qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Additional caution should be exercised with any co-medication which has an effect on the haematopoetic system.
Il faudra faire preuve d’ une prudence accrue lors de toute association avec un médicament ayant une action sur le système hématopoïétique.
No interaction studies with anti-epileptics have been carried out.
Il n’ y a pas eu d’ études d’ interactions avec les anti-convulsivants.
4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Grossesse et allaitement
• Pregnancy
• Grossesse
There is limited information on the use of Betaferon in pregnancy.
6 Les données relatives à l’ utilisation de Betaferon au cours de la grossesse sont limitées.
Available data indicates that there may be an increased risk of spontaneous abortion.
Les données disponibles montrent la possibilité d’ une augmentation du risque d’ avortement spontané.
Initiation of treatment is contraindicated during pregnancy (see section 4.3).
L’ initiation du traitement par Betaferon est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
• Women of child-bearing potential
• Femmes en âge de procréer
Women of child-bearing potential should take appropriate contraceptive measures.
Les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures de contraception appropriées.
If the patient becomes pregnant or plans to become pregnant while taking Betaferon, she should be informed of the potential hazards and discontinuation of therapy should be considered (see section 5.3).
En cas de début de grossesse ou de désir de grossesse au cours d’ un traitement par Betaferon, la patiente doit être informée des risques éventuels et l’ arrêt du traitement doit être considéré (voir rubrique 5.3).
In patients with a high relapse rate before treatment started, the risk of a severe relapse following discontinuation of Betaferon in the event of pregnancy should be weighed against a possible increased risk of spontaneous abortion.
Chez les patientes à fort taux de poussées avant le début du traitement, le risque d’ une poussée sévère après arrêt de Betaferon dans le cas d’ une grossesse doit être évalué par rapport à l’ augmentation possible du risque d’ avortement spontané.
6 • Lactation
• Allaitement
It is not known whether interferon beta-1b is excreted in human milk.
Le passage de l’ interféron β -1b dans le lait maternel n’ est pas connu.
Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants a decision should be made whether to discontinue breast- feeding or Betaferon therapy.
Pour éviter tout risque d’ effets indésirables graves chez le nourrisson, il faut faire un choix entre l’ arrêt de l’ allaitement et l’ interruption du traitement par Betaferon.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Les effets de Betaferon sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ ont pas été étudiés.
Central nervous system-related adverse events associated with the use of Betaferon might influence the ability to drive and use machines in susceptible patients.
Cependant, il n’ est pas exclu que chez certains patients présentant une sensibilité particulière, des effets indésirables liés à l’ utilisation de Betaferon et affectant le système nerveux central puissent altérer la capacité de conduire des véhicules et d’ utiliser des machines.
a) At the beginning of treatment adverse reactions are common but in general they subside with further treatment.
a) Les effets indésirables sont fréquents au début du traitement, mais ils disparaissent généralement lors de la poursuite de celui -ci.
The most frequently observed adverse reactions are a flu-like symptom complex (fever, chills, arthralgia, malaise, sweating, headache, or myalgia) and injection site reactions, which is mainly due to the pharmacological effects of the medicinal product and injection site reactions.
Un syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, arthralgie, malaise, sueurs, céphalées ou myalgie), dû essentiellement aux effets pharmacologiques du médicament et les réactions au site d’ injection constituent les réactions indésirables les plus fréquemment observées.
Injection site reactions occurred frequently after administration of Betaferon.
Les réactions au site d’ injection sont fréquentes après administration de Betaferon.
Redness, swelling, discoloration, inflammation, pain, hypersensitivity, necrosis and non-specific reactions were significantly associated with 250 microgram (8 million IU) Betaferon treatment.
Rougeur, gonflement, décoloration, inflammation, douleur, hypersensibilité, nécrose et réactions non spécifiques ont été significativement associées à un traitement par 250 microgrammes (8 millions d’ UI) de Betaferon.
Generally, dose titration is recommended at the start of treatment in order to increase tolerability to Betaferon (see section 4.2).
Généralement, une augmentation progressive de la posologie est recommandée au début du traitement afin d’ augmenter la tolérance au Betaferon (cf. chapitre 4.2).
Flu-like symptoms may also be reduced by administration of non- steroidal anti-inflammatory drugs.
Les symptômes pseudo-grippaux peuvent également être réduits par l’ administration d’ anti-inflammatoires non stéroïdiens.
The incidence of injection site reactions may be reduced by the use of an autoinjector.
L’ incidence des réactions au point d’ injection peut être réduite avec l’ utilisation d’ un autoinjecteur.
b) The following adverse event listing is based on reports from clinical trials (table 1, adverse events and laboratory abnormalities) and from the post marketing surveillance (table 2, reporting rates based on spontaneous adverse drug reaction reports classified as very common ≥ 1/ 10, common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10, uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100, rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000, very rare < 1/ 10,000) of Betaferon use.
b) La liste d’ événements indésirables ci-dessous a été dressée à partir des rapports des études cliniques (tableau 1: événements indésirables cliniques et biologiques) et des rapports de pharmacovigilance (tableau 2: fréquence des notifications sur la base des rapports spontanés de réactions indésirables imputables au produit et classés selon les critères suivants: très fréquents ≥ 1/ 10, fréquents ≥ 1/ 100 à < 1/ 10, peu fréquents ≥ 1/ 1000 à < 1/ 100, rares ≥ 1/ 10 000 à < 1/ 1000, très rares < 1/ 10 000).
Experience with Betaferon in patients with MS is limited, consequently those adverse events which occur very rarely may not yet have been observed.
L’ expérience encore limitée de Betaferon chez les patients atteints de sclérose en plaques ne permet pas de préjuger de la survenue d’ éventuels effets indésirables de très faible incidence, et qui n’ auraient pas été observés.
7 Table 1 (adverse events and laboratory abnormalities with incidence rates ≥ 10% and the respective percentages under placebo; significantly associated side effects < 10%).
Événements indésirables cliniques et biologiques d’ incidence ≥ 10% et pourcentages respectifs chez les patients sous placebo; effets indésirables associés de fréquence < 10% mais statistiquement significatifs.
SystemOrganClass
Sclérose en
Single Event suggestive of
d’ organes
Secondary Secondary Progressive Progressive
évoluant par secondairemen
Relapsing Remitting
secondairemen
Adverse Event and Laboratory Abnormalities
d’ une sclérose
Multiple Sclerosis (BENEFIT) #
en plaques (BENEFIT) #
Multiple Multiple Sclerosis Sclerosis (European (North Study) American Study)
américaine) Betaferon
(Placebo)
microgrammes microgrammes
microgram
microgrammes
(Placebo) (Placebo)
microgrammes
n=124 (n=123)
n=124 (n=123) n=317(n=308) n=360 (n=358) n=292 (n=176) Infections et infestations Infection Abcès
Blood and lymphatic system disorders Lymphocyte count decreased (< 1500/ mm³) Λ °
Affections hématologiques et du système lymphatique Baisse de la numération des lymphocytes (< 1500/ mm3) × Λ °
Absolute neutrophil count × decreased (< 1500/ mm³) Λ *°
Baisse de la numération des neutrophiles (< 1500/ mm³) × Λ * °
White blood cell count × decreased (< 3000/ mm³) Λ *°
Baisse de la numération des leucocytes (< 3000/ mm3) × Λ * °
Lymphadenopathy
Lymphadénopathie
Metabolism and nutrition disorders Blood glucose decreased (< 55 mg/ dl) × Psychiatric disorders
Troubles du métabolisme et de la nutrition Baisse de la glycémie (< 55 mg/ dL) × Affections psychiatriques
Depression Anxiety Nervous system disorders
Dépression Anxiété Affections du système nerveux
Headache Λ Dizziness Insomnia Migraine Paresthesia Eye disorders
Céphalées Λ Vertiges Insomnie Migraine Paresthésie Affections oculaires
Conjunctivitis Abnormal vision Λ Ear and labyrinth disorders
Conjonctivite Λ
Ear pain Cardiac disorders
Affections de l’ oreille et du labyrinthe Douleurs auriculaires Affections cardiaques
Palpitation * Vascular disorders
Palpitations * Affections vasculaires
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Upper respiratory infection
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Infection des voies respiratoires supérieures
SystemOrganClass
Classe de systèmes
Single Event suggestive of
évoluant par secondairemen
Secondary Progressive
secondairemen
Secondary Progressive
t progressive
Relapsing Remitting
Événements
Multiple Sclerosis (European Study)
européenne)
Multiple Sclerosis (North American Study)
américaine) Betaferon
microgram microgram
(Placebo)
microgram
n=317(n=308)
(Placebo) (Placebo)
n=124 (n=123)
n=317 (n=308)
n=292 (n=176) n=360 (n=358) Sinusite
(Placebo)
4% (6%)
Cough increased Dyspnea * Gastrointestinal disorders
Majoration de la toux Dyspnée * Affections gastro-intestinales
Diarrhoea Constipation Nausea Vomiting Λ Abdominal pain ° Hepatobiliary disorders
Diarrhée
4% (2%) 1% (1%) 3% (4%) 5% (1%) 5% (3%)
4% (2%)
7% (10%) 12% (12%) 13% (13%) 4% (6%) 11% (6%)
7% (10%)
21% (19%) 22% (24%) 32% (30%) 10% (12%) 18% (16%)
21% (19%)
35% (29%) 24% (18%) 48% (49%) 21% (19%) 32% (24%)
35% (29%)
Alanine aminotransferase increased (SGPT > 5 times baseline) × Λ * °
Constipation Nausées
18% (5%)
22% (24%) 32% (30%)
14% (5%)
24% (18%) 48% (49%)
4% (2%)
21% (19%)
19% (6%)
32% (24%)
Aspartate aminotransferase increased (SGOT > 5 times baseline) × Λ * °
Augmentation de l’alanine amino- transférase (SGPT > 5 fois la valeur initiale) × Λ *°
6% (1%)
18% (5%)
4% (1%)
1 4% (5%)
2% (1%)
4% (2%)
4% (0%)
19% (6%)
Skin and subcutaneous tissue disorders Skin disorder Λ
Augmentation de l’aspartate amino- transférase (SGOT > 5 fois la valeur initiale) × Λ *°
1% (0%)
2% (1%)
4% (4%)
4% (0%)
Rash °
Erythème (rash) °
Musculoskeletal and connective tissue disorders Hypertonia° Myalgia * ° Myasthenia
Affections musculo-squelettiques et systémiques Hypertonie ° Myalgie * ° Fatigue musculaire
Back pain Pain in extremity Renal and urinary disorders
Lombalgies Douleurs au niveau des extrémités
Urinary retention
Rétention urinaire
Urinary protein positive (> 1+)×
Protéinurie positive (> 1+) ×
25% (26%)
2 5% (26%)
Urinary frequency
Pollakiurie
Urinary incontinence Urinary urgency
Incontinence urinaire Miction impérieuse
Reproductive system and breast disorders Dysmenorrhea Menstrual disorder *
Affections des organes de reproduction et du sein Dysménorrhée Troubles menstruels *
Metrorrhagia Impotence
Métrorragie Impuissance
General disorders and administration site conditions Injection site reaction Λ § (various kinds) * °
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
52% (11%)
Événement
78% (20%)
Sclérose en
89% (37%)
plaques
85% (37%)
plaques
Injection site necrosis * ° & Λ
d’organes
1% (0%)
unique
5% (0%)
plaques
6% (0%)
évoca teur
5% (0%)
secondairemen
Flu-like symptoms *° Fever Λ * °
t progressive
44% (18%) 13% (5%)
Événemen ts
61% (40%) 40% (13%)
d’une sclérose
43% (33%) 29% (24%)
t progressive
52% (48%) 59% (41%)
(Etude nord-
9 SystemOrganClass
indésirables
Single Event suggestive of
en plaques (BENEFIT) #
Secondary Secondary Progressive Progressive
cliniques et biologiques
Relapsing Remitting
européenne)
Adverse Event and Laboratory Abnormalities
américaine) Betaferon
microgram microgram
microgrammes microgrammes
(Placebo)
microgrammes
(Placebo)
5% (0%)
Pain Chest pain ° Peripheral edema Asthenia * Chills Λ * ° Sweating * Malaise * × Laboratory abnormality Λ
Fièvre Λ * ° Douleurs Douleurs thoraciques ° Œdèmes périphériques Asthénie * Frissons Λ * ° Sueurs * Malaise général * × Modifications biologiques Λ
Significantly associated with Betaferon treatment for patients with first event suggestive of MS, p < 0.05 * Significantly associated with Betaferon treatment for RRMS, p < 0.05 ° Significantly associated with Betaferon treatment for SPMS, p < 0.05 § Injection site reaction (various kinds) comprises all adverse events occurring at the injection site, i. e. the following terms: injection site hemorrhage, injection site hypersensitivity, injection site inflammation, injection site mass, injection site necrosis, injection site pain, injection site reaction, injection site edema, and injection site atrophy & “ Flu-like symptom complex ” denotes flu syndrome and/ or a combination of at least two AEs from fever, chills, myalgia, malaise, sweating. # During the third year of the BENEFIT study, no change of the known risk profile of Betaferon was observed.
Relation significative avec le traitement par Betaferon pour les patients avec un premier événement clinique évocateur de la SEP, p < 0,05 * Relation significative (p < 0,05) avec le traitement par Betaferon pour la SEP évoluant par poussées ° Relation significative (p < 0,05) avec le traitement par Betaferon pour la SEP secondairement progressive § Les réactions (de tout type) au point d’injection englobent tous les événements indésirables survenant au point d’injection, c’est-à-dire: hémorragie au point d’injection, hypersensibilité au point d’injection, inflammation au point d’injection, masse au point d’injection, nécrose au point d’injection, douleur au point d’injection, réaction au point d’injection, oedème au point d’injection et atrophie au point d’injection. & Le terme « symptômes pseudo-grippaux » fait référence à un syndrome grippal et/ou à l'association d'au moins deux événements indésirables parmi les événements indésirables suivants: fièvre, frissons, myalgie, malaise, sueurs. # Pendant la troisième année de l’étude BENEFIT, aucune modification du profil de risque connu du Betaferon n’a été observée.
The most appropriate MedDRA term is used to describe a certain reaction and its synonyms and related conditions.
Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction ainsi que ses synonymes et les états qui lui sont associés.
10 Table 2 (reporting rates (very common ≥ 1/ 10, common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10, uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100, rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000, very rare < 1/ 10,000) based on spontaneous adverse drug reaction reports).
Fréquence des notifications (très fréquents ≥1/10, fréquents ≥1/100 à < 1/10, peu fréquents ≥1/1000 à < 1/100, rares ≥1/10 000 à < 1/1000, très rares < 1/10 000) sur la base des rapports spontanés de réactions indésirables
System Organ Class
Très fréquent
Very common ≥ 1/ 10
≥ 1/ 10 000,
Common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10
d’organes
Uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100
≥ 1/10
Rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000
≥ 1/100, < 1/10
Blood and lymphatic system disorders
< 1/100
Lymphadenopathy
< 1/1000
Anaphylactic reactions Hyperthyroidism, Hypothyroidism, Thyroid disorder
Affections hématologiques et du système lymphatique Affections du système immunitaire Affections endocriniennes Troubles du métabolisme et de la nutrition
Metabolism and nutrition disorders
Anémie, Thrombo- cytopénie Leucopénie
Blood triglycerides increased Anorexia
Lymphadénopathie Réactions anaphylactiques Hyperthyroïdie, Hypothyroïdie, Troubles thyroïdiens Augmentation de la triglycéridémie, Anorexie
Psychiatric disorders
Affections
Depression (see also section 4.4)
Dépression (voir
Nervous system disorders
Confusion,
Convulsion
psychiatriques
Cardiac disorders
aussi la rubrique
Cardiomyopathy, Tachycardia, Palpitation
Anxiété, Instabilité
Vascular disorders
Affections du système nerveux Affections cardiaques Affections vasculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Hypertension
4.4) Hypertension
Respiratrory, thoracic and mediastinal disorders
émotionnelle, Tentative de suicide (voir aussi la rubrique 4.4) Convulsions Cardiomyopathie, Tachycardie, Palpitations Bronchospasme, Dyspnée
Bronchospasm, Dyspnea
Affections gastro- intestinales Affections hépatobiliaires Affections de la peau et du tissu sous-cutané Affections musculo- squelettiques, systémiques et osseuses
Alanine amino- transferase increased, Aspartate amino- transferase increased
Vomissements, Nausées Augmentation de l’alanine amino- transférase, Augmentation de l’aspartate amino- transférase Urticaire, Erythème (rash), Prurit, Alopécie Myalgie, Hypertonie
Blood bilirubin increased, Gamma-glutamyl- transferase increased, Hepatitis
Pancréatite Augmentation de la bilirubinémie, Augmentation de la gamma-glutamyl- transférase (γGT), Hépatite Décoloration cutanée
Skin and subcutaneous tissue disorders
11 Rare Peu fréquent Classe de systèmes
Urticaria, Rash, Pruritus, Alopecia
Très fréquent
Skin discolouration
Fréquent
Myalgia, Hypertonia
≥ 1/1 000,
Reproductive system and breast disorders
≥ 1/ 10 000,
Menstrual disorder
d’organes
11 System Organ Class
≥ 1/10
Very common ≥ 1/ 10
≥ 1/100, < 1/10
Common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10
< 1/100
Uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100
< 1/1000
Rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000
Troubles de la menstruation
General disorders and administration site conditions
Syndrome pseudo- Nécrose au site
Flu-like symptoms*, Chills*, Fever *, Injection site reaction*, Injection site inflammation*, Injection site pain
thoraciques,
Injection site necrosis*
site
Chest pain, Malaise, Sweating
Frissons*,
Investigations
d’administration Investigations
Weight decrease
Sueurs Perte de poids
* frequencies based on clinical trials
* fréquences enregistrées lors des essais cliniques
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Interferon beta-1b has been given without serious adverse events compromising vital functions to adult cancer patients at individual doses as high as 5,500 microgram (176 million IU) intravenously three times a week.
L’administration intraveineuse de doses élevées d’interféron β-1b, allant jusqu’à 5 500 microgrammes (176 millions d’UI) 3 fois par semaine, chez des adultes atteints de cancer n’a pas provoqué d’effets indésirables graves menaçant les fonctions vitales.
Cytokines, Interferons, ATC Code:
Cytokines, interférons code ATC:
Interferons belong to the family of cytokines, which are naturally occurring proteins.
Les interférons appartiennent à la famille des cytokines, qui sont des protéines naturelles.
Interferons have molecular weights ranging from 15,000 to 21,000 Daltons.
Les interférons ont des poids moléculaires allant de 15 000 à 21 000 Daltons.
Three major classes of interferons have been identified: alpha, beta, and gamma.
Trois grandes classes d’interférons ont été identifiées: alpha, bêta et gamma.
Interferon alpha, interferon beta, and interferon gamma have overlapping yet distinct biologic activities.
Les activités biologiques des interférons alpha, bêta et gamma se recouvrent partiellement mais sont néanmoins distinctes.
The activities of interferon beta-1b are species-restricted and therefore, the most pertinent pharmacological information on interferon beta-1b is derived from studies of human cells in culture or in human in vivo studies.
L’information pharmacologique la plus pertinente sur l’interféron β-1b résulte donc d’études sur cultures de cellules humaines ou chez l’homme in vivo.
Interferon beta-1b has been shown to possess both antiviral and immunoregulatory activities.
L’interféron β-1b a montré des activités à la fois antivirales et immunorégulatrices.
The mechanisms by which interferon beta-1b exerts its actions in multiple sclerosis are not clearly understood.
Son mécanisme d’action dans la sclérose en plaques n’est pas encore clairement élucidé.
However, it is known that the biologic response-modifying properties of interferon beta-1b are mediated through its interactions with specific cell receptors found on the surface of human cells.
Cependant, il est connu que l’action modulatrice de l’interféron β-1b sur la réponse biologique résulte d’une interaction avec les récepteurs cellulaires spécifiques se trouvant à la surface des cellules humaines.
The binding of interferon beta-1b to these receptors induces the expression of a number of gene products that are believed to be the mediators of the biological actions of interferon beta-1b.
La liaison de l’ interféron β -1b à ces récepteurs induit l’expression de certains gènes supposés être les médiateurs biologiques de l’action de l’interféron β-1b.
A number of these products have been measured in the serum and cellular fractions of blood collected from patients treated with interferon beta-1b.
Un certain nombre de ces produits a été mesuré dans le sérum et les fractions cellulaires sanguines de patients traités par l’interféron β1-b.
Interferon beta-1b both decreases the binding affinity and enhances the internalisation and degradation of the interferon-gamma receptor.
L’ interféron β -1b agit sur les récepteurs de l’interféron γ en diminuant leur affinité et en augmentant leur internalisation
12 Clinical trials:
12 et leur dégradation.
RR-MS:
Essais cliniques:
One controlled clinical trial with Betaferon in patients with relapsing remitting multiple sclerosis and able to walk unaided (baseline EDSS 0 to 5.5) was performed.
Un essai clinique contrôlé de Betaferon a été mené chez des patients atteints de sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente et capables de marcher sans aide (score EDSS initial entre 0 et 5,5).
Patients receiving Betaferon showed a reduction in frequency (30%) and severity of clinical relapses, as well as the number of hospitalisations due to disease.
Le traitement par Betaferon a été associé à une diminution de la fréquence (30%) et de la sévérité des poussées, ainsi que du nombre des hospitalisations dues à la maladie.
Furthermore, there was a prolongation of the relapse-free interval.
De plus, l’intervalle entre les poussées a été prolongé.
There is no evidence of an effect of Betaferon on the duration of relapses or on symptoms in between relapses, and no significant effect was seen on the progression of the disease in relapsing remitting multiple sclerosis.
Il n’existe aucun élément indiquant une action de Betaferon sur la durée des poussées ou sur la symptomatologie entre deux poussées et aucun effet significatif n’a été observé sur la progression de la maladie dans la forme rémittente-récurrente de la sclérose en plaques.
SP-MS:
Sclérose en plaques secondairement progressive:
Two controlled clinical trials with Betaferon involving a total of 1657 patients with secondary progressive multiple sclerosis (baseline EDSS 3 to 6.5, i. e. patients were able to walk) were performed.
Deux essais cliniques contrôlés de Betaferon dans les formes secondairement progressives de sclérose en plaques ont été menés sur un total de 1657 patients, dont le score EDSS initial était compris entre 3 et 6,5 (patients capables de marcher).
Patients with mild disease and those unable to walk were not studied.
Les cas de maladie discrète et les patients incapables de marcher ont été exclus des études.
The two studies showed inconsistent results for the primary endpoint time to confirmed progression, representing delay of disability progression:
Les deux études ont donné des résultats divergents concernant le critère principal de jugement (c’est à dire le temps de progression confirmée de la maladie ou délai de progression vers le handicap).
One of the two studies demonstrated a statistically significant delay in the time to disability progression (Hazard Ratio = 0.69, 95% confidence interval (0.55, 0.86), p=0.0010, corresponding to a 31% risk reduction due to Betaferon) and in the time to becoming wheelchair bound (Hazard Ratio = 0.61, 95% confidence interval (0.44, 0.85), p=0.0036, corresponding to a 39% risk reduction due to Betaferon) in patients who received Betaferon.
0,44 – 0,85, p = 0,0036, soit une diminution de 39% du risque sous Betaferon).
This effect continued over the observation period of up to 33 months.
Cet effet s’est maintenu pendant la période d’observation allant jusqu’à 33 mois.
The treatment effect occurred in patients at all levels of disability investigated and independent of relapse activity.
L’effet du traitement a été observé à tous les niveaux de handicap étudiés et quelle que soit l’activité des poussées.
In the second trial of Betaferon in secondary progressive multiple sclerosis, no delay in the time to disability progression was observed.
La seconde étude de Betaferon dans le traitement des formes secondairement progressives de sclérose en plaques n’a pas mis en évidence de délai sur la progression de la maladie.
There is evidence that the patients included in this study had overall less active disease than in the other study in secondary progressive multiple sclerosis.
Il est toutefois évident que la maladie des patients inclus dans cette étude était moins active que celle des patients de la précédente étude.
In retrospective meta-analyses including the data of both studies, an overall treatment effect was found which was statistically significant (p=0.0076; 8 million IU Betaferon versus all placebo patients).
Les méta-analyses rétrospectives regroupant les résultats des deux études font apparaître un effet global statistiquement significatif du traitement (p = 0,0076; Betaferon 8 millions d’UI versus l’ensemble des patients sous placebo).
Retrospective analyses in subgroups showed that a treatment effect on disability progression is most likely in patients with active disease before treatment commences (Hazard Ratio 0.72, 95% confidence interval (0.59, 0.88), p=0.0011, corresponding to a 28% risk reduction due to Betaferon in patients with relapses or pronounced EDSS progression, 8 million IU Betaferon versus all placebo patients).
0,59 – 0,88, p = 0,0011, soit une diminution de 28% du risque par Betaferon chez des patients présentant des poussées ou une aggravation prononcée du score EDSS; Betaferon 8 millions d’UI versus l’ensemble des patients sous placebo).
From these retrospective subgroup analyses there was evidence to suggest that relapses as well as pronounced EDSS progression (EDSS > 1 point or > 0.5 point for EDSS > =6 in the previous two years) can help to identify patients with active disease.
Ces analyses rétrospectives de sous-groupes ont également montré que la présence de poussées ou d’une détérioration prononcée du score EDSS (> 1 point ou > 0,5 point pour un score ≥ 6 au cours des 2 dernières années) permettait d’identifier les patients dont la maladie était active.
There is no evidence of Betaferon having an effect on the duration of relapses.
Dans les deux études du traitement des formes secondairement progressives de sclérose en plaques, Betaferon a entraîné une diminution de la fréquence (30%) des poussées, mais n’a pas démontré d’effet sur la durée des poussées.
Single clinical event suggestive of MS:
Evénement unique démyélinisant évocateur d’une sclérose en plaques:
One controlled clinical trial with Betaferon was performed in patients with a single clinical event and MRI features suggestive of multiple sclerosis (at least two clinically silent lesions on the T2-weighted MRI).
13 Un essai clinique contrôlé de Betaferon a été mené chez des patients ayant présenté un événement clinique isolé avec des résultats d’IRM évocateurs d’une sclérose en plaques (au moins deux lésions cliniquement silencieuses sur l’IRM en T2).
Patients with monofocal or multifocal onset of the disease were included (i. e. patients with clinical evidence for a single or at least two lesions, respectively, of the central nervous system).
Cet essai a inclus des patients présentant un début de SEP monofocal ou multifocal (c’est-à-dire des patients présentant respectivement une seule lésion ou au moins deux lésions cliniquement confirmée(s) du système nerveux central).
Any disease other than multiple sclerosis that could better explain signs and symptoms of the patient had to be excluded.
Toute maladie autre que la sclérose en plaques expliquant mieux la symptomatologie du patient devait être exclue.
This study consisted of two phases, a placebo-controlled phase followed by a pre-planned follow-up phase.
Cette étude comportait deux phases: une phase contrôlée contre placebo puis une phase de suivi prospective.
The placebo-controlled phase lasted for 2 years or until the patient developed clinically definite multiple sclerosis (CDMS), whichever came first.
La phase versus placebo s’est déroulée sur une durée maximale de 2 ans ou jusqu’à ce que le patient développe une sclérose en plaques cliniquement définie.
After the placebo-controlled phase, patient entered a pre-planned follow-up phase with Betaferon to evaluate the effects of immediate versus delayed start of Betaferon-treatment, comparing patients initially randomized to Betaferon ("immediate treatment group") or to placebo ("delayed treatment group").
Celle-ci visait à évaluer les effets du traitement immédiat par Betaferon par rapport au traitement à début différé en comparant les patients initialement randomisés dans le groupe Betaferon (« groupe de traitement immédiat ») à ceux randomisés dans le groupe placebo (« groupe de traitement différé »).
Patients and investigators remained blinded to the initial treatment allocation.
L’aveugle a été maintenu, pour les patients et les investigateurs, quant au traitement initialement affecté.
13 In the placebo-controlled phase, Betaferon delayed the progression from the first clinical event to clinically definite multiple sclerosis (CDMS) in a statistically significant and clinically meaningful manner, corresponding to a risk reduction of 47% (Hazard Ratio = 0.53, 95% confidence interval (0.39, 0.73), p < 0.0001).
Lors de la phase versus placebo, Betaferon a permis de retarder, de façon statistiquement significative et cliniquement confirmée, l’évolution vers une sclérose en plaques cliniquement définie; ceci correspond à une réduction du risque de 47% (risque relatif = 0,53, intervalle de confiance à 95 %:0,39- 0,73, p < 0,0001).
Within the study period of two years, CDMS occurred in 45% of the placebo group compared to 28% of the Betaferon group (Kaplan-Meier estimates).
Au cours des deux ans, une sclérose en plaques cliniquement définie est survenue chez 45% des patients traités par placebo contre 28% des patients traités par Betaferon (estimation Kaplan-Meier).
Betaferon prolonged the time to CDMS by 363 days, from 255 days in the placebo group to 618 days in the Betaferon group (based on the 25th percentiles).
Betaferon a prolongé de 363 jours le délai avant évolution vers une SEP cliniquement définie, le faisant passer de 255 jours dans le groupe traité par placebo à 618 jours dans le groupe traité par Betaferon (basé sur le 25ème percentile).
This treatment effect was still evident after the additional year of follow-up at which stage the risk reduction was 41% (Hazard Ratio = 0.59, 95% confidence interval (0.42, 0.83), p = 0.0011). Within the study period of three years, CDMS occurred in 51% of the delayed treatment group compared to 37% of the immediate treatment group (Kaplan-Meier estimates).
Pendant les trois années de l’étude, une SEPCD est survenue chez 51% des patients du groupe de traitement différé, contre 37% dans le groupe de traitement immédiat (estimation Kaplan-Meier).
The persistence of the treatment effect was observed although the majority of patients from the placebo-group was treated with Betaferon in the third year of the study.
La persistance de l’effet du traitement a été observée bien que les patients du groupe placebo aient en majorité été traités par Betaferon pendant la troisième année de l’étude.
The robustness of the treatment effect was also shown by the delay of progression to multiple sclerosis according to the McDonald criteria.
L’effet du médicament a également été démontrée par l’allongement du délai avant progression vers une sclérose en plaques selon les critères de McDonald.
In two years, the risk in the placebo group was 85% and 69% in the Betaferon group (Hazard Ratio = 0.57, 95% confidence interval (0.46, 0.71), p < 0.00001).
0,46-0,71, p < 0,00001).
After 3 years, a pre-planned interim analysis showed EDSS progression (confirmed increase in EDSS of greater than or equal 1.0 compared to baseline) occurred in 24% of the patients in the delayed treatment group compared to 16% in the immediate treatment group [Hazard ratio=0.6, 95% confidence interval (0.39, 0.92), p=0.022].
Après trois ans, l’analyse intermédiaire planifiée a montré une progression du score EDSS (confirmée par l’augmentation du score EDSS ≥ à 1 comparé à la valeur initiale)chez 24% des patients du groupe de traitement différé, contre 16% des patients du groupe de traitement immédiat (risque relatif =0,60, intervalle de confiance à 95%:
There is no evidence for benefit in terms of confirmed disability progression in the majority of patients receiving'immediate 'treatment.
Chez la majorité des patients traités de façon immédiate, il n’y a pas eu d’effet sur la progression confirmée du handicap.
Follow-up of patients is continuing in order to provide additional data.
Un suivi des patients est en cours afin de fournir des données complémentaires.
No benefit, attributable to Betaferon, in quality of life (as measured by FAMS - Functional Assessment of MS:
FAMS, Functional Assessment of MS:
Subgroup analyses according to baseline factors demonstrated evidence of efficacy in all subgroups evaluated.
Les analyses des sous-groupes selon les données initiales ont montré une efficacité dans tous les sous- groupes évalués.
Significant effects were also obtained in patients with less disseminated and less active disease at the time of the first event, the risk in two years for progression to CDMS in patients with monofocal onset was 47% for placebo and 24% for Betaferon, without gadolinium (Gd-) enhancement 41% and 20%, with less than 9 T2 lesions 39% and 18%.
Des effets significatifs ont été obtenus chez les patients présentant une forme moins disséminée et moins active de la maladie au moment du premier événement, correspondant à un risque d’évolution vers une SEP cliniquement définie en 2 ans chez les patients présentant un début monofocal de 47% pour le groupe placebo et de 24% pour le groupe Betaferon, sans rehaussement gadolinium (Gd) 41% et 20%, avec moins de 9 lésions en T2 39% et 18%.
Further subgroup analyses indicated a high risk for progression to CDMS within 2 years in monofocal patients with at least 9 T2- lesions (55% risk for placebo, 26% for Betaferon) or Gd-enhancement (63% versus 33%).
D’autres analyses en sous- groupes ont indiqué un risque élevé d’évolution en SEP cliniquement définie dans les deux années chez les patients ayant présenté un début monofocal avec au moins 9 lésions en T2 (55% de risque dans le groupe traité par placebo, 26% dans le groupe traité par Betaferon) ou rehaussement Gd (63% versus 33%).
In multifocal patients, the risk for CDMS was independent from MRI findings at baseline, indicating a high risk for CDMS because of the dissemination of the disease based on clinical findings.
Ces patients étaient considérés comme présentant un risque élevé de SEP cliniquement définie en raison de la dissémination de leur maladie, mise en évidence par les résultats cliniques.
However, the long-term impact of early treatment with Betaferon is unknown even in these high risk subgroups as this study was mainly designed to assess the time to CDMS rather than the long term evolution of the disease.
Toutefois, l’impact à long terme d’un traitement précoce par Betaferon est inconnu même dans les sous-groupes soumis à un risque élevé, car cette étude visait
Furthermore, for the time being there is no well established definition of a high risk patient, although a more conservative approach is to accept at least nine T2 hyperintense lesions on the initial scan and at least one new T2 or one new Gd-enhancing lesion on a follow-up scan taken at least 1 month after the initial scan.
Par ailleurs, il n’existe à l’heure actuelle aucune définition établie d’un « patient à risque élevé », bien qu’une approche plus conservatrice soit d’accepter au moins 9 lésions T2 hyperintenses sur l’IRM initiale et au moins une nouvelle lésion T2 ou une nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium sur une IRM réalisée au moins 1 mois après l’IRM initiale.
In any case, treatment should only be considered for patients classified as high risk.
Dans tous les cas, un traitement doit être envisagé pour les patients considérés comme étant à haut risque.
Therapy with Betaferon was well accepted in the study of patients with a single clinical event as indicated by a high rate of trial completion (92.8% in the Betaferon group).
Le traitement par Betaferon a été bien accepté dans l’étude chez des patients ayant présenté un événement clinique unique, comme le montre le taux élevé de patients ayant terminé l’étude (92,8% dans le groupe traité par Betaferon).
To increase tolerability of Betaferon in the study of patients with a first clinical event, a dose titration was applied and non- steroidal anti-inflammatory drugs were administered at start of therapy.
Afin d’améliorer la tolérance au Betaferon dans l’étude chez des patients ayant présenté un premier événement clinique, une augmentation progressive de dose a été réalisée et des anti-inflammatoires non stéroïdiens ont été administrés au début du traitement.
Moreover, an autoinjector was used by the majority of patients throughout the study.
En outre, un autoinjecteur a été utilisé chez la majorité des patients pendant l'étude.
RR-MS, SP-MS and single clinical event suggestive of MS:
SEP rémittente-récurrente, SEP secondairement progressive et événement clinique démyélinisant unique évocateur d’une SEP:
Betaferon was effective in all multiple sclerosis studies to reduce disease activity (acute inflammation in the central nervous system and permanent tissue alterations) as measured by magnetic resonance imaging (MRI).
Dans toutes les études sur la sclérose en plaques, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) a montré l’efficacité de Betaferon pour réduire l’activité de la maladie (inflammation aiguë du système nerveux central et lésions tissulaires permanentes).
The relation of multiple sclerosis disease activity as measured by MRI and clinical outcome is currently not fully understood.
Dans l’état actuel des connaissances, la relation entre l’activité sur la sclérose en plaques, mesurée par IRM, et l’évolution clinique de la maladie n’est pas entièrement élucidée.
14 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Betaferon serum levels were followed in patients and volunteers by means of a not completely specific bioassay.
Les concentrations sériques ont été mesurées chez des patients et des volontaires au moyen d’une méthode biologique incomplètement spécifique.
Maximum serum levels of about 40 IU/ ml were found 1-8 hours after subcutaneous injection of 500 microgram (16.0 million IU) interferon beta-1b.
Des pics sériques d’environ 40 UI/ml ont été trouvés 1 à 8 heures après injection sous-cutanée de 500 microgrammes d’interféron β-1b (16,0 millions d’UI).
From various studies mean clearance rates and half-lives of disposition phases from serum were estimated to be at most 30 ml·min-1·kg-1 and 5 hours, respectively.
A partir de différentes études, les valeurs maximales moyennes des clairances et demi-vies sériques ont été estimées à respectivement 30 ml·min-1·kg-1 et 5 heures.
Betaferon injections given every other day do not lead to serum level increases, and the pharmacokinetics does not seem to change during therapy.
L’injection tous les 2 jours de Betaferon n’augmente pas les taux sériques, et les paramètres pharmacocinétique ne sont pas modifiés pendant le traitement.
The absolute bioavailability of subcutaneously administered interferon beta-1b was approximately 50%.
La biodisponibilité absolue de l’interféron β-1b administré par voie sous-cutanée est d’environ 50%.
No acute toxicity studies have been carried out.
Il n’y a pas eu d’étude de toxicité aiguë.
As rodents do not react to human interferon beta, repeated dose studies were carried out with rhesus monkeys.
Dans la mesure où les rongeurs ne réagissent pas à l’interféron β humain, les études de toxicité en administration réitérée ont été menées chez le singe Rhésus.
Transitory hyperthermia was observed, as well as a significant rise in lymphocytes and a significant decrease in thrombocytes and segmented neutrophils.
Des hyperthermies transitoires ont été observées, ainsi qu’une élévation significative du taux de lymphocytes et une baisse significative des plaquettes et des polynucléaires neutrophiles.
Reproduction studies with rhesus monkeys revealed maternal toxicity and an increased rate of abortion, resulting in prenatal mortality.
Les études de reproduction chez le singe Rhésus ont révélé une toxicité maternelle et une fréquence accrue d’avortements spontanés, aboutissant à une mortalité prénatale.
No malformations have been observed in the surviving animals.
Aucune malformation n’a été observée chez les animaux survivants.
No investigations on fertility have been conducted.
Aucune étude spécifique de fertilité n’a été menée.
No influence on the monkey oestrous cycle has been observed.
Chez le singe Rhésus femelle, Betaferon n’entraîne pas de modification du cycle œstral.
Experience with other interferons suggest a potential for impairment of male and female fertility.
L’expérience acquise avec les autres interférons suggère que la fertilité mâle et femelle peut être altérée.
In one single genotoxicity study (Ames test), no mutagenic effect has been observed.
La seule étude des effets génotoxiques (Test d’Ames) n’a pas montré d’effet mutagène.
Carcinogenicity studies have not been performed.
Aucune étude de carcinogenèse n’a été réalisée.
An in vitro cell transformation test gave no indication of tumorigenic potential.
Un essai de transformation cellulaire in vitro n’a pas montré de potentiel tumorigène.
6.1 List of excipients:
6.1 Liste des excipients
Vial (with powder for solution and injection):
Flacon (poudre pour solution injectable):
Human albumin Mannitol
Albumine humaine Mannitol
Solvent (sodium chloride solution 5.4 mg/ ml (0.54% w/ v)):
Solvant (solution de chlorure de sodium 5,4 mg/ml (0,54% p/v)):
Sodium Chloride, Water for injections.
Chlorure de sodium Eau pour préparation injectable.
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except for the supplied solvent mentioned in 6.6.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception du solvant fourni, mentionné dans la rubrique 6.6.
2 years.
2 ans.
After reconstitution an immediate use is recommended.
Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée.
However, the in-use stability has been demonstrated for 3 hours at 2-8 °C.
Toutefois, le produit s’est montré stable, pendant 3 heures à 2-8°C.
15 6.4 Special precautions for storage
6.4 Précautions particulières de conservation
Do not store above 25°C.
Conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Do not freeze.
Ne pas congeler.
For storage conditions of the reconstituted product see section 6.3.
Pour connaître les conditions de stabilité du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature and contents of container
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Vial (with powder for solution for injection):
Flacon (poudre pour solution injectable):
3 ml clear vial (type I glass) with a butyl rubber stopper (type I) and aluminium overseal and
Flacon de verre de type I, de 3 ml, muni d’un bouchon chlorobutylé de type I et d’une capsule de scellage en aluminium.
Solvent (with sodium chloride solution 5.4 mg/ ml (0.54%):
Solvant (chlorure de sodium 5,4 mg/ml (0,54%)):
1.2 ml pre-filled syringe (type I glass) with 1.2 ml solvent.
Seringue préremplie (de verre de type I, de 1,2 ml) contenant 1,2 ml de solvant.
Pack sizes
Taille des conditionnements:
- 5 vials with powder and 5 pre-filled syringes with solvent, or
- 5 flacons de poudre et 5 seringues préremplies de solvant
- 15 vials with powder and 15 pre-filled syringes with solvent.
- ou 15 flacons de poudre et 15 seringues préremplies de solvant.
Not all pack sizes may be marketed.
Tous les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
• Reconstitution:
• Reconstitution:
To reconstitute lyophilised interferon beta-1b for injection, use the pre-filled syringe with solvent provided and a needle to inject the 1.2 ml of the solvent (sodium chloride solution, 5.4 mg/ ml (0.54% w/ v)) into the Betaferon vial.
Pour reconstituer le lyophilisat d’interféron beta-1b, utiliser la seringue préremplie de solvant fournie et une aiguille, injecter les 1,2 ml de solvant (solution de chlorure de sodium à 5,4 mg/ml (0,54% p/v)) dans le flacon de Betaferon.
Dissolve the powder completely without shaking.
Laisser dissoudre complètement le produit sans agiter le flacon.
After reconstitution, draw 1.0 ml from the vial into the syringe for the administration of 250 micrograms Betaferon.
Après reconstitution, aspirer 1,0 ml du flacon dans la seringue pour administrer 250 microgrammes de Betaferon.
• Inspection prior to use
• Inspection avant utilisation
Inspect the reconstituted product visually before use.
16 Avant utilisation, examiner le produit reconstitué à l’œil nu.
The reconstituted product is colourless to light yellow and slightly opalescent to opalescent.
Le produit reconstitué est incolore ou jaune pâle et légèrement opalescent, voire opalescent.
Discard the product before use if it contains particulate matter or is discoloured.
En cas de coloration anormale ou de présence de particules, ne pas l’utiliser.
• Disposal
• Elimination
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlin Germany
BAYER SCHERING PHARMA AG D - 13342 Berlin Allemagne
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/ 1/ 95/ 003/ 003 EU/ 1/ 95/ 003/ 004
EU/1/95/003/003 EU/1/95/003/004
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date of first authorisation:
Date de première autorisation:
30 November 1995 Date of last renewal:
30 novembre 1995 Date de dernier renouvellement:
31 January 2006
31 janvier 2006
DATE OF REVISION OF TEXT
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Betaferon 250 microgram/ ml, powder and solvent for solution for injection.
Betaferon 250 microgrammes/ml, poudre et solvant pour solution injectable.
Recombinant interferon beta-1b * 250 microgram (8.0 million IU) per ml when reconstituted.
Interféron β-1b recombinant ∗ 250 microgrammes (8,0 millions d’UI) par ml de solution reconstituée.
Betaferon contains 300 microgram (9.6 million IU) of recombinant interferon beta-1b per vial.
Un flacon de Betaferon contient 300 microgrammes d’interféron β-1b recombinant (9,6 millions d’UI).
Betaferon is indicated for the treatment of • patients with a single demyelinating event with an active inflammatory process, if it is severe enough to warrant treatment with intravenous corticosteroids, if alternative diagnoses have been excluded, and if they are determined to be at high risk of developing clinically definite multiple sclerosis (see section 5.1). • patients with relapsing remitting multiple sclerosis and two or more relapses within the last two years, • patients with secondary progressive multiple sclerosis with active disease, evidenced by relapses.
Betaferon est indiqué dans le traitement • Des patients ayant présenté un seul événement démyélinisant, accompagné d’un processus inflammatoire actif, s’il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie (voir rubrique 5.1). • Des patients atteints de la forme rémittente-récurrente de sclérose en plaques avec au moins deux poussées au cours des deux dernières années. • Des patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques, évoluant par poussées.