qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The administration of vildagliptin results in a rapid and complete inhibition of DPP-4 activity resulting in increased fasting and postprandial endogenous levels of the incretin hormones GLP-1 and GIP.
L’ administration de la vildagliptine entraîne une inhibition rapide et complète de l’ activité de la DPP-4 entraînant une augmentation des taux endogènes à jeun et post-prandiaux des hormones incrétines GLP-1 et GIP.
By increasing the endogenous levels of these incretin hormones, vildagliptin enhances the sensitivity of beta cells to glucose, resulting in improved glucose-dependent insulin secretion.
En augmentant les taux endogènes de ces hormones incrétines, la vildagliptine améliore la sensibilité des cellules bêta au glucose, améliorant ainsi la sécrétion d’ insuline glucose-dépendante.
Treatment with vildagliptin 50-100 mg daily in patients with type 2 diabetes significantly improved markers of beta cell function including HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), proinsulin to insulin ratio and measures of beta cell responsiveness from the frequently-sampled meal tolerance test.
Chez des patients présentant un diabète de type 2, le traitement par 50-100 mg par jour de vildagliptine a amélioré de manière significative les marqueurs de la fonction cellulaire bêta, notamment l'indice HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), le rapport proinsuline/ insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta après un repas test avec prélèvements répétés.
In non-diabetic (normal glycaemic) individuals, vildagliptin does not stimulate insulin secretion or reduce glucose levels.
Chez des sujets non diabétiques (normoglycémiques), la vildagliptine ne stimule pas la sécrétion d’ insuline et ne diminue pas la glycémie.
By increasing endogenous GLP-1 levels, vildagliptin also enhances the sensitivity of alpha cells to glucose, resulting in more glucose-appropriate glucagon secretion.
9 En augmentant les concentrations endogènes de GLP-1, la vildagliptine améliore également la sensibilité des cellules alpha au glucose, ce qui induit une sécrétion plus appropriée de glucagon, sécrétion glucose-dépendante.
The enhanced increase in the insulin/glucagon ratio during hyperglycaemia due to increased incretin hormone levels results in a decrease in fasting and postprandial hepatic glucose production, leading to reduced glycaemia.
En cas d’ hyperglycémie, cette amélioration de l’ augmentation du rapport insuline/ glucagon due à l’ augmentation des taux d’ hormones incrétines entraîne une diminution de la production hépatique de glucose à jeun et post-prandiale, ce qui fait baisser la glycémie.
The known effect of increased GLP-1 levels delaying gastric emptying is not observed with vildagliptin treatment.
Une augmentation des taux de GLP-1 est connue pour retarder la vidange gastrique; cet effet n’ est pas observé avec la vildagliptine.
Metformin Metformin is a biguanide with antihyperglycaemic effects, lowering both basal and postprandial plasma glucose.
Metformine La metformine est un biguanide possédant des effets antihyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale.
It does not stimulate insulin secretion and therefore does not produce hypoglycaemia or increased weight gain.
Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline, et par conséquent ne provoque pas d'hypoglycémie ni de prise de poids.
Metformin may exert its glucose -lowering effect via three mechanisms:
La metformine pourrait exercer son effet hypoglycémiant par l'intermédiaire de trois mécanismes:
- by reduction of hepatic glucose production through inhibition of gluconeogenesis and
- en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogenèse et la
glycogenolysis;
glycogénolyse;
- in muscle, by modestly increasing insulin sensitivity, improving peripheral glucose uptake and
- au niveau musculaire, en augmentant de façon modeste la sensibilité à l'insuline, favorisant la
utilisation;
captation et l'utilisation périphérique du glucose;
- by delaying intestinal glucose absorption.
- en retardant l'absorption intestinale du glucose.
Metformin stimulates intracellular glycogen synthesis by acting on glycogen synthase and increases the transport capacity of specific types of membrane glucose transporters (GLUT-1 and GLUT-4).
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogène-synthase et augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT-1 et GLUT-4).
In humans, independently of its action on glycaemia, metformin has favourable effects on lipid metabolism.
Chez l'Homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique.
This has been shown at therapeutic doses in controlled, medium-term or long-term clinical studies: metformin reduces serum levels of total cholesterol, LDL cholesterol and triglycerides.
Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d'études contrôlées à moyen ou long terme: la metformine réduit les taux sériques de cholestérol total, de LDL cholestérol et de triglycérides.
The prospective randomised UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) study has established the long- term benefit of intensive blood glucose control in type 2 diabetes.
L'étude prospective randomisée UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) a permis d'établir le bénéfice à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez des patients adultes présentant un diabète de type 2.
Analysis of the results for overweight patients treated with metformin after failure of diet alone showed:
L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré:
- a significant reduction in the absolute risk of any diabetes-related complication in the metformin
- une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le
group (29.8 events/1,000 patient -ye ars) versus diet alone (43.3 events/1,000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/1,000 patient-years), p=0.0034;
groupe metformine (29,8 événements pour 1 000 années-patients), par rapport au régime seul (43,3 événements pour 1 000 années-patients), p=0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1 000 années-patients), p=0,0034;
- a significant reduction in the absolute risk of diabetes-related mortality: metformin
- une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète: metformine
7.5 events/1,000 patient -ye ars, diet alone 12.7 events/1,000 patient-years, p=0.017;
7,5 événements pour 1 000 années-patients, régime seul 12,7 événements pour 1 000 années- patients, p=0,017;
- a significant reduction in the absolute risk of overall mortality: metformin
- une réduction significative du risque absolu de mortalité globale: metformine 13,5 événements
13.5 events/1,000 patient -ye ars versus diet alone 20.6 events/1,000 patient-years (p=0.011), and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/1,000 patient- years (p=0.021);
pour 1 000 années-patients, par rapport au régime seul 20,6 événements pour 1 000 années- patients (p=0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1 000 années-patients (p=0,021);
- a significant reduction in the absolute risk of myocardial infarction: metformin
- une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde: metformine
11 events/1,000 patient-years, diet alone 18 events/1,000 patient-years (p=0.01).
11 événements pour 1 000 années-patients, régime seul 18 événements pour 1 000 années- patients (p=0,01).
Eucreas Absorption Bioequivalence has been demonstrated between Eucreas at three dose strengths (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg and 50 mg/1000 mg) versus free combination of vildagliptin and metformin hydrochloride tablets at the corresponding doses.
Eucreas Absorption La bioéquivalence entre Eucreas aux trois dosages (50 mg/ 500 mg, 50 mg/ 850 mg et 50 mg/ 1000 mg) versus l’ association libre de comprimés de vildagliptine et de chlorhydrate de metformine aux doses correspondantes a été démontrée.
Food does not affect the extent and rate of absorption of vildagliptin from Eucreas.
Les aliments ne modifient pas l’ importance et la vitesse de l’ absorption de la vildagliptine présente dans Eucreas.
The rate and extent of absorption of metformin from Eucreas 50 mg/1000 mg were decreased when given with food as reflected by the decrease in Cmax by 26%, AUC by 7% and delayed Tmax (2.0 to 4.0 h).
La vitesse et l’ importance de l’ absorption de la metformine présente dans Eucreas 50 mg/ 1000 mg sont diminuées lorsque le médicament est pris avec des aliments, avec une diminution de la Cmax de 26%, de l’ ASC de 7% et un allongement du Tmax (2,0 à 4,0 heures).
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual active substances of Eucreas.
Les informations ci-dessous concernent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances actives d’ Eucreas.
Vildagliptin Absorption Following oral administration in the fasting state, vildagliptin is rapidly absorbed with peak plasma concentrations observed at 1.7 hours.
Vildagliptine Absorption Après administration orale à jeun, la vildagliptine est rapidement absorbée, avec un pic de concentration plasmatique observé à 1,7 heures.
Food slightly delays the time to peak plasma concentration to 2.5 hours, but does not alter the overall exposure (AUC).
Les aliments retardent légèrement l’ apparition du pic de concentration plasmatique de 2,5 heures mais ne modifient pas l’ exposition globale (ASC).
Administration of vildagliptin with food resulted in a decreased Cmax (19%) compared to dosing in the fasting state.
L’ administration de la vildagliptine avec les aliments entraine une diminution de la Cmax (19%) par rapport à l’ administration à jeun.
However, the magnitude of change is not clinically significant, so that vildagliptin can be given with or without food.
Cependant cette amplitude de modification n’ est pas cliniquement significative et la vildagliptine peut donc être prise pendant ou en dehors des repas.
The absolute bioavailability is 85%.
La biodisponibilité absolue est de 85%.
Distribution The plasma protein binding of vildagliptin is low (9.3%) and vildagliptin distributes equally between plasma and red blood cells.
Distribution La vildagliptine est faiblement liée aux protéines plasmatiques (9,3%) et la vildagliptine se distribue de façon égale entre le plasma et les érythrocytes.
The mean volume of distribution of vildagliptin at steady-state after intravenous administration (Vss) is 71 litres, suggesting extravascular distribution.
Le volume moyen de distribution de la vildagliptine à l’ état d’ équilibre après une administration intraveineuse (Vss) est de 71 litres, ce qui suggère une distribution extravasculaire.
10 Biotransformation Metabolism is the major elimination pathway for vildagliptin in humans, accounting for 69% of the dose.
Biotransformation Le métabolisme est la principale voie d’ élimination de la vildagliptine chez l’ Homme et il représente 69% de la dose.
The major metabolite (LAY 151) is pharmacologically inactive and is the hydrolysis product of the cyano moiety, accounting for 57% of the dose, followed by the amide hydrolysis product (4% of dose).
Le principal métabolite (LAY 151) est pharmacologiquement inactif et est le produit d’ hydrolyse de la fraction cyanure, représentant 57% de la dose, suivi par le produit d’ hydrolyse de la fraction amide (4% de la dose).
DPP-4 contributes partially to the hydrolysis of vildagliptin based on an in vivo study using DPP-4 deficient rats.
La DPP-4 contribue partiellement à l’ hydrolyse de la vildagliptine sur la base d’ une étude in vivo menée chez des rats déficients en DPP-4.
Vildagliptin is not metabolised by CYP 450 enzymes to any quantifiable extent, and accordingly the metabolic clearance of vildagliptin is not anticipated to be affected by co- medications that are CYP 450 inhibitors and/or inducers.
Par conséquent, il est peu probable que la clairance métabolique de la vildagliptine soit affectée par l’ administration concomitante d’ inhibiteurs et/ ou d’ inducteurs du CYP450.
In vitro studies demonstrated that vildagliptin does not inhibit/induce CYP 450 enzymes.
Les études in vitro ont montré que la vildagliptine n’ est ni un inhibiteur ni un inducteur des enzymes du CYP450.
Therefore, vildagliptin is not likely to affect metabolic clearance of co-medications metabolised by CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 or CYP 3A4/5.
Il est donc peu probable que la vildagliptine ait un effet sur la clairance métabolique en administration concomitante avec des médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/ 5.
Elimination Following oral administration of [14C] vildagliptin, approximately 85% of the dose was excreted into the urine and 15% of the dose was recovered in the faeces.
Elimination Après administration orale de [14C] vildagliptine, environ 85% de la dose est excrétée dans les urines et 15% de la dose est retrouvée dans les fèces.
Renal excretion of the unchanged vildagliptin accounted for 23% of the dose after oral administration.
Après administration orale, l’ élimination rénale de la vildagliptine sous forme inchangée représente 23% de la dose.
After intravenous administration to healthy subjects, the total plasma and renal clearances of vildagliptin are 41 and 13 l/h, respectively.
Après administration intraveineuse à des sujets sains, les clairances plasmatique et rénale totales de la vildagliptine sont respectivement de 41 et 13 l/ h.
The mean elimination half-life after intravenous administration is approximately 2 hours.
Après administration intraveineuse la demi-vie d’ élimination moyenne est d’ environ 2 heures.
The elimination half-life after oral administration is approximately 3 hours.
Après administration orale, la demi-vie d’ élimination est d’ environ 3 heures.
Linearity / non-linearity The Cmax for vildagliptin and the area under the plasma concentrations versus time curves (AUC) increased in an approximately dose proportional manner over the therapeutic dose range.
11 Linéarité / non-linéarité La Cmax et l’ aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) de la vildagliptine augmentent de façon à peu près proportionnelle à la dose dans l’ intervalle de doses thérapeutiques.
Characteristics in patients Gender:
Caractéristiques des patients Sexe:
No clinically relevant differences in the pharmacokinetics of vildagliptin were observed between male and female healthy subjects within a wide range of age and body mass index (BMI).
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de la vildagliptine n’ a été observée entre les hommes et les femmes volontaires sains dans un large intervalle d’ âges et d’ indices de masse corporelle (IMC).
DPP-4 inhibition by vildagliptin is not affected by gender.
L’ inhibition de la DPP-4 par la vildagliptine n’ est pas influencée par le sexe.
Age:
Age:
In healthy elderly subjects (≥ 70 years), the overall exposure of vildagliptin (100 mg once daily) was increased by 32%, with an 18% increase in peak plasma concentration as compared to young healthy subjects (18-40 years).
Chez les sujets âgés sains (≥ 70 ans), l’ exposition totale à la vildagliptine (100 mg une fois par jour) est augmentée de 32%, avec une augmentation de 18% du pic de concentration plasmatique par rapport aux sujets sains jeunes (18-40 ans).
These changes are not considered to be clinically relevant, however.
Toutefois ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
DPP-4 inhibition by vildagliptin is not affected by age.
L’ inhibition de la DPP-4 par la vildagliptine n’ est pas influencée par l’ âge.
In subjects with mild, moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh A-C) there were no clinically significant changes (maximum ~30%) in exposure to vildagliptin.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (scores Child-Pugh A-C) aucune modification cliniquement significative de l’ exposition à la vildagliptine (environ 30% maximum) n’ a été observée.
In subjects with mild, moderate, or severe renal impairment, systemic exposure to vildagliptin was increased (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) and total body clearance was reduced compared to subjects with normal renal function.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l’ exposition systémique à la vildagliptine a été augmentée (Cmax 8-66%; ASC 32-134%) et la clairance corporelle totale a été diminuée comparativement à des sujets ayant une fonction rénale normale.
Ethnic group:
Groupe ethnique:
Limited data suggest that race does not have any major influence on vildagliptin pharmacokinetics.
Des données limitées suggèrent que l’ origine ethnique n’ a pas une influence majeure sur la pharmacocinétique de la vildagliptine.
Metformin Absorption After an oral dose of metformin, the maximum plasma concentration (Cmax) is achieved after about 2.5 h..
Metformine Absorption Après une administration par voie orale de metformine, la concentration maximale plasmatique (Cmax) est atteinte après environ 2,5 heures.
Absolute bioavailability of a 500 mg metformin tablet is approximately 50-60% in healthy subjects.
La biodisponibilité absolue d'un comprimé de metformine de 500 mg est d'environ 50 à 60% chez le sujet sain.
After an oral dose, the non-absorbed fraction recovered in faeces was 20-30%.
Après une administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fécès a été de 20 à 30%.
It is assumed that the pharmacokinetics of metformin absorption are non-linear.
Il semble que la pharmacocinétique de l'absorption de la metformine soit non linéaire.
At the usual metformin doses and dosing schedules, steady state plasma concentrations are reached within 24-48 h and are generally less than 1 µg/ml.
Aux doses et schémas posologiques usuels, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et restent généralement inférieures à 1 µg/ ml.
In controlled clinical trials, maximum metformin plasma levels (Cmax) did not exceed 4 µg/ml, even at maximum doses.
Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas excédé 4 µg/ ml, même aux posologies maximales.
11 Food slightly delays and decreases the extent of the absorption of metformin.
L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine.
Following administration of a dose of 850 mg, the plasma peak concentration was 40% lower, AUC was decreased by 25% and time to peak plasma concentration was prolonged by 35 minutes.
Après administration d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40%, une diminution de 25% de l'ASC (aire sous la courbe), et un allongement de 35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques.
The clinical relevance of this decrease is unknown.
La traduction clinique de la diminution de ces paramètres reste inconnue.
Distribution Plasma protein binding is negligible.
Distribution La fixation aux protéines plasmatiques est négligeable.
The mean volume of distribution (Vd) ranged between 63-276 litres.
Le volume de distribution moyen (Vd) est compris entre 63 et 276 litres.
Elimination Metformin is eliminated by renal excretion.
12 Élimination La metformine est éliminée par excretion rénale.
Renal clearance of metformin is > 400 ml/min, indicating that metformin is eliminated by glomerular filtration and tubular secretion.
La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/ min, ce qui indique que la metformine est éliminée par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire.
Following an oral dose, the apparent terminal elimination half-life is approximately 6.5 h.
Après administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures. En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine.
Animal studies of up to 13-week duration have been conducted with the combined substances in Eucreas.
Des études chez l’ animal d’ une durée allant jusqu’ à 13 semaines ont été réalisées avec les substances associées dans Eucreas.
No new toxicities associated with the combination were identified.
Aucune nouvelle toxicité liée à l’ association n’ a été mise en évidence.
The following data are findings from studies performed with vildagliptin or metformin individually.
Les données ci-après sont les résultats des études menées avec la vildagliptine ou avec la metformine séparément.
Vildagliptin Intra-cardiac impulse conduction delays were observed in dogs with a no-effect dose of 15 mg/kg (7- fold human exposure based on Cmax).
Vildagliptine Des retards de la conduction intracardiaque ont été observés chez le chien avec une dose sans effet de 15 mg/ kg (7 fois l’ exposition chez l’ Homme basée sur la Cmax).
Accumulation of foamy alveolar macrophages in the lung was observed in rats and mice.
Une accumulation pulmonaire de macrophages alvéolaires spumeux a été observée chez le rat et la souris.
The no- effect dose in rats was 25 mg/kg (5-fold human exposure based on AUC) and in mice 750 mg/kg (142- fold human exposure).
La dose sans effet a été de 25 mg/ kg chez le rat (5 fois l’ exposition chez l’ Homme sur la base de l’ ASC) et de 750 mg/ kg chez la souris (142 fois l’ exposition chez l’ Homme).
Gastrointestinal symptoms, particularly soft faeces, mucoid faeces, diarrhoea and, at higher doses, faecal blood were observed in dogs.
Des symptômes gastro-intestinaux, notamment des selles molles, des selles muqueuses, des diarrhées, et, à doses élevées, des selles sanglantes, ont été observés chez le chien.
A no-effect level was not established.
La dose sans effet n’ a pas été établie.
Vildagliptin was not mutagenic in conventional in vitro and in vivo tests for genotoxicity.
La vildagliptine n’ était pas mutagène dans les études de génotoxicité conventionnelles in vitro et in vivo.
A fertility and early embryonic development study in rats revealed no evidence of impaired fertility, reproductive performance or early embryonic development due to vildagliptin.
Une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat n’ a pas mis en évidence d’ effets délétères de la vildagliptine sur la fertilité, la capacité de reproduction ou le développement embryonnaire précoce.
Embryofoetal toxicity was evaluated in rats and rabbits.
La toxicité embryo-fœ tale a été évaluée chez le rat et le lapin.
An increased incidence of wavy ribs was observed in rats in association with reduced maternal body weight parameters, with a no-effect dose of 75 mg/kg (10-fold human exposure).
Une incidence accrue de côtes ondulées a été observée chez le rat en association avec une diminution du poids corporel maternel, avec une dose sans effet de 75 mg/ kg (soit 10 fois l’ exposition chez l’ Homme).
In rabbits, decreased foetal weight and skeletal variations indicative of developmental delays were noted only in the presence of severe maternal toxicity, with a no-effect dose of 50 mg/kg (9-fold human exposure).
Chez le lapin, une diminution du poids fœ tal et des modifications squelettiques indiquant des retards de développement ont été uniquement observées en présence d’ une toxicité maternelle sévère, avec une dose sans effet de 50 mg/ kg (9 fois l’ exposition humaine).
A pre- and postnatal development study was performed in rats.
Une étude de développement pré et postnatale a été réalisée chez le rat.
Findings were only observed in association with maternal toxicity at ≥ 150 mg/kg and included a transient decrease in body weight and reduced motor activity in the F1 generation.
Des effets n’ ont été observés qu’ en association avec une toxicité maternelle à des doses ≥ 150 mg/ kg et ont inclus une diminution transitoire du poids et une réduction de l’ activité motrice dans la génération F1.
A two-year carcinogenicity study was conducted in rats at oral doses up to 900 mg/kg (approximately 200 times human exposure at the maximum recommended dose).
Une étude de carcinogénicité de deux ans a été menée chez le rat à des doses orales allant jusqu’ à 900 mg/ kg (environ 200 fois l’ exposition humaine à la dose maximale recommandée).
No increases in tumour incidence attributable to vildagliptin were observed.
Aucune augmentation de l’ incidence de tumeurs attribuables à la vildagliptine n’ a été observée.
Another two-year carcinogenicity study was conducted in mice at oral doses up to 1000 mg/kg.
Une autre étude de carcinogénicité de deux ans a été réalisée chez la souris à des doses orales allant jusqu’ à 1000 mg/ kg.
An increased incidence of mammary adenocarcinomas and haemangiosarcomas was observed with a no-effect dose of 500 mg/kg (59-fold human exposure) and 100 mg/kg (16-fold human exposure), respectively.
Une incidence accrue d’ adénocarcinomes mammaires et d’ hémangiosarcomes a été observée, avec une dose sans effet de 500 mg/ kg (59 fois l’ exposition humaine) et de 100 mg/ kg (16 fois l’ exposition humaine) respectivement.
The increased incidence of these tumours in mice is considered not to represent a significant risk to humans based on the lack of genotoxicity of vildagliptin and its principal metabolite, the occurrence of tumours only in one species, and the high systemic exposure ratios at which tumours were observed.
L’ incidence accrue de ces tumeurs chez la souris n’ est pas considérée comme représentant un risque significatif pour l’ Homme, compte tenu de l’ absence de génotoxicité de la vildagliptine et de son principal métabolite, de l’ occurrence de ces tumeurs chez une seule espèce et des rapports d’ exposition systémique élevés auxquels ces tumeurs ont été observées.
12 In a 13-week toxicology study in cynomolgus monkeys, skin lesions have been recorded at doses ≥ 5 mg/kg/day.
Dans une étude de toxicologie de 13 semaines chez le singe cynomolgus, des lésions cutanées ont été observées à des doses ≥ 5 mg/ kg/ jour.
These were consistently located on the extremities (hands, feet, ears and tail).
Elles étaient situées de manière constante au niveau des extrémités (mains, pieds, oreilles et queue).
At 5 mg/kg/day (approximately equivalent to human AUC exposure at the 100 mg dose), only blisters were observed.
13 l’ exposition humaine ASC à la dose de 100 mg), seules des vésicules ont été observées.
They were reversible despite continued treatment and were not associated with histopathological abnormalities.
Elles ont été réversibles malgré la poursuite du traitement et n’ ont pas été associées à des anomalies histopathologiques.
Flaking skin, peeling skin, scabs and tail sores with correlating histopathological changes were noted at doses ≥ 20 mg/kg/day (approximately 3 times human AUC exposure at the 100 mg dose).
Une desquamation, une exfoliation, des croûtes et des plaies sur la queue, accompagnées des modifications histopathologiques correspondantes, ont été observées à des doses ≥ 20 mg/ kg/ jour (soit environ 3 fois l’ exposition humaine ASC à la dose de 100 mg).
Necrotic lesions of the tail were observed at ≥ 80 mg/kg/day.
Des lésions nécrotiques de la queue ont été observées à des doses ≥ 80 mg/ kg/ jour.
Skin lesions were not reversible in the monkeys treated at 160 mg/kg/day during a 4-week recovery period.
Les lésions cutanées n’ ont pas été réversibles chez les singes traités avec 160 mg/ kg/ jour pendant une période de récupération de 4 semaines.
Metformin Non-clinical data on metformin reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential and toxicity to reproduction.
Metformine Les données non cliniques de la metformine, basées sur des études conventionnelles portant sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité à doses répétées, la génotoxocité, le potentiel carcinogène, et la toxicité sur la reproduction, n’ ont révélé aucun risque particulier pour l'Homme.
Hydroxypropylcellulose Magnesium stearate
Hydroxypropylcellulose Stéarate de magnésium
Hypromellose Titanium dioxide (E 171) Iron oxide, yellow (E 172) Macrogol 4000 Talc
Hypromellose Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer jaune (E172) Macrogol 4000 Talc
Store in the original package (blister) in order to protect from moisture.
A conserver dans l’ emballage d’ origine (plaquette thermoformée) à l’ abri de l’ humidité.
Aluminium/Aluminium (PA/Al/PVC//Al) blister Available in packs containing 10, 30, 60, 120,180 or 360 film-coated tablets and in multi-packs containing 120 (2x60), 180 (3x60) or 360 (6x60) film-coated tablets.
Plaquette thermoformée Aluminium/ Aluminium (PA/ Al/ PVC/ /Al) Boîtes de 10, 30, 60, 120, 180 ou 360 comprimés pelliculés et boîtes de 120 (2x60), 180 (3x60) ou 360 (6x60) comprimés pelliculés en conditionnements multiples.
Not all pack sizes and tablet strengths may be marketed.
Toutes les présentations et tous les dosages peuvent ne pas être commercialisés.
No special requirements.
Pas d'exigences particulières
Eucreas 50 mg/1000 mg film-coated tablets
Eucreas 50 mg/ 1000 mg comprimés pelliculés
Each film-coated tablet contains 50 mg of vildagliptin and 1000 mg of metformin hydrochloride (corresponding to 780 mg of metformin).
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de vildagliptine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine (correspondant à 780 mg de metformine).
Dark yellow, ovaloid film-coated tablet with bevelled edge, imprinted with “NVR” on one side and “FLO” on the other side.
Comprimé pelliculé ovale, de couleur jaune foncé, à bords biseautés, portant l’ inscription « NVR » gravée sur une face et « FLO » sur l’ autre face.
Adults Based on the patient’s current dose of metformin, Eucreas may be initiated at either the 50 mg/850 mg or 50 mg/1000 mg tablet strength twice daily, one tablet in the morning and the other in the evening.
Adultes Selon la dose actuelle de metformine du patient, Eucreas peut être initié à la dose de 50 mg/ 850 mg ou de 50 mg/ 1000 mg deux fois par jour, un comprimé le matin et l’ autre le soir.
Additional information on special populations Renal impairment Eucreas should not be used in patients with creatinine clearance < 60 ml/min (see sections 4.3, 4.4 and 5.2).
Informations supplémentaires dans les populations particulières Insuffisance rénale Eucreas ne doit pas être utilisé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/ min (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
15 Elderly (≥ 65 years) As metformin is excreted via the kidney, and elderly patients have a tendency to decreased renal function, elderly patients taking Eucreas should have their renal function monitored regularly (see section 4.4).
16 Sujets âgés (65 ans et plus) La metformine étant éliminée par le rein et compte tenu du fait que la fonction rénale des patients âgés a tendance à être diminuée, la fonction rénale des patients âgés prenant Eucreas doit être surveillée régulièrement (voir rubrique 4.4).
− Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients − Diabetic ketoacidosis or diabetic pre -coma − Renal failure or renal dysfunction defined as creatinine clearance < 60 ml/min (see section 4.4) − Acute conditions with the potential to alter renal function, such as:
- Insuffisance rénale ou altération de la fonction rénale définie par une clairance de la créatinine
- - - -
< 60 ml/ min (voir rubrique 4.4)
dehydration, severe infection, shock, intravascular administration of iodinated contrast agents (see section 4.4).
- Affections aiguës susceptibles d’ altérer la fonction rénale, telles que:
−
- infection grave,
Acute - - -
- choc,
or chronic disease which may cause tissue hypoxia, such as: cardiac or respiratory failure, recent myocardial infarction, shock.
- administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique 4.4).
− Hepatic impairment (see sections 4.2, 4.4 and 4.8) − Acute alcohol intoxication, alcoholism − Lactation (see section 4.6)
- Insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8)
- at least once a year in patients with normal renal function
- au moins une fois par an chez les patients présentant une fonction rénale normale
- at least two to four times a year in patients with serum creatinine levels at the upper limit of
- au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont la créatininémie est à la limite
normal and in elderly patients.
supérieure à la normale, ainsi que chez les patients âgés.
16 Renal impairment in elderly patients is frequent and asymptomatic.
Chez les patients âgés, la survenue d'une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique.
Liver function should be monitored during treatment with Eucreas at three-month intervals during the first year and periodically thereafter.
La fonction hépatique doit être surveillée lors du traitement par Eucreas à intervalles de 3 mois pendant la première année puis régulièrement par la suite.
Patients who develop increased transaminase levels should be monitored with a second liver function evaluation to confirm the finding and be followed thereafter with frequent LFTs until the abnormality(ies) return(s) to normal.
En cas d’ élévation des transaminases, un second bilan hépatique sera effectué afin de confirmer les résultats et une surveillance régulière de la fonction hépatique sera ensuite effectuée jusqu’ à normalisation des paramètres hépatiques.
Should an increase in AST or in ALT of 3x ULN or greater persist, withdrawal of Eucreas therapy is recommended.
En cas de persistance de l’ élévation des taux d’ ASAT ou d’ ALAT ≥ 3 fois la limite supérieure à la normale (LSN), il est recommandé d’ arrêter le traitement par Eucreas.
Administration of iodinated contrast agent The intravascular administration of iodinated contrast agents in radiological studies can lead to renal failure.
18 Administration de produits de contraste iodés L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale.
17 Vildagliptin Vildagliptin has a low potential for interactions with co-administered medicinal products.
Vildagliptine La vildagliptine a un faible potentiel d’ interactions médicamenteuses.
Drug-drug interaction studies with digoxin (P-glycoprotein substrate) and warfarin (CYP2C9 substrate) in healthy subjects have shown no clinically relevant pharmacokinetic interactions after co- administration with vildagliptin.
Des études d’ interactions médicamenteuses avec la digoxine (substrat de la glycoprotéine-P) et la warfarine (substrat du CYP2C9) chez des sujets sains n’ ont pas montré d’ interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes après une administration concomitante de vildagliptine.
Combinations requiring precautions for use Glucocorticoids, beta-2-agonists, and diuretics have intrinsic hyperglycaemic activity.
19 Associations nécessitant des précautions d'emploi Les glucocorticoïdes, les bêta-2 agonistes et les diurétiques ont une activité hyperglycémiante intrinsèque.
A greater proportion of cases were reported when vildagliptin was administered in combination with an ACE inhibitor.
Une proportion plus importante de cas a été observée lorsque la vildagliptine a été 20 administrée en association avec un IEC.
In controlled clinical trials with the combination of vildagliptin 100 mg daily plus metformin, no withdrawal due to adverse reactions was reported in either the vildagliptin 100 mg daily plus metformin or the placebo plus metformin treatment groups.
Dans les essais cliniques contrôlés avec 100 mg par jour de vildagliptine en association avec la metformine, aucune sortie d’ essai due à des effets indésirables n’ a été observée ni dans le groupe traité par 100 mg par jour de vildagliptine en association avec la metformine ni dans le groupe traité par le placebo en association avec la metformine.
20 In clinical trials, weight did not change from baseline when vildagliptin 100 mg daily was administered as monotherapy (-0.3 kg and -1.3 kg for vildagliptin and placebo, respectively).
Dans les essais cliniques, aucune variation de poids par rapport aux valeurs initiales n’ a été observée pour 100 mg par jour de vildagliptine administrés en monothérapie (-0,3 kg et -1,3 kg respectivement pour la vildagliptine et le placebo).
By increasing endogenous GLP-1 levels, vildagliptin also enhances the sensitivity of alpha cells to glucose, resulting in more glucose-appropriate glucagon secretion.
23 En augmentant les concentrations endogènes de GLP-1, la vildagliptine améliore également la sensibilité des cellules alpha au glucose, ce qui induit une sécrétion plus appropriée de glucagon, sécrétion glucose-dépendante.
Metformin may exert its glucose-lowering effect via three mechanisms:
La metformine pourrait exercer son effet hypoglycémiant par l'intermédiaire de trois mécanismes:
The prospective randomised UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) study has established the long - term benefit of intensive blood glucose control in type 2 di abetes.
L'étude prospective randomisée UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) a permis d'établir le bénéfice à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez des patients adultes présentant un diabète de type 2.
group (29.8 events/1,000 patient-years) versus diet alone (43.3 events/1,000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/1,000 patient-years), p=0.0034;
groupe metformine (29,8 événements pour 1 000 années-patients), par rapport au régime seul (43,3 événements pour 1 000 années-patients), p=0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1 000 années-patients), p=0,0034;
7.5 events/1,000 patient-years, diet alone 12.7 events/1,000 patient-years, p=0.017;
7,5 événements pour 1 000 années-patients, régime seul 12,7 événements pour 1 000 années- patients, p=0,017;
13.5 events/1,000 patient-years versus diet alone 20.6 events/1,000 patient-years (p=0.0 11), and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1,000 patient- years (p=0.021);
pour 1 000 années-patients, par rapport au régime seul 20,6 événements pour 1 000 années- patients (p=0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1 000 années-patients (p=0,021);
5.2 Pharmacokinetic properties
24 5.2 Propriétés pharmacocinétiques
23 Biotransformation Metabolism is the major elimination pathway for vildagliptin in humans, accounting for 69% of the dose.
Biotransformation Le métabolisme est la principale voie d’ élimination de la vildagliptine chez l’ Homme et il représente 69% de la dose.
Linearity / non-linearity The Cmax for vildagliptin and the area under the plasma concentrations versus time curves (AUC) increased in an approximately dose proportional manner over the therapeutic dose range.
25 Linéarité / non-linéarité La Cmax et l’ aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) de la vildagliptine augmentent de façon à peu près proportionnelle à la dose dans l’ intervalle de doses thérapeutiques.
Metformin Absorption After an oral dose of metformin, the maximum plasma concentration (Tmax) is achieved after about 2.5 h..
Metformine Absorption Après une administration par voie orale de metformine, la concentration maximale plasmatique (Cmax) est atteinte après environ 2,5 heures.
24 Food slightly delays and decreases the extent of the absorption of metformin.
L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine.
Elimination Metformin is eliminated by renal excretion.
26 Élimination La metformine est éliminée par excretion rénale.
25 In a 13-week toxicology study in cynomolgus monkeys, skin lesions have been recorded at doses ≥ 5 mg/kg/day.
Dans une étude de toxicologie de 13 semaines chez le singe cynomolgus, des lésions cutanées ont été observées à des doses ≥ 5 mg/ kg/ jour.
At 5 mg/kg/day (approximately equivalent to human AUC exposure at the 100 mg dose), only blisters were observed.
27 l’ exposition humaine ASC à la dose de 100 mg), seules des vésicules ont été observées.
Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany
Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nuremberg Allemagne
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 3.0 (17 June 2008) presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Le titulaire de l’ AMM doit s’ assurer que le système de pharmacovigilance, comme décrit dans la version 3.0 (datée du 17 juin 2008) présentée dans le Module 1.8.1. du dossier de demande d’ Autorisation de Mise sur le Marché, est en place et fonctionne avant et pendant la mise sur le marché du produit.
Risk Management plan
Plan de gestion du risque
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 3 (06 December 2007) of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Le titulaire de l’ Autorisation de Mise sur le Marché s’ engage à réaliser les études et les activités additionnelles de pharmacovigilance détaillées dans le plan de pharmacovigilance, conformément à la version 3 (datée du 06 décembre 2007) du Plan de Gestion du Risque (PGR) présentée dans le Module 1.8.2. du dossier de demande d’ Autorisation de Mise sur le Marché et dans toute mise à jour ultérieure du PGR en accord avec le CHMP.
29 ANNEX III
31 ANNEXE III
Eucreas 50 mg/850 mg film-coated tablets vildagliptin/metformin hydrochloride
Eucreas 50 mg/ 850 mg comprimés pelliculés vildagliptine/ chlorhydrate de metformine
Each tablet contains 50 mg vildagliptin and 850 mg metformin hydrochloride (corresponding to 660 mg of metformin).
Chaque comprimé contient 50 mg de vildagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine (correspondant à 660 mg de metformine).
10 film-coated tablets 30 film-coated tablets 60 film-coated tablets 120 film-coated tablets 180 film-coated tablets 360 film-coated tablets
10 comprimés pelliculés 30 comprimés pelliculés 60 comprimés pelliculés 120 comprimés pelliculés 180 comprimés pelliculés 360 comprimés pelliculés
Eucreas 50 mg/850 mg
Eucreas50 mg/ 850 mg
33 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
35 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
34 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
36 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
60 film-coated tablets Component of a multipack comprising 2 packs, each containing 60 tablets.
60 comprimés pelliculés Composant d’ un conditionnement multiple comprenant 2 boîtes, contenant chacune 60 comprimés.
60 film-coated tablets Component of a multipack comprising 3 packs, each containing 60 tablets.
60 comprimés pelliculés Composant d’ un conditionnement multiple comprenant 3 boîtes, contenant chacune 60 comprimés.
60 film-coated tablets Component of a multipack comprising 6 packs, each containing 60 tablets.
60 comprimés pelliculés Composant d’ un conditionnement multiple comprenant 6 boîtes, contenant chacune 60 comprimés.
Store in the original package (blister) in order to protect from moisture.
A conserver dans l’ emballage extérieur d’ origine (plaquette thermoformée) à l’ abri de l’ humidité.
120 film-coated tablets 180 film-coated tablets 360 film-coated tablets
120 comprimés pelliculés 180 comprimés pelliculés 360 comprimés pelliculés
120 film-coated tablets Multipack comprising 2 packs, each containing 60 tablets.
Conditionnement multiple comprenant 2 boîtes, contenant chacune 60 comprimés.
180 film-coated tablets Multipack comprising 3 packs, each containing 60 tablets.
Conditionnement multiple comprenant 3 boîtes, contenant chacune 60 comprimés.
360 film-coated tablets Multipack comprising 6 packs, each containing 60 tablets.
Conditionnement multiple comprenant 6 boîtes, contenant chacune 60 comprimés.
38 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
40 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
Eucreas 50 mg/1000 mg film-coated tablets vildagliptin/metformin hydrochloride
Eucreas 50 mg/ 1000 mg comprimés pelliculés vildagliptine/ chlorhydrate de metformine
Each tablet contains 50 mg vildagliptin and 1000 mg metformin hydrochloride (corresponding to 780 mg of metformin).
Chaque comprimé contient 50 mg de vildagliptine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine (correspondant à 780 mg de metformine).
40 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
42 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
41 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
43 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
43 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
45 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
Eucreas 50 mg/850 mg film-coated tablets Eucreas 50 mg/1000 mg film-coated tablets
Eucreas 50 mg/ 850 mg comprimés pelliculés Eucreas 50 mg/ 1000 mg comprimés pelliculés
vildagliptin/metformin hydrochloride
vildagliptine/ chlorhydrate de metformine
What Eucreas is and what it is used for 2.
Qu'est -ce que Eucreas et dans quel cas est -il utilisé 2.
Before you take Eucreas 3.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eucreas 3.
How to take Eucreas 4.
Comment prendre Eucreas 4.
How to store Eucreas 6.
Comment conserver Eucreas 6.
WHAT EUCREAS IS AND WHAT IT IS USED FOR
QU'EST-CE QUE EUCREAS ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
The active substances of Eucreas belong to a group of medicines called “oral antidiabetics”.
Les substances actives d’ Eucreas appartiennent à un groupe de médicaments appelés « antidiabétiques oraux ».
Eucreas is used to treat patients with type 2 diabetes.
Eucreas est utilisé dans le traitement du diabète de type 2.
This type of diabetes is also known as non- insulin-dependent diabetes mellitus.
Ce type de diabète est également appelé diabète non-insulinodépendant.
Type 2 diabetes develops if the body does not make enough insulin or if the insulin that the body makes does not work as well as it should.
Le diabète de type 2 se développe lorsque le corps ne produit pas assez d’ insuline ou que l’ insuline produite par le corps n’ agit pas aussi bien qu’ elle ne le devrait.
It can also develop if the body produces too much glucagon.
Il peut également se développer si le corps produit trop de glucagon.
Both insulin and glucagon are made in the pancreas.
L’ insuline et le glucagon sont produits dans le pancréas.
Insulin helps to lower the level of sugar in the blood, especially after meals.
L’ insuline contribue à faire baisser le taux de sucre dans le sang, en particulier après les repas.
Glucagon triggers the liver to make sugar, causing the blood sugar level to rise.
Le glucagon déclenche la production de sucre par le foie, ce qui entraîne une augmentation du taux de sucre dans le sang.
Eucreas contains two active substances called vildagliptin and metformin.
Eucreas contient deux substances actives appelées vildagliptine et metformine.
Both of these substances help to control the level of sugar in the blood.
Ces deux substances aident à contrôler le taux de sucre dans le sang.
The substance vildagliptin works by making the pancreas produce more insulin and less glucagon.
La vildagliptine agit en faisant produire au pancréas plus d’ insuline et moins de glucagon.
The substance metformin works by helping the body to make better use of insulin.
La metformine agit en aidant le corps à mieux utiliser l’ insuline.
BEFORE YOU TAKE EUCREAS
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EUCREAS
Do not take Eucreas
Ne prenez jamais Eucreas
- if you are allergic (hypersensitive) to vildagliptin, metformin or any of the other ingredients of
- si vous êtes allergique (hypersensible) à la vildagliptine, à la metformine ou à l’ un des autres
Eucreas (listed in section 6).
composants contenus dans Eucreas (listés en rubrique 6).
If you think you may be allergic to any of these, talk to your doctor before taking Eucreas.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique à l’ un de ces composants, consultez votre médecin avant de prendre Eucreas.
- if you have or have had serious complications of your diabetes, such as diabetic ketoacidosis (a
- si vous avez ou avez eu des complications graves de votre diabète, comme une acidocétose