qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The most common side effects with Yondelis (seen in more than 1 patient in 10) are increased blood levels of creatine phosphokinase (marker of muscle breakdown) and of creatinine (a marker of kidney problems), decreased blood levels of albumin (a marker of liver problems), neutropenia (low levels of neutrophils, a type of white blood cell), thrombocytopenia (low levels of platelets in the blood), anaemia (low levels of red blood cells), leucopenia (low levels of leucocytes, a type of white blood cell), headache, vomiting, nausea (feeling sick), constipation, anorexia (loss of appetite), fatigue (tiredness), asthenia (weakness), hyperbilirubinaemia (high levels of bilirubin in the blood) and increased levels of liver enzymes in the blood (alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase and gamma-glutamyltransferase).
Les effets indésirables les plus courants de Yondelis (observés chez plus d’ 1 patient sur 10) sont les suivants: augmentation des taux sanguins de créatine phosphokinase (indicateur de la dégradation musculaire) et de créatinine (indicateur de problèmes rénaux), baisse des taux sanguins d’ albumine (indicateur de problèmes hématiques), neutropénie (faibles taux de neutrophiles, type de globules blancs), thrombocytopénie (faibles taux de plaquettes dans le sang), anémie (faibles taux de globules rouges), leucopénie (faibles taux de leucocytes, type de globules blancs), maux de tête, vomissements, les nausées (mal au cœ ur), constipation, anorexie (perte d’ appétit), fatigue, asthénie (faiblesse), hyperbilirubinémie (taux élevés de bilirubine dans le sang) et augmentation des taux d’ enzymes hépatiques dans le sang (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, phosphatase alcaline et gamma-glutamyltransférase).
For the full list of all side effects reported with Yondelis, see the Package Leaflet.
Pour avoir le détail de tous les effets indésirables observés lors de l’ utilisation de Yondelis, voir à la notice.
Yondelis should not be used in people who may be hypersensitive to trabectedin or any of the other ingredients.
Yondelis ne doit pas être utilisé chez les personnes pouvant présenter une hypersensibilité à la trabectédine ou à l’ un des autres ingrédients.
It must not be used in patients who have any serious or uncontrolled infection, in combination with the vaccine for yellow fever, or in breast-feeding women.
Il ne doit pas non plus être utilisé en cas d’ infection grave ou non contrôlée, en association avec le vaccin contre la fièvre jaune ou chez les femmes allaitantes.
Why has Yondelis been approved?
Pourquoi Yondelis a -t-il été approuvé?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) concluded that Yondelis’ s benefits are greater than its risks for the treatment of patients with advanced soft tissue sarcoma, after failure of anthracyclines and ifosfamide, or who are unsuited to receive these agents.
Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a estimé que le profil bénéfice-risque de Yondelis était favorable pour le traitement des patients atteints d’ un sarcome des tissus mous avancés, après échec d’ un traitement aux anthracyclines et à l’ ifosfamide ou lorsque ces traitements ne pouvaient être utilisés.
The Committee noted that evidence of Yondelis’ s effects is mainly based on the treatment of liposarcoma and leiomyosarcoma.
Le comité a noté que les preuves des effets de Yondelis étaient principalement basées sur le traitement du liposarcome et du léiomyosarcome.
The Committee recommended that Yondelis be given marketing authorisation.
Le comité a recommandé l’ octroi de l’ autorisation de mise sur le marché pour Yondelis.
Yondelis has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à Yondelis.
This means that because the disease is rare, it has not been possible to obtain complete information about Yondelis.
Cela signifie qu’ à cause de la rareté de la maladie, il n’ a pas été possible d’ obtenir des informations complètes sur Yondelis.
Every year, the European Medicines Agency (EMEA) will review any new information that may become available and this summary will be updated as necessary.
L’ Agence européenne du médicament (EMEA) réexaminera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être fournie et, si nécessaire, remettra ce résumé à jour.
What information is still awaited for Yondelis?
Quelles informations sont encore en attente au sujet de Yondelis?
The company that makes Yondelis will continue to assess which patients are more likely to respond to the medicine, and will carry out a study to investigate the effects of Yondelis in patients with a type of cancer called ‘ myxoid liposarcoma’.
La société qui fabrique Yondelis va continuer l’ évaluation des patients les plus susceptibles de répondre au médicament et réaliser une étude portant sur les effets de Yondelis chez les patients atteints d’ un cancer appelé « liposarcome myxoïde ».
Other information about Yondelis:
Autres informations relatives à Yondelis:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Yondelis to Pharma Mar, S. A. on 17 September 2007.
La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l’ Union européenne pour Yondelis à Pharma Mar, S. A. le 17 septembre 2007.
The record of Yondelis’ s designation as an orphan medicine is available here.
Le dossier de désignation de Yondelis comme médicament orphelin est disponible ici.
The full EPAR for Yondelis can be found here.
L’ EPAR complet concernant Yondelis est disponible ici.
Pharmaceutical Form Powder for concentrate for solution for infusion
poudre pour solution à diluer pour perfusion
Powder for concentrate for solution for infusion
poudre pour solution à diluer pour perfusion
Yondelis 0.25 mg powder for concentrate for solution for infusion.
Yondelis 0,25 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Each vial contains 0.25 mg of trabectedin.
Chaque flacon contient 0,25 mg de trabectédine.
1 ml of reconstituted solution contains 0.05 mg of trabectedin.
1 ml de solution reconstituée contient 0,05 mg de trabectédine.
Each vial contains 2 mg of potassium and 0.1 g of sucrose.
Chaque flacon contient 2 mg de potassium et 0,1 g de saccharose.
Yondelis is indicated for the treatment of patients with advanced soft tissue sarcoma, after failure of anthracyclines and ifosfamide, or who are unsuited to receive these agents.
