qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Therapy with AVANDAMET should not be initiated in patients with increased baseline liver enzyme levels (ALT > 2.5 times the upper limit of normal) or with any other evidence of liver disease.
Un traitement par AVANDAMET ne devra pas être instauré chez les patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale) ou présentant tout autre signe d'une affection hépatique.
If ALT levels are increased to > 3 times the upper limit of normal during AVANDAMET therapy, liver enzyme levels should be reassessed as soon as possible.
Si le taux d’ ALAT est augmenté (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) sous traitement, un nouveau contrôle devra être réalisé le plus tôt possible.
If ALT levels remain > 3 times the upper limit of normal, therapy should be discontinued.
Si le taux d’ ALAT reste à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement devra être arrêté.
If any patient develops symptoms suggesting hepatic dysfunction, which may include unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia and/ or dark urine, liver enzymes should be checked.
Lorsqu’ un patient a des symptômes suggérant un trouble hépatique (nausées d’ origine inexpliquée, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, perte d’ appétit et/ ou urines foncées), les enzymes hépatiques devront être contrôlées.
The decision whether to continue the patient on therapy with AVANDAMET should be guided by clinical judgement pending laboratory evaluations.
Dans l’ attente des résultats, la décision de maintenir le patient sous traitement par AVANDAMET reposera sur l’ évaluation clinique.
If jaundice is observed, therapy should be discontinued.
En cas d’ ictère, le traitement devra être arrêté.
Eye disorders Post-marketing reports of new-onset or worsening diabetic macular oedema with decreased visual acuity have been reported with thiazolidinediones, including rosiglitazone.
Affections oculaires Des cas de survenue ou d’ aggravation d’œ dème maculaire avec baisse de l’ acuité visuelle ont été rapportés avec les thiazolinediones, incluant la rosiglitazone, en post commercialisation.
Many of these patients reported concurrent peripheral oedema.
La plupart de ces patients avaient des œ dèmes périphériques associés.
It is unclear whether or not there is a direct association between rosiglitazone and macular oedema but prescribers should be alert to the possibility of macular oedema if patients report disturbances in visual acuity and appropriate ophthalmologic referral should be considered.
Une association directe entre la prise de rosiglitazone et la survenue d’ un œ dème maculaire n’ est pas certaine, mais les prescripteurs doivent être alertés de la survenue possible d’ un oedème maculaire si les patients signalent des troubles de l’ acuité visuelle et une consultation ophtalmologique appropriée doit être envisagée.
Anaemia Rosiglitazone treatment is associated with a dose-related reduction of haemoglobin levels.
Anémie Le traitement par rosiglitazone est associé à une baisse du taux d'hémoglobine dose-dépendante.
In patients with low haemoglobin levels before initiating therapy, there is an increased risk of anaemia during treatment with AVANDAMET.
Le risque d’ anémie est augmenté durant le traitement par AVANDAMET chez les patients dont le taux d’ hémoglobine avant instauration du traitement est bas.
Hypoglycaemia Patients receiving AVANDAMET in combination with a sulphonylurea or insulin may be at risk for dose-related hypoglycaemia.
5 Hypoglycémie Les patients traités par AVANDAMET en association avec un sulfamide ou de l’ insuline peuvent présenter un risque d’ hypoglycémie dose-dépendante.
Increased monitoring of the patient and a reduction in the dose of the concomitant agent may be necessary.
Une surveillance accrue du patient et une diminution de la dose du produit co-administré peuvent être nécessaires.
Surgery As AVANDAMET contains metformin hydrochloride, the treatment should be discontinued 48 hours before elective surgery with general anaesthesia and should not usually be resumed earlier than 48 hours afterwards.
Intervention chirurgicale AVANDAMET contenant du chlorhydrate de metformine, le traitement doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale et ne doit, en règle générale, être repris que 48 heures après l'intervention.
Administration of iodinated contrast agent The intravascular administration of iodinated contrast agents in radiological studies can lead to renal failure.
Administration de produits de contraste iodés L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale.
Therefore, due to the metformin active substance, AVANDAMET should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal (see section 4.5).
En conséquence, en raison de la présence de metformine, AVANDAMET doit être arrêté avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduit que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale (voir rubrique 4.5).
5 Bone disorders In a long-term study an increased incidence of bone fractures (foot, hand and arm) was observed in female patients taking rosiglitazone as monotherapy (see section 4.8).
Troubles osseux Au cours d'une étude à long terme, une augmentation de l'incidence des fractures osseuses (au niveau du pied, de la main et du bras) a été observée chez les patients de sexe féminin traités par rosiglitazone en monothérapie (voir rubrique 4.8).
Other precautions Premenopausal women have received rosiglitazone during clinical studies.
Autres précautions Dans les études cliniques, des femmes préménopausées ont reçu de la rosiglitazone.
Although hormonal imbalance has been seen in preclinical studies (see section 5.3), no significant undesirable effects associated with menstrual disorders have been observed.
Même si un déséquilibre hormonal a été noté lors des études précliniques (voir rubrique 5.3), aucun effet indésirable significatif en relation avec des troubles menstruels n’ a été observé.
As a consequence of improving insulin sensitivity, resumption of ovulation may occur in patients who are anovulatory due to insulin resistance.
Du fait de l’ amélioration de la sensibilité à l’ insuline, une reprise de l’ ovulation peut se produire chez les patientes ayant des cycles anovulatoires dus à l'insulino-résistance.
AVANDAMET should be used with caution during concomitant administration of CYP2C8 inhibitors (e. g. gemfibrozil) or inducers (e. g. rifampicin), due to the effect on rosiglitazone pharmacokinetics (see section 4.5).
AVANDAMET doit être utilisé avec précaution en cas d’ administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP2C8 (tel que le gemfibrozil) ou des inducteurs du CYP2C8 (telle que la rifampicine) en raison de leurs effets sur la pharmacocinétique de la rosiglitazone (voir rubrique 4.5).
Furthermore, AVANDAMET should be used with caution during concomitant administration of cationic medicinal products that are eliminated by renal tubular secretion (e. g. cimetidine) due to the effect on metformin pharmacokinetics (see section 4.5).
AVANDAMET doit également être utilisé avec précaution en cas d’ administration concomitante avec des médicaments cationiques éliminés par sécrétion rénale tubulaire (par exemple la cimétidine) en raison de leurs effets sur la pharmacocinétique de la metformine (voir rubrique 4.5).
Glycaemic control should be monitored closely.
Un contrôle strict de la glycémie devra être instauré.
AVANDAMET dose adjustment within the recommended posology or changes in diabetic treatment should be considered.
Une adaptation de la posologie de l’ AVANDAMET aux posologies recommandées ou une modification du traitement antidiabétique doivent être envisagées.
All patients should continue their diet with regular distribution of carbohydrate intake during the day.
Tous les patients doivent poursuivre le régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée.
Overweight patients should continue their energy-restricted diet.
Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre leur régime hypocalorique.
The usual laboratory tests for diabetes monitoring should be performed regularly.
Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement.
AVANDAMET tablets contain lactose and therefore should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Par conséquent, ils ne doivent pas être administrés chez les patients souffrant de galactosémie congénitale, d’ un déficit en lactase de Lapp ou d’ un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
There have been no formal interaction studies for AVANDAMET, however the concomitant use of the active substances in patients in clinical studies and in widespread clinical use has not resulted in any unexpected interactions.
Néanmoins, l'utilisation concomitante des deux substances actives lors des essais cliniques et de façon courante, en pratique
The following statements reflect the information available on the individual active substances (rosiglitazone and metformin).
Les informations mentionnées ci-après concernent les interactions connues avec chacune des substances actives (rosiglitazone et metformine).
There is increased risk of lactic acidosis in acute alcohol intoxication (particularly in the case of fasting, malnutrition or hepatic insufficiency) due to the metformin active substance of AVANDAMET (see section 4.4).
En raison de la présence de metformine dans AVANDAMET, il existe un risque majoré d'acidose lactique en cas d'intoxication alcoolique aiguë (en particulier en cas de jeûne, de dénutrition, ou d'insuffisance hépatique) (voir rubrique 4.4).
Cationic medicinal products that are eliminated by renal tubular secretion (e. g. cimetidine) may interact with metformin by competing for common renal tubular transport systems.
Les médicaments cationiques éliminés par sécrétion rénale tubulaire (par exemple la cimétidine) peuvent interagir avec la metformine par compétition au niveau des systèmes de transport tubulaire rénaux.
A study conducted in seven normal healthy volunteers showed that cimetidine, administered as 400 mg twice daily, increased metformin systemic exposure (AUC) by 50% and Cmax by 81%.
Une étude réalisée chez 7 volontaires sains a montré que l’ administration de 400 mg de cimétidine 2 fois par jour augmentait l’ exposition systémique en metformine (AUC) de 50% et la Cmax de 81%.
Therefore, close monitoring of glycaemic control, dose adjustment within the recommended posology and changes in diabetic treatment should be considered when cationic medicinal products that are eliminated by renal tubular secretion are co-administered (see section 4.4).
De ce fait, en cas d’ administration concomitante de médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire rénale, une surveillance stricte de la glycémie, un ajustement de la posologie voire une modification du traitement antidiabétique oral devront être envisagés (voir rubrique 4.4).
In vitro studies demonstrate that rosiglitazone is predominantly metabolised by CYP2C8, with CYP2C9 as only a minor pathway.
Les études in vitro ont montré que la rosiglitazone était principalement métabolisée par le CYP2C8, le CYP2C9 constituant une voie mineure.
6 Co-administration of rosiglitazone with rifampicin (an inducer of CYP2C8) resulted in a 66% decrease in rosiglitazone plasma concentrations.
Lors de l’ administration concomitante de rosiglitazone et de rifampicine (un inducteur du CYP2C8), les concentrations plasmatiques de rosiglitazone ont été diminuées de 66%.
Concomitant administration of rosiglitazone with the oral antihyperglycaemic agents glibenclamide and acarbose did not result in any clinically relevant pharmacokinetic interactions.
L’ administration concomitante d’ autres antidiabétiques oraux comme le glibenclamide et l’ acarbose n’ entraîne pas d’ interactions pharmacocinétiques significatives avec la rosiglitazone.
No clinically relevant interactions with digoxin, the CYP2C9 substrate warfarin, the CYP3A4 substrates nifedipine, ethinylestradiol or norethindrone were observed after co-administration with rosiglitazone.
Aucune interaction cliniquement significative n’ a été observée lors de l’ administration de rosiglitazone avec la digoxine, la warfarine (substrat du CYP2C9), la nifédipine, l’ éthinylestradiol et la norethidrone (substrats du CYP3A4).
Intravascular administration of iodinated contrast agents may lead to renal failure, resulting in metformin accumulation and a risk of lactic acidosis.
L'injection intra-vasculaire de produits de contraste iodés peut entraîner une insuffisance rénale, provoquant une accumulation de metformine et exposant ainsi à un risque d'acidose lactique.
Metformin should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal.
La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale.
Combination requiring precautions for use Glucocorticoids (given by systemic and local routes) beta-2-agonists, and diuretics have intrinsic hyperglycaemic activity.
Associations nécessitant des précautions d'emploi Les glucocorticoïdes (administrés par voies systémique et locale), les sympathomimétiques bêta 2 et les diurétiques ont une activité hyperglycémique intrinsèque.
ACE-inhibitors may decrease the blood glucose levels.
Les Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion (IEC) peuvent entraîner une baisse de la glycémie.
For AVANDAMET no preclinical or clinical data on exposed pregnancies or lactation are available.
7 Il n'y a pas de données pré-cliniques ou cliniques disponibles concernant l'utilisation d'AVANDAMET chez la femme enceinte ou qui allaite.
Rosiglitazone has been reported to cross the human placenta and to be detectable in foetal tissues.
Il a été observé que la rosiglitazone traversait la barrière placentaire chez la femme et était détectée dans les tissus fœ taux.
There are no adequate data from the use of rosiglitazone in pregnant women.
Il n’ existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'administration de la rosiglitazone chez la femme enceinte.
Therefore, AVANDAMET should not be used during pregnancy.
Par conséquent, AVANDAMET ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
If a patient wishes to become pregnant or if pregnancy occurs, treatment with AVANDAMET should be discontinued unless the expected benefit to the mother outweighs the potential risk to the foetus.
Si une patiente envisage une grossesse ou en cas de survenue d'une grossesse, le traitement par AVANDAMET devra être arrêté, sauf si le bénéfice attendu pour la mère est plus important que le risque potentiel pour le fœ tus.
Both rosiglitazone and metformin have been detected in the milk of experimental animals.
Chez l’ animal, la rosiglitazone ainsi que la metformine ont été détectées dans le lait.
AVANDAMET must therefore not be used in women who are breast-feeding (see section 4.3).
AVANDAMET ne doit donc pas être utilisé chez la femme qui allaite (voir rubrique 4.3).
AVANDAMET has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
AVANDAMET n'a aucun effet notable sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Adverse reactions are presented below for each of the component parts of AVANDAMET.
Les effets indésirables sont présentés ci-après pour chacun des composants d’ AVANDAMET.
An adverse reaction is only presented for the fixed dose combination if it has not been seen in one of the component parts of AVANDAMET or if it occurred at a higher frequency than that listed for a component part.
Un effet indésirable est présenté pour l’ association fixe seulement s’ il n’ a pas été observé avec l’ un des composants d’ AVANDAMET ou s’ il est survenu à une fréquence plus élevée que celle mentionnée pour l’ un des deux composants.
7 Adverse reactions for each treatment regimen are presented below by system organ class and absolute frequency.
Les effets indésirables pour chaque traitement sont présentés ci-dessous, par système organe et par fréquence absolue.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000) and very rare (< 1/ 10,000 including isolated reports).
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/ 10), fréquent (≥ 1/ 100 à < 1/ 10), peu fréquent (≥ 1/ 1000 à < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10.000 à < 1/ 1000) et très rare (< 1/ 10.000 incluant des notifications isolées).
Data from double-blind studies confirm that the safety profile of concomitant rosiglitazone and metformin is similar to that of the combined adverse reaction profile for the two medicinal products.
Les résultats d’ études cliniques en double aveugle confirment que le profil de tolérance de l’ administration concomitante de rosiglitazone et de metformine est similaire à celui des effets indésirables cumulés des deux médicaments.
Data with AVANDAMET is also consistent with this combined adverse reaction profile.
Les données avec AVANDAMET sont cohérentes avec ce profil combiné d’ effets indésirables.
Clinical trial data (addition of insulin to established AVANDAMET therapy) In a single study (n=322) where insulin was added to patients established on AVANDAMET, no new adverse events were observed in excess of those already defined for either AVANDAMET or rosiglitazone combination therapies.
Données d’ études cliniques (ajout d’ insuline à un traitement par AVANDAMET) Dans une seule étude (n=322) où l’ insuline a été ajoutée à des patients sous AVANDAMET, aucun nouvel effet indésirable n’ a été observé en plus de ceux déjà définis aussi bien pour AVANDAMET que pour les traitements associés avec de la rosiglitazone.
However, the risk of both fluid related adverse events and hypoglycaemia are increased when AVANDAMET is used in combination with insulin.
Cependant, le risque d’ événements indésirables liés à la rétention hydrique et à l’ hypoglycémie est augmenté quand AVANDAMET est utilisé en association avec l’ insuline.
Rosiglitazone
8 Rosiglitazone
Clinical trial data Adverse reactions for each treatment regimen are presented below by system organ class and absolute frequency.
Données d’ études cliniques Les effets indésirables pour chaque traitement sont présentés ci-dessous par système-organe et par fréquence absolue.
Frequency categories do not account for other factors including varying study duration, pre-existing conditions and baseline patient characteristics.
Les différentes catégories de fréquence ne tiennent pas compte des autres facteurs tels que les diverses durées d’ études, les antécédents des patients et leurs caratéristiques à l’ entrée dans les études cliniques.
Table 1 lists adverse reactions identified from an integrated clinical trial population of over 5,000 rosiglitazone-treated patients.
Le tableau 1 présente les effets indésirables identifiés dans la population des essais cliniques regroupant plus de 5000 patients traités par rosiglitazone.
Within each system organ class, adverse reactions are presented in the table by decreasing frequency for the rosiglitazone monotherapy treatment regimen.
Pour chaque système-organe, les effets indésirables sont présentés dans le tableau par ordre de fréquence décroissante pour les traitements par rosiglitazone en monothérapie.
8 Table 1.
9 Tableau 1:
The frequency of adverse reactions identified from clinical trial data with rosiglitazone
Fréquences des effets indésirables identifiés au cours des études cliniques de la rosiglitazone
Frequency of adverse reaction by treatment regimen Rosiglitazone Rosiglitazone with Rosiglitazone with monotherapy metformin metformin and sulphonylurea
Fréquence de l’ effet indésirable selon le traitement administré Rosiglitazone en Rosiglitazone Rosiglitazone monothérapie associée à la associée à la metformine metformine et un sulfamide hypoglycémiant
Blood and the lymphatic system disorders anaemia granulocytopaenia
Affections hématologiques et du système lymphatique anémie granulocytopénie
Metabolism and nutrition disorders hypercholesterolaemia1 hypertriglyceridaemia
et de la nutrition
hyperlipaemia weight increase increased appetite
hyperlipémie prise de poids augmentation de l’ appétit
Nervous system disorders dizziness* headache*
Affections du système nerveux sensations vertigineuses*
cardiac failure2
insuffisance cardiaque 2
cardiac ischaemia3*
Ischémie cardiaque3
Gastrointestinal disorders constipation
Affections gastro-intestinales constipation
Musculoskeletal and connective tissue disorders bone fractures4 myalgia*
Affections musculo-squelettiques et systémiques fractures osseuses4 myalgie*
General disorders and administration site conditions oedema
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration oedèmes
*The frequency category for the background incidence of these events, as taken from placebo group data from clinical trials, is'common '.
*Ces effets indésirables étaient notés « Fréquent » dans le groupe placebo des études cliniques.
1 Hypercholesterolaemia was reported in up to 5.3% of patients treated with rosiglitazone (monotherapy, dual or triple oral therapy).
1 Une hypercholestérolémie a été rapportée jusqu’ à chez 5,3% des patients traités par rosiglitazone (monothérapie, bithérapie ou trithérapie orale).
HDLc was unchanged or improved in long term studies.
L’ augmentation du cholestérol total a comporté une augmentation des fractions LDLc et HDLc, mais le rapport cholestérol total/ HDLc est resté stable ou s’ est amélioré dans les études à long terme.
The incidence of heart failure on triple oral therapy was 1.4% in the main double blind study, compared to 0.4% for metformin plus sulphonylurea dual therapy.
2 Une augmentation de l’ incidence de l’ insuffisance cardiaque a été observée quand la rosiglitazone était associée à un traitement par un sulfamide hypoglycémiant (qu’ il s’ agisse d’ une bithérapie ou d’ une trithérapie); cette augmentation étant plus élevée avec une posologie de 8 mg de rosiglitazone qu’ avec une posologie de 4 mg de rosiglitazone (dose totale journalière). L’ incidence de l’ insuffisance cardiaque en trithérapie orale était de 1.4% dans la principale étude en double aveugle, comparé à 0,4% pour l’ association metformine et sulfamide hypoglycémiant.
The incidence of heart failure in combination with insulin (rosiglitazone added to established insulin therapy) was 2.4%, compared to insulin alone, 1.1%.
L’ incidence de l’ insuffisance 10 cardiaque en association avec l’ insuline (la rosiglitazone étant ajoutée à un traitement par insuline déjà en cours) a été de 2,4%, comparée à l’ insuline seule, 1,1%.
In a placebo-controlled one-year trial in patients with congestive heart failure NYHA class I-II, worsening or possible worsening of heart failure occurred in 6.4% of patients treated with rosiglitazone, compared with 3.5% on placebo.
Chez des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe I-II, une étude randomisée contre placebo d’ un an a montré une aggravation ou une possible aggravation de l’ insuffisance cardiaque chez 6,4% des patients traités par rosiglitazone, contre 3,5% sous placebo.
9 3 In a retrospective analysis of data from 42 pooled short-term clinical studies, the overall incidence of events typically associated with cardiac ischaemia was higher for rosiglitazone containing regimens, 1.99% versus combined active and placebo comparators, 1.51% [Hazard ratio 1.31 (95% confidence interval 1.01 - 1.70)].
3 Une analyse rétrospective de données issues de 42 études cliniques à court terme poolées a montré que l’ incidence globale des événements spécifiquement associés à une ischémie cardiaque était plus élevée dans les stratégies thérapeutiques incluant la rosiglitazone, soit 1,99% contre 1,51% [Hazard ratio 1,31 (intervalle de confiance à 95% 1,01-1,70)] avec les traitements comparateurs actifs et placebo.
In a large observational study where patients were well-matched at baseline, the incidence of the composite endpoint myocardial infarction and coronary revascularization was 17.46 events per 1000 person years for rosiglitazone containing regimens and 17.57 events per 1000 person years for other anti-diabetic agents [Hazard ratio 0.93 (95% confidence interval 0.80 - 1.10)].
Une étude observationnelle large où la population de patients était bien distribuée à l’ entrée dans l’ étude a montré que l’ incidence du critère composite infarctus du myocarde et revascularisation coronaire était de 17,46 événements pour 1000 personnes-année pour les traitements médicamenteux incluant la rosiglitazone et de 17,57 événements pour 1000 personnes-année pour les autres antidiabétiques [Hazard ratio 0,93 (intervalle de confiance à 95% 0,8 -1,10)].
Three large long-term prospective randomised controlled clinical trials (mean duration 41 months; 14,067 patients), comparing rosiglitazone to some other approved oral antidiabetic agents or placebo, have not confirmed or excluded this risk.
Trois grandes études cliniques à long-terme (durée moyenne de 41 mois; 14 067 patients), prospectives, contrôlées randomisées, comparant la rosiglitazone à d’ autres antidiabétiques oraux ou au placebo, n’ ont pas confirmé ou exclu ce risque.
In double-blind clinical trials with rosiglitazone the incidence of elevations of ALT greater than three times the upper limit of normal was equal to placebo (0.2%) and less than that of the active comparators (0.5% metformin/ sulphonylureas).
Dans les études cliniques en double aveugle avec la rosiglitazone, l’ incidence d’ une élévation des ALAT 3 fois supérieure à la borne supérieure de la normale était similaire au placebo (0,2%) et inférieure à celle observée avec les comparateurs (0,5% metformine/ sulfamides hypoglycémiants).
The incidence of all adverse events relating to liver and biliary systems was < 1.5% in any treatment group and similar to placebo.
L’ incidence de l'ensemble des effets indésirables concernant les systèmes hépatique et biliaire était < 1,5% quelque soit le groupe de traitement et similaire au placebo.
Table 2.
11 Tableau 2:
macular oedema
Oedème maculaire
angioedema skin reactions (e. g. urticaria, pruritis, rash) 5
Affections de la peau et du tissu sous-cutané (voir troubles du système immunitaire) angio-œ dème réactions cutanées (ex. urticaire, prurit, éruption cutanée) 5
Rare cases of elevated liver enzymes and hepatocellular dysfunction have been reported.
De rares cas d'élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement rapportés.
In very rare cases, a fatal outcome has been reported.
Dans de très rares cas, une évolution fatale a été rapportée.
10 Metformin
Metformine
Clinical Trial Data and Post-marketing data
Données des études cliniques et post commercialisation
Table 3 presents adverse reactions by system organ class and by frequency category.
Le tableau 3 présente les effets indésirables par système-organe et par catégorie de fréquence.
Frequency categories are based on information available from metformin Summary of Product Characteristics available in the EU.
Les catégories de fréquence sont basées sur les informations disponibles dans le résumé des caractéristiques du produit de la metformine disponible en Europe.
The frequency of metformin adverse reactions identified from clinical trial and post- marketing data
12 Tableau 3: fréquences des effets indésirables de la metformine identifiés dans les essais cliniques et en post commercialisation
gastrointestinal symptoms6
symptômes gastrointestinaux6
Metabolism and nutrition disorders lactic acidosis vitamin B12 deficiency7
Troubles du métabolisme et de la nutrition acidose lactique déficit en vitamine B127
Hepatobiliary disorders liver function disorders Hepatitis
Affections hépatobiliaires altération de la fonction hépatique hépatite
Skin and subcutaneous disorders
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
urticaria erythema pruritis 6
urticaire érythème prurit 6
Very rare Very rare Very rare
Très rare Très rare Très rare
Gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain and loss of appetite occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in most cases.
Les symptômes gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas.
7 Long-term treatment with metformin has been associated with a decrease in vitamin B12 absorption which may very rarely result in clinically significant vitamin B12 deficiency (e. g. megaloblastic anaemia).
7 Les traitements au long cours avec la metformine ont été associés à une diminution de l'absorption de la vitamine B12 pouvant très rarement aboutir à un déficit en vitamine B12 cliniquement significatif (comme par exemple une anémie mégaloblastique).
No data are available with regard to overdose of AVANDAMET.
Il n'existe pas de données disponibles concernant le surdosage avec AVANDAMET.
Limited data are available with regard to overdose of rosiglitazone in humans.
Peu de données sont disponibles concernant un surdosage en rosiglitazone chez l’ homme.
In the event of an overdose, it is recommended that appropriate supportive treatment is initiated as dictated by the patient's clinical status.
Le traitement le plus efficace pour éliminer les lactates et la metformine est l'hémodialyse.
The most effective method to remove lactate and metformin is haemodialysis, however rosiglitazone is highly protein bound and is not cleared by haemodialysis.
Néanmoins, la rosiglitazone étant fortement liée aux protéines, elle n’ est pas éliminée par hémodialyse.
Combinations of oral blood glucose lowering medicinal products, ATC code:
Associations d'antidiabétiques oraux, Code ATC:
AVANDAMET combines two antihyperglycaemic agents with complimentary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: rosiglitazone maleate, a member of the thiazolidinedione class and metformin hydrochloride, a member of the biguanide class.
13 AVANDAMET associe 2 agents hypoglycémiants aux mécanismes d'action complémentaires qui améliorent le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2: le maléate de rosiglitazone, de la classe des thiazolidinediones et le chlorhydrate de metformine, de la classe des biguanides.
In addition, rosiglitazone preserved ß-cell function as shown by increased pancreatic islet mass and insulin content and prevented the development of overt hyperglycaemia in animal models of type 2 diabetes.
De plus, la rosiglitazone préserve la fonction de la cellule β comme cela a été montré, dans les modèles animaux, par l’ augmentation de la masse des ilôts pancréatiques et de leur teneur en insuline et prévient l’ apparition d’ une hyperglycémie franche.
The major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) with high affinity to the soluble human PPARγ, exhibited relatively high potency in a glucose tolerance assay in obese mice.
Le principal métabolite (para-hydroxy-sulfate) ayant une haute affinité pour le récepteur PPARγ soluble chez l’ homme, a montré une puissance relativement élevée dans une étude de tolérance au glucose chez la souris obèse.
In clinical trials, the glucose lowering effects observed with rosiglitazone are gradual in onset with near maximal reductions in fasting plasma glucose (FPG) evident following approximately 8 weeks of therapy.
L’ abaissement de la glycémie sous rosiglitazone débute progressivement; une diminution maximale de la glycémie à jeun est obtenue après environ 8 semaines de traitement.
The improved glycaemic control is associated with reductions in both fasting and post- prandial glucose.
L'amélioration du contrôle glycémique s'accompagne d'une diminution à la fois de la glycémie à jeun et de la glycémie post- prandiale.
Rosiglitazone was associated with increases in weight.
Le traitement par la rosiglitazone s'est accompagné d'une prise de poids.
Consistent with the mechanism of action, rosiglitazone in combination with metformin reduced insulin resistance and improved pancreatic ß-cell function.
En relation avec son mécanisme d’ action, la rosiglitazone en association avec la metformine réduit l’ insulinorésistance et améliore la fonction cellulaire β pancréatique.
As a consequence of different but complementary mechanisms of action, combination therapy of rosiglitazone with metformin resulted in additive effects on glycaemic control in type 2 diabetic patients.
L’ association de la rosiglitazone à la metformine a un effet synergique sur le contrôle glycémique des patients atteints de diabète de type 2, en raison de mécanismes d’ action différents mais complémentaires.
In studies with a maximal duration of three years, rosiglitazone given once or twice daily in dual oral therapy with metformin produced a sustained improvement in glycaemic control (FPG and HbA1c).
Dans les études d'une durée maximale de 3 ans, la rosiglitazone administrée en une ou deux prises par jour en bithérapie orale avec la metformine a entraîné une amélioration prolongée du contrôle glycémique (glycémie à jeun et HbA1c).
An outcome study has not been completed with rosiglitazone, therefore the long-term benefits associated with improved glycaemic control of rosiglitazone have not been demonstrated.
Les résultats d’ étude de morbi-mortalité ('outcome study ') avec la rosiglitazone ne sont pas disponibles, de ce fait les bénéfices à long terme associés à l'amélioration du contrôle glycémique n’ ont pas été démontrés.
At 18 months, in an ongoing long term comparator study, rosiglitazone in dual oral therapy with metformin was non-inferior to the combination of sulphonylurea plus metformin for lowering HbA1c.
Dans une étude à long terme contre comparateur, la rosiglitazone en bithérapie orale avec la metformine a été non inférieure à l’ association d’ un sulfamide à la metformine sur la diminution de l’ HbA1c à 18 mois.
An active controlled clinical trial (rosiglitazone up to 8 mg daily or metformin up to 2,000 mg daily) of 24 weeks duration was performed in 197 children (10-17 years of age) with type 2 diabetes.
Une étude clinique randomisée de 24 semaines réalisée chez 197 enfants (âgés de 10 à 17 ans) atteints d’ un diabète de type 2 et traités soit par roziglitazone jusqu’ à 8 mg par jour soit par metformine jusqu’ à 2000 mg par jour a montré une diminution statistiquement significative du taux de l’ hémoglobine A1c par rapport aux valeurs initiales uniquement dans le groupe metformine.
Rosiglitazone failed to demonstrate non-inferiority to metformin.
L’ étude n’ a pas permis de démontrer la non-infériorité de la rosiglitazone par rapport à la metformine.
Following rosiglitazone treatment, there were no new safety concerns noted in children compared to adult patients with type 2 diabetes mellitus.
Chez l’ enfant diabétique de type 2, aucun nouvel effet indésirable n’ a été mis en évidence par rapport à l’ adulte.
No long-term efficacy and safety data are available in paediatric patients.
14 Aucune donnée d’ efficacité et de tolérance à long terme n’ est disponible chez l’ enfant.
12 There are no studies completed assessing long-term cardiovascular outcome in patients receiving rosiglitazone in combination with metformin.
Les résultats d'étude évaluant le devenir cardiovasculaire à long terme des patients traités par rosiglitazone en association avec la metformine ne sont pas disponibles.
- by reduction of hepatic glucose production by inhibiting gluconeogenesis and glycogenolysis,
- en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogenèse et la
utilisation,
l'utilisation périphérique du glucose,
The prospective randomised (UKPDS) study has established the long-term benefit of intensive blood glucose control in type 2 diabetes.
L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d'établir le bénéfice à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie dans le diabète de type 2.
group (29.8 events/ 1,000 patient-years) versus diet alone (43.3 events/ 1,000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/ 1,000 patient-years), p=0.0034
groupe metformine (29,8 événements pour 1.000 patients-années), par rapport au régime seul (43,3 événements pour 1.000 patients-années), p=0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1.000 patients-années), p=0,0034
- a significant reduction of the absolute risk of diabetes-related mortality: metformin
- une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète: metformine
7.5 events/ 1,000 patient-years, diet alone 12.7 events/ 1,000 patient-years, p=0.017
7,5 événements pour 1.000 patients-années, régime seul 12,7 événements pour 1.000 patients-années (p= ,017)
patient-years versus diet alone 20.6 events/ 1,000 patient-years (p=0.011), and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1,000 patient-years (p=0.021)
pour 1.000 patients-années, par rapport au régime seul 20,6 événements pour 1.000 patients - années (p=0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1.000 patients-années (p=0,021)
patient-years, diet alone 18 events/ 1,000 patient-years (p=0.01).
11 événements pour 1.000 patients-années, régime seul 18 événements pour 1.000 patients-années (p=0,01).
AVANDAMET Absorption No statistically significant difference was observed between the absorption characteristics of rosiglitazone and metformin from the AVANDAMET tablet and those obtained from rosiglitazone maleate and metformin hydrochloride tablets, respectively.
AVANDAMET Absorption Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les caractéristiques d'absorption de la rosiglitazone et de la metformine contenus dans le comprimé d'AVANDAMET et celles connues des comprimés de maléate de rosiglitazone et des comprimés de chlorhydrate de metformine pris séparément.
Food had no effect on the AUC of rosiglitazone or metformin when AVANDAMET was administered to healthy volunteers.
L'administration d'AVANDAMET avec des aliments chez le sujet sain n'entraîne pas de modification de l'aire sous la courbe.
In the fed state, Cmax was lower (22% rosiglitazone and 15% metformin) and tmax delayed (by approximately 1.5 h rosiglitazone and 0.5 h metformin).
Lors d'une administration avec des aliments, la Cmax était faiblement diminuée (22% pour la rosiglitazone et 15% pour la metformine) et le tmax retardé (environ 1,5 h pour la
This food-effect is not considered clinically significant.
Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual active substances of AVANDAMET.
Les informations ci-après concernent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances actives d'AVANDAMET.
13 Absolute bioavailability of rosiglitazone following both a 4 and an 8 mg oral dose is approximately 99%.
Rosiglitazone Absorption La biodisponibilité absolue de la rosiglitazone est environ de 99% après l’ administration d’ une dose orale de 4 mg ou de 8 mg.
Rosiglitazone plasma concentrations peak at around 1 h after dosing.
Le pic maximal de concentration plasmatique de rosiglitazone se produit environ 1 h après la prise.
Administration of rosiglitazone with food resulted in no change in overall exposure (AUC), although a small decrease in Cmax (approximately 20-28%) and a delay in tmax (approximately 1.75 h) were observed compared to dosing in the fasting state.
L’ administration de la rosiglitazone avec les aliments n’ entraîne pas de modification de l’ exposition totale (aire sous la courbe) bien qu’ une faible diminution de la Cmax (environ 20-28%) et un retard du tmax (environ 1,75 h) aient été observés en comparaison avec une administration à jeun.
Distribution The volume of distribution of rosiglitazone is approximately 14 l in healthy volunteers.
Distribution Chez le volontaire sain, le volume de distribution de la rosiglitazone est d’ environ 14 l.
The protein binding of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) is very high (> 99.99%).
La liaison aux protéines du principal métabolite (para-hydroxy-sulfate) est très importante (> 99,99%).
Metabolism Metabolism of rosiglitazone is extensive with no parent compound being excreted unchanged.
Métabolisme La rosiglitazone est totalement métabolisée et excrétée sous forme de métabolites.
The contribution of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) to the overall antihyperglycaemic activity of rosiglitazone has not been fully elucidated in man and it cannot be ruled out that the metabolite may contribute to the activity.
La contribution du principal métabolite (parahydroxysulfate) à l’ activité globale de la rosiglitazone n’ a pas été pleinement élucidée chez l’ homme et il n’ a pas été possible de statuer sur le rôle de ce métabolite.
However, this raises no safety concern regarding target or special populations as hepatic impairment is contraindicated and the phase III clinical studies included a considerable number of elderly patients and patients with mild to moderate renal impairment.
Cependant, ceci ne soulève pas de préoccupation particulière à prendre puisque le produit est contre-indiqué chez l’ insuffisante hépatique et que les études cliniques de phase III ont inclus un nombre important de patients âgés et de patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée.
Since there is no significant in vitro inhibition of CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A or 4A with rosiglitazone, there is a low probability of significant metabolism-based interactions with substances metabolised by these P450 enzymes.
Comme la rosiglitazone n’ inhibe pas in vitro les CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A ou 4A de façon significative, il existe une faible probabilité d’ interaction avec des substances métabolisées par les enzymes du cytochrome P450.
Rosiglitazone showed moderate inhibition of CYP2C8 (IC50 18 µM) and low inhibition of CYP2C9 (IC50 50 µM) in vitro (see section 4.5).
La rosiglitazone entraîne in vitro une inhibition modérée du CYP2C8 (IC50 18 μ M) et une faible inhibition du CYP2C9 (IC50 50 μ M) (voir rubrique 4.5).
An in vivo interaction study with warfarin indicated that rosiglitazone does not interact with CYP2C9 substrates in vivo.
Une étude in vivo avec la warfarine a montré qu’ il n’ y a pas d’ interaction de la rosiglitazone avec les substrats du CYP2C9.
Elimination Total plasma clearance of rosiglitazone is around 3 l/ h and the terminal elimination half-life of rosiglitazone is approximately 3-4 h.
Elimination La clairance totale plasmatique de la rosiglitazone est environ de 3 l/ h et la demi-vie terminale d’ élimination de la rosiglitazone est environ de 3-4 h.
No intact active substance is excreted in urine or faeces.
Aucune forme inchangée du produit n’ est éliminée dans les urines ou les faeces.
Accumulation of the metabolites in plasma is expected upon repeated dosing, especially that of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) for which an 8-fold accumulation is anticipated.
L’ accumulation de métabolites dans le plasma est attendue lors d’ administrations répétées, notamment le métabolite principal (para-hydroxy-sulfate) peut s’ accumuler jusqu’ à 8 fois.
In the pooled population pharmacokinetic analysis, there were no marked differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone between males and females.
16 Populations particulières Sexe: l’ analyse des paramètres pharmacocinétiques sur l’ ensemble de la population ne montre pas de différence notable entre les hommes et les femmes.
In the pooled population pharmacokinetic analysis, age was not found to influence the pharmacokinetics of rosiglitazone to any significant extent.
Personnes âgées: lors de l’ analyse des paramètres pharmacocinétiques sur l’ ensemble de la population, l’ âge n’ influence pas de façon notable la pharmacocinétique de la rosiglitazone.
Population pharmacokinetic analysis including 96 paediatric patients aged 10 to 18 years and weighing 35 to 178 kg suggested similar mean CL/ F in children and adults.
Enfants et adolescents: les résultats d’ une étude de pharmacocinétique de population réalisée chez 96 patients âgés de 10 à 18 ans et pesant entre 35 et 178 kg semblent indiquer que la clairance relative (CL/ F) moyenne dans la population pédiatrique était comparable à celle de la population adulte.
Individual CL/ F in the paediatric population was in the same range as individual adult data.
Les clairances relatives individuelles (CL/ F) dans la population pédiatrique étaient regroupées dans le même intervalle de valeurs que celles de la population adulte.
CL/ F seemed to be independent of age, but increased with weight in the paediatric population.
Dans la population pédiatrique, la clairance relative (CL/ F) semblait être indépendante de l’ âge, mais augmentait avec le poids.
In cirrhotic patients with moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment, unbound Cmax and AUC were 2- and 3-fold higher than in normal subjects.
Insuffisance hépatique: chez les patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la Cmax et l’ aire sous la courbe de la fraction libre sont 2 à 3 fois plus élevées que chez les sujets normaux.
The inter-subject variability was large, with a 7-fold difference in unbound AUC between patients.
La variabilité inter-sujet est importante avec des différences de facteur 7 en ce qui concerne l’ aire sous la courbe de la fraction libre.
There are no clinically significant differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone in patients with renal impairment or end stage renal disease on chronic dialysis.
Insuffisance rénale: il n’ existe pas de différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de la rosiglitazone chez des patients atteints d’ insuffisance rénale ou d’ insuffisance rénale terminale sous hémodialyse chronique.
Metformin Absorption After an oral dose of metformin, tmax is reached in 2.5 h.
Metformine Absorption Après une administration par voie orale de metformine, le tmax est atteint en 2,5 h.
Following administration of a dose of 850 mg, a 40% lower plasma peak concentration, a 25% decrease in AUC and a 35 min prolongation of time to peak plasma concentration was observed.
Après administration d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40%, une diminution de 25% de l'AUC et un allongement de 35 min du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques.
The blood peak is lower than the plasma peak and appears at approximately the same time.
Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaît approximativement au même moment.
Elimination Renal clearance of metformin is > 400 ml/ min, indicating that metformin is eliminated by glomerular filtration and tubular secretion.
17 Élimination La clairance rénale de la metformine est > 400 ml/ min, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire.
No animal studies have been conducted with the combined products in AVANDAMET.
Aucune étude animale n'a été réalisée avec AVANDAMET.
The following data are findings in studies performed with rosiglitazone or metformin individually.
Les données présentées ci-après proviennent d'études réalisées soit avec la rosiglitazone seule soit avec la metformine seule.
An increase in plasma volume accompanied by decrease in red cell parameters and increase in heart weight.
Rosiglitazone Les effets indésirables observés chez l’ animal qui pourraient avoir une signification clinique ont été les suivants: une augmentation du volume plasmatique avec une diminution des paramètres biologiques des hématies et une augmentation du poids du cœ ur.
Increases in liver weight, plasma ALT (dog only) and fat tissue were also observed.
Des augmentations de poids du foie, des ALAT plasmatiques (chez le chien) et des tissus adipeux ont été également observés.