qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Defined as HCV-RNA below limit of detection using a research based RT-PCR assay at end of treatment and during follow-up period
1 Définie comme une valeur de l’ ARN-VHC en dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et durant la période de suivi.
ge 5.2 Pharmacokinetic properties lon The pharmacokinetics of Viraferon were studied in healthy volunteers following single 5 million IU/ m2 and 10 million IU doses administered subcutaneously, at 5 million IU/ m2 administered intramuscularly and as a 30-minute intravenous infusion.
La pharmacocinétique de Viraferon a été étudiée chez des volontaires sains après administration par voie sous-cutanée de doses uniques de 5 millions d'UI/ m² et 10 millions d'UI, et par voie
The mean serum interferon concentrations following subcutaneous and intramuscular injections were comparable.
isé intramusculaire de doses uniques de 5 millions d'UI/ m² et par perfusion intraveineuse durant 30 minutes Les concentrations sériques moyennes d'interféron après injection sous-cutanée et intramusculaire étaient comparables.
Cmax occurred three to 12 hours after the lower dose and six to no
La Cmax a été observée trois à 12 heures après administration de
eight hours after the higher dose.
tor la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée.
The elimination half-lives of interferon injections were approximately two to three hours, and six to seven hours, respectively.
Les demi-vies d'élimination étaient respectivement d'environ deux à trois heures et six à sept heures.
Serum levels were below the detection limit 16 and 24 hours, respectively, post-injection.
Les taux sériques se situaient en dessous de la limite de détection respectivement 16 et 24 heures après l'injection.
Both subcutaneous and intramuscular administration resulted in bioavailabilities greater than 100%. t uc
Les administrations intramusculaires et sous-cutanées ont démontré une biodisponibilité
After intravenous administration, serum interferon levels peaked (135 to 273 IU/ ml) by the end of the infusion, then declined at a slightly more rapid rate than after subcutaneous or intramuscular administration rod
Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d'interféron ont atteint un pic
of medicinal product, becoming undetectable four hours after the infusion.
lus (135 à 273 UI / ml) à la fin de la perfusion diminuant ensuite un peu plus rapidement qu'après administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables quatre heures après la perfusion.
The elimination half-life was approximately two hours.
La demi-vie d'élimination était d'environ deux heures.
Urine levels of interferon were below the detection limit following each of the three routes of administration. lp
tp Pour les trois voies d'administration, les concentrations urinaires d'interféron se situaient en dessous de la limite de détection. s Enfants et adolescents:
Multiple-dose pharmacokinetic properties for Viraferon injection and ribavirin na
Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée de Viraferon n'e solution injectable et de ribavirine en gélules chez les enfants et adolescents entre 5 et 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le Tableau 6.
The pharmacokinetics of Viraferon and ribavirin (dose-normalized) are similar in adults and children or adolescents. i dic Me
Tableau 6 Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée de nt
Mean (% CV) multiple-dose pharmacokinetic parameters for Viraferon and ribavirin capsules when administered to children or adolescents with chronic hepatitis C
Viraferon et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une hépatite C chronique e
Viraferon
Viraferon 3 fois par semaine
Cmax (ng/ ml)
Cmax (ng/ ml) dic
Apparent clearance l/ hr/ kg
Clairance apparente l/ hr/ kg
ori *AUC12 (ng. hr/ ml) for ribavirin; AUC0-24 (IU. hr/ ml) for Viraferon
* ASC12 (ng. hr/ ml) pour la ribavirine; ASC0-24 (UI. hr/ ml) pour Viraferon mé
Interferon neutralising factor assays were performed on serum samples of patients who received Viraferon in
Des dosages des facteurs neutralisants de l'interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum prélevés chez des patients ayant reçu Viraferon dans le cadre d'études cliniques mis en place par Schering-Plough.
Interferon neutralising factors are antibodies which neutralise the antiviral activity of interferon.
Les facteurs neutralisants de l'interféron sont des anticorps qui neutralisent l'activité antivirale de l'interféron.
The detectable titres are low in almost
L'incidence clinique d'apparition des facteurs neutralisants était de 2,9% chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2% chez des patients atteints d'hépatite Ce
ra all cases and have not been regularly associated with loss of response or any other autoimmune phenomenon.
Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n'étaient pas associés de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun.
In patients with hepatitis, no loss of response was observed apparently due to the low titres.
Chez les patients atteints d'hépatite, aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux faibles titres présents.
ge 5.3 Preclinical safety data
5.3 Données de sécurité précliniques
Although interferon is generally recognised as being species specific, toxicity studies in animals were lon conducted.
Bien que l'interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique d'une espèce, des études de toxicité chez l’ animal ont été réalisées.
Injections of human recombinant interferon alfa-2b for up to three months have shown no evidence of toxicity in mice, rats, and rabbits.
Des injections d'interféron alfa-2b humain recombinant pendant des périodes allant jusqu'à trois mois n'ont conduit à aucun signe de toxicité chez la souris, le 18 rat, et le lapin.
Daily dosing of cynomolgus monkeys with 20 x 106 IU/ kg/ day for 3 months caused no remarkable toxicity.
