qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The CHMP adopted the following harmonised wording: • Hypersensitivity to the active substance, to any of the excipients or any other ACE (Angiotensin Converting Enzyme) inhibitors (see section 6.1) • History of angioedema (hereditary, idiopathic or due to previous angioedema wit ACE inhibitors or AIIRAs(Angiotensin II Receptor Antagonists)) • Extracorporeal treatments leading to contact of blood with negatively charged surfaces (see section 4.5) • Significant bilateral renal artery stenosis or renal artery stenosis in a single functioning kidney • 2nd and 3rd trimester of pregnancy (see section 4.4 and 4.6) • Lactation (see section 4.6) Page 2/ 3 • Severe impairment of renal function with a creatinine clearance below 30 ml/ min in undialysed patients • Clinically relevant electrolyte disturbances which may worsen following treatment with TRITAZIDE (see section 4.4) • Severe impairment of liver function, hepatic encephalopathy
Page 2/ 3 Le CHMP a adopté les formulations harmonisées suivantes: • Hypersensibilité au principe actif, à l’ un des autres composants ou à tout autre inhibiteur de l’ ECA (enzyme de conversion de l’ angiotensine) (voir rubrique 6.1) • Antécédents d’ angiœ dème (héréditaire, idiopathique ou dû à un angiœ dème antérieur avec inhibiteurs de l’ ECA ou ARAII (antagonistes du récepteur de l’ angiotensine II)) • Traitements extracorporels conduisant à un contact du sang avec des surfaces portant des charges électriques négatives (voir rubrique 4.5) • Importante sténose artérielle rénale bilatérale ou sténose artérielle rénale dans un seul rein qui fonctionne • 2e et 3e trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6) • Allaitement (voir rubrique section 4.6) • Insuffisance sévère de la fonction rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/ min chez des patients non dialysés • Déséquilibres électrolytiques cliniquement importants pouvant s’ aggraver après le traitement par TRITAZIDE (voir rubrique 4.4) • Insuffisance sévère de la fonction hépatique, encéphalopathie hépatique
The CHMP included under this session the warning about primary hyperaldosteronism, therefore adopted the following harmonised wording:
Le CHMP a inclus sous cette rubrique la mise en garde relative à l’ hyperaldostéronisme primaire et a par conséquent adopté la formulation harmonisée suivante:
The combination ramipril + hydrochlorothiazide does not represent a treatment of choice for primary hyperaldosteronism.
L’ association ramipril + hydrochlorothiazide ne constitue pas un traitement de choix pour l’ hyperaldostéronisme primaire.
If ramipril + hydrochlorothiazide is used in a patient with primary hyperaldosteronism, then careful monitoring of plasma potassium level is required.
En cas d’ utilisation de ramipril + hydrochlorothiazide chez un patient présentant un hyperaldostéronisme primaire, une surveillance attentive du taux de potassium plasmatique est requise.
The CHMP included also new warnings for: pregnancy, surgery, electrolyte disturbances, and cough.
Le CHMP a également inclus de nouvelles mises en garde pour la grossesse, la chirurgie, les déséquilibres électrolytiques et la toux.
4.5 Interactions
4.5 Interactions
The CHMP endorsed the current list of products which interact or may interact with Tritazide, including additional text reinforcing lithium toxicity.
Le CHMP a approuvé la liste actuelle des produits qui interagissent ou peuvent interagir avec Tritazide, en incluant un texte additionnel insistant sur la toxicité du lithium.
4.6 Pregnancy and lactation The CHMP recommended a contra indication only for the second and third trimester of pregnancy.
Le CHMP a recommandé une contre-indication uniquement pour le second et le troisième trimestre de la grossesse.
This is in line with the recommendation of the CHMP’ s Pharmacovigilance Working Party on use of ACE inhibitors in pregnancy.
Cela est conforme à la recommandation du groupe de travail pharmacovigilance du CHMP relative à l’ utilisation des inhibiteurs de l’ ECA pendant la grossesse.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS AND MARKETING AUTHORISATION HOLDER IN THE MEMBER STATE
LISTE REPRENANT LES NOMS, LA (LES) FORME(S) PHARMACEUTIQUE(S), LE(LES) DOSAGE(S) DU(DES) MÉDICAMENTS, LA(LES) VOIE(S) D'ADMINISTRATION, LE(LES) DEMANDEUR(S) LE(LES) TITULAIRE(S) DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS LES ÉTATS MEMBRES
1 Member State EU/ EEA
1 Demandeur État membre UE/ EEE
Applicant
(Nom de fantaisie) Nom
(Invented) Name Strength
Dosage
Loc Ai Conti 55051 Castelvecchio Pascoli, Barga (Lucca) - ITALY
Loc Ai Conti 55051 Castelvecchio Pascoli, Barga (Lucca) - ITALIE
Solution for injection
Solution injectable
Solution for injection
Solution
Intramuscular use
Voie
180 IU/ ml 540IU/ 3ml
180 UI/ ml
UMAN BIG
Allemagne
Umanbig 180 NE/ ml
intramusculaire
180 IU/ ml
Umanbig 180 180 UI/ ml
UMAN BIG
Italie
(Invented) Name Strength
Loc Ai Conti 55051 Castelvecchio Pascoli, Barga (Lucca) - ITALIE
Pharmaceutical Form
injectable
Route of administration
intramusculaire
Content (concentration)
540UI/ 3ml
Solution for
Solution injectable
3 ANNEX II
3 ANNEXE II
4 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
4 CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF UMAN BIG
RESUME GENERAL DE L’ EVALUATION SCIENTIFIQUE DE UMAN BIG
UMAN BIG is a plasma derived medicinal product preparation of immunoglobulins (mainly IgG) with a specifically high content of antibodies against the hepatitis B virus surface antigen (HBsAg).
