qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Careful monitoring of blood glucose is recommended during coadministration.
Le voriconazole n’ a pas eu d’ effets significatifs sur la Cmax et l’ ASCτ de l’ indinavir (800 mg trois fois par jour).
Statins (CYP3A4 substrates):
Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (inhibiteurs du CYP3A4):
Although not studied clinically, voriconazole has been shown to inhibit lovastatin metabolism in vitro (human liver microsomes).
Des études in vitro suggèrent que le voriconazole pourrait inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. saquinavir, amprenavir et nelfinavir).
Therefore, voriconazole is likely to increase plasma levels of statins that are metabolised by CYP3A4.
Des études in vitro ont également montré que le métabolisme du voriconazole pourrait être inhibé par les inhibiteurs de la protéase du VIH.
It is recommended that dose adjustment of the statin be considered during coadministration.
Cependant, les résultats de l’ administration du voriconazole avec d’ autres inhibiteurs de la protéase du VIH ne peuvent être extrapolés à l’ homme à partir d’ études in vitro uniquement.
Increased statin levels have been associated with rhabdomyolysis.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse et/ ou de perte d’ efficacité en cas d’ administration concomitante de voriconazole et d’ inhibiteurs de la protéase du VIH.
Benzodiazepines (CYP3A4 substrates):
Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase reverse) (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4):
Although not studied clinically, voriconazole has been shown to inhibit midazolam metabolism in vitro (human liver microsomes).
L’ administration concomitante d’ efavirenz et de voriconazole aux doses habituelles est contre-indiquée.
Therefore, voriconazole is likely to increase the plasma levels of benzodiazepines that are metabolised by CYP3A4 (midazolam and triazolam) and lead to a prolonged sedative effect.
L’ efavirenz (400 mg par jour par voie orale) a diminué la Cmax et l’ ASCτ, à l’ état d’ équilibre, du voriconazole en moyenne de 61% et 77% respectivement chez des sujets sains.
It is recommended that dose adjustment of the benzodiazepine be considered during coadministration.
Dans la même étude, à l’ état d’ équilibre, les concentrations plasmatiques du voriconazole ont augmenté les concentrations à l’ état d’ équilibre de l’ efavirenz, la Cmax et l’ ASCτ, en moyenne de 38% et 44% respectivement chez les sujets sains..
Although not studied, voriconazole may increase the plasma levels of the vinca alkaloids (e. g. vincristine and vinblastine) and lead to neurotoxicity.
Dans une étude séparée chez des volontaires sains, l’ administration de voriconazole à la dose de 300 mg deux fois par jour, associée à une faible dose d’ efavirenz (300 mg une fois par jour) n’ a pas conduit à une exposition suffisante en voriconazole.
Prednisolone (CYP3A4 substrate):
79 Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de 400 mg de voriconazole deux fois par jour et de 300 mg d'efavirenz une fois par jour par voie orale, a diminué l'ASCt du voriconazole de 7% et a augmenté la Cmax de 23%, comparativement à l’ administration de 200 mg de voriconazole seul deux fois par jour.
Voriconazole increased Cmax and AUCτ of prednisolone (60 mg single dose) by 11% and 34%, respectively.
L'administration concomitante a augmenté l'ASCt de l'efavirenz de 17% et la Cmax était équivalente, comparée à l’ administration de 600 mg d’ efavirenz seul une fois par jour.
No dosage adjustment is recommended.
Ces différences n’ ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
Voriconazole had no significant effect on Cmax and AUCτ of digoxin (0.25 mg once daily).
Lors de l'administration concomitante du voriconazole et de l'efavirenz, la dose d'entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'efavirenz doit être diminuée de 50% soit 300 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).
Voriconazole had no effect on the Cmax and AUCt of mycophenolic acid (1 g single dose).
Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d’ efavirenz doit être rétablie.
Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (CYP2C9 substrates):
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase reverse (NNRTI) (substrats du CYP3A4; inducteurs ou inhibiteurs du CYP450):
Voriconazole increased Cmax and AUC of ibuprofen (400 mg single dose) by 20% and 100%, respectively.
Des études in vitro ont montré que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par la delavirdine.
Voriconazole increased Cmax and AUC of diclofenac (50 mg single dose) by 114% and 78%, respectively.
Bien que ce point n’ ait pas été étudié, il se pourrait que le métabolisme du voriconazole soit modifié par la névirapine.
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related to NSAIDs is recommended.
Une étude in vivo a montré que voriconazole inhibe le métabolisme de l’ efavirenz.
Adjustment of dosage of NSAIDs may be needed.
Un ajustement des doses est nécessaire lors de la co-administration du voriconazole et de l’ efavirenz (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Two-way interactions
4.6 Grossesse et allaitement
Concomitant use of voricoazole and phenytoin should be avoided unless the benefit outweighs the risk.
Grossesse Il n’ existe pas de données pertinentes sur l’ emploi de VFEND chez les femmes enceintes.
Phenytoin (300 mg once daily) decreased the Cmax and AUCτ of voriconazole by 49% and 69%, respectively.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Voriconazole (400 mg twice daily, see section 4.2) increased Cmax and AUCτ of phenytoin (300 mg once daily) by 67% and 81%, respectively.
