qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Better results were seen with the 220mg dose where the point estimate of Major VTE was slightly better than enoxaparin (table 4). "
Les résultats ont été meilleurs à la posologie de 220 mg/ jour, pour laquelle le critère de jugement pour l’ incidence des ETEV majeurs/ décès liés aux ETEV a révélé un effet de Pradaxa légèrement supérieur à celui de l’ énoxaparine (tableau 4).
The clinical studies have been conducted in a patient population with a mean age > 65 years.
Les études cliniques ont été menées dans des populations de patients dont l'âge moyen était supérieur à 65 ans.
There were no differences in the phase 3 clinical studies for efficacy and safety data between men and women.
L'efficacité n'a pas différé en fonction du sexe des patients lors des études cliniques de phase III.
In the studied patient population of RE-MODEL and RE-NOVATE (5539 patients treated), 51% suffered from concomitant hypertension, 9% from concomitant diabetes, 9% from concomitant coronary artery disease and 20% had a history of venous insufficiency.
Parmi les patients inclus dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE (5539 patients traités), 51% présentaient une hypertension, 9% un diabète, 9% une coronaropathie et 20% avaient des antécédents
None of these diseases showed an impact on the effects of dabigatran on VTE-prevention or bleeding rates.
Aucune de ces pathologies n’ a modifié les effets du dabigatran sur la prévention des ETEV ou le taux de saignement.
Data for the major VTE and VTE-related mortality endpoint were homogeneous with regards to the primary efficacy endpoint and are shown in table 4.
Les résultats du critère ETEV majeurs/ décès liés aux ETEV ont été homogènes par rapport à ceux du critère principal et sont présentés dans le tableau 4.
Data for the total VTE and all cause mortality endpoint are shown in table 5.
Le tableau 5 présente les résultats du critère principal ETEV totaux et décès toutes causes.
Data for adjudicated major bleeding endpoints are shown in tables 6 below.
Le tableau 6 expose les résultats des événements hémorragiques majeurs validés par le Comité de Jugement.
Analysis of major VTE and VTE-related mortality during the treatment period in the RE-MODEL and the RE-NOVATE orthopeadic surgery studies
Analyse des ETEV majeurs et décès liés aux ETEV au cours de la période de traitement dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique
Trial RE-NOVATE (hip)
Essai RE-NOVATE (hanche)
Dabigatran etexilate 220 mg
Dabigatran etexilate Dabigatran etexilate 220 mg 150 mg
Enoxaparin 40 mg
Énoxaparine 40 mg
Incidences (%) Risk ratio over
n Incidence (%) Risque relatif par rapport à l’ énoxaparine
38 (4.3)
909 888 28 (3,1) 38 (4,3) 0,78 1,09
36 (3.9)
917 36 (3,9)
95% CI RE-MODEL (knee)
IC 95% RE-MODEL (genou)
0.70, 1.70
0,48; 1,27 0,70; 1,70
20 (3.8)
506 527 13 (2,6) 20 (3,8) 0,73 1,08
18 (3.5)
511 18 (3,5)
0.58, 2.01
0,36; 1,47 0,58; 2,01
Analysis of total VTE and all cause mortality during the treatment period in the RE-NOVATE and the RE-MODEL orthopaedic surgery studies
Analyse des ETEV totaux et décès toutes causes au cours de la période de traitement dans les études RE-MODEL et RE-NOVATE en chirurgie orthopédique
Dabigatran etexilate 150 mg
Dabigatran etexilate Dabigatran etexilate 220 mg 150 mg
Incidences (%) Risk ratio over enoxaparin
n Incidence (%) Risque relatif par rapport à l’ énoxaparine
75 (8.6) 1.28
880 874 53 (6,0) 75 (8,6) 0.9 1.28
(0.93, 1.78)
(0,63; 1,29) (0,93; 1,78)
(0.92, 1.25)
(0,82; 1,13) (0,92; 1,25)
Major bleeding events by treatment in the individual RE-MODEL and the RE-NOVATE studies
Événements hémorragiques majeurs (EHM) en fonction des traitements lors de chacune des études RE-MODEL et RE-NOVATE
Treated patients N Number of MBE N(%) RE-MODEL (knee)
Patients traités, n
1163 15 (1.3)
1146 1163
Treated patients N Number of MBE N(%)
11 Nombre d’ EHM, n (%) RE-MODEL (genou)
679 10 (1.5)
679 10 (1,5)
703 9 (1.3)
703 9 (1,3)
694 9 (1.3)
694 9 (1,3)
After oral administration, dabigatran etexilate is rapidly and completely converted to dabigatran, which is the active form in plasma.
Après administration orale, le dabigatran etexilate est converti rapidement et complètement en dabigatran, qui est la forme active dans le plasma.
The cleavage of the prodrug dabigatran etexilate by esterase-catalysed hydrolysis to the active principle dabigatran is the predominant metabolic reaction.
Le clivage de la prodrogue, dabigatran etexilate, en son principe actif, dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, constitue la principale réaction métabolique.
The absolute bioavailability of dabigatran following oral administration of Pradaxa was approximately 6.5%.
La biodisponibilité absolue du dabigatran est d’ environ 6,5% après administration orale de Pradaxa.
After oral administration of Pradaxa in healthy volunteers, the pharmacokinetic profile of dabigatran in plasma is characterized by a rapid increase in plasma concentrations with Cmax attained within 0.5 and 2.0 hours post administration.
Après administration orale de Pradaxa chez des volontaires sains, le profil pharmacocinétique plasmatique du dabigatran se caractérise par une augmentation rapide de la concentration plasmatique, avec une Cmax atteinte 0,5 à 2 heures après la prise.
A study evaluating post-operative absorption of dabigatran etexilate, 1-3 hours following surgery, demonstrated relatively slow absorption compared with that in healthy volunteers, showing a smooth plasma concentration-time profile without high peak plasma concentrations.
Une étude évaluant l’ absorption postopératoire du dabigatran etexilate 1 à 3 heures après l’ intervention chirurgicale a montré une absorption relativement lente par rapport à celle observée chez des volontaires sains, avec un profil plus régulier des concentrations plasmatiques en fonction du temps, sans pic élevé de concentrations plasmatiques.
Peak plasma concentrations are reached at 6 hours following administration in a postoperative period due to contributing factors such as anesthesia, gastrointestinal paresis, and surgical effects independent of the oral medicinal product formulation.
En période postopératoire, les concentrations plasmatiques au pic sont atteintes en 6 heures après la prise, sous l’ effet de divers facteurs contributifs tels que l’ anesthésie, la parésie gastro-intestinale et des effets chirurgicaux indépendemment de la formulation orale du médicament.
It was demonstrated in a further study that slow and delayed absorption is usually only present on the day of surgery.
Une autre étude a démontré que l’ absorption n’ était habituellement lente et retardée que le jour de l’ intervention chirurgicale.
On subsequent days absorption of dabigatran is rapid with peak plasma concentrations attained 2 hours after medicinal product administration.
Les jours suivants, l’ absorption du dabigatran a été rapide avec un pic de concentration plasmatique atteint en 2 heures après la prise.
Food does not affect the bioavailability of dabigatran etexilate but delays the time to peak plasma concentrations by 2 hours.
La présence d’ aliments n’ affecte pas la biodisponibilité du dabigatran etexilate mais retarde de 2 heures le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques au pic.
Low (34-35%) concentration independent binding of dabigatran to human plasma proteins was observed.
La liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques humaines est faible (34-35%) et indépendante de la concentration.
The volume of distribution of dabigtran of 60 – 70 L exceeded the volume of total body water indicating moderate tissue distribution of dabigatran.
Avec 60 à 70 litres, le volume de distribution du dabigatran excède le volume total de l'eau corporelle, indiquant une distribution tissulaire modérée de dabigatran.
Cmax and the area under the plasma concentration-time curve were dose proportional.
La Cmax et l’ aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps ont été proportionnelles à la dose.
Plasma concentrations of dabigatran showed a biexponential decline with a mean terminal half-life of 12 - 14 hours in healthy volunteers and 14 – 17 hours in patients undergoing major orthopaedic surgery.
Les concentrations plasmatiques du dabigatran ont diminué de façon biexponentielle, avec une demi-vie terminale moyenne de 12 à 14 heures chez des volontaires sains et de 14 à 17 heures chez des patients ayant bénéficié d’ une intervention majeure de chirurgie orthopédique.
The half-life was independent of dose.
La demi-vie est indépendante de la dose.
Metabolism and elimination:
Métabolisme et élimination:
Metabolism and excretion of dabigatran were studied following a single intravenous dose of radiolabeled dabigatran in healthy male subjects.
Le métabolisme et l’ excrétion du dabigatran ont été étudiés après une dose intraveineuse unique de dabigatran radiomarqué chez des sujets sains de sexe masculin.
After an intravenous dose, the dabigatran-derived radioactivity was eliminated primarily in the urine (85%).
Après une dose intraveineuse, la radioactivité provenant du dabigatran a été principalement éliminée par voie urinaire (85%).
Faecal excretion accounted for 6% of the administered dose.
L’ excrétion fécale a représenté 6% de la dose administrée.
Recovery of the total radioactivity ranged from 88 - 94% of the administered dose by 168 hours post dose.
La récupération de la radioactivité totale au cours des 168 heures suivant l’ injection a été de 88 à 94%.
Dabigatran is subject to conjugation forming pharmacologically active acylglucuronides.
Le dabigatran est sujet à une conjugaison formant des acylglucuronides pharmacologiquement actifs.
Four positional isomers, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide exist, each accounts for less than 10% of total dabigatran in plasma.
Il existe quatre isomères de position (1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide), chacun représentant moins de 10% de la quantité totale de dabigatran dans le plasma.
Traces of other metabolites were only detectable with highly sensitive analytical methods.
Des traces d’ autres métabolites ont été uniquement détectables avec des méthodes analytiques hautement sensibles.
Dabigatran is eliminated primarily in the unchanged form in the urine, at a rate of approximately 100 ml/ min corresponding to the glomerular filtration rate.
Le dabigatran est principalement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée, à un taux d’ environ 100 mL/ min correspondant au débit de filtration glomérulaire.
Special populations:
12 Populations particulières:
Renal insufficiency:
Insuffisance rénale
The exposure (AUC) of dabigatran after the oral administration of Pradaxa is approximately 2.7 fold higher in volunteers with moderate renal insufficiency (CrCL between 30 – 50 ml/ min) than in those without renal insufficiency.
L’ exposition (ASC) au dabigatran après administration orale de Pradaxa est environ 2,7 fois plus élevée chez des volontaires présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30 - 50 mL/ min) que chez ceux ayant une fonction rénale normale.
In a small number of volunteers with severe renal insufficiency (CrCL 10 - 30 ml/ min), the exposure (AUC) to dabigatran was approximately 6 times higher and the half-life approximately 2 times longer than that observed in a population without renal insufficiency (see sections 4.2, 4.3 and 4.4).
Chez un petit nombre de volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr 10 – 30 mL/ min), l’ exposition (ASC) au dabigatran a été environ 6 fois plus élevée et la demi-vie environ 2 fois plus longue que dans une population de sujets sans insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Specific pharmacokinetic studies with elderly subjects showed an increase of 40 to 60% in the AUC and of more than 25% in Cmax compared to young subjects.
Des études pharmacocinétiques spécifiques chez des sujets âgés ont montré une augmentation de 40 à 60% de l’ ASC et de plus de 25% de la Cmax comparativement à des sujets jeunes.
Population-based pharmacokinetic studies have evaluated the pharmacokinetics of dabigatran after repeated doses in patients (up to 88 years).
Des études pharmacocinétiques de population ont évalué les paramètres pharmacocinétiques du dabigatran après administration répétée chez des patients dont l’ âge allait jusqu’ à 88 ans.
The observed increase of dabigatran exposure correlated with the age-related reduction in creatinine clearance (see sections 4.2 and 4.4).
L’ augmentation observée de l’ exposition au dabigatran a été corrélée à la réduction de la clairance de la créatinine liée au vieillissement (voir rubriques 4.2 et 4.4).
No change in dabigatran exposure was seen in 12 subjects with moderate hepatic insufficiency (Child Pugh B) compared to 12 controls (see sections 4.2 and 4.4).
Aucune modification de l’ exposition au dabigatran n’ a été observée chez 12 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) comparativement à 12 témoins (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Population pharmacokinetic studies have evaluated the pharmacokinetics of dabigatran in patients of 48 to 120 kg body weight.
Des études pharmacocinétiques de population ont évalué les paramètres pharmacocinétiques du dabigatran chez des patients pesant de 48 à 120 kg.
Body weight had a minor effect on the plasma clearance of dabigatran resulting in higher exposure in patients with low body weight (see section 4.2 and 4.4).
Le poids corporel a exercé un effet mineur sur la clairance plasmatique du dabigatran, résultant en une exposition plus élevée chez les patients dont le poids corporel était faible (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Active substance exposure in female patients is about 40% to 50% higher than in male patients and no dose adjustment is recommended.
Aucune adaptation de la dose n’ est recommandée.
12 Ethnic origin:
Origine ethnique:
The pharmacokinetics of dabigatran was investigated in Caucasian and Japanese volunteers after single and multiple doses.
Les paramètres pharmacocinétiques du dabigatran ont été mesurés chez des volontaires Caucasiens et Japonais après administration unique ou répétée.
Ethnic origin does not affect the pharmacokinetics of dabigatran in a clinically relevant manner.
L’ origine ethnique n'a pas affecté la pharmacocinétique du dabigatran de façon cliniquement significative.
No pharmacokinetic data in black patients are available.
Aucune donnée pharmacocinétique n’ est disponible chez des patients Noirs.
Pharmacokinetic interactions:
Interactions pharmacocinétiques:
In vitro interaction studies did not show any inhibition or induction of the principal isoenzymes of cytochrome P450.
Des études d’ interactions in vitro n’ ont révélé aucune inhibition ou induction des principales isoenzymes du cytochrome P450.
This has been confirmed by in vivo studies with healthy volunteers, who did not show any interaction between this treatment and the following active substances: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (P- glycoprotein transporter interaction) and diclofenac (CYP2C9).
Ces résultats ont été confirmés par des études in vivo chez des volontaires sains, qui n’ ont montré aucune interaction entre le dabigatran et l’ atorvastatine (CYP3A4), la digoxine (interaction liée au transporteur P-glycoprotéine) et le diclofénac (CYP2C9).
Dabigatran exposure in healthy subjects was increased by 60% in the presence of amiodarone.
L’ exposition au dabigatran a augmenté de 60% en présence d’ amiodarone chez des sujets sains.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity and genotoxicity.
Les données précliniques issues des études pharmacologiques de sécurité d’ emploi, de toxicité à dose répétée et de génotoxicité ne mettent pas en évidence de risque particulier pour l’ être humain.
Effects observed in the repeat-dose toxicity studies were due to the exaggerated pharmacodynamic effect of dabigatran.
Les effets observés lors des études de toxicologie par administration répétée ont été attribués à une exagération de l’ effet pharmacodynamique du dabigatran.
An effect on female fertility was observed in the form of a decrease in implantations and an increase in pre- implantation loss at 70 mg/ kg (5-fold the plasma exposure level in patients).
Un effet sur la fertilité se traduisant par une diminution des implantations et une augmentation des échecs avant implantation a été observé chez les femelles exposées à 70 mg/ kg (5 fois le niveau d’ exposition plasmatique chez les patients).
At doses that were toxic to the mothers (5 to 10-fold the plasma exposure level in patients), a decrease in foetal body weight and viability along with an increase in foetal variations were observed in rats and rabbits.
A des doses toxiques pour les mères (5 à 10 fois le niveau d’ exposition plasmatique chez les patients), une diminution du poids corporel du fœ tus et une réduction de sa viabilité ainsi qu’ un accroissement des variations fœ tales ont été observés chez le rat et le lapin.
In the pre- and post-natal study, an increase in foetal mortality was observed at doses that were toxic to the dams (a dose corresponding to a plasma exposure level 4-fold higher than observed in patients).
Dans une étude pré et post-natale, une augmentation de la mortalité fœ tale a été observée à des doses toxiques pour les mères (dose correspondant à un niveau d’ exposition plasmatique 4 fois plus élevé que celui observé chez les patients).
Carcinogenicity studies have not yet been completed with dabigatran.
Les études de carcinogénicité avec dabigatran ne sont pas encore terminées.
Capsule fill • Tartaric acid • Acacia • Hypromellose • Dimeticone 350 • Talc • Hydroxypropylcellulose
Acide tartrique Gomme arabique Hypromellose Diméticone 350 Talc Hydroxypropylcellulose
Capsule shell • Carrageenan • Potassium Chloride • Titanium Dioxide • Indigo Carmine (E132) • Sunset Yellow (E110) • Hypromellose • Water purified
• • • • • • •
Blister and bottle:
Plaquette et flacon:
Once the bottle is opened, the product must be used within 30 days
Après ouverture du flacon, le produit doit être utilisé dans les 30 jours.
Blister:
Plaquette:
Store in the original package in order to protect from moisture.
Conserver dans le conditionnement d’origine afin de protéger de l’humidité.
Cartons containing 1, 3, or 6 blister strips (10 x 1, 30 x 1, 60 x 1) in perforated aluminium unit dose blisters.
Boîtes en cartons contenant 1, 3 ou 6 plaquettes (10 x 1, 30 x 1, 60 x 1) dans une plaquette perforée en aluminium contenant des doses unitaires.
The blister consists of an aluminium lidding foil coated with polyvinylchloride-polyvinylacetate copolymer- acrylate (PVCAC acrylate) in contact with the product and an aluminium bottom foil with polyvinylchloride (PVC) in contact with the product.
La plaquette consiste en une feuille d’aluminium revêtue de copolymères chlorure de vinyle/acétate de vinyle acrylate (PVACAC) en contact avec le produit, et d’un fond en aluminium revêtu de polyvinylchlorure (PVC) en contact avec le produit.
Polypropylene bottle with a screw cap containing 60 hard capsules.
Flacon en polypropylène avec bouchon à vis et contenant 60 gélules.
When taking Pradaxa capsules out of the blister pack, the following instructions should be followed:
Lorsque vous sortez les gélules de Pradaxa hors des plaquettes, veuillez suivre les instructions suivantes:
• The hard capsules should be taken out of the blister card by peeling off the backing foil. • The hard capsules should not be pushed through the blister foil. • The blister foil should only be peeled off, when a hard capsule is required.
• Sortez les gélules de la plaquette en enlevant le revêtement aluminium • Ne poussez pas les gélules à travers la plaquette aluminium • N’enlevez la plaquette aluminium que lorsqu’une gélule de Pradaxa doit être prise.
When taking a hard capsule out of the bottle, please observe the following instructions:
Suivez les instructions suivantes afin de retirer une gélule du flacon:
• The cap opens by pushing and turning.
• Ouvrir le flacon en poussant et en tournant son bouchon.
14 Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Tout produit non utilisé ou entamé doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
EU/ 1/ 08/ 442/ 001 EU/ 1/ 08/ 442/ 002 EU/ 1/ 08/ 442/ 003 EU/ 1/ 08/ 442/ 004
EU/1/08/442/001 EU/1/08/442/002 EU/1/08/442/003 EU/1/08/442/004
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence Européenne du Médicament (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Pradaxa 110 mg hard capsules
Pradaxa 110 mg, gélules
Each hard capsule contains 110 mg of dabigatran etexilate (as mesilate) Excipients:
Chaque gélule contient 110 mg de dabigatran etexilate (sous forme de mésilate) Excipients:
Each hard capsule contains 3 micrograms sunset yellow (E110)
Chaque gélule contient 3 microgrammes de colorant jaune orangé (E110)
Imprinted capsules with light blue, opaque cap and cream-coloured, opaque body of size 1 filled with yellowish pellets.
Gélule imprimée, composée d’une coiffe opaque bleu clair et d’un corps opaque de couleur crème de taille 1, rempli de granules jaunâtres.
The cap is imprinted with the Boehringer Ingelheim company symbol, the body with “ R110”.
La coiffe porte le logo imprimé de Boehringer Ingelheim, le corps est imprimé du code « R 110 ».
Primary prevention of venous thromboembolic events in adult patients who have undergone elective total hip replacement surgery or total knee replacement surgery.
Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.
Prevention of Venous Thromboembolism (VTE) in patients following elective knee replacement surgery:
Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients bénéficiant d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de genou:
Treatment should be initiated orally within 1 – 4 hours of completed surgery with a single capsule and continuing with 2 capsules once daily thereafter for a total of 10 days.
A l’instauration du traitement par voie orale, la posologie recommandée est d’une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale.
Prevention of Venous Thromboembolism (VTE) in patients following elective hip replacement surgery:
Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez des patients bénéficiant d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche:
Treatment should be initiated orally within 1 – 4 hours of completed surgery with a single capsule and continuing with 2 capsules once daily thereafter for a total of 28-35 days.
A l’instauration du traitement par voie orale, la posologie recommandée est d’une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale.
For both surgeries, if haemostasis is not secured, initiation of treatment should be delayed.
Pour l’une ou l’autre chirurgie, si l'hémostase n'est pas contrôlée, le traitement doit être instauré plus tard.
If treatment is not started on the day of surgery then treatment should be initiated with 2 capsules once daily.
Si le traitement n’est pas instauré le jour de l'intervention, la posologie doit être de 2 gélules une fois par jour, dès le début.
Treatment with Pradaxa in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) is contraindicated (see section 4.3).
17 Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30mL/min), le traitement par Pradaxa est contre-indiqué (voir rubrique 4.3)
16 In patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30-50 ml/ min), there is limited clinical experience.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 mL/min), il existe peu de données cliniques.
After knee replacement surgery treatment should be initiated orally within 1 – 4 hours of completed surgery with a single capsule and continuing with 2 capsules once daily thereafter for a total of 10 days.
Dans le cadre d’une chirurgie pour prothèse totale de genou, l’instauration du traitement par voie orale se fait à la posologie d’une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale.
After hip replacement surgery treatment should be initiated orally within 1 – 4 hours of completed surgery with a single capsule and continuing with 2 capsules once daily thereafter for a total of 28-35 days.
Dans le cadre d’une chirurgie pour prothèse totale de hanche, l’instauration du traitement par voie orale se fait à la posologie d’une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale.
Patients with elevated liver enzymes > 2 upper limit of normal (ULN) were excluded in clinical trials.
Les patients présentant un taux d’enzymes hépatiques supérieur à deux fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des essais cliniques.
Therefore the use of Pradaxa is not recommended in this population (see sections 4.4 and 5.2).
L’administration de Pradaxa n’est donc pas recommandée dans cette population de patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
ALT should be measured as part of the standard pre-operative evaluation (see section 4.4).
Le taux d’ALAT doit être mesuré dans le cadre du bilan préopératoire standard (voir rubrique 4.4).
There is very limited clinical experience in patients with a body weight < 50 kg or > 110 kg at the recommended posology.
L’expérience clinique à la posologie recommandée est très restreinte chez les patients pesant moins de 50 kg ou plus de 110 kg.
Given the available clinical and kinetic data no adjustment is necessary (see section 5.2) but close clinical surveillance is recommended (see section 4.4).
Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2) mais une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique 4.4).
Patients at risk for bleeding or patients at risk of overexposure, notably patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30 – 50 ml/ min), should be treated with caution (see sections 4.4 and 5.1).
Les patients considérés à risque hémorragique ou à risque d’exposition accrue au médicament, notamment ceux présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/min), doivent être traités avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.1).
There is no experience in children and adolescents.
18 Il n’y a pas de données disponibles chez l’enfant et l’adolescent.
Pradaxa is not recommended for use in patients below 18 years due to lack of data on safety and efficacy.
L’utilisation de Pradaxa n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans, étant donné l’absence de données de tolérance et d’efficacité.
Concomitant use of Pradaxa with Amiodarone:
Administration concomitante de Pradaxa et d’amiodarone:
Dosing should be reduced to 150 mg Pradaxa daily in patients who received concomitantly dabigatran etexilate and amiodarone (see section 4.5).
La posologie de Pradaxa doit être réduite à 150 mg/jour chez les patients traités à la fois par dabigatran etexilate et amiodarone (voir rubrique 4.5).
It is recommended to wait 24 hours after the last dose before switching from Pradaxa to a parenteral anticoagulant (see section 4.5).
Il est recommandé d’attendre 24 heures après la dernière dose de Pradaxa avant le passage à un anticoagulant par voie parentérale (voir rubrique 4.5).
17 Switching from parenteral anticoagulants treatment to Pradaxa:
Passage d’un anticoagulant par voie parentérale à Pradaxa:
No data are available, therefore it is not recommended to start the administration of Pradaxa before the next scheduled dose of the parenteral anticoagulant would have been due (see section 4.5).
Aucune donnée n’étant disponible, il n’est pas recommandé d’instaurer un traitement par Pradaxa avant le moment où la prochaine dose d'anticoagulant par voie parentérale devrait être injectée (voir rubrique 4.5).
Pradaxa should be swallowed as a whole with water, with or without food.
Les gélules de Pradaxa doivent être avalées entières avec de l’eau, avec ou sans aliments.
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients • Patients with severe renal impairment (CrCl < 30 ml/ min) • Active clinically significant bleeding • Organic lesion at risk of bleeding • Spontaneous or pharmacological impairment of haemostasis • Hepatic impairment or liver disease expected to have any impact on survival • Concomitant treatment with quinidine (see section 4.5)
• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. • Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) • Saignement évolutif cliniquement significatif • Lésion organique susceptible de saigner • Altération spontanée ou pharmacologique de l’hémostase • Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d’avoir un impact sur la survie • Traitement concomitant avec la quinidine (voir rubrique 4.5)
Patients with elevated liver enzymes > 2 ULN were excluded in controlled clinical trials.
Les patients présentant un taux d’enzymes hépatiques supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale (N) ont été exclus des essais cliniques contrôlés.
Therefore the use of Pradaxa is not recommended in this population.
L’administration de Pradaxa n’est donc pas recommandée dans cette population.
ALT should be measured as part of the standard pre- operative evaluation.
Le taux d’ALAT doit être mesuré dans le cadre du bilan préopératoire standard.
Close clinical surveillance (looking for signs of bleeding or anaemia) is recommended throughout the treatment period, especially in the following situations that may increase the hemorrhagic risk: diseases associated with an increased risk of bleeding, such as congenital or acquired coagulation disorders, thrombocytopenia or functional platelet defects, active ulcerative gastrointestinal disease, recent biopsy or major trauma, recent intracranial haemorrhage or brain, spinal or ophthalmic surgery, bacterial endocarditis.
Une surveillance clinique étroite (recherche de signes d’hémorragies ou d’une anémie) est recommandée pendant toute la durée du traitement, en particulier dans les situations mentionnées ci- dessous, ces situations pouvant majorer le risque hémorragique: pathologies avec un risque accru de saignement, notamment troubles congénitaux ou acquis de la coagulation, thrombocytopénie ou anomalies fonctionnelles des plaquettes, maladie ulcéreuse gastro- intestinale évolutive, biopsie récente, traumatisme majeur récent, hémorragie intracrânienne récente ou intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, endocardite bactérienne.
Patients with moderate renal impairment have an increased exposure to dabigatran.
L’exposition au dabigatran est plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.
In these situations, Pradaxa should be used with caution and a close clinical surveillance (looking for signs of bleeding or anemia) is required throughout the treatment period (see section 4.2).
19 clinique étroite (recherche de signes de saignements ou d’anémie) doit être mise en place pendant toute la durée du traitement (voir rubrique 4.2).
When severe bleedings occur treatment must be discontinued and the source of bleeding investigated (see section 4.9).
En cas d’hémorragie sévère, le traitement doit être arrêté et l’origine des saignements recherchée (voir rubrique 4.9).
Agents that may enhance the risk of haemorrhage should not be administered concomitantly or should be administered with caution with Pradaxa (see section 4.5).
Les produits augmentant le risque hémorragique ne doivent pas être conjointement administrés au Pradaxa ou doivent l’être avec prudence (voir rubrique 4.5).
Patients at high surgical mortality risk and with intrinsic risk factors for thromboembolic events:
Patients à haut risque de mortalité chirurgicale et présentant des facteurs de risque intrinsèques d’événements thromboemboliques:
There are limited efficacy and safety data for dabigatran available in these patients and therefore they should be treated with caution.
Il existe peu de données disponibles sur l’efficacité et la tolérance de dabigatran chez ces patients qui doivent donc être traités avec prudence.
18 Spinal anaesthesia/ epidural anaesthesia/ lumbar puncture:
Rachianesthésie/anesthésie péridurale/ponction lombaire:
In patients undergoing major orthopaedic surgery, epidural or spinal haematomas that may result in long- term or permanent paralysis cannot be excluded with the concurrent use of dabigatran and spinal/ epidural anaesthesia or spinal puncture.
Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure, des hématomes périduraux ou rachidiens, susceptibles d’induire une paralysie prolongée ou permanente, ne peuvent être exclus lors de l’administration de dabigatran au décours d’une rachianesthésie, d’une anesthésie péridurale ou d’une ponction lombaire.
The risk of these rare events may be higher with postoperative use of indwelling epidural catheters or the concomitant use of other medicinal products affecting haemostasis.
Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l’utilisation postopératoire prolongée de cathéters périduraux ou par l’administration concomitante d’autres médicaments agissant sur l’hémostase.
Therefore the use of Pradaxa is not recommended in patients undergoing anaesthesia with post-operative indwelling epidural catheters.
Par conséquent, l’administration de Pradaxa n’est pas recommandée chez les patients subissant une anesthésie avec utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux.
There is no data on the use of Pradaxa in patients undergoing hip fracture surgery.
Il n’existe pas de donnée concernant l’administration de Pradaxa chez les patients ayant subi une chirurgie pour fracture de hanche.
Therefore treatment is not recommended.
Le traitement n’est donc pas recommandé.
Pradaxa hard capsules contain the colorant sunset yellow (E110), which may cause allergic reactions.
Les gélules de Pradaxa contiennent le colorant jaune orangé (E110), qui peut être à l’origine de réactions allergiques.
Interaction studies have only been performed in adults.
Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.
The following treatments are not recommended concomitantly with Pradaxa: unfractionated heparins and heparin derivatives, low molecular weight heparins (LMWH), fondaparinux, desirudin, thrombolytic agents, GPIIb/ IIIa receptor antagonists, clopidogrel, ticlopidine, dextran, sulfinpyrazone and vitamin K antagonists.
L’administration concomitante de Pradaxa et des produits suivants n’est pas recommandée: héparines non fractionnées et dérivés de l’héparine, héparines de bas poids moléculaire (HBPM), fondaparinux, désirudine, thrombolytiques, antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidine, dextran, sulfinpyrazone et antivitamines K.
It should be noted that unfractionated heparin can be administered at doses necessary to maintain a patent central venous or arterial catheter (see sections 4.2 and 4.4).
Il faut noter que l’héparine non fractionnée peut être administrée à des doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central artériel ou veineux (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Dabigatran etexilate and dabigatran are not metabolised by the cytochrome P450 system and have no in vitro effects on human cytochrome P450 enzymes.
20 Le dabigatran etexilate et le dabigatran ne sont pas métabolisés par le système du cytochrome P450 et n'exercent aucun effet in vitro sur les enzymes du cytochrome P450 humain.
When Pradaxa was coadministered with diclofenac, the plasma exposure of both medicinal products remained unchanged indicating a lack of a pharmacokinetic interaction between dabigatran etexilate and diclofenac.
AINS: lors de l’administration concomitante de Pradaxa et de diclofénac, l’exposition plasmatique des deux médicaments est demeurée inchangée, indiquant une absence d'interaction pharmacocinétique entre le dabigatran etexilate et le diclofénac.
Amiodarone is an inhibitor of the efflux transporter P-glycoprotein and dabigatran etexilate a substrate of this transporter.
Amiodarone: l’amiodarone est un inhibiteur de la P-glycoprotéine, transporteur d’efflux dont le dabigatran etexilate est un substrat.
When Pradaxa was coadministered with amiodarone, the extent and rate of absorption of amiodarone and its active metabolite DEA were essentially unchanged.
Lors de l’administration concomitante de Pradaxa et de l’amiodarone, l’étendue et le taux de l’absorption de l’amiodarone et de son métabolite actif DEA sont demeurés principalement inchangés.
The dabigatran AUC and Cmax were increased by about 60% and 50%, respectively.
L’ASC et la Cmax du dabigatran ont respectivement augmenté d’environ 60% et 50%.
The mechanism of the interaction has not been completely clarified.
Le mécanisme de cette interaction n’a pas été totalement élucidé.
In view of the long half-life of amiodarone the potential for drug interaction may exist for weeks after discontinuation of amiodarone.
En raison de la longue demi-vie de l’amiodarone, la possibilité d’une interaction médicamenteuse persiste pendant plusieurs semaines après l’arrêt de l’amiodarone.
19 Dosing should be reduced to 150 mg Pradaxa daily in patients who received concomitantly dabigatran etexilate and amiodarone (see section 4.2).
La posologie de Pradaxa doit être réduite à 150 mg/jour chez les patients traités à la fois par dabigatran etexilate et amiodarone (voir rubrique 4.2).
Caution should be exercised with strong P- glycoprotein inhibitors like verapamil, clarithromycin, and others.
La prudence est nécessaire avec les inhibiteurs puissants de la P-glycoprotéine tels que le vérapamil, la clarithromycine ou d’autres molécules.
Potent P- glycoprotein inducers such as rifampicin or St John’ s wort (Hypericum perforatum), may reduce the systemic exposure of dabigatran.
Les inducteurs puissants de la P-glycoprotéine tels que la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent réduire l’exposition systémique au dabigatran.
Caution is advised when co-administering these medicinal products.
La prudence est conseillée en cas d’administration concomitante avec ces médicaments.
In a study performed with 24 healthy subjects, when Pradaxa was coadministered with digoxin, no changes on digoxin and no clinical relevant changes on dabigatran exposure have been observed.
Digoxine: dans une étude chez 24 sujets sains, lors de l’administration concomitante de Pradaxa et de digoxine, aucun changement concernant l’exposition à la digoxine, et aucune modification cliniquement significative concernant l’exposition au dabigatran n’ont été observés.
When Pradaxa was coadministered with pantoprazole, a decrease in the dabigatran area under the plasma concentration - time curve of approximately 30% was observed.
Une diminution d’environ 30% de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de dabigatran en fonction du temps a été observée après administration concomitante de Pradaxa et de pantoprazole.
Pantoprazole and other proton- pump inhibitors were co-administered with Pradaxa in clinical trials and no effects on bleeding or efficacy were observed.
Le pantoprazole et d’autres inhibiteurs de la pompe à protons ont été conjointement administrés avec Pradaxa lors d'essais cliniques sans qu’aucun effet sur le risque hémorragique ou sur l'efficacité ne soit observé.
Ranitidine administration together with Pradaxa had no clinically relevant effect on the extent of absorption of dabigatran.
Aucun effet cliniquement significatif sur l’étendue de l’absorption du dabigatran n’a été observé après l’administration concomitante de Pradaxa et de ranitidine.
There are no adequate data from the use of Pradaxa in pregnant women.
21 Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de Pradaxa chez la femme enceinte.
The potential risk for humans is unknown.
Le risque potentiel chez l’Homme n'est pas connu.
Women of child-bearing potential should avoid pregnancy during treatment with dabigatran etexilate.
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse au cours d’un traitement par dabigatran etexilate.
There are no clinical data of the effect of dabigatran on infants during breast feeding.
Il n’existe aucune donnée clinique sur l’effet du dabigatran chez le nourrisson allaité au sein.
Lactation should be discontinued during treatment with Pradaxa.
L’allaitement maternel doit être arrêté pendant le traitement par Pradaxa.
A total of 10.084 patients were treated in 4 actively controlled VTE prevention trials with at least one dose of the medicinal product.
Au total, 10 084 patients ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude lors de quatre essais contrôlés dans la prévention des ETEV.
Of these 5419 were treated with 150 mg or 220 mg daily of Pradaxa, while 389 received doses less than 150 mg daily and 1168 received doses in excess of 220 mg daily.
Parmi ces patients, 5419 ont reçu 150 mg ou 220 mg/jour de Pradaxa, 389 une dose inférieure à 150 mg/jour et 1168 une dose supérieure à 220 mg/jour.
20 The table 1 shows the number (%) of patients experiencing bleeding events during the treatment period in the VTE prevention in the two pivotal clinical trials, according to dose.
Le tableau 1 donne le nombre (%) de patients ayant présenté des événements hémorragiques au cours de la période de traitement en fonction de la dose, lors des deux essais cliniques pivots menés dans la prévention des ETEV.
Table 2 shows the adverse reactions ranked under headings of SOC and frequency using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
Le tableau 2 présente les effets indésirables classés par système classe organe et fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
SOC / Preferred Term.
Système classe organe/terme préférentiel
Haematoma Traumatic haematoma Wound haemorhhage
Système classe organe/terme préférentiel
38 (1.4) 37 (1.4) 35 (1.3)
Dabigatran etexilate Dabigatran etexilate 150 mg 220 mg n (%) n (%)
37 (1.4) 41 (1.5) 28 (1.0)
Enoxaparine n (%)
55 (1.8) 51 (1.6) 31 (1.0)
Hématome traumatique Hémorragie de la plaie
Uncommon
37 (1,4) 41 (1,5) 35 (1,3) 28 (1,0) Peu fréquent
Haemorrhage
(1,6) (1,0)
5 (0.2)
Hémorragie
2)
(0, 2)
Alaninine aminotransferase increased
Augmentation de l’alanine aminotransférase
Aspartate aminotransferase increased
Augmentation de l’aspartate aminotransférase
Hepatic function abnormal/ Liver function Test
Anomalie de la fonction hépatique/anomalie des tests de la fonction hépatique
General disorders and administration site conditions Uncommon
Troubles généraux et anomalies au site d’administration Peu fréquent
Injection site haemorrhage Bloody discharge Catheter site haemorrhage
Hémorragie au site d’injection
27 (0.9) 6 (0.2) 7 (0.2)
6 (0,2) 1 (0,0)
Haemoglobin decreased
Diminution de l’hémoglobinémie
Haematocrit decreased
Diminution de l’hématocrite
16 (0.5) 2 (0.1)
Drainage de la plaie
Beyond the reported ALT findings the following laboratory chemistry data had been measured in phase 3 studies as presented in table 3.
Les données suivantes concernant le taux d’ALAT (tableau 3) ont été également obtenues lors des études de phase III.
ALT findings the following laboratory chemistry
Données de laboratoire sur le taux d’ALAT
Dabigatran etexilate 150 mg
Dabigatra n etexilate 150 mg
Dabigatran etexilate 220 mg
Dabigatra n etexilate 220 mg
Enoxaparin
É noxaparine
Total rates of Alaninine aminotransferase increased 3 x ULN
Incidence totale des taux d’ALAT supérieurs à 3 x LSN
22 4.9 Overdose
4.9 Surdosage
There is no antidote to dabigatran.
Il n’existe aucun antidote au dabigatran.
In the event of haemorrhagic complications, treatment must be discontinued and the source of bleeding investigated.
En cas de complication hémorragique, le traitement doit être arrêté et l’origine du saignement recherchée.
The initiation of appropriate treatment, e. g. surgical haemostasis or the transfusion of fresh frozen plasma should be considered.
L’instauration d’un traitement approprié (par exemple hémostase chirurgicale ou transfusion de plasma frais congelé) doit être envisagée.
Dabigatran can be dialysed; there is no clinical experience to demonstrate the utility of this approach in clinical studies.
Le dabigatran peut être dialysé, mais il n’existe aucune donnée clinique permettant de démontrer l'utilité de cette approche.
Dabigatran etexilate is a small molecule prodrug which does not exhibit any pharmacological activity.
Le dabigatran etexilate est une petite molécule sous forme de prodrogue qui n’exerce aucune activité pharmacologique.
Since thrombin (serine protease) enables the conversion of fibrinogen into fibrin during the coagulation cascade, its inhibition prevents the development of thrombus.
24 La thrombine (sérine protéase) permettant la conversion du fibrinogène en fibrine lors de la cascade de la coagulation, son inhibition empêche la formation de caillot.
Dabigatran also inhibits free thrombin, fibrin- bound thrombin and thrombin-induced platelet aggregation.
Le dabigatran inhibe également la thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine.
In-vivo and ex-vivo animal studies have demonstrated antithrombotic efficacy and anticoagulant activity of dabigatran after intravenous administration and of dabigatran etexilate after oral administration in various animal models of thrombosis.
L’efficacité antithrombotique et l’activité anticoagulante du dabigatran après injection intraveineuse et celles du dabigatran etexilate après administration orale ont été démontrées sur divers modèles animaux de thrombose, dans des études in vivo et ex vivo chez l’animal.
There is a clear correlation between plasma dabigatran concentration and degree of anticoagulant effect based on phase II studies.
Les études de phase II ont montré une corrélation claire entre la concentration plasmatique du dabigatran et l’intensité de l’effet anticoagulant..
Steady state (after day 3) dabigatran peak plasma concentration, measured 2 - 4 hours after 220 mg dabigatran etexilate administration, is expected to be around 270 ng/ ml, with an expected range of 80 - 460 ng/ ml.
A l’état d’équilibre (c’est-à-dire après 3 jours de traitement), la concentration plasmatique de dabigatran attendue au pic, lorsqu’elle est mesurée 2 à 4 heures après l’administration de 220 mg de dabigatran etexilate, doit être d’environ 270 ng/mL, dans une fourchette estimée entre 80 et 460 ng/mL.
The dabigatran trough concentration, measured at the end of the dosing interval (24 hours after the last 220 mg dabigatran dose), is expected to be around 40 ng/ ml, with expected range of 10-90 ng/ ml.
La concentration résiduelle attendue de dabigatran, lorsqu’elle est mesurée à la fin de l’intervalle de doses (soit 24 heures après la dernière dose de 220 mg de dabigatran) doit être d’environ 40 ng/mL, dans une fourchette estimée entre 10 et 90 ng/mL.
More than 99% of efficacy and safety data were generated in Caucasians.
Plus de 99% des données d’efficacité et de sécurité ont été étudiées chez des Caucasiens.
In 2 large randomized, parallel group, double-blind, dose– confirmatory trials, patients undergoing elective major orthopaedic surgery (one for knee replacement surgery and one for hip replacement surgery) received Pradaxa 75 mg or 110 mg within 1-4 hours of surgery followed by 150 mg or 220 mg daily thereafter, haemostasis having been secured, or enoxaparin 40 mg on the day prior to surgery and daily thereafter.
Lors de deux grands essais randomisés de confirmation de doses, en double aveugle et en groupes parallèles, les patients ayant fait l'objet d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée (un essai dans la prothèse totale de genou et l’autre dans la prothèse totale de hanche) et dont l’hémostase était contrôlée, ont reçu Pradaxa 75 ou 110 mg 1 à 4 heures après la fin de l’intervention chirurgicale, puis 150 ou 220 mg/jour les jours suivants, ou énoxaparine 40 mg la veille de l’intervention chirurgicale puis les jours suivants.