qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Constipation, diarrhoea, bone pain, arthralgia, muscle spasms and peripheral oedema were observed less commonly and have been of mild to moderate severity.
On a observé des effets indésirables moins fréquents, tels que constipation, diarrhée, douleurs osseuses, arthralgies, spasmes musculaires et œ dème périphérique, et ces effets étaient de sévérité légère à modérée.
Discontinuation for adverse events regardless of causality was observed in 16% of CP and 14% of AP patients.
Au total, 16% des patients en PC et 14% des patients en PA ont arrêté leur traitement en raison de ces effets observés indépendamment de leur relation de causalité.
Treatment emergent haematological toxicities included thrombocytopenia (27%), neutropenia (15%) and anaemia (13%).
Les toxicités hématologiques induites par le traitement étaient une thrombopénie (27%), une neutropénie (15%) et une anémie (13%).
Pleural and pericardial effusions as well as complications of fluid retention occurred in < 1% of patients receiving Tasigna.
Des épanchements pleuraux et péricardiques, ainsi que des complications d’ une rétention hydrique, ont été rapportées chez < 1% des patients traités par Tasigna.
Congestive heart failure was observed in 1% of
Une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez 1% des patients.
Gastrointestinal and CNS haemorrhage were reported in 3% and 1% of patients, respectively.
Des hémorragies gastro- intestinales et du SNC ont été rapportées chez respectivement 3% et 1% des patients.
QTcF exceeding 500 msec was observed in < 1% of patients.
Un allongement de l’ intervalle QTcF > 500 ms a été observé chez < 1% des patients.
No episodes of torsade de pointes (transient or sustained) were observed.
Aucun épisode de torsades de pointe (transitoires ou persistantes) n’ a été observé.
Non-haematological adverse reactions (excluding laboratory abnormalities) that are reported in at least 5% of the patients in Tasigna clinical studies are shown in Table 2.
Les réactions indésirables extra-hématologiques (à l’ exception des anomalies biologiques) rapportées chez au moins 5% des patients lors d’ études cliniques menées avec Tasigna sont décrites dans le tableau 2.
These are ranked under heading of frequency using the following convention: very common (≥ 1/ 10) or common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Ces réactions sont classées par ordre de fréquence, selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/ 10) ou fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
Adverse reactions (≥ 5% of all patients, n=438)
7 Tableau 2 Effets indésirables (≥ 5% de tous les patients, n=438)
System organ class
Classification par
Frequency Adverse All reaction
systèmes d’ organes
Grade 3-4
3/ 4
Chronic phase Grade 3-4
chronique Grade 3/ 4
Accelerated phase Grade 3-4
accélérée Grade 3/ 4
Nausea Constipation Diarrhoea Vomiting Abdominal pain
Constipation
19 11 10 9 5
10 9 5
< 1 0 2 < 1 < 1
2 < 1 < 1
< 1 0 < 1 0 < 1
< 1 0 < 1
Rash
Eruption
subcutaneous tissue disorders
peau et du tissu
0 0
< 1 < 1
Musculoskeletal and connective tissue disorders
squelettiques et systémiques
Myalgia Arthralgia Muscle spasms Bone pain
Spasmes musculaires
< 1 < 1 < 1 < 1 0 0 < 1 < 1
Douleurs osseuses
< 1 0 0 0
< 1 < 1
Metabolism and Common nutrition disorders
Troubles du métabolisme et de la nutrition
General disorders and administration site conditions
Troubles
Very common Common Common
Très fréquent
Fatigue Asthenia Oedema peripheral
Fatigue
Additional data from clinical trials The following adverse reactions were reported in patients in the Tasigna clinical studies at a frequency of less than 5% (common is ≥ 1/ 100 to< 1/10; uncommon is > 1/1,000 to< 1/100; single events are captured as frequency not known [cannot be estimated from the available data]).
Données supplémentaires obtenues lors des études cliniques Lors des études cliniques menées avec Tasigna, les effets indésirables suivants ont été rapportés, à une fréquence inférieure à 5% (fréquent: ≥ 1/ 100, < 1/ 10; peu fréquent: ≥ 1/ 1 000, < 1/ 100; les cas isolés sont présentés avec une fréquence indéterminée [ne peut être estimée sur la base des données disponibles]).
For laboratory abnormalities, very common events (≥ 1/ 10) not included in Table 2 are also reported.
Pour les anomalies biologiques, les effets très fréquents (≥ 1/ 10) ont également été rapportés, non inclus dans le tableau 2.
These adverse reactions are included based on clinical relevance and ranked in order of decreasing seriousness within each category.
Ces effets indésirables sont présentés sur la base de leur pertinence clinique et sont classés par ordre décroissant de sévérité au sein de chaque catégorie.
7 Investigations:
Investigations:
Very common: lipase increased.
Très fréquent: augmentation des taux de lipases.
Common: blood amylase increased, alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood alkaline phosphatase increased, gamma- glutamyltransferase increased, blood creatinine phosphokinase increased, blood glucose increased, weight decreased, weight increased.
Fréquent: augmentation des taux sanguins d’ amylase, augmentation des taux d’ alanine aminotransférase, augmentation des taux d’ aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubinémie, augmentation des taux sanguins de phosphatase alcaline, augmentation des taux de gamma-glutamyltransferase, augmentation des taux de créatinine phosphokinase, augmentation de la glycémie, perte de poids, gain de poids.
Uncommon: blood lactate dehydrogenase increased, blood glucose decreased, blood creatinine increased, blood urea increased.
Peu fréquent: augmentation des taux sanguins de lactate déshydrogénase, diminution de la glycémie, augmentation de la créatininémie, augmentation de l’ urémie.
Not known: troponin increased, blood potassium decreased, blood bilirubin unconjugated increased.
Fréquence indéterminée: augmentation des taux de troponine, réduction de la kaliémie, augmentation des taux sanguins de bilirubine non conjuguée.
Cardiac disorders:
8 Affections cardiaques:
Common: palpitations, electrocardiogram QT prolonged.
