qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
TYSABRI 300 mg is administered by intravenous infusion once every 4 weeks.
TYSABRI 300 mg est administré en perfusion intraveineuse une fois toutes les 4 semaines.
TYSABRI is not recommended for use in patients aged over 65 due to a lack of data in this population.
TYSABRI n’ est pas recommandé chez les sujets âgés de plus de 65 ans en raison de l’ absence de données dans cette population.
TYSABRI is contraindicated in children and adolescents (see section 4.3).
TYSABRI est contre indiqué chez les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.3).
Renal and hepatic impairment
Insuffisance rénale / hépatique
Studies have not been conducted to examine the effects of renal or hepatic impairment.
Aucune étude n’ a été effectuée pour examiner les effets d’ une insuffisance rénale ou hépatique.
The mechanism for elimination and results from population pharmacokinetics suggest that dose adjustment would not be necessary in patients with renal or hepatic impairment.
Le mécanisme d’ élimination et les résultats des études de pharmacocinétique de populations suggèrent qu’ il n’ est pas nécessaire d’ ajuster la posologie en cas d’ insuffisance rénale ou hépatique.
Readministration
Réadministration
The efficacy of re-administration has not been established, for safety see section 4.4.
L’ efficacité d’ une réadministration n’ a pas été établie; pour la sécurité d’ emploi, voir rubrique 4.4
Hypersensitivity to natalizumab or to any of the excipients.
Hypersensibilité au natalizumab ou à l’ un des excipients.
Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
Patients with increased risk for opportunistic infections, including immunocompromised patients (including those currently receiving immunosuppressive therapies or those immunocompromised by prior therapies, e. g. mitoxantrone or cyclophosphamide, see also sections 4.4 and 4.8).
Patients présentant un risque accru d’ infections opportunistes, y compris patients immunodéprimés (patients sous traitement immunosuppresseur ou patients immunodéprimés par des traitements antérieurs, par exemple mitoxantrone ou cyclophosphamide, voir également les rubriques 4.4 et 4.8).
Combination with beta-interferons or glatiramer acetate.
Association avec les interférons bêta ou l’ acétate de glatiramère.
Known active malignancies, except for patients with cutaneous basal cell carcinoma.
Cancers diagnostiqués en évolution, à l’ exception des carcinomes cutanés baso-cellulaires.
Children and adolescents.
Enfant et adolescent.
3 4.4 Special warnings and precautions for use
3 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’ emploi
Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML)
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Use of TYSABRI has been associated with an increased risk of PML.
L’ utilisation de TYSABRI a été associée à un risque accru de LEMP.
Before initiation of treatment with TYSABRI, a recent (usually within 3 months) Magnetic Resonance Image should be available.
Un examen d’ imagerie par résonance magnétique (IRM) récent (effectué généralement dans les 3 mois précédents) doit être disponible préalablement à l’ instauration du traitement par TYSABRI.
Patients must be monitored at regular intervals for any new or worsening neurological symptoms or signs that may be suggestive of PML.
Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l’ apparition ou l’ aggravation de symptômes ou de signes neurologiques pouvant évoquer une LEMP.
If PML is suspected, further dosing must be suspended until PML has been excluded.
En cas de suspicion de LEMP, le traitement devra être suspendu tant que le diagnostic de LEMP n’ aura pas été exclu.
The clinician should evaluate the patient to determine if the symptoms are indicative of neurological dysfunction, and if so, whether these symptoms are typical of MS or possibly suggestive of PML.
Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique, et si c’ est le cas il devra établir si ces symptômes sont typiques d’ une SEP ou évocateurs d’ une LEMP.
If any doubt exists, further evaluation, including MRI scan preferably with contrast (compared with pre- treatment MRI), CSF testing for JC Viral DNA and repeat neurological assessments, should be considered as described in the Physician Information and Management Guidelines (see educational guidance).
En cas de doute, des examens complémentaires, notamment une IRM, de préférence avec produit de contraste (à comparer avec l’ IRM réalisée avant traitement) et un dosage de l’ ADN du virus JC dans le LCR ainsi que des examens neurologiques répétés devront être envisagés, tels que décrits dans le Guide de Prescription pour la prise en charge des patients présentant une sclérose en plaques et traités par TYSABRI (voir conduite éducative).
Once the clinician has excluded PML (if necessary, by repeating clinical, imaging and/ or laboratory investigations if clinical suspicion remains), dosing of natalizumab may resume.
Le traitement par natalizumab ne pourra redémarrer qu’ après exclusion du diagnostic de LEMP (si nécessaire après avoir réitéré les examens cliniques, d’ imagerie et/ ou biologiques si un doute clinique subsiste).
The physician should be particularly alert to symptoms suggestive of PML that the patient may not notice (e. g. cognitive or psychiatric symptoms).
Le médecin devra être particulièrement attentif à l’ apparition de symptômes évocateurs d’ une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (par exemple, symptômes cognitifs ou psychiatriques).
If a patient develops PML the dosing of TYSABRI must be permanently discontinued.
En cas d’ apparition d’ une LEMP, le traitement par TYSABRI devra être arrêté définitivement.
Following reconstitution of the immune system in immunocompromised patients with PML, stabilisation or improved outcome has been seen (see section 5.2).
Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, on a observé une stabilisation ou une amélioration de l’ évolution (voir rubrique 5.2).
It remains unknown if early detection of PML and suspension of TYSABRI therapy may lead to similar stabilisation or improved outcome.
Actuellement on ne sait pas si la détection précoce d’ une LEMP et l’ arrêt du traitement par TYSABRI peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration de l’ évolution.
Other Opportunistic Infections
Autres infections opportunistes
Other opportunistic infections have been reported with use of TYSABRI, primarily in patients with Crohn’ s disease who were immunocompromised or where significant co-morbidity existed, however increased risk of other opportunistic infections with use of TYSABRI in patients without these co- morbidities cannot currently be excluded.
Cependant une augmentation du risque d’ autres infections opportunistes sous TYSABRI chez des patients ne présentant pas ces co-morbidités ne peut être exclue.
Opportunistic infections were also detected in MS patients treated with TYSABRI as a monotherapy (see section 4.8).
Des infections opportunistes ont également été décrites chez des patients souffrant de SEP et traités par TYSABRI en monothérapie (voir rubrique 4.8).
Prescribers should be aware of the possibility that other opportunistic infections may occur during TYSABRI therapy and should include them in the differential diagnosis of infections that occur in TYSABRI-treated patients.
Les prescripteurs doivent donc être avertis que d’ autres infections opportunistes peuvent se produire sous TYSABRI et ils devront donc en tenir compte dans le diagnostic différentiel des éventuelles infections survenant sous TYSABRI.
If an opportunistic infection is suspected, dosing with TYSABRI is to be suspended until such infections can be excluded through further evaluations.
En cas de suspicion d’ infection opportuniste, le traitement par TYSABRI devra être suspendu jusqu’ à ce que la présence d’ une telle infection soit exclue à la suite d’ examens complémentaires.
If a patient receiving TYSABRI develops an opportunistic infection, dosing of TYSABRI must be permanently discontinued.
La survenue d’ une infection opportuniste sous TYSABRI doit conduire à l’ arrêt définitif du traitement.
Educational guidance
Conduite éducative
All physicians who intend to prescribe TYSABRI must ensure they are familiar with the Physician Information and Management Guidelines.
4 Tous les médecins ayant l’ intention de prescrire TYSABRI doivent avoir pris connaissance du Guide de Prescription pour la prise en charge des patients présentant une sclérose en plaques et traités par TYSABRI.
Physicians must discuss the benefits and risks of TYSABRI therapy with the patient and provide them with a Patient Alert Card.
Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par TYSABRI et leur remettre une carte patient.
Patients should be instructed that if they develop any infection then they should inform their physician that they are being treated with TYSABRI.
Les patients devront être informés qu’ en cas d’ apparition d’ une quelconque infection, ils devront prévenir leur médecin qu’ ils sont traités par TYSABRI.
4 Physicians should counsel patients on the importance of uninterrupted dosing, particularly in the early months of treatment (see hypersensitivity).
Les médecins doivent informer les patients de l’ importance de ne pas interrompre le traitement, particulièrement lors des premiers mois de traitement (voir rubrique Hypersensibilité).
Hypersensitivity reactions have been associated with TYSABRI, including serious systemic reactions (see section 4.8).
Des réactions d’ hypersensibilité ont été associées à l’ utilisation de TYSABRI, elles peuvent être des réactions systémiques graves (voir rubrique 4.8).
These reactions usually occurred during the infusion or up to 1 hour after completion of the infusion.
Ces réactions surviennent généralement pendant la perfusion ou dans l’ heure qui suit la fin de la perfusion.
The risk for hypersensitivity was greatest with early infusions and in patients re-exposed to TYSABRI following an initial short exposure (one or two infusions) and extended period (three months or more) without treatment.
Le risque de réactions d’ hypersensibilité a été plus important au cours des premières perfusions ainsi que chez les patients recevant de nouveau TYSABRI après une exposition initiale courte (une ou deux perfusions) suivie d’ une période prolongée sans traitement (trois mois ou plus).
However, the risk of hypersensitivity reactions should be considered for every infusion administered.
Néanmoins ce risque de réactions d’ hypersensibilité doit être envisagé à chaque perfusion.
Resources for the management of hypersensitivity reactions should be available.
Le matériel nécessaire à la prise en charge d’ éventuelles réactions d’ hypersensibilité devra être disponible.
Discontinue administration of TYSABRI and initiate appropriate therapy at the first symptoms or signs of hypersensitivity.
Le traitement par TYSABRI devra être interrompu et un traitement approprié devra être instauré dès les premiers signes ou symptômes d’ hypersensibilité.
Patients who have experienced a hypersensitivity reaction must be permanently discontinued from treatment with TYSABRI.
Les patients ayant présenté une réaction d’ hypersensibilité doivent arrêter définitivement le traitement par TYSABRI.
Concurrent or prior treatment with immunosuppressants
Traitement associé ou traitement antérieur par immunosuppresseurs
The safety and efficacy of TYSABRI in combination with other immunosuppressive and antineoplastic therapies have not been fully established.
L’ efficacité et la tolérance de TYSABRI en association à d’ autres traitements immunosuppresseurs ou anticancéreux n’ ont pas été totalement établies.
Concurrent use of these agents with TYSABRI may increase the risk of infections, including opportunistic infections, and is contraindicated (see section 4.3).
L’ utilisation concomitante de ces médicaments avec TYSABRI est susceptible de majorer le risque d’ infections, y compris les infections opportunistes, et est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Patients with a treatment history of immunosuppressant medications, including cyclophosphamide and mitoxantrone, may experience prolonged immunosuppression and therefore may be at increased risk for PML.
Les patients ayant reçu un traitement antérieur par immunosuppresseurs, (dont cyclophosphamide et mitoxantrone), peuvent présenter une immunosuppression prolongée et donc un risque accru de LEMP.
Care should be taken with patients who have previously received immunosuppressants to allow sufficient time for immune function recovery to occur.
Chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par immunosuppresseur, il faudra veiller à laisser un délai suffisant pour permettre la reconstitution du système immunitaire.
Physicians must evaluate each individual case to determine whether there is evidence of an immunocompromised state prior to commencing treatment with TYSABRI (see section 4.3).
Avant de débuter le traitement par TYSABRI, les médecins devront évaluer chaque cas individuellement pour mettre en évidence une éventuelle immunosuppression (voir rubrique 4.3).
In Phase 3 MS clinical trials, concomitant treatment of relapses with a short course of corticosteroids was not associated with an increased rate of infection.
Au cours des études cliniques de Phase 3 réalisées dans la SEP, le traitement concomitant des poussées par des corticoïdes sur une courte période n’ a pas été associé à une augmentation du taux des infections.
Short courses of corticosteroids can be used in combination with TYSABRI.
Des cures courtes de corticoïdes peuvent être administrées en association avec TYSABRI.
Disease exacerbations or infusion related events may indicate the development of antibodies against natalizumab.
Une aggravation de la maladie ou la survenue d’ évènements liés à la perfusion peuvent faire suspecter le développement d’ anticorps anti-natalizumab.
In these cases the presence of antibodies should be evaluated and if these remain positive in a confirmatory test after 6 weeks, treatment should be discontinued, as persistent antibodies are associated with a substantial decrease in efficacy of TYSABRI and an increased incidence of hypersensitivity reactions (see section 4.8).
(Voir rubrique 4.8).
Since patients who have received an initial short exposure to TYSABRI and then had an extended period without treatment are more at risk for hypersensitivity upon redosing, the presence of antibodies should be evaluated and if these remain positive in a confirmatory test after 6 weeks treatment should not be resumed.
Il conviendra chez ces patients de détecter la présence d’ anticorps avant la reprise du traitement; en cas de résultat positif confirmé par un second test effectué 6 semaines plus tard, le traitement ne devra pas être réintroduit.
Hepatic Events
Troubles hépatiques
Spontaneous serious adverse reactions of liver injury have been reported during the post marketing phase.
Des troubles hépatiques graves ont été rapportés spontanément depuis la mise sur le marché de Tysabri.
These liver injuries may occur at any time during treatment, even after the first dose.
Ces troubles hépatiques peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, même après la première perfusion.
Some patients with a past
Dans certains cas, les troubles hépatiques sont réapparus à la reprise du traitement par TYSABRI.
5 medical history of an abnormal liver test have experienced an exacerbation of abnormal liver test while on TYSABRI.
Certains patients ayant des antécédents d'anomalies biologiques hépatiques ont présenté une aggravation de ces anomalies sous TYSABRI.
Patients should be monitored as appropriate for impaired liver function, and be instructed to contact their physician in case signs and symptoms suggestive of liver injury occur, such as jaundice and vomiting.
La fonction biologique hépatique des patients traités doit être surveillée de façon appropriée; les patients doivent être avertis de la nécessité de contacter leur médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs de troubles hépatiques tels qu'une jaunisse ou des vomissements.
In cases of significant liver injury TYSABRI should be discontinued.
En cas de troubles hépatiques significatifs, le traitement par TYSABRI devra être arrêté.
Stopping TYSABRI therapy
Arrêt du traitement par TYSABRI
If a decision is made to stop treatment with natalizumab, the physician needs to be aware that natalizumab remains in the blood, and has pharmacodynamic effects (e. g increased lymphocyte counts) for approximately 12 weeks following the last dose.
En cas de décision d’ arrêt du traitement, le médecin doit être averti que le natalizumab reste présent dans le sang et a des effets pharmacodynamiques (par exemple, augmentation des lymphocytes) pendant environ 12 semaines après la dernière administration.
Starting other therapies during this interval will result in a concomitant exposure to natalizumab.
L’ instauration d’ autres traitements au cours de cette période conduira donc à une exposition concomitante au natalizumab.
For drugs such as interferon and glatiramer acetate, concomitant exposure of this duration was not associated with safety risks in clinical trials.
Au cours des essais cliniques, une exposition concomitante de cette durée à l’ interféron ou à l’ acétate de glatiramère n’ a pas été associée à des problèmes de sécurité.
No data are available in MS patients regarding concomitant exposure with immunosuppressant medication.
Il n’ existe actuellement aucune donnée sur l’ exposition concomitante aux immunosuppresseurs chez les patients souffrant de SEP.
Use of these medicines soon after the discontinuation of natalizumab may lead to an additive immunosuppressive effect.
L’ utilisation de ces médicaments peu après l’ arrêt du natalizumab peut conduire à un effet immunosuppresseur additif.
This should be carefully considered on a case-by-case basis, and a wash-out period of natalizumab might be appropriate.
Ceci devra être considéré avec attention, au cas par cas et l’ instauration d’ une fenêtre thérapeutique pourrait être appropriée.
Short courses of steroids used to treat relapses were not associated with increased infections in clinical trials.
Au cours des essais cliniques, le traitement des poussées par des corticoïdes sur une courte période n’ a pas été associé à une augmentation du taux des infections.
There are no adequate data from the use of natalizumab in pregnant women.
Il n'existe pas de données pertinentes concernant l’ administration de natalizumab chez la femme enceinte.
Natalizumab should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Le natalizumab ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
If a woman becomes pregnant while taking TYSABRI, discontinuation of TYSABRI should be considered.
En cas de grossesse débutant sous TYSABRI, l’ arrêt de TYSABRI devra être envisagé.
It is not known whether TYSABRI is excreted in human milk, but it has been observed in animal studies (see section 5.3).
Le passage de TYSABRI dans le lait maternel n’ est pas connu, cependant il a été observé chez l’ animal (voir rubrique 5.3).
Patients receiving TYSABRI should not breastfeed their infants.
Par conséquent, les femmes traitées par TYSABRI ne doivent pas allaiter.
Based on the pharmacological mechanism of action of natalizumab, the use of TYSABRI is not expected to affect patient's ability to drive and use machines.
Compte tenu du mécanisme d’ action pharmacologique du natalizumab, l’ utilisation de TYSABRI ne devrait pas modifier l’ aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
In placebo-controlled trials in 1,617 MS patients treated with natalizumab for up to 2 years (placebo:
Dans les études contrôlées contre placebo réalisées chez 1 617 patients souffrant de SEP et traités par natalizumab pendant un maximum de 2 ans (placebo:
1,135), adverse events leading to discontinuation of therapy occurred in 5.8% of patients treated with natalizumab (placebo:
6 à l’ arrêt du traitement se sont produits chez 5,8% des patients sous natalizumab (placebo:
Over the 2-year duration of the studies, 43.5% of patients treated with natalizumab reported adverse drug reactions (placebo:
Pendant les deux années de ces études, 43,5% des patients traités par le natalizumab ont présenté des effets indésirables liés au médicament (placebo:
39.6%)1.
39,6 %)1.
Adverse drug reactions reported with natalizumab with an incidence of 0.5% greater than reported with placebo are shown below.
Les effets indésirables liés au médicament, rapportés sous natalizumab avec une incidence supérieure de 0,5% par rapport au placebo, sont présentés ci-dessous.
The reactions are reported as MedDRA preferred terms under the MedDRA primary system organ class.
Les réactions sont présentées selon les termes préférentiels de la base de données MedDRA et les principales classes de systèmes d’ organes.
Frequencies were defined as follows:
Les fréquences ont été définies comme suit:
Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100).
Fréquent (≥ 1/ 100, à < 1/ 10), peu fréquent (≥ 1/ 1.000, à < 1/ 100).
6 Nervous system disorders Common
Affections du système nerveux Fréquent
Headache Dizziness
Céphalées Sensations vertigineuses
Vomiting Nausea
Vomissements Nausées
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common
Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent
Infections and infestations Common
Infections et infestations Fréquent
Urinary tract infection Nasopharyngitis
Infection urinaire Infection nasopharyngée
and administration site conditions
et anomalies au site d’ administration
Rigors Pyrexia Fatigue
Frissons Fièvre Fatigue
Immune system disorders Common Uncommon
Affections du système immunitaire Fréquent Peu fréquent
Urticaria Hypersensitivity
Urticaire Hypersensibilité
Infusion reactions
Réactions liées à la perfusion
In 2-year controlled clinical trials in MS patients, an infusion-related event was defined as an adverse event occurring during the infusion or within 1 hour of the completion of the infusion.
Dans les études cliniques contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP, un événement lié à la perfusion a été défini comme un événement indésirable survenant pendant la perfusion ou dans l’ heure suivant l’ arrêt de celle -ci.
These occurred in 23.1% of MS patients treated with natalizumab (placebo:
Ce type d’ événement s’ est produit chez 23,1% des patients souffrant de SEP traités par natalizumab (placebo:
Events reported more commonly with natalizumab than with placebo included dizziness, nausea, urticaria and rigors.
Les événements qui ont été rapportés plus souvent sous natalizumab que sous placebo comportaient: sensations vertigineuses, nausées, urticaire et frissons.
In 2-year controlled clinical trials in MS patients, hypersensitivity reactions occurred in up to 4% of patients.
Au cours des études cliniques contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP, des réactions d’ hypersensibilité sont survenues chez 4% des patients.
Anaphylactic/ anaphylactoid reactions occurred in less than 1% of patients receiving TYSABRI.
Des réactions anaphylactiques/ anaphylactoïdes sont apparues chez moins de 1% des patients sous TYSABRI.
Hypersensitivity reactions usually occurred during the infusion or within the 1-hour period after the completion of the infusion (See section 4.4).
Les réactions d’ hypersensibilité sont survenues généralement pendant la perfusion ou dans l’ heure suivant la fin de la perfusion (Voir rubrique 4.4).
In post-marketing experience, there have been reports of hypersensitivity reactions which have occurred with one or more of the following associated symptoms: hypotension, hypertension, chest pain, chest discomfort, dyspnoea, angioedema, in addition to more usual symptoms such as rash and urticaria.
1 Un événement indésirable jugé imputable au traitement, par le médecin investigateur.
In 10% of patients antibodies against natalizumab were detected in 2-year controlled clinical trials in MS patients.
Des anticorps anti-natalizumab ont été décelés chez 10% des patients au cours des études contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP.
Persistent anti-natalizumab antibodies (one positive test reproducible on retesting at least 6 weeks later) developed in approximately 6% of patients.
Des anticorps anti-natalizumab persistants (un test positif, et un second test positif au moins 6 semaines après) sont apparus chez environ 6% des patients.
Antibodies were detected on only one occasion in an additional 4% of patients.
Des anticorps ont été détectés à une seule reprise chez 4% des patients.
Persistent antibodies were associated with a substantial decrease in the effectiveness of TYSABRI and an increased incidence of hypersensitivity reactions.
La présence des anticorps persistants a été associée à une diminution importante de l’ efficacité de TYSABRI et à une augmentation de la fréquence des réactions d’ hypersensibilité.
Additional infusion-related reactions associated with persistent antibodies included rigors, nausea, vomiting and flushing (see section 4.4).
