qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Lipodystrophie/ anomalies métaboliques Les traitements par association d’ antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Syndrome de Restauration Immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’ instauration du traitement par une association d’ antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique 4.4).
There is no experience of overdose with Trizivir.
Aucun cas de surdosage n’ a été rapporté à ce jour avec Trizivir.
Single doses up to 1200 mg and daily doses up to 1800 mg of abacavir have been administered to patients in clinical studies.
Des doses uniques d’ abacavir ≤ 1200 mg et des doses quotidiennes ≤ 1800 mg ont été administrées au cours des essais cliniques.
No unexpected adverse reactions were reported.
Aucun effet indésirable inattendu n’ a été observé.
The effects of higher doses are not known.
Les effets de doses plus élevées ne sont pas connus.
14 If overdose occurs the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary.
En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire (voir rubrique 4.8).
Haemodialysis and peritoneal dialysis appear to have a limited effect on elimination of zidovudine, but enhance the elimination of the glucuronide metabolite.
L’ hémodialyse et la dialyse péritonéale semblent n’ avoir qu’ un effet limité sur l’ élimination de la zidovudine, mais facilitent l’ élimination du métabolite glucuronoconjugué.
It is not known whether abacavir can be removed by peritoneal dialysis or haemodialysis.
Aucune information n’ est disponible concernant l’ intérêt de la dialyse péritonéale ou l’ hémodialyse pour l’ abacavir.
Mechanism of action: Abacavir, lamivudine and zidovudine are all NRTIs, and are potent selective inhibitors of HIV-1 and HIV-2. All three medicinal products are metabolised sequentially by intracellular kinases to the respective 5′ -triphosphate (TP).
La lamivudine-
Lamivudine-TP, carbovir-TP (the active triphosphate form of abacavir) and zidovudine-TP are substrates for and competitive inhibitors of HIV reverse transcriptase (RT).
16 triphosphate, le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l’ abacavir) et la zidovudine- triphosphate agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de l’ élongation de la chaîne d’ ADN au niveau de la transcriptase inverse du VIH.
However, their main antiviral activity is through incorporation of the monophosphate form into the viral DNA chain, resulting in chain termination.
Cependant, leur principale activité antivirale s’ exerce grâce à l’ incorporation de dérivés monophosphates à l’ intérieur de la chaîne d’ ADN viral, limitant ainsi l’ élongation de la chaîne d’ ADN viral.
Abacavir, lamivudine and zidovudine triphosphates show significantly less affinity for host cell DNA polymerases.
Les formes triphosphates de l’ abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine présentent une affinité significativement moins marquée pour l’ ADN polymérase cellulaire.
Abacavir shows synergy in vitro in combination with nevirapine and zidovudine.
Une activité synergique a été démontrée in vitro lorsque l’ abacavir est associé à la névirapine ou à la zidovudine.
It has been shown to be additive in combination with didanosine,, stavudine and lamivudine.
Un effet additif a été observé lors de l’ association de l’ abacavir avec la didanosine, la stavudine et la lamivudine.
In vitro resistance:
Résistance in vitro:
Abacavir-resistant isolates of HIV-1 have been selected in vitro and are associated with specific genotypic changes in the RT codon region (codons M184V, K65R, L74V and Y115F).
(codons M184V, K65R, L74V et Y115F).
In vivo resistance (Therapy naïve patients):
Résistance in vivo (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux):
The M184V or M184I variants arise in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy.
Les mutations M184V ou M184I surviennent chez les patients infectés par le VIH-1, sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine.
Most patients experiencing virological failure with a regimen containing abacavir in a pivotal clinical trial with Combivir (fixed dose combination of lamivudine and zidovudine) showed either no NRTI-related changes from baseline (15%) or only M184V or M184I selection (78%).
Dans une étude clinique pivot portant sur Combivir (association fixe de lamivudine et de zidovudine), la plupart des patients ayant présenté un échec virologique sous traitement contenant de l'abacavir ont montré par rapport à l'inclusion, soit l'absence de mutations émergentes liée à un INTI (15%), soit uniquement la sélection de la mutation M184V ou M184I (78%).
The overall selection frequency for M184V or M184I was high (85%), and selection of L74V, K65R and Y115F was not observed (see Table).
La fréquence globale de sélection des mutations M184V ou M184I était élevée (85%) et aucune sélection des mutations L74V, K65R et Y115F n'a été observée (voir tableau ci-dessous).
Thymidine analogue mutations (TAMs) which are selected by zidovudine (ZDV) were also found (8%).
Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAM) sélectionnées par la zidovudine ont également été retrouvées (8%).
Therapy
Traitement
282
Abacavir + Combivir 282
43
Nombre de sujets 43 Nombre d'échecs virologiques
40 (100%)
40 (100%) Nombre de génotypes sous traitement
Number of subjects with ≥ 1 TAM.
TAMs1
In addition, the selection of L74V and K65R was reduced when co-administered with ZDV (K65R: without ZDV:
De plus, la sélection des mutations L74V et K65R a été réduite lors de co- administration avec la zidovudine (ZDV) (K65R: sans ZDV:
13/ 127, 10%; with ZDV:
13/ 127, 10%; avec ZDV:
1/ 86, 1%; L74V: without ZDV:
1/ 86, 1%; L74V: sans ZDV:
51/ 127, 40%; with ZDV:
51/ 127, 40%; avec ZDV:
In vivo resistance (Therapy experienced patients):
17 Résistance in vivo (patients préalablement traités par antirétroviraux):
The M184V or M184I variants arise in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy and confers high-level resistance to lamivudine.
