qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The safety of Agenerase has been studied in adults and children at least 4 years of age, in controlled clinical trials, in combination with various other antiretroviral agents.
Le profil de tolérance d’ Agenerase a été étudié chez l’ adulte et l’ enfant âgé de 4 ans ou plus, au cours d’ essais cliniques contrôlés, en association à divers autres médicaments antirétroviraux.
Adverse events considered associated with the use of Agenerase are gastro-intestinal symptoms, rash and oral/ peri-oral paraesthesia.
Les effets indésirables considérés comme liés à Agenerase sont: troubles gastro-intestinaux, éruptions cutanées et paresthésies buccales ou péri-buccales.
Most undesirable effects associated with Agenerase therapy were mild to moderate in severity, early in onset, and rarely treatment limiting.
La majorité des effets indésirables associés au traitement par Agenerase a été d'intensité légère à modérée, de survenue précoce et a rarement nécessité la modification du traitement.
For many of these events, it is unclear whether they are related to Agenerase, to concomitant treatment used in the management of HIV disease or to the disease process.
Pour beaucoup d’ entre eux, l’ étude de causalité n’ a pas pu formellement distinguer la responsabilité du traitement de celle de l’ évolution de l’ infection par le VIH et des traitements associés.
11 In children, the nature of the safety profile is similar to that seen in adults.
Chez l’ enfant, la nature du profil de tolérance est similaire à celui observé chez l’ adulte.
Adverse reactions are listed below by MedDRA body system organ class and by frequency.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence (classification MedDRA).
The frequency categories used are:
Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes:
Very common Common Uncommon Rare
Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare
≥ 1 in 10 ≥ 1 in 100 and < 1 in 10 ≥ 1 in 1,000 and < 1 in 100 ≥ 1 in 10,000 and < 1 in 1,000
≥ 1/ 10 ≥ 1/ 100 et < 1/ 10 ≥ 1/ 1 000 et < 1/ 100 ≥ 1/ 10 000 et < 1/ 1 000
Frequency categories for the events below have been based on clinical trials and postmarketing data.
Les événements suivants ont été classés en fonction de leur fréquence, sur la base des données issues des essais cliniques et après commercialisation.
Most of the adverse events below come from two clinical trials (PROAB3001, PROAB3006) involving PI naïve subjects receiving Agenerase 1200mg twice daily.
La plupart des événements listés ci-dessous sont issus de deux études cliniques (PROAB3001, PROAB3006) réalisées chez des patients non préalablement traités par inhibiteur de protéase et recevant 1200 mg d'Agenerase deux fois par jour.
Events (grade 2-4) reported by study investigators as attributable to study medication and occurring in > 1% of patients, are included as well as grade 3-4 treatment emergent laboratory abnormalities.
Sont inclus les événements (Grade 2-4) rapportés par les investigateurs comme étant imputables aux traitements de ces essais, ainsi que les anomalies biologiques de Grade 3-4 apparues au cours du traitement.
Note that the background rates in comparator groups were not taken into account.
A noter que les fréquences des événements rapportés dans les bras comparateurs ne sont pas mentionnées.
Metabolism and nutrition disorders
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Elevated triglycerides, elevated amylase, abnormal fat redistribution, anorexia Hyperglycaemia, hypercholesterolaemia
Hyperglycémie, hypercholestérolémie.
Elevated triglycerides, elevated amylase and hyperglycaemia (grade 3-4) were reported primarily in patients with abnormal values at baseline.
L'élévation des triglycérides et de l'amylase, et l'hyperglycémie (Grade 3-4) ont été principalement rapportées chez des patients ayant des valeurs anormales à l'inclusion.
Elevations in cholesterol were of grade 3-4 intensity.
Les élévations du taux de cholesterol étaient d'intensité de Grade 3-4.
Symptoms of abnormal fat redistribution were infrequent in PROAB3001 with amprenavir.
13 Avec l’ amprénavir, les symptômes liés à une redistribution anormale de la masse grasse ont été peu fréquents dans l'étude PROAB3001.
Only one case (a buffalo hump) was reported in 113 (< 1%) antiretroviral naive subjects treated with amprenavir in combination with lamivudine/ zidovudine for a median duration of 36 weeks.
Seul un cas (bosse de bison) a été rapporté sur 113 sujets (< 1%) n’ ayant jamais reçu de traitement antirétroviral et traités par amprénavir en association à la lamivudine et la zidovudine, sur une durée médiane de 36 semaines.
In study PROAB3006, seven cases (3%) were reported in 245 NRTI-experienced subjects treated with amprenavir and in 27 (11%) of 241 subjects treated with indinavir, in combination with various NRTIs for a median duration of 56 weeks (p < 0.001).
Dans l’ étude PROAB3006, 7 cas (3%) sur 245 patients préalablement traités par analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse ont été rapportés dans le groupe amprénavir et 27 cas (11%) sur 241 dans le groupe indinavir, sur une durée médiane de 56 semaines (p < 0,001).
Psychiatric disorders
Affections psychiatriques:
Mood disorders, depressive disorders
Troubles de l'humeur, épisodes dépressifs
Very Common:
Très fréquent:
Common:
Céphalées Fréquent:
Headache Oral/ perioral paraesthesia, tremors, sleep disorders
Paresthésies buccales/ péri-buccales, tremblements, troubles du sommeil
Gastrointestinal disorders
Affections gastro-intestinales:
Common:
Très fréquent:
Diarrhoea, nausea, flatulence, vomiting Abdominal pain, abdominal discomfort, dyspeptic symptoms, loose stools
Douleur et inconfort abdominal, symptômes dyspeptiques, selles molles
12 Hepatobiliary disorders
Affections hépatobiliaires:
Elevated transaminases Hyperbilirubinaemia
Elévation des transaminases Hyperbilirubinémie
Elevated transaminases and hyperbilirubinaemia (grade 3-4) were reported primarily in patients with abnormal values at baseline.
L'élévation des transaminases et l'hyperbilirubinémie (Grade 3 – 4) ont été principalement rapportées chez des patients ayant des valeurs anormales à l'inclusion.
Almost all subjects with abnormal liver function tests were co-infected with Hepatitis B or C virus.
La quasi-totalité des sujets ayant un bilan hépatique anormal étaient infectée par le virus de l'hépatite B ou C.
Uncommon:
Eruption cutanée Peu fréquent:
Rare:
Angioedème Rare:
Rash Angioedema Stevens Johnson syndrome
Syndrome de Stevens Johnson
Rashes were usually mild to moderate, erythematous or maculopapular cutaneous eruptions, with or without pruritus, occurring during the second week of therapy and resolving spontaneously within two weeks, without discontinuation of treatment with amprenavir.
maculopapuleuses, avec ou sans prurit, survenant au cours de la deuxième semaine de traitement et disparaissant spontanément en deux semaines, sans qu’ il soit nécessaire d’ arrêter le traitement par l'amprénavir.
A higher incidence of rash was reported in patients treated with amprenavir in combination with efavirenz.
Un taux plus élevé d’ éruptions cutanées a été rapporté chez les sujets traités par amprénavir en association avec l'éfavirenz.
Severe or life-threatening skin reactions have also occurred in patients treated with amprenavir (see section 4.4).
Des éruptions cutanées sévères ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital sont survenues chez les patients traités par amprénavir (voir rubrique 4.4).
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Affections musculo-squelettiques et systémiques:
Increased CPK, myalgia, myositis, and rarely rhabdomyolysis have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside analogues.
Une élévation des CPK, des myalgies, une myosite et, rarement, une rhabdomyolyse, ont été rapportées sous traitement par inhibiteurs de protéase, particulièrement en association avec des analogues nucléosidiques.
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
14 Des cas d’ ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’ antirétroviraux au long cours.
In PI experienced patients receiving Agenerase capsules 600 mg twice daily and low dose ritonavir, 100 mg twice daily, the nature and frequency of adverse events (grade 2-4) and Grade 3/ 4 laboratory abnormalities were similar to those observed with Agenerase alone, with the exception of elevated triglyceride levels, and elevated CPK levels which were very common in patients receiving Agenerase and low dose ritonavir.
Chez les patients préalablement traités par inhibiteurs de protéase et recevant 600 mg de capsules d'Agenerase deux fois par jour associé à de faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour), la nature et la fréquence des effets indésirables (Grade 2-4) et les anomalies biologiques de Grade 3/ 4 se sont montrées similaires à celles observées après administration d'Agenerase seul, à l'exception d'une augmentation des taux de triglycérides et des taux de CPK, très fréquemment observée chez les patients recevant Agenerase associé à de faibles doses de ritonavir.
There are limited reports of overdose with Agenerase.
Peu de cas de surdosage ont été rapportés avec Agenerase.
If overdose occurs, the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8) and standard supportive treatment provided as necessary.
En cas de surdosage, une surveillance médicale adaptée avec un éventuel traitement symptomatique devra être mise en place, si nécessaire (voir rubrique 4.8).
Since amprenavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be helpful in reducing blood levels of amprenavir.
L'amprénavir étant fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse contribue à réduire les taux sanguins d’ amprénavir.
13 Pharmacotherapeutic group; protease inhibitor; ATC Code:
Classe pharmaco-thérapeutique: inhibiteur de protéase; code ATC:
Amprenavir is a competitive inhibitor of HIV-1 protease.
L'amprénavir est un inhibiteur compétitif de la protéase du VIH-1.
Amprenavir binds to the active site of HIV-1 protease and thereby prevents the processing of viral gag and gag-pol polyprotein precursors, resulting in the formation of immature non-infectious viral particles.
L'amprénavir se lie au site actif de la protéase du VIH-1 et prévient ainsi la transformation des précurseurs polyprotéiniques gag et gag- pol viraux, conduisant à la formation de particules virales immatures non-infectieuses.
The in vitro antiviral activity observed with fosamprenavir is due to the presence of trace amounts of amprenavir.
L'activité antivirale in vitro observée avec le fosamprénavir est due à la présence de faibles quantités d'amprénavir.
Antiviral activity in vitro
Activité antivirale in vitro
The in vitro antiviral activity of amprenavir was evaluated against HIV-1 IIIB in both acutely and chronically infected lymphoblastic cell lines (MT-4, CEM-CCRF, H9) and in peripheral blood lymphocytes.
L'activité antivirale in vitro de l'amprénavir contre le VIH-1 IIIB a été évaluée à la fois sur des lignées cellulaires lymphoblastiques infectées de façon aiguë et chronique (MT-4, CEM-CCRF, H9) et sur des lymphocytes sanguins périphériques.
The 50% inhibitory concentration (IC50) of amprenavir ranged from 0.012 to 0.08 µM in acutely infected cells and was 0.41 µM in chronically infected cells (1 µM = 0.50 µg/ ml).
La concentration inhibitrice 50% (IC50) de l'amprénavir était comprise entre 0,012 et 0,08 µM pour les cellules infectées de façon aiguë et de 0,41 µM pour les cellules infectées de façon chronique (1 µM = 0,50 µg/ ml).
The relationship between in vitro anti-HIV-1 activity of amprenavir and the inhibition of HIV-1 replication in humans has not been defined.
La relation entre l'activité anti-VIH-1 in vitro de l'amprénavir et l'inhibition de la réplication du VIH-1 chez l'Homme n'a pas été définie.
Resistance
15 Résistance
HIV-1 isolates with decreased susceptibility to amprenavir have been selected during in vitro serial passage experiments.
Des isolats de HIV-1 avec une sensibilité diminuée à l’ amprénavir ont été sélectionnés pendant des études in vitro de passages en série.
Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47V or I54M mutations.
Une sensibilité réduite à l’ amprenavir a été associée aux virus ayant développé les mutations I50V ou I84V ou V32I+I47V ou I54M.
a) ART-naïve or PI-naïve patients
a) Patients non préalablement traités par antirétroviraux (ART) ou par un Inhibiteur de Protéase (IP)
(Note:
(Note:
Agenerase is not approved in ART-naive or PI-naive patients).
Agenerase n’ est pas approuvé chez les patients non préalablement traités par antirétroviraux (ART) ou par un Inhibiteur de Protéase (IP)).
Various regimens have been assessed in the amprenavir/ fosamprenavir development programs with and without co-administration of ritonavir.
Différents schémas thérapeutiques ont été évalués dans les programmes de développement d’ amprénavir/ fosamprénavir avec ou sans co-administration de ritonavir.
Analysis of the virological failure samples across these regimens defined four main resistance pathways:
L’ analyse des échantillons de patients en échec virologique avec ces schémas thérapeutiques a défini quatre profils de résistance:
V32I+I47V, I50V, I54L/ M and I84V.
V32I+I47V, I50V, I54L/ M et I84V.
Additional mutations observed which may contribute to resistance were:
D’ autres mutations susceptibles de contribuer à la résistance ont été observées:
L10V/ F/ R, I13V, K20R/ T, L33F/ V, M36I, M46I/ L, I47V/ L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V, and I93L.
L10V/ F/ R, I13V, K20R/ T, L33F/ V, M36I, M46I/ L, I47V/ L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V et I93L.
When ART naïve patients were treated with the currently approved doses of fosamprenavir/ ritonavir, as for other ritonavir boosted PI regimens, the mutations described were infrequently observed.
Quand des patients non préalablement traités par un antirétroviral recevaient les doses actuellement recommandées de fosamprénavir/ ritonavir, comme avec d’ autres schémas thérapeutiques avec un IP boosté par le ritonavir, les mutations décrites étaient peu fréquemment observées.
Sixteen of 434 ART-naïve patients who received fosamprenavir 700mg/ ritonavir 100mg twice daily in ESS100732 experienced virological failure by Week 48 with 14 isolates genotyped.
Dans l’ essai ESS100732, 16 des 434 patients non préalablement traités par un antirétroviral, ayant reçu du fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg, deux fois par jour, étaient en échec virologique après la 48ème semaine; 14 isolats viraux ont été génotypés.
Three of 14 isolates had protease resistance mutations.
Trois des 14 isolats présentaient des mutations de résistance du gène de la protéase.
One resistance mutation was observed in each of 3 isolates:
Une mutation de résistance a été observée dans chacun des 3 isolats:
K20K/ R, I54I/ L and I93I/ L respectively.
K20K/ R, I54I/ L et I93I/ L respectivement.
Genotypic analysis of isolates from 13 of 14 paediatric patients exhibiting virological failure among the 59 PI-naïve patients enrolled, demonstrated resistance patterns similar to those observed in adults.
Parmi les 59 patients, non préalablement traités par un IP, inclus dans les études pédiatriques, l’ analyse génotypique des isolats de 13 des 14 patients en échec virologique a montré un profil de résistance similaire à celui observé chez les adultes.
b) PI-experienced patients
b) Patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase
Amprenavir
Amprénavir
14 In the studies of PI-experienced patients, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg twice daily in sub-study A and B with 80 and 37 patients respectively), the following mutations emerged in patients with virological failure:
Etudes chez les patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase: dans l’ étude PRO30017 (amprénavir 600 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour dans 2 sous-études A et B avec respectivement 80 et 37 patients), les mutations suivantes ont émergé chez les patients en échec virologique:
L10F/ I/ V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/ L, I47V, G48V, I50V, I54L/ M/ T/ V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/ I, I84V, I85V, L90M and I93L/ M.
L10F/ I/ V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/ L, I47V, G48V, I50V, I54L/ M/ T/ V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/ I, I84V, I85V, L90M et I93L/ M.
Fosamprenavir
Fosamprénavir
In the studies of PI-experienced patients, APV30003 and its extension, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg twice daily: n=107), the following mutations emerged in patients experiencing virological failure through 96 weeks:
Etudes chez les patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase: dans l’ étude APV30003 et son extension APV30005 (fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour: n=107), les mutations suivantes sont apparues sur les isolats des patients en échec virologique après 96 semaines:
L10F/ I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/ L, I47V, I50V, I54L/ M/ S, A71I/ T/ V, G73S, V82A, I84V, and L90M.
L10F/ I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/ L, I47V, I50V, I54L/ M/ S, A71I/ T/ V, G73S, V82A, I84Vet L90M.
In the paediatric studies APV20003 and APV29005, 67 PI-experienced patients were treated with fosamprenavir / ritonavir and of 22 virological failure isolates genotyped, nine patients were found with treatment-emergent protease mutations.
Dans les études pédiatriques APV20003 et APV29005, 67 patients préalablement traités par Inhibiteur de Protéase ont reçu l'association fosamprénavir/ ritonavir et sur 22 isolats génotypés de patients en 16 échec virologique, neuf ont présenté des mutations de la protéase liées au traitement.
The mutational profiles were similar to those described for PI-experienced adults treated with fosamprenavir / ritonavir.
Les profils de mutations étaient similaires à ceux décrits chez les patients adultes préalablement traités par IP et recevant l'association fosamprénavir/ ritonavir.
Analyses based on genotypic resistance testing.
Analyses basées sur un test de résistance génotypique.
Genotypic interpretation systems may be used to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in subjects with PI-resistant isolates.
Les systèmes d’ interprétation génotypique peuvent être utilisés pour estimer l’ activité de l’ association amprénavir / ritonavir ou fosamprénavir / ritonavir chez les sujets dont les isolats sont résistants aux Inhibiteurs de Protéase.
The current (July 2006) ANRS AC-11 algorithm for fosamprenavir / ritonavir defines resistance as the presence of the mutations V32I+I47A/ V, or I50V, or at least four mutations among:
L’ actuel algorithme de l’ ANRS AC-11 (juillet 2006) pour l’ association fosamprénavir / ritonavir définit la résistance par la présence des mutations V32I+I47A/ V, ou I50V, ou d’ au moins 4 mutations parmi:
L10F/ I/ V, L33F, M36I, I54A/ L/ M/ S/ T/ V, I62V, V82A/ C/ F/ G, I84V and L90M and is associated with increased phenotypic resistance to fosamprenavir with ritonavir as well as reduced likelihood of virological response (resistance).
L10F/ I/ V, L33F, M36I, I54A/ L/ M/ S/ T/ V, I62V, V82A/ C/ F/ G, I84V et L90M et est associée aussi bien à une résistance phénotypique augmentée au fosamprénavir associé au ritonavir qu’ à une probabilité diminuée de la réponse virologique (résistance).
Conclusions regarding the relevance of particular mutations or mutational patterns are subject to change with additional data, and it is recommended to always consult current interpretation systems for analysing resistance test results.
Aussi, il est recommandé de toujours consulter les systèmes d’ interprétation actualisés pour l’ analyse des résultats de test de résistance.
Clinically validated phenotypic interpretation systems may be used in association with the genotypic data to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in patients with PI- resistant isolates.
Analyses basées sur un test de résistance phénotypique Des systèmes d'interprétation phénotypique cliniquement validés peuvent être utilisés, en association avec les données génotypiques, pour évaluer l'activité de l'association amprénavir/ ritonavir ou de l'association fosamprénavir/ ritonavir chez les patients présentant des souches résistantes aux IP.
Resistance testing diagnostic companies have developed clinical phenotypic cut-offs for FPV/ RTV that can be used to interpret resistance test results.
Des laboratoires produisant des tests-diagnostics ont développé des seuils de détection phénotypiques pour l'association FPV/ RTV qui peuvent être utilisés pour interpréter les résultats des tests de résistance.
Cross-Resistance
Résistance croisée
HIV-1 isolates with a decreased susceptibility to amprenavir have been selected during in vitro serial passage experiments.
Des isolats du VIH-1 avec une sensibilité diminuée à l’ amprénavir ont été sélectionnés au cours des études in vitro de passages en série.
Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47V or I54M mutations.
Une sensibilité réduite à l’ amprénavir était associée à un virus ayant développé des mutations I50V ou I84V ou V32I+I47V ou I54M.
Each of these four genetic patterns associated with reduced susceptibility to amprenavir produces some cross-resistance to ritonavir but susceptibility to indinavir, nelfinavir and saquinavir is generally retained.
Chacun de ces 4 profils génétiques, associé à une sensibilité réduite à l’ amprénavir, produit des résistances croisées au ritonavir alors que la sensibilité à l’ indinavir, au nelfinavir et au saquinavir est généralement conservée.
There are currently data on cross-resistance between amprenavir and other protease inhibitors for all 4 fosamprenavir resistance pathways, either alone or in combination with other mutations.
Des données sur les résistances croisées entre l’ amprénavir et les autres inhibiteurs de protéase sont actuellement disponibles pour ces 4 voies de résistance au fosamprénavir, seul ou en association avec d'autres mutations.
Based on data from twenty-five antiretroviral naïve patients failing a fosamprenavir containing regimen (one of whom showed Baseline resistance to lopinavir and saquinavir and another to tipranavir) the resistance pathways associated with amprenavir produce limited cross-resistance to atazanavir/ ritonavir (three of 25 isolates), darunavir/ ritonavir (four of 25 isolates), indinavir/ ritonavir (one of 25 isolates), lopinavir/ ritonavir (three of 24 isolates), saquinavir (three of 24 isolates) and tipranavir/ ritonavir (four of 24 isolates)..
Sur la base des données issues de 25 patients non préalablement traités par antirétroviraux, en échec de traitement contenant du fosamprénavir (l'un d'entre eux ayant présenté une résistance à l'inclusion au lopinavir et au saquinavir et un autre au tipranavir), les voies de résistance associées à l’ amprénavir produisent une résistance croisée limitée à l'association atazanavir/ ritonavir (trois souches sur 25), à l'association darunavir/ ritonavir (quatre souches sur 25), à l'association indinavir/ ritonavir (une souche sur 25), à l'association lopinavir/ ritonavir (trois souches sur 24), au saquinavir (trois souches sur 24) et à l'association tipranavir/ ritonavir (quatre souches sur 24).
Conversely amprenavir retains activity against some isolates with resistance to other PIs and this retained activity would depend on the number and type of protease resistance mutations present in the isolates
Inversement, l’ amprénavir conserve son activité contre quelques isolats ayant une résistance à d’ autres IPs et cette activité conservée dépendrait du nombre et du type de mutations de résistance de la protéase présentes dans les isolats.
The number of key PI-resistance mutations increases markedly the longer a failing PI-containing regimen is continued.
Poursuivre un traitement par inhibiteur de protéase pour lequel le patient est en échec augmente significativement le nombre de mutations clés entraînant des résistances aux Inhibiteurs de Protéase.
Early discontinuation of failing therapies is recommended in order to limit the accumulation of multiple mutations, which may be detrimental to a subsequent rescue regimen.
Il est recommandé de suspendre précocement un traitement inefficace afin de limiter l’ accumulation de multiples mutations qui peuvent être préjudiciables à un traitement de sauvetage ultérieur.
15 Cross resistance between amprenavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely to occur because the enzyme targets are different.
Les résistances croisées entre l'amprénavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse sont peu probables, leurs cibles enzymatiques étant différentes.
Agenerase is not recommended for use as monotherapy, due to the rapid emergence of resistant virus.
Il n’ est pas recommandé d’ utiliser Agenerase en monothérapie du fait du risque d’ apparition rapide de virus résistants.
Clinical experience:
17 Expérience clinique
PI-experienced adults, boosted Agenerase capsules
Adultes prétraités par inhibiteurs de protéase (IP), traités par Agenerase boosté, capsules molles,
The evidence of efficacy of Agenerase in combination with ritonavir 100 mg twice daily is based on study PRO30017, a randomized, open-label study, in which PI-experienced adults experiencing virological failure (viral load ≥ 1000 copies/ ml) received either Agenerase (600 mg twice daily) in combination with ritonavir (100 mg twice daily) and nucleoside analogues (NRTI) or a standard of care (SOC) PI, predominantly boosted with low-dose RTV.
L’ efficacité d’ Agenerase boosté par ritonavir 100 mg deux fois par jour a été démontrée dans l’ étude PRO30017, étude randomisée, en ouvert dans laquelle les patients prétraités par IP et en échec virologique (charge virale ≥ 1000 copies/ ml) recevaient soit de l’ Agenerase (600 mg deux fois par jour) en association avec du ritonavir (100 mg deux fois par jour) et des analogues nucléosidiques (INTI), soit une association antirétrovirale standard contenant un IP de référence principalement boosté par de faibles doses de ritonavir.
One hundred and sixty-three (163) patients with virus sensitive to Agenerase, at least one other PI, and at least one NRTI were included in PRO30017 substudy A.
Cent soixante trois (163) patients porteurs d’ un virus sensible à Agenerase, à au moins un autre IP ainsi qu’ à au moins un INTI ont été inclus dans la sous-étude A de l'étude PRO30017.
The primary analysis assessed the non- inferiority of APV/ r to the SOC PI group with respect to time-weighted average change from baseline (AAUCMB) in plasma viral load (HIV-1 RNA) at week 16 using a non-inferiority margin of 0.4 log10 copies/ ml.
L’ analyse principale évaluait la non-infériorité de l’ association Agenerase / ritonavir par rapport à un IP de référence à la 16ème semaine en se basant sur l’ évolution moyenne par rapport à l’ inclusion de la charge virale plasmatique (ARN VIH-1) en fonction du temps, exprimée en aire sous la courbe, avec une marge de non-infériorité de 0,4 log10 copies/ ml.
Amprenavir / ritonavir
18 Résultats à la 16ème semaine
Baseline characteristics
Caractéristiques à l’ inclusion
(n = 80)
Amprénavir / ritonavir (n = 80)
Indinavir / RTV (29%) Lopinavir / RTV (36%) Saquinavir / RTV(20%)
Indinavir / RTV (29%) Lopinavir / RTV (36%) Saquinavir / RTV (20%)
difference
Différence selon le traitement
Median HIV-1 RNA (log10 copies/ ml) (range)
Charge virale ARN VIH- 1médiane: log10 copies/ ml (intervalle)
4.11 (2.51– 5.97)
4,11 (2,51-5,97)
4.10 (2.34– 6.07)
4,10 (2,34-6,07)
Median CD4 (cells/ ml) (range)
Taux médian de CD4: cellules/ ml (intervalle) Nombre d’ IP pris avant l’ inclusion [n (%)]
265 (8– 837)
265 (8-837)
322 (36– 955)
322 (36-955)
1 2 ≥ 3 Median number of PI
1 2 ≥ 3 Nombre médian de
primary mutations 1 Prior number of NRTIs
mutations primaires aux IP 1 Nombre de INTIs pris avant
1.0 (range 0-2)
1,0 (intervalle 0-2)
taken [n (%)] ≥ 4 Outcomes a
l’ inclusion [n (%)] ≥ 4 Résultatsa
Mean plasma HIV-1
0,043b Evolution moyenne de la charge virale exprimée en aire sous la courbe: log10 copies/ ml
− 1.315
- 1,315
− 1.343
- 1,343
0.043b
(-0,250,
(− 0.250, 0.335)c
0,335)c
Plasma HIV-1 RNA below 400 copies/ ml (%) a
Pourcentage de patients avec
Intent To Treat (Exposed) Population:
(-21,9)c taux plasmatique d’ ARN VIH 1 < 400 copies/ ml (%) a Population en intention de traiter (Exposée): analyse observée b Différence stratifiée moyenne c Intervalle de confiance à 95% 1 Les mutations primaires sont définies par l’ IAS USA 2002 au moment de l’ analyse initiale:
Heavily pre-treated children, unboosted Agenerase
Enfants lourdement prétraités, Agenerase non boosté
The evidence of efficacy of unboosted Agenerase was based on two uncontrolled clinical studies involving 288 HIV infected children aged between 2 and 18 years, 152 of whom were PI experienced.
L’ efficacité d’ Agenerase non boosté a été démontrée dans deux études cliniques non contrôlées incluant 288 enfants infectés par le VIH âgés de 2 à 18 ans, parmis lesquels 152 avaient déjà reçu des IP.
The studies evaluated Agenerase oral solution and capsules at doses of 15 mg/ kg three times daily, 20 mg/ kg three times daily, 20 mg/ kg twice daily and 22.5 mg/ kg twice daily although the majority received 20 mg/ kg twice daily.
Les études ont évalué Agenerase solution buvable et capsules aux doses de 15mg/ kg trois fois par jour, 20 mg/ kg trois fois par jour, 20 mg/ kg deux fois par jour et 22,5 mg/ kg deux fois par jour bien que la majorité des patients ait reçu 20 mg/ kg deux fois par jour.
Those of at least 13 years of age and weighing at least 50 kg received 1200 mg Agenerase twice daily.
Les patients âgés d’ au moins 13 ans et pesant au moins 50 kg ont reçu Agenerase à la dose de 1200 mg deux fois par jour.
Concomitant low dose ritonavir was not administered and the majority of the PI experienced subjects had prior exposure to at least one (78%) or two (42%) of the NRTIs co-administered with Agenerase.
Il n’ y a pas eu d’ utilisation concomitante de faibles doses de ritonavir et la majorité des sujets prétraités par IP avait déjà été préalablement exposés à au moins un (78%) ou deux (42%) des INTIs associés avec Agenerase.
At Week 48, approximately 25% of those enrolled had plasma HIV-1 RNA < 10,000 copies/ ml and 9% < 400 copies/ ml with a median change from baseline in CD4+ cells of 26 cells/ mm3 (n=74).
A la 48ème semaine, environ 25% des patients avait une charge virale ARN-VIH 1 < 10 000 copies/ ml et 9% < 400 copies/ ml avec une variation moyenne du nombre de lymphocytes CD4+ par rapport à l’ inclusion de 26 CD4+ / mm3 (n = 74).
Based on these data, careful consideration should be given to the expected benefit of unboosted Agenerase when optimising therapy for PI experienced children.
Sur la base de ces données, le bénéfice attendu d’ Agenerase non boosté par ritonavir lors de l’ optimisation d’ une thérapie chez des enfants prétraités par IP doit être considéré avec prudence.
There is no data on the efficacy of boosted Agenerase in children.
19 Il n’ y a pas de donnée sur l’ efficacité d’ Agenerase boosté par ritonavir chez les enfants.
17 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption: after oral administration, amprenavir is rapidly and well absorbed.
Absorption: après administration orale, l'amprénavir est rapidement et bien absorbé.
The absolute bioavailability is unknown due to the lack of an acceptable intravenous formulation for use in man.
La biodisponibilité absolue est inconnue, en raison de l'absence d'une formulation intraveineuse utilisable chez l'homme.
Approximately 90% of an orally administered radiolabelled amprenavir dose was recovered in the urine and the faeces, primarily as amprenavir metabolites.
Environ 90% d’ une dose d’ amprénavir radiomarqué administrée par voie orale ont été retrouvés dans l’ urine et les fèces, principalement sous forme de métabolites de l’ amprénavir.
Following oral administration, the mean time (tmax) to maximal serum concentrations of amprenavir is between 1-2 hours for the capsule and 0.5 to 1 hour for the oral solution.
Après administration orale, le délai moyen d’ obtention de la concentration plasmatique maximale (tmax) de l'amprénavir est compris entre 1 et 2 heures pour la capsule molle, et est compris entre 0,5 à 1 heure pour la solution buvable.
A second peak is observed after 10 to 12 hours and may represent either delayed absorption or enterohepatic recirculation.
Un second pic est observé après 10 à 12 heures, et pourrait correspondre, soit à une absorption tardive, soit à une recirculation entéro-hépatique.
At therapeutic dosages (1200 mg twice daily), the mean maximum steady state concentration (Cmax, ss) of amprenavir capsules is 5.36 µg/ ml (0.92-9.81) and the minimum steady state concentration (Cmin, ss) is 0.28 µg/ ml (0.12-0.51).
Aux posologies thérapeutiques (1200 mg deux fois par jour), la Cmax moyenne à l'état d'équilibre de l'amprénavir (capsule molle) est de 5,36 µg/ ml (0,92 - 9,81) et la Cmin à l’ état d’ équilibre est de 0,28 µg/ ml (0,12 – 0,51).
The mean AUC over a dosing interval of 12 hours is 18.46 µg. h/ ml (3.02- 32.95).
L’ ASC moyenne sur un intervalle d'administration de 12 heures est de 18,46 µg. h/ ml (3,02 - 32,95).
The 50 mg and 150 mg capsules have been shown to be bioequivalent.
Les capsules à 50 mg et à 150 mg se sont avérées bioéquivalentes.
The bioavailability of the oral solution at equivalent doses is lower than that of the capsules, with an AUC and Cmax approximately 14% and 19% lower, respectively (see section 4.2).
A doses équivalentes, la solution buvable est moins biodisponible que les capsules, avec une baisse de l’ ASC et de la Cmax d'environ 14% et 19%, respectivement (voir rubrique 4.2).
The AUC and Cmin of amprenavir were increased by 64% and 508% respectively and the Cmax decreased by 30% when ritonavir (100 mg twice daily) was coadministered with amprenavir (600 mg twice daily) compared to values achieved after 1200 mg twice daily doses of amprenavir.
L’ ASC et la Cmin d’ amprénavir ont été augmentées respectivement de 64% et 508% et la Cmax diminuée de 30% lorsque le ritonavir (100 mg deux fois par jour) a été co-administré avec l'amprénavir (600 mg deux fois par jour) par rapport aux valeurs obtenues après administration de doses d'amprénavir de 1200 mg deux fois par jour.
While administration of amprenavir with food results in a 25% reduction in AUC, it had no effect on the concentration of amprenavir 12 hours after dosing (C12).
Bien que l’ administration de l’ amprénavir avec de la nourriture entraîne une diminution de 25% de l’ ASC, ceci n’ a pas d’ influence sur la concentration d’ amprénavir à 12 heures (C12).
Therefore, although food affects the extent and rate of absorption, the steady-state trough concentration (Cmin, ss) was not affected by food intake.
La concentration minimale à l’ état d’ équilibre (Cmin) n’ est donc pas influencée par la prise de nourriture malgré l’ effet de la nourriture sur la vitesse et le taux d’ absorption.
Distribution: the apparent volume of distribution is approximately 430 litres (6 l/ kg assuming a 70 kg body weight), suggesting a large volume of distribution, with penetration of amprenavir freely into tissues beyond the systemic circulation.
Distribution: le volume apparent de distribution est important, d’ environ 430 litres (6 l/ kg pour un poids corporel de 70 kg), l'amprénavir pénétrant librement dans les tissus.
The concentration of amprenavir in the cerebrospinal fluid is less than 1% of plasma concentration.
La concentration d'amprénavir dans le liquide céphalo-rachidien représente moins de 1% de la concentration plasmatique.
In in vitro studies, the protein binding of amprenavir is approximately 90%.
Dans les études in vitro, le taux de liaison aux protéines de l’ amprénavir est d’ environ 90%.
Amprenavir is primarily bound to the alpha-1-acid glycoprotein (AAG), but also to albumin.
L’ amprénavir est principalement lié à l’ alpha-1 glycoprotéine acide (AAG) mais également à l'albumine.
Concentrations of AAG have been shown to decrease during the course of antiretroviral therapy.
Une diminution des concentrations d'AAG a été observée au cours du traitement antirétroviral.
This change will decrease the total active substance concentration in the plasma, however the amount of unbound amprenavir, which is the active moiety, is likely to be unchanged.
Toutefois, la quantité d'amprénavir libre, qui représente la fraction active, n’ est vraisemblablement pas modifiée.
While absolute free active substance concentrations remain constant, the percent of free active substance will fluctuate directly with total active substance concentrations at steady-state go from Cmax, ss to Cmin, ss over the course of the dosing interval.
Bien que la concentration de la fraction libre reste constante en valeur absolue, le pourcentage de cette fraction libre fluctuera directement en fonction de la concentration totale à l’ état d’ équilibre, de la Cmax à la Cmin au cours d’ un intervalle d’ administration.
This will result in a fluctuation in the apparent volume of distribution of total active substance, but the volume of distribution of free active substance does not change.
Ceci entraînera une modification du volume apparent de distribution de la substance active totale, mais le volume de distribution de la fraction libre ne sera pas modifié.
Clinically significant binding displacement interactions involving medicinal products primarily bound to AAG are generally not observed.
Des interactions cliniquement significatives, dues au déplacement de la liaison aux protéines par des médicaments principalement liés à l'AAG, ne sont généralement pas observées.
Therefore, interactions with amprenavir due to protein binding displacement are highly unlikely.
Par conséquent, des interactions médicamenteuses avec l'amprénavir en raison d'un déplacement de la liaison protéique sont très improbables.
Metabolism: amprenavir is primarily metabolised by the liver with less than 3% excreted unchanged in the urine.
Métabolisme: l'amprénavir est principalement métabolisé par le foie, moins de 3% étant éliminé sous forme inchangée dans les urines.
The primary route of metabolism is via the cytochrome P450 CYP3A4 enzyme.
L’ amprénavir est métabolisé principalement par le cytochrome P450 3A4.
Amprenavir is a substrate of and inhibits CYP3A4.
L'amprénavir est à la fois substrat et inhibiteur du CYP3A4.
Therefore, medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Agenerase (see sections 4.3, 4.4 and 4.5).
Par conséquent, les médicaments inducteurs, inhibiteurs ou substrats du cytochrome 3A4 doivent être utilisés avec prudence en cas de co-administration avec Agenerase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).
Elimination: the plasma elimination half-life of amprenavir ranges from 7.1 to 10.6 hours.
20 Elimination: la demi-vie d’ élimination plasmatique de l'amprénavir est comprise entre 7,1 et 10,6 heures.
The plasma amprenavir half-life is increased when Agenerase capsules are co-administered with ritonavir.
La demi-vie plasmatique de l'amprénavir est augmentée lorsque Agenerase capsules molles est co-administré avec le ritonavir.
Following multiple oral doses of amprenavir (1200 mg twice a day), there is no significant active substance accumulation.
Après administration orale de doses multiples d'amprénavir (1200 mg deux fois par jour), on n’ observe aucune accumulation significative de la substance active.
The primary route of elimination of amprenavir is via hepatic metabolism with less than 3% excreted unchanged in the urine.
L’ élimination de l’ amprénavir se fait principalement par métabolisme hépatique, avec moins de 3% du produit excrété sous forme inchangée dans les urines.
The metabolites and unchanged amprenavir
Les métabolites et la forme inchangée de l'amprénavir retrouvés dans les urines et les fèces représentent respectivement, environ 14% et 75% de la dose administrée d'amprénavir.
Special populations:
Populations spécifiques
Paediatrics: the pharmacokinetics of amprenavir in children (4 years of age and above) are similar to those in adults.
Enfants: la pharmacocinétique de l'amprénavir chez l'enfant, de 4 ans ou plus, est comparable à celle observée chez l'adulte.
Dosages of 20 mg/ kg twice a day and 15 mg/ kg three times a day with Agenerase capsules provided similar daily amprenavir exposure to 1200 mg twice a day in adults.
Des posologies de 20 mg/ kg deux fois par jour et de 15 mg/ kg trois fois par jour d'Agenerase capsules ont permis d’ atteindre des imprégnations plasmatiques d’ amprénavir journalières similaires à celles obtenues à la posologie de l’ adulte (1200 mg deux fois par jour).
Amprenavir is 14% less bioavailable from the oral solution than from the capsules; therefore, Agenerase capsules and Agenerase oral solution are not interchangeable on a milligram per milligram basis.
De ce fait, les posologies d’ Agenerase capsules molles et solution buvable ne sont pas superposables au mg équivalent.
Elderly: the pharmacokinetics of amprenavir have not been studied in patients over 65 years of age.
Personnes âgées: la pharmacocinétique de l'amprénavir n'a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans.
Renal impairment: patients with renal impairment have not been specifically studied.
Insuffisants rénaux: aucune étude spécifique n’ a été réalisée chez les patients insuffisants rénaux.
Less than 3% of the therapeutic dose of amprenavir is excreted unchanged in the urine.
Moins de 3% de la dose d’ amprénavir administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
The impact of renal impairment on amprenavir elimination should be minimal therefore, no initial dose adjustment is considered necessary.
Par conséquent, aucune modification de la posologie initiale ne semble nécessaire.
Renal clearance of ritonavir is also negligible; therefore the impact of renal impairment on amprenavir and ritonavir elimination should be minimal.
La clairance rénale du ritonavir est également négligeable; par conséquent, l'élimination de l'amprénavir et du ritonavir devrait être minimale en cas d'insuffisance rénale.
Hepatic impairment: the pharmacokinetics of amprenavir are significantly altered in patients with moderate to severe hepatic impairment.
Insuffisants hépatiques: la pharmacocinétique de l'amprénavir est significativement modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
The AUC increased nearly three-fold in patients with moderate impairment and four fold in patients with severe hepatic impairment.
L’ ASC est augmentée d’ environ 3 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et est quadruplée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Clearance also decreased in a corresponding manner to the AUC.
La clairance est diminuée de la même façon que l’ ASC.
The dosage should therefore be reduced in these patients (see section 4.2).
Par conséquent, la posologie doit être réduite chez ces patients (voir rubrique 4.2).
These dosing regimens will provide plasma amprenavir levels comparable to those achieved in healthy subjects given a 1200 mg dose twice daily without concomitant administration of ritonavir.
Ces schémas posologiques permettront d'atteindre des concentrations plasmatiques d'amprénavir similaires à celles obtenues chez les sujets sains recevant une dose de 1200 mg deux fois par jour, sans administration concomitante de ritonavir.
In long-term carcinogenicity studies with amprenavir in mice and rats, there were benign hepatocellular adenomas in males at exposure levels equivalent to 2.0-fold (mice) or 3.8-fold (rats) those in humans given 1200 mg twice daily of amprenavir alone.
Au cours des études de carcinogénèse à long terme réalisées avec l’ amprénavir chez la souris et le rat, des adénomes hépato-cellulaires bénins ont été observés chez les mâles à un niveau d’ exposition systémique équivalent à 2 fois (souris) et 3,8 fois (rat) celui observé chez l’ Homme recevant 1200 mg deux fois par jour d’ amprénavir seul.
In male mice altered hepatocellular foci were seen at doses that were at least 2.0 times human therapeutic exposure.
Chez la souris mâle, une altération des foyers hépato-cellulaires a été observée pour des doses équivalentes à au moins 2 fois l’ exposition thérapeutique chez l’ Homme.
A higher incidence of hepatocellular carcinoma was seen in all amprenavir male mouse treatment groups.
Une incidence plus élevée de carcinome hépatocellulaire a été observée dans tous les groupes de souris mâles traités par amprénavir.
However, this increase was not statistically significantly different from male control mice by appropriate tests.
Cependant, cette augmentation ne s’ est pas révélée statistiquement significative par rapport aux souris mâles des groupes contrôles.
The mechanism for the hepatocellular adenomas and carcinomas found in these studies has not been elucidated and the significance of the observed effects for humans is uncertain.
La signification des effets observés est donc incertaine chez l’ Homme.
However, there is little evidence from the exposure data in humans, both in clinical trials and from marketed use, to suggest that these findings are of clinical significance.
Néanmoins, d’ après les données d’ exposition systémique issues à la fois des études cliniques et après mise sur le marché, peu d’ éléments sont en faveur d’ une pertinence clinique.
Amprenavir was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vivo and in vitro genetic toxicity assays, including bacterial reverse mutation (Ames Test), mouse lymphoma, rat micronucleus, and chromosome aberration in human peripheral lymphocytes.
21 L’ amprénavir ne s’ est avéré ni mutagène, ni génotoxique dans une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo, y compris dans les tests de mutation bactérienne (test d’ Ames), du lymphome de souris, du micronucleus chez le rat, et dans le test d’ aberrations chromosomiques sur lymphocytes circulants humains.
In toxicological studies with mature animals, the clinically relevant findings were mostly confined to the liver and gastrointestinal disturbances.
Dans les études de toxicité réalisées chez l'animal adulte, les observations cliniquement significatives se sont limitées à des atteintes hépatiques et à des troubles gastro-intestinaux.
Liver toxicity consisted of increases in liver enzymes, liver weights and microscopic findings including hepatocyte necrosis.
La toxicité hépatique a consisté en une élévation des enzymes hépatiques, une augmentation du poids du foie, des anomalies à l’ examen microscopique du foie incluant une nécrose des hépatocytes.
This liver toxicity can be monitored for and detected in clinical use, with measurements of AST, ALT and alkaline phosphatase activity.
Cette toxicité hépatique peut être surveillée et décelée en pratique clinique par dosage des ASAT, ALAT et phosphatases alcalines.
However, significant liver toxicity has not been observed in patients treated in clinical studies, either during administration of Agenerase or after discontinuation.
Toutefois, aucune hépatotoxicité significative n'a été observée chez les patients traités lors des essais cliniques, que ce soit lors de l'administration d’ Agenerase ou après son arrêt.
Amprenavir did not affect fertility.
L’ amprénavir n’ affecte pas la fertilité.
Local toxicity and sensitising potential was absent in animal studies, but slight irritating properties to the rabbit eye were identified.
Cependant, une légère irritation oculaire a été mise en évidence chez le lapin.
19 Toxicity studies in young animals, treated from four days of age, resulted in high mortality in both the control animals and those receiving amprenavir.
Les études de toxicité menées chez le jeune animal traité à partir de l'âge de quatre jours ont révélé une mortalité élevée, tant chez les animaux témoins que chez les animaux ayant reçu de l’ amprénavir.
These results imply that young animals lack fully developed metabolic pathways enabling them to excrete amprenavir or some critical components of the formulation (e. g. propylene glycol, PEG 400).
Ces résultats suggèrent que, chez le jeune animal, les voies métaboliques sont incomplètement développées, celui -ci ne pouvant éliminer l'amprénavir ou certains composants de la formulation (ex: propylèneglycol, PEG400).