qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Cardiorenal events:
Evènements cardiorénaux:
Statistically significantly more patients treated with etoricoxib than diclofenac experienced adverse effects associated with hypertension (11.7% versus 5.9%) and oedema (7.5% versus
En comparaison au diclofénac, les patients traités par étoricoxib ont été associé à un nombre plus élevé, statistiquement significatif, d’ effets indésirables à type d’ hypertension artérielle (11,7% contre 5,9%) et d’œ dème (7,5% contre 5,9%).
A higher rate of discontinuation due to hypertension was seen (2.3% versus 0.7%) and this was statistically significant.
En ce qui concerne l’ arrêt de traitement pour cause d’ hypertension artérielle, une incidence plus élevée, statistiquement significative, a également été observé (2,3% contre 0,7%).
The incidence of patient discontinuations due to oedema was 0.9% for etoricoxib versus 0.7% for diclofenac.
L’ incidence d’ arrêt de traitement dû aux œ dèmes a été de 0,9% pour l’ étoricoxib contre 0,7% pour le diclofénac.
The incidence of congestive heart failure was 0.4% for etoricoxib versus 0.2% for diclofenac.
L’ incidence d’ une insuffisance cardiaque congestive a été respectivement de 0,4% et 0,2% pour l’ étoricoxib et le diclofénac.
Hepatic adverse events:
Evènements indésirables hépatiques:
Etoricoxib was associated with a statistically significantly lower rate of withdrawals than diclofenac (0.3% versus 5.2%), due largely to elevations in liver function tests.
En comparaison au diclofénac, l’ étoricoxib a été associé à une incidence statistiquement significative plus faible, de sorties d’ essai; celles -ci étant principalement dues à l’ augmentation des valeurs biologiques explorant de la fonction hépatique (0,3% contre 5,2%).
The majority of elevations in liver function tests on diclofenac that resulted in discontinuation were greater than 3 times the upper limit of normal.
Dans la majorité des cas, l’ augmentation des valeurs biologiques explorant la fonction hépatiqueayant entraîné une sortie d’ essai sous diclofénac, était supérieure à 3 fois la valeur haute de la normale.
In patients with osteoarthritis (OA), etoricoxib 60 mg once daily provided significant improvements in pain and patient assessments of disease status.
Chez des patients arthrosiques, l’ étoricoxib 60 mg une fois par jour a entraîné l’ amélioration significative de la douleur et de l’ évaluation par le patient de l’ état de sa maladie.
In patients with rheumatoid arthritis (RA), etoricoxib 90 mg once daily provided significant improvements in pain, inflammation, and mobility.
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), l’ étoricoxib 90 mg une fois par jour a entraîné l’ amélioration significative de la douleur, de l’ inflammation et de la mobilité.
These beneficial effects were maintained over the 12- week treatment periods.
Ces effets bénéfiques se sont maintenus sur les 12 semaines de traitement.
In patients experiencing attacks of acute gouty arthritis, etoricoxib 120 mg once daily over an eight-day treatment period, relieved moderate to extreme joint pain and inflammation comparable to indomethacin 50 mg three times daily.
Chez les patients souffrant de crise aiguë d’ arthrite goutteuse, l’ étoricoxib 120 mg une fois par jour, sur une période de traitement de huit jours, a soulagé la douleur articulaire modérée à sévère et l’ inflammation d’ une façon comparable à l’ indométacine 50 mg trois fois par jour.
Pain relief was observed as early as four hours after initiation of treatment.
Le soulagement de la douleur a été observé rapidement dès la quatrième heure suivant la prise du traitement.
In studies specifically designed to measure the onset of action of etoricoxib, the onset of action occurred as early as 24 minutes after dosing.
Dans des études spécifiquement conçues pour évaluer le début de l’ effet de l’ étoricoxib, celui -ci est survenu dès la 24ème minute suivant la prise.
In two 12-week double-blind endoscopy studies, the cumulative incidence of gastroduodenal ulceration was significantly lower in patients treated with etoricoxib 120 mg once daily than in patients treated with either naproxen 500 mg twice daily or ibuprofen 800 mg three times daily.
Au cours de deux études endoscopiques en double aveugle d’ une durée de 12 semaines, l’ incidence cumulée des ulcères gastro-duodénaux a été significativement plus faible chez les patients traités par étoricoxib 120 mg une fois par jour, que chez les patients traités soit par naproxène 500 mg deux fois par jour, soit par ibuprofène 800 mg trois fois par jour.
A prespecified, combined analysis of eight clinical trials of approximately 4000 patients with OA, RA, or chronic low back pain assessed the incidence rate for the following endpoints:
Une analyse combinée prédéfinie de huit essais cliniques portant sur environ 4 000 patients atteints d’ arthrose, de PR ou de lombalgie chronique a permis d’ évaluer l’ incidence des événements suivants (critères d’ évaluation):
1) discontinuation for upper GI symptoms; 2) discontinuation for any GI adverse experiences; 3) new use of gastroprotective medications; and 4) new use of any GI medications.
1) arrêt du traitement pour symptômes au niveau de la partie haute de l’ appareil GI; 2) arrêt du traitement pour événements indésirables gastro-intestinaux; 3) initiation d’ un protecteur gastrique; et 4) initiation d’ un médicament à visée gastro-intestinale.
There was an approximate 50% risk reduction for these endpoints in patients treated with etoricoxib (60, 90 or 120 mg daily) as compared to patients treated with naproxen 500 mg twice daily or diclofenac 50 mg three times daily.
Pour ces événements, il y a eu une réduction du risque d’ environ 50% chez les patients traités par étoricoxib (60, 90 ou 120 mg par jour), par rapport aux patients traités par naproxène 500 mg, deux fois par jour ou par diclofénac 50 mg, trois fois par jour.
There were no statistically significant differences between etoricoxib and placebo.
Il n’ y a pas eu de différence statistiquement significative entre l’ étoricoxib et le placebo.
A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study evaluated the effects of 15 days of treatment of etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg bid), naproxen (500 mg bid) and placebo on urinary sodium excretion, blood pressure, and other renal function parameters in subjects 60 to 85 years of age on a 200-mEq/ day sodium diet.
39 Une étude randomisée, en double-aveugle, contre placebo et comparateurs actifs, en groupes parallèles, a évalué les effets d'un traitement de 15 jours, de 90 mg/ jour d'étoricoxib, 200 mg 2 fois/ jour de célécoxib, 500 mg 2 fois/ jour de naproxène et d’ un placebo sur l'excrétion urinaire du sodium, la pression artérielle, ainsi que sur d'autres paramètres de la fonction rénale.
All active comparators showed an increase relative to placebo with respect to systolic blood pressures; however, etoricoxib was associated with a statistically significant increase at Day 14 when compared to celecoxib and naproxen (mean change from baseline for systolic blood pressure: etoricoxib 7.7 mmHg, celecoxib 2.4 mmHg, naproxen 3.6 mmHg).
Avec tous les comparateurs actifs une augmentation de la pression artérielle systolique a été montrée par rapport au placebo; cependant l’ étoricoxib a été associé à une augmentation statistiquement significative le 14ème jour comparé au célécoxib et au naproxène (variation moyenne de la pression artérielle systolique par rapport à la valeur initiale: étoricoxib 7,7 mmHg, célécoxib 2,4 mmHg, naproxène 3,6 mmHg).
38 Orally administered etoricoxib is well absorbed.
Absorption Administré par voie orale, l’ étoricoxib est bien absorbé.
Following 120 mg once-daily dosing to steady state, the peak plasma concentration (geometric mean Cmax = 3.6 µg/ ml) was observed at approximately 1 hour (Tmax) after administration to fasted adults.
Après administration d’ une dose de 120 mg une fois par jour jusqu’ à l’ obtention de l’ état d’ équilibre, le pic de concentration plasmatique (moyenne géométrique Cmax = 3,6 µg/ ml) a été observé environ 1 heure (Tmax) après administration chez des adultes à jeun.
The pharmacokinetics of etoricoxib are linear across the clinical dose range.
Les paramètres pharmacocinétiques de l’ étoricoxib sont linéaires pour la gamme de posologies utilisées en clinique.
Dosing with food (a high-fat meal) had no effect on the extent of absorption of etoricoxib after administration of a 120-mg dose.
La prise concomitante d’ aliments (riches en graisses) n’ a pas eu d’ effet sur l’ importance de l’ absorption de l’ étoricoxib après administration d’ une dose de 120 mg.
The volume of distribution at steady state (Vdss) was approximately 120 l in humans.
Le volume de distribution à l’ état d’ équilibre (Vdss) a été d’ environ 120 litres chez l’ homme.
Elimination Following administration of a single 25-mg radiolabeled intravenous dose of etoricoxib to healthy subjects, 70% of radioactivity was recovered in urine and 20% in faeces, mostly as metabolites.
Elimination Après administration d’ une dose unique intraveineuse radio-marquée de 25 mg d’ étoricoxib à des sujets sains, 70% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 20% dans les fèces, principalement sous forme de métabolites.
Steady state concentrations of etoricoxib are reached within seven days of once daily administration of 120 mg, with an accumulation ratio of approximately 2, corresponding to a half-life of approximately 22 hours.
A l’ état d’ équilibre, les concentrations d’ étoricoxib sont atteintes en sept jours après l’ administration de 120 mg une fois par jour, avec un rapport d’ accumulation d’ environ 2, ce qui correspond à une demi-
Patients with moderate hepatic dysfunction (Child-Pugh score 7-9) administered etoricoxib 60 mg every other day had similar mean AUC to the healthy subjects given
Les patients ayant une atteinte hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) ayant reçu une dose de 60 mg d’ étoricoxib, un jour sur deux, ont eu une ASC moyenne semblable à celle des sujets sains ayant reçu 60 mg d’ étoricoxib une fois par jour.
(See sections 4.2 and 4.3.)
Il n’ y a pas de données cliniques ou pharmacocinétiques chez des patients ayant une atteinte hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥ 10) (voir rubriques 4.2 Posologie et mode d’ administration et 4.3 Contre-indications).
(See sections 4.3 and 4.4.)
L’ hémodialyse a contribué de façon négligeable à l’ élimination (clairance sous dialyse d’ environ 50 ml/ min) (voir rubriques 4.3 Contre-indications et 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’ emploi).
(See section 4.2 ‘ Paediatric use’.)
La sécurité d’ emploi et l’ efficacité de l’ étoricoxib administré à des patients pédiatriques n’ ont pas été établies (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’ administration, Utilisation en pédiatrie).
In rabbits, no treatment-related external or skeletal foetal malformations were seen.
Chez le lapin, aucune malformation fœ tale externe ou du squelette liée au traitement n’ a été observée.
A non-dose-related low incidence of cardiovascular malformations was observed in etoricoxib-treated rabbits.
41 dose a été observé chez les lapins traités par l’ étoricoxib.
The relationship to treatment is not established.
La relation au traitement n’ a pas été établie.
In rats and rabbits, no embryo/ foetal effects were seen at systemic exposures equal to or less than those at the daily human dose [90 mg].
Chez le rat et le lapin, aucun effet embryo/ fœ tal n’ a été observé pour des expositions systémiques inférieures ou égales à celle de la dose thérapeutique chez l’ homme [90 mg].
(See sections 4.3 and 4.6.)
Cependant, il y a eu une diminution de la survie embryo-fœ tale pour des expositions supérieures ou égales à 1,5 fois l’ exposition chez l’ homme (voir rubriques 4.3 Contre-indications et 4.6 Grossesse et allaitement).
Calcium hydrogen phosphate (anhydrous), croscarmellose sodium, magnesium stearate, microcrystalline cellulose.
Noyau: hydrogénophosphate de calcium (anhydre), croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline.
Carnauba wax, lactose monohydrate, hypromellose, titanium dioxide (E171), glycerol triacetate.
Pelliculage: cire de carnauba, lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétate de glycérol.
The 60- and 120-mg tablets also contain indigo carmine lake (E132) and yellow ferric oxide (E172).
Les comprimés de 60 mg et 120 mg contiennent également de la laque carmin d’ indigo (E132) et de l’ oxyde de fer jaune (E172).
Store in the original package.
Conserver dans la boîte d’ origine.
Aluminum/ aluminium blisters in packs containing 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 98 or 100 tablets.
Blisters aluminium/ aluminium en conditionnements de 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 98 ou 100 comprimés.
Aluminum/ aluminium blisters (unit doses) in packs of 50 or 100 tablets.
Blisters aluminium/ aluminium (doses unitaires) en conditionnements de 50 ou 100 comprimés.
White, round, HDPE bottles with a white, polypropylene closure containing 30 or 90 tablets.
Flacons HDPE blancs, ronds avec un bouchon blanc en polypropylène renfermant 30 ou 90 comprimés.
6.6 Instructions for use and handling
Instructions pour l’ utilisation et la manipulation, < l’élimination > 6.6
To be filled in locally.
TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
42 ANNEX IV
NUMERO(S) D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 42 9.
43 Follow-up measures of the Marketing Authorisation Holder
43 ANNEXE IV
As requested by the CHMP, the MAH agreed to submit the follow-up measures as listed below:
Sur demande du CHMP, le titulaire de l’ Autorisation de Mise sur le Marché a accepté d’ exécuter les mesures de suivi énumérées ci-dessous:.
Area Description Clinical 1
Domaine Clinique 1
The MAH commits to inform the CHMP of the outcome of the MEDAL and EDGE II studies on cardiovascular and GI safety upon completion and will provide necessary updates as applicable.
Description Le titulaire de l’ Autorisation de Mise sur le Marché s’ engage à informer le CHMP du résultat des études MEDAL et EDGE II sur la sécurité cardio- vasculaire et gastro-intestinale lorsqu’ elles seront achevées et fournira les mises à jours nécessaires selon les cas.
Clinical 2
Clinique 2
To continue to monitor patient exposure to etoricoxib in GPRD and evaluate potential contribution of observational study(-ies).
Suivre l’ exposition des patients à l’ étoricoxib dans la base de données anglaise de recherche en matière de médecine générale (GPRD) et à évaluer la contribution potentielle d’ études observationnelles.
To submit a descriptive study protocol to CHMP.
Soumettre un protocole d’ étude descriptive au CHMP.
Clinical 3
Clinique 3
Further revisions to the SPC will be promptly communicated to HCPs and promptly incorporated into printed materials and product websites.
Les modifications ultérieures du RCP seront rapidement communiquées aux professionnels de santé et rapidement intégrées dans les supports imprimés et les sites web consacrés aux produits.
Clinical 4
Clinique 4
To undertaking its risk management plan as communicated to the CHMP during May 2005 CHMP meeting and outlined in the assessment report response on 10 May 2005.
Réaliser son plan de gestion du risque tel que communiqué au CHMP au cours de sa réunion de mai 2005 et présenté le 10 mai 2005 dans la réponse au rapport d’ évaluation,.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS AND MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES Member State
LISTE REPRENANT LES NOMS, LA FORME PHARMACEUTIQUE, LES DOSAGES DES MÉDICAMENT, LALES VOIE D'ADMINISTRATION, LES DEMANDEURS LES TITULAIRES DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS LES ÉTATS MEMBRES État membre
Marketing
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Route of
(Nom de fantaisie) Nom
Authorisation Holder
Forme pharmaceutiqu e
Strength
Voie d’ administration
administration
Contenu (Concentration)
(concentration)
4,125 mg/ 7,5 cm2
3, 89079 Ulm, Germany
3 89079 Ulm, Allemagne
transdermal patch
Dispositif transdermique
transdermal use
Voie trandermique
4.125 mg/ 7.5 cm² which release 25 µg fentanyl per hour
libérant 25 µg de fentanyl par heure 8,25 mg/ 15 cm2
8.25 mg/ 15 cm² which release 50 µg fentanyl per hour
libérant 50 µg de fentanyl par heure 12,375 mg/ 22,5 cm2
12.375 mg/ 22.5 cm² which release 75 µg fentanyl per hour
libérant 75 µg de fentanyl par heure 16,5 mg/ 30cm2
16.5 mg/ 30 cm² which release 100 µg fentanyl per hour
libérant 100 µg de fentanyl par heure 4,125 mg/ 7,5 cm2
Fentanyl- ratiopharm 25 µg/ h transdermales
Fentanyl- ratiopharm 25 µg/ h transdermales
4.125 mg/ 7.5 cm² which release 25 µg fentanyl per hour
libérant 25 µg de fentanyl par heure
Gasse 3, 1140 WIEN, Matrixpflaster Austria Austria
Gasse 3, 1140 Vienne, Matrixpflaster Autriche 8,25 mg/ 15 cm2 Autriche
8.25 mg/ 15 cm² which release 50 µg fentanyl per hour
libérant 50 µg de fentanyl par heure
Gasse 3, 1140 WIEN, Matrixpflaster Austria Austria
Gasse 3, 1140 Vienne, Matrixpflaster Autriche 12,375 mg/ 22,5 cm2 Autriche
12.375 mg/ 22.5 cm² which release 75 µg fentanyl per hour
libérant 75 µg de
Albert-Schweitzer- Gasse 3, 1140 WIEN, Austria
GmbH Albert-Schweitzer- Gasse 3, 1140 Vienne, Autriche
Austria
fentanyl par heure 16,5 mg/ 30cm2
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs- GmbH Albert-Schweitzer- Gasse 3, 1140 WIEN, Austria
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs- GmbH Albert-Schweitzer- Gasse 3, 1140 Vienne, Autriche
Fentanyl ratiopharm 25 µg/ h, dispositif transdermique
Dispositif transdermique
25 µg/ h
Voie trandermique
transdermal patch
libérant 25 µg de
4.125 mg/ 7.5 cm² which release 25 µg fentanyl per hour
fentanyl par heure 8,25 mg/ 15 cm2
ratiopharm Nederland bv Ronde Tocht 11, 1507 CC Zaandam, The Netherlands
ratiopharm Nederland bv Ronde Tocht 11, 1507 CC Zaadam, Pays-Bas
8.25 mg/ 15 cm² which release 50 µg fentanyl per hour
libérant 50 µg de
CC Zaandam, The Netherlands
Ronde Tocht 11, 1507 CC Zaadam, Pays-Bas
Avenida de Burgos 16D, 5º Planta, 28036 Madrid, Spain
Avenida de Burgos 16D, 5º Planta, 28036 Madrid, Espagne
12.375 mg/ 22.5 cm² which release 75 µg fentanyl per hour
libérant 75 µg de fentanyl par heure
4
4 16,5 mg/ 30cm2 Espagne
patch
Voie trandermique
which release 100 µg fentanyl per hour
libérant 100 µg de fentanyl par heure 4,125 mg/ 7,5 cm2
16.5 mg/ 30 cm² which release 100 µg fentanyl per hour
libérant 100 µg de fentanyl par heure
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF FENTANYL- RATIOPHARM AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L’ ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DE FENTANYL- RATIOPHARM ET DES DÉNOMINATIONS ASSOCIÉES (VOIR ANNEXE I)
The points of disagreement leading to this referral procedure under Article 29(4) of Directive 2001/ 83/ EC pertained to:
Les points de désaccord ayant entraîné la présente procédure de saisine conformément à l’ article 29, paragraphe 4, de la directive 2001/ 83/ CE, portaient sur:
1- The therapeutic indication to be extended to non-cancer patients suffering of severe chronic pain 2- The choice of conversion tables(s) to be included in the SPC 3- Whether breast-feeding and co-administration with partial agonist opioids should be contra- indicated 4- The bioequivalence studies needed to demonstrate the equivalence with the reference product
1- l’ extension de l’ indication thérapeutique aux patients non cancéreux souffrant de douleurs chroniques sévères; 2- le choix du/ des tableau(x) de conversion à inclure dans le RCP; 3- la nécessité de citer parmi les contre-indications l’ allaitement et l’ administration conjointe avec des opioïdes agonistes partiels; 4- la nécessité pour les études de bioéquivalence de démontrer l’ équivalence avec le produit de référence.
Regarding the therapeutic indication, the MAH has provided a scientific statement, which summarises the publications related to the treatment of chronic non cancer pain with strong opioids and particularly transdermal fentanyl.
En ce qui concerne l’ indication thérapeutique, le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché a fourni une déclaration scientifique qui résume les publications liées au traitement des douleurs chroniques non cancéreuses par des opioïdes puissants et notamment le fentanyl par voie transdermique.
Besides controversial literature results on the efficacy and safety of fentanyl transdermal in chronic non cancer pain, the CHMP recognised that, in special circumstances, strong opioids could be of help for the treatment of this condition.
Malgré les résultats controversés dans la littérature scientifique sur l’ efficacité et la tolérance du fentanyl par voie transdermique dans le traitement des douleurs chroniques non cancéreuses, le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a reconnu que, dans certaines circonstances, des opiacés puissants pouvaient aider à traiter ces troubles.
In this context, the CHMP accepted the indication “ Severe chronic pain which can be adequately managed only with opioid analgesics”.
Dans ce contexte, le CHMP a accepté l’ indication « Douleur chronique sévère pouvant être prise en charge de façon adéquate uniquement avec des analgésiques opioïdes ».
The CHMP recommended also adding the following statement in section 4.4 of the SPC: “ In chronic non-cancer pain, it might be preferable to initiate the treatment with immediate-release strong opoids (e. g. morphine) and to prescribe fentanyl transdermal patch after determination of the efficacy and the optimal dosage of the strong opioid .”
Le CHMP a également recommandé d’ ajouter la déclaration suivante à la section 4.4 du RCP: « Pour les douleurs chroniques non cancéreuses, il peut être préférable de commencer le traitement avec des opioïdes puissants à effet immédiat (ex.: morphine) et de prescrire des timbres transdermiques de fentanyl après avoir déterminé l’ efficacité et le dosage optimal de l’ opioïde puissant. »
The conservative conversion scheme (150:1) as specified in the present SPC of Fentanyl ratiopharm for patient who have a need for opioid rotation and the conversion scheme 100:1 (Donner’ s table) for patients under stable and well – tolerated opioid therapy.
En ce qui concerne les plans de conversion de doses fournis dans le RCP entre la morphine par voie orale et le fentanyl par voie transdermique, le CHMP, d’ après les données disponibles, estime que les deux tableaux devraient être mentionnés dans le RCP (section 4.2): le schéma de conversion prudent (150:1) qui figure dans le RCP actuel de Fentanyl-Ratiopharm pour les patients nécessitant une rotation des opioïdes et le schéma de conversion 100:1 (tableau de Donner) pour les patients recevant un traitement par opioïdes stable et bien toléré.
Regarding breast-feeding, section 4.6 of the proposed SPC reads: “ Fentanyl is excreted into breast milk and may cause sedation and respiratory depression in the breast- fed infant.
En ce qui concerne l’ allaitement, la section 4.6 du RCP proposé stipule: « Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner une sédation et une dépression respiratoire chez l’ enfant allaité.
Lactation should therefore be discontinued for at least 72 hours after the removal of fentanyl transdermal patch” This means that it is possible to give the product to nursing mothers, but breast-feeding has to be discontinued during the use of fentanyl patches and 72 hours thereafter.
L’ allaitement doit donc être interrompu pendant au moins 72 heures après le retrait du timbre transdermique de fentanyl. » Cela signifie qu'il est possible d’ administrer le produit aux mères allaitantes, mais l'allaitement doit être suspendu pendant l'utilisation de timbres de fentanyl et pendant les 72 heures qui suivent le retrait.
Because of the importance of an adequate pain management for the mother, the CHMP agrees, in accordance with the “ guideline on summary of product characteristics”, that the proposed text stays in section 4.6 and should not be included as a contra-indication.
Considérant l’ importance d’ une prise en charge adéquate de la douleur chez la mère, le CHMP accepte, conformément aux instructions sur le Résumé des caractéristiques du produit, que le texte proposé reste dans la section 4.6 et ne soit pas mentionné comme une contre-indication.
In addition, the CHMP recommends including the following information in section 4.4 of the SPC: ….
Par ailleurs, le CHMP recommande d’ inclure les informations suivantes dans la section 4.4 du RCP: ….
Lactation As fentanyl is excreted into breast milk, lactation should be discontinued under the treatment with fentanyl (see also section 4.6) ….
Allaitement Étant donné que le fentanyl est excrété dans le lait maternel, l’ allaitement doit être interrompu lors du traitement par fentanyl (voir également section 4.6) ….
Regarding the co-administration with other opioids, it is acknowledged that the risk of combining fentanyl with a mixed agonist/ antagonist, like buprenorphine, nalbuphine and pentazocine, consists first in impaired analgesia, due to competitive antagonistic effects, and secondly in the onset of a withdrawal syndrome, which also represents a serious health concern.
7 En ce qui concerne l’ administration conjointe avec d’ autres opioïdes, il est reconnu que l’ association du fentanyl avec un agoniste-antagoniste, comme la buprénorphine, la nalbuphine et la pentazocine, peut entraîner tout d’ abord une altération des effets analgésiques, en raison d'effets antagonistes concurrents, puis l’ apparition d’ un syndrome de sevrage, qui représente également un grave problème de santé.
7 However, from the clinical point of view, this aspect represents only a minor risk for patients receiving transdermal fentanyl pain therapy in average doses.
Cependant, du point de vue clinique, cet aspect ne représente qu’ un risque mineur pour les patients traités par fentanyl par voie transdermique à des doses moyennes.
There is also no clinical data available which demonstrates withdrawal symptoms in patients treated with transdermal fentanyl after injection of buprenorphine.
Il n’ existe pas non plus de données cliniques disponibles démontrant l’ existence de symptômes de sevrage chez les patients traités par fentanyl par voie transdermique après l’ injection de buprénorphine.
Therefore, the CHMP recommends that, according to the above mentioned guideline, this aspect should be mentioned in section 4.5 of the SPC with cross reference to section 4.4 “ concomitant use not recommended” rather than a contra-indication.
Par conséquent, le CHMP recommande que, conformément aux instructions susmentionnées, cet aspect soit mentionné dans la section 4.5 du RCP avec une référence croisée à la section 4.4 « utilisation concomitante non recommandée » plutôt que comme une contre-indication.
Finally, regarding the demonstration of bioequivalence, the discussions pertained to the deviations to the guideline “ Note for guidance on modified release oral and trans-dermal dosage forms: section II: pharmacokinetic and clinical evaluation- (CPMP/ EWP/ 280/ 96 )”.
Enfin, concernant la démonstration de bioéquivalence, les débats portaient sur les déviations par rapport à la note de recommandation sur les formes de libération par voie orale et transdermique modifiées, section II: pharmacocinétique et évaluation clinique (Note for guidance on modified release oral and trans-dermal dosage forms: section II: pharmacokinetic and clinical evaluation, CPMP/ EWP/ 280/ 96).
The need to perform a bioequivalence study with the highest strength and a valid study with replicate design was discussed.
La nécessité de réaliser une étude de bioéquivalence à la dose maximale et d’ obtenir une étude parallèle valide a été abordée.
The demonstration of bioequivalence with the lowest strength was questioned, as in the results, a higher initial input is suggested for the reference reservoir patch (comparatively to the test patch) and a lower final input (at the end of the patch application) is evidenced.
La démonstration de la bioéquivalence avec le dosage le plus faible a été remise en question car, dans les résultats, une valeur initiale supérieure est suggérée pour le timbre réservoir de référence (par comparaison au timbre de test) alors qu’ une valeur finale inférieure (à la fin de l’ application du timbre) est démontrée.
The peak-to-trough fluctuations of plasma concentrations are higher with the reference product and are not of a high magnitude.
Les fluctuations des concentrations plasmatiques entre les valeurs maximales et minimales sont supérieures avec le produit de référence et ne sont pas d’ une amplitude élevée.
The CHMP considers that the criteria of the guideline on transdermal dosage forms - CPMP/ EWP/ 280/ 96- (i. e. exact proportionality of the formulation and acceptable in vitro release test) were met with the fentanyl ratiopharm transdermal patch as well as with the reference medicinal product.
- CPMP/ EWP/ 280/ 96- (autrement dit la proportionnalité exacte de la formulation et un test de
Furthermore, a study at the highest dose (100 µg/ h) would be possible only in intensive care units and under concomitant treatment with opioid antagonists (naltrexone) in order to avoid life threatening side effects.
En outre, une étude à la dose maximale (100 µg/ h) serait possible uniquement dans les services de soins intensifs et avec des traitements concomitants par opioïdes antagonistes (naltrexone) afin d’ éviter les effets indésirables mettant en jeu le pronostic vital.
Therefore, due to ethical and safety reasons, it would be questionable to conduct studies with the highest strength when all necessary information could be derived from studies with lower patch strengths.
Par conséquent, pour des raisons d’ éthique et de sécurité, il serait contestable de réaliser des études à la dose maximale alors que toutes les informations nécessaires peuvent être tirées d’ études menées sur des timbres de dosage inférieur.
As a general rule in EU, if such a study would have to be conducted, the 50 µg/ h strength would be recommended.
En règle générale dans l’ UE, si une telle étude devait être menée, la dose recommandée serait de 50 µg/ h.
The biostatistical evaluation of the existing single dose study with replicate design (but showing non- bioequivalence) could be considered suitable to evaluate intra-individual variability and to determine the influence of the biopharmaceutical performance, in relation to the different release mechanisms (reservoir versus matrix).
L’ évaluation biostatistique de l'étude parallèle existante sur une dose unique (prouvant la non bioéquivalence) pourrait être considérée comme convenable pour évaluer la variabilité intra-individu et pour déterminer l’ influence des performances biopharmaceutiques par rapport aux différents mécanismes de libération (réservoir contre matrice).
The CHMP considered also that bioequivalence between test and reference medicinal product has been sufficiently characterised in 2 studies (single and multiple dose) performed with a reduced patch size (7.5 cm²).
Le CHMP a également considéré que la bioéquivalence entre les produits médicinaux de test et de référence a été suffisamment caractérisée au cours des 2 études (dose unique et dose multiple) réalisées avec une taille de timbre inférieure (7,5 cm²).
The small differences observed are not deemed to be of clinical importance and suggests that Fentanyl ratiopharm has a somewhat more pronounced prolonged release profile, which is as expected for a matrix patch in comparison with a reservoir patch.
Les légères différences observées ne sont pas considérées comme importantes d’ un point de vue clinique et suggèrent que Fentanyl-Ratiopharm a un profil de libération prolongée légèrement plus prononcé, ce qui correspond aux attentes pour un timbre à matrice par rapport à un timbre réservoir.
Finally, since Fentanyl ratiopharm is a matrix patch for which the release is proportional to the surface area, dose proportionality is expected and a bioequivalence study with the highest strength is not deemed necessary, nor an additional replicate design study.
Enfin, étant donné que Fentanyl-Ratiopharm est un timbre à matrice pour lequel la libération est proportionnelle à la surface, on s’ attend à ce que la dose soit proportionnelle et une étude de bioéquivalence avec la dose maximale n’ est pas jugée nécessaire, de la même façon qu’ une étude parallèle supplémentaire.
8 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
8 MOTIFS DE LA MODIFICATION DU RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT, DE L’ ÉTIQUETAGE ET DE LA NOTICE
Whereas
Considérant ce qui suit:
clinical indication
- la saisine portait sur les risques de santé publique liés à l’ extension de l’ indication clinique;
- the demonstration of the bioequivalence with the reference product,
- la démonstration de la bioéquivalence avec le produit de référence;
- and the harmonisation of the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet,
- l’ harmonisation du Résumé des caractéristiques du produit, de l’ étiquetage et de la notice,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation(s) and the amendment of the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet which are set out in Annex III for Fentanyl-ratiopharm and associated names (see Annex I).
le CHMP a recommandé l’ octroi de l’ autorisation/ des autorisations de mise sur le marché et la modification du Résumé des caractéristiques du produit, de l’ étiquetage et de la notice qui sont présentés à l’ annexe III pour Fentanyl-Ratiopharm et les dénominations associées (voir annexe I).
10 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
10 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
Fentanyl-ratiopharm 25 µg/ h Matrixpflaster and associated names (see Annex I)
Fentanyl-ratiopharm 25 µg/ h Matrixpflaster et autres noms (voir Annexe I)
Each patch releases 25 micrograms fentanyl per hour.
Chaque dispositif libère 25 microgrammes de fentanyl par heure.
Each patch of 7.5 cm2 contains 4.125 mg fentanyl.
Chaque dispositif de 7,5 cm2 contient 4,125 mg de fentanyl.
Transparent and colourless patch with blue imprint on the backing foil: “ fentanyl 25 µg/ h“.
Dispositif transparent et incolore avec la mention « fentanyl 25 µg/ h » en bleu sur le dos du film protecteur.
The product is indicated in severe chronic pain which can be adequately managed only with opioid analgesics.
Ce produit est indiqué pour le traitement des douleurs chroniques sévères qui ne peuvent être correctement traitées que par des analgésiques opioïdes.
The dosing is individual and based on the patient’ s opioid history and takes into account: • the possible development of tolerance, • the current general condition, the medical status of the patient, and • the degree of severity of the disorder.
La posologie est individuelle et basée sur les traitements opioïdes antérieurs du patient et tient compte: • de la possibilité d’ apparition d’ une accoutumance, • de l’ état général actuel, de l’ état médical du patient, et • du degré de sévérité de la maladie.
The required fentanyl dosage is adjusted individually and should be assessed regularly after each administration.
La dose requise de fentanyl est ajustée individuellement et doit être évaluée régulièrement après chaque administration.
Patients receiving opioid treatment for the first time Patches with a release rate of 12.5 micrograms/ hour are available and should be used for initial dosing.
Patients recevant pour la première fois un traitement par opioïdes Des patchs libérant 12,5 microgrammes par heure sont disponibles et doivent être utilisés pour l’ initiation du traitement.
In very elderly or weak patients, it is not recommended to initiate an opioid treatment with Fentanyl- ratiopharm, due to their known susceptibility to opioid treatments.
Chez les patients très âgés ou faibles, il est déconseillé d’ entreprendre un traitement par opioïdes en utilisant Fentanyl-ratiopharm, en raison de leur sensibilité connue aux traitements par opioïdes.
In these cases, it would be preferable to initiate a treatment with low doses of immediate release morphine and to prescribe Fentanyl-ratiopharm after determination of the optimal dosage.
Dans ces cas, il est préférable d’ initier le traitement avec de faibles doses de morphine à libération immédiate et de prescrire Fentanyl-ratiopharm après détermination de la posologie optimale.
Switching from other opioids When changing over from oral or parenteral opioids to fentanyl treatment, the initial dosage should be calculated as follows:
Patients antérieurement traités par des opioïdes Lorsque l’ on remplace un traitement par opioïdes oraux ou parentéraux par un traitement par le fentanyl, la dose initiale de fentanyl doit être calculée comme suit:
The quantity of analgesics required over the last 24 hours should be determined.
1. la quantité d’ analgésiques qui a été nécessaire au cours des 24 dernières heures doit être déterminée.
3.
2. la somme ainsi obtenue doit être convertie en la dose orale correspondante de morphine, à l’ aide du Tableau 1.
12 b) using Table 3 for patients on stable and well tolerated opioid therapy (conversion ratio of oral morphine to transdermal fentanyl equal to 100:1)
12 3. la dose correspondante de fentanyl doit être déterminée comme suit: a) à l’ aide du Tableau 2 pour les patients nécessitant une rotation des opioïdes (rapport de conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique égal à 150:1) b) à l’ aide du Tableau 3 pour les patients dont le traitement par opioïde est stable et bien toléré (rapport de conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique égal à 100:1)
Equianalgesic potency conversion All dosages given in the table are equivalent in analgesic effect to 10 mg parenteral morphine.
Tableau des doses équi-analgésique des différents opioïdes Toutes les doses indiquées dans ce tableau sont équivalentes, en termes d’ effet analgésique, à 10 mg de morphine par voie parentérale.
Equianalgesic doses (mg) Active substance Parenteral (im) Oral Morphine Hydromorphone Oxycodone Methadone Levorphanol Oxymorphine Diamorphine Pethidine Codeine Buprenorphine Ketobemidone
Morphine Hydromorphone Oxycodone Méthadone Lévorphanol Oxymorphine Diamorphine Péthidine Codéine Buprénorphine Cétobémidone
30-40 7.5 20-30 20 4 10 (rectal) 60 - 200 0.8 (sublingual) 20-30
30-40 7,5 20-30 20 4 10 (voie rectale) 60 - 200 0,8 (voie sublinguale) 20-30
Recommended initial dose of transdermal fentanyl based on daily oral morphine dose (for patients who have a need for opioid rotation)
Dose initiale recommandée de fentanyl transdermique en fonction de la dose orale journalière de morphine (pour les patients nécessitant une rotation des opioïdes)
Oral morphine
Dose orale de
dose (mg/ 24 h) < 44
morphine (mg/ 24 h)
Transdermal fentanyl release (micrograms/ h) 12.5
Libération transdermique de fentanyl (microgrammes/ h)
315-404 405-494 495-584 585-674 675-764 765-854 855-944
< 44 45-134 135-224 225-314 315-404 405-494 495-584 585-674 675-764 765-854 855-944 945-1034 1035-1124
100 125 150 175 200 225 250
12,5 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300
Recommended initial dose of transdermal fentanyl based on daily oral morphine dose (for patients on stable and well tolerated opioid therapy)
Dose initiale recommandée de fentanyl transdermique en fonction de la dose orale journalière de morphine (pour les patients dont le traitement par opioïde est stable et bien toléré)
Oral morphine dose (mg/ 24 h) < 60
morphine (mg/ 24 h)
Transdermal fentanyl release (micrograms/ h) 12.5
transdermique de fentanyl (microgrammes/ h)
60-89 90-149 150-209 210-269 270-329 330-389 390-449 450-509 510-569 570-629 630-689 690-749
210-269 270-329 330-389
25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300
100 125 150
13 By combining several transdermal patches, a fentanyl release rate of over 100 micrograms/ h can be achieved.
En associant plusieurs dispositifs transdermiques, une libération de plus de 100 microgrammes de fentanyl par heure peut être obtenue.
The initial evaluation of the maximum analgesic effect of Fentanyl-ratiopharm should not be made before the patch has been worn for 24 hours.
L’ évaluation initiale de l’ effet analgésique maximal de Fentanyl-ratiopharm doit être réalisée 24 heures après la pose du patch.
This is due to the gradual increase in serum fentanyl concentrations during the first 24 hours after application of the patch.
En effet, les concentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement pendant les 24 premières heures suivant l’ application du patch.
In the first 12 hours after changing to Fentanyl-ratiopharm the patient continues to receive the previous analgesic at the previous dose; over the next 12 hours this analgesic is administered according to need.
Pendant les 12 heures suivantes, cet analgésique est administré selon les besoins.
Dose titration and maintenance therapy The patch should be replaced every 72 hours.
Ajustement de la dose et traitement d’ entretien Le patch doit être remplacé toutes les 72 heures.
The dose should be titrated individually until analgesic efficacy is attained.
La dose est à ajuster au cas par cas jusqu’ à l’ obtention d’ une analgésie efficace.
In patients who experience a marked decrease in the period 48-72 hours after application, replacement of fentanyl after 48 hours may be necessary.
Pour les patients chez lesquels l’ effet analgésique diminue fortement dans la période allant de 48 à 72 heures après l’ application, il peut être nécessaire de renouveler le patch de fentanyl au bout de 48 heures.
Patches with a release rate of 12.5 micrograms/ hour are available and are appropriate for dose titration in the lower dosage area.
Des dispositifs libèrant 12,5 microgrammes/ heure sont disponibles et sont adaptés a l’ ajustement de la dose, pour des posologies faibles.
If analgesia is insufficient at the end of the initial application period, the dose may be increased after 3 days, until the desired effect is obtained for each patient.
Si l’ effet analgésique est insuffisant à la fin de la période initiale d’ application, il est possible d’ augmenter la dose au bout de 3 jours jusqu’ à obtention de l’ effet désiré pour chaque patient.
Additional dose adjustment should normally be performed in 25 micrograms/ hour increments, although the supplementary analgesic requirements and pain status of the patient should be taken into account.
Normalement, les autres ajustements posologiques doivent être effectués par paliers de 25 microgrammes/ heure, bien qu’ il faille tenir compte des besoins en analgésiques supplémentaires et de l’ intensité de la douleur du patient.
Patients may require periodic supplemental doses of a short-acting analgesic for breakthrough pain.
Les patients peuvent avoir besoin, par moments, de doses supplémentaires d’ un analgésique à courte durée d’ action, en cas de douleur paroxystique.
Additional or alternative methods of analgesia or alternative administration of opioids should be considered when the Fentanyl-ratiopharm dose exceeds 300 micrograms/ hour.
Des méthodes analgésiques supplémentaires ou différentes ou l’ administration d’ opioïdes différents doivent être envisagées quand la dose de Fentanyl-ratiopharm dépasse 300 microgrammes/ heure.
Withdrawal symptoms have been reported when changing from long-term treatment with morphine to transdermal fentanyl despite adequate analgesic efficacy.
Des symptômes de sevrage ont été signalés après relais d’ un traitement prolongé par la morphine par du fentanyl transdermique, malgré une bonne efficacité analgésique.
In case of withdrawal symptoms it is recommended to treat those with short-acting morphine in low doses.
S’ il apparaît des symptômes de sevrage, il est recommandé de les traiter par de faibles doses de morphine de courte durée d’ action.
Changing or ending therapy If discontinuation of the patch is necessary, any replacement with other opioids should be gradual, starting at a low dose and increasing slowly.
Modification ou arrêt du traitement S’ il s’ avère nécessaire d’ arrêter le traitement par fentanyl transdermique, le remplacement par d’ autres opioïdes doit être progressif en commençant par une dose faible et en augmentant progressivement les doses.
This is because fentanyl levels fall gradually after the patch is removed; it takes at least 17 hours for the fentanyl serum concentration to decrease by 50%.
En effet, les taux de fentanyl diminuent progressivement après le retrait du patch et il faut au moins 17 heures pour que la concentration sérique de fentanyl diminue de 50%.
As a general rule, the discontinuation of opioid analgesia should be gradual, in order to prevent withdrawal symptoms (nausea, vomiting, diarrhoea, anxiety and muscular tremor).
En règle générale, il faut arrêter progressivement le traitement analgésique opioïde afin d’ éviter les symptômes de sevrage (nausées, vomissements, diarrhée, anxiété et tremblement musculaire).
Tables 2 and 3 should not be used to switch from transdermal fentanyl to a morphine treatment.
Les tables de conversion 2 et 3 ne doivent pas être utilisées pour le passage d’ un traitement par fentanyl-ratiopharm à la morphine.
Method of administration Directly after removal from the pack and the release liner, the patch is applied to a non-hairy area of skin on the upper body (chest, back, upper arm).
Mode d’ administration Immédiatement après avoir extrait le patch du sachet et avoir décollé la couche antiadhésive, appliquer le dispositif transdermique sur une région glabre de la peau du haut du corps (thorax, dos, partie supérieure du bras).
To remove hair, scissors should be used instead of razors.
Pour éliminer les poils, utiliser des ciseaux et non pas un rasoir.
Prior to application, the skin should be carefully washed with clean water (no cleaning agents) and thoroughly dried.
Avant l’ application, laver soigneusement la peau à l’ eau propre (sans produits nettoyants) et la sécher parfaitement.
The transdermal patch is then applied using slight pressure with the palm of the hand for approximately 30 seconds.
Appliquer ensuite le dispositif transdermique en appuyant légèrement la paume de la main pendant environ 30 secondes.
The skin area to which the patch is applied should be free of microlesions (e. g. due to irradiation or shaving) and skin irritation.
La zone cutanée sur laquelle le patch est 14 appliqué ne doit présenter ni microlésions (par exemple dues à une radiothérapie ou au rasage), ni irritation.
As the transdermal patch is protected by an outer waterproof backing film, it can also be worn while showering.
Comme le dispositif transdermique est protégé par un film externe postérieur imperméable, il peut être porté sous la douche.
Occasionally, additional adhesion of the patch may be required.
Il est parfois nécessaire d’ assurer une fixation supplémentaire du patch.
If progressive dose increases are made, the active surface area required may reach a point where no further increase is possible.
Si la dose est progressivement augmentée, la surface active requise peut atteindre une valeur au- delà de laquelle une augmentation supplémentaire n’ est plus possible
Duration of administration The patch should be changed after 72 hours.
Durée d’ administration Il faut renouveler le patch au bout de 72 heures.
If an earlier change becomes necessary in individual cases, no change should be made before 48 hours have elapsed, otherwise a rise in mean fentanyl concentrations may occur.
S’ il s’ avère nécessaire de le renouveler plus rapidement chez un patient donné, il faut attendre au moins 48 heures pour le renouvellement faute de quoi les concentrations moyennes de fentanyl risquent de devenir excessives.
A new skin area must be selected for each application.
Il faut changer de site d’ application lors de chaque renouvellement du patch.
A period of 7 days should be allowed to elapse before applying a new patch to the same area of skin.
Il faut respecter un intervalle de 7 jours avant d’ appliquer un nouveau patch sur la même région de la peau.
The analgesic effect may persist for some time after removal of the transdermal patch.
L’ effet analgésique peut persister quelque temps après le retrait du dispositif transdermique.
14 If traces of the transdermal patch remain on the skin after its removal, these can be cleaned off using copious amounts of soap and water.
S’ il reste des traces du dispositif transdermique sur la peau après le retrait, on peut les éliminer en utilisant beaucoup de savon et d’ eau.
No alcohol or other solvents must be used for cleaning, as these may penetrate the skin due to the effect of the patch.
Ne jamais utiliser d’ alcool ou d’ autres solvants pour le nettoyage car ils risqueraient de pénétrer dans la peau en raison de l’ effet du patch.