qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
When initiating treatment with posaconazole in patients already receiving ciclosporin, the dose of ciclosporin should be reduced (e. g. to about three quarters of the current dose).
A l’ initiation d’ un traitement par posaconazole chez des patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (e. g. d’ environ trois quarts de la dose en cours).
Thereafter blood levels of ciclosporin should be monitored carefully during co-administration, and upon discontinuation of posaconazole treatment, and the dose of ciclosporin should be adjusted as necessary.
Par conséquent, les concentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant l’ administration concomitante jusqu’ à l’ arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.
Posaconazole increased Cmax and AUC of tacrolimus (0.05 mg/ kg body weight single dose) by 121% and 358%, respectively.
Le posaconazole a augmenté la Cmax et l’ ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/ kg de poids corporel) de 121% et 358% respectivement.
Clinically significant interactions resulting in hospitalisation and/ or posaconazole discontinuation were reported in clinical efficacy studies.
Des interactions cliniquement significatives entraînant l’ hospitalisation et/ ou l’ arrêt du posaconazole ont été rapportés lors des essais cliniques d’ efficacité.
When initiating posaconazole treatment in patients already receiving tacrolimus, the dose of tacrolimus should be reduced (e. g. to about one third of the current dose).
A l’ initiation d’ un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (e. g. d’ environ un tiers de la dose en cours).
Thereafter blood levels of tacrolimus should be monitored carefully during co-administration, and upon discontinuation of posaconazole, and the dose of tacrolimus should be adjusted as necessary.
Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées étroitement pendant l’ administration concomitante jusqu’ à l’ arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.
Repeat dose administration of oral posaconazole (400 mg twice daily for 16 days) increased the Cmax and AUC of sirolimus (2 mg single dose) an average of 6.7-fold and 8.9-fold (range 3.1 to 17.5-fold), respectively, in healthy subjects.
L’ administration de doses répétées de posaconazole oral (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) a augmenté la Cmax et l’ ASC du sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de 6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains.
The effect of posaconazole on sirolimus in patients is unknown, but is expected to be variable due to the variable posaconazole exposure in patients.
L’ effet du posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais devrait être variable du fait de l’ exposition variable au posaconazole chez les patients.
Co- administration of posaconazole with sirolimus is not recommended and should be avoided whenever possible.
Si la coadministration est
If it is considered that co-administration is unavoidable, then it is recommended that the dose of sirolimus should be greatly reduced at the time of initiation of posaconazole therapy and that there should be very frequent monitoring of trough concentrations of sirolimus in whole blood.
6 inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment de l’ initiation du traitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente des concentrations minimales sanguines de sirolimus.
Sirolimus concentrations should be measured upon initiation, during co-administration, and at discontinuation of posaconazole treatment, with sirolimus doses adjusted accordingly.
Les concentrations de sirolimus doivent être mesurées à l’ initiation, pendant la coadministration, et à l’ arrêt du traitement par le posaconazole, avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence.
It should be noted that the relationship between sirolimus trough concentration and AUC is changed during co-administration with posaconazole.
Il convient de noter que le rapport entre la concentration minimale de sirolimus et l’ ASC est modifié lors de la coadministration avec le posaconazole.
As a result, sirolimus trough concentrations that fall within the usual therapeutic range may result in sub-therapeutic levels.
Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus qui sont comprises dans la marge thérapeutique habituelle peuvent résulter en des taux thérapeutiques inférieurs.
Therefore trough concentrations that fall in the upper part of the usual therapeutic range should be targetted and careful attention should be paid to clinical signs and symptoms, laboratory parameters and tissue biopsies.
Aussi, les concentrations minimales se situant dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques, aux paramètres de laboratoire et biopsies des tissus.
HIV Protease Inhibitors:
Inhibiteurs de la protéase du VIH:
As HIV protease inhibitors are CYP3A4 substrates, it is expected that posaconazole will increase plasma levels of these antiretroviral agents.
Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux.
Following co-administration of oral posaconazole (400 mg twice daily) with atazanavir (300 mg once daily) for 7 days in healthy subjects Cmax and AUC of atazanavir increased by an average of 2.6-fold and 3.7-fold (range 1.2 to 26- fold), respectively.
Après la coadministration du posaconazole oral (400 mg deux fois par jour) avec l’ atazanavir (300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l’ ASC de l’ atazanavir ont augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement.
Following co-administration of oral posaconazole (400 mg twice daily) with atazanavir and ritonavir (300/ 100 mg once daily) for 7 days in healthy subjects Cmax and AUC of atazanavir increased by an average of 1.5-fold and 2.5-fold (range 0.9 to 4.1-fold), respectively.
Après la coadministration du posaconazole oral (400 mg deux fois par jour) avec l’ atazanavir et le ritonavir (300/ 100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l’ ASC de l’ atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à 4,1 fois), respectivement.
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related
L’ ajout du posaconazole au traitement avec l’ atazanavir ou avec l’ atazanavir plus le ritonavir a été associée à des augmentations des concentrations de bilirubine plasmatique.
6 to antiretroviral agents that are substrates of CYP3A4 is recommended during co-administration with posaconazole.
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandée pendant la coadministration avec le posaconazole.
Midazolam and other benzodiazepines metabolised by CYP3A4:
Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4:
In a study in healthy volunteers posaconazole (200 mg once daily for 10 days) increased the exposure (AUC) of IV midazolam (0.05 mg/ kg) by 83%.
Dans une étude chez les volontaires sains, le posaconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours) a augmenté l’ exposition (ASC) du midazolam IV (0,05 mg/ kg) de 83%.
In another study in healthy volunteers, repeat dose administration of oral posaconazole (200 mg twice daily for 7 days) increased the Cmax and AUC of IV midazolam (0.4 mg single dose) by an average of 1.3- and 4.6-fold (range 1.7 to 6.4-fold), respectively; Posaconazole 400 mg twice daily for 7 days increased the IV midazolam Cmax and AUC by 1.6 and 6.2-fold (range 1.6 to 7.6-fold), respectively.
Dans une autre étude chez les volontaires sains, l’ administration de doses répétées de posaconazole oral (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a augmenté la Cmax et l’ ASC du midazolam IV (0,4 mg en dose unique) d’ une moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement; le posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la Cmax et l’ ASC du midazolam IV de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement.
Both doses of posaconazole increased Cmax and AUC of oral midazolam (2 mg single oral dose) by 2.2 and 4.5-fold, respectively.
Les deux doses de posaconazole ont augmenté la Cmax et l’ ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de 2,2 fois et 4,5 fois, respectivement.
In addition, oral posaconazole (200 mg or 400 mg) prolonged the mean terminal half-life of midazolam from approximately 3-4 hours to 8- 10 hours during co-administration.
En outre, le posaconazole oral (200 mg ou 400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à 8-10 heures approximativement pendant la coadministration.
Due to the risk of prolonged sedation it is recommended that dose adjustments should be considered when posaconazole is administered concomitantly with any benzodiazepine that is metabolised by CYP3A4 (e. g. midazolam, triazolam, alprazolam).
En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé des ajustements de doses lorsque le posaconazole est administré simultanément à une benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam).
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related to calcium channel blockers is recommended during co-administration with posaconazole.
Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (e. g. diltiazem, vérapamil, nifédipine, nisoldipine): une surveillance fréquente des événements indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux calciques est recommandée pendant l’ administration concomitante avec le posaconazole.
Dose adjustment of calcium channel blockers may be required.
Une adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.
Administration of other azoles has been associated with increases in digoxin levels.
L’ administration d’ autres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine.
Therefore, posaconazole may increase plasma concentration of digoxin and digoxin levels need to be monitored when initiating or discontinuing posaconazole treatment.
Par conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les concentrations de celle -ci doivent être surveillées au début et à l’ arrêt du traitement par le posaconazole.
Sulfonylureas:
Sulfonylurées:
Glucose concentrations decreased in some healthy volunteers when glipizide was co- administered with posaconazole.
Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de l’ administration concomitante du glipizide avec le posaconazole.
Monitoring of glucose concentrations is recommended in diabetic patients.
La surveillance de la glycémie est recommandée chez les patients diabétiques.
4.6 Pregnancy and lactation
7 4.6 Grossesse et allaitement
There is insufficient information on the use of posaconazole in pregnant women.
Il n’ existe pas de données suffisantes sur l’ utilisation du posaconazole chez la femme enceinte.
Women of childbearing potential have to use effective contraception during treatment.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement.
Posaconazole must not be used during pregnancy unless the benefit to the mother clearly outweighs the potential risk to the foetus.
Le posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le fœ tus.
Posaconazole is excreted into the milk of lactating rats (see section 5.3).
Le posaconazole est excrété dans le lait des rats en lactation (voir rubrique 5.3).
The excretion of posaconazole in human breast milk has not been investigated.
L’ excrétion du posaconazole dans le lait maternel n’ a pas été étudié.
Breast-feeding must be stopped on initiation of treatment with posaconazole.
L’ allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par le posaconazole.
No studies on the effects of posaconazole on the ability to drive and use machines have been performed.
Les effets du posaconazole sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ ont pas été étudiés.
The safety of posaconazole has been assessed in > 2,400 patients and healthy volunteers enrolled in clinical trials and from post-marketing experience.
La sécurité d’ emploi du posaconazole a été évaluée chez plus de 2 400 patients et volontaires sains au cours des études cliniques et depuis la commercialisation.
The most frequently reported serious related adverse events included nausea, vomiting, diarrhoea, pyrexia, and increased bilirubin.
Les effets indésirables graves, liés au traitement, les plus fréquemment rapportés incluaient nausée, vomissement, diarrhée, pyrexie et augmentation de la bilirubine.
Treatment-related adverse events (TRAE) by body system and frequency Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000)
Effets indésirables liés au traitement (EILTs) par classe d’ organe et par fréquence Fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10); peu fréquent (≥ 1/ 1 000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1 000) Affections hématologiques et du système lymphatique neutropénie Fréquent: thrombocytopénie, leucopénie, anémie, éosinophilie, Peu fréquent: lymphadénopathie syndrome urémique hémolytique, purpura thrombotique Rare: thrombocytopénique, pancytopénie, coagulopathies, hémorragie
neutropenia thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, eosinophilia, lymphadenopathy
Affections du système immunitaire réaction allergique Peu fréquent: réaction d’ hypersensibilité Rare:
haemolytic uraemic syndrome, thrombotic thrombocytopenic purpura, pancytopenia, coagulopathy, haemorrhage
Affections endocriniennes insuffisance surrénalienne, diminution des taux sanguins de Rare: gonadotrophines Troubles du métabolisme et de la nutrition déséquilibre électrolytique, anorexie Fréquent: hyperglycémie Peu fréquent:
Endocrine disorders
Affections psychiatriques Rare:
Uncommon:
Affections du système nerveux Fréquent:
paresthesia, dizziness, somnolence, headache convulsion, neuropathy, hypoaesthesia, tremor cerebrovascular accident, encephalopathy, peripheral neuropathy, syncope
troubles psychotiques, dépression paresthésie, sensation vertigineuse, somnolence, céphalée convulsions, neuropathie, hypoesthésie, tremblements accident vasculaire cérébral, encéphalopathie, neuropathie périphérique, syncope
Ear and labyrinth disorder
8 Affections oculaires vision trouble Peu fréquent: diplopie, scotome Rare:
Cardiac disorders
Affections de l’ oreille et du labyrinthe Rare:
Uncommon:
Affections cardiaques Peu fréquent:
Uncommon:
Affections vasculaires Peu fréquent:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Rare: pulmonary hypertension, interstitial pneumonia, pneumonitis Gastrointestinal disorders Common:
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Rare:
vomiting, nausea, abdominal pain, diarrhoea, dyspepsia, dry mouth, flatulence
Affections gastro-intestinales Fréquent:
Hepatobiliary disorders
Affections hépatobiliaires Fréquent:
rash mouth ulceration, alopecia Stevens Johnson syndrome, vesicular rash
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Musculoskeletal and connective tissue disorders
baisse de l’ audition syndrome du QT long§, électrocardiogramme anormal§, palpitations torsade de pointes, mort subite, tachycardie ventriculaire, arrêt cardio-respiratoire, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde hypertension, hypotension embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde hypertension pulmonaire, pneumonie interstitielle, pneumopathie inflammatoire vomissement, nausée, douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, bouche sèche, flatulence pancréatite hémorragie gastro-intestinale, iléus élévation des tests de la fonction hépatique (ALAT augmentées, ASAT augmentées, bilirubine augmentée, phosphatases alcalines augmentées, gamma GT augmentés) lésion hépato-cellulaire*, hépatite, jaunisse, hépatomégalie insuffisance hépatique, hépatite cholestatique, cholestase, hépatosplénomégalie, sensibilité du foie à la palpation, astérixis rash ulcération buccale, alopécie syndrome de Stevens Johnson, éruption vésiculaire
Uncommon:
Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent:
Reproductive system and breast disorders Uncommon:
Affections des organes de reproduction et du sein Peu fréquent:
menstrual disorder breast pain
douleur dorsale insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, élévation de la créatinine sanguine acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle troubles menstruels douleur mammaire
pyrexia (fever), asthenia, fatigue oedema, pain, chills, malaise tongue oedema, face oedema
pyrexie (fièvre), asthénie, fatigue Fréquent: œ dème, douleurs, frissons, malaise Peu fréquent: œ dème de la langue, œ dème facial Rare:
Uncommon: § See section 4.4.
9 Investigations Peu fréquent: § Voir rubrique 4.4.
* During post-marketing surveillance severe
modifications des taux de médicaments
hepatic injury with fatal outcome has been reported (see section 4.4).
* Depuis la commercialisation, des cas d’ atteinte hépatique sévère avec décès du patient ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
During clinical trials, patients who received posaconazole doses up to 1,600 mg/ day experienced no different adverse reactions from those reported with patients at the lower doses.
Pendant les essais cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole jusqu’ à 1 600 mg/ jour n’ ont pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés chez les patients recevant des doses plus faibles.
Accidental overdose was noted in one patient who took 1,200 mg twice a day for 3 days.
Un surdosage accidentel a été observé chez un patient ayant pris 1 200 mg deux fois par jour pendant 3 jours.
No adverse reactions were noted by the investigator.
Aucun effet indésirable n’ a été noté par l’ investigateur.
Posaconazole is not removed by haemodialysis.
Le posaconazole n’ est pas éliminé par hémodialyse.
Antimycotics for systemic use-triazole derivatives, ATC code:
Antimycosiques à usage systémique - dérivés triazolés, code ATC:
Mechanism of action Posaconazole inhibits the enzyme lanosterol 14α -demethylase (CYP51), which catalyses an essential step in ergosterol biosynthesis.
Mécanisme d’ action Le posaconazole inhibe l’ enzyme lanostérol 14α -déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape essentielle de la biosynthèse de l’ ergostérol.
Aspergillus species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, and species of Fusarium, Rhizomucor, Mucor, and Rhizopus.
Microbiologie Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants: les espèces Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus.
The microbiological data suggest that posaconazole is active against Rhizomucor, Mucor, and Rhizopus, however the clinical data are currently too limited to assess the efficacy of posaconazole against these causative agents.
Les données microbiologiques suggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus, néanmoins, les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l’ efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.
Resistance Clinical isolates with decreased susceptibility to posaconazole have been identified.
Résistance Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés.
The principle mechanism of resistance is the acquisition of substitutions in the target protein, CYP51.
Le mécanisme principal de résistance est l’ acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.
Combination with other antifungal agents The use of combination antifungal therapies should not decrease the efficacy of either posaconazole or the other therapies; however, there is currently no clinical evidence that combination therapy will provide an added benefit.
Association avec d’ autres médicaments antifongiques L’ utilisation d’ association de traitements antifongiques ne doit diminuer ni l’ efficacité du posaconazole ni celle des autres traitements; cependant, il n’ y a actuellement aucune preuve clinique que l’ association de traitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.
A correlation between total medicinal product exposure divided by MIC (AUC/ MIC) and clinical outcome was observed.
Relations pharmacocinétiques / pharmacodynamiques Une corrélation entre l’ exposition totale du médicament divisée par la CMI (ASC/ CMI) et les résultats cliniques a été observée.
The critical ratio for subjects with Aspergillus infections was ~200.
Le rapport critique pour des sujets ayant des infections à Aspergillus était ~200.
It is particularly important to try to ensure that maximal plasma levels are achieved in patients infected with Aspergillus (see sections 4.2 and 5.2 on recommended dose regimens and the effects of food on absorption).
Il est particulièrement important de s’ assurer que les taux plasmatiques maximaux soient atteints chez les patients infectés par Aspergillus (voir rubriques 4.2 et 5.2 sur les schémas de doses recommandées et les effets de la nourriture sur l’ absorption).
Clinical experience Invasive aspergillosis Oral posaconazole 800 mg/ day in divided doses was evaluated for the treatment of invasive aspergillosis in patients with disease refractory to amphotericin B (including liposomal formulations) or itraconazole or in patients who were intolerant of these medicinal products in a non-comparative salvage therapy trial.
Expérience clinique Aspergillose invasive Le posaconazole par voie orale, à la dose de 800 mg/ jour en doses fractionnées, a été évalué pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à l’ amphotéricine B (formulations liposomales comprises) ou à l’ itraconazole ou chez les patients intolérants à ces traitements chez des
Clinical outcomes were compared with those in an external control group derived from a retrospective review of medical records.
Les résultats cliniques ont été comparés avec ceux d’ un groupe contrôle externe issu d’ une revue rétrospective de dossiers médicaux.
The external control group included 86 patients treated with available therapy (as above) mostly at the same time and at the same sites as the patients treated with posaconazole.
Le groupe contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les molécules disponibles (comme ci-dessus) principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le posaconazole.
Most of the cases of aspergillosis were considered to be refractory to prior therapy in both the posaconazole group (88%) and in the external control group (79%).
La plupart des cas d’ aspergilloses ont été considérés comme réfractaires au traitement antérieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88%) et dans le groupe contrôle externe (79%).
As shown in Table 3, a successful response (complete or partial resolution) at the end of treatment was seen in 42% of posaconazole-treated patients compared to 26% of the external group.
Comme indiqué dans le tableau 3, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été observée à la fin du traitement chez 42% des patients traités par posaconazole comparé à 26% dans le groupe externe.
However, this was not a prospective, randomised controlled study and so all comparisons with the external control group should be viewed with caution.
Cependant, il ne s’ agissait pas d’ une étude prospective, randomisée, contrôlée et donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.
Overall efficacy of posaconazole at the end of treatment for invasive aspergillosis in comparison to an external control group Overall Response Success by Species All mycologically confirmed
Efficacité globale du posaconazole à la fin du traitement pour l’ aspergillose invasive en comparaison avec le groupe contrôle externe
Aspergillus spp.1 A. fumigatus A. flavus A. terreus A. niger
Espèces d’ Aspergillus1 A. fumigatus A. flavus A. terreus A. niger
10 Fusarium spp.:
Espèces de Fusarium:
11 of 24 patients who had proven or probable fusariosis were successfully treated with posaconazole 800 mg/ day in divided doses for a median of 124 days and up to 212 days.
11 patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/ jour de posaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours (médiane) et jusqu’ à 212 jours.
Among eighteen patients who were intolerant or had infections refractory to amphotericin B or itraconazole, seven patients were classed as responders.
Parmi les dix-huit patients réfractaires ou intolérants à l’ amphotéricine B ou à l’ itraconazole, sept patients ont été classés comme répondeurs.
Chromoblastomycosis/ Mycetoma:
Chromoblastomycose/ Mycétome:
9 of 11 patients were successfully treated with posaconazole 800 mg/ day in divided doses for a median of 268 days and up to 377 days.
9 patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/ jour de posaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (médiane) et jusqu’ à 377 jours.
Five of these patients had chromoblastomycosis due to Fonsecaea pedrosoi and 4 had mycetoma, mostly due to Madurella species.
Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 un mycétome, principalement dû aux espèces de Madurella.
Coccidioidomycosis:
Coccidioïdomycose:
11 of 16 patients were successfully treated (at the end of treatment complete or partial resolution of signs and symptoms present at baseline) with posaconazole 800 mg/ day in divided doses for a median of 296 days and up to 460 days.
11 patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement, des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/ jour de posaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu’ à 460 jours.
Treatment of azole-susceptible Oropharyngeal Candidiasis (OPC) A randomised, evaluator-blind, controlled study was completed in HIV-infected patients with azole- susceptible oropharyngeal candidiasis (most patients studied had C. albicans isolated at baseline).
Traitement de la candidose oropharyngée sensible aux azolés Une étude randomisée contrôlée, avec investigateur en aveugle, a été menée chez des patients infectés par le VIH présentant une candidose oropharyngée sensible aux azolés (chez la plupart des patients, C. albicans avait été isolé à l’ inclusion).
The primary efficacy variable was the clinical success rate (defined as cure or improvement) after 14 days of treatment.
Le critère principal d’ efficacité était le taux de succès clinique (défini comme guérison ou amélioration) après 14 jours de traitement.
Patients were treated with posaconazole or fluconazole oral suspension (both posaconazole and fluconazole were given as follows:
Des patients ont été traités avec la suspension buvable de posaconazole ou de fluconazole (le posaconazole et le fluconazole ont été administrés aux doses suivantes:
100 mg twice a day for 1 day followed by 100 mg once a day for 13 days).
100 mg deux fois par jour le premier jour suivi de 100 mg une fois par jour pendant 13 jours).
The clinical response rates from the above study are shown in the Table 4 below.
Les taux de réponse cliniques de cette étude sont présentés dans le Tableau 4 ci-dessous.
Posaconazole was shown to be non-inferior to fluconazole for clinical success rates at Day 14 as well as 4 weeks after the end of treatment.
Cette étude montre que le posaconazole est non-inférieur au fluconazole sur les taux de succès cliniques à J 14 ainsi que 4 semaines après la fin du traitement.
Table 4.
11 Tableau 4.
Clinical success rates in Oropharyngeal Candidiasis Endpoint
Taux de succès cliniques dans les candidoses oropharyngées Critère d’ évaluation
Posaconazole
Posaconazole
Clinical success rate at Day 14 Clinical success rate 4 weeks after end of treatment
Taux de succès clinique à J 14 Taux de succès clinique 4 semaines après la fin du traitement
Clinical success rate was defined as the number of cases assessed as having a clinical response (cure or improvement) divided by the total number of cases eligible for analysis.
Le taux de succès clinique a été défini comme le nombre de cas présentant une réponse clinique (guérison ou amélioration) divisé par le nombre total de cas pris en compte dans l’ analyse.
Prophylaxis of Invasive Fungal Infections (IFIs) (Studies 316 and 1899) Two randomised, controlled prophylaxis studies were conducted among patients at high risk for developing invasive fungal infections.
Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFIs) (études 316 et 1899) Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque de développer des infections fongiques invasives.
Study 316 was a randomised, double-blind trial of posaconazole oral suspension (200 mg three times a day) versus fluconazole capsules (400 mg once daily) in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients with graft-versus-host disease (GVHD).
L’ étude 316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon contre l’ hôte (GVH).
The primary efficacy endpoint was the incidence of proven/ probable IFIs at 16 weeks post-randomization as determined by an independent, blinded external expert panel.
Le critère principal d’ efficacité était l’ incidence d’ IFIs prouvées/ probables à 16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel d’ experts externes indépendants.
A key secondary endpoint was the incidence of proven/ probable IFIs during the on-treatment period (first dose to last dose of study medicinal product + 7 days).
Un critère secondaire important d’ efficacité était l’ incidence d’ IFIs prouvées/ probables pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours).
The majority (377/ 600, [63%]) of patients included had Acute Grade 2 or 3 or chronic extensive (195/ 600, [32.5%]) GVHD at study start.
La majorité (377/ 600, [63%]) des patients inclus a présenté, au début de l’’ étude une GVH aiguë de stade 2 ou 3 ou une GVH chronique (195/ 600, [32,5%]).
The mean duration of therapy was 80 days for posaconazole and 77 days for fluconazole.
La durée moyenne du traitement était de 80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.
Study 1899 was a randomised, evaluator-blinded study of posaconazole oral suspension (200 mg three times a day) versus fluconazole suspension (400 mg once daily) or itraconazole oral solution (200 mg twice a day) in neutropenic patients who were receiving cytotoxic chemotherapy for acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndromes.
L’ étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par jour) ou la solution buvable d’ itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patients neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou les syndromes myélodysplasiques.
The primary efficacy endpoint was the incidence of proven/ probable IFIs as determined by an independent, blinded external expert panel during the on-treatment period.
Le critère principal d’ efficacité était l’ incidence d’ IFIs prouvées/ probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel d’ experts externes indépendants.
A key secondary endpoint was the incidence of proven/ probable IFIs at 100 days post-randomization.
Un critère secondaire important d’ efficacité était l’ incidence d’ IFIs prouvées/ probables à J100 après randomisation.
New diagnosis of acute myelogenous leukemia was the most common underlying condition (435/ 602, [72%]).
La pathologie sous-jacente la plus fréquente (435/ 602, [72%]) était la LMA dont le diagnostic était porté pour la première fois.
The mean duration of therapy was 29 days for posaconazole and 25 days for fluconazole/ itraconazole.
La durée moyenne du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25 jours pour le fluconazole/ l’ itraconazole.
11 In both prophylaxis studies, aspergillosis was the most common breakthrough infection.
Dans les deux études en prophylaxie, l’ aspergillose était l’ infection survenue sous prophylaxie la plus fréquente.
See Table 5 and 6 for results from both studies.
Voir les Tableaux 5 et 6 pour les résultats des deux études.
There were fewer breakthrough Aspergillus infections in patients receiving posaconazole prophylaxis when compared to control patients.
Il y a eu peu d’ infections à Aspergillus survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par rapport aux patients du groupe contrôle.
Table 5.
Tableau 5.
Results from clinical studies in prophylaxis of Invasive Fungal Infections.
Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.
Study
Contrôlea
Posaconazole
Etude
Controla
Posaconazole
P-Value
Valeur du p
Proportion (%) of patients with proven/ probable IFIs On-treatment periodb 1899d 316e
Proportion (%) de patients avec IFIs prouvées/ probables Pendant la période de traitementb d 1899
7/ 304 (2) 7/ 291 (2)
7/ 304 (2)
25/ 298 (8) 22/ 288 (8)
25/ 298 (8)
0.0009 0.0038
22/ 288 (8)
Fixed-time periodc 1899d 316 d
FLU/ ITZ (1899); FLU (316).
14/ 304 (5) 16/ 301 (5)
14/ 304 (5) 16/ 301 (5); POS = posaconazole.
In 1899 this was the period from randomization to last dose of study medicinal product plus 7 days; in 316 it was the period from first dose to last dose of study medicinal product plus 7 days. c:
Dans l’ étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’ à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours; dans l’ étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu’ à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours. c:
In 1899, this was the period from randomization to 100 days post-randomization; in 316 it was the period from the baseline day to 111 days post-baseline. d:
Dans l’ étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’ à J100 après la randomisation; dans l’ étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu’ à J 111.
All randomized e:
Tous les patients randomisés e:
All treated
Tous les patients traités
Table 6.
Tableau 6.
Proportion (%) of patients with proven/ probable Aspergillosis On-treatment periodb 1899d 316e
Proportion (%) de patients avec aspergillose prouvée/ probable Pendant la période de traitementb 1899d 316e
Fixed-time periodc 1899d 316 d
Période d’ évaluation prédéterminéec 1899d 316d
FLU = fluconazole; ITZ = itraconazole; POS = posaconazole. a:
FLU = fluconazole; ITZ = itraconazole; POS = posaconazole. a:
In 1899, this was the period from randomization to 100 days post-randomization; in 316 it was the period from the baseline day to 111 days post-baseline. d:
Dans l’ étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’ à J100 après la randomisation; dans l’ étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu’ à J 111. d:
FLU/ ITZ 67/ 298 (22%) p= 0.048].
Dans l’ étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été observée en faveur du posaconazole [POS 49/ 304 (16%) versus FLU/ ITZ 67/ 298 (22%) p = 0,048].
Based on Kaplan-Meier estimates, the probability of survival up to day 100 after randomization, was significantly higher for posaconazole recipients; this survival benefit was demonstrated when the analysis considered all causes of death (P= 0.0354) as well as IFI-related deaths (P = 0.0209).
Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation, était significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole; ce bénéfice de survie a été démontré en prenant en compte dans l’ analyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès liés aux IFIs (p = 0,0209).
In Study 316, overall mortality was similar (POS, 25%; FLU, 28%); however, the proportion of IFI- related deaths was significantly lower in the POS group (4/ 301) compared with the FLU group (12/ 299; P= 0.0413).
Dans l’ étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25%; FLU, 28%); cependant, la proportion des décès liés à l’ IFI était significativement inférieure dans le groupe POS (4/ 301) comparée au groupe FLU (12/ 299; p = 0,0413).
12 Use in paediatric patients Sixteen patients 8-17 years of age were treated with 800 mg/ day in a study for invasive fungal infections.
Utilisation en pédiatrie Seize patients âgés de 8 à 17 ans ont été traités avec 800 mg/ jour dans une étude portant sur les infections fongiques invasives.
Based on the available data in 16 of these paediatric patients, the safety profile appears to be similar to patients ≥ 18 years of age.
