qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Skin Rash (usually maculopapular or urticarial)
Rash (habituellement maculopapuleux ou urticariens).
Nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain, mouth ulceration
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, Affections gastro-intestinales
Respiratory tract
9 ulcérations buccales.
Dyspnoea, cough, sore throat, adult respiratory distress syndrome, respiratory failure
Dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire Affections respiratoires, de l’ adulte, insuffisance respiratoire. thoraciques et médiastinales
Fever, lethargy, malaise, oedema, lymphadenopathy, hypotension, conjunctivitis, anaphylaxis
Fièvre, léthargie, malaise, œ dème, lymphadénopathie, Effets divers hypotension artérielle, conjonctivite, anaphylaxie.
Headache, paraesthesia
Céphalées, paresthésie.
Haematological
Affections du système nerveux et psychiatriques
Lymphopenia
Lymphopénie.
Liver/ pancreas
Affections hématologiques et du système lymphatique
Elevated liver function tests, hepatitis, hepatic failure
Perturbations du bilan hépatique, hépatite, insuffisance Affections hépatobiliaires hépatique.
Myalgia, rarely myolysis, arthralgia, elevated creatine phosphokinase
Myalgies, rarement myolyse, arthralgies, élévation de la créatine Affections musculo- phosphokinase. squelettiques et systémiques
Elevated creatinine, renal failure
Elévation de la créatinine, insuffisance rénale.
Some patients with hypersensitivity reactions were initially thought to have gastroenteritis, respiratory disease (pneumonia, bronchitis, pharyngitis) or a flu-like illness.
Affections du rein et des voies urinaires Chez certains patients ayant eu une réaction d’ hypersensibilité, le diagnostic initial évoqué était une gastro-entérite, une affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou un syndrome pseudo-grippal.
This delay in diagnosis of hypersensitivity has resulted in abacavir being continued or re-introduced, leading to more severe hypersensitivity reactions or death.
Ce retard dans le diagnostic d’ une réaction d’ hypersensibilité a entraîné la poursuite ou la reprise du traitement par abacavir et a conduit à une réaction d’ hypersensibilité plus sévère, voire au décès.
Therefore, the diagnosis of hypersensitivity reaction should be carefully considered for patients presenting with symptoms of these diseases.
De ce fait, le diagnostic de réaction d’ hypersensibilité doit systématiquement être évoqué chez les patients présentant de tels symptômes.
Symptoms usually appeared within the first six weeks (median time to onset 11 days) of initiation of treatment with abacavir, although these reactions may occur at any time during therapy.
11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.
Close medical supervision is necessary during the first two months, with consultations every two weeks.
Les patients doivent être étroitement surveillés pendant les deux premiers mois de traitement par l'abacavir, avec une consultation tous les 15 jours.
Consequently, patients should be
Il est vraisemblable qu'un traitement intermittent puisse augmenter le risque de sensibilisation et donc de survenue de réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives.
9 advised of the importance of taking Kivexa regularly.
Les patients doivent donc être avertis de l'importance d'une prise régulière de Kivexa.
Restarting abacavir following a hypersensitivity reaction results in a prompt return of symptoms within hours.
La reprise du traitement par abacavir après une réaction d’ hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures.
This recurrence of the hypersensitivity reaction was usually more severe than on initial presentation, and may include life-threatening hypotension and death.
Cette récidive est généralement plus sévère que l’ épisode initial et peut entraîner une hypotension mettant en jeu le pronostic vital, voire le décès.
Patients who develop this hypersensitivity reaction must discontinue Kivexa and must never be rechallenged with Kivexa, or any other medicinal product containing abacavir (Ziagen or Trizivir).
Chez ces patients, le traitement par Kivexa, ou par tout autre médicament contenant de l’ abacavir (Ziagen ou Trizivir), ne doit jamais être réintroduit.
To avoid a delay in diagnosis and minimise the risk of a life-threatening hypersensitivity reaction, abacavir must be permanently discontinued if hypersensitivity cannot be ruled out, even when other diagnoses are possible (respiratory diseases, flu-like illness, gastroenteritis or reactions to other medicinal products).
Afin d’ éviter tout retard dans le diagnostic et de réduire le risque de survenue d’ une réaction d’ hypersensibilité mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par abacavir doit être définitivement interrompu chez les patients pour lesquels une réaction d’ hypersensibilité ne peut être exclue, même si d’ autres diagnostics sont possibles (par exemple: affections respiratoires, syndrome pseudo-grippal, gastro-entérite ou réactions liées à d’ autres traitements).
Hypersensitivity reactions with rapid onset, including life-threatening reactions have occurred after restarting abacavir in patients who had only one of the key symptoms of hypersensitivity (skin rash, fever, gastrointestinal, respiratory or constitutional symptoms such as lethargy and malaise) prior to stopping abacavir.
Des réactions d’ hypersensibilité d’ apparition rapide – mettant parfois en jeu le pronostic vital – ont été rapportées chez des patients après reprise du traitement par abacavir, alors que ceux -ci n’ avaient présenté qu’ un seul des symptômes évocateurs d’ une réaction d’ hypersensibilité (rash, fièvre, troubles gastro-intestinaux, respiratoires ou signes généraux tels que léthargie et malaise) préalablement à l’ arrêt du traitement par l’ abacavir.
