qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Re-treatment The percentage of patients reporting ADRs upon re-treatment with further courses of MabThera was similar to the percentage of patients reporting ADRs upon initial exposure (any grade and grade 3/ 4 ADRs).
Retraitement Dans la population retraitée par MabThera, le pourcentage de patients ayant rapporté un effet indésirable a été comparable à celui observé dans la population de patients traitée une première fois (pour les effets indésirables de tous grades et ceux de grade 3/ 4).
Experience from rheumatoid arthritis
Expérience acquise dans la polyarthrite rhumatoïde
The overall safety profile of MabThera in rheumatoid arthritis is based on data from patients from clinical trials and from post-marketing surveillance.
Le profil général de tolérance de MabThera dans la polyarthrite rhumatoïde est issu de données acquises chez des patients au cours des études cliniques et depuis la commercialisation.
The clinical efficacy of MabThera, given together with methotrexate was studied in three double blind controlled clinical trials (one phase III two phase II trials) in patients with rheumatoid arthritis.
L’ efficacité clinique de MabThera, administré en association au méthotrexate, a été étudiée dans trois études cliniques contrôlées en double insu (une étude de phase III et deux de phase II) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
More than 1000 patients received at least one treatment course and were followed for periods ranging from 6 months to over 3 years; nearly 600 patients received two or more courses of treatment during the follow up period.
Plus de 1 000 patients ont reçu au moins un traitement et ont été suivis pendant des périodes allant de 6 mois à plus de 3 ans; près de 600 patients ont reçu au moins deux traitements pendant la période de suivi.
14 Patients received 2 x 1000 mg of MabThera separated by an interval of two weeks; in addition to methotrexate (10-25 mg/ week).
Les patients ont reçu 2 x 1000 mg de MabThera à deux semaines d’ intervalle, ainsi que du méthotrexate (10-25 mg/ semaine).
MabThera infusions were administered after an intravenous infusion of 100 mg methylprednisolone; patients also received treatment with oral prednisone for 15 days.
Les perfusions de MabThera ont été administrées après une perfusion intraveineuse de 100 mg de méthylprednisolone; la majorité des patients a également reçu un traitement par prednisone orale pendant 15 jours.
ADRs, which occurred with at least a 2% difference compared to the control arm and more frequently by patients who had received at least one infusion of MabThera than among patients that had received placebo in the phase III trial and the combined population included in phase II studies, are listed in the Table below.
Le Tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés plus fréquemment chez les patients ayant reçu au moins une perfusion de MabThera que chez les patients sous placebo, avec une différence d’ au moins 2% par rapport au bras contrôle, dans l’ essai de phase III et dans l’ ensemble des patients des études de phase II.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10) and common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/ 10) et fréquent (≥ 1/ 100 à < 1/ 10).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
The most frequent adverse reactions considered due to receipt of 2x1000 mg MabThera in Phase II and III studies were acute infusion reactions.
Les événements indésirables les plus fréquents considérés comme liés à l’ administration de 2 x 1000 mg de MabThera dans les études de Phase II et III ont été les réactions aiguës liées à la perfusion.
Infusion reactions occurred in 15% patients following the first infusion of rituximab and 5% in placebo patients.
Ce type de réactions est apparu chez 15% des patients après la première perfusion de rituximab et 5% des patients sous placebo.
Infusion reactions decreased to 2% following the second infusion in both rituximab and placebo groups.
Après la deuxième perfusion, la fréquence des réactions a diminué à 2% dans les groupes rituximab et placebo.
The safety information collected during post marketing experience reflects the expected adverse reaction profile as seen in clinical trials for MabThera (see section 4.4).
Les données de tolérance collectées sur MabThera depuis sa commercialisation reflètent le profil d’ effets indésirables attendu tel que décrit dans les études cliniques (voir rubrique 4.4).
Summary of Adverse Drug Reactions Reported in Clinical Trials or During Postmarketing Surveillance Occurring in Patients with Rheumatoid Arthritis receiving MabThera
Tableau 2 Résumé des effets indésirables survenant chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par MabThera au cours des études cliniques et depuis la commercialisation Système classe-organe Très frequent
System Organ Infections and Infestations
Peu fréquent
Class Very Common Common any infection, upper urinary tract respiratory tract infections infection
infections des voies tout type d’ infection, Infections et infestations urinaires infections des voies respiratoires hautes Affections du sytème
Uncommon
*Réactions liées à la
*Infusion related reactions (nausea, chills, rhinitis, urticaria hot flush) hypertension, rash, pyrexia, pruritus, throat irritation and hypotension
*Réactions liées à la
*Infusion related reactions (generalized oedema, bronchospasm, wheezing, laryngeal oedema, angioneurotic oedema, generalized pruritis, anaphylaxis, anaphylactoid reaction)
immunitaire
Metabolism and Nutritional Disorders
perfusion (nausées,
hypercholesterolemia
perfusion (œ dème
Nervous System disorders Gastrointestinal Disorders
16 Système classe-organe
Paraesthesia, migraine dyspepsia
Très frequent
Musculo skeletal disorders
Peu fréquent
arthralgia / musculoskeletal pain, osteoarthritis
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration
*Reactions occurring during or within 24 hours of infusion.
hypercholestérolémie Troubles du métabolisme et de la nutrition paresthésies, Affections du système migraine nerveux dyspepsie Affections gastro- intestinales arthralgie/ douleurs Affections musculo- ostéo-musculaires, squelettiques arthrose * Réactions survenant pendant les 24 heures ou au cours des 24 heures suivant la perfusion.
See also infusion-related reactions below.
Voir également la rubrique réactions liées à la perfusion ci-dessous.
Infusion related reactions may occur as a result of hypersensitivity and/ or to the mechanism of action.
Les réactions liées à la perfusion peuvent survenir en raison d’ une hypersensiblité et/ ou du mécanisme d’ action.
