qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The outcome of the operation was compared between patients taking Gliolan (operated under blue light) and that of patients who did not take any medicines to improve the visibility of the tumour (operated under normal white light).
Cette étude comparait le résultat de l’ intervention entre les patients ayant reçu Gliolan (opérés sous lumière bleue) et les patients n’ ayant reçu aucun médicament améliorant la visibilité de la tumeur (opérés sous lumière blanche normale).
The main measures of effectiveness were the proportion of patients who had no visible tumour on a brain scan taken 72 hours after the operation, and the proportion who survived six months without the brain tumour coming back or getting bigger (‘ progressing’).
Les principaux critères d’ évaluation de l’ efficacité correspondaient à la proportion de patients ne présentant aucune tumeur visible au scanner cérébral 72 heures après l’ intervention et la proportion de patients ayant survécu à six mois sans réapparition ou grossissement (« progression ») de la tumeur cérébrale.
The brain scans were analysed by an expert who did not know whether the patients had received Gliolan or not.
Les clichés du cerveau ont été analysés par un expert qui ignorait si les patients avaient reçu ou non Gliolan.
What benefit has Gliolan shown during the studies?
Quel est le bénéfice démontré par Gliolan au cours des études?
Removal of the brain tumour during surgery was more complete when Gliolan was used.
La résection de la tumeur au cours de l’ intervention était plus complète lors de l’ utilisation de Gliolan.
At 72 hours after the operation, 63.6% of the patients given Gliolan had no visible tumour on a brain scan, compared with 37.6% of those who did not receive Gliolan.
72 heures après l’ intervention, 63,6% des patients ayant reçu Gliolan ne présentaient plus de tumeur visible au scanner, contre 37,6% des patients n’ ayant pas reçu Gliolan.
After six months, 20.5% of the patients given Gliolan were still alive without progression, compared with 11.0% of those who did not receive the medicine.
À six mois, 20,5% des patients ayant reçu Gliolan étaient encore en vie, sans progression de la maladie, contre 11% des patients n’ ayant pas reçu le médicament.
What is the risk associated with Gliolan?
Quel est le risque associé à l’ utilisation de Gliolan?
The most common side effects seen with Gliolan are due to a combination of the medicine itself, as well as anaesthesia and the removal of the tumour.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous Gliolan sont dus à l’ association du médicament lui-même, de l’ anesthésie et de la résection de la tumeur.
The side effects seen most commonly (in more than 1 patient in 10) are anaemia (low red blood cell counts), thrombocytopenia (low blood platelet counts), leukocytosis (high levels of leukocytes, a type of white blood cell) and increased levels of liver enzymes in the blood (bilirubin, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma glutamyltransferase and amylase).
Les effets indésirables les plus courants (observés chez plus d’ un patient sur 10) sont l’ anémie (diminution du nombre de globules rouges), la thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes sanguines), la leucocytose (augmentation du nombre de leucocytes, un type de globule blanc) et une augmentation des taux d’ enzymes du foie dans le sang (bilirubine, alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, gamma glutamyltransférase et amylase).
For the full list of all side effects reported with Gliolan, see the Package Leaflet.
Pour avoir le détail de tous les effets indésirables observés lors de l’ utilisation de Gliolan, voir la notice.
Gliolan should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to 5-aminolevulinic acid hydrochloride or porphyrins.
Gliolan ne doit pas être utilisé chez les personnes pouvant présenter une hypersensibilité (allergie) au chlorhydrate d’ acide 5-aminolévulinique ou aux porphyrines.
It should also not be used by patients who have porphyria (an inability to break down porphyrins) or during pregnancy.
Il ne doit pas non plus être administré aux patients souffrant de porphyrie (incapacité à dégrader les porphyrines) ou pendant la grossesse.
Why has Gliolan been approved?
Pourquoi Gliolan a -t-il été approuvé?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) noted that surgical treatment for malignant glioma should aim to remove as much of the tumour as possible while sparing healthy brain tissue.
Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a noté que le traitement chirurgical du gliome malin a pour but l’ élimination la plus complète possible de la tumeur, tout en épargnant le tissu sain du cerveau.
It concluded that Gliolan increases the ability of the tumour to be distinguished from healthy brain tissue during surgery, and that it increases the proportion of patients whose tumours are completely removed and extends the time that patients survive without progression.
Il a conclu que Gliolan augmente la capacité à distinguer la tumeur du tissu sain au cours de l’ intervention chirurgicale, accroît la proportion de patients dont la tumeur est intégralement extraite et prolonge la survie des patients sans progression de la maladie.
The Committee decided that Gliolan’ s benefits are greater than its risks for the visualisation of malignant tissue during surgery for malignant glioma.
Le comité a estimé que les bénéfices de Gliolan sont supérieurs aux risques qu’ il comporte pour la visualisation du tissu malin au cours des interventions de résection du gliome malin.
It recommended that Gliolan be given marketing authorisation.
Il a recommandé l’ octroi d’ une autorisation de mise sur le marché pour Gliolan.
Which measures are being taken to ensure the safe use of Gliolan?
Quelles sont les mesures prises pour assurer la sécurité d’ emploi de Gliolan?
Before the medicine is launched, the company that makes Gliolan will set up training courses in all Member States for brain surgeons to inform them about how to use the medicine safely and effectively during surgery.
Avant la commercialisation du médicament, la société qui produit Gliolan organisera des séances de formation dans tous les États membres destinées aux neurochirurgiens afin de les informer sur les conditions d’ une utilisation sûre et efficace de ce médicament au cours des interventions.
Other information about Gliolan:
Autres informations relatives à Gliolan:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Gliolan to m e d a c Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH on 7 September 2007.
La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l’ Union européenne pour Gliolan à m e d a c Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH le 7 septembre 2007.
The summary of opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products for Gliolan is available here.
Le résumé d’ avis du comité des médicaments orphelins relatif à Gliolan est disponible ici.
The full EPAR for Gliolan can be found here.
L’ EPAR complet relatif à Gliolan est disponible ici.
Pharmaceutical Form
Taille de l’ emballage
Powder for oral solution Powder for oral solution Powder for oral solution
Poudre pour solution buvable
Oral use Oral use Oral use
Poudre pour solution buvable
Vial (glass) Vial (glass) Vial (glass)
Flacon (verre)
1.5 g 1.5 g 1.5 g
1,5 g
1 vial 2 vials 10 vials
10 flacons
Gliolan 30 mg/ ml powder for oral solution.
Gliolan 30 mg/ ml poudre pour solution buvable.
One vial contains 1.17 g of 5-aminolevulinic acid, corresponding to 1.5 g 5-aminolevulinic acid hydrochloride (5-ALA HCl).
Chaque flacon contient 1,17 g d’ acide 5-aminolévulinique, ce qui équivaut à 1,5 g de chlorhydrate d’ acide 5-aminolévulinique (5-ALA HCl).
One ml of reconstituted solution contains 23.4 mg of 5-aminolevulinic acid, corresponding to 30 mg 5-aminolevulinic acid hydrochloride (5-ALA HCl).
Après reconstitution, un ml de solution contient 23,4 mg d’ acide 5-aminolévulinique, ce qui équivaut à 30 mg de chlorhydrate d’ acide 5-aminolévulinique (5-ALA HCl).
Powder for oral solution.
Poudre pour solution buvable.
The powder is a white to off-white cake.
La poudre se présente sous la forme d’ un agrégat de particules de couleur blanche à blanc cassé.
Gliolan is indicated in adult patients for visualisation of malignant tissue during surgery for malignant glioma (WHO grade III and IV).
Gliolan est indiqué chez le patient adulte dans la visualisation des tissus malins au cours du traitement chirurgical du gliome malin (grade III et IV de l’ OMS).
This medicinal product should only be used by experienced neurosurgeons conversant with surgery of malignant gliomas and in-depth knowledge of functional brain anatomy who have completed a training course in fluorescence-guided surgery.
Ce médicament est exclusivement destiné aux neurochirurgiens expérimentés maîtrisant le traitement chirurgicaldu gliome malin, bénéficiant de connaissances approfondies de l’ anatomie fonctionnelle du cerveau et ayant suivi une formation complète sur la chirurgie guidée par fluorescence.
The recommended dosage is 20 mg 5-aminolevulinic acid hydrochloride per kilogram body weight.
La posologie recommandée est de 20 mg de chlorhydrate d’ acide 5- aminolévulinique par kilogramme de masse corporelle.
The solution should be administered orally three hours (range 2-4 hours) before induction of anaesthesia.
La solution doit être administrée par voie orale trois heures (intervalle compris entre 2 et 4 heures) avant l’ induction de l’ anesthésie.
Use of 5-ALA under conditions other than the ones used in the clinical trials entail an undetermined risk.
L’ utilisation du 5-ALA dans des conditions autres que celles expérimentées au cours des études cliniques comporte un risque indéterminé.
Patients with renal or hepatic impairment No studies have been performed in patients with clinically relevant hepatic or renal impairment.
Insuffisant rénal ou hépatique Aucune des études menées n’ a inclus de patients atteints d’ insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative.
Therefore, this medicinal product should be used with caution in such patients.
Par conséquent, ce médicament doit être utilisé avec précaution chez ces patients.
Paediatric population There is no experience in children.
Enfant Il n’ y a pas d’ expérience concernant l’ utilisation de Gliolan chez l’ enfant.
Elderly patients There are no special instructions for use in elderly patients with regular organ function.
Sujet âgé Pas d’ exigence particulière concernant l’ utilisation du médicament chez le sujet âgé dont les fonctions organiques sont normales.
• Hypersensitivity to 5-aminolevulinic acid hydrochloride or porphyrins. • Acute or chronic types of porphyria. • Pregnancy (see sections 4.6 and 5.3)
Hypersensibilité au chlorhydrate d’ acide 5-aminolévulinique ou aux porphyrines. • Porphyrie aiguë ou chronique. • Grossesse (voir rubriques 4.6 et 5.3) •
2 4.4 Special warnings and precautions for use
2 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’ emploi
5-ALA-induced fluorescence of brain tissue does not provide information about the tissue’ s underlying neurological function.
La fluorescence des tissus cérébraux induite par le 5-ALA ne permet pas d’ obtenir d’ information sur la fonction neurologique des tissus sous-jacents.
Therefore, resection of fluorescing tissue should be weighed up carefully against the neurological function of fluorescing tissue.
Par conséquent, le bénéfice de la résection du tissu fluorescent doit être soigneusement évalué par rapport à l’ atteinte de la fonction neurologique de ce même tissu.
Special care must be taken in patients with a tumour in the immediate vicinity of an important neurological function and pre-existing focal deficits (e. g. aphasia, vision disturbances, paresis etc.) that do not improve on corticosteroid treatment.
Une attention particulière doit être portée aux patients présentant une tumeur adjacente à une zone neurologique importante et souffrant d’ un déficit focal préexistant (par exemple aphasie, troubles visuels, parésie) n’ ayant pas été amélioré par la corticothérapie.
Fluorescence-guided resection in these patients has been found to impose a higher risk of critical neurological deficits.
On a rapporté que la résection chirurgicale guidée par fluorescence chez ces patients comporte un risque supérieur de déficits neurologiques graves.
A safe distance to eloquent cortical areas and subcortical structures of at least 1 cm should be maintained independent of the degree of fluorescence.
C’ est pourquoi une distance de sécurité d’ au moins 1 cm par rapport aux zones corticales et sous-corticales fonctionnelles doit être respectée quel que soit le degré de fluorescence observé.
In all patients with a tumour in the vicinity of an important neurological function, either pre- or intraoperative measures should be used to localise that function relative to the tumour in order to maintain safety distances.
Chez tous les patients présentant une tumeur avoisinant une structure neurologique importante, des mesures, quelles soient pré- ou intra-opératoires, devront être appliquées afin de localiser la fonction au voisinage de la tumeur et garantir ainsi une distance de sécurité.
After administration of this medicinal product, exposure of eyes and skin to strong light sources (e. g. operating illumination, direct sunlight or brightly focused indoor light) should be avoided for 24 hours.
Une fois ce médicament administré, l’ exposition des yeux et de la peau à de fortes sources lumineuses (par exemple éclairage opératoire, exposition directe au soleil ou à une source lumineuse artificielle de forte intensité) doit être strictement évitée pendant 24 heures.
Co-administration with other potentially phototoxic substances (e. g. tetracyclines, sulfonamides, fluoroquinolones, hypericin extracts) should be avoided (see also section 5.3).
L’ administration concomitante d’ autres substances potentiellement phototoxiques (par exemple tétracyclines, sulfamides, fluoroquinolones, extraits d’ hypéricine) doit également être évitée (voir également rubrique 5.3).
Within 24 hours after administration, other potentially hepatotoxic medicinal products should be avoided.
L’ utilisation d’ autres médicaments potentiellement hépatotoxiques doit également être évitée pendant les 24 heures qui suivent l’ administration du produit.
In patients with pre-existing cardiovascular disease, this medicinal product should be used with caution since literature reports have shown decreased systolic and diastolic blood pressures, pulmonary artery systolic and diastolic pressures as well as pulmonary vascular resistance.
Chez les patients atteints d’ une maladie cardiovasculaire préexistante, l’ utilisation de ce produit doit faire l’ objet de précautions particulières: en effet, on rapporte dans la littérature une baisse de la pression artérielle systolique et diastolique, de la pression artérielle pulmonaire systolique et diastolique et de la résistance vasculaire pulmonaire.
One case of an increased phototoxic reaction (severe sunburn lasting for 5 days) has been reported in a patient after co-administration of 5-aminolevulinic acid and a hypericin extract (a known phototoxic agent).
On a rapporté un cas de réaction phototoxique (érythème solaire sévère d’ une durée de 5 jours) chez un patient ayant reçu à la fois de l’ acide 5-aminolévulinique et un extrait d’ hypéricine (agent phototoxique connu).
Patients should not be exposed to any photosensitizing agent up to 2 weeks after administration of Gliolan.
Les patients doivent éviter toute exposition à des agents photosensibilisants durant les 2 semaines qui suivent l’ administration de Gliolan.
Use in pregnancy There are no adequate data from the use of this medicinal product in pregnant woman.
Grossesse Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de ce produit chez la femme enceinte.
Some limited animal studies suggest an embryotoxic acitivity of 5-ALA plus light exposure (see section 5.3).
Des données limitées chez l’ animal suggèrent une activité embryotoxique en cas d’ administration du 5-ALA et d’ une exposition à la lumière (voir rubrique 5.3).
Therefore, this medicinal product should not be used during pregnancy.
Par conséquent, ce produit est contre-indiqué pendant la grossesse.
Use in lactation It is unknown whether 5-ALA or its metabolite PPIX are excreted in human breast milk.
Allaitement Les données disponibles ne permettent pas de dire si le 5-ALA ou son métabolite, la PPIX, sont susceptibles de passer dans le lait maternel humain.
The excretion of 5-ALA or PPIX in milk has not been studied in animals.
L’ excrétion du 5-ALA ou de la PPIX dans le lait n’ a pas été étudiée chez l’ animal.
Breast-feeding should be interrupted for 24 hours after treatment with this medicinal product.
L’ allaitement devra par conséquent être interrompu pendant les 24 heures qui suivent le traitement par ce médicament.
Gliolan has no influence on the ability to drive and use machines.
Gliolan n’ a aucun effet sur l’ aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
3
3 4.8 Effets indésirables
- immediate reactions occurring after oral administration of the medicinal product before induction
- réactions immédiates entre l’ administration per os du médicament et l’ induction de l’ anesthésie (=
of anaesthesia (= active substance-specific side effects)
effets indésirables propres à la substance active)
- combined effects of 5-ALA, anaesthesia, and tumour resection (= procedure-specific side effects).
- effets dus à l’ association du 5-ALA, de l’ anesthésie et de la résection de la tumeur (= effets
Very common (≥ 1/ 10) Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100) Rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000) Very rare (≤ 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Très fréquent (≥ 1/ 10) Fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Peu fréquent (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100) Rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000) Très rare (≤ 1/ 10,000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Substance-specific side effects:
Effets indésirables propres à la substance active:
Cardiac disorders Gastrointestinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Affections cardiaques Affections gastro-intestinales Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Hypotension Uncommon:
Peu fréquent:
Nausea Uncommon:
Peu fréquent:
Photosensitivity reaction, photodermatosis
Hypotension Nausée Réaction de photosensibilité, photodermatose
Procedure-related side effects
Effets indésirables spécifiques à
The extent and frequency of procedure-related neurological side effects depend on the localisation of the brain tumour and the degree of resection of tumour tissue lying in eloquent brain areas (see section 4.4).
L’ ampleur et la fréquence des effets indésirables liés à l’ intervention dépendent de la région du cerveau touchée par la tumeur et du degré de résection de tissu tumoral touchant des zones fonctionnelles (voir rubrique 4.4).
Blood and lymphatic system disorders
Affections hématologiques et du Très fréquent:
Anaemia, thrombocytopenia, leukocytosis
Troubles neurologiques (ex. hémiparésie, aphasie, convulsions, hémianopsie)
Nervous system disorders
Très rare:
Hypesthesia
Hypoesthésie
Cardiac disorders Vascular disorders Gastrointestinal disorders
Affections cardiaques Affections vasculaires Affections gastro-intestinales
Hypotension Common:
Hypotension Fréquent:
Thromboembolism Common:
Thrombo-embolie Fréquent:
Vomiting, nausea Very rare:
Vomissements, nausées Très rare:
Blood bilirubin increased, Alanine aminotransferase increased, Aspartate aminotransferase increased, Gamma glutamyltransferase increased, Blood amylase increased
Augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de l’ alanine-aminotransférase, augmentation de l’ aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation de l’ amylase sanguine
In a single-arm study including 21 healthy male volunteers, erythema of the skin could be provoked by direct exposure to UVA light up to 24 hours after oral application of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl.
Au cours d’ une étude portant sur 21 volontaires sains de sexe masculin, on a observé qu’ un érythème cutané pouvait être provoqué par à une exposition directe aux UVA jusqu’ à 24 heures après administration per os de 20 mg/ kg de masse corporelle de 5-ALA HCl.
Possibly drug-related mild nausea was reported in 1out of 21 volunteers.
Des nausées potentiellement liées au médicament ont été rapportées chez 1 des 21 volontaires.
In another single-centre study, 21 patients with malignant glioma received 0.2, 2, or 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl followed by fluorescence-guided tumour resection.
Au cours d’ une autre étude monocentrique, 21 patients atteints de gliome malin ont reçu 0,2; 2 ou 20 mg/ kg de masse corporelle de 5-ALA HCl, puis ont bénéficié d’ une résection chirurgicale de la
The only adverse reaction reported in this trial was one case of mild sunburn occurring in a patient treated with the highest dose.
Le seul effet indésirable rapporté au cours de cette étude était un cas d’ érythème solaire léger survenu chez un des patients traités par la dose la plus forte.
In a single-arm study including 36 patients with malignant glioma, drug-related adverse events were reported in 4 patients (one patient: mild diarrhoea, one patient: moderate hypesthesia, one patient: moderate chills, and one patient: arterial hypotension 30 minutes after application of 5-ALA HCl).
Au cours d’ une étude portant sur 36 patients atteints de gliome malin, on a rapporté des effets indésirables liés au médicament chez 4 patients (un patient souffrant d’ une diarrhée légère, un patient d’ une hypoesthésie modérée, un patient de frissons modérés et un patient d’ hypotension artérielle survenue 30 minutes après l’ administration de 5-ALA HCl).
All patients received the medicinal product in a dose of 20 mg/ kg body weight and underwent fluorescence-guided resection.
Tous les patients avaient reçu le médicament à une dose de 20 mg/ kg de masse corporelle et avaient subi une résection chirurgicale guidée par fluorescence.
Follow-up time was 28 days.
La durée de suivi était de 28 jours.
4 In a comparative, unblinded phase-III trial (MC-ALS.3/ GLI), 201 patients with malignant gliomas received 5-ALA HCl in a dose of 20 mg/ kg body weight and 176 of these patients underwent fluorescence-guided resection with subsequent radiotherapy.
Au cours d’ une étude comparative de phase III sans insu (MC-ALS.3/ GLI), 201 patients atteints de gliome malin ont reçu du 5-ALA HCl à une dose de 20 mg/ kg de masse corporelle et 176 d’ entre eux ont subi une résection chirurgicale guidée par fluorescence avec radiothérapie ultérieure.
173 patients received standard resection without administration of the medicinal product and subsequent radiotherapy.
173 patients ont subi une résection standard sans administration du médicament avec radiothérapie ultérieure.
Follow-up time comprised at least 180 days after administration.
La durée de suivi était d’ au moins 180 jours suite à l’ administration.
At least possibly related adverse reactions were reported in 2/ 201 (1.0%) patients: mild vomiting 48 hours after surgery, and mild photosensitivity 48 hours after study surgery.
Des effets indésirables potentiellement attribuables au médicament ont été rapportés chez 2 patients sur 201 (1,0%): vomissements légers 48 heures après l’ intervention chirurgicale et photosensibilité d’ intensité légère 48 heures après la chirurgie expérimentale.
Another patient accidentally received an overdose of the medicinal product (3000 mg instead of 1580 mg).
Un autre patient a accidentellement reçu une surdose de médicament (3000 mg au lieu de 1580 mg).
Respiratory insufficiency, which was reported in this patient, was managed by adaptation of ventilation and resolved completely.
L’ insuffisance respiratoire rapportée chez ce patient a été prise en charge par une adaptation de la ventilation, avec retour complet à la normale.
Peak values occurred between 7 and 14 days after administration.
Chez les patients traités par 5-ALA HCl, on a observé une augmentation transitoire plus prononcée des enzymes hépatiques sans symptôme clinique, avec un pic atteint entre 7 et 14 jours après l’ administration.
Increased levels of amylase, total bilirubin, and leukocytes, but decreased levels of thrombocytes and erythrocytes were observed, however differences between treatment groups were not statistically significant.
Une augmentation de la concentration d’ amylase sanguine, de bilirubine totale et des leucocytes, accompagnée d’ une baisse des plaquettes et des érythrocytes a été observée, bien qu’ il n’ y ait pas eu de différence statistiquement significative entre les groupes traités.
Within a clinical trial, a 63-year old patient with known cardiovascular disease was accidentally given an overdose of 5-ALA HCl (3000 mg instead of 1580 mg).
Au cours d’ une étude clinique, un patient de 63 ans atteint d’ une maladie cardiovasculaire avérée a reçu un surdosage de 5-ALA HCl (3000 mg au lieu de 1580 mg).
During surgery he developed respiratory insufficiency, which was managed by adaptation of ventilation.
Au cours de l’ acte chirurgical, ce patient a commencé à montrer des signes d’ insuffisance respiratoire qui a été prise en charge par une adaptation de la ventilation.
After surgery the patient also displayed facial erythema.
Une fois l’ intervention terminée, le patient a également présenté un érythème facial.
It was stated that the patient had been exposed to more light than permitted for the trial.
On a conclu qu’ il avait été exposé à une dose de lumière bien plus importante que celle permise par le protocole de l’ étude.
Respiratory insufficiency and erythema completely resolved.
L’ insuffisance respiratoire et l’ érythème ont ensuite totalement disparu.
In the event of overdose, supportive measures should be provided as necessary, including sufficient protection from strong light sources (e. g. direct sunlight).
En cas de surdosage, les mesures de soutien nécessaires doivent être appliquées, notamment une protection suffisante contre de fortes sources lumineuses (par exemple exposition directe au rayonnement du soleil).
Pharmacotherapeutic group: sensitisers used in photodynamic therapy, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: sensibilisateurs utilisés en thérapie photodynamique, code ATC:
5-aminolevulinic acid (5-ALA), the active substance of Gliolan, is a natural biochemical precursor of heme that is metabolised in a series of enzymatic reactions to fluorescent porphyrins, particularly protoporphyrin IX (PPIX).
L’ acide 5-aminolévulinique (5-ALA), la substance active contenue dans Gliolan, est un précurseur biochimique naturel de l’ hème qui est métabolisé en porphyrines fluorescentes, en particulier en protoporphyrine IX (PPIX), par à une série de réactions enzymatiques.
5-ALA synthesis is regulated by an intracellular pool of free heme via a negative feedback mechanism.
La synthèse du 5-ALA est régulée par le réservoir intracellulaire d’ hème libre via un mécanisme de rétrocontrôle négatif.
Systemic administration of 5-ALA results in an overload of the cellular porphyrin metabolism and accumulation of PPIX in various epithelia and cancer tissues.
L’ administration systémique de 5-ALA entraîne une surcharge du métabolisme de la porphyrine cellulaire, ainsi qu’ une accumulation de PPIX dans divers tissus épithéliaux et cancéreux.
Malignant glioma tissue (WHO-grade III and IV, e. g. glioblastoma multiforme, gliosarcoma or anaplastic astrocytoma) has also been demonstrated to synthesise and accumulate porphyrins in response to 5-ALA administration.
On a également démontré que le tissu du gliome malin (grade III et IV de l’ OMS, par exemple glioblastome multiforme, gliosarcome ou astrocytome anaplasique) synthétise et accumule les porphyrines en
The concentration of PPIX is significantly lower in white matter than in cortex and tumour.
La concentration en PPIX est significativement plus faible dans la substance blanche que dans le cortex cérébral et la tumeur.
Tissue surrounding the tumour and normal brain may also be affected.
Il est également possible que le tissu bordant la tumeur et le tissu cérébral normal soient touchés.
However, 5-ALA induced PPIX formation is significantly higher in malignant tissue than in normal brain.
Cependant, la formation de PPIX induite par le 5-ALA est significativement plus élevée dans les tissus malins quand dans le tissu cérébral normal.
In contrast, in low-grade tumours (WHO-grade I and II, e. g. medulloblastoma, oligodendroglioma) no fluorescence could be observed after application of the active substance.
En revanche, dans les tumeurs de faible grade (grade I et II de l’ OMS, par exemple médulloblastome, oligodendrogliome), aucune fluorescence n’ a pu être observée après administration de la substance active.
Brain metastases revealed inconsistent or no fluorescence.
Les métastases cérébrales ont une fluorescence inconstante, voire inexistante.
The phenomenon of PPIX accumulation in WHO grade III and IV malignant gliomas may be explained by higher 5-ALA uptake into the tumour tissue or an altered pattern of expression or activity of enzymes (e. g.
Le phénomène d’ accumulation de PPIX dans les gliomes malins de grade III et IV de l’ OMS peut s’ expliquer soit par une absorption plus forte du 5-ALA par les tissus tumoraux, soit par une modification de l’ expression ou de l’ activité des enzymes (par exemple la ferrochélatase) impliquées dans la biosynthèse de l’ hémoglobine au sein des cellules tumorales.
Explanations for higher 5-ALA uptake include a disrupted blood-brain barrier, increased neo-vascularisation, and the overexpression of membrane transporters in glioma tissue.
L’ augmentation de l’ absorption du 5-ALA peut s’ expliquer par une atteinte de la barrière hémato-encéphalique, une augmentation de la néovascularisation et une surexpression des transporteurs membranaires dans le tissu du gliome.
After excitation with blue light (λ =400-410 nm), PPIX is strongly fluorescent (peak at λ =635 nm) and can be visualised after appropriate modifications to a standard neurosurgical microscope.
Après excitation avec une lumière bleue (λ =400-410 nm), la PPIX apparaît fortement fluorescente (pic à λ =635 nm) et peut donc être visualisée après modification appropriée d’ un microscope neurochirurgical standard.
5 Fluorescence emission can be classified as intense (solid) red fluorescence (corresponds to vital, solid tumour tissue) and vague pink fluorescence (corresponds to infiltrating tumour cells), whereas normal brain tissue lacking enhanced PPIX levels reflects the violet-blue light and appears blue.
L’ émission de fluorescence peut être soit rouge intense (contours nets) (correspondant à une tumeur solide viable), soit rosâtre (contours flous) (correspondant à des cellules tumorales infiltrées), tandis que le tissu cérébral normal, qui ne présente aucune augmentation de la concentration en PPIX, renvoie la lumière bleue-violette et apparaît en bleu.
Higher doses of 5-ALA HCl enhanced the fluorescence quality and the fluorescence extent of the tumour core compared to demarcation of the tumour core under standard white illumination in a monotone, non-falling fashion.
Une étude de phase I/ II portant sur 21 patients a permis la mise en évidence d’ une relation dose-effet entre les doses administrées et l’ intensité et la qualité de la fluorescence de la masse tumorale: plus les doses de 5-ALA HCl étaient fortes, plus la qualité et l’ intensité de la fluorescence dans la masse tumorale étaient élevées (comparé à la délimitation de la masse tumorale obtenue en lumière blanche, la relation étant monotone et non-décroissante.
The highest dose (20 mg/ kg body weight) was determined to be the most efficient.
Cette étude a également permis de déterminer que la dose la plus forte (20 mg/ kg de masse corporelle) était la plus efficace.
70.7 %-93.8%) was found.
Dans une étude de phase II portant sur 33 patients ayant reçu du 5-ALA HCl à une dose de 20 mg/ kg de masse corporelle, la valeur prédictive positive de la fluorescence tissulaire était de 84,8% (intervalle de confiance à 90%: entre 70,7% et 93,8%).
This value was defined as the percentage of patients with positive tumour cell identification in all biopsies taken from areas of weak and strong fluorescence.
Cette valeur correspond au pourcentage de patients chez qui l’ identification de cellules tumorales était positive pour la totalité des biopsies pratiquées sur les zones à forte ou faible fluorescence.
Results were based on a phase-II trial including 33 patients receiving 5- ALA HCl in a dose of 20 mg/ kg body weight.
La valeur prédictive positive en cas de forte fluorescence était plus élevée (100,0%; intervalle de confiance à 90%: entre 91,1% et 100,0%) qu’ en cas de faible fluorescence (83,3%, intervalle de confiance à 90%: entre 68,1% et 93,2%).
The resulting fluorescence was used as an intraoperative marker for malignant glioma tissue with the aim of improving the surgical resection of these tumours.
La fluorescence résultante a été utilisée en tant que marqueur intra-opératoire du tissu de gliome malin afin d’ améliorer la résection chirurgicale de cette tumeur.
In a phase-III trial with 349 patients with suspected malignant glioma amenable to complete resection of contrast-enhancing tumour were randomised to fluorescence-guided resection after administration of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl or conventional resection under white light.
Au cours d’ une étude de phase III, 349 patients soupçonnés d’ être atteints d’ un gliome malin autorisant une résection complète de la tumeur prenant le produit de contraste ont été randomisés soit dans le groupe destiné à une résection chirurgicale guidée par fluorescence après administration de 20 mg/ kg de masse corporelle de 5-ALA HCl, soit dans le groupe destiné à une résection conventionnelle en lumière blanche.
Contrast-enhancing tumour was resected in 64% of patients in the experimental group compared to 38% in the control- group (p < 0.001).
Dans le groupe expérimental, il a été possible de pratiquer l’ exérèse des tumeurs prenant le produit de contraste chez 64% des patients, contre 38% des patients dans le groupe témoin (p < 0,001).
At the visit six months after tumour resection, 20.5% of 5-ALA-treated-patients and 11% of patients who underwent standard surgery were alive at the six-month visit without progression.
Lors de la consultation 6 mois après la résection de la tumeur, 20,5% des patients ayant reçu le 5- ALA et 11% des patients ayant subi une intervention chirurgicale standard étaient en survie sans signe de progression de la maladie; différence statistiquement significative avec le test du khi-carré (p=0,015).
The difference was statistically significant using the chi-square test (p=0.015).
Aucune augmentation significative du taux de survie globale n’ a été observée au cours de cette étude.
No significant increase in overall survival has been observed in this study, however, the trial was not powered to detect such a difference.
Néanmoins, la puissance de l’ étude était trop faible pour pouvoir détecter une telle différence.
5.2 Pharmacokinetic properties
6 5.2 Propriétés pharmacocinétiques
General characteristics This medicinal product shows good solubility in aqueous solutions.
Caractéristiques générales Ce médicament présente une bonne solubilité en milieu aqueux.
After ingestion, 5-ALA itself is not fluorescent but is taken up by tumour tissue (see section 5.1) and is intracellularily metabolised to fluorescent porphyrins, predominantly protoporphyrin IX (PPIX).
Après ingestion, le 5-ALA lui-même n’ est pas fluorescent, mais il est absorbé par le tissu tumoral (voir rubrique 5.1) où il est métabolisé au niveau intracellulaire en porphyrines fluorescentes, principalement en protoporphyrine IX (PPIX).
Absorption 5-ALA HCl as drinking solution is rapidly and completely absorbed and peak plasma levels of 5-ALA are reached 0.5– 2 hours after oral administration of 20 mg/ kg body weight.
Les pics plasmatiques du 5-ALA sont atteints en 0,5-2 heures après administration per os d’ une dose de 20 mg/ kg de masse corporelle.
Plasma levels return to baseline values 24 hours after administration of an oral dose of 20 mg/ kg body weight.
Les concentrations plasmatiques reviennent à la valeur initiale 24 heures après l’ administration par voie orale d’ une dose de 20 mg/ kg de masse corporelle.
The influence of food has not been investigated because this medicinal product is generally given on empty stomach prior to induction of anaesthesia.
L’ influence de la prise d’ aliments n’ a pas fait l’ objet de recherches, car ce produit est généralement administré chez un patient dont l’ estomac est vide avant anesthésie.
Distribution and Biotransformation 5-ALA is preferentially taken up by the liver, kidney, endothelials and skin as well as by malignant gliomas (WHO grade III and IV) and metabolised to fluorescent PPIX.
Distribution et biotransformation Le 5-ALA est capté préférentiellement par le foie, les reins, les tissus endothéliaux et la peau, ainsi que par les gliomes malins (grade III et IV de l’ OMS) où il est métabolisé en PPIX fluorescente.
Four hours after oral administration of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl, the maximum PPIX plasma level is reached.
Le pic plasmatique de PPIX est atteint quatre heures après l’ administration per os d’ une dose de 20 mg/ kg de masse corporelle de 5-ALA HCl.
PPIX plasma levels rapidly decline during the subsequent 20 hours and are not detectable anymore 48 hours after administration.
Les concentrations plasmatiques de PPIX diminuent rapidement au cours des 20 heures suivant l’ administration du produit et ne sont plus du tout détectables après 48 heures.
At the recommended oral dose of 20 mg/ kg body weight, tumour to normal brain fluorescence ratios are usually high and offer lucid contrast for visual perception of tumour tissue under violet-blue light for at least 9 hours.
À la dose recommandée per os de 20 mg/ kg de masse corporelle, les rapports de fluorescence tumeur/ tissu cérébral normal sont généralement élevés et il existe un contraste suffisamment fort pour permettre la visualisation du tissu tumoral sous une lumière bleue-violette pendant au moins 9 heures.
6 Besides tumour tissue, faint fluorescence of the choroid plexus was reported.
Hormis le tissu tumoral, on a rapporté une faible fluorescence du plexus choroïde.
5-ALA is also taken up and metabolised to PPIX by other tissues, e. g. liver, kidneys or skin (see section 4.4).
Le 5-ALA est également absorbé et métabolisé en PPIX par d’ autres tissus, comme le foie, les reins ou la peau (voir rubrique 4.4).
Plasma protein binding of 5-ALA is unknown.
La liaison de 5-ALA aux protéines plasmatiques reste inconnue.
Elimination 5-ALA is eliminated quickly with a terminal half-life of 1-3 hours.
Élimination L’ élimination du 5-ALA est rapide avec une demi-vie de la phase terminale de 1-3 heures.
Approximately 30% of an orally administered dose of 20 mg/ kg body weight are excreted unchanged in urine within 12 hours.
Environ 30% de la dose de 20 mg/ kg de masse corporelle administrée par voie orale est excrété sous forme inchangée dans les urines sur une période de 12 heures.
Linearity/ non-linearity There is dose proportionality between AUC0-inf. of 5-ALA values and different oral doses of this medicinal product.
Linéarité/ non-linéarité Il existe une dose-proportionnalité entre l’ ASC0-inf. des valeurs de 5-ALA et les différentes doses per os de ce médicament.
Patients with renal or hepatic impairment Pharmacokinetics of 5-ALA in patients with renal or liver impairment has not been investigated.
Insuffisants hépatiques ou rénaux La pharmacocinétique du 5-ALA chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques n’ a pas été étudiée.
Standard safety pharmacology experiments were performed under light protection in the mouse, rat and dog.
Des études pharmacologiques de sécurité standard ont été menées sous photoprotection chez la souris, le rat et le chien.
5-ALA HCl administration does not influence the function of the gastro-intestinal and central nervous systems.
L’ administration de 5-ALA HCl n’ a aucune influence sur la fonction du tube digestif, et du système nerveux central.
A slight increase in saluresis cannot be excluded.
On ne peut néanmoins exclure une légère augmentation de la salidiurèse.
Single administration of high doses of 5-ALA HCl to mice or rats leads to unspecific findings of intolerance without macroscopic abnormalities or signs of delayed toxicity.
L’ administration unique de fortes doses de 5-ALA HCl chez la souris ou le rat entraîne des résultats non spécifiques d’ intolérance, sans anomalies macroscopiques, ni signes de toxicité retardée.
Repeat-dose toxicity studies performed in rats and dogs demonstrate dose-dependent adverse reactions affecting changes in bile duct histology (non-reversible within a 14 day recovery period), transient increase in transaminases, LDH, total bilirubin, total cholesterin, creatinine, urea and vomiting (only in dogs).
Des signes de toxicité systémique (paramètres cardiovasculaires et
Signs of systemic toxicity (cardiovascular and respiratory parameters) occurred at higher doses in the anaesthetised dog: at 45 mg/ kg body weight intravenously a slight decrease in peripheral arterial blood pressure and systolic left ventricular pressure was recorded.
7 respiratoires) sont apparus lors de l’ administration de doses plus fortes chez le chien sous anesthésie: à la dose de 45 mg/ kg de masse corporelle par voie intraveineuse, on observe une légère diminution de la pression artérielle périphérique et de la pression systolique ventriculaire gauche.
Five minutes after administration, the baseline values had been reached again.
Un retour aux valeurs initiales est observé cinq minutes après l’ administration du produit.
The cardiovascular effects seen are considered to be related to the intravenous route of administration.
On considère que les effets cardiovasculaires sont liés à l’ administration intraveineuse du produit.
Phototoxicity observed after 5-ALA HCl treatment in vitro and in vivo is obviously closely related to dose- and time- dependent induction of PPIX synthesis in the irradiated cells or tissues.
La phototoxicité faisant suite à un traitement in vitro ou in vivo par 5-ALA HCL est clairement et étroitement liée à l’ induction dose- et temps-dépendante de la synthèse de PPIX dans les cellules ou tissus irradiés.
Destruction of sebaceous cells, focal epidermal necrosis with a transient acute inflammation and diffuse reactive changes in the keratinocytes as well as transient secondary oedema and inflammation of dermis are observed.
On observe une destruction des cellules sébacées, la présence de foyers de nécrose épidermique accompagnés d’ une inflammation aiguë et transitoire et d’ une modification réactive diffuse des kératinocytes avec œ dème et inflammation secondaires et transitoires du derme.
Light exposed skin recovered completely except for a persistent reduction in the number of hair follicles.
La surface cutanée exposée à la lumière a ensuite retrouvé un aspect totalement normal, à l’ exception d’ une réduction persistante du nombre de follicules pileux.
Accordingly, general light protective measures of eyes and skin are recommended for at least 24 hours after administration of this medicinal product.
En conséquence, des mesures générales de photoprotection des yeux et de la peau sont recommandées sur une période d’ au moins 24 heures après l’ administration du médicament.
Although pivotal studies on the reproductive and developmental behaviour of 5-ALA have not been performed, it can be concluded that 5-ALA induced porphyrin synthesis may lead to embryotoxic activity in mouse, rat and chick embryos only under the condition of direct concomitant light exposure.
Bien qu’ aucune étude pivot sur les conséquences du 5-ALA sur la reproduction ou le développement embryonnaire n’ ait été menée, on peut conclure que la synthèse de porphyrines induite par l’ administration de 5-ALA est susceptible d’ entraîner une activité embryotoxique chez les embryons de souris, de rat et de poulet dans des conditions d’ exposition concomitante à la lumière directe.
This medicinal product should, therefore, not be administered to pregnant women.
Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte.
Excessive single dose treatment of rats with 5-ALA reversibly impaired male fertility for two weeks after dosing.
Un traitement par une dose unique excessive de 5-ALA chez le rat a eu des conséquences réversibles sur la fertilité des mâles sur une période de deux semaines après l’ administration de la dose.
The majority of genotoxicity studies performed in the dark do not reveal a genotoxic potential of 5-ALA.
La majorité des études de génotoxicité menées dans l’ obscurité n’ ont pas montré de potentiel génotoxique du 5-ALA.
The compound potentially induces photogenotoxicity after subsequent irradiation or light exposure which is obviously related to the induction of porphyrin synthesis.
Le composé est susceptible d’ entraîner une photogénotoxicité due à la synthèse induite de porphyrines en cas d’ irradiation ou d’ exposition ultérieure à la lumière.
Long-term in vivo carcinogenicity studies have not been conducted.
Aucune étude à long terme de carcinogénicité in vivo n’ a été menée sur le 5-ALA HCl.
However, considering the therapeutic indication, a single oral treatment with 5-ALA HCl might not be related to any serious potential carcinogenic risk.
Cependant, au vu de l’ indication thérapeutique, un seul traitement par voie orale par 5-ALA HCl ne devrait probablement pas entraîner de risques carcinogènes graves.
None
Sans objet
The reconstituted solution is physically-chemically stable for 24 hours at 25ºC.
Une fois reconstituée, la solution a une stabilité physicochimique de 24 heures à une température de 25°C.
For storage conditions of the reconstituted product see section 6.3.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.
Colourless type II glass vial, with rubber stopper.
8 Flacon en verre incolore de type II fermé par un bouchon en caoutchouc.
1, 2 and 10 vials of powder.
1, 2 et 10 flacons de poudre.
The oral solution is prepared by dissolving the amount of powder of one vial in 50 ml of tap water.
La solution buvable est obtenue par dissolution dans 50 ml d’ eau potable de la quantité de poudre disponible dans un flacon.
The reconstituted solution is a clear and colourless to slightly yellowish fluid.
Après reconstitution, on obtient une solution transparente et incolore, voire légèrement jaunâtre.
Single use vial – discard any content remaining after first use.
Flacon à usage unique – tout contenu non utilisé doit être jeté après utilisation.
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Fehlandtstraße 3 D-20354 Hamburg, Germany Tel. + 49 4103 8006 0 Fax: +49 4103 8006 100
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medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstraße 6 D-22880 Wedel Germany
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Gliolan should be used only by neurosurgeons who have attended a training course in accordance with the standards detailed below:
Gliolan est un produit qui devrait être exclusivement réservé aux neurochirurgiens ayant suivi une formation spécialisée respectant les standards décrits ci-dessous:
The Marketing Authorisation Holder in agreement with the competent authorities in the Member States shall implement, prior to launch:
Le Titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché, en accord avec les autorités compétentes de chaque État membre, devra mettre en place, avant tout lancement du produit:
− A training course for neurosurgeons which is aimed at risk minimisation and to support safe and effective use for the product.
− une formation destinée aux neurochirurgiens visant à minimiser tout risque lié à l’ utilisation du produit et à en promouvoir une utilisation sûre et efficace.