qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In the event of overdose, the patient should be closely monitored and the treatment should be symptomatic and supportive.
En cas de surdosage, une surveillance étroite du patient, ainsi qu’ un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques adaptées sont recommandés.
Approximately 62% of ranolazine is bound to plasma proteins, and therefore, complete clearance by haemodialysis is unlikely.
Par conséquent, une clairance complète par hémodialyse est improbable.
Other cardiac preparations, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: autres médicaments pour le cœ ur, code ATC:
The mechanism of action of ranolazine is largely unknown.
Mécanisme d’ action: le mécanisme d’ action de la ranolazine est pour sa grande part inconnu.
This reduces intracellular sodium accumulation and consequently decreases intracellular calcium overload.
Il est possible que la ranolazine ait des effets antiangoreux par inhibition du courant sodique tardif dans les cellules cardiaques, ce qui a pour conséquence une réduction de l’ accumulation du sodium intracellulaire et donc une diminution de la surcharge calcique intracellulaire.
Ranolazine, via its action to decrease the late sodium current, is considered to reduce these intracellular ionic imbalances during ischaemia.
On pense que la ranolazine, par son action sur la diminution du courant sodique tardif, réduit ces déséquilibres ioniques intracellulaires au cours de l’ ischémie.
This reduction in cellular calcium overload is expected to improve myocardial relaxation and thereby decrease left ventricular diastolic stiffness.
On pense que cette réduction de la surcharge calcique cellulaire améliore la relaxation myocardique et donc diminue la rigidité diastolique du ventricule gauche.
Clinical evidence of inhibition of the late sodium current by ranolazine is provided by a significant shortening of the QTc interval and an improvement in diastolic relaxation in an open-label study of 5 patients with a long QT syndrome (LQT3 having the SCN5A ∆ KPQ gene mutation).
Des preuves cliniques de l’ inhibition du courant sodique tardif par la ranolazine ont été obtenues au cours d’ une étude en ouvert sur 5 patients atteints d’ un syndrome du QT long (LQT3 avec mutation génique ∆ KPQ SCN5A) ayant montré une réduction significative de l’ intervalle QTc et une amélioration de la relaxation diastolique.
These effects do not depend upon changes in heart rate, blood pressure, or vasodilation.
Ces effets ne dépendent des changements ni du rythme cardiaque, ni de la pression sanguine, ni de la vasodilatation.
Minimal decreases in mean heart rate (< 2 beats per minute) and mean systolic blood pressure (< 3 mm Hg) were observed in patients treated with ranolazine either alone or in combination with other antianginal medicinal products in controlled studies.
Effets hémodynamiques: des études contrôlées portant sur des patients traités soit par ranolazine seule, soit par ranolazine associée à d’ autres antiangoreux ont montré une baisse minime du rythme cardiaque moyen (< 2 battements par minute) et de la pression sanguine systolique moyenne (< 3 mm Hg).
Dose and plasma concentration-related increases in the QTc interval (about 6 msec at 1000 mg twice daily), reductions in T wave amplitude, and in some cases notched T waves, have been observed in patients treated with Ranexa.
Effets électrocardiographiques: on a observé des augmentations liées à la dose et aux concentrations plasmatiques de l’ intervalle QTc (environ 6 ms à 1000 mg deux fois par jour), des réductions de l’ amplitude de l’ onde T et, dans certain cas, des crochetages de l’ onde T chez des patients traités par Ranexa.
A population analysis of combined data from
On pense que ces effets de la ranolazine sur l’ électrocardiogramme de surface sont dus à l’ inhibition du courant potassique à rectification rapide, allongeant le potentiel d'action ventriculaire et à l'inhibition du courant sodique tardif, réduisant le potentiel d’ action ventriculaire.
7 1,308 patients and healthy volunteers demonstrated a mean increase in QTc from baseline of 2.4 msec per 1000 ng/ ml ranolazine plasma concentration.
Une analyse en population portant sur des données issues de 1 308 patients et volontaires sains a montré une augmentation moyenne du QTc par rapport aux valeurs initiales de 2,4 ms par 1000 ng/ ml de concentration plasmatique de ranolazine.
This value is consistent with data from pivotal clinical studies, where mean changes from baseline in QTcF (Fridericia’ s correction) after doses of 500 and 750 mg twice daily were 1.9 and 4.9 msec, respectively.
Cette valeur concorde avec les données issues d’ études cliniques pivots qui ont montré qu’ après des doses comprises entre 500 et 750 mg deux fois par jour, le QTcF (formule de Fridericia) différait en moyenne des valeurs initiales de 1,9 et 4,9 ms, respectivement.
The slope is higher in patients with clinically significant hepatic impairment.
La pente est plus forte chez les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative.
In a large outcome study (MERLIN-TIMI 36) in 6,560 patients with UA/ NSTEMI ACS, there was no difference between Ranexa and placebo in the risk of all-cause mortality (relative risk ranolazine: placebo 0.99), sudden cardiac death (relative risk ranolazine: placebo 0.87), or the frequency of symptomatic documented arrhythmias (3.0% versus 3.1%).
Au cours d’ une vaste étude de mortalité (MERLIN-TIMI 36) portant sur 6 560 patients atteints d'un SCA avec angor instable/ infarctus du myocarde sans sus-décalage ST (UA/ NSTEMI), aucune différence n’ a été observée entre Ranexa et le placebo ni dans le risque de mortalité toutes causes confondues (risque relatif ranolazine: placebo 0,99), ni dans la mort subite cardiaque (risque relatif ranolazine: placebo 0,87), ni dans la fréquence des arythmies symptomatiques documentées (3,0% contre 3,1%).
No proarrhythmic effects were observed in 3,162 patients treated with Ranexa based on 7-day Holter monitoring in the MERLIN-TIMI 36 study.
Aucun effet proarythmique n’ a été observé au cours de l’ étude MERLIN-TIMI 36 chez les 3 162 patients traités par Ranexa (résultats fondés sur un enregistrement holter de 7 jours).
There was a significantly lower incidence of arrhythmias in patients treated with Ranexa (74%) versus placebo (83%), including ventricular tachycardia ≥ 8 beats (5% versus 8%).
On a observé une fréquence significativement plus faible des arythmies chez les patients traités par Ranexa (74%) par rapport à ceux sous placebo (83%), y compris de la tachycardie ventriculaire ≥ 8 battements (5% contre 8%).
Clinical studies have demonstrated the efficacy and safety of Ranexa in the treatment of patients with chronic angina, either alone or when the benefit from other antianginal medicinal products was sub-optimal.
8 Efficacité clinique: les études cliniques ont montré l’ efficacité et la sécurité de Ranexa dans le traitement des patients atteints d’ angor chronique lorsque le produit était utilisé en monothérapie ou lorsque le bénéfice des autres antiangoreux était sous-optimal.
In the pivotal study, CARISA, Ranexa was added to treatment with atenolol 50 mg once daily, amlodipine 5 mg once daily, or diltiazem 180 mg once daily.
Au cours de l’ étude pivot CARISA, Ranexa a été associé à un traitement soit par aténolol 50 mg une fois par jour, soit par amlodipine 5 mg une fois par jour, soit par diltiazem 180 mg une fois par jour.
Eight-hundred and twenty-three patients (23% women) were randomised to receive 12 weeks of treatment with Ranexa 750 mg twice daily, 1000 mg twice daily, or placebo.
Huit cent vingt-trois patients (23% de femmes) ont été randomisés et ont reçu soit 12 semaines de traitement par Ranexa 750 mg deux fois par jour ou 1000 mg deux fois par jour, soit le placebo.
Ranexa demonstrated greater efficacy than placebo in prolonging exercise time at trough at 12 weeks for both doses studied when used as an add-on therapy.
Ranexa a montré une plus grande efficacité que le placebo dans l’ allongement du temps d’ effort au creux plasmatique jusqu'à 12 semaines aux deux doses étudiées lorsqu'il était utilisé en tant que traitement d'appoint.
However, there was no difference in exercise duration between the two doses (24 seconds compared to placebo; p ≤ 0.03).
Cependant, on n’ a observé aucune différence de durée de l’ effort entre les deux doses (24 secondes par rapport au placebo; p ≤ 0,03).
Ranexa resulted in significant decreases in the number of angina attacks per week and consumption of short-acting nitroglycerin compared to placebo.
Ranexa a permis une diminution significative du nombre de crises d’ angor par semaine et de la consommation de nitroglycérine d’ action brève par rapport au placebo.
Tolerance to ranolazine did not develop during treatment and a rebound increase in angina attacks was not observed following abrupt discontinuation.
On n’ a observé aucun phénomène de tolérance à la ranolazine au cours du traitement, ni aucun effet rebond des crises d’ angor après un arrêt brutal du traitement.
The improvement in exercise duration in women was about 33% of the improvement in men at the 1000 mg twice-daily dose level.
L’ amélioration de la durée d’ effort chez les femmes était d’ environ 33% celle des hommes à une dose de 1000 mg deux fois par jour.
However, men and women had similar reductions in frequency of angina attacks and nitroglycerin consumption.
Les hommes et les femmes ont néanmoins montré des réductions similaires dans la fréquence des crises d’ angor et dans la consommation de nitroglycérine.
Given the dose-dependent side effects and similar efficacy at 750 and 1000 mg twice daily, a maximum dose of 750 mg twice daily is recommended.
Étant donné que les effets indésirables de Ranexa sont dose- dépendants et qu'une efficacité similaire est observée à 750 mg et 1000 mg deux fois par jour, une dose maximale de 750 mg deux fois par jour est recommandée.
In a second study, ERICA, Ranexa was added to treatment with amlodipine 10 mg once daily (the maximum labelled dose).
Au cours d’ une seconde étude intitulée ERICA, Ranexa a été associé à un traitement par amlodipine 10 mg une fois par jour (la dose maximale autorisée).
Five-hundred and sixty-five patients were randomised to receive an initial dose of Ranexa 500 mg twice daily or placebo for 1 week, followed by 6 weeks of treatment with Ranexa 1000 mg twice daily or placebo, in addition to concomitant treatment with amlodipine 10 mg once daily.
Cinq cent soixante-cinq patients ont été randomisés et ont reçu une dose d'attaque de Ranexa 500 mg deux fois par jour ou de placebo pendant 1 semaine, suivie par 6 semaines de traitement par Ranexa 1000 mg deux fois par jour ou par placebo avec traitement concomitant par amlodipine 10 mg une fois par jour.
Additionally, 45% of the study population also received long-acting nitrates.
De plus, des nitrates d’ action prolongée ont été administrés à 45% de la population étudiée.
Ranexa resulted in significant decreases in the number of angina attacks per week (p = 0.028) and consumption of short-acting nitroglycerin (p = 0.014) compared to placebo.
Ranexa a permis une diminution significative du nombre de crises d’ angor par semaine (p = 0,028) et de la consommation de nitroglycérine d’ action brève (p = 0,014) par rapport au placebo.
Both the average number of angina attacks and nitroglycerin tablets consumed decreased by approximately one per week.
Le nombre moyen de crises d’ angor et de la consommation de comprimés de nitroglycérine a diminué de un par semaine.
In the main dose-finding study, MARISA, ranolazine was used as monotherapy.
Au cours de l’ étude pivot de détermination de dose intitulée MARISA, la ranolazine a été utilisée en monothérapie.
One-hundred and ninety-one patients were randomised to treatment with Ranexa 500 mg twice daily, 1000 mg twice daily, 1500 mg twice daily, and matching placebo, each for 1 week in a crossover design.
Cent quatre-vingt-onze patients ont été randomisés et ont reçu soit un traitement par Ranexa 500 mg deux fois par jour, 1000 mg deux fois par jour ou 1500 mg deux fois par jour, soit la forme placebo correspondante pendant 1 semaine selon un schéma croisé.
Ranexa was significantly superior to placebo in prolonging exercise time, time to angina, and time to 1 mm ST segment depression at all doses studied with an observed dose-response relationship.
Ranexa a montré des résultats significativement supérieurs à ceux du placebo dans l'allongement du temps d’ effort, du délai d’ apparition de l’ angor et du délai d’ apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm à toutes les doses étudiées avec une relation dose-réponse observée.
Improvement of exercise duration was statistically significant compared to placebo for all three doses of ranolazine from 24 seconds at 500 mg twice daily to 46 seconds at 1500 mg twice daily, showing a dose-related response.
Une amélioration de la durée de l'effort était statistiquement significative par rapport au placebo pour les trois doses de ranolazine (de 24 secondes avec la dose de 500 mg deux fois par jour jusqu'à 46 secondes avec la dose de 1500 mg deux fois par jour), prouvant l'existence d'une réponse dose-dépendante.
In this study, exercise duration was longest in the 1500 mg group; however, there was a disproportional increase in side effects, and the 1500 mg dose was not studied further.
Au cours de cette étude, la durée d’ effort était plus longue dans le groupe sous 1500 mg; néanmoins, on a observé une augmentation disproportionnelle des effets indésirables d'où l'interruption d'études supplémentaires sur la dose de 1500 mg.
In a large outcome study (MERLIN-TIMI 36) in 6,560 patients with UA/ NSTEMI ACS, there was no difference in the risk of all-cause mortality (relative risk ranolazine: placebo 0.99), sudden cardiac
Au cours d’ une vaste étude de mortalité (MERLIN-TIMI 36) portant sur 6 560 patients atteints d'un SCA avec angor instable/ infarctus du myocarde sans sus-décalage ST (UA/ NSTEMI), aucune différence n’ a été observée entre Ranexa et le placebo ni dans le risque de mortalité toutes causes confondues (risque relatif ranolazine: placebo 0,99), ni dans la mort subite cardiaque (risque relatif ranolazine: placebo 0,87), ni dans la fréquence des arythmies symptomatiques documentées (3,0% contre 3,1%), lorsque Ranexa était associé à un traitement médical standard (comprenant bêta- bloquants, inhibiteurs du canal calcique, nitrates, anti-plaquettaires, hypolipidémiants et inhibiteurs de l’ ECA).
Approximately one-half of the patients in MERLIN-TIMI 36 had a history of angina.
Environ la moitié des patients de l’ étude MERLIN-TIMI 36 présentaient des antécédents d'angor.
The results showed that exercise duration was 31 seconds longer in ranolazine patients versus placebo patients (p = 0.002).
Le questionnaire SAQ (Seattle
The Seattle Angina Questionnaire showed significant effects on several dimensions, including angina frequency (p < 0.001), compared to placebo-treated patients.
9 Angina Questionnaire) a montré des effets significatifs sur plusieurs dimensions, y compris la fréquence des angors (p < 0,001), par rapport aux patients traités par placebo.
A small proportion of non-Caucasians was included in the controlled clinical studies; therefore, no conclusions can be drawn regarding the effect and safety in non-Caucasians.
Seule une petite proportion de patients non-Caucasiens a été incluse dans les études cliniques contrôlées; par conséquent, il n’ est pas possible de tirer des conclusions sur l’ effet et la sécurité du produit chez les personnes non-Caucasiennes.
After oral administration of Ranexa, peak plasma concentrations (Cmax) are typically observed between 2 and 6 hours.
Après administration orale de Ranexa le pic de concentration plasmatique (Cmax) est typiquement observé entre 2 et 6 heures.
Steady state is generally achieved within 3 days of twice-daily dosing.
L’ état d’ équilibre est généralement atteint dans les 3 jours avec une prise deux fois par jour.
The mean absolute bioavailability of ranolazine after oral administration of immediate- release ranolazine tablets ranged from 35− 50%, with large inter-individual variability.
Absorption: la biodisponibilité absolue moyenne de la ranolazine après administration orale de comprimés de ranolazine à libération immédiate était comprise entre 35 et 50% avec une forte variabilité inter-individuelle.
Ranexa exposure increases more than in proportion to dose.
L'exposition à Ranexa augmente plus que proportionnellement à la dose.
There was a 2.5- to 3-fold increase in steady-state AUC as the dose was increased from 500 mg to 1000 mg twice daily.
On observe une augmentation de facteur 2,5 à 3 de l'ASC à l'état d'équilibre avec une augmentation de la dose de 500 mg à 1000 mg deux fois par jour.
In a pharmacokinetic study in healthy volunteers, steady-state Cmax was, on average, approximately 1770 (SD 1040) ng/ ml, and steady-state AUC0-12 was, on average, 13,700 (SD 8290) ng x h/ ml following a dose of 500 mg twice daily.
Au cours d’ une étude pharmacocinétique portant sur des volontaires sains, la Cmax à l’ équilibre était, en moyenne, d’ environ 1770 (écart-type 1040) ng/ ml et l’ ASC0-12 à l’ équilibre était, en moyenne de 13 700 (écart-type 8290) ng x h/ ml suite à une dose de 500 mg deux fois par jour.
Food does not affect the rate and extent of absorption of ranolazine.
La prise d’ aliments n’ a eu d’ influence ni sur la vitesse, ni sur l’ ampleur de l’ absorption de la ranolazine.
Approximately 62% of ranolazine is bound to plasma proteins, mainly alpha-1 acid glycoprotein and weakly to albumin.
Distribution: la liaison de la ranolazine aux protéines plasmatiques est d’ environ 62%, principalement à l’ alpha-1 glycoprotéine acide et faiblement à l'albumine.
The mean steady-state volume of distribution (Vss) is about 180 l.
Le volume de distribution à l’ équilibre (Vss) moyen est d’ environ 180 L.
Ranolazine is eliminated primarily by metabolism.
Élimination: l'élimination de la ranolazine se fait principalement par métabolisme.
Less than 5% of the dose is excreted unchanged in the urine and faeces.
Moins de 5% de la dose est éliminée sous forme inchangée dans les urines et dans les selles.
Following oral administration of a single 500 mg dose of [14C]-ranolazine to healthy subjects, 73% of the radioactivity was recovered in urine and 25% in faeces.
Suite à une administration per os d’ une dose unique de 500 mg de [14C]-ranolazine à des sujets sains, 73% de la radioactivité a été récupérée dans les urines et 25% dans les selles.
Clearance of ranolazine is dose-dependent, decreasing with increased dose.
La clairance de la ranolazine est dose-dépendante diminuant quand la dose augmente.
The elimination half-life is about 2− 3 hours after intravenous administration.
La demi-vie d’ élimination est d’ environ 2– 3 heures après administration intraveineuse.
The terminal half-life at steady state after oral administration of ranolazine is about 7 hours, due to the absorption rate-limited elimination.
En raison d’ une cinétique d’ élimination non linéaire, la demi-vie terminale à l’ équilibre après administration per os de ranolazine est d’ environ 7 heures.
Ranolazine undergoes rapid and extensive metabolism.
Biotransformation: la ranolazine subit un métabolisme rapide et important.
In healthy young adults, ranolazine accounts for approximately 13% of the radioactivity in plasma following a single oral 500 mg dose of [14C]-ranolazine.
Chez le jeune adulte, 13% de la radioactivité de la ranolazine est retrouvée dans le plasma suite à une dose per os unique de 500 mg de [14C]-ranolazine.
A large number of metabolites has been identified in human plasma (47 metabolites), urine (> 100 metabolites), and faeces (25 metabolites).
Un grand nombre de métabolites ont été identifiés dans le plasma humain (47 métabolites), dans l’ urine (> 100 métabolites) et dans les selles (25 métabolites).
Fourteen primary pathways have been identified of which O-demethylation and N-dealkylation are the most important.
Quatorze voies principales ont été identifiées, parmi lesquelles la O-déméthylation et la N-désalkylation principalement.
In vitro studies using human liver microsomes indicate that ranolazine is metabolised primarily by CYP3A4, but also by CYP2D6.
Les études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que la ranolazine est principalement métabolisée par le CYP3A4, mais également par le CYP2D6.
At 500 mg twice daily, subjects lacking CYP2D6 activity (poor metabolisers, PM) had 62% higher AUC than subjects with CYP2D6 metabolising capacity (extensive metabolisers, EM).
À 500 mg deux fois par jour, les sujets déficients en activité CYP2D6 (métaboliseurs lents, ML) montraient une ASC plus élevée que chez les sujets ayant une capacité métabolique du CYP2D6 (métaboliseurs rapides).
The corresponding difference at the 1000 mg twice-daily dose was 25%.
La différence correspondant à la dose de 1000 mg deux fois par jour était de 25%.
The influence of various factors on the pharmacokinetics of ranolazine was assessed in a population pharmacokinetic evaluation in 928 angina patients and healthy subjects.
L’ influence de divers paramètres sur la pharmacocinétique de la ranolazine a été évaluée au cours d'une évaluation pharmacocinétique en population portant sur 928 patients angineux et sujets sains.
Gender had no clinically relevant effect on pharmacokinetic parameters.
Effets dus au sexe: le sexe des sujets n’ a eu aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques.
Age alone had no clinically relevant effect on pharmacokinetic parameters.
10 Sujet âgé: l’ âge seul n’ a eu aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques.
However, the elderly may have increased ranolazine exposure due to age-related decrease in renal function.
Néanmoins, il est possible de voir une augmentation de l'exposition à la ranolazine chez le sujet âgé, en raison d’ une diminution de la fonction rénale liée à l'âge.
Compared to subjects weighing 70 kg, exposure was estimated to be about 1.4-fold higher in subjects weighing 40 kg.
Poids corporel: par rapport aux sujets pesant 70 kg, on a estimé que l'exposition était d'environ 1,4 fois plus forte chez les sujets pesant 40 kg.
CHF NYHA Class III and IV were estimated to have about 1.3-fold higher plasma concentrations.
Insuffisance cardiaque congestive: on a estimé que l’ insuffisance cardiaque congestive (NYHA III et IV) entraînait des concentrations plasmatiques environ 1,3 plus élevées.
In a study evaluating the influence of renal function on ranolazine pharmacokinetics, ranolazine AUC was on average 1.7- to 2-fold higher in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment compared with subjects with normal renal function.
Insuffisance rénale: au cours d’ une étude évaluant l’ influence de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de la ranolazine, l’ ASC de la ranolazine était en moyenne de 1,7 à 2 fois plus élevée chez les sujets atteints d’ insuffisance rénale légère, modérée et sévère que chez les sujets dont la fonction rénale était normale.
There was a large inter-individual variability in AUC in subjects with renal impairment.
On a observé une grande variabilité inter-individuelle de l’ ASC chez les sujets insuffisants rénaux.
The AUC of metabolites increased with decreased renal function.
Plus la fonction rénale diminuait, plus l’ ASC des métabolites augmentait.
The AUC of one pharmacologically active ranolazine metabolite was 5-fold increased in patients with severe renal impairment.
L’ ASC d’ un métabolite pharmacologiquement actif de la ranolazine était 5 fois plus élevée chez les patients atteints d’ insuffisance rénale sévère.
In the population pharmacokinetic analysis, a 1.2-fold increase in ranolazine exposure was estimated in subjects with moderate impairment (creatinine clearance 40 ml/ min).
Au cours d’ une analyse pharmacocinétique de population, on a estimé que l'exposition à la ranolazine augmentait selon un facteur de 1,2 chez les sujets atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 40 ml/ min).
In subjects with severe renal impairment (creatinine clearance 10– 30 ml/ min), a 1.3- to 1.8-fold increase in ranolazine exposure was estimated.
On a estimé que l’ exposition à la ranolazine augmentait selon un facteur de 1,3 à 1,8 chez les patients atteints d’ insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10-30 ml/ min).
The influence of dialysis on the pharmacokinetics of ranolazine has not been evaluated.
L’ influence de la dialyse sur la pharmacocinétique de la ranolazine n’ a pas été évaluée.
The pharmacokinetics of ranolazine have been evaluated in patients with mild or moderate hepatic impairment.
Insuffisance hépatique: la pharmacocinétique de la ranolazine a été évaluée chez des patients atteints d’ insuffisance hépatique légère ou modérée.
There are no data in patients with severe hepatic impairment.
Il n'existe pas de données chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Ranolazine AUC was unaffected in patients with mild hepatic impairment but increased 1.8-fold in patients with moderate impairment.
L’ aire sous la courbe de la ranolazine restait inchangée chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique légère mais augmentait selon un facteur de 1,8 chez les patients atteints d'insuffisance modérée.
QT prolongation was more pronounced in these patients.
L’ allongement de l’ intervalle QT était plus prononcé chez ces patients.
The pharmacokinetic parameters of ranolazine have not been studied in the paediatric population (< 18 years).
Pédiatrie: les paramètres pharmacocinétiques de la ranolazine n’ ont pas été étudiés dans la population pédiatrique (< 18 ans).
Ranolazine was associated with convulsions and increased mortality in rats and dogs at plasma concentrations approximately 3-fold higher than at the proposed maximum clinical dose.
Les effets indésirables suivants ont été observés chez l’ animal à des expositions semblables à celles de l’ homme mais non rapportés au cours des essais cliniques: la ranolazine a été associée à des convulsions et à une augmentation de la mortalité chez le rat et chez le chien à des concentrations plasmatiques environ 3 fois plus fortes que celles obtenues avec la dose clinique maximale proposée.
Chronic toxicity studies in rats indicated that treatment was associated with adrenal changes at exposures slightly greater than those seen in clinical patients.
Les études de toxicité chronique menées chez le rat ont indiqué que le traitement était associé à des changements de la fonction surrénalienne à des expositions légèrement plus élevées que celles observées en clinique.
This effect is associated with increased plasma cholesterol concentrations.
Cet effet est associé à une augmentation des concentrations plasmatiques en cholestérol.
No similar changes have been identified in humans.
Aucun changement similaire n’ a été identifié chez l’ être humain.
No effect on the adreno-cortical axis was noted in humans.
Aucun effet sur l’ axe corticosurrénal n’ a été noté chez l’ être humain.
In long-term carcinogenicity studies at doses of ranolazine up to 50 mg/ kg/ day (150 mg/ m2/ day) in mice and 150 mg/ kg/ day (900 mg/ m2/ day) in rats, no relevant increases in the incidence of any tumour types were seen.
Les études de carcinogénicité à long terme des doses de ranolazine jusqu’ à 50 mg/ kg/ jour (150 mg/ m²/ jour) chez la souris et 150 mg/ kg/ jour (900 mg/ m²/ jour) chez le rat n’ ont montré aucune augmentation significative de l’ apparition des tumeurs, tout type confondu.
These doses are equivalent to 0.1 and 0.8 times, respectively, the maximum recommended human dose of 2 grams on a mg/ m2 basis, and represent the maximum tolerated doses in these species.
Ces doses correspondent respectivement à 0,1 et 0,8 fois la dose humaine maximale recommandée de 2 grammes sur une base en mg/ m² et correspondent aux doses maximales tolérées chez ces espèces.
Signs of embryonal and maternal toxicity, but not teratogenicity, were seen at doses of ranolazine up to 400 mg/ kg/ day (2400 mg/ m2/ day) in rats and 150 mg/ kg/ day (1275 mg/ m2/ day) in rabbits.
Des signes de toxicité maternelle et embryonnaire, sans tératogénicité, ont été observés à des doses de ranolazine allant jusqu’ à 400 mg/ kg/ jour (2400 mg/ m²/ jour) chez le rat et 150 mg/ kg/ jour
These doses represent 2 and 1 times, respectively, the maximum recommended human dose.
Ces doses correspondent respectivement à 2 et 1 fois la dose humaine maximale recommandée.
Excipients for all ranolazine prolonged-release tablets:
Excipients de tous les comprimés de ranolazine à libération prolongée:
Carnauba wax Hypromellose Magnesium stearate Methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (1:1) Microcrystalline cellulose Sodium hydroxide Titanium dioxide
Cire de carnauba Hypromellose Stéarate de magnésium Copolymère acide méthacrylique-acrylate d'éthyle (1:1) Cellulose microcristalline Hydroxyde de sodium Dioxyde de titane
Additional excipients for 375 mg tablet:
Autres excipients pour les comprimés de 375 mg:
Polyethylene glycol Polysorbate 80 Blue #2/ Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)
Polyéthylène glycol Polysorbate 80 Bleu n° 2/ laque aluminique d’ indigotine (E132)
PVC/ PVDC/ Aluminium blisters of 10 tablets per blister card.
Plaquettes thermoformées [PVC/ PVDC/ Aluminium] de 10 comprimés.
Each carton contains 3, 6, or 10 blister cards (30, 60, or 100 tablets) or one HDPE bottle containing 60 tablets.
Chaque boîte contient 3, 6 ou 10 plaquettes (30, 60 ou 100 comprimés) ou un flacon [HDPE] de 60 comprimés.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxembourg
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxembourg
60 tablets in blister pack 60 tablets in bottle 30 tablets in blister pack 100 tablets in blister pack
60 comprimés sous plaquette thermoformée 60 comprimés en flacon 30 comprimés sous plaquette thermoformée 100 comprimés sous plaquette thermoformée
09 July 2008
09 juillet 2008
Ranexa 500 mg prolonged-release tablets
Ranexa 500 mg comprimés à libération prolongée
Each tablet contains 500 mg of ranolazine.
Chaque comprimé contient 500 mg de ranolazine.
Each tablet contains 0.12 mg azo colouring agent E110.
Chaque comprimé contient 0,12 mg de colorant azoïque E110.
Prolonged-release tablet Light orange oval-shaped tablet engraved with CVT500 on one side.
Comprimé à libération prolongée Comprimé orange clair de forme ovale portant la mention CVT500 gravée sur une face.
Careful dose titration is recommended in patients with mild hepatic impairment (see sections 4.4 and 5.2).
14 Insuffisance hépatique: la prudence est recommandée en cas de titration de dose chez l’ insuffisant hépatique léger (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Ranexa is contraindicated in patients with moderate or severe hepatic impairment (see sections 4.3 and 5.2).
Ranexa est contre-indiqué chez l'insuffisant hépatique modéré ou sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).
The risk for increased exposure leading to adverse events in these different subgroups is higher in patients lacking CYP2D6 activity (poor metabolisers, PM) than subjects with CYP2D6 metabolising capacity (extensive metabolisers, EM) (see section 5.2).
15 (métaboliseurs lents, ML) que chez les sujets montrant une capacité métabolique du CYP2D6 (métaboliseurs rapides) (voir rubrique 5.2).
The above precautions are based on the risk in a CYP2D6 PM patient, and are needed when the CYP2D6 status is unknown.
Les précautions citées plus haut ont été établies par rapport au risque chez un patient ML CYP2D6 et sont nécessaires lorsque le statut métabolique pour le CYP2D6 est inconnu.
14 when treating patients with a history of congenital or a family history of long QT syndrome, in patients with known acquired QT interval prolongation, and in patients treated with drugs affecting the QTc interval (see section 4.5 also).
La prudence s’ impose donc dans le cas de patients ayant des antécédents familiaux ou congénitaux de syndrome du QT long, de patients dont l'allongement de l’ intervalle QT est avéré et dans le cas de patients traités par des médicaments ayant une influence sur l’ intervalle QTc (voir également la rubrique 4.5).
This medicinal product contains the azo colouring agent E110 which may cause allergic reactions.
Colorant azoïque E110: ce médicament contient du colorant azoïque E110, lequel peut provoquer des réactions allergiques.
Initiation of treatment with Ranexa should be avoided during administration of inducers of CYP3A4 (e. g. rifampicin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, St.
Éviter toute initiation de traitement par Ranexa en cas
John’ s Wort) (see section 4.4).
16 d’ administration d'inducteurs du CYP3A4 (ex. rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, millepertuis) (voir rubrique 4.4).
CYP2D6 inhibitors:
Inhibiteurs du CYP2D6:
15 Available data suggest that ranolazine is a mild inhibitor of CYP2D6.
Les données disponibles suggèrent que la ranolazine est un inhibiteur léger du CYP2D6.
The potential for inhibition of CYP2B6 has not been evaluated.
Le potentiel d’ inhibition du CYP2B6 n’ a pas été évalué.
16 Nervous system disorders Common: dizziness, headache.
Affections du système nerveux Fréquent: sensations vertigineuses, céphalées.
Eye disorders Uncommon: blurred vision, visual disturbance.
Affections oculaires Peu fréquent: vision trouble, troubles de la vue.
Renal and urinary disorders Uncommon: dysuria, haematuria, chromaturia.
18 Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent: dysurie, hématurie, chromaturie.
General disorders and administration site conditions Common: asthenia.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent: asthénie.
In general, adverse events occurred more frequently among elderly patients and patients with renal impairment; however, the types of events in these subgroups were similar to those observed in the general population.
Sujet âgé, insuffisance rénale et faible poids corporel: en général, les effets indésirables ont été observés plus fréquemment chez les patients âgés et chez les patients insuffisants rénaux.
Of the most commonly reported, the following events occurred more often with Ranexa (placebo-corrected frequencies) in elderly
Cependant, le type d'événements parmi ces sous-groupes était similaire à ceux observés dans la population générale.
17 (≥ 75 years of age) than younger patients (< 75 years of age): constipation (8% versus 5%), nausea (6% versus 3%), hypotension (5% versus 1%), and vomiting (4% versus 1%).
Parmi celles les plus fréquemment rapportées, les réactions suivantes ont été observées plus fréquemment avec Ranexa (fréquences corrigées par les valeurs sous placebo) chez le sujet âgé (≥ 75 ans) que chez les patients plus jeunes (< 75 ans): constipation (8% vs 5%), nausées (6% vs 3%), hypotension (5% vs 1%) et vomissements (4% vs 1%).
In patients with mild or moderate renal impairment (creatinine clearance ≥ 30– 80 ml/ min) compared to those with normal renal function (creatinine clearance > 80 ml/ min), the most commonly reported events and their placebo-corrected frequencies included: constipation (8% versus 4%), dizziness (7% versus 5%), and nausea (4% versus 2%).
Chez les insuffisants rénaux légers ou modérés (clairance de la créatinine ≥ 30-80 ml/ min) par rapport aux patients dont la fonction rénale était normale (clairance de la créatinine > 80 ml/ min), les événements les plus fréquemment rapportés et leurs fréquences corrigées par les valeurs sous placebo étaient les suivantes: constipation (8% vs 4%), vertiges (7% vs 5%) et nausées (4% vs 2%).
These effects of ranolazine on the surface electrocardiogram are believed to result from inhibition of the fast-rectifying potassium current, which prolongs the ventricular action potential, and from inhibition of the late sodium current, which shortens the ventricular action potential.
On pense que ces effets de la ranolazine sur l’ électrocardiogramme de surface sont dus à l’ inhibition du courant potassique à rectification rapide, allongeant le potentiel d'action ventriculaire et à l'inhibition du courant sodique tardif, réduisant le potentiel d’ action ventriculaire.
A population analysis of combined data from 1,308 patients and healthy volunteers demonstrated a mean increase in QTc from baseline of 2.4 msec per 1000 ng/ ml ranolazine plasma concentration.
Une analyse en population portant sur des données issues de 1 308 patients et volontaires sains a montré une augmentation moyenne du QTc par rapport aux valeurs initiales de 2,4 ms par 1000 ng/ ml de concentration plasmatique de ranolazine.
There was a significantly lower incidence of arrhythmias in patients treated with Ranexa (74%) versus placebo (83%), including ventricular tachycardia ≥ 8 beats (5% versus 8%).
20 (74%) par rapport à ceux sous placebo (83%), y compris de la tachycardie ventriculaire ≥ 8 battements (5% contre 8%).
Clinical studies have demonstrated the efficacy and safety of Ranexa in the treatment of patients with chronic angina, either alone or when the benefit from other antianginal medicinal products was sub-optimal.
Efficacité clinique: les études cliniques ont montré l’ efficacité et la sécurité de Ranexa dans le traitement des patients atteints d’ angor chronique lorsque le produit était utilisé en monothérapie ou lorsque le bénéfice des autres antiangoreux était sous-optimal.
Improvement of exercise duration was statistically significant compared to placebo for all three doses of ranolazine
Ranexa a montré des résultats significativement supérieurs à ceux du placebo dans l'allongement du temps d’ effort, du délai d’ apparition de l’ angor et du délai d’ apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm à toutes les doses étudiées avec une relation dose-réponse observée.
19 from 24 seconds at 500 mg twice daily to 46 seconds at 1500 mg twice daily, showing a dose-related response.
Une amélioration de la durée de l'effort était statistiquement significative par rapport au placebo pour les trois doses de ranolazine (de 24 secondes avec la dose de 500 mg deux fois par jour jusqu'à 46 secondes avec la dose de 1500 mg deux fois par jour), prouvant l'existence d'une réponse dose-dépendante.
In a large outcome study (MERLIN-TIMI 36) in 6,560 patients with UA/ NSTEMI ACS, there was no difference in the risk of all-cause mortality (relative risk ranolazine: placebo 0.99), sudden cardiac death (relative risk ranolazine: placebo 0.87), or the frequency of symptomatic documented arrhythmias (3.0% versus 3.1%) between Ranexa and placebo when added to standard medical therapy (including beta-blockers, calcium channel blockers, nitrates, anti-platelet agents, lipid-lowering medicinal products, and ACE inhibitors).
Au cours d’ une vaste étude de mortalité (MERLIN-TIMI 36) portant sur 6 560 patients atteints d'un SCA avec angor instable/ infarctus du myocarde sans sus-décalage ST (UA/ NSTEMI), aucune différence n’ a été observée entre Ranexa et le placebo ni dans le risque de mortalité toutes causes confondues (risque relatif ranolazine: placebo 0,99), ni dans la mort subite cardiaque (risque relatif ranolazine: placebo 0,87), ni dans la fréquence des arythmies symptomatiques documentées (3,0% contre 3,1%), lorsque Ranexa était associé à un traitement médical standard (comprenant bêta- bloquants, inhibiteurs du canal calcique, nitrates, anti-plaquettaires, hypolipidémiants et inhibiteurs de
The results showed that exercise duration was 31 seconds longer in ranolazine patients versus placebo patients (p = 0.002).
Les résultats ont montré que la durée d'effort était plus longue de 31 secondes chez les patients sous ranolazine comparé aux patients sous placebo (p = 0,002).
The Seattle Angina Questionnaire showed significant effects on several dimensions, including angina frequency (p < 0.001), compared to placebo-treated patients.
Le questionnaire SAQ (Seattle Angina Questionnaire) a montré des effets significatifs sur plusieurs dimensions, y compris la fréquence des angors (p < 0,001), par rapport aux patients traités par placebo.
Gender had no clinically relevant effect on pharmacokinetic parameters.
22 Effets dus au sexe: le sexe des sujets n’ a eu aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques.
Age alone had no clinically relevant effect on pharmacokinetic parameters.
Sujet âgé: l’ âge seul n’ a eu aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques.
Signs of embryonal and maternal toxicity, but not teratogenicity, were seen at doses of ranolazine up to 400 mg/ kg/ day (2400 mg/ m2/ day) in rats and 150 mg/ kg/ day (1275 mg/ m2/ day) in rabbits.
23 Des signes de toxicité maternelle et embryonnaire, sans tératogénicité, ont été observés à des doses de ranolazine allant jusqu’ à 400 mg/ kg/ jour (2400 mg/ m²/ jour) chez le rat et 150 mg/ kg/ jour (1275 mg/ m²/ jour) chez le lapin.
Additional excipients for 500 mg tablet:
Autres excipients pour les comprimés de 500 mg:
Polyethylene glycol Polysorbate 80 Yellow #6/ Sunset Yellow FCF Aluminium Lake (E110)
Polyéthylène glycol Polysorbate 80 Jaune n° 6/ laque aluminique de jaune orangé S (E110)
Ranexa 750 mg prolonged-release tablets
Ranexa 750 mg comprimés à libération prolongée
Each tablet contains 750 mg of ranolazine.
Chaque comprimé contient 750 mg de ranolazine.
Each tablet contains 0.04 mg azo colouring agent E102 and 12.0 mg lactose monohydrate.
Chaque comprimé contient 0,04 mg de colorant azoïque E102 et 12,0 mg de lactose monohydraté.
Prolonged-release tablet Pale green oval-shaped tablet engraved with CVT750 on one side.
Comprimé à libération prolongée Comprimé vert pâle de forme ovale portant la mention CVT750 gravée sur une face.
Careful dose titration is recommended in patients with mild hepatic impairment (see sections 4.4 and 5.2).
26 Insuffisance hépatique: la prudence est recommandée en cas de titration de dose chez l’ insuffisant hépatique léger (voir rubriques 4.4 et 5.2).
The risk for increased exposure leading to adverse events in these different subgroups is higher in patients lacking CYP2D6 activity (poor metabolisers, PM) than subjects with CYP2D6 metabolising capacity (extensive metabolisers, EM) (see section 5.2).
27 Le risque d’ augmentation de l’ exposition entraînant l’ apparition d’ effets indésirables chez ces différents sous-groupes de patients sera plus fort chez les sujets déficients en activité CYP2D6 (métaboliseurs lents, ML) que chez les sujets montrant une capacité métabolique du CYP2D6 (métaboliseurs rapides) (voir rubrique 5.2).
25 when treating patients with a history of congenital or a family history of long QT syndrome, in patients with known acquired QT interval prolongation, and in patients treated with drugs affecting the QTc interval (see section 4.5 also).
La prudence s’ impose donc dans le cas de patients ayant des antécédents familiaux ou congénitaux de syndrome du QT long, de patients dont l'allongement de l’ intervalle QT est avéré et dans le cas de patients traités par des médicaments ayant une influence sur l’ intervalle QTc (voir également la rubrique 4.5).
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
Lactose: en raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas d’ intolérance au galactose, de déficience en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose (maladies métaboliques héréditaires rares).
This medicinal product contains the azo colouring agent E102 which may cause allergic reactions.
Colorant azoïque E102: ce médicament contient du colorant azoïque E102, lequel peut provoquer des réactions allergiques.
Verapamil (120 mg three times daily) increases ranolazine steady-state concentrations 2.2-fold.
La prudence
Careful dose titration of Ranexa is recommended in patients treated with P-gp inhibitors.
28 est recommandée en cas de titration de dose de Ranexa chez les patients traités par des inhibiteurs de la P-gp.
26 Effects of ranolazine on other medicinal products
Effets de la ranolazine sur d’ autres médicaments
4.7 Effects on ability to drive and use machines
29 4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
27 Psychiatric disorders Uncommon: anxiety, insomnia.
Affections psychiatriques Peu fréquent: anxiété, insomnie.
Renal and urinary disorders Uncommon: dysuria, haematuria, chromaturia.
30 Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent: dysurie, hématurie, chromaturie.
28 Elderly, renal impairment, and low weight:
Sujet âgé, insuffisance rénale et faible poids corporel: en général, les effets indésirables ont été observés plus fréquemment chez les patients âgés et chez les patients insuffisants rénaux.
29 Pharmacodynamic effects
Effets pharmacodynamiques
There was a significantly lower incidence of arrhythmias in patients treated with Ranexa (74%) versus placebo (83%), including ventricular tachycardia ≥ 8 beats (5% versus 8%).
32 (74%) par rapport à ceux sous placebo (83%), y compris de la tachycardie ventriculaire ≥ 8 battements (5% contre 8%).
30 In the main dose-finding study, MARISA, ranolazine was used as monotherapy.
Au cours de l’ étude pivot de détermination de dose intitulée MARISA, la ranolazine a été utilisée en monothérapie.
At 500 mg twice daily, subjects lacking CYP2D6 activity (poor metabolisers,
À 500 mg deux fois par jour, les sujets déficients en activité CYP2D6 (métaboliseurs lents, ML) montraient une ASC plus élevée que chez les sujets ayant une capacité métabolique du CYP2D6 (métaboliseurs rapides).
Gender had no clinically relevant effect on pharmacokinetic parameters.
34 Effets dus au sexe: le sexe des sujets n’ a eu aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques.
These doses are equivalent to 0.1 and 0.8 times, respectively, the maximum
Les études de carcinogénicité à long terme des doses de ranolazine jusqu’ à 50 mg/ kg/ jour (150 mg/ m²/ jour) chez la souris et 150 mg/ kg/ jour (900 mg/ m²/ jour) chez le rat n’ ont montré aucune augmentation significative de l’ apparition des tumeurs, tout type confondu.
32 recommended human dose of 2 grams on a mg/ m2 basis, and represent the maximum tolerated doses in these species.
Ces doses correspondent respectivement à 0,1 et 0,8 fois la dose humaine maximale recommandée de 2 grammes sur une base en mg/ m² et correspondent aux doses maximales tolérées chez ces espèces.
Signs of embryonal and maternal toxicity, but not teratogenicity, were seen at doses of ranolazine up to 400 mg/ kg/ day (2400 mg/ m2/ day) in rats and 150 mg/ kg/ day (1275 mg/ m2/ day) in rabbits.
35 Des signes de toxicité maternelle et embryonnaire, sans tératogénicité, ont été observés à des doses de ranolazine allant jusqu’ à 400 mg/ kg/ jour (2400 mg/ m²/ jour) chez le rat et 150 mg/ kg/ jour (1275 mg/ m²/ jour) chez le lapin.
Additional excipients for 750 mg tablet:
Autres excipients pour les comprimés de 750 mg:
Glycerol triacetate Lactose monohydrate Blue #1/ Brilliant Blue FCF Aluminium Lake (E133) and Yellow #5/ Tartrazine Aluminium Lake (E102)
Glycérol triacétate Lactose monohydraté Bleu n° 1/ laque aluminique de bleu brillant FCF (E133) et jaune n° 5/ laque aluminique de tartrazine (E102).
Pharos House Wye Valley Business Park Hay-on-Wye Hereford HR3 5PG United Kingdom
Pharos House Wye Valley Business Park Hay-on-Wye Hereford HR3 5PG Royaume-Uni
The MAH must agree the details of a Patient Alert Card (PAC) with the National Competent Authorities and must provide this PAC directly to the pharmacy with each Ranexa shipment.
Le Titulaire de l'autorisation sur le marché (TAMM) devra veiller à harmoniser les informations de la « carte d’ alerte médicale » avec celles imposées par les autorités compétentes de chaque État membre et s'engage à délivrer cette carte directement à la pharmacie avec toute distribution de produit Ranexa.
Patient information The PAC should include the following information for the patient: • That the card should be shown to any doctor involved in their treatment • That prior to Ranexa treatment the patient should tell their doctor if they have any of the following:
La carte d’ alerte médicale devra comprendre les informations destinées aux patients suivantes: