qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In the Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL), the effect of intensive lipid lowering with atorvastatin 80 mg and standard degree of lipid lowering with pravastatin 40 mg on coronary atherosclerosis was assessed by intravascular ultrasound (IVUS), during angiography, in patients with coronary heart disease.
Les débats du CHMP ont principalement porté sur les résultats de l’ étude ASCOT-LLA et, surtout, sur l’ absence d’ effet bénéfique avéré et les tendances défavorables de la mortalité dans le sous-groupe constitué de femmes, ainsi que, dans une moindre mesure, sur l’ impact de l’ interaction observée entre l’ amlodipine (antihypertenseur) et l’ atorvastatine sur les résultats dominants de l’ étude pour certains sous-groupes.
In this randomized, double- blind, multicenter, controlled clinical trial, IVUS was performed at baseline and at 18 months in 502 patients.
En revanche, un effet positif n’ a pas pu être établi dans le sous-groupe constitué de femmes.
In the atorvastatin group (n=253), there was no progression of atherosclerosis.
En outre, les taux de mortalité générale et cardiovasculaire ont été plus élevés (de façon non significative) chez les patients de sexe féminin.
The median percent change, from baseline, in total atheroma volume (the primary study criteria) was - 0.4% (p=0.98) in the atorvastatin group and +2.7% (p=0.001) in the pravastatin group (n=249).
Afin d’ obtenir la même efficacité absolue de l’ atorvastatine chez les patients des deux sexes, il est donc nécessaire d’ administrer le traitement à des femmes présentant le même risque absolu que les hommes, c’ est-à-dire à des femmes présentant davantage de facteurs de risque supplémentaires (femmes plus âgées, ménopausées, etc.).
When compared to pravastatin the effects of atorvastatin were statistically significant (p=0.02).
(en utilisant les modèles SCORE et Framingham).
The effect of intensive lipid lowering on cardiovascular endpoints (e. g. need for revascularisation, non fatal myocardial infarction, coronary death) was not investigated in this study.
Par suite, le CHMP partage l’ avis selon lequel le fait d’ exclure les femmes de l’ indication priverait un important sous-groupe de la population du traitement par atorvastatine, en cas de risque cardiovasculaire justifiant un tel traitement, et estime que les résultats susmentionnés obtenus dans le sous-groupe constitué de femmes dans l’ étude ASCOT-LLA doivent apparaître sous la rubrique 5.1 du RCP.
In the atorvastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.04 mmol/ L ± 0.8 (78.9 mg/ dl ± 30) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 28) and in the pravastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.85 mmol/ l ± 0.7 (110 mg/ dl ± 26) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 26) (p < 0.0001).
Concernant l’ interaction observée entre l’ atorvastatine et l’ amlodipine, l’ ensemble des données évaluées suggère que la pertinence clinique de cette interaction est discutable, voire inexistante, et ne justifie pas de mesure réglementaire concernant la prescription du produit.
Atorvastatin also significantly reduced mean TC by 34.1% (pravastatin: -18.4%, p < 0.0001), mean TG levels by 20% (pravastatin: -6.8%, p < 0.0009), and mean apolipoprotein B by 39.1% (pravastatin: -22.0%, p < 0.0001).
Néanmoins, le CHMP estime pertinent de faire apparaître cette observation et d’ en faire un compte-rendu factuel dans le paragraphe résumant les résultats de l’ étude ASCOT-LLA, sous la rubrique 5.1 du RCP.
Atorvastatin increased mean HDL-C by 2.9% (pravastatin: +5.6%, p=NS).
Il convient de mentionner les doses recommandées sous la rubrique 4.2 du RCP, et non sous la rubrique 4.1.
There was a 36.4% mean reduction in CRP in the atorvastatin group compared to a 5.2% reduction in the pravastatin group (p < 0.0001).
Des recommandations appropriées concernant les dosages ont été ajoutées.
Study results were obtained with the 80 mg dose strength.
Pour conclure, la question du libellé de l’ indication reflétant le mieux les résultats des études évaluées a longuement été débattue.
Therefore, they cannot be extrapolated to the lower dose strengths.
En effet, de nombreux patients, notamment les femmes dans l’ étude ASCOT-LLA, présentaient un risque faible.
The safety and tolerability profiles of the two treatment groups were comparable.
À la lumière des éléments ci-dessus, le CHMP conclut que l’ indication pour l’ atorvastatine:
21 Acute coronary syndrome
Conclusion générale sur le rapport bénéfice/ risque
In the MIRACL study, atorvastatin 80 mg has been evaluated in 3,086 patients (atorvastatin n=1,538; placebo n=1,548) with an acute coronary syndrome (non Q-wave MI or unstable angina).
8 cardiovasculaires chez des patients présumés présenter un risque élevé de premier événement cardiovasculaire.
Treatment was initiated during the acute phase after hospital admission and lasted for a period of 16 weeks.
Le CHMP a recommandé de faire droit à la demande de modification de type II pour l’ élargissement de l’ indication.
Treatment with atorvastatin 80 mg/ day increased the time to occurrence of the combined primary endpoint, defined as death from any cause, nonfatal MI, resuscitated cardiac arrest, or angina pectoris with evidence of myocardial ischaemia requiring hospitalization, indicating a risk reduction by 16% (p=0.048).
Considérant • que le CHMP a examiné la saisine formée sur le fondement de l’ article 6, paragraphe 12, du règlement (CE) n° 1084/ 2003 de la Commission, concernant l’ atorvastatine (Sortis et dénominations associées - voir annexe I); • que le TAMM a introduit dans le RCP le texte proposé par le CHMP:
This was mainly due to a 26% reduction in re-hospitalisation for angina pectoris with evidence of myocardial ischaemia (p=0.018).
- Il est proposé d’ ajouter l’ indication suivante sous la rubrique 4.1:
The other secondary endpoints did not reach statistical significance on their own (overall:
Prévention d’ événements cardiovasculaires chez les patients présumés présenter un risque élevé de premier événement cardiovasculaire, en complément de la correction d’ autres facteurs de risque.
22.4%).
- La posologie indiquée sous la rubrique 4.2 a été révisée comme suit:
The safety profile of atorvastatin in the MIRACL study was consistent with what is described in Section 4.8.
Lors des études de prévention primaire, la dose était de 10 mg/ jour.
Prevention of cardiovascular disease
- La rubrique 5.1 a été mise à jour, afin de tenir compte des résultats des études ASCOT-LLA
The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal coronary heart disease was assessed in a randomized, double-blind, placebo-controlled study, the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).
Prévention de maladies cardiovasculaires L’ étude ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a évalué l’ effet de l’ atorvastatine sur les maladies coronariennes mortelles et non mortelles.
Patients were hypertensive, 40-79 years of age, with no previous myocardial infarction or treatment for angina, and with TC levels ≤ 6.5 mmol/ l (251 mg/ dl).
Les patients étaient hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, ne présentaient aucun antécédent d'infarctus du myocarde ou de traitement de l’ angine de poitrine, et leurs taux de cholestérol total étaient ≤ 6.5 mmol/ l (251 mg/ dl).
All patients had at least 3 of the pre-defined cardiovascular risk factors: male gender, age ≥ 55 years, smoking, diabetes, history of CHD in a first-degree relative, TC: HDL-C > 6, peripheral vascular disease, left ventricular hypertrophy, prior cerebrovascular event, specific ECG abnormality, proteinuria/ albuminuria.
Tous les patients présentaient au moins trois des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis: sexe masculin, âge ≥ 55 ans, consommation de tabac, diabète, antécédents de maladie coronarienne chez un parent au premier degré, TC/ HDL-C > 6, maladie vasculaire périphérique, hypertrophie du ventricule gauche, antécédents d'événement vasculaire cérébral, anomalies ponctuelles de l’ ECG, protéinurie/ albuminurie.
Not all included patients were estimated to have a high risk for a first cardiovascular event.
Seuls certains des patients étaient présumés présenter un risque élevé de premier événement cardiovasculaire.
Patients were treated with anti-hypertensive therapy (either amlodipine or atenolol-based regimen) and either atorvastatin 10 mg daily (n=5,168) or placebo (n=5,137).
Les patients ont suivi un traitement antihypertenseur (à base d’ amlodipine ou d’ aténolol) et ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=5 168), soit un placebo (n=5 137).
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin was as follows:
L’ atorvastatine a eu pour effet de réduire les risques absolu et relatif comme suit:
Relative Risk
Réduction1
No. of Events (Atorvastatin
Réduction
Absolute Risk
Nombre
Reduction
du risque
vs Placebo)
d’ accidents
Reduction1
du risque
Event
Événement
(%)
relatif (%)
(%)
absolu (%)
Fatal CHD plus non-fatal MI Total cardiovascular events and revascularization procedures Total coronary events
Total des accidents cardiovasculaires et des procédures de
1
revascularisation Total des événements
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.3 years.
coronariens 1 Calculé sur la différence entre les taux bruts d’ événements lors d’ un suivi médian de 3,3 ans.
CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction.
IM = infarctus du myocarde
82 events, p=0.51).
Les taux de mortalité générale et cardiovasculaire n’ ont pas connu de réduction significative (185 vs 212 événements, p=0,17 et 74 vs 82 événements, p=0,51).
In the subgroup analyses by gender (81% males, 19% females), a beneficial effect of atorvastatin was seen in males but could not be established in females possibly due to the low event rate in the female subgroup.
Dans les analyses des sous-groupes par sexe (81% d’ hommes, 19% de femmes), l’ atorvastatine a eu un effet bénéfique chez les hommes mais celui -ci n’ a pas pu être établi chez les femmes, probablement du fait du faible taux d’ événements dans le sous-groupe constitué de femmes.
12), but this was not statistically significant.
Les taux de mortalité générale et cardiovasculaire se sont avérés plus élevés chez les femmes (38 vs 30 et 17 vs 12), mais de façon non significative sur le plan statistique.
There was significant treatment interaction by antihypertensive baseline therapy.
Une interaction significative avec le traitement antihypertenseur de base a été observée.
The primary endpoint (fatal CHD plus non-fatal MI) was significantly reduced by atorvastatin in patients treated with Amlodipine (HR 0.47 (0.32-0.69), p=0.00008), but not in those treated with Atenolol (HR 0.83 (0.59-1.17), p=0.287).
L’ atorvastatine a considérablement réduit le critère d’ évaluation principal (maladie coronarienne mortelle plus IM non mortel) chez les patients sous amlodipine (RC 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), mais pas chez les patients sous atélonol (RC 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).
22 cardiovascular disease, and with LDL-C ≤ 4.14 mmol/ l (160 mg/ dl) and TG ≤ 6.78 mmol/ l (600 mg/ dl).
L’ étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo, a évalué l’ effet de l’ atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires mortelles et non mortelles chez des patients diabétiques de type 2, âgés de 40 à 75 ans, ne présentant aucun antécédent de maladie cardiovasculaire et avec des taux de LDL-C≤ 4,14 mmol/ l (160 mg/ dl) et de TG≤ 6,78 mmol/ l (600 mg/ dl).
All patients had at least 1 of the following risk factors: hypertension, current smoking, retinopathy, microalbuminuria or macroalbuminuria.
Les patients présentaient au moins un des facteurs de risque suivants: hypertension, sujet actuellement fumeur, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.
Patients were treated with either atorvastatin 10 mg daily (n=1,428) or placebo (n=1,410) for a median follow-up of 3.9 years.
Les patients ont reçu soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1 428) soit un placebo (n=1 410) lors d’ un suivi médian de 3,9 ans.
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin was as follows:
Réduction1
Relative Risk
Réduction
No. of Events (Atorvastatin
Nombre d’ événements
Absolute Risk
du risque
vs Placebo)
(Sortis versus
Reduction1
absolu (%)
Event
relatif
Major cardiovascular events (fatal and non-fatal AMI, silent MI, acute CHD death, unstable angina, CABG, PTCA, revascularization, stroke)
par maladie coronarienne aiguë, angine de poitrine instable, PVAC, ACTP, revascularisation, accident
127
83 vs 127
MI (fatal and non-fatal AMI, silent MI)
vasculaire cérébral)
Strokes (Fatal and non-fatal) 1
IM (IAM mortel et non mortel, IM silencieux) Accidents vasculaires cérébraux (mortels et non mortels) 1
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.9 years.
Calculé sur la différence entre les taux bruts d’ événements lors d’ un suivi médian de 3,9 ans.
AMI = acute myocardial infarction; CABG = coronary artery bypass graft; CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction; PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty.
IAM = infarctus aigu du myocarde; PVAC = pontage veineux aorto-coronarien; IM = infarctus du myocarde; ACTP = angioplastie coronaire transluminale percutanée.
There was no evidence of a difference in the treatment effect by patient’ s gender, age, or baseline LDL-C level.
Il n’ existe pas de différence avérée dans les effets du traitement en fonction du sexe, de l’ âge ou du taux de LDL-cholestérol de base du patient.
A favourable trend was observed regarding the mortality rate (82 deaths in the placebo group vs.
10 Une réduction du risque relatif de décès de 27% (82 décès dans le groupe placebo vs 61 décès dans le groupe sous atorvastatine) a été observée.
61 deaths in the atorvastatin group, p=0.0592).
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT, ETIQUETAGE, NOTICE
5.2 Pharmacokinetic properties
12 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
Absorption
13 1.
Atorvastatin is rapidly absorbed after oral administration; maximum plasma concentrations (Cmax) occur within 1 to 2 hours.
< [Voir annexe I - A compléter au niveau national] > [For referral procedures] {PRODUCT NAME} 10 mg, comprimé pelliculé
Extent of absorption increases in proportion to atorvastatin dose.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
After oral administration, atorvastatin film-coated tablets are 95% to 99% bioavailable compared to the oral solution.
Chaque comprimé contient 10 mg d’ atorvastatine (sous forme d’ atorvastatine calcique trihydratée).
The absolute bioavailability of atorvastatin is approximately 12% and the systemic availability of HMG-CoA reductase inhibitory activity is approximately 30%.
Chaque comprimé de {PRODUCT NAME} 10 mg comprimé pelliculé contient 32,80 mg de lactose monohydraté.
The low systemic availability is attributed to presystemic clearance in gastrointestinal mucosa and/ or hepatic first-pass metabolism
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
23 Distribution
FORME PHARMACEUTIQUE
Mean volume of distribution of atorvastatin is approximately 381 l.
Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé blanc, elliptique, marqué “ 10” sur une face et “ PD 155” sur l’ autre face.
Atorvastatin is ≥ 98% bound to plasma proteins.
4.1 Indications thérapeutiques
Metabolism
Hypercholestérolémie
Atorvastatin is metabolized by cytochrome P450 3A4 to ortho- and parahydroxylated derivatives and various beta-oxidation products.
{PRODUCT NAME} est également indiqué dans la réduction des taux de C-total et LDL-C chez les patients atteints d’ une hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d’ autres traitements hypolipémiants (notamment LDL aphérèse) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.
Apart from other pathways these products are further metabolized via glucuronidation.
Prévention des maladies cardiovasculaires
In vitro, inhibition of HMG-CoA reductase by ortho- and parahydroxylated metabolites is equivalent to that of atorvastatin.
Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients estimés à haut risque de faire un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs de risque.
Approximately 70% of circulating inhibitory activity for HMG-CoA reductase is attributed to active metabolites.
Le patient doit suivre régime hypocholestérolémiant standard avant la prise de {PRODUCT NAME} et doit le poursuivre pendant toute la durée du traitement.
Excretion
La posologie sera adaptée individuellement en fonction du taux initial de LDL-C, de l’ objectif thérapeutique et de la réponse au traitement du patient.
Atorvastatin is eliminated primarily in bile following hepatic and/ or extrahepatic metabolism.
14 La dose usuelle initiale est de 10 mg une fois par jour.
However, the medicinal product does not appear to undergo significant enterohepatic recirculation.
L’ ajustement de la posologie se fera à intervalles d’ au moins 4 semaines.
Mean plasma elimination half-life of atorvastatin in humans is approximately 14 hours.
La dose maximale est de 80 mg une fois par jour.
The half-life of inhibitory activity for HMG-CoA reductase is approximately 20 to 30 hours due to the contribution of active metabolites.
Chaque dose quotidienne d’ atorvastatine est administrée en prise unique à tout moment de la journée, indépendamment des repas.
Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites are higher in healthy elderly subjects than in young adults while the lipid effects were comparable to those seen in younger patient populations. − Paediatric:
Chez les patients ayant une maladie coronaire avérée ou chez ceux ayant un risque élevé d’ évènements ischémiques, l’ objectif thérapeutique est un taux de LDL-C < 3 mmol/ l (ou < 115 mg/ dl) et un taux de cholestérol total < 5 mmol/ l (ou < 190 mg/ dl).
Pharmacokinetic data in the paediatric population are not available. − Gender:
Adapté de “ Prevention of coronary heart disease in clinical practice:
Concentrations of atorvastatin and its active metabolites in women differ from those in men (Women: approx.
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention” in Atherosclerosis 140 (1998) 199-270.
20% higher for Cmax and approx.
Hypercholestérolémie primaire et hypercholestérolémie mixte
10% lower for AUC).
Une dose de {PRODUCT NAME} 10 mg une fois par jour permet un contrôle satisfaisant chez la majorité des patients.
These differences were of no clinical significance, resulting in no clinically significant differences in lipid effects among men and women. − Renal insufficiency:
La réponse thérapeutique s’ observe en 2 semaines et est habituellement maximale après 4 semaines.
Renal disease has no influence on the plasma concentrations or lipid effects of atorvastatin and its active metabolites. − Hepatic insufficiency:
Elle se maintient pendant le traitement chronique.
Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites are markedly increased (approx.
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote
16-fold in Cmax and approx.
La dose initiale est de 10 mg une fois par jour.
11-fold in AUC) in patients with chronic alcoholic liver disease (Childs-Pugh B).
La dose sera individualisée et adaptée à intervalles de 4 semaines jusqu’ à la dose de 40 mg par jour.
5.3 Preclinical safety data
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Atorvastatin was not carcinogenic in rats.
Chez ces 46 patients, la baisse moyenne du LDL-C était d’ environ 21%.
The maximum dose used was 63-fold higher than the highest human dose (80 mg/ day) on a mg/ kg body-weight basis and 8- to 16-fold higher based on AUC(0-24) values as determined by total inhibitory activity.
L’ atorvastatine était administrée à une dose allant jusqu’ à 80 mg/ jour.
In a 2-year study in mice, incidences of hepatocellular adenoma in males and hepatocellular carcinomas in females were increased at the maximum dose used, and the maximum dose used was 250-fold higher than the highest human dose on a mg/ kg body-weight basis.
L’ atorvastatine sera utilisée chez ces patients en complément d’ autres traitements hypolipémiants (notamment LDL aphérèse) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.
Systemic exposure was 6- to 11-fold higher based on AUC(0-24).
Prévention des maladies cardiovasculaires
Atorvastatin did not demonstrate mutagenic or clastogenic potential in 4 in vitro tests with and without metabolic activation and in 1 in vivo assay.
Dans les études de prévention primaire, la dose était de 10 mg/ jour.
In animal studies atorvastatin had no effect on male or female fertility at doses up to 175 and 225 mg/ kg/ day, respectively, and was not teratogenic.
Une augmentation de la posologie peut être nécessaire pour atteindre le taux de LDL-C spécifié selon les recommandations en vigueur.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
Posologie chez les patients atteints d’ insuffisance rénale
6.1 List of excipients
Sujet âgé
Calcium carbonate Microcrystalline cellulose Lactose monohydrate Croscarmellose sodium Polysorbate 80 Hyprolose Magnesium stearate
L’ efficacité et la tolérance chez les patients âgés de plus de 70 ans utilisant les posologies recommandées est similaire à celles observées dans la population générale.
Film coating
Enfants
Hypromellose Polyethylene glycol Titanium dioxide (E171) Talc Simethicone Stearate emulsifiers Sorbic acid Candelilla wax
L’ expérience chez l’ enfant est limitée à un faible nombre de sujets (âge de 4 - 17 ans) atteints de dyslipidémies sévères, telles que l’ hypercholestérolémie familiale homozygote.
6.2 Incompatibilities
4.3 Contre-indications
Not applicable
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’ emploi
6.3 Shelf life
Effets hépatiques
3 years
En cas d’ augmentation persistante des transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), une réduction de dose ou l'arrêt de {PRODUCT NAME} est recommandé (voir rubrique 4.8).
This medicinal product does not require any special storage conditions.
{PRODUCT NAME} doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ ou présentant des antécédents d'affection hépatique.
6.5 Nature and contents of container
Effets musculaires
Blister packs containing 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 and 100 film-coated tablets.
Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'atorvastatine peut dans de rares cas affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies.
Hospital packs containing 200 (10 x 20) or 500 film-coated tablets.
Ces atteintes musculaires peuvent rarement évoluer vers une rhabdomyolyse, caractérisée par des taux élevés de CPK (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale, et pouvant être fatale dans certains cas.
The blisters consist of a forming film made of polyamide/ aluminum foil/ polyvinyl chloride and a backing made of either paper/ polyester/ aluminum foil/ vinyl heat-seal coating or aluminum foil/ vinyl heat-seal coating.
Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être contrôlé dans les situations suivantes:
Not all pack sizes may be marketed.
- Insuffisance rénale
6.6 Special precautions for disposal
- Hypothyroïdie
No special requirements
- Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires génétiques
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
- Antécédent de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate
< [To be completed nationally] >
- Antécédent d’ affection hépatique et/ ou en cas d’ abus d' alcool
< [See Annex I - To be completed nationally] > [For referral procedures]
- Chez le patient âgé (> 70 ans), la nécessité de contrôler la CPK sera évaluée en fonction de la
{Name and address }< {tel }> < {fax }> < {e-mail }>
présence d’ autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
16 Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas être débuté.
< {DD/MM/YYYY} > < {DD month YYYY} >
Pendant le traitement
< [To be completed nationally] >
- Il est recommandé de demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
- Si les symptômes apparaissent alors qu'un patient est sous traitement, un dosage de CPK doit
< [To be completed nationally] >
être effectué; si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.
DATE OF REVISION OF THE TEXT
- Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si le taux
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
de CPK ≤ 5 fois la LSN, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
< [See Annex I - To be completed nationally] > [For referral procedures] {PRODUCT NAME} 20mg film-coated tablet
- Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK redevient normal, la réintroduction de
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
- L’ atorvastatine doit être arrêtée en cas d’ augmentation cliniquement significative des taux de
Each film-coated tablet contains 20 mg atorvastatin (as atorvastatin calcium (trihydrate)).
CPK (> 10 fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.
Excipients:
Les patients atteints de maladies rares héréditaires d’ intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou du syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Each {PRODUCT NAME} 20 mg film-coated tablet contains 65.61 mg lactose monohydrate.
4.5 Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interaction
For a full list of excipients, see section 6.1.
Dans de rares cas, cette association a provoqué une rhabdomyolyse accompagnée d’ une dysfonction rénale secondaire à une myoglobinurie.
PHARMACEUTICAL FORM
Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4
Film-coated tablet.
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4.
White elliptical, film-coated tablets debossed "20" on one side and "PD 156" on the other.
Par conséquent, l’ association de l’ atorvastatine avec ces médicaments doit se faire sous surveillance particulière (voir aussi rubrique 4.4).
CLINICAL PARTICULARS
Inhibiteurs de la glycoprotéine-P
4.1 Therapeutic indications
L’ atorvastatine et ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine-P.
Hypercholesterolaemia
17 Érythromycine, clarithromycine
{PRODUCT NAME} is indicated as an adjunct to diet for reduction of elevated total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein B, and triglycerides in patients with primary hypercholesterolaemia including familial hypercholesterolaemia (heterozygous variant) or combined (mixed) hyperlipidaemia (Corresponding to Types IIa and IIb of the Fredrickson classification) when response to diet and other nonpharmacological measures is inadequate.
La clarithromycine a augmenté la Cmax et l'ASC de l'atorvastatine de 56% et 80%, respectivement.
{PRODUCT NAME} is also indicated to reduce total-C and LDL-C in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e. g.
L'administration concomitante d'atorvastatine 40 mg et d'itraconazole 200 mg par jour entraîne un triplement de l'ASC de l'atorvastatine.
LDL apheresis) or if such treatments are unavailable.
Inhibiteurs de protéases
Prevention of cardiovascular disease
Jus de pamplemousse
Prevention of cardiovascular events in patients estimated to have a high risk for a first cardiovascular event (see section 5.1), as an adjunct to correction of other risk factors.
Néanmoins, de grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 l par jour pendant 5 jours) multiplie l'ASC de l'atorvastatine par 2,5 et l'ASC des inhibiteurs de l’ HMG-CoA réductase actifs (l'atorvastatine et ses métabolites) par 1,3.
4.2 Posology and method of administration
Inducteurs du cytochrome P450 3A4
The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet before receiving {PRODUCT NAME} and should continue on this diet during treatment with {PRODUCT NAME}.
Les effets des inducteurs du cytochrome P450 3A4 (tels que la rifampicine ou la phénytoïne) sur {PRODUCT NAME} ne sont pas connus.
Dosage should be individualized according to baseline LDL-C levels, the goal of therapy, and patient response.
Sur la base des résultats des études in vitro, le gemfibrozil inhibe la voie métabolique de l’ atorvastatine par glucuroconjugaison, ce qui peut conduire à une élévation des taux plasmatiques de l’ atorvastatine (voir rubrique 4.4).
The usual starting dose is 10 mg once a day.
Digoxine Lors de l'administration concomitante de doses répétées de digoxine et d'atorvastatine 10 mg, les concentrations plasmatiques de digoxine à l'état d'équilibre ne sont pas modifiées.
Adjustment of dosage should be made at intervals of 4 weeks or more.
Cette interaction peut s'expliquer par l'inhibition de la protéine de transport transmembranaire ou glycoprotéine-P.
The maximum dose is 80 mg once a day.
Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.
Each daily dose of atorvastatin is given all at once and may be given at any time of day with or without food.
Cet effet devra être pris en compte lors du choix des doses de contraceptifs oraux.
27 For patients with established coronary heart disease or other patients at increased risk of ischemic events, the treatment goal is LDL-C < 3 mmol/ l (or < 115 mg/ dl) and total cholesterol < 5 mmol/ l (or < 190 mg/ dl).
Colestipol L'administration concomitante de {PRODUCT NAME} et de colestipol conduit à une diminution (d'environ 25%) des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs.
Adapted from “ Prevention of coronary heart disease in clinical practice:
Les patients traités par la warfarine doivent toutefois, être étroitement surveillés lorsque {PRODUCT NAME} est associé à leur traitement.
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention” in Atherosclerosis 140 (1998) 199-270.
Phénazone L'administration concomitante de doses répétées de {PRODUCT NAME} avec la phénazone entraîne un effet limité ou indétectable sur la clairance de la phénazone.
Primary hypercholesterolaemia and combined (mixed) hyperlipidaemia
Cimétidine Une étude d'interaction entre {PRODUCT NAME} et la cimétidine a été conduite et n'a montré aucune interaction.
The majority of patients are controlled with {PRODUCT NAME} 10 mg once a day.
{PRODUCT NAME} est contre-indiqué pendant la grossesse et l’ allaitement.
A therapeutic response is evident within 2 weeks, and the maximum therapeutic response is usually achieved within 4 weeks.
Chez les rats, les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs dans le lait sont identiques à celles retrouvées dans leur plasma.
The response is maintained during chronic therapy.
L'excrétion de ce médicament ou de ses métabolites dans le lait humain n'est pas montré.
Heterozygous familial hypercholesterolaemia
19 4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Patients should be started with {PRODUCT NAME} 10 mg daily.
{PRODUCT NAME} a un effet négligeable sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Doses should be individualised and adjusted every 4 weeks to 40 mg daily.
Ils s'améliorent généralement avec la poursuite du traitement.
Thereafter, either the dose may be increased to a maximum of 80 mg daily or a bile acid sequestrant may be combined with 40 mg atorvastatin once daily.
Les fréquences estimées des événements sont classées de la façon suivante: fréquents (≥ 1/ 100, < 1/ 10); peu fréquents (≥ 1/ 1000, < 1/ 100); rares (≥ 1/ 10000, < 1/ 1000); très rares (≤ 1/ 10000).
Homozygous familial hypercholesterolaemia
Affections gastro-intestinales
In a compassionate-use study of 64 patients there were 46 patients for whom confirmed LDL receptor information was available.
Fréquents: constipation, flatulence, dyspepsie, nausée, diarrhée.
From these 46 patients, the mean percent reduction in LDL-C was approximately 21%.
Peu fréquents: anorexie, vomissement.
Atorvastatin was administered at doses up to 80 mg/ day.
Affections hématologiques et du système lymphatique
The dosage of atorvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia is 10 to 80 mg daily.
Peu fréquents: thrombocytopénie.
Atorvastatin should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e. g.
Affections du système immunitaire
LDL apheresis) in these patients or if such treatments are unavailable.
Très rares: anaphylaxie.
Prevention of cardiovascular disease
Affections du métabolisme et de la nutrition
In the primary prevention trials, the dose was 10 mg/ day.
Peu fréquents: alopécie, hyperglycémie, hypoglycémie, pancréatite.
Higher dosages may be necessary in order to attain (LDL-) cholesterol levels according to current guidelines.
Peu fréquents: amnésie.
Dosage in patients with renal insufficiency
Affections du système nerveux
Renal disease has no influence on the atorvastatin plasma concentrations nor lipid effects of {PRODUCT NAME}; thus, no adjustment of dose is required.
Peu fréquents: neuropathie périphérique.
Geriatric use
Affections hépatobiliaires
Efficacy and safety in patients older than 70 using recommended doses is similar to that seen in the general population.
Rares: hépatite, jaunisse cholestatique.
Pediatric use
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Pediatric use should only be carried out by specialists.
Peu fréquents: urticaire.
Experience in pediatrics is limited to a small number of patients (age 4 - 17 years) with severe dyslipidemias, such as homozygous familial hypercholesterolemia.
Très rares: œ dème angioneurotique, éruptions bulleuses (y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrose épidermique toxique).
The recommended starting dose in this population is 10 mg of atorvastatin per day.
Peu fréquents: acouphène.
The dose may be increased to 80 mg daily, according to the response and tolerability.
Fréquents: myalgie, arthralgie.
Developmental safety data in this population have not been evaluated.
Rares: myosite, rhabdomyolyse.
4.3 Contraindications
Peu fréquents: impuissance.
28 {PRODUCT NAME} is contraindicated in patients: − with hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients of this medication − with active liver disease or unexplained persistent elevations of serum transaminases exceeding 3 times the upper limit of normal − with myopathy − during pregnancy − while breast-feeding − in women of child-bearing potential not using appropriate contraceptive measures.
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration
4.4 Special warnings and precautions for use
Peu fréquents: malaise, prise de poids.
Liver effects
Investigations
Liver function tests should be performed before the initiation of treatment and periodically thereafter.
Comme avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, une augmentation des taux de transaminases sériques a été rapportée chez des patients traités par {PRODUCT NAME}.
Patients who develop any signs or symptoms suggestive of liver injury should have liver function tests performed.
Ces augmentations sont habituellement mineures et transitoires, et ne requièrent pas l'interruption du traitement.
Patients who develop increased transaminase levels should be monitored until the abnormality(ies) resolve.
Des augmentations des transaminases sériques cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) ont été observées chez 0,8% des patients traités par {PRODUCT NAME}.
Should an increase in transaminases of greater than 3 times the upper limit of normal persist, reduction of dose or withdrawal of {PRODUCT NAME} is recommended (see section 4.8).
Au cours des études cliniques, des augmentations des taux de créatine phosphokinase (CPK) (> 3 fois la limite supérieure de la normale) ont été observées chez 2,5% des patients traités par {PRODUCT NAME}, une fréquence similaire à celle rapportée pour les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
{PRODUCT NAME} should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/ or have a history of liver disease.
En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures de support doivent être mises en œ uvre selon les besoins.
Skeletal muscle effects
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Atorvastatin, like other HMG-CoA reductase inhibitors, may in rare occasions affect the skeletal muscle and cause myalgia, myositis, and myopathy that may progress to rhabdomyolysis, a potentially life-threatening condition characterised by markedly elevated CPK levels (> 10 times ULN), myoglobinaemia and myoglobinuria which may lead to renal failure.
Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à haute affinité pour les LDL (récepteurs LDL).
Before the treatment Atorvastatin should be prescribed with caution in patients with pre-disposing factors for rhabdomyolysis.
Elle accroît le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.
A creatine phosphokinase (CPK) level should be measured before starting statin treatment in the following situations: − Renal impairment − Hypothyroidism − Personal or familial history of hereditary muscular disorders − Previous history of muscular toxicity with a statin or fibrate − Previous history of liver disease and/ or where substantial quantities of alcohol are consumed − In elderly (age > 70 years), the necessity of such measurement should be considered, according to the presence of other predisposing factors for rhabdomyolysis
L'atorvastatine a démontré son efficacité dans la réduction des taux de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement rebelle aux autres traitements hypolipémiants.
In such situations, the risk of treatment should be considered in relation to possible benefit, and clinical monitoring is recommended.
Au cours d'une étude dose-réponse, l'atorvastatine a réduit les taux de cholestérol total (30% - 46%), de LDL-C (41% - 61%), d'apolipoprotéine B (34% - 50%) et de triglycérides (14% - 33%) et a entraîné des augmentations variables du HDL-C et de l'apolipoprotéine A1.
If CPK levels are significantly elevated (> 5 times ULN) at baseline, treatment should not be started.
Ces résultats s'avèrent valables en cas d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, d'hypercholestérolémie non familiale ou d'hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.
Creatine phosphokinase measurement Creatine phosphokinase (CPK) should not be measured following strenuous exercise or in the presence of any plausible alternative cause of CPK increase as this makes value interpretation difficult.
Il a été démontré que des diminutions de cholestérol total, de LDL-C et d'apolipoprotéine B réduisent le risque d'accidents cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire.
If CPK levels are significantly elevated at baseline (> 5 times ULN), levels should be remeasured within 5 to 7 days later to confirm the results.
Les études de mortalité et de morbidité avec l'atorvastatine ne sont pas encore terminées.
Whilst on treatment − Patients must be asked to promptly report muscle pain, cramps, or weakness especially if accompanied by malaise or fever.
Dans cette étude clinique multicentrique contrôlée, randomisée et en double-aveugle, le test IVUS a été réalisé chez 502 patients à l’ état initial et après 18 mois de traitement.
29 − If such symptoms occur whilst a patient is receiving treatment with atorvastatin, their CPK levels should be measured.
En comparaison à la pravastatine, les effets de l’ atorvastatine étaient statistiquement significatifs (p=0,02).
If these levels are found to be significantly elevated (> 5 times ULN), treatment should be stopped. − If muscular symptoms are severe and cause daily discomfort, even if the CPK levels are elevated to ≤ 5 x ULN, treatment discontinuation should be considered. − If symptoms resolve and CPK levels return to normal, then re-introduction of atorvastatin or introduction of an alternative statin may be considered at the lowest dose and with close monitoring. − Atorvastatin must be discontinued if clinically significant elevation of CPK levels (> 10 x ULN) occur, or if rhabdomyolysis is diagnosed or suspected.
L’ effet de la diminution intensive des lipides sur les critères d’ évaluation cardiovasculaires (tels que la nécessité de revascularisation, l’ infarctus du myocarde non fatal, le décès d’ origine coronaire) n’ a pas été évalué dans cette étude.
Risk of rhabdomyolysis is increased when atorvastatin is administered concomitantly with certain medicaments such as: ciclosporin, erythromycin, clarithromycin, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, niacin, gemfibrozil, other fibric acid derivates or HIV-protease inhibitors (see section 4.5 and section 4.8).
Une réduction
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactose deficiency or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine.
22 moyenne de 36,4% de la CRP a été observée dans le groupe atorvastatine, comparativement à une réduction de 5,2% dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Les résultats de cette étude ont été obtenus avec le dosage de 80 mg.
Therefore, the benefit and the risk of concurrent treatment should be carefully weighed (see section 4.4).
Les profils de sécurité et de tolérance dans les deux groupes de traitement étaient comparables.
Inhibitors of cytochrome P450 3A4
Syndrome coronarien aigu
Atorvastatin is metabolized by cytochrome P450 3A4.
Le traitement a été initié pendant la phase aiguë après hospitalisation et administré pendant 16 semaines.
Interaction may occur when {PRODUCT NAME} is administered with inhibitors of cytochrome P450 3A4 (e. g. ciclosporin, macrolide antibiotics including erythromycin and clarithromycin, nefazodone, azole antifungals including itraconazole and HIV protease inhibitors).
Le traitement par atorvastatine 80 mg/ jour retarde le délai de survenue du critère principal composite associant la mortalité toutes causes, l’ IDM non fatal, l’ arrêt cardiaque ressuscité ou l’ angor avec ischémie myocardique avérée nécessitant une hospitalisation, ce qui correspond à une réduction du risque de 16% (p=0,048).
Concomitant administration can lead to increased plasma concentrations of atorvastatin.
Cet effet est essentiellement lié à la réduction de 26% des ré-hospitalisations pour angor avec ischémie myocardique avérée (p=0,018).
Therefore, special caution should be exercised when atorvastatin is used in combination with such medicinal agents (see section 4.4).
22,4%).
Inhibitors of P-glycoprotein
Prévention des maladies cardiovasculaires
Atorvastatin and atorvastatin-metabolites are substrates of P-glycoprotein.
Tous les patients n’ étaient pas considérés comme ayant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.
Inhibitors of the P- glycoprotein (e. g. ciclosporin) can increase the bioavailability of atorvastatin.
Les patients recevaient un traitement antihypertenseur (à base d’ amlodipine ou d’ aténolol) associé soit à de l’ atorvastatine 10 mg/ jour (n=5 168), soit à un placebo (n = 5 137).
Erythromycin, clarithromycin
(atorvastatine vs placebo)
Clarithromycin increased the Cmax and AUC of atorvastatin by 56% and 80% respectively.
Décès d’ origine coronaire et IDM non fatal
Itraconazole
154
Concomitant administration of atorvastatin 40 mg and itraconazole 200 mg daily resulted in a 3-fold increase in atorvastatin AUC.
Evènements cardiovasculaires et procédures de revascularisation
Protease inhibitors
483
Coadministration of atorvastatin and protease inhibitors, known inhibitors of cytochrome P450 3A4, was associated with increased plasma concentrations of atorvastatin.
0,0008
30 Grapefruit juice
Evènements coronaires de tous type 1
Contains one or more components that inhibit CYP3A4 and can increase plasma concentrations of medicinal products metabolized by CYP3A4.
23 La réduction de la mortalité totale et de la mortalité cardiovasculaire n’ était pas significative (185 vs 212 évènements, p=0,17 et 74 vs 82 évènements, p=0,51).
Intake of one 240 ml glass of grapefruit juice resulted in an increase in atorvastatin AUC of 37% and a decreased AUC of 20.4% for the active orthohydroxy metabolite.
Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée.
However, large quantities of grapefruit juice (over 1.2 l daily for 5 days) increased AUC of atorvastatin 2.5 fold and AUC of active (atorvastatin and metabolites) HMG-CoA reductase inhibitors 1.3 fold.
L’ atorvastatine a réduit significativement le critère principal (décès d’ origine coronaire et IDM non fatal) chez les patients traités par l’ amlodipine (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par l’ aténolol (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).
Concomitant intake of large quantities of grapefruit juice and atorvastatin is therefore not recommended.
Les patients recevaient soit de l’ atorvastatine à la dose de 10 mg/ jour (n = 1428) soit un placebo (n = 1410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.
Inducers of cytochrome P450 3A4
évènements
The effect of inducers of cytochrome P450 3A4 (e. g. rifampicin or phenytoin) on {PRODUCT NAME} is unknown.
(atorvastatine vs placebo)
The possible interaction with other substrates of this isozyme is unknown but should be considered for other medicinal products with a narrow therapeutic index, for example, antiarrhythmic agents Class III including amiodarone.
Evènements cardiovasculaires majeurs (IDM aigu fatal et non fatal, IDM asymptomatique, mort d’ origine coronaire aiguë, angor instable, pontage coronarien par greffe, angioplastie transluminale percutanée, revascularisation, AVC
Other concomitant therapy
AVC (fatals et non fatals) 1
Gemfibrozil / fibric acid derivatives The risk of atorvastatin-induced myopathy may be increased with the concomitant use of fibric acid derivatives.
sur la base de la différence des taux d’ évènements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,9 ans IDM = infarctus du myocarde; AVC= accident vasculaire cérébral
According to results of in vitro studies the metabolic pathway of atorvastatin via glucuronidation is inhibited by Gemfibrozil.
Aucune différence de l’ effet du traitement en fonction du sexe, de l’ âge ou du taux de LDL-C initial du patient n’ a été observée.
This may possibly lead to increased plasma levels of atorvastatin (see section 4.4).
Concernant le taux de mortalité, une tendance favorable a été observée (82 décès versus 61 dans les groupes placebo et atorvastatine respectivement, p=0,0592).
Digoxin When multiple doses of digoxin and 10 mg atorvastatin were coadministered, steady-state plasma digoxin concentrations were unaffected.
Après administration orale, l’ atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 2 heures.
However, digoxin concentrations increased approximately 20% following administration of digoxin with 80 mg atorvastatin daily.
L’ importance de l’ absorption de l’ atorvastatine est dose-dépendante.
This interaction may be explained by an inhibition of the membrane transport protein, P-glycoprotein.
Après administration orale, les comprimés pelliculés d’ atorvastatine ont une biodisponibilité de 95% à 99% en comparaison à une solution orale.
Patients taking digoxin should be monitored appropriately.
La biodisponibilité absolue de
Oral contraceptives Coadministration of {PRODUCT NAME} with an oral contraceptive produced increases in plasma concentrations of norethindrone and ethinyl oestradiol.
24 l’ atorvastatine inchangée est d’ environ 12% et la biodisponibilité systémique de l’ inhibition de l’ HMG-CoA réductase est de l’ ordre de 30%.
These increased concentrations should be considered when selecting oral contraceptive doses.
La faible biodisponibilité systémique est attribuée à une dégradation pré-systémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ ou à un effet de premier passage hépatique.
25%) when colestipol was coadministered with {PRODUCT NAME}.
25 Distribution
However, lipid effects were greater when {PRODUCT NAME} and colestipol were coadministered than when either medicinal product was given alone.
La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 95%.