qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Therefore the use of< COVERSYL and associated names > is not recommended in women who are breast-feeding.
En conséquence, l’ administration de < COVERSYL et noms associés > est déconseillée chez la femme qui allaite.
4.7 Effects on ability to drive and use machines When driving vehicles or operating machines it should be taken into account that occasionally dizziness or weariness may occur.
4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges ou de fatigue.
4.8 Undesirable effects The following undesirable effects have been observed during treatment with perindopril and ranked under the following frequency:
4.8 Effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par périndopril et sont classés en fonction de leur fréquence.
Very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1000 ,< 1/100); rare (> 1/ 10000 ,< 1/1000); very rare (< 1/10000), including isolated reports.
Très fréquent (> 1/ 10); fréquent (> 1/ 100, < 1/10); peu fréquent (> 1/ 1000, < 1/100); rare (> 1/ 10000, < 1/ 1000); très rare (< 1/ 10000), incluant les cas isolés.
Uncommon: mood or sleep disturbances Nervous system disorders:
Peu fréquents: troubles de l’ humeur ou du sommeil.
Common: headache, dizziness, vertigo, paresthaesia Very rare: confusion Eye disorders:
Fréquents: céphalée, étourdissement, vertige, paresthésie.
Common: vision disturbance Ear and labyrinth disorders:
Fréquents: troubles visuels.
Common: tinnitus Cardio-vascular disorders:
Fréquents: acouphène Troubles cardiovasculaires:
Common: hypotension and effects related to hypotension Very rare: arrhythmia, angina pectoris, myocardial infarction and stroke, possibly secondary to excessive hypotension in high risk patients (see 4.4 Special warnings and special precautions for use).
4.4 « Mises en garde et précautions particulières d’ emploi »).
Common: cough, dyspnoea Uncommon: bronchospasm Very rare: eosinophilic pneumonia, rhinitis Gastro-intestinal disorders:
Fréquents: toux, dyspnée Peu fréquents: bronchospasme Très rares: pneumonie éosinophile, rhinite Troubles gastro-intestinaux:
Common: nausea, vomiting, abdominal pain, dysgeusia, dyspepsia, diarrhoea, constipation Uncommon: dry mouth Very rare: pancreatitis Hepato-biliary disorders:
Fréquents: nausée, vomissement, douleur abdominale, dysgueusie, dyspepsia, diarrhée, constipation Peu fréquents: sécheresse buccale Très rares: pancréatite Troubles hépato-biliaires:
Very rare: hepatitis either cytolytic or cholestatic (see section 4.4 Special warnings and special precautions for use) Skin and subcutaneous tissue disorders:
Affections cutanées et tissulaires:
Common: rash, pruritus Uncommon: angioedema of face, extremities, lips, mucous membranes, tongue, glottis and/ or larynx, urticaria (see 4.4 Special warnings and special precautions for use).
Fréquents: rash, prurit Peu fréquents: angio-œ dème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ ou du larynx, urticaire (cf.
Very rare: erythema multiforme Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders:
Très rare: érythème multiforme.
Common: muscle cramps
Troubles musculaires, du tissu conjonctif et osseux:
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 Renal and urinary disorders:
Fréquents: crampes musculaires Troubles rénaux et urinaires:
Uncommon: renal insufficiency Very rare: acute renal failure Reproductive system and breast disorders:
Peu fréquent: insuffisance rénale Très rare: insuffisance rénale aiguë Troubles du système reproducteur:
Uncommon: impotence General disorders:
Peu fréquent: impuissance Troubles généraux:
Common: asthenia Uncommon: sweating Blood and the lymphatic system disorders:
Fréquent: asthénie Peu fréquent: transpiration Troubles sanguins et du système lymphatique:
Decreases in haemoglobin and haematocrit, thrombocytopenia, leucopenia/ neutropenia, and cases of agranulocytosis or pancytopenia, have been reported very rarely.
Une diminution de l’ hémoglobine et de l’ hématocrite, une thrombocytopénie, leucopénie/ neutropénie, et des cas d’ agranulocytose ou de pancytopénie, ont très rarement été rapportées.
In patients with a congenital deficiency of G-6PDH, very rare cases of haemolytic anaemia have been reported (see section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
Chez les patients ayant un déficit congénital en G6P-DH, de très rare cas d’ anémie hémolytique ont été rapportés (cf. section 4.4 « Mises en garde et précautions particulières d’ emploi »).
Increases in blood urea and plasma creatinine, hyperkalaemia reversible on discontinuation may occur, especially in the presence of renal insufficiency, severe heart failure and renovascular hypertension.
Des augmentations d’ urémie et de créatininémie plasmatique, une hyperkaliémie réversible à l’ arrêt du traitement peuvent se produire, en particulier en présence d’ insuffisance rénale, d’ insuffisance cardiaque sévère et d’ hypertension rénovasculaire.
Elevation of liver enzymes and serum bilirubin have been reported rarely.
Une élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie a rarement été rapportée.
4.9 Overdose Limited data are available for overdosage in humans.
Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’ homme.
Symptoms associated with overdosage of ACE inhibitors may include hypotension, circulatory shock, electrolyte disturbances, renal failure, hyperventilation, tachycardia, palpitations, bradycardia, dizziness, anxiety, and cough.
Les symptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, des vertiges, de l’ anxiété et de la toux.
The recommended treatment of overdosage is intravenous infusion of normal saline solution.
Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d’ une solution isotonique de chlorure de sodium.
If hypotension occurs, the patient should be placed in the shock position.
Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus.
If available, treatment with angiotensin II infusion and/ or intravenous catecholamines may also be considered.
Si possible, une perfusion intraveineuse d’ angiotensine II et/ ou de catécholamines peut aussi être réalisée.
Perindopril may be removed from the general circulation by haemodialysis.
Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (cf.
(See 4.4 Special warnings and special precautions for use, Haemodialysis Patients.) Pacemaker therapy is indicated for therapy-resistant bradycardia.
Un pacemaker est indiqué lors d’ une bradycardie résistante au traitement.
Vital signs, serum electrolytes and creatinine concentrations should be monitored continuously.
Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.
5.1 Pharmacodynamic properties ATC code:
5.1 Propriétés pharmacodynamiques Code ATC:
C09A A04 Perindopril is an inhibitor of the enzyme that converts angiotensin I into angiotensin II (Angiotensin Converting Enzyme ACE).
C09A A04 Le périndopril est un inhibiteur de l’ enzyme qui transforme l’ angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l’ Angiotensine ECA).
The converting enzyme, or kinase, is an exopeptidase that allows conversion of angiotensin I into the vasoconstrictor angiotensin II as well as causing the degradation of the vasodilator bradykinin into an inactive heptapeptide.
Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l’ angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif.
Inhibition of ACE results in a reduction of angiotensin II in the plasma, which leads to increased plasma renin activity (by inhibition of the negative feedback of renin release) and reduced secretion of aldosterone.
L’ inhibition de l’ ECA induit une diminution de l’ angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l’ activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d’ aldostérone.
Since ACE inactivates bradykinin, inhibition of ACE also results in an increased activity of circulating and local kallikrein- kinin systems (and thus also activation of the prostaglandin system).
Comme l’ ECA inactive la bradykinine, l’ inhibition de l’ ECA conduit aussi à une augmentation de l’ activité des systèmes kallikreine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines).
It is possible that this mechanism contributes to the blood pressure-lowering action of ACE inhibitors and is partially responsible for certain of their side effects (e. g. cough).
Ce mécanisme peut contribuer à l’ action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).
Perindopril acts through its active metabolite, perindoprilat.
Le périndopril agit par l’ intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate.
The other metabolites show no inhibition of ACE activity in vitro.
Les autres métabolites ne présentent pas d’ inhibition de l’ ECA in vitro.
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03
Hypertension Périndopril est actif à tous les stades de l’ hypertension artérielle: légère, modérée, sévère; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.
Perindopril reduces peripheral vascular resistance, leading to blood pressure reduction.
Périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle.
As a consequence, peripheral blood flow increases, with no effect on heart rate.
Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.
Renal blood flow increases as a rule, while the glomerular filtration rate (GFR) is usually unchanged.
Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.
The antihypertensive activity is maximal between 4 and 6 hours after a single dose and is sustained for at least 24 hours: trough effects are about 87-100% of peak effects.
L’ activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures: le ratio vallée/ pic est de l’ ordre de 87 – 100%.
The decrease in blood pressure occurs rapidly.
La diminution de la pression artérielle se produit rapidement.
In responding patients, normalisation is achieved within a month and persists without the occurrence of tachyphylaxis.
Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.
Discontinuation of treatment does not lead to a rebound effect.
L’ arrêt du traitement ne s’ accompagne pas d’ un effet rebond sur la pression artérielle.
Perindopril reduces left ventricular hypertrophy.
Périndopril réduit l’ hypertrophie ventriculaire gauche.
In man, perindopril has been confirmed to demonstrate vasodilatory properties.
Chez l’ homme, les propriétés vasodilatatrices de périndopril ont été confirmées.
It improves large artery elasticity and decreases the media: lumen ratio of small arteries.
Il améliore l’ élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/ lumen des petites artères.
An adjunctive therapy with a thiazide diuretic produces an additive-type of synergy.
L’ association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive.
The combination of an ACE inhibitor and a thiazide also decreases the risk of hypokalaemia induced by the diuretic treatment.
L’ association d’ un IEC et d’ un thiazidique diminue aussi le risque d’ hypokaliémie induit par le traitement diurétique.
Heart failure< COVERSYL and associated names > reduces cardiac work by a decrease in pre-load and after-load.
Insuffisance cardiaque < COVERSYL et noms associés > réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-charge et la post- charge.
Studies in patients with heart failure have demonstrated:
Les études chez l’ insuffisant cardiaque ont démontré:
- decreased left and right ventricular filling pressures,
- - -
- increased cardiac output and improved cardiac index.
une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit, une diminution des résistances vasculaires périphériques totales, une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l’ index cardiaque.
In comparative studies, the first administration of 2 mg of< COVERSYL and associated names > to patients with mild to moderate heart failure was not associated with any significant reduction of blood pressure as compared to placebo.
Dans des études comparatives, la première administration de 2 mg de < COVERSYL et noms associés > aux patients souffrant d’ une insuffisance cardiaque légère à modérée n’ a pas été associée à une diminution significative de la pression artérielle par rapport au placebo.
5.2 Pharmacokinetic properties After oral administration, the absorption of perindopril is rapid and the peak concentration complete within 1 hour.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques Après administration orale, l’ absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure.
Bioavailability is 65 to 70%.
La biodisponibilité est de 65 à 70%.
About 20% of the total quantity of perindopril absorbed is converted into perindoprilat, the active metabolite.
Environ 20% de la quantité totale de périndopril absorbé est transformé en périndoprilate, le métabolite actif.
In addition to active perindoprilat, perindopril yields five metabolites, all inactive.
En plus du périndoprilate actif, périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs.
The plasma half-life of perindopril is equal to 1 hour.
La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.
The peak plasma concentration of perindoprilat is achieved within 3 to 4 hours.
Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
As ingestion of food decreases conversion to perindoprilat, hence bioavailability ,< COVERSYL and associated names > should be administered orally in a single daily dose in the morning before a meal.
La prise d’ aliment diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, < COVERSYL et noms associés > doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
The volume of distribution is approximately 0.2 l/ kg for unbound perindoprilat.
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/ kg pour la forme libre du périndoprilate.
Protein binding is slight (binding of perindoprilat to angiotensin converting enzyme is less than 30%), but is concentration-dependent.
La liaison aux protéines est faible (la liaison du périndoprilate à l’ enzyme de conversion de l’ angiotensine est inférieure à 30%) mais elle est concentration-dépendante.
Perindoprilat is eliminated in the urine and the half-life of the unbound fraction is approximately 3 to 5 hours.
Le périndoprilate est éliminé dans l’ urine et la demi-vie de la fraction libre est d’ environ 3 à 5 heures.
Dissociation of perindoprilat bound to angiotensin converting enzyme leads to an “ effective” elimination half-life of 25 hours, resulting in steady-state within 4 days.
La dissociation du périndoprilate lié à l’ enzyme de conversion conduit à une élimination « efficace » en 25 heures, permettant d’ obtenir un état d’ équilibre en 4 jours.
After repeated administration, no accumulation of perindopril is observed.
Après administration répétée, aucune accumulation de périndopril n’ est observée.
Elimination of perindoprilat is decreased in the elderly, and also in patients with heart or renal failure.
L’ élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux.
Dosage adjustment in renal insufficiency is desirable depending on the degree of impairment (creatinine clearance).
Une adaptation posologique en cas d’ insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).
Dialysis clearance of perindoprilat is equal to 70 ml/ min.
La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/ min.
Perindopril kinetics are modified in patients with cirrhosis: hepatic clearance of the parent molecule is reduced by half.
Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié.
However, the quantity of perindoprilat formed is not reduced and therefore no dosage adjustment is required (see also sections 4.2 “ Posology and method of administration” and 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”).
Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’ est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’ est nécessaire (cf. sections 4.2 « Posologie et mode d’ administration » et 4.4 « Mises en garde et précautions particulières d’ emploi »).
In the chronic oral toxicity studies (rats and monkeys), the target organ is the kidney, with reversible damage.
5.3 Données de sécurité précliniques Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l’ organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.
No mutagenicity has been observed in in vitro or in vivo studies.
Aucun effet mutagène n’ a été observé lors des études in vitro ou in vivo.
Reproduction toxicology studies (rats, mice, rabbits and monkeys) showed no sign of embryotoxicity or teratogenicity.
Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n’ ont montré aucun signe d’ embryotoxicité ou de tératogénicité.
However, angiotensin converting enzyme inhibitors, as a class, have been shown to induce adverse effects on late foetal development, resulting in foetal death and congenital effects in rodents and rabbits: renal lesions and an increase in peri- and postnatal mortality have been observed.
Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœ tus, conduisant à une mort fœ tale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées.
No carcinogenicity has been observed in long term studies in rats and mice.
Aucune carcinogénicité n’ a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
 EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 6.
6.1 List of excipients< [To be implemented nationally] >
6.1 Liste des excipients < [A compléter au niveau national] >
6.2 Incompatibilities< [To be implemented nationally] >
6.2 Incompatibilités < [A compléter au niveau national] >
6.3 Shelf life< [To be implemented nationally] >
6.3 Durée de conservation < [A compléter au niveau national] >
6.4 Special precautions for storage< [To be implemented nationally] >
6.4 Précautions particulières de conservation < [A compléter au niveau national] >
6.5 Nature and contents of container< [To be implemented nationally] >
6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur < [A compléter au niveau national] >
6.6 Instructions for use and handling< [To be implemented nationally] >
6.6 Instructions pour l’ utilisation et la manipulation et l’ élimination < [A compléter au niveau national] >
< [See Annex 1 - to be implemented nationally] >
< [cf. annexe 1 - A compléter au niveau national] >
MARKETING AUTHORISATION NUMBER
PRESENTATIONS ET NUMEROS D’ IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE
< [To be implemented nationally] >
< [A compléter au niveau national] >
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13/ 13
7 November 2005 CHMP/ 408150/ 2005
Le 7 novembre 2005 CHMP/ 408150/ 2005
COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 6 (12) REFERRAL
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D’ ÉVALUATION AVIS SUITE À SAISINE FORMÉE SUR LE FONDEMENT DE L’ ARTICLE 6, PARAGRAPHE 12
Perindopril tert-butylamine salt
Tert-butylamine de périndopril
Perindopril
Périndopril
Coversyl and associated names contain perindopril, a well-known, potent angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I), currently indicated for the treatment of hypertension and symptomatic heart failure.
Coversyl et noms associés contient du périndopril, un puissant inhibiteur bien connu de l’ enzyme de conversion de l’ angiotensine (IECA), couramment indiqué pour le traitement de l’ hypertension et de l’ insuffisance cardiaque symptomatique.
It is licensed in the EU through the Mutual Recognition Procedure (MRP) and was first marketed in France in 1988 as Coversyl 2 and 4 mg.
Il est autorisé au sein de l’ Union européenne par la procédure de reconnaissance mutuelle et a été mis sur le marché pour la première fois en France comme Coversyl 2 et 4 mg.
It is currently marketed in the entire European Union and world-wide in more than 10 countries, including USA and Japan.
Il est actuellement mis sur le marché dans l’ ensemble de l’ Union européenne et à l’ échelle mondiale dans plus de 10 pays, y compris les Etats-Unis et le Japon.
This Referral procedure relates to a request for Arbritation concerning a type II variation for a new indication in the “ reduction of risk of cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease”.
La présente procédure de saisine est en relation avec une demande d’ arbitrage concernant une modification de type II pour une nouvelle indication « réduction du risque d’ accidents cardiovasculaires chez des patients souffrant d’ une maladie coronaire stable ».
At the end of the MRP procedure there was a discrepancy between different MS regarding the wording of the indication that adequately reflects the clinical data submitted by the company, and an official referral for arbitration according to Article 6(12) of Commission Regulation EC No 1084/ 2003, as amended, was notified by the Netherlands to the CHMP on 17.03.2005.
A l’ issue de la procédure MRP, une divergence de vues est apparue entre différents Etats membres concernant la formulation de l’ indication reflétant de manière adéquate les données cliniques présentées par la firme, et une saisine officielle d’ arbitrage conformément à l’ article 6, paragraphe 12 du règlement (CE) n° 1084/ 2003 de la Commission, tel que modifié, a été notifiée par les Pays-Bas au CHMP le 17 mars 2005.
The arbitration procedure was discussed and initiated by the CHMP at its plenary meeting in April 2005, and a Rapporteur (Dr Gonzalo Calvo Rojas) and Co-Rapporteur (Dr.
Gonzalo Calvo Rojas) ainsi qu’ un corapporteur (M.
Gottfried Kreutz) were appointed.
Gottfried Kreutz) ont été désignés.
The questions identified pertained to the inclusion of a specific group of revascularised patients in the proposed indication, the justification of the beneficial effect of perindopril beyond a mere reduction of myocardial infarction, and an overall justification of the claimed indication based on the results of relevant published literature on other ACE-Is in terms of patients to be included and goals of therapy.
Les questions identifiées concernaient l’ inclusion d’ un groupe spécifique de patients revascularisés dans l’ indication proposée, la justification de l’ effet bénéfique du périndopril au-delà d’ une simple réduction de l’ infarctus du myocarde, et une justification globale de l’ indication revendiquée sur la base des résultats de la littérature pertinente publiée relative à d’ autres IECA en termes de patients à inclure et d’ objectifs thérapeutiques.
The company responded to these points on 20 May 2005.
La firme a répondu à ces points le 20 mai 2005.
Based on the evaluation of the currently available data and the (Co-)Rapporteurs’ assessment reports, the CHMP adopted an opinion on 27 July 2005 recommending the variation of the Marketing Authorisations for the addition of the following new indication:
Sur la base de l’ évaluation des données actuellement disponibles et des rapports d’ évaluation des (co)rapporteurs, le CHMP a adopté le 27 juillet 2005 un avis recommandant la modification des autorisations de mise sur le marché pour l’ ajout de la nouvelle indication suivante:
Stable coronary artery disease:
Maladie coronaire stable:
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation.
Réduction du risque d’ accidents cardiaques chez les patients présentant des antécédents d’ infarctus du myocarde et/ ou de revascularisation.
The scientific conclusions are provided in Annex II and the amended Summary of Product Characteristics in Annex III.
Les conclusions scientifiques sont présentées en annexe II et le résumé modifié des caractéristiques du produit en annexe III.
The final opinion was converted into a Decision by the European Commission on 7 November 2005.
L’ avis définitif est devenu décision de la Commission européenne en date du 7 novembre 2005.
Notes:
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. eudra. org http: / /www. eudra. org/ emea. html  EMEA 2005 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Remarques:
The information given in this document and Annexes reflect only the CHMP Opinion dated 27 July 2005.
Les informations fournies dans le présent document et ses annexes ne reflètent que l’ avis du CHMP en date du 27 juillet 2005.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LISTE DES DENOMINATIONS, FORMES PHARMACEUTIQUES, DOSAGES DES SPECIALITES, VOIES D’ ADMINISTRATION, TITULAIRES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHE DANS LES ETATS MEMBRES
1  EMEA 2005 Marketing Authorisation
1  EMEA 2005
Holder
Titulaire de l’ Autorisation de Mise sur le Marché
COVERSYL
2  EMEA 2005
Oral use
Etat membre
2  EMEA 2005 Marketing Authorisation
Titulaire de l’ Autorisation de Mise sur le Marché
Member State
Nom commercial
United Kingdom United Kingdom
Royaume-Uni
Tablets Tablets
Comprimés
3  EMEA 2005 ANNEX II
3  EMEA 2005 ANNEXE II
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS PRESENTED BY THE EMEA SCIENTIFIC CONCLUSIONS
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DU RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT PRÉSENTÉS PAR L’ EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF COVERSYL AND ASSOCIATED NAMES (see Annex I)
RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L’ ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DU COVERSYL ET DES DÉNOMINATIONS ASSOCIÉES (voir annexe I)
Coversyl and associated names contain perindopril, a well-known, potent angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I), marketed in France as Coversyl 2 and 4 mg since 1988, the entire European Union, and world-wide in more than 10 countries including USA and Japan.
Le Coversyl et les dénominations associées contiennent du périndopril, un célèbre et puissant inhibiteur de l’ enzyme de conversion (IEC) de l’ angiotensine-I, commercialisé en France en tant que Coversyl 2 mg et Coversyl 4 mg depuis 1988, sur l’ ensemble de l’ Union européenne et à l’ international dans plus de 10 pays, notamment aux États-Unis et au Japon.
Perindopril is currently indicated for the treatment of hypertension and symptomatic heart failure”.
Le périndopril est actuellement indiqué pour le traitement de l’ hypertension et de l’ insuffisance cardiaque symptomatique.
Reduction of risk of cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease”.
Informations sur la variation de type II soumise via la procédure de reconnaissance mutuelle (PRM) Dans la variation de type II soumise par PRM (FR/ H/ 246/ 01-02/ 001), le demandeur revendiquait l’ indication suivante: « Cardiopathie ischémique stable: réduction du risque d’ événements cardiovasculaires chez les patients atteints de cardiopathie ischémique stable ».
This wording was based on a significant relative risk reduction (RRR) of 20% (95% CI [9.4; 28.6] p=0.0003) in the primary combined endpoint of cardiovascular mortality, non-fatal myocardial infarction (MI) or cardiac arrest with successful resuscitation observed in the EUROPA study.
Cette formulation se fondait sur une réduction significative du risque relatif (RRR) de 20% (IC à 95% [9,4; 28,6] p=0,0003) pour le critère d’ évaluation principal composite de mortalité cardiovasculaire, d’ infarctus du myocarde (IM) non fatal ou d’ arrêt cardiaque avec réanimation réussie observée au cours de l’ étude EUROPA.
A beneficial effect of perindopril was observed for all individual subcomponents of the primary combined endpoint, although only the risk reduction in “ non-fatal MI” reached statistical significance.
Un effet bénéfique du périndopril a été observé pour tous les sous-composants individuels du critère d’ évaluation principal composite, bien que seule la réduction du risque d’ « IM non fatal » ait obtenu une signification statistique.
In the Final Assessment report (dated on 14.02.2005), the indication proposed by the RMS was restricted to “ Reduction of risk of recurrent MI in patients with a history of MI” considering that the risk reduction was only demonstrated on the “ non fatal MI” component of the primary endpoint and that the effect of perindopril was only clearly established in patients with previous MI.
Dans le rapport d’ évaluation final (en date du 14/ 02/ 2005), l’ indication proposée par l’ État membre de référence (EMR) se limitait à une « Réduction du risque d’ IM à répétition chez les patients avec antécédents d’ IM » étant donné que la réduction du risque avait été uniquement démontrée pour la composante d’ « IM non fatal » du critère d’ évaluation principal et que l’ effet du périndopril n’ avait été clairement établi que chez des patients présentant des antécédents d’ IM.
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation”.
Le demandeur a par la suite transmis une note d’ information le 23/ 02/ 2005 à tous les EM, déclarant que l’ indication proposée par l’ EMR n’ était pas acceptable et qu’ une indication plus étendue reflétant la population à l’ étude devait être approuvée, à savoir: « Cardiopathie ischémique stable: réduction du risque d’ événements cardiaques chez les patients présentant des antécédents d’ infarctus du myocarde et/ ou de revascularisation ».
This indication was endorsed by several CMS.
Cette indication a été entérinée par plusieurs états membres concernés (CMS).
At the end of the MRP procedure there was a discrepancy between CMS regarding the wording of the indication that adequately reflects the EUROPA data.
Au terme de la procédure de PRM, on constatait une divergence entre les CMS concernant la formulation de l’ indication reflétant adéquatement les données EUROPA.
An official referral for arbitration was notified by the Netherlands to the CHMP on 17.03.2005.
Le 17/ 03/ 2005, une saisine officielle d’ arbitrage a été notifiée par les Pays-Bas au Comité des médicaments à usage humain (CHMP).
The following LoQ was adopted by the CHMP in April 2005:
La liste de questions suivante a été adoptée par le CHMP en avril 2005:
1. - The Applicant should justify the proposed indication based on the results of the EUROPA trial and relevant published literature on other ACE-Is in terms of patients to be included and goals of therapy.
1. - Le demandeur devra justifier l’ indication proposée en se fondant sur les résultats de l’ étude EUROPA et de la littérature pertinente publiée concernant d’ autres IEC de l’ angiotensine-I en termes de patients à inclure et d’ objectifs thérapeutiques.
The Applicant should focus in particular on the patients with a history of revascularisation but without history of MI, as this population is heterogeneous in terms of severity of lesions, revascularisation technique and concomitant treatments.
Le demandeur devra se concentrer en particulier sur les patients présentant des antécédents de revascularisation mais ne présentant aucun antécédent d’ IM, étant donné que cette population est hétérogène en termes de sévérité des lésions, de techniques de revascularisation et de traitements concomitants.
Results in this population are less convincing and further differentiation of risk may be needed before this patient group can be included in the wording of the indication.
Les résultats obtenus chez cette population sont moins convaincants et une différenciation plus approfondie du risque pourra être nécessaire avant que ce groupe de patients ne puisse être inclus dans la formulation de l’ indication.
2. - The second issue addresses the question whether the beneficial effect may extend beyond a mere reduction of MI to a reduction of cardiac events.
2. - Le deuxième point porte sur une éventuelle extension de l’ effet bénéfique au-delà d’ une simple réduction d’ IM vers une réduction des événements cardiaques.
Consistency was noted between the various components of the primary endpoint although significance was only reached for prevention of MI.
Une cohérence entre les différentes composantes du critère d’ évaluation principal a été notée, bien qu’ une signification n’ ait été obtenue que pour la prévention d’ IM.
A significant effect was noted on the occurrence of heart failure.
Un effet significatif a été noté sur l’ occurrence de l’ insuffisance cardiaque.
This needs point further discussion.
Ce point devra être discuté plus en détails.
5  EMEA 2005 Evaluation of Clinical Efficacy The indication under review is based on the results of the EUROPA study, a trial designed to evaluate the ability of Perindopril to reduce the risk of the combined endpoint of cardiovascular death, non-fatal acute MI and cardiac arrest with successful resuscitation in patients with stable coronary heart disease, without evidence of heart failure.
5  EMEA 2005 Évaluation et efficacité clinique L’ indication sous examen se fonde sur les résultats de l’ étude EUROPA, une étude destinée à évaluer la capacité du périndopril à réduire le risque afférent au critère d’ évaluation principal composite de décès cardiovasculaire, d’ IM aigu non fatal et d’ arrêt cardiaque avec réanimation réussie chez des patients atteints de cardiopathie ischémique stable, sans signes avérés d’ insuffisance cardiaque.
The results showed that treatment with perindopril once daily resulted in a significant absolute reduction in the primary endpoint.
Les résultats ont montré qu’ un traitement par périndopril une fois par jour engendrait une réduction absolue significative pour le critère d’ évaluation principal.
This benefit was statistically significant for non-fatal MI, one of the components of the combined endpoint.
Ce bénéfice était statistiquement significatif pour l’ IM non fatal, une des composantes du critère d’ évaluation composite.
A non-statistically significant favourable trend was observed in the other two components.
Une tendance favorable non statistiquement significative a été observée pour les deux autres composantes.
As it was expected that the subgroup of patients with a history of revascularisation but with no history of MI was heterogeneous in terms of severity of lesions, revascularisation technique and concomitant treatments, the Applicant was asked to address this issue in order to justify the inclusion of this specific group of patients in the proposed indication.
Étant donné que l’ on prévoyait que le sous-groupe de patients avec antécédents de revascularisation mais sans antécédents d’ IM serait hétérogène en termes de sévérité des lésions, de techniques de revascularisation et de traitements concomitants, le demandeur a été invité à développer ce point afin de justifier l’ inclusion de ce groupe spécifique de patients dans l’ indication proposée.
The Company has provided data showing that this population is not so heterogeneous but quite similar to the whole population included in EUROPE study, at least in terms of revascularisation techniques and concomitant treatments.
La société a fourni des données montrant que cette population n’ est pas aussi hétérogène, mais relativement similaire à la population totale incluse dans l’ étude EUROPA, au moins en termes de techniques de revascularisation employées et de traitements concomitants.
The higher percentage of patients who had at least 70% narrowing of one or more major arteries (82.4% vs.
Le pourcentage le plus élevé de patients ayant eu au moins 70% de rétrécissement d’ au moins une des artères principales (82,4% vs.
60.5%) would reflect serious coronary lesions in the group of patients with a history of revascularisation and with no history of MI.
60,5%) permettrait de refléter des lésions coronaires graves dans le groupe des patients présentant des antécédents de revascularisation mais sans antécédent d’ IM.
The Applicant was also requested to justify the indication based on the results of relevant published literature on other ACE-Is in terms of patients to be included and goals of therapy.
Le demandeur a également été invité à justifier l’ indication en se fondant sur les résultats de la littérature pertinente publiée sur d’ autres IEC de l’ angiotensine-I en termes de patients à inclure et d’ objectifs thérapeutiques.
Difficulties in making comparisons among the different trials are recognised as they include a different population and use different endpoints.
Les difficultés à comparer les différentes études sont manifestes étant donné qu’ elles incluent une population différente et utilisent différents critères d’ évaluation finaux.
Nevertheless the Applicant has tried to address the results of two studies (PEACE and HOPE) where patients with stable CAD and normal fraction ejection were included.
Néanmoins, le demandeur a tenté d’ étudier les résultats de deux études (PEACE et HOPE) dans lesquelles participaient des patients atteints de cardiopathie ischémique stable avec fraction d’ éjection normale.
The results of the HOPE and PEACE trials seem to support the beneficial effect of perindopril observed in the EUROPA study for patients with medium to high risk of cardiac events.
Les résultats des études HOPE et PEACE semblent appuyer l’ effet bénéfique du périndopril observé au cours de l’ étude EUROPA chez les patients atteints de risque modéré à élevé d’ événements cardiaques.
Patients with a history of revascularisation would be included in these groups of patients.
Les patients présentant des antécédents de revascularisation seraient inclus dans ces groupes de patients.
The Applicant was also requested to justify the beneficial effect of Perindopril beyond a mere reduction of MI.
Le demandeur a également été invité à justifier l’ effet bénéfique du périndopril au-delà d’ une simple réduction d’ IM.
Although a statistically significant benefit was not shown for two of the three components of the composite endpoint due to the smaller number of occurrences, a positive tendency in favour of perindopril was observed.
Bien qu’ un bénéfice statistiquement significatif n’ ait pas été démontré pour deux des trois composantes du critère d’ évaluation composite étant donné le faible nombre d’ occurrences, une tendance positive en faveur du périndopril a été observée.
Consistency for secondary variables was also observed and even a significant effect was shown on the occurrence of heart failure in the overall population.
Une cohérence pour les variables secondaires a également été observée, et un effet significatif a même été démontré sur l’ occurrence de l’ insuffisance cardiaque dans la population totale.
The CHMP believes that the lack of a statistically significant difference for two of the three components of the composite endpoint in the EUROPA study is not a reason to restrict the indication to a single component, given that a positive and fully consistent trend for these two components is observed.
Le CHMP estime que l’ absence de différence statistiquement significative pour deux des trois composantes du critère d’ évaluation composite de l’ étude EUROPA ne constitue pas une raison suffisante pour limiter l’ indication à une seule composante, étant donné qu’ une tendance positive et totalement cohérente a été observée pour ces deux composantes.
As further consistency is shown for the secondary variables, it is reasonable to extend the indication from “ reduction of MI” to “ reduction of cardiac events”, a term that includes patients with a history of MI and/ or a history of revascularisation.
Étant donné qu’ une cohérence supplémentaire a été démontrée pour les variables secondaires, il est raisonnable d’ étendre l’ indication « réduction d’ IM » à « réduction d’ événements cardiaques », un terme incluant les patients présentant des antécédents d’ IM et/ ou des antécédents de revascularisation.
This wording would be in line with the general CHMP policy regarding products using composite endpoints for evaluation of efficacy.
Cette formulation serait conforme à la politique générale du CHMP concernant les produits utilisant des critères d’ évaluation composite pour l’ évaluation de l’ efficacité.
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation” is adequately supported by the information provided.
À la lumière des éléments ci-dessus, le CHMP conclut que l’ indication proposée pour le Coversyl, à savoir: « Cardiopathie ischémique stable: réduction du risque d’ événements cardiaques chez les patients présentant des antécédents d’ infarctus du myocarde et/ ou de revascularisation » est adéquatement étayée par les informations fournies.
Overall conclusion on benefit/ risk
6  EMEA 2005 Conclusion générale sur le ratio bénéfice/ risque
At its meeting of 25-28 July 2005, the CHMP considered the data on efficacy presented by the MAHs and concluded that it had been shown that Coversyl and associated names was effective in the reduction of risk of cardiac events in patients with stable coronary artery disease with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation.
Lors de sa réunion des 25-28 juillet 2005, le CHMP a examiné les données sur l’ efficacité présentées par les titulaires des autorisations de mise sur le marché (TAMM) et a conclu que le Coversyl et les dénominations associées présentaient une efficacité démontrée dans la réduction du risque d’ événements cardiaques chez les patients atteints de cardiopathie ischémique stable et présentant des antécédents d’ infarctus du myocarde et/ ou de revascularisation.
The CHMP recommended the granting of the type II variation to extend the indication.
Le CHMP a recommandé l’ autorisation de la variation de type II permettant d’ étendre l’ indication.
6  EMEA 2005 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
7  EMEA 2005 MOTIFS DE LA MODIFICATION DU RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation .”
Considérant que, • le CHMP a examiné la saisine effectuée en vertu de l’ article 6, paragraphe 12, du règlement (CE) n° 1084/ 2003 de la Commission, pour le Coversyl et les dénominations associées (voir Annexe I), • le TAMM a introduit le texte proposé par le CHMP dans le RCP: • Il est proposé d’ ajouter l’ indication suivante dans la rubrique 4.1: « Cardiopathie ischémique stable: réduction du risque d’ événements cardiaques chez les patients présentant des antécédents d’ infarctus du myocarde et/ ou de revascularisation ».
• The posology in Section 4.2 has been updated as follows:
• La posologie de la rubrique 4.2 a été mise à jour comme suit:
Stable coronary artery disease:
Cardiopathie ischémique stable:
COVERSYL should be introduced at a dose of 4 mg once daily for two weeks, then increased to 8 mg once daily, depending on renal function and provided that the 4 mg dose is well tolerated.
Le traitement par COVERSYL devra être débuté à une dose de 4 mg une fois par jour pendant deux semaines, puis augmenté à 8 mg une fois par jour, compte tenu de la fonction rénale et à condition que la dose de 4 mg soit bien tolérée.
Elderly patients should receive 2 mg once daily for one week, then 4 mg once daily the next week, before increasing the dose up to 8 mg once daily depending on renal function (see Table 1 “ Dosage adjustment in renal impairment”).
Les patients âgés devront recevoir une dose de 2 mg une fois par jour pendant une semaine, puis une dose de 4 mg une fois par jour la semaine suivante, avant d’ augmenter la dose jusqu’ à 8 mg une fois par jour compte tenu de la fonction rénale (voir Tableau 1 « Ajustement de la posologie en cas d’ insuffisance rénale »).
The dose should be increased only if the previous lower dose is well tolerated.
La dose sera augmentée uniquement si la dose précédente a été bien tolérée.
• A warning has been introduced in Section 4.4:
• Une mise en garde a été introduite dans la rubrique 4.4:
If an episode of unstable angina pectoris (major or not) occurs during the first month of perindopril treatment, a careful appraisal of the benefit/ risk should be performed before treatment continuation.
Si un épisode d’ angor instable (majeur ou non) a lieu au cours du premier mois de traitement par périndopril, une évaluation minutieuse du ratio bénéfice/ risque devra être menée avant de poursuivre le traitement.
• The following description of the observed side-effects has been added in Section 4.8:
• La description suivante des événements indésirables observés a été ajoutée dans la rubrique 4.8:
During the randomised period of the EUROPA study, only serious adverse events were collected.
Au cours de la période randomisée de l’ étude EUROPA, seuls les événements indésirables graves ont été consignés.
Few patients experienced serious adverse events:
Peu de patients ont souffert d’ événements indésirables graves:
16 (0.3%) of the 6122 perindopril patients and 12 (0.2%) of the 6107 placebo patients.
16 (0,3%), sur les 6 122 patients ayant reçu du périndopril et 12 (0,2%) sur les 6 107 patients ayant reçu le placebo.
In perindopril-treated patients, hypotension was observed in 6 patients, angioedema in 3 patients and sudden cardiac arrest in 1 patient.
Chez les patients traités par périndopril, on a observé de l’ hypotension chez 6 patients, de l’ angio-œ dème chez 3 patients et un arrêt cardiaque soudain chez 1 patient.
More patients withdrew for cough, hypotension or other intolerance on perindopril than on placebo, 6.0% (n=366) versus 2.1% (n=129) respectively.
Les patients sous périndopril étaient plus nombreux à quitter l’ étude pour des problèmes de toux, d’ hypotension et d’ autres intolérances comparés à ceux sous placebo, respectivement 6,0% (n=366) contre 2,1% (n=129).
• Section 5.1 has been updated to include the results of the EUROPA trial as follows:
• La rubrique 5.1 a été mise à jour afin d’ inclure les résultats de l’ étude EUROPA comme suit:
Patients with stable coronary artery disease:
Patients atteints de cardiopathie ischémique stable:
The EUROPA study was a multicentre, international, randomised, double-blind, placebo- controlled clinical trial lasting 4 years.
L’ étude EUROPA était un essai clinique international, multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo d’ une durée de 4 ans.
Twelve thousand two hundred and eighteen (12218) patients aged over 18 were randomised to perindopril 8 mg (n=6110) or placebo (n=6108).
Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients de plus de 18 ans ont été randomisés pour recevoir soit le périndopril 8 mg (n=6 110), soit le placebo (n=6 108).
The trial population had evidence of coronary artery disease with no evidence of clinical signs of heart failure.
La population à l’ étude présentait des signes avérés de cardiopathie ischémique, mais pas de signes cliniques avérés d’ insuffisance cardiaque.
Overall, 90% of the patients had a previous myocardial infarction and/ or a previous coronary revascularisation.
Globalement, 90% des patients avaient souffert d’ un précédent infarctus du myocarde et/ ou d’ une précédente revascularisation coronarienne.
Most of the patients received the study medication on top of conventional therapy including platelet inhibitors, lipid lowering agents and beta-blockers.
La plupart des patients ont reçu le médicament à l’ étude en plus du traitement conventionnel comprenant des inhibiteurs de l’ agrégation plaquettaire, des agents normolipémiants et des bêta-bloquants.