Une administration quotidienne chez le singe cynomolgus de 20 x 106 UI/ kg/ jour pendant 3 mois n’ a engendré aucune toxicité notable.
Toxicity was demonstrated in monkeys given 100 x 106 IU/ kg/ day for 3 months. no
La toxicité a été démontrée chez le singe recevant 100 x 106 UI/ kg/ jour pendant 3 mois.
In studies of interferon use in non-human primates, abnormalities of the menstrual cycle have been observed (see section 4.4). t uc
Lors des études d’ utilisation de l’ interféron chez les primates autres que l’ homme, des anomalies du cycle menstruel ont été observées (voir rubrique 4.4).
Results of animal reproduction studies indicate that recombinant interferon alfa-2b was not teratogenic in rats or rabbits, nor did it adversely affect pregnancy, foetal development or reproductive capacity in offspring of treated rats.
isé tératogènes chez les rats et les lapins et n'affecte pas de manière défavorable la gestation, le développement foetal et la capacité reproductrice de la progéniture des rats traités.
Interferon alfa-2b has been shown to have abortifacient effects in Macaca mulatta (rhesus rod
Il a été montré que l’ interféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le Macaca mulatta (singe rhésus) à une dose 90 et 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d’ UI/ m².
Abortion was observed in all dose groups (7.5 million, 15 million and 30 million IU/ kg), and was statistically significant versus control at the mid- and high-dose groups (corresponding to 90 and 180 times the lp
tor L'interruption de la gestation a été observée dans tous les groupes de doses (7,5 millions, 15 millions et 30 millions d'UI/ kg), et était statistiquement significative par rapport au groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes ou fortes (correspondant à 90 et 180 fois la dose intramusculaire
recommended intramuscular or subcutaneous dose of 2 million IU/ m2).
au ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d'UI/ m²).
High doses of other forms of interferons alpha and beta are known to produce dose-related anovulatory and abortifacient effects in rhesus monkeys. na
D’ autres formes d’ interférons alpha et béta à hautes doses sont connues pour entraîner des effets dose-dépendants d’ anovulation ou d’ avortement chez le singe rhésus.
Mutagenicity studies with interferon alfa-2b revealed no adverse events. i dic
lus Des études de mutagénicité avec interféron alfa-2b n'ont pas révélé d'effets néfastes.
Me
Aucune étude n’ a été réalisée chez de jeunes animaux afin d’ examiner les effets du traitement par interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement (si
6.
tp Viraferon doit être administré en association avec la ribavirine, voir rubrique 4.4 et le RCP de Rebetol). s n'e 6.
6.1 List of excipients
6.1 Liste des excipients nt
Glycine, Disodium phosphate anhydrous,
Glycine, Phosphate disodique anhydre, Phosphate monosodique monohydraté, e
19 Sodium dihydrogen phosphate monohydrate, Human albumin solution.
Solution d’ albumine humaine. am
6.2 Incompatibilities
6.2 Incompatibilités dic
ed This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’ autres médicaments à l’ exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. mé
s 6.3 Shelf life
6.3 Durée de conservation
ori 3 years
3 ans Ce
uth After reconstitution:
Après reconstitution:
However, the chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 25ºC.
Néanmoins la stabilité chimique et physique en cours d’ utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.
ra 6.4 Special precautions for storage
6.4 Précautions particulières de conservation
ge Do not freeze.
Ne pas congeler.
Within its shelf-life, for the purpose of transport and/ or to facilitate ambulatory use the non-reconstituted product can be kept at or below 25°C for a period up to four weeks before use.
Si le produit n’ est pas reconstitué pendant cette
If the product is not lon reconstituted during the four-week period, it cannot be put back in the refrigerator for a new storage period and must be discarded.
19 période de quatre semaines, il ne peut pas être remis au réfrigérateur pour une nouvelle période de conservation et doit être éliminé.
6.5 Nature and contents of container no
6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur
24 mg of powder (corresponding to 1 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (butyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) t
24 mg de poudre (correspondant à 1 MUI) dans un flacon (verre de type I), avec un bouchon (caoutchouc en butyle) serti d'une bague d'inviolabilité (aluminium) entourée d’ une protection (polypropylène)
with 1 injection syringe, 2 injection needles and 1 cleansing swab.
isé et 1 ml d’ eau pour préparation injectable dans une ampoule (verre de type I) avec 1 seringue, 2 aiguilles et 1 tampon nettoyant.
Pack sizes of 1. rod
Boîte de 1.
6.6 Special precautions for disposal lp
tor 6.6 Précautions particulières d’ élimination
Not all dosage forms and strengths are appropriate for some indications.
au Toutes les présentations et dosages peuvent ne pas être appropriés pour toutes les indications.
Please make sure to select an appropriate dosage form and strength. na
Assurez- vous de choisir la présentation et le dosage appropriés.
Reconstitution of Viraferon, powder for solution for injection, for parenteral administration:
Reconstitution de Viraferon, poudre pour solution injectable, pour administration parentérale:
Viraferon is supplied as a powder at strengths of 1 million IU/ ml for single-dose use.
lus Viraferon se présente sous forme d’ une poudre à 1 million d’ UI/ ml destinée à usage unique.