Fréquent: palpitations, allongement de l’ intervalle QT à l’ électrocardiogramme.
Uncommon: cardiac failure, angina pectoris, atrial fibrillation, pericardial effusion, coronary artery disease, cardiomegaly, cardiac murmur, bradycardia.
Peu fréquent: insuffisance cardiaque, angor, fibrillation auriculaire, épanchement péricardique, maladie coronarienne, cardiomégalie, souffle cardiaque, bradycardie.
Not known: myocardial infarction, ventricular dysfunction, pericarditis, cardiac flutter, extrasystoles.
Fréquence indéterminée: infarctus du myocarde, dysfonction ventriculaire, péricardite, flutter, extrasystoles.
Common: febrile neutropenia, pancytopenia.
Fréquent: neutropénie fébrile, pancytopénie.
Uncommon: thrombocythaemia, leukocytosis.
Peu fréquent: thrombocytémie, leucocytose.
Common: dizziness, paraesthesia.
Fréquent: vertiges, paresthésies.
Uncommon: intracranial haemorrhage, migraine, tremor, hypoaesthesia, hyperaesthesia.
Peu fréquent: hémorragie intracrânienne, migraine, tremblements, hypoesthésie, hyperesthésie.
Not known: brain oedema, loss of consciousness, optic neuritis, peripheral neuropathy.
Fréquence indéterminée: œ dème cérébral, perte de conscience, névrite optique, neuropathie périphérique.
Uncommon: eye haemorrhage, visual acuity reduced, periorbital oedema, conjunctivitis, eye irritation, dry eye.
Peu fréquent: hémorragie oculaire, diminution de l’ acuité visuelle, œ dème périorbitaire, conjonctivite, irritation oculaire, sécheresse oculaire.
Not known: papilloedema, diplopia, vision blurred, photophobia, eye swelling, blepharitis, eye pain.
Fréquence indéterminée: œ dème papillaire, diplopie, vision trouble, photophobie, œ dème oculaire, blépharite, douleurs oculaires.
Common: vertigo.
Fréquent: vertiges.
Not known: hearing impaired, ear pain.
Fréquence indéterminée: troubles de l’ audition, douleurs auriculaires.
Common: dyspnoea, dyspnoea exertional, cough, dysphonia.
Fréquent: dyspnée, dyspnée d’ effort, toux, dysphonie.
Uncommon: pulmonary oedema, pleural effusion, interstitial lung disease, pleuric pain, pleurisy, epistaxis, pharyngolaryngeal pain, throat irritation.
Peu fréquent: œ dème pulmonaire, épanchement pleural, pneumopathie interstitielle, douleur pleurale, pleurésie, épistaxis, douleur pharyngo-laryngée, irritation de la gorge.
Not known: pulmonary hypertension.
Fréquence indéterminée: hypertension pulmonaire.
Common: abdominal discomfort, dyspepsia, flatulence.
Fréquent: inconfort abdominal, dyspepsie, flatulence.
Uncommon: pancreatitis, gastrointestinal haemorrhage, melaena, abdominal distension, mouth ulceration, gastroesophageal reflux, stomatitis, dry mouth.
Peu fréquent: pancréatite, hémorragie gastro-intestinale, méléna, distension abdominale, ulcérations buccales, reflux gastro-oesophagien, stomatite, sécheresse buccale.
Not known: gastrointestinal ulcer perforation, retroperitoneal haemorrhage, haematemesis, gastric ulcer, oesophagitis ulcerative, subileus.
Fréquence indéterminée: perforation d’ un ulcère gastro-intestinal, hémorragie rétropéritonéale, hématémèse, ulcère gastrique, oesophagite ulcérative, occlusion intestinale basse.
Uncommon: dysuria, micturition urgency, nocturia, pollakiuria.
Peu fréquent: dysurie, urgences mictionnelles, nycturie, pollakiurie.
Not known: renal failure, haematuria, urinary incontinence.
Fréquence indéterminée: insuffisance rénale, hématurie, incontinence urinaire.
Common: night sweats, eczema, urticaria, erythema, hyperhidrosis, dry skin.
Fréquent: sueurs nocturnes, eczéma, urticaire, érythème, hyperhidrose, sécheresse cutanée.
Uncommon: exfoliative rash, ecchymosis, swelling face.
Peu fréquent: dermatite exfoliative, ecchymoses, œ dème de la face.
Not known: erythema nodosum, skin ulcer, petechiae, photosensitivity.
Fréquence indéterminée: érythème noueux, ulcérations cutanées, pétéchies, photosensibilité.
8 Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Affections musculo-squelettiques et systémiques:
Common: musculoskeletal chest pain, musculoskeletal pain.
Fréquent: douleur musculo-squelettique au niveau du thorax, douleurs musculo-squelettiques.
Uncommon: muscular weakness.
Peu fréquent: faiblesse musculaire.
Not known: arthritis, joint swelling.
Fréquence indéterminée: arthrite, œ dème articulaire.
Endocrine disorders:
Affections endocriniennes:
Uncommon: hyperthyroidism.
Peu fréquent: hyperthyroïdie.
Not known: hypothyroidism, thyroiditis.
Fréquence indéterminée: hypothyroïdie, thyroïdite.
Metabolism and nutrition disorders:
9 Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Common: hypomagnesaemia, hyperkalaemia, hyperglycaemia.
Fréquent: hypomagnésémie, hyperkaliémie, hyperglycémie.
Uncommon: hypokalaemia, hyponatraemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia, dehydration, decreased appetite, increased appetite.
Peu fréquent: hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, déshydratation, diminution de l’ appétit, augmentation de l’ appétit.
Not known: diabetes mellitus, hypercalcaemia, hyperphosphataemia.
Fréquence indéterminée: diabète, hypercalcémie, hyperphosphatémie.
Uncommon: pneumonia, urinary tract infection, gastroenteritis, pharyngitis.
Peu fréquent: pneumonie, infection des voies urinaires, gastro-entérite, pharyngite.
Not known: sepsis, bronchitis, herpes simplex, candidiadis.
Fréquence indéterminée: septicémie, bronchite, infection à herpes simplex, candidose.
Common: hypertension, flushing.
Fréquent: hypertension, bouffées vasomotrices.
Uncommon: hypertensive crisis, haematoma.
Peu fréquent: crise hypertensive, hématomes.
Not known: shock haemorrhagic, hypotension, thrombosis.
Fréquence indéterminée: choc hémorragique, hypotension, thrombose.
Common: pyrexia.
Fréquent: pyrexie.
Uncommon: chest pain, face oedema, gravitational oedema, influenza-like illness, chills, malaise.
Peu fréquent: douleur thoracique, œ dème de la face, œ dème gravitationnel, syndrome grippal, frissons, malaise.
Uncommon: hepatitis.
Peu fréquent: hépatite.
Not known: hepatotoxicity, hepatomegaly, jaundice.
Fréquence indéterminée: hépatotoxicité, hépatomégalie, ictère.
Uncommon: breast pain, gynaecomastia, erectile dysfunction.
Peu fréquent: douleurs mammaires, gynécomastie, dysfonction érectile.
Common: insomnia.
Fréquent: insomnie.
Uncommon: depression, anxiety.
Peu fréquent: dépression, anxiété.
Not known: disorientation, confusional state.
Fréquence indéterminée: désorientation, confusion mentale.
9 Clinically relevant or severe abnormalities of routine haematological or biochemistry laboratory values are presented in Table 3.
Les anomalies hématologiques ou biologiques cliniquement pertinentes ou sévères sont présentées dans le tableau 3.
Table 3
Tableau 3 Anomalies biologiques de grade 3-4
Grade 3-4 laboratory abnormalities
Paramètres hématologiques
CML-CP n=318% Grade 3-4
LMC-PC n=318% Grade 3-4
CML-AP n=120% Grade 3-4
LMC-PA n=120% Grade 3-4
- Neutropenia - Thrombocytopenia - Anaemia
- Neutropénie - Thrombopénie - Anémie Paramètres biochimiques
- Elevated creatinine - Elevated lipase - Elevated SGOT (AST) - Elevated SGPT (ALT) - Hypophosphataemia - Elevated bilirubin (total)
- Elévation de la créatininémie - Elévation des taux de lipase - Elévation des taux de SGOT (ASAT) - Elévation des taux de SGPT (ALAT) - Hypophosphatémie - Elévation de la bilirubinémie (totale)
In the event of overdose, the patient should be observed and appropriate supportive treatment given.
En cas de surdosage, le patient doit placé sous surveillance et recevoir un traitement symptomatique approprié.
Protein-kinase inhibitors, ATC code:
Inhibiteurs de la protéine kinase, code ATC:
Tasigna is a potent inhibitor of the Abl tyrosine kinase activity of the Bcr-Abl oncoprotein both in cell lines and in primary Philadelphia-chromosome positive leukaemia cells.
Tasigna est un inhibiteur puissant de l’ activité tyrosine kinase Abl de l’ oncoprotéine Bcr-Abl, à la fois dans les lignées cellulaires et dans les cellules leucémiques primaires chromosome Philadelphie positives.
The substance binds with high affinity to the ATP-binding site in such a manner that it is a potent inhibitor of wild-type Bcr-Abl and maintains activity against 32/ 33 imatinib-resistant mutant forms of Bcr-Abl.
La substance présente une forte affinité pour le site de liaison de l’ ATP, ce qui en fait un inhibiteur puissant du Bcr-Abl de type sauvage, également actif contre 32 sur 33 formes mutantes du Brc-Abl résistantes à l’ imatinib.
As a consequence of this biochemical activity, nilotinib selectively inhibits the proliferation and induces apoptosis in cell lines and in primary Philadelphia-chromosome positive leukaemia cells from CML patients.
En raison de cette activité biochimique, le nilotinib inhibe de manière sélective la prolifération et induit l’ apoptose au niveau des lignées cellulaires et des cellules leucémiques primaires chromosome Philadelphie positives, chez les patients atteints de LMC.
In murine models of CML, as a single agent nilotinib reduces tumour burden and prolongs survival following oral administration.
Dans les modèles murins de LMC, en cas d’ administration orale, le nilotinib en monothérapie réduit la charge tumorale et prolonge la survie.
Tasigna has little or no effect against the majority of other protein kinases examined, including Src, except for the PDGF, Kit and Ephrin receptor kinases, which it inhibits at concentrations within the range achieved following oral administration at therapeutic doses recommended for the treatment of CML (see Table 4).
Tasigna a peu ou pas d’ effet contre la majorité des autres protéines kinases examinées (y compris Src), à l’ exception des kinases des récepteurs PDGF, Kit et Ephrine qu’ il inhibe à des concentrations comprises dans l’ intervalle atteint après une administration orale aux doses thérapeutiques recommandées dans le traitement de la LMC (voir tableau 4).
Table 4
Tableau 4 Profil d’ inhibition de l’ activité kinase par le nilotinib (phosphorylation CI50 nM)
Clinical studies An open-label, uncontrolled, multicentre Phase II study was conducted to determine the efficacy of Tasigna in patients with imatinib resistant or intolerant CML with separate treatment arms for chronic
Kit 210
10 and accelerated phase disease.
Etudes cliniques
The study is ongoing.
L’ étude est toujours en cours.
Efficacy was based on 320 CP patients and 119 AP patients enrolled.
L’ efficacité a été évaluée sur 320 patients en PC et 119 patients en PA inclus dans l’ étude.
Tasigna was administered on a continuous basis (twice daily 2 hours after a meal and with no food for at least one hour after administration) unless there was evidence of inadequate response or disease progression.
La durée médiane de traitement était de 341 jours pour les patients en PC et de 202 jours pour les patients en PA (voir tableau 5). Tasigna a été administré en continu (deux fois par jour, 2 heures après un repas et sans prise alimentaire pendant au moins l’ heure suivant l’ administration), sauf en cas de signes évidents d’ une réponse insuffisante ou d’ une progression de la maladie.
