qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Hence their combination with tipranavir co- administered with low dose ritonavir, is not recommended (see section 4.4).
Par conséquent, leur association au tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, n’ est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Fusion inhibitors:
Inhibiteurs de fusion:
In studies where tipranavir co-administered with low-dose ritonavir was used with or without enfuvirtide, it has been observed that the steady-state plasma tipranavir trough concentration of patients receiving enfuvirtide were 45% higher as compared to patients not receiving enfuvirtide.
Lors d’ études où le tipranavir, co-administé avec le ritonavir à faible dose, était administré avec ou sans enfuvirtide, il a été observé que la Cmin du tipranavir à l’ état d’ équilibre des patients recevant l’ enfuvirtide était de 45% supérieure à celle des patients ne recevant pas l’ enfuvirtide.
No information is available for the parameters AUC and Cmax.
Aucune information n’ est disponible concernant les paramètres ASC et Cmax.
A pharmacokinetic interaction is mechanistically unexpected and the interaction has not been confirmed in a controlled interaction study.
Au vu des propriétés pharmacocinétiques des médicaments, une interaction pharmacocinétique est inattendue et l’ interaction n’ a pas été confirmée dans le cadre d’ une étude contrôlée d’ interaction.
The clinical impact of the observed data, especially regarding the tipranavir/ ritonavir safety profile, remains unknown.
L’ impact clinique des données observées, notamment sur le profil de sécurité de tipranavir/ ritonavir, n’ est pas connu.
Nevertheless, the clinical data available from the RESIST trials did not suggest any significant alteration of the tipranavir/ ritonavir safety profile when combined with enfuvirtide as compared to patients treated with tipranavir/ ritonavir without enfuvirtide.
Néanmoins, les données cliniques disponibles des études RESIST n’ ont pas suggéré de modification significative du profil de sécurité de l’ association tipranavir/ ritonavir combiné à l’ enfuvirtide, en comparaison avec les patients traités par l’ association tipranavir/ ritonavir sans enfuvirtide.
Anticonvulsants:
10 Anticonvulsivants:
Carbamazepine, phenobarbital, and phenytoin induce CYP3A4 and should be used with caution in combination with APTIVUS/ ritonavir.
La carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne induisent le CYP3A4 et doivent être utilisés avec prudence en cas d’ association avec APTIVUS/ ritonavir.
Concomitant use of carbamazepine at a dose of 200mg BID resulted in decreased concentrations of tipranavir (Cmin decreased by 61% compared to historical controls), which may result in decreased effectiveness.
L’ utilisation concomitante de carbamazépine à la dose de 200 mg deux fois par jour a entraîné une diminution des concentrations de tipranavir (diminution de la Cmin de 61% par comparaison avec des valeurs de référence bibliographiques), ce qui peut entraîner une diminution de l’ efficacité.
Higher doses of carbamazepine may result in even larger decreases in tipranavir plasma concentrations.
De plus fortes doses de carbamazépine peuvent entraîner une diminution encore plus importante des concentrations plasmatiques de tipranavir.
The total Cmin of carbamazepine and its active metabolite Cmin is increased by 23% which is not expected to have clinical consequences.
La Cmin totale de la carbamazépine et de son métabolite actif a été augmentée de 23%, ce qui ne devrait pas avoir de conséquences cliniques.
Antifungals:
Antifongiques:
Fluconazole:
Fluconazole:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, does not substantially affect the steady-state pharmacokinetics of fluconazole.
APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, n'affecte pas considérablement la pharmacocinétique du fluconazole à l’ état d’ équilibre.
Fluconazole increases the AUC and Cmin of tipranavir by
Le fluconazole augmente l'ASC et la Cmin du tipranavir de 56% et 104%, respectivement, en comparaison avec les données bibliographiques.
No dosage adjustments are recommended.
Aucune adaptation posologique n'est recommandée.
Fluconazole doses > 200 mg/ day are not recommended.
L’ utilisation de doses de fluconazole supérieures à 200 mg/ jour n’ est pas recommandée.
Itraconazole/ ketoconazole:
Itraconazole/ kétoconazole:
Based on theoretical considerations APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is expected to increase itraconazole or ketoconazole concentrations.
Sur la base de considérations théoriques, une augmentation des concentrations d’ itraconazole ou de kétoconazole est attendue avec APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose.
Itraconazole or ketoconazole should be used with caution (doses > 200 mg/ day are not recommended).
L’ itraconazole ou le kétoconazole doivent donc être utilisés avec précaution (l'utilisation de doses supérieures à 200 mg/ jour n'est pas recommandée).
Voriconazole:
Voriconazole:
Due to multiple enzyme systems being involved in voriconazole metabolism, it is difficult to predict the interaction.
En raison des nombreux systèmes enzymatiques impliqués dans le métabolisme du voriconazole, il est difficile de prédire le type d’ interaction.
10 HMG CoA reductase inhibitors:
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase:
Simvastatin and lovastatin:
Simvastatine et lovastatine:
The HMG-CoA reductase inhibitors simvastatin and lovastatin are highly dependent on CYP3A for metabolism, thus concomitant use of APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, with simvastatin or lovastatin are contra-indicated due to an increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis (see section 4.3).
Par conséquent, l’ utilisation concomitante d’ APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et de la simvastatine ou de la lovastatine est contre-indiquée en raison du risque accru de myopathie telle que la rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, increases the plasma concentrations of single dose atorvastatin by approximately 8-10 fold and reduces the AUCs of its metabolites by approximately 85%.
APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, augmente d’ environ 8 à 10 fois les concentrations plasmatiques d’ une dose unique d'atorvastatine et réduit d'environ 85% les ASC de ses métabolites.
Atorvastatin does not significantly change the AUC, Cmax or Cmin of tipranavir.
L'atorvastatine ne modifie pas significativement l'ASC, la Cmax ou la Cmin du tipranavir.
The combination is not recommended.
L’ association n’ est pas recommandée.
Other HMG-CoA reductase inhibitors should be considered such as pravastatin, fluvastatin or rosuvastatin.
L’ utilisation d’ autres inhibiteurs de l’ HMG-CoA réductase doit être envisagée, tels que la pravastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine.
However, if atorvastatin is specifically required for patient management, careful monitoring is necessary (see section 4.4).
Cependant, si l’ atorvastatine est spécifiquement requise pour la prise en charge thérapeutique du patient, une surveillance attentive est nécessaire (voir rubrique 4.4).
CYP isoenzyme inducers:
Inducteurs des isoenzymes CYP:
Rifampicin is a strong CYP3A4 inducer and has been shown to cause profound decreases in concentrations of other protease inhibitors which can result in virological failure and resistance development.
Il a été démontré que la rifampicine provoquait d’ importantes diminutions des concentrations d’ autres inhibiteurs de protéase, ce qui pouvait entraîner un échec virologique et le développement de résistances.
During attempts to overcome the decreased exposure by increasing the dose of other protease inhibitors with ritonavir, a high frequency of liver reactions was seen.
Une fréquence élevée de réactions hépatiques a été observée lors d’ essais d’ augmentation de la dose d’ autres inhibiteurs de protéase associés au ritonavir visant à compenser la diminution d’ exposition.
The combination of rifampicin with APTIVUS with concomitant low-dose ritonavir is contraindicated (see section 4.3).
L’ utilisation concomitante de rifampicine et d’ APTIVUS associé au ritonavir à faible dose est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Rifabutin:
Rifabutine:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, increases plasma concentrations of rifabutin by up to 3 fold, and its active metabolite by up to 20 fold.
APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, augmente jusqu’ à 3 fois et 20 fois les concentrations plasmatiques de rifabutine et de son métabolite actif, respectivement.
Rifabutin increases the Cmin of tipranavir by 16%.
La rifabutine augmente la Cmin du tipranavir de 16%.
Dosage reductions of rifabutin by at least 75% of the usual 300 mg/ day are recommended (ie 150 mg on alternate days, or three times per week).
Des diminutions posologiques de la rifabutine, d'au moins 75% de la posologie usuelle de 300 mg/ jour (c'est à dire 150 mg tous les deux jours ou trois fois par semaine) sont recommandées.
Patients receiving rifabutin with APTIVUS/ ritonavir should be closely monitored for emergence of adverse events associated with rifabutin therapy.
Les patients recevant de la rifabutine associée à APTIVUS/ ritonavir doivent être étroitement suivis en cas d’ apparition d’ effets indésirables associés au traitement par la rifabutine.
Further dosage reduction may be necessary.
Une diminution posologique supplémentaire peut s'avérer nécessaire.
St John’ s wort (Hypericum perforatum):
11 Millepertuis (Hypericum perforatum):
This is due to induction of drug metabolising enzymes by St John’ s wort.
L'utilisation concomitante de préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) peut diminuer les concentrations plasmatiques du tipranavir, en raison de l'induction de ses enzymes métaboliques par le millepertuis.
Herbal preparations containing St John’ s wort should not be used concomitantly with APTIVUS.
Par conséquent les préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis ne doivent pas être utilisées conjointement avec APTIVUS.
If a patient is already taking St John’ s wort, stop St John’ s wort, check viral levels and if possible tipranavir levels.
Si un patient prend déjà du millepertuis, il faut arrêter le millepertuis, vérifier la charge virale et si possible les taux de tipranavir.
Tipranavir levels may increase on stopping St John’ s wort, and the dose of APTIVUS may need adjusting.
En effet, les taux de tipranavir peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose d'APTIVUS peut devoir être ajustée.
The inducing effect of St John’ s wort may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment (see section 4.3).
L'effet inducteur du millepertuis peut durer pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.3).
CYP isoenzyme inhibitors:
Inhibiteurs des isoenzymes CYP:
Clarithromycin:
Clarithromycine:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, increases the AUC and Cmin of clarithromycin by 19% and 68%, respectively, and decreases the AUC of the 14-hydroxy active metabolite by over 95%.
APTIVUS, associé au ritonavir à faible dose, augmente l'ASC et la Cmin de la clarithromycine de 19% et 68%, respectivement, et diminue l'ASC du métabolite actif 14-hydroxylé de plus de 95%.
Whilst the changes in clarithromycin parameters are not considered clinically relevant, the reduction in the 14-OH metabolite AUC should be considered for the treatment of infections caused by Haemophilus influenzae in which the 14-OH metabolite is most active.
Bien que cette modification des paramètres de la clarithromycine ne soit pas considérée cliniquement significative, la réduction de l’ ASC du métabolite 14-hydroxylé doit être prise en compte pour le traitement des infections à Haemophilus influenzae, dans lesquelles le métabolite 14-hydroxylé est le plus actif.
Clarithromycin increases the Cmin of tipranavir by more than 100%.
La clarithromycine augmente la Cmin du tipranavir de plus de 100%.
This large increase in Cmin may be clinically relevant.
Cette augmentation importante de la Cmin peut être cliniquement significative.
Patients using clarithromycin at doses higher than 500 mg twice daily should be carefully monitored for signs of toxicity.
L'apparition de signes de toxicité doit être étroitement surveillée chez les patients sous clarithromycine à des doses supérieures à 500 mg deux fois par jour.
For patients with CLCR 30 to 60 ml/ min the dose of clarithromycin should be reduced by 50%.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale, les adaptations posologiques suivantes doivent être envisagées: la dose de clarithromycine doit être réduite de 50% chez les patients dont la CLCR est comprise entre 30 et 60 ml/ min.
For patients with CLCR < 30 ml/ min the dose of clarithromycin should be decreased by 75%.
Chez les patients ayant une CLCR < 30 ml/ min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 75%.
No dosage adjustments for patients with normal renal function are necessary.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire si la fonction rénale est normale.
Other agents:
Autres agents:
Co-administration of APTIVUS with low dose ritonavir, with active substances that are highly dependent on CYP3A for clearance and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and/ or life-threatening events is contraindicated.
La co-administration d'APTIVUS, avec le ritonavir à faible dose, et des substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A, et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des effets indésirables graves et/ ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée.
These active substances include antiarrhythmics (amiodarone, bepridil, quinidine), antihistamines (astemizole, terfenadine), ergot derivatives (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastointestinal motility agents (cisapride), neuroleptics (pimozide, sertindole) and sedatives/ hypnotics (triazolam) (see section 4.3).
Ces substances actives incluent les antiarythmiques (amiodarone, bépridil, quinidine), les antihistaminiques (astémizole, terfénadine), les dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine), les stimulants de la motricité gastrointestinale (cisapride), les neuroleptiques (pimozide, sertindole) et les sédatifs/ hypnotiques (triazolam) (voir rubrique 4.3).
11 In addition, co-administration of APTIVUS with low dose ritonavir, with drugs that are highly dependent on CYP2D6 for clearance, such as the antiarrhythmics flecainide, propafenone and metoprolol given in heart failure, is contraindicated (see section 4.3).
De plus, la co-administration d'APTIVUS, associé au ritonavir à faible dose, et de médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP2D6, tels que les antiarythmiques flécaïnide, propafénone et métoprolol utilisé dans l’ insuffisance cardiaque, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Some anti-infectives are not recommended (halofantrine, lumefantrine) as well as miscellaneous agents (tolterodine) (see section 4.4).
Certains anti-infectieux ne sont pas recommandés (halofantrine, luméfantrine), ainsi que divers autres agents (tolterodine) (voir rubrique 4.4).
Oral contraceptives/ oestrogens:
Contraceptifs oraux/ oestrogènes:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, decreases the AUC and Cmax of ethinyl-oestradiol by 50%, but does not significantly alter the pharmacokinetic behaviour of norethindrone.
APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, diminue l'ASC et la Cmax de l'éthinyl- œ stradiol de 50%, mais ne modifie pas significativement le profil pharmacocinétique de la noréthindrone.
The concomitant administration with APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is not recommended.
L’ administration concomitante d’ APTIVUS, associé au ritonavir à faible dose, n’ est pas recommandée.
Alternative or additional contraceptive measures are to be used when oestrogen based oral contraceptives are co-administered with APTIVUS and low dose ritonavir.
D’ autres méthodes de contraception alternatives ou complémentaires doivent être utilisées lorsque des contraceptifs oraux à base d’ oestrogènes sont co-administrés avec APTIVUS, associé au ritonavir à faible dose.
Patients using oestrogens as hormone replacement therapy should be clinically monitored for signs of oestrogen deficiency (see section 4.4 and section 4.6).
Les patientes utilisant des oestrogènes comme traitement hormonal substitutif doivent être cliniquement suivies en cas de signes d’ insuffisance oestrogénique (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors Sildenafil and vardenafil:
Sildenafil et vardenafil:
Particular caution should be used when prescribing the phosphodiesterase (PDE5) inhibitors sildenafil or vardenafil in patients receiving APTIVUS co-administered with low dose ritonavir.
Chez les patients recevant APTIVUS co-administré avec le ritonavir à faible dose, le sildenafil ou le vardenafil, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), doivent être prescrits avec une précaution particulière.
Co-administration of APTIVUS and low dose ritonavir with PDE5 inhibitors is expected to substantially increase PDE5 concentrations and may result in an increase in PDE5 inhibitor-associated adverse events including hypotension, visual changes and priapism.
La co-administration d’ APTIVUS avec le ritonavir à faible dose et les inhibiteurs de la PDE5 augmenterait considérablement les concentrations de PDE5 et pourrait résulter en une augmentation des effets indésirables liés aux inhibiteurs de la PDE5: hypotension, troubles visuels et priapisme.
In a pharmacokinetic study performed in healthy male volunteers, co-administration of APTIVUS and low dose ritonavir with single dose tadalafil increased tadalafil exposure (AUC increased by 2.3 fold) at the first dose and did not change tadalafil exposure at steady-state.
Au cours d’ une étude de pharmacocinétique conduite chez des patients volontaires sains, la co-administration d’ APTIVUS, associé au ritonavir à faible dose, avec une dose unique de tadalafil, a augmenté l’ exposition au tadalafil (ASC augmentée de 2,3 fois) lors de la première dose, et n’ a pas modifié l’ exposition au tadalafil à l’ état d’ équilibre.
Therefore it is recommended to prescribe tadalafil after at least 7 days of APTIVUS/ ritonavir dosing.
De ce fait, il est recommandé de prescrire le tadalafil après au moins 7 jours de traitement par APTIVUS/ ritonavir.
Narcotic analgesics (Methadone/ Meperidine):
Analgésiques narcotiques (méthadone/ mépéridine):
Co-administration of APTIVUS and low dose ritonavir with single dose methadone was demonstrated to decrease methadone pharmacokinetic parameters (AUC0-24h ratio of 0.47 with 90% CI [0.44; 0.51] and Cmax ratio of 0.45 with 90% CI [0.41; 0.49]), in a study conducted in fasted healthy subjects.
Une diminution des paramètres pharmacocinétiques de la méthadone (ASC0-24h ratio de 0,47, IC90 [0,44; 0,51] et Cmax ratio de 0,45, IC90 [0,41; 0,49]) a été mise en évidence lors de la co-administration à jeun d’ APTIVUS, associé au ritonavir à faible dose, et d’ une dose unique de méthadone au cours d’ une étude chez des volontaires sains.
Therefore in such cases, patients should be monitored for opiate withdrawal syndrome.
Par conséquent, dans de tels cas, les patients devront être suivis attentivement en cas de syndrome de sevrage aux opiacés.
Dosage of methadone may need to be increased.
Une augmentation posologique de la méthadone peut s’ avérer nécessaire.
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is expected to decrease meperidine concentrations and increase normeperidine metabolite concentrations.
APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, diminuerait les concentrations de la mépéridine et augmenterait les concentrations de son métabolite, la normépéridine.
Dosage increase and long-term use of meperidine with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir are not recommended due to the increased concentrations of the metabolite normeperidine which has both analgesic activity and CNS stimulant activity (eg seizures).
L'augmentation posologique de la mépéridine et son utilisation à long terme avec APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, ne sont pas recommandées, en raison de l'augmentation des concentrations de son métabolite, la normépéridine, ayant à la fois une activité analgésique et stimulante sur le SNC (par exemple, effets convulsivants).
Immunosuppressants (cyclosporin, tacrolimus, sirolimus):
Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus):
Concentrations of cyclosporin, tacrolimus, or sirolimus cannot be predicted when co-administered with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, due to conflicting effect of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, on CYP 3A and Pgp.
Les concentrations de ciclosporine, de tacrolimus ou de sirolimus ne peuvent être prédites lors de leur co-administration avec APTIVUS, associé au ritonavir à faible dose, en raison de l’ effet contradictoire d’ APTIVUS, associé au ritonavir à faible dose, sur le CYP 3A et la Pgp.
More frequent concentration monitoring of these medicinal products is recommended until blood levels have been stabilised.
Une surveillance plus fréquente des concentrations de ces médicaments est recommandée jusqu’ à ce que les taux sanguins soient stabilisés.
Warfarin and other oral anticoagulants:
Warfarine et autres anticoagulants oraux:
Co-administration of APTIVUS with low dose ritonavir and warfarin may alter the metabolism of S-warfarin (initial inhibition and after 10 days a net induction was observed).
La co-administration d’ APTIVUS, associé au ritonavir à faible dose, avec la warfarine peut modifier le métabolisme de la S-warfarine (il a été observé une inhibition à l’ initiation, puis une nette induction après 10 jours).
Consequently, APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, may be associated with changes in INR (International Normalised Ratio) values, and may affect anticoagulation (thrombogenic effect) or increase the risk of bleeding.
De ce fait, APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, peut être associé à une modification des valeurs de l’ INR (International Normalised Ratio), et peut modifier l’ effet anticoagulant (effet thrombogéne) ou augmenter le risque de saignements.
Close clinical and biological (INR measurement) monitoring is recommended when these medicinal products are combined.
Une étroite surveillance clinique et biologique (mesure de l’ INR) est recommandée lors de l’ association de ces médicaments.
Antacids:
Antiacides:
When APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, was co-administered with 20 ml of aluminium- and magnesium-based liquid antacid, tipranavir AUC12h, Cmax and Cmin were reduced by 25-29%.
Lors de la co-administration d’ APTIVUS, associé au ritonavir à faible dose, avec 20 ml d'une suspension buvable antiacide à base d'aluminium et de magnésium, l'ASC12h, la Cmax et la Cmin du tipranavir ont été réduites de 25-29%.
Dosing of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with antacids should be separated by at least a two hours time interval.
La co-administration d’ APTIVUS, associé au ritonavir à faible dose, avec les antiacides doit être séparée par un intervalle d’ au moins deux heures.
12 Proton pump inhibitors:
Inhibiteurs de la pompe à protons:
In clinical pharmacokinetic studies of tipranavir/ ritonavir in combination with omeprazole (40 mg qd), no clinically important changes in tipranavir/ ritonavir plasma concentrations were observed and thus no tipranavir/ ritonavir dose adjustment is required.
Au cours d’ études cliniques de pharmacocinétique conduites avec tipranavir/ ritonavir et l’ oméprazole (40 mg une fois par jour), aucun changement cliniquement significatif des concentrations plasmatiques de tipranavir/ ritonavir n’ a été observé.
Tipranavir/ ritonavir at steady state resulted in decreases in omeprazole AUC and Cmax by 71% and 73%, respectively.
A l’ état d’ équilibre, le tipranavir/ ritonavir a entraîné une diminution de l’ ASC et de la Cmax de l’ oméprazole de 71% et 73%, respectivement.
Similar effects were observed for the S-enantiomer, esomeprazole.
Des effets similaires ont été observés avec l’ énantiomère S: l’ ésoméprazole.
Therefore, the combined use of tipranavir/ ritonavir with either omeprazole or esomeprazole is not recommended (see section 4.4).
Par conséquent, l’ utilisation concomitante de tipranavir/ ritonavir avec l’ oméprazole ou l’ ésoméprazole n’ est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
There are no data available indicating that omeprazole or esomeprazole dose adjustments will overcome the observed pharmacokinetic interaction.
13 d’ ésoméprazole peut permettre de compenser les effets de l’ interaction pharmacocinétique observée.
H2-receptor antagonists:
Antagonistes des récepteurs H2:
No data are available for H2-receptor antagonists in combination with tipranavir and low dose ritonavir.
Aucune donnée n’ est disponible concernant l’ association du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, avec les antagonistes des récepteurs H2.
An increase in gastric pH that may result from H2-receptor antagonist therapy is not expected to have an impact on tipranavir plasma concentrations.
Aucun effet sur les concentrations plasmatiques de tipranavir n’ est attendu de l’ augmentation du pH gastrique pouvant résulter du traitement par les antagonistes des récepteurs H2.
Caution should be exercised when such drugs are combined with tipranavir and low dose ritonavir.
La prudence est recommandée lorsque ces traitements sont associés au tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose.
Theophylline:
Théophylline:
Based on data from the cocktail study where caffeine (CYP1A2 substrate) AUC was reduced by 43%, APTIVUS/ ritonavir is expected to decrease theophylline concentrations.
Sur la base des données de l’ étude d’ interaction utilisant un cocktail de substrats de CYP où l’ ASC de la caféine (substrat du CYP1A2) a été réduite de 43%, une diminution des concentrations de théophylline est attendue avec APTIVUS/ ritonavir.
Theophylline plasma concentrations should be monitored during the first two weeks of co- administration with APTIVUS/ ritonavir and the theophylline dose should be increased as needed.
Les concentrations plasmatiques de théophylline doivent être suivies au cours des deux premières semaines de la co-administration avec APTIVUS/ ritonavir, et la dose de théophylline doit être augmentée si nécessaire.
Desipramine:
Désipramine:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is expected to increase desipramine concentrations.
Une augmentation des concentrations de désipramine est attendue lors de la co- administration d’ APTIVUS, associé au ritonavir à faible dose, et de désipramine.
Dosage reduction and concentration monitoring of desipramine is recommended.
Une diminution posologique et une surveillance des concentrations de désipramine sont recommandées.
Concomitant use of APTIVUS/ ritonavir and oral midazolam is contra-indicated (see section 4.3).
L’ administration concomitante d’ APTIVUS/ ritonavir et de midazolam administré par voie orale est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Ritonavir is a potent inhibitor of CYP3A4 and therefore will affect drugs metabolised by this enzyme.
Le ritonavir est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et perturbe de ce fait les médicaments métabolisés par cette enzyme.
When co-administered with APTIVUS/ ritonavir at steady-state concentrations of intravenously administered single dose midazolam were increased 2.8 fold (AUC0-24h) and concentrations of orally administered midazolam were increased 10 fold.
Lors de la co-administration avec APTIVUS/ ritonavir à l’ état d’ équilibre, les concentrations d’ une dose unique de midazolam administrée par voie intraveineuse étaient augmentées de 2,8 fois (ASC0-24h) et les concentrations de midazolam administré par voie orale étaient augmentées de 10 fois.
If APTIVUS/ ritonavir is administered with parenteral midazolam, close clinical monitoring for respiratory depression and/ or prolonged sedation should be instituted and dosage adjustment should be considered.
Lorsqu’ APTIVUS/ ritonavir est administré avec le midazolam par voie parentérale, un suivi clinique attentif de l’ apparition d’ une dépression respiratoire et/ ou d’ une sédation prolongée doit être instauré, et un ajustement de la dose doit être envisagé.
Digoxin:
Digoxine:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, may double the exposure of orally administered digoxin at first dose, while the net effect at steady state may rather consist in a slight decrease in digoxin exposure.
APTIVUS, associé au ritonavir à faible dose, peut doubler l’ exposition à une dose initiale de digoxine administrée par voie orale, tandis que l’ effet résultant à l’ état d’ équilibre consiste plutôt en une légère diminution de l’ exposition à la digoxine.
Monitoring of digoxin serum concentrations is recommended until steady state has been obtained.
Un suivi des concentrations plasmatiques de digoxine est recommandé jusqu’ à obtention de l’ état d’ équilibre.
Trazodone:
Trazodone:
In a pharmacokinetic study performed in healthy volunteers, concomitant use of low dose ritonavir (200 mg twice daily) with a single dose of trazodone led to an increased plasma concentration of trazodone (AUC increased by 2.4 fold).
Au cours d’ une étude de pharmacocinétique conduite chez le volontaire sain, l’ utilisation concomitante de ritonavir à faible dose (200 mg deux fois par jour) et d’ une dose unique de trazodone a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de trazodone (ASC augmentée de 2,4 fois).
Adverse events of nausea, dizziness, hypotension and syncope have been observed following co-administration of trazodone and ritonavir in this study.
Des événements indésirables (nausées, étourdissement, hypotension et syncope) ont été observés au cours de cette étude suite à la co-administration de trazodone et de ritonavir.
However, it is unknown whether the combination of tipranavir/ ritonavir might cause a larger increase in trazodone exposure.
Cependant, le risque d’ une plus grande augmentation de l’ exposition à la trazodone avec l’ association tipranavir/ ritonavir n’ est pas connu.
The combination should be used with caution and a lower dose of trazodone should be considered.
Cette association doit être utilisée avec prudence, et l’ administration d’ une plus faible dose de trazodone doit être envisagée.
APTIVUS co-administered with low-dose ritonavir at steady-state resulted in approximately a 50% decrease in bupropion Cmax and AUC0-12h.
APTIVUS associé au ritonavir à faible dose à l’ état d’ équilibre a entraîné une diminution d’ environ 50% de la Cmax et de l’ ASC0-12h du bupropion.
There was no relevant change in TPV Cmin.
Il n’ y a pas eu de modification pertinente de la Cmin du tipranavir.
If the co- administration with bupropion is judged unavoidable, this should be done under close clinical monitoring for bupropion efficacy, without exceeding the recommended dosage, despite the observed induction.
Si l’ association avec le bupropion est jugée inévitable, elle doit être réalisée sous étroite surveillance clinique de l’ efficacité du bupropion, sans dépasser la dose recommandée, malgré l’ induction métabolique observée.
Loperamide:
Lopéramide:
A pharmacodynamic interaction study in healthy volunteers demonstrated that administration of loperamide and APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir does not cause any clinically relevant change in the respiratory response to carbon dioxide.
Une étude d'interaction pharmacodynamique réalisée chez des volontaires sains a démontré que l'administration de lopéramide et d'APTIVUS, associé au ritonavir à faible dose, ne provoque aucune modification cliniquement significative de la réponse respiratoire au dioxyde de carbone.
The pharmacokinetic
L'analyse pharmacocinétique a montré que l'ASC et la Cmax du lopéramide sont diminuées de
13 analysis showed that the AUC and Cmax of loperamide are reduced by 51% and 61%, respectively, and the Cmin of tipranavir by 26%.
14 51% et 61%, respectivement, et la Cmin du tipranavir de 26%.
The clinical relevance of these changes is unknown.
La pertinence clinique de ces modifications n'est pas connue.
In a clinical study where ritonavir 100 mg capsules bid were co-administered with 50 µg intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for 7 days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82-89%).
82 à 89%).
Consequently, concomitant administration of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, and these glucocorticoids is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects (see section 4.4).
Par conséquent, l'administration concomitante de tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique 4.4).
The effects of high fluticasone systemic exposure on ritonavir plasma levels are as yet unknown.
Les effets d’ une exposition systémique élevée du fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus.
There are no adequate data from the use of APTIVUS in pregnant women.
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation d'APTIVUS chez la femme enceinte.
Tipranavir should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
Le tipranavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le fœ tus.
APTIVUS adversely interacts with oral contraceptives.
Il existe une interaction médicamenteuse entre APTIVUS et les contraceptifs oraux.
Therefore, an alternative, effective, safe method of contraception should be used during treatment.
Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée doit être utilisée pendant le traitement.
Consistent with the recommendation that HIV-infected mothers should not breast-feed their infants under any circumstances to avoid risking postnatal transmission of HIV, mothers should discontinue breast-feeding if they are receiving APTIVUS.
Conformément aux recommandations déconseillant aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leurs nourrissons quelles que soient les circonstances et afin d’ éviter tout risque de transmission post-natal du VIH, les mères doivent arrêter l'allaitement lors d’ un traitement par APTIVUS.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ ont pas été étudiés.
Patients should be informed that APTIVUS soft capsules contain small amounts of alcohol (7% ethanol, ie 100 mg per capsule or 200 mg per dose).
Les patients doivent être informés que les capsules molles d’ APTIVUS contiennent une petite quantité d’ alcool (7% d’ éthanol, c'est-à-dire 100 mg par capsule ou 200 mg par dose).
APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, has been associated with reports of significant liver toxicity.
APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, a été associé à des cas de toxicité hépatique significative.
In Phase III RESIST trials, the frequency of transaminase elevations was significantly increased in the APTIVUS/ ritonavir arm compared to the comparator arm.
Dans les essais cliniques de phase III RESIST, la fréquence des élévations de transaminases a été significativement augmentée dans le bras APTIVUS/ ritonavir par rapport au bras comparateur.
Close monitoring is therefore needed in patients treated with APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir (see section 4.4).
Une surveillance étroite est par conséquent nécessaire chez les patients traités avec APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose (voir rubrique 4.4).
Limited data are currently available for the use of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, in patients co-infected with hepatitis B or C.
Les données actuellement disponibles sur l’ utilisation d’ APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, chez les patients co-infectés par l’ hépatite B ou C sont limitées.
APTIVUS should therefore be used with caution in patients co-infected with hepatitis B or C.
APTIVUS doit être utilisé avec prudence chez les patients co-infectés par une hépatite B ou C.
APTIVUS should be used in this patient population only if the potential benefit outweighs the potential risk, and with increased clinical and laboratory monitoring.
15 dans cette population de patients que si le bénéfice attendu l’ emporte sur le risque potentiel et si la surveillance clinique et biologique est accrue.
Tipranavir, co-administered with low dose ritonavir has been studied in a total of 6308 HIV-positive adults as combination therapy in clinical studies, including compassionate use studies.
Le tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose, a été évalué en association avec d’ autres antirétroviraux sur un total de 6308 patients adultes infectés par le VIH, au cours des études cliniques, incluant des études compassionnelles.
Of these 5219 patients received the dose of 500 mg/ 200 mg twice daily.
Parmi ces patients, 5219 ont reçu la dose de 500 mg/ 200 mg deux fois par jour.
14 the RESIST-1 and RESIST-2 Phase III pivotal trials, have been treated with 500 mg/ 200 mg twice daily for at least 48 weeks.
Au cours des essais cliniques, 909 adultes, dont 541 dans les essais pivots de phase III RESIST-1 et RESIST-2, ont été traités avec la dose de 500 mg/ 200 mg deux fois par jour pendant au moins 48 semaines.
The following clinical safety features (hepatotoxicity, hyperlipidaemia, bleeding events, rash) were seen at higher frequency among APTIVUS/ ritonavir treated patients when compared with the comparator arm treated patients in the RESIST trials, or have been observed with APTIVUS/ ritonavir administration.
Les éléments de tolérance clinique suivants (hépatotoxicité, hyperlipidémie, saignements, éruptions cutanées) ont été relevés à une fréquence plus élevée chez les patients traités par APTIVUS/ ritonavir par rapport aux patients traités dans le bras comparateur, lors des essais cliniques RESIST, ou ont été observés au cours de l’ administration d’ APTIVUS/ ritonavir.
The clinical significance of these observations has not been fully explored.
La significativité clinique de ces observations n’ a pas encore été complètement explorée.
Hepatotoxicity:
Hépatotoxicité:
After 48 weeks of follow-up, the frequency of Grade 3 or 4 ALAT and/ or ASAT abnormalities was higher in APTIVUS/ ritonavir patients compared with comparator arm patients (10% and 3.4%, respectively).
Après 48 semaines de suivi, la fréquence des anomalies au niveau des ALAT et/ ou d’ ASAT de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients traités par APTIVUS/ ritonavir par rapport aux patients traités dans le bras comparateur (10% et 3,4%, respectivement).
Multivariate analyses showed that baseline ALAT or ASAT above DAIDS Grade 1 and co-infection with hepatitis B or C were risk factors for these elevations.
Des analyses multivariées ont montré que des taux de base d’ ALAT ou d’ ASAT au dessus d’ un Grade 1 DAIDS et une co- infection avec une hépatite B ou C étaient des facteurs de risque de ces élévations.
Most patients were able to continue treatment with APTIVUS/ ritonavir.
La plupart des patients ont pu continuer le traitement avec APTIVUS/ ritonavir.
Hyperlipidaemia:
Hyperlipidémie:
Grade 3 or 4 elevations of triglycerides occurred more frequently in the APTIVUS/ ritonavir arm compared with the comparator arm.
Des élévations de triglycérides de grade 3 ou 4 sont survenues plus fréquemment dans le bras APTIVUS/ ritonavir par rapport au bras comparateur.
At 48 weeks these rates were 25.2% of patients in the APTIVUS/ ritonavir arm and 15.6% in the comparator arm.
A 48 semaines, ces taux étaient de 25,2% chez les patients du bras APTIVUS/ ritonavir et de 15,6% dans le bras comparateur.
Rash:
Eruptions cutanées:
An interaction study in women between APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, and ethinyl oestradiol/ norethindrone demonstrated a high frequency of non-serious rash.
Une étude d’ intéraction entre APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, et l’ éthinylestradiol/ noréthindrone conduite chez les femmes, a montré une fréquence élevée d’ éruptions cutanées non graves.
12.5%, respectively; see section 4.4).
Dans les essais cliniques RESIST, le risque d’ éruption cutanée a été similaire entre les bras APTIVUS/ ritonavir et comparateur (16,3% versus 12,5%, respectivement; voir rubrique 4.4).
No cases of Stevens-Johnson Syndrome or Toxic Epidermal Necrolysis have been reported in the clinical development programme of APTIVUS.
Aucun cas de syndrome de Stevens-Johnson ni de syndrome de Lyell n’ a été rapporté dans le programme de développement clinique d’ APTIVUS.
The most frequent adverse reactions of any intensity (Grades 1-4) reported in the Phase III clinical studies in the APTIVUS/ ritonavir arms (n=749) are listed below by system organ class and frequency according to the following categories:
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés quelle que soit l’ intensité (Grades 1 à 4) survenus dans les essais cliniques de phase III dans le bras APTIVUS/ ritonavir (N = 749) sont listés ci-dessous par classe -organe et fréquence conformément aux catégories suivantes:
Very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Très fréquent (> 1/ 10), fréquent (> 1/ 100 et < 1/ 10).
Nervous system disorders:
16 Affections du système nerveux:
Common: headache.
Fréquent: céphalée
Very common: diarrhoea, nausea.
Affections gastro-intestinales:
Common: vomiting, flatulence, abdominal distension, abdominal pain, loose stools, dyspepsia.
Très fréquent: diarrhée, nausée Fréquent: vomissement, flatulence, distension abdominale, douleur abdominale, selles molles, dyspepsie
Common: rash, pruritus.
Fréquent: rash, prurit
15 Metabolism and nutrition disorders:
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Common: hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia, anorexia.
Fréquent: hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, anorexie
Common: fatigue.
Fréquent: fatigue
Clinically meaningful adverse reactions of moderate to severe intensity occurring in less than 1% (< 1/ 100) of adult patients in all Phase II and III trials treated with the 500 mg/ 200 mg tipranavir/ ritonavir dose (n=1397) are listed below by system organ class and frequency according to the following categories:
Les effets indésirables cliniquement significatifs, d'intensité modérée à sévère s'étant produits chez moins de 1% (< 1/ 100) des patients adultes, ayant reçu la dose de tipranavir/ ritonavir de 500/ 200 mg (n=1397), au cours de tous les essais cliniques de phases II et III sont listés ci-après par classe-organe et fréquence conformément aux catégories suivantes:
Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000)
Peu fréquent (> 1/ 1000 et < 1/ 100), rare (> 1/10 000 et < 1/ 1000)
Uncommon: hepatic enzymes increased (ALAT, ASAT), lipase increased, liver function test abnormal (ALAT, ASAT), weight decreased.
Peu fréquent: élévation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT), augmentation de la lipase, test de la fonction hépatique anormal (ALAT, ASAT), perte de poids.
Uncommon: anaemia, neutropenia, thrombocytopenia.
Peu fréquent: anémie, neutropénie, thrombocytopénie.
Uncommon: dizziness, neuropathy peripheral, somnolence.
Peu fréquent: étourdissement, neuropathie périphérique, somnolence
Uncommon: dyspnoea.
Peu fréquent: dyspnée
Uncommon: gastrooesophageal reflux disease, pancreatitis.
Peu fréquent: reflux gastro-oesophagien, pancréatite
Renal and urinary disorders:
Affection du rein et des voies urinaires:
Uncommon: renal insufficiency.
Peu fréquent: insuffisance rénale
Uncommon: exanthem, lipoatrophy, lipodystrophy acquired, lipohypertrophy.
Peu fréquent: exanthème, lipoatrophie, lipodystrophie acquise, lipohypertrophie
Uncommon: muscle cramp, myalgia.
Peu fréquent: crampe musculaire, myalgie
Rare: dehydration, facial wasting, hyperglycaemia.
Peu fréquent: diminution de l’ appétit, diabète, hyperamylasémie, hypercholestérolémie Rare: déshydratation, amaigrissement du visage, hyperglycémie
Uncommon: influenza like illness, malaise, pyrexia.
Peu fréquent: syndrome grippal, malaise, pyrexie
Uncommon: hypersensitivity.
17 Peu fréquent: réaction d’ hypersensibilité.
Rare: hepatic failure (including fatal outcome), hyperbilirubinaemia.
Peu fréquent: hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatite, hépatite toxique Rare: insuffisance hépatique (y compris d'issue fatale), hyperbilirubinémie.
Uncommon: insomnia, sleep disorder.
Peu fréquent: insomnie, troubles du sommeil
16 Frequencies of marked clinical laboratory abnormalities (Grade 3 or 4) reported in at least 2% of patients in the APTIVUS/ ritonavir arms in the phase III clinical studies (RESIST-1 and RESIST-2) after 48-weeks were increased ASAT (6.1%), increased ALAT (9.7%), increased amylase (6.0%), increased cholesterol (4.2%), increased triglycerides (24.9%), and decreased white blood cell count (5.7%).
Les fréquences des anomalies biologiques cliniquement prononcées (Grade 3 ou 4), rapportées chez au moins 2% des patients dans les bras APTIVUS/ ritonavir, au cours des essais cliniques de phase III (RESIST-1 et RESIST-2) après 48 semaines correspondaient à une augmentation des ASAT (6,1%), des ALAT (9,7%), de l’ amylase (6,0%), du cholesterol (4,2%), des triglycérides (24,9%), et une diminution du nombre de globules blancs (5,7%).
Combination antiretroviral therapy, including regimens containing a protease inhibitor, is associated with redistribution of body fat in some patients, including loss of peripheral subcutaneous fat, increased intra-abdominal fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Les traitements par association d’ antirétroviraux tels que les traitements contenant un inhibiteur de protéase, sont associés, chez certains patients, à une redistribution de la masse grasse corporelle, incluantune perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro- cervical (bosse de bison).
Protease inhibitors are also associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance and hyperglycaemia.
Les inhibiteurs de protéase sont également associés à des anomalies métaboliques telles qu’ hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline et hyperglycémie.
Increased CPK, myalgia, myositis and, rarely, rhabdomyolysis, have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse, ont été rapportés avec les inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l’ association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’ instauration du traitement par association d’ antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître (voir rubrique 4.4).
Reactivation of herpes simplex and herpes zoster virus infections were observed in the RESIST trials.
Une réactivation des virus de l’ herpès et du zona ont été observées au cours des essais RESIST.
There is no known antidote for APTIVUS overdose.
Il n’ y a pas d’ antidote connu à APTIVUS en cas de surdosage.
Treatment of overdose should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and observation of the patient ’ s clinical status.
Le traitement du surdosage doit comporter des mesures générales de surveillance, telles qu’ une surveillance des signes vitaux et de l’ état clinique du patient.
If indicated, elimination of unabsorbed tipranavir should be achieved by emesis or gastric lavage.
Si cela est indiqué, l’ élimination du tipranavir non absorbé doit être obtenu par vomissement ou lavage gastrique.