qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
♦ Common (up to 1 in 10 doses of vaccine): • Swelling at the injection site • Fever (more than 38°C) • Drowsiness • Stomach and digestive complaints
♦ fréquemment (jusqu’ à 1 dose de vaccin sur 10): • Gonflement au point d’ injection • Fièvre (supérieure à 38°C) • Somnolence • Douleurs gastriques et digestives
Additional side effects that have been reported very rarely (less than 1 in 10,000 doses of vaccine) in the days or weeks after vaccination with very similar combined or individual hepatitis A and hepatitis B vaccines, include:
Les autres effets indésirables qui ont été rapportés très rarement (moins de 1 dose de vaccin sur 10 000), dans les jours ou les semaines suivant la vaccination par des vaccins, très similaires, individuels ou combinés contre l'hépatite A et contre l'hépatite B incluent:
Allergic reactions.
Réactions allergiques.
These may be local or widespread rashes that may be itchy or blistering, swelling of the eyes and face, difficulty in breathing or swallowing, a sudden drop in blood pressure and loss of consciousness.
Celles-ci peuvent se manifester par des éruptions cutanées locales ou généralisées qui peuvent être prurigineuses ou former des vésicules, un gonflement des yeux et du visage, une difficulté à respirer ou à avaler, une chute soudaine de la pression artérielle et une perte de conscience.
However, you should seek immediate treatment in any event.
Mais dans tous les cas elles nécessitent une prise en charge immédiate.
Flu-like symptoms, including chills, and muscle and joint pains Fits, dizziness, pins and needles, multiple sclerosis, disease of the nerves of the eye, loss of sensation in, or of the ability to move some parts of the body, severe headache with stiff neck, disruption of the normal brain functions
Convulsions, vertiges, fourmillements, atteinte des nerfs optiques, sclérose en plaques, perte de sensation ou de la capacité à bouger certaines parties du corps, maux de tête importants avec torticolis, perturbation des fonctions normales du cerveau.
Faints Inflammation of some blood vessels Feeling or being sick, loss of appetite, diarrhoea and stomach pains Abnormal laboratory liver test results Swelling of the glands Bleeding or bruising more easily than normal due to a drop in a type of blood cell called platelets.
Evanouissements Inflammation de quelques vaisseaux sanguins Maux de cœur ou vomissements, perte d’appétit, diarrhée et douleurs gastriques Résultats anormaux des tests hépatiques Gonflement des ganglions Tendance inhabituelle aux saignements ou aux bleus liée à une diminution d’un type de cellules sanguines appelées plaquettes.
Do not be alarmed by this list of possible side effects.
Ne vous alarmez pas à la lecture de ces évènements indésirables possibles.
It is possible that your child has no side effects from vaccination.
Votre enfant peut ne pas présenter d’effets secondaires après la vaccination.
If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor or pharmacist.
Si un de ces effets indésirables devient sérieux ou si vous remarquez des effets indésirables non listés dans cette notice, veuillez avertir votre médecin ou votre pharmacien.
HOW TO STORE AMBIRIX
COMMENT CONSERVER AMBIRIX
Do not use Ambirix after the expiry date which is stated on the carton.
Ne pas utiliser Ambirix après la date de péremption mentionnée sur l’emballage.
What Ambirix contains
Que contient Ambirix
Hepatitis B surface antigen 3,4 1 Produced on human diploid (MRC-5) cells 2
Virus de l’hépatite A (inactivé)1,2 Antigène de surface du virus de l’hépatite B3,4 1 Produit sur cellules humaines diploïdes (MRC -5) 2
20 micrograms
720 unités ELISA 20 microgrammes
Produced in yeast cells (Saccharomyces cerevsiae) by recombinant DNA technology 4
0,05 milligrammes Al3+ Adsorbé sur hydroxyde d’aluminium, hydraté 3 Produit sur des cellules de levure (Saccharomyces cerevisiae) par la technique de l’ADN recombinant 4 0,4 milligrammes Al3+ Adsorbé sur phosphate d’aluminium
- The other ingredients in Ambirix are: sodium chloride and water for injections.
- Les autres composants d’ Ambirix sont: chlorure de sodium et eau pour préparations injectables.
What Ambirix looks like and contents of the pack
Qu’est-ce-qu’ Ambirix et contenu de l’emballage extérieur
(1 ml)
Suspension injectable (1 ml)
Ambirix is available in packs of 1 and 10 with or without needles and in a pack size of 50 without needles.
Ambirix est disponible en boîtes de 1 et 10 avec ou sans aiguilles et en boîte de 50 sans aiguille.
Ambirix is a white, slightly milky liquid presented in a prefilled syringe.
Ambirix est une suspension blanche, légèrement laiteuse présentée dans une seringue préremplie
Marketing Authorisation Holder and Manufacturer
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant:
For any information about this medicine, please contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder:
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché.
България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Тел.: + 359 2 953 10 34
24 ГлаксоСмитКлайн ЕООД Тел.: + 359 2 953 10 34
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk.com
25 Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 7312687 lv-epasts@gsk.com
Detailed information on this medicine is available on the European Medicines Agency (EMEA) web site: http://www.emea.europa.eu/.
Des information détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence Européenne du Médicament (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.----------------------------------------- ------------------------------------------------------------------------------
The following information is intended for medical or healthcare professionals only:
L'information ci-dessous est destinée aux professionnels de santé uniquement:
25 Upon storage, a fine white deposit with a clear colourless supernatant can be observed.
Durant le stockage, un léger dépôt blanc avec un surnageant limpide peut être observé.
Before administration, the vaccine should be well shaken to obtain a slightly opaque, white suspension.
Avant l’administration, le vaccin doit être bien agité pour obtenir une suspension blanche légèrement opalescente.
The vaccine should be visually inspected before or after resuspension for any foreign particulate matter and/or change in physical appearance The vaccine must not be used if any change in the appearance of the vaccine has taken place.
Le vaccin ne doit pas être utilisé si une modification dans l’aspect du vaccin est apparue.
Any unused vaccine or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Tout vaccin non-utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
26 ANNEX IV
26 ANNEXE IV
27 GROUNDS FOR ONE ADDITIONAL RENEWAL
27 MOTIFS POUR UN RENOUVELLEMENT SUPPLEMENTAIRE
Based upon the data that have become available since the granting of the initial Marketing Authorisation, the CHMP considered that the benefit-risk balance of Ambirix remains positive.
Sur la base des données qui sont devenues disponibles depuis l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché initiale, le CHMP a considéré que le rapport bénéfice/risque de Ambirix reste positif.
However, since Ambirix has only been marketed in one Member State (the Netherlands since May 2003), the safety information available for this product is limited due to a low patient exposure.
Toutefois, Ambirix n'ayant été mis sur le marché que dans un seul Etat membre (les Pays-Bas depuis mai 2003), les informations relatives à la sécurité sont limitées en ce qui concerne ce produit en raison d'une faible exposition des patients.
The safety profile of Ambirix should thus be further reviewed within 5 years to ensure it is fully known.
Il conviendrait par conséquent que le profil de sécurité de Ambirix fasse l'objet d'examens plus approfondis dans un délai de cinq ans afin qu'il soit intégralement connu.
Furthermore, PSURs should continue to be submitted on a yearly basis.
En outre, il convient que des PSUR continuent d'être présentés sur une base annuelle.
Therefore, the CHMP is of the opinion that one additional five-year renewal on the basis of pharmacovigilance grounds is required.
En conséquence, le CHMP est d’avis qu’un renouvellement additionnel de cinq ans pour des motifs de pharmacovigilance s’impose.
EPAR summary for the public
AMMONAPS Résumé de l’ EPAR à l’ intention du public
What is Ammonaps?
Qu’ est -ce que Ammonaps?
Ammonaps contains the active substance sodium phenylbutyrate.
Le principe actif d’ Ammonaps est le phénylbutyrate de sodium.
It is available as white oval tablets or as granules, given orally.
Il est disponible sous forme de comprimés blancs de forme ovale ou sous forme de granulés, administrés par voie orale.
What is Ammonaps used for?
Dans quel cas Ammonaps est -il utilisé?
Ammonaps is used to reduce levels of ammonia and glutamine in the blood.
Ammonaps est utilisé pour réduire les taux d’ ammoniaque et de glutamine sanguins.
Ammonaps is used with other treatments and a special diet for the long-term management of patients with urea cycle disorders where there is lack of one or more of the following enzymes: carbamyl phosphate synthetase, ornithine transcarbamylase, or argininosuccinate synthetase.
Ammonaps est utilisé en association avec d’ autres traitements ainsi qu’ avec un régime alimentaire spécial dans le cadre d’ une prise en charge à long terme de patients atteints de désordres du cycle de l’ urée et présentant un déficit d’ une ou plusieurs des enzymes suivantes: carbamyl phosphate synthétase, ornithine transcarbamylase ou argininosuccinate synthétase.
Patients with these rare disorders lack certain liver enzymes and are therefore not able to get rid of nitrogen waste, which builds up after eating protein.
Les patients souffrant de ces troubles rares présentent un déficit de certaines enzymes hépatiques, qui les rend incapables d’ éliminer les déchets azotés s’ accumulant après la consommation de protéines.
Nitrogen waste is in the form of ammonia, which is especially toxic for the brain.
Les déchets azotés se présentent sous la forme d’ ammoniaque, une substance particulièrement toxique pour le cerveau.
Ammonaps is used for babies with a complete lack of enzymes within 28 days of being born.
Ammonaps est utilisé chez les nourrissons qui présentent un déficit enzymatique complet dans les 28 jours qui suivent la naissance.
Ammonaps can also be used in patients over one month old who have partial lack of enzymes or have a history of hyperammonaemic encephalopathy (brain damage caused by high levels of ammonia).
Ammonaps peut également être utilisé chez des patients de plus d’ un mois qui présentent un déficit enzymatique partiel ou qui ont des antécédents d’ encéphalopathie hyperammoniémique (lésions cérébrales provoquées par des taux élevés d’ ammoniaque).
The medicine can only be obtained with a prescription.
Le médicament ne peut être obtenu que sur prescription.
How is Ammonaps used?
Comment Ammonaps est -il utilisé?
A doctor who has experience in treating patients with urea cycle disorders should start the treatment with Ammonaps.
Le traitement doit être instauré par un médecin disposant d'une expérience du traitement des désordres du cycle de l’ urée.
The daily dose depends on the diet, body weight or body surface, and amount of protein in the diet.
La dose quotidienne dépend du régime alimentaire, du poids corporel ou de la surface corporelle ainsi que de la quantité de protéines présente dans l’ alimentation.
Regular blood tests are needed to find the correct daily dose.
La prise d’ Ammonaps doit être répartie en plusieurs doses aux moments des repas et le médicament est à prendre par voie orale.
Ammonaps is taken in divided doses at meal times, by mouth, mixed with food or through a gastrostomy (tube through the abdomen to the stomach) or nasogastric tube (tube through the nose to the stomach).
Il est soit mélangé à des aliments, soit administré par gastrostomie (insertion d’ une sonde directement dans l’ estomac par l’ intermédiaire de l’ abdomen) ou au moyen d’ une sonde nasogastrique (sonde reliant le nez à l’ estomac).
Ammonaps is a long-term treatment and needs to be taken until the patient has a successful liver transplant.
Ammonaps est un traitement à long terme qui doit être pris jusqu’ à ce que le patient puisse bénéficier d’ une greffe hépatique réussie.
How does Ammonaps work?
7 Westferry Circus, Canary Wharf, Londres E14 4HB, RU Tél.
The active substance in Ammonaps, sodium phenylbutyrate, is transformed by the body into another compound, phenylacetate.
Le principe actif présent dans Ammonaps, le phénylbutyrate de sodium, est transformé par l’ organisme en un autre composé, le phénylacétate.
Phenylacetate combines with glutamine, and is eliminated by the kidneys from the body, taking with it the nitrogen waste.
Le phénylacétate se lie à la glutamine et est éliminé via les reins par l’ organisme, en même temps que les déchets azotés.
How has Ammonaps been studied?
Quelles études ont été menées avec Ammonaps?
82 patients have been treated with Ammonaps only and its effectiveness was examined in these patients.
82 patients ont été traités par Ammonaps seul, et son efficacité a été étudiée chez ces patients.
The study was not comparative:
Cette étude n’ était pas comparative:
Ammonaps could not be compared to another treatment, or 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
Ammonaps n’ était comparé ni à un autre traitement, ni à un placebo (traitement factice).
The main measurement was survival.
La principale mesure était la survie.
Other things studied were the number of hyperammonaemic episodes, cognitive (intelligence) development, growth, and blood ammonia and glutamine levels.
Les autres critères étudiés étaient le nombre d’ épisodes hyperammoniémiques, le développement cognitif (intelligence), la croissance ainsi que les taux d’ ammoniaque et de glutamine sanguins.
What benefit has Ammonaps shown during the studies?
Quel est le bénéfice démontré par Ammonaps au cours des études?
The overall survival rate was about 80% for the disease in newborn babies.
Le taux de survie globale des nouveaux-nés atteints de la maladie était d’ environ 80%.
The survival rate was higher in patients who had developed the disease later in life.
Le taux de survie était plus élevé chez les patients ayant développé la maladie à un stade ultérieur.
Early diagnosis and immediate treatment are important to reduce the risk of disability.
Un diagnostic précoce et l’ instauration d’ un traitement immédiat contribuent de manière déterminante à réduire le risque d’ invalidité.
What is the risk associated with Ammonaps?
Quel est le risque associé à l’ utilisation de Ammonaps?
These are irregular menstrual periods or stopped menstrual periods (although stopped periods may be due to pregnancy).
Environ un quart des patients de sexe féminin éprouveront les effets indésirables les plus fréquents, à savoir des menstruations irrégulières ou un arrêt des menstruations ou aménorrhée (aménorrhée pouvant toutefois résulter d'une grossesse).
Other common side effects include abnormal kidney function and blood cell counts (red cells, white cells, platelets).
Parmi les autres effets indésirables fréquents, on peut citer les troubles de la fonction rénale et les anomalies de l’ hémogramme (globules rouges, globules blancs, plaquettes).
Ammonaps may also cause decreased appetite, abnormal blood acidity, depression, irritability, headache, fainting, fluid retention, bad taste or taste aversion, abdominal pain, vomiting, nausea, constipation, rash, unpleasant body odour, or weight gain.
Ammonaps peut également provoquer les symptômes suivants: diminution de l'appétit, taux anormal d’ acidité sanguine, dépression, irritabilité, céphalées, syncope, rétention hydrique, mauvais goût ou aversion gustative, douleurs abdominales, vomissements, nausées, constipation, éruption cutanée, odeur corporelle désagréable ou prise de poids.
Ammonaps should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to sodium phenylbutyrate or any of the other ingredients.
Ammonaps ne doit pas être utilisé chez des personnes hypersensibles (allergiques) au phénylbutyrate de sodium ou à un des autres ingrédients.
Female patients who received Ammonaps must ensure that they do not become pregnant.
Les patients de sexe féminin ayant reçu Ammonaps doivent prendre les mesures nécessaires pour éviter une grossesse.
Why has Ammonaps been approved?
Pourquoi Ammonaps a -t-il été approuvé?
The Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) decided that Ammonaps effectively prevents ammonia levels to become too high in patients who have urea cycle disorders.
Le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) a décidé qu’ Ammonaps prévient de manière efficace une élévation excessive du taux d’ ammoniaque chez les patients souffrant de désordres du cycle de l’ urée.
This is a serious disease and there are very few treatments.
Il s’ agit d’ une maladie rare pour laquelle il existe peu de traitements.
The CHMP decided that Ammonaps’ benefits are greater than its risks and recommended that Ammonaps be given marketing authorisation.
Le CHMP a décidé que les bénéfices d’ Ammonaps sont supérieurs aux risques qu’ il comporte et a recommandé qu’ Ammonaps reçoive une autorisation de mise sur le marché.
Ammonaps was authorised under "Exceptional Circumstances", because, as the disease is rare, limited information was available at the time of approval.
L’ autorisation de mise sur le marché d’ Ammonaps avait été octroyée dans des « circonstances exceptionnelles » compte tenu du caractère limité des informations disponibles au moment de l’ approbation, lequel s’ explique par la rareté de la maladie.
As the company had supplied the additional information requested, the "Exceptional Circumstances" ended on6 July 2004.
Étant donné que la société a fourni les informations supplémentaires requises, la clause de « circonstances exceptionnelles » a été levée le 6 juillet 2004.
Other information about Ammonaps:
Autres informations relatives à Ammonaps:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Ammonaps on 8 December 1999.
Le 8 décembre 1999, la Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché pour Ammonaps, valide dans toute l’ Union européenne.
The marketing authorisation was renewed on 8 December 2004.
L’ autorisation de mise sur le marché a été renouvelée le 8 décembre 2004.
The marketing authorisation holder is Swedish Orphan International AB.
Le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché est Swedish Orphan International AB.
The full EPAR for Ammonaps is available here.
Le texte intégral de l’ EPAR pour Ammonaps peut être consulté: ici
HDPE bottle
flacon en PEHD
250 tablets
250 comprimés
Granules
granulés
266 g + 3 dosing spoons
266 g de granulés + 3 cuillères- mesure
532 g + 3 dosing spoons
532 g de granulés + 3 cuillères- mesure
AMMONAPS 500 mg tablets.
AMMONAPS comprimés à 500 mg.
Each tablet contains 500 mg sodium phenylbutyrate.
Chaque comprimé contient 500 mg de phénylbutyrate de sodium.
The tablets are off-white, oval and embossed with “ UCY 500”.
Les comprimés sont blanchâtres, ovales et gravés de l’ inscription suivante: “ UCY 500”.
AMMONAPS is indicated as adjunctive therapy in the chronic management of urea cycle disorders, involving deficiencies of carbamylphosphate synthetase, ornithine transcarbamylase or argininosuccinate synthetase.
AMMONAPS est indiqué comme traitement adjuvant dans la prise en charge au long cours des désordres du cycle de l'urée impliquant les déficits en carbamylphosphate synthétase, ornithine transcarbamylase ou argininosuccinate synthétase.
It is also indicated in patients with late-onset disease (partial enzyme deficiencies, presenting after the first month of life) who have a history of hyperammonaemic encephalopathy.
Il est indiqué dans toutes les formes néonatales (déficit enzymatique complet se révélant dans les 28 premiers jours de vie) et également dans les formes de révélation tardive (déficit enzymatique partiel s’ exprimant après le premier mois de vie) avec des antécédents d'encéphalopathie hyperammoniémique.
AMMONAPS treatment should be supervised by a physician experienced in the treatment of urea cycle disorders.
Le traitement par AMMONAPS doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience du traitement des désordres du cycle de l'urée.
The use of AMMONAPS tablets is indicated for adults and children who are able to swallow tablets.
Les comprimés d’ AMMONAPS sont indiqués pour les adultes et les enfants capables d'avaler des comprimés.
AMMONAPS is also available as granules for infants, children who are unable to swallow tablets and for patients with dysphagia.
AMMONAPS est aussi disponible sous la forme de granulés qu’ il est recommandé d’ utiliser chez les nourrissons, chez les enfants incapables d’ avaler des comprimés et chez les patients dysphagiques.
The daily dose should be individually adjusted according to the patient ’ s protein tolerance and the daily dietary protein intake needed to promote growth and development.
La dose quotidienne doit être adaptée individuellement en fonction de la tolérance protidique du patient et des apports protidiques alimentaires nécessaires à sa croissance et à son développement.
The usual total daily dose of sodium phenylbutyrate in clinical experience is: • 450 - 600 mg/ kg/ day in children weighing less than 20 kg • 9.9 - 13.0 g/ m2/ day in children weighing more than 20 kg, adolescents and adults.
La dose totale quotidienne de phénylbutyrate de sodium habituellement utilisée en pratique clinique est de: • 450 - 600 mg/ kg/ jour chez les enfants de moins de 20 kg • 9,9 - 13,0 g/ m²/ jour chez les enfants de plus de 20 kg, les adolescents et les adultes.
The safety and efficacy of doses in excess of 20 g/ day (40 tablets) have not been established.
La sécurité et l'efficacité de doses supérieures à 20 g/ jour (40 comprimés) n'ont pas été établies.
The total daily dose should be divided into equal amounts and given with each meal (e. g. three times per day).
La dose totale quotidienne doit être répartie en prises égales administrées lors de chaque repas (par exemple, 3 fois par jour).
AMMONAPS tablets should be taken with a large volume of water.
Les comprimés d’ AMMONAPS doivent être pris avec un grand volume d’ eau.
Therapeutic monitoring:
Surveillance thérapeutique:
Plasma glutamine should be maintained at levels less than 1,000 µmol/ l.
Les taux plasmatiques de l’ ammoniaque, de l'arginine, des acides aminés essentiels (en particulier les acides aminés branchés), de la carnitine et des protides doivent être maintenus dans les limites de la normale et celui de la glutamine à des taux inférieurs à 1000 µmol/ l.
Nutritional management:
2 Surveillance nutritionnelle:
AMMONAPS must be combined with dietary protein restriction and, in some cases, essential amino acid and carnitine supplementation.
AMMONAPS doit être associé à un régime hypoprotidique et dans certains cas, à une supplémentation en acides aminés essentiels et en carnitine.
2 Citrulline or arginine supplementation is required for patients diagnosed with neonatal-onset form of carbamyl phosphate synthetase or ornithine transcarbamylase deficiency at a dose of 0.17 g/ kg/ day or 3.8 g/ m2/ day.
Dans les formes néonatales par déficit en carbamylphosphate synthétase ou en ornithine transcarbamylase, une supplémentation en citrulline ou en arginine est nécessaire à la dose de 0,17 g/ kg/ jour ou 3,8 g/ m²/ jour.
Arginine supplementation is required for patients diagnosed with deficiency of argininosuccinate synthetase at a dose of 0.4-0.7 g/ kg/ day or 8.8 - 15.4 g/ m2/ day.
Dans le déficit en argininosuccinate synthétase, la supplémentation en arginine est nécessaire à la dose de 0,4 à 0,7 g/ kg/ jour ou 8,8 à 15,4 g/ m²/ jour.
If caloric supplementation is indicated, a protein-free product is recommended.
Si une supplémentation calorique est indiquée, il est recommandé d'utiliser une préparation dépourvue de protéines.
− Pregnancy − Breast-feeding − Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
• Grossesse • Allaitement • Hypersensibilité à la substance active ou à l’ un des excipients.
AMMONAPS tablets should not be used in patients with dysphagia due to the potential risk of oesophageal ulceration if tablets are not promptly delivered to the stomach.
Les comprimés d’ AMMONAPS ne doivent pas être utilisés chez les patients dysphagiques à cause du risque potentiel d’ ulcération oesophagienne si les comprimés n’ atteignent pas rapidement l’ estomac.
Each AMMONAPS tablet contains 62 mg (2.7 mmol) of sodium, corresponding to 2.5 g (108 mmol) of sodium per 20 g of sodium phenylbutyrate, which is the maximum daily dose.
Chaque comprimé d’ AMMONAPS contient 62 mg (2,7 mmol) de sodium, correspondant à 2,5 g (108 mmol) de sodium par 20 g de phénylbutyrate de sodium, ce qui représente la dose maximale quotidienne.
AMMONAPS should therefore be used with caution in patients with congestive heart failure or severe renal insufficiency, and in clinical conditions where there is sodium retention with oedema.
AMMONAPS doit donc être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive ou d'insuffisance rénale sévère, et dans les affections cliniques impliquant une rétention sodée et des œ dèmes.
Since the metabolism and excretion of sodium phenylbutyrate involves the liver and kidneys, AMMONAPS should be used with caution in patients with hepatic or renal insufficiency.
Comme le phénylbutyrate de sodium est métabolisé et excrété par le foie et les reins, AMMONAPS doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Serum potassium should be monitored during therapy since renal excretion of phenylacetylglutamine may induce a urinary loss of potassium.
Les taux sériques de potassium doivent être surveillés durant le traitement car l’ excrétion rénale de la phénylacétylglutamine peut entraîner une perte urinaire de potassium.
Even on therapy, acute hyperammonaemic encephalopathy may occur in a number of patients.
Même sous traitement, une encéphalopathie hyperammoniémique aiguë peut survenir chez un certain nombre de patients.
AMMONAPS is not recommended for the management of acute hyperammonaemia, which is a medical emergency.
AMMONAPS n’ est pas recommandé dans la prise en charge de l’ hyperammoniémie aiguë, qui est une urgence médicale.
Concurrent administration of probenicid may affect renal excretion of the conjugation product of sodium phenylbutyrate.
L'administration concomitante de probénécide peut affecter l'excrétion rénale du produit de conjugaison du phénylbutyrate de sodium.
There have been published reports of hyperammonaemia being induced by haloperidol and by valproate.
Des cas d'hyperammoniémie provoquée par l'halopéridol ou le valproate ont été publiés.
Corticosteroids may cause the breakdown of body protein and thus increase plasma ammonia levels.
Les corticoïdes peuvent accroître le catabolisme des protéines de l'organisme et donc augmenter les taux d'ammoniaque plasmatique.
More frequent monitoring of plasma ammonia levels is advised when these medications have to be used.
Des contrôles plus fréquents de l’ ammoniémie sont conseillés lorsque ces médicaments doivent être utilisés.
4.6 Pregnancy and lactation
3 4.6 Grossesse et allaitement
The safety of this medicinal product for use in human pregnancy has not been established.
La sécurité d’ emploi de ce médicament au cours de la grossesse n’ a pas été établie.
Evaluation of experimental animal studies has shown reproductive toxicity, i. e. effects on the development of the embryo or the foetus.
L’ évaluation des données animales expérimentales a montré des effets sur la reproduction, notamment des effets sur le développement de l’ embryon et du fœ tus.
Prenatal exposure of rat pups to phenylacetate (the active metabolite of phenylbutyrate) produced lesions in cortical pyramidal cells; dendritic spines were longer and thinner than normal and reduced in number.
L'exposition prénatale au phénylacétate (le métabolite actif du phénylbutyrate) a provoqué chez le jeune rat des lésions des cellules pyramidales du cortex: leurs prolongements dendritiques étaient plus longs et plus fins que la normale et en nombre réduit.
The significance of these data in pregnant women is not known; therefore the use of AMMONAPS is contra-indicated during pregnancy (see section 4.3).
La signification de ces données pour la femme enceinte n'est pas connue; par conséquent, l'utilisation d’ AMMONAPS est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
3 Effective contraceptive measures must be taken by women of child-bearing potential.
Des mesures de contraception efficaces doivent être prises par les femmes en âge de procréer.
When high doses of phenylacetate (190 - 474 mg/ kg) were given subcutaneously to rat pups, decreased proliferation and increased loss of neurons were observed, as well as a reduction in CNS myelin.
Lorsque des doses élevées de phénylacétate (190 - 474 mg/ kg) ont été administrées à de jeunes rats par voie sous-cutanée, une diminution de la prolifération et une augmentation de la perte neuronale ont été observées, ainsi qu'une diminution de la myéline du SNC.
Cerebral synapse maturation was retarded and the number of functioning nerve terminals in the cerebrum was reduced, which resulted in impaired brain growth.
La maturation des synapses cérébrales a été retardée et le nombre d'extrémités nerveuses fonctionnelles dans le cerveau a été diminué, ce qui a entraîné une altération de la croissance cérébrale.
It has not been determined if phenylacetate is secreted in human milk and therefore the use of AMMONAPS is contra-indicated during lactation (see section 4.3).
L'excrétion de phénylacétate dans le lait humain n'a pas été étudiée et par conséquent, l'utilisation d’ AMMONAPS au cours de l'allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
In clinical trials with AMMONAPS, 56% of the patients experienced at least one adverse event and 78% of these adverse events were considered as not related to AMMONAPS.
Dans les essais cliniques menés avec AMMONAPS, 56% des patients ont présenté au moins un événement indésirable et 78% de ces événements indésirables ont été considérés comme non reliés à AMMONAPS.
Adverse reactions mainly involved the reproductive and gastrointestinal system.
Ces effets indésirables concernent essentiellement les appareils reproductif et gastro-intestinal.
The adverse reactions are listed below, by system organ class and by frequency.
Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d’ organes et par fréquence.
Frequency is defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) and uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100).
La fréquence est définie comme: très fréquent (> 1/ 10), fréquent (> 1/ 100, < 1/ 10) et peu fréquent (> 1/1 000, < 1/ 100).
Decreased blood potassium, albumin, total protein and phosphate.
Investigations Fréquent: baisse des concentrations sanguinespotassium, d’ albumine, de protéine totale et de phosphate.
Increased blood alkaline phosphatase, transaminases, bilirubin, uric acid, chloride, phosphate and sodium.
Hausse des concentrations sanguines en phosphatase alcaline, transaminases, bilirubine, acide urique, chlorure, phosphate et sodium.
Increased weight.
Prise de poids.
Arrhythmia
Affections cardiaques Fréquent: œ dème Peu fréquent: arythmie
Aplastic anaemia, ecchymosis
Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, leucocytose, thrombocytose Peu fréquent: anémie aplasique, ecchymose
Syncope, headache
Affections du système nerveux Fréquent: syncope, céphalée
Pancreatitis, peptic ulcer, rectal haemorrhage, gastritis
Affections gastro-intestinales Fréquent: douleur abdominale, vomissement, nausée, constipation, dysgueusie Peu fréquent: pancréatite, ulcère peptique, hémorragie rectale, gastrite
Renal tubular acidosis
4 Affections du rein et des voies urinaires Fréquent: acidose tubulaire rénale
Rash, abnormal skin odour
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent: rash, odeur anormale de la peau
Metabolic acidosis, alkalosis, decreased appetite
Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent: acidose métabolique, alcalose, diminution de l’ appétit
Amenorrhoea, irregular menstruation
Affections des organes de reproduction et du sein Très fréquent: aménorrhée, menstruations irrégulières
Depression, irritability
Affections psychiatriques Fréquent: dépression, irritabilité
4 A probable case of toxic reaction to AMMONAPS (450 mg/ kg/ d) was reported in an 18-year old anorectic female patient who developed a metabolic encephalopathy associated with lactic acidosis, severe hypokalaemia, pancytopaenia, peripheral neuropathy, and pancreatitis.
Un cas probable de réaction toxique à AMMONAPS (450 mg/ kg/ jour) a été rapporté chez une patiente anorexique de 18 ans ayant développé une encéphalopathie métabolique associée à une acidose lactique, une hypokaliémie sévère, une pancytopénie, une neuropathie périphérique et une pancréatite.
She recovered following dose reduction except for recurrent pancreatitis episodes that eventually prompted treatment discontinuation.
Elle a été guérie après réduction de la dose à l’ exception d’ épisodes récurrents de pancréatite qui ont finalement imposé l’ arrêt du traitement.
One case of overdose occurred in a 5-month old infant with an accidental single dose of 10 g (1370 mg/ kg).
Un cas de surdosage est survenu chez un enfant de 5 mois après administration accidentelle d’ une dose unique de 10g (1370 mg/ ml).
The patient developed diarrhoea, irritability and metabolic acidosis with hypokalaemia.
Le patient développa une diarrhée, une irritabilité et une acidose métabolique avec hypokaliémie.
The patient recovered within 48 hours after symptomatic treatment.
Le patient a été guéri dans les 48 heures après un traitement symptomatique.
These symptoms are consistent with the accumulation of phenylacetate, which showed dose-limiting neurotoxicity when administered intravenously at doses up to 400 mg/ kg/ day.
Ces symptômes correspondent à l’ accumulation de phenylacétate entraînant un effet neurotoxique limitant la dose; ceci a été montré lors de l’ administration intraveineuse de doses allant jusqu’ à 400 mg/ kg/ jour.
Manifestations of neurotoxicity were predominantly somnolence, fatigue and light-headedness.
Les principales manifestations de neurotoxicité étaient: somnolence, fatigue et sensation ébrieuse.
Less frequent manifestations were confusion, headache, dysgeusia, hypacusis, disorientation, impaired memory and exacerbation of a pre-existing neuropathy.
Les manifestations les moins fréquentes étaient: confusion, céphalée, dysgueusie, hypoacousie, désorientation, trouble de la mémoire et aggravation d'une neuropathie préexistante.
In the event of an overdose, discontinue the treatment and institute supportive measures.
En cas de surdosage, arrêter le traitement et mettre en place des mesures visant au maintien des fonctions vitales.
Haemodialysis or peritoneal dialysis may be beneficial.
L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale peuvent être bénéfiques.
Pharmacotherapeutic group: alimentary tract and metabolism product, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: produit à visée digestive et métabolique, code ATC:
Sodium phenylbutyrate is a pro-drug and is rapidly metabolised to phenylacetate.
Le phénylbutyrate de sodium est une pro-drogue; il est rapidement métabolisé en phénylacétate.
Phenylacetate is a metabolically active compound that conjugates with glutamine via acetylation to form phenylacetylglutamine which is then excreted by the kidneys.
Le phénylacétate est le composé métaboliquement actif qui se conjugue par acétylation à la glutamine pour former la phénylacétylglutamine, qui est alors excrétée par les reins.
On a molar basis, phenylacetylglutamine is comparable to urea (each containing 2 moles of nitrogen) and therefore provides an alternate vehicle for waste nitrogen excretion.
En terme molaire, la phénylacétylglutamine est comparable à l'urée (chacune contenant deux moles d’ azote) et fournit en conséquence une voie alternative d'élimination de l'azote.
Based on studies of phenylacetylglutamine excretion in patients with urea cycle disorders it is possible to estimate that, for each gram of sodium phenylbutyrate administered, between 0.12 and 0.15 g of phenylacetylglutamine nitrogen are produced.
D’ après les mesures de l’ excrétion de la phénylacétylglutamine chez des patients atteints de désordres du cycle de l'urée, il est possible d'estimer que pour chaque gramme de phénylbutyrate de sodium administré, entre 0,12 et 0,15 g d'azote sont éliminés sous la forme de phénylacétylglutamine.
As a consequence, sodium phenylbutyrate reduces elevated plasma ammonia and glutamine levels in patients with urea cycle disorders.
Le phénylbutyrate de sodium permet ainsi de réduire les concentrations plasmatiques élevées d'ammoniaque et de glutamine chez les patients qui ont des désordres du cycle de l'urée.
It is important that the diagnosis is made early and treatment is initiated immediately to improve the survival and the clinical outcome.
Il est important que le diagnostic soit posé précocement et le traitement débuté immédiatement afin d'améliorer la survie et le pronostic clinique.
Previously, neonatal-onset presentation of urea cycle disorders was almost universally fatal within the first year of life, even when treated with peritoneal dialysis and essential amino acids or their nitrogen- free analogues.
L’ évolution des formes néonatales des désordres du cycle de l’ urée était autrefois presque toujours fatale au cours de la première année de vie, même lorsque leur traitement comportait la dialyse péritonéale et une supplémentation en acides aminés essentiels ou en analogues dépourvus d'azote.
With haemodialysis, use of alternative waste nitrogen excretion pathways (sodium phenylbutyrate, sodium benzoate and sodium phenylacetate), dietary protein restriction, and, in some cases, essential amino acid supplementation, the survival rate in new-borns diagnosed after birth (but within the first month of life) increased to almost 80% with most deaths occurring during an episode of acute hyperammonaemic encephalopathy.
5 Avec l'hémodialyse, l'utilisation des voies alternatives d'élimination de l'azote (phénylbutyrate de sodium, benzoate de sodium et phénylacétate de sodium), le régime hypoprotidique, et dans certains cas une supplémentation en acides aminés essentiels, le taux de survie des nouveau-nés chez qui le diagnostic a été posé après la naissance (mais au cours du premier mois de vie) a augmenté jusqu’ à près de 80%, la plupart des décès survenant à l'occasion d'un épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique.
Patients with neonatal-onset disease had a high incidence of mental retardation.
L’ incidence des retards mentaux reste élevée dans ces formes néonatales.
In patients diagnosed during gestation and treated prior to any episode of hyperammonaemic encephalopathy, survival was 100%, but even in these patients, many subsequently demonstrated cognitive impairment or other neurologic deficits.
Dans les cas où le diagnostic a été posé in utero et le traitement débuté avant tout épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique, la survie est de 100%, mais de nombreux patients développent quand même par la suite des altérations cognitives ou d'autres déficits neurologiques.
In late-onset deficiency patients, including females heterozygous for ornithine transcarbamylase deficiency, who recovered from hyperammonaemic encephalopathy and were then treated chronically with dietary protein restriction and sodium phenylbutyrate, the survival rate was 98%.
Dans les formes de révélation tardive - y compris les femmes hétérozygotes pour le déficit en ornithine transcarbamylase - qui à la suite d’ un épisode d’ encéphalopathie hyperammoniémique ont été traitées au long cours par un régime hypoprotidique associé au phénylbutyrate de sodium, le taux de survie est de 98%.
The majority of the patients who were tested had an IQ in the average to low average/ borderline mentally retarded range.
La majorité des patients testés ont un quotient intellectuel situé entre la moyenne et la limite du retard mental.
Their cognitive performance remained relatively stable during phenylbutyrate therapy.
Leurs performances cognitives restent relativement stables au cours du traitement par le phénylbutyrate.
5 Reversal of pre-existing neurologic impairment is not likely to occur with treatment, and neurologic deterioration may continue in some patients.
Sous traitement, la régression de troubles neurologiques préexistants est peu vraisemblable et une détérioration neurologique peut même s’ accentuer dans certains cas.
AMMONAPS may be required life-long unless orthotopic liver transplantation is elected.
AMMONAPS est un traitement nécessaire à vie, à moins que ne soit décidée une transplantation hépatique orthotopique.
Phenylbutyrate is known to be oxidised to phenylacetate which is enzymatically conjugated with glutamine to form phenylacetylglutamine in the liver and kidney.
Il est connu que le phénylbutyrate est oxydé en phénylacétate qui se conjugue par réaction enzymatique à la glutamine pour former la phénylacétylglutamine dans le foie et les reins.
Phenylacetate is also hydrolysed by esterases in liver and blood.
Le phénylacétate est également hydrolysé par des estérases dans le foie et le sang.
Plasma and urine concentrations of phenylbutyrate and its metabolites have been obtained from fasting normal adults who received a single dose of 5 g of sodium phenylbutyrate and from patients with urea cycle disorders, haemoglobinopathies and cirrhosis receiving single and repeated oral doses up to 20 g/ day (uncontrolled studies).
Les concentrations plasmatiques et urinaires de phénylbutyrate et de ses métabolites ont été déterminées chez des adultes sains à jeun après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium et chez des malades atteints de désordres du cycle de l'urée, d'hémoglobinopathies ou de cirrhose après des doses uniques ou répétées allant jusqu'à 20 g/ jour (études non contrôlées).
The disposition of phenylbutyrate and its metabolites has also been studied in cancer patients following intravenous infusion of sodium phenylbutyrate (up to 2 g/ m²) or phenylacetate.
Le devenir du phénylbutyrate et de ses métabolites a également été étudié chez des patients atteints de cancer après administration intraveineuse de phénylbutyrate de sodium (jusqu'à 2 g/ m²) ou de phénylacétate.
Absorption Phenylbutyrate is rapidly absorbed under fasting conditions.
Absorption Le phénylbutyrate est rapidement absorbé à jeun.
After a single oral dose of 5 g of sodium phenylbutyrate, in the form of tablets, measurable plasma levels of phenylbutyrate are detected 15 minutes after dosing.
Après une dose orale unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium sous forme de comprimés, des taux quantifiables de phénylbutyrate sont détectés dans le plasma 15 minutes après l’ administration.
The mean time to peak concentration is 1.35 hour and the mean peak concentration 218 µg/ ml.
Le délai moyen d’ obtention de la concentration maximale est de 1,35 heure et celle -ci est en moyenne de 218 µg/ ml.
The elimination half-life was estimated to be 0.8 hours.
La demi-vie d'élimination a été estimée à 0,8 heure.
The effect of food on absorption is unknown.
L'effet de la prise de nourriture sur l'absorption du médicament est inconnu.
Distribution The volume of distribution of phenylbutyrate is 0.2 l/ kg.
Distribution Le volume de distribution du phénylbutyrate est de 0,2 l/ kg.
Metabolism After a single dose of 5 g of sodium phenylbutyrate, in the form of tablets, measurable plasma levels of phenylacetate and phenylacetylglutamine are detected 30 and 60 minutes respectively after dosing.
Métabolisme Après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium sous forme de comprimés, des taux quantifiables de phénylacétate et de phénylacétylglutamine sont détectés dans le plasma respectivement 30 et 60 minutes après l’ administration.
The mean time to peak concentration is 3.74 and 3.43 hours, respectively, and the mean peak concentration is 48.5 and 68.5 µg/ ml, respectively.
Le délai moyen d’ obtention de leur concentration maximale est respectivement de 3,74 et 3,43 heures et le pic de concentration moyen est à 48,5 et 68,5 µg/ ml, respectivement.
The elimination half-life was estimated to be 1.2 and 2.4 hours, respectively.
La demi-vie d'élimination a été estimée respectivement à 1,2 et 2,4 heures.
Studies with high intravenous doses of phenylacetate showed non linear pharmacokinetics characterised by saturable metabolism to phenylacetylglutamine.
6 Les études sur des doses élevées de phénylacétate administrées par voie intraveineuse ont montré une cinétique non linéaire caractérisée par une métabolisation en phénylacétylglutamine saturable.
Repeated dosing with phenylacetate showed evidence of an induction of clearance.
L’ administration répétée de phénylacétate a révélé une induction de la clairance de la molécule.
In the majority of patients with urea cycle disorders or haemoglobinopathies receiving various doses of phenylbutyrate (300 - 650 mg/ kg/ day up to 20 g/ day) no plasma level of phenylacetate could be detected after overnight fasting.
Chez la majorité des patients atteints de désordres du cycle de l’ urée ou d’ hémoglobinopathies qui ont reçu diverses doses de phénylbutyrate de sodium (de 300 – 650 mg/ kg/ jour à 20 g/ jour), le phénylacétate n’ a pas pu être détecté dans le plasma à la fin de la nuit, à jeun.
In patients with impaired hepatic function the conversion of phenylacetate to phenylacetylglutamine may be relatively slower.
Chez les patients ayant une fonction hépatique altérée, la transformation du phénylacétate en phénylacétylglutamine peut être relativement plus lente.
Three cirrhotic patients (out of 6) who received repeated oral administration of sodium phenylbutyrate (20 g/ day in three doses) showed sustained plasma levels of phenylacetate on the third day that were five times higher than those achieved after the first dose.
Trois patients cirrhotiques (sur 6) qui ont reçu des doses orales répétées de phénylbutyrate de sodium (20 g/ jour en trois prises) avaient au troisième jour de traitement des taux plasmatiques de phénylacétate maintenus, cinq fois plus élevés que ceux obtenus après la première prise.
In normal volunteers gender differences were found in the pharmacokinetic parameters of phenylbutyrate and phenylacetate (AUC and Cmax about 30-50% greater in females), but not phenylacetylglutamine.
Chez des volontaires sains, des différences ont été trouvées selon le sexe pour les paramètres pharmacocinétiques du phénylbutyrate et du phénylacétate (ASC et Cmax plus élevées d'environ 30- 50% chez les femmes), mais pas pour ceux de la phénylacétylglutamine.
This may be due to the lipophilicity of sodium phenylbutyrate and consequent differences in volume of distribution.
Ceci peut être dû à la lipophilie du phénylbutyrate de sodium et en conséquence, à des différences dans le volume de distribution.
Excretion Approximately 80-100% of the medicinal product is excreted by the kidneys within 24 hours as the conjugated product, phenylacetylglutamine.
Excrétion Environ 80-100% du produit sont excrétés par les reins dans les 24 heures, sous la forme du produit conjugué, la phénylacétylglutamine.
Sodium phenylbutyrate was negative in 2 mutagenicity tests, i. e. the Ames test and the micronucleus test.
Deux tests de mutagénèse se sont révélés négatifs pour le phénylbutyrate de sodium, à savoir le test d’ Ames et le test du micronoyau.
Results indicate that sodium phenylbutyrate did not induce any mutagenic effects in the Ames test with or without metabolic activation.
Les résultats indiquent que le phénylbutyrate de sodium n’ entraîne pas d’ effet mutagène dans le test d’ Ames pratiqué avec et sans activation métabolique.
Micronucleus test results indicate that sodium phenylbutyrate was considered not to have produced any clastogenic effect in rats treated at toxic or non-toxic dose levels (examined 24 and 48 hours after a single oral administration of 878 to 2800 mg/ kg).
Les résultats du test du micronoyau montrent que le phénylbutyrate de sodium ne semble pas produire d’ effet clastogène chez des rats traités à doses toxiques ou non toxiques (l’ examen ayant été pratiqué 24 et 48 heures après l’ administration orale d’ une dose unique allant de 878 à 2800 mg/ kg).