qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The following information was derived from data with oral aprepitant and studies conducted with fosaprepitant and midazolam or diltiazem.
Les informations suivantes proviennent des données de l'aprépitant oral et des études conduites avec le fosaprépitant et le midazolam ou le diltiazem.
4 Aprepitant is a substrate, a moderate inhibitor, and an inducer of CYP3A4.
L’ aprépitant est un substrat, un inhibiteur modéré et un inducteur du CYP3A4.
Aprepitant is also an inducer of CYP2C9.
L’ aprépitant est également un inducteur du CYP2C9.
During treatment with oral aprepitant, CYP3A4 is inhibited.
Pendant le traitement par aprépitant oral, le CYP3A4 est inhibé.
After the end of treatment, oral aprepitant causes a transient moderate induction of CYP2C9 and a transient mild induction of CYP3A4 and glucuronidation.
Après la fin du traitement, l'aprépitant oral entraîne une induction transitoire modérée du CYP2C9, ainsi qu’ une induction transitoire légère du CYP3A4 et de la glucuronidation.
Effect of aprepitant on the pharmacokinetics of other agents CYP3A4 inhibition As a moderate inhibitor of CYP3A4, aprepitant can increase plasma concentrations of orally co-administered medicinal products that are metabolised through CYP3A4.
Effet de l’ aprépitant sur la pharmacocinétique d’ autres médicaments Inhibition du CYP3A4 En tant qu’ inhibiteur modéré du CYP3A4, l’ aprépitant peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques des médicaments également administrés par voie orale et métabolisés par le CYP3A4.
The AUC of orally administered CYP3A4 substrates may increase up to approximately 3-fold during the 3-day treatment with fosaprepitant followed by oral aprepitant; the effect of aprepitant on the plasma concentrations of intravenously administered CYP3A4 substrates is expected to be smaller.
L’ ASC (aire sous la courbe) de substrats du CYP3A4 administrés par voie orale peut augmenter jusqu’ à 3 fois environ au cours du traitement de 3 jours par fosaprépitant suivi d'aprépitant oral; l’ effet attendu de l’ aprépitant sur les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse est moindre.
Caution is advised during concomitant administration of fosaprepitant and CYP3A4 substrates.
La prudence s’ impose lors de la co-administration de fosaprépitant avec des substrats du CYP3A4.
Fosaprepitant must not be used concurrently with pimozide, terfenadine, astemizole, or cisapride.
Le fosaprépitant ne doit pas être administré de façon concomitante avec le pimozide, la terfénadine, l’ astémizole ou le cisapride.
Inhibition of CYP3A4 by aprepitant could result in elevated plasma concentrations of these medicinal products, potentially causing serious or life-threatening reactions.
L’ inhibition du CYP3A4 par l’ aprépitant peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, susceptible de provoquer des réactions graves ou de mettre en danger le pronostic vital.
Induction As a moderate inducer of CYP2C9 and a mild inducer of CYP3A4 and glucuronidation, aprepitant can decrease plasma concentrations of substrates eliminated by these routes within two weeks following initiation of dosing regimen.
Induction En tant qu’ inducteur modéré du CYP2C9 et inducteur léger du CYP3A4 et de la glucuronidation, l’ aprépitant peut diminuer les concentrations plasmatiques des substrats éliminés par ces voies au cours des deux semaines suivant la mise en route du traitement.
This effect may become apparent only after the end of a 3 day regimen of fosaprepitant followed by aprepitant.
Cet effet peut n’ apparaître qu’ après la fin du traitement de 3 jours par fosaprépitant suivi d'aprépitant.
For CYP2C9 and CYP3A4 substrates, the induction is transient with a maximum effect reached 3-5 days after end of the oral aprepitant 3-day treatment.
Pour les substrats du CYP2C9 et du CYP3A4, l’ induction est transitoire avec un effet maximum atteint 3 à 5 jours après la fin du traitement de 3 jours par aprépitant oral.
The effect is maintained for a few days, thereafter slowly declines and is clinically insignificant by two weeks after end of oral aprepitant treatment.
L’ effet persiste pendant quelques jours, diminue ensuite lentement et est cliniquement non significatif deux semaines après la fin du traitement par aprépitant oral.
Mild induction of glucuronidation is also seen with 80 mg oral aprepitant given for 7 days.
Une induction légère de la glucuronidation est également constatée avec 80 mg d’ aprépitant administrés par voie orale pendant 7 jours.
Data are lacking regarding effects on CYP2C8 and CYP2C19.
Il n’ y a pas de données concernant les effets sur le CYP2C8 et le CYP2C19.
Caution is advised when warfarin, acenocoumarol, tolbutamide, phenytoin or other medicinal products that are known to be metabolised by CYP2C9 are administered during this time period.
La prudence s’ impose lors de l’ administration, pendant cette période, de warfarine, d’ acénocoumarol, de tolbutamide, de phénytoïne ou d’ autres médicaments connus pour être métabolisés par le CYP2C9.
Fosaprepitant or aprepitant does not seem to interact with the P-glycoprotein transporter, as demonstrated by the lack of interaction of oral aprepitant with digoxin.
Le fosaprépitant ou l'aprépitant ne semblent pas interagir avec le transporteur de la glycoprotéine P, comme le démontre l’ absence d’ interaction entre l'aprépitant oral et la digoxine.
Corticosteroids:
5 Corticostéroïdes:
The usual oral dexamethasone dose should be reduced by approximately 50% when co-administered with a regimen of fosaprepitant followed by aprepitant.
La dose orale habituelle de dexaméthasone doit être réduite d’ environ 50% en cas de co-administration avec le fosaprépitant et l'aprépitant.
The dose of dexamethasone in clinical chemotherapy induced nausea and vomiting trials was chosen to account for medicinal product interactions (see section 4.2).
La dose de dexaméthasone au cours des essais cliniques portant sur les nausées et vomissements induits par une chimiothérapie a été choisie en tenant compte des interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.2).
Oral aprepitant, when given as a regimen of 125 mg with dexamethasone co-administered orally as 20 mg on Day 1, and oral aprepitant when given as 80 mg/ day with dexamethasone co-administered orally as 8 mg on Days 2 through 5, increased the AUC of dexamethasone, a CYP3A4 substrate, 2.2-fold on Days 1 and 5.
L’ administration de 125 mg d’ aprépitant oral en association à une dose orale de 20 mg de dexaméthasone à J1, suivie de l’ administration d’ une dose de 80 mg/ jour d’ aprépitant oral en association à une dose orale de 8 mg de dexaméthasone de J2 à J5, a entraîné une élévation de l’ ASC de la dexaméthasone, un substrat du CYP3A4, de 2,2 fois à J1 et J5.
The usual intravenously administered methylprednisolone dose should be reduced approximately 25%, and the usual oral methylprednisolone dose should be reduced approximately 50% when co-administered with a regimen of fosaprepitant followed by aprepitant.
La dose habituelle de méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse doit être réduite d’ environ 25%, et la dose orale habituelle de méthylprednisolone doit être réduite d’ environ 50% en cas de co-administration avec le fosaprépitant et l'aprépitant.
Oral aprepitant, when given as a regimen of 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, increased the AUC of methylprednisolone, a CYP3A4 substrate, by 1.3-fold on Day 1 and by 2.5-fold on Day 3, when methylprednisolone was co-administered intravenously as 125 mg on Day 1 and orally as 40 mg on Days 2 and 3.
L’ administration d’ aprépitant oral, selon le schéma posologique de 125 mg à J1 suivi de 80 mg/ jour à J2 et J3, a augmenté l’ ASC de la méthylprednisolone, substrat du CYP3A4, de 1,3 fois à J1 et de 2,5 fois à J3, lors de la co-administration de 125 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse à J1 et de 40 mg de méthylprednisolone par voie orale à J2 et J3.
During continuous treatment with methylprednisolone, the AUC of methylprednisolone may decrease at later time points within 2 weeks following initiation of dosing with oral aprepitant, due to the inducing effect of aprepitant on CYP3A4.
Au cours d’ un traitement continu avec la méthylprednisolone, l’ ASC de la méthylprednisolone peut diminuer au plus tard dans les 2 semaines suivant l’ initiation du traitement par l'aprépitant oral, à cause de l’ effet inducteur de l’ aprépitant sur le CYP3A4.
This effect may be expected to be more pronounced for orally administered methylprednisolone.
On peut s’ attendre à ce que cet effet soit plus prononcé avec la méthylprednisolone administrée par voie orale.
In pharmacokinetic studies, oral aprepitant, when given as a regimen of 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, did not influence the pharmacokinetics of docetaxel administered
Lors d’ études de pharmacocinétique, l’ administration d’ aprépitant oral, à la posologie de 125 mg à J1 suivie de 80 mg/ jour à J2 et J3, n’ a pas modifié la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie intraveineuse à J1 ou de la vinorelbine administrée par voie intraveineuse à J1 ou J8.
Because the effect of aprepitant on the pharmacokinetics of orally administered CYP3A4 substrates is greater than the effect of aprepitant on the pharmacokinetics of intravenously administered CYP3A4 substrates, an interaction with orally administered chemotherapeutic agents metabolised primarily or in part by CYP3A4 (e. g., etoposide, vinorelbine) cannot be excluded.
L’ effet de l'aprépitant sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale est supérieur à celui sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse, par conséquent une interaction avec les agents chimiothérapeutiques administrés par voie orale et métabolisés principalement ou en partie par le CYP3A4 (par exemple, l’ étoposide, la vinorelbine) ne peut être exclue.
Caution is advised and additional monitoring may be appropriate in patients receiving such agents (see section 4.4).
La prudence est recommandée et une surveillance supplémentaire peut être appropriée chez les patients recevant ce type de médicament par voie orale (voir rubrique 4.4).
The potential effects of increased plasma concentrations of midazolam or other benzodiazepines metabolised via CYP3A4 (alprazolam, triazolam) should be considered when co-administering these agents with a 3-day regimen of fosaprepitant followed by aprepitant.
Les effets potentiels des concentrations plasmatiques accrues du midazolam ou d’ autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doivent être envisagés en cas de co-administration de ces médicaments et de fosaprépitant suivi d'aprépitant pendant une période de 3 jours.
Fosaprepitant given at a dose of 100 mg over 15 minutes with a single dose of midazolam 2 mg increased the AUC of midazolam 1.6-fold.
Le fosaprépitant administré à une posologie de 100 mg pendant 15 minutes avec une dose unique de midazolam 2 mg a augmenté l'ASC du midazolam de 1,6 fois.
This effect was not considered clinically important.
Cet effet n'a pas été considéré comme cliniquement important.
Oral aprepitant increased the AUC of midazolam 2.3-fold on Day 1 and 3.3-fold on Day 5, when a single oral dose of midazolam 2 mg was co-administered on Days 1 and 5 of a regimen of oral aprepitant 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 to 5.
L'aprépitant oral a augmenté l’ ASC du midazolam de 2,3 fois à J1 et de 3,3 fois à J5, lorsqu’ une dose orale unique de 2 mg de midazolam a été associée à J1 et à J5 à 125 mg d’ aprépitant oral à J1 suivi de 80 mg/ jour de J2 à J5.
In another study with intravenous administration of midazolam, oral aprepitant was given as 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, and midazolam 2 mg was given intravenously prior to the administration of the 3-day regimen of oral aprepitant and on Days 4, 8, and 15.
Dans une autre étude avec administration intraveineuse de midazolam, l'aprépitant oral a été administré à la posologie de 125 mg à J1 suivis de 80 mg/ jour à J2 et J3, et 2 mg de midazolam ont été administrés par voie intraveineuse avant l'administration d’ aprépitant oral pendant 3 jours ainsi qu’ à J4, J8 et J15.
Oral aprepitant increased the AUC of midazolam 25% on Day 4 and decreased the AUC of midazolam 19% on Day 8 and 4% on Day 15.
L'aprépitant oral a augmenté l’ ASC du midazolam de 25% à J4 et a diminué l’ ASC du midazolam de 19% à J8 et de 4% à J15.
These effects were not considered clinically important.
Ces effets n’ ont pas été considérés comme cliniquement importants.
In a third study with intravenous and oral administration of midazolam, oral aprepitant was given as 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, together with ondansetron 32 mg Day 1, dexamethasone, 12 mg Day 1 and 8 mg Days 2-4.
Cette
This combination (i. e. oral aprepitant, ondansetron and dexamethasone) decreased the AUC of oral midazolam 16% on Day 6, 9% on Day 8, 7% on Day 15 and 17% on Day 22.
6 association (c’ est-à-dire aprépitant oral, ondansétron et dexaméthasone) a diminué l’ ASC du midazolam administré par voie orale de 16% à J6, 9% à J8, 7% à J15 et 17% à J22.
These effects were not considered clinically important.
Ces effets n’ ont pas été considérés comme cliniquement pertinents.
A fourth study was completed with intravenous administration of midazolam and oral aprepitant.
Une quatrième étude a été réalisée avec administration intraveineuse de midazolam et d'aprépitant oral.
Intravenous midazolam 2 mg was given 1 hour after oral administration of a single dose of oral aprepitant 125 mg.
2 mg de midazolam ont été administrés par voie intraveineuse 1 heure après une prise unique de 125 mg d'aprépitant par voie orale.
The plasma AUC of midazolam was increased by 1.5-fold.
L’ ASC plasmatique du midazolam a été augmentée de 1,5 fois.
This effect was not considered clinically important.
Cet effet n’ a pas été considéré comme cliniquement pertinent.
In patients with mild to moderate hypertension, infusion of 100 mg fosaprepitant over 15 minutes with diltiazem 120 mg 3 times daily, resulted in a 1.4-fold increase in diltiazem AUC and a small but clinically meaningful decrease in blood pressure, but did not result in a clinically meaningful change in heart rate, or PR interval.
Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle légère à modérée, la perfusion de 100 mg de fosaprépitant sur 15 minutes associée à 120 mg de diltiazem trois fois par jour a entraîné une augmentation de l'ASC du diltiazem de 1,4 fois et une diminution légère mais cliniquement significative de la pression artérielle, mais n'a pas provoqué de modification cliniquement significative de la fréquence cardiaque ou de l'intervalle PR.
In patients on chronic warfarin therapy, the prothrombin time (INR) should be monitored closely during treatment with fosaprepitant or aprepitant and for 2 weeks following each 3-day regimen for chemotherapy induced nausea and vomiting (see section 4.4).
Chez les patients sous traitement chronique par la warfarine, le temps de Quick (INR) doit être surveillé étroitement au cours du traitement par fosaprépitant ou aprépitant et au cours des 2 semaines suivant chaque cure de 3 jours pour la prévention des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (voir rubrique 4.4).
When a single 125 mg dose of oral aprepitant was administered on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3 to healthy subjects who were stabilised on chronic warfarin therapy, there was no effect of oral aprepitant on the plasma AUC of R(+) or S(-) warfarin determined on Day 3; however, there was a 34% decrease in S(-) warfarin (a CYP2C9 substrate) trough concentration accompanied by a 14% decrease in INR 5 days after completion of dosing with oral aprepitant.
Lors de l’ administration d’ une prise unique de 125 mg d’ aprépitant oral à J1, suivie de celle de 80 mg/ jour à J2 et J3, à des sujets sains stabilisés traités au long cours par la warfarine, il n’ y a pas eu d’ effet de l'aprépitant oral sur l’ ASC plasmatique de la forme R(+) ou S(-) warfarine à J3; cependant, il y a eu une réduction de 34% de la concentration résiduelle de la S(-) warfarine (un substrat du CYP2C9), accompagnée d’ une diminution de 14% de l’ INR, 5 jours après la fin du traitement par l'aprépitant oral.
Oral aprepitant, when given as 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, decreased the AUC of tolbutamide (a CYP2C9 substrate) by 23% on Day 4, 28% on Day 8, and 15% on Day 15, when a single dose of tolbutamide 500 mg was administered orally prior to the administration of the 3-day regimen of oral aprepitant and on Days 4, 8, and 15.
L'aprépitant oral, administré à la dose de 125 mg à J1 et de 80 mg/ jour à J2 et J3, a abaissé l’ ASC du tolbutamide (un substrat du CYP2C9) de 23% à J4, de 28% à J8 et de 15% à J15, lors de l’ administration d’ une prise orale unique de 500 mg de tolbutamide avant l’ administration d’ aprépitant oral à J4, J8 et J15.
The efficacy of hormonal contraceptives may be reduced during and for 28 days after administration of oral aprepitant.
L’ efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l'administration d'aprépitant et au cours des 28 jours qui suivent cette administration.
Alternative or back-up methods of contraception should be used during treatment with fosaprepitant or oral aprepitant and for 2 months following the last dose of aprepitant.
Des méthodes contraceptives alternatives ou complémentaires doivent être utilisées au cours du traitement par fosaprépitant ou aprépitant oral et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise d’ aprépitant.
Aprepitant, when given once daily for 14 days as a 100 mg capsule with an oral contraceptive containing
L’ aprépitant, administré une fois par jour sous la forme d’ une gélule à 100 mg pendant 14 jours avec un contraceptif oral contenant 35 µg d’ éthinylestradiol et 1 mg de noréthindrone, a diminué l’ ASC de l’ éthinylestradiol de 43% et celle de la noréthindrone de 8%.
In another study, single doses of an oral contraceptive containing ethinyl estradiol and norethindrone were administered on Days 1 through 21 withoral aprepitant, given as a regimen of 125 mg on Day 8 and 80 mg/ day on Days 9 and 10 with ondansetron 32 mg intravenously on Day 8 and oral dexamethasone given as 12 mg on Day 8 and 8 mg/ day on Days 9, 10, and 11.
Dans une autre étude, une prise unique d’ un contraceptif oral contenant de l’ éthinylestradiol et de la noréthindrone a été administrée de J1 à J21 avec l'aprépitant oral, pris à la dose de 125 mg à J8 puis 80 mg/ jour à J9 et J10, associé à 32 mg d’ ondansétron par voie intraveineuse à J8 et à la dexaméthasone par voie orale à la posologie de 12 mg à J8 et 8 mg/ jour à J9, J10 et J11.
During days 9 through 21 in this study, there was as much as a 64% decrease in ethinyl estradiol trough concentrations and as much as a 60% decrease in norethindrone trough concentrations.
Dans cette étude, de J9 à J21, il y a eu une diminution allant jusqu’ à 64% des concentrations résiduelles d’ éthinylestradiol et une diminution allant jusqu’ à 60% des concentrations résiduelles de noréthindrone.
In clinical interaction studies, aprepitant did not have clinically important effects on the pharmacokinetics of ondansetron, granisetron, or hydrodolasetron (the active metabolite of dolasetron).
Au cours des études cliniques d’ interaction, l’ aprépitant n’ a pas eu d’ effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l’ ondansétron, du granisétron ou de l’ hydrodolasétron (le métabolite actif du dolasétron).
Effect of other agents on the pharmacokinetics of aprepitant Concomitant administration of fosaprepitant or aprepitant with medicinal products that inhibit CYP3A4 activity (e. g., ritonavir, ketoconazole, clarithromycin, telithromycin) should be approached cautiously, as the combination results in increased plasma concentrations of aprepitant.
Effet d’ autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’ aprépitant La co-administration de fosaprépitant ou d'aprépitant et de médicaments inhibant l’ activité du CYP3A4 (tels que le ritonavir, le kétoconazole, la clarithromycine, la télithromycine) doit être envisagée avec précaution; cette association entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques d'aprépitant.
Concomitant administration of fosaprepitant or aprepitant with medicinal products that strongly induce CYP3A4 activity (e. g. rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) should be avoided as the combination results in reductions of the plasma concentrations of aprepitant that may result in decreased efficacy.
7 La co-administration de fosaprépitant ou d'aprépitant et de médicaments induisant fortement l’ activité du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée, une telle association entraînant une diminution des concentrations plasmatiques d'aprépitant et donc une diminution de l’ efficacité.
John’ s Wort is not recommended.
La co-administration de fosaprépitant et de millepertuis n’ est pas recommandée.
Ketoconazole:
Kétoconazole:
When a single 125 mg dose of oral aprepitant was administered on Day 5 of a 10-day regimen of 400 mg/ day of ketoconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, the AUC of aprepitant increased approximately 5-fold and the mean terminal half-life of aprepitant increased approximately 3-fold.
Lorsqu’ une prise unique de 125 mg d’ aprépitant oral a été administrée à J5 lors d’ une administration de 400 mg/ jour de kétoconazole pendant 10 jours, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l’ ASC de l’ aprépitant a augmenté d’ environ 5 fois et la demi-vie terminale moyenne de l’ aprépitant a augmenté d’ environ 3 fois.
Infusion of 100 mg fosaprepitant over 15 minutes with diltiazem 120 mg 3 times daily, resulted in a 1.5-fold increase of aprepitant AUC.
La perfusion de 100 mg de fosaprépitant sur 15 minutes associée à 120 mg de diltiazem trois fois par jour a entraîné une augmentation de l'ASC de l'aprépitant de 1,5 fois.
This effect was not considered clinically important.
Cet effet n'a pas été considéré comme cliniquement pertinent.
When a single 375 mg dose of oral aprepitant was administered on Day 9 of a 14-day regimen of 600 mg/ day of rifampicin, a strong CYP3A4 inducer, the AUC of aprepitant decreased 91% and the mean terminal half-life decreased 68%.
Lorsqu’ une prise unique de 375 mg d’ aprépitant oral a été administrée à J9 lors d’ une administration de 600 mg/ jour de rifampicine pendant 14 jours, un puissant inducteur du CYP3A4, l’ ASC de l’ aprépitant a diminué de 91% et la demi-vie terminale moyenne a diminué de 68%.
For fosaprepitant and aprepitant no clinical data on exposed pregnancies are available.
Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du fosaprépitant et de l'aprépitant chez la femme enceinte.
The potential for reproductive toxicities of fosaprepitant and aprepitant have not been fully characterized, since exposure levels above the therapeutic exposure in humans were not attained in animal studies.
Les toxicités potentielles du fosaprépitant et de l’ aprépitant sur la reproduction n’ ont pas été complètement décrites, car les niveaux d’ exposition supérieurs à ceux obtenus chez l’ Homme en thérapeutique n’ ont pas été atteints dans les études chez l’ animal.
These studies did not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Ces études n’ ont pas mis en évidence d’ effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœ tal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).
IVEMEND should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
IVEMEND ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Aprepitant is excreted in the milk of lactating rats after intravenous administration of fosaprepitant as well as after oral administration of aprepitant.
L’ aprépitant est excrété dans le lait des rates allaitantes après administration intraveineuse de fosaprépitant et après administration orale d'aprépitant.
Therefore, breast-feeding is not recommended during treatment with IVEMEND and oral aprepitant.
On ne sait pas si l’ aprépitant est excrété dans le lait maternel humain; par conséquent, il n’ est pas recommandé d’ allaiter au cours d’ un traitement par IVEMEND ou aprépitant oral.
No studies on the effects of IVEMEND on the ability to drive and use machines have been performed.
Aucune étude sur l'impact d'IVEMEND sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée.
However, when driving vehicles or operating machines, it should be taken into account that dizziness and fatigue have been reported after using IVEMEND (see section 4.8).
Cependant, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements et une fatigue ont été rapportés suite à l'utilisation d'IVEMEND (voir rubrique 4.8).
Since fosaprepitant is converted to aprepitant, those adverse reactions associated with aprepitant are expected to occur with fosaprepitant.
Le fosaprépitant étant transformé en aprépitant, on s'attend à ce que les effets indésirables liés à l'aprépitant se produisent sous fosaprépitant.
The safety profile of aprepitant was evaluated in approximately 4900 individuals.
Le profil de tolérance de l’ aprépitant a été évalué chez environ 4 900 sujets.
Various formulations of fosaprepitant have been administered to a total of 729 individuals including 347 healthy subjects and 149 patients with CINV.
Différentes formes de fosaprépitant ont été administrées chez un total de 729 sujets dont 347 sujets sains et 149 patients atteints de nausées et vomissements induits par une chimiothérapie.
Adverse reactions considered as drug-related by the investigator were reported in approximately 17% of patients treated with the aprepitant regimen compared with approximately 13% of patients treated with standard therapy in patients receiving highly emetogenic chemotherapy.
Des événements indésirables, considérés comme liés au médicament par l’ investigateur, ont été rapportés chez environ 17% des patients traités par l’ aprépitant, par rapport à environ 13% des patients recevant un traitement standard dans le cadre d’ une chimiothérapie hautement émétisante.
Aprepitant was discontinued due to adverse reactions in 0.6% of patients treated with the aprepitant regimen compared with 0.4% of patients treated with standard therapy.
Dans une étude clinique chez des patients
In a clinical study of patients receiving moderately emetogenic chemotherapy, clinical adverse reactions were reported in approximately 21% of patients treated with the aprepitant regimen compared with approximately 20% of patients treated with standard therapy.
8 recevant une chimiothérapie moyennement émétisante, des événements indésirables cliniques ont été rapportés chez environ 21% des patients traités par l’ aprépitant, par rapport à environ 20% des patients recevant un traitement standard.
Aprepitant was discontinued due to adverse reactions in 1.1% of patients treated with the aprepitant regimen compared with 0.5% of patients treated with standard therapy.
L’ aprépitant a été interrompu en raison d’ événements indésirables chez 1,1% des patients, par rapport à 0,5% des patients recevant un traitement standard.
The most common adverse reactions reported at a greater incidence in patients treated with the aprepitant regimen than with standard therapy in patients receiving highly emetogenic chemotherapy were: hiccups (4.6%), asthenia/ fatigue (2.9%), ALT increased (2.8%), constipation (2.2%), headache (2.2%), and anorexia (2.0%).
Les événements indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure chez les patients traités par l’ aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d’ une chimiothérapie hautement émétisante, ont été: hoquet (4,6%), asthénie / fatigue (2,9%), élévation des ALAT (2,8%), constipation (2,2%), céphalées (2,2%) et anorexie (2,0%).
The most common adverse reaction reported at a greater incidence in patients treated with the aprepitant regimen than with standard therapy in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy was fatigue (2.5%).
L’ événement indésirable le plus fréquent, rapporté avec une incidence supérieure chez les patients traités par aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d’ une chimiothérapie moyennement émétisante, a été la fatigue (2,5%).
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) and very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Définition des fréquences: très fréquent (≥ 1/ 10); fréquent (≥ 1/ 100 à < 1/ 10); peu fréquent (≥ 1/ 1000 à < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10 000 à < 1/ 1000) et très rare (< 1/ 10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Uncommon: alkaline phosphatase increased, hyperglycaemia, microscopic haematuria, hyponatraemia, weight decreased.
Fréquents: élévation des ALAT, élévation des ASAT Peu fréquents: élévation des phosphatases alcalines, hyperglycémie, hématurie microscopique, hyponatrémie, perte de poids.
Uncommon: bradycardia.
Peu fréquent: bradycardie.
Uncommon: anaemia, febrile neutropenia.
Peu fréquents: anémie, neutropénie fébrile.
Uncommon: dream abnormality, cognitive disorder.
Fréquents: céphalées, étourdissements Peu fréquents: anomalies du rêve, troubles cognitifs.
Uncommon: conjunctivitis.
Peu fréquent: conjonctivite.
Ear and labyrinth disorders:
Affections de l’ oreille et du labyrinthe:
Uncommon: tinnitus.
Peu fréquent: acouphènes.
Uncommon: pharyngitis, sneezing, cough, postnasal drip, throat irritation.
Fréquent: hoquet Peu fréquents: pharyngite, éternuement, toux, écoulement rétro-nasal, irritation de la gorge.
8 Common: constipation, diarrhoea, dyspepsia, eructation Uncommon: nausea*, vomiting*, acid reflux, dysgeusia, epigastric discomfort, obstipation, gastroesophageal reflux disease, perforating duodenal ulcer, abdominal pain, dry mouth, enterocolitis, flatulence, stomatitis.
Fréquents: constipation, diarrhée, dyspepsie, éructation Peu fréquents: nausées*, vomissements*, régurgitation acide, dysgueusie, gêne épigastrique, constipation opiniâtre, reflux gastro-œ sophagien, ulcère duodénal perforant, douleur abdominale, bouche sèche, entérocolite, flatulence, stomatite.
Uncommon: polyuria, dysuria, pollakiuria.
Peu fréquents: polyurie, dysurie, pollakiurie.
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Affection de la peau et du tissu sous-cutané:
Uncommon: rash, acne, photosensitivity, hyperhidrosis, oily skin, pruritus, skin lesion.
Peu fréquents: rash, acné, photosensibilité, hyperhydrose, peau grasse, prurit, lésions cutanées.
Musculoskeletal and connective tissue disorders:
9 Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
Uncommon: muscle cramp, myalgia.
Peu fréquents: crampes musculaires, myalgies.
Uncommon: weight gain, polydipsia.
Fréquent: anorexie Peu fréquents: prise de poids, polydipsie.
Infection and infestations:
Infections et infestations:
Uncommon: candidiasis, staphylococcal infection.
Peu fréquents: candidose, infection à staphylocoques.
Uncommon: flushing/ hot flush.
Peu fréquent: bouffées vasomotrices/ bouffées de chaleur.
Uncommon: oedema, chest discomfort, lethargy, thirst.
Fréquent: asthénie/ fatigue Peu fréquents: œ dème, gêne thoracique, léthargie, soif.
Uncommon: disorientation, euphoria, anxiety.
Peu fréquents: désorientation, euphorie, anxiété.
*Nausea and vomiting were efficacy parameters in the first 5 days of post-chemotherapy treatment and were reported as adverse reactions only thereafter.
* Les nausées et vomissements étaient des paramètres d’ efficacité au cours des 5 premiers jours suivant la chimiothérapie et n’ étaient rapportés comme événements indésirables qu’ ensuite.
The adverse reactions profiles in the Multiple-Cycle extension for up to 5 additional cycles of chemotherapy were generally similar to those observed in Cycle 1.
Les profils des événements indésirables observés lors de l’ extension à des cycles multiples allant jusqu’ à 5 cycles supplémentaires de chimiothérapie ont été généralement similaires à ceux observés au cours du premier cycle.
In addition, infusion site induration and infusion site pain were common adverse reactions in a bioequivalence study in which 66 subjects were dosed with 115 mg of fosaprepitant intravenously.
Par ailleurs, une induration et une douleur au site de perfusion ont été des effets indésirables fréquents au cours d'une étude de bioéquivalence réalisée chez 66 sujets traités par 115 mg de fosaprépitant administrés par voie intraveineuse.
Additional adverse reactions were observed in patients treated with aprepitant (40 mg) for postoperative nausea and vomiting and a greater incidence than with ondansetron: abdominal pain upper, bowel sounds abnormal, dysarthria, dyspnoea, hypoaesthesia, insomnia, miosis, nausea, sensory disturbance, stomach discomfort, visual acuity reduced, wheezing.
D’ autres événements indésirables ont été rapportés chez des patients traités par l’ aprépitant (40 mg) pour des nausées et vomissements post-opératoires avec une incidence supérieure à celle observée chez les patients traités par l’ ondansétron: douleurs abdominales hautes, bruits intestinaux anormaux, dysarthrie, dyspnée, hypoesthésie, insomnie, myosis, nausées, troubles sensoriels, gêne stomacale, baisse de l’ acuité visuelle, respiration sifflante.
In addition, two serious adverse reactions were reported in postoperative nausea and vomiting (PONV) clinical studies in patients taking a higher dose of aprepitant: one case of constipation, and one case of sub-ileus.
De plus, deux événements indésirables graves ont été rapportés dans les essais cliniques portant sur les nausées et vomissements post-opératoires (NVPO) chez des patients prenant une dose plus élevée d’ aprépitant: un cas de constipation et un cas de subiléus.
No specific information is available on the treatment of overdose.
Aucune donnée spécifique concernant le traitement d’ un surdosage n'est disponible.
Single doses up to 200 mg of fosaprepitant were generally well tolerated in healthy subjects.
Des prises uniques allant jusqu'à 200 mg de fosaprépitant ont été généralement bien tolérées chez les sujets sains.
Three out of 33 subjects receiving 200 mg of fosaprepitant experienced mild injection site thrombosis.
10 Trois sujets sur 33 recevant 200 mg de fosaprépitant ont eu une légère thrombose au site d'injection.
In the event of overdose, fosaprepitant should be discontinued and general supportive treatment and monitoring should be provided.
En cas de surdosage, le fosaprépitant doit être arrêté et des mesures générales symptomatiques ainsi qu’ une surveillance clinique doivent être mises en œ uvre.
Fosaprepitant is the prodrug of aprepitant and when administered intravenously is converted rapidly to aprepitant (see section 5.2).
Le fosaprépitant est la pro-drogue de l'aprépitant et est rapidement convertie en aprépitant lors de l'administration par voie intraveineuse (voir rubrique 5.2).
The contribution of fosaprepitant to the overall antiemetic effect has not fully been characterized, but a transient contribution during the initial phase cannot be ruled out.
Il n'a pas été pleinement établi que le fosaprépitant contribue à l'effet antiémétique global mais on ne peut écarter un rôle transitoire pendant la phase initiale.
The pharmacological effect of fosaprepitant is attributed to aprepitant.
L'effet pharmacologique du fosaprépitant est attribué à l'aprépitant.
In 2 randomised, double-blind studies encompassing a total of 1,094 patients receiving chemotherapy that included cisplatin ≥ 70 mg/ m2, aprepitant in combination with an ondansetron/ dexamethasone regimen (see section 4.2) was compared with a standard regimen (placebo plus ondansetron 32 mg intravenously administered on Day 1 plus dexamethasone 20 mg orally on Day 1 and 8 mg orally twice daily on Days 2 to 4).
Au cours de deux études randomisées en double aveugle incluant un total de 1 094 patients sous chimiothérapie avec une dose de cisplatine ≥ 70 mg/ m2, l’ aprépitant en association à un schéma posologique ondansétron/ dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un schéma posologique standard (placebo plus ondansétron 32 mg administré en intraveineux à J1 plus dexaméthasone 20 mg par voie orale à J1 et 8 mg par voie orale deux fois par jour de J2 à J4).
Efficacy was based on evaluation of the following composite measure: complete response (defined as no emetic episodes and no use of rescue therapy) primarily during Cycle 1.
L’ efficacité a été évaluée sur la base du critère composite suivant: réponse complète (définie par l’ absence d’ épisodes émétiques et l’ absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours du Cycle 1.
10 A summary of the key study results from the combined analysis is shown in Table 1.
Un résumé des résultats clés issus de l’ analyse combinée des études est donné dans le Tableau 1.
Table 1 Percent of Patients Receiving Highly Emetogenic Chemotherapy Responding by Treatment Group and Phase — Cycle 1
11 Tableau 1 Dans le cadre d’ une chimiothérapie hautement émétisante, pourcentage de patients répondeurs par groupe et phase de traitement - Cycle 1
521 )†%
Aprépitant (N= 521 )†
(N= 524 )†%%
Traitement standard (N= 524 )†
INDIVIDUAL MEASURES No Emesis (no emetic episodes regardless of use of rescue therapy)
Pas de vomissements (pas d’ épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)
* The confidence intervals were calculated with no adjustment for gender and concomitant chemotherapy, which were included in the primary analysis of odds ratios and logistic models. † One patient in the Aprepitant Regimen only had data in the acute phase and was excluded from the overall and delayed phase analyses; one patient in the Standard Regimen only had data in the delayed phase and was excluded from the overall and acute phase analyses.
*Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et des chimiothérapies concomitantes, lesquels avaient été pris en compte dans l’ analyse primaire du risque relatif et des modèles logistiques. † Un patient traité par aprépipitant a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase retardée, ses données n'étant disponibles que pour la phase aiguë; un patient recevant le traitement standard a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase aiguë, ses données n'étant disponibles que pour la phase retardée.
The estimated time to first emesis in the combined analysis is depicted by the Kaplan-Meier plot in Figure 1.
Dans l’ analyse combinée, le temps estimé jusqu’ au premier vomissement est donné par la courbe de Kaplan-Meier sur la Figure 1.
Figure 1 Percent of Patients Receiving Highly Emetogenic Chemotherapy Who Remain Emesis Free Over Time – Cycle 1
Figure 1 Pourcentage de patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante et indemnes de vomissements – Cycle 1
80%
80% Pourcentage de patients
Statistically significant differences in efficacy were also observed in each of the 2 individual studies.
Des différences statistiquement significatives dans l’ efficacité ont également été observées individuellement dans chacune des 2 études.
11 In the same 2 clinical studies, 851 patients continued into the Multiple-Cycle extension for up to 5 additional cycles of chemotherapy.
12 Dans le cadre de ces 2 mêmes études cliniques, 851 patients ont poursuivi une extension de l’ évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu’ à 5 cycles supplémentaires de chimiothérapie.
The efficacy of the aprepitant regimen was maintained during all cycles.
L’ efficacité du schéma aprépitant s’ est apparemment maintenue durant tous les cycles.
In a randomised, double-blind study in a total of 866 patients (864 females, 2 males) receiving chemotherapy that included cyclophosphamide 750-1500 mg/ m2; or cyclophosphamide 500-1500 mg/ m2 and doxorubicin (≤ 60 mg/ m2) or epirubicin (≤ 100 mg/ m2), aprepitant in combination with an ondansetron/ dexamethasone regimen (see section 4.2) was compared with standard therapy (placebo plus ondansetron 8 mg orally (twice on Day 1, and every 12 hours on Days 2 and 3) plus dexamethasone 20 mg orally on Day 1).
Dans une étude randomisée, en double aveugle, réalisée sur un total de 866 patients (864 femmes, 2 hommes) recevant une chimiothérapie comprenant soit du cyclophosphamide 750-1500 mg/ m2, soit du cyclophosphamide 500-1500 mg/ m2 et de la doxorubicine (≤ 60 mg/ m2) ou de l’ épirubicine (≤ 100 mg/ m2), l’ aprépitant en association à un traitement ondansétron/ dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un traitement standard (placebo plus ondansétron 8 mg par voie orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus de la dexaméthasone 20 mg par voie orale à J1).
Efficacy was based on evaluation of the composite measure: complete response (defined as no emetic episodes and no use of rescue therapy) primarily during Cycle 1.
L’ efficacité a été évaluée sur la base du critère composite: réponse complète (définie par l’ absence d’ épisodes émétiques et l’ absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours du Cycle 1.
A summary of the key study results is shown in Table 2.
Un résumé des résultats clés de l’ étude est donné dans le Tableau 2.
Table 2 Percent of Patients Responding by Treatment Group and Phase — Cycle 1 Moderately Emetogenic Chemotherapy
Tableau 2 Dans le cadre d’ une chimiothérapie moyennement émétisante, pourcentage de patients répondeurs par groupe et phase de traitement - Cycle 1
433 )†%
Aprépitant (N= 433 )†
(N= 424)%%
(N= 424)
(1.6, 15.0) (0.7, 12.7) (-0.4, 13.0)
(1,6; 15,0) (0,7; 12,7) (-0,4; 13,0)
* The confidence intervals were calculated with no adjustment for age category (< 55 years, ≥ 55 years) and investigator group, which were included in the primary analysis of odds ratios and logistic models. † One patient in the Aprepitant Regimen only had data in the acute phase and was excluded from the overall and delayed phase analyses.
* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction de la tranche d’ âge (< 55 ans, ≥ 55 ans) et du groupe d’ investigateur, lesquels avaient été pris en compte dans l’ analyse primaire du risque relatif et des modèles logistiques. † Un patient traité par aprépitant a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase retardée, ses données n'étant disponibles que pour la phase aiguë.
12 The estimated time to first emesis in the study is depicted by the Kaplan-Meier plot in Figure 2.
Le temps estimé jusqu’ au premier vomissement est donné par la courbe de Kaplan-Meier sur la Figure 2.
Figure 2 Percent of Patients Receiving Moderately Emetogenic Chemotherapy Who Remain Emesis Free Over Time – Cycle 1
13 Figure 2 Pourcentage de patients recevant une chimiothérapie moyennement émétisante et indemnes de vomissements – Cycle 1
In the same clinical study, 744 patients continued into the Multiple-Cycle extension for up to 3 additional cycles of chemotherapy.
Dans le cadre de cette même étude clinique, 744 patients ont poursuivi une extension de l’ évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu’ à 3 cycles supplémentaires de chimiothérapie.
Fosaprepitant, a prodrug of aprepitant, when administered intravenously is rapidly converted to aprepitant.
Le fosaprépitant, pro-drogue de l'aprépitant, est rapidement transformé en aprépitant lorsqu'il est administré par voie intraveineuse.
Plasma concentrations of fosaprepitant are below quantifiable levels within 30 minutes of the completion of infusion.
Les concentrations plasmatiques de fosaprépitant se situent en dessous des niveaux quantifiables dans les 30 minutes après la fin de la perfusion.
Aprepitant after fosaprepitant administration The AUC of aprepitant following 115 mg of fosaprepitant was equivalent to the AUC of 125 mg of oral aprepitant, while Cmax was 2.5-fold higher.
Aprépitant après administration de fosaprépitant L'ASC de l'aprépitant, après administration de 115 mg de fosaprépitant, était équivalente à l'ASC de l'aprépitant après administration de 125 mg par voie orale, tandis que la Cmax était multipliée par 2,5.
Following a single intravenous dose of fosaprepitant administered as a 15-minute infusion to healthy volunteers the mean AUC0-24hr of aprepitant was 19.8 μ g• hr/ ml and the mean maximal aprepitant concentration was 3.26 μ g/ ml.
Après administration intraveineuse d'une prise unique de fosaprépitant en perfusion de 15 minutes à des volontaires sains, l'ASC0-24h moyenne de l'aprépitant était de 19,8 µg. h/ ml et la moyenne des concentrations maximales d'aprépitant était de 3,26 µg/ ml.
The mean aprepitant plasma concentrations from 4 hours after dosing (including the concentration at 24 hours postdose) were similar between the 125 mg oral aprepitant dose and the 115 mg intravenous fosaprepitant dose.
Les concentrations plasmatiques moyennes d'aprépitant à partir de la 4e heure après administration (y compris la concentration 24 heures après) étaient similaires entre les doses de 125 mg d'aprépitant par voie orale et de 115 mg de fosaprépitant par voie intraveineuse.
Distribution Aprepitant is highly protein bound, with a mean of 97%.
Distribution L’ aprépitant se lie fortement aux protéines, avec une moyenne de 97%.
The geometric mean apparent volume of distribution at steady state (Vdss) is approximately 66 l in humans.
La moyenne géométrique du volume apparent de distribution à l’ état d’ équilibre (Vdss) est d’ environ 66 litres chez l’ homme.
Metabolism Fosaprepitant was rapidly converted to aprepitant in in vitro incubations with liver preparations from humans.
Métabolisme Le fosaprépitant a été rapidement transformé en aprépitant lors d'incubations in vitro avec des préparations de foies humains.
Furthermore, fosaprepitant underwent rapid and nearly complete conversion to aprepitant in S9 preparations from other human tissues including kidney, lung and ileum.
En outre, la fosaprépitant a subi une transformation rapide et pratiquement complète en aprépitant dans des préparations S9 d'autres tissus humains, y compris le rein, le poumon et l'iléon.
Thus, it appears that the conversion of fosaprepitant to aprepitant can occur in multiple tissues.
Il semble donc que la transformation du fosaprépitant en aprépitant puisse également se produire dans de multiples tissus.
In humans, fosaprepitant administered intravenously was rapidly converted to aprepitant within 30 minutes following the end of infusion.
14 intraveineuse a été rapidement transformé en aprépitant dans les 30 minutes qui ont suivi la fin de la perfusion.
13 Aprepitant undergoes extensive metabolism.
L’ aprépitant subit un métabolisme important.
In healthy young adults, aprepitant accounts for approximately 19% of the radioactivity in plasma over 72 hours following a single intravenous administration 100 mg dose of [14C]-aprepitant prodrug, indicating a substantial presence of metabolites in the plasma.
Chez le jeune adulte sain, l’ aprépitant représente environ 19% de la radioactivité mesurée au niveau du plasma durant les 72 heures qui suivent l’ administration d’ une dose intraveineuse unique de 100 mg de la pro-drogue de l’ aprépitant marquée au [14C], ce qui indique une présence substantielle de métabolites au niveau du plasma.
Twelve metabolites of aprepitant have been identified in human plasma.
Douze métabolites de l’ aprépitant ont été identifiés dans le plasma humain.
The metabolism of aprepitant occurs largely via oxidation at the morpholine ring and its side chains and the resultant metabolites were only weakly active.
Le métabolisme de l’ aprépitant intervient largement via l’ oxydation au niveau du cycle de la morpholine et de ses chaînes latérales, les métabolites qui en résultent n’ étant que faiblement actifs.
In vitro studies using human liver microsomes indicate that aprepitant is metabolised primarily by CYP3A4 and potentially with minor contribution by CYP1A2 and CYP2C19.
Les études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que l’ aprépitant est tout d’ abord métabolisé au niveau du CYP3A4, et potentiellement dans une moindre proportion par les CYP1A2 et CYP2C19.