qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Due to a potential for life threatening cardiac arrhythmias, Invirase/ritonavir is contra-indicated in combination with pimozide (see section 4.3).
En raison du risque potentiel d’arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital,, Invirase/ritonavir est contre indiqué en association avec le pimozide (voir rubrique 4.3).
Ethinyl estradiol (saquinavir/ritonavir)
Ethinyl-estradiol (saquinavir/ritonavir)
Concentration of ethinyl estradiol may be decreased when co- administered with Invirase/ritonavir.
Les concentrations d’éthinyl-estradiol peuvent être diminuées lorsqu’elle est co- administrée avec Invirase/ritonavir.
Alternative or additional contraceptive measures should be used when oestrogen-based oral contraceptives are co-administered.
Des méthodes contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être utilisées quand une contraception orale à base d’estrogènes est co-administrée.
Sildenafil (saquinavir/ritonavir)
Sildenafil (saquinavir/ritonavir)
increased monitoring of adverse events when administered concomitantly with Invirase/ritonavir.
surveillance accrue des événements indésirables lorsque Invirase/ritonavir est administré de façon concomitante.
Vardenafil (saquinavir/ritonavir)
Vardénafil (saquinavir/ritonavir)
Concentrations of vardenafil may be increased when co-administered with Invirase/ritonavir.
Les concentrations de vardénafil peuvent être augmentées lorsque Invirase/ritonavir est co-administré.
Use vardenafil with caution at reduced doses of no more than 2.5 mg every 72 hours with increased monitoring of adverse events when administered concomitantly with Invirase/ritonavir.
Utiliser le vardénafil avec prudence: doses réduites à 2,5 mg au maximum, toutes les 72 heures, avec une surveillance accrue des événements indésirables lorsque Invirase/ritonavir est administré de façon concomitante.
Tadalafil (saquinavir/ritonavir)
Tadalafil (saquinavir/ritonavir)
Concentrations of tadalafil may be increased when co-administered with Invirase/ritonavir.
Les concentrations de tadalafil peuvent être augmentées lorsque Invirase/ritonavir est co-administré.
Use tadalafil with caution at reduced doses of no more than 10 mg every 72 hours with increased monitoring of adverse events when administered concomitantly with Invirase/ritonavir.
Utiliser le tadalafil avec précaution: doses réduites à 10 mg au maximum, toutes les 72 heures, avec une surveillance accrue des événements indésirables lorsque Invirase/ritonavir est administré de façon concomitante.
35 Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study) Proton pump inhibitors
Inhibiteurs de la pompe à protons Omeprazole 40 mg une fois
Omeprazole 40 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
(saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour)
Other proton pump inhibitors (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid) Others
pompe à protons (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) Autres
No data are available on the concomitant administration of Invirase/ritonavir and other proton pump inhibitors.
concernant l’administration d’ Invirase/ritonavir en association avec d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.
If omeprazole or other proton pump inhibitors are taken concomitantly with Invirase/ritonavir, monitoring for potential saquinavir toxicities is recommended.
de la pompe à protons sont utilisés simultanément avec Invirase/ritonavir, une surveillance des effets indésirables potentiels du saquinavir est recommandée.
Ergot alkaloids (e.g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, and methylergonovine) (saquinavir/ritonavir)
Alcaloïdes de l’ergot de seigle (comme: l’ergotamine, la dihydroergotamine, l’ergonovine et la méthylergonovine) (saquinavir/ritonavir)
Invirase/ritonavir may increase ergot alkaloids exposure, and consequently, increase the potential for acute ergot toxicity.
Invirase/ritonavir peut augmenter l’exposition aux alcaloïdes de l’ergot de seigle, et, en conséquence, augmenter le risque de survenue d’un ergotisme aigu.
The concomitant use of Invirase/ritonavir and ergot alkaloids is contra -indicated (see section 4.3).
L’utilisation concomitante d’Invirase/ritonavir et des alcaloïdes de l’ergot de seigle est contre -indiquée (voir rubrique 4.3).
- Grapefruit juice (saquinavir/ritonavir)
- Jus de pamplemousse (saquinavir/ritonavir)
- Increase not thought to be clinically relevant.
- L’augmentation ne devrait pas avoir de conséquence clinique.
- Garlic capsules (saquinavir/ritonavir)
- Gélules contenant de l’ail (saquinavir/ritonavir)
- Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
- L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas été étudiée. - ASC Saquinavir ↓ 51%
- Patients on saquinavir treatment must not take garlic capsules due to the risk of decreased plasma concentrations and loss of virological response and possible resistance to one or more components of the antiretroviral regimen.
des concentrations plasmatiques, d’une
36 Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study)
perte d’efficacité virologique et d’une
Interaction
1200 mg trois fois par jour)
Recommendations concerning co - administration
possible résistance à une ou plusieurs molécules du traitement antirétroviral.
John’s wort (saquinavir/ritonavir)
- Millepertuis (Hypericum perforatum) (saquinavir/ritonavir)
John’s wort (unboosted saquinavir) Other potential interactions
- Millepertuis (Hypericum perforatum) (saquinavir non « boosté ») Autres interactions potentielles Médicaments substrats du CYP3A4
John’s wort (Hypericum perforatum).
- Les concentrations plasmatiques de saquinavir peuvent être diminuées par l’utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
John’s wort.
Ceci est dû à l’induction par le millepertuis d’enzymes métabolisant le médicament et/ou de protéines de transport.
Saquinavir levels may increase on stopping St.
Si un patient prend déjà du millepertuis, arrêter la prise de millepertuis, contrôler la charge virale et si possible les concentrations de saquinavir.
The inducing effect of St.
Les concentrations de saquinavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis et la dose de saquinavir peut nécessiter un ajustement.
John’s wort may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment.
L’effet inducteur du millepertuis peut persister pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement.
Medicinal products that are substrates of CYP3A4 e.g. dapsone, disopyramide, quinine, fentanyl, and alfentanyl (unboosted saquinavir)
comme la dapsone, le disopyramide, la quinine, le fentanyl et l’alfentanyl (saquinavir non « boosté »)
Although specific studies have not been performed, co-administration of Invirase/ritonavir with medicinal products that are mainly metabolised by CYP3A4 pathway may result in elevated plasma concentrations of these medicinal products.
Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été conduite, la co-administration d’Invirase/ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 peuvent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
Medicinal products reducing gastrointestinal transit time Metoclopramide
Médicaments réduisant le transit Métoclopramide
It is unknown whether medicinal products which reduce the gastrointestinal transit time could lead to lower saquinavir plasma concentrations.
gastro-intestinal On ignore si les médicaments qui réduisent le transit gastro-intestinal pourraient réduire les concentrations
4.6 Pregnancy and lactation
Interaction plasmatiques de saquinavir.
Pregnancy:
4.6 Grossesse et allaitement
Evaluation of experimental animal studies does not indicate direct or indirect harmful effects with respect to the development of the embryo or foetus, the course of gestation and peri- and post-natal development.
Grossesse: l'analyse des résultats des études chez l'animal ne révèle aucun effet nocif direct ou indirect sur le développement de l'embryon ou du fœtus, l'évolution de la gestation et le développement péri- et post-natal.
Clinical experience in pregnant women is limited:
L’expérience clinique chez la femme enceinte est limitée.
Congenital malformations, birth defects and other disorders (without a congenital malformation) have been reported rarely in pregnant women who had received saquinavir in combination with other antiretroviral agents.
Des malformations congénitales et d’autres troubles (sans malformations congénitales) ont rarement été rapportées chez la femme enceinte ayant reçu du saquinavir en association avec d’autres agents antirétroviraux.
However, so far the available data are insufficient and do not identify specific risks for the unborn child.
Cependant, les données disponibles sont insuffisantes et n’identifient pas de risques spécifiques pour l’enfant à naître.
Saquinavir should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus (see section 5.3).
Le saquinavir ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus (voir rubrique 5.3).
The re are no laboratory animal or human data available on secretion of saquinavir in breast milk.
Allaitement: il n'existe pas de données animales ou cliniques sur le passage du saquinavir dans le lait maternel.
It is recommended that HIV-infected women do not breast feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de n'allaiter leur enfant sous aucun prétexte afin d’éviter la transmission du VIH.
Invirase may have a minor influence on the ability to drive and use machines.
Invirase pourrait avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
37 4.8 Undesirable effects
4.8 Effets indésirables
The following adverse events with an at least possible relationship to ritonavir boosted saquinavir (i.e. adverse reactions) were reported most frequently: nausea, diarrhoea, fatigue, vomiting, flatulence, and abdominal pain.
Les évènements indésirables suivants avec une relation de causalité au moins possible avec le saquinavir boosté au ritonavir (c'est-à-dire des réactions indésirables) ont été reportés très fréquemment: des nausées, des diarrhées, de la fatigue, des vomissements, des flatulences et des douleurs abdominales.
For comprehensive dose adjustment recommendations and drug-associated adverse reactions for ritonavir and other medicinal products used in combination with saquinavir, physicians should refer to the Summary of Product Characteristics for each of these medicinal products.
Pour obtenir des recommandations complètes sur l’ajustement des doses ainsi que sur les réactions indésirables liées au ritonavir et aux autres médicaments utilisés en association avec le saquinavir, les prescripteurs doivent se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
Adverse reactions from clinical trials where saquinavir was boosted with ritonavir
Réactions indésirables issues des essais cliniques dans lesquels le saquinavir était «boosté» par le ritonavir.
(Very common (≥ 10%); common (≥ 1% and < 10%))
39 Tableau 2: incidences des réactions indésirables et des anomalies biologiques issues des études MaxCmin1 et MaxCmin2 (très fréquent (≥ 10%); fréquent (≥ 1% et < 10%))
Body System Frequency of Reaction
Réactions indésirables Classe- Organe Fréquence de la réaction
Anaemia
Fréquent
Hypersensitivity
Affections du système immunitaire
Skin and subcutaneous tissue disorders Common
Affections de la peau et du tissu
Muscle spasms
Fréquent
Common Fatigue Investigations
Fatigue
Increased alanine aminotransferase, increased aspartate aminotransferase, increased blood cholesterol, increased blood triglycerides, increased low density lipoprotein, decreased platelet count
Augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, hypercholesterolémie, hypertriglycéridémie, augmentation des lipoprotéines de basse densité, thrombopénie.
Increased blood amylase, increased blood bilirubin, increased blood creatinine, decreased haemoglobin, decreased lymphocyte count, decreased white blood cell count
Hyperamylasémie, hyperbilirubinémie, augmentation de la créatinine sérique, diminution de l’hémoglobine, lymphopénie, leucopénie.
As these data come from the spontaneous reporting system, the frequency of the adverse reactions is unknown.
Ces données provenant d’un système de déclaration spontané, la fréquence de ces réactions indésirables est inconnue.
body fat (lipodystrophy) in HIV infected patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra -abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsicervical fat accumulation (buffalo hump).
Lipodystrophie: les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous -cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique 4.4).
Somnolence, convulsions.
• Affections du système nerveux: somnolence, convulsions
There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthroses, in haemophilic patients type A and B treated with protease inhibitors (see section 4.4).
• Affections vasculaires: des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par inhibiteurs de la protéase (voir rubrique 4.4).
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours.
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Renal impairment.
41 • Affections du rein et des voies urinaires: anomalie de la fonction rénale
• In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
• Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique 4.4).
There is limited experience of overdose with saquinavir.
L’expérience de surdosage avec le saquinavir est limitée.
Whereas acute or chronic overdose of saquinavir alone did not result in major complications, in combination with other protease inhibitors, overdose symptoms and signs such as general weakness, fatigue, diarrhoea, nausea, vomiting, hair loss, dry mouth, hyponatraemia, weight loss and orthostatic hypotension have been observed.
Alors qu’un surdosage aigu ou chronique isolé en saquinavir n’a pas conduit à des complications majeures, en association avec d’autres inhibiteurs de la protéase, des symptômes et des signes de surdosage comme une faiblesse générale, fatigue, diarrhée, nausées, vomissements, chute de cheveux, sécheresse de la bouche, hyponatrémie, perte de poids et hypotension orthostatique ont été observés.
There is no specific antidote for overdose with saquinavir.
Il n’y a pas d’antidote spécifique pour un surdosage en saquinavir.
Treatment of overdose with saquinavir should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and ECG, and observations of the patient’s clinical status.
Le traitement d’un surdosage en saquinavir doit consister en des mesures générales de maintien des fonctions vitales, incluant la surveillance des signes vitaux et l’ECG, et la surveillance de l’état clinique du patient.
If indicated, prevention of further absorption can be considered.
Si nécessaire, la prévention d’une nouvelle absorption doit être envisagée.
Saquinavir demonstrates antiviral activity against a panel of laboratory strains and clinical isolates of HIV-1 with typical EC50 and EC90 values in the range 1-10 nM and 5-50 nM, respectively, with no apparent difference between subtype B and non-B clades.
Activité antivirale in vitro: le saquinavir montre une activité antivirale vis à vis d’un panel de souches de laboratoire et d’isolats cliniques de VIH-1 avec des valeurs de concentrations efficaces à 50% (CE50) et de concentrations efficaces à 90% (CE90) généralement dans les intervalles respectifs de 1-10 nM et de 5-50 nM, sans différence manifeste entre les sous-types B et non-B.
The corresponding serum (50% human serum) adjusted EC50 ranged from 25-250 nM.
Les valeurs correspondantes de CE50 ajustées en présence de serum (50% de serum humain) se situaient dans l’intervalle de 25-250 nM.
Clinical isolates of HIV-2 demonstrated EC50 values in the range of 0.3-2.4 nM.
Les isolats cliniques du VIH-2 ont montré des valeurs de CE50 comprises dans l’intervalle de 0,3-2,4 nM.
Antiviral activity according to baseline genotype and phenotype:
Activité antivirale selon le génotype et le phénotype à l’inclusion:
Genotypic and phenotypic clinical cut-offs predicting the clinical efficacy of ritonavir boosted saquinavir have been derived from retrospective analyses of the RESIST 1 and 2 clinical studies and analysis of a large hospital cohort (Marcelin et al 2007).
Les seuils cliniques génotypiques et phénotypiques prédictifs de l’efficacité clinique du saquinavir « boosté » par le ritonavir sont issus de l’analyse rétrospective des études cliniques RESIST 1 et 2 ainsi que de l’analyse d’une large cohorte hospitalière (Marcelin et al 2007).
Baseline saquinavir phenotype (shift in susceptibility relative to reference, PhenoSense Assay) was shown to be a predictive factor of virological outcome.
Il a été montré que le phénotype à l’inclusion pour le saquinavir (exprimant la modification de la sensibilité virale par rapport à la référence, PhenoSense Assay) est un facteur prédictif de la réponse virologique.
Virological response was first observed to decrease when the fold shift exceeded 2.3-fold; whereas virological benefit was not observed when the fold shift exceeded 12-fold.
Une diminution de la réponse virologique a été observée lorsque le facteur de baisse de sensibilité était supérieur à 2,3; alors qu’aucun bénéfice virologique n’a été observé lorsque ce facteur était supérieur à 12.
Marcelin et al (2007) identified nine protease codons (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) that were associated with decreased virological response to saquinavir/ritonavir (1000/100 mg twice daily) in 138 saquinavir naive patients.
Dans l’étude de Marcelin et al (2007), 9 codons de la protéase (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) associés à une diminution de la réponse virologique au saquinavir/ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) ont été identifiés chez 138 patients naïfs au saquinavir.
The presence of 3 or more mutations was associated with reduced response to saquinavir/ritonavir.
La présence de 3 mutations ou plus était associée à une diminution de la réponse virologique au saquinavir/ritonavir.
The association between the number of these saquinavir-associated resistance mutations and virological response was confirmed in an independent clinical study (RESIST 1 and 2) involving a more heavily treatment experienced patient population, including 54% who had received prior saquinavir (p=0.0133, see Table 3).
42 ces mutations de résistance associées au saquinavir et la réponse virologique a été confirmée dans une étude clinique indépendante (RESIST 1 et 2) faisant participer une population de patients plus lourdement prétraitées, dont 54% avaient reçu du saquinavir antérieurement (p=0,0133, voir Tableau3).
The G48V mutation, previously identified in vitro as a saquinavir signature mutation, was present at baseline in virus from three patients, none of whom responded to therapy.
Tableau 3:
Virological response to saquinavir/ritonavir stratified by the number of baseline saquinavir- associated resistance mutations
Réponse virologique au saquinavir/ritonavir en fonction du nombre de mutations de résistance associées au saquinavir à l’inclusion
Number of
Nombre de
RESIST 1 & 2
1 plasmatique aux
Saquinavir Associated
saquinavir à N=138
SQV Naive Population
semaines 12-20 par
SQV Naive/Experienced Population
par rapport à l’ inclusion
Resistance
l’inclusion *
Change in Baseline
rapport à
Change in Baseline
l’inclusion
Mutations
2,24 2
N=138
-2,04
Plasma HIV-1 RNA at
1
N=114 Plasma HIV-1 RNA at
29
at Baseline*
-1,88
Week s 12-20
3
Week 4
-1,69
0 1 2 3 4 5 6 7
2 3 4 5 6 7
- 2.24 -1.88 -1.43 -0.52 -0.18 -0.11 -0.30 -
-1,43 -0,52 -0,18 -0,11 -0,30 -
L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M
L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M)
Clinical results from studies with treatment naïve and experienced patients
Résultats cliniques provenant d’études chez des patients naïfs de traitement et prétraités
The combination of saquinavir and ritonavir
Dans l'étude MaxCmin 1, l'efficacité et la sécurité du saquinavir sous forme de capsules molles/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour plus deux INTI/analogues non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) a été comparée à l'indinavir/Rritonavir 800/100 mg deux fois par jour plus deux INTI/INNTIchez plus de 300 sujets (ayant ou non déjà reçu un traitement par inhibiteur de protéase).
41 exhibited a superior virological activity compared with the indinavir and ritonavir arm when switch from the assigned treatment was counted as virological failure.
L'association de saquinavir et de ritonavir a montré une activité virologique supérieure par rapport au bras indinavir plus ritonavir, lorsque le changement de traitement par rapport au traitement attribué était considéré comme un échec virologique.
In the MaxCmin2 study, the safety and efficacy of saquinavir soft capsules/ritonavir 1000/100 mg twice daily plus 2 NRTIs/NNRTIs was compared with lopinavir/ritonavir 400/100 mg twice daily plus 2 NRTIs/NNRTIs in 324 (both protease inhibitor treatment naïve and experienced) subjects.
Dans l’étude clinique MaxCmin2, l’efficacité et la tolérance du saquinavir sous forme de capsules molles/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour plus deux INTI/INNTI a été comparée à celle du lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour plus deux INTI/INNTI chez 324 sujets (ayant ou non déjà reçu un traitement par inhibiteur de protéase).
None of the subjects in the lopinavir/ritonavir arm had been exposed to lopinavir prior to randomisation whereas 16 of the subjects in the saquinavir/ritonavir arm had previously been exposed to saquinavir.
Aucun des sujets du bras lopinavir/ritonavir n’avait été exposé au lopinavir avant randomisation alors que 16 sujets du bras saquinavir/ritonavir avaient déjà été exposés au saquinavir.
Subject Demographics MaxCmin1 and MaxCmin2†
43 Tableau 4: caractéristiques démographiques des sujets des études MaxCmin1 et MaxCmin2†
Sex
Sexe Masculin
SQV/r N=148
SQV/r n=148 82%
IDV/r N=158
IDV/r n=158 74%
SQV/r N=161
SQV/r n=161 81%
LPV/r N=163
LPV/r n=163 76%
Male Race (White/Black/Asian)% Age, median, yrs CDC Category C (%) Antiretroviral naïve (%) PI naïve (%) Median Baseline HIV-1 RNA, log10 copies/ml (IQR) Median Baseline CD4+ Cell Count, cells/mm3 (IQR) data from clinical study report
Nombre de cellules CD4+ à l’inclusion 3 médiane, cellules/mm (IQR)
82% 86/9/1 39 32% 28% 41% 4.0 (1.7-5.1) 272 (135-420)
272 (135-420)
76% 74/19/2 40 31% 34% 48% 4.6 (3.5-5.3) 239 (95-420)
239 (95-420)
42 Table 5:
44 Tableau 5:
Proportion with VL < 50 copies/ml at week 48, On Treatment
Proportion avec CV < 50 copies/ml à la semaine 48, Sous traitement
For those entering with VL > 200 copies/ml, VF defined as any increase > 0.5 logs and/or VL > 50,000 copies/ml at week 4, > 5,000 copies/ml at week 12, or > 200 copies/ml at week 24 or thereafter.
MaxCmin1: pour les patients entrants avec une CV ≥ 200 copies/ml, l’échec virologique a été défini par une augmentation > 0,5 log et/ou une CV > 50,000 copies/ml à la semaine 4, > 5000 copies/ml à la semaine 12, ou > 200 copies/ml à la semaine 24 ou après.
5.2 Pharmacokinetic properties
45 5.2 Propriétés pharmacocinétiques
43 Table 6:
Tableau 6:
(ng·h/ml) †
(ng.h/ml)
Invirase (hard capsule) 600 mg tid
Invirase (gélule) 600 mg trois fois par jour
saquinavir soft capsule 1200 mg tid
capsules molles de 31 saquinavir 1200 mg trois fois par jour
1000 mg bid plus
(1536-14369) (334-5176) †† (comprimés) 1000 mg deux fois par jour plus ritonavir 100 mg deux fois par jour* (repas riche en graisse)
(11,826-105,992)
(11826- 105992)
8 hour for tid and 12 h for bid dosing.
τ = intervalle entre deux administrations, par exemple 8 heures pour une posologie tri-quotidienne et 12 heures pour une posologie bi-quotidienne.
Cmin = the observed plasma concentration at the end of the dose interval. bid = twice daily tid = three times daily * results are geometric mean (min - max) † derived from tid or bid dosing schedule †† Ctrough values
Cmin = concentration plasmatique observée à la fin de l'intervalle entre deux administrations. * les résultats sont une moyenne géométrique (min – max) † provenant d’une posologie bi-quotidienne ou tri-quotidienne †† valeurs de concentration résiduelle
In combination with ritonavir, bioequivalence of Invirase hard capsules and film-coated tablets was demonstrated under fed conditions.
46 La bioéquivalence des gélules et des comprimés pelliculés d’Invirase, en association au ritonavir, a été démontrée en présence de nourriture.
Effect ive therapy in treatment experienced patients is associated with a Cmin of approximately 100 ng/ml and an AUC0-24 of about 20,000 ng·h/ml.
Un traitement efficace chez des patients déjà traités est associé à une Cmin 24 d’environ 100 ng/ml et à une ASC0-24 d’environ 20 000 ng.h /ml.
In vitro studies h ave shown that saquinavir is a substrate for P-glycoprotein (P-gp).
Les études in vitro ont montré que le saquinavir était un substrat de la glycoprotéine P(P-gp).
In a cross-over study in 22 HIV-infected patients treated with Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg twice daily and receiving three consecutive doses under fasting conditions or after a high-fat, high-calorie meal (46 g fat, 1,091 Kcal), the AUC0-12, Cmax and Ctrough values of saquinavir under fasting conditions were about 70 per cent lower than with a high-fat meal.
Effet de la nourriture: dans une étude croisée chez 22 patients infectés par le VIH traités par Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg deux fois par jour et recevant trois doses consécutives dans des conditions de jeûne ou après un repas riche en calories et en graisse (46 g de lipides, 1091 Kcal), l’ASC0-12, la Cmax et la concentration résiduelle (Ctrough) du saquinavir étaient d’environ 70% plus faibles dans des conditions de jeûne par rapport à une prise après un repas riche en graisse..
All but one of the patients achieved Ctrough values of saquinavir above the therapeutic threshold (100 ng/ml) in the fasted state.
Tous les patients excepté un ont atteint des valeurs de concentration résiduelle du saquinavir au-dessus du seuil thérapeutique (100 ng/ml) dans les conditions de jeûne., Sur le plan clinique, il n’a pas été observé de différences significatives du profil pharmacocinétique du ritonavir pris à jeun ou après un repas.
There were no clinically significant differences in the pharmacokinetic profile of ritonavir in fasting and fed conditions but the ritonavir Ctrough (geometric mean 245 vs.
Cependant, la concentration résiduelle du ritonavir était plus faible dans des conditions de jeûne comparé à l’administration avec un repas (moyenne géométrique de la Ctrough:
Invirase/ritonavir should be administered with or after food.
Invirase/ritonavir devrait être administré pendant ou après le repas.
In vitro studies using hum an liver microsomes have shown that the metabolism of saquinavir is cytochrome P450 mediated with the specific isoenzyme, CYP3A4, responsible for more than 90% of the hepatic metabolism.
Métabolisme et élimination chez l'adulte: des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que le saquinavir est métabolisé par le cytochrome P450, l'isoenzyme CYP3A4 étant responsable de plus de 90% de ce métabolisme hépatique.
In a mass balance study using 600 mg 14C-saquinavir (n = 8), 88% and 1% of the orally administered radioactivity, was recovered in faeces and urine, respectively, within 4 days of dosing.
Dans une étude, après administration orale d’une dose de 600 mg de saquinavir marqué au carbone 14 (n = 8), 88% et 1% de la radioactivité initiale administrée par voie orale ont été respectivement retrouvés, après 4 jours, dans les fèces et dans les urines.
5.3 Preclinical safety data
47 5.3 Données de sécurité précliniques
Mutagenicity and genotoxicity studies, with and without metabolic activation where appropriate, have shown that saquinavir has no mutagenic activity in vitro in either bacterial (Ames test) or mammalian cells (Chinese hamster lung V79/HPRT test).
Mutagénèse: les études de génotoxicité et de mutagénèse, avec et sans activation métabolique selon les cas, ont montré que le saquinavir n’a aucune activité mutagène in vitro ni sur les bactéries (test d’Ames) ni sur les cellules de mammifères (test HPRT/V79 sur le poumon de hamster Chinois).
There was no evidence of carcinogenic activity after the administration of saquinavir mesilate for 96 to 104 weeks to rats and mice.
Carcinogénèse: il n’a pas été montré d’activité carcinogène chez le rat et la souris ayant reçu du mésilate de saquinavir pendant 96 à 104 semaines.
45 Microcrystalline cellulose, Croscarmellose sodium, Povidone, Lactose (monohydrate), Magnesium stearate.
Cellulose microcristalline Croscarmellose sodique Povidone Lactose (monohydraté) Stéarate de magnésium
Tablet coat:
Pelliculage:
Hypromellose, Titanium dioxide (E 171), Talc, Glycerol triacetate, Iron oxide yellow and red (E172).
Hypromellose Dioxyde de titane (E 171) Talc Triacétate de glycérol Oxyde de fer jaune et rouge (E 172).
This medicinal product does not require any special storage conditions.
48 Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Plastic bottles (HDPE) containing 120 tablets.
Flacons en plastique (PEHD) contenant 120 comprimés.
No special requirements.
Pas d’exigences particulières
47 ANNEX II
49 ANNEXE II
1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Germany.
1, 79639 Grenzach-Wyhlen Allemagne
Summary of Product Characteristics, section 4.2)
Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2)
49 ANNEX III
51 ANNEXE III
51 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
53 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXT FOR THE BOTTLE LABEL AND THE OUTER CARTON
TEXTE DE L’ETIQUETTE DU FLACON ET DE L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Invirase 200 mg hard capsules Saquinavir
Invirase 200 mg gélules Saquinavir
Each capsule contains saquinavir mesilate corresponding to 200 mg saquinavir.
Chaque gélule contient du mésilate de saquinavir correspondant à 200 mg de saquinavir.
Also contains lactose (anhydrous) 63.3 mg, colourants (titanium dioxide E 171, iron oxide E 172, indigocarmine E 132) and other constituents.
Contient également 63,3 mg de lactose (anhydre), ainsi que des colorants (dioxyde de titane E 171, oxyde de fer E 172, indigotine E 132) et d’autres constituants.
See package leaflet for further information.
Voir la notice pour plus d’informations.
270 hard capsules
270 gélules
Oral use The capsules should be swallowed whole Read the package leaflet before use
Voie orale Les gélules doivent être avalées entières Lire la notice avant utilisation
Store in the original container
A conserver dans le conditionnement d’origine
53 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
55 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Invirase 500 mg film-coated tablets Saquinavir
Invirase 500 mg comprimés pelliculés Saquinavir
Each film-coated tablet contains 500 mg of saquinavir as saquinavir mesilate.
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de saquinavir sous forme de mésilate de saquinavir.
Also contains lactose (monohydrate) 38.5 mg, colourants (titanium dioxide E 171, iron oxide E 172) and other constituents.
Contient également 38,5 mg de lactose (monohydraté), des colorants (dioxyde de titane E 171, oxyde de fer E 172) et d’autres constituants.
Oral use The film-coated tablets should be swallowed whole Read the package leaflet before use
Voie orale Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers Lire la notice avant utilisation
56 PACKAGE LEAFLET:
58 NOTICE:
Invirase 200 mg hard capsules Saquinavir
INVIRASE 200 mg gélules saquinavir
What Invirase is and what it is used for 2.
Qu’est-ce qu’Invirase et dans quel cas est-il utilisé 2.
Before you take Invirase 3.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Invirase 3.
How to take Invirase 4.
Comment prendre Invirase 4.
How to store Invirase 6.
Comment conserver Invirase 6.
WHAT INVIRASE IS AND WHAT IT IS USED FOR
QU'EST-CE QU’INVIRASE ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
Invirase is an antiviral agent.
Invirase est un agent antiviral.
It is a member of a class of medicines called protease inhibitors.
Il fait partie de la classe thérapeutique des inhibiteurs de protéase.
It is for the treatment of infection with the human immunodeficiency virus (HIV).
Il est utilisé dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
Invirase is used by HIV-infected individuals over 16 years of age.
Invirase est destiné au traitement des individus âgés de plus de 16 ans infectés par le VIH.
Invirase is prescribed for use in combination with ritonavir and other antiretroviral medicines.
Invirase est prescrit en association avec le ritonavir et d’autres médicaments antirétroviraux.
BEFORE YOU TAKE INVIRASE
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE INVIRASE
Do not take Invirase • if you are allergic (hypersensitive) to saquinavir, ritonavir or any of the other ingredients (see section “Important information about an ingredient of Invirase” and section “What Invirase contains”). • if you have liver disease with severe disease symptoms (e.g. jaundice or hepatitis with ascites, mental confusion and/or bleeding from veins of the oesophagus). • if you are currently taking any of the following medicines:
(voir rubrique « Informations importantes concernant certains composants d’Invirase » et rubrique « Que contient Invirase »).
- - - - -
•
terfenadine and astemizole (commonly used to treat allergy symptoms), pimozide (for psychiatric problems), cisapride (for heart burn or problems with the digestive system), ergot alkaloids (used to treat migraine attacks), triazolam and oral (taken by mouth) midazolam (used to help you sleep and/or relieve anxiety),
si vous avez une maladie du foie avec des symptômes graves de la maladie (comme une jaunisse ou une hépatite avec une ascite, une confusion mentale et/ou des saignements provenant des veines de l’oesophage).
- - - -
•
amiodarone (used to treat abnormal heart beat), flecainide and propafenone (heart medicines), rifampicin (used to prevent or treat tuberculosis), simvastatin and lovastatin (used to lower blood cholesterol).
- les alcaloïdes de l’ergot de seigle (utilisés pour traiter les attaques de migraine),
Take special care with Invirase You should know that Invirase/ritonavir is not a cure for HIV infection and that you may continue to develop infections or other illnesses associated with HIV disease.
59 Faites attention avec Invirase Vous devez savoir qu’Invirase/ritonavir n’est pas un traitement curatif de l’infection par le VIH et que vous pouvez continuer à présenter des infections ou d’autres maladies associées à la maladie liée au VIH.
You should, therefore, remain under the care of your doctor while taking Invirase/ritonavir.
Vous devez donc continuer à vous faire suivre par votre médecin tout au long de votre traitement par Invirase/ritonavir.
57 Treatment with Invirase/ritonavir has not been shown to reduce the risk of transmission of HIV to others through sexual contacts or contamination with blood.
Il n’a pas été montré qu’un traitement par Invirase/ritonavir réduit le risque de transmission du VIH lors de rapports sexuels ou lors d’une contamination par du sang.
Therefore, you must continue to take appropriate precautions to avoid giving the virus to others.
Il est donc important de continuer à prendre les précautions qui s'imposent afin d'éviter la transmission du virus à une autre personne.
At present, there is only limited information on the use of Invirase/ritonavir in children under the age of 16 years and in adults over 60 years.
Il n'existe aujourd'hui que des données limitées sur l'utilisation d’Invirase/ritonavir chez l'enfant d'âge inférieur à 16 ans et l'adulte d'âge supérieur à 60 ans.
Consult your doctor if you have a history of kidney disease.
Consultez votre médecin si vous avez déjà eu une maladie des reins.
There are certain conditions, which you may have, or have had, which require special care before or while taking Invirase/ritonavir.
• Certaines affections que vous pouvez avoir, ou avoir eu, exigent une attention particulière avant ou pendant le traitement par Invirase/ritonavir.
Therefore, before using this medicine, you should have told your doctor if you suffer from diabetes mellitus, diarrhoea, or if you have allergies (see section 4) or if you have an intolerance to some sugars (see section “Important information about an ingredient of Invirase”).
Par conséquent, avant d'utiliser ce médicament, vous devez informer votre médecin si vous souffrez de diabète, de diarrhée, si vous avez des allergies (voir rubrique 4) ou si vous avez une intolérance à certains sucres (voir rubrique « Informations importantes concernant certains composants d’Invirase »).
In some patients with advanced HIV infection (AIDS) and a history of opportunistic infection, signs and symptoms of inflammation from previous infections may occur soon after anti-HIV treatment is started.
Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d’infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d’infections antérieures peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH.
If you notice any symptoms of infection, please inform your doctor immediately (see section 4).
Si vous remarquez des symptômes d’infection, veuillez en informer votre médecin immédiatement (voir rubrique 4).
Contact your doctor if you notice changes in body fat (see section 4).
Contactez votre médecin si vous remarquez des changements de ce type (voir rubrique 4).
Taking other medicines Please tell your doctor or pharmacist if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription.
Prise d’autres médicaments Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Invirase/ritonavir may be taken with a number of other medications that are commonly used in HIV infection.
Invirase/ritonavir peut être pris avec un certain nombre de médicaments qui sont utilisés fréquemment dans l’infection par le VIH.
There are some medications that must not be taken with Invirase/ritonavir (see section "Do not take Invirase") or that require dosage reduction of that medicine or Invirase or ritonavir.
Il y a des médicaments qui ne doivent pas être pris avec Invirase/ritonavir (voir la rubrique « Ne pas prendre Invirase ») ou qui nécessitent une diminution de leur posologie ou de celle d'Invirase ou du
Ask your doctor or pharmacist for more information about taking Invirase/ritonavir with other medicines.
Demandez à votre médecin ou à votre pharmacien pour plus d’informations concernant la prise d'Invirase/ritonavir avec d’autres médicaments.
Medicines that can interact with saquinavir and/or ritonavir include:
- d’autres médicaments antiviraux contre le VIH (comme le nelfinavir, l’indinavir, la névirapine,
- other HIV antiviral agents (e.g. nelfinavir, indinavir, nevirapine, delavirdine, efavirenz),
la delavirdine, l’efavirenz),
- some medicines affecting the immune system (e.g. ciclosporin, sirolimus (rapamycin),
- certains médicaments agissant sur le système immunitaire (comme la ciclosporine, le sirolimus
tacrolimus),
(rapamycine), le tacrolimus),
- various steroids (e.g. dexamethasone, ethinyl estradiol, fluticasone),
- différents stéroï des (comme la dexaméthasone, l’éthinyl-estradiol, la fluticasone),
- certain heart medicines (e.g. calcium channel blockers, quinidine, digoxin),
- certains médicaments du cœur (comme les inhibiteurs calciques, la quinidine, la digoxine),
- medicines used to lower blood cholesterol (e.g. statins),
- des médicaments utilisés pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang (comme les statines),
- antifungals (ketoconazole, itraconazole),
- des antifongiques (comme le kétoconazole, l’itraconazole),
- anticonvulsants (e.g. phenobarbital, phenytoin, carbamazepine),
- des anticonvulsivants (comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine),
- sedative agents (e.g. midazolam administered by injection),
- des agents sédatifs (comme le midazolam administré par injection),
58
- certains antibiotiques (comme la clarithromycine, l'érythromycine, la
- certain antibiotics (e.g. clarithromycin, erythromycin, quinupristin/dalfopristin, dapsone,
quinupristine/dalfopristine, la dapsone, la rifabutine),
- medicines used to treat erectile dysfunction (sildenafil, vardenafil, tadalafil),
- des médicaments uti lisés pour traiter les troubles de l’érection (sildénafil, vardénafil, tadalafil),
- medicines to treat depression (e.g. nefazodone, tricyclic antidepressants),
- des médicaments de la dépression (comme la néfazodone, les antidépresseurs tricycliques),
- medicines for anticoagulation (warfarin),
- des médicaments anticoagu lants (warfarine),
John’s wort or garlic capsules.
- des préparations à base de plantes contenant du millepertuis, ainsi que les gélules contenant de
- some medicines that treat diseases related to the acid in the stomach (e.g. omeprazole or other
- certains médicaments qui traitent des maladies dues à l’hyperacidité dans l'estomac (comme
proton pump inhibitors).
l’oméprazole ou d’autres inhibiteurs de la pompe à protons).
Therefore you should not take Invirase/ritonavir with other medicines without your doctor’s consent.
Vous ne devez donc pas prendre Invirase/ritonavir avec d'autres médicaments sans l'accord de votre médecin.
If you are taking sildenafil, vardenafil, or tadalafil with Invirase/ritonavir talk to your doctor about possible interactions between these medicines and the possible side effects.
Si vous prenez du sildénafil, du vardénafil, ou du tadalafil avec Invirase/ritonavir, parlez avec votre médecin des interactions entre ces médicaments et de leurs possibles effets indésirables.
If you take sildenafil, vardenafil, or tadalafil together with Invirase/ritonavir, you may be at a risk of side effects such as low blood pressure, passing out, visual changes and penile erection lasting for more than 4 hours.
Si vous prenez du sildénafil, du vardénafil ou du tadalafil avec Invirase/ritonavir, vous risquez d’être exposé à des effets indésirables comme une baisse de la pression sanguine, des évanouissements, des troubles visuels ou une érection prolongée de plus de 4 heures.
If an erection lasts longer than 4 hours, you should get medical help immediately to avoid permanent damage to your penis.
Si vous avez une érection durant plus de 4 heures vous devez consulter immédiatement un médecin afin d’éviter des troubles irréversibles au niveau de votre pénis.
Your doctor can explain these symptoms to you.
Votre médecin pourra vous expliquer ces symptômes.
If you are taking an oral contraceptive to prevent pregnancy, you should use an additional or different type of contraception since ritonavir may reduce the effectiveness of oral contraceptives.
Si vous prenez un contraceptif oral afin d’éviter de tomber enceinte, vous devez utiliser un méthode contraceptive différente ou supplémentaire car le ritonavir peut réduire l’efficacité des contraceptifs oraux.
Taking Invirase with food and drink Invirase must be taken together with ritonavir and with or after food.
Aliments et boissons Invirase doit être pris en même temps que le ritonavir, et pendant ou après le repas
Inform your doctor if you are pregnant or planning to become pregnant.
Prévenez votre médecin si vous êtes enceinte ou prévoyez de l'être.
This medicine should be taken during pregnancy only after consultation with your doctor.
Ce médicament ne doit être pris pendant la grossesse qu'après avis médical.
You should not breast-feed your baby if you are taking Invirase/ritonavir.
Vous ne devez pas allaiter votre enfant si vous prenez Invirase/ritonavir.
Driving and using machines Invirase has not been tested for its effect on your ability to drive a car or operate machinery.
Conduite de véhicules et utilisation de machines Les effets d’Invirase sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
However, dizziness and fatigue have been reported during treatment with Invirase.
Néanmoins, des vertiges et de la fatigue ont été rapportés durant le traitement par Invirase.
Do not drive or operate machines if you experience these symptoms.
Ne conduisez pas ou n’utilisez pas de machines si vous ressentez ces symptômes.
Important information about an ingredient of Invirase Each capsule contains lactose (anhydrous) 6 3.3 mg.
Informations importantes concernant certains composants d’Invirase Chaque gélule contient 63,3 mg de lactose anhydre.
HOW TO TAKE INVIRASE
COMMENT PRENDRE INVIRASE
Always take Invirase/ritonavir exactly as your doctor has told you.
Respectez toujours la posologie d’Invirase/ritonavir indiquée par votre médecin.
Invirase is provided as 200 mg capsules.
Invirase est présenté en gélules de 200 mg.
Your doctor will prescribe Invirase in combination with Norvir (ritonavir) and other HIV medicines.
Votre médecin vous prescrira Invirase en association avec Norvir (ritonavir) et d'autres médicaments contre le VIH.
The dosage of Invirase is five 200 mg capsules with one 100 mg capsule of Norvir (ritonavir) two times daily.
La posologie d'Invirase est de 5 gélules à 200 mg avec une gélule de Norvir à 100 mg (ritonavir), le tout deux fois par jour.
Invirase should be taken at the same time as Norvir (ritonavir) and with or after food.
Invirase doit être pris en même temps que le Norvir (ritonavir) et pendant ou après le repas.
The capsules should be swallowed whole together with water.
Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau.
If you take more Invirase than you should If you have taken more than the prescribed dose of Invirase/ritonavir you must contact your doctor or pharmacist.
Si vous avez pris plus d’Invirase que vous n’auriez dû Si vous avez pris une quantité d'Invirase/ritonavir supérieure à la dose prescrite, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
59 If you forget to take Invirase Do not take a double dose to make up for a forgotten individual dose.
Si vous oubliez de prendre Invirase Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
If you forget to take one dose, take this dose as soon as you remember together with some food.
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez, avec un peu de nourriture.
Then go on with the regular schedule as prescribed.
Continuez ensuite comme votre médecin vous l’a prescrit.
Do not change the prescribed dose yourself.
Ne modifiez pas la posologie vous-même.
If you stop taking Invirase Continue to take this medicine until your doctor tells you otherwise.
Si vous arrêtez de prendre Invirase/ritonavir Poursuivez votre traitement jusqu'à l’avis contraire de votre médecin.