qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
5 In vitro studies indicated that the primary enzyme responsible for the limited metabolism of sitagliptin is CYP3A4, with contribution from CYP2C8.
Des études in vitro ont montré que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine était le CYP3A4 avec une contribution du CYP2C8.
In patients with normal renal function, metabolism, including via CYP3A4, plays only a small role in the clearance of sitagliptin.
Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le métabolisme, y compris via le CYP3A4, ne joue qu’ un faible rôle dans la clairance de la sitagliptine.
Metabolism may play a more significant role in the elimination of sitagliptin in the setting of severe renal insufficiency or ESRD.
Le métabolisme peut jouer un rôle plus important dans l’ élimination de la sitagliptine dans le cadre d’ une insuffisance rénale sévère ou terminale.
For this reason, it is possible that potent CYP3A4 inhibitors (i. e., ketoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycin) could alter the phamacokinetics of sitagliptin in patients with severe renal insufficiency or ESRD.
Pour cette raison, chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère et terminale, il est possible que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l’ itraconazole, le ritonavir, la clarithromycine) puissent modifier la pharmacocinétique de la sitagliptine.
The effects of potent CYP3A4 inhibitors in the setting of renal insufficiency has not been assessed in a clinical study.
Les effets des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans le cadre d’ une insuffisance rénale n’ ont pas été évalués dans les études cliniques.
In vitro transport studies showed that sitagliptin is a substrate for p-glycoprotein and OAT3.
Les études de transport in vitro ont montré que la sitagliptine est un substrat pour la glycoprotéine P et le système de transport anionique organique OAT3.
OAT3 mediated transport of sitagliptin was inhibited in vitro by probenecid, although the risk of clinically meaningful interactions is considered to be low.
Le transport de la sitagliptine par l'intermédiaire du système anionique organique OAT3 a été inhibé in vitro par le probénécide, bien que le risque d’ interactions cliniquement significatives soit considéré comme faible.
Concomitant administration of OAT3 inhibitors has not been evaluated in vivo.
L’ administration concomitante d’ inhibiteurs du système de transport anionique organique OAT3 n’ a pas été évaluée in vivo.
Effects of sitagliptin on other medicinal products In vitro data suggest that sitagliptin does not inhibit nor induce CYP450 isoenzymes.
Effets de la sitagliptine sur d'autres médicaments Des données in vitro suggèrent que les isoenzymes du CYP450 ne sont ni inhibées, ni induites par la sitagliptine.
In clinical studies, sitagliptin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of metformin, glyburide, simvastatin, rosiglitazone, warfarin, or oral contraceptives, providing in vivo evidence of a low propensity for causing interactions with substrates of CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, and organic cationic transporter (OCT).
Dans les études cliniques, la sitagliptine n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves in vivo d'une faible capacité à provoquer des interactions avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et du système de transport cationique organique (OCT).
Sitagliptin had a small effect on plasma digoxin concentrations, and may be a mild inhibitor of p-glycoprotein in vivo.
La sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine et peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P in vivo.
Sitagliptin had a small effect on plasma digoxin concentrations.
Digoxine: la sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine.
Following administration of 0.25 mg digoxin concomitantly with 100 mg of sitagliptin daily for 10 days, the plasma AUC of digoxin was increased on average by 11%, and the plasma Cmax on average by 18%.
Après administration simultanée de 0,25 mg de digoxine et de 100 mg de sitagliptine par jour pendant 10 jours, l'ASC plasmatique de la digoxine a été augmentée de 11% en moyenne et la Cmax plasmatique de 18% en moyenne.
No dose adjustment of digoxin is recommended.
Aucun ajustement posologique de la digoxine n’ est recommandé.
However, patients at risk of digoxin toxicity should be monitored for this when sitagliptin and digoxin are administered concomitantly.
Cependant, chez les patients pour lesquels il existe un risque de toxicité de la digoxine, une surveillance doit être effectuée en cas d'administration simultanée de sitagliptine et de digoxine.
There are no adequate data from the use of sitagliptin in pregnant women.
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de sitagliptine chez la femme enceinte.
Studies in animals have shown reproductive toxicity at high doses of sitagliptin (see section 5.3).
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à forte dose (voir rubrique 5.3).
A limited amount of data suggest the use of metformin in pregnant women is not associated with an increased risk of congenital malformations.
Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à un risque augmenté de malformation congénitale.
Animal studies with metformin do not indicate harmful effects with respect to pregnancy, embryonic or foetal development, parturition or postnatal development (see also section 5.3).
Les études chez l'animal avec la metformine n’ ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœ tal, l’ accouchement ou le développement post-natal (voir également rubrique 5.3.)
Efficib should not be used during pregnancy.
Efficib ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.
If a patient wishes to become pregnant or if a pregnancy occurs, treatment with Efficib should be discontinued and switched to insulin treatment as soon as possible.
Si une patiente envisage une grossesse ou découvre qu’ elle est enceinte, il convient d’ arrêter le traitement par Efficib et d’ effectuer le relais par l’ insuline le plus tôt possible.
No studies in lactating animals have been conducted with the combined active substances of Efficib.
Aucune étude n'a été menée chez des animaux allaitants avec les substances actives d'Efficib associées.
In studies performed with the individual active substances, both sitagliptin and metformin are excreted in the milk of lactating rats.
Les études réalisées avec chacune des substances actives ont montré que la sitagliptine et la metformine sont excrétées dans le lait chez la rate allaitante.
Metformin is excreted in human milk in small amounts.
La metformine est excrétée en petites quantités dans le lait maternel humain.
It is not known whether sitagliptin is excreted in human milk.
On ne sait pas si la sitagliptine est excrétée dans le lait maternel humain.
Efficib must therefore not be used in women who are breast-feeding (see section 4.3).
Efficib ne doit donc pas être utilisé pendant l’ allaitement (voir rubrique 4.3).
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed with Efficib.
Les effets d'Efficib sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ ont pas été étudiés.
However, when driving or operating machines, it should be taken into account that dizziness and somnolence have been reported with sitagliptin.
Cependant, lors de la conduite de véhicules et l’ utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements et une somnolence ont été rapportés avec la sitagliptine.
In addition, patients should be alerted to the risk of hypoglycaemia when Efficib is used in combination with other sulfonylurea agents.
Les patients doivent de plus être avertis du risque d’ hypoglycémie lorsqu'Efficib est administré en association avec des sulfamides hypoglycémiants.
6 4.8 Undesirable effects
4.8 Effets indésirables
There have been no therapeutic clinical trials conducted with Efficib tablets however bioequivalence of Efficib with co-administered sitagliptin and metformin has been demonstrated (see section 5.2).
Aucun essai thérapeutique n'a été mené avec Efficib comprimés, mais la bioéquivalence d'Efficib avec la sitagliptine et la metformine co-administrées a été démontrée (voir rubrique 5.2).
Sitagliptin and metformin Adverse reactions considered as drug related reported in excess (> 0.2% and difference > 1 patient) of placebo and in patients receiving sitagliptin in combination with metformin in double-blind studies are listed below as MedDRA preferred term by system organ class and absolute frequency (Table 1).
Sitagliptine et metformine Les effets indésirables considérés comme imputables au médicament et rapportés avec une plus grande fréquence (> 0,2% et différence > 1 patient) chez les patients recevant la sitagliptine en association avec la metformine que chez ceux sous placebo, dans les études en double aveugle, sont répertoriés ci- après selon les termes MedDRA, par classes d'organe et fréquences absolues (Tableau 1).
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/ 10); fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10); peu fréquent (≥ 1/ 1000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10000, < 1/ 1000); et très rare (< 1/ 10000).
The frequency of adverse reactions identified from placebo-controlled clinical studies
Fréquence des effets indésirables dans les études cliniques versus placebo
Adverse Reaction
Effets indésirables
Frequency of adverse reaction by treatment regimen
Fréquence des effets indésirables par traitement
Sitagliptin with Metformin1
sitagliptine +metformine 1
Sitagliptin with Metformin and a Sulphonylurea2
sitagliptine + metformine et sulfamide hypoglycémiant 2
blood glucose decreased
baisse de la glycémie
Nervous system disorders somnolence
Affections du système nerveux somnolence
diarrhoea nausea constipation upper abdominal pain
diarrhée nausées constipation douleur abdominale haute
Uncommon Common Uncommon
Peu fréquent Fréquent Peu fréquent
Metabolism and nutrition disorders hypoglycaemia* *
Troubles du métabolisme et de la nutrition hypoglycémie* *
In clinical trials of sitagliptin as monotherapy and sitagliptin as part of combination therapy with metformin, rates of hypoglycaemia reported with sitagliptin were similar to rates in patients taking placebo.
Dans les essais cliniques réalisés soit avec la sitagliptine en monothérapie, soit avec la sitagliptine en association à la metformine, l'incidence des hypoglycémies observées avec la sitagliptine était similaire à celle des patients sous placebo.
1 In this placebo-controlled 24-week study of sitagliptin 100 mg once daily added to ongoing metformin, the incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with sitagliptin added to ongoing metformin compared to treatment with placebo added to ongoing metformin was 9.3% and 10.1%, respectively.
1 Dans cette étude de 24 semaines, versus placebo, menée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en ajout au traitement en cours par la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament chez les patients traités par la sitagliptine en ajout au traitement en cours par la metformine et chez les patients recevant le placebo en ajout au traitement en cours par la metformine a été respectivement de 9,3% et 10,1%.
In an additional 1-year study of sitagliptin 100 mg once daily added to ongoing metformin, the incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with sitagliptin added to ongoing metformin compared to sulphonylurea added to ongoing metformin was 14.5% and 30.3%, respectively.
Dans une étude supplémentaire d’ un an réalisée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en ajout au traitement en cours par la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament chez les patients traités par la sitagliptine en ajout au traitement en cours
In pooled studies of up to 1 year in duration comparing sitagliptin added to ongoing metformin to a sulphonylurea agent added to ongoing metformin, adverse reactions considered as drug-related reported in patients treated with sitagliptin 100 mg occurring in excess (> 0.2% and difference > 1 patient) of that in patients receiving the sulphonylurea agent are as follows: anorexia (Metabolism and nutritional disorders; frequency uncommon) and weight decreased (Investigations; frequency uncommon).
7 par la metformine et chez les patients recevant un sulfamide hypoglycémiant en ajout au traitement en cours par la metformine a été respectivement de 14,5% et 30,3%.
2 In this 24-week placebo-controlled study of sitagliptin 100 mg once daily added to ongoing combination treatment with glimepiride and metformin, the overall incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with the addition of sitagliptin to the ongoing treatment
Dans les études regroupées d'une durée allant jusqu'à un an, comparant la sitagliptine en ajout au traitement en cours par la metformine à un sulfamide hypoglycémiant en ajout au traitement en cours par la metformine, les effets indésirables considérés comme imputables au médicament et rapportés avec une plus grande fréquence (> 0,2% et différence > 1 patient) chez les patients traités par 100 mg de sitagliptine que chez les patients traités par le sulfamide hypoglycémiant sont les suivants: anorexie (Troubles du métabolisme et de la nutrition; peu fréquent) et réduction du poids (Investigations; peu fréquent).
7 with glimepiride and metformin was 18.1% compared to treatment with the addition of placebo to the ongoing treatment with glimepiride and metformin which was 7.1%.
2 Dans cette étude de 24 semaines versus placebo réalisée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en ajout au traitement en cours par l’ association de glimépiride et de metformine, l'incidence globale des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été de 18,1% chez les patients recevant la sitagliptine en plus de l’ association glimépiride/ metformine et de 7,1% chez les patients recevant le placebo en plus de l’ association glimépiride/ metformine.
In a 24-week study of initial combination therapy with sitagliptin and metformin administered twice daily (sitagliptin/ metformin 50 mg/ 500 mg or 50 mg/ 1,000 mg), the overall incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with the combination of sitagliptin and metformin compared to patients treated with placebo was 14.0% and 9.7%, respectively.
Dans une étude de 24 semaines réalisée avec l'association sitagliptine/ metformine, en traitement initial, administrée 2 fois par jour (sitagliptine/ metformine 50 mg/ 500 mg ou 50 mg/ 1000 mg), l'incidence globale des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été respectivement de 14,0% et 9,7% chez les patients traités par l'association sitagliptine/ metformine et chez les patients sous placebo.
The overall incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with the combination of sitagliptin and metformin was comparable to metformin alone (14.0% each) and greater than sitagliptin alone (6.7%), with the differences relative to sitagliptin alone primarily due to gastrointestinal adverse reactions.
L'incidence globale des effets indésirables considérés comme imputables au médicament chez les patients traités par l'association sitagliptine/ metformine a été comparable à celle des patients traités par metformine seule (14,0% dans chaque groupe) et supérieure à celle des patients traités par sitagliptine seule (6,7%), les différences par rapport à la sitagliptine seule étant principalement dues aux effets indésirables gastro-intestinaux.
Additional information on the individual active substances of the fixed dose combination Sitagliptin In addition, in monotherapy studies of up to 24 weeks in duration of sitagliptin 100 mg once daily alone compared to placebo, adverse reactions considered as drug-related reported in patients treated with sitagliptin in excess (> 0.2% and difference > 1 patient) of that in patients receiving placebo are headache, hypoglycaemia, constipation, and dizziness.
Autres informations sur chacune des substances actives de l’ association fixe Sitagliptine En outre, dans des études en monothérapie d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, réalisées avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, versus placebo, les effets indésirables considérés comme imputables au médicament et rapportés avec une plus grande fréquence (> 0,2% et différence > 1 patient) chez les patients traités par la sitagliptine que chez les patients sous placebo sont les céphalées, l'hypoglycémie, la constipation et les étourdissements.
In addition to the drug related adverse reactions described above, adverse events (reported regardless of causal relationship to medicinal product) occurring in at least 5% and more commonly in patients treated with sitagliptin included upper respiratory tract infection and nasopharyngitis.
Ils comprenaient des infections des voies respiratoires supérieures et des rhino-pharyngites.
Additional adverse events that occurred more frequently in patients treated with sitagliptin (not reaching the 5% level, but occurring with an incidence of > 0.5% higher with sitagliptin than that in the control group) included osteoarthritis and pain in extremity.
Ils comprenaient arthrose et douleurs des extrémités.
Across clinical studies, a small increase in white blood cell (WBC) count (approximately 200 cells/ microl difference in WBC vs placebo; mean baseline WBC approximately 6,600 cells/ microl) was observed due to an increase in neutrophils.
Dans l'ensemble des études cliniques, une légère augmentation du nombre de globules blancs (différence d'environ 200 globules blancs/ microlitre versus placebo; valeur moyenne de départ d'environ 6600 globules blancs/ microlitre) a été observée, en raison d’ une augmentation du nombre de neutrophiles.
This observation was seen in most but not all studies.
Cette observation a été constatée dans la plupart des études mais pas dans toutes.
This change in laboratory parameters is not considered to be clinically relevant.
Cette modification des paramètres biologiques n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.
No clinically meaningful changes in vital signs or in ECG (including in QTc interval) were observed with sitagliptin treatment.
Aucune modification cliniquement significative des signes vitaux ou de l'ECG (y compris l'intervalle QTc) n'a été observée avec le traitement par sitagliptine.
Post-marketing data
Données de pharmacovigilance
During post-marketing experience of Efficib or sitagliptin, one of the active substances of Efficib, the following additional adverse reactions have been reported (frequency not known): hypersensitivity reactions including anaphylaxis, angioedema, rash, urticaria, and exfoliative skin conditions including Stevens-Johnson syndrome (see section 4.4).
Depuis la commercialisation d'Efficib ou de la sitagliptine, une des substances actives d'Efficib, les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés (fréquence non connue): réactions
Metformin
8 d'hypersensibilité incluant anaphylaxie, angio-œ dème, rash, urticaire et lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir rubrique 4.4).
Clinical Trial Data and Post-marketing data
Metformine Données des études cliniques et données de pharmacovigilance
Table 2 presents adverse reactions by system organ class and by frequency category.
Le tableau 2 présente les effets indésirables par classe d’ organe et fréquence.
Frequency categories are based on information available from metformin Summary of Product Characteristics available in the EU.
Les catégories de fréquence sont basées sur les informations figurant dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la metformine disponible dans l’ Union européenne.
The frequency of metformin adverse reactions identified from clinical trial and postmarketing data
Fréquence des effets indésirables de la metformine à partir des données des études cliniques et de la pharmacovigilance
Adverse reaction
Effets indésirables
Frequency
Fréquence
metallic taste
goût métallique
8 Adverse reaction
Affections gastro-intestinales symptômes gastro-intestinauxa
Frequency
Très fréquent
Gastrointestinal disorders
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
gastrointestinal symptomsa
urticaire, érythème, prurit
Metabolism and nutrition disorders
Troubles du métabolisme et de la nutrition acidose lactique carence en vitamine B12b
Very rare Very rare
Très rare Très rare
Hepatobiliary disorders liver function disorders, hepatitis a
Affections hépatobiliaires
Gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in b
Troubles de la fonction hépatique, hépatite a
and loss of appetite most cases.
Très rare
Long-term treatment with metformin has been associated with a decrease in vitamin B12 absorption which may very rarely result in clinically significant vitamin B12 deficiency (e. g., megaloblastic anaemia).
Les symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d’ appétit apparaissent le plus souvent en début de traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas. b Le traitement au long cours par la metformine a été associé à une diminution de l’ absorption de la vitamine B12 qui peut, dans de très rares cas, entraîner un déficit en vitamine B12 cliniquement significatif (anémie mégaloblastique par exemple).
No data are available with regard to overdose of Efficib.
Il n’ existe pas de données concernant un surdosage par Efficib.
During controlled clinical trials in healthy subjects, single doses of up to 800 mg sitagliptin were generally well tolerated.
Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine ont été généralement bien tolérées.
Minimal increases in QTc, not considered to be clinically relevant, were observed in one study at a dose of 800 mg sitagliptin.
Des allongements minimes du QTc, qui n'ont pas été considérés comme cliniquement pertinents, ont été observés dans une étude à la dose de 800 mg de sitagliptine.
There is no experience with doses above 800 mg in humans.
On ne dispose d'aucune expérience pour des doses supérieures à 800 mg chez l'Homme.
In Phase I multiple-dose studies, there were no dose-related clinical adverse reactions observed with sitagliptin with doses of up to 600 mg per day for 10 days and 400 mg per day for periods of up to 28 days.
Dans les études de phase I à doses répétées, il n’ a pas été observé d’ effets indésirables dose-dépendants lors de l’ administration de sitagliptine à des doses allant jusqu’ à 600 mg par jour pendant 10 jours et 400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu’ à 28 jours.
A large overdose of metformin (or co-existing risks of lactic acidosis) may lead to lactic acidosis which is a medical emergency and must be treated in hospital.
Un surdosage important de metformine (ou l'existence de risques concomitants d’ acidose lactique) peut provoquer une acidose lactique, qui constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier.
The most effective method to remove lactate and metformin is haemodialysis.
La méthode la plus efficace pour éliminer les lactates et la metformine est l’ hémodialyse.
Sitagliptin is modestly dialyzable.
9 La sitagliptine est peu dialysable.
In clinical studies, approximately 13.5% of the dose was removed over a 3- to 4-hour haemodialysis session.
Dans les études cliniques, environ 13,5% de la dose ont été éliminés au cours d'une séance d’ hémodialyse de 3 à 4 heures.
Prolonged haemodialysis may be considered if clinically appropriate.
Une hémodialyse prolongée peut être envisagée en fonction de la clinique.
It is not known if sitagliptin is dialyzable by peritoneal dialysis.
On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par dialyse péritonéale.
In the event of an overdose, it is reasonable to employ the usual supportive measures, e. g., remove unabsorbed material from the gastrointestinal tract, employ clinical monitoring (including obtaining an electrocardiogram), and institute supportive therapy if required.
En cas de surdosage, les mesures habituelles seront mises en œ uvre, si nécessaire: par exemple l'élimination du produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique.
Combinations of oral blood glucose lowering drugs, ATC code:
Associations d’ agents hypoglycémiants oraux, code ATC:
Efficib combines two antihyperglycaemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: sitagliptin phosphate, a dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor, and metformin hydrochloride, a member of the biguanide class.
Efficib associe deux agents antihyperglycémiants ayant des mécanismes d’ action complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2: le phosphate de sitagliptine, un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) et le chlorhydrate de metformine, un biguanide.
9 Sitagliptin Sitagliptin phosphate is an orally-active, potent, and highly selective inhibitor of the dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) enzyme for the treatment of type 2 diabetes.
Sitagliptine Le phosphate de sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l’ enzyme dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), actif par voie orale, indiqué dans le traitement du diabète de type 2.
The DPP-4 inhibitors are a class of agents that act as incretin enhancers.
Les inhibiteurs de la DPP-4 sont une classe d’ agents qui agissent en augmentant les taux des incrétines.
By inhibiting the DPP-4 enzyme, sitagliptin increases the levels of two known active incretin hormones, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP).
En inhibant l’ enzyme DPP-4, la sitagliptine augmente les taux des deux hormones incrétines actives connues, le GLP-1 (glucacon-like peptide-1) et le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).
The incretins are part of an endogenous system involved in the physiologic regulation of glucose homeostasis.
Les incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose.
When blood glucose concentrations are normal or elevated, GLP-1 and GIP increase insulin synthesis and release from pancreatic beta cells.
Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP 1 et le GIP augmentent la synthèse et la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas.
GLP-1 also lowers glucagon secretion from pancreatic alpha cells, leading to reduced hepatic glucose production.
De plus, le GLP-1 diminue également la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas entraînant une réduction de la production hépatique de glucose.
When blood glucose levels are low, insulin release is not enhanced and glucagon secretion is not suppressed.
Lorsque la glycémie est basse, la libération d’ insuline n’ est pas stimulée et la sécrétion de glucagon n’ est pas supprimée.
Sitagliptin is a potent and highly selective inhibitor of the enzyme DPP-4 and does not inhibit the closely-related enzymes DPP-8 or DPP-9 at therapeutic concentrations.
La sitagliptine est un inhibiteur puissant et très sélectif de l’ enzyme DPP-4 et elle n’ inhibe pas les enzymes étroitement apparentées DPP-8 ou DPP-9 aux concentrations thérapeutiques.
Sitagliptin differs in chemical structure and pharmacological action from GLP-1 analogues, insulin, sulphonylureas or meglitinides, biguanides, peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) agonists, alpha- glucosidase inhibitors, and amylin analogues.
La sitagliptine possède une structure chimique et une action pharmacologique différentes de celles des analogues du GLP-1, de l’ insuline, des sulfamides hypoglycémiants ou des méglitinides, des biguanides, des agonistes des récepteurs PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), des inhibiteurs de l’ alpha- glucosidase et des analogues de l’ amyline.
Overall, sitagliptin improved glycaemic control when used in combination with metformin (as initial or add-on therapy) and in combination with a sulphonylurea and metformin, as measured by clinically relevant reductions in HbA1c from baseline at study endpoint (see Table 3).
En résumé de ce qui suit, la sitagliptine, utilisée en association à la metformine (traitement initial ou ajout) et en association à la fois à un sulfamide hypoglycémiant et à la metformine, a amélioré le contrôle de la glycémie mesuré par des réductions cliniquement significatives du taux d'HbA1c en fin d'étude par rapport aux valeurs initiales (voir tableau 3).
In clinical trials, sitagliptin as monotherapy improved glycaemic control with significant reductions in haemoglobin A1c (HbA1c) and fasting and postprandial glucose.
Dans les études cliniques, la sitagliptine en monothérapie a amélioré le contrôle glycémique avec des réductions significatives de l’ hémoglobine A1c (HbA1c) et de la glycémie à jeun et postprandiale.
Reduction in fasting plasma glucose (FPG) was observed at 3 weeks, the first time point at which FPG was measured.
La diminution de la glycémie à jeun (GAJ) a été observée dès le premier dosage effectué en semaine 3.
The observed incidence of hypoglycaemia in patients treated with sitagliptin was similar to placebo.
L'incidence des hypoglycémies observée chez les patients traités par la sitagliptine était similaire à celle observée chez les patients sous placebo.
Body weight did not increase from baseline with sitagliptin therapy.
Le poids corporel n'a pas augmenté par rapport au poids initial au cours du traitement par la sitagliptine.
Improvements in surrogate markers of beta cell function, including HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsulin to insulin ratio, and measures of beta cell responsiveness from the frequently-sampled meal tolerance test were observed.
Une amélioration des marqueurs intermédiaires de la fonction des cellules bêta, notamment l'indice HOMA β (Homeostasis Model Assessment β), le rapport proinsuline/ insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta par le test de tolérance glucidique avec prélèvements répétés a été observée.
Studies of sitagliptin in combination with metformin In a 24-week, placebo-controlled clinical study to evaluate the efficacy and safety of the addition of sitagliptin 100 mg once daily to ongoing metformin, sitagliptin provided significant improvements in glycaemic parameters compared with placebo.
10 Etudes de la sitagliptine en association avec la metformine Dans une étude clinique de 24 semaines versus placebo menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d’ emploi de l’ ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour au traitement en cours par la metformine, la sitagliptine a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques par rapport au placebo.
Change from baseline in body weight was similar for patients treated with sitagliptin relative to placebo.
La modification de poids par rapport à la valeur initiale était similaire chez les patients traités par la sitagliptine et chez ceux recevant le placebo.
In this study there was a similar incidence of hypoglycaemia reported for patients treated with sitagliptin or placebo.
Dans cette étude, l'incidence des hypoglycémies rapportées était similaire chez les patients traités par la sitagliptine ou le placebo.
In a 24-week placebo-controlled factorial study of initial therapy, sitagliptin 50 mg twice daily in combination with metformin (500 mg or 1000 mg twice daily) provided significant improvements in glycaemic parameters compared with either monotherapy.
Dans une étude factorielle de 24 semaines versus placebo, la sitagliptine 50 mg deux fois par jour en association à la metformine (500 mg ou 1000 mg deux fois par jour), en traitement initial, a amélioré significativement les paramètres glycémiques par rapport à chacun des traitements en monothérapie.
The decrease in body weight with the combination of sitagliptin and metformin was similar to that observed with metformin alone or placebo; there was no change from baseline for patients on sitagliptin alone.
La réduction du poids avec l'association sitagliptine/ metformine était similaire à celle observée avec la metformine seule ou le placebo; aucune modification du poids par rapport aux valeurs initiales n'a été observée chez les patients traités par la sitagliptine seule.
The incidence of hypoglycaemia was similar across treatment groups.
L'incidence des hypoglycémies était similaire entre les groupes de traitement.
Study of sitagliptin in combination with metformin and a sulphonylurea A 24-week placebo-controlled study was designed to evaluate the efficacy and safety of sitagliptin (100 mg once daily) added to glimepiride (alone or in combination with metformin).
Etude de la sitagliptine en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée au glimépiride seul ou au glimépiride associé à la metformine.
The addition of sitagliptin to glimepiride and metformin provided significant improvements in glycaemic parameters.
L'ajout de la sitagliptine au glimépiride et à la metformine, a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques.
Patients treated with sitagliptin had a modest increase in body weight (+1.1 kg) compared to those given placebo.
Le poids corporel a légèrement augmenté chez les patients traités par sitagliptine (+1,1 kg) par rapport à ceux sous placebo.
10 Table 3:
Tableau 3:
HbA1c results in placebo-controlled combination therapy studies of sitagliptin and metformin*
Taux d’ HbA1c dans les études versus placebo de l’ association de la sitagliptine et de la metformine*
Mean baseline
Variation moyenne Variation moyenne des taux
Mean change from
Taux d' HbA1c
Placebo-corrected mean change
des taux d'HbA1c par
Study
d'HbA1c par rapport au placebo
HbA1c (%)
Etude
baseline HbA1c (%)
initiaux moyens (%)
in HbA1c (%) at Week 24†
rapport aux valeurs initiales (% )† à la 24ème semaine
(95% CI)
(%) à la 24ème semaine† (IC 95%)
Sitagliptin 100 mg once daily added to ongoing metformin
Ajout de 100 sitagliptine
8.0
mg de une fois par jour à
-0.7‡
-0,7‡
therapy (N=453) Sitagliptin 100 mg once daily
un traitement en cours par la metformine (N = 453) Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par
added to ongoing glimepiride + metformin therapy (N=115) Initial Therapy (twice daily):
50 mg de sitagliptine +
Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (N=183) Initial Therapy (twice daily):
50 mg de sitagliptine +
Sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg (N=178)
1000 mg de metformine (N = 178)
* All Patients Treated Population (an intention-to-treat analysis). † Least squares means adjusted for prior antihyperglycaemic therapy status and baseline value. ‡ p < 0.001 compared to placebo or placebo + combination treatment.
* Population Tous Patients Traités (analyse en Intention de Traiter) † Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du traitement antihyperglycémiant précédent et de la valeur initiale ‡ p < 0,001 comparé au placebo ou au placebo + traitement associé
In a 52-week study, comparing the efficacy and safety of the addition of sitagliptin 100 mg once daily or glipizide (a sulphonylurea agent) in patients with inadequate glycaemic control on metformin monotherapy, sitagliptin was similar to glipizide in reducing HbA1c (-0.7% mean change from baselines at week 52, with baseline HbA1c of approximately 7.5% in both groups).
La dose moyenne de glipizide utilisée
The mean glipizide dose used in the comparator group was 10 mg per day with approximately 40% of patients requiring a glipizide dose of ≤ 5 mg/ day throughout the study.
11 dans le groupe comparateur était de 10 mg par jour avec environ 40% des patients nécessitant une dose de glipizide ≤ 5 mg par jour tout au long de l’ étude.
However, more patients in the sitagliptin group discontinued due to lack of efficacy than in the glipizide group.
Cependant, l’ interruption du traitement pour manque d’ efficacité a été plus fréquente dans le groupe sitagliptine que dans le groupe glipizide.
Patients treated with sitagliptin exhibited a significant mean decrease from baseline in body weight (-1.5 kg) compared to a significant weight gain in patients administered glipizide (+1.1 kg).
Les patients traités par la sitagliptine ont présenté une diminution moyenne significative du poids par rapport au poids initial (-1,5 kg) contre un gain de poids significatif chez les patients traités par le glipizide (+1,1 kg).
In this study, the proinsulin to insulin ratio, a marker of efficiency of insulin synthesis and release, improved with sitagliptin and deteriorated with glipizide treatment.
Dans cette étude, le rapport proinsuline/ insuline, marqueur de l’ efficacité de la synthèse et de la libération de l’ insuline, a été amélioré avec la sitagliptine et détérioré avec le traitement par le glipizide.
The incidence of hypoglycaemia in the sitagliptin group (4.9%) was significantly lower than that in the glipizide group (32.0%).
L'incidence d'hypoglycémie dans le groupe sitagliptine (4,9%) a été significativement plus faible que dans le groupe glipizide (32,0%).
Metformin Metformin is a biguanide with antihyperglycaemic effects, lowering both basal and postprandial plasma glucose.
Metformine La metformine est un biguanide qui a des effets antihyperglycémiants, en faisant baisser la glycémie basale et postprandiale.
It does not stimulate insulin secretion and therefore does not produce hypoglycaemia.
Elle ne stimule pas la sécrétion d’ insuline et ne provoque donc pas d’ hypoglycémie.
Metformin may act via three mechanisms:
La metformine peut agir par trois mécanismes:
- by reduction of hepatic glucose production by inhibiting gluconeogenesis and glycogenolysis
- en diminuant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la
- in muscle, by modestly increasing insulin sensitivity, improving peripheral glucose uptake and
- dans les muscles, en augmentant légèrement la sensibilité à l’ insuline, ce qui favorise la
utilisation
captation et l’ utilisation périphérique du glucose,
- by delaying intestinal glucose absorption.
- en retardant l’ absorption intestinale du glucose.
Metformin stimulates intracellular glycogen synthesis by acting on glycogen synthase.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase.
Metformin increases the transport capacity of specific types of membrane glucose transporters (GLUT-1 and GLUT-4).
La metformine augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT-1 et GLUT-4).
In humans, independently of its action on glycaemia, metformin has favourable effects on lipid metabolism.
Chez l’ Homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques sur le métabolisme des lipides.
This has been shown at therapeutic doses in controlled, medium-term or long-term clinical studies: metformin reduces total cholesterol, LDLc and triglyceride levels.
Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques contrôlées à moyen ou long terme: la metformine diminue les taux de cholestérol total, de LDL-C et de triglycérides.
11 The prospective randomised (UKPDS) study has established the long-term benefit of intensive blood glucose control in type 2 diabetes.
L’ étude prospective randomisée UKPDS a démontré le bénéfice à long terme d’ un contrôle glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2.
Analysis of the results for overweight patients treated with metformin after failure of diet alone showed:
L’ analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré:
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related complication in the metformin
- une réduction significative du risque absolu de toutes complications liées au diabète dans le
group (29.8 events/ 1,000 patient-years) versus diet alone (43.3 events/ 1,000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/ 1,000 patient-years), p=0.0034
groupe metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1000 années-patients) (p = 0,0023) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline (40,1 événements pour 1000 années-patients) (p = 0,0034).
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related mortality: metformin
- une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète: metformine,
7.5 events/ 1,000 patient-years, diet alone 12.7 events/ 1,000 patient-years, p=0.017
7,5 événements pour 1000 années-patients, régime seul, 12,7 événements pour 1000 années-patients, (p = 0,017).
- a significant reduction of the absolute risk of overall mortality: metformin
- une réduction significative du risque absolu de mortalité globale: metformine, 13,5 événements
13.5 events/ 1,000 patient-years versus diet alone 20.6 events/ 1,000 patient-years, (p=0.011), and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1,000 patient-years (p=0.021)
pour 1000 années-patients, par rapport au régime seul, 20,6 événements pour 1000 années- patients (p= 0,011) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline, 18, 9 événements pour 1000 années-patients (p = 0,021)
- a significant reduction in the absolute risk of myocardial infarction: metformin
- une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde: metformine,
11 events/ 1,000 patient-years, diet alone 18 events/ 1,000 patient-years, (p=0.01).
11 événements pour 1000 années-patients, régime seul 18 événements pour 1000 années-patients (p = 0,01).
Efficib A bioequivalence study in healthy subjects demonstrated that the Efficib (sitagliptin/ metformin hydrochloride) combination tablets are bioequivalent to co-administration of sitagliptin phosphate and metformin hydrochloride as individual tablets.
Efficib Une étude de bioéquivalence chez des volontaires sains a démontré que l’ association composant Efficib (sitagliptine/ chlorhydrate de metformine) est bioéquivalente au phosphate de sitagliptine et au chlorhydrate de metformine co-administrés sous forme de comprimés séparés.
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual active substances of Efficib.
12 Les données ci-dessous présentent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances actives d'Efficib.
Sitagliptin Absorption Following oral administration of a 100-mg dose to healthy subjects, sitagliptin was rapidly absorbed, with peak plasma concentrations (median Tmax) occurring 1 to 4 hours post-dose, mean plasma AUC of sitagliptin was 8.52 μ M• hr, Cmax was 950 nM.
Sitagliptine Absorption Après administration orale de 100 mg chez des sujets sains, la sitagliptine est rapidement absorbée avec un pic de concentrations plasmatiques (Tmax médian) atteint entre 1 et 4 heures après la dose, l’ ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine étant de 8,52 µM x h, la Cmax de 950 nM.
The absolute bioavailability of sitagliptin is approximately 87%.
La biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d'environ 87%.
Since co-administration of a high-fat meal with sitagliptin had no effect on the pharmacokinetics, sitagliptin may be administered with or without food.
La prise simultanée d'un repas riche en graisses et de sitagliptine n'ayant pas d'effet sur la pharmacocinétique, la sitagliptine peut être administrée au cours ou en dehors des repas.
Plasma AUC of sitagliptin increased in a dose-proportional manner.
L’ ASC plasmatique de la sitagliptine a augmenté proportionnellement à la dose.
Dose-proportionality was not established for Cmax and C24hr (Cmax increased in a greater than dose-proportional manner and C24hr increased in a less than dose-proportional manner).
La proportionnalité par rapport à la dose de la Cmax et de la C24h n’ a pas été établie (la Cmax a augmenté plus que proportionnellement à la dose et la C24h a augmenté moins que proportionnellement à la dose).
Distribution The mean volume of distribution at steady state following a single 100-mg intravenous dose of sitagliptin to healthy subjects is approximately 198 litres.
Distribution Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose unique par voie intraveineuse de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198 litres.
The fraction of sitagliptin reversibly bound to plasma proteins is low (38%).
La fraction de la sitagliptine qui se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38%).
Metabolism Sitagliptin is primarily eliminated unchanged in urine, and metabolism is a minor pathway.
Métabolisme La sitagliptine est principalement éliminée dans l'urine sous forme inchangée; la transformation métabolique étant une voie mineure.
Approximately 79% of sitagliptin is excreted unchanged in the urine.
Environ 79% de la sitagliptine sont éliminés par voie urinaire sous forme inchangée.
Following a [14C]sitagliptin oral dose, approximately 16% of the radioactivity was excreted as metabolites of sitagliptin.
Après administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine, environ 16% de la radioactivité ont été éliminés sous forme de métabolites de la sitagliptine.
Six metabolites were detected at trace levels and are not expected to contribute to the plasma DPP-4 inhibitory activity of sitagliptin.
Six métabolites ont été détectés sous forme de traces et ne devraient pas contribuer à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique de la sitagliptine.
In vitro studies indicated that the primary enzyme responsible for the limited metabolism of sitagliptin was CYP3A4, with contribution from CYP2C8.
Des études in vitro ont indiqué que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine était le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.
In vitro data showed that sitagliptin is not an inhibitor of CYP isoenzymes CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 or 2B6, and is not an inducer of CYP3A4 and CYP1A2.
Des données in vitro ont montré que la sitagliptine n’ est pas un inhibiteur des isoenzymes du cytochrome CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, et n’ est pas un inducteur du CYP3A4 et du CYP1A2.
12 Elimination Following administration of an oral [14C]sitagliptin dose to healthy subjects, approximately 100% of the administered radioactivity was eliminated in faeces (13%) or urine (87%) within one week of dosing.
Elimination Après administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine à des sujets sains, environ 100% de la radioactivité administrée ont été éliminés dans les fèces (13%) ou dans l'urine (87%) au cours de la semaine qui a suivi l'administration.
The apparent terminal t½ following a 100-mg oral dose of sitagliptin was approximately 12.4 hours.
La t1/ 2 apparente terminale après l'administration d'une dose orale de 100 mg de sitagliptine a été d'environ 12,4 heures.
Sitagliptin accumulates only minimally with multiple doses.
La sitagliptine ne s'accumule que de manière minimale en cas d'administration de doses multiples.
The renal clearance was approximately 350 ml/ min.
La clairance rénale a été d'environ 350 ml/ min.
Elimination of sitagliptin occurs primarily via renal excretion and involves active tubular secretion.
L'élimination de la sitagliptine se produit principalement par excrétion rénale et elle fait intervenir une sécrétion tubulaire active.
Sitagliptin is a substrate for human organic anion transporter-3 (hOAT-3), which may be involved in the renal elimination of sitagliptin.
La sitagliptine est un substrat pour le système de transport des anions organiques humains 3 (hOAT-3), qui peut être impliqué dans son élimination rénale.