qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Care should be exercised during initiation of therapy until any effects on the individual have been determined.
La prudence est de rigueur en début du traitement et jusqu’ à ce que la tolérance individuelle du patient soit déterminée.
In patients experiencing hypotensive symptoms such as dizziness, the abilityto drive or operate machines may be affected.
Chez les patients présentant une hypotension systémique symptomatique avec des sensations vertigineuses, l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée.
In addition to local effects resulting from administration of iloprost by inhalation such as increased cough, adverse reactions with iloprost are related to the pharmacological properties of prostacyclins.
Les effets indésirables résultent de l’ effet local lié à l’ administration par inhalation de l’ iloprost, telle qu’ une majoration de la toux, et de l’ activité liée aux propriétés pharmacologiques des prostacyclines.
The most common adverse reactions seen in clinical trials include vasodilatation, hypotension, headache and increased cough.
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques sont: vasodilatation, hypotension, céphalées et majoration de la toux.
Frequencies of adverse reactions are reported as follows: very common ≥ 1/ 10; common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10; uncommon ≥ 1/ 1,000 and < 1/ 100; rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000; very rare < 1/ 10,000.
Les fréquences des effets indésirables sont présentées de la façon suivante: très fréquent ≥ 1/ 10; fréquent ≥ 1/ 100 à < 1/ 10; peu fréquent: ≥ 1/ 1000 à < 1/ 100; rare: ≥ 1/ 10000 à < 1/ 1000; très rare: < 1/ 10000.
The table below reports adverse reactions by MedDRA system organ classes (MedDRA SOCs).
Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables selon la classe de systèmes-organes MedDRA.
The incidences are based on clinical trial data.
Leur fréquence a été établie sur la base des essais cliniques.
6 Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
6 Classe de systèmes - organes
Common
Céphalées Affections du système nerveux
Nervous system disorders
Affections vasculaires
Headache
Vasodilatation,
Vascular disorders
Syncope,
Vasodilatation, Hypotension
Hypotension
Syncope, Dizziness related to hypotension
Vertige lié à une hypotension
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Majoration de la toux
Pain in jaw/ trismus
Douleur des mâchoires/ trismus Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs
Syncope is a common symptom of the disease itself, but can also occur under therapy.
Les syncopes sont une manifestation fréquente de la maladie elle-même, mais elles peuvent également survenir sous traitement.
The increased occurrence of syncopes can be related to the deterioration of the disease or insufficient effectiveness of the product (see section 4.4).
L’ augmentation de la fréquence des syncopes doit faire évoquer une aggravation de la maladie ou un manque d’ efficacité du médicament (voir rubrique 4.4).
Peripheral oedema is a very common symptom of the disease itself, but can also occur under therapy.
Les oedèmes périphériques sont une manifestation très fréquente de la maladie elle-même, mais ils peuvent également survenir sous traitement.
The occurrence of peripheral oedema can be related to the deterioration of the disease or insufficient effectiveness of the product.
La fréquence des oedèmes périphériques doit faire évoquer une aggravation de la maladie ou un manque d’ efficacité du médicament.
Bleeding events (mostly haematoma) were common as expected in this patient population with a high proportion of patients taking anticoagulant co-medication.
Les manifestations hémorragiques (essentiellement des hématomes) ont été fréquentes, comme attendu dans cette population composée d’ une forte proportion de patients sous traitement anticoagulant associé.
The frequency of bleeding events did not differ between iloprost and placebo-treated patients.
Il n’ a pas été mis en évidence de différence de fréquence de ces manifestations hémorragiques entre les patients traités par l’ iloprost et ceux recevant un placebo.
Post marketing experience
Données depuis la commercialisation
Vomiting, nausea, diarrhoea and dyspnoea have been reported in association with Ventavis inhalation.
Des nausées, vomissements, diarrhées et dyspnée ont été signalés en association avec l’ inhalation de Ventavis.
Bronchospasm and wheezing have also been reported in patients treated with Ventavis inhalation (see section 4.4 Special warnings and precautions for use).
Des bronchospasmes avec sifflements bronchiques ont également été signalés chez des patients traités par inhalation de Ventavis (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’ emploi).
Adverse events in healthy volunteers
Evénements indésirables chez des volontaires sains
In a randomized placebo-controlled study in 160 healthy volunteers, inhaled doses of iloprost solution were given either with a fixed dose of 2.5 micrograms iloprost 6 times daily (total daily dose of 15 micrograms), or beginning with 5.0 microgram and increasing up to 20 micrograms, or the highest tolerated dose for a total of 6 dose inhalations (total daily dose of 70 micrograms).
Une étude randomisée, contrôlée versus placebo, a été menée chez 160 volontaires sain recevant par voie inhalée une solution d’ iloprost soit en dose fixe de 2,5 microgrammes 6 fois par jour ((dose quotidienne totale de 15 microgrammes), soit en dose progressive débutant à 5,0 microgrammes et en augmentant jusqu’ à 20 microgrammes ou jusqu’ à la dose maximale tolérée et un total de 6 inhalations par jour (dose quotidienne totale de 70 microgrammes).
In the fixed dose group of 2.5 micrograms per inhalation chest pain, or chest discomfort (32.5%), pharyngolaryngeal pain, or throat irritation (22.5%) and nausea (7.5%) – (all non-serious and mild in intensity) – occurred more frequently in comparison with the adverse events obtained from the placebo controlled phase II and III studies in patients with doses of 2.5 micrograms or 5 micrograms per inhalation.
Dans le groupe recevant iloprost inhalée à la dose fixe de 2,5 microgrammes µg une douleur ou une gêne thoracique (32,5%), une douleur pharyngolaryngée ou une irritation de la gorge (22,5%) et des nausées (7,5%) (ces évènements étant tous notés peu sévères et de faible intensité) sont survenues avec une fréquence plus importante par rapport à la fréquence des effets indésirables observés dans les études contrôlées versus placebo de phase II et III menées chez les patients traités par inhalation aux doses de 2,5 microgrammes ou 5 microgrammes.
Five volunteers were unable to increase the dose up to 20 micrograms per inhalation because of mild to moderate transient chest pain or chest discomfort, usually accompanied by headache, dizziness and nausea.
Cinq volontaires n’ ont pas pu atteindre la dose de 20 microgrammes par inhalation en raison d’ une douleur transitoire légère à modérée ou d’ une gêne dans le thorax s’ accompagnant dans la plupart des cas de maux de tête, de vertiges et de nausées.
7 4.9 Overdose
7 4.9 Surdosage
• Symptoms
• Symptômes
Hypotensive/ vasovagal reaction might be anticipated as well as headache, flushing, nausea, vomiting, and diarrhoea.
Les manifestations pouvant être observées en cas de surdosage sont: hypotension ou malaise vaso-vagal, céphalées, bouffées vasomotrices, nausées, vomissements et diarrhées.
• Therapy
• Conduite à tenir:
A specific antidote is not known.
Aucun antidote n’ est connu.
Interruption of the inhalation session, monitoring and symptomatic measures are recommended.
En cas de surdosage, il conviendra d’ interrompre la nébulisation, d’ assurer une surveillance clinique et d’ instaurer un traitement symptomatique si besoin.
Platelet aggregation inhibitors excluding heparin, ATC code:
Code ATC:
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Cela signifie qu’ en raison de la rareté de la maladie, il n’ a pas été possible d’ obtenir des informations complètes sur ce médicament.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
L’ Agence Européenne du Médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être fournie, et si nécessaire ce Résumé des Caractéristiques du Produit sera mis à jour.
Iloprost, the active substance of Ventavis, is a synthetic prostacyclin analogue.
L’ iloprost, principe actif de Ventavis, est un analogue synthétique de la prostacycline.
The following pharmacological effects have been observed in vitro:
Les effets pharmacologiques suivants ont été observés in vitro:
• Inhibition of platelet aggregation, platelet adhesion and release reaction
• Inhibition de l’ agrégation, de l’ adhésion et de la sécrétion plaquettaire.
• Dilatation of arterioles and venules
• Dilatation des artérioles et des veinules
• Increase of capillary density and reduction of increased vascular permeability caused by mediators such as serotonin or histamine in the microcirculation
• Augmentation de la densité capillaire et diminution de l’ hyperperméabilité vasculaire induite par des médiateurs tels que la sérotonine ou l’ histamine dans la microcirculation
• Stimulation of endogenous fibrinolytic potential
• Stimulation du potentiel fibrinolytique endogène
The pharmacological effects after inhalation of Ventavis are:
Les effets pharmacologiques après inhalation de Ventavis sont les suivants:
Direct vasodilatation of the pulmonary arterial bed occur with consecutive significant improvement of pulmonary artery pressure, pulmonary vascular resistance and cardiac output as well as mixed venous oxygen saturation.
Vasodilatation directe au niveau de la circulation artérielle pulmonaire, entraînant une amélioration significative de la pression artérielle pulmonaire, de la résistance vasculaire pulmonaire et du débit cardiaque, ainsi que de la saturation de l’ oxygène dans le sang veineux mêlé.
No clinical trial data are available comparing directly in intra-patient observations the acute haemodynamic response after intravenous to that after inhaled iloprost.
Aucune donnée clinique comparant directement, chez un même patient, la réponse hémodynamique aiguë à l’ iloprost administré par voie intraveineuse et en inhalation n’ est actuellement disponible.
The haemodynamics observed suggest an acute response with preferential effect of inhaled treatment on the pulmonary vessels.
Les variations hémodynamiques observées sont en faveur d’ une réponse aiguë, avec effet préférentiel de l’ iloprost lorsqu’ il est administré par voie inhalée sur les vaisseaux pulmonaires.
The pulmonary vasodilatory effect of each single inhalation levels off within one to two hours.
L’ effet vasodilatateur pulmonaire d’ une inhalation unique disparaît en une à deux heures.
However, the predictive value of these acute haemodynamic data are considered to be of limited value as acute response does not in all cases correlate with long-term benefit of treatment with inhaled iloprost.
La valeur pronostique de ces observations hémodynamiques aiguës est cependant limitée car la réponse en aiguë n’ est pas toujours corrélée avec un bénéfice à long terme d’ un traitement par l’ iloprost inhalé.
• Efficacy in adult patients with pulmonary hypertension
8 • Données d’ efficacité chez des patients adultes atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire:
N=101; placebo n=102) with stable pulmonary hypertension.
Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo (étude RRA02997) a été conduite chez 203 patients adultes (iloprost inhalé: n=101, placebo: n=102) présentant une hypertension pulmonaire stable.
Inhaled iloprost (or placebo) was added to patients' current therapy, which could include a combination of anticoagulants, vasodilators (e. g. calcium channel blockers), diuretics, oxygen, and digitalis, but not PGI2 (prostacyclin or its analogues).
L’ iloprost inhalé (ou le placebo) venait s’ ajouter aux différents traitements déjà utilisés par le patient et pouvant inclure des anti-coagulants, vasodilatateurs (ex: inhibiteurs calciques), diurétiques, oxygène, digitaliques mais pas de PGI2 (prostacycline ou ses analogues).
108 of the patients included were diagnosed with primary pulmonary hypertension, 95 were diagnosed with secondary pulmonary hypertension of which 56 were associated with chronic thromboembolic disease, 34 with connective tissue disease (including CREST and scleroderma) and 4 were considered appetite suppressant drug related.
Parmi les patients inclus, 108 patients présentaient une hypertension artérielle pulmonaire primitive, 95 une hypertension artérielle pulmonaire secondaire associée, pour 56 d’ entre eux, à une maladie thromboembolique chronique, pour 34 d’ entre eux, à une connectivite (incluant CREST et sclérodermie) et pour 4 d’ entre eux à la prise d’ anorexigène.
The baseline 6-minute walk test values reflected a moderate exercise limitation: in the iloprost group the mean was 332 meters (median value:
332 mètres dans le groupe iloprost (valeur médiane:
340 meters) and in the placebo group the mean was 315 meters (median value:
340 mètres) et 315 mètres dans le groupe placebo (valeur médiane:
321 meters).
321 mètres).
In the iloprost group, the median daily inhaled dose was 30 micrograms (range 12.5 to 45 micrograms/ day).
Dans le groupe iloprost, la valeur médiane de la dose quotidienne inhalée était de 30 microgrammes (valeurs extrêmes:
The primary efficacy endpoint defined for this study, was a combined response criterion consisting of improvement in exercise capacity (6 minute walk test) at 12 weeks by at least 10% versus baseline, and improvement by at least one NYHA class at 12 weeks versus baseline, and no deterioration of pulmonary hypertension or death at any time before 12 weeks.
Le critère principal d’ efficacité défini pour cette étude était un critère combiné associant: une amélioration par rapport à la valeur initiale d’ au moins 10% de la capacité à l’ effort (mesurée par un test de marche à 6 minutes) à 12 semaines, une amélioration par rapport à la valeur initiale d’ au moins une classe sur la classification NYHA à 12 semaines et l’ absence d’ aggravation de l’ hypertension pulmonaire ou de décès durant ces 12 semaines.
The rate of responders to iloprost was 16.8% (17/ 101) and the rate of responders in the placebo group was 4.9% (5/ 102) (p=0.007).
Sur ce critère combiné, le taux de réponses était de 16,8% (17/ 101) dans le groupe iloprost et de 4,9% (5/ 102) dans le groupe placebo (p=0,007).
In the iloprost group, the mean change from baseline after 12 weeks of treatment in the 6 minute walking distance was an increase of 22 meters (-3.3 meters in the placebo group, no data imputation for death or missing values).
Le test de marche à 6 minutes était augmenté en moyenne de 22 mètres après 12 semaines de traitement dans le groupe iloprost (-3,3 mètres dans le groupe placebo; analyse réalisée sans valeur substitutive pour les décès ou les valeurs manquantes dans chacun des groupes).
76%) and deteriorated in 6.3% of patients (placebo:
Dans le groupe iloprost, la classe NYHA a été améliorée chez 26% des patients (placebo 15%) (p=0,032), inchangée chez 67,7% des patients (placebo 76%) et diminuée chez 6,3% des patients (placebo 9%).
Invasive haemodynamic parameters were assessed at baseline and after 12 weeks treatment.
Les paramètres hémodynamiques invasifs ont été mesurés au début et après 12 semaines de traitements.
A subgroup analysis showed that no treatment effect was observed as compared to placebo on the 6-minute walk test in the subgroup of patients with secondary pulmonary hypertension.
L’ analyse en sous-groupes a montré l’ absence d’ effet du traitement comparativement au placebo sur le test de la marche à 6 minutes pour le sous groupe de patients présentant une hypertension pulmonaire secondaire.
A mean increase in the 6-minute walk test of 44.7 meters from a baseline mean value of 329 meters vs. a change of -7.4 meters from a baseline mean value of 324 meters in the placebo group (no data imputation for death or missing values) was observed in the subgroup of 49 patients with primary pulmonary hypertension receiving treatment of inhaled iloprost for 12 weeks (46 patients in the placebo group).
Dans le groupe placebo, la variation observée par rapport à la valeur initiale moyenne de 324 mètres était de -7,4 mètres (analyse réalisée sans valeur substitutive pour les décès ou les données manquantes dans chacun des groupes).
No study has been performed with Ventavis in children with pulmonary hypertension.
Aucune étude n’ a été réalisée avec Ventavis dans l’ hypertension pulmonaire chez l’ enfant.
When iloprost is administered via inhalation in patients with pulmonary hypertension (iloprost dose at the mouthpiece:
Après administration d’ iloprost par inhalation chez des patients atteints d’ hypertension pulmonaire (dose d’ iloprost délivrée au niveau de l’ embout buccal:
5 micrograms), peak serum levels of 100 to 200 picograms/ ml were observed at the end of inhalation session.
5 microgrammes), les concentrations sériques maximales d’ iloprost mesurées en fin d’ inhalation ont été de 100 à 200 picogrammes/ ml.
These levels decline with half-lives between approximately 5 and 25 minutes.
Elles diminuaient ensuite avec des demi-vies comprises entre environ 5 et 25 minutes.
Within 30 minutes to 1 hour after the end of inhalation, iloprost is not detectable in the central compartment (limit of quantification 25 picograms/ ml).
25 picogrammes/ ml).
• Distribution
9 • Distribution
No studies performed following inhalation.
Aucune étude de la distribution n’ a été effectuée après inhalation.
Following intravenous infusion, the apparent steady-state volume of distribution was 0.6 to 0.8 l/ kg in healthy subjects.
Après perfusion intraveineuse chez des volontaires sains, le volume de distribution apparent à l’ état stable était de 0,6 à 0,8 l/ kg.
Total plasma protein binding of iloprost is concentration-independent in the range of 30 to 3000 picograms/ ml and amounts to approximately 60%, of which 75% is due to albumin binding.
La fixation de l’ iloprost aux protéines plasmatiques totales est indépendante de la concentration entre 30 et 3000 picogrammes/ ml et se situe autour de 60%, dont 75% liés à l’ albumine.
9 • Metabolism
• Métabolisme
No studies performed following inhalation.
Aucune étude du métabolisme n’ a été effectuée après inhalation.
Iloprost is extensively metabolised principally via ß-oxidation of the carboxyl side chain.
L’ iloprost est intensément métabolisé, essentiellement par ß-oxydation de la chaîne latérale carboxylique.
No unchanged substance is eliminated.
L’ iloprost n’ est pas éliminé sous forme inchangée.
The main metabolite is tetranor-iloprost, which is found in the urine in free and conjugated form in 4 diastereoisomers.
Son principal métabolite est le tétranor-iloprost, qui est retrouvé dans les urines sous forme de 4 diastéréo-isomères libres et conjugués.
Tetranor-iloprost is pharmacologically inactive as shown in animal experiments.
Les études animales ont montré que le tétranor-iloprost est pharmacologiquement inactif.
Results of in vitro studies reveal that CYP 450-dependent metabolism plays only a minor role in the biotransformation of iloprost.
Les résultats d’ études in vitro suggèrent que la voie de métabolisme du CYP450 ne joue qu’ un rôle mineur dans la biotransformation de l’ iloprost.
Further in vitro studies suggest that metabolism of iloprost in the lungs is similar after intravenous administration or inhalation.
D’ autres études in vitro indiquent que le métabolisme pulmonaire de l’ iloprost est similaire après administration par voie intraveineuse ou par inhalation.
• Elimination
• Élimination
No studies performed following inhalation.
Aucune étude de l’ élimination n’ a été effectuée après inhalation.
In subjects with normal renal and hepatic function, the disposition of iloprost following intravenous infusion is characterised in most cases by a two-phase profile with mean half-lives of 3 to 5 minutes and 15 to 30 minutes.
Chez des sujets dont les fonctions hépatiques et rénales sont normales, l’ élimination de l’ iloprost après perfusion intraveineuse se caractérise dans la plupart des cas par un schéma biphasique avec des demi- vies moyennes de 3 à 5 minutes et 15 à 30 minutes respectivement.
A mass-balance study was done using 3H-iloprost in healthy subjects.
Une étude d’ équilibre des masses a été réalisée à l’ aide de 3H-iloprost chez des sujets sains.
Following intravenous infusion, the recovery of total radioactivity is 81%, and the respective recoveries in urine and faeces are 68% and 12%.
Après perfusion intraveineuse, la récupération de la radioactivité totale a été de 81%, et les récupérations dans l’ urine et les fèces ont été de 68% et 12% respectivement.
The metabolites are eliminated from plasma and urine in 2 phases, for which half-lives of about 2 and 5 hours (plasma) and 2 and 18 hours (urine) have been calculated.
Les métabolites sont éliminés du plasma et de l’ urine en 2 phases, dont les demi-vies calculées sont d’ environ 2 et 5 heures (plasma) et 2 et 18 heures (urine).
• Pharmacokinetics after use with different nebulisers
• Caractéristiques pharmacocinétiques après utilisation des différents nébuliseurs
In a randomized, crossover study with 20 healthy adult men, pharmacokinetics was investigated following inhalation of Ventavis (5 mcg iloprost) by the I-Neb AAD in comparison to the ProDose (5 mcg disk).
Une étude croisée randomisée menée chez 20 hommes adultes sains a étudié les caractéristiques pharmacocinétiques du Ventavis (5 microgrammes d’ iloprost) après inhalation à l’ aide du nébuliseur I-Neb AAD par comparaison avec le nébuliseur ProDose (programmation avec le disque de 5 microgrammes).
Higher maximum serum level (Cmax) and systemic exposure (AUC(0-tlast)) as well as a shorter time to reach maximum serum concentration (tmax) were found following Ventavis inhalation via the I-Neb AAD in comparison to the ProDose nebulizer.
Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) observées étaient plus élevées et atteintes plus rapidement (Tmax) après inhalation de Ventavis nébulisé par le nébuliseur I-Neb AAD par rapprort au nébuliseur Prodoses.
The pharmacokinetic results reflect the slightly different in vitro characteristics of these nebulizers (see Section 4.2).
Les résultats pharmacocinétiques reflètent les légères différences observées sur les caractéristiques des nébulisats in vitro avec ces deux nébuliseurs (voir rubrique 4.2).
ProDose
10 Paramètres pharmacocinétiques de l’ iloprost après inhalation de 5 microgrammes d’ iloprost à l’ aide du nébuliseur I-Neb AAD par comparaison avec l’ appareil ProDose
AUC(0-tlast)
ASC(0-t)
geometric mean (CV%)
moyenne géométrique
median (range)
moyenne géométrique
geometric mean (CV%)
(CV en%)
0.147 (0.086 – 0.268)
0,147 (0,086– 0,268)
0.183 (0.133 – 0.279)
0,183 (0,133– 0,279)
CV = coefficient of variation
ASC(0-t) = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps entre T0h et la dernière concentration sérique mesurable CV = coefficient de variation
10 • Characteristics in patients
• Populations particulières de patients
Renal dysfunction:
Insuffisance rénale:
In a study with intravenous infusion of iloprost, patients with end-stage renal failure undergoing intermittent dialysis treatment are shown to have a significantly lower clearance (mean CL = 5 ± 2 ml/ minute/ kg) than that observed in patients with renal failure not undergoing intermittent dialysis treatment (mean CL = 18 ± 2 ml/ minute/ kg).
Une étude par perfusion intraveineuse de l’ iloprost a montré que la clairance du médicament est significativement plus faible chez des patients atteints d’ insuffisance rénale au stade terminal et en dialyse discontinue (CL moyenne = 5 ± 2 ml/ minute/ kg) que chez des insuffisants rénaux non dialysés (CL moyenne = 18 ± 2 ml/ minute/ kg).
Hepatic dysfunction:
Insuffisance hépatique:
Because iloprost is extensively metabolised by the liver, the plasma levels of the active substance are influenced by changes in hepatic function.
L’ iloprost étant intensément métabolisé au niveau hépatique, les altérations des fonctions hépatiques influent sur les concentrations plasmatiques du produit.
The mean clearance of iloprost is estimated to be 10 ml/ minute/ kg.
Au cours d’ une étude par voie intraveineuse, les résultats obtenus chez 8 patients atteints de cirrhose hépatique ont permis d’ estimer la clairance moyenne à 10 ml/ minute/ kg.
Age and gender:
Age et sexe:
Age and gender are not of clinical relevance to the pharmacokinetics of iloprost.
Il n’ a pas été mis en évidence de retentissement ni de l’ âge ni du sexe sur la pharmacocinétique de l’ iloprost.
• Systemic toxicity
• Toxicité systémique
In acute toxicity studies, single intravenous and oral doses of iloprost caused severe symptoms of intoxication or death (IV) at doses about two orders of magnitude above the intravenous therapeutic dose.
Au cours des études de toxicité aiguë, l’ administration par voie orale et intraveineuse d’ iloprost en dose unique a entraîné des symptômes sévères d’ intoxication ou la mort des animaux (IV) à des posologies environ deux fois plus élevées que la dose thérapeutique intraveineuse.
Considering the high pharmacological potency of iloprost and the absolute doses required for therapeutic purposes the results obtained in acute toxicity studies do not indicate a risk of acute adverse effects in humans.
Du fait de la forte activité pharmacologique de l’ iloprost et compte tenu des doses unitaires utilisées pour l’ usage thérapeutique, les résultats observés lors des études de toxicité aiguë ne sont pas prédictifs d’ un risque d’ effets indésirables en administration aiguë chez l’ homme.
As expected for a prostacyclin, iloprost produced haemodynamic effects (vasodilatation, reddening of skin, hypotension, inhibition of platelet function, respiratory distress) and general signs of intoxication such as apathy, gait disturbances, and postural changes.
Comme attendu avec une prostacycline, l’ iloprost a entraîné des effets hémodynamiques (vasodilatation, rougeur cutanée, hypotension, inhibition des fonctions plaquettaires, détresse respiratoire) et des signes généraux d’ intoxication, tels qu’ apathie, troubles de la marche et modifications posturales.
Continuous IV/ SC infusion of iloprost up to 26 weeks in rodents and non-rodents did not cause any organ toxicity at dose levels which exceeded the human therapeutic systemic exposure between 14 and 47 times (based on plasma levels).
La perfusion intraveineuse/ sous cutanée continue d’ iloprost pendant des périodes allant jusqu’ à 26 semaines chez des rongeurs et des non rongeurs n’ a pas provoqué de toxicité organique à des doses 14 à 47 fois supérieures à l’ exposition systémique chez l’ homme.
Only expected pharmacological effects like hypotension, reddening of skin, dyspnoea, increased intestinal motility were observed.
Les seules observations ont été les effets pharmacologiques attendus: hypotension, rougeur cutanée, dyspnée, accélération de la motilité intestinale.
Based on Cmax values in rats the systemic exposure in these parenteral studies was approximately 3.5 times higher than the maximum achievable exposure after inhalation.
Selon les valeurs de Cmax chez le rat, l’ exposition systémique lors de ces études par voie parentérale était environ 3,5 fois supérieure à l’ exposition maximale pouvant être atteinte après une inhalation.
This highest achievable dose of 48.7 micrograms/ kg/ day was also the “ no observed adverse effect level” (NOAEL) as evaluated in inhalation toxicity studies in rats up to 26 weeks.
11 Cette dose maximale de 48,7 microgrammes/ kg/ jour a également constitué la dose sans effet indésirable (NOAEL, “ no observed adverse effect level”) évaluée lors des études de toxicité de l’ iloprost par inhalation chez le rat, allant jusqu’ à 26 semaines.
Following inhalation the systemic exposure based on AUC values in rats exceeded the corresponding therapeutic exposure in human patients by approximately 13 times.
L’ exposition systémique après inhalation, calculée sur la base des valeurs de la surface sous courbe (SSC) chez le rat, était environ 13 fois supérieure à l’ exposition thérapeutique correspondante chez l’ homme.
• Genotoxic potential, tumorigenicity
• Potentiel génotoxique et tumorigène
Iloprost is not a gene mutagen in bacterial and mammalian cells in vitro and is not clastogenic in human lymphocytes up to cytotoxic concentrations and in the micronucleus test in vivo.
Il ne s’ est pas non plus montré clastogène dans des essais menés sur des lymphocytes humains jusqu’ à des concentrations cytotoxiques et au cours du test in vivo du micronucleus.
No tumorigenic potential of iloprost could be demonstrated in tumorigenicity studies in rats and mice.
Les études menées chez le rat et la souris n’ ont révélé aucun potentiel tumorigène de l’ iloprost.
• Reproduction toxicology
• Toxicité sur la reproduction
In embryo- and foetotoxicity studies in rats continuous intravenous administration of iloprost led to anomalies of single phalanges of the forepaws in a few foetuses/ pups without dose dependence.
Au cours des études de toxicité embryo-fœ tale chez le rat, l’ administration intraveineuse continue d’ iloprost a entraîné des anomalies non dose-dépendantes de phalanges uniques des pattes antérieures chez certains fœ tus/ petits.
11 These alterations are not considered as true teratogenic effects, but are most likely related to iloprost induced growth retardation in late organogenesis due to haemodynamic alterations in the foetoplacental unit.
Ces altérations ne sont pas considérées comme de véritables effets tératogènes, mais sont plus probablement liées à l’ induction par l’ iloprost d’ un retard de croissance au cours de la phase finale de l’ organogénèse, en raison de modifications hémodynamiques au niveau fœ to-placentaire.
In comparable embryotoxicity studies in rabbits and monkeys no such digit anomalies or other gross-structural abnormalities were observed in the foetuses/ pups up to the highest tested dose.
Lors d’ études comparables d’ embryotoxicité menées chez le lapin et le singe, aucune anomalie digitale de ce type ni aucune anomalie structurelle macroscopique n’ a été observée chez les fœ tus ou les petits jusqu’ à la plus forte dose étudiée.
In rats, passage of extremely low levels of iloprost into the milk was observed.
Chez le rat, l’ iloprost passe dans le lait maternel en quantités extrêmement faibles.
• Local tolerance, contact sensitising and antigenicity potential
• Tolérance locale, potentiel de sensibilisation par contact et d’ antigénicité
In inhalation studies in rats, the administration of an iloprost formulation with a concentration of 20 micrograms/ ml up to 26 weeks did not cause any local irritation of the upper and lower respiratory tract.
Chez le rat, l’ inhalation d’ iloprost à la concentration de 20 microgrammes/ ml jusqu’ à 26 semaines n’ a provoqué aucune irritation locale des voies respiratoires supérieures et inférieures.
A dermal sensitisation (maximisation test) and an antigenicity study in guinea pigs showed no sensitising potential.
Une étude de sensibilisation dermique (test de maximisation) et un test d’ antigénicité chez le cobaye n’ ont révélé aucun potentiel à induire une sensibilisation.
Trometamol, Ethanol 96%, Sodium chloride, Hydrochloric acid (for pH adjustment), Water for injections
Trométamol, Éthanol à 96%, Chlorure de sodium, Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), Eau pour préparations injectables.
1-ml ampoules, colourless, glass type I, containing 1 ml nebuliser solution, ring coded with three coloured rings (pink – red- red).
Ampoules de 1 ml, incolores, en verre de type I, contenant 1 ml de solution pour inhalation par nébuliseur, identifiées par un code couleur composé de trois anneaux (rose – rouge – rouge).
3-ml ampoules, colourless, glass type I, containing 2 ml nebuliser solution, ring coded with two coloured rings (white – pink).
Ampoules de 3 ml, incolores, en verre de type I, contenant 2 ml de solution pour inhalation par nébuliseur, identifiées par un code couleur composé de deux anneaux (blanc – rose).
1 ml nebuliser solution:
1 ml de solution pour inhalation par nébuliseur:
Packages containing 30 or 168 ampoules.
Boîtes de 30 ou 168 ampoules
2 ml nebuliser solution:
2 ml de solution pour inhalation par nébuliseur:
Packages containing 30, 90, 100 or 300 ampoules.
Boîtes de 30, 90, 100 et 300 ampoules.
Not all pack sizes may be marketed.
Certaines présentations peuvent ne pas être commercialisées
For each inhalation session the contents of one opened ampoule of Ventavis has to be transferred into the nebuliser medication chamber immediately before use.
Lors de chaque séance de nébulisation, verser le contenu d’ une ampoule de Ventavis dans la cuve du nébuliseur immédiatement avant l’ emploi.
After each inhalation session, any solution remaining in the nebuliser should be discarded.
Eliminer toute solution restant dans le nébuliseur après la séance de nébulisation.
16 September 2003 Date of last renewal:
16 Septembre 2003 Date du dernier renouvellement:
16 September 2008
16 Septembre 2008
S. A., Poligono Industrial Santa Rosa s/ n, 28806 Alcalá de Henares, Madrid, Spain
S. A., Poligono Industrial Santa Rosa s/ n, 28806 Alcalá de Henares, Madrid (Espagne)
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT
• CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’ UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT.
The Marketing Authorisation Holder will submit yearly PSURs unless otherwise specified by the CHMP.
Sauf autre instruction du CHMP, le titulaire de l’ AMM soumettra des rapports périodiques de sécurité sur une base annuelle.
The Marketing Authorisation Holder shall complete the following programme of studies within the specified time frame, the results of which shall form the basis of the annual reassessment of the benefit/ risk profile.
Le titulaire de l’ Autorisation de Mise sur le Marché doit mener à son terme, selon le calendrier indiqué, le programme d’ études suivant, dont les résultats serviront de base pour la réévaluation annuelle du rapport bénéfice/ risque.
In July 2004, the CHMP and MAH agreed on a protocol for an observational study 308120 to gather longer-term data on the safety and efficacy of Ventavis (iloprost).
En juillet 2004, le CHMP et le MAH se sont mis d’ accord sur un protocole d’ étude observationnelle 308120, visant à collecter des données à plus long terme sur la sécurité et l’ efficacité de Ventavis (iloprost).
The first patient will be enrolled by April 2005 the latest.
Le premier patient sera recruté en avril 2005 au plus tard.
Progress reports will be provided together with the submission of the PSURs.
Le laboratoire fournira les rapports faisant état de l’ avancement des études en même temps que les PSUR.
A final study report will be provided within 6 months after last patient completed and forwarded for review by CHMP, estimated dated of 4Q 2011.
Le laboratoire fournira un rapport final des données dans les 6 mois suivant la fin de l’ étude pour le dernier patient et ce rapport sera transmis pour examen par le CHMP; la date estimée est le 4ème trimestre 2011.
Ventavis 10 microgram/ ml, Nebuliser solution Iloprost
Ventavis 10 microgrammes/ ml, solution pour inhalation par nébuliseur Iloprost
Each ampoule with 2 ml contains 20 micrograms iloprost (as iloprost trometamol).
Une ampoule de 2 ml contient 20 microgrammes d’ iloprost (sous forme d’ iloprost trométamol)
Excipients: trometamol, ethanol 96%, sodium chloride, hydrochloric acid (for pH adjustment), water for injections.
Excipients: trométamol, éthanol à 96%, chlorure de sodium, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
30 ampoules with 2 ml.
Solution pour inhalation par nébuliseur 30 ampoules de 2 ml.
Part of a box containing 90 ampoules with 2 ml.
Fait partie d’ une boite contenant 90 ampoules de 2 ml.
No individual sale of single packs.
Ne peut pas être vendu séparément.
Part of a box containing 300 ampoules with 2 ml.
Fait partie d’ une boite contenant 300 ampoules de 2 ml.
SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCTS OR WASTE MATERIALS DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF APPROPRIATE
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’ IL Y A LIEU
(OUTER CARTON / 30 AMPOULES WITH 2 ML 90 AMPOULES WITH 2 ML 90 (3 x 30) AMPOULES WITH 2 ML 100 AMPOULES WITH 2 ML 300 AMPOULES WITH 2 ML 300 (10 x 30) AMPOULES WITH 2 ML)
(EMBALLAGE EXTERIEUR / 30 AMPOULES DE 2 ML 90 AMPOULES DE 2 ML 90 (3 x 30) AMPOULES DE 2 ML 100 AMPOULES DE 2 ML 300 AMPOULES DE 2 ML 300 (10 x 30) AMPOULES DE 2 ML)
Ventavis 10 microgram/ ml nebuliser solution Iloprost
Ventavis 10 microgrammes/ ml, solution pour inhalation par nébuliseur Iloprost
Excipients: trometamol, ethanol 96%, sodium chloride, hydrochloric acid (for pH adjustment), water for injections
Excipients: trométamol, éthanol à 96%, chlorure de sodium, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
Nebuliser solution.
Solution pour inhalation par nébuliseur.
30 ampoules with 2 ml.
30 ampoules de 2 ml.
90 ampoules with 2 ml.
90 ampoules de 2 ml.
90 (3 x 30) ampoules with 2 ml.
90 (3 x 30) ampoules de 2 ml.
100 ampoules with 2 ml.
100 ampoules de 2 ml.
300 ampoules with 2 ml.
300 ampoules de 2 ml.
300 (10 x 30) ampoules with 2 ml.
300 (10 x 30) ampoules de 2 ml.
Each ampoule with 1 ml contains 10 micrograms iloprost (as iloprost trometamol).
Une ampoule de 1 ml contient 10 microgrammes d’ iloprost (sous forme d’ iloprost trométamol)
42 ampoules with 1 ml.
Solution pour inhalation par nébuliseur 42 ampoules de 1 ml.
Part of a box containing 168 ampoules with 1 ml.
Fait partie d’ une boite contenant 168 ampoules de 1 ml.
(OUTER CARTON / 30 AMPOULES WITH 1 ML 168 AMPOULES WITH 1 ML)
(EMBALLAGE EXTERIEUR 30 AMPOULES DE 1 ML, 168 AMPOULES DE 1 ML)
Each ampoule with 1 ml contains 10 micrograms iloprost (as iloprost trometamol).
Une ampoule de 1 ml contient 10 microgrammes d’ iloprost (sous forme d’ iloprost trométamol) par ampoule et par millilitre.
30 ampoules with 1 ml.
30 ampoules de 1 ml.
168 ampoules with 1 ml.
168 ampoules de 1 ml.
For the administration with the I-Neb nebuliser.
Pour administration avec le nébuliseur I-Neb.
(AMPOULE WITH 2 ML)
(AMPOULE DE 2 ML)
Ventavis 10 microgram/ ml nebuliser solution Iloprost Inhalation use
Ventavis 10 microgrammes/ ml, solution pour inhalation par nébuliseur Iloprost Voie inhalée
26 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
26 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
(AMPOULE WITH 1 ML)
(AMPOULE DE 1 ML)
What Ventavis is and what it is used for 2.
Qu’ est -ce que Ventavis et dans quel cas est -il utilisé?
Before you use Ventavis 3.
3.
How to use Ventavis 4.
Comment prendre Ventavis?
WHAT VENTAVIS IS AND WHAT IT IS USED FOR
QU’ EST-CE QUE VENTAVIS ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE?
What Ventavis is:
Qu’ est -ce que Ventavis?
Ventavis is a nebuliser solution.
Ventavis est une solution pour nébuliseur.
The solution is changed into an aerosol mist by a special machine called a nebuliser.
La solution est transformée en aérosol par un appareil spécial appelé nébuliseur.
Breathing in the mist carries Ventavis to the lungs, where it can work most effectively in the artery between heart and lungs.
L’ inhalation du produit délivré par l’ appareil de nébulisation conduit Ventavis aux poumons où il peut exercer son action au niveau de l’ artère située entre le cœ ur et les poumons.
How Ventavis works:
Comment Ventavis agit -il?
Ventavis imitates a natural substance in the body called prostacyclin.
Ventavis imite une substance naturelle de l’ organisme appelée prostacycline.
Ventavis and prostacyclin inhibit unwanted blocking or narrowing of blood vessels and allow more blood to flow through the arteries.
Ventavis et la prostacycline inhibent la fermeture ou le rétrécissement indésirable des vaisseaux, favorisant ainsi le passage d’ une plus grande quantité de sang dans les artères.
What Ventavis is used for:
Dans quels cas Ventavis est -il utilisé?
Ventavis is used to treat moderate cases of primary pulmonary hypertension (PPH).
Ventavis est indiqué pour le traitement de l’ hypertension artérielle pulmonaire primitive (HPP) modérée.
This is a condition where blood pressure is too high in the blood vessels between the heart and the lungs.
Il s’ agit d’ une maladie dans laquelle la pression régnant dans les vaisseaux sanguins situés entre le cœ ur et les poumons est trop élevée.
Ventavis tends to lower blood pressure within the pulmonary artery, by improving blood flow.
Ventavis a pour fonction de faire diminuer la pression sanguine à l’ intérieur de l’ artère pulmonaire en améliorant le débit sanguin.
This means less work for the heart.
Il en résulte un travail amoindri pour le cœ ur.
The heart can function more effectively.
L’ amélioration du flux sanguin entraîne une augmentation de l’ oxygénation de l’ organisme ce qui facilite le travail du cœ ur, qui peut alors être plus efficace.
BEFORE YOU USE VENTAVIS
QUELLES SONT LES INFORMATIONS À CONNAÎTRE AVANT DE PRENDRE VENTAVIS?
Do not use Ventavis:
N’ utilisez jamais Ventavis:
If you think any of the following may apply to you, please tell your doctor:
Si vous pensez que l’ un des cas ci-dessous s’ applique à votre situation, veuillez en avertir votre médecin:
• If you are allergic (hypersensitive) to iloprost or any of the other ingredients of Ventavis. • If you are at risk of bleeding – for example, active stomach ulcers, injuries, or other bleeding • If you have a significant suspected build-up of fluid in the lungs, with difficulty in breathing • If your disease is due to a blocked or narrow vein rather than a blocked or narrow artery. • If you have had a stroke within the last 3 months, or any other interruption of blood supply to the brain • If you have a heart problem, for example:
29 • Si vous êtes allergique (hypersensible) à l’ iloprost ou à l’ un des autres composants contenus dans Ventavis. • Si vous présentez un risque d’ hémorragie – par exemple, ulcère gastrique en évolution, blessures ou saignement d’ une autre origine. • En cas de présence anormale de liquide dans les poumons, avec difficultés respiratoires. • Si votre maladie est due à une occlusion ou une sténose d’ origine veineuse plutôt qu’ artérielle. • Si vous avez subi un accident vasculaire cérébral au cours des 3 derniers mois, ou tout autre type d’ interruption de la vascularisation cérébrale. • Si vous avez un problème cardiaque, tel que:
any disease of the heart which is not being treated or not under close medical observation
un antécédent de crise cardiaque survenue au cours des six derniers mois des troubles importants de la fréquence cardiaque des douleurs occasionnelles d’ angine de poitrine un apport sanguin insuffisant au muscle cardiaque (insuffisance coronarienne) toute anomalie cardiaque non traitée ou qui ne fait pas l’ objet d’ une surveillance médicale étroite telle qu’ une atteinte valvulaire, qui empêche le cœ ur de travailler correctement
• If you are pregnant or breast-feeding (see section 2., Take special care, ‘ Pregnancy, ‘ Breast-feeding’).
• Si vous êtes enceinte ou allaitez (voir rubrique 2, Faites attention « grossesse, allaitement »)
Take special care with Ventavis:
Faites attention avec Ventavis:
Inhaling Ventavis
− Si vous avez une infection des poumons, un asthme sévère ou une autre maladie des poumons.
might trigger breathing difficulties. − If your blood pressure is too low (less than 85 mmHg) you should not start the therapy with Ventavis.
L’ inhalation de Ventavis peut provoquer des difficultés respiratoires. − Le traitement par Ventavis ne devra pas être débuté si votre pression artérielle est trop basse (moins de 85 mmHg).
You will need special medical observation in some cases:
Une surveillance médicale spéciale est nécessaire dans certains cas:
- In general, you will need to take special care to try and avoid fainting or other effects of low
- En règle générale, il vous faudra veiller tout particulièrement à essayer d’ éviter toute cause
You will help your body get used to the change in position and blood pressure • If you tend to faint as soon as you get out of bed, it may be helpful to take your first dose of the day while you’ re still lying down. • Avoid any exceptional straining, for example physical exertion; it might be useful to inhale Ventavis before. such physical exertion • Have someone on standby to watch you, if possible.
pouvant être à l’ origine d’ un évanouissement ou d’ un autre symptôme lié à une hypotension artérielle tels que les vertiges: • Allez doucement pour vous lever d’ un fauteuil ou du lit afin que votre corps ait le temps de s’ habituer au changement de position et à la variation de la pression artérielle. • Si vous avez tendance à vous évanouir en quittant votre lit, il peut être utile de prendre la première dose de la journée alors que vous êtes encore couché(e). • Évitez tous les efforts inhabituels, notamment pendant les activités physiques, il peut être utile d’ inhaler Ventavis avant de telles activités physiques. • Ayez si possible toujours quelqu’ un avec vous.
Warn them to call a doctor if you faint.
Dites -lui d’ appeler un médecin si vous vous évanouissez.
The doctor will give advice on what to do and possibly prescribe treatment • If fainting episodes get worse because of the underlying disease, tell your doctor.
Celui -ci le conseillera sur les gestes à entreprendre dans ces situations et prescrira éventuellement un traitement. • Si les pertes de conscience s’ aggravent du fait de la maladie sous-jacente, consultez votre médecin.
The doctor may consider a change of treatment.
Il se peut qu’ il envisage de modifier le traitement.
- If you have liver problems, you may be prescribed a lower dose of Ventavis than for other
- Si vous avez des problèmes hépatiques, il est possible que la dose de Ventavis qui vous sera
patients
prescrite soit inférieure à celle des autres patients.
- If you have very severe kidney problems, see your doctor.
- Si vous avez des problèmes rénaux sévères, consultez votre médecin.
- If your overall condition becomes worse, see your doctor.
- Si votre état général se dégrade, consultez votre médecin.
If you are under 18 years, please make your doctor aware of your age.
Si vous avez moins de 18 ans, avertissez votre médecin de votre âge.
Ventavis has not yet been tested in children and adolescents.
Les effets de Ventavis n’ ont pas encore été évalués chez l’ enfant et l’ adolescent.
30 Taking other medicines
Prise d’ autres médicaments
Ventavis and certain other medicines may influence each other in the way they work in your body.
La prudence est recommandée en cas d’ utilisation concomitante de:
Be specially careful to mention any of these: • Medicines used to treat high blood pressure or heart disease • Medicines which inhibit blood clotting (this includes acetylsalicylic acid a substance present in many medicines that lower fever and relieve pain, as well as others) Your doctor or pharmacist has more information on medicines to be careful with or avoid when using Ventavis, so always tell them if you are taking other medicines.
30 • médicaments destinés à traiter l’ hypertension ou les affections cardiaques • médicaments qui inhibent la coagulation sanguine (y compris l’ acide acétylsalicylique (aspirine), qui est une substance présente entre autres dans de nombreux médicaments destinés à faire baisser la fièvre et à atténuer la douleur, ainsi que dans d’ autres produits) Votre médecin et votre pharmacien disposent d’ autres informations sur les médicaments pour lesquels la prudence est recommandée ou qui doivent être évités si vous utilisez Ventavis; faites -leur donc toujours savoir si vous prenez d’ autres médicaments.
• If you are pregnant, or think you might be, tell your doctor straight away.
• Si vous êtes enceinte ou pensez l’ être, informez -en immédiatement votre médecin.
Ventavis must not be used by pregnant women (see section 2.
Ventavis ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte (voir rubrique 2.