qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In combination with infusional 5-fluorouracil, the frequency of cardiac ischaemia including myocardial infarction and congestive heart failure as well as the frequency of hand-foot syndrome (palmar-plantar erythrodysaesthesia) were increased compared to that with infusional 5-fluorouracil.
Une augmentation de la fréquence des ischémies cardiaques, notamment de l’ infarctus du myocarde et de l’ insuffisance cardiaque congestive, ainsi que de la fréquence du syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) a été observée en association avec la perfusion de 5-fluoro-uracile par comparaison avec la perfusion de 5-fluoro-uracile.
A formal interaction study showed that the pharmacokinetic characteristics of cetuximab remain unaltered after co-administration of a single dose of irinotecan (350 mg/ m² body surface area).
Une étude spécifique d’ interaction a montré que les caractéristiques pharmacocinétiques de cetuximab ne sont pas modifiées après co-administration d’ une dose unique d’ irinotecan (350 mg/ m² de surface corporelle).
Similarly, the pharmacokinetics of irinotecan were unchanged when cetuximab was co-administered.
De façon similaire, la pharmacocinétique d’ irinotecan était inchangée lorsque le cetuximab était co-administré.
No other formal interaction studies with cetuximab have been performed in humans.
Aucune autre étude spécifique d'interaction avec le cetuximab n'a été menée chez l'homme.
The epidermal growth factor receptor (EGFR) is involved in foetal development.
Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est impliqué dans le développement du foetus.
Limited observations in animals are indicative of a placental transfer of cetuximab, and other IgG1 antibodies have been found to cross the placental barrier.
Un nombre restreint d’ observations chez l’ animal indiquent un transfert placentaire du cetuximab et il a été constaté que d’ autres anticorps IgG1 traversent la barrière placentaire.
Animal data revealed no evidence of teratogenicity.
Les données obtenues chez l’ animal ne montrent aucune évidence de tératogénicité.
However, dependent on the dose, an increased incidence of abortion was observed (see section 5.3).
Cependant, en fonction de la dose, une augmentation de l’ incidence des avortements a été observée (voir rubrique 5.3).
Sufficient data from pregnant or lactating women are not available.
On ne dispose pas de données suffisantes chez la femme enceinte ou qui allaite.
It is strongly recommended that Erbitux be given during pregnancy or to any woman not employing adequate contraception only if the potential benefit justifies a potential risk to the foetus.
En conséquence, durant la grossesse ou en l’ absence de contraception adéquate, il est fortement recommandé de n’ administrer Erbitux que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœ tus.
5 It is recommended that women do not breast-feed during treatment with Erbitux and for 2 months after the last dose, because it is not known whether cetuximab is excreted in breast milk.
L’ allaitement est déconseillé durant un traitement par Erbitux et jusqu’ à 2 mois après la dernière administration.
If patients experience treatment-related symptoms affecting their ability to concentrate and react, it is recommended that they do not drive or use machines until the effect subsides.
Si les patients présentent des symptômes liés au traitement qui affectent leur capacité à se concentrer et à réagir, il est recommandé qu’ ils ne conduisent pas ou qu’ ils n’ utilisent pas de machines jusqu'à disparition de ces effets.
The primary undesirable effects of cetuximab are skin reactions, which occur in more than 80% of patients, hypomagnesaemia which occurs in more than 10% of patients and infusion-related reactions, which occur with mild to moderate symptoms in more than 10% of patients and with severe symptoms in more than 1% of patients.
Les principaux effets indésirables du cetuximab sont les réactions cutanées, observées chez plus de 80% des patients, l’ hypomagnésémie, observée chez plus de 10% des patients, et les réactions liées à la perfusion, observées chez plus de 10% des patients avec des symptômes légers à modérés et chez plus de 1% des patients avec des symptômes sévères.
The following definitions apply to the frequency terminology used hereafter:
Les définitions suivantes sont applicables à la terminologie en matière de fréquence utilisée ci-après:
Very common (≥ 1/ 10) Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100) Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) Very rare (< 1/ 10,000) Frequency not known (cannot be estimated from the available data)
Très fréquent (≥ 1/ 10) Fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Peu fréquent (≥ 1/ 1 000, < 1/ 100) Rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1 000) Très rare (< 1/ 10 000) Fréquence non connue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)
An asterisk (*) indicates that additional information on the respective undesirable effect is provided below the table.
Une astérisque (*) indique que des informations complémentaires sur les effets indésirables respectifs sont fournies sous le tableau.
Headache.
Maux de tête.
Conjunctivitis.
Conjonctivite.
Blepharitis, keratitis.
Blépharite, kératite.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
6 Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Pulmonary embolism.
Embolie pulmonaire.
Diarrhoea, nausea, vomiting.
Diarrhées, nausées, vomissements.
Skin and subcutaneous tissue disorders
Affections de la peau et
Very common:
du tissu sous-cutané
Skin reactions*.
Très fréquent:
Frequency not known:
Réactions cutanées*.
Superinfection of skin lesions*.
Surinfection des lésions cutanées*.
6 Metabolism and nutrition disorders
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypomagnesaemia (see section 4.4).
Hypomagnésémie (voir rubrique 4.4).
Dehydration, in particular secondary to diarrhoea or mucositis; hypocalcaemia (see section 4.4); anorexia which may lead to weight decrease.
Déshydratation, en particulier secondaire à une diarrhée ou une mucite; hypocalcémie (voir rubrique 4.4); anorexie pouvant entraîner une perte de poids.
Deep vein thrombosis.
Thrombose veineuse profonde.
Mild or moderate infusion-related reactions*; mild to moderate mucositis which may lead to epistaxis.
Réactions légères ou modérées liées à la perfusion*; mucite légère à modérée pouvant entraîner une épistaxis.
Severe infusion-related reactions*, fatigue.
Réactions sévères liées à la perfusion*, fatigue.
Increase in liver enzyme levels (ASAT, ALAT, AP).
Élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, PA).
Overall, no clinically relevant difference between genders was observed.
Globalement, aucune différence cliniquement significative n’ a été observée selon le sexe.
Mild or moderate infusion-related reactions are very common comprising symptoms such as fever, chills, dizziness, or dyspnoea that occur in a close temporal relationship mainly to the first cetuximab infusion.
Les réactions légères ou modérées liées à la perfusion sont très fréquentes, comprenant des symptômes tels que fièvre, frissons, vertiges ou dyspnée survenant pendant ou peu de temps après la perfusion, principalement lors de la première perfusion du cetuximab.
Severe infusion-related reactions may commonly occur, in rare cases with fatal outcome.
Des réactions sévères liées à la perfusion peuvent apparaître fréquemment, conduisant dans de rares cas à une issue fatale.
They usually develop during or within 1 hour of the initial cetuximab infusion, but may occur after several hours or with subsequent infusions.
Ces réactions surviennent habituellement pendant ou dans l’ heure qui suit la première perfusion du cetuximab mais elles peuvent se produire après plusieurs heures ou lors de perfusions ultérieures.
Although the underlying mechanism has not been identified, some of these reactions may be anaphylactoid/ anaphylactic in nature and may include symptoms such as bronchospasm, urticaria, hypotension, loss of consciousness or shock.
Bien que le mécanisme sous-jacent n’ ait pas été identifié, certaines de ces réactions peuvent être de type anaphylactoïde/ anaphylactique et elles peuvent inclure des symptômes tels que bronchospasme, urticaire, hypotension, perte de conscience ou état de choc.
In rare cases, angina pectoris, myocardial infarction or cardiac arrest have been observed.
Dans de rares cas, une angine de poitrine, un infarctus du myocarde ou un arrêt cardiaque ont été observés.
For clinical management of infusion-related reactions, see section 4.4.
7 Pour la prise en charge clinique des réactions liées à la perfusion, voir rubrique 4.4.
Skin reactions may develop in more than 80% of patients and mainly present as acne-like rash and/ or, less frequently, as pruritus, dry skin, desquamation, hypertrichosis, or nail disorders (e. g. paronychia).
Des réactions cutanées ont été rapportées chez plus de 80% des patients et se présentent principalement sous forme d’ éruption acnéïforme et / ou moins fréquemment sous forme de prurit, de sécheresse cutanée, de desquamation, d’ hypertrichose ou d’ anomalies unguéales (par exemple paronychie).
Approximately 15% of the skin reactions are severe, including single cases of skin necrosis.
Environ 15% des réactions cutanées sont sévères, incluant des cas isolés de nécrose cutanée.
The majority of skin reactions develop within the first three weeks of therapy.
La plupart des réactions cutanées se développent au cours des trois premières semaines de traitement.
They generally resolve, without sequelae, over time following cessation of treatment if the recommended adjustments in dose regimen are followed (see section 4.4).
En général, elles disparaissent sans séquelles au cours du temps suite à l’ arrêt du traitement si les ajustements posologiques recommandés sont respectés (voir rubrique 4.4).
According to NCI-CTC, grade 2 skin reactions are characterised by rash up to 50% of body surface area, while grade 3 reactions affect equal or more than 50% of body surface area.
Selon le NCI-CTC, les réactions cutanées de grade 2 sont caractérisées par une éruption intéressant jusqu’ à 50% de la surface corporelle, alors que les réactions de grade 3 affectent 50% ou plus de la surface corporelle.
7 Skin lesions induced by cetuximab may predispose patients to superinfections (e. g. with S. aureus), which may lead to subsequent complications, e. g. cellulitis, erysipelas, or, potentially with fatal outcome, staphylococcal scalded skin syndrome or sepsis.
Les lésions cutanées induites par le cetuximab sont susceptibles de prédisposer les patients à des surinfections (par exemple par S. aureus) pouvant engendrer des complications ultérieures telles qu’ une cellulite, un érysipèle ou, potentiellement avec une issue fatale, un syndrome d’ épidermolyse staphylococcique ou un sepsis.
Combination treatment
Traitement en association
When cetuximab is used in combination with chemotherapeutic agents, also refer to their respective product information.
Si le cetuximab est utilisé en association avec des médicaments chimiothérapeutiques, se reporter également au Résumé des caractéristiques du produit des médicaments en question.
In combination with local radiation therapy of the head and neck area, additional undesirable effects were those typical of radiation therapy (such as mucositis, radiation dermatitis, dysphagia or leukopenia, mainly presenting as lymphocytopenia).
En association avec une radiothérapie locale de la région de la tête et du cou, les effets indésirables supplémentaires étaient ceux typiquement associés à la radiothérapie (tels que mucite, radiodermite, dysphagie ou leucopénie, principalement sous forme de lymphopénie).
In a randomised controlled clinical study with 424 patients, reporting rates of severe acute radiation dermatitis and mucositis as well as of late radiation-therapy-related events were slightly higher in patients receiving radiation therapy in combination with cetuximab than in those receiving radiation therapy alone.
Dans une étude clinique randomisée et contrôlée portant sur 424 patients, les fréquences rapportées de radiodermite et de mucite aiguës sévères aussi bien que celles d’ événements tardifs liés à la radiothérapie étaient légèrement plus élevées chez les patients traités par radiothérapie en association avec le cetuximab que chez ceux traités par radiothérapie seule.
There is limited experience with single doses higher than 400 mg/ m² body surface area to date or weekly administrations of doses higher than 250 mg/ m² body surface area.
On dispose à ce jour de données limitées concernant les doses uniques supérieures à 400 mg/ m² de surface corporelle ou l'administration hebdomadaire de doses supérieures à 250 mg/ m² de surface corporelle.
In clinical studies with doses up to 700 mg/ m² given every 2 weeks the safety profile was consistent with that described in section 4.8.
Lors des études cliniques portant sur des doses allant jusqu’ à 700 mg/ m² administrées toutes les 2 semaines, le profil de tolérance a été cohérent avec celui décrit dans la rubrique 4.8.
Antineoplastic agents, monoclonal antibodies, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC:
Mechanism of action
Mécanisme d' action
Cetuximab is a chimeric monoclonal IgG1 antibody that is specifically directed against the epidermal growth factor receptor (EGFR).
Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique IgG1 spécifiquement dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).
EGFR signalling pathways are involved in the control of cell survival, cell cycle progression, angiogenesis, cell migration and cellular invasion/ metastasis.
Les voies de signalisation de l'EGFR sont impliquées dans le contrôle de la survie cellulaire, de la progression du cycle cellulaire, de l'angiogenèse, de la migration et de l'invasion cellulaires et du potentiel métastatique des cellules.
Cetuximab binds to the EGFR with an affinity that is approximately 5- to 10fold higher than that of endogenous ligands.
Le cetuximab se lie à l’ EGFR avec une affinité qui est approximativement 5 à 10 fois supérieure à celle des ligands endogènes.
Cetuximab blocks binding of endogenous EGFR ligands resulting in inhibition of the function of the receptor.
Le cetuximab bloque la liaison des ligands endogènes de l’ EGFR aboutissant à une inhibition de la fonction du récepteur.
It further induces the internalisation of EGFR, which can lead to down-regulation of EGFR.
De plus, il induit l’ internalisation de l’ EGFR, ce qui peut entraîner une régulation négative de l’ EGFR.
Cetuximab also targets cytotoxic immune effector cells towards EGFR-expressing tumour cells (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC).
Le cetuximab recrute également les cellules immunes effectrices cytotoxiques contre les cellules tumorales exprimant l’ EGFR (cytotoxicité médiée par les cellules dépendantes des anticorps - ADCC).
8 Cetuximab does not bind to other receptors belonging to the HER family.
Le cetuximab ne se lie pas aux autres récepteurs de la famille HER (facteur de croissance épidermique humain).
The protein product of the proto-oncogene KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) is a central down-stream signal-transducer of EGFR.
La protéine produite par le proto-oncogène KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) joue un rôle central dans la transduction des signaux de l’ EGFR en aval.
In tumours, activation of KRAS by EGFR contributes to EGFR-mediated increased proliferation, survival and the production of pro-angiogenic factors.
Au sein des tumeurs, l’ activation du gène KRAS par l’ EGFR contribue à l’ augmentation de la prolifération, de la survie et de la production des facteurs angiogéniques favorisée par l’ EGFR.
KRAS is one of the most frequently activated oncogenes in human cancers.
Le gène KRAS est l’ un des oncogènes les plus fréquemment activés dans le cadre des cancers humains.
Mutations of the KRAS gene at certain hot-spots (mainly codons 12 and 13) result in constitutive activation of the KRAS protein independently of EGFR signalling.
Les mutations du gène KRAS au niveau de certains hot-spots (principalement les codons 12 et 13) engendrent une activation constitutive de la protéine KRAS indépendamment des signaux de l’ EGFR.
In both in vitro and in vivo assays, cetuximab inhibits the proliferation and induces apoptosis of human tumour cells that express EGFR.
Dans les essais in vitro et in vivo, le cetuximab inhibe la prolifération et induit l'apoptose de cellules tumorales humaines exprimant l'EGFR.
In vitro cetuximab inhibits the production of angiogenic factors by tumour cells and blocks endothelial cell migration.
In vitro, le cetuximab inhibe la production de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et bloque la migration des cellules endothéliales.
In vivo cetuximab inhibits expression of angiogenic factors by tumour cells and causes a reduction in tumour neo-vascularisation and metastasis.
In vivo, le cetuximab inhibe l'expression de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et provoque une réduction de la néovascularisation tumorale et des métastases.
The development of human anti-chimeric antibodies (HACA) is a class effect of monoclonal chimeric antibodies.
Le développement d’ anticorps humains anti-chimériques (HACA) est un effet de classe des anticorps monoclonaux chimériques.
Current data on the development of HACAs is limited.
Les données sur l’ apparition d’ HACAs sont limitées.
Overall, measurable HACA titres were noted in 3.4% of the patients studied, with incidences ranging from 0% to 9.6% in the target indication studies.
Globalement, des titres mesurables d’ HACAs ont été notés chez 3,4% des patients étudiés, avec des taux d’ incidence de 0% à 9,6% dans les études effectuées dans l’ indication ciblée.
No conclusive data on the neutralising effect of HACAs on cetuximab is available to date.
On ne dispose pas à ce jour de données concluantes sur l’ effet neutralisant des HACAs sur le cetuximab.
The appearance of HACA did not correlate with the occurrence of hypersensitivity reactions or any other undesirable effect to cetuximab.
L’ apparition d’ HACA n’ était pas corrélée avec la survenue de réactions d’ hypersensibilité ou de tout autre effet indésirable du cetuximab.
Colorectal cancer
9 Cancer colorectal
A diagnostic assay (EGFR pharmDx) was used for immunohistochemical detection of EGFR expression in tumour material.
Un test diagnostique (EGFR pharmDx) a été utilisé pour la détection immunohistochimique de l'expression d'EGFR au niveau du matériel tumoral.
A tumour was considered to be EGFR-expressing, if one stained cell could be identified.
Une tumeur était considérée comme exprimant l’ EGFR si une cellule marquée pouvait être identifiée.
Approximately 75% of the patients with metastatic colorectal cancer screened for clinical studies had an EGFR-expressing tumour and were therefore considered eligible for cetuximab treatment.
Environ 75% des patients ayant un cancer colorectal métastatique sélectionnés pour les études cliniques avaient une tumeur exprimant l'EGFR et étaient donc considérés comme éligibles pour le traitement par le cetuximab.
The efficacy and safety of cetuximab have not been documented in patients with tumours where EGFR was not detected.
L’ efficacité et la tolérance du cetuximab n’ ont pas été documentées chez les patients souffrant de tumeurs dans lesquelles l’ EGFR n’ a pas été détecté.
In metastatic colorectal cancer, the incidence of KRAS mutations is in the range of 30 - 50%.
Dans les cas de cancer colorectal métastatique, l’ incidence des mutations du gène KRAS est comprise entre 30 et 50%.
Recent data demonstrate that patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer have a significantly higher chance to benefit from treatment with cetuximab or a combination of cetuximab and chemotherapy.
Les données récentes montrent que, chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage, les chances d’ obtenir des effets bénéfiques avec le traitement par le cetuximab ou par une association de cetuximab et d’ une chimiothérapie sont significativement supérieures.
Cetuximab as a single agent or in combination with chemotherapy was investigated in 5 randomised controlled clinical studies and several supportive studies.
Le cetuximab, en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie, a été étudié dans 5 études cliniques contrôlées randomisées et plusieurs études complémentaires.
The 5 randomised studies investigated a total of 3734 patients with metastatic colorectal cancer, in whom EGFR expression was detectable and who had an ECOG performance status of ≤ 2.
Les 5 études randomisées ont porté au total sur 3 734 patients atteints de cancer colorectal métastatique chez lesquels une expression de l’ EGFR était détectable et qui présentaient un indice de performance ECOG ≤ 2.
The majority of patients included had an ECOG performance status of ≤ 1.
Chez la majorité des patients inclus, l’ indice de performance ECOG était ≤ 1.
In all studies, cetuximab was administered as described in section 4.2.
Lors de toutes ces études, le cetuximab a été administré comme indiqué dans la rubrique 4.2.
The KRAS status was recognised as predictive factor for the treatment with cetuximab in 4 of the randomised controlled studies.
Le caractère prédictif du statut du gène KRAS vis-à-vis du traitement par le cetuximab a été confirmé par 4 des études contrôlées randomisées.
KRAS mutational status was available for 1261 patients.
Le statut de mutation du gène KRAS était connu pour 1 261 des patients.
• EMR 62 202-013:
Seule l’ étude EMR 62 202-007 n’ a pas permis d’ analyse.
This randomised study in patients with metastatic colorectal cancer who had not received prior treatment for metastatic disease compared the combination of cetuximab and irinotecan plus infusional 5-fluorouracil/ folinic acid (5-FU/ FA) (599 patients) to the same chemotherapy alone (599 patients).
• EMR 62 202-013: cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n’ ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l’ association du cetuximab et de l’ irinotecan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/ acide folinique (5-FU/ AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie en monothérapie (599 patients).
The proportion of patients with KRAS wild-type tumours from the patient population evaluable for KRAS status comprised 64%.
Sur l’ ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.
The efficacy data generated in this study are summarised in the table below:
Les données d’ efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant:
Overall population
Population totale
KRAS wild-type population
Patients avec gène KRAS de type sauvage
Variable/ statistic
Variable/ statistique
(N=599) (N=599)
(n = 599) (n = 599)
(N=172)
(n = 172)
(N=176)
(n = 176)
% (95% CI) p-value PFS
% (IC 95%) Valeur de p PFS
Hazard Ratio (95% CI) p-value
Hazard Ratio (IC 95%) Valeur de p
CI = confidence interval, FOLFIRI = irinotecan plus infusional 5-FU/ FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), PFS = progression-free survival time
IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotecan plus perfusion de 5-FU/ AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression
This randomised study in patients with metastatic colorectal cancer who had not received prior treatment for metastatic disease compared the combination of cetuximab and oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil/ folinic acid (5-FU/ FA) (169 patients) to the same chemotherapy alone (168 patients).
10 • EMR 62 202-047: cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n’ ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l’ association du cetuximab et de l’ oxaliplatine plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/ acide folinique (5-FU/ AF) (169 patients) avec cette même chimiothérapie en monothérapie (168 patients).
The proportion of patients with KRAS wild-type tumours from the patient population evaluable for KRAS status comprised 58%.
Sur l’ ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 58% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.
(N=169)
(n = 169)
(N=168)
(n = 168)
(N=61)
(n = 61)
(N=73)
(n = 73)
CI = confidence interval, FOLFOX = oxaliplatin plus infusional 5-FU/ FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), PFS = progression-free survival time
IC = intervalle de confiance, FOLFOX = oxaliplatine plus perfusion de 5-FU/ AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression
This randomised study in patients with metastatic colorectal cancer who had received initial combination treatment with oxaliplatin plus fluoropyrimidine for metastatic disease compared the combination of cetuximab and irinotecan (648 patients) with irinotecan alone (650 patients).
• CA225006: cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant reçu initialement une association d’ oxaliplatine plus fluoropyrimidine pour leur maladie métastatique, a comparé l’ association de cetuximab et d’ irinotecan (648 patients) avec l’ irinotecan en monothérapie (650 patients).
10 A significant difference in overall survival time could not be shown in this study.
Aucune différence significative de durée de survie globale n’ a été mise en évidence par cette étude.
Following disease progression, treatment with EGFR-targeting agents was initiated in 50% of patients in the irinotecan-alone arm, which most likely impacted survival results.
Suite à la progression de la maladie, un traitement par des agents ciblant l’ EGFR a été instauré chez 50% des patients du groupe sous irinotecan seul, ce qui a très probablement eu un impact sur les résultats obtenus en terme de survie.
Objective response rate and progression free survival time were significantly improved with cetuximab.
Le taux de réponses objectives et la durée de survie sans progression ont été significativement améliorés avec le cetuximab.
However, as no independent review of imaging data was conducted, these results have to be interpreted with caution.
Cependant, aucun examen indépendant des résultats de l’ imagerie n’ ayant été mené, ces résultats sont à interpréter avec prudence.
This randomised study in patients with metastatic colorectal cancer after failure of irinotecan-based treatment for metastatic disease as the last treatment before study entry compared the combination of cetuximab and irinotecan (218 patients) with cetuximab monotherapy (111 patients).
• EMR 62 202-007: cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique après échec d’ un traitement à base d’ irinotecan pour leur maladie métastatique (dernier traitement avant l’ entrée dans l’ étude), a comparé l’ association de cetuximab et d’ irinotecan (218 patients) avec le cetuximab en monothérapie (111 patients).
The combination of cetuximab with irinotecan compared to cetuximab alone reduced the overall risk of disease progression by 46% and significantly increased objective response rate.
Par rapport au cetuximab en monothérapie, l’ association de cetuximab à l’ irinotecan a réduit le risque global de progression de la maladie de 46% et a significativement augmenté le taux de réponses objectives.
In the randomised trial, the improvement in overall survival time did not reach statistical significance; however, in the follow-up treatment, nearly 50% of the patients of the cetuximab alone arm received a combination of cetuximab and irinotecan after progression of disease, which may have influenced overall survival time.
Lors de l’ étude randomisée, l’ amélioration de la durée de survie globale n’ a pas atteint un niveau statistiquement significatif; cependant, en phase de suivi, près de 50% des patients sous cetuximab en monothérapie ont reçu une association de cetuximab et d’ irinotecan après progression de la maladie, ce qui pourrait avoir influencé la durée de survie globale.
Cetuximab as a single agent
11 Cetuximab en monothérapie
This randomised study in patients with metastatic colorectal cancer who had received prior oxaliplatin-, irinotecan- and fluoropyrimidine-based treatment for metastatic disease compared the addition of cetuximab as a single agent to best supportive care (BSC) (287 patients) with best supportive care (285 patients).
• CA225025: cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant reçu antérieurement un traitement à base d’ oxaliplatine, d’ irinotecan et de fluoropyrimidine pour leur maladie métastatique, a comparé l’ ajout de cetuximab en monothérapie au traitement symptomatique optimal (BSC, best supportive care) (287 patients) avec le BSC seul (285 patients).
The proportion of patients with KRAS wild-type tumours from the patient population evaluable for KRAS status comprised 59%.
Sur l’ ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 59% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.
Addition of cetuximab to best supportive care reduced the overall risk of death in the overall study population by 23% and the overall risk of disease progression by 32%.
L’ ajout de cetuximab au BSC a réduit le risque global de décès au sein de la population globale de l’ étude de 23% et le risque global de progression de la maladie de 32%.
Preliminary data from patients with KRAS wild-type tumours showed a more pronounced beneficial effect of cetuximab on overall survival time and progression free survival time.
Les données préliminaires concernant les patients atteints de tumeurs avec gène KRAS de type sauvage ont fait apparaître des effets bénéfiques plus marqués du cetuximab en terme de durée de survie globale et de durée de survie sans progression.
Immunohistochemical detection of EGFR expression was not performed since more than 90% of patients with squamous cell cancer of the head and neck have tumours that express EGFR.
La détection par immunohistochimie de l’ expression d’ EGFR n’ a pas été réalisée étant donné que plus de 90% des patients atteints de carcinome épidermoї de de la tête et du cou présentent des tumeurs exprimant l’ EGFR.
Cetuximab in combination with radiation therapy for locally advanced disease
Cetuximab en association avec la radiothérapie en cas de maladie localement avancée
This randomised study compared the combination of cetuximab and radiation therapy (211 patients) with radiation therapy alone (213 patients) in patients with locally advanced squamous cell cancer of the head and neck.
• EMR 62 202-006: cette étude randomisée menée chez des patients atteints de carcinome épidermoї de localement avancé de la tête et du cou a comparé l’ association du cetuximab et de la radiothérapie (211 patients) à la radiothérapie seule (213 patients).
Cetuximab was started one week before radiation therapy and administered at the doses described in section 4.2 until the end of the radiation therapy period.
Le cetuximab était commencé une semaine avant la radiothérapie et était administré aux doses décrites à la rubrique 4.2 jusqu’ à la fin de la période de radiothérapie.
11 The efficacy data generated in this study are summarised in the table below:
Les données d’ efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant:
Radiation therapy + cetuximab (N=211)
Radiothérapie plus cetuximab (N = 211)
Radiation therapy alone (N=213)
Radiothérapie seule (N = 213)
Locoregional control
Contrôle locorégional
months, median (95% CI)
mois, médiane (IC 95%)
Hazard Ratio (95% CI) p-value OS
Hazard Ratio (IC 95%) Valeur de p OS
CI = confidence interval, OS = overall survival time, a '+ 'denotes that the upper bound limit had not been reached at cut-off
IC = intervalle de confiance, OS = overall survival time, durée de survie globale, un '+ 'indique que la limite supérieure n’ a pas été atteinte au moment de la clôture
Patients with a good prognosis as indicated by tumour stage, Karnofsky performance status (KPS) and age had a more pronounced benefit, when cetuximab was added to radiation therapy.
Les patients avec un bon pronostic, indiqué par le stade de la tumeur, l’ index de performance de Karnofsky (KPS) et l’ âge, ont bénéficié de manière plus distincte de la radiothérapie quand cetuximab y était ajouté.
No clinical benefit could be demonstrated in patients with KPS ≤ 80 who were 65 years of age or older.
Aucun bénéfice clinique n’ a été démontré dans les patients avec KPS ≤ 80 et agés de 65 ans et plus.
The use of cetuximab in combination with chemo-radiotherapy has so far not been adequately investigated.
L’ utilisation de cetuximab en association avec une chimio-radiothérapie n’ a pas été étudiée de manière adéquate jusqu’ à présent.
Thus, a benefit-risk ratio for this combination has not yet been established.
Ainsi, un rapport bénéfice/ risque n’ a pas encore été établi pour cette combinaison.
Cetuximab in combination with platinum-based chemotherapy in recurrent and/ or metastatic disease
12 Cetuximab en association avec la chimiothérapie à base de platine en cas de maladie récidivante et/ ou métastatique
This randomised study in patients with recurrent and/ or metastatic squamous cell cancer of the head and neck who had not received prior chemotherapy for this disease compared the combination of cetuximab and cisplatin or carboplatin plus infusional 5-fluorouracil (222 patients) to the same chemotherapy alone (220 patients).
• EMR 62-202-002: cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant et/ ou métastatique n’ ayant pas reçu antérieurement de chimiothérapie pour traiter cette maladie, a comparé l’ association de cetuximab et de cisplatine ou de carboplatine plus une perfusion de 5-fluoro-uracile (222 patients) à cette même chimiothérapie administrée seule (220 patients).
Treatment in the cetuximab arm consisted of up to 6 cycles of platinum-based chemotherapy in combination with cetuximab followed by cetuximab as maintenance therapy until disease progression.
Le traitement du groupe sous cetuximab était composé d’ un maximum de 6 cycles de chimiothérapie à base de platine en association avec le cetuximab, suivis d’ un traitement d’ entretien par le cetuximab jusqu’ à progression de la maladie.
months, median (95% CI) Hazard Ratio (95% CI) p-value PFS
mois, médiane (IC 95%) Hazard Ratio (IC 95%) Valeur de p PFS
0.797
0,797
(0.644, 0.986) 0.0362
(0,644; 0,986) 0,0362
months, median (95% CI) Hazard Ratio (95% CI) p-value ORR
mois, médiane (IC 95%) Hazard Ratio (IC 95%) Valeur de p ORR
0.538
0,538
(0.431, 0.672) < 0.0001
(0,431; 0,672) < 0,0001
% (95% CI) p-value
% (IC 95%) Valeur de p
CI = confidence interval, CTX = platinum-based chemotherapy, ORR = objective response rate, OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time
IC = intervalle de confiance, CTX = chimiothérapie à base de platine, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives, OS = overall survival time, durée de survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression
Patients with a good prognosis as indicated by tumour stage, Karnofsky performance status (KPS) and age had a more pronounced benefit, when cetuximab was added to platinum-based chemotherapy.
Les patients avec un bon pronostic, indiqué par le stade de la tumeur, l’ index de performance de Karnofsky (KPS) et l’ âge, ont bénéficié de manière plus distincte de la chimiothérapie à base de platine quand le cetuximab y était ajouté.
In contrast to progression free survival time, no benefit in overall survival time could be demonstrated in patients with KPS ≤ 80 who were 65 years of age or older.
Contrairement à la durée de survie sans progression, aucun bénéfice n’ a été démontré en terme de durée de survie globale chez les patients avec KPS ≤ 80 et âgés de 65 ans et plus.
12 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Cetuximab pharmacokinetics were studied when cetuximab was administered as monotherapy or in combination with concomitant chemotherapy or radiation therapy in clinical studies.
La pharmacocinétique du cetuximab a été étudiée dans les études cliniques, lorsque le cetuximab était administré en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ou une radiothérapie concomitante.
Intravenous infusions of cetuximab exhibited dose-dependent pharmacokinetics at weekly doses ranging from 5 to 500 mg/ m² body surface area.
Les perfusions intraveineuses de cetuximab ont montré une pharmacocinétique dose-dépendante à des doses hebdomadaires comprises entre 5 et 500 mg/ m² de surface corporelle.
When cetuximab was administered at an initial dose of 400 mg/ m² body surface area, the mean volume of distribution was approximately equivalent to the vascular space (2.9 l/ m² with a range of 1.5 to 6.2 l/ m²).
Lorsque le cetuximab était administré à la dose initiale de 400 mg/ m² de surface corporelle, le volume moyen de distribution était approximativement équivalent à l'espace vasculaire (2,9 l/ m² avec un intervalle de 1,5 à 6,2 l/ m²).
The mean Cmax (± standard deviation) was 185±55 microgram per ml.
La Cmax moyenne (± écart-type) était de 185±55 microgrammes par ml.
The mean clearance was 0.022 l/ h per m² body surface area.
La clairance moyenne était de 0,022 l/ h par m² de surface corporelle.
Cetuximab has a long elimination half-life with values ranging from 70 to 100 hours at the target dose.
Le cetuximab a une longue demi-vie d'élimination avec des valeurs comprises entre 70 et 100 heures à la dose cible.
Cetuximab serum concentrations reached stable levels after three weeks of cetuximab monotherapy.
13 Les concentrations sériques du cetuximab atteignaient des niveaux stables au bout de trois semaines de cetuximab en monothérapie.
Mean peak cetuximab concentrations were 155.8 microgram per ml in week 3 and 151.6 microgram per ml in week 8, whereas the corresponding mean trough concentrations were 41.3 and 55.4 microgram per ml, respectively.
Les concentrations moyennes maximales du cetuximab étaient de 155,8 microgrammes par ml à la semaine 3 et de 151,6 microgrammes par ml à la semaine 8, tandis que les concentrations moyennes minimales correspondantes étaient respectivement de 41,3 et 55,4 microgrammes par ml.
In a study of cetuximab administered in combination with irinotecan, the mean cetuximab trough levels were 50.0 microgram per ml in week 12 and 49.4 microgram per ml in week 36.
Dans une étude du cetuximab administré en association avec l’ irinotecan, les taux moyens de cetuximab étaient de 50,0 microgrammes par ml à la semaine 12 et de 49,4 microgrammes à la semaine 36.
Several pathways have been described that may contribute to the metabolism of antibodies.
Différentes voies pouvant contribuer au métabolisme des anticorps ont été décrites.
All of these pathways involve the biodegradation of the antibody to smaller molecules, i. e. small peptides or amino acids.
Toutes ces voies impliquent la biodégradation de l'anticorps en molécules plus petites, c'est-à-dire en peptides de petite taille ou en acides aminés.
Pharmacokinetics in special populations
Pharmacocinétique des populations particulières
An integrated analysis across all clinical studies showed that the pharmacokinetic characteristics of cetuximab are not influenced by race, age, gender, renal or hepatic status.
Une analyse intégrée de toutes les études cliniques a montré que les caractéristiques pharmacocinétiques du cetuximab ne sont pas influencées par la race, l’ âge, le sexe ou l'état rénal ou hépatique.
Dose-dependent skin alterations, starting at dose levels equivalent to those used in humans, were the major findings observed in toxicity studies with Cynomolgus monkeys (a chronic repeat-dose toxicity study and an embryo-foetal development study).
Les altérations cutanées fonction de la dose, apparaissant à partir de doses équivalentes à celles utilisées chez l’ être humain, ont constitué la principale constatation effectuée lors des études de toxicité chez le singe Cynomolgus (une étude de toxicité après administration chronique répétée et une étude du développement embryo-fœ tal).
An embryo-foetal toxicity study in Cynomolgus monkeys revealed no signs of teratogenicity.
L’ étude de toxicité embryo-fœ tale chez le singe Cynomolgus n’ a mis en évidence aucun signe de tératogénicité.
However, dependent on the dose, an increased incidence of abortion was observed.
Cependant, en fonction de la dose, une incidence accrue des avortements a été observée.
Non-clinical data on genotoxicity and local tolerance including accidental administration by routes other than the intended infusion revealed no special hazard for humans.
Les données non cliniques sur la génotoxicité et la tolérance locale en cas d’ administration fortuite par des voies autres que la voie intraveineuse n’ ont pas révélé de risque particulier pour l’ homme.
No formal animal studies have been performed to establish the carcinogenic potential of cetuximab or to determine its effects on male and female fertility.
Chez l’ animal aucune étude spécifique n’ a été réalisée pour étudier le potentiel carcinogène du cetuximab ni pour déterminer ses effets sur la fertilité chez le mâle et la femelle.
Toxicity studies with co-administration of cetuximab and chemotherapeutic agents have not been performed.
Aucune étude de toxicité après co-administration du cetuximab et de médicaments chimiothérapeutiques n’ a été réalisée.
No non-clinical data on the effect of cetuximab on wound healing are available to date.
Aucune donnée non clinique concernant les effets du cetuximab sur la cicatrisation n’ est disponible à ce jour.
However, in preclinical wound healing models EGFR selective tyrosine kinase inhibitors were shown to retard wound healing.
Cependant, sur des modèles précliniques de cicatrisation, on a montré que des inhibiteurs sélectifs de la tyrosine kinase EGFR retardent la cicatrisation.
Sodium dihydrogen phosphate Disodium phosphate Sodium chloride Water for injections
Phosphate monosodique Phosphate disodique Chlorure de sodium Eau pour préparations injectables
A separate infusion line must be used.
Une ligne de perfusion séparée doit être utilisée.
Chemical and physical in-use stability of Erbitux 2 mg/ ml has been demonstrated for 20 hours at 25ºC.
La stabilité chimique et physique en cours d’ utilisation d’ Erbitux 2 mg/ ml a été démontrée pendant 20 heures à 25°C.
Erbitux does not contain any antimicrobial preservative or bacteriostatic agent.
Erbitux ne contient aucun conservateur antimicrobien ou agent bactériostatique.
From a microbiological point of view, the product shall be used immediately after opening.
Sur le plan microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8ºC, unless opening has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
S’ il n’ est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l’ utilisateur et ne seront normalement pas supérieures à 24 heures entre 2 et 8°C, excepté si l’ ouverture a été faite dans des conditions d’ asepsie validées et contrôlées.
For storage conditions after opening, see section 6.3.
Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir rubrique 6.3.
50 ml of solution in a vial (Type I glass) with a stopper (teflon-coated bromobutyl rubber) and a seal (aluminium).
50 ml de solution en flacon (verre de type I) muni d’ un bouchon (caoutchouc bromobutyle recouvert de téflon) et d’ une capsule (aluminium).
Pack size of 1.
Boîte de 1.
Erbitux may be administered via a gravity drip, an infusion pump or a syringe pump.
Erbitux peut être administré à l’ aide d’ un goutte-à-goutte, d’ une pompe à perfusion ou d’ une seringue électrique.
A separate infusion line must be used for the infusion, and the line must be flushed with sterile sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection at the end of infusion.
Une ligne de perfusion séparée doit être utilisée pour la perfusion, et la ligne doit être rincée avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ ml (0,9%) à la fin de la perfusion.
These particles do not affect the quality of the product.
Ces particules n’ affectent pas la qualité du produit.
Nevertheless, the solution must be filtered with an in-line filter of 0.2 micrometer or 0.22 micrometer nominal pore size during administration.
Néanmoins, la solution doit être filtrée avec un filtre en ligne de 0,2 micromètre ou de 0,22 micromètre de taille de pore nominale pendant l'administration.
14 Erbitux 2 mg/ ml is compatible • with polyethylene, ethyl vinyl acetate or polyvinyl chloride bags, • with polyethylene, ethyl vinyl acetate, polyvinyl chloride, polybutadiene or polyurethane infusion sets, • with polyethersulfone, polyamide or polysulfone in-line filters.
15 Erbitux 2 mg/ ml est compatible • avec les poches en polyéthylène, en éthyl vinyl acétate ou en chlorure de polyvinyle, • avec les kits de perfusion en polyéthylène, en éthyl vinyl acétate, en chlorure de polyvinyle, en polybutadiène ou en polyuréthane, • avec les filtres en ligne en polyéthersulfone, en polyamide ou en polysulfone.
Care must be taken to ensure aseptic handling when preparing the infusion.
Il faut veiller à garantir une manipulation aseptique lors de la préparation de la perfusion.
Erbitux 2 mg/ ml must be prepared as follows:
Erbitux 2 mg/ ml doit être préparé de la manière suivante:
Take an appropriate sterile syringe (minimum 50 ml) and attach a suitable needle.
• Filtration en ligne avec une pompe à perfusion ou un goutte-à-goutte: prendre une seringue stérile appropriée (minimum 50 ml) et fixer une aiguille adaptée.
Draw up the required volume of Erbitux from a vial.
Prélever le volume nécessaire d’ Erbitux du flacon.
Transfer the Erbitux into a sterile evacuated container or bag.
Transférer Erbitux dans un récipient ou un sac stérile sous vide.
Repeat this procedure until the calculated volume has been reached.
Répéter cette opération jusqu’ à atteindre le volume calculé.
Insert a suitable in-line filter into the infusion line and prime it with Erbitux or sterile sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution before starting the infusion.
Insérer un filtre en ligne approprié dans la ligne de perfusion et l’ amorcer avec Erbitux ou avec une solution stérile de chlorure de sodium 9 mg/ ml (0,9%) avant de commencer la perfusion.
Use a gravity drip or an infusion pump for administration.
Utiliser un goutte-à-goutte ou une pompe à perfusion pour l’ administration.
Set and control the rate as explained in section 4.2.
Régler et contrôler la vitesse de la manière expliquée à la rubrique 4.2.
Take an appropriate sterile syringe (minimum 50 ml) and attach a suitable needle.
• Filtration en ligne avec une seringue électrique: prendre une seringue stérile appropriée (minimum 50 ml) et fixer une aiguille adaptée.
Remove the needle and put the syringe into the syringe pump.
Retirer l’ aiguille et placer la seringue dans la pompe à seringue.
Take a suitable in-line filter and connect it to the application set.
Prendre un filtre en ligne approprié et le relier au kit d’ administration.
Connect the infusion line to the syringe, set and control the rate as explained in section 4.2 and start the infusion after priming the line with Erbitux or sterile sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution.
Relier la ligne de perfusion à la seringue, régler et contrôler la vitesse de la manière expliquée à la section 4.2 et commencer la perfusion après avoir amorcé la ligne avec Erbitux ou avec une solution stérile de chlorure de sodium 9 mg/ ml (0,9%).
Repeat this procedure until the calculated volume has been infused.
Répéter cette opération jusqu'à ce que le volume calculé soit perfusé.
Filters may occasionally clog up during the infusion.
Les filtres peuvent occasionnellement se boucher pendant la perfusion.
If there is evidence of filter clogging, the filter must be replaced.
S’ il apparaît que le filtre est bouché, il faut le remplacer.
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Germany
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Allemagne