qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The summary of opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products for Ceplene is available here.
Le résumé de l’ avis du comité des médicaments orphelins relatif à Ceplene est disponible ici.
The full EPAR for Ceplene can be found here.
L’ EPAR complet relatif à Ceplene est disponible ici.
0.5mg/ 0.5ml
0,5mg/ 0,5ml
Subcutaneous use Vial (glass)
Flacon (verre)
0.5ml (1mg/ ml)
0,5ml (1mg/ ml)
14 Vials
14 Flacons
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
RÉSUMÉ DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
Ceplene 0.5 mg/ 0.5 ml solution for injection
Ceplene 0,5 mg/ 0,5 ml solution injectable
One vial of 0.5 ml of solution contains 0.5 mg of histamine dihydrochloride.
Un flacon de 0,5 ml de solution contient 0,5 mg d’ histamine dichlorhydrate.
Clear, colourless aqueous solution.
Solution aqueuse transparente et incolore.
Ceplene maintenance therapy is indicated for adult patients with acute myeloid leukaemia in first remission concomitantly treated with interleukin-2 (IL-2).
Le traitement d’ entretien par Ceplene est indiqué chez les patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë en première rémission, traités simultanément par l’ interleukine-2 (IL-2).
The efficacy of Ceplene has not been fully demonstrated in patients older than age 60.
L’ efficacité de Ceplene n’ a pas été totalement démontrée chez les patients âgés de plus de 60 ans.
Ceplene maintenance therapy should be administered following completion of consolidation therapy in patients concomitantly treated with IL-2 under the supervision of a physician experienced in the management of acute myeloid leukaemia.
Le traitement d’ entretien par Ceplene doit être administré à la fin du traitement de consolidation chez les patients traités simultanément par l’ IL-2, sous la surveillance d’ un médecin expérimenté dans la prise en charge de la leucémie myéloïde aiguë.
For dosing instructions for Ceplene in combination with IL-2, see posology below.
Pour les instructions de dosage pour Ceplene en association avec l’ IL-2, voir la posologie ci-dessous.
Interleukin-2 (IL-2) IL-2 is administered twice daily as a subcutaneous injection 1 to 3 minutes prior to the administration of Ceplene; each dose of IL-2 is 16 400 IU/ kg.
Interleukine-2 (IL-2) L’ IL-2 est administrée deux fois par jour par injection sous-cutanée 1 à 3 minutes avant l’ administration de Ceplene; chaque dose d’ IL-2 est de 16 400 UI/ kg.
Ceplene 0.5 ml solution is sufficient for a single dose (see section 6.6).
Ceplene 0,5 ml de solution suffit pour une seule dose (voir rubrique 6.6).
Ceplene is administered 1 to 3 minutes after each injection of IL-2.
Ceplene est administré 1 à 3 minutes après chaque injection d’ IL-2.
Each 0.5 ml Ceplene dose is injected slowly, over 5-15 minutes.
Chaque dose de 0,5 mg de Ceplene est injectée lentement, en 5 à 15 minutes.
Treatment cycles Ceplene and IL-2 are administered for 10 treatment cycles: each cycle consists of a treatment period of 21 days (3 weeks) followed by a three-week or six-week treatment-free period.
Cycles de traitement Ceplene et l’ IL-2 sont administrés en 10 cycles de traitement: chaque cycle consiste en une période de traitement de 21 jours (3 semaines), suivie d’ une période de trois ou six semaines sans traitement.
For cycles 1-3, each cycle consists of 3 weeks of treatment, followed by a 3-week treatment free period.
Pour les cycles 1 à 3, chaque cycle comprend 3 semaines de traitement suivies de trois semaines sans traitement.
For cycles 4-10, each cycle consists of 3 weeks of treatment, followed by a 6-week treatment- free period.
Pour les cycles 4 à 10, chaque cycle comprend 3 semaines de traitement suivies de six semaines sans traitement.
The recommended dosing regimen is presented in Tables 1 and 2.
La posologie recommandée est présentée dans les tableaux 1 et 2.
2 Table 1:
2 Tableau 1:
For treatment cycles 1-3 with Ceplene and IL-2
Pour les cycles de traitement 1 à 3 par Ceplene et l’ IL-2
Cycle 1
Traitement*
Week
Cycle 1
number (w)* Cycle 2
Cycle 2
Cycle 3
Cycle 3
w.13 to w.15 IL-2 16 400 IU/ kg followed by 0.5 ml Ceplene.
IL-2 16 400 UI/ kg suivies de 0,5 ml de Ceplene.
(Days 1-21)
s.13 à s.15
(Days 1-21)
(jours 1-21) (jours 1-21)
(Days 1-21) Twice daily.
(jours 1-21) Deux fois
w.4 to w.6
par jour.
w.10 to w.12 w.16
s.4 à s.6 s.10 à s.12
to w.18
s.16 à s.18
*see dose modification for provisions for the modification to dose and dosage schedule
*Voir modification des doses pour les dispositions de modification de la dose et du rythme d’ administration
For treatment cycles 4-6 with Ceplene and IL-2, same as for Table 1 above, with the exception of number of cycles and duration of rest periods
Pour les cycles de traitement 4 à 6 par Ceplene et l’ IL-2, posologie identique à celle du Tableau 1 ci-dessus, sauf en ce qui concerne le nombre de cycles et la durée des périodes de repos
Week number (w)* Cycles
Cycles
Treatment*
Traitement*
w.1 w.2 w.3 w.4 w.55 w.6 w.7 IL-2 16 400 IU/ kg followed by 0.5 ml
s.19 s.28 s.37 s.46 s.55- s.64 s.73 IL-2 16 400 UI/ kg suivies de 0,5 mg de Ceplene.
9 to 8 to 7 to 6 to w.2 w.3 w.3 w.4 w.57 w.6 w.7
Deux fois par jour.
4 to 3 to Ceplene.
à à à à à à
1 0 9 8 w.2 w.3 w.4 w.4 w.58 w.6 w.7
à
6 5 Treatment-free (6 weeks)
s.21 s.30 s.39 s.48 s.57 s.66 s.75 Période sans traitement (6 semaines) s.22 s.31 s.40 s.49 s.58 s.67 s.76
7 to 6 to
à à à à à à
2 1
à
*see dose modification for provisions for the modification to dose and dosage schedule
s.27 s.36 s.45 s.54 s.63 s.72 s.81 *Voir modification des doses pour les dispositions de modification de la dose et du rythme d’ administration
Dose modification Patients should be monitored for the expected symptomatic adverse reactions and laboratory changes associated with this treatment.
Modification des doses Les patients doivent être surveillés pour détecter les événements indésirables attendus clinique et biologique associées à ce traitement.
Doses of Ceplene and IL-2 should be modified as necessary based on individual patient tolerance to treatment.
Les doses de Ceplene et d’ IL-2 doivent être modifiées si nécessaire, en fonction de la tolérance individuelle du traitement chez les patients.
It is recommended that dose modifications be addressed early in treatment.
Il est recommandé de surveiller la nécessité de modifier les doses rapidement après le début du traitement.
The dose reductions can be temporary or permanent.
Les réductions des doses peuvent être temporaires ou permanentes.
Should Ceplene related toxicities occur (such as hypotension, headache), the injection time can be increased from 5 minutes to a maximum of duration of 15 minutes.
Si des toxicités liées à Ceplene se manifestent (telles que hypotension, céphalées), la durée de l’ injection peut être prolongée de 5 minutes jusqu’ à une durée maximale de 15 minutes.
For patients experiencing grade 1 toxicity events:
Pour les doses recommandées pour ces toxicités particulières de grade 1, se reporter aux rubriques correspondantes ci-dessous.
No altered dose recommendations with the exception of grade 1 neurologic toxicity and grade 1 generalised toxic dermatitis.
Chez les patients présentant un épisode de toxicité neurologique de grade 1 à 4
For the dose recommendations for these grade 1 toxicity events refer to the relevant sections below:
- pour une toxicité de grade 1 à 3, le traitement doit être interrompu jusqu’ à récupération
For patients experiencing grade 1-4 neurologic toxicity -for grade 1 to 3 toxicity, treatment should be discontinued until grade 0 toxicity event has been achieved.
d’ un état équivalent à une toxicité de grade 0.
Treatment should then be resumed at a 20% dose reduction for both Ceplene and IL-2. -for grade 4 toxicity, discontinuation of treatment should be considered.
Le traitement doit ensuite être repris à une dose réduite de 20% pour Ceplene et pour l’ IL-2.
For patients experiencing grade 1-4 generalised toxic dermatitis -for grade 1 toxicity, the treatment should be delayed for 48 hours or until all symptoms have been resolved.
- pour une toxicité de grade 1, le traitement doit être différé de 48 heures ou jusqu’ à ce que
Treatment should then be resumed using the full dose of Ceplene, but reducing the IL-2 dose by 20%. -for grade 2 toxicity, the IL-2 dose should be reduced 50% and only increased to full dose if the symptoms do not reappear.
- pour une toxicité de grade 2, la dose d’ IL-2 doit être réduite de 50% et ne pourra être
Ceplene and IL-2 doses should be separated by 60 minutes, which should be maintained throughout treatment. -for grade 3 and 4 toxicity, treatment should be discontinued and not resumed until events have been resolved.
Les doses de Ceplene et d’ IL-2 doivent être espacées de 60 minutes, et ce pendant toute la durée du traitement.
Treatment should only be resumed after consideration of risk – benefit to the patient.
Le traitement ne doit être repris qu’ après examen du rapport bénéfice- risque pour le patient.
3 For patients experiencing grade 2 (including cardiac function, renal, hepatic) toxicity:
Chez les patients présentant un épisode de toxicité de grade 2 (incluant les fonctions cardiaque, rénale, hépatique)
- treatment should be discontinued until the event has returned to grade 1
- le traitement doit être interrompu jusqu’ à récupération d’ un état équivalent à une toxicité
- the time of injection of the dose of Ceplene should be extended to a maximum of 15
- la durée d’ injection de la dose de Ceplene doit être prolongée jusqu’ à 15 minutes au
minutes.
maximum;
- for cardiac, hepatic or renal toxicities the dose should be reduced by 20% for both Ceplene
- pour les toxicités cardiaque, hépatique ou rénale, la dose doit être réduite de 20% pour
and IL-2.
Ceplene et pour l’ IL-2.
For patients experiencing grade 3 and 4 (including hypotension, arrhythmia) toxicities:
Chez les patients présentant un épisode de toxicités de grade 3 et 4 (incluant hypotension, arythmie):
- treatment should be discontinued until the event is resolved.
- le traitement doit être interrompu jusqu’ à ce que l’ événement soit résolu.
A maximum delay of one
Un délai
For persistent hypotension, headache, arrhythmia, cardiac, hepatic and renal toxicities:
maximal d’ une durée équivalente à un cycle de traitement peut être envisagé pour la résolution des événements de grade 3 et 4; Pour une hypotension, des céphalées, une arythmie, des toxicités cardiaque, hépatique et rénale persistantes:
- the dose amount of both Ceplene and IL-2 should be reduced by 20%.
- les doses de Ceplene et d’ IL-2 doivent toutes deux être réduites de 20%.
- IL-2 can be discontinued for 24 hours and then restarted at a 20% dose reduction level.
l’ IL-2 peut être interrompue pendant 24 heures, puis reprise à une dose réduite de 20%.
Abnormal WBC counts
Numérations anormales des globules blancs
- the dose of IL-2 can be reduced by 20% for the remaining duration of the treatment course
- la dose d’ IL-2 peut être réduite de 20% pour le reste de la durée du cycle de traitement et
and if abnormal WBC counts re-occur during the following cycle a permanent IL-2 reduction is recommended.
si des numérations anormales des globules blancs réapparaissent pendant le cycle de traitement suivant, une réduction permanente de l’ IL-2 est recommandée.
Localised toxic dermatitis
Dermatite toxique localisée
- treatment should be discontinued until symptoms resolved.
- le traitement doit être interrompu jusqu’ à ce que les symptômes soient résolus.
Treatment can be resumed by
Le
administering Ceplene at the full dose and IL-2 at 50%.
traitement peut être repris en administrant Ceplene à la dose complète et l’ IL-2 à 50%.
Special populations
Populations spéciales
Patients with renal impairment may be more sensitive to the blood pressure lowering effects of Ceplene.
Les patients présentant une insuffisance rénale peuvent être plus sensibles aux effets hypotenseurs de Ceplene.
Although the degree of renal impairment has no demonstrable effect on the pharmacokinetic disposition of Ceplene, caution is warranted when Ceplene is administered to patients with severe renal impairment.
Bien que le degré d’ insuffisance rénale n’ ait pas d’ effet démontrable sur les critères pharmacocinétiques de Ceplene, il faut être prudent lorsque Ceplene est administré à des patients présentant une insuffisance rénale sévère.
However, no Ceplene dose reduction is normally required in renally impaired patients.
Toutefois, aucune réduction de la dose de Ceplene n’ est normalement nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
Ceplene should be used with caution in patients with moderate to severe hepatic impairment (see section 5.2).
Ceplene doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 5.2).
Plasma Ceplene levels are higher in patients with moderate and severe liver impairment, and these patient groups tend to experience more tachycardia and lower blood pressure after Ceplene dosing than do patients with normal or mildly affected liver function.
Les taux plasmatiques de Ceplene sont plus élevés chez les patients insuffisants hépatiques modérés à sévères et ces groupes de patients ont tendance à souffrir plus souvent de tachycardie et d’ hypotension après administration des doses de Ceplene que les patients présentant une fonction hépatique normale ou légèrement diminuée.
Plasma drug levels were not predictive of adverse effects, however, and effects did not correlate closely with drug exposure.
Les taux plasmatiques du médicament n’ étaient cependant pas prédictifs d’ effets indésirables et les effets n’ étaient pas étroitement corrélés à l’ exposition au médicament.
Dose reduction of Ceplene is normally not required in hepatically impaired patients, but caution should be used in these patients.
Une réduction de la dose de Ceplene n’ est normalement pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques, mais le médicament doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
Paediatric Population:
4 Population pédiatrique:
Ceplene is not recommended for use in children below 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy in this age group (see section 5.1 and 5.2).
L’ utilisation de Ceplene n’ est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans, en raison du manque de données de sécurité et d’ efficacité pour ce groupe d’ âge (voir rubrique 5.1 et 5.2).
For subcutaneous use only.
Pour usage sous-cutané uniquement.
4 One to 3 minutes after the subcutaneous administration of IL-2 has been completed, Ceplene should be administered by slow subcutaneous injection at a rate not to exceed 0.1 ml (0.1 mg histamine dihydrochloride) per minute.
Une à trois minutes après la fin de l’ administration sous-cutanée d’ IL-2, Ceplene doit être administré par injection sous-cutanée lente, à une vitesse ne dépassant pas 0,1 ml (0,1 mg d’ histamine dichlorhydrate) par minute.
The usual time for administering a 0.5 ml Ceplene dose is 5 minutes.
La durée habituelle de l’ administration d’ une dose de 0,5 ml de Ceplene est de 5 minutes.
To reduce potential adverse reactions, the administration time may be lengthened to a maximum of 15 minutes, see below.
Pour réduire les réactions indésirables potentielles, la durée d’ administration peut être prolongée jusqu’ à 15 minutes au maximum, voir ci-dessous.
Ceplene can be administered via an ambulatory infusion syringe pump or by controlled manual subcutaneous injection by syringe with a timer.
Ceplene peut être administré à l’ aide d’ une pompe à seringue de perfusion ambulatoire ou par injection sous-cutanée manuelle contrôlée à l’ aide d’ une seringue avec minuteur.
The first dose of Ceplene and IL-2 on day 1 of the initiation of the first cycle of treatment should be administered in the clinic under direct supervision by a physician.
La première dose de Ceplene et d’ IL-2 au jour 1 du premier cycle de traitement doit être administrée à l’ hôpital sous la surveillance directe d’ un médecin.
Patient monitoring on day 1 should include vital signs, including pulse, blood pressure and respiratory rate.
La surveillance du patient le jour 1 doit inclure les signes vitaux, notamment le pouls, la tension artérielle et la fréquence respiratoire.
If the patient experiences a significant change in vital signs, the physician should evaluate the status of the patient and continue to monitor vital signs; these patients should be monitored during subsequent treatments.
Si le patient présente un changement significatif des signes vitaux, le médecin doit évaluer l’ état du patient et poursuivre la surveillance des signes vitaux; ces patients doivent être surveillés pendant les traitements ultérieurs.
Subsequent injections of Ceplene may be self-administered at home by a patient who demonstrates a good understanding of necessary precautions and who has demonstrated adequate injection skills.
Les injections ultérieures de Ceplene peuvent être auto-administrées à domicile par un patient faisant preuve d’ une bonne compréhension des précautions nécessaires et ayant démontré des capacités appropriées à pratiquer les injections.
Injections should be preferably administered in a supervised setting in the presence of an adult family member, friend, or other care provider who is capable of responding appropriately should signs or symptoms of hypotension occur.
Les injections doivent être administrées de préférence dans un cadre surveillé, en présence d’ un membre adulte de la famille, d’ un ami ou d’ une personne soignante, capable de réagir de manière appropriée au cas où des signes ou des symptômes d’ hypotension surviennent.
The preferred injection areas are the thighs and the abdomen.
Les zones d’ injection à privilégier sont les cuisses et l’ abdomen.
Ceplene should not be injected into the same anatomic region as IL-2.
Ceplene ne doit pas être injecté dans la même région anatomique que l’ IL-2.
The twice daily dosing of IL-2 and Ceplene should be separated by a minimum of 6 hours.
Les 2 doses journalières d’ IL-2 et de Ceplene doivent être espacées d’ au moins 6 heures.
Patients should remain at rest for 20 minutes after injection of Ceplene.
Les patients doivent rester au repos pendant 20 minutes après l’ injection de Ceplene.
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients. • Patients with significantly compromised cardiac function, e. g., NYHA Class III/ IV. • Patients receiving systemic steroid therapy, clonidine and H2 blocking agents. • Patients who have received an allogenic stem cell transplant. • During pregnancy. • During breast feeding.
• Hypersensibilité au principe actif ou à l’ un des excipients. • Patients présentant une fonction cardiaque significativement altérée, par ex., NYHA de classe III/ IV. • Patients recevant un traitement à base de stéroïde systémique, de clonidine et des agents H2- bloquants. • Patients ayant reçu une greffe de cellules souches allogeniques • Pendant la grossesse. • Pendant l’ allaitement.
4.4 Special warnings and special precautions for use
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’ emploi
Ceplene should be administered 1 to 3 minutes after IL-2 administration, and not concomitantly. • Rapid subcutaneous injection or injection into a vascular space may result in severe hypotension, tachycardia, or syncope.
Ceplene doit être administré 1 à 3 minutes après l’ administration d’ IL-2 et non simultanément. • Une injection sous-cutanée rapide ou une injection dans un espace vasculaire peut provoquer une hypotension sévère, une tachycardie ou une syncope.
Treatment with Ceplene in conjunction with IL-2 should be used with caution in patients with poorly compensated cardiac function.
5 Le traitement par Ceplene associé à l’ IL-2 doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque faiblement compensée.
Patients with cardiac disease should be evaluated for ventricular ejection fraction and wall function by echocardiography or nuclear medicine stress test and then treated with caution. • Patients should be monitored during treatment for possible clinical complications due to hypotension or hypovolaemia.
Les patients atteints d’ une pathologie cardiaque doivent avoir une échographie cardiaque ou une épreuve d’ effort en médecine nucléaire pour évaluer leur fraction d’ éjection ventriculaire et la fonction de leur paroi cardiaque, puis doivent être traités avec prudence. • Les patients doivent être surveillés pendant le traitement pour détecter toute complication clinique éventuelle due à l’ hypotension ou l’ hypovolémie.
Ceplene should be administered in the clinic under supervision of the physician on day 1 of the initial treatment cycle.
Ceplene doit être administré à l’ hôpital sous la surveillance d’ un médecin, le jour 1 du premier cycle de traitement.
Patient monitoring on day 1 should include vital signs, including pulse, blood pressure and respiratory rate. • Patient monitoring during subsequent treatment days or cycles should be performed as long as the patient continues to experience significant changes in vital signs during administration of Ceplene.
La surveillance du patient pendant le jour 1 doit inclure les signes vitaux, notamment le pouls, la tension artérielle et la fréquence respiratoire. • La surveillance du patient pendant les jours ou les cycles de traitement suivants doit être assurée aussi longtemps que le patient continue à présenter des modifications significatives des signes vitaux pendant l’ administration de Ceplene.
If significant hypotension or related symptoms are observed in subsequent treatment cycles, dose reduction should be initiated and if required, administered in hospital until responses to treatment allow for home administration.
Si une hypotension ou des symptômes associés sont observés au cours des cycles de traitement ultérieurs, la dose doit être réduite et si nécessaire, administrée à l’ hôpital, jusqu’ à ce que les réponses au traitement permettent une administration à domicile. • Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant l’ un des signes suivants: artériopathie symptomatique, maladie peptique ou ulcère oesophagien passé ou présent avec des antécédents d’ hémorragies, affection rénale cliniquement significative et accident vasculaire cérébral au cours des 12 derniers mois.
5 • Caution should be used for patients with any of the following: symptomatic peripheral arterial disease, past or present peptic or oesophageal ulcer disease with a history of bleeding, clinically significant renal disease and stroke within the last 12 months.
- agents H1-bloquants et neuroleptiques (antipsychotiques) possédant des propriétés de blocage
Where appropriate, consideration should be made to providing concomitant treatment with a proton pump inhibitor. • Patients with clinically significant infection requiring the use of antibiotics, antifungals, or antivirals, or who have completed prior anti-infectious therapy within 14 days of starting treatment should be treated with caution unless the use of antibiotics and antivirals were for prophylaxis purposes. • Patients with a prior history of autoimmune disease (including systemic lupus, inflammatory bowel disease, psoriasis and rheumatoid arthritis) should be treated with caution. • Monitoring of laboratory test results is recommended including standard haematological and blood chemistry tests. • Patients receiving the following medicinal products should be treated with caution (see section 4.5) -Beta-blockers or other anti-hypertensive agents. -H1 blocking agents and neuroleptics (anti-psychotics) with H1 receptor blocking properties. -Tricyclic anti-depressants that may have H1 and H2 receptor blocking properties. -Monoamine oxidase inhibitors and anti-malarial and anti-trypanosomal agents. -Neuromuscular blocking agents, narcotic analgesics, and various contrast media.
- agents bloquants neuromusculaires, analgésiques narcotiques et divers produits de contraste.
While posology differs, when Ceplene is used in conjunction with IL-2, physicians should also refer to the SmPC for IL-2 and observe the respective medical product interactions.
Bien que la posologie soit différente, comme Ceplene est utilisé en association avec l’ IL-2, les médecins doivent également se référer au RCP de l’ IL-2 et tenir compte des interactions respectives avec d’ autres médicaments.
H2 receptor antagonists with imidazole structures similar to histamine, e. g., cimetidine, systemic steroids and clonidine, must not be used during treatment with Ceplene (see section 4.3).
Les antagonistes des récepteurs H2 possédant des structures imidazoles similaires à celle de l’ histamine, par ex. la cimétidine, les stéroïdes systémiques et la clonidine, ne doivent pas être utilisés pendant le traitement par Ceplene (voir rubrique 4.3).
Beta-blockers and other anti-hypertensive agents should be used with caution during treatment with Ceplene.
Les bêta-bloquants et autres agents antihypertenseurs doivent être utilisés avec précaution durant le traitement par Ceplene.
Concurrent administration of medicinal products with cardiotoxicity or blood pressure lowering effects may increase the toxicity of Ceplene.
Une administration simultanée de médicaments cardiotoxiques ou hypotenseurs peut augmenter la toxicité de Ceplene.
H1 receptor blocking antihistamines or neuroleptics (anti-psychotics) with H1 receptor blocking properties that might decrease efficacy of Ceplene should be avoided.
6 Les antihistaminiques bloquant les récepteurs H1 ou les neuroleptiques (antipsychotiques) qui présentent des propriétés bloquant les récepteurs H1 susceptibles de diminuer l’ efficacité de Ceplene doivent être évités.
Tricyclic anti-depressants may have H1 and H2 receptor blocking properties and should be avoided.
Les antidépresseurs tricycliques peuvent avoir des propriétés bloquant les récepteurs H1 et H2 et doivent être évités.
Monoamine oxidase inhibitors, anti-malarial, and anti-trypanosomal active substances may alter the metabolism of Ceplene and should be avoided (see section 4.4).
Les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les médicaments antipaludéens et antitrypanosomiques peuvent modifier le métabolisme de Ceplene et doivent être évités (voir rubrique 4.4).
It has been noted that neuromuscular blocking agents, narcotic analgesics, and various contrast media can induce the release of endogenous histamine; therefore in patients undergoing diagnostic or surgical procedures, the additive effect of Ceplene treatment should be considered prior to the procedure (see section 4.4).
Il a été constaté que les agents bloquants neuromusculaires, les analgésiques narcotiques et divers produits de contraste peuvent induire la libération d’ histamine endogène; par conséquent, chez les patients soumis à des procédures diagnostiques ou chirurgicales, l’ effet additionnel du traitement par Ceplene doit être pris en compte avant la procédure (voir rubrique 4.4).
For Ceplene, no clinical data on exposed pregnancies are available.
Pour Ceplene, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte.
Animal studies showed reproductive toxicity but only at maternotoxic doses, and did not indicate direct harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see Section 5.3).
Les études chez l’ animal ont montré une toxicité de la reproduction, mais uniquement à des doses maternotoxiques, et n’ ont pas indiqué d'effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœ tal, l’ accouchement ni sur le développement postnatal (voir rubrique 5.3.).
Ceplene in conjunction with IL-2 must not be used during pregnancy.
Ceplene en association avec l’ IL-2 ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
It is unknown whether histamine is excreted in human breast milk.
On ignore si l’ histamine est excrétée dans le lait humain.
The excretion of histamine in milk has not been studied in animals, but at maternotoxic doses in rats, offspring showed slight toxicity during early lactation (see Section 5.3).
L’ excrétion d’ histamine dans le lait n’ a pas fait l’ objet d’ études chez les animaux, mais à des doses maternotoxiques chez des rats, une toxicité légère est apparue chez la progéniture au début de l’ allaitement (voir rubrique 5.3).
Ceplene in conjunction with IL-2 must not be used during breast-feeding.
Ceplene en association avec l’ IL-2 ne doit pas être utilisé pendant l’ allaitement.
6 No clinical data are available on the effects of Ceplene on fertility.
Aucune donnée clinique n’ est disponible concernant les effets de Ceplene sur la fécondité.
Animal studies revealed no adverse effects on fertility apart from a slight reduction in implantations and viable foetuses (see section 5.3).
Les études chez l’ animal n’ ont révélé aucun effet indésirable sur la fécondité, mis à part une légère réduction du nombre d’ implantations et de foetus viables (voir rubrique 5.3).
Women of childbearing potential and sexually active men must use effective methods of contraception during treatment with Ceplene and IL-2.
Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Ceplene et l’ IL-2.
Refer to the IL-2 SmPC for information on pregnancy and lactation with IL-2.
Se référer au RCP de l’ IL-2 pour les informations relatives à la grossesse et à l’ allaitement sous IL-2.
Ceplene has minor or moderate influence on the ability to drive and use machines.
Ceplene a une influence mineure ou modérée sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Administration of Ceplene can cause hypotension and may result in dizziness, light-headedness and blurred vision.
L’ administration de Ceplene peut induire une hypotension et provoquer une sensation de vertige, un étourdissement et une vision trouble.
Patients should not drive or operate machines for at least 1 hour after receiving Ceplene.
Les patients ne doivent pas conduire des véhicules, ni utiliser des machines pendant au moins 1 heure après l’ administration de Ceplene.
Acute Myeloid Leukaemia
Leucémie myéloïde aiguë
Adverse reactions were reported to be at least possibly related to IL-2 and Ceplene treatment in almost all patients in studies in acute myeloid leukaemia (AML).
Des réactions indésirables ont été rapportées comme ayant une relation au moins possible avec le traitement par l’ IL-2 et Ceplene chez presque tous les patients inclus dans des études de la leucémie myéloïde aiguë (LMA).
The most common adverse reactions experienced by 30% or more of patients receiving IL-2 and Ceplene (listed in descending order of frequency) were: flushing, headache, fatigue, injection site granuloma, pyrexia and injection site erythema.
Les réactions indésirables les plus couramment observées chez au moins 30% des patients traités par l’ IL-2 et Ceplene (énumérées par ordre décroissant de fréquence) étaient: bouffées vasomotrices, céphalée, fatigue, granulome au site d’ injection, fièvre et érythème au site d’ injection.
The adverse reactions occurring in at least 5% of patients considered at least possibly related to the treatment of low-dose IL-2 with Ceplene in AML studies (n=196 for the IL-2 and Ceplene treatment arm) are listed below by body system organ, class and frequency.
Les réactions indésirables survenant chez au moins 5% des patients, considérées comme ayant une relation au moins possible avec le traitement par l’ IL-2 à faible dose associée à Ceplene dans les
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
7 études portant sur la LMA (n = 196 pour le bras de traitement par l’ IL-2 et Ceplene) sont énumérées ci-dessous par classes de systèmes d’ organes et par fréquences.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10) and common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Les définitions des fréquences sont: très fréquent (≥ 1/ 10) et fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Blood and lymphatic system disorders Very common: eosinophilia, thrombocytopenia
Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquents: éosinophilie, thrombocytopénie
Metabolism and nutrition disorders Common: anorexia
Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent: anorexie
Psychiatric disorders Common: insomnia
Affections psychiatriques Fréquent: insomnie
Nervous system disorders Very common: headache, dizziness, dysgeusia
Affections du système nerveux Très fréquents: céphalées, sensation de vertige, dysgueusie
Cardiac disorders Very common: tachycardia Common: palpitations
Affections cardiaques Très fréquent: tachycardie Fréquent: palpitations
Vascular disorders Very common: flushing, hypotension
Affections vasculaires Très fréquents: bouffées vasomotrices, hypotension
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Very common: cough, dyspnoea Common: nasal congestion
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquents: toux, dyspnée Fréquent: congestion nasale
Common: vomiting, upper abdominal pain, dry mouth
Affections gastro-intestinales Très fréquents: nausées, dyspepsie, diarrhées Fréquents: vomissements, douleurs abdominales supérieures, sécheresse de la bouche
7 Skin and subcutaneous tissue disorders Very common: rash Common: erythema, increased sweating, night sweats, pruritus
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent: éruption Fréquents: érythème, augmentation de la transpiration, sueurs nocturnes, prurit
Musculoskeletal and connective tissue disorders Very common: arthralgia, myalgia Common: limb pain, back pain
Affections musculo-squelettiques et systémiques Très fréquents: arthralgies, myalgies Fréquents: douleurs dans les jambes, douleurs du dos
General disorders and administration site conditions Very common: injection site granuloma, fatigue, pyrexia, injection site erythema, feeling hot, injection site reaction, injection site pruritus, influenza like illness, rigors, injection site inflammation, injection site pain Common: injection site urticaria, injection site bruising, injection site rash, injection site swelling, weakness, chest pain
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration Très fréquents: granulome au site d’ injection, fatigue, fièvre, érythème au site d’ injection, sensation de chaleur, réaction au site d’ injection, prurit au site d’ injection, syndrome pseudo-grippal, frissons, inflammation au site d’ injection, douleur au site d’ injection Fréquents: urticaire au site d’ injection, hématome au site d’ injection, éruption au site d’ injection, œ dème au site d’ injection, faiblesse, douleurs thoraciques
Other oncology (advanced tumour) studies
Autres études d’ oncologie (tumeurs avancées)
Ceplene and low dose IL-2 have been investigated in other clinical studies at different doses (1.0 mg histamine dihydrochloride twice a day) and with different dose regimens of low-dose IL-2 and interferon-alfa.
Ceplene et l’ IL-2 à faible dose ont fait l’ objet d’ autres études cliniques à des doses différentes (1,0 mg d’ histamine dichlorhydrate deux fois par jour) et pour différentes posologies d’ IL-2 à faible dose et d’ interféron alpha.
The following adverse events, not listed above, were reported in at least 5% of patients and as at least possibly related to the study medicine:
Les événements indésirables suivants, non énumérés ci-dessus, ont été rapportés chez au moins 5% des patients et considérés comme ayant une relation au moins possible avec le médicament à l’ étude:
Blood and lymphatic system disorders Common: anaemia
8 Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent: anémie
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common: dry skin
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent: peau sèche
Ear and labyrinth disorders Common: vertigo
Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquent: vertiges
Endocrine disorders Common: acquired hypothyroidism
Affections endocriniennes Fréquent: hypothyroïdisme acquis
Metabolism and nutrition disorders Very common: decreased appetite Common: dehydration
Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent: perte d’ appétit Fréquent: déshydratation
Psychiatric disorders Very common: anxiety Common: depression
Affections psychiatriques Très fréquent: anxiété Fréquent: dépression
Nervous system disorders Common: paraesthesia
Affections du système nerveux Fréquent: paresthésie
Vascular disorders Common: hot flushes
Affections vasculaires Fréquent: bouffées de chaleur
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Common: wheezing
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent: respiration sifflante
Gastrointestinal disorders Common: constipation, abdominal distention, stomatitis
Affections gastro-intestinales Fréquents: constipation, distension abdominale, stomatite
General disorders and administration site conditions Very common: malaise, oedema peripheral, weight decreased
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration Très fréquents: malaise, œ dème périphérique, perte de poids Fréquents: fibrose au site d’ injection, douleur
Administration of Ceplene or IL-2 by rapid infusion or into vascular spaces, at higher doses than the approved ones, may exaggerate the adverse reactions associated with Ceplene.
L’ administration de Ceplene ou d’ IL-2 par perfusion rapide ou dans des espaces vasculaires, à des doses plus élevées que celles autorisées, peut exagérer les réactions indésirables associées à Ceplene.
Other cytokines and immunomodulators; ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: autres cytokines et immunomodulateurs; code ATC:
Ceplene/ IL-2 is an immunotherapy which aims to induce immune-mediated destruction of residual myeloid leukaemic cells and thereby to prevent relapse of leukaemia.
Ceplene/ IL-2 est une immunothérapie qui vise à induire une destruction immuno-médiée des cellules résiduelles de la leucémie myéloïde et à empêcher ainsi la rechute de la leucémie.
The role of Ceplene is to protect lymphocytes, in particular NK cells and T cells, which are responsible for the immune- mediated destruction of residual leukaemic cells.
Le rôle de Ceplene consiste à protéger les lymphocytes, en particulier les cellules NK et les cellules T, qui sont responsables de la destruction immuno-médiée des cellules leucémiques résiduelles.
The role of IL-2 is to promote the functions of NK cells and T cells by activating the anti-leukaemic properties of these cells and by expanding these cell populations by inducing cell cycle proliferation.
L’ IL-2 a pour rôle de promouvoir les fonctions des cellules NK et des cellules T, en activant les propriétés antileucémiques de ces cellules et en accroissant ces populations cellulaires par induction du cycle de prolifération cellulaire.
The mechanism by which Ceplene improves the anti- leukaemic function of lymphocytes in AML is not completely established; it is considered to be by inhibition of reactive oxygen species (ROS or “ oxygen free radicals”), which are synthesised by monocytes/ macrophages and granulocytes.
9 réactives à l’ oxygène (RLO ou « radicaux libres d’ oxygène »), qui sont synthétisées par les monocytes/ macrophages et les granulocytes.
ROS are known to limit the anti-leukaemic effects of lymphocyte activators such as IL-2, by triggering dysfunction and death by apoptosis in NK cells and T cells.
Les RLO sont connues pour limiter les effets antileucémiques des activateurs des lymphocytes comme l’ IL-2, en déclenchant un dysfonctionnement et la mort par apoptose des cellules NK et les cellules T.
Ceplene inhibits NAPDH oxidase which initiates the formation and release of ROS from phagocytes.
Ceplene inhibe la NAPDH oxydase, qui induit la formation et la libération des RLO par les phagocytes.
By inhibiting oxidase function and reducing ROS production, Ceplene protects IL-2- activated NK cells and T cells from oxygen free radical-induced inhibition and apoptosis.
En inhibant la fonction oxydase et en réduisant la production d’ RLO, Ceplene protège les cellules NK et les cellules T activées par l’ IL-2 contre l’ inhibition induite par les radicaux libres d’ oxygène et l’ apoptose.
The concomitant administration of Ceplene and IL-2 therefore aims to optimise the anti-leukaemic functions of NK cells and T cells.
L’ administration simultanée de Ceplene et d’ IL-2 vise par conséquent à optimiser les fonctions antileucémiques des cellules NK et des cellules T.
There have been 2 clinical studies to evaluate the use of Ceplene in the maintenance of remission in adult AML patients.
Deux études cliniques ont été menées pour évaluer l’ utilisation de Ceplene en traitement d’ entretien de la rémission chez des patients adultes atteints de LMA.
Study AML-1 was exploratory, enrolling 39 AML patients in remission to determine the dose and feasibility of Ceplene administered together with IL-2.
L’ étude LMA-1 était exploratoire et incluait 39 patients LMA en rémission, pour déterminer la dose et la possibilité d’ administration de Ceplene en association avec l’ IL-2.
Results of this pilot study were used to design and implement a multi-national phase 3 trial.
Les résultats de cette étude pilote ont servi à concevoir et à mettre en œ uvre un essai multinational de phase 3.
The randomised phase 3 trial (0201) compared Ceplene+IL-2 treatment to no treatment in 261 patients in first remission (CR1) and in another 59 patients in subsequent remission after relapse (CR > 1).
L’ essai randomisé de phase 3 (0201) a comparé le traitement par Ceplene+IL-2 à l’ absence de traitement chez 261 patients en première rémission complète (RC1) et chez 59 autres patients en rémission secondaire à une rechute (RC > 1).
For CR1 patients, the median duration of leukaemia-free survival increased from 291 days (9.7 months) to 450 days (15 months) after Ceplene/ IL-2 versus no maintenance treatment (ITT, p=0.01. n=261).
Chez les patients RC1, la durée médiane de survie sans récidive de leucémie a augmenté de 291 jours (9,7 mois) à 450 jours (15 mois) après Ceplene/ IL-2 par rapport à l’ absence de traitement d’ entretien (ITT, p = 0,01; n = 261).
The number of CR1 patients remaining leukaemia-free for 3 years was 40% after Ceplene+IL-2 versus 26% in patients not receiving this treatment (p=0.01).
La proportion de patients RC1 sans récidive de leucémie pendant trois ans était de 40% après Ceplene+IL-2, contre 26% chez les patients n’ ayant pas reçu ce traitement (p = 0,01).
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional circumstances”.
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament.
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Cela signifie qu’ en raison de la rareté de cette maladie, il est impossible d’ obtenir des informations complètes sur ce médicament.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
L’ Agence européenne des médicaments (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information sur ce médicament, et si nécessaire le présent RCP sera mis à jour.
Histamine is rapidly absorbed after subcutaneous injection.
L’ histamine est rapidement absorbée après injection sous-cutanée.
Maximum plasma concentration is reached approximately 10 minutes after end of subcutaneous infusion.
La concentration plasmatique maximale est atteinte environ 10 minutes après la fin de la perfusion sous-cutanée.
Histamine concentrations and PK were highly variable across studies, as well as within the normal volunteer and patient groups.
Les concentrations en histamine et les propriétés pharmacocinétiques étaient hautement variables d’ une étude à l’ autre, tant au sein des groupes des volontaires sains que dans celui des patients.
Patients showed a higher degree of variability with respect to systemic exposure as compared to healthy subjects.
Les patients présentaient un degré de variabilité plus élevé lors de l’ exposition systémique, par comparaison avec les sujets sains.
Histamine is eliminated by metabolism in kidney, liver and other tissues.
L’ histamine est éliminée par métabolisme dans les reins, le foie et d’ autres tissus.
The main enzymes involved in the metabolism of histamine are HNMT (histamine-N-methyltransferase) and DAO (diamine
Les principales enzymes intervenant dans le métabolisme de l’ histamine sont la HNMT (histamine-N- méthyltransférase) et la DAO (diamine oxydase).
The metabolites are mainly excreted in urine.
Les métabolites sont principalement excrétés dans l’ urine.
The mean half-life was 0.75 to 1.5 hours in patients.
La durée de demi-vie moyenne était de 0,75 à 1,5 heure chez les patients.
There are no significant effects of age or weight on the pharmacokinetic properties of histamine.
L’ âge ou le poids n’ ont pas d’ effets significatifs sur les propriétés pharmacocinétiques de l’ histamine.
Clearance of Ceplene is almost twice as high in females resulting in considerably lower systemic exposure than in males.
La clairance de Ceplene est presque deux fois plus élevée chez les femmes, d’ où une exposition systémique considérablement plus faible que chez les hommes.
It is not known whether histamine crosses the placenta.
On ignore si l’ histamine traverse le placenta.
Renal impairment The pharmacokinetics of histamine are similar in healthy volunteers with normal renal function compared to volunteers with mild, moderate, or severe renal impairment.
Insuffisance rénale Les propriétés pharmacocinétiques de l’ histamine chez les volontaires sains avec une fonction rénale normale sont similaires à celles des volontaires présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
In subjects with severe renal impairment, there were decreases in systolic and diastolic blood pressure at plasma histamine concentrations which caused no appreciable decrease in blood pressure in other subjects.
Chez les sujets insuffisants rénaux sévères, il y avait des baisses de la tension artérielle systolique et diastolique à des concentrations plasmatiques en histamine qui ne provoquent pas de baisse appréciable de la tension artérielle chez d’ autres sujets.
Thus, subjects with severe renal impairment may be more sensitive to the blood pressure lowering effects of exogenously administered histamine than subjects with normal renal function or subjects with mild or moderate renal impairment.
Les sujets présentant une insuffisance rénale sévère peuvent donc être plus sensibles aux effets hypotenseurs de l’ administration d’ histamine exogène que les sujets dont la fonction rénale est normale ou les sujets insuffisants rénaux légers ou modérés.
Although the degree of renal impairment has little effect on the PK disposition of histamine, caution should be used in the administration of histamine to patients with severe renal impairment.
10 pharmacocinétiques de l’ histamine, il convient d’ administrer l’ histamine aux patients insuffisants rénaux sévères avec prudence.
Hepatic impairment A study was performed to measure the PK of histamine in normal volunteers compared to patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment.
Insuffisance hépatique Une étude a été réalisée pour mesurer les propriétés pharmacocinétiques de l’ histamine chez des volontaires sains, comparés à des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère.
There were no clinically significant differences in safety parameters or in pharmacodynamics.
Il n’ y avait pas de différences cliniquement significatives, ni au niveau des paramètres de sécurité, ni à celui des propriétés pharmacodynamiques.
Plasma histamine concentrations were highly variable and were considerably higher in the groups of patients with moderate or severe hepatic impairment (medians 10 and 5 times the normal volunteers respectively).
Les concentrations plasmatiques en histamine étaient hautement variables et considérablement plus élevées dans les groupes de patients insuffisants hépatiques modérés ou sévères (médianes 10 et 5 fois supérieures respectivement à celles des volontaires sains).
Patients with all degrees of hepatic impairment may have tachycardia or hypotension for 30-60 minutes after Ceplene+IL-2 administration.
Les patients, quel que soit leur degré d’ insuffisance hépatique, peuvent tous présenter une tachycardie ou de l’ hypotension pendant 30 à 60 minutes après l’ administration de Ceplene+IL-2.
5.3 Preclinical safety data
Données de sécurité préclinique 5.3
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of repeated-dose toxicity, local tolerance and genotoxicity.
Les données non cliniques ne révèlent aucun risque spécial pour l’ homme, d’ après des études conventionnelles de toxicité à dose répétée, de tolérance locale et de génotoxicité.