qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Less frequent adverse reactions of levodopa/ carbidopa therapy are irregular heart rhythm and/ or palpitations, orthostatic hypotensive episodes, bradykinetic episodes (the'on-off 'phenomenon), anorexia, vomiting, dizziness, and somnolence.
Les réactions indésirables moins fréquentes de la lévodopa/ carbidopa sont les arythmies cardiaques et/ ou les palpitations, les épisodes d'hypotension orthostatique, les épisodes bradykinésiques (phénomène "on-off"), l'anorexie, les vomissements, les vertiges et la somnolence.
Gastrointestinal bleeding, development of duodenal ulcer, hypertension, phlebitis, leucopenia, haemolytic and non-haemolytic anaemia, thrombocytopenia, agranulocytosis, chest pain, dyspnoea and paraesthesia have occurred rarely with levodopa/ carbidopa.
De rares cas d'hémorragies digestives, de développement d'un ulcère duodénal, d'hypertension artérielle, de phlébite, de leucopénie, d'anémie hémolytique et non hémolytique, de thrombopénie, d'agranulocytose, de douleurs thoraciques, de dyspnée et de paresthésies ont été observés avec la lévodopa/ carbidopa.
Convulsions have occurred rarely with levodopa/ carbidopa; however a causal relationship to levodopa/ carbidopa therapy has not been established.
Des convulsions ont été rarement rapportées sous lévodopa/ carbidopa; aucune relation de cause à effet n'a cependant été établie avec ce traitement.
Parkinson’ s disease patients treated with dopamine agonists and other dopaminergic treatments such as Stalevo, especially at high doses, have been reported as exhibiting signs of pathological gambling, increased libido and hypersexuality, generally reversible upon reduction of the dose or treatment discontinuation.
Des patients atteints d'une maladie de Parkinson et traités par des agonistes de la dopamine et d'autres dopaminergiques tels que Stalevo, particulièrement à dose élevée, ont présenté des signes de comportement de jeu pathologique, d'augmentation de la libido et d'hypersexualité, qui ont le plus souvent disparu après une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement.
Other adverse reactions that have been reported with levodopa and may, therefore, be potential adverse reactions of Stalevo as well, include:
Les autres réactions indésirables rapportées avec la lévodopa et qui peuvent donc être des réactions indésirables potentielles de Stalevo sont:
Nervous system disorders:
7 Affections du système nerveux:
Ataxia, numbness, increased hand tremor, muscle twitching, muscle cramp, trismus, activation of latent Horner's syndrome.
Ataxie, engourdissement, augmentation du tremblement des mains, spasmes musculaires, crampes musculaires, trismus, déclenchement d'un syndrome de Horner latent.
Also falling and gait abnormalities are potential undesirable effects.
Les chutes et les troubles de la marche sont également des effets indésirables potentiels.
Diplopia, blurred vision, dilated pupils, oculogyric crises.
Diplopie, vision floue, mydriase, crises oculogyres.
Dry mouth, bitter taste, sialorrhoea, dysphagia, bruxism, hiccups, abdominal pain and distress, constipation, diarrhoea, flatulence, burning sensation of the tongue.
Sécheresse buccale, goût amer, sialorrhée, dysphagie, bruxisme, hoquet, douleurs abdominales et épigastriques, constipation, diarrhée, flatulence, sensation de brûlure de la langue.
Urinary retention, urinary incontinence, dark urine, priapism.
Rétention d'urine, incontinence urinaire, urines foncées, priapisme.
Flushing, increased sweating, dark sweat, rash, hair loss.
Bouffées vasomotrices, hyperhidrose, sueur foncée, éruption cutanée, chute des cheveux.
Weight gain or loss, oedema.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: prise de poids ou amaigrissement, œ dèmes.
Confusion, insomnia, nightmares, hallucinations, delusions, agitation, anxiety, euphoria.
Confusion mentale, insomnie, cauchemars, hallucinations, délires, agitation, anxiété, euphorie.
Miscellaneous:
Divers:
Weakness, faintness, fatigue, headache, hoarseness, malaise, hot flushes, sense of stimulation, bizarre breathing patterns, neuroleptic malignant syndrome, malignant melanoma.
Faiblesse, syncope, fatigue, céphalées, enrouement, malaise, bouffées de chaleur, sensation de stimulation, respiration anormale, syndrome malin des neuroleptiques, mélanome malin.
Entacapone
Entacapone
The most frequent adverse reactions caused by entacapone relate to the increased dopaminergic activity and occur most commonly at the beginning of the treatment.
Les réactions indésirables les plus fréquemment causées par l'entacapone sont en rapport avec l'augmentation de l'activité dopaminergique et se produisent très souvent en début de traitement.
Reduction of levodopa dosage decreases the severity and frequency of the reactions.
La diminution de la dose de lévodopa diminue la sévérité et la fréquence des réactions.
The other major class of adverse reactions are gastrointestinal symptoms, including nausea, vomiting, abdominal pain, constipations and diarrhoea.
Les autres réactions indésirables importantes les plus fréquentes sont les symptômes digestifs, notamment nausées, vomissements, douleurs abdominales, constipation et diarrhée.
Urine may be discoloured reddish-brown by entacapone, but this is a harmless phenomenon.
Les urines peuvent être colorées en brun- rougeâtre par l'entacapone, mais il s'agit d'un phénomène sans signification clinique.
7 with entacapone and since the introduction of entacapone into the market for the combination use of entacapone with levodopa/ DDC inhibitor.
Les réactions indésirables suivantes, listées dans le tableau 1, ont été observées dans les études cliniques de l'entacapone et depuis la mise sur le marché de l'entacapone associée à la lévodopa/ inhibiteur de la DDC.
Dyskinesia, Parkinsonism aggravated Dizziness, dystonia, hyperkinesia
Dyskinésies, aggravation du syndrome extrapyramidal Vertiges, dystonie, hyperkinésie
Nausea Diarrhoea, abdominal pain, dry mouth, constipation, vomiting Anorexia Colitis
Nausées Diarrhée, douleurs abdominales, sécheresse buccale, constipation, vomissements Anorexie Colite
Renal and urinary disorders Very common:
Affections du rein Très fréquent:
Urine discolouration
et des voies urinaires Urines de couleur anormale
Skin and subcutaneous tissue disorders Rare:
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rare:
Erythematous or maculopapular rash Very rare:
Très rare:
Urticaria Skin, hair, beard and nail discolorations
Décoloration de la peau, des cheveux, de la barbe et des ongles
Fatigue, sweating increased, fall Weight decrease
Fatigue, hyperhidrose, chute Perte de poids
Hepatobiliary disorders Rare:
Affections hépatobiliaires Rare:
Hepatic function tests abnormal Not known:
Inconnu:
Hepatitis with mainly cholestatic features (see section 4.4)
Anomalies des enzymes hépatiques Hépatite, essentiellement de type cholestatique (voir rubrique 4.4)
Insomnia, hallucinations, confusion, nightmares, agitation
Insomnie, hallucinations, confusion mentale, cauchemars, agitation
are ranked under headings of frequency, the most frequent first, using the
*Les réactions indésirables sont classées par ordre décroissant de fréquence, en utilisant les conventions suivantes:
Very common (≥ 1/ 10); common (1≥ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data, since no valid estimate can be derived from clinical trials or epidemiological studies).
Très fréquent (1/ 10); fréquent (> 1/ 100 à < 1/ 10); peu fréquent (1/ 1000 à < 1/ 100); rare 1/ 10000 à < 1/ 1000); très rare (< 1/ 10000), - inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles, puisqu’ aucune estimation valable ne peut se faire sur la base des études cliniques ou épidémiologiques).
Entacapone in association with levodopa has been associated with isolated cases of excessive daytime somnolence and sudden sleep onset episodes.
L'entacapone associée à la lévodopa s'est accompagnée de cas isolés de somnolence diurne excessive et d'épisodes d'endormissement brutal.
Isolated cases of NMS have been reported following the abrupt reduction or discontinuation of entacapone and other dopaminergic treatments.
Des cas isolés de SMN ont été rapportés après une diminution soudaine de la posologie ou un arrêt brutal de l’ entacapone et d’ autres médicaments dopaminergiques.
Isolated cases of rhabdomyolysis have been reported.
Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés.
Laboratory tests:
Examens biologiques:
The following laboratory abnormalities have been reported with levodopa/ carbidopa treatment and should, therefore, be acknowledged when treating patients with Stalevo:
Les anomalies biologiques suivantes ont été rapportées avec la lévodopa/ carbidopa et doivent donc être recherchées en cas de traitement par Stalevo:
Commonly, levels of blood urea nitrogen, creatinine, and uric acid are lower during administration of levodopa/ carbidopa than with levodopa alone.
Les valeurs de l'urée sanguine, de la créatinine et de l'acide urique sont fréquemment plus basses en cas d'administration de lévodopa/ carbidopa que de lévodopa seule.
Transient abnormalities include elevated values of blood urea, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirubin, and alkaline phosphatase.
Les anomalies transitoires sont une élévation de l'urée sanguine, des ASAT (SGOT), des ALAT (SGPT), de la LDH, de la bilirubine et des phosphatases alcalines.
8 Decreased haemoglobin, haematocrit, elevated serum glucose and white blood cells, bacteria and blood in the urine have been reported.
Une diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite, une augmentation de la glycémie et la présence de leucocytes, de bactéries et de sang dans les urines ont été rapportées.
Positive Coombs' tests have been reported, both for levodopa/ carbidopa and for levodopa alone, but haemolytic anaemia is extremely rare.
Une positivité du test de Coombs a été rapportée avec l'association lévodopa/ carbidopa et avec la lévodopa seule, mais l'anémie hémolytique est extrêmement rare.
Levodopa/ carbidopa may cause false positive result when a dipstick is used to test for urinary ketone and this reaction is not altered by boiling the urine sample.
La lévodopa/ carbidopa peut donner des faux négatifs à la recherche de corps cétoniques par bandelette urinaire et cette réaction n'est pas modifiée par l'ébullition de l'échantillon d'urine.
The use of glucose oxidase methods may give false negative results for glycosuria.
L'utilisation de méthodes basées sur la glucose oxydase peut donner des faux négatifs pour la glycosurie.
The post-marketing data includes isolated cases of overdose in which the reported highest daily doses of levodopa and entacapone have been at least 10,000 mg and 40,000 mg, respectively.
Les données post-commercialisation incluent des cas isolés de surdosage, au cours desquels les doses quotidiennes maximales rapportées de lévodopa et d’ entacapone ont dépassé respectivement 10 000 mg et 40 000 mg.
The acute symptoms and signs in these cases of overdose included agitation, confusional state, coma, bradycardia, ventricular tachycardia, Cheyne-Stokes respiration, discolourations of skin, tongue and conjunctiva, and chromaturia.
Les signes et symptômes aigus de ces cas de surdosage ont été les suivants: agitation, confusion, coma, bradycardie, tachycardie ventriculaire, respiration de Cheyne-Stokes, modifications de coloration de la peau, de la langue et de la conjonctive et chromaturie.
Management of acute overdosage with Stalevo therapy is similar to acute overdosage with levodopa.
Le traitement d'un surdosage aigu de Stalevo est le même que celui d'un surdosage aigu en lévodopa.
Pyridoxine, however, is not effective in reversing the actions of Stalevo.
9 pas à inhiber les effets de Stalevo.
Hospitalisation is advised and general supportive measures should be employed with immediate gastric lavage and repeated doses of charcoal over time.
L'hospitalisation est recommandée et des mesures générales de soutien doivent être prises: lavage gastrique immédiat et administration répétée de charbon.
This may hasten the elimination of entacapone in particular by decreasing its absorption/ reabsorption from the GI tract.
Ces mesures peuvent accélérer l'élimination de l'entacapone, en particulier en diminuant son absorption et sa réabsorption digestive.
The adequacy of the respiratory, circulatory and renal systems should be carefully monitored and appropriate supportive measures employed.
Les paramètres des fonctions respiratoires, circulatoires et rénales doivent être soigneusement contrôlés et des mesures de soutien appropriées prises.
ECG monitoring should be started and the patient carefully monitored for the possible development of arrhythmias.
La surveillance ECG est nécessaire et le patient doit être étroitement surveillé à la recherche d'éventuels troubles du rythme.
If required, appropriate, anti-arrhythmic therapy should be given.
Si nécessaire, un traitement approprié doit être instauré.
The possibility that the patient has taken other active substances in addition to Stalevo should be taken into consideration.
Il convient d'envisager que le patient ait pu prendre d'autres principes actifs en plus de Stalevo.
The value of dialysis in the treatment of overdosage is not known.
L'intérêt de la dialyse dans le traitement du surdosage n'est pas établi.
Pharmacotherapeutic group: dopa and dopa derivatives, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: dopa et dérivés de la dopa, Code ATC:
According to the current understanding, the symptoms of Parkinson’ s disease are related to depletion of dopamine in the corpus striatum.
Selon les connaissances actuelles, les symptômes de la maladie de Parkinson sont liés à une déplétion en dopamine dans le corps strié.
Dopamine does not cross the blood-brain barrier.
La dopamine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.
Levodopa, the precursor of dopamine, crosses the blood brain barrier and relieves the symptoms of the disease.
La lévodopa, précurseur de la dopamine, traverse cette barrière et atténue les symptômes de la maladie.
As levodopa is extensively metabolised in the periphery only a small portion of a given dose reaches the central nervous system when levodopa is administered without metabolic enzyme inhibitors.
En raison de l'important métabolisme périphérique de la lévodopa, seule une fraction peu importante d'une dose donnée atteint le système nerveux central quand on administre de la lévodopa sans inhibiteurs des enzymes métaboliques.
Carbidopa and benserazide are peripheral DDC inhibitors which reduce the peripheral metabolism of levodopa to dopamine and, thus, more levodopa is available to the brain.
La carbidopa et le bensérazide sont des inhibiteurs de la DDC périphérique qui diminuent la transformation périphérique de la lévodopa en dopamine, ce qui fait qu'une quantité plus importante de lévodopa est disponible pour le cerveau.
When decarboxylation of levodopa is reduced with the co-administration of a DDC inhibitor, a lower dose of levodopa can be used and the incidence of undesirable effects such as nausea is reduced.
Quand la décarboxylation de la lévodopa est diminuée grâce à la co-administration d'un inhibiteur de la DDC, il est possible d'utiliser une dose moindre de lévodopa, ce qui réduit la fréquence des effets indésirables tels que les nausées.
With inhibition of the decarboxylase by a DDC inhibitor, COMT becomes the major peripheral metabolic pathway catalyzing the conversion of levodopa to 3-O-methyldopa (3-OMD), a potentially harmful metabolite of levodopa.
Avec l'inhibition de la décarboxylase par un inhibiteur de la DDC, la COMT devient la principale voie métabolique périphérique catalysant la conversion de la lévodopa en 3-O-méthyldopa (3-OMD), un métabolite potentiellement nocif de la lévodopa.
Entacapone is a reversible, specific and mainly peripherally acting COMT inhibitor designed for concomitant administration with levodopa.
L'entacapone est un inhibiteur réversible de la COMT, spécifique et qui agit essentiellement en périphérie, conçu pour être associé à la lévodopa.
Entacapone slows the clearance of levodopa from the bloodstream resulting in an increased area under the curve (AUC) in the pharmacokinetic profile of levodopa.
L'entacapone ralentit la clairance sanguine de la lévodopa, ce qui entraîne une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) du profil pharmacocinétique de la lévodopa.
Consequently the clinical response to each dose of levodopa is enhanced and prolonged.
La réponse clinique à chaque dose de lévodopa est donc renforcée et prolongée.
The evidence of the therapeutic effects of Stalevo is based on two phase III double-blind studies, in which 376 Parkinson’ s disease patients with end-of-dose motor fluctuations received either
La preuve des effets thérapeutiques de Stalevo repose sur deux études de phase III, réalisées en double aveugle, au cours desquelles 376 patients atteints de la maladie de Parkinson et présentant des fluctuations motrices de fin de dose ont reçu de l'entacapone ou un placebo avec chaque dose de lévodopa/ inhibiteur de la DDC.
Daily ON time with and without entacapone was recorded in home-diaries by patients.
La durée quotidienne des périodes ON avec et sans entacapone a été enregistrée dans des carnets journaliers tenus à domicile par les patients.
This corresponded to an 8.3% increase in the proportion of daily ON time.
Dans la première étude, l'entacapone a augmenté la durée ON quotidienne moyenne de 1 h 20 min (IC 95% 45 min, 1 h 56 min) par rapport à la valeur initiale, ce qui correspond à une augmentation de 8,3% de la proportion de périodes ON quotidiennes.
Correspondingly, the decrease in daily OFF time was 24% in the entacapone group and 0% in the placebo group.
La diminution des périodes OFF quotidiennes correspondantes a été de 24% dans le groupe entacapone et de 0% dans le groupe placebo.
This is translated to a mean increase of 35 min in the daily ON time.
Dans la seconde étude, le pourcentage moyen de périodes ON quotidiennes a augmenté de 4,5% (IC 95% 0,93%, 7,97%) par rapport à la valeur initiale, ce qui s'est traduit par une augmentation moyenne de 35 min des périodes ON quotidiennes.
Correspondingly, the daily OFF time decreased by 18% on entacapone and by 5% on placebo.
En conséquence, les périodes OFF quotidiennes ont diminué de 18% sous entacapone et de 5% sous placebo.
Because the effects of Stalevo tablets are equivalent with entacapone 200 mg tablet administered concomitantly with the commercially available standard release carbidopa/ levodopa preparations in corresponding doses these results are applicable to describe the effects of Stalevo as well.
Comme les effets de Stalevo comprimés sont équivalents à ceux de l'entacapone comprimés à 200 mg administrée en même temps que les formulations commercialisées de carbidopa/ lévodopa à libération immédiate, à doses équivalentes, ces résultats peuvent également être utilisés pour décrire les effets de Stalevo.
General characteristics of the active substances
Caractéristiques générales des principes actifs
There are substantial inter- and intra-individual variations in the absorption of levodopa, carbidopa and entacapone.
Il existe d'importantes variations inter- et intra-individuelles de l'absorption de la lévodopa, de la carbidopa et de l'entacapone.
Both levodopa and entacapone are rapidly absorbed and eliminated.
La lévodopa et l'entacapone sont rapidement absorbées et éliminées.
Carbidopa is absorbed and eliminated slightly slower compared with levodopa.
La carbidopa est absorbée et éliminée un peu plus lentement que la lévodopa.
When given separately without the two other active substances, the bioavailability for levodopa is 15-33%, for carbidopa 40-70% and for entacapone 35% after a 200 mg oral dose.
En cas d'administration séparée, sans les deux autres principes actifs, la biodisponibilité de la lévodopa est de 15 – 33%, celle de la carbidopa de 40– 70% et celle de l'entacapone de 35% après une dose orale de 200 mg.
Meals rich in large neutral amino acids may delay and reduce the absorption of levodopa.
Les repas riches en acides aminés neutres de grande taille peuvent retarder et diminuer l'absorption de la lévodopa.
Food does not significantly affect the absorption of entacapone.
Les aliments ne modifient pas significativement l'absorption de l'entacapone.
The distribution volume of both levodopa (Vd 0.36-1.6 l/ kg) and entacapone (Vdss 0.27 l/ kg) is moderately small while no data for carbidopa are available.
Le volume de distribution de la lévodopa (Vd 0,36– 1,6 l/ kg) et de l'entacapone (Vdss 0,27 l/ kg) est relativement faible, tandis qu'on ne dispose d'aucune donnée pour la carbidopa.
Levodopa is bound to plasma protein only to a minor extent of about 10-30% and carbidopa is bound approximately 36%, while entacapone is extensively bound to plasma proteins (about 98%), mainly to serum albumin.
La lévodopa n'est que faiblement liée aux protéines plasmatiques (10-30% environ); la liaison de la carbidopa est de l'ordre de 36%, tandis que l'entacapone est fortement liée aux protéines du plasma (98% environ), essentiellement l'albumine sérique.
At therapeutic concentrations, entacapone does not displace other extensively bound active substances (e. g. warfarin, salicylic acid, phenylbutazone, or diazepam), nor is it displaced to any significant extent by any of these substances at therapeutic or higher concentrations.
Aux concentrations thérapeutiques, l'entacapone ne déplace pas les autres principes actifs fortement liés (par exemple la warfarine, l'acide salicylique, la phénylbutazone ou le diazépam) et elle n'est pas significativement déplacée par l'une de ces substances aux concentrations thérapeutiques ou supérieures.
Metabolism and Elimination:
Métabolisme et élimination:
Levodopa is extensively metabolised to various metabolites, decarboxylation by dopa decarboxylase (DDC) and O-methylation by catechol-O-methyltransferase (COMT) being the most important pathways.
La lévodopa est fortement dégradée en différents métabolites, les principales voies étant la décarboxylation par la dopa décarboxylase (DDC) et l'O-méthylation par la catéchol-O-méthyl transférase (COMT).
Carbidopa is metabolized to two main metabolites which are excreted in the urine as glucuronides and unconjugated compounds.
La carbidopa est métabolisée en deux métabolites principaux qui sont excrétés dans l'urine sous la forme de glucuronides et de composés non conjugués.
Unchanged carbidopa accounts for 30% of the total urinary excretion.
La carbidopa inchangée représente 30% de l'excrétion urinaire totale.
Entacapone is almost completely metabolized prior to excretion via urine (10 to 20%) and bile/ feces (80 to 90%).
L'entacapone est presque entièrement métabolisée avant d'être excrétée par voie urinaire (10 à 20%) ou par voie biliaire (80 à 90%).
The main metabolic pathway is glucuronidation of entacapone and its active metabolite, the cis-isomer, which accounts for about 5% of plasma total amount.
La principale voie métabolique est la glucuroconjugaison de l'entacapone et de son métabolite actif, l'isomère cis, qui représente 5% environ de la quantité plasmatique totale.
Total clearance for levodopa is in the range of 0.55-1.38 l/ kg/ h and for entacapone is in the range of 0.70 l/ kg/ h.
La clairance totale de la lévodopa est de l'ordre de 0,55– 1,38 l/ kg/ h et celle de l'entacapone de l'ordre de 0,70 l/ kg/ h.
The elimination-half life is (t1/ 2) is 0.6-1.3 hours for levodopa, 2-3 hours for carbidopa and 0.4-0.7 hours for entacapone, each given separately.
La demi-vie d'élimination (t1/ 2) est de 0,6– 1,3 heures pour la lévodopa, de 2– 3 heures pour la carbidopa et de 0,4– 0,7 heures pour l'entacapone, toutes trois étant administrées séparément.
Due to short elimination half-lives, no true accumulation of levodopa or entacapone occurs on repeated administration.
Du fait de la brièveté des demi-vies d'élimination, il ne se produit pas d'accumulation vraie de la lévodopa ou de l'entacapone en cas d'administration répétée.
Data from in vitro studies using human liver microsomal preparations indicate that entacapone inhibits cytochrome P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).
Les résultats d’ études in vitro utilisant des préparations de microsomes de foie humain indiquent que l'entacapone inhibe l'isoforme 2C9 du cytochrome P450 (CI50~4 M).
Entacapone showed little or no inhibition of other types of P450 isoenzymes (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A and CYP2C19), see section 4.5.
L'entacapone n'a induit que peu ou pas d'inhibition des autres types d'isoenzymes du P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A et CYP2C19) (voir rubrique 4.5).
10 Characteristics in patients
Caractéristiques en fonction de populations particulières
When given without carbidopa and entacapone, the absorption of levodopa is greater and elimination is slower in elderly than in young subjects.
En l'absence de carbidopa et d'entacapone, l'absorption de la lévodopa est plus importante et son élimination est plus lente chez les patients âgés que chez les patients jeunes.
However, after combination of carbidopa with levodopa, the absorption of levodopa is similar between the elderly and the young, but the AUC is still 1.5 fold greater in the elderly due to decreased DDC activity and lower clearance by aging.
Cependant, après l'association de carbidopa à la lévodopa, l'absorption de cette dernière est identique chez les patients âgés et jeunes, mais l'AUC reste 1,5 fois plus élevée chez les patients âgés en raison de la diminution d'activité de la DDC et de la diminution de la clairance liée au vieillissement.
There are no significant differences in the AUC of carbidopa or entacapone between younger (45– 64 years) and elderly subjects (65– 75 years).
Aucune différence significative de l'AUC de la carbidopa et de l'entacapone n'a été observée entre les patients jeunes (45-64 ans) et âgés (65-75 ans).
Gender:
11 Sexe:
Bioavailability of levodopa is significantly higher in women than in men.
La biodisponibilité de la lévodopa est significativement plus importante chez les femmes que chez les hommes.
In the pharmacokinetic studies with Stalevo the bioavailability of levodopa is higher in women than in men, primarily due to the difference in body weight, while there is no gender difference with carbidopa and entacapone.
Dans les études de la pharmacocinétique de Stalevo, la biodisponibilité de la lévodopa est plus grande chez les femmes que chez les hommes, essentiellement en raison de la différence de poids corporel, tandis qu'il n'y a pas de différence liée au sexe pour la carbidopa et l'entacapone.
The metabolism of entacapone is slowed in patients with mild to moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class A and B) leading to an increased plasma concentration of entacapone both in the absorption and elimination phases (see sections 4.2 and 4.3).
Le métabolisme de l'entacapone est ralenti chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), ce qui entraîne une augmentation de sa concentration plasmatique au cours des phases d'absorption et d'élimination (voir rubriques 4.2 et 4.3).
No particular studies on the pharmacokinetics of carbidopa and levodopa in patients with hepatic impairment are reported, however, it is advised that Stalevo should be administered cautiously to patients with mild or moderate hepatic impairment.
Aucune étude spécifique des paramètres pharmacocinétiques de la carbidopa et de la lévodopa n'a été rapportée chez les insuffisants hépatiques, mais il convient d'être prudent en administrant Stalevo aux patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée.
Renal impairment does not affect the pharmacokinetics of entacapone.
L'insuffisance rénale ne modifie pas la pharmacocinétique de l'entacapone.
No particular studies are reported on the pharmacokinetics of levodopa and carbidopa in patients with renal impairment.
Aucune étude particulière de la pharmacocinétique de la lévodopa et de la carbidopa n'a été réalisée chez des patients atteints d'insuffisance rénale.
However, a longer dosing interval of Stalevo may be considered for patients who are receiving dialysis therapy (see section 4.2).
Il est cependant possible d'envisager un allongement de l'intervalle entre les prises chez les patients sous Stalevo soumis à une dialyse (voir rubrique 4.2).
Preclinical data of levodopa, carbidopa and entacapone tested alone or in combination revealed no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, and carcinogenic potential.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et pouvoir cancérogène de la lévodopa, la carbidopa et l'entacapone, évaluées seules ou en association, n’ ont pas révélé de risque particulier pour l’ homme.
In repeated dose toxicity studies with entacapone, anaemia most likely due to iron chelating properties of entacapone was observed.
Les études de la toxicité après administration répétée d'entacapone ont révélé une anémie, très probablement due aux propriétés de chélation du fer de cette molécule.
Regarding reproduction toxicity of entacapone, decreased foetal weight and a slightly delayed bone development were noticed in rabbits treated at systemic exposure levels in the therapeutic range.
En ce qui concerne la toxicité de l'entacapone sur la reproduction, une diminution du poids des fœ tus et un léger retard du développement osseux ont été constatés chez des lapins soumis à des niveaux d'exposition systémique proches des concentrations thérapeutiques.
Both levodopa and combinations of carbidopa and levodopa have caused visceral and skeletal malformations in rabbits.
La lévodopa et les associations de carbidopa et de lévodopa ont entraîné des malformations viscérales et squelettiques chez le lapin.
Tablet core:
Noyau des comprimés:
Croscarmellose sodium Magnesium stearate Maize starch Mannitol (E421) Povidone (E1201)
Croscarmellose sodique Stéarate de magnésium Amidon de maïs Mannitol (E421) Polyvidone (E1201)
Glycerol (85 per cent) (E422) Hypromellose Magnesium stearate Polysorbate 80 Red iron oxide (E172) Sucrose
Glycérol (85 pour cent) (E422) Hypromellose Stéarate de magnésium Polysorbate 80 Oxyde de fer rouge (E172) Saccharose Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer jaune (E172)
HDPE bottle with a child resistant PP-closure.
Flacon en HDPE, munis de bouchons en PP avec sécurité enfant.
Pack sizes:
Conditionnements:
10, 30, 100, 130, 175 and 250 tablets.
10, 30, 100, 130, 175 et 250 comprimés.
6.6 Special precautions for disposal
6.6 Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l' élimination
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
17 October 2003 Date of last renewal:
17 octobre 2003 Date de dernier renouvellement:
Detailed information on this medicine is available on the European Medicine’ s Agency (EMEA) web site: http: / /www. emea. europa. eu
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
Stalevo 100 mg/ 25 mg/ 200 mg film-coated tablets
Stalevo 100 mg/ 25 mg/ 200 mg comprimés pelliculés
Each tablet contains 100 mg of levodopa, 25 mg of carbidopa and 200 mg of entacapone.
Chaque comprimé contient 100 mg de lévodopa, 25 mg de carbidopa et 200 mg d'entacapone.
Each tablet contains 1.6 mg of sucrose.
Excipient: chaque comprimé contient 1,6 mg de saccharose
Brownish or greyish red, oval, unscored film-coated tablets marked with ‘ LCE 100’ on one side.
Comprimés pelliculés brun-rouge ou gris-rouge, ovales, non sécables, portant la mention "LCE 100" gravée sur une face.
For example, a patient taking one tablet of 100 mg/ 25 mg of levodopa/ carbidopa with one tablet of
Les patients prenant de l'entacapone et une forme à libération immédiate de lévodopa/ carbidopa à des doses équivalentes aux dosages de Stalevo peuvent être passés directement aux comprimés de Stalevo correspondants.
13 entacapone 200 mg four times daily can take one 100 mg/ 25 mg/ 200 mg Stalevo tablet four times daily in place of their usual levodopa/ carbidopa and entacapone doses.
Par exemple, un patient prenant un comprimé de 100 mg/ 25 mg de lévodopa/ carbidopa et un comprimé d'entacapone 200 mg quatre fois par jour peut prendre un comprimé de Stalevo 100 mg/ 25 mg/ 200 mg quatre fois par jour à la place de ses doses habituelles de lévodopa/ carbidopa et d'entacapone.
When initiating Stalevo therapy for patients currently treated with entacapone and levodopa/ carbidopa in doses not equal to Stalevo 100 mg/ 25 mg/ 200 mg, (or 50 mg/ 12.5 mg/ 200 mg, or 150 mg/ 37.5 mg/ 200 mg or 200 mg/ 50 mg/ 200 mg) tablets, Stalevo dosing should be carefully titrated for optimal clinical response.
Pour l’ instauration du traitement par Stalevo chez des patients prenant de l'entacapone et de la lévodopa/ carbidopa à des doses différentes des concentrations des comprimés de Stalevo 100 mg/ 25 mg/ 200 mg (ou 50 mg/ 12,5 mg/ 200 mg ou 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg ou 200 mg/ 50 mg/ 200 mg), la posologie de ce dernier doit être ajustée prudemment de façon à optimiser la réponse clinique.
However, a direct switch from levodopa/ DDC inhibitor to Stalevo is not recommended for patients who have dyskinesias or whose daily levodopa dose is above 800 mg.
Cepandant, il est préférable d’ éviter de passer directement de l'association lévodopa/ inhibiteur de la DDC à Stalevo chez les patients présentant des dyskinésies ou dont la dose quotidienne de lévodopa est supérieure à 800 mg.
Elderly:
15 Patients âgés:
For severe hepatic impairment see section 4.3
En cas d’ insuffisance hépatique sévère, voir la rubrique 4.3.
14 Renal impairment:
Altération de la fonction rénale:
patients who received entacapone and dopamine agonists (such as bromocriptine), selegiline or amantadine compared to those who received placebo with this combination.
16 dopaminergiques (comme la bromocriptine), à la sélégiline ou à l'amantadine que chez ceux recevant une association avec un placebo.
15 phosphokinase has been reported with the abrupt withdrawal of antiparkinsonian agents.
Un syndrome ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques, avec raideur musculaire, hyperthermie, troubles mentaux et élévation de la créatine phosphokinase sérique, a été rapporté en association avec l'arrêt brutal des agents antiparkinsoniens.
- Stalevo contains sucrose, and therefore patients with rare hereditary problems of fructose
C’ est pourquoi les patients atteints de problèmes héréditaires rares
intolerance, glucose-galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicine.
d’ intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d’ un déficit en sucrase- isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
Symptomatic postural hypotension may occur when levodopa is added to the treatment of patients already receiving antihypertensives.
17 Antihypertenseurs: une hypotension orthostatique symptomatique peut se produire en cas d'addition de lévodopa au traitement de patients prenant déjà des antihypertenseurs.
16 medicinal products with Stalevo should be carefully observed for loss of therapeutic response.
Les patients prenant ces médicaments et Stalevo doivent être surveillés étroitement à la recherche d'une disparition de la réponse thérapeutique.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
18 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
17 Other adverse reactions associated with levodopa/ carbidopa therapy are mental changes, including paranoid ideation and psychotic episodes; depression, with or without development of suicidal tendencies; and cognitive dysfunction.
Les autres réactions indésirables associées à la lévodopa/ carbidopa sont des troubles psychiatriques, à type d'idées paranoïdes et d'épisodes psychotiques, la dépression, avec ou sans apparition de tendances suicidaires; et les troubles cognitifs.
Nervous system disorders:
19 Affections du système nerveux:
18 with entacapone and since the introduction of entacapone into the market for the combination use of entacapone with levodopa/ DDC inhibitor.
Les réactions indésirables suivantes, listées dans le tableau 1, ont été observées dans les études cliniques de l'entacapone et depuis la mise sur le marché de l'entacapone associée à la lévodopa/ inhibiteur de la DDC.
Hepatic function tests abnormal Not known:
Inconnu
Very common (≥ 1/ 10); common (1≥ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data), since no valid estimate can be derived from clinical trials or epidemiological studies).
Très fréquent (1/ 10); fréquent (1/ 100 à < 1/ 10); peu fréquent (1/ 1000 à < 1/ 100); rare 1/ 10000 à < 1/ 1000); très rare (< 1/ 10000), inconnu (ne peut-être estimé à partir des données disponibles, puisqu’ aucune estimation valable ne peut se faire sur la base des études cliniques ou épidémiologiques).
19 Decreased haemoglobin, haematocrit, elevated serum glucose and white blood cells, bacteria and blood in the urine have been reported.
Une diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite, une augmentation de la glycémie et la présence de leucocytes, de bactéries et de sang dans les urines ont été rapportées.
Pyridoxine, however, is not effective in reversing the actions of Stalevo.
21 pas à inhiber les effets de Stalevo.
Daily ON time with and without
La preuve des effets thérapeutiques de Stalevo repose sur deux études de phase III, réalisées en double aveugle, au cours desquelles 376 patients atteints de la maladie de Parkinson et présentant des fluctuations motrices de fin de dose ont reçu de l'entacapone ou un placebo avec chaque dose de lévodopa/ inhibiteur de la DDC.
20 entacapone was recorded in home-diaries by patients.
La durée quotidienne des périodes ON avec et sans entacapone a été enregistrée dans des carnets journaliers tenus à domicile par les patients.
21 Characteristics in patients
Caractéristiques en fonction de populations particulières
Gender:
23 Sexe:
Stalevo 150 mg/ 37.5 mg/ 200 mg film-coated tablets
Stalevo 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg comprimés pelliculés
Each tablet contains 150 mg of levodopa, 37.5 mg of carbidopa and 200 mg of entacapone.
Chaque comprimé contient 150 mg de lévodopa, 37,5 mg de carbidopa et 200 mg d'entacapone.
Each tablet contains 1.9 mg of sucrose.
Excipient: chaque comprimé contient 1,9 mg de saccharose
Brownish or greyish red, elongated-ellipse shaped, unscored film-coated tablets marked with ‘ LCE 150’ on one side.
Comprimés pelliculés brun-rouge ou gris-rouge, oblongs, de forme ellipsoïdale, non sécables, portant la mention "LCE 150" gravée sur une face.
24 For example, a patient taking one tablet of 150 mg/ 37.5 mg of levodopa/ carbidopa with one tablet of entacapone 200 mg four times daily can take one 150 mg/ 37.5 mg/ 200 mg Stalevo tablet four times daily in place of their usual levodopa/ carbidopa and entacapone doses.
Par exemple, un patient prenant un comprimé de 150 mg/ 37,5 mg de lévodopa/ carbidopa et un comprimé d'entacapone 200 mg quatre fois par jour peut prendre un comprimé de Stalevo 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg quatre fois par jour à la place de ses doses habituelles de lévodopa/ carbidopa et d'entacapone.
When initiating Stalevo therapy for patients currently treated with entacapone and levodopa/ carbidopa in doses not equal to Stalevo 150 mg/ 37.5 mg/ 200 mg, (or 50 mg/ 12.5 mg/ 200 mg, or 100 mg/ 25 mg/ 200 mg or 200 mg/ 50 mg/ 200 mg) tablets, Stalevo dosing should be carefully titrated for optimal clinical response.
Pour l’ instauration du traitement par Stalevo chez des patients prenant de l'entacapone et de la lévodopa/ carbidopa à des doses différentes des concentrations des comprimés de Stalevo 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg (ou 50 mg/ 12,5 mg/ 200 mg, 100 mg/ 25 mg/ 200 mg ou 200 mg/ 50 mg/ 200 mg), la posologie de ce dernier doit être ajustée prudemment de façon à optimiser la réponse clinique.
Children and adolescents:
27 Enfants et adolescents:
25 Renal impairment:
Altération de la fonction rénale:
- Patients with chronic wide-angle glaucoma may be treated with Stalevo with caution, provided the
- Les patients atteints de glaucome chronique à angle ouvert peuvent être traités par Stalevo avec
intra-ocular pressure is well controlled and the patient is monitored carefully for changes in intra- ocular pressure.
prudence, si la pression intra-oculaire est bien contrôlée et une surveillance régulière à la recherche de variations de la pression intra-oculaire doit être réalisée.
patients who received entacapone and dopamine agonists (such as bromocriptine), selegiline or amantadine compared to those who received placebo with this combination.
ont été plus fréquents chez les patients recevant de l'entacapone associé à des agonistes dopaminergiques (comme la bromocriptine), à la sélégiline ou à l'amantadine que chez ceux recevant une association avec un placebo.
A syndrome resembling the neuroleptic malignant syndrome including muscular rigidity, elevated body temperature, mental changes and increased serum creatine phosphokinase has been reported
Un syndrome ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques, avec raideur musculaire, hyperthermie, troubles mentaux et élévation de la créatine phosphokinase sérique, a été rapporté en association avec l'arrêt brutal des agents antiparkinsoniens.
Since the introduction of entacapone into the market, isolated cases of NMS have been reported, especially following abrupt reduction or discontinuation of entacapone and other concomitant dopaminergicmedicinal products.
Depuis l'introduction de l'entacapone sur le marché, des cas isolés de SMN ont été rapportés, tout particulièrement après une diminution soudaine de la posologie ou un arrêt brutal de l’ entacapone et d’ autres médicaments dopaminergiques.
- If general anaesthesia is required, therapy with Stalevo may be continued for as long as the patient
- Si une anesthésie générale doit être pratiquée, Stalevo peut être poursuivi aussi longtemps que le
is permitted to take fluids and medicinal products by mouth.
patient est autorisé à prendre des liquides et des médicaments par voie orale.
during extended therapy with Stalevo.
Il est recommandé de contrôler régulièrement les fonctions hépatique, hématopoïétique, cardiovasculaire et rénale au cours du traitement prolongé par Stalevo.
Symptomatic postural hypotension may occur when levodopa is added to the treatment of patients already receiving antihypertensives.
29 Antihypertenseurs: une hypotension orthostatique symptomatique peut se produire en cas d'addition de lévodopa au traitement de patients prenant déjà des antihypertenseurs.
27 medicinal products with Stalevo should be carefully observed for loss of therapeutic response.
Les patients prenant ces médicaments et Stalevo doivent être surveillés étroitement à la recherche d'une disparition de la réponse thérapeutique.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
30 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
28 Other adverse reactions associated with levodopa/ carbidopa therapy are mental changes, including paranoid ideation and psychotic episodes; depression, with or without development of suicidal tendencies; and cognitive dysfunction.
Les autres réactions indésirables associées à la lévodopa/ carbidopa sont des troubles psychiatriques, à type d'idées paranoïdes et d'épisodes psychotiques, la dépression, avec ou sans apparition de tendances suicidaires; et les troubles cognitifs.
Nervous system disorders:
31 Affections du système nerveux:
29 with entacapone and since the introduction of entacapone into the market for the combination use of entacapone with levodopa/ DDC inhibitor.
Les réactions indésirables suivantes, listées dans le tableau 1, ont été observées dans les études cliniques de l'entacapone et depuis la mise sur le marché de l'entacapone associée à la lévodopa/ inhibiteur de la DDC.
Urticaria Skin, hair, beard, and nail discolorations
Décoloration de la peau, des cheveux, de la barbe et des ongles
Hepatitis with mainly cholestatic features (see section 4.4)
Anomalies des enzymes hépatiques Hépatite essentiellement de type cholestatique (voir rubrique 4.4)
Very common (≥ 1/ 10); common (1≥ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data, since no valid estimate can be derived from clinical trials or epidemiological studies).
Très fréquente (1/ 10); fréquente (1/ 100 à < 1/ 10); peu fréquente (1/ 1000 à < 1/ 100); rare 1/ 10000 à < 1/ 1000); très rare (< 1/ 10000), inconnu (ne peut-être estimé à partir des données disponibles, puisqu’ aucune estimation valable ne peut se faire sur la base des études cliniques ou épidémiologiques)
30 Decreased haemoglobin, haematocrit, elevated serum glucose and white blood cells, bacteria and blood in the urine have been reported.
Une diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite, une augmentation de la glycémie et la présence de leucocytes, de bactéries et de sang dans les urines ont été rapportées.
Pyridoxine, however, is not effective in reversing the actions of Stalevo.
33 pas à inhiber les effets de Stalevo.
31 entacapone was recorded in home-diaries by patients.
La durée quotidienne des périodes ON avec et sans entacapone a été enregistrée dans des carnets journaliers tenus à domicile par les patients.
When given separately without the two other active substances, the bioavailability for levodopa is 15-33%, for carbidopa 40-70% and for entacapone 35% after a 200 mg oral dose.
En cas d'administration séparée, sans les deux autres principes actifs, la biodisponibilité de la lévodopa est de 15– 33%, celle de la carbidopa de 40– 70% et celle de l'entacapone de 35% après une dose orale de 200 mg.
32 Characteristics in patients
Caractéristiques en fonction de populations particulières
Gender:
35 Sexe:
Stalevo 200 mg/ 50 mg/ 200 mg film-coated tablets
Stalevo 200 mg/ 50 mg/ 200 mg comprimés pelliculés
Each tablet contains 200 mg of levodopa, 50 mg of carbidopa and 200 mg of entacapone.
Chaque comprimé contient 200 mg de lévodopa, 50 mg de carbidopa et 200 mg d'entacapone.
Each tablet contains 2.3 mg of sucrose.
Excipient: chaque comprimé contient 2,3 mg de saccharose
Dark brownish red, oval, unscored film-coated tablets marked with ‘ LCE 200’ on one side.
Comprimés pelliculés rouge-brun foncé, ovales, non sécables, portant la mention "LCE 200" gravée sur une face.
The daily dose should be preferably optimised using one of the four available tablet strengths (50 mg/ 12.5 mg/ 200 mg, 100 mg/ 25 mg/ 200 mg, 150 mg/ 37.5 mg/ 200 mg or 200 mg/ 50 mg/ 200 mg levodopa/ carbidopa/ entacapone).
La dose quotidienne doit être optimisée en utilisant de préférence l'un des quatre dosages actuels des comprimés (50 mg/ 12,5 mg / 200 mg, 100 mg/ 25 mg/ 200 mg, 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg ou 200 mg / 50 mg/ 200 mg de lévodopa/ carbidopa/ entacapone).
35 For example, a patient taking one tablet of 200 mg/ 50 mg of levodopa/ carbidopa with one tablet of entacapone 200 mg four times daily can take one 200 mg/ 50 mg/ 200 mg Stalevo tablet four times daily in place of their usual levodopa/ carbidopa and entacapone doses.
Par exemple, un patient prenant un comprimé de 200 mg/ 50 mg de lévodopa/ carbidopa et un comprimé d'entacapone 200 mg quatre fois par jour peut prendre un comprimé de Stalevo 200 mg / 50 mg / 200 mg quatre fois par jour à la place de ses doses habituelles de lévodopa/ carbidopa et d'entacapone.
When initiating Stalevo therapy for patients currently treated with entacapone and levodopa/ carbidopa in doses not equal to Stalevo 200 mg/ 50 mg/ 200 mg, (or 50 mg/ 12.5 mg/ 200 mg or 100 mg/ 25 mg200 mg, or 150 mg/ 37.5 mg/ 200 mg) tablets, Stalevo dosing should be carefully titrated for optimal clinical response.
Pour l’ instauration du traitement par Stalevo chez des patients prenant de l'entacapone et de la lévodopa/ carbidopa à des doses différentes des concentrations des comprimés de Stalevo 200 mg/ 50 mg/ 200 mg (ou 50 mg/ 12,5 mg/ 200 mg ou 100 mg/ 25 mg/ 200 mg ou 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg), la posologie de ce dernier doit être ajustée prudemment de façon à optimiser la réponse clinique.
Elderly:
39 Patients âgés:
36 Renal impairment:
Altération de la fonction rénale:
patients who received entacapone and dopamine agonists (such as bromocriptine), selegiline or amantadine compared to those who received placebo with this combination.
40 dopaminergiques (comme la bromocriptine), à la sélégiline ou à l'amantadine que chez ceux recevant une association avec un placebo.