Selon les données disponibles sur ces 16 patients pédiatriques, le profil de sécurité d’ emploi paraît être similaire au profil de sécurité d’ emploi chez les patients ≥ 18 ans.
Additionally, twelve patients 13-17 years of age received 600 mg/ day for prophylaxis of invasive fungal infections (Studies 316 and 1899).
Par ailleurs, 12 patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600 mg/ jour en prophylaxie des infections fongiques invasives (études 316 et 1899).
The safety profile in these patients < 18 years of age appears similar to the safety profile observed in adults.
Le profil de sécurité d’ emploi de ces patients d’ un âge < 18 ans paraît similaire au profil de sécurité d’ emploi observé chez les adultes.
Based on pharmacokinetic data in 10 of these paediatric patients, the pharmacokinetic profile appears to be similar to patients ≥ 18 years of age.
Selon les données pharmacocinétiques de 10 de ces patients pédiatriques, le profil pharmacocinétique paraît similaire à celui des patients ≥ 18 ans.
Safety and efficacy in paediatric patients below the age of 18 years have not been established.
La sécurité d’ emploi et l’ efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n’ ont pas été établies.
Electrocardiogram evaluation Multiple, time-matched ECGs collected over a 12 hour period were obtained before and during administration of posaconazole (400 mg twice daily with high fat meals) from 173 healthy male and female volunteers aged 18 to 85 years.
Evaluation de l’ électrocardiogramme Des ECGs multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisés avant et pendant l’ administration de posaconazole (400 mg deux fois par jour avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans.
No clinically relevant changes in the mean QTc (Fridericia) interval from baseline were observed.
Aucun changement clinique significatif de l’ intervalle moyen QTc (Fridericia) n’ a été observé par rapport à la visite initiale.
Absorption Posaconazole is absorbed with a median tmax of 3 hours (fed patients).
Absorption Le posaconazole est absorbé avec un tmax médian de 3 heures (chez les patients alimentés).
The pharmacokinetics of posaconazole are linear following single and multiple dose administration of up to 800 mg when taken with a high fat meal.
La pharmacocinétique du posaconazole est linéaire suivant l’ administration d’ une dose unique et de doses multiples jusqu’ à 800 mg lorsque le traitement est administré avec un repas riche en graisse.
No further increases in exposure were observed when doses above 800 mg daily were administered to patients and healthy volunteers.
Il n’ a pas été observé d’ augmentation supplémentaire de l’ exposition à des doses journalières supérieures à 800 mg chez des patients et des volontaires sains.
In the fasting state, AUC increased less than in proportion to dose above 200 mg.
A jeun, l’ ASC a augmenté en moindre proportion au-delà de la dose de 200 mg.
In healthy volunteers under fasting conditions, dividing the total daily dose (800 mg) into 200 mg four times daily compared to 400 mg twice daily, was shown to increase posaconazole exposure by 58% over 48 hours.
Chez les volontaires sains à jeun, le fractionnement de la dose journalière totale (800 mg) à 200 mg par jour en quatre fois comparé à 400 mg par jour en deux fois, a montré une augmentation de l’ exposition du posaconazole de 58% sur 48 heures.
Effect of food on oral absorption in healthy volunteers The AUC of posaconazole is about 2.6 times greater when administered with a non-fat meal or nutritional supplement (14 grams fat) and 4 times greater when administered with a high-fat meal (~ 50 grams fat) relative to the fasted state.
Effet de la nourriture sur l’ absorption orale chez les volontaires sains L’ ASC du posaconazole est environ 2,6 fois supérieure quand il est administré avec un repas pauvre en graisses ou un complément nutritionnel (14 grammes de graisse) et 4 fois supérieure quand il est administré avec un repas riche en graisse (~ 50 grammes de graisse) par rapport à une administration à jeun.
Posaconazole should be administered with food or a nutritional supplement (see section 4.2).
Le posaconazole doit être administré avec la nourriture ou un complément nutritionnel (voir rubrique 4.2).
Distribution Posaconazole is slowly absorbed and slowly eliminated with a large apparent volume of distribution (1,774 litres) and is highly protein bound (> 98%), predominantly to serum albumin.
Distribution Le posaconazole est lentement absorbé et lentement éliminé avec un large volume apparent de distribution (1.774 l) et il est fortement lié aux protéines (> 98%), principalement à l’ albumine sérique.
Metabolism Posaconazole does not have any major circulating metabolites and its concentrations are unlikely to be altered by inhibitors of CYP450 enzymes.
Métabolisme Le posaconazole n’ a aucun métabolite principal circulant et ses concentrations sont peu susceptibles d’ être modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450.
Of the circulating metabolites, the majority are glucuronide conjugates of posaconazole with only minor amounts of oxidative (CYP450 mediated) metabolites observed.
Parmi les métabolites circulants du posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de métabolites oxydés (CYP450 médiés).
The excreted metabolites in urine and faeces account for approximately 17% of the administered radiolabelled dose.
La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces représente approximativement 17% de la dose administrée radiomarquée.
Excretion Posaconazole is slowly eliminated with a mean half-life (t½) of 35 hours (range 20 to 66 hours).
Excrétion Le posaconazole est lentement éliminé avec une demi-vie moyenne (t½) de 35 heures (de 20 à 66 heures).
After administration of 14C-posaconazole, radioactivity was predominantly recovered in the faeces (77% of the radiolabelled dose) with the major component being parent compound (66% of the radiolabelled dose).
Après administration de 14C-posaconazole, la radioactivité a été principalement retrouvée dans les fèces (77% de la dose radiomarquée), le principal composant étant la molécule mère (66% de la dose radiomarquée).
Renal clearance is a minor elimination pathway, with 14% of the radiolabelled dose excreted in urine (< 0.2% of the radiolabelled dose is parent compound).
La clairance rénale est une voie d’ élimination mineure, avec 14% de la dose radiomarquée excrétée dans les urines (< 0,2% de la dose radiomarquée correspond à la molécule mère).
Steady-state is attained following 7 to 10 days of multiple-dose administration.
L’ état d’ équilibre est atteint dans les 7 à 10 jours suivant l’ administration en doses multiples.
13 Following administration of 800 mg per day of posaconazole as a divided dose for treatment of invasive fungal infections, mean trough plasma concentrations from 12 patients 8 - 17 years of age (776 ng/ ml) were similar to concentrations from 194 patients 18 - 64 years of age (817 ng/ ml).
Pharmacocinétique dans les populations spécifiques Enfants (< 18 ans) Suite à l’ administration de 800 mg par jour de posaconazole en dose fractionnée pour le traitement des infections fongiques invasives, les concentrations plasmatiques minimales moyennes de 12 patients âgés de 8 à 17 ans (776 ng/ ml) étaient similaires aux concentrations de 194 patients âgés de 18 à 64 ans (817 ng/ ml).
No pharmacokinetic data are available from paediatric patients less than 8 years of age.
Aucune donnée pharmacocinétique n’ est disponible pour les patients pédiatriques de moins de 8 ans.
Similarly, in the prophylaxis studies, the mean steady-state posaconazole average concentration (Cav) was comparable among ten adolescents (13-17 years of age) to Cav achieved in adults (≥ 18 years of age).
De même, dans les études en prophylaxie, la concentration moyenne de posaconazole (Cmoy) à l’ état d’ équilibre était comparable parmi dix adolescents (âgés de 13 à 17 ans) à la Cmoy observée chez l’ adulte (≥ 18 ans).
Gender The pharmacokinetics of posaconazole are comparable in men and women.
Sexe La pharmacocinétique du posaconazole est comparable chez les hommes et les femmes.
Elderly (≥ 65 years) An increase in Cmax (26%) and AUC (29%) was observed in elderly subjects (24 subjects ≥ 65 years of age) relative to younger subjects (24 subjects 18 - 45 years of age).
14 Personnes âgées (≥ 65 ans) Une augmentation de la Cmax (26%) et de l’ ASC (29%) a été observée chez les sujets âgés (24 sujets ≥ 65 ans) par rapport aux sujets plus jeunes (24 sujets âgés de 18 à 45 ans).
However, in clinical efficacy trials, the safety profile of posaconazole between the young and elderly patients was similar.
Cependant, dans les études cliniques d’ efficacité, le profil de sécurité d’ emploi du posaconazole entre les patients jeunes et les patients âgés était similaire.
Race There was a slight decrease (16%) in the AUC and Cmax of posaconazole in Black subjects relative to Caucasian subjects.
Race Il y a une légère diminution (16%) de l’ ASC et de la Cmax du posaconazole chez les sujets noirs comparativement aux sujets caucasiens.
However, the safety profile of posaconazole between the Black and Caucasian subjects was similar.
Cependant, le profil de sécurité d’ emploi du posaconazole entre sujets noirs et caucasiens était similaire.
Renal impairment Following single-dose administration, there was no effect of mild and moderate renal impairment (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/ min/ 1.73 m2) on posaconazole pharmacokinetics; therefore, no dose adjustment is required.
Insuffisance rénale Après administration d’ une dose unique, une insuffisance rénale faible ou modérée (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/ min/ 1,73 m2) n’ a pas eu d’ effet sur la pharmacocinétique du posaconazole; par conséquent, aucune adaptation posologique n’ est requise.
In subjects with severe renal impairment (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1.73 m2), the AUC of posaconazole was highly variable [> 96% CV (coefficient of variance)] compared to other renal groups [< 40% CV].
Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), l’ASC du posaconazole est fortement variable [> 96% CV (coefficient de variation)] comparée à d’ autres groupes d’ insuffisance rénale [< 40% CV].
However, as posaconazole is not significantly renally eliminated, an effect of severe renal impairment on the pharmacokinetics of posaconazole is not expected and no dose adjustment is recommended.
Cependant, comme la principale voie d’ élimination du posaconazole n’ est pas rénale, il n’ est pas attendu que l’ insuffisance rénale sévère ait d’ effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n’ est recommandée.