qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Mothers should be instructed not to breast-feed if they are taking adefovir dipivoxil tablets.
Il conviendra d’ informer les mères qu’ elles ne doivent pas allaiter leur enfant pendant le traitement par les comprimés d’ adéfovir dipivoxil.
However, based on the safety profile and mechanism of action, adefovir dipivoxil is expected to have no or negligible influence on these abilities.
Toutefois, compte tenu de son profil de tolérance et son mécanisme d’ action, il est attendu que l’ adéfovir dipivoxil n’ ait aucun effet ou alors un effet négligeable sur ces aptitudes.
In patients with compensated liver disease, the most frequently reported adverse reactions during 48 weeks of adefovir dipivoxil therapy were asthenia (13%), headache (9%), abdominal pain (9%) and nausea (5%).
Chez les patients atteints d’ une maladie hépatique compensée, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant 48 semaines de traitement par l’ adéfovir dipivoxil ont été l’ asthénie (13%), les céphalées (9%), les douleurs abdominales (9%) et les nausées (5%).
6 Assessment of adverse reactions is based on experience from post-marketing surveillance and from three pivotal clinical studies in patients with chronic hepatitis B:
L’ évaluation des effets indésirables est basée sur l’ expérience issue de la pharmacovigilance depuis la commercialisation et de trois études cliniques pivotales menées sur des patients atteints d’ hépatite B chronique:
• two placebo-controlled studies in which 522 patients with chronic hepatitis B and compensated liver disease received double-blind treatment with 10 mg adefovir dipivoxil (n=294) or placebo (n=228) for 48 weeks. • an open-label study in which pre- (n=226) and post-liver transplantation patients (n=241) with lamivudine-resistant HBV were treated with 10 mg adefovir dipivoxil once daily, for up to 203 weeks (median 51 and 99 weeks, respectively).
• deux études contrôlées versus placebo dans lesquelles 522 patients atteints d’ hépatite B chronique et d’ une maladie hépatique compensée ont reçu un traitement en double aveugle par 10 mg d’ adéfovir dipivoxil (n = 294) ou un placebo (n = 228) pendant 48 semaines. • une étude en ouvert dans laquelle des patients en pré- (n = 226) ou post- (n = 241) transplantation hépatique avec un VHB résistant à la lamivudine ont été traités par 10 mg d’ adéfovir dipivoxil une fois par jour pendant jusqu’ à 203 semaines (médiane 51 et 99 semaines, respectivement).
The adverse reactions considered at least possibly related to treatment are listed below, by body system organ class, and frequency.
Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement imputables au traitement sont énumérés ci-après, par classes de systèmes d’ organes corporels et par fréquence.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) or not known (identified through post-marketing safety surveillance and the frequency cannot be estimated from the available data).
Les fréquences sont définies comme: très fréquents (≥ 1/ 10), fréquents (≥ 1/ 100, < 1/ 10) ou fréquence indéterminée (identifiés dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation et dont la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10): headache.
Fréquents (≥ 1/ 100, < 1/ 10): céphalées.
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10): diarrhoea, vomiting, abdominal pain, dyspepsia, nausea, flatulence.
Fréquents (≥ 1/ 100, < 1/ 10): diarrhées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, nausées, flatulences.
Frequency not known: pancreatitis.
7 Fréquence indéterminée: pancréatite.
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10): rash, pruritus.
Fréquents (≥ 1/ 100, < 1/ 10): rash, prurit.
Frequency not known: myopathy, osteomalacia (both associated with proximal renal tubulopathy).
Fréquence indéterminée: myopathie, ostéomalacie (tous les deux associées à une tubulopathie rénale proximale).
Very common (≥ 1/ 10): increases in creatinine.
Très fréquents (≥ 1/ 10): augmentation de la créatinine.
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10): renal failure, abnormal renal function, hypophosphatemia.
Fréquents (≥ 1/ 100, < 1/ 10): insuffisance rénale, fonction rénale anormale, hypophosphatémie.
Fanconi syndrome, proximal renal tubulopathy.
Fréquence indéterminée: syndrome de Fanconi, tubulopathie rénale proximale.
Very common (≥ 1/ 10): asthenia.
Très fréquents (≥ 1/ 10): asthénie.
Exacerbation of hepatitis:
Aggravation de l’ hépatite:
Clinical and laboratory evidence of exacerbations of hepatitis have occurred after discontinuation of treatment with 10 mg adefovir dipivoxil (see section 4.4).
Des manifestations cliniques et biologiques d’ aggravation de l’ hépatite ont été observées après l’ arrêt du traitement par 10 mg d’ adéfovir dipivoxil (voir rubrique 4.4).
Long-term safety data in patients with compensated disease:
Données à long terme sur la tolérance chez les patients atteints d’ une maladie compensée:
In a long-term safety study of 125 HBeAg negative patients with compensated liver disease, the adverse event profile was overall unchanged after a median exposure of 226 weeks.
Dans une étude à long terme évaluant la tolérance sur 125 patients AgHBe négatifs atteints d’ une maladie hépatique compensée, le profil d’ événements indésirables restait globalement inchangé après une durée médiane d’ exposition de 226 semaines.
No clinically significant changes in renal function were observed.
Aucune modification cliniquement significative de la fonction rénale n’ a été observée.
However, mild to moderate increases in serum creatinine concentrations, hypophosphatemia and a decrease in carnitine concentrations were reported in 3%, 4% and 6% of patients, respectively, on extended treatment.
Cependant des augmentations légères à modérées des concentrations sériques de créatinine, une hypophosphatémie et une diminution de la concentration en carnitine ont été rapportées lors de la poursuite du traitement chez 3%, 4% et 6% des patients, respectivement.
In a long-term safety study of 65 HBeAg positive patients with compensated liver disease (after a median exposure of 234 weeks), 6 patients (9%) had confirmed increases in serum creatinine of at least 0.5 mg/ dl from baseline with 2 patients discontinuing from the study due to the elevated serum creatinine concentration.
Dans une étude à long terme évaluant la tolérance sur 65 patients AgHBe positifs atteints d’ une maladie hépatique compensée (après une durée médiane d’ exposition de 234 semaines), 6 patients (9%) ont présenté une augmentation confirmée de la créatinine sérique d’ au moins 0,5 mg/ dl par rapport au taux initial, dont 2 patients qui ont arrêté l’ étude en raison des concentrations sériques élevées de créatinine.
Patients with a confirmed increase in creatinine of ≥ 0.3 mg/ dl by week 48 were at a statistically significant higher risk of a subsequent confirmed increase in creatinine of ≥ 0.5 mg/ dl.
Les patients ayant présenté une augmentation confirmée de la créatinine ≥ 0,3 mg/ dl à la semaine 48 avaient un risque significativement plus élevé de présenter ultérieurement une augmentation confirmée de la créatinine ≥ 0,5 mg/ dl.
Hypophosphatemia and a decrease in carnitine concentrations were reported each in 3% of patients on extended treatment.
Une hypophosphatémie et une diminution de la concentration en carnitine ont chacune été rapportées chez 3% des patients lors de la poursuite du traitement.
7 Safety in patients with decompensated disease:
Tolérance chez les patients atteints d’ une maladie décompensée:
In patients with decompensated liver disease, the most frequently reported adverse reactions during up to 203 weeks of adefovir dipivoxil therapy were increased creatinine (7%) and asthenia (5%).
Chez les patients atteints d’ une maladie hépatique décompensée, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors d’ un traitement par l’ adéfovir dipivoxil allant jusqu’ à 203 semaines ont été une augmentation de la créatinine (7%) et l’ asthénie (5%).
Renal toxicity is an important feature of the safety profile of adefovir dipivoxil in patients with decompensated liver disease.
La toxicité rénale est une caractéristique importante du profil de tolérance de l’ adéfovir dipivoxil chez les patients atteints d’ une maladie hépatique décompensée.
In clinical studies of wait-listed and post-liver transplantation patients, four percent (19/ 467) of patients discontinued treatment with adefovir dipivoxil due to renal adverse events.
Dans des études cliniques sur des patients sur liste d’ attente ou en post-transplantation hépatique, quatre pour cent (19/ 467) des patients ont arrêté leur traitement par l’ adéfovir dipivoxil à cause d’ événements indésirables rénaux.
Administration of 500 mg adefovir dipivoxil daily for 2 weeks and 250 mg daily for 12 weeks has been associated with the gastrointestinal disorders listed above and anorexia.
L’ administration de 500 mg d’ adéfovir dipivoxil par jour pendant 2 semaines et de 250 mg par jour pendant 12 semaines a été associée aux effets indésirables digestifs mentionnés ci-dessus et à une anorexie.
If overdose occurs, the patient must be monitored for evidence of toxicity, and standard supportive treatment applied as necessary.
En cas de surdosage, on devra surveiller l’ apparition de manifestations toxiques chez le patient et un traitement symptomatique devra être mis en œ uvre, si nécessaire.
Adefovir can be removed by haemodialysis; the median haemodialysis clearance of adefovir is 104 ml/ min.
8 L’ adéfovir peut être éliminé par hémodialyse; la vitesse médiane d’ élimination de l’ adéfovir par hémodialyse est de 104 ml/ min.
The elimination of adefovir by peritoneal dialysis has not been studied.
L’ élimination de l’ adéfovir par dialyse péritonéale n’ a pas été étudiée.
Adefovir dipivoxil is an oral prodrug of adefovir, an acyclic nucleotide phosphonate analogue of adenosine monophosphate, which is actively transported into mammalian cells where it is converted by host enzymes to adefovir diphosphate.
L’ adéfovir dipivoxil est une prodrogue orale de l’ adéfovir, analogue nucléotidique phosphonate acyclique de l’ adénosine monophosphate, qui est transporté de manière active dans les cellules de mammifères où il est converti par les enzymes hôtes en adéfovir diphosphate.
Adefovir diphosphate inhibits viral polymerases by competing for direct binding with the natural substrate (deoxyadenosine triphosphate) and, after incorporation into viral DNA, causes DNA chain termination.
L’ adéfovir diphosphate inhibe les polymérases virales par compétition directe de liaison avec le substrat naturel (désoxyadénosine triphosphate) et, après incorporation dans l’ ADN viral, il provoque la terminaison de la chaîne d’ ADN.
Adefovir diphosphate selectively inhibits HBV DNA polymerases at concentrations 12-, 700-, and 10-fold lower than those needed to inhibit human DNA polymerases α, β, and γ, respectively.
L’ adéfovir diphosphate inhibe de manière sélective les polymérases de l’ ADN du VHB à des concentrations 12, 700 et 10 fois plus faibles que celles nécessaires pour inhiber respectivement les polymérases α, β et γ de l’ ADN humain.
Adefovir diphosphate has an intracellular half-life of 12 to 36 hours in activated and resting lymphocytes.
L’ adéfovir diphopshate a une demi-vie intracellulaire comprise entre 12 et 36 heures dans les lymphocytes activés et au repos.
Adefovir is active against hepadnaviruses in vitro, including all common forms of lamivudine-resistant HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/ rtM204V), famciclovir-associated mutations (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S or rtV207I) and hepatitis B immunoglobulin escape mutations (rtT128N and rtW153Q), and in in vivo animal models of hepadnavirus replication.
L’ adéfovir est actif in vitro vis-à-vis des hépadnavirus, y compris toutes les formes courantes de VHB résistantes à la lamivudine (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/ rtM204V), les mutations associées au famciclovir (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S ou rtV207I) et les mutations d’ échappement aux immunoglobulines dirigées contre le virus de l’ hépatite B (rtT128N et rtW153Q), ainsi que dans des modèles animaux in vivo de réplication des hépadnavirus.
The demonstration of the benefit of adefovir dipivoxil is based on histological, virological, biochemical, and serological responses in adults with:
La démonstration du bénéfice de l’ adéfovir dipivoxil est basée sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques de patients adultes présentant:
• HBeAg positive and HBeAg negative chronic hepatitis B with compensated liver disease.
• une hépatite B chronique AgHBe positive ou AgHBe négative, avec une maladie hépatique compensée
• lamivudine-resistant HBV with either compensated or decompensated liver disease, including patients pre- and post-liver transplantation or co-infected with HIV.
• un VHB résistant à la lamivudine et une maladie hépatique compensée ou décompensée, incluant des patients en pré- ou post-transplantation hépatique ou co-infectés par le VIH.
In the majority of these studies adefovir dipivoxil 10 mg was added to ongoing lamivudine treatment in patients failing lamivudine therapy.
Dans la majorité de ces études l’ adéfovir dipivoxil 10 mg était ajouté au traitement en cours à la lamivudine chez des patients en échec à la thérapie par la lamivudine.
In these clinical studies patients had active viral replication (HBV DNA ≥ 100,000 copies/ ml) and elevated ALT levels (≥ 1.2 x Upper Limit of Normal (ULN)).
Dans ces études cliniques, les patients présentaient une réplication virale active (ADN du VHB ≥ 100 000 copie/ ml) et des taux élevés d’ ALAT (≥ 1,2 x la Limite Normale Supérieure (LNS)).
Experience in patients with compensated liver disease:
Expérience chez les patients atteints d’ hépatite compensée:
In two placebo-controlled studies (total n=522) in HBeAg positive or in HBeAg negative chronic hepatitis B patients with compensated liver disease, significantly more patients (p < 0.001) in the 10 mg adefovir dipivoxil groups (53 and 64%, 8 respectively) had histological improvement from baseline at week 48 than in the placebo groups (25 and 33%).
Dans deux études contrôlées contre placebo (n total = 522) conduites chez des patients atteints d’ hépatite B chronique, AgHBe positifs ou négatifs, avec une maladie hépatique compensée, un nombre significativement plus élevé de patients (p < 0,001) a présenté une amélioration histologique à la semaine 48 par rapport à la situation initiale dans les groupes 10 mg d’ adéfovir dipivoxil (respectivement 53 et 64%) par rapport aux groupes placebo (25 et 33%).
Improvement was defined as a reduction from baseline of two points or more in the Knodell necro-inflammatory score with no concurrent worsening in the Knodell fibrosis score.
L’ amélioration était définie par une réduction de deux points ou plus du score d’ activité nécro-inflammatoire de Knodell par rapport au score initial, sans aggravation concomitante du score de fibrose de Knodell.
Histological improvement was seen regardless of baseline demographic and hepatitis B characteristics, including prior interferon-alpha therapy.
Une amélioration histologique a été observée, quelles que soient les données démographiques initiales des patients et les caractéristiques initiales de leur hépatite B, incluant l’ existence ou non d’ un traitement préalable par interféron alpha.
High baseline ALT levels (≥ 2 x ULN) and Knodell Histology Activity Index (HAI) scores (≥ 10) and low HBV DNA (< 7.6 log10 copies/ ml) were associated with greater histological improvement.
Des taux d’ ALAT (≥ 2 x LNS) et un score d’ activité nécro-inflammatoire de Knodell (≥ 10) ainsi qu’ un faible taux d’ ADN du VHB (< 7,6 log10 copies/ ml) à l’ initiation du traitement, ont été associés à des améliorations histologiques plus importantes.
Blinded, ranked assessments of both necro- inflammatory activity and fibrosis at baseline and week 48, demonstrated that patients treated with 10 mg adefovir dipivoxil had improved necro-inflammatory and fibrosis scores relative to placebo- treated patients.
9 10 mg d’ adéfovir dipivoxil présentaient une amélioration des scores d’ activité nécro-inflammatoire et de fibrose par rapport aux patients sous placebo.
Assessment of the change in fibrosis after 48 weeks treatment using the Knodell scores confirms that patients treated with adefovir dipivoxil 10 mg had more regression and less progression of fibrosis than patients treated with placebo.
L’ évaluation de l’ évolution de la fibrose après 48 semaines de traitement à l’ aide du score de fibrose de Knodell confirme que les patients traités par l’ adéfovir dipivoxil 10 mg ont présenté une régression plus importante et une progression moins importante de la fibrose que les patients sous placebo.
In the two studies mentioned above, treatment with 10 mg adefovir dipivoxil was associated with significant reductions in serum HBV DNA (3.52 and 3.91 log10 copies/ ml, respectively, versus 0.55 and 1.35 log10 copies/ ml), increased proportion of patients with normalisation of ALT (48 and 72% versus 16 and 29%) or increased proportion of patients with serum HBV DNA below the limits of quantification (< 400 copies/ ml Roche Amplicor Monitor PCR assay) (21 and 51% versus 0%) when compared with placebo.
Dans les deux études mentionnées ci-dessus, le traitement par 10 mg d’ adéfovir dipivoxil a été associé à une réduction significative des taux sériques d’ ADN du VHB (respectivement 3,52 et 3,91 log10 copies/ ml versus 0,55 et 1,35 log10 copies/ ml), à une augmentation de la proportion de patients présentant une normalisation des taux d’ ALAT (48 et 72% versus 16 et 29%) ou à une augmentation de la proportion de patients présentant des taux sériques d’ ADN du VHB inférieurs aux limites de quantification (< 400 copies/ ml test Roche Amplicor Monitor PCR) (21 et 51% versus 0%) par rapport au placebo.
In the study in HBeAg positive patients, HBeAg seroconversion (12%) and HBeAg loss (24%) was observed significantly more frequently in patients receiving 10 mg adefovir dipivoxil than in patients receiving placebo (6% and 11%, respectively) after 48 weeks of treatment.
Dans l’ étude conduite chez des patients AgHBe positifs, les taux de séroconversions AgHBe (12%) et de perte de l’ AgHBe (24%) ont été significativement plus fréquents chez les patients traités par 10 mg d’ adéfovir dipivoxil que chez les patients sous placebo (respectivement 6 et 11%) après 48 semaines de traitement.
In the HBeAg positive study, treatment beyond 48 weeks resulted in further reductions in serum HBV DNA levels and increases in the proportion of patients with ALT normalisation, HBeAg loss and seroconversion.
Dans l’ étude conduite chez des patients AgHBe positifs, la poursuite du traitement au-delà de 48 semaines a entraîné une réduction supplémentaire des taux sériques d’ ADN du VHB ainsi qu’ une augmentation de la proportion de patients présentant une normalisation des ALAT, une perte et une séroconversion AgHBe.
In the HBeAg negative study patients on adefovir dipivoxil (0-48 weeks) were re-randomised in a blinded-manner to continue on adefovir dipivoxil or receive placebo for an additional 48 weeks.
Dans l’ étude conduite chez des patients AgHBe négatifs traités par l’ adéfovir dipivoxil (de 0 à 48 semaines), une nouvelle randomisation a été effectuée en aveugle, permettant aux patients de poursuivre le traitement par l’ adéfovir dipivoxil ou de recevoir le placebo, pendant 48 semaines supplémentaires.
In over two thirds of patients suppression of serum HBV DNA was associated with normalisation of ALT levels.
Après 96 semaines, l’ indetectabilité des taux sériques d’ ADN du VHB et la réduction des taux observée à la semaine 48 ont été maintenues chez les patients qui avaient poursuivi le traitement par 10 mg d’ adéfovir dipivoxil Chez plus des deux tiers des patients, le passage à l’ indetectabilité des taux sériques d’ ADN du VHB a été associé à une normalisation des taux d’ ALAT.
In most patients who stopped treatment with adefovir dipivoxil, serum HBV DNA and ALT levels returned towards baseline.
Chez la plupart des patients ayant arrêté le traitement par l’ adéfovir dipivoxil, les taux sériques d’ ADN du VHB et les taux d’ ALAT ont évolué vers les valeurs observées à la baseline.
Treatment with adefovir dipivoxil resulted in improvement in the liver fibrosis from baseline to 96 weeks therapy when analysed using the Ishak score (median change:
Le traitement par l’ adéfovir dipivoxil a conduit à une amélioration de la fibrose hépatique à la semaine 96 par rapport à la baseline en utilisantle score Ishak (variation médiane:
No differences in the median fibrosis score were seen between groups using the Knodell fibrosis score.
Aucune différence du score de fibrose dans un délai médian n’ a été observé entre les groupes, lors de l’ utilisation du score de fibrose de Knödell.
Patients who completed the first 96 weeks of the HBeAg negative study and received adefovir dipivoxil treatment during weeks 49 to 96, were offered the opportunity to receive open-label treatment with adefovir dipivoxil from study week 97 through to week 240.
Les patients qui avaient terminé les 96 premières semaines de l’ étude conduite chez des patients AgHBe négatifs et qui avaient reçu le traitement par l’ adéfovir dipivoxil pendant les semaines 49 à 96, ont eu la possibilité de recevoir un traitement en ouvert comportant de l’ adéfovir dipivoxil de la semaine 97 à la semaine 240 de l’ étude.
Serum HBV DNA levels remained undetectable and ALT levels normalised in approximately two thirds of patients following treatment with adefovir dipivoxil for up to 240 weeks.
Chez environ les deux tiers des patients après un traitement par l’ adéfovir dipivoxil pendant une durée allant jusqu’ à 240 semaines, les taux sériques d’ ADN du VHB sont restés indétectables et les taux d’ ALAT sont restés normalisés.
Δ = -1).
Des améliorations cliniquement et statistiquement significatives de la fibrose ont été notées pour les modifications des scores d’ Ishak entre le début du traitement par l’ adéfovir dipivoxil jusqu’ à la fin de l’ étude (semaine 240) (variation médiane: ∆ = -1).
By the end of the study, 7 of 12 patients (58%) with bridging fibrosis or cirrhosis at baseline, had an improved Ishak fibrosis score of ≥ 2 points.
A la fin de l’ étude, 7 des 12 patients (58%) qui présentaient initialement une fibrose en pont ou une cirrhose avaient une amélioration de leur score de fibrose d’ Ishak de ≥ 2 points.
Five patients achieved and maintained HBsAg seroconversion (HBsAg negative/ HBsAb positive).
Cinq patients ont atteint et maintenu une séroconversion AgHBs (AgHBs négatif/ Ac anti-HBs positif).
Experience in patients pre- and post-liver transplantation with lamivudine-resistant HBV:
Expérience chez les patients en pré- ou post-transplantation hépatique avec un VHB résistant à la lamivudine:
In a clinical study in 394 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (pre-liver transplantation (n=186) and post-liver transplantation (n=208)), treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in a median reduction in serum HBV DNA of 4.1 and 4.2 log10 copies/ ml, respectively, at week 48.
Dans les cohortes de patients en pré-transplantation hépatique et en post-transplantation
In the pre-liver transplantation and post-liver transplantation cohorts 77 of 109 (71%) patients and 64 of 159 (40%) patients, respectively, achieved undetectable HBV DNA levels at week 48 (< 1,000 copies/ ml Roche Amplicor Monitor PCR assay).
10 hépatique, 77 patients sur 109 (71%) et 64 patients sur 159 (40%) respectivement, ont atteint des taux indétectables d’ ADN du VHB à la semaine 48 (< 1 000 copies/ ml test de Roche Amplicor Monitor PCR).
Treatment with 10 mg adefovir dipivoxil showed similar
Le traitement par 10 mg d’ adéfovir dipivoxil a montré une efficacité comparable, quel que soit le profil initial des mutations de résistance à la lamivudine de l’ ADN polymérase du VHB.
Improvements or stabilisation were seen in Child-Pugh-Turcotte score.
Une amélioration ou une stabilisation du score de Child-Pugh-Turcotte ont été observées.
Normalisation of ALT, albumin, bilirubin and prothrombin time was seen at week 48 in 51-85% of the patients.
Une normalisation des taux d’ ALAT, d’ albumine et de bilirubine et du temps de prothrombine a été observée à la semaine 48 chez 51-85% des patients.
In the pre-liver transplantation cohort, 25 of 33 (76%) patients achieved undetectable HBV DNA levels and 84% of patients had ALT normalisation at 96 weeks.
Dans la cohorte de patients en pré-transplantation hépatique, 25 patients sur 33 (76%) ont atteint des taux indétectables d’ ADN du VHB et 84% des patients ont présenté une normalisation des ALAT à 96 semaines.
In the post-liver transplantation cohort, 61 of 94 (65%) and 35 of 45 (78%) of patients achieved undetectable HBV DNA levels at 96 and 144 weeks, respectively, and 70% and 58% of patients had ALT normalisation at these study visits.
Dans la cohorte de patients en post-transplantation hépatique, 61 patients sur 94 (65%) et 35 patients sur 45 (78%) ont atteint des taux indétectables d’ ADN du VHB à 96 et à 144 semaines, respectivement, et 70% et 58% des patients ont présenté une normalisation des ALAT aux visites de cette étude.
The clinical significance of these findings as they relate to histological improvement is not known.
La signification clinique de ces observations au regard de l’ amélioration histologique n’ est pas connue.
Experience in patients with compensated liver disease and lamivudine-resistant HBV:
Expérience chez les patients ayant une hépatite compensée et un VHB résistant à la lamivudine:
In a double-blind comparative study in chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (n=58), there was no median reduction in HBV DNA from baseline after 48 weeks of treatment with lamivudine.
Dans une étude comparative en double aveugle conduite chez des patients atteints d’ hépatite B chronique, avec un VHB résistant à la lamivudine (n = 58), aucune réduction médiane de l’ ADN du VHB après 48 semaines de traitement par la lamivudine n’ a été observée par rapport à la valeur initiale.
Forty-eight weeks of treatment with adefovir dipivoxil 10 mg alone or in combination with lamivudine resulted in a similar significant decrease in median serum HBV DNA levels from baseline (4.04 log10 copies/ ml and 3.59 log10 copies/ ml, respectively).
Le traitement par l’ adéfovir dipivoxil 10 mg, administré seul ou en association avec la lamivudine pendant 48 semaines, a permis une diminution significative comparable des taux sériques médians d’ ADN du VHB par rapport aux valeurs initiales (respectivement 4,04 et 3,59 log10 copies/ ml).
The clinical significance of these observed changes in HBV DNA has not been established.
La signification clinique de ces modifications de l’ ADN du VHB n’ a pas été établie.
Experience in patients with decompensated liver disease and lamivudine-resistant HBV:
Expérience chez les patients ayant une hépatite décompensée et un VHB résistant à la lamivudine:
In 40 HBeAg positive or HBeAg negative patients with lamivudine-resistant HBV and decompensated liver disease receiving treatment with 100 mg lamivudine, addition of 10 mg adefovir dipivoxil treatment for 52 weeks resulted in a median reduction in HBV DNA of 4.6 log10 copies/ ml.
Chez 40 patients AgHBe positifs ou négatifs, avec un VHB résistant à la lamivudine et une maladie hépatique décompensée, traités par 100 mg de lamivudine, l’ adjonction de 10 mg d’ adéfovir dipivoxil pendant 52 semaines a permis une réduction médiane de l’ ADN du VHB de 4,6 log10 copies/ ml.
Improvement in liver function was also seen after one year of therapy.
Une amélioration de la fonction hépatique a également été observée après un an de traitement.
Experience in patients with HIV co-infection and lamivudine-resistant HBV:
Expérience chez les patients co-infectés par le VIH et ayant un VHB résistant à la lamivudine:
In an open-label investigator study in 35 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV and co-infected with HIV, continued treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in progressive reductions in serum HBV DNA levels and ALT levels throughout the course of treatment up to 144 weeks.
Dans une étude en ouvert, initiée par un investigateur, conduite chez 35 patients atteints d’ hépatite B chronique, avec un VHB résistant à la lamivudine et co-infectés par le VIH, le traitement prolongé par 10 mg d’ adéfovir dipivoxil a entraîné des réductions progressives des taux sériques d’ ADN du VHB et des taux d’ ALAT sur toute la période de traitement allant jusqu’ à 144 semaines.
In a second open-label, one-arm study, 10 mg adefovir dipivoxil and pegylated interferon alpha-2a were added to ongoing lamivudine therapy in 18 HIV/ HBV co-infected patients with lamivudine-resistant HBV.
Dans une autre étude en ouvert à un bras, conduite chez 18 patients co-infectés par le VIH et le VHB et avec un VHB résistant à la lamivudine, 10 mg d’ adéfovir dipivoxil et l’ interféron pegylé alpha-2a ont été ajoutés au traitement par lamivudine en cours.
Patients were all HBeAg positive and had median CD4 cell count of 441 cells/ mm3 (no patient had CD4 count < 200 cells/ mm3).
Tous les patients étaient AgHBe positifs et présentaient un taux médian de CD4 de 441 cellules/ mm3 (aucun patient ne présentait un taux de CD4 < 200 cellules/ mm3).
During therapy, serum HBV DNA levels were significantly lower compared to baseline for up to 48 weeks of treatment while ALT levels declined progressively from week 12.
Pendant le traitement, les taux sériques d’ ADN du VHB étaient significativement plus bas qu’ au début de l’ étude sur une période allant jusqu’ à 48 semaines de traitement, tandis que les taux d’ ALAT ont diminué progressivement à partir de la semaine 12.
However, on-treatment HBV DNA response was not maintained off-therapy since all the patients had a rebound in HBV DNA after adefovir dipivoxil and pegylated interferon alpha-2a discontinuation.
Toutefois, la réponse de l’ ADN du VHB pendant le traitement n’ a pas été maintenue hors traitement puisque tous les patients ont présenté un rebond pour l’ ADN du VHB après l’ arrêt de l’ adéfovir dipivoxil et de l’ interféron pegylé alpha-2a.
No patients became HBsAg- or HBeAg-negative during the study.
Aucun patient n’ est devenu AgHBs négatif ou AgHBe négatif pendant l’ étude.
Due to the small sample size and the study design, in particular the lack of treatment arms with pegylated interferon alpha-2a monotherapy and with adefovir monotherapy, it is not possible to draw formal conclusions on the best therapeutic management of HIV co-infected patients with lamivudine-resistant HBV.
Du fait de la taille réduite de l’ effectif et de la conception de l’ étude, en particulier l’ absence de bras de traitement avec une monothérapie avec l’ interféron pegylé alpha-2a et avec une monothérapie avec l’ adéfovir, il n’ est pas possible de tirer des conclusions formelles concernant la meilleure gestion thérapeutique des patients co-infectés par le VIH et le VHB résistant à la lamivudine.
The efficacy and safety of a daily dose of 0.25 mg/ kg to 10 mg adefovir dipivoxil in children (aged from 2 to < 18 years) was examined in a double-blind, randomised, placebo-controlled study in 173 paediatric patients (115 on adefovir dipivoxil, 58 on placebo) who had HBeAg positive chronic hepatitis B, serum ALT levels ≥ 1.5 x upper limit of normal (ULN) and compensated liver disease.
L’ efficacité et la sécurité d’ une dose quotidienne de 0,25 mg/ kg à 10 mg d’ adéfovir dipivoxil chez l’ enfant (âgé de 2 à < 18 ans) ont été évaluées dans le cadre d’ une étude en double aveugle randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez 173 enfants (115 sous adéfovir dipivoxil, 58 sous placebo) atteints d’ hépatite B chronique AgHBe positifs, avec un taux sérique
At week 48, in children aged 2 to 11 years old, no statistically significant difference was observed in the proportions of patients that achieved the primary endpoint of serum HBV DNA < 1,000 copies/ ml and normal ALT levels between the placebo arm and the adefovir dipivoxil arm.
A la semaine 48, chez les enfants âgés de 2 à 11 ans, aucune différence statistiquement significative n’ a été observée entre le groupe placebo et le groupe adéfovir dipivoxil quant aux proportions de patients ayant atteint le critère principal d’ évaluation qui était un taux sérique d’ ADN du VHB < 1 000 copies/ ml et un taux d’ ALAT normal.
In the adolescent population (n=83) (aged from 12 to < 18 years), significantly more patients treated with adefovir dipivoxil achieved the primary efficacy endpoint and obtained significant reductions in serum HBV DNA (23%) compared to placebo-treated patients (0%).
Chez l’ adolescent (n = 83) (âgé de 12 à < 18 ans), les patients sous adéfovir dipivoxil ont été significativement plus nombreux à atteindre le critère principal d’ efficacité et à obtenir une réduction significative du taux sérique d’ ADN du VHB (23%) par rapport aux patients sous placebo (0%).
However, the proportions of subjects who achieved HBeAg seroconversion at week 48 were similar (11%) between the placebo arm and the adefovir dipivoxil 10 mg arm in adolescent patients.
Cependant, le taux de séroconversion AgHBe à la semaine 48 a été similaire (11%) dans le groupe sous placebo et dans le groupe sous adéfovir dipivoxil 10 mg chez les adolescents.
10 Overall, the safety profile of adefovir dipivoxil in children was consistent with the known safety profile in adult patients.
Globalement, le profil de tolérance de l’ adéfovir dipivoxil chez l’ enfant a été comparable à celui décrit chez l’ adulte.
However, a signal towards a higher rate of decreased appetite and/ or food intake was observed in the adefovir arm as compared to the placebo arm.
Cependant, une proportion supérieure de sujets ayant présenté une baisse d’ appétit et/ ou une diminution de la prise alimentaire a été observée dans le groupe sous adéfovir comparé au groupe sous placebo.
At week 48 and 96, mean changes from baseline in weight and BMI Z scores tended to decrease in adefovir dipivoxil-treated patients.
La modification moyenne par rapport aux valeurs initiales avant traitement des Z-scores pour le poids et l’ IMC (Indice de Masse Corporelle) a eu tendance à diminuer, aux semaines 48 et 96, chez les patients traités par l’ adéfovir dipivoxil.
No long-term safety data or long-term resistance data are available with adefovir dipivoxil in children.
Aucune donnée à long terme sur la tolérance ou sur la résistance n’ est disponible concernant l’ utilisation de l’ adéfovir dipivoxil chez l’ enfant.
The clinical data available are insufficient to draw definitive conclusions on the benefit/ risk ratio of the adefovir treatment in children with chronic hepatitis B (see section 4.2).
Les données cliniques disponibles ne sont pas suffisantes pour conclure de façon définitive sur le rapport bénéfice/ risque lié au traitement par l’ adéfovir chez l’ enfant atteint d’ hépatite B chronique (voir rubrique 4.2).
Clinical resistance in patients receiving adefovir dipivoxil as monotherapy and in combination with lamivudine:
Résistance clinique chez des patients recevant l’ adéfovir dipivoxil en monothérapie et en association avec la lamivudine:
In several clinical studies (HBeAg positive, HBeAg negative, pre- and post-liver transplantation with lamivudine-resistant HBV and lamivudine-resistant HBV co-infected with HIV patients), genotypic analyses were conducted on HBV isolates from 379 of a total of 629 patients, treated with adefovir dipivoxil for 48 weeks.
Dans plusieurs études cliniques (patients AgHBe positifs, patients AgHBe négatifs, patients en pré- ou post-transplantation hépatique avec un VHB résistant à la lamivudine, patients co-infectés par le VIH et ayant un VHB résistant à la lamivudine), des analyses génotypiques ont été réalisées sur des isolats de VHB provenant de 379 patients sur un total de 629 patients traités par l’ adéfovir dipivoxil pendant 48 semaines.
No HBV DNA polymerase mutations associated with resistance to adefovir were identified when patients were genotyped at baseline and at week 48.
Aucune mutation de l’ ADN polymérase du VHB associée à une résistance à l’ adéfovir n’ a été identifiée par le génotypage réalisé au début de l’ étude et à la semaine 48.
After 96, 144, 192 and 240 weeks of treatment with adefovir dipivoxil, resistance surveillance was performed for 293, 221, 116 and 64 patients, respectively.
Après 96, 144, 192 et 240 semaines de traitement par l’ adéfovir dipivoxil, une surveillance de la résistance a été effectuée chez 293, 221, 116 et 64 patients respectivement.
Two novel conserved site mutations were identified in the HBV polymerase gene (rtN236T and rtA181V), which conferred clinical resistance to adefovir dipivoxil.
Deux mutations de novo conservées conférant une résistance clinique à l’ adéfovir dipivoxil ont été identifiées dans le gène de la polymerase du VHB (rtN236T et rtA181V).
The cumulative probabilities of developing these adefovir-associated resistance mutations in all patients treated with adefovir dipivoxil were 0% at 48 weeks and approximately 2%, 7%, 14% and 25% after 96, 144, 192 and 240 weeks, respectively.
Les probabilités cumulatives de développer ces mutations de résistance associées à l’ adéfovir chez tous les patients traités par l’ adéfovir dipivoxil étaient de 0% à 48 semaines et approximativement de 2%, 7%, 14% et 25% après 96, 144,192 et 240 semaines, respectivement.
Clinical resistance in monotherapy studies in nucleoside naïve patients:
Résistance clinique dans les études en monothérapie réalisées chez des patients n’ ayant jamais reçu d’ inhibiteurs nucléosidiques:
In patients receiving adefovir dipivoxil monotherapy (HBeAg negative study) the cumulative probability of developing adefovir-associated resistance mutations was 0%, 3%, 11%, 18% and 29% at 48, 96, 144, 192 and 240 weeks respectively.
Chez des patients traités par l’ adéfovir dipivoxil en monothérapie (étude chez les patients AgHBe négatifs), la probabilité cumulative de développer des mutations de résistance associées à l’ adéfovir était de 0%, 3%, 11%, 18% et 29% à 48, 96, 144, 192 et 240 semaines respectivement.
In addition, the long-term (4 to 5 years) development of resistance to adefovir dipivoxil was significantly lower in patients who had serum HBV DNA below the limit of quantification (< 1,000 copies/ ml) at week 48 as compared to patients with serum HBV DNA above 1,000 copies/ ml at week 48.
De plus, le développement à long terme (4 à 5 ans) d’ une résistance à l’ adéfovir dipivoxil était significativement plus bas chez les patients dont les taux sériques d’ ADN du VHB étaient inférieurs aux limites de quantification (< 1 000 copies/ ml) à la semaine 48 par comparaison avec les patients dont les taux sériques d’ ADN du VHB étaient au dessus de 1 000 copies/ ml à la semaine 48.
In HBeAg positive patients, the incidence of adefovir-associated resistance mutations was 3% (2/ 65), 17% (11/ 65) and 20% (13/ 65) after a median duration exposure of 135, 189 and 235 weeks respectively.
Chez les patients AgHBe positifs, l’ incidence des mutations de résistance associées à l’ adéfovir était de 3% (2/ 65), 17% (11/ 65) et 20% (13/ 65) après une durée médiane d’ exposition de 135, 189 et 235 semaines, respectivement.
Clinical resistance in studies where adefovir dipivoxil was added to ongoing lamivudine in patients with lamivudine-resistance:
Résistance clinique dans les études dans lesquelles l’ adéfovir dipivoxil a été ajouté au traitement en cours à la lamivudine chez des patients présentant une résistance à la lamivudine:
In an open-label study of pre- and post-liver transplantation patients with clinical evidence of lamivudine-resistant HBV, no adefovir-associated resistance mutations were observed at week 48.
Dans une étude en ouvert chez des patients en pré- ou post-transplantation hépatique dont un VHB résistant à la lamivudine était cliniquement démontré, aucune mutation de résistance associée à l’ adéfovir n’ a été observée à la semaine 48.
With up to 3 years of exposure, no patients receiving both adefovir dipivoxil and lamivudine developed resistance to adefovir dipivoxil.
Avec jusqu’ à 3 ans d’ exposition, aucun patient recevant à la fois l’ adéfovir dipivoxil et la lamivudine n’ a développé de résistance à l’ adéfovir dipivoxil.
However, 4 patients who discontinued lamivudine treatment developed the rtN236T mutation while receiving adefovir dipivoxil monotherapy and all experienced serum HBV rebound.
Cependant, 4 patients
The currently available data both in vitro and in patients suggest that HBV expressing the adefovir- associated resistance mutation rtN236T is susceptible to lamivudine.
Les résultats actuellement obtenus aussi bien in vitro qu’ en pratique clinique laissent à penser qu’ un VHB exprimant la mutation rtN236T de résistance à l’ adéfovir est sensible à la lamivudine.
Preliminary clinical data suggest the adefovir-associated resistance mutation rtA181V may confer a reduced susceptibility to lamivudine, and the lamivudine-associated mutation rtA181T may confer a reduced susceptibility to adefovir dipivoxil.
Des données cliniques préliminaires laissent à penser que la mutation rtA181V de résistance à l’ adéfovir pourrait réduire la sensibilité à la lamivudine et que la mutation rtA181T associée à la lamivudine pourrait réduire la sensibilité à l’ adéfovir dipivoxil.
Adefovir dipivoxil is a dipivaloyloxymethyl ester prodrug of the active substance adefovir.
L’ adéfovir dipivoxil est une prodrogue dipivaloyloxyméthyl ester du principe actif adéfovir.
The oral bioavailability of adefovir from 10 mg adefovir dipivoxil is 59%.
La biodisponibilité orale de l’ adéfovir à partir de l’ adéfovir dipivoxil 10 mg est de 59%.
Following oral administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to chronic hepatitis B patients, the median (range) peak serum concentration (Cmax) was achieved after 1.75 h (0.58-4.0 h).
Après administration orale d’ une dose unique de 10 mg d’ adéfovir dipivoxil à des patients atteints d’ hépatite B chronique, la concentration plasmatique maximale (Cmax) a été atteinte après une durée médiane (extrêmes) de 1,75 h (0,58-4,0 h).
Median Cmax and AUC0-∞ values were 16.70 (9.66-30.56) ng/ ml and 204.40 (109.75-356.05) ng·h/ ml, respectively.
Les valeurs médianes de la Cmax et de l’ ASC0-∞ ont été respectivement de 16,70 (9,66-30,56) ng/ ml et de 204,40 (109,75-356,05) ng·h/ ml.
Systemic exposure to adefovir was not affected when 10 mg adefovir dipivoxil was taken with a high fat meal.
L’ exposition systémique à l’ adéfovir n’ a pas été affectée lorsque la dose de 10 mg d’ adéfovir dipivoxil a été prise avec un repas riche en graisses.
The tmax was delayed by two hours.
Le tmax a été retardé de deux heures.
Preclinical studies show that after oral administration of adefovir dipivoxil, adefovir is distributed to most tissues with the highest concentrations occurring in kidney, liver and intestinal tissues.
Les études précliniques montrent qu’ après administration orale d’ adéfovir dipivoxil, l’ adéfovir diffuse dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant retrouvées dans le rein, le foie et les tissus intestinaux.
In vitro binding of adefovir to human plasma or human serum proteins is ≤ 4%, over the adefovir concentration range of 0.1 to 25 μ g/ ml.
La liaison in vitro de l’ adéfovir aux protéines plasmatiques ou sériques humaines est ≤ 4%, dans l’ intervalle des concentrations d’ adéfovir compris entre 0,1 et 25 μ g/ ml.
The volume of distribution at steady-state following intravenous administration of 1.0 or 3.0 mg/ kg/ day is 392±75 and 352±9 ml/ kg, respectively.
Le volume de distribution à l’ état d’ équilibre après administration intraveineuse de 1,0 ou 3,0 mg/ kg/ jour est respectivement de 392 ± 75 et 352 ± 9 ml/ kg.
Following oral administration, adefovir dipivoxil is rapidly converted to adefovir.
Après administration orale, l’ adéfovir dipivoxil est rapidement transformé en adéfovir.
At concentrations substantially higher (> 4,000-fold) than those observed in vivo, adefovir did not inhibit any of the following human CYP450 isoforms, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4.
A des concentrations sensiblement plus élevées (> 4 000 fois) que celles observées in vivo, l’ adéfovir n’ a inhibé aucune des isoenzymes suivantes du cytochrome P450 humain, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4.
Based on the results of these in vitro experiments and the known elimination pathway of adefovir, the potential for CYP450 mediated interactions involving adefovir with other medicinal products is low.
Sur la base des résultats de ces expériences in vitro et de la voie d’ élimination connue de l’ adéfovir, le potentiel d’ interactions médiées par le cytochrome P450 entre l’ adéfovir et d’ autres médicaments est faible.
Adefovir is excreted renally by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion.
L’ adéfovir est éliminé par voie rénale, par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active.
The median (min-max) renal clearance of adefovir in subjects with normal renal function (Clcr > 80 ml/ min) is 211 ml/ min (172-316 ml/ min), approximately twice calculated creatinine clearance (Cockroft-Gault method).
La clairance rénale médiane (min. -max.) de l’ adéfovir chez les sujets ayant une fonction rénale normale (Clcr > 80 ml/ min) est de 211 ml/ min (172-316 ml/ min), soit environ deux fois la clairance de la créatinine calculée selon la méthode de Cockroft-Gault.
After repeated administration of 10 mg adefovir dipivoxil, 45% of the dose is recovered as adefovir in the urine over 24 hours.
Après administration répétée de 10 mg d’ adéfovir dipivoxil, 45% de la dose administrée est retrouvée dans les urines des 24 heures sous forme d’ adéfovir.
Plasma adefovir concentrations declined in a biexponential manner with a median terminal elimination half-life of 7.22 h (4.72-10.70 h).
Les concentrations plasmatiques d’ adéfovir ont ensuite diminué de manière bi-exponentielle, avec une demi-vie d’ élimination terminale médiane de 7,22 h (4,72-10,70 h).
Linearity/ non-linearity:
Linéarité/ non-linéarité:
The pharmacokinetics of adefovir are proportional to dose when given as adefovir dipivoxil over the dose range of 10 to 60 mg.
La pharmacocinétique de l’ adéfovir est proportionnelle à la dose lorsque l’ adéfovir est administré sous forme d’ adéfovir dipivoxil sur un intervalle de doses compris entre 10 et 60 mg.
Repeated dosing of adefovir dipivoxil 10 mg daily did not influence the pharmacokinetics of adefovir.
L’ administration répétée d’ adéfovir dipivoxil 10 mg par jour n’ a pas eu d’ influence sur la pharmacocinétique de l’ adéfovir.
Gender, age and ethnicity:
Sexe, âge et origine ethnique:
The pharmacokinetics of adefovir were similar in male and female patients.
La pharmacocinétique de l’ adéfovir s’ est révélée comparable chez l’ homme et chez la femme.
Pharmacokinetic studies have not been conducted in children or in the elderly.
Aucune étude pharmacocinétique n’ a été conduite chez l’ enfant ou le sujet âgé.
Pharmacokinetic studies were principally conducted in Caucasian patients.
Les études pharmacocinétiques ont principalement été réalisées chez des patients Caucasiens.
The available data do not appear to indicate any difference in pharmacokinetics with regard to race.
Les données disponibles ne semblent pas indiquer d’ influence de l’ origine ethnique sur la pharmacocinétique de l’ adéfovir.
The pharmacokinetics of adefovir dipivoxil were studied in an efficacy and safety study of a daily dose of 0.25 mg/ kg to 10 mg adefovir dipivoxil in children (aged 2 to < 18 years).
La pharmacocinétique de l’ adéfovir dipivoxil a été étudiée dans une étude évaluant l’ efficacité et la sécurité d’ une dose quotidienne de 0,25 mg/ kg à 10 mg d’ adéfovir dipivoxil chez l’ enfant (âgé de 2 à < 18 ans).
Pharmacokinetic analysis revealed that adefovir exposure was comparable among 3 age groups, 2 to 6 years (0.3 mg/ kg), 7 to 11 years (0.25 mg/ kg) and 12 to 17 years (10 mg) and all age groups achieved adefovir exposure in the target range (for efficacy results see section 5.1), which was based on adefovir plasma concentrations in adult patients with chronic hepatitis B with established safety and efficacy profiles.
Pour tous les groupes d’ âge l’ exposition systémique à l’ adéfovir était dans la fourchette cible (pour les résultats d’ efficacité, voir rubrique 5.1) basée sur les concentrations plasmatiques d’ adéfovir observées chez des patients adultes atteints d’ hépatite B chronique ayant des profils de tolérance et d’ efficacité établis.