qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
3 It is recommended that the standard loading dose regimens be used but that the maintenance dose be halved in patients with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) receiving VFEND (see section 5.2).
3 Chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) traités par VFEND, il est recommandé d'utiliser les doses de charge indiquées dans le tableau ci-dessus et de diminuer de moitié la dose d’ entretien (voir rubrique 5.2).
VFEND has not been studied in patients with severe chronic hepatic cirrhosis (Child-Pugh C).
VFEND n’ a pas été étudié chez les patients atteints d’ une cirrhose hépatique chronique sévère (Child- Pugh C).
VFEND has been associated with elevations in liver function tests and clinical signs of liver damage, such as jaundice, and must only be used in patients with severe hepatic impairment if the benefit outweighs the potential risk.
VFEND a été associé à des élévations des résultats des tests de la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques, comme l’ ictère et doit être utilisé chez les patients insuffisants hépatiques sévères seulement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus.
Patients with hepatic impairment must be carefully monitored for drug toxicity (see also section 4.8).
Les insuffisants hépatiques doivent être étroitement surveillés en raison de la toxicité du médicament (voir aussi rubrique 4.8).
Use in children VFEND is not recommended for use in children below 2 years due to insufficient data on safety and efficacy (see also sections 4.8 and 5.1).
Utilisation chez l’ enfant L’ utilisation de VFEND chez l’ enfant de moins de deux ans est déconseillée en raison de l’ insuffisance de données de sécurité d’ emploi et d’ efficacité (voir aussi rubriques 4.8 et 5.1).
The recommended maintenance dosing regimen in paediatric patients 2 to < 12 years is as follows:
La posologie du traitement d'entretien recommandée chez les enfants (de 2 à moins de 12 ans) est la suivante:
Intravenous*
Voie intraveineuse*
Loading Dose Regimen
Voie orale**
No oral or intravenous loading dose is recommended
Aucune dose de charge orale ou intraveineuse n'est recommandée Dose de charge
Maintenance Dose
Dose d’ entretien
7 mg/ kg twice daily
7 mg/ kg deux fois par jour
*Based on a population pharmacokinetic analysis in 82 immunocompromised patients aged 2 to < 12 years **Based on a population pharmacokinetic analysis in 47 immunocompromised patients aged 2 to < 12 years
*Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 82 patients immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans **Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 47 patients immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans
Use in paediatric patients aged 2 to < 12 years with hepatic or renal insufficiency has not been studied (see section 4.8 and section 5.2).
L'utilisation chez les enfants de 2 à moins de 12 ans atteints d'insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée (voir rubriques 4.8 et 5.2).
These paediatric dose recommendations are based on studies in which VFEND was administered as the powder for oral suspension.
Les recommandations posologiques chez l'enfant sont basées sur des études dans lesquelles VFEND, poudre pour suspension buvable, a été administré.
Bioequivalence between the powder for oral suspension and tablets has not been investigated in a paediatric population.
La bioéquivalence entre la poudre pour suspension buvable et les comprimés n'a pas été étudiée dans une population pédiatrique.
Considering the assumed limited gastro-enteric transit time in paediatrics, the absorption of tablets may be different in paediatric compared to adult patients.
Compte tenu de la présomption d'un temps de transit gastro-intestinal limité chez les enfants, l'absorption des comprimés peut être différente chez les enfants par rapport aux adultes.
It is therefore recommended to use the oral suspension formulation in children aged 2- < 12.
Il est par conséquent recommandé d’ utiliser la forme suspension buvable chez les enfants de 2 à moins de 12 ans.
Adolescents (12 to 16 years of age): should be dosed as adults.
Adolescents (de 12 à 16 ans): utiliser les mêmes posologies que chez les adultes.
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients
Hypersensibilité à la substance active ou à l’ un des excipients.
Coadministration of the CYP3A4 substrates, terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide or quinidine with VFEND is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to QTc prolongation and rare occurrences of torsades de pointes (see section 4.5).
L’ administration concomitante de VFEND et des substrats du CYP3A4, terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide ou quinidine, est contre-indiquée car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l’ intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.5).
Coadministration of VFEND with rifampicin, carbamazepine and phenobarbital is contraindicated since these medicinal products are likely to decrease plasma voriconazole concentrations significantly (see section 4.5).
L’ administration concomitante de VFEND et de rifampicine, de carbamazépine ou de phénobarbital est contre-indiquée, car ces médicaments sont susceptibles de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de voriconazole (voir rubrique 4.5).
(see section 4.5, for lower doses see section 4.4).
4 L’ administration concomitante de VFEND et de ritonavir à dose élevée (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles de ritonavir voir rubrique 4.4).
4 Coadministration of ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine), which are CYP3A4 substrates, is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to ergotism (see section 4.5).
L’ administration concomitante de VFEND et d’ alcaloïdes de l’ ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), substrats du CYP3A4, est contre-indiquée car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner de l’ ergotisme (voir rubrique 4.5).
Coadministration of voriconazole and sirolimus is contraindicated, since voriconazole is likely to increase plasma concentrations of sirolimus significantly (see section 4.5).
L’ administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre-indiquée, car le voriconazole est susceptible d’ augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de sirolimus (voir rubrique 4.5).
The concomitant use of voriconazole with St John’ s Wort is contraindicated (see section 4.5).
L'administration concomitante de voriconazole et de millepertuis (Hypericum perforatum) est contre- indiquée (voir rubrique 4.5).
Caution should be used in prescribing VFEND to patients with hypersensitivity to other azoles (see also section 4.8).
Il convient d’ être prudent en cas d’ administration de VFEND chez des patients ayant présenté des réactions d’ hypersensibilité à d’ autres azolés (voir aussi rubrique 4.8).
Cardiovascular:
Système cardiovasculaire:
Some azoles, including voriconazole have been associated with QT interval prolongation.
Quelques azolés, dont le voriconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT.
Voriconazole should be administered with caution to patients with potentially proarrhythmic conditions, such as
De rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traités par voriconazole présentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer tels que des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d’ hypokaliémie et la prise de traitements concomitants.
 Congenital or acquired QT-prolongation  Cardiomyopathy, in particular when heart failure is present  Sinus bradycardia  Existing symptomatic arrhythmias  Concomitant medication that is known to prolong QT interval Electrolyte disturbances such as hypokalaemia, hypomagnesaemia and hypocalcaemia should be monitored and corrected, if necessary, prior to initiation and during voriconazole therapy (see section 4.2).
Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant des conditions potentiellement pro- arythmogènes, telles que • allongement du QT congénital ou acquis • cardiomyopathie, en particulier en présence d’ une insuffisance cardiaque • bradycardie sinusale • présence d’ arythmie symptomatique • traitement associé connu pour allonger l’ intervalle QT Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique 4.2).
No subject experienced an interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec (see section 5.1).
Une étude a évalué chez des volontaires sains l'effet sur l’ intervalle QT de doses uniques de voriconazole allant jusqu’ à 4 fois la dose journalière usuelle Aucun patient n’ a présenté d’ intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec, valeur pouvant être cliniquement significative (voir rubrique 5.1).
In clinical trials, there have been uncommon cases of serious hepatic reactions during treatment with VFEND (including clinical hepatitis, cholestasis and fulminant hepatic failure, including fatalities).
Au cours des essais cliniques, des cas peu fréquents de réactions hépatiques sévères sont survenus lors du traitement par VFEND (comprenant hépatite clinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant des décès).
Instances of hepatic reactions were noted to occur primarily in patients with serious underlying medical conditions (predominantly haematological malignancy). Transient hepatic reactions, including hepatitis and jaundice, have occurred among patients with no other identifiable risk factors.
Des réactions hépatiques transitoires, comme des hépatites et des ictères sont survenues chez des patients ne présentant pas d’ autre facteur de risque identifiable.
Liver dysfunction has usually been reversible on discontinuation of therapy (see section 4.8).
Les troubles hépatiques ont généralement été réversibles à l’ arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).
Patients at the beginning of therapy with voriconazole and patients who develop abnormal liver function tests during VFEND therapy must be routinely monitored for the development of more severe hepatic injury.
Chez les patients commençant un traitement par le voriconazole et les patients dont les tests de la fonction hépatique deviennent anormaux sous VFEND, une surveillance systématique doit être mise en place afin d’ éviter une aggravation des problèmes hépatiques.
Patient management should include laboratory evaluation of hepatic function (particularly liver function tests and bilirubin).
La prise en charge des patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier tests de la fonction hépatique et de la bilirubine).
Discontinuation of VFEND should be considered if clinical signs and symptoms are consistent with liver disease development.
L’ arrêt du traitement doit être envisagé en cas de symptômes et signes cliniques compatibles avec une hépatopathie.
Monitoring of hepatic function should be carried out in both children and adults.
La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez les enfants et les adultes.
Visual adverse events:
5 Evénements indésirables visuels:
There have been reports of prolonged visual adverse events, including blurred vision, optic neuritis and papilloedema (see Section 4.8).
Des cas d’ événements indésirables visuels prolongés ont été rapportés, incluant une vision trouble, une névrite optique et un œ dème papillaire (voir rubrique 4.8).
Renal adverse events:
Evénements indésirables rénaux:
Acute renal failure has been observed in severely ill patients undergoing treatment with VFEND.
Des cas d’ insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients sévères traités par VFEND.
Patients being treated with voriconazole are likely to be treated concomitantly with nephrotoxic medications and have concurrent conditions that may result in decreased renal function (see section 4.8).
Les patients sous voriconazole peuvent être traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et présenter des affections concomitantes pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.8).
5 Monitoring of renal function:
Surveillance de la fonction rénale:
Patients should be monitored for the development of abnormal renal function.
Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale.
This should include laboratory evaluation, particularly serum creatinine.
Cette surveillance doit comprendre une évaluation en laboratoire, en particulier de la créatinine sérique.
Monitoring of pancreatic function:
Surveillance de la fonction pancréatique:
Patients, especially children, with risk factors for acute pancreatitis (e. g. recent chemotherapy, hematopoietic stem cell translplantation (HSCT)), should be monitored closely during Vfend treatment.
Les patients, particulièrement les enfants, qui présentent des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par exemple chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), doivent être surveillés étroitement au cours du traitement par Vfend.
Monitoring of serum amylase or lipase may be considered in this clinical situation.
La surveillance de l’ amylase ou de la lipase sérique est à envisager dans cette situation clinique.
Dermatological reactions:
Réactions cutanées:
Patients have rarely developed exfoliative cutaneous reactions, such as Stevens-Johnson syndrome, during treatment with VFEND.
A de rares occasions, des patients ont développé des réactions cutanées exfoliatives, tel que le syndrome de Stevens-Johnson, lors d’ un traitement par VFEND.
If patients develop a rash they should be monitored closely and VFEND discontinued if lesions progress.
En cas d’ éruption cutanée, le patient doit être étroitement surveillé et si les lésions progressent, le traitement par VFEND doit être interrompu.
In addition VFEND has been associated with photosensitivity skin reaction especially during long term therapy.
En outre, VFEND a été associé à des réactions cutanées de photosensibilité en particulier durant les traitements au long cours.
It is recommended that patients should be informed to avoid sunlight during the treatment.
Les patients doivent être informés d’ éviter toute exposition au soleil durant le traitement.
Paediatric use:
Utilisation en pédiatrie:
Safety and effectiveness in paediatric subjects below the age of two years has not been established (see also sections 4.8 and 5.1).
La sécurité d’ emploi et l’ efficacité ne sont pas établies chez les enfants de moins de deux ans (voir aussi rubriques 4.8 et 5.1).
Voriconazole is indicated for paediatric patients aged two years or older.
Le voriconazole est indiqué chez les enfants à partir de deux ans.
Hepatic function should be monitored in both children and adults.
La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes.
Oral bioavailability may be limited in paediatric patients aged 2- < 12 years with malabsorption and very low body weight for age.
La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids pour leur âge.
In that case, intravenous voriconazole administration is recommended.
Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.
Phenytoin (CYP2C9 substrate and potent CYP450 inducer):
Phénytoïne (substrat de l’ isoenzyme CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450):
Careful monitoring of phenytoin levels is recommended when phenytoin is coadministered with voriconazole.
Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d’ administration concomitante avec la phénytoïne et le voriconazole.
Concomitant use of voriconazole and phenytoin should be avoided unless the benefit outweighs the risk (see section 4.5).
L’ administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
Rifabutin (CYP450 inducer):
Rifabutine (inducteur du CYP450):
Careful monitoring of full blood counts and adverse events to rifabutin (e. g. uveitis) is recommended when rifabutin is coadministered with voriconazole.
Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des événements indésirables liés à la rifabutine (uvéite) est recommandée en cas d’ administration concomitante de rifabutine et de voriconazole.
Concomitant use of voriconazole and rifabutin should be avoided unless the benefit outweighs the risk (see section 4.5).
L’ administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
Methadone (CYP3A4 substrate):
Méthadone (substrat du CYP3A4).
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related to methadone, including QTc prolongation, is recommended when coadministered with voriconazole since methadone levels increased following co-administration of voriconazole.
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, incluant un allongement de l’ intervalle QTc, est recommandée en cas d’ administration concomitante avec le voriconazole, en raison de l’ augmentation des taux de méthadone après co-administration avec le voriconazole.
Dose reduction of methadone may be needed (see section 4.5).
Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Short Acting Opiates (CYP3A4 substrate):
Opiacés d’ action rapide (substrat du CYP3A4):
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4 (e. g. fentanyl and sufentanil) should be considered when co-administered with voriconazole (see section 4.5).
Une réduction de la dose d’ alfentanil et des autres opiacés d’ action rapide, de structure similaire à l’ alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par ex. fentanyl et sufentanil) doit être envisagée lors de la co-administration avec le voriconazole (voir rubrique 4.5).
As the half-life of alfentanil is prolonged in a four-fold manner when alfentanil is coadministered with voriconazole, a longer respiratory monitoring period may be necessary.
Lorsque l’ alfentanil est co-administré avec le voriconazole, la demi-vie de l’ alfentanil est prolongée de quatre fois, aussi une plus longue période de surveillance respiratoire peut être nécessaire.
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk justifies the use of voriconazole (see section 4.5, for higher doses see section 4.3).
6 Ritonavir (inducteur puissant du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4): L’ administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à dose faible (100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation du rapport bénéfice/ risque justifie l’ utilisation du voriconazole (voir rubrique 4.5, pour des doses plus élevées de ritonavir voir rubrique 4.3).
Efavirenz (CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
Efavirenz (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4):
When voriconazole is coadministered with efavirenz the dose of voriconazole should be increased to 400 mg every 12 hours and that of efavirenz should be decreased to 300 mg every 24 hours (see sections 4.2 and 4.5.).
Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d’ efavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et celle d’ efavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubriques 4.2 et 4.5).
VFEND tablets contain lactose and should not be given to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Les comprimés de VFEND contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant de rares troubles héréditaires d’ intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose.
Unless otherwise specified, drug interaction studies have been performed in healthy adult male subjects using multiple dosing to steady state with oral voriconazole at 200 mg twice daily.
Sauf spécification contraire, toutes les études d’ interaction ont été menées chez des sujets sains adultes de sexe masculin après administrations multiples orales de 200 mg de voriconazole deux fois par jour jusqu’ à l'obtention de l’ état d’ équilibre des concentrations plasmatiques.
These results are relevant to other populations and routes of administration.
Ces résultats sont applicables aux autres populations et aux autres voies d’ administration.
6 This section addresses the effects of other medicinal products on voriconazole, the effects of voriconazole on other medicinal products and two-way interactions.
Cette rubrique est consacrée aux effets des autres médicaments sur le voriconazole, aux effets du voriconazole sur les autres médicaments et aux interactions réciproques.
The interactions for the first two sections are presented in the following order: contraindications, those requiring dosage adjustment and careful clinical and/ or biological monitoring and finally those that have no significant pharmacokinetic interaction but may be of clinical interest in this therapeutic field.
Dans les deux premières sous-rubriques, les interactions sont présentées dans l’ ordre suivant: contre-indications, interactions nécessitant une adaptation posologique, interactions nécessitant une surveillance clinique et/ ou biologique étroite, et enfin interactions pharmacocinétiques non significatives mais pouvant présenter un intérêt dans ce domaine thérapeutique.
Effects of other medicinal products on voriconazole Voriconazole is metabolised by cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450.
Inhibitors or inducers of these isoenzymes may increase or decrease voriconazole plasma concentrations respectively.
Les inhibiteurs ou inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement accroître ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole.
Rifampicin (CYP450 inducer):
Rifampicine (inducteur du CYP450):
Rifampicin (600 mg once daily) decreased the Cmax (maximum plasma concentration) and AUCτ (area under the plasma concentration time curve within a dose interval) of voriconazole by 93% and 96%, respectively.
La rifampicine (600 mg une fois par jour) a réduit la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l’ ASCτ (aire sous la courbe de concentration plasmatique/ temps entre 2 doses) du voriconazole de 93% et 96% respectivement.
Coadministration of voriconazole and rifampicin is contraindicated (see section 4.3).
L’ administration concomitante de voriconazole et de rifampicine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Ritonavir (potent CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
Ritonavir (puissant inducteur du CYP450; substrat et inhibiteur du CYP3A4):
The effect of the coadministration of oral voriconazole (200 mg twice daily) and high dose (400 mg) and low dose (100 mg) oral ritonavir was investigated in two separate studies in healthy volunteers.
L’ effet de l’ administration concomitante de voriconazole oral (200 mg deux fois par jour) et de ritonavir oral à dose élevée (400 mg) et à dose faible (100 mg) a été étudié dans deux études distinctes chez des volontaires sains.
High doses of ritonavir (400 mg twice daily) decreased the steady state Cmax and AUCτ of oral voriconazole by an average of 66% and 82%, whereas low doses of ritonavir (100 mg twice daily) decreased the Cmax and AUCτ of voriconazole by an average of 24% and 39% respectively.
Des doses élevées de ritonavir (400 mg deux fois par jour) ont en moyenne diminué la Cmax et l’ ASCτ, à l’ état d’ équilibre, du voriconazole oral de 66% et 82%, alors que de faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour) ont en moyenne diminué la Cmax et l’ ASCτ du voriconazole de 24% et 39% respectivement.
Administration of voriconazole did not have a significant effect on mean Cmax and AUCτ of ritonavir in the high dose study, although a minor decrease in steady state Cmax and AUCτ of ritonavir with an average of 25% and 13% respectively was observed in the low dose ritonavir interaction study.
L’ administration de voriconazole n’ a pas eu d’ effet significatif sur la valeur moyenne de la Cmax et de l’ ASCτ du ritonavir dans l’ étude à dose élevée, bien qu’ une faible diminution de la Cmax et l’ ASCτ à l’ état d’ équilibre, du ritonavir de 25% et 13% en moyenne respectivement, ait été observée dans l’ étude d’ interaction de ritonavir à faible dose.
One outlier subject with raised voriconazole levels was identified in each of the ritonavir interaction studies.
Un patient a présenté des concentrations élevées de voriconazole dans chacune des études d’ interaction de ritonavir.
Coadministration of voriconazole and high doses of ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated.
L’ administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à dose élevée (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée.
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) should be avoided, unless an assessment of the benefit/ risk to the patient justifies the use of voriconazole (see section 4.3 and 4.4).
L’ administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/ risque pour le patient justifie l’ utilisation du voriconazole (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Carbamazepine and phenobarbital (potent CYP450 inducers):
Carbamazépine et phénobarbital (puissants inducteurs du cytochrome P450):
Although not studied, carbamazepine or phenobarbital are likely to significantly decrease plasma voriconazole concentrations.
7 significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.
Coadministration of voriconazole with carbamazepine and phenobarbital is contraindicated (see section 4.3).
L’ administration concomitante de voriconazole et de carbamazépine ou de phénobarbital est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Cimetidine (non-specific CYP450 inhibitor and increases gastric pH):
Cimétidine (inhibiteur non spécifique du CYP450; augmente le pH gastrique):
Cimetidine (400 mg twice daily) increased voriconazole Cmax and AUCτ by 18% and 23%, respectively.
La cimétidine (400 mg deux fois par jour) a augmenté la Cmax et l’ ASCτ du voriconazole de 18 et 23% respectivement.
No dosage adjustment of voriconazole is recommended.
Aucune adaptation posologique du voriconazole n'est nécessaire.
Ranitidine (increases gastric pH):
Ranitidine (augmente le pH gastrique):
Ranitidine (150 mg twice daily) had no significant effect on voriconazole Cmax and AUCτ.
La ranitidine (150 mg deux fois par jour) n’ a pas d’ effet significatif sur la Cmax et l’ ASCτ du voriconazole.
Macrolide antibiotics:
Antibiotiques du groupe des macrolides:
Erythromycin (CYP3A4 inhibitor; 1 g twice daily) and azithromycin (500 mg once daily) had no significant effect on voriconazole Cmax and AUCτ.
L’ érythromycine (inhibiteur du CYP3A4; 1 g deux fois par jour) et l’ azithromycine (500 mg une fois par jour) n’ ont pas d’ effets significatifs sur la Cmax et l’ ASCτ du voriconazole.
St John’ s Wort (CYP450 inducer; P-gp inducer):
Millepertuis (Hypericum perforatum), inducteur du CYP450, inducteur de la glycoprotéine P:
In a clinical study in healthy volunteers, St John’ s Wort exhibited a short initial inhibitory effect followed by induction of voriconazole metabolism.
Dans une étude clinique chez des volontaires sains, le millepertuis a montré un effet initial inhibiteur de courte durée suivi d’ une induction du métabolisme du voriconazole.
After 15 days of treatment with St John’ s Wort (300 mg three times daily), plasma exposure following a single 400 mg dose of voriconazole decreased by 40-60%.
Après 15 jours de traitement par le millepertuis (300 mg trois fois par jour), l’ exposition plasmatique du voriconazole après l’ administration d’ une dose unique de 400 mg est diminuée de 40-60%. De ce fait, l’ administration concomitante de voriconazole et de millepertuis (Hypericum perforatum) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Therefore, concomitant use of voriconazole with St John’ s Wort is contraindicated (see section 4.3).
Effets du voriconazole sur d’ autres médicaments
Effects of voriconazole on other medicinal products Voriconazole inhibits the activity of cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Le voriconazole inhibe l’ activité des isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450.
Therefore there is potential for voriconazole to increase the plasma levels of substances metabolised by these CYP450 isoenzymes.
Par conséquent, le voriconazole est susceptible d’ augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450.
7 Voriconazole should be administered with caution in patients with concomitant medication that is known to prolong QT interval.
Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayant un traitement associé connu pour allonger l’ intervalle QT.
When there is also a potential for voriconazole to increase the plasma levels of substances metabolised by CYP3A4 isoenzymes (certain antihistamines, quinidine, cisapride, pimozide) co-administration is contraindicated (see below and section 4.3).
L’ administration concomitante est contre-indiquée lorsqu’ il existe aussi un risque que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par les isoenzymes du CYP3A4 (certains antihistaminiques, quinidine, cisapride, pimozide) (voir rubrique 4.3).
Terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide and quinidine (CYP3A4 substrates):
Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide et quinidine (substrats du CYP3A4):
Although not studied, coadministration of voriconazole with terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, or quinidine is contraindicated, since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to QTc prolongation and rare occurrences of torsades de pointes (see section 4.3).
Bien qu’ elle n’ ait pas été étudiée, la co-administration de voriconazole et de terfénadine, d’ astémizole, de cisapride, de pimozide ou de quinidine est contre-indiquée, étant donné que l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l’ intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.3).
Sirolimus (CYP3A4 substrate):
Sirolimus (substrat du CYP3A4):
Voriconazole increased sirolimus (2 mg single dose) Cmax and AUCτ by 556% and 1014%, respectively.
Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ ASCτ du sirolimus (dose unique de 2 mg) de 556% et 1014% respectivement.
Coadministration of voriconazole and sirolimus is contraindicated (see section 4.3).
L’ administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Ergot alkaloids (CYP3A4 substrates):
Alcaloïdes de l’ ergot de seigle (substrats du CYP3A4):
Although not studied, voriconazole may increase the plasma concentrations of ergot alkaloids (ergotamine and dihydroergotamine) and lead to ergotism.
Bien que n’ ayant pas fait l’ objet d’ étude, le voriconazole est susceptible d’ augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l’ ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) et d’ entraîner de l’ ergotisme.
Coadministration of voriconazole with ergot alkaloids is contraindicated (see section 4.3).
L’ administration concomitante de voriconazole et des alcaloïdes de l’ ergot de seigle est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Ciclosporin (CYP3A4 substrate):
Ciclosporine (substrat du CYP3A4):
In stable, renal transplant recipients, voriconazole increased ciclosporin Cmax and AUCτ by at least 13% and 70% respectively.
Chez des transplantés rénaux stables, le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ ASCτ de la ciclosporine d’ au moins 13 et 70% respectivement.
When initiating voriconazole in patients already receiving ciclosporin it is recommended that the ciclosporin dose be halved and ciclosporin level carefully monitored.
Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient sous ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de la ciclosporine.
Increased ciclosporin levels have been associated with nephrotoxicity.
Une néphrotoxicité a été associée à des concentrations élevées de ciclosporine.
When voriconazole is discontinued, ciclosporin levels must be carefully monitored and the dose increased as necessary.
Quand le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de ciclosporine doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
Methadone (CYP3A4 substrate):
8 Méthadone (substrat du CYP3A4):
In subjects receiving a methadone maintenance dose (32-100 mg once daily) coadministration of oral voriconazole (400 mg twice daily for 1 day, then 200 mg twice daily for four days) increased the Cmax and AUC of pharmacologically active R-methadone by 31% and 47%, respectively, whereas the Cmax and AUC of the S-enantiomer increased by approximately 65% and 103%, respectively.
Chez les patients recevant une dose d’ entretien de méthadone (32- 100 mg une fois par jour) l’ administration orale concomitante de voriconazole (400 mg deux fois par jour pendant un jour, puis 200 mg deux fois par jour pendant quatre jours) a augmenté la Cmax et l’ ASCτ de la R-Méthadone pharmacologiquement active de 31% et 47% respectivement, alors que la Cmax et l’ ASCτ de l’ énantiomère-S ont augmenté d’ environ 65% et 103% respectivement.
Voriconazole plasma concentrations during coadministration of methadone were comparable to voriconazole levels (historical data) in healthy subjects without any comedication.
Lors d’ une administration concomitante avec la méthadone, les concentrations plasmatiques du voriconazole étaient comparables aux taux de voriconazole (données historiques) chez des sujets sains sans traitement associé.
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related to increased plasma concentrations of methadone, including QT prolongation, is recommended during coadministration.
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à une augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone, incluant un allongement de l’ intervalle QT, est recommandée en cas d’ administration concomitante avec le voriconazole.
Dose reduction of methadone may be needed.
Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire.
Steady-state administration of oral voriconazole increased the AUCτ of a single dose of alfentanil by 6-fold.
L’ administration orale de voriconazole à l’ état d’ équilibre augmente de six fois l’ ASCτ d’ une dose unique d’ alfentanil.
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4 (e. g. fentanyl and sufentanil), should be considered when coadministered with voriconazole (see section 4.4).
Une réduction de la dose d’ alfentanil et des autres opiacés d’ action rapide, de structure similaire à l’ alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par ex. fentanyl et sufentanil) doit être envisagée lors de la co-administration avec le voriconazole (voir rubrique 4.4).
Tacrolimus (CYP3A4 substrate):
Tacrolimus (substrat du CYP3A4):
Voriconazole increased tacrolimus (0.1 mg/ kg single dose) Cmax and AUCt (area under the plasma concentration time curve to the last quantifiable measurement) by 117% and 221%, respectively.
Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ ASCτ (aire sous la courbe de la concentration plasmatique/ temps jusqu’ à la dernière mesure possible) du tacrolimus (dose unique de 0,1 mg/ kg) de 117 et 221% respectivement.
When initiating voriconazole in patients already receiving tacrolimus, it is recommended that the tacrolimus dose be reduced to a third of the original dose and tacrolimus level carefully monitored.
Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient déjà sous tacrolimus, il est recommandé de diviser par trois la dose de tacrolimus et de surveiller étroitement les concentrations de ce médicament.
Increased tacrolimus levels have been associated with nephrotoxicity.
Des concentrations augmentées de tacrolimus ont été associées à une néphrotoxicité.
When voriconazole is discontinued, tacrolimus levels must be carefully monitored and the dose increased as necessary.
Quand le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de tacrolimus doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
Oral anticoagulants:
Anticoagulants oraux:
Warfarin (CYP2C9 substrate):
Warfarine (substrat du CYP2C9):
Coadministration of voriconazole (300 mg twice daily) with warfarin (30 mg single dose) increased maximum prothrombin time by 93%.
L’ administration concomitante de voriconazole (300 mg deux fois par jour) et de warfarine (dose unique de 30 mg) a augmenté le temps de prothrombine maximal de 93%.
Close monitoring of prothrombin time is recommended if warfarin and voriconazole are coadministered.
Une surveillance étroite du temps de prothrombine est donc recommandée en cas de co- administration de ces deux médicaments.
8 Other oral anticoagulants e. g. phenprocoumon, acenocoumarol (CYP2C9, CYP3A4 substrates):
Autres anticoagulants oraux, p. ex. phenprocoumone, acénocoumarol (substrats du CYP2C9 et du CYP3A4):
Although not studied, voriconazole may increase the plasma concentrations of coumarins and therefore may cause an increase in prothrombin time.
Bien que non étudié, le voriconazole est susceptible d’ augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et donc d’ augmenter le temps de prothrombine.
If patients receiving coumarin preparations are treated simultaneously with voriconazole, the prothrombin time should be monitored at close intervals and the dosage of anticoagulants adjusted accordingly.
Si des patients sous coumarines sont traités simultanément par voriconazole, le temps de prothrombine doit être mesuré régulièrement et la posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.
Sulphonylureas (CYP2C9 substrates):
Sulfonylurées (substrats du CYP2C9):
Although not studied, voriconazole may increase the plasma levels of sulphonylureas (e. g. tolbutamide, glipizide, and glyburide) and therefore cause hypoglycaemia.
Bien que n'ayant pas fait l’ objet d’ étude, le voriconazole est susceptible d’ augmenter les taux plasmatiques des sulfonylurées (ex. tolbutamide, glipizide et glyburide) et donc de provoquer une hypoglycémie.
Careful monitoring of blood glucose is recommended during coadministration.
Une surveillance étroite de la glycémie est donc recommandée en cas de co-administration.
Statins (CYP3A4 substrates):
Statines (substrats du CYP3A4):
Although not studied clinically, voriconazole has been shown to inhibit lovastatin metabolism in vitro (human liver microsomes).
Bien que n'ayant pas fait l’ objet d’ études cliniques, le voriconazole inhibe le métabolisme de la lovastatine in vitro (microsomes hépatiques humains).
Therefore, voriconazole is likely to increase plasma levels of statins that are metabolised by CYP3A4.
Par conséquent, le voriconazole pourrait augmenter les taux plasmatiques des statines qui sont métabolisées par le CYP3A4.
It is recommended that dose adjustment of the statin be considered during coadministration.
Une adaptation posologique de la statine doit être envisagée en cas de co-administration.
Increased statin levels have been associated with rhabdomyolysis.
De fortes concentrations de statines ont été associées à une rhabdomyolyse.
Benzodiazepines (CYP3A4 substrates):
Benzodiazépines (substrats du CYP3A4):
Although not studied clinically, voriconazole has been shown to inhibit midazolam metabolism in vitro (human liver microsomes).
Bien que ce point n’ ait pas fait l’ objet d’ études cliniques le voriconazole inhibe le métabolisme du midazolam in vitro (microsomes hépatiques humains).
Therefore, voriconazole is likely to increase the plasma levels of benzodiazepines that are metabolised by CYP3A4 (midazolam and triazolam) and lead to a prolonged sedative effect.
Par conséquent, le voriconazole est susceptible d’ augmenter les taux plasmatiques des benzodiazépines qui sont métabolisées par le CYP3A4 (midazolam et triazolam) et d’ induire une action sédative prolongée.
It is recommended that dose adjustment of the benzodiazepine be considered during coadministration.
Une adaptation posologique des benzodiazépines doit être envisagée en cas de co- administration.
Vinca Alkaloids (CYP3A4 substrates):
9 Alcaloïdes de la pervenche (substrats du CYP3A4):
Although not studied, voriconazole may increase the plasma levels of the vinca alkaloids (e. g. vincristine and vinblastine) and lead to neurotoxicity.
Bien que n'ayant pas fait l’ objet d’ études, le voriconazole pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces alcaloïdes (vincristine et vinblastine) et provoquer une neurotoxicité.
Prednisolone (CYP3A4 substrate):
Prednisolone (substrat du CYP3A4):
Voriconazole increased Cmax and AUCτ of prednisolone (60 mg single dose) by 11% and 34%, respectively.
Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ ASCτ de la prednisolone (dose unique de 60 mg) de 11 et 34%, respectivement.
No dosage adjustment is recommended.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Digoxin (P-glycoprotein mediated transport):
Digoxine (transport médié par la P-glycoprotéine):
Voriconazole had no significant effect on Cmax and AUCτ of digoxin (0.25 mg once daily).
Le voriconazole n’ a pas eu d’ effets significatifs sur la Cmax et l’ ASCτ de la digoxine (0,25 mg une fois par jour).
Mycophenolic acid (UDP-glucuronyl transferase substrate):
Acide mycophénolique (substrat de l’ UDP-glucuronyl transférase):
Voriconazole had no effect on the Cmax and AUCt of mycophenolic acid (1 g single dose).
Le voriconazole n’ a eu aucun effet sur la Cmax et l’ ASCτ de l’ acide mycophénolique (dose unique de 1g).
Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (CYP2C9 substrates):
Anti-Inflammatoires Non-Steroidiens (substrats du CYP2C9):
Voriconazole increased Cmax and AUC of ibuprofen (400 mg single dose) by 20% and 100%, respectively.
Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ ASC de l’ ibuprofène (400 mg en dose unique) de 20% et 100%, respectivement.
Voriconazole increased Cmax and AUC of diclofenac (50 mg single dose) by 114% and 78%, respectively.
Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ ASC du diclofenac (50 mg en dose unique) de 114% et 78%, respectivement.
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related to NSAIDs is recommended.
Un suivi régulier des effets indésirables et de la toxicité liés à l’ administration des AINS est recommandé.
Adjustment of dosage of NSAIDs may be needed.
Un ajustement de la dose d’ AINS peut être nécessaire.
Two-way interactions
Interactions réciproques
Phenytoin (CYP2C9 substrate and potent CYP450 inducer):
Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et puissant inducteur du CYP450):
Concomitant use of voriconazole and phenytoin should be avoided unless the benefit outweighs the risk.
L’ administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
Phenytoin (300 mg once daily) decreased the Cmax and AUCτ of voriconazole by 49% and 69%, respectively.
La phénytoïne (300 mg une fois par jour) diminue la Cmax et l’ ASCτ du voriconazole de 49 et 69% respectivement.
Voriconazole (400 mg twice daily, see section 4.2) increased Cmax and AUCτ of phenytoin (300 mg once daily) by 67% and 81%, respectively.
Le voriconazole (400 mg deux fois par jour, voir rubrique 4.2) a augmenté la Cmax et l’ ASCτ de la phénytoïne (300 mg une fois par jour) de 67 et 81% respectivement.
Careful monitoring of phenytoin plasma levels is recommended when phenytoin is coadministered with voriconazole.
Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne est recommandée en cas de coadministration de voriconazole et de phénytoïne.
Phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased to 5 mg/ kg intravenously twice daily or from 200 mg to 400 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see section 4.2.
Voir rubrique 4.2.
Concomitant use of voriconazole and rifabutin should be avoided unless the benefit outweighs the risk.
Rifabutine (inducteur du CYP450): l’ administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
During coadministration with
La rifabutine (300 mg une fois par jour) a entraîné une diminution de la Cmax et de l’ ASCτ du voriconazole administré à une dose de 200 mg deux fois par jour de 69 et 78% respectivement.
9 rifabutin, the Cmax and AUCτ of voriconazole at 350 mg twice daily were 96% and 68% of the levels when administered alone at 200 mg twice daily.
Lors de l’ administration concomitante de rifabutine, la Cmax et l’ ASCτ du voriconazole (350 mg deux fois par jour) étaient de 96 et 68% respectivement comparé à celles du voriconazole administré seul à une dose de 200 mg deux fois par jour.
At a voriconazole dose of 400 mg twice daily Cmax and AUCτ were 104% and 87% higher, respectively, compared with voriconazole alone at 200 mg twice daily.
Le voriconazole (400 mg deux fois par jour) augmentait la Cmax et l’ ASCτ de la rifabutine de 104 et 87% respectivement, comparé à celles du voriconazole administré seul à une dose de 200 mg deux fois par jour.
Voriconazole at 400 mg twice daily increased Cmax and AUCτ of rifabutin by 195% and 331%, respectively.
Le voriconazole à une dose de 400 mg deux fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ ASCτ de la rifabutine de 195 et 331% respectivement.
If rifabutin coadministration with voriconazole is justified then the maintenance dose of voriconazole may be increased to 5 mg/ kg intravenously twice daily or from 200 mg to 350 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg) (see section 4.2).
Si l’ administration concomitante de rifabutine avec le voriconazole est justifiée, alors la dose d’ entretien de voriconazole pourra être augmentée à 5mg/ kg IV deux fois par jour ou de 200 mg à 350 mg per os deux fois par jour (100 mg à 200 mg per os deux fois par jour pour les patients de moins de 40 kg) (voir rubrique 4.2).
Omeprazole (CYP2C19 inhibitor; CYP2C19 and CYP3A4 substrate):
10 Oméprazole (inhibiteur du CYP2C19; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4):
Omeprazole (40 mg once daily) increased voriconazole Cmax and AUCτ by 15% and 41%, respectively.
L’ oméprazole (40 mg une fois par jour) a augmenté la Cmax et l’ ASCτ du voriconazole de 15 et 41% respectivement.
No dosage adjustment of voriconazole is recommended.
Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n’ est recommandée.
Voriconazole increased omeprazole Cmax and AUCτ by 116% and 280%, respectively.
Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ ASCτ de l’ oméprazole de 116 et 280% respectivement.
When initiating voriconazole in patients already receiving omeprazole, it is recommended that the omeprazole dose be halved.
Lorsqu’ un traitement par voriconazole est initié chez un patient recevant déjà de l’ oméprazole, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d’ oméprazole.
The metabolism of other proton pump inhibitors which are CYP2C19 substrates may also be inhibited by voriconazole.
Le métabolisme d’ autres inhibiteurs de la pompe à protons substrats du CYP 2C19, pourrait également être inhibé par le voriconazole.