qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Bicalutamide is used in adult men for the treatment of prostate cancer without metastases, when castration or other types of treatment are not indicated or unacceptable.
Le bicalutamide est utilisé chez l’ homme adulte dans le traitement du cancer de la prostate sans métastases, lorsque la castration ou d’ autres types de traitement ne sont pas indiqués ou acceptables.
It may be used in combination with radiotherapy or prostate surgery in early treatment programmes.
Il peut être utilisé en association avec la radiothérapie ou la chirurgie de la prostate dans les programmes de traitement précoce.
15 ANNEX IV
15 ANNEXE IV
16 CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
16 CONDITIONS RELATIVES A L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
National Competent Authorities, coordinated by the Reference Member State (RMS), shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
Les autorités nationales compétentes, sous la coordination de l’ État membre de référence, doivent s’ assurer que les conditions suivantes sont remplies par les titulaires d’ Autorisation de mise sur le marché:
- In addition to routine pharmacovigilance activities, identified and potential risks highlighted for
- En plus des activités de pharmacovigilance classiques, les risques identifiés et potentiels
hepatic failure, interstitial lung disease, breast cancer, and reports concerning pregnancy in partners of patients taking bicalutamide.
devant faire l’ objet d’ une surveillance et d’ un suivi particuliers doivent inclure: insuffisance cardiaque, insuffisance hépatique, pneumopathie interstitielle, cancer du sein et des observations concernant la grossesse chez les partenaires des patients prenant du bicalutamide.
London, 22 November 2007 EMEA/ 433691/ 2007
Londres, le 22 novembre 2007 EMEA/ 433691/ 2007
OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 29(4)1 REFERRAL FOR Bicaluplex and associated names
AVIS SUITE À SAISINE FORMÉE AU TITRE DE L’ ARTICLE 29, PARAGRAPHE 41, POUR Bicaluplex et dénominations associées
International Non-Proprietary Name (INN): bicalutamide
Dénomination commune internationale (DCI): bicalutamide
Bicaluplex and associated names, 150 mg, film-coated tablet, is an oral anti-androgen used in the management of prostate cancer.
Bicaluplex et dénominations associées, 150 mg, comprimé pelliculé, est un anti-androgène oral utilisé dans la prise en charge du cancer de la prostate.
Ingers Industrials Solutions s. r. o submitted applications for mutual recognition of Bicaluplex and associated names, 150 mg, film-coated tablet on the basis of the marketing authorisation granted by Czech Republic on 30 November 2005.
Ingers Industrials Solutions s. r. o. a présenté des demandes de reconnaissance mutuelle de Bicaluplex et dénominations associées, 150 mg, comprimé pelliculé, sur la base de l’ autorisation de mise sur le marché accordée par la République tchèque le 30 novembre 2005.
The Mutual Recognition Procedure started on 21 September 2006.
La procédure de reconnaissance mutuelle a débuté le 21 septembre 2006.
The Reference Member State was Czech Republic and the Concerned Member States were Austria, Denmark, Germany, Estonia, Greece, France, Hungary, Italy, Latvia, Lithuania, the Netherlands, Norway, Poland, Portugal, Sweden, Slovenia, Slovak Republic and the United Kingdom.
L’ État membre de référence était la République tchèque, et les États membres concernés étaient l’ Autriche, le Danemark, Allemagne, l’ Estonie, la Grèce, la France, la Hongrie, l’ Italie, la Lettonie, la Lituanie, les Pays-Bas, la Norvège, la Pologne, le Portugal, la Suède, la Slovénie, la République slovaque et le Royaume-Uni.
Czech Republic referred the reasons for disagreement to the EMEA on 30 March 2007.
La République tchèque a rapporté les motifs de ce désaccord à l’ EMEA le 30 mars 2007.
Significant differences have been identified with regard to the benefit/ risk ratio of the product.
Des divergences significatives sont apparues à propos du rapport bénéfice/ risque du produit.
This refers to two indications (treatment of locally advanced prostatic carcinoma without metastases, for which surgical castration or other type of medical intervention is not indicated or unacceptable; and as monotherapy in early treatment or as an adjunct to treatment with radiotherapy or radical prostatectomy in patients with prostatic carcinoma (T3-T4, any Stage N, M0) and this was considered to be of serious public health concern.
Cela concerne deux indications (traitement du carcinome prostatique localement avancé sans métastases, pour lequel la castration chirurgicale ou tout autre type d’ intervention médicale est non indiquée ou inacceptable; et en tant que monothérapie en traitement précoce ou en tant que traitement associé à une radiothérapie ou à une prostatectomie radicale chez les patients souffrant d’ un carcinome prostatique (T3-T4, tout stade N, M0)) et il a été estimé qu’ il s’ agissait d’ une importante question de santé publique.
The arbitration procedure started on 26 April 2007 with the adoption of a list of questions.
La procédure d’ arbitrage a débuté le 26 avril 2007 par l’ adoption d’ une liste de questions.
The Rapporteur was Dr Ondrej Slanar and Co-Rapporteur was Dr Matthew Thatcher.
Le rapporteur était le Dr Ondrej Slanar et le co-rapporteur le Dr Matthew Thatcher.
The Marketing Authorisation Holder provided written explanations on 20 July 2007.
Le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché a fourni des explications écrites le 20 juillet 2007.
During their September 2007 meeting, the CHMP, in the light of the overall data submitted and the scientific discussion within the Committee, was of the opinion that the benefit/ risk ratio is favourable for Bicaluplex and associated names, that the objections raised by Germany should not prevent the granting of a Marketing Authorisation and that the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet of the Reference Member State should be amended.
Lors de sa réunion de septembre 2007, le CHMP, prenant en compte l’ ensemble des données soumises et la discussion scientifique au sein même du comité, a estimé que le rapport bénéfice/ risque était favorable au Bicaluplex et dénominations associées, que les objections soulevées par l’ Allemagne ne devaient pas empêcher l’ octroi d’ une autorisation de mise sur le marché et que le résumé des caractéristiques du produit, l’ étiquetage et la notice de l’ État membre de référence devaient être modifiés.
A positive opinion was adopted by consensus on 20 September 2007.
Un avis favorable a été adopté par consensus le 20 septembre 2007.
The final opinion was converted into a Decision by the European Commission on 22 November 2007.
L’ avis définitif est devenu décision de la Commission européenne en date du 22 novembre 2007.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LISTE REPRENANT LES NOMS, LA FORME PHARMACEUTIQUE, LE DOSAGE DES MÉDICAMENTS, LA VOIE D'ADMINISTRATION, LES DEMANDEURS, LES TITULAIRES DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS LES ÉTATS MEMBRES
1 Marketing Authorisation Holders
1 Titulaires des autorisations de mise sur le marché
Marketing Authorisation Holder
Titulaire de l'autorisation de mise sur Nom de fantaisie le marché
BG - Bulgaria
BG - Bulgarie
CS - Czech Republic
CS – République Tchèque
2 Member State
2 État membre
617 00 Brno CY - Cyprus
CY - Chypre
DA - Denmark
DA - Danemark
ET - Estonia
ET - Estonie
Bicalutamid CT- Arzneimittel
Bicalutamid CT-
20 Queen Frederiks Street, Office 301 1066 Nicosia, Cyprus FI - Finland
FI - Finlande
20097 Hamburg, Germany FI - Finland
FI - Finlande
FI - Finland
20097 Hamburg, Germany FI - Finlande
H-2045 IS - Iceland
IS - Islande
LU - Luxembourg
Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA United Kingdom LU - Luxembourg
PL - Poland AstraZeneca UK Limited
PL - Pologne
AstraZeneca UK Ltd, 600 Capability Green Luton, Bedfordshire, LU1 3LU, UK
RO-Roumanie AstraZeneca UK Ltd, 600 Capability Green Luton, Bedfordshire, LU1 3LU, UK
AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA United Kingdom
AstraZeneca UK Limited SK - Silk Road Business Park Slovaquie Macclesfield Cheshire SK10 2NA United Kingdom
AstraZeneca UK Limited
SL - Slovénie AstraZeneca UK Limited 15 Stanhope Gate London, W1K 1LN United Kingdom
AstraZeneca AB Västra Mälarehamnen 9 SE-151 85 Södertälje
AstraZeneca AB SV - Suède Västra Mälarehamnen 9 SE-151 85 Södertälje
AstraZeneca UK Limited Horizon Place 600 Capability Green Luton, Bedfordshire LU1 3LU
AstraZeneca UK Limited UK – Horizon Place Royaume-Uni 600 Capability Green Luton, Bedfordshire LU1 3LU
9 ANNEX II
9 CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF BICALUTAMIDE 150 mg CONTAINING MEDICINAL PRODUCTS (see Annex I)
RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L’ ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DES PRODUITS MÉDICAMENTEUX CONTENANT LE BICALUTAMIDE 150 mg (voir Annexe I)
Background
Contexte
Bicalutamide is an oral anti-androgen used in the management of prostate cancer.
Le bicalutamide est un antiandrogène oral indiqué dans la prise en charge du cancer de la prostate.
Bicalutamide 150 mg is marketed in the EU following national and Mutual Recognition application procedures.
Le bicalutamide 150 mg est commercialisé dans l’ UE suite à des procédures de demande de reconnaissance mutuelle et nationales.
Its authorised indications include the treatment of patients with locally advanced prostate cancer, as an immediate therapy either alone or as adjuvant to treatment by radical prostatectomy or radiotherapy.
Parmi les indications autorisées, on peut citer le traitement des patients atteints d’ un cancer de la prostate localement avancé, en traitement immédiat, soit en monothérapie, soit en traitement adjuvant à la prostatectomie radicale ou à la radiothérapie.
Locally advanced prostate cancer refers to larger tumours or tumours with spread to lymph nodes, but not involving spread to other organs.
Le cancer de la prostate localement avancé se caractérise par de grosses tumeurs ou des tumeurs avec atteinte des ganglions lymphatiques, mais sans atteinte d’ autres organes.
In 2004, 2 publications were published detailing a pre-planned 2nd analysis of the Casodex (bicalutamide) Early Prostate Cancer (EPC) study programme.
En 2004, deux publications détaillant la deuxième analyse planifiée dans le cadre du programme EPC (Early Prostate Cancer, cancer de la prostate au stade précoce) du traitement par Casodex (bicalutamide) ont été publiées.
These same data were considered by the UK, the Reference Member State (RMS) for the Mutual Recognition Procedure (MRP), in 2003.
En 2003, ces mêmes données avaient été évaluées par le Royaume-Uni, l’ État membre de référence (EMR) dans le cadre de la procédure de reconnaissance mutuelle (PRM).
At that time, the RMS concluded that Casodex (bicalutamide) 150 mg should not be used in the treatment of ‘ localised’ prostate cancer, however, it was concluded that the benefit/ risk balance remained positive for selected patients in ‘ locally advanced’ prostate cancer, as immediate therapy either alone or as adjuvant to treatment by radical prostatectomy or radiotherapy.
L’ EMR avait alors estimé que Casodex (bicalutamide) 150 mg ne devait pas être utilisé dans le traitement du cancer de la prostate localisé; il avait cependant été établi que le rapport bénéfice-risque restait favorable pour les patients sélectionnés atteints d’ un cancer de la prostate localement avancé, en traitement immédiat, soit en monothérapie, soit en traitement adjuvant à la prostatectomie radicale ou à la radiothérapie.
Section 5.1 of the SPC was amended to note that the optimum medical strategy for a patient at low risk of disease progression, particularly in the adjuvant setting following radical prostatectomy, might be to defer hormonal therapy until signs that the disease is progressing.
La rubrique 5.1 du RCP a été modifiée pour indiquer que la stratégie médicale optimale pour un patient à faible risque de progression de la maladie, en particulier dans le cadre d’ un traitement adjuvant à la prostatectomie radicale, consiste à retarder l’ hormonothérapie jusqu’ à l’ apparition des signes de progression de la maladie.
Following their own review of these data carried out in 2004 and due to their resulting concerns over the benefit/ risk balance of bicalutamide 150 mg in locally advanced prostate cancer, the Belgian Regulatory Authority suspended their national Marketing Authorisation for Casodex (bicalutamide) 150 mg in August 2005.
Il a, dès lors, suspendu l’ autorisation nationale de mise sur le marché pour Casodex (bicalutamide) 150 mg, en août 2005.
In view of the concerns related to safety and efficacy for bicalutamide 150 mg the National Competent Authority (NCA) in Belgium considered it to be in the interest of public health to perform a new benefit/ risk assessment.
Compte tenu des inquiétudes relatives à la sécurité et à l’ efficacité du bicalutamide 150 mg, l’ autorité nationale compétente (ANC) belge a estimé que, dans l’ intérêt de la santé publique, une nouvelle évaluation du rapport bénéfice-risque devait être effectuée.
Therefore, Belgium referred the issue on 27 July 2006 for consideration by CHMP under Article 31 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended.
La Belgique a donc présenté le 27 juillet 2006 au CHMP une saisine en vertu de l’ article 31 de la directive 2001/ 83/ CE, telle que modifiée.
The 4 issues raised in the referral concern the analyses of the Early Prostate Cancer Programme (EPC):
Les 4 problèmes soulevés dans la saisine étaient les suivants:
- the lack of an overall survival benefit versus adverse events in ‘ locally advanced prostate cancer’;
- l’ absence d’ un bénéfice en survie globale par rapport aux événements indésirables dans le cancer de
- statistical concerns regarding multiplicity;
- les problèmes statistiques relatifs à l’ hétérogénéité;
- the standard of care for the placebo group in the relevant studies;
- le traitement standard pour le groupe placebo dans les études concernées;
- the number of deaths due to cardiac failure.
- le nombre de décès dus à une insuffisance cardiaque.
Based on the concerns raised, the following questions were posed to the Applicants/ MAHs as part of the consolidated CHMP List of Questions, the responses to which were the basis of the CHMP reassessment of the benefit/ risk balance:
Compte tenu des inquiétudes suscitées, les questions suivantes ont été posées aux demandeurs/ TAMM dans le cadre d’ une liste consolidée de questions adressée par le CHMP; les réponses fournies ont servi de base à la réévaluation du rapport bénéfice-risque par le CHMP:
1/ How does the company justify the indication of bicalutamide 150 mg for locally advanced prostate cancer knowing the absence of statistically significant overall survival and the important side effects?
1/ Comment la société justifie -t-elle l’ indication du bicalutamide 150 mg dans le cancer de la prostate localement avancé compte tenu de l’ absence de survie globale statistiquement significative et des effets indésirables importants?
2/ How does the company justify the absence of adjustment for tests of multiplicity in the analysis of the EPC results?
10 2/ Comment la société justifie -t-elle l’ absence d’ ajustement pour les tests d’ hétérogénéité dans l’ analyse des résultats d’ EPC?
3/ How does the company justify that the placebo arm did not receive an adequate treatment according to the present standard of care and why this is not taken into account in the analysis of the EPC results?
3/ Comment la société justifie -t-elle l’ absence de traitement adéquat dans le groupe placebo conforme au traitement standard et pourquoi ce point n’ est -il pas pris en compte dans l’ analyse des résultats d’ EPC?
4/ How can the company rule out any role of bicalutamide 150 mg in the increased mortality due to heart failure in the Casodex arm of the EPC trial?
4/ Comment la société écarte -t-elle tout rôle du bicalutamide 150 mg dans l’ augmentation de la mortalité due à une insuffisance cardiaque dans le groupe Casodex de l’ essai EPC?
Further, the referral concerned only
Cette saisine a impliqué toutes les demandes d'autorisation de mise sur le marché en cours ainsi que toutes les autorisations de mise sur le marché des produits pharmaceutiques contenant du bicalutamide 150 mg.
11 the locally advanced prostate cancer indication based on the Early Prostate Cancer study programme, and the directly related wording in sections 4.1 and 5.1 of the SPC.
De plus, la saisine n'a concerné que l'indication de cancer de la prostate localement avancé basée sur le programme d'étude EPC (cancer de la prostate précoce), et les libellés en relation directe dans les rubriques 4.1 et 5.1 du RCP.
Other aspects of the SPC and the other indication for bicalutamide 150 mg, which is approved in some EU member states, were not within the scope of the referral.
Les autres parties du RCP et l'autre indication du bicalutamide 150 mg, qui est approuvée dans certains États Membres de l'UE, n'ont pas été concernés par cette saisine.
Benefit/ Risk considerations
Analyse bénéfice-risque
When the EPC programme was initiated more than 8 years ago, the aim was to document the benefit of early bicalutamide therapy versus placebo as monotherapy or adjuvant therapy to surgery or radiotherapy.
Lors du lancement du programme EPC, il y a plus de 8 ans, l’ objectif était de rendre compte du bénéfice apporté par un traitement précoce par le bicalutamide par rapport à un placebo en monothérapie ou en traitement adjuvant à la chirurgie ou à la radiothérapie.
The lack of broad consensus in the standard of care for early prostate cancer makes it difficult to study.
L'absence de consensus général sur le traitement standard pour le cancer de la prostate précoce rend l'étude malaisée.
The EPC study was an empirical design, that is to say, it generally compared Casodex (bicalutamide) to the standard of care in each region involved.
L'étude EPC a été menée de manière empirique, à savoir qu'il s'est agi, en général, d'une comparaison de Casodex (bicalutamide) avec le traitement standard dans chaque région concernée.
It is acknowledged that overall there is no statistically significant survival benefit in locally advanced prostate cancer.
L’ absence de bénéfice de survie statistiquement significatif dans le cancer de la prostate localement avancé est incontestable.
However, the EPC study was positive for the primary progression free survival (PFS) endpoint, both overall and in the locally advanced subgroups.
En revanche, l’ étude a été positive pour le critère d’ évaluation primaire de survie sans progression, globalement et dans les sous-groupes de cancer localement avancé.
At the initial authorisation of the early prostate cancer indication, the data for overall survival were too immature to allow an analysis, however it makes sense to subsequently analyse this endpoint in the same subgroups, and there are favourable trends in overall survival for patients with locally advanced disease receiving Casodex (bicalutamide) alone, and for patients also receiving radiotherapy.
Lors de l’ autorisation initiale de l’ indication pour le cancer de la prostate précoce, les données de survie globale étaient trop immatures pour permettre une analyse; il est en revanche logique d’ analyser ultérieurement ce critère d’ évaluation dans les mêmes sous-groupes; on observe alors des tendances positives pour la survie globale des patients présentant une forme localement avancée de la maladie et traités par Casodex (bicalutamide) en monothérapie et en traitement adjuvant à la radiothérapie.
As regards the multiplicity issue raised, it is considered appropriate to look at subgroups from a statistical viewpoint, as they have helped to narrow the indication to patients with a more favourable benefit/ risk balance for bicalutamide 150 mg.
En ce qui concerne le problème d’ hétérogénéité soulevé, il semble judicieux d’ analyser ces sous- groupes d’ un point de vue statistique, cette analyse ayant, en effet, permis de limiter l’ indication aux patients ayant un rapport bénéfice/ risque plus favorable pour le bicalutamide 150 mg.
These are also not arbitrary subgroups, but are implicit in the proposed indication, correspond to the way prostate cancer is classified, managed and studied, and the results are consistent with what might be expected.
Ces sous-groupes ne sont pas arbitraires, mais implicites dans l’ indication proposée, correspondant au mode de classification, de gestion et d’ étude du cancer de la prostate; les résultats sont cohérents par rapport aux résultats prévus.
It seems intuitive that for good prognosis patients who have also received treatment of curative intent, the addition of bicalutamide might confer less benefit than in other patients.
Il semble logique que les patients ayant un bon pronostic et traités avec une intention curative bénéficient moins de l’ ajout du bicalutamide que les autres patients.
In addition, the survival advantage observed in patients with locally advanced disease receiving radiotherapy appears to be consistent with that seen in previous studies, and a synergistic effect with radiotherapy is plausible.
De plus, l’ avantage de survie observé chez les patients présentant une forme localement avancée de la maladie et traités par radiothérapie semble correspondre à celui observé dans les précédentes études; un effet synergique avec la radiothérapie est plausible.
It is difficult to obtain overall survival data in patients with early prostate cancer due to its insidious course.
Il est difficile d’ obtenir des données de survie globales chez les patients atteints d’ un cancer de la prostate précoce en raison de son évolution insidieuse.
For these reasons, the CHMP considers that the progression-free survival results are important and can be considered on their merits.
C’ est pourquoi le CHMP estime que les résultats de survie sans progression sont importants et peuvent être évalués en fonction de leur intérêt intrinsèque.
Disease progression may be associated with problems such as painful bone metastases, cord compression, pathological fractures and urinary obstruction.
La progression de la maladie peut être associée à des problèmes tels que des métastases osseuses douloureuses, une compression de la moelle épinière, des fractures pathologiques et une obstruction des voies urinaires.
The PFS results are given again below:
Les résultats de la SSP sont présentés ci-dessous:
Progression-free survival in locally advanced disease by therapy sub-group
Survie sans progression au stade localement avancé en fonction du traitement
Analysis population
11 Population analysée
Events (%) in Casodex patients
patients sous Casodex
Events (%) in placebo patients
sous placebo
Hazard ratio (95% CI)
(IC 95%)
Watchful waiting Radiotherapy Radical prostatectomy
abstention surveillance Radiothérapie Prostatectomie radicale
0.60 (0.49 to 0.73) 0.56 (0.40 to 0.78) 0.75 (0.61 to 0.91)
0,60 (de 0,49 à 0,73) 0,56 (de 0,40 à 0,78) 0,75 (de 0,61 à 0,91)
In particular, there is a statistically significant and clinically meaningful improvement in progression-free survival in the patients with locally advanced prostate cancer who received Casodex (bicalutamide) as compared to placebo (58% versus 69% progressors in patients who were not receiving adjuvant surgery or radiotherapy).
On observe une amélioration statistiquement significative et cliniquement positive de la survie sans progression chez les patients atteints d’ un cancer de la prostate localement avancé traités par Casodex (bicalutamide) par rapport à ceux traités par placebo (58% contre 69% de progression chez les patients qui ne reçoivent pas de chirurgie ou de radiothérapie adjuvante).
Benefit is generally a function of risk progression and in patients with locally advanced disease; benefit is reduced after surgery or in cases where radiotherapy is likely to be curative.
Le bénéfice est généralement proportionnel à la progression du risque et chez les patients atteints d’ une forme localement avancé de la maladie; le bénéfice est réduit après une chirurgie ou en cas de radiothérapie à visée curative.
With reference to the adequacy of treatment in the placebo group in the EPC studies, given that at the time of initiation of these studies there was no widely agreed standard of care in locally advanced prostate cancer (something which remains the case), the empirical design of the studies, which compared Casodex (bicalutamide) 150mg or placebo when given as an adjunct to “ standard care” is considered reasonable.
En ce qui concerne l’ adéquation du traitement dans le groupe placebo des études EPC, compte tenu du fait qu’ au début de ces études, il n’ existait aucun traitement standard communément admis pour le cancer de la prostate localement avancé (ce qui est encore le cas), le schéma empirique des études qui ont comparé Casodex (bicalutamide) 150mg ou un placebo en traitement adjuvant à un traitement standard semble raisonnable.
12 None of the EPC trials mandated that treatment be withheld from patients in the placebo group until clinical progression.
Aucun des essais EPC n’ exigeait l’ interruption d’ un traitement de la part des patients du groupe placebo jusqu’ à progression clinique.
The median PSA levels on initiation of active therapy for each subgroup are above the thresholds in current European Association of Urology (EAU) guidance.
Dans chaque sous-groupe, les niveaux moyens de PSA au début du traitement actif sont supérieurs aux seuils actuels donnés dans les recommandations de l’ EAU (Association européenne d’ urologie).
These results should of course be balanced against the well-known tolerability issues of Casodex (bicalutamide).
Il convient de trouver un compromis entre ces résultats et les problèmes bien connus de tolérance au Casodex (bicalutamide).
Gynaecomastia and breast pain have been highlighted (mainly in the 1st year of intake) and can be managed in many patients.
La gynécomastie et les douleurs mammaires mises en évidence (principalement au cours de la première année du traitement) peuvent être contrôlées pour de nombreux patients.
In the clinical studies this was severe in around 5% of patients.
Dans les études cliniques, ces effets étaient sévères chez environ 5% des patients.
Gynaecomastia may not resolve spontaneously following cessation of therapy, particularly after prolonged treatment.
La gynécomastie peut ne pas disparaître spontanément à l’ arrêt du traitement, en particulier en cas de traitement prolongé.
EAU guidelines suggest the use of prophylactic breast radiation, tamoxifen or aromatase inhibitors to manage these symptoms, although they are not licensed in this use.
Les lignes directrices de l’ EAU recommandent la radiothérapie mammaire prophylactique, le tamoxifène ou les inhibiteurs de l’ aromatase pour contrôler ces symptômes bien que ces traitements n’ aient pas d’ autorisation dans cette indication.
The requested additional analyses of the EPC trial data confirm an increased risk for deaths coded as heart failures (however, with no overall excess risk in the cardiovascular system), an increased risk of urogenital symptoms (including gynaecomastia and breast pain) mainly during the first year of intake, and further indicate the absence of an adverse effect on thromboembolic events during the follow-up (supported by a pattern of events inconsistent with hormonal effects).
Les analyses supplémentaires demandées sur les données de l’ essai EPC confirment un risque accru de décès par insuffisance cardiaque (toutefois sans augmentation du risque cardiovasculaire global), un risque accru de symptômes urogénitaux (notamment gynécomastie et douleurs mammaires) principalement au cours de la première année de traitement et indiquent, en outre, l’ absence d’ épisodes thromboemboliques pendant le suivi (confirmée par un schéma d’ épisodes incohérent avec les effets hormonaux).
There was no evidence of an overall excess mortality.
Aucune preuve de surmortalité globale n’ a été identifiée.
With reference to heart failure mortality, the MAHs have submitted a limited amount of new data since this issue was last assessed, namely results from a further clinical study, an updated literature review and an updated review of their safety database.
En ce qui concerne la mortalité pour cause d’ insuffisance cardiaque, les TAMM ont présenté un nombre limité de données nouvelles depuis la dernière évaluation du problème, à savoir les résultats d’ une étude clinique supplémentaire, un examen mis à jour de la littérature et un examen mis à jour de leur base de données de sécurité.
The numbers involved are relatively small, there is no consistent pattern for heart failure deaths over the longer term, and there is some unreliability in selecting this as a cause of death.
Les nombres concernés sont relativement faibles, il n’ existe pas de type particulier de décès d’ origine cardiaque sur le long terme et le choix de cette pathologie comme cause de décès n’ est pas fiable.
However, an association with bicalutamide cannot be ruled out.
En revanche, une association avec le bicalutamide ne peut être exclue.
Whilst the pattern of adverse events argues against a role for raised oestrogen levels, it is known that the myocardium has androgen receptors, and it might be affected by long-term androgen deprivation.
Alors que les caractéristiques des effets indésirables plaident en faveur du rôle de l’ augmentation des taux d’œ strogènes, on sait que le myocarde possède des récepteurs aux androgènes et peut être affecté par un déficit prolongé en androgènes.
However, the numbers of cases involved are relatively small, and there is no clear temporal relationship.
En revanche, le nombre de cas concernés est relativement limité et il n’ existe aucune relation claire dans le temps.
The majority of patients with heart failure had confounding factors at study entry, and the causality assessment of investigators for all deaths ascribed to heart failure was “ not related”.
Concernant les décès dus à l’ insuffisance cardiaque,
Regarding the heart failure deaths, the allocation of cause of death is known to be unreliable, and very few post-mortems were done.
12 on sait que l’ attribution de la cause du décès n’ est pas fiable et que très peu d’ analyses post-mortem ont été effectuées.
Due to a small number of relevant subjects, no conclusions could be drawn regarding the contribution of tamoxifen or radiotherapy to cardiovascular outcomes, or on whether tamoxifen exposure had a synergistic effect on efficacy.
En raison du petit nombre de sujets concernés, aucune conclusion n’ a pu être tirée sur la responsabilité du tamoxifène ou de la radiothérapie aux résultats cardiovasculaires ou sur l’ effet synergique possible de l’ exposition au tamoxifène sur l’ efficacité.
However, it is not possible to entirely “ rule out” thromboembolic events as contributory explanation of increased cardiovascular mortality.
En revanche, il n’ est pas possible d’ exclure complètement le rôle des épisodes thromboemboliques dans l’ augmentation de la mortalité cardiovasculaire.
The need to further study cardiovascular morbidity and mortality remains.
D’ autres études sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires sont toujours nécessaires.
A new pharmacoepidemiological study will be undertaken as part of an agreed Risk Management Plan (RMP), a post-opinion commitment to get a better understanding of cardiovascular risk.
Une nouvelle étude pharmaco-épidémiologique sera menée dans le cadre d’ un plan de gestion des risques (PGR) adopté, engagement faisant suite à l’ avis afin de mieux comprendre le risque cardiovasculaire.
The aim of the study is to estimate the incidence of heart failure, cardiovascular morbidity and mortality in patients with prostate cancer, compared to the general population.
L’ objectif de l’ étude est d’ évaluer l’ incidence de l’ insuffisance cardiaque, de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires chez les patients atteints d’ un cancer de la prostate par rapport à la population générale.
Further, the study will include prostate cancer subgroups to include those on Casodex (bicalutamide), and those treated with luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) analogues, orchidectomy, and other hormonal therapies.
En outre, l’ étude inclura des sous-groupes de cancer de la prostate traités par Casodex (bicalutamide) et traités par analogues de la LHRH, orchidectomie et autres hormonothérapies.
The 4th analysis of the EPC data will also be provided when available.
La 4e analyse des données EPC sera présentée dans les meilleurs délais.
In conclusion, the heart failure data remain a concern and are inconclusive, but do not significantly alter the benefit/ risk balance in locally advanced prostate cancer patients.
On peut conclure que les données relatives à l’ insuffisance cardiaque restent inquiétantes et peu satisfaisantes, mais ne modifient pas de façon significative le rapport bénéfice-risque chez les patients atteints d’ un cancer de la prostate localement avancé.
However, these data do support the Committee’ s position that the indication should be restricted to selected patients with locally advanced prostate cancer at high risk of disease progression.
En revanche, ces données sont conformes à l’ avis du comité de limiter l’ indication aux patients sélectionnés atteints d’ un cancer de la prostate localement avancé à haut risque de progression de la maladie.
How such patients are identified could be based on criteria such as PSA levels, Gleason score and stage of disease.
L’ identification de ces patients peut se baser sur des critères tels que les taux de PSA, le score de Gleason et le stade de la maladie.
A more specific target population is hard to define from the EPC data, and the general term “ high risk” better accommodates wide differences in local practice and inevitable changes in the standard of care, and takes into account the many variables in the individual patient which may contribute to risk of progression.
Il est difficile de définir une population cible plus spécifique à partir des données EPC et le terme générique « haut risque » est plus compatible compte tenu des différences de pratique locale et des changements inévitables de traitements standard et prend en compte les nombreuses variables de chaque patient pouvant contribuer au risque de progression.
Patients and clinicians should decide on the most appropriate treatment on an individual basis, discussing efficacy and tolerability aspects of all available treatments, all available risk factors for disease progression, and taking into account the lifestyle of the patient.
Les patients et les cliniciens doivent décider conjointement du traitement individuel le plus approprié, en étudiant les caractéristiques d’ efficacité et de tolérance de tous les traitements disponibles, tous les facteurs de progression de la maladie, et en prenant en compte le mode de vie du patient.
Therefore, clinicians may
Le RCP a été modifié en conséquence et indique à la rubrique 5.1 que, pour les patients atteints d’ une forme localement avancée de la maladie « Une réduction du risque de progression de la maladie objective …. était plus prononcée chez les patients à haut risque de progression de la maladie.
13 decide that the optimum medical strategy for a patient at low risk of disease progression, particularly in the adjuvant setting following radical prostatectomy, may be to defer hormonal therapy until signs that the disease is progressing .” Section 5.1 of the SPC also includes a summary of the efficacy results from the EPC study.
Par conséquent, les cliniciens pourraient décider que la stratégie médicale optimale pour un patient à risque faible de progression de la maladie, en particulier en traitement adjuvant à une prostatectomie radicale, soit de différer le traitement hormonal à l’ apparition des signes de progression de la maladie. » La rubrique 5.1 du RCP contient également un résumé des résultats en matière d'efficacité dégagés de l'étude EPC.
The Committee considered the referral made under article 31 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, for medicinal products containing bicalutamide 150 mg.
Le comité a examiné la saisine présentée conformément à l’ article 31 de la directive 2001/ 83/ CE, telle que modifiée, pour les produits médicamenteux contenant du bicalutamide 150 mg.
The Committee considered that bicalutamide 150 mg is effective in the treatment of locally advanced prostate cancer; however the CHMP considered that the therapeutic indication should be restricted to treatment of patients at high risk of disease progression.
Le comité a reconnu que le bicalutamide 150 mg était efficace pour le traitement du cancer de la prostate localement avancé; le CHMP a néanmoins estimé que l’ indication thérapeutique devait être limitée aux patients présentant un risque élevé de progression de la maladie.
In view of the available data, the CHMP concluded that a potential association between the use of bicalutamide 150 mg and heart failure cannot be ruled out and therefore considered that the need to further study cardiovascular morbidity and mortality remains.
Compte tenu des données disponibles, le CHMP a estimé qu’ une association potentielle entre l’ utilisation du bicalutamide 150 mg et l’ insuffisance cardiaque ne pouvait être exclue et a donc considéré que d’ autres études sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire étaient nécessaires.
To address this concern, a new epidemiological study will be performed, as part of an agreed Risk Management Plan.
Pour se pencher sur cette question, une nouvelle étude épidémiologique sera réalisée dans le cadre d’ un plan de gestion des risques adopté.
The CHMP concluded that the benefit/ risk balance of bicalutamide 150 mg containing medicinal products in the agreed restricted indication is favourable.
Le CHMP a, dès lors, estimé que le rapport bénéfice-risque des produits médicamenteux contenant du bicalutamide 150 mg dans l’ indication limitée adoptée était positif.
As a consequence, the CHMP has recommended to maintain the Marketing Authorisations for all medicinal products and to grant Marketing Authorisations for all applications referred to in Annex I of the Opinion in accordance with the amendments to the relevant sections of the Summary of Product Characteristics, set out in Annex III of the Opinion.
Le CHMP a recommandé le maintien des autorisations de mise sur le marché pour tous les produits médicamenteux et l’ octroi des autorisations de mise sur le marché pour toutes les demandes désignées à l’ annexe I de l’ avis conformément aux modifications des rubriques concernées du résumé des caractéristiques du produit, tel que présenté à l’ annexe III de l’ avis.
This Annex III (Amendments to the Summary of Product Characteristics) is the one that was Annexed to the Commission Decision on this Article 31 referral for bicalutamide 150 mg containing medicinal products.
Remarque: la présente Annexe III (Modifications du résumé des caractéristiques du produit) est celle jointe en annexe à la décision de la Commission concernant la saisine présentée en vertu de l'article 31 pour les produits médicamenteux contenant le bicalutamide 150 mg.
The text was valid at that time.
Le texte était valable à l'époque.
After the Commission Decision, the Member State competent authorities will update Annex III as required.
Une fois la décision de la Commission connue, les autorités compétentes des États membres mettront à jour l'annexe III, le cas échéant.
Therefore, Annex III may not necessarily represent the current text.
Il est, dès lors, possible que la présente annexe III ne corresponde pas au texte actuel.
15 AMENDMENTS TO BE INCLUDED IN THE RELEVANT SECTION OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS FOR BICALUTAMIDE 150MG CONTAINING MEDICINAL PRODUCTS
15 MODIFICATIONS A INCLURE DANS LES RUBRIQUES CORRESPONDANTES DU RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT POUR LES MEDICAMENTS CONTENANT DU BICALUTAMIDE 150 MG
[Invented name] 150mg is indicated either alone or as adjuvant to radical prostatectomy or radiotherapy in patients with locally advanced prostate cancer at high risk for disease progression (see section 5.1).
[nom de fantaisie] 150 mg est indiqué chez les patients atteints d’ un cancer de la prostate localement avancé, à haut risque de progression de la maladie, soit en traitement seul soit en traitement adjuvant à la prostatectomie radicale ou à la radiothérapie (voir rubrique 5.1).
CASODEX (Bicalutamide) 150 mg was studied as a treatment for patients with localised (T1-T2, N0 or NX, M0) or locally advanced (T3-T4, any N, M0; T1-T2, N+, M0) non-metastatic prostate cancer in a combined analysis of 3 placebo controlled double-blind studies in 8113 patients, where CASODEX was given as immediate hormonal therapy or as adjuvant to radical prostatectomy or radiotherapy, (primarily external beam radiation).
Dans ces études, CASODEX 150 mg a été donné en traitement hormonal immédiat ou en traitement adjuvant à une prostatectomie radicale ou à une radiothérapie (principalement irradiation externe).
At 7.4 years median follow up, 27.4% and 30.7% of all CASODEX and placebo-treated patients, respectively, had experienced objective disease progression.
A 7,4 ans de suivi médian, 27,4% des patients traités par CASODEX et 30,7% des patients traités par placebo ont montré une progression objective de leur maladie.
A reduction in risk of objective disease progression was seen across most patient groups but was most evident in those at highest risk of disease progression.
Une réduction du risque de progression de la maladie objective a été observée dans la plupart des groupes de patients mais elle était plus prononcée chez les patients à haut risque de progression de la maladie.
Therefore, clinicians may decide that the optimum medical strategy for a patient at low risk of disease progression, particularly in the adjuvant setting following radical prostatectomy, may be to defer hormonal therapy until signs that the disease is progressing.
Par conséquent, les cliniciens pourraient décider que la stratégie médicale optimale pour un patient à risque faible de progression de la maladie, en particulier en traitement adjuvant à une prostatectomie radicale, soit de différer le traitement hormonal à l’ apparition des signes de progression de la maladie.
No overall survival difference was seen at 7.4 years median follow up with 22.9% mortality (HR=0.99; 95% CI 0.91 to1.09).
Aucune différence en survie globale n’ a été observée à 7,4 ans de suivi médian avec 22,9% de mortalité (HR=0,99; 95% IC 0,91 à 1,09).
However, some trends were apparent in exploratory subgroup analyses.
Cependant des tendances sont visibles dans les analyses exploratoires de sous-groupes.
Progression-free survival and overall survival data for patients with locally advanced disease are summarised in the following tables:
Les données de survie sans progression et de survie globale des patients au stade localement avancé sont résumées dans les tableaux ci-après:
Table 1
Tableau 1 Survie sans progression au stade localement avancé en fonction du traitement.
Progression-free survival in locally advanced disease by therapy sub-group
Événements (%) parmi les patients sous CASODEX
Analysis population
Événements (%) parmi les patients sous placebo
Events (%) in Events (%) in placebo Hazard ratio CASODEX patients patients (95% CI)
Hazard Ratio (IC 95%)
193/ 335 (57.6) 222/ 322 (68.9) 0.60 (0.49 to 0.73) 66/ 161 (41.0) 86/ 144 (59.7) 0.56 (0.40 to 0.78)
Abstention surveillance Radiothérapie Prostatectomie radicale
0.75 (0.61 to 0.91)
0,60 (0,49 à 0,73) 0,56 (0,40 à 0,78) 0,75 (0,61 à 0,91)
Table 2
Tableau 2 Survie globale au stade localement avancé en fonction du traitement.
Overall survival in locally advanced disease by therapy sub-group
Décès (%) parmi les patients sous CASODEX
Analysis population
Décès (%) parmi les patients sous placebo
Deaths (%) in Deaths (%) in placebo Hazard ratio CASODEX patients patients (95% CI)
Hazard Ratio (IC 95%)
Radical prostatectomy
Abstention surveillance
137/ 870 (15.7)
164/ 335 (49,0)
122/ 849 (14.4)
183/ 322 (56,8)
1.09 (0.85 to 1.39)
0,81 (0,66 à 1,01)
16 placebo patients (HR=1.16; 95% CI 0.99 to 1.37).
16
In view of this, the benefit-risk profile for the use of CASODEX is not considered favourable in this group of patients.
Sur la base de ces résultats, le rapport bénéfice/ risque d’ un traitement par CASODEX n’ est pas considéré comme favorable dans ce groupe de patients.
17 ANNEX IV
17 ANNEXE IV
18 National Competent Authorities (NCA), coordinated by the Reference Member State (RMS), shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
18 Les autorités nationales compétentes (ANC), en coordination avec l’ État membre de référence (EMR), devront s’ assurer que les conditions suivantes sont remplies par les titulaires de l’ autorisation de mise sur le marché:
- A new pharmacoepidemiological study(ies) should be undertaken to get a better understanding of
- Une ou plusieurs nouvelles études pharmaco-épidémiologiques doivent être menées pour
cardiovascular risk.
parvenir à une meilleure compréhension du risque cardiovasculaire.
The aim of the study should be to estimate the incidence of heart failure, cardiovascular morbidity and mortality in patients with prostate cancer, compared to the general population.
L’ objectif de l’ étude est d’ évaluer l’ incidence de l’ insuffisance cardiaque, de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires chez les patients atteints d’ un cancer de la prostate par rapport à la population générale.
Further, the study should include prostate cancer subgroups to include those on bicalutamide, and those treated with LHRH analogues, orchidectomy, and other hormonal therapies.
En outre, l’ étude doit inclure des sous-groupes de cancer de la prostate notamment les sous-groupes de traitement par bicalutamide et ceux traités par analogues de la LHRH, orchidectomie et autre hormonothérapie.
The results should be reported to the RMS and the NCAs where bicalutamide 150 mg is authorised.
Les résultats devront être transmis à l’ EMR et aux ANC où le bicalutamide 150 mg est autorisé.
- The outcome of the 4th analysis of the EPC data should be provided to the RMS and the NCAs where
Le résultat de la 4ème analyse des données de l’ EPC devra être transmis à l’ EMR et aux ANC
bicalutamide 150 mg is authorised.
dans lesquelles le bicalutamide 150 mg est autorisé.
- For all MAHs, in addition to routine pharmacovigilance activities, identified and potential risks
- Pour tous les TAMM, outre les opérations de pharmacovigilance de routine, les risques
highlighted for increased monitoring and follow-up should include:
identifiés et potentiels mis en évidence par l’ augmentation de la surveillance et du suivi devront inclure:
Heart failure Hepatic failure Interstitial lung disease Breast cancer Reports concerning pregnancy in partners of patients taking bicalutamide
L’ insuffisance cardiaque L’ insuffisance hépatique La maladie pulmonaire interstitielle Le cancer du sein Les rapports concernant la grossesse chez les partenaires de patients prenant du bicalutamide
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTES OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
LISTE DES NOMS, FORME PHARMACEUTIQUE, DOSAGE DU MEDICAMENT, VOIE D’ ADMINISTRATION, DEMANDEURS DANS LES ETATS MEMBRES
1 Member State EU/ EEA
1 Etat Membre EU/ EEA
(Invented) Name
Dénomination
Pharmaceutical Form
Forme Pharmaceutiqu e
Content (concentrati on)
Concentrati on
Box 552 2003 RN Haarlem, The Netherlands
Box 552 2003 RN Haarlem, Pays-Bas
15 U (USP)/ vial
15 U (USP)/ flacon
powder for solution for injection
poudre pour solution injectable
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Local injection
Voie Intramusculaire Voie Sous-cutanée Voie Intraveineuse Voie Intra-artérielle Voie Intra-pleurale Voie Locale
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Voie Intramusculaire Voie Sous-cutanée Voie Intraveineuse Voie Intra-artérielle Voie Intra-pleurale Voie Intrapéritonéale Voie locale/ Injections intratumorales
Intramuscular injection Intravenous administration Intra-pleural injection
Voie Intramusculaire Voie Intraveineuse Voie Intra-pleurale
Italy
Dosage
Pharmachemie B. V.
Forme Pharmaceutiqu e
powder for solution for injection
solution injectable