qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Relationship between concentration and effect (PK/ PD) Using a highly specific NK1-receptor tracer, positron emission tomography (PET) studies in healthy young men have shown that aprepitant penetrates into the brain and occupies NK1 receptors in a dose- and plasma-concentration-dependent manner.
Relation effet/dose (PK/PD) A l’aide d’un traceur hautement spécifique du récepteur NK1, des études par tomographie par émission de positrons (TEP) menées auprès de jeunes hommes sains ont montré que l’aprépitant pénètre dans le cerveau et se lie aux récepteurs NK1 de façon dose et concentrations plasmatiques dépendantes.
Aprepitant plasma concentrations achieved with the 3- day regimen of EMEND are predicted to provide greater than 95% occupancy of brain NK1 receptors.
Les concentrations plasmatiques de l’aprépitant obtenues selon le schéma posologique de 3 jours d’EMEND permettent d’envisager un taux de liaison aux récepteurs cérébraux NK1 supérieur à 95%.
5.3 Pre-clinical safety data
5.3 Données de sécurité préclinique
Pre-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of single and repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, and toxicity to reproduction.
Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’Homme, sur la base des études conventionnelles de toxicité en doses unique et multiple, de génotoxicité, du potentiel cancérigène, et de toxicité sur la fonction de reproduction.
It should be noted that systemic exposure in male rats was lower than the therapeutic exposure in humans at 40 mg.
Il convient de noter que l’exposition systémique chez des rats a été inférieure à l’exposition thérapeutique chez l’Homme à une dose de 40 mg.
Consequently, no adequate assessment of potential effects on male fertility in rats can be made.
En conséquence, il est impossible d’évaluer de façon appropriée les effets potentiels sur la fécondité des rats.
However, in a 9 month study in dogs, no organ weight changes nor gross or histomorphologic findings were present in male reproductive organs at systemic exposures 35-fold above the therapeutic exposure in humans at 40 mg.
Cependant dans une étude de 9 mois menée chez des chiens, aucune modification de poids ou histomorphologique des organes de reproduction chez des mâles n’ont été constatées à des expositions systémiques 35 fois supérieures à l’exposition thérapeutique chez l’Homme à une dose de 40 mg.
Although no adverse effects were noted in reproduction studies when female animals were exposed 3.5- to 4-fold above the therapeutic exposure in humans at 40 mg, the potential effects on reproduction of alterations in neurokinin regulation are unknown.
Bien qu’aucun effet indésirable n’ait été noté lors des études sur la fonction de reproduction lorsque des femelles étaient exposées à des niveaux 3,5 à 4 fois au-dessus des niveaux d’exposition thérapeutique chez l’Homme à une dose de 40 mg, les effets potentiels des altérations de la régulation de la neurokinine sur la fonction de reproduction sont inconnus.
Capsule content Sucrose Microcrystalline cellulose (E 460) Hydroxypropyl cellulose (E 463) Sodium laurilsulfate
Contenu de la gélule Sucrose Cellulose microcristalline (E 460) Hydroxypropyl cellulose (E 463) Laurilsulfate de sodium
Capsule shell Gelatin Titanium dioxide (E 171) Yellow iron oxide (E 172) Sodium laurilsulfate and silica colloidal anhydrous may be used
Enveloppe de la gélule Gélatine Dioxyde de titane (E 171) Oxyde de fer jaune (E 172) Peuvent être utilisés: laurilsulfate de sodium et silice colloïdale anhydre.
Printing ink Shellac Potassium hydroxide Black iron oxide (E 172)
9 Encre d’imprimerie Gomme laque Hydroxyde de potassium Oxyde de fer noir (E 172)
4 years
4 ans.
Store in the original package in order to protect from moisture.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.
Aluminium blister containing one 40 mg capsule.
Blister aluminium contenant une gélule de 40 mg.
5 Aluminium blisters each containing one 40 mg capsule.
5 blisters aluminium contenant chacun une gélule de 40 mg.
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU United Kingdom
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Royaume-Uni
MARKETING AUTHORISATION NUMBER
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/ 1/ 03/ 262/ 007 EU/ 1/ 03/ 262/ 008
EU/1/03/262/007 EU/1/03/262/008
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF AUTHORISATION
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
11 November 2003 Date of latest renewal:
11 novembre 2003 Date de dernier renouvellement:
11 November 2008
11 novembre 2008
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
EMEND 80 mg hard capsules
EMEND 80 mg gélules
Each capsule contains 80 mg of aprepitant.
Chaque gélule contient 80 mg d’aprépitant.
80 mg sucrose.
80 mg de sucrose.
Capsules are opaque with a white body and cap with “ 461” and “ 80 mg” printed radially in black ink on the body.
Gélules opaques avec un corps et une coiffe blancs, portant les mentions “461” et “80 mg” imprimées radialement à l’encre noire sur le corps.
Prevention of acute and delayed nausea and vomiting associated with highly emetogenic cisplatin- based cancer chemotherapy in adults.
Prévention des nausées et des vomissements aigus et retardés associés à une chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante comprenant du cisplatine chez l'adulte.
Prevention of nausea and vomiting associated with moderately emetogenic cancer chemotherapy in adults.
Prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse moyennement émétisante chez l'adulte.
EMEND 80 mg is given as part of combination therapy (see section 4.2).
EMEND 80 mg est administré en association à un protocole thérapeutique (voir rubrique 4.2).
Posology EMEND is given for 3 days as part of a regimen that includes a corticosteroid and a 5-HT3 antagonist.
Posologie EMEND est administré durant 3 jours dans le cadre d’un schéma thérapeutique comportant un corticostéroïde et un antagoniste 5-HT3.
The recommended posology of EMEND is 125 mg orally (PO) once daily one hour before start of chemotherapy on Day 1 and 80 mg PO once daily on Days 2 and 3.
La posologie recommandée d’EMEND est de 125 mg par voie orale (PO) une fois par jour une heure avant le début de la chimiothérapie à J1 et de 80 mg PO une fois par jour à J2 et J3.
Fosaprepitant 115 mg, a lyophilized prodrug of aprepitant, may be substituted for oral EMEND (125 mg), 30 minutes prior to chemotherapy, on Day 1 only of the chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) regimen as an intravenous infusion administered over 15 minutes.
Le fosaprépitant 115 mg, une prodrogue lyophilisée de l'aprépitant, peut être substitué à EMEND 125 mg par voie orale, 30 minutes avant la chimiothérapie, à J1 seulement du schéma thérapeutique pour les nausées et vomissement induits par la chimiothérapie (NVIC), par une perfusion administrée pendant 15 minutes.
Please refer to the Summary of Product Characteristics for fosaprepitant.
Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de fosaprépitant.
In clinical studies with EMEND, the following regimens were used for the prevention of nausea and vomiting associated with emetogenic cancer chemotherapy:
Au cours des essais cliniques avec EMEND, les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés pour la prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse émétisante:
11 Highly Emetogenic Chemotherapy Regimen
Schéma thérapeutique dans le cadre d’une chimiothérapie hautement émétisante
Day 1
J1
Day 2
J2
Day 3
J3
Day 4
J4
Dexamethasone Ondansetron
Dexaméthasone Ondansétron
mg PO 8 mg PO none none
8 mg PO 8 mg PO - -
mg PO none
8 mg PO -
EMEND was administered orally 1 hour prior to chemotherapy treatment on Day 1 and in the morning on Days 2 and 3.
11 EMEND a été administré par voie orale 1 heure avant le début de la chimiothérapie à J1 et le matin de J2 et de J3.
Dexamethasone was administered 30 minutes prior to chemotherapy treatment on Day 1 and in the morning on Days 2 to 4.
La dexaméthasone a été administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie à J1 et le matin de J2 à J4.
The dose of dexamethasone was chosen to account for active substance interactions.
La dose de dexaméthasone a été déterminée en tenant compte des interactions médicamenteuses.
Ondansetron was administered intravenously 30 minutes prior to chemotherapy treatment on Day 1.
L’ondansétron a été administré par voie intraveineuse 30 minutes avant le début de la chimiothérapie à J1.
Moderately Emetogenic Chemotherapy Regimen
Schéma thérapeutique dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante
Ondansetron
Ondansétron
x 8 mg PO
2 X 8 mg PO
EMEND was administered orally 1 hour prior to chemotherapy treatment on Day 1 and in the morning on Days 2 and 3.
EMEND a été administré par voie orale 1 heure avant le début de la chimiothérapie à J1 et le matin de J2 et de J3.
Dexamethasone was administered 30 minutes prior to chemotherapy treatment on Day 1.
La dexaméthasone a été administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie à J1.
One 8 mg capsule of ondansetron was administered 30 to 60 minutes prior to chemotherapy treatment and one 8 mg capsule was administered 8 hours after first dose on Day 1.
Une gélule d’ondansétron à 8 mg a été administrée 30 à 60 minutes avant le début de la chimiothérapie et une gélule à 8 mg a été administrée 8 heures après la première dose à J1.
Efficacy data on combination with other corticosteroids and 5-HT3 antagonists are limited.
Les données d’efficacité en association avec d’autres corticostéroïdes et d’autres antagonistes 5-HT3 sont limitées.
For additional information on the co-administration with corticosteroids, see section 4.5. Please refer to the Summary of Product Characteristics co-administered antiemetics.
Pour plus d’informations concernant la co-administration avec des corticostéroïdes, voir rubrique 4.5.
Elderly (≥ 65 years) No dose adjustment is necessary for the elderly (see section 5.2).
Sujet âgé (≥ 65 ans) Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).
Gender No dosage adjustment is necessary based on gender (see section 5.2).
Sexe Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction du sexe (voir rubrique 5.2).
Renal impairment No dose adjustment is necessary for patients with renal impairment or for patients with end stage renal disease undergoing haemodialysis (see section 5.2).
Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux y compris chez les patients insuffisants rénaux au stade terminal, hémodialysés (voir rubrique 5.2).
Hepatic impairment No dose adjustment is necessary for patients with mild hepatic impairment.
Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère.
There are limited data in patients with moderate hepatic impairment and no data in patients with severe hepatic impairment (see sections 4.4 and 5.2).
On dispose de données limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, et on ne dispose d’aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Children and adolescents EMEND is not recommended for use in children below 18 years due to insufficient data on safety and efficacy.
Enfants et adolescents Il n’est pas recommandé d’utiliser EMEND chez l’enfant de moins de 18 ans car les données concernant la sécurité d’emploi et l'efficacité sont insuffisantes.
Method of administration The hard capsule should be swallowed whole.
Mode d'administration La gélule doit être avalée entière.
12 4.4 Special warnings and precautions for use
12 EMEND ne doit pas être administré de façon concomitante avec le pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou le cisapride (voir rubrique 4.5).
There are limited data in patients with moderate hepatic impairment and no data in patients with severe hepatic impairment.
On dispose de données limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, et on ne dispose d’aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
EMEND should be used with caution in patients receiving concomitant orally administered active substances that are metabolised primarily through CYP3A4 (see section 4.5).
EMEND doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant de façon concomitante par voie orale des substances actives métabolisées principalement par le CYP3A4 (voir rubrique 4.5).
Additionally, concomitant administration with irinotecan should be approached with particular caution as the combination might result in increased toxicity.
De plus, la co-administration d’irinotécan doit être envisagée avec une prudence toute particulière, cette association pouvant majorer la toxicité.
Co-administration of EMEND with ergot alkaloid derivatives, which are CYP3A4 substrates, may result in elevated plasma concentrations of these active substances.
La co-administration d’EMEND et d’alcaloïdes dérivés de l’ergot de seigle, qui sont des substrats du CYP3A4, peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces substances actives.
Therefore, caution is advised due to the potential risk of ergot-related toxicity.
Par conséquent, la prudence s’impose en raison du risque éventuel de toxicité liée à l’ergot de seigle.
Co-administration of EMEND with warfarin results in decreased prothrombin time, reported as International Normalised Ratio (INR).
La co-administration d’EMEND et de warfarine entraîne une diminution du temps de Quick, exprimé en INR (International Normalised Ratio).
In patients on chronic warfarin therapy, the INR should be monitored closely during treatment with EMEND and for 2 weeks following each 3-day course of EMEND for chemotherapy induced nausea and vomiting (see section 4.5).
Chez les patients traités au long cours par la warfarine, l’INR doit être étroitement surveillé au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 semaines qui suivent chaque cure de 3 jours d’EMEND pour les nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (voir rubrique 4.5).
The efficacy of hormonal contraceptives may be reduced during and for 28 days after administration of EMEND.
L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l’administration d’EMEND et au cours des 28 jours qui suivent cette administration.
Alternative or back-up methods of contraception should be used during treatment with EMEND and for 2 months following the last dose of EMEND (see section 4.5).
Des méthodes contraceptives alternatives ou complémentaires doivent être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière dose d’EMEND (voir rubrique 4.5).
Concomitant administration of EMEND with active substances that strongly induce CYP3A4 activity (e. g. rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) should be avoided as the combination results in reductions of the plasma concentrations of aprepitant (see section 4.5).
La co-administration d’ EMEND et de substances actives qui induisent fortement l’activité du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée, cette association entraînant une réduction des concentrations plasmatiques de l’aprépitant (voir rubrique 4.5).
John’ s Wort (Hypericum perforatum) is not recommended.
La co-administration d’ EMEND avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) n’est pas recommandée.
Concomitant administration of EMEND with active substances that inhibit CYP3A4 activity (e. g. ritonavir, ketoconazole, clarithromycin, telithromycin) should be approached cautiously as the combination results in increased plasma concentrations of aprepitant (see section 4.5).
La co-administration d’ EMEND et de substances actives qui inhibent l’activité du CYP3A4 (tels que le ritonavir, le kétoconazole, la clarithromycine, la télithromycine) doit être envisagée avec précaution, cette association entraînant une élévation des concentrations plasmatiques de l’aprépitant (voir rubrique 4.5).
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose- galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicine.
Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
Aprepitant (125 mg/ 80 mg) is a substrate, a moderate inhibitor, and an inducer of CYP3A4.
L’ aprépitant (125 mg/80 mg) est un substrat, un inhibiteur modéré et un inducteur du CYP3A4.
Aprepitant is also an inducer of CYP2C9.
L’aprépitant est également un inducteur du CYP2C9.
During treatment with EMEND, CYP3A4 is inhibited.
Pendant le traitement par EMEND, le CYP3A4 est inhibé.
After the end of treatment, EMEND causes a transient moderate induction of CYP2C9 and a transient mild induction of CYP3A4 and glucuronidation.
Après la fin du traitement, EMEND entraîne une induction transitoire modérée du CYP2C9, ainsi qu’une induction transitoire légère du CYP3A4 et de la glucuronidation.
Effect of CYP3A4 inhibition by aprepitant on the pharmacokinetics of other active substances As a moderate inhibitor of CYP3A4, aprepitant (125 mg/ 80 mg) can increase plasma concentrations of co-administered active substances that are metabolised through CYP3A4.
En tant qu’inhibiteur modéré du CYP3A4, l’aprépitant (125 mg/80 mg) peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques des substances actives qui lui sont associés et qui sont métabolisés par le CYP3A4.
The area under the curve (AUC) of orally administered CYP3A4 substrates may increase up to approximately 3-fold during the 3-day treatment with EMEND; the effect of aprepitant on the plasma concentrations of intravenously administered CYP3A4 substrates is expected to be smaller.
L’aire sous la courbe (ASC) de substrats du CYP3A4 administrés par voie orale peut augmenter jusqu’à 3 fois environ au cours du traitement de 3 jours par EMEND; l’effet attendu de
Caution is advised during concomitant administration of EMEND and CYP3A4 substrates.
La prudence s’impose lors de la co-administration d’ EMEND avec des substrats du CYP3A4.
EMEND must not be used concurrently with pimozide, terfenadine, astemizole, or cisapride (see section 4.3).
EMEND ne doit pas être administré de façon concomitante avec le pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou le cisapride (voir rubrique 4.3).
Inhibition of CYP3A4 by aprepitant could result in elevated plasma concentrations of theseactive substances, potentially causing serious or life-threatening reactions.
L’inhibition du CYP3A4 par l’aprépitant peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces substances actives, susceptible de provoquer des réactions graves ou de mettre en danger le pronostic vital.
13 Induction As a moderate inducer of CYP2C9 and a mild inducer of CYP3A4 and glucuronidation, aprepitant can decrease plasma concentrations of substrates eliminated by these routes.
Induction En tant qu’inducteur modéré du CYP2C9 et inducteur léger du CYP3A4 et de la glucuronidation, l’aprépitant peut diminuer les concentrations plasmatiques des substrats éliminés par ces voies.
This effect may become apparent only after the end of treatment with EMEND.
Cet effet peut n’apparaître qu’après la fin du traitement par EMEND.
For CYP2C9 and CYP3A4 substrates, the induction is transient with a maximum effect reached 3-5 days after end of the EMEND 3-day treatment.
Pour les substrats du CYP2C9 et du CYP3A4, l’induction est transitoire avec un effet maximum atteint 3 à 5 jours après la fin du traitement de 3 jours par EMEND.
The effect is maintained for a few days, thereafter slowly declines and is clinically insignificant by two weeks after end of EMEND treatment.
L’effet persiste pendant quelques jours, diminue ensuite lentement et est cliniquement non significatif deux semaines après la fin du traitement par EMEND.
Mild induction of glucuronidation is also seen with 80 mg oral aprepitant given for 7 days.
Une induction légère de la glucuronidation est également constatée avec 80 mg d’aprépitant administrés par voie orale pendant 7 jours.
Data are lacking regarding effects on CYP2C8 and CYP2C19.
Il n’y a pas de données concernant les effets sur le CYP2C8 et le CYP2C19.
Caution is advised when warfarin, acenocoumarol, tolbutamide, phenytoin or other active substances that are known to be metabolised by CYP2C9 are administered during this time period.
La prudence s’impose lors de l’administration pendant cette période de warfarine, d’acénocoumarol, de tolbutamide, de phénytoïne ou d’autres substances actives connues pour être métabolisées par le CYP2C9.
Dexamethasone:
Dexaméthasone:
The usual oral dexamethasone dose should be reduced by approximately 50% when co-administered with EMEND 125 mg/ 80 mg regimen.
La dose orale habituelle de dexaméthasone doit être réduite d’environ 50% en cas de co-administration avec EMEND selon le schéma posologique de 125 mg/80 mg.
The dose of dexamethasone in chemotherapy induced nausea and vomiting clinical trials was chosen to account for active substance interactions (see section 4.2).
La dose de dexaméthasone au cours des essais cliniques portant sur les nausées et vomissements induits par une chimiothérapie a été choisie en tenant compte des interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.2).
EMEND, when given as a regimen of 125 mg with dexamethasone co-administered orally as 20 mg on Day 1, and EMEND when given as 80 mg/ day with dexamethasone co- administered orally as 8 mg on Days 2 through 5, increased the AUC of dexamethasone, a CYP3A4 substrate, 2.2-fold on Days 1 and 5.
L’administration d’un schéma posologique de 125 mg d’EMEND en association à une dose orale de 20 mg de dexaméthasone à J1, suivie de l’administration d’une dose de 80 mg/jour d’EMEND en association à une dose orale de 8 mg de dexaméthasone de J2 à J5, a entraîné une élévation de l’ASC de la dexaméthasone, un substrat du CYP3A4, de 2,2 fois à J1 et J5.
The usual intravenously administered methylprednisolone dose should be reduced approximately 25%, and the usual oral methylprednisolone dose should be reduced approximately 50% when co-administered with EMEND 125 mg/ 80 mg regimen.
La dose habituelle de méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse doit être réduite d’environ 25%, et la dose orale habituelle de méthylprednisolone doit être réduite d’environ 50% en cas de co- administration avec EMEND selon le schéma posologique de 125 mg/80 mg.
EMEND, when given as a regimen of 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, increased the AUC of methylprednisolone, a CYP3A4 substrate, by 1.3-fold on Day 1 and by 2.5-fold on Day 3, when methylprednisolone was co-administered intravenously as 125 mg on Day 1 and orally as 40 mg on Days 2 and 3.
L’administration d’EMEND selon le schéma posologique de 125 mg à J1 suivi de 80 mg/jour à J2 et J3, a augmenté l’ASC de la méthylprednisolone, substrat du CYP3A4, de 1,3 fois à J1 et de 2,5 fois à J3, lors de la co-administration de 125 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse à J1 et de 40 mg de méthylprednisolone par voie orale à J2 et J3.
During continuous treatment with methylprednisolone, the AUC of methylprednisolone may decrease at later time points within 2 weeks following initiation of dosing with EMEND, due to the inducing effect of aprepitant on CYP3A4.
Au cours d’un traitement continu avec la méthylprednisolone, l’ASC de la méthylprednisolone peut diminuer au plus tard dans les 2 semaines qui suivent l’initiation du traitement par EMEND, à cause de l’effet inducteur de l’aprépitant sur le CYP3A4.
This effect may be expected to be more pronounced for orally administered methylprednisolone.
On peut s’attendre à ce que cet effet soit plus prononcé avec la méthylprednisolone administrée par voie orale.
Chemotherapeutic agents:
Agents chimiothérapeutiques:
In pharmacokinetic studies, EMEND, when given as a regimen of 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, did not influence the pharmacokinetics of docetaxel administered intravenously on Day 1 or vinorelbine administered intravenously on Day 1 or Day 8.
Lors d’études de pharmacocinétique, l’administration d’EMEND à la posologie de 125 mg à J1 suivie de 80 mg/jour à J2 et J3 n’a pas modifié la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie intraveineuse à J1 ou de la vinorelbine administrée par voie intraveineuse à J1 ou J8.
Because the effect of EMEND on the pharmacokinetics of orally administered CYP3A4 substrates is greater than the effect of EMEND on the pharmacokinetics of intravenously administered CYP3A4 substrates, an interaction with orally administered chemotherapeutic agents metabolised primarily or in part by CYP3A4 (e. g. etoposide, vinorelbine) cannot be excluded.
L’effet d’EMEND sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale est supérieur à celui sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse, par conséquent une interaction avec les agents chimiothérapeutiques administrés par voie orale et métabolisés principalement ou en partie par le CYP3A4 (par exemple, l’étoposide, la vinorelbine) ne peut être exclue.
Caution is advised and additional monitoring may be appropriate in patients receiving such agents orally (see section 4.4).
La prudence est recommandée et une surveillance supplémentaire peut être appropriée chez les patients recevant ce type de médicament par voie orale (voir rubrique 4.4).
Midazolam:
14 Midazolam:
The potential effects of increased plasma concentrations of midazolam or other benzodiazepines metabolised via CYP3A4 (alprazolam, triazolam) should be considered when co- administering these agents with EMEND (125 mg/ 80 mg).
Les effets potentiels des concentrations plasmatiques accrues du midazolam ou d’autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doivent être envisagés en cas de co-administration de ces médicaments et d’ EMEND (125 mg/80 mg).
EMEND increased the AUC of midazolam, a sensitive CYP3A4 substrate, 2.3-fold on Day 1 and 3.3- fold on Day 5, when a single oral dose of 2 mg midazolam was co-administered on Days 1 and 5 of a regimen of EMEND 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 to 5.
EMEND a augmenté l’ASC du midazolam, substrat sensible du CYP3A4, de 2,3 fois à J1 et de 3,3 fois à J5, lorsqu’une dose orale unique de 2 mg de midazolam a été associée à J1 et à J5 au schéma posologique de 125 mg d’EMEND à J1 suivi de 80 mg/jour de J2 à J5.
In another study with intravenous administration of midazolam, EMEND was given as 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, and 2 mg midazolam was given intravenously prior to the administration of the 3-day regimen of EMEND and on Days 4, 8, and 15.
Dans une autre étude avec administration intraveineuse de midazolam, EMEND a été administré à la posologie de 125 mg à J1 suivis de 80 mg/jour à J2 et J3, et 2 mg de midazolam ont été administrés par voie intraveineuse avant la mise en route du schéma posologique de 3 jours d’EMEND ainsi qu’à J4, J8 et J15.
EMEND increased the AUC of midazolam 25% on Day 4 and decreased the AUC of midazolam 19% on Day 8 and 4% on Day 15.
EMEND a augmenté l’ASC du midazolam de 25% à J4 et a diminué l’ASC du midazolam de 19% à J8 et de 4% à J15.
These effects were not considered clinically important.
Ces effets n’ont pas été considérés comme cliniquement importants.
14 In a third study with intravenous and oral administration of midazolam, EMEND was given as 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, together with ondansetron 32 mg Day 1, dexamethasone 12 mg Day 1 and 8 mg Days 2-4.
Dans une troisième étude avec administration intraveineuse et orale de midazolam, EMEND a été administré à la posologie de 125 mg à J1 suivis de 80 mg/j à J2 et J3, associé à l’ondansétron 32 mg à J1, à la dexaméthasone 12 mg à J1 et 8 mg de J2 à J4.
EMEND, ondansetron and dexamethasone) decreased the AUC of oral midazolam 16% on Day 6, 9% on Day 8, 7% on Day 15 and 17% on Day 22.
Cette association (c’est-à-dire EMEND, ondansétron et dexaméthasone) a diminué l’ASC du midazolam administré par voie orale de 16% à J6, 9% à J8, 7% à J15 et 17% à J22.
An additional study was completed with intravenous administration of midazolam and EMEND.
Une étude supplémentaire a été réalisée avec administration intraveineuse de midazolam et d’EMEND.Deux mg de midazolam ont été administrés par voie intraveineuse 1 heure après une dose unique d’EMEND 125 mg par voie orale.
Intravenous 2 mg midazolam was given 1 hour after oral administration of a single dose of EMEND 125 mg.
L’ASC plasmatique du midazolam a été augmentée de 1,5 fois.
This effect was not considered clinically important.
Cet effet n’a pas été considéré comme cliniquement important.
In patients on chronic warfarin therapy, the prothrombin time (INR) should be monitored closely during treatment with EMEND and for 2 weeks following each 3-day course of EMEND for chemotherapy induced nausea and vomiting (see section 4.4).
Chez les patients sous traitement chronique par la warfarine, le temps de Quick (INR) doit être surveillé étroitement au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 semaines qui suivent chaque cure de 3 jours d’EMEND pour des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (voir rubrique 4.4).
When a single 125 mg dose of EMEND was administered on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3 to healthy subjects who were stabilised on chronic warfarin therapy, there was no effect of EMEND on the plasma AUC of R(+) or S(-) warfarin determined on Day 3; however, there was a 34% decrease in S(-) warfarin (a CYP2C9 substrate) trough concentration accompanied by a 14% decrease in INR 5 days after completion of dosing with EMEND.
Lors de l’administration d’une dose unique de 125 mg d’EMEND à J1, suivie de celle de 80 mg/jour à J2 et J3, à des sujets sains stabilisés traités au long cours par la warfarine, il n’y a pas eu d’effet d’EMEND sur l’ASC plasmatique de la R(+) ou de la S(-) warfarine à J3; cependant, il y a eu une réduction de 34% de la concentration résiduelle de la S(-) warfarine (un substrat du CYP2C9), accompagnée d’une diminution de 14% de l’INR, 5 jours après la fin du traitement par EMEND.
Tolbutamide:
Tolbutamide:
EMEND, when given as 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, decreased the AUC of tolbutamide (a CYP2C9 substrate) by 23% on Day 4, 28% on Day 8, and 15% on Day 15, when a single dose of tolbutamide 500 mg was administered orally prior to the administration of the 3-day regimen of EMEND and on Days 4, 8, and 15.
EMEND, administré à la dose de 125 mg à J1 et de 80 mg/jour à J2 et J3, a abaissé l’ASC du tolbutamide (un substrat du CYP2C9) de 23% à J4, de 28% à J8 et de 15% à J15, lors de l’administration d’une dose orale unique de 500 mg de tolbutamide avant l’administration d’EMEND selon le schéma posologique de 3 jours à J4, J8 et J15.
The efficacy of hormonal contraceptives may be reduced during and for 28 days after administration of EMEND.
L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite à partir de la prise d’EMEND et pendant les 28 jours qui la suivent.
Alternative or back-up methods of contraception should be used during treatment with EMEND and for 2 months following the last dose of EMEND.
Des méthodes contraceptives alternatives ou complémentaires doivent être utilisées pendant un traitement par EMEND et pendant 2 mois après la dernière dose d’EMEND.
Aprepitant, when given once daily for 14 days as a 100 mg capsule with an oral contraceptive containing 35 μ g of ethinyl estradiol and 1 mg of norethindrone, decreased the AUC of ethinyl estradiol by 43%, and decreased the AUC of norethindrone by 8%.
L’aprépitant, administré une fois par jour sous la forme d’une gélule à 100 mg pendant 14 jours avec un contraceptif oral contenant 35 µg d’éthinylestradiol et 1 mg de noréthindrone, a diminué l’ASC de l’éthinylestradiol de 43% et celle de la noréthindrone de 8%.
In another study, single doses of an oral contraceptive containing ethinyl estradiol and norethindrone were administered on Days 1 through 21 with EMEND, given as a regimen of 125 mg on Day 8 and 80 mg/ day on Days 9 and 10 with ondansetron 32 mg intravenouslyon Day 8 and oral dexamethasone given as 12 mg on Day 8 and 8 mg/ day on Days 9, 10, and 11.
Dans une autre étude, une dose unique d’un contraceptif oral contenant de l’éthinylestradiol et de la noréthindrone a été administrée de J1 à J21 avec EMEND pris selon le schéma posologique de 125 mg à J8 puis 80 mg/jour à J9 et J10, associé à l’ondansétron 32 mg par voie intraveineuse à J8 et à la dexaméthasone par voie orale à la posologie de 12 mg à J8 et 8 mg/jour à J9, J10 et J11.
During days 9 through 21 in this study, there was as much as a 64% decrease in ethinyl estradiol trough concentrations and as much as a 60% decrease in norethindrone trough concentrations.
Dans cette étude, de J9 à J21, il y a eu une diminution allant jusqu’à 64% des concentrations résiduelles d’éthinylestradiol et il y a eu une diminution allant jusqu’à 60% des concentrations résiduelles de noréthindrone.
5-HT3 antagonists:
15 Antagonistes 5-HT3:
In clinical interaction studies, aprepitant did not have clinically important effects on the pharmacokinetics of ondansetron, granisetron, or hydrodolasetron (the active metabolite of dolasetron).
Au cours des études cliniques d’interaction, l’aprépitant n’a pas eu d’effet cliniquement important sur la pharmacocinétique de l’ondansétron, du granisétron ou de l’hydrodolasétron (le métabolite actif du dolasétron).
Aprepitant does not seem to interact with the P-glycoprotein transporter, as suggested by the lack of interaction of aprepitant with digoxin.
L'aprépitant ne semble pas interagir avec le transporteur de la glycoprotéine P, comme le démontre l’absence d’interaction entre EMEND et la digoxine.
Effect of other agents on the pharmacokinetics of aprepitant Concomitant administration of EMEND with active substances that inhibit CYP3A4 activity (e. g., ritonavir, ketoconazole, clarithromycin, telithromycin) should be approached cautiously, as the combination results in increased plasma concentrations of aprepitant.
Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’aprépitant La co-administration d’ EMEND et de substances actives inhibant l’activité du CYP3A4 (tels que le ritonavir, le kétoconazole, la clarithromycine, la télithromycine) doit être envisagée avec précaution; cette association entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques en aprépitant.
Concomitant administration of EMEND with active substances that strongly induce CYP3A4 activity (e. g. rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) should be avoided as the combination results in reductions of the plasma concentrations of aprepitant that may result in decreased efficacy of EMEND.
La co-administration d’ EMEND et de substances actives induisant fortement l’activité du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée, une telle association entraînant une diminution des concentrations plasmatiques en aprépitant avec pour résultat une diminution de l’efficacité d’EMEND.
John’ s Wort (Hypericum perforatum) is not recommended.
La co-administration d’EMEND et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) n’est pas recommandée.
15 Ketoconazole:
Kétoconazole:
When a single 125 mg dose of aprepitant was administered on Day 5 of a 10-day regimen of 400 mg/ day of ketoconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, the AUC of aprepitant increased approximately 5-fold and the mean terminal half-life of aprepitant increased approximately 3-fold.
Lorsqu’une dose unique de 125 mg d’aprépitant a été administrée à J5 d’un schéma posologique de 10 jours de kétoconazole 400 mg/jour, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a augmenté d’environ 5 fois et la demi-vie terminale moyenne de l’aprépitant a augmenté d’environ 3 fois.
When a single 375 mg dose of aprepitant was administered on Day 9 of a 14-day regimen of 600 mg/ day of rifampicin, a strong CYP3A4 inducer, the AUC of aprepitant decreased 91% and the mean terminal half-life decreased 68%.
Lorsqu’une dose unique de 375 mg d’aprépitant a été administrée à J9 d’un schéma posologique de 14 jours de rifampicine 600 mg/jour, un puissant inducteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a diminué de 91% et la demi-vie terminale moyenne a diminué de 68%.
The potential for reproductive toxicity of aprepitant has not been fully characterized, since exposure levels above the therapeutic exposure in humans at the 125 mg/ 80 mg dose were not attained in animal studies.
La toxicité potentielle de l’aprépitant sur la reproduction n’a pas été complètement décrite, car les niveaux d’exposition supérieurs à ceux obtenus chez l’Homme en thérapeutique selon le schéma posologique de 125 mg/80 mg n’ont pas été atteints dans les études chez l’animal.
These studies did not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Ces études n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryofœtal, la mise bas ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).
EMEND should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
EMEND ne doit pas être utilisé au cours d’une grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Aprepitant is excreted in the milk of lactating rats.
L’aprépitant est excrété dans le lait des rates allaitantes.
It is not known whether aprepitant is excreted in human milk; therefore, breast-feeding is not recommended during treatment with EMEND.
On ne sait pas si l’aprépitant est excrété dans le lait maternel humain; par conséquent, il n’est pas recommandé d’allaiter au cours d’un traitement par EMEND.
No studies on the effects of EMEND on the ability to drive and use machines have been performed.
Aucune étude n’a été menée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
The safety profile of aprepitant was evaluated in approximately 4,900 individuals.
Le profil de tolérance de l’aprépitant a été évalué chez environ 4 900 sujets.
Adverse reactions considered as drug-related by the investigator were reported in approximately 17% of patients treated with the aprepitant regimen compared with approximately 13% of patients treated with standard therapy in patients receiving highly emetogenic chemotherapy.
Des événements indésirables, considérés comme liés au médicament par l’investigateur, ont été rapportés chez environ 17% des patients traités par l’aprépitant, par rapport à environ 13% des patients recevant un traitement standard dans le cadre d’une chimiothérapie hautement émétisante.
Aprepitant was discontinued due to adverse reactions in 0.6% of patients treated with the aprepitant regimen compared with 0.4% of patients treated with standard therapy.
L’aprépitant a été interrompu en raison d’événements indésirables chez 0,6% des patients, par rapport à 0,4% des patients recevant un traitement standard.
In a clinical study of patients receiving moderately emetogenic chemotherapy, clinical adverse reactions were reported in approximately 21% of patients treated with the aprepitant regimen compared with approximately 20% of patients treated with standard therapy.
16 rapportés chez environ 21% des patients traités par l’aprépitant, par rapport à environ 20% des patients recevant un traitement standard.
Aprepitant was discontinued due to adverse reactions in 1.1% of patients treated with the aprepitant regimen compared with 0.5% of patients treated with standard therapy.
L’aprépitant a été interrompu en raison d’événements indésirables chez 1,1% des patients, par rapport à 0,5% des patients recevant un traitement standard.
The most common adverse reactions reported at a greater incidence in patients treated with the aprepitant regimen than with standard therapy in patients receiving highly emetogenic chemotherapy were: hiccups (4.6% versus 2.9%), asthenia/ fatigue (2.9% versus 1.6%), alanine aminotransferase (ALT) increased (2.8% versus 1.5%), constipation (2.2% versus 2.0%), headache (2.2% versus 1.8%), and anorexia (2.0% versus 0.5%).
Les événements indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure chez les patients traités par l’ aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d’ une chimiothérapie hautement émétisante, ont été: hoquet (4,6% contre 2,9%), asthénie / fatigue (2,9% contre 1,6%), élévation des ALAT (2,8% contre 1,5%), constipation (2,2% contre 2,0%), céphalées (2,2% contre 1,8%) et anorexie (2,0% contre 0,5%).
The most common adverse reaction reported at a greater incidence in patients treated with the aprepitant regimen than with standard therapy in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy was fatigue (2.5% versus 1.6%).
L’événement indésirable le plus fréquent, rapporté avec une incidence supérieure chez les patients traités par aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante, a été la fatigue (2,5% contre 1,6%).
The following adverse reactions were observed in patients treated with the aprepitant regimen and at a greater incidence than with standard therapy:
Les événements indésirables suivants ont été observés avec une incidence supérieure chez les patients traités par aprépitant par comparaison à ceux traités avec un traitement standard:
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) and very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Définition des fréquences: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); inconnu (ne peut être estimé d'après les données disponibles).
System Organ Class
Classes de systèmes d'organes
ALT increased, AST increased
élévation des ALAT, élévation des ASAT
alkaline phosphatase increased, hyperglycaemia, microscopic haematuria, hyponatraemia, weight decreased
élévation des phosphatases alcalines, hyperglycémie, hématurie microscopique, hyponatrémie, perte de poids
bradycardia febrile neutropenia, anaemia
bradycardie neutropénie fébrile, anémie
Uncommon Uncommon
peu fréquent peu fréquent
headache, dizziness
céphalées, étourdissements
dream abnormality, cognitive disorder
anomalies du rêve, troubles cognitifs
Eye disorders
Affections oculaires Affections de l’oreille et du labyrinthe
conjunctivitis
conjonctivite acouphènes
Uncommon
peu fréquent peu fréquent
Ear and labyrinth disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
tinnitus hiccups
hoquet
Uncommon common
fréquent
pharyngitis, sneezing, cough, postnasal drip, throat irritation
pharyngite, éternuement, toux, écoulement rétro- nasal, irritation de la gorge
constipation, diarrhoea, dyspepsia, eructation
constipation, diarrhée, dyspepsie, éructation.
perforating duodenal ulcer, nausea*, vomiting*, acid reflux, dysgeusia, epigastric discomfort, obstipation, gastroesophageal reflux disease, abdominal pain, dry mouth, enterocolitis, flatulence, stomatitis
ulcère duodénal perforant, nausées*, vomissements*, régurgitation acide, dysgueusie, gêne épigastrique, constipation opiniâtre, reflux gastro-œsophagien, douleur abdominale, bouche sèche, entérocolite, flatulence, stomatite
polyuria, dysuria, pollakiuria rash, acne, photosensitivity, hyperhidrosis, oily skin, pruritus, skin lesion
rash, acné, photosensibilité, hyperhydrose, peau grasse, prurit, lésions cutanées
Uncommon Uncommon
peu fréquent
muscle cramp, myalgia
crampes musculaires, myalgies
Uncommon
peu fréquent
weight gain, polydipsia
prise de poids, polydipsie
Infection and infestations Vascular disorders General disorders and administration site conditions
Infections et infestations
candidiasis, staphylococcal infection flushing/ hot flush asthaenia/ fatigue
candidose, infection à staphylocoques
Uncommon Uncommon common
peu fréquent
oedema, chest discomfort, lethargy, thirst
17 Classes de systèmes d'organes
uncommon
Fréquence
disorientation, euphoria, anxiety
Désorientation, euphorie, anxiété
*Nausea and vomiting were efficacy parameters in the first 5 days of post-chemotherapy treatment and were reported as adverse reactions only thereafter.
* Les nausées et vomissements étaient des paramètres d’efficacité au cours des 5 premiers jours suivant la chimiothérapie et n’étaient rapportés comme événements indésirables qu’ensuite.
The adverse reactions profiles in the Multiple-Cycle extension for up to 5 additional cycles of chemotherapy were generally similar to those observed in Cycle 1.
Les profils des événements indésirables observés lors de l’extension à des cycles multiples allant jusqu’à 5 cycles supplémentaires de chimiothérapie ont été généralement similaires à ceux observés au cours du premier cycle.
Additional adverse reactions were observed in patients treated with aprepitant (40 mg) for postoperative nausea and vomiting and a greater incidence than with ondansetron: abdominal pain upper, bowel sounds abnormal, dysarthria, dyspnoea, hypoaesthesia, insomnia, miosis, nausea, sensory disturbance, stomach discomfort, visual acuity reduced, wheezing.
D’autres événements indésirables ont été rapportés chez des patients traités par l’aprépitant (40 mg) pour des nausées et vomissements post-opératoires avec une incidence supérieure à celle observée chez les patients traités par l’ondansétron: douleur abdominale haute, bruits intestinaux anormaux, dysarthrie, dyspnée, hypoesthésie, insomnie, myosis, nausées, troubles sensoriels, gêne stomacale, baisse de l’acuité visuelle, respiration sifflante.
In addition, two serious adverse reactions were reported in clinical studies in postoperative nausea and vomiting (PONV) in patients taking a higher dose of aprepitant: one case of constipation, and one case of sub-ileus.
De plus, deux effets indésirables graves ont été rapportés dans les essais cliniques portant sur les nausées et vomissements post-opératoires (NVPO) chez des patients prenant une dose plus élevée d’aprépitant: un cas de constipation et un cas de subiléus.
One case of Stevens-Johnson syndrome was reported as a serious adverse event in a patient receiving aprepitant with cancer chemotherapy.
Un cas de syndrome de Stevens-Johnson a été rapporté comme événement indésirable grave chez un patient recevant l’aprépitant dans le cadre d’une chimiothérapie anticancéreuse.
17 One case of angioedema and urticaria was reported as a serious adverse event in a patient receiving aprepitant in a non-CINV/ non-PONV study.
Un cas d’angio-œdème et d’urticaire a été rapporté comme événement indésirable grave chez un patient recevant l’aprépitant dans le cadre d’une étude ne portant ni sur les nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC), ni sur les nausées et vomissements post-opératoires (NVPO).
Skin and subcutaneous tissue disorders: pruritus, rash, urticaria Immune system disorders: hypersensitivity reactions including anaphylactic reactions
Affections du système immunitaire: réactions d'hypersensibilité incluant des réactions anaphylactiques.
No specific information is available on the treatment of overdose with EMEND.
On ne dispose d’aucune donnée spécifique concernant le traitement d’un surdosage par EMEND.
Drowsiness and headache were reported in one patient who ingested 1,440 mg of aprepitant.
Somnolence et céphalées ont été rapportées chez un patient ayant ingéré 1 440 mg d’aprépitant.
In the event of overdose, EMEND should be discontinued and general supportive treatment and monitoring should be provided.
En cas de surdosage, EMEND doit être arrêté et des mesures générales symptomatiques ainsi qu’une surveillance doivent être mises en œuvre.
Because of the antiemetic activity of aprepitant, drug-induced emesis may not be effective.
En raison de l’activité antiémétique de l’aprépitant, les médicaments provoquant des vomissements peuvent ne pas être efficaces.
Aprepitant cannot be removed by haemodialysis.
L’aprépitant ne peut être éliminé par hémodialyse.