qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
There are no adequate data on the use of zoledronic acid in pregnant women.
Il n’ existe pas de données suffisantes concernant l’ utilisation de l’ acide zolédronique chez la femme enceinte.
Animal reproduction studies with zoledronic acid have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Des études effectuées chez l’ animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction avec l’ acide zolédronique (voir rubrique 5.3).
Zometa should not be used during pregnancy.
Zometa ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
It is not known whether zoledronic acid is excreted into human milk.
Il n’ est pas établi si l’ acide zolédronique est excrété dans le lait maternel.
Zometa is contraindicated in breast-feeding women (see section 4.3).
Zometa est contre-indiqué chez la femme qui allaite (voir rubrique 4.3).
Frequencies of adverse reactions for Zometa 4 mg are mainly based on data collection from chronic treatment.
La fréquence des effets indésirables de Zometa 4 mg repose principalement sur le recueil des données lors du traitement chronique.
Intravenous administration has been most
Les effets indésirables de Zometa sont similaires à ceux rapportés avec les autres bisphosphonates, on peut s’ attendre à ce qu’ ils surviennent chez approximativement un tiers des patients traités.
5 commonly associated with a flu-like syndrome in about 9% of patients, including bone pain (9.1%), fever (7.2%), fatigue (4.1%) and rigors (2.9%).
L’ administration intraveineuse a été le plus souvent associée à un syndrome pseudo-grippal chez environ 9% des patients, incluant des douleurs osseuses (9,1%), de la fièvre (7,2%), de la fatigue (4,1%) et des frissons (2,9%).
Occasionally cases of arthralgia and myalgia in approximately 3% have been reported.
Occasionnellement, des cas d’ arthralgies et de myalgies, ont été rapportés chez environ 3% des patients.
No information is available on the reversibility of these adverse effects.
Il n’ y a pas d’ information disponible sur la réversibilité de ces effets indésirables.
Frequently, the reduction in renal calcium excretion is accompanied by a fall in serum phosphate levels (in approximately 20% of patients), which is asymptomatic not requiring treatment.
Fréquemment, la réduction de l’ excrétion rénale du calcium est accompagnée d’ une baisse asymptomatique de la phosphatémie (chez environ 20% des patients), ne nécessitant pas de traitement.
The serum calcium may fall to asymptomatic hypocalcaemic levels in approximately 3% of patients.
La calcémie peut être abaissée à des valeurs d’ hypocalcémie asymptomatique chez environ 3% des patients.
Gastrointestinal reactions, such as nausea (5.8%) and vomiting (2.6%) have been reported following intravenous infusion of Zometa.
Des effets indésirables gastro-intestinaux, tels que des nausées (5,8%) et des vomissements (2,6%) ont été rapportés après une perfusion intraveineuse de Zometa.
Occasionally local reactions at the infusion site such as redness or swelling and/ or pain were also observed in less than 1% of the patients.
Occasionnellement, des réactions locales au point d’ injection telles que rougeur ou œ dème et/ ou douleurs ont aussi été observées chez moins de 1% des patients.
Anorexia was reported in 1.5% of patients treated with Zometa 4 mg.
Une anorexie a été rapportée chez 1,5% des patients traités par Zometa 4 mg.
Few cases of rash or pruritus have been observed (below 1%).
Peu de cas d’ éruption cutanée ou de prurit ont été observés (moins de 1%)
As with other bisphosphonates, cases of conjunctivitis in approximately 1% have been reported.
Comme avec d’ autres bisphosphonates, des cas de conjonctivite, chez approximativement 1% des patients ont été rapportés.
There have been some reports of impaired renal function (2.3%), although the aetiology appears to be multifactorial in many cases.
Il a été rapporté des cas d’ altération de la fonction rénale (2,3%); bien que l’ étiologie semble être multifactorielle dans de nombreux cas.
Based on pooled analysis of placebo controlled studies, severe anaemia (Hb < 8.0 g/ dl) was reported in 5.2% of patients receiving Zometa 4 mg versus 4.2% on placebo.
Sur la base d’ une analyse groupée des études contrôlées versus placebo, une anémie sévère (Hb < 8,0 g/ dl) a été rapportée chez 5,2% des patients ayant reçu Zometa versus 4,2% des patients ayant reçu le placebo.
The following adverse drug reactions, listed in Table 1, have been accumulated from clinical studies following predominantly chronic treatment with zoledronic acid:
Les réactions indésirables suivantes, énumérées dans le tableau 1, ont été collectées dans des études cliniques et principalement après l’ administration chronique du traitement par l’ acide zolédronique:
Table 1
6 Tableau 1
Very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000), including isolated reports.
Les réactions indésirables sont classées par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante: très fréquente (≥ 1/ 10), fréquente (≥ 1/ 100, < 1/ 10), peu fréquente (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000), très rare (< 1/ 10.000) incluant les cas isolés.
6 Blood and lymphatic system disorders
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Rare:
Fréquent Peu fréquent Rare
Anaemia Thrombocytopenia, leukopenia Pancytopenia
Anémie Thrombopénie, leucopénie Pancytopénie
Uncommon:
Fréquent Peu fréquent
Headache Dizziness, paraesthesia, taste disturbance, hypoaesthesia, hyperaesthesia, tremor
Céphalée Etourdissements, paresthésie, trouble du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements
Psychiatric disorders Eye disorders
Affections psychiatriques:
Rare:
Peu fréquent Rare
Anxiety, sleep disturbance Confusion
Anxiété, troubles du sommeil Confusion
Uncommon:
Affections oculaires:
Very rare:
Fréquent Peu fréquent Très rare
Conjunctivitis Blurred vision Uveitis, episcleritis
Conjonctivite Vision trouble Uvéite, épisclérite
Nausea, vomiting, anorexia Diarrhoea, constipation, abdominal pain, dyspepsia, stomatitis, dry mouth
Nausées, vomissements, anorexie Diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, bouche sèche
Uncommon:
Peu fréquent Affections de la peau et du tissu sous– cutané:
Skin and subcutaneous tissue disorders
Peu fréquent Affections musculo-squelettiques, osseuses et systémiques:
Uncommon:
Prurit, éruptions cutanées (y compris éruptions érythémateuses et maculaires), transpiration accrue Douleurs osseuses, myalgie,
Pruritus, rash (including erythematous and macular rash), increased sweating
Fréquent Peu fréquent Affections cardiovasculaires:
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
arthralgie, douleur généralisée Crampes musculaires
Common:
Peu fréquent Rare Affections du rein et des voies urinaires:
Bone pain, myalgia, arthralgia, generalised pain
Hypertension, hypotension Bradycardie
Uncommon:
Fréquent Peu fréquent Affections du système immunitaire:
Cardiovascular disorders Renal and urinary
Atteintes rénales Insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie
Rare: disorders Common:
Peu fréquent Rare
Hypertension, hypotension Bradycardia Renal impairment Acute renal failure, haematuria, proteinuria
Réaction d’ hypersensibilité Œ dème de Quincke (angioneurotique)
Immune system disorders General disorders
7 Troubles généraux et anomalies au site d’ administration:
Uncommon:
Fréquent
Hypersensitivity reaction Angioneurotic oedema Fever, flu-like syndrome (including fatigue, rigors, malaise and flushing)
Fièvre, syndrome pseudo-grippal (y compris fatigue, frissons, malaise et bouffée vasomotrice)
Uncommon:
Peu fréquent
Asthenia, peripheral oedema, injection site reactions (including pain, irritation, swelling, induration), chest pain, weight increase
Asthénie, œ dème périphérique, réactions au site d’ injection (y compris douleurs, irritation, tuméfaction, induration), douleur thoracique, prise de poids
Laboratory abnormalities
Anomalies des tests de laboratoire:
Common:
Très fréquent Fréquent
Hypophosphataemia Blood creatinine and blood urea increased, hypocalcaemia
Hypophosphatémie Augmentation de la créatinémie et de l’ uricémie, hypocalcémie
Hypomagnesaemia, hypokalaemia Hyperkalaemia, hypernatraemia
Hypomagnésémie, hypokaliémie Hyperkaliémie, hypernatrémie
In one 3-year, randomised, double-blind controlled trial that evaluated the efficacy and safety of zoledronic acid 5 mg once yearly vs. placebo in the treatment of postmenopausal osteoporosis (PMO), the overall incidence of atrial fibrillation was 2.5% (96 out of 3,862) and 1.9% (75 out of 3,852) in patients receiving zoledronic acid 5 mg and placebo, respectively.
Au cours d’ une étude de 3 ans, randomisée et contrôlée en double aveugle, qui évaluait l’ efficacité et la tolérance de 5 mg d’ acide zolédronique administré une fois par an versus placebo dans le traitement de l’ ostéoporose post-ménopausique, l’ incidence globale des fibrillations auriculaires était de 2,5% (96 sur 3 862) dans le bras de traitement acide zolédronique et de 1,9% (75 sur 3 852) dans le bras placebo.
The rate of atrial fibrillation serious adverse events was 1.3% (51 out of 3,862) and 0.6% (22 out of 3,852) in patients receiving zoledronic acid 5 mg and placebo, respectively.
Le taux de fibrillations auriculaires classé comme évènements indésirables graves était de 1,3% (51 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et 0,6% (22 sur 3 852) dans le bras placebo.
The imbalance observed in this trial has not been observed in 7 other trials with zoledronic acid, including those with Zometa (zoledronic acid) 4 mg every 3-4 weeks in oncology patients.
Le déséquilibre observé dans cette étude n’ a pas été observé dans d’ autres études avec l’ acide zolédronique, y compris celles avec Zometa (acide zolédronique) 4 mg administré toutes les 3-4 semaines chez les patients traités en oncologie.
The mechanism behind the increased incidence of atrial fibrillation in this single clinical trial is unknown.
Le mécanisme de l’ augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires dans cette seule étude clinique n’ est pas connu.
Post-marketing experience The following adverse reactions have been reported during post-approval use of Zometa.
Expérience depuis la commercialisation Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la commercialisation de Zometa.
Cases of osteonecrosis (primarily of the jaws) have been reported, predominantly in cancer patients treated with bisphosphonates, including Zometa.
Des cas d’ ostéonécroses (principalement de la mâchoire) ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d’ un cancer et traités par des bisphosphonates, y compris Zometa.
Many of these patients had signs of local infection including osteomyelitis, and the majority of the reports refer to cancer patients following tooth extractions or other dental surgeries.
Beaucoup de ces patients présentaient des signes d’ infection locale y compris une ostéomyélite et la majorité des cas concernait des patients atteints d’ un cancer et ayant subi une extraction dentaire ou d’ autres chirurgies dentaires.
Osteonecrosis of the jaws has multiple documented risk factors including a diagnosis of cancer, concomitant therapies (e. g. chemotherapy, radiotherapy, corticosteroids) and co-morbid conditions (e. g. anaemia, coagulopathies, infection, pre-existing oral disease).
L’ ostéonécrose de la mâchoire présente de multiples facteurs de risque documentés incluant le diagnostic d’ un cancer, les traitements associés (par exemple: chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie) et des affections associées (par exemple: anémie, troubles de la coagulation, infection, maladie buccale préexistante).
Although causality has not been determined, it is prudent to avoid dental surgery as recovery may be prolonged (see section 4.4).
Bien que la causalité n’ a pas été établie, il est prudent d’ éviter une chirurgie dentaire dont la guérison pourrait être retardée (voir rubrique 4.4).
In very rare cases, the following events have been reported: hypotension leading to syncope or circulatory collapse, primarily in patients with underlying risk factors, atrial fibrillation, somnolence, bronchoconstriction, anaphylactic reaction/ shock, and urticaria.
Dans de très rares cas, les effets suivants ont été rapportés: hypotension entraînant une syncope ou un collapsus cardio-vasculaire principalement chez des patients avec des facteurs de risques sous-jacents, fibrillation auriculaire, somnolence, bronchoconstriction, réaction ou choc anaphylactique et urticaire.
Because these reports are from a population of uncertain size and are subject to confounding factors, it is difficult to assess causality and to estimate event incidence rates.
Ces cas rapportés étant issus d’ une population de taille incertaine et étant sujets à de multiples facteurs, il est difficile d’ évaluer leur causalité et d’ estimer le taux d’ incidence de ces événements.
Clinical experience with acute overdose of Zometa is limited.
L’ expérience clinique d’ un surdosage aigu de Zometa est limitée.
Patients who have received doses higher than those recommended should be carefully monitored, since renal function impairment (including renal failure) and serum electrolyte (including calcium, phosphorus and magnesium) abnormalities have been observed.
Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées doivent être surveillés attentivement étant donné qu’ une altération de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) et des anomalies des électrolytes sériques (incluant le calcium, le phosphore et le magnésium) ont été observées.
In the event of hypocalcaemia, calcium gluconate infusions should be administered as clinically indicated.
En présence d’ une hypocalcémie, des perfusions de gluconate de calcium doivent être administrées en fonction de la nécessité clinique.
M05 BA 08
M05BA 08
Zoledronic acid belongs to the class of bisphosphonates and acts primarily on bone.
L’ acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates et agit principalement sur l’ os.
It is an inhibitor of osteoclastic bone resorption.
Il inhibe la résorption ostéoclastique osseuse.
The selective action of bisphosphonates on bone is based on their high affinity for mineralised bone, but the precise molecular mechanism leading to the inhibition of osteoclastic activity is still unclear.
L’ action sélective des bisphosphonates sur l’ os découle de leur forte affinité pour l’ os minéralisé mais le mécanisme moléculaire précis, menant à l’ inhibition de l’ activité ostéoclastique n’ est pas encore élucidé.
In long-term animal studies, zoledronic acid inhibits bone resorption without adversely affecting the formation, mineralisation or mechanical properties of bone.
Dans les études à long terme menées chez l’ animal, l’ acide zolédronique inhibe la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l’ os.
In addition to being a potent inhibitor of bone resorption, zoledronic acid also possesses several anti- tumour properties that could contribute to its overall efficacy in the treatment of metastatic bone disease.
En plus d’ être un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, l’ acide zolédronique possède également plusieurs propriétés antitumorales qui pourraient contribuer à son efficacité globale dans le traitement de la maladie métastatique osseuse.
The following properties have been demonstrated in preclinical studies:
Les propriétés suivantes ont été démontrées dans des études pré- cliniques:
Inhibition of osteoclastic bone resorption, which alters the bone marrow
- In vivo: inhibition de la résorption ostéoclastique osseuse qui altère le microenvironnement
microenvironment, making it less conducive to tumour cell growth, anti-angiogenic activity and anti-pain activity.
médullaire, le rendant moins favorable à la croissance des cellules tumorales, activité anti- angiogénique et activité antalgique
Inhibition of osteoblast proliferation, direct cytostatic and pro-apoptotic activity on
- In vitro: inhibition de la prolifération ostéoblastique, activité cytostatique directe et pro-
tumour cells, synergistic cytostatic effect with other anti-cancer drugs, anti-adhesion/ invasion activity.
apoptotique sur les cellules tumorales, effet cytostatique synergique en association à d’ autres médicaments anti-cancéreux, activité anti-adhésion/ invasion cellulaire.
8 Clinical trial results in the prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone The first randomised, double-blind, placebo-controlled study compared Zometa to placebo for the prevention of skeletal related events (SREs) in prostate cancer patients.
SREs) chez des patients présentant un cancer de la prostate.
Zometa 4 mg significantly reduced the proportion of patients experiencing at least one skeletal related event (SRE), delayed the median time to first SRE by > 5 months, and reduced the annual incidence of events per patient - skeletal morbidity rate.
Zometa 4 mg a réduit significativement la proportion de patients présentant au moins une complication osseuse (SRE), a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 5 mois et a réduit l’ incidence annuelle de complications osseuses par patient (taux de morbidité osseuse).
Multiple event analysis showed a 36% risk reduction in developing SREs in the Zometa group compared with placebo.
L’ analyse des « événements multiples » a montré une réduction de 36% du risque de développer des SREs dans le groupe Zometa en comparaison avec le groupe placebo.
Patients receiving Zometa reported less increase in pain than those receiving placebo, and the difference reached significance at months 3, 9, 21 and 24.
Les patients ayant reçu Zometa ont rapporté moins d’ augmentation de la douleur que ceux ayant reçu le placebo avec des différences significatives à 3, 9, 21 et 24 mois.
Fewer Zometa patients suffered pathological fractures.
Il y a eu moins de patients traités par Zometa qui ont souffert de fractures pathologiques.
The treatment effects were less pronounced in patients with blastic lesions.
Les effets du traitement étaient moins prononcés chez les patients présentant des lésions blastiques.
Efficacy results are provided in Table 2.
Les résultats d’ efficacité sont rapportés dans le tableau 2.
In a second study including solid tumours other than breast or prostate cancer, Zometa 4 mg significantly reduced the proportion of patients with an SRE, delayed the median time to first SRE by > 2 months, and reduced the skeletal morbidity rate.
Dans une seconde étude comprenant des tumeurs solides autres que le cancer du sein ou le cancer de la prostate, Zometa 4 mg a réduit significativement la proportion de patients avec au moins une SRE, a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 2 mois, et a réduit le taux de morbidité osseuse.
Multiple event analysis showed 30.7% risk reduction in developing SREs in the Zometa group compared with placebo.
L’ analyse des « événements multiples » a montré une réduction de 30,7% du risque de développer des SREs dans le groupe Zometa en comparaison avec le placebo.
Efficacy results are provided in Table 3.
Les résultats d’ efficacité sont rapportés dans le tableau 3.
Table 2:
9 Tableau 2:
Efficacy results (prostate cancer patients receiving hormonal therapy)
Résultats d’ efficacité (Patients présentant un cancer de la prostate et recevant une hormonothérapie)
Any SRE (+TIH)
Toute complication
Fractures*
Fractures*
Radiation therapy to bone
Radiothérapie osseuse
Zometa 4 mg
osseuse (TIH incluse)
N Proportion of patients with SREs (%)
N Proportion de patients avec complications osseuses (%)
Median time to SRE (days)
Médiane de survenue de la 1ère complication osseuse (jours)
Skeletal morbidity rate
Taux de morbidité osseuse
Risk reduction of suffering from multiple events** (%)
Réduction du risque de développer des complications osseuses (analyse des « événements multiples » )** (%)
36
36%
- NA
NApp
NA NA
NApp NApp
NA
NApp
NA NA
NApp
* Includes vertebral and non-vertebral fractures ** Accounts for all skeletal events, the total number as well as time to each event during the trial NR Not Reached NA Not Applicable
* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales ** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au cours de l’ étude NA = Non Atteint NApp = Non Applicable
9 Table 3:
10 Tableau 3:
Efficacy results (solid tumours other than breast or prostate cancer)
Résultats d’ efficacité (Patients présentant des tumeurs solides autres que cancer du sein ou cancer de la prostate)
Radiation therapy to bone
osseuse (TIH incluse)
Zometa 4 mg
osseuse
Median time to SRE (days)
Médiane de survenue de la 1ere complication osseuse (jours)
In a third phase III randomised, double-blind trial, 4 mg Zometa or 90 mg pamidronate every 3 to 4 weeks were compared in patients with multiple myeloma or breast cancer with at least one bone lesion.
Dans une troisième étude de phase III, randomisée, en double aveugle, Zometa 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate administrés toutes les 3 à 4 semaines chez des patients ayant un myélome multiple ou un cancer du sein avec au moins une complication osseuse.
The results demonstrated that Zometa 4 mg showed comparable efficacy to 90 mg pamidronate in the prevention of SREs.
Les résultats ont démontré que Zometa 4 mg avait une efficacité comparable à 90 mg de pamidronate dans la prévention des complications osseuses.
The multiple event analysis revealed a significant risk reduction of 16% in patients treated with Zometa 4 mg in comparison with patients receiving pamidronate.
L’ analyse des « événements multiples » a montré une réduction significative de 16% du risque de développer des complications osseuses chez les patients traités par Zometa 4 mg en comparaison avec ceux traités par le pamidronate.
Efficacy results are provided in Table 4.
Les résultats d’ efficacité sont rapportés dans le tableau 4.
10 Table 4:
11 Tableau 4:
Efficacy results (breast cancer and multiple myeloma patients)
Résultats d’ efficacité (patients présentant un cancer du sein ou un myélome multiple)
Any SRE (+TIH)
Toute complication osseuse (TIH incluse)
Pam 90 mg Zometa Pam Zome
Pam Zometa Pam Zomet
NA
NApp NApp
* Includes vertebral and non-vertebral fractures ** Accounts for all skeletal events, the total number as well as time to each event during the trial NR Not Reached NA Not Applicable
* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales ** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre chaque complication au cours de l’ étude NA = Non Atteinte NApp = Non Applicable
Zometa was also studied in a double-blind, randomised, placebo-controlled trial in 228 patients with documented bone metastases from breast cancer to evaluate the effect of Zometa on the skeletal related event (SRE) rate ratio, calculated as the total number of SRE events (excluding hypercalcaemia and adjusted for prior fracture), divided by the total risk period.
SREs) (déterminée comme le rapport du nombre total de SREs (excluant l’ hypercalcémie et ajusté en fonction des fractures antérieures), sur le temps d’ exposition au risque.
Patients received either 4 mg Zometa or placebo every four weeks for one year.
Les patients recevaient 4 mg de Zometa ou du placebo toutes les 4 semaines pendant une année.
Patients were evenly distributed between Zometa-treated and placebo groups.
La répartition des patients entre le groupe traité par Zometa et le groupe placebo était homogène.
The SRE rate (events/ person year) was 0.628 for Zometa and 1.096 for placebo.
L’ incidence des SREs (complication/ année-patient) était de 0,628 pour Zometa et 1,096 pour le placebo.
The proportion of patients with at least one SRE (excluding hypercalcaemia) was 29.8% in the Zometa-treated group versus 49.6% in the placebo group (p=0.003).
La proportion de patients avec au moins une SRE (excluant l’ hypercalcémie) était de 29,8% dans le groupe traité par Zometa versus 49,6% pour le groupe placebo (p=0,003).
Median time to onset of the first SRE was not reached in the Zometa-treated arm at the end of the study and was significantly prolonged compared to placebo (p=0.007).
Le temps médian d’ apparition de la première SRE n’ était pas encore atteint dans le groupe Zometa à la fin de l’ étude et était significativement prolongé par comparaison au placebo (p= 0,007).
Zometa reduced the risk of SREs by 41% in a multiple event analysis (risk ratio=0.59, p=0.019) compared with placebo.
Dans une analyse d’ événements multiples, Zometa a réduit le risque de SREs de 41% par comparaison au placebo (risque relatif = 0,59, p=0,019).
In the Zometa-treated group, statistically significant improvement in pain scores (using the Brief Pain Inventory, BPI) was seen at 4 weeks and at every subsequent time point during the study, when compared to placebo (Figure 1).
Dans le groupe Zometa, une amélioration statistiquement significative du score de douleur (utilisation de la « Brief Pain Inventory » (BPI)) a été observée à 4 semaines et à tous les moment ultérieurs de l’ étude, en comparaison au placebo (figure 1).
The pain score for Zometa was consistently below baseline and pain reduction was accompanied by a trend in reduced analgesics score.
Le score de douleur avec Zometa était constamment inférieur à celui observé à l’ état initial et il était accompagnée d’ une tendance à la réduction du score d’ analgésie.
11 Figure 1.
12 Figure 1.
Mean changes from baseline in BPI scores.
Variations moyennes du score de douleur BPI par rapport à l’ état initial.
Placebo)
Pour la comparaison des traitements (Zometa versus placebo) les différences statistiquement significatives sont annotées d’ un astérisque (*p < 0,05) Variation moyenne du BPI par rapport à
Placebo ∆ Zometa BPI mean change from baseline
Placebo ∆ Zometa l’ état initial
Time on study (weeks)
Durée de l’ étude (semaine)
Clinical trial results in the treatment of TIH Clinical studies in tumour-induced hypercalcaemia (TIH) demonstrated that the effect of zoledronic acid is characterised by decreases in serum calcium and urinary calcium excretion.
Résultats des études cliniques dans le traitement des hypercalcémies induites par les tumeurs (TIH) Les études cliniques dans l’ hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) ont démontré que l’ effet de l’ acide zolédronique est caractérisé par une baisse de la calcémie et de l’ excrétion urinaire de calcium.
In Phase I dose finding studies in patients with mild to moderate tumour-induced hypercalcaemia (TIH), effective doses tested were in the range of approximately 1.2– 2.5 mg.
Dans les études phase I de recherche de doses, chez des patients présentant une hypercalcémie légère à modérée secondaire à des tumeurs (TIH), les doses efficaces testées ont été approximativement de 1,2 à 2,5 mg.
To assess the effects of Zometa versus pamidronate 90 mg, the results of two pivotal multicentre studies in patients with TIH were combined in a pre-planned analysis.
Pour évaluer les effets de Zometa par rapport à 90mg de pamidronate, les résultats de deux études pivots multicentriques chez des patients ayant une TIH ont été combinés dans une analyse préalablement programmée.
There was faster normalisation of corrected serum calcium at day 4 for Zometa 8 mg and at day 7 for Zometa 4 mg and 8 mg.
Il a été observé une normalisation de la calcémie corrigée plus rapide au 4ème jour avec 8 mg de Zometa et au 7ème jour avec 4 mg et 8 mg de Zometa.
The following response rates were observed:
Les taux de réponse suivants ont été observés:
Proportion of complete responders by day in the combined TIH studies
Pourcentage de patients ayant une réponse complète par jour dans les études TIH combinées:
Day 4
4ème jour
Day 7
7ème jour
Day 10
10ème jour
Zometa 4 mg (N=86) Zometa 8 mg (N=90) Pamidronate 90 mg (N=99)
Zometa 4 mg (n=86) Zometa 8 mg (n=90) Pamidronate 90 mg (n=99)
*p-values compared to pamidronate.
*valeurs p comparées au pamidronate.
Median time to normocalcaemia was 4 days.
Le délai médian de normalisation de la calcémie a été de 4 jours.
0.001 for 4 mg and 0.007 for 8 mg).
Le délai médian avant la rechute (réaugmentation de la calcémie corrigée en fonction de l’ albumine ≥ à 2,9 mmol/ l) a été de 30 à 40 jours pour les patients traités par Zometa versus 17 jours pour ceux traités par 90 mg de pamidronate (p = 0,001 pour 4 mg et p = 0,007 pour 8 mg).
There were no statistically significant differences between the two Zometa doses.
Il n’ y a pas de différence statistiquement significative entre les deux doses de Zometa.
In clinical trials 69 patients who relapsed or were refractory to initial treatment (Zometa 4 mg, 8 mg or pamidronate 90 mg) were retreated with Zometa 8 mg.
13 Dans les études cliniques, 69 patients qui ont rechuté ou qui étaient réfractaires au traitement initial (Zometa 4 mg, 8 mg ou pamidronate 90 mg) ont été traités une seconde fois avec Zometa 8 mg.
The response rate in these patients was about 52%.
Le taux de réponse chez ces patients était environ de 52%.
Since those patients were retreated with the 8 mg dose only, there are no data available allowing comparison with the 4 mg dose.
Puisque ces patients ont été traités de nouveau uniquement par Zometa 8 mg, il n’ y a pas de données disponibles qui permettent de comparer avec la dose de 4 mg.
12 In clinical trials performed in patients with tumour-induced hypercalcaemia (TIH), the overall safety profile amongst all three treatment groups (zoledronic acid 4 and 8 mg and pamidronate 90 mg) was similar in types and severity.
Dans les études cliniques réalisées chez des patients avec hypercalcémie induite par des tumeurs, le profil global de tolérance dans les trois groupes de traitement (acide zolédronique 4 mg et 8 mg et pamidronate 90 mg) était similaire en nature et en sévérité.
Single and multiple 5- and 15-minute infusions of 2, 4, 8 and 16 mg zoledronic acid in 64 patients with bone metastases yielded the following pharmacokinetic data, which were found to be dose independent.
Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg d’ acide zolédronique chez 64 patients ayant des métastases osseuses ont fourni les données pharmacocinétiques suivantes, qui sont dose-indépendantes.
After initiating the infusion of zoledronic acid, the plasma concentrations of drug rapidly increased, achieving their peak at the end of the infusion period, followed by a rapid decline to < 10% of peak after 4 hours and < 1% of peak after 24 hours, with a subsequent prolonged period of very low concentrations not exceeding 0.1% of peak prior to the second infusion of drug on day 28.
Après le début de la perfusion d’ acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de la substance ont augmenté rapidement pour atteindre leurs pics à la fin de la perfusion et pour ensuite diminuer rapidement à moins de 10% du pic après 4 heures et à moins de 1% du pic après 24 heures, avec une période prolongée ultérieure de concentration très basse, ne dépassant pas 0,1% du pic avant la seconde perfusion au jour 28.
Intravenously administered zoledronic acid is eliminated by a triphasic process: rapid biphasic disappearance from the systemic circulation, with half-lives of t½α 0.24 and t½β 1.87 hours, followed by a long elimination phase with a terminal elimination half-life of t½γ 146 hours.
L’ acide zolédronique, administré par voie intraveineuse a une élimination triphasique: une disparition rapide biphasique de la circulation sanguine, avec des demi-vies de t½α 0,24 et t½β 1,87 heure, suivie par une longue phase d’ élimination avec une demi-vie d’ élimination terminale de t½γ 146 heures.
There was no accumulation of drug in plasma after multiple doses of the drug given every 28 days.
Il n’ y a pas d’ accumulation plasmatique de la substance après administration de doses multiples tous les 28 jours.
Zoledronic acid is not metabolised and is excreted unchanged via the kidney.
L’ acide zolédronique n’ est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée par voie rénale.
Over the first 24 hours, 39 ± 16% of the administered dose is recovered in the urine, while the remainder is principally bound to bone tissue.
Au-delà des 24 premières heures, 39 ± 16% de la dose administrée sont retrouvés dans les urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux.
From the bone tissue it is released very slowly back into the systemic circulation and eliminated via the kidney.
A partir du tissu osseux, il est libéré très lentement dans la circulation systémique et éliminé par voie rénale.
The total body clearance is 5.04 ± 2.5 l/ h, independent of dose, and unaffected by gender, age, race, and body weight.
La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/ h, est indépendante de la dose et non affectée par le sexe, l’ âge, la race et le poids corporel.
Increasing the infusion time from 5 to 15 minutes caused a 30% decrease in zoledronic acid concentration at the end of the infusion, but had no effect on the area under the plasma concentration versus time curve.
L’ augmentation de la durée de perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une réduction de 30% de la concentration de l’ acide zolédronique en fin de perfusion mais n’ a pas modifié l’ aire sous la courbe de la concentration plasmatique par rapport au temps.
The interpatient variability in pharmacokinetic parameters for zoledronic acid was high, as seen with other bisphosphonates.
Comme cela est observé avec les autres bisphosphonates, la variabilité entre les patients des paramètres pharmacocinétiques de l’ acide zolédronique est élevée.
No pharmacokinetic data for zoledronic acid are available in patients with hypercalcaemia or in patients with hepatic insufficiency.
Aucune donnée pharmacocinétique concernant l’ acide zolédronique n’ est disponible chez les patients ayant une hypercalcémie ou chez les patients atteints d’ une insuffisance hépatique.
Zoledronic acid does not inhibit human P450 enzymes in vitro, shows no biotransformation and in animal studies < 3% of the administered dose was recovered in the faeces, suggesting no relevant role of liver function in the pharmacokinetics of zoledronic acid.
In vitro, l’ acide zolédronique n’ inhibe pas les isoenzymes humaines du cytochrome P450, il ne subit pas de biotransformation, et dans les études animales, moins de 3% de la dose administrée sont retrouvés dans les fèces, suggérant l’ absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l’ acide zolédronique.
The renal clearance of zoledronic acid was correlated with creatinine clearance, renal clearance representing 75 ± 33% of the creatinine clearance, which showed a mean of 84 ± 29 ml/ min (range 22 to 143 ml/ min) in the 64 cancer patients studied.
La clairance rénale de l’ acide zolédronique était corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, qui atteint une moyenne de 84 ± 29 ml/ min (extrêmes:
Population analysis showed that for a patient with creatinine clearance of 20 ml/ min (severe renal impairment), or 50 ml/ min (moderate impairment), the corresponding predicted clearance of zoledronic acid would be 37% or 72%, respectively, of that of a patient showing creatinine clearance of 84 ml/ min.
L’ analyse de la population a montré que pour les patients ayant une clairance de la créatinine de 20 ml/ min (insuffisance rénale sévère) ou de 50 ml/ min (insuffisance rénale modérée), la clairance prédictive correspondante de l’ acide zolédronique devrait être respectivement de 37% ou de 72%, de celle d’ un patient ayant une clairance de la créatinine de 84 ml/ min.
Only limited pharmacokinetic data are available in patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 ml/ min).
Des données pharmacocinétiques encore limitées sont disponibles uniquement chez des patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/ min).
Zoledronic acid shows no affinity for the cellular components of blood and plasma protein binding is low (approximately 56%) and independent of the concentration of zoledronic acid.
14 L’ acide zolédronique ne possède pas d’ affinité pour les composants cellulaires sanguins et la liaison aux protéines plasmatiques est faible (approximativement 56%) et indépendante de la concentration de l’ acide zolédronique.
Acute toxicity The highest non-lethal single intravenous dose was 10 mg/ kg bodyweight in mice and 0.6 mg/ kg in rats.
Toxicité aiguë La dose non létale la plus élevée en administration intraveineuse unique était de 10 mg/ kg de poids corporel chez la souris et de 0,6 mg/ kg chez le rat.
Subchronic and chronic toxicity Zoledronic acid was well tolerated when administered subcutaneously to rats and intravenously to dogs at doses up to 0.02 mg/ kg daily for 4 weeks.
Toxicité subchronique et chronique L’ acide zolédronique a été bien toléré lorsqu’ il a été administré par voie sous-cutanée chez le rat et par voie intraveineuse chez le chien, à des doses allant jusqu’ à 0,02 mg/ kg/ j pendant 4 semaines.
Administration of 0.001 mg/ kg/ day subcutaneously in rats and 0.005 mg/ kg intravenously once every 2– 3 days in dogs for up to 52 weeks was also well tolerated.
L’ administration de 0,001 mg/ kg/ j par voie sous-cutanée chez le rat et de 0,005 mg/ kg une fois tous les 2 à 3 jours par voie intraveineuse chez le chien sur une période allant jusqu’ à 52 semaines a été également bien tolérée.
13 The most frequent finding in repeat-dose studies consisted of increased primary spongiosa in the metaphyses of long bones in growing animals at nearly all doses, a finding that reflected the compound’ s pharmacological antiresorptive activity.
Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l’ activité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse.
The safety margins relative to renal effects were narrow in the long-term repeat-dose parenteral animal studies but the cumulative no adverse event levels (NOAELs) in the single dose (1.6 mg/ kg) and multiple dose studies of up to one month (0.06– 0.6 mg/ kg/ day) did not indicate renal effects at doses equivalent to or exceeding the highest intended human therapeutic dose.
Les marges de sécurité relatives aux effets rénaux étaient étroites dans les études animales d’ administration répétée par voie parentérale et à long terme, mais les taux cumulés sans effets indésirables observés (NOAEL) à dose unique (1,6 mg/ kg) et à doses répétées jusqu’ à un mois (0,06– 0,6 mg/ kg/ j) n’ ont pas montré d’ effets rénaux à des doses équivalentes ou excédant la plus forte dose thérapeutique envisagée chez l’ homme.
Longer-term repeat administration at doses bracketing the highest intended human therapeutic dose of zoledronic acid produced toxicological effects in other organs, including the gastrointestinal tract, liver, spleen and lungs, and at intravenous injection sites.
L’ administration répétée à plus long terme de doses d’ acide zolédronique voisines de la plus forte dose thérapeutique envisageable chez l’ homme, a produit des effets toxiques sur d’ autres organes incluant le tractus gastrointestinal, le foie, la rate, les poumons, et au niveau du site d’ injection IV.
Reproduction toxicity Zoledronic acid was teratogenic in the rat at subcutaneous doses ≥ 0.2 mg/ kg.
Toxicité sur la reproduction L’ acide zolédronique a présenté un effet tératogène chez le rat à des doses sous-cutanées ≥ 0,2 mg/ kg.
Dystocia was observed at the lowest dose (0.01 mg/ kg bodyweight) tested in the rat.
Bien qu’ aucun effet tératogène ou foetotoxique n’ ait été observé chez le lapin, une toxicité maternelle a été mise en évidence.
Mutagenicity and carcinogenic potential Zoledronic acid was not mutagenic in the mutagenicity tests performed and carcinogenicity testing did not provide any evidence of carcinogenic potential.
Mutagénicité et pouvoir carcinogène L’ acide zolédronique ne s’ est pas révélé mutagène au cours des tests de mutagénicité, et les études de carcinogénicité n’ ont pas mis en évidence de pouvoir carcinogène.
Mannitol Sodium citrate
Mannitol Citrate de sodium
To avoid potential incompatibilities, Zometa reconstituted solution is to be diluted with 0.9% w/ v sodium chloride solution or 5% w/ v glucose solution.
Pour éviter les incompatibilités potentielles, la solution reconstituée de Zometa doit être diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% m/ v ou une solution de glucose à 5% m/ v.
Zometa reconstituted solution must not be mixed with calcium or other divalent cation-containing infusion solutions such as lactated Ringer’ s solution, and should be administered as a single intravenous solution in a separate infusion line.
La solution reconstituée de Zometa ne doit pas être mélangée avec des solutions contenant du calcium ou avec d’ autres solutions pour perfusion contenant des cations divalentstelle que la solution de
Studies with glass bottles, as well as several types of infusion bags and infusion lines made from polyvinylchloride, polyethylene and polypropylene (prefilled with 0.9% w/ v sodium chloride solution or 5% w/ v glucose solution), showed no incompatibility with Zometa.
Les études menées avec des flacons en verre, ainsi qu’ avec plusieurs types des poches et des tubulures à perfusion en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et polypropylène (pré-remplies avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% m/ v ou une solution de glucose à 5% m/ v) n’ ont montré aucune incompatibilité avec Zometa.
The reconstituted solution is chemically and physically stable for 24 hours at 2°C – 8°C.
La solution reconstituée est chimiquement et physiquement stable pendant 24 heures entre 2°C et 8°C.
No special precautions for storage.
Il n'y a pas de précautions particulières de conservation.
After aseptic reconstitution and dilution, it is preferable to use the reconstituted and diluted product immediately.
Après reconstitution et dilution en conditions aseptiques, il est préférable d’ utiliser immédiatement le produit reconstitué et dilué.
If not used immediately, the duration and conditions of storage prior to use are the user’ s responsibility.
Dans le cas où il ne serait pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de stockage avant l’ utilisation sont sous la responsabilité de l’ utilisateur.
The total time between reconstitution, dilution, storage in a refrigerator at 2°C – 8°C and end of administration must not exceed 24 hours.
Le temps total entre la reconstitution, la dilution, le stockage au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) et la fin de l’ administration ne doit pas dépasser 24 heures.
Zometa 4 mg powder for solution for infusion is supplied as packs containing 1, 4 or 10 vials and 1, 4 or 10 ampoules of water for injections, respectively.
Zometa 4 mg poudre pour solution pour perfusion est présenté dans des emballages contenant respectivement 1, 4 ou 10 flacons et 1, 4 ou 10 ampoules d’ eau pour préparations injectables.
Not all pack sizes may be marketed.
Il est possible que tous les conditionnements ne soient pas commercialisés.
6-ml colourless glass vial, hydrolytic glass type I (Ph.
Flacon de poudre: flacon en verre incolore de 6 ml, verre hydrolytique de type I (Ph.
5-ml colourless glass ampoule.
Ampoule de solvant: ampoule en verre incolore de 5 ml.
The powder must first be reconstituted in the vial using 5 ml water for injections from the ampoule supplied.
La poudre doit d’ abord être reconstituée dans le flacon en utilisant les 5 ml d’ eau pour préparations injectables contenus dans l’ ampoule de solvant fournie.
Dissolution must be complete before the solution is withdrawn.
La dissolution doit être complète avant d’ aspirer la solution.
The amount of reconstituted solution as required is then further diluted with 100 ml of calcium-free infusion solution (0.9% w/ v sodium chloride solution or 5% w/ v glucose solution).
La quantité nécessaire de solution reconstituée est ensuite diluée avec 100 ml de solution de perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0,9% m/ v ou solution de glucose à 5% m/ v).
If refrigerated, the solution must be allowed to reach room temperature before administration.
La solution doit être laissée à température ambiante avant administration si elle a été réfrigérée.
20.03.2001 Date of first renewal:
20.03.2001 Date de premier renouvellement:
Zometa 4 mg/ 5 ml concentrate for solution for infusion
Zometa 4 mg/ 5 ml solution à diluer pour perfusion
One vial with 5 ml concentrate contains 4 mg zoledronic acid (anhydrous).
Un flacon de 5 ml de solution à diluer contient 4 mg d’ acide zolédronique (anhydre).
One ml concentrate contains zoledronic acid (as monohydrate) corresponding to 0.8 mg zoledronic acid (anhydrous).
Un ml de solution à diluer contient de l’ acide zolédronique (monohydraté) correspondant à 0,8 mg d’ acide zolédronique (anhydre).
Zometa concentrate must not be mixed with calcium or other divalent cation-containing infusion solutions such as lactated Ringer’ s solution, and should be administered as a single intravenous solution in a separate infusion line.
La solution à diluer de Zometa ne doit pas être mélangée avec des solutions contenant du calcium ou avec d’ autres solutions pour perfusion contenant des cations divalents telle que la solution de Ringer lactate, et doit être administrée par voie de perfusion séparée en solution intraveineuse unique.
Prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone Adults and elderly The recommended dose in the prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone is 4 mg zoledronic acid.
La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg d’ acide zolédronique.
The concentrate must be further diluted with 100 ml sterile 0.9% w/ v sodium chloride or 5% w/ v glucose solution and given in no less than a 15- minute intravenous infusion every 3 to 4 weeks.
La solution doit être diluée dans 100 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% m/ v ou de solution de glucose à 5% m/ v et administrée par perfusion intraveineuse d’ une durée d’ au moins 15 minutes toutes les 3 à 4 semaines.
Patients should also be administered an oral calcium supplement of 500 mg and 400 IU vitamin D daily.
Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour.
Treatment of TIH Adults and elderly The recommended dose in hypercalcaemia (albumin-corrected serum calcium ≥ 12.0 mg/ dl or 3.0 mmol/ l) is 4 mg zoledronic acid.
La dose recommandée dans l’ hypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de l’ albumine ≥ 12,0 mg/ dl ou 3,0 mmol/ l) est de 4 mg d’ acide zolédronique.
The concentrate must be further diluted with 100 ml sterile 0.9% w/ v sodium chloride or 5% w/ v glucose solution and given as a single intravenous infusion in no less than 15 minutes.
La solution doit être diluée dans 100 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% m/ v ou de glucose à 5% m/ v et administrée par perfusion intraveineuse unique d’ au moins 15 minutes.
Patients must be maintained well hydrated prior to and following administration of Zometa.
Les patients doivent être correctement
16 Renal impairment TIH:
Insuffisance rénale TIH:
Zometa treatment in TIH patients who also have severe renal impairment should be considered only after evaluating the risks and benefits of treatment.
Le traitement par Zometa des patients ayant une hypercalcémie induite par des tumeurs et présentant également une atteinte rénale sévère devront être envisagée uniquement après l’ évaluation des risques et des bénéfices de ce traitement.
In the clinical studies, Zometa treatment was resumed only when the creatinine level returned to within 10% of the baseline value (see section 4.4).
(voir rubrique 4.4).
Instructions for preparing reduced doses of Zometa Withdraw an appropriate volume of the concentrate needed, as follows:
Instructions pour préparer les doses réduites de Zometa Prélever un volume approprié de la solution concentrée comme suit: