qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Impaired healing, injection site reaction, chills, oedema, pain Rare:
Réactions liées à la perfusion, douleur thoracique, fatigue, fièvre Mauvaise cicatrisation, réactions au site d’ injection, frissons, œ dème, douleur
Granulomatous lesion Investigations Uncommon:
Investigations
Autoantibody positive, complement factor abnormal
Auto-anticorps positifs, anomalies des fractions du complément
12 Infusion-related reactions:
Réactions liées à la perfusion:
An infusion-related reaction was defined in clinical studies as any adverse event occurring during an infusion or within 1 to 2 hours after an infusion.
Une réaction liée à la perfusion était définie dans les études cliniques comme étant tout événement apparaissant pendant la perfusion ou dans les 1-2 heures suivant la perfusion.
In clinical studies, approximately 20% of infliximab-treated patients compared with approximately 10% of placebo- treated patients experienced an infusion-related effect.
Lors des études cliniques, environ 20% des patients traités par infliximab comparés à environ 10% des patients traités par placebo ont présenté un effet lié à la perfusion.
Approximately 3% of patients discontinued treatment due to infusions reactions and all patients recovered with or without medical therapy.
Environ 3% des patients ont arrêté leur traitement en raison de réactions liées à la perfusion et tous se sont rétablis avec ou sans traitement médical.
In a clinical study of patients with rheumatoid arthritis (ASPIRE), sixty six percent of the patients (686 out of 1040) received at least one shortened infusion of 90 minutes or less and 44% of the patients (454 out of 1040) received at least one shortened infusion of 60 minutes or less.
Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (ASPIRE), soixante-six pour cent des patients (686 sur 1040) ont reçu au moins une perfusion d’ une durée raccourcie à 90 minutes ou moins et 44% des patients (454 sur 1040) ont reçu au moins une perfusion d’ une durée raccourcie à 60 minutes ou moins.
Of the infliximab-treated patients who received at least one shortened infusion, infusion-related reactions occurred in 15% of patients and serious infusion reactions occurred in 0.4% of patients.
13 sont survenues chez 15% des patients et des réactions sévères à la perfusion sont survenues chez 0,4% des patients.
In post-marketing experience, cases of anaphylactic-like reactions, including laryngeal/ pharyngeal oedema and severe bronchospasm, and seizure have been associated with Remicade administration.
Depuis la commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactiques, comprenant œ dèmes laryngés/ pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions ont été associés à l’ administration de Remicade.
Delayed hypersensitivity:
Hypersensibilité retardée:
In clinical studies delayed hypersensitivity reactions have been uncommon and have occurred after Remicade-free intervals of less than 1 year.
Lors des études cliniques, des réactions d’ hypersensibilité retardée étaient peu fréquentes et sont survenues après des intervalles sans Remicade de moins de 1 an.
In the psoriasis studies, delayed hypersensitivity reactions occurred early in the treatment course.
Lors des études dans le psoriasis, des réactions d’ hypersensibilité retardée sont survenues précocement au cours du traitement.
Signs and symptoms included myalgia and/ or arthralgia with fever and/ or rash, with some patients experiencing pruritus, facial, hand or lip edema, dysphagia, urticaria, sore throat and headache.
Les signes et symptômes comprenaient une myalgie et/ ou une arthralgie accompagnée de fièvre et/ ou rash, avec quelques patients qui ont connu un prurit, un œ dème facial, un œ dème des mains ou des lèvres, une dysphagie, une urticaire, un mal de gorge et une céphalée.
There are insufficient data on the incidence of delayed hypersensitivity reactions after Remicade-free intervals of more than 1 year but limited data from clinical studies suggest an increased risk for delayed hypersensitivity with increasing Remicade-free interval.
Il n’ y a pas suffisamment de données sur l’ incidence des réactions d’ hypersensibilité retardée après des intervalles sans Remicade de plus de 1 an, mais des données limitées d’ études cliniques suggèrent un risque accru d’ hypersensibilité retardée avec un accroissement de l’ intervalle sans Remicade.
In a 1-year clinical study with repeated infusions in patients with Crohn's disease (ACCENT I study), the incidence of serum sickness-like reactions was 2.4%.
Lors d’ une étude clinique sur une période de 1 an dans laquelle des patients atteints de la maladie de Crohn étaient traités par des perfusions répétées (étude ACCENT I), l’ incidence des réactions de type réaction sérique était de 2,4%.
Immunogenicity:
Immunogénicité:
Patients who developed antibodies to infliximab were more likely (approximately 2- 3 fold) to develop infusion-related reactions.
Les patients qui ont développé des anticorps dirigés contre l’ infliximab étaient plus susceptibles (environ 2-3 fois) de développer des réactions liées à la perfusion.
Use of concomitant immunosuppressant agents appeared to reduce the frequency of infusion-related reactions.
Il s’ est avéré que l’ utilisation concomitante d’ agents immunosuppresseurs a réduit la fréquence des réactions liées à la perfusion.
In clinical studies using single and multiple infliximab doses ranging from 1 to 20 mg/ kg, antibodies to infliximab were detected in 14% of patients with any immunosuppressant therapy, and in 24% of patients without immunosuppressant therapy.
Lors des études cliniques mettant en jeu des doses uniques et multiples d’ infliximab comprises entre 1 à 20 mg/ kg, les anticorps dirigés contre l’ infliximab ont été détectés chez 14% des patients sous traitement immunosuppresseur, et chez 24% des patients sans traitement immunosuppresseur.
In rheumatoid arthritis patients who received the recommended repeated treatment dose regimens with methotrexate, 8% of patients developed antibodies to infliximab.
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant les doses répétées recommandées en association avec le méthotrexate, 8% des patients présentaient des anticorps dirigés contre l’ infliximab.
In psoriatic arthritis patients who received 5 mg/ kg with and without methotrexate, antibodies occurred overall in 15% of patients (antibodies occurred in 4% of patients receiving methotrexate and in 26% of patients not receiving methotrexate at baseline).
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique qui ont reçu 5 mg/ kg avec ou sans méthotrexate, des anticorps sont apparus en tout chez 15% des patients (des anticorps sont apparus chez 4% des patients ayant reçu du méthotrexate et chez 26% des patients n’ ayant pas reçu de méthotrexate à l’ inclusion).
Of Crohn's disease patients who received maintenance treatment, approximately 6-13% developed antibodies to infliximab.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont suivi un traitement d’ entretien, environ 6-13% ont développé des anticorps anti-infliximab.
The antibody incidence was 2-3 fold higher for patients treated episodically.
L’ incidence des anticorps s’ est révélée 2-3 fois supérieure chez les patients traités à la demande.
Due to methodological limitations, a negative assay did not exclude the presence of antibodies to infliximab.
En raison des limites méthodologiques, un résultat de dosage négatif n’ exclut pas la présence d’ anticorps dirigés contre l’ infliximab.
"Infusion reactions and hypersensitivity").
Certains patients qui développent de grandes quantités d’ anticorps dirigés contre l’ infliximab présentent des preuves d’ efficacité diminuée (voir rubrique 4.4: « Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité »).
In psoriasis patients treated with infliximab as a maintenance regimen in the absence of concomitant immunomodulators, approximately 28% developed antibodies to infliximab.
Chez les patients atteints de psoriasis traités par l’ infliximab en traitement d’ entretien sans immunomodulateurs concomitants, environ 28% ont développé des anticorps dirigés contre l’ infliximab.
Tuberculosis, bacterial infections, including sepsis and pneumonia, invasive fungal infections, and other opportunistic infections have been observed in patients receiving Remicade.
Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives, et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients ayant reçu du Remicade.
Opportunistic infections reported in patients on Remicade have included, but are not limited to pneumocystosis, histoplasmosis, cytomegalovirus infection, atypical mycobacterial infections, listeriosis and aspergillosis (see section 4.4).
Des infections opportunistes rapportées chez des patients sous Remicade ont inclus (sans être exhaustives) une pneumocystose, une histoplasmose, une infection à cytomégalovirus, une infection mycobactérienne atypique, une listériose et une aspergillose (voir rubrique 4.4).
In clinical studies 36% of infliximab-treated patients were treated for infections compared with 25% of placebo-treated patients.
Lors des études cliniques, 36% des patients sous infliximab ont été traités pour des infections contre 25% des patients sous placebo.
In RA clinical studies, the incidence of serious infections including pneumonia was higher in infliximab plus methotrexate treated patients compared with methotrexate alone especially at doses of 6 mg/ kg or greater (see section 4.4).
Lors des études cliniques dans la PR, l’ incidence d’ infections sévères incluant une pneumonie était plus élevée dans le groupe de patients traités par l’ infliximab plus méthotrexate que dans celui traité par méthotrexate seul, notamment aux doses de 6 mg/ kg ou plus (voir rubrique 4.4).
13 In postmarketing spontaneous reporting, infections are the most common serious adverse event.
14 Dans les notifications spontanées recueillies depuis la commercialisation, les cas d’ infections sont les effets indésirables graves les plus fréquents.
Some of the cases have resulted in a fatal outcome.
Certains cas ont eu une issue fatale.
Nearly 50% of reported deaths have been associated with infection.
Près de 50% des décès rapportés étaient associés aux infections.
Cases of tuberculosis, sometimes fatal, including miliary tuberculosis and tuberculosis with extrapulmonary location have been reported (see section 4.4).
Des cas de tuberculose, parfois fatals, comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Malignancies and lymphoproliferative disorders:
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs:
In clinical studies with infliximab in which 5780 patients were treated, representing 5494 patient years, 5 cases of lymphomas and 26 non-lymphoma malignancies were detected as compared with no lymphomas and 1 non-lymphoma malignancy in 1600 placebo-treated patients representing 941 patient years.
Lors des études cliniques avec infliximab dans lesquelles 5 780 patients ont été traités, soit 5 494 années patient, 5 cas de lymphomes et 26 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été détectés versus aucun lymphome et 1 tumeur non lymphomateuse chez les 1 600 patients traités par le placebo soit 941 années patient.
In long-term safety follow-up of clinical studies with infliximab of up to 5 years, representing 6234 patients-years (3210 patients), 5 cases of lymphoma and 38 cases of non-lymphoma malignancies were reported.
Lors du suivi à long terme sur 5 ans des études cliniques avec infliximab, soit 6 234 années patients (3 210 patients), 5 cas de lymphomes et 38 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été reportés.
From August 1998 to August 2005, 1909 cases of suspected malignancies have been reported from post-marketing, clinical studies and registries (321 in Crohn’ s disease patients, 1302 in rheumatoid arthritis patients and 286 in patients with other or unknown indications).
D’ août 1998 à août 2005, 1 909 cas de tumeurs malignes suspectées ont été rapportés depuis la commercialisation, les études cliniques et les observatoires (321 chez des patients atteints de la maladie de Crohn, 1 302 chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et 286 chez des patients traités pour d’ autres indications ou des indications inconnues).
Among those there were 347 lymphoma cases.
Parmi ces patients, il y a eu 347 cas de lymphomes.
During this period, the estimated exposure is 1,909,941 patient years since first exposure (see section 4.4:
Pendant cette période, l'exposition était estimée à 1 909 941 années patients depuis la première exposition (voir rubrique 4.4:
Special Warnings and Special Precautions for Use - "Malignancies").
Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi – « Tumeurs malignes »).
In an exploratory clinical study involving patients with moderate to severe COPD who were either current smokers or ex-smokers, 157 patients were treated with Remicade at doses similar to those used in RA and Crohn’ s disease.
Dans une étude clinique exploratoire impliquant des patients atteints d’ une BPCO modérée à sévère qui étaient soit d’ actuels fumeurs soit d’ ex-fumeurs, 157 patients ont été traités par REMICADE à des doses similaires à celles utilisées dans la PR et la maladie de Crohn.
Nine of these patients developed malignancies, including 1 lymphoma.
Neuf de ces patients ont développé des pathologies malignes, incluant 1 lymphome.
The median duration of follow-up was 0.8 years (incidence 5.7% [95% CI 2.65% - 10.6%].
La durée médiane de suivi était de 0,8 ans (incidence 5,7% [95% IC 2,65% - 10,6%].
There was one reported malignancy amongst 77 control patients (median duration of follow-up 0.8 years; incidence 1.3% [95% CI 0.03% - 7.0%]).
Il a été rapporté une pathologie maligne parmi 77 patients du groupe contrôle (durée médiane du suivi 0,8 ans; incidence 1,3% [95% IC 0,03% - 7,0%]).
The majority of the malignancies developed in the lung or head and neck.
La majorité des tumeurs malignes se sont développées dans le poumon ou les voies aéro- digestives supérieures.
Rare post-marketing cases of hepatosplenic T-cell lymphoma have been reported in patients with Crohn’ s disease and ulcerative colitis treated with Remicade, the majority of whom were adolescent or young adult males (see section 4.4).
Depuis la commercialisation, de rares cas de lymphome T hépatosplénique ont été rapportés chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique et traités par Remicade, la majorité d’ entre eux étant des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin (voir rubrique 4.4).
In a phase II study aimed at evaluating Remicade in congestive heart failure (CHF), higher incidence of mortality due to worsening of heart failure were seen in patients treated with Remicade, especially those treated with the higher dose of 10 mg/ kg (i. e. twice the maximum approved dose).
Dans une étude de phase II évaluant Remicade dans l’ insuffisance cardiaque congestive (ICC), une mortalité plus élevée due à l’ aggravation de l’ insuffisance cardiaque a été constatée chez les patients traités par Remicade, notamment chez ceux traités par la dose la plus élevée de 10 mg/ kg (c’ est-à-dire deux fois la dose maximale recommandée).
In this study 150 patients with NYHA Class III-IV CHF (left ventricular ejection fraction ≤ 35%) were treated with 3 infusions of Remicade 5 mg/ kg, 10 mg/ kg, or placebo over 6 weeks.
Dans cette étude, 150 patients atteints d’ ICC de classe III-IV selon NYHA (fraction d’ éjection ventriculaire gauche ≤ 35%) ont été traités par 3 perfusions de Remicade à 5 mg/ kg, 10 mg/ kg, ou par du placebo pendant plus de 6 semaines.
At 38 weeks, 9 of 101 patients treated with Remicade (2 at 5 mg/ kg and 7 at 10 mg/ kg) died compared to one death among the 49 patients on placebo.
A la 38ème semaine, 9 des 101 patients traités par Remicade (2 à 5 mg/ kg et 7 à 10 mg/ kg) sont décédés, contre 1 sur 49 dans le groupe placebo.
There have been post-marketing reports of worsening heart failure, with and without identifiable precipitating factors, in patients taking Remicade.
Au cours de la surveillance post-marketing, des cas d’ aggravation d’ insuffisance cardiaque ont été rapportés chez des patients sous Remicade, avec ou sans facteurs de risque identifiables.
There have also been rare post-marketing reports of new onset heart failure, including heart failure in patients without known pre-existing cardiovascular disease.
Des cas rares de nouvelle survenue d’ insuffisance cardiaque chez des patients sans antécédent cardiovasculaire ont également été rapportés au cours de cette surveillance.
Some of these patients have been under 50 years of age.
Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans.
Hepatobiliary events:
Atteintes hépato-biliaires:
In clinical studies, mild or moderate elevations of ALT and AST have been observed in patients receiving Remicade without progression to severe hepatic injury.
Lors des études cliniques, des élévations minimes ou modérées des ALAT et ASAT ont été observées chez des patients ayant reçu Remicade, sans progression vers une atteinte hépatique sévère.
Elevations of ALT ≥ 5 x ULN have been observed (see Table 2).
Des élévations d’ ALAT ≥ 5 x LNS (limite normale supérieure) ont été observées (voir tableau 2).
Elevations of aminotransferases were observed (ALT more common than AST) in a greater proportion of patients receiving Remicade than in controls, both when Remicade was given as monotherapy and when it was used in combination with other immunosuppressive agents.
Des élévations d’ aminotransférases ont été observées (ALAT plus que ASAT) chez une plus grande proportion de patients ayant reçu Remicade que ceux des groupes de contrôle, qu’ ils aient été traités par Remicade en monothérapie ou en association avec d’ autres agents immunosuppresseurs.
Most aminotransferase abnormalities were transient; however, a small number of patients experienced more prolonged elevations.
15 cependant, un petit nombre de patients ont connu des élévations plus prolongées.
In general, patients who developed ALT and AST elevations were asymptomatic, and the abnormalities decreased or resolved with either continuation or discontinuation of Remicade, or modification of concomitant therapy.
En général, les patients qui développaient des élévations des ALAT et ASAT étaient asymptomatiques, et les valeurs anormales diminuaient ou revenaient à la normale qu’ ils continuaient le traitement par Remicade, l’ arrêtaient ou qu’ on leur changeait leur traitement concomitant.
In post- marketing surveillance, very rare cases of jaundice and hepatitis, some with features of autoimmune hepatitis, have been reported in patients receiving Remicade (see section 4.4)
Durant la surveillance depuis la commercialisation, de très rares cas de jaunisse et d’ hépatites, dont certaines ayant les caractéristiques d’ une hépatite auto-immune, ont été rapportés chez des patients sous Remicade (voir rubrique 4.4).
14 Table 2:
Tableau 2:
Proportion of patients with increased ALT activity in Clinical Studies
Proportion de patients avec une activité des ALAT augmentée lors des études cliniques
Number of patients3
Nombre de patients3
Median follow-up (wks)4
Période de suivi médiane (sem)4
≥ 3 x ULN
≥ 3 x LNS
≥ 5 x ULN
≥ 5 x LNS
placebo infliximab
Polyarthrite
placebo
infliximab placebo infliximab placebo infliximab placebo
Rheumatoid arthritis1
rhumatoïde1 Maladie de
58.1 58.3
1087 58,1 58,3 3,2% 3,9% 0,8%
Crohn’ s disease2
Crohn2 Maladie de
54.1 54.1
703 54,1 54,1 3,5% 5,1% 0,0%
3.5%
1,7%
5.1%
Crohn pédiatrique Rectocolite
1.7%
N/ A
N/ A 139
139 N/ A 53,0 N/ A 4,4% N/ A
4.4%
1,5%
Ulcerative colitis
hémorragique Spondylarthrite
0.4%
482 30,1 30,8 1,2% 2,5% 0,4%
Ankylosing spondylitis
ankylosante Rhumatisme
76 275
76
24.1 101.9
275 24,1 101,9 0,0% 9,5% 0,0%
0.0%
3,6%
9.5%
psoriasique Psoriasis en
3.6%
98
98 191
191 18,1 39,1 0,0% 6,8% 0,0%
3.4%
2,1%
Placebo patients received methotrexate while infliximab patients received both infliximab and methotrexate.
Les patients sous placebo ont reçu du méthotrexate alors que les patients sous Remicade ont reçu en même temps de l’ infliximab et du méthotrexate.
2 Placebo patients in the 2 Phase III studies in Crohn’ s disease, ACCENT I and ACCENT II, received an initial dose of 5 mg/ kg infliximab at study start and were on placebo in the maintenance phase.
2 Les patients sous placebo dans les 2 études de phase III dans la maladie de Crohn, ACCENT I et ACCENT II, ont reçu une dose initiale de 5 mg/ kg d’ infliximab au début de l’ étude, puis ont reçu du placebo durant la phase d’ entretien.
Patients who were randomized to the placebo maintenance group and then later crossed over to infliximab are included in the infliximab group in the ALT analysis.
Les patients randomisés dans le groupe d’ entretien par placebo et par la suite transférés dans le groupe infliximab ont été inclus dans le groupe infliximab pour l’ analyse des ALAT.
3 Number of patients evaluated for ALT.
3 Nombre de patients évalués pour les ALAT.
4 Median follow-up is based on patients treated.
4 La période de suivi médiane repose sur le nombre de patients traités.
Antinuclear antibodies (ANA)/ Anti-double-stranded DNA (dsDNA) antibodies:
Anticorps antinucléaires (AAN)/ anticorps anti-ADN double-brin (dbADN):
Approximately half of infliximab-treated patients in clinical studies who were ANA negative at baseline developed a positive ANA during the study compared with approximately one-fifth of placebo-treated patients.
Lors des études cliniques, environ la moitié des patients traités par infliximab qui étaient AAN négatifs avant le traitement, ont développé des AAN pendant l’ étude, contre environ un cinquième des patients traités par placebo.
Anti- dsDNA antibodies were newly detected in approximately 17% of infliximab-treated patients compared with 0% of placebo-treated patients.
Des anticorps anti-dbADN ont été détectés chez environ 17% des patients traités par infliximab contre 0% des patients traités par placebo.
At the last evaluation, 57% of infliximab-treated patients remained anti-dsDNA positive.
A la dernière évaluation, 57% des patients traités par infliximab sont restés anti-dbADN positifs.
Reports of lupus and lupus-like syndromes, however, remain uncommon.
Les cas de lupus et de syndromes type lupus restent cependant peu fréquents.
Additional information on special populations
Informations supplémentaires concernant des populations spéciales
Paediatric population
Dans la population pédiatrique
Juvenile Rheumatoid Arthritis patients:
Chez les patients atteints de polyarthrite juvénile:
Remicade was studied in a clinical study in 120 patients (age range:
Remicade a été étudié lors d’ une étude clinique chez 120 patients (moyenne d’ âge:
4-17 years old) with active JRA despite methotrexate.
4-17 ans) atteints d’ arthrite juvénile active malgré un traitement par méthotrexate.
Patients received 3 or 6 mg/ kg infliximab as a 3-dose induction regimen (weeks 0, 2, 6 or weeks 14, 16, 20 respectively) followed by maintenance therapy every 8 weeks, in combination with methotrexate.
Les patients ont reçu 3 ou 6 mg/ kg d’ infliximab à raison de 3 doses d’ induction (aux semaines 0, 2, 6 ou aux semaines 14, 16, 20 respectivement) suivies d’ un traitement d’ entretien toutes les 8 semaines, en association avec le méthotrexate.
Infusion reactions Infusion reactions occurred in 35% of patients with JRA receiving 3 mg/ kg compared with 17.5% of patients receiving 6 mg/ kg.
Dans le
In the 3 mg/ kg Remicade group, 4 out of 60 patients had a serious infusion reaction and 3 patients reported a possible anaphylactic reaction (2 of which were among the serious infusion reactions).
16 groupe Remicade 3 mg/ kg, 4 sur 60 patients ont eu une réaction sévère à la perfusion et 3 patients ont rapporté une possible réaction anaphylactique (dont 2 faisaient partie des réactions sévères à la perfusion).
In the 6 mg/ kg group, 2 out of 57 patients had a serious infusion reaction, one of whom had a possible anaphylactic reaction.
Dans le groupe Remicade 6 mg/ kg, 2 des 57 patients ont eu une réaction sévère à la perfusion, dont un a pu avoir une réaction anaphylactique.
Immunogenicity Antibodies to infliximab developed in 38% of patients receiving 3 mg/ kg compared with 12% of patients receiving 6 mg/ kg.
Immunogénicité Des anticorps anti-infliximab se sont développés chez 38% des patients ayant reçu 3 mg/ kg comparé à 12% des patients ayant reçu 6 mg/ kg.
The antibody titers were notably higher for the 3 mg/ kg compared to the 6 mg/ kg group.
Les dosages d’ anticorps étaient notablement plus élevés pour le groupe 3 mg/ kg que pour le groupe 6 mg/ kg.
15 Infections Infections occurred in 68% (41/ 60) of children receiving 3 mg/ kg over 52 weeks, 65% (37/ 57) of children receiving infliximab 6 mg/ kg over 38 weeks and 47% (28/ 60) of children receiving placebo over 14 weeks.
Infections Des infections sont survenues chez 68% (41/ 60) des enfants ayant reçu 3 mg/ kg pendant 52 semaines, 65% (37/ 57) des enfants ayant reçu de l’ infliximab à 6 mg/ kg pendant 38 semaines et 47% (28/ 60) des enfants ayant reçu du placebo pendant 14 semaines.
Paediatric Crohn’ s disease patients:
Chez les patients atteints de maladie de Crohn:
The following adverse events were reported more commonly in paediatric Crohn’ s disease patients in the REACH study (see section 5.1) than in adult Crohn’ s disease patients: anaemia (10.7%), blood in stool (9.7%), leukopenia (8.7%), flushing (8.7%), viral infection (7.8%), neutropenia (6.8%), bone fracture (6.8%), bacterial infection (5.8%), and respiratory tract allergic reaction (5.8%).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus souvent chez les enfants atteints de maladie de Crohn dans l’ étude REACH (voir rubrique 5.1) que chez les adultes atteints de maladie de Crohn: anémie (10,7%), sang dans les selles (9,7%), leucopénie (8,7%), bouffée vasomotrice (8,7%), infection virale (7,8%), neutropénie (6,8%), fracture osseuse (6,8%), infection bactérienne (5,8%), et réactions allergiques des voies respiratoires (5,8%).
Other special considerations are discussed below.
D’ autres effets spécifiques sont discutés ci- dessous.
Infusion-related reactions Overall, in REACH, 17.5% of randomized patients experienced 1 or more infusion reactions.
Réactions liées à la perfusion Dans l’ ensemble, dans l’ étude REACH, 17,5% des patients randomisés ont présenté 1 ou plusieurs réactions à la perfusion.
There were no serious infusion reactions, and 2 subjects in REACH had non-serious anaphylactic reactions.
Il n’ y a pas eu de réactions sévères à la perfusion, et 2 sujets dans REACH ont eu des réactions anaphylactiques non sévères.
Immunogenicity Antibodies to infliximab were detected in 3 (2.9%) paediatric patients.
Immunogénicité Des anticorps anti-infliximab ont été détectés chez 3 (2,9%) enfants.
Infections In the REACH study, infections were reported in 56.3% of randomized subjects treated with infliximab.
Infections Dans l’ étude REACH, des infections ont été rapportées chez 56,3% des patients randomisés traités par infliximab.
Infections were reported more frequently for subjects who received q8 week as opposed to q12 week infusions (73.6% and 38.0%, respectively), while serious infections were reported for 3 subjects in the q8 week and 4 subjects in the q12 week maintenance treatment group.
Les infections ont été rapportées plus souvent chez les patients qui ont reçu des perfusions toutes les 8 semaines par rapport à ceux les recevant toutes les 12 semaines (73,6% et 38,0%, respectivement), alors que des infections sévères ont été rapportées chez 3 sujets dans le groupe de traitement d’ entretien toutes les 8 semaines et chez 4 sujets dans le groupe de traitement d’ entretien toutes les 12 semaines.
The most commonly reported infections were upper respiratory tract infection and pharyngitis, and the most commonly reported serious infection was abscess.
Les infections les plus couramment rapportées ont été les infections des voies aériennes respiratoires hautes et les pharyngites, et les infections sévères les plus couramment rapportées ont été des abcès.
Three cases of pneumonia (1 serious) and 2 cases of herpes zoster (both non-serious) were reported.
Trois cas de pneumonie (1 sévère) et 2 cas de zona (tous deux non sévères) ont été rapportés.
Post-marketing spontaneous serious adverse events with infliximab in the paediatric population have included malignancies including hepatosplenic T-cell lymphomas, transient hepatic enzyme abnormalities, lupus-like syndromes, and positive autoantibodies (see sections 4.4 and 4.8: ‘ Malignancies and lymphoproliferative disorders’).
Depuis la commercialisation des effets indésirables spontanés sévères avec l’ infliximab chez les enfants ont inclus des tumeurs malignes comprenant des lymphomes T hépatospléniques, des anomalies transitoires des enzymes hépatiques, des syndromes type lupus, et des auto-anticorps positifs (voir rubriques 4.4 et 4.8: « Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs »).
Single doses up to 20 mg/ kg have been administered without toxic effects.
Des doses uniques allant jusqu’ à 20 mg/ kg ont été administrées sans effets toxiques.
Pharmacotherapeutic group:
17 Classe pharmacothérapeutique:
Selective immunosuppressive agents, ATC code:
Agents immunosuppresseurs sélectifs, code ATC:
Infliximab is a chimeric human-murine monoclonal antibody that binds with high affinity to both soluble and transmembrane forms of TNFα but not to lymphotoxin α (TNFß).
Propriétés pharmacodynamiques: l’ infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/ souris qui se lie avec une grande affinité à la fois aux formes solubles et transmembranaires du TNFα mais pas à la lymphotoxine α (TNFβ).
Infliximab inhibits the functional activity of TNFα in a wide variety of in vitro bioassays.
L’ infliximab inhibe l’ activité fonctionnelle du TNFα dans une grande variété de tests biologiques in vitro.
Infliximab prevented disease in transgenic mice that develop polyarthritis as a result of constitutive expression of human TNFα and when administered after disease onset, it allowed eroded joints to heal.
L’ infliximab a prévenu la maladie chez les souris transgéniques qui développent une polyarthrite suite à l’ expression de TNFα humain et lorsqu’ il est administré après l’ apparition de la maladie, il a permis aux articulations lésées de cicatriser.
In vivo, infliximab rapidly forms stable complexes with human TNFα, a process that parallels the loss of TNFα bioactivity.
In vivo, l’ infliximab forme rapidement des complexes stables avec le TNFα humain, processus qui équivaut à la perte de bioactivité du TNFα.
Elevated concentrations of TNFα have been found in the joints of rheumatoid arthritis patients and correlate with elevated disease activity.
Des concentrations élevées en TNFα ont été trouvées dans les articulations des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et celles -ci sont corrélées à une activité élevée de la maladie.
In rheumatoid arthritis, treatment with infliximab reduced
Après traitement par infliximab, les patients ont présenté des taux sériques diminués d’ interleukine 6 (IL-6) et de protéine C réactive (CRP), et des taux augmentés d’ hémoglobine chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui avaient une hémoglobinémie réduite, par rapport aux valeurs de base.
Peripheral blood lymphocytes further showed no significant decrease in number or in proliferative responses to in vitro mitogenic stimulation when compared with untreated patients’ cells.
Par ailleurs, il n’ y a pas eu de diminution du taux circulant de lymphocytes, ni de la réponse proliférative à une stimulation mitogénique in vitro par comparaison aux cellules des patients non traités.
In psoriasis patients, treatment with infliximab resulted in decreases in epidermal inflammation and normalization of keratinocyte differentiation in psoriatic plaques.
Chez les patients atteints de psoriasis, le traitement par infliximab a conduit à une diminution de l’ inflammation de l’ épiderme et à une normalisation de la différenciation des kératinocytes des plaques de psoriasis.
In psoriatic arthritis, short term treatment with Remicade reduced the number of T-cells and blood vessels in the synovium and psoriatic skin.
Dans le rhumatisme psoriasique, un traitement à court terme par Remicade réduit le nombre de cellules T et de vaisseaux sanguins dans le synovium et la peau psoriasique.
Histological evaluation of colonic biopsies, obtained before and 4 weeks after administration of infliximab, revealed a substantial reduction in detectable TNFα.
L'examen histologique des biopsies coliques, obtenues avant et 4 semaines après administration d’ infliximab, a révélé une importante réduction du TNFα décelable.
Infliximab treatment of Crohn’ s disease patients was also associated with a substantial reduction of the commonly elevated serum inflammatory marker, CRP.
Le traitement par infliximab des patients atteints de la maladie de Crohn est également accompagné d'une réduction importante du marqueur sérique de l'inflammation généralement élevé, la CRP.
Total peripheral white blood cell counts were minimally affected in infliximab-treated patients, although changes in lymphocytes, monocytes and neutrophils reflected shifts towards normal ranges.
Les numérations leucocytaires périphériques totales n’ ont été que peu affectées chez les patients traités par infliximab, bien que des modifications par rapport aux valeurs normales des lymphocytes, monocytes et neutrophiles aient été observées.
Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from infliximab-treated patients showed undiminished proliferative responsiveness to stimuli compared with untreated patients, and no substantial changes in cytokine production by stimulated PBMC were observed following treatment with infliximab.
La numération des mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des patients traités par infliximab a révélé une réponse proliférative stable aux stimuli par rapport à des patients non traités, et aucune altération importante de la production de cytokines par les mononucléaires (PBMC) n’ a été observée à la suite du traitement par infliximab.
Analysis of lamina propria mononuclear cells obtained by biopsy of the intestinal mucosa showed that infliximab treatment caused a reduction in the number of cells capable of expressing TNFα and interferonγ.
D'après l'analyse des mononucléaires de la lamina propria obtenue par biopsie de la muqueuse intestinale, le traitement par infliximab entraîne une réduction du nombre de cellules capables d’ exprimer le TNFα et l’ interféron-γ.
Additional histological studies provided evidence that treatment with infliximab reduces the infiltration of inflammatory cells into affected areas of the intestine and the presence of inflammation markers at these sites.
Des études histologiques complémentaires ont montré que le traitement par infliximab réduisait l’ infiltration des cellules inflammatoires dans les zones atteintes de l’ intestin ainsi que la présence de marqueurs d’ inflammation sur ces sites.
Endoscopic studies of intestinal mucosa have shown evidence of mucosal healing in infliximab treated patients.
Les études endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont démontré une cicatrisation des muqueuses chez les patients traités par infliximab.
The efficacy of infliximab was assessed in two multicentre, randomised, double-blind, pivotal clinical studies:
L’ efficacité de l’ infliximab a été évaluée lors de deux études cliniques pivot, multicentriques, randomisées, en double-aveugle:
ATTRACT and ASPIRE.
ATTRACT et ASPIRE.
In both studies concurrent use of stable doses of folic acid, oral corticosteroids (≤ 10 mg/ day) and/ or non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) was permitted.
Dans les deux études, l’ utilisation concomitante de doses stables d’ acide folique, de corticoïdes oraux (≤ 10 mg/ jour) et/ ou de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINSs) était permise.
The primary endpoints were the reduction of signs and symptoms as assessed by the American College of Rheumatology criteria (ACR20 for ATTRACT, landmark ACR-N for ASPIRE), the prevention of structural joint damage, and the improvement in physical function.
Les critères d’ évaluation principaux étaient la réduction des signes et symptômes évaluée selon ceux de l’ American College of Rheumatology (ACR20 dans ATTRACT, landmark ACR-N pour ASPIRE), la prévention de la destruction articulaire et l’ amélioration des capacités fonctionnelles.
A reduction in signs and symptoms was defined to be at least a 20% improvement (ACR20) in both tender and swollen joint counts, and in 3 of the following 5 criteria:
Une réduction des signes et symptômes était définie comme au moins équivalente à une amélioration de 20% (ACR20) du nombre d’ articulations enflées et douloureuses, et de 3 des 5 critères suivants:
(1) evaluator’ s global assessment, (2) patient’ s global assessment, (3) functional/ disability measure, (4) visual analogue pain scale and (5) erythrocyte sedimentation rate or C-reactive protein.
(1) 18 évaluation globale par le médecin, (2) évaluation globale par le patient, (3) mesure de la capacité fonctionnelle, (4) échelle visuelle analogique de la douleur et (5) vitesse de sédimentation des érythrocytes ou de la protéine C réactive.
ACR-N uses the same criteria as the ACR20, calculated by taking the lowest percent improvement in swollen joint count, tender joint count, and the median of the remaining 5 components of the ACR response.
L’ ACR-N utilise les mêmes critères que l’ ACR20, calculé en prenant le plus faible pourcentage d’ amélioration dans le nombre d’ articulations enflées, d’ articulations douloureuses et la valeur médiane des 5 composants restants de la réponse ACR.
Structural joint damage (erosions and joint space narrowing) in both hands and feet was measured by the change from baseline in the total van der Heijde-modified Sharp score (0-440).
La destruction articulaire (érosion et pincement de l’ interligne articulaire) des mains et des pieds était mesurée par l’ évolution par rapport aux valeurs initiales du score total de Sharp modifié par van der Heijde (0-440).
The Health Assessment Questionnaire (HAQ; scale 0-3) was used to measure patients’ average change from baseline scores over time, in physical function.
Le Health Assessment Questionnaire (HAQ; échelle 0-3) était utilisé pour mesurer les variations moyennes des capacités fonctionnelles par rapport aux valeurs initiales.
The ATTRACT study evaluated responses at 30, 54 and 102 weeks in a placebo-controlled study of 428 patients with active rheumatoid arthritis despite treatment with methotrexate.
L’ étude ATTRACT a évalué les réponses aux semaines 30, 54 et 102 dans le cadre d’ une étude contrôlée versus placebo chez 428 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active malgré un traitement par méthotrexate.
Approximately 50% of patients were in functional Class III.
Environ 50% des patients présentaient une capacité fonctionnelle de classe III.
Patients received placebo, 3 mg/ kg or 10 mg/ kg infliximab at weeks 0, 2 and 6, and then every 4 or 8 weeks thereafter.
Les patients recevaient soit du placebo, soit 3 mg/ kg ou 10 mg/ kg d’ infliximab aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 4 ou 8 semaines.
All patients were on stable methotrexate doses (median 15 mg/ wk) for 6 months prior to enrolment and were to remain on stable doses throughout the study.
Tous les patients recevaient des doses stables de méthotrexate (en moyenne 15 mg/ semaine) pendant 6 mois avant leur inclusion et étaient maintenus à des doses stables pendant l’ étude.
Results from week 54 (ACR20, total van der Heijde-modified Sharp score and HAQ) are shown in Table 3.
Les résultats à la semaine 54 (ACR20, score total de Sharp modifié par van der Heijde et HAQ) sont présentés dans le Tableau 3.
Higher degrees of clinical response (ACR50 and ACR70) were observed in all infliximab groups at 30 and 54 weeks compared with methotrexate alone.
De meilleures réponses cliniques (ACR50 et ACR70) ont été observées dans tous les groupes traités par l’ infliximab aux semaines 30 et 54 par rapport au méthotrexate seul.
17 A reduction in the rate of the progression of structural joint damage (erosions and joint space narrowing) was observed in all infliximab groups at 54 weeks (Table 3).
Une réduction de la vitesse de progression de la destruction articulaire (érosion et pincement de l’ interligne articulaire) a été observée dans tous les groupes traités par l’ infliximab à la semaine 54 (Tableau 3).
The effects observed at 54 weeks were maintained through 102 weeks.
Les effets observés à la semaine 54 ont été maintenus jusqu’ à la semaine 102.
Due to a number of treatment withdrawals, the magnitude of the effect difference between infliximab and the methotrexate alone group cannot be defined.
En raison d’ un certain nombre de sorties d’ étude, l’ importance de la différence des effets observés dans les groupes traités avec l’ infliximab par rapport au méthotrexate seul ne peut pas être définie.
18 Table 3 Effects on ACR20, Structural Joint Damage and Physical Function at week 54, ATTRACT infliximabb
Tableau 3 Effets sur l’ ACR20, les lésions articulaires structurelles et les capacités fonctionnelles à la semaine 54, ATTRACT infliximabb Tous groupes
All
infliximab confondusb
Controla
/ 8 sem
q 8 wks q 4 wks
/ 4 sem
q 8 wks
/ 8 sem
q 4 wks
/ 4 sem
Patients with ACR20 response/ Patients evaluated (%)c
Patients avec réponse ACR20/ patients évalués (%)c
Total scored (van der Heijde-modified Sharp score)
Score totald (score de Sharp modifié par van der Heijde) Variation par rapport aux valeurs
Change from baseline (Mean ± SDc) c
initiales (Moyenne ± SDc)
7.0 ± 10.3 1.3 ± 6.0
7,0 ± 10,3
1.6 ± 8.5
1,3 ± 6,0
0.2 ± 3.6
1,6 ± 8,5
-0.7 ± 3.8
0,2 ± 3,6
0.6 ± 5.9
- 0,7 ± 3,8
Median
0,6 ± 5,9
4.0 0.5
Médianec (Intervalle interquartile)
0.5
4,0 (0,5; 9,7)
-0.5
0,5 (- 1,5; 3,0)
0.0
0,1 (- 2,5; 3,0)
(Interquartile range)
0,5 (- 1,5; 2,0)
(0.5,9.7)
- 0,5 (- 3,0; 1,5)
(-1.5,3.0) (-2.5,3.0) (-1.5,2.0) (-3.0,1.5)
0,0 (- 1,8; 2,0)
(-1.8,2.0)
Patients sans évalués (%)c
Patients with no deterioration/ patients evaluated (%)c
détérioration/ patients
HAQ change from baseline over timee
Variations de l’ HAQ par rapport aux valeurs initialese (patients évalués)
Mean ± SDc
Moyenne ± SDc
0.2 ± 0.3
0,4 ± 0,3
0.4 ± 0.3 0.5 ± 0.4 0.5 ± 0.5
0,5 ± 0,4
a: control = All patients had active RA despite treatment with stable methotrexate doses for 6 months prior to enrolment and were to remain on stable doses throughout the study.
19 a: placebo = Tous les patients présentaient une PR active malgré un traitement avec des doses stables de méthotrexate pendant 6 mois avant leur inclusion et étaient maintenus à des doses stables pendant toute l’ étude.