Vials must be reconstituted with i dic
Les flacons doivent être reconstitués à l’ aide d’ 1 ml d’ eau pour préparations injectables.
Me
tp Des précautions adaptées doivent être prises pendant la reconstitution pour prévenir toute contamination microbiologique (se référer à la notice). s Utiliser une seringue et une aiguille stérilisées, injecter 1 ml d’ eau pour préparations injectables dans n'e le flacon de Viraferon.
As for all parenteral medicinal products, inspect the reconstituted solution visually for particulate matter and discoloration prior to administration.
reconstituée afin de vérifier si elle ne présente pas de particules ou une coloration anormale avant administration.
The reconstituted solution should be clear and colourless.
La solution reconstituée doit être limpide et incolore. e
20 Detailed instructions for the subcutaneous use of the product are provided with the package leaflet (refer to “ How to self inject Viraferon”).
notice (se référer à « Comment auto-injecter Vifaferon »).
Any unused product must be discarded after withdrawal of the dose.
Tout produit non utilisé doit être jeté après prélèvement de la dose. dic
ed SP Europe 73, rue de Stalle
73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgique Ce
ge Date of first authorisation:
Date de la première autorisation:
23 May 2005 lon 10.
23 mai 2005 20 10.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ t uc rod lp i na dic Me
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
Viraferon 3 million IU/ ml powder and solvent for solution for injection
Viraferon 3 millions d’ UI/ ml poudre et solvant pour solution injectable
ed One vial of powder contains 3 million IU of interferon alfa-2b produced in E. coli by recombinant DNA technology.
Un flacon de poudre contient 3 millions d’ UI d’ interféron alfa-2b produit par une technique d’ ADN
22 If adverse events develop during the course of treatment with Viraferon for any indication, modify the dosage or discontinue therapy temporarily until the adverse events abate.
Si des effets indésirables se manifestent lors du traitement par Viraferon, quelle qu'en soit l'indication, modifier la posologie ou interrompre temporairement le traitement jusqu'à ce que les effets indésirables diminuent.
If persistent or recurrent intolerance develops following adequate dosage adjustment, or disease progresses, discontinue treatment with Viraferon.
Si malgré un ajustement adéquat de la posologie, une mauvaise tolérance 22 continue à se manifester ou se répète, ou si la maladie progresse, interrompre le traitement par Viraferon.
23 The optimal duration of therapy with Viraferon alone is not yet fully established, but a therapy of between 12 and 18 months is advised.
23 La durée optimale de traitement avec Viraferon seul n’ est pas encore complètement établie, mais un traitement compris entre 12 et 18 mois est conseillé.
agents excluding short term corticosteroid withdrawal. uc
immunosuppresseurs, à l'exception d'une corticothérapie de courte durée.
Patients should be closely monitored for any signs or symptoms of psychiatric disorders.
L’ apparition de tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée 24 chez les patients.
24 symptoms persist or worsen, or suicidal ideation is identified, it is recommended that treatment with Viraferon be discontinued, and the patient followed, with psychiatric intervention as appropriate.
Si les symptômes psychiatriques persistent ou s’ aggravent, ou si des idées suicidaires sont identifiées, il est recommandé d’ interrompre le traitement par Viraferon, et de suivre le patient, avec une prise en charge psychiatrique appropriée.
Any patient developing liver function abnormalities during treatment
tp Une hypotension artérielle peut survenir pendant le traitement par Viraferon et jusqu'à deux jours après son arrêt et peut requérir un traitement symptomatique. s Une hydratation adéquate doit être maintenue chez les patients traités par Viraferon étant donné qu'une n' e
Periodic visual examinations during Viraferon therapy are recommended particularly in patients with disorders that may be associated with retinopathy, such as diabetes mellitus or hypertension.
Des examens ophtalmologiques périodiques 25 pendant le traitement par Viraferon sont recommandés, particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles que le diabète ou l'hypertension.
25 More significant obtundation and coma, including cases of encephalopathy, have been observed in some patients, usually elderly, treated at higher doses.
Des états plus significatifs de confusion et de coma, comprenant des cas d’ encéphalopathie, ont été observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses élevées.
It is strongly recommended that every time that Viraferon is administered to a patient, the name and batch number of the product are recorded in order to maintain a link between the patient and the batch of the product.
26 Lors de chaque administration de Viraferon à un patient, il est fortement recommandé de noter le nom et le numéro de lot du produit afin d’ établir un lien entre le patient et le lot du produit.
26 All patients in the chronic hepatitis C studies had a liver biopsy before inclusion, but in certain cases (i. e. patients with genotype 2 and 3), treatment may be possible without histological confirmation.
isé Tous les patients ayant participé aux études réalisées dans l'hépatite C chronique ont eu une biopsie avant l'inclusion, mais dans certains cas (i. e. patients de génotype 2 et 3), le traitement peut être envisagé sans confirmation histologique.
Caution should be used when adding Viraferon i dic
Les patients co-infectés avec le VIH et recevant un Traitement Anti- Rétroviral Hautement Actif (HAART) peuvent présenter un risque plus élévé de développer une 27 acidose lactique.
