qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Neither reports of hypospadias nor reports of congenital malformations associated with loratadine were identified in a search of the published literature.
Aucun signalement d’ hypospadias ni de malformation congénitale liée à la loratadine n'a été relevé dans la documentation publiée.
Three studies comparing the outcomes of loratadine-exposed pregnancies to controls were identified.
Trois études comparant les issues de grossesses exposées à la loratadine à des grossesses contrôles ont été identifiées.
In general, the numbers of loratadine-exposed subjects were small (47 to 93 subjects), the study designs varied (prospective vs. retrospective), and the study details were limited.
En général, le nombre de sujets exposés à la loratadine était faible (47 à 93 sujets), le protocole des études étaient variables (prospectives vs. rétrospectives) et les informations concernant l’ étude étaient limitées.
The CPMP concluded that the three cited studies do not indicate an increased risk of congenital malformations with loratadine use.
Le CPMP a conclu que les trois études citées n'indiquent pas un risque accru de malformations congénitales liées à l'utilisation de la loratadine.
However, the total number of women exposed to loratadine in these studies is less than 200.
Cependant, le nombre total de femmes exposées à la loratadine dans ces études est inférieur à 200.
Preclinical studies External Male Genitalia Development and Importance of Androgens The CPMP concluded that antiandrogenic activity is the only currently known non-genetic mechanism for induction of hypospadias.
Études précliniques Développement des organes génitaux externes mâles et importance des androgènes Le CPMP a conclu que l'activité anti-androgène est le seul mécanisme non génétique actuellement connu pour l'induction de l’ hypospadias.
Nevertheless, there are examples where an association between hypospadias and drug intake have been demonstrated in humans e. g. insulins and valproic acid.
Néanmoins, il y a des exemples où une association entre l’ hypospadias et la prise de médicaments a été démontrée chez l'homme, par exemple dans le cas des insulines et de l'acide valproïque.
In these cases, possible mechanisms have not been established, but they are probably not directly related to antiandrogenic activity.
Parmi ces cas, les mécanismes possibles n'ont pas été définis, mais ils ne sont probablement pas directement liés à l'activité anti-androgène.
Moreover, the CPMP considered that there is no evidence from the literature or other sources supporting that hypospadias induced via the known mechanism may occur without signs of other hormonally related effects i. e. signs of antiandrogenic actions.
De surcroît, le CPMP a considéré qu'il n'y a aucune preuve, dans la bibliographie ou d’ autres sources, supportant le fait que l’ hypospadias, induit par l'intermédiaire du mécanisme connu, puisse se produire sans autre signe d’ effets liés aux hormones, c’ est-à-dire des signes d’ action anti-androgène.
Antiandrogenic endpoints in loratadine studies The CPMP assessed a number of parameters addressing antiandrogenic potential, including hypospadias in the loratadine reproductive toxicity studies.
Mesures anti-androgènes dans des études de la loratadine Le CPMP a évalué un certain nombre de paramètres identifiant le potentiel anti-androgène, y compris les cas d’ hypospadias dans les études sur la toxicité de la loratadine pour la reproduction.
One of these studies was designed specifically to evaluate the potential antiandrogenic effect of loratadine in male rat offspring.
Une de ces études avait été conçue spécifiquement pour évaluer l'effet anti-androgène potentiel de la loratadine dans la progéniture mâle du rat.
The CPMP considered that the results of this study demonstrated that loratadine did not affect the development of the male F1 genital tract, including hypospadias, in rats exposed throughout organogenesis and early postnatal development (up to day 4 post partum).
Le CPMP a considéré que les résultats de cette étude ont démontré que la loratadine n'a pas affecté le développement de l’ appareil génital du mâle F1, y compris l’ hypospadias, chez des rats exposés durant toute l'organogenèse et le début du développement postnatal (jusqu'à 4 jours post-partum).
The CPMP concluded that there was no indication of antiandrogenic effects in the studied endpoints.
Le CPMP a conclu qu'il n'y avait aucune indication d’ effet anti-androgène dans les paramètres étudiés.
CPMP/ 1333/ 03 OVERALL CONCLUSION ON BENEFIT/ RISK
 EMEA 2004 CPMP/ 1333/ 03
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Thus, based on the available data, a causal relationship can neither be confirmed nor excluded.
des données disponibles, un lien causal ne peut être ni confirmé, ni exclu.
As a precautionary measure the CPMP recommended, that the appropriate warning in the SPC regarding pregnancy and lactation should be amended to state that use of loratadine during pregnancy is not recommended.
Par mesure de précaution, le CPMP a recommandé que l'avertissement approprié concernant la grossesse et la lactation dans le RCP soit modifié, de manière à indiquer que l'utilisation de la loratadine pendant la grossesse n'est pas recommandée.
The CPMP concluded that the signal should be further investigated.
Le CPMP a conclu que l’ alerte devrait être étudiée davantage.
The CPMP concluded that loratadine has been shown to be effective in relieving the symptoms associated with Allergic Rhinitis and Chronic Idiopathic Urticaria.
Le CPMP a conclu que la loratadine s'est avérée efficace dans le soulagement des symptômes liés à la rhinite allergique et à l'urticaire idiopathique chronique.
Therefore the CPMP considered that the benefit/ risk balance of loratadine containing medicinal products is favourable for the indication “ relief of symptoms associated with Allergic Rhinitis and Chronic Idiopathic Urticaria” and recommended the maintenance or the granting of the Marketing Authorisations according to the Summary of Product Characteristics as set out in Annex III of the CPMP Opinion with emphasis to the following:
Par conséquent, le CPMP a considéré que le rapport bénéfice/ risque des médicaments contenant de la loratadine est favorable dans l’ indication « soulagement des symptômes liés à la rhinite allergique et à l'urticaire idiopathique chronique » et a recommandé le maintien ou l'octroi des autorisations de mise sur le marché pour lesquelles le résumé des caractéristiques du produit est défini à l’ annexe III de l'avis du CPMP avec la mise en évidence suivante:
Section 4.6.
Rubrique 4.6.
Pregnancy and lactation “ Loratadine was not teratogenic in animal studies.
Grossesse et lactation « La loratadine ne s’ est pas avérée tératogène dans les études animales.
The safe use of loratadine during pregnancy has not been established.
La sécurité d’ utilisation de la loratadine pendant la grossesse n'a pas été établie.
The use of {INVENTED NAME} during pregnancy is therefore not recommended .”
L'utilisation de {NOM DE FANTAISIE} pendant la grossesse n'est donc pas recommandée. »
OF THE SUMMARIES OF
MOTIFS DE LA MODIFICATION DES RÉSUMÉS DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
CHARACTERISTICS
Considérant que
- The Committee considered the referral made under article 31 of Directive 2001/ 83/ EC, as
- le comité a considéré la saisine formée en vertu de l'article 31 de la directive 2001/ 83/ CE, telle
amended, for loratadine containing medicinal products;
que modifiée, pour des médicaments contenant de la loratadine;
- The Committee concluded that the SMBR provides a robust signal that loratadine exposure
- le comité a conclu que le SMBR fournit une alerte sérieuse selon laquelle l'exposition à la
during pregnancy increases the risk of hypospadia.
loratadine pendant la grossesse augmente le risque d’ hypospadias.
Based on the available data, a causal relationship can neither be confirmed nor excluded.
Sur la base des données disponibles, un lien causal ne peut être ni confirmé, ni exclu.
As a precautionary measure the CPMP recommended, that the SPC for loratadine containing medicinal products should be amended to state that the use of loratadine during pregnancy is not recommended;
En guise de précaution, le CPMP a recommandé que le RCP pour des médicaments contenant de la loratadine soit modifié de manière à indiquer que l'utilisation de la loratadine pendant la grossesse n'est pas recommandée;
- The Committee concluded that the signal should be further investigated;
- le comité a conclu que l’ alerte devrait être étudiée davantage;
- The Committe considered that loratadine containing medicinal products are effective in the
- le comité a considéré que les médicaments contenant de la loratadine sont efficaces dans le
relief of symptoms associated with allergic rhinitis and chronic idiopathic urticaria;
soulagement des symptômes liés à la rhinite allergique et à l'urticaire idiopathique chronique;
- The Committee, as a consequence considered the benefit/ risk balance of loratadine containing
- le comité a, de ce fait, considéré que le rapport bénéfice/ risque des médicaments contenant de la
As a consequence, the CPMP recommended the granting or maintenance of the Applications/ Marketing Authorisations for loratadine containing medicinal products referred in Annex I as amended in accordance with the SPC set out in Annex III.
loratadine est favorable dans le soulagement des symptômes associés à la rhinite allergique et à l'urticaire chronique, le CPMP a par conséquent recommandé l'octroi ou le maintien des demandes/ autorisations de mise sur le marché pour les médicaments contenant de la loratadine indiqués à l’ annexe I, y compris les modifications apportées conformément au RCP figurant à l’ annexe III.
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This SPC is the one that was annexed to the Commission Decision on this Article 31 referral for loratadine containing medicinal products.
Ce Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) est celui annexé à la décision de la Commission relative à la saisine communautaire conformément à l’ article 31 des médicaments contenant de la loratadine.
CPMP/ 1333/ 03 1.
51 1.
{INVENTED NAME} {Strength} {Pharmaceutical form}
{NOM DE FANTAISIE} {Dosage} {Forme pharmaceutique}
[See Annex I - To be completed nationally]
[Confère Annexe I – A compléter nationalement]
< Each< tablet > < coated tablet > < film-coated tablet > < effervescent tablet > < soluble tablet > < oral lyophilisate > < oral dispersible tablet > contains 10 mg loratadine > < Each ml of < syrup > < oral solution > < oral suspension > contains 1 mg loratadine >
< Chaque < comprimé > < comprimé enrobé > < comprimé pelliculé > < comprimé effervescent > < comprimé soluble > < lyophilisat oral > < comprimé orodispersible > contient 10 mg de loratadine. > < Chaque ml de < sirop > < solution orale > < suspension orale > contient 1 mg de loratadine. >
For excipients, see 6.1.
Pour les excipients, cf 6.1.
< Tablet > < Coated tablet > < Film-coated tablet > < Effervescent tablet > < Soluble tablet > < Oral lyophilisate > < oral dispersible tablet > < Syrup > < Oral solution > < oral suspension >
< Comprimé > < Comprimé enrobé > < Comprimé pelliculé > < Comprimé effervescent > < Comprimé soluble > < Lyophilisat oral > < Comprimé orodispersible > < Sirop > < Solution orale > < Suspension orale >
< Visual description of the appearance of the product >
< La description visuelle du produit doit être complétée nationalement >
{INVENTED NAME} is indicated for the symptomatic treatment of allergic rhinitis and chronic idiopathic urticaria.
{NOM DE FANTAISIE} est indiqué dans le traitement symptomatique de la rhinite allergique et de l’ urticaire chronique idiopathique.
Adults and children over 12 years of age:
Adultes et enfants de plus de 12 ans:
10 mg once daily (< one< tablet > < coated tablet > < film- coated tablet > < effervescent tablet > < soluble tablet > < oral lyophilisate > < oral dispersible tablet > > < 10 ml (10 mg) of the < syrup > < oral solution > < oral suspension > > once daily).
10 mg une fois par jour (< un < comprimé > < comprimé enrobé > < comprimé pelliculé > < comprimé effervescent > < comprimé soluble > < lyophilisat oral > < comprimé orodispersible > > < 10 ml (10 mg) de < sirop > < solution orale > < suspension orale > > une fois par jour).
The {pharmaceutical form} may be taken without regard to mealtime.
La {forme pharmaceutique} peut être prise indifféremment par rapport aux repas.
Children 2 to 12 years of age with:
Enfants de 2 à 12 ans:
Body weight more than 30 kg:
Poids corporel de plus de 30 kg:
10 mg once daily (< one< tablet > < coated tablet > < film-coated tablet > < effervescent tablet > < soluble tablet > < oral lyophilisate > < oral dispersible tablet > > < 10 ml (10 mg) of the < syrup > < oral solution > < oral suspension > > once daily).
10 mg une fois par jour (< un < comprimé > < comprimé enrobé > < comprimé pelliculé > < comprimé effervescent > < comprimé soluble > < lyophilisat oral > < comprimé orodispersible > > < 10 ml (10 mg) de < sirop > < solution orale > < suspension orale > > une fois par jour).
< Body weight 30 kg or less:
< Poids corporel de 30 kg ou moins:
5 ml (5 mg) of the< syrup > < oral solution > < oral suspension > once daily. > < The 10 mg strength < tablet > < coated tablet > < film-coated tablet > < effervescent tablet > < soluble tablet > < oral lyophilisate > < oral dispersible tablet > is not appropriate in children with a body weight less than 30 kg. >
5 ml (5 mg) de < sirop > < solution orale > < suspension orale > une fois par jour. > < La forme à 10 mg < comprimé > < comprimé e nrobé > < comprimé pelliculé > < comprimé effervescent > < comprimé soluble > < lyophilisat oral > < comprimé orodispersible > n’ est pas adaptée aux enfants de moins de 30 kg. >
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Efficacy and safety of {INVENTED NAME} in children under 2 years of age has not been established.
L’ efficacité et l’ innocuité de {NOM DE FANTAISIE} n’ ont pas été établies chez les enfants de moins de 2 ans.
Patients with severe liver impairment should be administered a lower initial dose because they may have reduced clearance of loratadine.
Chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique sévère la dose initiale devra être diminuée en raison d’ un risque de clairance réduite de la loratadine.
An initial dose of 10 mg every other day is recommended for adults and children weighing more than 30 kg<, and for children weighing 30 kg or less, 5 ml (5 mg) every other day is recommended >.
Une dose initiale de 10 mg tous les deux jours est recommandée pour l’ adulte et l’ enfant de plus de 30 kg <, pour l’enfant de 30 kg ou moins, une dose de 5 ml (5 mg) tous les deux jours est recommandée >.
No dosage adjustments are required in the elderly or in patients with renal insufficiency.
Aucun ajustement de la posologie n’ est nécessaire chez les patients âgés ou présentant une insuffisance rénale.
{INVENTED NAME} is contraindicated in patients who are hypersensitive to the active substance or to any of the excipients in these formulations.
{NOM DE FANTAISIE} est contre-indiquée en cas d’ hypersensibilité à la substance active ou à l’ un des excipients du médicament.
{INVENTED NAME} should be administered with caution in patients with severe liver impairment (see 4.2).
{NOM DE FANTAISIE} doit être utilisé avec précaution chez l’ insuffisant hépatique sévère (cf 4.2.).
< {INVENTED NAME }< syrup > < oral solution > < oral suspension > contains … g of sucrose per … ml.
< {NOM DE FANTAISIE} < sirop > < solution orale > < suspension orale > contient … g de saccharose par … ml.
This should be taken into account in patients with diabetes mellitus. >
Ce tte quantité devra être prise en compte chez les patients diabétiques. >
< Any other warnings necessary for excipients or residues from the manufacturing process > [To be completed nationally]
< Tout autre mise en garde nécessaire concernant un excipient ou une impureté liée au procédé de fabrication > [A compléter nationalement]
The administration of {INVENTED NAME} should be discontinued at least 48 hours before skin tests since antihistamines may prevent or reduce otherwise positive reactions to dermal reactivity index.
L’ administration de {NOM DE FANTAISIE} doit être interrompue au moins 48 heures avant de pratiquer des tests de cutanée pour le diagnostic de l’ allergie car les antihistaminiques peuvent inhiber ou réduire la réponse cutanée.
When administered concomitantly with alcohol, {INVENTED NAME} has no potentiating effects as measured by psychomotor performance studies.
Des études de performances psychomotrices n’ ont pas mis en évidence de potentialisation des effets de {NOM DE FANTAISIE} lors de l’ administration simultanée d’ alcool.
Due to the wide therapeutic index of loratadine no clinically relevant interactions are expected and none were observed in the conducted clinical trials (see 5.2).
En raison de la marge thérapeutique large de la loratadine, aucune interaction cliniquement significative n’ est attendue et aucune n’ a été observée au cours des essais cliniques qui ont été réalisés (cf 5.2).
Loratadine was not teratogenic in animal studies.
Les études animales n’ ont pas révélé d’ effet tératogène de la loratadine.
The safe use of loratadine during pregnancy has not been established.
L’ innocuité de la loratadine pendant la grossesse n’ a pas été établie.
The use of {INVENTED NAME} during pregnancy is therefore not recommended.
En conséquence, l’ utilisation de {NOM DE FANTAISIE} pendant la grossesse n’ est pas recommandée.
Loratadine is excreted in breast milk, therefore the use of loratadine is not recommended in breast- feeding women.
En conséquence, l’ administration de loratadine durant l’ allaitement n’ est pas recommandée.
In clinical trials that assessed driving ability, no impairment occurred in patients receiving loratadine.
Lors des essais cliniques évaluant l’ aptitude à conduire des véhicules, aucun effet délétère n’ a été observé chez les patients recevant de la loratadine.
However, patients should be informed that very rarely some people experience drowsiness, which may affect their ability to drive or use machines.
Cependant, les patients doivent être informés que très rarement certaines personnes ont décrit une somnolence qui pourrait affecter leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
CPMP/ 1333/ 03 patients in excess of those treated with placebo.
 EMEA 2004 CPMP/ 1333/ 03 4.8 Effets indésirables
58/ 61 The most frequent adverse reactions
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 EMEA 2004 reported in
Lors des études cliniques menées dans la population pédiatrique, chez des enfants âgés de 2 à 12 ans, les effets indésirables fréquents rapportés avec une plus grande fréquence que sous leau placebo étaient: céphalées (2,7%), nervosité (2,3%) et fatigue (1%).
excess of placebo were somnolence (1.2%), headache (0.6%), increased appetite (0.5%) and insomnia (0.1%).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec une plus grande fréquence que sous placebo étaient: somnolence (1,2%), céphalées (0,6%), augmentation de l’ appétit (0,5%) et insomnie (0,1%).
Other adverse reactions reported very rarely during the post-marketing period are listed in the following table.
Les autres effets indésirables très rarement rapportés depuis la commercialisation sont listés dans le tableau suivant:
Immune disorders Anaphylaxis Nervous system disorders Dizziness Cardiac disorders Tachycardia, palpitation Gastrointestinal disorders Nausea, dry mouth, gastritis Hepato-biliary disorders Abnormal hepatic function Skin and subcutaneous tissue disorders Rash, alopecia General disorders and administration site conditions Fatigue
Affections du système immunitaire Anaphylaxie Affections du système nerveux Vertiges Affections cardiaques Tachycardie, palpitations Affections gastro-intestinales Nausées, bouche sèche, gastrite Affections hépatobiliaires Troubles desfonctions hépatiques Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash, alopécie Troubles généraux et anomalies au site Fatigue d’ administration
Overdosage with loratadine increased the occurrence of anticholinergic symptoms.
Le surdosage en loratadine augmente la survenue de symptômes anticholinergiques.
Somnolence, tachycardia, and headache have been reported with overdoses.
Somnolence, tachycardie, et céphalées ont été rapportés lors de surdosages.
In the event of overdose, general symptomatic and supportive measures are to be instituted and maintained for as long as necessary.
En cas de surdosage, traitement symptomatique et maintien des fonctions vitales sont préconisées.
Administration of activated charcoal as a slurry with water may be attempted.
Du charbon activé en suspension dans l’ eau peut éventuellement être administré.
Gastric lavage may be considered.
Un lavage gastrique peut être envisagé.
Loratadine is not removed by haemodialysis and it is not known if loratadine is removed by peritoneal dialysis.
La loratadine n’ est pas éliminée par hémodialyse et on ne sait pas si la dialyse péritonéale permet de l’ éliminer.
Medical monitoring of the patient is to be continued after emergency treatment.
Le patient doit resté sous surveillance médicale après le traitement d’ urgence.
Pharmacotherapeutic group: antihistamines – H1 antagonist, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: antihistaminique - antagoniste H1, code ATC:
During long-term treatment there were no clinically significant changes in vital signs, laboratory test values, physical examinations or electrocardiograms.
La loratadine, principe actif de {NOM DE FANTAISIE}, est un antihistaminique tricyclique agissant sélectivement sur les récepteurs H1 périphériques.
It does not inhibit norepinephrine uptake and has practically no influence on cardiovascular function or on intrinsic cardiac pacemaker activity.
La loratadine n’ exerce pas d’ effet sédatif ou-anticholinergique significatif dans la majeure partie de la population lorsqu’ elle est utilisée à la dose recommandée.
Loratadine and DL achieve
Lors de traitement au long cours, il n’ a pas été observé de modifications cliniquement significative des fonctions vitales, des paramètres biologiques, de l’ examen clinique ou des tracés électrocardiographiques.
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 EMEA 2004
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
maximum plasma concentrations (Tmax) between 1– 1.5 hours and 1.5– 3.7 hours after administration, respectively.
Les concentrations plasmatiques maximales de loratadine et de la DL sont atteintes (Tmax) entre 1-1,5 heures et 1,5-3,7 heures, respectivement, après l’ administration.
Increase in plasma concentrations of loratadine has been reported after concomitant use with ketoconazole, erythromycin, and cimetidine in controlled trials, but without clinically significant changes (including electrocardiographic).
Au cours d’ études cliniques contrôlées, une augmentation des concentrations plasmatiques de loratadine a été rapportée lors de l’ administration simultanée de kétoconazole, d’ érythromycine ou de cimétidine, mais sans conséquence clinique significative (ni modification des tracés ECG).
Loratadine is highly bound (97% to 99%) and its active metabolite moderately bound (73% to 76%) to plasma proteins.
La liaison de la loratadine aux protéines circulantes est intense (97% à 99%), alors que celle du métabolite est plus modérée (73% à 76%).
In healthy subjects, plasma distribution half-lives of loratadine and its active metabolite are approximately 1 and 2 hours, respectively.
Chez les volontaires sains, les demi-vies de distribution de la loratadine et de son métabolite actif sont d’ environ 1 et 2 heures respectivement.
The mean elimination half-lives in healthy adult subjects were 8.4 hours (range = 3 to 20 hours) for loratadine and 28 hours (range = 8.8 to 92 hours) for the major active metabolite.
La demi-vie principale d’ élimination chez les sujets volontaires sains était de 8,4 heures (fourchette de 3 à 20 heures) pour la loratadine et de 28 heures (fourchette de 8,8 à 92 heures) pour le principal métabolite actif.
Approximately 40% of the dose is excreted in the urine and 42% in the faeces over a 10 day period and mainly in the form of conjugated metabolites.
Approximativement 40% de la dose est excrétée dans les urines et 42% dans les fécès sur une période de 10 jours et principalement sous forme de métabolites conjugués.
Approximately 27% of the dose is eliminated in the urine during the first 24 hours.
Approximativement 27% de la dose est éliminée dans les urines pendant les 24 premières heures.
Less than 1% of the active substance is excreted unchanged in active form, as loratadine or DL.
Moins de 1% de la substance active est excrétée sous la forme active inchangée loratadine ou DL.
The bioavailability parameters of loratadine and of the active metabolite are dose proportional.
Labiodisponibilité de la loratadine et de son métabolite actif sont dose dépendante.
The pharmacokinetic profile of loratadine and its metabolites is comparable in healthy adult volunteers and in healthy geriatric volunteers.
Le profil pharmacocinétique de la loratadine et de ses métabolites est comparable chez les volontaires sains adultes et âgés.
Concomitant ingestion of food can delay slightly the absorption of loratadine but without influencing the clinical effect.
L’ ingestion concomitante de nourriture peut entraîner un léger retard à l’ absorption de la loratadine sans conséquence sur clinique.
In patients with chronic renal impairment, both the AUC and peak plasma levels (Cmax) increased for loratadine and its metabolite as compared to the AUCs and peak plasma levels (Cmax) of patients with normal renal function.
Chez les patients atteints d’ insuffisance rénale chronique, l’ ASC et les pics plasmatiques des concentrations (Cmax) de la loratadine et de son métabolite ont été plus élevés que l’ ASC et les pics plasmatiques (Cmax) observés chez les patients ayant une fonction rénale normale.
The mean elimination half-lives of loratadine and its metabolite were not significantly different from that observed in normal subjects.
Les demi-vies moyennes d’ élimination de la loratadine et de son métabolite n’ étaient pas significativement différentes de celles observées chez les sujets normaux.
Haemodialysis does not have an effect on the pharmacokinetics of loratadine or its active metabolite in subjects with chronic renal impairment.
L’ hémodialyse n’ a pas d’ effet sur la pharmacocinétique de la loratadine et de son métabolite actif chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique.
In patients with chronic alcoholic liver disease, the AUC and peak plasma levels (Cmax) of loratadine were double while the pharmacokinetic profile of the active metabolite was not significantly changed from that in patients with normal liver function.
Chez des patients présentant une atteinte hépatique chronique d’ origine éthylique, l’ ASC et les pics de concentration plasmatiques (Cmax) de la loratadine observés ont été doublées alors que le profil pharmacocinétique du métabolite actif n’ était pas significativement modifié par rapport à celui des patients ayant une fonction hépatique normale.
The elimination half-lives for loratadine and its metabolite were 24 hours and 37 hours, respectively, and increased with increasing severity of liver disease.
Les demi-vies d’ élimination de la loratadine et de son métabolite étaient de 24 heures et de 37 heures respectivement et elles augmentaient parallèlement à la sévérité de l’ atteinte hépatique.
Loratadine and its active metabolite are excreted in the breast milk of lactating women.
La loratadine et son métabolite actif sont excrétés dans le lait maternel chez les femmes allaitant.
5.3 Preclinical safety data
 EMEA 2004 CPMP/ 1333/ 03 5.3 Données de sécurité précliniques
Preclinical data reveal no special hazard based on conventional studies of safety, pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity and carcinogenic potential.
sécurité, de pharmacologie, de toxicité en doses réïtérées, de génotoxicité ou de potentiel carcinogènèse.
In reproductive toxicity studies, no teratogenic effects were observed.
L’ études des fonctions de reproduction n’ ont révélé aucun effet tératogène chez l’ animal.
However, prolonged parturition and reduced viability of offspring were observed in rats at plasma levels (AUC) 10 times higher than those achieved with clinical doses.
Cependant, des parturitions prolongées et une réduction de la viabilité de la progéniture ont été observées chez les rats exposés à des taux plasmatiques (ASC) 10 fois supérieurs à ceux atteints avec les doses utilisées en clinique.
< No evidence of mucous membrane irritation was observed after daily administration of up to 12 tablets (120 mg) of oral lyophilisates into the hamster cheek pouch for five days. >
< Il n’a pas été observé de lésion irritative de la membrane muqueuse jugale après application journalière pendant (jours de jusqu’à 12 comprimés (120 mg) de lyophilisat oral surla face interne de la joue de hamsters. >
CPMP/ 1333/ 03 6.
6.
[See Annex I - To be completed nationally]
[Confère Annexe I - A compléter nationalement]
CPMP/ 1333/ 03
 EMEA 2004 CPMP/ 1333/ 03 [A compléter nationalement]
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 EMEA 2004
 EMEA 2004 CPMP/ 1333/ 03
28 April 2004 CPMP/ 1333/ 03
28 avril 2004 CPMP/ 1333/ 03
COMMITTEE FOR PROPRIETARY MEDICINAL PRODUCTS (CPMP) OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 31 REFERRAL
COMITÉ DES SPÉCIALITÉS PHARMACEUTIQUES (CPMP) AVIS SUITE À SAISINE FORMÉE SUR LE FONDEMENT DE L’ ARTICLE 31
loratadine International Non-Proprietary Name (INN): loratadine
loratadine Dénomination commune internationale (DCI): loratadine
Loratadine is an anti-histamine compound belonging to the H-1 antagonist group.
La loratadine est un composé antihistaminique appartenant au groupe des antagonistes H-1.
Loratadine has been authorised nationally and through MRP in the EU Member States.
Loratadine a été autorisée au niveau national et par procédure de reconnaissance mutuelle dans les États membres de l’ UE.
In early 1999, the Medical Products Agency (MPA) was made aware of data from the Swedish Medical Birth Registry (SMBR), which indicated that use of loratadine in the first trimester of pregnancy might be associated with an increased risk of hypospadia in the male newborn.
Au début de l’ année 1999, l'Agence des médicaments (MPA) a été informée de données issues du Registre médical suédois des naissances (SMBR) indiquant que l'utilisation de la loratadine durant les trois premiers mois de la grossesse pourrait être associée à un risque accru d’ hypospadias chez le nouveau-né mâle.
During 1999, this signal was evaluated by the MPA, the SMBR and the MAH of the product in Sweden, Schering Plough, both by review of the clinical cases, and from a preclinical point of view.
Dans le courant de l’ année 1999, ce signal a été évalué par la MPA, le SMBR et le TAMM du médicament en Suède, Schering Plough, sur la base d’ une révision des cas cliniques et d’ un point de vue préclinique.
This evaluation resulted in the conclusion that this may have been a random finding.
Cette évaluation a permis de conclure qu'il pouvait s'agir d'une découverte fortuite.
Furthermore, data from a preclinical study performed by the MAH in 1999 did not indicate that loratadine has an anti- androgenic effect, which could be one possible mechanism.
En outre, les données d'une étude préclinique, réalisée par le TAMM en 1999, n'ont pas montré d’ effet anti-androgène de la loratadine alors qu’ il pouvait s’ agir d’ un des mécanismes possibles.
In an analysis from November 2001, the previous signal appeared reinforced.
Dans une analyse de novembre 2001, le signal précédent s’ est précisé.
Among 2,780 exposed pregnancies there were in total 15 cases of hypospadia vs. the expected incidence of 6-7 cases.
Parmi 2 780 grossesses exposées, 15 cas d’ hypospadias ont été rapportés par rapport à une incidence attendue de 6 à 7 cas.
On 25 April 2002, Sweden triggered a referral to the EMEA under Article 31 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, based on the data from the Swedish Medical Birth Registry, which could not exclude that the use of loratadine during the first trimester of pregnancy may be associated with increased risk of hypospadia.
Le 25 avril 2002, la Suède a saisi l’ EMEA en vertu de l'article 31 de la directive 2001/ 83/ CE, modifiée, sur base des données issues du Registre médical suédois des naissances (SMBR) qui ne permettaient pas d’ exclure une augmentation du risque d’ hypospadias associée à une utilisation de la loratadine au cours des trois premiers mois de la grossesse.
The referral procedure started 26 April 2002.
La procédure de saisine a débuté le 26 avril 2002.
The Rapporteur and Co-Rapporteur appointed were:
Le rapporteur et le co-rapporteur désignés étaient le Dr P.
Dr P Neels and Dr T Salmonson, respectively.
Salmonson, respectivement.
Written explanations were provided by the Applicants/ Marketing Authorisation Holders by 14 August 2002, 24 January 2003, 2 May 2003, 4 August 2003 and 10 October 2003.
Des explications écrites ont été fournies par les demandeurs/ titulaires de l’ autorisation de mise sur le marché le 14 août 2002, le 24 janvier 2003, le 2 mai 2003, le 4 août 2003 et le 10 octobre 2003.
Based on evaluation of the currently available data and the Rapporteurs’ assessment reports, the CPMP considered that the benefit/ risk profile of loratadine containing medicinal products remains favourable, and therefore adopted an opinion on 20 November 2003 recommending that the Applications/ Marketing Authorisations for loratadine containing medicinal products should be granted or maintained in accordance with the SPC set out in Annex III of the Opinion. in the indication: “ relief of symptoms associated with Allergic Rhinitis and Chronic Idiopathic Urticaria”.
Sur la base de l’ évaluation des données actuellement disponibles et des rapports d’ évaluation des rapporteurs, le CPMP a considéré que le profil bénéfice/ risque des médicaments contenant de la loratadine demeure favorable et a, par conséquent, adopté un avis, le 20 novembre 2003, recommandant que les demandes/ autorisations de mise sur le marché des médicaments contenant de la loratadine soient accordées ou maintenues conformément au RCP présenté à l’ annexe III de l’ avis l’ indication étant: « traitement des symptômes associés à la rhinite allergique et à l’ urticaire idiopathique chronique ».
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. eu. int http: / /www. emea. eu. int EMEA 2004 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged The final opinion was converted into a Decision by the European Commission on 28 April 2004. * Notes:
Les conclusions scientifiques sont présentées en annexe II et le résumé modifié des caractéristiques du produit en annexe III.
The information given in this document and Annexes reflect only the CPMP Opinion dated 20 November 2003.
Les informations fournies dans le présent document et ses annexes reflètent seulement l’ avis du CPMP en date du 20 novembre 2003.
LIST OF THE INVENTED NAMES, PHARMACEUTICAL FORMS, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS, PACKAGING AND PACKAGE SIZES IN THE MEMBER STATES
LISTE DES NOMS DES MÉDICAMENTS, TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ, DOSAGES, FORME PHARMACEUTIQUE, VOIE D’ ADMINISTRATION, EMBALLAGES ET TAILLES D’ EMBALLAGE DANS LES ÉTATS MEMBRES
CPMP/ 4060/ 03
 EMEA 2004 CPMP/ 4060/ 03
 EMEA 2004
État membre
Invented
Nom du médicament
Pharmaceutical
Forme pharmaceutiqu e
Packaging
Voie d’ administratio n
Package size
Condition- nement
administratio n
Taille de l’ emballage
Badner Straße 23, A-2514 Traiskirchen, Austria
GmbH., Badner Straße 23, A-2514 Traiskirchen, Autriche
Rue de Stalle 73 B-1180 Brussels Belgium
Rue de Stalle 73 B-1180 Brussels Belgique
Clarinase 120/ 5 5 mg loratadine (Repetabs) (+ Pseudo- ephedrine sulfate 120 mg)
loratadine (+ Pseudo- ephedrine sulfate 120 mg)
Prolonged- release tablet
libération prolongée
14 10, 14, 20, 28, 30, 50, 100 – for export
10, 14, 20, 28, 30, 50, 100 – pour exportation
Clarinase 10 mg 240/ 10 once loratadine (+ daily Pseudo- ephedrine sulfate 240 mg)
loratadine (+ Pseudo- ephedrine sulfate 240 mg)
Prolonged- release tablet
Comprimé à
ephedrine
prolongée
50, 100 – for
50, 100 – pour
export
exportation
Clarinase 10 mg loratadine/ 240 mg pseudoeph- edrine
loratadine/ 240 mg pseudoeph- edrine
Member
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Marketing Authorisation Holder
Nom du médicament
Invented
Dosage
Strength
Forme pharmaceutiqu e
Pharmaceutical
Condition- nement
Route of
Taille de l’ emballage
Packaging
Schering Plough
Package size
CLARINASE
Name
Comprimé à
administratio n
Plaquette
FR
1, 7, 10, 14, 20,
10 mg loratadine + 240 mg pseudo- ephedrine sulphate
loratadine + 240 mg pseudo- ephedrine sulphate
Modified- release tablet
Comprimé à
LORATADIN E/ SULFATE de PSEUDOEPH EDRINE
REPETABS
3/ 21
3/ 22
 EMEA 2004
médicament
Modified-
Modified-
Via Dei Lavoratori, 54 I-20092 Cinisello Balsamo Milano Italy
Via Dei Lavoratori, 54 I-20092 Cinisello Balsamo Milano Italie
mg/ pseudoephedrin e sulph 120 mg
mg/ pseudoeph edrine sulph 120 mg
release coated tablet
release Comprimé enrobé
Modified- release coated tablet
Modified-
Blister (ACLAR/ P E/ PVC)
Plaquette
Blister (ACLAR/ P E/ PVC)
thermoformée (ACLAR/ PE/ PVC)
1, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50
28, 30, 50
5 mg + 120 mg pseudoephedrine
5 mg + 120 mg
10 mg loratadine + 240 mg pseudo- ephedrine
loratadine + 120 mg pseudo- ephedrine
Prolonged- release tablet
libération modifiée
7, 14
 EMEA 2004
 EMEA 2004
Dosage
SP
Voie
Laboratorios Lesvi S. A.
mise sur le marché
C/ Argent 1.
médicament
Pol.
nement
Ind.
PT
Can Pelegri ES-08755 Castellbisbal, Barcelona, Spain
Schering-Plough Farma, Lda.
Rinociveran
Comprimé à
Loratadine10 mg/ pseudoephedrine sulphate 240 mg
loratadine + 240 mg pseudo- ephedrine
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES RÉSUMÉS DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT PRÉSENTÉS PAR L' EMEA
CPMP/ 4060/ 03 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
 EMEA 2004 CPMP/ 4060/ 03 CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF LORATADINE AND PSEUDOEPHEDRINE CONTAINING MEDICINAL PRODUCTS (see Annex I)
RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L'ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DES MÉDICAMENTS CONTENANT DE LA LORATADINE ET DE LA PSEUDOÉPHÉDRINE (voir annexe I)
Loratadine is an anti-histamine compound belonging to the H-1 antagonist group and has been on the market of many Member States for at least 10 years.
La loratadine est un composé antihistaminique appartenant au groupe des antagonistes des récepteurs H-1 et est disponible sur le marché de nombreux États membres depuis au moins 10 ans.
Pseudo-ephedrine is a nasal decongestant, which exerts its sympathomimetic effects indirectly, predominantly through release of adrenergic mediators from postganglionic nerve terminals.
La pseudoéphédrine est un décongestionnant nasal qui a des effets sympathomimétiques indirects, notamment stimulation de la par libération d’ agents adrénergiques à partir des terminaisons nerveuses postganglionaires.
The combination of loratadine and pseudoephedrine is on the market as a 5 mg loratadine/ 120 mg pseudoephedrine or 10 mg loratadine/ 240 mg pseudoephedrine combination.
5 mg de loratadine/ 120 mg de pseudoéphédrine et 10 mg de loratadine/ 240 mg de pseudoéphédrine.
The CPMP considered that loratadine has been shown to significantly reduce the symptoms of seasonal allergic rhinitis (SAR) when accompanied by nasal congestion.
Le CPMP a considéré qu'il a été démontré que la loratadine réduit de manière significative les symptômes de la rhinite allergique saisonnière (RAS) lorsqu’ ils sont accompagnés d'une congestion nasale.
The efficacy was evaluated on the basis of reduction in total rhinitis symptoms and the symptoms of nasal stuffiness.
L’ efficacité a été évaluée sur la base de la réduction de l’ ensemble des symptômes de rhinite et de ceux de congestion nasale.
The combination of loratadine and pseudoephedrine was more effective than loratadine alone in improving nasal stuffiness, more effective than pseudoephedrine alone in reducing total symptom scores and significantly more effective than placebo in reducing SAR symptom scores.
L’ association de la loratadine et de la pseudoéphédrine a été plus efficace que la loratadine seule pour l’ atténuation de la congestion nasale et que la pseudoéphédrine seule pour la réduction des scores totaux de symptômes, et significativement plus efficace que le placebo pour la réduction des scores de symptômes de la RAS.
The CPMP queried the indication Perennial Allergic Rhinits (PAR).
Le CPMP s’ est enquéri de l’ indication relative à la rhinite allergique apériodique (RAA).
Although the pathophysiology may be the same as for SAR, patients suffering from PAR suffer the whole year, which implies a more chronic use of the combination of loratadine and pseudoephedrine.
Bien que la pathophysiologie soit susceptible d’ être identique à celle de la RAS, les patients atteints de RAA en souffrent toute l’ année, ce qui induit un recours plus chronique à la loratadine associée à la pseudoéphédrine.
Furthermore, there is no data available on length of time between treatment courses necessary to assure that recurrence of therapy is driven by congestive symptoms and not related to any dependency phenomena.
En outre, aucune donnée n’ est disponible quant à l’ intervalle entre les étapes du traitement nécessaire pour garantir que la récurrence de la thérapie est motivée par les symptômes congestifs et non par un quelconque phénomène de dépendance.
Children between the age of 12 and 15 years had been included in the clinical trials evaluating the safety and efficacy of the combination.
Suite aux questions du CPMP relatives à l’ usage approprié de l’ association de produits à la lumière du profil de sécurité de la pseudoéphédrine, les demandeurs/ TAMM ont supprimé toute mention de la rhinite allergique apériodique dans leur proposition de résumé des caractéristiques du produit (RCP) fournie parmi leurs réponses.
 EMEA 2004
Néanmoins, il convient d’ indiquer sous la rubrique 4.2 du RCP que l’ efficacité et la sécurité n’ ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 12 ans.
On the basis of the available data the CPMP concluded that the combination of loratadine and pseudoephedrine is effective in the symptomatic treatment of seasonal allergic rhinitis when accompanied by nasal congestion.
Sur la base des données disponibles, le CPMP a conclu que l’ association loratadine/ pseudoéphédrine est efficace pour le traitement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière, lorsque celle -ci s’ accompagne d’ une congestion nasale.
SAFETY The overall safety profile of loratadine containing medicinal products was reviewed by the CPMP.
SÉCURITÉ Le profil global de sécurité des médicaments contenant de la loratadine a été revu par le CPMP.
The most frequent adverse reactions reported for loratadine in excess of placebo were somnolence, headache, increased appetite and insomnia.
Les effets indésirables de la loratadine les plus fréquemment signalés comme supérieurs au placebo étaient les suivants: somnolence, céphalées, augmentation d’ appétit et insomnie.
For the loratadine and pseudoephedrine combination products the adverse event profile is comparable to that of loratadine alone except for adverse events like insomnia, dry mouth, dizziness and nervousness, which are commonly or very commonly reported and are likely due to the pseudoephedrine component.
S’ agissant des médicaments contenant l’ association loratadine/ pseudoéphédrine, le profil des effets indésirables est comparable à celui de la loratadine considérée seule, à l’ exception d’ effets indésirables tels que l’ insomnie, la sécheresse de la bouche, les étourdissements et la nervosité, qui sont généralement ou très généralement signalés et sont vraisemblablement imputables à la pseudoéphédrine.
The CPMP queried the safe use of the combination for more than 5 days.
Le CPMP s’ est enquéri de l’ utilisation sans danger de l’ association pendant plus de 5 jours.
The clinical trials were conducted over 14 days and the overall incidence of related AEs reported during the first 5 days was appreciably higher than those reported after 5 days.
Les études cliniques ont été conduites sur une période de 14 jours et l’ incidence globale des EI relatifs signalés au cours des 5 premiers jours a été nettement supérieure à ceux signalés au-delà.
The CPMP concluded that a statement stating that the duration of treatment should be kept as short as possible and should not be continued after the symptoms have disappeared, should be given in section 4.2 of the SPC.
Le CPMP a conclu qu’ il convenait d’ indiquer sous la rubrique 4.2 du RCP que la durée du traitement devait être la plus courte possible et que celui -ci devait être arrêté à la disparition des symptômes.
It should also be stated that it is advisable to limit treatment to about 10 days, as the activity of pseudoephedrine diminishes over time.
Il devra aussi être indiqué qu’ il est recommandé de limiter le traitement à environ 10 jours, l’ activité de la pseudoéphédrine diminuant dans le temps.
The benefit/ risk of the systemic treatment with the combination of loratadine and pseudoephedrine versus treatment with loratadine and a topical application of pseudoephedrine was discussed.
Le profil bénéfice/ risque du traitement systémique avec l'association loratadine/ pseudoéphédrine par rapport à celui avec la loratadine et une application topique de la pseudoéphédrine a été examiné.
The CPMP considered that topical application of pseudoephedrine is also associated with adverse events, such as tachyphylaxis, rebound congestion, and rhinitis medicamentosa, which may limit the use of topical products.
Le CPMP a considéré que l’ application topique de pseudoéphédrine est également associée à des effets indésirables, comme la tachyphylaxie, la congestion rebond et la rhinite médicamenteuse, qui sont susceptibles de limiter l’ utilisation de produits topiques.
The CPMP questioned the risk of convulsions induced by vasoconstrictors.
Le CPMP s’ est enquéri du risque de convulsions induites par les vasoconstricteurs.
A warning was included in section 4.4 with a cross reference to section 4.9 stating that central nervous system stimulation with convulsions or cardiovascular collapse with accompanying hypotension may be produced by sympathomimetic amines and that these effects may be more likely to occur in children, the elderly, or in cases of overdose.
Une mise en garde a été insérée sous la rubrique 4.4 avec mention d’ une référence croisée à la rubrique 4.9 indiquant que la stimulation du système nerveux central accompagnée de convulsions ou collapsus cardio-vasculaire et hypotension est susceptible d’ être produite par des amines sympathomimétiques et que ces effets peuvent intervenir chez les enfant, les sujets âgés ou en cas de surdose.
The CPMP addressed the concerns regarding the safe and appropriate use of the combination of loratadine and pseudoephedrine in the light of the known pharmacodynamic effect of pseudoephedrine on the heart, and the concern for pseudoephedrine related to dependency and addiction.
Le CPMP a fait part de ses inquiétudes s’ agissant de l’ utilisation sans danger et adaptée de l’ association loratadine/ pseudoéphédrine à la lumière de l’ effet pharmacodynamique connu de la pseudoéphédrine sur le cœ ur, et de la dépendance et de l'accoutumance à la pseudoéphédrine.
Data to substantiate these concerns were lacking in normal condition of use, in the context of what is required in Article 116 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended and CPMP agreed to introduce adequate warnings and precautions in the SPC, this included limiting the indication to seasonal rhinitis to reduce the duration of treatment.
Considérant l’ article 116 de la directive 2001/ 83/ CE, telle que modifiée, aucune donnée n’ ayant confirmé ces inquiétudes dans les conditions normales d’ emploi, le CPMP a convenu d’ introduire des mises garde et des précautions d'emploi adaptées dans le RCP, dont la limitation de l’ indication à la rhinite saisonnière afin que la durée de traitement soit écourtée.
CPMP/ 4060/ 03 Hypospadias Studies Conducted to Date Swedish Medical Birth Registry (SMBR)
 EMEA 2004 CPMP/ 4060/ 03 Hypospadias Études réalisées à ce jour Registre médical suédois des naissances (SMBR)
 EMEA 2004
En Suède, l’ utilisation de médicaments est enregistrée à la première visite prénatale.