qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In case of any difficulty in isolating the individual muscles, injections should be made under electromyographic assistance.
En cas de difficulté pour isoler ces muscles, les injections doivent être faites avec un guidage électromyographique.
In initial controlled clinical trials to establish safety and efficacy for cervical dystonia, doses of reconstituted BOTOX ranged from 140 to 280 U.
Dans les premiers essais cliniques contrôlés visant à prouver l'innocuité et l'efficacité du produit pour le traitement du torticolis spasmodique, les doses de BOTOX allaient de 140 à 280 U.
In more recent studies, the doses have ranged from 95 to 360 U (with an approximate mean of 240 U).
Dans des études plus récentes, les doses allaient de 95 à 360 U (avec une moyenne de 240 U environ).
As with any drug
Comme pour tout traitement médicamenteux, l'administration initiale chez un patient jamais traité doit commencer à la dose minimale efficace.
CPMP/ 4260/ 03 treatment, initial dosing in a naïve patient should U should be given at any one site.
On ne doit pas injecter plus de 50 U dans un même site.
No more than 100
Pour le sterno-cléido-mastoïdien, la dose maximum est de 100 U.
minimise the incidence of dysphagia, the sternomastoid should not be injected bilaterally.
Afin de minimiser le risque de dysphagie, le sterno-cléido-mastoïdien ne doit pas être injecté de façon bilatérale.
No more than 200 U total should be injected for the first course of therapy, with adjustments made in subsequent courses dependent on the initial response.
On ne doit pas injecter plus de 200 U au total lors de la première séance de traitement, des ajustements étant faits lors des séances suivantes en fonction de la réponse initiale.
A total dose of 300 U at any one sitting should not be exceeded.
Pour les séances ultérieures, la dose totale ne doit pas dépasser 300 U.
The optimal number of injection sites is dependent upon the size of the muscle.
Le nombre optimum de sites d'injection dépend de la taille du muscle.
Clinical improvement generally occurs within the first two weeks after injection.
L'amélioration clinique s'observe généralement au cours des deux semaines suivant l'injection.
The maximum clinical benefit generally occurs approximately six weeks' post-injection.
Le bénéfice clinique maximum apparaît généralement vers la sixième semaine après l'injection.
Treatment intervals of less than 10 weeks are not recommended.
Il est déconseillé d'effectuer des séances de traitement à moins de 10 semaines d'intervalle.
The duration of beneficial effect reported in clinical trials showed substantial variation (from 2 to 33 weeks) with a typical duration of approximately 12 weeks.
La durée de l'effet bénéfique rapportée dans les essais cliniques était très inégale (de 2 à 33 semaines), avec une durée moyenne de 12 semaines environ selon les symptômes et la réponse de chaque patient.
Paediatric cerebral palsy Reconstituted BOTOX is injected using a sterile 23-26 gauge / 0.60 – 0.45 mm needle.
Infirmité motrice cérébrale de l'enfant BOTOX est injecté avec une aiguille de 23-26 gauges (0,60-0,45 mm), stérile.
It is administered into each of two sites in the medial and lateral heads of the affected gastrocnemius muscle.
Il est administré dans chacun des deux sites dans les chefs latéral (externe) et médian (interne) du muscle gastrocnémius affecté.
In hemiplegia, the initial recommended total dose is 4 U/ kg body weight in the affected limb.
Dans l'hémiplégie, la dose initiale recommandée est de 4 U/ kg dans le membre concerné.
In diplegia, the initial recommended total dose is 6 U/ kg body weight divided between the affected limbs.
Dans la diplégie, la dose initiale recommandée est de 6 U/ kg au total à répartir entre les membres affectés.
The total dose should not exceed 200 U.
La dose totale ne doit pas dépasser 200 unités.
Repeat doses should be administered when the clinical effect of a previous injection diminishes but not more frequently than every three months.
Une nouvelle injection peut être faite lorsque l'effet de l'injection précédente commence à diminuer, mais il est nécessaire de respecter un intervalle de trois mois entre les scéances.
It may be possible to adapt the dosage regimen to obtain an interval of at least six months between treatment sessions.
Il peut être possible d'adapter la posologie de manière à pouvoir espacer les séances de traitement d’ au moins six mois.
Focal upper limb spasticity associated with stroke Reconstituted BOTOX is injected using a sterile 25, 27 or 30 gauge needle for superficial muscles, and a longer needle for deeper musculature.
Spasticité focale des membres supérieurs associée à un AVC BOTOX, après reconstitution, est injecté avec une aiguille stérile de 25, 27 ou 30 gauges pour les muscles superficiels et une aiguille plus longue pour la musculature plus profonde.
Localisation of the involved muscles with electromyographic guidance or nerve stimulation techniques may be useful.
Pour isoler les muscles concernés, le recours à un guidage électromyographique ou à des techniques de stimulation nerveuse peut être utile.
Multiple injection sites may allow BOTOX to have more uniform contact with the innervation areas of the muscle and are especially useful in larger muscles.
Le choix de sites d’ injection multiples permet à BOTOX d’ avoir un contact plus uniforme avec les zones d’ innervation du muscle dystonique et s’ avère particulièrement utile dans les gros muscles.
The exact dosage and number of injection sites should be tailored to the individual based on the size, number and location of muscles involved, the severity of spasticity, presence of local muscle weakness, and the patient response to previous treatment.
La posologie exacte et le nombre de sites d’ injection doivent être adaptés à chaque individu d’ après la grosseur, le nombre et l’ emplacement des muscles impliqués, la sévérité de la spasticité, la présence d’ une faiblesse musculaire locale et la réponse du patient au traitement précédent.
In controlled clinical trials the following doses were administered:
Lors des essais cliniques contrôlés, les doses suivantes ont été administrées:
Total Dosage;
Dose totale;
Muscle Flexor digitorum profundus Flexor digitorum sublimis Flexor carpi radialis Flexor carpi ulnaris Adductor Pollicis Flexor Pollicis Longus
Muscle Flexor digitorum profundus Flexor digitorum sublimis Flexor carpi radialis Flexor carpi ulnaris Adductor Pollicis Flexor Pollicis Longus
Number of Sites 15 - 50 U; 1-2 sites 15 - 50 U; 1-2 sites 15 - 60 U; 1-2 sites 10 - 50 U; 1-2 sites 20 U; 1-2 sites 20 U; 1-2 sites
Nombre de sites 15 à 50 U; 1 à 2 sites 15 à 50 U; 1 à 2 sites 15 à 60 U; 1 à 2 sites 10 à 50 U; 1 à 2 sites 20 U; 1 à 2 sites 20 U; 1 à 2 sites
In controlled clinical trials patients were followed for 12 weeks after single treatment.
Dans les essais cliniques contrôlés et ouverts non contrôlés, des doses comprises entre 200 et 240 U réparties entre les différents muscles sélectionnés ont été administrées à chaque séance de traitement Dans les études cliniques contrôlées, les patients ont été suivis pendant 12 semaines après un seul traitement.
Improvement in muscle tone occurred within two weeks with the peak effect generally seen within four to six weeks.
L’ amélioration clinique du tonus musculaire s’ observe généralement au cours des deux semaines qui suivent le traitement, avec un effet maximum généralement observé après quatre à six semaines.
In an open, non-controlled continuation study, most of the patients were re-injected after an interval of 12 to 16 weeks, when the effect on muscle tone had diminished.
Lors de la continuation d’ une étude ouverte non contrôlées, la plupart des patients ont reçu une nouvelle injection après un intervalle de 12 à 16 semaines, lorsque l’ effet sur le muscle contracté avait diminué.
These patients received up to four injections with a maximal cumulative dose of 960 Units over 54 weeks.
Ces patients ont reçu jusqu’ à quatre injections avec un maximum de doses cumulées de 960 Unités sur une période de 54 semaines.
If it is deemed appropriate by the treating physician, repeat doses may be administered, when the effect of a previous injection has diminished.
Si le médecin traitant le juge nécessaire, des doses répétées peuvent être administrées lorsque l’ effet de l’ injection précédente a diminué.
Re-injections should not occur before 12 weeks.
La nouvelle injection ne doit pas être faite avant 12 semaines.
The lowest effective dose should be used.
Au moment de la nouvelle injection, l’ intensité et le type de spasticité musculaire peuvent conduire à des modifications de la dose de BOTOX administrée et du choix des muscles devant être injectés. La plus petite dose efficace doit être utilisée.
Reconstituted BOTOX (100 U/ 4.0 mL) is injected using a 30 gauge needle.
Hyperhidrose axillaire primaire BOTOX, après reconstitution (100U/ 4.0 mL), est injecté avec une aiguille de 30 gauges.
50 U of BOTOX is injected intradermally, evenly distributed in multiple sites approximately 1-2 cm apart within the hyperhidrotic area of each axilla.
50 U de BOTOX sont injectées de manière intradermique, réparties équitablement sur plusieurs sites distants de 1 – 2 cm, situés au niveau de la zone hyperhidrotique de chaque aisselle.
Minor´s iodine-starch test.
La zone d’ hyperhidrose peut être déterminée en utilisant des méthodes standardisées, comme la méthode de Minor (test à l’ iode-amidon).
Doses other than 50U per axilla have not been studied and therefore cannot be recommended.
Des doses différentes de 50U par aisselle n’ ont pas été étudiées et ne peuvent donc pas être recommandées.
Clinical improvement generally occurs within the first week after injection.
L'amélioration clinique s'observe généralement au cours de la première semaine suivant l'injection.
Repeat injection of BOTOX can be administered when the clinical effect of a previous injection diminishes and the treating physician deems it necessary.
Il est possible de recourir à une nouvelle injection de BOTOX en cas de diminution des effets thérapeutiques de l’ injection précédente, et sur avis du médecin traitant.
Injections should not be repeated more frequently than every 16 weeks.
L’ intervalle entre deux injections ne doit pas être inférieur à 16 semaines.
(See section 5.1)
(voir section 5.1)
In the event of treatment failure or diminished effect following repeat injections alternative treatment methods should be employed.
Toutes les indications En cas d'échec au traitement après une première séance, c'est-à-dire en l'absence, un mois après la séance, d'amélioration fonctionnelle significative par rapport au bilan initial, il y a lieu:
- in individuals with a known hypersensitivity to Clostridium botulinum type A neurotoxin
- de vérifier cliniquement (au mieux par un examen électromyographique en milieu spécialisé) l' action
complex (900 kD) or to any of the excipients
de la toxine sur le(s) muscle(s) injecté(s);
- in the presence of myasthenia gravis or Eaton Lambert Syndrome.
- d'analyser les causes de l'échec, qui peuvent être diverses: mauvaise sélection des muscles injectés,
4.4 Special warnings and special precautions for use
dose insuffisante, technique d'injection inadaptée, apparition d'une contracture fixée, muscles antagonistes trop faibles; formation d’ anticorps neutralisant la toxine.
The recommended dosages and frequencies of administration of BOTOX should not be exceeded.
- de réévaluer la pertinence du traitement par la toxine botulique A;
Epinephrine (adrenaline) and other anti-anaphylactic measures should therefore be available.
- en l'absence d'effets indésirables lors de la première injection, pratiquer une deuxième injection
There have been rare spontaneous reports of death, sometimes associated with dysphagia, pneumonia and/ or other significant debility, after treatment with botulinum toxin type A.
1) ajuster la dose, en tenant compte de l'échec précédent; 2) utiliser un guidage electromyographique; 3) respecter l'intervalle de trois mois entre la première et la deuxième injection.
Patients or caregivers should be advised to seek immediate medical care if swallowing, speech or respiratory disorders arise.
En cas d’ échec du traitement ou d’ une diminution des effets, d'autres méthodes thérapeutiques devront être mises en œ uvre.
Clinical fluctuations during the repeated use of BOTOX (as with all botulinum toxins) may be a result of different vial reconstitution procedures, injection intervals, muscles injected and slightly differing potency values given by the biological test method used.
4.3 Contre-indications
CPMP/ 4260/ 03
 EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 4260/ 03 BOTOX est contre-indiqué,
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 EMEA 2003
- en cas d'hypersensibilité à la neurotoxine de constituants;
Too frequent or excessive dosing can result in antibody formation, which may lead to resistance to treatment.
Clostridium botulinum de type A ou à l'un des
As with any treatment with the potential to allow previously-sedentary patients to resume activities, the sedentary patient should be cautioned to resume activity gradually.
- en cas de myasthénie grave ou de syndrome de Lambert-Eaton.
Caution should be used when BOTOX is used in the presence of inflammation at the proposed injection site(s) or when excessive weakness or atrophy is present in the target muscle.
L'anatomie, et toute altération de celle -ci due à une intervention chirurgicale précédente, doivent être étudiées avec pertinence avant d'administrer BOTOX.
Caution should also be exercised when BOTOX is used for treatment of patients with amyotrophic lateral sclerosis or disorders that produce peripheral neuromuscular dysfunction.
La posologie recommandée et la fréquence d'administration de BOTOX ne doivent pas être dépassées.
When medicinal products derived from human blood or plasma are administered, the possibility of transmitting infectious agents cannot be totally excluded.
Une réaction anaphylactique peut survenir très rarement après injection de toxine botulique.
To reduce the risk of transmission of infective agents, stringent controls are applied to the selection of blood donors and donations.
On disposera donc d’ épinéphrine (adrénaline) ou de tout autre moyen utilisable en cas de choc anaphylactique.
In addition, virus inactivation procedures are included in the production process.
Se référer au chapitre 4.8c, pour plus d’ information.
Blepharospasm Reduced blinking following botulinum toxin injection into the orbicularis muscle can lead to corneal pathology.
Quelques rares cas de décès ont été rapportés, parfois associés à une dysphagie, une pneumonie et/ ou une autre pathologie grave, après un traitement par la toxine botulique A.
This may require protective drops, ointment, therapeutic soft contact lenses, or closure of the eye by patching or other means.
Les patients ou les soignants doivent être avisés de consulter immédiatement un médecin s'il survenait des troubles de la déglutition, de l'élocution ou de la respiration.
This can be minimised by applying gentle pressure at the injection site immediately after injection.
Des différences cliniques au cours d’ injections répétées de BOTOX (comme lors de l’ utilisation d’ autres toxines botuliques) peuvent résulter de différences de procédé dans la reconstitution des flacons, des intervalles d’ injection, des muscles injectés et à de légères différences de potentiel obtenues par la méthode de contrôle utilisée.
Because of the anticholinergic activity of botulinum toxin, caution should be exercised when treating patients at risk for angle closure glaucoma.
L'administration de doses trop rapprochées, ou trop élevées, peut se traduire par la formation d'anticorps, ce qui risque de conduire à une résistance au traitement.
Cervical dystonia Patients with cervical dystonia should be informed of the possibility of experiencing dysphagia which may be very mild, but could be severe.
Comme avec tout traitement permettant aux patients longtemps sédentaires de reprendre des activités, il est nécessaire de conseiller à ces patients une reprise d'activité progressive.
In rare cases dysphagia followed by aspiration pneumonia and death has been reported.
La prudence s'impose lorsque BOTOX est utilisé en présence d'une inflammation au(x) site(s) d'injection proposé(s) ou lorsque le muscle ciblé présente une atrophie ou une faiblesse excessive.
Dysphagia may persist for two to three weeks after injection, but has been reported to last up to five months post-injection.
La prudence s'impose également lorsque BOTOX est utilisé pour le traitement de patients atteints de sclérose latérale amyotrophique ou de troubles entraînant une dysfonction neuromusculaire périphérique.
Limiting the dose injected into the sternocleidomastoid muscle to less than 100 U may decrease the occurrence of dysphagia.
Quand un médicament dérivé du sang humain ou du plasma est administré, la possibilité de transmission d’ agents infectieux ne peut-être exclue totalement.
Patients with smaller neck muscle mass, or patients who receive bilateral injections into the sternocleidomastoid muscle, have been reported to be at greater risk of dysphagia.
Pour diminuer le risque de transmission des agents infectieux, des contrôles sévères sont effectuées lors de la sélection des donneurs et des dons recueillis.
Dysphagia is attributable to the spread of the toxin to the oesophageal musculature.
De plus, des procédures d’ inactivation des virus sont incluses dans la méthode de fabrication.
Focal spasticity associated with paediatric cerebral palsy and spasticity of the hand and wrist in adult post-stroke patients BOTOX is a treatment of focal spasticity that has only been studied in association with usual standard of care regimens, and is not intended as a replacement for these treatment modalities.
Blépharospasme La diminution du clignement due à l'injection de la toxine botulique dans le muscle orbiculaire de l’ oeil peut conduire à une pathologie cornéenne.
BOTOX is not likely to be effective in improving range of motion at a joint affected by a fixed contracture.
On mettra en œ uvre des tests de sensibilité cornéenne des yeux précédemment opérés.
Primary hyperhidrosis of the axillae Medical history and physical examination, along with specific additional investigations as required, should be performed to exclude potential causes of secondary hyperhidrosis (e. g. hyperthyroidism, phaeochromocytoma).
Traiter sérieusement toute érosion épithéliale qui apparaîtrait.
This will avoid symptomatic treatment of hyperhidrosis without the diagnosis and/ or treatment of underlying disease.
Ces traitements peuvent nécessiter l'emploi d'un collyre protecteur, d'une pommade, de lentilles souples thérapeutiques ou la fermeture de l 'œ il par un bandeau ou autre moyen.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Des ecchymoses se produisent facilement dans les tissus mous de la paupière.
CPMP/ 4260/ 03
Cet effet peut être minimisé en appliquant une pression légère au point d'injection, immédiatement après l'injection.  EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 4260/ 03
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Theoretically, the effect of botulinum toxin may be potentiated by aminoglycoside antibiotics or spectinomycin, or other medicinal products that interfere with neuromuscular transmission (e. g. tubocurarine-type muscle relaxants).
En raison de l'activité anticholinergique de la toxine botulique, la prudence s'impose chez les patients présentant un risque de glaucome par fermeture de l'angle.
No specific tests have been carried out to establish the possibility of clinical interaction with other medicinal products.
Suite à la dysphagie, il existe un risque de régurgitation, et de dyspnée qui peut occasionnellement nécessiter une alimentation par sonde.
No interactions of clinical significance have been reported.
De rares cas de dysphagie entraînant une pneumonie de déglutition et la mort ont été décrits.
4.6 Pregnancy and lactation
La dysphagie est imputable à la diffusion de la toxine dans les muscles de l 'œ sophage.
Pregnancy There are no adequate data from the use of botulinum toxin type A in pregnant women.
Spasticité focale associée à une infirmité motrice cérébrale de l’ enfant et spasticité de la main et du poignet chez l’ adulte après un AVC BOTOX est un traitement de la spasticité locale qui n'a été étudié qu'en association avec des traitements standard, et ne vise pas à les remplacer.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see Section 5.3).
Il est peu probable que BOTOX puisse améliorer la mobilité d'une articulation touchée par une contracture fixée.
BOTOX should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Ceci évitera un traitement symptomatique de l’ hyperhidrose sans diagnostic et/ ou traitement d’ une affection sous-jacente.
The use of BOTOX during lactation cannot be recommended.
4.5 Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interaction
4.7 Effects on the ability to drive and use machines
Théoriquement, l'effet de la toxine botulique peut être potentialisé par des antibiotiques du groupe des aminosides ou la spectinomycine, ou d'autres médicaments bloquant la transmission neuromusculaire (p. ex. les myorelaxants du type tubocurarine).
The effects of BOTOX on the ability to drive or to use machines can only be assessed after treatment.
Aucun test spécifique n'a été effectué pour vérifier la possibilité d'interactions clinique avec d'autres médicaments.
a) General Based on controlled clinical trial data patients would be expected to experience an adverse reaction after treatment with BOTOX at the rates of 35% for blepharospasm, 28% for cervical dystonia, 17% for paediatric cerebral palsy and 11% for primary hyperhidrosis of the axillae.
Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir Chapitre 5.3).
16% of participants in clinical trials treated with BOTOX® for focal spasticity of the upper limb associated with stroke experienced an adverse reaction
BOTOX ne doit pas être administré aux femmes enceintes, sauf en cas d’ absolue nécessité.
In general, adverse reactions occur within the first few days following injection and are transient.
Dans ces conditions, l'utilisation de BOTOX pendant l'allaitement est déconseillée.
Local muscle weakness represents the expected pharmacological action of botulinum toxin in muscle tissue.
4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Fever and flu syndrome have also been reported after injections of botulinum toxin.
Les effets de BOTOX sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ne peuvent être évalués qu'après traitement.
CPMP/ 4260/ 03 b) Adverse reactions - frequency by indication
 EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 4260/ 03 4.8 Effets indésirables
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 EMEA 2003
a) Généraux
For each indication the frequency of adverse reactions arising from clinical experience is given.
Comme pour toute injection, on peut observer une douleur localisée, une sensibilité anormale et/ ou un hématome au point d'injection.
The frequency is defined as follows:
On a également signalé de la fièvre et des symptômes gripaux après injection de toxine botulique.
Very Common (> 1/ 10); Common (> 1/ 100 ,< 1/10); Uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100); Rare (> 1/10,000, < 1/ 1,000); Very Rare (< 1/10 ,000).
La fréquence est définie comme suit: Très Fréquent (> 1/ 10); Fréquent (> 1/ 100, < 1/10); Peu Fréquent (> 1/ 1000, < 1/100) ;Rare (> 1/ 10.000, < 1/ 1000); Très rare (< 1/ 10.000).
Blepharospasm/ hemifacial spasm
Blépharospasme/ hémispasme facial Très fréquent:
Very common:
Ptôsis.
irritation, photophobia, lacrimation.
Kératite ponctuée superficielle, lagophthalmie, sécheresse oculaire, irritation, photophobie, larmoiements.
Keratitis, ectropion, diplopia, dizziness, diffuse skin rash/ dermatitis, entropion, facial weakness, facial droop, tiredness, visual disturbance, blurring of vision.
Kératite, ectropion, diplopie, vertiges, érythème diffus/ dermatite, entropion, faiblesse des muscles faciaux, affaissement facial, fatigue, troubles visuels, vision trouble.
Eyelid swelling.
Oedème palpébral.
Angle closure glaucoma, corneal ulceration.
Glaucome par fermeture de l'angle, ulcère de la cornée.
Very common:
Torticolis spasmodique Très fréquent:
Dizziness, hypertonia, numbness, general weakness, drowsiness, flu syndrome, malaise, oral dryness, nausea, headache, stiffness, soreness, rhinitis, upper respiratory infection.
Vertiges, hypertonie, engourdissement, faiblesse musculaire générale, somnolence, syndrome grippal, sensation d’ indisposition généralisée, sécheresse buccale, nausées, céphalées, raideurs,, douleurs, rhinite, infection du système respiratoire supérieur.
Dyspnoea, diplopia, fever, ptosis, voice alteration.
Dyspnée, diplopie, fièvre, ptôsis, altération de la voix.
Paediatric cerebral palsy
Infirmité motrice cérébrale de l'enfant Très fréquent:
Viral infection, ear infection.
Infection virale, infection auriculaire.
Myalgia, muscle weakness, urinary incontinence,
Myalgies, faiblesse musculaire, incontinence urinaire, somnolence, démarche anormale, malaise, éruption cutanée, fourmillements.
somnolence, gait abnormality, malaise, rash, tingling.
Spasticité focale Fréquents:
Focal upper limb spasticity associated with stroke
des membres supérieurs associée à un AVC Ecchymose/ purpura/ hémorragie au site d’ injection, douleur du bras, faiblesse musculaire, hypertonie, brûlure au site d’ injection.
ecchymosis/ purpura/ injection site hemorrhage, arm pain, muscle weakness, hypertonia, injection site burning
Hyperesthésie, arthralgie, asthénie, douleur, bursite, dermatite, céphalées, hypersensibilité au site d’ injection, malaise, nausées, paresthésie, hypotension orthostatique, prurit, éruption cutanée, incoordination, amnésie, paresthésie
Uncommon:
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hypesthesia, arthralgia, asthenia, pain, bursitis, dermatitis, headache, injection site hypersensitivity, malaise, nausea, paresthesia, postural hypotension, pruritus, rash, in coordination, amnesia, circumoral paresthesia, depression, insomnia, peripheral oedema, vertigo (some of the uncommon events may be disease related)
péribuccale, dépression, insomnie, œ dème périphérique, vertige (certains des effets peu fréquents peuvent être liés à la pathologie).
Primary hyperhidrosis of the axillae
Hyperhidrose axillaire primaire Fréquents:
Non-axillary sweating, injection site reactions, pain, vasodilation (hot flushes)
Sudation non-axillaire, réactions au niveau des sites d’ injection, douleurs, vasodilatation (rougeurs)
Weakness of the arms, pruritus, myalgia, joint disorder, arm pain
Faiblesse des bras, prurit, myalgie, perturbation des articulation, douleurs dans les bras
c) Additional information Dysphagia ranges in severity from mild to severe, with potential for aspiration, which occasionally may require medical intervention.
c) Autres informations La dysphagie peut être légère à sévère, avec un risque de régurgitation qui peut parfois nécessiter une intervention médicale.
See Section 4.4, Special Warnings and Special Precautions for Use.
Voir Chapitre 4.4, Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi.
There have been rare spontaneous reports of death, sometimes associated with dysphagia, pneumonia, and/ or other significant debility, after treatment with botulinum toxin type A.
On a décrit de rares cas de décès, parfois associés à une dysphagie, une pneumonie et/ ou d'autres pathologies graves après un traitement par la toxine botulique de type A.
The following have been reported rarely since the medicinal product has been marketed; skin rash (including erythema multiforme, urticaria and psoriasiform eruption), pruritus, and allergic reaction.
Les effets indésirables rares suivants ont été décrits depuis la mise sur le marché du produit: éruptions cutanées (notamment érythème polymorphe, urticaire et éruption psoriasiforme), prurit et réaction allergique.
There have also been rare reports of adverse events involving the cardiovascular system, including arrhythmia and myocardial infarction, some with fatal outcomes.
On a également décrit de rares cas d’ effets indésirables au niveau cardiovasculaire, dont des arythmies et des infarctus du myocarde, parfois avec issue fatale.
Some of these patients had risk factors including cardiovascular disease.
Certains patients présentaient des facteurs à risques, dont des antécédents de maladie cardiovasculaire.
Rare reports of an anaphylactic reactions associated with BOTOX use in conjunction with other agents known to cause similar reactions have been received..
Quelques rares cas de réactions anaphylactique après injection de BOTOX en association avec d’ autres produits (connus pour provoquer de telles réactions) ont été rapportés.
A case of peripheral neuropathy has been reported in a large adult male after receiving four sets of BOTOX injections, totalling 1800 U (for neck and back spasm, and severe pain) over an 11 week period.
Un cas de neuropathie périphérique a été rapporté chez un homme adulte de forte corpulence, après quatre séries d'injections de BOTOX, représentant au total 1800 U (pour spasmes du cou et du dos et douleurs intenses) sur une période de 11 semaines.
Angle closure glaucoma has been reported very rarely following botulinum toxin treatment for blepharospasm.
De très rares cas de glaucome par fermeture de l'angle ont été décrits après un traitement par toxine botulique pour un blépharospasme.
A female patient developed brachial plexopathy two days after injection of 120 units of BOTOX for the treatment of cervical dystonia, with recovery after five months.
Une patiente a développé une plexopathie brachiale deux jours après l'injection de 120 unités de BOTOX pour le traitement d'un torticolis spasmodique, avec regression complète au bout de 5 mois.
In the management of primary axillary hyperhidrosis, increase in non axillary sweating was reported in 4.5% of patients within 1 month after injection and showed no pattern with respect to anatomical sites affected.
Dans la prise en charge de l’ hyperhidrose axillaire primaire, une augmentation de la sudation non axillaire a été constatée dans 4,5% des cas dans le mois suivant l’ injection, et ne présentait aucun modèle défini par rapport aux sites anatomiques affectés.
Resolution was seen in approximately 30% of the patients within four months.
On a constaté une résolution de ce trouble chez approximativement 30% des patients dans les quatre mois.
Weakness of the arm has been also reported uncommonly (0.7%) and was mild, transient, did not require treatment and recovered without sequelae.
La faiblesse au niveau des bras n’ a été constatée que rarement (0,7%), elle était de nature relativement bénigne, transitoire; elle ne nécessitait aucun traitement et disparaissait sans aucune séquelle.
This adverse event may be related to treatment, injection technique, or both.
Il est possible que cet effet indésirable soit directement lié au traitement, à la technique d’ injection, ou à ces deux facteurs conjoints.
In the uncommon event of muscle weakness being reported a neurological examination may be considered.
Si cet effet rare est observé, un examen neurologique peut être envisagé.
In addition, a re-evaluation of injection technique prior to subsequent injection is advisable to ensure intradermal placement of injections.
De plus, une ré- évaluation de la technique d’ injection avant tout autre administration est conseillée afin de confirmer le site d’ injection.
There have not been any reported instances of systemic toxicity resulting from accidental injection of BOTOX.
Il n'a été enregistré aucun cas de toxicité systémique résultant d'une injection accidentelle de BOTOX.
Ingestion of BOTOX is unknown.
Des cas d’ ingestion de BOTOX n’ ont jamais été rapportés.
Signs of overdose are not apparent immediately post- injection.
Les signes de surdosage ne s'observent pas immédiatement après l'injection.
Should accidental injection or ingestion occur, the patient should be medically supervised for several days for signs and symptoms of systemic weakness or muscle paralysis.
 EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 4260/ 03 sous observation médicale pendant plusieurs jours, systémique ou de paralysie.
Patients presenting with the symptoms of botulinum toxin type A poisoning (generalised weakness, ptosis, diplopia, swallowing and speech disorders, or paresis of the respiratory muscles) should be considered for admission to hospital.
Si un patient présente des symptômes d'intoxication par la toxine botulique A (faiblesse musculaire générale, ptôsis, diplopie, dysphagie et dysphonie ou paralysie des muscles respiratoires), il convient d'envisager son hospitalisation.
With increasing dosage, generalised and profound muscular paralysis occurs.
A plus forte dose, il se produit une paralysie musculaire généralisée et profonde.
When the musculature of the oropharynx and oesophagus are affected, aspiration pneumonia may ensue.
Lorsque les muscles de l'oropharynx et de l 'œ sophage sont touchés, il peut s'ensuivre une pneumonie de déglutition.
If the respiratory muscles become paralysed, intubation and assisted respiration will be required until recovery takes place.
Si les muscles respiratoires sont paralysés, une intubation et une ventilation mécanique seront nécessaires jusqu'au rétablissement du patient.
Muscle relaxant, peripherally acting agent ATC code:
Groupe pharmacothérapeutique: myorelaxant, agent à action périphérique Code ATC:
M03A X01
M03A X01.
Other Dermatological Preparation ATC codeD11AX
D11AX
Clostridium botulinum type A neurotoxin complex blocks peripheral acetylcholine release at presynaptic cholinergic nerve terminals by cleaving SNAP-25, a protein integral to the successful docking and release of acetylcholine from vesicles situated within the nerve endings.
La toxine botulique A (neurotoxine de Clostridium botulinum) bloque la libération d'acétylcholine au niveau des terminaisons cholinergiques présynaptiques en clivant la protéine SNAP-25, protéine nécessaire à la fixation et à la libération de l'acétylcholine par les vésicules situées dans les terminaisons nerveuses.
After injection, there is an initial rapid high-affinity binding of toxin to specific cell surface receptors.
Après injection, il se produit une liaison rapide et extrêmement forte de la toxine à des récepteurs cellulaires de surface spécifiques.
This is followed by transfer of the toxin across the plasma membrane by receptor-mediated endocytosis.
Cette étape est suivie d'un passage de la toxine à travers la membrane plasmatique par endocytose médiée par récepteurs.
Finally, the toxin is released into the cytosol.
Enfin, la toxine est libérée dans le cytoplasme.
This latter process is accompanied by progressive inhibition of acetylcholine release, clinical signs are manifest within 2-3 days, with peak effect seen within 5-6 weeks of injection.
Cette dernière étape s'accompagne d'une inhibition progressive de la libération d'acétylcholine, les signes cliniques sont visibles au bout de 2-3 jours, le pic d'effet étant observé 5 à 6 semaines après l'injection.
Recovery after intramuscular injection takes place normally within 12 weeks of injection as nerve terminals sprout and reconnect with the endplates.
Après injection intramusculaire, le rétablissement de la conduction nerveuse se produit normalement en l'espace de 12 semaines après l'injection, lorsque les terminaisons nerveuses rétablissent leurs connexions avec les plaques basales.
After intradermal injection, where the target is the eccrine sweat glands the effect lasted an average of 7.5 months after the first injection in patients treated with 50 U per axilla.
Après injection intradermique, où l’ on vise les glandes sudoripares eccrines, l’ effet dure en moyenne sept mois et demi après la première injection, chez les patients traités avec 50 U par aisselle.
However, in 27.5% of patients the duration of effect was1 year or greater.
Cependant, chez 27,5% des patients, les effets durent un an, voire plus.
Recovery of sympathetic nerve endings that innervate sweat glands after intradermal injection with BOTOX has not been studied.
Le rétablissement des terminaisons du nerf sympathique qui innervent les glandes sudoripares n’ a pas été étudié après injection intradermique de BOTOX.
The neurotoxin complex in BOTOX is derived from a new Master Cell Bank.
La neurotoxine de Clostridium botulinum de BOTOX est dérivée d’ une nouvelle banque de cellule mère.
Clinical studies in adults of this new preparation of BOTOX have demonstrated its similar efficacy across the dosage range to the previously available BOTOX preparation.
Des études cliniques chez l’ adulte pour cette nouvelle préparation de BOTOX ont démontré pour l’ échelle des doses utilisées une efficacité similaire à celle des anciennes préparations de BOTOX.
No clinical studies in children have been conducted with the new preparation.
Aucune étude clinique n’ a été effectuée sur des enfants pour cette nouvelle préparation.
Primary hyperhidrosis of the axillae A double-blind, multi-center clinical study was conducted in patients presenting with persistent bilateral primary axillary hyperhidrosis defined as baseline gravimetric measurement of at least 50mg spontaneous sweat production in each axilla over 5 minutes at room temperature, at rest.
Hyperhidrose axillaire primaire Un essai clinique multicentrique a été réalisé en double aveugle chez des patients présentant une hyperhidrose axillaire primaire bilatérale persistante (définie par une mesure gravimétrique à l’ inclusion démontrant une quantité de production de sueur dans chaque aisselle d’ au moins 50mg sur une période de 5 minutes à température ambiante et au repos).
Three hundred and twenty patients were randomized to receive either 50 Units of BOTOX (N=242) or placebo (N=78).
Les répondeurs étaient définis
Treatment responders were defined as subjects showing at least a 50% reduction from baseline in axillary sweating.
comme les patients montrant une réduction de production de sueur axillaire d’ au moins 50% par rapport à l’ inclusion.
At the primary endpoint, week 4 post-injection, the response rate in the BOTOX group was 93.8% compared with 35.9% in the placebo group (p < 0.001).
Le taux de réponse, quatre semaines après l’ injection (critère principal) était de 93.8% dans le groupe BOTOX et seulement de 35.9% dans le groupe placebo (p < 0.001).
The incidence of responders among BOTOX treated patients continued to be significantly higher (p < 0.001) than placebo treated patients at all post-treatment time points for up to 16 weeks.
Le nombre de répondeurs dans le groupe BOTOX a continué d’ être significativement plus élevé (p < 0.001) que dans le groupe placebo à tous les points de mesure jusqu’ à 16 semaines suivant l’ injection.
A follow up open-label study enrolled 207 eligible patients who received up to 3 BOTOX treatments.
Une étude en ouvert a ensuite été réalisée incluant 207 patients éligibles ayant reçu jusqu’ à 3 administrations de BOTOX.
Overall, 174 patients completed the full 16-month duration of the 2 studies combined (4 month double-blind and 12 month open-label continuation).
Au total, 174 patients ont complété la période de 16 mois qui représente la combinaison des 2 études (4 mois en double aveugle et le suivi de 12 mois en ouvert).
Incidence of clinical response at week 16 following the first (n=287), second (n=123) and third (n=30) treatments was 85.0%, 86.2% and 80% respectively.
Le taux de réponse à 16 semaines suivant le premier (N=287), le deuxième (N=123) et le troisième (N=30) traitement était respectivement de 85.0%, 86.2% et 80%.
The mean duration of effect based on the combined single-dose and open-label continuation trial was 7.5 months following the first treatment, however for 27.5% of patients the duration of effect was 1 year or greater.
La durée moyenne de l'effet (basée sur la combinaison de l’ étude en dose unique et de l’ étude de suivi en ouvert) était de sept mois et demi après le premier traitement; celle -ci excédait cependant 1 an chez 27,5% des patients.
5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Propríétés pharmacocinétiques
Distribution studies in rats indicate slow muscular diffusion of 125I-botulinum neurotoxin A complex in the gastrocnemius muscle after injection, followed by rapid systemic metabolism and urinary excretion.
Après injection, les études de distribution chez le rat mettent en évidence une diffusion musculaire lente de la neurotoxine botulique radiomarquée à l’ Iode 125 dans le muscle gastrocnémien.
The amount of radiolabeled material in the muscle declined at a half-life of approximately 10 hours.
La quantité de radioactivité dans le muscle a diminué avec une demi-vie de 10 heures environ.
At the injection site the radioactivity was bound to large protein molecules, whereas in the plasma it was bound to small molecules, suggesting rapid systemic metabolism of the substrate.
Au point d'injection, les éléments radioactifs étaient liés à de grosses molécules protéiques, tandis que dans le plasma, la radioactivité était liée à de petites molécules.
Within 24 hours of dosing, 60% of the radioactivity was excreted in the urine.
Dans les 24 heures suivant l'administration, 60% de la radioactivité se retrouve dans les urines.
Toxin is probably metabolised by proteases and the molecular components recycled through normal metabolic pathways.
La toxine est probablement métabolisée par des protéases et les composants moléculaires recyclés par les voies métaboliques normales.
Classical absorption, distribution, biotransformation and elimination studies on the active substance have not been performed due to the nature of this product.
En raison de la nature de ce produit, il n'a pas été conduit d'étude pharmacocinétique classique (ADME).
b) Characteristics in patients:
b) Caractéristiques cliniques:
It is believed that little systemic distribution of therapeutic doses of BOTOX occurs.
On estime qu'aux doses thérapeutiques, BOTOX se caractérise par une faible distribution systémique.
Clinical studies using single fibre electromyographic techniques have shown increased electrophysiologic
Des études cliniques par des techniques électromyographiques à fibre unique ont mis en évidence une augmentation de l'activité électrophysiologique neuromusculaire dans les muscles distants du point d'injection, sans aucun signe/ symptôme clinique associé.
Reproductive studies When pregnant mice, rats and rabbits were given intramuscular injections of BOTOX during the period of organogenesis, the developmental No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) was 4, 1 and 0.125 U/ kg, respectively.
Etudes sur la reproduction Chez des femelles gravides souris, rats ou lapins ayant reçu des injections de BOTOX durant la période d’ organogenèse, la dose sans effet toxique (NOAEL) était de 4 U/ kg chez la souris, 1 U/ kg chez le rat, et 0.125 U/ kg chez le lapin.
Higher doses were associated with reductions in foetal body weights and/ or delayed ossification and in rabbits abortions were noted.
En administrant des doses plus fortes, on a pu observer une réduction du poids des fœ tus et/ ou un retard d’ ossification ainsi que des avortements chez les lapins.
Other studies In addition to the reproductive toxicology, the following preclinical safety studies of BOTOX have been performed:
Autres études Outre les études de toxicité sur la reproduction, les études de sécurité précliniques suivantes ont été conduites avec BOTOX:
Acute toxicity, toxicity on repeated injection, local tolerance, mutagenicity, antigenicity, human blood compatibility.
Toxicité aiguë, toxicité après administration réitérée, tolérance locale, potentiel mutagène, pouvoir antigénique, compatibilité sanguine chez l'homme.
These studies revealed no special hazard for humans at clinically relevant dose levels.
Ces études n’ ont révélé aucun risque particulier chez l’ homme aux doses cliniquement significatives.
The maximum recommended dose in humans at one treatment session is 300 U (corresponding to 6 U/ kg in a 50 kg person).
La dose maximale recommandée chez l’ homme lors d’ une séance de traitement est de 300 U (correspondant à 6 U/ kg chez une personne de 50 kg).
The published intramuscular LD50 in juvenile monkeys is 39 U/ kg.
La DL50 intramusculaire reconnue dans la littérature est de 39 U/ kg chez le jeune singe.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
 EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 4260/ 03 6.
6.1 List of excipients
6.1 liste des excipients
Albumin, human Sodium chloride
Albumine humaine Chlorure de sodium
In the absence of incompatibility studies, this medicinal product should not be mixed with other medicinal products.
En l’ absence d’ étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être associé avec d’ autres médicaments.
2years.
2 ans.
Reconstituted vial:
Flacon après reconstitution:
4hours.
4 heures.
Store at 2°C-8°C (in a refrigerator), or Store in a freezer (at or below -5°C).
Flacon fermé: conserver à une température comprise entre 2°C-8°C (au réfrigérateur), ou conserver au congélateur (à une température ≤ -5°C).
Store at 2°C – 8°C (in a refrigerator).
Flacon après reconstitution: conserver à une température entre 2°C-8°C (au réfrigérateur).
Uncoloured Type I glass vial, of 10 ml nominal capacity, fitted with rubber stopper and tamper-proof aluminium seal.
Flacon de verre de type I, transparent, avec une capacité nominale de 10 ml, muni d'un bouchon en caoutchouc et d'une bague en aluminium avec témoin d'ouverture.
6.6 Instructions for use and handling, and disposal
6.6 Instructions pour l’ utilisation, la manipulation, et l’ élimination
It is good practice to perform vial reconstitution and syringe preparation over plastic-lined paper towels to catch any spillage.
Il est de bonne pratique de reconstituer le produit et de préparer les seringues sur des serviettes en papier avec verso plastifié pour récupérer tout liquide perdu.
Reconstitute BOTOX with sterile unpreserved normal saline (0.9% sodium chloride for injection).
Reconstituer BOTOX avec du sérum physiologique (chlorure de sodium à 0,9% pour préparations injectables) stérile, sans conservateur.
Draw up an appropriate amount of diluent (see dilution table below) into a syringe.
Prélever la quantité appropriée de solvant (voir la table de dilutions ci-dessous) dans une seringue.
CPMP/ 4260/ 03 Amount of diluent added
 EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 4260/ 03
The reconstituted solution should be visually inspected for clarity and absence of particles prior to use.
Pour une élimination en toute sécurité, les flacons inutilisés doivent être remplis avec une petite quantité d'eau, puis autoclavés.
Any used vials, syringes, and spillages etc. should be autoclaved, or the residual BOTOX inactivated using dilute hypochlorite solution (0.5%) for 5 minutes.
Tous les flacons, seringues et le matériel utilisé pour nettoyer les souillures doivent être autoclavés La solution résiduelle de BOTOX peut également être inactivée avec une solution diluée d'hypochlorite de sodium (0,5%) pendant 5 minutes.
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport County Mayo Ireland
Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport County Mayo Irlande
DATE OF FIRST AUTHORISATION / RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION / DU RENOUVELLEMENT DE L' AUTORISATION
February 2003
Février 2003
EMEA/ CPMP/ 4260/ 03
 EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 4260/ 03
Conditions of the Marketing Authorisation
Conditions affectant l'autorisation de mise sur le marché
CPMP requirements in relation to the follow-up safety study for assessing prospectively the long-term impact of Botox
Exigences du CPMP en relation avec l’ étude de suivi de sécurité pour l’ évaluation prospective de l’ effet à long terme de Botox
Further safety data should be provided for assessing prospectively the long-term impact of Botox therapy in axillary hyperhidrosis.
D’ autres données de sécurité seront fournies afin d’ évaluer de manière prospective l’ effet à long terme du traitement avec Botox de l’ hyperhidrose axillaire.
A long-term safety study should be performed in accordance with the outline of the clinical protocol reviewed by the CPMP, which should provide data (safety – primary analysis, and descriptive efficacy) on at least 100 patients exposed to 3 treatments with BTX-A (all patients should be followed at least 30 months).
Une étude de sécurité à long terme devra être réalisée conformément à la synthèse du protocole clinique révisé par le CPMP, son objet étant de fournir des données (sécurité – analyse primaire, et efficacité descriptive) relatives à au moins 100 patients ayant suivi 3 traitements à base de toxine botulique de type A (tous les patients doivent être suivis sur au moins 30 mois).