qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed drug.
L’ administration de charbon activé peut également être utilisée afin d’ aider à l’ élimination du produit non absorbé.
Since tipranavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of this medicine.
Le tipranavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de ce médicament.
Pharmacotherapeutic group: protease inhibitor, ATC code:
Groupe pharmacothérapeutique: antiprotéase, code ATC:
Mechanism of action:
18 Mécanisme d'action:
The human immunodeficiency virus (HIV-1) encodes an aspartyl protease that is essential for the cleavage and maturation of viral protein precursors.
Le virus de l’ immunodéficience humaine (VIH-1) code pour une aspartyl protéase essentielle pour le clivage et la maturation du précurseur des protéines virales.
Tipranavir is a non-peptidic inhibitor of the HIV-1 protease that inhibits viral replication by preventing the maturation of viral particles.
Le tipranavir est un inhibiteur non peptidique de la protéase du VIH-1, qui inhibe la réplication virale en empêchant la maturation des particules virales.
Antiviral activity in vitro:
Activité antivirale in vitro:
Tipranavir inhibits the replication of laboratory strains of HIV-1 and clinical isolates in acute models of T-cell infection, with 50% and 90% effective concentrations (EC50 and EC90) ranging from 0.03 to 0.07 µM (18-42 ng/ ml) and 0.07 to 0.18 µM (42-108 ng/ ml), respectively.
Le tipranavir inhibe la réplication des souches de laboratoire de VIH-1 et des isolats cliniques dans les modèles aigüs d’ infection des lymphocytes T, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) et à 90% (CE90) comprises entre 0,03 - 0,07 µM (18 à 42 ng/ ml) et 0,07 - 0,18 µM (42 à 108 ng/ ml), respectivement.
Tipranavir demonstrates antiviral activity in vitro against a broad panel of HIV-1 group M non-clade B isolates (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF).
Le tipranavir a démontré une activité antivirale in vitro contre un large panel d’ isolats du VIH-1 du groupe M sous type non-B (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF).
Group O and HIV-2 isolates have reduced susceptibility in vitro to tipranavir with EC50 values ranging from 0.164-1 µM and 0.233- 0.522 µM, respectively.
Les isolats du groupe O et du VIH-2 ont, in vitro, une sensibilité réduite au tipranavir, avec des CE50 comprises entre 0,164-1 µM et 0,233-0,522 µM, respectivement.
Protein binding studies have shown that the antiviral activity of tipranavir decreases on average 3.75-fold in conditions where human serum is present.
Les études de liaison aux protéines ont montré une diminution de l’ activité antivirale du tipranavir, d’ un facteur de 3,75 en moyenne, en présence de sérum humain.
The development of resistance to tipranavir in vitro is slow and complex.
L’ apparition de résistance in vitro au tipranavir est un phénomène lent et complexe.
L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I,
En particulier, lors d’ une étude de résistance in vitro, un isolat du VIH-1 ayant une résistance au tipranavir multipliée par un facteur 87 a été sélectionné au bout de 9 mois et présentait 10 mutations au niveau de la protéase (L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/ T, A71V, V82L et I84V), ainsi qu’ une mutation au niveau du site de clivage de la polyprotéine gag CA/ P2.
Reverse genetic experiments showed that the presence of 6 mutations in the protease (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) was required to confer > 10-fold resistance to tipranavir while the full 10-mutation genotype conferred 69-fold resistance to tipranavir.
Des études de génétique inverse ont montré que la présence d'au moins 6 mutations du gène de la protéase (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) était nécessaire pour conférer une résistance au tipranavir multipliée par un facteur > 10, alors qu’ un génotype présentant la totalité des 10 mutations conferrait une résistance au tipranavir multipliée par un facteur 69.
In vitro, there is an inverse correlation between the degree of resistance to tipranavir and the capacity of viruses to replicate.
In vitro, il existe une corrélation inverse entre le degré de résistance au tipranavir et la capacité de réplication des virus.
Recombinant viruses showing ≥ 3-fold resistance to tipranavir grow at less than 1% of the rate detected for wild type HIV-1 in the same conditions.
Des virus recombinants, montrant une résistance au tipranavir multipliée par un facteur ≥ 3 ont un taux de réplication inférieur à 1% par rapport à celui détecté dans les mêmes conditions, chez le VIH-1 de type sauvage.
Tipranavir resistant viruses which emerge in vitro from wild-type HIV-1 show decreased susceptibility to the protease inhibitors amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir and ritonavir but remain sensitive to saquinavir.
L’ émergence in vitro de virus résistants au tipranavir, à partir du VIH-1 de type sauvage, a montré une diminution de la sensibilité aux inhibiteurs de protéase suivants, l’ amprénavir, l’ atazanavir, l’ indinavir, le lopinavir, le nelfinavir et le ritonavir, la sensibilité au saquinavir étant maintenue.
Through a series of multiple stepwise regression analyses of baseline and on-treatment genotypes from all clinical studies, 16 amino acids have been associated with reduced tipranavir susceptibility and/ or reduced 48-week viral load response:
Une série d’ analyses de régression multi-variée regroupant toutes les études cliniques, portant sur les génotypes déterminés à l’ inclusion et au cours du traitement, a montré que 16 acides aminés ont été associés à la diminution de la sensibilité au tipranavir et/ ou à une diminution de la réponse virologique au bout de 48 semaines:
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D and 84V.
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D et 84V.
Clinical isolates that exhibited a ≥ 10-fold decrease in tipranavir susceptibility harboured eight or more tipranavir-associated mutations.
Les isolats cliniques ayant une sensibilité au tipranavir diminuée d’ un facteur ≥ 10, présentaient des mutations associées au tipranavir au nombre de 8 ou plus.
In Phase II and III clinical trials, 276 patients with on-treatment genotypes have demonstrated that the predominant emerging mutations with APTIVUS treatment are L33F/ I/ V, V82T/ L and I84V.
Lors des essais cliniques de Phase II et de Phase III, les génotypes obtenus en cours de traitement chez 276 patients ont démontré que les principales mutations émergentes sous APTIVUS sont L33F/ I/ V, V82T/ L et I84V.
Combination of all three of these is usually required for reduced susceptibility.
L’ association de ces trois mutations est généralement nécessaire pour une réduction de la sensibilité.
Mutations at position 82 occur via two pathways: one from pre-existing mutation 82A selecting to 82T, the other from wild type 82V selecting to 82L.
Les mutations en position 82 surviennent selon deux mécanismes: l’ un par la mutation 82A pré-existante qui sélectionne la mutation 82T et l’ autre par un virus de type sauvage présentant la mutation 82V qui sélectionne la mutation 82L.
Tipranavir maintains significant antiviral activity (< 4-fold resistance) against the majority of HIV-1 clinical isolates showing post-treatment decreased susceptibility to the currently approved protease inhibitors: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir and saquinavir.
Le tipranavir maintient une activité antivirale significative (résistance 4 fois plus basse) sur la majorité des isolats cliniques du VIH-1, ayant montré après traitement une diminution de la sensibilité aux inhibiteurs de protéase actuellement disponibles, l’ amprénavir, l’ atazanavir, l’ indinavir, le lopinavir, le ritonavir, le nelfinavir et le saquinavir.
Greater than 10-fold resistance to tipranavir is uncommon (< 2.5% of tested isolates) in viruses obtained from highly treatment experienced patients who have received multiple peptidic protease inhibitors.
Chez les virus provenant de patients lourdement pré-traités et ayant reçu de nombreuses inhibiteurs de protéase peptidiques, il est peu fréquent (moins de 2,5% des isolats testés) d’ observer une augmentation de la résistance au tipranavir d’ un facteur supérieur à 10.
Clinical pharmacodynamic data:
Données de pharmacodynamie clinique:
The following clinical data is derived from analyses of 48-week data from ongoing studies (RESIST-1 and RESIST-2) measuring effects on plasma HIV RNA levels and CD4 cell counts.
RESIST-1 et RESIST-2 sont des essais en cours,
RESIST-1 and RESIST-2 are ongoing, randomised, open-label, multicentre studies in HIV-positive, triple-class experienced patients, evaluating treatment with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) plus an optimised background regimen (OBR) individually defined for each patient based on genotypic resistance testing and patient history.
Ces études évaluent le traitement par APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose (500 mg/ 200 mg, deux fois par jour), en association avec un traitement de base optimisé (TBO) individuellement et défini pour chaque patient sur la base des tests de résistance génotypique et des antécédents du patient.
The comparator regimen included a ritonavir-boosted PI (also individually defined) plus an OBR.
Le traitement comparateur comportait un IP boosté par le ritonavir (également défini individuellement) en association avec le TBO.
The ritonavir-boosted PI was chosen from among saquinavir, amprenavir, indinavir or lopinavir/ ritonavir.
L’ inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir était sélectionné parmi le saquinavir, l’ amprénavir, l’ indinavir ou le lopinavir/ ritonavir.
All patients had received at least two PI-based antiretroviral regimens and were failing a PI-based regimen at the time of study entry.
Tous les patients avaient reçu au préalable au moins deux traitements antirétroviraux contenant une IP et étaient en échec d’ un traitement contenant une IP au moment de l’ entrée dans l’ étude.
At least one primary protease gene mutation from among 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V or 90M had to be present at baseline, with not more than two mutations on codons 33, 82, 84 or 90.
A l’ inclusion, au moins une mutation primaire au niveau du gène de la protéase parmi les mutations 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M devait être présente, et pas plus de deux mutations au niveau des codons 33, 82, 84 ou 90.
After Week 8, patients in the comparator arm who met the protocol defined criteria of initial lack of virologic response had the option of discontinuing treatment and switching over to APTIVUS/ ritonavir in a separate roll-over study.
Après la 8ème semaine, les patients du bras comparateur présentant une réponse virologique initiale insuffisante, critère défini par le protocole, avaient la possibilité d’ arrêter le traitement et de changer pour APTIVUS/ ritonavir dans une étude de suivi à long terme.
The 1483 patients included in the primary analysis had a median age of 43 years (range 17-80), were 86% male, 75% white, 13% black and 1% Asian.
17 à 80 ans), étaient des hommes à 86%, étaient blancs à 75%, noirs à 13% et asiatiques à 1%.
In the APTIVUS and comparator arms median baseline CD4 cell counts were 158 and 166 cells/ mm3, respectively, (ranges 1-1893 and 1-1184 cells/ mm3); median baseline plasma HIV-1 RNA was 4.79 and 4.80 log10 copies/ ml, respectively (ranges 2.34-6.52 and 2.01-6.76 log10 copies/ ml).
2,34 - 6,52 et 2,01 – 6,76 log10 copies/ ml).
Patients had prior exposure to a median of 6 NRTIs, 1 NNRTI, and 4 PIs.
Auparavant, les patients avaient été traités en médiane par 6 INTI, 1 INNTI et 4 IP.
In both studies, a total of 67% patient viruses were resistant and 22% were possibly resistant to the pre-selected comparator PIs.
Dans les 2 études, un total de 67% de virus des patients étaient résistants et 22% étaient potentiellement résistants à l’ IP comparateur présélectionné.
A total of 10% of patients had previously used enfuvirtide.
Au total, 10% des patients avaient été préalablement traités par enfuvirtide.
Patients had baseline HIV-1 isolates with a median of 16 HIV-1 protease gene mutations, including a median of 3 primary protease gene mutations D30N, L33F/ I, V46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ L, I84V, and L90M.
A l’ inclusion, les patients présentaient des isolats du VIH-1 avec une médiane de 16 mutations sur le gène de la protéase, et une médiane de 3 mutations primaires du gène de la protéase parmi D30N, L33F/ I, V46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ L, I84V et L90M.
With respect to mutations on codons 33, 82, 84 and 90 approximately 4% had no mutations, 24% had mutations at
Concernant les mutations au niveau des codons 33, 82, 84 et 90, environ 4% des patients ne présentaient aucune de ces mutations, 24% avaient des mutations au niveau des codons 82 (moins de 1% avaient la mutation V82L) et 90, 18% avaient des mutations au niveau des codons 84 et 90 et 53% avaient au moins une mutation clé au niveau du codon 90.
One patient in the APTIVUS arm had four mutations.
Un patient dans le bras APTIVUS présentait les 4 mutations.
In addition the majority of participants had mutations associated with both NRTI and NNRTI resistance.
De plus, la majorité des participants avaient des mutations associées à la résistance aux INTI et aux INNTI.
Baseline phenotypic susceptibility was evaluated in 454 baseline patient samples.
La sensibilité phénotypique à l’ inclusion a été évaluée par des prélèvements à l’ inclusion chez 454 patients.
There was an average decrease in susceptibility of 2-fold wild type (WT) for tipranavir, 12-fold WT for amprenavir, 55-fold WT for atazanavir, 41-fold WT for indinavir, 87-fold WT for lopinavir, 41- fold WT for nelfinavir, 195-fold WT for ritonavir, and 20-fold WT for saquinavir.
Il y avait une diminution moyenne de la sensibilité des virus par rapport au virus sauvage d’ un facteur 2 pour le tipranavir, d’ un facteur 12 pour l’ amprénavir, d’ un facteur 55 pour l’ atazanavir, d’ un facteur 41 pour l’ indinavir, d’ un facteur 87 pour le lopinavir, d’ un facteur 41 pour le nelfinavir, d’ un facteur 195 pour le ritonavir et d’ un facteur 20 pour le saquinavir.
Combined 48-week treatment response (composite endpoint defined as patients with a confirmed ≥ 1 log RNA drop from baseline and without evidence of treatment failure) for both studies was 34% in the APTIVUS/ ritonavir arm and 15% in the comparator arm.
À 48 semaines, le critère de réponse combinée au traitement (critère composite défini par le pourcentage de patients présentant une diminution confirmée ≥ à 1 log de l’ ARN du VIH-1 par rapport à l’ inclusion et sans manifestation d’ échec au traitement) pour les 2 études était de 34% dans le bras APTIVUS/ ritonavir et de 15% dans le bras comparateur.
Treatment response is presented for the overall population (displayed by enfuvirtide use), and detailed by PI strata for the subgroup of patients with genotypically resistant strains in the Table below.
La réponse au traitement est présentée dans le tableau ci-dessous pour l’ ensemble de la population (selon l’ utilisation d’ enfuvirtide ou non), et est détaillée par strate d’ IP pour le sous-groupe de patients ayant génotypiquement des souches résistantes.
Treatment response* at week 48 (pooled studies RESIST-1 and RESIST-2 in treatment- experienced patients)
20 Réponse au traitement* à 48 semaines (résultats compilés des essais RESIST-1 et RESIST-2 chez les patients pré-traités)
RESIST study
Essai RESIST
CPI/ RTV**
IPC/ RTV**
p-value
Valeur du p
FAS PP - with ENF (FAS) - without ENF (FAS) Genotypically Resistant LPV/ rtv
FAS
255 (34.2) 171 (37.7) 85 (50.0) 170 (29.5)
255 (34,2)
746 454 170 576
746
114 (15.5) 74 (17.1) 28 (20.7) 86 (14.3)
114 (15,5)
< 0.0001 < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001
< 0,0001 < 0,0001
23 (9.5) 13 (9.1)
13 (9,1)
50 (33.3) 38 (39.2)
50 (33,3)
22 (14.9) 17 (18.3)
22 (14,9)
< 0.0001 0.0010
< 0,0001
22 (30.6) 11 (28.2)
11 (28,2)
5 (7.0) 2 (5.7)
2 (5,7)
< 0.0001 0.0650
0,0650
6 (46.2) 3 (50.0)
6 (46,2)
1 (5.3) 1 (7.1)
1 (7,1)
0.0026 0.0650
0,0650
* Composite endpoint defined as patients with a confirmed 1 log RNA drop from baseline and without evidence of treatment failure ** Comparator PI/ RTV:
* Critère composite défini comme les patients présentant une diminution confirmée ≥ à 1 log de l’ ARN du VIH-1 par rapport à l’ inclusion, et sans manifestation d’ échec au traitement ** Comparateur IP/ RTV:
LPV/ r 400/ 100 mg bid (n=358), IDV/ r 800/ 100 mg bid (n=23), SQV/ r 1000/ 100 mg bid or 800/ 200 mg bid (n=162), APV/ r 600/ 100 mg bid (n=194) ENF Enfuvirtide; FAS Full Analysis Set; PP Per Protocol; APV/ rtv Amprenavir/ ritonavir; IDV/ rtv Indinavir/ ritonavir; LPV/ rtv Lopinavir/ ritonavir; SQV/ rtv Saquinavir/ ritonavir
LPV/ r 400/ 100 mg deux fois/ jour (n=358), IDV/ r 800/ 100 mg deux fois/ jour (n=23), SQV/ r 1000/ 100 mg deux fois/ jour ou 800/ 200 mg deux fois/ jour (n=162), APV/ r 600/ 100 mg deux fois/ jour (n=194) ENF Enfuvirtide; FAS Full Analysis Set; PP Per Protocol; APV/ rtv Amprenavir/ ritonavir; IDV/ rtv Indinavir/ ritonavir; LPV/ rtv Lopinavir/ ritonavir; SQV/ rtv Saquinavir/ ritonavir
Combined 48-week median time to treatment failure for both studies was 115 days in the APTIVUS/ ritonavir arm and 0 days in the comparator arm (no treatment response was imputed to day 0).
A 48 semaines, le délai médian combiné d’ échec au traitement pour les deux études était de 115 jours dans le bras APTIVUS/ ritonavir et de 0 jours dans le bras comparateur (aucune réponse au traitement était associée au jour 0).
Through 48 weeks of treatment, the proportion of patients in the APTIVUS/ ritonavir arm compared to the comparator PI/ ritonavir arm with HIV-1 RNA < 400 copies/ ml was 30% and 14% respectively, and with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml was 23% and 10% respectively.
Après 48 semaines de traitement, le pourcentage de patients ayant un ARN du VIH-1 < 400 copies/ ml était respectivement de 30% et de 14% dans le bras APTIVUS/ ritonavir par rapport au bras comparateur IP/ ritonavir, et le pourcentage de patients ayant un ARN du VIH-1 < 50 copies/ ml était respectivement de 23% et de 10%.
Among all randomised and treated patients, the median change from baseline in HIV-1 RNA at the last measurement up to Week 48 was -0.64 log10 copies/ ml in patients receiving APTIVUS/ ritonavir versus -0.22 log10 copies/ ml in the comparator PI/ ritonavir arm.
Parmi tous les patients randomisés et traités, la variation médiane de l’ ARN du VIH-1 entre l’ inclusion et la dernière valeur mesurée jusqu’ à la 48ème semaine, était de - 0,64 log10 copies/ ml chez les patients recevant APTIVUS/ ritonavir versus -0,22 log10 copies/ ml dans le bras comparateur IP/ ritonavir.
19 Among all randomised and treated patients, the median change from baseline in CD4+ cell count at the last measurement up to Week 48 was +23 cells/ mm3 in patients receiving APTIVUS/ ritonavir (N=740) versus +4 cells/ mm3 in the comparator PI/ ritonavir (N=727) arm.
Parmi tous les patients randomisés et traités, la variation médiane du taux de CD4+ entre l’ inclusion et la dernière valeur mesurée jusqu’ à la 48ème semaine était de +23 cellules/ mm3 chez les patients recevant APTIVUS/ ritonavir (N = 740) versus +4 cellules/ mm3 dans le bras comparateur IP/ ritonavir (N = 727).
The superiority of APTIVUS co-administered with low dose ritonavir over the comparator protease inhibitor/ ritonavir arm was observed for all efficacy parameters at week 48.
La supériorité d’ APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, par rapport au bras comparateur inhibiteur de la protéase/ ritonavir était observée pour tous les paramètres d’ efficacité à 48 semaines.
It has not been shown that APTIVUS is superior to these boosted comparator protease inhibitors in patients harbouring strains susceptible to these protease inhibitors.
Chez les patients porteurs de souches virales sensibles aux inhibiteurs de protéase du bras comparateur, il n’ a pas été montré qu’ APTIVUS était supérieur à ces inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir.
RESIST data also demonstrate that APTIVUS co- administered with low dose ritonavir exhibits a better treatment response at 48 weeks when the OBR contains genotypically available antiretroviral agents (eg enfuvirtide).
Les données de RESIST ont également démontré que la réponse à 48 semaines au traitement par APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, était meilleure lorsque le traitement de base comportait un antirétroviral pour lequel le virus était génotypiquement sensible (par exemple enfuvirtide).
At present there are no results from controlled trials evaluating the effect of APTIVUS on clinical progression of HIV.
21 A ce jour, il n’ y a pas de résultats provenant d’ études contrôlées évaluant l’ effet d’ APTIVUS sur la progression clinique du VIH.
Analyses of tipranavir resistance in treatment experienced patients:
Analyses de la résistance au tipranavir chez les patients pré-traités:
APTIVUS/ ritonavir response rates in the RESIST studies were assessed by baseline tipranavir genotype and phenotype.
Les taux de réponse à APTIVUS/ ritonavir dans les essais RESIST ont été évalués en fonction du génotype et du phénotype pour le tipranavir à l’ inclusion.
Relationships between baseline phenotypic susceptibility to tipranavir, primary PI mutations, protease mutations at codons 33, 82, 84 and 90, tipranavir resistance-associated mutations, and response to APTIVUS/ ritonavir therapy were assessed.
Les relations entre la sensibilité phénotypique au tipranavir à l’ inclusion, les mutations primaires aux IP, les mutations de la protéase aux codons 33, 82, 84 et 90, les mutations associées à la résistance au tipranavir, et la réponse au traitement par APTIVUS/ ritonavir ont été évaluées.
Of note, patients in the RESIST studies had a specific mutational pattern at baseline of at least one primary protease gene mutation among codons 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V or 90M, and no more than two mutations on codons 33, 82, 84 or 90.
Il est à noter que les patients des essais RESIST avaient à l’ inclusion un profil de mutation spécifique, comportant au moins une mutation primaire au niveau du gène de la protéase parmi les codons 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M, et pas plus de deux mutations aux codons 33, 82, 84 ou 90.
The following observations were made:
Les observations suivantes ont été faites:
− Primary PI mutations:
- Mutations primaires aux IP:
Analyses were conducted to assess virological outcome by the number of primary PI mutations (any change at protease codons 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 and 90) present at baseline.
Des analyses ont été conduites pour évaluer la réponse virologique en fonction du nombre de mutations primaires aux IP (tout changement au niveau des codons de la protéase 30, 32,36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 et 90) présentes à l’ inclusion.
Response rates were higher in APTIVUS/ ritonavir patients than comparator PI boosted with ritonavir in new enfuvirtide patients, or patients without new enfuvirtide.
Les taux de réponse étaient supérieurs dans le bras APTIVUS/ ritonavir par rapport au bras comparateur IP/ ritonavir que les patients initient ou pas de l’ enfuvirtide.
However, without new enfuvirtide some patients began to lose antiviral activity between weeks 4 and 8.
Cependant, certains des patients qui n’ ont pas initié un traitement par l’ enfuvirtide ont commencé à avoir une perte d’ efficacité antivirale entre la semaine 4 et la semaine 8.
− Mutations at protease codons 33, 82, 84 and 90:
- Mutations de la protéase aux codons 33, 82, 84 et 90:
A reduced virological response was observed in patients with viral strains harbouring two or more mutations at HIV protease codons 33, 82, 84 or 90, and not receiving new enfuvirtide.
Une diminution de la réponse virologique a été observée chez les patients dont les souches virales comportaient deux mutations ou plus au niveau des codons 33, 82, 84 ou 90 de la protéase du VIH, et qui n’ avaient pas initié un traitement par enfuvirtide.
− Tipranavir resistance-associated mutations:
- Mutations associées à la résistance au tipranavir:
Virological response to APTIVUS/ ritonavir therapy has been evaluated using a tipranavir-associated mutation score based on baseline genotype in RESIST-1 and RESIST-2 patients.
La réponse virologique au traitement par APTIVUS/ ritonavir a été évaluée à l’ aide d’ un score de mutation associé au tipranavir basé sur le génotype à l’ inclusion des patients des essais RESIST-1 et RESIST-2.
This score (counting the 16 amino acids that have been associated with reduced tipranavir susceptibility and/ or reduced viral load response:
Ce score (incluant les 16 acides aminés ayant été associés à une réduction de la sensibilité au tipranavir et/ ou à une réduction de la réponse en terme de charge virale:
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D and 84V) was applied to baseline viral protease sequences.
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D et 84V) a été appliqué aux séquences de la protéase virale à l’ inclusion.
A correlation between the tipranavir mutation score and response to APTIVUS/ ritonavir therapy at week 48 has been established.
Une corrélation entre le score de mutation au tipranavir et la réponse au traitement par APTIVUS/ ritonavir à la 48ème semaine a été établie.
This score has been determined from the selected RESIST patient population having specific mutation inclusion criteria and therefore extrapolation to a wider population mandates caution.
Ce score a été déterminé à partir des patients sélectionnés dans les essais RESIST qui présentaient des critères d’ inclusion spécifiques au niveau des mutations; de ce fait, une extrapolation à une plus large population requiert des précautions.
At 48-weeks, a higher proportion of patients receiving APTIVUS/ ritonavir achieved a treatment response in comparison to the comparator protease inhibitor/ ritonavir for nearly all of the possible combinations of genotypic resistance mutations (see table below).
A la 48ème semaine, un pourcentage plus élevé de patients recevant APTIVUS/ ritonavir a obtenu une réponse au traitement par rapport au comparateur inhibiteur de la protéase/ ritonavir, pour presque toutes les combinaisons possibles de mutations de résistance génotypique (voir le tableau ci-dessous).
20 Proportion of patients achieving treatment response at Week 48 (confirmed ≥ 1 log10 copies/ ml decrease in viral load compared to baseline), according to tipranavir baseline mutation score and enfuvirtide use in RESIST patients
22 Proportion de patients obtenant une réponse au traitement à la 48ème semaine (diminution confirmée de la charge virale ≥ 1 log10 copies/ ml par rapport à l’ inclusion), en fonction du score de mutation au tipranavir à l’ inclusion et de l’ utilisation d’ enfuvirtide chez les patients de RESIST.
New ENF
d’ ENF
No New ENF*
d’ initiation d’ ENF*
Number of TPV Score Mutations**
Score de
0,1 2 3 4 ≥ 5 All patients
0,1 2 3 4 ≥ 5
* Includes patients who did not receive ENF and those who were previously treated with and continued ENF **Mutations in HIV protease at positions L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D or I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
* Inclus les patients qui n’ ont pas reçu d’ ENF et ceux qui étaient préalablement traités par ENF et l’ ont continué ** Mutations sur la protéase du VIH aux positions L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D ou I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
Sustained HIV-1 RNA decreases up to week 48 were mainly observed in patients who received APTIVUS/ ritonavir and new enfuvirtide.
Des diminutions prolongées de l’ ARN du VIH-1 jusqu’ à la 48ème semaine ont été observées principalement chez des patients recevant APTIVUS/ ritonavir et initiant de l’ enfuvirtide.
If patients did not receive APTIVUS/ ritonavir with new enfuvirtide, diminished treatment responses at week 48 were observed, relative to new enfuvirtide use (see Table below).
Chez les patients traités par APTIVUS/ ritonavir, n’ ayant pas initié l’ enfuvirtide, une diminution de la réponse au traitement était observée à la 48ème semaine, par rapport aux patients ayant initié l’ enfuvirtide (voir le tableau ci-dessous).
Mean decrease in viral load from baseline to week 48, according to tipranavir baseline mutation score and enfuvirtide use in RESIST patients
Diminution moyenne de la charge virale à la 48ème semaine par rapport à l’ inclusion, en fonction du score de mutation au tipranavir à l’ inclusion et de l’ utilisation d’ enfuvirtide chez les patients de RESIST.
0, 1 2 3 4 ≥ 5 All patients
0, 1 2 3 4 ≥ 5
-2.3 -2.1 -2.4 -1.7 -1.9 -2.0
-2,3 -2,1 -2,4 -1,7 -1,9
-1.6 -1.1 -0.9 -0.8 -0.6 -1.0
-1,6 -1,1 -0,9 -0,8 -0,6
* Includes patients who did not receive ENF and those who were previously treated with and continued ENF ** **Mutations in HIV protease at positions L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D or I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
* Inclus les patients qui n’ ont pas reçu d’ ENF et ceux qui étaient préalablement traités par ENF et l’ ont continué ** Mutations sur la protéase du VIH aux positions L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D ou I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
− Tipranavir phenotypic resistance:
- Résistance phénotypique au tipranavir
Increasing baseline phenotypic fold change to tipranavir in isolates is correlated to decreasing virological response.
23 La réduction de la sensibilité phénotypique au tipranavir des isolats est corrélée à la diminution de la réponse virologique.
Isolates with baseline fold change of > 0 to 3 are considered susceptible; isolates with > 3 to 10 fold changes have decreased susceptibility; isolates with > 10 fold changes are resistant.
Les isolats avec un score phénotypique compris entre > 0 et 3 sont considérés comme sensibles; les isolats avec un score compris entre > 3 et 10 ont une sensibilité diminuée; les isolats avec un score > 10 sont résistants.
Conclusions regarding the relevance of particular mutations or mutational patterns are subject to change with additional data, and it is recommended to always consult current interpretation systems for analysing resistance test results.
Les conclusions concernant la pertinence de mutations ou de profils de mutation particuliers sont susceptibles de modifications sur la base de données additionnelles; il est recommandé de toujours consulter les systèmes d’ interprétation actualisés lors de l’ analyse des résultats des tests de résistance.
21 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
In order to achieve effective tipranavir plasma concentrations and a twice daily dosing regimen, coadministration of tipranavir with low dose ritonavir twice daily is essential (see section 4.2).
Afin d’ obtenir des concentrations plasmatiques efficaces de tipranavir et un traitement quotidien en deux prises par jour, la co-administration de tipranavir avec le ritonavir à faible dose deux fois par jour est indispensable (voir rubrique 4.2).
Ritonavir acts by inhibiting hepatic cytochrome P450 CYP3A, the intestinal P-glycoprotein (Pgp) efflux pump and possibly intestinal cytochrome P450 CYP3A as well.
Le ritonavir agit par inhibition de l’ iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 hépatique, de la pompe d'efflux P-glycoprotéine (Pgp) intestinale et peut-être également de l’ iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 intestinal.
As demonstrated in a dose- ranging evaluation in 113 HIV-negative healthy male and female volunteers, ritonavir increases AUC0- 12h, Cmax and Cmin and decreases the clearance of tipranavir.
Comme il a été démontré lors d’ une étude d’ escalade de doses conduite chez 113 volontaires sains hommes et femmes VIH-négatifs, le ritonavir augmente l'ASC0-12h, la Cmax et la Cmin et diminue la clairance du tipranavir.
Tipranavir co-administered with low dose ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) was associated with a 29-fold increase in the geometric mean morning steady-state trough plasma concentrations compared to tipranavir 500 mg twice daily without ritonavir.
Le tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose (500 mg/ 200 mg deux fois/ jour), a été associé à une augmentation de 29 fois la moyenne géométrique des taux plasmatiques résiduels matinaux moyens à l'état d’ équilibre, par rapport au tipranavir 500 mg 2 fois par jour, sans le ritonavir.
Absorption of tipranavir in humans is limited, though no absolute quantification of absorption is available.
L'absorption du tipranavir chez l'homme est limitée bien qu’ elle n’ ait pas encore été quantifiée de façon absolue.
Tipranavir is a Pgp substrate, a weak Pgp inhibitor and appears to be a potent Pgp inducer as well.
Le tipranavir est un substrat de la Pgp, un faible inhibiteur de la Pgp et semble être également un puissant inducteur de la Pgp.
Data suggest that, although ritonavir is a Pgp inhibitor, the net effect of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, at the proposed dose regimen at steady-state, is Pgp induction.
Des données suggèrent que, bien que le ritonavir soit un inhibiteur de la Pgp, l’ effet résultant d’ APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, à la dose de traitement proposée à l’ état d’ équilibre, est l’ induction de la Pgp.
Peak plasma concentrations are reached within 1 to 5 hours after dose administration depending upon the dosage used.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 à 5 heures après l'administration de la dose, selon la posologie utilisée.
With repeated dosing, tipranavir plasma concentrations are lower than predicted from single dose data, presumably due to hepatic enzyme induction.
Avec des doses répétées, les concentrations plasmatiques du tipranavir sont inférieures à celles prédites par les données obtenues lors d’ une administration unique, probablement en raison de l'induction des enzymes hépatiques.
Steady-state is attained in most subjects after 7 days of dosing.
L'état d’ équilibre est atteint chez la plupart des sujets après 7 jours de traitement.
Tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, exhibits linear pharmacokinetics at steady state.
La pharmacocinétique du tipranavir, co-administré avec du ritonavir à faible dose, est linéaire à l’ état d’ équilibre.
Dosing with APTIVUS 500 mg concomitant with 200 mg ritonavir twice daily for 2 to 4 weeks and without meal restriction produced a mean tipranavir peak plasma concentration (Cmax) of 94.8 ± 22.8 µM for female patients (n=14) and 77.6 ± 16.6 µM for male patients (n=106), occurring approximately 3 hours after administration.
L’ administration concomitante de 500 mg d’ APTIVUS et de 200 mg de ritonavir 2 fois par jour pendant 2 à 4 semaines, sans restriction alimentaire, a entraîné une concentration plasmatique maximale de tipranavir (Cmax) moyenne de 94,8 ± 22,8 µM chez les femmes (n=14) et de 77,6 ± 16,6 µM chez les hommes (n=106), apparaissant environ 3 heures après l’ administration.
The mean steady-state trough concentration prior to the morning dose was 41.6 ± 24.3 µM for female patients and 35.6 ± 16.7 µM for male patients.
La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l’ état d’ équilibre avant la prise du matin était de 41,6 ± 24,3 µM chez les femmes et de 35,6 ± 16,7 µM chez les hommes.
Tipranavir AUC over a 12 hour dosing interval averaged 851 ± 309 µM• h (CL=1.15 l/ h) for female patients and 710 ± 207 µM • h (CL=1.27 l/ h) for male patients.
L’ ASC du tipranavir après un intervalle de 12 heures suivant l’ administration a été en moyenne de 851 ± 309 µM• h (CL=1,15 l/ h) chez les femmes, et de 710 ± 207 µM• h (CL=1,27 l/ h) chez les hommes.
The mean half-life was 5.5 (females) or 6.0 hours (males).
La demi-vie moyenne a été de 5,5 heures (chez les femmes) ou 6,0 heures (chez les hommes).
Effects of food on oral absorption:
Effets de la nourriture sur l'absorption orale:
Food improves the tolerability of tipranavir/ ritonavir.
La nourriture améliore la tolérance du tipranavir/ ritonavir.
Therefore APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, should be given with food.
Par conséquent, APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, doit être administré en présence de nourriture.
Data are awaited to substantiate the influence of food on oral absorption.
Des données sont attendues pour justifier l’ influence de la nourriture sur l’ absorption per os.
Absorption of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, is reduced in the presence of antacids (see section 4.5).
L’ absorption du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est diminuée en présence d’ anti-acides (voir rubrique 4.5).
Tipranavir is extensively bound to plasma proteins (> 99.9%).
Le tipranavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99,9%).
From clinical samples of healthy volunteers and HIV-1 positive subjects who received tipranavir without ritonavir the mean fraction of tipranavir unbound in plasma was similar in both populations (healthy volunteers 0.015% ± 0.006%; HIV-positive subjects 0.019% ± 0.076%).
0,019% ±
Total plasma tipranavir concentrations for these samples ranged from 9 to 82 µM.
Les concentrations plasmatiques totales de tipranavir de ces échantillons étaient comprises entre 9 et 82 µM.
The unbound fraction of tipranavir appeared to be independent of total drug concentration over this concentration range.
La fraction non liée de tipranavir semblait indépendante de la concentration totale du médicament dans cette zone de concentrations.
No studies have been conducted to determine the distribution of tipranavir into human cerebrospinal fluid or semen.
Aucune étude n'a été effectuée chez l’ homme pour déterminer la distribution du tipranavir dans le LCR ou le sperme.
In vitro metabolism studies with human liver microsomes indicated that CYP3A4 is the predominant CYP isoform involved in tipranavir metabolism.
Les études de métabolisme in vitro effectuées sur des microsomes hépatiques humains ont indiqué que l’ iso-enzyme CYP3A4 constitue l'isoforme CYP prédominante impliquée dans le métabolisme du tipranavir.
The oral clearance of tipranavir decreased after the addition of ritonavir which may represent diminished first-pass clearance of the drug at the gastrointestinal tract as well as the liver.
La clairance orale du tipranavir a diminué après l'addition de ritonavir, ce qui peut correspondre à une diminution de la clairance de premier passage du médicament au niveau gastrointestinal et/ ou hépatique.
The metabolism of tipranavir in the presence of low dose ritonavir is minimal.
En présence de ritonavir à faible dose, le métabolisme du tipranavir est minime.
In a 14C-tipranavir human study (14C-tipranavir/ ritonavir, 500 mg/ 200 mg twice daily), unchanged tipranavir was predominant and accounted for 98.4% or greater of the total plasma radioactivity circulating at 3, 8, or
Lors d’ une étude clinique menée avec du tipranavir marqué au 14C (14C-tipranavir/ ritonavir 500 mg / 200 mg deux fois par jour), le tipranavir inchangé a été prédominant et a représenté 98,4% ou plus de la radioactivité plasmatique circulante totale 3, 8 ou 12 heures après l’ administration.
Only a few metabolites were found in plasma, and all were at trace levels (0.2% or less of the plasma radioactivity).
Seuls quelques métabolites ont été retrouvés dans le plasma, tous à l’ état de traces (≤ 0,2% de la radioactivité plasmatique).
In faeces, unchanged tipranavir represented the majority of faecal radioactivity (79.9% of faecal radioactivity).
Le tipranavir non métabolisé a également constitué la majorité de la radioactivité retrouvée dans les fèces (79,9% de la radioactivité fécale).
The most abundant faecal metabolite, at 4.9% of faecal radioactivity (3.2% of dose), was a hydroxyl metabolite of tipranavir.
Dans les fèces, le métabolite fécal le plus abondant, correspondant à 4,9% de la radioactivité retrouvée dans les selles (soit 3,2% de la dose administrée), était un métabolite hydroxylé du tipranavir.
In urine, unchanged tipranavir was found in trace amounts (0.5% of urine radioactivity).
Dans l’ urine, le tipranavir inchangé n’ a été retrouvé qu’ à l’ état de traces (0,5% de la radioactivité urinaire).
The most abundant urinary metabolite, at 11.0% of urine radioactivity (0.5% of dose) was a glucuronide conjugate of tipranavir.
Le métabolite urinaire le plus abondant, correspondant à 11% de la radioactivité retrouvée dans l’ urine (soit 0,5% de la dose administrée) était un glucuroconjugué du tipranavir.
Administration of 14C-tipranavir to subjects (n = 8) that received tipranavir/ ritonavir 500 mg/ 200 mg twice daily dosed to steady-state demonstrated that most radioactivity (median 82.3%) was excreted in faeces, while only a median of 4.4% of the radioactive dose administered was recovered in urine.
L'administration du tipranavir marqué au 14C chez des sujets (n = 8) ayant reçu l'association tipranavir/ ritonavir (500/ 200 mg) deux fois par jour à l’ état d’ équilibre, a démontré que la majorité de la radioactivité (médiane 82,3%) se retrouvait au niveau des fèces, alors que seulement une médiane de 4,4% de la dose radioactive était retrouvée dans l'urine.
In addition, most radioactivity (56%) was excreted between 24 and 96 hours after dosing.
De plus, la majeure partie de la radioactivité (56%) était excrétée entre 24 et 96 heures après l'administration.
The effective mean elimination half-life of tipranavir/ ritonavir in healthy volunteers (n = 67) and HIV- infected adult patients (n = 120) was approximately 4.8 and 6.0 hours, respectively, at steady state following a dose of 500 mg/ 200 mg twice daily with a light meal.
La demi-vie moyenne d’ élimination efficace de l’ association tipranavir/ ritonavir (500 mg/ 200 mg deux fois par jour avec un repas léger) chez des volontaires sains (n = 67) et des patients adultes infectés par le VIH (n = 120) a été approximativement de 4,8 et 6,0 heures respectivement, à l’ état d’ équilibre.
Although data available at this stage are currently limited to allow a definitive analysis, they suggest that the pharmacokinetic profile is unchanged in elderly and comparable between races.
Bien que les données actuellement disponibles soient limitées pour permettre une analyse définitive à ce stade, elles suggèrent que le profil pharmacocinétique est inchangé chez les personnes âgées et est comparable entre les races.
By contrast, evaluation of the steady-state plasma tipranavir trough concentrations at 10-14 h after dosing from the RESIST-1 and RESIST-2 studies demonstrate that females generally had higher tipranavir concentrations than males.
Par opposition, l’ évaluation à l’ état d’ équilibre des concentrations plasmatiques résiduelles du tipranavir 10-14 heures après la prise, dans les essais RESIST-1 et RESIST-2, démontre que les femmes ont généralement des concentrations de tipranavir plus élevées que les hommes.
After four weeks of APTIVUS/ ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) the median plasma trough concentration of tipranavir was 43.9 µM for females and 31.1 µM for males.
Après 4 semaines de traitement par APTIVUS/ ritonavir (500 mg/ 200 mg, 2 fois par jour) la concentration plasmatique résiduelle médiane de tipranavir était de 43,9 µM chez les femmes et de 31,1 µM chez les hommes.
This difference in concentrations does not warrant a dose adjustment.
Cette différence des concentrations ne nécessite pas d’ ajustement posologique.
Renal dysfunction:
Altération de la fonction rénale:
Tipranavir pharmacokinetics have not been studied in patients with renal impairment.
Les paramètres pharmacocinétiques du tipranavir n'ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance rénale.
However, since the renal clearance of tipranavir is negligible, a decrease in total body clearance is not expected in patients with renal impairment.
Cependant, la clairance rénale du tipranavir étant négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale n’ est pas attendue chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Hepatic dysfunction:
Altération de la fonction hépatique:
In a study comparing 9 patients with mild (Child-Pugh A) hepatic impairment to 9 controls, the single and multiple dose exposure of tipranavir and ritonavir were increased in patients with hepatic impairment but still within the range observed in clinical studies.
Dans une étude comparant 9 patients atteints d’ insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) et 9 témoins, l’ exposition au tipranavir et au ritonavir, administrés en dose unique et en doses répétées, a augmenté chez les insuffisants hépatiques, tout en
No dosing adjustment is required in patients with mild hepatic impairment but patients should be closely monitored (see sections 4.2 and 4.4).
Aucun ajustement posologique n’ est nécessaire en cas d’ insuffisance hépatique légère, mais les patients doivent être étroitement suivis (voir rubriques 4.2 et 4.4).
The influence of moderate (Child-Pugh B) or severe (Child-Pugh C) hepatic impairment on the multiple dose pharmacokinetics of either tipranavir or ritonavir has so far not been investigated.
L’ influence d’ une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B) ou sévère (Child-Pugh Classe C) sur la pharmacocinétique du tipranavir ou du ritonavir, après administration en doses répétées, n’ a pas encore été étudiée.
APTIVUS is contraindicated in moderate or severe hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.3).
APTIVUS est contre-indiqué en cas d’ insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Paediatrics:
Nourrissons, enfants et adolescents:
The pharmacokinetic profile of tipranavir in paediatric patients has not been established.
Le profil pharmacocinétique du tipranavir chez les nourrissons, les enfants et les adolescents n’ a pas été établi.
Animal toxicology studies have been conducted with tipranavir alone, in mice, rats and dogs, and co- administered with ritonavir (3.75:1 w/ w ratio) in rats and dogs.
Les études de toxicité chez l'animal ont été conduites avec le tipranavir seul chez la souris, le rat et le chien, et en association avec le ritonavir (3,75:1, m/ m) chez le rat et le chien.
Studies with co-administration of tipranavir and ritonavir did not reveal any additional toxicological effects when compared to those seen in the tipranavir single agent toxicological studies.
Les études portant sur l'association du tipranavir et du ritonavir n'ont pas révélé d'effets toxiques supplémentaires comparativement à ceux observés dans les études avec le tipranavir seul.
The predominant effects of repeated administration of tipranavir across all species toxicologically tested were on the gastrointestinal tract (emesis, soft stool, diarrhoea) and the liver (hypertrophy).
Chez toutes les espèces étudiées, les effets prédominants de l'administration répétée de tipranavir concernaient le système gastro-intestinal (vomissements, selles molles, diarrhées) et le foie (hypertrophie).
The effects were reversible with termination of treatment.
Les effets étaient réversibles à l'arrêt du traitement.
Additional changes included bleeding in rats at high doses (rodents specific).
Les autres modifications observées ont été des hémorragies chez le rat à fortes doses (effet spécifique aux rongeurs).
Bleeding observed in rats was associated with prolonged prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT) and a decrease in some vitamin K dependent factors.
Les hémorragies observées chez le rat ont été associées à une prolongation du temps de prothrombine (TP), du temps de céphaline activée (TCA) et à une diminution de certains facteurs vitamine K dépendants.
The co-administration of tipranavir with vitamin E in the form of TPGS (d-alphatocopherol polyethylene glycol 1000 succinate) from 2,322 IU/ m² upwards in rats resulted in a significant increase in effects on coagulation parameters, bleeding events and death.
La co- administration chez le rat de tipranavir avec de la vitamine E sous forme de TPGS (succinate de d- alphatocophérol de polyéthylène glycol 1000) à des doses de 2 322 UI/ m2 et au-delà a entraîné une augmentation significative des modifications des paramètres de la coagulation, des évènements hémorragiques et des cas mortels.