qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Caution should be used with coadministration of CRIXIVAN with ritonavir and parenteral midazolam.
Des précautions doivent être prises en cas de co- administration de CRIXIVAN avec du ritonavir et du midazolam par voie parentérale.
If CRIXIVAN with ritonavir is coadministered with parenteral midazolam, it should be done in an intensive care unit with close clinical monitoring in case of respiratory depression and/ or prolonged sedation.
Si CRIXIVAN associé au ritonavir est co- administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs avec une surveillance clinique étroite en cas de dépression respiratoire et/ ou de sédation prolongée.
Dexamethasone Interaction with indinavir/ ritonavir not studied ↑ dexamethasone exposure expected (CYP3A inhibition). ↓ indinavir plasma concentrations may be expected (CYP3A induction).
L'interaction avec l'indinavir/ ritonavir n'a pas été évaluée. ↑ de l'exposition à la dexaméthasone est attendue (inhibition du CYP3A). ↓ des concentrations plasmatiques de l'indinavir est attendue (induction du CYP3A).
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when dexamethasone is concomitantly administered with indinavir/ ritonavir.
En cas d'administration concomitante de dexaméthasone et d'indinavir/ ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
For information regarding diet or the effect of food on indinavir absorption (see
Pour des informations sur l’ impact de la nourriture sur l’ absorption de l’ indinavir (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Use during pregnancy There are no adequate and well-controlled studies in pregnant patients.
Grossesse Il n’ existe pas d’ études contrôlées et adéquates chez la femme enceinte.
Indinavir should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
L’ indinavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque potentiel pour le fœ tus.
Given that substantially lower antepartum exposures have been observed in a small study of HIV-infected pregnant patients and the limited data in this patient population, indinavir use is not recommended in HIV-infected pregnant patients (see section 5.2).
19 l’ utilisation de l’ indinavir n’ est pas recommandée chez la femme enceinte infectée par le VIH (voir rubrique 5.2).
Hyperbilirubinaemia, reported predominantly as elevated indirect bilirubin, has occurred in 14% of patients during treatment with indinavir.
Une hyperbilirubinémie, rapportée comme étant une augmentation prédominante de la bilirubine non conjuguée, a été observée chez 14% des patients au cours du traitement par l’ indinavir.
Because it is unknown whether indinavir will exacerbate physiologic hyperbilirubinaemia in neonates, careful consideration must be given to the use of indinavir in pregnant women at the time of delivery (see section 4.8).
On ignore si l’ indinavir risque d'augmenter l’ hyperbilirubinémie physiologique du nouveau-né; l'utilisation de l’ indinavir doit donc être envisagée avec prudence chez la femme enceinte en fin de grossesse (voir rubrique 4.8).
In Rhesus monkeys, administration of indinavir to neonates caused a mild exacerbation of the transient physiologic hyperbilirubinaemia seen in this species after birth.
Chez les singes rhésus, l'administration d'indinavir à des nouveau-nés a provoqué une légère aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique transitoire observée dans cette espèce après la naissance.
Administration of indinavir to pregnant Rhesus monkeys during the third trimester did not cause a similar exacerbation in neonates; however, only limited placental transfer of indinavir occurred.
L'administration d'indinavir à des femelles rhésus pendant le troisième trimestre de la gestation n'a pas entraîné la même aggravation chez les nouveau-nés; cependant, il n'y a eu qu'un passage placentaire limité de l'indinavir.
Use during lactation It is recommended that HIV− infected women do not breast− feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Allaitement Il est recommandé qu’ en aucune circonstance, les femmes infectées par le VIH n’ allaitent leur nouveau-né, afin d’ éviter la transmission du VIH.
It is not known whether indinavir is excreted in human milk.
On ne sait pas si l'indinavir est excrété dans le lait maternel.
Mothers should be instructed to discontinue breast− feeding during treatment.
Des instructions seront données aux mères afin d’ arrêter d’ allaiter pendant le traitement.
There are no data to suggest that indinavir affects the ability to drive and use machines.
Il n’ y a pas de données suggérant que l’ indinavir affecte l'aptitude à conduire et à utiliser des machines.
However, patients should be informed that dizziness and blurred vision have been reported during treatment with indinavir.
Cependant, les patients doivent être informés que des étourdissements et une vision trouble ont été observés pendant le traitement avec l’ indinavir.
In controlled clinical trials conducted world– wide, indinavir was administered alone or in combination with other antiretroviral agents (zidovudine, didanosine, stavudine, and/ or lamivudine) to approximately 2,000 patients, the majority of whom were adult Caucasian males (15% females).
Au cours des études cliniques contrôlées réalisées à l’ échelle internationale, l’ indinavir a été administré seul ou en association avec d'autres antirétroviraux (zidovudine, didanosine, stavudine et/ ou lamivudine) à environ 2000 patients, la majorité d’ entre eux étant des hommes d’ origine caucasienne (15% de femmes).
Indinavir did not alter the type, frequency, or severity of known major adverse effects associated with the use of zidovudine, didanosine, or lamivudine.
L’ indinavir n’ a pas modifié le type, la fréquence ou la sévérité des principaux effets indésirables connus de la zidovudine, de la didanosine, ou de la lamivudine.
Clinical adverse reactions reported by the investigators as possibly, probably, or definitely related to CRIXIVAN in ≥ 5% of patients treated with CRIXIVAN alone or in combination (n = 309) for 24 weeks are listed below.
Les effets indésirables cliniques rapportés par les investigateurs comme étant de façon possible, probable ou certaine imputables à CRIXIVAN et observés chez ≥ 5% des patients traités par CRIXIVAN en monothérapie ou en association (n = 309) pendant 24 semaines sont énumérés ci- dessous.
Many of these adverse reactions were also identified as common pre– existing or frequently occurring medical conditions in this population.
Beaucoup de ces événements indésirables sont également identifiés comme des effets souvent en relation avec une affection sous-jacente préexistante ou se produisant fréquemment dans cette population de patients.
These adverse reactions were: nausea (35.3%), headache (25.2%), diarrhoea (24.6%), asthenia/ fatigue (24.3%), rash (19.1%), taste perversion (19.1%), dry skin (16.2%), abdominal pain (14.6%), vomiting (11.0%), dizziness (10.7%).
Ces événements indésirables ont été: nausées (35,3%), céphalées (25,2%), diarrhée (24,6%), asthénie/ fatigue (24,3%), rash (19,1%), altération du goût (19,1%), sécheresse de la peau (16,2%), douleurs abdominales (14,6%), vomissements (11,0%), étourdissements (10,7%).
With the exception of dry skin, rash, and taste perversion, the incidence of clinical adverse reactions was similar or higher among patients treated with antiretroviral nucleoside analogue controls than among patients treated with CRIXIVAN alone or in combination.
A l’ exception de la sécheresse de la peau, du rash, et de l’ altération du goût, l’ incidence des événements indésirables cliniques était identique ou plus élevée chez les patients traités avec des antirétroviraux analogues nucléosidiques dans le groupe contrôle que chez les patients traités avec CRIXIVAN en monothérapie ou en association.
This overall safety profile remained similar for 107 patients treated with CRIXIVAN alone or in combination for up to 48 weeks.
Ce profil de tolérance est resté similaire chez les 107 patients traités avec CRIXIVAN en monothérapie ou en association jusqu’ à 48 semaines de traitement.
Adverse reactions, including nephrolithiasis, may lead to treatment interruption.
Les événements indésirables, y compris les lithiases des voies urinaires, peuvent entraîner une interruption du traitement.
Adverse reactions have also been reported during post-marketing experience* as they are derived from spontaneous reports, incidences cannot be determined.
Depuis la mise sur le marché du médicament*, des effets indésirables ont également été rapportés: ils proviennent de cas spontanés dont les incidences ne peuvent être déterminées.
17 The following adverse reactions have been reported during clinical studies and/ or post-marketing use for CRIXIVAN.
20 Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des études cliniques et/ ou depuis la commercialisation de CRIXIVAN.
Very common (≥ 1/ 10); Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); Uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); Rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); Very rare (< 1/ 10,000); not known (cannot be estimated from the available data).
Très fréquent (≥ 1/ 10), fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10), peu fréquent (≥ 1/ 1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1 000), très rare (< 1/ 10 000), inconnu (ne peut être estimé d’ après les données disponibles).
Blood and the lymphatic disorders:
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Not known*: increased spontaneous bleeding in patients with haemophilia; anemia including acute haemolytic anaemia; thrombocytopenia (see section 4.4).
Inconnu*: augmentation des saignements spontanés chez les patients hémophiles, anémie y compris anémie hémolytique aiguë, thrombocytopénie (voir rubrique 4.4).
Not known*: anaphylactoid reactions.
Inconnu*: réactions anaphylactoïdes.
Metabolism and nutrition disorders:
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Not known*: new onset diabetes mellitus or hyperglycaemia, or exacerbation of pre-existing diabetes mellitus (see section 4.4).
Inconnu*: cas de diabète ou d’ hyperglycémie, ou aggravation de diabète préexistant (voir rubrique 4.4).
Very common: headache, dizziness Common: insomnia; hypoaesthesia; paraesthesia Not known*: oral paraesthesia.
Inconnu*: paresthésies buccales.
Very common: nausea; vomiting; diarrhoea; dyspepsia Common: flatulence; dry mouth; acid regurgitation Not known*: hepatitis, including reports of hepatic failure; pancreatitis.
Inconnu*: hépatites, y compris des cas d’ insuffisance hépatique, pancréatite.
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Très fréquent: rash, sécheresse de la peau.
Very common: rash, dry skin Common: pruritus Not known*: rash including erythema multiforme and Stevens Johnson syndrome; hypersensitivity vasculitis; alopecia, hyperpigmentation; urticaria; ingrown toenails and/ or paronychia
Inconnu*: rash comprenant érythème polymorphe et syndrome de Stevens-Johnson, vascularites d’ hypersensibilité, alopécie, hyperpigmentation, urticaire, ongles de pieds incarnés et/ ou périonyxis.
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders:
Affections musculo-squelettiques et systémiques:
Common: myalgia Not known*: myositis; rhabdomyolysis
Inconnu*: myosites, rhabdomyolyses.
Very common: nephrolithiasis in paediatric patients 3 years of age and older.
Très fréquent: lithiases des voies urinaires chez des enfants et adolescents de 3 ans et plus.
Common: nephrolithiasis in adults; dysuria.
Fréquent: lithiases des voies urinaires chez l’ adulte, dysurie.
Nephrolithiasis, including flank pain with or without haematuria (including microscopic haematuria), has been reported in approximately 10% (252/ 2,577) of patients receiving CRIXIVAN in clinical trials at the recommended dose compared to 2.2% in the control arms.
Des lithiases des voies urinaires, accompagnées entre autres de douleurs lombaires avec ou sans hématurie (y compris hématurie microscopique), ont été rapportées chez environ 10% (252/ 2577) des patients ayant reçu CRIXIVAN au cours des études cliniques à la dose recommandée, comparé à 2,2% dans les groupes contrôles.
In general, these events were not associated with renal dysfunction and resolved with hydration and temporary interruption of therapy (e. g., 1– 3 days).
En général, ces épisodes ne s’ accompagnaient pas de troubles de la fonction rénale, et disparaissaient grâce à un apport hydrique et une interruption temporaire du traitement (par exemple de 1 à 3 jours).
In clinical trials in paediatric patients 3 years of age and older, the adverse experience profile was similar to that for adult patients except for a higher frequency of nephrolithiasis of 29% (20/ 70) in paediatric patients who were treated with CRIXIVAN at the recommended dose of 500 mg/ m2 every 8 hours.
Au cours des études cliniques effectuées chez des patients de pédiatrie âgés de 3 ans et plus, le profil d’ événements indésirables a été similaire à celui des patients adultes, à l’ exception d’ une fréquence plus élevée des lithiases des voies urinaires survenues chez 29% (20/ 70) des patients de pédiatrie traités par CRIXIVAN à la dose recommandée de 500 mg/ m2 toutes les 8 heures.
Not known*: nephrolithiasis, in some cases with renal insufficiency or acute renal failure; pyelonephritis; interstitial nephritis, sometimes associated with indinavir crystal deposits.
Inconnu*: lithiases des voies urinaires, dans quelques cas avec insuffisance rénale ou insuffisance rénale aiguë, pyélonéphrite, néphrite interstitielle, parfois associée à des dépôts de cristaux d’ indinavir.
In some patients, resolution of the interstitial nephritis did not occur following discontinuation of indinavir therapy; renal insufficiency; renal failure; leucocyturia (see section 4.4).
Chez certains patients, la néphrite interstitielle a persisté après l’ arrêt de l’ indinavir, insuffisance rénale, défaillance rénale, leucocyturie (voir rubrique 4.4).
18 General disorders and administration site conditions:
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration:
Not known*:
Très fréquent: asthénie/ fatigue, altération du goût, douleurs abdominales.
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients, including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal fat and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
21 Inconnu*: les traitements par association d’ antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra- abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Les traitements par association d’ antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l’ insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique 4.4).
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Des cas d’ ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement avérés, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou une longue période d’ exposition à un traitement par association d’ antirétroviraux.
Laboratory test findings The laboratory abnormalities reported by the investigators as possibly, probably, or definitely related to CRIXIVAN in ≥ 10% of patients treated with CRIXIVAN alone or in combination were:
Examens biologiques Les anomalies biologiques rapportées par les investigateurs comme étant de façon possible, probable ou certaine imputables à CRIXIVAN chez ≥ 10% des patients traités par CRIXIVAN en monothérapie ou en association sont les suivantes:
Very common (> 10%)
Très fréquents (> 10%)
Blood and lymphatic system disorders: increases in MCV, decreases in neutrophils.
Affections hématologiques et du système lymphatique: augmentations du volume globulaire moyen (VGM), diminutions des polynucléaires neutrophiles.
Renal and urinary disorders: haematuria, proteinuria, crystalluria; pyuria in paediatric patients 3 years of age and older.
Affections du rein et des voies urinaires: hématurie, protéinurie, cristallurie, pyurie chez des enfants et adolescents âgés de 3 ans et plus.
Hepato-biliary disorders: isolated asymptomatic hyperbilirubinaemia (total bilirubin ≥ 2.5 mg/ dl, 43 mcmol/ l), reported predominantly as elevated indirect bilirubin and rarely associated with elevations in ALT, AST, or alkaline phosphatase, has occurred in approximately 14% of patients treated with CRIXIVAN alone or in combination with other antiretroviral agents.
Affections hépato-biliaires: une hyperbilirubinémie isolée asymptomatique (bilirubine totale > 2,5 mg/ l, 43 micromoles/ l) essentiellement constituée de bilirubine non conjuguée, et rarement associée à une augmentation des transaminases (ALAT, ASAT), ou des phosphatases alcalines, a été observée chez environ 14% des patients traités par CRIXIVAN en monothérapie ou en association avec d'autres agents antirétroviraux.
Most patients continued treatment with CRIXIVAN without dosage reduction and bilirubin values gradually declined toward baseline.
La plupart des patients ont continué le traitement par CRIXIVAN sans réduction de la posologie, et les concentrations de bilirubine sont progressivement revenues aux valeurs initiales.
Hyperbilirubinaemia occurred more frequently at doses exceeding 2.4 g/ day compared to doses less than 2.4 g/ day.
L’ hyperbilirubinémie a été observée plus fréquemment lorsque la dose était supérieure à 2,4 g par jour par rapport aux doses inférieures à 2,4 g par jour.
Increased ALT and AST.
Augmentation des transaminases (ALAT et ASAT).
In clinical trials with CRIXIVAN in paediatric patients 3 years of age and older, asymptomatic pyuria of unknown etiology was noted in 10.9% (6/ 55) of patients who received CRIXIVAN at the recommended dose of 500 mg/ m2 every 8 hours.
Au cours des études cliniques de CRIXIVAN effectuées chez des enfants et adolescents âgés de 3 ans et plus, une pyurie asymptomatique d’ étiologie inconnue a été observée chez 10,9% (6/ 55) des patients qui avaient reçu CRIXIVAN à la dose recommandée de 500 mg/ m2 toutes les 8 heures.
Some of these events were associated with mild elevation of serum creatinine.
Certains de ces cas ont été accompagnés d’ une légère augmentation de la créatinine sérique.
The following additional laboratory abnormalities have been reported during post-marketing experience; they are derived from spontaneous reports for which precise incidences cannot be determined:
Expérience acquise depuis la mise sur le marché du médicament Depuis la mise sur le marché du médicament, les effets indésirables suivants ont été rapportés: ils proviennent de cas spontanés dont les incidences ne peuvent être déterminées:
Metabolic and nutritional disorders: increased serum triglycerides, increased serum cholesterol.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: augmentation des triglycérides sériques, augmentation du cholestérol sérique.
Hepato-biliary disorders: liver function abnormalities.
Affections hépato-biliaires: anomalies de la fonction hépatique.
Musculoskeletal and connective tissue and bone disorders: increased CPK.
Affections musculo-squelettiques et systémiques: augmentation des CPK.
4.9 Overdose
22 4.9 Surdosage
There have been reports of human overdose with CRIXIVAN.
Des cas de surdosage ont été rapportés chez l'homme avec CRIXIVAN.
The most commonly reported symptoms were gastro-intestinal (e. g., nausea, vomiting, diarrhoea) and renal (e. g., nephrolithiasis, flank pain, haematuria).
Les symptômes les plus fréquemment observés ont été gastrointestinaux (par exemple, nausées, vomissements, diarrhée) et rénaux (par exemple, lithiases des voies urinaires, douleurs lombaires, hématurie).
It is not known whether indinavir is dialyzable by peritoneal or haemodialysis.
On ne sait pas si l'indinavir est dialysable par voie péritonéale ou hémodialyse.
Protease inhibitor, ATC code JO5AE02
Agent antiviral, code ATC JO5AE02
Mechanism of action Indinavir inhibits recombinant HIV– 1 and HIV– 2 protease with an approximate tenfold selectivity for HIV– 1 over HIV– 2 proteinase.
Mécanisme d'action L’ indinavir inhibe la protéase recombinante du VIH-1 et du VIH-2 avec une sélectivité approximativement dix fois plus importante pour la protéase du VIH-1 que pour celle du VIH-2.
Indinavir binds reversibly to the protease active site and inhibits competitively the enzyme, thereby preventing cleavage of the viral precursor polyproteins that occurs during maturation of the newly formed viral particle.
L’ indinavir se fixe de façon réversible au niveau du site actif de la protéase, et inhibe l’ enzyme de façon compétitive, empêchant ainsi le clivage du précurseur polyprotéique viral qui a lieu au cours de la maturation des nouvelles particules virales.
The resulting immature particles are non– infectious and are incapable of establishing new cycles of infection.
Les particules immatures ainsi formées ne sont pas infectieuses et sont incapables d'accomplir de nouveaux cycles infectieux.
Indinavir did not significantly inhibit the eukaryotic proteases human renin, human cathepsin D, human elastase, and human factor Xa.
L’ indinavir n’ a pas montré d'activité inhibitrice significative sur les protéases eucaryotes de la rénine humaine, la cathepsine D humaine, l’ élastase humaine et le facteur Xa humain.
Microbiology Indinavir at concentrations of 50 to 100 nM mediated 95% inhibition (IC95) of viral spread (relative to an untreated virus– infected control) in human T– lymphoid cell cultures and primary human monocytes/ macrophages infected with HIV− 1 variants LAI, MN, RF, and a macrophage– tropic variant SF– 162, respectively.
Virologie A des concentrations de 50 à 100 nM, l’ indinavir induit une inhibition de 95% (CI95) de la réplication virale (par rapport aux cultures témoin infectées par le virus et non traitées) d’ une part dans des cultures de lymphocytes T humains infectées par différentes formes variantes du VIH-1, LAI, MN et RF, d’ autre part dans des cultures primaires de monocytes / macrophages humains infectées par un variant de VIH-1, SF 162, à tropisme macrophagique.
Indinavir at concentrations of 25 to 100 nM mediated 95% inhibition of viral spread in cultures of mitogen– activated human peripheral blood mononuclear cells infected with diverse, primary clinical isolates of HIV− 1, including isolates resistant to zidovudine and non– nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs).
Des concentrations d’ indinavir de 25 à 100 nM ont entraîné une inhibition de 95% de la réplication virale dans des cultures de cellules mononuclées de sang périphérique humain stimulées par un facteur mitogène et infectées par différents isolats cliniques primaires de VIH-1, comprenant des isolats résistants à la zidovudine et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI).
Synergistic antiretroviral activity was observed when human T– lymphoid cells infected with the LAI variant of HIV– 1 were incubated with indinavir and either zidovudine, didanosine, or NNRTIs.
Une activité antirétrovirale synergique a été observée lorsque des cultures cellulaires de lymphocytes T-humains infectées par le variant LAI du VIH-1 ont été incubées avec l'indinavir, en association, soit à la zidovudine, soit à la didanosine, soit à un INNTI.
Drug resistance Loss of suppression of viral RNA levels occurred in some patients; however, CD4 cell counts were often sustained above pre– treatment levels.
Résistance au médicament Une perte de l'effet sur la charge virale a été observée chez certains patients, alors que le nombre de cellules CD4 demeurait souvent supérieur au niveau préthérapeutique.
When loss of viral RNA suppression occurred, it was typically associated with replacement of circulating susceptible virus with resistant viral variants.
Cette perte d’ efficacité sur la diminution de la charge virale était typiquement associée à une substitution du virus sensible circulant par des virus variants résistants.
Resistance was correlated with the accumulation of mutations in the viral genome that resulted in the expression of amino acid substitutions in the viral protease.
La résistance était corrélée à une accumulation de mutations au sein du génome viral entraînant des substitutions d'acide aminé au niveau de la protéase virale.
At least eleven amino acid sites in the protease have been associated with indinavir resistance:
Onze sites, au moins, d’ acide aminé de la protéase ont été associés à une résistance vis-à-vis de l’ indinavir:
L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84, and L90.
L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84, et L90.
The basis for their contributions to resistance, however, is complex.
La base de leur contribution à cette résistance est toutefois complexe.
None of these substitutions was either necessary or sufficient for resistance.
Aucune de ces substitutions n’ est nécessaire ni suffisante pour induire une résistance.
For example, no single substitution or pair of substitutions was capable of engendering measurable (≥ four– fold) resistance to indinavir, and the level of resistance was dependent on the ways in which multiple substitutions were combined.
Par exemple, en aucun cas, une seule substitution ni l'association de deux substitutions n’ ont été capables d’ induire une résistance mesurable (supérieure ou égale à 4 fois) à l’ indinavir, et le niveau de résistance était dépendant de la façon selon laquelle les substitutions multiples étaient combinées.
In general, however, higher levels of resistance resulted from the co– expression of greater numbers of substitutions at the eleven identified positions.
Cependant, d'une façon générale, des plus hauts niveaux de résistance correspondent à la co-expression d'un plus grand nombre de substitutions au niveau des onze sites identifiés.
Among patients experiencing viral RNA rebound during indinavir monotherapy at 800 mg q8h, substitutions at only three of these sites were observed in the majority of patients:
V82 (sur A ou F), M46
V82 (to A or F), M46 (to I or L), and L10 (to I or R).
23 (sur I ou L), et L10 (sur I ou R).
Other substitutions were observed less frequently.
D’ autres substitutions ont été observées moins fréquemment.
The observed amino acid substitutions appeared to accumulate sequentially and in no consistent order, probably as a result of ongoing viral replication.
Les substitutions d’ acides aminés observées paraissent s’ accumuler de façon séquentielle et dans un ordre aléatoire, ceci étant probablement le résultat de la poursuite de la réplication virale.
It should be noted that the decrease in suppression of viral RNA levels was seen more frequently when therapy with indinavir was initiated at doses lower than the recommended oral dose of 2.4 g/ day.
Il faut souligner que cette diminution de l'efficacité sur la charge virale a été observée plus fréquemment quand le traitement par l'indinavir était initié à des posologies inférieures à la posologie recommandée de 2,4 g/ jour per os.
Therefore, therapy with indinavir should be initiated at the recommended dose to increase suppression of viral replication and therefore inhibit the emergence of resistant virus.
Le traitement par l’ indinavir doit donc être initié à la posologie recommandée afin d’ accroître l’ inhibition de la réplication virale et donc de prévenir l’ émergence de virus résistants.
In one comparative trial, combination therapy with nucleoside analogues (triple therapy with zidovudine plus didanosine) conferred protection against the selection of virus expressing at least one resistance–
L’ utilisation concomitante d’ indinavir avec des analogues nucléosidiques (lorsque les patients n’ ont jamais été traités par ce type d’ antirétroviral) peut diminuer le risque de développement de la résistance à la fois à l’ indinavir et aux analogues nucléosidiques.
20 associated amino acid substitution to both indinavir (from 13/ 24 to 2/ 20 at therapy week 24) and to the nucleoside analogues (from 10/ 16 to 0/ 20 at therapy week 24).
Dans un essai comparatif, l’ association avec des analogues nucléosidiques (trithérapie avec de la zidovudine plus de la didanosine) a conféré une protection vis-à-vis de la sélection du virus exprimant au moins une substitution d’ acide aminé associée à une résistance à la fois à l’ indinavir (de 13/ 24 à 2/ 20 à la 24ème semaine de traitement) et aux analogues nucléosidiques (de 10/ 16 à 0/ 20 à la 24ème semaine de traitement).
Cross resistance HIV− 1 patient isolates with reduced susceptibility to indinavir expressed varying patterns and degrees of cross– resistance to a series of diverse HIV PIs, including ritonavir and saquinavir.
Résistance croisée Des isolats de VIH-1 ayant une sensibilité réduite vis-à-vis de l’ indinavir expriment des profils et des degrés variables de résistance croisée vis-à-vis de différents IP du VIH, dont le ritonavir et le saquinavir.
Complete cross− resistance was noted between indinavir and ritonavir; however, cross− resistance to saquinavir varied among isolates.
Une résistance croisée totale a été observée entre l’ indinavir et le ritonavir alors que la résistance croisée avec le saquinavir était variable selon les isolats.
Many of the protease amino acid substitutions reported to be associated with resistance to ritonavir and saquinavir were also associated with resistance to indinavir.
La plupart des substitutions d’ acide aminé de la protéase induisant une résistance au ritonavir et au saquinavir, induisent aussi une résistance à l’ indinavir.
Adults Treatment with indinavir alone or in combination with other antiretroviral agents (i. e., nucleoside analogues) has so far been documented to reduce viral load and increase CD4 lymphocytes in patients with CD4 cell counts below 500 cells/ mm3.
Adultes Le traitement par l’ indinavir en monothérapie ou en association avec d’ autres antirétroviraux (c’ est-à- dire des analogues nucléosidiques) a montré jusqu’ à présent une réduction de la charge virale et une augmentation des lymphocytes CD4 chez les patients ayant un taux de cellules CD4 < 500/ mm3.
In one published study, 20 HIV-infected patients with undetectable plasma viral load (< 200 copies / ml) receiving indinavir 800 mg every 8 hours were switched in an open, cross-over design to indinavir/ ritonavir 400/ 100 mg every 12 hours.
Dans une étude publiée, en ouvert, en cross-over, 20 patients infectés par le VIH avec une charge virale indétectable (< 200 copies / ml) traités par 800 mg d'indinavir toutes les 8 heures, ont été switchés pour indinavir/ ritonavir 400/ 100 mg toutes les 12 heures.
Eighteen patients completed the study to week 48.
Dix-huit patients ont terminé l'étude à la 48ème semaine.
Viral load remained < 200 copies/ mL for 48 weeks in all patients.
La charge virale est restée < 200 copies/ mL durant 48 semaines, chez tous les patients.
Another published study evaluated the efficacy and safety of indinavir/ ritonavir 400/ 100 mg every 12 hours in 40 antiretroviral-naïve patients.
Une autre étude publiée évaluait l'efficacité et la tolérance d'indinavir/ ritonavir 400/ 100 mg, toutes les 12 heures, chez 40 patients naïfs.
Thirty subjects completed 48 weeks of treatment.
Trente patients ont été traités pendant 48 semaines.
At week 4, the indinavir Cmin was 500 ng/ mL with substantial trough variability (range 5 to 8100 ng/ mL).
A la 4ème semaine, la Cmin d'indinavir était de 500 ng/ mL avec une variabilité importante (intervalle de 5 à 8100 ng/ mL).
By intent to treat analysis 65% of patients had HIV RNA < 400 copies/ mL and 50% had viral load < 50 copies/ mL; by on-treatment analysis 96% of patients had HIV RNA < 400 copies/ mL and 74% had viral load < 50 copies/ mL.
D'après l'analyse en intention de traiter, 65% des patients avaient un RNA VIH < 400 copies/ mL et 50% avaient une charge virale < 50 copies/ mL; d'après l'analyse en per protocol, 96% des patients avaient un RNA VIH < 400 copies/ mL et 74% avaient une charge virale < 50 copies/ mL.
Eighty antiretroviral naïve patients were entered into a third published study.
Quatre-vingts patients naïfs ont été inclus dans une troisième étude publiée.
In this open label non- randomized single arm study, patients were treated with stavudine and lamivudine plus indinavir/ ritonavir 400/ 100 mg every 12 hours.
Dans cette étude en ouvert, non-randomisée, avec un seul bras de traitement, les patients ont été traités avec de la stavudine et de la lamivudine associées à de l'indinavir/ ritonavir 400/ 100 mg, toutes les 12 heures.
Sixty-two patients completed the study to week 96.
Soixante-deux patients ont poursuivi l'étude jusqu'à la 96ème semaine.
In the intent to treat and on treatment analyses the proportion of patients with HIV RNA of < 50 copies/ mL was 68.8% and 88.7%, respectively, at week 96.
Dans les analyses en intention de traiter et en per protocol, la proportion de patients ayant un RNA VIH < 50 copies/ mL était respectivement de 68,8% et de 88,7%, à la semaine 96.
Indinavir alone or in combination with nucleoside analogues (zidovudine/ stavudine and lamivudine) has been shown to delay clinical progression rate compared with nucleoside analogues and to provide a sustained effect on viral load and CD4 count.
L'indinavir en monothérapie ou en association avec des analogues nucléosidiques (zidovudine/ stavudine et lamivudine) a montré qu'il ralentit la progression de la maladie par rapport
In zidovudine experienced patients, indinavir, zidovudine and lamivudine in combination compared with lamivudine added to zidovudine reduced the probability of AIDS defining illness or death (ADID) at 48 weeks from 13% to 7%.
Chez des patients ayant déjà reçu de la zidovudine, l'association indinavir, zidovudine et lamivudine comparativement à lamivudine et zidovudine a réduit de 13 à 7% à 48 semaines la probabilité de survenue d'un événement définissant le SIDA ou de décès.
Similarly, in antiretroviral naive patients, indinavir with and without zidovudine compared with zidovudine alone reduced the probability of ADID at 48 weeks from 15% with zidovudine alone to approximately 6% with indinavir alone or in combination with zidovudine.
De même, chez des patients n'ayant jamais été traités par un antirétroviral, l'indinavir avec ou sans zidovudine, comparativement à la zidovudine en monothérapie, a réduit la probabilité de survenue d'un événement définissant le SIDA ou de décès à 48 semaines de 15% avec la zidovudine en monothérapie contre environ 6% avec l'indinavir seul ou associé à la zidovudine.
Effects on viral load were consistently more pronounced in patients treated with indinavir in combination with nucleoside analogues, but the proportion of patients with serum viral RNA below the limit of quantification (500 copies/ ml) varied between studies, at week 24 from 40% to more than 80%.
Les effets sur la charge virale ont été plus prononcés chez les patients traités par l'indinavir en association avec des analogues nucléosidiques, mais la proportion des patients ayant une charge virale sérique en dessous de la limite de détection (500 copies/ ml) a varié selon les études, de 40% à plus de 80% à la 24ème semaine.
This proportion tends to remain stable over prolonged periods of follow– up.
Cette proportion tend à rester stable sur les périodes prolongées de suivi.
Similarly, effects on CD4 cell count tend to be more pronounced in patients treated with indinavir in combination with nucleoside analogues compared with indinavir alone.
De même, les effets sur le nombre de cellules CD4 tendent à être plus prononcés chez les patients traités par l'indinavir en association avec des analogues nucléosidiques comparativement aux patients traités par l'indinavir en monothérapie.
Within studies, this effect is sustained also after prolonged periods of follow– up.
Tout au long des études, cet effet s'est maintenu même après des périodes prolongées de suivi.
Paediatric patients Two clinical trials in 41 paediatric patients (4 to 15 years of age) were designed to characterise the safety, antiretroviral activity, and pharmacokinetics of indinavir in combination with stavudine and
Enfants et adolescents Deux essais cliniques portant sur 41 patients de pédiatrie (âgés de 4 à 15 ans) ont été conçus afin de mettre en évidence la sécurité d’ emploi, l’ activité antirétrovirale et la pharmacocinétique de l’ indinavir associé à la stavudine et à la lamivudine.
In one study, at week 24, the proportion of patients with plasma viral RNA below 400 copies/ ml was 60%; the mean increase in CD4 cell counts was 242 cells/ mm3; and the mean increase in percent CD4 cell counts was 4.2%.
Dans une étude, à la 24ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ ml était de 60%; l’ augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 était de 242 cellules/ mm3; et l’ augmentation moyenne en pourcentage du nombre de cellules CD4 était de 4,2%.
At week 60, the proportion of patients with plasma viral RNA below 400 copies/ ml was 59%.
A la 60ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ ml était de 59%.
In another study, at week 16, the proportion of patients with plasma viral RNA below 400 copies/ ml was 59%; the mean increase in CD4 cell counts was 73 cells/ mm3; and the mean increase in percent CD4 cell counts was 1.2%.
Dans une autre étude, à la 16ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ ml était de 59%; l’ augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 était de 73 cellules/ mm3; et l’ augmentation moyenne en pourcentage du nombre de cellules CD4 était de 1,2%.
At week 24, the proportion of patients with plasma viral RNA below 400 copies/ ml was 60%.
A la 24ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ ml était de 60%.
Absorption Indinavir is rapidly absorbed in the fasted state with a time to peak plasma concentration of 0.8 hours ± 0.3 hours (mean ± S. D.).
Absorption L’ indinavir est rapidement absorbé à jeun, avec un pic de concentration plasmatique observé à 0,8 heure ± 0,3 heure (moyenne ± écart type).
A greater than dose– proportional increase in indinavir plasma concentrations was observed over the 200 – 800 mg dose range.
Une augmentation des concentrations plasmatiques de l’ indinavir supérieure à ce que l'on s'attendrait à avoir en cas de pharmacocinétique proportionnelle à la dose a été observée après administration de doses allant de 200 mg à 800 mg.
Between 800– mg and 1,000– mg dose levels, the deviation from dose– proportionality is less pronounced.
A des doses entre 800 mg et 1000 mg, l’ écart par rapport à la proportionnalité de la dose est moins prononcé.
As a result of the short half– life, 1.8 ± 0.4 hours, only a minimal increase in plasma concentrations occurred after multiple dosing.
La demi- vie étant courte, 1,8 ± 0,4 heures, l'augmentation des concentrations plasmatiques à la suite d’ administrations répétées était minime.
The bioavailability of a single 800– mg dose of indinavir was approximately 65% (90% CI, 58 – 72%).
La biodisponibilité d’ une dose unique de 800 mg d’ indinavir est d’ environ 65% (IC 90% = 58-72%).
Data from a steady state study in healthy volunteers indicate that there is a diurnal variation in the pharmacokinetics of indinavir.
A l’ état d’ équilibre, les données d’ une étude chez des volontaires sains indiquent qu’ il y a une variation diurne de la pharmacocinétique de l’ indinavir.
Following a dosage regimen of 800 mg every 8 hours, measured peak plasma concentrations (Cmax) after morning, afternoon and evening doses were 15,550 nM, 8,720 nM and 8,880 nM, respectively.
Après un schéma posologique de 800 mg toutes les 8h, les pics des concentrations plasmatiques (C max) mesurées après les doses du matin, de l’ après-midi et du soir ont été respectivement de 15550 nM, 8720 nM et 8880 nM.
Corresponding plasma concentrations at 8 hours post dose were 220 nM, 210 nM and 370 nM, respectively.
Les concentrations plasmatiques correspondantes 8 heures après l’ administration étaient respectivement de 220 nM, 210 nM et 370 nM.
The relevance of these findings for ritonavir boosted indinavir is unknown.
L’ impact de ces données sur les concentrations d’ indinavir associé au ritonavir est inconnu.
At steady state following a dosage regimen of 800 mg every 8 hours, HIV– seropositive adult patients in one study achieved geometric means of:
A l’ état d’ équilibre, après un schéma posologique de 800 mg administrés toutes les 8 heures, dans une étude effectuée chez des patients adultes séropositifs pour le VIH, des moyennes géométriques de:
AUC0-8h of 27,813 nM*h (90% confidence interval = 22,185, 34,869), peak plasma concentrations 11,144 nM (90% confidence interval = 9,192, 13,512) and plasma concentrations at 8 hours post dose 211 nM (90% confidence interval = 163, 274).
25 concentrations plasmatiques 211 nM (intervalle de confiance de 90% = 163; 274) 8 heures après administration ont été atteintes.
Food effect At steady state following a dosage regimen of 800 mg/ 100 mg of indinavir/ ritonavir every 12 hours with a low-fat meal, healthy volunteers in one study achieved geometric means:
Effet de l'alimentation A l’ état d’ équilibre après un schéma posologique de 800mg/ 100mg d’ indinavir/ ritonavir administrés toutes les 12 heures avec un repas pauvre en matières grasses, dans une étude effectuée chez des volontaires sains, des moyennes géométriques de:
AUC0-12h 116,067 nM*h (90% confidence interval = 101,680, 132,490), peak plasma concentrations 19001 nM (90% confidence interval = 17,538, 20,588), and plasma concentrations at 12 hours post dose 2274 nM (90% confidence interval = 1,701, 3,042).
ASC0-12h 116067 nM*h (intervalle de confiance à 90% = 101680; 132490), pics de concentration plasmatique 19001 nM (intervalle de confiance à 90% = 17538; 20588), et concentrations plasmatiques 2274 nM (intervalle de confiance à 90% = 1701; 3042) ont été atteintes 12 heures après administration.
No significant difference in exposure was seen when the regimen was given with a high-fat meal.
Aucune différence significative d’ exposition n’ a été observée lorsque le schéma posologique était administré avec un repas riche en matières grasses.
Indinavir boosted regimen.
Schéma posologique d'indinavir boosté.
Limited data are available on the pharmacokinetics of indinavir in association with low dose ritonavir.
Les données disponibles concernant la pharmacocinétique de l'indinavir en association avec une faible dose de ritonavir, sont limitées.
The pharmacokinetics of indinavir (400 mg) with ritonavir (100 mg) dosed twice daily was examined in two studies.
La pharmacocinétique de l'indinavir (400 mg) associé avec du ritonavir (100 mg), administrés deux fois par jour, a été évaluée dans deux études.
Pharmacokinetic analysis in one study was performed on nineteen of the patients, with a median (range) indinavir AUC 0-12hr, Cmax, and Cmin of 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) and 239 (169-421 nM), respectively.
Dans l'une des études, l'analyse pharmacocinétique a été réalisée sur 19 patients, avec pour l'indinavir une ASC0-12h, une Cmax, et une Cmin médiane (intervalle) respectivement de 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), de 5758 nM (5056-6742 nM) et de 239 (169-421 nM).
The pharmacokinetic parameters in the second study were comparable.
Dans la seconde étude, les paramètres pharmacocinétiques étaient comparables.
In HIV− infected paediatric patients, a dosage regimen of indinavir hard capsules, 500 mg/ m2 every 8 hours, produced AUC0– 8hr values of 27,412 nM*h, peak plasma concentrations of 12,182 nM, and plasma concentrations at 8 hours post dose of 122 nM.
En pédiatrie, chez les patients présentant une infection VIH, un schéma posologique comportant des gélules d’ indinavir à la dose de 500 mg/ m2 toutes les 8 heures a entraîné des valeurs d’ ASC0-8h de 27412 nM* h, des pics de concentration plasmatique de 12182 nM et des concentrations plasmatiques 8 heures après administration de 122 nM.
The AUC and peak plasma concentrations were generally similar to those previously observed in HIV– infected adults receiving the recommended dose of 800 mg every 8 hours; it should be observed that the plasma concentrations 8 hours post dose were lower.
Les ASC et les pics de concentration plasmatique étaient généralement similaires à ceux précédemment observés chez les adultes infectés par le VIH recevant la dose recommandée de 800 mg toutes les 8 heures; les concentrations plasmatiques 8 heures après administration devraient être inférieures.
Crixivan, 800 mg every 8 hours + zidovudine 200 mg every 8 hours and lamivudine 150 mg twice a day).
Pendant la grossesse, il a été démontré que l’ exposition systémique à l’ indinavir est diminuée de façon notable (PACTG 358, Crixivan 800 mg toutes les 8 heures + zidovudine 200 mg toutes les 8 heures et lamivudine 150 mg 2 fois par jour).
50%, 86%) lower than that observed 6 weeks postpartum.
L’ ASC0-8h moyenne de l’ indinavir plasmatique mesurée entre 30 et 32 semaines de grossesse (n = 11) a été de 9231 nM*h, ce qui est inférieur de 74% (IC 95%; 50% - 86%) à celle observée 6 semaines après l’ accouchement.
The pharmacokinetics of
Parmi ces 11 patientes, 6 (55%) avaient des concentrations plasmatiques moyennes d’ indinavir, 8 heures après administration (Cmin), en dessous du seuil de quantification.
22 indinavir in these 11 patients at 6 weeks postpartum were generally similar to those observed in non-pregnant patients in another study (see section 4.6).
Les données pharmacocinétiques de l’ indinavir chez ces 11 patientes, 6 semaines après l’ accouchement, ont été généralement similaires à celles observées dans une autre étude chez des femmes qui n’ étaient pas enceintes (voir rubrique 4.6).
Administration of indinavir with a meal high in calories, fat, and protein resulted in a blunted and reduced absorption with an approximate 80% reduction in AUC and an 86% reduction in Cmax.
La prise d’ indinavir avec un repas riche en calories, lipides et protéines a entraîné une réduction de l’ absorption avec une réduction de 80% environ de l’ aire sous la courbe et une diminution de 86% de la Cmax.
Administration with light meals (e. g., dry toast with jam or fruit conserve, apple juice, and coffee with skimmed or fat– free milk and sugar or corn flakes, skimmed or fat– free milk and sugar) resulted in plasma concentrations comparable to the corresponding fasted values.
La prise d'indinavir avec un repas léger (par exemple, un toast non beurré avec de la confiture ou des fruits en conserve, du jus de pomme, du café sucré avec du lait écrémé ou demi-écrémé, ou des céréales, du lait écrémé ou demi-écrémé et du sucre) conduit à des concentrations plasmatiques comparables aux valeurs correspondantes mesurées après la prise à jeun.
The pharmacokinetics of indinavir taken as indinavir sulphate salt (from opened hard capsules) mixed in apple sauce were generally comparable to the pharmacokinetics of indinavir taken as hard capsules, under fasting conditions.
La pharmacocinétique de l’ indinavir administré sous forme de sel de sulfate d’ indinavir (à partir de gélules ouvertes) mélangé à de la compote de pommes s’ est montrée, de façon générale, comparable à la pharmacocinétique de l’ indinavir pris à jeun, sous forme de gélules.
In HIV– infected paediatric patients, the pharmacokinetic parameters of indinavir in apple sauce were:
En pédiatrie, chez des patients infectés par le VIH, les paramètres pharmacocinétiques de l’ indinavir pris dans de la compote de pommes étaient les suivants:
AUC0– 8hr of 26,980 nM*h; peak plasma concentration of 13,711 nM; and plasma concentration at 8 hours post dose of 146 nM.
ASC0-8h de 26980 nM*h; pic de concentration plasmatique de 13711 nM et concentration plasmatique 8 heures après administration de 146 nM.
Distribution Indinavir was not highly bound to human plasma proteins (39% unbound).
Distribution L’ indinavir n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (39% sous forme libre).