qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In the post-marketing period rare cases of liver cirrhosis and liver failure have been reported (see end of section 4.8).
Depuis la commercialisation, de rares cas de cirrhose hépatique et d’ insuffisance hépatique ont été rapportés (voir fin de rubrique 4.8) Le mécanisme de cet effet indésirable n’ est pas clairement établi.
These elevations in aminotransferases may reverse spontaneously while continuing treatment with the maintenance dose of Tracleer or after dose reduction, but interruption or cessation may be necessary (see section 4.4).
Ces augmentations de l’ activité sérique des aminotransférases peuvent régresser spontanément malgré la poursuite du traitement par Tracleer à la dose recommandée ou après réduction de la posologie, mais l’ interruption ou l’ arrêt définitif du traitement peut s’ avérer nécessaire (voir rubrique 4.4).
In the eight integrated placebo-controlled studies, six of which were for indications other than pulmonary arterial hypertension, elevations in liver aminotransferases by greater than 3 times the upper limit of normal (ULN) were observed in 11.2% of the bosentan-treated patients as compared to 1.8% of the placebo-treated patients.
12 Sur l’ ensemble des huit études contrôlées contre placebo, dont six ont été conduites dans des indications autres que l’ hypertension artérielle pulmonaire, des augmentations des aminotransférases hépatiques au-delà de 3 fois la normale ont été observées chez 11,2% des patients traités par le bosentan contre 1,8% des patients traités par placebo.
Bilirubin increases to > 3 × ULN were associated with aminotransferase increases (> 3 × ULN) in 2 of 658 (0.3%) of patients treated with bosentan.
Les augmentations des aminotransférases (> 3 LSN) étaient associées à des augmentations de la bilirubine > 3 LSN chez 2 des 658 (0,3%) patients traités par le bosentan.
Nine of the 74 bosentan-treated patients who had elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) also had symptoms such as abdominal pain, nausea/vomiting, and fever.
Neuf des 74 patients traités par le bosentan et ayant présenté des augmentations des aminotransférases hépatiques (> 3 LSN), avaient des symptômes tels que des douleurs abdominales, des nausées/ vomissements, et de la fièvre.
In studies in patients with pulmonary arterial hypertension, the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 12.8% in bosentan-treated patients (N = 257), 12.3% in patients treated with 125 mg twice daily and 14.3% in patients treated with 250 mg twice daily.
Au cours des études menées chez les patients atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire, l’ incidence des augmentations des aminotransférases hépatiques (> 3 LSN) a été de 12, 8% (n = 257); 12,3% des patients étaient traités par 125 mg de bosentan deux fois par jour et 14,3% des patients traités par 250 mg de bosentan deux fois par jour.
Eight-fold increases were seen in 3.7% of pulmonary arterial hypertension patients on 125 mg twice daily and 7.1% of pulmonary arterial hypertension patients on 250 mg twice daily.
Des augmentations au-delà de 8 fois la normale ont été observées chez 3,7% des patients atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire et traités à une posologie de 125 mg deux fois par jour et chez 7,1% des patients atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire et traités à une posologie de 250 mg deux fois par jour.
In the two studies in patients with digital ulcers the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 11.3% in bosentan-treated patients (N = 168) compared with 0.8% in placebo-treated patients (N = 129).
Dans les 2 essais réalisés chez les patients atteints d’ ulcères digitaux l’ incidence de l’ augmentation des aminotransférases hépatiques (> 3 x LSN) était de 11,3% chez les patients traités par Tracleer (N=168) comparée à 0,8% dans le groupe traité par le placebo (N=129).
Elevations to > 8 × ULN were seen in 2.4% of bosentan-treated patients with digital ulcers.
Des augmentations jusqu’ à > 8 x LSN ont été observées chez 2,4% des patients souffrant d’ ulcères digitaux traités par le bosentan.
11 Haemoglobin
Hémoglobine
The mean decrease in haemoglobin concentration from baseline to trial completion for the bosentan- treated patients was 0.9 g/dl and for the placebo-treated patients was 0.1 g/dl.
La diminution moyenne du taux d’ hémoglobine en fin d’ essai clinique par rapport à la valeur mesurée en début de traitement était de 0,9 g/ dl chez les patients traités par le bosentan et de 0,1 g/ dl chez les patients traités par placebo.
In eight placebo-controlled studies, clinically relevant decreases in haemoglobin (> 15% decrease from baseline resulting in values < 11 g/dl) were observed in 5.6% of bosentan-treated patients as compared with 2.6% of placebo-treated patients.
Dans les huit études contrôlées contre placebo, une diminution cliniquement significative de l’ hémoglobine (diminution > 15% par rapport à la valeur de base et taux < 11 g/ dl) a été observée chez 5,6% des patients traités par le bosentan et 2,6% des patients traités par placebo.
In patients with pulmonary arterial hypertension treated with doses of 125 and 250 mg twice daily, clinically relevant decreases in haemoglobin occurred in 3.0% and 1.3% of the bosentan- and placebo-treated patients, respectively.
Chez les patients atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire, des diminutions cliniquement significatives du taux d’ hémoglobine ont été observées chez 3,0% des patients traités par le bosentan (125 mg et 250 mg deux fois par jour) et 1,3% des patients traités par placebo.
In the two studies in patients with digital ulcers, clinically relevant decreases in haemoglobin (decrease from baseline resulting in haemoglobin values < 10 g/dL) were observed in 4.2% of bosentan-treated patients (N = 167), compared with 3.1% of placebo-treated patients (N = 129).
Dans les 2 essais chez les patients souffrant d’ ulcères digitaux, des diminutions cliniquement pertinentes de l’ hémoglobine aboutissant à un taux d’ hémoglobine < 10 g/ dl ont été observées chez 4,2% des patients traités par le bosentan (N=167), comparées à 3,1% chez les patients traités par le placebo (N=129).
In the post-marketing period cases of anaemia requiring red blood cell transfusion have been reported (see end of section 4.8).
Depuis la commercialisation, des cas d’ anémie nécessitant des transfusions sanguines ont été rapportés (voir fin de la rubrique 4.8)
Post-Marketing Experience
Expérience après commercialisation
The majority of adverse events reported during the post-marketing period have been similar to those reported in clinical trials.
La majorité des effets indésirables rapportés depuis la commercialisation ont été similaires à ceux rapportés pendant les essais cliniques.
Undesirable effects are ranked under headings of frequency using the following convention;very common (≥ 1/10); common (> 1/100, < 1/10); uncommon (> 1/1,000, ≤ 1/100); rare (> 1/10,000, ≤ 1/1,000); very rare (≤ 1/10,000).
Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/ 10); fréquent (> 1/ 100, < 1/10); peu fréquent (> 1/ 1000, ≤ 1/ 100); rare (> 1/ 10 000, ≤ 1/ 1000); très rare (≤ 1/ 10 000).
Common: nausea.
Fréquent: nausées.
Uncommon: vomiting, abdominal pain, diarrhoea.
Peu fréquent: vomissements, douleurs abdominales, diarrhées.
Uncommon: aminotransferase elevations associated with hepatitis and/or jaundice.
Peu fréquent: élévations des transaminases avec hépatite et / ou ictère.
Rare: liver cirrhosis, liver failure Skin and subcutaneous tissue disorders:
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés:
Uncommon: hypersensitivity reactions including dermatitis, pruritus and rash.
Peu fréquent: réactions d’ hypersensibilité incluant dermatite, prurit et rash.
Immune system:
Système immunitaire:
Rare: anaphylaxis and/or angioedema Blood and lymphatic system disorders:
Troubles sanguins et du système lymphatique:
Common: anaemia or haemoglobin decreases, sometimes requiring red blood cell transfusion (see section 4.4) Uncommon: thrombocytopenia
Fréquent: anémies ou diminution de l’ hémoglobine, nécessitant dans quelques cas une transfusion sanguine (voir rubrique 4.4) Peu fréquent: thrombocytopénie.
In the post-marketing period rare cases of unexplained hepatic cirrhosis were reported after prolonged therapy with Tracleer in patients with multiple co-morbidities and drug therapies.
Depuis la commercialisation, de rares cas de cirrhose hépatique inexpliquée ont été rapportés après un traitement prolongé par Tracleer chez des patients présentant de multiples facteurs associés de co-morbidités et polymédicamentés.
There have also been rare reports of liver failure.
De rares cas d’ insuffisance hépatique ont également été rapportés.
These cases reinforce the importance of strict adherence to the monthly schedule for monitoring of liver function for the duration of treatment with Tracleer (see section 4.4).
Ces cas renforcent l’ importance d’ une surveillance mensuelle de la fonction hépatique pendant toute la durée du traitement par Tracleer tel que préconisé (voir rubrique 4.4).
Bosentan has been administered as a single dose of up to 2400 mg to healthy subjects and up to 2000 mg/day for 2 months in patients with a disease other than pulmonary hypertension.
Le bosentan a été administré en dose unique jusqu’ à 2400 mg chez des volontaires sains et jusqu’ à 2000 mg/ jour pendant 2 mois à des patients souffrant de maladies autres que l’ hypertension artérielle pulmonaire.
The most common adverse event was headache of mild to moderate intensity.
La survenue de céphalées, d’ intensité légère à modérée, a été l’ événement indésirable le plus fréquent.
Massive overdose may result in pronounced hypotension requiring active cardiovascular support.
Un surdosage important est susceptible d’ entraîner une hypotension prononcée nécessitant une assistance cardio-vasculaire.
In the post-marketing period there was one reported overdose of 10,000 mg of bosentan taken by an
Depuis la commercialisation, il a été rapporté un cas de surdosage avec 10.000 mg de bosentan chez un adolescent de sexe masculin.
He had symptoms of nausea, vomiting, hypotension, dizziness, sweating, blurred vision.
Les symptômes ont été nausées, vomissements, hypotension, vertiges, sudation, troubles visuels.
He recovered completely within 24 hours with blood pressure support.
Avec le traitement de l’ hypotension artérielle, les symptômes ont régressé totalement dans les 24 heures.
Note: bosentan is not removed through dialysis.
Note: le bosentan n’ est pas éliminé par la dialyse.
Pharmacotherapeutic group: other antihypertensives, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: autres antihypertenseurs, code ATC:
Bosentan is a dual endothelin receptor antagonist (ERA) with affinity for both endothelin A and B (ETA and ETB) receptors.
Le bosentan est un antagoniste mixte des récepteurs de l’ endothéline (ERA) présentant une affinité pour les deux récepteurs ETA et ETB.
Bosentan decreases both pulmonary and systemic vascular resistance B
Le bosentan diminue les résistances vasculaires pulmonaires et systémiques, et augmente ainsi le débit cardiaque sans accélérer la fréquence cardiaque.
The neurohormone endothelin-1 (ET-1) is one of the most potent vasoconstrictors known and can also promote fibrosis, cell proliferation, cardiac hypertrophy, and remodeling and is pro-inflammatory.
L’ endothéline (ET-1) est une neuro-hormone décrite comme l’ un des plus puissants vasoconstricteurs connus et est également impliquée dans les phénomènes de fibrose ainsi que dans l’ hypertrophie et le remodelage cardiaque, la prolifération cellulaire et la réponse inflammatoire.
These effects are mediated by endothelin binding to ETA and ETB receptors located in the endothelium B
Ces effets sont liés à la fixation de l’ endothéline aux récepteurs ETA et ETB situés sur l’ endothélium et sur les cellules musculaires lisses.
ET-1 concentrations in tissues and plasma are increased in several cardiovascular disorders and connective tissue diseases, including pulmonary arterial hypertension, scleroderma, acute and chronic heart failure, myocardial ischaemia, systemic hypertension and atherosclerosis, suggesting a pathogenic role of ET-1 in these diseases.
Les concentrations d’ ET-1 dans les tissus et dans le plasma sont augmentées dans un certain nombre de pathologies cardio-vasculaires telles que l’ hypertension artérielle pulmonaire, l’ insuffisance cardiaque aiguë ou chronique, l’ ischémie myocardique, l’ hypertension artérielle systémique et l’ athérosclérose, ainsi que dans des collagénoses comme la sclérodermie, suggérant un rôle pathogène de l’ ET-1 dans ces affections.
In pulmonary arterial hypertension and heart failure, in the absence of endothelin receptor antagonism, elevated ET-1 concentrations are strongly correlated with the severity and prognosis of these diseases.
En l’ absence d’ antagoniste des récepteurs de l’ endothéline, les concentrations d’ ET-1 sont fortement corrélées à la sévérité et au pronostic de l’ hypertension artérielle pulmonaire et de l’ insuffisance cardiaque.
with a slightly higher affinity for ETA receptors (Ki = 4.1–43 nM) than for ETB receptors B
14 Le bosentan agit par compétition avec la liaison d’ ET-1 et d’ autres ET à la fois sur les récepteurs ETA et ETB avec une affinité légèrement plus élevée pour les récepteurs ETA (Ki = 4,1– 43 nM) que pour les récepteurs ETB (Ki = 38-730 nM).
Bosentan specifically antagonises ET receptors and does not bind to other receptors.
Le bosentan est spécifique des récepteurs ET ne se lie pas à d’ autres récepteurs.
Animal models In animal models of pulmonary hypertension, chronic oral administration of bosentan reduced pulmonary vascular resistance and reversed pulmonary vascular and right ventricular hypertrophy.
Modèles animaux Dans les modèles animaux d’ hypertension pulmonaire, l’ administration orale chronique du bosentan induit une diminution des résistances vasculaires pulmonaires et une régression de l’ hypertrophie vasculaire pulmonaire et ventriculaire droite.
In an animal model of pulmonary fibrosis, bosentan reduced collagen deposition in the lungs.
Dans un modèle animal de fibrose pulmonaire, le bosentan a réduit le dépôt de collagène dans les poumons.
Efficacy in adult patients with pulmonary arterial hypertension Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 32 (Study AC-052-351) and 213 (Study AC-052-352, BREATHE-1) adult patients with WHO functional class III–IV pulmonary arterial hypertension (primary pulmonary hypertension or pulmonary hypertension secondary mainly to scleroderma).
Efficacité chez les patients adultes atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire Deux essais contrôlés contre placebo, multicentriques, en double aveugle, randomisés, ont été réalisés chez 32 patients adultes (Essai AC-052-351) et 213 patients adultes (Essai AC-052-352, BREATHE-1) de classe fonctionnelle III– IV de l’ OMS atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire (hypertension pulmonaire primitive ou associée à une sclérodermie principalement).
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in these trials were 125 mg twice daily in AC-052-351 and 125 mg twice daily and 250 mg twice daily in AC-052-352.
Après 4 semaines de traitement par Tracleer à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour, la posologie d’ entretien étudiée dans ces essais était de 125 mg deux fois par jour dans l’ essai AC-052-351 et de 125 et 250 mg deux fois par jour dans l’ essai AC-052-352.
Tracleer was added to patients' current therapy, which could include a combination of anticoagulants, vasodilators (e.g., calcium channel blockers), diuretics, oxygen, and digoxin, but not epoprostenol.
Tracleer était administré en plus des traitements habituels incluant des anticoagulants, des vasodilatateurs (par exemple, des inhibiteurs calciques), des diurétiques, de l’ oxygène et de la digoxine.
Control was placebo plus current therapy.
Dans le groupe contrôle, les patients recevaient leur traitement habituel associé au placebo.
The primary endpoint for each study was change in 6-minute walk distance at 12 weeks for the first study and 16 weeks for the second study.
Le critère principal de chaque essai était la modification de la distance de marche de 6 minutes après 12 semaines pour le premier essai et après 16 semaines pour le deuxième essai.
In both trials, treatment with Tracleer resulted in significant increases in exercise capacity.
Les deux essais ont montré une augmentation significative de la distance parcourue au cours du test de marche sous Tracleer.
The placebo-corrected increases in walk distance compared to baseline were 76 metres (p = 0.02; t-test) and 44 metres (p = 0.0002; Mann-Whitney U test) at the primary endpoint of each trial, respectively.
Les augmentations de la distance de marche corrigées par rapport au placebo ont été de 76 mètres (p = 0,02; test- t) et de 44 mètres (p = 0,0002; test de Mann-Whitney U) respectivement.
The differences between the two groups 125 mg twice daily and
La différence entre les deux groupes, 125 mg deux fois par jour et 250 mg deux fois par jour, n’ a pas été statistiquement significative mais il existe une tendance à une plus grande amélioration de la capacité à l’ effort dans le groupe traité à 250 mg deux fois par jour.
13 250 mg twice daily were not statistically significant but there was a trend towards improved exercise capacity in the group treated with 250 mg twice daily.
L’ amélioration de la distance de marche avec Tracleer est apparue dès la quatrième semaine de traitement, a été confirmée à la huitième semaine et s’ est maintenue jusqu’ à la 28e semaine de traitement en double aveugle pour un sous-groupe de patients.
The improvement in walk distance was apparent after 4 weeks of treatment, was clearly evident after 8 weeks of treatment and was maintained for up to 28 weeks of double-blind treatment in a subset of the patient population.
Une analyse rétrospective de la réponse au traitement basée sur les modifications de la distance de marche, de la classe fonctionnelle OMS et de la dyspnée a été réalisée sur les 95 patients recevant Tracleer 125 mg deux fois par jour dans les essais randomisés contre placebo.
In a retrospective responder analysis based on change in walking distance, WHO functional class and dyspnoea of the 95 patients randomised to Tracleer 125 mg twice daily in the placebo-controlled trials, it was found that at week 8, 66 patients had improved, 22 were stable and 7 had deteriorated.
Cette analyse a montré qu’ à la huitième semaine, 66 patients étaient améliorés, 22 patients étaient stabilisés et 7 patients s’ étaient détériorés.
Of the 22 patients stable at week 8, 6 improved at week 12/16 and 4 deteriorated compared with baseline.
Parmi les 22 patients stables à la huitième semaine, 6 patients ont vu leur état s’ améliorer entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à l’ évaluation faite avant la mise en route du traitement.
Of the 7 patients that deteriorated at week 8, 3 improved at week 12/16 and 4 deteriorated compared with baseline.
Parmi les 8 patients qui se sont détériorés à la huitième semaine, 3 se sont améliorés entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à leur état initial.
Invasive haemodynamic parameters were assessed in the first study only.
Les paramètres hémodynamiques ont été évalués seulement dans la première étude.
Treatment with Tracleer led to a significant increase in cardiac index associated with a significant reduction in pulmonary artery pressure, pulmonary vascular resistance and mean right atrial pressure.
Le traitement par Tracleer a entraîné une amélioration significative de l’ index cardiaque associée à une réduction significative de la pression artérielle pulmonaire, des résistances vasculaires pulmonaires et de la pression moyenne de l’ oreillette droite.
A reduction in symptoms of pulmonary arterial hypertension was observed with Tracleer treatment.
Une réduction des symptômes de l’ hypertension artérielle pulmonaire a été observée chez les patients traités par Tracleer.
Dyspnoea measurement during walk tests showed an improvement in Tracleer-treated patients.
Une amélioration des scores d’ intensité de la dyspnée pendant les tests de marche a été observée chez les patients traités par Tracleer.
In the AC-052-352 trial, 92% of the 213 patients were classified at baseline as WHO functional class III and 8% as class IV.
Dans l’ essai clinique AC-052-352, 92% des 213 patients
Treatment with Tracleer led to a WHO functional class improvement in 42.4% of patients (placebo 30.4%).
Le traitement par Tracleer a conduit à une amélioration de la classe fonctionnelle chez 42,4% des patients (30,4% dans le groupe placebo).
The overall change in WHO functional class during both trials was significantly better among Tracleer-treated patients as compared with placebo-treated patients.
Le changement global de la classe fonctionnelle au cours des deux essais a été significativement meilleur pour les patients traités par Tracleer que pour les patients traités par placebo.
Treatment with Tracleer was associated with a significant reduction in the rate of clinical worsening compared with placebo at 28 weeks (10.7% vs 37.1%, respectively; p = 0.0015).
Le traitement par Tracleer a réduit significativement la fréquence des aggravations cliniques à 28 semaines, comparé au groupe placebo (10,7% contre 37,1% respectivement; p = 0,0015).
(n = 93), or placebo (n = 92) for 6 months.
Dans un essai contrôlé versus placebo, en double-aveugle, multicentrique (AC-052-364; EARLY), 185 patients souffrant d’ HTAP en classe fonctionnelle OMS II (distance de marche moyenne à 6 minute de 435 mètres) ont reçu du bosentan 62,5 mg 2 fois par jour pendant 4 semaines suivis par 125 mg 2 fois par jour de bosentan (n=93), ou du placebo (n=92) pendant 6 mois. Les patients inclus dans l’ étude étaient soit naïfs de traitement pour l’ HTAP (n=156) soit en état stable sous sildénafil (n=29).
The co-primary endpoints were percentage change from baseline in PVR and change from baseline in 6-minute walk distance to Month 6 versus placebo.
Les deux critères de jugement primaires étaient les changements après 6 mois de traitement par rapport à la valeur initiale à l’ inclusion de la mesure des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) et de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes.
The table below illustrates the pre- specified protocol analyses.
Le tableau ci-dessous décrit les analyses réalisées conformément au protocole initial de l’ étude.
PVR (dyn.sec/cm5)
RVP (dyn. sec/ cm5)
6-Minute Walk Distance (m)
Distance de marche à 6 minutes (mètres)
Placebo (n =88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86) Baseline (BL); mean (SD) Change from BL; mean (SD) Treatment effect
Valeur initiale; moyenne (DS) Modification par rapport à la valeur initiale; moyenne (DS)
851 (535) -69 (475)
Effet traitement IC 95% Valeur de p
431 (92) -8 (79)
-22,6% -34, -10 < 0,0001
19
19 -4, 42 0,0758
Treatment with bosentan was associated with a reduction in the rate of clinical worsening, defined as a composite of symptomatic progression, hospitalisation for PAH and death, compared with placebo (proportional risk reduction 77%, 95% CI 20%–94%, p = 0.0114).
La fréquence des cas d’ aggravation clinique, définie selon le critère composite incluant la survenue d’ un épisode de progression des symptômes ou l’ hospitalisation pour HTAP ou le décès, étaient significativement réduit dans le groupe traités par bosentan comparativement au placebo: réduction du risque relatif 77%, IC 95% 20%-94%, p=0 ,0114.
The treatment effect was driven by improvement in the component symptomatic progression.
Cette réduction résultait d’ une moindre progression des symptômes dans le groupe bosentan par raport au groupe placebo.
There was one hospitalisation related to PAH worsening in the bosentan group and 3 hospitalisations in the placebo group.
Le nombre d’ hospitalisation pour aggravation de l’ HTAP était de une dans le groupe bosentan et 3 dans le groupe placebo.
Only one death occurred in each treatment group during the 6-month double-blind study period, therefore no conclusion can be drawn on survival.
Un seul décès s’ est produit dans chacun des 2 groupes pendant les 6 mois de l’ étude en double aveugle, et aucune conclusion ne peut donc en être tirée concernant la survie.
In a prospective, multi-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled study (BREATHE-5), patients with pulmonary arterial hypertension WHO functional Class III and Eisenmenger physiology associated with congenital heart disease received Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks, then 125 mg b.i.d. for a further 12 weeks (n = 37), or placebo (n = 17).
Dans un essai prospectif, multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo (BREATHE-5), des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle OMS III, associée à une cardiopathie congénitale de type shunt gauche- droite avec syndrome d’ Eisenmenger ont reçu du Tracleer 62,5 mg 2 fois par jour pendant 4 semaines suivi par Tracleer 125 mg 2 fois par jour pendant les 12 semaines suivantes (n = 37), ou du placebo (n = 17).
The primary objective was to show that Tracleer did not worsen hypoxaemia.
L’ objectif principal était d’ établir l’ absence d’ aggravation de l’ hypoxie avec un traitement par Tracleer.
After 16 weeks, the mean oxygen saturation was increased in the bosentan group by 1.0% (95% CI –0.7; 2.8%) as compared to the placebo group, showing that
Après 16 semaines de traitement, la moyenne de la saturation en oxygène était augmentée de 1% (IC 95% [-0,7; 2,8%]) comparée au placebo, montrant ainsi que le bosentan n’ avait pas aggravé l’ hypoxémie.
The mean pulmonary vascular resistance was significantly reduced in the bosentan group (with a predominant effect observed in the subgroup of patients with bidirectional intracardiac shunt).
Une réduction significative de la moyenne des résistances vasculaires pulmonaires était observée dans le groupe traité par Tracleer (avec un effet prédominant observé dans le sous-groupe de patients avec un shunt intracardiaque bidirectionnel).
After 16 weeks, the mean placebo-corrected increase in 6-minute walk distance was 53 meters (p = 0.0079) reflecting improvement of exercise capacity.
Après 16 semaines, l’ augmentation moyenne de la distance parcourue au cours du test de marche de 6 minutes, corrigée par rapport au placebo, était de 53 mètres (p = 0,0079), traduisant l’ amélioration de la tolérance à l’ effort.
An open label, non-comparative study (AC-052-362; BREATHE-4) was performed in 16 patients with WHO Class III PAH associated with HIV infection.
Un essai en ouvert, non comparatif (AC-052-362; BREATHE-4) a été réalisé chez 16 patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire en classe fonctionnelle OMS III associée à une infection par le VIH.
Patients were treated with Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks followed by 125 mg bid for a further 12 weeks.
Les patients ont été traités par Tracleer 62,5 mg 2 fois par jour pendant 4 semaines suivi par Tracleer 125 mg 2 fois par jour pendant les 12 semaines suivantes.
After 16 weeks treatment, there were significant improvements from baseline in exercise capacity: mean increase in 6-minute walk test: +91.4 meters from 332.6 meters on average at baseline (p < 0.001).
Après 16 semaines de traitement, une amélioration significative de la tolérance à l’ effort a été observée par rapport aux données initiales: augmentation moyenne au test de marche de 6 minutes: +91,4 mètres par rapport à la valeur moyenne de 332,6 mètres
As part of the safety assessment, the effect of bosentan on the antiretroviral therapy (i.e. reduced systemic concentrations of the co- administered antiretroviral agents with a potential negative impact on the efficacy of the antiretroviral therapy) was assessed through CD4 cell counts and HIV-1 RNA titers.
Parmi les variables choisies dans cet essai pour évaluer la tolérance, l’ action du bosentan sur l’ effet des médicaments antirétroviraux associés (soit une diminution potentielle de l’ efficacité des médicaments antirétroviraux administrés de façon concomitante par réduction de leurs concentrations plasmatiques sous l’ effet du bosentan) a été évaluée sur le taux de CD4 et la charge virale.
Given the limitations of the study (small number of patients, non-standardized pharmacokinetic investigation of antiretroviral drugs, heterogeneity of drug regimens), no formal conclusion can be drawn regarding the effects of bosentan on antiretroviral drug efficacy.
En raison des limites de l’ essai (petit nombre de patients, absence de standardisation dans l’ évaluation de la pharmacocinétique des traitements antirétroviraux, hétérogénéité des traitements administrés) il ne peut être tiré de conclusion formelle concernant les effets du bosentan sur l’ efficacité des traitements antirétroviraux.
An increase in HIV viral load was observed in 5 patients (see also Section 4.4).
Une augmentation de la charge virale VIH a été observée chez 5 patients (voir rubrique 4.4).
No clinical data are available after 16 weeks from this study.
Aucune donnée clinique concernant cet essai n’ est disponible après 16 semaines de traitement.
There are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with Tracleer.
Il n’ existe pas d’ étude démontrant l’ effet bénéfique d’ un traitement par le bosentan sur la survie.
However, long-term vital status was recorded for all 235 patients who were treated with bosentan in the two pivotal placebo-controlled trials (AC-052-351 and AC-052-352) and/or their two uncontrolled, open- label extensions.
Toutefois la survie à long terme a été évaluée chez les 235 patients qui ont été traités par du bosentan dans les 2 essais pivots contrôlés contre placebo (essai AC-052-351 et essai AC-052-352) et/ ou dans leurs 2 extensions, non contrôlées, en ouvert.
The mean duration of exposure to bosentan was 1.9 years ± 0.7 years; [min:
La durée moyenne d’ exposition au bosentan a été de 1,9 ± 0,7 ans; [min:
0.1; max:
0,1 an; max.:
3.3 years] and patients were observed for a mean of 2.0 ± 0.6 years.
3,3 ans] et les patients ont été suivis en moyenne pendant 2,0 ans (± 0,6).
The majority of patients were diagnosed as PPH (72%) and were in WHO functional class III (84%).
La majorité de ces patients présentait une hypertension artérielle pulmonaire primitive (72%) et étaient en classe fonctionnelle OMS III (84%) à la mise en route du traitement par bosentan.
In this total population, Kaplan-Meier estimates of survival were 93% and 84% after 1 and 2 years after the start of treatment with Tracleer, respectively.
Le taux de survie estimé selon la méthode de Kaplan- Meier sur l’ ensemble de cette population était de 93% et de 84% après respectivement un et deux ans depuis l’ initiation du traitement par le bosentan.
Survival estimates were lower in the subgroup of patients with PAH secondary to systemic sclerosis.
La survie estimée dans le sous-groupe de patients souffrant d’ hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermie systémique était moindre.
The estimates may have been influenced by the initiation of epoprostenol treatment in 43/235 patients.
La valeur de ces taux de survie a pu être influencée par l’ initiation d’ un traitement par l’ époprosténol chez 43 des 235 patients traités par le bosentan.
Study performed in children with pulmonary arterial hypertension One study has been conducted in children with pulmonary hypertension.
Etude réalisée chez les enfants atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire Un essai a été conduit chez des enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire.
Tracleer has been evaluated in an open-label non-controlled study in 19 paediatric patients with pulmonary arterial hypertension (AC-052-356, BREATHE-3: primary pulmonary hypertension 10 patients, and pulmonary arterial hypertension related to congenital heart diseases 9 patients).
Cet essai, en ouvert et non contrôlé, a été mené chez 19 enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire (Essai AC-052-356, BREATHE-3 incluant 10 patients avec hypertension artérielle pulmonaire primitive et 9 patients avec hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale).
This study was primarily designed as a pharmacokinetic study (see section 5.2).
Cet essai était essentiellement conçu comme une étude pharmacocinétique (voir rubrique 5.2).
Patients were divided into and dosed according to three body- weight groups (see section 4.2) for 12 weeks.
Les patients étaient répartis en 3 groupes selon leur poids corporel et recevaient une dose déterminée en fonction de leur poids corporel (voir rubrique 4.2) pendant 12 semaines.
Half of the patients in each group were already being treated with intravenous epoprostenol and the dose of epoprostenol remained constant for the duration of the trial.
La dose d’ époprosténol n’ a pas été modifiée pendant toute la durée de l’ essai.
The age range was 3–15 years.
L’ âge des patients était compris entre 3 et 15 ans.
Patients were in WHO functional class II (N = 15 patients, 79%) or class III (N = 4 patients, 21%) at baseline.
Au moment de leur entrée dans l’ essai, les patients étaient soit en classe fonctionnelle OMS II (N = 15 patients, 79%), soit en classe fonctionnelle OMS III (N = 4 patients, 21%).
Haemodynamics were measured in 17 patients.
Les paramètres hémodynamiques ont été mesurés chez 17 patients.
The mean increase from baseline in cardiac index was 0.5 l/min/m2, the mean decrease in mean pulmonary arterial pressure was 8 mmHg, and the mean decrease in pulmonary vascular resistance was 389 dyn·sec·cm-5.
Comparée aux données de base, l’ augmentation moyenne de l’ index cardiaque était de 0,5 l/ min/ m2, la diminution moyenne de la pression artérielle pulmonaire moyenne était de 8 mmHg, et la diminution moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire était de 389 dyn·sec·cm-5.
These haemodynamic improvements from baseline were similar with or without co-administration of epoprostenol.
L’ amélioration de ces paramètres hémodynamiques par rapport aux valeurs à l’ inclusion était du même ordre de grandeur avec ou sans administration concomitante d’ époprosténol.
Changes in exercise test parameters at week 12 from baseline were highly variable and none were significant.
Les résultats des tests à l’ effort à 12 semaines étaient extrêmement variables et aucune des variations par rapport aux valeurs à l’ inclusion n’ a été significative.
Combination with epoprostenol The combination of Tracleer and epoprostenol has been investigated in two studies:
Association avec l’ époprosténol L’ association de Tracleer et de l’ époprosténol a été étudiée dans deux essais:
AC-052-355 (BREATHE-2) and AC-052-356 (BREATHE-3).
AC-052-355 (BREATHE-2) et AC-052-356 (BREATHE-3).
AC-052-355 was a multi-centre, randomised, double-blind, parallel-group trial of Tracleer versus placebo in 33 patients with severe pulmonary arterial hypertension who were receiving concomitant epoprostenol therapy.
L’ essai AC-052-355 était un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, évaluant sur deux groupes parallèles un traitement par Tracleer versus un traitement par placebo chez 33 patients atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire sévère qui recevaient un traitement concomitant par époprosténol.
AC-052-356 was an open-label, non-controlled trial; 10 of the 19 paediatric patients were on concomitant Tracleer and epoprostenol therapy during the 12-week trial.
L’ essai AC-052-356 était un essai en ouvert, non contrôlé; 10 parmi les 19 enfants de l’ essai ont reçu de l’ époprosténol associé au Tracleer pendant les 12 semaines de l’ essai.
The safety profile of the combination was not different from the one expected with each component and the combination therapy was well tolerated in children and adults.
Le profil de tolérance de l’ association n’ a pas été différent de celui attendu avec chacun des médicaments et l’ association a été bien tolérée chez les adultes et chez les enfants.
The clinical benefit of the combination has not been demonstrated.
Le bénéfice clinique de l’ association n’ a pas été démontré.
15 Systemic sclerosis with digital ulcer disease Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 122 (Study AC-052-401, RAPIDS-1) and 190 (Study AC-052-331, RAPIDS-2) adult patients with systemic sclerosis and digital ulcer disease (either ongoing digital ulcers or a history of digital ulcers within the last year).
Deux essais randomisés, multicentriques, en double aveugle, contrôlés contre placebo,, ont été réalisés respectivement chez 122 patients adultes (essai AC-052-101- RAPIDS-1) et 190 patients adultes (essai AC- 052-331, RAPIDS-2) atteints de sclérodermie systémique et d’ ulcères digitaux (soit des ulcères digitaux évolutifs, soit des antécédents d’ ulcères digitaux au cours de l’ année précédente).
In study AC-052-331, patients had to have at least one digital ulcer of recent onset, and across the two studies 85% of patients had ongoing digital ulcer disease at baseline.
Dans l’ essai AC-052-331, les patients devaient avoir au moins un ulcère digital débuté récemment, et au cours des 2 essais 85% des patients avaient un ulcère digital évolutif à l’ état initial.
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in both these trials were 125 mg twice daily.
Après 4 semaines de traitement par Tracleer à la posologie de 62,5 mg 2 fois par jour, la posologie d’ entretien étudiée dans les 2 essais était de 125 mg 2 fois par jour.
The duration of double-blind therapy was 16 weeks in study AC-052-401, and 24 weeks in study AC-052-331.
La durée du traitement en double aveugle était de 16 semaines dans l’ essai AC-052-401 et 24 semaines dans l’ essai AC-052-331.
Background treatments for systemic sclerosis and digital ulcers were permitted if they remained constant for at least 1 month prior to the start of treatment and during the double-blind study period.
Les traitements de fond pour la sclérodermie systémique et les ulcères digitaux étaient autorisés s’ ils étaient utilisés avec le même schéma au moins 1 mois avant le début du traitement et pendant toute la période en double aveugle.
Treatment with Tracleer resulted in fewer new digital ulcers for the duration of therapy, compared with placebo.
Le critère principal pour les 2 essais était le nombre de nouveaux ulcères digitaux survenus entre l’ état initial et la fin de l’ essai.
In study AC-052-401, during 16 weeks of double-blind therapy, patients in the bosentan group developed a mean of 1.4 new digital ulcers vs.
Le traitement par Tracleer a permis de réduire le nombre de nouveaux ulcères digitaux pendant la durée du traitement, comparé au groupe traité par le placebo.
2.7 new digital ulcers in the placebo group (p = 0.0042).
Dans l’ essai AC-052-401, pendant 16 semaines de traitement en double aveugle, les patients du groupe bosentan ont développé en moyenne 1,4 nouvel ulcère digital vs 2,7 nouveaux ulcères digitaux dans le groupe placebo (p=0,0042).
In study AC-052-331, during 24 weeks of double-blind therapy, the corresponding figures were 1.9 vs.
Dans l’ essai AC- 052-331, pendant les 24 semaines de traitement en double aveugle, les résultats correspondant étaient respectivement 1,9 vs 2,7 nouveaux ulcères digitaux (p=0,0351).
In both studies, patients on bosentan were less likely to develop multiple new digital ulcers during the study and took longer to develop each successive new digital ulcer than did those on placebo.
Dans les 2 études, les patients sous bosentan étaient moins susceptibles de développer de nouveaux ulcères digitaux multiples pendant l’ essai et le délai d’ apparition entre 2 ulcères digitaux successifs était plus long que pour les patients traités par le placebo.
The effect of bosentan on reduction of the number of new digital ulcers was more pronounced in patients with multiple digital ulcers.
L’ effet du bosentan sur la réduction du nombre de nouveaux ulcères digitaux était plus prononcé chez les patients présentant des ulcères digitaux multiples.
No effect of bosentan on time to healing of digital ulcers was observed in either study.
Dans les 2 essais, aucun effet du bosentan sur le temps de cicatrisation des ulcères digitaux n’ a été observé.
The pharmacokinetics of bosentan have mainly been documented in healthy subjects.
La pharmacocinétique du bosentan a été principalement documentée chez les volontaires sains.
Limited data in patients show that the exposure to bosentan in adult pulmonary arterial hypertension patients is approximately 2-fold greater than in healthy adult subjects.
Des données restreintes montrent que l’ exposition au bosentan chez les patients adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire est approximativement deux fois supérieure à celle observée chez les volontaires sains adultes.
In healthy subjects, bosentan displays dose- and time-dependent pharmacokinetics.
Chez les sujets sains, la pharmacocinétique du bosentan est dose et temps– dépendante.
Clearance and volume of distribution decrease with increased intravenous doses and increase with time.
La clairance et le volume de distribution diminuent avec les doses intraveineuses croissantes et augmentent en fonction du temps.
After oral administration, the systemic exposure is proportional to dose up to 500 mg.
Après administration par voie orale, l’ exposition systémique est proportionnelle à la dose jusqu’ à 500 mg.
At higher oral doses Cmax and AUC increase less than proportionally to the dose.
A des doses supérieures par voie orale, la Cmax et le SSC augmentent proportionnellement moins vite que la dose.
In healthy subjects the absolute bioavailability of bosentan is approximately 50% and is not affected by food.
Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du bosentan est d’ approximativement 50% et n’ est pas modifiée par la prise de nourriture.
The maximum plasma concentrations are attained within 3–5 hours.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 5 heures.
Bosentan is highly bound (> 98%) to plasma proteins, mainly albumin.
Le bosentan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 98%), principalement l’ albumine.
Bosentan does not penetrate into erythrocytes.
Le bosentan ne pénètre pas dans les érythrocytes.
A volume of distribution (Vss) of about 18 litres was determined after an intravenous dose of 250 mg.
Un volume de distribution (Vss) d’ environ 18 litres a été déterminé après une administration intraveineuse de 250 mg.
Biotransformation and elimination
18 Biotransformation et élimination
After a single intravenous dose of 250 mg, the clearance was 8.2 l/h.
Après une administration unique par voie intraveineuse de 250 mg, la clairance est de 8,2 l/ h.
The terminal elimination half-life (t1/2) is 5.4 hours.
La demi-vie terminale d’ élimination est de 5,4 h.
16 Upon multiple dosing, plasma concentrations of bosentan decrease gradually to 50%–65% of those seen after single dose administration.
Après l’ administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent progressivement à des niveaux correspondant à 50 %– 65% des concentrations observées après l’ administration d’ une dose unique.
This decrease is probably due to auto-induction of metabolising liver enzymes.
Cette diminution est probablement due à une auto-induction des enzymes hépatiques impliqués dans le métabolisme du bosentan.
Steady-state conditions are reached within 3–5 days.
L’ équilibre est obtenu en 3 à 5 jours.
Bosentan is eliminated by biliary excretion following metabolism in the liver by the cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C9 and CYP3A4.
Le bosentan est métabolisé au niveau du foie par les isoenzymes CYP3A4 et CYP2C9 du cytochrome P450, puis éliminé par excrétion biliaire.
Less than 3% of an administered oral dose is recovered in urine.
Moins de 3% de la dose orale administrée sont retrouvés dans les urines.
Bosentan forms three metabolites and only one of these is pharmacologically active.
Le bosentan possède trois métabolites dont un seul est pharmacologiquement actif.
This metabolite is mainly excreted unchanged via the bile.
Ce métabolite est principalement excrété sous forme inchangée par la bile.
In adult patients, the exposure to the active metabolite is greater than in healthy subjects.
Chez les patients adultes, l’ exposition au métabolite actif est supérieure à celle observée chez les sujets sains.
In patients with evidence of the presence of cholestasis, the exposure to the active metabolite may be increased.
Chez les patients présentant des signes évocateurs de cholestase, l’ exposition au métabolite actif peut être augmentée.
Bosentan is an inducer of CYP2C9 and CYP3A4 and possibly also of CYP2C19 and the P-glycoprotein.
Le bosentan est un inducteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 et probablement aussi du CYP2C19 et de la P-glycoprotéine.
In vitro, bosentan inhibits the bile salt export pump in hepatocyte cultures.
In vitro, le bosentan inhibe la BSEP (Bile Salt Export Pump) dans des cultures d’ hépatocytes.
In vitro data demonstrated that bosentan had no relevant inhibitory effect on the CYP isoenzymes tested (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).
In vitro, le bosentan n’ a pas d’ effet inhibiteur significatif sur les isoenzymes CYP testés (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).
Consequently, bosentan is not expected to increase the plasma concentrations of medicinal products metabolised by these isoenzymes.
En conséquence, il est vraisemblable que le bosentan n’ augmente pas les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces isoenzymes.
Pharmacokinetics in special populations
Pharmacocinétique dans des populations particulières
Based on the investigated range of each variable, it is not expected that the pharmacokinetics of bosentan will be influenced by gender, body weight, race, or age in the adult population to any relevant extent.
Compte tenu de l’ ensemble des valeurs étudiées pour chacune des variables, le profil pharmacocinétique du bosentan ne semble pas être influencé de façon significative par le sexe, le poids, la race ou l’ âge dans la population adulte.
No kinetic data are available in children under 3 years.
Aucune donnée pharmacocinétique n’ est disponible chez l’ enfant de moins de 3 ans.
Children The pharmacokinetics of single and multiple oral doses were studied in paediatric patients with pulmonary arterial hypertension who were dosed on the basis of body weight (see sections 4.2 and 5.1).
Enfants La pharmacocinétique après administration unique ou répétée a été étudié chez des enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire et ayant reçu une dose de bosentan déterminée en fonction de leur poids corporel (voir rubriques 4.2 et 5.1).
The exposure to bosentan decreased with time in a manner consistent with the known auto- induction properties of bosentan.
Les résultats ont montré une diminution de l’ exposition au bosentan en fonction du temps, en relation avec les propriétés connues d’ autoinducteur enzymatique du bosentan.
The mean AUC (CV%) values of bosentan in paediatric patients treated with 31.25, 62.5 or 125 mg b.i.d. were 3496 (49), 5428 (79), and 6124 (27) ng·h/ml, respectively, and were lower than the value of 8149 (47) ng·h/ml observed in adult patients with pulmonary arterial hypertension receiving 125 mg b.i.d.
Les valeurs moyennes de l’ aire sous la courbe (SSC (CV%)) de bosentan chez les enfants traités par 31,25, 62,5 ou 125 mg deux fois par jour étaient respectivement de 3496 (49), 5428 (79), et 6124 (27) ng·h/ ml et étaient inférieures à la valeur de 8149 (47) ng·h/ ml observée chez les patients adultes atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire et recevant 125 mg de bosentan deux fois par jour.
At steady state the systemic exposure in paediatric patients weighing 10–20 kg, 20–40 kg and > 40kg were 43%, 67% and 75%, respectively, of the adult systemic exposure.
A l’ état stable, l’ exposition systémique mesurée dans chacun des groupes d’ enfants pesant 10– 20 kg, 20– 40 kg et > 40 kg correspondait respectivement à 43%, 67%, et 75% de la valeur observée chez l’ adulte.
The reason for this difference is unclear and possibly related to an increased hepatic metabolism and excretion.
Les raisons de ces différences ne sont pas élucidées, une augmentation de l’ excrétion et du métabolisme hépatique peut être à l’ origine de ces observations.
The consequences of these findings regarding hepatotoxicity are unknown.
La valeur prédictive de ces résultats en terme d’ hépatotoxicité n’ est pas déterminée.