qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
There was a higher rate of serious adverse events including pneumonia, acute rejection, graft loss and death in this sirolimus treatment arm (n=60, median time post-transplant 36 months).
L’ incidence d’ événements indésirables graves (dont pneumonie, rejet aigu, perte du greffon et décès) était plus élevée dans le bras traité par sirolimus (n=60, 36 mois en moyenne après la transplantation).
Paediatric population Controlled clinical trials with posology comparable to that currently indicated for the use of Rapamune in adults — that is, use in combination with ciclosporin and corticosteroids for 2 to 3 months post-transplantation followed by withdrawal of ciclosporin thereafter— have not been conducted in children or adolescents ( 18 years of age).
11 corticostéroïdes pendant 2 à 3 mois après la transplantation suivi de l’ arrêt de la ciclosporine – n’ ont pas été menés chez les enfants ou adolescents (< 18 ans).
Safety was assessed in a controlled clinical trial enrolling renal transplant patients  18 years of age considered of high-immunologic risk, defined as a history of one or more acute allograft rejection episodes and/ or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy (see section 5.1).
La sécurité d’ emploi de Rapamune a été évaluée lors d’ un essai contrôlé réalisé chez des patients < 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d’ un ou plusieurs épisodes de rejet aigu d’ allogreffe et/ ou par la présence d’ une néphropathie chronique d’ allogreffe prouvée par biopsie (voir rubrique 5.1).
The use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitors and corticosteroids was associated with an increased risk of deterioration of renal function, serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerides and cholesterol), and urinary tract infections.
L’ utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs de la calcineurine et des corticostéroïdes est associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale, d’ anomalies des lipides sériques (incluant mais ne se limitant pas à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques) et d’ infections du tractus urinaire.
The treatment regimen studied (continuous use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitor) is not indicated for adult or paediatric patients (see section 4.1).
Le protocole de traitement étudié (utilisation continue de Rapamune en association avec un inhibiteur de la calcineurine) n’ est pas indiqué chez l’ adulte et l’ enfant (voir rubrique 4.1).
In another study enrolling renal transplant patients  20 years of age that was intended to assess the safety of progressive corticosteroid withdrawal (beginning at six months post-transplantation) from an immunosuppressive regimen initiated at transplantation that included full-dose immunosuppression with both Rapamune and a calcineurin inhibitor in combination with basiliximab induction, of the 274 patients enrolled, 19 (6.9%) were reported to have developed post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD).
Lors d’ une autre étude réalisée chez des patients ≤ 20 ans transplantés rénaux ayant pour but d’ évaluer la sécurité d’ un arrêt progressif des corticostéroïdes (à partir du 6ème mois suivant la transplantation) dans le cadre d’ un protocole immunosuppresseur initié suite à la transplantation utilisant une immunosuppression à dose complète de Rapamune et d’ inhibiteur de la calcineurine associé à une induction par basiliximab, 19 patients (6,9%) sur les 274 patients inclus ont développé un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD).
Among 89 patients known to be EBV seronegative prior to transplantation, 13 (15.6%) were reported to have developed PTLD.
Sur les 89 patients diagnostiqués EBV séronégatifs avant la transplantation, 13 (15,6%) ont développé un PTLD.
All patients who developed PTLD were aged  18 years.
Tous les patients ayant développé un PTLD étaient âgés de moins de 18 ans.
There is insufficient experience to recommend the use of Rapamune in children and adolescents (see section 4.2).
L’ expérience est insuffisante pour recommander l’ utilisation de Rapamune chez l’ enfant et l’ adolescent (voir rubrique 4.2).
11 4.9 Overdose
4.9 Surdosage
At present, there is minimal experience with overdose.
A ce jour, l’ expérience concernant le surdosage est minime.
One patient experienced an episode of atrial fibrillation after ingestion of 150 mg of Rapamune.
Un patient a présenté un épisode de fibrillation auriculaire après l’ ingestion de 150 mg de Rapamune.
In general, the adverse effects of overdose are consistent with those listed in section 4.8.
En général, les effets secondaires d’ un surdosage sont concordants avec ceux listés dans la rubrique 4.8.
General supportive measures should be initiated in all cases of overdose.
Des soins généraux de réanimation doivent être instaurés dans tous les cas de surdosage.
Based on the poor aqueous solubility and high erythrocyte and plasma protein binding of Rapamune, it is anticipated that Rapamune will not be dialysable to any significant extent.
Etant donné la faible solubilité aqueuse et la forte liaison de Rapamune aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que Rapamune ne sera pas significativement dialysable.
ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs sélectifs, code ATC:
Sirolimus inhibits T cell activation induced by most stimuli, by blocking calcium dependent and calcium independent intracellular signal transduction.
Le sirolimus inhibe l’ activation des cellules T induite par la plupart des stimuli en bloquant la transduction des signaux intracellulaires, tant dépendante qu’ indépendante du calcium.
Studies demonstrated that its effects are mediated by a mechanism that is different from that of ciclosporin, tacrolimus, and other immunosuppressive agents.
Les études ont démontré que ses effets sont médiés par un mécanisme différent de celui de la ciclosporine, du tacrolimus et des autres agents immunosuppresseurs.
Experimental evidence suggests that sirolimus binds to the specific cytosolic protein FKPB-12 and that the FKPB 12-sirolimus complex inhibits the activation of the mammalian Target Of Rapamycin (mTOR), a critical kinase for cell cycle progression.
Les données expérimentales suggèrent que le sirolimus se lie à la protéine cytosolique spécifique FKPB-12 et que le complexe FKPB 12-sirolimus inhibe l’ activation de la cible de la rapamycine (Target Of Rapamycin) chez les mammifères (mTOR), qui est une kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire.
The inhibition of mTOR results in blockage of several specific signal transduction pathways.
L’ inhibition de la mTOR entraîne le blocage de plusieurs voies spécifiques de transduction des signaux.
The net result is the inhibition of lymphocyte activation, which results in immunosuppression.
Le résultat net est une inhibition de l’ activation lymphocytaire, à l’ origine d’ une immunosuppression.
In animals, sirolimus has a direct effect on T and B cell activation suppressing immune mediated reactions such as allograft rejection.
Chez l’ animal, le sirolimus a un effet direct sur l’ activation des cellules T et B, inhibant les réactions à médiation immunitaire telles que le rejet d’ allogreffe.
Clinical Trials Patients at low to moderate immunological risk were studied in the phase 3 ciclosporin elimination-Rapamune maintenance trial, which included patients receiving a renal allograft from a cadaveric or living donor.
Des patients à risque immunologique faible à modéré ont été étudiés au cours d’ un essai de phase 3 d’ élimination de la ciclosporine-suivie d’ un traitement d’ entretien par Rapamune qui ont inclus des
In addition, re-transplant recipients whose previous grafts survived for at least 6 months after transplantation were included.
De plus, les receveurs d’ une seconde greffe, avec survie de la première greffe d’ au moins 6 mois après la transplantation, ont été inclus.
Ciclosporin was not withdrawn in patients experiencing Banff Grade 3 acute rejection episodes, who were dialysis-dependent, who had a serum creatinine > 400  mol/ l, or who had inadequate renal function to support ciclosporin withdrawal.
La ciclosporine n’ a pas été arrêtée chez les patients suivants: patients ayant présenté un rejet aigu de grade 3 selon la classification de Banff, patients nécessitant une dialyse, patients ayant une créatinine sérique > 400 µmol/ l, ou chez ceux ayant une fonction rénale impropre à tolérer l’ arrêt de la ciclosporine.
Patients at high immunological risk of graft loss were not studied in sufficient number in the ciclosporin elimination- Rapamune maintenance trials and are not recommended for this treatment regimen.
Les patients à haut risque de rejet de greffe n’ ont pas été étudiés en un nombre suffisant au cours des essais d’ élimination de la ciclosporine-suivie d’ un traitement d’ entretien par Rapamune et il n’ est pas recommandé de leur prescrire ce protocole thérapeutique.
At 12, 24 and 36 months, graft and patient survival were similar for both groups.
À 12, 24 et 36 mois, la survie du greffon et la survie du patient étaient similaires dans les deux groupes.
At 48 months, there was a statistically significant difference in graft survival in favour of the Rapamune following ciclosporin elimination group compared to the Rapamune with ciclosporin therapy group (including and excluding loss to follow-up).
À 48 mois, il y avait une différence statistiquement significative dans la survie du greffon en faveur de Rapamune après arrêt de la ciclosporine comparativement à l’ association Rapamune + ciclosporine (en tenant compte ou non des perdus de vue).
4.2%, respectively).
A 12 mois post-randomisation, le taux de premier rejet prouvé par biopsie était significativement plus élevé dans le groupe ayant arrêté la ciclosporine versus le groupe où la ciclosporine était maintenue (respectivement 9.8% contre 4.2%).
Thereafter, the difference between the two groups was not significant.
Par la suite, la différence entre les deux groupes n’ était pas significative.
The mean calculated glomerular filtration rate (GFR) at 12, 24, 36, 48 and 60 months was significantly higher for patients receiving Rapamune following ciclosporin elimination than for those in the Rapamune with ciclosporin therapy group.
Le taux moyen de filtration glomérulaire calculé (TFG) à 12, 24, 36, 48 et 60 mois était significativement plus élevé chez des patients recevant Rapamune après élimination de la ciclosporine versus ceux recevant Rapamune avec la ciclosporine.
Based upon the analysis of data from 36 months and beyond, which showed a growing difference in graft survival and renal function, as well as significantly lower blood pressure in the ciclosporin elimination group, it was decided to discontinue subjects from the Rapamune with ciclosporin group.
Selon l’ analyse des données à 36 mois et au- delà, il a été montré une majoration de la différence concernant la survie du greffon et l’ amélioration de la fonction rénale, ainsi qu’ une diminution significative de la pression artérielle dans le groupe ayant arrêté la ciclosporine; il a été décidé d’ arrêter le traitement des patients qui recevaient Rapamune avec la ciclosporine.
By 60 months, the incidence of non-skin malignancies was significantly higher in the cohort who continued ciclosporin as compared with the cohort who had ciclosporin withdrawn
À 60 mois, l’ incidence des cancers non cutanés était significativement plus élevée dans la cohorte qui a continué la ciclosporine en comparaison à celle qui l’ a arrêté (respectivement 8.4% versus 3.8%).
For skin carcinoma, the median time to first occurrence was significantly delayed.
Le délai médian d’ apparition du premier cancer cutané a été significativement retardé.
The safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients (6-120 months after transplantation) was assessed in a randomised, multicentre, controlled trial, stratified by calculated GFR at baseline (20-40 mL/ min vs > 40 mL/ min).
La sécurité et l’ efficacité du remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune en traitement d’ entretien du greffon rénal (6-120 mois après la transplantation) ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, contrôlée, stratifiée par le TFG calculé par rapport à la valeur initiale (20-40 ml/ min contre > 40 ml/ min).
