qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
This refers to endometrial safety of Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg, which had been insufficiently demonstrated according to the CHMP guideline for HRT products (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 rev 1) and this was considered to be of serious public health concern.
Ces différences concernent la sécurité endométriale d’ Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg, qui a été insuffisamment démontrée selon les lignes directrices du CHMP relatives aux produits de THS (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 rév 1), ce qui a été estimé susciter une inquiétude sérieuse en matière de santé publique.
The arbitration procedure started on 19 March 2008 with the adoption of a list of questions.
La procédure d’ arbitrage a démarré le 19 mars 2008 avec l’ adoption d’ une liste de questions.
The Rapporteur was Dr Pierre Demolis (FR) as Rapporteur and Co-Rapporteur(s) was Dr Ingemar Persson (SE).
Le rapporteur était le Dr Pierre Demolis (FR) et le co-rapporteur était le Dr Ingemar Persson (SE).
The Marketing Authorisation Holder provided written explanations on 5 May 2008.
Le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché a fourni des explications écrites le 5 mai 2008.
During their June 2008 meeting, the CHMP, in the light of the overall data submitted and the scientific discussion within the Committee, was of the opinion that the benefit/ risk ratio is favourable for Activelle and associated names, that the objections raised by France and Germany should not prevent the granting of a Marketing Authorisation and that the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet of the Reference Member State should be amended.
Lors de sa réunion de mars 2008, le CHMP, au vu des données globales soumises et de la discussion scientifique qui avait eu lieu au sein du comité, a émis l’ avis selon lequel le rapport bénéfice/ risque était favorable pour Activelle et dénominations associées, les objections émises par la France et l’ Allemagne ne devaient pas empêcher l’ octroi d’ une autorisation de mise sur le marché et le résumé des caractéristiques du produit, l’ étiquetage et la notice de l’ État membre de référence devaient être modifiés.
A positive opinion was adopted by majority on 26 June 2008.
Un avis favorable a été adopté à la majorité le 26 juin 2008.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT, MARKETING AUTHORISATION HOLDER IN THE MEMBER STATES
LISTE REPRENANT LES NOMS, LA FORME PHARMACEUTIQUE, LES DOSAGES DU MÉDICAMENT, LA VOIE D'ADMINISTRATION, LE DEMANDEUR, LE TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS LES ÉTATS MEMBRES
1/ 94 Marketing Member state
1/ 89 Titulaire de État membre
authorisation Holder
l'autorisation de
Invented name
de fantaisie
Strengths
Dosages
Pharmaceutical form
mise sur le marché
Route of administra tion
d’ administration
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Austria
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Autriche
1.0 mg
1,0 mg
2.0 mg
2,0 mg
Applicant
2,0 mg
Invented name
Comprimé pelliculé
Strengths
voie orale
Pharmaceutical form
2/ 89 Titulaire de État membre
Route of administra tion
l'autorisation de
Belgium
Demandeur
Laboratoire GlaxoSmithKline, 100
Nom de fantaisie
ADARTREL
Dosages
2.0 mg
Forme
Film-coated tablet
mise sur le marché
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Cyprus
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Chypre
Marketing
voie orale
3/ 94
3/ 89 Titulaire de État membre
Czech Republic
Danemark
2.0 mg
0,25 mg
Laboratoire GlaxoSmithKline, 100 Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Danemark
0.25 mg
0,5 mg
0.5 mg
1,0 mg
1.0 mg
2,0 mg
Denmark
Estonie
4/ 94
4/ 89 Titulaire de État membre
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Estonia
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Finlande
Finland
France
GlaxoSmithKline Oy, Piispansilta 9 A, 02230 Espoo, Suomi
Laboratoire GlaxoSmithKline, 100 Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France
5/ 94
5/ 89 Titulaire de État membre
Pharmaceutical form
mise sur le marché Marly-le-Roi Cedex, France
Route of administra tion
pharmaceutique
France
d’ administration
France
Allemagne
KG, Theresienhöhe 11, 80339 München, Germany
GlaxoSmithKline α .ε .β .ε, Κηφισίας 266, 152 32 Χαλάνδρι, Αθήνα, Ελλάδα
6/ 94
6/ 89 Titulaire de État membre
0.5 mg
2,0 mg
Greece
Hongrie
GlaxoSmithKline α .ε .β .ε, ADARTREL Κηφισίας 266, 152 32 Χαλάνδρι, Αθήνα, Ελλάδα
Laboratoire ADARTREL GlaxoSmithKline, 100 Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France
1.0 mg
0,25 mg
2.0 mg
0,5 mg
0.25 mg
1,0 mg
Hungary
Islande
7/ 94
7/ 89 Titulaire de État membre
Member state
l'autorisation de
authorisation Holder
Demandeur
Applicant Invented name
Nom de fantaisie
Iceland
Irlande
8/ 94 Marketing Member state
8/ 89 Titulaire de État membre
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Italy
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Italie
Italy
Lettonie
Applicant
0,5 mg
Pharmaceutical form
9/ 89 Titulaire de État membre
Latvia
Demandeur
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Lithuania
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Lituanie
Strengths
Malte
Route of administra tion
Laboratoire GlaxoSmithKline, 100 Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Luxembourg
10/ 89 Titulaire de État membre
Laboratoire GlaxoSmithKline, 100 Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France
l'autorisation de
ADARTREL
Demandeur
2.0 mg
Nom
Film-coated tablet
de fantaisie
Oral use
Dosages
Malta
Forme
ADARTREL
Voie
0.25 mg
mise sur le marché
Film-coated tablet
pharmaceutique
Oral use
d’ administration
Laboratoire GlaxoSmithKline, 100 Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Malte
Strengths
Pays-Bas
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Netherlands
Pays-Bas
Laboratoire GlaxoSmithKline, 100 Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France
11/ 89 Titulaire de État membre
Film-coated tablet
l'autorisation de
Oral use
Demandeur
Laboratoire GlaxoSmithKline, 100 Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France
Nom de fantaisie
1.0 mg
Forme
Norway
d’ administration
Laboratoire GlaxoSmithKline, 100 Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Norvège
Strengths
Norvège
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Poland
Norvège
1.0 mg
0.25 mg
Portugal
Pologne
António Loureiro Borges, n. º 3, Arquiparque - Miraflores, 1495-131 Algés
Laboratoire GlaxoSmithKline, 100 Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France
13/ 94 Marketing Member state
12/ 89 Titulaire de État membre
ADARTREL e
e
António Loureiro Borges, n. º 3, Arquiparque - Miraflores, 1495-131 Algés Portugal
António Loureiro Borges, n. º 3, Arquiparque - Miraflores, 1495-131 Algés Portugal
Slovakia
Portugal
Laboratoire GlaxoSmithKline, 100 Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France
António Loureiro Borges, n. º 3, Arquiparque - Miraflores, 1495-131 Algés
14/ 94 Marketing Member state
13/ 89 Titulaire de État membre
Slovenia
d’ administration
GSK d. o. o., Ljubljana,
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Slovaquie
Knezov stradon 90, 1000 Ljubljana, Slovenia Slovenia
Slovaquie
15/ 94 Marketing Member state
14/ 89 Titulaire de État membre
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Sweden
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Espagne
UK
Suède
16/ 94 Marketing Member state
Laboratoire GlaxoSmithKline, 100
UK
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France Royaume-Uni
2.0 mg
1,0 mg
Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France
Laboratoire GlaxoSmithKline, 100 Route de Versailles, 78163 Marly-le-Roi Cedex, France
17/ 94 ANNEX II
16/ 89 ANNEXE II
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DU RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT, DE L’ ÉTIQUETAGE AINSI QUE DE LA NOTICE PRÉSENTÉS PAR L’ EMEA
18/ 94 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
17/ 89 CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES
Ropirinol has been granted a marketing authorisation by France on 30 June 2004.
RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L'ÉVALUATION SCIENTIFIQUE D’ ADARTREL (voir annexe I) La France a octroyé une autorisation de mise sur le marché pour le ropinirole le 30 juin 2004.
Before the end of a mutual recognition procedure, Spain and the Netherlands, presented to the EMEA a referral considering that this medicinal product might present a risk to public health since they were of the opinion that safety and efficacy in long-term treatment of ropinirole in restless legs syndrome had not been demonstrated.
En effet, ces pays estimaient que la sécurité et l’ efficacité du ropinirole dans le traitement à long terme du syndrome des jambes sans repos n’ avait pas été démontrées.
The issues discussed included the efficacy data provided in the clinical trials, particularly in the subset of patients having a functional impact and the long-term efficacy and safety as well as the benefit-risk ratio.
Les questions soulevées concernaient notamment les données relatives à l’ efficacité obtenues lors des essais cliniques, en particulier dans le sous-groupe de patients ayant un impact fonctionnel, ainsi que l’ efficacité et la sécurité à long terme ainsi que le rapport bénéfice/ risque.
The MAH has defined severe idiopathic RLS as those patients who have an International Restless Legs Syndrome Rating Scale (IRLS) baseline score of 24 points or more.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (TAM) a défini le syndrome des jambes sans repos idiopathique sévère comme affectant les patients qui présentent score d’ IRLS d’ au moins 24 points à l’ état initial.
However, for the CHMP, this population of patients should be defined as moderate to severe idiopathic RLS.
Cependant, pour le CHMP, cette population de patients devrait être définie comme présentant un syndrome des jambes sans repos idiopathique modéré à sévère.
According to the literature, the tolerability profile of ropinirole in this population of patients must be analysed in the context of a physical condition that significantly affects the quality of life of patients mainly due to the fact that RLS patients suffer with chronic insomnia.
D’ après la documentation disponible, la tolérance du ropinirole chez cette population de patients doit être analysée dans le contexte d’ une condition physique qui affecte de manière significative la qualité de vie des patients, essentiellement du fait que les patients atteints du syndrome des jambes sans repos souffrent d’ insomnie chronique.
In this context the clinical trial safety data demonstrate that ropinirole has an acceptable tolerability and safety profile in RLS patients over the dose range 0.25 - 4mg/ day.
Dans ces circonstances, les données relatives à la sécurité issues des essais cliniques démontrent que le ropinirole présente une tolérance et une sécurité acceptables chez les patients souffrant du syndrome des jambes sans repos pour une gamme de dosage comprise entre 0,25 et 4 mg/ jour.
Whilst the adverse events of nausea, vomiting, dizziness and somnolence occurred more frequently with ropinirole treatment than with placebo, the majority of patients had events that were mild to moderate in severity.
Tandis que les effets indésirables de nausée, vomissements, vertiges et somnolence se produisaient plus fréquemment sous traitement par ropinirole par rapport au placebo, ils étaient d’ intensité légère à modérée pour la majorité des patients.
These events were generally first reported during the initial two weeks of treatment and the rate of discontinuation from ropinirole treatment was low and similar to that from placebo treatment.
En règle générale, ces effets étaient tout d’ abord signalés au cours des deux premières semaines de traitement et le taux d'interruption du traitement par ropinirole était faible et similaire à celui des patients sous placebo.
The nature of these events is consistent with the established safety profile of ropinirole and the dopamine agonist class of drugs.
La nature de ces effets correspond au profil de sécurité établi du ropinirole et de la classe de médicaments des agonistes dopaminergiques.
A detailed assessment of the most common adverse events in the target population (IRLS baseline score 24-40 points) has been provided.
Une évaluation détaillée des effets indésirables les plus fréquemment observés parmi la population cible (score d’ IRLS à l’ état initial compris entre 24 et 40 points) a été fourni.
The adverse events that are specific to RLS patients, such as augmentation and rebound effects have been discussed.
Les effets indésirables propres aux patients souffrant du syndrome des jambes sans repos, tels qu’ augmentation et effet rebond, ont été examinés.
The analysis of Serious Adverse Events (SAE) was unremarkable in the overall group of patients enrolled in the ropinirole clinical studies.
Aucun effet indésirable grave (EIG) n’ a été constaté dans l’ analyse réalisée auprès de l’ ensemble du groupe de patients participant à des études cliniques sur le ropinirole.
A recent study has been conducted by the MAH in healthy volunteers on the effects of ropinirole on cardiac conduction.
Une étude portant sur les effets du ropinirole sur la conduction cardiaque a été réalisée récemment par le TAM chez des volontaires sains.
No clinically significant effect on the QT interval was observed.
Aucun effet clinique significatif n’ a été observé sur l’ intervalle QT.
The data generated from the ropinirole clinical trial programme with studies of up to 52-week duration of ropinirole treatment is reassuring as far as the clinical significance of potential episodes of augmentation reported.
Les données issues du programme d’ essais cliniques avec ropinirole, constitué d’ études d’ une durée de 52 semaines au plus de traitement sous ropinirole, est rassurant en termes de portée clinique des épisodes d’ augmentation potentiels signalés.
The reported rates in the literature of augmentation associated with dopamine agonists including ropinirole are generally lower than the ones reported for levodopa.
Les taux signalés dans la documentation relative à l’ augmentation associée aux agonistes dopaminergiques contenant du ropinirole sont généralement inférieurs à ceux signalés pour la lévodopa.
More importantly the majority of the ropinirole episodes of augmentation had limited clinical significance as generally patients continued on ropinirole treatment without discontinuation and, in the majority of the events the investigators did not increase the dose of ropinirole as a result of the augmentation.
Qui plus est, la majorité des épisodes d’ augmentation liés au ropinirole présentaient une portée clinique limitée dans la mesure où les patients poursuivaient en général leur traitement sans interruption et, dans la majorité des effets, les chercheurs n’ ont pas augmenté la dose de ropinirole suite à l’ augmentation.
A rebound phenomenon following discontinuation of ropinirole treatment (end of treatment rebound) cannot be excluded.
Un phénomène de rebond suivant l'interruption du traitement par ropinirole ne peut pas être exclu (rebond de fin de traitement).
In clinical trials, although the average IRLS total scores 7-10 days after withdrawal of therapy were higher in ropinirole-treated patients than in placebo-treated patients, the severity of symptoms following withdrawal of therapy generally did not exceed the baseline assessment in ropinirole-treated patients.
Au cours des essais cliniques, bien que le score moyen total de l’ IRLS 7 à 10 jours après arrêt de traitement ait été plus élevé chez les patients traités par ropinirole par rapport aux patients sous placebo, la sévérité des symptômes à l’ arrêt du traitement n'a généralement pas été supérieure à celle observée lors de leur état initial.
The MAH agreed to revise the SPC, sections 4.2 and 5.1, to specify that ropinirole is indicated in moderate to severe idiopathic restless legs syndrome.
Le TAM a accepté de réexaminer le RCP, rubriques 4.2 et 5.1, afin de préciser que le ropinirole est indiqué pour le traitement du syndrome des jambes sans repos idiopathique modéré à sévère.
19/ 94 manageable.
18/ 89 Le TAM a également accepté de réviser la rubrique 5.1 afin de préciser que les patients traités par ropinirole présentaient, lors des évaluations de suivi, des scores d’ IRLS supérieurs par rapport aux patients sous placebo.
The benefit-risk assessment is considered favourable for the moderate to severe RLS as defined in the SPC.
L’ évaluation du rapport bénéfice/ risque est considéré favorable pour le syndrome des jambes sans repos modéré à sévère tel que défini dans le RCP.
Therefore the CHMP has recommended that there are no objections for the granting of the Marketing Authorisation for Adartel, in the treatment of symptomatic treatment of moderate to severe idiopathic restless legs syndrome.
Dès lors, le CHMP ne formule aucune objection à l'octroi d’ Adartel dans le traitement symptomatique du syndrome des jambes sans repos idiopathique modéré à sévère.
This Marketing Authorisation is subject to conditions considered essential for the safe and effective use of the medicinal product, which are that a long-term, double-blind, placebo controlled trial should be conducted as a post-marketing commitment (see Annexe IV).
Cette autorisation de mise sur le marché est soumise à certaines conditions considérées comme essentielles à un usage sûr et efficace du médicament, à savoir qu’ un essai contrôlé contre placebo, en double aveugle, en long terme, soit effectué à titre d’ engagement post-commercialisation (voir annexe IV).
The amended SPC is endorsed by the CHMP.
Le CHMP approuve la version modifiée du RCP.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
MOTIFS DE LA MODIFICATION DU RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT Considérant que,
- the scope of the referral was that the safety and efficacy in long-term treatment of ropinirole in
- la saisine visait à démontrer la sécurité et l’ efficacité du traitement du ropinirole dans le
restless legs syndrome should be demonstrated,
traitement à long terme du syndrome des jambes sans repos,
- based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee, the
- sur la base de la documentation présentée et du débat scientifique au sein du comité, le résumé
Summary of Products Characteristic proposed by the applicant has been amended as set out in Annexe III.
des caractéristiques du produit proposé par le demandeur a été modifié conformément à l’ annexe III.
20/ 94 ANNEX III
19/ 89 ANNEXE III
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT, ETIQUETAGE, NOTICE
22/ 94 1 NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
21/ 89 1.
ADARTREL 0.25 mg film-coated tablets.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ADARTREL 0,25 mg, comprimés pelliculés.
2 QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé pelliculé contient 0,25 mg de ropinirole (sous forme de chlorhydrate).
Lactose For a full list of excipients, see section 6.1.
Lactose Pour tous les excipients, voir rubrique 6.1.
3 PHARMACEUTICAL FORM Film-coated tablet.
FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé.
White oval-shaped, marked "GS" on one side and "MLE" on the other.
Comprimé blanc, de forme ovale, gravé « GS » sur une face et « MLE » sur l’ autre face.
4.1 Therapeutic indications
4.1.
ADARTREL is indicated for the symptomatic treatment of moderate to severe idiopathic Restless Legs Syndrome (see section 5.1).
Indications thérapeutiques Traitement symptomatique du Syndrome des Jambes Sans Repos idiopathique modéré à sévère (voir section 5.1).
4.2 Posology and method of administration
Posologie et mode d’ administration Voie orale.
Individual dose titration against efficacy and tolerability is recommended.
Adultes La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction de l'efficacité et de la tolérance.
Ropinirole should be taken just before bedtime, however the dose can be taken up to 3 hours before retiring.
Le ropinirole doit être administré au moment du coucher mais pas plus de 3 heures avant celui -ci.
Ropinirole may be taken with food, to improve gastrointestinal tolerance.
Le ropinirole peut être pris au cours du repas afin d’ améliorer la tolérance gastro-intestinale.
Treatment initiation (week 1)
Instauration du traitement (semaine 1):
The recommended initial dose is 0.25 mg once daily (administered as above) for 2 days.
La dose initiale recommandée est de 0,25 mg, une fois par jour (comme indiqué ci-dessous) pendant deux jours.
If this dose is well tolerated the dose should be increased to 0.5 mg once daily for the remainder of week 1.
Si cette dose est bien tolérée, elle sera augmentée à 0,5 mg, une fois par jour jusqu’ à la fin de la première semaine.
Therapeutic regimen (week 2 onwards)
Poursuite du traitement (à partir de la semaine 2):
Following treatment initiation, the daily dose should be increased until optimal therapeutic response is achieved.
Après la phase d'instauration du traitement, la dose quotidienne sera augmentée jusqu’ à l’ obtention d’ une réponse thérapeutique optimale.
The average dose in clinical trials, in patients with moderate to severe Restless Legs Syndrome, was 2 mg once a day.
Dans les essais cliniques, la dose moyenne utilisée, chez les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos modéré à sévère, a été de 2 mg une fois par jour.
The dose may be increased to 1 mg once a day at week 2.
La dose peut être augmentée jusqu’ à 1 mg une fois par jour à la deuxième semaine.
The dose may then be increased by 0.5 mg per week over the next two weeks to a dose of 2 mg once a day.
La dose peut ensuite être augmentée de 0,5 mg par semaine sur les deux semaines suivantes, jusqu’ à atteindre une dose de 2 mg une fois par jour.
In some patients, to achieve optimal improvement, the dose may be increased gradually up to a maximum of 4 mg once a day.
Chez certains patients, pour obtenir une amélioration optimale, la dose pourra être augmentée progressivement jusqu’ à 4 mg au maximum, en une prise par jour.
In clinical trials the dose was increased by 0.5 mg each week to 3 mg once a day and then by 1 mg up to the maximum recommended dose of 4 mg once a day as shown in table 1.
Au cours des essais cliniques, la dose a été augmentée de 0,5 mg par semaine jusqu’ à atteindre la dose de 3 mg une fois par jour, puis de 1 mg jusqu’ à atteindre la dose maximale recommandée de 4 mg une fois par jour, comme le montre le tableau 1.
Doses above 4 mg once daily have not been investigated in Restless Legs Syndrome patients.
Des doses supérieures à 4 mg une fois par jour n’ ont pas été étudiées chez les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos.
23/ 94 Table 1
Tableau 1:
Dose titration
Schéma posologique
Week
22/ 89 Semaine
Dose (mg)/ once daily
Dose quotidienne (mg/ jour en une prise)
* To achieve optimal improvement in some patients.
*Pour atteindre une amélioration optimale chez certains patients.
The patient’ s response to ropinirole should be evaluated after 3 months treatment (see section 5.1).
La réponse du patient au ropinirole devra être évaluée après 3 mois de traitement (voir section 5.1).
At this time the dose prescribed and the need for continued treatment should be considered.
A la fin de cette période, la dose prescrite et la nécessité de continuer le traitement devront être réévaluées.
If treatment is interrupted for more than a few days it should be re-initiated by dose titration carried out as above.
Si le traitement est interrompu pendant plus de quelques jours, la reprise du traitement devra se faire selon le même schéma posologique décrit plus haut.
ADARTREL is not recommended for use in children below 18 years due to a lack of data on safety and efficacy.
Enfants et adolescents Adartrel n’ est pas recommandé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans en raison de l’ absence de données de tolérance et d’ efficacité.
The clearance of ropinirole is decreased in patients over 65 years of age.
Sujets âgés La clairance du ropinirole est diminuée chez les patients de plus de 65 ans.
The increase in dosage should be gradual and titrated against the symptomatic response.
Les augmentations de dose seront plus progressives et adaptées en fonction de la réponse clinique.
No dosage adjustment is necessary in patients with mild to moderate renal impairment (creatinine clearance between 30 and 50 ml/ min).
Insuffisants rénaux Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/ min), il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie.
Severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min)
Contre-indications − Hypersensibilité à la substance active ou à l’ un des excipients. − Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/ min). − Insuffisance hépatique sévère.
Severe hepatic impairment.
4.4.
Ropinirole should not be used to treat neuroleptic akathisia, tasikinesia (neuroleptic-induced compulsive tendency to walk), or secondary Restless Legs Syndrome (e. g. caused by renal failure, iron deficiency anaemia or pregnancy).
Mises en garde spéciales et précautions d’ emploi Le ropinirole ne devra pas être utilisé pour traiter l’ akathisie, la tasikinésie (tendance compulsive à la marche induite par les neuroleptiques) ou un Syndrome des Jambes Sans Repos secondaire (par exemple: lié à une insuffisance rénale, à une anémie par carence martiale ou à une grossesse).
During treatment with ropinirole, paradoxical worsening of Restless Legs Syndrome symptoms occurring with earlier onset (augmentation), and reoccurrence of symptoms in the early morning hours (early morning rebound), may be observed.
Une aggravation paradoxale des symptômes du Syndrome des Jambes Sans Repos: début plus précoce (augmentation) et réapparition des symptômes tôt le matin (rebond en début de matinée) peuvent être observées au cours du traitement par le ropinirole.
If this occurs, treatment should be reviewed and dosage adjustment or discontinuation of treatment may be considered.
Dans ce cas, le traitement devra être réévalué et une adaptation de la posologie ou un arrêt du traitement devront être envisagés.
In Parkinson’ s disease, ropinirole has been associated uncommonly with somnolence and episodes of sudden sleep onset (see section 4.8) however, in Restless Legs Syndrome, this phenomenon is very rare.
Le ropinirole utilisé dans la maladie de Parkinson a été peu fréquemment associé, à une somnolence et des accès de sommeil d’ apparition soudaine (voir section 4.8), cependant, ceci est très rare dans le Syndrome des Jambes Sans Repos.
Nevertheless, patients must be informed of this phenomenon and advised to exercise caution while driving or operating machines during treatment with ropinirole.
Néanmoins, les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis d'être prudents lors de la conduite automobile ou l’ utilisation de machines pendant le traitement avec ropinirole.
Patients who have experienced somnolence and/ or an episode of sudden sleep onset must refrain from driving or operating machines.
Les patients ayant présenté une somnolence ou des accès de sommeil d’ apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser des machines.
Furthermore, a reduction of dosage or termination of therapy may be considered.
De plus, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement pourra être envisagé.
Patients with major psychotic disorders should not be treated with dopamine agonists unless the potential benefits outweigh the risks.
Les patients présentant des troubles psychotiques majeurs ne doivent pas être traités par des agonistes dopaminergiques à moins que le bénéfice attendu l’ emporte sur le risque encouru.
24/ 94 Ropinirole should be administered with caution to patients with moderate hepatic impairment.
Le ropinirole devra être administré avec prudence aux patients ayant une insuffisance hépatique modérée.
Undesirable effects should be closely monitored.
La survenue d’ effets indésirables devra être étroitement surveillée.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine.
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’ intolérance au galactose, de déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Due to the risk of hypotension, patients with severe cardiovascular disease (in particular coronary insufficiency) should be treated with caution.
23/ 89 En raison du risque d’ hypotension, les patients ayant une affection cardio-vasculaire sévère (en particulier insuffisance coronarienne) doivent être traités avec prudence.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5.
Ropinirole is principally metabolised by the cytochrome P450 isoenzyme CYP1A2.
Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interactions Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 du cytochrome P450.
A pharmacokinetic study (with a ropinirole dose of 2 mg, three times a day) revealed that ciprofloxacin increased the Cmax and AUC of ropinirole by 60% and 84% respectively, with a potential risk of adverse events.
Une étude pharmacocinétique (avec du ropinirole à la dose de 2 mg, 3 fois par jour) a mis en évidence que la ciprofloxacine a augmenté la Cmax et l'aire sous la courbe (AUC) du ropinirole, respectivement de 60 et 84%, avec un risque potentiel d'effets indésirables.
Hence, in patients already receiving ropinirole, the dose of ropinirole may need to be adjusted when medicinal products known to inhibit CYP1A2, e. g. ciprofloxacin, enoxacin or fluvoxamine, are introduced or withdrawn.
Ainsi, chez les patients recevant déjà du ropinirole, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie du ropinirole quand des médicaments connus pour inhiber le CYP1A2 (tels que la ciprofloxacine, l'énoxacine ou la fluvoxamine) sont introduits ou arrêtés.
A pharmacokinetic interaction study between ropinirole (at a dose of 2 mg, three times a day) and theophylline, a substrate of CYP1A2, revealed no change in the pharmacokinetics of either ropinirole or theophylline.
Une étude d'interaction pharmacocinétique menée entre le ropinirole (à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline, un substrat du CYP1A2, n'a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique du ropinirole ou de la théophylline.
