qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
If the patient population was divided into 2 subgroups (those with and those without relapses in the 2-year period prior to study entry), there was no effect on disability in patients without relapses, but in patients with relapses, the proportion with progression in disability at the end of the study was reduced from 70% (placebo) to 57% (Rebif 22 micrograms and 44 micrograms combined).
70% sous placebo versus 57% sous Rebif (groupe Rebif 22 et 44 microgrammes combiné).
These results obtained in a subgroup of patients a posteriori should be interpreted cautiously.
Ces résultats obtenus à partir d’ une analyse en sous-groupe a posteriori doivent cependant être interprétés avec prudence.
Rebif has not yet been investigated in patients with primary progressive multiple sclerosis, and should not be used in such patients.
Rebif n’ a pas encore été étudié chez les patients atteints de la forme progressive primaire de sclérose en plaques et ne devrait pas être administré à ces patients.
In healthy volunteers after intravenous administration, interferon beta-1a exhibits a sharp multi-exponential decline, with serum levels proportional to the dose.
Après administration par voie intraveineuse à des volontaires sains, le taux sérique de l’ interféron bêta-1a chute rapidement, de façon multi-exponentielle, proportionnellement à la dose injectée.
The initial half-life is in the order of minutes and the terminal half-life is several hours, with the possible presence of a deep compartment.
La demi-vie initiale est de l’ ordre de quelques minutes et la demi-vie finale est de plusieurs heures, avec présence possible d’ un compartiment profond.
When administered by the subcutaneous or intramuscular routes, serum levels of interferon beta remain low, but are still measurable up to 12 to 24 hours post-dose.
Après administration par voie sous-cutanée ou intramusculaire, les taux sériques d’ interféron bêta restent faibles, mais sont encore décelables 12 à 24 heures après l’ injection.
Subcutaneous and intramuscular administrations of Rebif produce equivalent exposure to interferon beta.
Les administrations sous-cutanées et intramusculaires de Rebif entraînent une exposition à l’ interféron bêta équivalente.
Following a single 60 microgram dose, the maximum peak concentration, as measured by immunoassay, is around 6 to 10 IU/ ml, occurring on average around 3 hours after the dose.
Après une injection de 60 µg, le pic de concentration maximum, mesuré par la méthode immunosérologique, est approximativement de 6 à 10 UI/ ml, environ 3 heures (en moyenne) après l’ injection.
After subcutaneous administration at the same dose repeated every 48 hours for 4 doses, a moderate accumulation occurs (about 2.5 x for AUC).
Après administration sous-cutanée de la même dose, répétée toutes les 48 heures 4 fois de suite, il se produit une accumulation modérée (environ 2,5 x ASC).
Regardless of the route of dosing, pronounced pharmacodynamic changes are associated with the administration of Rebif.
Indépendamment du mode d’ administration, des changements pharmacodynamiques importants sont associés à l’ administration de Rebif.
After a single dose, intracellular and serum activity of 2-5A synthetase and serum concentrations of beta-2 microglobulin and neopterin increase within 24 hours, and start to decline within 2 days.
Après une injection unique, l’ activité intracellulaire et sérique de la 2-5A synthétase et les concentrations sériques de la bêta-2 microglobuline et néoptérine augmentent pendant 24 heures, puis diminuent en deux jours.
Intramuscular and subcutaneous administrations produce fully superimposable responses.
Les administrations intramusculaires et sous- cutanées produisent des réponses totalement superposables.
After repeated subcutaneous administration every 48 hours for 4 doses, these biological responses remain elevated, with no signs of tolerance development.
Après l’ administration sous-cutanée toutes les 48 heures, 4 fois de suite, ces réponses biologiques restent élevées, sans apparition de signe de tolérance.
Interferon beta-1a is mainly metabolised and excreted by the liver and the kidneys.
L’ interféron bêta-1a est essentiellement métabolisé et excrété par le foie et les reins.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated-dose toxicity, and genotoxicity.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n’ ont pas révélé de risque particulier pour l’ homme.
Rebif has not been investigated for carcinogenicity.
Il n’ y a pas eu d’ étude de carcinogenèse avec Rebif.
A study on embryo/ foetal toxicity in monkeys showed no evidence of reproductive disturbances.
Une étude de toxicité foeto-embryonnaire réalisée chez le singe n’ a pas mis en évidence d’ anomalie de la fonction de reproduction.
Based on observations with other alpha and beta interferons, an increased risk of abortions cannot be excluded.
Sur la base d’ observations avec d’ autres interférons alpha et bêta, un risque accru d’ avortement ne peut pas être exclu.
No information is available on the effects of the interferon beta-1a on male fertility.
Aucune information sur les effets de l’ interféron bêta-1a sur la fertilité masculine n’ est disponible.
Mannitol Poloxamer 188 L-methionine Benzyl alcohol Sodium acetate Acetic acid for pH adjustment Sodium hydroxide for pH adjustment Water for injections
Mannitol Poloxamère 188 Méthionine Alcool benzylique Acétate de sodium Acide acétique pour l’ ajustement du pH Hydroxyde de sodium pour l’ ajustement du pH Eau pour préparations injectables
Store in a refrigerator (2°C – 8°C) away from the cooling element.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), éviter de placer à proximité du compartiment congélateur.
Store in the original package in order to protect from light.
Conserver dans l’ emballage d’ origine, à l’ abri de la lumière.
One ml type 1glass syringe, with a stainless steel needle, containing 0.5 ml solution.
Seringue en verre de type I de 1 ml avec aiguille en acier inoxydable contenant 0.5 ml de solution.
Not all pack sizes may be marketed.
Rebif 22 microgrammes est disponible en boîte de 1, 3 ou 12 seringue(s) Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
The solution for injection in a pre-filled syringe is ready for use.
La solution injectable en seringue préremplie est prête à l’ emploi.
It may also be administered with a suitable auto-injector.
Elle peut également être administrée au moyen d’ un auto-injecteur adapté.
Only clear to opalescent solution without particles should be used and without visible signs of deterioration.
Seule une solution limpide à opalescente, sans particules et ne présentant pas de signes visibles de dégradation, peut être utilisée.
4th May 1998 Date of first renewal:
4 mai 1998 Date du premier renouvellement:
4th May 2003 Date of latest renewal:
4 mai 2003 Date de dernier renouvellement de l’ autorisation:
Rebif 44 micrograms solution for injection in pre-filled syringe
Rebif 44 microgrammes solution injectable en seringue préremplie
Each pre-filled syringe (0.5 ml) contains 44 micrograms (12 MIU*) of interferon beta-1a**.
Chaque seringue préremplie (0,5 ml) contient 44 microgrammes (12 MUI*) d’ interféron bêta-1a**.
* Million International Units, measured by cytopathic effect (CPE) bioassay against the in house IFN beta-1a standard which is calibrated against the current international NIH standard (GB-23-902-531). ** produced in Chinese hamster ovary Cells (CHO-K1) by recombinant DNA technology.
* Millions d’ Unités Internationales, mesuré par bio-essai CPE (effet cytopathique) par rapport au standard interne d’ IFNβ -1a, calibré par rapport au standard international actuel NIH (GB-23-902-531). ** produit dans des cellules d’ ovaires de hamster chinois (CHO-K1) par la technique de l’ ADN recombinant.
Efficacy has not been demonstrated in patients with secondary progressive multiple sclerosis without ongoing relapsing activity (see section 5.1).
Son efficacité n’ a pas été démontrée chez les patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques évoluant sans poussées associées (voir rubrique 5.1).
Rebif is available in three strengths:
Rebif est disponible en trois dosages:
8.8 micrograms, 22 micrograms and 44 micrograms.
8,8 microgrammes, 22 microgrammes et 44 microgrammes.
Method of administration Prior to injection and for an additional 24 hours after each injection, an antipyretic analgesic is advised to decrease flu-like symptoms associated with Rebif administration.
11 La prise d’ un analgésique antipyrétique est recommandée avant chaque injection et dans les 24 heures suivant l’ injection, pour atténuer les symptômes pseudo-grippaux associés à l’ administration de Rebif.
10 At the present time, it is not known for how long patients should be treated.
Actuellement, on ne sait pas combien de temps les patients devront être traités.
It is recommended that patients should be evaluated at least every second year in the 4-year period after initiation of treatment with Rebif and a decision for longer term treatment should then be made on an individual basis by the treating
Il est recommandé d’ évaluer les patients au moins tous les 2 ans au cours des 4 années suivant l’ instauration du traitement par Rebif; la décision de prolonger le traitement plus longtemps sera alors prise par le médecin traitant au cas par cas.
However, limited published data suggest that the safety profile in adolescents from 12 to 16 years of age receiving Rebif 22 micrograms subcutaneous three times per week is similar to that seen in adults.
Cependant, quelques données publiées suggèrent que le profil de sécurité chez l’ adolescent âgé de 12 à 16 ans traité par Rebif 22 microgrammes 3 fois par semaine par voie sous-cutanée est comparable à celui observé chez l’ adulte.
If the patient experiences any break in the skin, which may be associated with swelling or drainage of fluid from the injection site, the patient should be advised to consult with their physician before continuing injections with Rebif.
12 En cas de lésion de la peau, accompagnée d’ un gonflement ou d’ un suintement au site d’ injection, on conseillera au patient de consulter son médecin avant de continuer les injections de Rebif.
If the patient has multiple lesions, Rebif should be discontinued until healing has occurred.
Si les patients présentent des lésions multiples, le traitement par Rebif devra être interrompu jusqu’ à leur guérison.
11 In clinical trials with Rebif, asymptomatic elevations of hepatic transaminases (particularly alanine aminotransferase (ALT)) were common and 1-3% of patients developed elevations of hepatic transaminases above 5 times the upper limit of normal (ULN).
Dans les essais cliniques avec Rebif, l’ augmentation asymptomatique des transaminases hépatiques (notamment l’ alanine-aminotransférase, ALAT) est fréquente et 1 à 3% des patients présentent une augmentation supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
The overall incidence of these is slightly higher with Rebif 44 than Rebif 22 micrograms.
Leur incidence globale est légèrement plus élevée avec Rebif 44 qu’ avec Rebif 22 microgrammes.
These should be more frequent when initiating Rebif 44 micrograms.
Ces examens doivent être plus fréquents à l’ instauration du traitement par Rebif 44 microgrammes.
Clinical data suggest that after 24 to 48 months of treatment with Rebif 44 micrograms, approximately 13 to 14% of patients develop persistent serum antibodies to interferon beta-1a.
Les données cliniques indiquent qu’ après 24 à 48 mois de traitement par Rebif 44 microgrammes, environ 13% à 14% des patients développent des anticorps sériques persistants, neutralisants vis-à-vis de l’ interféron bêta-1a.
Only sparse safety and efficacy data are available from non-ambulatory patients with multiple sclerosis.
13 Seules quelques rares données de tolérance et d’ efficacité concernant des patients non ambulatoires atteints de sclérose en plaques sont disponibles.
This medicinal product contains 2.5 mg benzyl alcohol per dose.
Ce médicament contient 2,5 mg d’ alcool benzylique par dose.
No interaction studies have been performed with interferon beta-1a in humans.
Aucune étude d’ interaction n’ a été réalisée chez l’ homme avec l’ interféron bêta-1a.
Caution should be exercised when administering Rebif in combination with
Il a été établi que les interférons réduisent l’ activité des enzymes hépatiques dépendantes du cytochrome P450 chez l’ homme et l’ animal.
12 medicinal products that have a narrow therapeutic index and are largely dependent on the hepatic cytochrome P450 system for clearance, e. g. antiepileptics and some classes of antidepressants.
La prudence s’ impose en cas d’ administration simultanée de Rebif avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et dont la clairance dépend largement du système hépatique du cytochrome P450, par exemple les anti-convulsivants et certaines catégories d’ antidépresseurs.
The interaction of Rebif with corticosteroids or adrenocorticotropic hormone (ACTH) has not been studied systematically.
L’ interaction de Rebif avec des corticostéroïdes ou l’ hormone adrénocorticotrophique (ACTH) n’ a pas été étudiée systématiquement.
In patients with a high relapse rate before treatment has started, the risk of a severe relapse following discontinuation of Rebif in the event of pregnancy should be weighed against a possible increased risk of spontaneous abortion.
Dans le cas d’ une grossesse chez une patiente ayant un taux de poussées élevé avant que le traitement ne débute le risque de survenue d’ une poussée sévère consécutive à l’ arrêt du traitement par Rebif doit être mis en balance avec une augmentation du risque d’ avortement spontané.
The majority of adverse reactions observed with IFN beta-1a are usually mild and reversible, and respond well to dose reductions.
La majorité des réactions indésirables observées avec l’ interféron bêta-1a sont généralement modérées, réversibles et sensibles à des diminutions de dose.
In case of severe or persistent undesirable effects, the dose of Rebif may be temporarily lowered or interrupted, at the discretion of the physician.
14 la dose de Rebif peut être temporairement diminuée ou les injections interrompues, selon l’ avis du médecin.
The adverse reactions reported below are classified according to frequency of occurrence as follows:
Les réactions indésirables rapportées ci-dessous sont classées selon leur fréquence de survenue. ≥ 1/ 10 Très fréquent
Very Common Common Uncommon Rare Very rare
Fréquent Peu fréquent Rare Très rare
≥ 1/ 10 ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000 < 1/ 10,000
≥ 1/ 100 à < 1/ 10 ≥ 1/ 1.000 à < 1/ 100 ≥ 1/ 10.000 à < 1/ 1.000 < 1/ 10.000
Cannot be estimated from the available data
Ne peut être estimée sur la base des données disponibles
13 The data presented is obtained from pooled clinical studies in multiple sclerosis (placebo=824 patients; Rebif 22 micrograms three times per week (TIW)=398 patients; Rebif 44 micrograms TIW=727 patients) and shows the frequency of adverse reactions observed at six months (excess over placebo).
Les données présentées, issues de la compilation des résultats de plusieurs essais cliniques dans la sclérose en plaques (placebo = 824 patients; Rebif 22 microgrammes, 3 fois/ semaine = 398 patients; Rebif 44 microgrammes, 3 fois/ semaine = 727 patients), montrent l’ incidence des réactions indésirables observées à 6 mois (supérieure au placebo).
Headache
Très fréquent
Seizures
Fréquent
Gastrointestinal disorders
Peu fréquent
Diarrhoea, vomiting, nausea
Fréquence indéterminée*
14 System Organ Class Vascular disorders
Affections du système immunitaire Affections vasculaires
Not known* Thromboembolic events
Réactions anaphylactiques Evénements thrombo- emboliques
*Adverse reactions identified during post marketing surveillance (frequency not known)
*Réactions indésirables identifiées au cours de la surveillance post-marketing (fréquence indéterminée)
5.1 Pharmacodynamic properties
16 5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Rebif (interferon beta-1a) shares the same amino acid sequence with endogenous human interferon beta.
Rebif (interféron bêta-1a) partage la même séquence d’ acides aminés que l’ interféron bêta humain endogène.
At licensed posology, Rebif 44 micrograms has been demonstrated to decrease the incidence (approximately 30% over 2 years) and severity of clinical relapses in patients with at least 2 exacerbations in the previous 2 years and with an EDSS of 0-5.0 at entry.
A la posologie autorisée, il a été démontré que Rebif 44 microgrammes réduisait la fréquence (environ 30% sur 2 ans) et la sévérité des rechutes cliniques chez les patients ayant eu au moins deux poussées au cours des deux années précédentes et présentant un score EDSS de 0 à 5.0 à l’ inclusion.
The proportion of patients with disability progression, as defined by at least one point increase in EDSS confirmed three months later, was reduced from 39% (placebo) to 27% (Rebif 44 micrograms).
Le pourcentage de patients présentant une progression du handicap, définie par l’ augmentation d’ au moins un point sur l’ échelle EDSS, confirmée à trois mois, a été réduit de 39% (placebo) à 27% (Rebif 44 microgrammes).
If the patient population was divided into 2 subgroups (those with and those without relapses in the 2-year period prior to study entry), there was no effect on disability in patients without relapses, but in patients with relapses, the proportion with progression in disability at the end of the study was reduced from 70% (placebo) to 57% (Rebif 22 micrograms and
L’ analyse des résultats sur les deux sous-populations (patients avec poussées et patients sans poussées au cours des 2 années précédant leur inclusion dans l’ étude) ne montre pas d’ effet chez les patients sans poussées mais uniquement chez les patients du sous-groupe avec poussées; dans ce sous-groupe, le pourcentage de patients présentant une progression du handicap à la fin de l’ étude a été réduit:
15 44 micrograms combined).
70% sous placebo versus 57% sous Rebif (groupe Rebif 22 et 44 microgrammes combiné).
In healthy volunteers after intravenous administration, interferon beta-1a exhibits a sharp multi- exponential decline, with serum levels proportional to the dose.
Après administration par voie intraveineuse à des volontaires sains, le taux sérique de l’ interféron bêta-1a chute rapidement, de façon multi-exponentielle, proportionnellement à la dose injectée.
Regardless of the route of dosing, pronounced pharmacodynamic changes are associated with the administration of Rebif.
17 Indépendamment du mode d’ administration, des changements pharmacodynamiques importants sont associés à l’ administration de Rebif.
One ml type 1 glass syringe, with a stainless steel needle, containing 0.5 ml solution.
Seringue en verre de type I de 1 ml avec aiguille en acier inoxydable contenant 0.5 ml de solution.
Rebif 44 micrograms is available as a package of 1, 3 or 12 syringes.
Rebif 44 microgrammes (interféron bêta-1a) est disponible en boîte de 1, 3 ou 12 seringue(s).
The solution for injection in a pre-filled syringe is ready for use.
18 La solution injectable en seringue préremplie est prête à l’ emploi.
4th May 2003 Date of latest renewal:
4 mai 2003 Date de dernier renouvellement d’ autorisation:
Rebif 8.8 micrograms solution for injection in pre-filled syringe Rebif 22 micrograms solution for injection in pre-filled syringe
Rebif 8,8 microgrammes solution injectable en seringue préremplie Rebif 22 microgrammes solution injectable en seringue préremplie
Each pre-filled syringe (0.2 ml) contains 8.8 micrograms (2.4 MIU*) of interferon beta-1a**.
Chaque seringue préremplie (0,2 ml) contient 8,8 microgrammes (2,4 MUI*) d’ interféron bêta-1a**.
*Million International Units, measured by cytopathic effect (CPE) bioassay against the in-house IFN beta-1a standard which is calibrated against the current international NIH standard (GB-23-902-531). ** produced in Chinese hamster ovary Cells (CHO-K1) by recombinant DNA technology.
* Millions d’ Unités Internationales, mesuré par bio-essai CPE (effet cytopathique) par rapport au standard interne d’ IFNβ -1a, calibré par rapport au standard international actuel NIH (GB-23-902-531). ** produit dans des cellules d’ ovaires de hamster chinois (CHO-K1) par la technique de l’ ADN recombinant.
1.0 mg benzyl alcohol For a full list of excipients, see section 6.1.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
2.5 mg benzyl alcohol For a full list of excipients, see section 6.1.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Efficacy has not been demonstrated in patients with secondary progressive multiple sclerosis without ongoing relapse activity (See section 5.1).
Son efficacité n’ a pas été démontrée chez les patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques évoluant sans poussées associées (voir rubrique 5.1).
Thereafter, 22 micrograms be administered
Au commencement du traitement par Rebif et afin de permettre le développement de la tachyphylaxie et 20 ainsi réduire les effets indésirables, il est recommandé d’ administrer 8,8 microgrammes par voie sous- cutanée, trois fois par semaine, durant les deux premières semaines de la thérapie, puis 22 microgrammes par voie sous-cutanée, trois fois par semaine, durant les 3ème et 4ème semaines, et enfin la totalité du dosage à 44 microgrammes à partir de la 5ème semaine.
At the present time, it is not known for how long patients should be treated.
Actuellement, on ne sait pas combien de temps les patients devront être traités.
It is recommended that patients should be evaluated at least every second year in the 4-year period after initiation of treatment with Rebif and a decision for longer term treatment should then be made on an individual basis by the treating physician.
Il est recommandé d’ évaluer les patients au moins tous les 2 ans au cours des 4 années suivant l’ instauration du traitement par Rebif; la décision de prolonger le traitement plus longtemps sera alors prise par le médecin traitant au cas par cas.
To minimise the risk of injection site necrosis patients should be advised to: • use an aseptic injection technique, • rotate the injection sites with each dose.
21 • utiliser une technique d’ injection stérile, • varier le site à chaque injection.
19 If the patient experiences any break in the skin, which may be associated with swelling or drainage of fluid from the injection site, the patient should be advised to consult with their physician before continuing injections with Rebif.
En cas de lésion de la peau, accompagnée d’ un gonflement ou d’ un suintement au site d’ injection, on conseillera au patient de consulter son médecin avant de continuer les injections de Rebif.
In clinical trials with Rebif, asymptomatic elevations of hepatic transaminases (particularly alanine aminotransferase (ALT)) were common and 1-3% of patients developed elevations of hepatic transaminases above 5 times the upper limit of normal (ULN).
Dans les essais cliniques avec Rebif, l’ augmentation asymptomatique des transaminases hépatiques (notamment l’ alanine-aminotransférase, ALAT) est fréquente et 1 à 3% des patients présentent une augmentation supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
The use of various assays to detect serum antibodies and differing definitions of antibody positivity limits the ability to compare antigenicity among different products.
22 Les différentes définitions de la présence d’ anticorps sériques ainsi que la multiplicité de tests permettant leur détection, limitent la possibilité de comparaison de l’ antigénicité entre médicaments.
This medicinal product contains 1.0 mg benzyl alcohol per dose of 0.2 ml and 2.5 mg benzyl alcohol per dose of 0.5 ml.
Ce médicament contient 1,0 mg d’ alcool benzylique par dose de 0,2 ml et 2,5 mg d’ alcool benzylique par dose de 0,5 ml.
20 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interaction
Because of the potential for serious adverse reactions in breast-fed infants, a decision should be made either to discontinue nursing or to discontinue Rebif therapy.
En raison du risque de survenue d’ effets indésirables graves chez les, enfants nourris au sein la décision d’ arrêter soit l’ allaitement, soit le traitement par Rebif, doit être prise.
Approximately 30% of patients will also experience reactions at the injection site, predominantly mild inflammation or erythema.
Des
Asymptomatic increases in laboratory parameters of hepatic function and decreases in white blood cells (WBC) are also common.
23 augmentations asymptomatiques des paramètres biologiques de la fonction hépatique et des diminutions des globules blancs sont également fréquentes.
In case of severe or persistent undesirable effects, the dose of Rebif may be temporarily lowered or interrupted, at the discretion of the physician.
En cas d’ effets indésirables sévères ou persistants, la dose de Rebif peut être temporairement diminuée ou les injections interrompues, selon l’ avis du médecin.
21 The adverse reactions reported below are classified according to frequency of occurrence as follows:
Les réactions indésirables rapportées ci-dessous sont classées selon leur fréquence de survenue.
Very Common Common Uncommon Rare Very rare
≥ 1/ 10 Très fréquent
≥ 1/ 10 ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000 < 1/ 10,000
Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée
Cannot be estimated from the available data
≥ 1/ 100 à < 1/ 10 ≥ 1/ 1.000 à < 1/ 100 ≥ 1/ 10.000 à < 1/ 1.000 < 1/ 10.000 Ne peut être estimée sur la base des données disponibles
The data presented is obtained from pooled clinical studies in multiple sclerosis (placebo=824 patients; Rebif 22 micrograms three times per week (TIW)=398 patients; Rebif 44 micrograms TIW=727 patients) and shows the frequency of adverse reactions observed at six months (excess over placebo).
Les données présentées, issues de la compilation des résultats de plusieurs essais cliniques dans la sclérose en plaques (placebo = 824 patients; Rebif 22 microgrammes, 3 fois/ semaine = 398 patients; Rebif 44 microgrammes, 3 fois/ semaine = 727 patients), montrent l’ incidence des réactions indésirables observées à 6 mois (supérieure au placebo).
22 System Organ Class General disorders and administration site conditions
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration
Very common Injection site inflammation, injection site reaction, influenza-like symptoms
Inflammation au site d’ injection, réaction au site d’ injection, syndrome pseudo-grippal
Common Injection site pain, fatigue, rigors, fever
Douleur au site d’ injection, asthénie, frissons, fièvre
Uncommon Injection site necrosis, injection site mass
Nécrose au site d’ injection, tuméfaction au site d’ injection
At licensed posology, Rebif 22 micrograms has been demonstrated to decrease the incidence (approximately 30% over 2 years) and severity of clinical relapses in patients with at
A la posologie autorisée, il a été démontré que Rebif 22 microgrammes réduisait la fréquence (environ 30% sur 2 ans) et la sévérité des rechutes cliniques chez les patients ayant eu au moins deux poussées au cours des deux années précédentes et présentant un score EDSS de 0 à 5.0 à l’ inclusion.
Regardless of the route of dosing, pronounced pharmacodynamic changes are associated with the administration of Rebif.
26 Indépendamment du mode d’ administration, des changements pharmacodynamiques importants sont associés à l’ administration de Rebif.
For patients initiating treatment with Rebif, Rebif 8.8 micrograms and Rebif 22 micrograms are available in an initiation pack composed of 6 individual doses of a 1 ml type 1 glass syringe with a stainless steel needle containing 0.2 ml of Rebif 8.8 micrograms solution for injection and 6 individual doses of a 1 ml type 1 glass syringe with a stainless steel needle containing 0.5 ml of Rebif 22 micrograms solution for injection.
Pour les patients débutant un traitement par Rebif, Rebif 8,8 microgrammes et Rebif 22 microgrammes (interféron bêta-1a) sont disponibles dans un coffret d’ initiation composé de 6 doses individuelles de Rebif 8,8 microgrammes en seringues en verre de type I de 1 ml avec aiguille en acier inoxydable contenant 0.2 ml de solution et 6 doses individuelles de Rebif 22 microgrammes en seringues en verre de type I de 1 ml avec aiguille en acier inoxydable contenant 0.5 ml de solution.
This package corresponds to the patient needs for the first month of therapy.
27 Ce coffret correspond aux besoins du patient pour le premier mois de traitement.
Rebif 22 micrograms/ 0.5 ml solution for injection in cartridge
Rebif 22 microgrammes/ 0,5 ml solution injectable en cartouche
Each pre-filled cartridge contains 66 micrograms (18 MIU*) of interferon beta-1a** in 1.5 ml solution, corresponding to 44 micrograms/ ml.
Chaque cartouche préremplie contient 66 microgrammes (18 MUI*) d’ interféron bêta-1a** dans 1,5 ml de solution, ce qui correspond à 44 microgrammes/ ml.
Excipient:7.5 mg benzyl alcohol For a full list of excipients, see section 6.1.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution for injection in cartridge.
Solution injectable en cartouche.
Clear to opalescent solution, with pH 3.7 to 4.1 and osmolarity 250 to 450 mOsm/ l.
Solution limpide à opalescente, dont le pH se situe entre 3,7 et 4,1 et l’ osmolarité, entre 250 mOsm/ l et 450 mOsm/ l.
When first starting treatment with Rebif, the dose should be gradually escalated in order to allow tachyphylaxis to develop thus reducing adverse reactions.
Au commencement du traitement par Rebif, la dose devra être augmentée progressivement afin de permettre le développement de la tachyphylaxie et, ainsi, réduire les effets indésirables.
Method of Administration Rebif solution for injection in cartridge is intended for multidose use and should only be used with the RebiSmart autoinjector device following adequate training of the patient and/ or carer.
Mode d’ administration Rebif solution injectable en cartouche est destiné à un usage multidose et doit être utilisé uniquement avec le dispositif d’ auto-injection RebiSmart après formation spécifique du patient et/ ou du soignant.
For administration, the instructions provided in the package leaflet and in the instruction manual provided with the RebiSmart autoinjector device should be followed.
Pour administrer le médicament, les instructions fournies dans sa notice et dans le manuel d’ utilisation du dispositif d’ auto-injection RebiSmart doivent être respectées.
Prior to injection and for an additional 24 hours after each injection, an antipyretic analgesic is advised to decrease flu-like symptoms associated with Rebif administration.
29 La prise d’ un analgésique antipyrétique est recommandée avant chaque injection et dans les 24 heures suivant l’ injection, pour atténuer les symptômes pseudo-grippaux associés à l’ administration de Rebif.
27 At the present time, it is not known for how long patients should be treated.
Actuellement, on ne sait pas combien de temps les patients devront être traités.
If the patient experiences any break in the skin, which may be associated with swelling or drainage of fluid from the injection site, the patient should be advised to consult with their physician before continuing injections with Rebif.
30 En cas de lésion de la peau, accompagnée d’ un gonflement ou d’ un suintement au site d’ injection, on conseillera au patient de consulter son médecin avant de continuer les injections de Rebif.
28 In clinical trials with Rebif, asymptomatic elevations of hepatic transaminases (particularly alanine aminotransferase (ALT)) were common and 1-3% of patients developed elevations of hepatic transaminases above 5 times the upper limit of normal (ULN).
Dans les essais cliniques avec Rebif, l’ augmentation asymptomatique des transaminases hépatiques (notamment l’ alanine-aminotransférase, ALAT) est fréquente et 1 à 3% des patients présentent une augmentation supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
This medicinal product contains 2.5 mg benzyl alcohol per dose of 0.5 ml.
31 Ce médicament contient 2,5 mg d’ alcool benzylique par dose de 0,5 ml.
29 medicinal products that have a narrow therapeutic index and are largely dependent on the hepatic cytochrome P450 system for clearance, e. g. antiepileptics and some classes of antidepressants.
La prudence s’ impose en cas d’ administration simultanée de Rebif avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et dont la clairance dépend largement du système hépatique du cytochrome P450, par exemple les anti-convulsivants et certaines catégories d’ antidépresseurs.
The adverse reactions reported below are classified according to frequency of occurrence as follows:
32 Les réactions indésirables rapportées ci-dessous sont classées selon leur fréquence de survenue.
Very Common Common Uncommon Rare Very rare
Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée
≥ 1/ 10 ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000 < 1/ 10,000
≥ 1/ 10 ≥ 1/ 100 à < 1/ 10 ≥ 1/ 1.000 à < 1/ 100 ≥ 1/ 10.000 à < 1/ 1.000 < 1/ 10.000 Ne peut être estimée sur la base des données disponibles
30 The data presented is obtained from pooled clinical studies in multiple sclerosis (placebo=824 patients; Rebif 22 micrograms three times per week (TIW)=398 patients; Rebif 44 micrograms TIW=727 patients) and shows the frequency of adverse reactions observed at six months (excess over placebo).
Les données présentées, issues de la compilation des résultats de plusieurs essais cliniques dans la sclérose en plaques (placebo = 824 patients; Rebif 22 microgrammes, 3 fois/ semaine = 398 patients; Rebif 44 microgrammes, 3 fois/ semaine = 727 patients), montrent l’ incidence des réactions indésirables observées à 6 mois (supérieure au placebo).
*Not known Injection site infections, including cellulitis
Infections au site d’ injection (dont cellulite)
Skin and subcutaneous tissue disorders
33 Affections de la peau et du tissu sous-cutané
System Organ Class Hepatobiliary disorders
Affections hépatobiliaires
*Not known Hepatitis with or without icterus
Hépatite associée ou non à un ictère
Pharmacotherapeutic group:
34 Classe pharmacothérapeutique:
Immunostimulants, Interferon, ATC code:
Immunostimulants, interférons, code ATC:
32 Rebif has not yet been investigated in patients with primary progressive multiple sclerosis, and should not be used in such patients.
Rebif n’ a pas encore été étudié chez les patients atteints de la forme progressive primaire de sclérose en plaques et ne devrait pas être administré à ces patients.
After a single dose, intracellular and serum activity of 2-5A synthetase and serum concentrations of beta-2 microglobulin and neopterin increase within 24 hours, and start to decline within 2 days.
Après une injection unique, l’ activité intracellulaire et sérique de la 2-5A synthétase et les concentrations sériques de la bêta-2 microglobuline et néoptérine augmentent
After first injection use within 28 days.
Après la première injection, utiliser dans un délai de 28 jours.
Store the cartridge in the original package in order to protect from light.
Conserver la cartouche dans l’ emballage d’ origine, à l’ abri de la lumière.
The RebiSmart autoinjector device containing a pre-filled cartridge of Rebif must be stored in the device storage box in a refrigerator (2°C – 8°C).
Le dispositif d’ auto-injection RebiSmart contenant une cartouche préremplie de Rebif doit être conservé dans sa boîte de stockage et au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Cartridges (type 1 glass) with a plunger stopper (rubber) and crimp cap (aluminium and halobutyl rubber) containing 1.5 ml solution for injection.
Cartouches (verre de type I) avec un bouchon à piston (caoutchouc) et un opercule (aluminium et caoutchouc halobutyl) contenant 1,5 ml de solution injectable.
Pack size of 4 cartridges.
Coffret de 4 cartouches.
The solution for injection in a pre-filled cartridge is ready for use with the RebiSmart autoinjector device.
La solution injectable en cartouche préremplie est prête à l’ emploi avec le dispositif d’ auto-injection RebiSmart.
For storage of the autoinjector device with the cartridge, see section 6.4.
Pour la conservation du dispositif d’ auto-injection avec une cartouche, voir rubrique 6.4.
For multidose use.
Pour usage multiple.
Rebif 44 micrograms/ 0.5ml solution for injection in cartridge
Rebif 44 microgrammes/ 0,5 ml solution injectable en cartouche
Each pre-filled cartridge contains132 micrograms (36 MIU*) of interferon beta-1a** in 1.5 ml solution, corresponding to 88 micrograms/ ml.
Chaque cartouche préremplie contient 132 microgrammes (36 MUI*) d’ interféron bêta-1a** dans 1,5 ml de solution, ce qui correspond à 88 microgrammes/ ml.
7.5 mg benzyl alcohol For a full list of excipients, see section 6.1.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Clear to opalescent solution, with pH3.7 to 4.1 and osmolarity 250 to 450 mOsm/ l.
Solution limpide à opalescente, dont le pH se situe entre 3,7 et 4,1 et l’ osmolarité, entre 250 mOsm/ l et 450 mOsm/ l.
Method of administration Rebif solution for injection in cartridge is intended for multidose use and should only be used with the RebiSmart autoinjector device following adequate training of the patient and/ or carer.
Mode d’ administration Rebif solution injectable en cartouche est destiné à un usage multidose et doit être utilisé uniquement avec le dispositif d’ auto-injection RebiSmart après formation spécifique du patient et/ ou du soignant.
Prior to injection and for an additional 24 hours after each injection, an antipyretic analgesic is advised to decrease flu-like symptoms associated with Rebif administration.
38 La prise d’ un analgésique antipyrétique est recommandée avant chaque injection et dans les 24 heures suivant l’ injection, pour atténuer les symptômes pseudo-grippaux associés à l’ administration de Rebif.
35 At the present time, it is not known for how long patients should be treated.
Actuellement, on ne sait pas combien de temps les patients devront être traités.
If the patient experiences any break in the skin, which may be associated with swelling or drainage of fluid from the injection site, the patient should be advised to consult with their physician before continuing injections with Rebif.
39 En cas de lésion de la peau, accompagnée d’ un gonflement ou d’ un suintement au site d’ injection, on conseillera au patient de consulter son médecin avant de continuer les injections de Rebif.
36 In clinical trials with Rebif, asymptomatic elevations of hepatic transaminases (particularly alanine aminotransferase (ALT)) were common and 1-3% of patients developed elevations of hepatic transaminases above 5 times the upper limit of normal (ULN).
Dans les essais cliniques avec Rebif, l’ augmentation asymptomatique des transaminases hépatiques (notamment l’ alanine-aminotransférase, ALAT) est fréquente et 1 à 3% des patients présentent une augmentation supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
Only sparse safety and efficacy data are available from non-ambulatory patients with multiple sclerosis.
40 Seules quelques rares données de tolérance et d’ efficacité concernant des patients non ambulatoires atteints de sclérose en plaques sont disponibles.
Rebif has not yet been investigated in patients with primary progressive multiple sclerosis and should not be used in such patients
Rebif n’ a pas encore été étudié chez les patients atteints d’ une sclérose en plaques progressive primaire et ne doit pas être utilisé chez ces patients.
This medicinal product contains 2.5 mg benzyl alcohol per dose of 0.5 ml.
Ce médicament contient 2,5 mg d’ alcool benzylique par dose de 0,5 ml.
No interaction studies have been performed with Iinterferon beta-1a in humans.
Aucune étude d’ interaction n’ a été réalisée chez l’ homme avec l’ interféron bêta-1a.
37 medicinal products that have a narrow therapeutic index and are largely dependent on the hepatic cytochrome P450 system for clearance, e. g. antiepileptics and some classes of antidepressants.
La prudence s’ impose en cas d’ administration simultanée de Rebif avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et dont la clairance dépend largement du système hépatique du cytochrome P450, par exemple les anti-convulsivants et certaines catégories d’ antidépresseurs.
In case of severe or persistent undesirable effects, the dose of Rebif may be temporarily lowered or interrupted, at the discretion of the physician.
41 la dose de Rebif peut être temporairement diminuée ou les injections interrompues, selon l’ avis du médecin.
The adverse reactions reported below are classified according to frequency of occurrence as follows:
Les réactions indésirables rapportées ci-dessous sont classées selon leur fréquence de survenue.
38 The data presented is obtained from pooled clinical studies in multiple sclerosis (placebo=824 patients; Rebif 22 micrograms three times per week (TIW)=398 patients; Rebif 44 micrograms TIW=727 patients) and shows the frequency of adverse reactions observed at six months (excess over placebo).
Les données présentées, issues de la compilation des résultats de plusieurs essais cliniques dans la sclérose en plaques (placebo = 824 patients; Rebif 22 microgrammes, 3 fois/ semaine = 398 patients; Rebif 44 microgrammes, 3 fois/ semaine = 727 patients), montrent l’ incidence des réactions indésirables observées à 6 mois (supérieure au placebo).
Skin and subcutaneous tissue disorders
42 Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Not known* Hepatitis with or without icterus
Hépatite associée ou non à un ictère
40 Rebif has not yet been investigated in patients with primary progressive multiple sclerosis, and should not be used in such patients.
Rebif n’ a pas encore été étudié chez les patients atteints de la forme progressive primaire de sclérose en plaques et ne devrait pas être administré à ces patients.
Regardless of the route of dosing, pronounced pharmacodynamic changes are associated with the administration of Rebif.
44 Indépendamment du mode d’ administration, des changements pharmacodynamiques importants sont associés à l’ administration de Rebif.
41 6.4 Special precautions for storage
6.4 Précautions particulières de conservation
For storage of the RebiSmart autoinjector device with the cartridge, see section 6.4.
Pour la conservation du dispositif d’ auto-injection avec une cartouche, voir rubrique 6.4.
Rebif 8.8 micrograms/ 0.1 ml solution for injection in cartridge Rebif 22 micrograms/ 0.25 ml solution for injection in cartridge
Rebif 8,8 microgrammes/ 0,1 ml solution injectable en cartouche Rebif 22 microgrammes/ 0,25 ml solution injectable en cartouche
Each pre-filled cartridge contains 132 micrograms (36 MIU*) of interferon beta-1a** in 1.5 ml solution, corresponding to 88 micrograms/ ml.
Chaque cartouche préremplie contient 132 microgrammes (36 MUI*) d’ interféron bêta-1a** dans 1,5 ml de solution, ce qui correspond à 88 microgrammes/ ml.
* Million International Units measured by cytopathic effect (CPE) bioassay against the in-house IFN beta-1a standard which is calibrated against the current international NIH standard (GB-23-902-531). ** produced in Chinese hamster ovary Cells (CHO-K1) by recombinant DNA technology.
* Millions d’ Unités Internationales, mesuré par bio-essai CPE (effet cytopathique) par rapport au standard interne d’ IFNβ -1a, calibré par rapport au standard international actuel NIH (GB-23-902-531). ** produit dans des cellules d’ ovaires de hamster chinois (CHO-K1) par la technique de l’ ADN recombinant.
Thereafter, 22 micrograms be administered by subcutaneous injection three times per week in weeks 3 and 4, and the total of the 44 micrograms strength be administered from the fifth week onwards.
Au commencement du traitement par Rebif et afin de permettre le développement de la tachyphylaxie et ainsi réduire les effets indésirables, il est recommandé d’ administrer 8,8 microgrammes par voie sous- cutanée, trois fois par semaine, durant les deux premières semaines de la thérapie, puis 22 microgrammes par voie sous-cutanée, trois fois par semaine, durant les 3ème et 4ème semaines, et enfin la totalité du dosage à 44 microgrammes à partir de la 5ème semaine.
Method of administration Rebif solution for injection in cartridge is intended for multidose use and should only be used with the RebiSmart autoinjector device following adequate training of the patient and/ or carer.
Mode d’ administration Rebif solution injectable en cartouche est destiné à un usage multidose et devra être utilisé uniquement avec le dispositif d’ auto-injection RebiSmart après formation spécifique du patient et/ ou du soignant.
Prior to injection and for an additional 24 hours after each injection, an antipyretic analgesic is advised to decrease flu-like symptoms associated with Rebif administration.
47 La prise d’ un analgésique antipyrétique est recommandée avant chaque injection et dans les 24 heures suivant l’ injection, pour atténuer les symptômes pseudo-grippaux associés à l’ administration de Rebif.
43 At the present time, it is not known for how long patients should be treated.
Actuellement, on ne sait pas combien de temps les patients doivent être traités.
If the patient experiences any break in the skin, which may be associated with swelling or drainage of fluid from the injection site, the patient should be advised to consult with their physician before continuing injections with Rebif.
48 En cas de lésion de la peau, accompagnée d’ un gonflement ou d’ un suintement au site d’ injection, on conseillera au patient de consulter son médecin avant de continuer les injections de Rebif.
44 In clinical trials with Rebif, asymptomatic elevations of hepatic transaminases (particularly alanine aminotransferase (ALT)) were common and 1-3% of patients developed elevations of hepatic transaminases above 5 times the upper limit of normal (ULN).
Dans les essais cliniques avec Rebif, l’ augmentation asymptomatique des transaminases hépatiques (notamment l’ alanine-aminotransférase, ALAT) est fréquente et 1 à 3% des patients présentent une augmentation supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
Only sparse safety and efficacy data are available from non-ambulatory patients with multiple sclerosis.
Seules quelques rares données de tolérance et d’ efficacité concernant des patients non ambulatoires atteints d’ une sclérose en plaques sont disponibles.
Rebif has not yet been investigated in patients with primary progressive multiple sclerosis and should not be used in such patients.
Rebif n’ a pas encore été étudié chez les patients atteints de sclérose en plaques progressive primaire et ne doit pas être utilisé chez ces patients.
This medicinal product contains 0.5 mg benzyl alcohol per dose of 0.1 ml and 1.25 mg benzyl alcohol per dose of 0.25 ml.
49 Ce médicament contient 0,5 mg d’ alcool benzylique par dose de 0,1 ml et 1,25 mg d’ alcool benzylique par dose de 0,25 ml.
45 medicinal products that have a narrow therapeutic index and are largely dependent on the hepatic cytochrome P450 system for clearance, e. g. antiepileptics and some classes of antidepressants.
La prudence s’ impose en cas d’ administration simultanée de Rebif avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et dont la clairance dépend largement du système hépatique du cytochrome P450, par exemple les anti-convulsivants et certaines catégories d’ antidépresseurs.
The adverse reactions reported below are classified according to frequency of occurrence as follows:
50 Les réactions indésirables rapportées ci-dessous sont classées selon leur fréquence de survenue.
46 The data presented is obtained from pooled clinical studies in multiple sclerosis (placebo=824 patients; Rebif 22 micrograms three times per week (TIW)=398 patients; Rebif 44 micrograms TIW=727 patients) and shows the frequency of adverse reactions observed at six months (excess over placebo).
Les données présentées, issues de la compilation des résultats de plusieurs essais cliniques dans la sclérose en plaques (placebo = 824 patients; Rebif 22 microgrammes, 3 fois/ semaine = 398 patients; Rebif 44 microgrammes, 3 fois/ semaine = 727 patients), montrent l’ incidence des réactions indésirables observées à 6 mois (supérieure au placebo).
Skin and subcutaneous tissue disorders
51 Affections de la peau et du tissu sous-cutané
47 System Organ Class Vascular disorders
Affections du système immunitaire Affections vasculaires