qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Alopecia, Ecchymosis, photosensitivity bullous eruption, exfoliative dermatitis, erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, angioedema
Affections du rein et des voies urinaires
Musculoskeletal and connective
Elévation de la créatinine, élévation de l’ azotémie
Arthralgia, myositis
Insuffisance rénale aiguë, néphrite interstitielle, hyponatrémie
Renal and urinary
Affections des organes de reproduction et du sein
Increased creatinine, BUN increased
Troubles menstruels
Acute renal failure, interstitial nephritis, hyponatraemia
Troubles généraux Syndrome pseudo-
Reproductive and breast General
et anomalies au site d’ administration
Flu-like symptoms, peripheral oedema/ fluid retention
grippal, oedème périphérique/ rétention hydrique
Adverse drug reactions spontaneously reported to the safety surveillance database over a period in which an estimated > 70 million patients were treated with celecoxib (various doses, durations, and indications).
Effets indésirables rapportés spontanément auprès de la base de données de pharmacovigilance sur une période pendant laquelle on estime à plus de 70 millions le nombre de patients traités par le célécoxib (différentes doses, durées et indications).
As a result, the frequencies of these adverse drug reactions cannot be reliably determined.
En conséquence, la fréquence des effets indésirables ne peut pas être établie de manière fiable.
Adverse drug reactions listed for the post-marketing population are only those that are not already listed for the arthritis trials (Table 1) or the polyp prevention trials (Table 2).
Les effets indésirables listés pour la population après la mise sur le marché sont seulement ceux qui ne sont pas déjà listés dans le tableau 1 des essais sur l’ arthrose ou dans le tableau 2 sur la prévention de la polypose.
2 In a pooled analysis of 20 placebo-controlled studies with duration greater than 2 weeks up to 1 year in patients with OA and RA, the excess rate of myocardial infarction in patients treated with celecoxib 200 or 400 mg daily over placebo was 0.7 events per 1000 patients (Rare) and there was no excess of strokes.
2 Dans une analyse rassemblant les résultats de 20 essais contrôlés contre placebo dans le traitement de l’ arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde de durées allant de plus de 2 semaines à un an, le surcroît d’ infarctus du myocarde par rapport au placebo chez les patients traités par célécoxib 200 ou 400 mg par jour était de 0,7 événements pour 1000 patients (incidence rare) et il n’ y a pas eu de surcroît d’ accidents vasculaires cérébraux.
The additional adverse reactions listed by system organ class and ranked by frequency in Table 2 were reported at incidence rates greater than placebo for subjects treated with celecoxib 400 mg to 800 mg daily in long-term polyp prevention trials of duration up to 3 years (the APC and PreSAP trials; see Section 5.1, Pharmacodynamic properties:
Les effets indésirables supplémentaires listés par classe de systèmes d’ organes et classés par fréquence dans le Tableau 2 ont été rapportés avec des taux d’ incidence supérieurs à ceux du placebo chez les sujets traités par le célécoxib à raison de 400 à 800 mg par jour dans le cadre d’ essais de prévention de la polypose à long terme et pouvant durer jusqu’ à 3 ans (essais APC et PreSAP; voir rubrique 5.1, Propriétés pharmacodynamiques:
Cardiovascular Safety – Long-Term Studies Involving Patients With Sporadic Adenomatous Polyps).
Sécurité cardiovasculaire – Etudes à long terme impliquant des sujets présentant des polypes adénomateux sporadiques).
TABLE 2
TABLEAU 2
Infections and infestations
Infections et
Ear infection, fungal infection (fungal infections were primarily nonsystemic)
Otite, infection mycosique (les
Helicobacter infection, herpes zoster, erysipelas, wound infection, gingival infection, labrynthitis, bacterial infection
Infection à Helicobacter, zona,
Neoplasms Psychiatric Nervous system Eye
érysipèle, surinfection d’ une plaie,
Lipoma Sleep disorder Cerebral infarction Vitreous floaters; conjunctival hemorrhage
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Affections psychiatriques Affections du système nerveux Affections oculaires Affections de l’ oreille et du labyrinthe
Ear and labyrinth
essentiellement non systémiques)
Hypoacusis
infection gingivale, labyrinthite, infection bactérienne Lipome Troubles du sommeil Infarctus cérébral Corps flottants du vitré, hémorragie conjonctivale Hypoacousie
Cardiac
9
Angina pectoris; myocardial infarction
Affections
Angina unstable, aortic valve incompetence, coronary artery atherosclerosis, sinus bradycardia, ventricular hypertropy
Angine de poitrine; infarctus
8
Angine instable, insuffisance
Vascular
cardiaques
Hypertension *
du myocarde
Deep vein thrombosis; hematoma
Affections vasculaires
Respiratory, thoracic, and mediastinal
Thrombose veineuse profonde; hématome
Dysphonia
Dysphonie
Gastrointestinal
Affections intestinales
Diarrhoea*
Diarrhée*
Nausea, gastroesophageal reflux disease, diverticulum, vomiting, * dysphagia, irritable bowel syndrome
Nausées, reflux gastro- œ sophagien, diverticule,
Haemorrhoidal haemorrhage, frequent bowel movements, mouth ulceration, stomatitis
Hémorragie hémorroïdale, selles fréquentes, ulcérations de la bouche,
Skin and subcutaneous
Affections de la peau et du tissu sous- cutané Affections musculo- squelettiques et systémiques
Dermatitis allergic
Spasmes musculaires
Musculoskeletal nd connective
Affections du rein et des voies urinaires
Muscle spasms
Nocturie
Ganglion
Affections des
Renal and urinary
Hyperplasie bénigne de la
Nephrolithiasis, blood creatinine increased
Hémorragie vaginale, mastodynie,
Nocturia
organes de
Reproductive and breast
prostate, prostatite,
Benign prostatic hyperplasia, prostatitis, prostatic specific antigen increased
dysménorrhée, kyste ovarien,
Vaginal haemorrhage, breast tenderness, dysmenorrhea, ovarian cyst, menopausal symptoms
reproduction et du sein Troubles généraux et anomalies au site d’ administration
General and administrative site
augmentation du taux d’ antigène prostatique spécifique Œ dème
Edema
symptômes de la ménopause
Investigations
Investigations Lésions, intoxications et complications liées
Blood levels increased: potassium, sodium, hemoglobin Blood levels decreased: hematocrit, testosterone
Augmentation des taux sanguins de: potassium, sodium, hémoglobine Diminution des taux sanguins de: hématocrite, testostérone Fracture du pied, fracture des membres inférieurs, épicondylite,
Injury, poisoning, procedural
aux procédures
Foot fracture, lower limb fracture, epicondylitis, tendon rupture, fracture
rupture tendineuse, fracture
* Hypertension, vomiting and diarrhoea are included in Table 2 because they were reported more frequently in these studies, which were of 3-year duration, compared to Table 1, which includes adverse reactions from studies of 12-week duration.
* L’ hypertension, les vomissements et la diarrhée figurent dans le Tableau 2 car ces symptômes ont été rapportés plus souvent dans ces études, qui se sont déroulées sur une période de 3 ans, par rapport au Tableau 1, qui présente les effets indésirables survenus dans le cadre d’ études d’ une durée de 12 semaines.
In final data (adjudicated) from the APC trial in patients treated with celecoxib 800 mg daily for up to 3 years, the excess rates over placebo were 11 events per 1000 patients for myocardial infarction (common); and 5 events per 1000 patients for stroke (uncommon; types of stroke not differentiated).
Il ressort des données finales (expertisées) de l’ essai APC mené chez des patients traités par célécoxib à raison de 800 mg/ jour pendant une durée maximale de trois ans, que le surcroît d’ infarctus du myocarde par rapport au placebo était de 11 événements pour 1000 patients (fréquent); et de 5 événements pour 1000 patients pour l’ AVC (peu fréquent; types d’ AVC non différenciés).
There is no clinical experience of overdose in clinical trials.
Il n'existe aucune expérience clinique de surdosage dans le cadre des essais cliniques.
Single doses up to 1200 mg and multiple doses up to 1200 mg twice daily have been administered to healthy subjects for nine days without clinically significant adverse events.
Des doses uniques jusqu'à 1200 mg et des doses répétées jusqu'à 1200 mg, deux fois par jour, ont été administrées pendant 9 jours à des sujets sains sans entraîner d’ événements indésirables cliniquement significatifs.
In the event of suspected overdose, appropriate supportive medical care should be provided e. g. by eliminating the gastric contents, clinical supervision and, if necessary, the institution of symptomatic treatment.
En cas d’ éventuel surdosage, une prise en charge médicale adaptée est nécessaire, par exemple évacuation du contenu gastrique, surveillance clinique et, si nécessaire, un traitement symptomatique.
Dialysis is unlikely to be an efficient method of medicinal product removal due to high protein binding.
Il est peu probable que la dialyse soit un moyen efficace d'élimination du médicament en raison de sa forte liaison aux protéines.
Antineoplastic, ATC code:
Antinéoplasiques, code ATC:
Celecoxib is a diaryl-substituted pyrazole, chemically similar to other non-arylamine sulfonamides (e. g. thiazides, furosemide) but differing from arylamine sulfonamides (e. g. sulfamethoxizole and other sulfonamide antibiotics).
Le célécoxib est un dérivé du pyrazole substitué par deux groupements aryl, analogue chimique d'autres sulfamides non-arylaminiques (par exemple thiazides, furosémide) mais diffère des sulfamides arylaminiques (par exemple sulfaméthoxazole et autres antibiotiques sulfamides).
9 Celecoxib is an oral, selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor.
Le célécoxib est un inhibiteur oral, sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2).
No statistically significant inhibition of COX-1 (assessed as ex vivo inhibition of thromboxane B2 [TxB2] formation) was observed in healthy volunteers at the FAP therapeutic dose of 400 mg BID.
Aucune inhibition statistiquement significative de la COX-1 (évaluée par l’ inhibition ex-vivo de la formation de thromboxane B2 [TxB2]) n’ a été observée chez des volontaires sains à la dose thérapeutique, dans la polypose adénomateuse familiale, de 400 mg deux fois par jour.
COX-2 is the isoform of the enzyme that has been shown to be induced by pro-inflammatory stimuli and has been postulated to be primarily responsible for the synthesis of prostanoid mediators of pain, inflammation and fever.
La cyclo-oxygénase-2 (COX-2) est l’ isoforme de l’ enzyme induite par des stimuli pro-inflammatoires et est supposée être le principal responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l’ inflammation et de la fièvre.
Elevated levels of COX-2 are found in many pre-malignant lesions (such as adenomatous colorectal polyps) and epithelial cancers.
Des taux élevés de COX-2 sont retrouvés dans de nombreuses lésions pré-malignes (tels que les polypes adénomateux colorectaux) et les cancers épithéliaux.
Familial Adenomatous Polyposis (FAP) is a genetic disease resulting from an autosomal dominant genetic alteration of a tumor suppressor gene, the adenomatous polyposis coli (APC) gene.
La polypose adénomateuse familiale (PAF) est une maladie génétique résultant d'une altération génétique autosomale dominante d'un gène suppresseur de tumeur, le gène APC (Adenomatous Polyposis Coli).
Polyps with the APC mutation overexpress COX-2 and left untreated, these polyps continue to form and enlarge in the colon or rectum resulting in essentially a 100% chance of developing colorectal cancer.
Les polypes avec mutation du gène APC et non traités surexprimant la COX-2, continuent de se former et de se développer dans le colon ou le rectum avec un risque d’ évolution vers un cancer colorectal de 100%.
COX-2 is also involved in ovulation, implantation and closure of the ductus arteriosus, regulation of renal function, and central nervous system functions (fever induction, pain perception and cognitive function).
La COX-2 est également impliquée dans l'ovulation, l'implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et certaines fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive).
COX-2 has been identified in tissue around gastric ulcers in man but its relevance to ulcer healing has not been established.
La COX-2 a été mise en évidence dans les tissus autour des ulcères gastriques chez l'homme mais son implication dans la cicatrisation des ulcères n'a pas été établie.
COX-2 inhibitors reduce the formation of systemic (and therefore possibly endothelial) prostacyclin without affecting platelet thromboxane.
Les inhibiteurs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et par conséquent, possiblement endothéliale), sans altérer le thromboxane plaquettaire.
A dose-dependent effect on TxB2 formation has been observed after high doses of celecoxib.
Un effet dose-dépendant sur la formation de TxB2 a été observé après des doses élevées de célécoxib.
However, in small multiple dose studies in healthy subjects with 600 mg BID celecoxib had no effect on platelet aggregation and bleeding time compared to placebo.
Cependant, chez des sujets sains et dans des études à faible effectif, à doses multiples avec 600 mg deux fois par jour, le célécoxib n'a eu aucun effet sur l'agrégation plaquettaire, ni sur le temps de saignement comparativement au placebo.
Experimental evidence shows that the mechanism(s) of action by which celecoxib leads to tumour death may be related to induction of apoptosis and inhibition of angiogenesis.
Il a été prouvé expérimentalement que le(s) mécanisme(s) d’ action par le(s)quel(s) le célécoxib entraîne la mort de la tumeur semble(nt) être lié(s) à l’ induction de l’ apoptose et l’ inhibition de l’ angiogenèse.
Inhibition of COX-2 may have consequences on tumour viability that are unrelated to inflammation.
L’ inhibition de la COX-2 peut avoir des conséquences sur la viabilité de la tumeur sans relation avec l’ inflammation.
Celecoxib inhibits tumour formation in preclinical models of colon cancer, which overexpress COX-2, whether induced by chemical (rat AOM model) or genetic (MIN mouse model) mutation.
Le célécoxib inhibe la formation des tumeurs dans les modèles pré-cliniques de cancer du colon, qui surexpriment la COX-2, induites chimiquement (le modèle rat AOM) ou par mutation génétique (le modèle souris MIN).
Celecoxib has been shown to reduce the number and size of adenomatous colorectal polyps.
Il a été montré que le célécoxib réduisait le nombre et la taille des polypes adénomateux colorectaux.
A randomized double-blind placebo controlled study was conducted in 83 patients with FAP.
Une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle contre placebo, a été menée chez 83 patients présentant une polypose adénomateuse familiale.
The study population included 58 patients with a prior subtotal or total colectomy and 25 patients with an intact colon.
La population étudiée comportait 58 patients ayant subi préalablement une colectomie partielle ou totale et 25 patients présentaient un colon intact.
Thirteen patients had the attenuated FAP phenotype.
Treize sujets avaient un phénotype atténué pour la polypose adénomateuse familiale.
The mean reduction in the number of colorectal polyps following six months of treatment was 28% (SD + 24%) for celecoxib 400 mg BID which was statistically superior to placebo (mean 5%, SD +16%).
La réduction moyenne du nombre des polypes colorectaux après 6 mois de traitement était de 28% (SD ± 24%) pour le 11 célécoxib à la dose de 400 mg deux fois par jour, ce qui est statistiquement supérieur au placebo (moyenne de 5%, SD ± 16%).
A meaningful reduction in duodenal adenoma area was also observed compared with placebo (14.5% celecoxib 400 mg BID versus 1.4% placebo), which however was not statistically significant.
Une réduction notable de la surface adénomateuse duodénale a également été observée comparativement au placebo (14,5% avec le célécoxib 400 mg deux fois par jour versus 1,4% avec le placebo), qui cependant n’ était pas statistiquement significative.
A total of 18 children 10 to 14 years of age who had genotype or phenotype positive FAP were treated with celecoxib 4 mg/ kg/ day (4 patients, compared to 2 patients treated with placebo), celecoxib 8 mg/ kg/ day (4 patients, compared to 2 patients treated with placebo), or celecoxib 16 mg/ kg/ day (4 patients, compared to 2 patients treated with placebo).
Etude pilote chez les adolescents présentant une PAF: un total de 18 enfants âgés de 10 à 14 ans ayant un génotype ou un phénotype FAP-positif ont été traités par le célécoxib aux doses de 4 mg/ kg/ jour (4 patients, contre 2 patients traités avec le placébo), de 8 mg/ kg/ jour (4 patients, contre 2 patients traités avec le placébo), ou de 16 mg/ kg/ jour (4 patients, contre 2 patients traités avec le placébo).
Results demonstrated a statistically significant reduction in polyp burden in all celecoxib treatment groups compared to the corresponding placebo treatment groups.
Les résultats ont démontré une réduction statistiquement significative du nombre de polypes dans tous les groupes traités par le célécoxib en comparaison aux groupes correspondants traités par le placébo.
The greatest reduction was observed in patients treated with celecoxib 16 mg/ kg/ day, which corresponds to the recommended adult FAP dose of 800 mg daily.
La réduction la plus importante a été observée chez les patients traités par le célécoxib à la dose de 16 mg/ kg/ jour, qui correspond à la dose recommandée de 800 mg par jour chez l’ adulte présentant une PAF.
Safety data were reviewed in detail by a Data Safety Monitoring Committee, which concluded that celecoxib 16 mg/ kg/ day was a safe dose to recommend for further studies in juvenile FAP patients.
Les données de sécurité ont été étudiées en détail par un Comité de surveillance indépendant, ayant conclu que la dose de célécoxib de 16 mg/ kg/ jour était une dose sûre à recommander pour de futures études chez les adolescents présentant une PAF.
The long-term cardiovascular toxicity in children exposed to celecoxib has not been evaluated and it is unknown if the long-term risk may be similar to that seen in adults exposed to celecoxib or other COX-2 selective and non-selective NSAIDs (see section 4.4; cardiovascular effects.).
La toxicité cardiovasculaire à long terme des enfants exposés au célécoxib n’ a pas été évaluée, et on ignore si le risque à long terme est similaire au risque observé chez les adultes exposés au célécoxib ou à d’ autres COX-2 sélectifs et AINS non sélectifs (voir rubrique 4.4; effets cardiovasculaires).
10 Cardiovascular Safety – Long-Term Studies Involving Subjects With Sporadic Adenomatous Polyps:
Sécurité cardiovasculaire – Etudes à long terme impliquant des sujets présentant des polypes adénomateux sporadiques:
Two studies involving subjects with sporadic adenomatous polyps were conducted with celecoxib i. e., the APC trial (Adenoma Prevention with Celecoxib) and the PreSAP trial (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps).
Deux études chez des sujets présentant des polypes adénomateux sporadiques ont été menées avec le célécoxib, à savoir l’ essai APC (prévention d’ adénome par le célécoxib) et l’ essai PreSAP (prévention des polypes adénomateux spontanés).
In theAPC trial, there was a dose-related increase in the composite endpoint of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke (adjudicated) with celecoxib compared to placebo over 3 years of treatment.
L’ essai APC a mis en évidence une augmentation dose-dépendante du critère composite (expertisé) associant décès d’ origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC avec le célécoxib par rapport au placebo durant 3 années de traitement.
The PreSAP trial did not demonstrate a statistically significant increased risk for the same composite endpoint.
L’ essai PreSAP n’ a pas montré d’ augmentation statistiquement significative du risque pour le même critère composite.
In the APC trial, the relative risks compared to placebo for a composite endpoint (adjudicated) of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke were 3.4 (95% CI 1.4 - 8.5) with celecoxib 400 mg twice daily and 2.8 (95% CI 1.1 - 7.2) with celecoxib 200 mg twice daily.
Dans l’ essai APC, les risques relatifs comparés au placebo pour un critère composite (expertisé) regroupant décès d’ origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou AVC étaient de 3,4 (IC à 95% 1,4 – 8,5) avec une prise biquotidienne de 400 mg de célécoxib et de 2,8 (IC à 95 %1,1 – 7,2) avec une prise biquotidienne de 200 mg de célécoxib.
Cumulative rates for this composite endpoint over 3 years were 3.0% (20/ 671 subjects) and 2.5% (17/ 685 subjects), respectively, compared to 0.9% (6/ 679 subjects) for placebo.
Les taux cumulés pour ce critère composite sur 3 ans étaient respectivement de 3,0% (20 cas/ 671 sujets) et de 2,5% (17 cas/ 685 sujets), contre 0,9% (6 cas/ 679 sujets) pour le placebo.
The increases for both celecoxib dose groups versus placebo were mainly due to an increased incidence of myocardial infarction.
Les augmentations observées dans les deux groupes célécoxib et placebo s’ expliquent principalement par une incidence accrue d’ infarctus du myocarde.
In the PreSAP trial, the relative risk compared to placebo for this same composite endpoint (adjudicated) was 1.2 (95% CI 0.6 - 2.4) with celecoxib 400 mg once daily compared to placebo.
Dans l’ essai PreSAP, le risque relatif comparé au placebo pour ce même critère composite (expertisé) était de 1,2 (IC à 95% 0,6 – 2,4) avec une prise quotidienne de 400 mg de célécoxib par rapport au placebo.
Cumulative rates for this composite endpoint over 3 years were 2.3% (21/ 933 subjects) and 1.9% (12/ 628 subjects), respectively.
Les taux cumulés pour ce critère composite sur 3 ans étaient respectivement de 2,3% (21 cas/ 933 sujets) et de 1,9% (12 cas/ 628 sujets).
The incidence of myocardial infarction (adjudicated) was 1.0% with (9/ 933 subjects) with celecoxib 400 mg once daily and 0.6% (4/ 628 subjects) with placebo.
L’ incidence d’ infarctus du myocarde (expertisé) était de 1,0% (9 sujets/ 933) avec une prise quotidienne de 400 mg de célécoxib, contre 0,6% (4 cas/ 628 sujets) avec le placebo.
Data from a third long-term study, ADAPT (The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial), did not show a significantly increased cardiovascular risk with celecoxib 200mg BID compared to placebo.
Les données issues d’ une troisième étude à long terme appelée ADAPT (The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) n’ ont révélé aucune augmentation significative du risque cardiovasculaire associée à la prise biquotidienne de 200 mg de célécoxib par rapport au placebo.
The relative risk compared to placebo for a similar composite endpoint (CV death, MI, stroke) was 1.14 (95% CI 0.61 - 2.12) with celecoxib 200 mg twice daily.
Le risque relatif comparé au placebo pour un critère composite similaire (décès d’ origine CV, IDM, AVC) était de 1,14 (IC à 95% 0,61 – 2,12) avec une prise biquotidienne de 200 mg de célécoxib.
The incidence of myocardial infarction was 1.1% (8/ 717 patients) with celecoxib 200 mg twice daily and 1.2% (13/ 1070 patients) with placebo.
L’ incidence d’ infarctus du myocarde était de 1,1% (8 cas/ 717 patients) avec une prise biquotidienne de 200 mg de célécoxib, contre 1,2% (13 cas/ 1070 patients) avec le placebo.
Data from pooled analysis of controlled randomized trials also suggest that cardiovascular risk may be associated with the use of celecoxib compared to placebo, with evidence for differences in risk based on celecoxib dose.
Les données issues des analyses poolées des essais randomisés contrôlés suggèrent également que le risque cardiovasculaire pourrait être associé à l’ utilisation du célécoxib par rapport au placebo, indiquant des différences du niveau du risque lié à la dose de célécoxib.
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
12 Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à ce médicament.
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Cela signifie qu’ à cause de la rareté de cette maladie il n’ a pas été possible d’ obtenir des informations complètes sur ce médicament.
Celecoxib is well absorbed reaching peak plasma concentrations after approximately 2-3 hours.
Le célécoxib est bien absorbé, et les pics de concentration plasmatique sont atteints en 2 à 3 heures environ.
Dosing with food (high fat meal) delays absorption by about 1 hour with an increase in total absorption (AUC) of 10 to 20%.
La prise avec la nourriture (repas riche en graisses) retarde l’ absorption d’ environ 1 heure avec une augmentation de l'absorption totale (ASC) de 10 à 20%.
Celecoxib is mainly eliminated by metabolism.
Le célécoxib est principalement éliminé par métabolisation.
Less than 1% of the dose is excreted unchanged in urine.
Moins de 1% de la dose est éliminé sous forme inchangée dans les urines.
The inter-subject variability in the exposure of celecoxib is about 10-fold.
La variabilité inter-sujets de l’ exposition au célécoxib est d’ environ un facteur 10.
Celecoxib exhibits dose- and time-independent pharmacokinetics in the therapeutic dose range.
Aux doses thérapeutiques, le célécoxib a un profil pharmacocinétique indépendant du temps et de la dose.
Plasma protein binding is about 97% at therapeutic plasma concentrations and celecoxib is not preferentially bound to erythrocytes.
La liaison aux protéines plasmatiques est d’ environ 97% aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, et le célécoxib n’ est pas préférentiellement lié aux érythrocytes.
Elimination half-life is 8-12 hours.
La demi- vie d’ élimination est de 8 à 12 heures.
Steady state plasma concentrations are reached within 5 days of treatment.
L’ état d’ équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en moins de 5 jours de traitement.
Pharmacological activity resides in the parent substance.
L'activité pharmacologique est attribuée à la molécule mère.
The main metabolites found in the circulation have no detectable COX-1 or COX-2 activity.
Les principaux métabolites présents dans la circulation n'ont pas d'activité décelable sur la COX-1 ou la COX-2.
Celecoxib metabolism is primarily mediated via cytochrome P450 CYP2C9.
Le métabolisme du célécoxib est principalement lié au cytochrome P450 CYP2C9.
Three metabolites, inactive as COX-1 or COX-2 inhibitors, have been identified in human plasma i. e., a primary alcohol, the corresponding carboxylic acid and its glucuronide conjugate.
Trois métabolites, inactifs comme inhibiteurs de COX-1 ou de COX-2, ont été identifiés dans le plasma humain, à savoir un alcool primaire, l’ acide carboxylique correspondant et son conjugué glucuronide.
Cytochrome P450 CYP2C9 activity is reduced in individuals with genetic polymorphisms that lead to reduced enzyme activity, such as those homozygous for the CYP2C9*3 polymorphism.
L’ activité du cytochrome P450 CYP2C9 est réduite chez les personnes présentant un polymorphisme génétique ayant pour effet de réduire l’ activité enzymatique, à l’ instar des variantes homozygotes du polymorphisme CYP2C9*3.
11 In a pharmacokinetic study of celecoxib 200 mg administered once daily in healthy volunteers, genotyped as either CYP2C9*1/ *1, CYP2C9*1/ *3, or CYP2C9*3/ *3, the median Cmax and AUC 0-24 of celecoxib on day 7 were approximately 4-fold and 7-fold, respectively, in subjects genotyped as CYP2C9*3/ *3 compared to other genotypes.
Dans une étude pharmacocinétique d’ administration d’ une dose quotidienne de 200 mg de célécoxib chez des volontaires sains de génotype CYP2C9*1/ *1, CYP2C9*1/ *3 ou CYP2C9*3/ *3, les valeurs médianes de la Cmax et de l’ AUC 0-24 du célécoxib au jour 7 étaient respectivement 4 fois et 7 fois plus importantes chez les sujets de génotype CYP2C9*3/ *3 par rapport aux autres génotypes.
In three separate single dose studies, involving a total of 5 subjects genotyped as CYP2C9*3/ *3, single-dose AUC 0-24 increased by approximately 3-fold compared to normal metabolizers.
Dans trois études distinctes menées chez 5 sujets de génotype CYP2C9*3/ *3, l’ AUC 0-24 d’ une dose unique a été augmentée de 3 fois environ par rapport aux métaboliseurs normaux.
It is estimated that the frequency of the homozygous *3/ *3 genotype is 0.3-1.0% among different ethnic groups.
On estime à 0,3 à 1,0% la fréquence du génotype *3/ *3 homozygote parmi les différents groupes ethniques.
Patients who are known or suspected to be CYP2C9 poor metabolizers based on previous history/ experience with other CYP2C9 substrates should be administered celecoxib with caution (see Section 4.2).
Les patients métaboliseurs lents du CYP2C9 ou suspectés de l’ être sur la base d’ antécédents/ d’ expérience avec d’ autres substrats du CYP2C9, devront recevoir le célécoxib avec précaution (voir rubrique 4.2).
No clinically significant differences were found in pharmacokinetic parameters of celecoxib between African-Americans and Caucasians.
Il n'a pas été trouvé de différences cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques du célécoxib entre les populations afro-américaine et caucasienne.
The plasma concentration of celecoxib is approximately 100% increased in elderly women (> 65 years).
La concentration plasmatique du célécoxib est accrue d’ environ 100% chez les femmes âgées (> 65 ans). Comparés aux sujets avec une fonction hépatique normale, les patients avec une insuffisance hépatique légère présentaient une augmentation moyenne de 53% de la Cmax et de 26% de l’ ASC pour le célécoxib.
When dosed at 200 mg per day the corresponding values in patients with moderate hepatic impairment were 41% and 146% respectively.
Lorsqu’ une dose de 200 mg par jour est administrée, les valeurs correspondantes chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée étaient respectivement de 41% et 146%.
The metabolic capacity in patients with mild to moderate impairment was best correlated to their albumin values.
Chez les patients présentant une insuffisance légère à modérée, la capacité métabolique était bien corrélée à leur taux d’ albumine sérique.
In FAP patients with moderate hepatic impairment (serum albumin of 25-35 g/ l), the daily recommended dose of celecoxib should be reduced by 50%.
Chez les patients présentant une polypose adénomateuse familiale avec une insuffisance hépatique modérée (albumine sérique comprise entre 25-35 g/ l), la dose quotidienne recommandée de célécoxib devra être réduite de 50%.
Patients with severe hepatic impairment (serum albumin < 25 g/ l) have not been studied and celecoxib is contraindicated in this patient group.
Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25g/ l) n’ ont pas été étudiés, le célécoxib est contre-indiqué chez ce type de patients.
The pharmacokinetics of celecoxib has not been studied in patients with renal impairment but is unlikely to be markedly changed in these patients since it is mainly eliminated by hepatic metabolism.
13 La pharmacocinétique du célécoxib n’ a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale mais ne devrait pas être modifiée de façon notable chez ces patients du fait qu'il est largement métabolisé par le foie.
There is little experience of celecoxib in renal impairment and therefore caution is advised when treating patients with renal impairment.
Il y a peu de données sur l’ utilisation du célécoxib dans l’ insuffisance rénale et en conséquence, la prudence est recommandée lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale.
Severe renal impairment is a contraindication to use.
L’ insuffisance rénale sévère constitue une contre-indication.
Conventional embryo-foetal toxicity studies resulted in dose dependent occurrences of diaphragmatic hernia in rat foetuses and of cardiovascular malformations in rabbit foetuses at systemic exposures to free celecoxib approximately 3 times (rat) and 2 times (rabbit) higher than those achieved at the recommended daily human dose (800 mg).
Les études conventionnelles de toxicité embryo-fœ tale ont mis en évidence la survenue dose- dépendante de hernies diaphragmatiques chez le fœ tus du rat et de malformations cardiovasculaires chez le fœ tus du lapin, lors d’ expositions systémiques à la substance libre d’ environ 3 fois (chez le rat) et 2 fois (chez le lapin) supérieures à celles obtenues avec la dose quotidienne recommandée chez l’ homme (800 mg).
Diaphragmatic hernia was also seen in a peri-post natal toxicity study in rats, which included exposure during the organogenetic period.
Des hernies diaphragmatiques ont été également constatées lors d’ une étude de toxicité péri- et post- natale chez le rat, qui comportait une exposition au produit pendant la période d’ organogenèse.
In the latter study, at the lowest systemic exposure where this anomaly occurred in a single animal, the estimated margin relative to the recommended daily human dose was 2 times more than the recommended daily human dose (800 mg).
Dans cette dernière étude, à la plus faible exposition systémique pour laquelle cette anomalie est survenue chez un seul animal, la marge relative de sécurité était estimée à 2 fois la dose journalière recommandée chez l’ homme (800 mg).
In animals, exposure to celecoxib during early embryonic development resulted in pre-implantation and post-implantation losses.
Chez les animaux, l’ exposition au célécoxib pendant les phases précoces du développement embryonnaire a provoqué des pertes pré- et post- implantatoires.
These effects are expected following inhibition of prostaglandin synthesis.
Ces effets sont attendus suite à l’ inhibition de la synthèse des prostaglandines.
Celecoxib was excreted in rat milk.
Le célécoxib est excrété dans le lait des rates.
In a peri-post natal study in rats, pup toxicity was observed.
Lors d’ une étude de péri- et post- natalité chez le rat, une toxicité a été observée chez les petits.
In a two-year toxicity study an increase in nonadrenal thrombosis was observed in male rat at high doses.
Au cours d’ une étude de toxicité de deux ans, une augmentation des thromboses non surrénaliennes a été observée à des doses élevées chez le rat mâle.
Capsules contain: lactose monohydrate sodium lauryl sulphate povidone K30 croscarmellose sodium
Contenu des gélules: lactose monohydraté laurysulfate de sodium povidone K30 croscarmellose stéarate de magnésium
Capsule shells contain: gelatin titanium dioxide (E171)
Enveloppe de la gélule: gélatine dioxyde de titane (E171)
Printing ink contains: shellac propylene glycol iron oxide (E172)
Encre: shellac propylène glycol oxyde ferrique (E172)
Do not store above 30oC.
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Not all pack sizes may be marketed.
Plaquettes thermoformées transparentes ou opaques (PVC/ ACLAR/ Aluminium) Boîtes de 10 ou 60 gélules Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
EU/ 1/ 03/ 259/ 001-004
EU/ 1/ 03/ 259/ 001-002-003-004
17 October 2003
17 octobre 2003
Onsenal 400 mg hard capsules
Onsenal 400 mg gélules
Each capsule contains 400 mg of celecoxib.
Chaque gélule contient 400 mg de célécoxib.
Lactose Monohydrate 99.6 mgFor a full list of excipients, see section 6.1.
Lactose Monohydraté 99.6 mg Pour les excipients, cf. rubrique 6.1 Liste des excipients.
White, opaque capsules with two gold bands marked 7767 and 400.
Gélule Gélules blanches, opaques présentant deux bandes vertes indiquant 7767 et 400.
The effect of Onsenal-induced reduction of polyp burden on the risk of intestinal cancer has not been demonstrated (see sections 4.4 and 5.1)
L’ effet de la réduction du nombre et de la taille des polypes induite par Onsenal sur le risque de cancer intestinal n’ a pas été démontré (voir rubriques 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions particulières d’ emploi »).
The recommended oral dose is one 400 mg capsule twice per day, taken with food (see section 5.2).
La dose orale recommandée est de une gélule de 400 mg deux fois par jour, prise au cours des repas (voir rubrique 5.2 « Propriétés pharmacocinétiques »).
Caution should be used as there is no experience in such patients at doses higher than 400 mg.
Des précautions sont nécessaires en l’ absence d’ expérience chez ces patients avec des doses supérieures à 200 mg.
CYP2C9 Poor Metabolizers:
16 Métaboliseurs lents du CYP2C9:
14 • Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients (see section 6.1). • Known hypersensitivity to sulphonamides. • Active peptic ulceration or gastrointestinal (GI) bleeding. • Patients who have experienced asthma, acute rhinitis, nasal polyps, angioneurotic oedema, urticaria or other allergic-type reactions after taking acetylsalicylic acid or non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) including COX-2 (cyclooxigenase-2) selective inhibitors. • In pregnancy and in women who can become pregnant unless using an effective method of contraception (see sections 4.5, 4.6 and 5.3) • Breast feeding (see sections 4.6 and 5.3) • Severe hepatic dysfunction (serum albumin< 25 g/l or Child-Pugh score > 10) (Class C). • Patients with renal insufficiency with estimated creatinine clearance < 30 ml/ min. • Inflammatory bowel disease. • Congestive heart failure (NYHA II-IV). • Established ischaemic heart disease, peripheral arterial disease and/or cerebrovascular disease
d’ urticaire ou d’ autres réactions de type allergique déclenchés par la prise d’ acide acétylsalicylique ou d’ anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (cyclo-oxygénase-2).
Caution is advised with treatment of patients most at risk of developing a gastrointestinal complication with NSAIDs: the elderly, patients using any other NSAID or acetylsalicylic acid concomitantly or patients with a prior history of gastrointestinal disease, such as ulceration and GI bleeding.
Troubles gastro-intestinaux Des complications gastro-intestinales hautes, [perforations, ulcères ou hémorragies (PUH)], dont certaines d’ issue fatale ont été observées chez des patients traités par célécoxib La prudence est recommandée lors du traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec les AINS: les sujets âgés, les patients prenant comme traitements concomitants d'autres AINS ou de l'acide acétylsalicylique ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale telle qu’ ulcération et hémorragie GI.
There is further increase in the risk of gastrointestinal adverse effects (gastrointestinal ulceration or other gastrointestinal complications) when celecoxib is taken concomitantly with acetylsalicylic acid (even at low doses).
Il existe une potentialisation du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (ulcération gastro- intestinale ou autre complications gastro-intestinales) lorsque le célécoxib est utilisé en association avec l'acide acétylsalicylique (même à de faibles posologies).
NSAIDs + acetylsalicylic acid has not been demonstrated in long-term clinical trials (see 5.1).
Une différence significative au niveau de la tolérance gastro-intestinale entre l’ association inhibiteurs sélectifs de la COX-2 / acide acétylsalicylique et l’ association AINS / acide acétylsalicylique n’ a pas été démontrée dans les essais cliniques à long terme (voir rubrique 5.1).
The concomitant use of celecoxib and a non-aspirin NSAID should be avoided.
17 L’ association du célécoxib et d’ un AINS autre que l’ aspirine devra être évitée.
FAP patients carrying an ileorectal anastomosis or ileo pouch-anal anastomosis can develop anastomotic ulcerations.
Les patients présentant une polypose adénomateuse familiale ayant une anastomose iléo-rectale ou une anastomose iléo-anale peuvent développer des ulcérations anastomotiques.
Blood and lymphatic system disorder / Cardio-vascular disorder Increased number of serious cardiovascular events, mainly myocardial infarction, has been found in a long- term placebo-controlled study in subjects with sporadic adenomatous polyps treated with celecoxib at doses of 200 mg BID and 400 mg BID compared to placebo (see section 5.1).
Affections hématologiques et lymphatiques / Affections cardiovasculaires En comparaison au placebo, une augmentation du nombre d’ événements cardiovasculaires graves, principalement des infarctus du myocarde, a été observée dans un essai clinique au long cours chez les patients présentant des polypes adénomateux sporadiques traités par le célécoxib à des doses de 200 mg deux fois par jour et 400 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1 « Propriétés pharmacodynamiques »).
As the cardiovascular risks of celecoxib were increased with the 400 mg twice daily dose in the APC trial (section 5.1), the response of the FAP patient to celecoxib should be re-examined periodically in order to avoid unnecessary exposure in FAP patients for whom celecoxib is not effective (sections 4.2, 4.3, 4.8 and 5.1).
Etant donné que les risques cardiovasculaires du célécoxib ont été accrus avec une prise biquotidienne de 400 mg de célécoxib lors de l’ essai clinique APC (rubrique 5.1), la réponse au célécoxib du patient présentant une PAF devra être réexaminée périodiquement afin d’ éviter toute exposition inutile chez les patients présentant une PAF pour lesquels le célécoxib n’ est pas efficace (rubriques 4.2, 4.3, 4.8 et 5.1).
15 COX-2 selective inhibitors are not a substitute for acetylsalicylic acid for prophylaxis of cardiovascular thrombo-embolic diseases because of their lack of antiplatelet effect.
En raison de leur absence d'effets plaquettaires, les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne peuvent se substituer à l'acide acétylsalicylique dans la prévention des maladies cardiovasculaires thromboemboliques.
Therefore, antiplatelet therapies should not be discontinued (see section 5.1).
Par conséquent, les traitements anti-agrégant plaquettaires ne devront pas être arrêtés (voir rubrique 5.1 « Propriétés pharmacodynamiques »).
Therefore, celecoxib should be used with caution in patients with history of cardiac failure, left ventricular dysfunction or hypertension, and in patients with pre-existing oedema from any other reason, since prostaglandin inhibition may result in deterioration of renal function and fluid retention.
Par conséquent, le célécoxib devra être administré avec précaution chez les patients présentant des antécédents d’ insuffisance cardiaque, de dysfonction ventriculaire gauche ou d’ hypertension artérielle, et chez les patients avec des œ dèmes pré-existants quelqu’ en soit l’ origine, car l’ inhibition des prostaglandines peut entraîner une détérioration de la fonction rénale et une rétention hydrique.
Experience with celecoxib in patients with mild or moderate renal or hepatic impairment is limited, therefore such patients should be treated with caution (see sections 4.2 and 5.2).
18 L’ expérience avec le célécoxib chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère ou modérée, est limitée; en conséquence, ces patients devront être traités avec précaution (voir rubriques 4.2 et 5.2 « Propriétés pharmacocinétiques »).
If during treatment, patients deteriorate in any of the organ system functions described above, appropriate measures should be taken and discontinuation of celecoxib therapy should be considered.
Des mesures appropriées doivent être prises et l’ arrêt du traitement par célécoxib doit être envisagé s’ il existe une quelconque détérioration fonctionnelle d’ un des organes sus mentionnés au cours du traitement.
Skin Reactions Serious skin reactions, some of them fatal, including exfoliative dermatitis, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis, have been reported very rarely in association with the use of celecoxib (see section 4.8).
Réactions cutanées Des réactions cutanées graves, certaines d’ issue fatale, comme la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été très rarement rapportées en association avec l’ utilisation de célécoxib (voir rubrique 4.8).
Serious hypersensitivity reactions (anaphylaxis and angioedema) have been reported in patients receiving celecoxib (see section 4.8).
De graves réactions d’ hypersensibilité (anaphylaxie et œ dème de Quincke) ont été rapportées chez les patients recevant du célécoxib (voir rubrique 4.8).
Other Patients known to be CYP2C9 poor metabolisers should be treated with caution (see section 5.2).
Autres Les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9 doivent être traités avec précaution (voir rubrique 5.2 « Propriétés pharmacocinétiques »).
In patients on concurrent therapy with warfarin, serious bleeding events have been reported.
Chez des patients traités conjointement par warfarine des hémorragies graves ont été rapportées.
Caution should be exercised when combining celecoxib with warfarin and other oral anticoagulants (see section 4.5).
Des précautions devront être prises lors de l’ administration concomitante du célécoxib avec la warfarine et d’ autres anticoagulants oraux (voir rubrique 4.5 « Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interaction »).
Onsenal 400 mg capsules contain lactose (99.6 mg).
Les gélules d’ Onsenal 400 mg contiennent du lactose (99,6 mg).
16 The majority of the interaction studies have been performed with celecoxib doses of 200 mg BID (i. e. those used for osteoarthritis/ rheumatoid arthritis).
Interactions pharmacodynamiques La majorité des études d’ interaction a été réalisée avec des doses de célécoxib de 200 mg deux fois par jour (comme celles utilisées dans l’ arthrose et la polyarthrite rhumatoïde).
NSAIDs may reduce the effect of diuretics and antihypertensive medicinal products.
19 Les AINS peuvent réduire les effets des médicaments diurétiques et anti-hypertenseurs.
In a 28-day clinical study in patients with lisinopril-controlled Stage I and II hypertension, administration of celecoxib 200 mg BID resulted in no clinically significant increases, when compared to placebo treatment, in mean daily systolic or diastolic blood pressure as determined using 24-hour ambulatory blood pressure monitoring.
Dans le cadre d’ une étude clinique de 28 jours réalisée chez des patients atteints d’ hypertension artérielle de grade 1 et 2 contrôlée par le lisinopril, l’ administration de 200 mg de célécoxib 2x/ j n’ a conclu à aucune augmentation clinique significative, par rapport au traitement par placebo, de la pression artérielle systolique ou diastolique quotidienne moyenne, déterminée par la surveillance ambulatoire de la pression artérielle sur 24h.
Co-administration of NSAIDs and cyclosporine D derivatives or tacrolimus have been suggested to increase the nephrotoxic effect of cyclosporin and tacrolimus.
Une augmentation de la néphrotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimus a été évoquée en cas d’ administration concomitante des AINS avec les dérivés de la ciclosporine D ou le tacrolimus.
17 In patients with rheumatoid arthritis celecoxib had no statistically significant effect on the pharmacokinetics (plasma or renal clearance) of methotrexate (in rheumatologic doses).
Chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, le célécoxib n’ a pas eu d’ effet statistiquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques (clairance plasmatique ou rénale) du méthotrexate (aux doses utilisées en rhumatologie).
In healthy subjects, co-administration of celecoxib 200 mg twice daily with 450 mg twice daily of lithium resulted in a mean increase in Cmax of 16% and in AUC of 18% of lithium.
20 Chez les sujets sains, l’ administration concomitante de 200 mg, deux fois par jour, de célécoxib avec 450 mg, deux fois par jour de lithium, a entraîné une augmentation moyenne de 16% de la Cmax et de 18% de l’ ASC du lithium.
In individuals who are CYP2C9 poor metabolisers and demonstrate increased systemic exposure to celecoxib, concomitant treatment with CYP2C9 inhibitors could result in further increases in celecoxib exposure.
Chez les sujets qui sont métaboliseurs lents du CYP2C9 et qui présentent une exposition systémique accrue au célécoxib, un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP2C9 pourrait entraîner des augmentations consécutives de l’ exposition au célécoxib.
4.8 Undesirable effects Adverse reactions are listed by system organ class and ranked by frequency in Table 1, reflecting data from the following sources:
Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d’ organes et classés par fréquence dans le Tableau 1, sur la base des données des sources suivantes: