qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The majority of patients in these clinical trials were treated for one year.
La majorité des patients dans ces études cliniques a été traitée pendant un an.
All patients were followed for an additional 6 months after the end of treatment for the determination of sustained virologic response.
Tous les patients étaient suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement afin d’ évaluer le maintien de la réponse virologique.
Sustained virologic response rates for treatment groups treated for one year with IntronA alone or in combination with ribavirin (from two studies) are shown in Table 3.
Les taux de réponse virologique prolongée pour les groupes de traitement traités pendant un an avec IntronA seul ou en association avec la ribavirine (provenant de deux études) sont présentés dans le Tableau 3.
Co-administration of IntronA with ribavirin increased the efficacy of IntronA by at least two fold for the treatment of chronic heptatitis C in naïve patients.
La co-administration d’ IntronA avec la ribavirine a multiplié par au moins deux fois l’ efficacité d’ IntronA dans le traitement de l’ hépatite C chronique chez les patients naïfs.
HCV genotype and baseline virus load are prognostic factors which are known to affect response rates.
Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de réponse.
The increased response rate to the combination of IntronA + ribavirin, compared with IntronA alone, is maintained across all subgroups.
Le taux de réponse augmenté pour l’ association IntronA + ribavirine, comparé à IntronA seul, se maintient parmi tous les sous-groupes.
The relative benefit of combination therapy with IntronA + ribavirin is particularly significant in the most difficult to treat subgroup of patients (genotype 1 and high virus load) (Table 3).
Le bénéfice de l’ association IntronA + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à traiter (génotype 1 et charge virale élevée) (Tableau 3).
 16 Response rates in these trials were increased with compliance.
18 Les taux de réponse dans ces études augmentent avec l’ observance.
Regardless of genotype, patients who received IntronA in combination with ribavirin and received  80% of their treatment had a higher sustained response 6 months after 1 year of treatment than those who took < 80% of their treatment (56% vs.
Quel que soit le génotype, les patients qui ont reçu IntronA en association avec la ribavirine et  80% de leur traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois supérieure après un an de traitement que ceux qui avaient pris < 80% de leur traitement (56% vs.
32% in trial C/I98-580).
32% dans l’ étude C/ I98-580).
Table 3
Tableau 3 Taux de réponse virologique prolongée avec IntronA + ribavirine (un an de traitement) en fonction du génotype et de la charge virale
HCV Genotype
Génotype VHC
C/I98-580
(C/ 198-580)
All Genotypes
Tous les génotypes
Genotype 1
29% Génotype 1
29%
9%
Genotype 1
Génotype 1
 2 million copies/ml Genotype 1
 2 millions de copies/ ml
> 2 million copies/ml
> 2 millions de copies/ ml
Genotype 2/3
65% Génotype 2/ 3
I IntronA (3 MIU 3 times a week) I/R IntronA (3 MIU 3 times a week) + ribavirin (1,000/1,200 mg/day)
I IntronA (3 MUI 3 fois par semaine)
HCV/HIV Co-infected patients Two trials have been conducted in patients co-infected with HIV and HCV.
Patients co-infectés VHC-VIH Deux études cliniques ont été conduites chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC.
Overall, in both studies, patients who received IntronA plus ribavirin, were less likely to respond than patients who received pegylated interferon alfa-2b with ribavirin.
Globalement, dans ces deux études, le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA en association avec de la ribavirine par rapport à ceux qui ont reçu l’ interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine.
The response to treatment in both of these trials is presented in Table 4.
Le Tableau 4 présente la réponse au traitement dans ces deux études cliniques.
Study 1 (RIBAVIC; P01017) was a randomized, multicentre study which enrolled 412 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C who were co-infected with HIV.
L’ Etude 1 (RIBAVIC; P01017), étude randomisée, multicentrique a inclus 412 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH.
Patients were randomized to receive either pegylated interferon alfa-2b (1.5 µg/kg/week) plus ribavirin (800 mg/day) or IntronA (3 MIU TIW) plus ribavirin (800 mg/day) for 48 weeks with a follow-up period of 6 months.
Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l’ interféron alfa-2b pégylé (1,5 µg/ kg/ semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/ jour) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/ jour) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois.
Study 2 (P02080) was a randomized, single centre study that enrolled 95 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C who were co-infected with HIV.
L’ Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique a inclus 95 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH.
Patients were randomized to receive either pegylated interferon alfa-2b (100 or 150 µg /week based on weight) plus ribavirin (800-1,200 mg/day based on weight) or IntronA (3 MIU TIW) plus ribavirin (800-1,200 mg/day based on weight).
Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l’ interféron alfa- 2b pégylé (100 ou 150 µg/ semaine, adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/ jour, adaptée en fonction du poids) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/ jour, adaptée en fonction du poids).
The duration of therapy was 48 weeks with a follow-up period of 6 months except for patients infected with genotypes 2 or 3 and viral load < 800,000 IU/ml (Amplicor) who were treated for 24 weeks with a 6-month follow-up period.
La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à l’ exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale  800 000 UI/ ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois.