Les variants M184V ou M184I apparaissent chez les patients infectés par le VIH-1 sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine, conférant un haut niveau de résistance à la lamivudine.
Similarly, the presence of TAMs gives rise to resistance to ZDV.
De même, la présence de TAM donne lieu à une résistance à la zidovudine.
Clinically significant reduction of susceptibility to abacavir has been demonstrated in clinical isolates of patients with uncontrolled viral replication, who have been pre-treated with and are resistant to other nucleoside inhibitors.
Ces patients étaient préalablement traités et résistants à d'autres inhibiteurs nucléosidiques.
In a meta-analysis of five clinical trials where abacavir was added to intensify therapy, of 166 subjects, 123 (74%) had M184V/ I, 50 (30%) had T215Y/ F, 45 (27%) had M41L, 30 (18%) had K70R and 25 (15%) had D67N.
Dans une méta-analyse de 5 essais cliniques comprenant 166 sujets pour lesquels l'abacavir était ajouté en intensification de traitement, 123 (74%) avaient la mutation M184V/ I, 50 (30%) avaient la mutation T215Y/ F, 45 (27%) avaient la mutation M41L, 30 (18%) avaient la mutation K70R, 25 (15%) avaient la mutation D67N.
Logistic regression modelling of the predictive value for genotype (adjusted for baseline plasma HIV-1 RNA [vRNA], CD4+ cell count, number and duration of prior antiretroviral therapies) showed that the presence of 3 or more NRTI resistance-associated mutations was associated with reduced response at Week 4 (p=0.015) or 4 or more mutations at median Week 24 (p≤ 0.012).
Une analyse par un modèle de régression logistique sur la valeur prédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l'inclusion de la charge virale plasmatique ARN VIH-1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, et du nombre et de la durée des traitements antirétroviraux précédents) a montré une réponse réduite à la semaine 4 lorsqu’ au moins 3 mutations associées à une résistance aux INTI étaient présentes (p = 0.015) et à la semaine 24 lorsqu’ au moins 4 mutations étaient présentes (p ≤ 0,012).
16 Week 4
Semaine 4
Median
Mutation sur la
Change vRNA (log10 c/ mL)
c/ ml): valeur moyenne
Zidovudine, didanosine, stavudine and tenofovir maintain their antiretroviral activities against such HIV-1 variants.
La zidovudine, la didanosine, la stavudine, et le ténofovir maintiennent leurs activités antirétrovirales sur ces variants du VIH-1.
The presence of M184V with K65R does give rise to cross-resistance between abacavir, tenofovir, didanosine and lamivudine, and M184V with L74V gives rise to cross-resistance between abacavir, didanosine and lamivudine.
La présence de la mutation M184V avec la mutation K65R donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, le ténofovir, la didanosine et la lamivudine.
The presence of M184V with Y115F gives rise to cross-resistance between abacavir and lamivudine.
La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine.
Appropriate use of abacavir can be guided using currently recommended resistance algorithms.
La présence de la mutation M184V avec la mutation Y115F donne lieu à une résistance croisée entre
PIs or NNRTIs is unlikely.
Les algorithmes de résistance actuellement recommandés doivent être suivis pour une utilisation appropriée de l'abacavir.
Clinical experience
Les résistances croisées entre l’ abacavir, la lamivudine ou la zidovudine et les antirétroviraux d'autres classes, par exemple les IP ou les INNTI, sont peu probables.
One randomised, double blind, placebo controlled clinical study has compared the combination of abacavir, lamivudine and zidovudine to the combination of indinavir, lamivudine and zidovudine in treatment naive patients.
Expérience clinique L’ association abacavir – lamivudine – zidovudine a été comparée à l’ association indinavir – lamivudine – zidovudine chez des patients n’ ayant jamais reçu d’ antirétroviraux au cours d’ une étude randomisée, en double aveugle, double placebo.
Due to the high proportion of premature discontinuation (42% of patients discontinued randomised treatment by week 48), no definitive conclusion can be drawn regarding the equivalence between the treatment regimens at week 48.
En raison du taux élevé de sorties d’ essai prématurées (42% des patients à la semaine 48), aucune conclusion définitive n’ a pu être établie quant à l’ équivalence de ces deux associations de traitements à la semaine 48.
Although a similar antiviral effect was observed between the abacavir and indinavir containing regimens in terms of proportion of patients with undetectable viral load (≤ 400 copies/ ml; intention to treat analysis (ITT), 47% versus 49%; as treated analysis (AT), 86% versus 94% for abacavir and indinavir combinations respectively), results favoured the indinavir combination, particularly in the subset of patients with high viral load (> 100,000 copies/ ml at baseline; ITT, 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% for abacavir and indinavir respectively).
84% vs 93%, pour les traitements contenant respectivement de l’ abacavir et de l’ indinavir).
ACTG5095 was a randomised (1:1:1), double-blind, placebo-controlled trial performed in 1147 antiretroviral naïve HIV-1 infected adults, comparing 3 regimens: zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) vs ZDV/ 3TC/ EFV vs ZDV/ 3TC/ ABC.
Essai ACTG5095: cet essai randomisé (1:1:1), en double-aveugle, contrôlé versus placebo, réalisé chez 1147 patients adultes infectés par le VIH-1 et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, a comparé 3 schémas thérapeutiques: l'association zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV); l'association ZDV/ 3TC/ EFV; et l’ association ZDV/ 3TC/ ABC.
After a median follow-up of 32 weeks, the tritherapy with the three nucleosides ZDV/ 3TC/ ABC was shown to be virologically inferior to the two other arms regardless of baseline viral load (< or > 100 000 copies/ml) with 26% of subjects on the ZDV/3TC/ABC arm, 16% on the ZDV/3TC/EFV arm and 13% on the 4 drug arm categorised as having virological failure (HIV RNA > 200 copies/ml).
26% des sujets du bras ZDV/ 3TC/ ABC, 16% des sujets du bras ZDV/ 3TC/ EFV et 13% des sujets du bras ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV se sont avérés en échec virologique (ARN - HIV > 200 copies/ ml).
At week 48 the proportion of subjects with HIV RNA < 50 copies/ ml were 63%, 80% and 86% for the ZDV/ 3TC/ ABC, ZDV/ 3TC/ EFV and ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV arms, respectively.
A la semaine 48, la proportion de sujets ayant une charge virale (ARN - VIH) < 50 copies/ ml était respectivement de 63%, 80% et 86% dans les bras ZDV/ 3TC/ ABC, ZDV/ 3TC/ EFV et ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV.
The study Data Safety Monitoring Board stopped the ZDV/ 3TC/ ABC arm at this time based on the higher proportion of patients with virologic failure.
Le Comité de Suivi des Données de Tolérance de l'étude (DSMB) a dès lors décidé d'arrêter le bras ZDV/ 3TC/ ABC en raison du nombre plus élevé de sujets en échec virologique.
The remaining arms were continued in a blinded fashion.
Les 2 autres bras ont été poursuivis en maintenant l’ aveugle.
There was no significant
Après une période de suivi médiane de 144 semaines, 25% des sujets du bras ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV et 26% des sujets du bras ZDV/ 3TC/ EFV se sont avérés en échec virologique.
17 difference in the time to first virologic failure (p=0.73, log-rank test) between the 2 arms.
Aucune différence significative n'a été observée entre les 2 bras en ce qui concerne le délai de survenue du premier échec virologique (p = 0,73, log-rank test).
In this study, addition of ABC to ZDV/ 3TC/ EFV did not significantly improve efficacy.
Dans cette étude, l'ajout d'ABC à l'association ZDV/ 3TC/ EFV n'a pas amélioré l'efficacité de manière significative.
Virologic failure (HIV 32 weeks RNA > 200 copies/ ml) 144 weeks Virologic success (48 weeks HIV RNA < 50 copies/ ml)
Echec virologique (ARN – VIH > 200
In an ongoing clinical study over 16 weeks in treatment-naive patients, the combination of abacavir, lamivudine and zidovudine showed a similar antiviral effect to the combination with nelfinavir, lamivudine and zidovudine.
Lors d’ une étude clinique en cours chez des patients n’ ayant jamais reçu d’ antirétroviraux, l’ association abacavir - lamivudine - zidovudine a montré un effet antiviral comparable à celui de l’ association nelfinavir - lamivudine - zidovudine après 16 semaines de traitement.
In antiretroviral-naïve patients the triple combination of abacavir, lamivudine and zidovudine was superior in terms of durability of viral load response over 48 weeks to lamivudine and zidovudine.
Dans une population similaire, le
In a similar patient population durability of antiviral response over 120 weeks was demonstrated in approximately 70% of subjects.
19 maintien de la réponse antivirale après 120 semaines de traitement a été démontré chez environ 70% des patients.
In antiretroviral-naive patients treated with a combination of abacavir, lamivudine, zidovudine and efavirenz in a small, ongoing, open label pilot study, the proportion of patients with undetectable viral load (< 400 copies/ ml) was approximately 90% with 80% having < 50 copies/ ml after 24 weeks of treatment.
Lors d’ un essai pilote en ouvert, en cours chez un petit nombre de patients n’ ayant jamais reçu d’ antirétroviraux et traités par l’ association abacavir, lamivudine, zidovudine et éfavirenz, la proportion de patients ayant une charge virale indétectable (< 400 copies/ ml) était d’ environ 90% dont 80% avait une charge virale < 50 copies/ ml après 24 semaines de traitement.
In patients with a low baseline viral load (< 5,000 copies/ ml) and moderate exposure to antiretroviral therapy, addition of abacavir to previous treatment including lamivudine and zidovudine, produced a moderate impact on viral load at 48 weeks.
Chez les patients ayant une charge virale initiale faible (< 5 000 copies/ ml) et peu exposés à un traitement antirétroviral, l’ ajout de l’ abacavir au traitement préalable comprenant la lamivudine et la zidovudine a eu un impact modéré sur la charge virale à 48 semaines.
Currently there are no data on the use of Trizivir in heavily pre-treated patients, patients failing on other therapies or patients with advanced disease (CD4 cells < 50 cells/ mm3).
Il n’ existe actuellement aucune donnée sur l’ utilisation de Trizivir chez les patients lourdement prétraités, les patients en échec aux autres traitements, ou les patients à un stade avancé de la maladie (taux de CD4 < 50/ mm3).
The degree of benefit of this nucleoside combination in heavily pre-treated patients will depend on the nature and duration of prior therapy that may have selected for HIV-1 variants with cross-resistance to abacavir, lamivudine or zidovudine.
Chez les patients lourdement prétraités, le bénéfice de cette association de nucléosides dépendra de la nature et de la durée du traitement antérieur qui a pu être à l’ origine de la sélection de souches mutantes du VIH-1 présentant une résistance croisée à l'abacavir, la lamivudine ou la zidovudine.
To date there are insufficient data on the efficacy and safety of Trizivir given concomitantly with NNRTIs or PIs.
A ce jour, les données sur l’ efficacité et la tolérance de Trizivir, co-administré avec des INTI ou des IP, sont insuffisantes.
Abacavir, lamivudine and zidovudine are rapidly and well absorbed from the gastro-intestinal tract following oral administration.
Absorption Après administration orale, l’ abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont bien et rapidement absorbées au niveau du tractus gastro-intestinal.
The absolute bioavailability of oral abacavir, lamivudine and zidovudine in adults is about 83%, 80 - 85% and 60 - 70% respectively.
Chez l’ adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale de l’ abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d’ environ 83%, 80 à 85% et 60 à 70%.
In a pharmacokinetic study in HIV-1 infected patients, the steady state pharmacokinetic parameters of abacavir, lamivudine and zidovudine were similar when either Trizivir alone or the combination tablet lamivudine/ zidovudine and abacavir in combination were administered, and also similar to the values obtained in the bioequivalence study of Trizivir in healthy volunteers.
Dans une étude pharmacocinétique chez des patients infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques à l’ état d’ équilibre de l’ abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine après co- administration d’ un comprimé associant la lamivudine et la zidovudine et d’ un comprimé d’ abacavir ont été comparables à ceux mesurés après administration de Trizivir seul.
A bioequivalence study compared Trizivir with abacavir 300 mg, lamivudine 150 mg and zidovudine 300 mg taken together.
Une étude a évalué la bioéquivalence entre Trizivir comprimé et la co-administration abacavir 300 mg comprimé - lamivudine 150 mg comprimé - zidovudine 300 mg comprimé.
The effect of food on the rate and extent of absorption was also studied.
L’ influence de la nourriture sur le taux et la vitesse d’ absorption a aussi été étudiée.
Trizivir was shown to be bioequivalent to abacavir 300 mg, lamivudine 150 mg and zidovudine 300 mg given as separate tablets for AUC0-∞ and Cmax.
Une bioéquivalence basée sur ll’ ASC0-∞ et la Cmax a été démontrée entre Trizivir et la co-administration abacavir 300 mg comprimé - lamivudine 150 mg comprimé - zidovudine 300 mg comprimé donnés séparément.
Food decreased the rate of absorption of Trizivir (slight decrease Cmax (mean 18 - 32%) and increase tmax (approximately 1 hour), but not the
La nourriture diminue la vitesse d’ absorption de Trizivir avec une légère diminution de la Cmax (moyenne:
18 extent of absorption (AUC0-∞).
18 – 32%) et un allongement du Tmax (environ 1 heure) mais pas du taux d’ absorption (ASC0-∞).
These changes are not considered clinically relevant and no food restrictions are recommended for administration of Trizivir.
Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes et aucune restriction alimentaire n’ est recommandée lors de l’ administration de Trizivir.
At a therapeutic dosage (one Trizivir tablet twice daily) in patients, the mean (CV) steady-state Cmax of abacavir, lamivudine and zidovudine in plasma are 3.49 µg/ ml (45%), 1.33 µg/ ml (33%) and 1.56 µg/ ml (83%), respectively.
83%).
Corresponding values for Cmin could not be established for abacavir and are 0.14 µg/ ml (70%) for lamivudine and 0.01 µg/ ml (64%) for zidovudine.
Les valeurs moyennes de l'Aire Sous la Courbe:
The mean (CV) AUCs for abacavir, lamivudine and zidovudine over a dosing interval of 12 hours are 6.39 µg. h/ ml (31%), 5.73 µg. h/ ml (31%) and 1.50 µg. h/ ml (47%), respectively.
47%).
A modest increase in Cmax (28%) was observed for zidovudine when administered with lamivudine, however overall exposure (AUC) was not significantly altered.
Toutefois, l’ exposition globale (ASC) n’ a pas été significativement modifiée.
Zidovudine has no effect on the pharmacokinetics of lamivudine.
La zidovudine n’ a pas d’ effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine.
An effect of abacavir is observed on zidovudine (Cmax reduced with 20%) and on lamivudine (Cmax reduced with 35%).
Une diminution de la Cmax de la zidovudine (20%) et de la lamivudine (35%) a été observée avec l’ abacavir.
Intravenous studies with abacavir, lamivudine and zidovudine showed that the mean apparent volume of distribution is 0.8, 1.3 and 1.6 l/ kg respectively.
Distribution Après injection intraveineuse d’ abacavir, de lamivudine et de zidovudine, le volume de distribution moyen est de respectivement 0,8 l/ kg, 1,3 l/ kg et 1,6 l/ kg.
Zidovudine plasma protein binding is 34% to 38%.
La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatique est de 34 à 38%.
Plasma protein binding studies in vitro indicate that abacavir binds only low to moderately (~ 49%) to human plasma proteins at therapeutic concentrations.
Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l’ abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49%) à des concentrations thérapeutiques d’ abacavir.
Interactions involving binding site displacement are not anticipated with Trizivir.
Des interactions médicamenteuses mettant en jeu un déplacement des sites de liaison sont peu probables avec Trizivir.
Data show that abacavir, lamivudine and zidovudine penetrate the central nervous system (CNS) and reach the cerebrospinal fluid (CSF).
Les données montrent que la lamivudine et la zidovudine traversent la barrière hémato-méningée et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).
The mean ratios of CSF/ serum lamivudine and zidovudine concentrations 2 - 4 hours after oral administration were approximately 0.12 and 0.5 respectively.
Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/ sérum de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d’ environ 0,12 et 0,50.
Metabolism of lamivudine is a minor route of elimination.
Métabolisme La lamivudine est peu métabolisée.
The likelihood of metabolic drug interactions with lamivudine is low due to the small extent of hepatic metabolism (5 - 10%) and low plasma binding.
La possibilité d’ interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d’ un métabolisme hépatique limité (5-10%) et d’ un faible taux de liaison protéique.
The 5’ -glucuronide of zidovudine is the major metabolite in both plasma and urine, accounting for approximately 50 - 80% of the administered dose eliminated by renal excretion.
Il représente environ 50 à 80% de la dose administrée excrétée par voie rénale.
3’ -amino-3’ - deoxythymidine (AMT) has been identified as a metabolite of zidovudine following intravenous dosing.
Un autre métabolite de la zidovudine, le 3’ -amino 3’ -déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.
The primary pathways of metabolism in man are by alcohol dehydrogenase and by glucuronidation to produce the 5’ -carboxylic acid and 5’ -glucuronide which account for about 66% of the dose excreted in the urine.
Ceci conduit à la formation de l’ acide 5’ -carboxylique et du 5’ -glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée retrouvée dans les urines.
The observed lamivudine half-life of elimination is 5 to 7 hours.
Elimination La demi-vie d’ élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures.
The mean systemic clearance of lamivudine is approximately 0.32 l/ h/ kg, with predominantly renal clearance (> 70%) via the organic
La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’ environ 0,32 l/ h/ kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70%) par le système de transport cationique.
Dose reduction is required for patients with creatinine clearance ≤ 50 ml/ min (see section 4.2).
La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 50 ml/ min (voir rubrique 4.2).
From studies with intravenous zidovudine, the mean terminal plasma half-life was 1.1 hours and the mean systemic clearance was 1.6 l/ h/ kg.
Après administration intraveineuse de la zidovudine, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heures et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/ h/ kg.
Zidovudine concentrations are increased in patients with advanced renal failure.
Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère.
The mean half-life of abacavir is about 1.5 hours.
21 La demi-vie moyenne de l’ abacavir est d’ environ 1,5 h.
Following multiple oral doses of abacavir 300 mg twice a day there is no significant accumulation of abacavir.
Après administration de doses répétées d’ abacavir (300 mg, 2 fois/ jour), aucune accumulation significative d’ abacavir n’ a été observée.
Elimination of abacavir is via hepatic metabolism with subsequent excretion of metabolites primarily in the urine.
L’ élimination de l’ abacavir se fait par métabolisme hépatique suivie d’ une excrétion des métabolites préférentiellement dans les urines.
The metabolites and unchanged abacavir account for about 83% of the administered abacavir dose in the urine the remainder is eliminated in the faeces.
Au niveau urinaire, l’ abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent environ 83% de la dose administrée, le reste étant éliminé au niveau des fèces.
There are no data available on the use of Trizivir in hepatically impaired patients.
Aucune donnée n’ est disponible sur l’ utilisation de Trizivir chez les patients ayant une insuffisance hépatique.
Limited data in patients with cirrhosis suggest that accumulation of zidovudine may occur in patients with hepatic impairment because of decreased glucuronidation.
Chez le patient cirrhotique, des données limitées suggèrent qu’ une accumulation de zidovudine peut apparaître chez les patients insuffisants hépatiques en raison d’ une diminution de la glucuronoconjugaison.
No recommendation on dosage reduction is possible in patients with mild hepatic impairment due to substantial variability of abacavir exposure in this patient population.
Aucune recommandation de réduction de la posologie n’ est possible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l’ imprégnation plasmatique en abacavir.
The pharmacokinetics of abacavir have not been studied in patients with moderate or severe hepatic impairment.
La pharmacocinétique de l’ abacavir n’ a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Plasma concentrations of abacavir are expected to be variable and substantially increased in these patients (see section 4.3).
Les concentrations plasmatiques de l’ abacavir peuvent être variables et augmenter considérablement chez ces patients (voir rubrique 4.3).
Abacavir is primarily metabolised by the liver with approximately 2% of abacavir excreted unchanged in the urine.
L’ abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2% de la dose administrée excrétés sous forme inchangée au niveau urinaire.
The pharmacokinetics of abacavir in patients with end-stage renal disease is similar to patients with normal renal function, and, therefore, no dose reduction is required in patients with renal impairment.
Aucune réduction posologique n’ est donc nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale.
As dosage adjustments of lamivudine and zidovudine may be necessary it is recommended that separate preparations of abacavir, lamivudine and zidovudine be administered to patients with reduced renal function (creatinine clearance ≤ 50 ml/ min).
Chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/ min), il est recommandé d’ administrer séparément l’ abacavir, la lamivudine et la zidovudine car la posologie de la lamivudine et de la zidovudine doit être adaptée.
Trizivir is contraindicated in patients with end-stage renal disease (see section 4.3).
L’ administration de Trizivir est contre-indiquée chez les patients atteints d’ insuffisance rénale au stade terminal (voir rubrique 4.3).
20 There are no data available on treatment with the combination of abacavir, lamivudine and zidovudine in animals.
Chez l’ animal, aucune donnée n’ est disponible après traitement par l’ association abacavir, lamivudine et zidovudine.
The clinically relevant toxicological effects of these three medicinal products are anaemia, neutropenia and leucopenia.
Les principaux effets toxiques observés après administration de ces trois médicaments ont été: anémie, neutropénie et leucopénie.
Mutagenicity and carcinogenicity
22 Mutagénicité et carcinogénicité
Neither abacavir, lamivudine nor zidovudine is mutagenic in bacterial tests, but like many nucleoside analogues they show activity in the in vitro mammalian tests such as the mouse lymphoma assay.
Cependant, comme avec la plupart des analogues nucléosidiques, une activité mutagène a été observée dans un test de cytogénicité in vitro ainsi que dans le test du lymphome de souris.
This is consistent with the known activity of other nucleoside analogues.
Ces résultats sont en accord avec les données disponibles pour les autres analogues nucléosidiques.
Lamivudine has not shown any genotoxic activity in the in vivo studies at doses that gave plasma concentrations up to 40 - 50 times higher than clinical plasma levels.
La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures à celles qui peuvent être atteintes chez l'Homme.
Zidovudine showed clastogenic effects in oral repeated dose micronucleus tests in mice and rats.
Un effet clastogène a été observé in vivo avec la zidovudine lors du test du micronucléus chez la souris et le rat, après administration orale de doses répétées.
Peripheral blood lymphocytes from AIDS patients receiving zidovudine treatment have also been observed to contain higher numbers of chromosome breakages.
Un nombre plus important de cassures chromosomiques a été également observé au niveau des lymphocytes circulant de patients atteints de SIDA et traités par la zidovudine.
A transplacental genotoxicity study conducted in monkeys compared zidovudine alone with the combination of zidovudine and lamivudine at human- equivalent exposures.
Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine, avec une exposition comparable à l’ homme.
The study demonstrated that foetuses exposed in utero to the combination sustained a higher level of nucleoside analogue-DNA incorporation into multiple foetal organs, and showed evidence of more telomere shortening than in those exposed to zidovudine alone.
Chez les fœ tus exposés in utero à l'association, cette étude a démontré une incorporation des analogues nucléosidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du fœ tus ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères par rapport, à ceux exposés uniquement à la zidovudine.
The clinical significance of these findings is unknown.
La signification clinique de ces résultats est inconnue.
Abacavir has a weak potential to cause chromosomal damage both in vitro and in vivo at high test concentrations and therefore any potential risk to man must be balanced against the expected benefits of treatment.
Tout risque potentiel chez l'homme devra donc être évalué en considérant les bénéfices attendus du traitement.
The carcinogenic potential of a combination of abacavir, lamivudine and zidovudine has not been tested.
Le potentiel carcinogène de l’ association abacavir-lamivudine-zidovudine n’ a pas été testé.
One year postnatally, there was an increase in the incidence of tumours in the lung, liver and female reproductive tract of offspring exposed to the highest dose level (420 mg/ kg term body weight).
Un an après la naissance, on a observé une incidence accrue de tumeurs pulmonaires, hépatiques et de l'appareil reproducteur femelle chez les souriceaux exposés à la plus forte dose (420 mg/ kg de poids corporel à terme).
Malignant tumours occurred in the preputial gland of males and the clitoral gland of females of both species, and in rats in the thyroid gland of males and and in the liver, urinary bladder, lymph nodes and the subcutis of females.
Les tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces,
21 The majority of these tumours occurred at the highest abacavir dose of 330 mg/ kg/ day in mice and 600 mg/ kg/ day in rats.
23 de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu’ au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.
The systemic exposure at the no effect level in mice and rats was equivalent to 3 and 7 times the human systemic exposure during therapy.
L’ exposition systémique chez la souris et le rat, à la dose sans effet, était équivalente à respectivement 3 et 7 fois celle observée chez l’ Homme au cours du traitement.
Repeat-dose toxicity:
Toxicité à doses répétées
Additionally, autoinduction of abacavir metabolism or induction of the metabolism of other medicinal products hepatically metabolised has not been observed in man.
De plus, une autoinduction du métabolisme de l’ abacavir ou l’ induction du métabolisme d’ autres médicaments métabolisés au niveau hépatique n’ a pas été observée chez l’ homme.
Mild myocardial degeneration in the heart of mice and rats was observed following administration of abacavir for two years.
Chez la souris et le rat, une dégénérescence myocardique discrète a été observée après administration d’ abacavir sur une période de deux ans.
Reproductive toxicology
Toxicologie de la reproduction
Lamivudine was not teratogenic in animal studies but there were indications of an increase in early embryonic deaths in the rabbit at relatively low systemic exposures, comparable to those achieved in humans.
Cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chez l’ Homme.
At maternally toxic doses, zidovudine given to rats during organogenesis resulted in an increased incidence of malformations, but no evidence of foetal abnormalities was observed at lower doses.
Aucune preuve de l’ augmentation de la fréquence d’ anomalies fœ tales n’ a été cependant observée aux doses plus faibles.
These findings included decreased foetal body weight, foetal oedema, and an increase in skeletal variations/ malformations, early intra-uterine deaths and still births.
Ces observations incluaient une diminution du poids des fœ tus, un œ dème fœ tal, ainsi qu’ une augmentation des malformations squelettiques, une augmentation des morts intra- utérines précoces et des mort-nés.
A fertility study in the rat has shown that abacavir had no effect on male or female fertility.
Une étude de fertilité chez le rat a montré que l’ abacavir n’ a pas d’ effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.
Likewise, neither lamivudine nor zidovudine had any effect on fertility.
Il en est de même pour la lamivudine et la zidovudine.
Zidovudine has not been shown to affect the number of sperm, sperm morphology and motility in man.
Aucun effet de la zidovudine sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes chez l’ homme n’ a été mis en évidence.
Core: microcrystalline cellulose, sodium starch glycollate (type A), magnesium stearate.
Noyau Cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.
Opadry Green 03B11434 containing: hypromellose, titanium dioxide, polyethylene glycol, indigo carmine aluminium lake, iron oxide yellow.
24 Pelliculage Opadry Green 03B11434 contenant: hypromellose, dioxyde de titane, polyéthylène glycol, laque aluminium de carmin d’ indigo, oxyde de fer jaune.
22 2 years
Deux ans
Trizivir tablets are available in opaque PVC/ Aclar blister packs containing 60 tablets or child-resistant HDPE bottles containing 60 tablets.
Trizivir est disponible en plaquettes thermoformées opaques PVC / Aclar contenant 60 comprimés, ou en flacon en polyéthylène de haute densité (HDPE) avec fermeture de sécurité contenant 60 comprimés.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Any unused product should be disposed of in accordance with local requirements.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.
EU/ 1/ 00/ 156/ 002 - Blister pack (60 Tablets) EU/ 1/ 00/ 156/ 003 -Bottle pack (60 Tablets)
EU/ 1/ 00/ 156/ 002 – 60 comprimés sous plaquettes thermoformées EU/ 1/ 00/ 156/ 003 – 60 comprimés en flacon
28 December 2000
28 décembre 2000
Date of renewal:
Date de renouvellement:
28 December 2005
28 décembre 2005
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG 12 0DJ, UK
Glaxo Operations UK Ltd, (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Royaume-Uni.
Manufacturing Authorisation issued on 30 June 1995 by Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall.
Autorisation de fabrication délivrée le 30 juin 1995 par la Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall.
London SW8 5 NQ.
Londres SW8 5 NQ.
The Marketing Authorisation Holder will continue to submit periodic safety update reports and safety information related to updates on activities and investigations on the mechanisms of hypersensitivity reaction to abacavir at six-monthly intervals.
Le titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché devra continuer à soumettre, selon un rythme semestriel, les rapports périodiques de sécurité (PSURs) ainsi que toute nouvelle information liée aux activités et investigations sur le mécanisme de la réaction d'hypersensibilité à l'abacavir.
BLISTER CARTON x 60 FILM-COATED TABLETS
EMBALLAGE EXTERIEUR (BLISTER) X 60 COMPRIMES PELLICULES
Trizivir 300 mg/ 150 mg/ 300 mg film-coated tablets abacavir/ lamivudine/ zidovudine
Trizivir 300 mg / 150 mg / 300 mg, comprimés pelliculés abacavir/ lamivudine/ zidovudine
Each film-coated tablet contains: abacavir 300 mg (as sulfate) lamivudine 150 mg zidovudine 300 mg
300 mg d’ abacavir (sulfate) 150 mg de lamivudine 300 mg de zidovudine
In case of any symptoms suggesting hypersensitivity reactions, contact your doctor IMMEDIATELY.
ATTENTION: en cas d’ apparition d’ un quelconque symptôme évoquant des réactions d’ hypersensibilité, veuillez contacter IMMEDIATEMENT votre médecin.
“ Pull here” (with Alert card attached)
“ Tirer ici” (avec la carte de mise en garde attachée)
BLISTER x 60 FILM-COATED TABLETS
BLISTER X 60 COMPRIMES PELLICULES
Trizivir 300 mg/ 150 mg/ 300 mg tablets abacavir/ lamivudine/ zidovudine
Trizivir 300 mg / 150 mg / 300 mg comprimés abacavir/ lamivudine/ zidovudine
BOTTLE CARTON x 60 FILM COATED TABLETS
EMBALLAGE EXTERIEUR (FLACON) X 60 COMPRIMES PELLICULES
32 PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING
34 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
BOTTLE LABEL x 60 FILM-COATED TABLETS
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE (ETIQUETTE FLACON) X 60 COMPRIMES PELLICULES
34 TRIZIVIR TABLETS ALERT CARD (blister and bottle pack)
36 TRIZIVIR COMPRIMES (étui plaquettes thermoformées et flacon)
IMPORTANT - ALERT CARD TRIZIVIR (abacavir sulfate / lamivudine / zidovudine) Tablets Carry this card with you at all times
IMPORTANT - CARTE DE MISE EN GARDE TRIZIVIR Comprimés (sulfate d’ abacavir / lamivudine / zidovudine) Conserver cette carte sur vous en permanence
Since Trizivir contains abacavir (Ziagen) some patients taking Trizivir may develop a hypersensitivity reaction (serious allergic reaction) which can be life-threatening if treatment with Trizivir is continued.
Certains patients prenant Trizivir peuvent donc développer une réaction d’ hypersensibilité (réaction allergique grave) qui peut menacer le pronostic vital en cas de poursuite du traitement.
CONTACT YOUR DOCTOR IMMEDIATELY for advice on whether you should stop taking Trizivir if:
CONTACTEZ IMMEDIATEMENT VOTRE MEDECIN qui vous indiquera si vous devez arrêter de prendre Trizivir, si:
1) you get a skin rash OR 2) you get one or more symptoms from at least TWO of the following groups
1) vous présentez une éruption cutanée OU, 2) vous présentez des symptômes appartenant à au moins DEUX des catégories suivantes:
- shortness of breath, sore throat or cough
fièvre, • essoufflement, maux de gorge ou toux, • nausées ou vomissements ou diarrhée ou douleurs abdominales, • fatigue ou courbatures sévères ou sensation de malaise général. •
- severe tiredness or achiness or generally feeling ill
Si vous avez arrêté le traitement par Trizivir en raison de cette réaction, VOUS NE DEVEZ JAMAIS REPRENDRE Trizivir, ni tout autre médicament contenant de l’ abacavir (ex.:
If you have discontinued Trizivir due to this reaction, YOU MUST NEVER TAKE Trizivir, or any medicine containing abacavir (Kivexa, Ziagen) again as within hours you may experience a life-threatening lowering of your blood pressure or death.
Kivexa, Ziagen) car cela peut entraîner, dans les heures qui suivent, une chute de votre pression artérielle mettant en jeu le pronostic vital, voire le décès.
You should immediately contact your doctor if you think you are having a hypersensitivity reaction to Trizivir.
Contactez immédiatement votre médecin si vous suspectez une réaction d’ hypersensibilité à Trizivir.
Doctor:...................... .……………………………………………
Docteur:...................... .……………………………
Tel:.................. .…………………………………………
Tél.: ….......... .………............... .……………………
For general Trizivir information enquiries, contact (local company name and telephone number inserted here)
Pour toute information générale concernant Trizivir, contactez (insérer ici le nom et le numéro de téléphone du représentant local).
INFORMATION FOR USER
INFORMATION DE L' UTILISATEUR
Trizivir 300 mg/ 150 mg/ 300 mg film-coated tablets abacavir/ lamivudine/ zidovudine
TRIZIVIR 300 mg / 150 mg / 300 mg, comprimés pelliculés abacavir/ lamivudine/ zidovudine
Read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Keep this leaflet, you may need to read it again.
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’ informations à votre
- If you have any further questions ask your doctor or pharmacist.
médecin ou votre pharmacien.
It may harm them, even
même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.
if their symptoms are the same as yours.
mentionné dans cette notice, parlez -en à votre médecin ou votre pharmacien.
Since Trizivir contains abacavir (which is also the active substance of Ziagen) some patients taking Trizivir may develop a hypersensitivity reaction (serious allergic reaction) which can be life-threatening if you continue to take Trizivir.
Certains patients prenant Trizivir peuvent donc développer une réaction d'hypersensibilité (réaction allergique grave) qui peut menacer le pronostic vital en cas de poursuite du traitement.
It is essential you read the information on this reaction in the “ Take special care with” section of this leaflet.
Il est essentiel que vous lisiez les informations sur cette réaction figurant à la section "Faites attention avec Trizivir" de cette notice.
There is also an Alert Card included in the Trizivir pack, to remind you and medical staff about Trizivir hypersensitivity.
Une carte de mise en garde est également incluse dans la boîte de Trizivir pour vous rappeler, ainsi qu’ à l’ équipe médicale, le risque d'hypersensibilité à Trizivir.
1) 2)
- fièvre,
you get a skin rash OR you get one or more symptoms from at least TWO of the following groups - fever - shortness of breath, sore throat or cough - nausea or vomiting or diarrhoea or abdominal pain - severe tiredness or achiness or generally feeling ill
- nausées ou vomissements ou diarrhée ou douleurs abdominales,
If you have discontinued Trizivir due to a hypersensitivity reaction, YOU MUST NEVER TAKE Trizivir, or any other medicine containing abacavir (i. e.
Si vous avez arrêté le traitement par Trizivir en raison d’ une réaction d’ hypersensibilité, VOUS NE DEVEZ JAMAIS REPRENDRE Trizivir, ni tout autre médicament contenant de l’ abacavir (ex.:
Kivexa, Ziagen) again as within hours you may experience a life-threatening lowering of your blood pressure or death.
Kivexa, Ziagen), car cela peut entraîner en quelques heures une chute de votre pression artérielle menaçant le pronostic vital, voire le décès.
If you are hypersensitive to Trizivir you should return all of your unused Trizivir tablets for disposal.
Si vous êtes allergique à Trizivir, vous devez rapporter tous les comprimés de Trizivir inutilisés afin qu’ ils soient détruits.
What Trizivir is and what it is used for 2.
Qu’ est -ce que Trizivir et dans quel cas est -il utilisé 2.
Before you take Trizivir 3.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Trizivir 3.
How to take Trizivir 4.
Comment prendre Trizivir 4.
How to store Trizivir 6.
Comment conserver Trizivir 6.
WHAT TRIZIVIR IS AND WHAT IT IS USED FOR
QU'EST-CE QUE TRIZIVIR ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
Trizivir contains abacavir, lamivudine and zidovudine.
Trizivir est un médicament contenant l’ association de trois substances actives: l’ abacavir, la lamivudine et la zidovudine.
All of these belong to a group of antiretroviral medicines called nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), which are used to treat Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection.
Ces trois
These three medicines can be used separately with other medicines for combination treatment of HIV infection, or can be used together.
39 médicaments peuvent être utilisés soit séparément, en association avec d’ autres médicaments pour le traitement de l’ infection par le VIH, soit ensemble.
The dose of each active ingredient in Trizivir is the same as that recommended for the medicines when used separately.
La posologie de chaque substance active de Trizivir est la même que celle recommandée pour chacune de ces spécialités utilisée séparément.