qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
This will provide slightly higher mean plasma concentrations in children, ensuring that the majority will achieve therapeutic concentrations equivalent to 300 mg twice daily in adults.
A cette posologie, les concentrations plasmatiques moyennes sont légèrement plus élevées, permettant chez la majorité des enfants d’ obtenir des concentrations thérapeutiques équivalentes à celles obtenues chez l’ adulte traité à la posologie de 300 mg deux fois par jour.
There are insufficient safety data to recommend the use of Ziagen in infants less than three months old.
Chez les enfants de moins de 3 mois, les données de tolérance sont insuffisantes pour recommander l’ utilisation de Ziagen.
The limited data available indicate that a dose of 2 mg/ kg in neonates less than 30 days old provides similar or greater AUCs, compared to the 8 mg/ kg dose administered to older children.
Chez le nouveau-né de moins de 30 jours, les données disponibles sont limitées et montrent qu’ une posologie de 2 mg/ kg entraîne une ASC similaire ou supérieure à celle obtenue pour une posologie de 8 mg/ kg administrée à des enfants plus âgés.
Elderly: the pharmacokinetics of abacavir have not been studied in patients over 65 years of age.
Les paramètres pharmacocinétiques de l’ abacavir n’ ont pas été étudiés chez les patients de plus de 65 ans.
Abacavir was not mutagenic in bacterial tests but showed activity in vitro in the human lymphocyte chromosome aberration assay, the mouse lymphoma assay, and the in vivo micronucleus test.
Cependant, une activité mutagène a été observée in vitro dans le test d’ aberration chromosomique sur lymphocytes humains, dans le test du lymphome de souris et in vivo dans le test du micronoyau.
These results indicate that abacavir has a weak potential to cause chromosomal damage both in vitro and in vivo at high test concentrations.
Ces résultats indiquent que l’ abacavir présente un faible potentiel d’ induction d’ aberrations chromosomiques à la fois in vitro et in vivo pour les plus fortes concentrations testées.
Malignant tumours occurred in the preputial gland of males and the clitoral gland of females of both species, and in rats in the thyroid gland of males and the liver, urinary bladder, lymph nodes and the subcutis of females.
Les tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu’ au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.
The systemic exposure at the no effect level in mice and rats was equivalent to 3
L’ exposition systémique chez la souris et le rat, à la dose sans effet, était équivalente à respectivement 3 et 7 fois celle observée chez l’ Homme au cours du traitement.
In pre-clinical toxicology studies, abacavir treatment was shown to increase liver weights in rats and monkeys.
Au cours des études toxicologiques précliniques, une augmentation du poids du foie a été observée chez le rat et le singe après administration d’ abacavir.
The clinical relevance of this is unknown.
Au
There is no evidence from clinical studies that abacavir is hepatotoxic.
19 cours des essais cliniques, aucune hépatotoxicité de l’ abacavir n’ a été mise en évidence.
In reproductive toxicity studies, embryo and foetal toxicity have been observed in rats but not in rabbits.
Lors des études de toxicologie de la reproduction, une toxicité embryo-fœ tale a été observée chez le rat mais non retrouvée chez le lapin.
These findings included decreased foetal body weight, foetal oedema, and an increase in skeletal variations/ malformations, early intra-uterine deaths and still births.
Ces observations incluaient une diminution du poids des fœ tus, un œ dème fœ tal, ainsi qu’ une augmentation des malformations squelettiques, une augmentation des morts intra-utérines précoces et des mort-nés.
No conclusion can be drawn with regard to the teratogenic potential of abacavir because of this embryo-foetal toxicity.
Au vu de la toxicité embryo-fœ tale observée chez le rat, aucune conclusion ne peut être tirée concernant le potentiel tératogène de l’ abacavir.
Microcrystalline cellulose Sodium starch glycollate Magnesium stearate Colloidal anhydrous silica
Cellulose microcristalline Ccarboxyméthylamidon sodique Stéarate de magnésium Silice colloïdale anhydre
Triacetin Methylhydroxypropylcellulose Titanium dioxide Polysorbate 80 Iron oxide yellow
Triacétine Hypromellose Dioxyde de titane Polysorbate 80 Oxyde de fer jaune
3 years
Trois ans.
Polyvinyl chloride/ foil blister packs containing 60 tablets.
Boîtes contenant 60 comprimés conditionnés sous plaquettes thermoformées en chlorure de polyvinyle/ aluminium.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
20 6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
8 July 1999
8 juillet 1999 Date de renouvellement:
8 July 2004
8 juillet 2004
Ziagen 20 mg/ ml oral solution
Ziagen 20 mg/ ml, solution buvable
Oral solution containing 20 mg/ ml of abacavir (as sulfate).
Solution buvable contenant 20 mg/ ml d’ abacavir (sulfate).
Sorbitol (E420)340 mg/ ml Methyl parahydroxybenzoate (E218) 1.5 mg/ ml Propyl parahydroxybenzoate (E216) 0.18 mg/ ml
0,18 mg/ ml
The oral solution is clear to slightly opalescent yellowish, aqueous solution.
La solution buvable est une solution aqueuse de couleur jaune claire à légèrement opalescente.
The demonstration of the benefit of Ziagen is mainly based on results of studies performed in treatment-naïve adult patients on combination therapy with a twice daily regimen (see section 5.1).
La démonstration du bénéfice de Ziagen est principalement basée sur les résultats d’ études conduites chez des patients adultes n’ ayant jamais reçu d’ antirétroviraux et traités selon un schéma posologique en deux prises par jour (voir rubrique 5.1).
Adults and adolescents: the recommended dose of Ziagen is 600 mg daily (30 ml).
La posologie recommandée de Ziagen est de 600 mg par jour (30 ml).
This may be administered as either 300 mg (15 ml) twice daily or 600 mg (30 ml) once daily (see sections 4.4 and 5.1).
Cette dose peut être administrée soit sous forme de 300 mg (15 ml) deux fois par jour, soit sous forme de 600 mg (30 ml) une fois par jour (cf. rubriques 4.4 et 5.1).
Patients changing to the once daily regimen should take 300 mg (15 ml) twice a day and switch to 600 mg (30 ml) once a day the following morning.
Les patients passant de deux prises à une prise par jour devront prendre 300 mg (15 ml) deux fois par jour, le jour précédant le changement de posologie, puis 600 mg (30 ml) le matin suivant.
Where an evening once daily regimen is preferred, 300 mg (15 ml) of Ziagen should be taken on the first morning only, followed by 600 mg (30 ml) in the evening.
Les patients préférant une prise unique le soir devront, le jour du changement de posologie uniquement, prendre 300 mg (15 ml)
When changing back to a twice daily regimen, patients should complete the day's treatment and start 300 mg (15 ml) twice a day the following morning.
Pour les patients revenant à une posologie en deux prises par jour: prendre normalement 600 mg (30 ml) la veille du changement de posologie, puis 300 mg (15 ml) le matin et le soir le jour suivant.
Children from three months to 12 years: the recommended dose is 8 mg/ kg twice daily up to a maximum of 600 mg (30 ml) daily.
La posologie recommandée est de 8 mg/ kg deux fois par jour, sans dépasser la dose journalière de 600 mg.
19 Children less than three months: the data available on the use of Ziagen in this age group are very limited (see section 5.2).
Pour cette tranche d’ âge, les données disponibles sur l’ utilisation de Ziagen sont très limitées (voir rubrique 5.2).
Ziagen is also available as a tablet formulation.
Ziagen est également disponible sous forme de comprimé.
Based on the prospective study CNA106030 (PREDICT- 1), use of pre-therapy screening for the HLA-B*5701 allele and subsequently avoiding abacavir in patients with this allele significantly reduced the incidence of abacavir hypersensitivity reactions.
D'après les résultats de l'étude prospective CNA106030 (PREDICT-1), le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 avant de débuter le traitement, suivi de la non- prescription d'abacavir chez les patients porteurs de cet allèle, a réduit significativement l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir.
In populations similar to that enrolled in the PREDICT-1 study, it is estimated that 48% to 61% of patients with the HLA-B*5701 allele will develop a hypersensitivity reaction during the course of abacavir treatment compared with 0% to 4% of patients who do not have the HLA-B*5701 allele.
Dans des populations similaires à celles incluses dans l'étude PREDICT-1, il est estimé que 48% à 61% des patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701 développeraient
Skin patch testing was used as a research tool for the PREDICT-1 study but has no utility in the clinical
Un test épicutané a été utilisé en tant qu'outil de recherche dans l'étude PREDICT-1 mais n'a pas d'utilité dans la prise en charge clinique des patients.
20 management of patients and therefore should not be used in the clinical setting.
Par conséquent, il ne doit pas être utilisé en pratique clinique.
Other signs and symptoms may include respiratory signs and symptoms such as dyspnoea, sore throat, cough and abnormal chest x-ray findings (predominantly infiltrates, which can be localised), gastrointestinal symptoms, such as nausea, vomiting, diarrhoea, or abdominal pain, and may lead to misdiagnosis of hypersensitivity as respiratory disease (pneumonia, bronchitis, pharyngitis), or gastroenteritis.
D’ autres signes et symptômes peuvent inclure des signes et manifestations respiratoires à type de dyspnée, maux de gorge, toux, et observations d'anomalies sur la radiographie du thorax (principalement des infiltrats, qui peuvent être localisés), des troubles gastro-intestinaux tels que nausées vomissements, diarrhée ou douleurs abdominales et peuvent conduire à une erreur entre un diagnostic d’ hypersensibilité et d’ affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou de gastro- entérite.
Restarting abacavir following a hypersensitivity reaction results in a prompt return of symptoms within hours.
La reprise du traitement par abacavir après une réaction d'hypersensibilité entraîne
Special care is needed for those patients simultaneously starting treatment with Ziagen and other medicinal products known to induce skin toxicity (such as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors - NNRTIs).
Une attention particulière est nécessaire pour les patients débutant simultanément un traitement par Ziagen et par d’ autres médicaments pouvant induire une toxicité cutanée (tels que les inhibiteurs non- nucléosidiques de la transcriptase inverse - INNTI).
Moreover, on very rare occasions hypersensitivity reactions have been reported in patients who have restarted therapy, and who had no preceding symptoms of a hypersensitivity
De plus, une réaction d’ hypersensibilité a été très rarement rapportée chez des patients pour lesquels un traitement a été réinitié alors qu’ ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d’ hypersensibilité.
- each patient should be reminded to read the Package Leaflet included in the Ziagen pack.
- Il faut demander à chaque patient de lire la notice incluse dans la boîte de Ziagen.
They
Une carte de mise
should be reminded of the importance of removing the Alert Card included in the pack, and keeping it with them at all times.
Il convient d’ informer les patients qu'il est important de retirer cette carte et de la conserver sur eux en permanence.
Whether the
Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement).
22 neurological disorders are transient or permanent is currently unknown.
Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour.
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age, and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
L'examen clinique doit
Clinical examination should include evaluation for physical signs of fat redistribution.
26 comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses.
Pancreatitis: pancreatitis has been reported, but a causal relationship to Ziagen treatment is uncertain.
Des pancréatites ont été rapportées mais la relation de causalité au traitement par Ziagen est incertaine.
There have been reports of a high rate of virological failure and of emergence of resistance at an early stage when abacavir was combined with tenofovir disoproxil fumarate and lamivudine as a once daily regimen.
Des taux élevés d'échec virologique et d’ émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque l'abacavir était associé au ténofovir disoproxil fumarate et à la lamivudine selon un schéma posologique en une prise par jour.
Once daily administration (abacavir 600 mg): the benefit of abacavir as a once daily regimen is mainly based on a study performed in combination with efavirenz and lamivudine, in antiretroviral- naïve adult patients (see section 5.1).
Le bénéfice de l'abacavir administré en une prise par jour est principalement basé sur une étude réalisée en association avec l'efavirenz et la lamivudine, chez des patients adultes n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux (voir rubrique 5.1).
A pharmacokinetic study has been performed in patients with mild hepatic impairment.
Bien qu’ une étude pharmacocinétique ait été réalisée chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère, une recommandation posologique précise n’ est pas possible du fait d’ une importante variabilité de l’ imprégnation plasmatique d’ abacavir (ASC:
Ziagen oral solution contains 340 mg/ ml of sorbitol.
La solution buvable de Ziagen contient 340 mg/ ml de sorbitol.
When taken according to the dosage recommendations each 15 ml dose contains approximately 5 g of sorbitol.
A la posologie recommandée, chaque dose (15 ml) contient environ 5 g de sorbitol.
23 problems of fructose intolerance should not take this medicine.
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
Sorbitol can have a mild laxative effect.
Le sorbitol peut avoir un léger effet laxatif.
The calorific value of sorbitol is 2.6 kcal/ g.
La valeur énergétique du sorbitol est de 2,6 kcal/ g.
Ziagen oral solution also contains methyl parahydroxybenzoate and propyl parahydroxybenzoate which may cause allergic reactions (possibly delayed).
La solution buvable de Ziagen contient également du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle, susceptibles de causer des réactions allergiques (éventuellement à retardement).
Immune Reactivation Syndrome:
Ostéonécrose:
Typically, such reactions have been observed within the first few weeks or months of initiation of CART.
L’ étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’ utilisation de corticoïdes, la consommation d’ alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ ou ayant un traitement par association d’ antirétroviraux au long cours.
Any inflammatory symptoms should be evaluated and treatment instituted when necessary.
Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Osteonecrosis:
Infections opportunistes:
Methadone: in a pharmacokinetic study, coadministration of 600 mg abacavir twice daily with methadone showed a 35% reduction in abacavir Cmax and a one hour delay in tmax but the AUC was unchanged.
Lors d’ une étude pharmacocinétique, la co-administration de 600 mg d’ abacavir deux fois par jour et de méthadone a montré une réduction de 35% de la Cmax de l’ abacavir et un allongement
24 Retinoids: retinoid compounds are eliminated via alcohol dehydrogenase.
Les rétinoïdes sont éliminés par l'alcool-déshydrogénase.
In clinical studies with abacavir 600 mg once daily the reported rate of hypersensitivity remained within the range recorded for abacavir 300 mg twice daily.
Dans les études cliniques réalisées avec 600 mg d’ abacavir en une prise par jour, la fréquence des réactions d'hypersensibilité était comparable à celle rapportée dans les études réalisées avec 300 mg d’ abacavir en deux prises par jour.
These have been identified either from clinical studies or post marketing surveillance.
Ceux ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation.
Gastrointestinal tract
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain, mouth ulceration
29 Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, Affections gastro-intestinales: ulcérations buccales.
Fever, lethargy, malaise, oedema, lymphadenopathy, hypotension, conjunctivitis, anaphylaxis
Fièvre, léthargie, malaise, œ dème, lymphadénopathie, Affections diverses: hypotension artérielle, conjonctivite, anaphylaxie.
Neurological/ Psychiatry
Affections du système nerveux et psychiatriques:
25 Musculoskeletal
Affections musculo-squelettiques et systémiques:
This recurrence of the hypersensitivity reaction was usually more severe than on initial presentation, and may include life-threatening hypotension and death.
Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension mettant en jeu le pronostic vital, voire le décès.
Hypersensitivity reactions with rapid onset, including life-threatening reactions have occurred after restarting Ziagen in patients who had only one of the key symptoms of hypersensitivity (skin rash, fever, gastrointestinal, respiratory or constitutional symptoms such as lethargy and malaise) prior to stopping Ziagen.
30 Des réactions d’ hypersensibilité d’ apparition rapide – mettant parfois en jeu le pronostic vital – ont été rapportées chez des patients après reprise du traitement par Ziagen, alors que ceux -ci n’ avaient présenté qu’ un seul des symptômes évocateurs d’ une réaction d’ hypersensibilité (rash, fièvre, troubles gastro-intestinaux, respiratoires ou symptômes constitutionnels tels que léthargie et malaise) préalablement à l’ arrêt du traitement.
Many of those listed below occur commonly (nausea, vomiting, diarrhoea, fever, lethargy, rash) in patients with abacavir hypersensitivity.
La plupart des effets listés ci-dessous surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, rash) chez les patients présentant une réaction d’ hypersensibilité à l’ abacavir.
If Ziagen has been discontinued in patients due to experiencing any one of these symptoms and a decision is made to restart a medicinal product containing abacavir, this must be done in a setting where medical assistance is readily available (see section 4.4.).
Si le traitement par Ziagen a été interrompu chez des patients ayant présenté un de ces symptômes et s’ il est décidé de ré-administrer un médicament contenant de l'abacavir, cette reprise devra être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible (voir rubrique 4.4).
26 Many of the adverse reactions have not been treatment limiting.
La plupart de ces effets indésirables n’ ont pas nécessité l’ arrêt du traitement.
Cases of lactic acidosis, sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues(see section 4.4).
Des cas d’ acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été rapportés après administration d’ analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
31 Les traitements par association d’ antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous- cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
Pharmacotherapeutic group: nucleoside reverse transcriptase inhibitors, ATC Code:
Classe pharmaco-thérapeutique: inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, code ATC:
Abacavir is metabolised intracellularly to the active moiety, carbovir 5’ - triphosphate (TP).
L’ abacavir est métabolisé au niveau intracellulaire en son métabolisé actif, le carbovir 5’ - Triphospahte (TP).
In vitro studies have demonstrated that its mechanism of action in relation to HIV is inhibition of the HIV reverse transcriptase enzyme, an event which results in chain termination and interruption of the viral replication cycle.
Les études réalisées in vitro ont démontré que son mécanisme d’ action sur le VIH est lié à une inhibition enzymatique, par blocage de l’ élongation de la chaîne d’ ADN au niveau de la transcriptase inverse et interruption du cycle de réplication virale.
Viral resistance to abacavir develops relatively slowly in vitro, requiring multiple mutations for a clinically relevant increase in EC50 over wild-type virus.
Cette diminution de sensibilité nécessite de multiples mutations pour atteindre une augmentation cliniquement significative de la CE50 par rapport à celle observée avec un virus sauvage.
In vivo resistance (Therapy naïve patients) Isolates from most patients experiencing virological failure with a regimen containing abacavir in pivotal clinical trials showed either no NRTI-related changes from baseline (45%) or only M184V or M184I selection (45%).
32 de l'abacavir ont montré par rapport à l'inclusion, soit l'absence de mutations émergentes liées à un INTI (45%), soit uniquement la sélection de la mutation M184V ou M184I (45%).
The overall selection frequency for M184V or M184I was high (54%), and less common was the selection of L74V (5%), K65R (1%) and Y115F (1%).
La fréquence globale de sélection des mutations M184V ou M184I était élevée (54%) alors que la sélection des mutations L74V (5%), K65R (1%) et Y115F (1%) était moins fréquente.
In a meta-analysis of six clinical trials, TAMs were not selected by regimens containing abacavir without zidovudine (0/ 127), but were selected by regimens containing abacavir and the thymidine analogue zidovudine (22/ 86, 26%)..
Dans une méta-analyse de six essais cliniques, il a été montré que les TAM n'étaient pas sélectionnées avec des traitements contenant de l'abacavir sans zidovudine (0/ 127) mais qu’ elles étaient sélectionnées au cours de traitements contenant l'abacavir et la zidovudine, analogue de la thymidine (22/ 86, 26%).
In a meta-analysis of five clinical trials where abacavir was added to intensify therapy, of 166 subjects, 123 (74%) had M184V/ I, 28 50 (30%) had T215Y/ F, 45 (27%) had M41L, 30 (18%) had K70R and 25 (15%) had D67N.
Dans une méta-analyse de 5 essais cliniques comprenant 166 sujets pour lesquels l'abacavir était ajouté en intensification de traitement, 123 (74%) avaient la mutation M184V/ I, 50 (30%) avaient la mutation T215Y/ F, 45 (27%) avaient la mutation M41L, 30 (18%) avaient la mutation K70R, 25 (15%) avaient la mutation D67N.
The demonstration of the benefit of Ziagen is mainly based on results of studies performed in adult treatment-naïve patients using a regimen of Ziagen 300 mg twice daily in combination with zidovudine and lamivudine.
La démonstration du bénéfice de Ziagen est principalement basée sur les résultats d’ études conduites chez des patients adultes, n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux et traités selon un schéma posologique en deux prises par jour, en association à la zidovudine et à la lamivudine.
Twice daily (300 mg) administration:
Administration d’ abacavir selon un schéma en deux prises par jour
• Therapy naïve adults
• Adultes n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux:
In adults treated with abacavir in combination with lamivudine and zidovudine the proportion of patients with undetectable viral load (< 400 copies/ ml) was approximately 70% (intention to treat analysis at 48 weeks) with corresponding rise in CD4 cells.
Chez les patients adultes traités l’ abacavir en association à la lamivudine et la zidovudine, la proportion de patients ayant une charge virale indétectable (< 400 copies/ ml) était de 70%, avec une élévation simultanée du nombre de lymphocytes CD4 (analyse en intention de traiter à 48 semaines).
29 One randomised, double blind, placebo controlled clinical study in adults has compared the combination of abacavir, lamivudine and zidovudine to the combination of indinavir, lamivudine and zidovudine.
L’ association abacavir – lamivudine – zidovudine a été comparée à l’ association indinavir – lamivudine – zidovudine chez des patients adultes au cours d’ une étude randomisée, en double aveugle, double placebo.
Due to the high proportion of premature discontinuation (42% of patients discontinued randomised treatment by week 48), no definitive conclusion can be drawn regarding the equivalence between the treatment regimens at week 48.
En raison du taux élevé de sorties d’ essai prématurées (42% des patients à la semaine 48), aucune conclusion définitive n’ a pu être établie quant à l’ équivalence de ces deux associations de traitements à la
In the intent-to-treat (ITT) population, 70% of patients in the abacavir group, compared to 69% of patients in the zidovudine group, achieved a virologic response of plasma HIV-1 RNA ≤ 50 copies/ ml by Week 48 (point estimate for treatment difference:
Dans la population en intention de traiter (ITT), 70% des patients du groupe abacavir et 69% des patients du groupe zidovudine ont obtenu, à la 48éme semaine, une réponse virologique avec une charge viral (ARN VIH-1) ≤ 50 copies/ mL (point estimé pour la différence entre les traitements:
Virologic failure (HIV 32 weeks RNA > 200 copies/ ml) 144 weeks
Echec virologique (ARN – VIH > 200
Virologic success (48 weeks HIV RNA < 50 copies/ ml)
Succès virologique (ARN – VIH < 50 copies/ ml à 48 semaines)
• Therapy naïve children
35 Enfants n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux: •
30 • Therapy experienced patients
• Patients prétraités par antirétroviraux:
Once daily (600 mg) administration:
Administration d'abacavir selon un schéma posologique en une prise par jour
They were randomised to receive either abacavir 600 mg once daily or 300 mg twice daily, in combination with efavirenz and lamivudine given once daily.
Ces patients, pour la plupart asymptomatiques (stade A de la classification CDC) étaient randomisés afin de recevoir soit 600 mg d'abacavir une fois par jour, soit 300 mg d’ abacavir deux fois par jour, en association avec 600 mg d’ efavirenz et 300 mg de lamivudine administrés 1 fois par jour.
There was a low, similar overall incidence of virologic failure (viral load > 50 copies/ ml) in both the once and twice daily treatment groups (10% and 8% respectively).
Globalement, l’ incidence des échecs virologiques (charge virale > 50 copies / ml) a été faible et similaire dans les deux groupes de traitement, en une prise et en deux prises par jour (respectivement:
In the small sample size for genotypic analysis, there was a trend toward a higher rate of NRTI-associated mutations in the once daily versus the twice daily abacavir regimens.
Sur le faible échantillon de patients pour lesquels une analyse génotypique a été réalisée, une tendance en faveur d’ un taux plus élevé de mutations associées aux INTI a été observée dans le groupe de traitement en une prise par jour versus deux prises par jour.
Results indicate that the FDC group was non-inferior to the abacavir twice daily group, based on similar reductions in HIV-1 RNA as measured by average area under the curve minus baseline (AAUCMB, -1.65 log10 copies/ ml versus -1.83 log10 copies/ ml respectively, 95% CI -0.13, 0.38).
36 par l’ évolution de l’ aire moyenne sous la courbe (AAUCMB, respectivement - 1,65 log10 copies/ ml versus – 1,83 log10 copies/ ml [-0,13; 0,38] IC 95%).
In study ESS30008, 260 patients with virologic suppression on a first line therapy regimen containing abacavir 300 mg plus lamivudine 150 mg, both given twice daily and a PI or NNRTI, were randomised to continue this regimen or switch to abacavir/ lamivudine FDC plus a PI or NNRTI for 48 weeks.
Dans l'étude ESS30008, 260 patients en succès virologique sous un traitement de première intention contenant 300 mg d'abacavir et 150 mg de lamivudine (tous deux administrés deux fois par jour) associés à un IP ou un INNTI, ont été randomisés afin de poursuivre ce schéma posologique, ou de changer pour l'association fixe abacavir/ lamivudine, associé à un IP ou un INNTI, pendant 48 semaines.
Results indicate that the FDC group was associated with a similar virologic outcome (non- inferior) compared to the abacavir plus lamivudine group, based on proportions of subjects with HIV- 1 RNA < 50 copies/ ml (90% and 85% respectively, 95% CI -2.7, 13.5).
Les résultats indiquent que, sur la base des pourcentages de patients ayant une charge virale (ARN VIH-1) < 50 copies/ ml, le groupe "association fixe" est associé à une réponse virologique similaire (non-infériorité) similaire à celle observée avec le groupe "abacavir + lamivudine" (respectivement 90% et 85%, [-2,7; 13,5] IC 95%).
31 Abacavir penetrates the cerebrospinal fluid (CSF) (see section 5.2), and has been shown to reduce HIV-1 RNA levels in the CSF.
L’ abacavir pénètre au niveau du liquide céphalo-rachidien (LCR) avec réduction de la charge virale à ce niveau (voir rubrique 5.2).
There are no differences observed between the AUC for the tablet or solution.
Aucune différence n’ est observée entre les ASC obtenues avec les comprimés ou avec la solution buvable.
The mean (CV) AUC over a dosing interval of 12 hours was 6.02 μ g. h/ ml (29%), equivalent to a daily AUC of approximately 12.0 μ g. h/ ml.
29%), équivalent à une ASC journalière d’ environ 12,0 µg. h/ ml.
Food delayed absorption and decreased Cmax but did not affect overall plasma concentrations (AUC).
Les concentrations plasmatiques de l’ abacavir (basée sur l’ ASC) ne sont pas modifiées par la prise de nourriture, même si l’ absorption est retardée et la Cmax diminuée.
Plasma protein binding studies in vitro indicate that abacavir binds only low to moderately (~49%) to human plasma proteins at therapeutic concentrations.
37 Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l’ abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49%) pour des concentrations thérapeutiques d’ abacavir.
The metabolites are excreted in the urine.
Les métabolites sont retrouvés dans les urines.
Intracellular pharmacokinetics
Pharmacocinétique intracellulaire:
In a study of 20 HIV-infected patients receiving abacavir 300 mg twice daily, with only one 300 mg dose taken prior to the 24 hour sampling period, the geometric mean terminal carbovir-TP intracellular half-life at steady-state was 20.6 hours, compared to the geometric mean abacavir plasma half-life in this study of 2.6 hours.
Lors d’ une étude réalisée chez 20 patients infectés par le VIH, traités par abacavir 300 mg deux fois par jour, avec une seule dose d’ abacavir 300 mg administrée avant la période de prélèvement de 24 heures, la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TP était à l’ état d’ équilibre de 20,6 heures alors que dans la même étude, la valeur de la moyenne géométrique de la demi- vie plasmatique de l’ abacavir était de 2,6 heures.
32 Special populations
Populations spécifiques:
The overall pharmacokinetic parameters in children are comparable to adults, with greater variability in plasma concentrations.
Les paramètres pharmacocinétiques mesurés chez l’ enfant sont globalement comparables à ceux observés chez l’ adulte, avec une plus grande variabilité des
This will provide slightly higher mean plasma concentrations in children, ensuring that the majority will achieve therapeutic concentrations equivalent to 300 mg twice daily in adults.
Cette posologie entraîne une légère augmentation des concentrations plasmatiques moyennes, permettant à la majorité des enfants d’ obtenir des concentrations efficaces équivalentes à celles atteintes chez l’ adulte recevant 300 mg deux fois par jour.
33 In reproductive toxicity studies, embryo and foetal toxicity have been observed in rats but not in rabbits.
Lors des études de toxicologie de la reproduction, une toxicité embryo-fœ tale a été observée chez le rat, mais non retrouvée chez le lapin.
Sorbitol 70% (E420) Saccharin sodium Sodium citrate Citric acid anhydrous Methyl parahydroxybenzoate (E218) Propyl parahydroxybenzoate (E216) Propylene glycol (E1520) Maltodextrin Lactic acid Glyceryl triacetate Natural and artificial strawberry and banana flavours Purified water Sodium hydroxide and/ or hydrochloric acid for pH adjustment.
Sorbitol à 70% (E240) Saccharine sodique Citrate de sodium Acide citrique anhydre Parahydroxybenzoate de méthyle (E218) Parahydroxybenzoate de propyle (E216) Propylèneglycol (E1520) Maltodextrine Acide lactique Triacétate de glycéryle Arômes naturels et artificiels fraise et banane Eau purifiée Hydroxyde de sodium et/ ou acide chlorhydrique pour ajustement du pH
Ziagen oral solution is supplied in high density polyethylene bottles with child-resistant closures, containing 240 ml of oral solution.
La solution buvable de Ziagen est contenue dans un flacon en polyéthylène de haute densité, contenant 240 ml de solution buvable, avec fermeture de sécurité.
A plastic adapter and oral dosing syringe are provided for accurate measurement of the prescribed dose of oral solution.
Un adaptateur en plastique et une pipette doseuse graduée sont insérés dans la boîte afin de mesurer avec précision la dose de solution buvable prescrite.
The adapter is placed in the neck of the bottle and the syringe attached to this.
L'adaptateur doit être fixé sur le goulot du flacon et servir de support à la pipette.
The bottle is inverted and the correct volume withdrawn.
Le volume approprié est prélevé après avoir retourné le flacon.
34 7.
40 7.
35 ANNEX II
41 ANNEXE II
Film-coated Tablets
Comprimés pelliculés
Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Herts SG12 0DJ United Kingdom
Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Herts SG12 0DJ Royaume-Uni
The printed package leaflet of the medicinal product must state the name and address of the manufacturer responsible for the release of the concerned batch.
La notice patient du médicament doit mentionner le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné.
Medicinal product subject to restricted medical prescription (See Annex I Summary of Product Characteristics, 4.2).
Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).
Pharmacovigilance System The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 6.2 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Système de Pharmacovigilance Le titulaire de l'AMM doit s'assurer que le système de pharmacovigilance, tel que décrit dans la version 6.2 présentée dans le Module 1.8.1 du dossier de demande d'Autorisation de Mise sur le Marché, est en place et opérationnel avant et pendant la mise sur le marché de la spécialité.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 02 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
43 Plan de Gestion du Risque Le titulaire de l'AMM s'engage à réaliser les études et activités complémentaires de pharmacovigilance décrites dans le Plan de Pharmacovigilance, tel qu'accepté dans la version 02 du Plan de Gestion du Risque (PGR) décrit dans le Module 1.8.2 du dossier de demande d'AMM et conformément aux mises à jour ultérieures du PGR acceptées par le CHMP.
37 As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Conformément aux recommandations du CHMP (Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use), le PGR mis à jour devra être soumis avec les rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance (PSUR).
- When new information is received that may impact on the current Safety Specification,
- Dès réception d'une nouvelle information pouvant impacter les spécifications en cours relatives à la
Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities
tolérance, au Plan de Pharmacovigilance, ou aux activités de minimisation du risque.
- Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached
- Dans un délai de 60 jours à compter d'une étape importante (de pharmacovigilance ou de minimisation
- At the request of the EMEA
- A la demande de l'EMEA.
The Marketing Authorisation Holder will submit Periodic Safety Update Reports and other safety information annually.
Le titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché devra soumettre les rapports périodiques de mise à jour des informations sur la tolérance (PSURs) ainsi que toute information relative à la tolérance tous les ans.
38 ANNEX III
44 ANNEXE III
39 A.
45 A.
40 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
46 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
OUTER CARTON - TABLETS
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR (ETUI - COMPRIMES PELLICULES)
Ziagen 300 mg film-coated tablets Abacavir
Ziagen 300 mg, Comprimés pelliculés Abacavir
Each film-coated tablet contains abacavir 300 mg (as sulfate).
Chaque comprimé contient 300 mg d’ abacavir (sulfate).
“ Pull here” (with Alert card attached)
« Tirer ici » (avec la carte de mise en garde attachée)
41 ALERT CARD TEXT
47 TEXTE DE LA CARTE DE MISE EN GARDE
IMPORTANT - ALERT CARD ZIAGEN (abacavir sulfate) Tablets Carry this card with you at all times
IMPORTANT - CARTE DE MISE EN GARDE ZIAGEN (sulfate d’ abacavir) Comprimés Conservez cette carte sur vous en permanence
Patients taking Ziagen may develop a hypersensitivity reaction (serious allergic reaction) which can be life-threatening if treatment with Ziagen is continued.
Les patients prenant Ziagen peuvent présenter une réaction d’ hypersensibilité (réaction allergique grave) qui peut menacer le pronostic vital en cas de poursuite du traitement.
CONTACT YOUR DOCTOR IMMEDIATELY for advice on whether you should stop taking Ziagen if:
CONTACTEZ IMMEDIATEMENT VOTRE MEDECIN qui vous indiquera si vous devez arrêter de prendre Ziagen, si:
- fever
• • • •
- severe tiredness or achiness or generally feeling ill
fièvre, essoufflement, maux de gorge ou toux, nausées ou vomissements ou diarrhée ou douleurs abdominales, fatigue ou courbatures sévères ou sensation de malaise général.
If you have discontinued Ziagen due to this reaction, YOU MUST NEVER TAKE Ziagen or any other abacavir containing medicine (i. e.
Si vous avez arrêté le traitement par Ziagen en raison de cette réaction, VOUS NE DEVEZ JAMAIS REPRENDRE ni Ziagen ni aucun médicament contenant de l’abacavir (ex.:
Kivexa, Trizivir) again, as within hours you may experience a life-threatening lowering of your blood pressure or death.
Kivexa, Trizivir) car cela peut entraîner dans les heures qui suivent une chute de votre pression artérielle mettant en jeu le pronostic vital, voire le décès.
You should immediately contact your doctor if you think you are having a hypersensitivity reaction to Ziagen.
Contactez immédiatement votre médecin si vous suspectez une réaction d’hypersensibilité à Ziagen.
Write your doctor ’ s details below:
Veuillez indiquer ci-dessous les coordonnées de votre médecin:
Doctor:...................... .……………… Tel:.................. .……………………………………………..
Docteur: .......................…………………………………………… Tél.: .....……………………………
If your doctor is not available, you must urgently seek alternative medical advice (e. g. the emergency unit of the nearest hospital).
En cas d’absence de celui-ci, veuillez contacter immédiatement un autre médecin pour un avis médical (par exemple: service des urgences de l’hôpital le plus proche).
For general Ziagen information enquiries, contact GlaxoSmithKline…. Tel …………… (local company name and telephone number will be inserted here).
(insérer ici le nom et le numéro de téléphone du représentant local)
EU/ 1/ 99/ 112/ 001
EU/1/99/112/001
43 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
49 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
TABLET BLISTER FOIL TEXT
BLISTER – COMPRIMES PELLICULES
Ziagen 300 mg tablets.
Ziagen 300 mg, comprimés Abacavir
44 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
50 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
OUTER CARTON AND LABEL- ORAL SOLUTION
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR (ETUI) ET ETIQUETTE FLACON - SOLUTION BUVABLE
Ziagen 20 mg/ ml oral solution Abacavir
Ziagen 20 mg/ml, Solution buvable Abacavir
240 ml oral solution containing 20 mg/ ml abacavir (as sulfate)
240 ml de solution buvable contenant 20 mg/ml d'abacavir (sulfate).
Contains amongst others: sorbitol (340 mg/ ml, E420), methyl parahydroxybenzoate (E218) and propyl parahydroxybenzoate (E216).
Excipients, dont: sorbitol (340 mg/ml, E420), parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et parahydroxybenzoate de propyle (E216).
See leaflet for further information.
Voir la notice pour plus d'information.
240 ml oral solution
Flacon de 240 ml de solution buvable
In case of any symptoms suggesting hypersensitivity reactions, contact your doctor IMMEDIATELY.
ATTENTION: en cas d’apparition d’un quelconque symptôme évoquant des réactions d’hypersensibilité, veuillez contacter IMMEDIATEMENT votre médecin.
“ Pull here” (with Alert card attached)
51 TEXTE DE LA CARTE DE MISE EN GARDE
IMPORTANT - ALERT CARD ZIAGEN (abacavir sulfate) Oral solution Carry this card with you at all times
IMPORTANT - CARTE DE MISE EN GARDE ZIAGEN (sulfate d’abacavir) Solution buvable Conservez cette carte sur vous en permanence
Patients taking Ziagen may develop a hypersensitivity reaction (serious allergic reaction) which can be life-threatening if treatment with Ziagen is continued.
Les patients prenant Ziagen peuvent présenter une réaction d’hypersensibilité (réaction allergique grave) qui peut menacer le pronostic vital en cas de poursuite du traitement.
Discard two months after first opening
Ne pas conserver plus de deux mois après ouverture du flacon.
EU/ 1/ 99/ 112/ 002
EU/1/99/112/002
47 B.
53 B.
48 PACKAGE LEAFLET:
54 NOTICE:
Ziagen 300 mg Film-Coated Tablets abacavir
Ziagen 300 mg, comprimés pelliculés Abacavir
- This medicine has been prescribed for you.
- Ce médicam ent vous a été personnellement prescrit.
It may harm them, even
Ne le donnez jamais à quelqu’un d'autre, même
HYPERSENSITIVITY REACTION
REACTION D'HYPERSENSIBILITE
Patients taking Ziagen may develop a hypersensitivity reaction (serious allergic reaction) which can be life-threatening if treatment with Ziagen is continued.
Les patients prenant Ziagen peuvent développer une réaction d'hypersensibilité (réaction allergique grave) qui peut menacer le pronostic vital en cas de poursuite du traitement.
It is essential you read the information on this reaction under “ Take special care with Ziagen ” in section 2 of this leaflet.
Il est essentiel que vous lisiez les informations sur cette réaction figurant à la section “Faites attention avec Ziagen” de la rubrique 2 de cette notice.
There is also an Alert Card included in the Ziagen pack, to remind you and medical staff about Ziagen hypersensitivity.
Une carte de mise en garde est également incluse dans la boîte de Ziagen pour vous rappeler, ainsi qu’à l’équipe médicale, le risque d'hypersensibilité à Ziagen.
you get a skin rash OR you get one or more symptoms from at least TWO of the following groups - fever - shortness of breath, sore throat or cough - nausea or vomiting or diarrhoea or abdominal pain - severe tiredness or achiness or generally feeling ill
- essoufflement, maux de gorge ou toux,
If you
- nausées ou vomissements ou diarrhée ou douleurs abdominales,
have discontinued Ziagen due to a hypersensitivity reaction, YOU MUST
- fatigue ou courbatures sévères ou sensation de malaise général.
NEVER TAKE Ziagen, or any other medicine containing abacavir (i. e.
Si vous avez arrêté Ziagen en raison d’une réaction d’hypersensibilité, VOUS NE DEVEZ JAMAIS REPRENDRE ni Ziagen ni aucun médicament contenant de l’abacavir (ex.:
Kivexa, Trizivir) again, as within hours you may experience a life-threatening lowering of your blood pressure or death.
Kivexa, Trizivir) car cela peut entraîner en quelques heures une chute de votre pression artérielle menaçant le pronostic vital, voire le décès.
What Ziagen is and what it is used for 2.
Qu’est-ce que Ziagen et dans quel cas est-il utilisé 2.
Before you take Ziagen 3.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ziagen 3.
How to take Ziagen 4.
Comment prendre Ziagen 4.
How to store Ziagen 6.
Comment conserver Ziagen 6.
1.
55 1.
WHAT ZIAGEN IS AND WHAT IT IS USED FOR
QU'EST-CE QUE ZIAGEN ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
Ziagen belongs to a group of antiviral medicines, also known as antiretrovirals, called nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTIs).
Ziagen appartient à une classe de médicaments antirétroviraux, appelés analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI).
Ziagen is used in combination with other antiretroviral medicines for the treatment of HIV infection.
Ziagen est utilisé, en association à d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement de l’infection par le VIH.
It reduces HIV viral load, and keeps it at a low level.
Ziagen diminue la charge virale du VIH et la maintient à un faible niveau.
It also increases CD4 cell counts.
Ziagen augmente également le nombre de lymphocytes CD4.
CD4 cells are a type of white blood cell that play an important role in maintaining a healthy immune system to help fight infection.
Les lymphocytes CD4 représentent un type de globules blancs qui jouent un rôle important dans la préservation de votre système immunitaire, lequel contribue à combattre l’infection.
Response to treatment with Ziagen varies between patients.
La réponse au traitement par Ziagen peut varier selon les patients.
Your doctor will be monitoring the effectiveness of your treatment.
Votre médecin assurera un suivi par rapport à l’efficacité de votre traitement.
BEFORE YOU TAKE ZIAGEN
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ZIAGEN
Do not take Ziagen:
Ne prenez jamais Ziagen
- if you are allergic (hypersensitive) to the active substance abacavir, which is also included in
- si vous êtes allergique (hypersensibilité) à l’abacavir (substance active) qui est également inclus
medicines called Kivexa and Trizivir.
dans d'autres médicaments appelés Kivexa et Trizivir,
- if you are allergic to any of the other ingredients in Ziagen
- si vous êtes allergique à l’un des autres composants contenus dans Ziagen,
- if you have severe liver disease.
- en cas de maladie hépatique sévère.
If you are not sure about any of these please consult your doctor.
En cas de doute, il est indispensable de demander l’avis de votre médecin.
Take special care with Ziagen
Faites attention avec Ziagen
About 5 in every 100 patients, who are treated with Ziagen, develop a hypersensitivity reaction to the active ingredient abacavir.
Réaction d'hypersensibilité (réaction allergique grave): environ 5% des patients traités par Ziagen présentent une réaction d'hypersensibilité à la substance active, l'abacavir.
Other symptoms may include joint or muscle pain, swelling of the neck, shortness of breath, sore throat, cough and headache.
Les autres symptômes possibles sont: douleurs articulaires ou musculaires, œdème du cou, essoufflement, maux de gorge, toux et maux de tête.
The symptoms of this allergic reaction can occur at any time during treatment with Ziagen.
Les symptômes de cette réaction allergique peuvent survenir à n’importe quel moment du traitement par Ziagen.