Table 4
19 Tableau 4:
Sustained virological response based on genotype after IntronA in combination with ribavirin versus pegylated interferon alfa-2b in combination with ribavirin in HCV/HIV co-infected patients Study 11 Study 22 pegylated pegylated interferon interferon alfa-2b alfa-2b (100 IntronA (1.5 µg/kg/ IntronA or (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + 150c µg/week) + ribavirin ribavirin ribavirin p + ribavirin (800- p (800 mg) (800 mg) valuea (800- 1,200 mg)d valueb
Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par IntronA en association avec de la ribavirine versus un traitement par interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH Etude 11 Etude 22 Interféron alfa- Interféron alfa-2b 2b pégylé IntronA pégylé IntronA (1,5 µg/ kg/ (3 MUI 3 fois par (100 ou (3 MUI 3 fois 150c µg/ semaine) + semaine) semaine) + par semaine) + Valeur ribavirine (800-1 + ribavirine ribavirine (800-1 ribavirine Valeur pb pa 200 mg/ jour)d 200 mg/ jour)d (800 mg) (800 mg)
All Genotype 1, 4
Tous sujets Génotype 1, 4
Genotype 2, 3
Génotype 2, 3
MIU = million international units; TIW = three times a week. a: p value based on Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p value based on chi-square test. c: subjects < 75 kg received 100 µg/week pegylated interferon alfa-2b and subjects ≥ 75 kg received 150 µg/week pegylated interferon alfa-2b. d: ribavirin dosing was 800 mg for patients < 60 kg, 1,000 mg for patients 60-75 kg, and 1,200 mg for patients > 75 kg.
MUI = million d’ unités internationales a: valeur de p basée sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel. b: valeur de p basée sur le test du Chi 2. c: sujets < 75 kg recevant 100 µg/ semaine d’ interféron alfa-2b pégylé et sujets ≥ 75 kg recevant 150 µg/ semaine d’ interféron alfa-2b pégylé. d: posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60- 75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L. et al.
Relapse patients:
Patients rechuteurs:
A total of 345 interferon alpha relapse patients were treated in two clinical trials with IntronA monotherapy or in combination with ribavirin.
Un total de 345 patients rechuteurs à l’ interféron alpha ont été traités lors de deux études cliniques avec IntronA en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
In these patients, the addition of ribavirin to IntronA increased by as much as 10-fold the efficacy of IntronA used alone in the treatment of chronic hepatitis C (48.6% vs.
Chez ces patients, l’ association de la ribavirine à l’ IntronA a augmenté d’ au moins 10 fois l’ efficacité d’ IntronA utilisé seul dans le traitement de l’ hépatite C chronique (48,6% vs.
4.7%).
4,7%).
This enhancement in efficacy included loss of serum HCV (< 100 copies/ml by PCR), improvement in hepatic inflammation, and normalisation of ALT, and was sustained when measured 6 months after the end of treatment.
Cette amélioration de l’ efficacité comprenait la perte du VHC sérique (< 100 copies/ ml par PCR), l’ amélioration de l’ inflammation hépatique, et la normalisation des ALAT, et se maintenait 6 mois après la fin du traitement.
Long-Term efficacy data In a large study, 1,071 patients were enrolled after treatment in a prior non pegylated interferon alfa-2b or non pegylated interferon alfa-2b/ribavirin study to evaluate the durability of sustained virologic response and assess the impact of continued viral negativity on clinical outcomes.
Données d’ efficacité à long terme 1071 patients ayant été préalablement traités par l’ interféron alfa-2b non pégylé ou par l’ interféron alfa-2b non pégylé/ ribavirine au sein d’ études cliniques ont été inclus dans une large étude afin d’ évaluer le maintien de la réponse virologique prolongée et d’ estimer l’ impact clinique d’ une virémie VHC négative à long terme.
462 patients completed at least 5 years of long-term follow-up and only 12 sustained responders' out of 492 relapsed during this study.
Parmi les 492 patients inclus avec une réponse prolongée, seuls 12 patients ont rechuté pendant cette étude.
The Kaplan-Meier estimate for continued sustained response over 5 years for all patients is 97% with a 95% Confidence Interval of [95%, 99%].
La probabilité de réponse virologique prolongée à 5 ans a été estimée pour l’ ensemble des patients par la méthode de Kaplan-Meier à 97% avec un intervalle de confiance à 95% de [95%, 99%].
SVR after treatment of chronic HCV with non pegylated interferon alfa-2b (with or without ribavirin) results in long-term clearance of the virus providing resolution of the hepatic infection and clinical'cure' from chronic HCV.
La réponse virologique prolongée après un traitement de l’ hépatite chronique C avec l’ interféron alfa- 2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution de l’ infection hépatique et la « guérison » clinique de l’ hépatite chronique C.
However, this does not preclude the occurrence of hepatic events in patients with cirrhosis (including hepatocarcinoma).
Cependant, cela n’ exclut pas l’ évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) chez les patients porteurs d’ une cirrhose.
Clinical trials in paediatric patients with chronic hepatitis C:
Etudes cliniques chez les enfants et les adolescents:
Children and adolescents 3 to 16 years of age with compensated chronic hepatitis C and detectable HCV-RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) were enrolled in two multicentre trials and received IntronA 3 MIU/m2 3 times a week plus ribavirin 15 mg/kg per day for 1 year followed by 6 months follow-up after-treatment.
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN- VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non commercialisée) ont été inclus dans deux études multicentriques et ont reçu IntronA 3 MUI/ m2 trois fois par semaine + ribavirine 15 mg/ kg par jour pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une période de 6 mois après arrêt du traitement.
A total of 118 patients were enrolled:
Un total de 118 patients a été inclus:
57% male, 80% Caucasian, and 78% genotype 1,64%  12 years of age.
57% de garçons, 80% de type caucasien, et 78% de génotype 1, 64% d’ enfants  12 ans.
The population enrolled mainly consisted in children with mild to moderate hepatitis C.
La population sélectionnée comportait principalement des enfants et adolescents avec une hépatite C minime à modérée.
Sustained virological response rates in children and adolescents were similar to those in adults.
20 prolongée chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux observés chez l’ adulte.
Due to the lack of data in children with severe progression of the disease, and the potential for undesirable effects, the benefit/risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
Du fait du manque de données chez les enfants et adolescents ayant une progression rapide de la maladie et des potentiels effets indésirables, le rapport bénéfice/ risque de l’ association interféron alfa-2b et ribavirine doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Study results are summarized in Table 5.
Les résultats de l’ étude sont présentés dans le Tableau 5:
Virological response in previously untreated paediatric patients IntronA 3 MIU/m2 3 times a week + ribavirin 15 mg/kg/day
Tableau 5 Réponse virologique chez des enfants et adolescents naïfs au traitement IntronA 3 MUI/ m2 3 fois par semaine + ribavirine 15 mg/ kg/ jour
Genotype 2/3/4 (n=26) *Number (%) of patients
Réponse tous génotypes confondus1 (n=118) Génotype 1 (n=92) Géntoype 2/ 3/ 4 (n=26) * Nombre (%) de patients 1
21 (81 %)*
54 (46 %)* 33 (36 %)* 21 (81 %)*
Defined as HCV-RNA below limit of detection using a research based RT-PCR assay at end of treatment and during follow-up period
Définie comme une valeur de l’ ARN-VHC en dessous de la limite de détection durant la période de suivi.
The pharmacokinetics of IntronA were studied in healthy volunteers following single 5 million IU/m2 and 10 million IU doses administered subcutaneously, at 5 million IU/m2 administered intramuscularly and as a 30-minute intravenous infusion.
La pharmacocinétique d’ IntronA a été étudiée chez des volontaires sains après administration par voie sous-cutanée de doses uniques de 5 millions d’ UI/ m² et 10 millions d’ UI, et par voie intramusculaire de doses uniques de 5 millions d’ UI/ m² et par perfusion intraveineuse durant 30 minutes.
The mean serum interferon concentrations following subcutaneous and intramuscular injections were comparable.
Les concentrations sériques moyennes d’ interféron après injection sous-cutanée et intramusculaire étaient comparables.
C max occurred three to 12 hours after the lower dose and six to eight hours after the higher dose.
La C max a été observée trois à 12 heures après administration de la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée.
The elimination half-lives of interferon injections were approximately two to three hours, and six to seven hours, respectively.
Les demi-vies d’ élimination étaient respectivement d’ environ deux à trois heures et six à sept heures.
Serum levels were below the detection limit 16 and 24 hours, respectively, post-injection.
Les taux sériques se situaient en dessous de la limite de détection respectivement 16 et 24 heures après l’ injection.
Both subcutaneous and intramuscular administration resulted in bioavailabilities greater than 100%.
Les administrations intramusculaires et sous-cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100%.
After intravenous administration, serum interferon levels peaked (135 to 273 IU/ml) by the end of the infusion, then declined at a slightly more rapid rate than after subcutaneous or intramuscular administration of medicinal product, becoming undetectable four hours after the infusion.
Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d’ interféron ont atteint un pic (135 à 273 UI / ml) à la fin de la perfusion diminuant ensuite un peu plus rapidement qu’ après administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables quatre heures après la perfusion.
The elimination half-life was approximately two hours.
La demi-vie d’ élimination était d’ environ deux heures.
Urine levels of interferon were below the detection limit following each of the three routes of administration.
Pour les trois voies d’ administration, les concentrations urinaires d’ interféron se situaient en dessous de la limite de détection.
Multiple-dose pharmacokinetic properties for IntronA injection and ribavirin capsules in children and adolescents with chronic hepatitis C, between 5 and 16 years of age, are summarized in Table 6.
Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d’ IntronA solution injectable et de ribavirine en gélules chez les enfants et adolescents entre 5 et 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le Tableau 6.
The pharmacokinetics of IntronA and ribavirin (dose-normalized) are similar in adults and children or adolescents.
Les propriétés pharmacocinétiques d’ IntronA et ribavirine (dose normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou adolescents.
Mean (% CV) multiple-dose pharmacokinetic parameters for IntronA and ribavirin capsules when administered to children or adolescents with chronic hepatitis C
Tableau 6 Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d’ IntronA et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une hépatite C chronique
Parameter
Paramètre
15 mg/kg/day as 2 divided doses (n = 17)
3 MUI/ m2 3 fois par semaine 15 mg/ kg/ jour en 2 prises
max (ng/ml) AUC*
3.275 (25)
3,275 (25) 29,774 (26)
29.774 (26)
Apparent clearance l/hr/kg
Clairance apparente l/ hr/ kg
Not done
Non effectuée
*AUC 12 (ng.hr/ml) for ribavirin; AUC 0-24 (IU.hr/ml) for IntronA
* ASC 12 (ng. hr/ ml) pour la ribavirine; ASC 0-24 (UI. hr/ ml) pour IntronA
Interferon neutralising factor assays were performed on serum samples of patients who received IntronA in Schering-Plough monitored clinical trials.
21 Des dosages des facteurs neutralisants de l’ interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum prélevés chez des patients ayant reçu IntronA dans le cadre d’ études cliniques mis en place par Schering-Plough.
Interferon neutralising factors are antibodies which neutralise the antiviral activity of interferon.
Les facteurs neutralisants de l’ interféron sont des anticorps qui neutralisent l’ activité antivirale de l’ interféron.
The clinical incidence of neutralising factors developing in cancer patients treated systemically is 2.9% and in chronic hepatitis patients is 6.2%.
L’ incidence clinique d’ apparition des facteurs neutralisants était de 2,9% chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2% chez des patients atteints d’ hépatite chronique.
The detectable titres are low in almost all cases and have not been regularly associated with loss of response or any other autoimmune phenomenon.
Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n’ étaient pas associés de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun.
In patients with hepatitis, no loss of response was observed apparently due to the low titres.
Chez les patients atteints d’ hépatite, aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux faibles titres présents.
Although interferon is generally recognised as being species specific, toxicity studies in animals were conducted.
Bien que l’ interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique d’ une espèce, des études de toxicité chez l’ animal ont été réalisées.
Injections of human recombinant interferon alfa-2b for up to three months have shown no evidence of toxicity in mice, rats, and rabbits.
Des injections d’ interféron alfa-2b humain recombinant pendant des périodes allant jusqu’ à trois mois n’ ont conduit à aucun signe de toxicité chez la souris, le rat, et le lapin.
Daily dosing of cynomolgus monkeys with 20 x 106 IU/kg/day for 3 months caused no remarkable toxicity.
Une administration quotidienne chez le singe cynomolgus de 20 x 106 UI/ kg/ jour pendant 3 mois n’ a engendré aucune toxicité notable.
Toxicity was demonstrated in monkeys given 100 x 106 IU/kg/day for 3 months.
La toxicité a été démontrée chez le singe recevant 100 x 106 UI/ kg/ jour pendant 3 mois.
In studies of interferon use in non-human primates, abnormalities of the menstrual cycle have been observed (see section 4.4).
Lors des études d’ utilisation de l’ interféron chez les primates autres que l’ homme, des anomalies du cycle menstruel ont été observées (voir rubrique 4.4).
Results of animal reproduction studies indicate that recombinant interferon alfa-2b was not teratogenic in rats or rabbits, nor did it adversely affect pregnancy, foetal development or reproductive capacity in offspring of treated rats.
Les résultats d’ études de reproduction animale indiquent que l’ interféron alfa-2b n’ a pas d’ effets tératogènes chez les rats et les lapins et n’ affecte pas de manière défavorable la gestation, le développement foetal et la capacité reproductrice de la progéniture des rats traités.
Interferon alfa-2b has been shown to have abortifacient effects in Macaca mulatta (rhesus monkeys) at 90 and 180 times the recommended intramuscular or subcutaneous dose of 2 million IU/m2.
Il a été montré que l’ interféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le Macaca mulatta (singe rhésus) à une dose 90 et 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d’ UI/ m².
Abortion was observed in all dose groups (7.5 million, 15 million and 30 million IU/kg), and was statistically significant versus control at the mid- and high-dose groups (corresponding to 90 and 180 times the recommended intramuscular or subcutaneous dose of 2 million IU/m2).
L’ interruption de la gestation a été observée dans tous les groupes de doses (7,5 millions, 15 millions et 30 millions d’ UI/ kg), et était statistiquement significative par rapport au groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes ou fortes (correspondant à 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d’ UI/ m²).
High doses of other forms of interferons alpha and beta are known to produce dose- related anovulatory and abortifacient effects in rhesus monkeys.
D’ autres formes d’ interférons alpha et bêta à hautes doses sont connues pour entraîner des effets dose- dépendants d’ anovulation ou d’ avortement chez le singe rhésus.
Mutagenicity studies with interferon alfa-2b revealed no adverse events.
Des études de mutagénicité avec interféron alfa-2b n’ ont pas révélé d’ effets néfastes.
No studies have been conducted in juvenile animals to examine the effects of treatment with interferon alfa-2b on growth, development, sexual maturation, and behaviour (see section 4.4 and Rebetol SPC if IntronA is to be administered in combination with ribavirin).
Aucune étude n’ a été réalisée chez de jeunes animaux afin d’ examiner les effets du traitement par interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement (si IntronA doit être administré en association avec la ribavirine, voir rubrique 4.4 et le RCP de Rebetol).
Glycine, Disodium phosphate anhydrous, Sodium dihydrogen phosphate monohydrate,
Glycine, Phosphate disodique anhydre, Phosphate monosodique monohydraté, Solution d’ albumine humaine.
Solvent: water for injections
Solvant: eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilities
22 6.2 Incompatibilités
An immediate use is recommended.
Une utilisation immédiate est recommandée.
However, the chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 25ºC.
Néanmoins, la stabilité chimique et physique en cours d’ utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.
Within its shelf-life, for the purpose of transport and/or to facilitate ambulatory use the non- reconstituted product can be kept at or below 25°C for a period up to four weeks before use.
Sans dépasser sa date de péremption, pour le transport et/ ou pour faciliter l’ utilisation en ambulatoire, le produit non reconstitué peut être conservé avant utilisation à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période maximale de quatre semaines.
If the product is not reconstituted during the four-week period, it cannot be put back in the refrigerator for a new storage period and must be discarded.
Si le produit n’ est pas reconstitué pendant cette période de quatre semaines, il ne peut pas être remis au réfrigérateur pour une nouvelle période de conservation et doit être éliminé.
24 mg of powder (corresponding to 1 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (butyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) and 1 ml water for injections in an ampoule (type I glass) with 1 injection syringe, 2 injection needles and 1 cleansing swab.
24 mg de poudre (correspondant à 1 MUI) dans un flacon (verre de type I), avec un bouchon (caoutchouc en butyle) serti d’ une bague d’ inviolabilité (aluminium) entourée d’ une protection (polypropylène) et 1 ml d’ eau pour préparation injectable dans une ampoule (verre de type I) avec 1 seringue, 2 aiguilles et 1 tampon nettoyant.
Pack sizes of 1 or 12.
Boîte de 1 ou 12.
Not all dosage forms and strengths are appropriate for some indications.
Toutes les présentations et dosages peuvent ne pas être appropriés pour toutes les indications.
Reconstitution of IntronA, powder for solution for injection or infusion, for parenteral administration:
Reconstitution d’ IntronA, poudre pour solution injectable ou perfusion, pour administration parentérale:
IntronA is supplied as a powder at strengths of 1 million IU/ml for single-dose use.
IntronA se présente sous forme d’ une poudre à 1 million d’ UI/ ml destinée à usage unique.
Vials must be reconstituted with 1 ml of water for injections.
Les flacons doivent être reconstitués à l’ aide d’ 1 ml d’ eau pour préparations injectables.
The reconstituted solutions are isotonic for parenteral administration.
Les solutions reconstituées sont isotoniques pour administration parentérale.
Proper precautions should be taken during reconstitution to prevent microbial contamination (refer to package leaflet).
Des précautions adaptées doivent être prises pendant la reconstitution pour prévenir toute contamination microbiologique (se référer à la notice).
Using a sterilised injection syringe and injection needle, inject 1 ml water for injections into the vial of IntronA.
Utiliser une seringue et une aiguille stérilisées, injecter 1 ml d’ eau pour préparations injectables dans le flacon d’ IntronA.
Agitate gently to facilitate complete dissolution of the powder.
Agiter doucement pour faciliter la dissolution complète de la poudre.
The appropriate dose can then be withdrawn with a sterile injection syringe and injected.
La dose appropriée peut ensuite être prélevée à l’ aide d’ une seringue stérile et injectée.
As for all parenteral medicinal products, inspect the reconstituted solution visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Comme tout médicament administré par voie parentérale, inspecter visuellement la solution reconstituée afin de vérifier si elle ne présente pas de particules ou une coloration anormale avant administration.
The reconstituted solution should be clear and colourless.
La solution reconstituée doit être limpide et incolore.
Detailed instructions for the subcutaneous use of the product are provided with the package leaflet (refer to “How to self inject IntronA”).
Les instructions détaillées pour l’ utilisation par voie sous-cutanée du produit sont fournies avec la notice (se référer à « Comment auto-injecter IntronA »).
 21 Preparation of IntronA for intravenous infusion:
23 Préparation d’ IntronA pour perfusion intraveineuse:
The infusion must be prepared immediately prior to use.
La perfusion doit être préparée immédiatement avant l’ administration.
The lyophilised powder form of IntronA is to be reconstituted by adding 1 ml of water for injections to the vial.
La poudre lyophilisée d’ IntronA doit être reconstituée par ajout d’ 1 ml d’ eau pour préparations injectables dans le flacon.
The calculated amount of interferon for the appropriate dose then is withdrawn from the vial(s), added to 100 ml of 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride solution for injection and administered over 20 minutes.
La quantité calculée d’ interféron pour la dose appropriée est ensuite prélevée du(des) flacon(s), ajoutée à 100 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ ml (0,9%) et administrée en 20 minutes.
Final concentration of interferon in sodium chloride solution must not be less than 1 x 105 IU/ml.
La concentration finale en interféron dans la solution de chlorure de sodium ne doit pas être inférieure à 1 x 105 UI/ ml.
NO OTHER MEDICINAL PRODUCT CAN BE INFUSED CONCOMITANTLY WITH INTRONA.
AUCUN AUTRE MEDICAMENT NE DOIT ETRE PERFUSE EN MEME TEMPS QU’ INTRONA.
Any unused product must be discarded after withdrawal of the dose.
Tout produit non utilisé doit être jeté après prélèvement de la dose.
SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgium
SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgique
9 March 2000 Date of last renewal:
9 mars 2000 Date du dernier renouvellement:
23 May 2005
23 mai 2005
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
 22 1.
24 1.
IntronA 3 million IU/ml powder and solvent for solution for injection or infusion
IntronA 3 millions d’ UI/ ml poudre et solvant pour solution injectable ou perfusion
One vial of powder contains 3 million IU of interferon alfa-2b produced in E.coli by recombinant DNA technology.
Un flacon de poudre contient 3 millions d’ UI d’ interféron alfa-2b produits par une technique d’ ADN recombinant à partir de cellules d’ E. coli.
After reconstitution, 1 ml contains 3 million IU of interferon alfa-2b.
Après reconstitution, 1 ml contient 3 millions d’ UI d’ interféron alfa-2b.
Treatment of adult patients with chronic hepatitis B associated with evidence of hepatitis B viral replication (presence of HBV-DNA and HBeAg), elevated alanine aminotransferase (ALT) and histologically proven active liver inflammation and/or fibrosis.
Traitement des patients adultes atteints d’ hépatite B chronique, possédant des marqueurs de réplication virale de l’ hépatite B (présence d’ ADN-VHB et d’ Ag-HBe), des alanine aminotransférases (ALT) élevées et une inflammation active du foie histologiquement prouvée et/ ou une fibrose.
The best way to use IntronA in th is indication is in combination with ribavirin.
La meilleure façon d’ utiliser IntronA dans cette indication est de l’ associer à la ribavirine.
Treatment of adult patients with Philadelphia chromosome or bcr/abl translocation positive chronic myelogenous leukaemia.
Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome Philadelphie positif ou translocation bcr/ abl positive.
Clinical experience indicates that a haematological and cytogenetic major/minor response is obtainable in the majority of patients treated.
25 L’ expérience clinique montre qu’ une réponse majeure/ mineure d’ ordre hématologique et cytogénétique est obtenue chez la majorité des patients traités.
 23 Combination therapy:
Traitement combiné:
As adjuvant therapy in patients who are free of disease after surgery but are at high risk of systemic recurrence, e.g., patients with primary or recurrent (clinical or pathological) lymph node involvement.
Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou secondaire des ganglions lymphatiques (clinique ou pathologique).
The administered dose should be reduced by 50% in case of occurrence of haematological disorders (white blood cells < 1,500/mm3, granulocytes < 1,000/mm3, thrombocytes < 100,000/mm3).
La dose administrée doit être réduite de 50% en cas de survenue de troubles hématologiques (cellules sanguines blanches < 1 500/ mm3, granulocytes < 1 000/ mm3, plaquettes < 100 000/ mm3).
Treatment should be discontinued in case of severe leukopaenia (< 1,200/mm3), severe neutropaenia (< 750/mm3) or severe thrombocytopaenia (< 70,000/mm3).
Le traitement doit être interrompu en cas de leucopénie sévère (< 1 200/ mm3), de neutropénie sévère (< 750/ mm3) ou de thrombocytopénie sévère (< 70 000/ mm3).
Chronic Hepatitis C:
26 Hépatite C chronique:
Interferon alfa-2b 3 MIU/m2 is administered subcutaneously 3 times a week (every other day) in combination with ribavirin capsules or oral solution administered orally in two divided doses daily with food (morning and evening).
L’ interféron alfa-2b est administré par voie sous cutanée à la posologie de 3 MUI/ m2 3 fois par semaine (tous les 2 jours) en association avec la ribavirine sous forme de gélules ou de solution buvable administrée quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.
 24 (See ribavirin capsule SPC for dose of ribavirin capsules and dosage modification guidelines for combination therapy.
(Se reporter au RCP de la ribavirine en gélule et aux Recommandations en matière de modification de la posologie pour le traitement combiné.
Treatment should be continued for another 6-month period (i.e., a total of 12 months) in patients who exhibit negative HCV-RNA at month 6, and with viral genotype 1 (as determined in a pre-treatment sample) and high pre-treatment viral load.
Le traitement doit être poursuivi pour une autre période de 6 mois (soit un total de 12 mois) chez les patients qui présentent un ARN-VHC négatif à 6 mois, mais avec un génotype viral de type 1 (déterminé sur un échantillon avant traitement) et une charge virale élevée avant traitement.
Virological response is defined as absence of detectable HCV-RNA at Week 12.
27 définie par un niveau indétectable d’ ARN-VHC à la 12ème semaine de traitement.
Genotype 2/3:
Génotype 2/ 3:
Virological responses after 1 year of treatment and 6 months of follow-up were 36% for genotype 1 and 81% for genotype 2/3/4.
Les réponses virologiques après 1 an de traitement et 6 mois de suivi étaient de 36% pour le génotype 1 et 81% pour les génotypes 2/ 3/ 4.
The recommended dosage is 2 million IU/m2 administered subcutaneously three times a week (every other day) for both splenectomised and non-splenectomised patients.
La dose recommandée est de 2 millions d’ UI/ m² administrée par voie sous-cutanée trois fois par semaine (tous les 2 jours) chez les patients splénectomisés ou non.
 25 Chronic Myelogenous Leukaemia:
Leucémie myéloïde chronique:
The recommended dosage of IntronA is 4 to 5 million IU/m2 administered daily subcutaneously.
La posologie recommandée d’ IntronA est de 4 à 5 millions d’ UI/ m² administrée quotidiennement par voie sous-cutanée.
Some patients have been shown to benefit from IntronA 5 million IU/m2 administered daily subcutaneously in association with cytarabine (Ara-C) 20 mg/m2 administered daily subcutaneously for 10 days per month (up to a maximum daily dose of 40 mg).
Certains patients ont retiré un bénéfice d’ un traitement avec IntronA 5 millions d’ UI/ m² administré quotidiennement par voie sous-cutanée en association avec la cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m² administrée quotidiennement par voie sous- cutanée 10 jours par mois (jusqu’ à une dose maximale quotidienne de 40 mg).
When the white blood cell count is controlled, administer the maximum tolerated dose of IntronA (4 to 5 million IU/m2 daily) to maintain haematological remission.
Lorsque le nombre de cellules sanguines blanches est contrôlé, administrer la dose maximale tolérée d’ IntronA (4 à 5 millions d’ UI/ m² quotidiennement) afin de maintenir une rémission hématologique.
In patients who are in the plateau phase (more than 50% reduction of myeloma protein) following initial induction chemotherapy, interferon alfa-2b may be administered as monotherapy, subcutaneously, at a dose of 3 million IU/m2 three times a week (every other day).
Les patients se trouvant en phase de plateau (réduction supérieure à 50% des protéines du myélome) après la chimiothérapie d’ induction peuvent être traités par interféron alfa-2b en monothérapie, par voie sous-cutanée, à une dose de 3 millions d’ UI/ m² trois fois par semaine (tous les 2 jours).
As induction therapy, interferon alfa-2b is administered intravenously at a dose of 20 million IU/m2 daily for five days a week for a four-week period; the calculated interferon alfa-2b dose is added to sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection and administered as a 20- minute infusion (see section 6.6).
Lors du traitement d’ induction, l’ interféron alfa-2b est administré par voie intraveineuse à la dose de 20 millions d’ UI/ m2 par jour pendant cinq jours par semaine sur une période de 4 semaines; la dose calculée d’ interféron alfa-2b est ajoutée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ ml (0,9%) et administrée en perfusion de 20 minutes (voir rubrique 6.6).
As maintenance treatment, the recommended dose is 10 million IU/m2 administered subcutaneously three days a week (every other day) for 48 weeks.
Lors du traitement d’ entretien, la dose recommandée est de 10 millions d’ UI/ m2 administrée par voie sous-cutanée, trois jours par semaine (tous les deux jours) pendant 48 semaines.
If severe adverse events develop during interferon alfa-2b treatment, particularly if granulocytes decrease to < 500/mm3 or alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase (ALT/AST) rises to > 5 x upper limit of normal, discontinue treatment temporarily until the adverse event abates.
En cas d’ apparition d’ effets indésirables sévères pendant le traitement par interféron alfa-2b, particulièrement si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 500/ mm3 ou si les alanine aminotransférases / aspartate aminotransférases (ALT/ AST) dépassent le seuil de 5 fois la limite supérieure de la normale, interrompre temporairement le traitement jusqu’ à la disparition de l’ effet indésirable.
If intolerance persists after dose adjustment or if granulocytes decrease to < 250/mm3 or ALT/AST rises to > 10 x upper limit of normal, discontinue interferon alfa-2b therapy.
28 inférieur à 250/ mm3 ou si les ALT/ AST dépassent 10 fois la limite supérieure de la normale, interrompre le traitement par interféron alfa-2b.
- A history of severe pre-existing cardiac disease, e.g., uncontrolled congestive heart failure,
- Antécédents d’ affection cardiaque sévère, ex: insuffisance cardiaque congestive non contrôlée,
- Epilepsy and/or compromised central nervous system (CNS) function (see section 4.4).
- Epilepsie et/ ou atteinte des fonctions du système nerveux central (SNC) (voir rubrique 4.4).
 26 Children and adolescents:
Enfants et adolescents:
As in adult patients, children and adolescents experienced other psychiatric adverse events (e.g., depression, emotional lability, and somnolence).
Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont présenté d’ autres effets indésirables d’ ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence.
Patients with existence of or history of severe psychiatric conditions:
Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères:
Acute hypersensitivity reactions (e.g., urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis) to interferon alfa-2b have been observed rarely during IntronA therapy.
29 Des réactions aiguës d’ hypersensibilité (tels urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction, anaphylaxie) à l’ interféron alfa-2b ont été rarement observées lors d’ un traitement avec IntronA.
IntronA must be used cautiously in patients with debilitating medical conditions, such as those with a history of pulmonary disease (e.g., chronic obstructive pulmonary disease) or diabetes mellitus prone to ketoacidosis.
IntronA doit être utilisé avec précaution chez des patients en mauvais état général, tels que ceux ayant des antécédents pulmonaires (ex: pathologie pulmonaire chronique obstructive), ou un diabète mal équilibré avec risque d’ acidocétose.
Caution must be observed also in patients with coagulation disorders (e.g., thrombophlebitis, pulmonary embolism) or severe myelosuppression.
Des précautions doivent également être observées chez des patients présentant des troubles de la coagulation (ex: thrombophlébite, embolie pulmonaire) ou une insuffisance médullaire.
 27 Pulmonary infiltrates, pneumonitis, and pneumonia, occasionally resulting in fatality, have been observed rarely in interferon alpha treated patients, including those treated with IntronA.
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha, y compris ceux traités par IntronA.
More significant obtundation and coma, including cases of encephalopathy, have been observed in some patients, usually elderly, treated at higher doses.
Des états plus significatifs de confusion et de coma, comprenant des cas d’ encéphalopathie, ont été observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses élevées.
Adult patients with a history of congestive heart failure, myocardial infarction and/or previous or current arrhythmic disorders, who require IntronA therapy, must be closely monitored.
30 Les patients adultes ayant des antécédents d’ infarctus du myocarde ou d’ insuffisance cardiaque congestive et/ ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés en cas de traitement par IntronA.
It is recommended that those patients who have pre-existing cardiac abnormalities and/or are in advanced stages of cancer have electrocardiograms taken prior to and during the course of treatment.
Il est recommandé que ces patients ayant des antécédents de troubles cardiaques et/ ou étant à un stade cancéreux avancé aient des E. C. G. avant et pendant le traitement.
 28 Appropriate vaccination (hepatitis A and B) should be considered for patients in regular/repeated receipt of human plasma-derived albumin.
Chez les patients recevant de façon régulière/ répétée de l’ albumine dérivée du plasma humain, une vaccination appropriée (hépatites A et B) doit être envisagée.
Standard measures to prevent infections resulting from the use of medicinal products prepared from human blood or plasma include selection of donors, screening of individual donations and plasma pools for specific markers of infection and the inclusion of effective manufacturing steps for the inactivation/removal of viruses.
Les mesures usuelles de prévention des infections résultant de l’ utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comportent une sélection des donneurs, un dépistage des marqueurs spécifiques d’ infection lors de chaque don et mélange de plasma, et l’ inclusion d’ étapes de fabrication adaptées pour l’ inactivation/ élimination des virus.
All patients in the chronic hepatitis C studies had a liver biopsy before inclusion, but in certain cases (i.e. patients with genotype 2 and 3), treatment may be possible without histological confirmation.
Tous les patients ayant participé aux études réalisées dans l’ hépatite C chronique ont eu une biopsie avant l’ inclusion, mais dans certains cas (i. e. patients de génotype 2 et 3), le traitement peut être
If thyroid abnormalities are detected, the patient’s thyroid status should be evaluated and treated as clinically appropriate.
Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, les taux de TSH doivent être déterminés et un traitement correcteur doit être mis en oeuvre.
Children and adolescents should be monitored every 3 months for evidence of thyroid dysfunction (e.g.
Un bilan devra être effectué tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien (e. g.
A general reversal of these trends was noted during the 6 months follow-up post treatment.
Un rattrapage a généralement été observé lors de la période de suivi de 6 mois après traitement.
However, based on interim data from a long-term follow-up study, 12 (14%) of 84 children had a > 15 percentile decrease in rate of linear growth, of whom 5 (6%) children had a > 30 percentile decrease despite being off treatment for more than 1 year.
Cependant, les données intermédiaires issues d’ une étude de suivi à long terme portant sur 84 patients ont montré que 12 d’ entre eux (14%) présentaient toujours un retard de croissance en taille  15 percentiles dont 5 (6%) avec une perte  30 percentile plus d’ un an après l’ arrêt du traitement.
Therefore, the risk/benefit of the combined use of interferon alfa-2b and
De plus, les résultats de l’ étude préclinique de toxicité chez l’ animal juvénile ont démontré un retard de croissance globale, mineur et dose-dépendant, chez de jeunes rats recevant de la ribavirine (voir rubrique 5.3).
 29 ribavirin should be assessed in young children prior to the initiation of therapy.
Ainsi, le rapport bénéfice/ risque de l’ utilisation combinée d’ interféron alfa-2b et ribavirine chez les jeunes enfants doit être évalué avant l’ initiation du traitement.
HCV/HIV Coinfection:
Co-infection VHC/ VIH:
Patients treated with IntronA and ribavirin combination therapy and zidovudine could be at increased risk of developing anaemia.
Les patients traités par IntronA en association avec la ribavirine et par la zidovudine peuvent présenter un risque augmenté de développer une anémie.
Concomitant chemotherapy:
32 Chimiothérapie associée:
Administration of IntronA in combination with other chemotherapeutic agents (e.g., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) may lead to increased risk of toxicity (severity and duration), which may be life-threatening or fatal as a result of the concomitantly administered medicinal product.
Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité du traitement associé (en intensité et en durée), mettant en jeu le pronostic vital et conduisant parfois à la mort.
Interferons may affect the oxidative metabolic process.
Les interférons peuvent affecter le métabolisme oxydatif.
This must be considered during concomitant therapy with medicinal products metabolised by this route, such as the xanthine derivatives
Il faut envisager cet effet lors d’ un traitement concomitant avec des médicaments métabolisés par cette voie, tels les dérivés des xanthines théophylline ou aminophylline.
Pulmonary infiltrates, pneumonitis, and pneumonia, occasionally resulting in fatality, have been observed rarely in interferon alpha treated patients, including those treated with IntronA.
L’ étiologie n’ a pas été trouvée.
The aetiology has not been defined.
Ces symptômes ont été rapportés
These symptoms have been reported more frequently when shosaikoto, a Chinese herbal medicine, is administered concomitantly with interferon alpha (see section 4.4).
33 plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en même temps que l’ interféron alpha (voir rubrique 4.4).
Administration of IntronA in combination with other chemotherapeutic agents (e.g., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) may lead to increased risk of toxicity (severity and duration) (see section 4.4).
Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité (en intensité et en durée) (voir rubrique 4.4).
4.8 Undesirable effects
34 4.8 Effets indésirables