Concurrent use of stable doses of oral corticosteroids (≤ 10 mg/ day) and/ or NSAIDs was permitted, and folate supplementation was given. b: all infliximab doses given in combination with methotrexate and folate with some on corticosteroids and/ or NSAIDs c: p < 0.001, for each infliximab treatment group vs. control d: greater values indicate more joint damage. e:
L’ utilisation concomitante de doses stables de corticoïdes oraux (≤ 10 mg/ jour) et/ ou d’ AINSs était permise, et une supplémentation en acide folique était administrée. b: toutes doses d’ infliximab confondues administrées en association avec le méthotrexate et l’ acide folique et pour certains avec des corticoïdes et/ ou des AINSs c: p < 0,001, pour chaque groupe traité par l’ infliximab vs. placebo d: plus les valeurs sont élevées plus la destruction articulaire est importante. e:
HAQ = Health Assessment Questionnaire; greater values indicate less disability.
HAQ = Health Assessment Questionnaire; plus les valeurs sont élevées moins l’ invalidité est importante.
The ASPIRE study evaluated responses at 54 weeks in 1004 methotrexate naive patients with early (≤ 3 years disease duration, median 0.6 years) active rheumatoid arthritis (median swollen and tender joint count of 19 and 31, respectively).
L’ étude ASPIRE a évalué les réponses à la semaine 54 chez 1.004 patients naïfs au méthotrexate présentant une polyarthrite rhumatoïde active dans sa forme débutante (durée de la maladie ≤ 3 ans, durée médiane de 0,6 ans) active (nombre médian d’ articulations enflées et douloureuses respectivement de 19 et 31).
All patients received methotrexate (optimised to 20 mg/ wk by week 8) and either placebo, 3 mg/ kg or 6 mg/ kg infliximab at weeks 0, 2, and 6 and every 8 weeks thereafter.
Tous les patients ont reçu du méthotrexate (optimisé à 20 mg/ semaine à la semaine 8) et, soit du placebo, soit 3 mg/ kg ou 6 mg/ kg d’ infliximab aux semaines 0, 2, et 6 puis toutes les 8 semaines.
Results from week 54 are shown in Table 4.
Les résultats à la semaine 54 sont présentés dans le Tableau 4.
After 54 weeks of treatment, both doses of infliximab + methotrexate resulted in statistically significantly greater improvement in signs and symptoms compared to methotrexate alone as measured by the proportion of patients achieving ACR20, 50 and 70 responses.
Après 54 semaines de traitement, comparées au méthotrexate seul, toutes les doses d’ infliximab + méthotrexate ont conduit à une meilleure amélioration statistiquement significative des signes et symptômes mesurée par la proportion de patients qui ont répondu à l’ ACR20, 50 et 70.
In ASPIRE, more than 90% of patients had at least two evaluable X-rays.
Dans ASPIRE, plus de 90% des patients ont eu au moins 2 radiographies interprétables.
Reduction in the rate of progression of structural damage was observed at weeks 30 and 54 in the infliximab + methotrexate groups compared to methotrexate alone.
Le ralentissement du taux de progression des dommages structuraux a été observé aux semaines 30 et 54 dans les groupes de traitement infliximab + méthotrexate, comparé au méthotrexate seul.
19 Table 4 Effects on ACRn, Structural Joint Damage and Physical Function at week 54, ASPIRE Infliximab + MTX Subjects randomised Percentage ACR improvement
Tableau 4 Effets sur l’ ACRn, les lésions articulaires structurelles et les capacités fonctionnelles à la semaine 54, ASPIRE infliximab + MTX
Mean ± SDa Change from baseline in total van der Heijde modified Sharp scoreb
Moyenne ± SDa Variations par rapport aux valeurs
37.3 ± 52.8
37,3 ± 52,8
Mean ± SDa Median Improvement from baseline in HAQ averaged over time from week 30 to week 54c
Moyenne ± SDa Médiane Amélioration de l’ HAQ par rapport aux valeurs initiales, sur toute la période à partir de la semaine 30 à 54c
3.70 ± 9.61 0.43
3, 70 ± 9,61 0,43
0.42 ± 5.82 0.00
0,42 ± 5,82 0,00
Mean ± SDd
Moyenne ± SDd
a: p < 0.001, for each infliximab treatment group vs. control b: greater values indicate more joint damage. c:
a: p < 0,001, pour chaque groupe traité par l’ infliximab vs. placebo b: plus les valeurs sont élevées plus la destruction articulaire est importante. c:
HAQ = Health Assessment Questionnaire; greater values indicate less disability. d: p = 0.030 and < 0.001 for the 3mg/ kg and 6mg/ kg treatment groups respectively vs. placebo + MTX.
HAQ = Health Assessment Questionnaire; plus les valeurs sont élevées moins l’ invalidité est importante. d: p = 0,030 et < 0,001 pour les groupes de traitement 3 mg/ kg et 6 mg/ kg respectivement vs. placebo + MTX
Data to support dose titration in rheumatoid arthritis come from ATTRACT, ASPIRE and the START study.
Les données soutenant l’ ajustement posologique dans la polyarthrite rhumatoïde proviennent des études ATTRACT, ASPIRE et START.
START was a randomised, multicenter, double-blind, 3-arm, parallel-group safety study.
START était une étude de tolérance randomisée, multicentrique, en double-aveugle, avec 3 bras, sur des groupes parallèles.
In one of the study arms (group 2, n=329), patients with an inadequate response were allowed to dose titrate with 1.5 mg/ kg increments from 3 up to 9 mg/ kg.
Sur l’ un des bras de l’ étude (groupe 2, n=329), les patients qui avaient une réponse inadéquate étaient autorisés à des ajustements de dose par paliers de 1,5 mg/ kg, à partir de 3 jusqu’ à 9 mg/ kg.
The majority (67%) of these patients did not require any dose titration.
La majorité (67%) de ces patients n’ ont pas nécessité d’ ajustement de dose.
Of the patients who required a dose titration, 80% achieved clinical response and the majority (64%) of these required only one adjustment of 1.5 mg/ kg.
Parmi les patients qui ont nécessité un ajustement de dose, 80% ont obtenu une réponse clinique et la majorité d’ entre eux (64%) n’ ont eu besoin que d’ un ajustement de 1,5 mg/ kg.