qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Hepatic effects Increased levels of hepatic enzymes have been seen in healthy subjects and patients treated with anidulafungin.
Effets hépatiques Des élévations des enzymes hépatiques ont été observées chez des volontaires sains et des patients traités par l’ anidulafungine.
In some patients with serious underlying medical conditions who were receiving multiple concomitant medicines along with anidulafungin, clinically significant hepatic abnormalities have occurred.
Des anomalies hépatiques cliniquement significatives ont été observées chez certains patients présentant des pathologies sous-jacentes graves qui recevaient de façon concomitante plusieurs médicaments avec l’ anidulafungine.
Isolated cases of significant hepatic dysfunction, hepatitis, or worsening hepatic failure have been reported.
Des cas isolés de dysfonction hépatique importante, d’ hépatite ou d’ aggravation d’ une insuffisance hépatique ont été rapportés.
Patients with increased hepatic enzymes during anidulafungin therapy should be monitored for evidence of worsening hepatic function and evaluated for risk/ benefit of continuing anidulafungin therapy.
Il convient de surveiller les patients qui présentent une élévation des enzymes hépatiques pendant le traitement par l’ anidulafungine pour détecter une détérioration de la fonction hépatique et évaluer le bénéfice/ risque de la poursuite du traitement par l’ anidulafungine.
Infusion-related reactions Exacerbation of infusion-related reactions by coadministration of anaesthetics has been seen in a non- clinical (rat) study (see section 5.3).
Réactions liées à la perfusion Une exacerbation des réactions liées à la perfusion en cas de co-administration avec des produits anesthésiques a été observée dans une étude non clinique (chez le rat) (voir rubrique 5.3).
The clinical relevance of this is unknown.
La pertinence clinique de cette exacerbation n'est pas connue.
Nevertheless, care should be taken when co-administering anidulafungin and anaesthetic agents.
Néanmoins en cas d’ administration concomitante d’ anidulafungine et de produits anesthésiques, il convient d'être prudent.
Alcohol content This medicinal product contains 24 vol% ethanol (alcohol); this is equivalent to 6 g ethanol in the 100 mg maintenance dose (administered over a 1.5-hour period), and 12 g ethanol in the 200 mg loading dose (administered over a 3-hour period).
Teneur en alcool Ce médicament contient de l’ éthanol (alcool) à 24% vol.; cela équivaut à 6 g d’ éthanol dans la dose d’ entretien de 100 mg (administrée en 1 heure 30) et à 12 g d’ éthanol dans la dose de charge de 200 mg (administrée en 3 heures).
Ethanol could be harmful for those suffering from alcoholism.
L’ éthanol peut être nocif chez les patients alcooliques.
This should be taken into account in pregnant or breast-feeding women, children, and in high-risk groups such as those with liver disease or epilepsy.
3 alcool doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et les groupes à haut risque, par exemple les patients présentant une hépatopathie ou une épilepsie.
The amount of alcohol in this medicinal product may alter the effects of other medicines.
La quantité d’ alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effets d’ autres médicaments.
The amount of alcohol in this medicinal product may impair the ability to drive or use machines.
La quantité d’ alcool contenue dans ce médicament peut altérer la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
3 Fructose content Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance should not take this medicine.
Teneur en fructose Les patients atteints de troubles héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
Anidulafungin is not a clinically relevant substrate, inducer, or inhibitor of cytochrome P450 isoenzymes (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A).
L’ anidulafungine n’ est ni un substrat, ni un inducteur ni un inhibiteur cliniquement pertinent des isoenzymes du cytochrome P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A).
Of note, in vitro studies do not fully exclude possible in vivo interactions.
Mais il faut noter que les études in vitro n’ excluent pas totalement la possibilité d’ interactions in vivo.
Drug interaction studies were performed with anidulafungin and other medicinal products likely to be co-administered.
Des études d’ interactions médicamenteuses ont été menées avec l’ anidulafungine et avec d’ autres médicaments susceptibles d’ être co-administrés.
No dosage adjustment of either medicinal product is recommended when anidulafungin is co-administered with ciclosporin, voriconazole or tacrolimus, and no dosage adjustment for anidulafungin is recommended when co-administered with amphotericin B or rifampicin.
Aucune adaptation posologique de l’ un ou de l’ autre des médicaments n’ est recommandée lorsque l’ anidulafungine est co-administrée avec la ciclosporine, le voriconazole ou le tacrolimus; aucune adaptation posologique de l’ anidulafungine n’ est recommandée en cas de co-administration avec l’ amphotéricine B ou la rifampicine.
There are no data regarding the use of anidulafungin in pregnant women.
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de l’ anidulafungine chez la femme enceinte.
Slight developmental effects have been observed in rabbits administered anidulafungin during pregnancy, in the presence of maternal toxicity (see section 5.3).
Des effets modestes sur le développement ont été observés chez des lapins ayant reçu de l’ anidulafungine pendant la gestation, en présence d’ une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3).
The potential risk for humans is unknown.
Le risque potentiel pour l'homme n’ est pas connu.
Therefore anidulafungin is not recommended in pregnancy.
Par conséquent, l’ administration d’ anidulafungine n’ est pas recommandée pendant la grossesse.
Animal studies have shown excretion of anidulafungin in breast milk.
Les études chez l'animal ont montré une excrétion de l’ anidulafungine dans le lait maternel.
It is not known whether anidulafungin is excreted in human breast milk.
L'excrétion de l’ anidulafungine dans le lait maternel humain n'est pas connue.
A decision on whether to continue/ discontinue breast- feeding or therapy with anidulafungin should be made taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of anidulafungin to the mother.
La décision de poursuivre ou d’ interrompre l’ allaitement ou le traitement par l’ anidulafungine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’ allaitement pour l’ enfant et du bénéfice de l’ anidulafungine pour la mère.
Nine hundred and twenty-nine (929) subjects received single or multiple doses of intravenous anidulafungin in clinical trials:
Neuf cent vingt-neuf (929) patients ont reçu des doses uniques ou multiples d’ anidulafungine par voie intraveineuse lors d’ études cliniques:
672 in Phase 2/ 3 trials (287 patients with candidaemia/ invasive candidiasis, 355 patients with oral/ oesophageal candidiasis, 30 patients with invasive aspergillosis), and 257 in Phase I studies.
672 patients dans les études de phase II/ III (287 patients avec une candidémie/ candidose invasive, 355 patients avec une candidose buccale/ oropharyngée, 30 patients avec une aspergillose invasive) et 257 patients lors d’ études de phase I.
Three studies (one comparative vs fluconazole, two non-comparative) assessed the efficacy of anidulafungin in patients with candidaemia and a limited number of patients with deep tissue Candida infections.
Trois études (une étude comparative versus fluconazole, deux études non-comparatives) ont évalué l’ efficacité de l’ anidulafungine chez des patients avec une candidémie et chez un nombre limité de patients avec des candidoses profondes.
A total of 204 patients received the recommended daily dose of 100 mg; the mean duration of intravenous treatment in these patients was 13.5 days (range, 1 to 38 days).
1 à 38 jours).
One hundred and nineteen patients received ≥ 14 days of anidulafungin.
La durée de traitement par l’ anidulafungine a été égale ou supérieure à 14 jours chez 119 patients.
Adverse reactions were typically mild to moderate and seldom led to discontinuation.
En général, les évènements indésirables ont été légers à modérés et ont rarement nécessité l’ arrêt du traitement.
Infusion-related adverse reactions have been reported with anidulafungin; in the pivotal ICC study, these included flushing/ hot flush (2.3%), pruritus (2.3%), rash (1.5%), and urticaria (0.8%).
4 Des réactions liées à la perfusion ont été décrites avec l’ anidulafungine; dans l’ étude pivot, ces réactions ont été des bouffées vasomotrices/ bouffées de chaleur (2,3%), un prurit (2,3%), une éruption cutanée (1,5%) et une urticaire (0,8%).
Other treatment-related adverse reactions that occurred in ≥ 1% of patients in the pivotal study included hypokalemia (3.1%), diarrhoea (3.1%), ALT increased (2.3%), hepatic enzyme increased (1.5%), blood alkaline phosphatase increased (1.5%), and blood bilirubin increased (1.5%).
Les autres effets indésirables liés au traitement survenus chez ≥ 1% des patients dans l’ étude pivot ont été une hypokaliémie (3,1%), une diarrhée (3,1%), une augmentation des ALAT (2,3%), une augmentation des enzymes hépatiques (1,5%), de la phosphatase alcaline sanguine (1,5%) et de la bilirubine sanguine (1,5%).
In the 100 mg ICC database (N = 204), the drug-related adverse reactions (MedDRA) listed below were reported with frequencies corresponding to Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) or Uncommon (≥ 1/ 1,000
Dans la base de données de l'anidulafungine à 100 mg (N = 204), les effets indésirables liés au médicament mentionnés ci-dessous ont été décrits (selon MedDRA) à des fréquences correspondant à « fréquent » (≥ 1/ 100 à < 1/ 10) ou « peu fréquent » (≥ 1/ 1 000 à < 1/ 100).
Coagulopathy
Coagulopathie
Nervous system Common:
Affections du système nerveux Fréquent:
disorders Convulsion, headache
Convulsions, céphalées
Uncommon:
Diarrhée, vomissements, nausées
Diarrhoea, vomiting, nausea Abdominal pain upper
Douleur abdominale haute
Renal and urinary disorders Common:
Affections du rein et des voies urinaires Fréquent:
Blood creatinine increased
Elévation de la créatininémie
Uncommon:
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent:
Rash, pruritus Urticaria
Eruption cutanée, prurit
Metabolism and Common:
Peu fréquent:
Uncommon:
Urticaire
nutrition disorders Hypokalaemia Hyperglycaemia
Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent:
Vascular disorders Common:
Affections vasculaires Fréquent:
Uncommon:
Bouffées vasomotrices
Flushing Hypertension, hot flush
Hypertension, bouffées de chaleur
General disorders and administration site conditions Uncommon:
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Peu fréquent:
Infusion site pain
Douleur au site de la perfusion
Alanine aminotransferase increased, blood alkaline phosphatase increased, aspartate aminotransferase increased, blood bilirubin increased, gamma-glutamyltransferase increased
Augmentation de l’ alanine aminotransférase, de la phosphatase alcaline sanguine, de l’ aspartate aminotransférase, de la bilirubine sanguine, des gamma- glutamyltransférases
Cholestasis
Cholestase
As with any overdose, general supportive measures should be utilised as necessary.
Comme pour tout surdosage, le maintien des fonctions vitales doit être mis en place si nécessaire.
In case of overdose, adverse reactions may occur as mentioned in section 4.8.
En cas de surdosage, des effets indésirables indiqués en rubrique 4.8 peuvent survenir.
During clinical trials, a single 400 mg dose of anidulafungin was inadvertently administered as a loading dose.
Au cours des études cliniques, une dose unique de 400 mg d’ anidulafungine a été administrée en dose de charge accidentellement.
No clinical adverse reactions were reported.
Aucun effet indésirable clinique n’ a été rapporté.
No dose limiting toxicity was observed in a study of 10 healthy subjects administered a loading dose of 260 mg followed by 130 mg daily; 3 of the 10 subjects experienced transient, asymptomatic transaminase elevations (≤ 3 x Upper Limit of Normal (ULN)).
Aucune toxicité dose- limitante n’ a été observée dans une étude menée chez 10 volontaires sains ayant reçu une dose de charge de 260 mg suivie de doses de 130 mg par jour; 3 volontaires sur 10 ont présenté des élévations transitoires asymptomatiques des transaminases (≤ 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]).
ECALTA is not dialysable.
5 ECALTA n’ est pas éliminé par hémodialyse.
General properties Pharmacotherapeutic group:
Propriétés générales Groupe pharmacothérapeutique:
Other antimycotics for systemic use, ATC code:
Autres antimycosiques pour usage systémique, code ATC:
Anidulafungin is a semi-synthetic echinocandin, a lipopeptide synthesised from a fermentation product of Aspergillus nidulans.
L’ anidulafungine est une échinocandine semi-synthétique, un lipopeptide synthétisé à partir d’ un produit de fermentation d’ Aspergillus nidulans.
This results in inhibition of the formation of 1,3-β -D-glucan, an essential component of the fungal cell wall.
L’ anidulafungine est un inhibiteur sélectif de la ß-1,3-D glucane synthase, une enzyme présente dans les cellules fongiques mais pas dans les cellules de mammifères, ce qui inhibe la synthèse du ß-1,3- D glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique.
Anidulafungin has shown fungicidal activity against Candida species and activity against regions of active cell growth of the hyphae of Aspergillus fumigatus.
L’ anidulafungine a montré une activité fongicide contre Candida sp. et une activité contre les sites de prolifération cellulaire active des filaments mycéliens d’ Aspergillus fumigatus.
Activity in vitro Anidulafungin exhibited in-vitro activity against C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, and C. tropicalis.
Activité in vitro In vitro, l’ anidulafungine était active contre C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, et C. tropicalis.
Susceptibility breakpoints for 1,3- β -D-glucan synthesis inhibitors have not been established.
Les concentrations critiques de sensibilité pour les inhibiteurs de la synthèse du ß-1,3-D glucane n’ ont pas été établies.
For the clinical relevance of these findings see below under clinical studies.
Se reporter au paragraphe des études cliniques ci-dessous pour connaître la pertinence clinique de ces observations.
Minimum inhibitory concentration (MIC) determinations were performed according to the Clinical and Laboratory Standards Institute methods M27 and M38.
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ont été déterminées conformément aux méthodes M27 et M38 du « Clinical and Laboratory Standards Institute ».
Candida isolates with reduced susceptibility to anidulafungin have not been isolated from treated patients.
Des isolats de Candida présentant une sensibilité réduite à l’ anidulafungine n’ ont pas été identifiés chez les patients traités.
Among a number of isolates with elevated echinocandin MICs isolated from patients treated with other echinocandins, only two Candida isolates were reported to also have elevated anidulafungin MICs, suggesting the lack of complete cross resistance among echinocandins.
Parmi différents isolats ayant des CMI élevées pour les échinocandines qui ont été identifiés chez des patients traités par d’ autres échinocandines, seuls deux isolats de Candida avaient également des CMI élevées pour l’ anidulafungine, ce qui semble indiquer l’ absence de résistance croisée complète entre les molécules de cette classe.
Activity in vivo Parenterally administered anidulafungin was effective against Candida spp. in immunocompetent and immunocompromised mouse and rabbit models.
Activité in vivo L’ anidulafungine administrée par voie parentérale a été efficace contre Candida sp. chez des modèles de souris et de lapins immunocompétents et immunodéprimés.
Anidulafungin treatment prolonged survival and also reduced the organ burden of Candida spp., when determined at intervals from 24 to 96 hours after the last treatment.
Le traitement par l’ anidulafungine a prolongé la survie et réduit la charge fongique de Candida sp. dans les organes cibles, déterminée à des intervalles de 24 à 96 heures après l’ administration de la dernière dose.
Experimental infections included disseminated C. albicans infection in neutropenic rabbits, oesophageal/ oropharyngeal infection of neutropenic rabbits with fluconazole-resistant C. albicans and disseminated infection of neutropenic mice with fluconazole-resistant C. glabrata.
Les infections expérimentales incluaient une infection à C. albicans disséminée chez des lapins neutropéniques, une infection oesophagienne/ oropharyngée à C. albicans résistant au fluconazole chez des lapins neutropéniques et une infection disséminée à C. glabrata résistant au fluconazole chez des souris neutropéniques.
Information from clinical studies
Données des études cliniques
Candidaemia and other forms of Invasive Candidiasis
Candidémie et autres formes de candidoses invasives
The safety and efficacy of anidulafungin were evaluated in a pivotal Phase 3, randomised, double- blind, multicentre, multinational study of primarily non-neutropenic patients with candidaemia and a limited number of patients with deep tissue Candida infections or with abscess-forming disease.
La sécurité d'emploi et l’ efficacité de l’ anidulafungine ont été évaluées dans une étude pivot de phase III multicentrique internationale, randomisée en double aveugle, menée essentiellement chez des patients non neutropéniques avec une candidémie et chez un nombre limité de patients atteints de candidoses profondes ou d’ infections avec abcès en formation.
[Patients with Candida endocarditis, osteomyelitis or meningitis, or those with infection due to C. krusei, were specifically excluded from the study].
[Les patients présentant une endocardite, une ostéomyélite ou une méningite à Candida et ceux avec une infection à C. krusei ont été exclus spécifiquement de l’ étude].
Patients were randomised to receive either anidulafungin (200 mg intravenous loading dose followed by 100 mg intravenous daily) or fluconazole (800 mg intravenous loading dose followed by 400 mg intravenous daily), and were stratified by APACHE II score (≤ 20 and > 20) and the presence or absence of neutropenia.
6 voie IV) ou du fluconazole (800 mg en dose de charge par voie IVsuivie de 400 mg par jour par voie IV) et ils ont été stratifiés en fonction du score APACHE II (≤ 20 et > 20) et de la présence ou de l’ absence d’ une neutropénie.
Treatment was administered for at least 14 and not more than 42 days.
Le traitement a été administré pendant 14 jours au minimum et 42 jours au maximum.
Patients in both study arms were permitted to switch to oral fluconazole after at least 10 days of intravenous therapy, provided that they were able to tolerate oral medication and were afebrile for at least 24 hours, and that the most recent blood cultures were negative for Candida species.
Les patients des deux bras de l’ étude pouvaient passer au fluconazole oral après 10 jours au moins de traitement intraveineux, s’ ils pouvaient tolérer un traitement oral et s’ ils avaient été afébriles pendant 24 heures au moins et si l’ hémoculture la plus récente était négative à Candida sp.
Patients who received at least one dose of study medication and who had a positive culture for Candida species from a normally sterile site before study entry were included in the modified intent-
Les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament au cours de l’ étude et qui avaient une culture, obtenue d’ un site normalement stérile, positive à Candida sp. avant l’ entrée dans l’ étude, ont été inclus dans la population en intention de traiter modifiée (ITTm).
In the primary efficacy analysis, global response in the MITT populations at the end of intravenous therapy, anidulafungin was compared to fluconazole in a pre-specified two- step statistical comparison (non-inferiority followed by superiority).
Dans l’ analyse d’ efficacité principale, i. e. la réponse globale dans les populations en ITTm à la fin du traitement intraveineux, l’ anidulafungine a été comparée au fluconazole par une comparaison statistique en deux étapes prédéfinie (non-infériorité puis supériorité).
A successful global response required clinical improvement and microbiological eradication.
Une réponse globale positive était définie comme une amélioration clinique et une éradication microbiologique.
Patients were followed for six weeks beyond the end of all therapy.
Les patients ont été suivis pendant six semaines après la fin de tous les traitements.
Two hundred and fifty-six patients, ranging from 16 to 91 years in age, were randomised to treatment and received at least one dose of study medication.
Deux cent cinquante-six patients, âgés de 16 à 91 ans, ont été randomisés et ont reçu au moins une dose du traitement au cours de l’ étude.
The most frequent species isolated at baseline were C. albicans (63.8% anidulafungin, 59.3% fluconazole), followed by C. glabrata (15.7%, 25.4%), C. parapsilosis (10.2%, 13.6%) and C. tropicalis (11.8%, 9.3%) - with 20, 13 and 15 isolates of the last 3 species, respectively, in the anidulafungin group.
Les espèces les plus souvent isolées à l'inclusion de l’ étude étaient C. albicans (63,8% dans le groupe anidulafungine, 59,3% dans le groupe fluconazole), suivie par C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) et C. tropicalis (11,8%, 9,3%), avec 20, 13 et 15 isolats des trois dernières espèces respectivement, dans le groupe anidulafungine.
The majority of patients had Apache II scores ≤ 20 and very few were neutropenic.
La majorité des patients avaient des scores Apache II ≤ 20 et très peu d’ entre eux étaient neutropéniques.
Efficacy data, both overall and by various subgroups, are presented below in Table 1.
Les données d’ efficacité globales et dans les différents sous-groupes sont présentées dans le tableau 1 ci-dessous.
Global success in the MITT population: primary and secondary endpoints
Succès global dans la population en ITTm: critères principal et secondaires Différence a
Anidulafungin
Anidulafungine
Between group difference a (95% CI)
(IC à 95%)
End of IV Therapy (1º endpoint) Candidaemia only Other sterile sitesb c
Fin du traitement IV (critère principal)
96/ 127 (75.6%) 88/ 116 (75.9%) 8/ 11 (72.7%)
96/ 127 (75,6%)
15.42 (3.9, 27.0) 14.7 (2.5, 26.9) -
15,42 (3,9-27,0) 14,7 (2,5- 26,9)
Peritoneal fluid/ IA abscess Other
Autres sites stériles Liquide péritonéal / abcès IA c Autres
6/ 8 2/ 3
8/ 11 (72,7%) 6/ 8 2/ 3
5/ 8 3/ 7
(53,3%) 5/ 8 3/ 7
C. albicansd Non-albicans speciesd
C. albicansd Espèces non albicans d
Apache II score ≤ 20 Apache II score > 20
Score Apache II ≤ 20 Score Apache II > 20
Non-neutropenic (ANC, cells/ mm3 > 500) Neutropenic (ANC, cells/ mm3 ≤ 500) At Other Endpoints
Patients non neutropéniques (taux de 3) polynucléaires neutrophiles > 500 / mm
End of All Therapy 2 Week Follow-up 6 Week Follow-up a
17,24 (2,9- 31,6)e Fin de tous les traitements
94/ 127 (74.0%) 82/ 127 (64.6%) 71/ 127 (55.9%)
82/ 127 (64,6%)
67/ 118 (56.8%) 58/ 118 (49.2%) 52/ 118 (44.1%)
58/ 118 (49,2%)
17.24 (2.9, 31.6)e 15.41 (0.4, 30.4)e 11.84 (-3.4, 27.0)e
15,41 (0,4- 30,4)e 11,84 (-3,4- 27,0)e
Calculated as anidulafungin minus fluconazole b With or without concurrent candidaemia c Intra-abdominal d Data presented for patients with a single baseline pathogen. e 98.3% confidence intervals, adjusted post hoc for multiple comparisons of secondary time points.
Suivi à 6 semaines a Anidulafungine moins fluconazole b Avec ou sans candidémie concomitante c Intra-abdominal
Mortality rates in both the anidulafungin and fluconazole arms are presented below in Table 2:
Les taux de mortalité dans les groupes anidulafungine et fluconazole sont présentés ci-dessous dans le tableau 2:
Mortality
Mortalité
Overall study mortality Mortality during study therapy Mortality attributed to Candida infection
Mortalité globale pendant l’ étude Mortalité pendant le traitement Mortalité attribuée à une infection à Candida
29/ 127 (22.8%) 10/ 127 (7.9%) 2/ 127 (1.6%)
29/ 127 (22,8%) 10/ 127 (7,9%) 2/ 127 (1,6%)
37/ 118 (31.4%) 17/ 118 (14.4%) 5/ 118 (4.2%)
37/ 118 (31,4%) 17/ 118 (14,4%) 5/ 118 (4,2%)
General pharmacokinetic characteristics The pharmacokinetics of anidulafungin have been characterised in healthy subjects, special populations and patients.
Propriétés pharmacocinétiques générales La pharmacocinétique de l’ anidulafungine a été établie chez des volontaires sains, dans des populations particulières et chez des patients.
A low intersubject variability in systemic exposure (coefficient of variation ~25%) was observed.
Il a été observé une faible variabilité interindividuelle de la valeur de l’ exposition systémique (coefficient de variation d’ environ 25%).
The steady state was achieved on the first day after a loading dose (twice the daily maintenance dose).
L’ état d’ équilibre a été atteint le premier jour après la dose de charge (deux fois la dose d’ entretien quotidienne).
Distribution The pharmacokinetics of anidulafungin are characterised by a rapid distribution half-life (0.5-1 hour) and a volume of distribution, 30-50 l, which is similar to total body fluid volume.
Distribution La pharmacocinétique de l’ anidulafungine est caractérisée par une demi-vie de distribution rapide (0,5-1 heure) et un volume de distribution (30-50 litres) qui est comparable au volume total des liquides corporels.
Anidulafungin is extensively bound (> 99%) to human plasma proteins.
Chez l’ homme, l’ anidulafungine est très fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99%).
No specific tissue distribution studies of anidulafungin have been done in humans.
Il n’ a pas été mené d’ études de distribution tissulaire spécifique de l’ anidulafungine chez l’ homme.
Therefore, no information is available about the penetration of anidulafungin into the cerebrospinal fluid (CSF) and/ or across the blood-brain barrier.
Il n’ existe donc pas de données sur la pénétration de l'anidulafungine dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et/ ou à travers la barrière hémato-encéphalique.
Biotransformation Hepatic metabolism of anidulafungin has not been observed.
Métabolisme Aucun métabolisme hépatique de l’ anidulafungine n’ a été observé.
Anidulafungin is not a clinically relevant substrate, inducer, or inhibitor of cytochrome P450 isoenzymes.
L’ anidulafungine n’ est ni un substrat, ni un inducteur ni un inhibiteur cliniquement pertinent des isoenzymes du cytochrome P450.
It is unlikely that anidulafungin will have clinically relevant effects on the metabolism of drugs metabolised by cytochrome P450 isoenzymes.
Il est peu probable que l’ anidulafungine ait des effets cliniquement significatifs sur le métabolisme des médicaments métabolisés via le cytochrome P450.
Anidulafungin undergoes slow chemical degradation at physiologic temperature and pH to a ring- opened peptide that lacks antifungal activity.
A la température et au pH physiologiques, l’ anidulafungine subit une dégradation chimique lente en peptide à cycle ouvert qui ne possède pas d’ activité antifongique.
The in vitro degradation half-life of anidulafungin under physiologic conditions is approximately 24 hours.
En conditions physiologiques, la demi-vie de dégradation de l’ anidulafungine in vitro est d’ environ 24 heures.
In vivo, the ring-opened product is subsequently converted to peptidic degradants and eliminated mainly through biliary excretion.
In vivo, le produit à cycle ouvert est ensuite transformé en produits de dégradation peptidiques et éliminé essentiellement par voie biliaire.
Elimination The clearance of anidulafungin is about 1 l/ h.
Elimination La clairance de l’ anidulafungine est d’ environ 1 l/ h.
Anidulafungin has a predominant elimination half-life of approximately 24 hours that characterizes the majority of the plasma concentration-time profile, and a terminal half-life of 40-50 hours that characterises the terminal elimination phase of the profile.
L’ anidulafungine a une première demi-vie d’ élimination d’ environ 24 heures qui caractérise la plus grande partie du profil concentration plasmatique-temps et une demi-vie terminale de 40 à 50 heures qui caractérise la phase d’ élimination terminale du profil.
In a single-dose clinical study, radiolabeled (14C) anidulafungin (~88 mg) was administered to healthy subjects.
Dans une étude clinique à dose unique, des volontaires sains ont reçu de l’ anidulafungine radiomarquée au C14 (88 mg environ).
Approximately 30% of the administered radioactive dose was eliminated in the faeces over 9 days, of which less than 10% was intact drug.
Environ 30% de la dose radioactive administrée, dont moins de 10% représentaient le médicament sous forme inchangée, ont été éliminés dans les fèces en 9 jours.
Less than 1% of the administered radioactive dose was excreted in the urine, indicating negligible renal clearance.
Moins de 1% de la dose radioactive administrée a été excrété dans l’ urine, ce qui indique une clairance rénale négligeable.
Anidulafungin concentrations fell below the lower limits of quantitation 6 days post-dose.
Les concentrations d’ anidulafungine diminuent en dessous des limites inférieures de quantification 6 jours après l’ administration.
Negligible amounts of drug-derived radioactivity were recovered in blood, urine, and faeces 8 weeks post-dose.
Des quantités négligeables de radioactivité liée au médicament ont été retrouvées dans le sang, l’ urine et les fèces 8 semaines après la prise.
Linearity Anidulafungin displays linear pharmacokinetics across a wide range of once daily doses (15-130 mg).
8 Linéarité L’ anidulafungine présente une pharmacocinétique linéaire sur un large éventail de doses uniques quotidiennes (15 à 130 mg).
Special populations Patients with fungal infections The pharmacokinetics of anidulafungin in patients with fungal infections are similar to those observed in healthy subjects based on population pharmacokinetic analyses.
Populations particulières Patients présentant des infections fongiques La pharmacocinétique de l’ anidulafungine chez les patients avec des infections fongiques est comparable à celle observée chez des volontaires sains, sur la base des analyses pharmacocinétiques de population.
With the 200/ 100 mg daily dose regimen at an infusion rate of 1.1 mg/ min, the steady state Cmax and trough concentrations (Cmin) could reach approximately 7 and 3 mg/ l, respectively, with an average steady state AUC of approximately 110 mg⋅ h/ l.
Avec le schéma posologique 200 mg/ 100 mg par jour administré à une vitesse de perfusion de 1,1 mg/ minute, la Cmax et les concentrations résiduelles (Cmin) à l’ état d’ équilibre peuvent atteindre environ 7 et 3 mg/ l respectivement, avec une ASC moyenne à l’ état d’ équilibre d’ environ 110 mg⋅ h/ l.
Weight Although weight was identified as a source of variability in clearance in the population pharmacokinetic analysis, weight has little clinical relevance on the pharmacokinetics of anidulafungin.
Poids Bien que le poids ait été identifié comme une source de variabilité de la clairance dans l’ analyse de pharmacocinétique de population, le poids a peu de répercussions cliniques sur la pharmacocinétique de l’ anidulafungine.
8 Gender Plasma concentrations of anidulafungin in healthy men and women were similar.
Sexe Les concentrations plasmatiques de l’ anidulafungine étaient comparables chez des hommes et des femmes sains.
In multiple-dose patient studies, drug clearance was slightly faster (approximately 22%) in men.
Dans les études à doses multiples menées chez des patients, la clairance du médicament a été un peu plus rapide (22% environ) chez les hommes.
Elderly The population pharmacokinetic analysis showed that median clearance differed slightly between the elderly group (patients ≥ 65, median CL = 1.07 l/ h) and the non-elderly group (patients < 65, median CL = 1.22 l/ h), however the range of clearance was similar.
Patients âgés L’ analyse de pharmacocinétique de population a montré que la clairance moyenne était légèrement différente entre les groupes de patients âgés (≥ 65 ans, Cl médiane = 1,07 l/ h) et de patients plus jeunes (< 65 ans, Cl médiane = 1,22 l/ h), mais l’ intervalle des valeurs de clairance a été comparable.
Ethnicity Anidulafungin pharmacokinetics were similar among Caucasians, Blacks, Asians, and Hispanics.
Origine ethnique La pharmacocinétique de l’ anidulafungine est comparable chez les sujets caucasiens, noirs, asiatiques et hispaniques.
HIV positivity Dosage adjustments are not required based on HIV positivity, irrespective of concomitant anti- retroviral therapy.
Séropositivité HIV Il n’ est pas nécessaire d’ adapter la posologie en cas de séropositivité HIV, quel que soit le traitement antirétroviral concomitant.
Hepatic insufficiency Anidulafungin is not hepatically metabolised.
Insuffisance hépatique L’ anidulafungine ne subit pas de métabolisme hépatique.
Anidulafungin pharmacokinetics were examined in subjects with Child-Pugh class A, B or C hepatic insufficiency.
La pharmacocinétique de l’ anidulafungine a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh A, B ou C.
Anidulafungin concentrations were not increased in subjects with any degree of hepatic insufficiency.
Les concentrations de l’ anidulafungine n’ étaient pas augmentées chez les patients présentant une insuffisance hépatique quel que soit son stade.
Although a slight decrease in AUC was observed in patients with Child-Pugh C hepatic insufficiency, the decrease was within the range of population estimates noted for healthy subjects.
Bien qu’ une légère diminution de l’ ASC ait été observée chez des patients présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh C, la diminution était dans les limites des estimations de population observées chez des patients sains.
Renal insufficiency Anidulafungin has negligible renal clearance (< 1%).
Insuffisance rénale La clairance rénale de l’ anidulafungine est négligeable (moins de 1%).
In a clinical study of subjects with mild, moderate, severe or end stage (dialysis-dependent) renal insufficiency, anidulafungin pharmacokinetics were similar to those observed in subjects with normal renal function.
Dans une étude clinique menée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou à un stade terminal (sous dialyse), la pharmacocinétique de l’ anidulafungine a été comparable à celle observée chez des patients ayant une fonction rénale normale.
Anidulafungin is not dialysable and may be administered without regard to the timing of hemodialysis.
L’ anidulafungine n’ est pas dialysable et elle peut être administrée avant, pendant ou après des séances d’ hémodialyse.
Paediatric The pharmacokinetics of anidulafungin after at least 5 daily doses were investigated in 24 immunocompromised paediatric (2 to 11 years old) and adolescent (12 to 17 years old) patients with neutropenia.
Enfants La pharmacocinétique de l’ anidulafungine après l’ administration d’ au moins cinq doses quotidiennes, a été étudiée chez 24 enfants (2 à 11 ans) et adolescents (12 à 17 ans) immunodéprimés et neutropéniques.
Steady state was achieved on the first day after a loading dose (twice the maintenance dose), and steady state Cmax and AUCss increase in a dose-proportional manner.
L’ état d’ équilibre a été atteint le premier jour après la dose de charge (deux fois la dose d’ entretien quotidienne) et la Cmax et l’ ASCss ont augmenté de façon proportionnelle à la dose.
Systemic exposure following daily maintenance dose of 0.75 and 1.5 mg/ kg/ day in this population were comparable to those observed in adults following 50 and 100 mg/ day, respectively.
Dans cette population, l’ exposition systémique après la dose d’ entretien quotidienne de
5.3 Preclinical safety data
Les deux schémas ont été bien tolérés par ces patients.
In 3 month studies, evidence of liver toxicity, including elevated enzymes and morphologic alterations, was observed in both rats and monkeys at doses 4- to 6-fold higher than the anticipated clinical therapeutic exposure.
5.3 Données de sécurité précliniques Dans des études de trois mois, des signes d’ hépatotoxicité, dont une élévation des enzymes hépatiques et des modifications morphologiques, ont été observés chez le rat et le singe à des doses 4 à 6 fois supérieures à l’ exposition thérapeutique clinique attendue.
In vitro and in vivo genotoxicity studies with anidulafungin provided no evidence of genotoxic potential.
Les études de génotoxicité in vitro et in vivo n’ ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique de l’ anidulafungine.
Long-term studies in animals have not been conducted to evaluate the carcinogenic potential of anidulafungin.
Aucune étude à long terme chez l’ animal n’ a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène de l’ anidulafungine.
Administration of anidulafungin to rats did not indicate any effects on reproduction, including male and female fertility.
L’ administration d’ anidulafungine à des rats n’ a pas eu d’ effets sur la reproduction, y compris sur la fertilité des mâles et des femelles.
Anidulafungin crossed the placental barrier in rats and was detected in foetal plasma.
Chez le rat, l’ anidulafungine a traversé la barrière placentaire et a été détectée dans le plasma fœ tal.
Embryo-foetal development studies were conducted with doses between 0.2- and 2-fold (rats) and between 1- and 4-fold (rabbits) the proposed therapeutic maintenance dose of 100 mg/ day.
Des études de développement embryo-fœ tal ont été menées à des doses représentant 0,2 à 2 fois (chez le rat) et 1 à 4 fois (chez le lapin) la dose thérapeutique d’ entretien proposée, soit 100 mg par jour.
9 Anidulafungin did not produce any drug-related developmental toxicity in rats at the highest dose tested.
Chez le rat, l’ anidulafungine n’ a pas induit de toxicité sur le développement à la dose la plus élevée testée.
Developmental effects observed in rabbits (slightly reduced foetal weights) occurred only at the highest dose tested, a dose that also produced maternal toxicity.
Les effets sur le développement observés chez le lapin (légère réduction du poids des fœ tus) ne sont survenus qu’ à la plus haute dose testée, qui a été également materno-toxique.
Crossing of the blood-brain barrier by anidulafungin was limited in healthy rats; however, in rabbits with disseminated candidiasis, anidulafungin has been shown to cross the blood-brain barrier and reduce fungal burden in the brain.
En revanche, chez des lapins atteints de candidose disséminée, l’ anidulafungine a traversé la barrière hémato-encéphalique et a diminué la charge fongique dans le cerveau.
Rats were dosed with anidulafungin at three dose levels and anesthetised within one hour using a combination of ketamine and xylazine.
Trois doses différentes d'anidulafungine ont été administrées à des rats, puis les animaux ont été anesthésiés dans l’ heure suivante avec une association de kétamine et de xylazine.
Rats in the high dose group experienced infusion-related reactions that were exacerbated by anaesthesia.
Les rats du groupe à dose élevée ont présenté des réactions liées à la perfusion qui ont été exacerbées par l’ anesthésie.
Some rats in the mid dose group experienced similar reactions but only after administration of anaesthesia.
Certains animaux du groupe à dose intermédiaire ont présenté des réactions comparables, mais seulement après l’ administration de l’ anesthésie.
There were no adverse reactions in the low- dose animals in the presence or absence of anaesthesia, and no infusion-related reactions in the mid- dose group in the absence of anaesthesia.
Il n’ a pas été observé d’ effets indésirables chez les animaux du groupe à dose faible, en présence ou en l’ absence d’ anesthésie, ni de réactions liées à la perfusion en l’ absence d’ anesthésie dans le groupe à dose intermédiaire.
Fructose Mannitol Polysorbate 80 Tartaric acid Sodium hydroxide (for pH-adjustment) Hydrochloric acid (for pH-adjustment)
Fructose Mannitol Polysorbate 80 Acide tartarique Hydroxyde de sodium (pour l’ ajustement du pH) Acide chlorhydrique (pour l’ ajustement du pH)
Ethanol anhydrous Water for injections
Ethanol anhydre Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilities
10 6.2 Incompatibilités
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products or electrolytes except those mentioned in section 6.6.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’ autres médicaments ou solutions d'électrolytes à l’ exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Powder and solvent:
Poudre et solvant:
Reconstituted solution:
Solution reconstituée:
The reconstituted solution should be further diluted within an hour.
La solution reconstituée doit être diluée dans l’ heure qui suit.
Chemical and physical in-use stability of the reconstituted solution has been demonstrated for 3 hours at 25ºC and for 2 hours at 5°C.
Après reconstitution, la stabilité chimique et physique de la solution est démontrée pendant 3 heures à 25°C et pendant 2 heures à 5°C.
Infusion solution:
Solution pour perfusion:
Chemical and physical in-use stability of the infusion solution has been demonstrated for 24 hours at 25ºC.
Après dilution, la stabilité chimique et physique de la solution pour perfusion est démontrée pendant 24 heures à 25°C.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Pour des raisons microbiologiques, le produit doit être utilisé immédiatement.
If not used immediately, in-use storage times and conditions are the responsibility of the user.
Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation après la préparation de la solution sont de la responsabilité de l’ utilisateur.
10 6.4 Special precautions for storage
6.4 Précautions particulières de conservation
Do not store above 25ºC.
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
30 ml Type 1 glass vial with an elastomeric stopper and aluminium seal with flip-off cap.
Flacon de verre de type I de 30 ml avec bouchon en élastomère et muni d'une bague en aluminium avec capsule flip-off.
30 ml of 20% (w/ w) ethanol anhydrous in water for injections in a Type 1 glass vial with an elastomeric stopper and aluminium seal with flip-off cap.
30 ml d’ éthanol anhydre à 20% (p/ p) dans de l’ eau ppi dans un flacon en verre de type I avec bouchon en élastomère et muni d'une bague en aluminium avec capsule flip-off.
ECALTA will be available as a box containing 1 vial of 100 mg powder and 1 vial of 30 ml solvent.
ECALTA est présenté dans une boîte contenant 1 flacon de 100 mg de poudre et 1 flacon de 30 ml de solvant.
ECALTA must be reconstituted with the solvent (20% (w/ w) ethanol anhydrous in water for injections) and subsequently diluted with ONLY 9 mg/ ml (0.9%) sodium chloride for infusion or 50 mg/ ml (5%) glucose for infusion.
ECALTA doit être reconstitué avec le solvant fourni (éthanol anhydre à 20% [p/ p] dans l'eau ppi) puis dilué EXCLUSIVEMENT avec du chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ ml (0,9%) ou du glucose pour perfusion à 50 mg/ ml (5%).
The compatibility of reconstituted ECALTA with intravenous substances, additives, or medicines other than 9 mg/ ml (0.9%) sodium chloride for infusion or 50 mg/ ml (5%) glucose for infusion has not been established.
La compatibilité de la solution d’ ECALTA reconstituée avec des produits intraveineux, des additifs ou des médicaments autres que le chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ ml (0,9%) ou le glucose pour perfusion à 50 mg/ ml (5%) n’ a pas été établie.
Reconstitution Aseptically reconstitute each vial with the solvent (20% (w/ w) ethanol anhydrous in water for injections) to provide a concentration of 3.33 mg/ ml.
Reconstitution Reconstituer de façon aseptique chaque flacon avec le solvant fourni (éthanol anhydre à 20% [p/ p] dans l'eau ppi) pour obtenir une concentration de 3,33 mg/ ml.
The reconstitution time can be up to 5 minutes.
Le temps de reconstitution peut aller jusqu’ à 5 minutes.
The reconstituted solution should be clear and free from visible particulates.
La solution reconstituée doit être transparente et exempte de particules visibles.
After subsequent dilution, the solution is to be discarded if particulate matter or discoloration is identified.
Après dilution, la solution ne doit pas être utilisée en cas d’ une décoloration ou de présence de particules.
The reconstituted solution must be further diluted within an hour and administered within 24 hours.
11 La solution reconstituée doit être diluée dans l’ heure qui suit et administrée dans les 24 heures.
Dilution and infusion Aseptically transfer the contents of the reconstituted vial(s) into an intravenous bag (or bottle) containing either 9 mg/ ml (0.9%) sodium chloride for infusion or 50 mg/ ml (5%) glucose for infusion obtaining an anidulafungin concentration of 0.36 mg/ ml.
Dilution et perfusion Transférer de façon aseptique le contenu du ou des flacon(s) reconstitué(s) dans une poche (ou un flacon) pour perfusion IV contenant du chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ ml (0,9%) ou du glucose pour perfusion à 50 mg/ ml (5%) pour obtenir une concentration d’ anidulafungine de 0,36 mg/ ml.
The table below provides the volumes required for each dose.
Le tableau ci-dessous indique les volumes nécessaires pour chaque dose.
Dilution requirements for ECALTA administration
Dilutions pour l’ administration d’ ECALTA
Total
Volume
Infusion
Volume de perfusion A
Total infusion
Volume total
Infusion solution
Concentration de
Rate of
Vitesse de
of boxes
de
volume A volume
reconstitué
concentration
de perfusion
30 ml (1 box)
la solution pour
250 ml
perfusion
280 ml
boîtes
0.36 mg/ ml
total
3.0 ml/ min
perfusion
200 mg 2
100 mg 1 200 mg 2
60 ml (2 boxes)
30 ml (1 boîte) 60 ml (2 boîtes)
Either 9 mg/ ml (0.9%) sodium chloride for infusion or 50 mg/ ml (5%) glucose for infusion.
Chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ ml (0,9%) ou glucose pour perfusion à 50 mg/ ml (5%).
Parenteral medicinal products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration, whenever solution and container permit.
Lorsque la solution et le flacon le permettent, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés avant l’ administration pour vérifier l’ absence de particules et de décoloration.
If either particulate matter or discolouration are identified, discard the solution.
En présence de particules ou d’ une décoloration, la solution ne doit pas être utilisée.
Waste materials should be disposed of in accordance with local requirements.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
11 7 MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, United Kingdom.
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Royaume Uni.
20 September 2007
20 Septembre 2007
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
TITULAIREDE L’ AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLEDE LA LIBERATION DES LOTS
Rijksweg 12 BE-2870 Puurs Belgium
Rijksweg 12 BE-2870 Puurs Belgique
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 1.1 (8 November 2007 and included in variation EMEA/ H/ C/ 788/ II/ 06) presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Système de Pharmacovigilance Le titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché doit s’ assurer que le système de pharmacovigilance, tel que décrit dans la version 1.1 (en date du 8 Novembre 2007 et inclus dans la variation EMEA/ H/ C/ 788/ II/ 06) présentée dans le module 1.8.1 de la demande d’ Autorisation de Mise sur le Marché, est en place et fonctionnel avant et au moment de la mise sur le marché du produit.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.2 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plan de Gestion du Risque Le titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché s'engage à effectuer les études et les activités supplémentaires de pharmacovigilance telles que spécifiées dans le Plan de Pharmacovigilance, comme convenu dans la version 1.2 du Plan de Gestion du Risque (PGR) présenté dans le module 1.8.2 de la demande d’ Autorisation de Mise sur le Marché ainsi que toute mise à jour ultérieure du PGR approuvée par le Comité des médicaments à usage humain (CHMP).