qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
During treatment, careful monitoring with EBV-PCR is recommended.
Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement.
As with other immunosuppressive agents, owing to the potential risk of malignant skin changes, exposure to sunlight and UV light should be limited by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor.
22 Comme avec d’ autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l’ exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l’ utilisation d’ un écran solaire à fort indice de protection.
Strong interactions have been observed with antifungal agents such as ketoconazole, fluconazole, itraconazole and voriconazole, the macrolide antibiotic erythromycin or HIV protease inhibitors (e. g. ritonavir).
Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétaconazole, le fluconazole, l’ itraconazole et le voriconazole, l’ antibiotique macrolide érythromycine et les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le ritonavir).
Inducers of metabolism Clinically the following substances have been shown to decrease tacrolimus blood levels:
Inducteurs du métabolisme En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus:
John’ s Wort (Hypericum perforatum) which may require increased tacrolimus doses in almost all patients.
Des interactions fortes ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne ou le millepertuis (Hypericum perforatum) ce qui peut nécessiter une augmentation de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients.
22 High dose prednisolone or methylprednisolone administered for the treatment of acute rejection have the potential to increase or decrease tacrolimus blood levels.
L’ administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le traitement du rejet aigu est susceptible d’ augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus.
As tacrolimus may reduce the clearance of steroid-based contraceptives leading to increased hormone exposure, particular care should be exercised when deciding upon contraceptive measures.
23 Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l’ exposition hormonale, la prudence est recommandée lors du choix d’ une méthode contraceptive.
Available data suggests that the pharmacokinetics of statins are largely unaltered by the co-administration of tacrolimus.
Les données disponibles suggèrent que la pharmacocinétique des statines n’ est quasiment pas modifiée en cas d’ association avec le tacrolimus.
Protein binding considerations Tacrolimus is extensively bound to plasma proteins.
Liaison aux protéines Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques.
Human data show that tacrolimus is able to cross the placenta.
Les données observées chez l’ Homme montrent que le tacrolimus peut traverser la barrière fœ to- placentaire.
Limited data from organ transplant recipients show no evidence of an increased risk of adverse effects on the course and outcome of pregnancy under tacrolimus treatment compared with other immunosuppressive medicinal products.
Des données limitées issues de patients transplantés n’ ont pas mis en évidence de risque accru d’ effets indésirables sur le déroulement et l’ issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs.
To date, no other relevant epidemiological data are available.
A ce jour, il n’ y a pas d’ autres données épidémiologiques pertinentes disponibles.
Due to the need of treatment, tacrolimus can be considered in pregnant women when there is no safer alternative and when the perceived benefit justifies the potential risk to the foetus.
Etant donné la nécessité d’ un traitement, le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s’ il n’ existe pas d’ alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœ tus.
In case of in utero exposure, monitoring of the newborn for the potential adverse effects of tacrolimus is recommended (in particular the effects on the kidneys).
En cas d’ exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier les effets sur les reins).
There is a risk for premature delivery (< 37 week) as well as for hyperkalaemia in the newborn, which, however, normalizes spontaneously.
Chez le nouveau né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié.
Tacrolimus affected male fertility in rats (see section 5.3).
Chez le rat, le tacrolimus a altéré la fertilité des mâles (voir rubrique 5.3).
Lactation Human data demonstrate that tacrolimus is excreted into breast milk.
Allaitement Les données chez l’ Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel.
As detrimental effects on the newborn cannot be excluded, women should not breast-feed whilst receiving< Invented name >.
Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par < Nom (de fantaisie) du médicament >.
23 Tacrolimus may cause visual and neurological disturbances.
Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques.
This effect may be enhanced if< Invented name > is administered in association with alcohol.
Ces effets peuvent être majorés si < Nom (de fantaisie) du médicament > est administré en association avec de l’ alcool.
The adverse drug reaction profile associated with immunosuppressive agents is often difficult to establish owing to the underlying disease and the concurrent use of multiple medications.
24 Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l’ utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.
Many of the adverse drug reactions stated below are reversible and/ or respond to dose reduction.
La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ ou répondent à une réduction de la posologie.
Oral administration appears to be associated with a lower incidence of adverse drug reactions compared with intravenous use.
L’ administration orale semble être associée à une incidence plus faible d’ effets indésirables que l’ administration intraveineuse.
Adverse drug reactions are listed below in descending order by frequency of occurrence: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/10 ,000, including isolated reports).
Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d’ apparition: très fréquent (> 1/ 10); fréquent (> 1/ 100, < 1/ 10); peu fréquent (> 1/1 000, < 1/ 100); rare (> 1/10 000, < 1/ 1 000); très rare (< 1/ 10 000, y compris cas isolés).
Neoplasms benign, malignant and unspecified Patients receiving immunosuppressive therapy are at increased risk of developing malignancies.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes.
Blood and lymphatic system disorders common:
Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquents:
common:
hirsutisme
hypomagnesaemia, hypophosphataemia, hypokalaemia,
Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquents: hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie Fréquents:
hyponatraemia, fluid overload, hyperuricaemia, appetite decreased, anorexia,
hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l’ appétit, anorexie, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques
hyperlipidaemia,
Peu fréquents:
tremor, headache seizures, disturbances in consciousness, paraesthesias and dysaesthesias, peripheral neuropathies, dizziness, writing impaired, nervous system disorders
convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, altération de l’ écriture, troubles du système nerveux
24 uncommon:
Peu fréquents:
rare: very rare:
hypertonie
hypertonia myasthenia
25 Très rare:
Eye disorders
myasthénie
Cardiac disorders
Affections cardiaques Fréquents:
common: uncommon:
Peu fréquents:
hypertension haemorrhage, thrombembolic and ischaemic events, peripheral vascular disorders, vascular hypotensive disorders
hypertension hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladie vasculaire périphérique, troubles vasculaires hypotensifs
and function abnormalities, cholestasis and
anomalies des enzymes et de la fonction hépatiques, cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite
jaundice,
Très rares:
hepatocellular damage and hepatitis, cholangitis rare: hepatitic artery thrombosis, venoocclusive liver disease very rare:
thrombose de l’ artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique insuffisance hépatique, sténose des canaux biliaires
hepatic failure, bile duct stenosis
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquents:
Skin and subcutaneous disorders common: uncommon: rare:
Très rare:
pruritus, rash, alopecias, acne, sweating increased dermatitis, photosensitivity toxic epidermal necrolysis (Lyell’ s syndrome)
prurit, rash, alopécie, acné, hypersudation dermatite, photosensibilité érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell) syndrome de Stevens-Johnson
25
Affections musculo-squelettiques et systémiques
very rare:
Peu fréquents:
Stevens Johnson syndrome
arthralgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres, dorsalgies troubles articulaires
Musculoskeletal and connective tissue disorders common: uncommon:
Affections du rein
arthralgia, muscle cramps, pain in limb, back pain joint disorders
et des voies urinaires
Renal and urinary very common: common:
Très fréquents: anomalies de la fonction rénale Fréquents:
disorders renal impairment renal failure, renal failure acute, oliguria, renal tubular necrosis, nephropathy toxic, urinary abnormalities, bladder and urethral symptoms
insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, troubles urinaires, symptômes vésicaux et urétraux
General disorders common:
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration Fréquents:
and administration site conditions asthenic conditions, febrile disorders, oedema, pain and discomfort, blood alkaline phosphatase increased, weight increased, body temperature perception disturbed
asthénie, fièvre, œ dème, douleur et gêne, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, prise de poids, altérations de la perception de la température corporelle
Experience with over dosage is limited.
L’ expérience en matière de surdosage est limitée.
Several cases of accidental over dosage have been reported; symptoms have included tremor, headache, nausea and vomiting, infections, urticaria, lethargy, increased blood urea nitrogen and elevated serum creatinine concentrations, and increase in alanine aminotransferase levels.
Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés, et les symptômes suivants ont été observés: tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des alanine-aminotransférases.
No specific antidote to< Invented name > therapy is available.
Aucun antidote spécifique du < Nom (de fa ntaisie) du médicament > n’ est disponible.
If over dosage occurs, general supportive measures and symptomatic treatment should be conducted.
En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitement symptomatique.
Macrolide immunosuppressant, ATC code:
Macrolide immunosuppresseur, code ATC:
26 In particular, tacrolimus inhibits the formation of cytotoxic lymphocytes, which are mainly responsible for graft rejection.
27 Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon.
Results from published data in other primary organ transplantation< Invented name > has evolved into an accepted treatment as primary immunosuppressive medicinal product following pancreas, lung and intestinal transplantation.
Résultats des données publiées dans d’ autres transplantations d’ organes de novo < Nom (de fantaisie) du médicament > est devenu un traitement reconnu comme immunosuppresseur primaire après transplantation pancréatique, pulmonaire ou intestinale.
In prospective published studies tacrolimus was investigated as primary immunosuppressant in approximately 175 patients following lung, 475 patients following pancreas and 630 patients following intestinal transplantation.
Dans des études prospectives publiées, le tacrolimus a été étudié en immunosuppression primaire chez près de 175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients transplantés pancréatiques et 630 patients transplantés intestinaux.
Overall, the safety profile of tacrolimus in these published studies appeared to be similar to what was reported in the large studies, where tacrolimus was used as primary treatment in liver, kidney and heart transplantation.
Dans l’ ensemble, le profil de tolérance du tacrolimus dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a été rapporté dans les grandes études où le tacrolimus était utilisé comme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque.
Lung transplantation The interim analysis of a recent multicentre study discussed 110 patients who underwent 1:1 randomisation to either tacrolimus or ciclosporin.
