qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Furthermore, within the Coronary Heart Disease indication “ slowing of the progression of coronary artery sclerosis and reduction of the incidence of cardiac events” were approved as separate indications only in some Member States.
En outre, dans l’ indication de cardiopathie coronarienne, « ralentissement de la progression de la sclérose artérielle coronaire et réduction de l’ incidence des événements cardiaques » ont été approuvés comme indications séparées par certains États membres seulement.
Finally, only some Member States approved an indication in the treatment of hyperlipidaemia following solid organ transplant.
Enfin, seuls certains États membres ont approuvé une indication dans le « traitement d’ hyperlipidémie à la suite d’ une transplantation d’ organe ».
This indication was restricted to a treatment following cardiac and renal transplantation in some of these Member States and in some others restricted to a treatment following a cardiac transplant.
L’ indication était limitée à un traitement à la suite d’ une transplantation cardiaque ou rénale, dans certains de ces États membres, et dans d’ autres, à un traitement à la suite d’ une transplantation cardiaque.
Primary hypercholesterolaemia and mixed dyslipidaemia
Hypercholestérolémies primaires et dyslipidémies mixtes
Pravastatin is a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, the enzyme catalysing the early rate-limiting step in cholesterol biosynthesis, and produces its lipid- lowering effect in two ways.
La pravastatine est un inhibiteur compétitif de l’ hydroxy-3 méthyl-3 glutaryl coenzyme A (HMG- CoA) réductase, enzyme agissant dans les premières étapes de la biosynthèse du cholestérol, et produit son effet hypolipidémiant de deux façons.
First, with the reversible and specific competitive inhibition of HMG-CoA reductase, it induces a modest reduction in the synthesis of intracellular cholesterol.
En premier lieu, de par son inhibition compétitive réversible et spécifique de la HMG-CoA réductase, elle induit une diminution modérée de la synthèse de cholestérol intracellulaire.
This results in an increase in the number of LDL-receptors on cell surfaces and enhanced receptor-mediated catabolism and clearance of circulating LDL-cholesterol.
Cela induit une augmentation du nombre des récepteurs de LDL à la surface des cellules ainsi qu'un catabolisme via ces récepteurs et une clairance du LDL-cholestérol circulant renforcés.
Secondly, pravastatin inhibits the low-density lipoproteins (LDL) production by inhibiting the hepatic synthesis of very low-density lipoproteins (VLDL) cholesterol, the LDL-cholesterol precursor.
En second lieu, la pravastatine inhibe la production des LDL en inhibant la synthèse hépatique du VLDL-cholestérol, précurseur du LDL-cholestérol.
CPMP/ 6214/ 03 Primary prevention of coronary heart disease
 EMEA 2004 CPMP/ 6214/ 03
 EMEA 2004
Prévention primaire de cardiopathie coronarienne
This indication is based on the results of one outcome study, WOSCOPS (the West of Scotland Coronary Prevention Study).
Cette indication est basée sur les résultats de l’ étude « West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) ».
The "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" was a randomised, double-blind, placebo-controlled trial among 6,595 male patients aged from 45 to 64 years with moderate to severe hypercholesterolaemia (LDL-C:
L’ étude WOSCOPS est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo portant sur 6 595 patients de sexe masculin âgés de 45 à 64 ans présentant une hypercholestérolémie modérée à sévère (LDL-C:
155-232 mg/ dl [4.0-6.0 mmol/ l]) and with no history of myocardial infarction, treated for an average duration of 4.8 years with either a 40 mg daily dose of pravastatin or placebo as an adjunct to diet.
155-232 mg/ dl [4.0-6.0 mmol/ l]) et sans antécédent d’ infarctus du myocarde (IDM), traités pendant une durée moyenne de 4,8 ans soit par pravastatine 40 mg/ j soit par placebo, en complément d’ un régime.
In pravastatin-treated patients, results showed:
Les résultats obtenus chez les patients traités par la pravastatine ont été les suivants:
- a decrease in the risk of mortality from coronary disease and of non-lethal myocardial infarction
- réduction du risque de décès d'origine coronaire ou d’ IDM non mortel (réduction du risque relatif
(relative risk reduction RRR was 31%; p = 0.0001 with an absolute risk of 7.9% in the placebo group, and 5.5% in pravastatin treated patients); the effects on these cumulative cardiovascular events rates being evident as early as 6 months of treatment;
RRR de 31%; p = 0,0001 avec un risque absolu de 7,9% dans le groupe placebo et de 5,5% dans le groupe des patients traités par pravastatine); les effets sur ces événements cardiovasculaires cumulés ont été évidents dès 6 mois de traitement;
- a decrease in the total number of deaths from a cardiovascular event (RRR 32%; p = 0.03)
- réduction du nombre total de décès cardiovasculaires (RRR de 32%; p = 0,03);
- when risk factors were taken into account, a RRR of 24% (p = 0.039) in total mortality was also
- en prenant en compte les facteurs de risque, un RRR de 24% (p = 0,039) de la mortalité totale a
observed among patients treated with pravastatin;
également été observée chez les patients traités par pravastatine;
- a decrease in the relative risk for undergoing myocardial revascularisation procedures (coronary
- réduction du risque relatif de recours à un geste de revascularisation coronaire (pontage coronaire
artery bypass graft surgery or coronary angioplasty) by 37% (p = 0.009) and coronary angiography by 31% (p = 0.007).
ou angioplastie coronaire) de 37% (p = 0,009) et à une coronarographie de 31% (p = 0,007).
The benefit of the treatment on the criteria indicated above is not known in patients over the age of 65 years, who were not included in the study.
Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pas connu chez les patients âgés de plus de 65 ans, qui ne pouvaient pas être inclus dans l’ étude.
In this study, the benefit of pravastatin treatment was not established in patients with hypercholesterolaemia associated with a triglyceride level of more than 6 mmol/ L (5.3 g/ L) after a diet for 8 weeks.
En l'absence de données chez les patients atteints d’ hypercholestérolémie associée à un taux de triglycérides supérieur à 6 mmol/ l (5,3 g/ l) après 8 semaines de régime, dans cette étude, le bénéfice du traitement par pravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.
Reservations have been expressed about the extrapolation of such findings for all patients with hypercholesterolaemia; because of the age-adjusted mortality among Scottish men aged 45 to 74 years at the time WOSCOPS was conducted, i. e., 1990-1992.
Des réserves ont été émises quant à l'extrapolation de ces données à tous les patients atteints d’ hypercholestérolémie en raison de la mortalité ajustée à l'âge des patients écossais de sexe masculin de 45 à 74 ans, à l’ époque où l’ étude WOSCOPS a été réalisée, soit de 1990 à 1992.
The mortality was highest in Europe with 886 cases per 100 000 compared with 330 cases per 100 000 in France and 542 cases per 100 000 in Belgium.
La mortalité était la plus élevée en Europe avec 886 cas pour 100 000 contre 330 cas pour 100 000 en France, et 542 cas par 100 000 en Belgique.
Using Belgium as a case study for a risk analysis, it was shown that the WOSCOPS Scottish men population, although selected from a population with a higher risk of cardiovascular disease, was not so different in observed risk than in other countries, such as Belgium, when using the selection criteria of the study.
En utilisant la Belgique comme étude témoin pour une analyse de risque, il a été démontré que la population de patients écossais de sexe masculin inclus dans l’ étude WOSCOPS, bien que présentant un risque plus élevé de maladie cardiovasculaire, n'était pas une population si différente de celles d'autres pays, tels que la Belgique, du point de vue du risque observé, en appliquant les critères de sélection de l’ étude.
Based on these overall findings, It was concluded that the WOSCOPS findings observed in Scottish men could be extrapolated to men of other European countries.
Sur la base de l’ ensemble de ces résultats, il a été conclu que les données de l’ étude WOSCOPS observées chez les patients écossais de sexe masculin pouvaient être extrapolées à la population masculine d'autres pays européens.
The generalisation of these results to women was more problematic as the Belgium case report study did not investigate the applicability of the relative risk reduction observed in the WOSCOPS study to other populations such as women.
La généralisation de ces résultats à la population féminine était plus problématique car l'étude témoin réalisée en Belgique n'a pas examiné l'applicabilité de la réduction relative du risque observé dans l'étude WOSCOPS à d'autres populations, telles que la population féminine.
However, CARE (Cholesterol and Recurrent Events) and LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) studies also included both men and women.
Cependant, les études « Cholesterol and Recurrent Events (CARE) » et « Long- term Intervention with pravastatin in ischemic disease » (LIPID) ont inclus à la fois des patients de sexe masculin et de sexe féminin.
The CPMP agreed to generalise the use of pravastatin to men and women at high risk of cardiovascular events such as family history of early cardiovascular events, continued smoking, constant hypertension, diabetes mellitus, low HDL-cholesterol levels.
Le CPMP a accepté de généraliser l'utilisation de la pravastatine aux patients de sexe masculin et de sexe féminin présentant un risque élevé d’ événement cardiovasculaire tels que les antécédents familiaux d’ événement cardiovasculaire inaugural, le tabagisme permanent, l’ hypertension constante, le diabète mellitus et le taux bas de HDL-cholestérol.
However, the CPMP did not want to include any reference to “ myocardial revascularisation procedure” as the techniques used depend on medical practice and cannot be considered as a “ hard” endpoint contrary to both other criteria: fatal and non-fatal myocardial infarction.
Cependant, le CPMP n'a voulu inclure aucune référence au « geste de revascularisation coronaire » car les techniques utilisées dépendent de la
 EMEA 2004
En conclusion, une référence renvoyant à la rubrique 5.1 Pharmacodynamique, décrivant la méthodologie et les résultats principaux de l'étude WOSCOPS, a été inclue sous la rubrique 4.1, puisque cette information a été soulignée pour que les prescripteurs connaissent les bénéfices réels pouvant être attendus de la statine dans cette indication.
Secondary prevention of coronary heart disease
Prévention secondaire de cardiopathie coronarienne
PLAC I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries), PLAC II (Pravastatin, Lipids and Atherosclerosis in the Carotid Arteries), REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study), KAPS (Kuopio Atherosclerosis Prevention Study), CARE and LIPID studies.
Cette indication est basée sur les résultats de six études contrôlées: « Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronoray Arteries (PLAC I) », « Pravastatin, Lipids and Atherosclerosis in the carotid arteries (PLAC II) », « Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS) », « Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS) », et les études CARE et LIPID.
The "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)" study was a randomised, double-blind, placebo- controlled study comparing, the effects of pravastatin (40 mg OD) on coronary heart disease death and nonfatal myocardial infarction for an average of 4.9 years in 4159 patients aged 21 to 75 years, with normal total cholesterol levels (baseline mean total cholesterol < 240 mg/ dl), who had experienced a myocardial infarction in the preceding 3 to 20 months.
