qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
If serum phosphate is < 1.5 mg/ dl (0.48 mmol/ l) or creatinine clearance is decreased to < 50 ml/ min in any patient receiving tenofovir disoproxil fumarate, renal function should be re-evaluated within one week, including measurements of blood glucose, blood potassium and urine glucose concentrations (see section 4.8, proximal tubulopathy).
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/ dl (0,48 mmol/ l) ou si la clairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 50 ml/ min chez tout patient recevant du fumarate de ténofovir disoproxil, l’ évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale).
Consideration should also be given to interrupting treatment with tenofovir disoproxil fumarate in patients with creatinine clearance decreased to < 50 ml/ min or decreases in serum phosphate to < 1.0 mg/ dl (0.32 mmol/ l).
L’ interruption du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/ min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/ dl (0,32 mmol/ l).
Use of tenofovir disoproxil fumarate should be avoided with concurrent or recent use of a nephrotoxic medicinal product (e. g. aminoglycosides, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, cidofovir or interleukin-2).
L’ utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’ utilisation actuelle ou récente d’ un médicament néphrotoxique (tels les aminosides, l’ amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’ interleukine-2).
If concomitant use of tenofovir disoproxil fumarate and nephrotoxic agents is unavoidable, renal function should be monitored weekly.
Si l’ administration concomitante du fumarate de ténofovir disoproxil et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, il convient d’ effectuer une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale.
Tenofovir disoproxil fumarate has not been clinically evaluated in patients receiving medicinal products which are secreted by the same renal pathway, including the transport proteins human organic anion transporter (hOAT) 1 and 3 or MRP 4 (e. g. cidofovir, a known nephrotoxic medicinal product).
Le fumarate de ténofovir disoproxil n’ a pas été cliniquement évalué chez des patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d’ élimination rénale, impliquant les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT) 1 et 3 ou la MRP 4 (ex: le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique).
These renal transport proteins may be responsible for tubular secretion and in part, renal elimination of tenofovir and cidofovir.
Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l’ élimination rénale du ténofovir et du cidofovir.
Consequently, the pharmacokinetics of these medicinal products which are secreted by the same renal pathway including transport proteins hOAT 1 and 3 or MRP 4 might be modified if they are co-administered.
Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d’ élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s’ ils sont co- administrés.
Unless clearly necessary, concomitant use of these medicinal products which are secreted by the same renal pathway is not recommended, but if such use is unavoidable, renal function should be monitored weekly (see section 4.5).
Cependant si cette association
In HIV infected patients, in a 144-week controlled clinical study that compared tenofovir disoproxil fumarate with stavudine in combination with lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naïve patients, small decreases in bone mineral density of the hip and spine were observed in both treatment groups.
Au cours d’ une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l’ éfavirenz, chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH, de légères diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement.
The safety of tenofovir in patients with decompensated liver disease is being studied.
La tolérance du ténofovir chez les patients atteints d’ une maladie hépatique décompensée est en cours d’ étude.
At present the safety in this patient population has not been thoroughly evaluated.
Actuellement, la tolérance chez cette population de patients n’ a pas été intégralement évaluée.
No safety and efficacy data are available in liver transplant patients.
Aucunes données ne sont disponibles concernant la tolérance et l’ efficacité chez les patients ayant bénéficié d’ une transplantation hépatique.
5 Exacerbations of hepatitis:
Exacerbations de l’ hépatite:
Flares on treatment:
Exacerbations de la maladie au cours du traitement:
Spontaneous exacerbations in chronic hepatitis B are relatively common and are characterised by transient increases in serum ALT.
Les exacerbations spontanées de l’ hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se manifestent par des élévations transitoires du taux sérique d’ ALAT.
After initiating antiviral therapy, serum ALT may increase in some patients as serum HBV DNA levels decline (see section 4.8).
Une fois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d’ ALAT peut augmenter chez certains patients alors que les taux sériques d’ ADN du VHB diminuent (voir rubrique 4.8).
Among tenofovir-treated patients on-treatment exacerbations typically occurred after 4-8 weeks of therapy.
Chez les patients traités par le ténofovir, les exacerbations sous traitement se sont généralement produites au bout de 4 à 8 semaines de traitement.
In patients with compensated liver disease, these increases in serum ALT are generally not accompanied by an increase in serum bilirubin concentrations or hepatic decompensation.
Chez les patients atteints d’ une maladie hépatique compensée, ces élévations du taux sérique d’ ALAT ne s’ accompagnent généralement pas d’ une augmentation de la concentration sérique de la bilirubine ou d’ une décompensation hépatique.
Patients with cirrhosis may be at a higher risk for hepatic decompensation following hepatitis exacerbation, and therefore should be monitored closely during therapy.
Les patients atteints de cirrhose peuvent présenter un risque plus important de décompensation hépatique suite à une exacerbation de l’ hépatite et doivent donc faire l’ objet d’ une étroite surveillance pendant le traitement.
Flares after treatment discontinuation:
Exacerbations de la maladie après l’ arrêt du traitement:
Acute exacerbation of hepatitis has also been reported in patients who have discontinued hepatitis B therapy.
Des exacerbations aiguës de l’ hépatite ont également été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre l’ hépatite B.
Post-treatment exacerbations are usually associated with rising HBV DNA, and the majority appears to be self-limited.
Les exacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévation d’ ADN du VHB et semblent le plus souvent spontanément résolutives.
However, severe exacerbations, including fatalities, have been reported.
Des cas d’ exacerbations sévères, parfois fatales, ont cependant été rapportés.
Hepatic function should be monitored at repeated intervals with both clinical and laboratory follow-up for at least 6 months after discontinuation of hepatitis B therapy.
La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l’ arrêt du traitement contre l’ hépatite B.
In patients with advanced liver disease or cirrhosis, treatment discontinuation is not recommended since post-treatment exacerbation of hepatitis may lead to hepatic decompensation.
Chez les patients atteints d’ une maladie hépatique à un stade avancé ou de cirrhose, l’ arrêt du traitement n’ est pas recommandé car les exacerbations post-traitement de l’ hépatite pourraient entraîner une décompensation hépatique.
Liver flares are especially serious, and sometimes fatal in patients with decompensated liver disease.
Les exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves et peuvent même s’ avérer fatales chez les patients atteints d’ une maladie hépatique décompensée.
Co-infection with hepatitis C or D:
Co-infection par l’ hépatite C ou D:
There are no data on the efficacy of tenofovir in patients co-infected with hepatitis C or D virus.
Aucunes données ne sont disponibles concernant l’ efficacité du ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l’ hépatite C ou D.
Co-infection with HIV-1 and hepatitis B:
Co-infection par le VIH-1 et l’ hépatite B:
Due to the risk of development of HIV resistance, tenofovir disoproxil fumarate should only be used as part of an appropriate antiretroviral combination regimen in HIV/ HBV co-infected patients.
Les patients
Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic active hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
6 ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d’ un traitement par association d’ antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’ anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’ objet d’ une surveillance appropriée.
However, it should be noted that increases of ALT can be part of HBV clearance during therapy with tenofovir, see above Exacerbations of hepatitis.
Exacerbations de l’ hépatite).
Lactic acidosis, usually associated with hepatic steatosis, has been reported with the use of nucleoside analogues.
Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été observée lors de traitements par les analogues nucléosidiques.
The preclinical and clinical data suggest that the risk of occurrence of lactic acidosis, a class effect of nucleoside analogues, is low for tenofovir disoproxil fumarate.
Les données précliniques et cliniques semblent indiquer que le risque d’ apparition d’ une acidose lactique, effet de classe des analogues nucléosidiques, lors du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, est faible.
However, as tenofovir is structurally related to nucleoside analogues, this risk cannot be excluded.
Cependant, le ténofovir étant structurellement apparenté aux analogues nucléosidiques, ce risque ne peut être exclu.
Early symptoms (symptomatic hyperlactatemia) include benign digestive symptoms (nausea, vomiting and abdominal pain), non-specific malaise, loss of appetite, weight loss, respiratory symptoms (rapid and/ or deep breathing) or neurological symptoms (including motor weakness).
Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comprennent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d’ appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).
Lactic acidosis generally occurred after a few or several months of treatment.
L’ acidose lactique apparaît généralement après quelques mois de traitement.
Treatment with nucleoside analogues should be discontinued in the setting of symptomatic hyperlactatemia and metabolic/ lactic acidosis, progressive hepatomegaly, or rapidly elevating aminotransferase levels.
Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d’ hyperlactatémie symptomatique et d’ acidose métabolique/ lactique, d’ une hépatomégalie évolutive ou d’ une élévation rapide des transaminases.
Caution should be exercised when administering nucleoside analogues to any patient (particularly obese women) with hepatomegaly, hepatitis or other known risk factors for liver disease and hepatic steatosis (including certain medicinal products and alcohol).
L’ administration d’ analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d’ atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l’ alcool).
Lipodystrophy (lipoatrophy/ lipomatosis):
Lipodystrophie (lipoatrophie/ lipomatose):
In HIV infected patients, combination antiretroviral therapy has been associated with the redistribution of body fat (lipodystrophy).
Chez les patients infectés par le VIH, les traitements par association d’ antirétroviraux ont été associés à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie).
The long-term consequences 6 of these events are currently unknown.
Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues.
A connection between visceral lipomatosis and protease inhibitors and lipoatrophy and nucleoside reverse transcriptase inhibitors has been hypothesised.
L’ hypothèse d’ une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d’ une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d’ autre part, a été émise.
However, 144-week clinical data from antiretroviral-naïve HIV infected patients indicate that the risk of lipodystrophy was lower with tenofovir disoproxil fumarate than with stavudine when administered with lamivudine and efavirenz.
Cependant, des données cliniques à 144 semaines chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH montrent que le risque de lipodystrophie était plus faible avec le fumarate de ténofovir disoproxil qu’ avec la stavudine, administrés avec la lamivudine et l’ éfavirenz.
Some late-onset neurological disorders have been reported (hypertonia, convulsion, abnormal behaviour).
Des troubles neurologiques d’ apparition tardive ont été rapportés (hypertonie,
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/ or focal mycobacterium infections, and Pneumocystis jiroveci pneumonia.
Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci.
Based on the results of in vitro experiments and the known elimination pathway of tenofovir, the potential for CYP450 mediated interactions involving tenofovir with other medicinal products is low.
Des interactions entre le ténofovir et les médicaments métabolisés par le CYP450 ne sont pas attendues, compte tenu des résultats des études in vitro ainsi que des données disponibles concernant le mode d’ élimination du ténofovir.
Concomitant use not recommended:
Utilisation concomitante non recommandée:
Viread should not be administered with any other medicinal products containing tenofovir disoproxil fumarate (Truvada or Atripla).
Viread ne doit pas être administré avec d’ autres médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil (Truvada ou Atripla).
Viread should also not be administered concurrently with adefovir dipivoxil.
Viread ne doit pas non plus être co-administré avec l’ adéfovir dipivoxil.
Co-administration of tenofovir disoproxil fumarate and didanosine is not recommended (see section 4.4 and Table 1).
La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n’ est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et Tableau 1).
7 Renally eliminated medicinal products:
Médicaments éliminés par voie rénale:
Since tenofovir is primarily eliminated by the kidneys, co-administration of tenofovir disoproxil fumarate with medicinal products that reduce renal function or compete for active tubular secretion via transport proteins hOAT 1, hOAT 3 or MRP 4 (e. g. cidofovir) may increase serum concentrations of tenofovir and/ or the co-administered medicinal products.
Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins, la co- administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (le cidofovir, par ex.) peut accroître la concentration sérique du ténofovir et/ ou des médicaments co-administrés.
Use of tenofovir disoproxil fumarate should be avoided with concurrent or recent use of a nephrotoxic medicinal product.
L’ utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’ utilisation concomitante ou récente d’ un médicament néphrotoxique.
Some examples include, but are not limited to, aminoglycosides, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, cidofovir or interleukin-2 (see section 4.4).
Il peut s’ agir par exemple, mais pas exclusivement, d’ aminosides, d’ amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d’ interleukine-2 (voir rubrique 4.4).
Given that tacrolimus can affect renal function, close monitoring is recommended when it is co-administered with tenofovir disoproxil fumarate.
Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil.
Other interactions:
8 Autres interactions:
Interactions between tenofovir disoproxil fumarate and protease inhibitors and antiretroviral agents other than protease inhibitors are listed in Table 1 below (increase is indicated as “↑”, decrease as “↓”, no change as “↔”, twice daily as “ b. i. d.”, and once daily as “ q. d.”).
Les interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et les inhibiteurs de protéase, ainsi que les agents antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase sont listées dans le Tableau 1 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’ absence de changement, « b. i. d. » signifie deux fois par jour et « q. d. » une fois par jour).
Interactions between tenofovir disoproxil fumarate and other medicinal products
Interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et les autres médicaments
therapeutic areas
(dose en mg)
Mean percent change in AUC, Cmax, Cmin
Pourcentage moyen de variation de l’ ASC, la Cmax, la Cmin
co-administration with tenofovir disoproxil fumarate 300 mg
administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg
ANTI-INFECTIVES Antiretrovirals Protease inhibitors Atazanavir/ Ritonavir (300 q. d. / 100 q. d. / 300 q. d.)
ANTI-INFECTIEUX Antirétroviraux Inhibiteurs de protéase Atazanavir/ Ritonavir (300 q. d. / 100 q. d. / 300 q. d.)
AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofovir:
ASC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Ténofovir:
No dose adjustment is recommended.
Aucune adaptation de la posologie n’ est recommandée.
The increased exposure of tenofovir could potentiate tenofovir associated adverse events, including renal disorders.
L’ exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux.
Renal function should be closely monitored (see section 4.4).
La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).
No significant effect on lopinavir/ ritonavir PK parameters.
Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du lopinavir/ ritonavir.
Darunavir/ Ritonavir (300/ 100 b. i. d. / 300 q. d.) NRTIs
Darunavir/ Ritonavir (300/ 100 b. i. d. / 300 q. d.) INTIs
No significant effect on darunavir/ ritonavir PK parameters.
Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir/ ritonavir.
fumarate and didanosine results in a 40-60% increase in systemic exposure to didanosine that may increase the risk for didanosine-related adverse events.
La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l’ exposition systémique de la didanosine pouvant augmenter le risque d’ effets indésirables liés à la didanosine.
Co-administration of tenofovir disoproxil fumarate and didanosine at a dose of 400 mg daily has been associated with a significant decrease in CD4 cell count, possibly due to an intracellular interaction increasing phosphorylated (i. e. active) didanosine.
La co- administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être
tenofovir disoproxil fumarate and didanosine is not recommended (see section 4.4).
La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n’ est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Adefovir dipivoxil
Adéfovir dipivoxil
Tenofovir disoproxil fumarate should not be administered concurrently with adefovir dipivoxil (see section 4.4).
Le fumarate de ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec l’ adéfovir dipivoxil (voir rubrique 4.4).
Entecavir
Entécavir
No clinically significant pharmacokinetic interactions when tenofovir disoproxil fumarate was co-administered with entecavir.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’ a été observée lors de la co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec entécavir.
Studies conducted with other medicinal products:
Etudes menées avec d’ autres médicaments:
There were no clinically significant pharmacokinetic interactions when tenofovir disoproxil fumarate was co-administered with emtricitabine, lamivudine, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (ritonavir boosted), methadone, ribavirin, rifampicin, tacrolimus, or the hormonal contraceptive norgestimate/ ethinyl oestradiol.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’ a été observée lors de la co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec emtricitabine, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir, saquinavir (potentialisé par ritonavir), méthadone, ribavirine, rifampicine, tacrolimus ou l’ association contraceptive hormonale norgestimate/ éthinylestradiol.
Tenofovir disoproxil fumarate must be taken with food, as food enhances the bioavailability of tenofovir (see section 5.2).
Le fumarate de ténofovir disoproxil doit être administré avec un repas, pour augmenter la biodisponibilité du ténofovir (voir rubrique 5.2).
Pregnancy For tenofovir disoproxil fumarate limited clinical data on exposed pregnancies are available.
Grossesse Les données cliniques sur l’ exposition au fumarate de ténofovir disoproxil pendant la grossesse sont limitées.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects of tenofovir disoproxil fumarate with respect to pregnancy, foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Les études chez l’ animal n’ ont pas montré d’ effets délétères directs ou indirects du fumarate de ténofovir disoproxil sur la gestation, le développement fœ tal, l’ accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).
Tenofovir disoproxil fumarate should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
Le fumarate de ténofovir disoproxil ne devra être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel du traitement justifie le risque potentiel pour le fœ tus.
Given that the potential risks to developing human foetuses are unknown, the use of tenofovir disoproxil fumarate in women of childbearing potential must be accompanied by the use of effective contraception.
Etant donné que les risques potentiels sur le développement du fœ tus ne sont pas connus, l’ utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil chez les femmes en âge de procréer devra s’ accompagner du recours à une contraception efficace.
Lactation In animal studies it has been shown that tenofovir is excreted into milk.
Allaitement Les études sur l’ animal ont montré que le ténofovir est éliminé dans le lait.
It is not known whether tenofovir is excreted in human milk.
On ne dispose pas de données sur le passage éventuel du ténofovir dans le lait maternel humain.
Therefore, it is recommended that mothers being treated with tenofovir disoproxil fumarate do not breast-feed their infants.
Il est donc déconseillé aux mères traitées avec le fumarate de ténofovir disoproxil d’ allaiter leur enfant.
9 As a general rule, it is recommended that HIV and HBV infected women do not breast-feed their infants in order to avoid transmission of HIV and HBV to the infant.
En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH et le VHB d’ allaiter leur enfant de manière à éviter la transmission du VIH et du VHB au nouveau-né.
However, patients should be informed that dizziness has been reported during treatment with tenofovir disoproxil fumarate.
Cependant, les patients devront être informés que des vertiges ont été observés au cours du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.
Assessment of adverse reactions from clinical study data is based on experience in two studies in 653 treatment-experienced patients receiving treatment with tenofovir disoproxil fumarate (n = 443) or placebo (n = 210) in combination with other antiretroviral medicinal products for 24 weeks and also in a double-blind comparative controlled study in which 600 treatment-naïve patients received treatment with tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) (n = 299) or stavudine (n = 301) in combination with lamivudine and efavirenz for 144 weeks.
L’ évaluation de la tolérance issue des données d’ études cliniques est basée sur l’ expérience acquise au cours de deux études réalisées chez 653 patients prétraités, recevant pendant 24 semaines, en association avec d’ autres antirétroviraux, un traitement comprenant le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 443) versus placebo (n = 210) ainsi que dans une étude comparative contrôlée en double aveugle réalisée chez 600 patients naïfs recevant un traitement par le ténofovir disoproxil fumarate (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et l’ éfavirenz pendant 144 semaines.
Approximately one third of patients can be expected to experience adverse reactions following treatment with tenofovir disoproxil fumarate in combination with other antiretroviral agents.
Des effets indésirables associés au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil en association avec d’ autres antirétroviraux sont attendus chez environ un tiers des patients traités.
These reactions are usually mild to moderate gastrointestinal events.
Ces effets indésirables sont généralement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés.
The adverse reactions with suspected (at least possible) relationship to treatment are listed below by body system organ class and absolute frequency.
Les effets indésirables susceptibles d’ être liés (au moins possiblement) au traitement sont présentés ci- dessous en fréquence absolue par classe / organe.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10) or common (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
On distingue les effets indésirables très fréquents (≥ 1/ 10) ou fréquents (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
See also Post-marketing experience below.
Expérience acquise depuis la commercialisation ci-dessous.
Very common: hypophosphataemia
Très fréquent: hypophosphatémie
Very common: dizziness
Très fréquent: vertiges
Very common: diarrhoea, vomiting, nausea Common: flatulence
Très fréquent: diarrhées, vomissements, nausées Fréquent: flatulences
Approximately 1% of tenofovir disoproxil fumarate-treated patients discontinued treatment due to the gastrointestinal events.
Environ 1% des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d’ effets indésirables gastro-intestinaux.
In a 144-week controlled clinical study in antiretroviral-naïve patients that compared tenofovir disoproxil fumarate with stavudine in combination with lamivudine and efavirenz, patients who received tenofovir disoproxil had a significantly lower incidence of lipodystrophy compared with patients who received stavudine.
Au cours d’ une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l’ éfavirenz, chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, les patients du groupe ténofovir disiproxil ont eu une incidence significativement plus faible de lypodistrophie que les patients du groupe stavudine.
The tenofovir disoproxil fumarate arm also had significantly smaller mean increases in fasting triglycerides and total cholesterol than the comparator arm.
Le groupe fumarate de ténofovir disoproxil a aussi été associé à une augmentation moyenne des triglycérides à jeun et du cholestérol total significativement plus faible par rapport au groupe comparateur.
In HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
11 Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’ instauration du traitement par une association d’ antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique 4.4).
10 Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Des cas d’ ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’ antirétroviraux au long cours.
Hepatitis B:
Hépatite B:
Assessment of adverse reactions from clinical study data is based on experience in two double-blind comparative controlled studies in which 641 patients with chronic hepatitis B and compensated liver disease received treatment with tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) daily (n = 426) or adefovir dipivoxil 10 mg daily (n = 215) for 48 weeks.
L’ évaluation de la tolérance issue des données d’ études cliniques est basée sur l’ expérience acquise au cours de deux études comparatives contrôlées en double aveugle réalisées chez 641 patients atteints d’ hépatite B chronique et d’ une maladie hépatique compensée recevant pendant 48 semaines un traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) par jour (n = 426) ou par adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n = 215).
The adverse reactions with suspected (at least possible) relationship to treatment are listed below by body system organ class and frequency.
Les effets indésirables susceptibles d’ être liés (au moins possiblement) au traitement sont présentés ci- dessous par fréquence et par classe / organe.
Frequencies are defined as common (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Les fréquences sont définies comme fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Common: diarrhoea, vomiting, abdominal pain, nausea, abdominal distension, flatulence
Fréquent: diarrhées, vomissements, douleurs abdominales, nausées, distension abdominale, flatulences
ALT increase
Fréquent: élévation du taux d’ ALAT
Exacerbations during treatment:
Exacerbations en cours de traitement:
In studies with nucleoside-naïve patients, on-treatment ALT elevations > 10 times ULN (upper limit of normal) and > 2 times baseline occurred in 2.6% of tenofovir disoproxil fumarate-treated patients versus 1.9% of adefovir dipivoxil-treated patients.
Lors des études chez les patients naïfs de traitement par un nucléoside, des élévations d’ ALAT sous traitement > 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial ont été notées chez 2,6% des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil versus 1,9% des patients traités par l’ adéfovir dipivoxil.
Among tenofovir disoproxil fumarate-treated patients, on-treatment ALT elevations had a median time to onset of 8 weeks, resolved with continued treatment, and, in a majority of cases, were associated with a ≥ 2 log10 copies/ ml reduction in viral load that preceded or coincided with the ALT elevation.
Chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil, les élévations d’ ALAT sous traitement sont apparues avec un délai médian de survenue de 8 semaines, se sont résolues lors de la poursuite du traitement et, dans la majorité des cas, ont été associées à une réduction ≥ 2 log10 copies/ ml de la charge virale précédant l’ élévation d’ ALAT ou coïncidant avec elle.
Periodic monitoring of hepatic function is recommended during treatment.
Une surveillance régulière de la fonction hépatique est recommandée pendant le traitement.
Post-marketing experience:
Expérience acquise depuis la commercialisation:
In addition to adverse reaction reports from clinical studies the following possible adverse reactions have also been identified during post-marketing safety surveillance of tenofovir disoproxil fumarate.
En plus des effets indésirables rapportés lors des études cliniques, les possibles effets indésirables suivants ont également été identifiés durant la pharmacovigilance depuis la commercialisation du fumarate de ténofovir disoproxil.
Frequencies are defined as rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000) or very rare (< 1/ 10,000) including isolated reports.
Les fréquences sont définies comme rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1 000) ou très rare (< 1/ 10 000), y compris les cas isolés.
Because these events have been reported voluntarily from a population of unknown size, estimates of frequency cannot always be made.
Ces réactions ayant été rapportées sur la base du volontariat au sein d’ une population de taille non connue, il n’ est pas toujours possible d’ en estimer la fréquence.
Rare: lactic acidosis Not known: hypokalaemia
Rare: acidose lactique Fréquence indéterminée: hypokaliémie
Rare: pancreatitis
Rare: pancréatite
Hepatobiliary disorders:
12 Affections hépatobiliaires:
Rare: increased transaminases Very rare: hepatitis Not known: hepatic steatosis
Rare: augmentation des transaminases Très rare: hépatite Fréquence indéterminée: stéatose hépatique
Rare: rash
Rare: rash
11 Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Affections musculo-squelettiques et systémiques:
Not known: rhabdomyolysis, osteomalacia (manifested as bone pain and infrequently contributing to fractures), muscular weakness, myopathy
Fréquence indéterminée: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie
Rare: acute renal failure, renal failure, proximal renal tubulopathy (including Fanconi syndrome), increased creatinine Very rare: acute tubular necrosis Not known: nephritis (including acute interstitial nephritis), nephrogenic diabetes insipidus
Rare: insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), élévation de la créatinine Très rare: nécrose tubulaire aiguë Fréquence indéterminée: néphrite (y compris néphrite interstitielle aigüe), diabète insipide néphrogénique
Very rare: asthenia
Très rare: asthénie
If overdose occurs the patient must be monitored for evidence of toxicity (see sections 4.8 and 5.3), and standard supportive treatment applied as necessary.
En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin d’ identifier d’ éventuelles manifestations toxiques (voir rubriques 4.8 et 5.3) et un traitement adapté de soutien standard devra être mis en œ uvre.
Tenofovir can be removed by haemodialysis; the median haemodialysis clearance of tenofovir is 134 ml/ min.
Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse; la clairance médiane du ténofovir par hémodialyse est de 134 ml/ min.
The elimination of tenofovir by peritoneal dialysis has not been studied.
L’ élimination du ténofovir par dialyse péritonéale n’ a pas été étudiée.
Tenofovir disoproxil fumarate is the fumarate salt of the prodrug tenofovir disoproxil.
Le fumarate de ténofovir disoproxil est le sel (acide fumarique) de la prodrogue ténofovir disoproxil.
Tenofovir disoproxil is absorbed and converted to the active substance tenofovir, which is a nucleoside monophosphate (nucleotide) analogue.
Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, la substance active, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide).
Tenofovir is then converted to the active metabolite, tenofovir diphosphate, an obligate chain terminator, by constitutively expressed cellular enzymes.
Le ténofovir est ensuite transformé en un métabolite actif, le ténofovir diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par des enzymes cellulaires exprimées de manière constitutive.
Tenofovir diphosphate has an intracellular half-life of 10 hours in activated and 50 hours in resting peripheral blood mononuclear cells (PBMCs).
Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non activées.
Tenofovir diphosphate inhibits HIV-1 reverse transcriptase and the HBV polymerase by direct binding competition with the natural deoxyribonucleotide substrate and, after incorporation into DNA, by DNA chain termination.
Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et après incorporation dans l’ ADN au niveau de la terminaison de la chaîne d’ ADN.
Tenofovir diphosphate is a weak inhibitor of cellular polymerases α, β, and γ.
Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des polymérases cellulaires α, β et γ.
At concentrations of up to 300 µmol/ l, tenofovir has also shown no effect on the synthesis of mitochondrial DNA or the production of lactic acid in in vitro assays.
13 avéré sans effet sur la synthèse de l’ ADN mitochondrial ou sur la production d’ acide lactique lors des tests in vitro, pour des concentrations allant jusqu’ à 300 µmol/ l.
Data pertaining to HIV:
Données relatives au VIH:
HIV antiviral activity in vitro:
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH:
The concentration of tenofovir required for 50% inhibition (EC50) of the wild-type laboratory strain HIV-1IIIB is 1-6 µmol/ l in lymphoid cell lines and 1.1 µmol/ l against primary HIV-1 subtype B isolates in PBMCs.
La concentration de ténofovir nécessaire pour produire une inhibition de 50% (CE50) des souches sauvages de laboratoire du VIH-1IIIB est comprise entre 1 et 6 µmol/ l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et s’ élève à 1,1 µmol/ l vis-à-vis des isolats primaires du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP.
Tenofovir is also active against HIV-1 subtypes A, C, D, E, F, G, and O and against HIVBaL in primary monocyte/ macrophage cells.
Le ténofovir est également actif vis-à-vis des VIH-1 des sous-types A, C, D, E, F, G et O, vis-à-vis du VIHBaL dans les monocytes/ macrophages primaires.
Tenofovir shows activity in vitro against HIV-2, with an EC50 of 4.9 µmol/ l in MT-4 cells.
Le ténofovir montre également une activité in vitro vis-à-vis du VIH-2, avec une CE50 de 4,9 µmol/ l dans les cellules MT-4.
Strains of HIV-1 with reduced susceptibility to tenofovir and a K65R mutation in reverse transcriptase have been selected in vitro and in some patients (see Clinical results).
Résultats cliniques).
Tenofovir 12 disoproxil fumarate should be avoided in antiretroviral experienced patients with strains harbouring the K65R mutation (see section 4.4).
Le fumarate de ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients pré-traités par des antirétroviraux porteurs de souches présentant la mutation K65R (voir rubrique 4.4).
Clinical studies in treatment-experienced patients have assessed the anti-HIV activity of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) against strains of HIV-1 with resistance to nucleoside inhibitors.
Des études cliniques menées chez des patients prétraités ont évalué l’ activité anti-VIH du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) vis-à-vis des souches de VIH-1 présentant une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques.
The results indicate that patients whose HIV expressed 3 or more thymidine-analogue associated mutations (TAMs) that included either the M41L or L210W reverse transcriptase mutation showed reduced response to tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) therapy.
Les résultats indiquent que les patients dont le VIH exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse ont présenté une réponse réduite au traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate).
Clinical results:
Résultats cliniques:
The effects of tenofovir disoproxil fumarate in treatment-experienced and treatment-naïve HIV-1 infected adults have been demonstrated in trials of 48 weeks duration in treatment-experienced HIV-1 infected adults.
Les effets du fumarate de ténofovir disoproxil ont été démontrés au cours d’ études cliniques d’ une durée de 48 semaines, menées chez des patients adultes prétraités et naïfs, infectés par le VIH-1.
In study GS-99-907, 550 treatment-experienced patients were treated with placebo or tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) for 24 weeks.
Dans l’ étude GS-99-907, 550 patients prétraités ont reçu soit un placebo soit le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) pendant 24 semaines.
The mean baseline CD4 cell count was 427 cells/ mm3, the mean baseline plasma HIV-1 RNA was 3.4 log10 copies/ ml (78% of patients had a viral load of < 5,000 copies/ ml) and the mean duration of prior HIV treatment was 5.4 years.
A la baseline, le taux de CD4 moyen était de 427 cellules/ mm3, la charge virale moyenne de 3,4 log10 copies/ ml (78% des patients avaient une charge virale < 5 000 copies/ ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans.
Baseline genotypic analysis of HIV isolates from 253 patients revealed that 94% of patients had HIV-1 resistance mutations associated with nucleoside reverse transcriptase inhibitors, 58% had mutations associated with protease inhibitors and 48% had mutations associated with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
L’ analyse génotypique d’ isolats de VIH obtenus à la baseline chez 253 patients a révélé que 94% des patients présentaient des mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58% présentaient des mutations de résistance aux inhibiteurs de protéases et 48% des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
At week 24 the time-weighted average change from baseline in log10 plasma HIV-1 RNA levels (DAVG24) was -0.03 log10 copies/ ml and -0.61 log10 copies/ ml for the placebo and tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) recipients (p < 0.0001).
Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge virale par rapport à la charge virale à la baseline (DAVG24) était respectivement de -0,03 log10 copies/ ml et -0,61 log10 copies/ ml dans le groupe placebo et dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (p < 0,0001).
A statistically significant difference in favour of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was seen in the time-weighted average change from baseline at week 24 (DAVG24) for CD4 count (+13 cells/ mm3 for tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) versus -11 cells/ mm3 for placebo, p-value = 0.0008).
On a constaté une différence statistiquement significative en faveur du groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) en terme de variation moyenne pondérée en fonction du temps à la semaine 24 (DAVG24) par rapport à la baseline, du taux de CD4 (+13 cellules/ mm3 dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) contre -11 cellules/ mm3 dans le groupe placebo, p = 0,0008).
The antiviral response to tenofovir disoproxil fumarate was durable through 48 weeks (DAVG48 was -0.57 log10 copies/ ml, proportion of patients with HIV-1 RNA below 400 or 50 copies/ ml was 41% and 18% respectively).
La réponse antivirale au ténofovir disoproxil fumarate a été durable sur une période de 48 semaines (la DAVG48 a été de – 0,57 log10 copies/ ml, la proportion de patients avec un ARN du VIH-1 inférieur à 400 ou 50 copies/ ml était respectivement de 41% et 18%).
Eight (2%) tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) treated patients developed the K65R mutation within the first 48 weeks.
Huit, soit 2% des patients traités par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines.
The 144-week, double-blind, active controlled phase of study GS-99-903 evaluated the efficacy and safety of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) versus stavudine when used in combination with lamivudine and efavirenz in HIV-1 infected patients naïve to antiretroviral therapy.
L’ étude GS-99-903, conduite sur 144 semaines, en double aveugle, et contrôlée, a évalué l’ efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) versus la stavudine chacun en association avec la lamivudine et l’ éfavirenz chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral.
The mean baseline CD4 cell count was 279 cells/ mm3, the mean baseline plasma HIV-1 RNA was 4.91 log10 copies/ ml, 19% of patients had symptomatic HIV-1 infection and 18% had AIDS.
Les patients ont été stratifiés
Patients were stratified by baseline HIV-1 RNA and CD4 count.
14 en fonction du taux initial d’ ARN du VIH-1 et du nombre initial de CD4.
Forty-three percent of patients had baseline viral loads > 100,000 copies/ ml and 39% had CD4 cell counts < 200 cells/ ml.
Quarante-trois pour cent des patients avaient une charge virale initiale > 100 000 copies/ ml et 39% avaient des nombres de CD4 < 200 cellules/ ml.
By intent to treat analysis (Missing data and switch in antiretroviral therapy (ART) considered as failure), the proportion of patients with HIV-1 RNA below 400 copies/ ml and 50 copies/ ml at 48 weeks of treatment was 80% and 76% respectively in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) arm, compared to 84% and 80% in the stavudine arm.
L’ analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et changements de traitement antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ ml et 50 copies/ ml à 48 semaines de traitement était respectivement de 80% et 76%, dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 84% et 80% dans le bras stavudine.
At 144 weeks, the proportion of patients with HIV-1 RNA below 400 copies/ ml and 50 copies/ ml was 71% and 68% respectively in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) arm, compared to 64% and 63% in the stavudine arm.
A 144 semaines, la proportion de patients avec une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ ml et 50 copies/ ml était respectivement de 71% et 68% dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 64% et 63% dans le bras stavudine.
The average change from baseline for HIV-1 RNA and CD4 count at 48 weeks of treatment was similar in both treatment groups (-3.09 and -3.09 log10 copies/ ml; +169 and 167 cells/ mm3 in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) and stavudine groups, respectively).
La variation moyenne du taux d’ ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 à 48 semaines de traitement par rapport aux valeurs initiales a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log10 copies/ ml; +169 et 167 cellules/ mm3 respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine).
At 144 weeks of treatment, the average change from baseline remained similar in both treatment groups (-3.07 and -3.03 log10 copies/ ml; +263 and +283 cells/ mm3 in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) and stavudine groups, respectively).
Ces variations moyennes par rapport aux valeurs initiales sont restées similaires à 144 semaines dans les 2 groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log10 copies/ ml; +263 et +283 cellules/ mm3 respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine).
A consistent response to treatment with tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was seen regardless of baseline HIV-1 RNA and CD4 count.
Une réponse homogène au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été observée, quels que soient le taux initial d’ ARN du VIH-1 et le nombre initial de CD4.
13 The K65R mutation occurred in a slightly higher percentage of patients in the tenofovir disoproxil fumarate group than the active control group (2.7% versus 0.7%).
La mutation K65R est survenue chez un pourcentage légèrement supérieur de patients dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin actif (2,7% contre 0,7%).