qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Renal Effects Proteinuria, detected by dipstick testing and mostly tubular in origin, has been observed in patients treated with higher doses of Crestor, in particular 40 mg, where it was transient or intermittent in most cases.
Ces facteurs incluent:
Proteinuria has not been shown to be predictive of acute or progressive renal disease (see Section 4.8 Undesirable effects).
- insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 ml/ min);
An assessment of renal function should be considered during routine follow-up of patients treated with a dose of 40 mg.
Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalement d’ origine tubulaire, a été observée chez les patients traités par de fortes doses de Crestor, en particulier à la dose de 40 mg.
Skeletal Muscle Effects Effects on skeletal muscle e. g. myalgia, myopathy and, rarely, rhabdomyolysis have been reported in Crestor-treated patients with all doses and in particular with doses > 20 mg.
Des effets musculaires tels que des myalgies, des myopathies et rarement des rhabdomyolyses ont été observés chez des patients traités par Crestor à toutes les doses et en particulier aux doses > 20 mg.
Creatine Kinase Measurement Creatine Kinase (CK) should not be measured following strenuous exercise or in the presence of a plausible alternative cause of CK increase which may confound interpretation of the result.
Le dosage des CPK ne doit pas être pratiqué après un effort musculaire intense ou en présence d’ une autre cause possible d’ élévation des CPK qui pourrait fausser l’ interprétation des résultats.
If CK levels are significantly elevated at baseline (> 5xULN) a confirmatory test should be carried out within 5 – 7 days.
Si le taux de CPK initial est significativement élevé (supérieur à 5 fois la normale), le taux devra être recontrôlé dans les 5 à 7 jours suivants.
If the repeat test confirms a baseline CK > 5xULN, treatment should not be started.
Si le taux initial de CPK > 5 fois la normale est confirmé, le traitement ne devra pas être débuté.
Before Treatment Crestor, as with other HMG-CoA reductase inhibitors, should be prescribed with caution in patients with pre-disposing factors for myopathy/ rhabdomyolysis.
Crestor, comme les autres inhibiteurs de l’ HMG-CoA réductase, sera prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant de myopathie/ rhabdomyolyse.
Such factors include:
Ces facteurs incluent:
- renal impairment
- insuffisance rénale,
- hypothyroidism
- hypothyroïdie,
- personal or family history of hereditary muscular disorders
- antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire génétique,
- previous history of muscular toxicity with another HMG-CoA reductase inhibitor or fibrate
- antécédents personnels de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de l’ HMG-CoA
- alcohol abuse
- abus d’ alcool,
- age > 70 years
- âge > 70 ans,
- situations where an increase in plasma levels may occur (see section 5.2 Pharmacokinetic
- situations dans lesquelles une élévation des taux plasmatiques peut survenir (Cf. rubrique 5.2
properties)
propriétés pharmacocinétiques).
- concomitant use of fibrates.
- association aux fibrates
In such patients the risk of treatment should be considered in relation to possible benefit and clinical monitoring is recommended.
10 Dans ces situations, il est nécessaire de bien évaluer l’ intérêt du traitement et de surveiller le patient au plan clinique.
If CK levels are significantly elevated at baseline (> 5xULN) treatment should not be started.
Si le taux initial de CPK est significativement élevé (supérieur à 5 fois la normale), le traitement ne doit pas être débuté.
Whilst on Treatment Patients should be asked to report inexplicable muscle pain, weakness or cramps immediately, particularly if associated with malaise or fever.
Un dosage des CPK doit être pratiqué chez ces patients.
CK levels should be measured in these patients.
Le traitement sera interrompu en cas d’ élévation importante des CPK (supérieure à 5 fois la normale) ou en cas de symptomatologie musculaire importante avec gêne fonctionnelle quotidienne (même si les CPK sont inférieures à 5 fois la normale).
Therapy should be discontinued if CK levels are markedly elevated (> 5xULN) or if muscular symptoms are severe and cause daily discomfort (even if CK levels are 5x ULN).
Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK revient à la normale, la ré-introduction de Crestor ou d’ un autre inhibiteur de l’ HMG-CoA réductase, à la dose la plus faible pourra être envisagée sous surveillance clinique attentive.
If symptoms resolve and CK levels ≤ return to normal, then consideration should be given to re-introducing Crestor or an alternative HMG- CoA reductase inhibitor at the lowest dose with close monitoring. Routine monitoring of CK levels in asymptomatic patients is not warranted.
En l’ absence de signes cliniques, la surveillance systématique des CPK n’ est pas nécessaire.
In clinical trials there was no evidence of increased skeletal muscle effects in the small number of patients dosed with Crestor and concomitant therapy.
Durant les études cliniques, il n’ a pas été mis en évidence d’ augmentation des effets musculaires chez quelques patients traités par Crestor en association à d’ autres traitements.
However, an increase in the incidence of myositis and myopathy has been seen in patients receiving other HMG-CoA reductase inhibitors together with fibric acid derivatives including gemfibrozil, cyclosporin, nicotinic acid, azole antifungals, protease inhibitors and macrolide antibiotics.
Cependant, une augmentation de l’ incidence des cas de myosites et de myopathies a été observée chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ HMG-CoA réductase en association avec des fibrates dont le gemfibrozil, la ciclosporine, l’ acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de la protéase et les macrolides.
Gemfibrozil increases the risk of myopathy when given concomitantly with some HMG-CoA reductase inhibitors.
Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie quand il est associé à certains inhibiteurs de l’ HMG- CoA réductase.
Therefore, the combination of Crestor and gemfibrozil is not recommended.
L’ association de Crestor et du gemfibrozil n’ est donc pas recommandée.
10 Crestor with fibrates or niacin should be carefully weighed against the potential risks of such combinations.
Le bénéfice obtenu de l’ association de Crestor avec les fibrates ou la niacine sur les paramètres lipidiques sera évalué en fonction du risque potentiel de telles associations.
The 40 mg dose is contraindicated with concomitant use of a fibrate.
La dose de 40 mg est contre-indiquée en cas d’ association aux fibrates.
(See Section 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction and Section 4.8 Undesirable effects.)
(Cf. rubriques 4.5 Interactions avec les médicaments et autres types d’ interactions et 4.8 Effets indésirables).
Crestor should not be used in any patient with an acute, serious condition suggestive of myopathy or predisposing to the development of renal failure secondary to rhabdomyolysis (e. g. sepsis, hypotension, major surgery, trauma, severe metabolic, endocrine and electrolyte disorders; or uncontrolled seizures).
Crestor ne doit pas être utilisé en cas de survenue de symptômes graves, aigus suggérant une myopathie ou prédisposant à l’ apparition d’ une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (ex. infection aiguë sévère, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, troubles métaboliques, électrolytiques ou endocriniens sévères ou crises comitiales non contrôlées).
Liver Effects As with other HMG-CoA reductase inhibitors, Crestor should be used with caution in patients who consume excessive quantities of alcohol and/ or have a history of liver disease.
Comme les autres inhibiteurs de l’ HMG-CoA réductase, Crestor doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d’ importantes quantités d’ alcool et/ ou présentant des antécédents de maladie hépatique.
It is recommended that liver function tests be carried out prior to, and 3 months following, the initiation of treatment.
Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement et 3 mois après.
Crestor should be discontinued or the dose reduced if the level of serum transaminases is greater than 3 times the upper limit of normal.
Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale doit conduire à l’ arrêt du traitement ou à une diminution de la dose.
In patients with secondary hypercholesterolaemia caused by hypothyroidism or nephrotic syndrome, the underlying disease should be treated prior to initiating therapy with Crestor.
Chez les patients avec une hypercholestérolémie secondaire à une hypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, la pathologie sous-jacente devra être traitée avant tout démarrage d’ un traitement par Crestor.
Race Pharmacokinetic studies show an increase in exposure in Japanese and Chinese subjects compared with Caucasians (see section 4.2 Posology and Method of administration and section 5.2 Pharmacokinetic properties)
(Cf rubriques 4-4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’ emploi et 5-2 Propriétés pharmacocinétiques).
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
11 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d' interactions
Cyclosporin:
+ Ciclosporine:
During concomitant treatment with Crestor and cyclosporin, rosuvastatin AUC values were on average 7 times higher than those observed in healthy volunteers (see Section 4.3 Contraindications).
Lors de l’ administration concomitante de Crestor et de ciclosporine, les valeurs de l’ AUC de la rosuvastatine sont en moyenne 7 fois plus élevées que celles observées chez le volontaire sain (Cf. rubrique 4.3 Contre-indications).
Concomitant administration did not affect plasma concentrations of cyclosporin.
L’ administration concomitante de ciclosporine et de Crestor ne modifie pas les concentrations plasmatiques de la ciclosporine.
Vitamin K antagonists:
+ AntiVitamine K:
As with other HMG-CoA reductase inhibitors, the initiation of treatment or dosage up-titration of Crestor in patients treated concomitantly with vitamin K antagonists (e. g. warfarin) may result in an increase in International Normalised Ratio (INR).
Comme avec les autres inhibiteurs de l’ HMG-CoA réductase, l’ initiation du traitement ou l’ augmentation de la posologie de Crestor chez les patients traités par AVK (par exemple la warfarine) peut entraîner une augmentation de l’ INR.
Discontinuation or down- titration of Crestor may result in a decrease in INR.
L’ arrêt de Crestor ou la baisse de sa posologie peut entraîner une diminution de l’ INR.
In such situations, appropriate monitoring of INR is desirable.
Dans ces conditions, une surveillance de l’ INR est recommandée.
Gemfibrozil and other lipid-lowering products:
+ Gemfibrozil et autres hypolipémiants:
Concomitant use of Crestor and gemfibrozil resulted in a 2-fold increase in rosuvastatin C max and AUC (see Section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
L’ association de Crestor et du gemfibrozil, augmente la concentration maximale et l’ AUC (multipliées par deux) de la rosuvastatine (Cf. rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’ emploi).
Based on data from specific interaction studies no pharmacokinetic relevant interaction with fenofibrate is expected, however a pharmacodynamic interaction may occur.
Sur la base de données d’ études d’ interactions spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique significative avec le fénofibrate n’ est attendue; cependant, une interaction pharmacodynamique peut survenir.
Gemfibrozil, fenofibrate, other fibrates and lipid lowering doses (> or equal to 1g/ day) of niacin (nicotinic acid) increase the risk of myopathy when given concomitantly with HMG-CoA reductase inhibitors, probably because they can produce myopathy when given alone.
Le gemfibrozil, le fénofibrate et les autres fibrates ou la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (doses ≥ à 1g/ jour), administrés en association avec certains inhibiteurs de l’ HMG- CoA réductase augmentent le risque de myopathie, probablement parce qu’ ils sont eux-mêmes à l’ origine de myopathie lorsqu’ ils sont administrés seuls.
The 40 mg dose is contraindicated with concomitant use of a fibrate (see Section 4.3 Contraindications and Section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
La dose de 40 mg est contre-indiquée lors de l’ association aux fibrates (Cf. rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’ emploi).
These patients should also start with the 5 mg dose.
Ces patients doivent aussi débuter leur traitement avec la dose de 5 mg.
Antacid:
+ Antiacides:
The simultaneous dosing of Crestor with an antacid suspension containing aluminium and magnesium hydroxide resulted in a decrease in rosuvastatin plasma concentration of approximately 50%.
La prise concomitante de Crestor et d’ un antiacide contenant un hydroxyde d’ aluminium et de magnésium entraîne une diminution de la concentration plasmatique de rosuvastatine d’ environ 50%.
This effect was mitigated when the antacid was dosed 2 hours after Crestor.
Cet effet diminue si l’ antiacide est administré 2 heures après Crestor.
The clinical relevance of this interaction has not been studied.
La signification clinique de cette interaction n’ a pas été étudiée.
11 Erythromycin:
+ Érythromycine:
Concomitant use of Crestor and erythromycin resulted in a 20% decrease in AUC (0-t) and a 30% decrease in Cmax of rosuvastatin.
L’ utilisation concomitante de Crestor et d’ érythromycine entraîne une diminution de 20% de l’ AUC (0-t) et une diminution de 30% de la concentration maximale de rosuvastatine.
This interaction may be caused by the increase in gut motility caused by erythromycin.
Cette interaction peut être due à une augmentation de la motilité intestinale induite par l’ érythromycine.
Oral contraceptive/ hormone replacement therapy (HRT):
+ Contraception orale / traitement hormonal substitutif (THS):
Concomitant use of Crestor and an oral contraceptive resulted in an increase in ethinyl oestradiol and norgestrel AUC of 26% and 34%, respectively.
L’ utilisation concomitante de Crestor et d’ une contraception orale entraîne une augmentation de l’ AUC de l’ éthinylestradiol et du norgestrel (respectivement de 26% et 34%).
These increased plasma levels should be considered when selecting oral contraceptive doses.
Ces augmentations de taux plasmatiques doivent être prises en compte lors du choix de la dose du contraceptif oral.
There are no pharmacokinetic data available in subjects taking concomitant Crestor and HRT and therefore a similar effect cannot be excluded.
Bien qu’ il n’ existe pas de données pharmacocinétiques disponibles pour des sujets traités simultanément par Crestor et un THS, un effet similaire ne peut être exclu.
However, the combination has been extensively used in women in clinical trials and was well tolerated.
12 Cette association a été cependant largement utilisée chez des femmes au cours des essais cliniques et a été bien tolérée.
Other medicinal products:
+ Autres médicaments:
Based on data from specific interaction studies no clinically relevant interaction with digoxin is expected.
Sur la base de données d’ études d’ interactions spécifiques, aucune interaction cliniquement significative avec la digoxine n’ est attendue.
Cytochrome P450 enzymes:
+ Cytochrome P450:
Results from in vitro and in vivo studies show that rosuvastatin is neither an inhibitor nor an inducer of cytochrome P450 isoenzymes.
Les résultats des études in vitro et in vivo montrent que la rosuvastatine n’ est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450.
In addition, rosuvastatin is a poor substrate for these isoenzymes.
De plus, la rosuvastatine est un substrat mineur pour ces isoenzymes.
No clinically relevant interactions have been observed between rosuvastatin and either fluconazole (an inhibitor of CYP2C9 and CYP3A4) or ketoconazole (an inhibitor of CYP2A6 and CYP3A4).
Aucune interaction cliniquement significative n’ a été observée avec le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9 et CYP3A4) ou le kétoconazole (inhibiteur du CYP2A6 et CYP3A4).
This small increase is not considered clinically significant.
L’ administration concomitante d’ itraconazole (inhibiteur du CYP3A4) et de rosuvastatine entraîne une augmentation de 28% de l’ AUC de la rosuvastatine; cette faible augmentation n’ étant pas considérée comme cliniquement significative.
Therefore, drug interactions resulting from cytochrome P450-mediated metabolism are not expected.
Par conséquent, aucune interaction résultant du métabolisme via le cytochrome P450 n’ est attendue.
Crestor is contraindicated in pregnancy and lactation.
Crestor® est contre-indiqué pendant la grossesse et l’ allaitement.
Women of child bearing potential should use appropriate contraceptive measures.
Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates.
Since cholesterol and other products of cholesterol biosynthesis are essential for the development of the foetus, the potential risk from inhibition of HMG-CoA reductase outweighs the advantage of treatment during pregnancy.
Le cholestérol et ses dérivés étant essentiels au développement du fœ tus, le risque potentiel de l’ inhibition de l’ HMG-CoA réductase prime sur le bénéfice attendu d’ un traitement par statine lors d’ une grossesse.
Animal studies provide limited evidence of reproductive toxicity (see Section 5.3 Preclinical safety data).
Les études sur l’ animal mettent en évidence une toxicité limitée sur la reproduction (Cf. rubrique 5.3 Données de sécurité préclinique).
Rosuvastatin is excreted in the milk of rats.
En cas de découverte d’ une grossesse pendant le traitement, celui -ci doit être interrompu immédiatement.
There are no data with respect to excretion in milk in humans.
Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait.
(see Section 4.3 Contraindications).
Dans l’ espèce humaine, il n’ y a pas de données concernant le passage de la rosuvastatine dans le lait maternel (Cf. rubrique 4.3 Contre-indications).
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effet sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Studies to determine the effect of Crestor on the ability to drive and use machines have not been conducted.
Aucune étude n’ a été réalisée pour déterminer l’ effet de Crestor sur l’ aptitude à utiliser ou conduire des véhicules.
However, based on its pharmacodynamic properties, Crestor is unlikely to affect this ability.
Cependant, sur la base des propriétés pharmacodynamiques de Crestor, aucun effet n’ est attendu.
When driving vehicles or operating machines, it should be taken into account that dizziness may occur during treatment.
Lors de l’ utilisation de véhicule ou de la conduite de machine, la survenue possible de vertiges doit être prise en compte.
The adverse events seen with Crestor are generally mild and transient.
Les effets indésirables observés avec Crestor sont généralement légers et transitoires.
In controlled clinical trials, less than 4% of Crestor-treated patients were withdrawn due to adverse events.
Dans les essais cliniques contrôlés, moins de 4% des patients traités par Crestor ont dû arrêter le traitement en raison d’ effets indésirables.
The frequencies of adverse events are ranked according to the following:
Les fréquences des effets indésirables ont été classées de la façon suivante:
Common (> 1/ 100 ,< 1/10); Uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100); Rare (> 1/10,000, < 1/1000);
Fréquents (> 1/ 100, < 1/10), Peu Fréquents (> 1/ 1000, < 1/100), Rares (> 1/ 10000, < 1/ 1000)
Immune system disorders Rare: hypersensitivity reactions including angioedema
Rares: réactions d’ hypersensibilité y compris angio-œ dème
Nervous system disorders Common: headache, dizziness
Fréquents: céphalées, vertiges
12 Gastrointestinal disorders Common: constipation, nausea, abdominal pain
Fréquents: constipation, nausées, douleurs abdominales
Skin and subcutaneous tissue disorders Uncommon: pruritus, rash and urticaria
Peu fréquents: prurit, rash et urticaire
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Common: myalgia Rare: myopathy and rhabdomyolysis
Fréquent: myalgie Rare: myopathie et rhabdomyolyse
General disorders Common: asthenia
Fréquent: asthénie
As with other HMG-CoA reductase inhibitors, the incidence of adverse drug reactions tends to be dose dependent.
Comme avec les autres inhibiteurs de l’ HMG-CoA réductase, l’ incidence des événements indésirables semble être dose-dépendante.
Renal Effects:
Effets rénaux:
Proteinuria, detected by dipstick testing and mostly tubular in origin, has been observed in patients treated with Crestor.
Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalement d’ origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par Crestor.
Shifts in urine protein from none or trace to ++ or more were seen in < 1% of patients at some time during treatment with 10 and 20 mg, and in approximately 3% of patients treated with 40 mg.
Les modifications des protéines urinaires d’ absence ou traces à ++ ou plus ont été observées chez moins de 1% des patients traités par 10 mg et 20 mg, et chez approximativement 3% des patients traités par 40 mg.
A minor increase in shift from none or trace to + was observed with the 20 mg dose.
Une augmentation mineure des modifications d’ absence ou traces à + a été observée avec la dose de 20 mg.
In most cases, proteinuria decreases or disappears spontaneously on continued therapy, and has not been shown to be predictive of acute or progressive renal disease.
Cette protéinurie n’ apparaît pas être un facteur prédictif d’ une affection rénale aiguë ou évolutive.
Skeletal muscle effects:
Effets musculaires:
Effects on skeletal muscle e. g. myalgia, myopathy and, rarely, rhabdomyolysis have been reported in Crestor-treated patients with all doses and in particular with doses > 20 mg.
Des effets musculaires tels des myalgies, des myopathies et rarement des rhabdomyolyses ont été observés chez des patients traités par Crestor, à toutes les doses et en particulier aux doses > 20 mg.
A dose-related increase in CK levels has been observed in patients taking rosuvastatin; the majority of cases were mild, asymptomatic and transient.
Une augmentation dose-dépendante des CPK a été observée chez des patients prenant de la rosuvastatine; la majorité des cas étaient bénins, asymptomatiques et transitoires.
If CK levels are elevated (> 5xULN), treatment should be discontinued (see Section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
Si les taux de CPK sont élevés (supérieurs à 5 fois la normale), le traitement doit être interrompu (Cf. rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’ emploi).
Liver Effects:
Effets hépatiques:
As with other HMG-CoA reductase inhibitors, a dose-related increase in transaminases has been observed in a small number of patients taking rosuvastatin; the majority of cases were mild, asymptomatic and transient.
La majorité des cas rapportés était bénins, asymptomatiques et transitoires.
There is no specific treatment in the event of overdose.
Il n’ existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage.
In the event of overdose, the patient should be treated symptomatically and supportive measures instituted as required.
La prise en charge sera symptomatique; d’ autres mesures supplémentaires peuvent être nécessaires si besoin.
Liver function and CK levels should be monitored.
La fonction hépatique et le taux de CPK doivent être surveillés.
Haemodialysis is unlikely to be of benefit.
L’ hémodialyse n’ est probablement pas utile.
HMG-CoA reductase inhibitors
Inhibiteur de l’ HMG-CoA réductase Code ATC:
Mechanism of action Rosuvastatin is a selective and competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme that converts 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A to mevalonate, a precursor for cholesterol.
La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’ HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle de la transformation de la 3-hydroxy-3 méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur du cholestérol.
The primary site of action of rosuvastatin is the liver, the target organ for cholesterol lowering.
Le principal site d’ action de la rosuvastatine est le foie, organe cible pour la baisse du cholestérol.
13 Rosuvastatin increases the number of hepatic LDL receptors on the cell-surface, enhancing uptake and catabolism of LDL and it inhibits the hepatic synthesis of VLDL, thereby reducing the total number of VLDL and LDL particles.
La rosuvastatine augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, augmentant la captation du LDL cholestérol, et renforçant son catabolisme et inhibant la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi le nombre de particules de VLDL et de LDL.
Pharmacodynamic effects Crestor reduces elevated LDL-cholesterol, total cholesterol and triglycerides and increases HDL- cholesterol.
Crestor réduit les taux élevés de LDL-cholestérol, de cholestérol total et de triglycérides et augmente le taux de HDL-cholestérol.
It also lowers ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG and increases ApoA-I (see Table 1).
Il réduit également les taux des ApoB, du non HDL-C, du VLDL-C, du VLDL-TG et augmente le taux d’ ApoA-I (Cf. tableau 1).
Crestor also lowers the LDL-C/ HDL-C, total C/ HDL-C and nonHDL-C/ HDL-C and the ApoB/ ApoA-I ratios.
Crestor réduit également les ratios LDL-C / HDL-C, cholestérol total / HDL-C, non HDL-C / HDL- C et ApoB/ ApoA-I.
Table 1 Dose response in patients with primary hypercholesterolaemia (type IIa and IIb) (adjusted mean percent change from baseline)
Tableau 1 Résultats sur les paramètres lipidiques en fonction de la dose chez les patients avec hypercholestérolémie primaire (type IIa et IIb) (variation moyenne ajustée en pourcentage par rapport à la valeur initiale)
Dose
TG
N
ApoB
LDL- C
ApoA-I
Total- C
Dose
HDL- C
N
TG
LDL-C
nonHDL- C
Total-C
Apo B
HDL-C
ApoA-I
nonHDL-C
Placebo
Placebo 5 10 20 40
13
13 17 17 17 18
-45 -52 -55 -63
-7 -45 -52 -55 -63
-33 -36 -40 -46
-5 -33 -36 -40 -46
-35 -10 -23 -28
-3 -35 -10 -23 -28
-44 -48 -51 -60
-7 -44 -48 -51 -60
-38 -42 -46 -54
-3 -38 -42 -46 -54
A therapeutic effect is obtained within 1 week following treatment initiation and 90% of maximum response is achieved in 2 weeks.
Un effet thérapeutique est obtenu au cours de la première semaine de traitement et 90% de la réponse maximale sont observés au bout de 2 semaines.
The maximum response is usually achieved by 4 weeks and is maintained after that.
La réponse maximale est habituellement atteinte en 4 semaines et se maintient ensuite.
Clinical efficacy Crestor is effective in adults with hypercholesterolaemia, with and without hypertriglyceridaemia, regardless of race, sex, or age and in special populations such as diabetics, or patients with familial hypercholesterolaemia.
Crestor est efficace chez les patients adultes présentant une hypercholestérolémie avec ou sans hypertriglycéridémie, quels que soient la race, le sexe ou l'âge, et chez des populations spécifiques telles que les diabétiques et les patients avec une hypercholestérolémie familiale.
From pooled phase III data, Crestor has been shown to be effective at treating the majority of patients with type IIa and IIb hypercholesterolaemia (mean baseline LDL-C about 4.8 mmol/ l) to recognised European Atherosclerosis Society (EAS; 1998) guideline targets; about 80% of patients treated with 10 mg reached the EAS targets for LDL-C levels (< 3 mmol/ l).
Dans les études poolées de phase III, il a été démontré que l’ efficacité de Crestor a permis à la majorité des patients présentant une hypercholestérolémie type IIa ou IIb (valeur moyenne initiale du LDL-C: environ 4,8 mmol/ L) d’ atteindre les objectifs des recommandations de la Société Européenne sur l’ Athérosclérose (EAS; 1998); environ 80% des patients traités par rosuvastatine 10 mg ont atteint la valeur cible (< 3 mmol/ L) de LDL-C.
In a large study, 435 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia were given Crestor from 20 mg to 80 mg in a force-titration design.
Dans une grande étude, 435 sujets atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont reçu 20 mg à 80 mg de Crestor suivant un schéma de titration forcée.
All doses showed a beneficial effect on lipid parameters and treatment to target goals.
Après une
Following titration to a daily dose of 40 mg (12 weeks of treatment), LDL-C was reduced by 53%.
15 titration jusqu’ à la dose quotidienne de 40 mg (12 semaines de traitement), le LDL-C a été réduit de 53%.
33% of patients reached EAS guidelines for LDL-C levels (< 3 mmol/ l).
33% des patients ont atteint la valeur cible des recommandations de l’ EAS pour le LDL-C (< 3 mmol/ L).
In a force-titration, open label trial, 42 patients with homozygous familial hypercholesterolaemia were evaluated for their response to Crestor 20 - 40 mg.
Dans un essai en ouvert en titration forcée, 42 patients atteints d'une hypercholestérolémie familiale homozygote ont été traités avec des doses de 20 à 40 mg de Crestor.
In the overall population, the mean LDL-C reduction was 22%.
La réduction moyenne du taux de LDL-C sur l’ ensemble des patients a été de 22%.
In clinical studies with a limited number of patients, Crestor has been shown to have additive efficacy in lowering triglycerides when used in combination with fenofibrate and in increasing HDL-C levels when used in combination with niacin (see Section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
Durant des essais cliniques, sur un nombre limité de patients, une efficacité supplémentaire de Crestor a été démontrée sur la baisse des triglycérides en association avec le fénofibrate et sur l’ augmentation du taux de HDL-C en association avec la niacine (Cf. rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’ emploi).
Rosuvastatin has not been proven to prevent the associated complications of lipid abnormalities, such as coronary heart disease as mortality and morbidity studies with Crestor have not yet been completed.
La prévention des complications cardiovasculaires associées à des anomalies lipidiques telle que la maladie coronaire n’ a pas été démontrée avec la rosuvastatine; les études de morbi/ mortalité n’ étant pas terminées.
Maximum rosuvastatin plasma concentrations are achieved approximately 5 hours after oral administration.
Absorption Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de rosuvastatine sont atteintes en 5 heures environ.
The absolute bioavailability is approximately 20%.
La biodisponibilité absolue est approximativement de 20%.
Rosuvastatin is taken up extensively by the liver which is the primary site of cholesterol synthesis and LDL-C clearance.
Distribution La rosuvastatine est majoritairement captée par le foie, qui est l'organe principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance de LDL-C.
The volume of distribution of rosuvastatin is approximately 134 L.
Le volume de distribution est d’ environ 134 litres.
Approximately 90% of rosuvastatin is bound to plasma proteins, mainly to albumin.
Approximativement 90% de rosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques et principalement à l'albumine.
Rosuvastatin undergoes limited metabolism (approximately 10%).
Métabolisme La rosuvastatine subit un métabolisme limité (approximativement 10%).
In vitro metabolism studies using human hepatocytes indicate that rosuvastatin is a poor substrate for cytochrome P450- based metabolism.
Les études de métabolisme in vitro utilisant des hépatocytes humains montrent que la rosuvastatine est un substrat mineur des cytochromes P450.
CYP2C9 was the principal isoenzyme involved, with 2C19, 3A4 and 2D6 involved to a lesser extent.
Le CYP2C9 est le principal isoenzyme impliqué avec, dans une moindre mesure, le 2C19, le 3A4 et le 2D6.
The main metabolites identified are the N-desmethyl and lactone metabolites.
Les principaux métabolites identifiés sont les métabolites N- desméthyl et lactone.
The N- desmethyl metabolite is approximately 50% less active than rosuvastatin whereas the lactone form is considered clinically inactive.
Le métabolite N-desméthyl est approximativement 50% moins actif que la rosuvastatine alors que la lactone est considérée comme cliniquement inactive.
Rosuvastatin accounts for greater than 90% of the circulating HMG-CoA reductase inhibitor activity.
La rosuvastatine est responsable de plus de 90% de l'activité inhibitrice de l’ HMG-CoA réductase circulante.
Approximately 90% of the rosuvastatin dose is excreted unchanged in the faeces (consisting of absorbed and non-absorbed active substance) and the remaining part is excreted in urine.
Excrétion Environ 90% de la dose de rosuvastatine sont excrétés sous forme inchangée dans les selles (fraction absorbée et non absorbée de la substance active), le reste étant excrété dans les urines.
Approximately 5% is excreted unchanged in urine.
Approximativement 5% sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
The elimination half-life does not increase at higher doses.
La ½ vie d'élimination plasmatique est d’ environ 19 heures et n'augmente pas avec les fortes doses.
The geometric mean plasma clearance is approximately 50 litres/ hour (coefficient of variation 21.7%).
La moyenne géométrique de la clairance plasmatique est approximativement de 50 L/ heure (coefficient de variation de 21.7%).
As with other HMG-CoA reductase inhibitors, the hepatic uptake of rosuvastatin involves the membrane transporter OATP-C.
Comme avec les autres inhibiteurs de l’ HMG-CoA réductase, le passage hépatique implique le transporteur membranaire OATP-C.
This transporter is important in the hepatic elimination of rosuvastatin.
Ce transporteur joue un rôle important dans l’ élimination hépatique de la rosuvastatine.
Systemic exposure of rosuvastatin increases in proportion to dose.
Linéarité L’ exposition systémique à la rosuvastatine augmente en fonction de la dose.
There are no changes in pharmacokinetic parameters following multiple daily doses.
Il n’ y a pas de changement des paramètres pharmacocinétiques après une administration quotidienne répétée.
Special populations:
16 Populations particulières:
There was no clinically relevant effect of age or sex on the pharmacokinetics of rosuvastatin.
Âge et sexe: pas d'effet clinique significatif sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine.
Pharmacokinetic studies show an approximate 2-fold elevation in median AUC compared with western Caucasians in both Japanese subjects residing in Japan, and Chinese subjects living in Singapore.
Les études de pharmacocinétique montrent une multiplication par 2 environ de l’ AUC médiane chez les japonais résidants au japon et les chinois résidants à Singapour comparativement aux caucasiens.
The contribution of environmental and genetic factors to these observed differences has not been determined.
L’ influence des facteurs environnementaux et génétiques sur ces différences observées n’ a pas été établie.
A population pharmacokinetic analysis revealed no clinically relevant differences in pharmacokinetics between Caucasian and Black groups.
Une analyse de pharmacocinétique de population n’ a démontré aucune différence cliniquement significative entre les populations caucasiennes et noires.
In a study in subjects with varying degrees of renal impairment, mild to moderate renal disease had no influence on plasma concentration of rosuvastatin or the N-desmethyl metabolite.
Insuffisance rénale: dans une étude incluant des patients avec différents degrés d’ insuffisance rénale, une altération légère à modérée de la fonction rénale n’ a pas d’ effet sur les concentrations plasmatiques de rosuvastatine ou de N-desméthyl.
Subjects with severe impairment (CrCl < 30 ml/ min) had a 3-fold increase in plasma concentration and a 9-fold increase in the N-desmethyl metabolite concentration compared to healthy volunteers.
Cependant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/ min) entraîne une multiplication par 3 des concentrations plasmatiques et une multiplication par 9 de la concentration du métabolite N-desméthyl comparées à celles des volontaires sains.
Steady-state plasma concentrations of rosuvastatin in subjects undergoing haemodialysis were approximately 50% greater compared to healthy volunteers.
Les concentrations plasmatiques à l’ état d’ équilibre de la rosuvastatine chez les sujets hémodialysés étaient approximativement 50% plus élevées que chez les volontaires sains.
In a study with subjects with varying degrees of hepatic impairment there was no evidence of increased exposure to rosuvastatin in subjects with Child-Pugh scores of 7 or below.
Insuffisance hépatique: dans une étude avec des patients présentant différents degrés d’ insuffisance hépatique, il n’ a pas été démontré d’ augmentation des concentrations de rosuvastatine chez les sujets présentant un score de Child-Pugh de 7 ou inférieur.
However, two subjects with Child-Pugh scores of 8 and 9 showed an increase in systemic exposure of at least 2-fold compared to subjects with lower Child-Pugh scores.
Cependant, chez deux sujets présentant des scores de Child-Pugh de 8 et 9, une augmentation de l’ exposition systémique au moins double de celle des sujets avec des scores de Child-Pugh inférieurs a été observée.
There is no experience in subjects with Child-Pugh scores above 9.
Il n’ existe pas de données chez les sujets ayant un score de Child-Pugh supérieur à 9.
5.3 Preclinical safety data
5.3 Données de Sécurité précliniques
Preclinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity and carcinogenicity potential.
Les données précliniques conventionnelles, de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de carcinogénicité, n’ ont pas mis en évidence de risques particuliers chez l’ homme.
In a rat pre- and postnatal study, reproductive toxicity was evident from reduced litter sizes, litter weight and pup
Chez le rat, les études pré et post-natales, ont montré une toxicité sur la fonction de reproduction se traduisant par une diminution de la taille et du poids de la portée ainsi que du nombre de jeunes survivants.
These effects were observed at maternotoxic doses at systemic exposures several times above the therapeutic exposure level.
Ces effets ont été observés à des doses materno-toxiques plusieurs fois supérieures aux doses thérapeutiques.
Tablet core Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Calcium phosphate Crospovidone Magnesium stearate
Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, phosphate tricalcique, crospovidone, stéarate de magnésium.
Tablet coat Lactose monohydrate Hypromellose Glycerol triacetate Titanium dioxide (E171) Ferric oxide, yellow (E172)
Pelliculage: lactose monohydraté, hypromellose, triacétate de glycérol, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).
Blisters:
Pour les plaquettes thermoformées:
Do not store above 30°C.
A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.
Store in the original package.
17 A conserver dans l’ emballage extérieur d’ origine.
HDPE bottles:
Pour les flacons (PEHD):
Keep container tightly closed.
Conserver le conditionnement primaire soigneusement fermé.
Blisters of aluminium laminate/ aluminium foil of 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98 and 100 tablets and HDPE bottles of 30 and 100 tablets.
7-14-15-20-28-30-42-50-56-60-84-98 et 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/ Aluminium).
Not all pack sizes may be marketed.
30 et 100 comprimés en flacon (PEHD).
6.6 Instructions for use and handling< and disposal >
6.6 Instructions pour l’ utilisation, la manipulation et l’ élimination
< [See Annex I- to be completed nationally] >
< Voir annexe I - A compléter nationalement >
[To be completed nationally]
< A compléter nationalement >
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES Member State EU/ EEA
LISTE REPRENANT LES NOMS, LES FORMES PHARMACEUTIQUES, LES DOSAGES DES MÉDICAMENTS, LES VOIES D'ADMINISTRATION, LES DEMANDEURS LES TITULAIRES DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS LES ÉTATS MEMBRES
(Invented) name
(Nom de fantaisie) nom
4 Member State EU/ EEA
2 État membre
(Invented) name
fantaisie) nom
Diovane 80 mg
80 mg
Novacard 80 mg
Novacard
Diovane 160 mg
Diovane
Novacard 160 mg
Novacard
Diovane 320 mg
Diovane
Novacard 320 mg
Novacard
Box 23490 Nicosia Cyprus
Box 23490 Nicosia Chypre
5 Member State EU/ EEA
3 État membre
Novartis Healthcare A/ S Lyngbyvej 172 DK-2100 Kopenhagen Ø
Novartis Healthcare A/ S Lyngbyvej 172 DK-2100 Kopenhagen Ø
6 Member State EU/ EEA
4 État membre
2 and 4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON France
2 and 4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON France
7 Member State EU/ EEA
5 État membre
8 Member State EU/ EEA
6 État membre
9 Member State EU/ EEA
7 État membre
Marketing Authorisation Holder GR-144 51 Athens
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché GR-144 51 Athens
Hard gelatine capsules
gélules en gélatine dure
10 Member State EU/ EEA
8 État membre
Varexan 40 mg
Varexan
Varexan 80 mg
Varexan
Varexan 160 mg
Varexan
11 Member State EU/ EEA
9 État membre
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR Royaume-Uni
12 Member State EU/ EEA
10 État membre
Hard capsules
gélules dures
13 Member State EU/ EEA
11 État membre
14 Member State EU/ EEA
12 État membre
15 Member State EU/ EEA
13 État membre
16 Member State EU/ EEA
14 État membre
Prague Czech Republic
Prague République Tchèque
17 Member State EU/ EEA
15 État membre
18 Member State EU/ EEA
16 État membre
19 Member State EU/ EEA
17 État membre
20 Member State EU/ EEA
18 État membre
21 Member State EU/ EEA
19 État membre
22 ANNEX II
20 ANNEXE II
23 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
21 CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF DIOVAN AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L’ ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DE DIOVAN ET DES DÉNOMINATIONS ASSOCIÉES (VOIR ANNEXE I)
Diovan contains valsartan, an orally Angiotensin II Receptor Antagonist (AIIRA).
Diovan contient du valsartan, un antagoniste des récepteurs de l’ angiotensine II (ARA II) administré par voie orale.
Diovan was included in the list of products for Summary of Products Characteristics (SPC) harmonization, drawn up by the CMD(h), in accordance with Article 30(2) of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, as the above-mentioned medicinal product does not have the same SPC across all EU Member States, Iceland and Norway.
En effet, le produit susmentionné ne possède pas le même RCP dans tous les États membres de l’ UE, en Islande et en Norvège.
Critical Evaluation A number of areas of disharmony in the product information for Diovan have been evaluated by the CHMP and a revised PI was adopted.
Évaluation critique Un certain nombre de points divergents dans les informations du produit Diovan ont été évalués par le CHMP et une notice révisée a été adoptée.
The main areas for harmonisation were as follows.
Les principaux points ayant fait l’ objet de l’ harmonisation étaient les suivants.
4.1 - Therapeutic Indications
4.1 - Indications thérapeutiques
Regarding the indication in hypertension, the CHMP considered that valsartan is an established therapy for hypertension and there is no substantial discrepancy between the national SPCs.
Concernant l’ indication de traitement de l’ hypertension, le CHMP a considéré que le valsartan est un traitement reconnu de l’ hypertension et qu’ il n’ existe aucune différence significative entre les RCP de chaque pays.
The CHMP was also of the opinion that the 320 milligram dose provides a modest, statistically significant additional reduction in MSDBP and MSSBP compared to 160mg and a similarly modest increase in the rate of blood pressure control.
Le CHMP a également fait valoir que la dose de 320 milligrammes permet une réduction supplémentaire modeste mais significative sur le plan statistique de la tension artérielle systolique et diastolique en position assise par rapport à la dose de 160 mg, de même qu’ une augmentation modeste du taux de contrôle de la tension artérielle.
The proposed harmonized text for this section is acceptable by the majority of CHMP members in regard to this indication; therefore the following wording was adopted:
Le texte harmonisé proposé pour cette partie est acceptable pour la majorité des membres du CHMP au regard de cette indication.
“ Treatment of essential hypertension”
Par conséquent, la formulation suivante a été adoptée:
Regarding the indication in recent myocardial infarction the CHMP noted that this indication was limited to patients intolerants to ACE inhibitors in some Member States.
« Traitement de l’ hypertension essentielle » Concernant l’ indication de traitement de l’ infarctus du myocarde récent, le CHMP a noté que, dans certains États membres, cette indication est limitée aux patients intolérants aux inhibiteurs de l’ ECA.
The CHMP considered the VALIANT study which demonstrated that valsartan given as monotherapy is at least as effective as captopril given as monotherapy in the reduction of total mortality after an acute myocardial infarction.
Le CHMP a pris en compte l’ étude VALIANT qui a démontré que le valsartan administré en monothérapie est au moins aussi efficace que le captopril administré en monothérapie en matière de réduction de la mortalité totale après un infarctus aigu du myocarde.
The results for the pre-specified secondary endpoints support that valsartan is as effective as captopril.
Les résultats pour les critères d’ évaluation secondaires prédéterminés confirment que le valsartan est aussi efficace que le captopril.
Considering the non inferiority in clinical outcome of valsartan compared to current standard treatment, an ACEI, the CHMP adopted the following harmonised wording for this indication:
Compte tenu du fait que le valsartan offre des résultats cliniques de même niveau que ceux du traitement standard actuel, un inhibiteur de l’ ECA, le CHMP a adopté la formulation harmonisée suivante pour cette indication:
“ Treatment of clinically stable patients with symptomatic heart failure or asymptomatic left ventricular systolic dysfunction after a recent (12 hours – 10 days) myocardial infarction”
« Traitement des patients cliniquement stables présentant une insuffisance cardiaque symptomatique ou une insuffisance systolique ventriculaire gauche asymptomatique suite à un infarctus du myocarde récent (entre 12 heures et 10 jours) »
The therapeutic indication for heart failure is supported primarily by a large long-term morbidity trial Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) Valsartan reduced the risk related to first morbid event, mortality, the total number of Heart Failure (HF) hospitalizations.
L’ indication thérapeutique concernant l’ insuffisance cardiaque est étayée par une vaste étude de morbidité à long terme (Valsartan Heart Failure Trial, Val-HeFT) où il s’ est avéré que le valsartan diminuait le risque lié au premier événement morbide, ainsi que la mortalité et le nombre total d’ hospitalisations dues à l’ insuffisance cardiaque.
Valsartan also demonstrated beneficial effects on signs and symptoms of HF.
Le valsartan a également eu des effets bénéfiques sur les signes et symptômes de l’ insuffisance cardiaque.
This indication was approved in all Member States and the CHMP adopted the following wording:
Cette indication a été approuvée dans tous les États membres et le CHMP a adopté la formulation suivante:
“ Treatment of symptomatic heart failure when Angiotensin Converting Enzyme (ACE) inhibitors could not be used, or as add-on therapy to ACE inhibitors when beta blockers could not be used”
« Traitement de l’ insuffisance cardiaque symptomatique lorsqu’ il est impossible d’ administrer des inhibiteurs de l’ enzyme de conversion de l’ angiotensine (ECA), ou en complément des inhibiteurs de l’ ECA lorsqu’ il est impossible d’ utiliser des bêtabloquants »
4.2 - Posology
22 4.2 - Posologie
The first area of disagreement is about the use of triple combination (Valsartan + ACEI+ BB) in chronic HF.
Le premier point divergent porte sur l’ emploi de l’ association valsartan + inhibiteur de l’ ECA + bêtabloquant dans le traitement de l’ insuffisance cardiaque chronique.