qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
pruritus, rash, alopecias, acne, sweating increased dermatitis, photosensitivity toxic epidermal necrolysis (Lyell’ s syndrome) Stevens Johnson syndrome
prurit, rash, alopécie, acné, hypersudation dermatite, photosensibilité érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell) syndrome de Stevens-Johnson
Musculoskeletal and connective tissue disorders common: uncommon:
Peu fréquents:
arthralgia, muscle cramps, pain in limb, back pain joint disorders
arthralgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres, dorsalgies troubles articulaires
Endocrine disorders rare: hirsutism
Affections endocriniennes Rare:
Metabolism and nutrition disorders very common: common:
Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquents: hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie
hyperglycaemic conditions, diabetes mellitus, hyperkalaemia hypomagnesaemia, hypophosphataemia, hypokalaemia, hypocalcaemia, hyponatraemia, fluid overload, hyperuricaemia, appetite decreased, anorexia,
10 Fréquents:
9 metabolic acidoses, hyperlipidaemia, hypercholesterolaemia, hypertriglyceridaemia, other electrolyte abnormalities
hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l’ appétit, anorexie, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques
dehydration, hypoproteinaemia, hyperphosphataemia, hypoglycaemia
déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie
Infections and infestations As is well known for other potent immunosuppressive agents, patients receiving tacrolimus are frequently at increased risk for infections (viral, bacterial, fungal, protozoal).
Infections et infestations Comme avec d’ autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d’ infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires).
The course of pre- existing infections may be aggravated.
L’ évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée.
Both generalised and localised infections can occur.
Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.
Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Advagraf.
Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont Advagraf.
Injury, poisoning and procedural complications common:
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent:
primary graft dysfunction
dysfonction primaire du greffon
A number of associated cases of transplant rejection have been reported (frequency cannot be estimated from available data).
Un nombre de cas de rejet de l’ organe transplanté associés ont été rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Patients receiving immunosuppressive therapy are at increased risk of developing malignancies.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes.
Benign as well as malignant neoplasms including EBV-associated lymphoproliferative disorders and skin malignancies have been reported in association with tacrolimus treatment.
Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’ EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
Vascular disorders very common: common:
Affections vasculaires Très fréquent:
hypertension haemorrhage, thromboembolic and ischaemic events, peripheral vascular disorders, vascular hypotensive disorders
hypertension hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladie vasculaire périphérique, troubles vasculaires hypotensifs
infarction, venous thrombosis deep limb, shock
infarctus, thrombose veineuse profonde d’ un membre, collapsus
General disorders and administration site conditions common:
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration Fréquents:
asthenic conditions, febrile disorders, oedema, pain and discomfort, blood alkaline phosphatase increased, weight increased, body temperature perception disturbed
asthénie, fièvre, œ dème, douleur et gêne, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, prise de poids, altérations de la perception de la température corporelle
multi-organ failure, influenza like illness, temperature intolerance, chest pressure sensation, feeling jittery, feeling abnormal, blood lactate dehydrogenase increased, weight decreased
défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au froid, sensation d’ oppression thoracique, sensation d’ énervement, impression de ne pas être dans son état normal, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, perte de poids
thirst, fall, chest tightness, mobility decreased, ulcer fat tissue increased
soif, chutes, oppression thoracique, diminution de la mobilité, ulcères augmentation du tissu adipeux
Immune system disorders Allergic and anaphylactoid reactions have been observed in patients receiving tacrolimus (see section 4.4).
Affections du système immunitaire Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique 4.4).
Hepatobiliary disorders common:
Affections hépatobiliaires Fréquents:
hepatic enzymes and function abnormalities, cholestasis and jaundice, hepatocellular damage and hepatitis, cholangitis
anomalies des enzymes et de la fonction hépatiques, cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite
hepatitic artery thrombosis, venoocclusive liver disease hepatic failure, bile duct stenosis
thrombose de l’ artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique insuffisance hépatique, sténose des canaux biliaires
Reproductive system and breast disorders uncommon:
Affections des organes de reproduction et du sein Peu fréquents:
dysmenorrhoea and uterine bleeding
dysménorrhées et saignements utérins
Psychiatric disorders very common: common:
Affections psychiatriques Très fréquents: insomnies Fréquents:
insomnia anxiety symptoms, confusion and disorientation, depression, depressed mood, mood disorders and disturbances, nightmare, hallucination, mental disorders
signes d’ anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles de l’ humeur, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux
4.9 Overdose
troubles psychotiques
psychotic disorder 10
4.9 Surdosage
Experience with overdose is limited.
L’ expérience en matière de surdosage est limitée.
Several cases of accidental overdose have been reported with tacrolimus; symptoms have included tremor, headache, nausea and vomiting, infections, urticaria, lethargy, increased blood urea nitrogen and elevated serum creatinine concentrations, and increase in alanine aminotransferase levels.
Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus, et les symptômes suivants ont été observés: tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des alanine-aminotransférases.
No specific antidote to tacrolimus therapy is available.
Aucun antidote spécifique du tacrolimus n’ est disponible.
If overdose occurs, general supportive measures and symptomatic treatment should be conducted.
En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitement symptomatique.
Based on its high molecular weight, poor aqueous solubility, and extensive erythrocyte and plasma protein binding, it is anticipated that tacrolimus will not be dialysable.
Etant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n’ est pas dialysable.
In isolated patients with very high plasma levels, haemofiltration or -diafiltration have been effective in reducing toxic concentrations.
Chez certains patients présentant des concentrations sanguines très élevées, l’ hémofiltration ou l’ hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques.
In cases of oral intoxication, gastric lavage and/ or the use of adsorbents (such as activated charcoal) may be helpful, if used shortly after intake.
En cas d’ intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ ou l’ utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon activé) peuvent être efficaces s’ ils sont administrés rapidement après l’ ingestion du médicament.
Calcineurin inhibitors, ATC code:
Inhibiteurs de la calcineurine, code ATC:
Mechanism of action and pharmacodynamic effects At the molecular level, the effects of tacrolimus appear to be mediated by binding to a cytosolic protein (FKBP12) which is responsible for the intracellular accumulation of the compound.
Mécanisme d’ action et effets pharmacodynamiques Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l’ accumulation intracellulaire du produit.
The FKBP12-tacrolimus complex specifically and competitively binds to and inhibits calcineurin, leading to a calcium-dependent inhibition of T-cell signal transduction pathways, thereby preventing transcription of a discrete set of lymphokine genes.
De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lie à, et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, en empêchant ainsi la transcription d’ une partie des gènes des lymphokines.
Tacrolimus is a highly potent immunosuppressive agent and has proven activity in both in vitro and in vivo experiments.
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l’ activité a été démontrée in vitro et in vivo.
In particular, tacrolimus inhibits the formation of cytotoxic lymphocytes, which are mainly responsible for graft rejection.
Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon.
Tacrolimus suppresses T-cell activation and T-helper-cell dependent B-cell proliferation, as well as the formation of lymphokines (such as interleukins-2, -3, and γ -interferon) and the expression of the interleukin-2 receptor.
Le tacrolimus supprime l’ activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l’ interféron- γ) et l’ expression du récepteur de l’ interleukine-2.
Results from clinical trials performed with once-daily tacrolimus Advagraf Liver transplantation The efficacy and safety of Advagraf and Prograf, both in combination with corticosteroids, was compared in 471 de novo liver transplant recipients.
Résultats des essais cliniques réalisés avec Advagraf, tacrolimus une fois par jour Transplantation hépatique L’ efficacité et la tolérance d’ Advagraf et de Prograf, tous 2 en association avec des corticoïdes, ont été comparées chez 471 receveurs d’ une transplantation hépatique de novo.
The event rate of biopsy confirmed acute rejection within the first 24 weeks after transplantation was 32.6% in the Advagraf group (N=237) and 29.3% in the Prograf group (N=234).
Le taux de rejets aigus biopsie prouvés au cours des 24 premières semaines suivant la transplantation était de 32,6% dans le groupe Advagraf (n = 237) et de 29,3% dans le groupe Prograf (n = 234).
The treatment difference (Advagraf – Prograf) was 3.3% (95% confidence interval [-5.7%, 12.3%]). The 12-month patient survival rates were 89.2% for Advagraf and 90.8% for Prograf; in the Advagraf arm 25 patients died (14 female, 11 male) and in the Prograf arm 24 patients died (5 female, 19 male).
Les taux de survie patient à 12 mois étaient de 89,2% pour Advagraf et de 90,8% pour Prograf; dans le bras Advagraf, 25 patients sont décédés (14 femmes, 11 hommes) et dans le bras Prograf, 24 patients sont décédés (5 femmes, 19 hommes).
12-month graft survival was 85.3% for Advagraf and 85.6% for Prograf.
La survie du greffon à 12 mois était de 85,3% pour Advagraf et de 85,6% pour Prograf.
Kidney transplantation The efficacy and safety of Advagraf and Prograf, both in combination with mycophenolate mofetil (MMF) and corticosteroids, was compared in 667 de novo kidney transplant recipients.
12 L’ efficacité et la tolérance d’ Advagraf et de Prograf, tous 2 en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes, ont été comparées chez 667 receveurs d’ une transplantation rénale de novo.
The event rate for biopsy-confirmed acute rejection within the first 24 weeks after transplantation was 18.6% in the Advagraf group (N=331) and 14.9% in the Prograf group (N=336).
Le taux de rejets aigus confirmés par biopsie au cours des 24 premières semaines après la transplantation était de 18,6% dans le groupe Advagraf (n = 331) et de 14,9% dans le groupe Prograf (n = 336).
The treatment difference (Advagraf-Prograf) was 3.8% (95% confidence interval [-2.1%, 9.6%]).
La différence entre les traitements (Advagraf – Prograf) était de 3,8% (intervalle de confiance à 95% [- 2,1%, 9,6%]).
The 12-month patient survival rates were 96.9% for Advagraf and 97.5% for Prograf; in the Advagraf arm 10 patients died (3 female, 7 male) and in the Prograf arm 8 patients died (3 female, 5 male).
Les taux de survie patient à 12 mois étaient de 96,9% pour Advagraf et de 97,5% pour Prograf; dans le bras Advagraf, 10 patients sont décédés (3 femmes, 7 hommes) et dans le bras Prograf, 8 patients sont décédés (3 femmes, 5 hommes).
12-month graft survival was 91.5% for Advagraf and 92.8% for Prograf.
La survie du greffon à 12 mois était de 91,5% pour Advagraf et de 92,8% pour Prograf.
11 The efficacy and safety of Prograf, ciclosporin and Advagraf, all in combination with basiliximab antibody induction, MMF and corticosteroids, was compared in 638 de novo kidney transplant recipients.
L’ efficacité et la tolérance de Prograf, de la ciclosporine et d’ Advagraf, tous 3 en association avec un traitement d’ induction par basiliximab, MMF et corticoïdes, ont été comparées chez 638 receveurs d’ une transplantation rénale de novo.
The incidence of efficacy failure at 12 months (defined as death, graft loss, biopsy- confirmed acute rejection, or lost to follow-up) was 14.0% in the Advagraf group (N=214), 15.1% in the Prograf group (N=212) and 17.0% in the ciclosporin group (N=212).
La fréquence de l’ échec au traitement à 12 mois (défini comme le décès, la perte du greffon, le rejet aigu confirmé par biopsie, ou les patients perdus de vue) était de 14,0% dans le groupe Advagraf (n = 214), de 15,1% dans le groupe Prograf (n = 212) et de 17,0% dans le groupe ciclosporine (n = 212).
The treatment difference was -3.0% (Advagraf-ciclosporin) (95.2% confidence interval [-9.9%, 4.0%]) for Advagraf vs. ciclosporin and -1.9% (Prograf-ciclosporin) (95.2% confidence interval [-8.9%, 5.2%]) for Prograf vs. ciclosporin.
La différence entre les traitements était de – 3,0% (Advagraf – ciclosporine) (intervalle de confiance à 95,2% [-9,9%, 4,0%]) pour Advagraf versus ciclosporine et – 1,9% (Prograf – ciclosporine) (intervalle de confiance à 95,2% [- 8,9%, 5,2%]) pour Prograf versus ciclosporine.
The 12-month patient survival rates were 98.6% for Advagraf, 95.7% for Prograf and 97.6% for ciclosporin; in the Advagraf arm 3 patients died (all male), in the Prograf arm 10 patients died (3 female, 7 male) and in the ciclosporin arm 6 patients died (3 female, 3 male).
Les taux de survie patient à 12 mois ont été de 98,6% pour Advagraf, de 95,7% pour Prograf et de 97,6% pour la ciclosporine; dans le bras Advagraf, 3 patients sont décédés (3 hommes), dans le bras Prograf, 10 patients sont décédés (3 femmes, 7 hommes) et dans le bras ciclosporine, 6 patients sont décédés (3 femmes, 3 hommes).
12-month graft survival was 96.7% for Advagraf, 92.9% for Prograf and 95.7% for ciclosporin.
La survie du greffon à 12 mois était de 96,7% pour Advagraf, de 92,9% pour Prograf et de 95,7% pour la ciclosporine.
Results from published data of tacrolimus administered twice daily as Prograf capsules in other primary organ transplantation Prograf has evolved into an accepted treatment as primary immunosuppressive medicinal product following pancreas, lung and intestinal transplantation.
Résultats des données publiées pour le tacrolimus administré deux fois par jour (Prograf, gélules) dans d’ autres transplantations d’ organes de novo Prograf est devenu un traitement reconnu comme immunosuppresseur primaire après transplantation pancréatique, pulmonaire ou intestinale.
In prospective published studies oral Prograf was investigated as primary immunosuppressant in approximately 175 patients following lung, 475 patients following pancreas and 630 patients following intestinal transplantation.
Dans des études prospectives publiées, Prograf par voie orale a été étudié en immunosuppression primaire chez près de 175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients transplantés pancréatiques et 630 patients transplantés intestinaux.
Overall, the safety profile of oral Prograf in these published studies appeared to be similar to what was reported in the large studies, where Prograf was used as primary treatment in liver, kidney and heart transplantation.
Dans l’ ensemble, le profil de tolérance du Prograf par voie orale dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a été rapporté dans les grandes études où le Prograf était utilisé comme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque.
Efficacy results of the largest studies in each indication are summarised below.
Les résultats d’ efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont récapitulés ci-dessous.
Lung transplantation The interim analysis of a recent multicentre study using oral Prograf discussed 110 patients who underwent 1:1 randomisation to either tacrolimus or ciclosporin.
Transplantation pulmonaire L’ analyse intermédiaire d’ une étude multicentrique récente utilisant Prograf par voie orale a porté sur 110 patients randomisés (1 :1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.01 to 0.03 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.05 to 0.3 mg/ kg/ day.
Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,01 à 0,03 mg/ kg/ jour, puis par voie orale à une dose de 0,05 à 0,3 mg/ kg/ jour.
A lower incidence of acute rejection episodes for tacrolimus- versus ciclosporin-treated patients (11.5% versus 22.6%) and a lower incidence of chronic rejection, the bronchiolitis obliterans syndrome (2.86% versus 8.57%), was reported within the first year after transplantation.
Pendant la première année post-transplantation, l’ incidence des épisodes de rejets aigus a été plus faible chez les patients traités par tacrolimus que chez ceux recevant de la ciclosporine (11,5% versus 22,6%), tout comme l’ incidence des rejets chroniques (syndrome de bronchiolite oblitérante) (2,86% versus 8,57%).
The 1-year patient survival rate was 80.8% in the tacrolimus and 83% in the ciclosporin group (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
Le taux de survie des patients à un an a été de 80,8% dans le groupe tacrolimus et de 83% dans le groupe ciclosporine (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
Another randomised study included 66 patients on tacrolimus versus 67 patients on ciclosporin.
Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités par tacrolimus versus 67 patients traités par ciclosporine.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.025 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.15 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 10 to 20 ng/ ml.
Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,025 mg/ kg/ jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dose de 0,15 mg/ kg/ jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 20 ng/ ml.
The 1-year patient survival was 83% in the tacrolimus and 71% in the ciclosporin group, the 2-year survival rates were 76% and 66%, respectively.
Le taux de survie des patients à un an a été de 83% dans le groupe tacrolimus et de 71% dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76% et 66% à deux ans.
Acute rejection episodes per 100 patient-days were numerically fewer in the tacrolimus (0.85 episodes) than in the ciclosporin group (1.09 episodes).
Les épisodes de rejet aigu pour 100 patients-jours ont été moins nombreux (0,85 épisode) sous tacrolimus que sous ciclosporine (1,09 épisode).
Obliterative bronchiolitis developed in 21.7% of patients in the tacrolimus group compared with 38.0% of patients in the ciclosporin group (p = 0.025).
21,7% des patients sous tacrolimus ont développé une bronchiolite oblitérante versus 38,0% sous ciclosporine (p = 0,025).
Significantly more ciclosporin-treated patients (n = 13) required a switch to tacrolimus than tacrolimus-treated patients to ciclosporin (n = 2) (p = 0.02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
Significativement plus de patients sous ciclosporine (n = 13) ont du être convertis au tacrolimus, que de patients sous tacrolimus convertis à la ciclosporine (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
In an additional two-centre study, 26 patients were randomised to the tacrolimus versus 24 patients to the ciclosporin group.
13 Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus 24 patients dans le groupe ciclosporine.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.05 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.1 to 0.3 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 12 to 15 ng/ ml.
Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à la dose de 0,05 mg/ kg/ jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à 0,3 mg/ kg/ jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 12 et 15 ng/ ml.
The 1-year survival rates were 73.1% in the tacrolimus versus 79.2% in the ciclosporin group.
Les taux de survie à un an ont été de 73,1% dans le groupe tacrolimus versus 79,2% dans le groupe ciclosporine.
Freedom from acute rejection was higher in the tacrolimus group at 6 months (57.7% versus 45.8%) and at 1 year after lung transplantation (50% versus 33.3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).
Après transplantation pulmonaire, les patients ne présentant pas de rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7% versus 45,8%) et à 1 an (50% versus 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).
The three studies demonstrated similar survival rates.
Ces trois études ont montré des taux de survie similaires.
The incidences of acute rejection were numerically lower with tacrolimus in all three studies and one of the studies reported a significantly lower incidence of bronchiolitis obliterans syndrome with tacrolimus.
Les incidences de rejets aigus ont été numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans ces trois études, et dans l’ une d’ entre elles, l’ incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec le tacrolimus.
Pancreas transplantation A multicentre study using oral Prograf included 205 patients undergoing simultaneous pancreas- kidney transplantation who were randomised to tacrolimus (n = 103) or to ciclosporin (n = 102).
Transplantation pancréatique Une étude multicentrique utilisant du Prograf par voie orale a inclus 205 receveurs d’ une double transplantation rein-pancréas, randomisés dans le groupe tacrolimus (n = 103) ou dans le groupe ciclosporine (n = 102).
The initial oral per protocol dose of tacrolimus was 0.2 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 8 to 15 ng/ ml by Day 5 and 5 to 10 ng/ mL after Month 6.
La dose initiale orale de tacrolimus per protocol était de 0,2 mg/ kg/ jour, avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 8 et 15 ng/ ml au 5ème jour et entre 5 et 10 ng/ ml après le 6ème mois.
Pancreas survival at 1 year was significantly superior with tacrolimus:
La survie à un an du pancréas a été significativement supérieure avec le tacrolimus:
In total 34 patients switched treatment from
91,3% versus 74,5% avec la ciclosporine (p < 0,0005), alors que la survie du greffon rénal a été similaire dans les deux groupes.
12 ciclosporin to tacrolimus, whereas only 6 tacrolimus patients required alternative therapy (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).
Au total, chez 34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que 6 patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir un autre traitement (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).
Intestinal transplantation Published clinical experience from a single centre on the use of oral Prograf for primary treatment following intestinal transplantation showed that the actuarial survival rate of 155 patients (65 intestine alone, 75 liver and intestine, and 25 multivisceral) receiving tacrolimus and prednisone was 75% at 1 year, 54% at 5 years, and 42% at 10 years.
Transplantation intestinale L’ expérience clinique monocentrique publiée, sur l’ utilisation par voie orale de Prograf en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevant l’ intestin seul; 75 recevant le foie et l’ intestin et 25 recevant une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone, était de 75% à un an, de 54% à cinq ans et de 42% à dix ans.
In the early years the initial oral dose of tacrolimus was 0.3 mg/ kg/ day.
Pendant les premières années, la dose initiale orale de tacrolimus était de 0,3 mg/ kg/ jour.
Results continuously improved with increasing experience over the course of 11 years.
Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à mesure de l’ expérience accumulée pendant 11 ans.
A variety of innovations, such as techniques for early detection of Epstein-Barr (EBV) and CMV infections, bone marrow augmentation, the adjunct use of the interleukin-2 antagonist daclizumab, lower initial tacrolimus doses with target trough levels of 10 to 15 ng/ ml, and most recently allograft irradiation were considered to have contributed to improved results in this indication over time (Abu- Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
On considère que différentes innovations, telles que les techniques permettant la détection précoce d’ infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV, l’ augmentation de la moelle osseuse, l’ utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du récepteur de l’ interleukine-2), la diminution des doses initiales de tacrolimus avec des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 15 ng/ ml, et plus récemment l’ irradiation du greffon dans l’ allogreffe, ont contribué à améliorer les résultats obtenus dans cette indication (Abu- Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
Absorption In man tacrolimus has been shown to be able to be absorbed throughout the gastrointestinal tract.
Absorption Les études chez l’ homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal.
Available tacrolimus is generally rapidly absorbed.
Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé.
Advagraf is a prolonged-release formulation of tacrolimus resulting in an extended oral absorption profile with an average time to Cmax of approximately 2 hours.
Advagraf est une forme à libération prolongée de tacrolimus entraînant un profil d’ absorption oral prolongé avec une Cmax atteinte en moyenne en environ 2 heures.
Absorption is variable and the mean oral bioavailability of tacrolimus (investigated with the Prograf formulation) is in the range of 20% - 25% (individual range in adult patients 6% - 43%).
L’ absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (établie avec la formulation Prograf) est comprise entre 20% et 25% (valeurs individuelles allant de 6% à 43% chez les patients adultes).
The oral bioavailability of Advagraf was reduced when it was administered after a meal.
La biodisponibilité orale d’ Advagraf est réduite lorsqu’ il est administré après un repas.
Both the rate and extent of absorption of Advagraf were reduced when administered with food.
La vitesse et le taux d’ absorption d’ Advagraf sont diminués en présence d’ aliments.
Bile flow does not influence the absorption of tacrolimus and therefore treatment with Advagraf may commence orally.
La bile ne modifie pas l’ absorption du tacrolimus et par conséquent le traitement par Advagraf peut débuter par voie orale.
A strong correlation exists between AUC and whole blood trough levels at steady-state for Advagraf.
Il existe une forte corrélation entre l’ ASC et les concentrations résiduelles sur sang total à l’ état d’ équilibre pour Advagraf.
Monitoring of whole blood trough levels therefore provides a good estimate of systemic exposure.
Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation de l’ exposition systémique.
Distribution and elimination In man, the disposition of tacrolimus after intravenous infusion may be described as biphasic.
14 Distribution et élimination Chez l’ homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.
In the systemic circulation, tacrolimus binds strongly to erythrocytes resulting in an approximate 20:1 distribution ratio of whole blood/ plasma concentrations.
Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/ plasma d’ environ 20 pour 1.
In plasma, tacrolimus is highly bound (> 98.8%) to plasma proteins, mainly to serum albumin and α -1-acid glycoprotein.
Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8%) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’ albumine sérique et à la α -1-glycoprotéine acide.
Tacrolimus is extensively distributed in the body.
Le tacrolimus est largement distribué dans l’ organisme.
The steady-state volume of distribution based on plasma concentrations is approximately 1300 l (healthy subjects).
A l’ état d’ équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d’ environ 1 300 l (sujets sains).
Corresponding data based on whole blood averaged 47.6 l.
La valeur correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l en moyenne.
Tacrolimus is a low-clearance substance.
La clairance du tacrolimus est faible.
In healthy subjects, the average total body clearance estimated from whole blood concentrations was 2.25 l/ h.
Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne de 2,25 l/ h a été observée, (déterminée à partir des concentrations dans le sang total).
In adult liver, kidney and heart transplant patients, values of 4.1 l/ h, 6.7 l/ h and 3.9 l/ h, respectively, have been observed.
Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/ h, 6,7 l/ h et 3,9 l/ h, ont été respectivement observées.
Factors such as low haematocrit and protein levels, which result in an increase in the unbound fraction of tacrolimus, or corticosteroid-induced increased metabolism are considered to be responsible for the higher clearance rates observed following transplantation.
Des facteurs tels que de faibles taux d’ hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu’ une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l’ augmentation des taux de clairance observés après transplantation.
The half-life of tacrolimus is long and variable.
La demi-vie du tacrolimus est longue et variable.
In healthy subjects, the mean half-life in whole blood is approximately 43 hours.
Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d’ environ 43 heures.
Tacrolimus is also considerably metabolised in the intestinal wall.
Métabolisme et biotransformation Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par le cytochrome P450-3A4) et dans la paroi intestinale.
The other metabolites have only weak or no immunosuppressive activity.
Plusieurs métabolites ont été identifiés mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites ne présentant qu’ une activité immunosuppressive faible voire nulle.
In systemic circulation only one of the inactive metabolites is present at low concentrations.
Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration.
Therefore, metabolites do not contribute to the pharmacological activity of tacrolimus.
Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l’ activité pharmacologique du tacrolimus.
13 Following intravenous and oral administration of 14C-labelled tacrolimus, most of the radioactivity was eliminated in the faeces.
Excrétion Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la plupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces.
Approximately 2% of the radioactivity was eliminated in the urine.
Environ 2% de la radioactivité est éliminée dans les urines.
Less than 1% of unchanged tacrolimus was detected in the urine and faeces, indicating that tacrolimus is almost completely metabolised prior to elimination: bile being the principal route of elimination.
Moins de 1% du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d’ être éliminé principalement par voie biliaire.
The kidneys and the pancreas were the primary organs affected in toxicity studies performed in rats and baboons.
Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin.
In rats, tacrolimus caused toxic effects to the nervous system and the eyes.
Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l’œ il.
Reversible cardiotoxic effects were observed in rabbits following intravenous administration of tacrolimus.
Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.
Embryofoetal toxicity was observed in rats and rabbits and was limited to doses that caused significant toxicity in maternal animals.
Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofoetale a été observée et était limitée à des doses maternotoxiques.
In rats, female reproductive function including birth was impaired at toxic doses and the offspring showed reduced birth weights, viability and growth.
Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la parturition ont été altérées.
A negative effect of tacrolimus on male fertility in the form of reduced sperm counts and motility was observed in rats.
Il a été observé une diminution de la viabilité, de la croissance et du poids de naissance de la descendance.
Capsule content:
Composition de la gélule:
Hypromellose Ethylcellulose Lactose monohydrate Magnesium stearate.
Hypromellose Ethylcellulose Lactose monohydraté
Titanium dioxide (E 171) Yellow iron oxide (E 172) Red iron oxide (E 172) Gelatin.
Dioxyde de titane (E 171) Oxyde de fer jaune (E 172) Oxyde de fer rouge (E 172) Gélatine.
Printing ink (Opacode S-1-15083):
Encre d’ impression (Opacode S-1-15083):
Shellac Lecithin (soya) Simethicone Red iron oxide (E 172) Hydroxypropyl Cellulose.
Gomme laque Lécithine (de soja) Siméticone Oxyde de fer rouge (E 172) Hydroxypropylcellulose.
Tacrolimus is not compatible with PVC.
Le tacrolimus n’ est pas compatible avec le PVC.
Tubing, syringes and other equipment used to prepare a suspension of Advagraf capsule contents should not contain PVC.
Les tubulures, seringues et autres équipements utilisés pour préparer une suspension à partir du contenu de la gélule d’ Advagraf ne doivent pas contenir de PVC.
1 year
3 ans Après ouverture du suremballage en aluminium:
Store in the original package and in a dry place in order to protect from moisture.
1 an
14 Transparent PVC/ PVDC aluminium blister wrapped in an aluminium pouch with a desiccant.
Plaquette thermoformée transparente en PVC/ PVDC et aluminium suremballée dans un sachet en aluminium et contenant un dessicant.
Ten capsules per blister.
10 gélules par plaquette thermoformée.
30, 50 and 100 prolonged-release capsules.
30, 50 ou 100 gélules à libération prolongée.
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Netherlands
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Pays-Bas
EU/ 1/ 07/ 387/ 001 EU/ 1/ 07/ 387/ 002 EU/ 1/ 07/ 387/ 009
16 EU/ 1/ 07/ 387/ 002 EU/ 1/ 07/ 387/ 009
Advagraf 1 mg Prolonged-release hard capsules
Advagraf 1 mg gélules à libération prolongée
Each prolonged-release capsule contains 1 mg of tacrolimus.
Chaque gélule à libération prolongée contient 1 mg de tacrolimus.
Each prolonged-release capsule contains 107.28 mg of lactose monohydrate
Chaque gélule à libération prolongée contient 107,28 mg de lactose monohydraté
White-orange gelatin capsules imprinted in red with “ 1 mg” on the white capsule cap and “ the orange capsule body, containing white powder.
Gélules de gélatine blanche - orange portant les inscriptions rouges “ 1 mg” sur la coiffe blanche de la gélule et “ 677” sur le corps orange de la gélule, contenant une poudre blanche.
The relationship between tacrolimus trough levels (C24) and systemic 16 exposure (AUC0-24) for Advagraf is similar to that of Prograf.
Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l’ exposition systémique (ASC0-24) pour Advagraf est similaire à celui de Prograf.
17 Dose recommendations - Rejection therapy Increased doses of tacrolimus, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/ polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
Recommandations posologiques – Traitement du rejet L’ augmentation de la posologie du tacrolimus, l’ administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l’ introduction de cures brèves d’ anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet.
Monitoring of ciclosporin blood levels should be continued following conversion as the clearance of ciclosporin might be affected.
20 La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
Frequent trough level monitoring in the initial two weeks post transplantation is recommended, 18 followed by periodic monitoring during maintenance therapy.
Une surveillance fréquente des concentrations résiduelles au cours des deux premières semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant le traitement d’ entretien.
For treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal products in adult patients clinical data are not yet available for the prolonged-release formulation Advagraf.
21 Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d’ autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libération prolongée Advagraf.
During the initial post-transplant period, monitoring of the following parameters should be undertaken on a routine basis: blood pressure, ECG, neurological and visual status, fasting blood glucose levels, electrolytes (particularly potassium), liver and renal function tests, haematology parameters, coagulation values, and plasma protein determinations.
Pendant la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine: pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques.
If clinically relevant changes are seen, adjustments of the immunosuppressive regimen should be considered.
En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés.
John’ s Wort (Hypericum perforatum) or other herbal preparations should be avoided when taking Advagraf due to the risk of interactions that lead to decrease in blood concentrations of tacrolimus and reduced clinical effect of tacrolimus (see section 4.5).
Certaines préparations de phytothérapie, notamment celles à base de millepertuis (Hypericum perforatum), doivent être évitées lors de la prise d’ Advagraf en raison du risque d’ interaction qui conduit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique (voir rubrique 4.5).
Since levels of tacrolimus in blood may significantly change during diarrhoea episodes, extra monitoring of tacrolimus concentrations is recommended during episodes of diarrhoea.
Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.
The combined administration of ciclosporin and tacrolimus should be avoided and care should be taken when administering tacrolimus to patients who have previously received ciclosporin (see sections 4.2 and 4.5).
L’ administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d’ être prudent lors de l’ administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Ventricular hypertrophy or hypertrophy of the septum, reported as cardiomyopathies, have been observed in Prograf treated patients on rare occasions and may therefore also occur with Advagraf.
Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions chez les patients traités par Prograf et pourrait par conséquent être aussi observées avec Advagraf.
Most cases have been reversible, occurring with tacrolimus blood trough concentrations much higher than the recommended maximum levels.
La plupart de ces cas étaient réversibles, se présentant lors des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les taux maximum recommandés.
Other factors observed to increase the risk of these clinical 19 conditions included pre-existing heart disease, corticosteroid usage, hypertension, renal or hepatic dysfunction, infections, fluid overload, and oedema.
Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d’ apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l’ utilisation de corticoïdes, l’ hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œ dèmes.
Accordingly, high-risk patients receiving substantial immunosuppression should be monitored, using such procedures as echocardiography or ECG pre- and post-transplant (e. g. initially at 3 months and then at 9 -12 months).
Par conséquent, les patients à haut risque recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que l’ échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à 3 mois, puis à 9-12 mois).
If abnormalities develop, dose reduction of Advagraf therapy, or change of treatment to another immunosuppressive agent should be considered.
En cas d’ anomalies, une diminution de la posologie d’ Advagraf ou un changement du traitement immunosuppresseur doit être envisagé.
Tacrolimus may prolong the QT interval but at this time lacks substantial evidence for causing Torsades de Pointes.
Le tacrolimus peut allonger l’ espace QT mais actuellement il n’ a pas été mis en évidence qu’ il favorise la survenue de torsades de pointe.
Caution should be exercised in patients with diagnosed or suspected Congenital Long QT Syndrome.
La prudence s’ impose chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long diagnostiqué ou suspecté.
Patients treated with tacrolimus have been reported to develop EBV-associated lymphoproliferative disorders.
Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’ EBV ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus.
A combination of immunosuppressives such as antilymphocytic antibodies given concomitantly increases the risk of EBV-associated lymphoproliferative disorders.
L’ utilisation d’ immunosuppresseurs en association, tels qu’ un traitement concomitant avec des anticorps antilymphocytaires augmente le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’ EBV.
EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative patients have been reported to have an increased risk of developing lymphoproliferative disorders.
Il a été rapporté que les patients séronégatifs à l’ antigène de la capside virale (VCA) de l’ EBV ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs.
Therefore, in this patient group, EBV-VCA serology should be ascertained before starting treatment with Advagraf.
Une sérologie EBV-VCA doit donc être vérifiée chez ces patients avant d’ instaurer le traitement par Advagraf.
During treatment, careful monitoring with EBV- PCR is recommended.
Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement.
Positive EBV-PCR may persist for months and is per se not indicative of lymphoproliferative disease or lymphoma.
Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n’ indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.
Patients treated with immunosuppressants, including Advagraf are at increased risk for opportunistic infections (bacterial, fungal, viral and protozoal).
Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Advagraf, ont un risque accru de développer des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires).
Among these conditions are BK virus associated nephropathy and JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).
Parmi ces infections, on retrouve une néphropathie à virus BK et une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC.
These infections are often related to a high total immunosuppressive burden and may lead to serious or fatal conditions that physicians should consider in the differential diagnosis in immunosuppressed patients with deteriorating renal function or neurological symptoms.
Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales, et doivent être prises en compte par les médecins
Inducers of metabolism Clinically the following substances have been shown to decrease tacrolimus blood levels:
23 Inducteurs du métabolisme En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus:
Protein binding considerations 21 Tacrolimus is extensively bound to plasma proteins.
Liaison aux protéines Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques.
Human data show that tacrolimus crosses the placenta.
24 Les données observées chez l’ homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta.
tremor, headache seizures, disturbances in consciousness, paraesthesias and dysaesthesias, peripheral neuropathies, dizziness, writing impaired, nervous system disorders 22
convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, altération de l’ écriture, troubles du système nerveux
uncommon:
25 Peu fréquents:
hyperglycaemic conditions, diabetes mellitus, hyperkalaemia hypomagnesaemia, hypophosphataemia, hypokalaemia, hypocalcaemia, hyponatraemia, fluid overload, hyperuricaemia, appetite decreased, anorexia,
26 Fréquents:
23 metabolic acidoses, hyperlipidaemia, hypercholesterolaemia, hypertriglyceridaemia, other electrolyte abnormalities
hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l’ appétit, anorexie, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques