qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Clopidogrel BMS was more effective than aspirin at preventing new ischaemic events.
Clopidogrel BMS s’ est avéré plus efficace que l’ aspirine en matière de prévention de nouveaux événements ischémiques.
There were 939 events in the Clopidogrel BMS group, and 1,020 in the aspirin group.
On a signalé 939 événements dans le groupe sous Clopidogrel BMS contre 1020 dans le groupe sous aspirine.
This corresponds to a relative reduction in risk of 9% compared with aspirin.
Cela correspond à une réduction relative du risque de 9% par rapport à l’ aspirine.
Risk reduction means that fewer patients will have new ischaemic events when they receive Clopidogrel BMS, than if they receive aspirin.
La réduction du risque signifie qu’ un nombre inférieur de patients présenteront un nouvel accident ischémique lorsqu’ ils sont sous Clopidogrel BMS, par rapport à ceux recevant de l’ aspirine.
In other words, about 10 patients in 1,000 will avoid having a new ischaemic event two years after starting Clopidogrel BMS instead of aspirin.
En d’ autres termes, environ 10 patients sur 1000 éviteront un nouvel accident ischémique dans les deux années suivant le début du traitement par Clopidogrel en remplacement de l’ aspirine.
In non-ST segment elevation acute coronary syndrome, the overall relative reduction in the risk of an event compared with placebo was 20%.
Dans les cas de syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST, la réduction relative générale du risque de survenue d’ un événement était de 20% par rapport au placebo.
There was also a reduction in the patients who had a stent inserted.
Une réduction a également été observée chez les patients qui s’ étaient fait poser un stent.
In ST segment elevation myocardial infarction, fewer patients on Clopidogrel BMS had events than patients on placebo (262 against 377 in the CLARITY study, and 2,121 against 2,310 in the COMMIT study).
Dans les cas d’ infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST, le nombre de patients sous Clopidogrel BMS ayant connu des événements était plus faible que celui des patients sous placebo (262 contre 377 dans l’ étude CLARITY, et 2121 contre 2310 dans l’ étude COMMIT).
This showed that Clopidogrel BMS reduces the risk of an event.
Ceci a montré que Clopidogrel BMS réduit le risque d’ événement.
What is the risk associated with Clopidogrel BMS?
Quel est le risque associé à l'utilisation de Clopidogrel BMS?
The most common side effects with Clopidogrel BMS (seen in between 1 and 10 patients in 100) are haematoma (a collection of blood under the skin), epistaxis (nosebleeds), gastrointestinal haemorrhage (bleeding in the stomach or gut), diarrhoea, abdominal (tummy) pain, dyspepsia (indigestion), bruising and bleeding where the skin is punctured.
Les effets secondaires les plus courants avec Clopidogrel BMS (observés chez 1 à 10 patients sur 100) sont les suivants: hématomes (une accumulation de sang sous la peau), épistaxis (saignements du nez), hémorragies gastrointestinales (saignement dans l’ estomac ou l’ intestin), diarrhées, douleurs abdominales (dans le ventre), dyspepsie (indigestion), hématomes et saignement aux sites d’ injection sur la peau.
For the full list of all side effects reported with Clopidogrel BMS, see the Package Leaflet.
Pour connaître la liste complète des effets indésirables observés sous Clopidogrel BMS, voir la notice.
Clopidogrel BMS should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to clopidogrel or any of the other ingredients, or in patients who have severe liver disease, or have a disease which may cause bleeding.
Clopidogrel BMS ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité (allergie) au clopidogrel ou à l’ un des excipients, ou aux patients présentant des troubles hépatiques sévères ou une pathologie susceptible d’ entraîner des hémorragies.
Why has Clopidogrel BMS been approved?
2/ 3 Pourquoi Clopidogrel BMS a -t-il été approuvé?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Clopidogrel BMS’ s benefits are greater than its risks in adults for the prevention of atherothrombotic events.
Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a décidé que les bénéfices de Clopidogrel BMS sont supérieurs aux risques qu’ il comporte chez les adultes pour la prévention d’ accidents athérothrombotiques.
The Committee recommended that Clopidogrel BMS be given marketing authorisation.
Le comité a par conséquent recommandé l’ octroi d’ une autorisation de mise sur le marché pour Clopidogrel BMS.
Other information about Clopidogrel BMS:
Autres informations relatives à Clopidogrel BMS:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the EU for Clopidogrel BMS to Bristol Myers Squibb Pharma EEIG on 16 July 2008.
La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l’ Union européenne pour Clopidogrel BMS à Bristol Myers Squibb Pharma EEIG le 16 juillet 2008.
The full EPAR for Clopidogrel BMS is available here.
L’ EPAR complet relatif à Clopidogrel BMS est disponible ici.
Clopidogrel BMS 75 mg film-coated tablets
Clopidogrel BMS 75 mg comprimés pelliculés
Each film-coated tablet contains 75 mg of clopidogrel (as hydrogen sulphate).
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d’ hydrogène sulfate).
Excipients: each tablet contains 3 mg lactose and 3.3 mg hydrogenated castor oil.
Excipients: chaque comprimé contient 3 mg de lactose et 3,3 mg d’ huile de ricin hydrogénée.
Pink, round, biconvex, engraved with « 75 » on one side and « 1171 » on the other side.
De couleur rose, ronds, biconvexes, gravés « 75 » sur une face et « 1171 » sur l'autre face.
Clopidogrel is indicated in adults for the prevention of atherothrombotic events in:
Le clopidogrel est indiqué chez l’ adulte dans la prévention des événements liés à l'athérothrombose:
• Patients suffering from myocardial infarction (from a few days until less than 35 days), ischaemic stroke (from 7 days until less than 6 months) or established peripheral arterial disease.
• Chez les patients souffrant d’ un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de 35 jours), d’ un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois) ou d’ une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.
• Patients suffering from acute coronary syndrome:
• Chez les patients souffrant d’ un syndrome coronaire aigu:
-
- Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du
Non-ST segment elevation acute coronary syndrome (unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction), including patients undergoing a stent placement following percutaneous coronary intervention, in combination with acetylsalicylic acid (ASA).
myocarde sans onde Q), y compris les patients bénéficiant d’ une angioplastie coronaire avec pose de stent, en association à l’ acide acétylsalicylique (AAS).
-
- Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à l’ AAS chez les
ST segment elevation acute myocardial infarction, in combination with ASA in medically treated patients eligible for thrombolytic therapy.
patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique.
For further information please refer to section 5.1.
Pour plus d’ information voir rubrique 5.1.
• Adults and elderly
• Chez l'adulte et chez le sujet âgé
Clopidogrel should be given as a single daily dose of 75 mg with or without food.
1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne, administré au cours ou en dehors des repas.
In patients suffering from acute coronary syndrome: − Non-ST segment elevation acute coronary syndrome (unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction): clopidogrel treatment should be initiated with a single 300-mg loading dose and then continued at 75 mg once a day (with acetylsalicylic acid (ASA) 75 mg-325 mg daily).
myocarde sans onde Q): le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge unique de 300 mg et doit ensuite être poursuivi par une prise quotidienne de 1 comprimé de clopidogrel à 75 mg (en association à l'acide acétylsalicylique (AAS) à la dose quotidienne de 75 mg à 325 mg).
Since higher doses of ASA were associated with higher bleeding risk it is recommended that the dose of ASA should not be higher than 100 mg.
La durée
The optimal duration of treatment has not been formally established.
2 optimale du traitement n’ a pas été formellement établie.
Clinical trial data support use up to 12 months, and the maximum benefit was seen at 3 months (see section 5.1).
Les données de l’ essai clinique supportent son utilisation jusqu’ à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois (voir rubrique 5.1).
ST segment elevation acute myocardial infarction: clopidogrel should be given as a single daily dose of 75 mg initiated with a 300-mg loading dose in combination with ASA and with or without thrombolytics.
Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST: le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge de 300 mg, associé ou non à un traitement thrombolytique, et poursuivi par une prise quotidienne d’ un comprimé à 75 mg en association à l’ AAS.
For patients over 75 years of age clopidogrel
Chez les patients de plus de 75 ans le traitement par clopidogrel doit être initié sans dose de charge.
2
•
should be initiated without a loading dose.
l’enfant
• Paediatric patients The safety and efficacy of clopidogrel in children and adolescents have not yet been established.
La tolérance et l’efficacité du clopidogrel chez l’enfant et l’adolescent n’ont pas encore été établies.
• Renal impairment Therapeutic experience is limited in patients with renal impairment (see section 4.4).
• Chez l’ insuffisant rénal L’expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
• Hepatic impairment Therapeutic experience is limited in patients with moderate hepatic disease who may have bleeding diatheses (see section 4.4).
• Chez l’insuffisant hépatique L’expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique (voir rubrique 4.4).
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients. • Severe liver impairment. • Active pathological bleeding such as peptic ulcer or intracranial haemorrhage.
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
4.4 Special warnings and precautions for use
• Insuffisance hépatique sévère.
Due to the risk of bleeding and haematological undesirable effects, blood cell count determination and/ or other appropriate testing should be promptly considered whenever clinical symptoms suggestive of bleeding arise during the course of treatment (see section 4.8).
En raison du risque de saignement et d’effets indésirables hématologiques, une Numération-Formule Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8).
As with other antiplatelet agents, clopidogrel should be used with caution in patients who may be at risk of increased bleeding from trauma, surgery or other pathological conditions and in patients receiving treatment with ASA, heparin, glycoprotein IIb/ IIIa inhibitors or non-steroidal anti-inflammatory drugs including Cox-2 inhibitors.
Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à toute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine, anti GPIIb-IIIa ou Anti- Inflammatoires Non Stéroïdiens y compris les inhibiteurs de la Cox-2.
Patients should be followed carefully for any signs of bleeding including occult bleeding, especially during the first weeks of treatment and/ or after invasive cardiac procedures or surgery.
Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, doit être effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie.
The concomitant administration of clopidogrel with oral anticoagulants is not recommended since it may increase the intensity of bleedings (see section 4.5).
L’administration simultanée de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.5).
If a patient is to undergo elective surgery and antiplatelet effect is temporarily not desirable, clopidogrel should be discontinued 7 days prior to surgery.
Dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée, si un effet anti-agrégant plaquettaire n'est temporairement pas souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l'intervention.
Patients should inform physicians and dentists that they are taking clopidogrel before any surgery is scheduled and before any new medicinal product is taken.
Les malades doivent informer le médecin ou le dentiste du traitement par le clopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d'un nouveau médicament.
Clopidogrel prolongs bleeding time and should be used with caution in patients who have lesions with a propensity to bleed (particularly gastrointestinal and intraocular).
Le clopidogrel allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastrointestinales et intraoculaires).
Patients should be told that it might take longer than usual to stop bleeding when they take clopidogrel (alone or in combination with ASA), and that they should report any unusual bleeding (site or duration) to their physician.
3 Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel (pris seul ou en association avec l’AAS) est susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée).
Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) has been reported very rarely following the use of clopidogrel, sometimes after a short exposure.
De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l’utilisation de clopidogrel, parfois après un court délai d’exposition.
It is characterised by thrombocytopenia and microangiopathic haemolytic anaemia associated with either neurological findings, renal dysfunction or fever.
Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre.
TTP is a potentially fatal condition requiring prompt treatment including plasmapheresis.
Le diagnostic de PTT, affection d’évolution potentiellement fatale, impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.
In view of the lack of data, clopidogrel cannot be recommended during the first 7 days after acute ischaemic stroke.
En l’absence de données, le clopidogrel n’est pas recommandé dans les 7 premiers jours après un accident vasculaire cérébral ischémique aigu.
Therapeutic experience with clopidogrel is limited in patients with renal impairment.
On ne dispose que de données limitées concernant l’utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale.
Therefore clopidogrel should be used with caution in these patients (see section 4.2).
Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade (voir rubrique 4.2).
3 Experience is limited in patients with moderate hepatic disease who may have bleeding diatheses.
De même, l’expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique.
Clopidogrel should therefore be used with caution in this population (see section 4.2).
Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population (voir rubrique 4.2).
Clopidogrel BMS contains lactose.
Clopidogrel BMS contient du lactose.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que: intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
This product contains hydrogenated castor oil which may cause stomach upset and diarrhoea.
Ce médicament contient de l’huile de ricin hydrogénée susceptible de causer des troubles gastriques ou une diarrhée.
Oral anticoagulants: the concomitant administration of clopidogrel with oral anticoagulants is not recommended since it may increase the intensity of bleedings (see section 4.4).
Anticoagulants oraux: l’administration simultanée de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.4).
Glycoprotein IIb/ IIIa inhibitors: clopidogrel should be used with caution in patients who may be at risk of increased bleeding from trauma, surgery or other pathological conditions that receive concomitant glycoprotein IIb/ IIIa inhibitors (see section 4.4).
Anti GPIIb-IIIa: le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à une autre pathologie et traités par anti GPIIb-IIIa (voir rubrique 4.4).
ASA did not modify the clopidogrel-mediated inhibition of ADP-induced platelet aggregation, but clopidogrel potentiated the effect of ASA on collagen-induced platelet aggregation.
Acide acétylsalicylique (AAS): l’AAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité de l’AAS sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène.
However, concomitant administration of 500 mg of ASA twice a day for one day did not significantly increase the prolongation of bleeding time induced by clopidogrel intake.
Cependant, l'administration simultanée de 500 mg d’AAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas modifié de façon significative l'allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel.
A pharmacodynamic interaction between clopidogrel and acetylsalicylic acid is possible, leading to increased risk of bleeding.
Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’AAS est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement.
Therefore, concomitant use should be undertaken with caution (see section 4.4).
Par conséquent, l’administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4).
However, clopidogrel and ASA have been administered together for up to one year (see section 5.1).
Cependant, le clopidogrel et l’AAS ont été administrés en association pendant des durées allant jusqu’à un an (voir rubrique 5.1).
Heparin: in a clinical study conducted in healthy subjects, clopidogrel did not necessitate modification of the heparin dose or alter the effect of heparin on coagulation.
Héparine: dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n’a pas été nécessaire de modifier la posologie de l’héparine et l’activité de l’héparine sur la coagulation n’a pas été altérée.
Co-administration of heparin had no effect on the inhibition of platelet aggregation induced by clopidogrel.
L'administration simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au clopidogrel.
A pharmacodynamic interaction between clopidogrel and heparin is possible, leading to increased risk of bleeding.
Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’héparine est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement.
Therefore, concomitant use should be undertaken with caution (see section 4.4).
Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4).
Thrombolytics: the safety of the concomitant administration of clopidogrel, fibrin or non-fibrin specific thrombolytic agents and heparins was assessed in patients with acute myocardial infarction.
4 Thrombolytiques: la tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d’héparines a été étudiée au décours d'un infarctus du myocarde aigu.
The incidence of clinically significant bleeding was similar to that observed when thrombolytic agents and heparin are co-administered with ASA (see section 4.8)
La fréquence d’accidents hémorragiques notables au plan clinique a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée de thrombolytiques et d'héparine avec l’AAS (voir rubrique 4.8).
Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs): in a clinical study conducted in healthy volunteers, the concomitant administration of clopidogrel and naproxen increased occult gastrointestinal blood loss.
Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS): une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène augmente la fréquence des hémorragies digestives occultes.
However, due to the lack of interaction studies with other NSAIDs it is presently unclear whether there is an increased risk of gastrointestinal bleeding with all NSAIDs.
Cependant, en raison du manque d’études d’interactions avec d’autres AINS, il n’est pas actuellement clairement établi si le risque d’augmentation de saignements gastro- intestinaux existe avec tous les AINS.
Consequently, NSAIDs including Cox-2 inhibitors and clopidogrel should be co-administered with caution (see section 4.4).
Par conséquent, l'association clopidogrel/AINS y compris les inhibiteurs de la Cox-2 impose la prudence (voir rubrique 4.4).
Other concomitant therapy: a number of other clinical studies have been conducted with clopidogrel and other concomitant medicinal products to investigate the potential for pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions.
Interactions avec d'autres médicaments: plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d'autres médicaments administrés simultanément.
No clinically significant pharmacodynamic interactions were observed when clopidogrel was co-administered with atenolol, nifedipine, or both atenolol and nifedipine.
Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d’aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois.
Furthermore, the pharmacodynamic activity of clopidogrel was not significantly influenced by the co- administration of phenobarbital, cimetidine, or oestrogen.
De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital, de cimétidine ou d'oestrogènes.
The pharmacokinetics of digoxin or theophylline were not modified by the co-administration of clopidogrel.
L'administration concomitante du clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline.
Antacids did not modify the extent of clopidogrel absorption.
Les antiacides n’ont pas eu d'influence sur l'absorption du clopidogrel.
Data from studies with human liver microsomes indicated that the carboxylic acid metabolite of clopidogrel could inhibit the activity of Cytochrome P450 2C9.
Des études in vitro, utilisant des microsomes de foie humain ont montré que le métabolite acide carboxylique du clopidogrel peut inhiber l'activité enzymatique du Cytochrome P450 2C9.
This could potentially lead to increased plasma levels of medicinal products such as phenytoin and tolbutamide and the NSAIDs, which are
Cette inhibition peut éventuellement conduire à l'augmentation des taux plasmatiques de produits tels que le tolbutamide, la phénytoïne et les AINS qui sont métabolisés par le Cytochrome P450 2C9.
Data from the CAPRIE study indicate that phenytoin and tolbutamide can be safely co-administered with clopidogrel.
Les données de l’étude CAPRIE montrent que l’association du clopidogrel avec le tolbutamide et la phénytoïne est bien tolérée.
Apart from the specific medicinal product interaction information described above, interaction studies with clopidogrel and some medicinal products commonly administered in patients with atherothrombotic disease have not been performed.
En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude d’interaction entre le clopidogrel et certains médicaments couramment utilisés chez les patients ayant une maladie athérothrombotique n’a été réalisée.
However, patients entered into clinical trials with clopidogrel received a variety of concomitant medicinal products including diuretics, beta blockers, ACEI, calcium antagonists, cholesterol lowering agents, coronary vasodilators, antidiabetic agents (including insulin), antiepileptic agents, and GPIIb/ IIIa antagonists without evidence of clinically significant adverse interactions.
Cependant, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont l'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation notable d’interaction médicamenteuse cliniquement significative.
As no clinical data on exposure to clopidogrel during pregnancy are available, it is preferable not to use clopidogrel during pregnancy as a precautionary measure.
Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la grossesse, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).
It is unknown whether clopidogrel is excreted in human breast milk.
Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait maternel.
Animal studies have shown excretion of clopidogrel in breast milk.
Les études réalisées chez l’animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel.
As a precautionary measure, breast-feeding should not be continued during treatment with Clopidogrel BMS.
Par mesure de précaution, l’allaitement ne devrait pas être continué en cas de traitement par Clopidogrel BMS.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
5 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Clopidogrel has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
Le clopidogrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Clopidogrel has been evaluated for safety in more than 42,000 patients who have participated in clinical studies, including over 9,000 patients treated for 1 year or more.
La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42 000 patients ayant participé aux études cliniques dont plus de 9 000 ont été traités pendant un an ou plus.
The clinically relevant adverse reactions observed in the CAPRIE, CURE, CLARITY and COMMIT studies are discussed below.
Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours des études CAPRIE, CURE, CLARITY et COMMIT sont présentés ci-dessous.
Overall, clopidogrel 75 mg/ day was comparable to ASA 325 mg/ day in CAPRIE regardless of age, gender and race.
Dans le cadre de l’étude CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour s’est montré globalement comparable à celle de l’AAS 325 mg/jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de l’ethnie.
In addition to clinical studies experience, adverse reactions have been spontaneously reported.
En plus de l’expérience au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été spontanément rapportés.
Bleeding is the most common reaction reported both in clinical studies as well as in post-marketing experience where it was mostly reported during the first month of treatment.
Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.
In CAPRIE, in patients treated with either clopidogrel or ASA, the overall incidence of any bleeding was 9.3%.
CAPRIE: chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale de saignements a été de 9,3%.
The incidence of severe cases was 1.4% for clopidogrel and 1.6% for ASA.
La fréquence des épisodes sévères était de 1,4% sous clopidogrel et 1,6% pour l’AAS.
In CURE, the major bleeding event rate for clopidogrel+ASA was dose-dependent on ASA (< 100mg:
CURE: la fréquence des saignements majeurs dans le groupe clopidogrel + AAS était dépendante de la dose d’AAS (< 100 mg:
2.6%; 100-200mg:
2,6%, 100 à 200 mg:
3.5%; > 200mg:
3,5%, > 200 mg:
4.9%) as was the major bleeding event rate for placebo+ASA (< 100mg:
4,9%) de même que dans le groupe placebo + AAS (< 100 mg:
2.0%; 100-200mg:
2,0%, 100 à 200 mg:
2.3%; > 200mg:
2,3%, > 200 mg:
The risk of bleeding (life-threatening, major, minor, other) decreased during the course of the trial:
Le risque de saignements (mettant en jeu le pronostic vital, majeurs, mineurs et autres) a diminué au cours de l’étude:
0-1 months (clopidogrel:
0-1 mois (clopidogrel:
6.6%), 1-3 months (clopidogrel:
6,6%), 1–3 mois (clopidogrel:
2.3%), 3-6 months (clopidogrel:
2,3%); 3–6 mois (clopidogrel:
1.6%), 6-9 months (clopidogrel:
1,6%), 6–9 mois (clopidogrel:
1.5%), 9-12 months (clopidogrel:
1,5%), 9–12 mois (clopidogrel:
There was no excess in major bleeds with clopidogrel + ASA within 7 days after coronary bypass graft surgery in patients who stopped therapy more than five days prior to surgery (4.4% clopidogrel+ASA vs.
Il n’a pas été constaté d’augmentation des saignements majeurs avec l’association clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie (4,4% clopidogrel + AAS vs 5,3% placebo + AAS).
In patients who remained on therapy within five days of bypass graft surgery, the event rate was 9.6% for clopidogrel+ASA, and 6.3% for placebo+ASA.
Chez les malades qui sont restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour le groupe clopidogrel + AAS et de 6,3% pour le groupe placebo +AAS.
This was
La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les groupes (1,3% versus 1,1% respectivement dans les groupes clopidogrel + AAS et placebo + AAS).
5 consistent across subgroups of patients defined by baseline characteristics, and type of fibrinolytic or heparin therapy.
Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d’héparine.
In COMMIT, the overall rate of noncerebral major bleeding or cerebral bleeding was low and similar in both groups (0.6% versus 0.5% in the clopidogrel + ASA and the placebo + ASA groups, respectively).
COMMIT: le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales était faible et similaire dans les 2 groupes (0,6% versus 0,5% respectivement dans les groupes clopidogrel + AAS et placebo + AAS).
Adverse reactions that occurred either during clinical studies or that were spontaneously reported are presented in the table below.
Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit spontanément rapportés, sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Their frequency is defined using the following conventions: common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante: fréquent (> 1/100 à < 1/10); peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100); rare (> 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000).
Within each system organ class, adverse drug reactions are presented in order of decreasing seriousness.
Pour chaque classe de système d’organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
System Organ Class
6 Système classe-organe
Blood and the lymphatic system disorders
Affections hématologiques et du
Thrombocytopenia, leucopenia, eosinophilia
Thrombocytopénie, leucopénie,
Neutropenia, including severe neutropenia
Neutropénie, y compris
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) (see section 4.4), aplastic anaemia, pancytopenia, agranulocytosis, severe thrombocytopenia, granulocytopenia, anaemia
Purpura thrombopénique thrombotique (PTT) (voir
Immune system disorders
système lymphatique
Serum sickness, anaphylactoid reactions
éosinophilie
Psychiatric disorders
Affections du système immunitaire Affections psychiatriques
Hallucinations, confusion
Maladie sérique, réactions anaphylactoïdes Hallucinations, confusion
Intracranial bleeding (some cases were
Hémorragie intracrânienne
Taste disturbances
Troubles du goût
reported with fatal outcome), headache, paraesthesia, dizziness Eye disorders
(quelques cas dont l’issue a été fatale ont été rapportés), céphalée, paresthésie, étourdissement Affections oculaires
Eye bleeding (conjunctival, ocular, retinal)
Saignement oculaire (conjonctival, intra-oculaire, rétinien)
Ear and labyrinth disorders
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Vertigo
Vertige
Haematoma
Hématome
Serious haemorrhage, haemorrhage of operative wound, vasculitis, hypotension
Hémorragie grave, hémorragie d’une plaie opératoire, vascularite, hypotension
Respiratory tract bleeding (haemoptysis, pulmonary haemorrhage), bronchospasm, interstitial pneumonitis
Saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), bronchospasme, pneumopathie interstitielle
System Organ Class
Ulcère gastrique et
Common
Hémorragie
Uncommon
Hémorragie gastro-
Rare
Affections gastro-
Very rare
Hémorragie
Gastrointestinal Gastrointestinal
ulcère duodénal,
Gastric ulcer and
rétro-
Retroperitoneal Gastrointestinal and
intestinale et rétro-
disorders
intestinales
haemorrhage, diarrhoea, abdominal pain, dyspepsia
gastro- intestinale, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie
duodenal ulcer, haemorrhage gastritis, vomiting, nausea, constipation, flatulence
gastrite, vomissement, nausée, constipation, flatulence
retroperitoneal haemorrhage with fatal outcome, pancreatitis, colitis (including ulcerative or lymphocytic colitis), stomatitis
péritonéale à issue fatale, pancréatite, colite (dont colite ulcéreuse et colite lymphocytaire), stomatite
Hepato-biliary disorders
Affections hépato- biliaires
Acute liver failure, hepatitis, abnormal liver function test
Insuffisance hépatique aiguë, hépatite, anomalie des tests de la fonction hépatique
Skin and subcutaneous tissue disorders
7 Système classe-organe
Bruising
Très rare
Rash, pruritus, skin bleeding (purpura)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Bullous dermatitis (toxic epidermal necrolysis, Stevens Johnson Syndrome, erythema multiforme), angioedema, rash erythematous, urticaria, eczema, lichen planus
Contusion
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Rash, prurit, saignement cutané (purpura)
Musculo-skeletal bleeding (haemarthrosis), arthritis, arthralgia, myalgia
Eruption bulleuse (syndrome de Lyell, Syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), angioedème, rash érythémateux, urticaire, eczéma, lichen plan
Renal and urinary disorders
Affections musculo- squelettiques, systémiques et osseuses
Glomerulonephritis, blood creatinine increased
Saignement musculo- articulaire (hémarthrose), arthrite, arthralgie, myalgie
General disorders and administration site conditions
Affections du rein et des voies urinaires Troubles généraux et anomalies liées à l’administration
Bleeding at puncture site
Saignement au point d’injection
Fever
Hématurie
Investigations
Investigations (examens biologiques)
Bleeding time prolonged, neutrophil count decreased, platelet count decreased
Allongement du temps de saignement, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre des plaquettes
Overdose following clopidogrel administration may lead to prolonged bleeding time and subsequent bleeding complications.
Le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications hémorragiques.
Appropriate therapy should be considered if bleedings are observed.
L’instauration d’un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement.
No antidote to the pharmacological activity of clopidogrel has been found.
Il n’existe aucun antidote connu à l’activité pharmacologique du clopidogrel.
If prompt correction of prolonged bleeding time is required, platelet transfusion may reverse the effects of clopidogrel.
Si une correction rapide d’un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.
Pharmacotherapeutic group: platelet aggregation inhibitors excl. heparin, ATC Code:
Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à l’exclusion de l’héparine, code ATC:
Clopidogrel selectively inhibits the binding of adenosine diphosphate (ADP) to its platelet receptor, and the subsequent ADP-mediated activation of the GPIIb/ IIIa complex, thereby inhibiting platelet aggregation.
Le clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de l'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire, et donc l'activation du complexe GPIIb-IIIa provoquée par l'ADP, de sorte que l'agrégation plaquettaire est inhibée.
Biotransformation of clopidogrel is necessary to produce inhibition of platelet aggregation.
Le clopidogrel nécessite une biotransformation pour exercer son action anti- agrégante.
Clopidogrel also inhibits platelet aggregation induced by other agonists by blocking the
Le clopidogrel inhibe également l'agrégation plaquettaire provoquée par d'autres agonistes en neutralisant l'amplification de l'activation plaquettaire par l'ADP libérée.
Clopidogrel acts by irreversibly modifying the platelet ADP receptor.
L'activité du clopidogrel est liée à une modification irréversible du récepteur plaquettaire de l'ADP.
Consequently, platelets exposed to clopidogrel are affected for the remainder of their lifespan and recovery of normal platelet function occurs at a rate consistent with platelet turnover.
En conséquence lors du traitement par clopidogrel le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de leur durée de vie, la restauration d’une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes.
Repeated doses of 75 mg per day produced substantial inhibition of ADP-induced platelet aggregation from the first day; this increased progressively and reached steady state between Day 3 and Day 7.
8 L'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le 3ème et le 7ème jour.
At steady state, the average inhibition level observed with a dose of 75 mg per day was between 40% and 60%.
A l'état d'équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40% à 60%.
Platelet aggregation and bleeding time gradually returned to baseline values, generally within 5 days after treatment was discontinued.
L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 5 jours après l'arrêt du traitement.
The safety and efficacy of clopidogrel have been evaluated in 4 double-blind studies involving over 80,000 patients: the CAPRIE study, a comparison of clopidogrel to ASA, and the CURE, CLARITY and COMMIT studies comparing clopidogrel to placebo, both medicinal products given in combination with ASA and other standard therapy.
La tolérance et l’efficacité du clopidogrel ont été évaluées au cours de 4 études menées en double-aveugle chez plus de 80 000 patients: l’étude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à l’AAS et les études CURE, CLARITY et COMMIT qui ont comparé le clopidogrel à un placebo, les 2 médicaments étant administrés en association à l’AAS et à d’autres traitements conventionnels.
Recent myocardial infarction (MI), recent stroke or established peripheral arterial disease
Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récent ou artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie
The CAPRIE study included 19,185 patients with atherothrombosis as manifested by recent myocardial infarction (< 35 days), recent ischaemic stroke (between 7 days and 6 months) or established peripheral arterial disease (PAD).
L'étude CAPRIE a inclus 19 185 malades ayant une localisation d’athérothrombose qui s’est manifestée par un infarctus du myocarde récent (< 35 jours), un accident vasculaire cérébral ischémique récent (entre 7 jours et 6 mois) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) établie.
Patients were randomised to clopidogrel 75 mg/ day or ASA 325 mg/ day, and were followed for 1 to 3 years.
Les malades ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes de traitement: clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou AAS à raison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3 ans.
In the myocardial infarction subgroup, most of the patients received ASA for the first few days following the acute myocardial infarction.
Dans le sous-groupe des malades inclus pour infarctus du myocarde, la plupart ont reçu de l’AAS pendant les tout premiers jours suivant la phase aiguë d’infarctus du myocarde.
Clopidogrel significantly reduced the incidence of new ischaemic events (combined end point of myocardial infarction, ischaemic stroke and vascular death) when compared to ASA.
Le clopidogrel a réduit de façon significative la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d'origine vasculaire) par rapport à l’AAS.
In the intention to treat analysis, 939 events were observed in the clopidogrel group and 1,020 events with ASA (relative risk reduction (RRR) 8.7%, [95% CI:
Dans l’analyse en intention de traiter, 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1 020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8,7%, [95% IC:
0.2 to 16.4]; p = 0.045), which corresponds, for every 1,000 patients treated for 2 years, to 10 [CI:
Ceci permet, par rapport à l’AAS, d’éviter chez 1 0 patients supplémentaires (IC:
0 to 20] additional patients being prevented from experiencing a new ischaemic event.
0 à 20), sur 1 000 traités pendant 2 ans, la survenue d’un nouvel événement ischémique.
Analysis of total mortality as a secondary endpoint did not show any significant difference between clopidogrel (5.8%) and ASA (6.0%).
L’analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l’AAS (6,0%).
In a subgroup analysis by qualifying condition (myocardial infarction, ischaemic stroke, and PAD) the benefit appeared to be strongest (achieving statistical significance at p = 0.003) in patients enrolled due to PAD (especially those who also had a history of myocardial infarction) (RRR = 23.7%; CI:
Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p=0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d’infarctus du myocarde) (RRR=23,7%; IC:
8.9 to 36.2) and weaker (not significantly different from ASA) in stroke patients (RRR = 7.3%; CI: -5.7 to 18.7 [p=0.258]).
8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l’AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR=7,3%; IC: -5,7 à 18,7 [p=0,258]).
In patients who were enrolled in the trial on the sole basis of a recent myocardial infarction, clopidogrel was numerically inferior, but not statistically different from ASA (RRR = -4.0%; CI: -22.5 to 11.7 [p=0.639]).
Chez les malades qui ont été inclus dans l’étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR=-4,0%; IC: -22,5 à 11,7 [p=0,639]).
In addition, a subgroup analysis by age suggested that the benefit of clopidogrel in patients over 75 years was less than that observed in patients ≤ 75 years.
De plus, une analyse en sous- groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de 75 ans ou moins.
Since the CAPRIE trial was not powered to evaluate efficacy of individual subgroups, it is not clear whether the differences in relative risk reduction across qualifying conditions are real, or a result of chance.
Puisque l’étude CAPRIE n’a pas été conçue pour avoir la puissance statistique nécessaire pour évaluer l’efficacité dans chacun des sous-groupes, il n’est pas évident que les différences observées dans la réduction du risque relatif en fonction de l’événement qualifiant soient réelles ou le résultat du hasard.
Acute coronary syndrome
Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 1 an.
In CURE, 823 (6.6%) patients received concomitant GPIIb/ IIIa receptor antagonist therapy.
Dans CURE, 823 patients (6,6%) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb-IIIa.
Heparins were administered in more than 90% of the patients and the relative rate of bleeding between clopidogrel and placebo was not significantly affected by the concomitant heparin therapy.
Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignement entre le clopidogrel et le placebo n’a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine.
8 The number of patients experiencing the primary endpoint [cardiovascular (CV) death, myocardial infarction (MI), or stroke] was 582 (9.3%) in the clopidogrel-treated group and 719 (11.4%) in the placebo-treated group, a 20% relative risk reduction (95% CI of 10%-28%; p=0.00009) for the clopidogrel-treated group (17% relative risk reduction when patients were treated conservatively, 29% when they underwent percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) with or without stent and 10% when they underwent coronary artery bypass graft (CABG)).
10%-28%, p=0,00009) en faveur du groupe traité par le clopidogrel (RRR de 17% chez les patients traités de façon conservatrice, de 29% lorsqu’ils bénéficiaient d’une angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent et de 10% lorsqu’ils bénéficiaient d’un pontage coronarien).
New cardiovascular events (primary endpoint) were prevented, with relative risk reductions of 22% (CI:
De nouveaux événements cardiovasculaires (critère principal) ont été évités avec une réduction du risque relatif de 22% (IC:
8.6, 33.4), 32% (CI:
8,6-33,4), 32% (IC:
12.8, 46.4), 4% (CI: -26.9, 26.7), 6% (CI: -33.5, 34.3) and 14% (CI: -31.6, 44.2), during the 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 and 9-12 month study intervals, respectively.
0-1 mois, 1-3 mois, 3–6 mois, 6–9 mois et 9–12 mois.
Thus, beyond 3 months of treatment, the benefit observed in the clopidogrel + ASA group was not further increased, whereas the risk of haemorrhage persisted (see section 4.4).
Ainsi, au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS n’a pas augmenté alors que le risque hémorragique persistait (voir rubrique 4.4).
The use of clopidogrel in CURE was associated with a decrease in the need of thrombolytic therapy (RRR = 43.3%; CI:
L’utilisation du clopidogrel dans CURE a été associée à une diminution du recours au traitement thrombolytique (RRR=43,3%; IC:
24.3%, 57.5%) and GPIIb/ IIIa inhibitors (RRR = 18.2%; CI:
24,3%-57,5%) et aux anti GPIIb-IIIa (RRR=18,2%; IC:
6.5%, 28.3%).
6,5%- 28,3%).