Yondelis est indiqué chez les patients atteints de sarcome des tissus mous évolué, après échec de traitements à base d’ anthracyclines et d’ ifosfamide, ou chez les patients ne pouvant pas recevoir ces médicaments.
Efficacy data are based mainly on liposarcoma and leiomyosarcoma patients.
Les données d’ efficacité ont principalement été obtenues chez des patients atteints de liposarcome et de léiomyosarcome.
Yondelis must be administered under the supervision of a physician experienced in the use of chemotherapy.
Yondelis doit être administré sous la surveillance d’ un médecin qualifié dans l’ utilisation de chimiothérapies.
Its use should be confined to qualified oncologists or other health professionals specialised in the administration of cytotoxic agents.
Ce médicament ne doit être utilisé que par des oncologues qualifiés ou d’ autres professionnels de santé spécialisés dans l’ administration des produits cytotoxiques.
The recommended dose is 1.5 mg/ m2 body surface area, administered as an intravenous infusion over 24 hours with a three-week interval between cycles.
La dose recommandée est de 1,5 mg/ m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse administrée en l’ espace de 24 heures, toutes les trois semaines.
Administration through a central venous line is strongly recommended (see section 6.6).
Il est vivement recommandé d’ administrer le médicament par l’ intermédiaire d’ un cathéter veineux central (voir rubrique 6.6).
All patients must receive 20 mg of dexamethasone intravenously 30 minutes prior to Yondelis; not only as anti-emetic prophylaxis, but also because it appears to provide hepatoprotective effects.
Tous les patients doivent recevoir 20 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse 30 minutes avant l’ administration de Yondelis pour la prévention antiémétique, mais également parce que ce traitement semble avoir des effets hépatoprotecteurs.
Additional anti-emetics may be administered as needed.
D’ autres antiémétiques seront au besoin administrés.
The following criteria are required to allow treatment with Yondelis:
Le traitement par Yondelis ne peut être utilisé que si les critères suivants sont remplis:
- Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1,500/ mm3
Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1 500/ mm3
- Platelet count ≥ 100,000/ mm3
Plaquettes ≥ 100 000/ mm3
- Bilirubin ≤ upper limit of normal (ULN)
Taux de bilirubine ≤ limite supérieure de la normale (LSN)
- Alkaline phosphatase ≤ 2.5 ULN (consider hepatic isoenzymes 5-nucleotidase or GGT, if the
Phosphatases alcalines ≤ 2,5 fois la LSN (envisager un dosage des iso-enzymes hépatiques 5’ -
elevation could be osseous in origin).
nucléotidase ou GGT, si l’ augmentation peut être d’ origine osseuse).
- Albumin ≥ 25 g/ l.
Albumine ≥ 25 g/ l.
2
2 Alanine-aminotransférase (ALAT) et aspartate-aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 fois la LSN
- Creatinine clearance ≥ 30 ml/ min
Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/ min
- Creatine phosphokinase (CPK) ≤ 2.5 ULN
Créatine-phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 fois la LSN
- Haemoglobin ≥ 9 g/ dl
Hémoglobine ≥ 9 g/ dl.
The same criteria as above must be met prior to re-treatment.
Les mêmes critères doivent être remplis avant le retraitement.
Otherwise treatment must be delayed for up to 3 weeks until the criteria are met.
Dans le cas contraire, le traitement devra être différé pendant 3 semaines au maximum, jusqu’ à ce que les critères soient remplis.
Additional monitoring of haematological parameters bilirubin, alkaline phosphatase, aminotransferases and CPK should occur weekly during the first two cycles of therapy, and at least once between treatments in subsequent cycles.
Les paramètres hématologiques, la bilirubine, les phosphatases alcalines, les transaminases et la CPK devront être à nouveau contrôlés une fois par semaine pendant les deux premiers cycles de traitement et au moins une fois entre les traitements lors des cycles ultérieurs.
The same dose should be given for all cycles provided that no grade 3-4 toxicities are seen and that the patient fulfils the re-treatment criteria.
Il faut utiliser la même dose devra être utilisée lors de tous les cycles à condition qu’ aucun phénomène toxique de grade 3-4 ne soit rencontré et que le patient remplisse les critères de retraitement.
Dose adjustments during treatment
Ajustements posologiques pendant le traitement
Prior to re-treatment, patients must fulfil the baseline criteria defined above.
Les patients doivent remplir les critères initiaux décrits ci-dessus avant le retraitement.
If any of the following events occur at any time between cycles, the dose must be reduced to 1.2 mg/ m2 for subsequent cycles:
La dose devra être réduite à 1,2 mg/ m2 pour les cycles ultérieurs si l’ un des événements décrit ci-dessous survient à un moment quelconque entre les cycles:
- Neutropenia < 500/ mm3 lasting for more than 5 days or associated with fever or infection
Neutropénie < 500/ mm3 pendant plus de 5 jours ou associée à une fièvre ou une infection
- Thrombocytopenia < 25,000/ mm3
Thrombopénie < 25.000/ mm3
- Increase of bilirubin > ULN and/ or alkaline phosphatase > 2.5 x ULN
- Augmentation des transaminases (ASAT ou ALAT) à plus de 2,5 fois la LSN, non corrigée le
- Increase of aminotransferases (AST or ALT) > 2.5 x ULN which has not recovered by day 21
jour 21
- Any other grade 3 or 4 adverse reactions (such as nausea, vomiting, fatigue)
- Toute autre réaction indésirable cotée 3 ou 4 (par exemple nausées, vomissements, fatigue).
Once a dose has been reduced because of toxicity, dose escalation in the subsequent cycles is not recommended.
Une fois la dose réduite en raison de phénomènes toxiques, il est déconseillé de l’ augmenter lors des cycles ultérieurs.
If any of these toxicities reappear in subsequent cycles in a patient exhibiting clinical benefit, the dose may be further reduced to 1 mg/ m2.
