qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Prior to initiating < (TRADENAME) >, secondary causes of hypercholesterolaemia should be excluded and patients should be placed on a standard lipid-lowering diet which should be continued during treatment. < (TRADENAME) > is administered orally once daily preferably in the evening with or without food.
Avant de débuter un traitement par < (TRADENAME) >, toute cause secondaire d’hyperchol estérolémie doit être éliminée et les patients doivent être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard qui doit être poursuivi durant le traitement.
The therapeutic response is seen within a week and the full effect of a given dose occurs within four weeks, therefore periodic lipid determinations should be performed and the dosage adjusted accordingly.
La réponse thérapeutique étant observée après une semaine et le plein effet d’une dose donnée après quatre semaines, des bilans lipidiques périodiques doivent être pratiqués et la polosogie ajustée en conséquence.
In all preventive morbidity and mortality trials, the only studied starting and maintenance dose was 40mg daily.
Prévention cardiovasculaire: dans toutes les études de prévention de la morbidité et de la mortalité, la seule dose initiale et d’entretien étudiée était de 40 mg par jour. EMEA 2004 CPMP/6214/03
EMEA 2004
Posologie après transplantation: à la suite d'une transplantation d’organe, la dose initiale recommandée chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur (cf. rubrique 4.5) est de 20 mg par jour.
The documentation on efficacy and safety in patients less than 18 years old is limited; therefore, the use of < (TRADENAME) > is not recommended in these patients.
Enfants: les données d’efficacité et de sécurité d'emploi chez les patients âgés de moins de 18 ans étant limitées, l'utilisation de < (TRADENAME) > chez ces patients n’est pas recommandée.
There is no dose adjustment necessary in these patients unless there are predisposing risk factors (see section 4.4 Muscle disorders).
Patients âgés: aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients, à moins qu’ils ne présentent des facteurs de risque prédisposants (cf. rubrique 4.4).
A starting dose of 10 mg a day is recommended in patients with moderate or severe renal impairment or significant hepatic impairment.
Insuffisance rénale ou hépatique: une dose initiale de 10 mg par jour est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère ou d'insuffisance hépatique significative.
The dosage should be adjusted according to the response of lipid parameters and under medical supervision.
La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse sur les paramètres lipidiques et sous surveillance médicale.
The lipid lowering effects of < (TRADENAME) > on total cholesterol and LDL-cholesterol are enhanced when combined with a bile acid-binding resin (e.g. cholestyramine, colestipol). < (TRADENAME) > should be given either one hour before or at least four hours after the resin (see section 4.5).
Traitements concomitants: les effets hypolipidémiants de < (TRADENAME) > sur le cholestérol total et le LDL-cholestérol sont renforcés en cas d'association à une résine chélatrice des acides biliaires (par ex., colestyramine, colestipol). < (TRADENAME) > doit être administré soit une heure avant soit au moins quatre heures après la résine (cf. rubrique 4.5).
For patients taking cyclosporin with or without other immunosuppressive medicinal products, treatment should begin with 20 mg of pravastatin once daily and titration to 40 mg should be performed with caution (see section 4.5).
Pour les patients prenant de la ciclosporine, associée ou non à d'autres immunosuppresseurs, le traitement doit être initié par 20 mg de pravastatine une fois par jour et une augmentation à 40 mg doit être réalisée avec précaution (cf. rubrique 4.5).
- Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
- Hypersensibilité à la pravastatine ou à l'un des constituants du médicaments.
- Active liver disease including unexplained persistent elevations of serum transaminase elevation
- Affection hépatique évolutive, y compris élévations prolongées et inexpliquées des taux de
exceeding 3 x the upper limit of normal (ULN) (see section 4.4).
transaminases sériques au -delà de 3 fois la limite supérieure de la normale (> 3 N) (cf. rubrique 4.4).
Pravastatin has not been evaluated in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia.
La pravastatine n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote.
Therapy is not suitable when hypercholesterolaemia is due to elevated HDL-Cholesterol.
Le traitement n’est pas adapté quand l'hypercholestérolémie est liée à un HDL- cholestérol élevé.
As for others HMG-CoA reductase inhibitors, combination of pravastatin with fibrates is not recommended.
Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'association de la pravastatine et des fibrates n’est pas recommandée.
As with other lipid-lowering agents, moderate increases in liver transaminase levels have been observed.
Effets hépatiques: comme avec les autres traitements hypolipidémiants, une élévation modérée des taux de transaminases hépatiques a été observée.
In the majority of cases, liver transaminase levels have returned to their baseline value without the need for treatment discontinuation.
Dans la majorité des cas, les taux de transaminases hépatiques sont revenus à leur valeur initiale sans qu’il ait été nécessaire d’arrêter le traitement.
Special attention should be given to patients who develop increased transaminase levels and therapy should be discontinued if increases in alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) exceed three times the upper limit of normal and persist.
Une attention particulière doit être portée aux patients chez lesquels survient une élévation des taux de transaminases et le traitement doit être interrompu si l'élévation de l'alanine-aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) est supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale et persiste.
Caution should be exercised when pravastatin is administered to patients with a history of liver disease or heavy alcohol ingestion.
Il convient d'être prudent quand la pravastatine est administrée à des patients ayant un antécédent d'affection hépatique ou de consommation importante d’alcool.
As with others HMG-CoA Reductase inhibitors (statins), pravastatin has been associated with the onset of myalgia, myopathy and very rarely, rhabdomyolysis.
Effets musculaires: comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), la pravastatine a été associée à la survenue de myalgies, d'atteintes musculaires et très rarement de rhabdomyolyses.
Myopathy must be considered in any patient under statin therapy presenting with unexplained muscle symptoms such as pain or tenderness, muscle weakness, or muscle cramps.
Le traitement
In such cases creatine kinase (CK) levels should be measured (see below).
22/30 un dosage de créatine phosphokinase (CPK) par statine doit être temporairement interrompu si
Statin therapy should be temporarily interrupted when CK levels are > 5 x ULN or when there are severe clinical symptoms.
le taux de CPK est > 5 N ou s'il existe des signes cliniques sévères.
Very rarely (in about 1 case over 100 000 patient-years), rhabdomyolysis occurs, with or without secondary renal insufficiency.
Très rarement (de l'ordre de 1cas sur 105 patient-années), une rabdomyolyse survient, associée ou non à une insuffisance rénale secondaire.
Rhabdomyolysis is an acute potentially fatal condition of skeletal muscle which may develop at any time during treatment and is characterised by massive muscle destruction associated with major increase in CK (usually > 30 or 40 x ULN) leading to myoglobinuria.
Une rabdomyolyse est une atteinte aiguë des muscles striés potentiellement mortelle qui peut apparaître de façon imprévisible durant le traitement et qui se caractérise par une destruction musculaire massive associée à une élévation majeure du taux de CPK (en général > 30 ou 40 N) conduisant à une myoglobinurie.
The risk of myopathy with statins appears to be exposure-dependent and therefore may vary with individual drugs (due to lipophilicity and pharmacokinetic differences), including their dosage and potential for drug interactions.
Le risque d'atteinte musculaire avec les statines semble être exposition-dépendant et peut ainsi varier entre les différentes molécules (caractères lipophiles et profils pharmacocinétiques différents) y compris en fonction de leur dosage et de leur potentiel d'interactions médicamenteuses.
Although there is no muscular contraindication to the prescription of a statin, certain predisposing factors may increase the risk of muscular toxicity and therefore justify a careful evaluation of the benefit/risk and special clinical monitoring.
Bien qu'il n'y ait pas de contre-indication d'ordre musculaire à la prescription d'une statine, certains facteurs prédisposants peuvent augmenter le risque de toxicité musculaire et en conséquence justifient une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et une surveillance clinique particulière.
CK measurement is indicated before starting statin therapy in these patients (see below).
Un dosage des CPK est indiqué avant l'initiation du traitement par statine chez ces patients (voir ci-dessous).
The risk and severity of muscular disorders during statin therapy is increased by the co-administration of interacting medicines.
Au cours d'un traitement par statine, le risque et la sévérité des troubles musculaires sont augmentés par l’association à des médicaments interagissant.
The use of fibrates alone is occasionally associated with myopathy.
L'utilisation des fibrates seuls est occasionnellement associée à une atteinte musculaire.
The combined use of a statin and fibrates should generally be avoided.
L'utilisation combinée d'une statine et des fibrates doit généralement être évitée.
The co-administration of statins and nicotinic acid should be used with caution.
L’association des statines et de l'acide nicotinique doit également être utilisée avec précaution.
An increase in the incidence of myopathy has also been described in patients receiving other statins in combination with inhibitors of cytochrome P450 metabolism.
Une augmentation de l'incidence des atteintes musculaires a également été décrite chez les patients recevant d'autres statines en association avec des inhibiteurs du cytochrome P450.
This may result from pharmacokinetic interactions that have not been documented for pravastatin (see section 4.5) When associated with statin therapy, muscle symptoms usually resolve following discontinuation of statin therapy.
Les symptômes musculaires associés à un traitement par statine disparaissent généralement après l'arrêt du traitement par statine.
Creatine kinase measurement and interpretation:
Mesure et interprétation de la créatine phosphokinase:
Routine monitoring of creatine kinase (CK) or other muscle enzyme levels is not recommended in asymptomatic patients on statin therapy.
Un dosage de routine des taux de créatine phosphokinase (CPK) ou d'autres enzymes musculaires n'est pas recommandé chez les patients asymptomatiques traités par statine.
However, measurement of CK is recommended before starting statin therapy in patients with special predisposing factors, and in patients developing muscular symptoms during statin therapy, as described below.
Toutefois, le dosage de CPK est recommandé avant traitement par statine chez les patients ayant des facteurs prédisposants et chez les patients présentant des symptômes musculaires durant leur traitement par statine, comme décrit ci- après.
If CK levels are significantly elevated at baseline (> 5 x ULN), CK levels should be re measured about 5 to 7 days later to confirm the results.
Si le taux basal de CPK est significativement augmenté (> 5 N), une nouvelle mesure devra être effectuée environ 5 à 7 jours plus tard pour confirmer le résultat.
When measured, CK levels should be interpreted in the context of other potential factors that can cause transient muscle damage, such as strenuous exercise or muscle trauma.
Lors de la mesure, le taux de CPK doit être interprété en tenant compte d'autres facteurs potentiels pouvant causer un dommage musculaire provisoire tel qu'un effort musculaire intense ou un traumatisme musculaire.
Caution should be used in patients with predisposing factors such as renal impairment, hypothyroidism, previous history of muscular toxicity with a statin or fibrate, personal or familial history of hereditary muscular disorders, or alcohol abuse.
Avant l'initiation du traitement: une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposants tels qu'une insuffisance rénale, une hypothyroïdie, des antécédents de toxicité musculaire avec un fibrate ou une statine, un antécédent personnel ou familial de maladie musculaire héréditaire ou un abus d'alcool.
In these cases, CK levels should be measured prior to initiation of therapy.
Dans ces situations, un dosage de CPK doit être effectué avant l’initiation du traitement.
CK measurement should also be considered before starting treatment in persons over 70 years of age especially in the presence of other predisposing factors in this population.
Un dosage de CPK doit également être envisagé avant traitement chez les personnes âgées de plus de 70 ans, en particulier lorsqu'il existe d'autres facteurs prédisposants.
If CK levels are significantly elevated (> 5 x ULN) at baseline, treatment should not be started and the results should be re-measured after 5-7 days.
Si le taux basal de CPK est significativement augmenté (> 5 N), le traitement ne doit pas être initié et une nouvelle mesure devra être effectuée 5 à 7 jours plus tard.
The baseline CK levels may also be useful as a reference in the event of a later increase during statin therapy.
L'intérêt du taux basal de CPK est de disposer d'une référence en cas d'élévation ultérieure sous traitement par statine.
During treatment: patients should be advised to report promptly unexplained muscle pain, tenderness, weakness or cramps.
Pendant le traitement: les patients doivent être avertis qu'ils doivent signaler rapidement toute apparition inexpliquée de douleur ou sensibilité musculaire, de faiblesse musculaire ou de crampes.
In these cases, CK levels should be measured.
Dans ces situations, un dosage de CPK devra être effectué.
If a markedly elevated (> 5 x ULN) CK level is detected, statin therapy must be interrupted.
Si une augmentation sensible (> 5 N) du taux de CPK est détectée, le traitement par statine doit être interrompu.
Treatment discontinuation should also be considered if the muscular symptoms are severe and cause daily discomfort, even if the CK increase remains ≤ 5 x ULN.
Un arrêt du traitement doit également être envisagé si les signes musculaires sont importants avec une gêne fonctionnelle quotidienne, même si le taux de CPK reste ≤ 5 N.
If symptoms resolve and CK levels return to normal, then reintroduction of statin therapy may be considered at the lowest dose and with close monitoring.
Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK redevient normal, on peut alors re-introduire le traitement par statine, à la dose la plus faible et sous surveillance étroite.
If a hereditary muscular disease is suspected in such patient, restarting statin therapy is not recommended.
Si une maladie musculaire génétique est suspectée, il n'est pas recommandé de reprendre le traitement.
The use of fibrates alone is occasionally associated with myopathy.
Fibrates: l'utilisation de fibrates seuls est occasionnellement associée à des atteintes musculaires.
An increased risk of muscle related adverse events, including rhabdomyolysis, have been reported when fibrates are co- administered with other statins.
Une augmentation du risque d'effets indésirables musculaires, notamment de rhabdomyolyse, a été décrit lorsque les fibrates sont associés avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
These adverse events with pravastatin cannot be excluded; therefore the combined use of pravastatin and fibrates (e.g. gemfibrozil, fenofibrate) should generally be avoided (see section 4.4).
Ces effets indésirables ne pouvant être exclus avec la pravastatine, l'utilisation concomitante de la pravastatine et des fibrates (par ex. le gemfibrozil, le fénofibrate) doit généralement être évitée (cf. rubrique 4.4).
If this combination is considered necessary, careful clinical and CK monitoring of patients on such regimen is required.
Si cette association est jugée nécessaire, une surveillance étroite de l'état clinique et des CPK des patients sous un tel traitement est nécessaire.
Concomitant administration resulted in approximately 40 to 50% decrease in the bioavailability of pravastatin.
Colestyramine/Colestipol: l'administration concomitante conduit à une diminution d’environ 40 à 50% de la biodisponibilité de la pravastatine.
CPMP/6214/03 pravastatin was administered one hour before colestipol (see section 4.2).
Aucune diminution cliniquement significative de la biodisponibilité ou de l'effet thérapeutique n’a été observée quand la pravastatine était administrée une heure avant ou quatre heures après la colestyramine ou une heure avant le colestipol (cf. rubrique 4.2).
Concomitant administration of pravastatin and cyclosporin leads to an approximately 4-fold increase in pravastatin systemic exposure.
Ciclosporine: une administration concomitante de pravastatine et de ciclosporine conduit à une augmentation d'un facteur 4 environ de l'exposition systémique à la pravastatine.
In some patients, however, the increase in pravastatin exposure may be larger.
Toutefois, chez certains patients, l'augmentation de l'exposition à la pravastatine peut être plus importante.
Clinical and biochemical monitoring of patients receiving this combination is recommended (see section 4.2).
Une surveillance clinique et biochimique des patients recevant cette association est recommandée (cf. rubrique 4.2).
Bioavailability parameters at steady state for pravastatin were not altered following administration with warfarin.
Warfarine et autres anticoagulants oraux: les paramètres de biodisponibilité de la pravastatine à l'état d'équilibre n'ont pas été modifiés après administration de warfarine.
Chronic dosing of the two products did not produce any changes in the anticoagulant action of warfarin.
L'administration chronique des deux produits n’a pas modifié l'action anticoagulante de la warfarine.
Products metabolised by cytochrome P450:
Produits métabolisés par le cytochrome P450: la pravastatine n’est pas métabolisée à un degré cliniquement significatif par le système du cytochrome P450.
This is why products that are metabolised by, or inhibitors of, the cytochrome P450 system can be added to a stable regimen of pravastatin without causing significant changes in the plasma levels of pravastatin, as have been seen with other statins.
C’est pourquoi les produits métabolisés ou inhibiteurs du cytochrome P450,, peuvent être ajoutés à un traitement équilibré par pravastatine sans induire de variation importante de la concentration plasmatique de pravastatine, contrairement à ce qui est observé avec d’autres statines.
The absence of a significant pharmacokinetic interaction with pravastatin has been specifically demonstrated for several products, particularly those that are substrates/inhibitors of CYP3A4 e.g. diltiazem, verapamil, itraconazole, ketoconazole, protease inhibitors, grapefruit juice and CYP2C9 inhibitors (e.g. fluconazole).
L'absence d’interaction pharmacocinétique significative avec la pravastatine a été spécifiquement démontrée avec plusieurs produits, notamment ceux qui sont des substrats/inhibiteurs du CYP3A4, par ex., le diltiazem, le vérapamil, l'itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de protéase, le jus de pamplemousse et les inhibiteurs du CYP2C9 (par ex., le fluconazole).
In one of two inter actions studies with pravastatin and erythromycin a statistically significant increase in pravastatin AUC (70%) and Cmax (121%) was observed.
Dans une des deux études d'interactions médicamenteuses entre la pravastatine et l'érythromycine, une augmentation statistiquement significative de l'AUC de la pravastatine (70%) et du Cmax (121%) a été constatée.
In a similar study with clarithromycin a statistically significant increase in AUC (110%) and Cmax (127%) was observed.
Dans une étude similaire portant sur la clarithromycine, une augmentation statistiquement significative de l'AUC (110%) et du Cmax (127%) a été observée.
Although these changes were minor, caution should be exercised when associating pravastatin with erythromycin or clarithromycin.
Bien que ces modifications aient été mineures, il convient de se montrer prudent lors de l'association de la pravastatine à l'érythromycine ou la clarithromycine.
In interaction studies, no statistically significant differences in bioavailability were observed when pravastatin was administered with acetylsalicylic acid, antacids (when given one hour prior to pravastatin), nicotinic acid or probucol.
Autres produits: dans des études d’interaction, aucune différence statistiquement significative en termes de biodisponibilité n’a été observée quand la pravastatine était administrée avec l'acide acétylsalicylique, les anti-acides (pris une heure avant la pravastatine), l'acide nicotinique ou le probucol.
Pravastatin is contraindicated during pregnancy and should be administered to women of childbearing potential only when these patients are unlikely to conceive and have been informed of the potential risk.
Grossesse: la pravastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et doit être administrée aux femmes en âge de procréer uniquement si une conception est improbable et si ces patientes ont été informées du risque potentiel.
If a patient plans to become pregnant or becomes pregnant, the doctor has to be informed immediately and pravastatin should be discontinued because of the potential risk to the foetus.
Si une patiente prévoit ou déclare une grossesse, le médecin doit être immédiatement informé et l'administration de la pravastatine doit être arrêtée en raison du risque potentiel pour le foetus.
Lactation:
Allaitement: une faible quantité de pravastatine est excrétée dans le lait maternel.
A small amount of pravastatin is excreted in human breast milk, therefore pravastatin is contraindicated during breastfeeding (see section 4.3).
En conséquence, l'administration de pravastatine pendant l'allaitement est contre-indiquée (cf. rubrique 4.3). EMEA 2004 CPMP/6214/03
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines
Pravastatin has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
La pravastatine n'a pas ou peu d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
However, when driving vehicles or operating machines, it should be taking into account that dizziness may occur during treatment.
Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte la possible survenue de vertiges pendant le traitement.
The frequencies of adverse events are ranked according to the following: very common (≥1/10); common (≥1/100, < 1/10); uncommon (≥1/1000 < 1/100); rare (≥1/10000, < 1/1000); very rare (< 1/10000).
Les fréquences des événements indésirables sont classées comme suit: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100); rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000); très rare (< 1/10.000).
Clinical trials: < (TRADENAME) > has been studied at 40mg in seven randomized double-blind placebo-controlled trials involving over 21000 patients treated with pravastatin (N=10764) or placebo (N=10719), representing over 47000 patients years of exposure to pravastatin.
Essais cliniques: < (TRADENAME) > a été étudié à la dose de 40 mg au cours de sept études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo portant sur plus de 21.000 patients traités par pravastatine (N = 10.764) ou placebo (N = 10.719), représentant plus de 47.000 patient-années d’exposition à la pravastatine.
Over 19000 patients were followed for a median of 4.8-5.9 years.
Plus de 19.000 patients ont été suivi pendant une durée médiane de 4,8 à 5,9 ans.
The following adverse drug reactions were reported; none of them occurred at a rate in excess of 0.3% in pravastatin group compared to the placebo group.
Les événements indésirables suivants ont été rapportés; aucun d'entre eux n’a été observé à une fréquence supérieure de 0,3% dans le groupe traité par pravastatine, comparativement au groupe sous placebo.
Uncommon: dizziness, headache, sleep disturbance, insomnia Eye disorders:
Troubles oculaires:
Uncommon: vision disturbance (including blurred vision and diplopia) Gastrointestinal disorders:
Peu fréquent: troubles de la vision (notamment vision trouble et diplopie)
Uncommon: dyspepsia/heartburn, abdominal pain, nausea/vomiting, constipation, diarrhoea, flatulence Skin and subcutaneous tissue disorders:
Peu fréquent: dyspepsie/pyrosis, douleur abdominale, nausées/vomissements, constipation, diarrhées, flatulences
Uncommon: pruritus, rash, urticaria, scalp/hair abnormality (including alopecia) Renal and urinary disorders:
Peu fréquent: prurit, éruptions cutanées, urticaire, problèmes capillaires et du cuir chevelu (y compris alopécie)
Uncommon: abnormal urination (including dysuria, frequency, nocturia) Reproductive system and breast disorders:
Peu fréquents: troubles sexuels
Uncommon: sexual dysfunction General disorders:
Troubles généraux:
Uncommon: fatigue
Peu fréquent: fatigue
Events of special clinical interest Skeletal muscle: effects on the skeletal muscle, e.g. musculoskeletal pain including arthralgia, muscle cramps, myalgia, muscle weakness and elevated CK levels have been reported in clinical trials.
Muscles squelettiques: des effets sur les muscles squelettiques, par ex., des douleurs musculo- squelettiques, notamment des arthralgies, des crampes musculaires, des myalgies, une faiblesse musculaire et des taux de CPK élevés ont été rapportés dans les études cliniques.
1.4% placebo) and muscle weakness (0.1% pravastatin vs. < 0.1% placebo) and the incidence of CK level > 3xULN and > 10xULN in CARE, WOSCOP and LIPID was similar to placebo (1.6% pravastatin vs.
Dans le cadre des études CARE, WOSCOPS et LIPID, le pourcentage de myalgies (1,4% sous pravastatine contre 1,4% sous placebo), de faiblesse musculaire (0,1% sous pravastatine contre < 0,1% sous placebo) et l’incidence des taux de CPK > 3 N et > 10 N (1,6% sous pravastatine contre 1,6% sous placebo et 1,0% sous pravastatine contre 1,0% sous placebo, respectivement) a été similaire au placebo (cf. rubrique4.4).
1.6% placebo and 1.0% pravastatin vs.
EMEA 2004 CPMP/6214/03
Liver effects: elevations of serum transaminases have been reported.
Effets hépatiques: des élévations des transaminases sériques ont été rapportées.
In the three long-term, placebo- controlled clinical trials CARE, WOSCOP and LIPID, marked abnormalities of ALT and AST (> 3 x ULN) occurred at similar frequency (≤ 1.2%) in both treatment groups.
Dans les trois études à long terme, contrôlées contre placebo, CARE, WOSCOPS et LIPID, la fréquence des anomalies marquées des taux d’ALAT et d’ASAT (> 3 N) était similaire dans les deux groupes de traitement (≤ 1,2%).
Post marketing In addition to the above the following adverse events have been reported during post marketing experience of pravastatin:
Outre les événements cités ci-dessus, les événements indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché de la pravastatine:
Nervous system disorders Very rare: peripheral polyneuropathy, in particular if used for long period of time, paresthesia Immune system disorders Very rare: hypersensitivity reactions: anaphylaxis, angioedema, lupus erythematous-like syndrome Gastrointestinal disorders:
Très rare: réactions d’hypersensibilité: anaphylaxie, angio-œdème, syndrome pseudo-lupique érythémateux.
Very rare: pancreatitis,
Très rare: pancréatite
Very rare: jaundice, hepatitis, fulminant hepatic necrosis Musculoskeletal and connective tissue disorders Very rare: rhabdomyolysis, which can be associated with acute renal failure secondary to myoglobinuria, myopathy (see section 4.4) Isolated cases of tendon disorders, sometime complicated by rupture
Très rare: rhabdomyolyse, qui peut être associée à une insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, atteinte musculaire (cf. rubrique 4.4) Cas isolés de problèmes tendineux, parfois compliqués par une rupture.
4.9.
4.9 Surdosage
Overdose To date there has been limited experience with overdosage of pravastatin.
On dispose à ce jour d’une expérience limitée concernant le surdosage de pravastatine.
There is no specific treatment in the event of overdose.
Il n’existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage.
In the event of overdose, the patient should be treated symptomatically and supportive measures instituted as required.
Dans un tel cas, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et les mesures d’appoint qui s’imposent.
CPMP/6214/03 5.
5.
Serum lipid reducing agents/cholesterol reducers/HMG- CoA reductase inhibitors, ATC-Code:
Classe pharmacothérapeutique: hypolipidémiants / hypocholestérolémiants et hypotriglycéridémiants / inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, Code ATC:
Pravastatin is a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG CoA) reductase, the enzyme catalysing the early rate-limiting step in cholesterol biosynthesis, and produces its lipid- lowering effect in two ways.
La pravastatine est un inhibiteur compétitif de l'hydroxy-3 méthyl-3 glutaryl coenzyme A (HMG- CoA) réductase, enzyme agissant dans les premières étapes de la biosynthèse du cholestérol, et produit son effet hypolipidémiant de deux façons.
Firstly, with the reversible and specific competitive inhibition of HMG-CoA reductase, it effects modest reduction in the synthesis of intracellular cholesterol.
En premier lieu, de par son inhibition compétitive réversible et spécifique de la HMG-CoA réductase, elle induit une diminution modérée de la synthèse de cholestérol intracellulaire.
Secondly, pravastatin inhibits LDL production by inhibiting the hepatic synthesis of VLDL cholesterol, the LDL-cholesterol precursor.
En second lieu, la pravastatine inhibe la production des LDL en inhibant la synthèse hépatique du VLDL-cholestérol, précurseur du LDL-cholestérol.
In both healthy subjects and patients with hypercholesterolaemia, pravastatin sodium lowers the following lipid values: total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein B, VLDL-cholesterol and triglycerides; while HDL-cholesterol and apolipoprotein A are elevated.
26/30
Clinical efficacy:
Prévention primaire
Primary prevention The "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" was a randomised, double-blind, placebo-controlled trial among 6,595 male patients aged from 45 to 64 years with moderate to severe hypercholesterolaemia (LDL-C:
L’étude "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo portant sur 6.595 patients de sexe masculin âgés de 45 à 64 ans présentant une hypercholestérolémie modérée à sévère (LDL-C:
155-232 mg/dl [4.0-6.0 mmol/l]) and with no history of myocardial infarction, treated for an average duration of 4.8 years with either a 40 mg daily dose of pravastatin or placebo as an adjunct to diet.
155-232 mg/dl [4.0-6.0 mmol/l]) et sans antécédent d’infarctus du myocarde, traités pendant une durée moyenne de 4,8 ans soit par la pravastatine 40 mg/j soit par placebo, en complément d’un régime.
In pravastatin -tre ated patients, results showed:
Les résultats obtenus chez les patients traités par la pravastatine ont été les suivants:
- a decrease in the risk of mortality from coronary disease and of non-lethal myocardial infarction
- ré duction du risque de décès d'origine coronaire ou d’infarctus du myocarde non fatal (réduction
(relative risk reduction RRR was 31%; p = 0.0001 with an absolute risk of 7.9% in the placebo group, and 5.5% in pravastatin treated patients); the effects on these cumulative cardiovascular events rates being evident as early as 6 months of treatment;
du risque relatif RRR de 31%; p = 0,0001 avec un risque absolu de 7,9% dans le groupe placebo et de 5,5% dans le groupe des patients traités par pravastatine); les effets sur ces événements cardiovasculaires cumulés ont été évidents dès 6 mois de traitement;
- a decrease in the total number of deaths from a cardiovascular event (RRR 32%; p = 0.03)
- réduction du nombre total de décès d’origine cardiovasculaires (RRR de 32%; p = 0,03);
- a decrease in the relative risk for undergoing myocardial revascularisation procedures (coronary
- réduction du risque relatif de recours à des interventions de revascularisation coronaire (pontage
artery bypass graft surgery or coronary angioplasty) by 37% (p = 0.009) and coronary angiography by 31% (p = 0.007).
coronariens ou angioplastie coronaire) de 37% (p = 0,009) et à une coronarographie de 31% (p = 0,007).
The benefit of the treatment on the criteria indicated above is not known in patients over the age of 65 years, who could not be included in the study.
Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pas connu chez les patients âgés de plus de 65 ans, qui ne pouvaient pas être inclus dans l'étude.
In the absence of data in patients with hypercholesterolaemia associated with a triglyceride level of more than 6 mmol/L (5.3 g/L) after a diet for 8 weeks, in this study, the benefit of pravastatin treatment has not been established in this type of patients.
En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholestérolémie associée à un taux de triglycérides supérieur à 6 mmol/l (5,3 g/l) après 8 semaines de régime, dans cette étude, le bénéfice du traitement par pravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.
Secondary prevention The "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" was a multi-center, randomised, double-blind, placebo-controlled study comparing the effects of pravastatin (40 mg OD) with placebo in 9014 patients aged 31 to 75 years for an average duration of 5.6 years with normal to elevated serum cholesterol levels (baseline total cholesterol = 155 to 271 mg/dl [4.0-7.0 mmol/l], mean total cholesterol = 219 mg/dl [5.66 mmol/l]) and with variable triglyceride levels of up to 443 mg/dl [5.0 mmol/l] and with a history of myocardial infarction or unstable angina pectoris in the preceding 3 to 36 months.
L’étude "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" est un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, comparant l'effet de la pravastatine (40 mg/jour) à celui d'un placebo chez 9.014 patients âgés de 31 à 75 ans pendant une durée moyenne de 5,6 années et présentant un taux de cholestérol sérique normal ou élevé (cholestérol total initial = 155 à 271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], cholestérol total moyen = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) ainsi que des taux variables de triglycérides allant jusqu’à 443 mg/dl [5,0 mmol/l] et un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’angor instable dans les 3 à 36 mois précédents.
Treatment with pravastatin significantly reduced the relative risk of CHD death by 24% (p = 0.0004, with an absolute risk of 6.4% in the placebo group, and 5.3% in pravastatin treated patients), the relative risk of coronary events (either CHD death or nonfatal MI) by 24% (p < 0.0001) and the relative risk of fatal or nonfatal myocardial infarction by 29% (p < 0.0001).
Le traitement par la pravastatine a significativement réduit le risque relatif de décès d'origine coronaire de 24% (p = 0,0004, avec un risque absolu de 6,4% dans le groupe placebo, et de 5,3% dans le groupe des patients traités par pravastatine), le risque relatif d’événements coronariens (décès d'origine coronaire ou IDM non fatal) de 24% (p < 0,0001) et le risque relatif d’infarctus du myocarde fatal ou non de 29% (p < 0,0001).
In pravastatin-treated patients,
Chez les patients traités par pravastatine, les résultats ont montré:
- a reduction in the relative risk of undergoing myocardial revascularisation procedures (coronary
- une réduction du risque relatif de recours à des interventions de revascularisation coronaire
artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 20% (p < 0.0001);
(pontage coronarien ou angioplastie transluminale percutanée coronaire) de 20% (p < 0,0001);
- a reduction in the relative risk of stroke by 19% (p = 0.048).
- une réduction du risque relatif d’accident vasculaire cérébral de 19% (p = 0,048).
The "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)" study was a randomised, double-blind, placebo- controlled study comparing, the effects of pravastatin (40 mg OD) on coronary heart disease death and nonfatal myocardial infarction for an average of 4.9 years in 4159 patients aged 21 to 75 years, with normal total cholesterol levels (baseline mean total cholesterol < 240 mg/dl), who had experienced a myocardial infarction in the preceding 3 to 20 months.
L’étude "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)", est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, comparant les effets de la pravastatine (40 mg/jour) à ceux d'un placebo sur les décès d'origine coronaire et sur les infarctus du myocarde non fatals sur une durée moyenne de 4,9 ans chez 4.159 patients âgés de 21 à 75 ans présentant un taux de cholestérol total normal (cholestérol total initial moyen < 240 mg/dl) et ayant déjà fait un infarctus du myocarde dans les 3 à 20 mois précédents.
Treatment with pravastatin significantly reduced:
Le traitement par la pravastatine a significativement réduit:
- the rate of a recurrent coronary event (either coronary heart disease death or nonfatal MI) by 24%
- le taux de récidives d’événements coronariens (décès d'origine coronaire ou IDM non fatal) de
(p = 0.003, placebo 13.3%, pravastatin 10.4%);
24% (p = 0,003, placebo 13,3%, pravastatine 10,4%);
- the relative risk of undergoing revascularisation procedures (coronary artery bypass grafting or
- le risque relatif de recours à des interventions de revascularisation coronaire (pontage
percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 27% (p < 0.001)., The relative risk of stroke was also reduced by 32% (p = 0.032), and stroke or transient ischaemic attack (TIA) combined by 27% (p = 0.02).
Le risque relatif d’accident vasculaire cérébral a également été reduit de 32% (p = 0,032) et le risque combiné d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire (AIT) de 27% (p = 0,02).
The benefit of the treatment on the above criteria is not known in patients over the age of 75 years, who could not be included in the CARE and LIPID studies.
Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pas connu chez les patients âgés de plus de 75 ans, qui ne pouvaient pas être inclus dans les études CARE et LIPID.
In the absence of data in patients with hypercholesterolaemia associated with a triglyceride level of more than 4 mmol/L (3.5 g/L or more than 5 mmol/L (4.45 g/L) after following a diet for 4 or 8 weeks, in the CARE and LIPID studies, respectively, the benefit of treatment with pravastatin has not been established in this type of patients.
En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholestérolémie associée à un taux de triglycérides supérieur à 4 mmol/l (3,5 g/l) ou supérieur à 5 mmol/l (4,45 g/l) après 4 ou 8 semaines de régime, dans les études CARE et LIPID respectivement, le bénéfice du traitement par pravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.
In the CARE and LIPID studies, about 80% of patients had received ASA as part of their regimen.
Dans les études CARE et LIPID, environ 80% des patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique dans le cadre de leur traitement.
Heart and kidney transplantation
Transplantation cardiaque et rénale
The efficacy of pravastatin in patients receiving an immunosuppressant treatment following:
L’efficacité de la pravastatine chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur à la suite:
Patients were
- d’une transplantation cardiaque a été évaluée au cours d'une étude prospective randomisée,
treated concurrently with either pravastatin (20-40mg) or not, and a standard immunosuppressive regimen of cyclosporin, prednisone and aziathioprine.
Les patients ont reçu à la fois de la pravastatine (20 - 40 mg) ou non, et un traitement immunosuppresseur standard constitué de ciclosporine, prednisone et azathioprine.
Treatment with pravastatin significantly reduced the rate of cardiac rejection with haemodynamic compromise at one year, improved one -year survival (p=0.025), and lowered the risk of coronary vasculopathy in the transplant as determined by angiography and autopsy (p=0.049).
Le traitement par pravastatine a significativement réduit le taux de rejet cardiaque avec retentissement hémodynamique à un an, a amélioré la survie à un an (p = 0,025), et réduit le risque d’ anomalie vasculaire coronaire du greffon déterminée par angiographie et à l'autopsie (p = 0,049).
- Renal transplant was assessed in one prospective not controlled, not randomised study (n=48) of 4
randomisée (n = 48) sur durée de 4 mois.
Patients were treated concurrently with either pravastatin (20 mg) or not, and a standard immunosuppressive regimen of cyclosporin, and prednisone.
Les patients ont reçu à la fois de la pravastatine (20 mg) ou non, et un traitement immunosuppresseur standard constitué de ciclosporine et prednisone.
In patients following kidney transplantation, pravastatin significantly reduced both the incidence of multiple rejection episodes and the incidence of biopsy-proved acute rejection episodes, and the use of pulse injections of both prednisolone and Muromonab-CD3.
Chez les patients ayant subi une transplantation rénale, la pravastatine a significativement réduit à la fois l'incidence des épisodes de rejets multiples et l'incidence des épisodes de rejet aigu confirmés par biopsie, et le recours aux injections répétées de prednisolone et et de Muromonab-CD3.
Pravastatin is administered orally in the active form.
La pravastatine est administrée par voie orale sous forme active.
It is rapidly absorbed; peak serum levels are achieved 1 to 1.5 hours after ingestion.
Elle est rapidement absorbée; les pics sériques sont atteints 1 à 1,5 heures après l'ingestion.
On average, 34% of the orally administered dose is absorbed, with an absolute bioavailability of 17%.
En moyenne, 34% de la dose administrée par voie orale sont absorbés, avec une biodisponibilité absolue de 17%.
The presence of food in the gastrointestinal tract leads to a reduction in the bioavailability, but the cholesterol-lowering effect of pravastatin is identical whether taken with or without food.
La présence d’aliments dans le tube digestif entraîne une réduction de la biodisponibilité, mais l'effet hypolipidémiant de la pravastatine est identique, qu’elle soit prise pendant ou en dehors des repas.
After absorption, 66% of pravastatin undergoes a first-pass extraction through the liver, which is the primary site of its action and the primary site of cholesterol synthesis and clearance of LDL-
Après absorption, 66% de la pravastatine subit un effet de premier passage hépatique, principal site de son action ainsi que de la synthèse du cholestérol et de la clairance du LDL-cholestérol.
In vitro studies demonstrated that pravastatin is transported into hepatocytes and with substantially less intake in other cells.
Des études in vitro ont démontré que la pravastatine est transportée dans les hépatocytes, avec une entrée nettement moindre dans les autres cellules.
In view of this substantial first pass through the liver, plasma concentrations of pravastatin have only a limited value in predicting the lipid-lowering effect.
Compte tenu de cet effet important de premier passage hépatique, les concentrations plasmatiques de la pravastatine n’ont qu’une valeur prédictive limitée de l'effet hypolipidémiant.
The plasma concentrations are proportional to the doses administered.
Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux doses administrées.
About 50% of circulating pravastatin is bound to plasma proteins.
Environ 50% de la pravastatine circulante est liée aux protéines plasmatiques.
The volume of distribution is about 0.5 l/kg.
Le volume de distribution est d’environ 0,5 l/kg.
A small quantity of pravastatin passes into the human breast milk.
Une faible quantité de pravastatine passe dans le lait maternel. EMEA 2004 CPMP/6214/03 Métabolisme et élimination:
Pravastatin is not significantly metabolised by cytochrome P450 nor does it appear to be a substrate or an inhibitor of P-glycoprotein but rather a substrate of other transport proteins.
La pravastatine n’est pas significativement métabolisée par le cytochrome P450 et ne semble pas non plus être un substrat ou un inhibiteur de la glycoprotéine P mais plutôt un substrat d’autres protéines de transport.
Following oral administration, 20% of the initial dose is eliminated in the urine and 70% in the faeces.
Après administration par voie orale, 20% de la dose initiale sont éliminés dans l'urine et 70% dans les fèces.
Plasma elimination half-life of oral pravastatin is 1.5 to 2 hours.
La demi-vie d’élimination plasmatique de la pravastatine prise oralement est de 1,5 à 2 heures.
After intravenous administration, 47% of the dose is eliminated by the renal excretion and 53% by biliary excretion and biotransformation.
Après administration intraveineuse, 47% de la dose est éliminée par excrétion rénale et 53% par excrétion biliaire et biotransformation.
The major degradation product of pravastatin is the 3-α- hydroxy isomeric metabolite.
Le principal produit de dégradation de la pravastatine est le métabolite isomérique 3α-hydroxy.
This metabolite has one-tenth to one-fortieth the HMG-CoA reductase inhibitor activity of the parent compound.
L'activité inhibitrice de ce métabolite sur la HMG-CoA réductase est de 1/10 à 1/40 de celle du composé mère.
The systemic clearance of pravastatin is 0.81 l/H/kg and the renal clearance is 0.38 l/H/kg indicating tubular secretion.
La clairance systémique de la pravastatine est de 0,81 l/h/kg et la clairance rénale est de 0,38 l/h/kg, ce qui indique une sécrétion tubulaire.
Populations at risk:
Populations à risque:
Systemic exposure to pravastatin and metabolites in patients with alcoholic cirrhosis is enhanced by about 50% comparatively to patient with normal liver function.
Insuffisance hépatique: chez les patients atteints de cirrhose alcoolique, l'exposition systémique à la pravastatine et à ses métabolites est accrue d’environ 50% comparativement à un patient ayant une fonction hépatique normale.
No significant modifications were observed in patients with mild renal impairment.
Insuffisance rénale: aucune modification significative n’a été observée chez les patients ayant une insuffisance rénale légère.
However severe and moderate renal insufficiency may lead to a two fold increase of the systemic exposure to pravastatin and metabolites.
Toutefois, une insuffisance rénale sévère ou modérée peut aboutir à une multiplication par deux de l'exposition systémique à la pravastatine et ses métabolites.
Based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity and toxicity on reproduction, there are no other risks for the patient than those expected due to the pharmacological mechanism of action.
D’après les études conventionnelles pharmacologiques d’innocuité, de toxicité à doses répétées et de toxicité sur la reproduction, il n'y a pas d'autres risques pour le patient que ceux attendus du fait du mécanisme d'action pharmacologique.
Repeated dose studies indicate that pravastatin may induce varying degrees of hepatotoxicity and myopathy; in general, substantive effects on these tissues were only evident at doses 50 or more times the maximum human mg/kg dose.
Les études à doses répétées indiquent que la pravastatine peut induire une atteinte musculaire et une hépato-toxicité à des degrés variables; en général, les effets importants sur ces tissus ne sont apparus qu’à des doses au moins 50 fois supérieures à la dose maximale chez l'homme en mg/kg.
In vitro and in vivo genetic toxicology studies have shown no evidence of mutagenic potential.
Les études in vitro et in vivo de génotoxicité n’ont pas mis en évidence de risque mutagène.