Transplantation pulmonaire L’ analyse intermédiaire d’ une étude multicentrique récente a porté sur 110 patients randomisés (1 :1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine.
A lower incidence of acute rejection episodes for tacrolimus- versus ciclosporin- treated patients (11.5% versus 22.6%) and a lower incidence of chronic rejection, the bronchiolitis obliterans syndrome (2.86% versus 8.57%), was reported within the first year after transplantation.
Pendant la première année post-transplantation, l’ incidence des épisodes de rejets aigus a été plus faible chez les patients traités par tacrolimus que chez ceux recevant de la ciclosporine (11,5% versus 22,6%), tout comme l’ incidence des rejets chroniques (syndrome de bronchiolite oblitérante) (2,86% versus 8,57%).
In an additional two-centre study, 26 patients were randomised to the tacrolimus versus 24 patients to the ciclosporin group.
Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus 24 patients dans le groupe ciclosporine.
Pancreas transplantation A multicentre study included 205 patients undergoing simultaneous pancreas-kidney transplantation who were randomised to tacrolimus (n=103) or to ciclosporin (n=102).
Transplantation pancréatique Une étude multicentrique a inclus 205 receveurs d’ une double transplantation rein-pancréas, randomisés dans le groupe tacrolimus (n = 103) ou dans le groupe ciclosporine (n = 102).
Intestinal transplantation Published clinical experience from a single centre on the use of tacrolimus for primary treatment following intestinal transplantation showed that the actuarial survival rate of 155 patients (65 intestine alone, 75 liver and intestine, and 25 multivisceral) receiving tacrolimus and prednisone was 75% at 1 year, 54% at 5 years, and 42% at 10 years.
28 Transplantation intestinale L’ expérience clinique monocentrique publiée, sur l’ utilisation du tacrolimus en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevant l’ intestin seul; 75 recevant le foie et l’ intestin et 25 recevant une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone, était de 75% à un an, de 54% à cinq ans et de 42% à dix ans.
27 A variety of innovations, such as techniques for early detection of Epstein-Barr (EBV) and CMV infections, bone marrow augmentation, the adjunct use of the interleukin-2 antagonist daclizumab, lower initial tacrolimus doses with target trough levels of 10 to 15 ng/ ml, and most recently allograft irradiation were considered to have contributed to improved results in this indication over time (Abu- Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
On considère que différentes innovations, telles que les techniques permettant la détection précoce d’ infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV, l’ augmentation de la moelle osseuse, l’ utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du récepteur de l’ interleukine-2), la diminution des doses initiales de tacrolimus avec des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 15 ng/ ml, et plus récemment l’ irradiation du greffon dans l’ allogreffe, ont contribué à améliorer les résultats obtenus dans cette indication (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
Following oral administration of< Invented name > capsules peak concentrations (Cmax) of tacrolimus in blood are achieved in approximately 1 - 3 hours.
Après administration orale de gélules de < Nom (de fantaisie) du médicament >, les concentrations sanguines maximales (Cmax) de tacrolimus sont atteintes en 1 à 3 heures environ.
In some patients, tacrolimus appears to be continuously absorbed over a prolonged period yielding a relatively flat absorption profile.
Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé de manière continue sur une période prolongée, conduisant à un profil d’ absorption relativement plat.
The mean oral bioavailability of tarolimus is in the range of 20% - 25%.
La biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est comprise entre 20% et 25%.
After oral administration (0.30 mg/ kg/ day) to liver transplant patients, steady-state concentrations of< Invented name > were achieved within 3 days in the majority of patients.
Après administration orale (0,30 mg/ kg/ jour) à des transplantés hépatiques, l’ état d’ équilibre des concentrations de < Nom (de fantaisie) du médicament > est atteint en 3 jours chez la majorité des patients.
In healthy subjects ,< Invented name > 0.5 mg ,< Invented name > 1 mg and < Invented name > 5 mg Capsules, hard have been shown to be bioequivalent, when administered as equivalent dose.
Chez des sujets sains, < Nom (de fantaisie) du médicament > 0,5 mg, < Nom (de fantaisie) du médicament > 1 mg et < Nom (de fantaisie) du médicament > 5 mg Gélules, se sont révélés bioéquivalents, lorsqu’ ils ont été administrés à une dose équivalente.
The rate and extent of absorption of tacrolimus is greatest under fasted conditions.
La vitesse et le taux d’ absorption du tacrolimus sont augmentés à jeun.
The effect of a high-carbohydrate meal is less pronounced.
Ils sont diminués en présence d’ aliments, l’ effet étant plus prononcé après un repas riche en graisses et moindre après un repas riche en hydrates de carbone.
In stable liver transplant patients, the oral bioavailability of< Invented name > was reduced when it was administered after a meal of moderate fat (34% of calories) content.
Chez des transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale de < Nom (de fantaisie) du médicament > est diminuée en cas d’ administration après un repas à teneur modérée en graisses (34% de l’ apport calorique).
Decreases in AUC (27%) and Cmax (50%), and an increase in tmax (173%) in whole blood were evident.
Des diminutions de l’ AUC (27%) et de la Cmax (50%) ainsi qu’ une augmentation du tmax (173%) sont observées dans le sang total.
In a study of stable renal transplant patients who were administered< Invented name > immediately after a standard continental breakfast the effect on oral bioavailability was less pronounced.
Dans une étude chez des transplantés rénaux stables recevant < Nom (de fantaisie) du médicament > immédiatement après un petit déjeuner continental classique, l’ effet sur la biodisponibilité orale a été moins prononcé.
Decreases in AUC (2 to 12%) and Cmax (15 to 38%), and an increase in tmax (38 to 80%) in whole blood were evident.
Des diminutions de l’ AUC (2 à 12%) et de la Cmax (15 à 38%) et une augmentation du tmax (38 à 80%) ont été observées sur sang total.
Bile flow does not influence the absorption of< Invented name >.
La bile ne modifie pas l’ absorption de < Nom (de fantaisie) du médicament >.
A strong correlation exists between AUC and whole blood trough levels at steady-state.
Il existe une forte corrélation entre l’ AUC et les concentrations résiduelles sur sang total à l’ état d’ équilibre.
Distribution and elimination In man, the disposition of tacrolimus after intravenous infusion may be described as biphasic.
Distribution et élimination Chez l’ homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.
Tacrolimus is a low-clearance substance.
29 La clairance du tacrolimus est faible.
In healthy subjects, the average total body clearance (TBC) estimated from whole blood concentrations was 2.25 l/ h.
Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne (TBC) de 2,25 l/ h a été observée, (déterminée à partir des concentrations dans le sang total).
Paediatric liver transplant recipients have a TBC approximately twice that of adult liver transplant patients.
Chez les transplantés hépatiques, la TBC des enfants est près de deux fois supérieure à celle des adultes.
In adult and paediatric liver transplant patients, it averaged 11.7 hours and 12.4 hours, respectively, compared with 15.6 hours in adult kidney transplant recipients.
Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d’ environ 43 heures. Elle est respectivement de 11,7 heures et 12,4 heures, chez l’ adulte et l’ enfant transplantés hépatiques, et de 15,6 heures chez l’ adulte transplanté rénal.
Increased clearance rates contribute to the shorter half-life observed in transplant recipients.
Chez les transplantés, l’ augmentation de la clairance contribue à la diminution de la demi-vie.
In systemic circulation only one
Plusieurs métabolites ont été identifiés mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites ne présentant qu’ une activité immunosuppressive faible voire nulle.
28 of the inactive metabolites is present at low concentrations.
Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration.
Therefore, metabolites do not contribute to pharmacological activity of tacrolimus.
Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l’ activité pharmacologique du tacrolimus.
Embryofoetal toxicity was observed in rats and rabbits and was limited to doses that caused significant toxicity in maternal animals.
Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la parturition ont été altérées.
In rats, female reproductive function including birth was impaired at toxic dosages and the offspring showed reduced birth weights, viability and growth.
Il a été observé une diminution de la viabilité, de la croissance et du poids de naissance de la descendance.
A negative effect of tacrolimus on male fertility in the form of reduced sperm counts and motility was observed in rats.
La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d’ une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes.
6.1 List of excipients [To be completed nationally]
[A compléter au niveau national]
6.5 Nature and contents of container
30 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) [To be completed nationally]
[A compléter au niveau national]
29 [To be completed nationally]
[A compléter au niveau national]
Prograf and associated names (see Annex I) 5 mg/ ml concentrate for solution for infusion
Prograf et noms associés (voir Annexe I) 5mg/ ml Solution à diluer pour perfusion
[see Annex I - to be completed nationally]
[Voir annexe I - A compléter au niveau national]
Method of administration The concentrate should be used for intravenous infusion only after it is diluted with suitable carrier media (see section 6.6).
Mode d’ administration La solution doit être administrée en perfusion intraveineuse seulement après avoir été diluée dans une solution appropriée (voir rubrique 6.6).
Duration of dosing Patients should be converted from intravenous to oral medication as soon as individual circumstances permit.
32 Durée du traitement L’ administration orale prendra le relais de l’ administration intraveineuse dès que possible en fonction des conditions individuelles.
Intravenous therapy should not be continued for more than 7 days.
L’ administration par voie intraveineuse ne doit pas être poursuivie au delà de 7 jours.
31 Prophylaxis of transplant rejection - adults Oral< Invented name > therapy should commence at 0.10 - 0.20 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Recommandations posologiques - Transplantation hépatique Prévention du rejet du greffon - Adultes Le traitement par < Nom (de fantaisie) du médicament > par voie orale débutera à 0,10-0,20 mg/ kg/ jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
Rejection therapy – adults and children Increased< Invented name > doses, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
En cas d’ apparition de signes de toxicité
If signs of toxicity are noted (e. g. pronounced adverse reactions - see section 4.8) the dose of< Invented name > may need to be reduced.
33 (par exemple en cas d’ effets indésirables marqués - voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose de < Nom (de fantaisie) du médicament >.
Dosage recommendations - Heart transplantation Prophylaxis of transplant rejection – adults< Invented name > can be used with antibody induction (allowing for delayed start of < Invented name > therapy) or alternatively in clinically stable patients without antibody induction.
Recommandations posologiques - Transplantation cardiaque Prévention du rejet du greffon - Adultes < Nom (de fantaisie) du médicament > peut être utilisé soit en association avec un traitement d’ induction par des anticorps (permettant une administration retardée de < Nom (de fantaisie) du médicament >) soit sans traitement d’ induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables.
Administration
Après traitement d’ induction par des anticorps, le traitement par < Nom (de fantaisie) du médicament > par voie orale débutera à la dose de 0,075 mg/ kg/ jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
32 should commence within 5 days after the completion of surgery as soon as the patient's clinical condition is stabilised.
Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l’ état du patient est stabilisé.
Dosage recommendations - Rejection therapy, other allografts The dose recommendations for lung, pancreas and intestinal transplantation are based on limited prospective clinical trial data.
Recommandations posologiques - Traitement du rejet, autres allogreffes Les posologies recommandées en transplantations pulmonaire, pancréatique ou intestinale reposent sur des données limitées d’ études cliniques prospectives. < Nom (de f antaisie) du médicament > a été
In lung-transplanted patients< Invented name > has been used at an initial oral dose of 0.10 - 0.15 mg/kg/day, in pancreas-transplanted patients at an initial oral dose of 0.2 mg/kg/day and in intestinal transplantation at an initial oral dose of 0.3 mg/kg/day.
34 utilisé aux doses orales initiales de 0,10-0,15 mg/ kg/ jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/ kg/ jour en transplantation pancréatique et de 0,3 mg/ kg/ jour en transplantation intestinale.
Conversion from ciclosporin Care should be taken when converting patients from ciclosporin-based to< Invented name > -based therapy (see sections 4.4 and 4.5). < Invented name > therapy should be initiated after considering ciclosporin blood concentrations and the clinical condition of the patient.
Substitution de la ciclosporine Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d’ un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de < Nom (de fantaisie) du médicament > (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Dosing should be delayed in the presence of elevated ciclosporin blood levels.
Le traitement par < Nom (de fantaisie) du médicament > doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l’ état clinique du patient.
In practice ,< Invented name > therapy has been
L’ administration de < Nom (de fantaisie) du médicament > doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine.
33 initiated 12 - 24 hours after discontinuation of ciclosporin.
En pratique, le traitement par < Nom (de fantaisie) du médicament > doit être instauré 12-24 heures après l’ arrêt de la ciclosporine.
In clinical practice, whole blood trough levels have generally been in the range 5 - 20 ng/ ml in liver transplant recipients and 10 - 20 ng/ ml in kidney and heart transplant patients in the early post- transplant period.
35 En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate.
Hypersensitivity to any of the excipients< To be implemented nationally - in particular polyoxyethylene hydrogenated castor oil or structurally related compounds. >
Hypersensibilité à l’ un des excipients < A implémenter au niveau national – en particulier l’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée ou à des composés analogues. >
John’ s wort (Hypericum perforatum) or other herbal preparations should be avoided when taking< Invented name > due to the risk of interactions that lead to decrease in blood concentrations of tacrolimus and reduced clinical effect of tacrolimus (see section 4.5 Interactions with other medicinal products and other forms of interactions).
Certaines préparations de phytothérapie, notamment celles à base de millepertuis (Hypericum perforatum), doivent être évitées lors de la prise de < Nom (de fantaisie) du médicam ent > en raison du risque d’ interaction qui conduit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique (voir rubrique 4.5 Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interaction).
Ventricular hypertrophy or hypertrophy of the septum, reported as cardiomyopathies, have been observed on rare occasions.
Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions.
Most cases have been reversible, occurring primarily in children with tacrolimus blood trough concentrations much higher than the recommended maximum levels.
La plupart de ces cas étaient réversibles, survenant principalement chez des enfants présentant des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les taux maximum recommandés.
Other factors observed to increase the risk of these clinical conditions included pre-existing heart disease, corticosteroid usage, hypertension, renal or hepatic dysfunction, infections, fluid overload, and
Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d’ apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l’ utilisation de corticoïdes, l’ hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œ dèmes.
As with other immunosuppressive agents, owing to the potential risk of malignant skin changes, exposure to sunlight and UV light should be limited by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor.
36 Comme avec d’ autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l’ exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l’ utilisation d’ un écran solaire à fort indice de protection.
If administered accidentally either arterially or perivasally, the reconstituted< Invented name > 5 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion may cause irritation at the injection site.
En cas d’ administration accidentelle par voie artérielle ou périveineuse, la solution à diluer pour perfusion de < Nom (de fantaisie) du médicament > 5 mg/ ml reconstituée peut provoquer une irritation au site d’ injection.
[To be implemented nationally] < < Invented name > 5 mg/ ml Concentrate for Solution for Infusion contains polyoxyethylene hydrogenated castor oil, which has been reported to cause anaphylactoid reactions.
[A implémenter au niveau national] < < Nom (de fantaisie) du médicament > 5mg/ ml Solution à diluer pour perfusion contient de l’ huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée qui peut provoquer des réactions anaphylactoïdes.
Caution is therefore necessary in patients who have previously received preparations containing polyoxyethylene castor oil derivatives either by intravenous injection or infusion, and in patients with an allergenic predisposition.
La prudence est donc nécessaire chez les patients ayant déjà reçu des préparations contenant des dérivés de l’ huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée en injection ou en perfusion intraveineuses et chez les patients ayant un terrain allergique.
The risk of anaphylaxis may be reduced by slow infusion of reconstituted< Invented name > 5 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion or by the prior administration of an antihistamine.
Le risque d’ anaphylaxie peut être réduit par perfusion lente de la solution à diluer pour perfusion reconstituée de < Nom (de fantaisie) du médicament > 5 mg/ ml ou par l’ administration préalable d’ un antihistaminique.
The ethanol content (638 mg per ml) of< Invented name > 5mg/ml Concentrate for Solution for Infusion should be taken into account. >
La teneur en éthanol (638 mg par ml) de < Nom (de fantaisie) du médicament > 5 mg/ ml Solution à diluer pour perfusion doit être prise en compte. >
35 Weaker interactions have been observed with clotrimazole, clarithromycin, josamycin, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazole and nefazodone.
Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, le danazol, l’ éthinylestradiol, l’ oméprazole et la néfazodone.
High dose prednisolone or methylprednisolone administered for the treatment of acute rejection have the potential to increase or decrease tacrolimus blood levels.
37 L’ administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le traitement du rejet aigu est susceptible d’ augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus.
Due to the need of treatment, tacrolimus can be considered in pregnant women when there is no safer alternative and when the perceived
Etant donné la nécessité d’ un traitement, le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s’ il n’ existe pas d’ alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœ tus.
There is a risk for premature delivery (< 37 week) as well as for hyperkalaemia in the newborn, which, however, normalizes spontaneously.
Chez le nouveau-né, un risque d’ hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié.
Lactation Human data demonstrate that tacrolimus is excreted into breast milk.
38 Allaitement Les données chez l’ Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel.
Not relevant.
Non applicable.
The adverse drug reaction profile associated with immunosuppressive agents is often difficult to establish owing to the underlying disease and the concurrent use of multiple medications.
Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l’ utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.
hypercholesterolaemia,
déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie
hypertriglyceridaemia, other electrolyte abnormalities uncommon:
Affections psychiatriques Très fréquents: insomnies
Psychiatric disorders very common: common:
39 Fréquents:
Hepatobiliary disorders common:
Affections hépatobiliaires
hepatic enzymes
40 Fréquents:
Skin and subcutaneous disorders common: uncommon: rare: very rare:
Très rare:
Renal and urinary very common: common:
Affections du rein et des voies urinaires Très fréquents: anomalies de la fonction rénale Fréquents:
Experience with overdosage is limited.
L’ expérience en matière de surdosage est limitée.
Several cases of accidental overdosage have been reported; symptoms have included tremor, headache, nausea and vomiting, infections, urticaria, lethargy, increased blood urea nitrogen and elevated serum creatinine concentrations, and increase in alanine aminotransferase levels.
Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés, et les symptômes suivants ont été observés: tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des alanine-aminotransférases.
If overdosage occurs, general supportive measures and symptomatic treatment should be conducted.
En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitement symptomatique.
39 Pharmacotherapeutic group:
Classe pharmacothérapeutique:
The three studies demonstrated similar survival rates.
42 Ces trois études ont montré des taux de survie similaires.
The initial oral per protocol dose of tacrolimus was 0.2 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 8 to
La dose initiale orale de tacrolimus per protocol était de 0,2 mg/ kg/ jour, avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 8 et 15 ng/ ml au 5ème jour et entre 5 et 10 ng/ ml après le 6ème mois.
Intestinal transplantation Published clinical experience from a single centre on the use of tacrolimus for primary treatment following intestinal transplantation showed that the actuarial survival rate of 155 patients (65 intestine alone, 75 liver and intestine, and 25 multivisceral) receiving tacrolimus and prednisone was 75% at 1 year, 54% at 5 years, and 42% at 10 years.
Transplantation intestinale L’ expérience clinique monocentrique publiée, sur l’ utilisation du tacrolimus en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevant l’ intestin seul; 75 recevant le foie et l’ intestin et 25 recevant une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone, était de 75% à un an, de 54% à cinq ans et de 42% à dix ans.
A variety of innovations, such as techniques for early detection of Epstein-Barr (EBV) and CMV infections, bone marrow augmentation, the adjunct use of the interleukin-2 antagonist daclizumab, lower initial tacrolimus doses with target trough levels of 10 to 15 ng/ ml, and most recently allograft irradiation were considered to have contributed to improved results in this indication over time (Abu- Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
On considère que différentes innovations, telles que les techniques permettant la détection précoce d’ infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV, l’ augmentation de la moelle osseuse, l’ utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du récepteur de l’ interleukine-2), la diminution des doses initiales de tacrolimus avec des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 15 ng/ ml, et plus récemment l’ irradiation du greffon dans l’ allogreffe, ont contribué à améliorer les résultats obtenus dans cette indication (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
In stable liver transplant patients, the oral bioavailability of< Invented name > was reduced when it was administered after a meal of moderate fat (34% of calories) content.
Chez des transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale de < Nom (de fantaisie) du médicament > est diminué en cas d’ administration après un repas à teneur modérée en graisses (34% de l’ apport calorique).
A strong correlation exists between AUC and whole blood trough levels at steady-state.
43 Il existe une forte corrélation entre l’ AUC et les concentrations résiduelles sur sang total à l’ état d’ équilibre.
41 tacrolimus, or corticosteroid-induced increased metabolism are considered to be responsible for the higher clearance rates observed following transplantation.
Des facteurs tels que de faibles taux d’ hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu’ une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l’ augmentation des taux de clairance observés après transplantation.
In adult and paediatric liver transplant patients, it averaged 11.7 hours and 12.4 hours, respectively, compared with 15.6 hours in adult kidney transplant recipients.
Elle est respectivement de 11,7 heures et 12,4 heures, chez l’ adulte et l’ enfant transplantés hépatiques, et de 15,6 heures chez l’ adulte transplanté rénal.
6.1 List of excipients
44 6.1 Liste des excipients
45 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
45 ETIQUETAGE ET NOTICE
CARTON 0.5 mg CAPSULES
BOÎTE 0,5 mg GELULES
Prograf and associated names (see Annex I) 0.5 mg hard capsules [See Annex I – To be completed nationally] Tacrolimus
Prograf et noms associés (voir Annexe I) 0,5 mg Gélules [Voir annexe I - A compléter au niveau national] Tacrolimus
BLISTER FOIL 0.5 mg CAPSULES
PLAQUETTE THERMOFORMEE EN ALUMINIUM 0,5 mg GELULES
ALUMINIUM WRAPPER 0.5 mg CAPSULES
SUREMBALLAGE EN ALUMINIUM 0,5 mg GELULES
Prograf and associated names (see Annex I) 0.5 mg hard capsules [See Annex I – To be completed nationally] Tacrolimus Oral use
Prograf et noms associés (voir Annexe I) 0,5 mg Gélules [Voir annexe I - A compléter au niveau national] Tacrolimus Voie orale.
49 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
51 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
CARTON 1 mg CAPSULES
BOÎTE 1 mg GELULES
Prograf and associated names (see Annex I) 1 mg hard capsules [See Annex I – To be completed nationally] Tacrolimus
Prograf et noms associés (voir Annexe I) 1 mg Gélules [Voir annexe I - A compléter au niveau national] Tacrolimus
51 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
53 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
BLISTER FOIL 1 mg CAPSULES
PLAQUETTE THERMOFORMEE EN ALUMINIUM 1 mg GELULES
52 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
54 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
ALUMINIUM WRAPPER 1 mg CAPSULES
SUREMBALLAGE EN ALUMINIUM 1 mg GELULES
Prograf and associated names (see Annex I)1 mg hard capsules [See Annex I – To be completed nationally] Tacrolimus Oral use
Prograf et noms associés (voir Annexe I) 1 mg Gélules [Voir annexe I - A compléter au niveau national] Tacrolimus Voie orale.
53 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
55 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
CARTON 5 mg CAPSULES
BOÎTE 5 mg GELULES
Prograf and associated names (see Annex I) 5 mg hard capsules [See Annex I – To be completed nationally] Tacrolimus
Prograf et noms associés (voir Annexe I) 5 mg Gélules [Voir annexe I - A compléter au niveau national] Tacrolimus
55 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
57 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
BLISTER FOIL 5 mg CAPSULES
PLAQUETTE THERMOFORMEE EN ALUMINIUM 5 mg GELULES
56 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
58 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
ALUMINIUM WRAPPER 5 mg CAPSULES
SUREMBALLAGE EN ALUMINIUM 5 mg GELULES
Prograf and associated names (see Annex I) 5 mg hard capsules [See Annex I – To be completed nationally] Tacrolimus Oral use
Prograf et noms associés (voir Annexe I) 5 mg Gélules [Voir annexe I - A compléter au niveau national] Tacrolimus Voie orale.
57 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
59 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
CARTON 5 mg/ ml CONCENTRATE FOR SOLUTION FOR INFUSION
BOÎTE 5 mg/ ml SOLUTION A DILUER POUR PERFUSION
Prograf and associated names (see Annex I) 5 mg/ ml concentrate for solution for infusion [See Annex I – to be completed nationally] Tacrolimus
Prograf et noms associés (voir Annexe I) 5 mg/ ml Solution à diluer pour perfusion [Voir annexe I - A compléter au niveau national] Tacrolimus
[Method of administration to be completed nationally] Read the package leaflet before use.
[Mode d’ administration à compléter au niveau national] Lire la notice avant utilisation.
{MM/ YYYY} After reconstitution:
{MM/ AAAA} Après reconstitution:
59 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS AMPOULE LABEL 5 mg/ ml CONCENTRATE FOR SOLUTION FOR INFUSION
ETIQUETTE DE L’ AMPOULE 5 mg/ ml SOLUTION A DILUER POUR PERFUSION
Prograf and associated names (see Annex I) 5 mg/ ml concentrate for solution for infusion [See Annex I – to be completed nationally] Tacrolimus Intravenous use
Prograf et noms associés (voir Annexe I) 5 mg/ ml Solution à diluer pour perfusion [Voir annexe I - A compléter au niveau national] Tacrolimus Voie intraveineuse.
60 B.
62 B.
61 PACKAGE LEAFLET:
63 NOTICE:
Prograf and associated names (see Annex I) 0.5 mg hard capsules Prograf and associated names (see Annex I) 1 mg hard capsules Prograf and associated names (see Annex I) 5 mg hard capsules
Prograf et noms associés (voir Annexe I) 0,5 mg Gélules Prograf et noms associés (voir Annexe I) 1 mg Gélules Prograf et noms associés (voir Annexe I) 5 mg Gélules [Voir annexe I – A compléter au niveau national] Tacrolimus
[See Annex I – to be completed nationally] Tacrolimus
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.
What< Invented name > is and what it is used for 2.
Qu'est -ce que < Nom (de fantaisie) du médicament > et dans quel cas est -il utilisé 2.
Before you take< Invented name > 3.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre < Nom (de fantaisie) du médicament > 3.
How to take< Invented name > 4.
Comment prendre < Nom (de fantaisie) du médicament > 4.
How to store< Invented name > 6.
Comment conserver < Nom (de fantaisie) du médicament > 6.
WHAT< INVENTED NAME > IS AND WHAT IT IS USED FOR
QU'EST-CE QUE < NOM (DE FANTAISIE) DU MEDICAMENT > ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
< Invented name > belongs to a group of medicines called immunosuppressants.
< Nom (de fantaisie) du médicament > appartient à une classe de médicaments appelés immunosuppresseurs.
Following your organ transplant (e. g. liver, kidney, heart), your body’ s immune system will try to reject the new organ .< Invented name > is used to control your body’s immune response enabling your body to accept the transplanted organ .< Invented name > is often used in combination with other medicines that also suppress the immune system.
Après votre transplantation d’ organe (par exemple foie, rein ou cœ ur), votre système immunitaire va essayer de rejeter le nouvel organe. < Nom (de fantaisie) du médicament > est utilisé pour contrôler la réponse immunitaire de votre organisme en permettant à votre corps d’ accepter l’ organe transplanté. < Nom (de fantaisie) du médicament > est souvent utilisé en association avec d’ autres médicaments qui inhibent également le système immunitaire.
You may also be given< Invented name > for an ongoing rejection of your transplanted liver, kidney, heart or other organ or if any previous treatment you were taking was unable to control this immune response after your transplantation.
Vous pouvez également recevoir < Nom (de fantaisie) du médicament > pour traiter le rejet de votre foie, rein, cœ ur ou autre organe transplanté ou si le traitement que vous preniez précédemment n’ a pas pu contrôler cette réponse immunitaire après votre transplantation.
BEFORE YOU TAKE< INVENTED NAME >
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE < NOM (DE FANTAISIE) DU MEDICAMENT >
Do not take< Invented name >
Ne prenez jamais < Nom (de fantaisie) du médicament >
- If you are allergic (hypersensitive) to tacrolimus or any of the other ingredients of < Invented
- Si vous êtes allergique (hypersensible) au tacrolimus ou à l’ un des autres composants contenus
name >.
dans < Nom (de fantaisie) du médicament >.