Les autres réactions liées à la perfusion et associées à la présence d’ anticorps persistants ont comporté: frissons, nausées, vomissements et bouffées vasomotrices (voir rubrique 4.4).
If, after approximately 6 months of therapy, persistent antibodies are suspected, either due to reduced efficacy or due to occurrence of infusion-related events, they may be detected and confirmed with a subsequent test 6 weeks after the first positive test.
Lorsqu’ après environ 6 mois de traitement, la présence d’ anticorps persistants est suspectée, du fait d’ une diminution de l’ efficacité, ou de la survenue d’ évènements liés à la perfusion, une recherche des anticorps sera effectuée et le résultat positif devra être confirmé par un second test effectué 6 semaines plus tard.
Given that efficacy may be reduced or the incidence of hypersensitivity or infusion-related reactions may be increased in a patient with persistent antibodies, treatment should be discontinued in patients who develop persistent antibodies.
Etant donné que la présence de ces anticorps peut être associée à une diminution de l’ efficacité du traitement et à une augmentation des réactions d’ hypersensibilité ou des réactions liées à la perfusion, il conviendra d’ interrompre le traitement chez les patients porteurs d’ anticorps persistants.
7 Infections, including PML and opportunistic infections
Infections, y compris LEMP et infections opportunistes
The nature of the infections was generally similar in natalizumab- and placebo-treated patients.
Dans les études contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients souffrant de SEP, le taux d’ infections a été d’ environ 1,5 par patient-année sous natalizumab et sous placebo; la nature des infections a été généralement comparable dans les deux groupes.
A case of cryptosporidium diarrhoea was reported in MS clinical trials.
Un cas de diarrhée à Cryptosporidium a été rapporté dans les études cliniques sur la SEP.
In other clinical trials, cases of additional opportunistic infections have been reported, some of which were fatal.
Dans d’ autres études cliniques, d’ autres cas d’ infections opportunistes ont été rapportés, certains ont été fatals.
In clinical trials, herpes infections (Varicella-Zoster virus, Herpes-simplex virus) occurred slightly more frequently in natalizumab-treated patients than in placebo-treated patients.
Dans les études cliniques, la survenue d’ infections herpétiques (virus Varicelle-Zona, virus Herpès-Simplex) a été un peu plus fréquente chez les patients traités par natalizumab que chez les patients sous placebo.
In post marketing experience, there have been reports of serious cases, including one fatal case of herpes encephalitis.
Après commercialisation, des cas graves ont été rapportés, dont un cas fatal d’ encéphalite herpétique.
The majority of patients did not interrupt natalizumab therapy during infections and recovery occurred with appropriate treatment.
La majorité des patients n’ a pas interrompu le traitement par natalizumab au cours des infections et leur guérison a été obtenue par un traitement approprié.
In clinical trials, cases of PML have been reported.
Des cas de LEMP ont été rapportés au cours des études cliniques.
PML usually leads to severe disability or death (see section 4.4).
Cette leucoencéphalopathie entraîne généralement un handicap sévère ou le décès (voir rubrique 4.4).
In pivotal clinical trials, two cases, including one fatality, occurred in MS patients who were being treated with concomitant interferon beta-1a therapy for more than 2 years.
Deux cas, dont un mortel, sont survenus au cours des études pivots chez les patients souffrant de SEP et ayant reçu un traitement concomitant par interféron bêta-1a pendant plus de 2 ans.
In another trial, one patient with Crohn’ s disease, who had a long history of treatment with immunosuppressants and associated lymphopenia also developed PML and died.
Par ailleurs, au cours d’ un autre essai, une LEMP ayant entraîné le décès est survenue chez un patient atteint de la maladie de Crohn, qui avait reçu antérieurement de manière prolongée des traitements immunosuppresseurs et qui présentait une lymphopénie associée.
PML has been reported in post-marketing experience in patients treated with TYSABRI monotherapy.
Des cas de LEMP chez des patients ayant reçu TYSABRI en monothérapie ont été rapportés après commercialisation.
Spontaneous cases of serious liver injuries, increased liver enzymes, hyperbilirubinaemia have been reported during the post marketing phase (see section 4.4).
Des cas de troubles hépatiques graves, des cas d’ augmentation des enzymes hépatiques, et d’ hyperbilirubinémie, ont été rapportés spontanément depuis la mise sur le marché de Tysabri (voir rubrique 4.4).
Malignancies
Cancers
No differences in incidence rates or the nature of malignancies between natalizumab- and placebo-treated patients were observed over 2 years of treatment.
Cependant, une observation sur des périodes de traitement plus longues
However, observation over longer treatment periods is required before any effect of natalizumab on malignancies can be excluded.
8 est indispensable avant d’ exclure tout effet du natalizumab sur l’ apparition de cancers.
Effects on laboratory tests
Effets sur les paramètres biologiques
Elevations in neutrophils were not seen.
Le traitement par TYSABRI a été associé à une augmentation des taux circulants de lymphocytes, monocytes, éosinophiles, basophiles et érythroblastes, mais pas à une augmentation des neutrophiles.
Increases from baseline for lymphocytes, monocytes, eosinophils and basophils ranged from 35% to 140% for individual cell types but mean cell counts remained within normal ranges.
Ces augmentations étaient comprises entre 35% et 140% pour les types cellulaires individuels (lymphocytes, monocytes, éosinophiles et basophiles), mais les numérations moyennes sont restées comprises dans les limites de la normale.
During treatment with TYSABRI, small reductions in haemoglobin (mean decrease 0.6 g/ dl), haematocrit (mean decrease 2%) and red blood cell counts (mean decrease 0.1 x 106/ l) were seen.
Le traitement par TYSABRI a également été associé à de faibles diminutions de l’ hémoglobine (diminution moyenne de 0,6 g/ dl), de l’ hématocrite (diminution moyenne de 2%) et des érythrocytes (diminution moyenne de 0,1 x 106/ l).
All changes in haematological variables returned to pre-treatment values, usually within 16 weeks of last dose of TYSABRI and the changes were not associated with clinical symptoms.
Ces anomalies n’ ont pas été associées à des symptômes cliniques et les paramètres hématologiques se sont normalisés généralement dans les 16 semaines après la dernière administration de TYSABRI.
Selective Immunosuppressive Agent, ATC code:
Agent immunosuppresseur sélectif, code ATC:
8 Natalizumab is a selective adhesion-molecule inhibitor and binds to the α 4-subunit of human integrins, which is highly expressed on the surface of all leukocytes, with the exception of neutrophils.
Il se fixe sur la sous-unité α 4 des intégrines humaines, fortement exprimée à la surface de tous les leucocytes, à l’ exception des neutrophiles.
Specifically, natalizumab binds to the α 4β 1 integrin, blocking the interaction with its cognate receptor, vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), and ligands osteopontin, and an alternatively spliced domain of fibronectin, connecting segment-1 (CS-1).
Plus spécifiquement, le natalizumab se lie à l’ intégrine α 4β 1 en bloquant l’ interaction de cette molécule avec son récepteur, la molécule VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) et les ligands ostéopontine, ainsi qu’ un variant d’ épissage de la fibronectine, le CS-1 (connecting segment- 1).
Natalizumab blocks the interaction of α 4β 7 integrin with the mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MadCAM-1).
Le natalizumab bloque l’ interaction de l’ intégrine α 4β 7 avec la molécule MadCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1).
Disruption of these molecular interactions prevents transmigration of mononuclear leukocytes across the endothelium into inflamed parenchymal tissue.
L’ inhibition de ces interactions moléculaires empêche la transmigration des leucocytes mononucléés à travers l’ endothélium vers les tissus parenchymateux inflammatoires.
A further mechanism of action of natalizumab may be to suppress ongoing inflammatory reactions in diseased tissues by inhibiting the interaction of α 4-expressing leukocytes with their ligands in the extracellular matrix and on parenchymal cells.
Un autre mécanisme d’ action du natalizumab pourrait être de supprimer les réactions inflammatoires en cours dans les tissus pathologiques en inhibant les interactions des leucocytes exprimant la sous-unité α 4 avec leurs ligands dans la matrice extracellulaire et sur les cellules parenchymateuses.
As such, natalizumab may act to suppress inflammatory activity present at the disease site, and inhibit further recruitment of immune cells into inflamed tissues.
Par conséquent, le natalizumab pourrait agir en supprimant l’ activité inflammatoire au site de la maladie et en inhibant le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires.
In MS, lesions are believed to occur when activated T-lymphocytes cross the blood-brain barrier (BBB).
Il semble que, dans la SEP, les lésions apparaissent lorsque les lymphocytes T activés traversent la barrière hémato-encéphalique (BHE).
Leukocyte migration across the BBB involves interaction between adhesion molecules on inflammatory cells and endothelial cells of the vessel wall.
Cette migration leucocytaire implique l’ interaction entre les molécules d’ adhésion présentes sur les cellules inflammatoires et les cellules endothéliales de la paroi vasculaire.
The interaction between α 4β 1 and its targets is an important component of pathological inflammation in the brain and disruption of these interactions leads to reduced inflammation.
L’ interaction entre l’ intégrine α 4β 1 et ses cibles est une composante importante de l’ inflammation pathologique cérébrale, qui diminue avec l’ inhibition de ces interactions.
However, in the presence of pro-inflammatory cytokines, VCAM-1 is upregulated on endothelial cells and possibly on glial cells near the sites of inflammation.
Dans les conditions normales, la VCAM-1 n’ est pas exprimée dans le parenchyme cérébral mais, en présence de cytokines pro-inflammatoires, cette expression est stimulée sur les cellules endothéliales et probablement les cellules gliales proches des sites inflammatoires.
In the setting of central nervous system (CNS) inflammation in MS, it is the interaction of α 4β 1 with VCAM-1, CS-1 and osteopontin that mediates the firm adhesion and transmigration of leukocytes into the brain parenchyma and may perpetuate the inflammatory cascade in CNS tissue.
Dans le contexte de l’ inflammation du système nerveux central (SNC) associée à la SEP, c’ est l’ interaction de l’ intégrine α 4β 1 avec les VCAM-1, CS-1 et ostéopontine qui sert de médiateur à l’ adhésion ferme et la transmigration des leucocytes dans le parenchyme cérébral, pouvant perpétuer la cascade inflammatoire dans le tissu du SNC.
Blockade of the molecular interactions of α 4β 1 with its targets reduces inflammatory activity present in the brain in MS and inhibits further recruitment of immune cells into inflamed tissue, thus reducing the formation or enlargement of MS lesions.
9 inflammatoire cérébrale chez le sujet atteint de SEP et inhibe le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires, diminuant la formation ou l'extension des lésions de SEP.
TYSABRI is indicated as a single disease modifying therapy in relapsing remitting multiple sclerosis to prevent relapses and delay progression of disability.
TYSABRI est indiqué en monothérapie comme traitement de fond de la sclérose en plaques rémittente-récurrente afin de prévenir les poussées et retarder la progression du handicap.
Due to safety concerns (see sections 4.4 and 4.8) treatment is restricted to the following patient groups:
Compte tenu des problèmes de sécurité (voir rubriques 4.4 et 4.8), le traitement est limité aux groupes de patients suivants:
• Patients who have failed to respond to a full and adequate course of a beta-interferon.
• Patients n’ ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron bêta.
Patients should have had at least 1 relapse in the previous year while on therapy, and have at least 9 T2-hyperintense lesions in cranial MRI or at least 1 Gadolinium-enhancing lesion.
Les patients doivent avoir présenté au moins 1 poussée au cours de l’ année précédente alors qu’ ils étaient sous traitement et doivent présenter au moins 9 lésions hyperintenses en T2 à l’ IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée après injection de Gadolinium.
• Patients with rapidly evolving severe relapsing remitting multiple sclerosis, defined by 2 or more disabling relapses in one year, and with 1 or more Gadolinium enhancing lesions on brain MRI or a significant increase in T2 lesion load as compared to a previous recent MRI.
• Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d’ évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d’ une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l’ IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.
Efficacy as monotherapy has been evaluated in one randomised, double-blind, placebo-controlled study lasting 2 years (AFFIRM study) in relapsing-remitting MS patients who had experienced at least 1 clinical relapse during the year prior to entry and had a Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) score between 0 and 5.
L’ efficacité en monothérapie a été évaluée au cours d’ une étude de 2 ans (étude AFFIRM) randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, réalisée chez des patients atteints de SEP rémittente-récurrente ayant présenté au moins 1 poussée clinique au cours de l’ année précédant l’ inclusion dans l’ étude, et dont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelle d’ évaluation du handicap) était compris entre 0 et 5.
Median age was 37 years, with a median disease duration of 5 years.
L’ âge médian était de 37 ans et la durée médiane de la maladie de 5 ans.
The patients were randomised with a 2:1 ratio to receive TYSABRI 300 mg (n = 627) or placebo (n = 315) every 4 weeks for up to 30 infusions.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir jusqu’ à 30 perfusions de TYSABRI 300 mg (n = 627) ou de placebo (n = 315) toutes les 4 semaines.
Neurological evaluations were performed every 12 weeks and at times of suspected relapse.
Des examens neurologiques ont été effectués toutes les 12 semaines et en cas de suspicion de poussées.
MRI evaluations for T1-weighted gadolinium (Gd)-enhancing lesions and T2-hyperintense lesions were performed annually.
Les examens IRM (recherche de lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et recherche de lésions hyperintenses en T2) ont été effectués tous les ans.
Study features and results are presented in the table below.
Les caractéristiques et les résultats de l’ étude sont présentés dans le tableau ci-dessous.
9 AFFIRM study:
10 Étude AFFIRM:
Main features and results Monotherapy; randomised double-blind placebo-controlled Design parallel-group trial for 120 weeks Subjects
Patients
RRMS (McDonald criteria)
SEP RR (critères de McDonald)
Treatment One year endpoint Two year endpoint
Traitement Critère d’ évaluation principal à un an Critère d’ évaluation principal à deux ans
Placebo / Natalizumab 300 mg i. v. every 4 weeks Relapse rate Progression on EDSS
Placebo / Natalizumab 300 mg i. v. toutes les 4 semaines Taux de poussées Aggravation du score EDSS
Relapse rate derived variables / MRI-derived variables Placebo Natalizumab 315 627
Variables dérivées du taux de poussée / variables dérivées de Critères d’ évaluation secondaires l’ IRM Patients Randomisés Ayant terminé la 1ère année Ayant terminé les 2 années
Age yrs, median (range) MS-history yrs, median (range) Time since diagnosis, yrs median
Âge en années, médiane (intervalle) Nombre d’ années de SEP, médiane
(range) Relapses in previous 12 months,
diagnostic, médiane (intervalle) Nombre de poussées au cours des 12
median (range) EDSS-baseline, median (range)
derniers mois médiane (intervalle) Score EDSS initial médiane
RESULTS Annual relapse rate
RÉSULTATS Taux annualisé de poussées A un an (critère principal
After one year (primary endpoint) After two years
d’ évaluation)
0.805 0.733
A deux ans
0.261 0.235
0,733
One year
0,235
Rate ratio 0.33 CI95% 0.26; 0.41
0,33 IC95% 0,26; 0,41
Relapse free
Patients sans poussée
Two years
Deux ans
Rate ratio 0.32 CI95% 0.26; 0.40
0,32 IC95% 0,26; 0,40
After one year
A un an
53%
53% 76%
76%
A
After two years
deux ans
41%
41% 67%
Proportion progressed1(12-week
Pourcentage de patients avec progression 1(confirmation à
confirmation; primary outcome)
12 semaines, critère d’ évaluation principal)
Hazard ratio 0.58, CI95% 0.43; 0.73, p < 0.001 Proportion progressed1(24-week
0,58, IC95% 0,43; 0,73, p < 0,001 Pourcentage de patients avec
confirmation)
progression1 (confirmation à 24 semaines)
Hazard ratio 0.46, CI95% 0.33; 0.64, p < 0.001 MRI (0-2 years)
0,46, IC95% 0,33; 0,64, p < 0,001 IRM (0-2 ans)
Median% change in T2-
Variation médiane du volume des
+8.8%
+8,8%
hyperintense lesion volume
lésions hyperintenses en T2 (en%) Nombre moyen de lésions
(p < 0.001)
(p < 0,001) 1,9
Mean number of new or newly-
hyperintenses en T2 nouvelles ou d’ aggravation récente
enlarging T2-hyperintense lesions Mean number of T1-hypointense
Nombre moyen de lésions hypo-
4.6
1,1
(p < 0.001) 1.1
(p < 0,001)
lesions Mean number of Gd-enhancing
11 Nombre moyen de lésions rehaussées
(p < 0.001) 0.1
0,1
lesions
par le Gd
Progression of disability was defined as at least a 1.0 point increase on the EDSS from a baseline EDSS > =1.0 sustained for 12 or 24 weeks or at least a 1.5 point increase on the EDSS from a baseline EDSS =0 sustained for 12 or 24 weeks.
La progression du handicap a été définie par une augmentation maintenue 12 ou 24 semaines de 1 point ou plus de l’ EDSS pour les patients ayant à l’ inclusion un EDSS d’ au moins 1 ou une augmentation pendant 12 ou 24 semaines de 1,5 point ou plus de l’ EDSS pour les patients ayant un EDSS initial de 0.
10 the TYSABRI treated group (n = 148) and 1.455 in the placebo group (n = 61) (p < 0.001).
Dans le sous-groupe des patients présentant une SEP récurrente-rémittente d’ évolution rapide (patients avec au moins 2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le Gadolinium, le taux annualisé des poussées a été de 0,282 dans le groupe traité par TYSABRI (n = 148) et de 1,455 dans le groupe placebo (n = 61) (p < 0,001).
Hazard ratio for disability progression was 0.36 (95% CI:
0,17
0.17, 0.76) p = 0.008.
- 0,76) p = 0,008.
These results were obtained from a post hoc analysis and should be interpreted cautiously.
Ces résultats ont été obtenus à partir d’ une analyse post-hoc et doivent donc être
No information on the severity of the relapses before inclusion of patients in the study is available.
Il n’ y a pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l’ inclusion des patients dans l’ étude.
Following the repeat intravenous administration of a 300 mg dose of natalizumab to MS patients, the mean maximum observed serum concentration was 110 ± 52 μ g/ ml.
Après administration intraveineuse répétée d’ une dose de 300 mg de natalizumab chez des patients souffrant de SEP, les concentrations sériques maximales moyennes ont été de 110 ± 52 μ g/ ml.
Mean average steady-state trough natalizumab concentrations over the dosing period ranged from 23 μ g/ ml to 29 μ g/ ml.
Les concentrations minimales moyennes à l’ équilibre au cours de la période de traitement étaient comprises entre 23 μ g/ ml et 29 μ g/ ml.
The predicted time to steady-state was approximately 36 weeks.
Le délai prévu pour atteindre l’ équilibre était d’ environ 36 semaines.
A population pharmacokinetics analysis was conducted on samples from over 1,100 MS patients receiving doses ranging from 3 to 6 mg/ kg natalizumab.
Une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur des groupes de plus de 1 100 patients souffrant de SEP recevant des doses comprises entre 3 et 6 mg/ kg de natalizumab.
Of these, 581 patients received a fixed 300 mg dose as monotherapy.
Parmi ces patients, 581 ont reçu une dose fixe de 300 mg en monothérapie.
The mean ± SD steady-state clearance was 13.1 ± 5.0 ml/ h, with a mean ± SD half-life of 16 ± 4 days.
La clairance moyenne ± ET à l’ équilibre était de 13,1 ± 5,0 ml/ h, avec une demi-vie moyenne ± ET de 16 ± 4 jours.
The analysis explored the effects of selected covariates including body weight, age, gender, hepatic and renal function, and presence of anti-natalizumab antibodies upon pharmacokinetics.
L’ analyse a exploré les effets de covariables sélectionnées sur les paramètres pharmacocinétiques, notamment le poids, l’ âge, le sexe, la fonction hépatique et rénale ainsi que la présence d’ anticorps anti-natalizumab.
Only body weight and the presence of anti-natalizumab antibodies were found to influence natalizumab disposition.
Seuls le poids et la présence d’ anticorps anti- natalizumab ont modifié l’ élimination du natalizumab.
Body weight was found to influence clearance in a less-than-proportional manner, such that a 43% change in body weight resulted in a 31% to 34% change in clearance.
L’ effet du poids n’ a pas été totalement proportionnel, puisqu’ une variation de 43% du poids a conduit à une variation de 31% à 34% de la clairance.
The change in clearance was not clinically significant.
Cette modification de la clairance n’ a pas été cliniquement significative.
The presence of persistent anti-natalizumab antibodies increased natalizumab clearance approximately 3-fold, consistent with reduced serum natalizumab concentrations observed in persistently antibody-positive patients, (see section 4.8).
La présence d’ anticorps anti-natalizumab persistants a approximativement triplé la clairance du natalizumab, ce qui est cohérent avec la diminution des concentrations sériques de natalizumab observée chez les patients porteurs de ce type d’ anticorps (voir rubrique 4.8).
The pharmacokinetics of natalizumab in paediatric MS patients or in patients with renal or hepatic insufficiency has not been studied.
Les paramètres pharmacocinétiques du natalizumab n’ ont pas été étudiés chez l’ enfant et chez l’ insuffisant rénal ou hépatique.
The effect of plasma exchange on natalizumab clearance and pharmacodynamics was evaluated in a study of 12 MS patients.
L’ effet des échanges plasmatiques sur la clairance et les paramètres pharmacodynamiques du natalizumab a été évalué lors d’ une étude chez 12 patients atteints de SEP.
Estimates of the total drug removal after 3 plasma exchanges (over a 5-8 day interval) was approximately 70-80%.
L’ élimination du médicament après 3 échanges plasmatiques (sur une période de 5 à 8 jours) est estimée à environ 70- 80%.