qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Children and adolescents should be monitored every 3 months for evidence of thyroid dysfunction (e. g.
Un bilan devra être effectué tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien (e. g.
Growth and Development:
Croissance et développement:
During a 1-year course of therapy there was a decrease in the rate of linear growth (mean percentile decrease of 9%) and a decrease in the rate of weight gain (mean percentile decrease of 13%).
Un retard staturo-pondéral correspondant à un ralentissement de la croissance en taille (diminution moyenne de 9 percentiles) et du poids (diminution moyenne de 13 percentiles) a été observé chez des enfants et adolescents ayant reçu le traitement pendant 1 an.
A general reversal of these trends was noted during the 6 months follow- up post treatment.
Un rattrapage a généralement été observé lors de la période de suivi de 6 mois après traitement.
However, based on interim data from a long-term follow-up study, 12 (14%) of 84 children had a > 15 percentile decrease in rate of linear growth, of whom 5 (6 %)children had a > 30 percentile decrease despite being off treatment for more than 1 year.
Cependant, les données intermédiaires issues d’ une étude de suivi à long terme portant sur 84 patients ont montré que 12 d’ entre eux (14%) présentaient toujours un retard de croissance en taille  15 percentiles dont 5 (6%) avec une perte  30 percentile plus d’ un an après l’ arrêt du traitement.
In addition, preclicinal juvenile toxicity results have demonstrated a minor, dose-related decrease in overall growth in neonatal rats dosed with ribavirin (see section 5.3).
De plus, les résultats de l’ étude préclinique de toxicité chez l’ animal juvénile ont démontré un retard de croissance globale, mineur et dose-dépendant, chez de jeunes rats recevant de la ribavirine (voir rubrique 5.3).
Therefore, the risk/ benefit of the combined use of  8 interferon alfa-2b and ribavirin should be assessed in young children prior to the initiation of therapy.
Ainsi, le rapport bénéfice/ risque de l’ utilisation combinée d’ interféron alfa-2b et ribavirine chez les jeunes enfants doit être évalué avant l’ initiation du traitement.
Physicians are advised to monitor the growth of children taking ribavirin in combination with interferon alfa-2b.
Il est recommandé aux médecins de surveiller la croissance des enfants traités par ribavirine en association avec l’ interféron alfa-2b.
There are no data on long term effects on growth and development and on sexual maturation.
Les effets à long terme sur la croissance, le développement et la maturation sexuelle ne sont pas connus.
HCV/ HIV Coinfection:
Co-infection VHC/ VIH:
Patients co-infected with HIV and receiving Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART) may be at increased risk of developing lactic acidosis.
Les patients co-infectés avec le VIH et recevant un Traitement Anti- Rétroviral Hautement Actif (HAART) peuvent présenter un risque plus élévé de développer une acidose lactique.
Caution should be used when adding IntronA and ribavirin to HAART therapy (see ribavirin SPC).
Des précautions doivent être prises lorsque la bithérapie IntronA + ribavirine est associée à un traitement HAART (voir RCP ribavirine).
Patients treated with IntronA and ribavirin combination therapy and zidovudine could be at increased risk of developing anaemia.
9 avec la ribavirine et par la zidovudine peuvent présenter un risque augmenté de développer une anémie.
Co-infected patients with advanced cirrhosis receiving HAART may be at increased risk of hepatic decompensation and death.
Les patients co-infectés présentant une cirrhose avancée et recevant un Traitement Anti-Rétroviral Hautement Actif (HAART) ont un risque plus élevé de décompensation hépatique et de décès.
Adding treatment with alfa interferons alone or in combination with ribavirin may increase the risk in this patient subset.
Associer un traitement par interféron alpha seul ou en bithérapie avec la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie de patients.
Concomitant chemotherapy:
Chimiothérapie associée:
Administration of IntronA in combination with other chemotherapeutic agents (e. g., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) may lead to increased risk of toxicity (severity and duration), which may be life-threatening or fatal as a result of the concomitantly administered medicinal product.
Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité du traitement associé (en intensité et en durée), mettant en jeu le pronostic vital et conduisant parfois à la mort.
The most commonly reported potentially life-threatening or fatal adverse events include mucositis, diarrhoea, neutropaenia, renal impairment, and electrolyte disturbance.
Les effets indésirables pouvant mettre en jeu la vie du patient les plus fréquemment rapportés sont les mucites, les diarrhées, les neutropénies, les atteintes rénales, les troubles électrolytiques.
Because of the risk of increased toxicity, careful adjustments of doses are required for IntronA and for the concomitant chemotherapeutic agents (see section 4.5).
En raison du risque de potentialisation de toxicité, un ajustement précis des doses d’ IntronA et des agents chimiothérapeutiques associés est nécessaire (voir rubrique 4.5).
When IntronA is used with hydroxyurea, the frequency and severity of cutaneous vasculitis may be increased.
Lorsqu’ IntronA est utilisé avec l’ hydroxyurée, la fréquence et la sévérité des vascularites cutanées peuvent être augmentées.
Dental and periodontal disorders:
Affections dentaires et parodontales:
Dental and periodontal disorders, which may lead to loss of teeth, have been reported in patients receiving IntronA and ribavirin combination therapy.
Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine.
In addition, dry mouth could have a damaging effect on teeth and mucous membranes of the mouth during long-term treatment with the combination of IntronA and ribavirin.
De plus, lors d’ un traitement à long terme par IntronA en association avec la ribavirine, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale.
Patients should brush their teeth thoroughly twice daily and have regular dental examinations.
Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières.
In addition some patients may experience vomiting.
De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements.
If this reaction occurs, they should be advised to rinse out their mouth thoroughly afterwards.
Dans ce cas, il doit leur être ensuite conseillé de se rincer soigneusement la bouche.
Laboratory Tests:
Tests de laboratoire:
Standard haematological tests and blood chemistries (complete blood count and differential, platelet count, electrolytes, liver enzymes, serum protein, serum bilirubin and serum creatinine) are to be conducted in all patients prior to and periodically during systemic treatment with IntronA.
Des tests hématologiques et biochimiques standards sanguins (numération formule sanguine, plaquettes, électrolytes, enzymes hépatiques, protéines sériques, bilirubine sérique et créatinine sérique) doivent être réalisés chez tous les patients avant et périodiquement durant tout traitement systémique par IntronA.
During treatment for hepatitis B or C the recommended testing schedule is at weeks 1, 2, 4, 8, 12, 16, and every other month, thereafter, throughout treatment.
Durant le traitement pour hépatite chronique B ou C, la périodicité recommandée des tests est la suivante: semaines 1, 2, 4, 8, 12 et 16 puis tous les deux mois jusqu’ à la fin du traitement.
If ALT flares during IntronA therapy to greater than or equal to 2 times baseline, IntronA therapy may be continued unless signs and symptoms of liver failure are observed.
Si lors du traitement par IntronA, le taux d’ ALT dépasse ou égale 2 fois sa valeur de base, le traitement par IntronA pourra être poursuivi à moins que les signes et symptômes d’ une insuffisance hépatique ne soient observés.
During ALT flare, liver function tests:
Lors d’ un pic des ALT, les tests hépatiques suivants doivent être effectués à deux semaines d’ intervalle:
ALT, prothrombin time, alkaline phosphatase, albumin and bilirubin must be monitored at two-week intervals.
ALT, taux de prothrombine, phosphatases alcalines, albumine et bilirubine.
In patients treated for malignant melanoma, liver function and white blood cell (WBC) count and differential must be monitored weekly during the induction phase of therapy and monthly during the maintenance phase of therapy.
Chez les patients traités pour un mélanome malin, les tests de la fonction hépatique et la numération formule sanguine (NFS) doivent être effectués une fois par semaine pendant la phase d’ induction et mensuellement pendant la phase de maintenance.
Effect on fertility:
Effet sur la fécondité:
Interferon may impair fertility (see section 4.6 and section 5.3).
L’ interféron peut perturber la fécondité (voir rubriques 4.6 et 5.3).
Narcotics, hypnotics or sedatives must be administered with caution when used concomitantly with IntronA.
Les narcotiques, hypnotiques et sédatifs ne doivent être administrés avec l’ IntronA qu’ avec précaution.
Interactions between IntronA and other medicinal products have not been fully evaluated.
Les interactions entre IntronA et les autres médicaments n’ ont pas été complètement évaluées.
Caution must be exercised when administering IntronA in combination with other potentially myelosuppressive agents.
Des précautions doivent être prises lors de l’ administration d’ IntronA en association avec des produits potentiellement myélosuppresseurs.
 9 Interferons may affect the oxidative metabolic process.
Les interférons peuvent affecter le métabolisme oxydatif.
This must be considered during concomitant therapy with medicinal products metabolised by this route, such as the xanthine derivatives theophylline or aminophylline.
Il faut envisager cet effet lors d’ un traitement concomitant avec des médicaments métabolisés par cette voie, tels les dérivés des xanthines
During concomitant therapy with xanthine agents, serum theophylline levels must be monitored and dosage adjusted if necessary.
Lors d’ un traitement concomitant avec des dérivés des xanthines, les taux sériques de théophylline doivent être contrôlés et la dose adaptée si nécessaire.
Pulmonary infiltrates, pneumonitis, and pneumonia, occasionally resulting in fatality, have been observed rarely in interferon alpha treated patients, including those treated with IntronA.
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha, y compris ceux traités par IntronA.
These symptoms have been reported more frequently when shosaikoto, a Chinese herbal medicine, is administered concomitantly with interferon alpha (see section 4.4).
Ces symptômes ont été rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en même temps que l’ interféron alpha (voir rubrique 4.4).
Administration of IntronA in combination with other chemotherapeutic agents (e. g., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) may lead to increased risk of toxicity (severity and duration) (see section 4.4).
Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité (en intensité et en durée) (voir rubrique 4.4).
(Also see ribavirin SPC if IntronA is to be administered in combination with ribavirin in patients with chronic hepatitis C).
(Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d’ hépatite C chronique).
Women of childbearing potential have to use effective contraception during treatment.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
IntronA must be used with caution in fertile men.
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles.
Decreased serum estradiol and progesterone concentrations have been reported in women treated with human leukocyte interferon.
Des concentrations sériques diminuées en estradiol et progestérone ont été rapportées chez des femmes traitées avec un interféron leucocytaire humain.
There are no adequate data from the use of interferon alfa-2b in pregnant women.
Il n’ existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’ utilisation d’ interféron alfa-2b chez la femme enceinte.
IntronA is to be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
IntronA ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœ tus.
It is not known whether the components of this medicinal product are excreted in human milk.
On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel.
Because of the potential for adverse reactions in nursing infants, nursing should be discontinued prior to initiation of treatment.
En raison du risque potentiel d’ effets indésirables chez le nourrisson, l’ allaitement devrait être interrompu avant l’ initiation du traitement.
Ribavirin causes serious birth defects when administered during pregnancy.
La ribavirine administrée au cours de la grossesse provoque de sérieuses déficiences sur l’ enfant à naître.
Ribavirin therapy is contraindicated in women who are pregnant.
La ribavirine est contre-indiquée chez les patientes enceintes.
Extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients or in partners of male patients taking IntronA in combination with ribavirin.
Toutes les précautions doivent être prises afin d’ éviter la survenue d’ une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par IntronA en association avec la ribavirine.
Females of childbearing potential and their partners must each use an effective contraceptive during treatment and for 4 months after treatment has been concluded.
Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt.
Male patients and their female partners must each use an effective contraceptive during treatment and for 7 months after treatment has been concluded (see ribavirin SPC).
Les patients et leurs partenaires féminines doivent chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt (voir le RCP de la ribavirine).
Patients are to be advised that they may develop fatigue, somnolence, or confusion during treatment with IntronA, and therefore it is recommended that they avoid driving or operating machinery.
Les patients doivent être avertis qu’ ils peuvent présenter fatigue, somnolence, ou confusion pendant le traitement par IntronA, et par conséquent il est recommandé qu’ ils évitent de conduire ou d’ utiliser des machines.
4.8 Undesirable effects
11 4.8 Effets indésirables
See ribavirin SPC for ribavirin-related undesirable effects if IntronA is to be administered in combination with ribavirin in patients with chronic hepatitis C.
Se reporter au RCP de la ribavirine pour les effets indésirables propres à la ribavirine si IntronA est administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d’ hépatite C chronique.
In clinical trials conducted in a broad range of indications and at a wide range of doses (from 6 MIU/ m2/ week in hairy cell leukaemia up to 100 MIU/ m2/ week in melanoma), the most commonly reported undesirable effects were fever, fatigue, headache and myalgia.
Lors des études cliniques conduites dans de nombreuses indications et sur un intervalle de doses très large (de 6 MUI/ m²/ semaine pour la leucémie à tricholeucocytes à 100 MUI/ m²/ semaine pour le mélanome), les effets indésirables les plus couramment rapportés étaient la fièvre, la fatigue, les céphalées et les myalgies.
Fever and fatigue were often reversible within 72 hours of interruption or cessation of treatment.
La fièvre et la fatigue étaient fréquemment réversibles dans les 72 heures suivant l’ interruption ou l’ arrêt du traitement.
In clinical trials conducted in the hepatitis C population, patients were treated with IntronA alone or in combination with ribavirin for one year.
Dans les études cliniques conduites dans la population atteinte d’ hépatite C, les patients étaient traités par IntronA seul ou en association avec la ribavirine pendant un an.
All patients in these trials received 3 MIU of IntronA three times a week.
Tous les patients dans ces essais recevaient 3 MUI d’ IntronA trois fois par semaine.
In Table 1 the frequency of patients reporting (treatment related) undesirable effects is
La fréquence des effets indésirables (liés au traitement) rapportés au cours des études cliniques réalisées chez le patient naïf traité pendant un an est présentée dans le Tableau 1.
 10 presented from clinical trials in naïve patients treated for one year.
La sévérité était généralement faible à modérée.
The adverse reactions listed in Table 1 are based on experience from clinical trials and post- marketing.
Les effets indésirables rapportés après la mise sur le marché sont également décrits dans le Tableau 1 ci-dessous.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rarely (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rarely (< 1/ 10,000); not known.
Au sein des systèmes d’ organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en définissant les catégories suivantes: très fréquent ( 1/ 10); fréquent ( 1/ 100, < 1/ 10); peu fréquent ( 1/ 1 000, < 1/ 100); rare ( 1/ 10 000, < 1/ 1 000); très rare (< 1/ 10 000); fréquence indéterminée.
Adverse reactions reported during clinical trials or following the marketing use of IntronA alone or in combination with ribavirin System Organ Class Infections and infestations
Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques ou après la mise sur le marché d’ IntronA seul ou en association avec la ribavirine Systèmes d’ organes Infections et infestations Très fréquent:
Very common:
Fréquent:
Pharyngitis*, infection viral* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistance), rhinitis Bacterial infection Pneumonia§, sepsis
Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent:
Common:
Très rare:
Immune system disorders§
Affections du système immunitaire Très rare:
Endocrine disorders
Affections endocriniennes Fréquent:
Metabolism and nutrition disorders
Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent:
Anorexia Hypocalcaemia, dehydration, hyperuricemia, thirst Hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia§, increased appetite
§
Very common:
Effets indésirables Pharyngite*, infection virale* Bronchite, sinusite, herpes simplex (résistance), rhinite Infection bactérienne Pneumonie§, sepsis Leucopénie Thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie Aplasie médullaire Erythroblastopénie, purpura thrombopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique Sarcoïdose, exacerbation de sarcoïdose Lupus érythémateux disséminé, vascularite, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), syndrome de Vogt- Koyanagi-Harada§, réactions d’ hypersensibilité aiguë incluant urticaire, angio-œ dème, bronchoconstriction, anaphylaxie§ Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabètes, aggravation de diabètes Anorexie Hypocalcémie, déshydratation, hyperuricémie, soif Hyperglycémie, hypertriglycéridémie§, augmentation de l’ appétit
Depression, insomnia, anxiety, emotional lability*, agitation, nervousness
12 Affections psychiatriques§ Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle*, Très fréquent: agitation, nervosité Confusion, trouble du sommeil, baisse de la libido Fréquent:
Common:
Idées suicidaires Rare:
Very rarely:
Suicide, tentatives de suicide, comportement agressif Très rare:
Confusion, sleep disorder, libido decreased Suicide ideation Suicide, suicide attempts, aggressive behaviour (sometimes directed against others), psychosis including hallucinations
(parfois dirigé contre autrui), psychoses dont hallucinations Idéation d’ homicide, altération de l’ état mental§, manie, Fréquence indéterminée: troubles bipolaires Affections du système nerveux§ Etourdissement, céphalée, concentration altérée, sécheresse Très fréquent: buccale Tremblements, paresthésie, hypoesthésie, migraine, bouffées Fréquent: vasomotrices, somnolence, perversion du goût Neuropathie périphérique Peu fréquent:
Homicidal ideation, mental status change§, mania, bipolar disorders
Hémorragie vasculaire cérébrale, ischémie vasculaire Très rare: cérébrale, convulsions, conscience altérée, encéphalopathie Mononeuropathies, coma§ Fréquence indéterminée:
Common:
Affections oculaires Vision trouble Très fréquent:
Dizziness, headache, concentration impaired, mouth dry Tremor, paresthesia, hypoesthesia, migraine, flushing, somnolence, taste perversion
Conjonctivite, vision anormale, troubles des glandes Fréquent: lacrymales, douleur oculaire Hémorragies rétiniennes§, rétinopathies (incluant œ dème Rare: maculaire), occlusions de l’ artère ou de la veine rétinienne§, névrite optique, œ dème de la papille, perte d’ acuité visuelle ou de champ visuel, nodules cotonneux§ Affections de l’ oreille et du labyrinthe Vertige, acouphène Fréquent:
Very rarely:
Perte de l’ audition, trouble de l’ audition Très rare:
Peripheral neuropathy Cerebrovascular haemorrhage, cerbrovascular ischaemia, seizure, impaired consciousness, encephalopathy
Affections cardiaques Palpitation, tachycardie Fréquent:
Eye disorders
Cardiomyopathie Rare:
Mononeuropathies, coma§
Infarctus du myocarde, ischémie cardiaque Très rare:
Common:
Arythmie Fréquence indéterminée:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Affections vasculaires Hypertension Fréquent:
Hypertension Peripheral ischaemia, hypotension§
Ischémie périphérique, hypotension§ Très rare:
Dyspnoea*, coughing* Epistaxis, respiratory disorder, nasal congestion, rhinorrhea, cough nonproductive
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée*, toux* Très fréquent:
Stomatitis ulcerative, right upper quadrant pain, glossitis, gingivitis, constipation, loose stools
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion nasale, rhinorrhée, Fréquent: toux non productive Infiltrats pulmonaires§, pneumopathie inflammatoire§ Très rare:
Pancreatitis, ischaemic colitis, ulcerative colitis, gingival bleeding
Affections hépatobiliaires Hépatomégalie Fréquent:
Periodontal disorder NOS, dental disorder NOS§
Hépatotoxicité (même fatale) Très rare:
Skin and subcutaneous tissue disorders
Affections de la peau et du tissu sous-
Hepatomegaly Hepatotoxicity, (including fatality)
13 cutané Alopécie, prurit*, peau sèche*, rash*, sudation augmentée Très fréquent:
Alopecia, pruritus*, skin dry*, rash*, sweating increased Psoriasis (new or aggravated)§, rash maculopapular, rash erythematous, eczema, erythema, skin disorder
Psoriasis (nouveau ou aggravé)§, rash maculo-papulaire, Fréquent: rash érythémateux, eczéma, érythème, affections cutanées Syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique Très rare: toxique, érythème multiforme Affections musculo-squelettiques et systémiques Myalgie, arthralgie, douleur musculo-squelettique Très fréquent:
Common:
Arthrite Fréquent:
Myalgia, arthralgia, musculoskeletal pain Arthritis Rhabdomyolysis, myositis, leg cramps, back pain
Rhabdomyolyse, myosite, crampes dans les jambes, douleur Très rare: dorsale Affections du rein et des voies urinaires Mictions fréquentes Fréquent:
Injection site inflammation, injection site reaction*, fatigue, rigors, fever§, flu-like symptoms§, asthenia, irritability, chest pain, malaise
Trouble de la fonction rénale, insuffisance rénale, syndrome Très rare: néphrotique Affections des organes de reproduction et du sein Aménorrhée, douleur mammaire, dysménorrhée, Fréquent: ménorragie, trouble menstruel, trouble vaginal Troubles généraux et anomalies au site d’ administration Inflammation au point d’ injection, réaction au point Très fréquent: d’ injection*, fatigue, frissons, fièvre§, symptômes pseudo- grippaux§, asthénie, irritabilité, douleur thoracique, malaise Douleur au site d’ injection Fréquent:
Injection site pain Injection site necrosis, face oedema
Nécrose au site d’ injection, œ dème de la face Très rare:
* These events were only common with IntronA alone § See section 4.4
Investigations Perte de poids Très fréquent: * Ces événements ont été fréquents avec IntronA seul § Voir rubrique 4.4
These undesirable effects have also been reported with IntronA alone.
Ces effets indésirables ont également été rapportés avec IntronA seul.
The undesirable effects seen with hepatitis C are representative of those reported when IntronA is administered in other indications, with some anticipated dose-related increases in incidence.
Les effets indésirables observés dans l’ hépatite C sont représentatifs des effets rapportés lorsque IntronA est administré dans d’ autres indications, avec certaines augmentations attendues de l’ incidence en fonction de la dose.
For example, in a trial of high-dose adjuvant IntronA treatment in patients with melanoma, incidences of fatigue, fever, myalgia, neutropaenia/anaemia, anorexia, nausea and vomiting, diarrhoea, chills, flu- like symptoms, depression, alopecia, altered taste, and dizziness were greater than in the hepatitis C trials.
Par exemple, dans un essai utilisant un traitement adjuvant à forte dose d’ IntronA chez des patients atteints de mélanome, les incidences de la fatigue, de la fièvre, de la myalgie, de la neutropénie/ anémie, de l’ anorexie, de la nausée et des vomissements, de la diarrhée, des frissons, des symptômes pseudo-grippaux, de la dépression, de l’ alopécie, de l’ altération du goût, et des étourdissements ont été supérieures à celles des essais dans l’ hépatite C.
Severity also increased with high dose therapy (WHO Grade 3 and 4, in 66% and 14% of patients, respectively), in comparison with the mild to moderate severity usually associated with lower doses.
La sévérité augmentait également avec le traitement à forte dose (Grades 3 et 4 de l’ OMS, chez respectivement 66% et 14% des patients) par comparaison avec la sévérité faible à modérée habituellement associée à des doses plus faibles.
Undesirable effects were usually managed by dose adjustment.
Les effets indésirables étaient habituellement résolus par un ajustement de la dose.
Cardiovascular (CVS) adverse events, particularly arrhythmia, appeared to be correlated mostly with pre-existing CVS disease and prior therapy with cardiotoxic agents (see section 4.4).
Les effets indésirables cardio-vasculaires (CV), notamment l’ arythmie, semblent la plupart du temps être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances cardiotoxiques (voir rubrique 4.4).
Cardiomyopathy, that may be reversible upon discontinuation of interferon alpha, has been reported rarely in patients without prior evidence of cardiac disease (see section 4.4).
De rares cas de cardiomyopathie, pouvant être réversibles à l’ arrêt du traitement par interféron alfa, ont été rapportés chez des patients exempts d’ antécédents cardiaques (voir rubrique 4.4).
A wide variety of autoimmune and immune-mediated disorders have been reported with alpha interferons including thyroid disorders, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis (new or aggravated), idiopathic and thrombotic thrombocytopenic purpura, vasculitis, neuropathies including mononeuropathies (see also section 4.4).
Une grande variété de désordres auto-immuns et d’ origine immunologique ont été rapportés avec les interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies (voir aussi rubrique 4.4).
Clinically significant laboratory abnormalities, most frequently occurring at doses greater than 10 million IU daily, include reduction in granulocyte and white blood cell counts; decreases in haemoglobin level and platelet count; increases in alkaline phosphatase, LDH, serum creatinine and serum urea nitrogen levels.
14 Les anomalies biologiques ayant une importance sur le plan clinique, rencontrées surtout aux doses supérieures à 10 millions d’ UI par jour, comprennent une granulocytopénie et une leucopénie; une baisse du taux d’ hémoglobine et une thrombocytopénie; une élévation des phosphatases alcalines, de la LDH, de la créatinine sérique et du taux sanguin d’ urée.
Moderate and usually reversible pancytopenia has been reported.
Des cas de pancytopénie modérée et habituellement réversible ont été rapportés.
Increase in serum ALT/AST (SGPT/SGOT) levels have been noted as an abnormality in some non-hepatitis subjects and also in some patients with chronic hepatitis B coincident with clearance of viral DNAp.
Des taux sériques d’ ALT/ AST anormalement élevés ont été notés chez quelques patients ne souffrant pas d’ hépatite ainsi que chez quelques porteurs d’ une hépatite B chronique, parallèlement à la clairance de l’ ADNp viral.
For safety with respect to transmissible agents, see section 4.4.
Pour la sécurité relative à la transmission d’ agents, voir rubrique 4.4.
Children and adolescents – Chronic Hepatitis C In clinical trials of 118 children or adolescents 3 to 16 years of age, 6% discontinued therapy due to adverse events.
Enfants et adolescents – Hépatite C chronique Dans les études cliniques portant sur 118 enfants ou adolescents de 3 à 16 ans, 6% ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d’ effets indésirables.
In general, the adverse event profile in the limited paediatric population studied was similar to that observed in adults, although there is a paediatric specific concern regarding growth inhibition as decrease in height (mean percentile decrease of growth velocity of 9%) and weight (mean percentile decrease of 13%) percentile were observed during treatment (see section 4.4).
Un ralentissement de la croissance en taille (diminution moyenne de 9 percentiles) et du poids (diminution moyenne de 13 percentiles) a été observé au cours du traitement (voir rubrique 4.4).
Furthermore, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% vs 1%) during treatment and during the 6 month follow-up after treatment.
En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicides au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (2,4% versus 1%).
As in adult patients, children and adolescents also experienced other psychiatric adverse events (e.g., depression, emotional lability, and somnolence) (see section 4.4).
Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d’ autres effets indésirables d’ ordre psychiatrique (tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence) (voir rubrique 4.4).
In addition, injection site disorders, fever, anorexia, vomiting, and emotional lability occurred more frequently in children and adolescents compared to adult patients.
De plus, des réactions au point d’ injection, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents.
Dose modifications were required in 30% of patients, most commonly for anaemia and neutropaenia.
30% des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d’ une anémie ou d’ une neutropénie.
The adverse reactions listed in Table 2 are based on experience from paediatric clinical trials.
Les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques en pédiatrie sont décrits dans le Tableau 2 ci-dessous.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥1/10); common (≥1/100, < 1/10).
Au sein des systèmes d’ organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en définissant les catégories suivantes: très fréquent ( 1/ 10); fréquent ( 1/ 100, < 1/ 10).
Table 2 Adverse reactions very commonly and commonly reported in paediatric clinical trials  13 Very common (≥1/10) - Common (≥1/100, < 1/10) System Organ Class Infection and infestations
Tableau 2 Effets indésirables très fréquemment et fréquemment rapportés dans les études cliniques en pédiatrie Très fréquent (≥ 1/ 10) – Fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Systèmes d’ organes Infections et infestations Très fréquent:
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Fréquent:
Blood and lymphatic system disorders
Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent:
Neoplasm (unspecified)
Fréquent:
Endocrine disorders
Effets indésirables Infection virale, pharyngite Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, otite moyenne, abcès dentaire, herpes simplex, infection urinaire, vaginite, gastro-entérite Néoplasme (non spécifié) Anémie, neutropénie Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Anaemia, neutropaenia Thrombocytopaenia, lymphadenopathy
15 Affections endocriniennes Hypothyroïdie§ Très fréquent:
Common:
Hyperthyroïdie§, virilisme Fréquent:
Metabolism and nutrition disorders
Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie Très fréquent:
Hypothyroidism§, Hyperthyroidism§, virilism
Hypertriglycéridémie§, hyperuricémie, augmentation de l’ appétit Fréquent:
Anorexia Hypertriglyceridemia§, hyperuricemia, increased appetite
Affections psychiatriques§ Dépression, instabilité émotionnelle, insomnie Très fréquent:
Depression, emotional lability, insomnia Suicidal ideation, aggressive reaction, confusion, behaviour disorder, agitation, somnambulism, anxiety, nervousness, sleep disorder, abnormal dreaming, apathy
Idée suicidaire, réaction agressive, confusion, troubles du Fréquent: comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, nervosité, trouble du sommeil, rêves inhabituels, apathie Affections du système nerveux§ Céphalée, étourdissements Très fréquent:
Headache, dizziness Hyperkinesia, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, concentration impaired, somnolence
Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie, Fréquent: hyperesthésie, concentration altérée, somnolence Affections oculaires Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trouble des glandes Fréquent: lacrymales Affections vasculaires Maladie de Raynaud, bouffées vasomotrices, pâleur Fréquent:
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal irritation, rhinorrhea, sneezing
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation Fréquent: nasale, rhinorrhée, éternuements Affections gastro-intestinales Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale Très fréquent:
Diarrhoea, vomiting, nausea, abdominal pain Mouth ulceration, stomatitis ulcerative, stomatitis, right upper quadrant pain, dyspepsia, glossitis, gastroesophogeal reflux, rectal disorder, gastrointestinal disorder, constipation, loose stools, toothache, tooth disorder
Ulcération de la bouche, stomatite ulcéreuse, stomatite, douleur dans Fréquent: la partie supérieure droite de l’ abdomen, dyspepsie, glossite, reflux gastro-œ sophagien, troubles rectaux, troubles gastro-intestinaux, constipation, selles molles, douleur dentaire, troubles dentaires Affections hépatobiliaires Fonction hépatique anormale Fréquent:
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie, rash Très fréquent:
Alopecia, rash Photosensitivity reaction, maculopapular rash, eczema, acne, skin disorder, nail disorder, skin discolouration, pruritus, dry skin, erythema, bruise, sweating increased
Réaction de photosensibilité, rash maculo-papulaire, eczéma, acné, Fréquent: affections cutanées, problème au niveau de l’ ongle, décoloration de la peau, prurit, peau sèche, érythème, contusion, sudation augmentée Affections musculo- squelettiques et systémiques Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique, myalgie Très fréquent:
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder Male: testicular pain
Affections du rein et des voies urinaires Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire Fréquent Affections des organes de reproduction et du sein Femme: aménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, troubles Fréquent: vaginaux Homme: douleur testiculaire
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever§, influenza-like symptoms§, malaise, irritability
16 Troubles généraux et anomalies au site d’ administration Inflammation au point d’ injection, réaction au point d’ injection, Très fréquent: fatigue, frissons, fièvre§, symptômes pseudo-grippaux§, malaise, irritabilité Douleur thoracique, asthénie, œ dème, douleur au point d’ injection Fréquent:
Growth rate decrease (height and/or weight decrease for age)§
Investigations Retard de croissance (diminution de la taille et/ ou du poids rapportée Très fréquent: à l’ âge)§ Lésions et intoxications Lacération cutanée Fréquent: § Voir rubrique 4.4
No case of overdose has been reported that has led to acute clinical manifestations.
Aucun cas de surdosage ayant conduit à des manifestations cliniques aiguës n’ a été rapporté.
However, as for any pharmacologically active compound, symptomatic treatment with frequent monitoring of vital signs and close observation of the patient is indicated.
Cependant, comme pour tout composé pharmacologiquement actif, une surveillance étroite du patient avec un traitement symptomatique et un contrôle des signes vitaux sont indiqués.
Immunostimulants, cytokines and immunomodulators, interferons, interferon alfa-2b, ATC code:
Immunostimulants, cytokines et immunomodulateurs, interférons, interféron alfa-2b, code ATC:
IntronA is a sterile, stable, formulation of highly purified interferon alfa-2b produced by recombinant DNA techniques.
IntronA est une forme stérile, stable d’ interféron alfa-2b hautement purifié, obtenu par les techniques de l’ ADN recombinant.
Recombinant interferon alfa-2b is a water-soluble protein with a molecular weight of approximately 19,300 daltons.
L’ interféron alfa-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un poids moléculaire d’ environ 19.300 daltons.
It is obtained from a clone of E. coli, which harbours a genetically engineered plasmid hybrid encompassing an interferon alfa-2b gene from human leukocytes.
Il est obtenu à partir d’ un clone d’ E. coli qui abrite un plasmide hybridé par génie génétique renfermant un gène d’ interféron alfa-2b humain leucocytaire.
The activity of IntronA is expressed in terms of IU, with 1 mg of recombinant interferon alfa-2b protein corresponding to 2.6 x l08 IU.
L’ activité d’ IntronA est exprimée en "Unités Internationales" (UI), 1 mg d’ interféron alfa-2b recombinant correspondant à 2,6 x 108 UI.
International Units are determined by comparison of the activity of the recombinant interferon alfa-2b with the activity of the international reference preparation of human leukocyte interferon established by the World Health Organisation.
Les Unités Internationales sont déterminées par comparaison entre l’ activité de l’ interféron alfa-2b recombinant et celle de la préparation de référence internationale d’ interféron leucocytaire humain établie par l’ Organisation Mondiale de la Santé.
The interferons are a family of small protein molecules with molecular weights of approximately 15,000 to 21,000 daltons.
Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d’ un poids moléculaire d’ environ 15 000 à 21 000 daltons.
They are produced and secreted by cells in response to viral infections or various synthetic and biological inducers.
Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques.
Three major classes of interferons have been identified: alpha, beta and gamma.
Trois classes majeures d’ interférons ont été identifiées: alpha, bêta et gamma.
These three main classes are themselves not homogeneous and may contain several different molecular species of interferon.
Ces trois classes principales ne sont pas elles-mêmes homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différentes d’ interféron.
More than 14 genetically distinct human alpha interferons have been identified.
Plus de 14 interférons alpha humains génétiquement différents ont été identifiés.
IntronA has been classified as recombinant interferon alfa-2b.
IntronA a été classé comme interféron alfa-2b recombinant.
Interferons exert their cellular activities by binding to specific membrane receptors on the cell surface.
Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire.
Human interferon receptors, as isolated from human lymphoblastoid (Daudi) cells, appear to be highly asymmetric proteins.
Les récepteurs de l’ interféron humain, isolés de lymphoblastes humains (Daudi), se révèlent être des protéines hautement asymétriques.
They exhibit selectivity for human but not murine interferons, suggesting species specificity.
Ils font preuve de sélectivité pour les interférons humains, mais pas pour les interférons murins ce qui suggère une spécificité d’ espèce.
Studies with other interferons have demonstrated species specificity.
Des études effectuées avec d’ autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d’ espèce.
However, certain monkey species, eg, rhesus monkeys, are susceptible to pharmacodynamic stimulation upon exposure to human type 1 interferons.
Cependant, certaines espèces de singes comme le singe rhésus, sont sensibles à une stimulation pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1.
 15 The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex sequence of intracellular events that include the induction of certain enzymes.
Les résultats de plusieurs études suggèrent qu’ une fois fixé à la membrane cellulaire, l’ interféron déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l’ induction de certaines 17 enzymes.
It is thought that this process, at least in part, is responsible for the various cellular responses to interferon, including inhibition of virus replication in virus-infected cells, suppression of cell proliferation and such immunomodulating activities as enhancement of the phagocytic activity of macrophages and augmentation of the specific cytotoxicity of lymphocytes for target cells.
On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l’ interféron, telles que l’ inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme l’ augmentation de l’ activité phagocytaire des macrophages et l’ augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles.
Any or all of these activities may contribute to interferon's therapeutic effects.
Ces activités, dans leur ensemble ou individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de l’ interféron.
Recombinant interferon alfa-2b has exhibited antiproliferative effects in studies employing both animal and human cell culture systems as well as human tumour xenografts in animals.
L’ interféron alfa-2b recombinant a fait preuve d’ effets anti-prolifératifs dans des études utilisant à la fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs humaines chez l’ animal.
It has demonstrated significant immunomodulatory activity in vitro.
Le produit a également révélé une activité immunomodulatrice significative in vitro.
Recombinant interferon alfa-2b also inhibits viral replication in vitro and in vivo.
L’ interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo.
Although the exact antiviral mode of action of recombinant interferon alfa-2b is unknown, it appears to alter the host cell metabolism.
Bien que le mode d’ action antiviral exact de l’ interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble modifier le métabolisme de la cellule hôte.
This action inhibits viral replication or if replication occurs, the progeny virions are unable to leave the cell.
Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle -ci se produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.
Chronic hepatitis B:
Hépatite B chronique:
Current clinical experience in patients who remain on interferon alfa-2b for 4 to 6 months indicates that therapy can produce clearance of serum HBV-DNA.
L’ expérience clinique actuelle chez des patients qui restent sous interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois indique que le traitement peut produire une clairance de l’ ADN-VHB sérique.
An improvement in liver histology has been observed.
Une amélioration de l’ histologie hépatique a été observée.
In adult patients with loss of HBeAg and HBV-DNA, a significant reduction in morbidity and mortality has been observed.
Chez les patients adultes possédant une perte de l’ Ag Hbe et de l’ ADN-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.
Interferon alfa-2b (6 MIU/m2 3 times a week for 6 months) has been given to children with chronic active hepatitis B.
L’ interféron alfa-2b (6 MUI/ m² 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints d’ hépatite B chronique active.
Because of a methodological flaw, efficacy could not be demonstrated.
En raison d’ une imperfection méthodologique, l’ efficacité n’ a pu être démontrée.
Moreover children treated with interferon alfa-2b experienced a reduced rate of growth and some cases of depression were observed.
Cependant les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance diminuée et certains cas de dépression ont été observés.
Chronic hepatitis C:
Hépatite C chronique:
In adult patients receiving interferon in combination with ribavirin, the achieved sustained response rate is 47%.
Chez les patients adultes recevant de l’ interféron en association avec la ribavirine, le taux de réponse prolongée est de 47%.
Superior efficacy has been demonstrated with the combination of pegylated interferon with ribavirin (sustained response rate of 61% achieved in a study performed in naïve patients with a ribavirin dose > 10.6 mg/kg, p < 0.01).
L’ association d’ interféron pégylé et de ribavirine a montré une efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61% chez les patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
IntronA alone or in combination with ribavirin has been studied in 4 randomised Phase III clinical trials in 2,552 interferon-naïve patients with chronic hepatitis C.
IntronA seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 études cliniques randomisées de Phase III chez 2.552 patients naïfs à l’ interféron atteints d’ une hépatite C chronique.
The trials compared the efficacy of IntronA used alone or in combination with ribavirin.
Les études comparaient l’ efficacité de l’ IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine.
Efficacy was defined as sustained virologic response, 6 months after the end of treatment.
L’ efficacité était définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement.
Eligible patients for these trials had chronic hepatitis C confirmed by a positive HCV-RNA polymerase chain reaction assay (PCR) (> 100 copies/ml), a liver biopsy consistent with a histologic diagnosis of chronic hepatitis with no other cause for the chronic hepatitis, and abnormal serum ALT.
Les patients éligibles pour ces études avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage “ HCV-ARN polymerase chain reaction ” (PCR) positif (> 100 copies/ ml), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d’ hépatite chronique sans autre cause d’ hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.
IntronA was administered at a dose of 3 MIU 3 times a week as monotherapy or in combination with ribavirin.
IntronA a été administré à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine en monothérapie ou en association avec la ribavirine.