qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Common: dysarthria, amnesia, dysgeusia, tremor, balance impaired, ataxia, aphasia, burning sensation, sedation, paraesthesia, hypoaesthesia, disturbance in attention, speech disorder, areflexia, coordination abnormal, dizziness postural, cognitive disorder, hyperaesthesia, hyporeflexia, ageusia, depressed level of consciousness, dysaesthesia, parosmia, mental impairment
Fréquents: dysarthrie, amnésie, dysgueusie, tremblements, troubles de l'équilibre, ataxie, aphasie, sensations de brûlures, sédation, paresthésie, hypoesthésie, troubles de l'attention, troubles de l'élocution, aréflexie, anomalies de la coordination, troubles posturaux, troubles cognitifs, hyperesthésie, hyporéflexie, agueusie, troubles de la conscience, dysesthésie, parosmie, trouble mental
Uncommon: incoherence, loss of consciousness, coma, stupor, convulsions, cerebrovascular accident, encephalopathy
Peu fréquents: incohérence, perte de conscience, coma, stupeur, convulsions, accident vasculaire cérébral, encéphalopathie
Very Common: vision blurred
Très fréquents: flou visuel
Common: diplopia, visual disturbance, photophobia
Fréquents: diplopie, troubles de la vision, photophobie
Common: vertigo, tinnitus
Fréquents: vertige, acouphènes
Uncommon: atrial fibrillation
Peu fréquents: fibrillation auriculaire
Common: orthostatic hypotension, hypotension
Fréquents: hypotension orthostatique, hypotension
Common: dyspnoea
Fréquents: dyspnée
Uncommon: respiratory distress
Peu fréquents: détresse respiratoire
Very Common: nausea, vomiting
Très fréquents: nausées, vomissements
Common: diarrhoea, dry mouth, constipation, nausea aggravated, upper abdominal pain
Fréquents: diarrhée, sécheresse buccale, constipation, aggravation des nausées, douleurs abdominales hautes
Uncommon: dyspepsia
6 Peu fréquents: dyspepsie
Common: pruritus, sweating increased
Fréquents: prurit, hypersudation
Uncommon: rash
Peu fréquents: éruption
Common: pain in limb, myalgia, muscle spasms, muscle cramp, muscle weakness, arthralgia, peripheral swelling
Fréquents: douleurs dans les membres, myalgie, spasmes musculaires, crampes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, œ dèmes périphériques
Uncommon: rhabdomyolysis, myositis, back pain, muscle twitching, neck pain
Peu fréquents: rhabdomyolyse, myosite, dorsalgies, clonies, cervicalgies
6 Renal and urinary disorders
Affections du rein et des voies urinaires
Common: urinary retention, urinary hesitation, dysuria, urinary incontinence
Fréquents: rétention urinaire, retard mictionnel, dysurie, incontinence urinaire
Uncommon: acute renal failure
Peu fréquents: insuffisance rénale aiguë
Very Common: gait abnormal, asthenia
Très fréquents: anomalies de la démarche, asthénie
Common: fatigue, pyrexia, lethargy, oedema peripheral, rigors, fall, chest pain, feeling cold, pain, feeling jittery, pain exacerbated
Fréquents: fatigue, pyrexie, léthargie, œ dèmes périphériques, frissons, chutes, douleurs thoraciques, sensation de froid, sensation d'énervement, exacerbation de la douleur
Uncommon: difficulty in walking
Peu fréquents: difficulté à marcher
Common: blood creatine phosphokinase increased, weight decreased
Fréquents: augmentation des taux sanguins de créatine phosphokinase, diminution du poids
Uncommon: electrocardiogram abnormal, aspartate aminotransferase increased, blood creatine phosphokinase MM increased, body temperature increased
Peu fréquents: électrocardiogramme anormal, aspartate aminotransférase, créatine phosphokinase MM, augmentation de la température corporelle
Specific comments and particular caution regarding meningitis, elevations of creatine kinase, and CNS adverse events can be found in Section 4.4.
Des commentaires spécifiques et des recommandations de prudence concernant la méningite, l’ élévation des taux de créatine phosphokinase et les effets indésirables sur le SNC figurent à la rubrique 4.4.
In intravenous infusion studies, healthy male volunteers received ziconotide at doses of up to 70,000 μ g/ day or 3,200 times the maximum recommended daily intrathecal infusion dose.
Dans les études de perfusion intraveineuse, des volontaires sains de sexe masculin ont reçu le ziconotide à des doses atteignant 70 000 µg/ jour ou 3,200 fois la dose journalière maximale recommandée par voie intrarachidienne.
Postural hypotension was observed in almost all subjects who received high intravenous doses of ziconotide.
Une hypotension orthostatique a été observée chez presque tous les sujets ayant reçu de fortes doses intraveineuses de ziconotide.
The maximum recommended intrathecal dose is 21.6 μ g/ day.
La posologie maximale recommandée par voie intrarachidienne est de 21,6 µg/ jour.
The maximum intended intrathecal dose of ziconotide in clinical trials was 912 μ g/ day following upward titration over 7 days.
Dans les études cliniques, la dose maximale prévue de ziconotide administré par voie intrarachidienne était de 912 µg/ jour après une augmentation posologique sur 7 jours.
In one clinical study a male cancer patient received an accidental IT ziconotide overdose of 744 μ g over a 24-hour period (31 μ g/ hour) and resumed treatment at the intended dose after experiencing a reduction in Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) from 82 to 2.5 mm.
Chez certains patients ayant reçu des doses
In some patients who received intrathecal doses greater than the maximum recommended dose, exaggerated pharmacological effects, e. g., ataxia, nystagmus, dizziness, stupor, depressed level of consciousness, muscle spasms, confusional state, sedation, hypotension, aphasia, speech disorder, nausea and vomiting were observed.
7 intrarachidiennes supérieures à la dose maximale recommandée, des effets pharmacologiques exagérés ont été observés comme ataxie, nystagmus, sensations vertigineuses, stupeur, troubles de la conscience, spasmes musculaires, état confusionnel, sédation, hypotension, aphasie, troubles de l'élocution, nausées et vomissements.
There was no indication of respiratory depression.
Il n'y avait aucun signe indiquant la présence d'une dépression respiratoire.
Most patients under observation recovered within 24 hours of withdrawal of the medicinal product.
La plupart des patients sous observation ont récupéré dans les 24 heures suivant l'arrêt du médicament.
General medical supportive measures should be administered to patients who receive an overdose until the exaggerated pharmacological effects of the medicinal product have resolved.
Des mesures générales de soutien médical doivent être instaurées chez les patients ayant reçu un surdosage jusqu'à la disparition des effets pharmacologiques surajoutés du médicament.
Analgesics ATC code:
Analgésiques Code ATC:
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Cela signifie que à cause de la rareté de cette maladie il n’ a pas été possible d’ obtenir des informations complètes de cette spécialité pharmaceutique.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information, which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
L’ Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être fournie, et si nécessaire cet RCP sera mis à jour.
7 Ziconotide is a synthetic analogue of a ω -conopeptide, MVIIA, found in the venom of the Conus magus marine snail.
Le ziconotide est un analogue synthétique d'un ω -conopeptide, le MVIIA, présent dans le venin d'un escargot marin, le Conus magus.
It is an N-type calcium channel blocker (NCCB).
Il s'agit d'un antagoniste des canaux calciques de type N (ACCN).
NCCs regulate neurotransmitter release in specific neuronal populations responsible for the spinal processing of pain.
Les CCN régulent la libération des neurotransmetteurs dans des populations neuronales spécifiques responsables du traitement de la douleur au niveau rachidien.
In turn, this inhibits their release of neurotransmitters (including Substance P) and therefore, the spinal signalling of pain.
En se liant à ces canaux calciques, le ziconotide inhibe le courant calcique voltage-dépendant dans les terminaisons afférentes nociceptives primaires des couches superficielles de la corne postérieure de la moelle épinière, ce qui inhibe la libération des neurotransmetteurs à ce niveau (y compris la substance P) et donc la signalisation rachidienne de la douleur.
Though statistically significant relationships and reasonable correlation between cerebrospinal fluid (CSF) exposure (AUC, Cmax) and clinical response measures have been observed following 1 hour IT administration, no well-defined dose-concentration-response relationships have yet been identified.
Malgré l'existence de relations statistiquement significatives et d'une corrélation raisonnable entre les concentrations présentes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) (SSC, Cmax) et la réponse clinique, après 1 heure d'administration intrarachidienne, aucune relation dose-concentration-réponse bien définie n'a pu être établie jusqu'à présent.
Many responsive patients obtain near-maximal analgesia within a few hours of delivery of an appropriate dose.
De nombreux patients répondant au traitement obtiennent une analgésie quasi-maximale dans les heures suivant l'administration d'une dose appropriée.
However, maximal effects may be delayed for approximately 24 hours in some patients.
Toutefois, l'effet maximal peut être différé d'environ 24 heures chez certains patients.
Given the occurrence of analgesia and adverse drug reactions at similar doses, the recommended interval between dose increases is 48 hours or more.
Comme l'effet analgésique et les effets indésirables apparaissent à des doses comparables, il est recommandé de respecter un intervalle d'au moins 48 heures avant d'augmenter la dose.
If necessary the dose can be decreased by any amount (including stopping the infusion) for the management of adverse drug reactions.
Si nécessaire, la posologie peut être diminuée sans limitation de dose (avec possibilité éventuelle d'arrêter la perfusion) pour contrôler les effets indésirables.
Nervous system adverse reactions, particularly dizziness, nausea and abnormal gait appear to be correlated with CSF exposure, though a definitive relationship has not been established.
Les effets indésirables neurologiques, notamment les sensations vertigineuses, les nausées et les troubles de la démarche semblent corrélées avec les concentrations céphalo-rachidiennes mais aucune relation définitive n'a été établie.
Low plasma exposure occurs during IT infusion due to the low recommended IT infusion rates and relatively rapid plasma clearance (see section 5.2).
Après perfusion intrarachidienne, les concentrations plasmatiques du médicament sont basses, en raison des faibles posologies recommandées et de la clairance plasmatique relativement rapide (voir rubrique 5.2).
Therefore, pharmacological effects related to systemic exposure should be minimal.
Par conséquent, les effets pharmacologiques liés à l'exposition systémique au médicament devraient être minimes.
The median dose at response is approximately 6.0 μ g/ day and approximately 75% of responsive patients require ≤ 9.6 μ g/ day.
La dose médiane pour obtenir une réponse est d'environ 6,0 µg/ jour, cette dose étant < 9,6 μ g/ jour chez environ 75% des patients répondant au traitement.
To limit the occurrence of serious adverse drug reactions, a maximum dose of 21.6 μ g/ day is recommended.
Pour limiter la survenue d’ effets indésirables graves, il est recommandé de ne pas dépasser 21,6 µg/ jour.
However, in clinical trials it has been observed that patients who tolerate doses of 21.6 μ g/ day following slow titration over a 3 to 4-week period, generally tolerate higher doses up to 48.0 μ g/ day.
Cependant, dans les études cliniques, on a observé que les patients qui tolèrent des doses de 21,6 µg/ jour après une augmentation progressive des
There is no evidence of the development of pharmacological tolerance to ziconotide in patients.
8 doses pendant une période de 3 à 4 semaines, tolèrent généralement des doses plus élevées, pouvant atteindre 48,0 µg/ jour.
However, in view of limited data, the development of tolerance cannot be excluded.
Toutefois, compte tenu des données limitées disponibles, l’ apparition d’ une accoutumance ne peut être exclue.
Examination of the patency of the intrathecal catheter should be considered if the required ziconotide dose continually increases and there is no benefit or increase in drug reactions.
La perméabilité du cathéter intrarachidien doit être examinée en cas de nécessité d’ une augmentation continue des doses de ziconotide n'apportant pas d'effet bénéfique ou s’ accompagnant d’ une majoration des effets indésirables.
There were three placebo-controlled clinical trials of IT ziconotide.
Trois études cliniques du ziconotide intrarachidien contrôlées contre placebo ont été réalisées.
Two short-term studies, 95-001 (malignant pain) and 96-002 (non malignant pain), involving 366 patients, demonstrated the efficacy of IT ziconotide in severe chronic pain using the percent change in Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) as the primary efficacy measure.
Deux études à court terme, 95-001 (douleur d’ origine cancéreuse) et 96-002 (douleur non cancéreuse), impliquant 366 patients, ont démontré l'efficacité de l'administration intrarachidienne de ziconotide dans les douleurs chroniques intenses mesurée par le pourcentage de changement de l’ intensité de la douleur mesurée par l’ EVA (critère principal de jugement).
These studies were of short duration, 5 and 6 days respectively, and used a more rapid dose escalation and higher doses than recommended in Section 4.2.
Ces études étaient de courte durée, 5 et 6 jours respectivement, et portaient sur une augmentation plus rapide de la posologie et sur des doses plus fortes que celles qui sont recommandées à la rubrique 4.2.
8 Efficacy results from study 95-001
Résultats d’ efficacité de l'étude 95-001
Initial Treatment Assignment
traitement initial
Parameter
Score EVA
Ziconotide (n = 71)
Ziconotide (n = 71) 74,1 (± 13,82)
Placebo (n = 40)
Placebo (n = 40) 77,9 (± 13,60)
Mean VASPI score at baseline in mm (SD)
l'inclusion, en mm (ET)
Mean VASPI score at end of initial titration in mm (SD)
Score EVA moyen à la fin du titrage de doses initial, en mm (ET)
61.0 (± 22.91)
61,0 (± 22,91)
% improvement in VASPI score at end of initial titration (SD)
% d'amélioration du score EVA à la fin du titrage initial de doses, en mm (ET)
Respondera n (%) Dose at end of titration (μ g/ hr)
Répondeursa n (%) Dose en fin de titrage de doses (μ g/ h)
Mean Median Range
Moyenne Médiane Gamme
Responders were defined as those patients who 1) experienced a ≥ 30% drop in VASPI score compared to baseline; 2) had stable or decreased concomitant opioid analgesics; and 3) had opiate type unchanged from preinfusion if receiving opiates.
Les répondeurs ont été définis comme les patients 1) ayant présenté une diminution ≥ 30% du score EVA par rapport aux valeurs initiales, 2) dont le traitement concomitant par analgésiques morphiniques est resté stable ou a diminué, et 3) n'ayant pas dû changer de type de médicament opiacé par rapport au traitement avant la perfusion.
SD – Standard Deviation.
ET – Ecart-Type.
Efficacy results from study 96-002
9 Résultats d’ efficacité de l'étude 96-002
Initial Treatment Assignment
traitement initial Ziconotide (n = 169)b
Mean VASPI score at baseline in mm (SD)
Score EVA
Mean VASPI score at end of initial titration in mm (SD)
l'inclusion, en mm (ET) Score EVA moyen à la fin du titrage de doses initial, en mm (ET)
% improvement in VASPI score at end of initial titration (SD)
% d'amélioration du score EVA à la fin du titrage de doses initial, en mm (ET)
Respondera n (%) Dose at end of titration (μ g/ hr)
Répondeursa n (%)
Mean Median Range
Gamme
1.02 0.50 0.019 - 9.60
0,019 - 9,60
Responders were defined as those patients who 1) experienced a ≥ 30% drop in VASPI score compared to baseline; 2) had stable or decreased concomitant opioid analgesics; and 3) had opiate type unchanged from preinfusion if receiving opiates. b 164 patients provided VASPI scores for ziconotide at the end of titration.
Les répondeurs ont été définis comme les patients 1) ayant présenté une diminution > 30% du score EVA par rapport aux valeurs initiales, 2) dont le traitement concomitant par analgésiques morphiniques est resté stable ou a diminué, et 3) n'ayant pas dû changer de type de médicament opiacé par rapport au traitement avant la perfusion. b 164 patients ont fourni des scores EVA pour le ziconotide à la fin de l'adaptation posologique.
The aetiologies of pain in studies 95-001 (malignant pain) and 96-002 (non-malignant pain) were varied and included bone pain (n = 38) mostly due to bone metastases (n = 34), myelopathy (n = 38), half of whom had spinal cord injury with paralysis (n = 19), neuropathy (n = 79), radiculopathy (n = 24), spinal pain (n = 91) mostly due to failed back surgery (n = 82), and other aetiologies (n = 82).
L’ étiologie de la douleur dans les études 95-001 (douleur cancéreuse) et 96-002 (douleur non cancéreuse) variait, incluant des douleurs osseuses (n = 380), due principalement à des métastases osseuses (n = 34), une myélopathie (n = 38), dont la moitié présentait un traumatisme médullaire avec paralysie (n = 19), neuropathie (n = 79), radiculopathie (n = 24), douleur médullaire (n = 91) due principalement à l’ échec d’ une intervention chirurgicale au niveau dorsal (n = 82) et autres étiologies (n = 82).
Some patients had more than one cause of pain.
Certains patients présentaient plusieurs causes de douleur.
The efficacy of IT ziconotide was apparent in all groups.
L’ efficacité de l’ administration intrarachidienne de ziconotide était retrouvée dans tous les groupes.
Study 301 (n = 220) was of longer duration (21 days), involved more cautious up-titration and lower doses of IT ziconotide, and enrolled the most refractory population of patients studied in the three studies.
L’ étude 301 (n = 220) était plus longue (21 jours), portait sur une augmentation des doses moins rapide avec administration de doses plus faibles de ziconotide par voie intrarachidienne et concernait la population de patients la plus réfractaire recrutée dans les trois études.
The
Aucun des patients de l’ étude 301 n’ avait répondu au traitement intrarachidien par différents analgésiques et leurs médecins estimaient que 97% des patients étaient rebelles aux traitements actuellement disponibles.
9 majority had spinal pain (n = 134), especially failed back surgery (n = 110); a lower proportion had neuropathy (n = 36).
La majorité présentait une douleur médullaire (n = 134), due principalement à l’ échec d’ une intervention chirurgicale au niveau dorsal (n = 110); un plus petit pourcentage était atteint de neuropathie (n = 36).
Only five had malignant pain.
Cinq patients seulement présentaient une douleur cancéreuse.
The primary endpoint was the percent change in VASPI score.
Le critère de jugement principal était le pourcentage de changement sur l’ EVA.
The efficacy of IT ziconotide in study 301 was lower than in the previous two, short-term studies.
L’ efficacité de l’ administration intrarachidienne de ziconotide dans l’ étude 301 était plus faible que dans les deux études précédentes à court terme.
The frequency and severity of adverse events were also lower.
La fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient également plus faibles.
Efficacy results from study 301
10 Résultats d’ efficacité de l'étude 301
Ziconotide (n = 112)
Ziconotide (n = 112)
Mean VASPI score at baseline in mm (SD)
Score EVA moyen à l'inclusion, en mm (ET)
Mean VASPI score at end of initial titration in mm (SD)
Score EVAASPI moyen à la fin du titrage de doses initial, en mm (ET)
% improvement in VASPI score at end of initial titration (SD)
% d'amélioration du score EVA à la fin du titrage de doses initial (ET)
Respondera n (%) Dose at end of titration (μ g/ hr)
Répondeursa n (%) Dose en fin de titrage de doses(μ g/ h)
Responders were defined as those who experienced a ≥ 30% drop in VASPI score compared to baseline.
Les répondeurs ont été définis comme les patients présentant une diminution > 30% du score VASPI par rapport aux valeurs initiales.
SD – Standard Deviation.
ET = Ecart-type
Combination studies with IT Morphine
Études d’ association avec la morphine par voie intrarachidienne
Clinical studies 201 and 202 indicate that the combination of IT ziconotide and IT morphine may effectively reduce pain and decrease systemic opioid use over a sustained period of time for patients whose pain was inadequately controlled with their maximum tolerated dose of IT ziconotide (median 8.7 μ g/ day, mean 25.7 μ g/ day – study 201) or with IT morphine (study 202) alone.
Les études cliniques 201 et 202 indiquent que l’ administration concomitante de ziconotide et de morphine par voie intrarachidienne peut efficacement réduire la douleur et diminuer l’ utilisation d’ opiacés par voie systémique pendant une période prolongée chez des patients chez qui l’ administration par voie intrarachidienne de la dose maximale tolérée de ziconotide (médiane 8,7 μ g/ jour, moyenne 25,7 μ g/ jour – étude 201) ou de morphine seule (étude 202) ne parvenait pas à contrôler la douleur de manière adéquate.
(see section 4.5).
L’ apparition d’ événements indésirables psychotiques tels que hallucinations et réactions paranoïdes ou l’ arrêt du traitement suite à une augmentation des événements indésirables peuvent survenir lors de l’ ajout de ziconotide à des doses stables de morphine par voie intrarachidienne, comme c’ est le cas lors de l’ instauration d’ un traitement par ziconotide par voie intrarachidienne en monothérapie (voir rubrique 4.5).
The CSF pharmacokinetics of ziconotide have been studied following one-hour IT infusions of 1 - 10 μ g of ziconotide in patients with chronic pain.
La pharmacocinétique du ziconotide dans le LCR a été étudiée après administration de doses de ziconotide comprises entre 1 et 10 µg par perfusion intrarachidienne d’ une heure chez des patients présentant des douleurs chroniques.
The plasma pharmacokinetics following intravenous doses (0.3 – 10 μ g/ kg/ 24 hr) were also studied.
Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques ont également été étudiés après administration intraveineuse (0,3 – 10 μ g/ kg/ 24 h).
IT and intravenous pharmacokinetics data are summarised below.
Les données pharmacocinétiques obtenues après administration intrarachidienne et intraveineuse sont résumées ci-dessous.
CSF and Plasma Pharmacokinetics of Ziconotide [mean ± SD (median)]
Paramètres pharmacocinétiques du ziconotide dans le plasma et le LCR [moyenne ± ET (médiane)]
Fluid
Matrice
Number
Nb de
administration
d' administration
matrix
liquide
of
patients
patients Intrathecal
Intrarachidienne
Intravenous
Intraveineuse
30,460 ± 6,366 (29,320)
30.460 ± 6.366 (29.320)
CL = clearance; Vd = distribution volume; t½ = half life
CL = clairance; Vd = volume de distribution; t½ = demi-vie
Following one-hour IT administration (1 – 10 μ g), both cumulative exposure (AUC; range:
Après administration intrarachidienne pendant une heure (1 – 10 µg), les concentrations cumulées (SSC; extrêmes:
83.6 – 608 ng/ h/ ml) and peak exposure (Cmax; range:
83,6 – 608 ng/ h/ ml) et les concentrations maximales (Cmax; extrêmes:
Plasma concentrations
16,4 – 132 ng/ ml) étaient variables et dose-dépendantes mais ne semblaient qu' approximativement
10 following continuous (≥ 48 h) IT infusion (≤ 21.6 μ g/ day) appear to be relatively low and typically undetectable (i. e., about 80% of plasma samples collected from pain patients contain no quantifiable medicinal product; < 0.04 ng/ ml).
Les concentrations plasmatiques après perfusion intrarachidienne continue (> 48 h; < 21,6 μ g/ jour) semblent relativement faibles et généralement indétectables, c'est-à-dire qu'environ 80% des échantillons plasmatiques recueillis chez les patients présentant des douleurs contenaient des quantités de médicament inférieures à la limite de quantification (< 0,04 ng/ ml).
No accumulation of ziconotide in plasma following long-term IT administration (up to 9 months) has been observed.
Aucune accumulation plasmatique du ziconotide après administration intrarachidienne à long terme (jusqu'à 9 mois) n’ a été observée.
Median ziconotide CSF volume of distribution (Vd:
Le volume de distribution médian du ziconotide dans le LCR (Vd:
99 ml) is between the spinal cord CSF volume (approximately 75 ml) and total CSF volume (approximately 130 ml).
99 ml) est compris entre le volume de LCR au niveau de la moelle épinière (environ 75 ml) et le volume de LCR total (environ 130 ml).
Ziconotide appears to distribute mainly within the CSF until transferred to the systemic circulation.
Le ziconotide semble se distribuer surtout dans le LCR jusqu'à son passage dans la circulation systémique.
Upon reaching the systemic circulation, ziconotide appears to be more extensively distributed, based on a plasma distribution volume of approximately 30 l and is only about 53% bound (non-specifically) to human plasma proteins.
Lorsqu'il atteint la circulation systémique, le ziconotide semble se distribuer de façon plus large, d'après le volume de distribution plasmatique, qui est d'environ 30 l, et il ne se lie qu'à 53% (de façon non spécifique) aux protéines plasmatiques humaines.
Ziconotide is a peptide consisting of 25 naturally-occurring amino acids of the L-configuration, and does not appear to be appreciably metabolised in the CSF.
Le ziconotide est un peptide constitué de 25 acides aminés naturels en configuration L et il ne semble pas être métabolisé de façon quantifiable dans le LCR.
Following passage into the systemic circulation, ziconotide is expected to be primarily susceptible to proteolytic cleavage by various ubiquitous peptidases/ proteases present in most organs (e. g., kidney, liver, lung, muscle, etc.), and thus degraded to peptide fragments and its individual constituent free amino acids.
Après passage dans la circulation systémique, on s'attend à ce que le ziconotide soit principalement soumis à une lyse par diverses peptidases/ protéases ubiquitaires présentes dans la plupart des organes (par exemple les reins, le foie, les poumons, les muscles, etc.) et soit donc dégradé en fragments peptidiques et acides aminés libres.
The generated free amino acids are expected to be taken up by cellular carrier systems and either subjected to normal intermediary metabolism or used as substrates for constitutive biosynthetic processes.
Les acides aminés libres générés sont probablement captés par des systèmes de transport cellulaires et soumis ultérieurement au métabolisme intermédiaire habituel ou utilisés comme substrats pour des processus de biosynthèse constitutive.
Due to the wide distribution of these peptidases it is not expected that hepatic or renal impairment would affect the systemic clearance of ziconotide.
Comme ces peptidases sont très largement distribuées, la présence d'une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas interférer sur la clairance systémique du ziconotide.
The biological activity of the various expected proteolytic degradation products has not been assessed.
L'activité biologique des divers produits de dégradation protéolytiques attendus n'a pas été évaluée.
It is unlikely that the degradation products of ziconotide will have significant biological activity, as peptides consisting of the individual peptide loop structures have been found to have binding affinities for N-type voltage sensitive calcium channels that are several orders of magnitude lower than that of the parent (ziconotide) compound.
Il est peu probable que les produits de dégradation du ziconotide aient une activité biologique significative, puisqu'il a été montré que les peptides constitués de structure individuelle en boucle ont une affinité de liaison pour les canaux calciques voltage-dépendants de type N beaucoup plus faible que celle du produit parent (ziconotide).
Mean ziconotide CL (0.38 ml/ min) approximates adult human CSF turnover rate (0.3 - 0.4 ml/ min).
La CL moyenne du ziconotide (0,38 ml/ min) est proche du débit de renouvellement du LCR chez l'homme adulte (0,3 - 0,4 ml/ min).
Hence, ziconotide appears to be mainly eliminated from the CSF (mean t½ = 4.6 hr) by bulk flow of CSF out of the CNS through the arachnoid villi with subsequent transfer into the systemic circulation.
Par conséquent, le ziconotide semble surtout éliminé du LCR (t½ moyen = 4,6 h) par le flux de LCR sortant du SNC à travers les villosités arachnoïdiennes, avec transfert ultérieur dans la circulation systémique.
Very low circulating plasma concentrations of ziconotide may be observed following IT administration due to both the low IT infusion rate and relatively rapid plasma clearance.
Les concentrations plasmatiques de ziconotide observées après administration intrarachidienne peuvent être très faibles, en raison des faibles débits de perfusion intrarachidienne recommandés et de la clairance plasmatique relativement rapide.
The mean plasma elimination half-life (t½) is 1.3 hr.
La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne (t½) est de 1,3 h.
Ziconotide is a relatively small molecular weight peptide (MW = 2,639) and is filtered by the kidney glomerulus, but only minimal amounts of ziconotide (< 1%) are recovered in human urine following intravenous infusion.
Le ziconotide est un peptide dont le poids moléculaire est relativement faible (PM = 2 639).
This is because almost all of the filtered active substance is rapidly endocytosed and ultimately transported back to the systemic circulation.
Il subit une filtration par le glomérule rénal mais seules des quantités minimes de ziconotide (< 1%) sont récupérées dans l'urine après perfusion intraveineuse chez l’ homme car presque toute la substance active filtrée est rapidement réabsorbée par endocytose et finalement renvoyée dans la circulation systémique.
Specific populations:
Populations particulières:
Although only limited data are available, there is no obvious effect of race, height, weight, gender or age on CSF ziconotide exposure after IT administration.
Bien que les données disponibles soient en nombre limité, aucun effet en fonction de la race, de la taille, du poids, du sexe ou de l'âge n’ a été mis en évidence sur les concentrations céphalo-rachidiennes de ziconotide après administration intrarachidienne.
No formal studies assessing the impact of renal or hepatic dysfunction have been conducted; however, given that peptidases are present in various body organs, it is not anticipated that renal or hepatic dysfunction will significantly impact systemic exposure of ziconotide.
Aucune étude formelle évaluant les répercussions d'une insuffisance rénale ou hépatique n'a été effectuée; cependant, comme les peptidases sont présentes dans divers organes, la présence d’ une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas interférer de façon significative sur les concentrations systémiques de ziconotide.
Preclinical toxic effects related to ziconotide administration were observed only at exposures considered sufficiently in excess of the human exposure to indicate little risk in clinical use.
L'administration de ziconotide au cours des études précliniques n’ a été associée à des effets toxiques qu'avec des doses suffisamment plus élevées que celles utilisées chez l'homme pour que le ziconotide soit considéré comme ne présentant qu'un risque faible en clinique.
In subchronic continuous intrathecal infusion studies in rats and dogs, behavioural effects were seen at doses ≥ 8-fold the maximum recommended clinical intrathecal infusion dose of 21.6 μ g/ day (on a mg/ kg basis).
12 maximale recommandée en perfusion intrarachidienne, c'est-à-dire 21,6 µg/ jour (sur une base en mg/ kg).
These effects were defined by exaggerated pharmacological actions of ziconotide and not by neurotoxic lesions or target organ toxicity.
Ces effets ont été définis par des actions pharmacologiques amplifiées du ziconotide et non par des lésions neurotoxiques ou une toxicité dirigée contre des organes cibles.
Observations included transient and reversible neurological effects consisting of tremors, uncoordinated movements and hyper- and hypoactivity.
Les observations ont inclus des effets neurologiques transitoires et réversibles, à type de tremblements, incoordination des mouvements et hyper- ou hypoactivité.
The long-term consequences to neuronal function of continuous N-type calcium-channel block have not been demonstrated in experimental animals.
Les conséquences à long terme du blocage continu des canaux calciques de type N sur le fonctionnement neuronal n'ont pas été montrées dans les expériences chez l'animal.
Changes in neurological signalling have not been studied in experimental animals.
Les modifications éventuelles de la transmission des signaux neurologiques chez l'animal n’ ont pas non plus été étudiées.
Ziconotide did not induce bacterial gene mutation and was not
Le ziconotide n'a pas induit de mutation génétique bactérienne et ne s’ est pas avéré génotoxique.
Chronic animal studies have not been performed to assess the carcinogenic potential of ziconotide.
Aucune étude de toxicité chronique n'a été effectuée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène du ziconotide.
However, ziconotide did not induce cell transformation in the in vitro Syrian hamster embryo (SHE) assay and did not increase cell proliferation (pre-neoplastic lesion formation) or apoptosis after subchronic intrathecal exposure in dogs.
Cependant, le ziconotide n'a pas induit de transformation cellulaire dans l'étude in vitro effectuée chez l'embryon de hamster syrien (SHE, Syrian hamster embryo) et n'a pas augmenté la prolifération cellulaire (formation de lésions pré-néoplasiques) ou l'apoptose après administration intrarachidienne subchronique chez le chien.
In rat fertility studies, there were no effects in males while reductions in corpora lutea; implantation sites and number of live embryos were observed in females.
Dans les études de fertilité chez le rat, aucun effet n’ a été retrouvé chez le mâle, alors qu'on a observé une diminution du corps jaune, des sites d'implantation et du nombre d'embryons vivants chez la femelle.
No adverse effects on female reproduction and post-natal development in rats were seen at systemic exposures up to 2,300 times human exposures at the maximum recommended intrathecal dose.
Aucun effet indésirable sur la reproduction des femelles et le développement post-natal chez le rat n'a été observé après des expositions systémiques pouvant atteindre jusqu'à 2300 fois les expositions chez l'homme à la dose intrarachidienne maximale recommandée.
Ziconotide was not teratogenic in rats and rabbits at exposures < 100 times human plasma levels.
Le ziconotide n’ est pas tératogène chez le rat et le lapin à des expositions < 100 fois aux concentrations plasmatiques humaines.
These results do not indicate a significant risk to humans due to the relatively high systemic exposures needed to elicit these effects in rats and rabbits.
Ces résultats n'indiquent pas l'existence d'un risque significatif chez l'homme, en raison des doses systémiques relativement fortes nécessaires pour faire apparaître ces effets chez le rat et le lapin.
Methionine Sodium chloride Water for injections Hydrochloric acid (pH adjuster) Sodium hydroxide (pH adjuster)
Méthionine Chlorure de sodium Eau pour préparations injectables Acide chlorhydrique (ajustement du pH) Hydroxyde de sodium (ajustement du pH)
Chemical and physical in use stability has been demonstrated for 60 days at 37°C.
La stabilité physico-chimique du produit après première ouverture a été démontrée pendant 60 jours à 37 C.
From a microbiological point of view, if the product is diluted it should be transferred to the infusion pump immediately.
Du point de vue microbiologique, si le produit est dilué, il doit être transféré immédiatement dans la pompe de perfusion.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C – 8°C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation après ouverture du flacon sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à une température de 2 à 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Store in a refrigerator (2°C - 8°C).
À conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 C).
Single-use Type I glass vials with butyl rubber stoppers coated with fluorinated polymer.
Flacons en verre de type I à usage unique, avec bouchon en caoutchouc butylique recouverts de polymère fluoré.
Each vial contains 1, 2 or 5 ml solution for infusion.
Chaque flacon contient 1, 2 ou 5 ml de solution pour perfusion.
One vial per carton.
Un flacon par emballage extérieur.
12 Not all pack sizes may be marketed.
Certaines tailles de conditionnement peuvent ne pas être commercialisées
If dilution is required, Prialt must be diluted aseptically with preservative-free sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection before use.
Si une dilution est nécessaire, elle doit être effectuée de façon aseptique avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ ml (0,9%) pour préparations injectables sans conservateurs, avant utilisation.
The concentration of the solution used in the infusion pump must be no lower than 5 μ g/ ml ziconotide in an external pump and 25 μ g/ ml in an internal pump.
La concentration de la solution utilisée dans la pompe à perfusion ne doit pas être inférieure à 5 µg/ ml de ziconotide dans une pompe externe et à 25 μ g/ ml dans une pompe interne.
Strict aseptic procedures must be used during the preparation and handling of the solution for infusion and refilling of the pump.
Des conditions aseptiques strictes doivent être respectées pendant la préparation et la manipulation de la solution pour perfusion et le remplissage de la pompe.
The patient and health-care providers must be familiar with the handling of the external or internal infusion system and be aware of the need to guard against infection.
Le patient et le personnel soignant doivent être familiarisés avec la manipulation du système de pompe externe ou interne et être conscients de la nécessité absolue d'éviter toute infection.
Prialt has been shown to be chemically and physically compatible with the implantable Synchromed pump and the external CADD-Micro pump at the concentration levels indicated above.
Aux concentrations indiquées ci-dessus, Prialt est compatible chimiquement et physiquement avec la pompe implantable Synchromed et la pompe externe micro-CADD.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 14 days at 37ºC in the Synchromed pump when the pump has not previously been exposed to the medicinal product.
Le produit est chimiquement et physiquement stable pendant 14 jours à 37 C dans la pompe Synchromed lorsque la pompe n'a pas déjà été exposée au produit.
The initial fill must therefore be replaced after 14 days.
Le produit doit donc être remplacé au bout de 14 jours après remplissage initial de la pompe.
Prialt was stable for 60 days at 37°C in the Synchromed pump previously exposed to the medicinal product.
Prialt s’ est avéré stable pendant 60 jours à 37 C dans une pompe Synchromed déjà exposée au médicament.
Stability has been demonstrated for 21 days at room temperature in the CADD-Micro pump.
Dans la pompe CADD-Micro, le produit reste stable pendant 21 jours à température ambiante.
Specific instructions for using the pumps must be obtained from the manufacturer.
Les instructions spécifiques relatives à l'utilisation des pompes doivent être demandées auprès du fabricant.
CE marked pumps equivalent to the Synchromed and CADD-Micro pump should be used to deliver Prialt.
L'administration de Prialt peut être effectuée avec des pompes équivalentes aux pompes Synchromed et CADD-Micro et comportant un marquage CE.
Pumps previously used to deliver other medicinal products must be washed out three times with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection (preservative-free) before being filled with Prialt.
Les pompes utilisées auparavant pour administrer d'autres produits doivent être lavées trois fois avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ ml (0,9%) pour préparations injectables (sans conservateur) avant d'être remplies avec Prialt.
The introduction of air into the pump reservoir or cartridge should be minimized, as oxygen can degrade ziconotide.
L'introduction d'air dans le réservoir de la pompe ou dans la cartouche doit être la plus faible possible car l'oxygène dégrade le ziconotide.
Prior to initiation of therapy, an internal pump must be rinsed three times with 2 ml of Prialt at 25 μ g/ ml.
Avant l'instauration du traitement, la pompe interne doit être rincée trois fois avec 2 ml de Prialt à 25 µg/ ml.
The concentration of Prialt in a naïve pump may be reduced due to adsorption onto the surfaces of the device, and/ or dilution by the residual space of the device.
La concentration de Prialt dans une pompe n'ayant jamais été précédemment exposée au produit peut être plus faible, en raison de l'adsorption sur les surfaces du dispositif et/ ou de l'effet de dilution de l'espace résiduel du dispositif.
Because of this, after the first use of Prialt, the reservoir should be emptied and refilled after 14 days.
Par conséquent, après une première utilisation de Prialt, le réservoir doit être vidé et rempli à nouveau au bout de 14 jours.
Subsequently the pump should be emptied and refilled every 60 days.
Par la suite, la pompe peut être remplie et vidée tous les 60 jours.
Prialt is a clear and colourless solution.
14 Prialt est une solution limpide et incolore.
It should be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Avant son administration, elle doit faire l'objet d'une inspection visuelle pour vérifier l'absence de particules ou de coloration.
The solution should not be used if discoloured or cloudy or if particulate matter is observed.
La solution ne doit pas être utilisée si elle est colorée ou trouble ou en cas de présence de particules.
For single use only.
Produit exclusivement à usage unique.
Any unused solution should be discarded according to local regulations.
Tout produit inutilisé doit être éliminé conformément aux réglementations locales.
Eisai Ltd., 3 Shortlands London W6 8EE United Kingdom
Eisai Ltd., 3 Shortlands London W6 8EE Royaume-Uni
EU/ 1/ 04/ 302/ 001 – 1 ml solution for infusion.
EU/ 1/ 04/ 302/ 001 – 1 ml solution pour perfusion.
EU/ 1/ 04/ 302/ 002 – 2 ml solution for infusion.
EU/ 1/ 04/ 302/ 002 – 2 ml solution pour perfusion.
EU/ 1/ 04/ 302/ 003 – 5 ml solution for infusion.
EU/ 1/ 04/ 302/ 003 – 5 ml solution pour perfusion.
21 February 2005
le 21 février 2005
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) www. emea. europa. eu
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA) www. emea. europa. eu
Prialt 25 micrograms/ ml solution for infusion.
Prialt 25 microgrammes/ ml, solution pour perfusion.
One ml solution contains 25 μ g ziconotide (as ziconotide acetate).
Un ml de solution contient 25 μ g de ziconotide (sous forme d'acétate).
Each vial contains 500 μ g ziconotide (as ziconotide acetate).
Chaque flacon contient 500 μ g de ziconotide (sous forme d'acétate).
(See section 6.6).
Lorsque les doses nécessaires de ziconotide sont faibles, par exemple au début de l'adaptation posologique, le ziconotide doit être dilué, avant son utilisation, dans une solution de chlorure de sodium pour injection à 9 mg/ ml (0,9%), sans agent de conservation (voir rubrique 6.6).
15 Use in paediatric patients (< 18 years of age)
16 Enfants (< 18 ans)
In the event of progressive elevation, or clinically significant elevation in association with clinical features of myopathy or rhabdomyolysis, discontinuation of ziconotide should be considered.
En cas d'élévation progressive ou d'élévation cliniquement significative accompagnée de manifestations cliniques de myopathie ou de rhabdomyolyse, l'arrêt du ziconotide doit être envisagé.
Hypersensitivity reactions including anaphylaxis have not been observed during clinical trials and the immunogenicity of ziconotide administered by the IT route appears to be low.
17 Aucune réaction d'hypersensibilité (y compris anaphylactique) n'a été observée pendant les études cliniques et l'immunogénicité du ziconotide administré par voie intrarachidienne semble faible.
Cognitive and neuropsychiatric adverse reactions, particularly confusion, are common in patients treated with ziconotide.
Des réactions indésirables cognitives et neuropsychiatriques, en particulier une confusion, ont été fréquemment décrites chez les patients sous ziconotide.
16 Episodes of acute psychiatric disturbances, such as hallucinations, paranoid reactions, hostility, delirium, psychosis and manic reactions have been reported in patients treated with ziconotide.
Des épisodes de troubles psychiatriques aigus, tels que hallucinations, réactions paranoïdes, hostilité, délire, psychose et réactions maniaques ont été rapportés chez des patients traités par le ziconotide.
Adding IT ziconotide to stable doses of IT morphine (see section 5.1), is possible but requires special attention, as a high rate of neuropsychiatric adverse events (confusion/ thinking abnormal, paranoid reactions and hallucinations, and abnormal gait), some of them serious, was observed in Study 202 despite a low dose of ziconotide.
L'ajout de ziconotide par voie intrarachidienne à des patients recevant des doses stables de morphine par voie intrarachidienne (voir rubrique 5.1) est possible mais nécessite une attention particulière étant donné qu’ un nombre élevé d’ événements indésirables (confusion et pensées anormales, réactions paranoïdes et hallucinations, démarche anormale) dont certains étaient graves, ont été observés au cours de l’ étude 202 en dépit d’ une dose faible de ziconotide.
Vomiting and anorexia, and peripheral edema were also observed when IT ziconotide was added to IT morphine.
Des cas de vomissement et d’ anorexie, ainsi que d’œ dème périphérique ont également été
17 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Grossesse et allaitement
The most commonly reported ADRs reported in long-term clinical trials were dizziness (42%), nausea (30%), nystagmus (23%), confusional state (25%), gait abnormal (16%), memory impairment (13%), vision blurred (14%), headache (12%), asthenia (13%), vomiting (11%), and somnolence (10%).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques à long terme ont été les suivants: sensations vertigineuses (42%), nausées (30%), nystagmus (23%), état confusionnel (25%), troubles de la démarche (16%), troubles mnésiques(13%), flou visuel (14%), céphalées (12%), asthénie (13%), vomissements (13%), et somnolence (10%).
Psychiatric disorders
19 Affections psychiatriques
Uncommon: delirium, psychotic disorder, suicidal ideation, suicide attempt, thought blocking, abnormal dreams
Peu fréquents: délire, troubles psychotiques, idées suicidaires, tentative de suicide, blocage de la pensée, rêves anormaux
18 Nervous system disorders
Affections du système nerveux
Uncommon: dyspepsia
Peu fréquents: dyspepsie
Skin and subcutaneous tissue disorders
20 Affections de la peau et du tissu sous-cutané
19 Renal and urinary disorders
Affections du rein et des voies urinaires
In one clinical study a male cancer patient received an accidental IT ziconotide overdose of 744 μ g over a 24-hour period (31 μ g/ hour) and resumed treatment at the intended dose after experiencing a reduction in Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) from 82 to 2.5 mm.
Dans une étude clinique, un homme atteint d'un cancer a reçu accidentellement une surdose de 744 µg de ziconotide par voie intrarachidienne, pendant une période de 24 heures (31 µg/ heure) et a repris le traitement à la dose prévue après avoir présenté une diminution du score d’ intensité de la douleur sur l’ échelle visuelle analogue (EVA), de 82 à 2,5 mm.