qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In spite of the small number of patients included in this study, the Rapporteur considers that this indication could be acceptable since homozygous familial hypercholesterolemia is a very rare condition and it is a hard-to-treat disease because patients express little or no LDL receptor activity and therefore are resistant to the effects of therapeutic diets and most cholesterol-lowering medications.
En dépit du petit nombre de patients inclus dans l’étude, le rapporteur considère que cette indication est acceptable étant donné que l’hypercholestérolémie familiale homozygote est une pathologie très rare et très difficile à traiter car les patients présentant une activité des récepteurs LDL faible ou nulle sont donc résistants aux effets des régimes alimentaires et à la majorité des traitements hypocholestérolémiants.
Current accepted therapy consists of modified forms of plasmapheresis that selectively remove VLDL and LDL from the plasma.
Le traitement courant consiste en des formes de plasmaphérèse modifiées qui extraient de façon sélective le VLDL et le LDL du plasma.
• Primary and secondary prevention of cardiovascular events
• Prévention primaire et secondaire des évènements cardiovasculaires
The indication of secondary prevention was initially based on study 4S that was designed to evaluate the effect of cholesterol lowering with simvastatin on mortality and morbidity in patients with coronary heart disease (CHD).
L’indication en prévention secondaire était fondée initialement sur l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) qui avait comme objectif d’évaluer l’effet hypocholestérolémiant de la simvastatine sur la mortalité et la morbidité chez des patients présentant une coronaropathie.
4,444 patients with angina pectoris or previous myocardial infarction and hypercholesterolemia on a lipid-lowering diet were randomised to double-blind treatment with simvastatin or placebo and followed up for a median of 5.4 years.
4 444 patients présentant un angor ou des antécédents d’infarctus du myocarde et une hypercholestérolémie et suivant un régime alimentaire hypolipidémiant ont été randomisés dans des groupes de traitement en double-aveugle recevant de la simvastatine ou un placebo et suivis pendant une période moyenne de 5,4 ans.
The study investigated a) the effect of simvastatin on mortality, b) the effect of simvastatin on major coronary events, and c) the effect of simvastatin on any coronary event.
L’étude a porté sur a) l’effet de la simvastatine sur la mortalité, b) l’effet de la simvastatine sur les pathologies coronaires majeures, et c) l’effet de la simvastatine sur tout évènement coronaire.
This is a large study, well conducted over many years and provides sufficient data to support the benefit of simvastatin in the reduction of clinical events in the secondary prevention in hypercholesterolemic population.
Il s’agit d’une étude importante, bien conduite, sur plusieurs années, qui apporte les données suffisantes pour confirmer l’effet bénéfique de la simvastatine sur la diminution des évènements cliniques dans la prévention secondaire de la population hypercholestérolémique.
Another and more recent trial, the Heart Protection Study (HPS) supports the indication for primary prevention.
Une autre étude, HPS (Heart Protection Study), plus récente, confirme son indication en prévention primaire.
The aim of this clinical trial, with over 20,000 participants aged 40– 80 years, was to establish whether statin therapy is of benefit to people who are at high risk of cardiovascular disease (CVD) but have average to low levels of total cholesterol and LDL cholesterol.
L’objectif de cette étude clinique, sur plus de 20 000 participants, âgés 40 à 80 ans, a été de déterminer si le traitement par les statines est bénéfique pour une population à haut risque de maladie cardio-vasculaire mais présentant des taux moyens à faibles de cholestérol total et de LDL-cholestérol.
High-risk patients (defined as those having previous coronary heart disease, diabetes, stroke, or peripheral vascular disease) were treated with simvastatin (40 mg daily), antioxidant vitamins (20 mg beta-carotene, 250 mg vitamin C and 600 mg vitamin E daily) or placebo in a 2 × 2 factorial design.
Les patients à haut risque (définis comme des patients ayant des antécédents de coronaropathie, de diabète, d’accident vasculaire cérébral ou de maladie vasculaire périphérique) ont été traités par la simvastatine (40 mg par jour), des vitamines anti-oxydantes (20 mg de bêta carotène, 250 mg de vitamine C et 600 mg de vitamine E par jour) ou un placebo selon un modèle croisé.
The primary outcomes were deaths from all causes, deaths from coronary heart disease, and death from other causes.
Les premiers critères de jugement ont été établis sur le nombre de décès de toutes causes confondues, de décès d’origine coronaire et de décès d’autres causes.
Secondary end-points included the effect on specific non-coronary causes of death major coronary events and major vascular events, fatal and non-fatal strokes.
Les critères de jugement secondaires ont été établis sur le nombre de décès de cause spécifiquement non coronaire, d’évènements coronaires majeurs, d’évènements vasculaires majeurs, d’accidents vasculaires cérébraux mortels et non mortels.
Other secondary analyses included the effects on major coronary events (MCE) and on major vascular events (MVE) in different subcategories of prior disease and in other major subcategories determined at study entry.
D’autres critères secondaires ont été établis sur le nombre d’évènements coronaires et vasculaires majeurs dans diverses sous catégories d’antécédents de pathologies et d’autres sous catégories majeures déterminées à l’entrée de l’étude.
20,536 patients were randomised in this study.
20 536 patients ont été randomisés dans cette étude.
Approximately two-thirds of the patient population had CHD with or without noncoronary occlusive vascular disease, diabetes or hypertension.
Environ deux tiers de la population des patients présente une coronaropathie avec ou sans pathologie vasculaire occlusive non coronaire, diabète, ou hypertension.
Almost 4,000 patients had diabetes without CHD.
Près de 4 000 patients présentent un diabète sans coronaropathie.
A quarter of the patients was woman and the average age of the whole study population at baseline was 64, with 5,806 patients aged 70 or older.
Un quart des patients sont des femmes et l’âge moyen de l’ensemble de la population à l’étude était de 64 ans, au début de l’étude, avec 5 806 patients âgés de 70 ans ou plus.
CPMP/ 459/ 04
Par conséquent, les analyses ont été réalisées sur l’ensemble de la population.
30/ 46
Cette réduction peut être attribuée principalement à une réduction du taux de mortalité d’origine coronaire (réduction du risque absolu = 1,2%) et à une mortalité due à d’autres causes vasculaires (réduction du risque absolu = 0,3%).
@EMEA 2004
EMEA 2004 CPMP/459/04
The vitamins had no detectable effect on clinical outcomes nor did they affect the risk reductions, which were similar in presence and in absence of the vitamins.
25/41
This equates to an absolute risk reduction of 1.8%.
Second critère de jugement:
The analysis of secondary end-points indicates that simvastatin was associated with reductions in the incidence of non-fatal myocardial infarction absolute risk reduction of 2.1%, stroke (absolute risk reduction of 1.4%), and revascularisation (absolute risk reduction of 2.56%).
L’analyse de ces critères de jugement indique que la simvastatine a été associée à une réduction de l’incidence de l’infarctus du myocarde non mortel (réduction du risque absolu = 2,1%), des accidents vasculaires cérébraux (réduction du risque absolu de 1,4%), et de revascularisation (réduction du risque absolu de 2,56%).
The risk reductions observed with simvastatin were significant for the secondary comparison endpoints MVE and MCE within all the major predefined subgroups including patients with diabetes, peripheral vascular disease or cerebrovascular disease.
Les réductions de risque observées avec la simvastatine ont été significatives pour les seconds critères de jugement que sont les évènements vasculaires majeurs et les évènements coronaires majeurs dans l’ensemble des sous-groupes majeurs prédéfinis, notamment les patients présentant un diabète, une pathologie vasculaire périphérique ou une maladie vasculaire cérébrale.
Within all three of these prior disease subgroups, the effect of simvastatin on MVE and MCE were significant with or without the inclusion of patients who also had known CHD.
Dans ces trois principaux sous-groupes, l’effet de la simvastatine sur les évènements vasculaires majeurs et les évènements coronaires majeurs ont été significatifs avec ou sans l’inclusion de patients qui présentent également une coronaropathie.
In the HPS study, the safety profiles of simvastatin and placebo were similar.
Dans l’étude clinique HPS, les profils de tolérance de la simvastatine et du placebo ont été similaires.
There was a low incidence of myopathy (defined as serum creatine kinase levels exceeding 10 times the upper limit of normal), that occurred in only 11 simvastatin-treated patients and six placebo-treated patients.
Il a été observé u ne f aible incidence de myopathie (définie comme un taux sérique de créatine kinase supérieur à 10 fois la limite supérieure de la normale), chez seulement 11 patients traités par la simvastatine et chez six patients traités par le placebo.
There were no apparent safety concerns in patients with low baseline LDL cholesterol levels (< 3 mmol/ l), in whom average LDL cholesterol levels during the trial were 1.8 mmol/ l in the simvastatin-treated group and 2.7 mmol/ l in the group receiving placebo.
Il n’a pas été observé de problème de tolérance manifeste chez les patients présentant des faibles taux de LDL-cholestérol de référence (< 3 mmol/l), leur taux de LDL-cholestérol moyens étant 1,8 mmol/l dans le groupe traité par la simvastatine et 2,7 mmol/l dans le groupe traité par le placebo.
The association between low levels of total cholesterol and increased cerebral haemorrhage found in a study (Iso et al.
L’association entre les taux faibles de cholestérol total et l’augmentation du nombre d’hémorragie cérébrale, dans l’étude, (Iso et coll.
1989) was not confirmed by the HPS.
1989) n’a pas été confirmée par l’étude HPS.
All the indications discussed above are covered by the new harmonised indication adopted by the CPMP.
Toutes les indications abordées ci-dessus sont incluses dans la nouvelle indication harmonisée adoptée par le CPMP.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zocord, the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.1 indications text:
Après étude de la documentation fournie par le TAMM et évaluation des pratiques cliniques actuelles dans toute l’UE concernant l’utilisation du Zocor, le texte des indications de la section 4.1 a été considéré comme le mieux harmonisé:
Hypercholesterolaemia Treatment of primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet, when response to diet and other non-pharmacological treatments (e. g. exercise, weight reduction) is inadequate.
Hypercholestérolémie Traitement de l’ hypercholestérolémie pure ou dyslipidémie mixte, en complément d’un régime alimentaire, si la réponse au régime alimentaire et autres traitements non pharmacologiques (exercice physique, perte de poids) n’est pas satisfaisante.
LDL apheresis) or if such treatments are not appropriate.
Traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d’un régime alimentaire et d’autres traitements hypolipidémiants (aphérèse des LDL) ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.
Cardiovascular prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with manifest atherosclerotic cardiovascular disease or diabetes mellitus, with either normal or increased cholesterol levels, as an adjunct to correction of other risk factors and other cardioprotective therapy (see section 5.1).
Prévention cardiovasculaire Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez des patients présentant une athérosclérose cardiovasculaire avérée ou un diabète sucré, avec des taux de cholestérol, normaux ou élevés, associée à une correction des autres facteurs de risque et autre traitement cardio protecteur (voir paragraphe 5.1).
Section 4.2.
Section 4.2.
Posology and method of administration CPMP/ 459/ 04
Posologie et mode d’administration
Member States have approved different starting dose and daily dose.
Les États membres ont approuvé des posologies initiales et des doses quotidiennes différentes.
Maximum daily dose was not specified in some of the approved SPCs.
La dose quotidienne maximum n’a pas été spécifiée dans certains des textes RCP approuvés.
The MAH was requested to substantiate scientifically the divergent information across member states and justify a proposed common wording, especially with regard to therapeutic daily dose range.
Le TAMM a été invité à étayer scientifiquement les informations divergentes entre les États membres et à proposer et justifier une formulation commune, en particulier à propos de la gamme des doses thérapeutiques quotidiennes.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zocord the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.2 Posology text:
Posologie.
The dosage range is 5-80 mg/ day given orally as a single dose in the evening.
Les posologies varient de 5 à 80 mg/jour par voie orale, en une seule prise, le soir.
Adjustments of dosage, if required, should be made at intervals of not less than 4 weeks, to a maximum of 80 mg/ day given as a single dose in the evening.
Les ajustements des posologies, doivent être réalisés, si nécessaire, à un intervalle d’au minimum 4 semaines et, à un maximum de 80 mg/jour, en une seule prise, le soir.
The 80 mg dose is only recommended in patients with severe hypercholesterolaemia and high risk for cardiovascular complications.
La dose de 80 mg n’est recommandée que chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et un risque de complications cardiovasculaires élevé.
Hypercholesterolaemia
Hypercholestérolémie
The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet, and should continue on this diet during treatment with< Zocord >.
Le patient devra suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard qu’il devra continuer pendant la prise de Zocor.
The usual starting dose is 10-20 mg/ day given as a single dose in the evening.
La posologie initiale est, habituellement, de 10-20 mg/jour en une seule prise, le soir.
Patients who require a large reduction in LDL-C (more than 45%) may be started at 20-40 mg/ day given as a single dose in the evening.
Les patients qui nécessitent une baisse importante du LDL-cholestérol (plus de 45%) peuvent débuter par 20-40 mg/jour en une prise unique, le soir.
Adjustments of dosage, if required, should be made as specified above.
Les ajustements de posologies doivent être réalisés, si nécessaire, tel que cela a été spécifié ci-dessus.
Homozygous familial hypercholesterolaemia
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Based on the results of a controlled clinical study, the recommended dosage is< Zocord > 40 mg/day in the evening or 80 mg/day in 3 divided doses of 20 mg, 20 mg, and an evening dose of 40 mg. < Zocord > should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e.g., LDL apheres is) in these patients or if such treatments are unavailable.
Zocor doit être associé à d’autres traitements hypolipidémiants (aphérèse des LDL) chez ces patients ou si ces traitements ne sont pas disponibles.
The usual dose of< Zocord > is 20 to 40 mg/day given as a single dose in the evening in patients at high risk of coronary heart d isease (CHD, with or without hyperlipidaemia).
La posologie la plus courante du Zocor est 20 à 40 mg/jour administrée en une seule prise, le soir, chez les patients présentant un risque élevé de coronaropathie (avec ou sans hyperlipidémie).
Drug therapy can be initiated simultaneously with diet and exercise.
Le traitement peut être entrepris conjointement à un régime alimentaire et de l’exercice physique.
Adjustments of dosage, if required, should be made as specified above.
Les ajustements de posologies, doivent être réalisés, si nécessaire, tel que cela a été spécifié ci-dessus.
Concomitant therapy
Traitements associés
< Zocord > is effective alone or in combination with bile acid sequestrants.
Le Zocor est efficace seul ou en association à des chélateurs d’acides biliaires.
Dosing should occur either > 2 hours before or > 4 hours after administration of a bile acid sequestrant.
L’administration doit être effectuée plus de 2 heures avant ou plus de 4 heures après l’administration d’un chélateur d’acides biliaires.
In patients taking cyclosporine, gemfibrozil, other fibrates (except fenofibrate) or lipid-lowering doses (≥ 1 g/ day) of niacin concomitantly with< Zocord >, the dose of < Zocord > should not exceed 10 mg/day.
Chez les patients sous cyclosporine, gemfibrozil ou autres fibrates (excepté le fénofibrate) ou des doses hypolipidémiantes de niacine (≥ 1 g/jour) en association avec Zocor, la posologie du Zocor ne doit pas dépasser 10 mg/jour.
In patients taking amiodarone or verapamil concomitantly with< Zocord >, the dose of < Zocord > should not exceed 20 mg/day.
Chez les patients traités par l’amiodarone ou le vérapamil en association avec le Zocor, la dose de Zocor ne doit pas dépasser 20 mg/jour.
(See sections 4.4 and 4.5.)
(Voir sections 4.4 et 4.5.)
Dosage in renal insufficiency
Posologie dans l’insuffisance rénale
In patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 mL/ min), dosages above 10 mg/ day should be carefully considered and, if deemed necessary, implemented cautiously.
Aucun ajustement de la posologie n’est à prévoir chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.
No dosage adjustment is necessary.
Utilisation chez le sujet âgé
Use in children and adolescents
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire.
Efficacy and safety of use in children has not been established.
La tolérance du Zocor n’a pas été établie chez l’enfant.
Therefore< Zocord > is not recommended for paediatric use.
Son utilisation chez l’enfant n’est donc pas recommandée.
- Safety issues
- Questions relatives à la sécurité
Section 4.3 Contraindications
Section 4.3 Contre-indications
The MAH was requested to propose and scientifically justify a common EU wide approach as the contraindications text was considered to differ to a large extent between Member States especially relating to the use in patients with: • porphyria, • myopathy, • concomitant use of other medicinal products interacting with simvastatin, • biliary cirrhosis, • secondary hypercholesterolemia (hypothyroidism, nephrotic syndrome).
Le TAMM a été invité à proposer et à justifier scientifiquement une formulation commune pour toute l’UE puisqu’il a été considéré que le texte concernant les contre-indications présente des différences considérables entre les États membres en particulier en ce qui concerne son utilisation chez des patients avec: • porphyrie, • myopathie, • prise associée à d’autres médicaments pouvant interagir avec la simvastatine, • cirrhose biliaire, • hypercholestérolémie secondaire (hypothyroïdie, syndrome néphrotique).
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zocord, the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.3 Contraindications, the text in the harmonised SPC is not so dissimilar to the currently approved SPCs that it will significantly change clinical practices:
Après étude de la documentation fournie par le TAMM et évaluation des pratiques cliniques actuelles dans toute l’UE à propos de l’utilisation du Zocor, le texte suivant a été considéré comme le mieux harmonisé pour la section 4.3, Contre-indications, le texte du RCP harmonisé ne diffère pas des RCP actuellement approuvés au point de changer notablement les pratiques cliniques:
4.3 Contraindications • Hypersensitivity to simvastatin or to any of the excipients • Active liver disease or unexplained persistent elevations of serum transaminases • Pregnancy and lactation (see section 4.6) • Concomitant administration of potent CYP3A4 inhibitors (e. g. itraconazole, ketoconazole, HIV protease inhibitors, erythromycin, clarithromycin, telithromycin and nefazodone) (see section 4.5).
4.3 Contre-indications • Hypersensibilité à la simvastatine ou à l’un quelconque des excipients • Pathologie hépatique active ou élévation persistante inexpliquée du taux de transaminases sériques • Grossesse et allaitement (voir section 4.6) • Administration associée de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 (itraconazole, kétoconazole, anti-protéases du VIH, érythromycine, clarithromycine, télithromycine et néfazodone) (voir section 4.5).
Section 4.4.
Section 4.4.
Special warnings and precautions for use After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zocord, the most suitable harmonised Section 4.4 Special Warnings and Precautions for Use text was approved (See Annex III).
Mises en garde et précautions particulières d’emploi Après étude de la documentation fournie par le TAMM et évaluation des pratiques cliniques actuelles dans toute l’UE à propos de l’utilisation du Zocor, le texte le mieux harmonisé pour la section 4.4 Mises en garde et précautions particulières d’emploi, a été approuvé (Voir Annexe III).
The text in the harmonised SPC is not so dissimilar to the currently approved SPCs that it will significantly change clinical practices.
Le texte du RCP harmonisé ne diffère pas des RCP actuellement approuvés au point de changer notablement les pratiques cliniques.
All other sections of the SPC were harmonised as a result of the referral procedure (except See Below; Administrative Issues).
Toutes les autres sections du RCP ont été harmonisées à la suite de la procédure de saisine (voir les exceptions ci-dessous; aspects administratifs).
Finally, the CPMP considered that all presentations may be useful to treat the patients in the approved indications.
En final, le CPMP a estimé que toutes les présentations peuvent être utiles pour traiter les patients dans le cadre des indications approuvées.
OF
28/41
THE
MOTIFS DE LA MODIFICATION DES RÉSUMÉS DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
SUMMARY(IES) OF
Considérant que,
• the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics, • the Summary of Products Characteristic proposed by the Marketing Authorisation Holders has been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
• la saisine était destinée à l’harmonisation des résumés des caractéristiques du produit, • le résumé des caractéristiques du produit proposé par les titulaires d’autorisations de mise sur le marché a été évalué en se fondant sur la documentation fournie et sur la discussion scientifique au sein du Comité,
the CPMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III of the Opinion for Zocord and associated names (see Annex I).
le CPMP a recommandé la modification des autorisations de mise sur le marché pour lesquelles le résumé des caractéristiques du produit est défini à l’annexe III de l’avis sur le Zocor et les dénominations associées (voir Annexe I).
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTS
ANNEXE III
NOTE:
29/41
IT IS NOT SUBSEQUENTLY MAINTAINED OR UPDATED BY THE EMEA, AND THEREFORE MAY NOT NECESSARILY REPRESENT THE CURRETN TEXT.
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
CPMP/ 459/ 04
NOTE:
35/ 46
NE FAISANT PAS L’OBJET DE MODIFICATIONS OU DE MISES A JOUR ULTERIEURES PAR L’ EMEA, CE RCP PEUT NE PAS CORRESPONDRE A LA DERNIERE VERSION APPROUVEE ET EN COURS DE VALIDITE
@EMEA 2004
EMEA 2004 CPMP/459/04 1.
1.
30/41
Zocord 5 mg, film-coated tablets.
Zocord 5 mg, comprimés pelliculés.
Zocord 10 mg, film-coated tablets.
Zocord 10 mg, comprimés pelliculés.
Zocord 20 mg, film-coated tablets.
Zocord 20 mg, comprimés pelliculés.
Zocord 40 mg, film-coated tablets.
Zocord 40 mg, comprimés pelliculés.
Zocord 80 mg, film-coated tablets.
Zocord 80 mg, comprimés pelliculés.
Each tablet contains 5 mg of simvastatin.
Chaque comprimé contient 5 mg de simvastatine.
Each tablet contains 10 mg of simvastatin.
Chaque comprimé contient 10 mg de simvastatine.
Each tablet contains 20 mg of simvastatin.
Chaque comprimé contient 20 mg de simvastatine.
Each tablet contains 40 mg of simvastatin.
Chaque comprimé contient 40 mg de de simvastatine.
Each tablet contains 80 mg of simvastatin.
Chaque comprimé contient 80 mg de de simvastatine.
For excipients, see section 6.1.
Pour les excipients, cf 6.1.
[“ < Colour > -coloured, < shape > -shaped film-coated tablet marked "< description of tablet image on both sides >" containing < strength > mg simvastatin.”]
[» < Couleur > - de couleur, < forme > -forme du comprimé pelliculé gravé « < description de l’image du comprimé sur les deux faces > » contenant < dosage > mg de simvastatine »].
Hypercholesterolaemia Treatment of primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet, when response to diet and other non-pharmacological treatments (e. g. exercise, weight reduction) is inadequate.
Hypercholestérolémies
Treatment of homozygous familial hypercholesterolaemia as an adjunct to diet and other lipid- lowering treatments (e. g.
Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes, en complément du régime, lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice, perte de poids) s’avère insuffisante.
LDL apheresis) or if such treatments are not appropriate.
Traitement des hypercholestérolémies familiales homozygotes en complément du régime et des autres traitements hypolipémiants (par exemple aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés.
Cardiovascular prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with manifest atherosclerotic cardiovascular disease or diabetes mellitus, with either normal or increased cholesterol levels, as an adjunct to correction of other risk factors and other cardioprotective therapy (see section 5.1).
Prévention cardiovasculaire Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire avérée d’origine athéroscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé en complément de la correction des autres facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs (voir rubrique 5.1).
@EMEA 2004
EMEA 2004 CPMP/459/04 4.2 Posologie et mode d’administration
The dosage range is 5-80 mg/ day given orally as a single dose in the evening.
La posologie est de 5 à 80 mg/jour administrés par voie orale en une prise unique le soir.
Adjustments of dosage, if required, should be made at intervals of not less than 4 weeks, to a maximum of 80 mg/ day given as a single dose in the evening.
Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d’au moins 4 semaines, jusqu’à un maximum de 80 mg/jour administrés en une prise unique le soir.
The 80-mg dose is only recommended in patients with severe hypercholesterolaemia and high risk for cardiovascular complications.
La dose de 80 mg/jour est seulement recommandée pour les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à risque élevé de complications cardiovasculaires.
Hypercholesterolaemia
Hypercholestérolémies
The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet, and should continue on this diet during treatment with< Zocord >.
Le patient doit-être mis sous régime hypocholestérolémiant standard et doit le poursuivre pendant le traitement par < Zocord >.
The usual starting dose is 10-20 mg/ day given as a single dose in the evening.
La dose initiale usuelle est de 10 à 20 mg/jour administrée en une prise unique le soir.
Patients who require a large reduction in LDL-C (more than 45%) may be started at 20-40 mg/ day given as a single dose in the evening.
Pour les patients nécessitant une réduction importante du LDL-cholestérol (plus de 45%), le traitement peut être initié à une posologie de 20-40 mg/jour administrés en une prise unique le soir.
Adjustments of dosage, if required, should be made as specified above.
Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué plus haut.
Based on the results of a controlled clinical study, the recommended dosage is< Zocord > 40 mg/day in the evening or 80 mg/day in 3 divided doses of 20 mg, 20 mg, and an evening dose of 40 mg. < Zocord > should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e.g., LDL apheres is) in these patients or if such treatments are unavailable.
Sur la base des résultats d’une étude clinique contrôlée, la posologie recommandée de < Zocord > est de 40 mg/jour administré le soir ou de 80 mg/jour répartie en 3 prises: - 20 mg, -20 mg et – 40 mg le soir. < Zocord > doit être utilisé en complément d’autres traitements hypolipémiants par exemple aphérèse des LDL ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.
The usual dose of< Zocord > is 20 to 40 mg/day given as a single dose in the evening in patients at high risk of coronary heart d isease (CHD, with or without hyperlipidaemia).
Prévention cardiovasculaire Chez les patients à risque élevé de maladie coronaire (avec ou sans hyperlipidémie), la posologie usuelle de < Zocord > est de 20 à 40 mg/jour, administrés en une prise unique le soir.
Drug therapy can be initiated simultaneously with diet and exercise.
Le traitement médicamenteux peut être initié en même temps que le régime et l’exercice.
Adjustments of dosage, if required, should be made as specified above.
Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.
< Zocord > is effective alone or in combination with bile acid sequestrants.
< Zocord > est efficace seul ou en association avec les chélateurs des acides biliaires.
Dosing should occur either > 2 hours before or > 4 hours after administration of a bile acid sequestrant.
La prise de < Zocord > doit avoir lieu soit 2 heures avant ou 4 heures après l’administration d’un chélateur de l’acide biliaire.
In patients taking cyclosporine, gemfibrozil, other fibrates (except fenofibrate) or lipid-lowering doses (≥ 1 g/ day) of niacin concomitantly with< Zocord >, the dose of < Zocord > should not exceed 10 mg/day.
Chez les patients prenant, en association avec < Zocord >, de la ciclosporine, du gemfibrozil, d’autres fibrates (excepté le fénofibrate) ou de la niacine à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), la posologie de < Zocord > ne doit pas dépasser 10 mg/jour.
(See sections 4.4 and 4.5.)
Chez les patients prenant, en association avec < Zocord >, de l’amiodarone ou du vérapamil, la posologie de < Zocord > de ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Dosage in renal insufficiency
Posologie chez l’insuffisant rénal
No modification of dosage should be necessary in patients with moderate renal insufficiency.
Aucune modification posologique n'est à prévoir chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée.
In patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 ml/ min), dosages above 10 mg/ day should be carefully considered and, if deemed necessary, implemented cautiously.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), des posologies supérieures à 10 mg/jour doivent être envisagées avec précaution et le traitement doit être initié prudemment, s'il s'avère nécessaire.
Use in children and adolescents
Utilisation chez le sujet âgé
Therefore< Zocord > is not recommended for paediatric use.
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
@EMEA 2004
EMEA 2004 CPMP/459/04 Utilisation chez l’enfant et l’adolescent
• Hypersensitivity to simvastatin or to any of the excipients • Active liver disease or unexplained persistent elevations of serum transaminases • Pregnancy and lactation (see section 4.6) • Concomitant administration of potent CYP3A4 inhibitors (e. g. itraconazole, ketoconazole, HIV protease inhibitors, erythromycin, clarithromycin, telithromycin and nefazodone) (see section 4.5).
4.6). • Administration concomitante avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole, inhibiteurs de protéase du VIH, érythromycine, clarithromycine, télithromycine et néfazodone) (voir rubrique 4.5).
4.4 Special warnings and special precautions for use
4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
Myopathy/ Rhabdomyolysis Simvastatin, like other inhibitors of HMG-CoA reductase, occasionally causes myopathy manifested as muscle pain, tenderness or weakness with creatine kinase (CK) above ten times the upper limit of normal (ULN).
La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, provoque parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without acute renal failure secondary to myoglobinuria, and very rare fatalities have occurred.
L’atteinte musculaire prend quelquefois la forme d’une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie et de très rares décès sont survenus.
The risk of myopathy is increased by high levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma.
Le risque d’ atteinte musculaire est accru par une augmentation de l’activité inhibitrice plasmatique de l'HMG- CoA réductase.
The risk of myopathy/ rhabdomyolysis is dose related.
Le risque d’atteinte musculaire/rhabdomyolyse est lié à la dose.
The incidence in clinical trials, in which patients were carefully monitored and some interacting medicinal products were excluded, has been approximately 0.03% at 20 mg, 0.08% at 40 mg and 0.4% at 80 mg.
L’incidence dans les essais cliniques, dans lesquels les patients étaient soigneusement surveillés et où étaient exclus certains médicaments pouvant donner des interactions, a été d’environ 0,03% avec 20 mg, de 0,08% avec 40 mg et 0,4% avec 80 mg.
Creatine Kinase measurement Creatine Kinase (CK) should not be measured following strenuous exercise or in the presence of any plausible alternative cause of CK increase as this makes value interpretation difficult.
Dosage de la créatine phosphokinase La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de tout autre cause possible d’élévation de CPK car cela en rendrait l’interprétation difficile.
If CK levels are significantly elevated at baseline (> 5 x ULN), levels should be re-measured within 5 to 7 days later to confirm the results.
Si le taux de CPK à l’état basal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.
Before the treatment All patients starting therapy with simvastatin, or whose dose of simvastatin is being increased, should be advised of the risk of myopathy and told to report promptly any unexplained muscle pain, tenderness or weakness.
Avant le traitement Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine ou ceux dont l’augmentation de la posologie est en cours, doivent être informés du risque d’atteinte musculaire et qu’ils doivent signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.
Caution should be exercised in patients with pre-disposing factors for rhabdomyolysis.
Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d’une rhabdomyolyse.
In order to establish a reference baseline value, a CK level should be measured before starting a treatment in the following situations:
Afin d’établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d’initier un traitement dans les situations suivantes:
• Elderly (age > 70 years) • Renal impairment • Uncontrolled hypothyroidism • Personal or familial history of hereditary muscular disorders • Previous history of muscular toxicity with a statin or fibrate • Alcohol abuse.
• patients âgés (> 70 ans) • insuffisance rénale • hypothyroïdie non contrôlée • antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire • antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate • abus d’alcool.
In such situations, the risk of treatment should be considered in relation to possible benefit, and clinical monitoring is recommended.
Dans de telles situations, le risque lié au traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée.
If a patient has previously experienced a muscle disorder on a fibrate or a statin, treatment with a different member of the class should only be initiated with caution.
Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament de la même classe ne
If symptoms resolve and CK levels return to normal, then re-introduction of the statin or introduction of an alternative statin may be considered at the lowest dose and with close monitoring.
Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être initié.
Therapy with simvastatin should be temporarily stopped a few days prior to elective major surgery and when any major medical or surgical condition supervenes.
Pendant le traitement La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par une statine, impose de mesurer la CPK.
Measures to reduce the risk of myopathy caused by medicinal product interactions (see also section 4.5)
Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction de la même statine, ou d’une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.
The risk of myopathy and rhabdomyolysis is significantly increased by concomitant use of simvastatin with potent inhibitors of CYP3A4 (such as itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV protease inhibitors, nefazodone), as well as gemfibrozil and cyclosporine (see section 4.2)
Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d’utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH, la néfazodone), ainsi que le gemfibrozil et la ciclosporine (voir rubrique 4.2).
The risk of myopathy and rhabdomyolysis is also increased by concomitant use of other fibrates, lipid-lowering doses (≥ 1 g/ day) of niacin or by concomitant use of amiodarone or verapamil with higher doses of simvastatin (see sections 4.2 and 4.5).
Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l’utilisation concomitante d’autres fibrates, de niacine à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), d’amiodarone ou de vérapamil avec des doses élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.5).
There is also a slight increase in risk when diltiazem is used with simvastatin 80 mg.
Une légère augmentation du risque est également observée lors de l’association du diltiazem à 80 mg/jour de simvastatine.
Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, HIV protease inhibitors, erythromycin, clarithromycin, telithromycin and nefazodone is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).
Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l’utilisation concomitante de simvastatine et d’itraconazole, de kétoconazole, d’inhibiteurs de protéase du VIH, d’érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine et de néfazodone est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
If treatment with itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin or telithromycin is unavoidable, therapy with simvastatin must be suspended during the course of treatment.
Si le traitement par l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine s’avère indispensable, la prise de simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement.
Moreover, caution should be exercised when combining simvastatin with certain other less potent CYP3A4 inhibitors: cyclosporine, verapamil, diltiazem (see sections 4.2 and 4.5).
L’association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4: ciclosporine, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Concomitant intake of grapefruit juice and simvastatin should be avoided.
La prise simultanée de jus de pamplemousse et de simvastatine doit être évitée.
The dose of simvastatin should not exceed 10 mg daily in patients receiving concomitant medication with cyclosporine, gemfibrozil, or lipid-lowering doses (≥ 1 g/ day) of niacin.
La posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour chez les patients recevant un traitement concomitant par la ciclosporine, le gemfibrozil, ou la niacine à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour).
The combined use of simvastatin with gemfibrozil should be avoided, unless the benefits are likely to outweigh the increased risks of this drug combination.
L’utilisation concomitante de simvastatine et de gemfibrozil doit être évitée à moins que les bénéfices attendus ne l’emportent sur les risques majorés de cette association.
(See sections 4.2 and 4.5.)
Les bénéfices de l’utilisation concomitante de simvastatine à 10 mg/jour avec d’autres fibrates (excepté le fénofibrate), la niacine ou la ciclosporine doivent être soigneusement pesés par rapport aux risques potentiels de ces associations (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Caution should be used when prescribing fenofibrate with simvastatin, as either agent can cause myopathy when given alone.
En cas de prescription de fénofibrate et de simvastatine, des précautions doivent être prises, car chacun de ces médicaments séparément, peut entraîner des atteintes musculaires.
The combined use of simvastatin at doses higher than 20 mg daily with amiodarone or verapamil should be avoided unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy (see sections 4.2 and 4.5).
L’utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 20 mg/jour avec de l’amiodarone ou du vérapamil doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l’emporte sur le risque majoré d’atteinte musculaire (voir rubriques 4.2 et 4.5).
@EMEA 2004
EMEA 2004 CPMP/459/04 Effets hépatiques
The product should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol.
Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez quelques patients adultes recevant de la simvastatine.
As with other lipid-lowering agents, moderate (< 3 x ULN) elevations of serum transaminases have been reported following therapy with simvastatin.
Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, elle conduira à l’arrêt du traitement.
These changes appeared soon after initiation of therapy with simvastatin, were often transient, were not accompanied by any symptoms and interruption of treatment was not required.
Ces élévations, survenues peu de temps après l’instauration du traitement, ont été souvent transitoires et n’ont pas été accompagnées de symptomatologie clinique.
Interactions with lipid-lowering medicinal products that can cause myopathy when given alone The risk of myopathy, including rhabdomyolysis, is increased during concomitant administration with fibrates and niacin (nicotinic acid) (≥ 1 g/ day).
Interactions avec des médicaments hypolipémiants pouvant provoquer des atteintes musculaires lorsqu’ils sont administrés seuls Le risque d’atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en cas d’administration concomitante avec des fibrates et la niacine (acide nicotinique) (≥ 1g/jour).
Additionally, there is a pharmacokinetic interaction with gemfibrozil resulting in increased simvastatin plasma levels (see below Pharmacokinetic interactions and sections 4.2 and 4.4).
De plus, il existe une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.2 et 4.4).
When simvastatin and fenofibrate are given concomitantly, there is no evidence that the risk of myopathy exceeds the sum of the individual risks of each agent.
Lorsque la simvastatine et le fénofibrate sont administrés de façon concomitante, il n’y a aucune preuve que le risque d’atteinte musculaire excède la somme des risques propres à chaque médicament.
Adequate pharmacovigilance and pharmacokinetic data are not available for other fibrates.
Les données adéquates de pharmacovigilance et de pharmacocinétique ne sont pas disponibles pour les autres fibrates.
Effects of other medicinal products on simvastatin
Effets d’autres médicaments sur la simvastatine
Interactions involving CYP3A4 Simvastatin is a substrate of cytochrome P450 3A4.
Interactions impliquant le CYP3A4 La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4.
Potent inhibitors of cytochrome P450 3A4 increase the risk of myopathy and rhabdomyolysis by increasing the concentration of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma during simvastatin therapy.
Les puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse par augmentation de l’activité plasmatique inhibitrice de l'HMG-CoA réductase lors d’un traitement par la simvastatine.
Such inhibitors include itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV protease inhibitors, and nefazodone.
De tels inhibiteurs comprennent l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH, et la néfazodone.
Concomitant administration of itraconazole resulted in a more than 10-fold increase in exposure to simvastatin acid (the active beta-hydroxyacid metabolite).
L’administration concomitante d’itraconazole a multiplié par plus de 10 l’exposition à la simvastatine acide (le métabolite actif bêta- hydroxyacide).
Telithromycin caused an 11-fold increase in exposure to simvastatin acid.
La télithromycine a multiplié par 11 l’exposition à la simvastatine acide.
Therefore, combination with itraconazole, ketoconazole, HIV protease inhibitors, erythromycin, clarithromycin, telithromycin and nefazodone is contraindicated.
Par conséquent, l’utilisation concomitante de la simvastatine avec l’itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée.
If treatment with itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin or telithromycin is unavoidable, therapy with simvastatin must be suspended during the course of treatment.
Si le traitement par l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine ne peut être évité, la prise de simvastatine doit être interrompue
Caution should be exercised when combining simvastatin with certain other less potent CYP3A4 inhibitors: cyclosporine, verapamil, diltiazem (see sections 4.2 and 4.4).
L’association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4: ciclosporine, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Cyclosporine The risk of myopathy/ rhabdomyolysis is increased by concomitant administration of cyclosporine particularly with higher doses of simvastatin (see sections 4.2 and 4.4).
Ciclosporine Le risque d’atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l’utilisation concomitante de ciclosporine en particulier avec des doses élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Therefore, the dose of simvastatin should not exceed 10 mg daily in patients receiving concomitant medication with cyclosporine.
Par conséquent, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour chez les patients dont le traitement comporte de la cicloporine.