qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In patients who have YMDD variant HBV and worsening liver disease (increasing ALT with or without decompensated cirrhosis) or recurrent hepatitis B after liver transplantation, a switch to or addition of an alternative agent should be considered.
Chez les patients avec variant YMDD et une maladie hépatique qui s’ aggrave (augmentation des ALAT avec ou sans cirrhose décompensée), ou une hépatite B récurrente après transplantation hépatique, le passage à un autre traitement, ou son ajout, doit être envisagé.
If Zeffix is discontinued or there is a loss of efficacy due to the development of YMDD variant HBV (see section 4.2), some patients may experience clinical or laboratory evidence of recurrent hepatitis.
En cas d’ interruption du traitement par Zeffix ou de perte d’ efficacité due au développement du variant YMDD (voir section 4.2), une réactivation des signes cliniques ou biologiques d’ hépatite peut être observée chez certains patients.
If Zeffix is discontinued, patients should be periodically monitored both clinically and by assessment of serum liver function tests (ALT and bilirubin levels), for at least four months, and then as clinically indicated.
Les patients pour lesquels le traitement par Zeffix est arrêté doivent faire l’ objet d’ une surveillance clinique régulière, ainsi que d’ un suivi des marqueurs sériques de la fonction hépatique (taux d’ ALAT et de bilirubine) pendant au moins quatre mois, puis en fonction de l’ évolution des signes cliniques.
Exacerbation of hepatitis has primarily been detected by serum ALT elevations, in addition to the re-emergence of HBV DNA.
L’ exacerbation de l’ hépatite a été principalement mise en évidence par une élévation des taux d’ ALAT sériques associée à une ré-émergence de l’ ADN du VHB.
See Table 3 in Section 5.1 Clinical experience for more information regarding frequency of post treatment ALT elevations.
Le tableau 3 de la section 5.1 « Expérience clinique » donne de plus amples informations sur la fréquence de l’ élévation des taux d’ ALAT après arrêt du traitement.
Most events have been self- limited, however some fatalities have been observed.
La plupart de ces effets ont été spontanément résolutifs, cependant quelques décès ont été observés.
For patients who develop evidence of recurrent hepatitis post-treatment, there are insufficient data on the benefits of re-initiation of lamivudine treatment.
En cas de réactivation de l’ hépatite après arrêt du traitement, les données disponibles ne sont pas encore suffisantes pour permettre d’ apprécier l’ intérêt d’ une reprise du traitement par la lamivudine.
Transplantation recipients and patients with advanced liver disease are at greater risk from active viral replication.
Le risque de réplication virale est plus grand chez les patients transplantés et chez les patients avec atteinte hépatique avancée.
Due to the marginal liver function in these patients, hepatitis reactivation at discontinuation of lamivudine or loss of efficacy during treatment may induce severe and even fatal decompensation.
En raison de l’ altération de la fonction hépatique chez ces patients, une réactivation de l’ hépatite à l’ arrêt du traitement ou une perte d’ efficacité pendant le traitement par la lamivudine peut conduire à une décompensation sévère, voire fatale.
These patients should be monitored for clinical, virological and serological parameters associated with hepatitis B, liver and renal function, and antiviral response during treatment (at least every month), and, if treatment is discontinued for any reason, for at least 6 months after treatment.
En cas d’ arrêt du traitement (quelle qu’ en soit la raison), ces patients doivent faire l’ objet d’ un même suivi pendant une période d’ au moins 6 mois après l’ arrêt du traitement.
Laboratory parameters to be monitored should include (as a minimum) serum ALT, bilirubin, albumin, blood urea nitrogen, creatinine, and virological status:
Le suivi des paramètres biologiques sanguins doit inclure au minimum:
HBV antigen/ antibody, and serum HBV DNA concentrations when possible.
ALAT, bilirubine, albumine, urée, créatinine ainsi que le statut virologique du patient: antigène - anticorps VHB et concentrations sériques en ADN du VHB, si possible.
Patients experiencing signs of hepatic insufficiency during or post-treatment should be monitored more frequently as appropriate.
Les patients ayant des signes d’ insuffisance hépatique pendant ou après traitement doivent être surveillés plus fréquemment et autant que nécessaire.
HIV co-infection
Co-infection par le VIH
For the treatment of patients who are co-infected with HIV and are currently receiving or plan to receive treatment with lamivudine or the combination lamivudine-zidovudine, the dose of lamivudine prescribed for HIV infection (usually 150 mg/ twice daily in combination with other antiretrovirals) should be maintained.
Chez les patients co-infectés par le VIH et actuellement traités ou susceptibles d’ être traités par la lamivudine ou par l’ association lamivudine-zidovudine, la dose de lamivudine prescrite pour l’ infection par le VIH (habituellement 150 mg deux fois par jour en association à d’ autres antirétroviraux) doit être maintenue.
For HIV co-infected patients not requiring anti-retroviral therapy, there is a risk of HIV mutation when using lamivudine alone for treating chronic hepatitis B.
Chez les patients co-infectés par le VIH et ne nécessitant pas de traitement antirétroviral, il existe un risque de mutation du VIH lors de l’ utilisation de la lamivudine seule pour le traitement de l’ hépatite B chronique.
Transmission of hepatitis B
Transmission de l’ hépatite B
There is no information available on maternal-foetal transmission of hepatitis B virus in pregnant women receiving treatment with lamivudine.
Il n’ existe pas d’ information disponible sur la transmission materno-fœ tale du virus de l’ hépatite B chez les femmes enceintes recevant un traitement par la lamivudine.
The standard recommended procedures for hepatitis B virus immunisation in infants should be followed.
Il convient donc de suivre les schémas thérapeutiques classiquement recommandés pour immuniser les nourrissons contre le virus de l’ hépatite B.
Patients should be advised that therapy with lamivudine has not been proven to reduce the risk of transmission of hepatitis B virus to others and therefore, appropriate precautions should still be taken.
Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.
The likelihood of metabolic interactions is low due to limited metabolism and plasma protein binding and almost complete renal elimination of unchanged substance.
La probabilité d’ interactions métaboliques est faible en raison du métabolisme réduit, d’ une faible liaison aux protéines plasmatiques et de l’ élimination essentiellement rénale sous forme inchangée de la lamivudine.
4 Lamivudine is predominantly eliminated by active organic cationic secretion.
La lamivudine est essentiellement éliminée au niveau rénal par sécrétion tubulaire active via le système de transport cationique organique.
The possibility of interactions with other medicinal products administered concurrently should be considered, particularly when their main route of elimination is active renal secretion via the organic cationic transport system e. g. trimethoprim.
Les interactions potentielles avec des médicaments co- administrés doivent donc être envisagées, notamment s’ il s’ agit de produits dont la principale voie d’ élimination est une sécrétion rénale active via le système de transport cationique organique (ex.: triméthoprime).
Other medicinal products (e. g. ranitidine, cimetidine) are eliminated only in part by this mechanism and were shown not to interact with lamivudine.
D’ autres médicaments (ex.: ranitidine ou cimétidine) éliminés partiellement par ce mécanisme n’ ont pas montré d’ interaction avec la lamivudine.
Substances shown to be predominately excreted either via the active organic anionic pathway, or by glomerular filtration are unlikely to yield clinically significant interactions with lamivudine.
Il ne devrait pas exister d’ interactions cliniquement significatives entre la lamivudine et les produits éliminés en forte proportion par sécrétion anionique organique active ou par filtration glomérulaire.
Administration of trimethoprim/ sulphamethoxazole 160 mg/ 800 mg increased lamivudine exposure by about 40%.
L’ administration concomitante de triméthoprime et de sulfaméthoxazole (à la dose de 160 mg et 800 mg) entraîne une augmentation d’ environ 40% de l’ exposition à la lamivudine.
Lamivudine had no effect on the pharmacokinetics of trimethoprim or sulphamethoxazole.
La lamivudine n’ a pas d’ effet sur la pharmacocinétique du triméthoprime ni sur celle du sulfaméthoxazole.
However, unless the patient has renal impairment, no dosage adjustment of lamivudine is necessary.
Si ces deux traitements sont prescrits de manière concomitante, il n’ est donc pas nécessaire d’ ajuster la posologie de la lamivudine, sauf en cas d’ insuffisance rénale.
A modest increase in Cmax (28%) was observed for zidovudine when administered with lamivudine, however overall exposure (AUC) was not significantly altered.
Cependant, l’ imprégnation totale (AUC) à la zidovudine n’ est pas modifiée de façon significative.
Zidovudine had no effect on the pharmacokinetics of lamivudine (see section 5.2).
La zidovudine n’ a pas d’ effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine (voir section 5.2).
Lamivudine has no pharmacokinetic interaction with alpha-interferon when the two medicinal products are concurrently administered.
Aucune interaction pharmacocinétique n’ a été observée entre la lamivudine et l’ interféron alpha lorsque ces deux médicaments sont co-administrés.
There were no observed clinically significant adverse interactions in patients taking lamivudine concurrently with commonly used immunosuppressant medicinal products (e. g. cyclosporin A).
Aucun signe d’ interaction cliniquement significative n’ a été décelé chez des patients traités simultanément par la lamivudine et des médicaments immunosuppresseurs d’ usage courant (ex.: cyclosporine A).
However, formal interaction studies have not been performed.
Néanmoins, aucune étude d’ interaction spécifique n’ a été réalisée.
Lamivudine may inhibit the intracellular phosphorylation of zalcitabine when the two medicinal products are used concurrently.
La lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la zalcitabine lorsque ces deux produits sont administrés de manière concomitante.
Zeffix is therefore not recommended to be used in combination with zalcitabine.
Par conséquent, il n’ est pas recommandé d’ utiliser Zeffix en association avec la zalcitabine.
Pregnancy: there are no adequate data from the use of lamivudine in pregnant women.
Grossesse: il n’ existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’ utilisation de la lamiduvine chez la femme enceinte.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Des études effectuées chez l’ animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir section 5.3).
The potential risk to humans is unknown.
Chez la femme, le risque potentiel n’ est pas connu.
Consistent with passive transmission of the substance across the placenta, lamivudine concentrations in infant serum at birth were similar to those in maternal and cord serum at delivery.
Compte tenu du passage transplacentaire passif de la lamivudine, les concentrations plasmatiques en lamivudine chez le nouveau-né sont similaires à celles mesurées dans le sang maternel et au niveau du cordon ombilical au moment de l’ accouchement.
Although animal reproductive studies are not always predictive of the human response, administration is not recommended during the first three months of pregnancy (see section 4.4).
Bien que les résultats obtenus chez l’ animal ne soient pas toujours prédictifs des effets chez l’ homme, l’ administration de lamivudine n’ est pas recommandée durant les 3 premiers mois de la grossesse (voir section 4.4).
Lactation: following oral administration, lamivudine was excreted in breast milk at similar concentrations to those found in serum.
5 Allaitement: après administration orale, la lamivudine est excrétée dans le lait maternel à des concentrations analogues à celles obtenues dans le sérum.
It is therefore recommended that mothers taking lamivudine do not breast feed their infants.
Il est donc recommandé que les femmes traitées par la lamivudine n’ allaitent pas leur enfant.
In clinical studies of patients with chronic hepatitis B, lamivudine was well tolerated.
La lamivudine a été bien tolérée au cours des essais cliniques réalisés chez des patients atteints d’ hépatite B chronique.
The incidence of adverse events and laboratory abnormalities (with the exception of elevations of ALT and CPK, see below) were similar between placebo and lamivudine treated patients).
L'incidence des événements indésirables et des anomalies biologiques (à l'exception d'une élévation des ALAT et des CPK, voir ci-dessous) a été similaire chez les patients sous placebo et ceux traités par la lamivudine.
The most common adverse events reported were malaise and fatigue, respiratory tract infections, throat and tonsil discomfort, headache, abdominal discomfort and pain, nausea, vomiting and diarrhoea.
Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été: malaise et fatigue, infections des voies respiratoires, gêne au niveau de la gorge et des amygdales, céphalées, douleur ou gêne abdominale, nausées, vomissements et diarrhée.
Adverse reactions are listed below by system organ class and frequency.
Les réactions indésirables sont listées ci-dessous par classe de systèmes d’ organes et selon leur fréquence.
Frequency categories are only assigned to those adverse reactions considered to be at least possibly causally related to lamivudine.
La fréquence est précisée seulement pour les réactions considérées comme au moins possiblement liées à la lamivudine.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1000) and very rare (< 1/ 10,000).
Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/ 10), fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10), peu fréquent (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10 000, ≤ 1/ 1000) et très rare (< 1/ 10 000).
5 The frequency categories assigned to the adverse reactions below are estimates: for most events, suitable data for calculating incidence are not available.
Les catégories de fréquence attribuées aux réactions indésirables ci-dessous sont des estimations: pour la plupart des événements les données appropriées pour calculer cette incidence ne sont pas disponibles.
Very common and common adverse drug reaction frequency categories were determined from clinical trial data and the background incidence in placebo groups was not taken into account.
Les catégories de réactions indésirables "très fréquent" et "fréquent" ont été déterminées à partir des données des essais cliniques sans prendre en compte l’ incidence de ces mêmes événements dans les groupes placebo.
Adverse drug reactions identified through post-marketing surveillance were categorised as rare or very rare.
Les réactions indésirables identifiées après la mise sur le marché ont été classées en "rare" ou "très rare".
Thrombocytopenia
thrombocytopénie
ALT elevations (see section 4.4).
élévation des ALAT (voir section 4.4).
Exacerbations of hepatitis, primarily detected by serum ALT elevations, have been reported ‘ on- treatment’ and following lamivudine withdrawal.
Des exacerbations de l’ hépatite, mises en évidence principalement par des élévations des taux d’ ALAT sériques ont été rapportées pendant le traitement et après l’ arrêt de la lamivudine.
Most events have been self-limited, however fatalities have been observed very rarely (see section 4.4).
La plupart de ces effets ont disparu spontanément, cependant quelques décès ont été très rarement observés (voir section 4.4).
Elevations of CPK Muscle disorders, including myalgia, cramps and rhabdomyolysis
élévation des CPK. troubles musculaires incluant myalgies, crampes et rhabdomyolyses
In patients with HIV infection, cases of pancreatitis and peripheral neuropathy (or paresthesia) have been reported.
et de neuropathie périphérique (ou paresthésies) ont été rapportés chez des
In patients with chronic hepatitis B there was no observed difference in incidence of these events between placebo and lamivudine treated patients.
L’ incidence de ces troubles chez les patients traités pour une hépatite B chronique, était similaire dans les groupes lamivudine et placebo.
Cases of lactic acidosis, sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of combination nucleoside analogue therapy in patients with HIV.
Des cas d’ acidose lactique parfois fatale, associés habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont aussi été observés chez des patients infectés par le VIH traités par une association d’ analogues nucléosidiques.
There have been rare reports of lactic acidosis in patients receiving lamivudine for hepatitis B.
Quelques rares cas d’ acidose lactique ont été rapportés chez des patients traités par la lamivudine pour leur hépatite B.
Administration of lamivudine at very high dose levels in acute animal studies did not result in any organ toxicity.
Chez l’ animal, l’ administration unique de très fortes doses de lamivudine n’ a pas entraîné de toxicité d’ organe spécifique.
Limited data are available on the consequences of ingestion of acute overdoses in humans.
Chez l’ homme, peu de données sont disponibles sur les conséquences de l’ ingestion de doses massives de lamivudine.
No specific signs or symptoms have been identified following such overdose.
Dans les cas de surdosage rapportés, aucun décès n’ a été observé et l’ évolution a été favorable sans qu’ aucun signe ou symptôme spécifique n’ ait été identifié.
If overdose occurs the patient should be monitored and standard supportive treatment applied as required.
En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est néanmoins nécessaire.
Pharmacotherapeutic group - nucleoside analogue, ATC Code:
Code ATC:
Lamivudine is an antiviral agent which is active against hepatitis B virus in all cell lines tested and in experimentally infected animals.
La lamivudine est un agent antiviral très actif contre le virus de l’ hépatite B dans toutes les lignées cellulaires testées et chez des animaux infectés expérimentalement.
Lamivudine is metabolised by both infected and uninfected cells to the triphosphate (TP) derivative which is the active form of the parent compound.
Dans les cellules infectées ou saines, la lamivudine est transformée en un métabolite triphosphate (TP), qui constitue la forme active de la molécule mère.
The intracellular half life of the triphosphate in hepatocytes is 17-19 hours in vitro.
In vitro, la demi-vie intracellulaire du dérivé tri-phosphaté au sein des hépatocytes varie entre 17 et 19 heures.
Lamivudine-TP acts as a substrate for the HBV viral polymerase.
La lamivudine triphosphate se comporte comme substrat de la polymérase du virus de l’ hépatite B (VHB).
The formation of further viral DNA is blocked by incorporation of lamivudine-TP into the chain and subsequent chain termination.
L’ incorporation de lamivudine-TP dans le génome du VHB bloque la formation de l’ ADN et sa réplication ultérieure.
It is also only a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases alpha and beta.
La lamivudine-TP n’ interfère pas avec le métabolisme cellulaire normal des désoxynucléotides et n’ inhibe que faiblement les polymérases alpha et bêta de l’ ADN des cellules de mammifères.
Furthermore, lamivudine-TP has little effect on mammalian cell DNA content.
En outre, la lamivudine-TP agit peu sur le contenu en ADN des cellules de mammifères.
In assays relating to potential substance effects on mitochondrial structure and DNA content and function, lamivudine lacked appreciable toxic effects.
Lors de tests visant à évaluer les effets potentiels de la lamivudine sur la structure, le contenu en ADN et la fonction des mitochondries, la lamivudine n’ a pas induit de signes toxiques notables.
It has a very low potential to decrease mitochondrial DNA content, is not permanently incorporated into mitochondrial DNA, and does not act as an inhibitor of mitochondrial DNA polymerase gamma.
Elle n’ est pas incorporée de façon permanente dans l’ ADN des mitochondries et n’ agit pas comme un antagoniste de la polymérase gamma de l’ ADN mitochondrial.
Experience in patients with HBeAg positive CHB and compensated liver disease: in controlled studies, 1 year of lamivudine therapy significantly suppressed HBV DNA replication [34-57% of patients were below the assay detection limits (Abbott Genostics solution hybridization assay, LLOD < 1.6pg/ ml)}, normalised ALT level (40-72% of patients), induced HBeAg seroconversion (HBeAg loss and HBeAb detection with HBV DNA loss [by conventional assay], 16-18% of patients), improved histology (38-52% of patients had a ≥ 2 point decrease in the Knodell Histologic Activity Index [HAI]) and reduced progression of fibrosis (in 3-17% of patients) and progression to cirrhosis.
avaient un taux inférieur aux limites de détection) (Méthode d’ hybridation Abbott Genostics - limite inférieure de détection < 1,6 pg/ ml),
Continued lamivudine treatment for an additional 2 years in patients who had failed to achieve HBeAg seroconversion in the initial 1 year controlled studies resulted in further improvement in bridging fibrosis.
- induit une séroconversion de l’ Ag HBe (disparition de l’ Ag HBe et détection des anticorps anti-
In patients with YMDD variant HBV, 41/ 82 (50%) patients had improvement in liver inflammation and 40/ 56 (71%) patients without YMDD variant HBV had improvement.
Les patients 41/ 82 (50%) avec variant YMDD et les patients 40/ 56 (71%) sans variant YMDD ont eu une amélioration de l'inflammation hépatique.
Improvement in bridging fibrosis occurred in 19/ 30 (63%) patients without YMDD variant and 22/ 44 (50%) patients with the variant.
Les patients 19/ 30 (63%) sans variant YMDD et les patients 22/ 44 (50%)
Five percent (3/ 56) of patients without the YMDD variant and 13% (11/ 82) of patients with YMDD variant showed worsening in liver inflammation compared to pre-treatment.
Cinq pour cent (3/ 56) des patients sans variant YMDD et 13% (11/ 82) des patients avec variant YMDD ont montré une aggravation de leur inflammation hépatique.
Progression to cirrhosis occurred in 4/ 68 (6%) patients with the YMDD variant, whereas no patients without the variant progressed to cirrhosis.
L'évolution vers la cirrhose s'est produite chez 4/ 68 (6%) des patients avec variant YMDD et chez aucun patient sans variant YMDD.
In an extended treatment study in Asian patients (NUCB3018) the HBeAg seroconversion rate and ALT normalisation rate at the end of the 5 year treatment period was 48% (28/ 58) and 47% (15/ 32), respectively.
Dans un étude avec prolongation du traitement réalisée chez des patients asiatiques (NUCB3018), le taux de séroconversion Ag HBe et la normalisation du taux d'ALAT au terme de la 5ème année de traitement étaient respectivement de 48% (26/ 58) et 47% (15/ 32).
HBeAg seroconversion was increased in patients with elevated ALT levels; 77% (20/ 26) of patients with pre-treatment ALT > 2 x ULN seroconverted.
Chez les patients avec un taux élevé d'ALAT, la séroconversion Ag HBe était augmentée; 77% (20/ 26) des patients ayant un taux d’ ALAT à l’ inclusion > 2 x LSN ont eu une séroconversion.
At the end of 5 years, all patients had HBV DNA levels that were undetectable or lower than pre-treatment levels.
Au terme des 5 années, tous les patients avaient un taux d'ADN du VHB indétectable ou en dessous de celui avant traitement.
Further results from the trial by YMDD variant status are summarised in Table 2.
Les résultats complémentaires issus de cette étude, présentés en fonction de la présence ou non de la variante YMDD, sont résumés dans le tableau 2.
7 Table 2:
8 Tableau 2:
Efficacy results 5 years by YMDD status (Asian Study) NUCB3018
Résultats d'efficacité à 5 ans en fonction du statut YMDD (étude asiatique) – NUCB3018
YMDD variant HBV status HBeAg seroconversion
Patients,% (nombre) Absence YMDD1 Présence YMDD1 Présence ou non du variant YMDD
Non-YMDD1
Séroconversion Ag HBe
- All patients - Baseline ALT ≤ 1 x ULN2 - Baseline ALT > 2 x ULN
Ensemble des patients
(15/ 40) 72 (1/ 11) 33 (9/ 15) 100
(15/ 40)
(13/ 18) (2/ 6) (11/ 11)
(1/ 11)
Undetectable HBV DNA
33 100
-
(2/ 6) (11/ 11)
Baseline 3
Patients avec taux d’ ALAT à l’ inclusion > 2 x LSN
(2/ 40)
(9/ 15)
Week 260 4
(2/ 40)
negative
Négatif
positive< baseline positive> baseline
Positif et < à l'inclusion Positif et > à l'inclusion Retour à la normale du taux d' ALAT
(23/ 25) 100 0
100 0
ALT normalisation
A l'inclusion Normal
above normal
Supérieur à la normale
Week 260
A la semaine 260
normal above normal < baseline
Normal
above normal > baseline
Supérieur à la normale et > à l' inclusion
Upper limit of normal Abbott Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1.6 pg/ ml Chiron Quantiplex assay (LLOD 0.7 Meq/ ml)
1 Sont considérés comme patients variant YMDD ceux avec plus de 5% de variant YMDD, quelle que soit la date du contrôle annuel au cours des 5 années de traitement - sont comptabilisés comme non variant YMDD les patients avec plus de 95% de VHB du type sauvage, à tous les contrôles annuels, durant les 5 années de traitement 2 Limite supérieure de la normale 3 Méthode d’ hybridation Abbott Genostics (limite inférieure de détection < 1,6 pg/ ml) 4 Méthode Chiron Quantiplex (limite inférieure de détection 0,7 Meq/ ml)
Comparative data according to YMDD status were also available for histological assessment but only up to three years.
Des données comparatives d'histologie étaient également disponibles en fonction de la présence ou non de variant YMDD, mais elles étaient limitées à trois ans.
In patients with YMDD variant HBV, 18/ 39 (46%) had improvements in necroinflammatory activity and 9/ 39 (23%) had worsening.
Parmi les patients avec variant YMDD, 18/ 39 (46%) ont présenté une amélioration de l'activité nécro-inflammatoire et 9/ 39 (23%) une aggravation.
In patients without the variant, 20/ 27 (74%) had improvements in necroinflammatory activity and 2/ 27 (7%) had worsening.
Chez les patients sans variant, 20/ 27 (74%) ont présenté une amélioration et 2/ 27 (7%) une aggravation de l'activité nécro-inflammatoire.
Following HBeAg seroconversion, serologic response and clinical remission are generally durable after stopping lamivudine.
Après séroconversion Ag HBe, la réponse sérologique et la rémission clinique sont généralement durables après arrêt du traitement par la lamivudine.
However, relapse following seroconversion can occur.
Toutefois, une rechute peut survenir après une séroconversion.
In a long-term follow-up study of patients who had previously seroconverted and discontinued lamivudine, late virological relapse occurred in 39% of the subjects.
Dans une étude de suivi à long terme de patients ayant préalablement présenté une séroconversion et arrêté leur traitement par lamivudine, une rechute virologique tardive est survenue chez 39% des patients.
Therefore, following HBeAg seroconversion, patients should be periodically monitored to determine that serologic and clinical responses are being maintained.
Par conséquent, après séroconversion Ag HBe, les patients doivent être périodiquement suivis afin de s'assurer que les réponses sérologique et clinique soient bien maintenues.
In patients who do not maintain a sustained serological response, consideration should be given to retreatment with either lamivudine or an alternative antiviral agent for resumption of clinical control of HBV.
9 reprise du traitement par lamivudine ou par un autre agent antiviral devra être envisagée afin de contrôler de nouveau l'infection à VHB.
In patients followed for up to 16 weeks after discontinuation of treatment at one year, post-treatment ALT elevations were observed more frequently in patients who had received lamivudine than in patients who had received placebo.
Après un an de traitement, chez des patients suivis pendant 16 semaines après l’ arrêt du traitement, les élévations des taux d’ ALAT mesurées à l’ arrêt du traitement et jusqu’ à 16 semaines se sont révélées plus fréquentes dans le groupe lamivudine que dans le groupe placebo.
A comparison of post-treatment ALT elevations between weeks 52 and 68 in patients who discontinued lamivudine at week 52 and patients in the same studies who
Le tableau 3 présente une comparaison après traitement des élévations des taux d’ ALAT, de la 52ème à la 68ème semaine, entre les patients ayant arrêté leur traitement par lamivudine à la 52ème semaine et ceux, au sein des mêmes études, ayant reçu un placebo pendant toute la durée du traitement.
The proportion of patients who had post-treatment ALT elevations in association with an increase in bilirubin levels was low and similar in patients receiving either lamivudine or placebo.
Le pourcentage de patients avec une élévation des taux d'ALAT après traitement, associée à une augmentation des taux de bilirubine, était faible et similaire chez les patients des groupes "lamivudine" et "placebo".
Post-treatment ALT Elevations in 2 Placebo-Controlled Studies in Adults
Elévations des taux d’ ALAT après arrêt du traitement dans 2 études contre placebo chez des adultes
Patients with ALT Elevation/ Patients with Observations*
Nombre de patients avec élévation du taux d’ ALAT/
Abnormal Value
Valeurs anormales
ALT ≥ 2 x baseline value ALT ≥ 3 x baseline value† ALT ≥ 2 x baseline value and absolute ALT
ALAT ≥ 3 x la valeur à l’ inclusion**
37/ 137 (27%) 29/ 137 (21%)
29/ 137 (21%)
22/ 116 (19%) 9/ 116 (8%)
9/ 116 (8%)
> 500 IU/ l ALT ≥ 2 x baseline value; and bilirubin > 2 x ULN
ALAT ≥ 2 x la valeur à l’ inclusion et > 500 UI/ l en valeur absolue du taux d’ ALAT ALAT ≥ 2 x la valeur à
and ≥ 2 x baseline value *Each patient may be represented in one or more category. †
l’ inclusion et taux de bilirubine > 2 x LSN et taux de bilirubine ≥ 2 x la valeur à l’ inclusion
1/ 137 (0.7%)
1/ 137 (0,7%)
1/ 116 (0.9%)
1/ 116 (0,9%)
Comparable to a Grade 3 toxicity in accordance with modified WHO criteria.
* Chaque patient peut figurer dans une ou plusieurs catégories. ** Comparable à une toxicité de grade 3 d’ après les critères modifiés de l’ OMS.
ULN = Upper limit of normal.
LSN = Limite Supérieure de la Normale.
Experience in patients with HBeAg negative CHB: initial data indicate the efficacy of lamivudine in patients with HBeAg negative CHB is similar to patients with HBeAg positive CHB, with 71% of patients having HBV DNA suppressed below the detection limit of the assay, 67% ALT normalisation and 38% with improvement in HAI after one year of treatment.
Expérience chez les patients atteints d’ hépatite B chronique Ag HBe négatif: les données initiales montrent que l'efficacité de la lamivudine, après un an de traitement, est similaire chez des patients Ag HBe négatifs et Ag HBe positifs, avec: − 71% des patients ayant un taux d'ADN du VHB en dessous de la limite de détection, − 67% des patients ayant une normalisation des ALAT et 38% des patients présentant une amélioration du score de Knodell.
When lamivudine was discontinued, the majority of patients (70%) had a return of viral replication.
A l'arrêt du traitement par la lamivudine, la majorité des patients (70%) ont eu de nouveau une réplication virale.
Data is available from an extended treatment study in HBeAg negative patients (NUCAB3017) treated with lamivudine.
Les données sont issues d'une étude prolongée chez des patients Ag HBe négatifs (NUCAB3017) traités par la lamivudine.
After two years of treatment in this study, ALT normalisation and undetectable HBV DNA occurred in 30/ 69 (43%) and 32/ 68 (47%) patients respectively and improvement in necroinflammatory score in 18/ 49 (37%) patients.
Après 2 années de traitement dans cette étude, les taux d'ALAT sont revenus à la normale et les taux d'ADN du VHB indétectables chez respectivement 30/ 69 (43%) et 32/ 68 (47%) des patients et une amélioration du score nécro-inflammatoire a pu être observée chez 18/ 49 (37%) des patients.
In patients without YMDD variant HBV, 14/ 22 (64%) showed improvement in necroinflammatory score and 1/ 22 (5%) patients worsened compared to pre-treatment.
Chez les patients sans variant YMDD, 14/ 22 (64%) ont montré une amélioration de leur score nécro-inflammatoire et 1/ 22 (5%) ont vu une dégradation par comparaison avant traitement.
In patients with the variant, 4/ 26 (15%) patients showed improvement in necroinflammatory score and 8/ 26 (31%) patients worsened compared to pre-treatment.
Chez les patients avec variant, 4/ 26 (15%) ont montré une amélioration de leur score nécro- inflammatoire et 8/ 26 (31%) ont vu une dégradation par comparaison avant traitement.
No patients in either group progressed to cirrhosis.
Aucun patient n'a développé de cirrhose, quel que soit le groupe.
Frequency of emergence of YMDD variant HBV and impact on the treatment response: lamivudine monotherapy results in the selection of YMDD variant HBV in approximately 24% of patients following one year of therapy, increasing to 67% following 4 years of therapy.
Fréquence de l'émergence du variant YMDD du VHB et impact sur la réponse au traitement: la lamivudine en monothérapie a entraîné la sélection du variant YMDD chez approximativement 24% des patients après un an de traitement, pouvant aller jusqu'à 67% après 4 ans de traitement.
Development of YMDD variant HBV is associated with reduced treatment response in some patients, as evidenced by increased HBV DNA levels and ALT elevations from previous on-therapy levels, progression of signs and symptoms of hepatitis disease and/ or worsening of hepatic necroinflammatory findings.
Le développement du variant YMDD est associé à une diminution de la réponse au traitement chez certains patients, comme mis en évidence par l'augmentation des taux d'ADN du VHB et d’ ALAT,
The optimal therapeutic management of patients with YMDD variant HBV has not yet been established (see section 4.4).
La prise en charge optimale des patients avec variant YMDD du VHB n'a pas encore été établie (voir section 4.4).
In a double-blind study in CHB patients with YMDD variant HBV and compensated liver disease (NUC20904), with a reduced virological and biochemical response to lamivudine (n=95), the addition of adefovir dipivoxil 10 mg once daily to ongoing lamivudine 100mg for 52 weeks resulted in a median decrease in HBV DNA of 4.6 log10 copies/ ml compared to a median increase of 0.3 log10 copies/ ml in those patients receiving lamivudine monotherapy.
Dans une étude en double aveugle chez les patients atteints d'hépatite B chronique compensée avec variant YMDD (NUC20904), présentant une diminution de la réponse virologique et biochimique à la lamivudine (n = 95), l'ajout de 10 mg d'adéfovir dipivoxil par jour au traitement en cours (100 mg de lamivudine), pendant 52 semaines, a résulté en une diminution médiane du taux d'ADN du VHB de 4,6 log10 copies/ ml, comparativement à une augmentation médiane de 0,3 log10 copies/ ml chez les patients recevant la lamivudine en monothérapie.
Normalisation of ALT levels occurred in 31% (14/ 45) of patients receiving combined therapy versus 6% (3/ 47) receiving lamivudine alone.
Les taux d'ALAT sont revenus à la normale chez 31% (14/ 45) des patients traités par l'association vs 6% (3/ 47) des patients recevant uniquement la lamivudine.
Forty patients (HBeAg negative or HBeAg positive) with either decompensated liver disease or recurrent HBV following liver transplantation and YMDD variant were also enrolled into an open label arm of the study.
Quarante patients (Ag HBe négatif ou positif) avec soit une maladie hépatique décompensée, soit un virus à VHB récurrent suite à une transplantation hépatique, et un variant YMDD, ont aussi été inclus dans un bras en ouvert de l'étude.
Addition of 10 mg adefovir dipivoxil once daily to ongoing lamivudine 100mg for 52 weeks resulted in a median decrease in HBV DNA of 4.6 log10 copies/ ml.
L'ajout de 10 mg d'adéfovir dipivoxil par jour au traitement par la lamivudine (100 mg), pendant 52 semaines, a résulté en une diminution médiane du taux d'ADN du VHB à 4,6 log10 copies/ ml.
Improvement in liver function was also seen after one year of therapy
Une amélioration de la fonction hépatique a également été observée après une année de traitement.
9 Experience in patients with decompensated liver disease: placebo controlled studies have been regarded as inappropriate in patients with decompensated liver disease, and have not been undertaken.
Expérience chez les patients atteints d’ hépatite décompensée: la réalisation d’ études contrôlées versus placebo n’ a pas été jugée appropriée chez les patients ayant une atteinte hépatique décompensée.
In non-controlled studies, where lamivudine was administered prior to and during transplantation, effective HBV DNA suppression and ALT normalisation was demonstrated.
Dans les études non contrôlées où la lamivudine a été administrée avant et pendant une transplantation, une suppression de l’ ADN du VHB et une normalisation du taux d’ ALAT ont été démontrées.
When lamivudine therapy was continued post transplantation there was reduced graft re-infection by HBV, increased HBsAg loss and on one-year survival rate of 76 – 100%.
La poursuite du traitement par la lamivudine après la transplantation a permis une diminution de la réinfection du greffon par le VHB, une augmentation de la perte de l’ Ag HBs, et un taux de survie à 1 an de 76 à 100%.
As anticipated due to the concomitant immunosuppression, the rate of emergence of YMDD variant HBV after 52 weeks treatment was higher (36% - 64%) in the liver transplant population than in the immunocompetent CHB patients (14% - 32%).
En raison de l’ immunosuppression associée, le taux d’ émergence du variant YMDD après 52 semaines de traitement a été, comme attendu, plus important (36% - 64%) chez les patients transplantés hépatiques que chez les patients immunocompétents avec hépatite B chronique (14% - 32%).
Experience in CHB patients with advanced fibrosis or cirrhosis: in a placebo-controlled study in 651 patients with clinically compensated chronic hepatitis B and histologically confirmed fibrosis or cirrhosis, lamivudine treatment (median duration 32 months) significantly reduced the rate of overall disease progression (34/ 436, 7.8% for lamivudine versus 38/ 215, 17.7% for placebo, p=0.001), demonstrated by a significant reduction in the proportion of patients having increased Child-Pugh scores (15/ 436, 3.4% versus 19/ 215, 8.8%, p=0.023) or developing hepatocellular carcinoma (17/ 436, 3.9% versus 16/ 215, 7.4%, p=0.047).
32 mois) a significativement diminué le taux global de progression de la maladie (34/ 436, 7,8% pour la lamivudine vs 38/ 215, 17,7% pour le placebo, p = 0,001); ceci a été mis en évidence par une réduction significative de la proportion de patients avec augmentation du score Child-Pugh (15/ 436, 3,4% vs 19/ 215, 8,8%, p = 0,023) et des patients ayant développé un carcinome hépatocellulaire (17/ 436, 3,9% vs 16/ 215, 7,4%, p = 0,047).
The rate of overall disease progression in the lamivudine group was higher for subjects with detectable YMDD variant HBV DNA (23/ 209, 11%) compared to those without detectable YMDD variant HBV (11/ 221, 5%).
Le taux de progression globale de la pathologie dans le groupe lamivudine était plus élevé pour les patients dont l'ADN virale du variant YMDD était détectable (23/ 209, 11%) comparé aux patients sans variant YMDD.
However, disease progression in YMDD subjects in the lamivudine group was lower than the disease progression in the placebo group (23/ 209, 11% versus 38/ 214, 18% respectively).
Cependant, la progression de la maladie chez les patients YMDD dans le groupe lamivudine était inférieure à celle du groupe placebo (respectivement 23/ 209, 11% vs 38/ 214, 18%).
Confirmed HBeAg seroconversion occurred in 47% (118/ 252) of subjects treated with lamivudine and 93% (320/ 345) of subjects receiving lamivudine became HBV DNA negative (VERSANT [version 1], bDNA assay, LLOD < 0.7 MEq/ ml) during the study.
Au cours de cette étude, une séroconversion Ag HBe a été confirmée chez 47% (118/ 252) des patients traités par lamivudine et 93% (320/ 345) des patients traités par lamivudine avaient un ADN du VHB indétectable (VERSANT [version 1], méthode bDNA, limite inférieure de détection < 0,7 MEq/ ml).
Experience in children and adolescents: lamivudine has been administered to children and adolescents with compensated CHB in a placebo controlled study of 286 patients aged 2 to 17 years.
Expérience chez les enfants et les adolescents: la lamivudine a été administrée à des enfants et des adolescents atteints d’ hépatite B chronique non décompensée au cours d’ une étude contrôlée versus placebo portant sur 286 patients âgés de 2 à 17 ans.
This population primarily consisted of children with minimal hepatitis B.
Les enfants inclus dans cette étude présentaient pour la plupart une hépatite B minime.
A dose of 3 mg/ kg once daily (up to a maximum of 100 mg daily) was used in children aged 2 to 11 years and a dose of 100 mg once daily in adolescents aged 12 years and above.
Les enfants âgés de 2 à 11 ans ont reçu une dose de 3 mg/ kg en une prise par jour (sans dépasser 100 mg par jour) et les adolescents de 12 ans et plus, une dose de 100 mg en une prise par jour.
This dose needs to be further substantiated.
Cette posologie nécessite encore d’ être validée.
The difference in the HBeAg seroconversion rates (HBeAg and HBV DNA loss with HBeAb detection) between placebo and lamivudine was not statistically significant in this population (rates after one year were 13% (12/ 95) for placebo versus 22% (42/ 191) for lamivudine; p=0.057).
13% (12/ 95) dans le groupe placebo vs 22% (42/ 191) dans le groupe lamivudine; p = 0,057).
The incidence of YMDD variant HBV was similar to that observed in adults, ranging from 19% at week 52 up to 45% in patients treated continuously for 24 months..
L’ incidence de la mutation YMDD était similaire à celle observée chez les adultes, et allait de 19% à 52 semaines et jusqu’ à 45% chez les patients recevant de la lamivudine pendant 24 mois sans interruption.
Lamivudine is well absorbed from the gastrointestinal tract, and the bioavailability of oral lamivudine in adults is normally between 80 and 85%.
La lamivudine est bien absorbée au niveau gastro-intestinal et la biodisponibilité de la lamivudine administrée par voie orale se situe normalement entre 80 et 85% chez l’ adulte.
Following oral administration, the mean time (tmax) to maximal serum concentrations (Cmax) is about an hour.
Après administration orale, le temps moyen (tmax) d’ obtention de la concentration sérique maximale (Cmax) est d’ environ une heure.
100 mg once daily, Cmax is in the order of 1.1-1.5 µg/ ml and trough levels were 0.015-0.020 µg/ ml.
A la dose thérapeutique (100 mg une fois par jour), la valeur de la Cmax est de l’ ordre de 1,1 à 1,5 µg/ ml et celle de la concentration résiduelle de 0,015 à 0,020 µg/ ml.
Co-administration of lamivudine with food resulted in a delay of tmax and a lower Cmax (decreased by up to 47%).
L’ administration de lamivudine au cours d’ un repas entraîne un allongement de la valeur du tmax et une diminution de la valeur de la Cmax (jusqu'à 47%).
However, the extent (based on the AUC) of lamivudine absorbed was not influenced, therefore lamivudine can be administered with or without food.
Cependant, la quantité de lamivudine absorbée (AUC) demeure inchangée, de sorte que la lamivudine peut être administrée indifféremment pendant ou en dehors des repas.
From intravenous studies the mean volume of distribution is 1.3 l/ kg.
Après administration intraveineuse, le volume moyen de distribution est de 1,3 l/ kg.
Lamivudine exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range and displays low plasma protein binding to albumin.
La lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire dans l’ intervalle des doses thérapeutiques et sa liaison aux protéines plasmatiques, en particulier l’ albumine, est faible.
Limited data shows lamivudine penetrates the central nervous system and reaches the cerebro-spinal fluid (CSF).
Un petit nombre d’ observations indique que la lamivudine pénètre dans le système nerveux central et passe dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).
The mean lamivudine CSF/ serum concentration ratio 2-4 hours after oral administration was approximately 0.12.
Le rapport moyen entre les concentrations de lamivudine observées dans le LCR et le sérum 2 à 4 heures après la prise orale du médicament était d’ environ 0,12.
10 Metabolism:
Métabolisme:
Lamivudine is predominately cleared by renal excretion of unchanged substance.
La lamivudine est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée.
The likelihood of metabolic substance interactions with lamivudine is low due to the small (5-10%) extent of hepatic metabolism and the low plasma protein binding.
La possibilité d’ interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d’ un métabolisme hépatique limité (5 à 10%) et d’ une faible liaison aux protéines plasmatiques.
The mean systemic clearance of lamivudine is approximately 0.3 l/ h/ kg.
La clairance systémique moyenne de la lamivudine est approximativement de 0,3 l/ h/ kg.
The observed half-life of elimination is 5 to 7 hours.
Sa demi-vie d’ élimination observée varie entre 5 et 7 heures.
The majority of lamivudine is excreted unchanged in the urine via glomerular filtration and active secretion (organic cationic transport system).
La majeure partie de la lamivudine est éliminée sous forme inchangée dans les urines, après filtration glomérulaire et sécrétion active (système de transport cationique organique).
Renal clearance accounts for about 70% of lamivudine elimination.
La clairance rénale représente environ 70% de l’ élimination de la lamivudine.
Studies in patients with renal impairment show lamivudine elimination is affected by renal dysfunction.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale, l’ élimination de la lamivudine est altérée.
Dose reduction in patients with a creatinine clearance of < 50 ml/ min is necessary (see section 4.2).
Il est donc nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/ min (voir section 4.2).
The pharmacokinetics of lamivudine are unaffected by hepatic impairment.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, la pharmacocinétique de la lamivudine est inchangée.
Limited data in patients undergoing liver transplantation, show that impairment of hepatic function does not impact significantly on the pharmacokinetics of lamivudine unless accompanied by renal dysfunction.
Chez les patients ayant bénéficié d’ une transplantation hépatique, les données sont limitées; chez ces patients, une altération de la fonction hépatique n’ a pas de retentissement significatif sur la pharmacocinétique de la lamivudine, sauf si l’ atteinte hépatique est associée à une atteinte rénale.
In elderly patients the pharmacokinetic profile of lamivudine suggests that normal ageing with accompanying renal decline has no clinically significant effect on lamivudine exposure, except in patients with creatinine clearance of < 50 ml/ min (see section 4.2).
Chez les patients âgés, le profil pharmacocinétique de la lamivudine suggère que la diminution de la fonction rénale associée à l’ âge n’ a pas d’ influence cliniquement significative sur l’ exposition à la lamivudine, sauf si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/ min (voir section 4.2).
Administration of lamivudine in animal toxicity studies at high doses was not associated with any major organ toxicity.
Dans les études de toxicologie animale, l’ administration de fortes doses de lamivudine n’ a pas entraîné de toxicité majeure d’ organe.
At the highest dosage levels, minor effects on indicators of liver and kidney function were seen together with occasional reduction in liver weights.
Aux doses les plus élevées, des effets mineurs sur certains marqueurs des fonctions hépatique et rénale ont été observés, avec une diminution occasionnelle du poids du foie.
Reduction of erythrocytes and neutrophil counts were identified as the effects most likely to be of clinical relevance.
12 Les seuls effets cliniquement pertinents étaient une diminution du nombre de globules rouges et une neutropénie.