qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Systemic clearance of saquinavir was high, 1.14 l/h/kg (CV 12%), slightly above the hepatic plasma flow, and constant after intravenous doses of 6, 36 and 72 mg.
La clairance systémique du saquinavir est importante, 1,14 l/h/kg (CV 12%), légèrement supérieure au débit sanguin hépatique, et constante après administration intraveineuse de doses de 6, de 36 et de 72 mg.
The mean residence time of saquinavir was 7 hours (n = 8).
Le temps de séjour moyen du saquinavir est de 7 heures (n = 8).
A gender difference was observed with females showing higher saquinavir exposure than males (AUC on average 56% higher and Cmax on average 26% higher) in the bioequivalence study comparing Invirase 500 mg film coated tablets with Invirase 200 mg hard capsules both in combination with ritonavir.
Influence du sexe sur le traitement par Invirase/ritonavir: dans une étude de bioéquivalence comparant Invirase 500 mg comprimés pelliculés à Invirase 200 mg gélules les deux en association au ritonavir, une différence liée au sexe a été observée, avec une exposition au saquinavir chez les femmes supérieure à celle des hommes (ASC supérieure de 56% en moyenne et Cmax supérieure de 26% en moyenne).
There was no evidence that age and body-weight explained the gender difference in this study.
L’âge et le poids corporel ne peuvent expliquer la différence selon le sexe observée dans cette étude.
Limited data from controlled clinical studies with the approved dosage regimen do not indicate a major difference in the efficacy and safety profile between men and women.
Des données limitées issues d’études cliniques contrôlées à la posologie approuvée n’ont pas montré de différence majeure entre homme et femme en terme d’efficacité et de tolérance.
Saquinavir was well tolerated in oral acute and chronic toxicity studies in mice, rats, dogs and marmosets.
Toxicité aiguë et chronique: le saquinavir a été bien toléré lors des études de toxicité aiguë et chronique par voie orale chez la souris, le rat, le chien et le marmouset.
Mutagenicity and genotoxicity studies, with and without metabolic activation where appropriate, have shown that saquinavir has no mutagenic activity in vitro in either bacterial (Ames test) or mammalian cells (Chinese hamster lung V79/HPRT test).
23 Mutagénèse: les études de génotoxicité et de mutagénèse, avec et sans activation métabolique selon les cas, ont montré que le saquinavir n’a aucune activité mutagène in vitro, ni sur les bactéries (test d’Ames), ni sur les cellules de mammifères (test HPRT/V79 sur le poumon de hamster Chinois).
Saquinavir does not induce chromosomal damage in vivo in the mouse micronucleus assay or in vitro in human peripheral blood lymphocytes and does not induce primary DNA damage in vitro in the unscheduled DNA synthesis test.
Il n’induit pas d’altération primaire de l’ADN in vitro lors du test de synthèse d’ADN non programmée.
The re was no evidence of carcinogenic activity after the administration of saquinavir mesilate for 96 to 104 weeks to rats and mice.
Carcinogénèse: il n’a pas été montré d’activité carcinogène chez le rat et la souris ayant reçu du mésilate de saquinavir pendant 96 à 104 semaines.
The plasma exposures (AUC values) in rats (maximum dose 1000 mg/kg/day) and in mice (maximum dose 2500 mg/kg/day) were lower than the expected plasma exposures obtained in humans at the recommended clinical dose of ritonavir boosted Invirase.
Les expositions plasmatiques (valeurs de l’aire sous la courbe) chez le rat (dose maximale 1000 mg/kg/j) et celles chez la souris (dose maximale 2500 mg/kg/j) étaient inférieures à celles obtenues chez l’homme à la dose thérapeutique recommandée d’Invirase boosté par le ritonavir.
Reproductive toxicity:
Toxicité sur la reproduction:
Fertility, peri- and postnatal development were not affected, and embryotoxic / teratogenic effects were not observed in rats or rabbits at plasma exposures lower than those achieved in humans at the recommended clinical dose of ritonavir boosted Invirase.
La fertilité et le développement périnatal et postnatal n’ont pas été altérés et aucun effet tératogène ou embryotoxique n’a été observé chez le rat ou le lapin à des expositions plasmatiques inférieures à celles obtenues chez l’homme à la dose thérapeutique recommandée d’Invirase boosté par le ritonavir.
Distribution studies in these species showed that the placental transfer of saquinavir is low (less than 5% of maternal plasma concentrations).
Des études de distribution chez ces espèces ont montré que le passage placentaire du saquinavir était faible (moins de 5% des concentrations plasmatiques maternelles).
Capsule filling:
Contenu de la gélule:
22 Lactose (anhydrous), Microcrystalline cellulose, Povidone, Sodium starch glycollate, Talc, Magnesium stearate.
Lactose (anhydre), Cellulose microcristalline, Polyvidone, Glycolate d'amidon sodique, Talc, Stéarate de magnésium.
Gelatine, Iron oxide black, red and yellow (E172), Indigo carmine (E132), Titanium dioxide (E171).
Gélatine, Oxydes de fer noir, rouge et jaune (E172), Indigotine (E132), Dioxyde de titane (E171).
Printing ink:
Encre d’impression:
Titanium dioxide (E 171), Shellac, Soya lecithin, Polydimethylsiloxane.
Dioxyde de titanium (E 171), Gomme laque, Lécithine de soja, Diméticone.
Store in the original container.
A conserver dans l’emballage d’origine.
6.5 Nature and contents of container
24 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Amber glass bottles with plastic screw cap containing 270 capsules of Invirase.
Flacons en verre brun avec bouchon en plastique, contenant 270 gélules d'Invirase.
6.6 Special precautions for disposal
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
23 Date of first authorisation:
Date de première autorisation:
04 October 1996 Date of last renewal:
04 octobre 1996 Date de dernier renouvellement:
04 October 2006
04 octobre 2006
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
INVIRASE 500 mg film-coated tablets.
INVIRASE 500 mg comprimés pelliculés.
One film-coated tablet contains 500 mg of saquinavir as saquinavir mesilate.
Un comprimé pelliculé d'Invirase contient 500 mg de saquinavir sous forme de mésilate de saquinavir.
38.5 mg.
Excipient: contient du lactose anhydre (38,5 mg).
Light orange to greyish or brownish orange film-coated tablet of oval cylindrical biconvex shape with the marking "SQV 500" on the one side and "ROCHE" on the other side.
Comprimé pelliculé de forme ovale cylindrique biconvexe et de couleur allant de orange clair à orange gris ou marron et portant les gravures « SQV 500 » sur une face et « ROCHE » sur l’autre face.
Invirase should only be given in combination with ritonavir and other antiretroviral medicinal products (see section 4.2).
Invirase doit être administré uniquement en association avec le ritonavir et avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2).
Therapy with Invirase should be initiated by a physician experienced in the management of HIV infection.
Le traitement par Invirase doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.
In combination with ritonavir The recommended dose of Invirase is 1000 mg (2 x 500 mg film-coated tablets) two times daily with ritonavir 100 mg two times daily in combination with other antiretroviral agents.
En association au ritonavir La posologie recommandée d’Invirase est de 1000 mg (2 comprimés pelliculés à 500 mg) deux fois par jour avec du ritonavir 100 mg deux fois par jour en association avec d’autres agents antirétroviraux.
Invirase film-coated tablets should be swallowed whole and taken at the same time as ritonavir with or after food (see section 5.2).
Les comprimés pelliculés d’Invirase doivent être avalées entiers et en même temps que le ritonavir pendant ou après le repas (voir rubrique 5.2).
No dosage adjustment is necessary for patients with mild to moderate renal or mild hepatic impairment.
Aucun ajustement de posologie n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée ou une insuffisance hépatique légère.
Caution should be exercised in patients with severe renal or moderate hepatic impairment.
Une surveillance s’impose chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique modérée.
Invirase/ritonavir is contraindicated in patients with decompensated hepatic impairment (see sections 4.3 and 4.4).
Invirase/ritonavir est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique décompensée (voir rubriques 4.3 et 4.4).
The experience with In virase in children below the age of 16 and adults over 60 years is limited.
L’expérience d’Invirase chez les enfants âgés de moins de 16 ans et les adultes âgés de plus de 60 ans est limitée.
4.3 Contraindications
26 4.3 Contre-indications
Invirase/ritonavir is contraindicated in decompensated liver disease (see section 4.4).
Invirase/ ritonavir est contre-indiqué chez les patients ayant u ne insuffisance hépatique décompensée (voir rubrique 4.4).
25 Invirase/ritonavir should not be given together with other medicinal products which may interact and result in potentially life threatening undesirable effects.
Invirase/ritonavir ne doit pas être donné concomitamment à d’autres médicaments qui peuvent interagir et entraîner des effets indésirables pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
Medicinal products which should not be given with Invirase/ritonavir include: • terfenadine, astemizole, pimozide, cisapride, amiodarone, propafenone and flecainide (potential for life threatening cardiac arrhythmia) • midazolam administered orally (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), triazolam (potential for prolonged or increased sedation, respiratory depression) • simvastatin, lovastatin (increased risk of myopathy including rhabdomyolysis) • ergot alkaloids (e.g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, and methylergonovine) (potential for acute ergot toxicity) • rifampicin (risk of severe hepatocellular toxicity) (see sections 4.4, 4.5, and 4.8).
Les médicaments qui ne doivent pas être donnés avec Invirase/ritonavir comprennent: • la terfénadine, l’astémizole, le pimozide, le cisapride, l’amiodarone, la propafénone et la flécaïnide (entraînant potentiellement des arythmies cardiaques pouvant mettre en jeu le pronostic vital), • le midazolam administré par voie orale (pour la mise en garde concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5), le triazolam (entraînant potentiellement une sédation prolongée ou accrue, une dépression respiratoire), • la simvastatine, la lovastatine (augmentation du risque de myopathie dont les rhabdomyolyses), • les alcaloïdes de l’ergot de seigle (comme: l’ergotamine, la dihydroergotamine, l’ergonovine et la méthylergonovine) (entraînant potentiellement un ergotisme aigu), • la rifampicine (risque de toxicité hépatocellulaire sévère) (voir rubrique 4.4, 4.5 et 4.8).
Considerations when initiating Invirase therapy:
Considérations à prendre en compte lors de l’initiation du traitement par Invirase:
Patients should also be advised that they might experience undesirable effects associated with co- administered medications.
Les patients doivent également savoir qu’ils peuvent ressentir les effets indésirables des autres médicaments administrés en association.
The safety and efficacy of saquinavir/ritonavir has not been established in patients with significant underlying liver disorders, therefore saquinavir/ritonavir should be used cautiously in this patient population.
Maladie hépatique: la tolérance et l’efficacité du saquinavir/ritonavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique, c’est pourquoi le saquinavir/ritonavir doit être utilisé avec précaution dans cette population de patients.
Invirase/ritonavir is contraindicated in patients with decompensated liver disease (see section 4.3).
Invirase/ritonavir est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique décompensée(voir rubrique 4.3).
Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk for severe and potentially fatal hepatic adverse events.
Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des évènements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
In cases of mild hepatic impairment no initial dosage adjustment is necessary at the recommended dose.
En cas d’insuffisance hépatique légère, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale recommandée.
The use of Invirase in combination with ritonavir in patients with moderate hepatic impairment has not been studied.
L’administration d'Invirase en association au ritonavir chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée n’a pas été étudiée.
In the absence of such studies, caution should be exercised, as increases in saquinavir levels and/or increases in liver enzymes may occur.
En l’absence de telles études, la prudence est de rigueur en raison de l’augmentation possible des taux plasmatiques de saquinavir et/ou des enzymes hépatiques.
There have been reports of exacerbation of chronic liver dysfunction, including portal hypertension, in patients with underlying hepatitis B or C, cirrhosis and other underlying liver abnormalities.
27 Des cas d’aggravation d’un dysfonctionnement hépatique chronique, incluant une hypertension portale, ont été rapportés chez des patients présentant une hépatite B ou C, une cirrhose ou d’autres anomalies hépatiques sous-jacentes.
Renal clearance is only a minor elimination pathway, the principal route of metabolism and excretion for saquinavir being via the liver.
Insuffisance rénale: la clairance rénale est une voie accessoire d’élimination du saquinavir, la principale voie de métabolisation et d’excrétion étant hépatique.
Therefore, no initial dose adjustment is necessary for patients with renal impairment.
Ainsi, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie initiale chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale.
However, patients with severe renal impairment have not been studied and caution should be exercised when prescribing saquinavir/ritonavir in this population.
Cependant, les patients présentant une insuffisance rénale sévère n’ayant pas été inclus dans les études cliniques, la prudence est de rigueur lors de l’utilisation de saquinavir/ritonavir chez de tels patients.
No information on boosted saquinavir and only limited information on the safety and efficacy of unboosted saquinavir is available for patients suffering from chronic diarrhoea or malabsorption.
Patients présentant une diarrhée chronique ou une malabsorption: aucune information sur le saquinavir « boosté » par le ritonavir et seulement des informations limitées sur le saquinavir non « boosté » par le ritonavir sont disponibles quant à la tolérance et l’efficacité chez des patients souffrant de diarrhée chronique ou de malabsorption.
It is unknown whether patients with such conditions could receive subtherapeutic saquinavir levels.
Il n’a pas été déterminé si les patients présentant de tels troubles pouvaient avoir des concentrations plasmatiques infra-thérapeutiques de saquinavir.
The experience with In virase in children below the age of 16 and adults over 60 years is limited.
Enfants âgés de moins de 16 ans et adultes âgés de plus de 60 ans: l’expérience d’Invirase chez les enfants âgés de moins de 16 ans et les adultes âgés de plus de 60 ans est limitée.
Invirase 500 mg film-coated tablets contain lactose.
Intolérance au lactose: les comprimés pelliculés d'Invirase 500 mg contiennent du lactose.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Les patients atteints de rares problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, d’une déficience en Lapp lactase ou d’une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthroses, in haemophiliac patients type A and B treated with protease inhibitors.
Patients hémophiles: des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les inhibiteurs de protéase.
In more than half of the reported cases, treatment with protease inhibitors was continued or reintroduced if treatment had been discontinued.
Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le reprendre s’il avait été interrompu.
A causal relationship has been evoked, although the mechanism of action has not been elucidated.
Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé.
Haemophiliac patients should therefore be made aware of the possibility of increased bleeding.
Les patients hémophiles doivent, par conséquent, être informés de la possibilité d’une augmentation des saignements.
New onset diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbation of existing diabetes mellitus has been reported in patients receiving protease inhibitors.
Diabète et hyperglycémie: de nouveaux cas de diabète, d’hyperglycémie ou d’aggravation d’un diabète existant ont été rapportés chez des patients traités par inhibiteurs de la protéase.
In some of these patients, the hyperglycaemia was severe and in some cases was also associated with ketoacidosis.
Chez certains de ces patients, l’hyperglycémie était sévère et parfois accompagnée d’une acido-cétose.
Many patients had confounding medical conditions, some of which required therapy with agents that have been associated with the development of diabetes mellitus or hyperglycaemia.
De nombreux patients présentaient des pathologies associées, dont certaines ont nécessité un traitement pouvant entraîner la survenue d’un diabète ou d’une hyperglycémie.
Combination antiretroviral therapy has been associated with the redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV infected patients.
Lipodystrophie: les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie).
Knowledge about the mechanism is incomplete.
Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé.
Although the aetiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV–disease and/or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Ostéonécrose: l’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours.
Patients should be advised to seek medical advice if they experience joint aches and pain, joint stiffness or difficulty in movement.
Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
28 Syndrome de Restauration Immunitaire: chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes.
Typically, such reactions have been observed within the first few weeks or months of initiation of CART.
De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux.
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/or focal mycobacterial infections, and Pneumocystis carinii pneumonia.
Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii.
The recommended dose of Invirase and ritonavir is 1000 mg Invirase plus 100 mg ritonavir twice daily.
Interaction avec le ritonavir: la posologie recommandée d’Invirase et de ritonavir est de 1000/100 mg deux fois par jour.
Higher doses of ritonavir have been shown to be associated with an increased incidence of adverse events.
On a pu montrer que des posologies plus élevées de ritonavir sont associées à une augmentation de l’incidence des événements indésirables.
Concomitant use of boosted saquinavir and tipranavir, co-administered with low dose ritonavir in a dual-boosted regimen, results in a significant decrease in saquinavir plasma concentrations (see section 4.5).
Interaction avec le tipranavir: l’administration concomitante de saquinavir boosté et de tipranavir co- administré avec des faibles doses de ritonavir dans un protocole de “double boost” a entraîné une décroissance significative des concentrations plasmatiques de saquinavir (voir rubrique 4.5).
Therefore, the co-administration of boosted saquinavir and tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, is not recommended.
C’est pourquoi l’administration concomitante de saquinavir boosté et de tipranavir co-administré avec des faibles doses de ritonavir n’est pas recommandée.
Caution must be exercised if Invirase/ritonavir is used concurrently with atorvastatin, which is metabolised to a lesser extent by CYP3A4.
Interaction avec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase: une attitude de prudence est recommandée lorsque qu’Invirase/ritonavir est administré en association avec l’atorvastatine, métabolisé à un degré moindre par le CYP3A.
In this situation a reduced dose of atorvastatin should be considered.
Dans ce cas, une réduction de la posologie de l’atorvastatine doit être considérée.
Because concentration of ethinyl estradiol may be decreased when co- administered with Invirase/ritonavir, alternative or additional contraceptive measures should be used when oestrogen-based oral contraceptives are co-administered (see section 4.5).
Contraceptifs oraux: les concentrations d’ethinyl oestradiol peuvent être diminuées en cas de coadministration avec Invirase/ritonavir, c’est pourquoi des méthodes contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être utilisées en cas de coadministration avec des contraceptifs oraux à base d’oestrogènes.
The combination of saquinavir and ritonavir with efavirenz has been shown to be associated with an increased risk of liver toxicity; liver function should be monitored when saquinavir and ritonavir are co-administered with efavirenz.
Interaction avec l’efavirenz: on a montré que l’association du saquinavir et du ritonavir avec l’efavirenz était associée à un risque accru de toxicité hépatique; une surveillance de la fonction hépatique doit être réalisée lorsque le saquinavir et le ritonavir sont coadministrés avec l’efavirenz.
No clinically significant alterations of either saquinavir or efavirenz concentration were noted in studies in healthy volunteers or in HIV- infected patients (see section 4.5).
Aucune modification cliniquement significative des concentrations de saquinavir ou de l’efavirenz n’a été observée lors d’études chez le volontaire sain ou le patient séropositif au VIH (voir rubrique 4.5).
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
29 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
A limited number of studies have been completed with ritonavir boosted Invirase or ritonavir boosted saquinavir soft capsules.
Un nombre limité d’études a été conduit avec Invirase « boosté » au ritonavir ou avec du saquinavir sous forme de capsules molles « boosté » au ritonavir.
Observations from drug interaction studies done with unboosted saquinavir might not be representative of the effects seen with saquinavir/ritonavir therapy.
Les résultats des études d'interaction réalisées avec du saquinavir non « boosté » par le ritonavir peuvent ne pas être représentatifs des effets observés avec un traitement au saquinavir/ritonavir.
Furthermore, results seen with saquinavir soft capsules may not predict the magnitude of these interactions with Invirase/ritonavir.
De plus les résultats observés avec du saquinavir sous forme de capsules molles ne sont pas forcément prédictifs de l'importance de ces interactions avec Invirase/ritonavir.
The metabolism of saquinavir is mediated by cytochrome P450, with the specific isoenzyme CYP3A4 responsible for 90% of the hepatic metabolism.
Le saquinavir est métabolisé par le cytochrome P450, l’isoenzyme CYP3A4 étant responsable de 90% de ce métabolisme hépatique.
Therefore, medicinal products that either share this metabolic pathway or modify CYP3A4 and/or P-gp activity (see "Other potential interactions") may modify the pharmacokinetics of saquinavir.
Par conséquent, les médicaments qui utilisent cette voie métabolique ou qui modifient l'activité du CYP3A4 et/ou de la P-gp peuvent modifier la pharmacocinétique du saquinavir (voir « Autres interactions potentielles »).
28 Table 1:
30 Tableau 1:
Interactions and dose recommendations with other medicinal products
Interactions et doses recommandées avec d’autres médicaments
Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study) Antiretroviral agents
Médicament par classe thérapeutique (dose d’ Invirase utilisé dans les études) Médicaments antirétroviraux
Zalcitabine and/or Zidovudine (saquinavir/ritonavir)
Zalcitabine et/ou Zidovudine (saquinavir/ritonavir)
Interaction with zalcitabine is unlikely due to different routes of metabolism and excretion.
- Aucune étude d’interaction pharmacocinétique n’a été conduite.Une interaction avec la zalcitabine est peu probable car ce médicament a des voies de métabolisme et d’excrétion différentes.
For zidovudine (200 mg every 8 hours) a 25% decrease in AUC was reported when combined with ritonavir (300 mg every 6 hours).
Pour la zidovudine (200 mg toutes les 8 heures) une diminution de 25% de l’ASC a été rapportée en association avec le ritonavir (300 mg toutes les 6 heures).
- No dose adjustment required.
Aucune adaptation posologique n’est requise.
Zalcitabine and/or Zidovudine (unboosted saquinavir)
Zalcitabine et/ou zidovudine (saquinavir non « boosté »)
Didanosine 400 mg single dose (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg qd)
Didanosine dose unique de 400 mg (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg une fois par jour)
No dose adjustment required.
Aucune adaptation posologique n’est requise.
Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
Fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour)
Delavirdine (saquinavir/ritonavir)
Inhibiteurs non nucléosidiques - Delavirdine (saquinavir/ritonavir)
Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
de la transcriptase inverse (INNTI) L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas été étudiée.
There are limited safety and no efficacy data available from the use of this combination.
Les données actuelles de cette association sont limitées quant à la tolérance et inexistantes quant à l’efficacité.
In a small, preliminary study, hepatocellular enzyme elevations occurred in 13% of subjects during the first several weeks of the delavirdine and saquinavir combination (6% Grade 3 or 4).
Dans une petite étude préliminaire, une augmentation des enzymes hépatiques a été observée chez 13% des sujets pendant les premières semaines de traitement par l’association delavirdine -saquinavir (6% de grade 3 ou 4).
Efavirenz 600 mg qd (saquinavir/ritonavir 1600/200 mg qd, or saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid, or saquinavir/ritonavir 1200/100 mg qd)
Efavirenz 600 mg une fois par Saquinavir ↔ jour Efavirenz ↔ (saquinavir/ritonavir 1600/200 mg une fois par jour, ou saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour, ou saquinavir/ritonavir 1200/100 mg une fois par jour) - Nevirapine - L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas été (saquinavir/ritonavir) étudiée. - ASC Saquinavir ↓ 24%
- Nevirapine (unboosted saquinavir)
- Nevirapine (saquinavir non « boosté ») ASC Nevirapine ↔
- No dose adjustment required.
- Aucune adaptation posologique n’est requise.
Key: ↓ reduced, ↑ increased,
↓ diminué, ↑ augmenté, ↔ inchangé, ↑↑ nettement augmentéTableau 1 (suite):
↔ unchanged, ↑↑ markedly increased
Interactions et doses recommandées avec d’autres médicaments
29 Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study)
31 Médicament par classe thérapeutique (dose d’ Invirase utilisé dans les études)
HIV protease inhibitors (PIs) Atazanavir 300 mg qd (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg qd)
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) Atazanavir 300 mg une fois par jour (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg une fois par jour)
Saquinavir AUC ↑ 60% Saquinavir Cmax ↑ 42% Ritonavir AUC ↑ 41% Ritonavir Cmax ↑ 34% Atazanavir ↔ No clinical data available for the combination of saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid and atazanavir.
ASC Saquinavir ↓ 15%
Fosamprenavir 700 mg bid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
Fosamprénavir 700 mg deux fois par jour
Saquinavir AUC ↓ 15% Saquinavir Cmax ↓ 9% Saquinavir Cmin ↓ 24% (remained above the target threshold for effective therapy.)
Cmin Saquinavir ↓ 24% (reste au dessus du seuil des concentrations efficaces)
No dose adjustment required for Invirase/ritonavir.
Une augmentation de la concentration d’indinavir peut entraîner une lithiase rénale.
- Indinavir (saquinavir/ritonavir) - Indinavir 800 mg tid (saquinavir 600-1200 mg single dose)
- Indinavir 800 mg trois fois par jour
Increased concentrations of indinavir may result in nephrolithiasis.
Aucune donnée de tolérance ou d’efficacité concernant l’utilisation de cette association ne sont disponibles.
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg bid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid in combination with 2 or 3 NRTIs)
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour
Saquinavir ↔ Ritonavir ↓ (effectiveness as boosting agent not modified).
Ritonavir ↓ (efficacité en tant qu’agent
- Nelfinavir 1250 mg bid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
(saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour en association avec 2 ou 3 INTI) - Nelfinavir 1250 mg deux
- Saquinavir AUC ↑ 13% (90% CI:
Lopinavir ↔ (basé sur une comparaison historique avec le lopinavir non « boosté »). - ASC Saquinavir ↑ 13% (IC 90%: ↓27 - ↑74)
27 ↓ - 74↑) Saquinavir Cmax ↑ 9% (90% CI:
- Aucune adaptation posologique n’est
27↓ - 61↑) Nelfinavir AUC ↓ 6% (90% CI:
- Cmax Saquinavir ↑ 9% (IC 90%: ↓27 - ↑61) - ASC Nelfinavir ↓ 6% (IC 90%: ↓28 - ↑22) - Cmax Nelfinavir ↓ 5% (IC 90%: ↓23 - ↑16)
28↓ - 22↑) Nelfinavir Cmax ↓ 5% (90% CI:
- Nelfinavir 750 mg trois fois
Concomitant administration of nelfinavir and saquinavir soft capsules resulted in a moderate increase in the incidence of diarrhoea.
L'administration concomitante du nelvinafir et de capsules molles de saquinavir s’est accompagnée d’une augmentation modérée de l'incidence des diarrhées.
30 Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study)
Ritonavir 100 mg deux fois
Recommendations concerning co- administration
Ceci est le schéma d’association
Saquinavir ↑ Ritonavir ↔ In HIV-infected patients, Invirase or saquinavir soft capsules in combination with ritonavir at doses of 1000/100 mg twice daily provide a systemic exposure of saquinavir over a 24 hour period similar to or greater than that achieved with saquinavir soft capsules 1200 mg three times daily (see section 5.2).
Interaction ritonavir à des posologies de 1000/100 mg deux fois par jour permet d’obtenir une exposition systémique au saquinavir sur 24 heures similaire ou supérieure à celle obtenue avec du saquinavir sous forme de capsules molles à la posologie de 1200 mg trois fois par jour (voir rubrique 5.2).
This is the approved combination regimen.
Recommandations concernant la co- administration
No dose adjustment is recommended.
Cmin Saquinavir ↓ 78%
Tipranavir/ritonavir (saquinavir/ritonavir) HIV fusion inhibitor
Tipranavir/ritonavir (saquinavir/ritonavir) Inhibiteur de fusion du VIH
Concomitant administration of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, with saquinavir/ritonavir, is not recommended.
L’administration concomitante de tipranavir/co-administré avec de faibles doses de ritonavir et de saquinavir/ritonavir n’est pas recommandée.
Enfuvirtide (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid) Other medicinal products Antiarrhythmics
Enfuvirtide (saquinavir/ritonavir
Bepridil Lidocaine (systemic) Quinidine (saquinavir/ritonavir) Amiodarone flecainide propafenone (saquinavir/ritonavir) Anticoagulant
Bépridil Lidocaïne (voie systémique) Quinidine (saquinavir/ritonavir) Amiodarone Flécaïnide Propafénone (saquinavir/ritonavir) Anticoagulants
Concentrations of bepridil, systemic lidocaine or quinidine may be increased when co-administered with Invirase/ritonavir.
Les concentrations de bépridil, lidocaïne (voie systémique) ou quinidine peuvent être augmentées lorsqu’ils sont co- administrés avec Invirase/ritonavir.
Concentrations of amiodarone, flecainide or propafenone may be increased when co-administered with Invirase/ritonavir.
Les concentrations d’amiodarone, flécaïnide ou propafénone peuvent être augmentées en cas de co-administration avec Invirase/ritonavir.
Contraindicated in combination with saquinavir/ritonavir due to potentially life threatening cardiac arrhythmia (see section 4.3).
En raison du risque potentiel d’arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital, l’amiodarone, la flécaïnide et la propafénone sont contre- indiquées avec saquinavir /ritonavir (voir rubrique 4.3).
Warfarin (saquinavir/ritonavir) Anticonvulsants
Warfarine (saquinavir/ritonavir)
INR (international normalised ratio) monitoring recommended.
Il est recommandé de surveiller l’INR (international normalised ratio).
- Carbamazepine Phenobarbital Phenytoin (saquinavir/ritonavir)
Anticonvulsivants - Carbamazepine Phénobarbital Phénytoïne (saquinavir/ritonavir)
- Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
- L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas été étudiée.
Tricyclic antidepressants (e.g. amitriptyline, imipramine) (saquinavir/ritonavir)
Antidépresseurs tricycliques (comme l’amytriptyline, l’imipramine) (saquinavir/ritonavir)
Invirase/ritonavir may increase concentrations of tricyclic antidepressants.
Invirase/ritonavir peut augmenter les concentrations des antidépresseurs tricycliques.
31 Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study)
33 Médicament par classe thérapeutique (dose d’ Invirase utilisé dans les études)
Recommendations concerning co - administration
Recommandations concernant la co - administration
- Nefazodone (saquinavir/ritonavir)
- Néfazodone (saquinavir/ritonavir)
- Interaction with saquinavir/ritonavir not evaluated.
- L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas été évaluée.
Terfenadine Astemizole (saquinavir/ritonavir) Anti-infectives
Terfénadine, astémizole (saquinavir/ritonavir) Anti-infectieux
Terfenadine AUC ↑, associated with a prolongation of QTc intervals.
ASC Terfénadine ↑, associé à un allongement de l’espace QT.
- Clarithromycin (saquinavir/ritonavir)
- Clarithromycine (saquinavir/ritonavir)
- Clarithromycin 500 mg bid (unboosted saquinavir 1200 mg tid) - Erythromycin (saquinavir/ritonavir)
- Clarithromycine 500 mg deux fois par jour (saquinavir 1200 mg trois fois par jour non « boosté »)
- Saquinavir AUC ↑ 177% Saquinavir Cmax ↑ 187% Clarithromycin AUC ↑ 40% Clarithromycin Cmax ↑ 40% - Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
- ASC Saquinavir ↑ 177% Cmax Saquinavir ↑ 187% ASC Clarithromycine ↑ 40% Cmax Clarithromycine ↑ 40%
- No dose adjustment is required when co-administered for a limited time at the doses studied.
- L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas été étudiée.
- Streptogramin antibiotics (saquinavir/ritonavir)
- Antibiotiques du type de la streptogramine (saquinavir/ritonavir)
- Streptogramin antibiotics such as quinupristin/dalfopristin inhibit CYP3A4.
- Les antibiotiques du type de la streptogramine tels la quinupristine/dalfopristine inhibent le CYP3A4.
Ketoconazole 200 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
Kétoconazole 200 mg une fois par jour
Saquinavir AUC ↔ Saquinavir Cmax ↔ Ritonavir AUC ↔ Ritonavir Cmax ↔ Ketoconazole AUC ↑ 168% (90% CI 146%-193%) Ketoconazole Cmax ↑ 45% (90% CI 32%-59%)
Aucune adaptation posologique n’est requise lorsque saquinavir/ritonavir est
No dose adjustment required when saquinavir/ritonavir combined with ≤ 200 mg/day ketoconazole.
Des
High doses of ketoconazole (> 200 mg/day) are not recommended.
doses élevées de kétoconazole (> 200 mg par jour) ne sont pas recommandées.
- Itraconazole (saquinavir/ritonavir)
- Itraconazole (saquinavir/ritonavir)
- Itraconazole is a moderately potent inhibitor of CYP3A4.
- L’itraconazole est un inhibiteur moyennement puissant du CYP 3A4.
Fluconazole/miconazole (saquinavir/ritonavir) Antimycobacterials
Fluconazole/miconazole (saquinavir/ritonavir) Antimycobactériens
Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas été étudiée.
Rifampicin 600 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
Rifampicine 600 mg une fois par jour (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour)
Rifampicin is contraindicated in combination with Invirase/ritonavir (see section 4.3).
Une réduction de la posologie de la
32 Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study)
Médicament par classe thérapeutique (dose d’ Invirase utilisé dans les études)
Rifabutin (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid) Benzodiazepines
(saquinavir/ritonavir 1000/ 100 mg deux fois par jour)
Interaction with saquinavir/ritonavir 1000/100 mg not studied.
1000/100 mg n’a pas été étudiée.
A dosage reduction to rifabutin 150 mg every three days is recommended based on experience with low dose ritonavir boosted protease inhibitors.
rifabutine à 150 mg tous les 3 jours est recommandée, sur la base de l’expérience acquise avec les inhibiteurs de la protéase boostés avec de faibles doses de ritonavir.
Patients receiving rifabutin with Invirase/ritonavir should be closely monitored for liver function test elevations and emergence of adverse events associated with rifabutin therapy.
Les patients recevant de la rifabutine avec Invirase/ritonavir doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne les élévations des tests fonctionnels hépatiques et l’apparition d’évènements indésirables associés au traitement par rifabutine.
Midazolam 7.5 mg single dose (oral) (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
Midazolam 7,5 mg dose orale unique (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour)
Midazolam AUC ↑ 12.4 fold Midazolam Cmax ↑ 4.3 fold Midazolam t1/2 ↑ from 4.7 h to 14.9 h No data are available on concomitant use of ritonavir boosted saquinavir with intravenous midazolam.
Aucune donnée n’est disponible concernant l’administration concomitante de saquinavir boosté par le ritonavir et de midazolam administré par voie intraveineuse.
Studies of other CYP3A modulators and i.v. midazolam suggest a possible 3- 4 fold increase in midazolam plasma levels.
Des études de co- administration du midazolam administré par voie I.V. avec d’autres inhibiteurs du CYP3A suggèrent une possible augmentation de 3-4 fois des concentrations plasmatiques de midazolam.
Co-administration of Invirase/ritonavir with orally administered midazolam is contraindicated (see section 4.3).
L’administration concomitante d’Invirase/ritonavir et de midazolam administré par voie orale est contre- indiquée (voir rubrique 4.3).
Caution should be used with co- administration of Invirase and parenteral midazolam.
La prudence s’impose lors de l’administration concomitante d’Invirase et de midazolam administré par voie parentérale.
If Invirase is co-administered with parenteral midazolam it should be done in an intensive care unit (ICU) or similar setting which ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/or prolonged sedation.
Si Invirase est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs ou dans une structure similaire permettant une surveillance clinique renforcée et des soins médicaux appropriés en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée.
Dosage adjustment should be considered, especially if more than a single dose of midazolam is administered.
Un ajustement de la posologie doit être envisagé pour le midazolam, en particulier si plus d’une dose unique de midazolam est administrée.
Alprazolam Clorazepate Diazepam Flurazepam (saquinavir/ritonavir)
Alprazolam Clorazépate Diazépam Flurazépam (saquinavir/ritonavir)
Concentrations of these medicinal products may be increased when co- administered with Invirase/ritonavir.
Les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées lorsqu’ils sont co-administrés avec Invirase/ritonavir.
Triazolam (saquinavir/ritonavir) Calcium channel blockers
Triazolam (saquinavir/ritonavir) Inhibiteurs calciques
Concentrations of triazolam may be increased when co-administered with Invirase/ritonavir.
Les concentrations de triazolam peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante avec Invirase/ritonavir.
Contraindicated in combination with saquinavir/ritonavir, due to the risk of potentially prolonged or increased sedation and respiratory depression (see section 4.3).
Contre-indiqué avec saquinavir/ritonavir du fait du risque potentiel de prolongation ou d’augmentation de la sédation ainsi que de dépression respiratoire (voir rubrique 4.3).
Felodipine, nifedipine, nicardipine, diltiazem, nimodipine, verapamil, amlodipine, nisoldipine, isradipine (saquinavir/ritonavir)
Félodipine, nifédipine, nicardipine, diltiazem, nimodipine, vérapamil, amlodipine, nisoldipine, isradipine (saquinavir/ritonavir) Corticostéroïdes
33 Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study) Corticosteroids
35 Médicament par classe thérapeutique (dose d’ Invirase utilisé dans les études)
- Dexamethasone (saquinavir/ritonavir)
- Dexaméthasone (saquinavir/ritonavir)
Systemic corticosteroid effects including Cushing’s syndrome and adrenal suppression have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasally administered fluticasone propionate; this could also occur with other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway e.g. budesonide.
Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP450 3A comme le budésonide.
Concomitant administration of boosted saquinavir and fluticasone propionate and other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway (e.g. budesonide) is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects (see section 4.4).
le budésonide) n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique 4.4).
Dose reduction of the glucocorticoid should be considered with close monitoring of local and systemic effects or a switch to a glucocorticoid, which is not a substrate for CYP3A4 (e.g.
Une réduction des doses de glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n’est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple, la béclométhasone) devra être envisagé et s’accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques.
In case of withdrawal of glucocorticoids progressive dose reduction may have to be performed over a longer period.
Les effets d’une exposition systémique devra être réalisée sur une période plus élevée à la fluticasone sur les taux longue. plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus.
Medicinal products that are substrates of P-glycoprotein Digitalis glycosides Digoxin 0.5 mg single dose (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
Médicaments substrats de la glycoprotéine-P Glucosides digitaliques Digoxine 0,5 mg dose unique (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour)
Large increments of digoxin may be expected when saquinavir/ritonavir is introduced in patients already treated with digoxin.
Des augmentations importantes des concentrations de digoxine sont possibles lorsque le traitement par saquinavir/ritonavir est débuté chez des patients déjà traités par la digoxine.
Caution should be exercised when Invirase/ritonavir and digoxin are co- administered.
La prudence est recommandée lorsqu’Invirase/ritonavir est administré en association avec la digoxine.
Ranitidine (saquinavir/ritonavir)
Antagonistes des récepteurs H2 - Ranitidine (saquinavir/ritonavir)
- Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
à l’histamine - L’interaction avec Invirase/ritonavir n’a pas été étudiée.
Increase not thought to be clinically relevant.
- L’augmentation ne devrait pas avoir de conséquence clinique.
No dose adjustment of saquinavir recommended.
Aucun ajustement de dose de saquinavir n’est recommandé.
HMG-CoA reductase inhibitors Pravastatin Fluvastatin (saquinavir/ritonavir)
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase Pravastatine Fluvastatine (saquinavir/ritonavir)
Interaction not studied.
L’interaction n’a pas été étudiée.
If no alternative treatment is available, use with careful monitoring.
Si aucune alternative thérapeutique n’est possible, utiliser avec une surveillance attentive.
Simvastatin Lovastatin (saquinavir/ritonavir)
Simvastatine Lovastatine (saquinavir/ritonavir)
These medicinal products are contraindicated for use with Invirase/ritonavir (see section 4.3).
Ces médicaments sont contre-indiqués avec Invirase/ritonavir (voir rubrique 4.3).
Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study)
Médicament par classe thérapeutique (dose d’ Invirase utilisé dans les études) Immunosuppresseurs
Recommendations concerning co- administration
Recommandations concernant la co- administration administrée et le patient doit être attentivement surveillé en ce qui concerne les signes/symptômes de myopathie (faiblesse musculaire, douleur musculaire, élévation de la créatinine kinase plasmatique).
Atorvastatin (saquinavir/ritonavir) Immunosuppressants
Ciclosporine Tacrolimus Rapamycine (saquinavir/ritonavir) Analgésiques morphiniques
Atorvastatin is less dependent on CYP3A4 for metabolism.
ASC Méthadone ↓ 19%
When used with Invirase/ritonavir, the lowest possible dose of atorvastatin should be administered and the patient should be carefully monitored for signs/symptoms of myopathy (muscle weakness, muscle pain, rising plasma creatinine kinase).
Une surveillance attentive des concentrations thérapeutiques des immunosupresseurs est nécessaire lorsqu’ils sont co-administrés avec Invirase/ritonavir.
Ciclosporin Tacrolimus Rapamycin (saquinavir/ritonavir) Narcotic analgesics
Méthadone 60-120 mg une fois par jour
Concentrations of these medicinal products increase several fold when co-administered with Invirase/ritonavir.
9% à 29%)
Careful therapeutic drug monitoring is necessary for immunosuppressants when co-administered with Invirase/ritonavir.
Aucune adaptation posologique n’est requise..
Methadone 60-120 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid) Neuroleptics
(saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) Neuroleptiques
Methadone AUC ↓ 19% (90% CI 9% to 29%) None of the 12 patients experienced withdrawal symptoms.
Aucun des 12 patients évalués n’a présenté de symptôme de sevrage.
Pimozide (saquinavir/ritonavir) Oral contraceptives
Pimozide (saquinavir/ritonavir) Contraceptifs oraux
Concentrations of pimozide may be increased when co-administered with Invirase/ritonavir.
Les concentrations de pimozide peuvent être augmentées lorsqu’il est co- administré avec Invirase/ritonavir.