qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Tarceva resulted in symptom benefits by significantly prolonging time to deterioration in cough, dyspnoea and pain, versus placebo.
Tarceva a exercé un effet bénéfique en prolongeant significativement les délais d’ aggravation de la toux, de la dyspnée et des douleurs comparativement au placebo.
The efficacy and safety of Tarceva in combination with gemcitabine as a first-line treatment was assessed in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in patients with locally advanced, unresectable or metastatic pancreatic cancer.
L’ efficacité et la tolérance de Tarceva associé à la gemcitabine en traitement de première ligne ont été évaluées dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé, non résécable ou métastatique.
Patients were randomised to receive Tarceva or placebo once daily on a continuous schedule plus gemcitabine IV (1000 mg/ m2, Cycle 1 - Days 1, 8, 15, 22, 29, 36 and 43 of an 8 week cycle; Cycle 2 and subsequent cycles - Days 1, 8 and 15 of a 4 week cycle [approved dose and schedule for pancreatic cancer, see the gemcitabine SPC]).
Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par Tarceva ou placebo une fois par jour en traitement continu plus gemcitabine IV (1000 mg/ m², Cycle 1 - jours 1, 8, 15, 22, 29, 36 et 43 d’ un cycle de 8 semaines; cycle 2 et cycles ultérieurs - jours 1, 8 et 15 d’ un cycle de 4 semaines [posologie et rythme d’ administration de la gemcitabine approuvés dans le traitement du cancer du pancréas: voir le RCP de la gemcitabine]).
Tarceva or placebo was taken orally once daily until disease progression or unacceptable toxicity.
Tarceva ou le placebo ont été pris par voie orale une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d’ une toxicité inacceptable.
The primary endpoint was overall survival.
Le critère principal de l’ étude était la survie globale.
Baseline demographic and disease characteristics of the patients were similar between the 2 treatment groups, 100 mg Tarceva plus gemcitabine or placebo plus gemcitabine, except for a slightly larger proportion of females in the erlotinib/ gemcitabine arm compared with the placebo/ gemcitabine arm:
Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l’ inclusion des patients étaient similaires entre les deux groupes de traitement, Tarceva 100 mg plus gemcitabine ou placebo plus gemcitabine, à l’ exception d’ une proportion légèrement plus élevée de femmes dans le groupe erlotinib/ gemcitabine que dans le groupe placebo/ gemcitabine:
Baseline Females Baseline ECOG performance status (PS) = 0 Baseline ECOG performance status (PS) = 1 Baseline ECOG performance status (PS) = 2 Metastatic disease at baseline
A l’ inclusion Femmes Indice de performance ECOG (PS) = 0 Indice de performance ECOG (PS) = 1 Indice de performance ECOG (PS) = 2 Maladie métastatique à l’ inclusion
Survival was evaluated in the intent-to-treat population based on follow-up survival data.
12 La survie a été évaluée dans la population en intention de traiter sur la base des données obtenues lors du suivi de la survie.
Results are shown in the table below (results for the group of metastatic and locally advanced patients are derived from exploratory subgroup analysis).
Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous (les résultats du groupe de patients métastatique et localement avancé proviennent d’ une analyse exploratoire des sous-groupes).
Δ
(mois)
CI of
IC du Δ
P-
IC du
Outcome
Résultats
(months)
(mois)
(months) (months) Overall Population
(mois)
Median overall survival
Population globale Médiane de survie globale
-0.54-1.64
-0,54-1,64
0.69-0.98
0,69-0,98
Mean overall survival
globale
1.16
1,16
-0.05-2.34
-0,05-2,34
Metastatic Population Median overall survival
Population métastatique Médiane de survie globale
-0.26-1.56
-0,26-1,56
0.66-0.98
0,66-0,98
0.17-2.66
0,17-2,66
Locally Advanced Population Median overall survival
Population localement avancé Médiane de survie globale
-2.43-2.96
-2,43-2,96
0.65-1.35
0,65-1,35
0.713
0,713
-2.43-2.69
-2,43-2,69
11 Overall Survival – All Patients 1.0
Survie globale – Tous patients 1.0
Survival Probability
0.8 HR = 0.82 0.7 Probabilité de survie
HR = 0.82 (95% CI:
(95% CI:
0.6 9, 0.98), p = 0.028
0.69, 0.98), p = 0.028 0.6
Tarceva + gemcitabine (n = 261)
Tarceva + gemcitabine (n = Médiane de survie
0.3 0.2 0.1 0.0
0.3 0.2
Placebo + gemcitabine (n = 260) Median OS = 6.0 months
Placebo + gemcitabine (n = 260)
Median OS = 6.4 months
globale = 6,4 mois
18 24
18 24 Survie (mois)
Overall Survival – Patients with Distant Metastases 1.0
13 Survie Globale – Patients métastatiques 1.0
Survival Probability
0.8 HR = 0.80 0.7 Probabilité de survie
HR = 0.80 (95% CI:
(95% CI:
0.6 6, 0.98), p = 0.029
0.66, 0.98), p = 0.029 0.6
Tarceva + gemcitabine (n = 200)
Tarceva + gemcitabine (n = 200) Médiane de survie
0.3 0.2
0.2
Median OS = 5.93 months
0.1
0.1 gemcitabine (n = 197) Median OS = 5.0 6 months 0.0
gemcitabine (n = 197) Médiane de survie
In a post-hoc analysis, patients with favourable clinical status at baseline (low pain intensity, good QoL and good PS) may derive more benefit from Tarceva.
Dans une analyse post-hoc, les patients ayant un état clinique favorable à l’inclusion (faible intensité de douleur, bonne qualité de vie et bon indice de performance), peuvent tirer un meilleur bénéfice de Tarceva.
The benefit is mostly driven by the presence of a low pain intensity score.
Le bénéfice est principalement lié à la présence de douleur de faible intensité.
In a post-hoc analysis, patients on Tarceva who developed a rash had a longer overall survival compared to patients who did not develop rash (median OS 7.2 months vs 5 months, HR:0.61).
0,61).
90% of patients on Tarceva developed rash within the first 44 days.
Quatre-vingt dix pourcent des patients sous Tarceva ont développé une éruption cutanée dans les 44 premiers jours.
The median time to onset of rash was 10 days.
Le temps médian d’apparition de l’éruption cutanée était de 10 jours.
A fter oral administration, erlotinib peak plasma levels are obtained in approximately 4 hours after oral dosing.
Après administration orale, le pic de concentration plasmatique est obtenu après environ 4 heures.
A study in normal healthy volunteers provided an estimate of the absolute bioavailability of 59%.
La biodisponibilité absolue a été estimée à 59% dans une étude chez des volontaires sains.
The exposure after an oral dose may be increased by food.
La prise d’aliments peut augmenter l’exposition après une prise orale.
Erlotinib has a mean apparent volume of distribution of 232 l and distributes into tumour tissue of humans.
La valeur moyenne du volume apparent de distribution de l’ erlotinib est de 232 litres.
In a study of 4 patients (3 with non-small cell lung cancer [NSCLC], and 1 with laryngeal cancer) receiving 150 mg daily oral doses of Tarceva, tumour samples from surgical excisions on Day 9 of treatment revealed tumour concentrations of erlotinib that averaged 1,185 ng/g of tissue.
Lors d’une étude menée chez 4 patients, dont 3 atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) et 1 d'un cancer du larynx, recevant une dose orale quotidienne de 1 50 mg de Tarceva, des dosages effectués sur des prélèvements tumoraux obtenus par excision chirurgicale au 9 ème jour de traitement ont indiqué des concentrations intra tumorales moyennes d’erlotinib de 1,185 ng/g de tissu, ce qui correspond en moyenne à 63% (intervalle:
This corresponded to an overall average of 63% (range 5-161%) of the steady state observed peak plasma concentrations.
5 – 161%) des concentrations plasmatiques maximales observées à l’état d’équilibre.
The primary active metabolites were present in tumour at concentrations averaging 160 ng/g tissue, which corresponded to an overall average of 113% (range 88-130%) of the observed steady state peak plasma concentrations.
88 – 130%) des concentrations plasmatiques maximales déterminées à l’état d’équilibre.
Plasma protein binding is approximately 95%.
La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 95%.
Erlotinib binds to serum albumin and alpha-1 acid glycoprotein (AAG).
L’erlotinib se lie à l’albumine sérique et à l’alpha-1 glycoprotéine acide (α1GPA).
Erlotinib is metabolised in the liver by the hepatic cytochromes in humans, primarily CYP3A4 and to a lesser extent by CYP1A2.
L’erlotinib est métabolisé par les cytochromes hépatiques chez l'homme, principalement par le CYP3A4 et, à un moindre degré, par le CYP1A2.
Extrahepatic metabolism by CYP3A4 in intestine, CYP1A1 in lung, and 1B1 in tumour tissue potentially contribute to the metabolic clearance of erlotinib.
Le métabolisme extra hépatique par le CYP3A4 intestinal, le CYP1A1 pulmonaire et le CYP1B1 du tissu tumoral contribuent potentiellement à la clairance métabolique de l’erlotinib.
There are three main metabolic pathways identified:
14 Trois voies métaboliques principales ont été identifiées:
1) O-demethylation of either side chain or both, followed by oxidation to the carboxylic acids; 2) oxidation of the acetylene moiety followed by hydrolysis to the aryl carboxylic acid; and 3) aromatic hydroxylation of the phenyl-acetylene moiety.
1) O-déméthylation d’une ou des deux chaînes latérales, suivie d’une oxydation en acides carboxyliques; 2) oxydation du groupement acétylène suivie d’une hydrolyse en acide arylcarboxylique et 3) hydroxylation aromatique du groupement phénylacétylène.
The primary metabolites OSI-420 and OSI-413 of erlotinib produced by O-demethylation of either side chain have comparable potency to erlotinib in non-clinical in vitro assays and in vivo tumour models.
Des dosages in vitro et des études de modèles tumoraux in vivo ont montré que les principaux métabolites de l’erlotinib, OSI-420 et OSI-413, produits par O- déméthylation de l’une ou l’autre des chaînes latérales exerçaient une activité similaire à celle de l’erlotinib.
They are present in plasma at levels that are < 10% of erlotinib and display similar pharmacokinetics as erlotinib.
Ils sont présents dans le plasma à des concentrations inférieures à 10% de celles de l’erlotinib et leurs paramètres pharmacocinétique sont similaires à ce dernier.
Erlotinib is excreted predominantly as metabolites via the faeces (> 90%) with renal elimination accounting for only a small amount (approximately 9%) of an oral dose.
L'erlotinib est principalement excrété sous forme de métabolites dans les fèces (> 90%), l’élimination rénale ne représentant qu’une faible proportion (environ 9%) d’une dose administrée par voie orale.
Less than 2% of the orally administered dose is excreted as parent substance.
Moins de 2% de la dose administrée oralement sont excrétés sous forme inchangée.
A population pharmacokinetic analysis in 591 patients receiving single agent Tarceva shows a mean apparent clearance of 4.47 l/hour with a median half-life of 36.2 hours.
Une analyse pharmacocinétique à l'échelon d'une population de 591 patients recevant Tarceva en monothérapie a montré une clairance moyenne apparente de 4,47 l/h et une demi-vie médiane de 36,2 heures.
Therefore, the time to reach steady state plasma concentration would be expected to occur in approximately 7-8 days.
De ce fait, le délai d’obtention de l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques devrait être voisin de 7-8 jours.
Pharmacokinetics in special populations:
Pharmacocinétique dans des populations particulières:
Based on population pharmacokinetic analysis, no clinically significant relationship between predicted apparent clearance and patient age, bodyweight, gender and ethnicity were observed.
En se basant sur les analyses de pharmacocinétique de population, aucune relation significative entre la clairance apparente prévue et l’âge, le poids, le sexe et l’origine ethnique des patients n'a été observée.
Patient factors, which correlated with erlotinib pharmacokinetics, were serum total bilirubin, AAG and current smoking.
Les facteurs liés au patient et corrélés aux paramètres pharmacocinétiques de l’erlotinib sont la bilirubinémie totale, la concentration en α-1GPA et être fumeur.
Increased serum concentrations of total bilirubin and AAG concentrations were associated with a reduced erlotinib clearance.
Des valeurs augmentées des concentrations plasmatiques de la bilirubine totale et de la concentration en α-1GPA ont été associées à une diminution de la clairance de l’erlotinib.
The clinical relevance of these differences is unclear.
La signification clinique de ces différences n’est pas claire.
However, smokers had an increased rate of erlotinib clearance.
Toutefois, la clairance de l’erlotinib a été augmentée chez les fumeurs.
This was confirmed in a pharmacokinetic study in non-smoking and currently cigarette smoking healthy subjects receiving a single oral dose of 150 mg erlotinib.
Ceci a été confirmé par une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains non fumeurs ou fumeurs actifs traités par une dose orale unique de 150 mg d’erlotinib.
The geometric mean of the Cmax was 1056 ng/mL in the non-smokers and 689 ng/mL in the smokers with a mean ratio for smokers to non-smokers of 65.2% (95% CI:
La moyenne géométrique de la Cmax était de 1056 ng/mL chez les non fumeurs et 689 ng/mL chez les fumeurs avec un rapport moyen de fumeurs à non fumeurs de 65,2% (IC95%:
44.3 to 95.9, p = 0.031).
44,3 à 95,9, p= 0,031).
The geometric mean of the AUC0-inf was 18726 ng•h/mL in the non-smokers and 6718 ng•h/mL in the smokers with a mean ratio of 35.9% (95% CI:
La moyenne géométrique de l’ASC0-inf était de 18726 ng•h/mL chez les non fumeurs et 6718 ng•h/mL chez les fumeurs avec un rapport moyen de 35,9% (IC95%:
23.7 to 54.3, p < 0.0001).
23,7 à 54,3, p < 0,0001).
The geometric mean of the C24h was 288 ng/mL in the non-smokers and 34.8 ng/mL in the smokers with a mean ratio of 12.1% (95% CI:
La moyenne géométrique de la C24h était de 288 ng/mL chez les non fumeurs et 34,8 ng/mL chez les fumeurs avec un rapport moyen de 12,1% (IC95%:
4.82 to 30.2, p = 0.0001).
4,82 à 30,2, p= 0,0001).
In the pivotal Phase III NSCLC trial, current smokers achieved erlotinib steady state trough plasma concentration of 0.65 µg/mL (n=16) which was approximately 2-fold less than the former smokers or patients who had never smoked (1.28 µg/mL, n=108).
Dans l’étude pivotale de phase III dans le CBNPC, les fumeurs actifs ont atteints l’état d’équilibre de l’erlotinib à une concentration plasmatique de 0,65 µg/ml (n=16) ce qui correspond à une concentration environ 2 fois inférieure à celle d’anciens fumeurs ou ceux qui n’ont jamais fumés (1,28 µg/ml, n=108).
In a phase I dose escalation study in NSCLC patients who were
Cet effet était accompagné par une augmentation de 24% de la clairance plasmatique apparente de l’erlotinib.
13 current smokers, pharmacokinetic analyses at steady-state indicated a dose proportional increase in erlotinib exposure when the Tarceva dose was increased from 150 mg to the maximum tolerated dose of 300 mg.
Dans une étude de phase I d’escalade de dose dans le CBNPC chez les patients fumeurs actifs, les analyses pharmacocinétiques à l’état d’équilibre ont montrés une augmentation dose dépendante de l’aire sous la courbe de l’erlotinib lorsque la posologie de Tarceva était augmentée de 150 mg à la dose maximale tolérée de 300 mg.
Steady-state trough plasma concentrations at a 300 mg dose in current smokers in this study was 1.22 µg/mL (n=17).
Dans cette étude, l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques à une posologie de 300 mg chez les fumeurs actifs était de 1,22 µg/ml (n=17).
Based on the results of pharmacokinetic studies, current smokers should be advised to stop smoking while taking Tarceva, as plasma concentrations could be reduced otherwise.
Du fait des résultats des études de pharmacocinétique lors du traitement par Tarceva, les patients fumeurs devront être encouragés à arrêter, compte tenu de la réduction possible des concentrations plasmatiques d’erlotinib.
Based on population pharmacokinetic analysis, the presence of an opioid appeared to increase exposure by about 11%.
Sur la base de l’étude de pharmacocinétique de population, il apparaît que la présence d’un opioïde augmente l’exposition d’environ 11%.
A second population pharmacokinetic analysis was conducted that incorporated erlotinib data from 204 pancreatic cancer patients who received erlotinib plus gemcitabine.
Une seconde analyse de pharmacocinétique de population a été menée et a intégré des données sur l’erlotinib obtenues chez 204 patients atteints d’un cancer du pancréas ayant reçu l'erlotinib en association à la gemcitabine.
This analysis demonstrated that covariants affecting erlotinib clearance in patients from the pancreatic study were very similar to those seen in the prior single agent pharmacokinetic analysis.
Cette analyse a démontré que les covariables influençant la clairance de l'erlotinib chez les patients inclus dans l’étude menée dans le cancer du pancréas étaient similaires à
No new covariate effects were identified.
Aucun nouvel effet de covariance n'a été identifié.
Co-administration of gemcitabine had no effect on erlotinib plasma clearance.
L'administration conjointe de la gemcitabine ne modifie pas la clairance plasmatique de l’erlotinib.
There have been no specific studies in paediatric or elderly patients.
Aucune étude n’a été spécifiquement menée en pédiatrie ou chez les personnes âgées.
Erlotinib is primarily cleared by the liver.
L’erlotinib est principalement éliminé par le foie.
In patients with solid tumours and with moderately impaired hepatic function (Child-Pugh score 7-9), geometric mean erlotinib AUC0-t and Cmax was 27000 ng•h/mL and 805 ng/mL, respectively, as compared to 29300 ng•h/mL and 1090 ng/mL in patients with adequate hepatic function including patients with primary liver cancer or hepatic metastases.
Chez les patients ayant des tumeurs solides et une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9), la moyenne géométrique de l’ASC0-t et la Cmax de l’erlotinib étaient respectivement de 27000 ng•h/ml et 805 ng/ml comparées à 29300 ng•h/ml et 1090 ng/ml chez les patients ayant une fonction hépatique adéquate y compris ceux ayant un cancer primitif du foie ou des métastases hépatiques.
Although the Cmax was statistically significant lower in moderately hepatic impaired patients, this difference is not considered clinically relevant.
Bien que la différence sur la Cmax était statistiquement significative, cette différence n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.
No data are available regarding the influence of severe hepatic dysfunction on the pharmacokinetics of erlotinib.
Aucune donnée n’est disponible quant à l’influence de troubles fonctionnels hépatiques sévères sur les paramètres pharmacocinétiques de l’erlotinib.
In population pharmacokinetic analysis, increased serum concentrations of total bilirubin were associated with a slower rate of erlotinib clearance.
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l’augmentation des concentrations sériques en bilirubine totale était associée à une diminution de la clairance de l’erlotinib.
Erlotinib and its metabolites are not significantly excreted by the kidney, as less than 9% of a single dose is excreted in the urine.
Moins de 9% d’une dose unique sont éliminés dans les urines Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, aucune relation cliniquement significative n’a été observée entre la clairance de l’erlotinib et la clairance de la créatinine.
In population pharmacokinetic analysis, no clinically significant relationship was observed between erlotinib clearance and creatinine clearance, but there are no data available for patients with creatinine clearance < 15 ml/min.
Mais, il n’y a pas de données disponibles chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 15 ml/min.
Chronic dosing effects observed in at least one animal species or study included effects on the cornea (atrophy, ulceration), skin (follicular degeneration and inflammation, redness, and alopecia), ovary (atrophy), liver (liver necrosis), kidney (renal papillary necrosis and tubular dilatation), and gastrointestinal tract (delayed gastric emptying and diarrhoea).
Les effets d’une administration chronique observés chez au moins une espèce animale ou lors d’une étude chez l’animal ont été notamment cornéens (atrophie, ulcération), cutanés (dégénérescence folliculaires et inflammation, rougeur et alopécie), ovariens (atrophie), hépatiques (nécrose du foie), rénaux (nécrose papillaire et dilatation tubulaire) et du tractus gastro-intestinal (retard de la vidange gastrique et diarrhée).
Red blood cell parameters were decreased and white blood cells, primarily neutrophils, were increased.
Il a été observé une diminution des paramètres érythrocytaires et une augmentation des leucocytes, principalement des neutrophiles.
There were treatment-related increases in ALT, AST and bilirubin.
Des élévations des concentrations en ALAT et ASAT et de la bilirubinémie ont été observées et reliées au traitement.
These findings were observed at exposures well below clinically relevant exposures
Ces résultats ont été observés à des expositions bien inférieures à celles cliniquement significatives.
Based on the mode of action, erlotinib, has the potential to be a teratogen.
Du fait de son mode d’action, l'erlotinib a un potentiel tératogène.
Data from reproductive toxicology tests in rats and rabbits at doses near the maximum tolerated dose and/or maternally toxic doses showed reproductive (embryotoxicity in rats, embryo resorption and foetotoxicity in rabbits) and developmental (decrease in pup growth and survival in rats) toxicity, but was not teratogenic and did not impair fertility.
Des données issues d’études de la toxicité sur la reproduction menées chez le rat et le lapin, à des doses voisines de la dose maximale tolérée (DMT) et/ou toxiques pour les mères, ont reporté une toxicité de reproduction (embryotoxicité chez les rats, résorption embryonnaire et foetotoxicité chez les lapins) et une toxicité de développement (diminution de la croissance et de la survie chez les jeunes rats), mais n’ont révélé aucun signe de tératogénicité ou d’altération de la fertilité.
These findings were observed at clinically relevant exposures.
Ces résultats ont été observés à des expositions cliniquement significatives.
Erlotinib tested negative in conventional genotoxicity studies.
Les études de génotoxicité conventionnelles menées avec l’erlotinib se sont révélées négatives.
Carcinogenicity studies have not been performed.
Les études de carcinogénécité n’ont pas été réalisées.
A mild phototoxic skin reaction was observed in rats after UV irradiation.
Une réaction cutanée phototoxique modérée a été observée chez les rats après irradiation par les UV.
Lactose monohydrate Cellulose, microcrystalline (E460) Sodium starch glycolate Type A Sodium laurilsulfate Magnesium stearate (E470 b)
Lactose monohydraté Cellulose microcristalline (E460) Carboxyméthylamidon sodique Type A
Hydroxypropyl cellulose (E463) Titanium dioxide (E171) Macrogol Hypromellose (E464)
Hydroxypropyl cellulose (E463) Dioxyde de titane (E171) Macrogol Hypromellose (E464)
Printing ink yellow:
Encre d’impression jaune:
Shellac (E904) Iron oxide yellow (E172)
Gomme laque (E904) Oxyde de fer jaune (E172)
PVC blister sealed with aluminium foil containing 30 tablets.
Plaquette thermoformée PVC/aluminium contenant 30 comprimés.
6.6 Special precautions for disposal
6.6 Précautions particulières pour l’élimination
19 September 2005
19 septembre 2005
Tarceva 100 mg film-coated tablets
Tarceva 100 mg comprimés pelliculés
Tarceva 100 mg One film-coated tablet contains 100 mg erlotinib (as erlotinib hydrochloride).
Tarceva 100 mg Un comprimé pelliculé contient 100 mg d’erlotinib (sous forme de chlorhydrate d’erlotinib).
Film-coated tablet White to yellowish, round, biconvex tablets with ‘Tarceva 100’ and logo printed in grey on one side.
Comprimé pelliculé Comprimé blanc à jaunâtre, rond, biconvexe avec inscription « Tarceva 100 » et logo gris sur une face.
No survival benefit or other clinically relevant effects of the treatment have been demonstrated in patients with EGFR- negative tumours (see section 5.1).
Aucun bénéfice en survie ou autres effets cliniquement significatifs du traitement n’ont été démontrés chez les patients dont l’expression EGFR de la tumeur était négative (voir rubrique 5.1).
No survival advantage could be shown for patients with locally advanced disease.
Aucun avantage en survie n’a été montré chez les patients ayant une maladie localement avancée.
In patients who do not develop rash within the first 4 – 8 weeks of treatment, further Tarceva treatment should be re-assessed (see section 5.1).
La posologie quotidienne recommandée de Tarceva est de 100 mg à prendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas, en association à la gemcitabine (voir le résumé des caractéristiques de la gemcitabine dans le cancer du pancréas) Chez les patients qui ne développent pas d’éruptions cutanées dans les 4 à 8 premières semaines de traitement, la poursuite du traitement par Tarceva doit être réévaluée (voir rubrique 5.1).
When dose adjustment is necessary, reduce in 50 mg steps (see section 4.4).
18 Quand une adaptation de la posologie est nécessaire, réduire par paliers de 50 mg (voir rubrique 4.4).
17 Tarceva is available in strengths of 25 mg, 100 mg and 150 mg.
Tarceva est disponible en dosages de 25 mg, 100 mg et 150 mg.
Concomitant use of CYP3A4 substrates and modulators may require dose adjustment (see section 4.5).
L’administration conjointe de substrats et de modulateurs du CYP3A4 peut nécessiter une adaptation de la dose (voir rubrique 4.5).
Erlotinib is eliminated by hepatic metabolism and biliary excretion.
L’erlotinib est éliminé par métabolisme hépatique et excrétion biliaire.
Although erlotinib exposure was similar in patients with moderately impaired hepatic function (Child-Pugh score 7-9) compared with patients with adequate hepatic function, caution should be used when administering Tarceva to patients with hepatic impairment.
Bien que l’exposition à l’erlotinib était similaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique adéquate, Tarceva devra être utilisé avec précautions chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Dose reduction or interruption of Tarceva should be considered if severe adverse reactions occur.
Une réduction de la posologie ou une interruption de Tarceva devrait être envisagée en cas de survenue d’effets indésirables graves.
The safety and efficacy of erlotinib has not been studied in patients with severe hepatic impairment.
La tolérance et l’efficacité de l’erlotinib n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Use of Tarceva in patients with severe hepatic impairment is not recommended (see section 5.2).
L’utilisation de Tarceva chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandée (voir rubrique 5.2).
The safety and efficacy of erlotinib has not been studied in patients with renal impairment (serum creatinine concentration > 1.5 times the upper normal limit).
La tolérance et l’efficacité de l’erlotinib n’ont pas été étudiées chez les patients insuffisants rénaux (créatinémie > 1,5 fois la limite supérieure de la normale).
Use of Tarceva in patients with severe renal impairment is not recommended.
L’utilisation de Tarceva n’est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère.
The safety and efficacy of erlotinib has not been studied in patients under the age of 18 years.
La tolérance et l’efficacité de l’erlotinib n’ont pas été étudiées chez des patients âgés de moins de 18 ans.
Use of Tarceva in paediatric patients is not recommended.
L’utilisation de Tarceva en pédiatrie n’est pas recommandée.
Cigarette smoking has been shown to reduce erlotinib exposure by 50-60%.
Fumeurs: il a été montré que le tabagisme réduit l’exposition à l’erlotinib de 50-60%.
Efficacy and long term safety of a dose higher than the recommended starting doses have not been established in patients who continue to smoke cigarettes (see sections 4.5 and 5.2).
L’efficacité et la tolérance à long terme d’une posologie plus élevée que la posologie initiale recommandée n’ont pas été établis chez les patients qui continuent à fumer des cigarettes (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Therefore, current smokers should be advised to stop smoking, as plasma concentrations of erlotinib in smokers as compared to non-smokers are reduced.
Par conséquent, les fumeurs devront être encouragés à arrêter de fumer, compte tenu de la réduction des concentrations plasmatiques d’erlotinib chez les fumeurs par rapport aux non fumeurs.
Severe hypersensitivity to erlotinib or to any of the excipients.
Hypersensibilité sévère à l’erlotinib ou à l’un des excipients.
Potent inducers of CYP3A4 may reduce the efficacy of erlotinib whereas potent inhibitors of CYP3A4 may lead to increased toxicity.
Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire l’efficacité de l’erlotinib tandis que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter sa toxicité.
Current smokers should be advised to stop smoking, as plasma concentrations of erlotinib in smokers as compared to non-smokers are reduced.
Les fumeurs devront être encouragés à arrêter de fumer, compte tenu de la réduction des concentrations plasmatiques d’erlotinib chez les fumeurs par rapport aux non fumeurs.
In the pivotal study BR.21 in NSCLC, the incidence of ILD (0.8%) was the same in both the placebo and Tarceva groups.
Peu fréquemment, des évènements à type d’affections pulmonaires interstitielles (API), dont certains fatals, ont été décrits chez des patients traités par Tarceva pour un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), un cancer du pancréas ou d’autres tumeurs solides à un stade avancé.Au cours de l’étude pivot BR.21 dans le CBNPC, l’incidence des cas d’API (0,8%) a été identique dans les groupes Tarceva et placebo.
In the pancreatic cancer study in combination with gemcitabine, the incidence of ILD-like events was 2.5% in the Tarceva plus gemcitabine group versus 0.4% in the placebo plus gemcitabine treated group.
Lors de l’étude menée dans le cancer du pancréas en association à la gemcitabine, l’ incidence des événements à type d’API était de 2,5% dans le groupe Tarceva plus gemcitabine contre 0,4% dans le groupe gemcitabine plus placebo.
The overall incidence in Tarceva-treated patients from all studies (including uncontrolled studies and studies with concurrent chemotherapy) is approximately 0.6% compared to 0.2% in patients on placebo.
L’incidence globale chez l’ensemble des patients traités par Tarceva au cours des études (dont des études non contrôlées et des études avec chimiothérapie concomitante) a été d’environ 0,6% comparée à 0,2% chez les patients recevant un placebo.
Reported diagnoses in patients suspected of having ILD-like events included pneumonitis, radiation pneumonitis, hypersensitivity pneumonitis, interstitial pneumonia, interstitial lung disease, obliterative bronchiolitis, pulmonary fibrosis, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), alveolitis, and lung infiltration.
Chez les patients avec suspicion d’événements à type d’API, les diagnostics reportés incluaient notamment: pneumopathie inflammatoire, pneumopathie radique, pneumopathie d’hypersensibilité, pneumonie interstitielle, affection pulmonaire interstitielle, bronchiolite obstructive, fibrose pulmonaire, Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA), alvéolite
Symptoms started from a few days to several months after initiating Tarceva therapy.
Les symptômes sont survenus quelques jours voire plusieurs mois après l’instauration du traitement par Tarceva.
18 In patients who develop acute onset of new and/or progressive unexplained pulmonary symptoms such as dyspnoea, cough and fever, Tarceva therapy should be interrupted pending diagnostic evaluation.
Chez les patients qui présentent de manière inexpliquée de nouveaux symptômes pulmonaires et/ou une majoration de ces symptômes tels que dyspnée, toux et fièvre, le traitement par Tarceva doit être interrompu dans l'attente d’explorations diagnostiques.
Patients treated concurrently with erlotinib and gemcitabine should be monitored carefully for the possibility to develop ILD-like toxicity.
Les patients traités par erlotinib associé à la gemcitabine doivent être étroitement surveillés quant à la possibilité de développer un évènement à type d’API.
If ILD is diagnosed, Tarceva should be discontinued and appropriate treatment initiated as necessary (see section 4.8).
En cas de diagnostic d’API, le traitement par Tarceva doit être arrêté et un traitement adéquat doit être instauré si nécessaire (voir rubrique 4.8).
Diarrhoea has occurred in approximately 50% of patients on Tarceva and moderate or severe diarrhoea should be treated with e.g. loperamide.
Des cas de diarrhée sont survenus chez environ 50% des patients traités par Tarceva; les formes modérées ou sévères doivent être traitées, par exemple, par le lopéramide.
Dose reductions by 25 mg steps have not been investigated.
Les réductions de doses par paliers de 25 mg n’ont pas été étudiées.
There have been rare reports of hypokalaemia and renal failure (including fatalities).
De rares cas d’hypokaliémie et d’insuffisance rénale (dont certains d’évolution fatale) ont été rapportés.
Some cases were secondary to severe dehydration due to diarrhoea, vomiting and/or anorexia, while others were confounded by concomitant chemotherapy.
Certains cas étaient secondaires à une déshydratation sévère due à des diarrhées, des vomissements et/ou une anorexie, alors que d’autres cas étaient liés à une chimiothérapie concomitante.
In more severe or persistent cases of diarrhoea, or cases leading to dehydration, particularly in groups of patients with aggravating risk factors (concomitant medications, symptoms or diseases or other predisposing conditions including advanced age), Tarceva therapy should be interrupted and appropriate measures should be taken to intensively rehydrate the patients intravenously.
Dans les cas de diarrhées sévères ou persistantes, ou conduisant à une déshydratation, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques aggravants (traitements concomitants, symptômes ou pathologies ou autres facteurs prédisposants dont l’âge), le traitement par Tarceva doit être interrompu et des mesures appropriées de réhydratation intensive du patient par voie intraveineuse doivent être mises en oeuvre.
Rare cases of hepatic failure (including fatalities) have been reported during use of Tarceva.
De rares cas d’insuffisance hépatique (dont certains d’évolution fatale) ont été rapportés au cours du traitement par Tarceva.
Tarceva dosing should be interrupted if changes in liver function are severe (see section 4.8).
L’administration de Tarceva doit être interrompue en cas de modifications importantes de la fonction hépatique (voir rubrique 4.8).
The tablets contain lactose and should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Les comprimés contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose/galactose.
Erlotinib is characterised by a decrease in solubility at pH above 5.
L’erlotinib se caractérise par une diminution de solubilité à un pH supérieur à 5.
Drugs that alter the pH of the upper GI tract, like proton pump inhibitors, H2 antagonists and antacids, may alter the solubility of erlotinib and hence its bioavailability.
Les médicaments qui modifient le pH de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal, comme les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes H2 et les antiacides, peuvent modifier la solubilité de l’erlotinib et de ce fait sa biodisponibilité.
Increasing the dose of Tarceva when coadministered with such agents is not likely to compensate for the loss of exposure.
L’augmentation de la posologie de Tarceva lors de sa co-administration à de tels produits ne compense probablement pas la diminution de son exposition.
Combination of erlotinib with proton pump inhibitors should be avoided.
L’association de l’erlotinib aux inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée.
The effects of concomitant administration of erlotinib with H2 antagonists and antacids are unknown; however, reduced bioavailability is likely.
Les effets de l’administration concomitante de l’erlotinib à des antagonistes H2 et à des antiacides ne sont pas connus; cependant, une diminution de la biodisponibilité est probable.
Therefore, concomitant administration of these combinations should be avoided (see section 4.5).
Par conséquent, l’administration concomitante de ces associations doit être évitée (voir rubrique 4.5).
If the use of antacids is considered necessary during treatment with Tarceva, they should be taken at least 4 hours before or 2 hours after the daily dose of Tarceva.
Si l’utilisation des antiacides est jugée nécessaire durant le traitement par Tarceva, ils doivent être pris au moins 4 heures avant ou 2 heures après la dose quotidienne de Tarceva.
Erlotinib is a potent inhibitor of CYP1A1, and a moderate inhibitor of CYP3A4 and CYP2C8, as well as a strong inhibitor of glucuronidation by UGT1A1 in vitro.
20 In vitro l'erlotinib est un inhibiteur puissant du CYP1A1 et un inhibiteur modéré des CYP3A4 et CYP2C8, ainsi qu’un inhibiteur puissant de la glucuroconjugaison par l’UGT1A.
The physiological relevance of the strong inhibition of CYP1A1 is unknown due to the very limited expression of CYP1A1 in human tissues.
Du fait de la très faible expression du CYP1A1 dans les tissus humains, la pertinence physiologique d’une forte inhibition du CYP1A1 n’est pas connue.
When erlotinib was co-administered with ciprofloxacin, a moderate CYP1A2 inhibitor, the erlotinib exposure [AUC] increased significantly by 39%, while no statistically significant change in Cmax was found.
Lors de la co-administration de l’erlotinib à la ciprofloxacine, un inhibiteur modéré du CYP1A2, l’aire sous la courbe (ASC) de l’erlotinib a augmentée significativement de 39% tandis qu’aucun changement significatif de la Cmax n’a été trouvé.
Similarly, the exposure to the active metabolite increased by about 60% and 48% for AUC and Cmax, respectively.
De la même manière, l’ASC et la Cmax du métabolite actif étaient respectivement augmentées d’environ 60% et 48%.
The clinical relevance of this increase has not been established.
La pertinence clinique de cette augmentation n’a pas été établie.
Caution should be exercised when ciprofloxacin or potent CYP1A2 inhibitors (e.g. fluvoxamine) are combined with erlotinib.
Une attention particulière doit être exercée lors de l’association de la ciprofloxacine ou des inhibiteurs puissants du CYP1A2 à l’erlotinib (ex: fluvoxamine).
If adverse events related to erlotinib are observed, the dose of erlotinib may be reduced.
Si des événements indésirables liés à l’erlotinib sont observés, la posologie d’erlotinib peut être diminuée.
Pretreatment or coadministration of Tarceva did not alter the clearance of the prototypical CYP3A4 substrates, midazolam and erythromycin, but did appear to decrease the oral bioavailability of midazolam by up to 24%.
Le prétraitement ou la co-administration de Tarceva n’ont pas modifié la clairance des substrats spécifiques du CYP3A4, tel que le midazolam et l’érythromycine, mais semblent diminuer la biodisponibilité orale du midazolam jusqu’à 24%.
In another clinical study, erlotinib was shown not to affect pharmacokinetics
Dans une autre étude clinique, l'erlotinib n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du paclitaxel, un substrat des CYP3A4/2C8, administré concomitamment.
Significant interactions with the clearance of other CYP3A4 substrates are therefore unlikely.
Des interactions significatives avec la clairance d’autres substrats du CYP3A4 sont par conséquent improbables.
The inhibition of glucuronidation may cause interactions with medicinal products which are substrates of UGT1A1 and exclusively cleared by this pathway.
L’inhibition de la glucuroconjugaison pourrait entraîner des interactions avec les médicaments substrats de l’UGT1A1 et qui sont exclusivement éliminés par cette voie.
Gilbert’s disease) may exhibit increased serum concentrations of bilirubin and must be treated with caution.
Les patients avec une faible expression de l’UGT1A1 ou qui présentent des troubles génétiques de la glucuroconjugaison (ex: maladie de Gilbert) pourraient présenter une augmentation des concentrations sériques en bilirubine et devront être traités avec précaution.
Erlotinib is metabolised in the liver by the hepatic cytochromes in humans, primarily CYP3A4 and to a lesser extent by CYP1A2.
Chez l'homme, l’erlotinib est métabolisé par les cytochromes hépatiques, principalement par le CYP3A4 et à un moindre degré par le CYP1A2.
Extrahepatic metabolism by CYP3A4 in intestine, CYP1A1 in lung, and CYP1B1 in tumour tissue also potentially contribute to the metabolic clearance of erlotinib.
Le métabolisme extra hépatique par le CYP3A4 intestinal, le CYP1A1 pulmonaire et le CYP1B1 du tissu tumoral contribuent potentiellement à la clairance métabolique de l’erlotinib.
Potent inhibitors of CYP3A4 activity decrease erlotinib metabolism and increase erlotinib plasma concentrations.
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ralentissent le métabolisme de l’erlotinib et augmentent ses concentrations plasmatiques.
In a clinical study, the concomitant use of erlotinib with ketoconazole (200 mg orally twice daily for 5 days), a potent CYP3A4 inhibitor, resulted in an increase of erlotinib exposure (86% of AUC and 69% of Cmax).
Dans une étude clinique, l’utilisation concomitante du kétoconazole (200 mg par voie orale deux fois par jour pendant 5 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 86% de l’aire sous la courbe [ASC] et de 69% de la Cmax de l’erlotinib.
Therefore, caution should be used when erlotinib is combined with a potent CYP3A4 inhibitor, e.g. azole antifungals (i.e. ketoconazole, itraconazole, voriconazole), protease inhibitors, erythromycin or clarithromycin.
De ce fait, l’association d’erlotinib aux inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que les antifongiques azolés (ex: kétoconazole, itraconazole, voriconazole), les inhibiteurs de protéase, l’érythromycine ou la clarithromycine doit être faite avec prudence.
If necessary the dose of erlotinib should be reduced, particularly if toxicity is observed.
Si nécessaire, la dose d’erlotinib doit être réduite, particulièrement en cas d’apparition de toxicité.
Potent inducers of CYP3A4 activity increase erlotinib metabolism and significantly decrease erlotinib plasma concentrations.
Les inducteurs puissants du CYP3A4 accélèrent le métabolisme de l’erlotinib et diminuent significativement ses concentrations plasmatiques.
In a clinical study, the concomitant use of erlotinib and rifampicin (600 mg orally once daily for 7 days), a potent CYP3A4 inducer, resulted in a 69% decrease in the median erlotinib AUC.
Dans une étude clinique, l’utilisation concomitante d’erlotinib et de rifampicine (600 mg par voie orale une fois par jour pendant 7 jours), inducteur puissant du CYP3A4, a conduit à une diminution de 69% de la médiane de l’ASC de l’erlotinib.
Co-administration of rifampicin with a single 450 mg dose of Tarceva resulted in a mean erlotinib exposure (AUC) of 57.5% of that after a single 150 mg Tarceva dose in the absence of rifampicin treatment.
La co-administration de la rifampicine à une dose unique de 450 mg de Tarceva a conduit à une moyenne de l’ASC de l’erlotinib correspondant à 57,5% de celle obtenue avec une dose unique de 150 mg de Tarceva en l’absence de rifampicine.
For patients who require concomitant treatment with Tarceva and a potent CYP3A4 inducer such as rifampicin an increase in dose to 300 mg should be considered while their safety (including renal and liver functions and serum electrolytes) is closely monitored, and if well tolerated for more than 2 weeks, further increase to 450 mg could be considered with close safety monitoring.
Si cette dose est bien tolérée pendant plus de 2 semaines, une augmentation supplémentaire jusqu’à la dose de 450 mg pourrait être envisagée avec une surveillance étroite de la tolérance.
Reduced exposure may also occur with other inducers e.g. phenytoin, carbamazepine, barbiturates or St.
La diminution de l’exposition à l’erlotinib pourrait également apparaître avec d’autres inducteurs tels que la phénytoïne, la carbamazepine, les barbituriques ou le millepertuis (hypericum perforatum).
Johns Wort (hypericum perforatum).
La prudence est de rigueur lorsque ces principes actifs sont
Caution should be observed when these active substances are combined with erlotinib.
21 associés à l’erlotinib.
International Normalized Ratio (INR) elevations, and bleeding events including gastrointestinal bleeding have been reported in clinical studies, some associated with concomitant warfarin administration (see section 4.8) and some with concomitant NSAID administration.
Des élévations de l’INR (International Normalized Ratio) et des hémorragies, y compris digestives, ont été rapportées au cours des études cliniques, dans certains cas en association à la warfarine (voir rubrique 4.8) ou à un AINS.
Patients taking warfarin or other coumarin-derivative anticoagulants should be monitored regularly for changes in prothrombin time or INR.
Chez les patients conjointement traités par warfarine ou par un autre dérivé coumarinique, le temps de prothrombine ou l’INR doivent être régulièrement contrôlés.
Results of a pharmacokinetic interaction study indicated a significant 2.8-, 1.5- and 9-fold reduced AUCinf, Cmax and plasma concentration at 24 hours, respectively, after administration of Tarceva in smokers as compared to non-smokers (see section 5.2).
Les résultats d’une étude d’interaction pharmacocinétique ont montrés une diminution significative de l’aire sous la courbe (AUCinf), de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de la concentration plasmatique à 24 heures respectivement d’un facteur de 2,8, 1,5, et 9 après l’administration de Tarceva chez les fumeurs par rapport aux non fumeurs (voir rubrique 5.2).
The refore, patients who are still smoking should be encouraged to stop smoking as early as possible before initiation of treatment with Tarceva, as plasma erlotinib concentrations are reduced otherwise.
Par conséquent, les patients continuant à fumer devront être encouragés à arrêter le plus tôt possible avant le début du traitement par Tarceva, compte-tenu de la réduction des concentrations plasmatiques d’erlotinib.
The clinical effect of the decreased exposure has not been formally assessed but it is likely to be clinically significant.
L’effet clinique de cette diminution d’exposition n’a pas été évalué de façon formelle mais est probablement cliniquement significatif.
Erlotinib is a substrate for the P-glycoprotein active substance transporter.
L’erlotinib est un substrat de la glycoprotéine-P.
Concomitant administration of inhibitors of Pgp, e.g. cyclosporine and verapamil, may lead to altered distribution and/or altered elimination of erlotinib.
L’administration concomitante des inhibiteurs de la glycoprotéine-P tels que la ciclosporine et le vérapamil, peut conduire à une altération de la distribution et/ou de l’élimination de l’erlotinib.
CNS toxicity has not been established.
Les conséquences de cette interaction, par exemple au niveau de la toxicité pour le SNC, n’ont pas été établies.
Co-administration of
Les médicaments qui modifient le pH de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal peuvent modifier la solubilité de l’erlotinib et de ce fait sa biodisponibilité.
20 erlotinib with omeprazole, a proton pump inhibitor (PPI), decreased the erlotinib exposure [AUC] and maximum concentration [Cmax] by 46% and 61%, respectively.
La co-administration de l’erlotinib à l’oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), a diminué l’aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l’erlotinib respectivement de 46% et 61%.
There was no change to Tmax or half-life.
Il n’y avait pas de modification du Tmax ou de la demi-vie.