qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Eligible patients had active rheumatoid arthritis for at least 6 months, diagnosed according to the criteria of the American College of Rheumatology (ACR), with swollen joint count (SJC) (8 (66 joint count), and tender joint count (TJC) (8 (68 joint count) and elevated CRP or ESR.
24 l’ ACR (American College of Rheumatology), avec au moins 8 articulations gonflées sur 66 et au moins 8 articulations douloureuses sur 68, et une élévation de la protéine C réactive ou de la vitesse de sédimentation.
The primary endpoint was the percent of patients who achieved an ACR20 response at week 24.
Le critère principal de jugement était le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la 24ème semaine.
Patients received two 1000 mg intravenous infusions of MabThera, each following an intravenous infusion of 100 mg methylprednisone and separated by an interval of 15 days.
Ces perfusions étaient précédées chacune d’ une perfusion intraveineuse de 100 mg de méthylprednisolone.
All patients received concomitant oral methotrexate (10-25 mg/ week) and 60 mg oral prednisone on days 2-7 and 30 mg on days 8-14 following the first infusion.
Tous les patients ont reçu un traitement concomitant par méthotrexate oral (10-25 mg/ semaine) et 60 mg de prednisone orale les jours 2 à 7, ainsi que 30 mg les jours 8 à 14 après la première perfusion.
Patients were followed beyond week 24 for long term endpoints, including radiographic assessment at 56 weeks.
Les patients ont été suivis au-delà de la 24ème semaine pour une évaluation à long terme, incluant un bilan radiologique à 56 semaines.
During this time 81% of patients, from the original placebo group received rituximab between weeks 24 an 56, under an open label extension study protocol.
Durant cette période, 81% des patients issus du groupe placebo initial ont reçu du rituximab entre la semaine 24 et la semaine 56 dans le cadre d’ une extension du protocole en ouvert.
Study 2 was a randomized, double-blind, double-dummy, controlled, 3 x 3 multifactorial study which compared two different dose levels of rituximab given with or without one of two peri infusional corticosteroid regimens in combination with weekly methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis which had not responded to treatment with 1 to 5 other DMARDs.
L’ étude 2 était une étude randomisée et contrôlée, multifactorielle 3 x 3, menée en double insu et double placebo, qui comparait deux doses de rituximab administrées avec ou sans une ou deux perfusions de corticoïdes en association à du méthotrexate hebdomadaire chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active n’ ayant pas répondu à au moins 1 et au plus 5 autres DMARDs.
Study 3 was a double-blind, double-dummy, controlled study evaluating rituximab monotherapy, and rituximab in combination with either cyclophosphamide or methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis which had not responded to one or more prior DMARDs
L’ étude 3 était une étude contrôlée en double insu et double placebo, évaluant le rituximab en monothérapie ou associé au cyclophosphamide ou au méthotrexate chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active n’ ayant pas répondu à un ou plusieurs traitements antérieurs par DMARDs.
The comparator group in all three studies was weekly methotrexate (10-25 mg weekly).
Le groupe de comparaison dans ces trois études était le groupe sous méthotrexate hebdomadaire (10- 25 mg par semaine).
Disease activity outcomes In all three studies, rituximab 2 x 1000 mg significantly increased the proportion of patients achieving at least a 20% improvement in ACR score compared with patients treated with methotrexate alone (Table 7).
Résultats d'efficacité clinique Dans les trois études, le rituximab (2 x 1000 mg) a significativement augmenté la proportion de patients présentant une amélioration d’ au moins 20% du score ACR comparativement aux patients traités par le méthotrexate seul (Tableau 7).
The treatment effect was similar in patients independent of rheumatoid factor status, age, gender, body surface area, race, number of prior treatments or disease status.
L’ effet du traitement était similaire chez tous les patients, indépendamment du taux de facteur rhumatoïde, de l’ âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements antérieurs ou de l'évolution de la maladie.
Clinically and statistically significant improvement was also noted on all individual components of the ACR response (tender and swollen joint counts, patient and physician global assessment, disability index scores (HAQ), pain assessment and C-Reactive Proteins (mg/ dL).
Une amélioration cliniquement et statistiquement significative de tous les paramètres de la réponse ACR (nombres d’ articulations gonflées et douloureuses, évaluations globales par le patient et par le médecin, indice d'incapacité (HAQ), évaluation de la douleur et protéine C-réactive (mg/ dl)) a également été observée.
Table 7
Comparaison des réponses ACR obtenues à la 24ème semaine dans les différentes Tableau 7 études (Population ITT)
Cross-Study Comparison of ACR Responses at Week 24 (ITT Population)
Réponse ACR
ACR Response Placebo+MTX Rituximab+MTX
Rituximab+MTX N = 298
Study 1
ACR20
N= 201 N= 298
36 (18%)
Study 2
80 (27 %)1
153 (51%)1 80 (27%)1 37 (12%)1 N= 185
37 (12 %)1
Study 3 1
Étude 2
ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 ACR50 ACR70
ACR20
45 (31%) 19 (13%) 6 (4%) N= 40 15 (38%) 5 (13%) 2 (5%)
45 (31%)
96 (52%)2 61 (33%)2 28 (15%)2 N= 40 28 (70%)3 17 (43%)3 9 (23%)3
28 (15 %)2
p ≤ 0.0001; p ≤ 0.001; 3 p < 0.05 2
N = 40 28 (70 %)3
MTX – Methotrexate
p ≤ 0,0001; 2 p ≤ 0,001; 3 p < 0,05 MTX:
In study 3, the ACR20 response in patients treated with rituximab alone was 65% compared with 38% on methotrexate alone (p=0.025).
25 Dans l’ étude 3, la réponse ACR20 des patients traités par le rituximab seul était de 65%, contre 38% sous méthotrexate seul (p = 0,025).
23 Rituximab treated patients had a significantly greater reduction in disease activity score (DAS28) than patients treated with methotrexate alone (Mean change in DAS28 from baseline -1.9 vs. -0.4, p < 0.0001, respectively).
La diminution du score d’ activité de la maladie (DAS28) a été significativement plus importante sous rituximab que sous méthotrexate seul (variation moyenne du DAS28 par rapport à la valeur initiale respectivement de -1,9 vs -0,4, p < 0,0001).
A good to moderate European League Against Rheumatism (EULAR) response was achieved by significantly more rituximab treated patients compared to patients treated with methotrexate alone (Table 9).
La proportion de patients obtenant une réponse EULAR (European League Against Rheumatism) bonne ou modérée a été significativement plus élevée sous rituximab que sous méthotrexate seul (Tableau 9).
Radiographic response In Study 1, conducted in patients with inadequate response or intolerance to one or more TNF inhibitor therapies, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified total Sharp score and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
Résultats radiologiques Au cours de l’ étude 1, réalisée chez des patients présentant une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements par anti-TNF, les dommages structuraux ont été évalués par radiographie et exprimés en termes de variations du score total de Sharp modifié et de ses composants, le score d’ érosion et le score de pincement articulaire.
Patients originally receiving rituximab/ MTX demonstrated significantly less radiographic progression than patients originally receiving methotrexate alone at 56 weeks.
Les patients traités à l’ origine par rituximab/ MTX ont présenté une progression radiographique significativement moindre que les patients recevant initialement du méthotrexate seul, à 56 semaines.
Of the patients originally receiving methotrexate alone, 81% received rituximab either as rescue between weeks 16-24 or in the extension trial, before week 56.
81% des patients traités initialement par méthotrexate seul ont reçu du rituximab entre les semaines 16 et 24 ("rescue phase") ou dans le protocole d’ extension, avant la semaine 56.
A higher proportion of patients receiving the original rituximab/ MTX treatment also had no erosive progression over 56 weeks (Table 8).
Le pourcentage de patients sans progression radiographique après 56 semaines a été également significativement plus élevé dans le groupe de patients traités à l’ origine par rituximab/ MTX (Tableau 8).
Table 8
Tableau 8
56 weeks in Study 1
Variations radiographiques moyennes après 56 semaines dans
Study 1 Total Sharp score
Étude 1
p=0.0046 Erosion Score
Score total de Sharp
0.59
0,59
p=0.0114 Joint Space narrowing score
p=0,0114 Score de pincement articulaire
p=0.0006 Proportion of patients with no erosive
p=0,0006 Pourcentage de patients sans progression
progression over 56 weeks
radiographique après 56 semaines
p=0.0494
p=0,0494
Quality of life outcomes
Résultats sur la qualité de vie
Significant reductions in disability index (HAQ-DI), fatigue (FACIT-F) (Table 9), and improvement in both the physical and mental health domains of the SF-36 were observed in patients treated with rituximab compared to patients treated with methotrexate alone (SF-36 Physical 5.8 vs.
Sous rituximab, ont été observées des diminutions significatives de l’ indice d’ incapacité (HAQ-DI), de la fatigue (FACIT-F) (Tableau 9), ainsi qu’ une amélioration des scores physique et mental du SF-36, comparativement au méthotrexate seul (SF-36 Physique:
0.9, SF-36 Mental 4.7 vs.
5,8 vs 0,9, SF-36 Mental:
1.3, respectively, Study 1).
4,7 vs 1,3, respectivement, Étude 1).
Table 9
Résultats d'efficacité clinique et de qualité de vie à la 24ème semaine de l’ Étude 1 Tableau 9
Disease Activity and Quality of Life Outcomes at Week 24 in Study 1
Réponse à la Semaine 24:
Week 24 response:
Placebo+MTX1
Change from baseline
Rituximab+MTX1
Placebo+MTX1 N= 201 mean (SD)
N= 201 moyenne (écart type)
Rituximab+MTX1 N= 298 mean (SD) switch
N= 298 moyenne (écart type)
EULAR Good/ moderate
EULAR, bonne/ modérée 2
FACIT-F 1 ,2
FACIT-F 1 2
MTX Health assessment questionnaire (HAQ), Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F)
Health assessment questionnaire (questionnaire d’ évaluation de l'état de santé), 3 FACIT-F:
At week 24, in all three studies, the proportion of rituximab treated patients showing a clinically relevant improvement in HAQ-DI (defined as an individual total score decrease of > 0.25) was higher than among patients receiving methotrexate alone.
26 A la 24ème semaine, dans les trois études, la proportion de patients présentant une amélioration cliniquement significative du score HAQ-DI (définie comme une diminution > 0,25 du score total individuel) a été plus élevée sous rituximab que sous méthotrexate seul.
Laboratory evaluations A total of 96/ 1039 (9.2%) patients with rheumatoid arthritis tested positive for HACA in clinical studies following therapy with MabThera.
Analyses biologiques Au total, 96 patients sur 1039 (9,2%) atteints de polyarthrite rhumatoïde ont eu des taux décelables d'anticorps humains anti-chimériques dans les études cliniques, après un traitement par MabThera.
The emergence of HACA was not associated with clinical deterioration or with an increased risk of reactions to subsequent infusions in the majority of patients.
L’ émergence des anticorps humains anti-chimériques (HACA) n’ a pas été associée à une détérioration clinique ou à un risque accru de réactions aux perfusions ultérieures chez ces patients.
24 The presence of HACA may be associated with worsening of infusion or allergic reactions after the second infusion of subsequent courses.
La présence d'HACA peut être associée à une aggravation des réactions liées à la perfusion ou à des réactions allergiques suivant la seconde perfusion des traitements ultérieurs.
Furthermore, in one case with HACA, failure to deplete B cells after receipt of further treatment courses has been observed.
Chez un patient présentant des HACA, un échec de déplétion lymphocytaire B a été observé après plusieurs traitements.
In 675 patients in clinical studies, the following shifts in anti-nuclear antibody (ANA) status were observed before and after rituximab:
Chez 675 patients inclus dans les études cliniques, les variations suivantes de taux d’ anticorps anti- nucléaires (ANA) avant et après rituximab ont été observées:
26% ANA negative to positive and 32% ANA positive to negative.
26% de patients séronégatifs ANA sont devenus positifs et 32% de patients séropositifs ANA sont devenus négatifs.
There was no evidence of new onset autoimmune disease.
Il n’ y a eu aucun signe d’ apparition de nouvelle maladie auto-immune.
In rheumatoid factor (RF) positive patients, marked decreases were observed in rheumatoid factor concentrations following treatment with rituximab in all three studies (range 45-64%).
Lorsque la recherche de facteur rhumatoïde était initialement positive (patients FR-positifs), l’ administration de rituximab s’ est accompagnée d’ une diminution importante des concentrations de facteur rhumatoïde dans les trois études (45-64%).
Hyperuricemia (grade 3/ 4) occurred in 143/ 950 (15%) patients, with the majority post-infusion on days 1 and/ or 15.
Une hyperuricémie (grade 3/ 4) est apparue chez 143/ 950 (15%) patients, essentiellement à J1 et/ ou J15 après la perfusion.
It was not associated with any clinical symptoms, and none of these patients developed evidence of renal disease.
Elle n'a pas été associée à des symptômes cliniques et aucun de ces patients n’ a présenté des signes de pathologie rénale.
Plasma total immunoglobulin concentrations, total lymphocytes counts, and white cells generally remained within normal limits following MabThera treatment, with the exception of a transient drop in white cells counts over the first four weeks following therapy.
Les concentrations plasmatiques d’ immunoglobulines totales, les numérations lymphocytaires totales et le nombre de globules blancs sont restés généralement dans les limites de la normale après un traitement par MabThera, à l’ exception d'une diminution transitoire du nombre de globules blancs pendant les quatre premières semaines suivant le traitement.
Titers of Ig G antigen specific antibody to mumps, rubella, varicella, tetanus toxoid, influenza and streptococcus pneumococci remained stable over 24 weeks following exposure to MabThera in rheumatoid arthritis patients.
Les titres des anticorps IgG spécifiques aux antigènes des oreillons, rubéole, varicelle, anatoxine tétanique, grippe et pneumocoques sont restés stables pendant les 24 premières semaines suivant l'exposition au MabThera chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Multiple course therapy Following completion of the 24-week double blind comparative study period, patients were permitted to enroll into an open-label long term follow up study.
Retraitement À la fin de l’ étude comparative de 24 semaines avec traitement en double insu, les patients ont été autorisés à entrer dans une étude de suivi à long terme ouverte.
Patients received subsequent courses of MabThera as needed according to the treating clinician’ s assessment of disease activity and irrespective of the peripheral B lymphocyte count.
Au cours de cette étude, les patients ont été si nécessaire retraités par MabThera sur décision de l'investigateur en fonction de l’ activité de la maladie, et sans tenir compte du taux de lymphocytes B périphériques.
The time interval between courses was variable, with the majority of patients receiving further therapy 6-12 months after the previous course.
L’ intervalle entre les traitements était variable, et la majorité des patients ont été retraités 6 à 12 mois après le traitement précédent.
Some patients required even less frequent retreatment.
Cet intervalle a été plus long chez certains patients.
Mean change in DAS28 from original baseline: first course -2.18, second course -2.75.
La réponse au retraitement a été au moins équivalente à celle du traitement initial, comme le montre la variation du DAS28 par rapport à la valeur initiale (Variation moyenne du DAS28 par rapport à la valeur initiale: traitement initial - 2,18, deuxième traitement -2,75).
non-Hodgkin’ s lymphoma
Lymphomes non-hodgkiniens
Based on a population pharmacokinetic analysis in 298 NHL patients who received single or multiple infusions of rituximab as a single agent or in combination with CHOP therapy (applied rituximab doses ranged from 100 to 500 mg/ m2), the typical population estimates of nonspecific clearance (CL1), specific clearance (CL2) likely contributed by B cells or tumor burden, and central compartment volume of distribution (V1) were 0.14 L/ day, 0.59 L/ day, and 2.7 L, respectively.
A partir d’ une étude pharmacocinétique d’ une population de patients atteints d’ un lymphome non- hodgkinien (n=298) ayant reçu en perfusion unique ou répétée du rituximab seul ou en association avec une chimiothérapie « CHOP » (les doses administrées de rituximab allant de 100 à 500 mg/ m2), la clairance non spécifique (CL1), la clairance spécifique(CL2), probablement fonction des lymphocytes B ou de la masse tumorale, et le volume de distribution du compartiment central (V1) ont été estimés respectivement à 0,14 l/ jour, 0,59 l/ jour et 2,7 l.
The estimated median terminal elimination half-life of rituximab was 22 days (range, 6.1 to 52 days).
La demi-vie médiane d’ élimination terminale estimée du rituximab était de 22 jours (valeurs extrêmes, 6,1 à 52 jours).
Baseline CD19-positive cell counts and size of measurable tumor lesions contributed to some of the variability in CL2 of rituximab in data from 161 patients given 375 mg/ m2 as an intravenous infusion for 4 weekly doses.
27 CL2 du rituximab, d’ après les données issues de 161 patients ayant reçu 375 mg/ m2 en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines.
Patients with higher CD19-positive cell counts or tumor lesions had a higher CL2.
Les patients ayant un nombre plus élevé de cellules CD19-positives ou avec une masse tumorale de taille plus importante avaient une CL2 plus élevée.
However, a large component of inter-individual variability remained for CL2 after correction for CD19-positive cell counts and tumor lesion size.
Cependant, une grande part de la variabilité inter-individuelle de la CL2 persistait après correction du nombre de cellules CD-19 positives et de la taille des lésions tumorales.
V1 varied by body surface area (BSA) and CHOP therapy.
V1 variait en fonction de la surface corporelle et de la chimiothérapie « CHOP ».
This variability in V1 (27.1% and 19.0%) contributed by the range in BSA (1.53 to 2.32 m2) and concurrent CHOP therapy, respectively, were relatively small.
Cette variabilité de V1 (27,1% et 19,0%) liée respectivement à la surface corporelle (1,53 à 2,32 m2) et à l’ association à une chimiothérapie « CHOP » a été relativement faible.
Age, gender and WHO performance status had no effect on the pharmacokinetics of rituximab.
L’ âge, le sexe, la race et l’ état général selon le score OMS ne modifiaient pas la pharmacocinétique du rituximab.
This analysis suggests that dose adjustment of rituximab with any of the tested covariates is not expected to result in a meaningful reduction in its pharmacokinetic variability.
Cette analyse suggère que l’ ajustement des doses de rituximab en fonction des différentes covariables testées ne devrait pas entraîner une diminution significative de la variabilité pharmacocinétique.
Rituximab, administered as an intravenous infusion at a dose of 375 mg/ m2 at weekly intervals for 4 doses to 203 patients with NHL naive to rituximab, yielded a mean Cmax following the fourth infusion of 486 µg/ mL (range, 77.5 to 996.6 µg/ mL).
La Cmax moyenne après la quatrième perfusion de rituximab, administré en perfusion intraveineuse à la dose de 375 mg/ m2 une fois par semaine pendant 4 semaines chez 203 patients atteints d’ un lymphome non-hodgkinien non précédemment traité par rituximab, a été de 486 µg/ ml (valeurs extrêmes, 77,5 à 996,6 µg/ ml).
Rituximab was detectable in the serum of patients 3 – 6 months after completion of last treatment.
Le rituximab a été détecté dans le sérum des patients 3 à 6 mois après la fin du dernier traitement.
25 Upon administration of rituximab at a dose of 375 mg/ m2 as an intravenous infusion at weekly intervals for 8 doses to 37 patients with NHL, the mean Cmax increased with each successive infusion, spanning from a mean of 243 µg/ mL (range, 16 – 582 µg/ mL) after the first infusion to 550 µg/ mL (range, 171 – 1177 µg/ mL) after the eighth infusion.
Lors de l’ administration de rituximab à la dose de 375 mg/ m2 en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 8 semaines à 37 patients atteints d’ un lymphome non-hodgkinien, la Cmax moyenne a augmenté après chaque perfusion, à partir d’ une valeur moyenne de 243 µg/ ml (valeurs extrêmes, 16 à 582 µg/ ml) après la première perfusion jusqu’ à 550 µg/ ml (valeurs extrêmes, 171 à 1177 µg/ ml) après la huitième perfusion.
The pharmacokinetic profile of rituximab when administered as 6 infusions of 375 mg/ m2 in combination with 6 cycles of CHOP chemotherapy was similar to that seen with rituximab alone.
Le profil pharmacocinétique du rituximab administré en 6 perfusions de 375 mg/ m2 en association à 6 cycles de chimiothérapie « CHOP » a été similaire à celui observé avec le rituximab seul.
Following two intravenous infusions of rituximab at a dose of 1000 mg, two weeks apart, the mean terminal half-life was 20.8 days (range, 8.58 to 35.9 days), mean systemic clearance was 0.23 L/ day (range, 0.091 to 0.67 L/ day), and mean steady-state distribution volume was 4.6 L (range, 1.7 to 7.51 L).
Après deux perfusions I. V. de 1000 mg de MabThera effectuées à 14 jours d’ intervalle, la demi-vie terminale moyenne était de 20,8 jours (8,58 à 35,9 jours), la clairance systémique moyenne était de 0,23 l/ jour (0,091 à 0,67 l/ jour), et le volume de distribution moyen à l’ état d'équilibre était de 4,6 l (1,7 à 7,51 l).
Population pharmacokinetic analysis of the same data gave similar mean values for systemic clearance and half-life, 0.26 L/ day and 20.4 days, respectively.
L’ analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les mêmes données a conduit à des valeurs moyennes similaires pour la clairance systémique et la demi-vie, c'est-à-dire respectivement 0,26 l/ jour et 20,4 jours.
Population pharmacokinetic analysis revealed that BSA and gender were the most significant covariates to explain inter-individual variability in pharmacokinetic parameters.
Cette analyse a également révélé que la surface corporelle et le sexe constituaient les covariables les plus importantes pour expliquer la variabilité inter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques.
After adjusting for BSA, male subjects had a larger volume of distribution and a faster clearance than female subjects.
Après ajustement par rapport à la surface corporelle, les sujets de sexe masculin avaient un volume de distribution plus important et une clairance plus rapide que les sujets de sexe féminin.
The gender- related pharmacokinetic differences are not considered to be clinically relevant and dose adjustment is not required.
Ces différences pharmacocinétiques liées au sexe ne sont pas considérées comme cliniquement significatives et ne nécessitent donc aucune adaptation posologique.
Following the intravenous administration of 500 and 1000 mg doses of rituximab on two occasions, two weeks apart, mean Cmax values were 183 μ g/ mL (range, 81.8 to 279 μ g/ mL) and 370 μ g/ mL (212 to 637 μ g/ mL), and mean half-lives were 17.9 days (range, 12.3 to 31.3 days) and 19.7 days (range, 12.3 to 34.6 days), respectively.
Après l’ administration intraveineuse de doses de 500 et 1000 mg de rituximab à deux reprises, à deux semaines d’ intervalle, les valeurs moyennes de Cmax étaient respectivement de 183 μ g/ ml (81,8 à 279 μ g/ ml) et 370 μ g/ ml (212 à 637 μ g/ ml), et les demi-vies moyennes de 17,9 jours (12,3 à 31,3 jours) et 19,7 jours (12,3 à 34,6 jours).
No pharmacokinetic data are available for patients receiving multiple courses of therapy.
On ne dispose d’ aucune donnée pharmacocinétique concernant les patients atteints d’ insuffisance hépatique ou rénale ou les patients recevant plusieurs cures de traitement.
The pharmacokinetic (PK) parameters in the anti-TNF inadequate responder population, following the same dosage regimen (2 x 1000 mg, iv, 2 weeks apart), were similar with a mean maximum serum concentration of 369 μ g/ mL and a mean terminal half-life of 19.2 days.
Après le même schéma posologique (2 x 1000 mg, I. V., à 2 semaines d’ intervalle), les paramètres pharmacocinétiques des patients ayant une réponse inadéquate aux anti-TNF étaient comparables, avec une concentration sérique maximale moyenne de 369 μ g/ ml et une demi-vie terminale moyenne de 19,2 jours.
Rituximab has shown to be highly specific to the CD20 antigen on B cells.
Le rituximab s'est révélé hautement spécifique de l'antigène CD20 des lymphocytes B.
Toxicity studies in cynomolgus monkeys have shown no other effect than the expected pharmacological depletion of B cells in peripheral blood and in lymphoid tissue.
Les études de toxicité chez le singe cynomolgus n’ ont révélé aucun autre effet que la diminution pharmacologique prévue du nombre des lymphocytes B dans le sang circulant et les tissus lymphoïdes.
Developmental toxicity studies have been performed in cynomolgus monkeys at dosages up to 100 mg/ kg (treatment on gestation days 20-50) and have revealed no evidence of toxicity to the foetus due to rituximab.
Des études de toxicité sur le développement ont été effectuées chez le singe cynomolgus à des doses atteignant 100 mg/ kg (traitement les 20 à 50ème jours de la gestation) et n’ ont révélé aucune fœ totoxicité
However, dose-dependent pharmacologic depletion of B cells in the lymphoid organs of the foetuses was observed, which persisted post natally and was accompanied by a decrease in IgG level in the newborn animals affected.
On a cependant observé, dans les organes lymphoïdes des foetus, une déplétion pharmacologique en lymphocytes B dépendant de la dose; cette déplétion persistait après la naissance et s’ accompagnait d’ une diminution des taux d’ IgG chez le nouveau-né animal.
B cell counts returned to normal in these animals within 6 months of birth and did not compromise the reaction to immunization.
Chez ces animaux, les numérations des lymphocytes B se sont normalisées dans les 6 mois suivant la naissance et n'ont pas interféré sur la réaction à la vaccination.
No long-term animal studies have been performed to establish the carcinogenic potential of rituximab, or to determine its effects on fertility in males or females.
Il n'a pas été effectué d'étude chez l'animal pour déterminer le pouvoir carcinogène du rituximab ou pour préciser ses effets sur la fertilité chez le mâle ou la femelle.
Standard tests to investigate mutagenicity have not been carried out, since such tests are not relevant for this molecule.
Les tests standards de recherche du pouvoir mutagène n'ont pas été effectués, car ils ne peuvent pas s'appliquer à cette molécule.
However, due to its character it is unlikely that rituximab has any mutagenic potential.
Cependant, du fait même de sa nature, il est peu probable que le rituximab puisse avoir des effets mutagènes.
Sodium citrate Polysorbate 80 Sodium chloride Sodium hydroxide Hydrochloric acid Water for injections
Citrate de sodium Polysorbate 80 Chlorure de sodium Hydroxyde de sodium Acide chlorhydrique Eau pour préparations injectables
26 6.2 Incompatibilities
6.2 Incompatibilités
No incompatibilities between MabThera and polyvinyl chloride or polyethylene bags or infusion sets have been observed.
Il n'a pas été observé d'incompatibilité entre MabThera et les poches et tubulures de perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyéthylène.
The prepared infusion solution of MabThera is physically and chemically stable for 24 hours at 2 °C - 8 °C and subsequently 12 hours at room temperature.
La solution diluée de MabThera pour perfusion est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures entre +2°C et +8°C et pendant 12 heures supplémentaires à température ambiante.
From a microbiological point of view, the prepared infusion solution should be used immediately.
Sur le plan microbiologique, la solution diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 °C – 8 °C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation jusqu'à l'emploi sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre +2°C et +8°C, à moins que la dilution n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
Keep the container in the outer carton in order to protect from light.
Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Clear Type I glass vials with butyl rubber stopper containing 100 mg of rituximab in 10 ml.
Flacons en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc butyl, contenant 100 mg de rituximab dans 10 ml.
Packs of 2 vials.
Boîte de 2 flacons.
6.6 Special precautions for disposal
29 6.6 Précautions particulières d’ élimination et manipulation
MabThera is provided in sterile, preservative-free, non-pyrogenic, single use vials.
MabThera est conditionné en flacons stériles à usage unique, apyrogènes et sans conservateur.
Aseptically withdraw the necessary amount of MabThera, and dilute to a calculated concentration of 1 to 4 mg/ ml rituximab into an infusion bag containing sterile, pyrogen-free sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection or 5% D-Glucose in water.
Prélever de façon aseptique la quantité nécessaire de MabThera et diluer le rituximab dans une poche à perfusion contenant une solution aqueuse apyrogène et stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ ml (0,9%) ou de D-glucose à 5% afin d’ obtenir une concentration comprise entre 1 et 4 mg/ ml.
For mixing the solution, gently invert the bag in order to avoid foaming.
Pour mélanger la solution, retourner doucement la poche de manière à éviter la formation de mousse.
Care must be taken to ensure the sterility of prepared solutions.
Prendre les précautions nécessaires pour assurer la stérilité de la solution préparée.
Since the medicinal product does not contain any anti-microbial preservative or bacteriostatic agents, aseptic technique must be observed.
Le produit ne comportant ni conservateur antimicrobien ni agent bactériostatique, les manipulations doivent se faire de manière aseptique.
Parenteral medicinal products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration.
Avant toute administration, les médicaments destinés à la voie parentérale doivent faire l'objet d'un examen visuel à la recherche de particules ou d'un changement de couleur.
2 June 1998 Date of last renewal:
2 juin 1998 Date du dernier renouvellement:
MabThera 500 mg (10 mg/ ml) concentrate for solution for infusion
MabThera 500 mg (10 mg/ ml) solution à diluer pour perfusion
Each single-use vial containing 500 mg of Rituximab.
Chaque flacon à usage unique contient 500 mg de rituximab.
Non-Hodgkin’ s lymphoma
Lymphomes non-hodgkiniens (LNH)
Rheumatoid arthritis
31 Polyarthrite rhumatoïde
30 The recommended dosage of MabThera in combination with chemotherapy is 375 mg/ m2 body surface area administered on day 1 of the first treatment cycle followed by 500 mg/ m2 body surface area administered on day 1 of each subsequent cycle for 6 cycles in total.
La posologie recommandée de MabThera en association à une chimiothérapie est de 375 mg/ m2 de surface corporelle, administrés à J1 du premier cycle, suivis par 500 mg/ m2 de surface corporelle administrés à J1 de chaque cycle suivant, pour un total de 6 cycles.
Special populations Paediatric use MabThera is not recommended for use in children and adolescents due to a lack of data on safety and efficacy.
Utilisation chez l’ enfant En raison de l’ insuffisance des données de tolérance et d’ efficacité, l’ utilisation de MabThera n’ est pas recommandée chez l’ enfant et l’ adolescent.
Premedication with glucocorticoids should be considered if MabThera is not given in combination with glucocorticoid-containing chemotherapy for treatment of non-Hodgkin’ s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia.
Une prémédication par glucocorticoïde doit être envisagée si MabThera n’ est pas associé à une chimiothérapie contenant un glucocorticoïde pour le traitement d’ un lymphome non-hodgkinien et d’ une leucémie lymphoïde chronique.
Premedication consisting of an anti-pyretic and an antihistaminic, e. g. paracetamol and diphenhydramine, should always be administered before each infusion of MabThera.
33 Une prémédication avec un antipyrétique et un antihistaminique, par exemple paracétamol et diphénhydramine, doit être systématiquement instaurée avant chaque perfusion de MabThera.
31 Subsequent infusions Subsequent doses of MabThera can be infused at an initial rate of 100 mg/ hr, and increased by 100 mg/ hr increments at 30 minutes intervals, to a maximum of 400 mg/ hr.
Perfusions ultérieures Lors des perfusions ultérieures de MabThera, la vitesse initiale pourra être de 100 mg/ h, puis augmentée de 100 mg/ h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/ h.
The clinician should evaluate the patient to determine if the symptoms are indicative of neurological dysfunction, and if so, whether these symptoms are possibly suggestive of PML.
34 soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique, et si c’ est le cas, il devra déterminer si ces symptômes sont évocateurs d’ une LEMP.
32 Following reconstitution of the immune system in immunocompromised patients with PML, stabilisation or improved outcome has been seen.
Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, on a observé une stabilisation ou une amélioration de leur état.
Medicinal products for the treatment of hypersensitivity reactions, e. g., epinephrine (adrenaline), antihistamines and glucocorticooids, should be available for immediate use in the event of an allergic reaction during administration of MabThera.
35 et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour usage immédiat dans l’ éventualité d’ une réaction allergique pendant la perfusion de MabThera.
33 Consideration should be given to the need for regular full blood counts, including platelet counts, during monotherapy with MabThera.
Lors du traitement par MabThera en monothérapie, une surveillance régulière de la numération formule sanguine, incluant une numération plaquettaire doit être envisagée.
Mean pre-therapeutic antibody titers against a panel of antigens (Streptococcus pneumoniae, influenza A, mumps, rubella, varicella) were maintained for at least 6 months after treatment with MabThera.
36 Les titres d’ anticorps moyens avant traitement contre un groupe d’ antigènes (Streptococcus pneumoniae, influenza A, les oreillons, la rubéole, la varicelle) ont été maintenus pendant au moins 6 mois après traitement par MabThera.
34 In clinical studies 10/ 990 (1%) patients with rheumatoid arthritis who received a first infusion of MabThera at any dose experienced a serious reaction during the infusion (see section 4.8).
Dans les études cliniques, 10 patients sur 990 (1%) atteints de polyarthrite rhumatoïde, ayant reçu une première perfusion de MabThera, ont présenté une réaction grave pendant la perfusion, quelle que soit la dose (voir rubrique 4.8).
Very rare cases of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML) have been reported following use of MabThera for the treatment of rheumatoid arthritis and autoimmune diseases including Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and Vasculitis.
De très rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés après utilisation de MabThera dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d’ autres maladies auto-
35 Concomitant/ Sequential use of other DMARDs The concomitant use of MabThera and antirheumatic therapies other than those specified under the rheumatoid arthritis indication and posology is not recommended.
Utilisation concomitante ou séquentielle d'autres traitements de fond L'utilisation concomitante de MabThera avec d'autres traitements de la polyarthrite rhumatoïde que ceux mentionnés aux rubriques indication et posologie n'est pas recommandée.
Co-administration with methotrexate had no effect on the pharmacokinetics of MabThera in rheumatoid arthritis patients.
38 L’ administration concomitante avec le méthotrexate n’ a pas eu d’ effet sur les paramètres pharmacocinétiques de MabThera chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
In a small cohort of patients with rheumatoid arthritis, 280 patients received subsequent therapy with other DMARDs of whom 185 received a biologic DMARD following MabThera.
Dans une cohorte de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, 280patients ont reçu d'autres traitements de fond, dont 185 ont reçu un agent biologique après MabThera.
IgG immunoglobulins are known to cross the placental barrier.
Les IgG sont connues pour traverser la barrière foeto-placentaire.
Whether rituximab is excreted in human milk is not known.
Le passage du rituximab dans le lait maternel n’ est pas connu.
36 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
The most frequently observed adverse drug reactions (ADRs) in patients receiving MabThera were infusion-related reactions which occurred in the majority of patients during the first infusion.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients recevant du MabThera étaient des réactions liées à la perfusion, qui sont survenues lors de la première perfusion chez la plupart des
Infectious events (predominantly bacterial and viral) occurred in approximately 30-55% of patients during clinical trials in patients with NHL and in 30-50% of patients during clinical trial in patients with CLL.
Des événements infectieux (principalement bactériens et viraux) sont survenus au cours des études cliniques chez approximativement 30 à 55% des patients atteints de lymphome non-hodgkinien et chez 30 à 50% des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique.
The most frequent reported or observed serious adverse drug reactions were: • Infusion-related reactions (including cytokine-release syndrome, tumour-lysis syndrome), see section 4.4. • Infections, see section 4.4. • Cardiovascular events, see section 4.4.
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés ou observés étaient: • des réactions liées à la perfusion (incluant le syndrome de relargage des cytokines, le syndrome de lyse tumorale), voir rubrique 4.4 • des infections, voir rubrique 4.4 • des événements cardio-vasculaires, voir rubrique 4.4 D’ autres effets indésirables graves tels que des réactivations d’ hépatite B et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LEMP) ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Table 1
40 Tableau 1
ADRs reported in clinical trials or during postmarketing surveillance in patients with NHL and CLL disease treated with MabThera monotherapy/ maintenance or in combination with chemotherapy
Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques ou depuis la commercialisation chez des patients atteints de lymphome non-hodgkinien ou de leucémie lymphoïde chronique traités avec MabThera en monothérapie/ entretien ou en association à une chimiothérapie
System Organ
Système classe- organe
Very
Infections et
Common
infections
Uncommon
septicémie, +
Unknown
infestations
Class
bactériennes,
Common
pneumonie, +
Infections and
infections virales,
bacterial
infection fébrile, +zona,
sepsis, +
+ bronchites
serious viral
+ infection des voies respiratoires, infections fongiques, infections d’ étiologie inconnue, + bronchite aigüe, +sinusite
infestations
neutropénie
infections,
Affections
pneumonia, +
neutropénie,
infection1,
anémie,
viral
troubles de la
febrile infection, +
tardive2,
hepatitis B
hématologiques
infections, + bronchitis
leucopénie,
herpes zoster, + respiratory tract infection, fungal infections, infections of unknown aetiology, +acute bronchitis, + sinusitis
thrombopénie,
reactivation1
coagulation, aplasie
System Organ
médullaire, anémie
Very
et du système
Uncommon
pancytopénie
Unknown
hémolytique,
Class
augmentation
Common
lymphatique
Blood and lymphatic system disorders
fébrile
neutropenia, anaemia, leucopenia, thrombocytopenia +febrile +
lymphadénopathie
coagulation disorders, aplastic anaemia,
transitoire des taux sériques d’ IgM2
Late neutropenia2, transient increase
Affections du sytème
pancytopenia neutropenia
réactions liées à la
haemolytic anaemia, lymphadenopathy
hypersensibilité
in serum IgM levels2
syndrome de lyse tumorale3,
Immune system disorders
immunitaire
infusion related reactions, angioedema
perfusion,
hypersensitivity
syndrome de
tumour lysis syndrome3, cytokine release syndrome3, serum sickness, anaphylaxis
Troubles du métabolisme et de la nutrition Affections psychiatriques
Metabolism and nutrition disorders
angio- oedème
hyperglycaemia, weight decrease, peripheral oedema, face oedema, increased LDH, hypocalcaemia
hyperglycémie, perte de poids, oedème périphérique, oedème du visage, augmentation des LDH, hypocalcémie
Psychiatric disorders
dépression, nervosité
Nervous system disorders
Affections du système nerveux Affections oculaires
paraesthesia, hypoaesthesia, agitation, insomnia, vasodilatation, dizziness, anxiety
paresthésies, hypoesthésie, agitation, insomnie, vasodilatation, vertiges, anxiété troubles lacrymaux, conjonctivite
dysgeusia
dysgueusie
cranial neuropathy, peripheral neuropathy facial nerve palsy4, loss of other senses4
neuropathie crânienne, neuropathie périphérique, paralysie du nerf facial4, perte d’ autres sens4 perte sévère de la vision4
Eye disorders
Fréquent
lacrimation disorder, conjunctivitis
Peu fréquent
severe vision loss4
Non connu
Ear and labyrinth disorders
perte de
tinnitus, ear pain
l’ audition4
hearing loss4
acouphènes, Affections de otalgie l’ oreille et du labyrinthe
arrhythmia, + atrial fibrillation,
arythmie, +
tachycardia, + ventricular tachycardia, +
tachycardie
tachycardia, +
fibrillation auriculaire, tachycardie, + troubles
angina, +myocardial
cardiaques sévères 3 et 5
cardiac disorder
cardiaques
Vascular disorders
vascularite (à
hypertension, orthostatic hypotension, hypotension
orthostatique, hypotension
38
thoraciques et
System Organ
respiratoires,
Very
infiltrats
Common
médiastinales
Uncommon
douleurs
Unknown
pulmonaires,
Class
thoraciques, dyspnée, toux accrue, rhinite
Common
pneumonie interstitielle
gastro-intestinal perforation6
perforation gastro- intestinale6
severe bullous skin reactions,
sudation, sueurs
tissue disorders Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
bulleuses sévères,
alopecia
sous-cutané Affections musculo- squelettiques et systémiques Affections du rein et des voies urinaires
sweats, +skin disorder hypertonia, myalgia, arthralgia, back pain, neck pain, pain
nocturnes, + affections cutanées hypertonie, myalgie, arthralgie, douleurs dorsales, douleurs cervicales, douleurs
toxic epidermal necrolysis6
Système classe-
Renal and urinary disorders
fréquent
renal failure3
Fréquent
General disorders and administration
Peu fréquent
The following terms have been reported as adverse events during clinical trials, however, were reported at a similar or lower incidence in the MabThera-arms compared to control arms: haematotoxicity, neutropenic infection, urinary tract infection, sensory disturbance, pyrexia.
Les événements suivants, rapportés comme effets indésirables durant les études cliniques, ont été rapportés selon une incidence similaire ou moindre dans le groupe MabThera comparé au groupe contrôle: hématotoxicité, infection neutropénique, infection des voies urinaires, troubles sensoriels, pyrexie.
39 events (heart failure, myocardial infarction, atrial fibrillation), pulmonary oedema, multi-organ failure, tumour lysis syndrome, cytokine release syndrome, renal failure, and respiratory failure were reported at lower or unknown frequencies.
Des exacerbations de troubles cardiaques pré-existants tels que angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive ou événements cardiaques sévères (insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire), œ dème pulmonaire, défaillance multi-viscérale, syndrome de lyse tumorale, syndrome de relargage des cytokines, insuffisance rénale et insuffisance respiratoire ont été rapportés à des fréquences plus faibles ou pas connues.
Localized candida infections as well as Herpes zoster was reported at a higher incidence in the MabThera-containing arm of randomized studies.
43 Des infections localisées à Candida ainsi que des zonas ont été rapportés avec une incidence plus élevée dans le groupe MabThera lors des études randomisées.
FC 19%), pancytopenia (R-FC 3% vs.
Dans les études cliniques avec MabThera en association à une chimiothérapie, une leucopénie de grade 3/ 4 (R-CHOP 88% vs CHOP 79%, R-FC 23% vs FC 12%), une neutropénie de grade 3/ 4 (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs FC 19%), une pancytopénie de grade 3/ 4 (R-FC 3% vs FC 1%) ont été rapportées avec des fréquences plus élevées comparées à la chimiothérapie seule.
Cardiac events were reported as serious adverse events (including atrial fibrillation, myocardial infarction, left ventricular failure, myocardial ischemia) in 3% of patients treated with MabThera compared to < 1% on observation.
Des événements cardiaques ont été rapportés comme événements indésirables graves (incluant fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde, insuffisance ventriculaire gauche, ischémie cardiaque) chez 3% des patients traités avec MabThera comparés à moins de 1% dans le groupe observation.
In studies evaluating MabThera in combination with chemotherapy, the incidence of
Toutes ces arythmies étaient survenues soit pendant la perfusion de MabThera, soit étaient associées à des
All of these arrhythmias either occurred in the context of a MabThera infusion or were associated with predisposing conditions such as fever, infection, acute myocardial infarction or pre-existing respiratory and cardiovascular disease.
44 facteurs de prédisposition tels que fièvre, infections, infarctus aigu du myocarde ou à des pathologies respiratoires et cardio-vasculaires pré-existantes.
41 Patients received 2 x 1000 mg of MabThera separated by an interval of two weeks; in addition to methotrexate (10-25 mg/ week).
45 Les patients ont reçu 2 x 1000 mg de MabThera à deux semaines d’ intervalle, ainsi que du méthotrexate (10-25 mg/ semaine).
Summary of Adverse Drug Reactions Reported in Clinical Trials or During Postmarketing Surveillance Occurring in Patients with Rheumatoid Arthritis receiving MabThera
Résumé des effets indésirables survenant chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par MabThera au cours des études cliniques et depuis la commercialisation
System Organ Infections and Infestations
Système classe-organe
Class Very Common Common any infection, upper urinary tract respiratory tract infections infection
Très frequent
Immune System Disorders General disorders and administration site conditions
Peu fréquent
*Infusion related reactions (nausea, chills, rhinitis, urticaria hot flush) hypertension, rash, pyrexia, pruritus, throat irritation and hypotension
Infections et infestations
Metabolism and Nutritional Disorders
tout type d’ infection,
hypercholesterolemia
infections des voies
Nervous System disorders Gastrointestinal Disorders
Affections du sytème immunitaire Troubles généraux et anomalies au site d’ administration Troubles du métabolisme et de la nutrition Affections du système nerveux Affections gastro- intestinales Affections musculo- squelettiques
Paraesthesia, migraine dyspepsia
urinaires hypercholestérolémie paresthésies, migraine dyspepsie arthralgie/ douleurs ostéo-musculaires, arthrose
arthralgia / musculoskeletal pain, osteoarthritis
*Réactions liées à la perfusion (œ dème généralisé, bronchospasme, sifflements respiratoires, œ dème laryngé, œ dème de Quincke, prurit généralisé, anaphylaxie, réactions anaphylactoïdes)
*Reactions occurring during or within 24 hours of infusion.
* Réactions survenant pendant les 24 heures ou au cours des 24 heures suivant la perfusion.