qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Calcium folinate rescue is necessary when methotrexate is given at doses exceeding 500 mg/ m2 body surface and should be considered with doses of 100 mg – 500 mg/ m2 body surface.
Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administré à des doses excédant 500 mg/ m² de surface corporelle et doit être envisagé avec des doses de 100 mg à 500 mg/ m² de surface corporelle.
Dosage and duration of calcium folinate rescue primarily depend on the type and dosage of methotrexate therapy, the occurrence of toxicity symptoms, and the individual excretion capacity for methotrexate.
La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendent principalement du type et du dosage de la thérapie au méthotrexate, de la survenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelle d’ excrétion du méthotrexate.
As a rule, the first dose of calcium folinate is 15 mg (6-12 mg/ m²) to be given 12-24 hours (24 hours at the latest) after the beginning of methotrexate infusion.
En règle générale, la première dose de folinate de calcium est de 15 mg (6-12 mg/ m²) à donner entre 12-24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate.
The same dose is given every 6 hours throughout a period of 72 hours.
La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures.
After several parenteral doses treatment can be switched over to the oral form.
Après l’ administration de plusieurs doses par voie parentérale, le traitement peut être réorienté vers l’ utilisation de la forme orale.
In addition to calcium folinate administration, measures to ensure the prompt excretion of methotrexate (maintenance of high urine output and alkalinisation of urine) are integral parts of the calcium folinate rescue treatment.
En plus de l’ administration de folinate de calcium, des mesures visant à assurer l’ excrétion rapide en méthotrexate (maintien d’ un débit urinaire élevé et alcalinisation des urines) font partie intégrante du traitement du sauvetage folinique.
Renal function should be monitored through daily measurements of serum creatinine.
La fonction rénale doit être évaluée quotidiennement par des mesures du taux de créatinine sérique.
Forty-eight hours after the start of the methotrexate infusion, the residual methotrexate-level should be measured.
Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré quarante huit heures après le début de la perfusion de méthotrexate.
If the residual methotrexate-level is > 0.5 µmol/ l, calcium folinate dosages should be adapted according to the following table:
Si le taux résiduel de méthotrexate est > 0,5 µmol/ l, les doses en folinate de calcium doivent être adaptées selon le tableau suivant:
Residual methotrexate blood level 48 hours after Additional calcium folinate to be administered the start of the methotrexate administration:
Taux sanguin résiduel en méthotrexate, 48 Folinate de calcium additionnel à administrer heures après le début de l’ administration de toutes les 6 heures durant 48 heures ou jusqu’ à méthotrexate
every 6 hours for 48 hours or until levels of methotrexate are lower than 0.05 µmol/ l:
des niveaux de méthotrexate inférieurs à 0,05 µmol/ l:
> 0.5 µmol/ l > 1.0 µmol/ l > 2.0 µmol/ l
≥ 0,5 µmol/ l ≥ 1,0 µmol/ l ≥ 2,0 µmol/ l
[In combination with 5-fluorouracil in cytotoxic
[En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique:
Different regimens and different dosages are used, without any dosage having been proven to be the optimal one.
Différents schémas et posologies sont utilisés, sans qu’ aucune posologie n’ ait été démontrée comme étant optimale.
The following regimens have been used in adults and elderly in the treatment of advanced or metastatic colorectal cancer and are given as examples.
Les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés chez les adultes et les personnes âgées dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastasé et sont donnés comme exemples.
There are no data on the use of these combinations in children:
Il n’ existe pas de données sur l’ utilisation de ces associations chez l’ enfant.
Bimonthly regimen:
Schéma bi-mensuel:
Calcium folinate 200 mg/ m2 by intravenous infusion over two hours, followed by bolus 400 mg/ m2 of 5-FU and 22-hour infusion of 5-FU (600 mg/ m2) for 2 consecutive days, every 2 weeks on days 1 and 2.
Folinate de calcium à 200 mg/ m² en perfusion intraveineuse de 2 heures, suivi d’ une injection en bolus de 5-fluorouracile à 400 mg/ m² et d’ une perfusion de 5-fluorouracile (600 mg/ m²) de 22 heures, sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 13/ 21  EMEA 2003 Weekly regimen:
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 14/ 22  EMEA 2003 Schéma hebdomadaire:
Calcium folinate 20 mg/ m² by bolus i. v. injection or 200 to 500 mg/ m² as i. v. infusion over a period of 2 hours plus 500 mg/ m² 5-fluorouracil as i. v. bolus injection in the middle or at the end of the calcium folinate infusion.
Folinate de calcium à 20 mg/ m² par injection intraveineuse en bolus ou 200 à 500 mg/ m² en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/ m² de 5-fluorouracile par injection intraveineuse en bolus, au milieu ou à la fin de la perfusion de folinate de calcium.
Monthly regimen:
Schéma mensuel:
Calcium folinate 20 mg/ m² by bolus i. v. injection or 200 to 500 mg/ m² as i. v. infusion over a period of 2 hours immediately followed by 425 or 370 mg/ m² 5-fluorouracil as i. v. bolus injection during five consecutive days.
Folinate de calcium à 20 mg/ m² par injection intraveineuse en bolus ou 200 à 500 mg/ m² en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures suivi immédiatement par une injection intraveineuse en bolus de 425 ou 370 mg/ m² de 5-fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.
For the combination therapy with 5-fluorouracil, modification of the 5-fluorouracil dosage and the treatment-free interval may be necessary depending on patient condition, clinical response and dose limiting toxicity as stated in the product information of 5-fluorouracil.
Pour le traitement associé avec le 5-fluorouracile, des modifications de la posologie de 5-fluorouracile et des intervalles sans traitement peuvent s’ avérer nécessaires en fonction de la condition du patient, de la réponse clinique et de la dose limite de toxicité comme mentionné dans l’ information produit du 5-fluorouracile.
A reduction of calcium folinate dosage is not required.
Une réduction de la posologie du folinate de calcium n’ est pas requise.
The number of repeat cycles used is at the discretion of the clinician.]
Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.]
Antidote to the folic acid antagonists trimetrexate, trimethoprime, and pyrimethamine:
Antidote des antagonistes de l’ acide folique, trimétrexate, triméthoprime, et pyriméthamine:
Trimetrexate toxicity: • Prevention:
Toxicité du trimétrexate: • Prévention:
Calcium folinate should be administered every day during treatment with trimetrexate and for 72 hours after the last dose of trimetrexate.
Le folinate de calcium doit être administré quotidiennement lors du traitement par le trimétrexate et pendant 72 heures après la dernière dose de trimétrexate.
Calcium folinate can be administered either by the intravenous route at a dose of 20 mg/ m² for 5 to 10 minutes every 6 hours for a total daily dose of 80 mg/ m², or by oral route with four doses of 20 mg/ m2 administered at equal time intervals.
Le folinate de calcium peut être administré soit par voie intraveineuse à la dose de 20 mg/ m2 pendant 5 à 10 minutes toutes les 6 heures pour une dose totale journalière de 80 mg/ m2, soit par voie orale avec 4 doses de 20 mg/ m2 administrées à intervalles de temps égaux.
Daily doses of calcium folinate should be adjusted depending on the haematological toxicity of trimetrexate.
Les doses journalières de folinate de calcium doivent être ajustées selon la toxicité hématologique du trimétrexate.
• Overdosage (possibly occurring with trimetrexate doses above 90 mg/ m2 without concomitant administration of calcium folinate): after stopping trimetrexate, calcium folinate 40 mg/ m2 IV every 6 hours for 3 days.
Surdosage (survenue possible lors de l’administration de doses de trimétrexate supérieures à 90 mg/m2 sans administration concomitante de folinate de calcium): après arrêt du trimétrexate, administration de 40 mg/m2 de folinate de calcium par injection intraveineuse toutes les 6 heures pendant 3 jours.
Trimethoprime toxicity: • After stopping trimethoprime, 3-10 mg/ day calcium folinate until recovery of a normal blood count.
Toxicité du triméthoprime: • Après arrêt du triméthoprime, administration de 3 à 10 mg par jour de folinate de calcium jusqu’au retour à la normale de la numération sanguine.
Pyrimethamine toxicity: • In case of high dose pyrimethamine or prolonged treatment with low doses, calcium folinate 5 to 50 mg/ day should be simultaneously administered, based on the results of the peripheral blood counts.
Toxicité de la pyriméthamine: • Dans le cas de fortes doses de pyriméthamine ou d’un traitement prolongé à faibles doses, 5 à 50 mg/jour de folinate de calcium doivent être administrés simultanément, selon les résultats des numérations sanguines périphériques.
• Known hypersensitivity to calcium folinate, or to any of the excipients. • Pernicious anaemia or other anaemias due to vitamin B12 deficiency.
• Hypersensibilité connue au folinate de calcium ou à l’un des excipients.
Regarding the use of calcium folinate with methotrexate [or 5-fluorouracil] > during pregnancy and lactation, see section 4.6, “ Pregnancy and Lactation” and the summaries of product characteristics for methotrexate- [and 5-fluorouracil-] containing medicinal products”.
Lors de l’utilisation du folinate de calcium en association avec le méthotrexate [ou le 5-fluorouracile] pendant la grossesse ou l’allaitement, se référer à la section 4.6 « Grossesse et allaitement » du Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments contenant du méthotrexate [et du 5- fluorouracile].
Calcium folinate should only be given by intramuscular or intravenous injection and must not be administered intrathecally.
Le folinate de calcium doit être administré uniquement par voie intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré par voie intrathécale.
When folinic acid has been administered intrathecally following intrathecal overdose of methotrexate death has been reported.
Des cas de décès ont été rapportés après
General EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 14/ 21  EMEA 2003 Calcium folinate should be used with methotrexate [or 5-fluorouracil] only under the direct supervision of a clinician experienced in the use of cancer chemotherapeutic agents.
EMEA/CPMP/3736/03 15/22 EMEA 2003 administration par voie intrathécale d’acide folinique à la suite d’un surdosage intrathécal de méthotrexate.
Calcium folinate treatment may mask pernicious anaemia and other anaemias resulting from vitamin B12 deficiency.
Général L’utilisation de folinate de calcium avec le méthotrexate [ou le 5-fluorouracile] doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d’un clinicien expérimenté dans l’utilisation des agents de chimiothérapie anti-cancéreuse.
Many cytotoxic medicinal products – direct or indirect DNA synthesis inhibitors – lead to macrocytosis (hydroxycarbamide, cytarabine, mecaptopurine, thioguanine).
Beaucoup de médicaments cytotoxiques – inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d’ADN – conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine).
Such macrocytosis should not be treated with folinic acid.
De telles macrocytoses ne doivent pas être traitées par l’acide folinique.
In epileptic patients treated with phenobarbital, phenytoine, primidone, and succinimides there is a risk to increase the frequency of seizures due to a decrease of plasma concentrations of anti-epileptic drugs.
Chez les patients épileptiques traités par le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, et les succinimides, il existe un risque d’augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution des concentrations plasmatiques de l’ anti-épileptique.
Clinical monitoring, possibly monitoring of the plasma concentrations and, if necessary, dose adaptation of the anti-epileptic drug during calcium folinate administration and after discontinuation is recommended (see also section 4.5 Interactions).
Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiques et si nécessaire une adaptation de la dose de l’anti- épileptique, est recommandé pendant l’administration de folinate de calcium et après l’arrêt du traitement (voir aussi section 4.5 Interactions).
[Calcium folinate/ 5-fluorouracil Calcium folinate may enhance the toxicity risk of 5-fluorouracil, particularly in elderly or debilitated patients.
[Folinate de calcium /5-fluorouracile Le folinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du 5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patients affaiblis.
The most common manifestations are leucopenia, mucositis, stomatitis and/ or diarrhoea, which may be dose limiting.
Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent être dose-limitantes.
When calcium folinate and 5-fluorouracil are used in combination, the 5- fluorouracil dosage has to be reduced more in cases of toxicity than when 5-fluorouracil is used alone.
Quand le folinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite d’avantage en cas de toxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.
Combined 5-fluorouracil/ calcium folinate treatment should neither be initiated nor maintained in patients with symptoms of gastrointestinal toxicity, regardless of the severity, until all of these symptoms have completely disappeared.
Un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium ne doit être ni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quelque soit la sévérité, et ce jusqu’à disparition complète de tous ces symptômes.
Because diarrhoea may be a sign of gastrointestinal toxicity, patients presenting with diarrhoea must be carefully monitored until the symptoms have disappeared completely, since a rapid clinical deterioration leading to death can occur.
La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l’objet d’une surveillance attentive jusqu’à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire.
If diarrhoea and/ or stomatitis occur, it is advisable to reduce the dose of 5-FU until symptoms have fully disappeared.
Si des diarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire les doses de 5-FU jusqu’à disparition complète de ces symptômes.
Especially the elderly and patients with a low physical performance due to their illness are prone to these toxicities.
Sont spécialement prédisposées à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie.
Therefore, particular care should be taken when treating these patients.
Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seront traités.
In elderly patients and patients who have undergone preliminary radiotherapy, it is recommended to begin with a reduced dosage of 5-fluorouracil.
Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, il est recommandé de commencer le traitement avec des doses réduites de 5-fluorouracile.
Calcium folinate must not be mixed with 5-fluorouracil in the same IV injection or infusion.
Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouracile dans la même injection ou perfusion IV.
Calcium levels should be monitored in patients receiving combined 5-fluorouracil/ calcium folinate treatment and calcium supplementation should be provided if calcium levels are low.]
Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant un traitement associant 5- fluorouracile/folinate de calcium et un apport complémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.]
Calcium folinate/ methotrexate For specific details on reduction of methotrexate toxicity refer to the SPC of methotrexate.
EMEA/CPMP/3736/03 16/22 EMEA 2003 Folinate de calcium /méthotrexate Pour les détails spécifiques de réduction de la toxicité du méthotrexate, se référer au RCP du méthotrexate.
Calcium folinate has no effect on non-haematological toxicities of methotrexate such as the nephrotoxicity resulting from methotrexate and/ or metabolite precipitation in the kidney.
Le folinate de calcium n’a pas d’effet sur les toxicités non hématologiques du méthotrexate telles que la nephrotoxicité résultant de la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau des reins.
Patients who experience delayed early methotrexate elimination are likely to develop reversible renal failure and all toxicities associated with methotrexate (please refer to the SPC for methotrexate).
Les patients qui présentent un ralentissement de l’élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (se reporter au RCP du méthotrexate).
The presence of preexisting- or methotrexate-induced renal insufficiency is potentially associated with delayed excretion of methotrexate and may increase the need for higher doses or more prolonged use of calcium folinate.
La présence d’une insuffisance rénale pré- existante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à un retard d’excrétion du méthotrexate et peut augmenter le besoin de plus fortes doses ou d’une utilisation prolongée de folinate de calcium.
Excessive calcium folinate doses must be avoided since this might impair the antitumour activity of methotrexate, especially in CNS tumours where calcium folinate accumulates after repeated courses.
Des doses excessives de folinate de calcium doivent être évitées puisque cela peut atténuer l’activité anti-tumorale du méthotrexate, spécialement dans le cas de tumeurs du SNC où le folinate de calcium s’accumule après des administrations répétées.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 15/ 21  EMEA 2003 Resistance to methotrexate as a result of decreased membrane transport implies also resistance to folinic acid rescue as both medicinal products share the same transport system.
La résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique aussi une résistance au sauvetage folinique puisque ces deux médicaments partagent le même système de transport.
An accidental overdose with a folate antagonist, such as methotrexate, should be treated as a medical emergency.
Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates, tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale.
As the time interval between methotrexate administration and calcium folinate rescue increases, calcium folinate effectiveness in counteracting toxicity decreases.
Plus l’intervalle de temps séparant l’administration du méthotrexate de celle du folinate de calcium augmente, plus l’efficacité du folinate de calcium à contrecarrer la toxicité diminue.
The possibility that the patient is taking other medications that interact with methotrexate (eg, medications which may interfere with methotrexate elimination or binding to serum albumin) should always be considered when laboratory abnormalities or clinical toxicities are observed.
La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagir avec le méthotrexate (par exemple, tout médicament pouvant interférer avec l’élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l’albumine sérique) doit toujours être prise en compte lorsque des anomalies des tests de laboratoire ou des toxicités cliniques sont observées.
When calcium folinate is given in conjunction with a folic acid antagonist (e. g. cotrimoxazole, pyrimethamine) the efficacy of the folic acid antagonist may either be reduced or completely neutralised.
Quand le folinate de calcium est donné en association avec un antagoniste de l’acide folique (par exemple le cotrimoxazole, la pyriméthamine) l’efficacité de l’antagoniste de l’acide folique peut être réduite ou complètement neutralisée.
Calcium folinate may diminish the effect of anti-epileptic substances: phenobarbital, primidone, phenytoine and succinimides, and may increase the frequency of seizures (a decrease of plasma levels of enzymatic inductor anticonvulsant drugs may be observed because the hepatic metabolism is increased as folates are one of the cofactors) (see also sections 4.4 and 4.8).
Le folinate de calcium peut diminuer l’effet des substances anti-épileptiques: phénobarbital, primidone, phénytoïne et succinimides, et peut augmenter la fréquence des convulsions (une diminution des taux plasmatiques des médicaments anticonvulsivants inducteurs enzymatiques peut être observée du fait de l'augmentation du métabolisme hépatique dont les folates sont un des co- facteurs) (voir aussi sections 4.4 et 4.8).
Concomitant administration of calcium folinate with 5-fluorouracil has been shown to enhance the efficacy and toxicity of 5-fluorouracil [(see sections 4.2, 4.4 and 4.8)].
L’administration concomitante de folinate de calcium et de 5-fluorouracile a été montrée comme augmentant l’efficacité et la toxicité du 5-fluorouracile [(voir sections 4.2, 4.4 et 4.8.)]
Pregnancy There are no adequate and well-controlled clinical studies conducted in pregnant or breast-feeding women.
Grossesse En clinique, les données, provenant d’études bien conduites, menées chez la femme enceinte ou allaitant sont insuffisantes.
No formal animal reproductive toxicity studies with calcium folinate have been conducted.
Chez l’animal, avec le folinate de calcium, les études de toxicité sur la reproduction n’ont pas été menées.
There are no indications that folic acid induces harmful effects if administered during pregnancy.
Rien n’indique que l’acide folique induit des effets nocifs lorsqu’il est administré pendant la grossesse.
During pregnancy, methotrexate should only be administered on strict indications, where the benefits of the drug to the mother should be weighed against possible hazards to the foetus.
EMEA/CPMP/3736/03 17/22 EMEA 2003 Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu’en cas d’indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour la mère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le fœtus.
Should treatment with methotrexate or other folate antagonists take place despite pregnancy or lactation, there are no limitations as to the use of calcium folinate to diminish toxicity or counteract the effects.
Si un traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates est initié malgré la grossesse ou l’allaitement, il n’existe pas de limitation à l’utilisation du folinate de calcium pour diminuer leur toxicité ou contrecarrer leurs effets.
[5-fluorouracil use is generally contraindicated during pregnancy and contraindicated during breast- feeding; this applies also to the combined use of calcium folinate with 5-fluorouracil.] Please refer also to the summaries of product characteristics for methotrexate-, other folate antagonists [and 5-fluorouracil-] containing medicinal products.
[L’utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendant la grossesse et est contre- indiqué pendant l’allaitement; ceci s’applique aussi à l’utilisation combinée du folinate de calcium et du 5-fluorouracile.]
Lactation It is not known whether calcium folinate is excreted into human breast milk.
Allaitement Le passage du folinate de calcium dans le lait maternel n’a pas été évalué.
Calcium folinate can be used during breast feeding when considered necessary according to the therapeutic indications.
Le folinate de calcium peut être utilisé pendant l’allaitement si nécessaire en fonction des indications thérapeutiques.
There is no evidence that calcium folinate has an effect on the ability to drive or use machines.
Il n’a pas été mis en évidence que le folinate de calcium ait un effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
[Both therapeutic indications:]
[Concernant les deux indications thérapeutiques:]
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 16/ 21  EMEA 2003 Very rare (< 0.01%): allergic reactions, including anaphylactoid reactions and urticaria.
Troubles du système immunitaire Très rare (< 0,01%): réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactoïdes et de l’urticaire.
Psychiatric disorders Rare (0.01-0.1%): insomnia, agitation and depression after high doses.
Troubles psychiatriques Rare (0,01-0,1%): insomnie, agitation et dépression après de fortes doses.
Gastrointestinal disorders Rare (0.01-0.1%): gastrointestinal disorders after high doses.
Troubles gastro-intestinaux Rare (0,01-0,1%): troubles gastro-intestinaux après de fortes doses.
Neurological disorders Rare (0.01-0.1%): increase in the frequency of attacks in epileptics (see also section 4.5 Interactions...).
Troubles neurologiques Rare (0,01-0,1%): augmentation de la fréquence des crises chez les épileptiques (voir aussi section 4.5 Interactions).
General disorders and administration site conditions Uncommon (0.1-1%): fever has been observed after administration of calcium folinate as solution for injection.
Troubles généraux et réactions au site d’injection Peu fréquent (0,1-1%): de la fièvre a été observée après l’administration d’une solution injectable de folinate de calcium.
[Combination therapy with 5-fluorouracil:
[Thérapie combinée avec le 5-fluorouracile:
Generally, the safety profile depends on the applied regimen of 5-fluorouracil due to enhancement of the 5-fluorouracil induced toxicities:
Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d’administration de 5-fluorouracile utilisé en raison de l’augmentation des toxicités induites par le 5-fluorouracile:
(severe) mucosal toxicity.
Troubles gastro-intestinaux Très fréquent (> 10%): vomissements et nausées
Weekly regimen:
Troubles généraux et affections au site d’administration EMEA/CPMP/3736/03 18/22 EMEA 2003 Très fréquent (> 10%): toxicité au niveau des muqueuses (sévère)
Gastrointestinal disorders Very common (> 10%): diarrhoea with higher grades of toxicity, and dehydration, resulting in hospital admission for treatment and even death.]
Troubles gastro-intestinaux Très fréquent (> 10%): diarrhées avec un haut grade de toxicité, et déshydratations, pouvant conduire à une hospitalisation, voire même au décès.]
There have been no reported sequelae in patients who have received significantly more calcium folinate than the recommended dosage.
Il n’a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu une dose de folinate de calcium significativement plus élevée que la dose recommandée.
However, excessive amounts of calcium folinate may nullify the chemotherapeutic effect of folic acid antagonists.
Cependant, des quantités excessives de folinate de calcium peuvent annuler l’effet chimiothérapeutique des antagonistes de l’acide folique.
[Should overdosage of the combination of 5-fluorouracil and calcium folinate occur, the overdosage instructions for 5-FU should be followed.]
[Lorsqu’un surdosage de l’association 5-fluorouracile / folinate de calcium se produit, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouracile doivent être suivies.]
Detoxifying agents for antineoplastic treatment; ATC code:
Médicaments détoxifiants dans un traitement cytostatique; Code ATC:
Calcium folinate is the calcium salt of 5-formyl tetrahydrofolic acid.
Le folinate de calcium est le sel de calcium de l’acide 5-formyl tétrahydrofolique.
It is an active metabolite of folinic acid and an essential coenzyme for nucleic acid synthesis in cytotoxic therapy.
C’est un métabolite actif de l’acide folinique et une coenzyme essentielle pour la synthèse des acides nucléiques dans les thérapies cytotoxiques.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 17/ 21  EMEA 2003 Calcium folinate is frequently used to diminish the toxicity and counteract the action of folate antagonists, such as methotrexate.
Le folinate de calcium est fréquemment utilisé pour diminuer la toxicité et contrecarrer l’action des antagonistes des folates, tels que le méthotrexate.
Calcium folinate and folate antagonists share the same membrane transport carrier and compete for transport into cells, stimulating folate antagonist efflux.
Le folinate de calcium et les antagonistes des folates partagent le même vecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour le transport à l’intérieur des cellules, en stimulant l’efflux des antagonistes des folates.
It also protects cells from the effects of folate antagonist by repletion of the reduce folate pool.
Il protège aussi les cellules des effets des antagonistes des folates par restauration du pool réduit en folates.
Calcium folinate serves as a pre-reduced source of H4 folate; it can therefore bypass folate antagonist blockage and provide a source for the various coenzyme forms of folic acid.
Le folinate de calcium sert de source pré-réduite de H4-folate; il peut par conséquent éviter le blocage des antagonistes des folates et être une source pour les diverses formes de coenzymes de l’acide folique.
[Calcium folinate is also frequently used in the biochemical modulation of fluoropyridine (5-FU) to enhance its cytotoxic activity.
[Le folinate de calcium est aussi fréquemment utilisé dans la modulation biochimique de la fluoropyridine (5-FU) pour augmenter son activité cytotoxique.
5-FU inhibits thymidylate synthase (TS), a key enzyme involved in pyrimidine biosynthesis, and calcium folinate enhances TS inhibition by increasing the intracellular folate pool, thus stabilising the 5FU-TS complex and increasing activity.]
Le 5-FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clef impliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le folinate de calcium favorise l’inhibition de la TS en augmentant le pool de folate intracellulaire, stabilisant ainsi le complexe 5FU-TS et augmentant l’activité.]
Finally intravenous calcium folinate can be administered for the prevention and treatment of folate deficiency when it cannot be prevented or corrected by the administration of folic acid by the oral route.
Enfin, le folinate de calcium en intraveineux peut être administré pour la prévention et le traitement d’un déficit en folates quand celui-ci ne peut être évité ou corrigé par l’administration d’acide folique par voie orale.
This may be the case during total parenteral nutrition and severe malabsorption disorders.
Cela peut être le cas lors d’une nutrition parentérale totale et dans le cas de troubles sévères de malabsorption.
It is also indicated for the treatment of megaloblastic anaemia due to folic acid deficiency, when oral administration is not feasible.
Il est aussi indiqué pour le traitement des anémies mégaloblastiques dues à une déficience en acide folique, lorsque l’administration par voie orale est impossible.
Absorption Following intramuscular administration of the aqueous solution, systemic availability is comparable to an intravenous administration.
EMEA/CPMP/3736/03 19/22 EMEA 2003 Absorption Suite à l’administration par voie intramusculaire de la solution aqueuse, la disponibilité systémique est comparable à celle de l’administration par voie intraveineuse.
However, lower peak serum levels (Cmax) are achieved.
Cependant, les pics sériques (Cmax) atteints sont plus bas.
Metabolism Calcium folinate is a racemate where the L-form (L-5-formyl-tetrahydrofolate, L-5-formyl-THF), is the active enantiomer.
Métabolisme Le folinate de calcium est un racémate où la forme L (L-5-formyl-tétrahydrofolate, L-5-formyl-THF) est l’énantiomère actif.
The major metabolic product of folinic acid is 5-methyl-tetrahydrofolic acid (5-methyl-THF) which is predominantly produced in the liver and intestinal mucosa.
Le produit métabolique majeur de l’acide folinique est l’acide 5-méthyl-tétrahydrofolique (5-méthyl- THF) qui est principalement produit dans le foie et la muqueuse intestinale.
Distribution The distribution volume of folinic acid is not known.
Distribution Le volume de distribution de l’acide folinique est inconnu.
Peak serum levels of the parent substance (D/ L-5-formyl-tetrahydrofolic acid, folinic acid) are reached 10 minutes after i. v. administration.
Les pics sériques de la substance parente (acide D/L-5-formyl-tétrahydrofolique, acide folinique) sont atteints 10 minutes après administration I.V.
AUC for L-5-formyl-THF and 5-methyl-THF were 28.4±3.5 mg. min/ l and 129±112 mg. min/ l after a dose of 25 mg.
L’AUC pour la L-5-formyl-THF et la 5-méthyl-THF est respectivement de 28,4+/- +3,5 mg.min/l et de 129+/- +112 mg.min/l après une dose de 25 mg.
The inactive D-isomer is present in higher concentration than L-5-formyl- tetrahydrofolate.
L’isomère D inactif est présent en plus grande concentration que le L-5-formyl-tétrahydrofolate.
Elimination The elimination half-life is 32 - 35 minutes for the active L-form and 352 - 485 minutes for the inactive D-form, respectively.
Elimination La demi-vie d’élimination est respectivement de 32-35 minutes pour la forme L-active et de 352-485 minutes pour la forme D-inactive.
The total terminal half-life of the active metabolites is about 6 hours (after intravenous and intramuscular administration).
La demi-vie finale totale des métabolites actifs est d’environ 6 heures (après administration intraveineuse et intramusculaire).
Excretion 80-90% with the urine (5- and 10-formyl-tetrahydrofolates inactive metabolites), 5-8% with the faeces.
Excrétion A 80-90% dans les urines (métabolites inactifs 5- et 10- formyl-tétrahydrofolates), 5-8% dans les fèces.
5.3 Preclinical safety data EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 18/ 21  EMEA 2003 There are no preclinical data considered relevant to clinical safety beyond data included in other sections of the SPC.
Il n’y a pas de données pré-cliniques considérées pertinentes pour la sécurité clinique hormis les données comprises dans les autres parties du RCP.
(To be implemented nationally)
(Pour être implémenté nationalement)
Incompatibilities have been reported between injectable forms of calcium folinate and injectable forms of droperidol, fluorouracil, foscarnet and methotrexate.
Des incompatibilités ont été rapportées entre les formes injectables de folinate de calcium et les formes injectables de dropéridol, fluorouracile, foscarnet et méthotrexate.
Droperidol 1.
Dropéridol 1.
Droperidol 1.25 mg/ 0.5 ml with calcium folinate 5 mg/ 0.5 ml, immediate precipitation in direct admixture in syringe for 5 minutes at 25° C followed by 8 minutes of centrifugation.
Le dropéridol à 1,25 mg/0,5 ml avec le folinate de calcium à 5 mg/0,5 ml précipite immédiatement par mélange direct dans une seringue après 5 minutes à 25° C suivi de 8 minutes de centrifugation.
2.
EMEA/CPMP/3736/03 20/22 EMEA 2003 2.
Droperidol 2.5 mg/ 0.5 ml with calcium folinate 10 mg/ 0.5 ml, immediate precipitation when the drugs were injected sequentially into a Y-site without flushing the Y-side arm between injections.
Le dropéridol à 2,5 mg/0,5 ml avec le folinate de calcium à 10 mg/0,5 ml précipite immédiatement quand les médicaments sont injectés séquentiellement dans une tubulure en Y, non rincée entre les deux injections.
Fluorouracil Calcium folinate must not be mixed in the same infusion as 5-fluorouracil because a precipitate may form.
Fluorouracile Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé dans la même perfusion que le 5- fluorouracile car un précipité peut se former.
Fluorouracil 50 mg/ ml with calcium folinate 20 mg/ ml, with or without dextrose 5% in water, has been shown to be incompatible when mixed in different amounts and stored at 4° C, 23° C, or 32° C in polyvinyl chloride containers.
Le fluorouracile à 50 mg/ml avec le folinate de calcium à 20 mg/ml, avec ou sans solution de dextrose à 5% dans l’eau, ont été montrés comme étant incompatibles lors de mélanges en différentes quantités et conservés à + 4°C, + 23°C, ou + 32°C dans des flacons en pchlorure de polyvinyle.
Foscarnet Foscarnet 24 mg/ ml with calcium folinate 20 mg/ ml formation of a cloudy yellow solution reported.
Foscarnet Il a été rapporté que le foscarnet à 24 mg/ml mélangé au folinate de calcium à 20 mg/ml produit une solution jaune trouble.
Store at 2°C - 8°C (in a refrigerator).
A conserver entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur).
Store in original container to protect from light.
A conserver à l’abri de la lumière dans le conditionnement primaire d’origine.
(See Annex I – To be implemented nationally)
(Voir Annexe I – Pour l’implémentation en National)
6.6 Instructions for use and handling and disposal
6.6 Instructions pour l’utilisation, la manipulation et l’élimination
Prior to administration, calcium folinate should be inspected visually.
Le folinate de calcium doit être inspecté visuellement avant administration.
The solution for injection or infusion should be a clear and yellowish solution.
La solution pour injection ou perfusion doit être une solution claire et jaunâtre.
If cloudy in appearance or particles are observed, the solution should be discarded.
Si la solution est trouble ou si l’on observe des particules dans cette solution, celle-ci doit être éliminé.
Calcium folinate solution for injection or infusion is intended only EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 19/ 21  EMEA 2003 for single use.
La solution de folinate de calcium pour injection ou perfusion est destinée à un usage unique.
Any unused portion of the solution should be disposed of in accordance with the local requirements.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 20/ 21  EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 21/ 21  EMEA 2003
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE EMEA/CPMP/3736/03 21/22 EMEA 2003 EMEA/CPMP/3736/03 22/22 EMEA 2003
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS / MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LISTE DES DENOMINATIONS, FORME PHARMACEUTIQUE, DOSAGE DU MEDICAMENT, MODE D’ ADMINISTRATION, DEMANDEURS / TITULAIRES DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE DANS LES ETATS MEMBRES
Marketing Authorisation Holder
Titulaire de l’ autorisation Demandeur de mise sur le marché
Dironorm
Dironorm Lisonorm* 1
tablets
comprimés
oral use
par voie orale
Hungary.
Hongrie.
1 Name approval pending
1 Nom en instance d’ approbation
Lisonorm 10mg/ 5mg
République slovaque
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS PRESENTÉS PAR L’ EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF LISONORM AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L’ ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DE LISONORM ET DÉNOMINATIONS ASSOCIÉES (VOIR ANNEXE I)
Lisonorm is a new fixed-dose combination containing 10mg lisinopril (an ACE inhibitor) and 5mg amlodipine (a calcium antagonist), indicated for patients with blood pressure adequately controlled with lisinopril and amlodipine given concurrently at the same dose level.
Lisonorm est une nouvelle combinaison à dose fixe contenant 10 mg de lisinopril (un inhibiteur de l’ enzyme de conversion de l'angiotensine ou ECA) et 5 mg d’ amlodipine (un antagoniste du calcium), et est indiqué chez les patients dont la pression artérielle est bien contrôlée par du lisinopril et de l’ amlodipine, administrés simultanément à une dose similaire.
The applicant, Gideon Richter, sought a Marketing Authorisation in several member states (CZ, EE, LT, LV, PL, RO, and SK,) through the Mutual Recognition Procedure with Hungary acting as the reference member state.
Le demandeur, Gideon Richter, a déposé une demande d’ autorisation de mise sur le marché dans plusieurs États membres (CZ, EE, LT, LV, PL, RO, et SK,) par le biais d'une procédure de reconnaissance mutuelle dans le cadre de laquelle la Hongrie est intervenue comme État membre de référence.
An Article 29 referral procedure was initiated due to concerns raised by the CZ and LV on the potential serious risk to public health regarding insufficient proof of bioequivalence since the Applicant did not use the originator´s products (Aulin Gel) as reference treatments but used monocomponent-containing generics in the originally submitted bioequivalence study.
Une procédure de saisine au titre de l’ article 29 a été lancée suite à des inquiétudes soulevées par la République tchèque et la Lettonie en raison de risques potentiels graves pour la santé publique compte tenu de l’ insuffisance de preuves de bioéquivalence, puisque le demandeur n’ a pas utilisé les produits d'origine (Aulin Gel) en tant que traitements de référence, mais a utilisé des génériques contenant des monocomposants dans l’ étude de bioéquivalence présentée au départ.
In line with the regulatory requirements (CHMP/ EWP/ 191583/ 2005), a formal proof of bioequivalence, evidence of a wide therapeutic experience, and an adequately established benefit/ risk ratio should be demonstrated for new fixed dose combination products claiming substitution indication.
Conformément aux dispositions réglementaires (CHMP/ EWP/ 191583/ 2005), une preuve formelle de bioéquivalence, la trace d’ une expérience thérapeutique d’ envergure et un rapport bénéfice/ risque positif établi de façon appropriée doivent être démontrés pour les nouveaux produits de combinaison à dose fixe revendiquant une indication de substitution.
For Lisonorm (new lisinopril 10mg/ amlodipine 5mg combination), a positive benefit/ risk ratio had not been established given that the initial bioequivalence study submitted was not conducted with the appropriate control, and that preliminary results of a new bioequivalence study (No.67289) did not allow a full assessment of the benefit risk ratio.
Pour Lisonorm (une nouvelle combinaison lisinopril 10 mg/ amlodipine 5 mg), aucun rapport bénéfice/ risque positif n’ avait été établi étant donné que l’ étude de bioéquivalence soumise initialement n’ a pas été réalisée sous contrôle approprié et que les résultats préliminaires d’ une nouvelle étude de bioéquivalence (n° 67289) n’ ont pas permis une évaluation complète du rapport bénéfice/ risque.
Therefore, the Applicant acknowledged the limitations arising from the product selection in the initial pivotal BE study and performed a study (Protocol No 67289) to investigate bioequivalence of LISONORM FORTE (fixed-combination of amlodipine 10 mg and lisinopril 20 mg), co-administration of NORVASC 10 mg (containing amlodipine 10 mg) and PRINIVIL 20 mg (containing lisinopril 20 mg), and LISONORM (fixed-combination of amlodipine 5 mg and lisinopril 10 mg) under fasting conditions.
Par conséquent, le demandeur a reconnu les limites résultant de la sélection du produit au cours de l’ étude initiale pivot de BE et a réalisé une étude (protocole n° 67289) afin d’ examiner la bioéquivalence de LISONORM FORTE (combinaison fixe d’ amlodipine 10 mg et de lisinopril 20 mg), l'administration conjuguée de NORVASC 10 mg (contenant de l’ amlodipine 10 mg) et de PRINIVIL 20 mg (contenant du lisinopril 20 mg) et LISONORM (combinaison fixe d’ amlodipine 5 mg et de lisinopril 10 mg) à jeun.
Pharmacokinetic parameters were calculated for amlodipine and lisinopril by the means of Bioequiv 3.5 software using a model independent approach.
Des paramètres pharmacocinétiques ont été calculés pour l’ amlodipine et le lisinopril au moyen du logiciel Bioequiv 3.5 en utilisant une approche indépendante modèle.
The Applicant provided these pharmacokinetic results for amlodipine and lisinopril along with semi-logarithmic mean plasma concentration-time curves.
Le demandeur a fourni les résultats pharmacocinétiques pour l’ amlodipine et le lisinopril ainsi que des courbes semi-logarithmiques moyennes de vitesse circulatoire de plasma.
The geometric mean ratios, 90% confidence intervals and corresponding intra-individual CVs for Cmax, AUC0-t and AUC0-∞ for amlodipine and lisinopril were also presented.
Les rapports de moyenne géométrique, des intervalles de confiance de 90% et des CVs intra-individuels correspondants pour Cmax, AUC0-t et AUC0-∞ pour l’ amlodipine et le lisinopril ont aussi été présentés.
Overall, the CHMP considered that the applicant had responded adequately by providing the results of an additional study, BES No.67289, and had demonstrated formal proof of bioequivalence.
Globalement, le CHMP a considéré que le demandeur avait répondu de façon appropriée en fournissant les résultats d’ une étude supplémentaire, BES n° 67289, et qu’ il avait fourni des preuves formelles de bioéquivalence.
The overall design of the study was adequately pre-specified in the protocol and was considered acceptable.
La conception globale de l’ étude a été correctement spécifiée préalablement dans le protocole et a été considérée acceptable.
Subjects were selected by appropriate inclusion criteria and the regimen was standardized, excluding factors influencing pharmacokinetic interactions.
Les individus ont été sélectionnés selon des critères d’ inclusion appropriés et le régime a été uniformisé, en excluant les facteurs ayant une influence sur les interactions pharmacocinétiques.
The sampling interval and wash-out period were considered long enough and the statistical evaluation was also appropriate.
L’ intervalle d’ échantillonnage et la période de sevrage ont été estimés suffisamment longs et l’ évaluation statistique était également appropriée.
LC-MS/ MS methods were validated for analysis of both compounds, and the stability of the samples was documented over the period of sample storage.
Les méthodes LC-MS/ MS ont été validées pour l’ analyse des deux composants, et la stabilité des échantillons a été documentée durant la période de stockage des échantillons.
Based on the data provided, bioequivalence for both amlodipine 10 mg and lisinopril 20 mg after administration of single oral doses of LISONORM FORTE, co-administration of NORVASC 10 mg and PRINIVIL 20 mg, or administration of LISONORM (fixed-combination of amlodipine 5 mg and lisinopril 10 mg) could be concluded.
Sur la base des données fournies, la bioéquivalence de l’ amlodipine 10 mg et du lisinopril 20 mg après l’ administration de doses orales simples de LISONORM FORTE, la co-administration de NORVASC 10 mg et de PRINIVIL 20 mg, ou l’ administration de LISONORM (combinaison fixe d’ amlodipine 5 mg et de lisinopril 10 mg) a pu être démontrée.
The 90% confidence intervals calculated for AUC(0-t), AUC(0-inf) and Cmax were within the range of 0.8-1.25 for both components (lisinopril and amlodipine).
Les intervalles de confiance de 90% calculés pour AUC(0-t), AUC(0- inf) et Cmax étaient de l’ ordre de 0,8-1,25 pour les deux composants (lisinopril et amlodipine).
With regards to safety, there were 3 drop-out subjects.
5 En ce qui concerne la sécurité, 3 sujets ont abandonné.
As expected in this type of
Un total de 96 effets indésirables après administration a été rapporté par 35 des 48 sujets qui ont reçu au moins une dose du médicament d’ étude.
5 medicinal product, headache was the most commonly reported adverse event.
Comme on peut s’ y attendre pour ce type de produit médicinal, les effets indésirables les plus communément rapportés ont été les maux de tête.
Additionally, there was a high incidence of QT prolongation observed in 16.7% subjects (n=8).
De plus, une grande occurrence d’ allongement de l’ intervalle QT a été observée chez 16,7% des sujets (n=8).
The appearance of QT prolongation was similar in all 3 different treatment options, and there were no statistically significant differences between pre- dose and post-dose QTc values.
L’ apparition de l’ allongement de l’ intervalle QT était similaire dans les 3 options de traitement différentes, et il n’ y avait pas de différence statistiquement significative entre les valeurs QTc pré- dose et post-dose.
In summary, there were no differences with respect to adverse events associated with the administration of amlodipine and lisinopril between the three investigated treatments, and no additional safety issues were raised by the results of the study.
En résumé, il n’ y a aucune différence en ce qui concerne les effets indésirables associés à l’ administration d’ amlodipine et de lisinopril entre les trois traitements examinés, et aucun autre problème de sécurité n’ a été soulevé suite aux résultats de l’ étude.
GROUNDS
MOTIFS
67289, which shows that the test product induces
- le demandeur a présenté une étude de bioéquivalence, n° 67289, qui montre que le produit test induit des