27 Laboratory Tests:
Tests de laboratoire:
Women of childbearing potential have to use effective contraception during treatment.
28 Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
28 each use an effective contraceptive during treatment and for 7 months after treatment has been concluded (see ribavirin SPC).
Les patients et leurs partenaires féminines doivent chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt (voir le RCP de la ribavirine).
s See ribavirin SPC for ribavirin-related undesirable effects if Viraferon is to be administered in combination
Se reporter au RCP de la ribavirine pour les effets indésirables propres à la ribavirine si Viraferon doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d’ hépatite C chronique. e am
The adverse reactions listed in Table 1 are based on experience from clinical trials and post-marketing.
Ce
Infections and infestations uc
Effets indésirables Pharyngite*, infection virale* 29
Not known:
30 Fréquence indéterminée:
Cardiovascular (CVS) adverse events, particularly arrhythmia, appeared to be correlated mostly with pre- t
31 Les effets indésirables cardio-vasculaires (CV), notamment l'arythmie, semblent la plupart du temps être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances cardiotoxiques (voir rubrique 4.4).
31 percentile were observed during treatment (see section 4.4).
6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (2,4% versus 1%).
Furthermore, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% vs 1%) during treatment and during the 6 month follow-up after treatment.
Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d’ autres effets indésirables d’ ordre psychiatrique (tels que dépression, instabilité émotionnelle et e
As in adult patients, children and adolescents also experienced other psychiatric adverse events (e. g., depression, emotional lability, and somnolence) (see section 4.4).
somnolence) (voir rubrique 4.4).
ori effects are presented in order of decreasing seriousness.
fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Table 2 Adverse reactions very commonly and commonly reported in paediatric clinical trials
Tableau 2 Effets indésirables très fréquemment et fréquemment rapportés dans les études cliniques Ce
uth Very common (≥ 1/ 10) - Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) System Organ Class Infection and infestations
en pédiatrie Très fréquent (≥ 1/ 10) – Fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Systèmes d'organes Infections et infestations Très fréquent:
Viral infection, pharyngitis Fungal infection, bacterial infection, pulmonary infection, otitis media, tooth abscess, herpes simplex, urinary tract infection,
Effets indésirables Infection virale, pharyngite Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, otite moyenne, abcès dentaire, herpes simplex, infection urinaire, vaginite, gastro-entérite 32
Neoplasm (unspecified) no
Néoplasme (non spécifié) Fréquent:
Anaemia, neutropaenia Thrombocytopaenia, lymphadenopathy t
Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie, neutropénie Très fréquent:
Hypothyroidism§, uc
Thrombocytopénie, lymphadénopathie Fréquent:
Metabolism and nutrition
Affections endocriniennes Hypothyroïdie§ Très fréquent:
Hyperthyroidism§, virilism
isé Hyperthyroïdie§, virilisme Fréquent:
Psychiatric disorders
Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie Très fréquent:
Anorexia Hypertriglyceridemia§, hyperuricemia, increased appetite
tor Hypertriglycéridémie§, hyperuricémie, augmentation de l’ appétit, Fréquent:
Common:
Affections psychiatriques§ Dépression, instabilité émotionnelle, insomnie Très fréquent:
Depression, emotional lability, insomnia Suicidal ideation, aggressive reaction, confusion, behaviour disorder, agitation, somnambulism, anxiety, nervousness, sleep
au Idée suicidaire, réaction agressive, confusion, troubles du Fréquent: comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, nervosité, trouble du sommeil, rêves inhabituels, apathie Affections du système
disorder, abnormal dreaming, apathy Nervous system disorders§ i
lus nerveux§ Céphalée, étourdissements Très fréquent:
Hyperkinesia, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, concentration impaired, somnolence
Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie, Fréquent:
Conjunctivitis, eye pain, abnormal vision, lacrimal gland disorder
tp hyperesthésie, concentration altérée, somnolence Affections oculaires Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trouble des glandes Fréquent: s lacrymales Affections vasculaires n' e
Raynaud’ s disease, flushing, pallor
Maladie de Raynaud, bouffées vasomotrices, pâleur Fréquent:
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal irritation, rhinorrhea, sneezing
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation Fréquent: nt
Hepatobiliary disorders
nasale, rhinorrhée, éternuements Affections gastro-intestinales e
ed Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale Très fréquent:
Photosensitivity reaction, maculopapular rash, eczema, acne, skin
Ulcération de la bouche, stomatite ulcéreuse, stomatite, douleur dans Fréquent: am
ori disorder, nail disorder, skin discolouration, pruritus, dry skin, erythema, bruise, sweating increased Musculoskeletal and
la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie, glossite, reflux gastro-œ sophagien, troubles rectaux, troubles gastro-intestinaux, constipation, selles molles, douleur dentaire, troubles dentaires Affections hépatobiliaires dic
uth connective tissue disorders Very common:
Fonction hépatique anormale Fréquent:
Renal and urinary disorders
Affections de la peau et du tissu sous-cutané mé
Very common:
Alopécie, rash Très fréquent:
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, no
Réaction de photosensibilité, rash maculo-papulaire, eczéma, acné, Fréquent: affections cutanées, problème au niveau de l’ ongle, décoloration de la peau, prurit, peau sèche, érythème, contusion, sudation augmentée Affections musculo- Ce
fever§, influenza-like symptoms§, malaise, irritability
squelettiques et systémiques Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique, myalgie Très fréquent:
Growth rate decrease (height and/ or weight decrease for age)§ uc
isé Retard de croissance (diminution de la taille et/ ou du poids rapportée Très fréquent: à l'âge)§ Lésions et intoxications Lacération cutanée Fréquent:
§ See section 4.4
tor § Voir rubrique 4.4
observation of the patient is indicated. i
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.
tp 5.1
5.1 Pharmacodynamic properties Me
Propriétés pharmacodynamiques
It is obtained from a clone of E. coli, which harbours a genetically engineered plasmid hybrid encompassing an interferon alfa-2b gene from human leukocytes.
hybridé par génie génétique renfermant un gène d'interféron alfa-2b humain leucocytaire.
33 The activity of Viraferon is expressed in terms of IU, with 1 mg of recombinant interferon alfa-2b protein corresponding to 2.6 x l08 IU.
L'activité de Viraferon est exprimée en "Unités Internationales" (UI), 1 mg d'interféron alfa-2b e
International Units are determined by comparison of the activity of the recombinant interferon alfa-2b with the activity of the international reference preparation of human leukocyte interferon established by the World Health Organisation.
Les Unités Internationales sont déterminées par am
The interferons are a family of small protein molecules with molecular weights of approximately 15,000 to 21,000 daltons.
comparaison entre l'activité de l'interféron alfa-2b recombinant et celle de la préparation de référence internationale d'interféron leucocytaire humain établie par l'Organisation Mondiale de la Santé.
They are produced and secreted by cells in response to viral infections or various synthetic
Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d'un poids moléculaire dic
ed and biological inducers.
d'environ 15.000 à 21.000 daltons.
These three main classes are themselves not homogeneous and may contain several different molecular species of interferon.
mêmes homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différentes d'interféron.
ori Interferons exert their cellular activities by binding to specific membrane receptors on the cell surface.
Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la Ce
uth asymmetric proteins.
membrane cellulaire.
They exhibit selectivity for human but not murine interferons, suggesting species specificity.
Les récepteurs de l'interféron humain, isolés de lymphoblastes humains (Daudi), se révèlent être des protéines hautement asymétriques.
Studies with other interferons have demonstrated species specificity.
Ils font preuve de sélectivité pour les interférons humains, mais pas pour les interférons murins ce qui suggère une spécificité d’ espèce.
However, certain monkey species, eg, rhesus monkeys, are susceptible to pharmacodynamic stimulation upon exposure to human type
Des études effectuées avec d'autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d’ espèce.
The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex
Cependant, certaines espèces de singes comme le singe rhésus, sont sensibles à une stimulation pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1.
It is thought that this process, at least in part, is responsible for the various cellular responses to interferon, including inhibition of virus replication in virus-infected cells, suppression of cell proliferation and such immunomodulating activities as lon enhancement of the phagocytic activity of macrophages and augmentation of the specific cytotoxicity of lymphocytes for target cells.
On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses 34 cellulaires à l'interféron, telles que l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme l'augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages et l'augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles.
Recombinant interferon alfa-2b has exhibited antiproliferative effects in studies employing both animal and no
L'interféron alfa-2b recombinant a fait preuve d'effets anti-prolifératifs dans des études utilisant à la fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs
human cell culture systems as well as human tumour xenografts in animals.
isé humaines chez l'animal.
Although the exact antiviral t uc
Bien que le
mode of action of recombinant interferon alfa-2b is unknown, it appears to alter the host cell metabolism.
tor mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble modifier le métabolisme de la cellule hôte.
An improvement in liver histology has been observed.
Une amélioration de
In adult patients with loss of HBeAg and HBV-DNA, a significant reduction in morbidity and mortality has lp
Chez les patients adultes possédant une perte de l’ Ag Hbe et de l’ ADN-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.
been observed. na
L’ interféron alfa-2b (6 MUI/ m² 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints
Interferon alfa-2b (6 MIU/ m2 3 times a week for 6 months) has been given to children with chronic active hepatitis B.
tp d’ hépatite B chronique active.
Moreover children treated with interferon alfa-2b experienced a reduced rate of growth and some cases of depression were observed. i dic
Cependant les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance diminuée et certains cas de dépression ont été observés. s n'e Hépatite C chronique:
Superior efficacy has been demonstrated with the combination of pegylated interferon with ribavirin Me
L’ association d’ interféron pégylé et de ribavirine a montré une efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61% chez les patients naïfs avec une dose de ribavirine nt
(sustained response rate of 61% achieved in a study performed in naïve patients with a ribavirin dose > 10.6 mg/ kg, p < 0.01).
> 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Viraferon alone or in combination with ribavirin has been studied in 4 randomised Phase III clinical trials in 2,552 interferon-naïve patients with chronic hepatitis C.
Viraferon seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 études e
The trials compared the efficacy of Viraferon used alone or in combination with ribavirin.
Les études comparaient l’ efficacité du Viraferon utilisé seul ou en association avec la ribavirine.
Eligible patients for these trials had chronic hepatitis C confirmed by a positive HCV-RNA polymerase chain reaction assay (PCR) (> 100 copies/ ml), a liver biopsy consistent with
Les patients éligibles pour ces études avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage « HCV-ARN polymerase chain reaction » (PCR) positif (> 100 copies/ ml), une biopsie dic
34 a histologic diagnosis of chronic hepatitis with no other cause for the chronic hepatitis, and abnormal serum ALT.
hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d’ hépatite chronique sans autre cause d’ hépatite chronique, et des ALT sériques anormales.
Viraferon was administered at a dose of 3 MIU 3 times a week as monotherapy or in combination with ribavirin.
Viraferon a été administré à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine en monothérapie ou en association mé
Sustained virologic response rates for treatment groups treated for one year with Viraferon alone or in
Les taux de réponse virologique prolongée pour les groupes de traitement traités pendant un an avec Viraferon seul ou en association avec la ribavirine Ce
ed combination with ribavirin (from two studies) are shown in Table 3.
(provenant de deux études) sont présentés dans le Tableau 3.
Response rates in these trials were increased with compliance.
35 Les taux de réponse dans ces études augmentent avec la compliance.
ra Viraferon in combination with ribavirin and received ≥ 80% of their treatment had a higher sustained response 6 months after 1 year of treatment than those who took < 80% of their treatment (56% vs.
Quel que soit le génotype, les patients qui ont reçu Viraferon en association avec la ribavirine et ≥ 80% de leur traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois supérieure après un an de traitement que ceux qui avaient pris < 80% de leur traitement (56% vs.
ed All Genotypes
Tous les génotypes
ra > 2 million copies/ ml
> 2 millions de copies/ ml
ge Genotype 2/ 3
Génotype 2/ 3 I Viraferon (3 MUI 3 fois par semaine)
31%
31% n' e
I Viraferon (3 MIU 3 times a week) lon I/ R Viraferon (3 MIU 3 times a week) + ribavirin (1,000/ 1,200 mg/ day)
I/ R Viraferon (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ jour)
Overall, in both studies, patients no
Globalement, dans ces deux études, le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu nt
who received Viraferon plus ribavirin, were less likely to respond than patients who received pegylated interferon alfa-2b with ribavirin.
Viraferon en association avec de la ribavirine par rapport à ceux qui ont reçu l’ interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine.
The response to treatment in both of these trials is presented in Table 4.
Le Tableau 4 présente la réponse au traitement dans ces e
Patients were randomized to receive uc
Les patients étaient am
either pegylated interferon alfa-2b (1.5 µg/ kg/ week) plus ribavirin (800 mg/ day) or Viraferon (3 MIU TIW) plus ribavirin (800 mg/ day) for 48 weeks with a follow-up period of 6 months.
randomisés pour recevoir soit l’ interféron alfa-2b pégylé (1,5 µg/ kg/ semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/ jour) soit Viraferon (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/ jour) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois.
Study 2 (P02080) was a randomized, single centre study that enrolled 95 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C rod
L’ Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique a inclus 95 patients adultes naïfs avec une hépatite C dic
who were co-infected with HIV.
chronique co-infectés par le VIH.
The duration of therapy was 48 weeks with a lp
Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l’ interféron alfa- 2b pégylé (100 ou 150 µg/ semaine, adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1.200 mg/ jour, adaptée en fonction du poids) soit Viraferon (3 MUI trois fois par semaine) en mé
follow-up period of 6 months except for patients infected with genotypes 2 or 3 and viral load < 800,000 IU/ ml (Amplicor) who were treated for 24 weeks with a 6-month follow-up period.
La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à l’ exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale < 800.000 UI/ ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois.
na
Ce
36 Table 4
Tableau 4:
Sustained virological response based on genotype ribavirin versus pegylated interferon alfa-2b in HCV/ HIV co-infected patients
Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par Viraferon en association avec de la ribavirine versus un traitement par interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH Etude 11 Etude 22 Interféron alfa- Interféron alfa-2b 2b pégylé pégylé Viraferon Viraferon (1,5 µg/ kg/ (100 ou (3MUI 3 fois par (3 MUI 3 fois 150c µg/ semaine) + semaine) semaine) + par semaine) + Valeur + ribavirine ribavirine (800- ribavirine (800- ribavirine Valeur pb a d d (800 mg) 1.200 mg/ jour) 1.200 mg/ jour) (800 mg) p 36
uth All Genotype 1, 4
Tous sujets Génotype 1, 4
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0.047 44% (23/ 52) 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0.006 38% (12/ 32)
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27)
53% (10/ 19)
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
MIU = million international units; TIW = three times a week.
MUI = million d’ unités internationales a: valeur de p basée sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel. b: valeur de p basée sur le test du Chi 2.
ge a: p value based on Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p value based on chi-square test. c: subjects < 75 kg received 100 µg/ week pegylated interferon alfa-2b and subjects ≥ 75 kg received 150 µg/ week pegylated interferon alfa-2b. lon d: ribavirin dosing was 800 mg for patients< 60 kg, 1,000 mg for patients 60- 75 kg, and 1,200 mg for patients > 75 kg.
isé c: sujets < 75 kg recevant 100 µg/ semaine d’ interféron alfa-2b pégylé et sujets ≥ 75 kg recevant 150 µg/ semaine d’ interféron alfa-2b pégylé. d: posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1.000 mg pour les patients 60- 75 kg, et 1 .200 mg pour les patients > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
tor 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L. et al.
Relapse patients:
au Patients rechuteurs:
In these patients, the addition of ribavirin to uc
Chez ces patients, l’ association de la ribavirine au Viraferon a augmenté d’ au moins 10 fois l’ efficacité de Viraferon utilisé seul dans le traitement de l’ hépatite C chronique (48,6% vs.
This enhancement in efficacy included loss of serum HCV (< 100 copies/ ml by PCR), improvement in hepatic inflammation, and normalisation of ALT, and was sustained when rod
Cette
measured 6 months after the end of treatment.
lus amélioration de l’ efficacité comprenait la perte du VHC sérique (< 100 copies/ ml par PCR), l’ amélioration de l’ inflammation hépatique, et la normalisation des ALT, et se maintenait 6 mois après la fin du traitement.
In a large study, 1,071 patients were enrolled after treatment in a prior non pegylated interferon alfa-2b or non pegylated interferon alfa-2b/ ribavirin study to evaluate the durability of sustained virologic response and assess the impact of continued viral negativity on clinical outcomes.
tp Données d’ efficacité à long-terme 1071 patients ayant été préalablement traités par l’ interféron alfa-2b non pégylé ou par l’ interféron alfa-2b non pégylé/ ribavirine au sein d’ études cliniques ont été inclus dans une large étude afin s d’ évaluer le maintien de la réponse virologique prolongée et d’ estimer l’ impact clinique d’ une virémie n'e VHC négative à long terme.
of long-term follow-up and only 12 sustained responders' out of 492 relapsed during this study.
Parmi les 492 patients inclus avec une réponse prolongée, seuls 12 patients ont rechuté pendant cette étude.
SVR after treatment of chronic HCV with non pegylated interferon alfa-2b (with or without ribavirin) results in long-term clearance of the virus providing resolution of the hepatic infection and clinical'cure 'from chronic HCV.
2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution de l'infection hépatique et la « guérison » clinique de l'hépatite chronique C. e
However, this does not preclude the occurrence of hepatic events in patients with cirrhosis Me
Cependant, cela n’ exclut pas l’ évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) am
(including hepatocarcinoma).
chez les patients porteurs d’ une cirrhose.
Children and adolescents 3 to 16 years of age with compensated chronic hepatitis C and detectable HCV- RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) were enrolled in two multicentre trials and received Viraferon 3 MIU/ m2 3 times a week plus ribavirin 15 mg/ kg per day for 1 year followed by 6 months follow-up after-treatment.
VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non commercialisée) ont été inclus dans deux études multicentriques et ont reçu Viraferon 3 MUI/ m2 trois fois par semaine + ribavirine 15 mg/ kg par jour pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une période de 6 mois après arrêt du traitement.
57% male, 80% Caucasian, and 78% genotype 1,64% ≤ 12 years of age.
78% de génotype 1, 64% d’ enfants ≤ 12 ans.
Sustained virological response rates in children and adolescents
Les taux de réponse virologiques maintenus chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux observés chez l’ adulte.
Due to the lack of data in children with severe progression of the disease, and the potential for undesirable effects, the benefit/ risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
potentiels effets indésirables, le rapport bénéfice/ risque de l’ association interféron alfa-2b et ribavirine doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26)
37 Réponse tous génotypes confondus1 (n=118) Génotype 1 (n=92) Géntoype 2/ 3/ 4 (n=26) * Nombre (%) de patients
ge 5.2 Pharmacokinetic properties lon The pharmacokinetics of Viraferon were studied in healthy volunteers following single 5 million IU/ m2 and 10 million IU doses administered subcutaneously, at 5 million IU/ m2 administered intramuscularly and as a 30-minute intravenous infusion.
isé La pharmacocinétique de Viraferon a été étudiée chez des volontaires sains après administration par voie sous-cutanée de doses uniques de 5 millions d'UI/ m² et 10 millions d'UI, et par voie intramusculaire de doses uniques de 5 millions d'UI/ m² et par perfusion intraveineuse
The mean serum interferon concentrations following subcutaneous and intramuscular injections were comparable.
tor durant 30 minutes Les concentrations sériques moyennes d'interféron après injection sous-cutanée et intramusculaire étaient comparables.
Cmax occurred three to 12 hours after the lower dose and six to no
La Cmax a été observée trois à 12 heures après administration de la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée.
The elimination half-lives of interferon injections were approximately two to three hours, and six to seven hours, respectively.
Les taux
Serum levels were below the detection limit 16 and 24 hours, respectively, post-injection.
au sériques se situaient en dessous de la limite de détection respectivement 16 et 24 heures après l'injection.
Both subcutaneous and intramuscular administration resulted in bioavailabilities greater than 100%. t uc
Les administrations intramusculaires et sous-cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100%.
After intravenous administration, serum interferon levels peaked (135 to 273 IU/ ml) by the end of the infusion, then declined at a slightly more rapid rate than after subcutaneous or intramuscular administration rod
lus Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d'interféron ont atteint un pic (135 à 273 UI / ml) à la fin de la perfusion diminuant ensuite un peu plus rapidement qu'après administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables
of medicinal product, becoming undetectable four hours after the infusion.
tp quatre heures après la perfusion.
Urine levels of interferon were below the detection limit following each of the three routes of administration. lp
Pour les trois voies d'administration, les concentrations urinaires d'interféron se situaient en dessous de s la limite de détection. n' e
Multiple-dose pharmacokinetic properties for Viraferon injection and ribavirin na
Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée de Viraferon solution injectable et de ribavirine en gélules chez les enfants et adolescents entre 5 et 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le Tableau 6.
The pharmacokinetics of Viraferon and ribavirin (dose-normalized) are similar in adults and children or adolescents. i dic Me
Tableau 6 Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée de e
Mean (% CV) multiple-dose pharmacokinetic parameters for Viraferon and ribavirin capsules when administered to children or adolescents with chronic hepatitis C
Viraferon et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une hépatite C chronique am
s
Clairance
Apparent clearance l/ hr/ kg
apparente l/ hr/ kg mé
ori *AUC12 (ng. hr/ ml) for ribavirin; AUC0-24 (IU. hr/ ml) for Viraferon
* ASC12 (ng. hr/ ml) pour la ribavirine; ASC0-24 (UI. hr/ ml) pour Viraferon
uth Schering-Plough monitored clinical trials.
antivirale de l'interféron.
The detectable titres are low in almost
L'incidence clinique d'apparition des facteurs neutralisants était de 2,9% chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2% chez des patients atteints d'hépatite chronique.
Although interferon is generally recognised as being species specific, toxicity studies in animals were lon conducted.
38 Bien que l'interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique d'une espèce, des études de toxicité chez l’ animal ont été réalisées.
Injections of human recombinant interferon alfa-2b for up to three months have shown no evidence of toxicity in mice, rats, and rabbits.
Des injections d'interféron alfa-2b humain recombinant pendant des périodes allant jusqu'à trois mois n'ont conduit à aucun signe de toxicité chez la souris, le rat, et le lapin.
In studies of interferon use in non-human primates, abnormalities of the menstrual cycle have been observed (see section 4.4). t uc
isé cycle menstruel ont été observées (voir rubrique 4.4).
Results of animal reproduction studies indicate that recombinant interferon alfa-2b was not teratogenic in rats or rabbits, nor did it adversely affect pregnancy, foetal development or reproductive capacity in offspring of treated rats.
Les résultats d'études de reproduction animale indiquent que l'interféron alfa-2b n'a pas d'effets tératogènes chez les rats et les lapins et n'affecte pas de manière défavorable la gestation, le
monkeys) at 90 and 180 times the recommended intramuscular or subcutaneous dose of 2 million IU/ m2.
Il a été montré que l’ interféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le Macaca mulatta (singe rhésus) à une dose 90 et 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée
Abortion was observed in all dose groups (7.5 million, 15 million and 30 million IU/ kg), and was statistically significant versus control at the mid- and high-dose groups (corresponding to 90 and 180 times the lp
L'interruption de la gestation a été observée dans tous les groupes de doses (7,5 millions, 15 millions et 30 millions d'UI/ kg), et était statistiquement significative par rapport au groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes ou fortes (correspondant à 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d'UI/ m²).
High doses of other forms of interferons alpha and beta are known to produce dose-related anovulatory and abortifacient effects in rhesus monkeys. na
lus D’ autres formes d’ interférons alpha et béta à hautes doses sont connues pour entraîner des effets dose- dépendants d’ anovulation ou d’ avortement chez le singe rhésus.
Mutagenicity studies with interferon alfa-2b revealed no adverse events. i dic
Des études de mutagénicité avec interféron alfa-2b n'ont pas révélé d'effets néfastes.
Me
tp Aucune étude n’ a été réalisée chez de jeunes animaux afin d’ examiner les effets du traitement par interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement (si s Viraferon doit être administré en association avec la ribavirine, voir rubrique 4.4 et le RCP de n'e Rebetol).
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
DONNEES PHARMACEUTIQUES nt
6.1 List of excipients
6.1 Liste des excipients e
Glycine, Disodium phosphate anhydrous,
Glycine, am
39 Sodium dihydrogen phosphate monohydrate, Human albumin solution.
Phosphate disodique anhydre, Phosphate monosodique monohydraté, Solution d’ albumine humaine. dic
6.2 Incompatibilities
6.2 Incompatibilités mé
ed This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’ autres médicaments à l’ exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
s 6.3 Shelf life
6.3 Durée de conservation Ce
ori 3 years
3 ans