En clinique, le risque potentiel n’ est pas connu.
Careful monitoring of phenytoin plasma levels is recommended when phenytoin is coadministered with voriconazole.
VFEND ne doit pas être utilisé durant la grossesse sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le fœ tus.
Phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is
Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace au cours du traitement.
71 increased to 5 mg / kg intravenously twice daily or from 200 mg to 400 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see section 4.2.
L’ allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par VFEND.
Concomitant use of voriconazole and rifabutin should be avoided unless the benefit outweighs the risk.
4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Rifabutin (300 mg once daily) decreased the Cmax and AUCτ of voriconazole at 200 mg twice daily by 69% and 78%, respectively.
VFEND peut avoir une influence modérée sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
During coadministration with rifabutin, the Cmax and AUCτ of voriconazole at 350 mg twice daily were 96% and 68% of the levels when administered alone at 200 mg twice daily.
Il peut provoquer des modifications transitoires et réversibles de la vision, notamment une vision trouble, une acuité visuelle altérée/ améliorée et/ ou une photophobie.
At a voriconazole dose of 400 mg twice daily Cmax and AUCτ were 104% and 87% higher, respectively, compared with voriconazole alone at 200 mg twice daily.
Les patients doivent donc éviter toute activité potentiellement dangereuse, telle que la conduite d’ un véhicule ou la manipulation de machines, lorsqu’ ils présentent ces symptômes.
Voriconazole at 400 mg twice daily increased Cmax and AUCτ of rifabutin by 195% and 331%, respectively.
4.8 Effets indésirables
If rifabutin coadministration with voriconazole is justified then the maintenance dose of voriconazole may be increased to 5 mg/ kg intravenously twice daily or from 200 mg to 350 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg) (see section 4.2).
La sécurité d’ emploi du voriconazole est fondée sur une banque de données globale incluant plus de 2000 sujets (dont 1655 patients inclus dans des essais cliniques).
Careful monitoring of full blood counts and adverse reactions to rifabutin (e. g. uveitis) is recommended when rifabutin is coadministered with voriconazole.
Il s’ agit d’ une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH et présentant des candidoses œ sophagiennes et des infections fongiques réfractaires, des patients non
Voriconazole increased omeprazole Cmax and AUCτ by 116% and 280%, respectively.
80 neutropéniques avec candidémie ou aspergillose et des volontaires sains.
When initiating voriconazole in patients already receiving omeprazole, it is recommended that the omeprazole dose be halved.
Chez 561 patients, la durée de traitement a dépassé 12 semaines dont 136 ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
Coadministration of voriconazole and an oral contraceptive (1 mg norethisterone and 0.035 mg ethinylestradiol; once daily) in healthy female subjects resulted in increases in the Cmax and AUCτ of ethinylestradiol (36% and 61% respectively) and norethisterone (15% and 53% respectively).
Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableau ci-dessous reprend tous les événements indésirables ayant un lien de causalité possible, par classe d’ organes et par fréquence (très fréquent > 1/ 10; fréquent > 1/ 100 et < 1/10; peu fréquent > 1/ 1000 et < 1 / 100; rare > /10 000 et < 1/ 1000 et très rare < 1/ 10 000).
Voriconazole Cmax and AUCτ increased by 14% and 46% respectively.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
It is expected that the voriconazole levels will return to standard levels during the pill-free week.
Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants: troubles de la vision, pyrexie, rash, vomissements, nausées, diarrhée, céphalées, œ dèmes périphériques et douleurs abdominales.
As the ratio between norethisterone and ethinylestradiol remained similar during interaction with voriconazole, their contraceptive activity would probably not be affected.
Ces événements indésirables sont en général d’ intensité légère à modérée.
Although no increase in the incidence of hormonal related adverse events was observed in the clinical interaction study, higher estrogen and progestagen levels may cause notably nausea and menstrual disorders.
Aucune différence cliniquement significative n’ a été observée lors de l’ analyse des données de sécurité d’ emploi en fonction de l’ âge, la race ou le sexe.
Oral contraceptives containing doses other than 1 mg norethisterone and 0.035 mg ethinylestradiol have not been studied.
Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par le voriconazole Classe organe Investigations
Antiretroviral Agents:
Effets indésirables
Indinavir (800 mg three times daily) had no significant effect on voriconazole Cmax, Cmin and AUCτ.
Résultats élevés des tests de la fonction hépatique (y compris ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, GGT, LDH, bilirubine), augmentation de la créatinine sérique
Voriconazole did not have a significant effect on Cmax and AUCτ of indinavir (800 mg three times daily).
Allongement de l'intervalle QT corrigé Augmentation de l'urée sérique, augmentation du taux de cholestérol
Other HIV protease inhibitors (CYP3A4 inhibitors):
Affections cardiaques
Standard doses of voriconazole and standard doses of efavirenz must not be coadministered.
Très fréquent Peu fréquent
Steady-state efavirenz (400 mg orally once daily) decreased the steady state Cmax and AUCτ of voriconazole by an average of 61% and 77%, respectively, in healthy subjects.
Œ dème périphérique Fibrillation ventriculaire, arythmie ventriculaire, syncope, arythmie supraventriculaire, tachycardie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie
In the
Rare
72 same study voriconazole at steady state increased the steady state Cmax and AUCτ of efavirenz by an average of 38% and 44% respectively, in healthy subjects.
Torsades de pointes, tachycardie ventriculaire, bloc auriculo-ventriculaire complet, bloc de branche, rythme nodal
In a separate study in healthy subjects, voriconazole dose of 300 mg BID in combination with low dose efavirenz (300 mg once daily) did not lead to sufficient voriconzole exposure.
Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent
Following coadministration of voriconazole 400 mg twice daily with efavirenz 300 mg orally once daily, in healthy subjects, the AUCτ of voriconazole was decreased by 7% and Cmax was increased by 23%, compared to voriconazole 200 mg twice daily alone.
Pancytopénie, myélosuppression, leucopénie, Thrombocytopénie, purpura, anémie.
(The AUCτ of efavirenz was increased by 17% and Cmax was equivalent compared to efavirenz 600 mg once daily alone).
Peu fréquent
When treatment with voriconazole is stopped, the initial dosage of efavirenz should be restored.
Coagulation intravasculaire disséminée, agranulocytose, lymphadénopathie, éosinophilie
An in-vivo study showed that voriconazole inhibited the metabolism of efavirenz.
Affections du système nerveux
Voriconazole may also inhibit the metabolism of NNRTIs besides efavirenz.
Très fréquent Fréquent
Dose adjustments are required when voriconazole is co-administered with efavirenz (see sections 4.2 and 4.4).
Céphalées Etourdissements, état confusionnel, tremblements, agitation, paresthésie
4.6 Pregnancy and lactation
Peu fréquent
Pregnancy No adequate information on the use of VFEND in pregnant women is available.
œ dème cérébral, ataxie, diplopie, vertiges, hypoesthésie
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Convulsions, encéphalopathie, syndrome de Guillain-Barré, syndrome extra-pyramidal
The potential risk for humans is unknown.
Affections oculaires Très fréquent
VFEND must not be used during pregnancy unless the benefit to the mother clearly outweighs the potential risk to the foetus.
Troubles visuels (incluant vision trouble (voir rubrique 4.4), chromatopsie et photophobie)
Women of child-bearing potential Women of child-bearing potential must always use effective contraception during treatment.
œ dème papillaire(voir rubrique 4.4), neuropathie optique (incluant névrite optique, voir rubrique 4.4), nystagmus, sclérite, blépharite
Breast-feeding must be stopped on initiation of treatment with VFEND.
Hémorragie rétinienne, atrophie optique, crise
4.7 Effects on ability to drive and use machines
oculogyre, opacité cornéenne
VFEND may have a moderate influence on the ability to drive and use machines.
Affections de l'oreille et du labyrinthe Rare Hypoacousie, acouphènes
It may cause transient and reversible changes to vision, including blurring, altered/ enhanced visual perception and/ or photophobia.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent
Patients must avoid potentially hazardous tasks, such as driving or operating machinery while experiencing these symptoms.
Syndrome de détresse respiratoire aiguë, œ dème pulmonaire, détresse respiratoire, douleurs thoraciques
4.8 Undesirable effects
Affections gastro-intestinales
The safety profile of voriconazole is based on an integrated safety database of more than 2000 subjects (1655 patients in therapeutic trials).
Très fréquent
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée
The most commonly reported adverse events were visual disturbances, pyrexia, rash, vomiting, nausea, diarrhoea, headache, peripheral oedema and abdominal pain.
Pancréatite, péritonite, duodénite, gingivite, glossite, oedème de la langue, dyspepsie, constipation
The severity of the adverse events was generally mild to moderate.
Affections du rein et des voies urinaires Fréquent Peu fréquent Rare
No clinically significant differences were seen when the safety data were analysed by age, race, or gender.
