qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Co-infected patients with advanced cirrhosis receiving HAART may also be at increased risk of hepatic decompensation and possibly death if treated with ribavirin in combination with interferons, including Pegasys.
Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé, lorsqu'ils sont traités par la ribavirine en association avec les interférons, y compris Pegasys.
Baseline variables in co-infected cirrhotic patients that may be associated with hepatic decompensation include: increased serum bilirubin, decreased haemoglobin, increased alkaline phosphatase or decreased platelet count, and treatment with didanosine (ddI).
Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, les paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à une décompensation hépatique sont les suivants: élévation de la bilirubinémie, diminution du taux d’ hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines, diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI).
The concomitant use of ribavirin with zidovudine is not recommended due to an increased risk of anaemia (see section 4.5).
L’ utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n’ est pas recommandée en raison d’ un risque accru d’ anémie (voir rubrique 4.5).
Co-infected patients should be closely monitored, assessing their Child-Pugh score during treatment, and should be immediately discontinued if they progress to a Child-Pugh score of 7 or greater.
Les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés, le score Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement et le traitement devra être immédiatement arrêté s'ils atteignent un score Child- Pugh égal ou supérieur à 7.
In patients co-infected with HIV-HCV, limited efficacy and safety data (N = 51) are available in subjects with CD4 counts less than 200 cells/ uL.
Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/μ l sont limitées (N = 51).
Caution is therefore warranted in the treatment of patients with low CD4 counts.
Une attention particulière est donc recommandée lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4.
Dental and periodontal disorders Dental and periodontal disorders, which may lead to loss of teeth, have been reported in patients receiving Pegasys and ribavirin combination therapy.
Affections dentaires et parodontales Des affections dentaires et parodontales, pouvant entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant Pegasys en association avec la ribavirine.
In addition, dry mouth could have a damaging effect on teeth and mucous membranes of the mouth during long-term treatment with the combination of Pegasys and ribavirin.
De plus, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccale lors d'un traitement à long terme avec l'association Pegasys/ ribavirine.
Patients should brush their teeth thoroughly twice daily and have regular
Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste.
If this reaction occurs, they should be advised to rinse out their mouth thoroughly afterwards.
Dans ce cas, il leur est recommandé par la suite de se rincer soigneusement la bouche.
Use of peginterferon as long term maintenance monotherapy (unapproved use) In a randomised, controlled US study (HALT-C) of HCV non-responder patients with varied degrees of fibrosis where 3.5 years of treatment with 90 micrograms/ week of Pegasys monotherapy was studied, no significant reductions were observed in the rate of fibrosis progression or related clinical events.
Utilisation de peginterféron en monothérapie comme traitement à visée d’ entretien à long terme (utilisation non approuvée) Dans une étude américaine (HALT-C) contrôlée randomisée chez des patients non répondeurs infectés par le VHC, présentant différents degrés de fibrose et traités pendant 3,5 ans par Pegasys en monothérapie 90 microgrammes une fois par semaine, aucune réduction significative du taux de progression de la fibrose ou de la survenue d’ événements cliniques associés n’ a été observée.
Administration of Pegasys 180 micrograms once weekly for 4 weeks in healthy male subjects did not show any effect on mephenytoin, dapsone, debrisoquine and tolbutamide pharmacokinetics profiles, suggesting that Pegasys has no effect on in vivo metabolic activity of cytochrome P450 3A4, 2C9, 2C19 and 2D6 isozymes.
11 L’ administration de Pegasys, à la posologie de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant 4 semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n’ a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, suggérant que Pegasys est sans effet sur l’ activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450.
In the same study, a 25% increase in the AUC of theophylline (marker of cytochrome P450 1A2 activity) was observed, demonstrating that Pegasys is an inhibitor of cytochrome P450 1A2 activity.
Dans la même étude, une augmentation de 25% de l’ aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (marqueur de l’ activité du cytochrome P450 1A2) a été observée, démontrant que Pegasys est un inhibiteur de l’ activité du cytochrome P450 1A2.
Serum concentrations of theophylline should be monitored and appropriate dose adjustments of theophylline made for patients taking theophylline and Pegasys concomitantly.
La théophyllinémie doit être surveillée et la posologie de la théophylline adaptée de façon appropriée chez les patients recevant simultanément de la théophylline et Pegasys.
The interaction between theophylline and Pegasys is likely to be maximal after more than 4 weeks of Pegasys therapy.
L’ interaction entre la théophylline et Pegasys est probablement maximale après plus de 4 semaines de traitement par Pegasys.
Results from pharmacokinetic substudies of pivotal phase III trials demonstrated no pharmacokinetic interaction of lamivudine on Pegasys in HBV patients or between Pegasys and ribavirin in HCV patients.
Les résultats issus de sous-études pharmacocinétiques des essais pivots de phase III n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique entre la lamivudine et Pegasys chez des patients atteints d’ hépatite chronique B et entre Pegasys et la ribavirine chez des patients atteints d’ hépatite chronique C.
In a pharmacokinetic study of 24 HCV patients concomitantly receiving methadone maintenance therapy (median dose 95 mg; range 30 mg to 150 mg), treatment with Pegasys 180 micrograms sc once weekly for 4 weeks was associated with mean methadone levels that were 10% to 15% higher than at baseline.
La signification clinique de ce résultat n’ est pas connue.
The clinical significance of this finding is unknown; nonetheless, patients should be monitored for the signs and symptoms of methadone toxicity.
Cependant, les patients doivent être surveillés afin de détecter d’ éventuels signes ou symptômes de toxicité de la méthadone.
Especially in patients on a high dose of methadone, the risk for QTc prolongation should be considered.
En particulier chez les patients recevant une dose élevée de méthadone, le risque d’ allongement de l’ intervalle QTc doit être pris en compte.
HIV-HCV co-infected patients No apparent evidence of drug interaction was observed in 47 HIV-HCV co-infected patients who completed a 12 week pharmacokinetic substudy to examine the effect of ribavirin on the intracellular phosphorylation of some nucleoside reverse transcriptase inhibitors (lamivudine and zidovudine or stavudine).
Cette étude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine).
However, due to high variability, the confidence intervals were quite wide. Plasma exposure of ribavirin did not appear to be affected by concomitant administration of nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs).
L’ exposition plasmatique à la ribavirine n’ a pas semblé être affectée par l’ administration concomitante d’ inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Co-administration of ribavirin and didanosine is not recommended.
L’ administration concomitante de ribavirine et de didanosine n’ est pas recommandée.
Exposure to didanosine or its active metabolite (dideoxyadenosine 5’ -triphosphate) is increased in vitro when didanosine is co- administered with ribavirin.
Elle entraîne in vitro une augmentation de l’ exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5’ - triphosphate).
Reports of fatal hepatic failure as well as peripheral neuropathy, pancreatitis, and symptomatic hyperlactataemia/ lactic acidosis have been reported with use of ribavirin.
Des cas d’ insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d’ hyperlactatémie symptomatique ou d'acidose lactique ont été rapportés lors de l’ utilisation conjointe avec la ribavirine.
Exacerbation of anaemia due to ribavirin has been reported when zidovudine is part of the regimen used to treat HIV although the exact mechanism remains to be elucidated.
Une aggravation de l’ anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l’ infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider.
The concomitant use of ribavirin with zidovudine is not recommended due to an increased risk of anaemia (see section 4.4).
L’ utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n’ est pas recommandée en raison d’ un risque accru d’ anémie (voir rubrique 4.4).
Consideration should be given to replacing zidovudine in a combination ART regimen if this is already established.
Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d’ antirétroviraux pré-existant.
This would be particularly important in patients with a known history of zidovudine induced anaemia.
Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d’ anémie induite par la zidovudine.
11 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Grossesse et allaitement
There are no adequate data on the use of peginterferon alfa-2a in pregnant women.
Il n’ existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’ utilisation du peginterféron alfa-2a chez la femme enceinte.
Studies in animals with interferon alfa-2a have shown reproductive toxicity (see section 5.3) and the potential risk for humans is unknown.
Les études effectuées chez l'animal avec l'interféron alfa-2a ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Pegasys is to be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
Pegasys ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœ tus.
It is not known whether the components of this medicinal product are excreted in human milk.
12 On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel.
Because of the potential for adverse reactions in nursing infants, nursing should be discontinued prior to initiation of treatment.
En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devrait être interrompu avant l'initiation du traitement.
Use with ribavirin Significant teratogenic and/ or embryocidal effects have been demonstrated in all animal species exposed to ribavirin.
Utilisation avec la ribavirine Des effets tératogènes et/ ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine.
Ribavirin therapy is contraindicated in women who are pregnant.
Le traitement par la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes.
Extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients or in partners of male patients taking Pegasys in combination with ribavirin.
Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par Pegasys en association avec la ribavirine.
Female patients of childbearing potential and their partners must each use an effective contraceptive during treatment and for 4 months after treatment has been concluded.
Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt.
Male patients and their female partners must each use an effective contraceptive during treatment and for 7 months after treatment has been concluded.
Les patients et leurs partenaires féminines doivent chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt.
Please refer to the ribavirin SPC.
Veuillez vous référer au RCP de la ribavirine.
Pegasys has a minor or moderate influence on the ability to drive and use machines.
Pegasys a une influence mineure ou modérée sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Patients who develop dizziness, confusion, somnolence or fatigue should be cautioned to avoid driving or operating machinery.
Il faut recommander aux patients présentant des vertiges, une confusion, une somnolence ou une fatigue d’ éviter de conduire un véhicule ou d’ utiliser une machine.
Experience from clinical trials
Expérience acquise dans les essais cliniques
Chronic hepatitis C
Hépatite chronique C
The frequency and severity of the most commonly reported adverse reactions with Pegasys are similar to those reported with interferon alfa-2a (see Table 4).
La fréquence et la sévérité des principales réactions indésirables avec Pegasys sont similaires à celles rapportées avec l’ interféron alfa-2a (voir Tableau 4).
The most frequently reported adverse reactions with Pegasys 180 micrograms were mostly mild to moderate in severity and were manageable without the need for modification of doses or discontinuation of therapy.
Les réactions indésirables les plus fréquentes avec Pegasys 180 microgrammes étaient essentiellement légères à modérées et n'ont pas nécessité de modifier la dose, ni d'interrompre le traitement.
Chronic hepatitis B
Hépatite chronique B
In clinical trials of 48 week treatment and 24 weeks follow-up, the safety profile for Pegasys in chronic hepatitis B was similar to that seen in chronic hepatitis C.
Lors des essais cliniques de 48 semaines de traitement et 24 semaines de suivi, le profil de tolérance de Pegasys chez les patients atteints d’ hépatite chronique B a été similaire à celui observé chez les patients atteints d’ hépatite chronique C.
With the exception of pyrexia the frequency of the majority of the reported adverse reactions was notably less in CHB patients treated with Pegasys monotherapy compared with HCV patients treated with Pegasys monotherapy (see Table 4) Adverse events were experienced by 88% of Pegasys-treated patients as compared with 53% of patients in the lamivudine comparator group, while 6% of the Pegasys-treated and 4% of the lamivudine-treated patients experienced serious adverse events during the studies.
Des effets indésirables sont survenus chez 88% des patients traités par Pegasys, contre 53% des patients traités par lamivudine seule, tandis que 6% des patients traités par Pegasys et 4% des patients traités par lamivudine ont présenté des effets indésirables graves au cours des essais cliniques.
Adverse events or laboratory abnormalities led to 5% of patients withdrawing from Pegasys treatment, while less than 1% of patients withdrew from lamivudine treatment for these reasons.
Des effets indésirables ou des anomalies biologiques ont conduit 5% des patients à arrêter le traitement par Pegasys, tandis que moins de 1% des patients du bras lamivudine seule ont arrêté le traitement pour ces raisons.
The percentage of patients with cirrhosis who withdrew from treatment was similar to that of the overall population in each treatment group.
Le pourcentage de patients cirrhotiques ayant arrêté le traitement a été similaire à celui observé dans la population globale dans chaque groupe de traitement.
Chronic hepatitis C in prior non-responder patients
Hépatite chronique C chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement
Overall, the safety profile for Pegasys in combination with ribavirin in prior non-responder patients was similar to that in naïve patients.
Globalement, le profil de tolérance de Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients non- répondeurs à un précédent traitement était similaire à celui des patients naïfs.
In a clinical trial of non-responder patients to prior pegylated interferon alfa-2b/ ribavirin, which exposed patients to either 48 or 72 weeks of treatment, the frequency of withdrawal for adverse events or laboratory abnormalities from Pegasys treatment and
Dans une étude clinique chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ ribavirine, traités soit pendant 48 semaines, soit pendant 72 semaines, la fréquence d’ arrêt du traitement par Pegasys et du traitement par la ribavirine pour cause d’ effets indésirables ou d’ anomalies biologiques était de 6% et 7%, respectivement dans les bras 48 semaines et de 12% et 13%, respectivement dans les bras 72 semaines.
Similarly for patients with cirrhosis or transition to cirrhosis, the frequencies of withdrawal from Pegasys treatment and ribavirin treatment were higher in the 72-week treatment arms (13% and 15%) than in the 48-week arms (6% and 6%).
13 élevée dans les bras traités pendant 72 semaines (13% et 15%) que dans les bras traités pendant 48 semaines (6% et 6%).
Patients who withdrew from previous therapy with pegylated interferon alfa-2b/ ribavirin because of hematological toxicity were excluded from enrolling in this trial.
Les patients qui ont arrêté un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ ribavirine à cause d’ une toxicité hématologique ont été exclus du recrutement dans cette étude.
In another clinical trial, non-responder patients with advanced fibrosis or cirrhosis (Ishak score of 3 to 6) and baseline platelet counts as low as 50,000/ mm3 were treated for 48 weeks.
Dans une autre étude clinique, des patients non-répondeurs avec une fibrose sévère ou une cirrhose (Score d’ Ishak de 3 à 6) et une numération plaquettaire initiale basse de 50 000/ mm3 ont été traités pendant 48 semaines.
Haematologic laboratory abnormalities observed during the first 20 weeks of the trial included anemia (26% of patients experienced a hemoglobin level of < 10 g/ dL), neutropenia (30% experienced an ANC < 750/ mm3), and thrombocytopenia (13% experienced a platelet count < 50,000/ mm3) (see section 4.4).
Les anomalies hématologiques observées pendant les 20 premières semaines de l’ étude ont inclus: une anémie (26% des patients avaient un taux d’ hémoglobine < 10 g/ dl), une neutropénie (30% avaient un nombre absolu de neutrophiles < 750/ mm3) et une thrombopénie (13% avaient une numération plaquettaire < 50 000/ mm3) (voir rubrique 4.4).
Chronic hepatitis C and HIV co-infection
Co-infection par l’ hépatite chronique C et le VIH
In HIV-HCV co-infected patients, the clinical adverse event profiles reported for Pegasys, alone or in combination with ribavirin, were similar to those observed in HCV mono-infected patients For HIV- HCV patients receiving Pegasys and ribavirin combination therapy other undesirable effects have been reported in ≥ 1% to ≤ 2% of patients: hyperlactacidaemia/ lactic acidosis, influenza, pneumonia, affect lability, apathy, tinnitus, pharyngolaryngeal pain, cheilitis, acquired lipodystrophy and chromaturia.
Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC traités par Pegasys en association avec la ribavirine, d’ autres effets indésirables ont été rapportés chez ≥ 1% à ≤ 2% des patients: hyperlactatémie/ acidose lactique, grippe, pneumonie, troubles émotionnels, apathie, acouphènes, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie.
Pegasys treatment was associated with decreases in absolute CD4+ cell counts within the first 4 weeks without a reduction in CD4+ cell percentage.
Le traitement par Pegasys a été associé à des diminutions du nombre absolu de CD4 dans les 4 premières semaines de traitement, sans entraîner de diminution du pourcentage de CD4.
The decrease in CD4+ cell counts was reversible upon dose reduction or cessation of therapy.
Cette diminution du nombre de CD4 a été réversible à la suite d’ une diminution posologique ou de l’ arrêt du traitement.
The use of Pegasys had no observable negative impact on the control of HIV viraemia during therapy or follow-up.
Aucun impact négatif sur le contrôle de la virémie VIH n'a été observé pendant le traitement par Pegasys ou durant le suivi.
Limited safety data (N= 51) are available in co- infected patients with CD4+ cell counts < 200/ µl.
Les données concernant la tolérance chez des patients co-infectés dont le nombre de CD4 est < 200/ µl sont limitées (n= 51).
Table 4 summarises the undesirable effects reported with Pegasys monotherapy in CHB or CHC patients and with Pegasys in combination with ribavirin in CHC patients.
Le tableau 4 présente les effets indésirables rapportés avec Pegasys utilisé en monothérapie chez des patients infectés par le VHB ou le VHC et avec Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC.
Undesirable Effects Reported with Pegasys Monotherapy for HBV or HCV or In Combination with Ribavirin for HCV Patients Body system
Effets indésirables rapportés avec Pegasys utilisé en monothérapie chez des patients infectés par le VHB ou le VHC ou en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC Système/ organe
Very Common ≥ 1/ 10
Très fréquent ≥ 1/ 10
Uncommon ≥ 1/ 1000 to < 1/ 100
Peu fréquent ≥ 1/ 1,000, < 1/ 100
Rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000
Rare ≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000
Very rare < 1/ 10,000
Très rare < 1/ 10,000
Upper respiratory infection, bronchitis, oral candidiasis, herpes simplex, fungal, viral and bacterial infections
infection respiratoire haute, bronchite, candidose orale, herpès, infections fongiques, bactériennes et virales
Pneumonia, skin infection
pneumonie, infection cutanée
Endocarditis, otitis externa
endocardite, otite externe
Neoplasms benign and malignant
Tumeurs bénignes et malignes
Hepatic neoplasm
néoplasme hépatique
Thrombocytopenia, anaemia, lymphadenopathy
thrombocytopénie, anémie, lymphadénopathie
Pancytopenia
pancytopénie
Aplastic anemia
anémie aplasique
Sarcoidosis, thyroiditis
sarcoïdose, thyroïdite
Anaphylaxis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis
anaphylaxie, lupus érythémateux aigu disséminé, polyarthrite rhumatoïde
Idiopathic or thrombotic thrombocytopenic purpura
purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombotique thrombocytopénique
Hypothyroidism, hyperthyroidism
hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Diabetes
diabète
Diabetic ketoacidosis
acidocétose diabétique
Very Common ≥ 1/ 10 Anorexia
14 Système/ organe Très fréquent ≥ 1/ 10 Troubles du anorexie métabolisme et de la nutrition
Uncommon ≥ 1/ 1000 to < 1/ 100 Dehydration
Peu fréquent Rare ≥ 1/ 1,000, ≥ 1/ 10,000, < 1/ 100 < 1/ 1,000 déshydratation
Depression*, anxiety, insomnia*
dépression*, anxiété, insomnie*
Emotional disorders, mood alteration Aggression, nervousness, libido decreased
troubles de l’ affect, altération de l'humeur, agressivité, nervosité, diminution de la libido
Suicidal ideation, hallucinations
idées suicidaires, hallucinations
Suicide, psychotic disorder
suicide, trouble psychotique
Headache, dizziness*, concentration impaired
céphalées, vertiges*, difficultés de
Memory impairment, syncope, weakness, migraine, hypoaesthesia, hyperaesthesia, paraesthesia, tremor, taste disturbance, nightmares, somnolence
troubles de la mémoire, syncope, faiblesse, migraine,
Peripheral neuropathy
neuropathie périphérique
Coma, convulsions,, facial palsy
coma, convulsions, paralysie faciale
Eye disorders
concentration hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, tremblements, dysgueusie, cauchemars, somnolence Affections oculaires
Vision blurred, eye pain, eye inflammation, xerophthalmia
vision floue, douleur oculaire, inflammation oculaire, xérophtalmie
Retinal hemorrhage
hémorragie rétinienne
Optic neuropathy, papilledema, retinal vascular disorder, retinopathy, corneal ulcer
neuropathie optique, œ dème papillaire, trouble vasculaire rétinien, rétinopathie, ulcère de la cornée
Vision loss,
perte de la vision
Vertigo, earache
vertiges, otalgie
Hearing loss
perte de l' audition
Tachycardia, palpitations, oedema peripheral
tachycardie, palpitations, œ dème périphérique
Myocardial infarction, congestive heart failure, angina, supraventricular tachycardia, arrhythmia, atrial fibrillation, pericarditis, cardiomyopathy
infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, angor, tachycardie supraventriculaire, arythmie, fibrillation auriculaire, péricardite, cardiomyopathie
Flushing
bouffées vasomotrices
Cerebral haemorrhage, vasculitis
hémorragie cérébrale vascularite
Dyspnoea, cough
dyspnée, toux
Dyspnoea exertional, epistaxis, nasopharyngitis, sinus congestion, nasal congestion, rhinitis, sore throat
dyspnée d'effort, épistaxis, rhinopharyngite, congestion des sinus, congestion nasale, rhinite, angine
Wheezing
râles sibilants
Interstitial pneumonitis including fatal outcome, pulmonary embolism
pneumopathie interstitielle (y compris des cas d’ issue fatale), embolie pulmonaire
14 Body system
15 Système/ organe
Diarrhoea*, nausea*, abdominal pain*
diarrhée*, nausées*, douleurs abdominales*
Vomiting, dyspepsia, dysphagia, mouth ulceration, gingival bleeding, glossitis, stomatitis, flatulence, dry mouth
vomissements, dyspepsie, dysphagie, ulcération buccale, gingivorragie, glossite, stomatite, flatulences, sécheresse de la bouche
Gastrointestinal bleeding
hémorragie digestive
Peptic ulcer, pancreatitis
ulcère gastro- duodénal, pancréatite
Hepato-biliary disorders
Affections
Hepatic dysfunction
dysfonction
Hepatic failure, cholangitis, fatty liver
insuffisance
Alopecia, dermatitis, pruritis, dry skin
alopécie, dermatite, prurit, sécheresse cutanée
Rash, sweating increased, psoriasis, urticaria, eczema, skin disorder, photosensitivity reaction, night sweats
rash, hypersudation psoriasis, urticaire, eczéma, trouble cutané, réaction de photosensibilité, sueurs nocturnes
Toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, angioedema, erythema multiforme
nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, angioedème, erythème polymorphe
Musculoskeletal Myalgia, connective tissue arthralgia and bone disorders
Affections musculo- squelettiques et systémiques
Back pain, arthritis, muscle weakness, bone pain, neck pain, musculoskeletal pain, muscle cramps
lombalgie, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs osseuses, cervicalgie, douleur musculosquelettique, crampes musculaires
Myositis
Myosite
Impotence
impuissance
Renal insufficiency
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration
General disorders Pyrexia, and rigors*, administration pain*, site conditions asthenia, fatigue, injection site reaction*, irritability*
fièvre, frissons*, douleur*, asthénie, fatigue, réaction au point d’ injection*, irritabilité*
Chest pain, influenza like illness, malaise, lethargy, hot flushes, thirst
douleur thoracique, syndrome pseudo- grippal, malaise, léthargie, bouffées de chaleur, soif
Investigations Injury and poisoning
Investigations
Weight decreased
perte de poids
Substance overdose
Surdosage
*These adverse reactions were common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) in CHB patients treated with Pegasys monotherapy
*Ces réactions indésirables étaient fréquentes (≥ 1/ 100, < 1/ 10) chez les patients atteints d’ hépatite chronique B traités par Pegasys en monothérapie.
Post marketing adverse events
Effets indésirables rapportés après la commercialisation
Cerebral ischemia: frequency unknown.
Ischémie cérébrale: fréquence inconnue.
Eye Disorders:
Affections oculaires:
Serous retinal detachment: frequency unknown.
Décollement séreux de la rétine: fréquence inconnue.
As with other alpha interferons, serous retinal detachment has been reported with Pegasys.
16 Comme pour d’ autres interferons alpha, des décollements séreux de la rétine ont été rapportés avec Pegasys.
Rhabdomyolysis: frequency unknown.
Rhabdomyolyse: fréquence non connue.
ALT increase, bilirubin increase, electrolyte disturbance (hypokalaemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia), hyperglycaemia, hypoglycaemia and elevated triglycerides (see section 4.4.).
Constantes biologiques Le traitement par Pegasys s’ est accompagné d’ anomalies biologiques: élévation de l’ ALAT, élévation de la bilirubine, perturbations électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphorémie), hyperglycémie, hypoglycémie et hypertriglycéridémie (voir rubrique 4.4).
With both Pegasys monotherapy, and also the combined treatment with ribavirin, up to 2% of patients experienced increased ALT levels that led to dose modification or discontinuation of the treatment.
Sous traitement par Pegasys en monothérapie ou en association avec la ribavirine, jusqu’ à 2% des patients ont présenté des élévations de l’ ALAT qui ont conduit à une modification de la dose ou à l’ arrêt du traitement.
Treatment with Pegasys was associated with decreases in haematological values (leucopenia, neutropenia, lymphopenia, thrombocytopenia and haemoglobin), which generally improved with dose modification, and returned to pre-treatment levels within 4-8 weeks upon cessation of therapy (see sections 4.2 and 4.4).
Le traitement par Pegasys s’ est accompagné de diminutions des paramètres hématologiques (leucopénie, neutropénie, lymphopénie, thrombocytopénie et taux d’ hémoglobine), qui s’ amélioraient généralement après adaptation de la dose et revenaient aux valeurs avant traitement dans les 4 à 8 semaines après l’ arrêt du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Moderate (ANC:
Une neutropénie modérée (NAPN:
0.749 - 0.5 x 109/ l) and severe (ANC: < 0.5 x 109/ l) neutropenia was observed respectively in 24% (216/ 887) and 5% (41/ 887) of patients receiving Pegasys 180 micrograms and ribavirin 1000/ 1200 milligrams for 48 weeks.
749 – 500 x 106/ l) et sévère (NAPN: < 500 x 106/ l) ont été observées respectivement chez 24% (216/ 887) et 5% (41/ 887) des patients recevant l'association Pegasys 180 microgrammes et 1000/ 1200 mg de ribavirine pendant 48 semaines.
Anti-interferon antibodies 1-5% of patients treated with Pegasys developed neutralising anti-interferon antibodies.
Anticorps anti-interféron 1-5% des patients traités par Pegasys ont développé des anticorps neutralisants anti-interféron.
As with other interferons, a higher incidence of neutralising antibodies was seen in chronic hepatitis B.
Comme avec d’ autres interférons, l’ incidence des anticorps neutralisants anti-interféron a été plus élevée chez les patients atteints d’ hépatite chronique B.
However in neither disease was this correlated with lack of therapeutic response.
Cependant ce phénomène n’ a pas été corrélé avec une absence de réponse thérapeutique dans aucune des deux pathologies.
Thyroid function Pegasys treatment was associated with clinically significant abnormalities in thyroid laboratory values requiring clinical intervention (see section 4.4).
Fonction thyroïdienne Le traitement par Pegasys s’ est accompagné d’ anomalies cliniquement significatives des paramètres de la fonction thyroïdienne nécessitant une prise en charge médicale (voir rubrique 4.4).
The frequencies observed (4.9%) in patients receiving Pegasys/ ribavirin (NV15801) are similar to those observed with other interferons.
Les fréquences observées (4,9%) chez les patients recevant Pegasys/ ribavirine (NV15801) sont similaires à celles observées avec les autres interférons.
Laboratory values for HIV-HCV co-infected patients Although haematological toxicities of neutropenia, thrombocytopenia and anaemia occurred more frequently in HIV-HCV patients, the majority could be managed by dose modification and the use of growth factors and infrequently required premature discontinuation of treatment.
Constantes biologiques chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, la majorité d’ entre eux a pu être contrôlé par une modification posologique et/ ou l’ administration de facteurs de croissance.
Decrease in ANC levels below 500 cells/ mm3 was observed in 13% and 11% of patients receiving Pegasys monotherapy and combination therapy, respectively.
Ces troubles n’ ont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement.
Anaemia (haemoglobin < 10g/ dL) was reported in 7% and 14% of patients treated with Pegasys monotherapy or in combination therapy, respectively.
Parmi les patients recevant Pegasys seul et en association avec la ribavirine, on a observé une diminution du NAPN en-dessous de 500/ mm3 chez respectivement 13% et 11%, une diminution des plaquettes en-dessous de 50 000/ mm3 chez respectivement 10% et 8% et une anémie (hémoglobine < 10 g/ dl) chez respectivement 7% et 14% des patients.
Overdoses involving between two injections on consecutive days (instead of weekly interval) up to daily injections for1 week (ie, 1260 micrograms/ week) have been reported.
Des surdosages allant d’ une injection quotidienne deux jours de suite (au lieu d’ une injection hebdomadaire) jusqu’ à des injections quotidiennes pendant 1 semaine (c’ est à dire 1260 microgrammes/ semaine) ont été rapportés.
None of these patients experienced unusual, serious or treatment-limiting events.
Aucun de ces patients n’ a éprouvé d’ événements inhabituels, graves ou limitant le traitement.
Weekly doses of up to 540 and 630 micrograms have been administered in renal cell carcinoma and chronic myelogenous leukaemia clinical trials, respectively.
Des doses hebdomadaires atteignant respectivement 540 et 630 microgrammes ont été administrées respectivement lors d'essais cliniques dans le cancer du rein et dans la leucémie myéloïde chronique.
Dose limiting toxicities were fatigue, elevated liver enzymes, neutropenia and thrombocytopenia, consistent with interferon therapy.
Les manifestations toxiques dose-limitantes étaient la fatigue, les élévations des enzymes hépatiques, la neutropénie et la thrombopénie, ce qui est habituel pour un traitement par interféron.
Immunostimulating Agent/ Cytokine, ATC code:
Agent immunostimulant/ Cytokine; code ATC:
The conjugation of PEG reagent (bis-monomethoxypolyethylene glycol) to interferon alfa-2a forms a pegylated interferon alfa-2a (Pegasys).
La conjugaison du PEG (bis-monométhoxy polyéthylène glycol) avec l'interféron alfa-2a donne un interféron alfa-2a pégylé (Pegasys).
Pegasys possesses the in vitro antiviral and antiproliferative activities that are characteristic of interferon alfa-2a.
In vitro, Pegasys possède les activités antivirales et antiprolifératives qui sont caractéristiques de l'interféron alfa-2a.
16 Interferon alfa-2a is conjugated with bis-[monomethoxy polyethylene glycol] at a degree of substitution of one mole of polymer/ mole of protein. The average molecular mass is approximately 60,000 of which the protein moiety constitutes approximately 20,000.
La masse moléculaire moyenne est de l’ ordre de 60.000 dont la fraction protéique représente environ 20.000.
HCV RNA levels decline in a biphasic manner in responding patients with hepatitis C who have received treatment with 180 micrograms Pegasys.
Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par Pegasys 180 microgrammes, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique.
The first phase of decline occurs 24 to 36 hours after the first dose of Pegasys and is followed by the second phase of decline which continues over the next 4 to 16 weeks in patients who achieve a sustained response.
La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de Pegasys et elle est suivie d’ une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée.
Ribavirin had no significant effect on the initial viral kinetics over the first 4 to 6 weeks in patients treated with the combination of ribavirin and pegylated interferon alfa-2a or interferon alfa.
La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pégylé ou d'interféron alfa.
Clinical trial results All clinical trials recruited patients with chronic hepatitis B who had active viral replication measured by HBV DNA, elevated levels of ALT and a liver biopsy consistent with chronic hepatitis.
Résultats des essais cliniques Tous les essais cliniques ont inclus des patients atteints d’ hépatite chronique B, présentant une réplication virale active, quantifiée par la mesure de l’ ADN du VHB, des taux élevés d’ ALAT et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique.
Study WV16240 recruited patients who were positive for HBeAg, while study WV16241 recruited patients who were negative for HBeAg and positive for anti-HBe.
L’ étude WV16240 a inclus des patients AgHBe+, alors que l’ étude WV16241 a inclus des patients AgHBe- et anticorps anti-HBe+.
In both studies the treatment duration was 48 weeks, with 24 weeks of treatment-free follow-up.
Dans les deux études, le traitement a duré 48 semaines avec un suivi sans traitement de 24 semaines.
Both studies compared Pegasys plus placebo vs Pegasys plus lamivudine vs lamivudine alone.
Les deux études ont comparé l’ association Pegasys plus placebo à l’ association Pegasys plus lamivudine et à la lamivudine seule.
No HBV-HIV co-infected patients were included in these clinical trials.
Aucun patient co-infecté par le VHB et le VIH n’ a été inclus dans ces essais.
Response rates at the end of follow-up for the two studies are presented in Table 5.
Le tableau 5 présente les taux de réponse obtenus à la fin du suivi pour les deux études.
In study WV16240, the primary efficacy endpoints were HBeAg seroconversion and HBV-DNA below 105 copies/ ml.
Dans l'étude WV16240, les critères principaux d'efficacité étaient la séroconversion AgHBe et un taux d'ADN du VHB inférieur à 105 copies/ ml.
In study WV16241, the primary efficacy endpoints were ALT normalisation and HBV-DNA below 2 x 104 copies/ ml.
Dans l'étude WV16241, les critères principaux d'efficacité étaient la normalisation des ALAT et un taux d'ADN du VHB inférieur à 2 x 104 copies/ ml.
HBV-DNA was measured by the COBAS AMPLICOR™ HBV MONITOR Assay (limit of detection 200 copies/ ml).
200 copies/ ml).
A total of 283/ 1351 (21%) of patients had advanced fibrosis or cirrhosis, 85/ 1351 (6%) had cirrhosis.
Un total de 283/ 1351 (21%) patients avaient une fibrose sévère ou une cirrhose, 85/ 1351 (6%) avaient une cirrhose.
There was no difference in response rate between these patients and those without advanced fibrosis or cirrhosis.
Il n'y a pas eu de différence en terme de taux de réponse entre ces patients et ceux qui n'avaient pas de fibrose sévère ou de cirrhose.
Table 5:
18 Tableau 5:
Serological, Virological and Biochemical Responses in Chronic Hepatitis B
Réponses sérologiques, virologiques et biochimiques chez des patients atteints d’ hépatite chronique B
HBeAg positive Study WV16240
Etude WV16240
HBeAg negative / anti-HBe positive Study WV16241
Etude WV16241
Response Parameter
Réponse
Pegasys 180 mcg & Placebo
Pegasys 180 mcg & placebo
Pegasys 180 mcg & Lamivudine 100 mg
Pegasys 180 mcg & lamivudine 100 mg
Lamivudine 100 mg
Lamivudine 100 mg
(N=271)
(N = 271) 32%#
(N=271)
(N = 271)
(N=272)
(N = 272)
(N=177)
(N = 177)
(N=179)
(N = 179)
(N=181)
(N = 181)
HBeAg Sero- conversion
Séroconversion AgHBe
32% #
27%
27%
19%
19%
N/ A
N/ A
32%#
HBV DNA response *
43%#
32% #
Réponse ADN VHB*
43% #
44%
44%
29%
29%
41%#
ALT Normal- isation
59%#
41% #
Normalisation ALAT
39%
3%#
28%
39%
59% #
28%
HBsAg Sero- conversion
Séroconversion AgHBs
* For HBeAg-positive patients:
*Pour les patients AgHBe+:
HBV DNA < 105 copies/ ml For HBeAg-negative / anti-HBe-positive patients:
ADN du VHB < 105 copies/ ml Pour les patients AgHBe- et anticorps anti-HBe+:
# p-value (vs. lamivudine) < 0.01 (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test)
ADN du VHB < 2 x 104 copies/ ml # valeur de p (par rapport à la lamivudine) ≤ 0,01 (test de Cochran-Mantel-Haenszel)
17 Histological response was similar across the three treatment groups in each study; however, patients showing a sustained response 24 weeks after the end of treatment were significantly more likely to also show histological improvement.
La réponse histologique a été similaire dans les trois groupes dans chacune des 2 études; toutefois, les patients ayant une réponse maintenue 24 semaines après l'arrêt du traitement ont eu significativement plus de chance de présenter une amélioration histologique.
All patients who completed the phase III studies were eligible for entry into a long-term follow-up study (WV16866).
Tous les patients ayant terminé les études de phase III pouvaient être inclus dans une étude de suivi à long terme (WV16866).
Among patients from study WV16240, who received Pegasys monotherapy and entered the long-term follow-up study, the rate of sustained HBeAg seroconversion 12 months after the end of therapy was 48% (73/ 153).
Chez les patients inclus dans l'étude de suivi à long terme et ayant reçu Pegasys en monothérapie dans l'étude WV16240, le taux de séroconversion prolongée AgHBe, 12 mois après l'arrêt du traitement, était de 48% (73/ 153).
In patients receiving Pegasys monotherapy in study WV16241, the rate of HBV DNA response and ALT normalisation 12 months after end of treatment were 42% (41/ 97) and 59% (58/ 99), respectively.
Chez les patients ayant reçu Pegasys en monothérapie dans l'étude WV16241, les taux de réponses virologique et biochimique 12 mois après l'arrêt du traitement étaient respectivement de 42% (41/ 97) pour l'ADN du VHB et de 59% (58/ 99) pour la normalisation des ALAT.
Predictability of response Please refer to section 4.2, in Table 2.
Valeur prédictive de la réponse Veuillez vous référer au chapitre 4.2, Tableau 2.
Dose-response in monotherapy In a direct comparison with 90 micrograms, the 180 micrograms-dose was associated with superior sustained virological response in patients with cirrhosis, but in a study in non-cirrhotic patients very similar results were obtained with doses of 135 micrograms and 180 micrograms.
Dose-réponse en monothérapie Dans une comparaison directe avec la dose de 90 microgrammes, la dose de 180 microgrammes a été associée à une réponse virologique prolongée supérieure chez les patients cirrhotiques, cependant dans une étude chez les patients non-cirrhotiques des résultats similaires ont été obtenus avec le 135 microgrammes et le 180 microgrammes.
Confirmatory clinical trials in treatment-naïve patients All clinical trials recruited interferon-naïve patients with chronic hepatitis C confirmed by detectable levels of serum HCV RNA, elevated levels of ALT (with the exception of study NR16071) and a liver biopsy consistent with chronic hepatitis.
Résumé des essais cliniques chez les patients naïfs Dans tous les essais cliniques, les patients inclus n’ avaient jamais été traités par interféron et présentaient une hépatite chronique C confirmée par des taux sériques d’ ARN du VHC détectables, des taux d’ ALAT élevés (à l’ exception de l’ étude NR16071) et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique.
Study NV15495 specifically recruited patients with a histological diagnosis of cirrhosis (about 80%) or transition to cirrhosis (about 20%).
L’ étude NV15495 a inclus exclusivement des patients présentant un diagnostic histologique de cirrhose (environ 80%) ou de pré-cirrhose (environ 20%).
Only HIV-HCV co-infected patients were included in the study NR15961 (see Table 14).
L’ étude NR15961 n’ a porté que sur des patients co-infectés par le VIH et le VHC (voir Tableau 14).
These patients had stable HIV disease and mean CD4 T-cell count was about 500 cells/ µL.
Ces patients présentaient une infection VIH stable et un nombre moyen de CD4 de 500/μ l.
For HCV monoinfected patients and HIV-HCV co-infected patients, for treatment regimens, duration of therapy and study outcome see Tables 6, 7, 8 and Table 14, respectively.
Les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les réponses virologiques des patients atteints d’ une mono-infection par le VHC ou d’ une co-infection par le VIH et le VHC sont présentés respectivement dans les tableaux 6, 7, 8 et 14.
Virological response was defined as undetectable HCV RNA as measured by the COBAS AMPLICOR™ HCV Test, version 2.0 (limit of detection 100 copies/ ml equivalent to 50 International Units/ ml) and sustained response as one negative sample approximately 6 months after end of therapy.
19 d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICOR™ VHC, version 2.0 (limite de détection 100 copies/ ml, soit l'équivalent de 50 Unités Internationales/ ml) et la réponse prolongée est représentée par la non-détection d’ ARN du VHC approximativement 6 mois après la fin du traitement.
18 Table 6:
Tableau 6:
Virological Response in HCV Patients
Réponses virologiques chez des patients infectés par le VHC
Pegasys Monotherapy
Pegasys en monothérapie
Pegasys Combination Therapy
Pegasys en association
non-
Patients non-cirrhotiques et cirrhotiques
cirrhotic and cirrhotic cirrhotic
Patients cirrhotiques
non-cirrhotic and cirrhotic
Patients non-cirrhotiques et cirrhotiques
Study NV15496 +
Etude NV15496 + NV15497 + NV15801
Study NV15495 Study
Etude NV15495
Study NV15496 + Study NV15495 Study
Etude NV15942
Study NV15801
Etude NV15801
NV15497 + NV15801
Pegasys 180 mcg
Pegasys 180 mcg
Interféron Pegasys Interféron Pegasys 180 mcg 180 mcg alfa-2a alfa-2a 6 MUI/ 3 MUI 3 MUI
Interferon alfa-2b
Interféron alfa-2b 3 MUI
6 MIU/
& &
3 MIU 3 MIU & & &
&
3 MIU &
3 MUI
3 MIU
Ribavirine
Ribavirin Ribavirin 1000/ 1200 1000/ 1200 mg mg
1000/ 1200 mg 1000/ 1200 mg
Response
48 semaines 48 semaines 48
48 weeks 48
semaines 48
weeks 48 weeks 48
semaines 48 semaines 48 semaines
weeks 48 weeks
48 semaines
at End of Treatment
Réponse à la fin du traitement
Sustained Response
Réponse prolongée tous génotypes
3% to 16%
* L’ intervalle de confiance à 95% est de 11% à 33% ** L’ intervalle de confiance à 95% est de 3% à 16%
p-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0.001 p-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test)=0.003
p = 0,001 (Test de Cochran-Mantel-Haenszel) p = 0,003 (Test de Cochran-Mantel-Haenszel)
The virological responses of HCV monoinfected patients treated with Pegasys monotherapy and with Pegasys and ribavirin combination therapy in relation to genotype and pre-treatment viral load and in relation to genotype, pre-treatment viral load and rapid virological response at week 4 are summarised in Table 7 and Table 8, respectively.
Les réponses virologiques des patients mono-infectés par le VHC traités par Pegasys en monothérapie et par Pegasys en association avec la ribavirine, en fonction du génotype et de la charge virale initiale, et en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique rapide à la semaine 4, sont présentées respectivement dans le tableau 7 et dans le tableau 8.
The results of study NV15942 provide the rationale for recommending treatment regimens based on genotype, baseline viral load and virological response at week 4 (see Tables 1, 7 and 8).
Les résultats de l'étude NV15942 justifient la recommandation d'un traitement en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique à la semaine 4 (voir Tableaux 1, 7 et 8).
The difference between treatment regimens was in general not influenced by presence/ absence of cirrhosis; therefore treatment recommendations for genotype 1, 2 or 3 are independent of this baseline characteristic.
En général, les différents schémas thérapeutiques n’ ont pas été influencés par l’ existence ou non d’ une cirrhose; par conséquent les recommandations de traitement pour les génotypes 1, 2 ou 3 sont indépendantes de cette caractéristique initiale.
19 Table 7:
20 Tableau 7: