qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In a two-year study in postmenopausal women with osteoporosis (BM 16549) the overall safety of Bondenza 150 mg once monthly and ibandronic acid 2.5 mg daily was similar.
Dans l'étude BM 16549, étude effectuée sur deux ans dans l’ ostéoporose post-ménopausique, la tolérance globale de Bondenza 150 mg une fois par mois a été similaire à celle de l’ acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour.
The overall proportion of patients who experienced an adverse reaction, was 22.7% and 25.0% for Bondenza 150 mg once monthly and 21.5% and 22.5% for ibandronic acid 2.5 mg daily after one and two years, respectively.
La majorité des effets indésirables a
The majority of adverse reactions were mild to moderate in intensity.
5 été d’ intensité légère à modérée.
Most cases did not lead to cessation of therapy.
Dans la plupart des cas, ces effets n’ ont pas entraîné l’ arrêt du traitement.
Table 1 and table 2 list adverse reactions occurring in more than 1% of patients treated with Bondenza 150 mg monthly or 2.5 mg daily in study BM 16549 and in patients treated with ibandronic acid 2.5 mg daily in study MF 4411.
Les tableaux 1 et 2 rapportent les effets indésirables survenus chez plus de 1% des patientes traitées par Bondenza 150 mg une fois par mois ou 2,5 mg une fois par jour au cours de l’ étude BM 16549 ou par l’ acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour lors de l’ étude MF 4411.
The tables show the adverse reactions in the two studies that occurred with a higher incidence than in patients treated with placebo in study MF 4411.
Ces tableaux présentent les effets indésirables rapportés lors des deux études avec une fréquence supérieure à celle observée pour les patientes sous placebo dans l’ étude MF 4411.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables d'un système organe-classe sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Data at one year from BM 16549 are represented in Table 1 and cumulative data for the two years from BM 16549 are represented in table 2.
Les données à un an de l'étude BM 16549 sont présentées dans le tableau 1 et les données cumulées à deux ans de l'étude BM 16549 sont présentées dans le tableau 2.
Table 1:
6 Tableau 1:
Common adverse reactions (> 1/ 100, ≤ 1/ 10) in phase III osteoporosis studies that were considered by the investigator to be possibly or probably related to treatment - One year data from study BM 16549 and three year data from placebo-controlled fracture study MF 4411
Effets indésirables fréquents (> 1/ 100, ≤ 1/ 10) rapportés dans les études de phase III dans l'ostéoporose post-ménopausique et considérés par l’ investigateur comme possiblement ou probablement liés au traitement - Données à un an de l'étude BM 16549 et données à trois ans de l'étude MF 4411 contrôlée versus placebo sur les fractures.
One year data in study BM 16549
Données à 1 an de l'étude BM 16549
Three year data in study MF 4411
Données à 3 ans de l'étude MF 4411
System Organ Class/ Adverse reaction Gastrointestinal system
Système organe-classe/ Effet indésirable Système gastro- intestinal
Bondenza 150 mg ibandronic acid once monthly 2.5 mg daily (N=396) (N=395) (%) (%)
Bondenza Acide 150 mg une fois ibandronique par mois 2,5 mg une fois (N=396) par jour (%) (N=395) (%)
ibandronic acid Placebo 2.5 mg daily (N=975) (N=977) (%) (%)
Acide Placebo ibandronique (N=975) 2,5 mg une fois (%) par jour (N=977) (%)
Gastro-oesophageal reflux disease
Reflux gastro- oesophagien
0.5 1.0
0,5 1,0
1.4 1.0
0,4 0,1
One year data in study BM 16549
Diarrhées Douleurs abdominales Dyspepsie Nausées Flatulences Système nerveux
Three year data in study MF 4411
2,5 1,8 3,5 2,8 3,3 5,8 3,3 3,5 0,5 1,0
System Organ Class/ Adverse reaction
1,4 1,0 2,1 2,9 4,3 2,9 1,8 2,3 0,4 0,7
Abdominal pain Dyspepsia Nausea Flatulence Nervous system
Céphalées Troubles généraux
3.5 2.8 3.3 5.8 3.3 3.5 0.5 1.0
0,8 1,5
2.1 2.9 4.3 2.9 1.8 2.3 0.4 0.7
0,8 0,6
Headache General disorders
Syndrome pseudo- grippal*
0.8 1.5
3,3 0,3
0.8 0.6
0,3 0,2
Influenza like illness* Fatigue Musculoskeletal system
Fatigue Système musculo- squelettique
3.3 0.3 1.0 0.3
1,0 0,3
0.3 0.2 0.3 0.4
0,3 0,4
Arthralgia Myalgia Skin disorders
Arthralgies Myalgies Affections de la peau
Rash MedDRA version 6.1
Eruption cutanée MedDRA version 6.1
* Transient, influenza-like symptoms have been reported with Bondenza 150 mg once monthly, typically in association with the first dose.
* Des symptômes pseudo-grippaux transitoires ont été rapportés avec Bondenza 150 mg une fois par mois, habituellement lors de la première administration.
Such symptoms were generally of short duration, mild or moderate in intensity, and resolved during continuing treatment without requiring remedial measures.
Ces symptômes ont généralement été de courte durée, d’ intensité légère à modérée et ont disparu lors de la poursuite du traitement sans nécessiter de mesures particulières.
Influenza-like illness includes events reported as acute phase reaction or symptoms including myalgia, arthralgia, fever, chills, fatigue, nausea, loss of appetite, or bone pain.
Le syndrome pseudo-grippal inclut des effets tels que myalgies, arthralgies, fièvre, frissons, fatigue, nausées, perte d’ appétit ou douleurs osseuses.
Table 2:
Tableau 2:
Cumulative common adverse reactions (> 1/ 100, ≤ 1/ 10) in Phase III osteoporosis studies that were considered by the investigator to be possibly or probably related to treatment - Two year data from study BM 16549 and three year data from placebo-controlled fracture study MF 4411
Effets indésirables fréquents (> 1/ 100, ≤ 1/ 10) cumulés, rapportés dans les études de phase III dans l'ostéoporose post-ménopausique et considérés par l’ investigateur comme possiblement ou probablement liés au traitement - Données à deux ans de l'étude BM 16549 et données à trois ans de l'étude MF 4411 contrôlée versus placebo sur les fractures.
Two year cumulative data in study BM 16549
Données cumulées l'étude BM 16549
System Organ Class/ Adverse reaction Gastrointestinal system
Effet indésirable Système gastro- intestinal
Bondenza 150 mg ibandronic acid once monthly 2.5 mg daily (N=396) (N=395) (%) (%)
150 mg une fois par mois (N=396) (%)
ibandronic acid Placebo 2.5 mg daily (N=975) (N=977) (%) (%)
ibandronique 2,5 mg une fois par jour (N=395) (%)
Gastritis Gastro-oesophageal reflux disease
ibandronique 2,5 mg une fois par jour (N=977) (%)
1.0 0.3 0.8 1.0
0,3 1,0
Oesophagitis Diarrhoea Abdominal pain Dyspepsia Nausea Nervous system
Oesophagite Diarrhées Douleurs abdominales Dyspepsie Nausées Système nerveux
0 1.0 2.5 2.0 4.0 3.0 4.0 6.3 3.0 3.5
0 2,5 4,0 4,0 3,0
0.5 0.4 1.4 1.0 2.1 2.9 4.0 2.7 1.8 2.3
1,0 2,0 3,0 6,3 3,5
Headache General disorders
0,5 1,4 2,1 4,0 1,8
0.8 1.5
0,4 1,0 2,9 2,7 2,3
0.8 0.6
0,6
Influenza like illness* Musculoskeletal system
Syndrome pseudo- grippal* Système musculo- squelettique
3.3 0.3
0,3
Muscle cramp Musculoskeletal pain Arthralgia
Crampe musculaire Douleurs musculo- squelettiques
0.5 1.0 1.0 0.5 1.0 0.5
0,5 1,0
0.1 0.4 0 0 0.4 0.4
1,0 0,5
6
0,1 0
Two year cumulative data in study BM 16549
0,4 0
Three year data in study MF 4411
Arthralgies Myalgies Raideur musculaire Affections de la peau
System Organ Class/ Adverse reaction
1,0 1,5 1,0
Bondenza 150 mg ibandronic acid once monthly 2.5 mg daily (N=396) (N=395) (%) (%)
0,5 0,3 0
Rash MedDRA version 7.1
Eruption cutanée MedDRA version 7.1
0.8 1.0
1,2
Adverse reactions occurring at a frequency of less than or equal to 1%
Effets indésirables survenant avec une fréquence inférieure ou égale à 1%
The following list provides information on adverse reactions reported in study MF 4411 occurring more frequently with ibandronic acid 2.5 mg daily than with placebo and study BM 16549 occurring more frequently with Bondenza 150 mg once monthly than with ibandronic acid 2.5 mg daily.
La liste suivante présente les effets indésirables survenant plus fréquemment sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour que sous placebo dans l’ étude MF 4411, et sous Bondenza 150 mg une fois par mois que sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour dans l’ étude BM 16549.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness:
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables d'un système organe-classe sont présentés par ordre décroissant de gravité:
Uncommon (1/ 100 – 1/ 1,000) Gastro-intestinal Disorders:
Peu fréquents (1/ 1 000 - 1/ 100) Affections gastro-intestinales:
gastritis, oesophagitis including oesophageal ulcerations or strictures, vomiting, dysphagia
gastrite, œ sophagites incluant ulcérations ou sténoses de l’œ sophage, vomissements, dysphagie
Nervous System Disorders:
Affections du système nerveux:
Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders:
Affections musculo-squelettiques et systémiques:
dizziness back pain
sensation vertigineuse lombalgies
Rare (1/ 1,000 – 1/ 10,000)
Rares (1/ 10 000 - 1/ 1 000) Affections gastro-intestinales:
Gastro-intestinal Disorders:
duodénite
Immune System Disorders:
Affections du système immunitaire:
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders:
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
duodenitis hypersensitivity reactions angioedema, face oedema, urticaria
réactions d’ hypersensibilité angio-œ dème, œ dème de la face, urticaire
Patients with a previous history of gastrointestinal disease including patients with peptic ulcer without recent bleeding or hospitalisation, and patients with dyspepsia or reflux controlled by medication were included in the once monthly treatment study.
L’ étude conduite avec Bondenza une fois par mois a inclus des patientes ayant des antécédents digestifs notamment ulcère gastro-duodénal sans hémorragie ou hospitalisation récentes, ainsi que des patients ayant une dyspepsie ou un reflux contrôlés par un traitement.
For these patients, there was no difference in the incidence of upper gastrointestinal adverse events with the 150 mg once monthly regimen compared to the 2.5 mg daily regimen.
Chez ces patientes, il n’ y a pas eu de différence d’ incidence des effets indésirables digestifs hauts entre les deux schémas posologiques, 150 mg une fois par mois et 2,5 mg une fois par jour.
Laboratory test findings In the pivotal three-year study with ibandronic acid 2.5 mg daily (MF 4411) there was no difference compared with placebo for laboratory abnormalities indicative of hepatic or renal dysfunction, an impaired haematologic system, hypocalcaemia or hypophosphataemia.
Effets biologiques Lors de l’ étude pivot effectuée sur trois ans avec l’ acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour (MF 4411), aucune différence n’ a été observée par rapport au placebo quant aux bilans biologiques pouvant évoquer une insuffisance hépatique ou rénale, un trouble hématologique, une hypocalcémie ou une hypophosphorémie.
Similarly, no differences were noted between the groups in study BM 16549 after one and two years.
De même, aucune différence n’ a été observée entre les groupes lors de l’ étude BM 16549 à un an et à deux ans.
Post-marketing Experience Osteonecrosis of the jaw has been reported in patients treated by bisphosphonates.
Expérience depuis la commercialisation Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients traités par bisphosphonates.
The majority of the reports refer to cancer patients, but such cases have also been reported in patients treated for osteoporosis.
La majorité des cas rapportés concernait des patients atteints de cancer, néanmoins certains de ces cas ont été également rapportés chez des patients traités pour ostéoporose.
Osteonecrosis of the jaw is generally associated with tooth extraction and / or local infection (including osteomyelitis).
L’ ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à une extraction dentaire et/ ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite).
Diagnosis of cancer, chemotherapy, radiotherapy, corticosteroids and poor oral hygiene are also deemed as risk factors (see section 4.4).
Sont considérés également comme facteurs de risque un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, une corticothérapie et une mauvaise hygiène buccale (voir rubrique 4.4).
7 4.9 Overdose
4.9 Surdosage
No specific information is available on the treatment of over dosage with Bondenza.
On ne dispose pas d’ informations spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par Bondenza.
However, based on a knowledge of this class of compounds, oral over-dosage may result in upper gastrointestinal adverse reactions (such as upset stomach, dyspepsia, oesophagitis, gastritis, or ulcer) or hypocalcaemia.
Toutefois, d’ après les connaissances acquises sur cette classe médicamenteuse, un surdosage par voie orale peut conduire à des effets indésirables au niveau de la partie haute du tube digestif (tels que: embarras gastrique, dyspepsie, œ sophagite, gastrite ou ulcère) ou à une hypocalcémie.
Milk or antacids should be given to bind Bondenza, and any adverse reactions treated symptomatically.
Du lait ou des antiacides doivent être administrés pour chélater Bondenza et les effets indésirables doivent faire l’ objet d’ un traitement symptomatique.
Owing to the risk of oesophageal irritation, vomiting should not be induced and the patient should remain fully upright.
En raison du risque d’ irritation œ sophagienne, il faut éviter d’ induire des vomissements et la patiente doit rester assise ou debout.
Bisphosphonates, ATC code:
Bisphosphonates, Code ATC:
Mechanism of action Ibandronic acid is a highly potent bisphosphonate belonging to the nitrogen-containing group of bisphosphonates, which act selectively on bone tissue and specifically inhibit osteoclast activity without directly affecting bone formation.
Mécanisme d’ action L’ acide ibandronique est un bisphosphonate très puissant appartenant à la classe des amino- bisphosphonates, qui agissent sélectivement sur le tissu osseux et inhibent spécifiquement l’ activité des ostéoclastes sans affecter directement la formation osseuse.
It does not interfere with osteoclast recruitment.
Il n’ interfère pas avec le recrutement des ostéoclastes.
Ibandronic acid leads to progressive net gains in bone mass and a decreased incidence of fractures through the reduction of elevated bone turnover towards premenopausal levels in postmenopausal women.
L’ acide ibandronique conduit progressivement à un gain net de masse osseuse et à une diminution de l’ incidence des fractures en diminuant chez la femme ménopausée le remodelage osseux excessif jusqu'aux valeurs observées avant la ménopause.
Pharmacodynamic effects The pharmacodynamic action of ibandronic acid is inhibition of bone resorption.
Effets pharmacodynamiques L’ action pharmacodynamique de l’ acide ibandronique consiste à inhiber la résorption osseuse.
In vivo, ibandronic acid prevents experimentally induced bone destruction caused by cessation of gonadal function, retinoids, tumours or tumour extracts.
In vivo, l’ acide ibandronique prévient la destruction osseuse provoquée expérimentalement par l’ arrêt de la fonction gonadique, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits de tumeurs.
In young (fast growing) rats, the endogenous bone resorption is also inhibited, leading to increased normal bone mass compared with untreated animals.
Chez de jeunes rats (en croissance rapide), la résorption osseuse endogène est également inhibée, ce qui conduit à une masse osseuse normale augmentée par comparaison aux animaux non traités.
Animal models confirm that ibandronic acid is a highly potent inhibitor of osteoclastic activity.
9 Les modèles animaux confirment que l’ acide ibandronique est un inhibiteur très puissant de l’ activité ostéoclastique.
In growing rats, there was no evidence of impaired mineralization even at doses greater than 5,000 times the dose required for osteoporosis treatment.
Chez des rats en phase de croissance, il n’ est pas apparu d’ altération de la minéralisation même à des doses supérieures à 5000 fois la dose nécessaire au traitement de l’ ostéoporose.
Both daily and intermittent (with prolonged dose-free intervals) long-term administration in rats, dogs and monkeys was associated with formation of new bone of normal quality and maintained or increased mechanical strength even at doses in the toxic range.
L’ administration à long terme, aussi bien quotidienne qu’ intermittente (intervalles prolongés sans administration) chez le rat, le chien et le singe s’ est accompagnée de la formation d’ un nouveau tissu osseux de qualité normale et de résistance mécanique identique ou augmentée même à des doses toxiques.
In humans, the efficacy of both daily and intermittent administration with a dose-free interval of 9-10 weeks of ibandronic acid was confirmed in a clinical trial (MF 4411), in which ibandronic acid demonstrated anti-fracture efficacy.
Chez l’ Homme, l’ efficacité d’ un traitement quotidien et intermittent (périodes de 9-10 semaines sans administration) par l’ acide ibandronique a été confirmée dans un essai clinique (MF 4411), au cours duquel l’ acide ibandronique a démontré son efficacité anti-fracturaire.
In animal models ibandronic acid produced biochemical changes indicative of dose-dependent inhibition of bone resorption, including suppression of urinary biochemical markers of bone collagen degradation (such as deoxypyridinoline, and cross-linked N-telopeptides of type I collagen (NTX)).
Dans des modèles animaux, l’ acide ibandronique a induit des modifications biochimiques indiquant une inhibition dose-dépendante de la résorption osseuse, incluant une diminution des marqueurs biochimiques urinaires de la dégradation du collagène osseux (tels que la désoxypyridinoline et les N- télopeptides du collagène de type I (NTX)).
In a Phase 1 bioequivalence study conducted in 72 postmenopausal women receiving 150 mg orally every 28 days for a total of four doses, inhibition in serum CTX following the first dose was seen as early as 24 hours post-dose (median inhibition 28%), with median maximal inhibition (69%) seen 6 days later.
Lors d’ une étude de bioéquivalence de Phase 1 menée chez 72 patientes ménopausées ayant reçu au total quatre doses orales de 150 mg à intervalles de 28 jours, l’ inhibition du CTX sérique a été observée dès le premier jour suivant la première administration (inhibition médiane:
Following the third and fourth dose, the median maximum inhibition 6 days post dose was 74% with reduction to a median inhibition of 56% seen 28 days following the fourth dose.
Après les 3ème et 4ème administrations, l’ inhibition maximale médiane du 6ème jour après la prise a été de 74%, l’ inhibition médiane diminuant à 56% 28 jours après la 4ème administration.
With no further dosing, there is a loss of suppression of biochemical markers of bone resorption.
L'interruption du traitement a été associée à l’ arrêt de l’ inhibition des marqueurs biochimiques de la résorption osseuse.
Clinical efficacy Independent risk factors, for example, low BMD, age, the existence of previous fractures, a family history of fractures, high bone turnover and low body mass index should be considered in order to identify women at increased risk of osteoporotic fractures.
Efficacité clinique Afin d’ identifier les femmes ayant un risque augmenté de fractures ostéoporotiques, les facteurs de risque indépendants tels que, par exemple, une DMO basse, l’ âge, des antécédents personnels de fractures, des antécédents familiaux de fractures, un remodelage osseux important et un indice de masse corporel faible, doivent être pris en considération.
Bondenza 150 mg once monthly
Bondenza 150 mg une fois par mois
8 Bone mineral density (BMD) Bondenza 150 mg once monthly was shown to be at least as effective as ibandronic acid 2.5 mg daily at increasing BMD in a two year, double-blind, multicentre study (BM 16549) of postmenopausal women with osteoporosis (lumbar spine BMD T score below -2.5 SD at baseline).
Densité minérale osseuse (DMO) Au cours d’ une étude multicentrique, en double insu, effectuée sur deux ans dans l'ostéoporose post- ménopausique (T-score < - 2,5 DS à l'inclusion) (BM 16549), Bondenza 150 mg une fois par mois s’ est montré au moins aussi efficace sur l'augmentation de la DMO que l’ acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour.
This was demonstrated in both the primary analysis at one year and in the confirmatory analysis at two years endpoint (Table 3).
Ceci a été démontré par l'analyse principale d'efficacité à un an et confirmé par l'analyse à deux ans (tableau 3).
Table 3:
Tableau 3:
Mean relative change from baseline of lumbar spine, total hip, femoral neck and trochanter BMD after one year (primary analysis) and two years of treatment (Per-Protocol Population) in study BM 16549.
Augmentation moyenne par rapport à la valeur initiale de la DMO à un an (analyse principale) et à deux ans (population per-protocole) dans l'étude BM 16549.
Two year data in study BM 16549
Données à 2 ans Données à 1 an
Mean relative changes from baseline% [95% CI]
Augmentation moyenne de la DMO par rapport à la valeur initiale (%) [IC à 95%]
ibandronic acid Bondenza 2.5 mg daily 150 mg once (N=318) monthly (N=320)
Bondenza 150 mg une fois par mois (N=320)
ibandronic acid Bondenza 2.5 mg daily 150 mg once (N=294) monthly (N=291)
Bondenza 150 mg une fois par mois (N=291)
Lumbar spine L2-L4 BMD
lombaire [L2-L4]
3.9 [3.4, 4.3] 4.9 [4.4, 5.3]
3,9 [3,4; 4,3]
5.0 [4.4, 5.5] 6.6 [6.0, 7.1]
4,9 [4,4; 5,3]
Total hip BMD
5,0 [4,4; 5,5]
2.0 [1.7, 2.3]
6,6 [6,0; 7,1]
3.1 [2.8, 3.4]
hanche totale
2.5 [2.1, 2.9]
2,5 [2,1; 2,9]
4.2 [3.8, 4.5]
4,2 [3,8; 4,5]
Femoral neck BMD
col du fémur
1.7 [1.3, 2.1]
1,7 [1,3; 2,1]
2.2 [1.9, 2.6]
2,2 [1,9; 2,6]
1.9 [1.4, 2.4]
1,9 [1,4; 2,4]
3.1 [2.7, 3.6]
3,1 [2,7; 3,6]
Trochanter BMD
10 trochanter
3.2 [2.8, 3.7]
3,2 [2,8; 3,7]
4.6 [4.2, 5.1]
4,6 [4,2; 5,1]
4.0 [3.5, 4.5]
4,0 [3,5; 4,5]
6.2 [5.7, 6.7]
6,2 [5,7; 6,7]
Furthermore, Bondenza 150 mg once monthly was proven superior to ibandronic acid 2.5 mg daily for increases in lumbar spine BMD in a prospectively planned analysis at one year, p=0.002, and at two years, p < 0.001.
De plus, dans une analyse prévue de façon prospective, l'augmentation de la DMO lombaire sous Bondenza 150 mg une fois par mois a été significativement supérieure à celle observée sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour à un an (p=0,002) et à deux ans (p < 0,001).
At one year (primary analysis), 91.3% (p=0.005) of patients receiving Bondenza 150 mg once monthly had a lumbar spine BMD increase above or equal to baseline (BMD responders), compared with 84.0% of patients receiving ibandronic acid 2.5 mg daily.
A un an (analyse principale), la DMO lombaire a été supérieure ou égale à sa valeur à l'inclusion (définition des patients répondeurs) chez 91,3% des patientes sous Bondenza 150 mg une fois par mois versus 84% des patientes sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour (p=0,005).
At two years, 93.5% (p=0.004) and 86.4% of patients receiving Bondenza 150 mg once monthly or ibandronic acid 2.5 mg daily, respectively, were responders.
A deux ans, 93,5% des patientes ont été définies comme répondeurs sous Bondenza 150 mg une fois par mois versus 86,4% sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour (p=0,004).
For total hip BMD, 90.0% (p < 0.001) of patients receiving Bondenza 150 mg once monthly and 76.7% of patients receiving ibandronic acid 2.5 mg daily had total hip BMD increases above or equal to baseline at one year.
A un an, la DMO de la hanche totale a été supérieure ou égale à sa valeur à l'inclusion chez 90,0% des patientes sous Bondenza 150 mg une fois par mois versus 76,7% des patientes sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour (p < 0,001).
At two years 93.4% (p < 0.001) of patients receiving Bondenza 150 mg once monthly and 78.4%, of patients receiving ibandronic acid 2.5 mg daily had total hip BMD increases above or equal to baseline.
A deux ans, 93,4% des patientes ont été définies comme répondeurs sous Bondenza 150 mg une fois par mois versus 78,4% sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour (p < 0,001).
When a more stringent criterion is considered, which combines both lumbar spine and total hip BMD, 83.9% (p < 0.001) and 65.7% of patients receiving Bondenza 150 mg once monthly or ibandronic acid 2.5 mg daily, respectively, were responders at one year.
En utilisant un critère plus strict, combinant la DMO lombaire et la DMO hanche totale, 83,9% et 65,7% des patientes respectivement sous Bondenza 150 mg une fois par mois et sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour ont été définies comme répondeurs à un an (p < 0,001).
At two years, 87.1% (p < 0.001) and 70.5%, of patients met this criterion in the 150 mg monthly and 2.5 mg daily arms respectively.
A deux ans, 87,1% et 70,5% des patientes respectivement sous Bondenza 150 mg une fois par mois et sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour ont été définies comme répondeurs (p < 0,001).
Biochemical markers of bone turn-over Clinically meaningful reductions in serum CTX levels were observed at all time points measured, i. e. months 3, 6, 12 and 24.
Marqueurs biochimiques du remodelage osseux Une réduction cliniquement pertinente des taux sériques de CTX a été observée à tous les temps de mesure (3, 6, 12 et 24 mois).
After one year (primary analysis) the median relative change from baseline was -76% for Bondenza 150 mg once monthly and -67% for ibandronic acid 2.5 mg daily.
A un an (analyse principale), la variation médiane de CTX par rapport à l'inclusion a été respectivement de - 76% et - 67% dans les groupes 150 mg une fois par mois et 2,5 mg une fois par jour.
At two years the median relative change was -68% and -62%, in the 150 mg monthly and 2.5 mg daily arms respectively.
A deux ans, la variation médiane a été de – 68% et – 62% respectivement dans les groupes 150 mg une fois par mois et 2,5 mg une fois par jour.
At one year, 83.5% (p= 0.006) of patients receiving Bondenza 150 mg once monthly and 73.9% of patients receiving ibandronic acid 2.5 mg daily were identified as responders (defined as a decrease
A un an, 83,5% des patientes sous Bondenza 150 mg une fois par mois ont été définies comme répondeurs versus 73,9% des patientes sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour (p = 0,006).
At two years 78.7% (p=0.002) and 65.6% of patients were identified as responders in the 150 mg monthly and 2.5 mg daily arms respectively.
A deux ans, 78,7% et 65,6% des patientes ont été répondeurs respectivement dans les groupes 150 mg une fois par mois et 2,5 mg une fois par jour (p=0,002).
Based on the results of study BM 16549, Bondenza 150 mg once monthly is expected to be at least as effective in preventing fractures as ibandronic acid 2.5 mg daily.
Compte tenu des résultats de l’ étude BM 16549, Bondenza 150 mg une fois par mois peut être considéré comme étant au moins aussi efficace que l’ acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour pour réduire le risque de fractures.
Ibandronic acid 2.5 mg daily
Acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour
In the initial three-year, randomised, double-blind, placebo-controlled, fracture study (MF 4411), a statistically significant and medically relevant decrease in the incidence of new radiographic morphometric and clinical vertebral fractures was demonstrated (table 4).
Une diminution statistiquement significative et cliniquement pertinente de l’ incidence des nouvelles fractures vertébrales radiographiques morphométriques et fractures vertébrales cliniques a été démontrée au cours de l'étude anti-fracturaire, initiale, randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, d’ une durée de 3 ans (MF 4411, tableau 4).
In this study, ibandronic acid was evaluated at oral doses of 2.5 mg daily and 20 mg intermittently as an exploratory regimen.
2,5 mg une fois par jour et à titre exploratoire le schéma 20 mg intermittent.
Ibandronic acid was taken 60 minutes before the first food or drink of the day (post-dose fasting period).
L’ acide ibandronique a été administré 60 minutes avant l’ absorption des premiers aliments ou boissons de la journée (période de jeûne après la prise).
The study enrolled women aged 55 to 80 years, who were at least 5 years postmenopausal, who had a BMD at lumbar spine of 2 to 5 SD below the premenopausal mean (T-score) in at least one vertebra [L1-L4], and who had one to four prevalent vertebral fractures.
L’ étude a inclus des femmes âgées de 55 à 80 ans, ménopausées depuis au moins 5 ans, qui avaient une DMO au rachis lombaire de 2 à 5 écarts-types au-dessous de la valeur moyenne d’ une population non ménopausée (T- score) au niveau d’ au moins une vertèbre [L1-L4] et qui avaient un antécédent d'une à quatre fractures vertébrales.
All patients received 500 mg calcium and 400 IU vitamin D daily.
Toutes les patientes ont reçu 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour.
Efficacy was evaluated in 2,928 patients. ibandronic acid 2.5 mg administered daily, showed a statistically significant and medically relevant reduction in the incidence of new vertebral fractures.
11 L’ acide ibandronique, à la posologie de 2,5 mg par jour, a permis d’ obtenir une réduction statistiquement significative et cliniquement pertinente de l’ incidence de nouvelles fractures vertébrales.
This regimen reduced the occurrence of new radiographic vertebral fractures by 62% (p=0.0001) over the three year duration of the study.
A cette posologie, la survenue de nouvelles fractures vertébrales radiologiques a été réduite de 62% (p = 0,0001) à la fin de la 3ème année de l’ étude.
A relative risk reduction of 61% was observed after 2 years (p=0.0006).
Le risque relatif a été réduit de 61% après 2 ans de traitement (p=0,0006).
No statistically significant difference was attained after 1 year of treatment (p=0.056).
Une différence statistiquement significative n’ a pas été établie après 1 an de traitement (p=0,056).
There was no indication of a waning of the effect over time.
L’ effet anti-fracture a été constant sur toute la durée de l’ étude, sans indication de diminution de l’ effet thérapeutique avec le temps.
The incidence of clinical vertebral fractures was also significantly reduced by 49% (p=0.011).
L’ incidence des fractures vertébrales cliniques a été également significativement réduite de 49% (p=0,011).
The strong effect on vertebral fractures was furthermore reflected by a statistically significant reduction of height loss compared to placebo (p < 0.0001).
Le puissant effet sur les fractures vertébrales a été confirmé par une diminution statistiquement significative de la réduction de la taille, par comparaison au placebo (p < 0,0001).
Table 4:
Tableau 4:
Results from 3 years fracture study MF 4411 (%, 95% CI)
Résultats de l’ étude MF 4411 sur les fractures à 3 ans (%, IC à 95%)
Placebo (N=974)
Acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour (N = 977)
ibandronic acid 2.5 mg daily (N=977) 62% (40.9, 75.1)
62% [40,9; 75,1]
Incidence of new morphometric vertebral fractures
Incidence de nouvelles fractures vertébrales morphométriques
9.56% (7.5, 11.7)
9,56% [7,5; 11,7]
4.68% (3.2,6.2)
4,68% [3,2; 6,2]
Relative risk reduction of clinical vertebral fracture
Réduction du risque relatif de fracture vertébrale clinique
49% (14.03, 69.49)
49% [14,03; 69,49]
Incidence of clinical vertebral fracture BMD – mean change relative to baseline lumbar spine at year 3
Incidence de fracture vertébrale clinique
5.33% (3.73, 6.92) 1.26% (0.8, 1.7)
5,33% [3,73; 6,92]
2.75% (1.61, 3.89) 6.54% (6.1, 7.0)
2,75% [1,61; 3,89]
BMD – mean change relative to baseline total hip at year 3
DMO lombaire – évolution moyenne entre le début de l’ étude et la 3ème année
-0.69% (-1.0, -0.4)
-0,69% [-1,0; -0,4]
3.36% (3.0, 3.7)
3,36% [3,0; 3,7]
The treatment effect of ibandronic acid was further assessed in an analysis of the subpopulation of patients who at baseline had a lumbar spine BMD T-score below – 2.5.
L’ efficacité de l’ acide ibandronique a été en outre évaluée dans l’ analyse d’ un sous-groupe de patientes qui présentaient comme valeur initiale de la DMO lombaire un T-score inférieur à - 2,5.
The vertebral fracture risk reduction was very consistent with that seen in the overall population.
La réduction du risque de fracture vertébrale était cohérente avec celle observée dans la population totale.
10 Table 5:
Tableau 5:
Results from 3 years fracture study MF 4411 (%, 95% CI) for patients with lumbar spine BMD T-score below – 2.5 at baseline
Résultats de l’ étude MF 4411 sur les fractures à 3 ans (%, IC à 95%) chez les patientes qui présentaient comme valeur initiale de la DMO lombaire un T-score inférieur à – 2,5
Relative Risk Reduction New morphometric vertebral fractures
12
ibandronic acid 2.5 mg daily (N=575) 59% (34.5, 74.3)
59% [34,5; 74,3]
12.54% (9.53, 15.55)
12,54% [9,53; 15,55]
5.36% (3.31, 7.41)
5,36% [3,31; 7,41]
50% (9.49, 71.91)
50% [9,49; 71,91]
Incidence of clinical vertebral fracture
Incidence de fracture vertébrale clinique
6.97% (4.67, 9.27)
6,97% [4,67; 9,27]
3.57% (1.89, 5.24)
3,57% [1,89; 5,24]
BMD – mean change relative to baseline lumbar spine at year 3
DMO lombaire – évolution moyenne entre le début de l’ étude et la 3ème année
1.13% (0.6, 1.7)
1,13% [0,6; 1,7]
7.01% (6.5, 7.6)
7,01% [6,5; 7,6]
BMD – mean change relative to baseline total hip at year 3
DMO hanche totale – évolution moyenne entre le début de l’ étude et la 3ème année
-0.70% (-1.1, -0.2)
-0,70% [-1,1; -0,2]
3.59% (3.1, 4.1)
3,59% [3,1; 4,1]
In the overall patient population of the study MF4411, no reduction was observed for non-vertebral fractures, however daily ibandronate appeared to be effective in a high-risk subpopulation (femoral neck BMD T-score < -3.0), where a non-vertebral fracture risk reduction of 69% was observed.
Dans la population totale de l’ étude MF4411, il n’ a pas été observé de réduction pour les fractures non vertébrales, cependant la forme quotidienne d’ ibandronate s’ est avérée efficace dans une sous- population à haut risque (T-score < -3 pour la DMO au col fémoral), où il a été observé une réduction de 69% du risque de fracture non vertébrale.
Daily treatment with 2.5 mg resulted in progressive increases in BMD at vertebral and nonvertebral sites of the skeleton.
Le traitement quotidien à la dose de 2,5 mg a conduit à des augmentations progressives de la DMO vertébrale et non vertébrale.
Three-year lumbar spine BMD increase compared to placebo was 5.3% and 6.5% compared to baseline.
L’ augmentation sur trois ans de la DMO lombaire a été de 5,3% par comparaison au placebo et de 6,5% par comparaison à la valeur initiale.
Increases at the hip compared to baseline were 2.8% at the femoral neck, 3.4% at the total hip, and 5.5% at the trochanter.
Au niveau de la hanche, les augmentations par comparaison à la valeur initiale ont été de 2,8% pour le col du fémur, 3,4% pour la hanche totale et 5,5% pour le trochanter.
Biochemical markers of bone turnover (such as urinary CTX and serum Osteocalcin) showed the expected pattern of suppression to premenopausal levels and reached maximum suppression within a period of 3-6 months.
Comme attendu, il a été observé un retour aux valeurs pré-ménopausiques des marqueurs biochimiques du remodelage osseux (tels que CTX urinaire et ostéocalcine sérique), la réduction maximale étant atteinte en l’ espace de 3 à 6 mois.
A clinically meaningful reduction of 50% of biochemical markers of bone resorption was observed as early as one month after start of treatment with ibandronic acid 2.5 mg.
Une réduction cliniquement significative de 50% des marqueurs biochimiques de la résorption osseuse a été observée dès le premier mois du traitement par l’ acide ibandronique 2,5 mg.
Following treatment discontinuation, there is a reversion to the pathological pre-treatment rates of elevated bone resorption associated with postmenopausal osteoporosis.
Après l’ arrêt du traitement, il se produit un retour aux valeurs élevées, observées avant traitement, liées à la résorption osseuse importante qui accompagne l’ ostéoporose post-ménopausique.
The histological analysis of bone biopsies after two and three years of treatment of postmenopausal women showed bone of normal quality and no indication of a mineralization defect.
L’ analyse histologique des biopsies osseuses réalisées après deux et trois ans de traitement chez des femmes ménopausées a montré un os de qualité normale sans défaut de minéralisation.
The primary pharmacological effects of ibandronic acid on bone are not directly related to actual plasma concentrations, as demonstrated by various studies in animals and humans.
Les principaux effets pharmacologiques de l’ acide ibandronique sur l’ os ne sont pas directement liés aux concentrations plasmatiques observées, comme l’ ont démontré diverses études réalisées chez l’ animal et chez l’ homme.
Absorption The absorption of ibandronic acid in the upper gastrointestinal tract is rapid after oral administration and plasma concentrations increase in a dose-proportional manner up to 50 mg oral intake, with greater than dose-proportional increases seen above this dose.
Absorption L’ absorption de l’ acide ibandronique au niveau de la partie haute du tube digestif est rapide après administration orale et les concentrations plasmatiques augmentent de façon proportionnelle à la dose jusqu’ à une prise orale de 50 mg; au-delà de cette dose, les concentrations augmentent de façon plus importante que dose-dépendante.
Maximum observed plasma concentrations were reached within 0.5 to 2 hours (median 1 hour) in the fasted state and absolute bioavailability was about 0.6%.
Les concentrations plasmatiques maximales observées ont été atteintes en 0,5 à 2 heures (médiane 1 heure) chez le sujet à jeun et la biodisponibilité absolue a été d’ environ 0,6%.
The extent of absorption is impaired when taken together with food or beverages (other than plain water).
L’ absorption est diminuée lorsque le produit est pris avec des aliments ou des boissons (autres que l’ eau plate).
Bioavailability is reduced by about 90% when ibandronic acid is administered with a standard breakfast in comparison with bioavailability seen in fasted subjects.
La biodisponibilité est réduite d’ environ 90% quand l’ acide ibandronique est administré avec un petit déjeuner standard, par comparaison à la biodisponibilité observée chez les sujets à jeun.
There is no meaningful reduction in bioavailability provided ibandronic acid is taken 60 minutes before the first food of the day.
13 ibandronique est pris 60 minutes avant la première absorption d’ aliments de la journée.
Both bioavailability and BMD gains are reduced when food or beverage is taken less than 60 minutes after ibandronic acid is ingested.
La biodisponibilité et les gains en termes de DMO sont réduits lorsque des aliments ou des boissons sont pris moins de 60 minutes après l’ absorption orale de l’ acide ibandronique.
11 Distribution After initial systemic exposure, ibandronic acid rapidly binds to bone or is excreted into urine.
Distribution Après exposition systémique initiale, l’ acide ibandronique se lie rapidement à l’ os ou est excrété dans les urines.
In humans, the apparent terminal volume of distribution is at least 90 l and the amount of dose reaching the bone is estimated to be 40-50% of the circulating dose.
Chez l’ homme, le volume de distribution terminal apparent est d’ au moins 90 litres et la fraction de dose atteignant l’ os est estimée à 40-50% de la dose circulante.
Protein binding in human plasma is approximately 85% - 87% (determined in vitro at therapeutic concentrations), and thus there is a low potential for interaction with other medicinal products due to displacement.
La liaison aux protéines plasmatiques est d’ environ 85% - 87 %(déterminée in vitro aux concentrations thérapeutiques), il existe donc un faible potentiel d’ interactions médicamenteuses par déplacement.
Metabolism There is no evidence that ibandronic acid is metabolised in animals or humans.
Métabolisme Aucun métabolisme de l’ acide ibandronique n’ a été mis en évidence, ni chez l’ animal ni chez l’ homme.
Elimination The absorbed fraction of ibandronic acid is removed from the circulation via bone absorption (estimated to be 40-50% in postmenopausal women) and the remainder is eliminated unchanged by the kidney.
Élimination La fraction absorbée de l’ acide ibandronique est éliminée de la circulation par absorption osseuse (estimée à 40-50% chez les femmes ménopausées), le reste étant éliminé sous forme inchangée par le rein.
The unabsorbed fraction of ibandronic acid is eliminated unchanged in the faeces.
La fraction non absorbée de l’ acide ibandronique est éliminée sous forme inchangée dans les fèces.
The range of observed apparent half-lives is broad, the apparent terminal half-life is generally in the range of 10-72 hours.
L’ intervalle des demi-vies apparentes observées est large mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 72 heures.
As the values calculated are largely a function of the duration of study, the dose used, and assay sensitivity, the true terminal half-life is likely to be substantially longer, in common with other bisphosphonates.
Les valeurs calculées dépendant largement de la durée de l’ étude, de la dose administrée et de la sensibilité de la méthode de dosage, la demi-vie terminale réelle est vraisemblablement beaucoup plus longue, comme pour les autres bisphosphonates.
Early plasma levels fall quickly reaching 10% of peak values within 3 and 8 hours after intravenous or oral administration respectively.
Les concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10% des concentrations maximales en l’ espace respectivement de 3 et 8 heures après administration intraveineuse et orale.
Total clearance of ibandronic acid is low with average values in the range 84-160 ml/ min.
La clairance totale de l’ acide ibandronique est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 ml/ min.
Renal clearance (about 60 mL/ min in healthy postmenopausal females) accounts for 50-60% of total clearance and is related to creatinine clearance.
La clairance rénale (environ 60 ml/ min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60% de la clairance totale et est liée à la clairance de la créatinine.
The difference between the apparent total and renal clearances is considered to reflect the uptake by bone.
La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale est censée refléter l’ absorption osseuse.
Pharmacokinetics in special clinical situations
Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières
Gender Bioavailability and pharmacokinetics of ibandronic acid are similar in men and women.
Sexe La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l’ acide ibandronique sont similaires chez l’ homme et chez la femme.
Race There is no evidence for any clinically relevant inter-ethnic differences between Asians and Caucasians in ibandronic acid disposition.
Race Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’ a été mise en évidence entre les Asiatiques et les Caucasiens en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’ acide ibandronique.
There are few data available on patients of African origin.
Peu de données sont disponibles sur les patients d’ origine africaine.
Patients with renal impairment Renal clearance of ibandronic acid in patients with various degrees of renal impairment is linearly related to creatinine clearance.
Insuffisants rénaux La clairance rénale de l’ acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d’ insuffisance rénale est corrélée de façon linéaire à la clairance de la créatinine.
No dose adjustment is necessary for patients with mild or moderate renal impairment (CLcr equal or greater than 30 ml/ min), as shown in study BM 16549 where the majority of patients had mild to moderate renal impairment.
Comme observé lors de l’ étude BM 16549 au cours de laquelle la majorité des patientes était atteinte d’ insuffisance rénale légère à modérée, aucune adaptation de la posologie n’ est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 30 ml/ min).
Subjects with severe renal failure (CLcr less than 30 ml/ min) receiving daily oral administration of 10 mg ibandronic acid for 21 days, had 2-3 fold higher plasma concentrations than subjects with normal renal function and total clearance of ibandronic acid was 44 ml/ min.
Chez des insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/ min) ayant reçu quotidiennement 10 mg d’ acide ibandronique per os pendant 21 jours, les concentrations plasmatiques ont été 2 à 3 fois plus élevées que chez des sujets à fonction rénale normale et la clairance totale de l’ acide ibandronique a été de 44 ml/ min.
After intravenous administration of 0.5 mg, total, renal, and non-renal clearances decreased by 67%, 77% and 50%, respectively, in subjects with severe renal failure but there was no reduction in tolerability associated with the increase in exposure.
En raison d'une expérience clinique limitée,
Due to the limited clinical experience, Bondenza is not recommended in patients with severe renal impairment (see section 4.2 and section 4.4).
14 l’ administration de Bondenza n’ est pas recommandée en cas d’ insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2 posologie et mode d’ administration et rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’ emploi).
The pharmacokinetics of ibandronic acid was not assessed in patients with end-stage renal disease managed by other than hemodialysis.
La pharmacocinétique de l’ acide ibandronique n’ a pas été évaluée chez des patients présentant une insuffisance rénale à un stade terminal traitée par d’ autres moyens que l’ hémodialyse.
The pharmacokinetics of ibandronic acid in these patients is unknown, and ibandronic acid should not be used under these circumstances.
La pharmacocinétique de l’ acide ibandronique chez ces patients étant inconnue, celui- ci ne doit pas être utilisé chez ces patients.
Patients with hepatic impairment There are no pharmacokinetic data for ibandronic acid in patients who have hepatic impairment.
Insuffisants hépatiques On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l’ acide ibandronique chez l’ insuffisant hépatique.
The liver has no significant role in the clearance of ibandronic acid which is not metabolised but is cleared by renal excretion and by uptake into bone.
Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l’ acide ibandronique, qui n’ est pas métabolisé mais éliminé par excrétion rénale et absorption osseuse.
Therefore dose adjustment is not necessary in patients with hepatic impairment.
Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’ est nécessaire chez l’ insuffisant hépatique.
12 Elderly Population In a multivariate analysis, age was not found to be an independent factor of any of the pharmacokinetic parameters studied.
Personnes âgées Dans une analyse multifactorielle, l’ âge n’ est apparu comme un facteur indépendant pour aucun des paramètres pharmacocinétiques étudiés.
As renal function decreases with age this is the only factor to take into consideration (see renal impairment section).
Comme la fonction rénale diminue avec l’ âge, il s’ agit du seul facteur à prendre en considération (voir le paragraphe sur l'insuffisance rénale).
Paediatric population There are no data on the use of Bondenza in these age groups.
Pédiatrie Il n’ existe pas de données sur l’ utilisation de Bondenza chez ces patients.
Toxic effects, e. g signs of renal damage, were observed in dogs only at exposures considered sufficiently in excess of the maximum human exposure indicating little relevance to clinical use.
Des effets toxiques, par exemple des signes d’ atteinte rénale, n’ ont été observés chez le chien qu’ à des expositions jugées suffisamment supérieures à l’ exposition maximale chez l’ homme et ils ont peu de signification clinique.
Mutagenicity/ Carcinogenicity:
Potentiel mutagène et carcinogène:
No indication of carcinogenic potential was observed.
Aucune indication d’ un potentiel carcinogène n’ a été observée.
Tests for genotoxicity revealed no evidence of genetic activity for ibandronic acid.
Les tests de génotoxicité n’ ont mis en évidence aucun effet génotoxique pour l’ acide ibandronique.
Reproductive toxicity:
Toxicité de la reproduction:
There was no evidence for a direct foetal toxic or teratogenic effect of ibandronic acid in orally treated rats and rabbits and there were no adverse effects on the development in F1 offspring in rats at an extrapolated exposure of at least 35 times above human exposure.
Chez le rat, il n’ existait pas d’ effets indésirables sur le développement de la génération F1 à un niveau d’ exposition correspondant à au moins 35 fois l’ exposition chez l’ homme.