qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
3 Myocardial Ischaemia The available data indicate that treatment with rosiglitazone may be associated with an increased risk of myocardial ischaemic events (see section 4.8).
Ischémie myocardique Les données disponibles indiquent que le traitement avec la rosiglitazone pourrait être associé à une augmentation du risque d’ ischémie myocardique (voir rubrique 4.8).
In view of the potential for development of heart failure in these patients, rosiglitazone should therefore not be initiated in patients having an acute coronary event and it should be discontinued during the acute phase (see section 4.3).
En raison de la possibilité de développement d’ une insuffisance cardiaque chez ces patients, la rosiglitazone ne doit pas être initiée chez les patients présentant un évènement coronarien aigu et doit être arrêtée pendant la phase aiguë (voir rubrique 4.3).
Monitoring of liver function There have been rare reports of hepatocellular dysfunction during post-marketing experience (see section 4.8).
Surveillance de la fonction hépatique De rares cas de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés pendant la période de commercialisation (voir rubrique 4.8).
There is limited experience with rosiglitazone in patients with elevated liver enzymes (ALT > 2.5X upper limit of normal).
L’ expérience clinique de l’ administration de rosiglitazone chez des patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2.5 fois la limite supérieure de la normale) est limitée.
Therefore, liver enzymes should be checked prior to the initiation of therapy with rosiglitazone in all patients and periodically thereafter based on clinical judgement.
C’ est pourquoi un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l’ instauration du traitement par rosiglitazone chez tous les patients, puis périodiquement après instauration du traitement en fonction de l’ état clinique du patient.
Therapy with rosiglitazone should not be initiated in patients with increased baseline liver enzyme levels (ALT > 2.5X upper limit of normal) or with any other evidence of liver disease.
Un traitement par rosiglitazone ne devra pas être instauré chez les patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2.5 fois la limite supérieure de la normale) ou présentant tout autre signe d'une affection hépatique.
If ALT levels are increased to > 3X upper limit of normal during rosiglitazone therapy, liver enzyme levels should be reassessed as soon as possible.
Si le taux d’ ALAT est augmenté (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) sous traitement, un nouveau contrôle devra être réalisé le plus tôt possible.
If any patient develops symptoms suggesting hepatic dysfunction, which may include unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia and/ or dark urine, liver enzymes should be checked.
Lorsqu’ un patient a des symptômes d’ origine inexpliquée, suggérant un trouble hépatique (nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, perte d’ appétit et/ ou urines foncées), les enzymes hépatiques devront être contrôlées.
The decision whether to continue the patient on therapy with rosiglitazone should be guided by clinical judgement pending laboratory evaluations.
Dans l’ attente des résultats, la décision de maintenir le patient sous traitement par rosiglitazone reposera sur l’ évaluation clinique.
Weight gain In clinical trials with rosiglitazone there was evidence of dose-related weight gain, which was greater when used in combination with insulin.
Prise de poids Une prise de poids dose-dépendante a été rapportée lors des essais cliniques avec la rosiglitazone.
Therefore weight should be closely monitored, given that it may be attributable to fluid retention, which may be associated with cardiac failure.
Cette prise de poids était plus importante lorsque la rosiglitazone était associée à l’ insuline. Le poids doit donc être surveillé attentivement, puisqu’ il peut être dû à une rétention hydrique, laquelle peut être associée à une insuffisance cardiaque.
In patients with low haemoglobin levels before initiating therapy, there is an increased risk of anaemia during treatment with rosiglitazone.
Le risque d’ anémie est augmenté durant le traitement par rosiglitazone chez les patients dont le taux d’ hémoglobine avant instauration du traitement est bas.
Hypoglycaemia Patients receiving rosiglitazone in combination therapy with a sulphonylurea or with insulin, may be at risk for dose-related hypoglycaemia.
4 Hypoglycémie Les patients traités par rosiglitazone en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou l’ insuline, peuvent présenter un risque d’ hypoglycémie dose-dépendante.
Increased monitoring of the patient and a reduction in the dose of the concomitant agent may be necessary.
Une surveillance accrue du patient et une diminution de la dose du médicament associé peut être nécessaire.
Triple oral therapy The use of rosiglitazone in triple oral therapy, in combination with metformin and a sulphonylurea, may be associated with increased risks for fluid retention and heart failure, as well as hypoglycaemia (see section 4.8).
Trithérapie orale L’ administration de rosiglitazone en trithérapie orale, en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant peut être associée à une augmentation du risque de rétention hydrique et d’ insuffisance cardiaque, ainsi que d’ hypoglycémie (voir rubrique 4.8).
Increased monitoring of the patient is recommended and adjustment of the dose of sulphonylurea may be necessary.
Une surveillance renforcée du patient est recommandée et une adaptation de la dose de sulfamide hypoglycémiant peut être nécessaire.
The decision to initiate triple oral therapy should include consideration of the alternative to switch the patient to insulin.
Avant d’ initier une trithérapie orale, la possibilité d’ un traitement alternatif par l’ insuline doit être envisagée.
4 Bone disorders In a long-term study an increased incidence of bone fractures (foot, hand and arm) was observed in female patients taking rosiglitazone as monotherapy (see section 4.8).
Troubles osseux Au cours d'une étude à long terme, une augmentation de l'incidence des fractures osseuses (au niveau du pied, de la main et du bras) a été observée chez les patients de sexe féminin traités par rosiglitazone en monothérapie (voir rubrique 4.8).
Others Premenopausal women have received rosiglitazone during clinical studies.
Autres Dans les études cliniques, des femmes préménopausées ont reçu de la rosiglitazone.
Although hormonal imbalance has been seen in preclinical studies (see section 5.3), no significant undesirable effects associated with menstrual disorders have been observed.
Même si un déséquilibre hormonal a été noté lors des études précliniques (voir 5.3 Données de sécurité préclinique), aucun effet indésirable significatif en relation avec des troubles menstruels n’ a été observé.
Patients should be aware of the risk of pregnancy and if a patient wishes to become pregnant or if pregnancy occurs the treatment should be discontinued (see section 4.6).
Les patientes devront être informées du risque de grossesse et lorsqu’ une patiente souhaite devenir enceinte ou devient enceinte le traitement devra être arrêté (voir rubrique 4.6).
Rosiglitazone should be used with caution in patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 ml/ min).
La rosiglitazone doit être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/ min).
Rosiglitazone should be used with caution during concomitant administration of CYP2C8 inhibitors (e. g. gemfibrozil) or inducers (e. g. rifampicin).
L’ administration concomitante de rosiglitazone et d’ inhibiteurs du CYP2C8 (tels que le gemfibrozil) ou d’ inducteurs du CYP2C8 (tels que la rifampicine) doit être réalisée avec prudence.
Rosiglitazone dose adjustment within the recommended posology or changes in diabetic treatment should be considered (see section 4.5).
Une adaptation de la dose de rosiglitazone aux posologies recommandées ou une modification du traitement du diabète doivent être envisagées (voir rubrique 4.5).
AVANDIA tablets contain lactose and therefore should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Par conséquent, ils ne doivent pas être administrés chez les patients souffrant de galactosémie congénitale, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
It cannot be excluded that other inducers (e. g. phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, St John’ s wort) may also affect rosiglitazone exposure.
Il n’ est pas exclu que d’ autres inducteurs (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis)
Clinically significant interactions with CYP2C9 substrates or inhibitors are not anticipated.
Il n’ est pas anticipé d’ interactions cliniquement significatives avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP2C9.
Concomitant administration with the oral anti-diabetic agents metformin, glibenclamide and acarbose did not result in any clinically relevant pharmacokinetic interactions with rosiglitazone.
L’ administration concomitante d’ autres antidiabétiques oraux comme la metformine, le glibenclamide et l’ acarbose n’ entraîne pas d’ interactions pharmacocinétiques significatives avec la rosiglitazone.
Moderate ingestion of alcohol with rosiglitazone has no effect on glycaemic control.
L’ ingestion modérée d’ alcool ne modifie pas le contrôle glycémique obtenu avec la rosiglitazone.
Studies in animals have
Il n’ existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’ administration de la rosiglitazone chez la femme enceinte.
5 shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).
Rosiglitazone should not be used during pregnancy.
La rosiglitazone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.
Rosiglitazone has been detected in the milk of experimental animals.
Chez l’ animal, la rosiglitazone a été détectée dans le lait.
It is not known whether breast- feeding will lead to exposure of the infant to drug.
On ne sait pas si l’ allaitement expose l’ enfant au produit.
Rosiglitazone should therefore not be used in women who are breast-feeding.
La rosiglitazone ne doit donc pas être utilisée chez la femme qui allaite.
AVANDIA has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
AVANDIA n’ a pas ou a peu d’ effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Clinical trial data
Données d’ études cliniques
Adverse reaction frequency categories assigned based on clinical trial experience may not reflect the frequency of adverse events occurring during normal clinical practice.
Les catégories de fréquences sont celles observées au cours des études cliniques, elles peuvent ne pas refléter la fréquence des effets indésirables survenant dans l’ exercice clinique quotidien.
6 Table 1.
6 Tableau 1.
The frequency of adverse reactions identified from clinical trial data
Fréquence des effets indésirables identifiés au cours des études cliniques
Frequency of adverse reaction by treatment regimen
Fréquence de l’ effet indésirable selon le traitement administré RSG RSG + MET RSG + SU RSG +MET +SU
RSG
Affections hématologiques et du système lymphatique
RSG + MET
anémie leucopénie thrombocytopénie granulocytopénie
RSG +MET +SU
Fréquent Fréquent
Common Common Common Common Common
Fréquent Fréquent Fréquent
Metabolism and nutrition disorders hypercholesterolaemia1 hypertriglyceridaemia
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Common Common Common
Fréquent Fréquent
Common Common Uncommon
Fréquent Fréquent
Nervous system disorders dizziness* headache*
Affection du système nerveux
cardiac failure2
insuffisance cardiaque2
cardiac ischaemia3*
Ischémie cardiaque3 *
Musculoskeletal and connective tissue disorders bone fractures myalgia*
fractures osseuses4 myalgie*
General disorders and administration site conditions oedema
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration
Common Common Very common Very common
Fréquent Fréquent
RSG - Rosiglitazone monotherapy; RSG + MET - Rosiglitazone with metformin; RSG + SU - Rosiglitazone with sulphonylurea; RSG + MET + SU - Rosiglitazone with metformin and sulphonylurea
RSG - Rosiglitazone en monothérapie; RSG + MET - Rosiglitazone associée à la metformine; RSG + SU - Rosiglitazone associée à un sulfamide hypoglycémiant; RSG + MET + SU - Rosiglitazone associée à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant
*The frequency category for the background incidence of these events, as taken from placebo group data from clinical trials, is'common '.
* Ces effets indésirables étaient notés « Fréquents » dans le groupe placebo des études cliniques.
1 Hypercholesterolaemia was reported in up to 5.3% of patients treated with rosiglitazone (monotherapy, dual or triple oral therapy).
1 Une hypercholestérolémie a été rapportée jusqu’ à chez 5.3% des patients traités par rosiglitazone (en monothérapie, bithérapie ou trithérapie orale).
The elevated total cholesterol levels were associated with increase in both LDLc and HDLc, but the ratio of total cholesterol: HDLc was unchanged or improved in long term studies.
L’ augmentation du cholestérol total a comporté une augmentation des fractions LDLc et HDLc, mais le rapport cholesterol total/ HDLc est resté stable ou s’ est amélioré dans les études à long terme.
2 An increased incidence of heart failure has been observed when rosiglitazone was added to treatment regimens with a sulphonylurea (either as dual or triple therapy), and appeared higher with 8 mg rosiglitazone compared to 4 mg rosiglitazone (total daily dose).
7 qu’ avec une posologie de 4 mg de rosiglitazone (dose totale journalière).
The incidence of heart failure on triple oral therapy was 1.4% in the main double blind study, compared to 0.4% for metformin plus 7 sulphonylurea dual therapy.
L’ incidence de l’ insuffisance cardiaque en trithérapie orale était de 1.4% dans la principale étude en double aveugle comparé à 0,4% pour l’ association metformine et sulfamide hypoglycémiant.
Moreover in patients with congestive heart failure NYHA class I-II, a placebo-controlled one-year trial demonstrated worsening or possible worsening of heart failure in 6.4% of patients treated with rosiglitazone, compared with 3.5% on placebo.
De plus, chez des patients avec une insuffisance cardiaque congestive de classe I-II une étude contrôlée contre placebo d’ une durée de 1 an a montré une aggravation ou une possible aggravation de l’ insuffisance cardiaque chez 6,4% des patients traités avec la rosiglitazone, contre 3,5% sous placebo.
In a large observational study where patients were well-matched at baseline, the incidence of the composite endpoint myocardial infarction and coronary revascularization was 17.46 events per 1000 person years for rosiglitazone containing regimens and 17.57 events per 1000 person years for other anti-diabetic agents [Hazard ratio 0.93 (95% confidence interval 0.80 - 1.10)].
Une étude observationnelle large où la population de patients était bien distribuée à l’ entrée dans l’ étude a montré que incidence du critère composite infarctus du myocarde et revascularisation coronaire était de 17,46 événements pour 1000 personnes-année pour les traitements médicamenteux incluant la rosiglitazone et de 17,57 événements pour 1000 personnes-année pour les autres antidiabétiques [Hazard ratio 0,93 (intervalle de confiance à 95% 0,8 -1,10)].
In double-blind clinical trials with rosiglitazone the incidence of elevations of ALT greater than three times the upper limit of normal was equal to placebo (0.2%) and less than that of the active comparators (0.5% metformin/ sulphonylureas).
Dans les essais cliniques en double-aveugle avec la rosiglitazone, l’ incidence d’ une élévation des ALAT 3 fois supérieure à la valeur haute de la normale était similaire au placebo (0,2%) et inférieure à celle observée avec les comparateurs (0,5% metformine/ sulfonylurée).
The incidence of all adverse events relating to liver and biliary systems was < 1.5% in any treatment group and similar to placebo.
L’ incidence de tous les effets indésirables en relation avec les systèmes hépatique ou biliaire était inférieure à 1,5% dans les groupes sous traitement et comparable au placebo.
Post-marketing data In addition to the adverse reactions identified from clinical trial data, the adverse reactions presented in Table 2 have been identified in post approval use of rosiglitazone.
En complément des effets indésirables identifiés au cours des études cliniques, les effets indésirables présentés dans le tableau 2 ont été identifiés après mise sur le marché de la rosiglitazone.
Frequencies are defined as: rare ≥ 1/ 10,000, < 1/ 1000 and very rare < 1/ 10,000 including isolated reports.
Les fréquences sont définies comme suit: rare ≥ 1/ 10.000, < 1/ 1000; et très rare < 1/ 10.000 incluant des notifications isolées.
8 Table 2.
8 Tableau 2:
The frequency of adverse reactions identified from post-marketing data
Fréquences des effets indésirables identifiés après commercialisation de la rosiglitazone
Immune system disorders (see Skin and subcutaneous tissue disorders) anaphylactic reaction
Troubles du système immunitaire (voir affections de la peau et du tissu sous-cutané)
Cardiac disorders congestive heart failure/ pulmonary oedema
insuffisance cardiaque congestive/œ dème pulmonaire
Skin and subcutaneous tissue disorders (see Immune system disorders) angioedema skin reactions (e. g. urticaria, pruritus, rash) 5
Affections de la peau et du tissu sous-cutané (voir troubles du système immunitaire) 5
Rare cases of elevated liver enzymes and hepatocellular dysfunction have been reported.
De rares cas d’ élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés.
Limited data are available with regard to overdose in humans.
Peu de données sont disponibles concernant le surdosage chez l’ homme.
In clinical studies in volunteers rosiglitazone has been administered at single oral doses of up to 20 mg and was well tolerated.
Lors des études cliniques chez le volontaire sain, la rosiglitazone administrée en dose unique jusqu’ à 20 mg a été bien tolérée.
In the event of an overdose, it is recommended that appropriate supportive treatment should be initiated, as dictated by the patient's clinical status.
En cas de surdosage, un traitement adapté à l’ état clinique du patient doit être instauré.
Rosiglitazone is highly protein bound and is not cleared by haemodialysis.
La rosiglitazone est fortement liée aux protéines et n’ est pas éliminée par hémodialyse.
Pharmacotherapeutic group: oral blood glucose lowering drugs, thiazolidinediones, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: antidiabetiques oraux; thiazolinediones; code ATC:
Rosiglitazone is a selective agonist at the PPARγ (peroxisomal proliferator activated receptor gamma) nuclear receptor and is a member of the thiazolidinedione class of anti-diabetic agents.
La rosiglitazone est un agoniste sélectif des récepteurs nucléaires PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) et est un agent antidiabétique de la classe des thiazolidinediones.
It reduces glycaemia by reducing insulin resistance at adipose tissue, skeletal muscle and liver.
Elle réduit la glycémie en réduisant l’ insulino-résistance, au niveau du tissu adipeux, du muscle squelettique et du foie.
Preclinical data The antihyperglycaemic activity of rosiglitazone has been demonstrated in a number of animal models of type 2 diabetes.
Données précliniques L’ activité antihyperglycémique de la rosiglitazone a été démontrée dans plusieurs modèles animaux de diabète de type 2.
The major metabolite (para-hydroxy-sulphate) with high affinity to the soluble human PPARγ, exhibited relatively high potency in a glucose tolerance assay in obese mouse.
Le principal métabolite (para-hydroxy-sulfate) ayant une haute affinité pour le récepteur PPARγ soluble
9 Clinical trials data The glucose lowering effects observed with rosiglitazone are gradual in onset with near maximal reductions in fasting plasma glucose (FPG) evident following approximately 8 weeks of therapy.
Données cliniques L’ abaissement de la glycémie débute progressivement, une diminution maximale de la glycémie a jeun est obtenue après environ 8 semaines de traitement.
The improved glycaemic control is associated with reductions in both fasting and post-prandial glucose.
L’ amélioration du contrôle glycémique s’ accompagne d’ une diminution à la fois de la glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale.
In mechanistic studies, the weight increase was predominantly shown to be due to increased subcutaneous fat with decreased visceral and intra-hepatic fat.
Des études mécanistiques ont montré que la prise de poids était due essentiellement à une augmentation de la graisse sous- cutanée avec une diminution des graisses viscérale et intra-hépatique.
Consistent with the mechanism of action, rosiglitazone reduced insulin resistance and improved pancreatic ß-cell function.
En relation avec son mécanisme d’ action, la rosiglitazone réduit l’ insulinorésitance et améliore la fonction cellulaire β pancréatique.
As a consequence of different but complementary mechanisms of action, dual oral therapy of rosiglitazone with a sulphonylurea or metformin resulted in additive effects on glycaemic control in type 2 diabetic patients.
La bithérapie orale de la rosiglitazone avec un sulfamide hypoglycémiant ou avec la metformine a un effet synergique sur le contrôle glycémique des patients atteints de diabète de type 2, en raison de mécansims d’ action différents mais complémentaires.
At 18 months, in an ongoing long term comparator study, rosiglitazone in dual oral therapy with metformin or a sulphonylurea was non-inferior to the combination of sulphonylurea plus metformin for lowering HbA1c.
Dans une étude long-terme comparative toujours en cours, la rosiglitazone en bithérapie orale avec la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant a été non inférieure à l’ association de metformine + sulfamide sur la diminution de l’ HbA1c à 18 mois.
Improvement in HbA1c from baseline achieved statistical significance only in the metformin group.
Une étude clinique contrôlée (roziglitazone jusqu’ à 8 mg par jour versus metformine jusqu’ à 2000 mg par jour), de 24 semaines réalisée chez 197 enfants (âgés de 10 à 17 ans) atteints d’ un diabète de type 2, a mis en évidence une diminution statistiquement significative du taux de l’ hémoglobine A1c par rapport aux valeurs initiales, uniquement dans le groupe metformine.
Following rosiglitazone treatment, there were no new safety concerns noted in children compared to adult patients with type 2 diabetes mellitus.
Aucun nouveau signal n’ a été mis en évidence chez l’ enfant diabétique de type 2 par rapport à l’ adulte.
No long-term efficacy and safety data are available in paediatric patients.
Il n’ existe pas, de donnée d’ efficacité et de tolérance à long terme dans la population pédiatrique.
There are no studies completed assessing long-term cardiovascular outcome in patients receiving rosiglitazone.
Les résultats d’ étude évaluant le devenir cardiovasculaire à long terme des patients traités par rosiglitazone ne sont pas disponibles.
Absorption Absolute bioavailability of rosiglitazone following both a 4 and an 8 mg oral dose is approximately 99%.
Absorption La biodisponibilité absolue de la rosiglitazone est environ de 99% après l’ administration d’ une dose orale de 4 mg ou de 8 mg.
Rosiglitazone plasma concentrations peak at around 1 hour after dosing.
Le pic maximal de concentration plasmatique de rosiglitazone se produit environ 1 heure après la prise.
Administration of rosiglitazone with food resulted in no change in overall exposure (AUC), although a small decrease in Cmax (approximately 20% to 28%) and a delay in tmax (ca.1.75 h) were observed compared to dosing in the fasting state.
L’ administration de la rosiglitazone avec les aliments n’ entraîne pas de modification de l’ exposition totale (aire sous la courbe) bien qu’ une faible diminution de la Cmax (environ 20% à 28%) et un retard du tmax (ca 1.75 h) aient été observés en comparaison avec une administration à jeun.
Distribution The volume of distribution of rosiglitazone is approximately 14 litres in healthy volunteers.
Distribution Chez le volontaire sain, le volume de distribution de la rosiglitazone est d’ environ 14 litres.
Plasma protein binding of rosiglitazone is high (approximately 99.8%) and is not influenced by concentration or age.
La liaison aux protéines plasmatiques est importante (environ 99.8%) et n’ est pas influencée par la concentration
The protein binding of the major metabolite (para-hydroxy-sulphate) is very high (> 99.99%).
La liaison aux protéines du principal métabolite (para-hydroxy- sulfate) est très importante (> 99.99%).
The major routes of metabolism are N-demethylation and hydroxylation, followed by conjugation with sulphate and glucuronic acid.
Les voies majeures du métabolisme sont une N-déméthylation et une hydroxylation, suivies par une sulfo ou une glucuro- conjugaison.
The contribution of the major metabolite (para-hydroxy-sulphate) to the
La contribution du principal métabolite (para-hydroxy-sulfate) à l’ activité globale de la rosiglitazone n’ a pas été pleinement élucidée chez l’ homme et il n’ a pas été possible de statuer sur le rôle de ce métabolite.
However, this raises no safety concern regarding target or special populations as hepatic impairment is contraindicated and the phase III clinical studies included a considerable number of elderly patients and patients with mild to moderate renal impairment.
Cependant, ceci ne soulève pas de préoccupation particulière à prendre puisque le produit est contre-indiqué chez l’ insuffisant hépatique et que les études cliniques de phase III ont inclus un nombre important de patients âgés et de patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée.
Elimination Total plasma clearance of rosiglitazone is around 3 l/ h and the terminal elimination half-life of rosiglitazone is approximately 3 to 4 hours.
Elimination La clairance totale plasmatique de la rosiglitazone est environ de 3 l/ h et la demi-vie terminale d’ élimination de la rosiglitazone est environ de 3 à 4 heures.
No intact drug is excreted in urine or faeces.
Aucune forme inchangée du produit n’ est éliminée dans les urines ou les faeces.
The terminal half-life for radioactivity was about 130 hours indicating that elimination of metabolites is very slow.
La demi-vie terminale évaluée par radioactivité est environ de 130 h, indiquant que l’ élimination des métabolites est très lente.
Accumulation of the metabolites in plasma is expected upon repeated dosing, especially that of the major metabolite (para-hydroxy-sulphate) for which an 8-fold accumulation is anticipated.
L’ accumulation de métabolites dans le plasma est attendue lors d’ administrations répétées, notamment le métabolite principal (para- hydroxy-sulfate) peut s’ accumuler jusqu’ à 8 fois.
In the pooled population pharmacokinetic analysis, there were no marked differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone between males and females.
Populations particulières Sexe: l’ analyse des paramètres pharmacocinétiques sur l’ ensemble de la population ne montre pas de différence notable entre les hommes et les femmes.
CL/ F seemed to be independent of age, but increased with weight in the paediatric population.
Dans la population pédiatrique, la clairance realtive (CL/ F) semblait être indépendante de l’ âge, mais augmentait avec le poids.
In cirrhotic patients with moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment, unbound Cmax and AUC were 2- and 3-fold higher than in normal subjects.
Insuffisance hépatique: chez les patients présentant d’ une insuffisance hépatique modérée (Child- Pugh B) la Cmax et l’ aire sous la courbe de la fraction libre sont 2 à 3 fois plus élevées que chez les sujets normaux.
An increase in plasma volume accompanied by decrease in red cell parameters and increase in heart weight.
Les effets indésirables observés chez l’ animal qui pourraient avoir une signification clinique ont été les suivants: une augmentation du volume plasmatique avec une diminution des paramètres biologiques des hématies et une augmentation du poids du cœ ur.
Increases in liver weight, plasma ALT (dog only) and fat tissue were also observed.
Des augmentations de poids du foie, des ALAT plasmatiques (chez le chien) et des tissus adipeux ont été également observées.
11 In an animal model for familial adenomatous polyposis (FAP), treatment with rosiglitazone at 200 times the pharmacologically active dose increased tumour multiplicity in the colon.
Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale (PAF), le traitement par rosiglitazone, à une dose 200 fois la dose pharmacologique active, a provoqué une augmentation de la multiplication tumorale au niveau du colon.
Tablet core:
Comprimé:
Sodium starch glycollate (Type A) hypromellose microcrystalline cellulose lactose monohydrate magnesium stearate.
Carboxyméthylamidon sodique (type A) Hypromellose Cellulose microcristalline Lactose monohydraté Stéarate de magnésium.
Hypromellose 6cP Titanium dioxide E171 Macrogol 3000 Lactose monohydrate Glycerol triacetate Iron oxide red E172.
Pelliculage (Opadry rose OY-L-24802) Hypromellose 6cP, Dioxyde de titane E171, Macrogol 3000, Lactose monohydraté, Triacétate de glycérol, Oxyde de fer rouge E172.
Opaque blister packs (PVC/ aluminium).
Plaquette thermoformée opaque (PVC/ Aluminum).
56, 112, 168 or 180 film-coated tablets or 56 film-coated tablets, unit dose pack.
56, 112, 168 ou 180 comprimés pelliculés ou 56 comprimés pelliculés, blisters prédécoupés en doses unitaires.
11 July 2000 Date of latest renewal:
11 Juillet 2000 Date du dernier renouvellement:
11 July 2005
11 Juillet 2005
AVANDIA 4 mg film-coated tablets.
AVANDIA 4 mg comprimés pelliculés
Each tablet contains rosiglitazone maleate corresponding to 4 mg rosiglitazone.
Chaque comprimé contient 4 mg de rosiglitazone sous forme de maléate de rosiglitazone.
Excipient Contains lactose (approximately 105 mg).
Excipient Contient du lactose (environ 105 mg).
Orange film-coated tablets debossed with “ GSK” on one side and "4" on the other side.
Comprimé pelliculé Comprimés pelliculés oranges gravés « GSK » d’ un côté et « 4 » de l’ autre côté.
Rosiglitazone may be taken with or without food.
14 La rosiglitazone peut être prise à l’ occasion ou en dehors des repas.
14 Elderly (see section 4.4 Fluid retention and cardiac failure) No dose adjustment is required in the elderly.
Sujet âgé (voir rubrique 4.4 Rétention hydrique et insuffisance cardiaque) Aucune adaptation posologique n’ est nécessaire chez le sujet âgé.
− hepatic impairment
- une insuffisance hépatique.
Combination with insulin An increased incidence of cardiac failure has been observed in clinical trials when rosiglitazone is used in combination with insulin.
15 Association avec l’ insuline Une augmentation de l’ incidence de l’ insuffisance cardiaque a été observée dans les essais cliniques quand la rosiglitazone est utilisée en association à l’ insuline.
15 Myocardial Ischaemia The available data indicate that treatment with rosiglitazone may be associated with an increased risk of myocardial ischaemic events (see section 4.8).
Ischémie myocardique Les données disponibles indiquent que le traitement avec la rosiglitazone pourrait être associé à une augmentation du risque d’ ischémie myocardique (voir rubrique 4.8).
If any patient develops symptoms suggesting hepatic dysfunction, which may include unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia and/ or dark urine, liver enzymes should be checked.
Lorsqu’ un patient a des symptômes d’ origine inexpliquée, suggérant un trouble hépatique (nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, perte d’ appétit et/ ou des urines foncées), les enzymes hépatiques devront être contrôlées.
Therefore weight should be closely monitored, given that it may be attributable to fluid retention, which may be associated with cardiac failure.
Cette prise de poids était plus importante lorsque la rosiglitazone était associée à l’ insuline Le poids doit donc être surveillé attentivement, puisqu’ il peut être dû à une rétention hydrique, laquelle peut être associée à une insuffisance cardiaque.
Hypoglycaemia Patients receiving rosiglitazone in combination therapy with a sulphonylurea or with insulin, may be at risk for dose-related hypoglycaemia.
16 Hypoglycémie Les patients traités par rosiglitazone en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou l’ insuline, peuvent présenter un risque d’ hypoglycémie dose-dépendante.
16 Bone disorders In a long-term study an increased incidence of bone fractures (foot, hand and arm) was observed in female patients taking rosiglitazone as monotherapy (see section 4.8).
Troubles osseux Au cours d'une étude à long terme, une augmentation de l'incidence des fractures osseuses (au niveau du pied, de la main et du bras) a été observée chez les patients de sexe féminin traités par rosiglitazone en monothérapie (voir rubrique 4.8).
17 shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).
18 Table 1.
18 Tableau 1.
2 An increased incidence of heart failure has been observed when rosiglitazone was added to treatment regimens with a sulphonylurea (either as dual or triple therapy), and appeared higher with 8 mg rosiglitazone compared to 4 mg rosiglitazone (total daily dose).
19 qu’ avec une posologie de 4 mg de rosiglitazone (dose totale journalière).
The incidence of heart failure on triple oral therapy was 1.4% in the main double blind study, compared to 0.4% for metformin plus 19 sulphonylurea dual therapy.
L’ incidence de l’ insuffisance cardiaque en trithérapie orale était de 1.4% dans la principale étude en double aveugle comparé à 0,4% pour l’ association metformine et sulfamide hypoglycémiant.
20 Table 2.
20 Tableau 2:
Skin and subcutaneous tissue disorders (see Immune system disorders) angioedema skin reactions (e. g. urticaria, pruritis, rash) 5
Affections de la peau et du tissu sous- cutané (voir troubles du système immunitaire) 5
Rare cases of elevated liver enzymes and hepatocellular dysfunction cases a fatal outcome has been reported.
De rares cas d’ élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés.
In very rare
Dans de très rares cas, une évolution fatale a été rapportée.
In clinical studies in volunteers rosiglitazone has been administered at single oral doses of up to 20 mg and was well tolerated.
Lors des études cliniques chez le volontaire sain, la rosiglitazone administrée en dose unique jusqu’ à 20mg a été bien tolérée.
21 Clinical trials data The glucose lowering effects observed with rosiglitazone are gradual in onset with near maximal reductions in fasting plasma glucose (FPG) evident following approximately 8 weeks of therapy.
Données cliniques L’ abaissement de la glycémie débute progressivement; une diminution maximale de la glycémie a jeun est obtenue après environ 8 semaines de traitement.
As a consequence of different but complementary mechanisms of action, dual oral therapy of rosiglitazone with a sulphonylurea or metformin resulted in additive effects on glycaemic control in type 2 diabetic patients.
La bithérapie orale de la rosiglitazone avec un sulfamide hypoglycémiant ou avec la metformine a un effet synergique sur le contrôle glycémique des patients atteints de diabète de type 2, en raison de mécanismes d’ action différents mais complémentaires,
22 sulphate and glucuronic acid.
22 plasmatique ou par l’ âge du patient.
The contribution of the major metabolite (para-hydroxy-sulphate) to the overall anti-diabetic activity of rosiglitazone has not been fully elucidated in man and it cannot be ruled out that the metabolite may contribute to the activity.
La contribution du principal métabolite (para-hydroxy-sulfate) à l’ activité globale de la rosiglitazone n’ a pas été pleinement élucidée chez l’ homme et il n’ a pas été possible de statuer sur le rôle de ce métabolite.
23 In an animal model for familial adenomatous polyposis (FAP), treatment with rosiglitazone at 200 times the pharmacologically active dose increased tumour multiplicity in the colon.
Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale (PAF), le traitement par rosiglitazone, à une dose 200 fois la dose pharmacologique active, a provoqué une augmentation de la multiplication tumorale au niveau du colon.
Film coating (Opadry orange OY-L-23028):
Pelliculage (Opadry orange OY-L-23028):):
Hypromellose 6cP Titanium dioxide E171 Macrogol 3000 Purified talc Lactose monohydrate Glycerol triacetate Iron oxide red E172 Iron oxide yellow E172.
Hypromellose 6cP, Dioxyde de titane E171, Macrogol 3000, Talc purifié, Lactose monohydraté Triacétate de glycérol, Oxyde de fer jaune E172, Oxyde de fer rouge E172.
7, 28, 56, 84, 90 or 112 film-coated tablets or 56 film-coated tablets, unit dose pack.
7, 28, 56, 84, 90 ou 112 comprimés pelliculés ou 56 comprimés pelliculés, blisters prédécoupés en doses unitaires.
AVANDIA 8 mg film-coated tablets.
AVANDIA 8 mg comprimés pelliculés
Each tablet contains rosiglitazone maleate corresponding to 8 mg rosiglitazone.
Chaque comprimé contient 8 mg de rosiglitazone sous forme de maléate de rosiglitazone.
Excipient Contains lactose (approximately 209 mg).
Excipient Contient du lactose (environ 209 mg).
Red-brown film-coated tablets debossed with “ GSK” on one side and "8" on the other side.
Comprimé pelliculé Comprimés pelliculés rouge-bruns gravés « GSK » d’ un côté et « 8 » de l’ autre côté.
Rosiglitazone may be taken with or without food.
26 La rosiglitazone peut être prise à l’ occasion ou en dehors des repas.
26 Elderly (see section 4.4 Fluid retention and cardiac failure) No dose adjustment is required in the elderly.
Sujet âgé (voir rubrique 4.4 Rétention hydrique et insuffisance cardiaque) Aucune adaptation posologique n’ est nécessaire chez le sujet âgé.
Combination with insulin An increased incidence of cardiac failure has been observed in clinical trials when rosiglitazone is used in combination with insulin.
27 Association avec l’ insuline Une augmentation de l’ incidence de l’ insuffisance cardiaque a été observée dans les essais cliniques quand la rosiglitazone est utilisée en association à l’ insuline.
27 Myocardial Ischaemia The available data indicate that treatment with rosiglitazone may be associated with an increased risk of myocardial ischaemic events (see section 4.8).
Ischémie myocardique Les données disponibles indiquent que le traitement avec la rosiglitazone pourrait être associé à une augmentation du risque d’ ischémie myocardique (voir rubrique 4.8).
Hypoglycaemia Patients receiving rosiglitazone in combination therapy with a sulphonylurea or with insulin, may be at risk for dose-related hypoglycaemia.
28 Hypoglycémie Les patients traités par rosiglitazone en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou l’ insuline, peuvent présenter un risque d’ hypoglycémie dose-dépendante.
28 Bone disorders In a long-term study an increased incidence of bone fractures (foot, hand and arm) was observed in female patients taking rosiglitazone as monotherapy (see section 4.8).
Troubles osseux Au cours d'une étude à long terme, une augmentation de l'incidence des fractures osseuses (au niveau du pied, de la main et du bras) a été observée chez les patients de sexe féminin traités par rosiglitazone en monothérapie (voir rubrique 4.8).
29 shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).
30 Table 1.
30 Tableau 1.
2 An increased incidence of heart failure has been observed when rosiglitazone was added to treatment regimens with a sulphonylurea (either as dual or triple therapy), and appeared higher with 8 mg rosiglitazone compared to 4 mg rosiglitazone (total daily dose).
31 qu’ avec une posologie de 4 mg de rosiglitazone (dose totale journalière).
The incidence of heart failure on triple oral therapy was 1.4% in the main double blind study, compared to 0.4% for metformin plus 31 sulphonylurea dual therapy.
L’ incidence de l’ insuffisance cardiaque en trithérapie orale était de 1.4% dans la principale étude en double aveugle comparé à 0,4% pour l’ association metformine et sulfamide hypoglycémiant.
32 Table 2.
32 Tableau 2:
Skin and subcutaneous tissue disorders (see Immune system disorders) angioedema skin reactions (e. g. urticaria, pruritis, rash) 5
Affections de la peau et du tissu sous-cutané (voir troubles du système immunitaire) 5
In clinical studies in volunteers rosiglitazone has been administered at single oral doses of up to 20 mg and was well tolerated.
Lors des études cliniques chez le volontaire sain, la rosiglitazone, administrée en dose unique jusqu’ à 20 mg a été bien tolérée.
33 Clinical trials data The glucose lowering effects observed with rosiglitazone are gradual in onset with near maximal reductions in fasting plasma glucose (FPG) evident following approximately 8 weeks of therapy.
Données cliniques L’ abaissement de la glycémie débute progressivement; une diminution maximale de la glycémie a jeun est obtenue après environ 8 semaines de traitement.
Plasma protein binding of rosiglitazone is high (approximately 99.8%) and is not influenced by concentration or age.
La liaison de la rosiglitazone aux protéines plasmatiques est importante (environ 99.8%) et n’ est pas influencée
The protein binding of the major metabolite (para-hydroxy-sulphate) is very high (> 99.99%).
La liaison aux protéines du principal métabolite (para-hydroxy-sulfate) est très importante (> 99.99%)
The contribution of the major metabolite (para-hydroxy-sulphate) to the overall anti-diabetic activity of rosiglitazone has not been fully elucidated in man and it cannot be
La contribution du principal métabolite (para-hydroxy-sulfate) à l’ activité globale de la rosiglitazone n’ a pas été pleinement élucidée chez l’ homme et il n’ a pas été possible de statuer sur le rôle de ce métabolite.
Children and adolescents:
La variabilité inter-sujet est importante avec des différences de facteur 7 en ce qui concerne l’ aire sous la courbe de la fraction libre.
In an animal model for familial adenomatous polyposis (FAP), treatment with rosiglitazone at 200
Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale (PAF), le traitement par rosiglitazone, à une dose 200 fois la dose pharmacologique active, a provoqué une augmentation de la multiplication tumorale au niveau du colon.
Hypromellose 6cP Titanium dioxide E171 Macrogol 3000 Lactose monohydrate Glycerol triacetate Iron oxide red E172.
Pelliculage (Opadry rose OY-L-24803)) Hypromellose 6cP, Dioxyde de titane E171, Macrogol 3000, Lactose monohydraté, Triacétate de glycérol, Oxyde de fer rouge E172.
7, 28, 84, 90 or 112 film-coated tablets.
7, 28, 84, 90 ou 112 comprimés pelliculés.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency(EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ Agence Européenne du Médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
37 ANNEX II
37 ANNEXE II
Name and address of the manufacturer(s) responsible for batch release
Nom et adresse du ou des fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Avenida de Extremadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos Spain
Avenida de Extremadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos Espagne
The printed package leaflet of the medicinal product must state the name and address of the manufacturer responsible for the release of the concerned batch.
La notice imprimée du médicament doit comporter le nom et l’ adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné.
Following the renewal of the Marketing Authorisation, the Marketing Authorisation Holder will submit one additional 6 month Periodic Safety Update Report (PSUR) and thereafter yearly PSURs unless otherwise decided by the CHMP.
PSUR) supplémentaire de 6 mois, et ensuite des PSURs annuels sauf décision contraire du CHMP.
The Marketing Authorisation Holder commits to performing the pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan.
Le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché s’ engage à réaliser les activités de pharmacovigilance détaillées dans le Plan de Pharmacovigilance.
An updated Risk Management Plan should be provided as per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use.
Une mise à jour du Plan de gestion du risque doit être fourni conformément au Guideline du CHMP sur les systèmes de gestion du risque pour les médicaments à usage humain.
39 ANNEX III
39 ANNEXE III
AVANDIA 2 mg film-coated tablets rosiglitazone
AVANDIA 2 mg comprimés pelliculés rosiglitazone
Each tablet contains rosiglitazone maleate corresponding to 2 mg rosiglitazone
Chaque comprimé contient 2 mg de rosiglitazone, sous forme de maléate
Contains lactose, see leaflet for further information
Contient du lactose, lire la notice pour plus d’ information
56 film-coated tablets 112 film-coated tablets 168 film-coated tablets 180 film-coated tablets 56 film-coated tablets, unit dose pack
56 comprimés pelliculés 112 comprimés pelliculés 168 comprimés pelliculés 180 comprimés pelliculés 56 comprimés pelliculés, blisters prédécoupés en doses unitaires
For oral use Read the package leaflet before use Use only as directed by your doctor
Voie orale Avant toute utilisation, lire attentivement la notice Suivre les instructions de votre médecin
EU/ 1/ 00/ 137/ 002 EU/ 1/ 00/ 137/ 003 EU/ 1/ 00/ 137/ 013 EU/ 1/ 00/ 137/ 016 EU/ 1/ 00/ 137/ 004
EU/ 1/ 00/ 137/ 002 56 comprimés EU/ 1/ 00/ 137/ 003 112 comprimés EU/ 1/ 00/ 137/ 013 168 comprimés EU/ 1/ 00/ 137/ 016 180 comprimés EU/ 1/ 00/ 137/ 004 56 comprimés en blisters prédécoupés en doses unitaires
AVANDIA 2 mg tablets rosiglitazone
AVANDIA 2 mg comprimés rosiglitazone
44 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
44 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
AVANDIA 4 mg film-coated tablets rosiglitazone
AVANDIA 4 mg comprimés pelliculés rosiglitazone
Each tablet contains rosiglitazone maleate corresponding to 4 mg rosiglitazone
Chaque comprimé contient 4 mg de rosiglitazone, sous forme de maléate
7 film-coated tablets 28 film-coated tablets 56 film-coated tablets 84 film-coated tablets 90 film-coated tablets 112 film-coated tablets 56 film-coated tablets, unit dose pack
7 comprimés pelliculés 28 comprimés pelliculés 56 comprimés pelliculés 84 comprimés pelliculés 90 comprimés pelliculés 112 comprimés pelliculés 56 comprimés pelliculés, blisters prédécoupés en doses unitaires
SPECIAL WARNING THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT OF THE REACH AND SIGHT OF CHILDREN
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT TRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
EU/ 1/ 00/ 137/ 005 EU/ 1/ 00/ 137/ 006 EU/ 1/ 00/ 137/ 007 EU/ 1/ 00/ 137/ 014 EU/ 1/ 00/ 137/ 017 EU/ 1/ 00/ 137/ 008 EU/ 1/ 00/ 137/ 009
EU/ 1/ 00/ 137/ 005 7 comprimés EU/ 1/ 00/ 137/ 006 28 comprimés EU/ 1/ 00/ 137/ 007 56 comprimés EU/ 1/ 00/ 137/ 014 84 comprimés EU/ 1/ 00/ 137/ 017 90 comprimés EU/ 1/ 00/ 137/ 008 112 comprimés EU/ 1/ 00/ 137/ 009 56 comprimés en blisters prédécoupés en doses unitaires
46 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
46 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
AVANDIA 4 mg tablets rosiglitazone
AVANDIA 4 mg comprimés rosiglitazone
47 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
47 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
AVANDIA 8 mg film-coated tablets rosiglitazone
AVANDIA 8 mg comprimés pelliculés rosiglitazone
Each tablet contains rosiglitazone maleate corresponding to 8 mg rosiglitazone
Chaque comprimé contient 8 mg de rosiglitazone, sous forme de maléate
Contains lactose, see leaflet for further information
Contient du lactose, lire la notice pour plus d' information
7 film-coated tablets 28 film-coated tablets 84 film-coated tablets 90 film-coated tablets 112 film-coated tablets
7 comprimés pelliculés 28 comprimés pelliculés 84 comprimés pelliculés 90 comprimés pelliculés 112 comprimés pelliculés
EU/ 1/ 00/ 137/ 010 EU/ 1/ 00/ 137/ 011 EU/ 1/ 00/ 137/ 015 EU/ 1/ 00/ 137/ 018 EU/ 1/ 00/ 137/ 012
EU/ 1/ 00/ 137/ 010 7 comprimés EU/ 1/ 00/ 137/ 011 28 comprimés EU/ 1/ 00/ 137/ 015 84 comprimés EU/ 1/ 00/ 137/ 018 90 comprimésEU/ 1/ 00/ 137/ 012 112 comprimés