qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Parathyroid Carcinoma and Primary Hyperparathyroidism
Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire
The recommended starting dose of Mimpara for adults is 30 mg twice per day.
La dose initiale recommandée de Mimpara chez l’ adulte est de 30 mg deux fois par jour.
The dosage of Mimpara should be titrated every 2 to 4 weeks through sequential doses of 30 mg twice daily, 60 mg twice daily, 90 mg twice daily, and 90 mg three or four times daily as necessary to reduce serum calcium concentration to or below the upper limit of normal.
La posologie de Mimpara doit être adaptée toutes les 2 à 4 semaines, en utilisant des paliers de doses de 30 mg deux fois par jour, 60 mg deux fois par jour, 90 mg deux fois par jour et 90 mg trois ou quatre fois par jour, en fonction des besoins thérapeutiques pour atteindre une calcémie inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale.
The maximum dose used in clinical trials was 90 mg four times daily.
La dose maximale utilisée au cours des essais cliniques a été de 90 mg 4 fois par jour.
Serum calcium should be measured within 1 week after initiation or dose adjustment of Mimpara.
La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suit le début du traitement puis après chaque adaptation posologique de Mimpara.
Once maintenance dose levels have been established, serum calcium should be measured every 2 to 3 months.
Dès que la dose d’ entretien aura été définie, la calcémie devra être mesurée tous les 2 à 3 mois.
After titration to the maximum dose of Mimpara, serum calcium should be periodically monitored; if clinically relevant reductions in serum calcium are not maintained, discontinuation of Mimpara therapy should be considered (see section 5.1).
Lorsque la dose maximale a été atteinte, la calcémie doit être surveillée à intervalles réguliers; si une réponse clinique objectivée par une réduction significative de la calcémie n’ est pas obtenue de façon durable, l’ arrêt du traitement par Mimpara devra être envisagé (voir rubrique 5.1).
Seizures
Crises convulsives
In three clinical studies of Chronic Kidney Disease (CKD) patients on dialysis, five percent of the patients in both the Mimpara and placebo groups reported a history of seizure disorder at baseline.
Au cours de trois études cliniques menées chez des patients insuffisants rénaux chroniques (IRC) dialysés, 5% des patients des 2 groupes (placebo et Mimpara) présentaient des antécédents de convulsions à l’ inclusion.
In these studies, seizures were observed in 1.4% of Mimpara treated patients and 0.4% of placebo-treated patients.
Dans ces essais, des convulsions ont été rapportées chez 1,4% des patients dans le groupe Mimpara et 0,4% dans le groupe placebo.
While the basis for the reported difference in seizure rate is not clear, the threshold for seizures is lowered by significant reductions in serum calcium levels.
Cette différence n’ est pas expliquée,
3 Hypotension and/ or worsening heart failure
3 néanmoins le seuil d’ apparition des convulsions est abaissé par des diminutions significatives de la calcémie.
In post-marketing safety surveillance, isolated, idiosyncratic cases of hypotension and/ or worsening heart failure have been reported in patients with impaired cardiac function, in which a causal relationship to cinacalcet could not be completely excluded and may be mediated by reductions in serum calcium levels.
Chez ces patients le lien de causalité avec le cinacalcet n’ a pas pu être totalement exclu et peut être dû à des baisses de calcémie.
Clinical trial data showed hypotension occurred in 7% of cinacalcet-treated patients, 12% of placebo-treated patients, and heart failure occurred in 2% of patients receiving cinacalcet or placebo.
Les données des essais cliniques ont montré qu’ une hypotension a été observée chez 7% des patients traités par cinacalcet et 12% des patients traités par placebo et qu’ une insuffisance cardiaque a été observée chez 2% des patients traités par cinacalcet ou placebo.
Serum Calcium
Calcémie
Mimpara treatment should not be initiated in patients with a serum calcium (corrected for albumin) below the lower limit of the normal range.
Un traitement par Mimpara ne doit pas être instauré chez les patients dont la calcémie se situe en dessous de la limite inférieure de la normale (corrigée pour l’ albumine).
Since cinacalcet lowers serum calcium, patients should be monitored carefully for the occurrence of hypocalcaemia (see section 4.2).
Le cinacalcet diminuant la calcémie, les patients doivent être surveillés étroitement afin d’ éviter l’ apparition d’ une hypocalcémie (voir rubrique 4.2).
In CKD patients receiving dialysis who were administered Mimpara, 4% of serum calcium values were less than 7.5 mg/ dl (1.875 mmol/ l).
Chez les patients IRC traités par Mimpara, 4% de ceux qui étaient dialysés présentaient des valeurs de calcémie inférieures à 7,5 mg/ dl (1,875 mmol/ l).
In the event of hypocalcaemia, calcium-containing phosphate binders, vitamin D sterols and/ or adjustment of dialysis fluid calcium concentrations can be used to raise serum calcium.
En cas d’ hypocalcémie, il est possible d’ utiliser des chélateurs du phosphate contenant du calcium, des analogues de la vitamine D et/ ou d’ ajuster la concentration en calcium du dialysat pour corriger la calcémie.
If hypocalcaemia persists, reduce the dose or discontinue administration of Mimpara.
Si l’ hypocalcémie persiste, il faut réduire la dose de Mimpara ou interrompre le traitement.
Potential manifestations of hypocalcaemia may include paraesthesias, myalgias, cramping, tetany and convulsions.
La symptomatologie de l’ hypocalcémie peut se présenter sous forme de paresthésies, myalgies, crampes, tétanie et convulsions.
Cinacalcet is not indicated for CKD patients not on dialysis.
Le cinacalcet n’ est pas indiqué chez les patients IRC non dialysés.
Investigational studies have shown that CKD patients not on dialysis treated with cinacalcet have an increased risk for hypocalcaemia (serum calcium levels < 8.4 mg/ dl [2.1 mmol/ l]) compared with cinacalcet-treated CKD patients on dialysis, which may be due to lower baseline calcium levels and/ or the presence of residual kidney function.
Ceci peut être dû à des calcémies initiales plus basses et/ ou à une fonction rénale résiduelle.
General
Générales
Adynamic bone disease may develop if PTH levels are chronically suppressed below approximately 1.5 times the upper limit of normal with the iPTH assay.
Une ostéopathie adynamique peut se développer en cas de diminution chronique de la PTHi approximativement 1,5 fois en dessous de la limite supérieure de la normale.
If PTH levels decrease below the recommended target range in patients treated with Mimpara, the dose of Mimpara and/ or vitamin D sterols should be reduced or therapy discontinued.
Si le taux de PTH diminue en dessous de l’ intervalle recommandé chez des patients traités par Mimpara, la dose des analogues de la vitamine D et/ ou de Mimpara doit être réduite ou le traitement arrêté.
Testosterone Levels
Taux de testostérone
Testosterone levels are often below the normal range in patients with end-stage renal disease.
Chez les patients IRCT, le taux de testostérone est souvent inférieur aux valeurs normales.
In a clinical study of ESRD patients on dialysis, free testosterone levels decreased by a median of 31.3% in the Mimpara-treated patients and by 16.3% in the placebo-treated patients after 6 months of treatment.
Au cours d’ une étude chez des patients IRCT dialysés, le taux de testostérone libre a diminué de 31,3% (médiane) chez les patients traités par Mimpara et de 16,3% pour le groupe placebo après 6 mois de traitement.
An open-label extension of this study showed no further reductions in free and total testosterone concentrations over a period of 3 years in Mimpara-treated patients.
Une étude d’ extension conduite en ouvert de ce précédent essai n’ a pas montré d’ autre diminution des concentrations de testostérone libre et totale, durant une période de 3 ans chez des patients traités par Mimpara.
The clinical significance of these reductions in serum testosterone is unknown.
L’ importance clinique de ces diminutions du taux de testostérone n’ est pas connue.
Hepatic Insufficiency
Insuffisance hépatique
Due to the potential for 2 to 4 fold higher plasma levels of cinacalcet in patients with moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh classification), Mimpara should be used with caution in these patients and treatment should be closely monitored (see sections 4.2 and 5.2).
Les patients atteints d’ insuffisance hépatique modérée à sévère (classification de Child-Pugh), devront faire l’ objet d’ une surveillance particulière en raison d’ une augmentation possible d’ un facteur de 2 à 4 des taux plasmatiques de cinacalcet (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Interactions
4 Interactions
Caution should be exercised when administering Mimpara concomitantly with strong inhibitors or inducers of CYP3A4 and/ or CYP1A2.
Une attention particulière doit être exercée lors de l’ administration concomitante de Mimpara et des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 et/ ou du CYP1A2.
Dose adjustment of Mimpara may be necessary (see section 4.5).
Une adaptation posologique de Mimpara pourra être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Caution should be exercised when Mimpara is administered with individually titrated, narrow therapeutic index medications that are predominantly metabolised by CYP2D6.
Une attention particulière doit être exercée lors de l’ administration concomitante de Mimpara et de médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6, à marge thérapeutique étroite et nécessitant une adaptation posologique individuelle.
Dose adjustments of concomitant medications may be necessary (see section 4.5).
Une adaptation posologique des traitements concomitants pourra être nécessaire (voir rubrique 4.5).
4 Plasma levels of cinacalcet may be lower in smokers due to induction of CYP1A2-mediated metabolism.
Le taux plasmatique du cinacalcet peut être diminué chez les fumeurs en raison d’ une induction du métabolisme médiée par le CYP1A2.
Dose adjustments may be necessary if a patient starts or stops smoking during cinacalcet treatment (see section 4.5).
Des adaptations posologiques de cinacalcet peuvent être nécessaires si un patient commence ou arrête de fumer au cours du traitement (voir rubrique 4.5).
Effect of other medications on cinacalcet
Effet des médicaments sur le cinacalcet
Cinacalcet is metabolised in part by the enzyme CYP3A4.
Le cinacalcet est en partie métabolisé par l’ enzyme CYP3A4.
Co-administration of 200 mg bid ketoconazole, a strong inhibitor of CYP3A4, caused an approximate 2-fold increase in cinacalcet levels.
L’ administration concomitante biquotidienne de 200 mg de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation des taux de cinacalcet d’ un facteur 2 environ.
Dose adjustment of Mimpara may be required if a patient receiving Mimpara initiates or discontinues therapy with a strong inhibitor (e. g. ketoconazole, itraconazole, telithromycin, voriconazole, ritonavir) or inducer (eg rifampicin) of this enzyme (see Section 4.4).
Lors de l’ initiation ou de l’ arrêt d’ un traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4 (ex. kétoconazole, itraconazole, télithromycine, voriconazole, ritonavir) ou un inducteur du CYP3A4 (ex. rifampicine), un ajustement posologique du Mimpara pourra s’ avérer nécessaire (voir rubrique 4.4).
In vitro data indicate that cinacalcet is in part metabolised by CYP1A2.
Les données des études in vitro ont montré que le cinacalcet est en partie métabolisé par le CYP1A2.
Smoking induces CYP1A2; the clearance of cinacalcet was observed to be 36-38% higher in smokers than non-smokers.
Lors d’ une étude pharmacocinétique, la clairance du cinacalcet était 36 à 38% plus élevée dans le groupe fumeurs comparé au groupe non-fumeurs.
The effect of CYP1A2 inhibitors (e. g. fluvoxamine, ciprofloxacin) on cinacalcet plasma levels has not been studied.
L’ effet des inhibiteurs du CYP1A2 (ex. fluvoxamine, ciprofloxacine) sur les taux sériques du cinacalcet n’ a pas été étudié.
Dose adjustment may be necessary if a patient starts or stops smoking or when concomitant treatment with strong CYP1A2 inhibitors is initiated or discontinued.
Une adaptation posologique peut être nécessaire si un patient commence ou arrête de fumer ou si un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 est débuté ou arrêté.
Calcium carbonate:
Carbonate de calcium:
Co-administration of calcium carbonate (single 1500 mg dose) did not alter the pharmacokinetics of cinacalcet.
L’ administration concomitante de carbonate de calcium (dose unique de 1500 mg) ne modifie pas la pharmacocinétique du cinacalcet.
Sevelamer:
Sévélamer:
Co-administration of sevelamer (2400 mg tid) did not affect the pharmacokinetics of cinacalcet.
L’ administration concomitante de sévélamer (2400 mg trois fois par jour) ne modifie pas la pharmacocinétique du cinacalcet.
Pantoprazole:
Pantoprazole:
Co-administration of pantoprazole (80 mg od) did not alter the pharmacokinetics of cinacalcet.
L’ administration concomitante de pantoprazole (80 mg 1 fois par jour) ne modifie pas la pharmacocinétique du cinacalcet.
Effect of cinacalcet on other medications
Effet du cinacalcet sur les autres médicaments
Dose adjustments of concomitant medicinal products may be required when Mimpara is administered with individually titrated, narrow therapeutic index substances that are predominantly metabolised by CYP2D6 (e. g., flecainide, propafenone, metoprolol given in heart failure, desipramine, nortriptyline, clomipramine) (see section 4.4).
Médicaments métabolisés par l’ isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6): le cinacalcet étant un inhibiteur puissant du CYP2D6, des adaptations posologiques des traitements concomitants peuvent être nécessaires notamment si Mimpara est administré avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 présentant un indice thérapeutique étroit et nécessitant une adaptation posologique individuelle (ex. flécaïnide, propafenone, metoprolol indiqué dans l’ insuffisance cardiaque, desipramine, nortriptyline, clomipramine) (voir rubrique 4.4).
Concurrent administration of 90 mg cinacalcet once daily with 50 mg desipramine, a tricyclic antidepressant metabolised primarily by CYP2D6, significantly increased desipramine exposure 3.6-fold (90% CI 3.0, 4.4) in CYP2D6 extensive metabolisers.
Désipramine: l’ administration concomitante de 90 mg de cinacalcet une fois par jour avec 50 mg de désipramine, un antidépresseur tricyclique principalement métabolisé par le CYP2D6, augmente significativement de 3,6 fois [IC 90%:
Multiple oral doses of cinacalcet did not affect the pharmacokinetics or pharmacodynamics (as measured by prothrombin time and clotting factor VII) of warfarin.
3,0; 4,4] l’ exposition de la désipramine aux métabolites puissants du CYP2D6.
The lack of effect of cinacalcet on the pharmacokinetics of R- and S-warfarin and the absence of auto- induction upon multiple dosing in patients indicates that cinacalcet is not an inducer of CYP3A4, CYP1A2 or CYP2C9 in humans.
5 Warfarine: des prises orales répétées de cinacalcet n’ ont pas modifié la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la warfarine (mesurée par le temps de prothrombine et le dosage du facteur VII de coagulation).
These data suggest that cinacalcet would not affect the pharmacokinetics of those classes of drugs that are metabolized by CYP3A4 and CYP3A5, such as certain immunosuppressants, including cyclosporine and tacrolimus.
L’ absence d’ effet du cinacalcet sur la pharmacocinétique des formes R(-) et S(-) de warfarine ainsi que l’ absence d’ auto-induction chez les patients ayant pris des doses répétées indiquent que le cinacalcet n’ est pas un inducteur du CYP3A4, du CYP1A2 ou du CY2C9 chez l’ homme.
There are no clinical data from the use of cinacalcet in pregnant women.
Aucune donnée clinique n’ est disponible concernant l’ administration de cinacalcet au cours de la grossesse.
Animal studies do not indicate direct harmful effects with respect to pregnancy, parturition or postnatal development.
Les études animales n’ ont montré aucun effet délétère sur la gestation, la parturition ou le développement post-natal.
No embryonal/ foetal toxicities were seen in studies in pregnant rats and rabbits with the exception of decreased foetal body weights in rats at doses associated with maternal toxicities (see section 5.3).
Aucune toxicité embryo-fœ tale n’ a été observée lors des études menées chez la rate gravide ou chez le lapin à l’ exception, chez le rat, d’ une diminution du poids corporel fœ tal pour des doses ayant entraîné une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3).
Mimpara should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
Mimpara ne doit être utilisé au cours de la grossesse uniquement si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœ tus.
It is not known whether cinacalcet is excreted in human milk.
Chez l’ homme, aucune donnée n’ est disponible concernant le passage dans le lait maternel.
Cinacalcet is excreted in the milk of lactating rats with a high milk to plasma ratio.
Chez le rat, les études animales ont montré une sécrétion du cinacalcet dans le lait, avec un rapport lait/ plasma élevé.
Following careful benefit/ risk assessment, a decision should be made to discontinue either breast-feeding or treatment with Mimpara.
Une évaluation attentive du bénéfice/ risque devra être conduite afin de décider soit de l’ arrêt de l’ allaitement, soit de l’ arrêt du traitement par Mimpara.
Data presented from controlled studies include 656 patients who received Mimpara and 470 patients who received placebo for up to 6 months.
Les données de tolérance sont issues d’ études contrôlées regroupant 656 patients traités par Mimpara et 470 patients traités par placebo pendant une période allant jusqu’ à 6 mois.
The most commonly reported undesirable effects were nausea and vomiting, occurring in 31% Mimpara and 19% placebo treated patients, and 27% Mimpara and 15% placebo treated patients, respectively.
Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés ont été les nausées, survenues respectivement chez 31% des patients traités par Mimpara et 19% des patients sous placebo, et les vomissements, survenus respectivement chez 27% des patients traités par Mimpara et 15% des patients sous placebo.
Nausea and vomiting were mild to moderate in severity and transient in nature in the majority of patients.
Les nausées et les vomissements ont été d’ intensité légère à modérée et de nature transitoire chez la majorité des patients.
Discontinuation of therapy as a result of undesirable effects was mainly due to nausea (1% placebo; 5% cinacalcet) and vomiting (< 1% placebo; 4% cinacalcet).
Les effets indésirables ayant entraîné l’ arrêt du traitement ont été principalement des nausées (1% placebo; 5% cinacalcet) et des vomissements (< 1% placebo; 4% cinacalcet).
Adverse reactions, defined as adverse events considered at least possibly attributable to cinacalcet treatment based on best-evidence assessment of causality and reported in excess of placebo in double- blind clinical studies are listed below using the following convention: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/10 ,000).
Au cours des études cliniques en double aveugle, les réactions indésirables rapportées par excès avec le cinacalcet par rapport au placebo sont décrites ci-dessous, selon la convention suivante: très fréquent (> 1/ 10); fréquent (> 1/ 100, < 1/ 10); peu fréquent (> 1/1 000, < 1/ 100); rare (> 1/10 000, < 1/ 1 000); très rare (< 1/ 10000).
Immune system disorders Uncommon: hypersensitivity reactions
Affections du système immunitaire Peu fréquents: réactions d’ hypersensibilité
Metabolism and nutrition disorders Common: anorexia
Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents: anorexie
Nervous system disorders Common: dizziness, paraesthesia Uncommon: seizures
Affections du système nerveux Fréquents: vertige, paresthésies Peu fréquents: crises convulsives
Uncommon: dyspepsia, diarrhoea
6 Affections gastro-intestinales Très fréquents: nausées, vomissements Peu fréquents: dyspepsie, diarrhée
Skin and subcutaneous tissue disorders Common: rash
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquents: rash
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Common: myalgia
Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquents: myalgies
General disorders and administration site conditions Common: asthenia
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration Fréquents: asthénie
6 Investigations Common: hypocalcaemia (see section 4.4), reduced testosterone levels (see section 4.4)
Investigations Fréquents: hypocalcémie (voir rubrique 4.4), diminution du taux de testostérone (voir rubrique 4.4)
The safety profile of Mimpara in these patient populations is generally consistent with that seen in patients with Chronic Kidney Disease.
Le profil de tolérance de Mimpara dans ces populations de patients est généralement similaire avec celui observé chez les patients IRCT.
The most frequent ADRs in these patient populations were nausea and vomiting.
Les EI les plus fréquemment rapportés dans ces populations ont été les nausées et les vomissements.
Post-marketing Experience
Expérience après commercialisation
There have been reports of isolated, idiosyncratic cases of hypotension and/ or worsening heart failure in cinacalcet-treated patients with impaired cardiac function in post marketing safety surveillance.
Les données de tolérance après commercialisation montrent que des cas isolés et liés à une susceptibilité individuelle d’ hypotension et/ ou d’ aggravation de l’ insuffisance cardiaque ont été rapportés chez des patients avec altération de la fonction cardiaque.
Doses titrated up to 300 mg once daily have been safely administered to patients receiving dialysis.
Des doses allant jusqu’ à 300 mg une fois par jour ont été administrées en toute sécurité à des patients dialysés.
Overdosage of Mimpara may lead to hypocalcaemia.
Un surdosage en Mimpara peut entraîner une hypocalcémie.
In the event of overdosage, patients should be monitored for signs and symptoms of hypocalcaemia, and treatment should be symptomatic and supportive.
Le traitement doit être symptomatique et adjuvant.
Since cinacalcet is highly protein-bound, haemodialysis is not an effective treatment for overdosage.
Le cinacalcet étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l’ hémodialyse ne constitue pas un traitement efficace du surdosage.
ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: agents anti-parathyroïdiens, Code ATC:
The calcium sensing receptor on the surface of the chief cell of the parathyroid gland is the principal regulator of PTH secretion.
Le récepteur sensible au calcium présent à la surface de la cellule principale de la glande parathyroïde est le principal régulateur de la sécrétion de PTH.
Cinacalcet is a calcimimetic agent which directly lowers PTH levels by increasing the sensitivity of the calcium sensing receptor to extracellular calcium.
Le cinacalcet est un agent calcimimétique qui abaisse directement le taux de PTH en augmentant la sensibilité du récepteur sensible au calcium extracellulaire.
The reduction in PTH is associated with a concomitant decrease in serum calcium levels.
La diminution du taux de PTH est associée à une réduction concomitante de la calcémie.
Reductions in PTH levels correlate with cinacalcet concentration.
La réduction du taux de PTH est corrélée à la concentration du cinacalcet.
Soon after dosing, PTH begins to decrease until a nadir at approximately 2 to 6 hours postdose, corresponding with cinacalcet Cmax.
Le nadir de PTH est atteint environ 2 à 6 heures après l’ administration et correspond à la Cmax du cinacalcet.
Thereafter, as cinacalcet levels begin to decline, PTH levels increase until 12 hours post-dose, and then PTH suppression remains approximately constant to the end of the once-daily dosing interval.
Lorsque la concentration sérique de cinacalcet commence à diminuer, le taux de PTH augmente jusqu’ à 12 h après l’ administration.
PTH levels in Mimpara clinical trials were measured at the end of the dosing interval.
La réduction du taux PTH par rapport au taux initial reste approximativement
After steady state is reached, serum calcium concentrations remain constant over the dosing interval.
Au cours des essais cliniques, les taux de PTH ont été mesurés à la fin de l’ intervalle entre deux administrations.
Three, 6-month, double-blind, placebo-controlled clinical studies were conducted in ESRD patients with uncontrolled secondary HPT receiving dialysis (n=1136).
Trois essais cliniques en double aveugle, contrôlés contre placebo, d’ une durée de 6 mois ont été menés chez des patients IRCT dialysés et présentant une HPT secondaire non contrôlée (n=1136).
Demographic and baseline characteristics were representative of the dialysis patient population with secondary HPT.
Les caractéristiques démographiques initiales étaient représentatives d’ une population de patients dialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire.
Mean baseline iPTH concentrations across the 3 studies were 733 and 683 pg/ ml (77.8 and 72.4 pmol/ l) for the cinacalcet and placebo groups, respectively.
Les concentrations moyennes initiales de PTHi pour les 3 essais ont été de 733 pg/ ml (77,8 pmol/ l) dans le groupe cinacalcet et de 683 pg/ ml (72,4 pmol/ l) dans le groupe placebo.
66% of patients were receiving vitamin D sterols at study entry, and > 90% were receiving phosphate binders.
A l’ inclusion, 66% des patients recevaient des analogues de la vitamine D et plus de 90% des patients ont reçu des chélateurs du phosphate.
Significant reductions in iPTH, serum calcium-phosphorus product (Ca x P), calcium, and phosphorus were observed in the cinacalcet treated patients compared with placebo-treated patients receiving standard of care, and the results were
Chez les patients traités par cinacalcet, des réductions significatives du taux de PTHi, des taux sériques du produit phospho-calcique (Ca x P), de calcium et de phosphore ont été observées par rapport aux patients du groupe placebo et recevant un traitement standard; les résultats ont été cohérents entre les 3 études.
In each of the studies, the primary endpoint (proportion of patients with an iPTH ≤ 250 pg/ ml (≤ 26.5 pmol/ l)) was achieved by 41%, 46%, and 35% of patients receiving cinacalcet, compared with 4%, 7%, and 6% of patients receiving placebo.
Dans chacune des études, le critère principal d’ évaluation (proportion de patients ayant atteint un taux de PTHi ≤ 250 pg/ ml (≤ 26,5 pmol/ l)) a été atteint respectivement chez 41%, 46% et 35% des patients du groupe cinacalcet comparé à 4%, 7% et 6% des patients du groupe placebo.
Approximately 60% of cinacalcet-treated patients achieved a ≥ 30% reduction in iPTH levels, and this effect was consistent across the spectrum of baseline iPTH levels.
Chez environ 60% des patients traités par cinalcalcet, une réduction ≥ 30% des taux de PTHi a été obtenu quel que soit le taux de PTH initial.
The mean reductions in serum Ca x P, calcium, and phosphorus were 14%, 7% and 8%, respectively.
Les réductions moyennes ont été de 14% pour le produit Ca x P, 7% pour la calcémie et 8% pour la phosphorémie.
Reductions in iPTH and Ca x P were maintained for up to 12 months of treatment.
La réduction de la PTHi et du produit Ca x P a été maintenue pendant une période allant jusqu’ à 12 mois de traitement.
Cinacalcet decreased iPTH and Ca x P, calcium and phosphorus levels regardless of baseline iPTH or Ca x P level, dialysis modality (PD versus HD), duration of dialysis, and whether or not vitamin D sterols were administered.
Le cinacalcet a entraîné une diminution des taux de PTHi, du Ca x P, de calcium et de phosphore, indépendamment du taux initial de PTHi, du Ca x P, de la modalité de dialyse (dialyse péritonéale ou hémodialyse), de la durée de la dialyse et de l’ administration ou non des analogues de la vitamine D.
Reductions in PTH were associated with non-significant reductions of bone metabolism markers (bone specific alkaline phosphatase, N-telopeptide, bone turnover and bone fibrosis).
Les réductions des taux de PTH ont été associées à une diminution non significative des marqueurs du métabolisme osseux (phosphatases alcalines osseuses, N-télopeptides, remodelage osseux, fibrose osseuse).
In post-hoc analyses of pooled data from 6 and 12 months clinical studies, Kaplan-Meier estimates of bone fracture and parathyroidectomy were lower in the cinacalcet group compared with the control group.
Les analyses post-hoc des données poolées issues d’ études cliniques d’ une durée de 6 et 12 mois ont montré que les estimations Kaplan-Meier des fractures osseuses et des parathyroïdectomies ont été inférieures dans le groupe Mimpara comparé au groupe placebo.
Investigational studies in patients with CKD and secondary HPT not undergoing dialysis indicated that cinacalcet reduced PTH levels to a similar extent as in patients with ESRD and secondary HPT receiving dialysis.
Les données issues d’ études cliniques chez des patients IRC non dialysés présentant une HPT secondaire ont montré que le cinacalcet entraîne une diminution des taux de PTH similaire à celle observée chez les patients IRCT dialysés et présentant une HPT secondaire.
However, efficacy, safety, optimal doses and treatment targets have not been established in treatment of predialytic renal failure patients.
Cependant l’ efficacité, la tolérance, la dose cible optimale du traitement à atteindre n’ ont pas été établies chez les patients insuffisants rénaux chroniques en prédialyse.
These studies show that CKD patients not undergoing dialysis treated with cinacalcet have an increased risk for hypocalcaemia compared with cinacalcet-treated ESRD patients receiving dialysis, which may be due to lower baseline calcium levels and/ or the presence of residual kidney function.
Ces études montrent que les patients IRC non dialysés traités par cinacalcet ont un risque accru d’ hypocalcémie comparé aux patients IRCT dialysés traités par cinacalcet, ce qui pourrait être dû à une calcémie initiale plus basse et/ ou à une fonction rénale résiduelle.
Parathyroid carcinoma and Primary Hyperparathyroidism
Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire
In a key study,46 patients (29 with parathyroid carcinoma and 17 with primary HPT (who had failed or had contraindications to parathyroidectomy) received cinacalcet for up to 3 years (mean of 328 days for patients with parathyroid carcinoma and mean of 347 days for patients with primary HPT).
Dans une étude pivot, 46 patients (29 ayant un cancer de la parathyroïde et 17 présentant une HPT primaire (en échec ou ayant une contre-indication à la parathyroïdectomie) ont reçu le cinacalcet pendant une période pouvant aller jusqu’ à 3 ans (328 jours en moyenne pour les patients ayant un cancer de la parathyroïde et 347 jours en moyenne pour les patients présentant une hyperparathyroïdie primaire,).
Cinacalcet was administered at doses ranging from 30 mg twice daily to 90 mg four times daily.
Le cinacalcet a été administré à des doses comprises entre 30 mg deux fois par jour et 90 mg quatre fois par jour.
The primary endpoint of the study was a reduction of serum calcium of ≥ 1 mg/ dl (≥ 0.25 mmol/ l).
Le critère principal d’ évaluation était une réduction de la calcémie ≥ 1 mg/ dl (≥ 0,25 mmol/ l).
In patients with parathyroid carcinoma, mean serum calcium declined from 14.1 mg/ dl to 12.4 mg/ dl (3.5 mmol/ l to 3.1 mmol/ l), while in patients with primary HPT, serum calcium levels declined from 12.7 mg/ dl to 10.4 mg/ dl (3.2 mmol/ l to 2.6 mmol/ l).
Chez les patients atteints de cancer de la parathyroïde, la calcémie moyenne a diminué de 14,1 mg/ dl à 12,4 mg/ dl (3,5 mmol/ l à 3,1 mmol/ l), et chez les patients présentant une HPT primaire la calcémie moyenne a diminué de 12,7 mg/ dl à 10,4 mg/ dl (3.2 mmol/ l à 2.6 mmol/ l).
Eighteen of 29 patients (62%) with parathyroid carcinoma and 15 of 17 subjects (88%) with primary HPT achieved a reduction in serum calcium of ≥ 1 mg/ dl (≥ 0.25 mmol/ l).
8 patients (88%) présentant une HPT primaire ont obtenu une réduction de la calcémie ≥ 1 mg/ dl (≥ 0,25 mmol/ l).
After oral administration of Mimpara, maximum plasma cinacalcet concentration is achieved in approximately 2 to 6 hours.
La concentration plasmatique maximale de cinacalcet est atteinte environ 2 à 6 heures après administration orale de Mimpara.
Based on between-study comparisons, the absolute bioavailability of cinacalcet in fasted subjects has been estimated to be about 20-25%.
La biodisponibilité absolue du cinacalcet chez le sujet à jeun est d’ environ 20 à 25%.
Administration of Mimpara with food results in an approximate 50 – 80% increase in cinacalcet bioavailability.
L’ administration de Mimpara associée à la prise de nourriture entraîne une augmentation de la biodisponibilité du cinacalcet d’ environ 50 à 80%.
Increases in plasma cinacalcet concentration are similar, regardless of the fat content of the meal.
Les augmentations de la concentration plasmatique de cinacalcet sont comparables, quelle que soit la teneur du repas en graisses.
After absorption, cinacalcet concentrations decline in a biphasic fashion with an initial half-life of approximately 6 hours and a terminal half-life of 30 to 40 hours.
Après l’ absorption, les concentrations de cinacalcet diminuent selon un mode biphasique, avec une demi-vie initiale d’ environ 6 heures et une demi-vie terminale de 30 à 40 heures.
Steady state drug levels are achieved within 7 days with minimal accumulation.
Les taux de cinacalcet atteignent un état d’ équilibre en 7 jours, avec une accumulation minimale.
The AUC and Cmax of cinacalcet increase approximately linearly over the dose range of 30 to 180 mg once daily.
L’ aire sous la courbe (AUC) et la Cmax du cinacalcet augmentent de façon sensiblement linéaire pour des doses quotidiennes allant de 30 à 180 mg.
At doses above 200 mg, the absorption was saturated probably due to poor solubility.
L’ absorption est saturée pour des doses supérieures à 200 mg, probablement dûe à la faible solubilité du cinacalcet.
The pharmacokinetics of cinacalcet does not change over time.
La pharmacocinétique du cinacalcet n’ est pas modifiée au cours du temps.
The volume of distribution is high (approximately 1000 litres), indicating extensive distribution.
Le volume de distribution est élevé (environ 1000 litres), indiquant une distribution importante.
Cinacalcet is approximately 97% bound to plasma proteins and distributes minimally into red blood cells.
La liaison du cinacalcet aux protéines plasmatiques est de 97% environ et la diffusion dans les globules rouges est minimale.
8 Cinacalcet is metabolised by multiple enzymes, predominantly CYP3A4 and CYP1A2 (the contribution of CYP1A2 has not been characterised clinically).
Le cinacalcet est métabolisé par plusieurs cytochromes dont le CYP3A4 et le CYP1A2 principalement (le rôle du CYP1A2 n’ a pas été cliniquement établi).
The major circulating metabolites are inactive.
Les principaux métabolites circulants sont inactifs.
Based on in vitro data, cinacalcet is a strong inhibitor of CYP2D6, but is neither an inhibitor of other CYP enzymes at concentrations achieved clinically, including CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 nor an inducer of CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4.
Les données issues des études in vitro ont montré qu’ aux concentrations thérapeutiques usuelles, le cinacalcet est un inhibiteur puissant du CYP2D6 mais n’ est pas un inhibiteur des autres cytochromes dont le CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 ni un inducteur des CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.
After administration of a 75 mg radiolabelled dose to healthy volunteers, cinacalcet was rapidly and extensively metabolised by oxidation followed by conjugation.
Après l’ administration d’ une dose de 75 mg de cinacalcet radiomarqué chez des volontaires sains, le produit a été rapidement métabolisé principalement par oxydation suivie d’ une conjugaison.
Renal excretion of metabolites was the prevalent route of elimination of radioactivity.
L’ excrétion rénale des métabolites a été la principale voie d’ élimination de la radioactivité.
Approximately 80% of the dose was recovered in the urine and 15% in the faeces.
Environ 80% de la dose a été retrouvé dans les urines et 15% dans les fèces.
There are no clinically relevant differences due to age in the pharmacokinetics of cinacalcet.
Sujet âgé: aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du cinacalcet en fonction de l’ âge n’ a été observée.
The pharmacokinetic profile of cinacalcet in patients with mild, moderate, and severe renal insufficiency, and those on haemodialysis or peritoneal dialysis is comparable to that in healthy volunteers.
Insuffisance rénale: le profil pharmacocinétique du cinacalcet chez les patients atteints d’ insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et chez les patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale est comparable à celui retrouvé chez les volontaires sains.
Mild hepatic impairment did not notably affect the pharmacokinetics of cinacalcet.
Insuffisance hépatique: le profil pharmacocinétique du cinacalcet n’ a pas été particulièrement modifié chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
Compared to subjects with normal liver function, average AUC of cinacalcet was approximately 2-fold higher in subjects with moderate impairment and approximately 4-fold higher in subjects with severe impairment.
L’ AUC moyenne du cinacalcet a été environ 2 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et environ 4 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère comparée à celle des sujets ayant une fonction hépatique normale.
The mean half-life of cinacalcet is prolonged by 33% and 70% in patients with moderate and severe hepatic impairment, respectively.
La demi-vie moyenne du cinacalcet est augmentée jusqu’ à 33% chez les patients insuffisants hépatiques modérés et jusqu’ à 70% chez les patients insuffisants hépatiques sévères.
Protein binding of cinacalcet is not affected by impaired hepatic function.
La liaison aux protéines plasmatiques du cinacalcet n’ est pas altérée par une insuffisance hépatique.
(see sections 4.2 and 4.4).
Les doses étant établies pour chaque patient en fonction des paramètres de tolérance et d’ efficacité, aucune adaptation posologique supplémentaire n’ est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Clearance of cinacalcet may be lower in women than in men.
9 Sexe: la clairance du cinacalcet peut être diminuée chez la femme comparée à celle observée chez l’ homme.
Because doses are titrated for each subject, no additional dose adjustment is necessary based on gender.
Les doses étant établies pour chaque patient, aucune adaptation posologique supplémentaire n’ est nécessaire en fonction du sexe.
The pharmacokinetics of cinacalcet have not been studied in patients < 18 years of age.
Enfant et adolescent: la pharmacocinétique du cinacalcet n’ a pas été étudiée chez le patient de moins de 18 ans.
Clearance of cinacalcet is higher in smokers than in non-smokers, likely due to induction of CYP1A2- mediated metabolism.
Fumeur: chez les fumeurs, la clairance du cinacalcet est supérieure à celle observée chez les non- fumeurs probablement dû à l’ induction du métabolisme par le CYP1A2.
If a patient stops or starts smoking, cinacalcet plasma levels may change and dose adjustment may be necessary.
Si un patient commence ou arrête de fumer, les taux sériques du cinacalcet peuvent être modifiés et des adaptations posologiques peuvent être nécessaires.
Cinacalcet was not teratogenic in rabbits when given at a dose of 0.4 times, on an AUC basis, the maximum human dose for secondary HPT (180 mg daily).
Chez le lapin, le cinacalcet n’ a pas été tératogène après administration d’ une dose calculée en fonction de l’ AUC et correspondant à 0,4 fois la dose maximale humaine utilisée dans le traitement de l’ HPT secondaire (180 mg par jour).
The non-teratogenic dose in rats was 4.4 times, on an AUC basis, the maximum dose for secondary HPT.
Chez le rat, la dose non tératogène, calculée en fonction de l’ AUC, a été de 4,4 fois la dose maximale humaine dans utilisée dans le traitement de l’ HPT secondaire.
There were no effects on fertility in males or females at exposures up to 4 times a human dose of 180 mg/ day (safety margins in the small population of patients administered a maximum clinical dose of 360 mg daily would be approximately half those given above).
Aucun effet sur la fertilité n’ a été observé chez les mâles et les femelles exposés à des doses correspondant à 4 fois la dose maximale humaine (180 mg/ j) (pour le nombre limité de patients recevant des doses maximales de 360 mg/ j, la marge de sécurité devrait être d’ environ la moitié de celles décrites ci- dessus).
In pregnant rats, there were slight decreases in body weight and food consumption at the highest dose.
Chez la rate gravide, une légère diminution du poids corporel et de la consommation de nourriture a été observée aux doses les plus fortes.
Decreased foetal weights were seen in rats at doses where dams had severe hypocalcaemia.
Chez le rat, une diminution du poids des fœ tus a été observée à des doses ayant entraîné une hypocalcémie sévère chez les mères.
Cinacalcet has been shown to cross the placental barrier in rabbits.
Le cinacalcet traverse la barrière placentaire chez le lapin.
Cinacalcet did not show any genotoxic or carcinogenic potential.
Le cinacalcet n’ a pas montré de potentiel génotoxique ou carcinogène.
Safety margins from the toxicology studies are small due to the dose-limiting hypocalcaemia observed in the animal models.
Les études de toxicologie ont montré une faible marge de sécurité due à des hypocalcémies limitant les doses administrées dans le modèle animal.
Cataracts and lens opacities were observed in the repeat dose rodent toxicology and carcinogenicity studies, but were
Au cours des études de toxicologie et de carcinogénicité à doses répétées menées chez le rongeur, il a été observé des cataractes et des opacités du cristallin; cependant, ces observations n’ ont pas été retrouvées lors des études animales chez le chien ou le singe ou lors des essais cliniques chez l’ homme au cours desquels la formation de cataracte a été surveillée.
9 not observed in dogs or monkeys or in clinical studies where cataract formation was monitored.
Chez le rongeur, il est connu que l’ apparition de cataracte résulte de l’ hypocalcémie.
In in vitro studies, IC50 values for the serotonin transporter and KATP channels were found to be 7 and 12 fold greater, respectively, than the EC50 for the calcium-sensing receptor obtained under the same experimental conditions.
Au cours d'études in vitro, les valeurs CI50 observées pour le transporteur de la sérotonine et les canaux KATP ont été respectivement 7 et 12 fois supérieures à celles obtenues dans les mêmes conditions pour la valeur CE50 du récepteur sensible au calcium.
The clinical relevance is unknown, however, the potential for cinacalcet to act on these secondary targets cannot be fully excluded.
La signification clinique de ces observations n'est pas connue, cependant la possibilité que le cinacalcet agisse sur ces 2 paramètres ne peut être totalement exclue.
Tablet Core
Noyau du comprimé
Pre-gelatinised starch (maize) Microcrystalline cellulose Povidone Crospovidone Magnesium stearate Colloidal anhydrous silica
Amidon prégélatinisé (maïs) Cellulose microcristalline Povidone Crospovidone Stéarate de magnésium Silice colloïdale anhydre
Tablet Coat
10 Enrobage du comprimé
Carnauba Wax Opadry II green:
Cire de Carnauba Opadry II vert:
(Lactose monohydrate, hypromellose, titanium dioxide (E171), glycerol triacetate, FD & C Blue (E132), iron oxide yellow (E172)
(lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétate de glycérol, bleu FD & C (E132), oxyde de fer jaune (E172))
Opadry clear:
Opadry clair:
Opacode Black, printing ink:
Opadry noir encre:
(Hypromellose, macrogol) (Shellac glaze (shellac), iron oxide black (E172)
(hypromellose, macrogol) (gomme laque, oxyde de fer noir (E172)
Blister:
Plaquette thermoformée:
Aclar/ PVC/ PVAc/ Aluminium blister containing 14 tablets.
Plaquette thermoformée en Aclar/ PVC/ PVAc/ aluminium contenant 14 comprimés.
Pack sizes of 1 blister (14 tablets), 2 blisters (28 tablets), 6 blisters (84 tablets) per carton.
Présentations avec 1 plaquette thermoformée (14 comprimés), 2 plaquettes thermoformées (28 comprimés), 6 plaquettes thermoformées (84 comprimés) par boîte.
High Density Polyethylene (HDPE) bottle with a desiccant canister and polyester coil, and a child- resistant polypropylene cap with an induction seal, packed into a carton.
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un boîtier anti-humidité et une spirale en polyester, fermé par un bouchon inviolable en polypropylène avec scellé par induction, conditionné dans une boîte.
22 October 2004
22 Octobre 2004
Mimpara 60 mg film-coated tablets.
Mimpara 60 mg, comprimé pelliculé.
Each tablet contains 60 mg cinacalcet (as hydrochloride).
Chaque comprimé contient 60 mg de cinacalcet (sous forme de chlorhydrate).
Light green, oval, film-coated tablets marked “ AMGEN” on one side and “ 60” on the other.
60 mg: comprimé pelliculé ovale de couleur vert clair, marqué "AMGEN" sur une face et "60" sur l’ autre face.
PTH levels should be assessed at least 12 hours after dosing with Mimpara.
13 mesuré au minimum 12 h après l’ administration de Mimpara.
12 PTH should be measured 1 to 4 weeks after initiation or dose adjustment of Mimpara.
Le taux de PTH doit être mesuré 1 à 4 semaines après le début du traitement par Mimpara et après chaque adaptation posologique.
While the basis for the reported difference in seizure rate is not clear, the threshold for seizures is lowered by significant reductions in serum calcium levels.
14 néanmoins le seuil d’ apparition des convulsions est abaissé par des diminutions significatives de la calcémie.
13 Hypotension and/ or worsening heart failure
Hypotension et/ ou aggravation de l’ insuffisance cardiaque
Interactions
15 Interactions
14 Plasma levels of cinacalcet may be lower in smokers due to induction of CYP1A2-mediated metabolism.
Le taux plasmatique du cinacalcet peut être diminué chez les fumeurs en raison d’ une induction du métabolisme médiée par le CYP1A2.
Dose adjustments of concomitant medicinal products may be required when Mimpara is administered with individually titrated, narrow therapeutic index substances that are predominantly metabolised by CYP2D6 (e. g., flecainide, propafenone, metoprolol given in heart failure, desimipramine, nortriptyline, clomipramine) (see section 4.4).
Médicaments métabolisés par l’ isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6): le cinacalcet étant un inhibiteur puissant du CYP2D6, des adaptations posologiques des traitements concomitants peuvent être nécessaires notamment si Mimpara est administré avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 présentant un indice thérapeutique étroit et nécessitant une adaptation posologique individuelle (ex. flécaïnide, propafenone, metoprolol indiqué dans l’ insuffisance cardiaque, desipramine, nortriptyline, clomipramine) (voir rubrique 4.4).
The lack of effect of cinacalcet on the pharmacokinetics of R- and S-warfarin and the absence of auto- induction upon multiple dosing in patients indicates that cinacalcet is not an inducer of CYP3A4, CYP1A2 or CYP2C9 in humans.
16 Warfarine: des prises orales répétées de cinacalcet n’ ont pas modifié la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la warfarine (mesurée par le temps de prothrombine et le dosage du facteur VII de coagulation).
15 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Grossesse et allaitement
Uncommon: dyspepsia, diarrhoea
17 Affections gastro-intestinales Très fréquents: nausées, vomissements Peu fréquents: dyspepsie, diarrhée
16 Investigations Common: hypocalcaemia (see section 4.4), reduced testosterone levels (see section 4.4)
Investigations Fréquents: hypocalcémie (voir rubrique 4.4), diminution du taux de testostérone (voir rubrique 4.4)
ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: agents anti-parathyroïdiens Code ATC:
Thereafter, as cinacalcet levels begin to decline, PTH levels increase until 12 hours post-dose, and then PTH suppression remains approximately constant to the end of the once-daily dosing interval.
Lorsque la concentration sérique de cinacalcet commence à diminuer, le taux de PTH augmente jusqu’ à 12 h