qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Treatment should be immediately discontinued if ALT and/ or AST exceed the upper limit of normal or if symptoms or signs suggesting the onset of hepatic failure (persistent nausea, fatigue, lethargy, anorexia, jaundice, dark urine, pruritus, right upper quadrant tenderness) develop.
Le traitement doit être interrompu immédiatement si le taux d'ALAT et/ ou d’ ASAT dépasse la limite supérieure de la normale ou s'il apparaît des signes ou symptômes évoquant une insuffisance hépatique (nausées persistantes, fatigue, léthargie, anorexie, ictère, urines foncées, prurit et sensibilité de l'hypochondre droit).
Patients who show evidence of acute liver injury while on Tasmar and are withdrawn from the drug may be at increased risk for liver injury if Tasmar is re- introduced.
Si le traitement est arrêté: les patients présentant des signes d'atteinte hépatique aiguë sous Tasmar chez qui ce traitement a été arrêté peuvent courir un risque accru d'insuffisance hépatique en cas de réintroduction de Tasmar.
Accordingly, such patients should not be considered for re-treatment.
En conséquence, la reprise de ce traitement ne doit pas être envisagée chez ces patients.
Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS):
Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN):
In Parkinson`s patients, NMS tends to occur when discontinuing or stopping dopaminergic- enhancing medications.
Chez les patients parkinsoniens, le SMN a tendance à survenir quand on interrompt ou arrête les médicaments renforçant les effets dopaminergiques.
Therefore, if symptoms occur after discontinuing Tasmar, physicians should consider increasing the patient’ s levodopa dose (see 4.2).
Par conséquent, si des signes apparaissent après la diminution ou l'arrêt de Tasmar, le médecin doit envisager d'augmenter la dose de lévodopa du patient (voir 4.2).
Isolated cases consistent with NMS have been associated with Tasmar treatment.
Des cas isolés compatibles avec un SMN ont été associés à un traitement par Tasmar.
Symptoms have usually onset during Tasmar treatment or shortly after Tasmar has been discontinued.
Les symptômes ont le plus souvent débuté durant le traitement par Tasmar ou peu de temps après son arrêt.
NMS is characterised by motor symptoms (rigidity, myoclonus and tremor), mental status changes (agitation, confusion, stupor and coma), elevated temperature, autonomic dysfunction (labile blood pressure, tachycardia) and elevated serum creatine phosphokinase (CPK) which may be a consequence of myolysis.
Le SMN se caractérise par des symptômes moteurs (rigidité, myoclonies et tremblements), des modifications de la conscience (agitation, confusion, stupeur et coma), une élévation de la température, une dysautonomie (labilité tensionnelle, tachycardie) et une élévation du taux sérique de créatine-phosphokinase (CPK) pouvant résulter de la myolyse.
A diagnosis of NMS should be considered even if not all the above findings are present.
Un diagnostic de SMN doit être envisagé même si tous ces symptômes ne sont pas présents.
Under such a diagnosis Tasmar should be immediately discontinued and the patient should be followed up closely.
A la suite de ce diagnostic, Tasmar doit être immédiatement arrêté et le patient étroitement surveillé.
4 hyperthermia (see 4.3).
4 Avant l’ instauration du traitement: pour réduire le risque de SMN, Tasmar ne doit pas être prescrit chez des patients présentant des dyskinésies sévères ou ayant des antécédents de SMN, avec rhabdomyolyse ou hyperthermie (voir 4.3).
Patients receiving multiple medications with effects on different CNS pathways (e. g. antidepressants, neuroleptics, anticholinergics) may be at greater risk of developing NMS.
Les patients prenant plusieurs médicaments exerçant des effets sur le SNC (par exemple, les antidépresseurs, les neuroleptiques, les anticholinergiques) peuvent présenter un risque augmenté de développement d'un SMN.
Patients may experience an increase in levodopa-associated adverse reactions.
Dyskinésies, nausées et autres réactions indésirables liées à la lévodopa: certains patients peuvent présenter une augmentation d’ effets indésirables associées à la lévodopa.
Reducing the dose of levodopa (see 4.2) may often mitigate these adverse reactions.
La diminution de la dose de lévodopa (voir 4.2) permet souvent de diminuer ces effets indésirables.
In clinical trials, diarrhoea developed in 16% and 18% of patients receiving Tasmar 100 mg tid and 200 mg tid respectively, compared to 8% of patients receiving placebo.
Diarrhées: lors des essais cliniques, 16% et 18% des patients recevant respectivement Tasmar 100 mg et 200 mg trois fois par jour ont souffert de diarrhées, comparativement à 8% des patients recevant le placebo.
Diarrhoea associated with Tasmar usually began 2 to 4 months after initiation of therapy.
Les diarrhées associées à Tasmar sont généralement apparues 2 à 4 mois après linstauration du traitement.
Diarrhoea led to withdrawal of 5% and 6% of patients receiving Tasmar 100 mg tid and 200 mg tid respectively, compared to 1% of patients receiving placebo.
Les diarrhées ont conduit à l'arrêt du traitement chez 5% et 6% des patients recevant respectivement Tasmar 100 mg et 200 mg trois fois par jour, comparativement à 1% des patients recevant le placebo.
Due to the interaction between high dose benserazide and tolcapone (resulting in increased levels of benserazide), the prescriber should, until more experience has been gained, be observant of dose-related adverse events (see 4.5).
Interactions avec le bensérazide: en raison de l’ interaction entre le bensérazide à forte dose et le tolcapone (se traduisant par une augmentation des concentrations de bensérazide), le prescripteur devra, jusqu’ à plus ample expérience, surveiller les effets indésirables dose dépendants (voir 4.5).
MAO inhibitors:
Inhibiteurs de la MAO:
Tasmar should not be given in conjunction with non-selective monoamine oxidase (MAO) inhibitors (e. g. phenelzine and tranylcypromine).
Tasmar ne doit pas être administré en association à des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (MAO) (tels que la phénelzine ou la tranylcypromine).
The combination of MAO-A and MAO-B inhibitors is equivalent to non-selective MAO-inhibition, therefore they should not both be given concomitantly with Tasmar and levodopa preparations (see also 4.5).
L'association d'inhibiteurs de la MAO-A et de la MAO-B équivaut à une inhibition non sélective de la MAO et ils ne doivent donc pas être administrés en même temps que Tasmar et la lévodopa associée (voir également 4.5).
Selective MAO-B inhibitors should not be used at higher than recommended doses (e. g. selegiline 10 mg/ day) when co- administered with Tasmar.
Les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B ne doivent pas être utilisés à des doses supérieures à celles recommandées (par exemple, sélégiline 10 mg/ jour) quand ils sont administrés en association à Tasmar.
Since clinical information is limited regarding the combination of warfarin and tolcapone, coagulation parameters should be monitored when these drugs are co-administered.
Warfarine: compte tenu que l’ information clinique sur l’ association de la warfarine et du tolcapone est limitée, les paramètres de la coagulation doivent être surveillés en cas de co-administration.
Lactose intolerance:
Intolérance au lactose: chaque comprimé contient 7,5 mg de lactose.
Each tablet contains 7.5 mg lactose; this quantity is probably not sufficient to induce symptoms of lactose intolerance.
Cette quantité est probablement insuffisante pour provoquer des symptômes d'intolérance au lactose.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine.
Les patients ayant des maladies héréditaires rares d’ intolérance au galactose, de déficit en lactose de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
Patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) should be treated with caution.
Populations particulières: la prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/ min)..
No information on the tolerability of tolcapone in these populations is available (see 5.2).
On ne dispose d'aucune donnée sur la tolérance du tolcapone chez ces patients (voir 5.2).
Tasmar, as a COMT inhibitor, is known to increase the bioavailability of the co-adminstered levodopa.
Tasmar en tant qu’ inhibiteur de la COMT, est connu pour accroître la biodisponibilité de la lévodopa administrée en association.
The consequent increase in dopaminergic stimulation can lead to the dopaminergic side effects observed after treatment with COMT inhibitors.
L’ augmentation de la stimulation dopaminergique ainsi obtenue est responsable des effets indésirables dopaminergiques observés après l’ instauration du traitement par des inhibiteurs de la COMT.
The most common of these are increased dyskinesia, nausea, vomiting, abdominal pain, syncope, orthostatic complains, constipation, sleep disorders, somnolence, hallucination.
Les plus fréquents de ces effets indésirables sont: augmentation des dyskinésies, nausées, vomissements, douleurs abdominales, syncope, apparition de symptômes en position orthostatique, constipation, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations.
Levodopa has been associated with somnolence and episodes of sudden sleep onset.
La lévodopa a été associée à une somnolence et à des accès de sommeil d’ apparition soudaine.
Sudden onset of sleep during daily activities, in some cases without awareness or warning signs, has been reported very rarely.
Un endormissement soudain pendant des activités quotidiennes, dans certains cas sans signes avant coureurs, a été très rarement rapporté.
Patients must be informed of this and advised to exercise caution while driving or operating machines during treatment with levodopa.
Les patients doivent être informés de la survenue de ces effets et doivent être avertis d’ être prudents lors de la conduite de véhicules ou l’ utilisation de machines pendant le traitement par lévodopa.
Furthermore a reduction of levodopa dosage or termination of therapy may be considered.
Les patients ayant présenté une somnolence et/ ou des accès de sommeil d’ apparition soudaine doivent s’ abstenir de conduire des véhicules ou d’ utiliser des
5 Catechols and other drugs metabolised by catechol-O-methyltransferase (COMT):
Par ailleurs, une réduction des doses de lévodopa ou un arrêt du traitement peut être envisagé.
Tolcapone may influence the pharmacokinetics of drugs metabolised by COMT.
Catécholamines et autres médicaments métabolisés par la catéchol-O-méthyltransférase (COMT): le tolcapone peut influer sur la pharmacocinétique de médicaments métabolisés par la COMT.
No effects were seen on the pharmacokinetics of the COMT substrate carbidopa.
Aucun effet n'a été observé sur la pharmacocinétique de la carbidopa, substrat de la COMT.
An interaction was observed with benserazide, which may lead to increased levels of benserazide and its active metabolite.
Une interaction avec le bensérazide a été observée, pouvant conduire à une augmentation des taux de bensérazide et de son métabolite actif.
The magnitude of the effect was dependent on the dose of benserazide.
L'importance de l'effet a varié avec la dose de bensérazide.
The plasma concentrations of benserazide observed after co-administration of tolcapone and benserazide-25 mg/ levodopa were still within the range of values observed with levodopa/ benserazide alone.
Les concentrations plasmatiques de bensérazide observées après la co-administration de tolcapone et de bensérazide -25 mg/ lévodopa sont restées dans l'intervalle des valeurs observées avec l'association lévodopa/ bensérazide seule.
On the other hand, after co-administration of tolcapone and benserazide-50 mg/ levodopa the benserazide plasma concentrations could be increased above the levels usually observed with levodopa/ benserazide alone.
D'autre part, la co-administration de tolcapone et de bensérazide -50 mg/ lévodopa pourrait entraîner des concentrations plasmatiques de bensérazide supérieures aux concentrations généralement observées avec l'association lévodopa/ bensérazide seule.
The effect of tolcapone on the pharmacokinetics of other drugs metabolised by COMT such as α -methyldopa, dobutamine, apomorphine, adrenaline and isoprenaline have not been evaluated.
Les effets du tolcapone sur la pharmacocinétique d'autres médicaments métabolisés par la COMT, tels que l'alpha- méthyldopa, la dobutamine, l'apomorphine, l'adrénaline et l'isoprénaline, n'ont pas été évalués.
The prescriber should be observant of adverse effects caused by putative increased plasma levels of these drugs when combined with Tasmar.
Le prescripteur doit être vigilant sur les effets indésirables causés par une éventuelle augmentation des taux plasmatiques de ces médicaments quand ils sont associés à Tasmar.
Due to its affinity for cytochrome CYP2C9 in vitro, tolcapone may interfere with drugs whose clearance is dependent on this metabolic pathway, such as tolbutamide and warfarin.
Effets du tolcapone sur le métabolisme d'autres médicaments: en raison de son affinité in vitro pour le cytochrome CYP2C9, le tolcapone peut interférer avec le métabolisme des médicaments comme le tolbutamide et la warfarine dont la clairance dépend de cette voie métabolique.
In an interaction study, tolcapone did not change the pharmacokinetics of tolbutamide.
Dans une étude d’ interaction, le tolcapone n'a pas modifié la pharmacocinétique du tolbutamide.
Therefore, clinically relevant interactions involving cytochrome CYP2C9 appear unlikely.
Des interactions significatives sur le plan clinique impliquant le cytochrome CYP2C9 paraissent donc improbables.
Since clinical information is limited regarding the combination of warfarin and tolcapone, coagulation parameters should be monitored when these drugs are co-administered.
Les informations cliniques relatives à l'association de warfarine et de tolcapone étant limitées, les paramètres de la coagulation doivent être contrôlés en cas de co-administration de ces médicaments.
Tolcapone did not change the pharmacokinetics of desipramine, even though both drugs share glucuronidation as their main metabolic pathway.
Le tolcapone n'a pas modifié la pharmacocinétique de la désipramine, bien que la glycuroconjugaison constitue la principale voie métabolique de ces deux substances.
Since tolcapone interferes with the metabolism of catecholamines, interactions with other drugs affecting catecholamine levels are theoretically possible.
Médicaments augmentant les taux de catécholamines: étant donné que le tolcapone interfère avec le métabolisme des catécholamines, des interactions avec d'autres médicaments modifiant les taux de catécholamines sont théoriquement possibles.
Tolcapone did not influence the effect of ephedrine, an indirect sympathomimetic, on hemodynamic parameters or plasma catecholamine levels, either at rest or during exercise.
Le tolcapone n'a pas modifié l'effet de l'éphédrine, un sympathomimétique indirect, sur les paramètres hémodynamiques ou sur les taux plasmatiques de catécholamines, que ce soit au repos comme à l'effort.
Since tolcapone did not alter the tolerability of ephedrine, these drugs can be co-administered.
La tolérance de l'éphédrine n'ayant pas été modifiée par le tolcapone, ces médicaments peuvent être administrés simultanément.
When Tasmar was given together with levodopa/ carbidopa and desipramine, there was no significant change in blood pressure, pulse rate and plasma concentrations of desipramine.
Lors de l'administration de Tasmar en association avec la lévodopa/ carbidopa et la désipramine, aucune modification significative de la pression artérielle, du pouls et des concentrations plasmatiques de la désipramine n'a été rapportée.
Overall, the frequency of adverse events increased slightly.
Au total, la fréquence des effets indésirables a légèrement augmenté.
These adverse events were predictable based on the known adverse reactions to each of the three drugs individually.
Ces effets indésirables étaient prévisibles, compte tenu des effets indésirables connus de chacun de ces trois produits.
Therefore, caution should be exercised when potent noradrenaline uptake inhibitors such as desipramine, maprotiline, or venlafaxine are administered to Parkinson’ s disease patients being treated with Tasmar and levodopa preparations.
La prudence est donc de rigueur lorsque de puissants inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline tels que la désipramine, la maprotiline ou la venfalaxine sont administrés à des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par Tasmar et la lévodopa associée.
In clinical trials, patients receiving Tasmar/ levodopa preparations reported a similar adverse event profile independent of whether or not they were also concomitantly administered selegiline (a MAO-B inhibitor).
Lors des essais cliniques, les patients traités par Tasmar et la lévodopa associée ont présenté un profil d'effets indésirables similaire, indépendamment de la prise concomitante ou non de sélégiline (un inhibiteur de la MAO-B).
In rats and rabbits, embryo-foetal toxicity was observed after tolcapone administration (see 5.3).
Grossesse: chez le rat et le lapin, une embryofœ totoxicité a été observée après l'administration de tolcapone (voir 5.3).
The potential risk for humans is unknown.
Le risque potentiel chez l’ homme n’ est pas établi.
There are no adequate data from the use of tolcapone in pregnant women.
Il n’ y a pas de données suffisantes sur l'utilisation de tolcapone chez les femmes enceintes.
Therefore, Tasmar should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
Aussi Tasmar ne doit -il être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque potentiel encouru par le fœ tus.
In animal studies, tolcapone was excreted into maternal milk.
Allaitement: dans les études chez l'animal, le tolcapone est excrété dans le lait maternel.
The safety of tolcapone in infants is unknown; therefore, women should not breast-feed during treatment with Tasmar.
L'innocuité du tolcapone chez le nourrisson n'est pas établie; par conséquent, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Tasmar.
No studies on the effects of Tasmar on the ability to drive and use machines have been performed.
Aucune étude des effets de Tasmar sur l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines n'a été réalisée.
There is no evidence from clinical studies that Tasmar adversely influences a patient’ s ability to drive and use machines.
Les essais cliniques ne permettent pas de conclure que Tasmar peut entraîner une inaptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.
However patients should be advised that their ability to drive and operate machines may be compromised due to their Parkinson’ s disease symptoms.
Toutefois, les patients doivent être informés que cette aptitude peut être compromise par leurs symptômes parkinsoniens.
The consequent increase in dopaminergic stimulation can lead to the dopaminergic side effects observed after treatment with COMT inhibitors.
L’ augmentation de la stimulation dopaminergique ainsi obtenue est responsable des effets indésirables dopaminergiques observés après le traitement par des inhibiteurs de la COMT.
Patients being treated with Levodopa and presenting with somnolence and/ or sudden sleep episodes must be informed to refrain from driving or engaging in activities where impaired alertness may put themselves or others at risk of serious injury or death (e. g. operating machines) until such recurrent episodes and somnolence have resolved (see also Section 4.4)
Les patients traités par lévodopa et présentant une somnolence et/ ou des accès de sommeil d’ apparition soudaine doivent être informés de s’ abstenir de conduire des véhicules ou d’ exercer une activité (par exemple l’ utilisation de machines) où une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou exposer d’ autres personnes à un risque d’ accidents graves ou de décès jusqu’ à la disparition de ces effets (voir également 4.4).
The most commonly observed adverse events associated with the use of Tasmar, occurring more frequently than in placebo-treated patients are listed in the table below.
Les effets indésirables les plus fréquents, observés à une fréquence plus élevée que chez les patients traités avec un placebo, sont répertoriés dans le tableau ci-dessous.
However, Tasmar, as a COMT inhibitor, is known to increase the bioavailability of the co-adminstered levodopa.
Tasmar en tant qu’ inhibiteur de la COMT, est connu pour accroître la biodisponibilité de la lévodopa administrée en association.
The consequent increase in dopaminergic stimulation can lead to the dopaminergic side effects observed after treatment with COMT inhibitors.
L’ augmentation de la stimulation dopaminergique résultante peut conduire à des effets indésirables dopaminergiques observés après l’ instauration du traitement par des inhibiteurs de la COMT.
The only adverse event commonly leading to discontinuation of Tasmar in clinical trials was diarrhoea (see 4.4).
Lors des essais cliniques, le seul effet indésirable entraînant fréquemment un arrêt du traitement par Tasmar a été la diarrhée (voir 4.4).
Increases to more than three times the upper limit of normal (ULN) in alanine aminotransferase (ALT) occurred in 1% of patients receiving Tasmar 100 mg three times daily, and 3% of patients at 200 mg three times daily.
1% des patients traités par trois administrations quotidiennes de 100 mg et 3% des patients traités par trois administrations quotidiennes de 200 mg ont présenté une augmentation – jusqu’ à plus de trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) - du taux d'alanine aminotransférase (ALAT).
Increases were approximately two times more likely in females.
Cette augmentation a été à peu près deux fois plus fréquente chez les femmes.
The increases usually appeared within 6 to 12 weeks of starting treatment, and were not associated with any clinical signs or symptoms.
Elle est généralement apparue 6 à 12 semaines après le début du traitement et n’ était pas associée à des symptômes ou à des signes cliniques.
In about half the cases, transaminase levels returned spontaneously to baseline values whilst patients continued Tasmar treatment.
Dans la moitié des cas environ, les taux de transaminases sont revenus spontanément à leur valeur initiale alors que les patients étaient encore sous traitement.
For the remainder, when treatment was discontinued, transaminase levels returned to pre-treatment levels.
Dans les autres cas, le traitement a été interrompu et les taux de transaminases sont revenus à leur valeur initiale.
Rare cases of severe hepatocellular injury resulting in death have been reported during marketed use (see 4.4).
De rares cas d'atteinte hépato-cellulaire sévère aboutissant au décès ont été rapportés après la commercialisation du produit (voir 4.4).
Isolated cases of patients with symptoms suggestive of Neuroleptic Malignant Syndrome Symptom Complex (see 4.4) have been reported following reduction or discontinuation of Tasmar and following introduction of Tasmar when this was accompanied by a significant reduction in other concomitant dopaminergic medications.
7 Des cas isolés de patients présentant des symptômes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques (voir 4.4) ont été rapportés après l'arrêt ou la diminution des doses de Tasmar et après l'introduction de Tasmar lorsque celle -ci s'accompagnait d'une diminution significative d'autres agents dopaminergiques associés.
In addition, rhabdomyolysis, secondary to NMS or severe dyskinesia, has been observed.
De plus, une rhabdomyolyse secondaire à un SMN ou à des dyskinésies sévères a été observée.
Tolcapone and its metabolites are yellow and can cause a harmless intensification in the colour of the patient’ s urine.
Coloration de l'urine: le tolcapone et ses métabolites sont de couleur jaune et peuvent provoquer une coloration jaune intense de l'urine, sans signification clinique.
Experience with Tasmar obtained in parallel placebo-controlled randomised studies in patients with Parkinson’ s disease is shown in the following table, which lists adverse reactions with a potential relationship to Tasmar.
Le tableau ci-dessous résume les effets indésirables avec un lien potentiel de causalité avec Tasmar, rapportés dans le cadre d'essais cliniques randomisés, en groupes parallèles, contrôlés par placebo, chez des patients atteints de maladie de Parkinson.
Summary of potentially Tasmar-related adverse reactions, with crude incidence rates for the phase III placebo-controlled studies:
Résumé des effets indésirables potentiellement liés à Tasmar avec leurs incidences dans les essais de phase III contrôlés par placebo:
System organ class
Classes de systèmes d' organes
Incidence*
Fréquence*
Tolcapone N=296 (%)
Tolcapone N=296 (%)
Tolcapone N=298 (%)
Tolcapone N=298 (%)
Gastrointestinal disorders Very common Nausea Anorexia Diarrhoea Common Vomiting Constipation Xerostomia
Affections gastro- intestinales
17.8 12.8 7.7 3.7 5.0 2.3
Très fréquents
30.4 18.9 15.5 8.4 6.4 4.7
Anorexie Diarrhée
34.9 22.8 18.1 9.7 8.4 6.4
8,4 6,4 4,7 4,7
Abdominal pain 2.7 Dyspepsia 1.7
9,7 8,4 6,4 5,7
4.7 4.1
Dyspepsie
5.7 3.0
3,0
Chest pain 1.3
Douleurs thoraciques
Upper 3.4 respiratory tract infection
Infection des voies aériennes supérieures
Nervous system disorders Very common Dyskinesia Dystonia Headache Dizziness Common Hypokinesia Psychiatric disorders Very common Sleep disorder Excessive dreaming
Affections du système nerveux
19.8 17.1 7.4 9.7 0.7 18.1 17.1
Dystonie Céphalées Étourdissements
41.9 18.6 9.8 13.2 0.7 23.6 21.3
Affections psychiatriques
51.3 22.1 11.4 6.4 2.7 24.8 16.4
Troubles du sommeil
Somnolence Confusion Hallucination Renal and urinary Common Urine disorders discoloration
Somnolence Confusion Hallucinations
13.4 8.7 5.4 0.7
14,4 10,4 10,4
17.9 10.5 8.4 2.4
Placebo N=298 (%)
14.4 10.4 10.4 7.4
Tolcapone N=298 (%)
Respiratory, thoracic and Common Influenza mediastinal disorders
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Skin and subcutaneous Common Sweating tissue disorders increased
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Vascular disorders Very common Orthostatic complaints
Affections vasculaires
Common Syncope
Syncope
* Very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100< 1/10), uncommon (> 1/1,000 < 1/ 100); rare (1/10,000 < 1/ 1,000); very rare (< 1/10,000)
* Très fréquent (> 1/ 10); fréquent (> 1/ 100 < 1/10); peu fréquent (> 1/ 1.000 < 1/ 100); rare (1/ 10.000 < 1/ 1.000); très rare (< 1/ 10.000)
Isolated cases of either accidental or intentional overdose with tolcapone tablets have been reported.
Des cas isolés de surdosage accidentel ou intentionnel avec tolcapone ont été rapportés.
However clinical circumstances of these cases were so diverse, that no general conclusions can be drawn from the cases.
Cependant, les manifestations cliniques de ces cas étant très diverses, aucune conclusion globale n’ a pu en être tirée.
The highest dose of tolcapone administered to humans was 800 mg three times daily, with and without levodopa coadministration, in a one week study in healthy elderly volunteers.
La dose la plus élevée de tolcapone qui a été administrée à l'être humain a été de 800 mg trois fois par jour, avec et sans administration concomitante de lévodopa, au cours d'une étude d'une semaine menée chez des volontaires sains âgés.
The peak plasma concentrations of tolcapone at this dose were on average 30 µg/ ml (compared to 3 and 6 µg/ ml with 100 mg tid and 200 mg tid of tolcapone respectively).
Les concentrations plasmatiques maximales de tolcapone à cette posologie ont été de 30 µg/ ml en moyenne (en comparaison à 3 et 6 µg/ ml pour respectivement 100 et 200 mg de tolcapone trois fois par jour).
Nausea, vomiting and dizziness were observed, particularly in combination with levodopa.
Nausées, vomissements et vertiges ont été observés, en particulier lors d'associations avec la lévodopa.
8 Management of overdose:
Conduite à tenir en cas de surdosage: l'hospitalisation est recommandée.
General supportive care is indicated.
Il est nécessaire de prendre les mesures générales visant à préserver les fonctions vitales.
Based on the physicochemical properties of the compound, hemodialysis is unlikely to be of benefit.
Compte tenu des propriétés physico- chimiques du produit, il est peu probable que l'hémodialyse soit bénéfique.
Tolcapone is an orally active, selective and reversible catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitor.
Le tolcapone est un inhibiteur, sélectif et réversible, de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), actif par voie orale.
Administered concomitantly with levodopa and an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor (AADC-I), it leads to more stable plasma levels of levodopa by reducing metabolism of levodopa to 3-methoxy-4-hydroxy-L-phenylalanine (3-OMD).
Administré en même temps que la lévodopa et qu'un inhibiteur de la décarboxylase d'un acide aminé aromatique (AADC-I), il stabilise les concentrations plasmatiques de lévodopa en réduisant sa transformation métabolique en 3-méthoxy-4-hydroxy-L-phénylalanine (3-OMD).
High levels of plasma 3-OMD have been associated with poor response to levodopa in Parkinson’ s disease patients.
Des taux plasmatiques élevés de 3-OMD ont été associés à une réponse médiocre à la lévodopa chez des patients atteints de maladie de Parkinson.
Tolcapone markedly reduces the formation of 3-OMD.
Le tolcapone réduit fortement la formation de 3-OMD.
Anti-Parkinson drug, ATC code:
Antiparkinsonien; code ATC:
Clinical pharmacology
Pharmacologie clinique:
Studies in healthy volunteers have shown that tolcapone reversibly inhibits human erythrocyte COMT activity after oral administration.
Des études menées chez des volontaires sains ont montré que le tolcapone administré par voie orale induit une inhibition réversible de l'activité de la COMT dans les érythrocytes humains.
The inhibition is closely related to plasma tolcapone concentration.
Cette inhibition est étroitement liée à la concentration plasmatique de tolcapone.
With 200 mg tolcapone, maximum inhibition of erythrocyte COMT activity is, on average, greater than 80%.
Avec 200 mg de tolcapone, l'inhibition maximale de l'activité érythrocytaire de la COMT est en moyenne supérieure à 80%.
During dosing with Tasmar 200 mg three times daily, erythrocyte COMT inhibition at trough is 30% to 45%, with no development of tolerance.
A la posologie de trois administrations quotidiennes de 200 mg de Tasmar, l'inhibition de l'activité érythrocytaire de la COMT est de 30 à 45%, sans développement d'une accoutumance.
Transient elevation above pretreatment levels of erythrocyte COMT activity was observed after withdrawal of tolcapone.
9 Une augmentation transitoire de l'activité érythrocytaire de la COMT, supérieure au niveau mesuré avant traitement, a été observée après l'arrêt du tolcapone.
However, a study in Parkinson’ s patients confirmed that after treatment discontinuation there was no significant change in levodopa pharmacokinetics or in patient response to levodopa compared to pretreatment levels.
Toutefois, une étude menée chez des patients atteints de maladie de Parkinson a confirmé qu'il n'y avait, après l'arrêt du traitement, aucune modification significative de la pharmacocinétique de la lévodopa ou de la réponse du patient à la lévodopa par rapport aux données recueillies avant le traitement.
When Tasmar is administered together with levodopa, it increases the relative bioavailability (AUC) of levodopa approximately twofold.
Lorsque Tasmar est administré en même temps que la lévodopa, il accroît d’ environ deux fois la biodisponibilité relative (ASC) de la lévodopa.
This is due to a decrease in clearance in L-dopa resulting in a prolongation of the terminal elimination half-life (t1/ 2) of levodopa.
Ceci est dû à une diminution de la clairance de la lévodopa, impliquant ainsi un allongement de sa demi-vie d'élimination terminale (t1/ 2).
In general, the average peak levodopa plasma concentration (Cmax) and the time of its occurrence (tmax) were unaffected.
En général, la concentration plasmatique maximale moyenne de la lévodopa (Cmax) et le temps nécessaire pour l’ atteindre (tmax) n'ont pas été modifiés.
The onset of effect occurs after the first administration.
L'effet se manifeste dès la première prise.
Studies in healthy volunteers and parkinsonian patients have confirmed that the maximum effect occurs with 100 – 200 mg tolcapone.
Les études menées chez des volontaires sains et des patients atteints de maladie de Parkinson ont confirmé que l'effet maximal est obtenu avec 100-200 mg de tolcapone.
Plasma levels of 3- OMD were markedly and dose-dependently decreased by tolcapone when given with levodopa/ AADC-I (aromatic amino acid decarboxylase - inhibitor) (benserazide or carbidopa).
Le tolcapone a entraîné une baisse marquée et dose-dépendante des taux plasmatiques de 3-OMD lorsqu'il a été administré en association avec la lévodopa et un inhibiteur de la décarboxylase d'un acide aminé aromatique (AADC-I) (bensérazide ou carbidopa).
Tolcapone’ s effect on levodopa pharmacokinetics is similar with all pharmaceutical formulations of levodopa/ benserazide and levodopa/ carbidopa; it is independent of levodopa dose, levodopa/ AADC-I (benserazide or carbidopa) ratio and the use of sustained-release formulations.
L'effet du tolcapone sur la pharmacocinétique de la lévodopa est similaire, quelle que soit la forme pharmaceutique de la lévodopa/ bensérazide ou de la lévodopa/ carbidopa; il est indépendant de la dose de lévodopa, du rapport quantitatif entre lévodopa et AADC-I (bensérazide ou carbidopa) et de l'utilisation de formes à libération prolongée.
Clinical studies
Etudes cliniques:
Double blind placebo controlled clinical studies have shown a significant reduction of approximately 20% to 30% in OFF time and a similar increase in ON time, accompanied by reduced severity of symptoms in fluctuating patients receiving Tasmar.
Des études cliniques contrôlées en double insu ont montré une réduction significative de 20 à 30% des périodes OFF et une augmentation équivalente des périodes ON, accompagnée d'une diminution de la sévérité des symptômes chez les patients fluctuants recevant Tasmar.
Investigator’ s global assessments of efficacy also showed significant improvement.
L'évaluation globale de l'efficacité par les investigateurs a également montré une amélioration significative.
A double-blind trial compared Tasmar with entacapone in Parkinson's disease patients who had at least three hours of OFF time per day while receiving optimised levodopa therapy.
Une étude en double insu a comparé Tasmar avec l’ entacapone chez des patients atteints de maladie de Parkinson qui présentaient au moins 3 heures de période OFF par jour alors qu’ ils recevaient un traitement par lévodopa optimisé.
The primary outcome was the proportion of patients with a 1 or more hour increase in ON time (see Table 1).
Le critère principal était le pourcentage de patients avec une amélioration des périodes ON passant de 1 heure à 3 heures (voir tableau 1)
1 Primary and Secondary Outcome of double-blind Trial Primary Outcome
Critère principal et secondaire de l’ étude en double insu
Entacapone N=75
Entacapone N=75
Tolcapon e N=75
Tolcapone N=75
p value
p valeur
95% CI
95% IC
Number (proportion) with ≥ 1 hour ON time response Secondary Outcome
Nombre (pourcentage) avec réponse ≥ 1 heure de période ON Critère secondaire
p=0.191
p=0.191
-5.2; 26.6
-5.2; 26.6
Number (proportion) with moderate or marked improvement
Nombre (pourcentage) avec amélioration modérée ou importante
p=0.080
p=0.080
-1.4; 28.1
-1.4; 28.1
Number (proportion) improved on both primary and secondary outcome
Nombre (pourcentage) d’ amélioration à la fois du critère primaire et secondaire
In the therapeutic range, tolcapone pharmacokinetics are linear and independent of levodopa/ AADC-I (benserazide or carbidopa) coadministration.
Aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique du tolcapone est linéaire et indépendante de l'administration concomitante d'une association de lévodopa et d'un inhibiteur de la décarboxylase d'un acide aminé aromatique (bensérazide ou carbidopa).
Tolcapone is rapidly absorbed with a tmax of approximately 2 hours.
Absorption: le tolcapone est rapidement absorbé, le tmax étant de 2 heures environ.
The absolute bioavailability of an oral administration is around 65%.
La biodisponibilité absolue après administration orale est d’ environ 65%.
Tolcapone does not accumulate with three times daily dosing of 100 or 200 mg.
A ces doses, la Cmax est
At these doses, Cmax is approximately 3 and 6 µg/ ml, respectively.
10 approximativement de 3 µg/ ml et 6 µg/ ml, respectivement.
Food delays and decreases the absorption of tolcapone, but the relative bioavailability of a dose of tolcapone taken with a meal is still 80% to 90%.
La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption du tolcapone, mais la biodisponibilité relative d'une dose de tolcapone prise avec un repas reste de 80 à 90%.
The volume of distribution (Vss) of tolcapone is small (9 l).
Distribution: le volume de distribution (Vss) du tolcapone est faible (9 l).
Tolcapone does not distribute widely into tissues due to its high plasma protein binding (> 99.9%).
Le tolcapone diffuse peu dans les tissus en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques (> 99,9%).
In vitro experiments have shown that tolcapone binds mainly to serum albumin.
Des études in vitro ont montré que le tolcapone est principalement lié à l'albumine sérique.
Metabolism/ Elimination:
Métabolisme/ élimination: le tolcapone est presque totalement métabolisé avant son excrétion.
Tolcapone is almost completely metabolised prior to excretion, with only a very small amount (0.5% of dose) found unchanged in urine.
Seule une très faible quantité de substance (0,5% de la dose) se retrouve sous forme inchangée dans l'urine.
The main metabolic pathway of tolcapone is conjugation to its inactive glucuronide.
La principale voie métabolique du tolcapone est sa conjugaison en glucuronide inactif.
In addition, the compound is methylated by COMT to 3-O-methyl-tolcapone and metabolised by cytochromes P450 3A4 and P450 2A6 to a primary alcohol (hydroxylation of the methyl group), which is subsequently oxidised to the carboxylic acid.
De plus, le composé est méthylé par la COMT en 3-O-méthyl-tolcapone et métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et P450 2A6 en un alcool primaire (hydroxylation du groupe méthyle), lequel est ensuite oxydé en acide carboxylique.
The reduction to a putative amine, as well as the subsequent N-acetylation, occurs to a minor extent.
La formation de l'amine correspondante par réduction, ainsi que la N- acétylation subséquente, sont faibles.
After oral administration, 60% of drug-related material is excreted into urine and 40% into faeces.
Après administration orale, 60% des substances dérivées du produit sont éliminées dans les urines et 40% dans les fèces.
Tolcapone is a low-extraction-ratio drug (extraction ratio = 0.15), with a moderate systemic clearance of about 7 L/ h.
Le tolcapone est un médicament à faible coefficient d'extraction (coefficient d'extraction = 0,15), présentant une clairance systémique modérée, de 7 l/ h environ.
The t1/ 2 of tolcapone is approximately 2 hours.
Le t1/ 2 du tolcapone est de 2 heures environ.
Because of the risk of liver injury observed during post-marketing use, Tasmar is contraindicated in patients with liver disease or increased liver enzymes.
Insuffisance hépatique: en raison du risque d'atteinte hépatique observé après la commercialisation, Tasmar est contre-indiqué en cas d’ atteinte hépatique ou d’ élévation des enzymes hépatiques.
A study in patients with hepatic impairment has shown that moderate non-cirrhotic liver disease had no impact on the pharmacokinetics of tolcapone.
Une étude menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique a montré qu'une hépatopathie modérée non cirrhotique n’ avait aucun impact sur la pharmacocinétique du tolcapone.
However, in patients with moderate cirrhotic liver disease, clearance of unbound tolcapone was reduced by almost 50%.
Toutefois, chez les patients présentant une cirrhose modérée, la clairance du tolcapone non lié a été réduite de presque 50%.
This reduction may increase the average concentration of unbound drug two-fold.
Cette diminution pourrait accroître de deux fois la concentration moyenne de produit non lié.
The pharmacokinetics of tolcapone have not been investigated in patients with renal impairment.
Insuffisance rénale: la pharmacocinétique du tolcapone n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance rénale.
However, the relationship of renal function and tolcapone pharmacokinetics has been investigated using population pharmacokinetics during clinical trials.
Cependant, la relation entre la fonction rénale et la pharmacocinétique du tolcapone a été évaluée en pharmacocinétique de population au cours des essais cliniques.
The data of more than 400 patients have confirmed that over a wide range of creatinine clearance values (30-130 mL/ min) the pharmacokinetics of tolcapone are unaffected by renal function.
Les données issues de plus de 400 patients ont confirmé que la pharmacocinétique du tolcapone n'est pas modifiée par la fonction rénale dans un large intervalle de valeurs de clairance de la créatinine (30-130 ml/ min).
This could be explained by the fact that only a negligible amount of unchanged tolcapone is excreted in the urine, and the main metabolite, tolcapone-glucuronide, is excreted both in urine and in bile (faeces).
Ceci pourrait s'expliquer par le fait que seulement une quantité négligeable de tolcapone inchangé est excrétée dans l'urine et que le métabolite principal, le tolcapone-glucuronide, est éliminé à la fois dans l'urine et la bile (fèces).
10 5.3 Preclinical safety data
5.3 Données de sécurité précliniques
Preclinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, toxicity to reproduction.
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n’ ont pas révélé de risque particulier pour l’ homme.
3% and 5% of rats in the mid- and high- dose groups, respectively, of the 24-month carcinogenicity study were shown to have renal epithelial tumours (adenomas or carcinomas).
Cancérogenèse, mutagenèse: au cours d’ une étude de cancérogenèse d'une durée de 24 mois, 3% et 5% des rats traités respectivement à dose moyenne et à haute dose ont présenté des tumeurs épithéliales rénales (adénomes et carcinomes).
However, no evidence of renal toxicity was observed in the low-dose group.
Cependant, il n’ a pas été observé de toxicité rénale dans le groupe traité à faible dose.
An increased incidence of uterine adenocarcinomas was seen in the high-dose group of the rat carcinogenicity study.
Dans l'étude de cancérogenèse chez le rat, une augmentation de l'incidence des adénocarcinomes utérins a été observée chez les rats traités à haute dose.
There were no similar renal findings in the mouse or dogs carcinogenicity studies.
Il n'y a pas eu de résultats similaires dans les études de cancérogenèse chez la souris ou chez le chien.
Tolcapone was shown not to be genotoxic in a complete series of mutagenicity studies.
Mutagenèse: le tolcapone ne s'est pas avéré génotoxique dans une série complète d’ études de mutagénicité.
Tolcapone, when administered alone, was shown to be neither teratogenic nor to have any relevant effects on fertility.
Toxicité sur la reproduction: lorsque le tolcapone est administré seul, aucun effet tératogène ni effet significatif sur la fertilité n’ a été observé.
Calcium hydrogen phosphate (anhydrous) Microcrystalline cellulose Polyvidone K30 Sodium starch glycollate Lactose monohydrate Talc Magnesium stearate.
Hydrogénophosphate de calcium (anhydre) Cellulose microcristalline Polyvidone K30 Glycollate d'amidon sodique Lactose monohydraté Talc Stéarate de magnésium
Methylhydroxypropylcellulose, Talc Yellow iron oxide (E 172) Ethylcellulose Titanium dioxide (E 171) Triacetin Sodium lauryl sulfate
Méthylhydroxypropylcellulose Talc Oxyde de fer jaune (E 172) Ethylcellulose Dioxyde de titane (E 171) Triacétine Laurylsulfate de sodium
Tasmar is available in PVC/ PE/ PVDC blisters (pack sizes of 30 and 60 film-coated tablets) and in glass bottles (pack sizes of 30, 60 and 100 film-coated tablets).
Tasmar est disponible en plaquettes alvéolées thermoformées en PVC/ PE/ PVDC (boîtes de 30 et 60 comprimés pelliculés), ainsi qu'en flacons de verre (de 30, 60 et 100 comprimés pelliculés).
11 6.6 Instructions for use and handling and disposal
6.6 Instructions pour l’ utilisation, la manipulation et l’ élimination
Tasmar 100 mg tablets:
Tasmar 100 mg comprimés:
EU/ 1/ 97/ 044/ 001-3, 7-8
EU/ 1/ 97/ 044/ 001-3,7-8
27 August 1997 / 31 october2004
27 août 1997 / 31 Août 2004
Tasmar 200 mg film coated tablets.
Tasmar 200 mg, comprimés pelliculés
Each film-coated tablet contains 200 mg tolcapone.
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de tolcapone.
Tasmar 200 mg is an orange yellow to brown yellow, hexagonal, biconvex, film-coated tablet. “ TASMAR” and “ 200” are engraved on one side.
Tasmar 200 mg se présente sous la forme d’ un comprimé pelliculé, hexagonal, biconvexe, jaune orangé à brun jaune sur lequel sont gravées, sur une face, les mentions “ TASMAR” et “ 200”.
13 Levodopa adjustments during Tasmar treatment:
14 Ajustements de la dose de lévodopa à effectuer durant le traitement par Tasmar:
14 4.4 Special warnings and special precautions for use
15 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’ emploi
Additionally late onset hepatitis after approximately 18 months of treatment has been reported rarely.
Egalement des rares cas d'hépatite tardive ont été reportés après 18 mois de traitement.
To reduce the risk of NMS, Tasmar should not be prescribed for patients with severe dyskinesia or a previous history of NMS including rhabdomyolysis or
16 Avant l’ instauration du traitement: pour réduire le risque de SMN, Tasmar ne doit pas être prescrit chez des patients présentant des dyskinésies sévères ou ayant des antécédents de SMN, avec rhabdomyolyse ou hyperthermie (voir 4.3).
Diarrhoea associated with Tasmar usually began 2 to 4 months after initiation of therapy.
Les diarrhées associées à Tasmar sont généralement apparues 2 à 4 mois après l"instauration du traitement.
Patients who have experienced somnolence and/ or an episode of sudden sleep onset must refrain from driving or operating machines.
Les patients ayant présenté une somnolence et/ ou des accès de sommeil d’ apparition soudaine doivent s’ abstenir de conduire des véhicules ou d’ utiliser des
Furthermore a reduction of levodopa dosage or termination of therapy may be considered.
Par ailleurs, une réduction des doses de lévodopa ou un arrêt du traitement peut être envisagé.
Although tolcapone is highly protein bound, in vitro studies have shown that tolcapone did not displace warfarin, tolbutamide, digitoxin and phenytoin from their binding sites at therapeutic concentrations.
Liaison aux protéines: bien que le tolcapone soit fortement lié aux protéines, des études in vitro ont montré qu'aux concentrations thérapeutiques, il ne déplace pas la warfarine, le tolbutamide, la digitoxine et la phénytoïne de leurs sites de liaison.
Isolated cases of patients with symptoms suggestive of Neuroleptic Malignant Syndrome Symptom Complex (see 4.4) have been reported following reduction or discontinuation of Tasmar and following introduction of Tasmar when this was accompanied by a significant reduction in other concomitant dopaminergic medications.
19 Des cas isolés de patients présentant des symptômes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques (voir 4.4) ont été rapportés après l'arrêt ou la diminution des doses de Tasmar et après l'introduction de Tasmar lorsque celle -ci s'accompagnait d'une diminution significative d'autres agents dopaminergiques associés.
19 Management of overdose:
Conduite à tenir en cas de surdosage: l'hospitalisation est recommandée.
Transient elevation above pretreatment levels of erythrocyte COMT activity was observed after withdrawal of tolcapone.
21 Une augmentation transitoire de l'activité érythrocytaire de la COMT, supérieure au niveau mesuré avant traitement, a été observée après l'arrêt du tolcapone.
At these doses, Cmax is approximately 3 and 6 µg/ ml, respectively.
22 approximativement de 3 µg/ ml et 6 µg/ ml, respectivement.