qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Any unexplained vaginal bleeding should be investigated as clinically indicated.
Tout saignement vaginal inexpliqué doit être examiné de façon appropriée.
FABLYN-treated and placebo-treated groups had similar incidences of endometrial hyperplasia and endometrial cancer (see section 5.1).
L’ incidence d’ hyperplasie endométriale et de cancer de l’ endomètre était comparable dans les groupes ayant reçu FABLYN ou le placebo (voir rubrique 5.1)
3 Lasofoxifene has been associated with benign endometrial effects.
Le lasofoxifène a été associé à des effets bénins sur l’ endomètre.
These included, in some subjects, a small excess in the incidence of vaginal bleeding as well as endometrial cystic change viewed on ultrasound and histological benign cystic atrophy (a variant of atrophic endometrium).
Ces effets incluent, chez certaines patientes: une légère augmentation de l’ incidence des saignements vaginaux ainsi qu’ une modification kystique de l’ endomètre visible à l’ échographie et une atrophie kystique bénigne à l’ histologie (une variante de l’ endomètre atrophique).
These cystic findings contributed to an approximate 1.5 mm increase in mean endometrial thickness.
Ces découvertes kystiques contribuaient à une augmentation d’ environ 1,5 mm de l’ épaisseur moyenne de l’ endomètre.
As a consequence of these benign effects, more FABLYN-treated patients had a diagnostic uterine procedure compared to placebo-treated patients in the PEARL trial (see section 5.1).
En raison de ces effets bénins, les examens de diagnostic utérin ont été plus nombreux chez les patientes traitées par FABLYN que chez les patientes sous placebo dans l’ étude PEARL (voir rubrique 5.1).
However, in clinical practice, these benign findings do not warrant further evaluation in women with no vaginal bleeding (in accordance with guidelines for postmenopausal women), as the risks of diagnostic uterine procedures in asymptomatic women outweigh any benefits.
Néanmoins, en pratique clinique, ces observations bénignes ne justifient pas d’ autres examens chez les femmes qui ne présentent pas de saignements vaginaux (conformément aux recommandations pour les femmes ménopausées), puisque les risques des interventions utérines diagnostiques chez des femmes asymptomatiques surpassent les bénéfices.
Pathologists should be made aware of a history of lasofoxifene use when assessing endometrial histology, to ensure an accurate diagnosis of benign cystic atrophy when present.
L’ anatomo-pathologiste doit être informé de l’ historique d’ utilisation du lasofoxifène lors de l’ analyse histologique de l’ endomètre, pour s’ assurer du bon diagnostic de l’ atrophie kystique bénigne lorsqu’ elle est présente.
The concurrent use of FABLYN and systemic estrogen or hormone therapy has not been studied and therefore concomitant use of FABLYN with systemic estrogens is not recommended.
La co-administration de FABLYN et d’ estrogènes systémiques ou d’ un traitement hormonal n’ a pas été étudiée et l’ utilisation concomitante de FABLYN avec des estrogènes systémiques est donc déconseillée.
FABLYN has not been studied in women with a prior history of breast cancer.
FABLYN n’ a pas été étudié chez les femmes ayant des antécédents de cancer du sein.
No data are available on its concomitant use with agents used in the treatment of early or advanced breast cancer.
Il n’ existe pas de données sur son administration concomitante de FABLYN avec des agents utilisés dans le traitement du cancer du sein à un stade précoce ou avancé.
Therefore, FABLYN should be used for the treatment of osteoporosis only after the treatment of breast cancer, including adjuvant therapy, has been completed.
Par conséquent, FABLYN ne doit être utilisé dans le traitement de l’ ostéoporose qu’ après la fin du traitement du cancer du sein, y compris d’ un traitement adjuvant.
Any unexplained breast abnormality occurring during FABLYN therapy should be investigated.
Toute anomalie mammaire inexpliquée survenant pendant le traitement par FABLYN doit être examinée.
FABLYN does not eliminate the risk of breast cancer (see section 5.1).
FABLYN ne supprime pas le risque de cancer du sein (voir rubrique 5.1).
FABLYN may increase the incidence of hot flushes and is not effective in reducing hot flushes associated with estrogen deficiency.
FABLYN peut majorer l’ incidence de bouffées vasomotrices et il n’ est pas efficace pour réduire les bouffées vasomotrices associées au déficit estrogénique.
In some asymptomatic patients, hot flushes may occur upon beginning therapy.
Chez certaines patientes asymptomatiques, des bouffées vasomotrices peuvent survenir au début du traitement.
Limited clinical data suggest that in patients with a history of oral oestrogen-induced hypertriglyceridemia (> 5.6 mmol/ l), lasofoxifene may be associated with a marked increase in serum triglycerides.
Des données cliniques limitées suggèrent que chez les patientes ayant un historique d’ hypertriglycéridémie induite par les œ strogènes oraux (> 5,6 mmol/ l), le lasofoxifène peut être associé à une augmentation marquée des triglycérides sériques.
Patients with this medical history should have serum triglycerides monitored when taking lasofoxifene.
Les triglycerides sériques doivent être suivis chez les patientes avec ces antécédents médicaux lorsqu’ elles prennent du lasofoxifène.
Lasofoxifene is highly protein bound, predominantly cleared by metabolism and is likely to undergo enterohepatic circulation (see section 5.2).
4 Le lasofoxifène est fortement lié aux protéines, est majoritairement éliminé par métabolisme et subit vraisemblablement un cycle entéro-hépatique (voir rubrique 5.2).
Safety and efficacy of FABLYN have not been evaluated in patients with liver function test > 1.5 ULN; therefore, FABLYN should be used with caution in these patients.
La sécurité et l’ efficacité du lasofoxifène n’ ont pas été évaluées chez les patientes présentant une insuffisance hépatique avec des tests de la fonction hépatique supérieurs > 1,5 LSN; en conséquence FABLYN doit être utilisé avec prudence chez ces patientes.
Safety and efficacy of FABLYN have not been evaluated in patients with severe renal insufficiency; therefore, FABLYN should be used with caution in these patients (see section 4.2 and section 5.2).
La sécurité et l’ efficacité de FABLYN n’ ont pas été évaluées chez des patientes atteintes d’ insuffisance rénale sévère; en conséquence FABLYN doit être utilisé avec prudence chez ces patientes (voir rubriques 4.2 et 5.2).
FABLYN contains lactose.
FABLYN contient du lactose.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
Les patientes atteintes de maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Based on the absence of clinically relevant effects of cholestyramine (anion exchange resin), fluconazole (CYP2C9 inhibitor), ketoconazole (CYP3A4/ 5 inhibitor) and paroxetine (CYP2D6 inhibitor) on lasofoxifene pharmacokinetics, other anion exchange resins and other inhibitors of these CYP isoforms are unlikely to produce clinically meaningful alterations in FABLYN exposure and no dose adjustments are required.
Du fait de l’ absence d’ effets cliniquement pertinents de la cholestyramine (résine échangeuse d’ anions), du fluconazole (inhibiteur du CYP2C9), du kétoconazole (inhibiteur des CYP3A4/ 5) et de la paroxétine (inhibiteur du CYP2D6) sur la pharmacocinétique du lasofoxifène, il est peu probable que les autres résines échangeuses d’ anions et les autres inhibiteurs de ces isoenzymes du CYP entraînent des modifications cliniquement significatives de l’ exposition à FABLYN et aucune adaptation de la dose n’ est nécessaire.
Lasofoxifene clearance may be increased in patients chronically treated with inducers of CYP3A4 and UGTs (eg, phenytoin, carbamazepine, barbiturates and St John’ s Wort) resulting in reduced steady-state concentrations and may result in reduced efficacy.
La clairance du lasofoxifène peut être augmentée chez les patientes traitées de manière chronique par des inducteurs du CYP3A4 et UGT (par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, les barbituriques et le millepertuis) ce qui conduit à une diminution des concentrations à l’ équilibre et peut mener à une diminution de l’ efficacité.
4 Ketoconazole - The strong CYP3A4/ 5 inhibitor ketoconazole increased the systemic exposure of lasofoxifene by 20% which is not considered to be clinically meaningful.
Kétoconazole - Le kétoconazole, un inhibiteur puissant des CYP3A4/ 5, a augmenté de 20% l’ exposition systémique du lasofoxifène, ce qui n’ est pas considéré comme cliniquement significatif.
Paroxetine - The strong CYP2D6 inhibitor paroxetine increased the systemic exposure of lasofoxifene by 35% which is not considered to be clinically meaningful.
Paroxétine - La paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, a augmenté de 35% l’ exposition systémique du lasofoxifène, ce qui n’ est pas considéré comme cliniquement significatif.
Proton pump inhibitors – Data on the effect of concomitant administration of proton pump inhibitors (PPIs) with lasofoxifene is not available; thus, use of these agents with lasofoxifene should be considered with caution.
Inhibiteurs de la pompe à protons – Des données sur les effets de l’ administration concomitante d’ inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et du lasofoxifène ne sont pas disponibles, ainsi, l’ utilisation de ces agents avec le lasofoxifène doit être envisagé avec prudence.
In clinical studies, lasofoxifene did not alter the metabolism of dextromethorphan (CYP2D6 substrate) and chlorzoxazone (CYP2E1 substrate) or the pharmacokinetics of warfarin (CYP2C9 substrate), methylprednisolone (CYP3A4 substrate) or digoxin (MDR1 P-glycoprotein substrate).
Lors d’ études cliniques, le lasofoxifène n’ a pas modifié le métabolisme du dextrométhorphane (un substrat du CYP2D6) et de la chlorzoxazone (un substrat du CYP2E1) ou la pharmacocinétique de la warfarine (un substrat du CYP2C9), de la méthylprednisolone (un substrat du CYP3A4) ou de la digoxine (un substrat de la glycoprotéine-P MDR1).
Therefore FABLYN is unlikely to alter the pharmacokinetics of medicinal products that are cleared by metabolism via these CYP isoforms, or are transported by MDR1 P-glycoprotein.
Par conséquent, FABLYN est peu susceptible de modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont éliminés par métabolisme via ces isoenzymes du CYP ou transportés par la glycoprotéine-P MDR1.
Warfarin - Lasofoxifene had no effect on the pharmacokinetics of R- and S- warfarin.
Warfarine - Le lasofoxifène n’ a pas d’ effet sur la pharmacocinétique de la R warfarine et de la S warfarine.
Mean international normalized ratio (INR) AUC and maximum value of INR after single-dose warfarin administration with lasofoxifene were approximately 8% and 16% lower, respectively, than after warfarin alone.
Après administration d’ une dose unique de warfarine avec le lasofoxifène, l’ Aire Sous la Courbe (ASC) de l’ INR (rapport normalisé international) moyen et la valeur maximale de l’ INR ont été diminuées de 8% et 16% respectivement par rapport à l’ administration de warfarine seule.
These changes are not considered to be clinically meaningful.
Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Pregnancy
Grossesse:
FABLYN must not be taken by women of child-bearing potential (see section 4.3).
FABLYN ne doit pas être administré aux femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.3).
There are no adequate data from the use of lasofoxifene in pregnant women.
Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du lasofoxifène chez la femme enceinte.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
The potential risk for humans is unknown.
Le risque potentiel chez l’ homme n’ est pas connu.
Lactation
Allaitement:
FABLYN must not be taken during lactation (see section 4.3).
FABLYN ne doit pas être pris durant l’ allaitement (voir rubrique 4.3).
It is not known whether lasofoxifene is excreted in human milk.
On ne sait pas si le lasofoxifène est excrété dans le lait maternel humain.
Animal studies have shown excretion of lasofoxifene in milk.
Les études chez l’ animal ont montré une excrétion du lasofoxifène dans le lait.
FABLYN has no known influence on the ability to drive and use machines.
FABLYN n’ a pas d’ effet connu sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
The safety of FABLYN in the treatment of osteoporosis was assessed in a large (8,556 patients) double-blind, randomized, placebo-controlled multinational Phase 3 fracture trial (the PEARL study).
La sécurité de FABLYN dans le traitement de l’ ostéoporose a été évaluée dans une vaste étude internationale (8556 patientes) de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de prévention de fractures (l’ étude PEARL).
The duration of treatment in postmenopausal women was 60 months, 2,852 were randomized to FABLYN and 2,852 were randomized to placebo.
La durée du traitement chez les femmes ménopausées a été de 60 mois; 2 852 patientes ont été randomisées dans le groupe FABLYN et 2 852 dans le groupe placebo.
Within this study, 12.9% of FABLYN-treated women and 12.3% of placebo-treated women discontinued therapy due to adverse events.
Dans cette étude, 12,9% des patientes traitées par FABLYN et 12,3% des patientes sous placebo ont interrompu leur traitement en raison d’ événements indésirables.
5 Venous Thromboembolic Events:
Evènements thromboemboliques veineux (ETE veineux):
The most serious adverse reaction related to FABLYN was VTE (deep venous thrombosis, pulmonary embolism, and retinal vein thrombosis).
Les effets indésirables les plus graves associés à FABLYN ont été les ETE veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et thrombose veineuse rétinienne).
Through 5 years of follow-up, 37 FABLYN-treated women (1.3%, or 2.90 per 1,000 patients years) had a VTE compared to 18 placebo-treated women (0.6%, or 1.41 per 1,000 patients years) and the hazard ratio was 2.06 (95% CI:
Sur les 5 ans de suivi, 37 patientes traitées par FABLYN (1,3%, ou 2,90 pour 1000 patients-années) ont présenté un ETE veineux versus 18 patientes sous placebo (0,6%, ou 1,41 pour 1000 patients-années) et le risque relatif a été de 2,06 (IC à 95%:
1.17, 3.61).
1,17 3,61).
As observed with other Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs), slightly decreased (approximately 4%) platelet counts were observed in lasofoxifene-treated patients in PEARL.
Comme observé avec d’ autres Modulateurs Sélectif des Récepteurs aux Estrogènes (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERM), une légère diminution (approximativement 4%) du nombre de plaquettes a été observée chez les patients traitées par le lasofoxifène dans l’ étude PEARL.
Common adverse reactions considered to be related to FABLYN therapy were muscle spasms, hot flush and vaginal discharge.
Les effets indésirables fréquents considérés comme liés au traitement par FABLYN ont été des spasmes musculaires, des bouffées vasomotrices et des pertes vaginales.
Muscle spasms occurred in about one in 9 patients.
Des spasmes musculaires ont été rapportés chez environ 1 patiente sur 9.
Hot flush occurred in about one in 11 patients and was most commonly reported during the first 6 months of treatment.
Des bouffées vasomotrices ont été décrites chez environ 1 patiente sur 11 et elles ont été observées plus fréquemment pendant les six premiers mois de traitement.
Vaginal discharge occurred in about one in 26 patients.
Des pertes vaginales ont été rapportées chez environ 1 patiente sur 26.
The safety of FABLYN in the treatment of osteoporosis was also assessed in a Phase 2 placebo-controlled trial in Japanese, Korean and Taiwanese women.
6 La sécurité de FABLYN dans le traitement de l’ ostéoporose a également été évaluée dans une étude de phase II contrôlée contre placebo menée chez des femmes japonaises, coréennes et taïwanaises.
The duration of treatment in postmenopausal women was 12 months, 124 were exposed to FABLYN and 125 were exposed to placebo.
La durée du traitement chez les femmes ménopausées a été de 12 mois; 124 patientes ont reçu FABLYN et 125 le placebo.
Within this study, 3.2% of FABLYN-treated women and 8.0% of placebo-treated women discontinued therapy due to adverse events.
Dans cette étude, 3,2% des patientes traitées par FABLYN et 8,0% des patientes sous placebo ont interrompu leur traitement en raison d’ événements indésirables.
Table 1 lists adverse reactions occurring in the two osteoporosis treatment clinical trials that occurred at an incidence greater than placebo.
Le tableau 1 présente les effets indésirables survenus dans les deux études cliniques du traitement de l’ ostéoporose à une incidence plus élevée qu’ avec le placebo.
Most of the adverse reactions occurring during the studies were mild and generally did not require discontinuation of therapy.
La plupart des effets indésirables observés pendant les études ont été discrets et en général n’ ont pas imposé l’ arrêt du traitement.
Adverse reactions are listed by system organ class and frequency (very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100) and rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000)).
Les effets indésirables sont présentés par classe système/ organe et fréquence (très fréquent (≥ 1/ 10), fréquent (≥ 1/ 100 à < 1/ 10), peu fréquent (≥ 1/ 1 000 à < 1/ 100) et rare (≥ 1/ 10 000 à < 1/ 1 000)).
In each system organ class and frequency, adverse reactions are not presented in order of decreasing seriousness but in alphabetical order.
Au sein de chaque classe système/ organe et groupe de fréquence, les effets indésirables ne sont pas présentés en ordre décroissant de gravité, mais par ordre alphabétique.
Table 1:
Tableau 1.
Adverse reactions observed in placebo-controlled osteoporosis treatment clinical trials in more FABLYN-treated women than in placebo-treated women
Effets indésirables observés dans les études cliniques du traitement de l’ ostéoporose contrôlées contre placebo chez plus de patientes traitées par FABLYN que de patientes sous placebo
Urinary tract infection, vaginal candidiasis, vaginal infection, vulvovaginitis Arthritis infective, bronchitis, cellulitis, cervicitis, diverticulitis, fungal infection, furuncle, genital candidiasis, herpes simplex ophthalmic, impetigo, labyrinthitis, pyelonephritis, pyometra
Infections et infestations Candidose vaginale, infection des voies urinaires, infection vaginale, Peu fréquent: vulvovaginite Arthrite infectieuse, bronchite, candidose génitale, cellulite, cervicite, Rare: diverticulite, furoncle, herpès ophtalmique, impétigo, infection fongique, labyrinthite, pyélonéphrite, pyométrie Tumeurs bénignes, malignes, et non précisées (incluant kystes et polypes) Fibrome, fibromyome utérin Peu fréquent:
Fibroma, uterine leiomyoma Benign breast neoplasm, breast fibroma, chronic lymphocytic leukaemia, endometrial neoplasm, female reproductive neoplasm, haemangioma, hepatic neoplasm malignant, leiomyoma, melanocytic naevus, multiple myeloma, neoplasm, parathyroid tumour benign
Fibrome du sein, hémangiome, léiomyome, leucémie lymphocytaire chronique, Rare: myélome multiple, naevus mélanocytaire, néoplasme, néoplasme endométrial, néoplasme génital, néoplasme hépatique malin, néoplasme mammaire bénin, tumeur parathyroïdienne bénigne Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie, macrocytose, thrombocytopénie Peu fréquent:
Rare:
Anémie mégaloblastique, hypochromasie Rare:
Immune system disorders Rare:
Affections du système immunitaire Allergies saisonnières Rare:
Hyperparathyroidism
Affections endocriniennes Hyperparathyroïdie Rare:
Rare:
Troubles du métabolisme et de la nutrition Diabète Peu fréquent:
Diabetes mellitus Anorexia, decreased appetite, hypertriglyceridaemia, hypoalbuminaemia, hypophosphataemia, increased appetite, tetany, type 2 diabetes mellitus
Anorexie, augmentation de l’ appétit, diabète de type 2, hypertriglycéridémie, Rare: hypoalbuminémie, hypophosphatémie, perte d’ appétit, tétanie Affections psychiatriques Rêves anormaux, troubles cyclothymiques Rare:
Burning sensation, cerebral infarction, headache, restless legs syndrome Amnesia, dementia Alzheimer’ s type, dizziness postural, dysgeusia, epilepsy, hydrocephalus, hypogeusia, memory impairment, migraine, migraine with aura, motor neurone disease, nerve compression, paresis, presyncope, sciatica, vascular headache
Affections du système nerveux Céphalées, infarctus cérébral, sensation de brûlure, syndrome des jambes sans Peu fréquent: repos Amnésie, céphalées vasculaires, compression nerveuse, démence de type Rare:
Vascular disorders
Alzheimer, dysgueusie, épilepsie, hydrocéphalie, hypogueusie, maladie du
Rare:
7 motoneurone, migraine, migraine avec aura, parésie, présyncope, sciatique, troubles de la mémoire, vertiges orthostatiques Affections oculaires Sécheresse oculaire Peu fréquent:
Muscle spasms Back pain, neck pain, pain in extremity Arthropathy, bursitis, clubbing, coccydynia, costochondritis, dactylitis, exostosis, extremity contracture, haemarthrosis, joint stiffness, muscle contracture, muscle twitching, musculoskeletal discomfort, pain in jaw, periarthritis, rheumatoid arthritis, rotator cuff syndrome, tenosynovitis
Aphaquie, choriorétinopathie, décollement de la rétine, dégénérescence Rare: maculaire, diminution de l’ acuité visuelle, hémorragie conjonctivale, hémorragie oculaire, hyperémie conjonctivale, hyperémie oculaire, kératoconjonctivite sèche, œ dème des paupières, prurit oculaire, pupilles inégales, rétinopathie, troubles vasculaires rétiniens, troubles visuels Affections de l’ oreille et du labyrinthe Gêne auriculaire, troubles de l’ oreille interne, vertiges de position Rare:
Rare:
Affections cardiaques Palpitations, tachycardie Peu fréquent:
Breast disorder female, breast induration, breast pain, cervix disorder, cervical dysplasia, cervical polyp, colpocele, endometrial hyperplasia** (based on investigator reporting), genital discharge, genital haemorrhage, hydrometra, metrorrhagia, postmenopausal haemorrhage, rectocele, uterine cervical erosion, uterine prolapse, vaginal haemorrhage, vaginal prolapse, vulvovaginal pruritus
Arrêt sinusal, cardiomégalie, cœ ur pulmonaire, extrasystoles supraventriculaires, Rare: insuffisance cardiaque, insuffisance tricuspidienne Affections vasculaires Bouffées vasomotrices Fréquent Phlébite, rougeurs, stase veineuse, thrombophlébite, thrombophlébite Peu fréquent: superficielle, thrombose veineuse profonde Anévrysme aortique, claudication intermittente, embolie, hématome, hémorragie, Rare: lymphostase, maladie artérielle occlusive, sténose vasculaire, thrombose, thrombose veineuse, thrombose veineuse périphérique, troubles capillaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Embolie pulmonaire, rhinite allergique, toux Peu fréquent:
Adenomyosis, adnexa uteri cyst, adnexa uteri mass, breast discharge, breast engorgement, breast fibrosis, enlarged clitoris, fallopian tube cyst, nipple disorder, nipple pain, perineal laceration, pruritus genital, uterine cervical squamous metaplasia, uterine haemorrhage, uterine mass, vaginal erosion, vaginal inflammation, vaginal pain, vaginal wall congestion, varicose veins vulval, vulvar disorder
Bronchopneumopathie chronique obstructive, granulome pulmonaire, rhinite Rare: vasomotrice Affections gastro intestinales Constipiation Fréquent Douleurs abdominales, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, Peu fréquent: flatulences, gastrite, sécheresse buccale, syndrome du côlon irritable Chéiléite, chéilose, douleur buccale, duodénite, dysphagie, fissure anale, gêne Rare: gastrique, hernie inguinale, oesophagite, polypes gastriques, polype rectal, rectocolite hémorragique, sensibilité abdominale, spasme anal, ulcération buccale, ulcère rectal, ulcère duodénal Affections hépatobiliaires Cholélithiase, stéatose hépatique Peu fréquent:
Congenital, familial and genetic disorders Rare:
Affection hépatique, calculs biliaires, cholécystite, hépatite, ictère Rare:
Uncommon:
Affections de la peau et du tissu sous cutané Hyperhidrose Fréquent Alopécie, érythème, prurit, sueurs nocturnes Peu fréquent:
Investigations
Acné rosacée, affections des ongles, angio œ dème, éruption maculo papulaire, Rare: éruption pruritique, hyperpigmentation cutanée, irritation cutanée, lésion cutanée, modifications de la texture des cheveux, œ dème cutané, onychoclasie, prurit généralisé, réaction de photosensibilité, sécheresse cutanée, urticaire Affections musculo squelettiques et systémiques Spasmes musculaires Très fréquent Cervicalgies, dorsalgies, douleurs des extrémités Peu fréquent:
Therapeutic response unexpected Chest pain, fatigue, feeling hot, oedema peripheral Chest discomfort, feeling drunk, hyperthermia, inflammation, mass, oedema, polyp
Arthropathie, bursite, clonies, coccydynie, contractures des extrémités, Rare: contractures musculaires, costochondriyte, dactylite, douleurs dans les mâchoires, exostose, gêne musculo squelettique, hémarthrose, hippocratisme digital,
Uncommon:
8 périarthrite, polyarthrite rhumatoïde, raideur articulaire, syndrome de la coiffe des rotateurs, ténosynovite Affections du rein et des voies urinaires Affection urétrale, incontinence urinaire, nocturie, pollakiurie, urgence Peu fréquent: mictionnelle Affection des voies urinaires, calculs vésicaux, hémorragie urétrale, Rare: hypercalciurie, néphroslérose, polype vésical, vessie hypertonique Affections des organes de reproduction et du sein Affections endométriales, cystocèle, hypertrophie de l’ endomètre* (épaisseur Fréquent endométriale à l’ échographie), pertes vaginales, polype utérin, troubles vaginaux Affections du col de l’ utérus, colpocèle, douleurs mammaires, dysplasie Peu fréquent: cervicale, érosion du col de l’ utérus, hémorragies génitales, hémorragie postménopausique, hémorragie vaginale, hydrométrie, hyperplasie de l’ endomètre* (selon les rapports des investigateurs), induration mammaire, métrorragie, troubles mammaires, pertes génitales, polype cervical, prolapsus utérin, prolapsus vaginal, prurit vulvo-vaginal, rectocèle Adénomyose, affections mamillaires, affections vulvaires, congestion de la Rare: paroi vaginale, douleur mamillaire, douleur vaginale, écoulements mammaires, engorgement mammaire, érosion vaginale, fibrose mammaire, hémorragie utérine, hypertrophie du clitoris, inflammation vaginale, kyste des annexes de l’ utérus, kyste de la trompe de Fallope, lacération périnéale, masse des annexes de l’ utérus, masse utérine, métaplasie malpighienne du col de l’ utérus, prurit génital, varices vulvaires Affections congénitales, familiales et génétiques Malformation veineuse Rare:
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased, blood glucose increased, smear cervix abnormal, transaminases increased, weight increased
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Réponse thérapeutique inattendue Fréquent Douleur thoracique, fatigue, œ dème périphérique, sensation de chaleur Peu fréquent:
5′ nucleotidase increased, blood albumin decreased, blood creatinine abnormal, blood triglycerides increased, blood urine present, bone density decreased, chest X-ray abnormal, electrocardiogram T wave abnormal, gamma-glutamyltransferase increased, hepatitis B surface antigen positive, high density lipoprotein decreased, low density lipoprotein increased, pedal pulse decreased, platelet count decreased, ultrasound breast abnormal, ultrasound ovary abnormal
Gêne thoracique, hyperthermie, inflammation, masse, œ dème, polype, sensation Rare: pseudo ébrieuse Investigations Elévation de l’ aspartate aminotransférase Fréquent Anomalies du frottis cervical, élévation de l’ alanine aminotransférase, élévation Peu fréquent: de la glycémie, élévation des transaminases, prise de poids Anomalies à l’ échographie mammaire, anomalies à l’ échographie ovarienne, Rare: anomalies de la radiographie thoracique, anomalies de l’ onde T à l’ ECG, augmentation de la triglycéridémie, augmentation des lipoprotéines de faible densité, créatinémie anormale, diminution de l’ albuminémie, diminution de la densité osseuse, diminution des lipoprotéines de haute densité, diminution du nombre de plaquettes, diminution du pouls pédieux, élévation de la 5’ nucléotidase, élévation des gamma glutamyltransférases, positivité à l’ antigène de surface de l’ hépatite B, présence de sang dans les urines Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Excoriation, fracture dentaire, fracture rachidienne, fracture des vertèbres Rare: thoraciques, lésion génitale, lésion d’ un membre, lésion squelettique, lésion des tissus mous
* Endometrial hypertrophy is a MedDRA dictionary term that represents sonographic endometrial thickness findings.
* L’ hypertrophie de l’ endomètre est un terme du dictionnaire MedDRA qui désigne la présence d’ une épaisseur endométriale à l’ échographie.
8 ** Endometrial hyperplasia events based on investigator reporting rather than histopathology findings and did not require histological confirmation.
9 ** Les événements d’ hyperplasie de l’ endomètre étaient basés sur les rapports des investigateurs et non sur les observations histopathologiques et ils ne nécessitaient pas de confirmation histologique.
No case of FABLYN overdose has been reported.
Aucun cas de surdosage par FABLYN n’ a été rapporté.
Lasofoxifene has been administered to postmenopausal women at single doses as high as 100 mg (200 times the recommended unit dose) and multiple doses as high as 10 mg/ day (20 times the recommended dose) for up to one year without dose-related serious adverse reactions.
Le lasofoxifène a été administré à des femmes ménopausées sous forme de doses uniques allant jusqu’ à 100 mg (soit 200 fois la dose unitaire recommandée) et de doses répétées allant jusqu’ à 10 mg/ jour (soit 20 fois la dose recommandée) pendant des durées allant jusqu’ à un an, sans réactions indésirables graves dose dépendantes.
There is no specific antidote for FABLYN.
Il n’ existe pas d’ antidote spécifique à FABLYN.
In the event of overdose, general supportive measures should be initiated based on the patient’ s signs and symptoms.
En cas de surdosage, une prise en charge générale doit être instaurée en fonction des signes et symptômes de la patiente.
Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM), ATC code:
Modulateur sélectif des récepteurs aux estrogènes (SERM), code ATC:
Decreases in estrogen levels after menopause or oophorectomy lead to accelerated bone loss due to increased bone turnover, where bone resorption exceeds bone formation.
La diminution du taux d’ estrogènes après la ménopause ou après une ovariectomie entraîne une accélération de la perte osseuse due à une augmentation du remodelage osseux, dans lequel la résorption osseuse excède la formation osseuse.
The increased turnover causes accelerated bone loss because the compensatory increase in bone formation is not sufficient to offset increased bone resorption.
L’ augmentation du remodelage entraîne une accélération de la perte osseuse, parce que l’ augmentation compensatoire de la formation osseuse n’ est pas suffisante pour compenser l’ augmentation de la résorption osseuse.
In some women, these changes will eventually lead to decreased bone mass, osteoporosis, and increased risk for fractures, particularly of the spine, hip, and wrist.
Chez certaines femmes, ces modifications peuvent entraîner une diminution de la masse osseuse, une ostéoporose et un risque accru de fractures, notamment de la colonne vertébrale, de la hanche et du poignet.
Vertebral fractures are the most common type of osteoporotic fracture in postmenopausal women.
Les fractures vertébrales sont le type le plus fréquent de fracture ostéoporotique chez les femmes ménopausées.
Lasofoxifene is a SERM whose biological actions are largely mediated through binding to estrogen receptors.
Le lasofoxifène est un SERM dont les effets biologiques sont dus en grande partie à la liaison aux récepteurs aux estrogènes.
This binding results in the activation of some estrogenic pathways and a blockade of others.
Cette liaison entraîne l’ activation de certaines voies estrogéniques et le blocage d’ autres voies.
Lasofoxifene produces tissue and cell-specific effects in estrogen-responsive tissues.
Le lasofoxifène exerce des effets spécifiques au tissu et à la cellule dans les tissus sensibles aux estrogènes.
Clinical data indicate that FABLYN has an estrogen-like agonist effect on bone as well as antagonistic effects on the breast.
Les données cliniques indiquent que FABLYN possède un effet agoniste de type estrogénique sur le tissu osseux et un effet antagoniste sur le tissu mammaire.
The effects of FABLYN on bone are manifested as reductions in the serum and urine levels of bone turnover markers, increases in bone mineral density (BMD), and decreases in incidence of fractures.
Les effets de FABLYN sur le tissu osseux sont mis en évidence par les réductions des taux sériques et urinaires des marqueurs du remodelage osseux, l’ augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) et la diminution de l’ incidence de fractures.
Skeletal effects:
Effets sur le squelette:
Bone turnover
Remodelage osseux
In the osteoporosis treatment trials, FABLYN therapy resulted in consistent, statistically significant suppression of bone resorption and bone formation, as reflected by changes in serum and urine markers of bone turnover (e. g., C-telopeptide and markers of bone formation: osteocalcin, procollagen type 1 N-terminal propeptide, and bone-specific alkaline phosphatase).
10 Dans les études du traitement de l’ ostéoporose, FABLYN a induit une diminution régulière, statistiquement significative, de la résorption et de la formation osseuses, ce qui se traduit par des modifications des marqueurs sériques et urinaires du remodelage osseux (par exemple, le télopeptide C et les marqueurs de la formation osseuse: ostéocalcine, propeptide N terminal du procollagène de type 1 et phosphatase alcaline osseuse).
The suppression of bone turnover markers was evident by 3 months and persisted throughout the 36-month observation period in a sub-study of the PEARL study.
La diminution des marqueurs du remodelage osseux a été évidente après trois mois de traitement et elle a persisté pendant toute la période d’ observation de 36 mois dans une sous étude de l’ étude PEARL.
9 5-year results from large, multinational fracture trial (PEARL)
Résultats à 5 ans de la vaste étude internationale de prévention des fractures(PEARL)
The effects of FABLYN on fracture incidence (table 2) were examined through 5 years; and BMD and bone biomarkers in postmenopausal women with osteoporosis were examined through 3 years in the PEARL study.
Les effets de FABLYN sur l’ incidence de fractures (Tableau 2) ont été évalués pendant 5 ans, et la DMO et les biomarqueurs osseux ont été évalués pendant trois ans chez des femmes ménopausées atteintes d’ ostéoporose dans l’ étude PEARL.
The study population consisted of 8,556 postmenopausal women with osteoporosis as defined by low BMD (vertebral or hip BMD at least 2.5 standard deviations below the mean value for healthy young women).
La population étudiée était composée de 8 556 femmes ménopausées atteintes d’ ostéoporose, définie comme une DMO faible (DMO vertébrale ou de la hanche inférieure d’ au moins 2,5 écarts types en dessous de la valeur moyenne pour des femmes jeunes en bonne santé).
Women enrolled in this study had a median age of 67 years (range 59 to 80) and a median time since menopause of 20 years.
59 à 80) et le délai médian depuis la ménopause était de 20 ans.
All women in the study received calcium (1,000 mg/ day) and Vitamin D (400-800 IU/ day).
Toutes les femmes de l’ étude ont reçu du calcium (1 000 mg/ jour) et de la vitamine D (400 800 UI/ jour).
Table 2:
Tableau 2.
Fracture incidence in postmenopausal women over 5 years
Incidence de fractures sur 5 ans chez des femmes ménopausées
Relative risk
Réduction relative du
reduction (95% CI) vs. placebo New radiographic vertebral fractures
risque (IC à 95%) versus placebo Nouvelles fractures vertébrales radiologiques
Percentage of patients with new fracture New radiographic vertebral fracture in patients with ≥ 1
Pourcentage de patientes présentant une nouvelle fracture Nouvelles fractures vertébrales radiologiques chez les
(28%, 52%)
(28%, 52%) 42%b
baseline fracture
patientes ayant ≥ 1 fracture à l’ inclusion
Percentage of patients with new fracture New radiographic vertebral fracture in patients without any
Pourcentage de patientes présentant une nouvelle fracture Nouvelles fractures vertébrales radiologiques chez les
14.2%
14,2%
(21%, 57%)
(21%, 57%) 41%c
prevalent fracture at baseline Percentage of patients with new fracture Non-vertebral fractures Percentage of patients with non-vertebral fracture
Pourcentage de patientes présentant une nouvelle fracture Fractures non vertébrales
n=1,970 4.4% n=2,852 8.1%
4,4%
n=1,970 7.4% n=2,852 10.4%
7,4%
41%c (23%, 55%) 24%d (9%, 36%)
(23%, 55%) 24%d
All clinical fractures
vertébrale Toutes fractures cliniques
n=2,852 n=2,852
10,4% n=2852
25%e
(9%, 36%) 25%e
Percentage of patients with clinical fracture Abbreviations: n= number of patients; CI = Confidence Intervals a
Pourcentage de patientes présentant une fracture clinique
p < 0.0001; b p = 0.0004; c p = 0.0002; d p = 0.0020; e p = 0.0004
Abréviations: n = nombre de patientes; IC = intervalles de confiance a p < 0,0001; b p = 0,0004; c p = 0,0002; d p = 0,0020; e p = 0,0004
-Radiographic vertebral fractures
-Fractures vertébrales radiologiques
FABLYN significantly decreased the incidence of new radiographic vertebral fractures (excluding worsening of previous fractures) from 9.3% for placebo to 5.6% for FABLYN (relative risk reduction = 41%, p < 0.0001).
FABLYN a réduit significativement l’ incidence de nouvelles fractures vertébrales radiologiques (à l’ exclusion de l’ aggravation de fractures antérieures) de 9,3% pour le placebo à 5,6% pour FABLYN (réduction du risque relatif = 41%, p < 0,0001).
This decrease was observed through the first year and was maintained through 5 years.
Cette diminution a été observée pendant la première année et elle s’ est maintenue pendant 5 ans.
In women with a prevalent vertebral fracture at baseline, FABLYN significantly reduced the incidence of new vertebral radiographic fractures from 14.2% for placebo to 8.7% for FABLYN (relative risk reduction = 42%, p = 0.0004).
11 Chez les femmes présentant une fracture vertébrale à l’ inclusion, FABLYN a réduit significativement l’ incidence de nouvelles fractures vertébrales radiologiques, de 14,2% pour le placebo à 8,7% pour FABLYN (réduction du risque relatif = 42%, p = 0,0004).
In women without any prevalent vertebral fractures at baseline, the incidence of new radiographic vertebral fractures was significantly reduced from 7.4% for placebo to 4.4% for FABLYN (relative risk reduction = 41%, p = 0.0002).
Chez les femmes ne présentant pas de fracture vertébrale à l’ inclusion, l’ incidence de nouvelles fractures vertébrales radiologiques a été réduite significativement, de 7,4% pour le placebo à 4,4% pour FABLYN (réduction du risque relatif = 41%, p = 0,0002).
Significantly fewer women experienced multiple radiographic vertebral fractures in the FABLYN treatment group versus the placebo group throughout 5 years of dosing (p < 0.0001).
Le nombre de femmes présentant plusieurs fractures vertébrales radiologiques a été significativement plus faible dans le groupe FABLYN que dans le groupe placebo pendant les cinq ans de traitement (p < 0,0001).
Significantly fewer women treated with FABLYN experienced moderate or severe vertebral fractures (as determined by the Genant scale) compared to women treated with placebo (5.2% placebo-treated women versus 3.3% FABLYN-treated women; p = 0.0006).
L’ incidence de fractures vertébrales modérées ou sévères (déterminées à l’ aide de l’ échelle de Genant) a été significativement plus faible chez les femmes traitées par FABLYN que chez les femmes ayant reçu le placebo (5,2% des femmes ayant reçu le placebo versus 3,3% des femmes traitées par FABLYN; p = 0,0006).
10 -Non-vertebral fractures
-Fractures non vertébrales
FABLYN significantly decreased the incidence of non-vertebral fractures from 10.4% for placebo to 8.1% for FABLYN (relative risk reduction = 24%, p = 0.0020).
FABLYN a réduit significativement l’ incidence de fractures non vertébrales de 10,4% pour le placebo à 8,1% pour FABLYN (réduction du risque relatif = 24%, p = 0,0020).
This decrease was observed through the first year and was maintained through 5 years.
Cette réduction a été observée pendant la première année et elle s’ est maintenue pendant 5 ans.
The reduction in the incidence of non-vertebral fractures was also observed in postmenopausal women with severe osteoporosis (defined as a baseline lumbar spine BMD T-score ≤ -2.5 + prevalent fracture or BMD T-score ≤ -3) (p = 0.0183).
La réduction de l’ incidence de fractures non vertébrales a également été observée chez les femmes ménopausées présentant une ostéoporose sévère (définie, à l’ inclusion, comme un score T de la DMO du rachis lombaire ≤ 2,5 + une fracture ou un score T de la DMO ≤ 3) (p = 0,0183).
-All clinical fractures
-Toutes fractures cliniques
FABLYN significantly decreased the incidence of all clinical fractures from 12.1% for placebo to 9.3% for FABLYN (relative risk reduction = 25%, p = 0.0004).
FABLYN a réduit significativement l’ incidence de toutes les fractures cliniques de 12,1% pour le placebo à 9,3% pour FABLYN (réduction du risque relatif = 25%, p = 0,0004).
This decrease was observed through the first year and maintained through 5 years.
Cette réduction a été observée pendant la première année et elle s’ est maintenue pendant 5 ans.
-Bone mineral density
-Densité minérale osseuse
In a 3-year substudy of the PEARL study (n=760), FABLYN significantly increased BMD (compared to placebo) at lumbar spine (3.3%), total hip (3.0%), femoral neck (3.3%), greater trochanter (3.6%), intertrochanteric area (2.6%), Ward’ s triangle (5.9%) and forearm (1.8%) at 3 years.
Dans une sous étude de trois ans de l’ étude PEARL (n = 760), FABLYN a augmenté significativement la DMO après 3 ans de traitement (par rapport au placebo) du rachis lombaire (3,3%), de la hanche totale (3,0%), du col du fémur (3,3%), du grand trochanter (3,6%), de la région intertrochantérique (2,6%), du triangle de Ward (5,9%) et de l’ avant bras (1,8%).
FABLYN also significantly increased whole body bone mineral content (BMC), compared to placebo, at 3 years.
FABLYN a également augmenté significativement la teneur minérale osseuse (TMO) du corps total par rapport au placebo à trois ans.
Significant increases in BMD were observed as early as 3 months for lumbar spine and total hip.
Des augmentations significatives de la DMO au niveau du rachis lombaire et de la hanche totale ont été observées dès le 3ème mois.
An analysis was conducted of the subjects who were referred to their physician for consideration of treatment with an alternative osteoporosis medicinal product if one of the following was observed: a) ≥ 7% BMD loss at LS or ≥ 10% BMD loss at femoral neck at Month 12; b) ≥ 11% BMD loss at lumbar spine (LS) or ≥ 14% BMD loss at femoral neck at Month 24; c) ≥ 2 on-study radiographic vertebral fractures by Month 24.
Une analyse a été effectuée sur les patientes qui étaient adressées à leur médecin pour envisager un traitement de l’ ostéoporose avec un autre médicament si l’ une des conditions suivantes était observée: a) Perte de DMO ≥ 7% au rachis lombaire ou ≥ 10% au col du fémur au 12ème mois; b) perte de la DMO ≥ 11% au rachis lombaire ou ≥ 14% au col du fémur au 24ème mois; c) ≥ 2 fractures vertébrales radiologiques pendant l’ étude au 24ème mois.
These referrals were significantly less frequent in the FABLYN group (0.9%) than in the placebo group (3.3%).
Ces cas ont été significativement moins fréquents dans le groupe FABLYN (0,9%) que dans le groupe placebo (3,3%).
Results from one-year trial in Asian subjects
12 Résultats de l’ étude d’ un an chez des patientes asiatiques
The effects of FABLYN on BMD in postmenopausal Japanese, Korean and Taiwanese women with osteoporosis were also examined in a one-year, randomized, placebo-controlled, double-blind osteoporosis treatment trial.
Les effets de FABLYN sur la DMO de femmes japonaises, coréennes et taïwanaises ménopausées atteintes d’ ostéoporose ont également été évalués dans une étude du traitement de l’ ostéoporose, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’ une durée d’ un an.
The study population consisted of 497 women with osteoporosis as defined by low vertebral BMD (T-score ≤ 2.5).
La population étudiée était composée de 497 femmes atteintes d’ ostéoporose, définie comme une DMO vertébrale faible (score T ≤ 2,5).
Women in this study had a median age of 63 years (range 44 to 79) and a median time since menopause of 13 years.
L’ âge médian des femmes incluses dans l’ étude était de 63 ans (intervalle 44 à 79) et le délai médian depuis la ménopause était de 13 ans.
All women in the study received calcium (600-1200 mg/ day) and Vitamin D (400-800 IU/ day).
Toutes les femmes de l’ étude ont reçu du calcium (600-1200 mg/ jour) et de la vitamine D (400-800 UI/ jour).
In this study, FABLYN significantly increased spine and hip (total hip and all subcomponents of the hip) BMD by 2 to 4%.
Dans cette étude, FABLYN a augmenté significativement de 2% à 4% la DMO du rachis et de la hanche (hanche totale et tous les sous composants de la hanche).
It also reduced markers of bone turnover.
Le lasofoxifène a également diminué les marqueurs du remodelage osseux.
Bone histomorphometry
Histomorphométrie osseuse
Bone formed during two years’ administration of lasofoxifene is of normal quality.
L’ os formé pendant les deux années d’ administration de lasofoxifène est de qualité normale.
To assess bone quality, bone biopsies were obtained from 71 postmenopausal women enrolled in BMD trials after 2 years of treatment.
Pour évaluer la qualité de l’ os, des biopsies osseuses ont été pratiquées chez 71 femmes ménopausées incluses dans les études de la DMO après deux ans de traitement.
There was no evidence of osteomalacia, marrow fibrosis, cellular toxicity, woven bone or other abnormalities affecting the quality of the bone following lasofoxifene treatment.
Il n’ a pas été observé d’ ostéomalacie, de fibrose médullaire, de toxicité cellulaire, de tissu osseux fibreux non lamellaire ou d’ autres anomalies affectant la qualité de l’ os suite au traitement par le lasofoxifène.
Effects on the endometrium:
Effets sur l’ endomètre:
The following results of the effects of FABLYN on the endometrium through 5 years of exposure are reported from the PEARL study.
Les résultats ci dessous des effets de FABLYN sur l’ endomètre pendant 5 ans d’ exposition proviennent de l’ étude PEARL.
There was no difference between FABLYN- and placebo-treated women in the incidences of endometrial carcinoma and endometrial hyperplasia.
Il n’ a pas été observé de différence dans l’ incidence des carcinomes de l’ endomètre et des hyperplasies de l’ endomètre entre les femmes traitées par FABLYN et les femmes sous placebo.
11 Lasofoxifene may be associated with benign endometrial effects: endometrial cystic change viewed on ultrasound and histological benign cystic atrophy (a variant of atrophic endometrium), contributing to approximately 1.5 mm increase in mean endometrial thickness.
Le lasofoxifène peut être associé à des effets bénins sur l’ endomètre: modifications kystiques de l’ endomètre visibles à l’ échographie et atrophie kystique bénigne à l’ histologie (une variante de l’ endomètre atrophique) contribuant à une augmentation d’ environ 1,5 mm de l’ épaisseur moyenne de l’ endomètre.
In clinical practice, these benign findings do not warrant further evaluation in women with no vaginal bleeding, in accordance with guidelines for postmenopausal women (see section 4.4).
En pratique clinique, ces observations bénignes ne justifient pas d’ autres examens chez les femmes qui ne présentent pas de saignements vaginaux, conformément aux recommandations pour les femmes ménopausées (voir rubrique 4.4).