Le traitement par pravastatine a significativement réduit:
Treatment with pravastatin significantly reduced:
- le taux de récidives d’ événements coronaires (décès d'origine coronaire ou IDM non mortel) de
-  the rate of a recurrent coronary event (either coronary heart disease death or nonfatal MI) by 24%
24% (p = 0,003, placebo 13,3%, pravastatine 10,4%);
(p = 0.003, placebo 13.3%, pravastatin 10.4%);
- le risque relatif de recours à un geste de revascularisation coronaire (pontage coronaire ou
- the relative risk of undergoing revascularisation procedures (coronary artery bypass grafting or
angioplastie transluminale percutanée coronaire) de 27% (p < 0,001).
percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 27% (p < 0.001)., The relative risk of stroke was also reduced by 32% (p = 0.032), and stroke or transient ischaemic attack (TIA) combined by 27% (p = 0.02).
Le risque relatif d’ accident vasculaire cérébral a également été réduit de 32% (p = 0,032) et le risque cumulé d’ accident vasculaire cérébral ou d’ accident ischémique transitoire (AIT) de 27% (p = 0,02).
Based on the CARE study, the secondary prevention indication was extended to include the reduction of cardiovascular and cerebrovascular events in patients at risk with normal cholesterol levels.
Sur la base de l'étude CARE, l'indication de prévention secondaire a été étendue pour inclure la réduction d'événement cardiovasculaire et cérébrovasculaire chez les patients à risque avec un taux de cholestérol normal.
The "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" was a multi-center, randomised, double-blind, placebo-controlled study comparing the effects of pravastatin (40 mg OD) with placebo in 9014 patients aged 31 to 75 years for an average duration of 5.6 years with normal to elevated serum cholesterol levels (baseline total cholesterol = 155 to 271 mg/ dl [4.0-7.0 mmol/ l], mean total cholesterol = 219 mg/ dl [5.66 mmol/ l]) and with variable triglyceride levels of up to 443 mg/ dl [5.0 mmol/ l] and with a history of myocardial infarction or unstable angina pectoris in the preceding 3 to 36 months.
L’ étude LIPID est un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, comparant l’ effet de la pravastatine (40 mg/ jour) à celui d'un placebo pendant une durée moyenne de 5,6 années chez 9 014 patients âgés de 31 à 75 ans et présentant un taux de cholestérol sérique normal ou élevé (cholestérol total initial = 155 à 271 mg/ dl [4,0-7,0 mmol/ l], cholestérol total moyen = 219 mg/ dl [5,66 mmol/ l]) ainsi que des taux variables de triglycérides allant jusqu’ à 443 mg/ dl [5,0 mmol/ l] et un antécédent d’ IDM ou d’ angor instable dans les 3 à 36 mois précédents.
Treatment with pravastatin significantly reduced the relative risk of CHD death by 24% (p = 0.0004, with an absolute risk of 6.4% in the placebo group, and 5.3% in pravastatin treated patients), the relative risk of coronary events (either CHD death or nonfatal MI) by 24% (p < 0.0001) and the relative risk of fatal or nonfatal myocardial infarction by 29% (p < 0.0001).
Le traitement par pravastatine a significativement réduit le risque relatif de décès d'origine coronaire de 24% (p = 0,0004, avec un risque absolu de 6,4% dans le groupe placebo, et de 5,3% dans le groupe des patients traités par pravastatine), le risque relatif d’ événements coronaires (décès d'origine coronaire ou IDM non mortel) de 24% (p < 0,0001) et le risque relatif d’ IDM mortel ou non de 29% (p < 0,0001).
In pravastatin-treated patients, results showed:
Chez les patients traités par pravastatine, les résultats ont montré:
- a reduction in the relative risk of total mortality by 23% (p < 0.0001) and cardiovascular mortality by
- une réduction du risque relatif de mortalité totale de 23% (p < 0,0001) et du risque de mortalité
25% (p < 0.0001);
cardiovasculaire de 25% (p < 0,0001);
- a reduction in the relative risk of undergoing myocardial revascularisation procedures (coronary
- une réduction du risque relatif de recours à un geste de revascularisation coronaire (pontage
artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 20% (p < 0.0001);
coronaire ou angioplastie transluminale percutanée coronaire) de 20% (p < 0,0001);
- a reduction in the relative risk of stroke by 19% (p = 0.048).
- une réduction du risque relatif d’ accident vasculaire cérébral de 19% (p = 0,048).
Based on this study, the secondary prevention indication was extended to include patients with unstable angina pectoris.
Sur la base de cette étude, l'indication de prévention secondaire a été étendue pour inclure des patients présentant de l’ angor instable.
The benefit of the treatment on the above criteria is not known in patients over the age of 75 years, who could not be included in the CARE and LIPID studies.
Le bénéfice du traitement sur les critères repris ci-dessus n'est pas connu chez les patients âgés de plus de 75 ans, qui ne pouvaient être inclus dans les études CARE et LIPID.  EMEA 2004 CPMP/ 6214/ 03
 EMEA 2004
- Nécessité de revascularisation coronaire (CARE, LIPID)
In the CARE study, treatment with pravastatin significantly reduced the rate of a recurrent coronary event (either coronary heart disease death or non-fatal MI) by 24% (p = 0.003) and was associated with a decrease in the rate of coronary bypass surgery by 14.1% in the pravastatin group, compared to 18.8% in the placebo group (coronary bypass surgery or angioplasty).
Dans l'étude CARE, le traitement par pravastatine a réduit de manière significative le taux de récidives d'événements coronaires (décès d’ origine coronaire ou IDM non mortel) de 24% (p = 0.003) et a été associé à une diminution du taux de pontage coronaire de 14,1% dans le groupe pravastatine, contre 18,8% dans le groupe placebo (pontage coronaire ou angioplastie).
In the LIPID study, a decrease in 13% in myocardial revascularisation (bypass or angioplasty) in the pravastatin group compared to 15.7% in the placebo group, was observed.
Dans l'étude LIPID, une diminution de 13% de la revascularisation coronaire (pontage ou angioplastie) a été observée dans le groupe pravastatine, contre 15,7% dans le groupe placebo.
However, as for primary prevention, the CPMP disagreed to mention “ myocardial revascularisation” in the indication section as the effects of revascularisation depends on medical practice and should be considered as a consequence of the myocardial infarction reduction risk.
Cependant, comme pour la prévention primaire, le CPMP n’ a pas approuvé la mention « revascularisation coronaire » sous la rubrique « Indications » puisque les effets de la revascularisation dépendent de la pratique médicale et doivent être considérés comme une conséquence de la réduction du risque d’ IDM.
- Stroke, transient ischaemic attack
- Accident vasculaire, accident ischémique transitoire
A separate analysis of AIT (transient strokes) and AVC as secondary criteria was performed by a specific Committee board as a post-hoc analysis in the CARE study.
Une analyse séparée des accidents ischémiques transitoires (TIA) et des accidents vasculaires cérébraux (AVC), en tant que critères secondaires, a été réalisée par les membres d’ un comité spécifique, sous forme d’ analyse post-hoc dans l'étude CARE.
In this study, the population was not considered representative of a high-risk population of strokes (prevalence of 43% of patients with hypertension compared to a 60% rate in an at risk population).
Dans cette étude, la population n'a pas été considérée comme représentative d'une population à haut risque d’ accidents vasculaires (prévalence de 43% des patients présentant de l'hypertension contre un taux de 60% dans une population à risque).
In the LIPID study, an analysis of strokes and non-haemorrhagic strokes was also performed as secondary criteria.
Dans l'étude LIPID, une analyse des accidents vasculaires et des accidents vasculaires non-hémorragiques a également été réalisée en tant que critères secondaires.
- Reduction of the number of hospitalisation
- Réduction du nombre d' hospitalisations
The effects of pravastatin treatment in the number of hospitalisation (both in frequency and duration) were studied in the WOSCOPS study.
Les effets du traitement par pravastatine sur le nombre d'hospitalisations (en fréquence et en durée) ont été examinés dans l'étude WOSCOPS.
Pravastatin treatment had no effect on hospital admissions for any non-cardiovascular category, relative to the placebo group.
Par rapport au groupe placebo, le traitement par pravastatine n'a eu aucun effet sur les admissions à l’ hôpital pour toute cause non cardiovasculaire.
However, for cardiovascular causes (1,234 or 28% of the total), there was a significant 10.8% reduction in admissions (95% CI [4-17.4], p = 0.01) in the pravastatin group.
Cependant, pour les causes cardiovasculaires (1 234 ou 28% du total), une réduction significative de 10,8% du nombre d’ admissions a été observée (IC 95% [4-17,4], p = 0.01) dans le groupe pravastatine.
A similar analysis was performed in the LIPID study (hospital days and the number of admissions).
Une analyse similaire a été réalisée dans l'étude LIPID (jours d'hospitalisation et nombre d’ admissions).
However, as it was a secondary prevention population there were more admissions for cardiovascular causes.
Cependant, comme il s’ agissait d’ une population à prévention secondaire, un nombre plus élevé d'admissions a été observé pour des causes cardiovasculaires.
In the pravastatin group there were 12516 fewer hospital days and 1075 fewer admissions.
Dans le groupe pravastatine il y a eu 12 516 jours d'hospitalisation en moins et 1 075 admissions en moins.
The mean number of hospitalisation days per 100 person-years of follow-up in the placebo group was 349 days compared to 296 days in the pravastatin group (a 15% reduction; p < 0.001).
Le nombre moyen de jours d'hospitalisation pour 100 personnes-années était de 349 jours dans le groupe placebo contre 296 jours dans le groupe pravastatine (réduction de 15%; p < 0.001).
In fact, this was not due to shorter but more frequent admissions in the pravastatin group, as the median number of admissions (two) was the same in both groups.
Il ne s’ agissait pas d’ admissions plus courtes mais bien d’ admissions plus fréquentes dans le groupe pravastatine, comme la médiane du nombre d'admissions (deux) était la même dans les deux groupes.
Solid organ transplant
 EMEA 2004 CPMP/ 6214/ 03 Transplantation d' organe
Hyperlipidaemia is a common post transplantation concern and untreated it can lead to death and/ or loss of the graft from accelerated atherosclerosis or generalised vascular morbidity and mortality.
L’ hyperlipidémie est un effet courant de la post-transplantation et, non traitée, elle peut être mortelle et/ ou causer le rejet du greffon à la suite d’ athérosclérose accélérée ou de morbidité et mortalité vasculaires généralisées.
The treatment of post-transplantation hyperlipidaemia (PTHL) in the transplant population has become the primary focus in the management of the patient, as improvements in immunosuppressant therapy have significantly reduced acute rejection episodes.
Le traitement de l’ hyperlipidémie post-transplantation (PTHL) dans la population greffée est devenu la préoccupation première dans la prise en charge du patient, puisque les améliorations du traitement immunosuppresseur ont réduit les épisodes de rejet aigu de manière significative.
PTHL typically develops 3-6 months post- transplantation.
La PTHL se développe typiquement 3 à 6 mois après la transplantation.
It is a particularly atherogenic mixture of elevated LDL-cholesterol and VLDL- cholesterol.
Il s’ agit d’ une combinaison particulièrement athérogène de LDL-cholestérol et de VLDL-cholestérol élevés.
The incidence is particularly high in heart transplant patients (80%), who needed a transplant because of atherosclerotic heart disease in the native heart.
L'incidence est particulièrement importante chez les greffés cardiaques (80%), qui ont eu besoin d'une greffe suite à une maladie cardiaque athérosclérotique.
However, PTHL is a distinct clinical entity, which is associated with the use of calcineurin inhibitors, such as cyclosporine, and other mediators of the rejection process such as sirolimus.
Cependant, la PTHL est une entité clinique distincte associée à l'utilisation d’ inhibiteurs de calcineurine, tels que la ciclosporine, et d'autres médiateurs du processus de rejet tels que le sirolimus.
As pravastatin has only a modest increase in its exposure in the presence of cyclosporine, it seems the right statin in the initial management of PTHL.
Comme l’ exposition à la pravastatine augmente seulement de façon modérée en présence de ciclosporine, elle semble être la statine de choix dans la gestion initiale de la PTHL.
- Cardiac transplantation
- Transplantation cardiaque
One study was performed in cardiac transplantation (Kobashigawa study).
Une étude a été réalisée en transplantation cardiaque (étude de Kobashigawa).
In this open study, within two weeks after transplantation, patients were randomised to receive either a 20 mg pravastatin dose or placebo; the pravastatin dose was increased to 40 mg if well tolerated after 4 weeks (47 patients) in addition to the immunosuppressive treatment with cyclosporine, prednisone and azathioprine.
Dans cette étude ouverte, dans les deux semaines suivant la transplantation, les patients ont été randomisés pour recevoir soit une dose de pravastatine de 20 mg ou un placebo; la dose de pravastatine a été augmentée à 40 mg si elle était bien tolérée après 4 semaines (47 patients), en complément d’ un traitement immunosuppresseur par ciclosporine, prednisone et azathioprine.
After two months all patients were on a 40 mg pravastatin dose.
Après deux mois, tous les patients recevaient une dose de 40 mg de pravastatine.
Results showed that 12 months after transplantation, the pravastatin group had lower mean (+/ -) SD cholesterol levels than the control group (193 + 36 versus 248 + 49 mg/ dL, p < 0.001), less frequent cardiac rejection accompagnied by haemodynamic compromise (3 versus 14 patients, p= 0.005), better survival (94% versus 78%, p=0.025) and a lower incidence of coronary vasculopathy in the transplant as determined by angiography and by autopsy (3 versus 10 patients, p=0.049).
Les résultats ont démontré que 12 mois après la transplantation, le groupe traité par pravastatine atteignait des taux moyens (+/ -) ET de cholestérol inférieurs au groupe contrôle (193 ± 36 contre 248 ± 49 mg/ dl, p < 0.001), un taux de rejet cardiaque avec retentissement hémodynamique moins fréquent (3 contre 14 patients, p = 0.005), un taux de survie plus élevé (94% contre 78%, p = 0.025) et une incidence plus faible de vasculopathie coronaire, déterminée par angiographie et par autopsie, chez les greffés (3 contre 10 patients, p = 0.049).
Furthermore, in a subgroup of study patients, intracoronary ultrasound measurements at baseline and one year after transplantation showed less progression in the pravastatin group in maximal intimal thickness, 0,11+/ - 0,09 mm versus 0,23+/ -0,16 mm in the control group; p=0.002).
En outre, dans un sous-groupe de patients, les mesures d'ultrasons intracoronariens de base et un an après la transplantation, ont démontré une progression moindre de l'épaisseur maximale de l’ intima dans le groupe pravastatine (0,11 ± 0,09 mm contre 0,23 ± 0,16 mm dans le groupe contrôle; p = 0.002).
Survival was an objective end point and the findings on intracoronary ultrasonography were interpreted blindly.
La survie était un critère d’ évaluation objectif et les résultats obtenus pour l'ultrasonographie intracoronarienne ont été interprétés en aveugle.
These results showed that if pravastatin did not change the overall incidence of cardiac rejection, it decreased the rate of rejection accompanied by haemodynamic compromise, resulting in better survival.
Ces résultats ont démontré que si la pravastatine ne changeait pas l'incidence globale du rejet cardiaque, elle diminuait le taux de rejet avec retentissement hémodynamique, contribuant ainsi à un taux de survie plus élevé.
Furthermore, a 5-year follow-up of this study was also performed.
En outre, un suivi de cinq ans de cette étude a également été effectué.
After the first year of the study, 71% of the placebo-treated patients switched to a pravastatin treatment based on first results of the study.
Un an après le début de l'étude, 71% des patients traités par placebo sont passés à un traitement par pravastatine en fonction des premiers résultats de l'étude.
Five year survival continues to be superior in the pravastatin group with greater divergence in survival compared to the first year and the intimal area of the plaque was significantly reduced relative to the patient’ s baseline (see table below).
Le taux de survie à cinq ans a continué à être supérieur dans le groupe pravastatine avec une plus grande divergence de survie par rapport à la première année et la surface intimale de la plaque a été significativement réduite par rapport aux valeurs de base des patients (cf. tableau ci-dessous).
The safety profile of pravastatin was similar to placebo.
Le profil de sécurité de la pravastatine était semblable à celui du placebo.
5-year
 EMEA 2004 CPMP/ 6214/ 03
Delta IVUS (baseline to 5 years)
5 ans
_______________________________________________________________________________
15/ 30
survival
Delta IVUS (valeur de base à 5 ans)
freedom form
Survie
IA (mm²)
Forme libre de IA (mm²) TCAD et/ ou décès
Control group 62% group
Groupe pravastatine 83% Groupe contrôle 62%
55%
64% 55%
1.36
0,42* 1,36
0.11
0,06 0,11
-3.49
- 3,14 - 3,49
* P < 0,05; IVUS intravascular ultrasound; IA intimal area; II intimal index; LA lumen area/ TCAD = transplant coronary artery disease
*p < 0,05; IVUS = ultrason intravasculaire; IA = surface intimale; II = index intimal; LA = surface de la lumière; TCAD = maladie coronaire et artérielle du greffon
In conclusion, the use of pravastatin early after heart transplantation appears to have continued benificial effects in survival, rejection, and the development of TCAD 5 years after a transplantation.
En conclusion, l'utilisation précoce de pravastatine à la suite d’ une transplantation cardiaque semble avoir des effets bénéfiques continus sur la survie, le rejet et le développement de TCAD pendant les cinq années suivant la transplantation.
A large cross over to pravastatin from the control group suggests that early use of pravastatin appears important for good outcome.
Le transfert d’ un nombre important de patients du groupe contrôle à la pravastatine suggère que l'utilisation précoce de pravastatine contribue à un bon résultat.
- Renal transplantation
- Transplantation rénale
Only one study (Katznelson and al.) was performed in this indication.
Une seule étude (Katznelson et al.) a été réalisée dans cette indication.
In this prospective, non blinded study, performed in 48 consecutive cadaver renal transplant patients (similar design than the cardiac transplant patients), patients were randomised to receive in an alternating fashion either a 20 mg pravastatin daily dose (n=24) or placebo (control group; n=24).
Dans cette étude prospective ouverte réalisée chez 48 greffés rénaux (avec une conception d’ étude semblable à celle des greffés cardiaques), les patients ont été randomisés pour recevoir, en alternance, une dose journalière de 20 mg de pravastatine (n = 24) ou de placebo (groupe contrôle, n = 24).
All patients were immunosuppressed with cyclosporine and prednisone.
Tous les patients étaient immunodéprimés par traitement à la ciclosporine et prednisone.
Results showed that in renal transplant patients early treated with pravastatin, there is a lower tendency in acute rejection and extra renal vascular complications.
Les résultats ont démontré une tendance moindre au rejet aigu et aux complications rénales extravasculaires chez les greffés rénaux traités de manière précoce par pravastatine.
- Liver transplantation
- Transplantation hépatique
No study was provided to support the indication after liver transplantation.
Aucune étude n'a été fournie pour étayer l'indication à la suite d’ une transplantation hépatique.
Moreover, the management of post liver transplant hyperlipidaemia is poorly documented in literature.
En outre, la gestion de l’ hyperlipidémie post-transplantation hépatique est mal documentée.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Pravachol, the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.1 indications text:
Après étude de la documentation fournie par le TAMM et une évaluation des pratiques cliniques actuelles dans toute l’ UE à propos de l'utilisation du pravachol, le texte suivant a été considéré comme étant le texte harmonisé le plus approprié pour la rubrique 4.1 Indications:
CPMP/ 6214/ 03 4.1 Therapeutic indications
Post-transplantation Réduction des hyperlipidémies post-transplantation chez les patients recevant un traitement  EMEA 2004 CPMP/ 6214/ 03
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(see sections 4.2, 4.5 and 5.1).
immunosuppresseur à la suite d’ une transplantation d’ organe (cf. rubriques 4.2, 4.5 et 5.1).
Different dose recommendations have been approved by Member States with regards the starting dose, daily dose, dosing in the elderly and dosing during moderate renal and hepatic impairment.
Différentes recommandations posologiques ont été approuvées par les États membres en ce qui concerne la dose initiale, la dose journalière, l’ ajustement de la posologie chez les personnes âgées et les doses en cas d'insuffisance rénale et hépatique modérée.
The MAH was requested to substantiate scientifically the divergent information across member states and justify a proposed common wording, especially with regard to therapeutic daily dose range.
Le TAMM a été invité à étayer scientifiquement les informations divergentes entre les États membres et à justifier une formulation commune, en particulier à propos des gammes de doses thérapeutiques journalières.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Pravachol the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.2 Posology text:
Après étude de la documentation fournie par le TAMM et évaluation des pratiques cliniques actuelles dans toute l’ UE à propos de l'utilisation du pravachol, le texte suivant a été considéré comme le texte harmonisé le plus approprié pour la rubrique 4.2 Posologie:
Prior to initiating< (TRADENAME) >, secondary causes of hypercholesterolaemia should be excluded and patients should be placed on a standard lipid-lowering diet which should be continued during treatment. < (TRADENAME) > is administered orally once daily preferably in the evening with or without food.
Avant de débuter un traitement par < (NOM COMMERCIAL) >, toute cause secondaire d’ hypercholestérolémie doit être éliminée et les patients doivent être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard, qui doit être poursuivi durant le traitement. < (NOM COMMERCIAL) > est administré par voie orale en une prise par jour, de préférence le soir pendant ou en dehors des repas.
The recommended dose range is 10-40 mg once daily.
Hypercholestérolémie: la dose recommandée est de 10 à 40 mg une fois par jour.
The therapeutic response is seen within a week and the full effect of a given dose occurs within four weeks, therefore periodic lipid determinations should be performed and the dosage adjusted accordingly.
La réponse thérapeutique étant observée après une semaine et le plein effet d'une dose donnée après quatre semaines, des bilans lipidiques périodiques doivent être pratiqués et la posologie ajustée en conséquence.
The maximum daily dose is 40mg.
La dose journalière maximale est de 40 mg.
In all preventive morbidity and mortality trials, the only studied starting and maintenance dose was 40mg daily.
Prévention cardiovasculaire: dans toutes les études de prévention de la morbidité et de la mortalité, la seule dose initiale et d'entretien étudiée était de 40 mg par jour.
Following organ transplantation a starting dose of 20 mg per day is recommended in patients receiving immunosuppressive therapy (see section 4.5).
Posologie après transplantation: à la suite d’ une transplantation d'organe, la dose initiale recommandée chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur est de 20 mg par jour (cf. rubrique 4.5).
Depending on the response of the lipid parameters, the dose may be adjusted up to 40 mg under close medical supervision (see section 4.5).
En fonction de la réponse sur les paramètres lipidiques, la posologie peut être augmentée à 40 mg sous surveillance médicale étroite (cf. rubrique 4.5).
The documentation on efficacy and safety in patients less than 18 years old is limited; therefore, the use of< (TRADENAME) > is not recommended in these patients.
Enfants: les données d’ efficacité et de sécurité d’ emploi chez les patients âgés de moins de 18 ans étant limitées, l'utilisation de < (NOM COMMERCIAL) > chez ces patients n'est pas recommandée.
There is no dose adjustment necessary in these patients unless there are predisposing risk factors (see section 4.4 Muscle disorders).
Patients âgés: aucun ajustement posologique n’ est nécessaire chez ces patients, à moins qu’ ils ne présentent des facteurs de risque prédisposants (cf. rubrique 4.4 Troubles musculaires).
A starting dose of 10 mg a day is recommended in patients with moderate or severe renal impairment or significant hepatic impairment.
Insuffisance rénale ou hépatique: une dose initiale de 10 mg par jour est recommandée chez les patients atteints d’ insuffisance rénale modérée ou sévère ou d’ insuffisance hépatique significative.
The dosage should be adjusted according to the response of lipid parameters and under medical supervision.
La posologie peut être augmentée à 40 mg en fonction de la réponse sur les paramètres lipidiques et sous surveillance médicale.
The lipid lowering effects of< (TRADENAME) > on total cholesterol and LDL-cholesterol are enhanced when combined with a bile acid-binding resin (e.g. cholestyramine, colestipol). < (TRADENAME) > should be given either one hour before or at least four hours after the resin (see section 4.5).
Traitements concomitants: les effets hypolipidémiants de < (NOM COMMERCIAL) > sur le cholestérol total et le LDL-cholestérol sont renforcés en cas d’ association à une résine chélatrice des acides biliaires (par ex., colestyramine, colestipol). < (NOM COMMERCIAL) > doit être administré soit une heure avant, soit au moins quatre heures après la résine (cf. rubrique 4.5).  EMEA 2004 CPMP/ 6214/ 03
For patients taking cyclosporin with or without other immunosuppressive medicinal products, treatment should begin with 20 mg of pravastatin once daily and titration to 40 mg should be performed with caution (see section 4.5).
Pour les patients prenant de la ciclosporine, associée ou non à d’ autres immunosuppresseurs, le traitement doit être initié par 20 mg de pravastatine une fois par jour et une augmentation à 40 mg doit être réalisée avec précaution (cf. rubrique 4.5).
Safety issues
- Questions relatives à la sécurité
Section 4.3 Contraindications
Contre-indications
The MAH was requested to propose and scientifically justify a common EU wide approach as the contraindications text was considered to differ to a large extent between Member States especially relating to:
Le TAMM a été invité à étayer scientifiquement les informations divergentes entre les États membres et à justifier une formulation commune, en particulier en ce qui concerne les points suivants:
the use in children severe renal impairment liver disease pregnancy lactation myopathy.
utilisation chez les enfants insuffisance rénale sévère maladie hépatique grossesse allaitement myopathie
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Pravachol, the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.3 Contraindications, the text in the harmonised SPC is not so dissimilar to the currently approved SPCs that it will significantly change clinical practices:
Le texte du RCP harmonisé ne diffère pas des RCP actuellement approuvés au point de changer notablement les pratiques cliniques.
4.3 Contraindications
Contre -indications
- Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
- Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
- Active liver disease including unexplained persistent elevations of serum transaminase elevation
- Maladie hépatique évolutive, notamment une élévation persistante et inexpliquée des taux de
exceeding 3 x the upper limit of normal (ULN) (see section 4.4).
transaminases sériques supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (> 3 N) (cf. rubrique 4.4).
- Pregnancy and lactation (see section 4.6).
- Grossesse et allaitement (cf. rubrique 4.6).
Special warnings and precautions for use After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Pravachol, the most suitable harmonised Section 4.4 Special Warnings and Precautions for Use text was approved (See Annex III).
Après étude de la documentation fournie par le TAMM et évaluation des pratiques cliniques actuelles dans toute l’UE à propos de l'utilisation du pravachol, le texte harmonisé le plus approprié pour la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi a été approuvé (voir annexe III).
The text in the CPMP/6214/03
Toutes les autres rubriques du RCP ont été harmonisées à la suite de la procédure de saisine (à l’exception de cf. ci-dessous; Aspects administratifs).
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En conclusion, le CPMP a considéré que toutes les présentations peuvent être utiles pour le traitement des patients dans les indications approuvées.
EMEA 2004
- Aspects administratifs
harmonised SPC is not so dissimilar to the currently approved SPCs that it will significantly change clinical practices.
TAMM, numéro d’autorisation de mise sur le marché, date de première autorisation/renouvellement de l’autorisation, date de mise à jour du texte.
All other sections of the SPC were harmonised as a result of the referral procedure (except See Below; Administrative Issues).
EMEA 2004 CPMP/6214/03 Rapport bénéfice/risque
Finally, the CPMP considered that all presentations may be useful to treat the patients in the approved indications.
D’après la documentation fournie par le TAMM et en se
- Administrative issues
fondant sur la discussion scientifique au sein
Benefit/Risk considerations Based on the documentation submitted by the MAH and the scientific discussion within the Committee, the CPMP considered that the benefit/risk ratio of Pravachol is favourable for use relating to:
du Comité, le CPMP a considéré que le rapport bénéfice/risque du pravachol est favorable pour une utilisation dans les indications suivantes:
Hypercholesterolemia Treatment of primary hypercholesterolemia or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet, when response to diet and other non-pharmacological treatments (e.g. exercise, weight reduction) is inadequate.
Hypercholestérolémie Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes, en complément d’un régime, quand la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par ex., exercice, perte de poids) est insuffisante.
Primary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with moderate or severe hypercholesterolemia and at high risk of a first cardiovascular event, as an adjunct to diet (see section 5.1).
Prévention secondaire
Secondary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with a history of myocardial infarction or unstable angina pectoris and with either normal or increased cholesterol levels, as an adjunct to correction of other risk factors (see section 5.1).
Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaire chez les patients ayant un antécédent d'IDM ou d'angor instable et un taux de cholestérol normal ou élevé, en addition à la correction des autres facteurs de risque (cf. rubrique 5.1).
Post transplantation Reduction of post transplantation hyperlipidaemia in patients receiving immunossupressive therapy following solid organ transplantation.
Post-transplantation Réduction des hyperlipidémies post-transplantation chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur à la suite d’une transplantation d’organe (cf. rubriques 4.2, 4.5 et 5.1).
(see sections 4.2, 4.5 and 5.1).
MOTIFS DE LA MODIFICATION PRODUIT
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS
DES RÉSUMÉS DES CARACTÉRISTIQUES DU
• the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics, • the Summary of Products Characteristic proposed by the Marketing Authorisation Holders has been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
• la saisine était destinée à l'harmonisation des résumés des caractéristiques du produit, • le résumé des caractéristiques du produit proposé par les titulaires d’autorisations de mise sur le marché a été évalué en se fondant sur la documentation fournie et sur la discussion scientifique au sein du Comité,
the CPMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III of the CPMP Opinion for Pravachol and associated names (see Annex I).
Le CPMP a recommandé la modification des autorisations de mise sur le marché pour lesquelles le résumé des caractéristiques du produit est défini à l’annexe III de l'avis du CPMP pour le pravachol et les dénominations associées (voir annexe I).
CPMP/6214/03
EMEA 2004 CPMP/6214/03
EMEA 2004
ANNEXE III
ANNEX III
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Note:
NOTE:
This summary of product characteristics is the summary of product characteristics that was annexed to the Commission Decision issued on 2 March 2004 concerning this referral; this text was valid at that time.
CE RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT (RCP EST CELUI AYANT ETE AN NEXE A LA DECISION DE LA COMMISSION RELATIVE A LA SAISINE COMMUNAUTAIRE CE TEXTE DOIT ETRE CONSIDERE COMME VALIDE AU MOMENT DE LA DECISION DE LA COMMISSION.
It is not subsequently varied or updated by the EMEA, and therefore may not necessarily be the summary of product characteristics currently approved in the EU member states.
NE FAISANT PAS L’OBJET DE MODIFICATIONS OU DE MISES A JOUR ULTERIEURES PAR L’ EMEA, CE RCP PEUT NE PAS CORRESPONDRE A LA DERNIERE VERSION APPROUVEE ET EN COURS DE VALIDITE
CPMP/6214/03 1.
EMEA 2004 CPMP/6214/03 1.
[See Annex I.
< (PR AVACHOL AND ASSOCIATED NAME) > < (STRENGTH) > mg comprimés [Voir annexe I.
To be implemented nationally]
A mettre en place au niveau national]
Each tablet contains < (STRENGTH) > mg pravastatin sodium.
Chaque comprimé contient < (STRENGTH) > mg de pravastatine sodique.
To be implemented nationally] For excipients, see section 6.1.
A mettre en place à l'échelle nationale] Pour les excipients, cf. rubrique 6.1.
Primary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with moderate or severe hypercholesterolemia and at high risk of a first cardiovascular event, as an adjunct to diet (see section 5.1).
Prévention primaire Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaire chez les patients présentant une hypercholestérolémie modérée ou sévère et exposés à un risque élevé de premier événement cardiovasculaire, en complément d’un régime (cf. rubrique 5.1).
Secondary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with a history of myocardial infarction or unstable angina pectoris and with either normal or increased cholesterol levels, as an adjunct to correction of other risk factors (see section 5.1).
Prévention secondaire Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaire chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’angor instable et un taux de cholestérol normal ou élevé, en addition à la correction des autres facteurs de risque (cf. rubrique 5.1).
(see sections 4.2, 4.5 and 5.1).
Post-transplantation Réduction des hyperlipidémies post-transplantation chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur à la suite d’une transplantation d’organe (cf. rubriques 4.2, 4.5 et 5.1).