qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
*Including steroids, alkylating agents, anthracyclines, thalidomide and stem cell transplants
*Incluant les corticostéroïdes, les agents alkylants, les anthracyclines, la thalidomide et les greffes de cellules souches.
16 Table 11:
Tableau11:
Patient exposure to treatment with VELCADE during Phase II and III studies
Exposition patient au traitement par VELCADE pendant les études de Phase II et de Phase III
Received at least 1 dose Completed 4 cycles
Reçu au moins 1 dose 4 cycles terminés
n = 202 62%
n=202
a) all initial cycles (number) b) full course (number) c) extension *
tous les cycles initiaux (nombre) traitement complet (nombre) Extension*
27% (8 cycles) NA N= 63 pts (median 7 cycles) or total median 14 cycles (range 7-32)
27% (8 cycles) NA N=63 patients (médiane de 7 cycles) ou total de 14 cycles en médiane (intervalle 7-32)
29% (8 cycles) 9% (11 cycles) NA
29% (8 cycles) 9% (11 cycles) NA
36% (4 cycles) 5% (9 cycles) NA
36% (4 cycles) 5% (9 cycles) NA
*Patients could continue on treatment after completing 8 cycles, in case of benefit NA = not applicable
* Les patients peuvent continuer le traitement après avoir terminé 8 cycles, en cas de bénéfice NA: non applicable
In the Phase III study, treatment with VELCADE led to a significantly longer time to progression, a significantly prolonged survival and a significantly higher response rate, compared to treatment with dexamethasone (see Table 12), in all patients as well as in patients who have received 1 prior line of therapy.
Dans l’ étude de phase III, le traitement par VELCADE a conduit à un temps sans progression significativement plus long, une survie significativement prolongée et un taux de réponse significativement plus élevé comparé au traitement avec la dexaméthasone (voir tableau 12), chez tous les patients, aussi bien chez ceux qui ont reçu une seule ligne de traitement antérieur.
As a result of a preplanned interim analysis, the Dexamethasone arm was halted at the recommendation of the data monitoring committee and all patients randomised to dexamethasone were then offered VELCADE, regardless of disease status.
Selon les résultats de l’ analyse intermédiaire prévue, le bras dexaméthasone a été suspendu sur la recommandation du comité de surveillance des données et tous les patients randomisés à la Dexaméthasone ont alors reçu VELCADE quel que soit le stade de la maladie.
Due to this early crossover, the median duration of follow-up for surviving patients is 8.3 months.
Du fait de ce changement précoce, la durée médiane de suivi des patients survivants est de 8,3 mois.
Both in patients who were refractory to their last prior therapy and those who were not refractory, overall survival was significantly longer and response rate was significantly higher on the VELCADE arm.
A la fois chez les patients réfractaires à leur dernier traitement antérieur et ceux qui étaient non réfractaires, la survie globale était significativement plus longue et le taux de réponse était significativement plus important dans le bras VELCADE.
Of the 669 patients enrolled, 245 (37%) were 65 years of age or older.
Parmi les 669 patients inclus, 245 (37%) avaient 65 ans ou plus.
Response parameters as well as TTP remained significantly better for VELCADE independently of age.
Les paramètres de réponse comme le temps sans progression sont restés significativement meilleurs pour VELCADE indépendamment de l’ âge.
Regardless of β 2- microglobulin levels at baseline, all efficacy parameters (time to progression and overall survival, as well as response rate) were significantly improved on the VELCADE arm.
Quel que soit le taux initial de β 2-microglobuline, tous les paramètres d’ efficacité (temps sans progression, survie globale et le taux de réponse) étaient significativement améliorés dans le bras VELCADE.
In the refractory population of the Phase II study, responses were determined by an independent review committee and the response criteria were those of the European Bone Marrow Transplant Group.
Dans la population réfractaire de l’ étude de phase II, les réponses ont été revues par un comité indépendant et les critères de réponse ont été ceux du Groupe Européen de Transplantation de Moelle Osseuse (European Bone Marrow Transplant Group).
The median survival of all patients enrolled was 17 months (range < 1 to 36+ months).
La survie médiane de tous les patients inclus a été de 17 mois (intervalle: < 1 à + 36 mois).
This survival was greater than the six-to-nine month median survival anticipated by consultant clinical investigators for a similar patient population.
Cette survie a été supérieure à la survie médiane de six à neuf mois prévue par les investigateurs cliniques consultants pour une population similaire de patients.
By multivariate analysis, the response rate was independent of myeloma type, performance status, chromosome 13 deletion status, or the number or type of previous therapies.
En analyse multivariée, le taux de réponse a été indépendant du type de myélome, du score de performances, de la délétion du chromosome 13 ou du nombre ou du type de traitements antérieurs.
Patients who had received 2 to 3 prior therapeutic regimens had a response rate of 32% (10/ 32) and patients who received greater than 7 prior therapeutic regimens had a response rate of 31% (21/ 67).
Les patients ayant reçu 2 à 3 lignes de traitements antérieurs ont présenté un taux de réponse de 32% (10/ 32), et les patients ayant reçu plus de 7 lignes de traitements antérieurs ont eu un taux de réponse de 31% (21/ 67).
Table 12:
17 Tableau 12:
Summary of
Phase III Tous les patients
disease outcomes from the Phase III and Phase II Phase III Phase III All patients 1 Prior line of therapy
Phase III 1 ligne de traitement antérieure
studies Phase III > 1 Prior line of
Phase III > 1 ligne de traitement antérieure
≥ 2
Phase II ≥ 2 lignes antérieures
Phase II prior
Evènements liés
therapy
Vc Dex a
events TTP, days
a n=119a
n=333a 189b
a n=217a
n=336a 106b
n=202a
n=132a 212d
au temps TTP, jour
n=119a 169d
n=333 189b 106b
n=200a 148b
n=132 212d 169d
n=217a 87b
n=200 148b 87b
[148, 211]
[148, [86, 128] 211] 80d 66d
[105, 191]
[188, 267] [105, 191] 89d 72d
[129, 192]
[129, [84, 107] 192]
1 year survival,%
Survie à un 1 an,
[95% CI]
% [95% IC]
[82,95]
[74, 85] [59, 72]
[62,83]
[82, 95] [62, 83]
[64,82]
[64, 82] [53, 71]
[53,71]
Meilleure
Dex Vc Dex Vc Dex
nVc Dex n=315c n=312c
(%) CR
réponse (%)
n=315c 20 (6) b
20 (6)b 2 (< 1)b
n=110 2 (2)
n=128 n=110
CR + nCR
RC
41 (13) b
b b
5 (2) b
8 (6) 2 (2)
25 (13)
12 (6) 0 (0)
1 (< 1)
(4)**
CR+ nCR + PR CR + nCR+
RC+nRC RC+nRC+RP
121 (38) b
41 (13) 5 (2) 121 (38)b 56 (18)b
29 (26) d
16 (13) 4 (4) 57 (45)d 29 (26)d
27 (13) b
25 (13) 1 (< 1) 64 (34)b 27 (13)b
(27)**
(10)** (27)**
146 (46)
RC+nRC+RP+MR 146 (46)
45 (41)
66 (52) 45 (41)
63 (31)
80 (43) 63 (31)
(35)**
(35)** 385*
Median duration
Durée médiane Jours (mois)
169 (5.6)
242 (8,0) 169 (5,6)
189 (6.2)
246 (8,1) 189 (6,2)
126 (4.1)
238 (7,8) 126 (4,1)
385*
38*
Days (months) Time to response
Délais de réponse 43 RC+RP (jours) a
44
44 46
27
41 27
Intent to Treat (ITT) population b p-value from the stratified log-rank test; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history; p < 0.0001 c Response population includes patients who had measurable disease at baseline and received at least 1 dose of study drug. d p-value from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = not applicable, NE = not estimated
population en intention de traiter (ITT) b Valeur du p issue du test de log-rank stratifié; l’ analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l’ historique des traitements reçus; p < 0,0001 c La population des répondeurs inclut les patients qui avaient une tumeur mesurable à l’ inclusion et avaient reçu au moins une dose du traitement à l’ étude. d la valeur du p selon le test du Chi 2 de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour les facteurs de stratification; l’ analyse par ligne de traitement exclut la stratification de l’ historique des traitements reçus * RC+PR+MR **RC=RC, (IF-); nRC=RC(IF+) NA=non applicable, NE= non estimé
In the Phase II study, patients who did not obtain an optimal response to therapy with VELCADE alone were able to receive high-dose dexamethasone in conjunction with VELCADE (see Table 9).
Dans l’ étude de phase II, les patients qui n’ ont pas obtenu une réponse optimale au traitement par VELCADE en monothérapie ont pu recevoir des doses élevées de dexaméthasone en association avec VELCADE (voir tableau 9).
The protocol allowed patients to receive dexamethasone if they had had a less than optimal response to VELCADE alone.
Le protocole a permis aux patients de recevoir de la dexaméthasone s’ ils avaient eu une réponse qui n’ était pas optimale sous VELCADE seul.
A total of 74 evaluable patients were administered dexamethasone in combination with VELCADE.
Au total, 74 patients évaluables ont reçu de la dexaméthasone en association avec VELCADE.
Eighteen percent of patients achieved, or had an improved response (MR (11%) or PR (7%)) with combination treatment.
Dix huit pour cent des patients ont répondu ou ont présenté une réponse améliorée (RM (11%) ou RP (7%)) avec l’ association des traitements.
Following intravenous bolus administration of a 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2 dose to 11 patients with multiple myeloma and creatinine clearance values greater than 50 ml/ min, the mean first-dose maximum plasma concentrations of bortezomib were 57 and 112 ng/ ml, respectively.
un myélome multiple et une clairance de la créatinine supérieure à 50ml/ min, les pics plasmatiques moyens après la première injection de bortézomib étaient de 57 et 112 ng/ ml respectivement.
In subsequent doses, mean maximum observed plasma concentrations ranged from 67 to 106 ng/ ml for the 1.0 mg/ m2 dose and 89 to 120 ng/ ml for the 1.3 mg/ m2 dose.
Après les injections suivantes, les pics plasmatiques moyens observés variaient de 67 à 106 ng/ ml à la dose de 1,0 mg/ m2 et de 89 à 120 ng/ ml à la dose de 1,3 mg/ m2.
Distribution The mean distribution volume (Vd) of bortezomib ranged from 1659 l to 3294 l following single- or repeated-dose administration of 1.0 mg/ m2 or 1.3 mg/ m2 to patients with multiple myeloma.
Distribution Le volume de distribution moyen (Vd) du bortézomib variait de 1659 l à 3294 l après une injection unique ou des injections répétées de 1,0 mg/ m2 ou 1,3 mg/ m2 chez des patients avec un myélome multiple.
This suggests that bortezomib distributes widely to peripheral tissues.
Ceci suggère que le bortézomib se distribue largement dans les tissus périphériques.
Over a bortezomib concentration range of 0.01 to 1.0 μ g/ ml, the in vitro protein binding averaged 82.9% in human plasma.
Sur un intervalle de concentrations de bortézomib compris entre 0,01 et 1,0 µg/ ml, la liaison aux protéines in vitro atteignait en moyenne 82,9% dans le plasma humain.
The fraction of bortezomib bound to plasma proteins was not concentration- dependent.
Le pourcentage de bortézomib lié aux protéines plasmatiques n’ était pas concentration-dépendant.
Metabolism In vitro studies with human liver microsomes and human cDNA-expressed cytochrome P450 isozymes indicate that bortezomib is primarily oxidatively metabolized via cytochrome P450 enzymes, 3A4, 2C19, and 1A2.
18 Métabolisme Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et sur des iso-enzymes du cytochrome P450 issus de l’ ADNc humain indiquent que le bortézomib est métabolisé en premier lieu par les voies oxydatives via les enzymes du cytochrome P450, 3A4, 2C19 et 1A2.
The major metabolic pathway is deboronation to form two deboronated metabolites that subsequently undergo hydroxylation to several metabolites.
La voie métabolique principale est la déboronisation pour former deux métabolites déboronisés qui subissent ensuite une hydroxylation en plusieurs métabolites.
Deboronated-bortezomib metabolites are inactive as 26S proteasome inhibitors.
Les métabolites déboronisés du bortézomib sont inactifs en tant qu’ inhibiteur du protéasome 26S.
Elimination The mean elimination half-life (t1/ 2) of bortezomib upon multiple dosing ranged from 40-193 hours.
Elimination La demi-vie d’ élimination moyenne (t1/ 2) du bortézomib après administrations multiples variait de 40 à 193 heures.
Bortezomib is eliminated more rapidly following the first dose compared to subsequent doses.
Le bortézomib est éliminé plus rapidement après la première injection par rapport aux injections suivantes.
Mean total body clearances were 102 and 112 l/ h following the first dose for doses of 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2, respectively, and ranged from 15 to 32 l/ h and 18 to 32 l/ h following subsequent doses for doses of 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2, respectively.
Les moyennes de clairance corporelle totale étaient de 102 et 112 l/ h après la première injection pour des doses de 1,0 mg/ m2 et 1,3 mg/ m2 respectivement et variaient de 15 à 32 l/ h et de 18 à 32 l/ h après les injections suivantes pour des doses de 1,0 mg/ m2 et 1,3 mg/ m2 respectivement.
Special populations Hepatic impairment Formal studies in patients with severely impaired hepatic function have not been conducted to date (see section 4.4).
Populations particulières Insuffisance hépatique Aucune étude spécifique chez des patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique n'a été conduite à ce jour (voir rubrique 4.4).
In the absence of data VELCADE is contraindicated in patients with severe liver impairment (see section 4.3).
En l’ absence de données, VELCADE est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
18 A pharmacokinetic study was conducted in patients with various degrees of renal impairment who were classified according to their creatinine clearance values (CrCL) into the following groups:
Insuffisance rénale Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale classés en fonction de leurs valeurs de la clairance de la créatinine (CLCr) dans les groupes suivants:
Normal (CrCL ≥ 60 ml/ min/ 1.73 m2, n=12), Mild (CrCL=40-59 ml/ min/ 1.73 m2, n=10), Moderate (CrCL=20-39 ml/ min/ 1.73 m2, n=9), and Severe (CrCL < 20 ml/ min/ 1.73 m2, n=3).
Normale (CLCr ≥ 60 ml/ min/ 1,73 m2, n = 12), Légère (CLCr = 40 à 59 ml/ min/ 1,73 m2, n = 10), modérée (CLCr = 20 à 39 ml/ min/ 1,73 m2, n = 9), et sévère (CLCr < 20 ml/ min/ 1,73 m2, n = 3).
A group of dialysis patients who were dosed after dialysis was also included in the study (n=8).
Un groupe de patients dialysés ayant reçu des doses après la dialyse a également été inclus dans l'étude (n = 8).
Patients were administered intravenous doses of 0.7 to 1.3 mg/ m2 of VELCADE twice weekly.
Les patients ont reçu par voie intraveineuse des doses de 0,7 à 1,3 mg/ m2 de VELCADE deux fois par semaine.
Exposure of VELCADE (dose-normalized AUC and Cmax) was comparable among all the groups (see section 4.2).
L’ exposition à VELCADE (dose normalisée AUC et Cmax) était comparable entre tous les groupes (voir rubrique 4.2).
Bortezomib was positive for clastogenic activity (structural chromosomal aberrations) in the in vitro chromosomal aberration assay using Chinese hamster ovary (CHO) cells at concentrations as low as 3.125 μ g/ ml, which was the lowest concentration evaluated.
Le bortézomib était positif sur l’ activité clastogène (aberrations chromosomiques structurelles) dans le test d'aberrations chromosomiques in vitro utilisant des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) à des concentrations aussi faibles que 3,125 µg/ ml, qui était la plus faible concentration évaluée.
Bortezomib was not genotoxic when tested in the in vitro mutagenicity assay (Ames assay) and in vivo micronucleus assay in mice.
Le bortézomib n’ était pas génotoxique dans le test de mutagénicité in vitro (test d'Ames) et dans le test du micro-nucleus in vivo chez la souris.
Developmental toxicity studies in the rat and rabbit have shown embryo-fetal lethality at maternally toxic dosages, but no direct embryo-foetal toxicity below maternally toxic dosages.
Les études de toxicité du développement chez le rat et le lapin ont montré une létalité embryo-fœ tale à des doses toxiques chez la mère, mais aucune toxicité embryo-fœ tale directe en dessous des doses toxiques chez la mère.
Fertility studies were not performed but evaluation of reproductive tissues has been performed in the general toxicity studies.
Les études de fertilité n'ont pas été effectuées, mais l'évaluation des tissus reproducteurs a été réalisée dans les études de toxicité générale.
In the 6-month rat study, degenerative effects in both the testes and the ovary have been observed.
Dans l'étude de 6 mois chez le rat, des effets dégénératifs sur les testicules et les ovaires ont été observés.
It is, therefore, likely that bortezomib could have a potential effect on either male or female fertility.
Il est par conséquent vraisemblable que le bortézomib puisse avoir un effet potentiel sur la fertilité du mâle ou de la femelle.
Peri- and postnatal development studies were not conducted.
Des études de développement péri et postnatal n'ont pas été conduites.
In multi-cycle general toxicity studies conducted in the rat and monkey, the principal target organs included the gastrointestinal tract, resulting in vomiting and/ or diarrhoea; haematopoietic and lymphatic tissues, resulting in peripheral blood cytopenias, lymphoid tissue atrophy and haematopoietic bone marrow hypocellularity; peripheral neuropathy (observed in monkeys, mice and dogs) involving sensory nerve axons; and mild changes in the kidneys.
Dans des études de toxicité générale conduites sur plusieurs cycles chez le rat et le singe, les principaux organes cibles incluaient le tractus gastro-intestinal, entraînant vomissements et/ ou diarrhée; les tissus hématopoïétiques et le système lymphatique, entraînant cytopénies dans le sang périphérique, atrophie du tissu lymphoïde et réduction du nombre des cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse; des neuropathies périphériques (observée chez le singe, la souris et le chien) affectant les axones des nerfs sensitifs; et les reins (changements légers).
All these target organs have shown partial to full recovery following discontinuation of treatment.
Tous ces organes cibles ont montré une récupération partielle à complète après l'interruption du traitement.
Based on animal studies, the penetration of bortezomib through the blood-brain barrier appears to be limited, if any and the relevance to humans is unknown.
19 Sur la base d’ études animales, le passage du bortézomib à travers la barrière hémato-encéphalique, s'il existe, apparaît limité et la pertinence chez l’ homme est inconnue.
Cardiovascular safety pharmacology studies in monkeys and dogs show that intravenous doses approximately two to three times the recommended clinical dose on a mg/ m2 basis are associated with increases in heart rate, decreases in contractility, hypotension and death.
Des études pharmacologiques de tolérance cardiovasculaire effectuées chez le singe et le chien ont montré que les doses intraveineuses approximativement égales à 2 à 3 fois les doses recommandées en clinique en mg/ m² sont associées à une augmentation de la fréquence cardiaque, une diminution de la contractilité, une hypotension et la mort.
In dogs, the decreased cardiac contractility and hypotension responded to acute intervention with positive inotropic or pressor agents.
Chez les chiens, la diminution de la contractilité et l’ hypotension ont répondu à une administration immédiate d’ agents inotropes positifs ou vasopresseurs.
Moreover, in dog studies, a slight increase in the corrected QT interval was observed.
De plus, dans les études chez le chien, une légère augmentation de l’ intervalle QT corrigé a été observée.
Mannitol (E 421) Nitrogen.
Azote.
19 The reconstituted solution should be used immediately after preparation.
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après sa préparation.
If the reconstituted solution is not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user.
Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement, les temps et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur.
However, the chemical and physical in-use stability of the reconstituted solution has been demonstrated for 8 hours at 25 °C stored in the original vial and/ or a syringe prior to administration, with a maximum of 8 hours in the syringe.
Cependant la stabilité chimique et physique de la solution reconstituée lors de l'utilisation a été démontrée pour une durée de 8 heures à 25°C dans le flacon d'origine et/ ou dans une seringue avant administration, avec un maximum de 8 heures dans la seringue.
Type 1 glass 5 ml-vial with a grey bromobutyl stopper and an aluminium seal, with a green cap.
Flacon en verre de type 1 de 5 ml avec un bouchon gris en bromobutyle et une capsule d'aluminium, avec un capuchon vert.
The vial is contained in a transparent blister pack consisting of a tray with a lid.
Le flacon est contenu dans une plaque thermoformée transparente composée d'une case et d'un opercule.
Pack containing 1 single-use vial.
Boîtes contenant 1 flacon à usage unique.
General precautions Bortezomib is a cytotoxic agent.
Précautions générales Le bortézomib est un agent cytotoxique.
Therefore, caution should be used during handling and preparation of VELCADE.
Par conséquent, des précautions doivent être prises au cours de la manipulation et la préparation de VELCADE.
Use of gloves and other protective clothing to prevent skin contact is recommended.
L'utilisation de gants et autres vêtements pour prévenir un contact cutané est recommandée.
Aseptic technique must be strictly observed throughout handling of VELCADE, since it contains no preservative.
Une technique aseptique doit être strictement observée pendant la manipulation de VELCADE car aucun conservateur n’ est présent.
Instructions for reconstitution Each vial must be reconstituted with 1 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) for injection.
Instructions pour la reconstitution Chaque flacon doit être reconstitué avec 1 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ ml (0,9%).
Dissolution of the lyophilised powder is completed in less than 2 minutes.
La dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.
After reconstitution, each ml solution contains 1 mg bortezomib.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1mg de bortézomib.
The reconstituted solution is clear and colourless, with a final pH of 4 to 7.
La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final de 4 à 7.
The reconstituted solution must be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifier l'absence de particules et un changement de couleur avant l'administration.
If any discolouration or particulate matter is observed, the reconstituted solution must be discarded.
Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée doit être rejetée.
Disposal For single use only.
Elimination Pour usage unique seulement.
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique
Date of first authorization:
Date de la première autorisation:
26/ 04/ 2004 Date of latest renewal:
26/ 04/ 2004 Date du dernier renouvellement:
VELCADE 3.5 mg powder for solution for injection
VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable.
Each vial contains 3.5 mg bortezomib (as a mannitol boronic ester).
Chaque flacon contient 3,5 mg de bortézomib (sous forme d'ester boronique de mannitol).
22 Dose adjustments during treatment and re-initiation of treatment for monotherapy VELCADE treatment must be withheld at the onset of any Grade 3 non-haematological or any Grade 4 haematological toxicities, excluding neuropathy as discussed below (see also section 4.4).
Le traitement par VELCADE doit être interrompu en cas d'apparition de toute toxicité non hématologique de Grade 3 ou de toute toxicité hématologique de Grade 4, à l'exception des
Patients who experience bortezomib-related neuropathic pain and/ or peripheral neuropathy are to be managed as presented in Table 1 (see section 4.4).
Les patients qui présentent une douleur neurologique et/ ou une neuropathie périphérique liée au bortézomib doivent être pris en charge selon le tableau 1 (voir rubrique 4.4).
Grade 4 (sensory neuropathy which is disabling or motor neuropathy that is life threatening or leads to paralysis) and/ or severe autonomic neuropathy
Grade 4 (neuropathie sensitive invalidante ou neuropathie motrice menaçant le pronostic vital ou conduisant à une paralysie) et/ ou neuropathie autonome sévère
Paediatric patients VELCADE is not intended for use in children below 18 due to lack of data on safety and efficacy (see sections 5.1 and 5.2).
VELCADE n’ est pas destiné à être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans en raison du manque de données de tolérance et d’ efficacité (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Elderly patients There is no evidence to suggest that dose adjustments are necessary in patients over 65 years of age (see section 4.8).
Il n'existe aucun élément suggérant que des ajustements de la posologie soient nécessaires chez les sujets âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.8).
Renal impairment The pharmacokinetics of bortezomib are not influenced in patients with mild to moderate renal impairment (CCl > 20 ml/ min/ 1.73 m2); therefore, dose adjustments are not necessary for these patients.
La pharmacocinétique du bortézomib n’ est pas influencée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (CLCr (clairance de la créatinine) > 20 ml/ min/ 1,73 m2); par conséquent, des adaptations de dose ne sont pas nécessaires chez ces patients.
It is unknown if the pharmacokinetics of bortezomib are influenced in patients with severe renal impairment not undergoing dialysis (CCl < 20 ml/ min/ 1.73 m2).
Aucune étude n’ a été menée sur les caractéristiques pharmacocinétiques du bortézomib chez les patients insuffisants rénaux sévères ne nécessitant pas de dialyse (CLCr < 20 ml/ min/ 1,73 m2).
Since dialysis may reduce bortezomib concentrations, VELCADE should be administered after the dialysis procedure (see section 5.2).
La dialyse pouvant réduire les concentrations de bortézomib, VELCADE doit être administré après la dialyse (voir rubrique 5.2).
Significant hepatic impairment may have an impact on the elimination of bortezomib and may increase the likelihood of interactions with other active substances.
Une insuffisance hépatique significative peut avoir un impact sur l'élimination du bortézomib, et peut augmenter le risque d'interactions avec d’ autres substances acitves.
Patients with impaired liver function should be treated with extreme caution and a dose reduction should be considered (see sections 4.3 and 4.4).
23 altérée doivent être traités avec une extrême prudence et une réduction de la dose doit être envisagée (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Posology combination therapy VELCADE (bortezomib) is administered in combination with oral melphalan and oral prednisone for nine 6-week treatment cycles as shown in Table 2.
Posologie pour le traitement en association VELCADE (bortézomib) est administré en association au melphalan par voie orale et à la prednisone par voie orale sur neuf cycles thérapeutiques de 6 semaines, tel que décrit dans le Tableau 2.
In Cycles 5-9, VELCADE is administered once weekly
Au cours des cycles 5 à 9, VELCADE est administré une fois par semaine (aux jours 1, 8, 22 et 29).
Table 2: Recommended Posology for VELCADE in combination with melphalan and prednisone for patients with previously untreated multiple myeloma Twice weekly VELCADE (cycles 1-4)
Tableau 2 – Schéma posologique recommandé de VELCADE en association au melphalan et à la prednisone, chez des patients atteints de myélome multiple non traité au préalable VELCADE deux fois par semaine (Cycles 1-4)
1.3 mg/ m2) 2
2)
4
J4
11
J8
period
J11
period
Période sans
M P
traiteme nt
(9 mg/ m) (60 mg/ m2)
traitemen
Day Day Day Day 1 2
M(9 mg/ m2)
3
J1
4
J2
--
J3
--
J4
rest period
-- --
--
période -- -- -- -- sans
--
Période sans
--
traiteme nt
rest period
traitemen t
Day Day Day 1 2
période -- -- sans
Day 3 4
période sans traitement
Dose adjustments for combination therapy Dose modification and re-initiation of therapy when VELCADE is administered in combination with melphalan and prednisone
Modification des doses et reprise du traitement lors de l’ administration de VELCADE en association au melphalan et à la prednisone
Table3: Posology modifications during subsequent cycles Toxicity Haematological toxicity during a cycle
Toxicité
Posology modification or delay
Modification ou report de dose
• If prolonged Grade 4 neutropenia or thrombocytopenia, or thrombocytopenia with bleeding is observed in the previous cycle
En cas de neutropénie ou de thrombocytopénie
Consider reduction of the melphalan dose by 25% in the next cycle.
Envisager une réduction de la dose de melphalan de 25% lors du cycle suivant.
• If platelet counts ≤ 30 × 109/ l or ANC ≤ 0.75 x 109/ l on a VELCADE dosing day (other than Day 1)
prolongée de Grade 4, ou de thrombocytopénie avec saignement, observée au cours du cycle précédent • Le traitement par Velcade ne sera pas administré Si, le jour de l’ administration de Velcade (autre que le Jour 1), le taux de plaquettes est ≤ 30 × 109/ l ou le taux de polynucléaires neutrophiles est ≤ 0,75 x 109/ l • La dose de VELCADE sera réduite d’ un niveau (de Si plusieurs doses de VELCADE ne sont pas 1,3 mg/ m2 à 1 mg/ m2, ou de 1 mg/ m2 à 0,7 mg/ m2) administrées lors d’ un cycle (≥ 3 doses au cours
• If several VELCADE doses in a cycle are withheld (≥ 3 doses during twice weekly administration or ≥ 2 doses during weekly administration)
d’ une administration deux fois par semaine ou ≥ 2 doses au cours d’ une administration hebdomadaire) Toxicité non-hématologique de Grade ≥ 3
VELCADE dose should be reduced by 1 dose level (from 1.3 mg/ m2 to 1 mg/ m2, or from 1 mg/ m2 to 0.7 mg/ m2) VELCADE therapy should be withheld until
Le traitement de VELCADE sera suspendu jusqu’ à la réduction des symptômes de la toxicité au Grade 1 ou à l’ état initial.
24 Method of administration The reconstituted solution is administered as a 3-5 second bolus intravenous injection through a peripheral or central intravenous catheter followed by a flush with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
Méthode d’ administration La solution reconstituée est administrée par injection intraveineuse en bolus de 3 à 5 secondes dans un cathéter intraveineux périphérique ou central, suivie par un rinçage avec une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ ml (0,9%).
Cases of ileus have been uncommonly reported (see section 4.8), therefore patients who experience constipation should be closely monitored.
Des cas d’ iléus ayant été peu fréquemment rapporté (voir rubrique 4.8), les patients présentant une constipation doivent être étroitement surveillés.
Improvement in, or resolution of, peripheral neuropathy was reported in 51% of patients with ≥ Grade 2 peripheral neuropathy in the single-agent Phase III multiple myeloma study and 71% of patients with grade 3 or 4 peripheral neuropathy or peripheral neuropathy leading to discontinuation of treatment in Phase II studies, respectively.
Une amélioration ou une disparition de la neuropathie périphérique a été rapportée respectivement chez 51% des patients ayant une neuropathie périphérique ≥ Grade 2 dans l’ étude de phase III portant sur des patients atteints de myélome mulitple traités en monothérapie et chez 71% des patients ayant une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4, ou une neuropathie périphérique ayant entraîné un arrêt du traitement dans les études de phase II.
25 Seizures Seizures have been uncommonly reported in patients without previous history of seizures or epilepsy.
Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées chez des patients sans antécédents de convulsions ou d’ épilepsie.
In a single-agent Phase III randomised, comparative study the incidence of heart failure in the VELCADE group was similar to that in the dexamethasone group.
Dans une étude randomisée, comparative de phase III, en monothérapie, l’ incidence de l’ insuffisance cardiaque a été similaire dans les groupes VELCADE et dexaméthasone.
Fluid retention may be a predisposing factor for signs and symptoms of heart failure.
Une rétention hydrique peut être un facteur favorisant l'apparition de signes et de symptômes d’ insuffisance cardiaque.
Therefore, this specific regimen with concomitant administration with high-dose cytarabine (2g/ m2 per day) by continuous infusion over 24 hours is not recommended.
Par conséquent, ce protocole spécifique d’ association concomitante à la cytarabine haute dose (2 g/ m2 par jour) en perfusion continue sur 24 heures n’ est pas recommandée.
Such patients should be monitored closely.
Ces patients doivent être étroitement surveillés.
Hepatic reactions
Réactions hépatiques
26 Rare cases of acute liver failure have been reported in patients receiving multiple concomitant medications and with serious underlying medical conditions.
De rares cas d’ insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés chez des patients recevant de multiples traitements concomitants et ayant un mauvais état général sous-jacent.
Patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with CYP2C19- inhibitors (e. g. fluoxetine).
Les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec des inhibiteurs du CYP2C19 (ex: fluoxétine) doivent être étroitement surveillés.
During clinical trials, hypoglycemia and hyperglycemia were uncommonly and commonly reported in diabetic patients receiving oral hypoglycemics.
Au cours des essais cliniques, des hypoglycémies et hyperglycémies ont été respectivement peu fréquemment et fréquemment rapportées chez des patients diabétiques recevant des hypoglycémiants oraux.
Patients on oral antidiabetic agents receiving VELCADE treatment may require close monitoring of their blood glucose levels and adjustment of the dose of their antidiabetics.
Les patients sous antidiabétiques oraux recevant VELCADE peuvent nécessiter une surveillance étroite de leur glycémie, et une adaptation de la dose de leurs antidiabétiques.
27 4.6 Pregnancy and lactation
28 4.6 Grossesse et allaitement
Animal studies to determine the effects of bortezomib parturition and post-natal development were not conducted (see section 5.3).
Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer les effets sur la mise bas et le développement post-natal (voir rubrique 5.3).
For VELCADE no clinical data with regard to exposure during pregnancy are available.
Pour VELCADE, il n’ existe pas de données cliniques sur l’ utilisation pendant la grossesse.
The following undesirable effects were considered by the investigators to have at least a possible or probable causal relationship to VELCADE during the conduct of 5 non-comparative Phase II studies and 1 comparative Phase III trial VELCADE vs dexamethasone in 663 patients with relapsed or refractory multiple myeloma, of whom 331 received VELCADE as single agent.
Les effets indésirables suivants ont été considérés par les investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ou probable avec VELCADE au cours de 5 études non comparatives de phase II et une étude comparative de phase III de VELCADE versus dexaméthasone chez 663 patients ayant un myélome multiple en rechute ou réfractaire dont 331 patients ont reçu VELCADE en monothérapie.
28 Blood and lymphatic system disorders (see section 4.4) Very common:
Fréquent:
Endocrine disorders Uncommon: inappropriate antidiuretic hormone (ADH) secretion.
Affections endocriniennes Peu fréquent: sécrétion inappropriée d’ hormone antidiurétique (ADH).
Nervous system disorders(see sections 4.4 and 4.7) Very common:
Fréquent:
Ear and labyrinth disorders Common: vertigo.
Surdité, acouphènes, hypoacousie, altération de l'audition.
Uncommon: cerebral hemorrhage, vasculitis, cerebrovascular accident, pulmonary hypertension, petechiae, ecchymosis, purpura, vein discolouration, vein distended, wound hemorrhage, flushing, hot flushes.
Hémorragie cérébrale, vascularite, accident vasculaire cérébral, hypertension pulmonaire, pétéchies, ecchymoses, purpura, dyschromie veineuse, turgescence veineuse, plaie hémorragique, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur.
29 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Very Common:
Dyspnée d'effort épistaxis, toux, rhinorrhée.
dyspnoea.
Peu fréquent:
Common: dyspnoea exertional, epistaxis, cough, rhinorrhoea.
30 orthopnée, douleur de la paroi thoracique, douleur des sinus, constriction de la gorge, toux productive.
Common: abdominal pain, stomatitis, dyspepsia, loose stools, abdominal pain upper, flatulence, abdominal distension, hiccups, mouth ulceration, pharyngolaryngeal pain, dry mouth.
Peu fréquent:
Uncommon: acute pancreatitis, ileus paralytic, antibiotic associated colitis, colitis, haematemesis, diarrhoea haemorrhagic, gastrointestinal haemorrhage, rectal haemorrhage, enteritis, dysphagia, abdominal discomfort, eructation, gastrointestinal motility disorder, oral pain, retching, change in bowel habit, spleen pain, oesophagitis, gastritis, gastro-oesophageal reflux disease, gastrointestinal pain, gingival bleeding, gingival pain, hiatus hernia, irritable bowel syndrome, oral mucosal petechiae, salivary hypersecretion, tongue coated, tongue discolouration, faecal impaction.
Pancréatite aiguë, iléus paralytique, colite liée aux antibiotiques, colite, hématémèse, diarrhée hémorragique, hémorragies gastro-intestinales, hémorragie rectale, entérite, dysphagie, gêne abdominale, éructation, trouble de la motilité gastro-intestinale, douleur buccale, haut-le-cœ ur, modification du transit, douleur splénique, oesophagite, gastrite, reflux gastro-oesophagien, douleur gastro-intestinale, saignement gingivale, douleur gingivale, hernie hiatale, syndrome du côlon irritable, pétéchies de la muqueuse buccale, hypersialorrhée, langue saburrale, langue décolorée, fécalome.
Hepato-biliary disorders (see section 4.4) Uncommon: hepatitis, hepatic haemorrhage, hypoproteinaemia, hyperbilirubinaemia.
Hépatite, hépatite hémorragique, hypoprotéinémie, hyperbilirubinémie.
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
Fréquent:
rash.
Oedème péri-orbitaire, urticaire, éruption cutanée prurigineuse, prurit, érythème,
Common: periorbital oedema, urticaria, rash pruritic, pruritus, erythema, sweating increased, dry skin, eczema.
Peu fréquent:
Musculoskeletal and, connective tissue bone disorders Very Common:
Fréquent:
myalgia.
Faiblesse musculaire, douleur musculo-squelettique, douleur des membres, crampes
Common: muscle weakness, musculoskeletal pain, pain in limb, muscle cramps, arthralgia, bone pain, back pain, peripheral swelling.
musculaires, arthralgie, douleur osseuse, douleur dorsale, œ dème périphérique, Peu fréquent:
Uncommon: muscle spasms, muscle twitching or sensation of heaviness, muscle stiffness, joint swelling, joint stiffness, buttock pain, swelling, pain in jaw.
Spasmes musculaires, fasciculation musculaire ou sensation de lourdeur, raideur musculaire, gonflement articulaire, raideur articulaire, douleur fessière, tuméfaction, douleur de la mâchoire.
Renal and urinary disorders Common: renal impairment, dysuria.
atteinte rénale, dysurie.
Uncommon: renal failure acute, renal failure, oliguria, renal colic, haematuria, proteinuria, urinary retention, urinary frequency, difficulty in micturition, loin pain, urinary incontinence, micturition urgency.
Insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, oligurie, colique néphrétique, hématurie, protéinurie, rétention d'urine, pollakiurie, difficultés mictionnelles, lombalgie, incontinence urinaire, miction impérieuse.
Reproductive system and breast disorders Uncommon: testicular pain, erectile dysfunction.
Affections de l'appareil génital et du sein Peu fréquent: douleur testiculaire, dysfonctionnement érectile.
General disorders and administration site conditions Very Common:
Fréquent:
fatigue (see section 4.7), pyrexia.
Asthénie, faiblesse, léthargie, frisson, malaise, syndrome pseudo-grippal, œ dème
30 Summary of safety data in patients with previously untreated multiple myeloma:
31 Résumé des données de tolérance chez des patients atteints de myélome multiple non traité au préalable:
(%) Total Toxicity Grade, n (%)
Grade de toxicité, n (%) Total
≥ 4 n (%) 3
3 ≥ 4 n (%)
≥ 4
3 ≥ 4
57 (17) 140 (42) 48 (14) (10) 143 (42) 77 (23) 4 (1) 156 (46) 61 (18) 8 (2) 93 (28) 53 (16) 17 (5) 51 (15) 26 (8)
140 (42) 143 (42) 156 (46)
39 (12) 42 (12) 18 (5) 11 (3) 7 (2)
39 (12) 42 (12) 18 (5)
Peripheral Neuropathy Neuralgia Paraesthesia Gastrointestinal disorders
Neuropathie périphérique Névralgie Paresthésies Affections gastro-intestinales
Nausea Diarrhoea Vomiting Constipation Abdominal Pain Upper Skin and subcutaneous tissue disorders
Diarrhée Vomissements Constipation Douleurs abdominales hautes Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
134 (39) 10 (3) 119 (35) 19 (6) 87 (26) 13 (4) 77 (23) 2 (1) 34 (10) 1 (< 1)
119 (35) 87 (26) 77 (23) 34 (10)
0 70 (21) 1 (< 1) 2 (1) 20 (6) 1 (< 1) 0 41 (12) 2 (1) 0 14 (4) 0 0 20 (6) 0
20 (6) 41 (12) 14 (4) 20 (6)
0 0 0 0 0
0 0 0 0
Fatigue Asthenia Pyrexia
Fatigue Asthénie Pyrexie
In this study, herpes zoster reactivation was more common in patients treated with Vc+M+P compared with M+P (11% vs 3% respectively).
Dans cette étude, une réactivation du zona était plus fréquente chez les patients traités par Vc+M+P comparé aux patients
Three (3%)
32 traités par M+P (11% vs 3% respectivement).
31 of the 91 patients in the Vc+M+P treatment group who received prophylactic anti-virals developed herpes zoster reactivation.
Trois (3%) des 91 patients du bras Vc+M+P ayant reçu une prophylaxie antivirale ont développé une réactivation du zona.
Post Marketing Experience
Expérience après commercialisation
Clinically significant adverse reactions are listed in Table 6, if they have been reported during post approval use of VELCADE and may or may not have been reported in clinical trials.
Des effets indésirables cliniquement significatifs sont mentionnés dans le tableau 6 s’ ils ont été rapportés après la commercialisation de VELCADE, qu’ ils aient été rapportés ou non au cours des essais cliniques.
Cardiac tamponade, pericarditis, cardiac and cardiopulmonary arrest, Not known:
Affections oculaires Zona ophtalmique Fréquence inconnue:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders (see section 4.4) Pneumonitis, pneumonia, interstitial pneumonia, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), acute diffuse infiltrative pulmonary Not known:
Affections cardiaques Tamponnade cardiaque, péricardite, arrêt cardiaque et cardiorespiratoire, arythmies ventriculaires, bloc auriculo- Fréquence inconnue: ventriculaire complet, fibrillation auriculaire, tachycardie, tachycardie sinusale et ventriculaire Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (voir rubrique 4.4) Inflammation pulmonaire, pneumonie, pneumopathie interstitielle, syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), pneumopathie infiltrative diffuse aiguë, hypertension pulmonaire, insuffisance Fréquence inconnue: respiratoire, hémorragie alvéo-pulmonaire, oedème pulmonaire aigu, œ dème pulmonaire, embolie pulmonaire, embolie périphérique Affections gastro-intestinales Colite ischémique Fréquence inconnue:
For preclinical cardiovascular safety pharmacology studies, see section 5.3.
Chez les patients, des surdosages à des doses deux fois supérieures à la dose recommandée ont été associés à une survenue brutale d’ hypotension symptomatique et à des thrombopénies d’ évolution fatale (pour les essais pharmacologiques précliniques de tolérance cardiovasculaire, voir rubrique 5.3).
Pharmacotherapeutic group:
Autres agents antinéoplasiques
Other antineoplastic agent, ATC code:
33 Code ATC:
Mechanism of action Bortezomib is a proteasome inhibitor.
Mécanisme d’ action Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome.
NF-kB is a transcription factor whose activation is required for many aspects of tumourigenesis, including cell growth and survival, angiogenesis, cell-cell interactions, and metastasis.
Le NF-kB est un facteur de transcription dont l'activation est nécessaire dans de nombreux aspects de la genèse tumorale, notamment la croissance et la survie cellulaires, l'angiogenèse, les interactions entre les cellules et les métastases.
Experiments have demonstrated that bortezomib is cytotoxic to a variety of cancer cell types and that cancer cells are more sensitive to the proapoptotic effects of proteasome inhibition than normal cells.
Des expérimentations ont démontré que le bortézomib est cytotoxique sur divers types de cellules cancéreuses, et que les cellules cancéreuses étaient plus sensibles aux effets pro-apoptotiques de l'inhibition du protéasome que les cellules normales.
Clinical efficacy in previously untreated multiple myeloma A prospective Phase III, international, randomized (1:1), open-label clinical study (VISTA) of 682 patients was conducted to determine whether VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) resulted in improvement in time to progression (TTP) when compared to melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in patients with previously untreated multiple myeloma.
Une étude clinique (VISTA) prospective de phase III, internationale, randomisée (1:1), ouverte, chez 682 patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, a été menée afin de déterminer si VELCADE (1,3 mg/ m2) en association au melphalan (9 mg/ m2) et à la prednisone (60 mg/ m2) entraînait une amélioration du temps jusqu’ à progression (TTP) comparé au melphalan (9 mg/ m2) et à la prednisone (60 mg/ m2).
Baseline demographics and patient characteristics are summarized in Table 7.
Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients sont résumées dans le Tableau 7.
Patient Characteristics
Caractéristiques des patients
n=344
N=344
Race:
34
Caucasian/ asian/ black/ other Karnofsky performance status score ≤ 70 Hemoglobin < 100 g/ l Platelet count < 75 x 109/ l
Ethnie: caucasienne / asiatique / noire / autre Index de Karnofsky ≤ 70 Hémoglobine < 100 g/ l Taux de plaquettes < 75 x 109/ l Caractéristiques de la maladie
33 Disease Characteristics Type of myeloma (%):
Type de myélome (%):
Creatinine clearance ≤ 30 ml/ min [n (%)]
IgG/ IgA/ Chaîne légère Taux médian de β 2-microglobuline (mg/ l) Taux médian d’ albumine (g/ l) Clairance de la créatinine ≤ 30 mL/ min [n (%)]
20 (6%)
64% / 24% / 8% 4.2 33,0 20 (6%)
16 (5%)
62% / 26% / 8% 4.3 33,0 16 (5%)
Efficacy results are presented in Table 8:
Les résultats d’ efficacité sont présentés dans le Tableau 8:
Summary of Efficacy Analyses in the VISTA study Efficacy endpoint Time to progression
Tableau 8 – Résumé des analyses d’ efficacité de l’ étude VISTA Paramètre d’ efficacité Temps jusqu’ à Progression –
Vc+M+P n=344
Vc+M+P N=344
Events (deaths) n (%) Hazard ratiob (95% CI) p-value c
Evénements (décès) n (%) Hazard Ratiob (IC à 95%) valeur de p c Taux de réponse populatione n = 668
45 (13)
45 (13) N=337
0.61 (0.42, 0.88) 0.00782
0,61 (0,42, 0,88) 0,00782
PRf n (%) nCR n (%) CR + PRf n (%) p-valued
RPf n (%) NRC n (%) RC + RPf n (%) valeur de pd Réduction du taux sérique de la protéine M populationg n=667
136 (40) 5 (1) 238 (71)
136 (40) 5 (1) 238 (71) N=336
Median Mediana response duration
Médian Durée médianea de la réponse
Events n (%) Mediana (95% CI)
Evénements n (%) Médiana (IC à 95%) Hazard Ratiob
73 (21) NE
73 (21) NE (26,1, NE)
127 (38) 20.8 mo
127 (38) 20,8 mois (18,3, 28,5)
Hazard ratiob
(IC à 95%) valeur de p c
(26.1, NE)
(0,39, 0,70) 0,000009
0.52
a Estimation de Kaplan-Meier. b
(18.3, 28.5)
35
(95% CI) p-value c
Le hazard ratio a été estimé selon un modèle des
(0.39, 0.70) 0.000009
risques proportionnels de
a Kaplan-Meier estimate. b
Cox, ajusté sur des
Hazard ratio estimate is based on a Cox proportional-hazard model adjusted for stratification factors: beta2-microglobulin, albumin, and region.
facteurs de stratification: β 2-microglobuline, albumine et région géographique.