Insuffisance rénale aiguë, hématurie Néphrite, protéinurie Nécrose tubulaire rénale
Undesirable effects reported in subjects receiving voriconazole:
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Adverse drug reactions
Rash Dermatite exfoliative, œ dème facial, réaction de photosensibilité, éruption maculo-papuleuse, éruption maculaire, éruption papuleuse, chéilite, prurit, alopécie, erythème,
Elevated liver function tests (including ASAT, ALAT, alkaline phosphatase, GGT, LDH, bilirubin), blood creatinine increased
Syndrome de Stevens-Johnson, œ dème angioneurotique, dermatite allergique, urticaire, hypersensibilité médicamenteuse, psoriasis
Electrocardiogram QT corrected interval prolonged, blood urea increased, blood cholesterol increased
Syndrome de Lyell, érythème polymorphe, lupus érythémateux discoïde
Cardiac disorders
Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent Peu fréquent Rare
Very common Uncommon
Dorsalgie Arthrite Hypertonie
Oedema peripheral Ventricular fibrillation, ventricular arrhythmia, syncope, supraventricular arrhythmia, supraventricular tachycardia, tachycardia, bradycardia
Affections endocriniennes
Torsades de pointes, ventricular tachycardia, atrioventricular complete block, bundle branch block, nodal rhythm
Insuffisance cortico-surrénalienne Hyperthyroïdie, hypothyroïdie
Blood and Lymphatic system disorders Common
Affections du métabolisme et de la nutrition Fréquent
Pancytopenia, bone marrow depression, leukopenia, thrombocytopenia, purpura, anaemia
Hypoglycémie, hypokaliémie
Uncommon
Fréquent Rare
Disseminated intravascular coagulation, agranulocytosis, lymphadenopathy, eosinophilia
Gastro-entérite, syndrome pseudo-grippal, Colite pseudomembraneuse
Nervous system disorders Very common Common Uncommon Rare
82 Affections vasculaires Fréquent Rare
Headache Dizziness, confusional state, tremor, agitation, paraesthesia Brain oedema, ataxia, diplopia, vertigo, hypoaesthesia Convulsion, encephalopathy, Guillain-Barre syndrome, extrapyramidal symptoms
Hypotension, thrombophlébite, phlébite Lymphangite
Eye disorders Very common
Très fréquent Fréquent
Visual disturbances (including blurred vision (see Section 4.4), chromotopsia and photophobia)
Sinusite Réaction anaphylactoïde, hypersensibilité
Papilloedema (see Section 4.4), optic nerve disorder (including optic neuritis, see Section 4.4), nystagmus, scleritis, blepharitis
Ictère, ictère cholestatique Insuffisance hépatique, hépatite, hépatomégalie, cholécystite, cholélithiase
Retinal haemorrhage, optic atrophy, oculogyration, corneal opacity
Coma hépatique
74 Ear and labyrinth disorders Rare Hypoacusis, tinnitus
Affections psychiatriques Fréquent Rare
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common
Dépression, anxiété, hallucinations Insomnie
Acute respiratory distress syndrome, pulmonary oedema, respiratory distress, chest pain
Dans les données provenant des trois études de bioéquivalence utilisant la forme poudre pour suspension buvable, 12 (14%) patients ont présenté une dysgueusie liée au traitement.
Gastrointestinal disorders Very common Uncommon
Il a semblé que ces effets s’ atténuaient en cas d’ administration répétée de voriconazole.
Abdominal pain, nausea, vomiting, diarrhoea Pancreatitis, peritonitis, duodenitis, gingivitis, glossitis, swollen tongue, dyspepsia, constipation
Les modifications de l’ ERG n’ ont pas progressé pendant les 29 jours de traitement et ont été complètement réversibles à l’ arrêt du voriconazole.
Rare
Dans de rares cas, des réactions cutanées graves ont été observées sous VFEND, y compris syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et érythème polymorphe.
Dysgeusia
Des réactions de photosensibilité ont été signalées, en particulier lors des traitements à long terme (voir aussi rubrique 4.4).
Renal and urinary disorders Common Uncommon Rare
Les anomalies des tests de la fonction hépatique peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées.
Renal failure acute, haematuria Nephritis, proteinuria Renal tubular necrosis
Dans des cas peu fréquents, chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères, le voriconazole a été impliqué dans des cas de toxicité hépatique sévère, y compris des cas d’ ictère, de rares cas d’ hépatite et d’ insuffisance hépatique ayant entraîné la mort (voir rubrique 4.4).
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common Common
Le profil d'effets indésirables de ces 245 enfants était similaire à celui des adultes.
Rash Exfoliative dermatitis, face oedema, photosensitivity reaction, maculo-papular rash, macular rash, papular rash, cheilitis, pruritus, alopecia, erythema
Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des enfants.
Uncommon
4.9 Surdosage
Stevens-Johnson syndrome, angioneurotic oedema, allergic dermatitis, urticaria, drug hypersensitivity, psoriasis
Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sont produits, tous chez des enfants, qui ont reçu des doses allant jusqu’ à 5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse.
Rare
Il n’ existe pas d’ antidote connu pour le voriconazole.
Toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme, discoid lupus erythematosis
En cas de surdosage, l’ hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole de l’ organisme.
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common Uncommon Rare
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Back pain Arthritis Hypertonia
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Endocrine disorders
Code ATC J02A C03.
Uncommon Rare
Mécanisme d’ action:
Adrenal insufficiency Hyperthyroidism, hypothyroidism
Le voriconazole agit par inhibition de l’ étape 14α -stérol déméthylation médiée par le cytochrome P450, phase essentielle de la biosynthèse de l’ ergostérol.
Metabolism and nutrition system disorders Common
Ceci est typique des antimycosiques azolés.
Hypoglycaemia, hypokalaemia
Microbiologie
Infections and infestation Common Rare
Curvularia spp. et Sporothrix spp..
Gastroenteritis, influenza-like illness Pseudomembranous colitis
Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti- infectieux doit être modifié en conséquence si nécessaire.
Vascular disorders
Les valeurs critiques de sensibilité du voriconazole ne sont pas encore établies.
Common Rare
Expérience clinique
Hypotension, thrombophlebitis, phlebitis Lymphangitis
Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.
General disorders and administrative site conditions Very common Common
Le taux de survie à 84 jours sous voriconazole était plus élevé de manière statistiquement significative par rapport au comparateur, et un bénéfice cliniquement et statistiquement
Pyrexia Injection site reaction / inflammation, chills, asthenia,
85 significatif a été observé en faveur du voriconazole à la fois pour le temps de survie et le délai avant arrêt du traitement dû à la toxicité.
75 Immune system disorders Common Uncommon
Cette étude a confirmé les observations d’ une étude prospective antérieure où une issue positive chez des sujets présentant des facteurs de risque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffon contre l’ hôte et en particulier, infections cérébrales (généralement associées à une mortalité d’ environ 100%).
Sinusitis Anaphylactoid reaction, hypersensitivity
Candidémies chez les patients non neutropéniques
Hepato-biliary disorders Common Uncommon
Les patients insuffisants rénaux ont été exclus de l’ étude.
Jaundice, cholestatic jaundice Hepatic failure, hepatitis, hepatomegaly, cholecystitis, cholelithiasis
Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées les évaluations réalisées par le comité indépendant au dernier temps d’ évaluation (fin du traitement, 2, 6, ou 12 semaines après la fin du traitement), le voriconazole et le schéma amphotéricine B suivie de fluconazole ont montré des taux de réponse favorable de 65% et 71%, respectivement.
Rare
Temps d’ évaluation
Hepatic coma
Voriconazole (N = 248)
Psychiatric disorders
Amphotéricine B (N = 122)
Common Rare
fluconazole
Depression, anxiety, hallucination Insomnia
178 (72%) 125 (50%) 104 (42%) 104 (42%)
Altered taste perception In the combined data from three bioequivalence studies using the powder for oral suspension formulation, treatment related taste perversion was recorded in 12 (14%) of subjects.
88 (72%) 62 (51%) 55 (45%) 51 (42%)
Visual disturbances In clinical trials, voriconazole treatment-related visual disturbances were very common.
Infections réfractaires graves à Candida:
In these studies, short-term as well as long-term treatment, approximately 30% of subjects experienced altered/ enhanced visual perception, blurred vision, colour vision change or photophobia.
L'étude incluait 55 patients atteints d'infections systémiques réfractaires graves à Candida (incluant candidémie, candidose disséminée et autre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique antérieur, en particulier le fluconazole, s'était révélé inefficace.
These visual disturbances were transient and fully reversible, with the majority spontaneously resolving within 60 minutes and no clinically significant long-term visual effects were observed.
Une réponse favorable a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles).
The visual disturbances were generally mild, rarely resulted in discontinuation and were not associated with long-term sequelae.
Chez les espèces non albicans résistantes au fluconazole, une réponse positive a été obtenue chez 3/ 3 cas d'infections à C. krusei (réponses complètes) et chez 6/ 8 cas d'infections à C. glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle).
Visual disturbances may be associated with higher plasma concentrations and/ or doses.
Des données limitées de sensibilité étayent les données d'efficacité clinique.
The mechanism of action is unknown, although the site of action is most likely to be within the retina.
Le voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes rares suivants:
In a study in healthy volunteers investigating the impact of voriconazole on retinal function, voriconazole caused a decrease in the electroretinogram (ERG) waveform amplitude.
86 Scedosporium spp.: une réponse positive au traitement sous voriconazole a été observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes, 10 partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans.
The ERG changes did not progress over 29 days of treatment and were fully reversible on withdrawal of voriconazole.
En outre, une réponse positive a été signalée chez 1 patient sur 3 présentant des infections dues à plus d’ un organisme dont Scedosporium spp.
Dermatological reactions Dermatological reactions were common in patients treated with voriconazole in clinical trials, but these patients had serious underlying diseases and were receiving multiple concomitant medications.
7 patients sur 17 (3 réponses complètes, 4 partielles) ont été traités avec succès par voriconazole.
The majority of rashes were of mild to moderate severity.
Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusale et 3 une infection disséminée.
Patients have rarely developed serious cutaneous reactions, including Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and erythema multiforme during treatment with VFEND.
Chez 2 d’ entre eux, le traitement a permis une issue favorable.
If patients develop a rash they should be monitored closely and VFEND discontinued if lesions progress.
La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections rares décrites ci-dessus s’ étaient montrés intolérants ou réfractaires au traitement antifongique antérieur.
Photosensitivity reactions have been reported, especially during long-term therapy (see also section 4.4).
Durée du traitement Dans les études cliniques, 561 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines; 136 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
Liver Function Tests The overall incidence of clinically significant transaminase abnormalities in the voriconazole clinical programme was 13.4% (200/ 1493) of subjects treated with voriconazole.
Expérience en pédiatrie Soixante et un enfants âgés de 9 mois à 15 ans présentant une infection fongique invasive avérée ou probable ont été traités par voriconazole.
Liver function test abnormalities may be associated with higher plasma concentrations and/ or doses.
Cette population incluait 34 patients âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 20 patients âgés de 12 à 15 ans.
Voriconazole has been infrequently associated with cases of serious hepatic toxicity in patients with other serious underlying conditions.
La majorité (57/ 61) n’ avait pas répondu aux traitements antifongiques administrés antérieurement.
This includes cases of jaundice, and rare cases of hepatitis and hepatic failure leading to death (see section 4.4).
Les essais cliniques incluaient 5 patients âgés de 12 à 15 ans, les autres patients ont reçu du voriconazole dans le cadre d’ un usage compassionnel.
76 Paediatric Use The safety of voriconazole was investigated in 245 paediatric patients aged 2 to < 12 years who were treated with voriconazole in pharmacokinetic studies (87 paediatric patients) and in compassionate use programs (158 paediatric patients).
Les maladies sous-jacentes de ces patients comprenaient des hémopathies malignes, de l’ anémie médullaire (27 patients) et la granulomatose familiale chronique (14 patients).
The adverse event profile of these 245 paediatric patients was similar to that in adults.
L’ infection fongique la plus fréquemment traitée était l’ aspergillose (43/ 61; 70%).
In the 22 patients less than 2 years old who received voriconazole in a compassionate use programme, the following adverse events (for which a relationship to voriconazole could not be excluded) were reported: photosensitivity reaction (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), blood bilirubin increased (1), hepatic enzymes increased (1), rash (1) and papilloedema (1).
Etudes cliniques portant sur l'intervalle QT Une étude en cross-over, contrôlée contre placebo, randomisée, à dose unique, destinée à évaluer l'effet sur l'intervalle QT, a été conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et de kétoconazole.
There have been post-marketing reports of pancreatitis in paediatric patients.
Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeur basale, ajustés par rapport au placebo, après 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole ont été respectivement de 5.1, 4.8, 8.2 msec et de 7.0 msec après 800 mg de kétoconazole.
4.9 Overdose
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
In clinical trials there were 3 cases of accidental overdose.
Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme.
All occurred in paediatric patients, who received up to five times the recommended intravenous dose of voriconazole.
L’ exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose.
A single adverse reaction of photophobia of 10 minutes duration was reported.
Il est estimé qu’ en moyenne, une augmentation de la posologie orale de 200 mg 2 fois par jour à 300 mg 2 fois par jour multiplie l’ exposition (ASCτ) par 2,5.
There is no known antidote to voriconazole.
L’ absorption du voriconazole n’ est pas influencée par les changements du pH gastrique.
Voriconazole is haemodialysed with a clearance of 121 ml/ min.
La liaison aux protéines plasmatiques est d’ environ 58%.
In an overdose, haemodialysis may assist in the removal of voriconazole from the body.
Au cours d’ un programme compassionnel, les échantillons de liquide céphalorachidien de 8 patients ont montré des concentrations détectables de voriconazole chez tous ces patients.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Métabolisme Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes du cytochrome hépatique P450 CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.
5.1 Pharmacodynamic properties
La variabilité inter-individuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est importante.
ATC code:
Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle significatif dans le métabolisme du voriconazole.
J02A C03 Antimycotics for Systemic Use – Triazole derivatives
Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique.
Mechanism of action In vitro, voriconazole displays broad-spectrum antifungal activity with antifungal potency against Candida species (including fluconazole resistant C. krusei and resistant strains of C. glabrata and C. albicans) and fungicidal activity against all Aspergillus species tested.
Dans les populations caucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à 5%.
In addition voriconazole shows in vitro fungicidal activity against emerging fungal pathogens, including those such as Scedosporium or Fusarium which have limited susceptibility to existing antifungal agents.
Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs lents ont, en moyenne, une exposition (ASCτ) au voriconazole quatre fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides.
Its mode of action is inhibition of fungal cytochrome P450-mediated 14α -sterol demethylation, an essential step in ergosterol biosynthesis.
Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne deux fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.
In animal studies there is a correlation between minimum inhibitory concentration values and efficacy against experimental mycoses.
Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72% des métabolites radio- marqués circulant dans le plasma.
By contrast, in clinical studies, there appears to be no correlation between minimum inhibitory concentration values and clinical outcome.
Ce métabolite a une activité antifongique minime, il ne contribue pas à l’ efficacité globale du voriconazole.
This is typical of azole antimycotics.
Élimination Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique; moins de 2% de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines.
Microbiology Clinical efficacy (with partial or complete response, see below under Clinical Experience) has been demonstrated for Aspergillus spp. including A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., including C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis and C. tropicalis and limited numbers of C. dubliniensis, C. inconspicua, and C. guilliermondii, Scedosporium spp., including S. apiospermum, S. prolificans and Fusarium spp.
La plus grande partie (> 94%) de la radioactivité totale est excrétée dans les premières 96 heures suivant l’ administration, qu’ elle soit orale ou intraveineuse.
77 Other treated fungal infections (with often partial or complete response) included isolated cases of Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. including P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis and Trichosporon spp. including T. beigelii infections.
Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi- vie d’ élimination ne permet pas de prévoir l’ accumulation ou l’ élimination du voriconazole.
In vitro activity against clinical isolates has been observed for Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, with most strains being inhibited by concentrations of voriconazole in the range 0.05 to 2µg/ ml.
Aucune relation positive n’ a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales du voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques.
In vitro activity against the following pathogens has been shown, but the clinical significance is unknown:
88 Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des données issues des essais cliniques ont permis d’ établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique ainsi que les troubles visuels.
Curvularia spp. and Sporothrix spp.
Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers
Specimens for fungal culture and other relevant laboratory studies (serology, histopathology) should be obtained prior to therapy to isolate and identify causative organisms.
Sexe Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la Cmax et l’ ASCτ de femmes jeunes et saines étaient respectivement de 83 et 113% supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et sains.
Therapy may be instituted before the results of the cultures and other laboratory studies are known; however, once these results become available, anti-infective therapy should be adjusted accordingly.
Dans la même étude, chez les sujets âgés sains (≥ 65 ans), aucune différence significative de la Cmax et de l’ ASCτ n’ a été observée entre les femmes et les hommes.
Clinical isolates with decreased susceptibility to voriconazole have been identified.
Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n’ a été effectuée en fonction du sexe.
However, elevated minimum inhibitory concentrations did not always correlate with clinical failure and clinical success has been observed in patients infected with organisms resistant to other azoles.
La tolérance et les concentrations plasmatiques observées chez les hommes et les femmes étaient semblables.
Correlation of in vitro activity with clinical outcome is difficult owing to the complexity of the patients studied in clinical trials; breakpoints for voriconazole remain to be established.
Par conséquent, aucune adaptation posologique n’ est nécessaire en fonction du sexe.
Clinical Experience Successful outcome in this section is defined as complete or partial response.
Aucune différence significative de Cmax et d’ ASCτ n’ a été enregistrée chez les sujets féminins sains, que ces femmes soient âgées (≥ 65 ans) ou jeunes (18-45 ans).
Aspergillus infections – efficacy in aspergillosis patients with poor prognosis Voriconazole has in vitro fungicidal activity against Aspergillus spp.
Dans les essais cliniques, aucune adaptation posologique n’ a été effectuée en fonction de l’ âge.
The efficacy and survival benefit of voriconazole versus conventional amphotericin B in the primary treatment of acute invasive aspergillosis was demonstrated in an open, randomised, multicentre study in 277 immunocompromised patients treated for 12 weeks.
La tolérance était semblable chez les patients âgés et jeunes.
A satisfactory global response (complete or partial resolution of all attributable symptoms/ signs, radiographic/ bronchoscopic abnormalities present at baseline) was seen in 53% of voriconazole-treated patients compared to 31% of patients treated with comparator.
Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’ est nécessaire chez les patients âgés (Voir rubrique 4.2).
This study confirmed findings from an earlier, prospectively designed study where there was a positive outcome in subjects with risk factors for a poor prognosis, including graft versus host disease, and, in particular, cerebral infections (normally associated with almost 100% mortality).
Chez les enfants, il y a une tendance générale vers une faible biodisponibilité pour des poids corporels plus faible et une biodisponibilité élevée pour des poids corporels plus élevés (approchant la mesure démontrée chez les adultes).
The studies included cerebral, sinus, pulmonary and disseminated aspergillosis in patients with bone marrow and solid organ transplants, haematological malignancies, cancer and AIDS.
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation de la dose en fonction de l'âge et du poids n'est justifiée chez les patients âgés de 2 à moins de 12 ans lors de l'administration de la suspension buvable à raison de 200 mg deux fois par jour.
Candidaemia in non-neutropenic patients.
Une dose de charge n'est pas indiquée chez les enfants.
The efficacy of voriconazole compared to the regimen of amphotericin B followed by fluconazole in the primary treatment of candidaemia was demonstrated in an open, comparative study.
La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les enfants qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids pour leur âge.
Three hundred and seventy non-neutropenic patients (above 12 years of age) with documented candidaemia were included in the study, of whom 248 were treated with voriconazole.
Dans ce cas, l’ administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.
Nine subjects in the voriconazole group and five in the amphotericin B followed by fluconazole group also had mycologically proven infection in deep tissue.
La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez les sujets présentant, à des degrés divers, une insuffisance rénale.
Patients with renal failure were excluded from this study.
Voir les recommandations posologiques et de surveillance aux rubriques 4.2 et 4.4.
The median treatment duration was 15 days in both treatment arms.
La liaison protéique du voriconazole n’ était pas modifiée par l’ insuffisance hépatique.
In the primary analysis, successful response as assessed by a Data Review Committee (DRC) blinded to study medication was defined as resolution/ improvement in all clinical signs and symptoms of infection with eradication of Candida from blood and infected deep tissue sites at 12 weeks after the
Dans une étude à administrations orales répétées, l’ ASCτ est similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant 100 mg deux fois par jour en dose d’ entretien et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deux fois par jour.
78 end of therapy (EOT).
5.3 Données de sécurité précliniques
Patients who did not have an assessment 12 weeks after EOT were counted as failures.
Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré que le foie est l’ organe cible.
In this analysis a successful response was seen in 41% of patients in both treatment arms.
Chez le rat, la souris et le chien, le voriconazole a induit également des modifications surrénaliennes minimes.
In a secondary analysis, which utilised DRC assessments at the latest evaluable time point (EOT, or 2, 6, or 12 weeks after EOT) voriconazole and the regimen of amphotericin B followed by fluconazole had successful response rates of 65% and 71%, respectively.
Les études de reproduction ont montré que le voriconazole est tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin après des expositions systémiques équivalentes à celles obtenues chez l’ homme aux doses thérapeutiques.
The Investigator’ s assessment of successful outcome at each of these time points is shown in the following table.
Les effets sur la parturition sont probablement médiés par des mécanismes spécifiques aux espèces, impliquant une diminution des taux d’ estradiol et correspondent à ceux observés avec d’ autres antifongiques azolés.
Timepoint _
6.1 Liste des excipients
Voriconazole (N=248)
6.2 Incompatibilités
Amphotericin B → fluconazole (N=122)
6.3 Durée de conservation
EOT 2 weeks after EOT
La durée de conservation de la poudre pour suspension buvable est de 2 ans.
178 (72%) 125 (50%)
Suspension reconstituée:
88 (72%) 62 (51%)
90 6.4 Précautions particulières de conservation
6 weeks after EOT
Conserver le flacon soigneusement fermé.
12 weeks after EOT
6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur
Serious refractory Candida infections The study comprised 55 patients with serious refractory systemic Candida infections (including candidaemia, disseminated and other invasive candidiasis) where prior antifungal treatment, particularly with fluconazole, had been ineffective.
Un flacon de 100 ml en polyéthylène haute densité (HDPE) (muni d’ une fermeture sécurité enfant en polypropylène) contient 45 g de poudre pour suspension buvable.
Successful response was seen in 24 patients (15 complete, 9 partial responses).
Après reconstitution, le volume de la suspension est de 75 ml, permettant un volume utilisable de 70 ml.
In fluconazole-resistant non albicans species, a successful outcome was seen in 3/ 3 C. krusei (complete responses) and 6/ 8 C. glabrata (5 complete, 1 partial response) infections.
Un godet doseur (gradué à 23 ml), une seringue pour administration orale de 5 ml et un adaptateur pour flacon sont aussi fournis.
The clinical efficacy data were supported by limited susceptibility data.
1 flacon.
Scedosporium and Fusarium infections Voriconazole was shown to be effective against the following rare fungal pathogens:
6.6 Instructions pour l’ utilisation, la manipulation et l'élimination Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Toute suspension non utilisée 14 jours après sa reconstitution doit être éliminée
Scedosporium spp.:
Instructions pour la reconstitution:
Fusarium spp.:
Ajouter l’ eau dans le flacon.
Seven (3 complete, 4 partial responses) of 17 patients were successfully treated with voriconazole.
A l’ aide du godet doseur, mesurer à nouveau 23 ml d’ eau et ajouter les au contenu du flacon.
Of these 7 patients, 3 had eye, 1 had sinus, and 3 had disseminated infection.
Agiter vigoureusement le flacon refermé pendant environ 1 minute.
Four additional patients with fusariosis had an infection caused by several organisms; two of them had a successful outcome.
Remettre le bouchon en place.
The majority of patients receiving voriconazole treatment of the above mentioned rare infections were intolerant of, or refractory to, prior antifungal therapy.
Mode d’ emploi:
Duration of treatment In clinical trials, 561 patients received voriconazole therapy for greater than 12 weeks, with 136 patients receiving voriconazole for over 6 months.
Agiter le flacon refermé de suspension reconstituée pendant environ 10 secondes avant chaque utilisation.
Experience in paediatric patients Sixty-one paediatric patients aged 9 months up to 15 years who had definite or probable invasive fungal infections, were treated with voriconazole.
Une fois reconstituée, VFEND suspension buvable ne doit être administrée qu’ à l’ aide de la seringue pour administration orale fournie dans chaque emballage.
This population included 34 patients 2 to < 12 years old and 20 patients 12-15 years of age.
Se reporter à la notice patient pour plus de détails quant au mode d’ utilisation.
79 The majority (57/ 61) had failed previous antifungal therapies.
TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Clinical Studies Examining QT Interval A placebo-controlled, randomized, single-dose, crossover study to evaluate the effect on the QT interval of healthy volunteers was conducted with three oral doses of voriconazole and ketoconazole.
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Royaume-Uni.
No subject in any group had an increase in QTc of ≥ 60 msec from baseline.
NUMÉRO(S) D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
5.2 Pharmacokinetic properties
EU/ I/ 02/ 212/ 026
General pharmacokinetic characteristics The pharmacokinetics of voriconazole have been characterised in healthy subjects, special populations and patients.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L’ AUTORISATION
Greater than proportional increase in exposure is observed with increasing dose.
21 Mars 2002
The absorption of voriconazole is not affected by changes in gastric pH.
21 Mars 2007
Plasma protein binding is estimated to be 58%.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Cerebrospinal fluid samples from eight patients in a compassionate programme showed detectable voriconazole concentrations in all patients.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Metabolism In vitro studies showed that voriconazole is metabolised by the hepatic cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
TITULAIRES DE L’ AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
The inter-individual variability of voriconazole pharmacokinetics is high.
CONDITIONS RELATIVES À L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
80 In vivo studies indicated that CYP2C19 is significantly involved in the metabolism of voriconazole.
93 A TITULAIRES DE L’ AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
This enzyme exhibits genetic polymorphism.
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots