qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In clinical studies, the 650 mg/ m2 and 1,500 mg/ m2 dose have both been used in patients in the age range 16 to 21 years.
Dans les études cliniques, les posologies de 650 mg/ m2 et 1 500 mg/ m2 ont été étudiées chez les patients âgés de 16 à 21 ans.
Efficacy and safety were similar for both regimens.
L'efficacité et la tolérance ont été similaires pour les 2 schémas posologiques.
The prescribing physician should consider which regimen is appropriate when treating patients in this age range.
Le médecin devra considérer la posologie la plus adaptée quand il traite un patient dans cette tranche d'âge.
Limited clinical pharmacology data are available for patients below the age of 4 years.
Les données de pharmacologie clinique sont limitées chez les patients âgés de moins de 4 ans.
Dose modification
Modification de la posologie
Nelarabine must be discontinued at the first sign of neurological events of National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event (NCI CTCAE) grade 2 or greater.
Le traitement par nélarabine doit être interrompu dès l'apparition des premiers signes d'effet indésirable neurologique de grade 2 ou plus, défini selon la classification NCI - CTCAE ("National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event").
Delaying subsequent dosing is an option for other toxicities, including haematological toxicity.
En cas de survenue d'autres toxicités, y compris hématologiques, le report de la cure suivante peut être envisagé.
Insufficient numbers of patients aged 65 years of age and older have been treated with nelarabine to determine whether they respond differently than younger patients (see sections 4.4 and 5.2).
Le nombre de patients âgés de 65 ans ou plus traités par nélarabine n'est pas suffisant pour déterminer si leur réponse au traitement diffère de celle des patients plus jeunes (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Renal Impairment
Insuffisance rénale
Nelarabine has not been studied in individuals with renal impairment.
La nélarabine n'a pas été étudiée chez les sujets ayant une insuffisance rénale.
Nelarabine and 9-β -D-arabinofuranosylguanine (ara-G) are partially renally excreted (see section 5.2 — Renal impairment).
La nélarabine et la 9-β -D-arabinofuranosyl guanine (ara-G) sont partiellement excrétées par les reins (voir rubrique 5.2 - Insuffisance rénale).
There are insufficient data to support a dose adjustment recommendation for patients with a renal clearance of creatinin Clcr less than 50 ml/ min.
Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation en terme d'ajustement posologique chez les patients dont la clairance rénale de la créatinine Clcr est inférieure à 50 ml/ min.
Patients with renal impairment must be closely monitored for toxicities when treated with nelarabine.
Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés afin de détecter d'éventuelles toxicités sous traitement par nélarabine.
Hepatic Impairment
Insuffisance hépatique
Nelarabine has not been studied in patients with hepatic impairment.
La nélarabine n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique.
These patients should be treated with caution.
Ces patients devront faire l'objet d'une attention particulière.
NEUROLOGICAL ADVERSE EVENTS Severe neurological events have been reported with the use of nelarabine.
EFFETS INDESIRABLES NEUROLOGIQUES Des effets indésirables neurologiques sévères ont été rapportés avec la nélarabine.
These events have included altered mental states including severe somnolence, central nervous system effects including convulsions, and peripheral neuropathy ranging from numbness and paresthesias to motor weakness and paralysis.
Ces effets comprenaient: des altérations de l'état mental incluant une somnolence importante, des effets sur le système nerveux central avec des convulsions et une neuropathie périphérique pouvant aller
There have also been reports of events associated with demyelination, and ascending peripheral neuropathies similar in appearance to Guillain-Barré Syndrome.
Des effets indésirables associés à une démyélinisation et des neuropathies périphériques ascendantes d'apparence similaire à un syndrome de Guillain-Barré ont également été rapportés.
Full recovery from these events has not always occurred with cessation of nelarabine.
L'arrêt du traitement par nélarabine n'a pas toujours permis une récupération complète suite à la survenue de ces effets indésirables.
Therefore, close monitoring for neurological events is strongly recommended, and nelarabine must be discontinued at the first sign of neurological events of NCI CTCAE Grade 2 or greater.
Par conséquent, il est fortement recommandé de surveiller attentivement les éventuelles manifestations d'effet indésirable neurologique, et le traitement par nélarabine devra être interrompu dès l'apparition des premiers signes d'effet indésirable neurologique de grade 2 ou plus selon la classification NCI - CTCAE.
3 Neurotoxicity is the dose-limiting toxicity of nelarabine.
La neurotoxicité est la toxicité dose-limitante de la nélarabine.
It is advised that patients undergoing therapy with nelarabine be closely observed for signs and symptoms of neurological toxicity.
Une surveillance attentive des patients traités par nélarabine est recommandée afin de détecter tout signe et symptôme évocateur d'une toxicité neurologique.
Common signs and symptoms of nelarabine-related neurotoxicity include somnolence, confusion, convulsions, ataxia, paraesthesias, and hypoesthesia.
Les signes et symptômes fréquemment associés à une neurotoxicité liée à la nélarabine incluent une somnolence, une confusion mentale, des convulsions, une ataxie, des paresthésies et une hypoesthésie.
Severe neurological toxicity can manifest as coma, status epilepticus, demyelination, or ascending neuropathy similar in appearance to Guillain-Barré syndrome (see section 4.8).
Les manifestations d'une toxicité neurologique sévère sont: coma, état de mal épileptique, démyélinisation ou neuropathie ascendante d'apparence similaire à un syndrome de Guillain-Barré (voir rubrique 4.8).
Patients treated previously or concurrently with intrathecal chemotherapy or previously with craniospinal irradiation are potentially at increased risk for neurological adverse events (see section 4.2
Les patients préalablement ou simultanément traités par chimiothérapie intrathécale ou ayant été préalablement traités par irradiation cranio-spinale sont potentiellement plus à risque de développer des effets indésirables neurologiques (voir rubrique 4.2 - Modification de la posologie); par conséquent, un traitement concomitant par voie intrathécale et/ ou par irradiation cranio-spinale n'est pas recommandé.
- dose modification) and therefore concomitant intrathecal therapy and/ or craniospinal irradiation is
Une immunisation par un vaccin vivant peut potentiellement être à l'origine d'une infection chez les sujets immunodéprimés.
Therefore, immunisations with live organism vaccines are not recommended.
C'est pourquoi les vaccins vivants ne sont pas recommandés.
Leukopenia, thrombocytopenia, anaemia, and neutropenia, (including febrile neutropenia) have been associated with nelarabine therapy.
Des leucopénies, thrombocytopénies, anémies et neutropénies (incluant des neutropénies fébriles) ont été associées à un traitement par nélarabine.
Complete blood counts including platelets must be monitored regularly (see sections 4.2 and 4.8).
L'hémogramme comprenant la numération plaquettaire doit être régulièrement contrôlé (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Patients receiving nelarabine are recommended to receive intravenous hydration according to standard medical practice for the management of hyperuricemia in patients at risk of tumour lysis syndrome.
Il est recommandé aux patients traités par nélarabine de recevoir une hydratation intraveineuse conformément aux pratiques médicales usuelles pour la prise en charge de l'hyperuricémie chez les patients à risque de développer un syndrome de lyse tumorale.
For patients at risk of hyperuricemia, the use of allopurinol should be considered.
Pour les patients susceptibles de développer une hyperuricémie, l'utilisation de l'allopurinol doit être envisagée.
Clinical studies of nelarabine did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger patients.
Les études cliniques réalisées avec la nélarabine n'ont pas permis d'inclure un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus pour déterminer si leur réponse diffère de celle des patients plus jeunes.
In an exploratory analysis, increasing age, especially aged 65 years and older, appeared to be associated with increased rates of neurological adverse events.
Une analyse exploratoire a mis en évidence que l'âge, plus particulièrement à partir de 65 ans, semble être associé à une augmentation de la fréquence des effets indésirables neurologiques.
Carcinogenicity and mutagenicity
Carcinogénicité et Mutagénicité
Carcinogenicity testing of nelarabine has not been performed.
Aucun essai de carcinogénicité n'a été réalisé avec la nélarabine.
Nelarabine however, is known to be genotoxic to mammalian cells (see section 5.3).
Cependant, la nélarabine est connue pour être génotoxique au niveau des cellules de mammifères (voir rubrique 5.3).
Sodium warning
Mise en garde relative au sodium
This medicinal product contains 1.725 mg/ ml (75 mmol) of sodium.
Ce médicament contient 1,725 mg/ ml (75 mmol) de sodium.
To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Les patients suivant un régime pauvre en sel devront tenir compte de cette information.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4 4.5 Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interactions
Nelarabine and ara-G did not significantly inhibit the activities of the major hepatic cytochrome P450 (CYP) isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4 in vitro.
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4.
Concomitant administration of nelarabine in combination with adenosine deaminase inhibitors, such as pentostatin is not recommended.
L'administration concomitante de la nélarabine et des inhibiteurs de l'adénosine désaminase, tel que la pentostatine, n'est pas recommandée.
Concomitant administration may reduce the efficacy of nelarabine and/ or change the adverse event profile of either active substance.
L'administration concomitante peut réduire l'efficacité de la nélarabine et/ ou modifier le profil des effets indésirables de chacune de ces substances actives.
There are no adequate data from the use of nelarabine in pregnant women.
Il n’ existe pas de données pertinentes concernant l’ utilisation de la nélarabine chez la femme enceinte.
Studies in animals have shown reproductive toxicity including malformations (see section 5.3).
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, incluant des malformations (voir rubrique 5.3).
The potential risk in humans is unknown, however, exposure during pregnancy will likely lead to anomalies and malformations of the foetus.
Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu, cependant, un traitement par nélarabine pendant la grossesse conduira probablement à des anomalies et malformations du foetus.
Nelarabine should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
La nélarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moins d’ une nécessité absolue.
If a patient becomes pregnant during treatment with nelarabine, they should be informed of the possible risk to the foetus.
Si une grossesse survient au cours du traitement par nélarabine, la patiente devra être informée des risques potentiels encourus par le foetus.
Both sexually active men and women should use effective methods of contraception during treatment and for at least three months following cessation of treatment.
Les hommes et femmes en âge de procréer devront avoir recours à des méthodes efficaces de contraception tout au long du traitement et pendant au moins trois mois après son arrêt.
The effect of nelarabine on fertility in humans is unknown.
Chez l'Homme, l'effet de la nélarabine sur la fertilité n'est pas connu.
Based on the pharmacological action of the compound, undesirable effects on fertility are possible.
De par l'action pharmacologique du produit, des effets indésirables sur la fertilité sont possibles.
Family planning should be discussed with patients as appropriate.
Si la conception d'un enfant est envisagée, sa planification devra être discutée avec les patients.
It is unknown whether nelarabine or its metabolites are excreted in human breast milk.
Aucune donnée sur le passage de la nélarabine ou de ses métabolites dans le lait maternel humain n'est disponible.
The excretion of nelarabine in milk has not been studied in animals.
Le passage de la nélarabine dans le lait n'a pas été étudié chez l'animal.
However, because of the potential for serious adverse reactions in infants, breastfeeding should be discontinued.
Cependant, en raison du risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, l'allaitement devra être interrompu.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Aucune étude n’ a été réalisée concernant les effets de la nélarabine sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Patients treated with nelarabine are potentially at risk of suffering from somnolence during and for several days after treatment.
Les patients traités par nélarabine peuvent éventuellement présenter des somnolences pendant leur traitement ainsi que plusieurs jours après le traitement.
Patients must be cautioned that somnolence can affect performance of skilled tasks, such as driving.
Les patients doivent être alertés sur le fait qu'une somnolence peut altérer leur capacité à effectuer certaines tâches, comme la conduite de véhicules.
Clinical trial data
Données issues des études cliniques
Pivotal clinical trial data
Données issues des études cliniques pivots
The safety profile from pivotal clinical trials at the recommended doses of nelarabine in adults (1,500 mg/ m2) and children (650 mg/ m2) is based on data from 103 adults and 84 paediatric patients respectively.
5 Le profil de sécurité déterminé dans les études cliniques pivots aux doses de nélarabine recommandées chez l'adulte (1 500 mg/ m2) et chez l'enfant (650 mg/ m2) est basé sur les données obtenues respectivement chez 103 adultes et 84 enfants.
The most frequently occurring adverse events were fatigue; gastrointestinal disorders; haematological disorders; respiratory disorders; nervous system disorders; and pyrexia.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient: fatigue, troubles gastro-intestinaux, troubles hématologiques, troubles respiratoires, troubles du système nerveux et pyrexie.
Neurotoxicity is the dose limiting toxicity associated with nelarabine therapy (see section 4.4).
La neurotoxicité est la toxicité dose-limitante de la nélarabine (voir rubrique 4.4).
Very common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) and Very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data)
La convention suivante a été utilisée pour leur classification: très fréquent (≥ 1/ 10), fréquent (< 1/ 10 et ≥ 1/ 100), peu fréquent (< 1/ 100 et ≥ 1/ 1000), rare (< 1/ 1000 et ≥ 1/ 10 000), très rare (< 1/ 10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)
MedDRA Preferred Term(s) Infections and infestations
Terminologie MedDRA Infections et infestations
Adults (1,500 mg/ m2) N=103 (%)
Adultes (1 500 mg/ m2) N = 103 (%)
Children (650 mg/ m2) N=84 (%)
Enfants (650 mg/ m2) N = 84 (%)
There was a single additional report of biopsy confirmed progressive multifocal leukoencephalopathy in the adult population.
Un seul cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive confirmé par biopsie a été également rapporté chez l'adulte.
There have been reports of sometimes fatal opportunistic infections in patients receiving nelarabine therapy.
Des cas d'infections opportunistes, parfois fatales, ont été rapportés chez des patients traités par nélarabine.
Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps) Tumour lysis syndrome (see also Data from compassionate use programme and non-pivotal studies)
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) Syndrome de lyse tumorale (voir également Données issues du programme de mise à disposition précoce et des études non-pivots)
N/ A
Non applicable
Blood and lymphatic system disorders Febrile neutropenia Neutropenia Leukopenia Thrombocytopenia Anaemia
Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie fébrile Neutropénie Leucopénie Trombocytopénie Anémie
12 (12) Very common:
12 (12) Très fréquent:
83(81) Common:
83 (81) Fréquent:
3 (3) Very common:
3 (3) Très fréquent:
89 (86) Very common:
89 (86) Très fréquent:
1(1) Very common:
1 (1) Très fréquent:
79 (94) Very common:
79 (94) Très fréquent:
32 (38) Very common:
32 (38) Très fréquent:
74 (88) Very common:
74 (88) Très fréquent:
Metabolism and nutrition disorders
Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypoglycémie Hypocalcémie Hypomagnésémie Hypokaliémie Anorexie
N/ A Common:
Non applicable Fréquent:
3 (3) Common:
3 (3) Fréquent:
4 (4) Common:
4 (4) Fréquent:
5 (6) Common:
5 (6) Fréquent:
7 (8) Common:
7 (8) Fréquent:
5 (6) Very common:
5 (6) Très fréquent:
9 (11) N/ A
9 (11) Non applicable
Psychiatric disorders Confusional state
Troubles psychiatriques
Nervous system disorders
Enfants (650 mg/ m2) N = 84 (%)
Seizures (including convulsions, Common:
Fréquent:
Amnesia Common:
Fréquent:
3 (3) Somnolence Very common:
3 (3) Très fréquent:
24 (23) Peripheral neurological Very common:
24 (23) Très fréquent:
6 (7) Very common:
6 (7) Très fréquent:
Hypoesthesia Very common:
Très fréquent:
18 (17) Paresthesia Very common:
18 (17) Très fréquent:
15 (15)
15 (15) Fréquent:
9 (9) Common:
9 (9) Fréquent:
2 (2) Common:
2 (2) Fréquent:
5 (5) Very common:
5 (5) Très fréquent:
22 (21) Very common:
22 (21) Très fréquent:
15 (15) Common:
15 (15) Fréquent:
2 (2) N/ A Common:
2 (2) Non applicable Fréquent:
3 (4) N/ A Very common:
3 (4) Non applicable Très fréquent:
14 (17) N/ A
14 (17) Non applicable
There have also been reports of events associated with demyelination and ascending peripheral neuropathies similar in appearance to Guillain-Barré syndrome.
Des effets indésirables associés à une démyélinisation ainsi que des neuropathies périphériques ascendantes, d'apparence similaire à un syndrome de Guillain-Barré ont également été rapportés.
One subject in the paediatric group had a fatal neurological event of status epilepticus.
Un enfant est décédé suite à un état de mal épileptique.
Eye disorders Blurred vision
Troubles de la vision Vision floue
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Pleural effusion Wheezing Dyspnea Cough
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Epanchement pleural Respiration bruyante ou sifflante Dyspnée Toux
10 (10) Common:
10 (10) Fréquent:
21 (20) Very common:
21 (20) Très fréquent:
N/ A N/ A N/ A N/ A
Non applicable Non applicable Non applicable Non applicable
Diarrhoea Stomatitis Vomiting Abdominal pain Constipation Nausea
Diarrhée Stomatite Vomissements
23 (22) Common:
23 (22) Fréquent:
8 (8) Very common:
8 (8) Très fréquent:
23 (22) Common:
23 (22)
1 (1) Common:
1 (1) Fréquent:
8 (10) N/ A Common:
8 (10)
Hepatobiliary disorders Hyperbilirubinaemia Transaminases increased Aspartate aminotransferase increased
Hyperbilirubinémie Elévation des transaminases Elévation de l' aspartate-aminotransférase
3 (3) N/ A Common:
3 (3) Non applicable Fréquent:
8 (10) Very common:
8 (10) Très fréquent:
10(12) N/ A
10 (12) Non applicable
Musculoskeletal and connective tissue disorders Muscle weakness Myalgia
Affections musculo-squelettiques et systémiques Faiblesse musculaire Myalgie Arthralgie Douleurs dorsales Douleurs au niveau des extrémités
13 (13)
13 (13) Fréquent:
8 (8) Common:
8 (8) Fréquent:
Common:
Non applicable Non applicable Fréquent:
1 (1) N/ A Common:
1 (1) Non applicable Fréquent:
Renal and urinary disorders
Affections du rein et des voies urinaires Elevation de la créatininémie
General disorders and administrative site conditions Oedema Gait abnormal Oedema peripheral Pyrexia Pain Fatigue Asthenia
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Oedème Troubles de la marche Oedème périphérique Pyrexie Douleurs Fatigue Asthénie
11 (11) Common:
11 (11) Fréquent:
6 (6) Very common:
6 (6) Très fréquent:
15 (15) Very common:
15 (15) Très fréquent:
24 (23) Very common:
24 (23) Très fréquent:
11 (11) Very common:
11 (11) Très fréquent:
51 (50) Very common:
51 (50) Très fréquent:
N/ A N/ A N/ A Common:
Non applicable Non applicable Non applicable Fréquent:
Data from NCI studies/ compassionate use programme and phase I studies
Données issues des études réalisées par le NCI ("National Cancer Institute")/ programme de mise à disposition précoce et des études de Phase I
In addition to the adverse reactions seen in the pivotal clinical trials, there are also data from 875 patients from NCI studies/ compassionate use programme (694 patients) and Phase I (181 patients) studies of nelarabine.
En plus des effets indésirables observés dans les études cliniques pivots, des données ont également été obtenues à partir de 875 patients inclus dans des études du NCI/ programme de mise à disposition précoce du produit (694 patients) et des études de Phase I (181 patients) réalisées avec la nélarabine.
The following additional adverse reactions were seen:
Les effets indésirables suivants ont également été observés:
Tumour lysis syndrome – 7 cases (see sections 4.2 and 4.4)
Syndrome de lyse tumorale - 7 cas (voir rubriques 4.2 et 4.4)
Nelarabine has been administered in clinical trials up to a dose of 75 mg/ kg (approximately 2,250 mg/ m2) daily for 5 days to a paediatric patient, up to a dose of 60 mg/ kg (approximately 2,400 mg/ m2) daily for 5 days to 5 adult patients and up to 2,900 mg/ m2 in a further 2 adults on days 1, 3 and 5.
Dans les études cliniques, la nélarabine a été administrée à une posologie allant jusqu'à 75 mg/ kg (approximativement 2 250 mg/ m2) par jour pendant 5 jours chez un enfant, à une posologie allant jusqu'à 60 mg/ kg (approximativement 2 400 mg/ m2) par jour pendant 5 jours chez 5 patients adultes et à une posologie allant jusqu'à 2 900 mg/ m2, les jours 1, 3 et 5 chez deux autres patients adultes.
Symptoms and signs
Signes et symptômes
It is likely that nelarabine overdose would result in severe neurotoxicity (possibly including paralysis, coma), myelosuppression and potentially death.
Un surdosage par nélarabine est susceptible d'entraîner une neurotoxicité grave (pouvant inclure une paralysie, un coma), une myélosuppression et être éventuellement fatal.
At a dose of 2200 mg/ m2 given on days 1, 3 and 5 every 21 days, 2 patients developed a significant grade 3 ascending sensory neuropathy.
A la dose de 2 200 mg/ m2 administrée les jours 1, 3 et 5 de chaque période de 21 jours, 2 patients ont développé une neuropathie sensitive ascendante de grade 3.
MRI evaluations of the 2 patients demonstrated findings consistent with a demyelinating process in the cervical spine.
Les examens par IRM de ces 2 patients évoquaient un processus de démyélinisation de la moëlle cervicale.
8 There is no known antidote for nelarabine overdose.
Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par nélarabine.
Supportive care consistent with good clinical practice should be provided.
Des soins appropriés devront être prodigués conformément aux bonnes pratiques cliniques.
Antineoplastic agents, antimetabolites, purine analogues, ATC code:
Agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues des purines, code ATC:
Nelarabine is a pro-drug of the deoxyguanosine analogue ara-G.
La nélarabine est une pro-drogue de l'analogue désoxy-guanosine: ara-G.
Nelarabine is rapidly demethylated by adenosine deaminase (ADA) to ara-G and then phosphorylated intracellularly by deoxyguanosine kinase and deoxycytidine kinase to its 5’ -monophosphate metabolite.
La nélarabine est rapidement déméthylée par l'adénosine désaminase (ADA) en ara-G puis phosphorylée au niveau intracellulaire par la désoxyguanosine kinase et la désoxycytidine kinase en son métabolite 5'-monophosphate.
The monophosphate metabolite is subsequently converted to the active 5’ -triphosphate form, ara-GTP.
Le métabolite monophosphate est ensuite converti en son conjugué actif 5'-triphosphate, ara-GTP.
This results in cell death.
L'accumulation d'ara-GTP dans les blastes leucémiques permet l'incorporation préférentielle d'ara-GTP dans l'acide désoxyribonucléique (ADN) conduisant à l'inhibition de la synthèse d'ADN et résultant en une mort cellulaire.
Other mechanisms may contribute to the cytotoxic effects of nelarabine.
D'autres mécanismes peuvent contribuer aux effets cytotoxiques de la nélarabine.
In vitro, T-cells are more sensitive than B-cells to the cytotoxic effects of nelarabine.
In vitro, les cellules T sont plus sensibles que les cellules B aux effets cytotoxiques de la nélarabine.
Adult studies
Etudes chez l' adulte
In an open-label study carried out by the Cancer and Leukaemia Group B and the Southwest Oncology Group, the safety and efficacy of nelarabine were evaluated in 39 adults with T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL) or lymphoblastic lymphoma (T-LBL).
9 Dans une étude en ouvert conduite par le "Cancer and Leukaemia Group B" et le "Southwest Oncology Group", la tolérance et l'efficacité de la nélarabine ont été évaluées chez 39 adultes ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (LAL-T) ou un lymphome lymphoblastique à cellules T.
Twenty– eight of the 39 adults had relapsed or were refractory to at least two prior induction regimens and aged between 16 to 65 years of age (mean 34 years).
34 ans).
Nelarabine at a dose of 1500 mg/ m2/ day was administered intravenously over two hours on days 1, 3 and 5 of a 21 day cycle.
Une dose de 1 500 mg/ m2/ jour de nélarabine a été administrée par voie intraveineuse pendant deux heures, les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de 21 jours.
Five of the 28 patients (18%) [95% CI:
Cinq des 28 patients (18%) [IC 95%:
6 %— 37%] treated with nelarabine achieved a complete response (bone marrow blast counts ≤ 5%, no other evidence of disease, and full recovery of peripheral blood counts).
6% - 37%] traités par nélarabine ont obtenu une réponse complète (nombre de blastes dans la moëlle osseuse ≤ 5%, sans autre manifestation de la maladie et récupération complète du nombre de cellules sanguines périphériques).
A total of 6 patients (21%) [95% CI:
Un total de 6 patients (21%) [IC 95%:
8 %– 41%] achieved a complete response with or without haematological recovery.
8% - 41%] ont obtenu une réponse complète, avec ou sans récupération hématologique.
Time to complete response in both classifications of response ranged from 2.9 to 11.7 weeks.
Dans les deux catégories de réponse, le temps nécessaire à l'obtention d'une réponse complète était de 2,9 à 11,7 semaines.
Duration of response (in both classifications of response (n=5) ranged between 15 and 195+ weeks.
Les durées de réponse (dans les deux catégories de réponse, n = 5) étaient comprises entre 15 semaines et plus de 195 semaines.
Median overall survival was 20.6 weeks [95% CI:
La médiane de survie globale était de 20,6 semaines [IC 95%:
10.4– 36.4].
10,4 - 36,4].
Survival at one year was 29% [95% CI:
Le taux de survie à un an était de 29% [IC 95%:
Paediatric studies
Etudes pédiatriques
In an open-label, multicenter study carried out by Childrens Oncology Group, nelarabine was administered intravenously over 1 hour for 5 days to 151 patients ≤ 21 years of age, 149 of whom had relapsed or refractory T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL) or T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LBL).
Dans une étude multicentrique en ouvert conduite par le "Children Oncology Group", la nélarabine a été administrée par voie intraveineuse durant 1 heure, pendant 5 jours consécutifs à 151 patients âgés de 21 ans ou moins parmi lesquels 149 avaient une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T ou un lymphome lymphoblastique à cellules T, en rechute ou réfractaire.
Eighty-four (84) patients, 39 of whom had received two or more prior induction regimens and 31 whom had received one prior induction regimen, were treated with 650 mg/ m2/ day of nelarabine administered intravenously over 1 hour daily for 5 consecutive days repeated every 21 days.
Quatre-vingt quatre (84) patients, parmi lesquels 39 avaient préalablement reçu au moins deux traitements d'induction antérieurs et 31 un seul traitement d'induction antérieur, ont été traités par 650 mg/ m2/ jour de nélarabine, administrés par voie intraveineuse durant une heure par jour, pendant 5 jours consécutifs et ce, tous les 21 jours.
Of the 39 patients who had received two or more prior induction regimens, 5 (13%) [95% CI:
Parmi les 39 patients ayant reçu au moins deux traitements d'induction antérieurs, 5 (13%) [IC 95%:
4 %– 27%] achieved a complete response (bone marrow blast counts ≤ 5%, no other evidence of disease, and full recovery of peripheral blood counts) and 9 (23%) [95% CI:
4% - 27%] ont obtenu une réponse complète (nombre de blastes dans la moelle osseuse ≤ 5%, sans autre manifestation de la maladie et récupération complète des cellules sanguines périphériques) et 9 (23%) [IC 95%:
11 %– 39%] achieved complete responses with or without full haematological recovery.
11% - 39%] ont obtenu une réponse complète avec ou sans récupération hématologique complète.
Duration of response in both classifications of response ranged between 4.7 and 36.4 weeks and median overall survival was 13.1 weeks [95% CI:
Dans les deux catégories de réponse, les durées de réponse étaient comprises entre 4,7 et 36,4 semaines et la médiane de survie globale était de 13,1 semaines [IC 95%:
8.7– 17.4] and survival at one year was 14% [95% CI:
8,7 - 17,4]; la survie à un an était de 14% [IC 95%:
9 Thirteen (42%) of the 31 patients treated with one prior induction regimen achieved a complete response overall.
Au total, treize (42%) des 31 patients ayant reçu un traitement d'induction antérieur ont obtenu une réponse complète.
Nine of these 31 patients failed to respond to prior induction (refractory patients).
Neuf de ces 31 patients n'avaient pas obtenu de réponse au traitement d'induction antérieur (patients réfractaires).
Four (44%) of the nine refractory patients experienced a complete response to nelarabine.
Quatre (44%) des neuf patients réfractaires ont obtenu une réponse complète au traitement par nélarabine.
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
L’ Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et si nécessaire ce RCP sera mis à jour.
The monophosphate metabolite is subsequently converted to the active 5’ -triphosphate from, ara-GTP.
Le métabolite monophosphate est ensuite converti en son conjugué actif 5'-triphosphate, ara-GTP.
In a cross-study analysis using data from four Phase I studies, the pharmacokinetics of nelarabine and ara-G were characterized in patients aged less than 18 years and adult patients with refractory leukaemia or lymphoma.
Une analyse croisée utilisant les données de quatre études de Phase I a permis de déterminer la pharmacocinétique de la nélarabine et de l'ara-G chez des patients âgés de moins de 18 ans et adultes ayant une leucémie ou un lymphome réfractaire.
Plasma ara-G Cmax values generally occurred at the end of the nelarabine infusion and were generally higher than nelarabine Cmax values, suggesting rapid and extensive conversion of nelarabine to ara-G.
Les valeurs plasmatiques de Cmax de l'ara-G ont généralement été obtenues à la fin de la perfusion de nélarabine et se sont révélées généralement plus élevées que celles de la nélarabine, ce qui laisse supposer une conversion rapide et importante de la nélarabine en ara-G.
After infusion of 1,500 mg/ m2 nelarabine over two hours in adult patients, mean (%CV) plasma nelarabine Cmax and AUCinf values were 13.9 µM (81%) and 13.5 µM. h (56%) respectively.
Après une perfusion de 1 500 mg/ m2 de nélarabine pendant deux heures chez des patients adultes, les valeurs plasmatiques moyennes (% CV) de Cmax et d'ASCinf de la nélarabine étaient respectivement de 13,9 µM (81%) et 13,5 µM/ h (56%).
Mean plasma ara-G Cmax and AUCinf values were 115 µM (16%) and 571 µM. h (30%), respectively.
Les valeurs plasmatiques moyennes de Cmax et d'ASCinf de l'ara-G étaient respectivement de 115 µM (16%) et 571 µM/ h (30%).
Intracellular Cmax for ara-GTP appeared within 3 to 25 hours on day 1.
La Cmax intracellulaire de l'ara-GTP est apparue entre 3 à 25 heures, le jour 1.
Mean (%CV) intracellular ara-GTP Cmax and AUC values were 95.6 µM (139%) and 2214 µM. h (263%) at this dose.
A cette posologie, les valeurs moyennes de Cmax et d'ASC de l'ara-GTP étaient de 95,6 µM (139%) et 2 214 µM/ h (263%).
After infusion of 400 or 650 mg/ m2 nelarabine over one hour in 6 paediatric patients, mean (%CV) plasma nelarabine Cmax and AUCinf values, adjusted to a 650 mg/ m2 dose, were 45.0 µM (40%) and 38.0 µM. h (39%), respectively.
Après perfusion de 400 ou 650 mg/ m2 de nélarabine pendant une heure chez 6 patients pédiatriques, les valeurs plasmatiques moyennes (% CV) de Cmax et d'ASCinf de la nélarabine, ajustées à une dose de 650 mg/ m2, étaient respectivement de 45,0 µM (40%) et 38,0 µM/ h (39%).
Mean plasma ara-G Cmax and AUCinf values were 60.1 µM (17%) and 212 µM. h (18%), respectively.
Les valeurs plasmatiques moyennes de Cmax et d'ASCinf de l'ara-G étaient respectivement de 60,1 µM (17%) et 212 µM/ h (18%).
Nelarabine and ara-G are extensively distributed throughout the body based on combined Phase I pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/ m2.
D'après les données combinées de pharmacocinétique des études de Phase I avec administration de doses de nélarabine allant de 104 à 2 900 mg/ m2, la nélarabine et l'ara-G sont largement distribuées dans le corps.
Specifically, for nelarabine, mean (%CV) VSS values were 115 l/ m2 (159%) and 89.4 l/ m2 (278%) in adult and paediatric patients, respectively.
En ce qui concerne la nélarabine, les valeurs moyennes (% CV) de VSS chez les adultes et les enfants étaient respectivement de 115 l/ m2 (159%) et 89,4 l/ m2 (278%).
For ara-G, mean VSS/ F values were 44.8 l/ m2 (32%) and 32.1 l/ m2 (25%) in adult and paediatric patients, respectively.
En ce qui concerne l'ara-G, les valeurs moyennes VSS/ F chez les adultes et les enfants étaient respectivement de 44,8 l/ m2 (32%) et 32,1 l/ m2 (25%).
10 Nelarabine and ara-G are not substantially bound to human plasma proteins (less than 25%) in vitro, and binding is independent of nelarabine or ara-G concentrations up to 600 µM.
In vitro, la nélarabine et l'ara-G sont peu liés aux protéines plasmatiques humaines (moins de 25%), et jusqu'à 600 µM, la liaison est indépendante des concentrations de nélarabine ou d'ara-G.
No accumulation of nelarabine or ara-G was observed in plasma after nelarabine administration on either a daily or a day 1, 3, 5 schedule.
Après administration de nélarabine selon un schéma posologique en une prise quotidienne ou aux jours 1, 3 et 5, aucune accumulation de nélarabine ni d'ara-G n'a été retrouvée dans le plasma.
Intracellular ara-GTP concentrations in leukaemic blasts were quantifiable for a prolonged period after nelarabine administration.
11 Les concentrations intracellulaires de l'ara-GTP dans les blastes leucémiques étaient mesurables sur une longue période après administration de nélarabine.
Intracellular ara-GTP accumulated with repeated administration of nelarabine.
Après administration répétée de nélarabine, l'ara-GTP est accumulée au niveau intracellulaire.
On the day 1, 3, and 5 schedule, Cmax and AUC(0-t) values on day 3 were approximately 50% and 30%, respectively, greater than Cmax and AUC(0-t) values on day 1.
Après administration de nélarabine selon le schéma posologique aux Jours 1, 3 et 5, les valeurs de Cmax et d'ASC(0-t) étaient au jour 3 respectivement d'environ 50% et 30% supérieures aux valeurs de Cmax et d'ASC(0-t) relevées au jour 1.
The principal route of metabolism for nelarabine is O-demethylation by adenosine deaminase to form ara-G, which undergoes hydrolysis to form guanine.
La nélarabine est principalement métabolisée par O-déméthylation par l'adénosine désaminase pour former l'ara-G, lui-même transformé en guanine par hydrolyse.
In addition, some nelarabine is hydrolysed to form methylguanine, which is O-demethylated to form guanine.
De plus, une partie de la nélarabine est hydrolysée pour former la méthylguanine, qui est O-déméthylée pour former la guanine.
Guanine is N-deaminated to form xanthine, which is further oxidized to yield uric acid.
La guanine est N-désaminée pour former la xanthine, qui est ensuite oxydée pour former l'acide urique.
Nelarabine and ara-G are rapidly eliminated from plasma with a half-life of approximately 30 minutes and 3 hours, respectively.
La nélarabine et l'ara-G sont rapidement éliminés avec une demi-vie plasmatique respectivement de 30 minutes et 3 heures environ.
These findings were demonstrated in patients with refractory leukaemia or lymphoma given a dose of 1,500 mg/ m2 nelarabine (adults) or a 650 mg/ m2 (paediatrics).
Ceci a été montré chez des patients ayant une leucémie ou un lymphome réfractaires, après administration d'une dose de 1 500 mg/ m2 de nélarabine (adultes) ou de 650 mg/ m2 (enfants).
Combined Phase 1 pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/ m2 indicate that mean (%CV) clearance (Cl) values for nelarabine are 138 l/ h/ m2 (104%) and 125 l/ h/ m2 (214%) in adult and paediatric patients, respectively, on day 1 (n = 65 adults, n = 21 paediatric patients).
Les données combinées de pharmacocinétique des études de Phase I, à des doses de nélarabine allant de 104 à 2 900 mg/ m2, indiquent des valeurs de clairance (Cl) moyennes (% CV) de nélarabine chez les patients adultes et les patients pédiatriques de respectivement 138 l/ h/ m2 (104%) et 125 l/ h/ m2 (214%) au jour 1 (n = 65 patients adultes, n = 21 patients pédiatriques).
The apparent clearance of ara-G (Cl/ F) is comparable between the two groups [9.5 l/ h/ m2 (35%) in adult patients and 10.8 l/ h/ m2 (36%) in paediatric patients] on day 1.
Au jour 1, la clairance apparente de l'ara-G (Cl/ F) est comparable entre les deux groupes (9,5 l/ h/ m2 (35%) chez les patients adultes et de 10,8 l/ h/ m2 (36%) chez les patients pédiatriques.
Nelarabine and ara-G are partially eliminated by the kidneys.
La nélarabine et l'ara-G sont partiellement éliminés par les reins.
In 28 adult patients, 24 hours after nelarabine infusion on day 1, mean urinary excretion of nelarabine and ara-G was 5.3% and 23.2% of the administered dose, respectively.
Chez 28 patients adultes, 24 heures après la perfusion de nélarabine à J1, l'excrétion urinaire moyenne de la nélarabine et de l'ara-G était respectivement de 5,3% et 23,2% de la dose administrée.
Renal clearance averaged 9.0 l/ h/ m2 (151%) for nelarabine and 2.6 l/ h/ m2 (83%) for ara-G in 21 adult patients.
Chez 21 patients adultes, les valeurs moyennes de la clairance rénale étaient de 9,0 l/ h/ m2 (151%) pour la nélarabine et de 2,6 l/ h/ m2 (83%) pour l'ara-G.
Because the timecourse of intracellular ara-GTP was prolonged, its elimination half-life could not be accurately estimated.
Le temps de présence de l'ara-GTP au niveau intracellulaire étant prolongé, sa demi-vie d'élimation n'a pas pu être évaluée avec précision.
Combined Phase 1 pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/ m2 indicate that the clearance (Cl) and Vss values for nelarabine and ara-G are comparable between the two groups.
A des doses de nélarabine de 104 à 2 900 mg/ m2, les données combinées de pharmacocinétique des études de Phase I indiquent des valeurs de clairance (Cl) et de VSS de la nélarabine et de l'ara-G comparables entre les deux groupes.
Further data with respect to nelarabine and ara-G pharmacokinetics in the paediatric population are provided in other subsections.
Des données supplémentaires sur la pharmacocinétique de la nélarabine et de l'ara-G dans la population pédiatrique sont fournies dans les autres sous-rubriques.
Gender has no effect on nelarabine or ara-G plasma pharmacokinetics.
Le sexe n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique plasmatique de la nélarabine ou de l'ara-G.
Intracellular ara-GTP Cmax and AUC(0– t) values at the same dose level were 2– to 3– fold greater on average in adult female than in adult male patients.
A posologie équivalente, les valeurs intracellulaires de Cmax et d'ASC(0-t) de l'ara-GTP étaient 2 à 3 fois plus importantes chez les patients adultes de sexe féminin que chez les patients adultes de sexe masculin.
11 Race
Groupe ethnique
The effect of race on nelarabine and ara-G pharmacokinetics has not been specifically studied.
12 L'impact du groupe ethnique sur la pharmacocinétique de la nélarabine ou de l'ara-G n'a pas été spécifiquement étudié.
In a pharmacokinetic/ pharmacodynamic cross study analysis, race had no apparent effect on nelarabine, ara-G, or intracellular ara-GTP pharmacokinetics.
Une analyse croisée de pharmacocinétique/ pharmacodynamie a montré que l'ethnie n'influe apparement pas sur la pharmacocinétique de la nélarabine, de l'ara-G ou de l'ara-GTP intracellulaire.
The pharmacokinetics of nelarabine and ara-G have not been specifically studied in renally impaired or haemodialysed patients.
La pharmacocinétique de la nélarabine et de l'ara-G n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients insuffisants rénaux ou hémodialysés.
Nelarabine is excreted by the kidney to a small extent (5 to 10% of the administered dose).
La nélarabine est faiblement éliminée par les reins (5 à 10% de la dose administrée).
Ara-G is excreted by the kidney to a greater extent (20 to 30% of the administered nelarabine dose).
L'ara-G est davantage éliminée par les reins (20 à 30% de la dose de nélarabine administrée).
Adults and children in clinical studies were categorized into the three groups according to renal impairment: normal with Clcr greater than 80 ml/ min (n = 56), mild with Clcr equalling 50 to 80 ml/ min (n = 12), and moderate with Clcr less than 50 ml/ min (n = 2).
Dans les études cliniques, les adultes et les enfants ont été répartis dans 3 groupes selon le degré d'insuffisance rénale: fonction rénale normale avec Clcr supérieure à 80 ml/ min (n = 56), insuffisance rénale légère avec Clcr de 50 à 80 ml/ min (n = 12) et insuffisance rénale modérée avec Clcr inférieure à 50 ml/ min (n = 2).
The mean apparent clearance (Cl/ F) of ara-G was about 7% lower in patients with mild renal impairment than in patients with normal renal function (see section 4.2).
La clairance apparente moyenne (Cl/ F) de l'ara-G était inférieure d'environ 7% chez les patients ayant une insuffisance rénale légère par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2).
No data are available to provide a dose advice for patients with Clcr less than 50 ml/ min.
Il n'existe pas de données disponibles permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients dont la Clcr est inférieure à 50 ml/ min.
Age has no effect on the pharmacokinetics of nelarabine or ara-G.
L'âge n'influe pas sur la pharmacocinétique de la nélarabine ni de l'ara-G.
Decreased renal function, which is more common in the elderly, may reduce ara-G clearance (see section 4.2).
Une diminution de la fonction rénale, plus fréquente chez le sujet âgé, peut diminuer la clairance de l'ara-G (voir rubrique 4.2).
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows: nelarabine caused histopathological changes to the central nervous system (white matter) vacuolation and degenerative changes in cerebrum, cerebellum and spinal cord of monkeys after treatment with nelarabine daily during 23 days, at exposures below the human therapeutic exposure.
Bien que non observés dans les études cliniques, des effets indésirables ont été constatés chez l'animal à des taux d'exposition similaires aux taux d'exposition en clinique et sont donc potentiellement transposables à la pratique clinique: la nélarabine a entraîné des modifications histopathologiques au niveau de la formation de vacuoles du système nerveau central (substance blanche) et des modifications dégénératives au niveau du cerveau, du cervelet et de la moëlle épinière des singes après administration quotidienne de nélarabine pendant 23 jours, à des doses inférieures aux doses thérapeutiques chez l'Homme.
Nelarabine showed in vitro cytotoxicity to monocytes and macrophages.
La nélarabine a montré une cytotoxicité in vitro sur les monocytes et les macrophages.
Carcinogenicity
Carcinogénicité
Nelarabine was mutagenic to L5178Y/ TK mouse lymphoma cells with and without metabolic activation.
La nélarabine s'est révélée mutagène au niveau des cellules de lymphomes L5178Y/ TK de la souris, avec et sans activation métabolique.
Reproduction toxicity
Toxicité de la reproduction
Compared to controls, nelarabine caused increased incidences of fetal malformations, anomalies, and variations in rabbits when given at doses approximately 24% of the adult human dose on a mg/ m2 basis during the period of organogenesis.
13 Par rapport aux contrôles, la nélarabine a entraîné une incidence accrue de malformations foetales, d'anomalies et de modifications chez les lapins recevant des doses égales à environ 24% de la dose pour un adulte, déterminée en mg/ m2, pendant la période d'organogénèse.
Cleft palate was seen in rabbits given a dose approximately 2-fold the adult human dose, absent pollices in rabbits given a dose approximately 79% of the adult human dose while absent gall bladder, accessory lung lobes, fused or extra sternebrae and delayed ossification was seen at all doses.
Des fentes palatines ont été observées chez les lapins recevant une dose d'environ 2 fois la dose pour un adulte, l'absence de pouces a été observées chez les lapins recevant une dose égale à environ 79% de la dose pour un adulte tandis que l'absence de vésicule biliaire, des lobes pulmonaires accessoires, des segments du sternum surnuméraires ou fusionnés, un retard de l'ossification ont été observés à toutes les doses.
Maternal body weight gain and fetal body weights were reduced in rabbits given a dose approximately 2-fold the adult human dose.
La prise de poids de la mère et du foetus était plus faible chez les lapins recevant une dose d'environ 2 fois celle administrée chez l'Homme adulte.
Fertility
Fertilité
12 No studies have been conducted in animals to assess the effects of nelarabine on fertility.
Aucune étude destinée à évaluer les effets de la nélarabine sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal.
However, no undesirable effects were seen in the testes or ovaries of monkeys given nelarabine intravenously at doses up to approximately 32% of the adult human dose on a mg/ m2 basis for 30 consecutive days.
Cependant, aucun effet indésirable n'a été observé au niveau des testicules ou des ovaires des singes recevant de la nélarabine par voie intraveineuse à des doses égales à environ 32% de la dose administrée à l'Homme adulte, déterminée en mg/ m2 pendant 30 jours consécutifs.
Sodium chloride Water for injections Hydrochloric acid (to adjust the pH) Sodium hydroxide (to adjust the pH)
Chlorure de sodium Eau pour préparation injectable Acide chlorhydrique (ajustement du pH) Hydroxyde de sodium (ajustement du pH)
Atriance is stable for up to 8 hours at up to 30°C once the vial is opened.
Après ouverture, Atriance est stable 8 heures à une température ne dépassant pas 30°C.
This medicinal product does not require any special storage conditions.
Ce médicament ne requiert pas de conditions particulières de conservation.
Clear glass (Type I) vials with a non-latex bromobutyl rubber stopper, sealed with an aluminium cap.
Flacons de verre transparents (type I) avec un bouchon en caoutchouc ne contenant pas de latex, scellé par un film détachable en aluminium.
Each vial contains 50 ml.
Un flacon contient 50 ml.
Atriance is supplied in packs of 6 vials.
Atriance est conditionné par boîte de 6 flacons.
6.6 Special precautions for disposal
14 6.6 Précautions particulières d’ élimination