UMAN BIG est une préparation médicamenteuse d’ immunoglobulines (principalement des IgG), dérivée du plasma, avec une teneur particulièrement élevée en anticorps dirigés contre l’ antigène de surface du virus de l’ hépatite B (Ag HBs).
UMAN BIG belongs to the pharmacological class of immune sera and human specific immunoglobulins for intramuscular administration and contains 100-180 g/ l of plasma proteins with at least 90% of them representing Immunoglobulin G (IgG).
UMAN BIG appartient à la classe pharmacologique des sérums immuns et des immunoglobulines humaines spécifiques pour administration intramusculaire et contient 100 à 180 g/ l de protéines plasmatiques, dont au moins 90% représentent des immunoglobulines G (IgG).
Specific neutralizing antibodies against the Hepatitis B virus are present at a concentration of not less than 180 IU/ ml.
Des anticorps neutralisants spécifiques dirigés contre le virus de l’ hépatite B sont présents à une concentration d’ au moins 180 UI/ ml.
It has been marketed since 1979, for intramuscular use.
Le médicament est commercialisé depuis 1979, pour une utilisation par voie intramusculaire.
Eur. requirements, as well as reproducibility of quality characteristics, hence consistency of the biological response.
UMAN BIG est fabriqué à partir de grands pools de plasma humain, selon un procédé industriel consolidé et validé assurant la conformité aux exigences de la Pharmacopée européenne, ainsi que la reproductibilité des caractéristiques de qualité et donc la cohérence de la réponse biologique.
The application for UMAN BIG 180 IU/ ml solution for injection was submitted through the Mutual Recognition Procedure, on the basis of the marketing authorisation granted by the RMS (Italy) on the 2nd of June 1979.
La demande concernant UMAN BIG 180 UI/ ml solution injectable a été soumise dans le cadre de la procédure de reconnaissance mutuelle, sur la base de l’ autorisation de mise sur le marché accordée par l’ État membre de référence (l’ Italie), le 2 juin 1979.
The objecting member state Greece raised a potentially serious risk to public health related to the design of the submitted PK study designed to support the initial application, since the population enrolled in the PK study represents a different patient population from the population intended for the use of UMAN BIG and because the dosage administered was different from the posology indicated in the SPC.
L’ État membre ayant soulevé des objections, la Grèce, a fait mention d’ un risque potentiellement grave pour la santé publique, lié à la conception de l’ étude pharmacocinétique présentée à l’ appui de la demande initiale, du fait que la population incluse dans l’ étude pharmacocinétique représente une population de patients qui diffère de celle à laquelle est destinée UMAN BIG et parce que le dosage administré était différent de la posologie indiquée dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP).
Greece considered that a change in liver function is a common cause of altered drug pharmacokinetics and that the dosage in the PK study was much higher than that recommended in the relevant core SPC and proposed SPC.
La Grèce a considéré qu’ une altération de la fonction hépatique est une cause fréquente de modification des propriétés pharmacocinétiques d’ un médicament et que le dosage dans l’ étude pharmacocinétique était beaucoup plus élevé que celui qui est recommandé dans le RCP de base et le RCP proposé.
Therefore the results of the study can not be extrapolated to the population intended for use and consequently, the protective anti-HBs level in the population intended for use is not known and neither whether the recommended dose in the core SPC could guarantee an appropriate antibody level to prevent hepatitis B in adults and hemodialysed patients as well as newborns of a hepatitis B virus carrier-mother.
Les résultats de l’ étude ne peuvent donc pas être extrapolés à la population visée pour l’ utilisation et par conséquent il est impossible de savoir quel est le taux d’ anticorps anti-HBs protecteur dans la population visée, ni si la dose recommandée dans le RCP de base pourrait garantir un taux d’ anticorps approprié pour prévenir l’ hépatite B chez les adultes et les patients dialysés, ainsi que chez les nouveau-nés de mères porteuses du virus de l’ hépatite B.
During the RMS procedure, the Applicant committed to carry out an observational study on newborns with mothers carrying the hepatitis B virus.
Au cours de la procédure de l’ État membre de référence (EMR), le demandeur s’ est engagé à réaliser une étude observationnelle chez des nouveau-nés dont les mères portent le virus de l’ hépatite B.
The study protocol was submitted to the RMS and all CMSs.
Le protocole de l’ étude a été soumis à l’ EMR et à tous les États membres concernés (EMC).
Although the Reference Member State concluded that the objections raised had been resolved, the Objecting Concerned Member State was still of the opinion that a potential serious risk to public health was identified for this particular product, with regards to safety and efficacy.
Bien que l’ État membre de référence ait conclu que les objections soulevées avaient été résolues, l’ État membre concerné ayant émis des objections estimait toujours qu’ un risque potentiellement grave pour la santé publique avait été identifié pour ce produit particulier, en ce qui concerne la sécurité et l’ efficacité.
The procedure was therefore referred to the CHMP in October 2008.
La procédure a par conséquent été soumise au comité des médicaments à usage humain (CHMP) en octobre 2008.
Following the referral to the CHMP, the Committee noted the position of the RMS and the objecting CMS and decided to adopt a List of Questions addressed to the Blood Products Working Party (BPWP), in order to receive the view of the working party, on both specific issues related to this specific product and on issues related to immunoglobulins in general.
Suite à la saisine du CHMP, le comité a pris note de la position de l’ EMR et de l’ EMC ayant soulevé des objections et a décidé d’ adopter une liste de questions adressée au groupe de travail Produits sanguins (BPWP), afin de recueillir le point de vue du groupe de travail tant sur des questions spécifiques concernant ce produit particulier que sur des questions liées aux immunoglobulines en général.
Summary of the report from the BPWP and CHMP position:
Résumé du rapport du BPWP et position du CHMP
Is a single PK study conducted in a population and dose regimen different from the one intended for the Marketing Authorisation adequate and sufficient to support efficacy in all indications foreseen in the European core SPC for immunoglobulins, with no specific efficacy clinical trial?
Une seule étude pharmacocinétique menée dans une population et avec une posologie différente de celle prévue pour l’ autorisation de mise sur le marché est -elle appropriée et suffisante pour étayer l’ efficacité dans toutes les indications prévues dans le RCP européen de base des immunoglobulines, en l’ absence d’ un essai clinique spécifique portant sur l’ efficacité?
The Applicant stated that the only relevant measure of efficacy for this kind of product is the level of protective anti-HBs achieved in the plasma, since after the introduction of vaccination it is no longer feasible to assess the efficacy of the product on the basis of the incidence of new infections.
Le demandeur a déclaré que la seule mesure pertinente de l’ efficacité pour ce type de produit est le taux d’ anti-HBs protecteur obtenu dans le plasma, puisque depuis l’ introduction de la vaccination l’ évaluation de l’ efficacité du produit n’ est plus faisable sur la base de l’ incidence de nouvelles
5 immunoglobulins in HBs-Ag-Negative patients who have received liver transplantation (OLT patients) in order to support the efficacy of the product.
De plus, le demandeur a présenté plusieurs études cliniques réalisées dans des populations, qui sont représentatives des populations indiquées dans le RCP, en tant que références bibliographiques, qui confirment l’ efficacité de UMAN BIG dans les indications revendiquées.
The study was performed in different populations and in much higher posology than recommended in the relevant core SPC because the Applicant considered that the indications, posology and pharmacokinetic information reported in the core SPC are not product specific, but rather that they apply to products complying with the relative European Pharmacopoeia monograph, such as UMAN BIG.
L’ étude a été réalisée dans des populations différentes et avec des posologies beaucoup plus élevées que celles recommandées dans le RCP de base correspondant, car le demandeur a considéré que les indications, la posologie et les informations pharmacocinétiques figurant dans le RCP de base ne sont pas spécifiques au produit, mais s’ appliquent à des produits conformes à la monographie correspondante de la Pharmacopée européenne, comme UMAN BIG.
The Applicant provided bibliographic data showing that the pharmacokinetics of UMAN BIG in the population in which the PK study was carried out is super-imposable to that of healthy volunteers; therefore the population of study KB 036, although representing a specific subset of patients, did not influence the results obtained.
Le demandeur a fourni des données bibliographiques montrant que les propriétés pharmacocinétiques de UMAN BIG dans la population dans laquelle l’ étude pharmacocinétique a été menée sont superposables à celles de volontaires sains; par conséquent, la population de l’ étude KB 036, bien que représentant un sous-ensemble spécifique de patients, n’ a pas influé sur les résultats obtenus.
Literature references show also that the pharmacokinetic profile of UMAN BIG is comparable to that of other intramuscular Hepatitis B immunoglobulin products.
Des références de publications montrent également que le profil pharmacocinétique de UMAN BIG est comparable à celui d’ autres produits à base d’ immunoglobulines de l’ hépatite B utilisés par voie intramusculaire.
The Applicant provided comprehensive published data on the use of UMAN BIG in the prophylaxis of hepatitis B in newborns from HBsAg carrier mothers, demonstrating its efficacy in this particular subset of population.
Le demandeur a présenté des données exhaustives publiées sur l’ utilisation de UMAN BIG pour la prophylaxie de l’ hépatite B chez les nouveau-nés de mères porteuses de l’ Ag HBs, démontrant son efficacité dans ce sous-ensemble particulier de la population.
More than 1,000 Italian newborns included in the studies (published between 1983 and 2001) received UMAN BIG and the dose regimen and protective threshold (10 mIU/ ml) are consistent with the provisions of the current core SPC and proposed SPC.
Plus de 1 000 nouveau-nés italiens inclus dans les études (publiées entre 1983 et 2001) ont reçu UMAN BIG et la posologie et le seuil protecteur (10 mUI/ ml) correspondent aux dispositions des actuels RCP de base et RCP proposé.
There are enough data regarding the safety and PK of UMAN BIG in newborns, administered for the prevention of HBV transmission from HBsAg infected mothers.
Il y a suffisamment de données concernant la sécurité d’ emploi et les propriétés pharmacocinétiques de UMAN BIG chez les nouveau-nés, lorsqu’ il est administré pour la prévention de la transmission du virus de l’ hépatite B par des mères infectées par l’ Ag HBs.
There is also convincing evidence that UMAN BIG, along with active anti-HBV immunization, prevented transmission of HBV to newborns from anti- HBe+ mothers.
Il existe également des preuves convaincantes que UMAN BIG, ainsi que l’ immunisation active contre le virus de l’ hépatite B, ont permis de prévenir la transmission du virus de l’ hépatite B par des mères anti-HBe+ à des nouveau- nés.
Finally, the papers quoted by the Applicant indicate that UMAN BIG prevented newborns from HBeAg infected mothers from becoming chronic HBsAg carriers.
Enfin, les articles cités par le demandeur indiquent que UMAN BIG a évité que des nouveau-nés de mères infectées par l’ Ag HBe deviennent des porteurs chroniques de l’ Ag HBs.
Monograph (0722) and has shown a PK and safety profile within the expected ranges of an immunoglobulin, in a study in stabilized HBsAg/ HBeAg negative post-liver transplant patients.
Le BPWP a considéré que UMAN BIG est conforme à la monographie (0722) de la Pharmacopée européenne et présente des profils pharmacocinétique et de sécurité se situant dans les intervalles attendus pour une immunoglobuline, dans une étude réalisée chez des patients Ag HBs et Ag HBe négatifs, stabilisés après une greffe de foie.
Levels of antibodies of ≥ 100IU/ ml were achieved.
Des taux d’ anticorps ≥ 100 UI/ ml ont été obtenus.
Furthermore, published data from non-sponsor driven studies using UMAN BIG in the prophylaxis of hepatitis B in approximately 1000 newborns of HBsAg carrier mothers was submitted.
De plus, des données publiées d’ études non sponsorisées utilisant UMAN BIG pour la prophylaxie de l’ hépatite B chez environ 1 000 nouveau-nés de mères porteuses de l’ Ag HBs ont été présentées.
The dose regimen and protective threshold were consistent with the current core SPC.
La posologie et le seuil protecteur étaient en accord avec l’ actuel RCP de base.
Based on the proof-of-principle applied to all immunoglobulins, the BPWP considered that submitting a single PK study is acceptable.
En se fondant sur la preuve du principe appliqué à toutes les immunoglobulines, le BPWP a estimé que la soumission d’ une seule étude pharmacocinétique est acceptable.
Eur.
Le CHMP a constaté que UMAN BIG est fabriqué à partir de grands pools de plasma humain, selon un procédé industriel consolidé et validé et que la conformité de UMAN BIG aux monographies de la Pharmacopée européenne est bien établie.
The PK KB-036 study demonstrates that the anti-HBsAg antibodies in UMAN BIG maintain the kinetic profile of the natural antibodies and that the entire production process does not affect their characteristics or the integrity of the immunoglobulin molecule and therefore does not alter the biological response.
L’ étude pharmacocinétique KB-036 démontre que les anticorps anti-Ag HBs de UMAN BIG conservent le profil cinétique des anticorps naturels, que le procédé de production dans sa globalité ne modifie ni leurs caractéristiques ni l’ intégrité de la molécule d’ immunoglobuline et que par conséquent il ne modifie pas la réponse biologique.
The PK behaviour, especially in terms of half life of the anti HB antibodies and maintenance of a protective antibody level titre can be considered as an acceptable surrogate marker of efficacy.
Le comportement pharmacocinétique, notamment en termes de demi-vie des anticorps anti-HB et de maintien d’ un titre d’ anticorps protecteur, peut être considéré comme un marqueur de substitution acceptable de l’ efficacité.
The CHMP also noted the commitment to carry out an observational study on newborns with mothers carrying the hepatitis B virus.
Le CHMP a également pris note de l’ engagement de réaliser une étude observationnelle chez des nouveau-nés dont les mères portent le virus de l’ hépatite B.
Therefore, the CHMP considered that these findings, together with the compliance with the Ph.
En conséquence, le CHMP a estimé que ces résultats, ainsi que la conformité aux exigences de la Pharmacopée européenne en termes d’ effet et la longue expérience de l’ utilisation clinique étayent
Eur. requirements in terms of potency and the long lasting experience in clinical use, support the efficacy of the product and the indications applied for in the SPC and considered that submitting a single PK study is acceptable.
6 l’ efficacité du produit et les indications revendiquées dans le RCP et a considéré la soumission d’ une seule étude pharmacocinétique comme étant acceptable.
Are Post Marketing Safety (PMS) data generated in only one EU country adequate to define the safety profile of the product?
Les données de sécurité post-autorisation générées dans un seul pays de l’ UE suffisent -elles pour définir le profil de sécurité du produit?
The Applicant provided a summary of the available post-marketing experience data for both UMAN BIG and IMMUNOHBs (a different brand name an identical product with the same pack sizes and concentration, produced by the same manufacturing sites, using the same manufacturing process), indicating that approximately 143,381,160 IU of IMMUNOHBs and approximately 11,695,680 IU of UMAN BIG have been sold worldwide between June 1995 and December 2007.
Le demandeur a fourni un résumé des données disponibles sur l’ expérience post-autorisation concernant à la fois UMAN BIG et IMMUNOHBs (une autre marque d’ un produit identique en boîtes de même taille et à la même concentration, produit sur les mêmes sites de fabrication, utilisant le même procédé de fabrication), indiquant qu’ environ 143 381 160 UI de IMMUNOHBs et près de 11 695 680 UI de UMAN BIG ont été vendues dans le monde entier entre juin 1995 et décembre 2007.
The Applicant also provided exposure data, stating that a total of about 143,589 injections were given to patients.
Le demandeur a également présenté des données d’ exposition, précisant qu’ un total d’ environ 143 589 injections avaient été faites aux patients.
During this period, no notification of any adverse reaction related to the products IMMUNOHBs and UMAN BIG was received by the Applicant, either through the literature or the Regulatory Authorities,
Durant cette période, aucune notification de réaction indésirable d’ aucune sorte liée aux produits IMMUNOHBs et UMAN BIG n’ est parvenue au demandeur, que ce soit par le biais de publications, des autorités réglementaires, des médecins, des pharmaciens ou des patients.
A literature search on specific immunoglobulins for intramuscular administration has shown, in general, a satisfactory profile of tolerability and safety, even if mild to moderate adverse events have been observed.
Une recherche dans la littérature scientifique sur les immunoglobulines spécifiques pour administration intramusculaire a fait apparaître, de façon générale, un profil de satisfaction concernant la tolérabilité et la sécurité, même si des événements indésirables légers à modérés ont été observés.
Limited cases of nausea, vomiting, hypotension, tachycardia, allergic or anaphylactic reactions have also been reported.
Un nombre limité de cas de nausées, de vomissements, d’ hypotension, de tachycardie, de réactions allergiques ou anaphylactiques ont également été rapportés.
Moreover, the potential risk of transmitting infective agents through administration of anti hepatitis B immunoglobulins is only theoretical due to the state of the art knowledge and procedures for quality control.
En outre, le risque potentiel de transmission d’ agents infectieux par l’ administration d’ immunoglobulines anti- hépatite B n’ est que théorique en raison des connaissances de l’ état de l’ art et des procédures de contrôle de la qualité.
The Applicant concluded that no new information on tolerability is available to suggest a modification of the safety profile of UMAN BIG.
Le demandeur a conclu qu’ aucune nouvelle information sur la tolérabilité n’ était disponible pour suggérer une modification du profil de sécurité de UMAN BIG.
According to the Applicant, the characteristics of the product, the available safety data, and the overall safety system in place do not warrant any recommendations for further risk minimisation activities.
Selon le demandeur, les caractéristiques du produit, les données de sécurité disponibles et le système général de sécurité en place ne donnent pas lieu à des recommandations pour des actions complémentaires de minimisation des risques.
The BPWP considered that post marketing safety data generated in only one EU member state can be adequate to define the safety profile of the product provided that the quality of the data and the Pharmacovigilance system is sufficient.
Le BPWP a considéré que des données de sécurité post-autorisation générées dans un seul État membre de l’ UE peuvent suffire pour définir le profil de sécurité du produit, à condition que la qualité des données et du système de pharmacovigilance soit suffisante.
The CHMP noted that an active pharmacovigilance system is in place in Italy since 1975 guaranteeing a strict control of the adverse events linked to medicinal products and that the Italian pharmacovigilance database does not contain a single suspected adverse reaction signal related to UMAN BIG, which is consistent with the statement of the Applicant of the safety of UMAN BIG.
Le CHMP a constaté qu’ un système actif de pharmacovigilance est en place en Italie depuis 1975, garantissant un contrôle strict des événements indésirables liés aux médicaments et que la base de données de pharmacovigilance italienne ne contient aucun signal de réaction indésirable suspectée liée à UMAN BIG, ce qui est en accord avec la déclaration du demandeur relative à la sécurité de UMAN BIG.
Therefore, the CHMP was of the opinion that the submitted post marketing safety data are adequate to assess the safety profile of the product, even if they originate from a single EU member state.
Par conséquent, le CHMP était d’ avis que les données de sécurité post-autorisation présentées suffisent pour évaluer le profil de sécurité du produit, même si elles n’ émanent que d’ un seul État membre de l’ UE.
Should non-clinical product-specific safety data be submitted for this product, in line with point 5.3 the Core SPC for human Immunoglobulin for IV administration?
Faut -il présenter pour ce produit des données de sécurité non cliniques, spécifiques au produit, conformément au paragraphe 5.3 du RCP de base, pour l’ administration IV de l’ Immunoglobuline humaine?
And if yes, what kind of non-clinical studies shall be performed?
Si oui, quel type d’ études non cliniques doivent être réalisées?
The BPWP considered that data from pre-clinical studies do not provide any additional information concerning the actual immunoglobulin and that often, data on the excipients are necessary.
Le BPWP a estimé que des données d’ études pré-cliniques n’ apportent aucune information supplémentaire concernant l’ immunoglobuline elle-même et qu’ il est souvent nécessaire de fournir des données sur les excipients.
UMAN BIG contains glycine as the excipient, a natural amino acid and therefore not expected to cause any problems.
UMAN BIG contient de la glycine comme excipient, qui est un acide aminé naturel; aucun problème n’ est donc attendu.
The CHMP considered that based on the 28 years of clinical experience with the existing formulation of UMAN BIG, the safety in humans can be considered to have been extensively assessed.
Le CHMP a jugé que sur la base des 28 ans d’ expérience clinique acquise avec la formulation existante de UMAN BIG, la sécurité chez l’ homme peut être considérée comme ayant été largement évaluée.
The CHMP was also of the opinion that a new pre-clinical investigation would not be justified at the moment, based on the extensive clinical use and the supporting pharmacovigilance data.
Le CHMP était également d’ avis que de nouvelles recherches pré-cliniques ne se justifieraient pas pour le moment, au vu de l’ utilisation clinique extensive et des données de pharmacovigilance documentant la sécurité du produit.
4.
7 4.
Does the BPWP consider necessary the development of a specific Note for Guidance on the Clinical Investigation of Human Plasma derived Hepatitis-B Immunoglobulins to outline requirements particularly with regard to the design of the clinical studies and the required safety data for the claimed indications?
Le BPWP juge -t-il nécessaire d’ élaborer une note d’ orientation spécifique pour les études cliniques des immunoglobulines anti-hépatite B dérivées de plasma humain pour exposer les grandes lignes des exigences notamment en ce qui concerne la conception des études cliniques et les données de sécurité requises pour les indications revendiquées?
The BPWP noted that a guideline would not be helpful for currently ongoing applications but that a combined Guideline on the data expected to support applications for specific immunoglobulins against hepatitis B, varicella, tetanus, tick-borne encephalitis and rabies, for which there is currently only a core SPC.
Le BPWP a fait remarquer que des lignes directrices ne seraient d’ aucune utilité pour les demandes en cours, contrairement à des orientations combinées sur les données susceptibles d’ étayer les demandes pour des immunoglobulines spécifiques dirigées contre l’ hépatite B, la varicelle, le tétanos, l’ encéphalite à tiques et la rage, pour lesquelles il n’ existe actuellement qu’ un RCP de base.
The CHMP fully endorses the development of a combined Guideline on specific immunoglobulins, in order to harmonise the requirements for granting marketing authorization.
Le CHMP approuve pleinement l’ élaboration de lignes directrices combinées pour des immunoglobulines spécifiques, afin d’ harmoniser les exigences en matière d’ octroi d’ autorisations de mise sur le marché.
In conclusion, the CHMP sought advice from the Blood Products Working Party on the four questions raised for discussion and noted the positive recommendation in favour of UMAN BIG expressed by the BPWP in a report dated 27 November 2008.
En conclusion, le CHMP a demandé conseil au groupe de travail Produits sanguins concernant les quatre questions soumises à discussion et a pris note de la recommandation positive en faveur de UMAN BIG que le BPWP a formulée dans un rapport daté du 27 novembre 2008.
The CHMP noted that no safety issues were raised in over 28 years of extensive clinical practice, following extensive use in the pre-and-post vaccination era and that the Italian pharmacovigilance database does not contain a single signal of any suspect
Le CHMP a constaté qu’ aucun problème de sécurité n’ a été soulevé en plus de 28 ans de pratique clinique à grande échelle, à la suite d’ une large utilisation durant la période pré- et post-vaccinale et que la base de données de pharmacovigilance italienne ne contient aucun signal de réaction indésirable suspecte d’ aucune sorte liée à UMAN BIG.
The CHMP considered that efficacy in the sought indications has been demonstrated, based on the submitted PK study and the literature data.
Le CHMP a estimé que l’ efficacité dans les indications revendiquées a été démontrée, sur la base de l’ étude pharmacocinétique présentée et des données de la littérature scientifique.
Therefore, the CHMP is of the opinion that the benefit/ risk balance of the product can be considered to be positive and that the product is approvable.
Par conséquent, le CHMP est d’ avis que le rapport bénéfice/ risque du produit peut être considéré comme étant positif et qu’ il peut être approuvé.
GROUNDS FOR OPINION
MOTIFS DE L’ AVIS
- the CHMP considered that the post marketing safety data submitted are adequate to establish the
- le CHMP a estimé que les données de sécurité post-autorisation présentées suffisent pour établir le
positive safety profile of UMAN BIG,
profil de sécurité positif de UMAN BIG;
- the CHMP considered the efficacy profile of UMAN BIG to be satisfactory for the indications
- le CHMP a considéré que le profil d’ efficacité de UMAN BIG est satisfaisant pour les indications
applied for in the SPC,
revendiquées dans le RCP;
- the CHMP considered that the benefit/ risk of UMAN BIG is positive,
- le CHMP a jugé que le rapport bénéfice/ risque de UMAN BIG est positif,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet remain as per the final versions achieved during the Coordination Group procedure as mentioned in Annex III for UMAN BIG.
le CHMP a recommandé l’ octroi des autorisations de mise sur le marché pour lesquelles le résumé des caractéristiques du produit, l’ étiquetage et la notice restent identiques aux versions finales adoptées durant la procédure du groupe de coordination, comme mentionné dans l’ annexe III pour UMAN BIG.
8 ANNEX III
8 ANNEXE III
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT, ÉTIQUETAGE ET NOTICE
9 The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
9 Le résumé des caractéristiques du produit, l’ étiquetage et la notice valides correspondent aux versions finales obtenues au cours de la procédure du groupe de coordination.
Ref.
Londres, le 9 mars 2009 Réf. doc.
EMEA/ CHMP/ 173455/ 2009
EMEA/ CHMP/ 173442/ 2009
Questions and answers on the referral for Uman Big Human Hepatitis B Immunoglobulins, 180 IU/ ml, solution for injection
Questions et réponses sur la saisine relative à Uman Big Immunoglobuline anti-hépatite B humaine, 180 UI/ ml, solution pour injection
The European Medicines Agency (EMEA) has completed a referral procedure following a disagreement among Member States of the European Union regarding the authorisation of the medicine Uman Big 180 IU/ ml, solution for injection.
L’ Agence européenne des médicaments (EMEA) a terminé une procédure de saisine à la suite d’ un différend entre les États membres de l’ Union européenne à propos de l’ autorisation du médicament Uman Big, 180 UI/ ml, solution pour injection.
The Agency’ s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has concluded that the benefits of Uman Big outweigh its risks, and that the marketing authorisation granted in Italy can be recognised in other Member States of the European Union and the European Economic Area.
Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’ Agence est parvenu à la conclusion selon laquelle les bénéfices de Uman Big l’ emportaient sur ses risques et que l’ autorisation de mise sur le marché délivrée en Italie peut être reconnue dans les autres États membres de l’ Union européenne et dans l’ Espace économique européen.
The review was carried out under an ‘ Article 29’ referral 1.
L’ examen a été mené dans le cadre d’ une procédure de saisine « au titre de l’ article 29»1.
What is Uman Big?
Qu’ est ce que Uman Big?
Uman Big is a solution of human hepatitis B immunoglobulins.
Uman Big est une solution d’ immunoglobulines anti-hépatite B humaine.
Immunoglobulins are blood proteins that have been extracted from donor plasma.
Les immunoglobines sont des protéines sanguines qui ont été extraites du plasma du donneur.
Hepatitis B immunoglobulins contain high levels of antibodies against the hepatitis B virus.
Les immunoglobulines anti- hépatite B contiennent des taux élevés d’ anticorps contre le virus de l’ hépatite B.
Uman Big is given as an intramuscular (into the muscle) injection to prevent hepatitis B in the following cases: • in case of accidental exposure in people who have not been vaccinated against the hepatitis B virus; including those whose vaccination is incomplete or status unknown; • in haemodialysed patients (patients whose kidneys have failed and who rely on a blood purification technique called haemodialysis), until vaccination has become effective; • in the newborn of a hepatitis B virus carrier-mother; • in subjects who did not show an immune response after vaccination (and for whom a continuous prevention is necessary due to the continuous risk of being infected with hepatitis B.
Uman Big est administré par voie intramusculaire (dans le muscle) et vise à prévenir l’ hépatite B dans les cas suivants:  exposition accidentelle chez des personnes n’ ayant pas été vaccinées contre le virus de l’ hépatite B, notamment celles dont le vaccin est incomplet ou dont le statut est inconnu;  les patients hémodialysés (patients qui présentent une insuffisance rénale et qui dépendent d’ une technique de purification du sang appelée hémodialyse), jusqu’ à ce que le vaccin devienne effectif;  les nouveau-nés dont la mère est porteuse du virus de l’ hépatite B;  les sujets qui n’ ont pas montré de réponse immunitaire après le vaccin (et pour qui une prévention continue est nécessaire en raison d’ un risque permanent d’ être infecté par l’ hépatite B).
Why was Uman Big reviewed?
Quelles étaient les raisons de l’ examen de Uman Big?
Kedrion S. p. A. submitted Uman Big for mutual recognition on the basis of the initial authorisation granted by Italy on 2 June 1979.
Kedrion S. p. A. a demandé que Uman Big fasse l’ objet d’ une reconnaissance mutuelle sur la base de l’ autorisation initiale délivrée par l’ Italie le 2 juin 1979.
The company wanted the authorisation to be recognised in Austria, Denmark, Germany, Greece, Hungary, Poland, Portugal and Sweden (the concerned Member States).
La société souhaitait que cette autorisation soit reconnue en Autriche, au Danemark, en Allemagne, en Grèce, en Hongrie, en Pologne, au Portugal et en Suède (les États membres concernés).
On 31 October 2008, the Italian medicines agency, Agenzia Italiana del Farmaco, referred the matter to the CHMP.
Le 31 octobre 2008, l’ Agenzia Italiana del Farmacol, l’ agence italienne des médicaments, a saisi le CHMP.
The grounds for the referral were concerns over the insufficiency of the clinical data submitted to establish the efficacy of the product.
Cette saisine était motivée par certaines inquiétudes concernant l’ insuffisance des données cliniques soumises pour établir l’ efficacité du produit.
In addition, the absence of product specific safety data or post- marketing safety data was raised as a concern.
En outre, l’ absence de données de sécurité spécifiques au produit ou de données de sécurité post-commercialisation a fait l’ objet d’ une réserve.
Based on evaluation of the currently available data and the scientific discussion within the Committee and at the CHMP’ s Blood Products Working Party, the CHMP concluded that the benefits of Uman Big outweigh its risks, and that therefore the marketing authorisation for Uman Big should be granted in all concerned member states.
Il a donc recommandé l’ octroi d’ une autorisation de mise sur le marché pour Uman Big dans tous les États membres concernés.
The European Commission issued a decision on 06 March 2009.
La Commission européenne a adopté une décision le 6 mars 2009.
Rapporteur:
Rapporteur:
Co-rapporteur:
Co-rapporteur:
Antonio Addis (Italy) Dr Catherine Moraiti (Greece) 20 November 2008 18 December 2008
Dr Antonio Addis (Italie) Dr Catherine Moraiti (Grèce) le 20 novembre 2008 le 18 décembre 2008
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT AND MARKETING AUTHORISATION HOLDER IN THE MEMBER STATES
LISTE REPRENANT LES NOMS, LA FORME PHARMACEUTIQUE, LE DOSAGE DU MÉDICAMENT, LA VOIE D’ ADMINISTRATION, LE DEMANDEUR, LE TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS LES ÉTATS MEMBRES État membre
Marketing Authorisation Holder
Titulaire de l'autorisation Demandeur de mise sur le marché Valera Pharmaceuticals
Invented name
Nom de fantaisie
Pharmaceutica l form
Forme pharmaceutique
25-28 North Wall Quay, Dublin, Ireland
25-28 North Wall Quay, Dublin, Irlande Valera
Subcutaneous
Sous-cutanée
United Kingdom
RoyaumeUni
25-28 North Wall Quay, Dublin, Ireland
25-28 North Wall Quay, Dublin, Irlande
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF VANTAS (see Annex I)
RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L’ ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DE VANTAS (voir l’ annexe I)
Early in its natural cycle, prostate cancer is androgen dependent.
Aux premiers stades de son cycle naturel, le cancer de la prostate est androgéno-dépendant.
Late in the clinical course, it is androgen independent, and is refractory to hormonal therapy.
Aux derniers stades de son évolution clinique, il est androgéno-indépendant et réfractaire à l’ hormonothérapie.
However, even in the androgen- independent state, prostate cancer is likely to contain subpopulations of cells that are androgen dependent.
Toutefois, même au stade androgéno-indépendant, le cancer de la prostate est susceptible de contenir des sous-populations de cellules androgéno-dépendantes.
On the basis of these limited data, continued androgen suppression in men with androgen- independent prostate cancer (AIPC) is the current standard of care.
Sur la base de ces données limitées, le traitement anti-androgène continu chez les hommes atteints de cancer de la prostate androgéno-indépendant (CPAI) est la norme de conduite actuelle.
In the past, testosterone suppression was achieved by bilateral orchiectomy (surgical castration).
La freination de la sécrétion de testostérone était auparavant obtenue par orchidectomie bilatérale (castration chirurgicale).
For the last two decades, injection of long-acting luteinizing hormone-releasing hormone agonists (LH-RHas) has been used to achieve androgen ablation.
Ces 20 dernières années, l’ injection d’ agonistes de l’ hormone de libération de l’ hormone lutéinisante (LHRHa) à action prolongée a été utilisée pour obtenir le blocage androgénique.
In principle, it is important to achieve serum testosterone concentrations as low as possible for ADT to minimize stimulation of prostate cancer cells.
En principe, il est important d’ obtenir des concentrations sériques en testostérone aussi faibles que possible pour que l’ hormonothérapie anti-androgénique (ADT) minimise la stimulation des cellules cancéreuses de la prostate.
Serum testosterone concentrations that correspond to castration levels have generally been set at less than 50 ng/ dL (1.7 nmol/ L), given the known variability of values in reference laboratories.
D’ une manière générale, les concentrations sériques en testostérone correspondant aux taux de castration ont été définies comme inférieures à 50 ng/ dL (1,7 nmol/ L), étant donnée la variabilité connue des valeurs fournies par les laboratoires de référence.
The achievement of castrate levels of testosterone is an acceptable surrogate endpoint in hormone sensitive advanced prostate cancer which can be translated into less pain from bone metastases, improvement in urinary flow, and in some cases slowing of tumour progression, although a clear-cut survival benefit has not been demonstrated.
Ce critère se traduit par une diminution de la douleur liée aux métastases osseuses, une amélioration du débit urinaire et, dans certains cas, un ralentissement de l’ évolution de la tumeur.
Androgen ablation is considered to be a palliative treatment.
Cependant, aucun bénéfice net n’ a été démontré en termes de survie.
Furthermore, reduction of testosterone to castrate levels has been accepted as a valid surrogate for clinical efficacy in advanced prostate cancer by the CHMP in 2004 as part of scientific advice from the SAWP.
Par ailleurs, en 2004, le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) a accepté la réduction de la concentration en testostérone aux taux de castration comme un critère de substitution valide en termes d’ efficacité clinique pour le traitement du cancer évolué de la prostate, dans le cadre de l’ avis scientifique émis par le SAWP.
Thus, the documented pharmacological endpoint serum testosterone < 50 ng/ dL, documented for Vantas in studies 302, 301 and in addition in the Long Term Extension of Study 301 is an acceptable primary efficacy endpoint in patients with advanced prostate cancer.
Par conséquent, le critère pharmacologique de concentration sérique en testostérone < 50 ng/ dL, établi pour Vantas lors des études 302 et 301, ainsi que pendant la phase d’ extension à long terme de l’ étude 301, est un critère primaire d’ efficacité acceptable chez les patients atteints de cancer évolué de la prostate.
With an efficacy of 98-100% in serum testosterone reduction further active comparator studies are redundant and thus not necessary.
Étant donné l’ efficacité de 98-100% en termes de réduction de la concentration sérique en testostérone, d’ autres essais comparatifs avec traitement de référence seraient redondants et sont donc inutiles.
Another LHRH agonist could be used, but this is superfluous considering the meta-analysis presented by Applicant, orchidectomy is not acceptable when reversible methods are available, DES is obsolete and non-steroidal anti-androgens may have inferior efficacy when used as monotherapy.
L’ orchidectomie n’ est pas une solution acceptable lorsque d’ autres méthodes réversibles sont disponibles, le DES n’ est plus d’ actualité et les anti- androgènes non stéroïdiens pourraient avoir une efficacité inférieure en monothérapie.
The safety database seems limited, but no unexpected safety issues have occurred nor in the American post marketing surveillance neither in the trials.
Cependant, aucun problème d’ innocuité inattendu ne s’ est produit lors de la phase de pharmacovigilance aux États-Unis et au cours des essais.
The data of the Long Term Extension of Study 301 support long-term safety for patients treated with Vantas for two or more years.
Les données de la phase d’ extension à long terme de l’ étude 301 sont en faveur de l’ innocuité à long terme chez les patients traités par Vantas pendant au moins deux ans.
A distinction should be made between safety aspects of androgen suppression therapy in general and the (local) safety of this product.
Il convient d’ établir une distinction entre les aspects liés à l’ innocuité du traitement anti-androgène en général et l’ innocuité (locale) de ce produit.
The safety of androgen suppression is well known and further information is not necessary for this product.
Aucune information supplémentaire sur ce produit n’ est donc nécessaire.
The local safety of Vantas is sufficiently investigated and further comparative studies are not necessary.
Aucune étude comparative supplémentaire n’ est nécessaire.
The proposal of the applicant/ MAH to include five pharmacovigilance safety concerns in the Risk Management Plan is endorsed (two relate specifically to the unique Vantas formulation while the other three are classified as class effects: expulsions, cellulitis, flare, osteoporosis and QT prolongation).
La suggestion du demandeur/ TAMM consistant à inclure, dans le plan de gestion du risque, cinq points en rapport avec l’ innocuité à surveiller lors de la pharmacovigilance, est validée (deux d’ entre eux sont spécifiques à la formulation unique de Vantas et les trois autres sont classés comme des effets de classe: rejets, cellulite, érythème, ostéoporose et prolongation de l’ intervalle QT).
In conclusion, the CHMP agrees that the responses submitted by the Applicant indicate that the issues are resolved.
En conclusion, le CHMP est d’ avis que les réponses soumises par le demandeur sont en faveur d’ une résolution des problèmes.
Vantas is a new LHRH agonist and this pharmacological class was introduced for the treatment of advanced prostate cancer more than 20 years ago.
Cette classe pharmacologique a été adoptée pour le traitement du cancer évolué de la prostate il y a plus de 20 ans.
There is no indication that any of the members within this class differs with respect to efficacy and safety, and Vantas seems to be no exception in that respect.
Vantas ne semble pas faire exception.