qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Survival through 3 months was also better in the Xigris group compared to placebo (log rank p=0.048).
Dans le groupe Xigris, la survie à 3 mois était également meilleure que celle observée dans le groupe placebo (log rank p=0,048).
These data confirmed that the benefit of Xigris is limited to the more severely affected sepsis patients such as patients with multiple organ failure and shock.
Ces données confirment que le bénéfice de Xigris est limité aux patients avec sepsis qui sont les plus gravement atteints, comme les patients avec plusieurs défaillances d'organes et un choc.
Further Clinical Experience In a Phase 3b international, single-arm, open-label clinical trial (ENHANCE), 2378 adult patients with severe sepsis received drotrecogin alfa (activated).
Expérience clinique supplémentaire Dans l’ essai clinique international de phase 3b, non comparatif, en ouvert (ENHANCE), 2378 patients adultes présentant un sepsis sévère ont reçu la drotrécogine alfa (activée).
The entry criteria were similar to those employed in PROWESS.
Les critères d’ inclusion étaient similaires à ceux utilisés dans PROWESS.
Patients received drotrecogin alfa (activated) within 48 hours of onset of the first sepsis- induced organ dysfunction.
Les patients ont reçu la drotrécogine alfa (activée) dans les 48 heures suivant la survenue de la première défaillance d’ organe, induite par le sepsis.
The median duration of organ dysfunction prior to treatment was 25 hours.
La durée médiane de la défaillance d’ organe avant le début du traitement était de 25 heures.
At 28 days, the mortality rate in the Phase 3b study was 25.3%.
A 28 jours, le taux de mortalité dans l’ essai de phase 3b était de 25,3%.
The mortality rate was lower for patients treated within 24 hours of organ dysfunction compared to those treated after 24 hours, even after adjustment for differences in disease severity.
Le taux de mortalité était plus faible chez les patients traités dans les 24 heures suivant la défaillance d’ organe par rapport à ceux traités après 24 heures, même après ajustement des différences de sévérité de la pathologie.
A total of 2640 adult patients with severe sepsis who were at low risk of death (e. g. patients with APACHE II < 25 or with only one sepsis-induced organ failure) were enrolled in a randomised, double- blind, placebo-controlled trial (ADDRESS).
Un total de 2640 patients adultes présentant un sepsis sévère à faible risque de mortalité (par exemple, les patients ayant un score APACHE II < 25 ou ne présentant qu’ une seule défaillance d’ organe induite par le sepsis) ont été inclus dans un essai clinique randomisé en double aveugle contrôlé versus placebo (ADDRESS).
The trial was stopped after an interim analysis due to a low likelihood of demonstrating a significant difference in 28-day mortality by the end of the trial.
L’ essai a été interrompu après une analyse intermédiaire, en raison de la faible probabilité de démontrer une différence significative de la mortalité à 28 jours à la fin de l’ essai.
The ADDRESS trial did enrol 872 patients with multiple organ dysfunction.
L’ étude ADDRESS a inclus 872 patients présentant plusieurs défaillances d’ organe.
Compared to multiple organ dysfunction patients in PROWESS, those in ADDRESS had organ dysfunction for longer prior to receiving study drug (median 25 vs.
Comparés aux patients de PROWESS avec plusieurs défaillances d’ organe: les patients dans ADDRESS présentaient une défaillance d’ organe, sur une durée plus longue avant de recevoir le traitement (médiane:
18 hours), had lower APACHE II scores (median 20 vs.
25 heures versus 18 heures), avaient un score APACHE II plus faible (médiane:
25) and were more likely to have two organ dysfunctions (76% vs.
20 versus 25) et présentaient plus souvent deux défaillances d’ organe (76% versus 43%).
At 28 days, the mortality rates for multiple organ dysfunction patients in ADDRESS were 20.7% versus 21.9% for drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
A 28 jours, les taux de mortalité pour les patients présentant plusieurs défaillances d’ organe dans ADDRESS étaient de 20,7% pour les patients traités par la drotrécogine alfa (activée) versus 21,9% pour les patients traités par placebo.
In-hospital mortality rates were 23.1% and 25.3% respectively.
Les taux de mortalité hospitalière étaient respectivement de 23,1% et 25,3%.
In the subgroup with two organ dysfunctions, the results were similar to those seen in the PROWESS trial.
Dans le sous- groupe de patients avec deux défaillances d’ organe, les résultats étaient similaires à ceux observés dans l’ étude PROWESS.
9 In placebo controlled clinical trials, the treatment effect was most evident at sites enrolling larger numbers of patients.
Dans les essais cliniques contrôlés versus placebo, l’ effet du traitement était le plus évident dans les établissements ayant inclus un plus grand nombre de patients.
Drotrecogin alfa (activated) and endogenous human Activated Protein C are inactivated in plasma by endogenous protease inhibitors but the mechanism by which they are cleared from plasma is unknown.
10 La drotrécogine alfa (activée) et la Protéine C Activée humaine endogène sont inactivées dans le plasma par des inhibiteurs de protéase endogènes, mais le mécanisme de clairance plasmatique n'est pas connu.
Plasma concentrations of endogenous Activated Protein C in healthy subjects and patients with severe sepsis are usually below detection limits (< 5 ng/ ml) and do not significantly influence the pharmacokinetic properties of drotrecogin alfa (activated).
Les concentrations plasmatiques en Protéine C Activée endogène chez les sujets sains et chez les sujets présentant un sepsis sévère sont généralement en dessous des limites de détection (< 5 ng/ ml) et n’ influencent pas de manière significative les propriétés pharmacocinétiques de la drotrécogine alfa (activée).
In healthy subjects, greater than 90% of the steady state condition is attained within 2 hours following the start of a constant-rate intravenous infusion of Xigris.
Chez les sujets sains, l’ état d’ équilibre est atteint à plus de 90% dans les 2 heures suivant le début d’ une perfusion intraveineuse à débit constant de Xigris.
Following the completion of an infusion, the decline in plasma drotrecogin alfa (activated) concentrations is biphasic and is comprised of a rapid initial phase (t1/ 2 α =13 minutes) and a slower second phase (t1/ 2 β =1.6 hours).
Au terme de la perfusion, la décroissance des concentrations plasmatiques en drotrécogine alfa (activée) est biphasique et elle se compose d’ une phase initiale rapide (t1/ 2 α =13 minutes) et d’ une deuxième phase plus lente (t1/ 2 β =1,6 heures).
The short half-life of 13 minutes accounts for approximately 80% of the area under the plasma concentration curve and governs the initial rapid accrual of plasma drotrecogin alfa (activated) concentrations towards the steady-state.
La demi- vie courte de 13 minutes correspond à environ 80% de l’ aire sous la courbe de concentration plasmatique, et conditionne l’ accumulation initiale rapide des concentrations plasmatiques en drotrécogine alfa (activée) conduisant vers l’ état d’ équilibre.
Plasma drotrecogin alfa (activated) steady-state concentrations are proportional to the infusion rate over a range of infusion rates from 12 µg/ kg/ hr to 48 µg/ kg/ hr.
Les concentrations plasmatiques en drotrécogine alfa (activée) à l’ état d’ équilibre sont proportionnelles au débit de perfusion dans un intervalle allant de 12 µg/ kg/ h à 48 µg/ kg/ h.
The mean steady-state plasma concentration of drotrecogin alfa (activated) in healthy subjects receiving 24 µg/ kg/ hr is 72 ng/ ml.
La concentration plasmatique moyenne en drotrécogine alfa (activée) à l’ état d’ équilibre est de 72 ng/ ml chez les sujets sains recevant 24 µg/ kg/ h.
In patients with severe sepsis, infusion of drotrecogin alfa (activated) from 12 µg/ kg/ hr to 30 µg/ kg/ hr rapidly produced steady-state plasma concentrations that were proportional to infusion rates.
Chez des patients présentant un sepsis sévère, les concentrations plasmatiques d’ équilibre ont été atteintes rapidement et proportionnellement aux débits de perfusion, après une perfusion de drotrécogine alfa (activée) à un débit compris entre 12 µg/ kg/ h et 30 µg/ kg/ h.
In the Phase 3 trial, the pharmacokinetics of drotrecogin alfa (activated) were evaluated in 342 patients with severe sepsis administered a 96-hour continuous infusion at 24 µg/ kg/ hr.
Dans l’ étude de phase 3, le profil pharmacocinétique de la drotrécogine alfa (activée), administrée en perfusion continue à un débit de 24 µg/ kg/ h pendant 96 heures, a été évalué chez 342 patients présentant un sepsis sévère.
The pharmacokinetics of drotrecogin alfa (activated) were characterised by attainment of steady-state plasma concentration within 2 hours following the start of the infusion.
Le profil pharmacocinétique de la drotrécogine alfa (activée) se caractérise par un état d'équilibre des concentrations plasmatiques atteint dans les 2 heures suivant le début de la perfusion.
In the majority of patients, measurements of Activated Protein C beyond 2 hours after termination of the infusion were below the quantifiable limit, suggesting rapid elimination of drotrecogin alfa (activated) from the systemic circulation.
Pour la majorité des patients, les mesures des concentrations de la Protéine C activée 2 heures après la fin de la perfusion étaient en dessous des limites quantifiables, ce qui signifie que la drotrécogine alfa (activée) est rapidement éliminée de la circulation systémique.
The plasma clearance of drotrecogin alfa (activated) is approximately 41.8 l/ hr in sepsis patients as compared with 28.1 l/ hr in healthy subjects.
La clairance plasmatique de la drotrécogine alfa (activée) est d’ environ 41,8 l/ h chez les patients présentant un sepsis comparée à 28,1 l/ h chez les sujets sains.
In patients with severe sepsis, the plasma clearance of drotrecogin alfa (activated) was significantly decreased by renal impairment and hepatic dysfunction, but the magnitude of the differences in clearance (< 30%) does not warrant any dosage adjustment.
Chez les patients présentant un sepsis sévère, la clairance plasmatique de la drotrécogine alfa (activée) était significativement diminuée en cas d’ insuffisance rénale ou hépatique, mais la différence entre les clairances (< 30%) ne justifie pas un ajustement posologique.
Changes observed in monkeys at, or in small excess of, the maximum human exposure during repeated dose studies, were all related to the pharmacological effect of Xigris and include beside the expected prolongation of APTT, decreases in haemoglobin, erythrocytes and haematocrit, and increases in reticulocyte count and PT.
Pendant les études d’ administrations répétées, les modifications observées chez les singes correspondant à une exposition humaine maximale ou légèrement supérieure, étaient toutes en relation avec l’ effet pharmacologique de Xigris; elles comprenaient en plus de l'allongement prévu du TCA, une diminution du taux d’ hémoglobine, du nombre d'érythrocytes et de l’ hématocrite ainsi qu’ une augmentation du nombre de réticulocytes et du TP.
Drotrecogin alfa (activated) was not mutagenic in an in vivo micronucleus study in mice or in an in vitro chromosomal aberration study in human peripheral blood lymphocytes with or without rat liver metabolic activation.
La drotrécogine alfa (activée) n’ a pas eu d’ effet mutagène dans l’ étude in vivo du micro noyau chez la souris ou dans l’ étude in vitro de l’ aberration chromosomique chez des lymphocytes périphériques de sang humain avec ou sans activation métabolique par le foie de rat.
Carcinogenicity studies and animal reproduction studies have not been conducted with Xigris.
Xigris n’ a pas fait l’ objet d’ études de cancérogenèse, ni d'étude de la reproduction chez l'animal.
However, with respect to the latter, the potential risk for humans being unknown, Xigris should not be used during pregnancy unless clearly necessary (see section 4.6).
Toutefois, le risque potentiel pour l’ espèce humaine n'étant pas connu, Xigris ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue (cf. rubrique 4.6).
Sucrose Sodium chloride Sodium citrate Citric acid Hydrochloric acid Sodium hydroxide
11 Saccharose Chlorure de sodium Citrate de sodium Acide citrique Acide chlorhydrique Hydroxyde de sodium
However, the reconstituted solution in the vial may be held for up to 3 hours at room temperature (15ºC-30ºC).
Cependant, la solution reconstituée en flacon peut être conservée pendant 3 heures à température ambiante (15°C - 30°C).
After preparation, the intravenous infusion solution can be used at room temperature (15ºC-30ºC) for a period up to 14 hours.
Après dilution, la solution pour perfusion intraveineuse peut être utilisée pendant 14 heures à température ambiante (15°C - 30°C).
Store in a refrigerator (2°C-8°C).
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Pack of 1 vial.
Poudre en flacon (verre de type I) – Boîte de 1.
Use appropriate aseptic technique during the preparation of Xigris for intravenous administration.
Respecter les règles d’ asepsie pendant la préparation de Xigris pour l’ administration intraveineuse.
Calculate the dose and the number of Xigris vials needed.
Calculer la dose et le nombre de flacons de Xigris nécessaires.
Each Xigris vial contains 20 mg of drotrecogin alfa (activated).
Chaque flacon de Xigris contient 20 mg de drotrécogine alfa (activée).
The vial contains an excess of drotrecogin alfa (activated) to facilitate delivery of the label amount.
Le flacon contient un excès de drotrécogine alfa (activée) afin de faciliter la délivrance de la quantité mentionnée sur l'étiquette.
Prior to administration, 20 mg vials of Xigris must be reconstituted with 10 ml of Sterile Water for Injection, resulting in a solution with a concentration of approximately 2 mg/ ml drotrecogin alfa (activated).
Avant l’ administration, les flacons de 20 mg de Xigris doivent être reconstitués avec 10 ml d’ eau pour préparations injectables afin d’ obtenir une solution d’ une concentration d’ environ 2 mg/ ml de drotrécogine alfa (activée).
Slowly add the Sterile Water for Injection to the vial and avoid inverting or shaking the vial.
Ajouter lentement l'eau pour préparations injectables dans le flacon et éviter de renverser ou d’ agiter le flacon.
Gently swirl each vial until the powder is completely dissolved.
Tourner délicatement chaque flacon jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute.
The solution of reconstituted Xigris must be further diluted with sterile 0.9% Sodium Chloride Injection to a final concentration of between 100 µg/ ml and 200 µg/ ml.
La solution reconstituée de Xigris doit être ensuite diluée dans une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 0,9% pour obtenir une concentration finale comprise entre 100 µg/ ml et 200 µg/ ml. Prélever doucement la quantité appropriée de la solution reconstituée de drotrécogine alfa (activée) du flacon.
Slowly withdraw the appropriate amount of reconstituted drotrecogin alfa (activated) solution from the vial.
Ajouter la drotrécogine alfa (activée) reconstituée dans une poche à perfusion de chlorure de sodium stérile injectable à 0,9% prête à l'emploi.
Add the reconstituted drotrecogin alfa (activated) into a prepared infusion bag of sterile 0.9% Sodium Chloride Injection.
Lors de l’ ajout de la drotrécogine alfa (activée) reconstituée dans la poche à perfusion, diriger le jet vers le bord de la
When adding the reconstituted drotrecogin alfa (activated) into the infusion 11 bag, direct the stream to the side of the bag to minimise the agitation of the solution.
12 poche pour minimiser l’ agitation de la solution.
Gently invert the infusion bag to obtain a homogeneous solution.
Retourner délicatement la poche à perfusion pour obtenir une solution homogène.
Do not transport the infusion bag between locations using mechanical delivery systems.
Ne pas transporter la poche à perfusion par un système mécanique de délivrance des médicaments entre les unités.
However, the reconstituted solution in the vial may be held for up to 3 hours at room temperature (15 to 30ºC).
Cependant, la solution reconstituée dans le flacon peut être conservée pendant 3 heures à température ambiante (15°C - 30°C).
After preparation, the intravenous infusion solution can be used at room temperature (15 to 30ºC) for a period up to 14 hours.
Après dilution, la solution pour perfusion intraveineuse peut être utilisée pendant 14 heures à température ambiante (15°C - 30°C).
Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Avant administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour mettre en évidence l'absence de particules et d'une décoloration.
The solution of reconstituted Xigris should be diluted into an infusion bag containing sterile 0.9% Sodium Chloride Injection to a final concentration of between 100 µg/ ml and 200 µg/ ml.
La solution reconstituée de Xigris doit être diluée dans une poche à perfusion contenant une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 0,9% afin d’ obtenir une concentration finale comprise entre 100 µg/ ml et 200 µg/ ml.
When administering drotrecogin alfa (activated) at low flow rates (less than approximately 5 ml/ hr), the infusion set must be primed for approximately 15 minutes at a flow rate of approximately 5 ml/ hr.
En cas d’ administration de la drotrécogine alfa (activée) à de faibles débits (moins de 5 ml/ h environ), le matériel de perfusion devra être purgé pendant 15 minutes environ à un faible débit de 5 ml/ h environ.
Xigris should be administered via a dedicated intravenous line or a dedicated lumen of a multilumen central venous catheter.
Xigris devra être administré par une ligne de perfusion intraveineuse qui lui est dédiée ou une ligne dédiée montée sur un cathéter veineux central multivoies.
The ONLY other solutions that can be administered through the same line are 0.9% Sodium Chloride Injection, Lactated Ringer’ s Injection, Dextrose or Dextrose and Saline mixtures.
Les SEULES autres solutions qui peuvent être administrées par la même ligne sont le chlorure de sodium injectable à 0,9%, le ringer lactate injectable, le dextrose ou les mélanges de dextrose et de solutions salines.
Avoid exposing drotrecogin alfa (activated) solutions to heat and/ or direct sunlight.
Eviter l’ exposition de la solution de drotrécogine alfa (activée) à la chaleur et/ ou aux rayons solaires directs.
No incompatibilities have been observed between drotrecogin alfa (activated) and glass infusion bottles or infusion bags made of polyvinylchloride, polyethylene, polypropylene, or polyolefin.
Aucune incompatibilité n’ a été observée entre la drotrécogine alfa (activée) et les flacons en verre pour perfusion ou les poches à perfusion en polychlorure de vinyle, polyéthylène, polypropylène ou polyoléfine.
The use of other types of infusion sets could have a negative impact on the amount and potency of drotrecogin alfa (activated) administered.
L’ utilisation d’ autres types de matériels de perfusion peut avoir un impact négatif sur la quantité et l’ activité de la drotrécogine alfa (activée) administrée.
Care should be taken to administer Xigris at the appropriate rate, calculated based on kg of bodyweight and infused for the correct duration.
Des précautions doivent être prises pour administrer Xigris à la dose appropriée calculée par kg de poids corporel et pour perfuser Xigris sur la durée exacte.
It is recommended that the bag be labelled accordingly.
Il est recommandé d’ étiqueter les poches de perfusion en conséquence.
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, The Netherlands
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, Pays Bas.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER (S)
NUMERO(S) D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/ 12 1.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 13 Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
Xigris 5 mg powder for solution for infusion
Xigris 5 mg, poudre pour solution pour perfusion.
Each vial contains 5 mg of Drotrecogin alfa (activated).
Chaque flacon contient 5 mg de Drotrécogine alfa (activée).
After reconstitution with 2.5 ml of Water for Injection each ml contains 2 mg of Drotrecogin alfa (activated).
Après reconstitution avec 2.5 ml d’ eau pour préparations injectables, chaque ml contient 2 mg de Drotrécogine alfa (activée).
Each vial contains approximately 17 mg sodium.
Excipients: chaque flacon contient environ 17 mg de sodium.
Xigris is indicated for the treatment of adult patients with severe sepsis with multiple organ failure when added to best standard care.
Xigris est indiqué dans le traitement de l’ adulte présentant un sepsis sévère avec plusieurs défaillances d'organe en complément à une prise en charge conventionnelle optimale.
Data from a placebo-controlled clinical trial which was stopped for futility after 477 patients 0 to 17 years-old had received the study treatment did not establish efficacy of Xigris in paediatric patients and showed a higher rate of central nervous system bleeding in the Xigris versus
15 Les données issues d'un essai clinique, contrôlé versus placebo, interrompu en raison d'une probabilité trop faible d'observer une différence versus placebo sur le critère de jugement principal après que 477 patients âgés de 0 à 17 ans aient été traités, n'ont pas démontré l’ efficacité de Xigris dans la population pédiatrique et ont mis en évidence un taux plus élevé d’ hémorragies au niveau du Système Nerveux Central (SNC) dans le groupe Xigris par rapport au groupe placebo.
• Recent administration (within 3 days) of thrombolytic therapy • Recent administration (within 7 days) of oral anticoagulants • Recent administration (within 7 days) of aspirin or other platelet inhibitors • Recent (within 3 months) ischaemic stroke • Any other condition in which the physician considers significant bleeding is likely
16 • Administration récente (au cours des 3 derniers jours) d’ un traitement thrombolytique. • Administration récente (au cours des 7 derniers jours) d’ anticoagulants oraux. • Administration récente (au cours des 7 derniers jours) d’ aspirine ou d’ autres anti-agrégants plaquettaires. • Accident vasculaire cérébral ischémique récent (au cours des 3 derniers mois). • Toute autre situation dans laquelle le médecin considère qu'une hémorragie importante est possible.
Xigris may be restarted 12 hours after major invasive procedures or surgery if adequate haemostasis has been achieved.
La perfusion de Xigris peut être redémarrée 12 heures après une intervention invasive majeure ou chirurgicale si une hémostase correcte a été obtenue.
The incidence of serious bleeding events with Xigris was higher in patients with recent [within 30 days] surgery than in “ medical” patients without surgery (see section 4.8).
L'incidence des événements hémorragiques graves avec Xigris est plus élevée chez les patients avec une chirurgie récente (dans les 30 jours précédents) que chez les patients sans chirurgie (voir rubrique 4.8).
14 Bleeding risk should be taken into account when considering the risk benefit for individual patients.
Le risque hémorragique doit être pris en compte lors de l'évaluation bénéfice/ risque pour chaque patient.
15 Data from a placebo-controlled clinical trial did not establish efficacy of Xigris in paediatric patients suffering from severe sepsis, acute infection, systemic inflammation and respiratory and cardiovascular organ dysfunction.
Les données issues d’ un essai clinique contrôlé versus placebo n’ ont pas démontré l’ efficacité de Xigris dans la population pédiatrique atteinte de sepsis sévère, d’ infection aiguë, d’ inflammation systémique et de défaillances d’ organe cardiovasculaire et respiratoire.
This medicinal product contains approximately 17 mg sodium per vial.
Ce médicament contient environ 17 mg de sodium par flacon.
The Phase 3 international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial (PROWESS) involved 850 drotrecogin alfa (activated)-treated and 840 placebo-treated patients.
L’ essai clinique international de phase 3, multicentrique, randomisé, en double aveugle versus placebo (PROWESS) a inclus 850 patients traités par la drotrécogine alfa (activée) et 840 patients traités par placebo.
17
Site hémorragique
Drotrecogin alfa (activated)
Drotrécogine alfa (activée) [PROWESS] N=850
Drotrecogin alfa (activated)
Drotrécogine alfa (activée) [ENHANCE] N=2378
During the infusion period in PROWESS and ENHANCE the incidence of serious bleeding events with Xigris was numerically higher in patients with recent [within 30 days] surgery than in patients without surgery (PROWESS:
Pendant la perfusion, dans les études PROWESS et ENHANCE, l'incidence des événements hémorragiques graves avec Xigris est plus élevée chez les patients avec une chirurgie récente (dans les 30 jours précédents) que chez les patients sans chirurgie (respectivement PROWESS:
In XPRESS, a randomised study of prophylactic heparin versus placebo in adult severe sepsis patients, all treated with drotrecogin alfa (activated), serious bleeding rates were consistent with those observed in previous studies over the treatment period of 0-6 days, and prophylactic heparin did not increase the risk of serious bleeding compared to placebo (2.3% vs 2.5%, respectively), including CNS bleeding (0.3% on both arms).
20 à dose prophylactique n’ a pas augmenté le risque d’ événements hémorragiques graves comparé au placebo (respectivement 2,3% vs 2,5%), y compris au niveau du SNC (0,3% dans les deux bras).
18 In the open-label ENHANCE study, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 6.5%, and the incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 1.5%.
Dans l’ étude en ouvert ENHANCE, l’ incidence des événements hémorragiques graves pendant la période de 28 jours était de 6,5% et l’ incidence des hémorragies au niveau du SNC pendant la période de 28 jours était de 1,5%.
Mechanism of Action Xigris is a recombinant version of the natural plasma-derived activated Protein C, from which it differs only by unique oligosaccharides in the carbohydrate portion of the molecule.
21 Mécanisme d’ action Xigris est un analogue recombinant de la Protéine C activée naturelle plasmatique et n'en diffère que par un seul oligosaccharide situé dans le segment glucidique de la molécule.
Additionally, patients with severe
Xigris a également restauré les propriétés fibrinolytiques endogènes, ce qui s'est traduit par une tendance plus rapide à la normalisation des taux de plasminogène et une diminution plus rapide des taux de l’ inhibiteur-1 de l’ activateur du plasminogène.
19 sepsis treated with Xigris had a more rapid decline in interleukin-6 levels, a global marker of inflammation, consistent with a reduction in the inflammatory response.
De plus, les patients présentant un sepsis sévère traités par Xigris ont eu une diminution plus rapide des taux d’ interleukine-6, un marqueur global de l’ inflammation, compatible avec une diminution de la réponse inflammatoire.
In the PROWESS trial, treatment was initiated within 48 hours of onset of the first sepsis-induced organ dysfunction.
Dans l’ étude PROWESS, le traitement a été initié dans les 48 heures suivant la survenue de la première défaillance d’ organe documentée, induite par le sepsis.
Significant absolute death reduction was limited to the subgroup of patients with greater disease severity i. e. baseline APACHE II score ≥ 25 or at least 2 acute organ dysfunctions at baseline.
22 Une réduction absolue significative de la mortalité était limitée au sous-groupe de patients les plus sévères, c’ est-à-dire ayant un score APACHE II ≥ 25 ou au moins deux défaillances d’ organe à l’ inclusion.
20 Further Clinical Experience In a Phase 3b international, single-arm, open-label clinical trial (ENHANCE), 2378 adult patients with severe sepsis received drotrecogin alfa (activated).
Expérience clinique supplémentaire Dans l’ essai clinique international de phase 3b, non comparatif, en ouvert (ENHANCE), 2378 patients adultes présentant un sepsis sévère ont reçu la drotrécogine alfa (activée).
25) and were more likely to have two organ dysfunctions (76% vs.
Comparés aux patients de PROWESS avec plusieurs défaillances d’ organe: les patients dans ADDRESS présentaient une défaillance d’ organe, sur une durée plus longue avant de recevoir le traitement (médiane 25 heures versus 18 heures), avaient un score APACHE II plus faible (médiane 20 versus 25) et présentaient plus souvent deux défaillances d’ organe (76% versus 43%).
In the subgroup with two organ dysfunctions, the results were similar to those seen in the PROWESS trial.
Dans le sous-groupe de patients avec deux défaillances d’ organe, les résultats étaient similaires à ceux observés dans l’ étude PROWESS.
In placebo controlled clinical trials, the treatment effect was most evident at sites enrolling larger numbers of patients.
Dans les essais cliniques contrôlés versus placebo, l’ effet du traitement était le plus évident dans les établissements ayant inclus un plus grand nombre de patients.
Drotrecogin alfa (activated) and endogenous human Activated Protein C are inactivated in plasma by endogenous protease inhibitors but the mechanism by which they are cleared from plasma is unknown.
23 La drotrécogine alfa (activée) et la Protéine C Activée humaine endogène sont inactivées dans le plasma par des inhibiteurs de protéase endogènes, mais le mécanisme de clairance plasmatique n'est pas connu.
21 In patients with severe sepsis, the plasma clearance of drotrecogin alfa (activated) was significantly decreased by renal impairment and hepatic dysfunction, but the magnitude of the differences in clearance (< 30%) does not warrant any dosage adjustment.
Chez les patients présentant un sepsis sévère, la clairance plasmatique de la drotrécogine alfa (activée) était significativement diminuée en cas d’ insuffisance rénale ou hépatique, mais la différence entre les clairances (< 30%) ne justifie pas un ajustement posologique.
Sucrose, Sodium chloride Sodium citrate Citric acid Hydrochloric acid Sodium hydroxide
24 Saccharose Chlorure de sodium Citrate de sodium Acide citrique Acide chlorhydrique Hydroxyde de sodium
However, the reconstituted solution in the vial may be held for up to 3 hours at room temperature (15ºC - 30ºC).
Cependant, la solution reconstituée en flacon peut être conservée pendant 3 heures à température ambiante (15°C - 30°C).
After preparation, the intravenous infusion solution can be used at room temperature (15ºC - 30ºC) for a period up to 14 hours.
Après dilution, la solution pour perfusion intraveineuse peut être utilisée pendant 14 heures à température ambiante (15°C - 30°C).
Keep the vial in the outer carton in order to protect it from light.
Conserver le flacon dans l’ emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Each Xigris vial contains 5 mg of drotrecogin alfa (activated).
Chaque flacon de Xigris contient 5 mg de drotrécogine alfa (activée).
Prior to administration, 5 mg vials of Xigris must be reconstituted with 2.5 ml of Sterile Water for Injection, resulting in a solution with a concentration of approximately 2 mg/ ml drotrecogin alfa (activated).
Avant l’ administration, les flacons de 5 mg de Xigris doivent être reconstitués avec 2,5 ml d’ eau pour préparations injectables afin d'obtenir une solution d’ une concentration d’ environ 2 mg/ ml de drotrécogine alfa (activée).
The solution of reconstituted Xigris must be further diluted with sterile 0.9% Sodium Chloride Injection to a final concentration of between 100 µg/ ml and 200 µg/ ml.
La solution reconstituée de Xigris doit être ensuite diluée dans une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 0,9% pour obtenir une concentration finale comprise entre 100 µg/ ml et 200 µg/ ml.
Slowly withdraw the appropriate amount of reconstituted drotrecogin alfa (activated) solution from the vial.
Prélever doucement la quantité appropriée de la solution reconstituée de drotrécogine alfa (activée) du flacon.
Add the reconstituted drotrecogin alfa (activated) into a prepared infusion bag of sterile 0.9% Sodium Chloride Injection.
Ajouter la drotrécogine alfa (activée) reconstituée dans une poche à perfusion de chlorure de sodium stérile injectable à 0,9% prête à l'emploi.
When adding the reconstituted drotrecogin alfa (activated) into the infusion bag, direct the stream to the side of the bag to minimise the agitation of the solution.
Lors de l’ ajout de la drotrécogine alfa (activée) reconstituée dans la poche à perfusion, diriger le jet vers le bord de la
Gently invert the infusion bag to obtain a homogeneous solution.
25 poche pour minimiser l’ agitation de la solution.
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 26 Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
24 ANNEX II
27 ANNEXE II
KG Teichweg 3 D-35396 Giessen Germany
KG Teichweg 3 D-35396 Gießen Allemagne
Not applicable.
Sans Objet.
The holder of this marketing authorisation must inform the European Commission about the marketing plans for the medicinal product authorised by this decision.
Le Titulaire de cette autorisation de mise sur le marché doit informer la Commission européenne des projets de commercialisation concernant le médicament autorisé par le biais de cette décision.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in the version dated 18 April 2006 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plan de Gestion des Risques Le Titulaire de l’ Autorisation de Mise sur le Marché s’ engage à mener les études et autres activités de pharmacovigilance précisées dans le plan de pharmacovigilance, tel qu’ approuvé dans la version datée du 18 avril 2006 du Plan de Gestion des Risques (PGR) présenté dans le module 1.8.2 de l’ Autorisation de Mise sur le Marché, ainsi que les mises à jour successives du PGR approuvées par le Comité des Médicaments à usage Humain (CMH).
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
En accord avec le guideline portant sur les Systèmes de Gestion des Risques pour les médicaments à usage humain, le PGR mis à jour doit être soumis en même temps que le prochain Rapport Périodique de Sécurité du Médicament.
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
De plus, un PGR mis à jour doit être soumis: • Dès lors qu’ est reçue une nouvelle information susceptible d’ avoir un impact sur le profil de sécurité d'emploi du médicament (Safety Specification), le Plan de Pharmacovigilance ou les activités de Minimisation des Risques. • Dans les 60 jours suivant une étape-clé (Pharmacovigilance ou Minimisation des Risques)
26 The Marketing Authorisation Holder will continue to submit yearly PSURs.
Le Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché continuera à soumettre des Rapports Périodiques de Sécurité du Médicament de façon annuelle.
Clinical aspects 1. “ Further to uncertain conclusions of the XPRESS study investigating the possible interaction between Xigris and heparin, additional clarifications on the benefit/ risk balance of Xigris are required.
Aspects cliniques 1. « En raison des conclusions incertaines de l’étude XPRESS, étudiant l’interaction possible entre Xigris et l’héparine, des clarifications supplémentaires sur le rapport bénéfice/risque de Xigris sont demandées.
MOD or vasopressor dependent septic shock) when treated within a strictly defined time window, to assert the benefit/ risk profile of Xigris .”
Ainsi le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché s’est engagé à réaliser une étude controlée versus placebo chez les patients (recevant de l’héparine à dose prophylactique ou ne recevant aucune prophylaxie contre la thrombose) présentant un sepsis sévère avec défaillance d’organe documentée (par exemple plusieurs défaillances d’organe ou choc septique vasopresseurs- dépendant) et traités sur une période strictement définie dans le temps, pour mieux définir le profil bénéfice/risque de Xigris.»
29 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OUTER CARTON TEXT
32 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Xigris 20 mg powder for solution for infusion drotrecogin alfa (activated)
Xigris 20 mg, poudre pour solution pour perfusion drotrécogine alfa (activée)
After reconstitution with 10 ml of Water for Injection each ml contains 2 mg of Drotrecogin alfa (activated).
Après reconstitution avec 10 ml d’eau pour préparations injectables, chaque ml contient 2 mg de Drotrécogine alfa (activée).
Excipients: sucrose, sodium chloride, sodium citrate, citric acid, hydrochloric acid and sodium hydroxide.
Excipients: saccharose, chlorure de sodium, citrate de sodium, acide citrique, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium.
1 vial, powder for solution for infusion.
1 flacon, poudre pour solution pour perfusion.
Keep the vial in the outer carton in order to protect it from light.
Conserver le flacon dans son emballage extérieur à l'abri de la lumière.
SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCTS OR WASTE MATERIALS DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF APPROPRIATE
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y’A LIEU
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, The Netherlands
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, Pays Bas
EU/ 1/ 02/ 225/ 002
EU/1/02/225/002
31 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS VIAL TEXT
34 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES TEXTE DU FLACON
Xigris 20 mg powder for infusion For intravenous infusion after reconstitution and dilution
Xigris 20 mg, poudre pour solution pour perfusion
32 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OUTER CARTON TEXT
35 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Xigris 5 mg powder for solution for infusion drotrecogin alfa (activated)
Xigris 5 mg, poudre pour solution pour perfusion drotrécogine alfa (activée)
After reconstitution with 2.5 ml of Water for Injection each ml contains 2 mg of Drotrecogin alfa (activated).
Après reconstitution avec 2.5 ml d’eau pour préparations injectables, chaque ml contient 2 mg de Drotrécogine alfa (activée).
Keep the vial in the outer carton in order to protect it from light.
Conserver le flacon dans son emballage extérieur à l’abri de la lumière.
SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCTS OR WASTE MATERIALS DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF APPROPRIATE
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y‘A LIEU
EU/ 1/ 02/ 225/ 001
EU/1/02/225/001
34 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS VIAL TEXT
37 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES TEXTE DU FLACON
Xigris 5 mg powder for infusion For intravenous infusion after reconstitution and dilution
Xigris 5 mg, poudre pour solution pour perfusion
Xigris 20 mg powder for solution for infusion Drotrecogin alfa (activated)
Xigris 20 mg, poudre pour solution pour perfusion drotrécogine alfa (activée)
Please read all of this leaflet carefully.
Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice.
Please remember that you cannot take Xigris by yourself because both your illness and the use of this medicine need constant medical care.
Souvenez -vous que vous ne pourrez jamais utiliser Xigris sans avis médical car votre maladie et l’utilisation de ce traitement nécessitent une surveillance médicale permanente.
- If you have any further questions, please ask your doctor or your pharmacist.
- Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
It may harm them, even
Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre
What Xigris is and what it is used for 2.
Qu'est-ce que Xigris et dans quel cas est-il utilisé 2.
Before you are given Xigris 3.
Quelles sont les informations à connaître avant que l'on vous administre Xigris 3.
How Xigris is used 4.
Comment utiliser Xigris 4.
How to store Xigris 6.
Comment conserver Xigris 6.
WHAT XIGRIS IS AND WHAT IT IS USED FOR
QU'EST-CE QUE XIGRIS ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
Xigris is very similar to a protein that occurs naturally in your blood.
Xigris est très similaire à une protéine présente naturellement dans votre sang.
This protein helps to control blood clotting and inflammation.
Cette protéine aide au contrôle de la coagulation et de l’inflammation.
When your body has a severe infection, clots can form in your blood.
Quand votre corps a une infection sévère, des caillots peuvent se former dans votre sang.
These can block the blood supply to important parts of your body such as the kidneys and lungs.
Ceux ci peuvent bloquer la circulation sanguine dans des parties importantes de votre corps telles que les reins et les poumons.
This causes an illness called severe sepsis which can make you very ill.
Cette situation entraîne une maladie dénommée sepsis sévère qui peut vous rendre gravement malade.
Some people will die from this illness.
Certaines personnes peuvent mourir de cette maladie.
Xigris helps your body to get rid of the clots and also reduces the inflammation caused by the infection.
Xigris aide votre corps à éliminer les caillots et diminue également l’inflammation causée par l’infection.
Xigris is used to treat adults with severe sepsis.
Xigris est utilisé pour traiter les adultes ayant un sepsis sévère.
BEFORE YOU ARE GIVEN XIGRIS
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT QUE L'ON VOUS ADMINISTRE XIGRIS
You should not be given Xigris:
Vous ne devez jamais recevoir Xigris:
- if you are allergic (hypersensitive) to drotrecogin alfa (activated) or any of the other ingredients
- si vous êtes allergique (hypersensible) à la drotrécogine alfa (activée) ou à l’un des autres
of Xigris, or bovine (cattle-derived) thrombin (protein)
composants contenus dans Xigris ou à la thrombine bovine (protéine dérivée de la vache).
- if you have internal bleeding
- si vous présentez une hémorragie interne.
- if you have a brain tumour, or pressure on the brain
- si vous avez une tumeur au cerveau ou une hypertension cérébrale.
- if you are being given heparin at the same time (≥ 15 International Units/ kg/ hr)
- si vous recevez de l’héparine en même temps (≥ 15 Unités Internationales/kg/h)
- if you have a bleeding tendency which is not related to sepsis
- si vous avez une tendance hémorragique non liée au sepsis.
- if you have a long-standing, severe problem with your liver
- si vous avez un problème sévère de longue durée au niveau du foie.
- if your platelet (a type of cell in your blood) count is low, even if this has been increased by a
- si votre taux de plaquettes (un type particulier de cellules dans votre sang) est bas, bien que
transfusion
celui -ci ait été augmenté suite à une transfu sion.
- if you are at high risk of bleeding (for example):
- si vous avez un risque élevé d’avoir une hémorragie (par exemple):
you have had surgery within the last twelve hours before you receive Xigris, or you are bleeding from a previous surgery, or you might have surgery while you receive Xigris
vous avez eu une chirurgie au cours des douze dernières heures précédant l’administration de Xigris, ou vous avez une hémorragie suite à une précédente chirurgie, ou vous êtes suscepti ble d’avoir une chirurgie pendant que l’on vous administrera Xigris.
you have been in hospital with a severe injury to your head, or you have had surgery on your brain or spine, or you have had a bleed in your brain (haemorrhagic stroke) within the past three months, or you have abnormal blood vessels in your brain, or a mass in your head; you have an epidural catheter (a tube in your spine)
vous avez été hospitalisé pour un traumatisme crânien sévère, ou vous avez eu une chirurgie au niveau du cerveau ou de la moelle épinière, ou vous avez eu une hémorragie 40 au niveau du cerveau (accident vasculaire cérébral hémorragique) au cours des trois derniers mois, ou vous avez des vaisseaux sanguins anormaux au niveau du cerveau, ou une anomalie cérébrale; vous avez un cathéter péridural (une tubulure dans votre moelle épinière).
you have been born with bleeding tendencies you have bled from your bowels within the last six weeks, unless treated adequately you have had a major accident and are at increased risk of bleeding
vous avez eu un grave accident et avez un risque élevé d’avoir une hémorragie.
Special care should be taken with Xigris if you are at risk of bleeding, for example:
Des précautions particulières devraient être prises avec Xigris si vous présentez un risque d’hémorragie, par exemple:
- if you are taking other medicines which affect how your blood clots (for example medicines that
- si vous prenez d’autres médicaments qui modifient la coagulation du sang (par exemple, des
dissolve blood clots, thin the blood, or medicines that inhibit platelets such as aspirin)
médicaments qui dissolvent les caillots sanguins, fluidifient le sang ou des médicaments qui inhibent l'action des plaquettes tels que l’aspirine)
- if within the last three months, you have had a stroke caused by a blood clot
- si vous avez eu, au cours des 3 derniers mois, une attaque cérébrale causée par un caillot
- if you have a known problem with bleeding
- si vous avez un problème hémorragique connu.
Xigris should not be used if you have a less severe form of sepsis (only one organ failure) and have recently had a surgical operation.
Xigris ne doit pas être utilisé si vous avez une forme moins sévère de sepsis (une seule défaillance d’organe) et si vous avez eu récemment une opération chirurgicale.
Xigris is not recommended in children below the age of 18 and therefore it should not be used in children.
Xigris n’est pas recommandé chez l’enfant âgé de moins de 18 ans et donc ne doit pas être utilisé chez l’enfant.
Using other medicines:
Utilisation d'autres médicaments:
Caution should be employed when Xigris is used with other medicines that affect how your blood clots (for example medicines that dissolve blood clots, thin the blood, or medicines that inhibit platelets such as aspirin, non-steroidal anti-inflammatory medicines, or clopidogrel).
Des précautions doivent être prises si Xigris est utilisé avec d’autres médicaments qui modifient la coagulation du sang (par exemple, des médicaments qui dissolvent les caillots sanguins, fluidifient le sang ou des médicaments qui inhibent l'action des plaquettes tels que l’aspirine, les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou le clopidogrel).
Pregnancy and breast-feeding It is not known whether drotrecogin alfa (activated) causes damage to an unborn child or affects your ability to have babies.
Grossesse et allaitement Il n’existe pas de données sur les effets potentiels de la drotrécogine alfa (activée) et notamment si elle peut entraîner des dommages chez l’enfant à naître ou altérer votre capacité à avoir des bébés.
If you are pregnant your doctor will only give you Xigris if necessary.
Si vous êtes enceinte, votre médecin ne vous donnera du Xigris qu'en cas de nécessité absolue.
It is not known whether drotrecogin alfa (activated) appears in human milk and therefore you should not breast-feed whilst treated with Xigris.
Il n’existe pas de données sur le passage de la drotrécogine alfa (activée) dans le lait maternel, et de ce fait, vous ne devrez pas allaiter pendant que vous êtes traitée par Xigris.