qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
- Concomitant use, or use during the past two weeks, of monoamine oxidase inhibitors or of other
comportement alimentaire tels que anorexie mentale et boulimie.
centrally-acting drugs for the treatment of psychiatric disorders (such as antidepressants, antipsychotics) or for weight reduction, or tryptophan for sleep disturbances.
Aucune donnée n'est disponible avec la sibutramine dans le traitement des patients souffrant de trouble alimentaire compulsif.
- Inadequately controlled hypertension (> 145/ 90 mmHg; see section 4.4 “ Special warnings and
La sibutramine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant un glaucome à angle
24/ 33
-
- Children and young adults up to the age of 18 years, owing to insufficient data
ouvert et chez ceux ayant un risque d’ augmentation de la pression intraoculaire, par exemple en cas d’ antécédents familiaux.
- Patients above 65 years of age, owing to insufficient data.
Comme avec d’ autres agents inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, il existe un risque
4.4 Special warnings and special precautions for use
-
Blood pressure and pulse rate should be monitored in all patients on< Invented name > 10 mg / 15 mg, as sibutramine has caused clinically relevant increases in blood pressure in some patients.
accru de saignements chez les patients prenant de la sibutramine.
Treatment should be discontinued in patients who have an increase, at two consecutive visits, in resting heart rate of > 10 bpm or systolic/ diastolic blood pressure of > 10 mmHg.
Par conséquent, la sibutramine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des risques de saignement et chez les patients prenant des médicaments qui modifient l’ hémostase ou la fonction plaquettaire.
- Increased plasma levels have been observed in the assessment of sibutramine in patients with
De rares cas de dépression, d’ idées suicidaires et de suicide ont été rapportés chez des patients
mild to moderate hepatic impairment.
-
- Although only inactive metabolites are excreted by the renal route ,< Invented name > 10 mg /
traités par la sibutramine.
- In common with other agents that inhibit serotonin reuptake, there is a potential for an increased
Par conséquent, une attention particulière s’ impose chez les patients présentant un antécédent de dépression.
If signs or symptoms of depression occur during the treatment with sibutramine, the discontinuation of sibutramine and commencement of an appropriate treatment should be considered.
Si des signes ou des symptômes de dépression surviennent durant le traitement par la sibutramine, il faut envisager l’ arrêt du traitement par la sibutramine et la mise en œ uvre d’ un traitement adapté.
4.5 Interactions with other medicaments and other forms of interaction
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d' interaction
Sibutramine and its active metabolites are eliminated by hepatic metabolism; the main enzyme involved is CYP3A4, and CYP2C9 and CYP1A2 can also contribute.
La sibutramine et ses métabolites actifs sont éliminés par métabolisme hépatique, la principale enzyme impliquée étant l'isoenzyme CYP3A4; les isoenzymes CYP2C9 et CYP1A2 peuvent également jouer un rôle.
Caution should be exercised on concomitant administration of< Invented name > 10 mg / 15 mg with drugs which affect CYP3A4 enzyme activity (see section 5.2 “Pharmacokinetic properties”).
Une attention particulière doit être portée en cas d'administration concomitante de < Nom de fantaisie > 10 mg / 15 mg avec des médicaments qui affectent l'activité enzymatique de la CYP3A4 (voir rubrique 5.2 "Propriétés pharmacocinétiques").
CYP3A4 inhibitors include ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, troleandomycin and cyclosporin.
Les inhibiteurs de la CYP3A4 comprennent notamment le kétoconazole, l'itraconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la troléandomycine et la ciclosporine.
Co- administration of ketoconazole or erythromycin with sibutramine increased plasma concentrations (AUC) of sibutramine active metabolites (23% or 10% respectively) in an interaction study.
Dans une étude d'interaction, l'administration simultanée de kétoconazole ou d'érythromycine avec la sibutramine a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques (AUC) des métabolites actifs de la sibutramine (de respectivement 23% et 10%).
Mean heart rate increased by up to 2.5 beats per minute more than on sibutramine alone.
La fréquence cardiaque moyenne a augmenté de 2,5 battements/ minute par rapport à la sibutramine seule.
Rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital and dexamethasone are CYP3A4 enzyme inducers and may accelerate sibutramine metabolism, although this has not been studied experimentally.
Bien que ces interactions n'aient pas fait l'objet d'études d'interaction spécifiques, la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la dexaméthasone sont des inducteurs de la CYP3A4 et peuvent accélérer le métabolisme de la sibutramine.
The simultaneous use of several drugs, each of which increases levels of serotonin in the brain, may give rise to serious interactions.
L'utilisation concomitante de plusieurs médicaments qui augmentent les taux cérébraux de sérotonine peut induire de graves interactions.
This phenomenon is called serotonin syndrome and may occur in rare cases in connection with the simultaneous use of a selective serotonin reuptake inhibitor [SSRI] together with certain antimigraine drugs (such as sumatriptan, dihydroergotamine), or along with certain opioids (such as pentazocine, pethidine, fentanyl, dextromethorphan), or in the case of simultaneous use of two SSRIs.
Ce phénomène, appelé "syndrome sérotoninergique", peut se produire, dans de rares cas, lors d'utilisation simultanée d'un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine [ISRS] et de certains antimigraineux (tels que le sumatriptan ou la dihydroergotamine) ou avec certains opiacés (tels que la pentazocine, la péthidine, le fentanyl, le dextrométhorphane) ou encore en cas d'utilisation simultanée de deux ISRS.
As sibutramine inhibits serotonin reuptake (among other effects) ,< Invented name > 10 mg / 15 mg should not be used concomitantly with other drugs which also raise serotonin levels in the brain.
Comme la sibutramine induit (entre autres effets) une inhibition de la recapture de la sérotonine, < Nom de fantaisie > 10 mg / 15 mg ne doit pas être utilisé en association à d'autres médicaments qui provoquent également une augmentation des taux cérébraux de sérotonine.
Concomitant use of< Invented name > 10 mg / 15 mg with other drugs which may raise the blood pressure or heart rate has not been systematically evaluated.
L'utilisation de < Nom de fantaisie > 10 mg / 15 mg en association avec d'autres médicaments susceptibles d'augmenter la pression artérielle ou la fréquence cardiaque n'a pas été étudiée de manière systématique.
Drugs of this type include certain cough, cold and allergy medications (eg ephedrine, pseudoephedrine), and certain decongestants (eg xylometazoline).
Ces médicaments comprennent certains produits actifs contre la toux, le rhume et les allergies (éphédrine et pseudo-éphédrine, par exemple) et certains décongestionnants (comme la xylométazoline).
Caution should be used when prescribing< Invented name > 10 mg / 15 mg to patients who use these medicines.
La prescription de < Nom de fantaisie > 10 mg / 15 mg doit être effectuée avec prudence chez les patients qui utilisent ce type de médicament.
< Invented name > 10 mg / 15 mg does not impair the efficacy of oral contraceptives.
< Nom de fantaisie > 10 mg / 15 mg ne modifie pas l'efficacité des contraceptifs oraux.
At single doses, there was no additional impairment of cognitive or psychomotor performance when sibutramine was administered concomitantly with alcohol.
A dose unique, l'administration de sibutramine associée à l'alcool n'a pas entraîné de modification des performances cognitives ou psychomotrices.
However, the consumption of alcohol is not compatible with the recommended dietary measures as a general rule.
Toutefois, et de façon générale, la consommation d'alcool n'est pas compatible avec les mesures diététiques recommandées.
No data on the concomitant use of< Invented name > 10 mg / 15 mg with orlistat are available.
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation concomitante de < Nom de fantaisie > 10 mg / 15 mg et d'orlistat.
Two weeks should elapse between stopping sibutramine and starting monoamine oxidase inhibitors.
Un intervalle de 2 semaines doit être respecté entre la fin d'un traitement par la sibutramine et le début de l'administration d'IMAO.
CPMP/ 4514/ 02/ Final 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Grossesse et allaitement
Sibutramine should not be used during pregnancy.
Utilisation pendant la grossesse: la sibutramine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.
It is generally considered inappropriate for weight-reducing drugs to be used during pregnancy, so women of childbearing potential should employ an adequate method of contraception while taking sibutramine and notify their physician if they become pregnant or intend to become pregnant during therapy.
Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par la sibutramine et prévenir leur médecin en cas de début de grossesse ou de désir de grossesse au cours du traitement.
No controlled studies with< Invented name > have been conducted in pregnant women.
Il n'existe pas d'étude contrôlée chez la femme enceinte avec < Nom de fantaisie >.
The relevance of these findings to humans is unknown.
Les études animales chez la lapine gravide ont montré des effets sur la reproduction à des doses toxiques pour la mère (Voir rubrique 5.3 "Données de sécurité précliniques",) mais la signification de ces résultats chez la femme n'est pas connue.
It is not known whether sibutramine is excreted in human breast milk and therefore administration of< Invented name > 10 mg / 15 mg is contraindicated during lactation.
Utilisation pendant l'allaitement: en l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'utilisation de < Nom de fantaisie > 10 mg / 15 mg est contre-indiquée pendant l'allaitement.
Although sibutramine did not affect psychomotor or cognitive performance in healthy volunteers, any centrally-acting drug may impair judgement, thinking or motor skills.
Bien que la sibutramine n'ait pas modifié les performances psychomotrices ou cognitives chez les volontaires sains, tout médicament à effet central peut perturber le jugement, la pensée ou les capacités motrices.
Therefore, patients should be cautioned that their ability to drive a vehicle, operate machinery or work in a hazardous environment may be impaired when taking< Invented name > 10 mg / 15 mg.
Les patients doivent donc être avisés du fait que < Nom de fantaisie > 10 mg / 15 mg peut altérer leur capacité à conduire des véhicules, utiliser des machines ou travailler dans des conditions dangereuses.
Most side effects reported with sibutramine occurred at the start of treatment (during the first 4 weeks).
La plupart des événements indésirables rapportés avec la sibutramine ont été observés en début de traitement (pendant les 4 premières semaines).
Their severity and frequency diminished over time.
Leur sévérité et leur fréquence de survenue ont diminué au cours du temps.
They were generally not serious, did not entail discontinuation of treatment, and were reversible.
En règle générale, ces effets n'ont pas présenté de caractère de gravité, n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement et ont été réversibles.
The side effects observed in phase II/ III clinical trials are listed below by body system (very common > 1/ 10, common< 1/10 and > 1/100):
Les effets indésirables observés lors des études cliniques de phase II/ III sont présentés dans le tableau ci-dessous (très fréquent > 1/ 10, fréquent ≤ 1/ 10 et > 1/ 100):
Body system Cardiovascular system (see detailed information below)
Système corporel Système cardiovasculaire (voir information détaillée ci- dessous)
Frequency Common
Incidence Fréquent
Undesirable effects Tachycardia Palpitations Raised blood pressure/ hypertension Vasodilation (hot flush)
Effets indésirables Tachycardie Palpitations Augmentation de la pression artérielle / hypertension artérielle Vasodilatation (bouffées de chaleur)
Gastrointestinal system
Système gastro-intestinal
Very common Common
Très fréquent Fréquent
Constipation Nausea Haemorrhoid aggravation
Constipation Nausées Aggravation de la pathologie hémorroïdaire
Central nervous system
Système nerveux central
Very common
Très fréquent
Dry mouth Insomnia
Sécheresse de la bouche Insomnie
Light-headedness Paraesthesia Headache Anxiety
Sensation de tête vide Paresthésies Céphalées Anxiété
Skin Sensory functions
Peau Organes des sens
Common Common
Fréquent Fréquent
Sweating Taste perversion
Système cardiovasculaire
Cardiovascular system A mean increase in resting systolic and diastolic blood pressure of 2-3 mmHg, and a mean increase in heart rate of 3-7 beats per minute have been observed.
Une augmentation moyenne de 2-3 mmHg de la pression artérielle systolique et diastolique au repos et une augmentation moyenne de 3 - 7 battements par minute de la fréquence cardiaque ont été observées.
Higher increases in blood pressure and heart rate cannot be excluded in isolated cases.
Des cas isolés d'augmentation plus importante de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ne peuvent pas être exclus.
Any clinically significant increase in blood pressure and pulse rate tends to occur early on in treatment (first 4-12 weeks).
Les augmentations cliniquement significatives de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque surviennent généralement en début de traitement (au cours des 4 à 12 premières semaines de traitement).
CPMP/ 4514/ 02/ Final
Elles imposent l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4 "Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi").
For use of< Invented name > 10 mg / 15 mg in patients with hypertension, see section 4.3 “Contraindications” and 4.4 “Special warnings and special precautions”.
En cas d'utilisation de < Nom de fantaisie > 10 mg / 15 mg chez des patients hypertendus, voir les rubriques 4.3 "Contre-indications" et 4.4 "Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi".
Clinically significant adverse events seen in clinical studies and during postmarketing surveillance are listed below by body system:
Les événements indésirables cliniquement significatifs observés pendant les études cliniques et au cours de la surveillance post-marketing sont listés ci-dessous par système corporel:
Blood and lymphatic system disorders:
Troubles du système sanguin et lymphatique:
Thrombocytopenia, Henoch-Schonlein purpura
Thrombopénie, purpura rhumatoïde (syndrome de Schönlein-Henoch)
Immune system disorders:
Troubles du système immunitaire:
Allergic hypersensitivity reactions ranging from mild skin eruptions and urticaria to angioedema and anaphylaxis have been reported
Des réactions d’ hypersensibilité depuisune éruption cutanée modérée ou une urticaire jusqu’ à un angioedème ou une réaction anaphylactique, ont été rapportées.
Psychiatric disorders:
Troubles psychiatriques:
Depression in patients both with and without a prior history of depression (see section 4.4).
Des cas de dépression ont été rapportés chez des patients présentant ou non des antécédents de dépression (voir rubrique 4.4 "Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi").
Nervous system disorders:
Troubles du système nerveux:
Eye disorders:
Troubles oculaires:
Blurred vision
 EMEA 2003 CPMP/ 4514/ 02/ Final Troubles de la vision
Gastrointestinal disorders:
Troubles gastro-intestinaux:
Diarrhoea, vomiting
Diarrhées, vomissements
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Troubles du tissu cutané et sous-cutané:
Rash, urticaria
Rash, urticaire
Renal and urinary disorders:
Troubles rénaux et urinaires:
Acute interstitial nephritis, mesangiocapillary glomerulonephritis, urinary retention
Néphrite interstitielle aiguë, glomérulonéphrite membrano-proliférative, rétention urinaire
Reproductive system and breast disorders:
Troubles de la reproduction et de l’ allaitement:
Abnormal ejaculation/ orgasm, impotence, menstrual cycle disorders
Troubles de l’ éjaculation et de l’ orgasme, impuissance, troubles du cycle menstruel
Investigations:
Examens biologiques:
Reversible increases in liver enzymes
Augmentation réversible des concentrations sanguines en enzymes hépatiques
Other:
Autres:
Withdrawal symptoms such as headache and increased appetite have rarely been observed.
Des symptômes de sevrage tels que céphalées et augmentation de l'appétit ont rarement été observés.
There is no evidence of a withdrawal or abstinence syndrome or mood swings on cessation of treatment.
Aucun syndrome de sevrage ou d'abstinence, ni aucun trouble de l'humeur n'ont été mis en évidence à l'arrêt du traitement.
There is limited experience of overdosing with sibutramine.
Peu de données sont disponibles sur les effets liés au surdosage avec la sibutramine.
No specific therapeutic measures are recommended and there is no specific antidote.
Aucun traitement spécifique n'est préconisé et il n'existe pas d'antidote spécifique.
Treatment should consist of the general measures employed in the management of overdosing, such as keeping airways unobstructed, monitoring of cardiovascular functions and general symptomatic and supportive measures.
Le traitement doit faire appel aux mesures générales utilisées en cas de surdosage, telles que surveillance de l'absence d'obstruction des voies aériennes, surveillance des fonctions cardiovasculaires, et mesures symptomatiques et de soutien générales.
Early administration of activated charcoal may delay the absorption of sibutramine.
L'administration précoce de charbon activé peut retarder l'absorption de la sibutramine.
Gastric lavage may also be of benefit.
Un lavage gastrique peut également avoir un effet bénéfique.
Cautious use of beta-blockers may be indicated in patients with elevated blood pressure or tachycardia.
L'utilisation prudente de bêta-bloquants peut être indiquée en cas d'augmentation de la pression artérielle ou de tachycardie.
There are a number of reports of overdose in humans (including accidental ingestion by children as young as 18 months) where doses of up to 500 mg sibutramine hydrochloride monohydrate were ingested.
Un certain nombre de cas de surdosage ont été signalés (y compris par ingestion accidentelle chez des enfants aussi jeunes que 18 mois), avec des doses allant jusqu'à 500 mg de chlorhydrate de sibutramine monohydraté.
Except in one case of multiple drug intoxication with
Une fréquence cardiaque de 160 battements/ minute a été observée chez un patient qui avait pris 500 mg de chlorhydrate de sibutramine monohydraté.
alcohol (where the patient died, possibly due to inhalation of vomit), there were no complications and the individuals made a full recovery.
A l'exception d'un seul cas d'intoxication plurimédicamenteuse associée à l'ingestion d'alcool (avec décès du patient probablement par fausse route), il n'y a jamais eu de complications et tous les sujets ont guéri sans séquelle.
5 PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Pharmacotherapeutic group: anti-obesity drug, ATC code A08A A10.
Classe pharmacothérapeutique: agent anti-obésité code ATC A08A A10.
Sibutramine produces its therapeutic effects predominantly via its active secondary and primary amine metabolites (metabolite 1 and metabolite 2) which are inhibitors of noradrenaline, serotonin (5- hydroxytryptamine; 5-HT) and dopamine reuptake.
La sibutramine agit essentiellement par l'intermédiaire de ses métabolites actifs, une amine secondaire (métabolite 1) et une amine primaire (métabolite 2) qui inhibent la recapture de la noradrénaline, de la sérotonine (5-hydroxytryptamine ou 5-HT) et de la dopamine.
In human brain tissue, metabolite 1 and metabolite 2 are ~3-fold more potent as in vitro inhibitors of noradrenaline and serotonin reuptake than of dopamine reuptake.
Dans le tissu cérébral humain, les métabolites 1 et 2 sont environ 3 fois plus puissants en tant qu 'inhibiteurs in vitro de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine que de la dopamine.
Plasma samples taken from sibutramine-treated volunteers caused significant inhibition of both noradrenaline reuptake (73%) and serotonin reuptake (54%) with no significant inhibition of dopamine reuptake (16%).
Des échantillons plasmatiques prélevés chez des volontaires traités par la sibutramine ont montré une inhibition significative de la recapture de la noradrénaline (73%) et de la sérotonine (54%) mais aucune inhibition significative sur la recapture de la dopamine (16%).
Sibutramine and its metabolites are neither monoamine-releasing agents nor are they monoamine oxidase inhibitors.
La sibutramine et ses métabolites n'entraînent pas de libération de monoamine, ni d'inhibition de la monoamine oxydase.
They have no affinity with a large number of neurotransmitter receptors, including serotonergic (5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C), adrenergic (β 1, β 2, β 3, α 1, α 2), dopaminergic (D1-like, D2-like), muscarinic, histaminergic (H1), benzodiazepine and NMDA receptors.
HT2c), adrénergiques (β 1, β 2, β 3, α 1, α 2), dopaminergiques (D1-like, D2-like), muscariniques, histaminergiques (H1) et les récepteurs des benzodiazépines et du NMDA.
In animal models using lean growing and obese rats, sibutramine produces a reduction in bodyweight gain.
Dans les études chez les rats normopondéraux en période de croissance et chez les rats obèses, la sibutramine réduit la prise de poids.
This is believed to result from its impact on food intake, ie by enhancing satiety, but enhanced thermogenesis also contributes to weight loss.
Ceci s'explique par son effet sur la prise alimentaire (c'est-à-dire une stimulation de la satiété) mais l'augmentation de la thermogenèse contribue également à la perte de poids.
These effects have been shown to be mediated by the inhibition of serotonin and noradrenaline re-uptake.
Ces effets résultent de l'inhibition de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.
In clinical trials in man ,< Invented name > was shown to effect weight loss by enhancing satiety.
Lors d'études cliniques, il a été démontré que < Nom de fantaisie > agissait sur la perte de poids en stimulant la satiété.
Data are also available which demonstrate a thermogenic effect of< Invented name > by attenuating the adaptive decline in resting metabolic rate during weight loss.
Des données montrent également que < Nom de fantaisie > possède un effet thermogénique en limitant la diminution du metabolisme de basequi survient lors de la perte de poids.
Weight loss induced by< Invented name > is accompanied by beneficial changes in serum lipids and glycaemic control in patients with dyslipidaemia and type 2 diabetes, respectively.
La perte de poids induite par < Nom de fantaisie > s'accompagne d'une amélioration des taux sériques des lipides chez les patients atteints de dyslipidémie et du profil glycémique chez les diabétiques de type 2.
In obese patients with type 2 diabetes mellitus weight loss with sibutramine was associated with mean reductions of 0.6% (unit) in HbA1c.
Chez les patients obèses présentant un diabète de type 2, la perte de poids avec la sibutramine a été associée à des réductions moyennes de 0,6% (unité) de l'HbA1C.
Similarly, in obese patients with dylipidaemia, weight loss was associated with increases in HDL choleseterol of 12-22% and reductions in triglycerides of 9-21%.
De même, chez les patients obèses présentant une dyslipidémie, la perte de poids a été associée à des augmentations du HDL-cholestérol de 12 à 22% et des réductions des triglycérides de 9 à 21%.
Sibutramine is well absorbed and undergoes extensive first-pass metabolism.
La sibutramine est bien absorbée et subit un effet de premier passage hépatique important.
Peak plasma levels (Cmax) were achieved 1.2 hours after a single oral dose of 20 mg of sibutramine hydrochloride monohydrate.
Après une prise orale unique de 20 mg de chlorhydrate de sibutramine monohydraté, les pics plasmatiques (Cmax) sont atteints au bout de 1,2 heure.
The half-life of the parent compound is 1.1 hours.
La demi-vie de la molécule mère est de 1,1 heure.
The pharmacologically active metabolites 1 and 2 reach Cmax in three hours with elimination half-lives of 14 and 16 hours, respectively.
Les métabolites 1 et 2, pharmacologiquement actifs, atteignent leur concentration maximale (Cmax) au bout de 3 heures; leur demi-vie d'élimination est respectivement de 14 et 16 heures.
Linear kinetics have been demonstrated over the dose range of 10 to 30 mg, with no dose-related change in the elimination half-lives but a dose-proportionate increase in plasma concentrations.
La linearite de la cinétique a été montrée pour des doses allant de 10 à 30 mg, sans modification dose-dépendante des demi-vies d'élimination, mais avec une augmentation des concentrations plasmatiques proportionnelle à la dose.
On repeated dosing, steady-state concentrations of metabolites 1 and 2 are achieved within 4 days, with an approximately 2-fold accumulation.
Après administrations répétées, les concentrations à l'état d'équilibre des métabolites 1 et 2 sont atteintes en 4 jours, avec une accumulation par un facteur d'environ 2.
The pharmacokinetics of sibutramine and its metabolites in obese subjects are similar to those in normal weight subjects.
La pharmacocinétique de la sibutramine et de ses métabolites est la même chez le sujet obèse et chez le sujet normopondéral.
The relatively limited data available so far provide no evidence of a clinically relevant difference in the pharmacokinetics of males and females.
Au vu des données relativement limitées disponibles à ce jour, aucune différence cliniquement notable n'a pu être mise en évidence entre les sexes sur le plan de la pharmacocinétique.
The pharmacokinetic profile observed in elderly healthy subjects (mean age 70 years) was similar to that seen in young healthy subjects.
Chez les sujets sains âgés (âge moyen 70 ans), le profil pharmacocinétique est similaire à celui observé chez les sujets sains jeunes.
In subjects with moderate hepatic impairment, bioavailability of the active metabolites was 24% higher after a single dose of sibutramine.
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, une augmentation de 24% de la biodisponibilité des métabolites actifs a ete mise en evidence apres prise unique de sibutramine.
Plasma protein binding of sibutramine and its metabolites 1 and 2 amounts to approximately 97%, 94% and 94%, respectively.
Le taux de liaison de la sibutramine et de ses métabolites 1 et 2 aux protéines plasmatiques est respectivement d'environ 97%, 94% et 94%.
Hepatic metabolism is the major route of elimination of sibutramine and its active metabolites 1 and 2.
Le métabolisme hépatique constitue la principale voie d'élimination de la sibutramine et de ses métabolites actifs 1 et 2.
1.
Les autres métabolites (inactifs) sont excrétés essentiellement dans les urines, avec un rapport urines/ fèces de 10/ 1.
In vitro hepatic microsome studies indicated that CYP3A4 is the major cytochrome P450 isoenzyme responsible for sibutramine metabolism.
Des études effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques ont montré que la CYP3A4 est la principale iso-enzyme du cytochrome P450 responsable du métabolisme de la sibutramine.
In vitro, there was no indication of an affinity with CYP2D6, a low capacity enzyme involved in pharmacokinetic interactions with various drugs.
In vitro, il n'a pas été trouvé d'affinité pour la CYP2D6, une enzyme de faible capacité qui intervient dans les interactions pharmacocinétiques de divers médicaments.
Further in vitro studies have revealed that sibutramine has no significant effect on the activity of the major P450 isoenzymes, including CYP3A4.
D'autres études effectuées in vitro ont révélé que la sibutramine n'a pas d'effet significatif sur l'activité des principales iso-enzymes du P450, y compris la CYP3A4.
The CYP450s involved in the further metabolism of metabolite 2 were shown (in vitro) to be CYP3A4 and CYP2C9.
Il a été montré, in vitro, que les iso-enzymes du cytochrome P450 impliquées dans le métabolisme ultérieur du métabolite 2 sont la CYP3A4 et la CYP2C9.
Although there are no data at present, it is likely that CYP3A4 is also involved in further metabolism of metabolite 1.
Bien qu'aucune donnée ne soit disponible à l'heure actuelle, il est probable que la CYP3A4 soit également impliquée dans le métabolisme ultérieur du métabolite 1.
5.3 Preclinical safety data
 EMEA 2003 CPMP/ 4514/ 02/ Final 5.3 Données de sécurité précliniques
The toxicity of sibutramine seen after single doses in experimental animals has generally been a result of exaggerated pharmacodynamic effects.
La toxicité de la sibutramine observée chez l'animal de laboratoire après l'administration de doses uniques résultait généralement d'une exagération des effets pharmacodynamiques.
Longer-term treatment was associated with only mild pathological changes and secondary or species-related findings.
Un traitement plus prolongé n'a induit que de légères altérations anatomopathologiques et des phénomènes mineurs ou propres à l'espèce considérée.
It follows that they are unlikely to present concerns during the proper clinical use of sibutramine.
En conséquence, ces observations ne risquent guère d'être préoccupantes en cas d'utilisation clinique adéquate de la sibutramine.
Reproduction studies were conducted in rats and rabbits.
Les études sur la reproduction ont été menées chez le lapin et le rat.
In rabbits, one study showed a slightly higher incidence of fetal cardiovascular anomalies in the treatment groups than in the control group, while another study showed a lower incidence than in controls.
Chez le lapin, une étude a montré une incidence légèrement plus élevée d'anomalies cardiovasculaires parmi les foetus des groupes traités par rapport au groupe témoin, tandis qu'une autre étude a révélé une incidence plus faible que chez les témoins.
In addition, in the latter study but not in the former, the treatment group had slightly more fetuses with two minor anomalies (a tiny thread-like ossified connection between the maxilla and jugal bones, and very slight differences in the spacing of the roots of some small arteries from the aortic arch).
En outre, dans la deuxième étude, contrairement à la première, le groupe traité comportait légèrement plus de foetus présentant deux anomalies mineures (petite connexion ossifiée en forme de fil entre le maxillaire et l'os malaire et de très légères différences entre la distance de la naissance de certaines petites artères par rapport à l'arc de l'aorte).
The relevance of these findings to humans is unknown.
La pertinence de ces observations pour l'espèce humaine n'est pas connue.
Sibutramine’ s use in human pregnancy has not been investigated.
L'utilisation de la sibutramine chez la femme enceinte n'a pas fait l'objet d'études.
Extensive genetic toxicity tests disclosed no evidence of sibutramine-induced mutagenicity.
Des tests approfondis de toxicité génétique n'ont montré aucun signe de mutagénicité induit par la sibutramine.
Studies in rodents have shown that sibutramine has no carcinogenic potential relevant to man.
Des études menées chez des rongeurs ont montré que la sibutramine n'a pas de potentiel carcinogène extrapolable à l'homme.
6 PHARMACEUTICAL PARTICULARS
DONNEES PHARMACEUTIQUES
To be completed as appropriate.
A compléter si besoin
6.3 Shelf-life
6.3 Durée de conservation
6.6 Instructions for use / handling
6.6 Instructions pour l’ utilisation et la manipulation
30/ 33
7.
8 Marketing authorization number
TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Date of first authorization/ renewal of the authorization
PRESENTATION ET NUMERO(S) D'IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE
31/ 33
10/ 11
 EMEA 2002
9.
ANNEX IV CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATIONS
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L’ AUTORISATION
CPMP/ 4514/ 02/ Final
A compléter si besoin
Conditions of the Marketing Authorisations
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Interim results of the study should be provided at least two years after its start.
A compléter si besoin
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LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORMS, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS / MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LISTE REPRENANT LES NOMS, LES FORMES PHARMACEUTIQUES, LE DOSAGE DES MÉDICAMENTS, LA VOIE D'ADMINISTRATION, LES DEMANDEURS / LES TITULAIRES DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS LES ÉTATS MEMBRES
1 Member State
1 État membre
(Invented) name
Nom de fantaisie
Route of administration
Voie d’ administratio n
Chewable tablets Oral use
Comprimés à
GmbH Donau-City-Straße 6 1220 Wien Austria
GmbH Donau-City-Straße 6 1220 Vienne Autriche
Merck Sherp & Dohme Chaussée de Waterloo 1135 B-1180 Brussels Belgium
Merck Sherp & Dohme Chaussée de Waterloo 1135 B-1180 Bruxelles Belgique
Chewable tablets
Comprimés à croquer
Oral use
Voie Orale
1407 Sofia Bulgaria
1407 Sofia Bulgarie
Oral
Voie Orale
Merck Sharp & Dohme B. V., Postbox 581, Waarderweg 39, NL-2031 BN, Haarlem The Netherlands
Merck Sharp & Dohme B. V., Postbox 581, Waarderweg 39, NL-2031 BN, Haarlem Pays-Bas
Czech Republic
Nom de fantaisie
Merck Sharp & Dohme B. V., Postbox 581, Waarderweg 39, NL-2031 BN, Haarlem The Netherlands
Contenu (Concentration)
SINGULAIR
République
Chewable tablets
Comprimés à
Denmark
tchèque
Merck Sharp & Dohme B. V., Postbox 581, Waarderweg 39, NL-2031 BN, Haarlem The Netherlands
Postbox 581, Waarderweg 39, NL-2031 BN, Haarlem Pays-Bas
Merck Sharp & Dohme OÜ Peterburi tee 46 11415 Tallinn Estonia
Merck Sharp & Dohme OÜ Peterburi tee 46 11415 Tallinn Estonie
Waarderweg 39 P. O. BOX 581 2031 BN Haarlem The Netherlands
Waarderweg 39 P. O. BOX 581 2031 BN Haarlem Pays-Bas
Merck Sharp & Dohme B. V., Postbox 581, Waarderweg 39, NL-2031 BN, Haarlem, The Netherlands
Merck Sharp & Dohme B. V., Postbox 581, Waarderweg 39, NL-2031 BN, Haarlem, Pays-Bas
3 Member State
3 État membre
Content (concentration)
Voie d’ administratio n
Dieckmann Arzneimittel GmbH, Lindenplatz 1 85540 Haar Germany
Contenu (Concentration)
Granules
Allemagne
Dieckmann Arzneimittel GmbH, Lindenplatz 1 85540 Haar Germany
Dieckmann Arzneimittel GmbH, Lindenplatz 1 85540 Haar Allemagne
Tatoiou Street, Nea Erythrea, 146 71, Greece
Tatoiou Street, Nea Erythrea, 146 71, Grèce
50., Hungary
50., Hongrie
Merck Sharp & Dohme Ltd; Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN119BU, United Kingdom
Merck Sharp & Dohme Ltd; Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN119BU, Royaume Uni
(Invented) name
Granules
Strength
Voie Orale
Merck Sharp & Dohme Ltd; Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN119BU United Kingdom
Merck Sharp & Dohme Ltd; Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN119BU Royaume Uni
Chewable Tablets
Comprimés à corquer
Fabbroni, 6 00191 Roma Italy
Fabbroni, 6 00191 Rome Italie
Croce, 37 56125 Pisa Italy
Croce, 37 56125 Pise Italie
SIA « Merck Sharp & Dohme Latvija » Skanstes 13, second floor, LV- 1013, Riga Latvia
SIA « Merck Sharp & Dohme Latvija » Skanstes 13, second floor, LV- 1013, Riga Lettonie
Strength
Lettonie
59/ 27 LT-08124 Vilnius Lithuania
59/ 27 LT-08124 Vilnius Lituanie
Chaussée de Waterloo 1135 B- 1180 Brussels Belgium
Chaussée de Waterloo 1135 B- 1180 Bruxelles Belgique
Merck Sharp & Dohme Hertfordshire Road, Hoddesdon, Hertfordshire, EN11 9BU United Kingdom
Merck Sharp & Dohme Hertfordshire Road, Hoddesdon, Hertfordshire, EN11 9BU Royaume Uni
Merck Sharp & Dohme Hertfordshire Road,
Merck Sharp & Dohme Hertfordshire Road, Hoddesdon, Hertfordshire, EN11 9BU Royaume Uni
Chewable Tablets
Comprimés à croquer
Norway
Dosage
Chł odna 51 00-867 Warszawa Poland
Chł odna 51 00-867 Varsovie Pologne
7 Member State
7 État membre
1A, Corp clă dire C1, Etaj 3, Sector 1, Bucureş ti Romania
Bucureş ti-Ploieş ti, nr.1A, Corp clă dire C1, Etaj 3, Sector 1, Bucarest Roumanie
Granules
Comprimés à croquer
Merck Sharp & Dohme, Smartinska 140, SI-1000 Ljubljana Slovenia
Merck Sharp & Dohme, Smartinska 140, SI-1000 Ljubljana Slovénie
Box 581, 2003 PC Haarlem The Netherlands
Box 581, 2003 PC Haarlem Pays-Bas
Strength
Espagne
Merck Sharp and Dohme de España, SA Josefa Valcarcel, 38 28027 – Madrid Spain
Merck Sharp and Dohme de España, SA Josefa Valcarcel, 38 28027 – Madrid Espagne
Merck Sharp and Dohme de España, SA Josefa Valcarcel, 38 28027- Madrid Spain
Merck Sharp and Dohme de España, SA Josefa Valcarcel, 38 28027- Madrid Espagne
United Kingdom
Royaume Uni
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, the United Kingdom
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, the Royaume Uni
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, the United Kingdom
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Royaume Uni
9 ANNEX II
9 ANNEXE II
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES RESUMES DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT, DE L’ ETIQUETAGE ET DE LA NOTICE
10 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
10 CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF SINGULAIR AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L’ ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DE SINGULAIR ET DENOMINATIONS ASSOCIEES (VOIR ANNEXE I)
The present referral procedure sought harmonisation of the product information for Singulair 4 mg chewable tablets and 4 mg oral granules with the indications already approved for children 2-5 years old and 6 months to 2 years old in Mutual Recognition Procedures, with Finland acting as the reference member state.
La présente procédure de saisine visait à harmoniser l’ information produit concernant Singulair 4 mg comprimés à croquer et 4 mg granulés pour administration par voie orale, pour les indications ayant déjà été approuvées pour les enfants âgés de 2 à 5 ans et de 6 mois à 2 ans par des procédures de reconnaissance mutuelle (PRM), pour lesquelles la Finlande était l’ État membre de référence.
Simultaneously, the MAH updated module 3 was updated to CTD format in this referral procedure.
Simultanément, le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché a mis à jour le module 3 pour le mettre au format CTD (dossier technique commun), dans le cadre de la présente procédure de saisine.
The active substance in Singulair products is montelukast sodium.
Le principe actif des produits Singulair est le montélukast sodique.
It is a leukotriene-1 receptor antagonist.
Il s’ agit d’ un antagoniste récepteur du leucotriène 1.
Montelukast sodium has been used for the add-on treatment (concomitantly with inhaled steroids) and to prevent exercise-induced bronchoconstriction.
Le montélukast sodique est utilisé comme traitement d’ appoint (simultanément avec des stéroïdes inhalés) et pour la prévention de la bronchoconstriction induite par l’ effort.
Formulations for paediatric use, 4 mg chewable tablets and 4 mg oral granules, have been available since 2000 and 2002, respectively.
Des formulations à usage pédiatrique, 4 mg comprimés à croquer et 4 mg granulés pour administration par voie orale, sont disponibles depuis 2000 et 2002 respectivement.
Since 2002, the MRP indications also include the monotherapy of 4 mg paediatric formulations in the treatment of mild asthma in exceptional cases, i. e. when inhaled corticosteroids cannot be used.
Depuis 2002, les indications de la PRM incluent également la monothérapie des formulations pédiatriques 4 mg pour le traitement de l’ asthme léger dans des cas exceptionnels, c’ est-à-dire lorsque les corticostéroïdes inhalés ne peuvent être utilisés.
Singulair 4 mg chewable tablets is available in all current EU member states (and in IS and NO) except in FR since the approval given in Mutual Recognition Procedure in 2000.
Singulair 4 mg comprimés à croquer est disponible dans tous les États membres actuels (ainsi qu’ en Islande et en Norvège) sauf en France, depuis l’ autorisation octroyée par la PRM en 2000.
Singulair 4 mg oral granules was approved by 16 member states (not by AT, BE, CZ, DK, FR, HU, NL, PL, SK) in MRP in 2002.
Singulair 4 mg granulés pour administration par voie orale a été approuvé par 16 États membres (pas par l’ Autriche, la Belgique, le Danemark, la France, la Hongrie, les Pays-Bas, la Pologne, la République slovaque, la République tchèque) par la PRM de 2002.
Also IS and NO have granted marketing authorisation to this formulation.
L’ Islande et la Norvège ont également octroyé une autorisation de mise sur le marché pour cette formulation.
Quality The MAH provided harmonised modules 3 in CTD format for Singulair 4 mg granules and 4 mg chewable tablets.
Qualité Le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché a présenté des modules 3 harmonisés au format CTD pour Singulair 4 mg granulés et 4 mg comprimés à croquer.
Moreover the MAH submitted a proposal for harmonised chemical-pharmaceutical sections of the SPC and PL.
De plus, le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché a soumis une proposition de paragraphes chimico-pharmaceutiques harmonisés pour le résumé des caractéristiques du produit (RCP) et la notice.
SPC Harmonisation The MAH selected the sections which presented major divergences and were the scope of the harmonisation through the referral procedure.
Harmonisation du RCP Le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché a choisi les paragraphes qui présentaient des divergences majeures et qui faisaient l’ objet de l’ harmonisation par la procédure de saisine.
All other sections of the SPCs will be harmonised as approved in the Mutual Recognition Procedure.
Tous les autres paragraphes des RCP seront harmonisés tels qu’ ils ont été approuvés par la PRM.
The following sections of the SPCs were presented for harmonisation:
Les paragraphes suivants des RCP ont été présentés pour harmonisation:
4.1 Therapeutic Indications, 4.2 Posology and method of administration, 4.3 Contraindications, 4.4 Special Warnings and Precautions for Use, 4.8 Undesirable effects, and 6.5 Shelf life.
4.1 Indications thérapeutiques, 4.2 Posologie et mode d’ administration, 4.3 Contre-indications, 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’ emploi, 4.8 Effets indésirables et 6.3 Durée de conservation.
The SPCs proposed by the MAH were those approved through the MRP in the "old" member states and in CY and IS.
Les RCP proposés par le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché étaient ceux qui ont été approuvés par la PRM dans les « anciens » États membres et en République de Chypre, ainsi qu’ en Islande.
The indications given in these SPCs are the most restrictive among the approved indications in EU member states, and are approved in the most number of countries.
Les indications figurant dans ces RCP sont les plus restrictives de celles approuvées dans les États membres de l’ Union européenne (UE) et sont autorisées dans la plupart des pays.
Furthermore, the latest variation procedure was finalised on 10th September 2007, and the SPCs that were then approved are in line with the proposals of the MAH in this referral.
Par ailleurs, la dernière procédure de modification a été finalisée le 10 septembre 2007 et les RCP qui ont été approuvés alors sont dans le même esprit que les propositions du titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché faites dans la présente saisine.
Add-on use Singulair is indicated in the treatment of asthma as add-on therapy in those patients with mild to moderate persistent asthma who are inadequately controlled on inhaled corticosteroids and in whom “ as-needed” short acting β -agonists provide inadequate clinical control of asthma, in patients aged 6 months to 5 years.
Efficacité clinique: utilisation en traitement d’ appoint Singulair est indiqué pour le traitement de l’ asthme comme thérapie d’ appoint chez les patients âgés de 6 mois à 5 ans souffrant d’ asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé par des
The Applicant/ MAH provided supportive documentation for this indication of 4mg OG in children aged 6 month to 2 years based on pharmacokinetic data PN 136/ 138, supportive safety data PN 176, and the extrapolation of efficacy to this age group from the efficacy demonstrated in older children (2- 5 years old, 6-14 years old) according to ICH E11 guideline.
Le demandeur/ titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché a fourni une documentation à l’ appui de cette indication de 4 mg granulés pour administration par voie orale chez les enfants âgés de 6 mois à 2 ans, basée sur les données pharmacocinétiques PN 136/ 138, les données PN 176 étayant la sécurité d’ emploi, ainsi que sur l’ extrapolation de l’ efficacité à ce groupe d’ âge de l’ efficacité démontrée chez des enfants plus âgés (2 à 5 ans, 6 à 14 ans), conformément aux lignes directrices du document ICH E11.
Further efficacy reports of two clinical 11 studies (P176 and P072-02; double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group) were presented for both 4mg OG and CT formulations.
D’ autres rapports sur l’ efficacité issus de deux études cliniques (P176 et P072-02, réalisées en double aveugle, randomisées contre placebo, en groupes parallèles) ont été présentés pour les deux formulations 4 mg granulés pour administration par voie orale et comprimés à croquer.
Montelukast showed improvement in the variables of asthma as compared to placebo.
Le montélukast s’ est avéré améliorer les variables de l’ asthme, par comparaison au placebo.
The effect of montelukast on asthma was modest, but consistent across the spectrum of variables, and in line with results obtained from studies on adults and older children.
L’ effet du montélukast sur l’ asthme était modeste, mais constant sur l’ ensemble de l’ éventail de variables et analogue aux résultats obtenus dans le cadre d’ études menées chez des adultes et d’ autres enfants.
The Applicant/ MAH also made reference to an original application concerning the 10 mg film-coated tablet and 5 mg CT, which presents the results of two placebo-controlled clinical studies in more than 1600 adult patients with mild-to-moderate asthma.
Le demandeur/ titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché a également fait référence à une demande originale concernant le comprimé pelliculé de 10 mg et le comprimé à croquer de 5 mg, qui présente les résultats de deux études cliniques contre placebo incluant plus de 1 600 patients adultes souffrant d’ asthme léger à modéré.
Montelukast (10 mg once daily at bedtime) was shown to improve respiratory functions, reduce asthma symptoms and beta-agonist use, and to improve quality of life as compared to placebo.
Le montélukast (10 mg une fois par jour au coucher) s’ est avéré améliorer les fonctions respiratoires, réduire les symptômes de l’ asthme et l’ utilisation de β -agonistes, et améliorer la qualité de vie par comparaison au placebo.
In three active-controlled studies, in nearly 1000 adult patients with mild-to-moderate asthma, the effect of montelukast (10 mg once daily) was shown to be better than that obtained with placebo, but less than that obtained with inhaled beclometasone dipropionate (400 µg/ day).
Dans trois études contrôlées contre un traitement actif réalisées chez près de 1 000 patients adultes souffrant d’ asthme léger à modéré, l’ effet du montélukast (10 mg une fois par jour) s’ est avéré meilleur que celui obtenu avec le placebo, mais moins que celui obtenu avec le dipropionate de béclométasone (400 µg/ jour).
The Applicant/ MAH also made reference to an original application concerning 5 mg CT, which presented the results of a study in 336 paediatric patients (age 6 to 14 years).
Le demandeur/ titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché a également fait référence à une demande originale concernant le comprimé à croquer de 5 mg présentant les résultats d’ une étude menées chez 336 patients pédiatriques (âgés de 6 à 14 ans).
Montelukast (5 mg once daily) was shown to exert an anti-asthmatic effect that was larger than the effect obtained with placebo.
Le montélukast (5 mg une fois par jour) s’ est avéré exercer un effet anti-asthmatique plus intense que l’ effet obtenu avec le placebo.
However, there were no data of studies comparing montelukast with active treatments in paediatric patients.
Cependant, il n’ y avait pas de données issues d’ études comparant le montélukast à des traitements actifs chez les patients pédiatriques.