qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
An O-glucuronidation metabolite of topotecan and N-desmethyl topotecan has been identified in the urine.
Un dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et du N-déméthyl-topotécan a été identifié dans l’ urine.
Overall recovery of medicinal product-related material following five daily doses of topotecan was 71 to 76% of the administered IV dose.
La quantité totale de molécules apparentées au médicament retrouvées représente 71 à 76% de la dose de topotécan administrée par voie IV sur 5 jours.
Approximately 51% was excreted as total topotecan and 3% was excreted as N-desmethyl topotecan in the urine.
Approximativement 51% sont éliminés sous forme de topotécan total et 3% sous forme de N-déméthyl-topotécan dans l’ urine.
Faecal elimination of total topotecan accounted for 18% while faecal elimination of N-desmethyl topotecan was 1.7%.
L’ élimination fécale du topotécan sous forme totale représente 18% alors que l’ élimination fécale du N-déméthyl-topotécan est de 1,7%.
Overall, the N-desmethyl metabolite contributed a mean of less than 7% (range 4-9%) of the total medicinal product related material accounted for in the urine and faeces.
Au total, le métabolite N-démethylé représente en moyenne moins de 7% (intervalle entre 4 et 9%) de l’ ensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans l’ urine et les fécès.
The topotecan-O-glucuronide and N-desmethyl topotecan-O-glucuronide in the urine were less than 2.0%.
Moins de 2% du dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et O-glucurono-conjugué du N- déméthyl-topotécan sont retrouvés au niveau de l’ urine.
In vitro data using human liver microsomes indicate the formation of small amounts of N- demethylated topotecan.
Les données in vitro sur des microsomes hépatiques humain indiquent la présence d'une faible quantité de topotécan N-déméthylé.
In vitro, topotecan did not inhibit human P450 enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/ 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, or CYP4A nor did it inhibit the human cytosolic enzymes dihydropyrimidine or xanthine oxidase.
In vitro, topotécan n'a inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/ 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).
When given in combination with cisplatin (cisplatin day 1, topotecan days 1 to 5), the clearance of topotecan was reduced on day 5 compared to day 1 (19.1 L/ h/ m2 compared to 21.3 L/ h/ m2 [n=9]) (see section 4.5).
Lorsque topotécan est administré en association avec cisplatine (cisplatine à J1, topotécan de J1 à J5), la clairance du topotécan était diminuée à J5 par rapport à J1 (19,1 L/ h/ m2 versus 21,3 L/ h/ m2 [n = 9]) (voir rubrique 4.5).
Plasma clearance in patients with hepatic impairment (serum bilirubin between 1.5 and 10 mg/ dl) decreased to about 67% when compared with a control group of patients.
La clairance plasmatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/ dl) a diminué jusqu'à 67% par rapport au groupe témoin.
Topotecan half-life was increased by about 30% but no clear change in volume of distribution was observed.
La demi-vie du topotécan a augmenté d'environ 30%, mais aucun changement du volume de distribution n'a été noté.
Plasma clearance of total topotecan (active and inactive form) in patients with hepatic impairment only decreased by about 10% compared with the control group of patients.
La clairance plasmatique du topotécan total (formes active et inactive) chez l'insuffisant hépatique n'a diminué que d'environ 10% par rapport aux patients du groupe témoin.
Plasma clearance in patients with renal impairment (creatinine clearance 41-60 ml/ min.) decreased to about 67% compared with control patients.
La clairance plasmatique chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatinine entre 41 et 60 ml/ min) a diminué jusqu'à environ 67% par rapport aux patients du groupe témoin.
Volume of distribution was slightly decreased and thus half-life only increased by 14%.
Le volume de distribution a diminué légèrement, et par conséquent, la demi-vie n'a augmenté que de 14%.
In patients with moderate renal impairment topotecan plasma clearance was reduced to 34% of the value in control patients.
Chez l'insuffisant rénal modéré, la clairance plasmatique du topotécan a été réduite à 34% de la valeur du groupe témoin.
Mean half-life increased from 1.9 hours to 4.9 hours.
La demi-vie moyenne est passée de 1,9 à 4,9 heures.
In a population study, a number of factors including age, weight and ascites had no significant effect on clearance of total topotecan (active and inactive form).
Au cours d'une étude de population, un certain nombre de facteurs dont l'âge, le poids et l'ascite n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du topotécan total (formes active et inactive).
The pharmacokinetics of topotecan given as a 30-minute infusion for 5 days were evaluated in two studies.
La pharmacocinétique du topotécan administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études.
One study included a dose range of 1.4 mg/ m2 to 2.4 mg/ m2 in children (aged 2 up to 12 years, n = 18), adolescents (aged 12 up to 16 years, n = 9), and young adults (aged 16 to 21 years, n = 9) with
Une étude incluait des doses allant de 1,4 mg/ m2 à 2,4 mg/ m2 chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9), et des jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires.
The second study included a dose range of 2.0 mg/ m2 to 5.2 mg/ m2 in children (n = 8), adolescents (n = 3), and young adults (n = 3) with leukaemia.
12 adolescents (n = 3), et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie.
In these studies, there were no apparent differences in the pharmacokinetics of topotecan among children, adolescents, and young adult patients with solid tumours or leukaemia, but data are too limited to draw definite conclusions.
Dans ces études, il n'y avait aucune différence apparente concernant la pharmacocinétique du topotécan observée chez les enfants, les adolescents, et les jeunes adultes atteints d’ une tumeur solide ou d’ une leucémie, mais ces données sont trop limitées pour en tirer des conclusions précises.
Resulting from its mechanism of action, topotecan is genotoxic to mammalian cells (mouse lymphoma cells and human lymphocytes) in vitro and mouse bone marrow cells in vivo.
Topotécan, de par son mécanisme d'action, s'est montré génotoxique in vitro lors des tests sur cellules de mammifères (cellules de lymphome de souris et lymphocytes humains) et in vivo sur les cellules de la moelle osseuse de souris.
Topotecan was also shown to cause embryo-foetal lethality when given to rats and rabbits.
Topotécan s'est également révélé embryotoxique et foetotoxique lorsqu'il est administré chez le rat et le lapin.
In reproductive toxicity studies with topotecan in rats there was no effect on male or female fertility; however, in females super-ovulation and slightly increased pre-implantation loss were observed.
Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat avec le topotécan, il n’ y a pas eu d’ effet sur la fertilité mâles et ou femelle; cependant, chez les femelles, une ovulation multiple et une légère augmentation de la perte pré-implantatoire ont été observées.
The carcinogenic potential of topotecan has not been studied.
Le potentiel carcinogène du topotécan n'a pas été étudié.
Tartaric acid (E334) Mannitol (E421) Hydrochloric acid (E507) Sodium hydroxide
Acide tartrique (E334) Mannitol (E421) Acide chlorhydrique (E507) Hydroxyde de sodium
None known.
Aucune incompatibilité connue.
Vials 3 years.
3 ans.
Reconstituted and diluted solutions The product should be used immediately after reconstitution as it contains no antibacterial preservative.
Le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution car il ne contient aucun agent conservateur antibactérien.
If reconstitution and dilution is performed under strict aseptic conditions (e. g. an LAF bench) the product should be used (infusion completed) within 12 hours at room temperature or 24 hours if stored at 2-8 0C after the first puncture of the vial.
Si la reconstitution et la dilution sont pratiquées dans des conditions d'aseptie stricte (par exemple sous hotte à flux laminaire) le produit peut être utilisé (perfusion comprise) dans les 12 heures à température ambiante, ou dans les 24 heures s'il est stocké à une température comprise entre 2 et 8°C après la première ponction dans le flacon.
Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.
Conserver le flacon dans son emballage extérieur afin de protéger ce médicament de la lumière.
HYCAMTIN 1 mg is supplied in 5 ml type I flint glass vials, together with 13 mm grey butyl rubber stoppers and 13 mm aluminium seals with plastic flip-off caps.
HYCAMTIN 1 mg est disponible en flacon de 5 ml en verre type I avec bouchon en caoutchouc de butyle de couleur grise de 13 mm, scellée par une capsule aluminium de 13 mm recouverte par une capsule de plastique déchirable.
HYCAMTIN 1 mg is available in cartons containing 1 vial and 5 vials.
HYCAMTIN 1 mg est disponible en boîte de 1 flacon et 5 flacons.
6.6 Special precautions for disposal and other handling 12 HYCAMTIN 1 mg vials must be reconstituted with 1.1 ml water for injections.
13 6.6 Précautions particulières d’ élimination.
Since HYCAMTIN contains a 10% overage, the clear, reconstituted solution is yellow to yellow-green in colour and provides 1 mg per ml of topotecan.
Puisque HYCAMTIN contient un surdosage de 10%, la solution reconstituée, limpide, est de couleur jaune à jaune vert et contient 1 mg de topotécan par ml.
Further dilution of the appropriate volume of the reconstituted solution with either 0.9% w/ v sodium chloride intravenous infusion or 5% w/ v glucose intravenous infusion is required to a final concentration of between 25 and 50 microgram/ ml.
Le volume approprié de solution reconstituée doit être dilué dans une solution pour perfusion intraveineuse de chlorure de sodium 0,9% m/ V ou une solution pour perfusion intraveineuse de glucose 5% m/ V afin d'obtenir une concentration finale comprise entre 25 et 50 microgrammes/ ml.
The normal procedures for proper handling and disposal of anticancer medicinal products should be adopted, namely: − Personnel should be trained to reconstitute the medicinal product. − Pregnant staff should be excluded from working with this medicinal product. − Personnel handling this medicinal product during reconstitution should wear protective clothing including mask, goggles and gloves. − All items for administration or cleaning, including gloves, should be placed in high-risk, waste disposal bags for high-temperature incineration.
Les procédures habituelles pour la manipulation correcte et l'élimination des médicaments anticancéreux doivent être adoptées, c'est-à-dire: − formation du personnel pour la reconstitution de la solution, − pas de manipulation du médicament par des employées enceintes, − lors de la reconstitution du médicament, le personnel doit porter des vêtements protecteurs y compris un masque, des lunettes protectrices et des gants, − tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, dont les gants, doit être placé dans des sacs destinés aux déchets à hauts risques et être incinéré à température élevée.
Liquid waste may be flushed with large amounts of water. − Accidental contact with the skin or eyes should be treated immediately with copious amounts of water.
Les déchets liquides peuvent être éliminés par évacuation dans les canalisations d'eau et lavage à grande eau, − en cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l'eau.
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, United Kingdom.
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Royaume-Uni.
1 mg vials:
Flacons de 1 mg:
5 vials 1 vial
5 flacons
EU/ 1/ 96/ 027/ 004 EU/ 1/ 96/ 027/ 005
EU/ 1/ 96/ 027/ 004
12/ 11/ 1996 Date of last renewal:
12/ 11/ 1996 Date du dernier renouvellement:
HYCAMTIN 4 mg powder for concentrate for solution for infusion
HYCAMTIN 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Each vial contains 4 mg topotecan (as hydrochloride).
Chaque flacon contient 4 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).
Initial dose The recommended dose of topotecan is 1.5 mg/ m2 body surface area/ day administered by intravenous infusion over 30 minutes daily for 5 consecutive days with a 3 week interval between the start of each course.
Carcinome de l’ ovaire et cancer du poumon à petites cellules Posologie initiale La dose recommandée de topotécan est de 1,5 mg/ m2 de surface corporelle/ jour administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes pendant 5 jours consécutifs, avec un intervalle de 3 semaines entre le début de chaque cure.
14 Subsequent doses Topotecan should not be re-administered unless the neutrophil count is ≥ 1 x 109/ l, the platelet count is ≥ 100 x 109/ l, and the haemoglobin level is ≥ 9g/ dl (after transfusion if necessary).
15 Posologie ultérieure Topotécan ne doit pas être réadministré si le nombre de polynucléaires neutrophiles est ≤ 1 x 109/ l, celui des plaquettes ≤ 100 x 109/ l et si le taux d'hémoglobine est ≤ 9 g/ dl (après transfusion si nécessaire).
If dose reduction is chosen for patients who experience severe neutropenia (neutrophil count < 0.5 x 109/ l) for 7 days or more, or severe neutropenia associated with fever or infection, or who have had treatment delayed due to neutropenia, the dose should be reduced by 0.25 mg/ m2/ day to 1.25 mg/ m2/ day (or subsequently down to 1.0 mg/ m2/ day if necessary)
Si l’ on choisit de réduire la dose pour les patients ayant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 109/ l) pendant 7 jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à une fièvre ou une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être réduite de 0,25 mg/ m2/ jour pour obtenir 1,25 mg/ m²/ jour (voire une réduction ultérieure à 1,0 mg/ m²/ jour si nécessaire).
Subsequent doses Topotecan should not be re-administered unless the neutrophil count is more than or equal to 1.5 x 109/ l, the platelet count is more than or equal to 100 x 109/ l, and the haemoglobin level is more than or equal to 9g/ dl (after transfusion if necessary).
Posologie ultérieure Topotécan ne doit pas être réadministré si le nombre de polynucléaires neutrophiles est < à 1,5 x 109/ l, le nombre des plaquettes est < à 100 x 109/ l etle taux d’ hémoglobine est < à 9 g/ dl (après transfusion si nécessaire).
If dose reduction is chosen for patients who experience severe neutropenia (neutrophil count less than 0.5 x 109/ l) for 7 days or more, or severe neutropenia associated with fever or infection or who have had treatment delayed due to neutropenia, the dose should be reduced by 20% to 0.60 mg/ m2/ day for subsequent courses (or subsequently down to 0.45 mg/ m2/ day if necessary).
Si l’ on choisit de réduire la dose pour les patientes ayant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < à 0,5 x 109/ l) pendant 7 jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection ou dont le traitement a été retardé en raison d’ une neutropénie, la dose doit être diminuée de 20%, soit 0,60 mg/ m2/ jour, pour les cures suivantes (voire une réduction ultérieure à 0,45 mg/ m2/ jour si nécessaire).
Limited data indicate that the dose should be reduced in patients with moderate renal impairment.
Les données disponibles indiquent que la dose doit être réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée.
The recommended monotherapy dose of topotecan in patients with ovarian or small cell lung cancer and a creatinine clearance between 20 and 39 ml/ min is 0.75 mg/ m2 / day for 5 consecutive days.
La dose recommandée de topotécan en monothérapie pour les patients ayant un carcinome de l’ ovaire ou un cancer du poumon à petites cellules dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/ min, est de 0,75 mg/ m²/ jour pendant 5 jours consécutifs.
Combination therapy (Cervical carcinoma) In clinical studies with topotecan in combination with cisplatin for the treatment of cervical cancer, therapy was only initiated in patients with serum creatinine less than or equal to 1.5 mg/ dL.
16 Traitement en association (carcinome du col de l’ utérus) Dans les essais cliniques réalisés avec topotécan associé au cisplatine pour le traitement du cancer du col de l’ utérus, le traitement n’ a été débuté que chez des patientes ayant une créatininémie ≤ à 1,5 mg/ dl.
15 Paediatrics The experience in children is limited, therefore no recommendation for treatment of paediatric patients with HYCAMTIN can be given (see sections 5.1 and 5.2).
Pédiatrie Les données chez l’ enfant sont limitées, c’ est pourquoi aucune recommandation de traitement par HYCAMTIN dans la population pédiatrique ne peut être apportée (voir rubriques 5.1 et 5.2).
HYCAMTIN is contraindicated in patients who − have a history of severe hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients − are breast feeding (see section 4.6) − already have severe bone marrow depression prior to starting first course, as evidenced by baseline neutrophils < 1.5 x 109/ l and/ or a platelet count of < 100 x 109/ l.
− d'antécédents de réactions sévères d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients, − d'allaitement (voir rubrique 4.6), − de myélosuppression sévère avant le début de la première cure avec un nombre de polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 109/ l et/ ou de plaquettes < 100 x 109/ l.
This should be taken into account, e. g. in case patients at increased risk for tumour bleeds are considered for therapy.
Cela doit être pris en compte, par exemple dans le cas où l’ on envisage de traiter des patients présentant un risque accru de saignement de la tumeur.
As expected, patients with poor performance status (PS > 1) have a lower response rate and an increased incidence of complications such as fever, infection and sepsis (see section 4.8).
Comme il est prédictible, les patients ayant un faible indice de performance ont un taux de réponse plus faible et sont plus fréquemment prédisposés à présenter des complications, telles que de la fièvre, une infection et un sepsis (voir rubrique 4.8).
There is insufficient experience of the use of topotecan in patients with severely impaired renal function (creatinine clearance < 20 ml/ min) or severely impaired hepatic function (serum bilirubin ≥ 10 mg/ dl) due to cirrhosis.
17 Les données sur l'utilisation de topotécan chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/ min) ou une insuffisance hépatique grave (bilirubinémie ≥ 10 mg/ dl) dues à une cirrhose sont insuffisantes.
Topotecan is not recommended to be used in these patient groups.
Il n'est pas recommandé d'utiliser topotécan chez ces patientes.
A reduction in topotecan clearance was observed however there are insufficient data available to make a dose recommendation for this patient group.
Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/ dl) ont reçu une dose de 1,5 mg/ m² pendant 5 jours, toutes les 3 semaines. Une réduction de la clairance du topotécana été observée, cependant, il n'existe pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez ces patients.
Topotecan does not inhibit human P450 enzymes (see Section 5.2).
Topotécan n'inhibe pas chez l'homme les enzymes P450 (voir rubrique 5.2).
In a population study, the co- 16 administration of granisetron, ondansetron, morphine or corticosteroids did not appear to have a significant effect on the pharmacokinetics of total topotecan (active and inactive form).
Au cours des études de population, la pharmacocinétique du topotécan total (formes active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par l'association au granisétron, à l'ondansétron, à la morphine ou aux corticostéroïdes.
Topotecan has been shown to cause embryo-foetal lethality and malformations in preclinical studies (see section 5.3).
Les études précliniques ont montré que topotécan est responsable de malformations et de mortalité embryo-foetale (voir rubrique 5.3).
No effects on male or female fertility have been observed in reproductive toxicity studies in rats (see section 5.3).
Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’ a été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
18 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines
There were no signs of cumulative haematological or non-haematological toxicity.
Il n’ y avait pas de signes de toxicité cumulative hématologique ou non- hématologique.
17 The integrated safety data of topotecan monotherapy are presented below.
19 Les données de tolérance du topotécan en monothérapie sont présentées ci-dessous.
Adverse reactions are listed below, by system organ class and absolute frequency (all reported events).
Les effets indésirables sont classés ci dessous par classe d’ organe et par fréquence absolue (à partir de tous les effets indésirables rapportés).
The frequencies associated with the haematological and non-haematological adverse events listed below represent the adverse event reports considered to be related/ possibly related to topotecan 18 therapy.
Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques ou non-hématologiques décrits ci-dessous sont issus de rapports d'effets indésirables considérés liés ou possiblement liés au traitement par topotécan.
Severe (neutrophil count < 0.5 x 109/ l) during course 1 was seen in 55% of the patients and with duration ≥ 7 days in 20% and overall in 77% of patients (39% of courses).
20 Hématologiques Neutropénie: sévère (nombre de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 109/ l) observée chez 55% des patients durant la première cure et avec une durée ≥ 7 jours dans 20% des cas et chez 77% des patients au total (39% des cures).
Non-haematological Frequently reported non-haematological effects were gastrointestinal such as nausea (52%), vomiting (32%), and diarrhoea (18%), constipation (9%) and mucositis (15%).
Non-hématologiques Les effets non-hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordre gastro-intestinal tels que nausées (52%), vomissements (32%) et diarrhées (18%), constipation (9%) et des lésions inflammatoires des muqueuses (15%).
In clinical trials, rash was reported in 4% of patients and pruritus in 1.5% of patients.
Dans les études cliniques, un rash a étérapporté chez 4% des patients et un prurit chez 1,5% des patients.
ATC code:
Autre agent antinéoplasique code ATC:
19 The anti-tumour activity of topotecan involves the inhibition of topoisomerase-I, an enzyme intimately involved in DNA replication as it relieves the torsional strain introduced ahead of the moving replication fork.
L'activité anti-tumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication.
84 days for oral topotecan + BSC, 90 days for BSC] and for whom retreatment with i. v. chemotherapy was not considered appropriate.
84 jours pour topotécan oral + BSC; 90 jours pour BSC seul) lorsque la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse (IV) n’ était pas appropriée.
20 Table 1.
Tableau 1.
Intravenous Oral topotecan topotecan
Survie médiane (semaines)
Intravenous topotecan
Topotecan Topotecan oral IV (N = 52) (N = 54) 32,3 25,1
(N = 54) (N = 153)
Topotecan oral (N = 153) 33,0
Median survival (weeks) (95% CI) Hazard ratio (95% CI) Response rate (%) (95% CI)
Hazard ratio (IC 95%)
32.3 (26.3, 40.9) 0.88 (0.59, 23.1 (11.6, 34.5)
0,88 (0,59 – 1,31)
25.1 33.0 (21.1, 33.0) (29.1, 42.4) 1.31) 0.88 (0.7, 14.8 18.3 (5.3, 24.3) (12.2, 24.4)
0,88 (0,7 – 1,11)
35.0 (31.0, 37.1) 1.11) 21.9 (15.3, 28.5)
Taux de réponse (%)
Difference in response rate (95% CI)
(IC 95%)
8.3 (-6.6, 23.1)
8,3 (-6,6 – 23,1)
-3.6 (-12.6, 5.5)
-3,6 (-12,6 – 5,5)
Median time to progression (weeks)
Temps moyen de progression (semaines)
(8.3, 21.3)
(8,3 – 21,3)
(11.6, 18.3)
(11,6 – 18,3)
(9.7, 14.1)
(9,7 – 14,1)
(13.3, 18.9)
(13,3 – 18,9)
Hazard ratio (95% CI) total number of patients treated.
Hazard ratio (IC 95%) nombre total de patients traités.
0.90 (0.60, 1.35)
0,90 (0,60 – 1,35)
1.21 (0.96, 1.53)
1,21 (0,96 – 1,53)
21 Study results Study GOG-0179 ITT population
23 Résultats de l’ étude GOG-0179 Population en intention de traiter (ITT) cisplatine 50 mg/ m2 J.1 + cisplatine 50 mg/ m2 J.1 q21 d. topotécan 0,75 mg/ m2 x3J q21 Survie (mois)
Following intravenous administration of topotecan at doses of 0.5 to 1.5 mg/ m2 as a 30 minute infusion daily for five days, topotecan demonstrated a high plasma clearance of 62 l/ h (SD 22), corresponding to approximately 2/ 3 of liver blood flow.
Après une perfusion intraveineuse de topotécan de 30 minutes à des doses de 0,5 à 1,5 mg/ m²/ jour sur cinq jours, il a été démontré que topotécan a une clairance plasmatique élevée de 62 l/ h (DS 22), correspondant à environ 2/ 3 du flux sanguin hépatique.
Topotecan also had a high volume of 22 distribution, about 132 l, (SD 57) and a relatively short half-life of 2-3 hours.
Son volume de distribution était également important, près de 132 l (DS 57) et sa demi-vie relativement courte de 2 à 3 heures.
Comparison of pharmacokinetic parameters did not suggest any change in pharmacokinetics over the 5 days of dosing.
24 changement de la pharmacocinétique pendant les 5 jours d'administration.
Area under the curve increased approximately in proportion to the increase in dose.
L'aire sous la courbe (AUC) a augmenté à peu près proportionnellement à la dose.
Approximately 51% was excreted as total topotecan and 3% was excreted as N-desmethyl topotecan in the urine.
Approximativement 51% sont éliminés sous forme de topotécan total et 3% sous forme de N-démethyl-topotécan dans l’ urine.
Overall, the N-desmethyl metabolite contributed a mean of less than 7% (range 4-9%) of the total medicinal product related material accounted for in the urine and faeces.
Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 7% (intervalle entre 4 et 9%) de l’ ensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans l’ urine et les fécès.
The topotecan-O-glucuronide and N-desmethyl topotecan-O-glucuronide in the urine were less than 2.0%.
Moins de 2% du dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et O-glucurono-conjugué du N- démethyl-topotécan sont retrouvés au niveau de l’ urine.
In vitro data using human liver microsomes indicate the formation of small amounts of N- demethylated topotecan.
Les données in vitro sur des microsomes hépatiques indiquent la présence d'une faible quantité de topotécan N-déméthylé.
23 Paediatrics
Pédiatrie
One study included a dose range of 1.4 mg/ m2 to 2.4 mg/ m2 in children (aged 2 up to 12 years, n = 18), adolescents (aged 12 up to 16 years, n = 9), and young adults (aged 16 to 21 years, n = 9) with refractory solid tumours.
La seconde
The second study included a dose range of 2.0 mg/ m2 to 5.2 mg/ m2 in children (n = 8), adolescents (n = 3), and young adults (n = 3) with leukaemia.
25 étude incluait des doses allant de 2,0 mg/ m2 à 5,2 mg/ m2 chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3), et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie.
Tartaric acid (E334) Mannitol (E421) Hydrochloric acid(E507) Sodium hydroxide
Acide tartrique (E334) Mannitol (E421) Acide chlorhydrique (E507) Hydroxyde de sodium
HYCAMTIN 4 mg is supplied in 17 ml type I flint glass vials, together with 20 mm grey butyl rubber stoppers and 20 mm aluminium seals with plastic flip-off caps.
HYCAMTIN 4 mg est disponible en flacon de 17 ml en verre type I avec bouchon en caoutchouc de butyle de couleur grise de 20 mm, scellée par une capsule aluminium de 20 mm recouverte par une capsule de plastique déchirable.
24 HYCAMTIN 4 mg is available in cartons containing 1 vial and 5 vials.
HYCAMTIN 4 mg est disponible en boîte de 1 flacon et 5 flacons.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
26 6.6 Précautions particulières d’ élimination
HYCAMTIN 4 mg vials must be reconstituted with 4 ml water for injections.
Les flacons d'HYCAMTIN 4 mg doivent être reconstitués avec 4 ml d'eau pour préparations injectables.
The clear, reconstituted solution is yellow to yellow-green in colour and provides 1 mg per ml of topotecan.
La solution reconstituée, limpide, est de couleur jaune à jaune vert et contient 1 mg de topotécan par ml.
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, United Kingdom.
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS Royaume-Uni.
4 mg vials:
Flacons de 4 mg:
EU/ 1/ 96/ 027/ 001 EU/ 1/ 96/ 027/ 003
EU/ 1/ 96/ 027/ 001
HYCAMTIN 0.25 mg hard capsules
HYCAMTIN 0,25 mg, gélules
Each capsule contains topotecan hydrochloride equivalent to 0.25 mg of topotecan.
Chaque gélule contient du chlorhydrate de topotécan en quantité équivalente à 0,25 mg de topotécan.
The capsules are opaque white to yellowish white and imprinted with ‘ HYCAMTIN’ and ‘ 0.25 mg’.
Les gélules sont opaques, blanches à blanc cassé et portant les impressions « HYCAMTIN » et « 0,25 mg ».
HYCAMTIN capsules are indicated as monotherapy for the treatment of adult patients with relapsed small cell lung cancer (SCLC) for whom re-treatment with the first-line regimen is not considered appropriate (see section 5.1).
Les gélules d'HYCAMTIN sont indiquées en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d’ un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute, chez lesquels la réintroduction de la première ligne de traitement n’ est pas appropriée (voir rubrique 5.1).
HYCAMTIN capsules should only be prescribed and therapy supervised by a physician experienced in the use of chemotherapeutic agents.
HYCAMTIN, gélules doit être uniquement prescrit et le traitement surveillé par un médecin expérimenté dans l’ utilisation d’ agents chimiothérapiques.
Initial dose The recommended dose of HYCAMTIN capsules is 2.3 mg/ m2 body surface area/ day administered for 5 consecutive days with a 3 week interval between the start of each course.
Posologie initiale La dose recommandée d'HYCAMTIN gélules est de 2,3 mg/ m2 de surface corporelle/ jour administrée pendant 5 jours consécutifs, avec un intervalle de 3 semaines entre le début de chaque cure.
If well tolerated, treatment may continue until disease progression (see sections 4.8 and 5.1).
S’ il est bien toléré, le traitement pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie (voir rubriques 4.8 et 5.1).
The capsule(s) must be swallowed whole, and must not be chewed crushed or divided.
La/ les gélule(s) doivent être avalée(s) entière(s), et ne doivent pas être mâchée(s), écrasée(s) ou coupée(s).
Hycamtin capsules may be taken with or without food (see section 5.2).
Les gélules d’ Hycamtin peuvent être prises pendant ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).
Prior to administration of the first course of topotecan, patients must have a baseline neutrophil count of ≥ 1.5 x 109/ l, a platelet count of ≥ 100 x 109/ l and a haemoglobin level of ≥ 9 g/ dl (after transfusion if necessary)..
Avant l’ administration de la première cure de topotécan, les patients doivent avoir un nombre de polynucléaires neutrophiles > 1,5x109/ l, un nombre de plaquettes > 100 x 109/ l et un taux d’ hémoglobine ≥ 9g/ dl (après transfusion si nécessaire).
Subsequent doses Topotecan should not be re-administered unless the neutrophil count is ≥ 1 x 109/ l, the platelet count is ≥ 100 x 109/ l, and the haemoglobin level is ≥ 9 g/ dl (after transfusion if necessary).
Posologie ultérieure Le topotécan ne doit pas être ré administré à moins que le nombre de neutrophiles soit ≥ 1 x 109/ l, le nombre de plaquettes ≥ 100 x 109/ l et si le taux d'hémoglobine ≥ 9 g/ dl (après transfusion si nécessaire).
If dose reduction is chosen for patients who experience severe neutropenia (neutrophil count < 0.5 x 109/ l) for 7 days or more, or severe neutropenia associated with fever or infection, or who have had treatment delayed due to neutropenia, the dose should be reduced by 0.4 mg/ m2/ day to 1.9 mg/ m2/ day (or subsequently down to 1.5 mg/ m2/ day if necessary).
28 Si l’ on choisit de réduire la dose pour les patients ayant eu une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 109/ l) pendant 7 jours ou plus, ou une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être réduite de 0,4 mg/ m2/ jour pour obtenir 1,9 mg/ m²/ jour (voire une réduction ultérieure à 1,5 mg/ m²/ jour si nécessaire)
26 Doses should be similarly reduced if the platelet count falls below 25 x 109/ l.
Les doses doivent être réduites de la même manière si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 x 109/ l.
In clinical trials, topotecan was discontinued if the dose needed to be reduced below 1.5 mg/ m2.
Au cours des essais cliniques, le topotécan était arrêté s’ il était nécessaire de réduire la dose à moins de 1,5 mg/ m².
For patients who experience Grade 3 or 4 diarrhoea, the dose should be reduced by 0.4 mg/ m2/ day for subsequent courses (see section 4.4).
Pour les patients présentant une diarrhée de grade 3 ou 4, la dose doit être réduite de 0,4 mg/ m2/ j pour les cures suivantes (voir rubrique 4.4).
Patients with Grade 2 diarrhoea may need to follow the same dose modification guidelines.
Pour les patients présentant une diarrhée de grade 2, la dose pourra être réduite selon les mêmes modalités.
Dosage in renally impaired patients Patients with small cell lung carcinoma who participated in oral topotecan clinical trials had a serum creatinine less than or equal to 1.5 mg/ dl (133 µmol/ l) or a creatinine clearance of greater than or equal to 60 ml/ min.
Posologie chez les patients insuffisants rénaux Les patients ayant un carcinome pulmonaire à petites cellules qui ont participé aux essais cliniques avec le topotécan oral avaient un taux de créatinine inférieur ou égal à 1,5 mg/ dl (133 µmol/ l) ou une clairance à la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/ min.
Dosing recommendations for patients receiving oral topotecan with Clcr less than 60 ml/ min have not been established (see section 4.4).
Les recommandations de doses chez les patients recevant du topotécan oral avec une Clcr inférieure à 60 ml/ min n’ ont pas été établies (voir rubrique 4.4).
Dosage in hepatically impaired patients Pharmacokinetics of HYCAMTIN capsules have not been specifically studied in patients with impaired hepatic function.
Posologie chez les patients insuffisants hépatiques La pharmacocinétique d’ HYCAMTIN, gélules n’ a pas été spécifiquement étudiée chez les patients ayant une fonction hépatique diminuée.
There are insufficient data available with HYCAMTIN capsules to make a dose recommendation for this patient group (see section 4.4).
Les données disponibles sont insuffisantes avec HYCAMTIN, gélules pour établir une recommandation de dose pour ce groupe de patients (voir rubrique 4.4).
Paediatrics The experience in children is limited, therefore no recommendation for treatment of paediatric patients with HYCAMTIN can be given (see section 5.1).
Pédiatrie Les données chez l’ enfant sont limitées, c’ est pourquoi aucune recommandation de traitement par HYCAMTIN dans la population pédiatrique ne peut être donnée (voir rubrique 5.1).
Elderly No overall differences in effectiveness were observed between patients over 65 years and younger adult patients.
Posologie chez les personnes âgées Aucune différence d’ efficacité n’ a été observée entre les patients de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes.
However in the two studies administering both oral and intravenous topotecan, patients older than 65 years old receiving oral topotecan experienced an increase in drug related diarrhoea compared to those younger than 65 years of age (see section 4.4 and 4.8).
Toutefois, dans les deux études où le topotécan était administré à la fois par voie orale et intraveineuse, les patients âgés de plus de 65 ans recevant du topotécan oral ont présenté une augmentation des diarrhées chimio-induites par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (voir rubriques 4.4 et 4.8).
HYCAMTIN is contraindicated in patients who − have a history of hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients − are breast feeding (see section 4.6) − already have severe bone marrow depression prior to starting first course, as evidenced by baseline neutrophils < 1.5 x 109/ l and/ or a platelet count of < 100 x 109/ l.
neutrophiles < 1,5 x 109/ l et/ ou un nombre de plaquettes < 100 x 109/ l.
Haematological toxicity is dose-related and full blood count including platelets should be monitored regularly (see section 4.2).
La toxicité hématologique est liée à la dose et l’ hémogramme complet incluant les plaquettes doit être surveillé régulièrement (voir rubrique 4.2).
As with other cytotoxic medicinal products, topotecan can cause severe myelosuppression.
Comme avec d’ autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une myélosuppression sévère.
Myelosuppression leading to sepsis and fatalities due to sepsis have been reported in patients treated with topotecan (see section 4.8).
Une myélosuppression conduisant à des sepsis et des décès liés à des sepsis ont été rapportées chez des patients traités par topotécan (voir rubrique 4.8).
Topotecan-induced neutropenia can cause neutropenic colitis.
Les neutropénies induites par le topotécan peuvent être à l’ origine de colites neutropéniques.
Fatalities due to neutropenic colitis have been reported in clinical trials with topotecan.
Des colites neutropéniques d’ évolution fatale ont été rapportées au cours d’ essais cliniques réalisés avec le topotécan.
In patients presenting with fever, neutropenia, and a compatible pattern of abdominal pain, the possibility of neutropenic colitis should be considered.
29 présentant une fièvre, une neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.
Patients should be monitored for pulmonary symptoms indicative of interstitial lung disease (e. g. cough, fever, dyspnoea and/ or hypoxia), and topotecan should be discontinued if a new diagnosis of 27 ILD is confirmed.
Les patients doivent être suivis pour des symptômes pulmonaires révélateurs d’ une pathologie pulmonaire interstitielle (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ ou hypoxie), et le topotécan doit être arrêté si un nouveau diagnostic de pathologie pulmonaire interstitielle est confirmé.
Topotecan and topotecan in combination with cisplatin are commonly associated with clinically relevant thrombocytopenia.
Le topotécan seul et en association avec le cisplatine est couramment associé à des thrombocytopénies cliniquement significatives.
As expected, patients with poor performance status (PS > 1) have a lower response rate and an increased incidence of complications such as fever, infection and sepsis (see section 4.8).
Comme attendu, les patients avec un faible indice de performance (PS > 1) ont un taux de réponse plus faible et une incidence plus élevée de complications, telles qu’ une fièvre, une infection et un sepsis (voir rubrique 4.8).
Topotecan is partly eliminated via renal excretion and renal impairment might lead to increased exposure to topotecan.
Le topotécan est en partie éliminé par voie rénale et une insuffisance rénale peut entraîner une augmentation de l’ imprégnation en topotécan.
Dosing recommendations for patients receiving oral topotecan with Clcr less than 60 ml/ min have not been established.
La dose recommandée pour les patients recevant du topotécan oral avec une Clcr inférieure à 60 ml/ min n’ a pas été établie.
There is insufficient experience of the use of oral or intravenous topotecan in patients with severely impaired renal function (creatinine clearance < 20 ml/ min).
Il n’ existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du topotécan oral et intraveineux chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/ min).
Topotecan is not recommended to be used in these patients.
Il n'est pas recommandé d'utiliser le topotécan chez ces patients.
A small number of hepatically impaired patients (serum bilirubin between 1.5 and 10 mg/ dl) were given intravenous topotecan at 1.5 mg/ m2 for five days every three weeks.
Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubine comprise entre 1,5 et 10 mg/ dl) ont reçu une dose de topotécan par voie intra-veineuse de 1,5 mg/ m2 pendant 5 jours, toutes les 3 semaines.
A reduction in topotecan clearance was observed however there are insufficient data available to make a dose recommendation for this patient group.
Une réduction de la clairance du topotécan a été observée, cependant, il n’ existe pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez ces patients.
There is insufficient experience of the use of topotecan in patients with severely impaired hepatic function (serum bilirubin ≥ 10 mg/ dl).
Il n’ existe pas de données sur l’ utilisation de topotécan chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine ≥ 10 mg/ dl).
Topotecan is not recommended to be used in these patients.
Il n’ est pas recommandé d’ utiliser topotécan chez ces patients.
Diarrhoea, including severe diarrhoea requiring hospitalization, has been reported during treatment with oral topotecan.
Des diarrhées, incluant des diarrhées sévères nécessitant une hospitalisation, ont été rapportées au cours d’ un traitement par topotécan oral.
Diarrhoea related to oral topotecan can occur at the same time as drug-related neutropenia and its sequelae.
Les diarrhées liées au topotécan oral peuvent survenir au même moment que les neutropénies chimio-induites et leurs séquelles.
Communication with patients prior to drug administration regarding these side effects and proactive management of early and all signs and symptoms of diarrhoea is important.
Une communication avec les patients sur ces effets indésirables, avant l’ administration du produit et une prise en charge précoce de tous les premiers signes et symptômes de la diarrhée sont importants.
Cancer treatment-induced diarrhoea (CTID) is associated with significant morbidity and may be life-threatening.
Les diarrhées chimio-induites sont associées à une morbidité significative et peuvent menacer le pronostic vital.
Should diarrhoea occur during treatment with oral topotecan, physicians are advised to aggressively manage diarrhoea.
En cas de diarrhées survenant en cours de traitement par topotécan oral, il est conseillé aux médecins de prendre en charge de manière intensive les diarrhées.
Clinical guidelines describing the aggressive management of CTID includes specific recommendations on patient communication and awareness, recognition of early warning signs, use of anti-diarrhoeals and antibiotics, changes in fluid intake and diet, and need for hospitalization.
Les recommandations cliniques décrivant la prise en charge intensive des diarrhées chimio-induites incluent des recommandations spécifiques pour l’ information et la sensibilisation des patients, la prise en compte des premiers signes annonciateurs, l’ utilisation d’ agents antidiarrhéiques et d’ antibiotiques, les modifications concernant l’ hydratation et le régime alimentaire, et la nécessité d’ une hospitalisation.
Intravenous topotecan should be considered in the following clinical situations: uncontrolled emesis, swallowing disorders, uncontrolled diarrhoea, clinical conditions and medication that may alter gastrointestinal motility and drug absorption.
L’ administration intraveineuse du topotécan doit être envisagée dans les situations cliniques suivantes: vomissements incontrôlés, difficulté à avaler, diarrhées incontrôlées, état clinique et prise de médicament pouvant altérer la mobilité gastro-intestinale et l’ absorption du médicament.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
30 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d' interaction
Topotecan does not inhibit human P450 enzymes (see section 5.2).
Le topotécan n'inhibe pas chez l'homme les enzymes P450 (voir rubrique 5.2).
In an intravenous population study, the co-administration of granisetron, ondansetron, morphine or corticosteroids did not appear to have a significant effect on the pharmacokinetics of total topotecan (active and inactive form).
Au cours d’ une étude de population avec la forme IV, la pharmacocinétique du topotécan total (forme active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par l’ association au granisétron, à l’ ondansétron, à la morphine ou aux corticostéroïdes.
Topotecan is a substrate for both ABCB1 (P-glycoprotein) and ABCG2 (BCRP).
Le topotécan est un substrat de l’ ABCB1 (glycoprotéine P) et de l’ ABCG2 (BCRP).
Inhibitors of ABCB1 and ABCG2 administered with oral topotecan have been shown to increase topotecan exposure.
Les inhibiteurs de l'ABCB1 et ABCG2 administrés avec le topotécan oral ont entraîné une augmentation de l’ exposition au topotécan.
Cyclosporin A (an inhibitor of ABCB1, ABCC1 [MRP-1], and CYP3A4) administered with oral topotecan increased topotecan AUC to approximately 2 - 2.5-fold of control.
La cyclosporine A (un inhibiteur de l’ ABCB1, ABCC1 [MRP-1], et le CYP3A4) administré avec le topotécan oral a augmenté d’ environ 2 à 2,5 fois l’ ASC du topotécan par rapport au contrôle.
Patients should be carefully monitored for adverse reactions when oral topotecan is administered with a drug known to inhibit ABCB1 or ABCG2 (see section 5.2).
La survenue de réactions indésirables doit être étroitement surveillée chez les patients lorsque le topotécan oral est administré avec un médicament connu pour inhiber l'ABCB1 ou de l’ ABCG2 (voir rubrique 5.2).
In combining topotecan with other chemotherapy agents, reduction of the doses of each medicinal 28 product may be required to improve tolerability.
Lorsque le topotécan est utilisé en association avec d’ autres produits de chimiothérapie, les doses de chacun de ces médicaments peuvent être réduites afin d'améliorer leur tolérance.
However, in combining with platinum agents, there is a distinct sequence-dependent interaction depending on whether the platinum agent is given on day 1 or 5 of the topotecan dosing.
Cette interaction dépend du jour d’ administration du dérivé du platine: jour 1 ou jour 5 de l'administration du topotécan.
Currently there is only limited experience in combining oral topotecan with other chemotherapy agents.
Les données sur l’ association de topotécan avec d’ autres chimiothérapies sont actuellement insuffisantes.
The pharmacokinetics of topotecan was generally unchanged when coadministered with ranitidine.
La pharmacocinétique du topotécan est généralement inchangée lorsqu’ il est co-administré avec la ranitidine.
Topotecan has been shown to cause embryo-foetal lethality and malformations in preclinical studies (see section 5.3).
Les études pré cliniques ont montré que le topotécan est à la fois embryotoxique et foetotoxique (voir rubrique 5.3).
Topotecan is contra-indicated during breast-feeding (see section 4.3).
Topotécan est contre-indiqué pendant l’ allaitement (voir rubrique 4.3).
Although it is not known whether topotecan is excreted in human breast milk, breast-feeding should be discontinued at the start of therapy.
En l’ absence de données relatives au passage du topotécan dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu au début du traitement.
However, as with other cytotoxic medicinal products topotecan is genotoxic and effects on fertility, including male fertility, cannot be excluded.
Cependant, comme d’ autres produits cytotoxiques, le topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
31 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines
However, caution should be observed when driving or operating machines if fatigue and asthenia persist.
Toutefois, au cas où une fatigue ou une asthénie persiste, l’ attention doit être attirée sur les risques liés à la conduite ou à l’ utilisation de machines.
In clinical trials involving patients with relapsed small cell lung cancer, the dose limiting toxicity of oral topotecan monotherapy was found to be haematological.
Au cours des essais cliniques réalisés chez des patients atteints de cancer du poumon à petites cellules en rechute, la toxicité hématologique du topotécan oral en monothérapie était dose limitante.