Moreover, on very rare occasions hypersensitivity reactions have been reported in patients who have restarted therapy and who had no preceding symptoms of a hypersensitivity reaction.
10 De plus, une réaction d’ hypersensibilité a été très rarement rapportée chez des patients pour lesquels un traitement a été ré-initié alors qu’ ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d’ hypersensibilité.
In both cases, if a decision is made to restart abacavir this must be done in a setting where medical assistance is readily available.
Dans les deux cas, s’ il est décidé de réadministrer l’ abacavir, cette reprise devra être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible.
Each patient must be warned about this hypersensitivity reaction to abacavir.
Chaque patient doit être averti de la possibilité de survenue d’ une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir.
Many of the adverse reactions listed in the table below occur commonly (nausea, vomiting, diarrhoea, fever, lethargy, rash) in patients with abacavir hypersensitivity.
La plupart des effets listés ci-après surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, rash) chez les patients présentant une réaction d’ hypersensibilité à l’ abacavir.
Therefore, patients with any of these symptoms should be carefully evaluated for the presence of this hypersensitivity reaction.
Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présence d’ une réaction d’ hypersensibilité doit être soigneusement recherchée.
If Kivexa has been discontinued in patients due to experiencing any one of these symptoms and a decision is made to restart a medicinal product containing abacavir, this must be done in a setting where medical assistance is readily available (see section 4.4).
Si le traitement par Kivexa a été interrompu chez des patients ayant présenté un de ces symptômes et s’ il est décidé de réadministrer un médicament contenant de l'abacavir, cette reprise devra être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible (voir rubrique 4.4).
Very rarely cases of erythema multiforme, Stevens- Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis have been reported where abacavir hypersensitivity could not be ruled out.
Des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement rapportés.
In such cases medicinal products containing abacavir should be permanently discontinued.
Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.
The adverse reactions considered at least possibly related to abacavir or lamivudine are listed by body system, organ class and absolute frequency.
Les effets indésirables considérés comme pouvant être liés à l'abacavir ou à la lamivudine sont listés ci-dessous par classe d’ organe et par fréquence absolue.
Frequencies are defined as very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1000 ,< 1/100), rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1000), very rare (< 1/ 10,000).
Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes: très fréquent (> 1/ 10), fréquent (< 1/10 et > 1/ 100), peu fréquent (< 1/100 et > 1/ 1000), rare (< 1/ 1000 et > 1/10 000) et très rare (< 1/ 10 000).
Abacavir
11
Lamivudine
Classe Organe
Uncommon:
Lamivudine
disorders
Affections hématologiques et du système lymphatique
Pure red cell aplasia
Peu fréquent: neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie Très rare: érythroblastopénie
Common: hypersensitivity
Fréquent: réaction d' hypersensibilité
Nervous system disorders
Affections du système nerveux Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Cases of peripheral neuropathy (or paraesthesia) have been reported
Fréquent: céphalées, insomnie Très rare: des cas de neuropathie périphérique (ou paresthésie) ont été rapportés Fréquent: toux, symptomatologie nasale
Gastrointestinal disorders
Affections gastro-intestinales Affections hépatobiliaires
Common: nausea, vomiting, diarrhoea Rare: pancreatitis has been reported, but a causal relationship to abacavir treatment is uncertain
Fréquent: nausées, vomissements, diarrhée Rare: des pancréatites ont été rapportées mais la relation de causalité au traitement par l’ abacavir est incertaine
Cases of pancreatitis have been reported
Fréquent: nausées, vomissements, douleurs ou crampes abdominales, diarrhée Rare: élévation de l'amylase sérique.
Hepatitis
Des cas de pancréatite ont été rapportés Peu fréquent: élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT) Rare: hépatite
Skin and subcutaneous tissue disorders
Fréquent: rash (sans symptôme Fréquent: rash, alopécie Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Common: rash (without systemic symptoms) Very rare: erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis
systémique) Très rare: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell
Rhabdomyolysis
Fréquent: arthralgies, troubles musculaires Rare: rhabdomyolyse
Common: fever, lethargy, fatigue.
Fréquent: fièvre, léthargie, fatigue
Common: fatigue, malaise, fever.
Fréquent: fatigue, malaise, fièvre
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy, an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
12 Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’ instauration du traitement par une association d’ antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique 4.4).
No specific symptoms or signs have been identified following acute overdose with abacavir or lamivudine, apart from those listed as undesirable effects.
A l'exception des effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n’ a été identifié suite à un surdosage aigu à l'abacavir ou à la lamivudine.
If overdose occurs the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary.
En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire (voir rubrique 4.8).
Since lamivudine is dialysable, continuous haemodialysis could be used in the treatment of overdose, although this has not been studied.
La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n’ ait pas été étudié.
It is not known whether abacavir can be removed by peritoneal dialysis or haemodialysis.
L’ intérêt de la dialyse péritonéale ou de l’ hémodialyse sur l’ élimination de l’ abacavir n’ est pas connu.
Antivirals for treatment of HIV infections, combinations.
Classe pharmaco-thérapeutique: antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d'antirétroviraux.
Abacavir and lamivudine are NRTIs, and are potent selective inhibitors of HIV- 1 and HIV-2.
L’ abacavir et la lamivudine sont des INTI et de puissants inhibiteurs sélectifs des virus VIH-1 et VIH- 2.
Both abacavir and lamivudine are metabolised sequentially by intracellular kinases to the respective 5'-triphosphate (TP) which are the active moieties.
Au niveau intracellulaire, l’ abacavir et la lamivudine sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires en leurs composés 5’ -triphosphatés (TP), qui représentent leurs métabolites actifs.
Lamivudine-TP and carbovir-TP (the active triphosphate form of abacavir) are substrates for and competitive inhibitors of HIV reverse transcriptase (RT).
La lamivudine-triphosphate et le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l’ abacavir) agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de l’ élongation de la chaîne d’ ADN au niveau de la transcriptase inverse (TI) du VIH.
However, their main antiviral activity is through incorporation of the monophosphate form into the viral DNA chain, resulting in chain termination.
Cependant, leur principale activité antivirale s’ exerce grâce à l’ incorporation de dérivés monophosphates à l’ intérieur de la chaîne d’ ADN viral, bloquant ainsi l’ élongation de la chaîne d’ ADN viral.
Abacavir and lamivudine triphosphates show significantly less affinity for host cell DNA polymerases.
Les formes triphosphates de l’ abacavir et de la lamivudine présentent une affinité significativement moins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.
Lamivudine has been shown to be highly synergistic with zidovudine, inhibiting the replication of HIV in cell culture.
La lamivudine présente une forte activité synergique avec la zidovudine sur l’ inhibition de la réplication du VIH en culture cellulaire.
Abacavir shows synergy in vitro in combination with amprenavir, nevirapine and zidovudine.
Une activité synergique a été démontrée in vitro lorsque l’ abacavir est associé à l'amprénavir, à la névirapine ou à la zidovudine.
It has been shown to be additive in combination with didanosine, stavudine and lamivudine.
Un effet additif a été observé lors de l’ association de l’ abacavir avec la didanosine, la stavudine et la lamivudine.
In-vitro resistance:
Résistance in vitro:
HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184I or, more commonly, M184V amino acid change close to the active site of the viral RT.
La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l’ apparition de la mutation M184I, ou plus fréquemment, de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale.
Abacavir-resistant isolates of HIV-1 have been selected in vitro and are associated with specific genotypic changes in the RT codon region (codons M184V, K65R, L74V and Y115F).
Des souches VIH-1 résistantes à l’ abacavir ont été sélectionnées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques sur le codon de la transcriptase inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115F).
Viral resistance to abacavir develops relatively slowly in vitro, requiring multiple mutations for a clinically relevant increase in EC50 over wild-type virus.
In vitro, la résistance du virus à l'abacavir apparaît relativement lentement, nécessitant de multiples mutations pour atteindre une augmentation cliniquement significative de la CE50 par rapport à celle observée avec un virus sauvage.
In vivo resistance (Therapy-naïve patients):
13 Résistance in vivo (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux):
The M184V or M184I variants arise in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy.
Les variants M184V ou M184I surviennent chez les patients infectés par le VIH-1, sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine.
Isolates from most patients experiencing virological failure with a regimen containing abacavir in pivotal clinical trials showed either no NRTI-related changes from baseline (45%) or only M184V or M184I selection (45%).
Dans des essais cliniques pivots, les isolats provenant de la plupart des patients ayant présenté un échec virologique sous traitement contenant de l'abacavir ont montré par rapport à l'inclusion, soit l'absence de mutations émergentes liées à un INTI (45%), soit uniquement la sélection de la mutation M184V ou M184I (45%).
The overall selection frequency for M184V or M184I was high (54%), and less common was the selection of L74V (5%), K65R (1%) and Y115F (1%) (see Table).
La fréquence globale de sélection des mutations M184V ou M184I était élevée (54%), alors que la sélection des mutations L74V (5%), K65R (1%) et Y115F (1%) était moins fréquente (voir tableau ci-dessous).
The inclusion of zidovudine in the regimen has been found to reduce the frequency of L74V and K65R selection in the presence of abacavir (with zidovudine:
L'introduction de la zidovudine dans le traitement antirétroviral a montré une réduction de la fréquence de sélection des mutations L74V et K65R en présence d'abacavir (avec zidovudine:
0/ 40, without zidovudine:
0/ 40; sans zidovudine:
Abacavir + Abacavir + lamivudine +
Abacavir + Abacavir + lamivudine + Abacavir +
Abacavir +
Traitement
lamivudine +
lamivudine +
NNRTI
IP (ou
PI/ ritonavir) Number of
IP/ ritonavir) Nombre de
Subjects
sujets
Number of Virological Failures Number of On-
d' échecs
Therapy
virologiques Nombre de 51 (100 %)2 génotypes sous traitement
1. Combivir is a fixed dose combination of lamivudine and zidovudine 2. Includes three non-virological failures and four unconfirmed virological failures.
Inclut trois échecs non-virologiques et quatre échecs virologiques non confirmés.
Number of subjects with ≥ 1 Thymidine Analogue Mutations (TAMs).
Nombre de sujets avec au moins une mutation associée aux analogues de la thymidine (TAM).
TAMs might be selected when thymidine analogs are associated with abacavir.
Des TAM peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidine sont associés à l'abacavir.
In a meta-analysis of six clinical trials, TAMs were not selected by regimens containing abacavir without zidovudine (0/ 127), but were selected by regimens containing abacavir and the thymidine analogue zidovudine (22/ 86, 26%).
Dans une méta-analyse de six essais cliniques, il a été montré que les TAM n'étaient pas sélectionnées avec des traitements contenant de l'abacavir sans zidovudine (0/ 127) mais qu’ elles étaient sélectionnées au cours de traitements contenant l'abacavir et la zidovudine, analogue de la thymidine (22/ 86, 26%).
In vivo resistance (Therapy experienced patients):
Résistance in vivo (patients préalablement traités par antirétroviraux):
The M184V or M184I variants arise in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy and confer high-level resistance to lamivudine.
Les variants M184V ou M184I apparaissent chez les patients infectés par le VIH-1 sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine, conférant ainsi un haut niveau de résistance à la lamivudine.
In vitro data tend to suggest that the continuation of lamivudine in anti- retroviral regimen despite the development of M184V might provide residual anti-retroviral activity (likely through impaired viral fitness).
Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement anti-rétroviral, malgré l’ émergence de la mutation M184V, permettrait d’ obtenir une activité anti-rétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus).
In any case, initiation of susceptible NRTIs should always be preferred to maintenance of lamivudine therapy.
Dans tous les cas, l’ utilisation d’ INTIs actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine.
Therefore, maintaining lamivudine therapy despite emergence of M184V mutation should only be considered in cases where no other active NRTIs are available.
Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l’ émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible.
Clinically significant reduction of susceptibility to abacavir has been demonstrated in clinical isolates of patients with uncontrolled viral replication, who have been pre-treated with and are resistant to other nucleoside inhibitors.
Ces patients étaient préalablement
In a meta-analysis of five clinical trials where ABC was added to intensify therapy, of 166 subjects, 123 (74%) had M184V/ I, 50 (30%) had T215Y/ F, 45 (27%) had M41L, 30 (18%) had K70R and 25 (15%) had D67N.
Dans une méta-analyse de 5 essais cliniques comprenant 166 sujets pour lesquels l'abacavir était ajouté en intensification de traitement, 123 (74%) avaient la mutation M184V/ I, 50 (30%) avaient la mutation T215Y/ F, 45 (27%) avaient la mutation M41L, 30 (18%) avaient la mutation K70R, 25 (15%) avaient la mutation D67N.
K65R was absent and L74V and Y115F were uncommon (≤ 3%).
La mutation K65R était absente, et les mutations L74V et Y115F étaient peu fréquentes (≤ 3%).
Logistic regression modelling of the predictive value for genotype (adjusted for baseline plasma HIV-1RNA [vRNA], CD4+ cell count, number and duration of prior antiretroviral therapies) showed that the presence of 3 or more NRTI resistance-associated mutations was associated with reduced response at Week 4 (p=0.015) or 4 or more mutations at median Week 24 (p≤ 0.012).
Une analyse par un modèle de régression logistique sur la valeur prédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l'inclusion de la charge virale plasmatique ARN VIH-1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, et du nombre et de la durée des traitements antirétroviraux précédents) a montré une réponse réduite à la semaine 4 lorsqu’ au moins 3 mutations associées à une résistance aux INTI étaient présentes (p = 0,015) et à la semaine 24 lorsqu’ au moins 4 mutations étaient présentes (p ≤ 0,012).
In addition, the 69 insertion complex or the Q151M mutation, usually found in combination with A62V, V75I, F77L and F116Y, cause a high level of resistance to abacavir.
De plus, l'insertion en position 69 ou la mutation Q151M, habituellement associée aux mutations A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau de résistance à l'abacavir.
Week 4
Semaine 4 (n = 166) Mutation sur la
Baseline Reverse Transcriptase
transcriptase
Median
Variation de
(n = 166) Percent with
Pourcentage de
Mutatio
inverse à
Change vRNA (log10 c/ mL)
l'ARNv (log10
< 400 copies/ mL vRNA
< 400 copies/ ml
-0.96
- 0,96
-0.74
- 0,74
Any one NRTI
M184V isolée Une seule
mutation
mutation liée aux INTI
-0.72
- 0,72
Any two NRTI-
Deux mutations
associated mutations Any three NRTI-
liées aux INTI
-0.82
- 0,82
associated mutations Four or more NRTI-
Trois mutations
-0.30
- 0,30
associated mutations
mutations liées aux INTI
-0.07
- 0,07
Phenotypic resistance and cross-resistance:
Résistance phénotypique et résistance croisée:
Phenotypic resistance to abacavir requires M184V with at least one other abacavir-selected mutation, or M184V with multiple TAMs.
La résistance phénotypique à l'abacavir nécessite l'association de la mutation M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l'abacavir, ou l'association de la mutation M184V avec de multiples TAM.
Phenotypic cross- resistance to other NRTIs with M184V or M184I mutation alone is limited.
Une résistance phénotypique croisée à d'autres INTI avec les seules mutations M184V ou M184I est limitée.
The
La zidovudine, la didanosine, la stavudine et le ténofovir maintiennent leurs activités antirétrovirales sur ces variants du VIH-1.
13 presence of M184V with K65R does give rise to cross-resistance between abacavir, tenofovir, didanosine and lamivudine, and M184V with L74V gives rise to cross-resistance between abacavir, didanosine and lamivudine.
La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine.
The presence of M184V with Y115F gives rise to cross-resistance between abacavir and lamivudine.
La présence de la mutation M184V avec la mutation Y115F donne lieu à une résistance croisée entre l’ abacavir et la lamivudine.
Appropriate use of abacavir can be guided using currently recommended resistance algorithms.
Les algorithmes de résistance actuellement recommandés doivent être suivis pour une utilisation appropriée de l'abacavir.
Cross-resistance between abacavir or lamivudine and antiretrovirals from other classes e. g.
Les résistances croisées entre l’ abacavir ou la lamivudine et les antirétroviraux d'autres classes (exemple:
PIs or NNRTIs is unlikely.
IP ou INNTI) sont peu probables.
Clinical experience
15 Expérience clinique
Therapy-naïve patients The combination of abacavir and lamivudine as a once daily regimen is supported by a 48 weeks multi-centre, double-blind, controlled study (CNA30021) of 770 HIV-infected, therapy-naïve adults.
Patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux L'association abacavir / lamivudine en une prise journalière a fait l'objet d'une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle (CNA30021) réalisée sur 48 semaines chez 770 sujets adultes infectés par le VIH, n’ ayant jamais reçu d’ antirétroviraux.
They were randomised to receive either abacavir (ABC) 600 mg once daily or 300 mg twice daily, in combination with lamivudine 300 mg once daily and efavirenz 600 mg once daily.
Ces patients, pour la plupart asymptomatiques (stade A de la classification CDC), étaient randomisés afin de recevoir soit 600 mg d'abacavir (ABC) une fois par jour, soit 300 mg d'abacavir deux fois par jour, en association avec 300 mg de lamivudine une fois par jour et 600 mg d'efavirenz une fois par jour.
The results are summarised in the table below:
Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau ci-après.
Virological Response Based on Plasma HIV-1 RNA < 50 copies/ ml at Week 48 ITT-Exposed Population
Réponse virologique exprimée en charge virale plasmatique (ARN VIH-1) < 50 copies/ ml à la semaine 48, dans la population en ITT (patients exposés)
Treatment regimen
Posologie
Virological response
Réponse virologique
Similar clinical success (point estimate for treatment difference: -1.7, 95% CI – 8.4, 4.9) was observed for both regimens.
Une réponse clinique similaire a été observée avec les deux schémas posologiques d’ abacavir (point estimé pour la différence entre les traitements: -1,7 [- 8,4; 4,9] IC 95%).
From these results, it can be concluded with 95% confidence that the true difference is no greater than 8.4% in favour of the twice daily regimen.
Ces résultats permettent de conclure, avec un intervalle de confiance à 95%, que la vraie différence ne serait pas supérieure à 8,4% en faveur du schéma posologique "deux fois / jour".
This potential difference is sufficiently small to draw an overall conclusion of non-inferiority of abacavir once daily over abacavir twice daily.
Cette différence potentielle est suffisamment faible pour conclure à la non-infériorité du schéma en une prise par jour par rapport au schéma en deux prises par jour.
There was a low, similar overall incidence of virologic failure (viral load > 50 copies/ ml) in both the once and twice daily treatment groups (10% and 8% respectively).
Globalement, l'incidence des échecs virologiques (charge virale > 50 copies/ ml) a été faible et similaire dans les deux groupes de traitement "une fois / jour" et "deux fois / jour" (respectivement 10% et 8%).
In the small sample size for genotypic analysis, there was a trend toward a higher rate of NRTI-associated mutations in the once daily versus the twice daily abacavir regimens.
Sur le petit échantillon de patients pour lesquels une analyse génotypique a été réalisée, une tendance en faveur d'un taux plus élevé de mutations associées aux INTI a été observée dans le groupe "abacavir une fois / jour" par rapport au groupe "abacavir deux fois / jour".
No firm conclusion could be drawn due to the limited data derived from this study.
Cependant, les données limitées issues de cette étude ne permettent pas de tirer de conclusion définitive.
Long term data with abacavir used as a once daily regimen (beyond 48 weeks) are currently limited.
Les données à long terme (au delà de 48 semaines) sur l'utilisation de l'abacavir en une prise journalière unique restent actuellement limitées.
Therapy-experienced patients In study CAL30001, 182 treatment-experienced patients with virologic failure were randomised and received treatment with either Kivexa once daily or abacavir 300 mg twice daily plus lamivudine 300 mg once daily, both in combination with tenofovir and a PI or an NNRTI for 48 weeks.
Patients prétraités par antirétroviraux Dans l'étude CAL30001, 182 patients prétraités, en échec virologique, ont été randomisés et ont reçu un traitement pendant 48 semaines, soit par Kivexa en une prise par jour, soit par 300 mg d'abacavir deux fois par jour et 300 mg de lamivudine une fois par jour, dans les deux cas en association avec du ténofovir et un IP ou un INNTI.
Results indicate that the Kivexa group was non-inferior to the abacavir twice daily group, based on similar reductions in HIV-1 RNA as measured by average area under the curve minus baseline (AAUCMB, - 1.65 log10 copies/ ml versus -1.83 log10 copies/ ml respectively, 95% CI -0.13, 0.38).
La proportion de patients avec une charge virale (ARN
Proportions with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml (50% versus 47%) and < 400 copies/ ml (54% versus 57%) were also similar in each group (ITT population).
VIH-1) < 50 copies/ ml (50% vs 47%) et < 400 copies/ ml (54% vs 57%) est également similaire dans chaque groupe (population en intention de traiter:
However, as there were only moderately experienced patients included in this study with an imbalance in baseline viral load between the arms, these results should be interpreted with caution.
Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence car les patients inclus dans cette étude n'étaient que modérément prétraités, avec un déséquilibre entre les deux groupes de traitement pour la charge virale à l'inclusion.
Results
Dans l'étude ESS30008, 260 patients en succès virologique sous un traitement de première intention contenant 300 mg d'abacavir et 150 mg de lamivudine (tous deux administrés deux fois par jour) associés à un IP ou un INNTI, ont été randomisés afin de poursuivre ce schéma posologique ou de changer pour Kivexa associé à un IP ou un INNTI, pendant 48 semaines.
14 indicate that the Kivexa group was associated with a similar virologic outcome (non-inferior) compared to the abacavir plus lamivudine group, based on proportions of subjects with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml (90% and 85% respectively, 95% CI -2.7, 13.5).
Les résultats indiquent que, sur la base des pourcentages de patients ayant une charge virale (ARN VIH-1) < 50 copies/ ml, le groupe Kivexa est associé à une réponse virologique similaire (non-infériorité) par rapport à celle observée avec le groupe abacavir + lamivudine (respectivement 90% et 85%, [- 2,7; 13,5] IC 95%).
5.2 Pharmacokinetic properties
16 5.2 Propriétés pharmacocinétiques
The fixed-dose combination tablet of abacavir/ lamivudine (FDC) has been shown to be bioequivalent to lamivudine and abacavir administered separately.
Le comprimé associant abacavir / lamivudine s'est avéré bioéquivalent à la lamivudine et l'abacavir administrés séparément.
This was demonstrated in a single dose, 3-way crossover bioequivalence study of FDC (fasted) versus 2 x 300 mg abacavir tablets plus 2 x 150 mg lamivudine tablets (fasted) versus FDC administered with a high fat meal, in healthy volunteers (n = 30).
Ce résultat est supporté par une étude de bioéquivalence à trois bras, en cross- over, comparant, chez des volontaires sains (n = 30), l'administration d'une dose unique de l'association fixe abacavir / lamivudine (sujets à jeun), l'administration de 2 comprimés de 300 mg d'abacavir associés à 2 comprimés de 150 mg de lamivudine (sujets à jeun) et l'administration de l'association fixe abacavir / lamivudine lors d'un repas riche en graisses.
In the fasted state there was no significant difference in the extent of absorption, as measured by the area under the plasma concentration-time curve (AUC) and maximal peak concentration (Cmax), of each component.
A jeun, l’ aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et les concentrations sériques maximales (Cmax) de chaque substance n'ont mis en évidence aucune différence significative en terme d'absorption.
There was also no clinically significant food effect observed between administration of FDC in the fasted or fed state.
De même, l'administration de l'association fixe abacavir / lamivudine à jeun ou avec prise de nourriture n'a pas mis en évidence d’ effet cliniquement significatif de la prise de nourriture.
These results indicate that FDC can be taken with or without food.
Ces résultats indiquent que l'association fixe abacavir / lamivudine peut être administrée avec ou sans nourriture.
The pharmacokinetic properties of lamivudine and abacavir are described below.
Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine et de l'abacavir sont décrites ci-après.
Abacavir and lamivudine are rapidly and well absorbed from the gastro-intestinal tract following oral administration.
Après administration orale, l’ abacavir et la lamivudine sont bien et rapidement absorbées au niveau du tractus gastro-intestinal.
The absolute bioavailability of oral abacavir and lamivudine in adults is about 83% and 80-85% respectively.
Chez l’ adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale d’ abacavir et de lamivudine est respectivement d’ environ 83% et 80 à 85%.
The mean time to maximal serum concentrations (tmax) is about 1.5 hours and 1.0 hour for abacavir and lamivudine, respectively.
La valeur moyenne du tmax est respectivement d’ environ 1,5 heure pour l'abacavir et 1,0 heure pour la lamivudine.
Following a single dose of 600 mg of abacavir, the mean (CV) Cmax is 4.26 µg/ ml (28%) and the mean (CV) AUC∞ is 11.95 µg. h/ ml (21%).
Après administration d'une dose unique de 600 mg d'abacavir, la valeur plasmatique moyenne de Cmax est de 4,26 µg/ ml (Coefficient de Variation CV = 28%) et la valeur moyenne de l’ ASC ∞ de 11,95 µg. h/ ml (CV = 21%).
Following multiple-dose oral administration of lamivudine 300 mg once daily for seven days, the mean (CV) steady-state Cmax is 2.04 µg/ ml (26%) and the mean (CV) AUC24 is 8.87 µg. h/ ml (21%).
Après administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la valeur plasmatique moyenne de la Cmax à l’ état d’ équilibre est de 2,04 µg/ ml (CV = 26%) et la valeur moyenne de l’ ASC 24 de 8,87 µg. h/ ml (CV = 21%).
Intravenous studies with abacavir and lamivudine showed that the mean apparent volume of distribution is 0.8 and 1.3 l/ kg respectively.
Après injection intraveineuse d’ abacavir et de lamivudine, le volume apparent moyen de distribution est de respectivement 0,8 l/ kg et 1,3 l/ kg.
Plasma protein binding studies in vitro indicate that abacavir binds only low to moderately (~49%) to human plasma proteins at therapeutic concentrations.
Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l’ abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49%) pour des concentrations thérapeutiques d’ abacavir.
Lamivudine exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range and displays limited plasma protein binding in vitro (< 36%).
Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et, in vitro, sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (< 36%).
This indicates a low likelihood for interactions with other medicinal products through plasma protein binding displacement.
Ceci indique un faible risque d’ interactions médicamenteuses par déplacement des sites de liaison protéique.
Data show that abacavir and lamivudine penetrate the central nervous system (CNS) and reach the cerebrospinal fluid (CSF).
Les données montrent que l'abacavir et la lamivudine traversent la barrière hémato-méningée et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).
Studies with abacavir demonstrate a CSF to plasma AUC ratio of between 30 to 44%.
Les études réalisées avec l’ abacavir ont montré un ratio des ASC d’ abacavir “ LCR/ plasma ” entre 30 et 44%.
The observed values of the peak concentrations are 9 fold greater than the IC50 of abacavir of 0.08 µg/ ml or 0.26 µM when abacavir is given at 600 mg twice daily.
Les valeurs mesurées pour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 de l’ abacavir (0,08 µg/ ml ou 0,26 µM) lorsque l’ abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour.
The mean ratio of CSF/ serum lamivudine concentrations 2-4 hours after oral administration was approximately 12%.
Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/ sérum de la lamivudine est d’ environ 12%.
The true extent of CNS penetration of lamivudine and its relationship with any clinical efficacy is unknown.
La relation entre l’ importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le système nerveux central (SNC) et un quelconque bénéfice clinique n’ est pas connue.
Abacavir is primarily metabolised by the liver with approximately 2% of the administered dose being renally excreted, as unchanged compound.
Environ 2% de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée.
The primary pathways of metabolism in man are by alcohol dehydrogenase and by glucuronidation to produce the 5’ -carboxylic acid and 5’ -glucuronide which account for about 66% of the administered dose.
Ceci conduit à la formation de l’ acide 5’ -carboxylique et du 5’ -glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée.
These metabolites are excreted in the urine.
Ces métabolites sont excrétés dans les urines.
Lamivudine is predominately cleared by renal excretion of unchanged lamivudine.
Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée.
The likelihood of metabolic drug interactions with lamivudine is low due to the small extent of hepatic metabolism (5-10%).
17 en raison d’ un métabolisme hépatique limité (5-10%).
15 The mean half-life of abacavir is about 1.5 hours.
La demi-vie moyenne de l’ abacavir est d’ environ 1,5 h.
Following multiple oral doses of abacavir 300 mg twice a day there is no significant accumulation of abacavir.
Après administration orale de doses répétées d’ abacavir (300 mg, 2 fois/ jour), aucune accumulation significative d’ abacavir n’ a été observée.
Elimination of abacavir is via hepatic metabolism with subsequent excretion of metabolites primarily in the urine.
L’ élimination de l’ abacavir se fait par métabolisme hépatique suivi d’ une excrétion des métabolites principalement dans les urines.
The remainder is eliminated in the faeces.
Au niveau urinaire, l’ abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent environ 83% de la dose administrée, le reste étant éliminé dans les fèces.
The mean systemic clearance of lamivudine is approximately 0.32 l/ h/ kg, predominantly by renal clearance (> 70%) via the organic cationic transport system.
La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’ environ 0,32 l/ h/ kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70%) par le système de transport cationique.
Dose reduction is required for patients with creatinine clearance < 50 ml/ min (see section 4.2).
La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/ min (voir rubrique 4.2).
Intracellular pharmacokinetics
Pharmacocinétique intracellulaire
In a study of 20 HIV-infected patients receiving abacavir 300 mg twice daily, with only one 300 mg dose taken prior to the 24 hour sampling period, the geometric mean terminal carbovir-TP intracellular half-life at steady-state was 20.6 hours, compared to the geometric mean abacavir plasma half-life in this study of 2.6 hours.
Dans une étude réalisée chez 20 patients infectés par le VIH et traités par abacavir (300 mg, 2 fois / jour) avec une seule dose d’ abacavir 300 mg administrée avant la période de prélèvement de 24 heures, la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TP était à l’ état d’ équilibre de 20,6 heures, alors que dans la même étude la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique de l’ abacavir était de 2,6 heures.
In a crossover study in 27 HIV-infected patients, intracellular carbovir-TP exposures were higher for the abacavir 600 mg once daily regimen (AUC24, ss + 32%, Cmax24, ss + 99% and Ctrough + 18%) compared to the 300 mg twice daily regimen.
Dans une étude en cross- over réalisée chez 27 patients infectés par le VIH, les imprégnations intracellulaires du carbovir-TP étaient plus élevées à la posologie de 600 mg d'abacavir une fois par jour (+ 32% pour l'ASC24h à l'état d'équilibre, + 99% pour la Cmax24h à l'état d'équilibre et + 18% pour la Crésiduelle) comparé à la posologie de 300 mg deux fois par jour.
For patients receiving lamivudine 300 mg once daily, the terminal intracellular half-life of lamivudine-TP was prolonged to 16-19 hours, compared to the plasma lamivudine half-life of 5-7 hours.
Pour les patients traités par la lamivudine (300 mg, une fois / jour), la demi-vie intracellulaire terminale de la lamivudine-TP était prolongée jusqu’ à 16-19 heures, alors que la valeur moyenne de la demi-vie plasmatique de la lamivudine était de 5 à 7 heures.
In a crossover study in 60 healthy volunteers, intracellular lamivudine-TP pharmacokinetic parameters were similar (AUC24, ss and Cmax24, ss) or lower (Ctrough – 24%) for the lamivudine 300 mg once daily regimen compared to the lamivudine 150 mg twice daily regimen.
Dans une étude en cross-over réalisée chez 60 volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine-TP intracellulaire étaient similaires (ASC24h à l'état d'équilibre, et Cmax24h à l'état d'équilibre) ou inférieurs (- 24% pour la Crésiduelle) à la posologie de 300 mg de lamivudine une fois par jour comparé à la posologie de 150 mg de lamivudine deux fois par jour.
Overall, these data support the use of lamivudine 300 mg and abacavir 600 mg once daily for the treatment of HIV-infected patients.
Dans l'ensemble, ces données sont en faveur de l’ utilisation de la lamivudine (300 mg) et de l’ abacavir (600 mg) administrés une fois par jour pour le traitement des patients infectés par le VIH.
Additionally, the efficacy and safety of this combination given once daily has been demonstrated in a pivotal clinical study (CNA30021- See Clinical experience).
De plus, l’ efficacité et la sécurité d'emploi de cette association administrée une fois par jour a été démontrée dans une étude clinique pivot (CNA30021, voir rubrique "Expérience clinique").
Hepatically impaired:
Insuffisants hépatiques:
There are no data available on the use of Kivexa in hepatically impaired patients.
Aucune donnée n’ est disponible sur l’ utilisation de Kivexa chez les patients ayant une insuffisance hépatique.
Pharmacokinetic data has been obtained for abacavir and lamivudine alone.
Des données pharmacocinétiques n'ont été obtenues que pour l'abacavir et la lamivudine administrés séparément.
Abacavir is metabolised primarily by the liver.
L’ abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique.
The pharmacokinetics of abacavir have been studied in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score 5-6) receiving a single 600 mg dose.
La pharmacocinétique de l’ abacavir a été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) recevant une dose unique de 600 mg.
The results showed that there was a mean increase of 1.89 fold [1.32; 2.70] in the abacavir AUC, and 1.58 [1.22; 2.04] fold in the elimination half-life.
Les résultats ont montré que l’ ASC et la demi-vie d’ élimination de l’ abacavir ont été en moyenne augmentées respectivement d’ un facteur 1,89 [1,32; 2,70] et 1,58 [1,22; 2,04].
No recommendation on dosage reduction is possible in patients with mild hepatic impairment due to substantial variability of abacavir exposure.
Aucune recommandation de réduction de la posologie n’ est possible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l’ imprégnation plasmatique en abacavir.
Data obtained in patients with moderate to severe hepatic impairment show that lamivudine pharmacokinetics are not significantly affected by hepatic dysfunction.
Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n’ est pas significativement affectée par une altération de la fonction hépatique.
Renally impaired:
Insuffisants rénaux:
Pharmacokinetic data have been obtained for lamivudine and abacavir alone.
Des données pharmacocinétiques n'ont été obtenues que pour la lamivudine et
Abacavir is primarily metabolised by the liver with approximately 2% of abacavir excreted unchanged in the urine.
L’ abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2% de la dose administrée excrétée sous forme inchangée au niveau urinaire.
The pharmacokinetics of abacavir in patients with end-stage renal disease is similar to patients with normal renal function.
La pharmacocinétique de l’ abacavir chez les patients au stade terminal d’ insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale.
Studies with lamivudine show that plasma concentrations (AUC) are increased in patients with renal dysfunction due to decreased clearance.
Des études avec la lamivudine ont montré que les concentrations plasmatiques (ASC) sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale du fait d'une diminution de la clairance.
Dose reduction is required for patients with creatinine clearance of < 50 ml/ min.
Une diminution de la posologie est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatine < 50 ml/ min.
No pharmacokinetic data are available in patients over 65 years of age.
Aucune donnée pharmacocinétique n’ est disponible chez les patients de plus de 65 ans.
With the exception of a negative in vivo rat micronucleus test, there are no data available on the effects of the combination of abacavir and lamivudine in animals.
A l'exception des résultats négatifs d'un test du micronucléus réalisé in vivo chez le rat, il n'existe pas de donnée disponible sur l'effet de l'association abacavir / lamivudine chez l'animal.
Mutagenicity and carcinogenicity
Mutagénicité et carcinogénicité
Neither abacavir nor lamivudine were mutagenic in bacterial tests, but like many nucleoside analogues they show activity in the in vitro mammalian tests such as the mouse lymphoma assay.
Cependant, comme avec la plupart des analogues nucléosidiques, une activité mutagène a été observée dans les tests in vitro chez les mammifères tels que dans le test du lymphome de souris.
This is consistent with the known activity of other nucleoside analogues.
Ces résultats sont en accord avec les données connues pour les autres analogues nucléosidiques.
The results of an in vivo rat micronucleus test with abacavir and lamivudine in combination were negative.
Les résultats d'un test du micronucléus réalisé in vivo chez le rat avec l'association abacavir / lamivudine se sont avérés négatifs.
Lamivudine has not shown any genotoxic activity in the in vivo studies at doses that gave plasma concentrations up to 30-40 times higher than clinical plasma concentrations.
La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques 30 à 40 fois supérieures à celles qui peuvent être atteintes chez l'Homme.