qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Although causality has not been determined, it is prudent to avoid dental surgery as recovery may be prolonged (see section 4.4).
Bien que la causalité ne puisse être établie, il est prudent d’ éviter une chirurgie dentaire dont la guérison pourrait être retardée (voir rubrique 4.4).
In a large clinical trial in 7,736 patients, osteonecrosis of the jaw has been reported in one patient treated with Aclasta and one patient treated with placebo.
Au cours d’ une vaste étude clinique réalisée chez 7 736 patientes, une ostéonécrose de la mâchoire a été observée chez une patiente traitée par Aclasta et chez une patiente traitée par le placebo.
Both cases resolved.
Dans les deux cas, l’ évolution a été favorable.
4.9 Overdose
7 4.9 Surdosage
There is no experience of acute intoxication with Aclasta.
On ne dispose d'aucune expérience d'intoxication aiguë avec Aclasta.
Patients who have received doses higher than those recommended should be carefully monitored.
Les patients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée doivent être surveillés attentivement.
In the event of overdose leading to clinically significant hypocalcaemia, reversal may be achieved with supplemental oral calcium and/ or an intravenous infusion of calcium gluconate.
En cas de surdosage entraînant une hypocalcémie cliniquement significative, la réversibilité peut être obtenue par l'administration d'un supplément de calcium oral et/ ou une perfusion intraveineuse de gluconate de calcium.
Bisphosphonate, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: bisphosphonate, code ATC:
Mechanism of action Zoledronic acid belongs to the class of nitrogen-containing bisphosphonates and acts primarily on bone.
Mécanisme d’ action L'acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates azotés; il agit principalement sur l'os.
It is an inhibitor of osteoclast-mediated bone resorption.
C'est un inhibiteur de la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes.
Pharmacodynamic effects Aclasta treatment rapidly reduced the rate of bone turnover from elevated post-menopausal levels with the nadir for resorption markers observed at 7 days, and for formation markers at 12 weeks.
Les valeurs minimales s’ observent après 7 jours pour les marqueurs de résorption, et après 12 semaines pour les marqueurs de formation.
Thereafter bone markers stabilised within the pre-menopausal range.
Ensuite, les marqueurs osseux se stabilisent dans la gamme des valeurs pré-ménopausiques.
There was no progressive reduction of bone turnover markers with repeated annual dosing.
Aucune réduction progressive des marqueurs de remodellage osseux n’ a été observée en cas d’ administration annuelle répétée.
Clinical efficacy in the treatment of post-menopausal osteoporosis (PFT) The efficacy and safety of Aclasta 5 mg once a year for 3 consecutive years were demonstrated in post-menopausal women (7,736 women aged 65– 89 years) with either: a femoral neck bone mineral density (BMD) with a T-score ≤ – 1.5 and at least two mild or one moderate existing vertebral fracture(s); or a femoral neck BMD T-score ≤ – 2.5 with or without evidence of existing vertebral fracture(s).
Efficacité clinique dans le traitement de l’ ostéoporose post-ménopausique (PFT) L’ efficacité et la sécurité d’ emploi d’ Aclasta 5 mg une fois par an pendant 3 années consécutives ont été démontrées chez des femmes ménopausées (7 736 femmes âgées de 65 à 89 ans) ayant: soit une densité minérale osseuse (DMO) équivalente à un T-score du col du fémur ≤ -1,5 et au moins deux fractures vertébrales légères ou une modérée prévalentes; soit un T-score du col du fémur ≤ -2,5, avec ou sans fracture vertébrale prévalente.
85% of patients were bisphosphonate-naïve.
85% des patients n’ avaient jamais reçu de bisphosphonates.
Women who were evaluated for the incidence of vertebral fractures did not receive concomitant osteoporosis therapy, which was allowed for women contributing to the hip and all clinical fracture evaluations.
Les femmes qui ont fait l’ objet d’ une évaluation pour l’ incidence des fractures vertébrales n’ ont reçu aucun traitement anti-ostéoporotique concomitant, alors que ces traitements était autorisés chez les femmes ayant participé aux évaluations des fractures de hanche et de toutes les fractures cliniques.
Concomitant osteoporosis therapy included: calcitonin, raloxifene, tamoxifen, hormone replacement therapy, tibolone; but excluded other bisphosphonates.
Les traitements anti-ostéoporotiques concomitants incluaient: calcitonines, raloxifène, tamoxifène, traitement hormonal de substitution, tibolone; mais excluaient les autres bisphosphonates.
All women received 1,000 to 1,500 mg elemental calcium and 400 to 1,200 IU of vitamin D supplements daily.
Toutes les femmes ont reçu 1 000 à 1 500 mg de calcium élément et 400 à 1 200 UI de vitamine D quotidiennement.
Effect on morphometric vertebral fractures Aclasta significantly decreased the incidence of one or more new vertebral fractures over three years and as early as the one year timepoint (see Table 2).
Effets sur les fractures vertébrales morphométriques Aclasta a réduit significativement l’ incidence d’ une nouvelle fracture vertébrale ou plus, sur une période de trois ans, et ceci dès la première année (voir Tableau 2).
7 Table 2
Résultat
Aclasta Placebo Absolute reduction in (%) (%) fracture incidence% (CI)
Réduction relative de
Relative fracture
l’ incidence des fractures en% (IC)
reduction in incidence% (CI)
l’ incidence des fractures en% (IC)
At least one new vertebral fracture (0– 1 year)
Au moins une nouvelle fracture vertébrale (0-1 an)
2.2 (1.4, 3.1)
2,2 (1,4 - 3,1)
At least one new vertebral fracture (0– 2 year)
Au moins une nouvelle fracture vertébrale (0-2 ans)
At least one new vertebral fracture (0– 3 year) ** p < 0.0001
Au moins une nouvelle fracture vertébrale (0-3 ans) ** p < 0,0001
Aclasta-treated patients aged 75 years and older exhibited a 60% reduction in the risk of vertebral fractures compared to placebo patients (p < 0.0001).
Chez les patientes âgées de 75 ans et plus traitées par Aclasta, une réduction de 60% du risque de fracture vertébrale a été observée en comparaison aux patientes sous placebo (p < 0,0001).
Effect on hip fractures Aclasta demonstrated a consistent effect over 3 years, resulting in a 41% reduction in the risk of hip fractures (95% CI, 17% to 58%).
Effets sur les fractures de hanche Une réduction significative de 41% du risque de fractures de hanche a été observée sous Aclasta sur une période de 3 ans (IC à 95%, 17% à 58%).
The hip fracture event rate was 1.44% for Aclasta-treated patients compared to 2.49% for placebo-treated patients.
Le taux d’ incidence des fractures de hanche était de 1,44% chez les patients traités par Aclasta par rapport à 2,49% chez les patientes traitées par placebo.
The risk reduction was 51% in bisphosphonate-naïve patients and 42% in patients allowed to take concomitant osteoporosis therapy.
La réduction du risque a été de 51% chez les patientes n’ ayant jamais pris de bisphosphonates et de 42% chez les patientes qui avaient pris un traitement anti-ostéoporotique concomitant.
Effect on all clinical fractures All clinical fractures were verified based on the radiographic and/ or clinical evidence.
Effets sur toutes les fractures cliniques Toutes les fractures cliniques ont été vérifiées par radiographie.
Between treatment comparisons of the incidence over 3 years
Le Tableau 3 présente une synthèse des résultats.
of key clinical fracture variables
Tableau 3 Comparaisons des traitements concernant l’ incidence des fractures cliniques sur une période de 3 ans
Outcome
Résultat
Relative risk reduction in
Réduction relative
event rate (%)
(N=3 875) incidence (%)
event rate (%)
(N=3 861) incidence (%)
rate% (CI)
sur l’ incidence des fractures en% (IC)
fracture incidence% (CI)
sur l’ incidence des fractures en% (IC)
Any clinical fracture (1) Clinical vertebral fracture (2) Non-vertebral fracture (1) *p-value < 0.001, **p-value < 0.0001
Toute fracture clinique (1) Fracture vertébrale clinique (2) Fracture non vertébrale (1) *p-value < 0,001, **p-value < 0,0001
(3.0, 5.8) (1.5, 2.7) (1.4, 4.0)
4,4 (3,0; 5,8) 2,1 (1,5; 2,7) 2,7 (1,4; 4,0)
33 (23, 42)** 77 (63, 86)** 25 (13, 36)*
33 (23; 42)** 77 (63; 86)** 25 (13; 36)*
(1) Excluding finger, toe and facial fractures (2) Including clinical thoracic and clinical lumbar vertebral fractures
(1) A l’ exclusion des fractures des doigts, des orteils et des os de la face (2) Y compris fractures cliniques dorsales et fractures cliniques vertébrales lombaires
Effect on bone mineral density (BMD) Aclasta significantly increased BMD at the lumbar spine, hip, and distal radius relative to treatment with placebo at all timepoints (6, 12, 24 and 36 months).
Effet sur la densité minérale osseuse (DMO) Par rapport au placebo, Aclasta a augmenté significativement la DMO au rachis lombaire, à la hanche et au radius distal, à chaque mesure (6, 12, 24 et 36 mois).
Treatment with Aclasta resulted in a 6.7% increase in BMD at the lumbar spine, 6.0% at the total hip, 5.1% at the femoral neck, and 3.2% at the distal radius over 3 years as compared to placebo.
Sur une période de 3 ans l’ augmentation de la DMO du groupe Aclasta par rapport au groupe placebo a été de 6,7% au rachis lombaire, de 6,0% au fémur total, de 5,1% au col fémoral et de 3,2% au radius distal.
Bone histology Bone biopsies were obtained from the iliac crest 1 year after the third annual dose in 152 post- menopausal patients with osteoporosis treated with Aclasta (N=82) or placebo (N=70).
Histologie osseuse Un an après l’ administration de la troisième dose annuelle, des biopsies osseuses ont été effectuées au niveau de la crête iliaque chez 152 patientes atteintes d’ ostéoporose post ménopausique traitées par Aclasta (N=82) ou par placebo (N=70).
Histomorphometric analysis showed a 63% reduction in bone turnover.
L’ analyse histomorphométrique a révélé une réduction de 63% du remodellage osseux.
In patients treated with Aclasta, no osteomalacia, marrow fibrosis or woven bone formation was detected.
Chez les patientes traitées par Aclasta, il n’ a pas été observé d’ ostéomalacie, de fibrose médullaire ou de formation d’ os tissé.
Microcomputed
Le marquage à la tétracycline a été détecté sur les
8 tomography (μ CT) analysis demonstrated increased trabecular bone volume and preservation of trabecular bone architecture in patients treated with Aclasta compared to placebo.
L’ analyse par microtomodensitométrie (μ CT) a révélé une augmentation du volume osseux trabéculaire et une préservation de l’ architecture de l’ os trabéculaire chez les patientes traitées par Aclasta par rapport aux patientes recevant le placebo.
Bone turnover markers Bone specific alkaline phosphatase (BSAP), serum N-terminal propeptide of type I collagen (P1NP) and serum beta-C-telopeptides (b-CTx) were evaluated in subsets ranging from 517 to 1,246 patients at periodic intervals throughout the study.
Marqueurs de renouvellement osseux Les phosphatases alcalines spécifiques osseuses (PASO), les taux sériques du propeptide N-terminal du collagène de type I (P1NP) et les taux sériques de bêta-C-télopeptides (β -CTx) ont été évalués à intervalles réguliers au cours de l’ étude dans des sous-groupes incluant 517 à 1 246 patientes.
Treatment with a 5 mg annual dose of Aclasta significantly reduced BSAP by 30% relative to baseline at 12 months which was sustained at 28% below baseline levels at 36 months.
A 12 mois, le traitement par une dose annuelle de 5 mg d’ Aclasta a réduit significativement les PASO de 30% par rapport aux valeurs initiales et à 36 mois cette réduction s’ est maintenue à 28% en dessous des valeurs initiales.
P1NP was significantly reduced by 61% below baseline levels at 12 months and was sustained at 52% below baseline levels at 36 months.
A 12 mois, le P1NP a été réduit significativement de 61% par rapport aux valeurs initiales et à 36 mois cette réduction s’ est maintenue à 52% en dessous des valeurs initiales.
B-CTx was significantly reduced by 61% below baseline levels at 12 months and was sustained at 55% below baseline levels at 36 months.
A 12 mois, les taux de β -CTx ont été réduits significativement de 61% par rapport aux valeurs initiales et à 36 mois cette réduction s’ est maintenue à 55% en dessous des valeurs initiales.
During this entire time period bone turnover markers were within the pre-menopausal range at the end of each year.
Pendant toute cette période, les marqueurs de remodelage osseux se situaient dans la gamme des valeurs pré- ménopausiques à la fin de chaque année.
Repeat dosing did not lead to further reduction of bone turnover markers.
Une administration répétée n’ a pas entraîné une réduction supplémentaire des marqueurs du remodelage osseux.
Effect on height In the three-year osteoporosis study standing height was measured annually using a stadiometer.
Effet sur la taille Au cours de l’ étude sur trois ans dans l’ ostéoporose postménopausique, la taille a été mesurée annuellement en utilisant un stadiomètre.
The Aclasta group revealed approximately 2.5 mm less height loss compared to placebo (95% CI:
Le groupe Aclasta a montré une perte de taille moindre de 2,5 mm environ par rapport au placebo ((IC à 95%:
Days of disability Aclasta significantly reduced the mean days of limited activity and the days of bed rest due to back pain by 17.9 days and 11.3 days respectively compared to placebo and significantly reduced the mean days of limited activity and the days of bed rest due to fractures by 2.9 days and 0.5 days respectively compared to placebo (all p < 0.01).
Aclasta a également réduit significativement le nombre moyen de jours d’ activité limitée et de jours d’ alitement du fait de fractures de 2,9 jours par rapport à 0,5 jours dans le groupe placebo (p < 0,01 pour toutes les valeurs).
Clinical efficacy in the treatment of osteoporosis in patients at increased risk of fracture after a recent hip fracture (RFT) The incidence of clinical fractures, including vertebral, non-vertebral and hip fractures, was evaluated in 2,127 men and women aged 50-95 years (mean age 74.5 years) with a recent (within 90 days) low- trauma hip fracture who were followed for an average of 2 years on study medication.
Efficacité clinique dans le traitement de l’ ostéoporose chez les patients à risque élevé de fractures après une fracture de hanche récente (RFT) L’ incidence des fractures cliniques, incluant les fractures vertébrales, non vertébrales et les fractures de hanche a été évaluée chez 2 127 hommes et femmes âgés de 50 à 95 ans (âge moyen 74,5 ans) ayant une fracture de hanche récente, secondaire à un traumatisme modéré (dans les 90 jours) et suivis sous traitement pendant environ 2 ans.
Approximately 42% of patients had a femoral neck BMD T-score below -2.5 and approximately 45% of the patients had a femoral neck BMD T-score above -2.5.
Environ 42% des patients avaient un T-score au col fémoral inférieur à -2,5 et 45% des patients avaient un T-score au col fémoral supérieur à -2,5.
Aclasta was administered once a year, until at least 211 patients in the study population had confirmed clinical fractures.
Aclasta a été administré une fois par an au moins jusqu’ à ce que 211 patients dans la population aient une fracture clinique confirmée.
Vitamin D levels were not routinely measured but a loading dose of vitamin D (50,000 to 125,000 IU orally or via the intramuscular route) was given to the majority of patients 2 weeks prior to infusion.
Les taux de vitamine D n’ étaient pas mesurés en routine mais une dose de charge en vitamine D (50 000 à 125 000 UI par voie orale ou intra-musculaire) était donnée à la plupart des patients 2 semaines avant la perfusion.
All participants received 1,000 to 1,500 mg of elemental calcium plus 800 to 1,200 IU of vitamin D supplementation per day.
Tous les patients ont reçu 1 000 à 1 500 mg de calcium-élément et 800 à 1 200 UI de vitamine D par jour.
Ninety-five percent of the patients received their infusion two or more weeks after the hip fracture repair and the median timing of infusion was approximately six weeks after the hip fracture repair.
Le délai médian de perfusion était d’ environ 6 semaines après l’ intervention.
The primary efficacy variable was the incidence of clinical fractures over the duration of the study.
Le critère principal d’ efficacité était l’ incidence des fractures cliniques pendant toute la durée de l’ étude.
Effect on all clinical fractures The incidence rates of key clinical fracture variables are presented in Table 4.
Effets sur toutes les fractures cliniques Les taux d’ incidence des fractures cliniques sont présentés dans le Tableau 4.
9 Table 4
Placebo
Between treatment comparisons of the incidence of key clinical fracture variables
Réduction relative
Outcome
(N=1 062)
Aclasta Placebo Absolute reduction (N=1,065) (N=1,062) in fracture event
sur l’ incidence
Relative risk reduction in
sur l’ incidence
event rate event rate (%) (%)
incidence (%)
rate% (CI)
incidence (%)
fracture incidence% (CI)
des fractures en% (IC)
Any clinical fracture (1) Clinical vertebral fracture (2) Non-vertebral fracture (1) *p-value < 0.05, **p-value < 0.01
Toute fracture clinique (1) Fracture vertébrale clinique (2) Fracture non vertébrale (1) *p-value < 0,05, **p-value < 0,01
(2.3, 8.3) (0.5, 3.7) (0.3, 5.9)
5,3 (2,3; 8,3) 2,1 (0,5; 3,7) 3,1 (0,3; 5,9)
35 (16, 50)** 46 (8, 68)* 27 (2, 45)*
35 (16; 50)** 46 (8; 68)* 27 (2; 45)*
(1) Excluding finger, toe and facial fractures (2) Including clinical thoracic and clinical lumbar vertebral fractures
(1) A l’ exclusion des fractures des doigts, des orteils et des os de la face (2) Y compris fractures cliniques vertébrales, dorsales et lombaires
The study was not designed to measure significant differences in hip fracture, but a trend was seen towards reduction in new hip fractures.
Cette étude n’ était pas conçue pour montrer une différence significative sur les fractures de hanche mais une réduction sur les nouvelles fractures de hanche a été observée.
All cause mortality was 10% (101 patients) in the Aclasta-treated group compared to 13% (141 patients) in the placebo group.
La mortalité toutes causes confondues a été de 10% dans le groupe traité par Aclasta (101 patients) et de 13% dans le groupe traité par placebo (141 patients).
This corresponds to a 28% reduction in the risk of all cause mortality (p=0.01).
Ceci correspond à une réduction de 28% de la mortalité, toutes causes confondues (p=0,01).
The incidence of delayed hip fracture healing was comparable between Aclasta (34 [3.2%]) and placebo (29 [2.7%]).
L’ incidence sur le retard de consolidation de la fracture de hanche a été comparable entre Aclasta (34 [3,2%]) et le placebo (29 [2,7%]).
Effect on bone mineral density (BMD) In the HORIZON-RFT study Aclasta treatment significantly increased BMD at the total hip and femoral neck relative to treatment with placebo at all timepoints.
Effets sur la densité minérale osseuse (DMO) Dans l’ étude HORIZON-RFT, le traitement par Aclasta a significativement augmenté la DMO au fémur total et au col fémoral comparé au placebo, à toutes les mesures.
Treatment with Aclasta resulted in an increase in BMD of 5.4% at the total hip and 4.3% at the femoral neck over 24 months as compared to placebo.
Une augmentation 5,4% au fémur total et de 4,3% au col fémoral a été observé sous Aclasta, en comparaison au placebo durant les 24 mois.
Clinical efficacy in men In the HORIZON-RFT study 508 men were randomised into the study and 185 patients had BMD assessed at 24 months.
Efficacité clinique chez les hommes Dans l’ étude HORIZON-RFT, 508 hommes ont été randomisés dans l’ étude et 185 patients ont eu une évaluation de leur DMO à 24 mois.
At 24 months a similar significant increase of 3.6% in total hip BMD was observed for patients treated with Aclasta as compared to the effects observed in post-menopausal women in the HORIZON-PFT study.
A 24 mois, une augmentation significative de 3,6% de la DMO du fémur total a été observée chez les patients traités par Aclasta de façon similaire à celle observée dans l’ étude HORIZON-PFT chez les femmes ménopausées.
The study was not powered to show a reduction in clinical fractures in men; the incidence of clinical fractures was 7.5% in men treated with Aclasta versus 8.7% for placebo.
L’ étude n’ était pas conçue pour montrer une réduction sur les fractures cliniques chez les hommes; l’ incidence des fractures cliniques a été de 7,5% chez les hommes traités par Aclasta versus 8,7% chez les hommes sous placebo.
In another study in men (study CZOL446M2308) an annual infusion of Aclasta was non-inferior to weekly alendronate for the percentage change in lumbar spine BMD at month 24 relative to baseline.
Dans une autre étude réalisée chez les hommes (Etude CZOL446M2308), à 24 mois, le pourcentage d’ augmentation de la DMO au rachis lombaire après une perfusion annuelle d’ Aclasta était non inférieur à celui observé après une prise hebdomadaire d’ alendronate.
Clinical efficacy in the treatment of Paget’ s disease of the bone Aclasta was studied in male and female patients aged above 30 years with primarily mild to moderate Paget’ s disease of the bone (median serum alkaline phosphatase level 2.6– 3.0 times the upper limit of the age-specific normal reference range at the time of study entry) confirmed by radiographic evidence.
Efficacité clinique dans le traitement de la maladie de Paget Aclasta a été étudié chez des hommes et femmes âgés de plus de 30 ans atteints de la maladie de Paget principalement légère à modérée (taux médians de phosphatases alcalines sériques 2,6 à 3,0 fois la limite supérieure de la normale en fonction de l'âge à l'inclusion dans l'étude) et confirmée par radiographies.
The efficacy of one infusion of 5 mg zoledronic acid versus daily doses of 30 mg risedronate for 2 months was demonstrated in two 6-month comparative trials.
L'efficacité d'une perfusion de 5 mg d'acide zolédronique versus 30 mg de risédronate par jour pendant 2 mois a été démontrée dans deux essais comparatifs de 6 mois.
After 6 months, Aclasta showed 96% (169/ 176) and 89% (156/ 176) response and serum alkaline phosphatase (SAP) normalisation rates compared to 74% (127/ 171) and 58% (99/ 171) for risedronate (all p < 0.001).
A 6 mois, Aclasta a montré des taux de réponse et de normalisation des phosphatases alcalines sériques (PAS) de 96% (169/ 176) et 89% (156/ 176) comparé à 74% (127/ 171) et 58% (99/ 171) pour le risédronate (p < 0,001 pour toutes les valeurs).
In the pooled results, a similar decrease in pain severity and pain interference scores relative to baseline were observed over 6 months for Aclasta and risedronate.
Avec les résultats regroupés, une diminution équivalente des scores de la sévérité de la douleur et du retentissement fonctionnel a été observée sur 6 mois par rapport à la situation initiale pour Aclasta et le risédronate.
10 Patients who were classified as responders at the end of the 6 month core study were eligible to enter an extended follow-up period.
11 Les patients classés comme répondeurs à la fin de l'étude principale de 6 mois ont été éligibles pour entrer dans la période prolongée de suivi.
Of the 143 Aclasta-treated patients and 107 risedronate-treated patients who entered an extended observation study, after a median duration of follow-up of 18 months from time of dosing, 141 Aclasta-treated patients maintained their therapeutic response compared to 71 risedronate-treated patients.
Sur 143 patients traités par Aclasta, 141 patients ont eu une réponse thérapeutique maintenue après une durée médiane de 18 mois de suivi à partir de la perfusion et sur 107 patients traités par le risédronate, 71 patients ont eu une réponse thérapeutique maintenue.
This corresponds to a 96% reduction of risk of relapse in Aclasta versus risedronate-treated patients.
Ceci correspond à une réduction du risque de rechute de 96% pour les patients traités par Aclasta comparativement aux patients traités par risedronate.
Bone histology was evaluated in 7 patients with Paget’ s disease 6 months after treatment with 5 mg zoledronic acid.
L'histologie osseuse a été évaluée 6 mois après le traitement par 5 mg d'acide zolédronique chez 7 patients atteints de la maladie de Paget.
Bone biopsy results showed bone of normal quality with no evidence of impaired bone remodelling and no evidence of mineralisation defects.
Les résultats de la biopsie osseuse ont mis en évidence un os de qualité normale, sans signe d'altération du remodelage osseux et sans signe de défaut de minéralisation.
These results were consistent with biochemical marker evidence of normalisation of bone turnover.
Ces résultats étaient cohérents avec la normalisation du remodelage osseux mise en évidence par les marqueurs biochimiques osseux.
Single and multiple 5 and 15-minute infusions of 2, 4, 8 and 16 mg zoledronic acid in 64 patients yielded the following pharmacokinetic data, which were found to be dose independent.
Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes avec 2, 4, 8 et 16 mg d'acide zolédronique chez 64 patients ont généré les données pharmacocinétiques suivantes, qui se sont révélées indépendantes de la dose.
After initiation of the zoledronic acid infusion, plasma concentrations of the active substance increased rapidly, achieving their peak at the end of the infusion period, followed by a rapid decline to < 10% of peak after 4 hours and < 1% of peak after 24 hours, with a subsequent prolonged period of very low concentrations not exceeding 0.1% of peak levels.
Après l’ instauration de la perfusion d'acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de la substance active ont augmenté rapidement, atteignant leur pic à la fin de la période de perfusion, suivi d'une diminution rapide inférieure à 10% du pic après 4 heures et inférieure à 1% du pic après 24 heures, suivi d’ une période prolongée de concentrations très faibles ne dépassant pas 0,1% des concentrations maximales.
Intravenously administered zoledronic acid is eliminated by a triphasic process: rapid biphasic disappearance from the systemic circulation, with half-lives of t½α 0.24 and t½β 1.87 hours, followed by a long elimination phase with a terminal elimination half-life of t½γ 146 hours.
L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé selon un processus triphasique: disparition biphasique rapide de la circulation systémique, avec des demi-vies t½α de 0,24 et t½β de 1,87 heure, suivie d'une phase d'élimination prolongée avec une demi-vie d'élimination terminale t½γ de 146 heures.
There was no accumulation of the active substance in plasma after multiple doses given every 28 days.
Aucune accumulation de la substance active n’ a été observée dans le plasma après l'administration de doses multiples tous les 28 jours.
The early disposition phases (α and β, with t½ values above) presumably represent rapid uptake into bone and excretion via the kidneys.
Les phases de distribution précoce (α et β, avec les demi-vies t½ précisées ci-dessus) reflètent vraisemblablement une absorption rapide dans l’ os et une excrétion par voie rénale.
Zoledronic acid is not metabolised and is excreted unchanged via the kidney.
L'acide zolédronique n'est pas métabolisé et est éliminé sous forme inchangée par voie rénale.
Over the first 24 hours, 39 ± 16% of the administered dose is recovered in the urine, while the remainder is principally bound to bone tissue.
Au cours des 24 premières heures, 39 ± 16% de la dose administrée sont récupérés dans les urines, le reste de la dose se liant principalement au tissu osseux.
From the bone tissue it is released very slowly back into the systemic circulation and eliminated via the kidney.
Il est ensuite libéré très lentement du tissu osseux dans la circulation systémique et éliminé par voie rénale.
The total body clearance is 5.04 ± 2.5 l/ h, independent of dose, and unaffected by gender, age, race or body weight.
La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/ h, elle est indépendante de la dose et n'est pas influencée par le sexe, l'âge, l’ ethnie ou le poids corporel.
The inter- and intra-subject variation for plasma clearance of zoledronic acid was shown to be 36% and 34%, respectively.
La variation inter- et intra-sujets de la clairance plasmatique de l'acide zolédronique a été respectivement de 36% et de 34%.
Increasing the infusion time from 5 to 15 minutes caused a 30% decrease in zoledronic acid concentration at the end of the infusion, but had no effect on the area under the plasma concentration versus time curve.
L'augmentation de la durée de la perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une diminution de 30% de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais elle n'a pas eu d'effet sur l’ aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps.
No specific drug-drug interaction studies have been conducted with zoledronic acid.
Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec l'acide zolédronique.
Since zoledronic acid is not metabolised in humans and the substance was found to have little or no capacity as a direct- acting and/ or irreversible metabolism-dependent inhibitor of P450 enzymes, zoledronic acid is unlikely to reduce the metabolic clearance of substances which are metabolised via the cytochrome P450 enzyme systems.
L’ acide zolédronique n'étant pas métabolisé chez l'homme et la substance ayant peu ou pas d'activité inhibitrice des enzymes du cytochrome P450 par action directe et/ ou par un mécanisme irréversible dépendant du métabolisme, il ne devrait pas réduire la clairance métabolique des substances métabolisées par les systèmes enzymatiques du cytochrome P450.
Zoledronic acid is not highly bound to plasma proteins (approximately 43-55% bound) and binding is concentration independent.
L'acide zolédronique n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques (liaison d'environ 43 à 55%) et la liaison est indépendante de la concentration.
Therefore, interactions resulting from displacement of highly protein-bound drugs are unlikely.
Les interactions résultant du déplacement des médicaments à forte liaison protéique sont donc peu probables.
Special populations (see section 4.2) The renal clearance of zoledronic acid was correlated with creatinine clearance, renal clearance representing 75 ± 33% of the creatinine clearance, which showed a mean of 84 ± 29 ml/ min (range 22 to 143 ml/ min) in the 64 patients studied.
Populations particulières (voir rubrique 4.2) La clairance rénale de l'acide zolédronique a été corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, avec une valeur moyenne de 84 ± 29 ml/ min (extrêmes:
Small observed increases in AUC(0-24hr), by about 30% to 40% in mild to moderate renal impairment, compared to a patient with normal renal function, and lack of accumulation of drug with multiple doses irrespective of renal function, suggest that dose adjustments of zoledronic acid in mild (Clcr = 50– 80 ml/ min) and moderate renal impairment down to a creatinine clearance of 35 ml/ min are not necessary.
Les légères 12 augmentations de l'ASC(0-24h) observées, qui ont été d'environ 30 à 40% chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée par rapport aux patients avec une fonction rénale normale, et l'absence d'accumulation du médicament en cas d'administration de doses multiples, quelle que soit la fonction rénale, suggèrent qu'aucun ajustement de la dose d'acide zolédronique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (Clcr = 50– 80 ml/ min) ou modérée en dessous d’ une clairance de la créatinine de 35 ml/ min.
As only limited data are available in severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min), no dosing recommendations are possible for this population.
Les données disponibles dans l'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/ min) étant limitées, aucune recommandation posologique ne peut être faite dans cette population.
11 5.3 Preclinical safety data
5.3 Données de sécurité préclinique
Acute toxicity The highest non-lethal single intravenous dose was 10 mg/ kg body weight in mice and 0.6 mg/ kg in rats.
Toxicité aiguë La dose intraveineuse unique non létale la plus forte a été de 10 mg/ kg de poids corporel chez la souris et de 0,6 mg/ kg chez le rat.
In the single-dose dog infusion studies, 1.0 mg/ kg (6 fold the recommended human therapeutic exposure based on AUC) administered over 15 minutes was well tolerated with no renal effects.
Dans les études de perfusion unique chez le chien, la dose de 1,0 mg/ kg (6 fois l'exposition thérapeutique humaine recommandée sur la base de l'ASC) administrée en 15 minutes a été bien tolérée sans effets rénaux.
Subchronic and chronic toxicity In the intravenous infusion studies, renal tolerability of zoledronic acid was established in rats when given 0.6 mg/ kg as 15-minute infusions at 3-day intervals, six times in total (for a cumulative dose that corresponded to AUC levels about 6 times the human therapeutic exposure) while five 15-minute infusions of 0.25 mg/ kg administered at 2– 3-week intervals (a cumulative dose that corresponded to 7 times the human therapeutic exposure) were well tolerated in dogs.
Toxicité sub-chronique et chronique Dans les études de perfusion intraveineuse, la tolérance rénale de l'acide zolédronique a été établie chez des rats ayant reçu 6 perfusions de 15 minutes de 0,6 mg/ kg administrées à 3 jours d’ intervalle (pour une dose cumulée correspondant à des niveaux d'ASC d'environ 6 fois l'exposition thérapeutique humaine), tandis que cinq perfusions intraveineuses de 15 minutes de 0,25 mg/ kg administrées à intervalles de 2 à 3 semaines (pour une dose cumulée équivalant à 7 fois l'exposition thérapeutique humaine) ont été bien tolérées chez le chien.
0.2 and 0.02 mg/ kg daily was well tolerated for 4 weeks in rats and dogs, respectively but only 0.01 mg/ kg and 0.005 mg/ kg in rats and dogs, respectively, when given for 52 weeks.
Dans les études de bolus intraveineux, la tolérance des doses a diminué avec la prolongation de la durée de l’ étude: les doses de 0,2 et de 0,02 mg/ kg par jour ont été bien tolérées pendant 4 semaines respectivement chez le rat et chez le chien, mais des doses de 0,01 mg/ kg et 0,005 mg/ kg seulement ont bien été tolérées respectivement chez le rat et chez le chien en cas d'administration pendant 52 semaines.
Longer-term repeat administration at cumulative exposures sufficiently exceeding the maximum intended human exposure produced toxicological effects in other organs, including the gastrointestinal tract and liver, and at the site of intravenous administration.
L'administration répétée à plus long terme pour des expositions cumulées dépassant sensiblement l'exposition maximale prévue chez l’ homme a entraîné des effets toxicologiques au niveau d'autres organes, notamment des voies digestives et du foie, et au niveau du site d’ administration.
The clinical relevance of these findings is unknown.
La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.
The most frequent finding in the repeat-dose studies consisted of increased primary spongiosa in the metaphyses of long bones in growing animals at nearly all doses, a finding that reflected the compound’ s pharmacological antiresorptive activity.
L'observation la plus fréquente dans les études de doses répétées a consisté en une augmentation du tissu spongieux primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en phase de croissance à presque toutes les doses, observation reflétant l'activité pharmacologique anti-résorptive du produit.
Reproduction toxicity Teratology studies were performed in two species, both via subcutaneous administration.
Toxicité pour la reproduction Des études de tératologie ont été réalisées dans deux espèces, à chaque fois par administration sous- cutanée.
Teratogenicity was observed in rats at doses ≥ 0.2 mg/ kg and was manifested by external, visceral and skeletal malformations.
Une tératogénicité a été observée chez le rat aux doses ≥ 0,2 mg/ kg et s'est manifestée par des malformations externes, viscérales et squelettiques.
Dystocia was observed at the lowest dose (0.01 mg/ kg body weight) tested in rats.
Une dystocie a été observée à la dose la plus faible étudiée chez le rat (0,01 mg/ kg de poids corporel).
No teratological or embryo/ foetal effects were observed in rabbits, although maternal toxicity was marked at 0.1 mg/ kg due to decreased serum calcium levels.
Aucun effet tératogène ou embryofœ tal n'a été observé chez le lapin, même si une toxicité maternelle prononcée a été observée à la dose de 0,1 mg/ kg en raison de la diminution des taux de calcémie.
Mutagenicity and carcinogenic potential Zoledronic acid was not mutagenic in the mutagenicity tests performed and carcinogenicity testing did not provide any evidence of carcinogenic potential.
Mutagénicité et potentiel carcinogène L'acide zolédronique ne s'est pas avéré mutagène dans les tests de mutagénicité et les études de carcinogénèse n'ont mis en évidence aucun élément en faveur d'un potentiel carcinogène.
Mannitol Sodium citrate Water for injections
Mannitol Citrate de sodium Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilities
13 6.2 Incompatibilités
Aclasta must not be allowed to come into contact with any calcium-containing solutions.
Aclasta ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium.
Aclasta must not be mixed or given intravenously with any other medicinal products.
Aclasta ne doit pas être mélangé ou administré par voie intraveineuse avec d'autres médicaments.
Unopened bottle:
Flacon non ouvert:
After opening:
Après ouverture du flacon:
24 hours at 2°C - 8°C
24 heures entre 2°C à 8°C.
12 From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C - 8°C.
S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C à 8°C.
The unopened bottle does not require any special storage conditions.
Pas de précautions particulières de conservation.
100 ml transparent plastic (cycloolefinic polymer) bottle closed with a fluoro-polymer coated bromobutyl rubber stopper and an aluminium/ polypropylene cap with a flip component.
Flacon en plastique transparent (polymère cyclooléfinique) de 100 ml fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle recouvert de fluoro-polymère et une capsule flip off en aluminium/ polypropylène.
Aclasta is supplied in packs containing one bottle as unit pack or in multi-packs comprising 5 packs, each containing 1 bottle.
Aclasta est présenté en boîte de 1 flacon comme conditionnement unitaire, et en conditionnement multiple composé de 5 boîtes contenant chacune 1 flacon.
For single use only.
Réservé à l'usage unique.
Any unused solution should be discarded.
Toute solution non utilisée doit être jetée.
Only clear solution free from particles and discoloration should be used.
Seule une solution limpide, exempte de particules et de coloration doit être utilisée.
If refrigerated, allow the refrigerated solution to reach room temperature before administration.
Si la solution a été réfrigérée, il faut attendre qu’ elle revienne à température ambiante avant de l'administrer.
Aseptic techniques must be followed during the preparation of the infusion.
Des conditions d’ asepsie doivent être respectées lors de la préparation de la perfusion.
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Royaume-Uni
13 ANNEX II
15 ANNEXE II
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nuremberg Germany
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nuremberg Allemagne
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY AND USE IMPOSED ON THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
• CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’ UTILISATION IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
(See Annex I:
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I:
Summary of Product Characteristics, section 4.2)
Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).
The Marketing Authorisation Holder (MAH) shall ensure that the educational programme implemented for the authorised indication of treatment of post-menopausal osteoporosis, is extended to the potential prescribers concerned by the new indication: treatment of osteoporosis in post- menopausal women and men at increased risk of fracture, including those with a recent low-trauma hip fracture.
Le titulaire de l’ Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) doit s’ assurer que le programme d’ éducation qui a été mis en place suite à l’ indication dans le traitement de l’ ostéoporose post- ménopausique soit étendu aux prescripteurs potentiels concernés par la nouvelle indication: traitement de l’ ostéoporose post-ménopausique et de l’ ostéoporose masculine chez les patients à risque élevé des fractures, notamment chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré.
The educational programme contains the following: • Physician educational material • Patient information pack
Le programme d’ éducation comprend les éléments suivants: • Une information destinée au médecin • Le dossier d’ information patient
The physician educational material should contain the following key elements: • The Summary of Product Characteristics • Reminder card with the following key messages: o Need to measure serum creatinine before treatment with Aclasta o Recommendation not to use Aclasta in patients with creatinine clearance < 35 ml/ min o Contraindication in pregnancy and in breast-feeding women due to potential teratogenicity o Need to ensure appropriate hydration of the patient o Need to infuse Aclasta slowly over a period of no less than 15 minutes o One-yearly dosing regime o Adequate calcium and vitamin D intake are recommended in association with Aclasta administration o Need for appropriate physical activity, non-smoking and healthy diet • Patient information pack
L’ information destinée au médecin doit contenir les éléments clés suivants: • Le Résumé des Caractéristiques du Produit • Une carte rappelant les messages clés suivants: o La nécessité de mesurer la créatinine avant le traitement par Aclasta o La recommandation de ne pas utiliser Aclasta chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 35 ml/ min o La contre-indication chez la femme enceinte ou qui allaite en raison du potentiel tératogène o La nécessité de s’ assurer d’ une hydratation adéquate de la patiente o La nécessité de perfuser lentement Aclasta sur une période d’ au moins 15 minutes o Le schéma posologique d’ une fois par an o La recommendation d’ une supplémentation apropriée en calcium et en vitamine D associée à l’ administration d’ Aclasta o La nécessité d’ avoir une activité physique adaptée, une alimentation saine et de ne pas fumer • Le dossier d’ information patient
The patient information pack should be provided and contain the following key messages: • Package leaflet • Contraindication in pregnancy and in breast-feeding women • Need for adequate calcium and vitamin D supplementation, appropriate physical activity, non- smoking and healthy diet • Key signs and symptoms of serious adverse events • When to seek attention from the health care provider
Le dossier d’ information destiné à la patiente doit contenir les éléments clés suivants: • La notice • La contre-indication chez la femme enceinte et qui allaite • La nécessité d’ avoir une supplémentation appropriée en calcium et en vitamine D, une activité physique adaptée, une alimentation saine et de ne pas fumer • Les signes et symptômes clés des effets indésirables graves • Quand il est nécessaire de demander l’ avis du professionnel de santé
15 • OTHER CONDITIONS
17 • AUTRES CONDITIONS
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in the version 3.0 dated 13 July 2007 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Système de pharmacovigilance Le titulaire de l’ AMM doit s’ assurer que le système de pharmacovigilance, comme décrit dans la version 3.0 datée du 13 juillet 2007 présentée dans le Module 1.8.1. du dossier de demande d’ Autorisation de Mise sur le Marché, est en place et fonctionne avant et pendant la mise sur le marché du produit.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 004 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plan de gestion du risque Le titulaire de l’ AMM s’ engage à réaliser les études et les activités additionnelles de pharmacovigilance détaillées dans le plan de pharmacovigilance, conformément à la version 004 du Plan de Gestion du Risque (PGR) présentée dans le Module 1.8.2. du dossier de demande d’ Autorisation de Mise sur le Marché et dans toute mise à jour ultérieure du PGR en accord avec le CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
En conformité avec la ligne directrice du CHMP sur les systèmes de gestion du risque pour les médicaments à usage humain, la mise à jour du PGR doit être soumise simultanément au prochain rapport périodique de pharmacovigilance (PSUR).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
De plus, une mise à jour du PGR devra être soumise • Lorsqu’ une nouvelle information pouvant modifier la « Safety Specification » en vigueur, le Plan de Pharmacovigilance ou les activités de minimisation du risque est connue. • Dans les 60 jours suivant l’ aboutissement d’ une étape importante de pharmacovigilance ou de minimisation du risque. • A la demande de l’ EMEA.
16 ANNEX III
18 ANNEXE III
18 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND ON THE IMMEDIATE PACKAGING
20 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
FOLDING BOX (WITH BLUE BOX) AND BOTTLE LABEL FOR UNIT PACK
ETUI CARTON POUR FLACON ET ETIQUETTE DU FLACON COMME CONDITIONNEMENT UNITAIRE (INCLUANT LA BLUE BOX)
Aclasta 5 mg solution for infusion Zoledronic acid
Aclasta 5 mg solution pour perfusion Acide zolédronique
1 bottle contains 5 mg zoledronic acid (anhydrous).
1 flacon contient 5 mg d’ acide zolédronique (anhydre).
Mannitol, sodium citrate and water for injections.
Mannitol, citrate de sodium et eau pour préparations injectables.
Intravenous use.
Voie intraveineuse.
For single use only.
Réservé à l’ usage unique.
EXP After opening:
EXP Après ouverture:
24 hours at 2°C - 8°C.
24 heures entre 2°C et 8°C.
Justification for not including braille accepted.
Justification de ne pas inclure l’ information en Braille acceptée.
20 PARTICULARS TO APPEAR ON THE INTERMEDIATE PACKAGING
22 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE INTERMEDIARE
FOLDING BOX (WITH BLUE BOX) AND BOTTLE LABEL FOR INTERMEDIATE PACK
ETUI CARTON POUR FLACON ET ETIQUETTE DU FLACON COMME CONDITIONNEMENT INTERMEDIARE (INCLUANT LA BLUE BOX)
1 bottle - 100 ml Component of a multi-pack comprising 5 bottles, each bottle of 100 ml.
1 flacon – 100 ml Composant d’ un conditionnement multiple comprenant 5 flacons de 100 ml.
22 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER CARTON OF MULTI-PACK (INCLUDING BLUE BOX)
24 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (INCLUANT LA BLUE BOX)
Multi-pack comprising 5 bottles, each bottle of 100 ml.
Conditionnement multiple comprenant 5 flacons de 100 ml.
25 PACKAGE LEAFLET:
27 NOTICE:
Read all of this leaflet carefully before you are given this medicine.
- Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
You may need to read it again.
- Si vous avez d’ autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’ informations à votre
- If you have any further questions, ask your doctor, pharmacist or nurse.
médecin, votre pharmacien ou votre infirmière.