qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Psychotic reactions (see section 4.4)
Paresthésie et
Nervous System Disorders
Étourdissements
Headache Dizziness Sleep disorders Taste disorders
Troubles du sommeil Dysgueusie
Par- and Dysaesthesia Hypoaesthesia Tremor Seizures (see section 4.4) Vertigo
Hypo-esthésie Tremblements Crises convulsives (voir rubrique 4.4) Vertige
Migraine Disturbed coordination Gait disturbance Olfactory nerve disorders Intracranial hypertension
coordination Trouble de la marche Troubles de l’olfaction Hypertension intracrânienne
Peripheral neuropathy (see section 4.4)
(voir rubrique 4.4)
Eye Disorders Ear and Labyrinth Disorders
oculaires Affections de l’oreille et du labyrinthe
Visual disturbances Tinnitus Hearing loss / Hearing impaired
vision Acouphènes Surdité/ altération de l’audition
Visual colour distortions
vision des couleurs
Ventricular arrhythmia, QT prolongation, torsades de pointes *
Arythmie ventriculaire, allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes*
Vascular Disorders
Affections vasculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Vasodilatation Hypotension Syncope
Vasodilatation Hypotension Syncope Dyspnée (y compris affection asthmatique)
Vasculitis
Vascularite
Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders
Vomissements
Dyspnoea (including asthmatic condition)
Pancréatite
Gastrointestinal Disorders
gastro- intestinales
Nausea Diarrhoea
Diarrhée
Vomiting Gastrointestinal and abdominal pains Dyspepsia Flatulence
Douleurs gastro- intestinales et abdominales Dyspepsie Flatulences
Pancreatitis
Classe de
Hepatobiliary Disorders
Fréquent
Increase in transaminases Increased bilirubin
Peu fréquent
Hepatic impairment Cholestatic icterus Hepatitis
Rare
Liver necrosis (very rarely progressing to life-threatening hepatic failure) (see section 4.4)
Très rare
161 System Organ
Fréquence
Common
systèmes
(cannot be estimated from available data)
Élévation de la bilirubine
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders
Réactions de
Rash Pruritus Urticaria
photosensibilité
Photosensitivity reactions (see section 4.4)
(voir rubrique 4.4.)
Petechiae Erythema multiforme Erythema nodosum Stevens- Johnson syndrome (potentially life- threatening) Toxic epidermal necrolysis (potentially life- threatening)
polymorphe Érythème noueux Syndrome de Stevens- Johnson (pouvant mettre en jeu le pronostic vital) Syndrome de Lyell (pouvant mettre en jeu le pronostic vital)
Investigations
base des données disponibles) Investigations
162 An overdose of 12 g has been reported to lead to mild symptoms of toxicity.
A la suite d’un surdosage de 12 g, des symptômes légers de toxicité ont été décrits.
Mechanism of resistance:
174 Mécanisme de résistance:
Resistant
Résistant
Enterobacteria Pseudomonas
Entérobactéries
S ≤ S ≤
S ≤ 0,5 mg/l
0.5 mg/ L 0.5 mg/ L
R > 1 mg/l
R > 1 mg/ L R > 1 mg/ L
S ≤ 0,5 mg/l
163
R > 1 mg/l
COMMONLY SUSCEPTIBLE SPECIES Aerobic Gram-positive micro-organisms Bacillus anthracis (1) Aerobic Gram-negative micro-organisms Aeromonas spp.
175 Classification des espèces en fonction de la sensibilité à la ciprofloxacine (voir rubrique 4.4 pour les streptocoques) ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES Aérobies à Gram positif Bacillus anthracis (1) Aérobies à Gram négatif Aeromonas spp.
164 Aerobic Gram-negative micro-organisms Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia+* Campylobacter spp. +* Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae * Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp.
Yersinia pestis Anaérobies Mobiluncus Autres Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($) ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES Résistance acquise > 10% Aérobies à Gram positif Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp.* (2) Aérobies à Gram négatif Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia+* Campylobacter spp.+* Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp.
Studies have been conducted in experimental animal infections due to inhalations of Bacillus anthracis spores; these studies reveal that antibiotics starting early after exposition avoid the occurrence of the disease if the treatment is made up to the decrease of the number of spores in the organism under the infective dose.
176 ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES Aérobies à Gram positif Actinomyces Enteroccus faecium Listeria monocytogenes Aérobies à Gram négatif Stenotrophomonas maltophilia Anaérobies A l’exception de celles listées ci-dessus Autres Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealitycum * L’efficacité clinique a été démontrée pour des isolats sensibles dans les indications cliniques approuvées. + Taux de résistance ≥ 50% dans un ou plusieurs pays de l’UE ($) Sensibilité naturellement intermédiaire en l’absence de mécanisme de résistance acquise (1) Des études ont été menées chez l’animal sur des infections expérimentales effectuées par inhalation de spores de Bacillus anthracis; ces études montrent que l’antibiothérapie, commencée précocement après exposition, permet d’éviter la survenue de la maladie si le traitement est poursuivi jusqu’à ce que le nombre de spores persistantes dans l’organisme tombe au-dessous de la dose infectante.
165 Following oral administration of single doses of 250 mg, 500 mg, and 750 mg of ciprofloxacin tablets, ciprofloxacin is absorbed rapidly and extensively, mainly from the small intestine, reaching maximum serum concentrations 1-2 hours later.
Après administration orale de doses uniques de 250 mg, 500 mg et 750 mg de ciprofloxacine en comprimés, la ciprofloxacine est absorbée de façon rapide et importante, essentiellement au niveau de l’intestin grêle, et sa concentration sérique maximale est atteinte 1 à 2 heures après la prise.
Ciprofloxacin reaches high concentrations in a variety of tissues such as lung (epithelial fluid, alveolar macrophages, biopsy tissue), sinuses, inflamed lesions (cantharides blister fluid), and the urogenital tract (urine, prostate, endometrium) where total concentrations exceeding those of plasma concentrations are reached.
177 Les concentrations de la ciprofloxacine sont élevées dans de nombreux tissus, comme les poumons (liquide épithélial, macrophages alvéolaires, tissu de biopsie), les sinus et les lésions inflammatoires (liquide vésiculaire à base de cantharidine) ou l’appareil uro-génital (urine, prostate, endomètre) où les concentrations totales dépassent celles atteintes dans le plasma.
166 In 10 children with severe sepsis Cmax was 6.1 mg/ L (range 4.6-8.3 mg/ L) after a 1-hour intravenous infusion of 10 mg/ kg in children aged less than 1 year compared to 7.2 mg/ L (range 4.7-11.8 mg/ L) for children between 1 and 5 years of age.
4,7-11,8 mg/l) chez les enfants âgés de 1 à 5 ans.
Non-clinical data reveal no special hazards for humans based on conventional studies of single dose toxicity, repeated dose toxicity, carcinogenic potential, or toxicity to reproduction.
178 Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en dose unique, en administrations répétées, de cancérogenèse ou des fonctions de reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
167 Press down according to instructions on the cap while turning to the left.
Faire tourner le bouchon vers la gauche tout en le maintenant enfoncé, conformément aux instructions.
Reclose the bottle properly after use according to the instructions on the cap.
179 Refermer le flacon correctement après utilisation en suivant les instructions figurant sur le bouchon.
The graduated measuring spoon with the markings 1/ 2 is equivalent to 2.6 mL containing 2.5 mL of final suspension and 1/ 1 is equivalent to 5.2 mL containing 5.0 mL of final suspension.
Sur la cuillère-mesure graduée, la graduation 1/2 correspond à un volume de 2,6 ml contenant 2,5 ml de la suspension finale prête à l’emploi et la graduation 1/1 correspond à un volume de 5,2 ml contenant 5,0 ml de la suspension finale prête à l’emploi.
The graduated measuring spoon must be used for measuring the required prescribed amount of Ciprofloxacin oral suspension 100 mg/ mL.
La cuillère-mesure graduée doit être utilisée pour prendre la quantité prescrite de Ciprofloxacine Bayer 100 mg/ml suspension buvable.
168 1.
180 1.
Ciprofloxacin Bayer and associated names (see Annex I) 200 mg/ 100 mL solution for infusion [See Annex I - To be completed nationally]
Ciprofloxacine Bayer et noms associés (voir Annexe I) 200 mg/100 ml, solution pour perfusion [Voir Annexe I – À compléter au niveau national]
Ciprofloxacin Bayer 200 mg/ 100 mL solution for infusion is indicated for the treatment of the following infections (see sections 4.4 and 5.1).
Ciprofloxacine Bayer 200 mg/100 ml solution pour perfusion est indiquée dans le traitement des infections suivantes (voir les rubriques 4.4 et 5.1).
• Lower respiratory tract infections due to Gram-negative bacteria
Infections des voies respiratoires basses dues à des bactéries à Gram négatif: - exacerbations de broncho-pneumopathie chronique obstructive - infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose ou sur bronchectasie - pneumonie
• Acute exacerbation of chronic sinusitis especially if these are caused by Gram-negative bacteria
Exacerbation aiguë de sinusite chronique, en particulier dues à des bactéries à Gram négatif
• Epididymo-orchitis including cases due to Neisseria gonorrhoeae
Orchi-épididymite y compris les infections dues à Neisseria gonorrhoeae
• Pelvic inflammatory disease including cases due to Neisseria gonorrhoeae In the above genital tract infections when thought or known to be due to Neisseria gonorrhoeae it is particularly important to obtain local information on the prevalence of resistance to ciprofloxacin and to confirm susceptibility based on laboratory testing.
• Infections gynéco logiques hautes y compris les infections dues à Neisseria gonorrhoeae Lorsque les infections de l’appareil génital citées ci-dessus sont suspectées ou confirmées à Neisseria gonorrhoeae, il est particulièrement important de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale de cette bactérie à la ciprofloxacine et de confirmer sa sensibilité à l’antibiotique par des tests microbiologiques.
• Infections of the gastro-intestinal tract (e. g. travellers ` diarrhoea)
Infections gastro-intestinales (par ex. diarrhée du voyageur)
• Infections of the skin and soft tissue caused by Gram-negative bacteria
Infections de la peau et du tissu mou dues à des bactéries à Gram négatif
• Malignant external otitis
Otite maligne externe
169 • Infections of the bones and joints
Infections ostéoarticulaires
• Treatment of infections in neutropenic patients
Traitement des infections chez les patients neutropéniques
• Prophylaxis of infections in neutropenic patients
Prophylaxie anti-infectieuse chez les patients neutropéniques
• Inhalation anthrax (post-exposure prophylaxis and curative treatment)
Maladie du charbon (prophylaxie après exposition et traitement curatif)
• Broncho-pulmonary infections in cystic fibrosis caused by Pseudomonas aeruginosa • Complicated urinary tract infections and pyelonephritis • Inhalation anthrax (post-exposure prophylaxis and curative treatment)
Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose dues à Pseudomonas aeruginosa Infections urinaires compliquées et pyélonéphrite Maladie du charbon (prophylaxie après exposition et traitement curatif)
After intravenous initiation of treatment, the treatment can be switched to oral treatment with tablet or suspension if clinically indicated at the discretion of the physician.
Après avoir initié le traitement par voie intraveineuse, un relais par voie orale sous forme de comprimés ou de suspension peut être envisagé selon le contexte clinique et l’avis du médecin.
IV treatment should be followed by oral route as soon as possible.
Il sera alors instauré dès que possible.
Adults
182 Chez l’adulte
Total duration of treatment (including switch to oral therapy as soon as possible)
Durée totale du traitement
Infections of the lower
mg
400 mg twice daily to 400 mg three times a day
(comprenant le relais par voie orale dès que possible)
Infections of the upper respiratory tract
Infections des voies respiratoires basses
Acute exacerbation of chronic sinusitis
400 mg
400 mg twice daily to 400 mg three times a day
2 fois/jour à
Total duration of treatment (including switch to oral therapy as soon as possible)
400 mg 3 fois/jour Infections des voies respiratoires hautes
Chronic suppurative otitis media
Exacerbation aiguë de sinusite chronique Otite moyenne chronique purulente
400 mg twice daily to 400 mg three times a day
400 mg 2 fois/jour à 400 mg 3 fois/jour 400 mg 2 fois/jour à 400 mg 3 fois/jour
7 to 14 days
7 à 14 jours 7 à 14 jours
400 mg three times a day
400 mg 3 fois/jour
uncomplicated pyelonephritis
Pyélonéphrite compliquée ou non compliquée
400 mg three times a day
400 mg 2 fois/jour à 400 mg 3 fois/jour
continued for longer than 21 days in some specific circumstances (such as abscesses)
7 à 21 jours; peut être poursuivi pendant plus de 21 jours dans certaines situations particulières (telles que la présence d’abcès)
400 mg twice daily to 400 mg three times a day
400 mg 2 fois/jour à 400 mg 3 fois/jour
2 to 4 weeks (acute)
2 à 4 semaines (aiguë)
400 mg twice daily
400 mg 2 fois/jour
Diarrhoea caused by Shigella dysenteriae type 1
Diarrhées dues au Shigella dysenteriae de type 1
400 mg twice daily 400 mg twice daily to 400 mg three times a day
400 mg 2 fois/jour à 400 mg 3 fois/jour
7 days 5 to 14 days
5-14 jours
Treatment of infections or prophylaxis of infections in neutropenic patients Ciprofloxacin should be co-administered with appropriate antibacterial agent(s) in accordance to official guidance.
Traitement ou prophylaxie des infections chez les patients neutropéniques La ciprofloxacine doit être administrée en association avec un/des antibiotique(s) approprié(s) conformément aux recommandations officielles.
Therapy should be continued over the entire period of neutropenia
Le traitement doit être poursuivi pendant toute la durée de la neutropénie
Inhalation anthrax post-exposure prophylaxis and curative treatment for persons requiring parenteral treatment Drug administration should begin as soon as possible after suspected or confirmed exposure.
Maladie du charbon: prophylaxie après exposition et traitement curatif chez les personnes devant recevoir un traitement
60 days from the confirmation of Bacillus anthracis exposure
60 jours à partir de la confirmation de l’exposition à Bacillus anthracis
Children and adolescents
Indications parentéral.
171
Chez l’enfant et l’adolescent
Indication
Indications
treatment (including switch to oral therapy as soon as possible) Cystic fibrosis
traitement (comprenant le relais par voie orale dès que possible) Mucoviscidose
10 mg/ kg body weight three times a day with a maximum of 400 mg per dose.
10 mg/kg 3 fois/jour avec un maximum de 400 mg par dose
6 mg/ kg body weight three times a day to 10 mg/ kg body weight three times a day with a maximum of 400 mg per dose.
6 mg/kg 3 fois/jour à 10 mg/kg 3 fois/jour avec un maximum de 400 mg par dose
10 mg/ kg body weight twice daily to 15 mg/ kg body
10 mg/kg 2 fois/jour à 15 mg/kg 2 fois/jour pour un maximum de 400 mg par dose
post-exposure curative treatment for persons requiring parenteral treatment Drug administration should begin as soon as possible after suspected or confirmed exposure.
prophylaxie après exposition et traitement curatif chez les personnes devant recevoir un traitement parentéral.
weight twice daily with a maximum of 400 mg per dose.
L’administration du traitement doit commencer précocement dès que l’exposition est suspectée ou confirmée.
According to the type of infections
Selonle type d’infections
Geriatric patients should receive a dose selected according to the severity of the infection and the patient`s creatinine clearance.
Chez les patients âgés, la dose administrée sera fonction de la gravité de l’infection et de la clairance de la créatinine.
Intravenous Dose [mg]
Dose intraveineuse [mg]
200-400 mg every 12 h
200-400 mg toutes les 12 h
200-400 mg every 24 h
200-400 mg toutes les 24 h
200-400 mg every 24 h (after dialysis)
200-400 mg toutes les 24 h (après la dialyse)
Ciprofloxacin Bayer should be checked visually prior to use.
La solution de Ciprofloxacine Bayer doit être examinée visuellement avant utilisation.
It must not be used if cloudy.
Elle ne doit pas être utilisée si elle est trouble.
172 Ciprofloxacin should be administered by intravenous infusion.
La ciprofloxacine doit être administrée en perfusion intraveineuse.
For children, the infusion duration is 60 minutes.
Chez l’enfant, la durée de la perfusion est 60 minutes.
In adult patients, infusion time is 60 minutes for 400 mg Ciprofloxacin Bayer and 30 minutes for 200 mg Ciprofloxacin Bayer.
Chez l’adulte, la durée de la perfusion est de 60 minutes pour la solution de 400 mg de Ciprofloxacine Bayer et de 30 minutes pour la solution de 200 mg de Ciprofloxacine Bayer.
Slow infusion into a large vein will minimise patient discomfort and reduce the risk of venous irritation.
Une perfusion lente dans une grosse veine permettra de limiter la gêne ressentie par le patient et de réduire les risques d’irritation veineuse.
The infusion solution can be infused either directly or after mixing with other compatible infusion solutions (see section 6.2).
La solution pour perfusion peut être injectée soit directement soit après mélange avec d’autres solutions pour perfusion compatibles (voir rubrique 6.2).
Hypersensitivity to the active substance, to other quinolones or to any of the excipients (see section 6.1).
Hypersensibilité à la substance active, aux autres quinolones ou à l’un des excipients (voir rubrique 6.1).
Concomitant administration of ciprofloxacin and tizanidine (see section 4.5).
Administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine (voir rubrique 4.5).
Intra-abdominal infections There are limited data on the efficacy of ciprofloxacin in the treatment of post-surgical intra-abdominal infections.
185 Infections intra-abdominales Les données sur l’efficacité de la ciprofloxacine dans le traitement des infections post-opératoires intra- abdominales sont limitées.
Treating physicians should refer to national and /or international consensus documents regarding the treatment of anthrax.
Le mé decin doit se référer aux recommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de la maladie du charbon.
Ciprofloxacin treatment should be initiated only by physicians who are experienced in the treatment of cystic fibrosis and/or severe infections in children and adolescents.
Le traitement par la ciprofloxacine devra être exclusivement instauré par des médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose et/ou des infections sévères de l’enfant et de l’adolescent
173 n=335, mean age = 6.3 years; comparators: n=349, mean age = 6.2 years; age range = 1 to 17 years) revealed an incidence of suspected drug-related arthropathy (discerned from joint-related clinical signs and symptoms) by Day +42 of 7.2% and 4.6%.
Les données de sécurité issues d’une étude randomisée en double aveugle concernant l’utilisation de la ciprofloxacine chez l’enfant (ciprofloxacine: n = 335, âge moyen = 6,3 ans; comparateurs: n = 349, âge moyen = 6,2 ans; extrêmes = 1 à 17 ans) ont mis en évidence une incidence des arthropathies suspectées d’être en rapport avec la prise du médicament (distinctes des signes et symptômes cliniques liés aux articulations) à J +42 de 7,2% et 4,6% sous ciprofloxacine et comparateurs.
Respectively, an incidence of drug-related arthropathy by 1-year follow-up was 9.0% and 5.7%.
Au bout d’1 an de suivi, l’incidence d’arthropathies liées au traitement était respectivement de 9,0% et 5,7%.
Treatment should be initiated only after a careful benefit/risk evaluation, due to possible adverse events related to joints and/or surrounding tissue.
Étant donnée la survenue possible d’événements indésirables sur les articulations et/ou tissus environnants, le traitement ne devra être instauré qu’après évaluation attentive du rapport bénéfices/risques.
The use of ciprofloxacin for specific severe infections other than those mentioned above has not been evaluated in clinical trials and the clinical experience is limited.
L’utilisation de la ciprofloxacine dans ces infections sévères spécifiques autres que les infections mentionnées plus haut, n’a pas été évaluée lors des essais cliniques et l’expérience clinique dans ce domaine est limitée.
Hypersensitivity Hypersensitivity and allergic reactions, including anaphylaxis and anaphylactoid reactions, may occur following a single dose (see section 4.8) and may be life-threatening.
186 Hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité et d’allergie, y compris des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, peuvent survenir dès la première prise (voir rubrique 4.8) et peuvent mettre en jeu le pronostic vital.
Musculoskeletal System Ciprofloxacin should generally not be used in patients with a history of tendon disease/disorder related to quinolone treatment.
Système musculo-squelettique De façon générale, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant des antécédents de pathologie/d’affection des tendons liée à un traitement par une quinolone.
Nevertheless, in very rare instances, after microbiological documentation of the causative organism and evaluation of the risk/benefit balance, ciprofloxacin may be prescribed to these patients for the treatment of certain severe infections, particularly in the event of failure of the standard therapy or bacterial resistance, where the microbiological data may justify the use of ciprofloxacin.
Dans de très rar es cas, après isolement du germe en cause et évaluation du rapport risques/bénéfices, la ciprofloxacine pourra toutefois être prescrite à ces patients pour traiter certaines infections sévères, en particulier après échec du traitement conventionnel ou en présence d’une résistance bactérienne, si les résultats microbiologiques justifient le recours à la ciprofloxacine.
At any sign of tendinitis (e.g. painful swelling, inflammation), ciprofloxacin treatment should be discontinued.
Au moindre signe de tendinite (par ex. gonflement douloureux ou inflammation), le traitement par la ciprofloxacine doit être interrompu.
174 Ciprofloxacin should be discontinued in patients experiencing symptoms of neuropathy, including pain, burning, tingling, numbness, and/or weakness in order to prevent the development of an irreversible condition (see section 4.8).
Afin de prévenir l’évolution vers une atteinte irréversible, la prise de ciprofloxacine doit être interrompue dès lors qu’apparaissent des symptômes de neuropathie, notamment: douleurs, brûlure, picotements, engourdissement et/ou faiblesse musculaire (voir rubrique 4.8).
Gastrointestinal System The occurrence of severe and persistent diarrhoea during or after treatment (including several weeks after treatment) may indicate an antibiotic-associated colitis (life-threatening with possible fatal outcome), requiring immediate treatment (see section 4.8).
Système gastro-intestinal L’apparition d’une diarrhée sévère et persistante, pendant ou après le traitement (y compris plusieurs semaines après le traitement) peut être le signe d’une colite associée aux antibiotiques (mettant en jeu le pronostic vital et pouvant aboutir au décès) et nécessite un traitement immédiat (voir rubrique 4.8).
Hepatobiliary system Cases of hepatic necrosis and life-threatening hepatic failure have been reported with ciprofloxacin (see section 4.8).
187 Système hépatobiliaire Des cas de nécrose hépatique et d’insuffisance hépatique mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés avec la ciprofloxacine (voir rubrique 4.8).
There may be a particular risk of selecting for ciprofloxacin-resistant bacteria during extended durations of treatment and when treating nosocomial infections and/or infections caused by Staphylococcus and Pseudomonas species.
Il peut y avoir un risque particulier de sélectionner des bactéries résistantes à la ciprofloxacine en cas de traitement de longue durée, de traitement d’infections nosocomiales et/ou d’infections dues à Staphylococcus et à Pseudomonas.
Cytochrome P450 Ciprofloxacin inhibits CYP1A2 and thus may cause increased serum concentration of concomitantly administered substances metabolised by this enzyme (e.g. theophylline, clozapine, ropinirole, tizanidine).
Cytochrome P450 La ciprofloxacine inhibe le CYP1A2 et peut donc augmenter la concentration sérique des substances administrées concomitamment et métabolisées par cette enzyme (par ex. théophylline, clozapine, ropinirole, tizanidine).
Therefore, patients taking these substances concomitantly with ciprofloxacin should be monitored closely for clinical signs of overdose, and determination of serum concentrations (e.g. of theophylline) may be necessary (see section 4.5).
Par conséquent, si ces substances sont utilisées en même temps que la ciprofloxacine, les signes cliniques d’un éventuel surdosage doivent être étroitement surveillés et il pourra être nécessaire de déterminer les concentrations sériques des produits (par ex. théophylline) (voir rubrique 4.5).
Injection Site Reaction Local intravenous site reactions have been reported with the intravenous administration of ciprofloxacin.
Réactions au site d’injection Des réactions locales au site d’injection ont été rapportées lors de l’administration intraveineuse de ciprofloxacine.
These reactions are more frequent if the infusion time is 30 minutes or less.
Ces réactions sont plus fréquentes lorsque la durée de la perfusion est inférieure ou égale à 30 minutes.
These may appear as local skin reactions which resolve rapidly upon completion of the infusion.
Elles peuvent se manifester par des réactions cutanées locales disparaissant rapidement à l’issue de la perfusion.
Subsequent intravenous administration is not contraindicated unless the reactions recur or worsen.
L’utilisation ultérieure d’administrations intraveineuses n’est pas contre-indiquée, à moins que les réactions se reproduisent ou s’aggravent.
This should be taken into account in patients with diabetes mellitus.
Présence de glucose La solution pour perfusion de Ciprofloxacine Bayer contient 5 g de glucose pour 100 ml de solution, dont il faut tenir compte chez les patients diabétiques.
Effects of other medicinal products on ciprofloxacin:
Effets des autres produits médicamenteux sur la ciprofloxacine:
Tizanidine
188 Tizanidine
In a clinical study with healthy subjects, there was an increase in serum tizanidine concentration (Cmax increase:
Lors d’un essai clinique mené chez des sujets sains, une augmentation de la concentration sérique de la tizanidine (augmentation de la Cmax: d’un facteur 7,, extrêmes:
10-fold, range:
4 à 21; augmentation de l’aire sous la courbe: d’un facteur 10,extrêmes:
This can lead to theophylline-induced side effects that may rarely be life threatening or fatal.
L’administration simultanée de ciprofloxacine et de théophylline peut occasionner un surdosage en théophylline et engendrer des effets indésirables dus à la théophylline, qui rarement mettent en jeu le pronostic vital ou deviennent fatals.
During the combination, serum theophylline concentrations should be checked and the theophylline dose reduced as necessary (see section 4.4).
Lors d’une telle association, la théophyllinémie devra être contrôlée et la posologie de théophylline devra être diminuée si nécessaire (voir rubrique 4.4).
176 Ropinirole
Ropinirole
Following concomitant administration of 250 mg ciprofloxacin with clozapine for 7 days, serum concentrations of clozapine and N-desmethylclozapine were increased by 29% and 31%, respectively.
Après administration concomitante de 250 mg de ciprofloxacine et de clozapine pendant 7 jours, les concentrations sériques de la clozapine et de la N-desméthylclozapine ont été augmentées respectivement de
Pregnancy The data that are available on administration of ciprofloxacin to pregnant women indicates no malformative or feto/neonatal toxicity of ciprofloxacin.
Grossesse Les données disponibles sur l’administration de la ciprofloxacine chez la femme enceinte ne font apparaître aucune malformation ou toxicité fœtale/néonatale liée à la ciprofloxacine.
In juvenile and prenatal animals exposed to quinolones, effects on immature cartilage have been observed, thus, it cannot be excluded that the drug could cause damage to articular cartilage in the human immature organism / foetus (see section 5.3).
La survenue d’atteintes causées par le médicament sur le cartilage de l’organisme immature humain/du foetus ne peut donc être exclue (voir rubrique 5.3).
Thus, the ability to drive or to operate machinery may be impaired.
L’aptitude à conduire de s véhicules ou à utiliser des machines peut donc être altérée.
The most commonly reported adverse drug reactions (ADRs) are nausea, diarrhoea, vomiting, transient increase in transaminases, rash, and injection and infusion site reactions.
Les effets indésirables liés au traitement et signalés le plus fréquemment sont les nausées, les diarrhées, les vomissements, les élévations transitoires des transaminases, les éruptions cutanées et les réactions au site d’injection et de perfusion.
ADRs derived from clinical studies and post-marketing surveillance with Ciprofloxacin Bayer (oral, intravenous and sequential therapy) sorted by categories of frequency are listed below.
Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et après la mise sur le marché de Ciprofloxacine Bayer (traitement oral, intraveineux et traitement séquentiel) sont énumérés ci-dessous par fréquences.
System Organ Class
Classe de systèmes
Common ≥ 1/100 to <
Fréquent ≥ 1/100 à
Uncommon ≥ 1/1 000 to <
Peu fréquent ≥ 1/1 000 à
Rare ≥ 1/10 000 to <
Rare ≥ 1/10 000 à
Very Rare < 1/ 10 000
Très rare < 1/ 10 000
Frequency not known
d’organes
1/1 000
< 1/1 000
(cannot be estimated from available data)
peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections and Infestations
Infections et
Antibiotic associated colitis (very rarely with possible fatal outcome) (see section 4.4)
antibiotiques (potentiellement fatale dans de très rares cas) (voir rubrique 4.4)
177
es et du
System Organ Class
190 Classe de systèmes
Very Rare < 1/ 10 000
Très rare < 1/10 000
Blood and Lymphatic System Disorders
système
Eosinophilia
Œdème
Leukopenia Anaemia Neutropenia Leukocytosis Thrombocytopenia Thrombocytaemia
anaphylactique
Haemolytic anaemia Agranulocytosis Pancytopenia (life- threatening) Bone marrow depression (life- threatening)
immunitaire
Immune System Disorders
allergique/œdème
Allergic reaction Allergic oedema / angiooedema
de Quincke
Anaphylactic reaction Anaphylactic shock (life- threatening) (see section 4.4) Serum sickness- like reaction
Réaction de type maladie sérique
Psychiatric Disorders
Affections
Psychomotor hyperactivity / agitation
Hyperactivité
Psychotic reactions (see section 4.4)
Confusion et
Nervous System Disorders
Réactions
Headache Dizziness Sleep disorders Taste disorders
psychiatriques
Par- and Dysaesthesia Hypoaesthesia Tremor Seizures (see section 4.4) Vertigo
psychomotric
Migraine Disturbed coordination Gait disturbance Olfactory nerve disorders Intracranial hypertension
désorientation
Peripheral neuropathy (see section 4.4)
psychotiques (voir
Eye Disorders Ear and Labyrinth Disorders
e/ agitation
Visual disturbances Tinnitus Hearing loss / Hearing impaired
Réactions d’anxiété Rêves anorm aux Dépression Hallucinations
Visual colour distortions
rubrique 4.4.)
Cardiac Disorders
Affections du
Tachycardia
Céphalées
Ventricular arrhythmia, QT prolongation, torsades de pointes *
Paresthésie et
Vascular Disorders
Migraine
Vasodilatation Hypotension Syncope
Neuropathie
Vasculitis
système
178 System Organ Class
Étourdisseme
Common ≥ 1/100 to <
dysesthésie
Uncommon ≥ 1/1 000 to <
Trouble de la
Rare ≥ 1/10 000 to <
périphérique
Very Rare < 1/ 10 000
nerveux
Frequency not known
nts
1/ 10
Hypo-esthésie
1/100
coordination
1/1 000
(voir
(cannot be estimated from available data)
Troubles du sommeil Dysgueusie
Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders
Tremblements Crises convulsives (voir rubrique 4.4) Vertige
Dyspnoea (including asthmatic condition)
Trouble de la marche Troubles de l’olfaction Hypertension intracrânienne
Gastrointestinal Disorders
rubrique 4.4)
Nausea Diarrhoea
Affections
Vomiting Gastrointestinal and abdominal pains Dyspepsia Flatulence
Troubles de la
Pancreatitis
Distorsion de la
Hepatobiliary Disorders
oculaires Affections de l’oreille et du labyrinthes
Increase in transaminases Increased bilirubin
vision Acouphènes Surdité/ altération de l’audition
Hepatic impairment Cholestatic icterus Hepatitis
vision des couleurs
Liver necrosis (very rarely progressing to life-threatening hepatic failure) (see section 4.4)
Affections cardiaques Affections vasculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders
Tachycardie Vasodilatation Hypotension Syncope Dyspnée (y compris affection asthmatique)
Rash Pruritus Urticaria
Vascularite
Petechiae Erythema multiforme Erythema nodosum Stevens- Johnson syndrome (potentially life- threatening) Toxic epidermal necrolysis (potentially life- threatening)
Affections
Musculoskeletal, Connective Tissue and Bone Disorders
Nausées
Musculoskeletal pain (e.g. extremity pain, back pain, chest pain) Arthralgia
Vomissement
Myalgia Arthritis Increased muscle tone and cramping
Pancréatite
Renal and Urinary Disorders
gastro- intestinales
Renal impairment
Diarrhée
Renal failure Haematuria Crystalluria (see section 4.4) Tubulointerstitial nephritis
s Douleurs gastro- intestinales et
179
191
System Organ
Classe de systèmes
≥ 1/1 000 to <
Très rare < 1/10 000
≥ 1/10 000 to <
Fréquence indéterminée (ne
1/100
< 1/100 abdominales Dyspepsie Flatulences
General Disorders and Administration Site Conditions
Réactions de
Injection and infusion site reactions (only intravenous administration)
(voir rubrique 4.4) Exacerbation des symptômes de myasthénie (voir rubrique 4.4)
Oedema Sweating (hyperhidrosis)
(hyperhidrose)
Prothrombin level abnormal Increased amylase
de prothrombine Élévation de
* These events were reported during the postmarketing period and were observed predominantly among patients with further risk factors for QT prolongation (see section 4.4).
Classe de systèmes
The following undesirable effects have a higher frequency category in the subgroups of patients receiving intravenous or sequential (intravenous to oral) treatment:
Fréquent ≥ 1/100 à
Common Uncommon
Peu fréquent ≥ 1/1 000 à
Vomiting, Transient increase in transaminases, Rash Thrombocytopenia, Thrombocytaemia, Confusion and disorientation, Hallucinations, Par- and dysaesthesia, Seizures, Vertigo, Visual disturbances, Hearing loss, Tachycardia, Vasodilatation, Hypotension, Transient hepatic impairment, Cholestatic icterus, Renal failure, Oedema
Rare ≥ 1/10 000 à
Rare
Très rare < 1/10 000
Pancytopenia, Bone marrow depression, Anaphylactic shock, Psychotic reactions, Migraine, Olfactory nerve disorders, Hearing impaired, Vasculitis, Pancreatitis, Liver necrosis, Petechiae, Tendon rupture
Les effets indésirables suivants sont plus fréquents chez les patients recevant le traitement par voie intraveineuse ou pour lesquels un traitement séquentiel (IV/oral) a été institué:
The incidence of arthropathy, mentioned above, is referring to data collected in studies with adults.
L’incidence des arthropathies mentionnée ci-dessus fait référence aux données recueillies lors des études chez l’adulte.
180 As a fluoroquinolone antibacterial agent, the bactericidal action of ciprofloxacin results from the inhibition of both type II topoisomerase (DNA-gyrase) and topoisomerase IV, required for bacterial DNA replication, transcription, repair and recombination.
Son activité bactéricide résulte de l’inhibition de la topo-isomérase de type II (ADN-gyrase) et de la topo-isomérase IV, nécessaires à la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l'ADN bactérien.
PK/PD relationship:
Rapport PK/PD:
Efficacy mainly depends on the relation between the maximum concentration in serum (Cmax) and the minimum inhibitory concentration (MIC) of ciprofloxacin for a bacterial pathogen and the relation between the area under the curve (AUC) and the MIC.
L’efficacité dépend principalement du rapport entre la concentration sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) de ciprofloxacine pour le pathogène concerné et du rapport entre l’aire sous la courbe (AUC) et la CMI.
Impermeability and/or active substance efflux pump mechanisms of resistance may have a variable effect on susceptibility to fluoroquinolones, which depends on the physiochemical properties of the various active substances within the class and the affinity of transport systems for each active substance.
Les mécanismes de résistance par imperméabilité membranaire et/ou efflux actif peuvent avoir des effets variables sur la sensibilité bactérienne aux fluoroquinolones en fonction de leurs propriétés physicochimiques et en fonction de l’affinité des systèmes de transport pour les différents antibiotiques de cette classe thérapeutique.
S ≤ 0.5 mg/L S ≤ 0.5 mg/L S ≤ 1 mg/L S ≤ 1 mg/L
S ≤ 1 mg/l
R > 1 mg/L R > 1 mg/L R > 1 mg/L R > 1 mg/L
R > 1 mg/l
S ≤ 0.5 mg/L
S ≤ 0,5 mg/l
R > 0.5 mg/L
R > 0,5 mg/l
S ≤ 0.03 mg/L S ≤ 0.03 mg/L S ≤ 0.5 mg/L
S ≤ 0,03 mg/l
> 0.06 mg/L > 0.06 mg/L R > 1 mg/L
R > 0,06 mg/l
1 Staphylococcus spp. - breakpoints for ciprofloxacin relate to high dose therapy. * Non-species-related breakpoints have been determined mainly on the basis of PK/PD data and are independent of MIC distributions of specific species.
Staphylococcus spp. – les concentrations critiques définies pour la ciprofloxacine correspondent à un traitement utilisant des doses élevées. * Les concentrations critiques non liées aux espèces ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendantes de la distribution des CMI d‘espèces spécifiques.
The prevalence of acquired resistance may vary geographically and with time for selected species and local information on resistance is desirable, particularly when treating severe infections.
194 La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces; il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères.
Groupings of relevant species according to ciprofloxacin susceptibility (for Streptococcus species see section 4.4)
Classification des espèces en fonction de la sensibilité à la ciprofloxacine (voir rubrique 4.4 pour les streptocoques)
181 COMMONLY SUSCEPTIBLE SPECIES Aerobic Gram-positive micro-organisms Bacillus anthracis (1) Aerobic Gram-negative micro-organisms Aeromonas spp.
ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES Aérobies à Gram positif Bacillus anthracis (1) Aérobies à Gram négatif Aeromonas spp.
Salmonella spp.* Shigella spp. * Vibrio spp.
Salmonella spp.* Shigella spp. * Vibrio spp.
Yersinia pestis Anaerobic micro-organisms Mobiluncus Other micro-organisms Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($) SPECIES FOR WHICH ACQUIRED RESISTANCE MAY BE A PROBLEM Aerobic Gram-positive micro-organisms Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp. *(2) Aerobic Gram-negative micro-organisms Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia +* Campylobacter spp.+* Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae * Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp.
195 Aérobies à Gram négatif Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia+* Campylobacter spp.+* Citrobacter freundii* Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii* Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris* Providencia spp.
Propionibacterium acnes
Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas fluorescens Serratia marcescens* Anaérobies Peptostreptococcus spp.
Studies have been conducted in experimental animal infections due to inhalations of Bacillus anthracis spores; these studies reveal that antibiotics starting early after exposition avoid the occurrence of the disease if the treatment is made up to the decrease of the number of spores in the organism under the infective dose.
Propionibacterium acnes ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES Aérobies à Gram positif Actinomyces Enteroccus faecium Listeria monocytogenes Aérobies à Gram négatif Stenotrophomonas maltophilia Anaérobies A l’exception de celles listées ci-dessus Autres Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealitycum * L’efficacité clinique a été démontrée pour des isolats sensibles dans les indications cliniques approuvées. + Taux de résistance ≥ 50% dans un ou plusieurs pays de l’UE ($) Sensibilité naturellement intermédiaire en l’absence de mécanisme de résistance acquise (1) Des études ont été menées chez l’animal sur des infections expérimentales effectuées par inhalation de spores de Bacillus anthracis; ces études montrent que l’antibiothérapie, commencée précocement après exposition, permet d’éviter la survenue de la maladie si le traitement est poursuivi jusqu’à ce que le nombre de spores persistantes dans l’organisme tombe au-dessous de la dose infectante.
The recommended use in human subjects is based primarily on in-vitro susceptibility and on animal experimental data together with limited human data.
L’utilisation recommandée chez l’homme est principalement basée sur les données de sensibilité in-vitro et sur les données expérimentales chez l’animal, de même que sur des données limitées chez l’homme.
Two-month treatment duration in adults with oral ciprofloxacin given at the following dose, 500 mg bid, is considered as effective to prevent anthrax infection in humans.
Une durée de deux mois d’un traitement par ciprofloxacine administrée par voie orale à la posologie de 500 mg deux fois par jour chez l’adulte est considérée comme efficace pour prévenir la maladie du charbon chez l’homme.
The treating physician should refer to national and /or international consensus documents regarding treatment of anthrax.
Le médecin doit se référer aux recommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de la maladie du charbon.
5.2 Pharmacokinetic properties
196 5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Following an intravenous infusion of ciprofloxacin the mean maximum serum concentrations were achieved at the end of infusion.
Suite à une perfusion intraveineuse de ciprofloxacine, la concentration sérique maximale moyenne est atteinte à la fin de la perfusion.
Pharmacokinetics of ciprofloxacin were linear over the dose range up to 400 mg administered intravenously.
La pharmacocinétique de la ciprofloxacine est linéaire jusqu’à une dose de 400 mg administrée par voie intraveineuse.
Comparison of the pharmacokinetic parameters for a twice a day and three times a day intravenous dose regimen indicated no evidence of drug accumulation for ciprofloxacin and its metabolites.
La comparaison des paramètres pharmacocinétiques résultant d’un traitement intraveineux administré en deux fois par jour et trois fois par jour, n’a fait apparaître aucun signe d’accumulation de la ciprofloxacine et de ses métabolites.
A 60-minute intravenous infusion of 200 mg ciprofloxacin or the oral administration of 250 mg ciprofloxacin, both given every 12 hours, produced an equivalent area under the serum concentration time curve (AUC).
Une injection de 200 mg de ciprofloxacine en perfusion intraveineuse sur 60 minutes toutes les 12 heures ou une prise de 250 mg de ciprofloxacine par voie orale toutes les 12 heures, permettent d’obtenir une aire sous la courbe (AUC) de la concentration sérique en fonction du temps équivalente.
A 60-minute intravenous infusion of 400 mg ciprofloxacin every 12 hours was bioequivalent to a 500 mg oral dose every 12 hours with regard to AUC.
Une perfusion intraveineuse sur 60 minutes de 400 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures et une dose orale de 500 mg toutes les 12 heures sont bioéquivalentes en termes d’AUC.
The 400 mg intravenous dose administered over 60 minutes every 12 hours resulted in a Cmax similar to that observed with a 750 mg oral dose.
La Cmax obtenue avec 400 mg administrés en perfusion intraveineuse sur 60 minutes toutes les 12 heures a été similaire à celle observée pour une dose orale de 750 mg.
A 60-minute infusion of 400 mg ciprofloxacin every 8 hours is equivalent with respect to AUC to 750 mg oral regimen given every 12 hours.
Une perfusion sur 60 minutes de 400 mg de ciprofloxacine toutes les 8 heures et une dose orale de 750 mg toutes les 12 heures sont équivalentes en termes d’AUC.
Protein binding of ciprofloxacin is low (20-30%).
La liaison aux protéines de la ciprofloxacine est faible (20-30%) et la ciprofloxacine est largement présente dans le plasma sous forme non ionisée.
Ciprofloxacin
Le volume de distribution à l’équilibre est important, de l’ordre de 2– 3 l/kg de masse corporelle.
183 reaches high concentrations in a variety of tissues such as lung (epithelial fluid, alveolar macrophages, biopsy tissue), sinuses, inflamed lesions (cantharides blister fluid), and the urogenital tract (urine, prostate, endometrium) where total concentrations exceeding those of plasma concentrations are reached.
Les concentrations de la ciprofloxacine sont élevées dans de nombreux tissus, comme les poumons (liquide épithélial, macrophages alvéolaires, tissu de biopsie), les sinus, les lésions inflammatoires (liquide vésiculaire à base de cantharidine) et l’appareil uro-génital (urine, prostate, endomètre) où les concentrations totales dépassent celles atteintes dans le plasma.
The metabolites display in-vitro antimicrobial activity but to a lower degree than the parent compound.
Les métabolites présentent une activité antimicrobienne in-vitro mais moindre que celle observée avec la molécule mère.
Ciprofloxacin is known to be a moderate inhibitor of the CYP 450 1A2 iso-enzymes.
La ciprofloxacine est un inhibiteur modéré des iso-enzymes 1A2 du CYP450.
Excretion of ciprofloxacin (% of dose) Intravenous Administration
Excrétion de la ciprofloxacine (% de la dose) Administration par voie intraveineuse
Ciprofloxacin Metabolites (M1-M4)
Ciprofloxacine Métabolites (M1-M4)
Renal clearance is between 180-300 mL/kg/h and the total body clearance is between 480-600 mL/kg/h.
197 La clairance rénale est comprise entre 180 et 300 ml/kg/h et la clairance totale entre 480 et 600 ml/kg/h.
No notable increase in Cmax and AUC upon multiple dosing (10 mg/kg three times daily) was observed.
Aucune augmentation significative de la Cmax et de l’AUC n’a été observée après administrations répétées (10 mg/kg trois fois par jour).
In 10 children with severe sepsis Cmax was 6.1 mg/L (range 4.6-8.3 mg/L) after a 1-hour intravenous infusion of 10 mg/kg in children aged less than 1 year compared to 7.2 mg/L (range 4.7-11.8 mg/L) for children between 1 and 5 years of age.
4,6-8,3 mg/l) suite à une perfusion intraveineuse de 1 heure à la dose de 10 mg/kg; elle a été de 7,2 mg/l (intervalle:
The AUC values were 17.4 mg*h/L (range 11.8-32.0 mg*h/L) and 16.5 mg*h/L (range 11.0-23.8 mg*h/L) in the respective age groups.
Les valeurs de l’AUC ont été respectivement de 17,4 mg.h/l (intervalle:
Data on photomutagenicity/ photocarcinogenicity show a weak photomutagenic or phototumorigenic effect of ciprofloxacin in-vitro and in animal experiments.
Les données de photomutagénèse/photocancérogénèse montrent de faibles effets photomutagènes ou phototumorigènes de la ciprofloxacine lors des études in-vitro et au cours des expériences chez l’animal.
184 Articular tolerability:
Tolérance articulaire:
6.3 Shelf life
198 6.3 Durée de conservation
Since the infusion solution is photosensitive, the infusion bags should be removed from the box only immediately before use.
La solution pour perfusion étant sensible à la lumière, les poches de perfusion devront être sorties de leur boîte juste avant utilisation.
In daylight conditions complete efficacy is guaranteed for a period of three days.
Lorsque le produit est soumis à la lumière du jour, son efficacité totale n’est garantie que sur une durée de trois jours.
Any unused solution should be disposed off.
Tout résidu de solution inutilisé doit être jeté.
{Name and address} < {tel} > < {fax} > < {e-mail} >
{Nom et adresse} < {tel} > < {fax} > < {e-mail} >
186 1.
200 1.