qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Temodal hard capsules is administered in combination with focal radiotherapy (concomitant phase) followed by up to 6 cycles of temozolomide (TMZ) monotherapy (monotherapy phase).
Temodal gélules est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante) suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu’ à 6 cycles (phase de monothérapie).
Concomitant phase TMZ is administered orally at a dose of 75 mg/ m2 daily for 42 days concomitant with focal radiotherapy (60 Gy administered in 30 fractions).
TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/ m2 quotidiennement pendant 42 jours en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions).
No dose reductionsare recommended, but delay or discontinuation of TMZ administration should be decided weekly according to haematological and non-haematological toxicity criteria.
Aucune réduction de dose n’ est recommandée, mais le report ou l’ interruption de l’ administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.
TMZ administration can be continued throughout the 42 day concomitant period (up to 49 days) if all of the following conditions are met:
L’ administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu’ à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites:
- absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/ l
- taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue ≥ 1,5 x 109/ l
- thrombocyte count ≥ 100 x 109/ l
2 taux de plaquettes ≥ 100 x 109/ l
- common toxicity criteria (CTC) non-haematological toxicity ≤ Grade 1 (except for alopecia, nausea
toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC) ≤ Grade 1
and vomiting).
(excepté pour l’ alopécie, les nausées et les vomissements).
During treatment a complete blood count should be obtained weekly.
Pendant le traitement une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée chaque semaine.
TMZ administration should be temporarily interrupted or permanently discontinued during the concomitant phase according to the haematological and non-haematological toxicity criteria as noted in Table 1.
L’ administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits dans le Tableau 1.
TMZ dosing interruption or discontinuation during concomitant radiotherapy and TMZ
Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante par radiothérapie et TMZ Interruption temporairea Arrêt definitif du TMZ Toxicité du TMZ
≥ 0.5 and < 1.5 x 10 / l
Taux de neutrophiles en valeur ≥ 0,5 et < 1,5 x 109/ l absolue
≥ 10 and < 100 x 109/ l
Taux de plaquettes ≥ 10 et < 100 x 109/ l Toxicité non hématologique CTC (excepté pour l’ alopécie, les
CTC Grade 2
Grade 2 CTC nausées, les vomissements)
CTC Grade 3 or 4
Grade 3 ou 4 CTC
Treatment with concomitant TMZ can be continued when all of the following conditions are met: absolute neutrophil count ≥ 1.5 x 109/ l; thrombocyte count ≥ 100 x 109/ l; CTC non-haematological toxicity ≤ Grade 1 (except for alopecia, nausea, vomiting).
Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées: taux de neutrophiles en valeur absolue ≥ 1,5 x 109/ l; taux de plaquettes ≥ 100 x 109/ l; toxicité non hématologique CTC ≤ Grade 1 (excepté pour l’ alopécie, les nausées, les vomissements).
Monotherapy phase
Phase de monothérapie
Four weeks after completing the TMZ + RT concomitant phase, TMZ is administered for up to 6 cycles of monotherapy treatment.
Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est administré jusqu’ à 6 cycles de traitement en monothérapie.
Dose in Cycle 1 (monotherapy) is 150 mg/ m2 once daily for 5 days followed by 23 days without treatment.
La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/ m2 une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement.
At the start of Cycle 2, the dose is escalated to 200 mg/ m2 if the CTC non- haematological toxicity for Cycle 1 is Grade ≤ 2 (except for alopecia, nausea and vomiting), absolute neutrophil count (ANC) is ≥ 1.5 x 109/ l, and the thrombocyte count is ≥ 100 x 109/ l.
Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/ m2 si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de Grade ≤ 2 (excepté pour l’ alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est ≥ 1,5 x 109/ l, et le taux de plaquettes est ≥ 100 x 109/ l.
If the dose was not escalated at Cycle 2, escalation should not be done in subsequent cycles.
Si la dose n’ est pas augmentée au cycle 2, l’ augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants.
Once escalated, the dose remains at 200 mg/ m2 per day for the first 5 days of each subsequent cycle except if toxicity occurs.
Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/ m2 par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu’ une toxicité apparaisse.
Dose reductions and discontinuations during the monotherapy phase should be applied according to Tables 2 and 3.
Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent être effectuées selon les tableaux 2 et 3.
During treatment a complete blood count should be obtained on Day 22 (21 days after the first dose of TMZ).
Pendant le traitement, une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ).
The dose should be reduced or administration discontinued according to Table 3.
La dose doit être réduite ou l’ administration interrompue selon le Tableau 3.
TMZ dose levels for monotherapy treatment
Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie
Dose level
Niveau de dose
TMZ dose (mg/ m2/ day)
Dose de TMZ (mg/ m2/ jour)
Remarks
Remarques Diminution pour toxicité antérieure
Reduction for prior toxicity Dose during Cycle 1 Dose during Cycles 2-6 in absence of toxicity
Dose pendant le cycle 1
TMZ dose reduction or discontinuation during monotherapy treatment
Dose pendant les cycles 2 à 6 en l’ absence de toxicité
Toxicity
1
Reduce TMZ by 1 dose levela
200
Discontinue TMZ
3 Tableau 3.
Absolute neutrophil count Thrombocyte count CTC non-haematological Toxicity
Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie
< 1.0 x 109/ l < 50 x 109/ l
Toxicité
See footnote b See footnote b
Diminution de TMZ d’ un niveau de dosea
(except for alopecia, nausea, vomiting) a:
Arrêt de TMZ
TMZ is to be discontinued if:
Taux de neutrophiles en valeur absolue Taux de plaquettes Toxicité non hématologique CTC (excepté pour l’ alopécie, les nausées, les vomissements)
CTC Grade 3
< 1,0 x 109/ l 9 < 50 x 10 / l Grade 3 CTC
CTC Grade 4b
Voir annotation b Voir annotation b Grade 4b CTC
dose level -1 (100 mg/m2) still results in unacceptable toxicity the same Grade 3 non-haematological toxicity (except for alopecia, nausea, vomiting) recurs after dose reduction.
a: les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2. b: le TMZ doit être arrêté si: • le niveau de posologie-1 (100 mg/ m2) provoque toujours une toxicité inacceptable • la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l’ alopécie, les nausées, les vomissements) se reproduit après réduction de posologie.
3 Adult and paediatric patients 3 years of age or older with recurrent or progressive malignant glioma:
Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints de gliome malin en progression ou récidive:
A treatment cycle comprises 28 days.
Un cycle de traitement comprend 28 jours.
In patients previously un treated with chemotherapy, TMZ is administered orally at a dose of 200 mg/m2 once daily for the first 5 days followed by a 23 day treatment interruption (total of 28 days).
Chez les patients n’ ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/ m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours).
In patients previously treated with chemotherapy, the initial dose is 150 mg/m2 once daily, to be increased in the second cycle to 200 mg/m2 once daily, for 5 days if there is no haematological toxicity (see section 4.4)
Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/ m2 une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/ m2 une fois par jour, pendant 5 jours s’ il n’ y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique 4.4).
Paediatric patients
Enfants
In patients 3 years of age or older, TMZ is only to be used in recurrent or progressive malignant glioma.
Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin en progression ou récidive.
There is no clinical experience with use of TMZ in children under the age of 3 years.
Il n’ y a pas d’ expérience clinique de l’ utilisation de TMZ chez l’ enfant de moins de 3 ans.
Experience in older children is very limited (see sections 4.4 and 5.1).
L’ expérience chez les enfants plus âgés est très limitée (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Patients with hepatic or renal impairment
Patients atteints d’ insuffisance hépatique ou rénale
The pharmacokinetics of TMZ were comparable in patients with normal hepatic function and in those with mild or moderate hepaticimpairment.
Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d’ insuffisance hépatique faible ou modérée.
No data are available on the administration of TMZ in patients with severe hepatic impairment (Child’s Class C) or with renalimpairment.
Aucune donnée n’ est disponible concernant l’ administration de TMZ chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d’ insuffisance rénale.
Based on the pharmacokinetic properties of TMZ, it is unlikely that dose reductions are required in patients with severe hepatic impairment or any degree of renalimpairment.
Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ,, il est peu probable qu’ une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique sévère ou de n’ importe quel degré d’ insuffisance rénale.
However, caution should be exercised when TMZ is administered in these patients.
Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.
Based on a population pharmacokinetic analysis in patients 19-78 years of age, clearance of TMZ is not affected by age.
Sur la base d’ une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n’ est pas affectée par l’ âge.
However, elderly patients (> 70 years of age) appear to be at increased risk of neutropenia and thrombocytopenia (see section 4.4).
Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir un risque augmenté de neutropénie et trombocytopénie (voir rubrique 4.4).
Temodal hard capsules should be administered in the fasting state.
Temodal gélules doit être administré à jeun.
The capsules must be swallowed whole with a glass of water and must not be opened or chewed.
Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d’ eau et ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.
If vomiting occurs after the dose is administered, a second dose should not be administered that day.
4 Si des vomissements surviennent après l’ administration de la dose, ne pas administrer une deuxième dose le même jour.
Hypersensitivity to the active substanceor to any of the excipients.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’ un des excipients.
Hypersensitivity to dacarbazine (DTIC).
Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).
Severe myelosuppression (see section 4.4).
Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).
Pneumocystis carinii pneumonia
Pneumomie à Pneumocystis carinii
Patients who received concomitant TMZ and RT in a pilot trial for the prolonged 42-day schedule were shown to be at particular risk for developing Pneumocystis carinii pneumonia (PCP).
Dans un essai pilote les patients ayant reçu TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur un schéma de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à Pneumocystis carinii (PPC).
Thus, prophylaxis against PCP is required for all patients receiving concomitant TMZ and RT for the 42-day regimen (with a maximum of 49 days) regardless of lymphocyte count.
Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est -elle requise pour tous les patients recevant TMZ de manière concomitante avec la radiothérapie pour les 42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes.
If lymphopenia occurs, they are to continue the prophylaxis until recovery of lymphopenia to grade ≤ 1.
Si une lymphopénie se produit, ils doivent continuer la prophylaxie jusqu’ à retrouver une lymphopénie de Grade ≤ 1.
4 There may be a higher occurrence of PCP when TMZ is administered during a longer dosing regimen.
Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de traitement plus long.
However, all patients receiving TMZ, particularly patients receiving steroids, should be observed closely for the development of PCP, regardless of the regimen.
Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC, quelque soit le schéma de traitement.
Cases of myelodysplastic syndrome and secondary malignancies, including myeloid leukaemia, have also been reported very rarely (see section 4.8).
Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique 4.8).
Anti-emetic therapy
Traitement antiémétique
Nausea and vomiting are very commonly associated with TMZ.
Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés à TMZ.
Anti-emetic therapy may be administered prior to or following administration of TMZ.
Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.
Adult patients with newly-diagnosed glioblastoma multiforme
Patients adultes atteints d’ un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Anti-emetic prophylaxis is recommended prior to the initial dose of concomitant phase and it is strongly recommended during the monotherapy phase.
Une telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.
Patients with recurrent or progressive malignant glioma
Patients avec un gliome malin en progression ou récidive
Patients who have experienced severe (Grade 3 or 4) vomiting in previous treatment cycles may require anti-emetic therapy.
Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.
Laboratory parameters
Paramètres biologiques
Prior to dosing, the following laboratory parameters must be met:
Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants:
ANC ≥ 1.5 x 109/l and platelet count ≥ 100 x 109/l.
PNN ≥ 1,5 x 109/ l et taux de plaquettes ≥ 100 x 109/ l.
A complete blood count should be obtained on Day 22 (21 days after the first dose) or within 48 hours of that day, and weekly until ANC > 1.5 x 109/l and platelet count > 100 x 109/l.
Une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine jusqu’ à un taux PNN ≥ 1,5 x 109/ l et un taux de plaquettes ≥ 100 x 109/ l.
If ANC falls to < 1.0 x 109/l or the platelet count is < 50 x 109/l during any cycle, the next cycle should be reduced one dose level (see section 4.2).
Si le taux de PNN tombe à une valeur < 1,0 x 109/ l ou le taux de plaquettes est < 50 x 109/ l pendant n’ importe quel cycle, la dose doit être diminuée d’ un niveau au prochain cycle (voir rubrique 4.2).
Dose levels include 100 mg/m2, 150 mg/m2, and 200 mg/m2.
Les niveaux de doses incluent 100 mg/ m2, 150 mg/ m2, et 200 mg/ m2.
The lowest recommended dose is 100 mg/m2.
La plus basse dose recommandée est 100 mg/ m2.
Paediatric use
5 Utilisation en pédiatrie
There is no clinical experience with use of TMZ in children under the age of 3 years.
Il n’ existe aucune expérience clinique de l’ utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans.
Experience in older children and adolescents is very limited (see sections 4.2 and 5.1).
L’ expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Elderly patients (> 70 years of age)
Patients âgés (> 70 ans)
Elderly patients appear to be at increased risk of neutropenia and thrombocytopenia, compared with younger patients.
Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie comparativement aux patients plus jeunes.
Therefore, special care should be taken when TMZ is administered in elderly patients.
Par conséquent, une attention particulière est nécessaire lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.
Male patients
Hommes traités
Men being treated with TMZ should be advised not to father a child up to 6 months after receiving the last dose and to seek advice on cryoconservation of sperm prior to treatment (see section 4.6).
Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer jusqu’ à 6 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’ initier le traitement (voir rubrique 4.6).
This medicinal product contains lactose.
Ce médicament contient du lactose.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
5 In a separate phase I study, administration of TMZ with ranitidine did not result in alterations in the extent of absorption of temozolomide or the exposure to its active metabolite monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).
Dans une autre étude de phase I, l’ administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas l’ absorption du témozolomide ou l’ exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).
Administration of TMZ with food resulted in a 33% decrease in Cmax and a 9% decrease in area under the curve (AUC).
L’ administration de TMZ lors des repas se traduit par une diminution de 33% de la Cmax et par une diminution de 9% de l’ aire sous la courbe (ASC).
As it cannot be excluded that the change in Cmax is clinically significant, Temodal should be administered without food.
Comme on ne peut pas exclure que ce changement de la Cmax ait une signification clinique, Temodal doit être administré en dehors des repas.
Based on an analysis of population pharmacokinetics in phase II trials, co-administration of dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, H2 receptor antagonists, or phenobarbital did not alter the clearance of TMZ.
Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l’ administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d’ ondansétron, d’ antagonistes des récepteurs H2, ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du TMZ.
Co-administration with valproic acid was associated with a small but statistically significant decrease in clearance of TMZ.
L’ administration concomitante d’ acide valproïque a été associée à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du TMZ.
No studies have been conducted to determine the effect of TMZ on the metabolism or elimination of other medicinal products.
Aucune étude n’ a été réalisée pour déterminer l’ effet du TMZ sur le métabolisme ou l’ élimination d’ autres médicaments.
However, since TMZ does not undergo hepatic metabolism and exhibits low protein binding, it is unlikely that it would affect the pharmacokinetics of other medicinal products (see section 5.2).
Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres pharmacocinétiques d’ autres médicaments (voir rubrique 5.2).
Use of TMZ in combination with other myelosuppressive agents may increase the likelihood of myelosuppression.
L’ utilisation de TMZ en association avec d’ autres agents myélosuppresseurs est susceptible d’ accroître le risque de myélosuppression.
There are no data in pregnant women.
Il n’ existe aucune donnée chez la femme enceinte.
In preclinical studies in rats and rabbits receiving 150 mg/m2 TMZ, teratogenicity and/or foetal toxicity were demonstrated (see section 5.3).
Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/ m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ ou toxiques pour le fœ tus ont été démontrés (voir rubrique 5.3).
Temodal hard capsules should not be administered to pregnant women.
Temodal gélules ne doit pas être administré chez la femme
Women of childbearing potential should be advised to use effective contraception to avoid pregnancy while they are receiving TMZ.
Si l’ administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœ tus.
It is not known whether TMZ is excreted in human milk; thus, breast-feeding should be discontinued while receiving treatment with TMZ.
Par conséquent, l’ allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.
Male fertility
Fertilité masculine
TMZ can have genotoxic effects.
TMZ peut avoir des effets génotoxiques.
Therefore, men being treated with it should be advised not to father a child up to 6 months after receiving the last dose and to seek advice on cryoconservation of sperm prior to treatment, because of the possibility of irreversible infertility due to therapy with TMZ.
Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ce dernier de ne pas procréer jusqu’ à 6 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’ initier le traitement, compte tenu de la possibilité d’ infertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.
The ability to drive and use machines may be impaired in patients treated with TMZ due to fatigue and somnolence.
L’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée chez les patients traités avec TMZ en raison de la fatigue et de la somnolence.
Clinical trial experience
Expérience issue d’ essai clinique
In patients treated with TMZ, whether used in combination with RT or as monotherapy following RT for newly-diagnosed glioblastoma multiforme, or as monotherapy in patients with recurrent or progressive glioma, the reported very common adverse reactions were similar: nausea, vomiting, constipation, anorexia, headache and fatigue.
Chez les patients traités avec TMZ, que celui -ci soit utilisé en association avec la radiothérapie ou en monothérapie suivi d’ une radiothérapie pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou qu’ il soit administré en monothérapie chez les patients atteints d’ un gliome en progression ou récidive, les effets indésirables très fréquents rapportés étaient similaires: nausées, vomissements, constipation, anorexie, mal de tête et fatigue.
Convulsions were reported very commonly in the newly- diagnosed glioblastoma multiforme patients receiving monotherapy, and rash was reported very
Des convulsions ont été rapportées très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en monothérapie, et un rash a été rapporté très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué recevant TMZ et la radiothérapie de manière concomitante et également en monothérapie, et fréquemment chez les patients présentant un gliome en récidive.
Most haematologic adverse reactions were reported commonly or very commonly in both indications (Tables 4 and 5);the frequency of grade 3-4 laboratory findings is presented after each table.
La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportées fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (Tableaux 4 et 5); la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après chaque tableau.
In the tables undesirable effects are classified according to System Organ Class and frequency.
Dans les tableaux, les effets indésirables sont listés selon la Classification des Systèmes d’ Organe et par fréquence.
Very common (≥ 1/10); Common (≥ 1/100 to < 1/10); Uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100).
Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/ 10); fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10); peu fréquent (≥ 1/ 1 000, < 1/ 100).
Newly-diagnosed glioblastoma multiforme
Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Table 4 provides treatment-emergent adverse events in patients with newly-diagnosed glioblastoma multiforme during the concomitant and monotherapy phases of treatment.
Le tableau 4 rapporte les événements indésirables liés au traitement observés chez les patients atteints d’ un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases concomitante et de monothérapie du traitement.
Table 4.
Tableau 4:
Treatment-emergent events during concomitant and monotherapy treatment phases in patients with newly-diagnosed glioblastoma multiforme
Effets liés au traitement observés pendant les phases concomitante et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d’ un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
System Organ Class Infections and infestations
Classification des systèmes d’ organe Infections et infestations
concomitant RT n=288*
TMZ + RT concomitante n=288*
monotherapy n=224
TMZ en monothérapie n=224
Infection, Herpes simplex, wound infection, pharyngitis, candidiasis oral
Infection, Herpes simplex,
Infection, candidiasis oral
Infection, candidose orale
Uncommon:
plaies, pharyngite, candidose orale Peu fréquent:
Herpes simplex, herpes zoster, influenza–like symptoms
Herpes simplex, zona, symptômes pseudo-grippaux
Blood and lymphatic system disorders Common:
Fréquent:
Neutropenia, thrombocytopenia, lymphopenia, leukopenia
Neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie, leucopénie
Febril neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, leukopenia
Neutropénie fébrile, thrombocytopénie, anémie, leucopénie
Febrile neutropenia, anaemia
Neutropénie fébrile, anémie Affections endocriniennes
Lymphopenia, petechiae
Lymphopénie, pétéchie
Metabolism and nutrition
Syndrome cushingoïde Troubles du métabolisme et de la nutrition
Cushingoid
Syndrome cushingoïde
Common:
Anorexie Fréquent:
Uncommon:
Hyperglycémie, perte de poids Peu fréquent:
Anorexia Hyperglycaemia, weight decreased Hypokalemia, alkaline phosphatase increased, weight increased
Hypokaliémie, augmentation des phosphatases alcalines, prise de poids
Anorexia Weight decreased Hyperglycaemia, weight increased
Anorexie Perte de poids Hyperglycémie, prise de poids
Anxiety, emotional lability, insomnia
Anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie Peu fréquent:
Agitation, apathy, behaviour disorder, depression, hallucination
Agitation, apathie, trouble du comportement, dépression, hallucination
Hallucination, amnesia
Anxiété, dépression, instabilité émotionnelle, insomnie Hallucination, amnésie
7 Common:
Fréquent:
Convulsions, consciousness decreased, somnolence, aphasia, balance impaired, dizziness, confusion, memory impairment, concentration impaired, neuropathy, paresthesia, speech disorder, tremor
Céphalée Convulsions, baisse de conscience, somnolence, aphasie, trouble de l’ équilibre, étourdissements, confusion, troubles de la mémoire, concentration altérée, neuropathie, paresthésie, trouble de la parole, tremblements
Hemiparesis, aphasia, balance impaired, somnolence, confusion, dizziness, memory impairment, concentration impaired, dysphasia, neurological disorder (NOS), neuropathy, peripheral neuropathy, paresthesia, speech disorder, tremor
Convulsions, céphalée Hémiparésie, aphasie, troubles de l’ équilibre, somnolence, confusion, étourdissements, troubles de la mémoire, concentration altérée, dysphasie, troubles neurologiques (NOS), neuropathie, neuropathie périphérique, paresthésie, trouble de la parole, tremblements
Status epilepticus, extrapyramidal disorder, hemiparesis, ataxia, cognition impaired, dysphasia, gait abnormal, hyperesthesia, hypoesthesia, neurological disorder (NOS), peripheral neuropathy
Etat de mal épileptique, trouble extrapyramidal, hémiparésie, ataxie, altération de la cognition, dysphasie, démarche anormale, hyperesthésie, hypoesthésie, troubles neurologiques (NOS), neuropathie périphérique
Hemiplegia, ataxia, coordination abnormal, gait abnormal, hyperesthesia, sensory disturbance
Hémiplégie, ataxie, coordination anormale, démarche anormale, hyperesthésie, trouble sensoriel
Vision blurred
Vision floue
Visual field defect, vision blurred, diplopia
Trouble du champ visuel, vision floue, diplopie
Hemianopia, visual acuity reduced, vision disorder, visual field defect, eye pain
Hémianopsie, acuité visuelle réduite, trouble de la vision, défaut du champ visuel, douleur oculaire
Visual acuity reduced, eye pain, eyes dry
Acuité visuelle réduite, douleur oculaire, sécheresse oculaire
Hearing impairment
Baisse de l’ audition
Hearing impairment, tinnitus
Baisse de l’ audition, acouphène
Otitis media, tinnitus, hyperacusis, earache
Otite moyenne, acouphène, hyperacousie, douleur à l’ oreille
Deafness, vertigo, earache
Surdité, vertige, douleur à l’ oreille
Cardiac disorders Uncommon:
8 Affections cardiaques Fréquent:
Haemorrhage, oedema, oedema leg
Hémorragie, oedème, oedème des jambes
Haemorrhage, deep venous thrombosis, oedema leg
Hémorragie, thrombose veineuse profonde, oedème des jambes
Cerebral haemorrhage, hypertension
Hémorragie cérébrale, hypertension
Embolism pulmonary, oedema, oedema peripheral
Embolie pulmonaire, oedème, oedème périphérique
Pneumonia, upper respiratory infection, nasal congestion
Dyspnée, toux Pneumonie, infection des voies aériennes hautes, congestion nasale
Pneumonia, sinusitis, upper respiratory infection, bronchitis
Dyspnée, toux Pneumonie, sinusite, infection des voies aériennes hautes, bronchite
Gastrointestinal disorders Very common:
Affections gastro-intestinales Très fréquents:
Constipation, nausea, vomiting
Constipation, nausées, vomissements
Stomatitis, diarrhoea, abdominal pain, dyspepsia, dysphagia
Stomatite, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie, dysphagie
Stomatitis, diarrhoea, dyspepsia, dysphagia, mouth dry
Stomatite, diarrhée, dyspepsie, dysphagie, bouche sèche
Abdominal distension, fecal incontinence, gastrointestinal disorder (NOS), gastroenteritis, haemorrhoids
Distension abdominale, incontinence fécale, troubles gastro-intestinaux (NOS), gastro-entérite, hémorroïdes
8 Very common:
Très fréquent:
Rash, alopecia
Rash, alopécie
Dermatitis, dry skin, erythema, pruritus
Dermatite, sécheresse cutanée, érythème, prurit
Dry skin, pruritus
Sécheresse cutanée, prurit
Skin exfoliation, photosensitivity reaction, pigmentation abnormal
Exfoliation cutanée, réaction de photosensitivité, pigmentation anormale
Erythema, pigmentation abnormal, sweating increased
Erythème, pigmentation anormale, transpiration accrue
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common:
Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent:
Muscle weakness, arthralgia
Faiblesse musculaire, arthralgie
Muscle weakness, arthralgia, musculoskeletal pain, myalgia
Faiblesse musculaire, arthralgie, douleur musculosquelettique, myalgie
Myopathy, back pain, musculoskeletal pain, myalgia
Myopathie, douleur dorsale, douleur musculosquelettique, myalgie
Myopathy, back pain
Myopathie, douleur dorsale
Micturition frequency, urinary incontinence
Miction fréquente, incontinence urinaire
Urinary incontinence
Incontinence urinaire
Dysuria
Dysurie
Impotence
Impuissance
Vaginal haemorrhage, menorrhagia, amenorrhea, vaginitis, breast pain
Hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite, douleur mammaire
General disorders and administration site conditions Very common:
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration
Allergic reaction, fever, radiation injury, face oedema, pain, taste perversion
Réaction allergique, fièvre, lésions radiques, œ dème de la face, douleur, perversion du goût
Allergic reaction, fever, radiation injury, pain, taste perversion
Réaction allergique, fièvre, lésions radiques, douleur, perversion du goût
Asthenia, flushing, hot flushes, condition aggravated, rigors, tongue discolouration, parosmia, thirst
Asthénie, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, aggravation de l’ état, raideur, décoloration de la langue, parosmie, soif
Asthenia, face oedema, pain, condition aggravated, rigors, tooth disorder, taste perversion
Asthénie, oedème de la face, douleur, aggravation de l’ état, raideur, trouble dentaire, perversion du goût
Investigations
Investigations Fréquent:
ALT increased
Augmentation des ALAT
Hepatic enzymes increased, Gamma GT increased, AST increased
Augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des Gamma GT, augmentation des ASAT
*A patient who was randomised to the RT arm only, received TMZ + RT.
* Un patient randomisé dans le bras radiothérapie seule a reçu TMZ + RT.
Laboratory results
Résultats de laboratoire
Myelosuppression (neutropenia and thrombocytopenia), which is known dose-limiting toxicity for most cytotoxic agents, including TMZ, was observed.
Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose- limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée.
When laboratory abnormalities and adverse events were combined across concomitant and monotherapy treatment phases, Grade 3 or Grade 4 neutrophil abnormalities including neutropenic events were observed in 8% of the patients.
Parmi les anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les événements neutropéniques étaient observés chez 8% des patients.
Grade 3 or Grade 4 thrombocyte abnormalities, including thrombocytopenic events were observed in 14% of the patients who received TMZ.
Les anomalies de Grades 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les évènements de thrombocytopénie ont été observées chez 14% des patients qui recevaient TMZ.
Recurrent or progressive malignant glioma
Gliome malin en récidive ou progression
These reactions were usually
Lors des essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés ont été des troubles gastro-intestinaux, plus particulièrement nausées (43%) et vomissements (36%).
9 Grade 1 or 2 (0 – 5 episodes of vomiting in 24 hours) and were either self-limiting or readily controlled with standard anti-emetic therapy.
Ces réactions ont été habituellement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément ou ont été rapidement contrôlés par un traitement antiémétique standard.
The incidence of severe nausea and vomiting was 4%.
L’ incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4%.
Table 5 includes adverse reactions reported during clinical trials for recurrent or progressive malignant glioma and following the marketing of Temodal.
Le tableau 5 comprend les réactions indésirables rapportées lors des essais cliniques dans le cadre de gliome malin en progression ou récidive et suite à la mise sur le marché de Temodal.
Adverse reactions in patients with recurrent or progressive malignant glioma Infections and infestations
Effets indésirables chez les patients atteints d’ un gliome malin en progression ou récidive Infections et infestations
Blood and lymphatic system disorders
Infections opportunistes, incluant PPC
Opportunistic infections, including PCP
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropenia or lymphopenia (grade 3-4), thrombocytopenia (grade 3-4)
Neutropénie ou lymphopénie (Grade 3-4), thrombocytopénie (Grade 3-4)
Pancytopenia, anaemia (grade 3-4), leukopenia
Pancytopénie, anémie (Grade 3-4), leucopénie
Anorexia Weight decrease
Anorexie Perte de poids
Headache Somnolence, dizziness, paresthesia
Céphalée Somnolence, étourdissements, paresthésie
Skin and subcutaneous tissue disorders
Vomissements, nausées, constipation Diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie
Vomiting, nausea, constipation Diarrhoea, abdominal pain, dyspepsia
Affections de la peau et du tissu sous-cutanée
Rash, pruritus, alopecia Erythema multiforme, erythroderma, urticaria, exanthema
Rash, prurit, alopécie Erythème multiforme, érythrodermie, urticaire, exanthème
Fatigue Fever, asthenia, rigors, malaise, pain, taste perversion Allergic reactions, including anaphylaxis, angioedema
Réactions allergiques, incluant anaphylaxie, angioedème
Grade 3 or 4 thrombocytopenia and neutropenia occurred in 19% and 17% respectively, of patients treated for malignant glioma.
Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19% et 17%, des patients traités pour gliome malin.
This led to hospitalisation and/or discontinuation of TMZ in 8% and 4%, respectively.
Cela a entraîné une hospitalisation et/ ou un arrêt de TMZ respectivement chez 8% et 4% des patients.
Myelosuppression was predictable (usually within the first few cycles, with the nadir between Day 21 and Day 28), and recovery was rapid, usually within 1-2 weeks.
La myélosuppression était prévisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines.
No evidence of cumulative myelosuppression was observed.
Il n’ a pas été observé de myélosuppression cumulative.
The presence of thrombocytopenia may increase the risk of bleeding, and the presence of neutropenia or leukopenia may increase the risk of infection.
La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d’ infection.
Gender
Genre
In a population pharmacokinetics analysis of clinical trial experience there were 101 female and 169 male subjects for whom nadir neutrophil counts were available and 110 female and 174 male subjects for whom nadir platelet counts were available.
Dans une analyse pharmacocinétique de population d’ un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et 174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles.
There were higher rates of Grade 4 neutropenia (ANC < 0.5 x 109/l), 12% vs 5%, and thrombocytopenia (< 20 x 109/l), 9% vs 3%, in women vs men in the first cycle of therapy.
Il y a eu des taux supérieurs de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 109/ l), 12% vs 5%, et de thrombocytopénie (< 20 x 109/ l), 9% vs 3%, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement.
In a 400 subject recurrent glioma data set, Grade 4 neutropenia occurred in 8% of female vs 4% of male subjects and Grade 4 thrombocytopenia in 8% of female vs 3% of male
Dans une série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8% des femmes vs 4% des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8% des femmes vs 3% des hommes durant le premier cycle du traitement.
In a study of 288 subjects with newly-diagnosed glioblastoma multiforme, Grade 4 neutropenia occurred in 3% of female vs 0% of male subjects and Grade 4 thrombocytopenia in 1% of female vs 0% of male subjects in the first cycle of therapy.
Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3% des femmes vs 0% des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1% des femmes vs 0% des hommes durant le premier cycle du traitement.
Post-Marketing Experience
Depuis la commercialisation:
Antineoplastic agents, and notably alkylating agents, have been associated with a potential risk of myelodysplastic syndrome (MDS) and secondary malignancies, including leukaemia.
Les agents antinéoplasiques, et particulièrement les agents alkylants, ont été associés à un risque potentiel de syndrome myélodysplasique (SMD) et des tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie.
Very rare cases of MDS and secondary malignancies, including myeloid leukaemia have been reported in patients treated with regimens that included TMZ.
De très rares cas de SMD et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde ont été rapportés chez des patients recevant des traitements comprenant du TMZ.
Prolonged pancytopenia, which may result in aplastic anaemia has been reported very rarely.
Une pancytopénie prolongée, qui peut engendrer une anémie aplastique a été très rarement rapportée.
Cases of toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome have been reported very rarely.
Des cas de nécrolyse épidermique toxique et de syndrome de Stevens-Johnson ont été très rarement rapportés.
Cases of interstitial pneumonitis/pneumonitis have been reported very rarely.
Des cas de pneumopathies ou de pneumopathies interstitielles ont été très rarement rapportés.
Doses of 500, 750, 1,000, and 1,250 mg/m2 (total dose per cycle over 5 days) have been evaluated clinically in patients.
Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/ m2 (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées cliniquement chez les patients.
Dose-limiting toxicity was haematological and was reported with any dose but is expected to be more severe at higher doses.
La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était
An overdose of 10,000 mg (total dose in a single cycle, over 5 days) was taken by one patient and the adverse reactions reported were pancytopenia, pyrexia, multi- organ failure and death.
Un surdosage de 10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les réactions indésirables rapportées étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès.
There are reports of patients who have taken the recommended dose for more than 5 days of treatment (up to 64 days) with adverse events reported including bone marrow suppression, with or without infection, in some cases severe and prolonged and resulting in death.
Chez des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu’ à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas sévère et prolongée et pouvant entraîner un décès.
In the event of an overdose, haematological evaluation is needed.
En cas de surdosage, un bilan hématologique est nécessaire.
Supportive measures should be provided as necessary.
Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.
Antineoplastic agents - Other alkylating agents, ATC code:
Agents antinéoplasiques – Autres agents alkylants, code ATC:
L01A X03
L01AX03
Temozolomide is a triazene, which undergoes rapid chemical conversion at physiologic pH to the active monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).
Le témozolomide est un dérivé triazène, qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif.
The cytotoxicity of MTIC is thought to be due primarily to alkylation at the O6 position of guanine with additional alkylation also occurring at the N7 position.
La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en position N7.
Cytotoxic lesions that develop subsequently are thought to involve aberrant repair of the methyl adduct.
Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite sont supposées entraîner une réparation aberrante de l’ ADN méthylé.
A total of 573 patients were randomised to receive either TMZ + RT (n=287) or RT alone (n=286).
Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit TMZ + RT (n=287) soit RT seule (n=286).
Patients in the TMZ + RT arm received concomitant TMZ (75 mg/m2) once daily, starting the first day of RT until the last day of RT, for 42 days (with a maximum of 49 days).
Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu TMZ concomitant (75 mg/ m2) une fois par jour, en commençant le premier jour de la RT jusqu’ au dernier jour de la RT, pendant 42 jours (avec un maximum de 49 jours).
This was followed by monotherapy TMZ (150 - 200 mg/m2) on Days 1 - 5 of every 28-day cycle for up to 6 cycles, starting 4 weeks after the end of RT.
Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 - 200 mg/ m2) les Jours 1 - 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la RT.
Patients in the control arm received RT only.
Les patients dans le bras contrôle ont reçu seulement de la RT.
Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) prophylaxis was required during RT and combined TMZ therapy.
La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis carinii (PPC) a été exigée pendant le traitement par RT et TMZ associés.
TMZ was administered as salvage therapy in the follow-up phase in 161 patients of the 282 (57%) in the RT alone arm, and 62 patients of the 277 (22%) in the TMZ + RT arm.
Le TMZ a été administré comme traitement d’ entretien dans la phase de suivi chez 161 des 282 patients (57%) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22%) dans le bras TMZ + RT.
11 The hazard ratio (HR) for overall survival was 1.59 (95% CI for HR=1.33 -1.91) with a log-rank p < 0.0001 in favour of the TMZ arm.
Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95% IC pour HR = 1,33 – 1,91) avec un log- rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ.
The estimated probability of surviving 2 years or more (26% vs 10%) is higher for the RT + TMZ arm.
La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26% vs 10%) est plus importante pour le bras radiothérapie + TMZ.
The addition of concomitant TMZ to RT, followed by TMZ monotherapy in the treatment of patients with newly-diagnosed glioblastoma multiforme demonstrated a statistically significant improvement in overall survival (OS) compared with RT alone (Figure 1).
L’ addition de TMZ de manière concomitante à la RT, suivie de TMZ en monothérapie dans le traitement des patients avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration de la survie globale (SG) statistiquement significative comparée à la RT seule (Figure 1).
1 4 .6
12
Kaplan-Meier curves for overall survival (intent-to-treat population)
Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (population Intent-to-Treat)
The results from the trial were not consistent in the subgroup of patients with a poor performance status (WHO PS=2, n=70), where overall survival and time to progression were similar in both arms.
Les résultats de l’ étude n’ étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible « performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras.
However, no unacceptable risks appear to be present in this patient group.
Cependant, aucun risque inacceptable ne semble avoir été décelé dans ce groupe de patients.
Recurrent or progressive malignant glioma
Gliome malin en progression ou récidive
Data on clinical efficacy in patients with glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressive or recurrent after surgery and RT, were based on two clinical trials with oral TMZ.
Les données d’ efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance Karnofsky [IPK] ≥ 70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une radiothérapie, proviennent de deux essais cliniques avec TMZ par voie orale.
One was a non-comparative trial in 138 patients (29% received prior chemotherapy), and the other was a randomised active-controlled trial of TMZ vs procarbazine in a total of 225 patients (67% received prior treatment with nitrosourea based chemotherapy).
L’ un était un essai non comparatif chez 138 patients (29% avaient reçu une chimiothérapie préalable), et l’ autre était un essai randomisé contrôlé contre référence active comparant TMZ vs procarbazine chez un total de 225 patients (67% avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée).