qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In mice, a 2-year carcinogenicity study with pravastatin demonstrates at doses of 250 and 500 mg/kg/day (≥ 310 times the maximum human mg/kg dose), a statistically significant increases in the incidence of hepatocellular carcinomas in males and females, and lung adenomas in females only.
Chez la souris, une étude de carcinogénicité sur deux ans avec la pravastatine, a démontré aux doses de 250 et 500 mg/kg/jour (≥ 310 fois la dose maxima le chez l'homme en mg/kg), des augmentations statistiquement significatives de l'incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les mâles et chez les femelles, et des adénomes pulmonaires chez les femelles uniquement.
In rats a 2-year carcinogenicity study demonstrates at a dose of 100mg/kg/day (125 times the maximum human mg/kg/dose) a statistically significant increase in the incidence of hepatocellular carcinomas in males only.
Chez le rat, une étude de carcinogénicité sur 2 ans à la dose de 100 mg/kg/jour (= 125 fois la dose maximale chez l'homme en mg/kg), a démontré une augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomes hépatocellulaires chez le mâle uniquement.
CPMP/6214/03 6.3 Shelf life
6.3 Durée de conservation
6.4 Special precautions for storage
EMEA 2004 CPMP/6214/03 6.4 Précautions particulières de conservation
Not all pack sizes may be marketed [To be implemented nationally]
[A mettre en place au niveau national]
MARKETING AUTHORIZATION NUMBER
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
DATE OF FIRST AUTHORIZATION/RENEWAL OF AUTHORIZATION
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
London, 10 April 2006 EMEA/ 85997/ 2006
Londres, le 10 avril 2006 EMEA/ 85974/ 2006
PURSUANT TO ARTICLE 30 OF COUNCIL DIRECTIVE 2001/ 83/ EC FOR
CONFORMÉMENT À L’ ARTICLE 30 DE LA DIRECTIVE 2001/ 83/ CE DU CONSEIL
Prograf and associated names (See Annex I)
Prograf et dénominations associées (voir annexe I)
Tacrolimus
Dénomination commune internationale (DCI): tacrolimus
Tacrolimus is a macrolide immunosuppressant belonging to the pharmacological class of the calcineurin inhibitors.
Tacrolimus est un macrolide immunosuppresseur appartenant à la classe pharmacologique des inhibiteurs de la calcineurine.
On 23 march 2005, Fujisawa GmbH on behalf of all the Marketing Authorisation Holders (see Annex 1 of Opinion) presented to the EMEA a referral under Article 30 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, in order to harmonise the national SPCs of the medicinal product Prograf and associated names.
Le 23 mars 2005, Fujisawa GmbH, agissant au nom de tous les titulaires de l’ autorisation de mise sur le marché (voir annexe I de l’ avis), a saisi l’ EMEA en vertu de l’ article 30 de la directive 2001/ 83/ CE, telle que modifiée, visant à l'harmonisation des RCP nationaux du médicament Prograf et dénominations associées.
The referral procedure started on 29 April 2005.
La procédure de saisine a débuté le 29 avril 2005.
The CHMP having considered the Rapporteur and the Co-Rapporteur assessment reports, the scientific discussion within the Committee and the comments from the Marketing Authorisation Holders (MAH), was of the opinion that the benefit/ risk ratio of Prograf and associated names is considered to be positive in the following indications:
Le CHMP, sur la base des rapports d’ évaluation du rapporteur et du co-rapporteur, de la discussion scientifique tenue en son sein et des commentaires des titulaires de l'autorisation de mise sur le marché, a considéré que le rapport bénéfice/ risque de Prograf et dénominations associées était favorable pour les indications suivantes:
Prophylaxis of transplant rejection in liver, kidney or heart allograft recipients.
prophylaxie du rejet de greffe de foie, de rein ou du coeur chez les receveurs d’ une allogreffe;
Treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal products.
traitement du rejet d’ allogreffe en cas d'échec de traitement par d’ autres immunosuppresseurs.
The CHMP gave a positive opinion on 26 January 2006 recommending the harmonisation of the SPC for Prograf and associated names.
Le CHMP a émis un avis favorable, le 26 janvier 2006, recommandant l'harmonisation des RCP de Prograf et dénominations associées.
A Decision was issued by the European Commission on 10/ 04/ 06.
Une décision a été arrêtée par la Commission européenne le 10/ 04/ 2006.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORMS, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTES OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LISTE REPRENANT LES NOMS, LES FORMES PHARMACEUTIQUES, LES DOSAGES DES MÉDICAMENTS, LES VOIES D'ADMINISTRATION, < LE( LES) DEMANDEUR(S) > LES TITULAIRES DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS LES ÉTATS MEMBRES ET DE LA NORVEGE ET DE L’ ISLANDE
Invented name
< Nom de fantaisie > < Nom >
Linzerstraße 221 – 227 1140 Vienna Austria
221-227 A-1140 Wien Autriche
Concentrate for Solution for Infusion
Solution à diluer pour perfusion Voie intraveineuse
Hard Capsules
Gélule Voie orale
Austria
221-227 A-1140 Wien Autriche
Astellas Pharma Ges. m. b. H.
1 mg
61 81673 München Germany
61 D-81673 München Allemagne
2 Cyprus
2 Chypre
Box 25676 2003 Strovolos 1640 Nicosia
Box 25676 2003 Strovolos 1640 Nikosia Chypre
Hard Capsules
Gélule
Intravenous use
République Tchèque
Meteor Office Centre Park Sokolovská 100/ 94 186 00 Praha 8 Czech Republic
Astellas Pharma s. r. o Meteor Office Centre Park Sokolovská 100/ 94 186 00 Praha 8 République Tchèque
3 Germany
3 Allemagne
Astellas Pharma a/ s Naverland 4 2600 Glostrup Denmark
Astellas Pharma a/ s Naverland 4 2600 Glostrup Danemark
Tatoiou Street Lamia National Road 14671 Nea Erythrea Greece
Tatoiou Street Lamia National Road 14671 Nea Erythrea Grèce
4
4 Grèce
Tatoiou Street Lamia NationalRoad 14671 Nea Erythrea Greece
Tatoiou Street Lamia National Road 14671 Nea Erythrea Grèce
Intravenous use
Espagne
Astellas Pharma S. A Paseo del Club Deportivo n°1, Bloque 14 28223 Pozuelo de Alarcón (Madrid) Spain
Paseo del Club Deportivo n° 1, Bloque 14 28223 Pozuelo de Alarcón (Madrid) Espagne
5 Finland
Finlande
Finland
5 Finlande
114 rue Victor Hugo 92300 Levallois Perret France
114 rue Victor Hugo 92300 Levallois Perret France
61 81673 München Germany
61 81673 München Allemagne
Oral use
Hongrie
6 Hungary
Prograf
Fujisawa GmbH** Neumarkter Str.
1 mg
Hungary
6 Hongrie
25, The Courtyard Kilcarbery Business Park Clondalkin, Dublin 22 Ireland
25, The Courtyard Kilcarbery Business Park Clondalkin, Dublin 22 Irlande
25, The Courtyard, Kilcarbery Business Park Clondalkin, Dublin 22 Ireland
25, The Courtyard Kilcarbery Business Park Clondalkin, Dublin 22 Irlande
Via delle Industrie 1 20061 Carugate (Milano) Italy
Astellas Pharma S. p. A Via delle Industrie 1 20061 Carugate (Milano) Italie
7 Italy
Italie
Oral use
7 Italie
The Netherlands
Pays-bas
Postbus 108 2350 AC Leiderdorp The Netherlands
Postbus 108 2350 AC Leiderdorp Pays-bas
8 The Netherlands
Pays-bas
The Netherlands
8 Pays-bas
Poland
Prograf
Fujisawa GmbH* Neumarkter Str.
1 mg
9 Poland
Pologne
Intravenous use
Slovaquie
Slovakia
Prograf
10 Slovenia
Slovénie
Wolfova 1 1000 Ljubljana Slovenia
Wolfova 1 1000 Ljubljana Slovénie
Slovenia
10 Slovénie
Lovett House, Lovett Road Staines Middlesex TW18 3AZ United Kingdom
Lovett House, Lovett Road Staines Middlesex, TW18 3AZ Royaume-Uni
11 United Kingdom
Royaume-Uni
United Kingdom
11 Royaume-Uni
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY (IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DU/ DE(S) RÉSUMÉ(S) DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT PRÉSENTÉS PAR L’ EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PROGRAF / PROGRAFT HARD CAPSULES AND CONCENTRATE FOR INFUSION
RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L’ ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DES GÉLULES ET DE LA SOLUTION À DILUER POUR PERFUSION PROGRAF / PROGRAFT
Due to the fact that the original product Prograf and associated names does not have the same Summary of Product Characteristics (SPC) in the various Member States in the European Union and due to divergent national decisions, a harmonisation of the SPC for Prograf and associated names, throughout Europe became necessary.
Le produit d’ origine Prograf et les noms associés ayant des résumés des caractéristiques du produit (RCP) variables dans les différents États membres de l’ Union européenne et des décisions nationales divergentes ayant été prises, une harmonisation des RCP de Prograf et des noms associés était devenue nécessaire à l’ échelle européenne.
Fujisawa GmbH acting on behalf of all Marketing Authorisation holders (see Annex I) has applied for harmonisation according to Article 30 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, of their products Prograf and associated names 0.5, 1 and 5 mg hard capsules (oral use) and Prograf and associated names 5 mg/ ml concentrate for infusion (intravenous use).
Fujisawa GmbH, représentant tous les titulaires de l’ autorisation de mise sur le marché (voir Annexe I), a fait une demande d’ harmonisation conformément à l’ Article 30 de la Directive 2001/ 83/ CE modifiée pour leurs produits Prograf et noms associés commercialisés sous forme de gélules 0,5, 1 et 5 mg (voie orale) et sous forme de solutions à diluer pour perfusion 5 mg/ ml (voie intraveineuse).
Quality aspects do not form part of the current arbitration procedure.
Les aspects qualitatifs ne sont pas concernés par la procédure d’ arbitrage en cours.
However, the following efficacy and safety issues were addressed:
Cependant, les questions suivantes relatives à l’ efficacité et la sécurité ont été abordées:
The efficacy of tacrolimus for kidney transplantation has been investigated in a number of studies and different regimens and can nowadays be regarded as a well-established treatment option, both for primary immunosuppression and for rescue therapy.
L’ efficacité du tacrolimus dans la transplantation rénale a été examinée dans plusieurs études et pour différents schémas posologiques; il peut aujourd’ hui être considéré comme une option de traitement bien établie, aussi bien en immunosuppression primaire que comme traitement de rattrapage.
Small numbers of children were included in various trials; however, there also exists one randomised controlled (vs. cyclosporine micro-emulsion and in combination with corticosteroids and azthioprine) 6-months paediatric study.
Cependant, il existe une étude randomisée contrôlée (par rapport à une micro-émulsion de ciclosporine et en association avec des corticostéroïdes et de l’ azthioprine) de 6 mois menée chez des enfants.
One pitfall for the renal paediatric indication is, however, the lack of long- term data.
Néanmoins, le manque de donnés sur le long terme fait obstacle à l’ indication rénale en pédiatrie.
This should be dealt with as a follow-up request.
Cette question devrait faire l’ objet d’ une demande de suivi d’ étude.
Heart transplantation in adults:
Transplantation cardiaque chez les adultes:
Tacrolimus has established itself as an alternative to cyclosporine in cardiac transplant immunosuppression.
Le tacrolimus a fait ses preuves en tant que médicament de remplacement de la ciclosporine pour l’ immunosuppression dans le cadre des transplantations cardiaques.
This has been done mainly by long time experience with the drug at different centres in Europe and the US.
Ces preuves découlent principalement de l’ expérience à long terme liée à l’ utilisation du médicament dans différents centres en Europe et aux États-Unis.
Data from “ The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation” (ISHLT) confirm the findings of the MAH’ s pivotal study in primary heart transplantation as well as the results of an array of small, single centre, open, randomized/ non- randomized studies.
Les données de l’ ISHLT (The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation) confirment les résultats de l’ étude de base du TAMM menée dans le cadre de la transplantation cardiaque primaire, ainsi que les résultats d’ une série de petites études ouvertes monocentriques, randomisées et non randomisées.
Based on these data the efficacy of tacrolimus appears to be well established.
Sur la base de ces données, l’ efficacité du tacrolimus semble bien établie.
In treatment of acute rejection the therapeutic regimen with tacrolimus has been proven to provide either a significantly improved histological endomyocardial biopsy grading of rejection or a resolution of rejection.
Dans le cadre du traitement du rejet aigu, il a été démontré que le schéma thérapeutique comportant du tacrolimus apporte soit une amélioration significative dans la classification histologique du rejet (par biopsie endomyocardique), soit une résolution du rejet.
Most of the data supporting this indication are as expected retrospective.
La plupart des données en faveur de cette indication sont bien entendu de nature rétrospective.
But in a scenario where re-transplantation or death is a likely outcome a more liberal attitude toward the indication is in place.
Cependant, lorsqu’ une nouvelle transplantation ou un décès est une issue probable, ces indications sont utilisées de manière plus libre.
Heart transplantation in paediatric patients:
Transplantation cardiaque chez les enfants:
Data on cardiac transplantation in children are sparse due to the low number of transplantations performed each year.
Les données relatives à la transplantation cardiaque chez les enfants sont rares car très peu de transplantations sont réalisées chaque année.
The ISHLT’ s annual report therefore adds important information to the use of heart transplantation in children.
Comme le
As shown in both the published data and the ISHLT’ s annual report tacrolimus can substitute ciclosporin as primary immunosuppression therapy.
14 montrent les données publiées et le compte rendu annuel de l’ ISHLT, le tacrolimus peut remplacer la ciclosporine en immunosuppression primaire.
In treatment of acute rejection the therapeutic regiment with tacrolimus has been proven to provide either a significantly improved histological endomyocardial biopsy grading of rejection or a resolution of rejection.
Dans le cadre du traitement du rejet aigu, il a été démontré que le schéma thérapeutique comportant du tacrolimus apporte soit une amélioration significative dans la classification histologique du rejet (par biopsie endomyocardique), soit une résolution du rejet.
But in a scenario
La plupart des données en faveur de cette indication sont bien entendu de nature rétrospective.
14 where re-transplantation or death is a likely outcome a more liberal attitude toward the indication is in place.
Cependant, lorsqu’ une nouvelle transplantation ou un décès est une issue probable, ces indications sont utilisées de manière plus libre.
Liver transplantation:
Transplantation hépatique:
There is consistent evidence across many small and some moderate sized clinical trials that tacrolimus is an effective maintenance immunosuppressant when used as part of a multi-agent regimen.
De nombreux essais cliniques, d’ envergure réduite pour la plupart et moyenne pour certains, ont donné des résultats cohérents démontrant que le tacrolimus est un immunosuppresseur efficace en traitement d’ entretien lorsqu’ il est intégré à un schéma polythérapique.
In head to head comparisons with ciclosporin it appears to have a modest efficacy advantage.
Lors de comparaisons directes avec la ciclosporine, le tacrolimus montre un léger avantage en termes d’ efficacité.
That contention is also supported by a greater number of patients who need rescue therapy switching from ciclosporin to tacrolimus than the other way around.
Cela est confirmé par le fait que les patients ayant eu recours à un traitement de rattrapage sont plus fréquemment passés de la ciclosporine au tacrolimus que l’ inverse.
It would seem appropriate to recognise the de facto situation that tacrolimus is used in primary and rescue situations as an immunosupressant in liver transplantation and grant an appropriate therapeutic indication.
Il serait avisé de reconnaître cette situation de fait: le tacrolimus est utilisé en première intention et en tant que traitement de rattrapage comme immunosuppresseur dans la transplantation hépatique.
Other allografts (lung, pancreas and intestines)
Autres allogreffes (poumon, pancréas et intestins)
Dosage recommendations are provided for rejection therapy, concerning “ other allografts”.
Des recommandations posologiques sont fournies pour le traitement du rejet des « autres allogreffes ».
These dose recommendations for lung, pancreas and intestinal transplantation are based on limited prospective clinical trial data.
Ces posologies recommandées dans les transplantations pulmonaire, pancréatique ou intestinale sont basées sur des données limitées d’ études cliniques prospectives.
Several amendments to the SPC were introduced, in particular pertaining clinical indications (4.1) and the section on posology and method of administration (4.2).
Plusieurs révisions du RCP ont été effectuées, en particulier en matière d’ indications thérapeutiques (4.1) et dans la section relative à la posologie et au mode d’ administration (4.2).
In addition, findings on clinical pharmacology were introduced in the sections on special warnings and precautions for use (4.4), interaction with other medicinal products and other forms of interaction (4.5) and the section on pharmacokinetic properties (5.2).
En outre, les résultats de pharmacologie clinique ont été intégrés dans les sections « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi » (4.4), « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d’ interaction » (4.5) et « Propriétés pharmacocinétiques » (5.2).
The safety database for tacrolimus is fragmented and uncertain.
La base de données de sécurité du tacrolimus contient des informations fragmentaires et incertaines.
The clinical trials conducted in indications other than liver and kidney transplantation have been quite small and seem to have been investigator driven rather then driven by the MAH.
Les essais cliniques menés pour des indications autres que les transplantations hépatique et rénale ne concernent qu’ un petit nombre de patients et semblent avoir été menés à l’ initiative de l’ expert clinique plutôt que du TAMM.
Even the trials in liver and kidney transplantation were of only moderate size.
Même les essais portant sur les transplantations hépatique et rénale n’ étaient que d’ envergure moyenne.
Of note is the probable greater propensity of tacrolimus and ciclosporin to cause glucose intolerance and clinically manifest diabetes mellitus.
Il convient de remarquer la propension probablement plus importante du tacrolimus et de la ciclosporine à entraîner une intolérance au glucose et un diabète sucré déclaré sur le plan clinique.
The consequences of long-term immunosuppression, infections and tumour formation, are likely to increase with time, but this issue was not addressed.
Les conséquences de l’ immunosuppression à long terme, à savoir infections et formation de tumeurs, sont susceptibles d’ augmenter dans le temps, mais cette question n’ a pas été traitée.
Only anecdotal descriptions of isolated patients or small numbers of patients in differing organ transplant indications were provided.
Seules des descriptions anecdotiques de patients isolés ou de petits nombres de patients présentant des indications diverses de transplantation d’ organe ont été fournies.
The long-term safety profile of tacrolimus has not been systematically studied.
Le profil de tolérance à long terme du tacrolimus n’ a pas été étudié de manière systématique.
Several amendments to various sections of the SPC were introduced.
Plusieurs révisions de diverses sections du RCP ont été intégrées.
Section on contraindications (4.3) remained unchanged.
La section relative aux contre-indications (4.3) est inchangée.
A wording modification was introduced to section on pregnancy and lactation (4.6) in order to add clarity and to put it in line with the guideline on summary of product characteristics.
Une modification d’ ordre rédactionnel a été apportée à la section sur la grossesse et l’ allaitement (4.6) pour la rendre plus claire et conforme aux
Inconsistencies between section 4.6 (Pregnancy and lactation) and section 5.3 (Preclinical safety data) have been corrected and more information has been included on male fertility.
Les incohérences entre la section 4.6 (Grossesse et allaitement) et la section 5.3 (Données de sécurité précliniques) ont été corrigées et des informations complémentaires sur la fertilité masculine ont été ajoutées.
Section on undesirable effects (4.8) was brought in line with the guideline on summary of product characteristics.
La section relative aux effets indésirables (4.8) a été rectifiée conformément aux recommandations sur le résumé des caractéristiques du produit.
Classification and terminology were amended according to the MedDRA system organ class.
La classification et la terminologie ont été modifiées conformément à la classe « système organe » MedDRA.
15 Based on the documentation submitted by the MAH and the scientific discussion within the Committee, the CPMP considered that the benefit/ risk ratio of Prograf and associated names is favourable for use relating to:
D’ après la documentation fournie par le TAMM et en se fondant sur la discussion scientifique au sein du Comité, le CHMP a considéré que le rapport bénéfice/ risque de Prograf et des noms associés est favorable pour une utilisation relative à:
- Prophylaxis of transplant rejection in liver, kidney or heart allograft recipients.
- la prévention du rejet du greffon chez les transplantés hépatiques, rénaux ou cardiaques;
- Treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal
- le traitement du rejet de l’ allogreffe résistant à un traitement par d’ autres médicaments
products.
immunosuppresseurs.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
MOTIFS DE LA MODIFICATION DE(S) RÉSUMÉ(S) DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT, DE L’ ÉTIQUETAGE ET DE LA NOTICE
• the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics, • the Summary of Products Characteristic, Labelling and Package Leaflet proposed by the Marketing Authorisation Holders has been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
• la saisine était destinée à l’ harmonisation des résumés des caractéristiques du produit, • le résumé des caractéristiques du produit, l’ étiquetage et la notice proposés par les titulaires d’ autorisations de mise sur le marché ont été évalués en se fondant sur la documentation fournie et sur la discussion scientifique au sein du Comité,
the CHMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet are set out in Annex III of the CHMP Opinion for Prograf and associated names (see Annex I).
le CHMP a recommandé la modification des autorisations de mise sur le marché pour lesquelles le résumé des caractéristiques du produit, l’ étiquetage et la notice sont définis à l’ annexe III de l’ avis du CHMP sur Prograf et noms associés (voir l’ annexe I).
Prograf and associated names (see Annex I) 0.5 mg hard capsules Prograf and associated names (see Annex I) 1 mg hard capsules Prograf and associated names (see Annex I) 5 mg hard capsules
Prograf et noms associés (voir Annexe I) 0,5 mg Gélules Prograf et noms associés (voir Annexe I) 1 mg Gélules Prograf et noms associés (voir Annexe I) 5 mg Gélules
Prophylaxis of transplant rejection in liver, kidney or heart allograft recipients.
Prévention du rejet du greffon chez les transplantés hépatiques, rénaux ou cardiaques.
Treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal products.
Traitement du rejet de l’ allogreffe résistant à un traitement par d’ autres médicaments immunosuppresseurs.
< Invented name > therapy requires careful monitoring by adequately qualified and equipped personnel.
Le traitement par < Nom (de fantaisie) du médicament > nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires.
General considerations The recommended initial dosages presented below are intended to act solely as a guideline .< Invented name > dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each patient individually aided by blood level monitoring (see below for recommended target whole blood trough concentrations).
La posologie de < Nom (de fantaisie) du médicament > doit essentiellement reposer sur l’ évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total).
If clinical signs of rejection are apparent, alteration of the immunosuppressive regimen should be considered .< Invented name > can be administered intravenously or orally.
En cas d’ apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée. < Nom (de fantaisie) du médicament > peut être administré par voie intraveineuse ou par voie orale.
In general, dosing may commence orally; if necessary, by administering the capsule contents suspended in water, via nasogastric tubing .< Invented name > is routinely administered in conjunction with other immunosuppressive agents in the initial post-operative period.
En général, le traitement peut être débuté par voie orale; si nécessaire, le contenu de la gélule peut être mélangé à de l’ eau et administré par sonde naso-gastrique. < Nom (de fantaisie) du médicament > est administré en règle générale en association avec d’ autres immunosuppresseurs en période initiale postopératoire.
The< Invented name > dose may vary depending upon the immunosuppressive regimen chosen.
La dose de < Nom (de fantaisie) du médicament > peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.
Method of administration It is recommended that the oral daily dose be administered in two divided doses (e. g. morning and evening).
Mode d’ administration Il est recommandé d’ administrer la dose orale quotidienne en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
Capsules should be taken immediately following removal from the blister.
Les gélules doivent être prises immédiatement après avoir été sorties de la plaquette thermoformée.
Capsules should generally be administered on an empty stomach or at least 1 hour before or 2 to 3 hours after a meal, to achieve maximal absorption (see section 5.2).
18 En général, les gélules doivent être prises à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir rubrique 5.2).
18 To suppress graft rejection, immunosuppression must be maintained; consequently, no limit to the duration of oral therapy can be given.
Durée du traitement L’ immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.
Dosage recommendations – Liver transplantation Prophylaxis of transplant rejection - adults Oral< Invented name > therapy should commence at 0.10 - 0.20 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Recommandations posologiques - Transplantation hépatique Prévention du rejet du greffon - Adultes Le traitement par < Nom (de fantaisie) du médicament > par voie orale débutera à 0,10-0,20 mg/ kg/ jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
Administration should commence approximately 12 hours after the completion of surgery.
Le traitement doit débuter 12 heures environ après la transplantation.
If the dose cannot be administered orally as a result of the clinical condition of the patient, intravenous therapy of 0.01 - 0.05 mg/ kg/ day should be initiated as a continuous 24-hour infusion.
Si l’ état clinique du patient ne permet pas d’ administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01-0,05 mg/ kg/ jour en perfusion continue sur 24 heures.
Prophylaxis of transplant rejection - children An initial oral dose of 0.30 mg/ kg/ day should be administered in two divided doses (e. g. morning and evening).
Prévention du rejet du greffon - Enfants Une dose orale initiale de 0,30 mg/ kg/ jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
If the clinical condition of the patient prevents oral dosing, an initial intravenous dose of 0.05 mg/ kg/ day should be administered as a continuous 24-hour infusion.
Si l’ état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,05 mg/ kg/ jour sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.
Dose adjustment during post-transplant period in adults and children< Invented name > doses are usually reduced in the post-transplant period.
Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants En général, la posologie de < Nom (de fantaisie) du médicament > est réduite pendant la période post- transplantation.
It is possible in some cases to withdraw concomitant immunosuppressive therapy, leading to< Invented name > monotherapy.
Il est possible dans certains cas d’ arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d’ utiliser ainsi < Nom (de fantaisie) du médicam ent > en monothérapie.
Rejection therapy – adults and children Increased< Invented name > doses, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
Traitement du rejet - Adultes et enfants L’ augmentation de la posologie de < Nom (de fantaisie) du médicament >, l’ administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l’ introduction de cures brèves d’ anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet.
If signs of toxicity are noted (e. g. pronounced adverse reactions - see section 4.8) the dose of< Invented name > may need to be reduced.
En cas d’ apparition de signes de toxicité (par exemple en cas d’ effets indésirables marqués - voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose de < Nom (de fantaisie) du médicament >.
For conversion to< Invented name >, treatment should begin with the initial oral dose recommended for primary immunosuppression.
En cas de substitution par < Nom (de fantaisie) du médicament >, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour l’ immunosuppression primaire.
For information on conversion from ciclosporin to< Invented name >, see below under “Dose adjustments in specific patient populations”.
Pour plus d’ informations sur la substitution de la ciclosporine par < Nom (de fantaisie) du médicament >, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients ».
Dosage recommendations - Kidney transplantation Prophylaxis of transplant rejection – adults Oral< Invented name > therapy should commence at 0.20 - 0.30 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Recommandations posologiques - Transplantation rénale Prévention du rejet du greffon - Adultes Le traitement par < Nom (de fantaisie) du médicament > par voie orale débutera à 0,20-0,30 mg/ kg/ jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
If the dose cannot be administered orally as a result of the clinical condition of the patient, intravenous therapy of 0.05 - 0.10 mg/ kg/ day should be initiated as a continuous 24-hour infusion.
Si l’ état clinique du patient ne permet pas d’ administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,05-0,10 mg/ kg/ jour en perfusion continue sur 24 heures.
Prophylaxis of transplant rejection – children An initial oral dose of 0.30 mg/ kg/ day should be administered in two divided doses (e. g. morning and evening).
Prévention du rejet du greffon - Enfants Une dose orale initiale de 0,30 mg/ kg/ jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
If the clinical condition of the patient prevents oral dosing, an initial intravenous dose of 0.075 – 0.100 mg/ kg/ day should be administered as a continuous 24-hour infusion.
Si l’ état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,075-0,100 mg/ kg/ jour sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.
It is possible in some cases to withdraw concomitant immunosuppressive therapy, leading to< Invented name > -based dual- therapy.
Il est possible dans certains cas d’ arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d’ utiliser ainsi un protocole de bithérapie basé sur < Nom (de fantaisie) du médicament >.
Post-transplant improvement in the condition of the patient may alter the pharmacokinetics of tacrolimus and may necessitate further dose adjustments.
Traitement du rejet - Adultes et enfants
Rejection therapy – adults and children Increased< Invented name > doses, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
19 L’ augmentation de la posologie de < Nom (de fantaisie) du médicament >, l’ administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l’ introduction de cures brèves d’ anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet.
19< Invented name > can be used with antibody induction (allowing for delayed start of < Invented name > therapy) or alternatively in clinically stable patients without antibody induction.
Recommandations posologiques - Transplantation cardiaque Prévention du rejet du greffon - Adultes < Nom (de fantaisie) du médicament > peut être utilisé soit en association avec un traitement d’ induction par des anticorps (permettant une administration retardée de < Nom (de fantaisie) du médicament >) soit sans traitement d’ induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables.
Following antibody induction, oral< Invented name > therapy should commence at a dose of 0.075 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Après traitement d’ induction par des anticorps, le traitement par < Nom (de fantaisie) du médicament > par voie orale débutera à la dose de 0,075 mg/ kg/ jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
Administration should commence within 5 days after the completion of surgery as soon as the patient's clinical condition is stabilised.
Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l’ état du patient est stabilisé.
If the dose cannot be administered orally as a result of the clinical condition of the patient, intravenous therapy of 0.01 to 0.02 mg/ kg/ day should be initiated as a continuous 24-hour infusion.
Si l’ état clinique du patient ne permet pas d’ administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/ kg/ jour en perfusion continue sur 24 heures.
An alternative strategy was published where oral tacrolimus was administered within 12 hours post transplantation.
Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle le tacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant la transplantation.
This approach was reserved for patients without organ dysfunction (e. g. renal dysfunction).
Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement d’ organes (par exemple, insuffisance rénale).
In that case, an initial oral tacrolimus dose of 2 to 4 mg per day was used in combination with mycophenolate mofetil and corticosteroids or in combination with sirolimus and corticosteroids.
Dans ce cas, une dose orale initiale de tacrolimus comprise entre 2 et 4 mg par jour était administrée en association avec le mycophénolate mofétil et les corticoïdes, ou en association avec le sirolimus et les corticoïdes.
Prophylaxis of transplant rejection – children< Invented name > has been used with or without antibody induction in paediatric heart transplantation.
Prévention du rejet du greffon - Enfants < Nom (de f antaisie) du médicament > a été utilisé avec et sans induction par anticorps chez l’ enfant transplanté cardiaque.
In patients without antibody induction, if< Invented name > therapy is initiated intravenously, the recommended starting dose is 0.03 - 0.05 mg/kg/day as a continuous 24-hour infusion targeted to achieve tacrolimus whole blood concentrations of 15 - 25 ng/ml.
Chez les patients n’ ayant pas reçu de traitement d’ induction par anticorps, si < Nom (de fantaisie) du médicament > est administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg/ kg/ jour en perfusion continue sur 24 heures, afin d’ atteindre des concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus comprises entre 15-25 ng/ ml.
Patients should be converted to oral therapy as soon as clinically practicable.
Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l’ état clinique du patient le permet.
The first dose of oral therapy should be 0.30 mg/ kg/ day starting 8 to 12 hours after discontinuing intravenous therapy.
La première dose du traitement oral doit être de 0,30 mg/ kg/ jour, en débutant 8 à 12 heures après l’ arrêt du traitement par voie intraveineuse.
Following antibody induction, if< Invented name > therapy is initiated orally, the recommended starting dose is 0.10 - 0.30 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Après traitement d’ induction par des anticorps, si < Nom (de fantaisie) du médicament > est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10-0,30 mg/ kg/ jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
In adult patients converted to< Invented name >, an initial oral dose of 0.15 mg/kg/day should be administered in two divided doses (e.g. morning and evening).
Chez l’ adulte, en cas de substitution par < Nom (de fantaisie) du médicament >, une dose orale initiale de 0,15 mg/ kg/ jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
In paediatric patients converted to< Invented name >, an initial oral dose of 0.20 - 0.30 mg/kg/day should be administered in two divided doses (e.g. morning and evening).
Chez l’ enfant, en cas de substitution par < Nom (de fantaisie) du médicament >, une dose orale initiale de 0,20-0,30 mg/ kg/ jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
Dosage recommendations - Rejection therapy, other allografts The dose recommendations for lung, pancreas and intestinal transplantation are based on limited prospective clinical trial data.
Recommandations posologiques - Traitement du rejet, autres allogreffes
In lung-transplanted patients< Invented name > has been used at an initial oral dose of 0.10 - 0.15 mg/kg/day, in pancreas-transplanted patients at an initial oral dose of 0.2 mg/kg/day and in intestinal transplantation at an initial oral dose of 0.3 mg/kg/day.
20 Les posologies recommandées en transplantations pulmonaire, pancréatique ou intestinale reposent sur des données limitées d’ études cliniques prospectives. < Nom (de f antaisie) du médicament > a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10-0,15 mg/ kg/ jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/ kg/ jour en transplantation pancréatique et de 0,3 mg/ kg/ jour en transplantation intestinale.
Dosage adjustments in specific patient populations Patients with liver impairment Dose reduction may be necessary in patients with severe liver impairment in order to maintain the blood trough levels within the recommended target range.
Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients Insuffisants hépatiques Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées.
Paediatric patients In general, paediatric patients require doses 1½ - 2 times higher than the adult doses to achieve similar blood levels.
Enfants En général, les doses nécessaires chez l’ enfant sont 1,5 à 2 fois plus élevées que chez l’ adulte pour obtenir des concentrations sanguines similaires.
Conversion from ciclosporin
Patients âgés Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d’ adapter la posologie chez les patients âgés.
20 Care should be taken when converting patients from ciclosporin-based to< Invented name > -based therapy (see sections 4.4 and 4.5). < Invented name > therapy should be initiated after considering ciclosporin blood concentrations and the clinical condition of the patient.
Le traitement par < Nom (de fantaisie) du médicament > doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l’ état clinique du patient.
Dosing should be delayed in the presence of elevated ciclosporin blood levels.
L’ administration de < Nom (de fantaisie) du médicament > doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine.
In practice ,< Invented name > therapy has been initiated 12 - 24 hours after discontinuation of ciclosporin.
En pratique, le traitement par < Nom (de fantaisie) du médicament > doit être instauré 12-24 heures après l’ arrêt de la ciclosporine.
Target whole blood trough concentration recommendations Dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each individual patient.
Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total La posologie doit être basée essentiellement sur l’ évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient.
As an aid to optimise dosing, several immunoassays are available for determining tacrolimus concentrations in whole blood including a semi-automated microparticle enzyme immunoassay (MEIA).
Afin d’ aider à l’ optimisation de la posologie, plusieurs techniques d’ immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique d’ immunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA).
When dosed orally, blood trough levels should be drawn approximately 12 hours post-dosing, just prior to the next dose.
En cas d’ administration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ après l’ administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante.
As< Invented name > is a medicinal product with low clearance, adjustments to the dosage regimen may take several days before changes in blood levels are apparent.
Etant donné la faible clairance de < Nom (de fantaisie) du médicament >, les modifications des concentrations sanguines peuvent n’ apparaître que plusieurs jours après en cas d’ adaptation posologique.
Blood trough levels should be monitored approximately twice weekly during the early post-transplant period and then periodically during maintenance therapy.
Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d’ entretien.
Blood trough levels of tacrolimus should also be monitored following dose adjustment, changes in the immunosuppressive regimen, or following co-administration of substances which may alter tacrolimus whole blood concentrations (see section 4.5).
Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l’ administration concomitante de substances susceptibles d’ affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique 4.5).
Clinical study analysis suggests that the majority of patients can be successfully managed if tacrolimus blood trough levels are maintained below 20 ng/ ml.
L’ analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ ml, la majorité des patients peut être traitée
Subsequently, during maintenance therapy, blood concentrations have generally been in the range of 5 - 15 ng/ ml in liver, kidney and heart transplant recipients.
Au cours du traitement d’ entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.
Hypersensitivity to tacrolimus or other macrolides.
Hypersensibilité au tacrolimus ou à d’ autres macrolides.
Hypersensitivity to any of the excipients.
Hypersensibilité à l’ un des excipients.
Herbal preparations containing St.
En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés.
John’ s Wort (Hypericum perforatum) or other herbal preparations should be avoided when taking< Invented name > due to the risk of interactions that lead to decrease in blood concentrations of tacrolimus and reduced clinical effect of tacrolimus (see section 4.5 Interactions with other medicinal products and other forms of interactions).
Certaines préparations de phytothérapie, notamment celles à base de millepertuis (Hypericum perforatum), doivent être évitées lors de la prise de < Nom (de fantaisie) du médicam ent > en raison du risque d’ interaction qui conduit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique (voir rubrique 4.5 Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interaction).
Most cases have been reversible, occurring primarily in children with
Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions.
21 tacrolimus blood trough concentrations much higher than the recommended maximum levels.
La plupart de ces cas étaient réversibles, survenant principalement chez des enfants présentant des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les taux maximum recommandés.
Other factors observed to increase the risk of these clinical conditions included pre-existing heart disease, corticosteroid usage, hypertension, renal or hepatic dysfunction, infections, fluid overload, and oedema.
Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d’ apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l’ utilisation de corticoïdes, l’ hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œ dèmes.
Accordingly, high-risk patients, particularly young children and those receiving substantial immunosuppression should be monitored, using such procedures as echocardiography or ECG pre- and post-transplant (e. g. initially at three months and then at 9-12 months).
Par conséquent, les patients à haut risque, notamment les jeunes enfants et les patients recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que l’ échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à 3 mois, puis à 9-12 mois).
If abnormalities develop, dose reduction of< Invented name > therapy, or change of treatment to another immunosuppressive agent should be considered.
En cas d’ anomalies, une diminution de la posologie de < Nom (de fantaisie) du médicament > ou un changement du traitement immunosuppresseur doit être envisagé.
Patients treated with< Invented name > have been reported to develop EBV-associated lymphoproliferative disorders.
Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’ EBV ont été rapportés chez des patients traités par < Nom (de fantaisie) du médicament >.
Patients switched to< Invented name > therapy should not receive anti- lymphocyte treatment concomitantly.
En cas de substitution par < Nom (de fantaisie) du médicament >, les patients ne doivent pas recevoir un traitement antilymphocytaire concomitant.
Very young (< 2 years), EBV-VCA-negative children have been reported to have an increased risk of developing lymphoproliferative disorders.
Il a été rapporté que les très jeunes enfants (< 2 ans) EBV-VCA-séronégatifs ont un risque accru de développer un syndrome lymphoprolifératif.
Therefore, in this patient group, EBV-VCA serology should be ascertained before starting treatment with< Invented name >.
Une sérologie EBV-VCA doit donc être vérifiée chez ces patients avant d’ instaurer le traitement par < Nom (de fantaisie) du médicament >.