Dose escalation to 600 mg twice daily was allowed.
Une augmentation de la posologie à 600 mg deux fois par jour était autorisée.
Table 5
Tableau 5 Durée de l’ exposition à Tasigna
Chronic phase n=320
Phase chronique n=320
Accelerated phase n=119
Phase accélérée n=119
Median duration of therapy in days
Durée médiane de traitement (jours) (25ème-75ème percentiles)
341
341 (196-437)
202
202 (103-359)
Resistance to imatinib included failure to achieve a complete haematological response (by 3 months), cytogenetic response (by 6 months) or major cytogenetic response (by 12 months) or progression of disease after a previous cytogenetic or haematological response.
La résistance à l’ imatinib était définie comme étant l’ absence d’ une réponse hématologique complète (après 3 mois), d’ une réponse cytogénétique (après 6 mois) ou d’ une réponse cytogénétique majeure (après 12 mois) ou comme étant une progression de la maladie après une réponse cytogénétique ou hématologique antérieure.
Imatinib intolerance included patients who discontinued imatinib because of toxicity and were not in major cytogenetic response at time of study entry.
Les patients intolérants à l’ imatinib étaient définis comme étant les patients ayant interrompu le traitement par l’ imatinib en raison d’ une toxicité et ne présentant aucune réponse
Overall, 73% of patients were imatinib-resistant, while 27% were imatinib-intolerant.
Au total 73% des patients étaient résistants à l’ imatinib, tandis que 27% étaient intolérants à l’ imatinib.
The majority of patients had a long history of CML that included extensive prior treatment with other antineoplastic agents, including imatinib, hydroxyurea, interferon, and some had even failed organ transplant (Table 6).
La majorité des patients avaient une longue histoire de LMC, incluant un traitement antérieur intensif par d’ autres agents antinéoplasiques, dont l’ imatinib, l’ hydroxyurée et l’ interféron, et certains patients étaient même en échec d’ une greffe de moelle osseuse (tableau 6).
The median highest prior imatinib dose had been 600 mg/ day for CP patients and 800 mg/ day for AP patients.
La dose maximale antérieure médiane d’ imatinib avait été de 600 mg/ jour pour les patients en PC et de 800 mg/ jour pour les patients en PA.
The highest prior imatinib dose was ≥ 600 mg/ day in 75% of all patients, with 41% of patients receiving imatinib doses ≥ 800 mg/ day.
La dose maximale antérieure d’ imatinib était ≥ 600 mg/ jour chez 75% de tous les patients, avec 41% des patients recevant des doses d’ imatinib ≥ 800 mg/ jour.
Table 6
Tableau 6 Caractéristiques de l’ histoire de la LMC
CML disease history characteristics
Phase chronique
Chronic phase (n=320)
(n=320)
Accelerated phase (n=119)
accélérée (n=119)
Median time (range) Imatinib
Délai médian depuis le diagnostic (mois) (intervalle) Imatinib
57 (5– 275)
57 (5-275)
71 (2– 298)
71 (2-298)
Resistant Intolerant without MCyR time of imatinib treatment in
Patients résistants Patients intolérants sans RCyM
days (25th-75th percentiles)
Durée médiane du traitement par imatinib (jours)
Prior hydroxyurea Prior interferon Prior bone marrow transplant
(25ème-75ème percentiles) Traitement antérieur par hydroxyurée Traitement antérieur par interféron Greffe de moelle osseuse antérieure
83% 64% 8%
(515-1 485) 83% 64% 8%
92% 58% 8%
(488-1 543) 92% 58% 8%
The primary endpoint in the CP patients was major cytogenetic response (MCyR), defined as elimination (CCyR, complete cytogenetic response) or significant reduction to < 35% Ph+ metaphases (partial cytogenetic response) of Ph+ haematopoietic cells.
Chez les patients en PC, le critère d’ évaluation primaire était la réponse cytogénétique majeure (RCyM), définie comme étant l’ élimination (réponse cytogénétique complète, RCyC) ou la réduction significative à moins de 35% de métaphases Ph+ (réponse cytogénétique partielle) des cellules hématopoïétiques Ph+.
Complete haematological response (CHR) in CP patients was evaluated as a secondary endpoint.
Chez les patients en PC, la réponse hématologique complète (RHC) était un critère d’ évaluation secondaire.
The primary endpoint in the AP patients was overall confirmed haematological response (HR), defined as either a complete haematological response, no evidence of leukaemia or return to chronic phase.
Chez les patients en PA, le critère d’ évaluation primaire était la réponse hématologique (RH) globale confirmée, définie comme étant une réponse hématologique complète, l’ absence de signes de leucémie ou le retour en phase chronique.
The MCyR rate in 320 CP patients was 49%.
Chez les 320 patients en PC, le taux de RCyM était de 49%.
Most responders achieved their MCyR rapidly within 3 months (median 2.8 months) of starting Tasigna treatment and these were sustained (median duration has not been reached).
2,8 mois) suivant le début du traitement par Tasigna et cette réponse se maintenait (la durée médiane n’ a pas été atteinte).
Among 156 patients with MCyR 43 patients (27.6%) lost their MCyR.
Parmi les 156 patients présentant une RCyM, 43 patients (27,6%) ont perdu leur RCyM.
2.8 months).
Les patients ayant une RHC à l’ état initial obtenaient plus rapidement une RCyM (1 mois versus 2,8 mois).
Of CP patients without a baseline CHR, 70% achieved a CHR and median time to CHR was 1 month and median duration of CHR has not been reached.
Chez les patients en PC ne présentant aucune RHC à l’ état initial, 70% ont obtenu une RHC et le délai médian d’ obtention de cette RHC était de 1 mois; la durée médiane de la RHC n’ a pas été atteinte.
11 The overall confirmed HR rate in 119 AP patients was 42%.
Chez les 119 patients en PC, le taux de RH globale confirmée était de 42%.
Most responders achieved a HR early with Tasigna treatment (median 1.0 months) and these have been durable (median duration has not been reached).
1 mois), et cette réponse était durable (la durée médiane n’ a pas été atteinte).
No patients have had a loss of CHR.
Aucun patient n’ a présenté une perte de RHC.
The MCyR rate was 27% with a median time to response of 2.0 months.
Le taux de RCyM était de 27% et le délai médian d’ obtention de la réponse était de 2 mois.
The rates of response for the two treatment arms are reported in Table 7.
12 Le tableau 7 présente les taux de réponse pour les deux bras de traitement.
Table 7
Tableau 7 Réponse dans la LMC
Response in CML
(Meilleur Taux de Réponse)
Chronic Phase
Phase Chronique
Accelerated Phase
Phase Accélérée
Haematological Response (%)
Réponse Hématologique (%)
Intolerant (n=94)
Intolérants (n=94)
Resistant (n=226)
Résistants (n=226)
Overall (95%CI)
Globale (IC à 95%)
Complete NEL Return to CP Cytogenetic Response (%)
Complète ASL Retour en PC Réponse Cytogénétique (%)
86 (74-94) - -
86 (74-94) - -
64 (56-72) - -
64 (56-72) -
701 (63-76) - -
70 (63-76) - -
25 7 10
25 7 10
Major (95%CI) Complete Partial NEL = no evidence of leukaemia/ marrow 1
Majeure (IC à 95%) Complète Partielle
114 CP patients had a CHR at baseline and were therefore not assessable for complete haematological response
ASL = absence de signe de leucémie/ réponse médullaire 1 114 patients en PC présentaient une RHC à l’ état initial et n’ étaient donc pas évaluables concernant la réponse hématologique complète.
Efficacy data in patients with CML-BC are not yet available.
Les données d’ efficacité chez les patients présentant une LMC en crise blastique ne sont pas encore disponibles.
Separate treatment arms were also included in the Phase II study to investigate Tasigna in a group of CP and AP patients who had been extensively pre-treated with multiple therapies including a tyrosine kinase inhibitor agent in addition to imatinib.
On a également inclus des bras de traitement séparés dans l’ étude de phase II, afin d’ évaluer Tasigna dans un groupe de patients en PC et en PA ayant reçu un traitement antérieur intensif par diverses thérapies, incluant un inhibiteur de la tyrosine kinase associé à l’ imatinib.
Of these patients 30/ 36 (83%) were treatment resistant not intolerant.
Parmi ces patients, 30 sur 36 (83%) étaient résistants mais non intolérants au traitement.
In 22 CP patients evaluated for efficacy Tasigna induced a 32% MCyR rate and a 50% CHR rate.
Chez les 22 patients en PC évalués concernant l’ efficacité, Tasigna a induit un taux de RCyM de 32% et un taux de RHC de 50%.
In 11 AP patients, evaluated for efficacy, treatment induced a 36% overall HR rate.
Chez les 11 patients en PA évalués concernant l’ efficacité, le traitement a induit un taux de RH globale de 36%.
After imatinib failure, 24 different Bcr-Abl mutations were noted in 45% of chronic phase and 57% of accelerated phase CML patients who were evaluated for mutations.
Après l’ échec du traitement par imatinib, on a observé 24 mutations Bcr-Abl différentes chez 45% des patients en phase chronique et chez 57% des patients en phase accélérée, évalués concernant les mutations.
Tasigna demonstrated efficacy in patients harboring a variety of Bcr-Abl mutations associated with imatinib resistance, except T315I.
Tasigna s’ est révélé efficace chez les patients porteurs de diverses mutations du Bcr-Abl associées à une résistance à l’ imatinib, excepté pour la T315I.
Absorption Peak concentrations of nilotinib are reached 3 hours after oral administration.
Absorption Les concentrations maximales du nilotinib sont atteintes 3 heures après une administration orale.
Nilotinib absorption following oral administration was approximately 30%.
Après administration orale, l’ absorption du nilotinib est d’ environ 30%.
In healthy volunteers, Cmax and area under the serum concentration-time curve (AUC) of nilotinib are increased by 112% and 82%, respectively, compared to fasting conditions when Tasigna is given with food.
Chez des volontaires sains, en cas de prise alimentaire concomitante, la Cmax et l’ aire sous la courbe concentration sériques-temps (ASC) du nilotinib augmentent respectivement de 112% et 82%, par rapport à une administration à jeun.
Administration of Tasigna 30 minutes or 2 hours after food increased bioavailability of nilotinib by 29% or 15%, respectively (see sections 4.2, 4.4 and 4.5).
L’ administration de Tasigna 30 minutes ou 2 heures après la prise d’ aliments augmente la biodisponibilité du nilotinib de respectivement 29% et 15% (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).
Distribution The blood-to-plasma ratio of nilotinib is 0.71.
Distribution Le rapport des concentrations sang/ plasma du nilotinib est de 0,71.
Plasma protein binding is approximately 98% on the basis of in vitro experiments.
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’ environ 98%, sur base des études in vitro.
Biotransformation Main metabolic pathways identified in healthy subjects are oxidation and hydroxylation.
Biotransformation Les principales voies métaboliques identifiées chez les sujets sains sont l’ oxydation et l’ hydroxylation.
Nilotinib is the main circulating component in the serum.
Le nilotinib est le principal composant circulant dans le sérum.
None of the metabolites contribute significantly to the pharmacological activity of nilotinib.
Aucun des métabolites ne contribue de manière significative à l’ activité pharmacologique du nilotinib.
Nilotinib is primarily metabolised by CYP3A4, with possible minor contribution from CYP2C8.
Le nilotinib est essentiellement métabolisé par le CYP3A4, avec une éventuelle contribution mineure du CYP2C8.
12 Elimination After a single dose of radiolabelled nilotinib in healthy subjects, more than 90% of the dose was eliminated within 7 days, mainly in faeces (94% of the dose).
13 Elimination Après l’ administration d’ une dose unique de nilotinib marqué de manière radioactive chez des sujets sains, plus de 90% de la dose s’ éliminaient dans les 7 jours, principalement dans les selles (94% de la dose).
Parent drug accounted for 69% of the dose.
La molécule mère représentait 69% de la dose.
Linearity / non-linearity Steady-state nilotinib exposure was dose-dependent, with less than dose-proportional increases in systemic exposure at dose levels higher than 400 mg given as once-daily dosing.
En cas d’ une seule administration quotidienne de doses supérieures à 400 mg, les augmentations de l’ exposition systémique étaient inférieures aux valeurs proportionnelles à la dose.
Daily serum exposure to nilotinib with 400 mg twice-daily dosing at steady state was 35% higher than with 800 mg once-daily dosing.
En cas d’ administration d’ une dose de 400 mg deux fois par jour, l’ exposition sérique quotidienne au nilotinib augmentait de 35% à l’ état d’ équilibre, par rapport à l’ exposition observée en cas d’ une seule administration quotidienne d’ une dose de 800 mg.
There was no relevant increase in exposure to nilotinib when the dose was increased from 400 mg twice daily to 600 mg twice daily.
On n’ observait aucune augmentation significative de l’ exposition au nilotinib lorsqu’ on augmentait la posologie de 400 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour.
Characteristics in patients Steady-state conditions were essentially achieved by day 8.
Caractéristiques des patients Les conditions d’ équilibre sont généralement atteintes dans les 8 jours.
An increase in serum exposure to nilotinib between the first dose and steady state was approximately 2-fold for daily dosing and 3.8-fold for twice-daily dosing.
Entre la prise de la première dose et l’ état d’ équilibre, l’ exposition sérique au nilotinib augmentait d’ environ 2 fois en cas d’ une seule prise quotidienne, et d’ environ 3,8 fois en cas de deux prises quotidiennes.
The apparent elimination half-life estimated from the multiple-dose pharmacokinetics with daily dosing was approximately 17 hours.
La demi-vie d’ élimination apparente, estimée à partir de la pharmacocinétique à doses répétées avec une prise quotidienne, était d’ environ 17 heures.
Inter-patient variability in nilotinib pharmacokinetics was moderate to high.
La variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique du nilotinib était modérée à élevée.
Nilotinib has been evaluated in safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity and phototoxicity studies.
Le nilotinib a été évalué dans des études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction et de phototoxicité.
Nilotinib did not have effects on CNS or respiratory functions.
Le nilotinib n’ a exercé aucun effet sur le SNC ou les fonctions respiratoires.
In vitro cardiac safety studies demonstrated a preclinical signal for QT prolongation, based upon block of hERG currents and prolongation of the action potential duration in isolated rabbit hearts by nilotinib.
Les études de toxicité cardiaque in vitro ont révélé un signal préclinique d’ allongement de l’ intervalle QT, se traduisant par un bloc des courants hERG et un allongement de la durée du potentiel d’ action, induits par le nilotinib sur des cœ urs de lapin isolés.
No effects were seen in ECG measurements in dogs or monkeys treated for up to 39 weeks or in a special telemetry study in dogs.
Chez des chiens ou des singes traités au cours de périodes allant jusqu’ à 39 semaines, et dans une étude spécifique de télémétrie réalisée chez des chiens, aucun effet n’ a été observé sur les paramètres de l’ ECG.
Repeated-dose toxicity studies in dogs of up to 4 weeks’ duration and in cynomolgus monkeys of up to 9 months’ duration revealed the liver as the primary target organ of toxicity of nilotinib.
Des études de toxicité en administration répétée jusqu’ à 4 semaines chez le chien et jusqu’ à 9 mois chez le singe macaque, ont montré que le foie est le principal organe cible de la toxicité du nilotinib.
Alterations included increased alanine aminotransferase and alkaline phosphatase activity and histopathology findings (mainly sinusoidal cell or Kupffer cell hyperplasia/ hypertrophy, bile duct hyperplasia and periportal fibrosis).
Les altérations incluaient une élévation des activités de l’ alanine aminotransférase et de la phosphatase alcaline, ainsi que des anomalies histopathologiques (essentiellement une hyperplasie/ hypertrophie des cellules sinusoïdales ou des cellules de Kupffer, une hyperplasie des canaux biliaires et une fibrose périportale).
In general the changes in clinical chemistry were fully reversible after a four-week recovery period and the histological alterations showed partial reversibility.
En général, les modifications de biochimie étaient totalement réversibles après une période de récupération de quatre semaines, et les modifications histologiques étaient partiellement réversibles.
Exposures at the lowest dose levels at which the liver effects were seen were lower than the exposure in humans at a dose of 800 mg/ day.
Les expositions aux doses les plus faibles induisant des effets hépatiques étaient inférieures à l’ exposition observée chez l’ homme en cas d’ administration d’ une dose de 800 mg/ jour.
Only minor liver alterations were seen in mice or rats treated for up to 26 weeks.
Chez des souris et des rats traités durant jusqu’ à 26 semaines, on n’ a observé que des altérations hépatiques mineures.
Mainly reversible increases in cholesterol levels were seen in rats, dogs and monkeys.
Chez le rat, le chien et le singe, on a observé des augmentations le plus souvent réversibles des taux de cholestérol.
Genotoxicity studies in bacterial in vitro systems and in mammalian in vitro and in vivo systems with and without metabolic activation did not reveal any evidence for a mutagenic potential of nilotinib.
Les études de génotoxicité menées sur des systèmes bactériens in vitro et des systèmes mammifères in vitro et in vivo, avec et sans activation métabolique, n’ ont montré aucun signe de potentiel mutagène du nilotinib.
Nilotinib did not induce teratogenicity, but did show embryo- and foetotoxicity at doses that also showed maternal toxicity.
Le nilotinib n’ induisait aucune tératogénicité, mais s’ est montré toxique pour l’ embryon et le fœ tus à des doses entraînant également une toxicité maternelle.
Increased post-implantation loss was observed in both the fertility study, which involved treatment of both males and females, and the embryotoxicity study, which involved treatment of females.
Lors de l’ étude de fertilité réalisée chez les mâles et les femelles, ainsi qu’ au cours de l’ étude d’ embryotoxicité uniquement réalisée chez les femelles, on a observé une augmentation des pertes post-implantation.
Embryo-lethality and foetal effects (mainly decreased foetal weights, premature fusion of the facial bones (fused maxilla/ zygomatic) visceral and skeletal variations) in rats and increased resorption of foetuses and skeletal variations in rabbits were present in the embryotoxicity studies.
Au cours des études d’ embryotoxicité, on a observé une létalité embryonnaire et des effets sur le fœ tus (principalement une réduction du poids des fœ tus, une fusion prématurée des os de la face (fusion maxillaire/ zygomatique)
In a pre- and postnatal development study in rats, maternal exposure to nilotinib caused reduced pup body weight with associated changes in physical development parameters as well as reduced mating and fertility indices in the offspring.
Dans une étude de développement pré- et post-natal menée chez le rat, l’ exposition maternelle au nilotinib a entraîné chez la progéniture une réduction du poids corporel associée à des modifications des paramètres du développement physique ainsi que des indices d’ accouplement et de fertilité.
Exposure to nilotinib in females at No-Observed- Adverse-Effect-Levels was generally less or equal to that in humans at 800 mg/ day.
Chez les femelles, l’ exposition au nilotinib, aux doses n’ induisant aucun effet indésirable, était généralement inférieure ou égale à l’ exposition observée chez l’ homme à une dose de 800 mg/ jour.
No effects on sperm count/ motility or on fertility were noted in male and female rats up to the highest tested dose, approximately 5 times the recommended dosage for humans.
Chez les rats mâles et femelles, en cas d’ administration de la dose maximale testée (environ 5 fois supérieure à la posologie recommandée chez l’ être humain), aucun effet n’ a été observé sur le nombre/ la mobilité des spermatozoïdes ou sur la fertilité.
13 Nilotinib was shown to absorb light in the UV-B and UV-A range, is distributed into the skin and showed a phototoxic potential in vitro, but no effects have been observed in vivo.
Il est distribué dans la peau et présente un potentiel phototoxique in vitro, mais on n’ a observé aucun effet in vivo.
Therefore the risk that nilotinib causes photosensitisation in patients is considered very low.
Chez les patients, on considère donc que le risque de photosensibilisation par le nilotinib est très faible.
Carcinogenicity studies with nilotinib have not been performed.
Il n’ a pas été mené d’ études de carcinogénicité avec le nilotinib.
Lactose monohydrate Crospovidone Poloxamer 188 Silica colloidal, anhydrous/ Colloidal silicon dioxide Magnesium stearate
Lactose monohydraté Crospovidone Poloxamère 188 Silice colloïdale anhydre / Dioxyde de silice colloïdale Stéarate de magnésium
Gelatin Titanium dioxide (E171) Yellow iron oxide (E172)
Gélatine Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer jaune (E172)
Shellac Red iron oxide (E172) Soya lecithin (E322)
Gomme laque Oxyde de fer rouge (E172) Lécithine de soja (E322)
6.5 Nature and contents of container
15 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
PVC/ PVDC/ Al and PA/ Al/ PVC/ Al blisters.
Plaquettes thermoformées en PVC/ PVDC/ Al et PA/ Al/ PVC/ Al.
Tasigna is available in weekly and monthly packs: • The weekly pack contains 28 capsules. • The monthly pack contains 112 capsules (4x28).
Tasigna est disponible en conditionnements hebdomadaires ou mensuels: • Le conditionnement hebdomadaire contient 28 gélules. • Le conditionnement mensuel contient 112 gélules (4 x 28).
A monthly pack consists of 4 individual weekly wallets.
Un conditionnement mensuel se compose de 4 conditionnements hebdomadaires individuels.
• Brief background on Tasigna, its authorised indication and posology • Information on the cardiac risks associated with the use of Tasigna o That Tasigna can cause prolongation of the QT interval and that patients at risk of arrythmia, especially torsade de pointes, should not be prescribed Tasigna. o The need to avoid co-prescription with any other medicines that might prolong the QT interval o Caution in prescribing to patients with a history of or risk factors for coronary heart disease o That Tasigna may cause fluid retention, cardiac failure and pulmonary oedema
• Résumé des propriétés de Tasigna, son indication thérapeutique autorisée avec le schéma posologique • L’ information sur les risques cardiaques associés à l’ utilisation de Tasigna o Que Tasigna peut entraîner un allongement de l’ intervalle QT et que chez les patients présentant des risques d’ arrythmie, particulièrement des torsades de pointes, Tasigna ne devrait pas être prescrit. o La nécessité d’ éviter une prescription concomittante avec des traitements qui entraînent un allongement de l’ intervalle QT o La prudence requise chez des patients ayant des antécédents ou des facteurs de risques demaladies cardiaques coronariennes o Que Tasigna peut entraîner des oedèmes, une insuffisance cardiaque et un œ dème pulmonaire
17 • OTHER CONDITIONS
18 • AUTRES CONDITIONS
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 2, dated 23-Oct-06, presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Le titulaire de l’ AMM doit s’ assurer que le système de pharmacovigilance, comme décrit dans la version 2 (datée du 23 octobre 2006) présentée dans le Module 1.8.1. du dossier de demande d’ Autorisation de Mise sur le Marché, est en place et fonctionne avant et pendant la mise sur le marché du produit.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 2, dated 19-Sep-07 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Le titulaire de l’ Autorisation de Mise sur le Marché s’ engage à réaliser les études et les activités additionnelles de pharmacovigilance détaillées dans le plan de pharmacovigilance, conformément à la version 2 (datée du 19 septembre 2007) du Plan de Gestion du Risque (PGR) présentée dans le Module 1.8.2. du dossier de demande d’ Autorisation de Mise sur le Marché et dans toute mise à jour ultérieure du PGR en accord avec le CHMP.
CARTON OF WEEKLY PACK
BOITE - CONDITIONNEMENT HEBDOMADAIRE
Tasigna 200 mg hard capsules Nilotinib
Tasigna 200 mg gélules Nilotinib
Contains lactose – see the package leaflet for further information.
Contient du lactose – voir la notice pour plus d’ information.
CARTON OF MONTHLY PACK
BOITE – CONDITIONNEMENT MENSUEL
112 hard capsules Monthly pack containing 4 wallets.
112 gélules Conditionnement mensuel contenant 4 étuis.
INTERMEDIATE WALLET OF MONTHLY PACK
ETUI INTERMEDIAIRE DU CONDITIONNEMENT MENSUEL
28 hard capsules Component of a monthly pack containing 4 wallets.
28 gélules Composant d’ un conditionnement mensuel contenant 4 étuis.
What Tasigna is and what it is used for 2.
Qu'est -ce que Tasigna et dans quel cas est -il utilisé 2.
Before you take Tasigna 3.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tasigna 3.
How to take Tasigna 4.
Comment prendre Tasigna 4.
How to store Tasigna 6.
Comment conserver Tasigna 6.
WHAT TASIGNA IS AND WHAT IT IS USED FOR
QU'EST-CE QUE TASIGNA ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
What Tasigna is Tasigna is a medicine containing an active substance called nilotinib.
Qu’ est -ce que Tasigna Tasigna est un médicament qui contient une substance active appelée nilotinib.
What Tasigna is used for Tasigna is used to treat a type of leukaemia called Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukaemia (Ph-positive CML).
Dans quel cas Tasigna est -il utilisé Tasigna est utilisé pour traiter un type de leucémie appelée leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (LMC Ph-positive).
CML is a cancer of the blood which makes the body produce too many abnormal white blood cells.
La LMC est un cancer du sang où l’ organisme produit trop de globules blancs anormaux.
Tasigna is used in patients with CML who are no longer benefiting from previous treatment including imatinib.
Tasigna est utilisé chez les patients atteints de LMC dont un traitement antérieur, incluant l’ imatinib n’ est plus bénéfique.
It is also used in patients who experienced serious side effects with previous treatment and are not able to continue taking it.
Il est également utilisé chez les patients ayant présenté des effets indésirables sévères au cours du traitement précédent et ne pouvant plus poursuivre ce traitement.
How Tasigna works In patients with CML, a change in DNA (genetic material) triggers a signal that tells the body to produce abnormal white blood cells.
Comment agit Tasigna Chez les patients atteints de LMC, une modification de l’ ADN (matériel génétique) déclenche un signal indiquant à l’ organisme de produire des globules blancs anormaux.
Tasigna blocks this signal, and thus stops the production of these cells.
Tasigna bloque ce signal, et stoppe donc la production de ces cellules.
Monitoring your Tasigna treatment You will have regular tests, including blood tests, during treatment.
Surveillance de votre traitement par Tasigna Vous aurez régulièrement des examens réguliers, incluant des tests sanguins, pendant le traitement.
These will monitor the amount of blood cells (white blood cells, red blood cells and platelets) in your body to see how Tasigna is tolerated.
Ces examens permettent de surveiller le nombre de cellules sanguines (globules blancs, globules rouges et plaquettes) présentes dans votre organisme, afin de voir si vous tolérez Tasigna.
If you have any questions about how Tasigna works or why it has been prescribed for you, ask your doctor.
Si vous avez des questions concernant la manière dont agit Tasigna ou concernant la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, veuillez consulter votre médecin.
BEFORE YOU TAKE TASIGNA
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE TASIGNA
Follow all the doctor’ s instructions carefully.
Suivez attentivement toutes les instructions du médecin.
They may differ from the general information contained in this leaflet.
Elles peuvent différer des informations générales mentionnées dans cette notice.
29 Do not take Tasigna
30 Ne prenez jamais Tasigna
- if you are allergic (hypersensitive) to nilotinib or any of the other ingredients of Tasigna listed
- si vous êtes allergique (hypersensible) au nilotinib ou à l’ un des autres composants contenus
at the end of this leaflet.
dans Tasigna, indiqués à la fin de cette notice.
If you think you may be allergic, tell your doctor before taking Tasigna.
Si vous pensez être allergique, parlez -en à votre médecin avant de prendre Tasigna.
Take special care with Tasigna
Faites attention avec Tasigna
- if you have a heart disorder, such as an abnormal electrical signal called “ prolongation of the
- si vous avez une affection cardiaque, telle qu’ un signal électrique anormal appelé
QT interval”.
« allongement de l’ intervalle QT ».
- if you are being treated with medicines that affect the heart beat (anti-arrhythmics) or the liver
- si vous prenez des médicaments affectant le rythme cardiaque (anti-arythmiques) ou le foie
(see Taking other medicines).
(voir Prise d’ autres médicaments).
- if you suffer from lack of potassium or magnesium.
- si vous présentez un manque de potassium ou de magnésium.
- if you have been treated with a medicine of the type called anthracyclines (frequently used in
- si vous avez été traité(e) par un médicament de la classe des anthracyclines (médicaments
leukaemia therapy).
fréquemment utilisés dans le traitement de la leucémie).
- if you have a liver or pancreas disorder.
- si vous avez une affection du foie ou du pancréas.
- if you are being treated with medicines that affect your stomach acidity (see Taking other
- si vous êtes traité(e) par un médicament qui modifie l’ acidité gastrique (voir Prise d’ autres
medicines).
médicaments).
If any of these apply to you, tell your doctor.
Si l’ un de ces situations s’ applique à vous, parlez -en à votre médecin.
Taking other medicines Tasigna may interfere with some other medicines.
Prise d’ autres médicaments Tasigna peut interférer avec certains autres médicaments.
Tell your doctor or pharmacist before taking Tasigna if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription.
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez -en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Tasigna.