qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
myocardial ischaemia and infarction* congestive heart failure*
ischémie myocardique et infarctus du myocarde* insuffisance cardiaque congestive*
haemorrhage (inc. gastrointestinal*, respiratory tract* and cerebral haemorrhage*) hypertension
compris gastro- intestinale*, des voies respiratoires* et hémorragie cérébrale*) hypertension artérielle
hypertensive crisis*
crise hypertensive*
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Affections respiratoires, thoraciques, médiastinales
rhinorrhoea
rhinorrhée
Gastrointestinal disorders Hepatobiliary disorders
Affections gastro-
diarrhoea nausea vomiting
diarrhée
constipation stomatitis (including dry mouth and glossodynia) dyspepsia dysphagia
constipation
gastro oesophageal reflux disease pancreatitis gastritis gastrointestinal perforations* increase in bilirubin and jaundice cholecystitis cholangitis
reflux gastro
8 System organ class
intestinales
Very
nausée
Common Common
vomissements
Uncommon
pancréatite
≥ 1/ 100, < 1/ 10
Fréquents ≥ 1/ 100, < 1/ 10 dysphagie
≥ 1/ 1,000, < 1/ 100
Peu fréquents ≥ 1/ 1,000, < 1/ 100 intestinales*
Skin and subcutaneous tissue disorders
Affections de la peau
rash alopecia hand foot syndrome** erythema pruritus
rash alopécie
dry skin dermatitis exfoliative acne skin desquamation
sécheresse cutanée dermatite exfoliative
eczema erythema multiforme minor keratoacanthoma/ squamous cell cancer of the skin
eczéma
Musculoskeletal and connective tissue disorders
et des tissus sous-
arthralgia myalgia
syndrome main-
Renal and urinary disorders
polymorphe mineur kérato-acanthome/
renal failure
carcinome
Reproductive system and breast disorders
Affections musculo-
erectile dysfunction
épidermoïde cutané
gynaecomastia
myalgie Insuffisance rénale
General disorders and administration site conditions
Affections des organes de la reproduction et du sein
fatigue pain (including mouth, abdominal, bone, tumour pain and headache)
douleur (y compris
asthenia fever influenza like illness
anomalies au site d’ administration
increased amylase increased lipase
élévation transitoire des phosphatases
weight decreased transient increase in transaminases
des transaminases
transient increase in blood alkaline phosphatase, INR abnormal, prothrombin level abnormal
INR anormal taux de prothrombine anormal
* The adverse reactions may have a life-threatening or fatal outcome. ** hand foot syndrome corresponds to palmar plantar erythrodysaesthesia syndrome in MedDRA
* Effets indésirables pouvant menacer le pronostic vital. ** le syndrome main-pied correspond au syndrome d’ érythrodysesthésie palmo-plantaire dans MedDRA.
Laboratory test abnormalities Increased lipase and amylase were very commonly reported.
Anomalies biologiques Des élévations de la lipasémie et de l’ amylasémie ont été très fréquemment rapportées.
CTCAE Grade 3 or 4 lipase elevations occurred in 11% and 9% of patients in the Nexavar group in study 1 (RCC) and study 3 (HCC), respectively, compared to 7% and 9% of patients in the placebo group.
Des élévations de la lipasémie de grade 3 ou 4 selon le CTC (Critères communs de toxicité) sont survenues chez 11% et 9% des patients dans le groupe traité par Nexavar respectivement dans l’ étude 1 (RCC) et l’ étude 3 (CHC), contre 7% et 9% chez les patients du groupe placebo.
CTCAE Grade 3 or 4 amylase elevations were reported in 1% and 2% of patients in the Nexavar group in study 1 and study 3, respectively, compared to 3% of patients in each placebo group.
Des élévations de l’ amylasémie de CTC grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 1% et 2% des patients du groupe Nexavar respectivement dans l’ étude 1 et l’ étude 3, contre 3% chez les patients de chaque groupe placebo.
Clinical pancreatitis was reported in 2 of 451 Nexavar treated patients (CTCAE Grade 4) in study 1, 1 of 297 Nexavar treated patients in study 3 (CTCAE Grade 2), and 1 of 451 patients (CTCAE Grade 2) in the placebo group in study 1.
Des cas de pancréatite clinique ont été rapportés chez 2 des 451 patients traités par Nexavar (CTC Grade 4) dans l’ étude 1, 1 des 297 patients traités par Nexavar dans l’ étude 3 (CTC Grade 2), et chez 1 des 451 patients du groupe placebo (CTC Grade 2) dans l’ étude 1.
Hypophosphataemia was a very common laboratory finding, observed in 45% and 35% of Nexavar treated patients compared to 12% and 11% of placebo patients in study 1 and study 3, respectively.
10 Une hypophosphatémie a été très fréquemment observée chez 45% et 35% des patients traités par Nexavar contre 12% et 11% des patients sous placebo respectivement dans l’ étude 1 et 3.
CTCAE Grade 3 hypophosphataemia (1 – 2 mg/ dl) in study 1 occurred in 13% of Nexavar treated patients and 3% of patients in the placebo group, in study 3 in 11% of Nexavar treated patients and 2% of patients in the placebo group.
Une hypophosphatémie de CTC Grade 3 (1 à 2 mg/ dl) est survenue dans l’ étude 1 chez 13% des patients traités par Nexavar et chez 3% des patients du groupe placebo, dans l’ étude 3 chez 11% des patients traités par Nexavar et chez 2% des patients du groupe placebo.
There were no cases of CTCAE Grade 4 hypophosphataemia (< 1 mg/ dl) reported in either Nexavar or placebo patients in study 1, and 1 case in the placebo group in study 3.
Aucun cas d’ hypophosphatémie de CTC Grade 4 (< 1 mg/ dl) n’ a été rapporté ni dans le groupe traité par Nexavar ni dans le groupe placebo dans l’ étude 1, et 1 cas a été rapporté dans le groupe placebo dans l’ étude 3.
The aetiology of hypophosphataemia associated with Nexavar is not known.
L’ étiologie de l’ hypophosphatémie associée à Nexavar est inconnue.
CTCAE Grade 3 or 4 laboratory abnormalities occurring in ≥ 5% of Nexavar treated patients included lymphopenia and neutropenia.
Les anomalies biologiques de CTC Grade 3 ou 4 survenues chez ≥ 5% des patients traités par Nexavar incluaient des lymphopénies et des neutropénies.
There is no specific treatment for Nexavar overdose.
Il n’ existe pas d’ antidote spécifique à un surdosage par Nexavar.
The highest dose of sorafenib studied clinically is 800 mg twice daily.
La dose la plus élevée de sorafénib ayant été étudiée en clinique est de 800 mg deux fois par jour.
The adverse events observed at this dose were primarily diarrhoea and dermatological events.
Les effets indésirables observés à cette dose ont été principalement des diarrhées et des réactions dermatologiques.
In the event of suspected overdose Nexavar should be withheld and supportive care instituted where necessary.
En cas de suspicion de surdosage, le traitement par Nexavar doit être suspendu et il convient d’ instaurer un traitement symptomatique si nécessaire.
Protein kinase inhibitors, ATC code:
Classe pharmaco-thérapeutique: inhibiteurs de protéine kinase code ATC:
Sorafenib is a multikinase inhibitor which has demonstrated both anti-proliferative and anti- angiogenic properties in vitro and in vivo.
Le sorafénib est un inhibiteur multikinase ayant démontré in vitro et in vivo des propriétés à la fois anti-prolifératives et anti-angiogéniques.
Mechanism of action and pharmacodynamic effects Sorafenib is a multikinase inhibitor that decreases tumour cell proliferation in vitro.
Mécanisme d’ action et effets pharmacodynamiques Le sorafénib est un inhibiteur multikinase qui diminue la prolifération des cellules tumorales in vitro.
Sorafenib inhibits tumour growth of a broad spectrum of human tumour xenografts in athymic mice accompanied by a reduction of tumour angiogenesis.
Le sorafénib inhibe la croissance tumorale d’ un large spectre de xénogreffes tumorales humaines chez la souris athymique, accompagnée d’ une diminution de l’ angiogénèse tumorale.
Sorafenib inhibits the activity of targets present in the tumour cell (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, and FLT-3) and in the tumour vasculature (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, and PDGFR-ß).
Le sorafénib inhibe l’ activité des cibles présentes dans les cellules tumorales (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, et FLT-3) et la vascularisation tumorale (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, et PDGFR-ß).
RAF kinases are serine/ threonine kinases, whereas c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3, and PDGFR-ß are receptor tyrosine kinases.
Les RAF kinases sont des sérine/ thréonine kinases, alors que les c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3, et PDGFR-ß sont des récepteurs tyrosine kinase.
The clinical safety and efficacy of Nexavar have been studied in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) and in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC).
Efficacité clinique La tolérance et l’ efficacité de Nexavar ont été étudiées chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (HCC) et chez des patients atteints de carcinome rénal avancé (RCC).
Hepatocellular carcinoma Study 3 (study 100554) was a Phase III, international, multi-centre, randomised, double blind, placebo-controlled study in 602 patients with hepatocellular carcinoma.
Carcinome hépatocellulaire L’ étude 3 (étude 100554) était une étude multicentrique, de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo conduite chez 602 patients atteints d’ un carcinome hépatocellulaire.
Demographics and baseline disease characteristics were comparable between the Nexavar and the placebo group with regard to ECOG status (status 0:
Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient comparables entre le groupe Nexavar et le groupe placebo selon le statut ECOG (statut 0:
54%; status 1:
54% versus 54%; statut 1:
39%; status 2:
38% versus 39%; statut 2:
7%), TNM stage (stage I: < 1% vs. < 1%; stage II:
8% versus 7%), du stade TNM (stade I: < 1% versus < 1%; stade II:
8.3%; stage III:
10,4% versus 8,3%; stade III:
43.6%; stage IV:
37,8% versus 43,6%; stade IV:
46.9%), and BCLC stage (stage B:
50,8% versus 46,9%) et du stade BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) (stade B:
16.8%; stage C:
18,1% versus 16,8%; stade C:
0%).
81,6% versus 83,2%; stade D: < 1% versus 0%).
The study was stopped after a planned interim analysis of OS had crossed the prespecified efficacy boundary.
L’ étude a été arrêtée après qu’ une analyse intermédiaire prévue de la survie globale ait montré que le seuil d'efficacité pré-spécifié avait été franchi.
This OS analysis showed a statistically significant advantage for Nexavar over placebo for OS (HR:
Cette analyse de la survie globale a en effet mis en évidence un bénéfice statistiquement significatif de Nexavar par rapport au placebo concernant la
0.69, p = 0.00058, see Table 4).
Tableau 4).
In the prespecified stratification factors (ECOG status, presence or absence of macroscopic vascular invasion and/ or extrahepatic tumour spread) the hazard ratio consistently favoured Nexavar over placebo.
En ce qui concerne les facteurs de stratification pré-spécifiés (statut ECOG, présence ou absence d'envahissement vasculaire macroscopique et/ ou d'extension tumorale extra-hépatique), le risque relatif a systématiquement été en faveur de Nexavar.
The descriptive subgroup analysis suggested a potentially less pronounced treatment effect for the subgroups of patients below 65 years of age and those with metastatic disease.
L'analyse descriptive par sous-groupes a suggéré un effet du traitement potentiellement moins prononcé pour les sous-groupes de patients de moins de 65 ans et ceux avec une maladie métastatique.
There are limited data from this study in patients with Child Pugh B liver impairment and only one patient with Child Pugh C had been included.
Les données concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique de score Child Pugh B sont limitées et un seul patient de score Child Pugh C a participé à l'étude.
10 Table 4:
Table 4:
Efficacy Results from study 3 (study 100554) in hepatocellular carcinoma
Résultats d’ Efficacité à partir de l’ étude 3 (étude 100554) dans le carcinome hépatocellulaire
Efficacy Parameter
Paramètre d' efficacité
P-value
P-value
Overall Survival (OS) [median, weeks (95% CI)]
Survie Globale [médiane, semaines (IC à 95%)]
Time to Progression (TTP) [median, weeks (95% CI)]**
Temps jusqu’ à progression (TTP) [médiane, semaines (IC à 95 %)]**
CI=Confidence interval, HR=Hazard ratio (Nexavar over placebo) *statistically significant as the p-value was below the prespecified O’ Brien Fleming stopping boundary of 0.0077 **independent radiological review
IC = intervalle de confiance, HR = Hazard ratio (Nexavar versus placebo) *statistiquement significatif car la valeur de p était inférieure au seuil d'arrêt de 0,0077 selon O’ Brien Fleming **revue radiologique indépendante
Renal cell carcinoma The safety and efficacy of Nexavar in the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC) were investigated in two clinical studies:
Carcinome rénal La tolérance et l’ efficacité de Nexavar dans le traitement du carcinome rénal avancé ont été étudiées au cours de deux études cliniques:
Study 1 (study 11213) was a Phase III, multi-centre, randomised, double blind, placebo-controlled study in 903 patients.
L’ étude 1 (étude 11213) était une étude multicentrique, de phase III, randomisée, en double-aveugle et contrôlée contre placebo conduite chez 903 patients.
Only patients with clear cell renal carcinoma and low and intermediate risk MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) were included.
Seuls les patients présentant un carcinome rénal à cellule claire avec un risque faible et intermédiaire selon la classification du MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) ont été inclus.
The primary endpoints were overall survival and progression-free survival (PFS).
Les critères principaux d’ efficacité de l’ étude étaient la survie globale et la survie sans progression.
Approximately half of the patients had an ECOG performance status of 0, and half of the patients were in the low risk MSKCC prognostic group.
Environ la moitié des patients avait un indice de performance ECOG de 0 et la moitié des patients était dans le groupe de pronostic de niveau bas selon la classification du MSKCC.
PFS was evaluated by blinded independent radiological review using RECIST criteria.
La survie sans progression a été évaluée sur la base d’ une revue indépendante et en aveugle des résultats radiologiques selon les critères RECIST.
The PFS analysis was conducted at 342 events in 769 patients.
L’ analyse de la survie sans progression a été conduite après 342 évènements observés chez 769 patients.
The median PFS was 167 days for patients randomised to Nexavar compared to 84 days for placebo patients (HR = 0.44; 95% CI:
La médiane de la survie sans progression chez les patients randomisés pour recevoir Nexavar était de 167 jours comparativement à 84 jours dans le groupe placebo (HR = 0,44; IC 95%:
0.35 - 0.55; p < 0.000001).
0,35 - 0,55; p < 0,000001).
Age, MSKCC prognostic group, ECOG PS and prior therapy did not affect the treatment effect size.
Age, groupe de pronostic MSKCC, indice de performance ECOG et traitement préalable n’ ont pas affecté l’ importance de l’ effet du traitement.
An interim analysis (second interim analysis) for overall survival was conducted at 367 deaths in 903 patients.
Une analyse intermédiaire (seconde analyse intermédiaire) de la survie globale a été conduite après 367 décès sur 903 patients.
The nominal alpha value for this analysis was 0.0094.
La valeur nominal alpha de cette analyse était 0,0094.
The median survival was 19.3 months for patients randomised to Nexavar compared to 15.9 months for placebo patients (HR = 0.77; 95% CI:
La médiane de survie était de 19,3 mois dans le groupe Nexavar comparativement à 15,9 mois dans le groupe placebo (HR = 0,77; 95% IC:
0.63 - 0.95; p = 0.015).
0,63 - 0,95; p = 0,015).
At the time of this analysis, about 200 patients had crossed-over to sorafenib from the placebo group.
Au moment de cette analyse, environ 200 patients étaient passés du groupe placebo vers le groupe sorafénib.
Study 2 was a Phase II, discontinuation study in patients with metastatic malignancies, including RCC.
12 L’ étude 2 était une étude de phase II d’ arrêt randomisé chez des patients atteints de divers cancers métastatiques y compris le carcinome rénal.
Patients with stable disease on therapy with Nexavar were randomised to placebo or continued Nexavar therapy.
Les patients stabilisés sous traitement par Nexavar ont été affectés par randomisation à un traitement par placebo ou à la poursuite du traitement par Nexavar.
Progression-free survival in patients with RCC was significantly longer in the Nexavar group (163 days) than in the placebo group (41 days) (p = 0.0001, HR = 0.29).
La survie sans progression chez les patients avec un carcinome rénal était significativement plus longue dans le groupe Nexavar (163 jours) que dans le groupe placebo (41 jours) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Absorption and distribution:
Absorption et Distribution:
After administration of Nexavar tablets the mean relative bioavailability is 38 - 49% when compared to an oral solution.
La biodisponibilité relative moyenne des comprimés de Nexavar est de 38 - 49% par rapport à une solution buvable.
The absolute bioavailability is not known.
La biodisponibilité absolue n’ est pas connue.
Following oral administration sorafenib reaches peak plasma concentrations in approximately 3 hours.
Après administration orale, le pic de concentration plasmatique du sorafénib est atteint en environ 3 heures.
When given with a high-fat meal sorafenib absorption was reduced by 30% compared to administration in the fasted state.
Après un repas riche en graisses, l’ absorption du sorafénib est réduite de 30% par rapport à une administration à jeûn.
Mean Cmax and AUC increased less than proportionally beyond doses of 400 mg administered twice daily.
Au-delà de 400 mg administrés deux fois par jour, les Cmax et AUC moyennes du sorafénib n’ augmentaient pas proportionnellement à la dose.
In vitro binding of sorafenib to human plasma proteins is 99.5%.
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines du sorafénib est de 99,5%.
Multiple dosing of Nexavar for 7 days resulted in a 2.5- to 7-fold accumulation compared to single dose administration.
Une administration répétée de Nexavar pendant 7 jours a entraîné une accumulation 2,5 à 7 fois plus importante que celle observée lors d’ une administration unique.
Steady state plasma sorafenib concentrations are achieved within 7 days, with a peak to trough ratio of mean concentrations of less than 2.
Les concentrations plasmatiques du sorafénib à l'équilibre sont atteintes en 7 jours, avec un rapport des concentrations moyennes maximales (pic) et minimales (trough) inférieur à 2.
11 Metabolism and elimination:
Métabolisme et Elimination:
The elimination half-life of sorafenib is approximately 25 - 48 hours.
La demi-vie d’ élimination du sorafénib est d’ environ 25 à 48 heures.
Sorafenib is metabolised primarily in the liver and undergoes oxidative metabolism, mediated by CYP 3A4, as well as glucuronidation mediated by UGT1A9.
Le sorafénib est principalement métabolisé dans le foie par un métabolisme oxydatif médié par le CYP3A4, ainsi qu’ une glucuroconjugaison assurée par l’ UGT1A9.
Sorafenib accounts for approximately 70 - 85% of the circulating analytes in plasma at steady state.
Le sorafénib représente environ 70 - 85% des analytes circulant dans le plasma à l’ état d'équilibre.
Eight metabolites of sorafenib have been identified, of which five have been detected in plasma.
Huit métabolites du sorafénib ont été identifiés, dont cinq ont été détectés dans le plasma.
This metabolite comprises approximately 9 - 16% of circulating analytes at steady state.
Le principal métabolite circulant du sorafénib dans le plasma, le pyridine N-oxyde, montre une activité in vitro comparable à celle du sorafénib et constitue environ 9 - 16% des analytes circulants à l'équilibre.
Following oral administration of a 100 mg dose of a solution formulation of sorafenib, 96% of the dose was recovered within 14 days, with 77% of the dose excreted in faeces, and 19% of the dose excreted in urine as glucuronidated metabolites.
Après administration orale d'une dose de 100 mg de sorafénib en solution, 96% de la dose a été récupérée en 14 jours; 77% de la dose étant excrétée dans les fèces et 19% dans l'urine sous forme de métabolites glucuroconjugués.
Unchanged sorafenib, accounting for 51% of the dose, was found in faeces but not in urine, indicating that biliary excretion of unchanged drug might contribute to the elimination of sorafenib.
Le sorafénib sous forme inchangée, représentant 51% de la dose, a été retrouvé dans les fèces mais pas dans l'urine, indiquant que l’ excrétion biliaire sous forme inchangée contribuerait à l’ élimination du sorafénib.
Analyses of demographic data suggest that there is no relationship between pharmacokinetics and age (up to 65 years) gender or body weight.
Pharmacocinétique chez des populations particulières: les analyses des données démographiques ne suggèrent pas de relation entre les propriétés pharmacocinétiques et l'âge (jusqu’ à 65 ans), le sexe, ou le poids corporel.
No studies have been conducted to investigate the pharmacokinetics of sorafenib in paediatric patients.
Enfants: aucune étude n’ a été conduite pour déterminer la pharmacocinétique du sorafénib chez l’ enfant.
There are no clinically relevant differences in pharmacokinetics between Caucasian and Asian subjects.
Il n’ y a pas de différences cliniquement pertinentes en ce qui concerne les paramètres pharmacocinétiques chez les patients Caucasiens et Asiatiques.
In four Phase I clinical trials, steady state exposure to sorafenib was similar in patients with mild or moderate renal impairment compared to the exposures in patients with normal renal function.
Insuffisants rénaux: dans quatre essais cliniques de phase I, l’ exposition au sorafénib, à l'état d'équilibre, était comparable chez les patients atteints d’ une insuffisance rénale légère à modérée et chez ceux ayant une fonction rénale normale.
In a clinical pharmacology study (single dose of 400 mg sorafenib), no relationship was observed between sorafenib exposure and renal function in subjects with normal renal function, mild, moderate or severe renal impairment.
Dans une étude de pharmacologie clinique (dose unique de 400 mg de sorafénib), aucune relation n'a été observée entre l'exposition au sorafénib et la fonction rénale chez les sujets avec une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
No data is available in patients requiring dialysis.
Aucune donnée n’ est disponible chez les patients nécessitant une dialyse.
In hepatocellular carcinoma patients with mild or moderate hepatic impairment, exposure values were comparable and within the range of exposures observed in patients without hepatic impairment.
13 Insuffisants hépatiques: chez des patients atteints d’ un carcinome hépatocellulaire et présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, les expositions étaient comparables et se trouvaient dans la fourchette des expositions observées chez des patients ayant une fonction hépatique normale.
There are no data for patients with Child-Pugh C (severe) hepatic impairment.
Aucune donnée n’ est disponible chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
Sorafenib is mainly eliminated via the liver, and exposure might be increased in this patient population.
Le sorafénib étant principalement éliminé par le foie, l’ exposition pourrait augmenter dans cette population de patients.
The preclinical safety profile of sorafenib was assessed in mice, rats, dogs and rabbits.
Le profil de tolérance préclinique du sorafénib a été évalué chez la souris, le rat, le chien et le lapin.
Repeat-dose toxicity studies revealed changes (degenerations and regenerations) in various organs at exposures below the anticipated clinical exposure (based on AUC comparisons).
Des études de toxicité à doses répétées ont montré des modifications (dégénérescence et régénérescence) de divers organes pour des expositions inférieures à celles attendues chez l’ homme (basé sur des comparaisons d’ AUC).
After repeated dosing to young and growing dogs effects on bone and teeth were observed at exposures below the clinical exposure.
Après administration répétée à de jeunes chiens en période de croissance, des effets sur les os et les dents ont été observés.
Changes consisted in irregular thickening of the femoral growth plate, hypocellularity of the bone marrow next to the altered growth plate and alterations of the dentin composition.
Pour des expositions situées en dessous des expositions cliniques, les modifications consistaient en un épaississement irrégulier du cartilage de croissance fémoral, en un déficit cellulaire de la moelle osseuse à proximité du cartilage de croissance altéré, et des altérations de la composition de la dentine.
Similar effects were not induced in adult dogs.
De tels effets n’ ont pas été provoqués chez le chien adulte.
The standard program of genotoxicity studies was conducted and positive results were obtained as an increase in structural chromosomal aberrations in an in vitro mammalian cell assay (Chinese hamster ovary) for clastogenicity in the presence of metabolic activation was seen.
Le programme standard d’ études de génotoxicité a été réalisé et des résultats positifs ont été obtenus puisqu’ une augmentation d’ aberrations chromosomiques structurales a été observée lors d’ un test in vitro évaluant la clastogénicité sur cellules de mammifères (ovaire de hamster chinois) en présence d’ une activation métabolique.
Sorafenib was not genotoxic in the Ames test or in the in vivo mouse micronucleus assay.
Le sorafénib n’ a pas montré de potentiel génotoxique dans le test d’ Ames ou dans le test du micronucleus in vivo chez la souris.
One intermediate in the manufacturing process, which is also present in the final drug substance (< 0.15%), was positive for mutagenesis in an in vitro bacterial cell assay (Ames test).
Un produit intermédiaire du procédé de fabrication, également présent dans le principe actif final (< 0,15%) s'est révélé mutagène dans les essais in vitro sur cellules bactériennes (test d'Ames).
Furthermore, the sorafenib batch tested in the standard genotoxicity battery included 0.34% PAPE.
De plus, le lot de sorafénib testé au cours des études de génotoxicité incluait 0,34% de PAPE.
Carcinogenicity studies have not been conducted with sorafenib.
Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec le sorafénib.
12 No specific studies with sorafenib have been conducted in animals to evaluate the effect on fertility.
Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'animal avec le sorafénib pour évaluer l'effet sur la fertilité.
An adverse effect on male and female fertility can however be expected because repeat-dose studies in animals have shown changes in male and female reproductive organs at exposures below the anticipated clinical exposure (based on AUC).
En effet, des études à doses réitérées chez l’ animal ont mis en évidence des modifications des organes reproducteurs mâles et femelles pour des expositions situées en dessous des expositions cliniques anticipées (basé sur les AUC).
Typical changes consisted of signs of degeneration and retardation in testes, epididymides, prostate, and seminal vesicles of rats.
Les modifications caractéristiques étaient des signes de dégénérescence et de retard de développement des testicules, de l'épididyme, de la prostate et des vésicules séminales chez le rat.
Female rats showed central necrosis of the corpora lutea and arrested follicular development in the ovaries.
Chez la femelle du rat, une nécrose centrale du corps jaune et un arrêt du développement folliculaire ont été observés au niveau des ovaires.
Dogs showed tubular degeneration in the testes and oligospermia.
Chez le chien, on a noté une dégénérescence tubulaire des testicules et une oligospermie.
Sorafenib has been shown to be embryotoxic and teratogenic when administered to rats and rabbits at exposures below the clinical exposure.
Le sorafénib s’ est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin pour des expositions situées en dessous des expositions cliniques.
Observed effects included decreases in maternal and foetal body weights, an increased number of foetal resorptions and an increased number of external and visceral malformations.
Les effets observés ont été des pertes de poids materno- fœ tales, un nombre plus élevé d'avortements et de malformations externes et viscérales.
Core: croscarmellose sodium microcrystalline cellulose hypromellose sodium laurilsulfate magnesium stearate
Noyau: croscarmellose sodique cellulose microcristalline hypromellose laurilsulfate de sodium stéarate de magnésium
Coating: hypromellose macrogol (3350) titanium dioxide (E 171) ferric oxide red (E 172)
Pelliculage: hypromellose macrogol (3350) dioxyde de titane (E 171) oxyde de fer rouge (E 172)
112 (4 x 28) tablets in transparent (PP/ Aluminium) blister packs.
112 (4 x 28) comprimés sous plaquettes thermoformées transparentes (Polypropylène/ Aluminium).
July 2006
juillet 2006
Bayer Schering Pharma AG 51368 Leverkusen Germany
Bayer Schering Pharma AG 51368 Leverkusen Allemagne
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan.
Le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché s’ engage à réaliser les études et les actions supplémentaires de pharmacovigilance détaillées dans le Plan de Pharmacovigilance.
An updated Risk Management Plan, as per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, should be submitted at the same time as the PSURs, within 60 days of an important (Pharmacovigilance or Risk minimisation) milestone being reached or when the results of a study becoming available or at the request of the Competent authority.
Une mise à jour du Plan de Gestion du risque, selon la recommandation du CHMP sur les systèmes de gestion du risque pour les médicaments à usage humain, devra être soumise en même temps que les PSURs, dans les 60 jours (Pharmacovigilance ou minimisation du risque) qui suivent une étape importante ou lorsque les résultats d'une étude deviennent disponibles ou sur demande de l'autorité compétente.
18 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
20 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
{OUTER CARTON}
{NATURE/ TYPE}
Nexavar 200 mg film-coated tablets sorafenib
Nexavar 200 mg comprimés pelliculés sorafénib
Each tablet contains 200 mg of sorafenib (as tosylate).
Chaque comprimé contient 200 mg de sorafénib (sous forme de tosylate).
112 film-coated tablets
112 comprimés pelliculés
19 11.
21 11.
20 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
22 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
Nexavar 200 mg tablets Sorafenib
Nexavar 200 mg comprimés Sorafenib
What Nexavar is and what it is used for 2.
Qu’ est -ce que Nexavar et dans quel cas est -il utilisé 2.
Before you take Nexavar 3.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Nexavar 3.
How to take Nexavar 4.
Comment prendre Nexavar 4.
How to store Nexavar 6.
Quels sont les effets indésirables éventuels 5 Comment conserver Nexavar 6.
WHAT NEXAVAR IS AND WHAT IT IS USED FOR
QU’ EST-CE QUE NEXAVAR ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
Nexavar is used to treat liver cancer (hepatocellular carcinoma).
Nexavar est utilisé dans le traitement du cancer du foie (carcinome hépatocellulaire).
Nexavar is also used to treat kidney cancer (advanced renal cell carcinoma) at an advanced stage when standard therapy has not helped to stop your disease or is considered unsuitable.
Nexavar est aussi utilisé dans le traitement du cancer du rein (carcinome rénal avancé) à un stade avancé lorsque le traitement standard n’ a pas aidé à arrêter votre maladie ou est considéré inadapté.
Nexavar is a so- called multikinase inhibitor.
Nexavar est également dénommé inhibiteur multikinase.
It works by slowing down the rate of growth of cancer cells and cutting off the blood supply that keeps cancer cells growing.
Il agit en ralentissant la vitesse de croissance des cellules cancéreuses et en bloquant l’ apport en sang nécessaire à la croissance des cellules cancéreuses.
BEFORE YOU TAKE NEXAVAR
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE NEXAVAR
Do not take Nexavar
Ne prenez jamais Nexavar
The
- Si vous êtes allergique (hypersensible) au sorafénib ou à l’ un des autres composants contenus
ingredients are listed at the end of this leaflet.
Les composants sont énumérés à la fin de cette notice.
Take special care with Nexavar
Faites attention avec Nexavar
- If you experience skin problems.
- Si vous avez des problèmes cutanés.
Nexavar can cause rashes and skin reactions, especially on the
Nexavar peut entraîner des éruptions et des réactions
hands and feet.
cutanées, en particulier au niveau des mains et des pieds.
These can usually be treated by your doctor.
De tels effets peuvent être généralement traités par votre médecin.
If not, your doctor may interrupt treatment or stop it altogether.
Dans le cas contraire, votre médecin pourra interrompre le traitement ou l’ arrêter complètement.
- If you have high blood pressure.
- Si vous avez une pression artérielle élevée.
Nexavar can raise blood pressure, and your doctor will usually
Nexavar peut augmenter la pression artérielle et
monitor your blood pressure and may give you a medicine to treat your high blood pressure.
votre médecin surveillera généralement votre pression artérielle et pourra vous donner un médicament pour traiter celle -ci.
Treatment with
- Si vous présentez des problèmes de saignements ou si vous prenez de la warfarine ou de la
Nexavar may lead to a higher risk of bleeding.
Un traitement par Nexavar peut augmenter le risque de saignements.
If you are taking warfarin or phenprocoumon, medicines which thin the blood to prevent blood clots, there may be a greater risk of bleeding.
Si vous prenez de la warfarine, ou de la phenprocoumone, médicaments qui fluidifient le sang afin de prévenir la formation de caillots, il peut y avoir une augmentation du risque de saignements.
- If you get chest pain or heart problems.
- Si vous avez des douleurs dans la poitrine ou des problèmes cardiaques.
Your doctor may decide to interrupt treatment or stop it
décider d’ interrompre votre traitement ou de l’ arrêter complètement.
altogether.
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Nexavar might affect the
- Si vous devez subir une intervention chirurgicale, ou si vous avez été opéré(e) récemment.
way your wounds heal.
Nexavar peut avoir des conséquences sur la cicatrisation de vos plaies.
You will usually be taken off Nexavar if you are having an operation.
Généralement, si vous devez être opéré(e), le traitement par Nexavar sera interrompu.
Your doctor will decide when to start with Nexavar again.
Votre médecin décidera du moment auquel vous pourrez le reprendre.
- If you are taking irinotecan or are given docetaxel, which are also medicines for cancer.
- Si vous prenez de l’ irinotecan ou du docétaxel, qui sont également des médicaments utilisés
Nexavar may increase the effects and, in particular, the side effects of these medicines.
Nexavar peut augmenter les effets et en particulier les effets indésirables de ces médicaments.
- If you have severe liver impairment.
- Si vous avez une insuffisance hépatique sévère.
You may experience more severe side effects when taking
Vous pouvez subir des effets indésirables plus
this medicine.
sévères en prenant ce médicament.
- If you have poor kidney function.
- Si votre fonction rénale est altérée:
Your doctor will monitor your fluid and electrolyte balance.
Votre médecin surveillera votre équilibre hydro
- Fertility.
électrolytique
doctor.
Si vous êtes
- Holes in the gut wall (gastrointestinal perforation) may occur during treatment (see Possible Side
concerné(e), veuillez en parler avec votre médecin.
Effects, section 4).
- Des Perforations gastro-intestinales peuvent survenir au cours du traitement (Cf rubrique 4:
In this case your doctor will interrupt the treatment.
Quels sont les effets indésirables éventuels. )Dans ce cas votre médecin arrêtera le traitement.
Tell your doctor if any of these affect you.
Informez votre médecin si l’ un ou plusieurs des points cités précédemment vous concernent.
You may need treatment for them, or your doctor may decide to change your dose of Nexavar, or stop treatment altogether.
Voir également rubrique 4:
See also Possible Side Effects, section 4.
Quels sont les effets indésirables éventuels.
Taking other medicines Some medicines may affect Nexavar, or be affected by it.
Prise d’ autres médicaments Certains médicaments peuvent avoir un effet sur Nexavar, ou leur effet peut être modifié par ce dernier.
Tell your doctor or pharmacist if you are taking anything in this list:
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l’ un ou plusieurs des médicaments mentionnés ci-dessous:
- Rifampicin, an antibiotic
- La rifampicine, un antibiotique
- St John’ s wort, a herbal treatment for depression
- Le millepertuis, un traitement de la dépression à base de plante
- Phenytoin, carbamazepine or phenobarbital, treatments for epilepsy and other conditions
- La phénytoïne, la carbamazépine ou le phénobarbital, des traitements pour l’ épilepsie et d’ autres
- Dexamethasone, a corticosteroid used for various conditions
- La dexaméthasone, un corticoïde utilisé pour de nombreuses affections
- Warfarin or phenprocoumon, anticoagulants used to prevent blood clots
- La warfarine ou la phenprocoumone, des anticoagulants utilisés pour prévenir la formation de
- Doxorubicin, docetaxel and irinotecan, which are other cancer treatments
- La doxorubicine, le docétaxel et l’ irinotecan, d’ autres traitements pour le cancer
- Digoxin, a treatment for mild to moderate heart failure
- La digoxine, un traitement de l’ insuffisance cardiaque légère à modérée
Tell your doctor or pharmacist if you are taking these or any other medicines (or have taken anything recently) – even those not prescribed.
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez -en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Pregnancy and breast-feeding Avoid becoming pregnant while being treated with Nexavar.
Grossesse et allaitement Evitez d’ être enceinte durant le traitement par Nexavar.
If you could become pregnant use adequate contraception during treatment.
Les femmes susceptibles d’ être enceintes doivent utiliser une méthode adéquate de contraception durant le traitement.
If you become pregnant while being treated with Nexavar, immediately tell your doctor who will decide if the treatment should be continued.
Il décidera si le traitement doit être poursuivi.
You must not breast-feed your baby during Nexavar treatment, as this medicine may interfere with the growth and development of your baby.
Vous ne devez pas allaiter votre bébé pendant toute la durée de votre traitement par Nexavar, car ce médicament peut interférer avec le développement de votre bébé.
Driving and using machines There is no evidence that Nexavar will affect the ability to drive or to operate machinery.
Conduite de véhicules et utilisation de machines Rien ne laisse prévoir que Nexavar peut affecter l’ aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
HOW TO TAKE NEXAVAR
COMMENT PRENDRE NEXAVAR
The usual dose of Nexavar in adults is 2 x 200 mg tablets, twice daily.
La dose habituelle de Nexavar chez l’ adulte est de deux comprimés à 200 mg, deux fois par jour.
This is equivalent to a daily dose of 800 mg or four tablets a day.
Ceci équivaut à une dose totale journalière de 800 mg soit quatre comprimés par jour.
Swallow Nexavar tablets with a glass of water, either without food or with a low-fat or moderate fat meal.
26 Avaler les comprimés de Nexavar avec un verre d’ eau, soit en dehors des repas soit au cours d’ un repas pauvre ou modérément riche en graisses.
Do not take this medicine with high fat meals, as this may make Nexavar less effective.
Ne prenez pas ce médicament en même temps qu’ un repas riche en graisses, car cela pourrait diminuer l’ efficacité de Nexavar.
If you intend to have a high fat meal take the tablets at least 1 hour before or 2 hours after the meal.
Si vous avez l’ intention d’ avoir un repas riche en graisses, prenez les comprimés au moins 1 heure avant ou 2 heures après le repas.
Always take Nexavar exactly as your doctor has told you to.
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin.
Check with your doctor or pharmacist if you are not sure.
En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
It is important to take Nexavar at about the same times each day, so that there is a steady amount in the bloodstream.
Il est important de prendre Nexavar à peu près à la même heure chaque jour, afin qu’ il y ait une quantité constante du médicament dans votre sang.
You will usually carry on taking Nexavar as long as you are getting clinical benefits, and not suffering unacceptable side effects.
Généralement, vous continuerez à prendre Nexavar tant que vous en tirerez des bénéfices cliniques et que vous ne ressentirez pas d’ effets indésirables inacceptables.
24 If you take more Nexavar than you should Tell your doctor straight away if you (or anyone else) have taken more than your prescribed dose.
Si vous avez pris plus de Nexavar que vous n’ auriez dû Informez immédiatement votre médecin si vous avez pris (ou si quelqu’ un d’ autre) a pris plus de Nexavar que la dose prescrite.
Taking too much Nexavar makes side effects more likely or more severe, especially diarrhoea and skin reactions.
Le fait de prendre trop de Nexavar peut induire plus d’ effets indésirables ou des effets indésirables plus sévères, en particulier diarrhées et réactions cutanées.
Your doctor may tell you to stop taking Nexavar.
Votre médecin peut vous demander d’ arrêter le traitement par Nexavar.
If you forget to take Nexavar If you have missed a dose, take it as soon as you remember.
Si vous oubliez de prendre Nexavar Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez la dès que vous vous en apercevez.
If it is nearly time for the next dose, forget about the missed one and carry on as normal.
Si le moment de prendre la dose suivante est proche, ne tenez plus compte de la dose oubliée et continuez normalement votre traitement.
Like all medicines, Nexavar can cause side effects although not everybody gets them.
Comme tous les médicaments, Nexavar peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
This medicine may also affect the results of some blood tests.
Ce médicament peut également affecter les résultats de certains tests sanguins.
Very common side effects (may affect 1 in 10 people or more)
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter 1 personne sur 10 ou plus)
- feeling sick (nausea)
- nausées
- feeling weak or tired
- sensation de faiblesse ou de fatigue
- pain (including mouth pain, abdominal pain, headache, bone pain, tumour pain)
- douleur (y compris de la bouche, douleur abdominale, mal de tête, douleur osseuse, douleur
- hair loss
- chute des cheveux
- flushing
- bouffées de chaleur
- flushed or painful palms or soles (hand foot syndrome)
- rougeurs ou douleurs palmaires ou plantaires (syndrome main-pied)
- itching or rash
- démangeaisons ou éruptions
- throwing up (vomiting)
- vomissements
- bleeding (including bleeding in the brain, gut wall and respiratory tract; haemorrhage)
- saignements (y compris saignement cérébral, digestif, et des voies respiratoires; hémorragie)
- high blood pressure, or increases in blood pressure
- hypertension artérielle
Common side effects (may affect between 1 in 10 and 1 in every 100 people)
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter entre 1 personne sur 10 et 1 personne sur 100)
- flu-like illness
- syndrome Pseudo-grippal
- indigestion
- indigestion – difficulté à digérer
- difficulty swallowing
- difficulté à avaler
- inflamed or dry mouth, tongue pain
- inflammation ou sécheresse de la bouche, douleur de la langue
- weight loss
- perte de poids
- loss of appetite
- perte d’ appétit
- joint or muscle pain (arthralgia)
- douleur articulaire ou musculaire (arthralgie)
- disturbed sensations in fingers and toes, including tingling or numbness
- sensations anormales des doigts et des orteils
- depression
- dépression
- erection problems (impotence)
- problèmes d’ érection (impuissance)
- hoarseness
- enrouement
- inflamed, dry or scaly skin that sheds
- inflammation, sécheresse ou desquamation de la peau
- tinnitus
- bourdonnements d’ oreilles
- kidney failure
- Insuffisance rénale
Uncommon side effects (may affect fewer than 1 in every 100 people)
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter moins d’ 1 personne sur 100)
- inflamed stomach lining (gastritis) and heartburn (gastrooesophageal reflux disease)
- inflammation de la muqueuse de l’ estomac (gastrite) et brûlures d’ estomac (reflux gastro-
- pain in the tummy (abdomen) caused by pancreatitis, inflammation of the gall bladder and/ or bile
- douleur du ventre (abdomen) due à une pancréatite, inflammation de la vésicule biliaire et/ ou des
ducts
voies biliaires.
- yellow skin or eyes (jaundice) caused by high levels of bile pigments (hyperbilirubinaemia)
- coloration de la peau ou des yeux en jaune (jaunisse) due à une quantité élevée de pigments
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biliaires (hyperbilirubinémie)
- allergic like reactions (including skin reactions and hives)
- réactions de type allergique (y compris réactions cutanées et urticaire)
- infections of hair follicles (folliculitis)
- infections des follicules pileux (folliculite)
- general infections
- infections générales
- dehydration
- déshydratation
- enlarged breasts
- augmentation du volume des seins chez l’ homme
- persistent runny nose
- écoulement nasal persistant
- eczema
- eczéma
- heart attack (myocardial infarction), heart failure or chest pain
- crise cardiaque (infarctus du myocarde), insuffisance cardiaque ou douleur de la poitrine
- underactive thyroid
- hypothyroïdie
- multiple skin eruptions (erythema multiforme minor)
- nombreuses éruptions cutanées (érythème polymorphe mineur)
- abnormally high blood pressure
- augmentation anormale de la pression artérielle
- holes in the gut wall (gastrointestinal perforation)
- perforation gastro-intestinale
- reversible swelling in the rear part of the brain that can be associated with headache, altered
- œ dème réversible de la partie postérieure du cerveau pouvant être associé à des maux de tête, des
consciousness, fits and visual symptoms including visual loss (reversible posterior leukoencephalopathy)
troubles de la conscience, une crise d’ épilepsie et des troubles visuels, y compris une perte de la vision (leucoencéphalopathie postérieure réversible)
- benign localised skin growth (keratoacanthoma)/ skin cancer
- tumeur bénigne localisée de la peau (kérato-acanthome)/ cancer de la peau
If any of the side effects happens to you, ask your doctor for advice.
Si vous remarquez l’ un de ces effets indésirables, demandez conseil à votre médecin.
HOW TO STORE NEXAVAR
COMMENT CONSERVER NEXAVAR
Do not use the tablets after the expiry date which is stated on the carton and on each blister after EXP.
Ne pas utiliser Nexavar après la date de péremption mentionnée sur la boîte et sur chaque plaquette thermoformée après EXP.
Medicines should not be disposed of via wastewater or household waste.
28 Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’ égout ou avec les ordures ménagères.
What Nexavar contains
Que contient Nexavar
The active substance is sorafenib.
La substance active est le sorafénib.
1 tablet contains 200 mg sorafenib (as tosylate).
Un comprimé contient 200 mg de sorafénib (sous forme de tosylate).
The other ingredients are:
Les autres composants sont les suivants:
Core: croscarmellose sodium, microcrystalline cellulose, hypromellose, sodium laurilsulfate, magnesium stearate.
Noyau: croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, hypromellose, laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium.
Coating: hypromellose, macrogol, titanium dioxide (E 171), ferric oxide red (E 172).
Pelliculage: hypromellose, macrogol, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172).
What Nexavar looks like and contents of the pack
A quoi ressemble Nexavar et contenu de l’ emballage extérieur
Nexavar 200 mg tablets are red, round and film-coated, with the Bayer cross on one side and “ 200 ” on the other side.
Les comprimés de Nexavar 200 mg sont des comprimés ronds, pelliculés, de couleur rouge portant la croix Bayer gravée sur une face et la mention “ 200” sur l’ autre face.
They come in packs of 112: four transparent blister packs of 28 tablets each.
Ils sont conditionnés par boîtes de 112 comprimés: quatre plaquettes thermoformées transparentes de 28 comprimés chacune.