The following terms have been reported as adverse events during clinical trials, however, were reported at a similar incidence in the MabThera-arms compared to control arms: lower respiratory tract infections/ pneumonia, abdominal pain upper, muscle spasms and asthenia.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques avec une fréquence similaire dans les bras de traitement MabThera et contrôle: infections des voies respiratoires basses/ pneumonie, douleur abdominale haute, spasmes musculaires et asthénie.
Multiple Courses The limited clinical trial data on multiple courses of treatment of RA patients seem to be associated with a similar ADR profile to that observed following first exposure.
Retraitement Les données cliniques limitées sur le retraitement des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sont en faveur d’ un même profil de tolérance que celui observé après le traitement initial.
However, worsening of infusion or allergic reactions and failure to B cell deplete following rituximab cannot be excluded in HACA positive patients after repeated exposure to rituximab on the basis of available data.
Cependant, au vu des données disponibles chez les patients présentant des HACA après des traitements répétés par rituximab, on ne peut exclure la possibilité d’ aggravation des réactions liées à la perfusion ou de réactions allergiques ou d’ un échec de déplétion lymphocytaire B.
The incidence of acute infusion reactions following subsequent treatment courses was generally lower than the incidence following the first infusion of MabThera.
Les réactions aiguës liées à la perfusion étaient généralement plus fréquentes après la première perfusion de MabThera que lors des traitements ultérieurs.
15 Infusion-related reactions Symptoms suggesting an acute infusion reaction (e. g. pruritis, fever, urticaria/ rash, chills, pyrexia, rigors, sneezing, angioneurotic edema, throat irritation, cough and bronchospasm, with or without associated hypotension or hypertension) were observed in 79/ 540 (15%) patients following their first exposure to MabThera; In a study comparing the effect of glucocorticoid regimen, these events were observed in 5/ 149 (3%) of patients following their first rituximab placebo infusion and 42/ 192 (22%) of patients receiving their first infusion of 1000 mg rituximab.
Dans une étude comparant l'effet des glucocorticoïdes, ces événements ont été observés chez 5/ 149 (3%) des patients après la première perfusion de placebo et 42/ 192 (22%) des patients recevant la première perfusion de 1000 mg de rituximab.
Premedication with intravenous glucocorticoid significantly reduced the incidence and severity of these events.
La prémédication avec un glucocorticoïde par voie intraveineuse a permis de réduire significativement la fréquence et la sévérité de ces événements.
Of the patients who received 1000 mg rituximab without premedication with glucocorticoids, 18/ 65 (28%) experienced an acute infusion reaction, compared with 24/ 127 (19%) in patients given intravenous glucocorticoid premedication, respectively.
Parmi les patients ayant reçu 1000 mg de rituximab sans prémédication par glucocorticoïdes, 18/ 65 (28%) ont présenté une réaction aiguë liée à la perfusion, contre 24/ 127 (19%) des patients ayant reçu une prémédication avec un glucocorticoïde par voie intraveineuse.
Infections The rate of infection was approximately 0.9 per patient year in MabThera treated patients.
Infections Le taux d’ infection a été d’ environ 0,9 patient-année sous MabThera.
The infections consisted mostly of upper respiratory tract infections and urinary tract infections.
Les infections étaient principalement des infections respiratoires hautes et des infections urinaires.
The incidence of clinically significant infection, some of which were fatal, was 0.05 per patient year in MabThera treated patients.
L'incidence des infections cliniquement significatives, dont certaines ont été fatales, a été de 0,05 patient-année dans le groupe MabThera.
Cases of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy with fatal outcome have been reported following use of MabThera for the treatment of autoimmune diseases.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive avec issue fatale ont été rapportés après utilisation de MabThera dans le traitement de maladies auto-immunes.
This includes Rheumatoid Arthritis and off-label autoimmune diseases, including Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and Vasculitis.
Celles -ci incluent la polyarthrite rhumatoïde et des maladies auto-immunes hors AMM dont le lupus érythémateux disséminé (LED) et les vascularites.
All the reported cases had multiple risk factors for PML, including either the underlying disease and or long-term immunosuppressive therapy or chemotherapy.
Tous les cas rapportés présentaient de multiples facteurs de risque pour la LEMP, dont la maladie sous-jacente et/ ou un traitement immunosuppresseur de longue durée ou une chimiothérapie.
Malignancies The clinical data, particularly the number of repeated courses, are too limited to assess the potential incidence of malignancies following exposure to rituximab, although present data do not seem to suggest any increased risk.
17 Tumeurs malignes Les données cliniques, en particulier le nombre de retraitements par patient, sont trop limitées pour évaluer l'incidence de tumeurs malignes après exposition au rituximab, bien que les données disponibles ne semblent suggérer aucun risque accru.
Long-term safety evaluations are ongoing.
L’ évaluation de la tolérance à long terme est en cours.
Cardiovascular Cardiac events were observed in 11% patients in clinical studies with MabThera.
Evénements cardio-vasculaires Des événements cardiaques ont été observés chez 11% des patients traités par MabThera dans les études cliniques.
In placebo controlled studies, serious cardiac events were reported equally in MabThera and placebo treated patients (2%).
Dans les études contrôlées versus placebo, les événements cardiaques graves ont été rapportés à fréquence égale (2%) chez les patients des groupes MabThera et placebo.
There has been no experience of overdose in human clinical trials.
Au cours des essais cliniques chez l’ homme, aucun cas de surdosage n’ a été observé.
However, single doses higher than 1000 mg have not been tested in controlled clinical trials.
Le produit n'a pas été testé à des doses uniques supérieures à 1000 mg au cours d'études cliniques contrôlées.
Pharmacotherapeutic group: monoclonal antibodies, ATC code:
Groupe pharmaco-thérapeutique: anticorps monoclonaux, code ATC:
Rituximab binds specifically to the transmembrane antigen, CD20, a non-glycosylated phosphoprotein, located on pre-B and mature B lymphocytes.
Le rituximab se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20, une phosphoprotéine non glycosylée située sur les lymphocytes pré-B et B matures.
The antigen is expressed on > 95% of all B cell non-Hodgkin’ s lymphomas.
Cet antigène s'exprime dans plus de 95% des cellules B des lymphomes non-hodgkiniens.
CD20 is found on both normal and malignant B cells, but not on haematopoietic stem cells, pro- B cells, normal plasma cells or other normal tissue.
Il est présent sur les cellules B normales et malignes, mais ne l’ est pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes normaux et les autres tissus normaux.
This antigen does not internalise upon antibody binding and is not shed from the cell surface.
Cet antigène ne s'internalise pas lors de la liaison à l'anticorps et il n'est pas libéré de la surface cellulaire.
CD20 does not circulate in the plasma as a free antigen and, thus, does not compete for antibody binding.
Le CD20 ne circule pas sous forme libre dans le plasma et n'entre donc pas en compétition pour la liaison à l’ anticorps.
16 The Fab domain of rituximab binds to the CD20 antigen on B lymphocytes and the Fc domain can recruit immune effector functions to mediate B cell lysis.
Le fragment Fab du rituximab se lie à l'antigène CD20 des lymphocytes B et le fragment Fc peut générer des fonctions d'effecteurs immunitaires qui entraînent la lyse de ces lymphocytes.
Possible mechanisms of effector-mediated cell lysis include complement-dependent cytotoxicity (CDC) resulting from C1q binding, and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) mediated by one or more of the Fcγ receptors on the surface of granulocytes, macrophages and NK cells.
Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire induite par les effecteurs sont une cytotoxicité dépendante du complément (CDC), faisant intervenir la liaison du fragment C1q, et une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), passant par un ou plusieurs des récepteurs Fcγ de la surface des granulocytes, des macrophages et des cellules NK.
Rituximab binding to CD 20 antigen on B lymphocytes has also been demonstrated to induce cell death via apoptosis.
Il a aussi été démontré que le rituximab en se liant à l'antigène CD20 des lymphocytes B induit une mort cellulaire par apoptose.
Peripheral B cell counts declined below normal following completion of the first dose of MabThera.
Le nombre des lymphocytes B périphériques a chuté au-dessous de la normale après l'administration de la première dose de MabThera.
In patients treated for hematological malignancies, B cell repletion began within 6 months of treatment returning to normal levels between 9 and 12 months after completion of therapy.
Chez les patients traités pour une hémopathie maligne, la reconstitution lymphocytaire B a débuté dans les 6 mois suivant l’ instauration du traitement et s’ est normalisée entre 9 et 12 mois après la fin de celui -ci.
In rheumatoid arthritis patients, immediate depletion of B cells in the peripheral blood was observed following two infusions of 1000 mg MabThera separated by a 14 day interval.
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une déplétion immédiate en lymphocytes B périphériques a été observée après deux perfusions de 1000 mg de MabThera effectuées à 14 jours d’ intervalle.
Peripheral blood B cell counts begin to increase from week 24 and evidence for repopulation is observed in the majority of patients by week 40, whether MabThera was administered as monotherapy or in combination with methotrexate.
Les numérations de lymphocytes B périphériques commencent à augmenter dès la 24ème semaine et la majorité des patients présente des signes de repopulation à la 40ème semaine, que MabThera soit administré en monothérapie ou en association au méthotrexate.
Clinical Experience in Non-Hodgkin’ s lymphoma and in chronic lymphocytic leukaemia
Expérience clinique dans les lymphomes non-hodgkiniens et dans la leucémie lymphoïde chronique
Follicular non-Hodgkin's lymphoma
Lymphome folliculaire non-hodgkinien
Monotherapy Initial treatment, weekly for 4 doses In the pivotal study, 166 patients with relapsed or chemoresistant low-grade or follicular B cell NHL received 375 mg/ m2 of MabThera as an intravenous infusion once weekly for four weeks.
18 Monothérapie Traitement initial, administration une fois par semaine pendant 4 semaines Dans l'étude pivotale, 166 patients présentant un lymphome folliculaire non-hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu 375 mg/ m² de MabThera par perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines.
The overall response rate (ORR) in the intent-to-treat (ITT) population was 48% (CI95% 41% - 56%) with a 6% complete response (CR) and a 42% partial response (PR) rate.
Le taux de réponse globale dans la population en intention de traiter (ITT) a été de 48% (IC95% 41% - 56%) avec 6% de réponse complète (RC) et 42% de réponse partielle (RP).
The projected median time to progression (TTP) for responding patients was 13.0 months.
Le temps médian jusqu'à progression de la maladie (TTP) pour les patients répondeurs a été de 13,0 mois.
In a subgroup analysis, the ORR was higher in patients with IWF B, C, and D histological subtypes as compared to IWF A subtype (58% vs.
Dans une analyse en sous groupe, le taux de réponse globale a été plus élevé chez les patients appartenant aux sous-types histologiques B, C et D (International Working Formulation) par comparaison au sous-type A (58% versus 12%).
12%), higher in patients whose largest lesion was< 5 cm vs. > 7 cm in greatest diameter (53% vs.
Le taux de réponse globale a été plus élevé chez les patients dont la lésion la plus importante mesurait moins de 5 cm dans son plus grand diamètre, comparé aux patients présentant des lésions supérieures à 7 cm (53% versus 38%).
38%), and higher in patients with chemosensitive relapse as compared to chemoresistant (defined as duration of response < 3 months) relapse (50% vs.
Enfin, ce taux a été plus élevé chez les patients présentant une rechute chimio- sensible comparé à celui obtenu chez les patients présentant une rechute chimio-résistante (définie par une durée de réponse < 3 mois) (50% versus 22%).
ORR in patients previously treated with autologous bone marrow transplant (ABMT) was 78% versus 43% in patients with no ABMT.
Chez les patients traités auparavant par greffe autologue de moelle osseuse (AGMO), le taux de réponse globale a été de 78% versus 43% chez les patients n'ayant pas bénéficié d'une AGMO.
Neither age, sex, lymphoma grade, initial diagnosis, presence or absence of bulky disease, normal or high LDH nor presence of extranodal disease had a statistically significant effect (Fisher’ s exact test) on response to MabThera.
Parmi les variables suivantes: l'âge, le sexe, le grade du lymphome, le diagnostic initial, la présence ou non de masse tumorale importante, l'élévation ou non des LDH, la présence d'une atteinte extra-ganglionnaire, aucune n'a eu d'effet statistiquement significatif (test exact de Fisher) sur la réponse au traitement par MabThera.
A statistically significant correlation was noted between response rates and bone marrow involvement.
Une corrélation statistiquement significative a été établie entre les taux de réponse et l'atteinte médullaire.
40% of patients with bone marrow involvement responded compared to 59% of patients with no bone marrow involvement (p=0.0186).
40% des patients présentant une atteinte médullaire ont répondu, contre 59% pour les patients n'en présentant pas (p=0,0186).
This finding was not supported by a stepwise logistic regression analysis in which the following factors were identified as prognostic factors: histological type, bcl-2 positivity at baseline, resistance to last chemotherapy and bulky disease.
Cette relation n'a pas été confirmée par une analyse de régression logistique progressive dans laquelle les facteurs suivants ont été identifiés comme étant des facteurs pronostiques: type histologique, bcl-2 positif à l'inclusion, résistance à la dernière chimiothérapie et masse tumorale importante.
Initial treatment, weekly for 8 doses In a multi-centre, single-arm study, 37 patients with relapsed or chemoresistant, low grade or follicular B cell NHL received 375 mg/ m2 of MabThera as intravenous infusion weekly for eight doses.
Traitement initial, administration une fois par semaine pendant 8 semaines Dans une étude multicentrique à un seul bras, 37 patients présentant un lymphome folliculaire non- hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu 375 mg/ m² de MabThera en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant huit semaines.
The ORR was 57% (95% Confidence interval (CI); 41% – 73%; CR 14%, PR 43%) with a projected median TTP for responding patients of 19.4 months (range 5.3 to 38.9 months).
Le taux de réponse global a été de 57% (intervalle de confiance à 95%; 41% - 73%; RC 14%, RP 43%), avec un TTP médian pour les patients répondeurs de 19,4 mois (valeurs extrêmes 5,3 à 38,9 mois).
Initial treatment, bulky disease, weekly for 4 doses In pooled data from three studies, 39 patients with relapsed or chemoresistant, bulky disease (single lesion ≥ 10 cm in diameter), low grade or follicular B cell NHL received 375 mg/ m2 of MabThera as intravenous infusion weekly for four doses.
Traitement initial, masse tumorale importante, administration une fois par semaine pendant 4 semaines Dans les données poolées de trois études, 39 patients ayant une masse tumorale importante (lésion ≥ 10 cm de diamètre), un lymphome folliculaire non-hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu une dose de MabThera de 375 mg/ m² en perfusion intraveineuse, une fois par semaine pendant quatre semaines.
The ORR was 36% (CI95% 21% – 51%; CR 3%, PR 33%) with a median TTP for responding patients of 9.6 months (range 4.5 to 26.8 months).
Le taux de réponse global a été de 36% (IC95% 21% - 51%; RC 3%, RP 33%), avec un TTP pour les patients répondeurs médian de 9,6 mois (valeurs extrêmes 4,5 à 26,8 mois).
Re-treatment, weekly for 4 doses In a multi-centre, single-arm study, 58 patients with relapsed or chemoresistant low grade or follicular B cell NHL, who had achieved an objective clinical response to a prior course of MabThera, were re- treated with 375 mg/ m2 of MabThera as intravenous infusion weekly for four doses.
Retraitement, administration une fois par semaine pendant 4 semaines Dans une étude multicentrique à un seul bras, 58 patients ayant une masse tumorale importante, un lymphome folliculaire non-hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, qui avaient présenté une réponse clinique objective à une cure précédente de MabThera, ont été retraités avec une dose de 375 mg/ m² de MabThera en perfusion intraveineuse, une fois par semaine pendant quatre semaines.
Three of the patients had received two courses of MabThera before enrollment and thus were given a third course
Trois de ces patients avaient déjà reçu deux cures de MabThera avant inclusion et ont donc reçu une troisième cure au cours de l'étude.
Two patients were re-treated twice in the study.
Deux des patients ont été retraités à deux reprises pendant l'étude.
For the 60 re-treatments on study, the ORR was 38% (CI95% 26% – 51%; 10% CR, 28% PR) with a projected median TTP for responding patients of 17.8 months (range 5.4 – 26.6).
En ce qui concerne les 60 reprises de traitement effectuées au cours de l'étude, le taux de réponse global a été de 38% (IC95% 26% - 51%; RC 10%, RP 28%), avec un TTP médian pour les patients répondeurs de 17,8 mois (valeurs extrêmes 5,4 – 26,6).
This compares favourably with the TTP achieved after the prior course of MabThera (12.4 months).
Ce résultat se compare favorablement au TTP obtenu après la première cure de MabThera (12,4 mois).
Initial treatment, in combination with chemotherapy In an open-label randomised trial, a total of 322 previously untreated patients with follicular lymphoma were randomised to receive either CVP chemotherapy (cyclophosphamide 750 mg/ m2, vincristine 1.4 mg/ m2 up to a maximum of 2 mg on day 1, and prednisolone 40 mg/ m2/ day on days 1 -5) every 3 weeks for 8 cycles or MabThera 375 mg/ m2 in combination with CVP (R-CVP).
19 Traitement initial, en association à une chimiothérapie Dans une étude ouverte randomisée, un total de 322 patients, non traités précédemment, présentant un lymphome folliculaire, a été randomisé pour recevoir soit une chimiothérapie CVP (cyclophosphamide 750 mg/ m2 le jour 1, vincristine 1,4 mg/ m2 jusqu’ à un maximum de 2 mg le jour 1, et prednisolone 40 mg/ m²/ jour les jours 1 - 5) toutes les 3 semaines pendant 8 cures, soit 375 mg/ m² de MabThera associé à CVP (R-CVP).
MabThera was administered on the first day of each treatment cycle.
MabThera a été administré le premier jour de chaque cure.
A total of 321 patients (162 R-CVP, 159 CVP) received therapy and were analysed for efficacy.
Un total de 321 patients (162 R-CVP, 159 CVP) a reçu le traitement et a été analysé en terme d’ efficacité.
The median follow up of patients was 53 months.
Le suivi médian des patients était de 53 mois.
R-CVP led to a significant benefit over CVP for the primary endpoint, time to treatment failure (27 months vs.
R-CVP a conduit à un bénéfice significatif par rapport à CVP pour le critère principal, le temps jusqu’ à échec du traitement (27 mois contre 6,6 mois, p < 0,0001, test log-rang).
The proportion of patients with a tumour response (CR, CRu, PR) was significantly higher (p < 0.0001 Chi-Square test) in the R-CVP group (80.9%) than the CVP group (57.2%).
La proportion de patients présentant une réponse tumorale (RC, RC non-confirmée, RP) était significativement supérieure (p < 0,0001 test du chi 2) dans le bras R-CVP (80,9%) par rapport au bras CVP (57,2%).
Treatment with R-CVP significantly prolonged the time to disease progression or death compared to CVP, 33.6 months and 14.7 months, respectively (p < 0.0001, log-rank test).
Le traitement par R-CVP a prolongé de façon significative le temps jusqu’ à progression de la maladie ou le décès par rapport au traitement par CVP, 33,6 mois et 14,7 mois respectivement (p < 0,0001, test log-rank).
The median duration of response was 37.7 months in the R-CVP group and was 13.5 months in the CVP group (p < 0.0001, log-rank test).
La durée médiane de réponse au traitement était de 37,7 mois dans le bras R-CVP et de 13,5 mois dans le bras CVP (p < 0,0001, test log-rank).
The difference between the treatment groups with respect to overall survival showed a significant clinical difference (p=0.029, log-rank test stratified by center): survival rates at 53 months were 80.9% for patients in the R-CVP group compared to 71.1% for patients in the CVP group
Une différence clinique significative a été constatée entre les groupes de traitement en ce qui concerne la survie globale (p= 0,029, test log-rank stratifié par centre): le taux de survie à 53 mois était de 80,9% pour les patients dans le bras R-CVP comparé à 71,1% pour les patients dans le bras CVP.
Results from three other randomized trials using MabThera in combination with chemotherapy regimen other than CVP (CHOP, MCP, CHVP/ Interferon-α) have also demonstrated significant improvements in response rates, time-dependent parameters as well as in overall survival.
Les résultats issus de 3 autres études randomisées utilisant MabThera en association à une chimiothérapie autre que CVP (CHOP, MCP, CHVP/ Interféron-α) ont aussi montré des améliorations significatives des taux de réponse, des paramètres dépendants du temps et de la survie globale.
Key results from all four studies are summarized in table 3.
Les résultats clés de ces 4 études sont résumés dans le tableau 3.
18 Table 3
Réponse
Summary of key results from four phase III randomized studies evaluating the benefit of MabThera with different chemotherapy regimens in follicular lymphoma
Taux de
Median Median Treatment, CR,
Traitement,
OS
SG,
Study
mois
FU, ORR,% TTF/ PFS/ EFS N%
globale,%
rates,
(RC),%
months mo Median TTP:
TTP médian:
% 53-months 71.1
14,7 mois
53 33.6 R-CVP, 162 81 41
R-CVP, 162
P < 0.0001
p < 0,0001
p=0.029
p= 0,029
R-CHOP, 223
R-CHOP, 223
Not reached p < 0.001
Non atteint
48-months
p < 0,001
Median PFS:
0,016
28.8 OSHO-39
48 mois SSP médiane:
Not reached
28,8 mois
R-MCP, 105
R-MCP, 105
p < 0.0001
Non atteint
p =
p < 0,0001
0.0096
p=
CHVP-IFN,
0,0096
42-months
mois
FL2000
EFS médiane:
183
CHVP-IFN, 183
Not reached
36 mois
p = 0.029
p < 0,0001
EFS – Event Free Survival TTP – Time to progression or death PFS – Progression-Free Survival TTF – Time to Treatment Failure OS rates – survival rates at the time of the analyses
Taux de survie globale au moment des analyses
Maintenance therapy In a prospective, open label, international, multi-centre, phase III trial, 465 patients with relapsed/ refractory follicular NHL were randomised in a first step to induction therapy with either CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone; n=231) or MabThera plus CHOP (R-CHOP, n=234).
20 Traitement d’ entretien Dans une étude internationale multicentrique prospective ouverte de phase III, 465 patients présentant un lymphome folliculaire non-hodgkinien en rechute ou réfractaire ont été randomisés dans une première étape entre un traitement d'induction par CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone; n=231) et l’ association MabThera plus CHOP (R-CHOP; n=234).
The two treatment groups were well balanced with regard to baseline characteristics and disease status.
Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés en termes de caractéristiques initiales des patients et de statut de la maladie.
A total of 334 patients achieving a complete or partial remission following induction therapy were randomised in a second step to MabThera maintenance therapy (n=167) or observation (n=167).
Dans une seconde étape, 334 patients ayant présenté une rémission complète ou partielle à la suite du traitement d’ induction ont été randomisés entre un traitement d’ entretien par MabThera (n=167) et l’ observation (n=167).
MabThera maintenance treatment consisted of a single infusion of MabThera at 375 mg/ m2 body surface area given every 3 months until disease progression or for a maximum period of two years.
Le traitement d’ entretien par MabThera consistait en une perfusion de 375 mg/ m2 de surface corporelle tous les trois mois jusqu’ à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans.
The final efficacy analysis included all patients randomized to both parts of the study.
L’ analyse finale de l’ efficacité a inclus tous les patients randomisés dans chacune des deux parties de l’ étude.
After a median observation time of 31 months for patients randomised to the induction phase, R-CHOP significantly improved the outcome of patients with relapsed/ refractory follicular NHL when compared to CHOP (see Table 4).
Après une durée médiane d'observation de 31 mois des patients randomisés dans la phase d’ induction, le R-CHOP a significativement amélioré l’ évolution des LNH folliculaires en rechute ou réfractaires comparativement au CHOP (voir tableau 4).
Induction phase: overview of efficacy results for CHOP vs.
Tableau 4 Phase d’ induction: résumé des résultats sur l’ efficacité de CHOP versus R-CHOP (durée médiane d’ observation:
R-CHOP (31 months median observation time)
31 mois)
CHOP R-CHOP p-value Risk Reduction1)
R-CHOP
Primary Efficacy 1)
Réduction du risque1)
ORR2) CR2) PR2)
Taux de Réponse Globale 2) Réponse Complète (RC)°2) Réponse Partielle (RP) 2) 1)
0.0003 0.0005 0.9449
0,0003 0,0005 0,9449
na na na
ND ND ND
Estimates were calculated by hazard ratios 2) Last tumour response as assessed by the investigator.
Les estimations ont été calculées par la méthode des hazard ratios 2) Dernière réponse tumorale évaluée par l’ investigateur.
The “ primary” statistical test for “ response” was the trend test of CR versus PR versus non-response (p < 0.0001) Abbreviations:
Le test statistique « principal » pour la « réponse » a été le trend test RC versus RP versus absence de réponse (p < 0,0001) Abréviations:
NA, not available; ORR: overall response rate; CR: complete response; PR: partial response
ND: non disponible; RC: réponse complète; RP: réponse partielle
For patients randomized to the maintenance phase of the trial, the median observation time was 28 months from maintenance randomisation.
Chez les patients randomisés lors de la phase d’ entretien de l’ étude, la durée médiane d’ observation a été de 28 mois à partir de la randomisation.
Maintenance treatment with MabThera led to a clinically relevant and statistically significant improvement in the primary endpoint, PFS, (time from maintenance randomisation to relapse, disease progression or death) when compared to observation alone (p < 0.0001 log-rank test). The median PFS was 42.2 months in the MabThera maintenance arm compared to 14.3 months in the observation arm.
La SSP médiane a été de 42,2 mois dans le bras entretien par MabThera comparé à 14,3 mois dans le bras observation.
Using a cox regression analysis, the risk of experiencing progressive disease or death was reduced by 61% with MabThera maintenance treatment when compared to observation (95% CI; 45 %-72%).
45 %-72%).
57% in the observation group.
Le taux de survie sans progression (Kaplan-Meier) à 12 mois était de 78% dans le groupe traitement d’ entretien par MabThera contre 57% dans le groupe observation.
An analysis of overall survival confirmed the significant benefit of MabThera maintenance over observation (p=0.0039 log-rank test).
Une analyse de la survie globale a confirmé le bénéfice significatif du traitement d’ entretien par MabThera par rapport à l’ observation (p=0,0039, test log-rank).
Maintenance phase: overview of efficacy results MabThera vs. observation (28 months median observation time)
21 Tableau 5 Phase d’ entretien: résumé des résultats d’ efficacité de MabThera vs observation (durée médiane d’ observation:
Efficacy Parameter
28 mois)
Kaplan-Meier Estimate of
Réduction
Median Time to Event (Months)
Paramètres d’ efficacité
Observation MabThera (N = 167) (N=167)
Délai médian jusqu’ à l’ événement (mois) (Kaplan-Meier) Observation MabThera Valeur de (N = 167) (N=167) p (Log-rank)
Log-Rank p value
du risque
Progression-free survival (PFS)
Survie sans progression (SSP)
14.3 42.2
42,2
0.0039
0,0039
Time to new lymphoma treatment
Temps jusqu’ à nouveau traitement du lymphome
0.0001
< 0,0001
Disease-free survivala
Survie sans maladiea
16.5
16,5
0.0003
0,0003
Subgroup Analysis PFS
Analyse en sous-groupes SSP
22.1 14.3
22,1 14,3
51.9 52.8
51,9 52,8
0.0071 0.0008
0,0071 0,0008
0.0348
0,0348
0.0482
0,0482
20 NR: not reached; a: only applicable to patients achieving a CR
NA: non atteint(e); a: uniquement applicable aux patients obtenant une RC
The benefit of MabThera maintenance treatment was confirmed in all subgroups analysed, regardless of induction regimen (CHOP or R-CHOP) or quality of response to induction treatment (CR or PR) (table 5).
Le bénéfice du traitement d’ entretien par MabThera a été confirmé dans tous les sous-groupes analysés quel que soit le protocole d’ induction (CHOP ou R-CHOP) ou la qualité de la réponse au traitement d’ induction (RC ou RP) (tableau 5).
MabThera maintenance treatment significantly prolonged median PFS in patients responding to CHOP induction therapy (median PFS 37.5 months vs.
Le traitement d’ entretien par MabThera a significativement prolongé la SSP des patients ayant répondu au traitement d’ induction par CHOP (SSP médiane:
11.6 months, p < 0.0001) as well as in those responding to R-CHOP induction (median PFS 51.9 months vs.
37,5 mois vs 11,6 mois, p < 0,0001) ou par R-CHOP (SSP médiane:
22.1 months, p=0.0071).
51,9 mois vs 22,1 mois, p=0,0071).
Although subgroups were small, MabThera maintenance treatment provided a significant benefit in terms of overall survival for both patients responding to CHOP and patients responding to R-CHOP, although longer follow-up is required to confirm this observation.
Malgré des effectifs réduits dans les sous-groupes, le traitement d’ entretien par MabThera a conféré un bénéfice significatif de survie globale, tant chez les patients répondeurs à CHOP qu’ à R-CHOP, mais un suivi plus long est nécessaire afin de confirmer cette observation.
Diffuse large B cell non-Hodgkin’ s lymphoma
Lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B
In a randomised, open-label trial, a total of 399 previously untreated elderly patients (age 60 to 80 years) with diffuse large B cell lymphoma received standard CHOP chemotherapy (cyclophosphamide 750 mg/ m2, doxorubicin 50 mg/ m2, vincristine 1.4 mg/ m2 up to a maximum of 2 mg on day 1, and prednisolone 40 mg/ m2/ day on days 1-5) every 3 weeks for eight cycles, or MabThera 375 mg/ m2 plus CHOP (R-CHOP).
Dans une étude randomisée, ouverte, 399 patients âgés (de 60 à 80 ans), naïfs, présentant un lymphome agressif diffus à grandes cellules B ont reçu, soit une chimiothérapie CHOP standard (cyclophosphamide 750 mg/ m², doxorubicine 50 mg/ m², vincristine 1,4 mg/ m² jusqu’ à un maximum de 2 mg le jour 1, et prednisolone 40 mg/ m²/ jour les jours 1 à 5) toutes les 3 semaines pour huit cycles, soit une chimiothérapie CHOP associée à MabThera 375 mg/ m² (R-CHOP).
MabThera was administered on the first day of the treatment cycle.
MabThera a été administré le premier jour de chaque cycle.
The final efficacy analysis included all randomised patients (197 CHOP, 202 R-CHOP), and had a median follow-up duration of approximately 31 months.
L'analyse finale d’ efficacité a inclus tous les patients randomisés (197 CHOP, 202 R-CHOP), avec une durée médiane de suivi d'environ 31 mois.
The two treatment groups were well balanced in baseline disease characteristics and disease status.
A l'inclusion, les deux groupes de patients traités étaient bien équilibrés quant aux caractéristiques et l'état de la maladie.
The final analysis confirmed that R-CHOP treatment was associated with a clinically relevant and statistically significant improvement in the duration of event-free survival (the primary efficacy parameter; where events were death, relapse or progression of lymphoma, or institution of a new anti-lymphoma treatment) (p = 0.0001).
L'analyse finale a confirmé que le protocole R-CHOP était associé à une amélioration de la survie sans événement (critère principal d'efficacité: les événements étaient le décès, la rechute ou la progression du lymphome ou l'instauration d'un nouveau traitement anti lymphome) cliniquement et statistiquement significatifs (p=0,0001).
Kaplan Meier estimates of the median duration of event-free survival were 35 months in the R-CHOP arm compared to 13 months in the CHOP arm, representing a risk reduction of 41%.
Les estimations de la durée médiane de la survie sans événement étaient de 35 mois
At 24 months, estimates for overall survival were 68.2% in the R-CHOP arm compared to 57.4% in the CHOP arm.
A 24 mois, l'estimation de la survie globale était de 68,2% dans le bras R-CHOP contre 57,4% dans le bras CHOP.
A subsequent analysis of the duration of overall survival, carried out with a median follow-up duration of 60 months, confirmed the benefit of R-CHOP over CHOP treatment (p=0.0071), representing a risk reduction of 32%.
Une analyse ultérieure de la durée globale de survie, avec une durée médiane de suivi de 60 mois, a confirmé le bénéfice du protocole R-CHOP par rapport au protocole CHOP (p=0,0071), représentant une réduction du risque de 32%.
The analysis of all secondary parameters (response rates, progression-free survival, disease-free survival, duration of response) verified the treatment effect of R-CHOP compared to CHOP.
L'analyse de tous les objectifs secondaires (taux de réponse, survie sans progression, survie sans maladie, durée de la réponse) a confirmé les effets du protocole R-CHOP par rapport au protocole CHOP.
The complete response rate after cycle 8 was 76.2% in the R-CHOP group and 62.4% in the CHOP group (p=0.0028).
Le taux de réponse complète après 8 cycles de R-CHOP était de 76,2% contre 62,4% dans le groupe CHOP (p=0,0028).
The risk of disease progression was reduced by 46% and the risk of relapse by 51%.
Le risque de progression de la maladie était réduit de 46% et le risque de rechute de 51%.
In all patients subgroups (gender, age, age adjusted IPI, Ann Arbor stage, ECOG, β 2 microglobulin, LDH, albumin, B symptoms, bulky disease, extranodal sites, bone marrow involvement), the risk ratios for event-free survival and overall survival (R-CHOP compared with CHOP) were less than 0.83 and 0.95 respectively.
Dans tous les sous-groupes de patients (sexe, âge, IPI ajusté à l’ âge, stade de Ann Arbor, ECOG, β 2 microgobuline, LDH, albumine, symptômes B, masse tumorale importante, sites extra-nodaux, envahissement de la moelle osseuse) les risques ratios de la survie sans événement et de la survie globale (du protocole R-CHOP comparé au protocole CHOP) étaient respectivement inférieurs à 0,83 et 0,95.
R-CHOP was associated with improvements in outcome for both high- and low-risk patients according to age adjusted IPI.
Le protocole R-CHOP était associé à une amélioration de l'évolution à la fois chez les patients à haut et à faible risque selon l’ IPI ajusté à l’ âge.
Clinical laboratory findings Of 67 patients evaluated for human anti-mouse antibody (HAMA), no responses were noted.
Résultats biologiques Sur 67 patients chez lesquels ont été recherchés des anticorps humains anti-murin (HAMA), aucun cas n'a été trouvé positif.
Of 356 patients evaluated for HACA, 1.1% (4 patients) were positive.
Sur 356 recherches d'anticorps HACA, moins de 1,1% (4 patients) étaient positives.
In an open-label randomized trial, a total of 817 previously untreated patients with CLL were randomized to receive either FC chemotherapy (fludarabine 25 mg/ m2, cyclophosphamide 250 mg/ m2, days 1-3) every 4 weeks for 6 cycles or MabThera in combination with FC (R-FC).
Dans une étude randomisée en ouvert, un total de 817 patients atteints de LLC, non précédemment traités, ont été randomisés afin de recevoir soit une chimiothérapie FC (fludarabine 25 mg/ m2, cyclophosphamide 250 mg/ m2, jours 1 à 3) toutes les 4 semaines, pour un total de 6 cycles, soit MabThera en association à une chimiothérapie FC (R-FC).
MabThera was administered at a dosage of 375 mg/ m2 during the first cycle one day prior to chemotherapy and at a dosage of 500 mg/ m2 on day 1 of each subsequent treatment cycle.
MabThera a été administré à la posologie de 375 mg/ m2 pendant le premier cycle, le jour précédant la chimiothérapie, puis à la posologie de 500 mg/ m2 le premier jour des cycles suivants.
A total of 810 patients (403 R-FC, 407 FC) were analyzed for efficacy (Table 6).
L’ analyse d’ efficacité porte sur un total de 810 patients (403 R-FC, 407 FC) (Tableau 6).
The primary endpoint of progression-free survival was 40 months median in the R-FC group and 32 months in the FC group (p < 0.0001, log-rank test).
Le critère principal d’ efficacité, la survie sans progression médiane, a été de 40 mois dans le groupe R-FC comparée à 32 mois dans le groupe FC (p < 0,0001, test log-rank).
The analysis of overall survival showed an improved survival in favour of the R-FC arm (p=0.0427, log-rank test), however longer follow-up is
L’ analyse de la survie globale a montré une amélioration de la survie en faveur du groupe R-FC (p=0,0427, test log-rank); cependant, un suivi à plus long terme est nécessaire pour confirmer cette observation.
The benefit in terms of PFS was consistently observed in most patient subgroups analyzed according to disease risk at baseline.
Le bénéfice en terme de survie sans progression a été observé de façon homogène dans la plupart des sous-groupes de patients analysés en fonction de la gravité de la maladie à l’ inclusion.
Table 6
23 Tableau 6
First-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia
Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique
Overview of efficacy results for MabThera plus FC vs.
Résumé des résultats d’ efficacité de MabThera + FC vs FC seule (durée médiane d’ observation:
FC alone (20.7 months median observation time)
20,7 mois)
Kaplan-Meier Estimate of
Paramètres d’ efficacité
(N = 407)
Délai médian jusqu’ à l’ événement (mois) (Kaplan-Meier) FC R-FC Valeur de (N = 407) (N=403) p (Log- Rank)
(N=403)
Réduction du risque
32.2
32,2
0.0427
0,0427
Event Free Survival
Survie sans événement
31.1
31,1
Response rate (CR, nPR, or PR)
Taux de réponse (RC, RPn ou RP)
72.7%
72,7%
CR rates
Taux de réponse complète
36.0%
36,0%
Duration of response* Disease free survival (DFS)** Time to new treatment
Durée de la réponse*
34.7 NR.
0,0040
NR.
NA NA
40.2 NR NR
NA NA
0.0040 0.7882 0.0052
0,0052
Response rate and CR rates analysed using Chi-squared Test. *: only applicable to patients achieving a CR, nPR, PR; applicable **: only applicable to patients achieving a CR;
*: applicable uniquement aux patients ayant présenté une RC, RPn, RP; n. a.: non applicable **: applicable uniquement aux patients ayant présenté une RC;
NR: not reached
NA: non atteint
n. a. not
Survie sans progression en fonction du stade Binet (analyse en sous-groupes,
Progression-Free Survival according to Binet stage (ITT)
en ITT)
Number of patients
Nombre de
Hazard Ratio (95% CI)
(IC à 95%)
p-value (Wald test, not
(test de Wald, non ajusté)
Binet A
Stade A de Binet
0.13 (0.03; 0.61)
0,13 (0,03; 0,61)
0.0093
0,0093
Binet B
Stade B de Binet
0.45 (0.32; 0.63)
0,45 (0,32; 0,63)
Binet C
Stade C de Binet
0.88 (0.58; 1.33)
0,88 (0,58; 1,33)
0.5406
0,5406
Confidence Interval
IC: intervalle de confiance
Results from other supportive studies using MabThera in combination with other chemotherapy regimens (including CHOP, FCM, PC, PCM) for the treatment of CLL patients have also demonstrated high overall response rates with promising PFS rates without adding relevant toxicity to the treatment.
Les résultats d’ autres études utilisant MabThera en association à une autre chimiothérapie (dont CHOP, FCM, PC, PCM) dans le traitement de la LLC ont également démontré des taux élevés de réponse globale avec des valeurs de SSP prometteuses sans toxicité supplémentaire du traitement.
Clinical Experience in Rheumatoid Arthritis
Expérience clinique dans la polyarthrite rhumatoïde
The efficacy and safety of MabThera in alleviating the symptoms and signs of rheumatoid arthritis was demonstrated in three randomized, controlled, double-blind, multicenter studies.
L’ efficacité et la tolérance de MabThera dans la réduction des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde ont été démontrées dans trois études multicentriques, randomisées, contrôlées et en double insu.
22 Study 1 was a double blind comparative study which included 517 patients that had experienced an inadequate response or intolerance to one or more TNF inhibitor therapies.
L’ étude 1 était une étude comparative en double insu incluant 517 patients ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements par anti-TNF.