qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The MAH must agree the details of a controlled distribution system with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that, prior to prescribing, all doctors who intend to prescribe Thelin are provided with a physician information pack containing the following: • Product information • Physician information about Thelin • Patient information card • Partner of patient information card
• Information sur le produit • Renseignements médicaux relative à Thelin • Carte d'information destinée au patient • Carte d'information destinée au partenaire du patient
The physician information about Thelin should contain the following key elements: • That Thelin is teratogenic o Use of effective contraception in women of child bearing age o Possible interaction with oral contraceptives and increased risk of thromboembolism o Need to advise female patients about teratogenicity, contraception, if necessary the need for pregnancy testing and what to do if they become pregnant o Referral of patients who become pregnant to a physician specialised or experienced in teratology and its diagnosis for evaluation and advice
• Que Thelin est tératogène o Qu'une contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en âge d'avoir des enfants o Qu'une interaction avec les contraceptifs oraux et une augmentation du risque thromboembolique sont possibles o Qu'il convient d’ expliquer aux patientes les risques de tératogénicité, de les informer sur la contraception et, si nécessaire, sur la nécessité d’ un test de grossesse, et de leur indiquer la marche à suivre en cas de survenue d’ une grossesse pendant le traitement. o Qu'il convient d‘ orienter les patientes enceintes vers un médecin expérimenté ou spécialisé en tératologie et en diagnostic d'anomalies tératologiques, afin d'obtenir une évaluation et un conseil
• That Thelin is hepatotoxic o Need for liver function tests prior to and during treatment o Contraindication in patients with pre-existing hepatic impairment (Child-Pugh Class A- C). o Need for close monitoring if liver enzymes measure > 3 × upper limit normal (ULN): > 3 and ≤ 5 × ULN:
• Que le Thelin est hépatotoxique o Qu'un bilan des fonctions hépatiques est nécessaire avant et pendant le traitement o Que le Thelin est contre-indiqué chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique (Child Pugh Class A-C) o Une surveillance étroite est requise si le taux des transaminases hépatiques est supérieur ou égal à 3 fois la normale (LSN =Limite Supérieure à la Normale)
Confirm by another liver test within 2 weeks.
Si l’ augmentation des transaminases est confirmée, poursuivre la surveillance par une mesure des taux sériques au moins une fois toutes les 2 semaines.
If confirmed, continue to monitor aminotransferases at least every 2 weeks.
Si les taux des transaminases reviennent à leurs valeurs de base, le rythme de surveillance du traitement pourra être ramené à un prélèvement mensuel.
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values, return to monthly liver testing. > 5 and ≤ 8 × ULN:
> 5 et < 8 × LSN Confirmez par un nouveau bilan hépatique; si l’ augmentation des transaminases est confirmée, arrêtez le traitement et surveillez les taux des transaminases au moins toutes les 2 semaines jusqu’ à leur normalisation.
Confirm by another liver test; if confirmed, stop treatment and monitor aminotransferase levels at least every 2 weeks until levels have normalised.
2 > 8× LSN le traitement doit être interrompu et il ne doit pas être envisagé de réintroduction de Thelin.
• That treatment with Thelin often causes a decrease in haemoglobin and related red cell parameters o Need for full blood count prior to use and monitoring at clinically appropriate intervals
• Que le traitement par le Thelin entraîne souvent une diminution du taux d'hémoglobine et du taux de globules rouges. o Qu'une numération formule sanguine est nécessaire avant toute utilisation et doit être surveillée selon fréquence adaptée en fonction de la situation clinique
• Effect of Thelin on bleeding o Interaction with warfarin and vitamin K antagonists leading to an increased INR o Need to decrease established dose of vitamin K antagonist upon starting sitaxentan therapy o Start vitamin K antagonists treatment at a reduced dose if already on sitaxentan sodium o Need for regular monitoring of INR o Be aware of the potential for haemorrhage and investigate as appropriate o Increased risk of epistaxis and gingival bleeding
• Effet du Thelin sur les hémorragies o Qu'une interaction avec la warfarine et avec les antagonistes de la vitamine K entraîne une augmentation de l'INR o Qu'une diminution de la dose d'antagonistes de la vitamine K est nécessaire au début du traitement par sitaxentan sodium o Qu'une dose moindre d'antagonistes de la vitamine K est recommandée si le patient est déjà sous traitement par sitaxentan sodium o Qu'une surveillance régulière de l'INR est nécessaire o Qu'il faut tenir compte les risques d'hémorragie et de conduire les investigations appropriées. o Risque accru d’ épistaxis et d’ hémorragie gingivale
2 • That there is an interaction with ciclosporin A which may lead to higher blood concentration of Thelin and hence an increased risk of adverse reactions.
• Qu'il existe une interaction avec la cyclosporine A, susceptible d'entraîner une concentration supérieure de Thelin dans le sang et donc un risque accru d'effets indésirables.
• That the safety database of Thelin is limited and physicians are encouraged to enrol patients in a surveillance programme to increase knowledge about the incidence of important adverse drug reactions (ADRs).
• Que les renseignements concernant la sécurité du Thelin sont limités et que les médecins sont invités à inscrire les patients à un programme de surveillance afin d’ accroître les connaissances acquises sur le produit en terme d'incidence des effets indésirables sévères du médicament.
The surveillance programme should prompt doctors to report serious ADRs and certain selected ADRs as below immediately and other non-serious ADRs at three monthly intervals.
Le programme de surveillance doit encourager les médecins à signaler immédiatement les effets indésirables graves ainsi que les effets indésirables indiqués ci- dessous et à signaler tous les trois mois les autres effets indésirables sans gravité.
The information collected should include: o Anonymised patient details – age, sex and aetiology of PAH o Concomitant medications o Reason for discontinuation o ADRs o All serious ADRs o Increase in hepatic enzymes to > 3 × ULN o Anaemia o Haemorrhage o Pregnancy and outcome o Pulmonary oedema (associated with veno-occlusive disease) o Suspected interactions o Unexpected ADRs according to the SPC.
Les renseignements collectés doivent comprendre: o Détails sur le patient anonyme – âge, sexe et étiologie de l’ hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) o Assocations médicamenteuses o Motifs de l'interruption du traitement o Effets indésirables graves ○ Tous les effets indésirables graves ○ Augmentation des enzymes hépatiques au delà de 3 x ULN ○ Anémie ○ Hémorragie ○ Grossesse et évolutions ○ Œ dème pulmonaire (associé à une maladie veino-occlusive) ○ Interactions présumées ○ Effets indésirables inattendus par rapport au mentions du résumé des caractéristiques du produit.
The Patient information card should include the following information • That Thelin is teratogenic • The need to ensure that women of child bearing age are using effective contraception and that patients should inform their doctors of any possibility of pregnancy before a new prescription is issued • The need for female patients to contact their treating doctor immediately if they suspect that they might be pregnant. • That Thelin is hepatotoxic and they will need to attend for regular blood tests • The need to tell their doctor about any adverse events • The need to tell their doctor that they are taking Thelin
Les patientes doivent informer leur médecin de toute possibilité de grossesse avant chaque nouvelle prescription. • Que les patientes doivent immédiatement contacter leur médecin traitant si elles pensent être enceintes • Que le Thelin est hépatotoxique et que les patients devront régulièrement subir des examens sanguins
Partner of patient information card should include the following information: • That Thelin is teratogenic and that women of child bearing age must use effective contraception
La carte d'information destiné au partenaire du patient doit indiquer: • Que Thelin est tératogène et que les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser une contraception efficace
Thelin 100 mg film-coated tablets
THELIN 100 mg, comprimés enrobés
Each film-coated tablet contains 100 mg sitaxentan sodium.
Chaque comprimé enrobé contient 100 mg de sodium sitaxentan.
Also contains 166.3mg of lactose monohydrate.
Contient également 166,3 mg de lactose monohydrate.
For a full list of excipients, see section 6.1
Pour la liste complète tous les excipients, voir rubrique 6.1.
Film-coated tablet Capsule shaped yellow-to-orange film-coated tablets, debossed with T-100 on one side.
Comprimé enrobé Comprimés enrobés jaunes à orange en forme de gélule, marqués en creux « T-100 » d’ un côté.
Treatment of patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) classified as WHO functional class III, to improve exercise capacity.
Traitement de l’ hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) dans le but d’ améliorer la capacité à l’ exercice chez les patients en classe fonctionnelle III (classification l’ OMS)..
Efficacy has been shown in primary pulmonary hypertension and in pulmonary hypertension associated with connective tissue disease.
L’ efficacité du traitement a été démontrée dans. l’ hypertension artérielle pulmonaire primitive. l’ hypertension artérielle pulmonaire associée à une connectivite.
Treatment should only be initiated and monitored by a physician experienced in the treatment of PAH.
Le traitement sera initié et surveillé uniquement par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’ hypertension artérielle pulmonaire.
Thelin is to be taken orally as a dose of 100 mg once daily.
Thelin doit être administré par voie orale à la dose de 100 mg une fois par jour.
It may be taken with or without food and without regard to the time of day.
Il peut être pris avec ou sans aliments et à tout moment de la journée.
In the case of clinical deterioration despite Thelin treatment for at least 12 weeks, alternative therapies should be considered.
En cas de détérioration clinique malgré un traitement par Thelin pendant au moins 12 semaines, d’ autres traitements devront être envisagés.
However, a number of patients who showed no response by week 12 of treatment with Thelin responded favourably by week 24, so an additional 12 weeks of treatment may be considered.
Néanmoins, certains patients n’ ayant montré aucune réponse après 12 semaines de traitement par Thelin ont réagi favorablement à la 24ème semaine; par conséquent, dans certains cas un traitement de 12 semaines supplémentaires peut être envisagé.
Higher doses did not confer additional benefit sufficient to offset the increased risk of adverse reactions, particularly liver injury (see section 4.4).
L’ augmentation des doses n’ apporte pas de bénéfice au regard des effets secondaires attendus, notamment en terme d’ hépatotoxicité (voir section 4.4).
Discontinuation of treatment There is limited experience with abrupt discontinuation of sitaxentan sodium.
Interruption de traitement L’ arrêt brutal du traitement par le sitaxentan sodique est peu documenté.
No evidence for acute rebound has been observed.
Il n’ a pas été observé d’ événement évocateur d’ un effet rebond.
Dosage in hepatic impairment:
Insuffisance hépatique:
Studies in patients with pre-existing liver impairment have not been conducted.
Il n’ a pas été mené d’ étude chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
Thelin is contraindicated in patients with elevated liver aminotransferases prior to initiation of treatment (> 3 x Upper Limit of Normal (ULN)) (see section 4.3).
Thelin est contre- indiqué chez les patients présentant une augmentation des transaminases hépatiques avant la mise en route du traitement [> 3 x la limite supérieure de la normale (LSN)] (voir section 4.3).
Dosage in renal impairment:
2 Insuffisance rénale:
No dose adjustment is required in patients with renal impairment.
Aucun ajustement de dose n’ est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
2 Use in children and adolescents (< 18 years).
Enfant et l’ adolescent (< 18 ans).
Thelin is not recommended for use in children and adolescents below 18 years due to a lack of data on safety and efficacy.
En l’ absence de donnée d’ efficacité et de sécurité, ce médicament n’ est pas recommandé chez l’ enfant de moins de 18 ans.
No dosage adjustment is needed in patients over the age of 65 years.
Aucun ajustement de dose n’ est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.
Use in patients using other medicines:
Patients prenant d’ autres médicaments:
The efficacy and safety of Thelin co-administration with other treatments for PAH (eg, epoprostenol, sildenafil, iloprost) has not been studied in controlled clinical trials.
L’ efficacité et la sécurité de Thelin lors de son administration concomitante avec d’ autres médicaments utilisés dans le traitement de l’ hypertension artérielle pulmonaire (ex: époprosténol, sildénafil, iloprost,) n’ ont pas été étudiées dans le cadre d’ essais cliniques contrôlés.
Therefore, caution is recommended in case of co-administration.
Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d’ administrations concomitantes.
Mild to severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A-C).
Insuffisance hépatique légère à sévère (classification de Child-Pugh A-C)
Elevated aminotransferases prior to initiation of treatment (aspartate aminotransferase (AST) and/ or alanine aminotransferase (ALT) > 3 x ULN).
Augmentation des transaminases avant la mise en route du traitement [aspartate aminotranférase (ASAT) et/ ou alanine aminotransférase (ASAT) > 3 x LSN].
Concomitant administration with ciclosporin A (see section 4.5).
Traitement concomitant par la cyclosporine A (voir rubrique 4.5).
Lactation (see section 4.6).
Allaitement (voir rubrique 4.6)
The efficacy of Thelin as monotherapy has not been established in patients with NYHA/ WHO functional class IV PAH.
L’ efficacité du Thelin administré en monothérapie n’ a pas été établie chez des patients atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire en classe fonctionnelle IV (classification NYHA/ OMS).
Transfer to a therapy that is recommended at the severe stage of the disease (eg, epoprostenol) should be considered if the clinical condition deteriorates (see section 4.2).
En cas de détérioration de l’ état clinique, le relais par un traitement recommandé en traitement de l’ hypertension artérielle pulmonaire au stade sévère (ex: époprostenol) devra être envisagé (voir section 4.2).
Endothelin receptor antagonists, as a class, have been associated with liver function abnormalities.
Des altérations de la fonction hépatique peuvent être associées à l’ existence d’ une hypertension artérielle pulmonaire La classe pharmacologique des antagonistes des récepteurs de l’ endothéline, est associée à la survenue d’ altérations de la fonction hépatique.
Elevations of AST and/ or ALT associated with Thelin occur both early and late in treatment, usually progress slowly, and are typically asymptomatic.
L’ augmentation des transaminases ALAT et/ ou ASAT associée à la mise en route d’ un traitement par Thelin peut apparaître aussi bien à la phase précoce ou plus tardive après initiation du traitement, elle progresse ensuite lentement, et, généralement, est décrite comme asymptomatique.
During clinical trials, these changes were usually reversible when monitoring and discontinuation guidelines were followed.
Durant les essais cliniques, les anomalies ont été réversibles dans la majorité des cas et lorsque les modalités de surveillance et d’ interruption de traitement étaient respectées.
Liver aminotransferase elevations may reverse spontaneously while continuing treatment with sitaxentan sodium.
L’ augmentation des transaminases hépatiques peut régresser spontanément lors de la poursuite du traitement.
Because treatment-associated elevations of AST and/ or ALT are a marker for potential serious liver injury, liver aminotransferase levels must be measured prior to initiation of treatment and subsequently at monthly intervals.
Les transaminases hépatiques ALAT et/ ou ASAT sériques sont des marqueurs de la toxicité hépatique potentielle du Thelin et devront être mesurées avant l’ initiation du traitement puis régulièrement tous les mois.
If AST and/ or ALT are > 3 x ULN prior to initiation of therapy, use of Thelin is contraindicated (see section 4.3).
L’ initiation de Thelin est contre-indiquée chez les patients présentant une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la valeur normale (voir rubrique 4.3). Le mécanisme de la toxicité hépatique n’ a pas été complètement étudié, il peut varier d’ un médicament antagoniste de l’ endothéline à l’ autre.
The mechanism of liver toxicity is not fully documented and it might vary between endothelin antagonists.
Une attention particulière doit être portée au suivi lors de l’ initiation du
Appropriate care should be exercised when initiating Sitaxentan in patients who discontinued other endothelin receptor antagonists due to liver enzyme abnormalities (see section 4.8).
3 traitement par sitaxentan chez les patients ayant dû interrompre un traitement antérieur par un médicament inhibiteur des récepteurs des endothélines en raison d’ anomalies des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.8).
Recommendations in case of treatment-emergent ALT/ AST elevations:
Recommandations en cas d’ élévation des taux sériques d’ ALAT et/ ou d’ ASAT après initiation du traitement:
If ALT/ AST measurements rise to the following levels then changes to the monitoring or treatment are given
Les modalités de surveillance et de modifications éventuelles du traitement sont fonction du niveau d’ augmentation des transaminases hépatiques:
3 > 3 and ≤  5 x ULN:
> 3 et ≤ 5 × LSN Confirmez par un nouveau bilan hépatique dans les 2 semaines qui suivent.
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values, return to monthly liver testing.
Si les taux de transaminases reviennent à leur valeur de base le rythme de surveillance du traitement pourra être ramené à un prélèvement mensuel.
> 5 and ≤ 8 x ULN:
> 5 et ≤ 8 × LSN Confirmez par un nouveau bilan hépatique.
Confirm by another liver test; if confirmed, stop treatment and monitor aminotransferase levels at least every 2 weeks until levels have normalised.
Si l’ augmentation est confirmée, arrêtez le traitement et surveillez les taux de transaminases au moins toutes les 2 semaines jusqu’ à leur normalisation.
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values, consider reintroducing Thelin according to the conditions described below.
Si les taux sériques des transaminases reviennent à leur valeur de base avant initiation du traitement, la réintroduction du traitement pourra être envisagée selon les modalités décrites ci-dessous.
> 8 x ULN: treatment must be stopped and reintroduction of Thelin is not to be considered.
Le traitement doit être interrompu et il ne doit pas être envisagé de réintroduction de
If liver transferase elevations are accompanied by clinical symptoms of liver injury (such as nausea, vomiting, anorexia, fever, abdominal pain, jaundice, or unusual lethargy or fatigue) or increases in total bilirubin > 2x ULN, treatment should be stopped and re-introduction of Thelin is not to be considered.
Si l’ élévation des taux de transaminases hépatiques est symptomatique (tels que nausée, vomissements, anorexie, fièvre, douleurs abdominales, ictère ou léthargie ou fatigue inhabituelle) ou est associée à une élévation de la bilirubine totale > 2 x LSN, le traitement devra être interrompu et l’ administration de Thelin ne doit pas être reprise..
Re-introduction of treatment:
Réintroduction de Thelin:
Re-introduction of treatment with Thelin should only be considered if the potential benefits of treatment with Thelin outweigh the potential risks and when liver aminotransferase levels are within pre-treatment values.
La réintroduction de Thelin ne sera envisagée que si les avantages potentiels du traitement dépassent les risques encourus et ceci lorsque les valeurs des taux sériques de transaminases hépatiques sont revenus à leur valeur de base.
The advice of a hepatologist is recommended.
L’ avis d’ un hépatologue est recommandé.
Re-introduction must follow the guidelines detailed in section 4.2.
Lors de la ré-introduction du traitement, il conviendra de se conformer aux recommandations détaillées à la rubrique 4.2.
Aminotransferase levels must then be checked within 3 days after re-introduction, then again after a further 2 weeks, and thereafter according to the recommendations above.
Les taux sériques de transaminases seront contrôlés dans les 3 jours qui suivent la réintroduction, puis 2 semaines plus tard et ensuite le rythme des contrôles sera adapté selon les recommandations mentionnées ci dessus.
Pre-existing liver impairment Studies in patients with pre-existing liver impairment have not been conducted.
Aucune étude n’ a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante.
Thelin is contraindicated in patients with elevated liver aminotransferases prior to initiation of treatment (> 3 x ULN, see section 4.3).
Thelin est contre-indiqué chez les patients présentant une élévation des transaminases hépatiques avant le début du traitement [> 3 x LSN, voir rubrique 4.3).
Bleeding There is an increased risk of bleeding with Thelin, mainly in the form of epistaxis and gingival bleeding.
Hémorragie Thelin expose les sujets traités à un risque accru d’ hémorragie, principalement sous la forme d’ épistaxis et d’ hémorragie gingivale.
Vitamin K antagonists Thelin increases the plasma levels of Vitamin K antagonists such as warfarin, acenocoumarol and fenprocoumon (see section 4.5).
Antagonistes de la vitamine K Thelin favorise l’ augmentation des concentrations plasmatiques des antagonistes de la vitamine K (tels que warfarine, acénocoumarol et fenprocoumon) (voir rubrique 4.5).
Drugs which inhibit Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP) The extent of interaction with potent OATP inhibitors (e. g. some statins, proteinase inhibitors, tuberculostatics) is unknown.
Médicaments inhibiteurs des transporteurs des anions organiques (OATP) Les conséquences de l’ interaction avec les inhibiteurs des transporteurs des anions organiques (OATP) puissants (tels que certaines statines, inhibiteurs de la protéinase, antituberculeux) reste non évaluée.
As this could result in raised plasma levels of sitaxentan sodium, patients in need of the combination should be closely monitored for adverse events related to sitaxentan sodium (see section 4.5).
4 être étroitement surveillés afin de parer à la survenue d’ effets indésirables dont le risque est majoré du fait de l’ augmentation attendue des concentrations plasmatique en sitaxentan (voir rubrique 4.5).
Oral contraceptive agents Thelin increases oestrogen exposure when given concomitantly with oral contraceptive agents (see Section 4.5).
Agents contraceptifs oraux Thelin augmente l’ exposition systémique aux œ strogènes administrés en contraceptifs par voie orale (voir rubrique 4.5).
Therefore, especially in women who smoke, there is an increased risk for thromboembolism.
Par conséquent, et notamment en cas de consommation tabagique, le risque thromboembolique est augmenté.
Given a theoretical higher risk for thromboembolism, traditional concomitant use of vitamin K antagonists should be considered.
Compte tenu de la majoration théorique du risque thromboembolique, le traitement par antagonistes de la vitamine K conventionnellement utilisé dans le traitement de l’ hypertension artérielle pulmonaire doit être envisagé.
Pregnancy Due to possible teratogenicity, Thelin must not be initiated in women of child-bearing potential unless they practise reliable contraception.
Grossesse En raison du risque potentiel de tératogénicité, Thelin ne devra pas être initié chez les femmes en âge de procréer sans méthode de contraception fiable.
If necessary, pregnancy testing should be undertaken (see Section 4.6).
Si nécessaire, un test de grossesse devra être effectué (voir section 4.6).
4 Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) No data are available with Thelin in patients with pulmonary hypertension associated with pulmonary veno-occlusive disease.
Maladie veino-occlusive pulmonaire Il n’ existe pas de données relatives à l’ administration de Thelin chez des patients atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire associée à une maladie veino-occlusive pulmonaire.
However, cases of life threatening pulmonary oedema have been reported with vasodilators (mainly prostacyclin) when used in those patients.
Néanmoins, des cas d’œ dème pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital du patient ont été rapportés avec des vasodilatateurs (principalement la prostacycline) utilisés dans ces situations.
Consequently, should signs of pulmonary oedema occur when Thelin is administered in patients with pulmonary hypertension, the possibility of associated veno-occlusive disease should be considered.
Par conséquent, la survenue de signes cliniques évocateurs d’ un œ dème pulmonaire aigu après administration de Thelin doit faire évoquer une maladie veino-occlusive pulmonaire sous-jacente.
Haemoglobin concentration Treatment with Thelin was associated with a dose-related decrease in haemoglobin (see section 4.8).
Concentration en hémoglobine Des cas de diminution, dose-dépendante, du taux d’ hémoglobine associés à l’ administration de Thelin ont été rapportés (voir rubrique 4.8).
Most of this decrease of haemoglobin concentration was detected during the first few weeks of treatment and haemoglobin levels stabilized by 4 weeks of Thelin treatment.
La plupart des cas ont été observés au cours des premières semaines de traitement et les valeurs des taux d'hémoglobine se sont stabilisées après 4 semaines de traitement.
It is recommended that haemoglobin concentrations be checked prior to treatment, after 1 and 3 months, and every 3 months thereafter.
Il est recommandé de contrôler le taux d‘ hémoglobine avant l’ initiation du traitement, après 1 et 3 mois, puis tous les 3 mois.
If a marked decrease in haemoglobin concentration occurs, further evaluation should be undertaken to determine the cause and need for specific treatment.
En cas de diminution significative des taux d’ hémoglobine, les investigations adaptées devront être conduites afin de déterminer la cause et la conduite thérapeutique à envisager.
Excipients Thelin tablets contain lactose monohydrate.
Excipients Les comprimés de Thelin contiennent du lactose monohydrate.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Les patients atteints de problèmes héréditaires rares d’ intolérance au galactose, de carence en lactase de Lapp ou de malabsorption de glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
Sitaxentan sodium is metabolised in the liver by cytochrome P450 CYP2C9 and CYP3A4/ 5 isoenzymes.
Le sodium sitaxentan est métabolisé dans le foie par les isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4/ 5 du cytochrome P450.
Sitaxentan sodium is an inhibitor of CYP2C9 and, to a lesser extent, CYP2C19, CYP3A4/ 5 and CYP2C8.
Le sodium sitaxentan exerce un effet inhibiteur sur le CYP2C9 et, dans une moindre mesure, sur les CYP2C19, CYP3A4/ 5 et CYP2C8.
Plasma concentrations of drugs principally metabolized by CYP2C9 may be increased during sitaxentan sodium co-administration.
Une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP2C9 est attendue en cas d’ administration concomitante avec le sitaxentan sodique.
Co-administration with drugs metabolized by CYP2C19 or CYP3A4/ 5 is not expected to result in clinically significant drug interactions.
Le risque d’ interactions cliniquement significatives est peu probable avec les médicaments métabolisés par le CYP2C19 ou le CYP3A4/ 5.
Sitaxentan sodium does not affect the p-glycoprotein transporter, but it is postulated to be a substrate of OATP transporter proteins.
Il n’ a pas été retrouvé d’ effet du sodium sitaxentan sur le transporteur de la p-glycoprotéine mais il est présumé qu’ il soit un substrat des protéines de transport d’ OATP.
Effects of other medicinal products on Thelin
Effets d’ autres médicaments sur Thelin:
Co-administration with ciclosporin A, a potent OATP inhibitor, resulted in a 6-fold increase in Cmin and a 67% increase in AUC of sitaxentan therefore the use of Thelin in patients receiving systemic ciclosporin A is contraindicated (see section 4.3).
Les inhibiteurs des transporteurs des anions organiques (OATP): l’ administration simultanée de Thelin avec la cyclosporine A, un inhibiteur puissant d’ OATP, a entrainé une augmentation de la Cmin d’ un facteur 6, et une augmentation de 67% de l’ ASC du sitaxentan.
Clearance of ciclosporin A was unchanged.
En conséquence, l’ utilisation de Thelin chez les patients recevant de la cyclosporineA est contre indiquée (voir rubrique 4.3). il n’ a pas été mis en évidence de modification de la clairance de la cyclosporineA.
The extent of interaction with other OATP inhibitors (some HMG CoA reductase inhibitors eg, atorvastatin, protease inhibitors eg, ritonavir, tuberculostatics eg, rifamycin) is unknown but could result in raised plasma levels of sitaxentan.
5 L’ intensité de l’ interaction avec d’ autres inhibiteurs des OATP (certains inhibiteurs de l’ HMGCoA reductase tels que l’ atorvastatine, les inhibiteurs des protéases tels que le ritonavir, les antituberculeux bactériostatiques tels que la rifamycine) n’ a pas été étudiée mais une augmentation des taux de sitaxentan plasmatiques est attendue.
The clinical significance of this is unknown.
Sa signification clinique reste inconnue.
Patients in need of the combination should be closely monitored.
Une surveillance étroite est préconisée chez ces patients lorsque ce type d’ association est indiqué.
Moreover, Clinical interaction studies with nelfinavir, a moderately potent OATP inhibitor, and pravastatin, a low affinity OATP inhibitor, did not result in clinically significant changes in sitaxentan plasma levels.
De plus, les études cliniques d’ interaction avec le nelfinavir, un inhibiteur modéré des OATP, et la pravastatine, un inhibiteur ayant une faible affinité avec les OATP, n’ ont pas montré de modifications cliniquement significatives des taux de sitaxentan plasmatiques.
Co-administration of Thelin and fluconazole had no effect on the clearance of sitaxentan sodium.
Fluconazole (inhibiteur du CYP2C19, du CYP2C9 et du CYP3A4/ 5): l’ administration concomitante de Thelin et de fluconazole n’ a pas d’ effet sur la clairance du sodium sitaxentan.
Co-administration with Thelin did not cause a clinically significant change in the clearance of either sitaxentan sodium or ketoconazole.
Kétoconazole (substrat et inhibiteur du CYP3A4/ 5): l’ administration concomitante avec Thelin n’ a pas entrainé de modification cliniquement significative de la clairance du sodium sitaxentan ou du kétoconazole
Nelfinavir (substrate of CYP3A4/ 5, CYP2C19):
Nelfinavir (substrat du CYP3A4/ 5, du CYP2C19): l’ administration concomitante avec Thelin n’ a pas provoqué de modification cliniquement significative de la clairance du sodium sitaxentan ou du Nelfinavir.
Co-administration with Thelin did not cause a clinically significant change in the clearance of either sitaxentan sodium or nelfinavir.
La clairance du nelfinavir n’ était pas modifiée de façon cliniquement significative chez un sujet identifié comme métaboliseur lent du CYP2C19.
5 Effects of Thelin on other medicinal products
Effets de Thelin sur d’ autres médicaments:
Concomitant treatment with sitaxentan sodium resulted in a 2.4 fold increase in S-warfarin exposure.
Warfarine (antagoniste de la vitamine K, substrat du CYP2C9): lors de l’ administration simultanée de sodium sitaxentan, il a été retrouvé une augmentation de 2.4 fois l’ exposition systémique à la S- warfarine.
Subjects receiving warfarin achieve therapeutic anticoagulation (International Normalised Ratio [INR] target) with lower doses of the anticoagulant in the presence of sitaxentan sodium.
Lors de l’ administration de sitaxentan chez les sujets traités par warfarine, l’ effet anticoagulant thérapeutique (mesuré par l’ International Normalised Ratio (INR)) est atteint avec des doses plus faibles de l’ anticoagulant.
It is expected that a similar increase in anticoagulant effect will be seen with warfarin analogues, including acenocoumarol, fenprocoumon and fluindione.
De même, une augmentation de l’ effet anticoagulant des analogues de la warfarine, tels que acénocoumarol, fenprocoumon et fluindione, est attendu.
When initiating vitamin K antagonist therapy in a patient taking sitaxenten sodium, it is recommended to start at the lowest available dose.
Aussi, chez les patients en cours de traitement par sodium sitaxentan, il est recommandé d’ initier le traitement par anti-vitamine K à la dose la plus faible possible.
In patients already taking a vitamin K antagonist, it is recommended that the dose of the vitamin K antagonist be reduced when starting sitaxentan sodium.
Chez les patients en cours de traitement par les antagonistes de la vitamine K, il est recommandé de diminuer le traitement anti- vitamine K lors de l’ initiation du sodium sitaxentan.
In all cases, INR should be monitored on a regular schedule.
Dans tous les cas, l’ indice INR devra être régulièrement surveillé.
Increases in the vitamin K antagonist dose should be done in small increments to reach an appropriate target INR.
L’ ajustement de la dose requise de l’ anti-vitamine K devra être réalisé par paliers très progressifs.
If INR is not properly monitored and increased exposure to vitamin K antagonists remains undetected, severe or life-threatening bleeding episodes may occur.
Une surveillance inadaptée de l’ INR peut exposer le patient à un risque d’ augmentation incontrôlée de l’ exposition à l’ antivitamine K à l’ origine d’ un risque hémorragique avec pronostic vital engagé.
Concomitant administration of Thelin and Ortho- Novum 1/ 35 (1 mg norethindrone/ 0.035 mg ethinyl estradiol) resulted in increases in exposure to ethinyl estradiol (substrate of CYP3A4/ 5) and norethindrone (CYP3A4/ 5) of 59% and 47%, respectively.
Contraceptifs oraux (substrat du CYP3A4/ 5): lors de l’ administration simultanée de Thelin et d’ Ortho-Novum 1/ 35 (1 mg de noréthindrone/ 0,035 mg d’ éthinyloestradiol) des augmentations de l’ exposition systémique à l’ éthinyloestradiol (substrat du CYP3A4/ 5) et à la noréthindrone (CYP3A4/ 5) de respectivement 59% et 47% ont été retrouvées.
However, sitaxentan sodium did not affect the anti-ovulatory activity of the oral contraceptive as assessed by the plasma concentrations of follicle stimulating hormone (FSH), luteinising hormone (LH), and progesterone (see section 4.4).
Néanmoins, il n’ a pas été mis en évidence de modification de l’ activité anti-ovulatoire du contraceptif oral évaluée par les mesures des concentrations plasmatiques d’ hormone folliculostimulante (FSH), d'hormone lutéinisante (LH) et de progestérone (voir rubrique 4.4).
A single dose of sildenafil 100 mg coadministered with Thelin increased Cmax and AUC∞ of sildenafil by 18% and 28%, respectively.
Sildénafil (substrat du CYP3A4): lors de l’ administration concomitante d’ une dose unique de 100 mg de sildénafil et de Thelin, une augmentation de la Cmax et de l’ ASC∞ de sildénafil de respectivement 18% et 28% ont été retrouvées.
There was no change in Cmax or AUC for the active metabolite, n-desmethylsildenafil.
Il n’ a pas été mis en évidence de modification de la Cmax ou de l’ ASC du métabolite actif (n-desméthylsildénafil).
These changes in sildenafil plasma concentrations were not considered clinically significant.
Ces modifications observées des concentrations plasmatiques de sildénafil n’ ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
Interaction with sildenafil may be serious if hypotension occurs beyond a safe level.
L’ interaction avec le sildénafil peut avoir un retentissement plus sévère si l’ effet vasodilatateur atteint un seuil délétère.
Study results suggest that the dose of sildenafil does not need to be adjusted during concomitant administration with sitaxentan sodium.
Les résultats de l’ étude suggèrent qu’ il n’ y a pas lieu d’ ajuster la dose de sildénafil lors de l’ administration concomitante de sodium sitaxentan.
The clearance of nifedipine was not clinically significantly changed when given concomitantly with Thelin.
6 Nifédipine (substrat du CYP3A4/ 5): il n’ a pas été retrouvé de variation cliniquement significative de la clairance de la nifédipine lors d’ une administration simultanée de Thelin.
This was tested for low-dose nifedipine only.
Ces données ne se réfèrent qu’ à l’ utilisation de nifédipine à faibles doses.
Therefore, at higher doses of nifedipine, an increase in exposure cannot be excluded.
Le risque d’ augmentation de l’ exposition systémique en cas d’ administration de doses plus élevées de nifédipine ne peut être exclue.
Concomitant administration of Thelin with omeprazole increased the omeprazole AUC0-24 by 30%; Cmax was unchanged.
Oméprazole (substrat du CYP2C19): lors de l’ administration simultanée de Thelin et d’ oméprazole il a été observé une augmentation de 30% de la surface sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC0-24) d’ oméprazole; la concentration maximale (Cmax) est restée inchangée.
The change in AUC was not considered clinically significant.
Les variations de la surface sous la courbe n’ ont pas été considérées cliniquement significatives.
Concomitant administration of Thelin did not alter the pharmacokinetics of digoxin indicating no effect on the p-glycoprotein transporter
Digoxine (substrat de la p-glycoprotéine): lors de l’ administration concomitante de Thelin il n’ a pas été mis en évidence de modification de la pharmacocinétique de la digoxine, ce qui suggère l’ absence d’ effet sur le transporteur de la p-glycoprotéine.
No clinical interaction study was performed with a substrate of CYP 2C8.
Aucune étude clinique d’ interaction n’ a été réalisée avec un substrat du CYP2C8.
Therefore an interaction with such a drug cannot be excluded.
Par conséquent, le risque d’ interaction avec les médicaments de ce type ne peut donc pas être exclu.
Pregnancy There are no human data regarding the use of sitaxentan sodium during pregnancy.
Grossesse Il n’ existe aucune donnée clinique humaine concernant la prise de sodium sitaxentan au cours de la grossesse.
Sitaxentan sodium caused teratogenicity in rats (see section 5.3).
Un effet tératogène a été retrouvé chez le rat (voir section 5.3).
Potential effects in humans are unknown.
Les effets potentiels chez l’ homme sont inconnus.
Thelin should not be used during pregnancy unless clearly necessary ie, in case no alternative treatment options are available.
Le Thelin ne doit pas être utilisé en cours de grossesse sauf en cas de nécessité absolue, si aucune alternative thérapeutique n’ est disponible.
Lactation Sitaxentan sodium was detected in the plasma of breast fed pups from female rats treated with sitaxentan sodium, indicating that sitaxentan sodium was present in the breast milk.
Allaitement Le sodium sitaxentan a été retrouvé dans le plasma de rats allaités par des rats femelles traitées au sodium sitaxentan, indiquant le passage du sitaxentan dans le lait maternel.
It is unknown whether or not sitaxentan sodium is excreted into human milk.
Le passage dans le lait humain n’ est pas connu.
Women should not breastfeed while using Thelin.
Les femmes traitées par Thelin ne doivent pas allaiter.
6 Women of child-bearing potential Treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless they practice reliable contraception, due to possible teratogenicity.
Femmes en âge de procréer Le traitement ne devra pas être initié chez les femmes en âge de procréer sans méthode de contraception fiable en raison du risque potentiel de tératogénicité.
If necessary, pregnancy testing should be undertaken.
Si nécessaire, un test de grossesse devra être effectué.
A known undesirable effect is dizziness, which could influence the ability to drive or use machines.
Un effet indésirable connu est la sensation vertigineuse qui risque d’ influer sur l’ aptitude à conduire ou à utiliser des machines.
General description Safety of Thelin has been evaluated in clinical trials of more than 1200 patients with PAH, as well as post-marketing safety data.
Description générale La sécurité de Thelin a été évaluée lors d’ études cliniques chez plus de 1200 patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire ainsi que par les données de pharmacovigilance rapportées depuis la mise sur le marché.
At the recommended dose during placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension PAH, the most common adverse drug reactions considered to be at least possibly related to Thelin treatment were headache in 15% of patients, and peripheral oedema and nasal congestion, each in 9% of patients.
A la dose utilisée durant les essais comparatifs contre placebo menés chez des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, les effets indésirables les plus fréquents rapportés comme au moins possiblement liés au traitement par Thelin étaient: céphalées chez 15% des patients, œ dème périphérique (9% des patients) et congestion nasale (9% des patients).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Dans chaque groupe de même fréquence de survenue, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité croissante.
Frequencies are reported as very common (≥ 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1,000, ≤ 1/ 100), rare (> 1/ 10,000, ≤ 1/ 1,000), and very rare (≤ 1/ 10,000).
7 fréquent (> 100, < 1/ 10), peu fréquent (> 1/1 000, ≤ 1/ 100), rare (> 1/ 10 000, ≤ 1/ 1 000) et très rare (≤ 1/ 10 000).
Adverse reactions
Effets indésirables:
System Organ Class / Adverse reaction Blood and lymphatic system disorders
Classe de systèmes d’ organes / Effets indésirables Affections hématologiques et du système lymphatique
Haemoglobin decrease (rarely resulting in anaemia), haematocrit decrease
Diminution de l’ hémoglobine (résultant rarement en une anémie), diminution de l’ hématocrite
Nervous system disorders Headache Insomnia, dizziness
Céphalées Insomnie, étourdissements
Vascular disorders Gingival bleeding, flushing
Affections vasculaires Saignement des gencives, rougeurs de la face (flush)
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Nasal congestion, epistaxis
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Congestion nasale, épistaxis
Gastrointestinal disorders Nausea, constipation, upper abdominal pain, vomiting, dyspepsia and diarrhoea
Nausée, constipation, douleur épigastrique vomissements, dyspepsie et diarrhée
Hepatobiliary disorders Liver aminotransferases increase, bilirubin increase (associated with liver aminotransferase increase)
Augmentation des transaminases hépatiques (ALAT et ASAT), augmentation de la bilirubine (associée à l’ augmentation des ALAT et des ASAT hépatiques)
Symptomatic hepatitis
Hépatite symptomatique
7 Skin and subcutaneous tissue Rash (various types and presentations)
Rash cutané (de types variés)
Musculoskeletal and connective tissue disorders Muscle cramp
Affections musculo-squelettiques et systémiques
General disorders and administration site conditions Fatigue, oedema (most commonly peripheral)
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration Fatigue, œ dème (le plus fréquemment périphérique)
Investigations INR increase (with concomitant vitamin K antagonist therapy).
Investigations Augmentation de l’ INR (lors de l’ administration
Increased Liver Aminotransferases (see section 4.4) Elevations of AST and/ or ALT are associated with sitaxentan sodium.
Elévation des transaminases hépatiques (voir rubrique 4.4) L’ élévation des taux sériques des ALAT et/ ou des ASAT est liée au sodium sitaxentan.
In phase 2 and 3 oral studies in patients with PAH, elevations in ALT and/ or AST > 3 ULN were observed in 5% of placebo-treated patients (N = 155) and 7% of Thelin 100 mg-treated patients (N = 887).
Lors d’ études de phases 2 et 3 menées avec le sitaxentan administré par voie orale chez des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, une élévation des taux d’ ALAT et/ ou d’ ASAT > 3 LSN a été observée chez 5% des patients sous placebo (N=155) et 7% des patients traités par 100 mg de Thelin (N=887).
Elevations in ALT values > 5 ULN were 4% (36/ 887) for sitaxentan 100 mg QD and 0.6% in the placebo group (1/ 155).
L’ élévation du taux d’ ALAT > 5 LSN était de 4% (36/ 887) dans le groupe traité par sitaxentan 100 mg une fois/ jour et de 0,6% dans le groupe sous placebo (1/ 155).
The Sitaxentan population also included patients (N = 53) who had discontinued another endothelin receptor antagonist due to liver function abnormalities.
La population des sujets traités par sitaxentan incluait également des patients (N=53) qui avaient arrêté un traitement antérieur par un autre antagoniste des récepteurs des endothélines en raison d’ anomalies de la fonction hépatique.
This specific group had a higher risk (19%; N = 10/ 53) of developing elevations in ALT and/ or AST > 3 x ULN indicating that appropriate care should be exercised when initiating sitaxentan in this patient population.
La plus grande prudence est requise chez ces patients si un traitement par sitaxentan est initié.
Decreased Haemoglobin (see section 4.4) The overall mean decrease in haemoglobin concentration for Thelin -treated patients was 0.5 g/ dl (change to end of treatment).
Diminution de l’ hémoglobine (voir section 4.4) La diminution moyenne globale de la concentration en hémoglobine chez les patients traités par Thelin était de 0,5 g/ dl (variation à la fin du traitement par rapport à la valeur de base).
In placebo-controlled studies, marked decreases in haemoglobin (> 15% decrease from baseline with value < lower limit of normal) were observed in 7% of patients treated with Thelin (N = 149) and 3% of placebo-treated patients (N = 155).
Lors d’ études comparatives contre placebo, des diminutions significatives de l’ hémoglobine (diminution de > 15% par rapport à la valeur mesurée en début d’ étude et un taux concentration inférieure à la valeur limite inférieure de la normale) ont été observées chez 7% des patients traités par Thelin (N = 149) et 3% des patients sous placebo (N = 155).
A decrease in haemoglobin concentration by at least 1 g/ dl was observed in 60% of patients treated with Thelin as compared to 32% of placebo-treated patients.
Une diminution de la concentration en hémoglobine d’ au moins 1 g/ dl a été observée chez 60% des patients traités au Thelin contre 32% de patients sous placebo.
Post marketing experience Adverse events reported during the post-marketing period to date have been similar to those reported in clinical trials.
Les évènements indésirables rapportés depuis la mise sur le marché sont similaires à ceux rapportés au cours des études cliniques.
There is no specific experience with the management of Thelin overdose.
Il n’ existe aucune expérience spécifique relative à un surdosage en Thelin.
In the event of overdose, symptomatic and supportive measures should be employed.
En cas de surdosage, traitement symptomatique et surveillance sont préconisés.
The most common adverse effects at this dose were headache, nausea, and vomiting.
Lors d’ essais cliniques, conduits avec Thelin administré à la dose de 1 000 mg/ jour par voie orale pendant 7 jours chez des sujets volontaires sains, les effets indésirables les plus courants rapportés à cette dose étaient céphalées, nausées et vomissements.
In an open-label hypertension study, 10 patients received 480 mg twice daily (approximately a 10-fold increase in daily dose compared to the MRHD) for up to 2 weeks.
Au cours d’ un essai mené en ouvert dans le traitement de l’ hypertension, 10 patients ont reçu 480 mg deux fois par jour de Thelin (soit une dose environ 10 fois supérieure à la dose maximale journalière recommandée chez l’ homme) pendant 2 semaines maximum.