Si l’ un de ces phénomènes toxiques se reproduit lors des cycles ultérieurs chez un patient qui tire un bienfait clinique du traitement, la dose peut être encore réduite à 1 mg/ m2.
In the event that further dose reductions are necessary, treatment discontinuation should be considered.
Dans le cas ou des réductions supplémentaires de dose seraient nécessaires, l’ arrêt du traitement devra être envisagé.
In clinical trials, there were no pre-defined limits to the number of cycles administered.
Le nombre de cycles administrés n’ était pas prédéfini dans les essais cliniques.
Treatment continued whilst clinical benefit was noted.
Le traitement a été poursuivi tant qu’ un bénéfice clinique était observé.
Trabectedin has been administered for 6 or more cycles in 168 out of 569 (29.5%) patients treated with the proposed dose and schedule.
La trabectédine a été administrée pendant 6 cycles ou plus à 168 patients sur 569 (29,5%) traités par la dose et le schéma proposés.
This regime has been used for up to 38 cycles.
Ce schéma a été utilisé pendant une durée maximale de 38 cycles.
No cumulative toxicities have been observed in patients treated with multiple cycles.
Aucune toxicité cumulative n’ a été observée chez les patients traités par des cycles multiples.
Special patient populations
Populations particulières de patients
The safety and efficacy of trabectedin in paediatric patients have not yet been established.
La sécurité et l’ efficacité de la trabectédine n’ ont pas été établies chez l’ enfant.
Therefore, this medicinal product must not be used in children and adolescents until further data become available.
Ce médicament ne doit donc pas être utilisé chez les enfants et chez les adolescents.
No specific studies in elderly patients have been performed.
Aucune étude n’ a été spécifiquement réalisée chez les patients âgés.
Overall 20% of the 1164 patients in the integrated safety analysis were over 65 years.
Globalement, 20% des 1164 patients pris en compte dans l’ analyse intégrée de tolérance avaient plus de 65 ans.
No relevant differences in the safety profile were seen in this patient population.
Il semble que
It seems that plasma clearance and distribution volume of trabectedin are not influenced by age.
3 l’ âge n’ affecte ni la clairance plasmatique ni le volume de distribution de la trabectédine.
Therefore, dose adjustments based uniquely on age criteria are not routinely recommended.
L’ âge du patient ne constitue donc pas à lui seul un motif d’ ajustement systématique de la dose.
Patients with impaired hepatic function
Insuffisance hépatique
3 No studies with the proposed regime have been conducted in patients with liver dysfunction.
Le schéma thérapeutique proposé n’ a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
Thus, data are not available to recommend a lower starting dose in patients with hepatic impairment.
Il n’ existe donc pas de données en faveur d’ une réduction de la dose initiale en cas d’ insuffisance hépatique.
However, special caution is advised and dose adjustments may be necessary in these patients since systemic exposure is probably increased and the risk of hepatotoxicity might be increased.
Il est néanmoins recommandé d’ être particulièrement prudent et il peut être nécessaire d’ ajuster la dose chez ces patients, l’ exposition systémique pouvant probablement être augmentée ainsi que le risque de toxicité hépatique.
Patients with elevated bilirubin must not be treated with Yondelis (see section 4.4).
Les patients présentant un taux élevé de bilirubine ne doivent pas être traités par Yondelis (voir rubrique 4.4).
Patients with impaired renal function
Insuffisance rénale
Studies including patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 ml/ min) have not been conducted and therefore Yondelis must not be used in this patient population (see section 4.4).
Aucune étude n’ a inclus de patients souffrant d’ insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/ min); en conséquence, il ne faut pas utiliser Yondelis chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).
Considering the pharmacokinetic characteristics of trabectedin (see section 5.2), no dose adjustments are warranted in patients with mild or moderate renal impairment.
Compte tenu des caractéristiques pharmacocinétiques de la trabectédine (voir rubrique 5.2), il n’ est pas nécessaire d’ ajuster la dose en cas d’ insuffisance rénale légère ou modérée.
For instructions on reconstitution and dilution of the medicinal product before administration, see section 6.6.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant l’ administration, voir rubrique 6.6.
- Hypersensitivity to trabectedin or to any of the excipients
- Hypersensibilité à la trabectédine ou à l’ un des excipients
- Concurrent serious or uncontrolled infection
- Infection concomitante grave ou non contrôlée
- Breast-feeding (see section 4.6)
- Allaitement (voir rubrique 4.6)
- Combination with yellow fever vaccine (see section 4.4)
- Association au vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.4)
Patients must meet specific criteria on hepatic function parameters to start treatment with Yondelis.
Avant le début du traitement par Yondelis, les patients doivent remplir des critères spécifiques concernant la fonction hépatique.
Since systemic exposure to trabectedin is probably increased due to hepatic impairment and therefore the risk of hepatotoxicity might be increased, patients with clinically relevant liver diseases, such as active chronic hepatitis, must be closely monitored and the dose adjusted if needed.
La dose devra être au besoin ajustée.
Patients with elevated bilirubin must not be treated with trabectedin (see section 4.2).
Les patients dont le taux de bilirubine est augmenté ne doivent pas être traités par la trabectédine (voir rubrique 4.2).
Creatinine clearance must be monitored prior to and during treatment.
La clairance de la créatinine doit être contrôlée avant et pendant le traitement.
Trabectedin must not be used in patients with creatinine clearance < 30 ml/ min (see section 4.2).
La trabectédine ne doit pas être administrée si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/ min (voir rubrique 4.2).
Neutropenia and thrombocytopenia
Neutropénie et thrombopénie
Grades 3 or 4 neutropenia and thrombocytopenia associated with trabectedin therapy have been very commonly reported.
Une neutropénie et une thrombopénie de grade 3 ou 4 ont été fréquement signalées chez les patients traités par la trabectédine.
A full blood cell count including differential and platelet count must be performed at baseline, weekly for the first two cycles and then once between cycles (see section 4.2).
Une numération-formule sanguine incluant une numération plaquettaire doit être initialement réalisée, puis une fois par semaine pendant les deux premiers cycles, et enfin une fois entre les cycles (voir rubrique 4.2).
Patients who develop fever should promptly seek medical attention.
Si une fièvre apparait, il faut rapidement consulter un médecin.
If this occurs, active supportive therapy should be started immediately.
Un traitement symptomatique intensif devra alors être immédiatement entrepris.
Nausea and vomiting
Nausées et vomissements
Anti-emetic prophylaxis with dexamethasone must be administered to all patients (see section 4.2).
4 Tous les patients doivent recevoir de la dexaméthasone comme prophylaxie antiémétique (voir rubrique 4.2).
Rhabdomyolysis and severe CPK elevations (> 10 x ULN)
Rhabdomyolyse et augmentations sévères du taux de CPK (> 10 fois la LSN)
Trabectedin must not be used in patients with CPK > 2.5 ULN (see section 4.2).
La trabectédine ne doit pas être administrée chez les patients ayant un taux de CPK supérieur à 2,5 fois la LSN (voir rubrique 4.2).
Rhabdomyolysis has been uncommonly reported, usually in association with myelotoxicity, severe liver function test abnormalities and/ or renal failure.
Des cas de rhabdomyolyse s’ accompagnant généralement d’ une myélotoxicité, de perturbations graves de la fonction hépatique et/ ou d’ une insuffisance rénale ont été peu fréquement signalés.
If rhabdomyolysis occurs, supportive measures such as
Le taux de CPK doit donc être étroitement surveillé chaque fois qu’ un patient présente l’ un de ces phénomènes toxiques.
4 parenteral hydration, urine alkalinisation and dialysis should be promptly established, as indicated.
Si une rhabdomyolyse apparait, des mesures symptomatiques telles qu’ hydratation par voie parentérale, alcalinisation des urines et dialyse, devront être mises en oeuvre.
Treatment with Yondelis should be discontinued until the patient fully recovers.
Le traitement par Yondelis devra être suspendu jusqu’ à la récupération complète du patient.
Caution should be taken if medicinal products associated with rhabdomyolysis (e. g. statins), are administered concomitantly with trabectedin, since the risk of rhabdomyolysis may be increased
Il faut être prudent lors de l’ administration simultanée de trabectédine et de médicaments susceptibles de provoquer une rhabdomyolyse (par exemple les statines) car le risque de rhabdomyolyse peut s’ aggraver.
Liver Function Test (LFT) abnormalities
Anomalies des tests fonctionnels hépatiques
Reversible acute increases in aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) have been reported in most patients.
Des augmentations aiguës et réversibles des taux d’ aspartate-aminotransférase (ASAT) et d’ alanine- aminotransférase (ALAT) ont été signalées chez la plupart des patients.
Yondelis must not be used in patients with elevated bilirubin.
Yondelis ne doit pas être utilisé chez les patients dont le taux de bilirubine est augmenté.
Patients with increases in AST, ALT and alkaline phosphatase between cycles may necessitate dose reduction (see section 4.2).
Les augmentations des taux d’ ASAT, d’ ALAT et de phosphatases alcalines entre les cycles peuvent exiger une réduction de la dose (voir rubrique 4.2).
Injection site reactions
Réactions au site d’ injection
The use of central venous access is strongly recommended (see section 4.2).
Il est vivement recommandé d’ administrer le médicament par l’ intermédiaire d’ un cathéter veineux central (voir rubrique 4.2).
Patients may develop a potentially severe injection site reaction when trabectedin is administered through a peripheral venous line.
Une réaction potentiellement sévère au site d’ injection pourra être observée si la trabectédine est administrée dans une veine périphérique.
Co-administration of Yondelis with potent inhibitors of the enzyme CYP3A4 should be avoided (see section 4.5).
L’ administration concomitante de Yondelis et d’ inhibiteurs puissants de l’ iso-enzyme CYP3A4 doit être évitée (voir rubrique 4.5).
If this is not possible, close monitoring of toxicities are required and dose reductions of trabectedin should be considered.
Si cela est impossible, les effets toxiques devront être étroitement surveillés et une réduction de la dose de trabectédine devra être envisagée.
Caution should be taken if medicinal products associated with hepatotoxicity are administered concomitantly with trabectedin, since the risk of hepatotoxicity may be increased.
Il faut être prudent lors de l’ administration concomitante de trabectédine et de médicaments hépatotoxiques, car le risque d’ hépatotoxicité peut s’ aggraver.
Concomitant use of trabectedin with phenytoin may reduce phenytoin absorption leading to an exacerbation of convulsions.
L’ utilisation simultanée de trabectédine et de phénytoïne peut réduire la résorption de la phénytoïne, conduisant à une exacerbation des convulsions.
Combination of trabectedin with phenytoin or live attenuated vaccines is not recommended and with yellow fever vaccine is specifically contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).
Il est déconseillé d’ utiliser en même temps de la trabectédine et de la phénytoïne ou des vaccins vivants atténués; la vaccination concomitante contre la fièvre jaune est formellement contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
The concomitant use of trabectedin with alcohol must be avoided (see section 4.5).
La prise d’ alcool est à éviter pendant le traitement par la trabectédine (voir rubrique 4.5).
Men in fertile age and women of childbearing potential must use effective contraception during treatment and 3 months thereafter for women and immediately inform the treating physician if a pregnancy occurs, and 5 months after treatment for men (see section 4.6).
Les hommes fertiles et les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après pour les femmes, qui doivent immédiatement prévenir le médecin traitant en cas de grossesse, et pendant 5 mois après le traitement pour les hommes (voir rubrique 4.6).
This medicine contains potassium, less than 1 mmol (39 mg) per vial, i. e. essentially “ potassium-free”.
Ce médicament contient du potassium, à raison de moins de 1 mmol (39 mg) par flacon.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Ce médicament est donc pratiquement sans potassium.
Effects of other substances on trabectedin
4.5 Interactions médicamenteuses et autres formes d’ interactions 5 Effets d’ autres substances sur la trabectédine
In vivo interaction studies have not been performed.
Il n’ existe pas d’ études d’ interactions in vivo.
Since trabectedin is metabolised mainly by CYP3A4, co-administration of substances that inhibit this isoenzyme e. g. ketoconazole, fluconazole ritonavir or clarithromycin could decrease metabolism and increase trabectedin concentrations.
La trabectédine étant essentiellement métabolisée par l’ iso-enzyme CYP3A4, l’ administration concomitante de médicaments inhibiteurs de cette iso-enzyme (par exemple kétoconazole, fluconazole, ritonavir ou clarithromycine) pourrait diminuer le métabolisme de la trabectédine et augmenter ses concentrations.
If such combinations are needed, close monitoring of toxicities is required (see section 4.4).
Si de tels traitements sont nécessaires en association, la toxicité devra être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).
Likewise co-administration with potent inducers of this enzyme (e. g. rifampicin, phenorbarbital, Saint John’ s Wort) may decrease the systemic exposure to trabectedin.
De même, l’ administration simultanée de trabectédine et d’ inducteurs puissants de cette enzyme (par exemple rifampicine, phénobarbital, millepertuis) risque de diminuer l’ exposition systémique à la trabectédine.
Alcohol consumption must be avoided during treatment with trabectedin due to the hepatotoxicity of the medicinal product (see section 4.4).
La consommation d’ alcool doit être évitée pendant le traitement par la trabectédine en raison de l’ hépatotoxicité du médicament (voir rubrique 4.4).
Preclinical data have demonstrated that trabectedin is a substrate to P-gp.
Les données précliniques montrent que la trabectédine est un substrat de la Pgp.
Concomitant administration of inhibitors of Pgp, e. g. cyclosporine and verapamil, may alter trabectedin distribution and/ or 5 elimination.
L’ administration concomitante d’ inhibiteurs de la Pgp, par exemple ciclosporine et vérapamil, risque de perturber la distribution de la trabectédine et/ ou son élimination.
CNS toxicity has not been established.
La pertinence clinique de cette interaction (par exemple toxicité sur le SNC) n’ est pas établie.
Caution should be taken in such situations.
Il faut être prudent dans ces situations.
No sufficient clinical data on exposed pregnancies are available.
Il n’ existe pas de données cliniques suffisantes concernant l’ utilisation pendant la grossesse.
However, based on its known mechanism of action, trabectedin may cause serious birth defects when administered during pregnancy.
Toutefois, compte tenu du mécanisme d’ action connu du médicament, l’ administration de trabectédine à une femme enceinte peut provoquer de graves anomalies congénitales.
Trabectedin should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
La trabectédine ne doit pas être utilisé à moins d'une nécessité absolue.
If it is used during pregnancy, the patient must be informed of the potential risk to the foetus (see section 5.3) and be monitored carefully.
Si le médicament est utilisé pendant la grossesse, la patiente devra être informée des risques potentiels pour le fœ tus (voir rubrique 5.3) et assurer une surveillance étroite.
If trabectedin is used at the end of pregnancy, potential adverse reactions should be monitored carefully in the newborns.
Si la trabectédine est utilisée en fin de grossesse, les effets indésirables potentiels devront être étroitement surveillés chez le nouveau-né.
Men in fertile age and women of childbearing potential must use effective contraception during treatment and 3 months thereafter for women and immediately inform the treating physician if a pregnancy occurs (see section 5.3) and 5 months after treatment for men (see section 4.4).
Les hommes fertiles et les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après pour les femmes, qui doivent immédiatement prévenir le médecin traitant en cas de grossesse (voir rubrique 5.3), et pendant 5 mois après le traitement pour les hommes (voir rubrique 4.4).
Trabectedin can have genotoxic effects.
La trabectédine peut avoir des effets génotoxiques.
Advice on conservation of sperm should be sought prior to treatment because of the possibility of irreversible infertility due to therapy with Yondelis.
Avant traitement, les patients de sexe masculin doivent se renseigner sur les possibilités de conservation du sperme car le traitement par Yondelis peut provoquer une stérilité irréversible.
If pregnancy occurs during treatment the possibility of genetic counselling should be considered.
En cas de grossesse survenant pendant le traitement, une consultation génétique devra être envisagée.
Genetic counselling is also recommended for patients wishing to have children after therapy.
Une telle consultation est également recommandée pour les patients qui souhaitent avoir des enfants après le traitement.
It is not known whether trabectedin is excreted in human milk.
On ignore si la trabectédine est excrétée dans le lait humain.
The excretion of trabectedin in milk has not been studied in animals.
L’ excrétion de la trabectédine dans le lait n’ a pas été étudiée chez l’ animal.
Breast-feeding is contraindicated during treatment and 3 months thereafter (see section 4.3).
L’ allaitement est contre-indiqué pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant le traitement (voir rubrique 4.3).
No studies on the effects of the ability to drive and to use machines have been performed.
Les effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ ont pas été étudiés.
However, fatigue and/ or asthenia have been reported in patients receiving trabectedin.
Cependant, une fatigue et/ ou une asthénie ont été signalées chez des patients traités par la trabectédine.
Patients who experience any of these events during therapy must not drive or operate machines.
Les patients qui éprouvent de tels phénomènes pendant le traitement ne doivent ni conduire ni utiliser de machines.
Unless otherwise specified, the following safety profile of Yondelis is based on the evaluation in clinical trials of 569 patients treated up to April 2007 with the recommended treatment regime in several cancer types including soft tissue sarcoma, breast cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, GIST, melanoma and renal carcinoma.
Sauf mention contraire, le profil de tolérance de Yondelis décrit ci-après a été établi sur la base de l’ évaluation dans le cadre d’ essais cliniques de 569 patients traités jusqu’ en avril 2007 selon les modalités recommandées, pour divers types de cancer, incluant sarcome des tissus mous, cancer du sein, ostéosarcome, cancer de l’ ovaire, tumeur du stroma gastro-intestinal, mélanome et cancer du rein.
Approximately 91% of patients can be expected to have adverse reactions of any grade.
Des réactions indésirables de divers degrés sont prévisibles chez environ 91% des patients.
Around 40% of patients are expected to have adverse reactions of grade 3 or 4 severity.
Des effets indésirables de grade 3 ou 4 sont prévisibles chez environ 40% des patients.
The most common adverse reactions of any severity grade were nausea, fatigue, vomiting, anorexia, neutropenia, and increases in AST/ ALT.
Les effets indésirables les plus fréquents, indépendamment de leur degré de sévérité, étaient les nausées, la fatigue, les vomissements, l’ anorexie, la neutropénie et l’ augmentation des taux d’ ASAT/ ALAT.
Fatal adverse reactions have occurred in 1.9% of patients.
Des réactions indésirables mortelles sont survenues chez 1,9% des patients.
They were often the result of a combination of events including pancytopenia, febrile neutropenia, some of them with sepsis, hepatic involvement, renal failure and rhabdomyolysis.
Ces décès résultaient souvent d’ un ensemble d’ anomalies, incluant pancytopénie, neutropénie fébrile, parfois accompagnée d’ une septicémie, atteinte hépatique, insuffisance rénale et rhabdomyolyse.
The frequencies of the adverse reactions reported below are classified as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) and uncommon (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100).
La classification de la fréquence des effets indésirables mentionnés ci-dessous est la suivante: très fréquent (≥ 1/ 10), fréquent (≥ 1/ 100 à < 1/ 10) et peu fréquent (≥ 1/ 1.000 à < 1/ 100).
6 The table below displays the adverse reactions reported in ≥ 1% of patients according to the standard MedDRA system organ class.
Le tableau ci-dessous indique les réactions indésirables signalées chez au moins 1% des patients.
Both adverse events and laboratory values have been used to provide frequencies.
Ces effets sont classés par appareil conformément au système standard MedDRA.
7 System Organ Class Investigations
7 Classe de système d’ organes
Adverse reactions reported in ≥ 1% of patients in clinical trials at the recommended regime [1.5 mg/ m2, 24 hour infusion every 3 weeks (24-h q3wk)] Very Common Blood creatine phosphokinase increased, Blood creatinine increased, Blood albumin decreased Common Weight decreased
Réactions indésirables signalées dans les essais cliniques chez au moins 1% des patients traités par le schéma recommandé (1,5 mg/ m2, en perfusion de 24 heures, toutes les 3 semaines)
Blood and Lymphatic System Disorders
Investigations
Very Common Neutropenia, Thrombocytopenia, Anaemia, Leukopenia Common Febrile neutropenia
Très fréquent Augmentation du taux sanguin de créatine-phosphokinase, augmentation du taux sanguin de créatinine, diminution du taux sanguin d’ albumine Fréquent Perte de poids
Nervous System Disorders
Affections hématologiques et du système lymphatique
Very Common Headache Common Peripheral sensory neuropathy, Dysgeusia, Dizziness, Paraesthesia
Très fréquent Neutropénie, thrombopénie, anémie, leucopénie Fréquent Neutropénie fébrile
Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders
Affections du système nerveux
Common Dyspnoea, Cough
Très fréquent Céphalées Fréquent Neuropathie sensitive périphérique, dysgueusie, sensations vertigineuses, paresthésies
Gastrointestinal disorders
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affections gastro-intestinales
Very Common Vomiting, Nausea, Constipation Common Diarrhoea, Stomatitis, Abdominal pain, Dyspepsia, Upper abdominal pain
Fréquent Dyspnée, toux Très fréquent Vomissements, nausées, constipation Fréquent Diarrhée, stomatite, douleur abdominale, dyspepsie, douleur épigastrique
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Affections musculo-squelettiques et systémiques Troubles du métabolisme et de la nutrition
Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders
Fréquent Alopécie Fréquent Myalgies, arthralgies, lombalgies Très fréquent Anorexie Fréquent Déshydratation, diminution de l’ appétit, hypokaliémie
Common Myalgia, Arthralgia, Back pain
Infections et infestations
Metabolism and
Fréquent Infection
Very Common
Affections vasculaires
Common Infection Common Hypotension, Flushing
Fréquent Hypotension, flush
General Disorders Very Common and Administration Fatigue, Asthenia Site Conditions
Troubles généraux et anomalies au Très fréquent site d’ administration
Common Pyrexia, Oedema, Oedema peripheral, Injection site reaction
Fatigue, asthénie Fréquent Fièvre, œ dèmes, œ dèmes périphériques, réaction au site d’ injection
Very Common Hyperbilirubinemia, Alanine aminotransferase increased, Aspartate aminotransferase increased, Blood alkaline phosphatase increased, Gamma-glutamyltransferase increased
Très fréquent Hyperbilirubinémie, augmentation du taux d’ alanine- aminotransférase, augmentation du taux d’ aspartate- aminotransférase, augmentation du taux sanguin de phosphatases alcalines, augmentation du taux de gamma- glutamyltransférase.
Common Insomnia
Fréquent Insomnie
8 Most frequent adverse reactions
8 Effets indésirables les plus fréquents
Blood and Lymphatic system disorders
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropenia occurred in 77% of patients.
Une neutropénie est survenue chez 77% des patients.
Grade 3 and 4 neutropenia occurred in 26% and 24% of patients respectively).
Une neutropénie de grade 3 et 4 est apparue chez respectivement 26% et 24% des patients.
The analysis per cycle showed that neutropenia of grade 3 and 4 occurred in approximately 19% and 8% of cycles respectively Febrile neutropenia occurred in 2% of patients and in < 1% of cycles.
Une neutropénie fébrile a été enregistrée chez 2% des patients et lors de moins de 1% des cycles.
Neutropenia followed a predictable pattern of rapid onset and reversibility, and was rarely associated with fever or infection.
L’ évolution de la neutropénie était prévisible (apparition et disparition rapides) et la neutropénie ne s’ accompagnait que rarement d’ une fièvre ou d’ une infection.
Thrombocytopenia:
Thrombopénie:
Grade 3 and 4 thrombocytopenia occurred in 11% and 2% of patients respectively.
Une thrombopénie cotée 3 et 4 a été observée chez respectivement 11% et 2% des patients.
The analysis per cycle showed that thrombocytopenia of grade 3 and 4 occurred in approximately 3% and < 1% of cycles respectively.
L’ analyse par cycle a montré qu’ une thrombopénie de grade 3 et 4 survenait respectivement lors d’ environ 3% et moins de 1% des cycles.
Bleeding events associated to thrombocytopenia occurred in < 1% of patients.
Des phénomènes hémorragiques liés à une thrombopénie ont été rapportés chez moins de 1% des patients.
Anaemia:
Anémie:
Anaemia occurred in 93% of patients although 46% of patients were anaemic at baseline.
Une anémie est apparue chez 93% des patients, mais 46% des patients étaient déjà anémiques initialement.
Grade 3 and 4 anaemia occurred in 10% and 3% of patients respectively.
Une anémie de grade 3 et 4 a été enregistrée chez respectivement 10% et 3% des patients.
The analysis per cycle showed that anaemia of grade 3 and 4 occurred in approximately 3% and 1% of cycles respectively.
L’ analyse par cycle a montré qu’ une anémie de grade 3 et 4 survenait lors d’ environ 3% et 1% des cycles, respectivement.
AST/ ALT increases:
Augmentation des taux d’ ASAT/ ALAT:
Transient grade 3 increases of aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) were observed in 38% and 44% of the patients and grade 4 elevations in 3% and 7% of the patients, respectively.
Des augmentations temporaires des taux d’ aspartate- aminotransférase (ASAT) et d’ alanine-aminotransférase (ALAT) de grade 3 et de grade 4 ont été observées chez respectivement 38% et 44% et 3% et 7% des patients.
The median time to reach the peak values was 5 days for both AST and ALT.
Le pic est apparu après un délai médian de 5 jours pour l’ ASAT comme pour l’ ALAT.
Most of the values had decreased to grade 1 or resolved by day 14-15 (see section 4.4).
La plupart des anomalies sont revenues au grade 1 ou ont disparu le jour 14-15 (voir rubrique 4.4).
Grade 4 elevations of AST and ALT occurred in 1% and 2% of cycles respectively.
Des augmentations des taux d’ ASAT et d’ ALAT de grade 3 et de grade 4 sont survenues lors de respectivement 12% et 20% et 1% et 2% des cycles.
Most transaminase elevations improved to grade 1 or to pre-retreatment levels within 15 days, and less than 2% of cycles had recovering times longer than 25 days.
Le plus souvent, les augmentations des transaminases se sont améliorées (c’ est-à-dire retour au grade 1 ou aux valeurs enregistrées avant le traitement) dans un délai de 15 jours et les délais de récupération n’ ont dépassé 25 jours que dans moins de 2% des cycles.
ALT and AST increases did not follow a cumulative pattern but showed a tendency towards less severe elevations over time.
L’ augmentation des taux d’ ALAT et d’ ASAT n’ était pas cumulative mais avait au contraire tendance à s’ atténuer au fil du temps.
Hyperbilirubinemia:
Hyperbilirubinémie:
Grades 1 to 2 bilirubin increases were observed in 23% of the patients.
Des augmentations du taux de bilirubine de grade 1 à 2 ont été observées chez 23% des patients.
Grade 3 hyperbilirubinemia occurred in 1% of patients.
Une hyperbilirubinémie de grade 3 est survenue chez 1% des patients.
Bilirubin peaks approximately a week after onset and resolves approximately two weeks after onset.
Le taux de bilirubine a atteint son maximum au bout d’ environ une semaine et s’ est corrigé environ deux semaines après l’ apparition de l’ hyperbilirubinémie.
Clinical manifestations of severe hepatic injury were uncommon with a lower than 1% incidence of individual signs and symptoms including jaundice, hepatomegaly or liver pain.
Les manifestations cliniques de toxicité hépatique grave ont été peu fréquentes, avec une incidence des divers signes et symptômes (notamment ictère, hépatomégalie ou douleur hépatique) inférieure à 1%.
Mortality in the presence of hepatic injury occurred in less than 1% of patients.
Moins de 1% des patients sont morts dans un tableau de toxicité hépatique.
Other adverse reactions
Autres effets indésirables
Nausea, vomiting, diarrhoea and constipation:
Nausées, vomissements, diarrhée et constipation:
Nausea and vomiting were reported in 63 and 38.5% of patients respectively.
Des nausées et vomissements ont été signalés chez respectivement 63 et 38,5% des patients.
Grade 3-4 nausea and vomiting were reported in 6% and 6.5% of patients, respectively.
Des nausées et vomissements de grade 3 et 4 ont été rapportés chez respectivement 6% et 6,5% des patients.
Grade 3-4 diarrhoea and constipation were reported in less than 1% of patients.
Une diarrhée et une constipation de grade 3-4 ont été enregistrées chez moins de 1% des patients.
Stomatitis:
Stomatite:
Grade 3-4 mucositis was reported in less than 1% of the patients.
Une mucosite de grade 3 à 4 a été signalée chez moins de 1% des patients.
Fatigue/ Asthenia:
Fatigue/ asthénie:
Grade 3-4 fatigue/ asthenia occurred in 9 and 1% of patients respectively.
9 Anorexie:
Grade 3-4 anorexia occurred in less than 1% of the patients.
Une anorexie de grade 3-4 est survenue chez moins de 1% des patients.
CPK elevations and rhabdomyolysis:
Augmentations des taux de CPK et rhabdomyolyse:
CPK elevations of any grade were observed in 26% of patients.
Des augmentations du taux de CPK, de tout degré, ont été observées chez 26% des patients.
Grade 3 or 4 increases of CPK were observed in 4% of patients.
Des augmentations du taux de CPK de grade 3 ou 4 ont été enregistrées chez 4% des patients.
CPK increases in association with rhabdomyolysis were reported in less than 1% of patients.
Chez moins de 1% des patients, ces augmentations s’ accompagnaient d’ une rhabdomyolyse.
9 Dyspnoea:
Dyspnée:
Grade 3-4 dyspnoea reported as trabectedin related occurred in 2% of the patients.
Une dyspnée de grade 3-4 et considérée comme imputable à la trabectédine a été signalée chez 2% des patients.
Alopecia:
Alopécie:
Alopecia was reported in approximately 3% of all patients, of which the majority was grade 1 alopecia.
Une alopécie a été signalée chez environ 3% de l’ ensemble des patients; elle était le plus souvent de grade 1.
There is limited data on the effects of trabectedin overdose.
Les effets d’ un surdosage en trabectédine sont mal connus.
The major anticipated toxicities are gastrointestinal, bone marrow suppression and hepatic toxicity.
Les principaux phénomènes toxiques prévisibles concernent l’ appareil gastro-intestinal, la moelle osseuse (myélosuppression) et le foie (toxicité hépatique).
There is no specific antidote for trabectedin currently available.
Pour l’ instant, il n’ existe pas d’ antidote spécifique de la trabectédine.
In the event of an overdose, patients should be closely monitored and symptomatic supportive care measures instituted as required.
En cas de surdosage, il faut étroitement surveiller le patient et, au besoin, mettre en œ uvre un traitement symptomatique.
Antineoplastic agent, ATC code:
Antinéoplasique, code ATC:
Trabectedin binds to the minor groove of DNA, bending the helix to the major groove.
La trabectédine se lie au petit sillon de l’ ADN inclinant ainsi l’ hélice vers le grand sillon.
This binding to DNA triggers a cascade of events affecting several transcription factors, DNA binding proteins, and DNA repair pathways, resulting in perturbation of the cell cycle.
Cette fixation à l’ ADN déclenche une cascade d’ événements qui affectent plusieurs facteurs de transcription, des protéines fixant l’ ADN et les voies de réparation de l’ ADN, perturbant ainsi le cycle cellulaire.
Trabectedin has been shown to exert antiproliferative in vitro and in vivo activity against a range of human tumour cell lines and experimental tumours, including malignancies such as sarcoma, breast, non-small cell lung, ovarian and melanoma.
Il est établi que la trabectédine exerce des effets antiprolifératifs in vitro et in vivo vis-à-vis de diverses lignées cellulaires tumorales humaines et tumeurs expérimentales, notamment des tumeurs malignes telles que sarcome, cancer du sein, cancer du poumon non à petites cellules, cancer de l’ ovaire et mélanome.
The efficacy and safety of trabectedin is based in a randomised trial in patients with locally advanced or metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma, whose disease had progressed or relapsed after treatment with at least anthracyclines and ifosfamide.
Les données relatives à l’ efficacité et à la tolérance de la trabectédine sont issues d’ un essai randomisé ayant inclus des patients souffrant de liposarcome ou de léiomyosarcome localement évolué ou métastasé et dont la maladie avait progressé ou rechuté après traitement par au moins des anthracyclines et de l’ ifosfamide.
In this trial trabectedin was administered either at 1.5 mg/ m2 as a 24-hour intravenous infusion every 3 weeks or at 0.58 mg/ m2 weekly as a 3-hour intravenous infusion for 3-weeks of a 4-week cycle.
Dans cet essai, la trabectédine a été administrée à raison de 1,5 mg/ m2 en perfusion intraveineuse de 24 heures toutes les trois semaines, ou à raison de 0,58 mg/ m2 en perfusion intraveineuse hebdomadaire de 3 heures pendant 3 semaines d’ un cycle de 4 semaines.
The protocol specified final time to progression (TTP) analysis showed a 26.6% reduction in the relative risk of progression for patients treated in the 24-h q3wk group (Hazard Ratio = 0.734 CI 0.554-0.974).
L’ analyse finale du délai de progression (TTP), analyse spécifiée par le protocole, a montré une réduction de 26,6% du risque relatif de progression chez les patients traités par une perfusion intraveineuse de 24 heures toutes les trois semaines (Hazard Ratio = 0,734, IC 0,554-0,974).
Median TTP values were 3.7 months (CI:
Les valeurs médianes du délai de progression étaient de 3,7 mois (IC:
2.1-5.4 m) in the 24-h q3wk group and 2.3 months (CI:
2,1-5,4 mois) dans le groupe traité par une perfusion intraveineuse de 24 heures toutes les trois semaines et de 2,3 mois (IC:
2.0-3.5 m) in the 3-h qwk group (p=0.0302).
2,0-3,5 mois) dans l’ autre groupe (p=0,0302).
No significant differences were detected in overall survival (OS).
Aucune différence significative n’ a été constatée du point de vue de la survie globale.
Median OS with the 24-h q3wk regime was 13.9 months (CI:
Sous traitement par une perfusion de 24 heures toutes les 3 semaines, la médiane de la survie globale a été de 13,9 mois (IC: