qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In clinical trials in type 1 diabetes, patients using a regimen of EXUBERA in combination with long- or intermediate-acting insulin had similar reductions in HbA1c compared with patients taking subcutaneous insulin alone.
réductions de l'HbA1c similaires à celles obtenues chez les patients traités par l'insuline sous-cutanée seule.
The percentage of patients who achieved a goal of HbA1c < 7.0% was comparable between the treatment groups.
Le pourcentage de patients ayant atteint une valeur cible d'HbA1c < 7,0% était comparable tn
Fasting plasma glucose levels were significantly lower in patients treated with regimens including EXUBERA compared with those treated with subcutaneously administered fast-acting human insulin only regimens.
Les glycémies à jeun chez les patients recevant des schémas thérapeutiques incluant EXUBERA ont été significativement inférieures à celles des patients traités exclusivement par insuline humaine d’ action rapide par voie sous-cutanée. am
ed Type 2 Diabetes
Diabète de type 2 ic
ris Patients in a clinical trial for type 2 diabetes, who used a regimen of EXUBERA in combination with long- or intermediate-acting insulin, had similar changes in HbA1c compared with patients treated
Dans un essai clinique réalisé chez des sujets diabétiques de type 2, les patients traités par EXUBERA en association avec une insuline d’ action prolongée ou intermédiaire, ont présenté des variations éd
ho with subcutaneous insulin alone.
similaires de l'HbA1c par rapport aux patients traités par l'insuline sous-cutanée seule.
Fasting plasma glucose levels were significantly lower in patients treated with EXUBERA regimens compared with those treated with subcutaneous insulin.
Les glycémies à jeun ont été significativement inférieures chez les patients traités par EXUBERA par m
In most of these
Dans les essais cliniques incluant des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par des e
ge studies the percentages of patients achieving HbA1c < 7.0% were higher for patients using a regimen including EXUBERA compared to patients on oral agents alone.
antidiabétiques oraux, les patients ayant reçu un traitement par EXUBERA seul ou en association avec C
Fasting plasma glucose was similar n to or lower in patients using a regimen including EXUBERA compared to patients treated with oral agents alone.
Dans la plupart de ces études, le pourcentage de patients ayant obtenu des valeurs d'HbA1c < 7,0% a été supérieur dans le groupe ayant inclus EXUBERA à celui des patients traités par hypoglycémiants oraux seuls.
In patients with type 2 diabetes sufficiently controlled with oral agents the glycaemic lo control was not further improved by inhaled insulin.
Chez les patients ayant reçu un traitement comprenant EXUBERA, les concentrations plasmatiques de glucose à jeun étaient similaires ou inférieures à celles des patients traités uniquement par des hypoglycémiants oraux.
FEV1 decline o tn
Chez les patients présentant un diabète de type 2 bien équilibré par des antidiabétiques oraux, le contrôle de la glycémie n’ a pas été davantage amélioré par l’ insuline inhalée.
Randomised, open label parallel group studies were conducted to examine FEV1 changes following initiation of EXUBERA therapy in type 1 and 2 subjects.
11 Chez des sujets diabétiques de type 1 ou 2, des études randomisées, en ouvert, en groupes parallèles ont été menées pour observer les modifications du VEMS après l’ initiation d’ un traitement par EXUBERA.
Small uc
Des diminutions de la fonction pulmonaire ont été observées chez les patients traités aussi bien par EXUBERA que par le comparateur pendant toute la durée des essais (Figures 2 et 3).
treatment group differences (favouring comparator) in change from baseline of 0.034L in type 1 and 0.039L in type 2 occurred after 2 years of therapy. od
Après un traitement de 2 ans, de faibles différences entre les groupes de traitement (en faveur du comparateur) ont été observées par rapport à l’ état initial, de 0,034L dans le diabète de type 1 et de 0,039L dans le diabète de type 2.
A decline from baseline in FEV1 of > 15% occurred in 1.3% of EXUBERA-treated and 1.0% of pr
Chez les diabétiques de type 1, par rapport à l’ état initial, une diminution du VEMS ≥ 15% a été observée chez 1,3% des sujets traités par EXUBERA et 1,0% des sujets traités par un comparateur;
comparator-treated type 1 subjects and in 5.0% of EXUBERA-treated and 3.4% of comparator-treated type 2 subjects. al in ic ed M
é chez les diabétiques de type 2, ces chiffres étaient de 5,0% chez les patients traités par EXUBERA et 3,4% chez les patients traités par un comparateur.
11 0 .3 IN H 0 .2 5 C o m p ar a to r 0 .2 0 .1 5 Change from Baseline in FEV1 (L)
ris to au 0.3 Variation du VEMS (L) par rapport à l’ état
(Mean +/ - SD)
Insuline inhalée 0.25 Comparateur 0.2 initial (Moyenne ± écart-type)
- 0 .1 5
s 0.15 0.1
- 0 .2 5
u 0.05 0
- 0 .3
pl -0.05 -0.1 -0.15 -0.2 st -0.25 -0.3 -0.35 'e
- 0 .4 5
-0.4 -0.45 -0.5 tn
Baseline
Etat initial
Visit (weeks)
Visite (semaines) en
ut N=Number of Subjects at Baseline, week 12, week 24, week 36, week 48, week 60, week 72,
N=Nombre de sujets à l’ état initial, semaine 12, semaine 24, semaine 36, semaine 48, semaine 60, semaine 72, semaine 84, semaine 96, dernière observation à reporter (LOCF). am
INH N= 236, 231, 233, 233, 235, 235, 226, 217, 208, 236.
Insuline inhalée N = 236, 231, 233, 233, 235, 235, 226, 217, 208, 236.
Comparator N= 253, 238, 252, 248, 252, 249, 230, 224, 216, 253.
Comparateur N = 253, 238, 252, 248, 252, 249, 230, 224, 216, 253.
Figure 2.
Figure 2:
nge from Baseline in FEV1 (L) in patients with type 1 diabetes mellitus.
Variation observée du VEMS (L) par rapport à l’ état initial chez des patients diabétiques de ic
Comparator
type 1. éd m e C
INH Washout
12 Insuline inhalée Comparateur Washout 0.3 Variation du VEMS (L) par rapport à l’ état
0.25 Change from Baseline in FEV1 (L)
insuline inhalée 0.25 0.2 0.15 initial (Moyenne ± écart-type)
uc
0.1
0.2 0.15 0.1 0.05 (Mean +/ - SD)
é 0.05 0
0 -0.05 -0.1 -0.15 pr
ris -0.05 -0.1 -0.15 -0.2
-0.2 -0.25 -0.3 -0.35 al
to -0.25 -0.3 -0.35 -0.4
-0.4 -0.45
au -0.45
Comparative Phase
Phase comparative
Washout Phase
Phase de washout
24
Etat initial 24
Visit (weeks) N=Number of Subjects at Baseline, week 52, week 104, week +6, week +12. ed
s Visite (semaines) N = Nombre de sujets à l’ état initial, semaine 52, semaine 104, semaine +6, semaine
INH and INH washout N=158, 155, 143, 139, 123.
pl Insuline inhalée et sevrage thérapeutique en insuline inhalée N=158, 155, 143, 139, 123.
Comparator N=145, 143, 125, 129, 120.
Comparateur N=145, 143, 125, 129, 120. st Figure 3:
M
Dans les essais de phase 2 et 3, 9 patients sur 2498 traités avec EXUBERA sont sortis des essais en tn
In Phase 2/ 3 trials, 9 out of 2498 subjects treated with EXUBERA were discontinued from trials due to a decline in pulmonary function whose end of study FEV1 showed a decline of ≥ 15% from baseline.
Ces patients ont présenté une diminution moyenne du en
These subjects experienced an average decrease in FEV1 of 21% (range 16%-33%) from baseline and were treated with EXUBERA for an average of 23 months.
VEMS de 21% (de 16 à 33%) par rapport à l’ état initial et étaient traités par EXUBERA durant 23 mois en moyenne.
6 of these discontinued subjects underwent follow-up pulmonary function testing.
Des examens complémentaires de la fonction pulmonaire réalisés chez 6 des patients ayant arrêté le traitement ont montré une amélioration significative du VEMS après am
Of these patients, 5 exhibited a significant improvement in FEV1 following discontinuation of therapy and one subject did not decrease further from the end of study value.
Un seul patient n’ a pas présenté de diminution supplémentaire par rapport à la valeur de fin d’ étude.
No further information is available for the remaining 3 subjects who discontinued.
Aucune autre information n’ est disponible sur les 3 patients restants qui ont arrêté leur traitement. ic
12 FEV1 reversibility
Réversibilité du VEMS éd
In type 1 subjects, resolution of small treatment group differences (0.010L favouring comparator) occurred within 2 weeks of EXUBERA cessation following 12 weeks of therapy.
Chez les patients diabétiques de type 1, après 12 semaines de traitement, la faible différence de VEMS entre les groupes de traitement (0,010L en faveur du comparateur) a disparu en moins de 2 semaines m
In type 2 subjects, resolution of small treatment group differences (0.039L favouring comparator) occurred within 6 weeks of EXUBERA cessation following 2 years of therapy (Figure 3).
Dans un groupe plus petit (n=36) de e
In a smaller group (n=36) of mixed type 1 and 2 subjects treated with EXUBERA for > 36 months, cessation of therapy resulted in a mean FEV1 increase of 0.036L over the subsequent 6 months.
patients diabétiques de type 1 et 2 traités par EXUBERA pendant plus de 36 mois, l’ arrêt du traitement C
5.2 Pharmacokinetic properties
a entraîné une augmentation moyenne du VEMS de 0,036L au cours des 6 mois suivants.
ed Absorption
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
ris Inhaled human insulin is delivered by the pulmonary route.
Absorption L'insuline humaine inhalée est administrée par voie pulmonaire.
Inhaled human insulin is absorbed as rapidly as fast-acting insulin analogues and more rapidly than subcutaneously administered fast-acting
L'insuline humaine inhalée est absorbée aussi rapidement que les analogues rapides de l’ insuline et plus rapidement que l'insuline humaine d’ action rapide administrée par voie sous-cutanée chez des sujets sains et chez des patients diabétiques de type 1 ou de type 2 (voir Figure 4).
ho human insulin in healthy subjects and in subjects with type 1 or type 2 diabetes (see Figure 4).
13 Variation de la concentration en insuline sérique libre 80
ge 70 Change From Baseline Serum Free Insulin
70
60 n Inha le d Ins ulin Concentration (uU/ ml)
par rapport à l’ état initial (uU/ ml) 60 Insuline inhalée Exubera (4 mg) Insuline sous-cutanée 50
30
40 Insuline humaine d’ action rapide (12U) 30
20 uc
é ris 20
10 od
10
0
to 0
e (m in)
au Temps (min)
Figure 4:
Figure 4:
Mean changes in serum free insulin concentrations (µU/ mL) after inhalation of 4mg of human insulin or subcutaneous injection of 12 IU fast-acting human insulin in obese subjects with type 2 diabetes. al in
Variation moyenne des concentrations sériques d'insuline libre (µU/ ml) après inhalation de 4 mg d'insuline humaine ou après une injection sous-cutanée de 12 UI d'insuline humaine d’ action
The time to peak insulin concentration (Tmax) is generally half of that for subcutaneously administered fast-acting human insulin.
u pl Le délai d'obtention du pic de concentration d'insuline (Tmax) est généralement égal à la moitié de celui de l'insuline humaine d’ action rapide administrée par voie sous-cutanée.
Peak insulin concentration is reached generally by 45 minutes for inhaled ic
Le pic de concentration d'insuline est généralement atteint dans un délai de 45 minutes pour l'insuline humaine inhalée.
human insulin.
diabétiques de type 1 ou de type 2. tn
In subjects with type 1 diabetes mellitus, inhaled human insulin had a comparable intrasubject M
Chez les patients diabétiques de type 1, une variabilité intraindividuelle de l’ ASC comparable à celle obtenue pour l’ insuline humaine d’ action rapide administrée par voie sous-cutanée a été observée avec en
variability of AUC to subcutaneously administered fast-acting human insulin.
l’ insuline humaine inhalée.
For Cmax, the intrasubject variability of inhaled insulin is greater than that of subcutaneously administered fast- acting human insulin.
Concernant la Cmax, la variabilité intraindividuelle est plus importante avec l’ insuline inhalée qu’ avec l’ insuline humaine d’ action rapide administrée par voie sous-cutanée.
In obese subjects with type 2 diabetes, intrasubject variability was comparable to or less than that of subcutaneously administered fast-acting human insulin for Cmax and AUC.
Chez les patients diabétiques de type 2 obèses, la variabilité intraindividuelle de la Cmax et de l’ ASC a été am
The relative bioavailability of EXUBERA compared to subcutaneous fast-acting human insulin is approximately 10%.
La biodisponibilité relative d’ EXUBERA par rapport à celle de l’ insuline humaine sous cutanée d’ action rapide est approximativement de 10%.
Unlike subcutaneous insulin preparations, the bioavailability of EXUBERA is not influenced by Body Mass Index.
d’ insuline, la biodisponibilité d’ EXUBERA n’ est pas influencée par l’ Index de Masse corporelle (IMC). m
In a study in healthy subjects, systemic exposure (AUC and Cmax) of inhaled human insulin
Dans une étude réalisée chez des sujets sains, l'exposition systémique (ASC et Cmax) de l'insuline humaine inhalée a augmenté de manière approximativement proportionnelle à la dose de 1 mg à 6 mg lorsqu'un maximum de deux plaquettes thermoformées d'un dosage quelconque ou leur association ont e
13 increased in an approximately dose proportional fashion from 1 mg to 6 mg when a maximum of two blisters from either strength or their combination was administered.
thermoformées de 1 mg a été comparée à celle d'une plaquette thermoformée de 3 mg, les valeurs de Cmax et ASC obtenues après l'inhalation de 3 plaquettes thermoformées de 1 mg ont été respectivement supérieures d'environ 30% et de 40% par rapport aux valeurs obtenues après l'inhalation d'une plaquette thermoformée de 3 mg.
In a study where the dosage form of three 1 mg blisters was compared with one 3 mg blister, Cmax and AUC of inhaling three 1 mg blisters were approximately 30% and 40% greater, respectively, than that of inhaling from one 3 mg blister, indicating that three 1 mg blisters are not interchangeable with one 3 mg blister (see sections 2, 4.2 and 4.4).
Ces résultats montrent que trois plaquettes thermoformées de 1 mg ne sont pas remplaçables par une plaquette thermoformée de 3 mg (voir rubriques 2, 4.2 et 4.4).
An approximately 40% higher bioavailability of three 1 mg unit dose blisters compared to one 3 mg unit dose blister was observed in healthy subjects.
Chez des sujets sains, trois doses de 1 mg sous plaquette thermoformée ont entraîné une biodisponibilité supérieure d’ approximativement 40% à celle d’ une dose de 3 mg sous plaquette thermoformée.
An explanation for the differences in bioavailability appears to be the different energy to mass ratio between the 1 and 3 mg unit blisters
La différence du rapport énergie sur masse entre les doses de 1 mg et 3 mg sous plaquette thermoformée pourrait expliquer ces différences de biodisponibilité; en effet, avec moins de
ed since with less powder in the blister the inhaler is more efficient in breaking up or de-agglomerating the powder leading to a larger proportion of smaller aerodynamic particle sizes for the 1 mg blister (see sections 2 and 4.4).
14 poudre dans la plaquette thermoformée, l’ inhalateur est plus efficace pour disperser ou désagglomérer la poudre, entraînant une proportion plus importante de particules aérodynamique de plus petite taille pour la dose de 1 mg (voir rubriques 2 et 4.4).
ris Distribution
Distribution
ho Following oral inhalation of a single dose of human insulin approximately 30% of the total blister content remains in the blister or device, 20% is deposited in the oropharynx, 10% in the conducting
Après l’ inhalation orale d’ une dose unique d’ insuline humaine, environ 30% du contenu total de la dose sous plaquette thermoformée restent dans la plaquette thermoformée ou l’ inhalateur, 20% sont déposés dans l’ oropharynx, 10% dans les voies aériennes supérieures et 40% atteignent les zones profondes du tissu pulmonaire.
ra Animal studies did not show that inhaled human insulin accumulates in the lung.
é Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d’ accumulation pulmonaire de l'insuline humaine inhalée.
Special Populations
ris Populations particulières
Smoking
to Tabagisme
Smoking greatly increases the rate and extent of absorption of inhaled human insulin (Cmax about 3 to 5 times and AUC about 2 to 3 times higher) and therefore could increase the risk of hypoglycaemia o
au Le tabagisme augmente fortement la vitesse et l’ amplitude d'absorption de l'insuline humaine inhalée (Cmax environ 3 à 5 fois plus élevée et ASC environ 2 à 3 fois plus élevée) et peut ainsi augmenter le risque d’ hypoglycémie (voir rubriques 4.3 et 4.5).
When EXUBERA was administered to healthy volunteers following 2-hours of passive exposure to cigarette smoke in a controlled experimental setting, insulin AUC and Cmax were reduced by uc
s u Quand EXUBERA est administré à des volontaires sains soumis à 2 heures d’ exposition passive à la
approximately 17 and 30%, respectively (see section 4.5). od
pl fumée de cigarette dans un cadre expérimental contrôlé, l’ ASC et la Cmax de l’ insuline diminuent approximativement de 17 et de 30% respectivement (voir rubrique 4.5). st Affections respiratoires (pneumopathie sous-jacente) 'e
Respiratory Diseases (Underlying Lung Disease) pr
Chez des sujets non diabétiques présentant un asthme léger à modéré, l’ ASC et la Cmax de l’ insuline humaine inhalée en l’ absence de traitement par bronchodilatateur sont légèrement inférieures à celles tn
In non-diabetic subjects with mild to moderate asthma, AUC and Cmax for inhaled human insulin in the absence of treatment with a bronchodilator was slightly less than in subjects without asthma. al
de sujets non asthmatiques. en
In non-diabetic subjects with COPD, the absorption of inhaled human insulin appeared greater compared with that in subjects without COPD (see section 4.4). in ic
Chez des sujets non diabétiques souffrant de BPCO, l'absorption de l'insuline humaine inhalée est supérieure à celle observée chez les sujets ne présentant pas de BPCO (voir rubrique 4.4). am
Administration of salbutamol 30 minutes prior to EXUBERA in non-diabetic subjects with mild- moderate asthma resulted in an increase in insulin AUC and Cmax of between 25 and 51% compared to ed
Chez des sujets non diabétiques présentant un asthme léger à modéré, l’ administration de salbutamol 30 minutes avant la prise d’ EXUBERA entraîne une augmentation de l’ ASC et de la Cmax de l’ insuline de 25 à 51% par rapport aux valeurs observées lorsqu’ EXUBERA est administré seul (voir rubriques ic
M
4.2 et 4.5). éd
Administration of fluticasone 30 minutes prior to EXUBERA did not affect the pharmacokinetics of EXUBERA in non-diabetic subjects with mild-moderate asthma (see section 4.5).
Chez des sujets non diabétiques avec un asthme léger à modéré, l’ administration de fluticasone 30 minutes avant la prise d’ EXUBERA n’ affecte pas la pharmacocinétique d’ EXUBERA (voir rubrique 4.5). m
Renal impairment
Insuffisance rénale e
The effect of renal impairment on the absorption of inhaled human insulin has not been studied (see section 4.2).
Les effets de l'insuffisance rénale sur l'absorption de l'insuline humaine inhalée n'ont pas été étudiés C
14 Hepatic impairment
(voir rubrique 4.2).
The effect of hepatic impairment on the absorption of inhaled human insulin has not been studied (see section 4.2).
Les effets de l'insuffisance hépatique sur l'absorption de l'insuline humaine inhalée n'ont pas été étudiés (voir rubrique 4.2).
Gender
Sexe
In subjects with diabetes and in subjects without diabetes, no apparent differences in absorption of inhaled human insulin were observed between men and women.
15 Chez des patients diabétiques et non diabétiques, aucune différence apparente de l'absorption de l'insuline humaine inhalée n'est observée entre les hommes et les femmes.
ed Children and adolescents
Enfants et adolescents
In children (6-11 years) and adolescents (12-17 years) with type 1 diabetes, inhaled human insulin
Chez l'enfant (6 à 11 ans) et l'adolescent (12 à 17 ans) diabétiques de type 1, l'insuline humaine inhalée est absorbée plus rapidement que l'insuline humaine d’ action rapide.
ris was absorbed more rapidly than fast-acting human insulin.
é Chez le patient diabétique de type 2 âgé, l'insuline humaine inhalée a été absorbée plus rapidement que
Bioavailability of inhaled human insulin relative to subcutaneously administered fast-acting human insulin was comparable to that of adult
La biodisponibilité de l'insuline humaine inhalée rapportée à l'insuline humaine d’ action rapide administrée par voie sous-cutanée est
ho subjects with type 1 diabetes (see section 4.2).
to comparable à celle observée chez des patients adultes diabétiques de type 2 plus jeunes.
ut ra In older subjects with type 2 diabetes, inhaled human insulin was absorbed more rapidly than subcutaneously administered fast-acting human insulin.
au 5.3 Données de sécurité précliniques
5.3 Preclinical safety data n ge lo Inhalation toxicity studies in rats and monkeys for up to 6 months gave no evidence for a special risk to the respiratory tract due to insulin inhalation powder. o tn
Les études de toxicité d’ inhalation chez les rats et les singes d’ une durée maximale de 6 mois n’ ont pas montré de risque particulier pour les voies respiratoires, dû à l’ inhalation de la poudre d’ insuline.
6.
s u pl 6.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS uc
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 List of excipients od
6.1 Liste des excipients st Mannitol 'e
Mannitol Glycine pr
Glycine Citrate de sodium (sous forme de dihydrate) tn
Sodium Citrate (as dihydrate) Sodium Hydroxide al
Hydroxyde de sodium en am
6.2 Incompatibilities in
6.2 Incompatibilités
Not applicable. ic
Sans objet. ic
6.3 Shelf life ed
6.3 Durée de conservation éd
2 years.
2 ans. m
After first opening the foil overwrap:
Après la première ouverture du sachet d’ emballage en aluminium:
6.4 Special precautions for storage
6.4 Précautions particulières de conservation e C
Store below 30oC.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Store below 25oC.
Après ouverture du sachet d’ emballage en aluminium: à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Do not refrigerate or freeze the unit dose blisters.
Ne pas mettre au réfrigérateur ni congeler les plaquettes thermoformées pour délivrance à l’ unité.
15 The inhaler and its components should be stored and used in a dry place.
L’ inhalateur et ses composants doivent être conservés et utilisés dans un endroit sec.
Do not refrigerate or freeze the insulin inhaler.
16 Ne pas mettre au réfrigérateur ou congeler l’ inhalateur d’ insuline.
One blister card contains 6 perforated unit dose blisters (PVC/ Aluminium).
Une carte contient 6 doses sous plaquettes thermoformées prédécoupées (PVC/ Aluminium).
Five blister cards are in a clear plastic (PET) thermoformed tray with a desiccant and covered with a clear plastic (PET) lid.
Cinq cartes sont contenues dans une boîte en plastique transparent thermoformé (PET) avec un dessiccatif et recouverte d’ un couvercle en plastique transparent (PET).
The tray is sealed in a foil laminate pouch with a desiccant.
Cette boîte est emballée hermétiquement dans un sachet laminé en aluminium contenant un dessiccatif.
ed Packaging sizes supplied:
Tailles de conditionnement disponibles:
ris • Cardboard box containing 30 x 1 PVC/ Aluminium perforated unit dose blisters (1 pouch)
é • Boîte en carton de 30 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/ Aluminium (1
ho • Cardboard box containing 60 x 1 PVC/ Aluminium perforated unit dose blisters (2 pouches)
• Boîte en carton de 60 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/ Aluminium (2
ut • Cardboard box containing 90 x 1 PVC/ Aluminium perforated unit dose blisters (3 pouches)
au • Boîte en carton de 90 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/ Aluminium (3 sachets)
ra • Cardboard box containing 180 x 1 PVC/ Aluminium perforated unit dose blisters (6 pouches)
s • Boîte en carton de 180 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/ Aluminium (6 sachets)
• Cardboard box containing 270 x 1 PVC/ Aluminium perforated unit dose blisters (9 pouches)
u pl • Boîte en carton de 270 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/ Aluminium (9 sachets) st • Boîte en carton de 60 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/ Aluminium (2 'e
• ge Cardboard box containing 60 x 1 PVC/ Aluminium perforated unit dose blisters (2 pouches) and 2 spare Insulin Release Units (IRU) n lo • Cardboard box containing 270 x 1 PVC/ Aluminium perforated unit dose blisters (9 pouches) and 6 spare Insulin Release Units (IRU) o tn
• Boîte en carton de 270 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/ Aluminium (9 sachets) et 6 Dispositifs de Libération d’ Insuline (DLI) de rechange en
• A kit containing 90 x 1 PVC/ Aluminium perforated unit dose blisters (3 pouches), 1 insulin inhaler, 1 spare chamber and 6 spare Insulin Release Units (IRU) uc
• Un kit contenant 90 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/ Aluminium (3 sachets), 1 inhalateur d’ insuline, 1 chambre d’ inhalation de rechange et 6 Dispositifs de Libération d’ Insuline (DLI) de rechange am
Additional insulin inhaler, insulin release units and chamber packages are available. od
Des conditionnements supplémentaires d’ inhalateur d’ insuline, de dispositifs de libération d’ insuline et de chambre sont disponibles. ic
Not all pack sizes may be marketed. pr
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. éd
6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation m
EXUBERA unit dose blisters must only be used with the insulin inhaler. al in
Les plaquettes thermoformées pour délivrance à l’ unité d’ EXUBERA ne doivent être utilisées qu'avec l'inhalateur d’ insuline. e
The insulin inhaler should be replaced annually. ic
C
The Insulin Release Unit (IRU) should be replaced once every 2 weeks. ed
Le Dispositif de Libération d’ Insuline (DLI) doit être remplacé toutes les deux semaines.
In this case, the Insulin M
Si l’ inhalateur d’ insuline est exposé par inadvertance à des conditions extrêmes d’ humidité durant son utilisation, ceci conduit habituellement à une diminution de la dose d’ insuline délivrée par l’ inhalateur.
Release Unit (IRU) must be changed prior to the next inhalation (see section 4.4).
Dans ce cas, le Dispositif de Libération d’ Insuline (DLI) doit être changé avant l’ inhalation suivante (voir rubrique 4.4).
Pfizer Limited Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13, 9NJ United Kingdom
Pfizer Limited Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13, 9NJ Royaume-Uni
ed EU/ 1/ 05/ 327/ 001 EU/ 1/ 05/ 327/ 002
é EU/ 1/ 05/ 327/ 002 EU/ 1/ 05/ 327/ 003
ris EU/ 1/ 05/ 327/ 003 EU/ 1/ 05/ 327/ 004
ris EU/ 1/ 05/ 327/ 004 EU/ 1/ 05/ 327/ 005
ho EU/ 1/ 05/ 327/ 005 EU/ 1/ 05/ 327/ 006 EU/ 1/ 05/ 327/ 007
to EU/ 1/ 05/ 327/ 006 EU/ 1/ 05/ 327/ 007
ut EU/ 1/ 05/ 327/ 008
au EU/ 1/ 05/ 327/ 008
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE
24/ 01/ 2006 n ge lo 10.
u pl 24/ 01/ 2006 st 10.
DATE OF REVISION OF THE TEXT o tn uc od pr al in ic ed M
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 'e tn en am ic éd m e C
EXUBERA 3 mg inhalation powder pre-dispensed.
EXUBERA, 3 mg de poudre pour inhalation en récipient unidose.
Each unit dose blister contains 3 mg insulin human.
Chaque dose sous plaquette thermoformée contient 3 mg d’ insuline humaine.
The exposure of human insulin following administration of three 1 mg blisters is significantly greater
L’ administration de trois doses de 1 mg d’ insuline humaine entraîne une exposition significativement
ed than that following a single 3 mg blister.
é plus importante que celle d’ une seule dose de 3 mg.
Therefore, the 3 mg blister is not interchangeable with three 1 mg blisters (see sections 4.2, 4.4 and 5.2).
Par conséquent, une dose de 3 mg n’ est pas interchangeable avec trois doses de 1 mg (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
ra Inhalation powder, pre-dispensed.
s Poudre pour inhalation en récipient unidose.
White 4.
u pl Poudre blanche. st 4.
CLINICAL PARTICULARS
DONNÉES CLINIQUES 'e
Therapeutic indications
4.1 Indications thérapeutiques tn
EXUBERA is indicated for the treatment of adult patients with type 2 diabetes mellitus not adequately controlled with oral antidiabetic agents and requiring insulin therapy. uc
EXUBERA est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 chez l’ adulte insuffisamment contrôlé par des antidiabétiques oraux et nécessitant une insulinothérapie. en
EXUBERA is also indicated for the treatment of adult patients with type 1 diabetes mellitus, in addition to long or intermediate acting subcutaneous insulin, for whom the potential benefits of od
EXUBERA est également indiqué, en complément d’ une insuline sous-cutanée d’ action prolongée ou intermédiaire, dans le traitement du diabète de type 1 chez l’ adulte pour lequel le rapport am
adding inhaled insulin outweigh the potential safety concerns (see section 4.4). pr
bénéfice/ risque potentiel est en faveur de l’ adjonction d’ une insuline inhalée (voir rubrique 4.4).
EXUBERA (inhaled human insulin) is a fast-acting human insulin for use in type 1 or type 2 diabetes. al
EXUBERA (insuline humaine inhalée) est une insuline humaine d'action rapide utilisée dans le éd
Inhaled human insulin may be used alone or in combination with oral antidiabetic agents and/ or long or intermediate acting subcutaneously administered insulins to optimise glycaemic control. in ic
Afin d’ optimiser le contrôle glycémique, l’ insuline humaine inhalée peut être utilisée seule ou en association avec des antidiabétiques oraux et/ ou des insulines d’ action prolongée ou intermédiaire, administrées par voie sous-cutanée. m
EXUBERA is available in 1 mg and 3 mg unit dose blisters which are for administration via the lungs by oral inhalation only with the insulin inhaler. ed
Le contenu des doses sous plaquettes thermoformées d’ EXUBERA à 1 mg et à 3 mg est destiné à être administré par inhalation orale en utilisant exclusivement le dispositif inhalateur réservé à cet effet e
Consecutive inhalation of three 1 mg unit dose blisters causes a significantly higher insulin exposure M
C
The starting and subsequent dosage (dose and timings) should be determined individually by the physician and adjusted according to the patient’ s individual response and requirements (e. g. diet, physical activity and life-style).
19 La posologie initiale et la posologie d’ entretien (doses et heures d'administration) seront déterminées de manière individuelle par le médecin, et ajustées en fonction de la réponse individuelle et des besoins du patient (par exemple alimentation, activité physique et mode de vie).
18 Daily doses and timing of administration
Doses journalières et horaires d' administration
The total daily dose should be divided into three pre-meal doses.
La posologie journalière totale doit être répartie en trois prises administrées avant le repas.
Approximate guidelines for initial, pre-meal EXUBERA doses, based on patient body weight, are indicated in Table 1:
Recommandations des doses initiales d’ EXUBERA à administrer avant les repas, en
ris
plaquette thermoformée
ho
-
ut
pl
2 -
st
1 2
2 -
ra Table 1:
1 2
Approximate Guidelines for Initial, Pre-Meal EXUBERA Dose (based on patient
Une dose de 1 mg d’ insuline inhalée correspond approximativement à 3UI d’ insuline humaine 'e
A 1 mg blister of inhaled insulin is approximately equivalent to 3 IU of subcutaneously injected fast- n acting human insulin.
d’ action rapide injectée par voie sous-cutanée.
A 3 mg blister of inhaled insulin is approximately equivalent to 8 IU of lo subcutaneously injected fast-acting human insulin.
Le tn
Table 1 above presents the approximate IU dose of fast-acting human insulin for initial, pre-meal EXUBERA doses in mg. o tn
tableau 1 ci-dessus présente la dose approximative en UI d’ insuline humaine d’ action rapide correspondant à des doses initiales d’ EXUBERA en mg, administrées avant le repas. en
The use of EXUBERA in patients requiring dose titrations of less than 1 mg is not recommended (see section 4.4). uc
L’ utilisation d’ EXUBERA chez des patients nécessitant une adaptation posologique (titration) à des doses inférieures à 1 mg n’ est pas recommandée (voir rubrique 4.4). am
Dose adjustment may be required based on the meal size and nutrient composition, time of day od
Un ajustement posologique peut s’ avérer nécessaire en fonction: de l'importance des repas et de leur composition nutritionnelle, de l'heure de la journée (les besoins en insuline sont plus élevés dans la ic
(higher insulin requirements in the morning), pre-meal blood glucose concentration, recent or anticipated exercise. pr
matinée), des valeurs des glycémies avant le repas, et de la pratique récente ou prévue d'un effort physique. éd
During intercurrent respiratory illness (e. g. bronchitis, upper respiratory tract infections) close monitoring of blood glucose concentrations and dose adjustment may be required on an individual al
En cas de maladie respiratoire concomitante (par ex. bronchite, infections des voies respiratoires supérieures), un contrôle strict des glycémies et des ajustements posologiques peuvent s’ avérer m
basis (see section 4.4). in
nécessaires (voir rubrique 4.4). e
For further details on how to use the insulin inhaler refer to the instructions for use (IFU). ic
C
Hepatic and renal impairment ed
Insuffisances hépatique et rénale
M
Les besoins en insuline peuvent être diminués chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
Children and adolescents
20 Enfants et adolescents
Elderly
Sujets âgés
19 Congestive heart failure
Insuffisance cardiaque
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients (see section 6.1).
au Hypersensibilité à la substance active ou à l’ un des excipients;
Hypoglycaemia.
Hypoglycémie;
ed Patients must not smoke during therapy with EXUBERA and must have stopped smoking at least 6 months prior to starting EXUBERA therapy.
s u Les patients ne doivent pas fumer au cours du traitement par EXUBERA, et doivent avoir arrêté de
ris be discontinued immediately due to the increased risk of hypoglycaemia and an alternative treatment utilised (see section 5.2).
Si un patient commence ou recommence à fumer, EXUBERA doit être interrompu immédiatement en raison du risque accru d'hypoglycémie, et un traitement alternatif doit être utilisé (voir rubrique 5.2). st Asthme sévère, instable ou insuffisamment contrôlé; 'e
ho Poorly controlled, unstable, or severe asthma.
BronchoPneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) sévère (stade III ou IV de la classification tn
ut Severe (GOLD stage III or IV) Chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
GOLD). en
ra 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’ emploi
ge Patients started on EXUBERA must receive comprehensive instructions in the use of the inhaler (see IFU).
Des instructions précises concernant l’ utilisation de l’ inhalateur (voir IDU) doivent être données aux am
Patients should inhale the insulin powder from the mouthpiece in one slow and steady n inhalation.
- La poudre d’ insuline doit être inhalée de manière lente et régulière par l’ embout buccal;
A consistent and standard inhalation technique should be employed to ensure both optimal and consistent drug lo delivery. o
Une bonne technique d’ inhalation doit être employée afin d’ assurer une délivrance du principe actif régulière et optimale. éd
Patients should avoid exposing the product to high moisture or relative humidity conditions e. g. a tn
Lors de l’ administration, les patients doivent éviter d’ exposer le produit à une forte humidité ou des conditions d’ humidité relative élevées, par exemple une salle de bains embuée. m
steamy bathroom, when taking their dose.
Si l’ inhalateur d’ insuline est exposé par inadvertance à des conditions extrêmes d’ humidité pendant son utilisation, ceci conduit habituellement à une diminution de la dose d’ insuline délivrée par e
If the insulin inhaler is inadvertently exposed to extremely moist conditions during use this usually uc
Dans ce cas, le Dispositif de Libération de l’ Insuline (D. L. I.) doit être remplacé avant C
In this case, the Insulin Release Unit (IRU) must be changed prior to the next inhalation (see section 6.6). od
l’ inhalation suivante (voir rubrique 6.6).
Dosing pr
Dosage
Transferring a patient to another type or brand of insulin should be done under strict medical supervision as this may result in a change in dosage. al
Tout changement de type ou de marque d’ insuline doit se faire sous surveillance médicale stricte; en effet, un changement de posologie peut s’ avérer nécessaire.
Consecutive inhalation of three 1 mg unit dose blisters causes a significantly higher insulin exposure in
L’ inhalation consécutive de trois doses de 1 mg entraîne une exposition à l’ insuline supérieure à celle provoquée par l’ inhalation d’ une dose de 3 mg.
substituted for one 3 mg unit dose blister (see sections 2, 4.2 and 5.2). ed
Par conséquent, trois doses de 1 mg ne doivent pas être substituées à une dose de 3 mg (voir rubriques 2, 4.2 et 5.2).
M
21 Si la dose de 3 mg est temporairement indisponible, deux doses de 1 mg peuvent lui être substituées; dans ce cas, la glycémie devra être étroitement surveillée.
Hypoglycaemia, in general the most frequent undesirable effect of insulin therapy including EXUBERA and many oral antidiabetic agents, may occur if the insulin dose is too high in relation to
é L'hypoglycémie, en général l’ effet indésirable le plus fréquent associé à une insulinothérapie (dont EXUBERA) et de nombreux antidiabétiques oraux, peut survenir si, par rapport aux besoins, la dose
20 the insulin requirement.
ris d'insuline administrée est trop élevée.
Severe hypoglycaemia may lead to unconsciousness and/ or convulsions and may result in temporary or permanent impairment of brain function or even death.
Une hypoglycémie sévère peut entraîner une perte de connaissance et/ ou des convulsions
Hypoglycaemia can generally be corrected by immediate carbohydrate intake.
u et peut conduire à une altération temporaire ou permanente des fonctions cérébrales voire même au
In order to be able to
pl décès.
ed take action immediately, patients should carry glucose with them at all times.
Afin st de pouvoir agir immédiatement, les patients doivent porter du glucose en permanence sur eux. 'e
Omission of a meal or unplanned, strenuous physical exercise may lead to hypoglycaemia.
L’ omission d’ un repas ou une activité physique intense non prévue peuvent entraîner une hypoglycémie. tn
ris Patients whose blood glucose control is greatly improved e. g. by intensified insulin therapy, may experience a change in their usual warning symptoms of hypoglycaemia and should be advised
Les signes annonciateurs d’ hypoglycémie habituels peuvent être modifiés chez les patients pour lesquels le contrôle de la glycémie est considérablement amélioré comme par exemple par un en
ho accordingly.
traitement intensif par insuline; ces patients doivent être informés de cette éventualité.
Usual warning symptoms may disappear in patients with longstanding diabetes.
Chez les patients atteints d’ un diabète ancien, les signes annonciateurs habituels peuvent disparaître. am
ut ra A few patients who have experienced hypoglycaemic reactions after transfer from animal source insulin to human insulin have reported that early warning symptoms of hypoglycaemia were less pronounced or different from those experienced with their previous insulin.
Quelques patients ayant présenté des réactions hypoglycémiques lors du passage d’ une insuline d’ origine animale à une insuline humaine ont rapporté des signes annonciateurs précoces ic
n
d’ hypoglycémie moins prononcés ou différents de ceux rencontrés avec leur précédente insuline. éd
ge
Avant d’ entreprendre un voyage avec décalage horaire, le patient doit consulter un médecin; en effet, la prise d’ insuline et des repas peut se faire à des heures différentes. m
Before travelling between different time zones, the patient should be advised to consult the doctor, since this may mean that the patient has to take insulin and meals at different times. lo Inadequate dosage or discontinuation of treatment especially in insulin-dependant diabetics, may lead to hyperglycaemia and diabetic ketoacidosis; conditions which are potentially lethal. o tn
Une posologie inadéquate ou une interruption du traitement en particulier chez les diabétiques insulinodépendants, peut entraîner une hyperglycémie ou une acidocétose diabétique, situations qui sont potentiellement létales. e C
When used with other antidiabetic agents, the dose of each agent should be carefully adjusted to determine the optimal dose required to achieve the desired pharmacological effect. uc
En association avec d’ autres agents hypoglycémiants, la posologie de chacun des médicaments doit être soigneusement ajustée afin de déterminer la dose optimale nécessaire et obtenir ainsi l'effet pharmacologique recherché.
Insulin requirements may be altered during intercurrent conditions such as illness, emotional disturbances, or stress. od
Les besoins en insuline peuvent être modifiés au cours d’ affections concomitantes, telles qu’ une maladie, des troubles émotionnels ou un stress.
Pulmonary Safety pr
22 Sécurité pulmonaire
Underlying respiratory disorders al
Affections respiratoires sous-jacentes
EXUBERA should not be used in patients with lung disease such as asthma and COPD, as there are insufficient data to support the safe use in these patients. in ic
Les données concernant la sécurité d’ utilisation chez les patients présentant une affection pulmonaire telle que l’ asthme ou la BPCO étant limitées, EXUBERA ne doit pas être utilisé chez ces patients.
M
L’ utilisation concomitante de bronchodilatateurs tels que le salbutamol, pour soulager des symptômes respiratoires aigus, peut augmenter l’ absorption d’ EXUBERA et majorer le risque d’ hypoglycémie (voir rubrique 4.5).
21 Decline in pulmonary function
au Diminution de la fonction pulmonaire
These small treatment group differences resolved within 6 weeks upon discontinuation after 2 years of treatment (see sections 4.8 and 5.1).
Après deux ans de traitement, ce faibles différences entre les groupes de traitement ont disparu dans les 6 semaines suivant l’ arrêt du traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1). st Une évaluation initiale de la fonction pulmonaire (par ex. spirométrie pour mesurer le VEMS) doit être 'e
All patients initiated on EXUBERA should have a baseline lung function examination (e. g. spirometry to measure FEV1).
effectuée chez tous les patients démarrant un traitement par EXUBERA.
The efficacy and safety of inhaled human insulin in patients with
L’ efficacité et la sécurité de l’ insuline humaine inhalée chez les patients ayant un VEMS < 70% de la capacité vitale n’ ont pas été tn
ed baseline FEV1 < 70% predicted have not been established and the use of inhaled human insulin in this population is not recommended A follow-up lung function measurement is recommended after the first 6 months of therapy.
démontrées, par conséquent l’ utilisation de l’ insuline humaine inhalée chez ces patients n’ est donc pas recommandée.
If at 6 months a decline of < 15% FEV1 is observed, spirometry should be
Une mesure de suivi de la fonction pulmonaire est recommandée après les 6 premiers en
ris repeated at one year and then annually.
mois de traitement.
Former Smokers od
23 Anciens fumeurs
22 Administration of fluticasone prior to EXUBERA does not appear to affect insulin absorption (see section 5.2).
d’ insuline (voir rubrique 5.2). tn
Breast-feeding women may require adjustments in insulin dose and diet. tn
24 Les femmes allaitant peuvent nécessiter des ajustements de la dose d'insuline et de l'alimentation.
23 The table below contains adverse reactions seen in controlled clinical studies including more than 1970 patients exposed to EXUBERA.
to Le tableau ci-dessous présente les effets secondaires observés dans les études cliniques contrôlées
Cough
Dyspnée
Dyspnoea
Epistaxis
Epistaxis
Toux productive
Thoracic and Mediastinal
Bronchospasme
Productive Cough Throat Irritation
Irritation de la gorge Sécheresse de la
Bronchospasm Wheezing
Respiration sifflante Dysphonie
ris
'e
Disorders
tn
Dry Throat
gorge
Dysphonia
Douleur
Pharyngolaryngeal Pain
pharyngolaryngienne Affections des amygdales en
ho Tonsillar Disorder
Affections gastro-intestinales
Gastrointestinal
Sécheresse buccale
ut Disorders
Troubles généraux et am
Chest Pain
Douleurs thoraciques
ra Disorders and Administration Site Conditions
anomalies d’ administration ic
n
au
ge
site
In the overall clinical program, including uncontrolled extension studies, there were two reports of pleural effusion in which a treatment-related effect could not be excluded. lo Hypoglycaemia o
Deux cas d’ épanchement pleural pour lesquels un lien avec le traitement ne peut être exclu ont été observés au cours des études cliniques réalisées incluant les études d’ extension non contrôlées, éd
As with other insulins, hypoglycaemia was the most frequently observed undesirable effect in patients tn
Comme avec les autres insulines, l'effet indésirable le plus fréquemment observé chez les patients traités par EXUBERA est l'hypoglycémie. e
Cough
Toux C
The cough tended to occur within seconds to minutes after insulin inhalation and was predominantly od
Une toux généralement peu sévère peut apparaître quelques secondes à quelques minutes après l’ inhalation d’ insuline.
One percent of patients discontinued EXUBERA treatment due to cough. pr
Cette toux diminue avec le temps mais a nécessité l’ arrêt du traitement par EXUBERA chez 1% des patients.
Dyspnoea al
Dyspnée
In EXUBERA treated subjects in
Chez les patients traités par EXUBERA, 0,4% ont arrêté le traitement en raison d’ une dyspnée.
Chest pain ed
25 Douleur thoracique
A range of different chest symptoms were reported as treatment-related adverse reactions and were referred to as non-specific chest pain..
Différents symptômes thoraciques ont été rapportés en tant qu’ effet indésirable lié au traitement et ont été regroupés sous le terme de douleurs thoraciques non spécifiques.
The majority (> 95%) of these events was reported as mild to M
La majorité (> 95%) de ces évènements a été considérée comme légers à modérés.
24 Other reactions
é ris Autres réactions
Adjustments in drug dosage, meal patterns, or exercise may be needed. al
26 Les épisodes d'hypoglycémie peu sévères peuvent généralement être traités par l'administration orale d'hydrates de carbone.
25 Mode of Action
s u Mécanisme d' action
ris SC Lispro (18 U)
des analogues de l’ insuline à action rapide (voir Figure 1). ic
ho Mean GIR (% of Maximum)
SC Lispro (18U) éd
Exubera (6mg))
Exubera (6 mg) TPG moyen (% du Maximum)
ut Fast-acting Human Insulin
Insuline humaine soluble (18U) m e C
Time (min) (o
Temps (min)
Mean Glucose Infusion Rate (GIR) Normalised to GIRmax for Each Subject Treatment tn
Taux de perfusion de glucose (TPG) moyen, normalisé par rapport au TPGmax pour chaque type de traitement, en fonction du temps chez des volontaires sains.
Versus Time in Healthy Volunteers.
La durée d'action est d’ environ 6 heures.
When human insulin is inhaled, the onset of glucose lowering activity is within 10-20 minutes, the uc
Chez les sujets présentant un diabète de type 1 ou de type 2, dans les premières heures suivant l’ administration, l'insuline humaine inhalée entraîne une apparition plus rapide de l’ effet hypoglycémiant par rapport à l’ insuline humaine d’ action rapide administrée par voie sous-cutanée.
The duration of action lasts approximately 6 hours. od
La variation intra-individuelle de l'activité hypoglycémiante de l'insuline humaine inhalée a été généralement comparable à celle de l'insuline humaine d’ action rapide administrée par voie sous-
In subjects with type 1 or type 2 diabetes, inhaled human insulin has a faster onset of glucose pr
é cutanée chez des sujets diabétiques de type 1 et de type 2.
lowering effect in the early hours after dosing when compared with subcutaneously administered fast- acting human insulin. al
ris L’ utilisation de l'insuline humaine inhalée est associée à une augmentation de la fréquence et des taux d’ anticorps anti-insuline.
The intra-subject variability of glucose lowering activity of inhaled human insulin was generally comparable to that of subcutaneously administered fast-acting human insulin in subjects with type 1 in
to glucose avec l'insuline humaine inhalée au cours d'une étude exploratoire prospective de 6 mois effectuée chez des sujets diabétiques de type 1.
and 2 diabetes mellitus. ic
au Informations sur les essais cliniques
Use of inhaled human insulin is associated with an increase in frequency, and levels of insulin ed
Chez des patients diabétiques de type 1 ou de type 2, les essais cliniques contrôlés ont montré