Concomitant immunosuppressive agents included mycophenolate mofetil, azathioprine, and corticosteroids.
Les agents immunosuppresseurs concomitants étaient le mycophénolate mofétil, l’ azathioprine et les corticostéroïdes.
Enrollment in the patient stratum with baseline calculated GFR < 40 mL/ min was discontinued due to an imbalance in safety events (see section 4.8).
L’ inclusion dans le groupe des patients ayant un TFG calculé < 40 ml/ min a été arrêtée en raison d’ un déséquilibre dans la survenue des événements indésirables (voir la rubrique 4.8).
In the patient stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, renal function was not improved overall.
Dans le groupe de patients ayant un TFG calculé > 40 ml/ min, la fonction rénale n’ a généralement pas été améliorée.
The rates of acute rejection, graft loss, and death were similar at 1 and 2 years.
Les taux de rejet aigu, de la perte du greffon et de décès étaient similaires à 1 et 2 ans.
Treatment emergent adverse events occurred more frequently during the first 6 months after Rapamune conversion.
Les événements indésirables apparus sous traitement étaient plus fréquents pendant les 6 premiers mois suivant le remplacement par Rapamune.
In the stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, the mean and median urinary protein to creatinine ratios were significantly higher in the Rapamune conversion group as compared to those of the calcineurin inhibitors continuation group at 24 months (see section 4.4).
A 24 mois, les rapports protéinurie/ créatinurie moyen et médian dans le groupe de patients ayant un TFG calculé > 40ml/ min étaient significativement plus élevés dans le groupe traité par Rapamune comparativement à celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (voir la rubrique 4.4).
New onset nephrosis (nephrotic syndrome) was also reported (see section 4.8).
Un premier épisode de syndrome néphrotique a également été rapporté (voir la rubrique 4.8).
At 2 years, the rate of non-melanoma skin malignancies was significantly lower in the Rapamune conversion group as compared to the calcineurin inhibitors continuation group (1.8% and 6.9%).
À 2 ans, le taux de cancers cutanés non-mélanomateux était significativement plus bas dans le groupe traité par Rapamune versus celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (1.8% et 6.9%).
In a subset of the study patients with a baseline GFR > 40 mL/ min and normal urinary protein excretion, calculated GFR was higher at 1 and 2 years in patients converted to Rapamune than for the corresponding subset of calcineurin inhibitor continuation patients.
Dans un sous-groupe de patients de l’ étude avec un TFG > 40 ml/ min et une protéinurie normale, le TFG calculé était plus élevé à 1 et 2 ans chez des patients traités par Rapamune versus le sous-groupe des patients traités par des inhibiteurs de la calcineurine.
The rates of acute rejection, graft loss, and death were similar, but urinary protein excretion was increased in the Rapamune treatment arm of this subset.
Les taux de rejet aigu, de perte du greffon et de décès étaient similaires mais la protéinurie a été augmentée chez des patients de ce sous-groupe traités par Rapamune.
In two multi-centre clinical studies, de novo renal transplant patients treated with Rapamune, mycophenolate mofetil (MMF), corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist had significantly higher acute rejection rates and numerically higher death rates compared to patients treated with a calcineurin inhibitor, MMF, corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist (see section 4.4).
Dans deux études cliniques multi-centriques, les patients transplantés rénaux de novo traités par Rapamune, le mycophénolate mofétil (MMF), les corticostéroïdes et un antagoniste du récepteur IL-2 avaient un taux de rejet aigu significativement plus élevé et un taux de mortalité numériquement plus
Renal function was not better in the treatment arms with de novo Rapamune without a calcineurin inhibitor.
La fonction rénale n’ était pas meilleure chez les patients traités par Rapamune de novo sans inhibiteur de la calcineurine.
An abbreviated dosing schedule of daclizumab was used in one of the studies.
Un schéma abrégé de dosage du daclizumab a été utilisé dans l’ une des études.
Rapamune was assessed in a 36-month controlled clinical trial enrolling renal transplant patients  18 years of age considered at high-immunologic risk, defined as having a history of one or more acute allograft rejection episodes and/ or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy.
Rapamune a été évalué lors d’ un essai clinique contrôlé réalisé sur 36 mois chez des patients < 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d’ un ou plusieurs épisodes de rejet aigu d’ allogreffe et/ ou par la présence d’ une néphropathie chronique d’ allogreffe prouvée par biopsie.
Subjects were to receive Rapamune (sirolimus target concentrations of 5 to 15 ng/ mL) in combination with a calcineurin inhibitor and corticosteroids or to receive calcineurin-inhibitor-based immunosuppression without Rapamune.
Les sujets ont été traités par Rapamune (concentrations cibles de sirolimus de 5 à 15 ng/ mL) en association avec un inhibiteur de la calcineurine et des corticostéroïdes, ou ont reçu une immunosuppression par inhibiteurs de la calcineurine, sans Rapamune.
The Rapamune group failed to demonstrate superiority to the control group in terms of the first occurrence of biopsy confirmed acute rejection, graft loss, or death.
Le groupe Rapamune n’ a pas démontré de résultats supérieurs à ceux du groupe contrôle en termes de première survenue de rejet aigu confirmé par biopsie, de perte du greffon ou de décès.
One death occurred in each group.
Un décès est survenu dans chaque groupe.
The use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitors and corticosteroids was associated with an increased risk of deterioration of renal function, serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerides and total cholesterol), and urinary tract infections (see section 4.8).
L’ utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs de la calcineurine et des corticostéroïdes est associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale, d’ anomalies des lipides sériques (incluant mais ne se limitant pas à une élévation du cholestérol total et des triglycérides sériques) et d’ infections du tractus urinaire (voir rubrique 4.8).
An unacceptably high frequency of PTLD was seen in a paediatric clinical transplant study when full dose Rapamune was administered to children and adolescents in addition to full dose calcineurin inhibitors with basiliximab and corticosteroids (see section 4.8).
Une fréquence élevée inacceptable de PTLD a été mise en évidence lors d’ une étude clinique en transplantation pédiatrique survenant suite à l’ administration aux enfants et adolescents d’ une dose complète de Rapamune associée à une dose complète d’ inhibiteurs de la calcineurine, du basiliximab et des corticostéroïdes (voir rubrique 4.8).
Following administration of the oral solution, sirolimus is rapidly absorbed, with a time to peak concentration of 1 hour in healthy subjects receiving single doses and 2 hours in patients with stable renal allografts receiving multiple doses.
Après administration de la solution buvable, le sirolimus est rapidement absorbé, le pic de concentration étant atteint en 1 heure chez les sujets sains recevant des doses uniques et en 2 heures chez les patients avec une allogreffe rénale stable et recevant des doses répétées.
Upon repeated
La biodisponibilité systémique du sirolimus administré concomitamment à la ciclosporine (Sandimmun) est d’ environ 14%.
13 administration, the average blood concentration of sirolimus is increased approximately 3-fold.
En cas d’ administration répétée, la concentration sanguine moyenne du sirolimus augmente d’ un facteur d’ environ 3.
The terminal half-life in stable renal transplant patients after multiple oral doses was 62 16h.
La demi-vie d’ élimination terminale chez les patients transplantés rénaux stables après des doses orales répétées est de 62 ± 16 h.
The effective half-life, however, is shorter and mean steady-state concentrations were achieved after 5 to 7 days.
Cependant, la demi-vie utile est réduite et les concentrations moyennes à l’ équilibre ont été atteintes après 5 à 7 jours.
The blood to plasma ratio (B/ P) of 36 indicates that sirolimus is extensively partitioned into formed blood elements.
Le rapport sang/ plasma (S/ P) de 36 démontre que le sirolimus est largement réparti entre les éléments figurés du sang.
Pharmacokinetic parameters for sirolimus obtained from 19 renal transplant patients receiving microemulsion ciclosporin (4 hours prior to Rapamune) and corticosteroids, following daily doses of 2 mg Rapamune solution in a phase III clinical trial, were; Cmax, ss 12.2 6.2 ng/ ml, tmax, ss 3.01  2.40h, AUC, ss 158  70 ng h/ ml, CL/ F/ W 182 72 ml/ h/ kg (parameters calculated from LC-MS/ MS assay results).
158 ± 70 ng• h/ ml, CL/ F/ W:
There was no significant difference in any of these parameters over time up to 6 months after transplantation.
Aucune modification significative de ces paramètres n’ a été observée jusqu’ à 6 mois après la transplantation.
Mean sirolimus whole blood trough levels from the same phase III trial were 7.2 ng/ ml (4.0 to 11 ng/ ml, expressed as chromatographic assay values; n=226) for the 2 mg per day dose and 14 ng/ ml (8.0 to 22 ng/ ml, expressed as chromatographic assay values; n=219) for the 5 mg per day dose (see section 4.2).
Lors de la même étude de phase III, les concentrations résiduelles moyennes de sirolimus dans le sang total ont été de 7,2 ng/ ml (4,0 à 11 ng/ ml, valeurs obtenues par dosage chromatographique; n=226) avec une posologie de 2 mg par jour et de 14 ng/ ml (8,0 à 22 ng/ ml, valeurs obtenues par dosage chromatographique; n=219) avec une posologie de 5 mg par jour (voir rubrique 4.2).
Sirolimus is a substrate for both cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) and P-glycoprotein.
Le sirolimus est un substrat du cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine-P.
Sirolimus is extensively metabolised by O-demethylation and/ or hydroxylation.
Le sirolimus est principalement métabolisé par O-déméthylation et/ ou hydroxylation.
Seven major metabolites, including hydroxyl, demethyl, and hydroxydemethyl, are identifiable in whole blood.
Sept métabolites principaux, incluant les dérivés hydroxylés, déméthylés et hydroxydéméthylés, sont identifiables dans le sang total.
Sirolimus is the major component in human whole blood and contributes to greater than 90% of the immunosuppressive activity.
Le sirolimus est le composé principalement retrouvé dans le sang humain total et il contribue pour plus de 90% à l’ activité immunosuppressive.
After a single dose of [14C] sirolimus in healthy volunteers, the majority (91.1%) of radioactivity was recovered from the faeces, and only a minor amount (2.2%) was excreted in urine.
Après l’ administration d’ une dose unique de sirolimus marqué au [14C] chez des volontaires sains, la majorité (91,1%) de la radioactivité a été éliminée dans les fèces et seule une faible quantité (2,2%) dans les urines.
Clinical studies of Rapamune did not include a sufficient number of patients > 65 years of age to determine whether they will respond differently than younger patients.
Les concentrations
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n=822) from 18 to 65 years of age.
14 résiduelles de sirolimus observées chez 35 transplantés rénaux âgés de plus de 65 ans ont montré des valeurs similaires à celles observées dans la population adulte (n=822) âgée de 18 à 65 ans.
In healthy volunteers, a high fat meal altered the bioavailability characteristics of oral liquid sirolimus.
Chez les volontaires sains, un repas riche en graisses modifie les caractéristiques de la biodisponibilité du sirolimus sous forme liquide administré par voie orale.
There was a 34% decrease in the peak blood sirolimus concentration (Cmax), a 3.5-fold increase in the time to peak concentration (tmax), and a 35% increase in total exposure (AUC).
La concentration sanguine maximale (Cmax) du sirolimus a diminué de 34%, le temps d’ obtention de la concentration maximale (tmax) a été multiplié par 3,5 et l’ exposition totale (ASC) a augmenté de 35%.
It is recommended that Rapamune be taken consistently either with or without food.
Il est recommandé de prendre Rapamune soit toujours avec, soit toujours sans nourriture.
The use of orange juice and water to dilute Rapamune were equivalent with respect to Cmax, and AUC.
Le jus d’ orange et l’ eau, utilisés pour diluer Rapamune, se sont montrés équivalents quant à la Cmax et l’ ASC.
Grapefruit juice affects CYP3A4 mediated metabolism and must therefore be avoided.
En revanche, le jus de pamplemousse modifie le métabolisme impliquant le CYP3A4 et doit par conséquent être évité.
In paediatric patients on dialysis (30% to 50% reduction in glomerular filtration rate) within age ranges of 5 to 11 years and 12 to 18 years, the mean weight-normalised CL/ F was larger for younger paediatric patients (580 ml/ h/ kg) than for older paediatric patients (450 ml/ h/ kg) as compared with adults (287 ml/ h/ kg).
Chez des enfants dialysés (réduction de 30% à 50% du taux de filtration glomérulaire) âgés de 5 à 11 ans et de 12 à 18 ans, la CL/ F moyenne rapportée au poids était plus élevée chez les enfants les plus jeunes (580 ml/ h/ kg) que chez les enfants plus âgés (450 ml/ h/ kg), comparé à l’ adulte (287 ml/ h/ kg).
There was a large variability for individuals within the age groups.
Il a été observé une grande variabilité interindividuelle au sein des groupes d’ âge.
Sirolimus concentrations were measured in concentration-controlled trials of paediatric renal-transplant patients who were also receiving ciclosporin and corticosteroids.
Les concentrations de sirolimus ont été mesurées lors d’ essais contrôlés sur les concentrations réalisés chez des enfants transplantés rénaux qui recevaient déjà de la ciclosporine et des corticostéroïdes.
The target for trough concentrations was 10-20 ng/ mL.
L’ objectif pour les concentrations minimales était de 10-20 ng/ mL.
At steady state, 8 children aged 6-11 years received mean  SD doses of 1.75  0.71 mg/ day (0.064  0.018 mg/ kg, 1.65  0.43 mg/ m2) while 14 adolescents aged 12-18 years received mean  SD doses of 2.79  1.25 mg/ day (0.053  0.0150 mg/ kg, 1.86  0.61 mg/ m2).
À l’ état d’ équilibre, 8 enfants âgés de 6 à 11 ans ont reçu des doses quotidiennes moyennes ± SD (Déviation Standard) de 1,75 ± 0,71 mg/ jour (0,064 ± 0,018 mg/ kg, 1,65 ± 0,43 mg/ m2) et 14 adolescents âgés de 12 à 18 ans ont reçu des doses quotidiennes moyennes ± SD (Déviation Standard) de 2,79 ± 1,25 mg/ jour (0,053 ± 0,0150 mg/ kg, 1,86 ± 0,61 mg/ m2).
The younger children had a higher weight-normalized Cl/ F (214 mL/ h/ kg) compared with the adolescents (136 mL/ h/ kg).
Les plus jeunes enfants avaient une clairance relative rapportée au poids plus élevée (214 mL/ h/ kg) que les adolescents (136 mL/ h/ kg).
These data indicate that younger children might require higher bodyweight-adjusted doses than adolescents and adults to achieve similar target concentrations.
Ces données indiquent que les plus jeunes enfants auraient besoin d’ une dose rapportée au poids plus élevée que les adolescents et les adultes pour obtenir des concentrations cibles similaires.
However, the development of such special dosing recommendations for children requires more data to be definitely confirmed.
Cependant, le développement de recommandations de dosage spécifiques pour les enfants nécessite plus de données pour être formellement confirmées.
In mild and moderate hepatically impaired patients (Child-Pugh classification A or B), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 61% and 43%, respectively, and CL/ F was decreased 33% compared to normal healthy subjects.
Chez les patients souffrant d’ insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de la classification de Child-Pugh), les valeurs moyennes de l’ ASC et du t½ du sirolimus ont augmenté, respectivement, de 61% et de 43% et la CL/ F a diminué de 33% par rapport aux sujets sains normaux.
In severe hepatically impaired patients (Child-Pugh classification C), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 210% and 170% respectively, and CL/ F was
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score C de la classification de Child- Pugh), les valeurs moyennes de l’ ASC et du t1/ 2 du sirolimus sont augmentées respectivement de 210% et 170% et la CL/ F est diminuée de 67% par rapport à des sujets sains.
The longer half-lives observed in hepatically impaired patients delay reaching steady state.
Les demi-vies longues observées chez les patients insuffisants hépatiques retardent l’ atteinte de l’ état d’ équilibre.
The pharmacokinetics of sirolimus were similar in various populations with renal function ranging from normal to absent (dialysis patients).
Les données pharmacocinétiques du sirolimus observées dans des populations allant d’ une fonction rénale normale à une fonction rénale inexistante (patients dialysés) sont similaires.
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows: pancreatic islet cell vacuolation, testicular tubular degeneration, gastrointestinal ulceration, bone fractures and calluses, hepatic haematopoiesis, and pulmonary phospholipidosis.
Les effets indésirables suivants, observés chez l’ animal à des expositions semblables à celles de l’ homme mais non rapportés au cours des essais cliniques, pourraient avoir une signification clinique: vacuolisation des cellules des îlots pancréatiques, dégénérescence tubulaire testiculaire, ulcération gastro-intestinale, fractures osseuses et callosités, hématopoièse hépatique et phospholipidose pulmonaire.
Sirolimus was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation assays, the Chinese Hamster Ovary cell chromosomal aberration assay, the mouse lymphoma cell forward mutation assay, or the in vivo mouse micronucleus assay.
Le sirolimus ne s’ est pas révélé mutagène lors du test bactérien de mutation inverse in vitro, du test d’ aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois, du test de mutation antérograde sur cellules de lymphome de souris ou du test in vivo du micronucleus chez la souris.
Carcinogenicity studies conducted in mouse and rat showed increased incidences of lymphomas (male and female mouse), hepatocellular adenoma and carcinoma (male mouse) and granulocytic leukaemia (female mouse).
Des études de carcinogénèse chez la souris et le rat ont montré une augmentation de l’ incidence des lymphomes (souris mâle et femelle), des adénomes et carcinomes hépatocellulaires (souris mâle) et des leucémies granulocytaires (souris femelle).
It is known that malignancies (lymphoma) secondary to the chronic use of immunosuppressive agents can occur and have been reported in patients in rare instances.
Il est connu que des néoplasies (lymphomes) secondaires à l’ utilisation chronique d’ agents immunosuppresseurs peuvent survenir et ont été rarement rapportées chez des patients.
In mouse, chronic ulcerative skin lesions were increased.
Chez la souris, les lésions cutanées chroniques ulcératives ont
The changes may be related to chronic immunosuppression.
Ces modifications peuvent être en rapport avec l’ immunosuppression chronique.
In rat, testicular interstitial cell adenomas were likely indicative of a species dependent response to lutenising hormone levels and are usually considered of limited clinical relevance.
Chez le rat, les adénomes testiculaires à cellules interstitielles traduisaient souvent une réponse spécifique d’ espèce à un niveau d’ hormone lutéinisante et sont considérés habituellement comme ayant une pertinence clinique limitée.
In reproduction toxicity studies decreased fertility in male rats was observed.
Au cours des études de toxicité sur la reproduction, une diminution de la fertilité des rats mâles a été observée.
Partly reversible reductions in sperm counts were reported in a 13-week rat study.
Le nombre de spermatozoïdes a diminué, de façon partiellement réversible, chez le rat dans une étude de 13 semaines.
Reductions in testicular weights and/ or histological lesions (e. g. tubular atrophy and tubular giant cells) were observed in rats and in a monkey study.
Des diminutions du poids des testicules et/ ou des lésions histologiques (par exemple atrophie tubulaire et cellules tubulaires géantes) ont été observées chez le rat et lors d’ une étude chez le singe.
In rats, sirolimus caused embryo/ foetotoxicity that was manifested as mortality and reduced foetal weights (with associated delays in skeletal ossification).
Chez le rat, le sirolimus est responsable d’ une embryo/ foetotoxicité qui s’ est manifestée par une mortalité et une réduction du poids fœ tal (avec des retards associés de l’ ossification du squelette).
(see section 4.6).
(voir rubrique 4.6).
Polysorbate 80 Phosal 50 PG (phosphatidylcholine, propylene glycol, mono-, di-glycerides, ethanol (1.5% to 2.5%), soya fatty acids and ascorbyl palmitate).
Polysorbate 80 Phosal 50 PG (phosphatidylcholine, propylèneglycol, mono-, di-glycérides, éthanol (1,5% à 2,5%), acides gras de soja et palmitate d’ ascorbyl).
Rapamune must not be diluted in grapefruit juice or any other liquid other than water or orange juice (see section 6.6).
Rapamune ne doit pas être dilué dans du jus de pamplemousse ou dans tout liquide autre que l’ eau ou le jus d’ orange (voir rubrique 6.6).
Rapamune oral solution contains polysorbate-80, which is known to increase the rate of di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) extraction from polyvinyl chloride (PVC).
Rapamune solution buvable contient du polysorbate 80 qui est connu pour augmenter le taux d’ extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du polychlorure de vinyl (PVC).
It is important to follow the instructions to administer Rapamune oral solution at once when a plastic container is used for the dilution and/ or administration (see section 6.6).
Il est important de suivre les instructions pour administrer Rapamune solution buvable immédiatement quand un récipient plastique est utilisé pour la dilution et/ ou l’ administration (voir rubrique 6.6).
30 days for opened bottle.
30 jours après l’ ouverture du flacon.
24 hours in the dosing syringe (at room temperature, but not to exceed 25 C).
24 heures dans la seringue doseuse (à température ambiante, ne dépassant pas 25°C).
After dilution, (see section 6.6) the preparation should be used immediately.
Après dilution, (voir rubrique 6.6) la préparation doit être utilisée immédiatement.
Store in a refrigerator at 2 C - 8  C.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Store in the original bottle in order to protect from light.
A conserver dans le flacon d’ origine à l’ abri de la lumière.
If necessary, the patient may store the bottles at room temperatures up to 25 C for a short period of time (24 hours).
Si nécessaire, le patient peut conserver les flacons à température ambiante sans dépasser 25°C pendant une courte durée (24 heures).
60 ml type III amber glass bottles with syringe adapter and 30 amber, plastic dosing syringes.
Flacons en verre ambré de type III de 60 ml avec adaptateur de seringues et 30 seringues doseuses en plastique ambré.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
16 Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Instructions for use and handling:
Instructions pour l’ utilisation et la manipulation:
The dosing syringe should be used to withdraw the prescribed amount of Rapamune from the bottle.
La seringue doseuse doit être utilisée pour prélever du flacon la dose prescrite de Rapamune.
Empty the correct amount of Rapamune from the syringe into only a glass or plastic container with at least 60 ml of water or orange juice.
Vider la quantité correcte de Rapamune de la seringue dans un récipient en verre ou en plastique uniquement, contenant au moins 60 ml d’ eau ou de jus d’ orange.
No other liquids, including grapefruit juice, should be used for dilution.
Aucun autre liquide, en particulier le jus de pamplemousse, ne doit être utilisé pour la dilution.
Stir vigorously and drink at once.
Agiter vigoureusement et boire immédiatement.
Refill the container with an additional volume (minimum of 120 ml) of water or orange juice, stir vigorously, and drink at once.
Remplir de nouveau le récipient avec un volume supplémentaire (au moins 120 ml) d’ eau ou de jus d’ orange, agiter vigoureusement et boire immédiatement.
14 March 2001 Date of latest renewal:
14 mars 2001 Date du dernier renouvellement:
Rapamune 1 mg coated tablets.
Rapamune 1 mg comprimés enrobés.
Each tablet contains 1 mg sirolimus.
Chaque comprimé contient 1 mg de sirolimus.
Coated tablet.
Comprimé enrobé.
White coloured, triangular-shaped coated tablet marked “ RAPAMUNE 1 mg ” on one side.
Comprimé enrobé de couleur blanche, de forme triangulaire, marqué “ RAPAMUNE 1 mg” sur une face.
Bioavailability has not been determined for tablets after they have been crushed, chewed or split and therefore this cannot be recommended.
La biodisponibilité des comprimés écrasés, mâchés ou coupés n’ a pas été déterminée et par conséquent, cela ne peut être recommandé.
Suggested ciclosporin trough concentration ranges for the first 2-3 months after transplantation are 150 - 400 ng/ ml (monoclonal assay or equivalent technique).
Les concentrations résiduelles limites conseillées de ciclosporine durant les 2 à 3 premiers mois après la transplantation sont de 150- 400 ng/ ml (dosage monoclonal ou méthode équivalente).
Ciclosporin should be progressively discontinued over 4 to 8 weeks and the Rapamune dose should be adjusted to obtain whole blood trough levels of 12 to 20 ng/ ml
Traitement d’ entretien: la ciclosporine doit être progressivement supprimée sur une période de 4 à 8 semaines et la posologie de Rapamune doit être ajustée afin d’ obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total comprises entre 12 et 20 ng/ ml (dosage chromatographique; voir Suivi des concentrations thérapeutiques).
18 (chromatographic assay; see Therapeutic drug monitoring).
Rapamune doit être associé à des corticoïdes.
Rapamune should be given with corticosteroids.
Chez les patients pour lesquels l’ arrêt de la ciclosporine est un échec ou ne peut être envisagé, l’ association de ciclosporine et
In patients for whom ciclosporin withdrawal is either unsuccessful or cannot be attempted, the combination of ciclosporin and Rapamune should not be maintained for more than 3 months post-transplantation.
18 de Rapamune ne doit pas être poursuivie au-delà de 3 mois après la transplantation.
In such patients, when clinically appropriate, Rapamune should be discontinued and an alternative immunosuppressive regimen instituted.
Chez ces patients, Rapamune doit être arrêté et un autre protocole immunosuppresseur doit être instauré quand cela est cliniquement nécessaire.
There is limited information indicating that black renal transplant recipients (predominantly African-American) require higher doses and trough levels of sirolimus to achieve the same efficacy as observed in non-black patients.
Utilisation chez les patients de race noire: des informations limitées indiquent que les patients de race noire recevant une transplantation rénale (principalement Afro-Américains) nécessitent des posologies et des concentrations résiduelles de sirolimus plus élevées pour obtenir la même efficacité que celle observée chez les patients qui ne sont pas de race noire.
Clinical studies with Rapamune oral solution did not include a sufficient number of patients > 65 years of age to determine whether they will respond differently than younger patients.
Utilisation chez les sujets âgés (> 65 ans): les études cliniques avec Rapamune solution buvable n’ ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de plus de 65 ans pour déterminer s’ ils répondent différemment des patients plus jeunes.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n = 822) from 18 to 65 years of age.
Les concentrations résiduelles de sirolimus observées chez 35 patients transplantés rénaux âgés de plus de 65 ans ont été similaires à celles observées dans la population adulte (n=822) âgée de 18 à 65 ans.
Rapamune tablets administered to 12 renal transplant patients > 65 years of age also gave similar results to adult patients (n = 167) 18 to 65 years of age.
L’ administration de Rapamune comprimés à 12 patients transplantés rénaux âgés de plus de 65 ans a donné les mêmes résultats que ceux obtenus pour les patients adultes âgés de 18 à 65 ans (n=167).
Most patients who received 2 mg of Rapamune 4 hours after ciclosporin had whole blood trough concentrations of sirolimus within the 4 to 12 ng/ ml target range (expressed as chromatographic assay values).
Suivi des concentrations thérapeutiques: la plupart des patients qui ont reçu 2 mg de Rapamune 4 heures après la ciclosporine avaient des concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total comprises dans la fourchette visée de 4 à 12 ng/ ml (valeurs obtenues par dosage chromatographique).
To minimize variability, Rapamune should be taken at the same time in relation to ciclosporin, 4 hours after the ciclosporin dose, and consistently either with or without food (see section 5.2).
Afin de minimiser les fluctuations, Rapamune doit être pris à la même heure par rapport à la prise de ciclosporine, soit 4 heures après la dose de ciclosporine, et soit toujours avec, soit toujours sans nourriture (voir rubrique 5.2).
Patients can be switched from the solution to the tablet formulation on a mg per mg basis.
Les patients peuvent passer de la solution à la formulation comprimé sur la base de 1 mg pour un mg.
It is recommended that a trough concentration be taken 1 or 2 weeks after switching formulations or tablet strength to confirm that the trough concentration is within the recommended target range.
Il est recommandé que la concentration résiduelle en sirolimus soit dosée 1
Ciclosporin inhibits the metabolism of sirolimus, and
19 à 2 semaines après le changement entre les différentes formulations ou entre les différents dosages des comprimés afin de vérifier qu’ elle est toujours dans la fourchette recommandée.
19 consequently, sirolimus levels will decrease when ciclosporin is discontinued unless the sirolimus dose is increased.
La ciclosporine inhibe le métabolisme du sirolimus, et par conséquent, les concentrations de sirolimus vont diminuer lorsque la ciclosporine sera arrêtée à moins que la posologie du sirolimus ne soit augmentée.
If further dose adjustment(s) are required during maintenance therapy (after discontinuation of ciclosporin), in most patients these adjustments can be based on simple proportion: new Rapamune dose = current dose x (target concentration/ current concentration).
Si des ajustements supplémentaires de la posologie sont nécessaires pendant le traitement d’ entretien (après l’ arrêt de la ciclosporine), chez la plupart des patients ces ajustements peuvent être basés sur le simple rapport: nouvelle posologie de Rapamune = posologie actuelle x (concentration cible/ concentration actuelle).
Rapamune loading dose = 3 x (new maintenance dose – current maintenance dose).
Une dose de charge devrait être envisagée en plus d’ une nouvelle posologie d’ entretien lorsqu’ il est nécessaire d’ augmenter considérablement les concentrations résiduelles de sirolimus: dose de charge de Rapamune = 3 x (nouvelle posologie d’ entretien – posologie d’ entretien actuelle).
The maximum Rapamune dose administered on any day should not exceed 40 mg.
La posologie maximale de Rapamune administrée quelque soit le jour ne doit pas dépasser 40 mg.
Adjustments to the targeted range should be made according to the assay being utilized to determine the sirolimus trough concentrations.
Les ajustements vers les limites visées doivent être effectués en tenant compte du type de dosage étant utilisé pour mesurer les concentrations résiduelles du sirolimus.
Concomitant use with other immunosuppressive agents Sirolimus has been administered concurrently with the following agents in clinical studies: ciclosporin, azathioprine, mycophenolate mofetil, corticosteroids and cytotoxic antibodies.
L’ association
Sirolimus in combination with other immunosuppressive agents has not been extensively investigated.
20 de sirolimus avec d’ autres agents immunosuppresseurs n’ a pas été étudiée de manière approfondie.
20 In hepatically impaired patients, it is recommended that sirolimus whole blood trough levels be closely monitored.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il est recommandé que les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total soient surveillées étroitement.
Increased susceptibility to infection and the possible development of lymphoma and other malignancies, particularly of the skin, may result from immunosuppression (see section 4.8).
Une augmentation de la sensibilité aux infections et le développement possible de lymphomes ou autres néoplasies, en particulier cutanés, peuvent être dus à l’ immunosuppression (voir rubrique 4.8).
Patients with a BMI greater than 30 kg/ m2 may be at increased risk of abnormal wound healing based on data from the medical literature.
Les patients avec un IMC supérieur à 30 kg/ m² peuvent présenter un risque accru de cicatrisation anormale de plaie selon des données issues de la littérature médicale.
There have also been reports of fluid accumulation, including peripheral oedema, lymphoedema, pleural effusion and pericardial effusions (including haemodynamically significant effusions in children and adults), in patients receiving Rapamune.
Des cas de collection liquidienne, notamment des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes) ont également été rapportés chez des patients recevant Rapamune.
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis, have been associated with the administration of sirolimus (see section 4.8).
21 Des réactions d’ hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/ anaphylactoïdes, des angioedèmes, des dermatites exfoliatrices et des vascularites d’ origine allergique ont été associées à l’ administration de sirolimus (voir rubrique 4.8).
Cases of Pneumocystis carinii pneumonia have been reported in patients not receiving antimicrobial prophylaxis.
Des cas de pneumonie à Pneumocystis carinii ont été rapportés chez des patients ne bénéficiant pas de prophylaxie antibiotique.
21 Cytomegalovirus (CMV) prophylaxis is recommended for 3 months after transplantation, particularly for patients at increased risk for CMV disease.
La prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) est recommandée pendant 3 mois après la transplantation, particulièrement chez les patients présentant un risque élevé de pathologie à CMV.
The risk/ benefit should be considered in patients with established hyperlipidemia before initiating an immunosuppressive regimen including Rapamune.
Le rapport bénéfice/ risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie avant toute initiation d’ un traitement immunosuppresseur incluant Rapamune.
The safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients have not been established.
La sécurité et l’ efficacité du remplacement de l’ inhibiteur de la calcineurine par Rapamune dans le traitement d’ entretien des patients transplantés rénaux n’ ont
Sirolimus tablets contain sucrose and lactose.
Les comprimés de sirolimus contiennent du saccharose et du lactose.