qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Those patients on celecoxib and concomitant low- dose acetylsalicylic acid experienced 4 fold higher rates of complicated ulcers as compared to those on celecoxib alone.
Les patients prenant simultanément du célécoxib et de faibles doses d’ acide acétylsalicylique ont présenté des taux 4 fois supérieurs d'ulcères compliqués par rapport à ceux sous célécoxib seul.
The incidence of clinically significant decreases in haemoglobin (> 2 g/ dL), confirmed by repeat testing, was significantly lower in patients on celecoxib compared to the NSAID group, relative risk 0.29, 95% CI 0.17- 0.48.
L'incidence des baisses cliniquement significatives de l'hémoglobine (> 2 g/ dl), confirmées par des dosages répétés, était significativement moindre chez les patients recevant le célécoxib par rapport au groupe AINS (risque relatif 0,29; IC à 95% 0,17 – 0,48).
The significantly lower incidence of this event with celecoxib was maintained with or without acetylsalicylic acid use.
L'incidence significativement moindre de cet événement sous célécoxib était maintenue avec ou sans prise d'acide acétylsalicylique.
Ongoing Clinical Trials:
Essais cliniques en cours:
Preliminary safety information from three long-term studies involving patients with Sporadic Adenomatous Polyps or who were predisposed to developing Alzheimer’ s disease treated with celecoxib is available.
Des informations préliminaires de tolérance issues de 3 essais au long cours évaluant le célécoxib chez des patients souffrant de polypose adénomateuse sporadique ou prédisposés à développer la maladie d’ Alzheimer sont disponibles.
In one of the three studies, the APC (Prevention of Sporadic Colorectal Adenomas with Celecoxib), there was a dose-related increase in cardiovascular events (mainly myocardial infarction, MI) at celecoxib doses of 200 mg BID and 400 mg BID compared to placebo.
Dans l’ un de ces 3 essais, dénommé APC (Prevention of Sporadic Colorectal Adenomas with Celecoxib), une augmentation dose-dépendante des évènements cardiovasculaires (principalement infarctus du myocarde, IDM) a été observée aux doses de 200 mg 2 fois par jour et 400 mg 2 fois par jour, comparativement au placebo.
The increased risk became apparent after approximately 1 year of treatment.
27 L’ augmentation du risque est apparu après environ 1 an de traitement.
The relative risk (RR) for the composite endpoint (cardiovascular death, MI or stroke) was 3.4 (95% CI 1.4 - 8.5) for the higher dose and 2.5 (95% CI 1.0 - 6.4) for the lower dose of celecoxib, compared to placebo.
Le risque relatif (RR) de décès d’ origine cardiovasculaire, d’ IDM ou d’ accident vasculaire cérébral (critère composite) était respectivement pour la dose la plus forte et la plus faible de célécoxib de 3,4 (IC à 95% 1,4-8,5) et de 2,5 (IC à 95% 1,0-6,4) comparativement au placebo.
The absolute risk for the composite endpoint was 3.0% for the higher dose of celecoxib, 2.2% for the lower dose of celecoxib, and 0.9% for placebo.
Le risque absolu pour le critère composite était de 3,0% pour la plus forte dose de célécoxib, de 2,2% pour la plus faible dose de célécoxib et de 0,9% pour le placebo.
Preliminary data from the other two long-term studies did not show a significantly increased cardiovascular risk with celecoxib 200mg BID and 400mg QD compared to placebo.
Les résultats préliminaires des 2 autres essais cliniques au long cours n’ ont pas montré d’ augmentation significative du risque cardiovasculaire avec le célécoxib 200 mg 2 fois par jour et 400 mg 1 fois par jour, comparativement au placebo.
This information will be updated as final data become available.
Cette information sera mise à jour dès que les résultats complets seront disponibles.
5.2 Pharmacokinetic properties Celecoxib is well absorbed reaching peak plasma concentrations after approximately 2-3 hours.
Le célécoxib est bien absorbé, et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2 à 3 heures environ.
Dosing with food (high fat meal) delays absorption by about 1 hour.
La prise avec la nourriture (repas riche en graisses) retarde l’ absorption d’ environ 1 heure.
Plasma protein binding is about 97% at therapeutic plasma concentrations and the drug is not preferentially bound to erythrocytes.
La liaison aux protéines plasmatiques est d’ environ 97% aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, et le produit n’ est pas préférentiellement lié aux érythrocytes.
Elimination half-life is 8-12 hours.
La demi-vie d’ élimination est de 8 à 12 heures.
Steady state plasma concentrations are reached within 5 days of treatment.
L’ état d’ équilibre est atteint en moins de 5 jours de traitement.
Pharmacological activity resides in the parent drug.
L'activité pharmacologique est attribuée à la molécule mère.
Celecoxib is metabolised in the liver by hydroxylation, oxidation and some glucuronidation.
Le célécoxib est métabolisé dans le foie par hydroxylation, oxydation et partiellement glucuronidation.
The phase I metabolism is mainly catalysed by CYP2C9.
Le métabolisme de phase I est essentiellement catalysé par le cytochrome CYP2C9.
There is a genetic polymorphism of this enzyme.
Il existe un polymorphisme génétique de cette enzyme.
Less than 1% of the population are poor metabolisers and have an enzyme with decreased activity.
Moins de 1% de la population sont des métaboliseurs lents et possèdent une enzyme dont l’ activité est diminuée.
Plasma concentrations of celecoxib are probably markedly increased in such patients.
Les concentrations plasmatiques du célécoxib sont probablement fortement augmentées chez ces patients.
Patients known to be CYP2C9 poor metabolisers should be treated with caution.
Les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9 devront être traités avec précaution.
No clinically significant differences were found in PK parameters of celecoxib between elderly African-Americans and Caucasians.
Il n'a pas été trouvé de différences cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques du célécoxib entre les sujets âgés Afro-américains et Caucasiens.
The plasma concentration of celecoxib is approximately 100% increased in elderly women (> 65 years).
La concentration plasmatique de célécoxib est augmentée d’ environ 100% chez les femmes âgées (> 65 ans).
The corresponding values in patients with moderate hepatic impairment were 41% and 146% respectively.
Les valeurs correspondantes chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée étaient respectivement de 41% et 146%.
Treatment should be initiated at half the recommended dose in patients with moderate liver impairment (with serum albumin 25-35g/ L).
Le traitement devra être initié à la moitié de la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (albumine sérique comprise entre 25-35 g/ l).
Patients with severe hepatic impairment (serum albumin < 25 g/ l) have not been studied and celecoxib is contraindicated in this patient group.
Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/ l) n’ ayant pas été étudiés, le célécoxib est contre-indiqué chez ce type de patients.
There is little experience of celecoxib in renal impairment.
Il y a peu de données sur l’ utilisation du célécoxib dans l’ insuffisance rénale.
The pharmacokinetics of celecoxib has not
La pharmacocinétique du célécoxib n’ a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale mais ne devrait pas être modifiée de façon notable chez ces patients.
27 been studied in patients with renal impairment but is unlikely to be markedly changed in these patients.
En conséquence, la prudence est recommandée lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale.
Thus caution is advised when treating patients with renal impairment.
L’ insuffisance rénale sévère constitue une contre-indication.
Severe renal impairment is contraindicated.
5.3 Données de sécurité précliniques
5.3 Preclinical safety data Conventional embryo-fetal toxicity studies resulted in dose dependent occurrences of diaphragmatic hernia in rat fetuses and of cardiovascular malformations in rabbit fetuses at systemic exposures to free drug approximately 5X (rat) and 3X (rabbit) higher than those achieved at the maximum recommended daily human dose (400 mg).
28 Les études conventionnelles de toxicité embryo-fœ tale ont mis en évidence la survenue dose- dépendante de hernies diaphragmatiques chez le fœ tus du rat et de malformations cardiovasculaires chez le fœ tus du lapin, lors d’ expositions systémiques à la substance libre environ 5 fois (chez le rat) et 3 fois (chez le lapin) supérieures à celles obtenues avec la dose maximale quotidienne recommandée chez l’ homme (400 mg).
Diaphragmatic hernia was also seen in a peri-post natal toxicity study in rats, which included exposure during the organogenetic period.
Des hernies diaphragmatiques ont été également constatées lors d’ une étude de toxicité péri et post natale chez le rat qui comportait une exposition au produit pendant la période d’ organogenèse.
In the latter study, at the lowest systemic exposure where this anomaly occurred in a single animal, the estimated margin relative to the maximum recommended daily human dose was 3X.
Dans cette dernière étude, à la plus faible exposition systémique pour laquelle cette anomalie est survenue chez un seul animal, la marge relative de sécurité était estimée à 3 fois la dose maximale journalière recommandée chez l’ homme.
In animals, exposure to celecoxib during early embryonic development resulted in pre-implantation and post-implantation losses.
Chez les animaux, l’ exposition au célécoxib pendant les phases précoces du développement embryonnaire a provoqué des pertes pré et post implantatoires.
In a peri-post natal study in rats, pup toxicity was observed.
Lors d’ une étude de péri et post natalité chez le rat, une toxicité a été observée chez les petits.
Based on conventional studies, genotoxicity or carcinogenicity, no special hazard for humans was observed, beyond those addressed in other sections of the SmPC.
Se basant sur les résultats d'études conventionnelles de génotoxicité ou de cancérogenèse, aucun risque particulier chez l'homme n’ a été observé, excepté ceux mentionnés dans d’ autres rubriques du RCP.
6.1 List of excipients Capsules 100 mg contain lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate, povidone K30, croscarmellose sodium and magnesium stearate.
Gélules à 100 mg contenant du Lactose monohydraté, laurylsulfate de sodium, povidone K30, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.
Capsule shells contain gelatin, titanium dioxide E171; ink contains indigotine E132
Enveloppe de la gélule contenant: gélatine, dioxyde de titane (E171), encre contenant de l’ indigo bleu (E 132).
Capsules 200 mg contain lactose monohydrate, sodium lauryl sulphate, povidone K30, croscarmellose sodium and magnesium stearate.
Gélules à 200 mg contenant du lactose monohydraté, laurylsulfate de sodium, povidone K30, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.
Capsule shells contain gelatin, titanium dioxide E171; ink contains iron oxide E172.
Enveloppe de la gélule contenant: gélatine, dioxyde de titane (E171), encre contenant de l'oxyde ferrique (E172).
6.2 Incompatibilities Not applicable.
6.2 Incompatibilités
6.3 Shelf-life 3 years.
3 ans.
6.4 Special precautions for storage Do not store above 30oC.
Précautions particulières de conservation
6.5 Nature and content of container Clear or opaque PVC blisters or aluminium cold-formed blisters.
Nature et contenu de l’ emballage extérieur
Pack of 2, 5, 6, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100, 10x10, 10x30, 10x50, 1x50 unit dose, 1x100 unit dose.
29 Plaquettes thermoformées (PVC transparent ou opaque / Aluminium) de 2, 5, 6, 10, 20, 30, 40, 50, 50 (1x50 doses unitaires), 60, 100 (10x10), 100 (1x100 doses unitaires), 300 (10x30) et 500 (10x50) gélules.
6.6 Instructions for use and handling, and disposal (if appropriate) No special requirements.
Plaquettes thermoformées (Aluminium/ Aluminium) de 2, 5, 6, 10, 20, 30, 40, 50, 50, 50 (1x50 doses unitaires), 60, 100 (10x10), 100 (1x100 doses unitaires), 300 (10x30) et 500 (10x50) gélules.
7 MARKETING AUTHORISATION HOLDER
Toutes les tailles de conditionnement peuvent ne pas être commercialisées.
{Name and address} [Country name in the language of the text, NO telephone, fax numbers, e-mail
6.6 Instructions pour l’ utilisation, la manipulation et dose d’ élimination
28 addresses or websites.]
Pas d’ exigences particulières
8 MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
[Item to be completed by the Marketing Authorisation Holder once the Marketing Authorisation has been granted.]
PRESENTATONS ET NUMEROS D’ IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE
9 DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
A compléter nationalement
[Item to be completed by the Marketing Authorisation Holder once the Marketing Authorisation has been granted or renewed.]
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L’ AUTORISATION
10 DATE OF REVISION OF THE TEXT
A compléter nationalement
29 ANNEX IV
10.
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
A compléter nationalement
30 Follow-up measures of the Marketing Authorisation Holder
30 ANNEXE IV
As requested by the CHMP, the MAH agreed to submit the follow-up measures as listed below:
Faisant suite à la demande du CHMP, le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché a accepté d’ exécuter les mesures de suivi énumérées ci-dessous:
Area Description Clinical 1
Domaine Aspects cliniques 1
The MAH commits to performing a global CV study to confirm long term CV safety of Celecoxib.
Description Le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché s’ engage à réaliser une étude CV globale en vue de confirmer la sécurité CV long terme du célécoxib.
Furthermore, the MAH commits to continue dialogue with EMEA/ CHMP with regard to study design
En outre, le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché s’ engage à poursuivre le dialogue avec l’ EMEA/ le CHMP en ce qui concerne la méthodologie de l’ étude.
Clinical 2
Aspects cliniques 2
To submit an analysis of spontaneous reports for all serious skin reactions from the analysis of the RegiSCAR database and further discuss results with Rapporteur following submission.
Soumettre une analyse des rapports spontanés concernant toutes les réactions cutanées graves à partir de l’ analyse de la base de données RegiSCAR et discuter des résultats avec le rapporteur après soumission.
Clinical 3
Aspects cliniques 3
To provide final study reports for the following long-term trials APC/ Pre- SAP/ ADAPT in full, when available.
Fournir l’ intégralité des rapports d’ étude finaux concernant les essais à long terme APC/ PreSAP/ ADAPT, lorsqu’ ils seront disponibles.
Where full study reports are not available to the MAH, it agrees to provide publications/ manuscripts in lieu of the study report(s).
Lorsque le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché ne dispose pas de rapports complets, il accepte de fournir des publications/ manuscrits au lieu des rapport(s) d’ étude.
Clinical 4
Aspects cliniques 4
To continue to report all ADR frequencies, based on the adverse reaction profile derived from placebo controlled studies, particularly the long-term studies as well as other post marketing experience and make changes to the SPC in accordance with standard Pharmacovigilance reporting and procedures (PSUR, Type II variation within MRP).
Continuer d’ établir un rapport sur l’ ensemble des fréquences des effets indésirables (EI) basé sur le profil de réaction indésirable émanant des études contrôlées par placebo, en particulier les études à long terme, ainsi que d’ autres expériences post marketing, et modifier le RCP en conformité avec les rapports et procédures standards de pharmacovigilance (PSUR, modification de type II dans le cadre de la procédure de reconnaissance mutuelle).
Clinical 5
Aspects cliniques 5
To provide all ongoing epidemiological studies in accordance with updates on on-going post marketing activities (for example, within PSURs for Celebra).
Fournir toutes les études épidémiologiques en cours conformément aux mises à jour sur les activités post-marketing en cours (par exemple, dans le cadre de PSUR pour Celebrex).
To continue to make available emerging clinical and epidemiological data through publications and, where possible, in scientific congresses.
Continuer à mettre à disposition les nouvelles données cliniques et épidémiologiques par le biais de publications et, le cas échéant, lors de congrès scientifiques.
Final study reports will be shared with Agencies when available.
Les rapports d’ études finaux devront être diffusés aux agences dès qu’ ils seront disponibles.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS, PACKAGING AND PACKAGE SIZES IN THE MEMBER STATES
LISTE REPRENANT LES NOMS, FORME PHARMACEUTIQUE, DOSAGES DES MÉDICAMENTS, VOIE D'ADMINISTRATION, TITULAIRES DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ, CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ET TAILLES D'EMBALLAGE DANS LES ÉTATS MEMBRES
 EMEA 2002 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged ANNEX I
 EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 ANNEXE I
Marketing Authorisation
Titulaire de l’ autorisation
Member State
Dosage
Holder
Forme
Invented name Strength
Conditionnement
Pharmaceutical Form
de mise sur le marché
administration
pharmaceutique
Package-size
l’ emballage
Austria
AUTRICHE
Blister
Plaquette thermoformée
14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 and 160 tablets
14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 et 160 comprimés
Austria
30 comprimés AUTRICHE
CPMP/ 8

11/ 02 1
CPMP/811/02
 EMEA 2002
EMEA 2002
Belgium
BELGIQUE
Bayer NV Louizalaan 143 B-1050 Brussel Belgium
Bayer NV Louizalaan 143 B-1050 Brussel Belgique
Fournier Pharma S. A.
Fournier Pharma S.A.
Rue des Trois Arbres, 16b B-1180 Bruxelles Belgium
Rue des Trois Arbres, 16b B-1180 Bruxelles Belgique
Bayer AG Monheim D-51368 Leverkusen Germany
Bayer AG Monheim D-51368 Leverkusen Allemagne
CPMP/ 811/ 0
CPMP/811/02
28 and 98 tablets
28 et 98 comprimés
Finland
FINLANDE
Bayer AG Monheim D-51369 Leverkusen Germany
Bayer AG Monheim D-51369 Leverkusen Allemagne
CPMP/ 811/ 02
CPMP/811/02
14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 tablets 160 tablets (hospital)
14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 comprimés 160 comprimés (hôpital)
14, 20, 28 and 30 tablets 50, 98, 100 and 160 tablets (hospital)
14, 20, 28 et 30 comprimés 50, 98, 100 et 160 comprimés (hôpital)
CPMP/ 811/ 02
 CPMP/811/02
Germany
ALLEMAGNE
Greece
GRÈCE
14, 28, 30, 50, 98 and 100 tablets
14, 28, 30, 50, 98 et 100 comprimés
Μαραθώνα GR- 19009 Πικέρ µι Αττική
Μαραθώνα GR- 19009 Πικέρµι Αττική
Iceland
ISLANDE
Bayer AG Bayerwerk D-51368 Leverkusen Germany
Bayer AG Bayerwerk D-51368 Leverkusen Allemagne
CPMP/
 CPMP/811/02
Ireland
IRLANDE
Bayer PLC Bayer House Strawberry Hill Newbury Berkshire RG14 1JA – UK, United Kingdom
Bayer PLC Bayer House Strawberry Hill Newbury Berkshire RG 14 1JA – UK, Royaume-Uni
Bayer S. p. A.
Bayer S.p.A.
14, 28 and 98 tablets
14, 28 et 98 comprimés
Fournier Pharma S. p. A.
Fournier Pharma S.p.A.
Chiesi Farmaceutici S. p. A.
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo, 26/ A I-43100 Parma
Stativa Via Palermo, 26/A I-43100 Parma
Luxembourg
LUXEMBOURG
Bayer Belgium 143 Avenue Louise B-1050 Bruxelles Belgium
Bayer Belgium 143 Avenue Louise B-1050 Bruxelles Belgique
11/ 02 11
CPMP/811/02
Fournier Pharma 16b rue des Trois Arbres B-1180 Bruxelles Belgium
Fournier Pharma 16b rue des Trois Arbres B-1180 Bruxelles Belgique
14, 20, 28, 30, 50, 98, and 100 tablets
14, 20, 28, 30, 50, 98 et 100 comprimés
The Netherlands
PAYS-BAS
Bayer B. V.
Bayer B.V.
Bayer Portugal, S. A.
Bayer Portugal, S.A.
PRT
PRT Rua da Quinta do Pinheiro, 5 P-2795 Carnaxide - Lisboa
14 and 28 tablets
14 et 28 comprimés
14, 28, and 56 tablets
14, 28 et 56 comprimés
Spain
ESPAGNE
Quimica Farmaceutica Bayer Lipobay S. A. c/ Calabria 268 E-08029 Barcelona
Quimica Farmaceutica Bayer Lipobay S.A. c/Calabria 268 E-08029 Barcelona
Sweden
SUÈDE
Bayer AG, Monheim D-51368 Leverkusen Germany
Bayer AG, Monheim D-51368 Leverkusen Allemagne
United Kingdom
ROYAUME- UNI
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR WITHDRAWAL OF THE MARKETING AUTHORISATIONS PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DU RETRAIT DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ PRÉSENTÉS PAR L’EMEA
CPMP/ 811/ 02 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
CPMP/811/02 CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF CERIVASTATIN CONTAINING MEDICINAL PRODUCTS AUTHORISED UNDER THE MUTUAL RECOGNITION PROCEDURE.
CONTENANT DE LA CÉRIVASTATINE AUTORISÉS EN VERTU DE LA PROCÉDURE DE RECONNAISSANCE MUTUELLE
Cerivastatin (Lipobay) is an HMG CoA reductase inhibitor authorised in Europe through the Mutual Recognition system at doses of 0.1- 0.4mg for the treatment of hyperlipidaemia.
La cérivastatine (Lipobay) est un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase autorisé en Europe dans le cadre du système de reconnaissance mutuelle à des doses de 0,1 à 0,4 mg pour le traitement des hyperlipidémies.
Warnings about the risk of myopathy, including rhabdomyolysis, as well as warnings about the interaction with gemfibrozil have been included in product information since Lipobay was first licensed in the EU.
Des mises en garde concernant le risque de myopathie, incluant le risque de rhabdomyolyse, ainsi que des mises en garde concernant l’interaction avec le gemfibrozil ont été ajoutées à l’information sur le médicament depuis la première autorisation de Lipobay dans l’UE.
In the US a specific contra-indication against co-prescription with gemfibrozil was added to product information in 1999.
Aux Etats-Unis, une contre-indication spécifique concernant la prescription en association avec le gemfibrozil a été ajoutée à l’information sur le médicament en 1999.
The Europe-wide update of Lipobay product information (Type II variation), was under discussion when the Spanish authorities raised concerns about a number of reports in Spain of fatal cases of rhabdomyolysis in association with Lipobay.
La mise à jour de l’information dans toute l’Europe sur le médicament Lipobay (variation de type II), était à l’étude lorsque les autorités espagnoles ont émis des inquiétudes à propos d’un certain nombre de cas rapportés de rhabdomyolyse à issue fatale associée à l’utilisation de Lipobay en Espagne.
There were concerns about a possibly increased risk of rhabdomyolysis associated with the use of cerivastatin – particularly in combination with gemfibrozil.
On s’inquiétait d’une possibilité de risque accru de rhabdomyolyse liée à l’utilisation de cérivastatine – en particulier en association avec le gemfibrozil.
Following discussions between the UK, as Reference Member State for Lipobay, Spain and the marketing authorisation holder (MAH), Bayer, an Urgent Safety Restriction took place on 25/ 26 June.
À la suite de discussions entre le Royaume-Uni, en tant qu’État membre de référence pour Lipobay, l’Espagne et le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché, Bayer, une mesure de restriction de sécurité urgente a été prise le 25/26 juin.
The changes to the Summary of Product Characteristics (SPC) included the following: the introduction of a contraindication to the concomitant use of cerivastatin and gemfibrozil, restriction of the maximum dose to 0.4mg and reinforcement of the importance of dose titration.
Les résumés des caractéristiques du produit a été modifié pour inclure les points suivants: introduction d’une contre- indication concernant l’utilisation concomitante de cérivastatine et de gemfibrozil, limitation de la dose maximale à 0,4 mg et rappel de l’importance de la titration de dose.
On 8 August 2001 Bayer announced that it was voluntarily suspending its marketing and distribution of cerivastatin from both the European and US markets pending further evaluation of the risk of rhabdomyolysis associated with its use.
Le 8 août 2001, Bayer a annoncé que la firme suspendait volontairement la mise sur le marché et la distribution de la cérivastatine, tant en Europe qu’aux États-Unis, dans l’attente d’une évaluation ultérieure du risque de rhabdomyolyse associé à son utilisation.
On 19 September 2001, Portugal notified the EMEA of a referral under Article 15a of Directive 75/ 319/ EEC (now Article 36 of Directive 2001/ 83/ EC) regarding all cerivastatin containing medicinal products approved under a Mutual Recognition procedure.
Le 19 septembre 2001, le Portugal notifiait à l’ EMEA une saisine en vertu de l’article 15a de la directive 75/319/CEE (maintenant article 36 de la directive 2001/983/CE) relative à tous les médicaments contenant de la cérivastatine approuvés en vertu d’une procédure de reconnaissance mutuelle.
Portugal requested that a full assessment of the risk-benefit of cerivastatin be carried out because of concerns regarding a possible increased risk of rhabdomyolysis.
Le Portugal a demandé qu’une évaluation complète du rapport bénéfice/risque de la cérivastatine soit effectuée en raison des inquiétudes concernant l’éventualité d’un risque accru de rhabdomyolyse éventuel.
OVERVIEW OF EFFICACY
DONNÉES GLOBALES D’EFFICACITÉ
A discussion on the efficacy of cerivastatin containing medicinal products took place at CPMP based on the assessment reports of the Rapporteur and co-Rapporteur and the data presented by the MAH.
Une discussion sur l’efficacité des médicaments contenant de la cérivastatine a eu lieu au CPMP sur la base des rapports d’évaluation du Rapporteur et du Co-rapporteur et des données présentées par le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché.
The main points are summarised below.
Les points principaux sont résumés ci-dessous.
Pooled analysis of efficacy from clinical trials The analysis included 19 randomised, double-blind, placebo and/ or active controlled studies that were conducted between Summer 1992 and Summer 2000.
Analyse globale d ’efficacité d’après les études cliniques L’analyse a porté sur 19 études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo et/ou un produit actif qui ont été réalisées entre l’été 1992 et l’été 2000.
The studies were performed in 7568 patients, the majority with primary hypercholesterolaemia, though some enrolled patients with mixed hyperlipidaemia and hypertriglyceridaemia.
Les études ont été effectuées sur 7 568 patients, en majorité atteints d’hypercholestérolémie primaire, bien que quelques patients inclus dans l’étude présentaient une hyperlipidémie mixte et une hypertriglycéridémie.
Table 1 shows the changes in lipid parameters at 8 weeks.
Le tableau 1 montre les modifications des paramètres lipidiques à 8 semaines.
The difference between all cerivastatin dosages is also significant (p < 0.01).
La réduction du LDL-C quelles que soient les doses de cérivastatine, versus placebo est significative (p < 0,0001)., comprise entre –22,7% (0,1 mg) et –41,9% (0,8 mg), La différence entre les diverses doses de cérivastatine est également significative (p < 0,01).
The effects on LDL-C though maintained are slightly lower after 52 weeks.
Tableau 1:
CPMP/ 8 Table
Modifications des paramètres lipidiques au bout de 8 semaines – population ITT, moyennes (LS means) ajustées
11/ 02 1 1:
CPMP/811/02
Treatment Group Placebo Cerivastatin 0.1mg Cerivastatin 0.2mg Cerivastatin 0.3mg Cerivastatin 0.4mg Cerivastatin 0.8mg
Placebo Cérivastatine 0,1 mg Cérivastatine 0,2 mg Cérivastatine 0,3 mg Cérivastatine 0,4 mg Cérivastatine 0,8 mg
Comparative efficacy of the statins Published data on the comparative efficacy of the statins demonstrates a pattern of equipotent LDL cholesterol lowering doses as shown in Table 2 below.
Efficacité comparative des statines Les résultats publiés sur l’efficacité comparative des statines montrent un profil d’abaissement du LDL-cholestérol à des doses équipotentes, comme le montre le tableau 2 ci-dessous.
A lowering of LDL-cholesterol of 27% was found with doses of 10mg simvastatin or 20mg lovastatin or 20mg pravastatin or 40mg fluvastatin or 0.2mg cerivastatin.
Un abaissement du taux de LDL-cholestérol de 27% a été observé à des doses de 10 mg de simvastatine ou de 20 mg de lovastatine ou de 20 mg de pravastatine ou de 40 mg de fluvastatine ou de 0,2 mg de cérivastatine.
This is consistent with the MAH's examination of published clinical trial data.
Ces résultats corroborent l’analyse des résultats des études cliniques publiées par le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché.
Comparative efficacy of the six currently available statins on lipids and lipoproteins in patients without hypertriglyceridaemia (adapted from Maron et al.
Efficacité comparative des six statines actuellement disponibles sur les lipides et les lipoprotéines chez des patients ne présentant pas d’hypertriglycéridémie (d’après Maron et al.
Circulation 2000; 101:207-213)
Circulation 2000; 101-207-213)
Equipotent dose of statin (mg)
Dose équipotente de statine (mg)
Change in Lipid and lipoprotein levels
taux de lipides et de
The review of the original data provided by the MAH elicited several issues for which the CPMP required further information.
L’examen des résultats originaux fournis par le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché soulevaient plusieurs questions pour lesquelles le CPMP
The additional data suggest that cerivastatin 0.4mg provides a cholesterol lowering efficacy at a similar range to 10mg atorvastatin, 20mg simvastatin or 40mg pravastatin.
Les données complémentaires suggèrent que la cérivastatine à une dose de 0,4 mg abaisse le taux de cholestérol avec une efficacité du même ordre que 10 mg d’atorvastatine, 20 mg de simvastatine ou 40 mg de pravastatine.
Primary and secondary prevention studies Large-scale clinical trials of lovastatin, pravastatin and simvastatin have shown the benefits of using statins in both primary and secondary prevention of heart disease, as well as long-term prevention.
Études de prévention primaire et secondaire Des études cliniques à grande échelle portant sur la lovastatine, la pravastatine et la simvastatine ont montré le bénéfice de l’utilisation des statines dans la prévention primaire et secondaire cardiovasculaire ainsi que pour la prévention à long terme.
No such data exist for cerivastatin.
On ne dispose d’aucune donnée de ce type pour la cérivastatine.
CONCLUSIONS OF THE CPMP ON EFFICACY
CONCLUSIONS DU CPMP SUR L’EFFICACITÉ
Cerivastatin effectively and dose-dependently (0.1-0.8mg/ day) reduces total cholesterol, LDL- cholesterol, triglycerides and increases HDL-cholesterol.
La cérivastatine abaisse de manière efficace et dose-dépendante (0,1-0,8 mg/jour) le cholestérol total, le LDL-cholestérol et les triglycérides et augmente le HDL-cholestérol.
According to the submitted documentation, the 0.4mg daily dose, corresponding to the highest MR approved dose, would provide a cholesterol- lowering efficacy at a similar range to atorvastatin 10mg, simvastatin 20mg or pravastatin 40mg/ day.
D’après la documentation fournie, la dose quotidienne de 0,4 mg, correspondant à la plus forte dose reconnue en reconnaissance mutuelle, abaisserait le taux de cholestérol avec une efficacité du même ordre qu’une dose quotidienne d’atorvastatine de 10 mg, de simvastatine de 20 mg ou de pravastatine de 40 mg.
The data suggest that superior efficacy is possible at the licensed higher dosages of atorvastatin or simvastatin.
Les données suggèrent qu’il est possible que l’efficacité soit supérieure aux doses plus élevées d’atorvastatine ou de simvastatine autorisées.
No trials have been completed which examine the efficacy of cerivastatin in either primary- or secondary-prevention of coronary heart disease.
Aucune étude étudiant l’efficacité de la cérivastatine dans la prévention primaire ou secondaire de la pathologie coronaire n’a été menée à terme.
However, there is no reason to believe that the beneficial effect observed following treatment with other statins would not also apply to cerivastatin.
Il n’y a toutefois aucune raison de penser que l’effet bénéfique observé après un traitement avec d’autres statines ne s’appliquerait pas également à la cérivastatine.
OVERVIEW OF SAFETY
CPMP/811/02 DONNÉES GLOBALES DE SÉCURITÉ
Commonly reported adverse drug reactions in association with the statins include gastrointestinal disturbances, headache, myalgia, dyspepsia, central nervous system disturbances and sleep disorders.
Les réactions indésirables associées aux statines les plus souvent signalées incluent troubles intestinaux, maux de tête, myalgie, dyspepsie, troubles du système nerveux central et troubles du sommeil.
Hepatotoxicity and myopathies, including rhabdomyolysis are the most clinically serious adverse reactions.
Une hépatotoxicité et des myopathies, y compris une rhabdomyolyse, sont les réactions indésirables les plus graves sur le plan clinique.
Pre-clinical Data Toxicology data confirmed the myotoxicity of cerivastatin
Données pré-cliniques Les données de toxicologie ont confirmé la myotoxicité de la cérivastatine.
Pharmacokinetic data Cerivastatin is readily and completely (98%) absorbed from the gastrointestinal tract with plasma concentrations peaking within 2-3 hours of dosing and mono-exponential decay thereafter.
Données pharmacocinétiques La cérivastatine est rapidement et totalement (98%) absorbée à partir du tractus gastro-intestinal, la concentration plasmatique culmine dans les 2 à 3 heures suivant l’administration pour chuter ensuite de manière mono-exponentielle.
Cerivastatin pharmacokinetics are linear: maximum plasma concentration (Cmax) and area under the curve (AUC) increase dose-proportionally over the dose range of 0.05 to 0.8 mg.
La pharmacocinétique de la cérivastatine est linéaire: la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l’airesous la courbe (AUC) augmentent de manière proportionnelle à la dose dans une gamme de doses de 0,05 à 0,8 mg.
At 60% the bioavailability of cerivastatin is greater than that of any of the other statins.
La biodisponibilité de la cérivastatine (60%) est supérieure à celle de toute autre statine.
Cerivastatin is exclusively cleared by hepatic metabolism.
La cérivastatine est exclusivement éliminée par métabolisme hépatique.
Metabolites M-1 (demethylated) and metabolite M-23 (hydroxylated) represent the two metabolic pathways with M-1 formation catalysed by cytochrome P450 CYP2C8 and CYP3A4 and M-23 catalysed by CYP2C8 alone.
Les métabolites M-1 (déméthylé) et M-23 (hydroxylé) représentent les deux voies métaboliques dans lesquelles la formation de M-1 est catalysée par le cytochrome P450 CYP2C8 et CYP3A4 et la formation de M-23 est catalysée par CYP2C8 seul.
A third minor metabolite (M-24) is not detectable in human plasma.
Un troisième métabolite mineur (M-24) n’est pas décelable dans le plasma humain.
All three metabolites are active inhibitors of HMG CoA reductase with similar potency to the parent drug.
Ces trois métabolites sont des inhibiteurs actifs de l’HMG CoA réductase, avec une efficacité similaire à celle de la molécule mère.
Approximately 70% of the administered dose is excreted as metabolites in the faeces and 30% in the urine.
Environ 70% de la dose administrée est excrétée sous forme de métabolites dans les selles et 30% dans l’urine.
Pharmacokinetic effects of interactions Maximal doses of the potent inhibitors of CYP3A4, erythromycin and itraconazole increased cerivastatin concentrations by up to 50%, without any effects on safety parameters or tolerability in interaction studies.
Effets pharmacocinétiques des interactions Des doses maximales d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, l’érythromycine et l’itraconazole, augmentaient les concentrations de cérivastatine jusqu’à 50%, sans aucun effet sur les paramètres de sécurité ou la tolérabilité dans les études d’interaction.
However, the potential for interaction between cerivastatin and CYP2C8 inhibitors, or the effect CYP enzyme inducing agents on the bioavailability of cerivastatin has not been adequately investigated.
Cependant, ni la possibilité d’interactions entre la cérivastatine et les inhibiteurs de CYP2C8, ni l’effet des agents inducteurs de l’enzyme CYP sur la biodisponibilité de la cérivastatine n’ont été étudiés de manière adéquate.
In May 2001, the MAH investigated the potential pharmacokinetic interaction with gemfibrozil via a randomised 2-way crossover study assessing the influence of a 3 day pre and co-treatment of 600mg bid of gemfibrozil on the pharmacokinetics of a single oral dose of 0.2mg cerivastatin.
En mai 2001, le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché a étudié la possibilité d’interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozil au moyen d’une étude randomisée en cross over évaluant l’influence réciproque d’un traitement préalable et simultané de 3 jours avec 600 mg 2 fois/jour de gemfibrozil sur la pharmacocinétique d’une administration orale unique de 0,2 mg de cérivastatine.
The ratio of the AUC on combination therapy to that on monotherapy was 4.22.
Le rapport de l’ AUC pour le traitement combiné par rapport à une monothérapie était de 4,22 (3,48 – 5,12).
(3.48 – 5.12) Similarly the ratio for the Cmax was 1.82 (1.52-2.17).
De même, le rapport de la Cmax était de 1,82 (1,52-2,17).
In addition, individual plasma concentration / time profiles showed prolonged systemic exposure and altered elimination half lives, indicating a substantial interaction between the two drugs.
De plus, les profils concentration plasmatique / temps montraient une exposition systémique prolongée et des demi-vies d’élimination modifiées, ce qui est révélateur d’une interaction notable entre les deux produits.
Clinical Trial data The MAH provided a pooled analysis of 19 studies carried out between Summer 1992 and Summer 2000.
Résultats des études cliniques Le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché a fourni une analyse globale de 19 études effectuées entre l’été 1992 et l’été 2000.
The studies were all randomised, double-blind with at least one control arm and lasted a minimum of 8 weeks.
Il s’agissait dans tous les cas d’études randomisées en double aveugle comprenant au moins un bras contrôle et pendant une période d’au moins 8 semaines.
Six of the studies (3506 patients) had long term extensions (48-100 weeks) and as such constituted a “ long term” safety population.
Six des études (3506 patients) ont eu des prolongations à long terme (48-100 semaines) et constituaient ainsi une population de sécurité à “long terme”.
The short term safety data were compared with pooled placebo data whilst long term safety was compared with a joint treatment group of pooled lovastatin, simvastatin, fluvastatin and pravastatin data.
Les données de sécurité à court terme ont été comparées à l’ensemble des données obtenues avec un placebo alors que la sécurité à long terme a été comparée CPMP/811/02 avec un groupe de traitement mixte rassemblant les données obtenues avec la lovastatine, la simvastatine, la fluvastatine et la pravastatine.
'Short-term 'treatment emergent increase of CPK (normal and low baseline levels)
Comme indiqué tableau 3, après un traitement à court terme, les augmentations de la CPK > 10xLSN
Cerivastatin
mg et 0,4
Level of
Tableau 3:
Placebo
Cérivastatine Placebo Taux
increase
d’augmenta tion
> 1xULN > 3xULN > 5xULN > 10xULN
> 1x LSN* > 3x LSN* > 5x LSN* > 10x LSN*
The most frequently affected body systems in both the long and short-term analyses were body as a whole, digestive system and respiratory system.
Les organes les plus fréquemment affectés dans les études à long et à court terme étaient l’organisme dans son ensemble, l’appareil digestif et l’appareil respiratoire.
For most body systems the other statins had a similar incidence of adverse events when compared with cerivastatin.
Les autres statines ont entraîné des effets indésirables avec la même incidence que la cérivastatine sur la plupart des appareils de l’organisme.
For events which may indicate drug- induced muscle damage (increased CPK, myalgia, leg pain, arthralgia) the incidence of these events with 0.8mg cerivastatin is higher than that for lower dosages of cerivastatin and other statins.
A une dose de 0,8 mg de cérivastatine, l’incidence des événements qui pourraient être révélateurs de lésions musculaires induites par le médicament (CPK augmentée, myalgies, douleurs dans les jambes, arthralgies) est supérieure à ce que l’on observe avec des doses plus faibles de cérivastatine et avec d’autres statines.
For increased CPK the incidence at 0.8mg is approximately twice that seen with other statins.
L’incidence de l’augmentation des CPK, est approximativement deux fois plus élevée avec une dose de 0,8 mg que ce que l’on observe avec d’autres statines.
A similar picture is true for adverse events that led to discontinuation.
Il en est de même pour les effets indésirables graves qui nécessitent une interruption du traitement.
Long-term treatment emergent increase of CPK (normal and low baseline levels) Cerivastatin
Augmentation de la CPK lors d’un traitement à “long terme” (valeurs initiales normales et basses) Cérivastatine
Level of
Autres statines
Other
tion
increase > 1xULN > 3xULN > 5xULN > 10xULN
0,1 mg
0.1mg 29.8% 2.2% 0.2% 0.0%
0,2 mg
0.2mg 25.8% 2.6% 1.0% 0.3%
0,3 mg
0.3mg 30.9% 2.4% 0.9% 0.4%
0,4 mg
0.4mg 30.6% 3.9% 2.1% 0.6%
0,8 mg
0.8mg 39.2% 58.8% 3.5% 2.0%
> 1x LSN* > 3xLNS LSN*
statins 27.0% 2.6% 1.1% 0.3%
> 5xLNS LSN*
As can be seen from Table 4 following long term treatment the percentage of patients experiencing CPK elevations > 10xULN for cerivastatin 0.1mg to 0.3mg are similar to that seen with other statins.
0,3%
This may be due to the small number of higher dose studies.
*Limite supérieure de la normale
The incidence of adverse events which may indicate drug-induced muscle damage (CPK increased, myalgia, athralgia, and leg pain), is clearly higher on cerivastatin 0.8mg as compared with the lower dosages or other statins.
Comme le montre le tableau 4, après un traitement à long terme, le pourcentage de patients présentant une élévation de la CPK > 10x LSN à des doses de cérivastatine de 0,1 mg à 0,3 mg est similaire à ce que l’on observe avec d’autres statines.
For cerivastatin dosages ≤ 0.4mg, when patients are treated short term the percentage of patients experiencing elevations of CPK > 10xULN is similar across the dosages and comparable with placebo.
Ce pourcentage est légèrement augmenté pour la cérivastatine à 0,4 mg (d’un facteur 2 environ), alors que dans le cas des patients traités avec la cérivastatine à 0,8 mg, l’augmentation est approximativement d’un facteur 7.
There were no reports of rhabdomyolysis in any of the treatment groups.
Une analyse en fonction de l’âge et du sexe a montré que le taux le plus élevé de CPK (> 5 x LNS) rapporté dans le groupe recevant une dose de 0,8 mg était observée chez les femmes âgées (≥ 65 ans) ce qui pourrait révéler un groupe à risque potentiel.
Comparative safety data from published trials The MAH performed a literature search on safety of the statins and statin-fibrate combinations.
L’ incidence globale des effets indésirables montre une augmentation dose-dépendante dans les études à court terme.
The incidence of rhabdomyolysis (confirmed and unconfirmed), elevated ALT/ AST adverse events leading
L’augmentation dose-dépendante est moins prononcée pour les études à long terme pour CPMP/811/02
to discontinuation and serious adverse events (SAE) for cerivastatin 0.4mg and 0.8mg and equipotent doses of the other statins is provided in Table 5 and 6.
L’incidence de la rhabdomyolyse (confirmée et non confirmée), d’une élévation des ALAT/ASAT, d’effets indésirables justifiant l’interruption du traitement et d’effets indésirables graves (EIG) à des doses de cérivastatine de 0,4 mg et de 0,8 mg et à des doses équipotentes d’autres statines est présentée dans les tableaux 5 et 6.
Incidence of rhabdomyolysis (confirmed (c) and unconfirmed (u), raised AST/ ALT and Serious adverse events (SAE) for cerivastatin 0.4mg and equipotent dose of the other statins.
Incidence des rhabdomyolyses (confirmées (c) et non confirmées (u), des élévations des ASAT/ALAT, et d’effets indésirables graves (EIG) à une dose de cérivastatine de 0,4 mg et à une dose équipotente d’autres statines.
Incidence (%)
Incidence (%)
(mg/ day)
(mg/jour)
ALT/ AST > 3xULN
ALAT/ASAT > 3x LSN
Discontd due to AEs
Interrupt due à des EI
SAE
EIG
Cerivastatin 0.4 mg
Cérivastatine 0,4 mg
Simvastatin 2
Simvastatine 2
Lovastatin 40mg
Lovastatine 40 mg
Fluvastatin 80mg
Fluvastatine 80 mg
Pravastatin 4
Pravastatine 4
Incidence of rhabdomyolysis (confirmed (c) and unconfirmed (u), raised AST/ ALT and Serious adverse events (SAE) for cerivastatin 0.8mg and equipotent dose of the other statins.
Incidence des rhabdomyolyses (confirmées (c) et non confirmées (u), des élévations des ASAT/ALAT, et d’effets indésirables graves (EIG) à une dose de cérivastatine de 0,8 mg et à une dose équipotente d’autres statines.
ALT/ AST > 3xULN
ALAT/ASAT > 3 xLSN
Cerivastatin 0.8 mg
Cérivastatine 0,8 mg
Atorvastatin 20mg
Atorvastatine 20 mg
Simvastatin 40mg
Simvastatine40 mg
Lovastatin 80mg
CPMP/811/02
0.09
EMEA 2002
1.43
0,09
0.89
1,43
4.16
0,89
5.91
4,16
*
5,91
Pravastatin8
Pravastatine 80 mg* * Non autorisé dans l’UE
0mg* 0
0,62
0.62
1,0
1.0 1.0
1,0
These data suggest that the incidence of confirmed rhabdomyolysis for cerivastatin 0.4mg and 0.8mg in published trials is greater than the other statins.
Ces données suggèrent que, dans les études publiées, l’incidence des rhabdomyolyses confirmées à des doses de cérivastatine de 0,4 mg et 0,8 mg est supérieure à ce que l’on observe avec d’autres statines.
The same is not true, however, for the incidence of unconfirmed cases, which on the whole is comparable with the other statins.
Il n’en est cependant pas de même pour l’incidence des cas non confirmés, qui est globalement comparable avec les autres statines.
For the statin-fibrate combination these data do not suggest any increased incidence of rhabdomyolysis (confirmed or unconfirmed) when any statin is used in combination with any fibrate
En ce qui concerne l’association statine-fibrate, ces données ne suggèrent aucune incidence augmentée des cas de rhabdomyolyses (confirmées ou non confirmées) quelle que soit la statine ou le fibrate utilisés en association.
The incidence of serious adverse events with cerivastatin 0.4mg is comparable with atorvastatin, but slightly higher than that seen with simvastatin and considerably less than that with lovastatin at equipotent doses.
L’incidence des effets indésirables graves à une dose de cérivastatine de 0,4 mg est comparable à ce que l’on observe avec l’atorvastatine, mais légèrement plus élevée que ce que l’on observe avec la simvastatine et considérablement inférieure à ce que l’on observe avec la lovastatine à des doses équipotentes.
While for 0.8mg cerivastatin the incidence is less than any of the other statins but the data are very limited.
Cependant à une dose de cérivastatine de 0,8 mg, l’incidence est inférieure à ce que l’on observe avec les autres statines, mais les données sont très limitées.
No deaths were reported among the patients treated with cerivastatin.
Aucun décès n’a été signalé parmi les patients traités par la cérivastatine.
This is compared with 113 (1.4%), 106 (0.6%) and 5 (0.05%) deaths in patients treated with lovastatin, simvastatin and atorvastatin, respectively.
Par comparaison, le nombre de décès signalés était de 113 (1,4%), 106 (0,6%) et 5 (0,05%) chez les patients traités avec la lovastatine, la simvastatine et l’atorvastatine, respectivement.
Overall these data suggest that the incidence of confirmed, but not unconfirmed rhabdomyolysis is higher with cerivastatin than with the other statins.
L’ensemble de ces résultats suggèrent que l’incidence des rhabdomyolyses confirmées, mais pas des rhabdomyolyses non confirmées, est plus élevée avec la cérivastatine qu’avec les autres statines.
The MAH comments that suspected rhabdomyolysis (confirmed and unconfirmed) is the worst case scenario.
Le titulaire de l’ Autorisation de Mise sur le Marché remarque que la suspicion de rhabdomyolyse (confirmée et non confirmée) est le pire scénario.
However, myalgia a commonly reported symptom was classified as unconfirmed rhabdomyolysis unless accompanied by CPK > 10xULN, indicators of renal failure or necessitated hospitalisation.
C’est pourquoi le paramètre de comparaison le plus approprié est la rhabdomyolyse confirmée.
The impact of this would be to dilute any increased incidence of unconfirmed rhabdomyolysis with cerivastatin.
Rapports spontanés A la date du 8 août 2001, les services internationaux de pharmacovigilance de Bayer avaient reçu un nombre total de 5 667 rapports faisant état de 11 637 suspicions de effets indésirables associées à l’utilisation de la cérivastatine.
Therefore, the
A la dose de 0,8 mg, la fréquence des cas de