Therefore, it is not expected that ropinirole will compete with the metabolism of other medicinal products which are metabolised by CYP1A2.
Par conséquent, il n’ est pas attendu que le ropinirole interagisse avec les autres médicaments métabolisés par le cytochrome CYP1A2.
Based on in-vitro data, ropinirole has little potential to inhibit cytochrome P450 at therapeutic doses.
Les données in vitro ont montré qu’ aux doses thérapeutiques, le ropinirole a un faible potentiel inhibiteur du cytochrome P450.
Hence, ropinirole is unlikely to affect the pharmacokinetics of other medicinal products, via a cytochrome P450 mechanism.
Il est donc peu probable que le ropinirole altère la pharmacocinétique des autres médicaments par la voie du cytochrome P450.
Smoking is known to induce CYP1A2 metabolism, therefore if patients stop or start smoking during treatment with ropinirole, dose adjustment maybe required.
Fumer provoque une induction du métabolisme de l’ isoenzyme CYP1A2.
Increased plasma concentrations of ropinirole have been observed in patients treated with hormone replacement therapy.
Ainsi, lorsqu’ un patient arrête ou commence à fumer pendant un traitement par ropinirole, une adaptation de la posologie peut être nécessaire.
In patients already receiving hormone replacement therapy, ropinirole treatment may be initiated in the usual manner.
Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a été observée chez les patientes traitées par une hormonothérapie substitutive.
However, it may be necessary to adjust the ropinirole dose, in accordance with clinical response, if hormone replacement therapy is stopped or introduced during treatment with ropinirole.
Toutefois, une adaptation de la posologie du ropinirole pourra être nécessaire, au regard de la clinique, en cas d’ instauration ou d'arrêt d’ une hormonothérapie substitutive.
No pharmacokinetic interaction has been seen between ropinirole and domperidone (a medicinal product used to treat nausea and vomiting) that would necessitate dosage adjustment of either medicinal product.
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le ropinirole et la dompéridone (médicament indiqué dans le traitement des nausées et des vomissements), qui pourrait justifier un ajustement de la posologie de l'un ou l'autre de ces médicaments.
Domperidone antagonises the dopaminergic actions of ropinirole peripherally and does not cross the blood-brain barrier.
La dompéridone antagonise les effets dopaminergiques périphériques du ropinirole et ne traverse pas la barrière hémato-méningée.
Hence its value as an anti-emetic in patients treated with centrally acting dopamine agonists.
D’ où son intérêt comme anti-émétisant chez les patients traités avec un agoniste dopaminergique d’ action centrale.
Neuroleptics and other centrally active dopamine antagonists, such as sulpiride or metoclopramide, may diminish the effectiveness of ropinirole and, therefore, concomitant use of these medicinal products with ropinirole should be avoided.
Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale, comme le sulpiride ou métoclopramide, peuvent diminuer l’ efficacité du ropinirole.
4.6 Pregnancy and lactation
Par conséquent, l’ association du ropinirole à ces médicaments doit être évitée.
There are no adequate data from the use of ropinirole in pregnant women.
Grossesse et allaitement Il n'y a pas de données sur l’ utilisation du ropinirole chez la femme enceinte.
As the potential risk for humans is unknown, it is recommended that ropinirole is not used during pregnancy unless the potential benefit to the patient outweighs the potential risk to the fetus.
Le risque potentiel dans l’ espèce humaine étant inconnu, le ropinirole n’ est pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la patiente l’ emporte sur le risque potentiel encouru par le fœ tus.
25/ 94 Ropinirole should not be used in nursing mothers as it may inhibit lactation.
Le ropinirole ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber la lactation.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7.
Patients being treated with ropinirole and presenting with somnolence and/ or sudden sleep episodes must be informed to refrain from driving or engaging in activities where impaired alertness may put themselves or others at risk of serious injury or death (e. g. operating machines) until such effects have resolved (see also Section 4.4).
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les patients traités par ropinirole présentant une somnolence et/ ou des accès de sommeil d’ apparition soudaine, doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d’ autres personnes à un risque d’ accident grave ou de décès (par exemple l’ utilisation de machines), et ce jusqu'à la disparition de ces effets (voir section 4.4).
Adverse drug reactions are listed below by system organ class and frequency.
24/ 89 Les effets indésirables ci-dessous sont classés par système organe et par fréquence.
Frequencies from clinical trials are determined as excess incidence over placebo and are classed as very common (> 1/ 10) or common (> 1/ 100 ,< 1/10) or uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100).
Les fréquences issues des essais cliniques sont déterminées comme ayant une incidence supérieure à celle du placebo et sont classées en très fréquents (> 1/ 10), fréquents (> 1/ 100, < 1/ 10) ou peu fréquents (> 1/1 000, < 1/ 100).
Use of ropinirole in Restless Legs Syndrome
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
In Restless Legs Syndrome clinical trials the most common adverse drug reaction was nausea (approximately 30% of patients).
Utilisation du ropinirole dans le Syndrome des Jambes Sans Repos Au cours des essais cliniques chez les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des nausées (environ 30% des patients).
Undesirable effects were normally mild to moderate and experienced at the start of therapy or on increase of dose and few patients withdrew from the clinical studies due to undesirable effects.
Peu de patients sont sortis d’ essai en raison d’ effets indésirables.
Table 2 lists the adverse drug reactions reported for ropinirole in the 12-week clinical trials at ≥ 1.0% above the placebo rate or those reported uncommonly but known to be associated with ropinirole.
Le tableau 2 ci-dessous présente les effets indésirables rapportés à une fréquence supérieure ou égale à 1% par rapport à celle du placebo lors des essais cliniques sur 12 semaines chez les patients traités par ropinirole, ou ceux rapportés de manière peu fréquente mais connus pour être associés au ropinirole.
Table 2
Tableau 2:
Adverse drug reactions reported in 12-week Restless Legs Syndrome clinical trials
Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques sur 12 semaines chez les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos (ropinirole: n = 309; placebo: n = 307)
Psychiatric disorders Common Uncommon Nervous system disorders
Troubles psychiatriques Fréquents Peu fréquents Troubles du système nerveux
Nervousness Confusion
Nervosité Confusion
Syncope, somnolence, dizziness (including vertigo)
Syncope, somnolence, vertiges
Uncommon Gastrointestinal disorders
Peu fréquents Troubles gastro-intestinaux
Postural hypotension, hypotension
Hypotension orthostatique, hypotension
Very common Common
Très fréquents Fréquents Troubles généraux
Vomiting, nausea Abdominal pain
Vomissements, nausées Douleurs abdominales
General disorders and administration site conditions Common
Fréquents
Hallucinations were reported uncommonly in the open label long-term studies.
Des hallucinations ont été peu fréquemment rapportées dans les études cliniques à long terme en ouvert.
Paradoxical worsening of Restless Legs Syndrome symptoms occurring with earlier onset (augmentation), and reoccurrence of symptoms in the early morning hours (early morning rebound), may be observed during treatment with ropinirole.
Une aggravation paradoxale des symptômes du Syndrome des Jambes Sans Repos: début plus précoce (augmentation) et réapparition des symptômes tôt le matin (rebond en début de matinée) peuvent être observées lors du traitement par ropinirole.
Dose reduction should be considered if patients experience significant undesirable effects.
Prise en charge des effets indésirables Une réduction de la posologie devra être envisagée en cas de survenue d’ effets indésirables significatifs.
If the undesirable effect abates, gradual up-titration can be re-instituted.
Après amélioration de l’ effet indésirable, la posologie pourra être ré-augmentée progressivement.
Anti-nausea medicinal products that are not centrally active dopamine antagonists, such as domperidone, may be used, if required.
Des médicaments anti-nauséeux qui ne sont pas des antagonistes dopaminergiques d’ action centrale, tels que la dompéridone, peuvent être utilisés, si nécessaire.
Ropinirole is also indicated for the treatment of Parkinson's disease.
Autre expérience clinique avec le ropinirole Le ropinirole est aussi indiqué dans le traitement de la maladie de Parkinson.
The adverse drug reactions reported in patients with Parkinson's disease on ropinirole monotherapy and adjunct therapy at doses up to 24 mg/ day at an excess incidence over placebo are described below.
Les effets indésirables rapportés avec une incidence supérieure à celle du placebo chez les patients ayant une maladie de Parkinson traités par le ropinirole, en monothérapie ou en association, à des doses allant jusqu’ à 24 mg par jour, sont présentés ci-dessous.
Table 3
Tableau 3:
24
Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques dans la maladie de Parkinson à des doses allant jusqu’ à 24 mg par jour.
Psychiatric disorders Common Uncommon Nervous system disorders
25/ 89 Troubles psychiatriques Fréquents Peu fréquents Troubles du système nerveux
Hallucinations, confusion Increased libido
Hallucinations, confusion Augmentation de la libido
Very common Gastrointestinal disorders
Très fréquents Troubles gastro-intestinaux
Syncope, dyskinesia, somnolence
Syncope, dyskinésie, somnolence
Nausea Vomiting, abdominal pain, heartburn
Nausées Vomissements, douleurs abdominales, brûlures d’ estomac
General disorders and administration site conditions Common
Oedème des membres inférieurs
Leg oedema
Données post-commercialisation
Post marketing reports
Le ropinirole utilisé dans la maladie
In Parkinson’ s disease, ropinirole is associated with somnolence and has been associated uncommonly (> 1/ 1,000, < 1/ 100) with excessive daytime somnolence and sudden sleep onset episodes, however, in Restless Legs Syndrome, this phenomenon is very rare (< 1/ 10,000).
de Parkinson est associé à une somnolence et, a été, peu
Following ropinirole therapy, postural hypotension or hypotension has been reported uncommonly (> 1/ 1,000, < 1/ 100), rarely severe.
Suite à l’ administration du ropinirole, une hypotension orthostatique ou une hypotension, rarement sévère, ont été rapportées peu fréquemment (> 1/ 1 000, < 1/ 100).
Very rare cases of hepatic reactions (< 1/ 10,000), mainly increase of liver enzymes, have been reported.
De très rares cas (< 1/ 10 000) de réactions hépatiques, principalement une élévation des enzymes hépatiques, ont été rapportés.
4.9 Overdose
4.9.
It is anticipated that the symptoms of ropinirole overdose will be related to its dopaminergic activity.
Surdosage En cas d’ un surdosage au ropinirole, les symptômes attendus devraient être liés à son activité dopaminergique.
These symptoms may be alleviated by appropriate treatment with dopamine antagonists such as neuroleptics or metoclopramide.
Ces symptômes pourront être atténués par un traitement approprié par des antagonistes dopaminergiques, tels que les neuroleptiques ou le métoclopramide.
Dopamine agonist, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: agoniste dopaminergique Code ATC:
27/ 94 Ropinirole is a non ergoline D2/ D3 dopamine agonist which stimulates striatal dopamine receptors.
Mécanisme d’ action Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté des récepteurs D2/ D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.
ADARTREL should only be prescribed to patients with moderate to severe idiopathic Restless Legs Syndrome.
Efficacité clinique ADARTREL doit être seulement prescrit aux patients présentant un Syndrome des Jambes Sans Repos idiopathique modéré à sévère.
Moderate to severe idiopathic Restless Legs Syndrome is typically represented by patients who suffer with insomnia or severe discomfort in the limbs.
Les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos idiopathique modéré à sévère se plaignent généralement d’ insomnie ou de gêne sévère au niveau des membres.
In the four 12-week efficacy studies, patients with Restless Legs Syndrome were randomised to ropinirole or placebo, and the effects on the IRLS scale scores at week 12 were compared to baseline.
Dans quatre études randomisées sur 12 semaines évaluant le ropinirole versus placebo chez des patients présentant un Syndrome de Jambes Sans Repos, les effets sur les scores de l'échelle IRLS (International Restless Legs Syndrome rating Scale) ont été comparés à la 12ème semaine par rapport à l’ état initial.
The mean dose of ropinirole for the moderate to severe patients was 2.0 mg/ day.
La dose moyenne de ropinirole chez les patients modérés à sévères était de 2,0 mg/ jour.
In a combined analysis of moderate to severe Restless Legs Syndrome patients from the four 12-week studies, the adjusted treatment difference for the change from baseline in IRLS scale total score at week 12 Last Observation Carried Forward (LOCF) Intention To Treat population was -4.0 points (95% CI -5.6, - 2.4, p < 0.0001; baseline and week 12 LOCF mean IRLS points: ropinirole 28.4 and 13.5; placebo 28.2 and 17.4).
Dans une analyse regroupée de ces quatre études chez les patients présentant un Syndrome des Jambes Sans Repos modéré à sévère, la différence ajustée entre les deux groupes de traitement pour le score de l'échelle IRLS, à la semaine 12, en analyse LOCF (Last Observation Carried Forward) dans la population en intention de traiter a été, entre l’ état initial et la semaine 12, de -4,0 points (IC 95% [-
A 12-week placebo-controlled polysomnography study in Restless Legs Syndrome patients examined the effect of treatment with ropinirole on periodic leg movements of sleep.
Chez ces patients, le score moyen d’ IRLS est passé de 28,4 à 13,5 dans le groupe ropinirole et de 28,2 à 17,4 dans le groupe placebo.
A statistically significant difference in the periodic leg movements of sleep was seen between ropinirole and placebo from baseline to week 12.
Une étude de polysomnographie sur 12 semaines, contrôlée contre placebo, chez des patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos, a évalué l’ effet du traitement par le ropinirole sur les mouvements périodiques des jambes durant le sommeil.
Although sufficient data are not available to adequately demonstrate the long term efficacy of ropinirole in Restless Legs Syndrome (see section 4.2), in a 36-week study, patients who continued on ropinirole demonstrated a significantly lower relapse rate compared with patients randomised to placebo (33% versus 58%, p=0.0156).
Cependant dans une étude sur 36 semaines, les patients ayant continué le ropinirole ont présenté un taux significativement plus bas de rechute par rapport à ceux sous placebo (33% versus 58%, p= 0,0156).
A combined analysis of data from moderate to severe Restless Legs Syndrome patients, in the four 12-week placebo-controlled studies, indicated that ropinirole-treated patients reported significant improvements over placebo on the parameters of the Medical Outcome Study Sleep Scale (scores on 0-100 range except sleep quantity).
L’ analyse regroupée des données des quatre études randomisées sur 12 semaines évaluant le ropinirole versus placebo chez des patients présentant un Syndrome des Jambes Sans Repos modéré à sévère, a montré que les patients traités par ropinirole ont présenté une amélioration significative par rapport au placebo sur les domaines de l'échelle MOS Sleep (Medical Outcome Study Sleep) (Scores de 0 à 100 pour chaque domaine excepté pour la quantité de sommeil).
The adjusted treatment differences between ropinirole and placebo were: sleep disturbance (-15.2, 95% CI -19.37, -10.94; p < 0.0001), sleep quantity (0.7 hours, 95% CI 0.49, 0.94); p < 0.0001), sleep adequacy (18.6, 95% CI 13.77, 23.45; p < 0.0001) and daytime somnolence (-7.5, 95% CI -10.86, -4.23; p < 0.0001).
Les différences ajustées entre les bras ropinirole et placebo ont été: de -15,2 (IC95% [-19,37; -10,94]; p < 0,0001) pour les troubles du sommeil, de 0,7 heure (IC95% [0,49; 0,94]; p < 0,0001) pour la quantité de sommeil, de 18,6 (IC95% [13,77; 23,45]; p < 0,0001) pour la qualité du sommeil et de -7,45 (IC95% [-10,86; -4,23]; p < 0,0001) pour la somnolence diurne.
In clinical trials, although the average IRLS total scores 7-10 days after withdrawal of therapy were higher in ropinirole-treated patients than in placebo-treated patients, the severity of symptoms following withdrawal of therapy generally did not exceed the baseline assessment in ropinirole-treated patients.
Au cours des essais cliniques, bien que le score moyen total de l’ IRLS, 7 à 10 jours après arrêt de traitement ait été plus élevé chez les patients traités par ropinirole comparativement aux patients sous placebo, la sévérité des symptômes à l’ arrêt du traitement n'a généralement pas été supérieure à celle observée lors de leur état initial.
In clinical studies most patients were of Caucasian origin.
Dans les études cliniques, la plupart des patients étaient d’ origine caucasienne.