qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
38 Excretion Voriconazole is eliminated via hepatic metabolism with less than 2% of the dose excreted unchanged in the urine.
Élimination Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique; moins de 2% de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines.
After administration of a radiolabelled dose of voriconazole, approximately 80% of the radioactivity is recovered in the urine after multiple intravenous dosing and 83% in the urine after multiple oral dosing.
Après administration d’ une dose radio-marquée de voriconazole, environ 80% de la radioactivité est retrouvée dans l’ urine en cas d’ administrations intraveineuses répétées, et environ 83% en cas d’ administrations orales répétées.
Pharmacokinetic-Pharmacodynamic analyses of clinical trial data identified positive associations between plasma voriconazole concentrations and both liver function test abnormalities and visual disturbances.
42 Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des données issues des essais cliniques ont permis d’ établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique ainsi que les troubles visuels.
Gender In an oral multiple dose study, Cmax and AUCτ for healthy young females were 83% and 113% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
Sexe Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la Cmax et l’ ASCτ de femmes jeunes et saines étaient respectivement de 83 et 113% supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et sains.
In paediatric patients there is a general trend towards low bioavailability at lower body weights and high bioavailability at higher body weights (approaching the extent
Chez les enfants, il y a une tendance générale vers une faible biodisponibilité pour des poids corporels plus faible et une biodisponibilité élevée pour des poids corporels plus élevés (approchant la mesure démontrée chez les adultes).
Renal impairment In an oral single dose (200 mg) study in subjects with normal renal function and mild (creatinine clearance 41-60 ml/ min) to severe (creatinine clearance < 20 ml/ min) renal impairment, the pharmacokinetics of voriconazole were not significantly affected by renal impairment.
Insuffisance rénale Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) chez des sujets ayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 41 à 60 ml/ mn) à sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/ mn), la pharmacocinétique du voriconazole n’ a pas été significativement modifiée par l’ insuffisance rénale.
Hepatic impairment After an oral single dose (200 mg), AUC was 233% higher in subjects with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) compared with subjects with normal hepatic function.
Insuffisance hépatique Après administration d’ une dose orale unique de 200 mg de voriconazole à des patients atteints d’ une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l’ ASCτ était de 233% supérieure à celle
In an oral multiple dose study, AUCτ was similar in subjects with moderate hepatic cirrhosis (Child- Pugh B) given a maintenance dose of 100 mg twice daily and subjects with normal hepatic function given 200 mg twice daily.
Dans une étude à administrations orales répétées, l’ ASCτ est similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant 100 mg deux fois par jour en dose d’ entretien et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deux fois par jour.
40 Film-coat:
Pelliculage:
6.5 Nature and contents of container
44 6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur
HDPE tablet containers of 2, 30 and 100.
Conditionnements primaires pour comprimés en polyéthylène à haute densité de 2, 30 et 100 comprimés.
21 March 2002 Date of last renewal:
21 Mars 2002 Date de dernier renouvellement:
VFEND 200 mg powder for solution for infusion
VFEND 200 mg poudre pour solution pour perfusion.
Each vial contains 200 mg of voriconazole.
Chaque ml contient 10 mg de voriconazole après reconstitution (voir rubrique 6.6- une fois reconstitué une dilution supplémentaire est nécessaire avant administration). Chaque flacon contenant 200 mg de voriconazole.
Excipient: each vial contains 217.6 mg sodium For a full list of excipients, see section 6.1.
Excipient: chaque flacon contient 217,6 mg de sodium Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
White lyophilised powder
Poudre blanche lyophilisée
Treatment of candidemia in non-neutropenic patients
Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques.
Treatment of fluconazole-resistant serious invasive Candida infections (including C. krusei)
Traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole.
Treatment of serious fungal infections caused by Scedosporium spp. and Fusarium spp.
Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.
VFEND requires reconstitution and dilution (see section 6.6) prior to administration as an intravenous infusion.
VFEND doit être reconstitué et dilué (voir rubrique 6.6) avant d’ être administré en perfusion intraveineuse.
Not for bolus injection.
Ne pas injecter en bolus.
It is recommended that VFEND is administered at a maximum rate of 3 mg/ kg per hour over 1 to 2 hours.
Il est recommandé d'administrer VFEND à une vitesse maximale de 3 mg/ kg/ heure pendant 1 à 2 heures.
VFEND must not be infused into the same line or cannula concomitantly with other intravenous products.
VFEND ne doit pas être perfusé via la même ligne ou le même catheter simultanément à d’ autres injectables intraveineux.
VFEND must not be administered simultaneously with any blood product or any short-term infusion of concentrated solutions of electrolytes, even if the two infusions are running in separate lines.
VFEND ne doit pas être administré simultanément à un produit sanguin ou à une solution concentrée d’ électrolytes en perfusion de courte durée, même si les deux perfusions sont administrées par des lignes séparées.
Total parenteral nutrition (TPN) need not be discontinued when prescribed with VFEND, but does need to be infused through a separate line (see section 6.2).
La nutrition parentérale totale (NPT) ne doit pas être interrompue quand elle est prescrite avec VFEND, mais elle doit être perfusée via une ligne séparée (voir rubrique 6.2).
42 VFEND is also available as 50 mg and 200 mg film-coated tablets and 40 mg/ ml powder for oral suspension.
VFEND est aussi disponible en comprimés pelliculés dosés à 50 mg et 200 mg, et en poudre pour suspension buvable dosée à 40 mg/ ml.
Use in adults Therapy must be initiated with the specified loading dose regimen of either intravenous or oral VFEND to achieve plasma concentrations on Day 1 that are close to steady state.
46 Utilisation chez l’ adulte Le traitement doit être débuté avec la dose d’ attaque spécifiée, différente pour la forme intraveineuse de la forme orale, afin d’ obtenir le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l’ état d’ équilibre.
Detailed information on dosage recommendations is provided in the following table:
Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant:
Intravenous
Voie orale Voie intraveineuse
Maintenance Dose (after first 24 hours)
Dose d’ entretien (après
200 mg twice daily
200 mg deux fois par
Dosage adjustment If patients are unable to tolerate treatment at 4 mg/ kg twice daily, reduce the intravenous dose to 3 mg/ kg twice daily.
Adaptation de la dose Si les patients ne tolèrent pas le traitement à la dose de 4 mg/ kg deux fois par jour, la dose intraveineuse doit être réduite à 3 mg/ kg deux fois par jour.
Rifabutin or phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased to 5 mg/ kg intravenously twice daily, see sections 4.4 and 4.5.
La rifabutine ou la phénytoïne peuvent être administrées en même temps que le voriconazole si la dose d’ entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg/ kg IV deux fois par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Treatment duration depends upon patients’ clinical and mycological response.
La durée du traitement par voriconazole dépend des résultats cliniques et mycologiques observés chez le patient.
The duration of treatment with the intravenous formulation should be no longer than 6 months (see section 5.3).
La durée de traitement avec la forme intraveineuse ne doit pas dépasser 6 mois (voir rubrique 5.3).
Use in the elderly No dose adjustment is necessary for elderly patients (see section 5.2).
Utilisation chez les personnes âgées Aucune adaptation posologique n’ est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Use in patients with renal impairment In patients with moderate to severe renal dysfunction (creatinine clearance < 50 ml/ min), accumulation of the intravenous vehicle, SBECD, occurs.
Utilisation chez les insuffisants rénaux Chez les patients présentant une dysfonction rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/ mn) il se produit une accumulation du véhicule intraveineux, la SBECD.
Oral voriconazole should be administered to these patients, unless an assessment of the risk benefit to the patient justifies the use of intravenous voriconazole.
Chez ces patients, la forme orale de VFEND doit être privilégiée, sauf si l’ évaluation du rapport risque/ bénéfice ne justifie l’ administration de la forme intraveineuse pour le patient.
Serum creatinine levels should be closely monitored in these patients and, if increases occur, consideration should be given to changing to oral voriconazole therapy (see section 5.2).
Il convient de surveiller étroitement les taux sériques de créatinine de ces patients et, en cas d’ augmentation, il convient d’ envisager le relais par la forme orale (voir rubrique 5.2).
A four hour haemodialysis session does not remove a sufficient amount of voriconazole to warrant dose adjustment.
Une hémodialyse de quatre heures n’ élimine pas une quantité suffisante de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.
The intravenous vehicle, SBECD, is haemodialysed with a clearance of 55 ml/ min.
Le véhicule intraveineux, la SBECD, est hémodialysé à une clairance de 55 ml/ min.
43 Use in patients with hepatic impairment No dose adjustment is necessary in patients with acute hepatic injury, manifested by elevated liver function tests (ALAT, ASAT) (but continued monitoring of liver function tests for further elevations is recommended).
Utilisation chez les insuffisants hépatiques Aucune adaptation posologique n’ est nécessaire pour les patients présentant une lésion hépatique aiguë se manifestant par des valeurs élevées lors du test de la fonction hépatique (ALAT, ASAT) (mais une surveillance continue des tests de la fonction hépatique est recommandée afin de détecter de nouvelles élévations).
It is recommended that the standard loading dose regimens be used but that the maintenance dose be halved in patients with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) receiving VFEND (see section 5.2).
47 Chez les patients atteints d’ une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) traités par VFEND, il est recommandé d'utiliser les doses de charge indiquées dans le tableau ci-dessus et de diminuer de moitié la dose d’ entretien (voir rubrique 5.2).
Patients with severe hepatic impairment must be carefully monitored for drug toxicity (see also section 4.8).
Les insuffisants hépatiques graves doivent être étroitement surveillés en raison de la toxicité du médicament (voir aussi rubrique 4.8).
Oral**
Voie orale**
No oral or intraveneous loading dose is recommended
Aucune dose de charge orale ou intraveineuse n'est recommandée Dose de charge
If paediatric patients are unable to tolerate an intravenous dose of 7 mg/ kg twice daily, a dose reduction from 7 mg/ kg to 4 mg/ kg twice daily may be considered based on the population pharmacokinetic analysis and previous clinical experience.
Si les enfants ne sont pas capables de tolérer une dose intraveineuse de 7 mg/ kg deux fois par jour, une réduction de dose de 7 mg/ kg à 4 mg/ kg deux fois par jour peut être envisagée sur la base de l’ analyse pharmacocinétique de population et d’ expérience clinique antérieure.
This provides equivalent exposure to 3 mg/ kg twice daily in adults (see section 4.2 use in adults).
Ceci fournit une exposition équivalente de 3 mg/ kg deux fois par jour chez l’ adulte (voir rubriques 4.2 utilisation chez l’ adulte).
Adolescents (12 to 16 years of age): should be dosed as adults.
Adolescents (12 à 16 ans): utiliser les mêmes posologies que chez l’ adulte.
Coadministration of the CYP3A4 substrates, terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide or quinidine with VFEND is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to QTc prolongation and rare occurrences of torsades de pointes (see section 4.5).
L’ administration concomitante de VFEND et des substrats du CYP3A4, terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide ou quinidine est contre-indiquée car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l’ intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.5).
44 Coadministration of VFEND with high dose ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated because ritonavir significantly decreases plasma voriconazole concentrations in healthy subjects at this dose (see section 4.5, for lower doses see section 4.4).
48 L’ administration concomitante de VFEND et de ritonavir à dose élevée (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles de ritonavir voir rubrique 4.4).
Coadministration of ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine), which are CYP3A4 substrates, is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to ergotism (see section 4.5).
L’ administration concomitante de VFEND et d’ alcaloïdes de l’ ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), substrats du CYP3A4, est contre-indiquée car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner de l’ ergotisme (voir rubrique 4.5).
Coadministration of voriconazole and sirolimus is contraindicated, since voriconazole is likely to increase plasma concentrations of sirolimus significantly (see section 4.5).
L’ administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre-indiquée car le voriconazole est susceptible d’ augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de sirolimus (voir rubrique 4.5).
There have been rare cases of torsades de pointes in patients taking voriconazole who had risk factors, such as history of cardiotoxic chemotherapy, cardiomyopathy, hypokalaemia and concomitant medications that may have been contributory.
De rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traités par voriconazole présentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer tels que des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d’ hypokaliémie et la prise de traitements concomitants.
Voriconazole should be administered with caution to patients with potentially proarrhythmic conditions, such as  Congenital or acquired QT-prolongation  Cardiomyopathy, in particular when heart failure is present  Sinus bradycardia  Existing symptomatic arrhythmias  Concomitant medication that is known to prolong QT interval Electrolyte disturbances such as hypokalaemia, hypomagnesaemia and hypocalcaemia should be monitored and corrected, if necessary, prior to initiation and during voriconazole therapy (see section 4.2).
Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant des conditions potentiellement pro- arythmogènes, telles que • allongement du QT congénital ou acquis • cardiomyopathie, en particulier en présence d’ une insuffisance cardiaque • bradycardie sinusale • présence d’ arythmie symptomatique • traitement associé connu pour allonger l’ intervalle QT Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique 4.2).
A study has been conducted in healthy volunteers which examined the effect on QT interval of single doses of voriconazole up to four times the usual daily dose.
Une étude a évalué chez des volontaires sains l'effet sur l’ intervalle QT de doses uniques de voriconazole allant jusqu’ à quatre fois la dose journalière usuelle.
Infusion-related reactions:
Réactions liées à la perfusion:
Infusion-related reactions, predominantly flushing and nausea, have been observed during administration of the intravenous formulation of voriconazole.
Des réactions liées à la perfusion, principalement flush et nausées, ont été observées lors de l’ administration de voriconazole par voie intraveineuse.
Depending on the severity of symptoms, consideration should be given to stopping treatment (see section 4.8).
En fonction de la sévérité des symptômes, l’ arrêt du traitement pourra être envisagé (voir rubrique 4.8).
Transient hepatic reactions, including hepatitis and jaundice, have occurred among patients with no other identifiable risk factors.
Des réactions hépatiques transitoires, comme des hépatites et des ictères, sont survenues chez des patients ne présentant pas d’ autre facteur de risque identifiable.
Patient management should include laboratory evaluation of hepatic function (particularly liver function tests and bilirubin).
49 hépatique (en particulier tests de la fonction hépatique et de la bilirubine).
Discontinuation of VFEND should be considered if clinical signs and symptoms are consistent with liver disease development.
L’ arrêt du traitement doit être envisagé en cas de symptômes et de signes cliniques compatibles avec une hépatopathie.
Visual adverse events:
Evénements indésirables visuels:
45 Renal adverse events:
Evénements indésirables rénaux:
Patient being treated with voriconazole are likely to be treated concomitantly with nephrotoxic medications and have concurrent conditions that may result in decreased renal function (see section 4.8).
Les patients sous voriconazole peuvent être traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et présenter des affections concomitantes pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.8).
Monitoring of renal function:
Surveillance de la fonction rénale:
Patients should be monitored for the development of abnormal renal function.
Ces patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale.
This should include laboratory evaluation, particularly serum creatinine.
Cette surveillance doit comprendre une évaluation en laboratoire en particulier de la créatinine sérique.
It is recommended that patients should be informed to avoid sunlight during the treatment.
Les patients doivent être informés d’ éviter toute exposition au soleil au cours du traitement.
Concomitant use of voriconazole and phenytoin should be avoided unless the benefit outweighs the risk (see section 4.5).
L’ administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne, doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
Concomitant use of voriconazole and rifabutin should be avoided unless the benefit outweighs the risk (see section 4.5).
L’ administration concomitante de voriconazole et de rifabutine, doit être évitée sauf sile bénéfice attendu est supérieur au risque encouru(voir rubrique 4.5).
Short Acting Opiates (CYP3A4 substrate):
50 Opiacés d’ action rapide (substrat du CYP3A4):
As the half-life of alfentanil is prolonged in a four-fold manner when alfentanyl is coadministered with voriconazole, a longer respiratory monitoring period may be necessary.
Lorsque l’ alfentanil est co-administré avec le voriconazole, la demi-vie de l’ alfentanil est prolongée de quatre fois, aussi une plus longue période de surveillance respiratoire peut être nécessaire.
Ritonavir (potent CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
Ritonavir (inducteur puissant du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4):
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk justifies the use of voriconazole (see section 4.5, for higher doses see section 4.3).
L’ administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à dose faible (100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation du rapport bénéfice/ risque justifie l’ utilisation du voriconazole (voir rubrique 4.5, pour des doses plus élevées de ritonavir voir rubrique 4.3).
Sodium content:
Teneur en sodium:
Each vial of VFEND contains 217.6 mg of sodium.
Chaque flacon de VFEND contient 217,6mg de sodium.
This should be taken into consideration for patients on a controlled sodium diet.
Ceci doit être pris en considération pour les patients qui suivent un régime pauvre en sel.
46 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interaction
Unless otherwise specified, drug interaction studies have been performed in healthy adult male subjects using multiple dosing to steady state with oral voriconazole at 200 mg twice daily.
Sauf spécification contraire, toutes les études d’ interaction ont été menées chez des sujets sains adultes de sexe masculin après administration multiples orales de 200 mg de voriconazole deux fois par jour jusqu’ à l'obtention de l’ état d’ équilibre des concentrations plasmatiques.
This section addresses the effects of other medicinal products on voriconazole, the effects of voriconazole on other medicinal products and two-way interactions.
Cette rubrique est consacrée aux effets des autres médicaments sur le voriconazole, aux effets du voriconazole sur les autres médicaments et aux interactions réciproques.
Voriconazole is metabolised by cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du CYP450.
The effect of the coadministration of oral voriconazole (200 mg twice daily) and high dose (400 mg) and low dose (100 mg) oral ritonavir (400 mg and 100 mg) was investigated in two separate studies in healthy volunteers.
L’ effet de l’ administration concomitante de voriconazole oral (200 mg deux fois par jour) et de ritonavir oral à dose élevée (400 mg) et à dose faible (100 mg) a été étudié dans deux études distinctes chez des volontaires sains.
High doses of ritonavir (400 mg twice daily) decreased the steady state Cmax and AUCτ of oral voriconazole by an average of 66% and 82%, whereas low doses of ritonavir (100 mg twice daily) decreased the Cmax and AUCτ of oral voriconazole by an average of 24% and 39% respectively.
Des doses élevées de ritonavir (400 mg deux fois par jour) ont en moyenne diminué la Cmax et l’ ASCτ, à l’ état d’ équilibre, du voriconazole oral de 66% et 82%, alors que de faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour) ont en moyenne diminué la Cmax et l’ ASCτ du voriconazole de 24% et 39% respectivement.
Administration of voriconazole did not have a significant effect on mean Cmax and AUCτ in the high dose study although a minor decrease in steady state Cmax and AUCτ of ritonavir with an average of 25% and 13% respectively was observed in the low dose ritonavir interaction study.
L’ administration de voriconazole n’ a pas eu d’ effet significatif sur la valeur moyenne de la Cmax et de l’ ASCτ du ritonavir dans l’ étude à dose élevée, bien qu’ une faible diminution de la Cmax et l’ ASCτ à l’ état d’ équilibre, du ritonavir de 25% et 13% en moyenne respectivement, ait été observée dans l’ étude d’ interaction de ritonavir à faible dose.
Coadministration of voriconazole and high doses of ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated).
L’ administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à dose élevée (400 mg et plus
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk justifies the use of voriconazole (see section 4.3 and 4.4).
L’ administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/ risque pour le patient justifie l’ utilisation du voriconazole (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Although not studied, carbamazepine or phenobarbital is likely to significantly decrease plasma voriconazole concentrations.
Bien que n’ ayant pas fait l’ objet d’ études, la carbamazépine et le phénobarbital sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.
Coadministration of voriconazole with carbamazepine and phenobarbital is contraindicated (see section 4.3).
L’ administration concomitante de voriconazole et de carbamazépine ou phénobarbital est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
47 St John’ s Wort (CYP450 inducer; P-gp inducer):
Millepertuis (Hypericum perforatum), inducteur du CYP450, Inducteur de la glycoprotéine P:
After 15 days of treatment with St John’ s Wort (300 mg three times daily), plasma exposure following a single 400 mg dose of voriconazole decreased by 40-60%.
Après 15 jours de traitement par le millepertuis (300mg trois fois par jour), l’ exposition plasmatique du voriconazole après l’ administration d’ une dose unique de 400mg de voriconazole est diminuée de 40-60%.
Voriconazole inhibits the activity of cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Effets du voriconazole sur d’ autres médicaments Le voriconazole inhibe l’ activité des isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450.
Voriconazole should be administered with caution in patients with concomitant medication that is known to prolong QT interval.
Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayant un traitement associé connu pour allonger l’ intervalle QT.
Sirolimus (CYP3A4 substrate):
Sirolimus (substrat de l’ isoenzyme CYP3A4):
Voriconazole increased sirolimus (2 mg single dose) Cmax and AUCτ by 556% and 1014%, respectively.
Le voriconazole a augmenté la Cmax et de l’ ASCτ du sirolimus (dose unique de 2 mg) de 556% et 1 014% respectivement.
Although not studied, voriconazole may increase the plasma concentrations of ergot alkaloids (ergotamine and dihydroergotamine) and lead to ergotism.
Bien que n’ ayant pas fait l’ objet d’ étude, le voriconazole est susceptible d’ augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l’ ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) et d’ entrainer de l’ ergotisme.
Coadministration of voriconazole with ergot alkaloids is contraindicated (see section 4.3).
L’ administration concomitante de voriconazole et des alcaloïdes de l’ ergot de seigle est contre- indiquée (voir rubrique 4.3).
Ciclosporin (CYP3A4 substrate):
52 Ciclosporine (substrat du CYP3A4):
In stable, renal transplant recipients, voriconazole increased ciclosporin Cmax and AUCτ by at least 13% and 70%, respectively.
Chez des transplantés rénaux stables, le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ ASCτ de la ciclosporine d’ au moins 13 et 70% respectivement.
When initiating voriconazole in patients already receiving ciclosporin it is recommended that the ciclosporin dose be halved and ciclosporin level carefully monitored.
Dès lors, si un traitementpar voriconazole est instauré chez un patient sous ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de ciclosporine.
Steady-state administration of oral voriconazole increased the AUC∞ of a single dose of alfentanil by 6-fold.
L’ administration orale de voriconazole à l’ état d’ équilibre augmente de six fois l’ ASCτ d’ une dose unique d’ alfentanil.
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4 (e. g fentanyl and sufentanil), should be considered when coadministered with voriconazole (see section 4.4).
Une réduction de la dose d’ alfentanil et des autres opiacés d’ action rapide, de structure similaire à l’ alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par ex. fentanyl et sufentanil) doit être envisagée lors de la co-administration avec le voriconazole (voir rubrique 4.4).
48 Tacrolimus (CYP3A4 substrate):
Tacrolimus (substrat du CYP3A4):
Voriconazole increased tacrolimus (0.1 mg/ kg single dose) Cmax and AUCt (area under the plasma concentration time curve to the last quantifiable measurement) by 117% and 221%, respectively.
Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ ASCt (aire sous la courbe de la concentration plasmatique/ temps jusqu’ à la dernière mesure possible) du tacrolimus (dose unique de 0,1 mg/ kg) de 117 et 221% respectivement.
Other oral anticoagulants e. g. phenprocoumon, acenocoumarol (CYP2C9, CYP3A4 substrates):
Autres anticoagulants oraux, p. ex. phenprocoumone, acénocoumarol (substrats du CYP2C9 et du CYP3A4):
Although not studied, voriconazole may increase the plasma concentrations of coumarins and therefore may cause an increase in prothrombin time.
Bien que non étudié, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et d’ augmenter le temps de prothrombine.
If patients receiving coumarin preparations are treated simultaneously with voriconazole, the prothrombin time should be monitored at close intervals and the dosage of anticoagulants adjusted accordingly.
Si des patients sous coumarines sont traités simultanément par voriconazole, le temps de prothrombine doit être mesuré régulièrement et la posologie d’ anticoagulants doit être ajustée en conséquence.
Increased statin levels have been associated with rhabdomyolysis.
Une adaptation posologique de la statine doit être envisagée en cas de co-administration car de fortes concentrations de statines ont été associées à une rhabdomyolyse.
Benzodiazepines (CYP3A4 substrates):
53 Benzodiazépines (substrats du CYP3A4):
Although not studied clinically, voriconazole has been shown to inhibit midazolam metabolism in vitro (human liver microsomes).
Bien que ce point n’ ait pas fait l’ objet d’ études cliniques, le voriconazole inhibe le métabolisme du midazolam in vitro (microsomes hépatiques humains).
Therefore, voriconazole is likely to increase the plasma levels of benzodiazepines that are metabolised by CYP3A4 (e. g. midazolam and triazolam) and lead to a prolonged sedative effect.
Par conséquent, le voriconazole est susceptible d’ augmenter les taux plasmatiques des benzodiazépines qui sont métabolisées par le CYP3A4 (midazolam et triazolam) et induire une action sédative prolongée.
Voriconazole had no effect on the Cmax and AUCt of mycophenolic acid (1 g single dose).
Le voriconazole n’ a eu aucun effet sur la Cmax ni sur l’ ASCt de l’ acide mycophénolique (dose unique de 1 g de mycophénolate mofetil).
Phenytoin (CYP2C9 substrate and potent CYP450 inducer):
Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et puissant inducteur du CYP450): l’ administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
Concomitant use of voriconazole and phenytoin should be avoided unless the benefit outweighs the risk.
La phénytoïne (300 mg une fois par jour) diminue la Cmax et l’ ASCτ du voriconazole de 49 et 69% respectivement.
Phenytoin (300 mg once daily)
Le voriconazole (400 mg deux fois par jour, voir rubrique 4.2) a augmenté la Cmax et l’ ASCτ de la phénytoïne (300 mg une fois par jour) de 67 et 81% respectivement.
49 decreased the Cmax and AUCτ of voriconazole by 49% and 69%, respectively.
Lors de l’ administration concomitante de rifabutine, la Cmax et l’ ASCτ du voriconazole (350 mg deux fois par jour) étaient de 96 et 68% respectivement comparé à celles du voriconazole administré seul à une dose de 200 mg deux fois par jour.
Voriconazole (400 mg twice daily, see section 4.2) increased Cmax and AUCτ of phenytoin (300 mg once daily) by 67% and 81%, respectively.
Le voriconazole (400 mg deux fois par jour) augmentait la Cmax et l’ ASCτ de la rifabutine de 104 et 87% respectivement, comparé à celles du voriconazole administré seul à une dose de 200 mg deux fois par jour.
Careful monitoring of phenytoin plasma levels is recommended when phenytoin is coadministered with voriconazole.
Le voriconazole à une dose de 400 mg deux fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ ASCτ de la rifabutine de 195 et 331% respectivement.
Phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased to 5 mg / kg intravenously twice daily or from 200 mg to 400 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see section 4.2.
54 Si l’ administration concomitante de rifabutine avec le voriconazole est justifiée, alors la dose d’ entretien de voriconazole pourra être augmentée à 5mg/ kg IV deux fois par jour ou de 200 mg à 350 mg per os deux fois par jour (100 mg à 200 mg per os deux fois par jour pour les patients pesant moins de 40 kg) (voir rubrique 4.2).
Rifabutin (CYP450 inducer):
Oméprazole (inhibiteur du CYP2C19; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4):
Concomitant use of voriconazole and rifabutin should be avoided unless the benefit outweighs the risk. Rifabutin (300 mg once daily) decreased the Cmax and AUCτ of voriconazole at 200 mg twice daily by 69% and 78%, respectively.
L’ oméprazole (40 mg une fois par jour) a augmenté la Cmax et l’ ASCτ du voriconazole de 15 et 41% respectivement.
At a voriconazole dose of 400 mg twice daily C max and AUCτ were 104% and 87% higher, respectively, compared with voriconazole alone at 200 mg twice daily.
Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n’ est recommandée.
Voriconazole at 400 mg twice daily increased Cmax and AUCτ of rifabutin by 195% and 331%, respectively.
Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ ASCτ de l’ oméprazole de 116 et 280% respectivement.
If rifabutin coadministration with voriconazole is justified then the maintenance dose of voriconazole may be increased to 5 mg/ kg intravenously twice daily or from 200 mg to 350 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40kg) (see section 4.2).
Lorsqu’ un traitement par voriconazole est initié chez un patient recevant déjà de l’ oméprazole, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d’ oméprazole.
Careful monitoring of full blood counts and adverse events to rifabutin (e. g. uveitis) is recommended when rifabutin is coadministered with voriconazole.
Le métabolisme d’ autres inhibiteurs de la pompe à protons substrats du CYP 2C19, pourrait également être inhibé par le voriconazole.
Omeprazole (40 mg once daily) increased voriconazole Cmax and AUCτ by 15% and 41%, respectively.
Contraceptifs oraux: l’ administration concomitante du voriconazole et d’ un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 0,035 mg d’ éthinylestradiol; une prise par jour) chez des sujets sains de sexe féminin, a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ ASCτ de l’ éthinylestradiol (de 36% et 61% respectivement) et de noréthistérone (de 15% et 53% respectivement).
No dosage adjustment of voriconazole is recommended.
La Cmax et l’ ASCτ de voriconazole ont augmenté respectivement de 14% et 46%.
Voriconazole increased omeprazole Cmax and AUCτ by 116% and 280%, respectively.
Les taux de voriconazole devraient revenir à des taux standards pendant les 7 jours d’ arrêt du contraceptif oral.
When initiating voriconazole in patients already receiving omeprazole, it is recommended that the omeprazole dose be halved.
Comme le ratio entre la noréthistérone et l’ éthinylestradiol est resté similaire au cours de l’ interaction avec le voriconazole, l’ activité contraceptive ne devrait probablement pas être modifiée.
The metabolism of other proton pump inhibitors which are CYP2C19 substrates may also be inhibited by voriconazole.
Les contraceptifs oraux contenant des doses autres que 1 mg de noréthistérone et 0,035 mg d’ éthinylestradiol n’ ont pas été étudiés.
Oral Contraceptives:
Agents antirétroviraux:
Coadministration of voriconazole and an oral contraceptive (1 mg norethisterone and 0.035 mg ethinylestradiol; once daily) in healthy female subjects resulted in increases in the Cmax and AUCτ of ethinylestradiol (36% and 61% respectively) and norethisterone (15% and 53% respectively).
Le voriconazole n’ a pas eu d’ effets significatifs sur la Cmax et l’ ASCτ de l’ indinavir (800 mg trois fois par jour).
Voriconazole Cmax and AUCτ increased by 14% and 46% respectively.
Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (inhibiteurs du CYP3A4):
It is expected that the voriconazole levels will return to standard levels during the pill-free week.
Des études in vitro suggèrent que le voriconazole pourrait inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. saquinavir, amprenavir et nelfinavir).
As the ratio between norethisterone and ethinylestradiol remained similar during interaction with voriconazole, their contraceptive activity would probably not be affected.
Des études in vitro ont également montré que le métabolisme du voriconazole pourrait être inhibé par les inhibiteurs de la protéase du VIH.
Although no increase in the incidence of hormonal related adverse events was observed in the clinical interaction study, higher estrogen and progestagen levels may cause notably nausea and menstrual disorders.
Cependant, les résultats de l’ administration du voriconazole avec d’ autres inhibiteurs de la protéase du VIH ne peuvent être extrapolés à l’ homme à partir d’ études in vitro uniquement.
Oral contraceptives containing doses other than 1 mg norethisterone and 0.035 mg ethinylestradiol have not been studied.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse et/ ou de perte d’ efficacité en cas d’ administration concomitante de voriconazole et d’ inhibiteurs de la protéase.
Indinavir (CYP3A4 inhibitor and substrate):
Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase reverse) (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4):
Indinavir (800 mg three times daily) had no significant effect on voriconazole Cmax, Cmin and AUCτ.
L’ administration concomitante d’ efavirenz et de voriconazole aux doses habituelles est contre-indiquée.
Voriconazole did not have a significant effect on Cmax and AUCτ of indinavir (800 mg three times daily).
L’ efavirenz (400 mg par jour par voie orale) a diminué la Cmax et l’ ASCτ, à l’ état d’ équilibre, du voriconazole en moyenne de 61% et 77% respectivement chez des sujets sains.
In vitro studies suggest that voriconazole may inhibit the metabolism of HIV protease inhibitors (e. g. saquinavir, amprenavir and nelfinavir).
Dans une étude séparée chez des volontaires sains, l’ administration de voriconazole à la dose de 300 mg deux fois par jour, associée à une faible dose d’ efavirenz (300 mg une fois par jour) n’ a pas conduit à une exposition suffisante en voriconazole.
In vitro studies also show that the metabolism of voriconazole may be inhibited by HIV protease inhibitors.
L'administration concomitante a augmenté l'ASCt de l'efavirenz de 17% et la Cmax était équivalente, comparée à l’ administration de 600 mg d’ efavirenz seul une fois par jour.
However results of the combination of voriconazole with other HIV protease inhibitors cannot be
Ces différences n’ ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
50 predicted in humans only from in vitro studies.
Lors de l'administration concomitante du voriconazole et de l'efavirenz, la dose d'entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'efavirenz doit être diminuée de 50% soit 300 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).
Patients should be carefully monitored for any occurrence of drug toxicity and/ or loss of efficacy during the co-administration of voriconazole and HIV protease inhibitors.
Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d’ efavirenz doit être rétablie.
Efavirenz (a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) (CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase réverse (NNRTI) (substrats du CYP3A4; inducteurs ou inhibiteurs du CYP450):
Standard doses of voriconazole and standard doses of efavirenz must not be coadministered.
Une étude in vivo a montré que voriconazole inhibe le métabolisme de l’ efavirenz.
Steady-state efavirenz (400 mg orally once daily) decreased the steady state Cmax and AUCτ of voriconazole by an average of 61% and 77%, respectively, in healthy subjects.
Le voriconazole pourrait aussi inhiber le métabolisme des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase réverse autres que l’ efavirenz.
In the same study voriconazole at steady state increased the steady state Cmax and AUCτ of efavirenz by an average of 38% and 44% respectively, in healthy subjects.
Un ajustement des doses est nécessaire lors de la co-administration du voriconazole et de l’ efavirenz (voir rubriques 4.2 et 4.4)..
In a separate study in healthy subjects voriconazole dose of 300 mg BID in combination with low dose efavirenz (300 mg once daily) did not lead to sufficient voriconazole exposure.
Grossesse Il n’ existe pas de données pertinentes sur l’ emploi du voriconazole chez les femmes enceintes.
(The AUCτ of efavirenz was increased by 17% and Cmax was equivalent compared to efavirenz 600 mg once daily alone).
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
These differences were not considered to be clinically significant.
En clinique, le risque potentiel en clinique n’ est pas connu.
When voriconazole is coadministered with efavirenz, voriconazole maintenance dose should be increased to 400 mg twice daily and the efavirenz dose should be reduced by 50%, i. e. to 300 mg once daily (see section 4.2).
VFEND ne doit pas être utilisé durant la grossesse sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le fœ tus.
When treatment with voriconazole is stopped, the initial dosage of efavirenz should be restored.
Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace au cours du traitement.
In vitro studies show that the metabolism of voriconazole may be inhibited by delavirdine.
Allaitement L’ excrétion du voriconazole dans le lait maternel n’ a pas été étudiée.
Although not studied, the metabolism of voriconazole may be induced by nevirapine.
L’ allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par VFEND.
An in-vivo study showed that voriconazole inhibited the metabolism of efavirenz.
4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Voriconazole may also inhibit the metabolism of NNRTIs besides efavirenz.
VFEND peut avoir une influence modérée sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Patients should be carefully monitored for any occurrence of drug toxicity and/ or lack of efficacy during the coadministration of voriconazole and NNRTIs.
Ilpeut provoquer des modifications transitoires et réversibles de la vision, notamment une vision trouble, une acuité visuelle altérée/ améliorée et/ ou une photophobie.
Dose adjustments are required when voriconazole is co-administered with efavirenz (see sections 4.2 and 4.4).
Les patients doivent donc éviter toute activité potentiellement dangereuse, telle que la conduite d’ un véhicule ou la manipulation de machines, lorsqu’ ils présentent ces symptômes.
4.6 Pregnancy and lactation
56 4.8 Effets indésirables
Pregnancy No adequate information on the use of VFEND in pregnant women is available.
Chez 561 patients, la durée de traitement a dépassé 12 semaines dont 136 ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Au sein de chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
The potential risk for humans is unknown.
Ces événements indésirables sont en général d’ intensité légère à modérée.
VFEND must not be used during pregnancy unless the benefit to the mother clearly outweighs the potential risk to the foetus.
Aucune différence cliniquement significative n’ a été observée lors de l’ analyse des données de sécurité d’ emploi en fonction de l’ âge, la race ou le sexe.
Women of child-bearing potential Women of child-bearing potential must always use effective contraception during treatment.
Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par le voriconazole
Breast-feeding must be stopped on initiation of treatment with VFEND.
Classe organe Investigations
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Effets indésirables
It may cause transient and reversible changes to vision, including blurring, altered/ enhanced visual perception
Résultats élevés des tests de la fonction hépatique (y compris ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, GGT, LDH, bilirubine), augmentation de la créatinine sérique
51 and/ or photophobia.
Peu fréquent
Patients must avoid potentially hazardous tasks, such as driving or operating machinery while experiencing these symptoms.
Allongement de l'intervalle QT corrigé Augmentation de l'uréesérique augmentation du taux de cholestérol
4.8 Undesirable effects
Affections cardiaques
This represents a heterogeneous population, containing patients with haematological malignancy, HIV infected patients with oesophageal candidiasis and refractory fungal infections, non-neutropenic patients with candidaemia or aspergillosis and healthy volunteers.
Œ dème périphérique Fibrillation ventriculaire, arythmie ventriculaire, syncope, arythmie supraventriculaire, tachycardie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie
Five hundred and sixty one patients had a duration of voriconazole therapy of greater than 12 weeks, with 136 patients receiving voriconazole for over 6 months.
Torsades de pointes, tachycardie ventriculaire, bloc auriculo-ventriculaire complet, bloc de branche, rythme nodal
Undesirable effects reported in subjects receiving voriconazole
Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent
The most commonly reported adverse events were visual disturbances, pyrexia, rash, vomiting, nausea, diarrhoea, headache, peripheral oedema and abdominal pain.
Pancytopénie, myélosuppression, leucopénie, Thrombocytopénie, purpura, anémie.,
The severity of the adverse events was generally mild to moderate.
Peu fréquent
No clinically significant differences were seen when the safety data were analysed by age, race, or gender.
Coagulation intravasculaire disséminée, agranulocytose, lymphadénopathie, éosinophilie
Undesirable effects reported in subjects receiving voriconazole:
Affections du système nerveux
System Organ Class Investigations
Très fréquent Fréquent
Adverse drug reactions
Céphalées Etourdissements, état confusionnel, tremblements, agitation, paresthésie
Elevated liver function tests (including ASAT, ALAT, alkaline phosphatase, GGT, LDH, bilirubin), blood creatinine increased
œ dème cérébral, ataxie, diplopie, vertiges, hypoesthésie
Electrocardiogram QT corrected interval prolonged, blood urea increased, blood cholesterol increased
Convulsions, encéphalopathie, syndrome de Guillain-Barré, syndrome extra-pyramidal, somnolence au cours de la perfusion
Cardiac disorders
57 Affections oculaires Très fréquent
Very common Uncommon
Peu fréquent
Oedema peripheral Ventricular fibrillation, ventricular arrhythmia, syncope, supraventricular arrhythmia, supraventricular tachycardia, tachycardia, bradycardia
œ dème papillaire (voir rubrique 4.4), neuropathie optique (incluant névrite optique, voir rubrique 4.4), nystagmus, sclérite, blépharite
Torsades de pointes, ventricular tachycardia, atrioventricular complete block, bundle branch block, nodal rhythm
Hémorragie rétinienne, atrophie optique, crise oculogyre, opacité cornéenne
Blood and Lymphatic system disorders Common
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Pancytopenia, bone marrow depression, leukopenia, thrombocytopenia, purpura, anaemia
Hypoacousie, acouphènes
Uncommon
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent
Disseminated intravascular coagulation, agranulocytosis, lymphadenopathy, eosinophilia
Syndrome de détresse respiratoire aiguë, œ dème pulmonaire, détresse respiratoire, douleurs thoraciques
Nervous system disorders Very common Common Uncommon Rare
Affections gastro-intestinales