qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Doctors should be very careful when re- exposing a patient to the medicine.
Certains patients pouvant faire un choc allergique grave lors d’ une seconde administration de Refludan, les médecins doivent être très prudents lors d’ une nouvelle exposition d’ un patient au médicament.
Why has Refludan been approved?
Pourquoi Refludan a -t-il été approuvé?
As the disease is very severe, and there is no other effective treatment approved, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Refludan’ s benefits are greater than its risks for the treatment of patients with heparin-induced thrombocytopenia and thromboembolic disease.
Du fait qu’ il s’ agit d’ une maladie très grave et qu’ il n’ existe pas d’ autre traitement efficace, le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a considéré que les bénéfices du Refludan sont supérieurs à ses risques pour le traitement des patients souffrant de thrombocytopénie induite par l’ héparine et de maladie thromboembolique.
They recommended that Refludan be given marketing authorisation.
Il a, dès lors, recommandé l’ octroi d’ une autorisation de mise sur le marché pour Refludan.
Other information about Refludan:
Autres informations relatives à Refludan:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union, for Refludan on 13 March 1997.
Le 13 mars 1997, la Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valable dans toute l’ Union européenne pour Refludan.
The marketing authorisation was renewed on 13 March 2002 and 13 March 2007.
Cette autorisation de mise sur le marché a été renouvelée le 13 mars 2002 et le 13 mars 2007.
The marketing authorisation holder is Pharmion Ltd.
Le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché est Pharmion Ltd.
The full EPAR for Refludan is available here.
Pour consulter l’ EPAR complet relatif à Refludan, veuillez cliquer ici.
This summary was last updated in 03-2007.
Dernière mise à jour du présent résumé: mars 2007.
Packaging
Contenu (Concentration)
50 mg
Refludan 50 mg Solution à diluer injectable
Powder for solution for injection or infusion
Intraveineuse Flacon de verre
vial (glass)
1 ml
EU/ 1/ 97/ 035/ 002
EU/ 1/ 97/ 035/ 002 Refludan
Powder for solution for injection or infusion
Solution à diluer injectable
Intravenous use
Intraveineuse
vial (glass)
Flacon de verre
EU/ 1/ 97/ 035/ 003
EU/ 1/ 97/ 035/ 003 Refludan
EU/ 1/ 97/ 035/ 004
EU/ 1/ 97/ 035/ 004 Refludan
Refludan 20 mg powder for solution for injection or infusion
Refludan, 20 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion
Each vial contains 20 mg lepirudin.
Chaque flacon contient 20 mg de lépirudine.
(Lepirudin is a recombinant DNA product derived from yeast cells)
(La lépirudine est un produit ADN recombinant dérivé de cellules de levure)
Powder for solution for injection or infusion.
Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.
White to almost white lyophilised powder.
Poudre lyophilisée blanche à presque blanche.
Anticoagulation in adult patients with heparin-induced thrombocytopenia (HIT) type II and thromboembolic disease mandating parenteral antithrombotic therapy.
Inhibition de la coagulation chez des patients adultes atteints d'une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II et de maladie thrombo-embolique nécessitant un traitement antithrombotique par voie parentérale.
The diagnosis should be confirmed by the HIPAA (heparin induced platelet activation assay) or an equivalent test.
Le diagnostic devrait être confirmé par le test d'activation plaquettaire induite par l'héparine (HIPAA = Heparin Induced Platelet Activation Assay) ou un test équivalent.
Treatment with Refludan should be initiated under the guidance of a physician with experience in coagulation disorders.
Le traitement par Refludan devrait être débuté sous le contrôle d'un médecin ayant une expérience des troubles de l’ hémostase.
Initial dosage
Posologie initiale
Anticoagulation in adult patients with HIT type II and thromboembolic disease:
Inhibition de la coagulation chez des patients adultes atteints d'une TIH de type II et de maladie thrombo-embolique:
– 0.4 mg / kg body weight intravenously as a bolus dose – followed by 0.15 mg / kg body weight / hour as a continuous intravenous infusion for 2 - 10 days or longer if clinically needed.
• 0,4 mg/ kg de poids corporel en bolus intraveineux, • suivi de 0,15 mg/ kg de poids corporel/ heure en perfusion intraveineuse continue pendant 2 à 10 jours, voire plus si l'état clinique du patient le nécessite.
This is valid up to a body weight of 110 kg.
La posologie dépend du poids corporel du patient jusqu'à 110 kg.
In patients with a body weight exceeding 110 kg the dosage should not be increased beyond the 110 kg body weight dose (see also tables 2 and 3, below).
Chez les patients pesant plus de 110 kg, la posologie ne doit pas dépasser celle calculée pour les patients pesant 110 kg (voir aussi tableaux 2 et 3 ci-après).
Monitoring and modification of the Refludan dosage regimen
Surveillance du traitement par Refludan et modification du schéma posologique
Standard recommendations
Recommandations standard
Monitoring: – In general, the dosage (infusion rate) should be adjusted to the activated partial thromboplastin time, aPTT. – The first aPTT determination should be done 4 hours after start of Refludan therapy.
Surveillance: • En général, la posologie (c'est-à-dire la vitesse de perfusion) doit être ajustée en fonction du temps de céphaline activé (TCA).
2 – The aPTT should be monitored at least once daily.
2 • La première détermination du TCA doit être faite 4 heures après l'instauration du traitement par Refludan. • Le TCA doit être contrôlé au moins une fois par jour.
More frequent determinations may be necessary, for example, in patients with renal impairment or with an increased risk of bleeding. – Target range (therapeutic window) for the aPTT:
Des déterminations plus fréquentes peuvent s’ avérer nécessaires, par exemple chez les patients qui présentent une insuffisance rénale ou un risque accru d’ hémorragie. • Valeurs cibles (fourchette thérapeutique) du TCA:
- Using "Actin FS" or "Neothromtin" on automated coagulometers the target range for the
- sur un automate de coagulation en utilisant « l'Actine FS » ou la « Néothromtine », le TCA
aPTT is 1.5 fold to 3 fold prolongation of the normal control value.
du patient doit se situer entre 1,5 et 3 fois celui du témoin;
- With other reagents, the upper limit of the therapeutic aPTT window should be reduced to
- avec les autres réactifs, la limite supérieure de la fourchette thérapeutique du TCA doit être
2.5 fold prolongation of the normal control value.
ramenée à 2,5 fois le temps du témoin;
- To obtain specific and exact aPTT limits, the laboratory equipment / test reagent used may
- pour fixer des limites exactes et spécifiques pour le TCA, il est recommandé d' étalonner
be calibrated by spiking standardised human plasma with 0.15 μ g/ ml lepirudin (lower limit) and 1.5 μ g/ ml lepirudin (upper limit).
l'appareillage et le réactif du laboratoire en analysant un échantillon de plasma humain standardisé additionné de 0,15 µg/ ml de lépirudine (limite inférieure), puis de 1,5 µg/ ml de lépirudine (limite supérieure).
Dose modifications: – Any aPTT value out of the target range is to be confirmed at once before drawing conclusions with respect to dose modifications, unless there is a clinical need to react immediately. – If the confirmed aPTT value is above the target range, the infusion should be stopped for two hours.
• Toute valeur du TCA se trouvant en dehors de la fourchette thérapeutique doit être immédiatement confirmée avant d'envisager une modification posologique, sauf si l'état clinique du patient nécessite une action immédiate. • Si la nouvelle valeur du TCA est au-dessus de la limite supérieure de la fourchette thérapeutique, la perfusion doit être interrompue pendant 2 heures.
At restart, the infusion speed should be decreased by 50% (no additional intravenous bolus should be administered).
Après cette interruption, la perfusion doit être reprise à un débit réduit de moitié (aucun bolus intraveineux supplémentaire ne doit être injecté).
The aPTT should be determined again 4 hours later. – In general, an infusion rate of 0.21 mg/ kg/ hour should not be exceeded without checking for coagulation abnormalities which might be preventing an appropriate aPTT response.
Le TCA doit ensuite être recontrôlé 4 heures plus tard. • Si la nouvelle valeur du TCA est au-dessous de la limite inférieure de la fenêtre thérapeutique, la vitesse de perfusion doit être augmentée de 20%, puis le TCA recontrôlé 4 heures plus tard. • En général, un débit de perfusion de 0.21 mg/ kg/ heure ne doit pas être dépassé sans recherche des anomalies de la coagulation qui pourraient empêcher d’ obtenir une réponse du TCA appropriée.
Recommendations for use in patients scheduled for a switch to oral anticoagulation
Recommandations d'emploi lorsque le relais par un traitement anticoagulant oral est envisagé
If a patient is scheduled to receive coumarin derivatives (vitamin K antagonists) for oral anticoagulation after Refludan therapy, the following should apply:
S'il est prévu de passer du traitement par Refludan à un traitement anticoagulant oral par des dérivés coumariniques (antivitamines K), les recommandations sont les suivantes: l’ initiation d'un traitement anticoagulant par un dérivé coumarinique ne devrait être envisagée qu'après normalisation du taux des plaquettes.
The intended maintenance dose should be started with no loading dose.
Le traitement sera initié d'emblée avec la dose d'entretien envisagée, sans administration d'une dose de charge.
The parenteral agent can be discontinued when the International Normalised Ratio (INR) stabilises within the desired target range.
Le traitement anticoagulant parentéral sera poursuivi pendant 4 à 5 jours afin d'éviter la survenue d'effets prothrombotiques lors de l’ initiation du traitement (voir notice d'information des anticoagulants oraux) et son arrêt sera possible lorsque l'International Normalised Ratio (INR) (ou Rapport international normalisé) sera stabilisé au seuil d'anticoagulation désiré.
Recommendations for use in patients with renal impairment
Recommandations d'emploi en cas d'insuffisance rénale:
As lepirudin is almost exclusively excreted and metabolised renally (see also section 5.2), the patient’ s renal function should be considered prior to administration.
Comme la lépirudine est excrétée et métabolisée en quasi-totalité par le rein (voir également la rubrique 5.2), il est nécessaire de connaître l'état de la fonction rénale du patient avant de débuter l'administration du produit.
In case of renal impairment relative overdose might occur even under standard dosage regimen.
En effet, en cas d'insuffisance rénale, un surdosage relatif pourrait survenir même si Refludan est administré selon le schéma posologique standard.
Therefore, the bolus dose and infusion rate must be reduced in case of known or suspected renal insufficiency (creatinine clearance below 60 ml/ min or creatinine value above 15 mg/ l [133 μ mol/ l]).
Il convient, par conséquent, de réduire la dose administrée en bolus I. V. et la vitesse de perfusion en cas d'insuffisance rénale avérée ou suspectée (clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/ min ou créatininémie supérieure à 15 mg/ l [133 µmol/ l]).
In clinical trials, Refludan was not therapeutically administered to HIT type II patients with significant renal impairment.
Dans les essais cliniques, Refludan n'était pas administré dans un but thérapeutique à des patients présentant une TIH de type II et une insuffisance rénale notable.
Therefore, these recommendations are only tentative.
Les recommandations posologiques suivantes sont basées sur les résultats d'études réalisées après une administration unique chez un petit nombre d'insuffisants rénaux et ne sont donc qu'indicatives.
Whenever available, dose adjustments should be based on creatinine clearance values as obtained from a reliable method (24 h urine sampling).
3 Dans la mesure du possible, il convient d'ajuster la posologie en fonction de la clairance de la créatinine déterminée par une méthode fiable (dans un échantillon d'urine des 24 heures).
In all other cases the dose adjustment is based on the creatinine value.
Dans tous les autres cas, les ajustements posologiques seront basés sur la créatininémie.
In any case, the bolus dose must be reduced to 0.2 mg / kg body weight.
Dans tous les cas, le bolus d'attaque doit être réduit à 0,2 mg/ kg de poids corporel.
The infusion rate must be reduced according to table 1.
La vitesse de perfusion doit être réduite selon les indications données dans le tableau 1.
Additional aPTT monitoring is mandatory.
Une surveillance plus fréquente du TCA est obligatoire.
3 Table 1:
Clairance
Reduction of infusion rate in patients with renal impairment
Débit de perfusion ajusté (% de la dose
Creatinine clearance [ml/ min]
la créatinine (ml/ min)
Creatinine value [mg/ l (μ mol/ l)]
[µmol/ l])
Adjusted infusion rate [% of original dose]
initiale)
45 – 60 30 – 44 15 – 29
45 à 60 30 à 44 15 à 29
16 – 20 (141 - 177) 21 – 30 (178 - 265) 31 - 60 (266 - 530)
16 à 20 (141-177) 21 à 30 (178-265) 31 à 60 (266-530)
below 15*
inférieure à 15*
above 60 (530)*
supérieure à 60* (530)
avoid or STOP infusion! *
éviter ou arrêter la perfusion*
* In haemodialysis patients or in case of acute renal failure (creatinine clearance below 15 ml/ min or creatinine value above 60 mg/ l [530 μ mol/ l]), infusion of Refludan is to be avoided or stopped.
• Chez les patients hémodialysés ou en cas d'insuffisance rénale aiguë (clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/ min ou créatininémie supérieure à 60 mg/ l [530 µmol/ l]), il est nécessaire d'éviter ou d'arrêter la perfusion de Refludan.
Only if aPTT values have fallen below the lower therapeutic limit (see Monitoring: target range), further intravenous bolus doses of 0.1 mg / kg body weight may be considered every other day.
Si le TCA a chuté au-dessous de la limite inférieure de la fourchette thérapeutique (voir fourchette thérapeutique sous la rubrique "Surveillance") et seulement dans ce cas, on peut envisager d'injecter des bolus intraveineux supplémentaires de 0,1 mg/ kg de poids corporel tous les deux jours.
Reconstitute the lyophilisate as described in section 6.6.
Reconstituer la solution comme il est indiqué en rubrique 6.6.
Initial intravenous bolus:
Bolus intraveineux initial:
For intravenous bolus injection, a solution with a concentration of 5 mg/ ml is needed.
Le bolus intraveineux est préparé avec une solution dosée à 5 mg/ ml.
Intravenous injection is to be carried out slowly.
L'injection intraveineuse doit être faite lentement.
Table 2:
Tableau 2: exemples de volume standard à injecter en fonction du poids corporel.
Examples for standard injection volume according to body weight
pour une posologie de 0,2 mg/ kg de poids corporel
Body weight
50 60 70 80 90
Injection volume [ml]
2 2,4 2,8 3,2 3,6
[kg] 50 60 70 80 90 100
100
Dosage 0.4 mg / kg body weight 4.0 4.8 5.6 6.4 7.2 8.0
8
Dosage 0.2 mg / kg body weight 2.0 2.4 2.8 3.2 3.6 4.0
4
For continuous intravenous infusion, a solution with a concentration of 2 mg/ ml is needed.
4 La perfusion intraveineuse est préparée avec une solution dosée à 2 mg/ ml.
The speed of the perfusor automate [ml per hour] is to be set in a body weight dependent fashion.
La vitesse (ml/ h) de la seringue électrique doit être réglée en fonction du poids corporel.
Table 3:
Tableau 3: exemples de débit de perfusion standard en fonction du poids corporel.
Examples for standard infusion speed according to body weight
Débit de perfusion (ml/ h) pour une posologie de
Infusion speed [ml/ h]
3,8 4,5 5,3 6 6,8
[kg] 50 60 70 80 90 100 ≥ 110
100
Dosage 0.15 mg
≥ 110
/ kg body 3.8 4.5 5.3 6.0 6.8 7.5 8.3
8,3
weight / h Dosage 0.1 mg / kg body weight / h 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5
5,5
– Known hypersensitivity to lepirudin, to hirudins or to any of the excipients – Pregnancy and lactation (see section 4.6)
• Hypersensibilité connue à la lépirudine, aux hirudines ou à l’ un des excipients. • Femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6).
Where there is active bleeding or bleeding tendency it is generally not advisable to administer Refludan.
S’ il existe une hémorragie en cours ou une tendance hémorragique, il n'est généralement pas recommandé d'administrer Refludan.
The physician should carefully weigh the risk of Refludan administration versus its anticipated benefit, taking into account possible measures to control bleeding.
Le médecin traitant doit soigneusement évaluer le risque associé à l'administration de Refludan par rapport au bénéfice escompté, en tenant compte des mesures possibles pour contrôler l’ hémorragie.
This particularly includes the following situations with increased bleeding risk: – Recent puncture of large vessels or organ biopsy – Anomaly of vessels or organs – Recent cerebrovascular accident, stroke, or intracerebral surgery – Severe uncontrolled hypertension – Bacterial endocarditis – Advanced renal impairment – Haemorrhagic diathesis – Recent major surgery – Recent bleeding (e. g. intracranial, gastrointestinal, intraocular, pulmonary) – Overt signs of bleeding – Recent active peptic ulcer – Age > 65 years.
Sont particulièrement concernées les situations suivantes où le risque hémorragique est accru: • ponction de gros vaisseaux ou biopsie d'organe récentes, • présence d'anomalies vasculaires ou organiques, • antécédent récent d'accident vasculaire cérébral, ischémique ou hémorragique, ou de chirurgie intracrânienne, • hypertension artérielle sévère non contrôlée, • endocardite bactérienne, • insuffisance rénale à un stade avancé, • diathèse hémorragique, • intervention chirurgicale majeure récente, • hémorragie récente (par exemple: intracrânienne, gastro-intestinale, intraoculaire, pulmonaire), • signes hémorragiques manifestes, • poussée évolutive récente d’ ulcère gastroduodénal, • âge > 65 ans.
– Anaphylaxis:
• Anaphylaxie:
Refludan may cause allergic reactions including anaphylaxis and shock (see section 4.8).
Refludan peut être à l’ origine de réactions allergiques de type anaphylaxie ou choc (voir le chapitre 4.8).
Fatal anaphylactic reactions have been reported in patients re-exposed to Refludan in a second or subsequent treatment course.
Des réactions anaphylactiques d’ évolution fatale ont été rapportées lors d’ une ré-exposition au Refludan.
Therefore, alternative treatment options must be considered before the decision to re-expose a patient to Refludan.
Aussi, avant toute ré-exposition au Refludan, une autre alternative thérapeutique devra avoir été envisagée et discutée.
As these reactions are immune-mediated, patients with recent exposure to hirudin or hirudin analog may be at an increased risk.
Ces réactions étant de type immunologique, les patients précédemment traités par l’ hirudine ou un analogue de l’ hirudine devront être considérés comme des patients à risque.
Treatment initiation with Refludan should be undertaken only in a setting where medical assistance is readily available and where there is access to treatment for anaphylactic reactions. – Patients should be informed that they have received Refludan. – In case of renal impairment relative overdose may occur even under a standard dosage regimen.
Aussi, le médecin traitant doit évaluer soigneusement le
Therefore, the treating physician should carefully weigh the risk of administration versus its anticipated benefit.
5 risque associé à l’ administration par rapport au bénéfice escompté.
It may be necessary to exclude patients with renal impairment from treatment with lepirudin regimen.
Il peut s’ avérer nécessaire d’ exclure les insuffisants rénaux du traitement par lépirudine.
The rate of infusion must be reduced in case of known or suspected renal insufficiency (see sections 4.2, and 5.2). – There is no experience with lepirudin in patients with significant liver impairment.
Il convient de réduire la vitesse de perfusion en cas d'insuffisance rénale avérée ou suspectée (voir rubriques 4.2 et 5.2). • Il n’ existe aucune donnée sur l’ utilisation de la lépirudine chez des patients présentant une insuffisance hépatique significative.
Liver cirrhosis may also affect the renal excretion of lepirudin.
Une cirrhose du foie peut également affecter l’ excrétion rénale de la lépirudine.
Serious liver injury (e. g. liver cirrhosis) may enhance the anticoagulant effect of lepirudin due to coagulation defects secondary to reduced generation of vitamin K-dependent coagulation factors. – Formation of anti-hirudin antibodies was observed in about 40% of HIT type II patients and have been reported especially with a treatment period exceeding five days.
Des lésions hépatiques graves (ex. cirrhose du foie) peuvent potentialiser l’ effet anticoagulant de la lépirudine suite à des troubles de coagulation dûs à une production réduite des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants. • La formation d'anticorps anti-hirudine a été observée chez environ 40% des patients atteints de TIH de type II et a surtout été rapportée lorsque la durée du traitement dépassait 5 jours.
This may result in an enhanced anticoagulant effect of lepirudin, possibly due to delayed renal elimination of active lepirudin-antihirudin complexes.
Cela peut se traduire par la potentialisation de l'effet anticoagulant de la lépirudine, due peut-être à un retard dans l’ élimination rénale des complexes actifs lépirudine-antihirudine.
Therefore, strict monitoring of aPTT is necessary also during prolonged therapy.
C'est pourquoi il est également nécessaire de surveiller étroitement le TCA lors d'un traitement prolongé.
No evidence of a neutralisation of lepirudin or of an allergic reaction associated with the positive antibody test results was found. – Experience of combined therapy with thrombolytic agents in patients with HIT type II is very limited.
Aucun cas de neutralisation de la lépirudine ou de réaction allergique n'a été constaté lorsque les résultats de la recherche des anticorps étaient positifs. • L'expérience concernant l'association aux agents thrombolytiques chez les patients atteints de TIH de type II est très restreinte.
Since the risk of serious bleeding is considerable in this situation, the dosage of Refludan should be substantially reduced.
En raison du risque considérablement élevé d'hémorragie grave dans cette situation, la posologie de Refludan doit être très nettement réduite.
The optimal dose regimen of Refludan in these circumstances is not known. – Paediatric Use:
La posologie optimale de Refludan n'est pas connue dans ces circonstances. • Usage pédiatrique:
Safety and effectiveness in paediatric patients have not been established. – Elderly:
La tolérance et l’ efficacité chez l’ enfant n’ ont pas été démontrées. • Patient âgé:
Patients of advanced age have an increased risk of bleeding complications with anticoagulation.
Les patients d’ un âge avancé présentent un risque accru de complications hémorragiques avec les anticoagulants.
With respect to lepirudin dosage the potential of renal impairment in elderly
Une insuffisance rénale potentielle chez le sujet âgé doit être prise en compte en établissant la posologie.
No specific dosage adjustment is made for elderly patients.
Aucun ajustement spécifique de la posologie n’ est fait chez le sujet âgé.
Dosing adjustments are based on renal function, weight, and aPTT (see section 4.2).
Ces ajustements sont basés sur la fonction rénale, le poids et le TCA (voirrubrique 4.2).
No interaction studies have been performed.
Les interactions n'ont pas été étudiées spécifiquement.
Concomitant treatment with thrombolytics (e. g. rt-PA or streptokinase) may – increase the risk of bleeding complications – considerably enhance the effect of Refludan on aPTT prolongation.
L'administration concomitante d'agents thrombolytiques (comme le rt-PA ou la streptokinase) est susceptible de: • majorer le risque de complications hémorragiques; • potentialiser considérablement l'allongement du TCA induit par Refludan.
Concomitant treatment with coumarin derivatives (vitamin K antagonists) and drugs that affect platelet function may also increase the risk of bleeding.
Un traitement concomittant par des dérivés coumariniques (antivitamines K) ainsi que par des médicaments qui affectent la fonction plaquettaire peuvent également accroître le risque de saignement.
Concomitant use with – antiplatelet agents other than acetylsalicylic acid, such as ticlopidine or clopidogrel, – GpIIb/ IIIa receptor antagonists such as eptifibatide, tirofiban, or abciximab, – other thrombin inhibitors such as low molecular weight heparins has not been assessed.
- d’ antagonistes des récepteurs de la glycoprotéine GpIIb/ IIIa comme l’ eptifibatide, le tirofiban
The safety of Refludan for use in human pregnancy or lactation has not been established.
La tolérance de Refludan chez la femme enceinte ou qui allaite n'a pas été établie.
In a standard embryo-foetal toxicity trial, decreased pup and maternal survival was observed.
Au cours d'une étude d'embryo-foeto-toxicité réalisée selon les procédures standard, il a été observé une réduction du taux de survie des petits et des mères.
There is currently no information available on the use of Refludan during lactation.
On ne dispose actuellement d'aucune information sur l’ utilisation de Refludan pendant l'allaitement.
Refludan should therefore not be administered to pregnant women or nursing mothers.
Par conséquent, Refludan ne doit pas être administré à la femme enceinte ou qui allaite.
Not relevant.
Non pertinent.
The majority of undesirable effects experienced by patients treated with Refuldan were generally related to bleeding (> 1/ 10).
La majorité des effets indésirables constatés par les patients traités par Refludan était généralement liée à un saignement (> 1/ 10).
Life-threatening bleeding events (including intracranial bleeding) were uncommonly reported (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100) in patients with acute coronary syndrome included in clinical studies.
Les cas de saignements menaçant le pronostic vital (incluant les saignements intracrâniens) ont été peu fréquents (> 1/ 1000, < 1/ 100) chez les patients avec un syndrome coronaire aigu inclus dans les études cliniques.
Very common
Lors de la surveillance post-marketing intensifiée, dans la TIH de type II, il a été rapporté des saignements fatals chez 1% des patients et des saignements intracrâniens chez 0,2% des patients.
Rare Anaphylactic/ oid reactions
Les effets indésirables rapportés pour le Refludan sont indiqués dans le tableau ci-dessous:
Vascular Disorders
Très fréquent (> 1/ 10); Fréquent (> 1/ 100, < 1/ 10); Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/ 100); Rare (> 1/10 000, < 1/ 1 000); Très rare (< 1/ 10 000)
Anemia or drop in the haemoglobin value without obvious source of bleeding Haematoma Bleeding from puncture sites Epistaxis Haematuria Gastrointestinal bleeding Vaginal bleeding Rectal bleeding Pulmonary haemorrhage Postoperative haemothorax Haemopericardium Intracranial bleeding
Classes de systèmes d'organes Troubles du système immunitaire Troubles vasculaires Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Troubles cutanés et sous- cutanés Troubles généraux et anomalies au site d' administration
Hot flushes Shock including fatal shock
Très fréquent Anémie ou baisse du taux d’ hémoglobine sans cause de saignement manifeste Hématome Saignement au niveau des sites de ponction Epistaxis Hématurie Saignement gastrointestinal Saignement vaginal Saignement rectal Hémorragie pulmonaire Hémothorax postopératoire Hémopéricarde Saignement intracrânien
Allergic Skin Reactions (including rash) Pruritus Urticaria Angio-oedema (including: face oedema, tongue oedema, larynx oedema)
Rare Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes Bouffées de chaleur Choc, y compris un choc fatal Toux Stridor Dyspnée Réactions allergiques cutanées (y compris les éruptions cutanées) Prurit Urticaire Angio-oedème (dont: œ dème facial, œ dème lingual, œ dème laryngé) Fièvre Frissons Réactions au point d’ injection, y compris douleur
In case of overdose the risk of bleeding may be increased.
Un surdosage est susceptible de majorer le risque hémorragique.
Currently, no specific antidote against lepirudin is available.
On ne dispose actuellement d'aucun antidote spécifique de la lépirudine.
If life-threatening bleeding occurs and excessive plasma levels of lepirudin are suspected, the following recommendations should be followed: – Immediately STOP Refludan administration – Determine aPTT and other coagulation parameters as appropriate – Determine haemoglobin and prepare for blood transfusion – Follow the current guidelines for shock-therapy.
En cas d'hémorragie menaçant le pronostic vital et de suspicion de concentrations plasmatiques excessives de lépirudine, les recommandations suivantes doivent être suivies: • ARRETER immédiatement l'administration de Refludan, • déterminer le TCA et les autres paramètres de la coagulation, si approprié • doser l'hémoglobine et préparer une transfusion sanguine, • adopter les mesures actuellement préconisées en cas d'état de choc.
Additionally, individual case reports and in-vitro data suggest that either haemofiltration or haemodialysis (using high flux dialysis membranes with a cut-off point of 50,000 Dalton) may be useful in this situation.
Des comptes rendus de cas et des données obtenues in vitro suggèrent par ailleurs qu'une hémofiltration ou une hémodialyse (avec une membrane de dialyse à haut flux ayant une limite de filtration de 50 000 Dalton) peuvent être utiles dans cette situation.
7 Results from studies in pigs showed that the application of von Willebrand Factor (vWF, 66 I. U. / kg body weight) markedly reduced the bleeding time.
Les résultats d'études réalisées chez le porc ont montré que l'administration de facteur de Von Willebrand (vWF, 66 UI/ kg de poids corporel) réduit significativement le temps de saignement.
Antithrombotic agent - direct thrombin inhibitor, ATC Code:
Agent antithrombotique – inhibiteur direct de la thrombine, code ATC:
B01AE02
B01 AE02.
Lepirudin ([Leu1, Thr2]-63-desulfohirudin) is a recombinant hirudin derived from yeast cells.
La lépirudine ([Leu1, Thr2]-63-désulfohirudine) est une hirudine recombinante dérivée de cellules de levure.
The polypeptide composed of 65 amino acids has a molecular weight of 6979.5 Dalton.
Ce polypeptide, composé de 65 acides aminés, a un poids moléculaire de 6 979,5 Daltons.
Natural hirudin is produced in trace amounts as a family of highly homologous iso-polypeptides by the leech Hirudo medicinalis.
L'hirudine naturelle est produite à l'état de traces par la sangsue Hirudo medicinalis sous forme d'une famille d'isopolypeptides ayant un haut degré d'homologie.
Lepirudin is a highly specific direct inhibitor of thrombin.
La lépirudine est un inhibiteur direct et hautement spécifique de la thrombine.
Its activity is measured in a chromogenic assay.
Son activité se mesure par une méthode chromogénique.
One anti-thrombin unit (ATU) is the amount of hirudin that neutralises one unit of WHO preparation 89/ 588 of thrombin.
Une unité antithrombine (UAT) est la quantité d'hirudine nécessaire pour neutraliser une unité de la préparation de thrombine n o 89/ 588 de l'OMS.
The specific activity of lepirudin is approximately 16,000 ATU/ mg.
L'activité spécifique de la lépirudine est d'environ 16 000 UAT/ mg.
Its mode of action is independent of antithrombin III.
Son mode d'action est indépendant de l'antithrombine III.
Platelet factor 4 does not inhibit lepirudin.
Le facteur plaquettaire 4 n'inhibe pas la lépirudine.
One molecule of hirudin binds to one molecule of thrombin and thereby blocks the thrombogenic activity of thrombin.
Une molécule d'hirudine se lie à une molécule de thrombine, inhibant ainsi l'activité thrombogénique de cette dernière.
As a result all thrombin dependent coagulation assays are affected, e. g. the aPTT values increase in a dose-dependent fashion.
De ce fait, tous les tests de coagulation thrombine-dépendants sont modifiés; par exemple, le TCA s'allonge de façon dose-dépendante.
The clinical information on HIT type II in this SPC is based upon the data of two prospective trials comprising a total of 198 HIT type II patients treated with Refludan.
Les informations cliniques à propos des TIH de type II présentées dans ce RCP reposent sur les données de deux essais cliniques prospectifs qui ont inclus un total de 198 patients atteints de TIH de type II traités par Refludan.
In the indication HIT type II with thromboembolic disease (125 patients) the overall mortality during the study period was approximately 9% while amputations and new thromboembolic complications were recorded in 6% and 10%, respectively.
Dans l'indication TIH de type II avec maladie thrombo-embolique (125 patients), la mortalité totale pendant la durée de l'étude a été approximativement de 9% alors que des amputations et de nouvelles complications thrombo-emboliques ont été notées respectivement dans 6 et 10% des cas.
The pharmacokinetic properties of lepirudin following intravenous administration are well described by a two-compartment model.
Les propriétés pharmacocinétiques de la lépirudine administrée par voie intraveineuse sont bien décrites par un modèle bicompartimental.
Distribution is essentially confined to extra-cellular fluids and is characterised by an initial half-life of approximately 10 minutes.
Sa distribution est essentiellement limitée au compartiment extracellulaire et se caractérise par une demi-vie initiale d'environ 10 minutes.
Elimination follows a first order process and is characterised by a terminal half-life of about 1.3 hours in young healthy volunteers.
L'élimination se fait selon une courbe d'ordre 1, la demi-vie d'élimination terminale étant voisine de 1,3 heure chez le volontaire sain jeune.
Both, excretion and metabolism take place in the kidney, and about 45% of the dose administered is detectable in the urine.
8 L'excrétion et le métabolisme de la lépirudine se déroulent tous deux dans le rein et environ 45% de la dose administrée sont retrouvés dans les urines.
About 35% of the dose is excreted as unchanged compound.
Environ 35% de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée.
The systemic clearance of lepirudin decreases in proportion to the existing glomerular filtration rate.
La clairance systémique de la lépirudine diminue proportionnellement au taux de filtration glomérulaire.
In female patients the systemic clearance is about 25% lower as compared to male patients.
Chez la femme, la clairance systémique est inférieure d'environ 25% à celle observée chez l'homme.
In elderly patients the systemic clearance of lepirudin is about 25% lower as compared to younger patients.
Chez le patient âgé, la clairance systémique de la lépirudine est d'environ 25% inférieure à celle observée chez le patient plus jeune.
Age alone causes a 7% reduction in clearance from the age of 30 to 70 years.
L'âge seul est responsable d’ une réduction de 7% de la clairance entre 30 et 70 ans.
The majority of the difference in clearance between young and elderly patients is due to the differences in renal function.
L'essentiel de la différence de clairance entre les patients jeunes et âgés est dû aux modifications de la fonction rénale.
In patients with terminal renal insufficiency prolonged elimination half-lives of about 2 days were observed.
Chez le patient atteint d'insuffisance rénale au stade terminal, la demi-vie d'élimination est prolongée à 2 jours environ.
General toxicity Single and repeat-dose toxicity studies in mice, rats and monkeys showed the adverse responses that could be expected from an exaggerated pharmacodynamic impact of lepirudin.
Les études réalisées en administration unique ou réitérée chez la souris, le rat et le singe ont mis en évidence les effets secondaires attendus d’ un effet pharmacodynamique trop intense de la lépirudine.
In monkeys retinal haemorrhages occurred.
Chez le singe sont survenues des hémorragies rétiniennes.
Moreover, in rats slight to moderate sinushistiocytosis of the regional lymph
La formation d'anticorps dirigés contre l'hirudine, apparus chez plusieurs des singes traités, a entraîné un allongement de la demi-vie terminale de la lépirudine et une augmentation de l'exposition systémique à celle -ci.
8 nodes and decreased haemosiderin deposits in the spleen were observed.
Potentiel mutagène
Mutagenicity Lepirudin was not mutagenic or clastogenic in standard assays for such effects.
Les tests standard de clastogenèse ou de mutagenèse n'ont fait apparaître aucun effet mutagène ou clastogène de la lépirudine.
– Mannitol – Sodium hydroxide for adjustment to pH 7
Mannitol, hydroxyde de sodium pour ajustement du pH à 7.
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’ autres médicaments à l’ exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6
After reconstitution: use immediately.
Après reconstitution: utiliser immédiatement.
6.5 Nature and contents of container
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur According to the Standard terms, cap = opercule en français, but you should check if what you called cap correspond to the definition given in the standard terms in English version.
Injection vial:
9 Flacon pour préparations injectables:
Colourless glass vial (glass type I) sealed with bromobutyl rubber infusion stopper, plastic flip-off cap and aluminium cap.
Présentations:
Presentations: – Pack with 1 vial – Pack with 10 vials
- boîte de 10 flacons.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Précautions d'emploi particulières pour l'élimination et toute autre manipulation
General recommendations – Reconstitution and further dilution must be carried out under sterile conditions. – For reconstitution water for injections or sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution are to be used. – For further dilution, sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) or glucose 5% solutions are suitable. – For rapid, complete reconstitution, inject 0.4 ml of diluent into the vacuum vial and shake it gently.
Recommandations générales • La reconstitution et la dilution ultérieure doivent être effectuées en conditions stériles. • Pour la reconstitution, de l'eau pour préparations injectables ou une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ ml (0,9%) doivent être utilisées. • pour la dilution ultérieure des solution de chlorure de sodium à 9 mg/ ml (0,9%) ou de glucose à 5% conviennent. • Pour réaliser une reconstitution rapide et complète, injecter 0,4 ml de diluant dans le flacon sous vide et agiter doucement.
On reconstitution a clear, colourless solution is usually obtained within less than 3 minutes. – Do not use solutions which are cloudy or contain particles. – The reconstituted solution is to be used immediately. – The preparation should be warmed to room temperature before administration.
Après reconstitution, une solution limpide et incolore est habituellement obtenue en moins de 3 minutes. • Ne pas utiliser de solutions troubles ou contenant des particules. • La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. • La solution doit être amenée à température ambiante avant d'être administrée. • Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. • L'injection ne doit être réalisée qu'au moyen de seringues en polypropylène.
Preparation of a Refludan solution with a concentration of 5 mg/ ml For intravenous bolus injection a solution with a concentration of 5 mg/ ml is needed: – Reconstitute one vial (20 mg of lepirudin) with 0.4 ml of either water for injections or sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution. – The final concentration of 5 mg/ ml is obtained by transfer into a sterile, single-use syringe (of at least 5 ml capacity) and further dilution to a total volume of 4 ml using sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) or glucose 5% solution. – The final solution is to be administered in a body weight-dependent fashion (see section 4.2).
Préparation d'une solution de Refludan à une concentration de 5 mg/ ml Pour une injection en bolus intraveineux, une solution à une concentation de 5 mg/ ml est nécessaire: • reconstituer le contenu d'un flacon (20 mg de lépirudine) en y ajoutant 0,4 ml d'eau pour préparations injectables ou d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ ml (0,9%); • la concentration finale de 5 mg/ ml est obtenue en transférant cette solution dans une seringue stérile à usage unique (d'une capacité d'au moins 5 ml) et en diluant de nouveau jusqu’ à un volume total de 4 ml avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ ml (0,9%) ou une solution de glucose à 5%; • La solution finale est administrée en fonction du poids corporel (voir rubrique 4.2).
Preparation of a Refludan solution with a concentration of 2 mg/ ml For continuous intravenous infusion, a solution with a concentration of 2 mg/ ml is needed: – Reconstitute two vials (each containing 20 mg of lepirudin) with 0.4 ml each using either water for injections or sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution. – The final concentration of 2 mg/ ml is obtained by transfer of both solutions into one sterile, single-use perfusor syringe (50 ml capacity) and further dilution to a total volume of 20 ml using sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) or glucose 5% solution. – The infusion speed of the perfusor automate is to be set in a body weight-dependent fashion (see section 4.2). – The perfusor syringe must be changed at least every 12 hours after the start of the infusion.
Préparation d'une solution de Refludan à une concentration de 2 mg/ ml Pour une perfusion intraveineuse continue, une solution à une concentation de 2 mg/ ml est nécessaire.: • reconstituer le contenu de deux flacons (contenant chacun 20 mg de lépirudine) en ajoutant 0,4 ml d'eau pour préparations injectables ou d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ ml (0,9%) dans chacun d'eux; • la concentration finale de 5 mg/ ml est obtenue en transférant dans une seringue stérile de ou du perfuseur à usage unique (d’ une capacité de 50 ml) et en diluant de nouveau jusqu’ à un volume total de 20 ml avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ ml (0,9%) ou une solution de glucose à 5% • le débit du perfuseur électrique est réglé sur la base du poids corporel (voir rubrique 4.2); • La seringue du? perfuseur doit être changée au moins toutes les 12 heures après le début de la perfusion. • 7.
Celgene Europe Ltd., Riverside House, Riverside Walk, Windsor, SL4 1NA, United Kingdom
Celgene Europe Ltd., Riverside House, Riverside Walk, Windsor, SL4 1NA, Royaume Uni
REFLUDAN - 20 mg - Powder for solution for injection or infusion - 1 vial REFLUDAN - 20 mg - Powder for solution for injection or infusion - 10 vials
REFLUDAN – 20 mg – Poudre pour solution injectable ou pour perfusion – 10 flacons
13-03-1997 Date of last renewal:
13-03-1997 Date du dernier renouvellement:
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site Web de l'EMEA (European Medicines Agency) à l'adresse http: / /www. emea. europa. eu
Refludan 50 mg powder for solution for injection or infusion
Refludan, 50 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion
Each vial contains 50 mg lepirudin.
Chaque flacon contient 50 mg de lépirudine.
11 – The aPTT should be monitored at least once daily.
12 • La première détermination du TCA doit être faite 4 heures après l'instauration du traitement par Refludan. • Le TCA doit être contrôlé au moins une fois par jour.
Whenever available, dose adjustments should be based on creatinine clearance values as obtained from a reliable method (24 h urine sampling).
13 Dans la mesure du possible, il convient d'ajuster la posologie en fonction de la clairance de la créatinine déterminée par une méthode fiable (dans un échantillon d'urine des 24 heures).
12 Table 1:
Clairance
Intravenous infusion:
14 Perfusion intraveineuse:
For continuous intravenous infusion, a solution with a concentration of 2 mg/ ml is needed.
La perfusion intraveineuse est préparée avec une solution dosée à 2 mg/ ml.
13 4.3 Contraindications
4.3 Contre-indications
Treatment initiation with Refludan should be undertaken only in a setting where medical assistance is readily available and where there is access to treatment for anaphylactic reactions. – Patients should be informed that they have received Refludan. – In case of renal impairment relative overdose may occur even under a standard dosage regimen.
Le traitement par REFLUDAN ne devra être initié que dans une structure disposant d’ une assistance médicale permettant de traiter un choc anaphylactique. • Les patients doivent être informés qu’ ils ont été traités par REFLUDAN.
Therefore, the treating physician should carefully weigh the risk of administration versus its anticipated benefit.
Aussi, le médecin traitant doit évaluer soigneusement le risque associé à l’ administration par rapport au bénéfice escompté.
There is currently no information available on the use of Refludan during lactation.
16 On ne dispose actuellement d'aucune information sur l’ utilisation de Refludan pendant l'allaitement.
4.9 Overdose
17 4.9 Surdosage
16 Results from studies in pigs showed that the application of von Willebrand Factor (vWF, 66 I. U. / kg body weight) markedly reduced the bleeding time.
Les résultats d'études réalisées chez le porc ont montré que l'administration de facteur de Von Willebrand (vWF, 66 UI/ kg de poids corporel) réduit significativement le temps de saignement.
Antithrombotic agent – direct thrombin inhibitor, ATC Code:
Agent antithrombotique – inhibiteur direct de la thrombine, code ATC:
Distribution is essentially confined to extra-cellular fluids and is characterised by an initial half-life of approximately 10 minutes.
L'élimination se fait
Elimination follows a first order process and is characterised by a terminal half-life of about 1.3 hours in young healthy volunteers.
18 selon une courbe d'ordre 1, la demi-vie d'élimination terminale étant voisine de 1,3 heure chez le volontaire sain jeune.
Both, excretion and metabolism take place in the kidney, and about 45% of the dose administered is detectable in the urine.
L'excrétion et le métabolisme de la lépirudine se déroulent tous deux dans le rein et environ 45% de la dose administrée sont retrouvés dans les urines.
17 nodes and decreased haemosiderin deposits in the spleen were observed.
Potentiel mutagène
Injection vial:
Flacon pour préparations injectables:
General recommendations – Reconstitution and further dilution must be carried out under sterile conditions. – For reconstitution water for injections or sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution are to be used. – For further dilution, sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) or glucose 5% solutions are suitable. – For rapid, complete reconstitution, inject 1 ml of diluent into the vacuum vial and shake it gently.
Recommandations générales • La reconstitution et la dilution ultérieure doivent être effectuées en conditions stériles. • Pour la reconstitution, de l'eau pour préparations injectables ou une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ ml (0,9%) doivent être utilisées. • pour la dilution ultérieure des solution de chlorure de sodium à 9 mg/ ml (0,9%) ou de glucose à 5% conviennent. • Pour réaliser une reconstitution rapide et complète, injecter 0,4 ml de diluant dans le flacon sous vide et agiter doucement.
On reconstitution a clear, colourless solution is usually obtained within less than 3 minutes. – Do not use solutions which are cloudy or contain particles. – The reconstituted solution is to be used immediately. – The preparation should be warmed to room temperature before administration.
Après reconstitution, une solution limpide et incolore est habituellement obtenue en moins de 3 minutes. • Ne pas utiliser de solutions troubles ou contenant des particules. • La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. • La solution doit être amenée à température ambiante avant d'être administrée. • Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
18 – Any unused solution must be discarded appropriately. – For injection only polypropylene syringes may be used.
L'injection ne doit être réalisée qu'au moyen de seringues en polypropylène.