qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Histopathological examination of decedents revealed cardiomyopathy (both sexes), chronic progressive nephropathy (females) and preputial gland papilloma as principal causes of death or reasons for sacrifice.
L’ examen histo-pathologique des animaux a mis en évidence comme cause principale de décés ou de sacrifice des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et des papillomes des glandes prépuciales.
Target organs for neoplastic changes were the kidneys, urinary bladder, urethra, preputial and clitoral gland, small intestine, parathyroid glands, adrenal glands and non- glandular stomach.
Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins, la vessie, l’ urètre, les glandes prépuciales et clitoridiennes, l’ intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales, et l’ estomac (hors tissu glandulaire).
Papilloma/ carcinoma of the preputial/ clitoral gland were noted from 30 mg/ kg/ day onwards, representing approximately 0.5 or 0.3 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 0.4 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
Des papillomes/ carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à partir des doses de 30 mg/ kg/ j représentant approximativement 0,5 ou 0,3 fois l’ exposition journalière (basée sur l’ ASC) chez l’ homme traité par 400 mg/ j ou 800 mg/ j respectivement et 0,4 fois l’ exposition journalière (basée sur l’ ASC) chez l’ enfant traité par 340 mg/ m2/ jour.
The no observed effect level (NOEL) was 15 mg/ kg/ day.
La dose sans effet observable (DSEO) était de 15 mg/ kg/ j.
The renal adenoma/ carcinoma, the urinary bladder and urethra papilloma, the small intestine adenocarcinomas, the parathyroid glands adenomas, the benign and malignant medullary tumours of the adrenal glands and the non-glandular stomach papillomas/ carcinomas were noted at 60 mg/ kg/ day, representing approximately 1.7 or 1 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 1.2 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
Les adénomes/ carcinomes rénaux et les papillomes de la vessie et de l’ urètre, les adénocarcinomes de l’ intestin grêle, les adénomes des parathyroïdes, les tumeurs médullaires bénignes et malignes des glandes surrénales et les carcinomes/ papillomes de l’ estomac (hors tissu glandulaire) ont été observés à la dose de 60 mg/ kg/ j, représentant approximativement 1,7 ou 1 fois l’ exposition journalière (basée sur l’ ASC) chez l’ homme traité par 400 mg/ j ou 800 mg/ j respectivement et 1,2 fois l’ exposition journalière (basée sur l’ ASC) chez l’ enfant traité par 340 mg/ m2/ jour.
The no observed effect level (NOEL) was 30 mg/ kg/ day.
La dose sans effet observable (DSEO) était de 30 mg/ kg/ j.
The mechanism and relevance of these findings in the rat carcinogenicity study for humans are not yet clarified.
Le mécanisme et la pertinence chez l’ homme des résultats de l’ étude de carcinogénicité menée chez le rat ne sont pas encore clarifiés.
Non-neoplastic lesions not identified in earlier preclinical studies were the cardiovascular system, pancreas, endocrine organs and teeth.
Des lésions non-néoplasiques qui n’ avaient pas été identifiées au cours d’ études précliniques antérieures, ont été observées sur le système cardiovasculaire, le pancréas, les glandes endocrines et les dents.
The most important changes included cardiac hypertrophy and dilatation, leading to signs of cardiac insufficiency in some animals.
Les modifications les plus importantes comprenaient l’ hypertrophie et la dilatation cardiaque responsables de signes d’ insuffisance cardiaque.
Capsule content:
Contenu de la gélule:
Cellulose microcrystalline Crospovidone Magnesium stearate Silica colloidal, anhydrous
Cellulose microcristalline Crospovidone Stéarate de magnésium Silice colloïdale anhydre
Gelatin Iron oxide, yellow (E172) Titanium dioxide (E171)
Gélatine Oxyde de fer jaune (E172) Dioxyde de titane (E171)
Printing ink:
d'impression:
Iron oxide, red (E172) Shellac Soya lecithin
Oxyde de fer rouge (E172) Gomme laque Lécithine de soja
6.3 Shelf life
26 6.3 Durée de conservation
24 6.4 Special precautions for storage
6.4 Précautions particulières de conservation
PVC/ aluminium blisters
Plaquettes thermoformées en PVC/ aluminium
Packs containing 30 capsules.
Boîtes de 30 gélules.
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB UNITED KINGDOM
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB ROYAUME-UNI
07.11.2001 Date of first renewal:
07.11.2001 Date du premier renouvellement:
Glivec 100 mg hard capsules
Glivec 100 mg gélules
Each capsule contains 100 mg imatinib (as mesilate).
Chaque gélule contient 100 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
White to yellow powder in an orange to greyish-orange opaque capsule, marked “ NVR SI”.
Poudre blanche à jaune dans une gélule opaque orange à gris orangé, portant l’ inscription « NVR SI ».
4.2 Posology and method of administration
28 4.2 Posologie et mode d' administration
Accelerated phase is defined by the presence of any of the following: blasts ≥ 15% but < 30% in blood or bone marrow, blasts plus promyelocytes ≥ 30% in blood or bone marrow (providing < 30% blasts), peripheral blood basophils ≥ 20%, platelets < 100 x 109/ l unrelated to therapy.
La phase accélérée est définie par la présence d’ un des critères suivants: blastes ≥ 15% mais < 30% dans le sang ou la moelle osseuse, blastes plus promyélocytes ≥ 30% dans le sang ou la moelle osseuse (à condition que blastes < 30%), basophiles dans le sang ≥ 20%, plaquettes < 100 x 109/ l indépendamment du traitement.
27 Treatment schedule:
Schéma thérapeutique:
Posology for DFSP The recommended dose of Glivec is 800 mg/ day for patients with DFSP.
Posologie dans le DSFP La posologie recommandée de Glivec est de 800 mg/ jour chez les patients atteints de DFSP.
Thereafter, treatment can be resumed as appropriate depending on the initial severity of the event.
30 appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.
Haematological adverse reactions Dose reduction or treatment interruption for severe neutropenia and thrombocytopenia are 28 recommended as indicated in the table below.
Effets indésirables hématologiques En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou d'interrompre le traitement conformément au tableau ci-dessous.
Imatinib pharmacokinetics have not been specifically studied in the elderly.
32 Patients âgés: la pharmacocinétique de l’ imatinib n’ a pas été spécifiquement étudiée chez le sujet âgé.
Similar results were observed in patients with malignant gliomas treated with Glivec while taking enzyme-inducing anti-epileptic drugs (EIAEDs) such as carbamazepine, oxcarbamazepine and phenytoin.
34 similaires ont été observés chez des patients atteints de gliomes malins traités par Glivec et avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, l’ oxcarbamazépine et la phénytoïne.
In animals, imatinib and/ or its metabolites were extensively excreted in milk.
35 Allaitement Chez l’ animal, l’ imatinib et/ ou ses métabolites sont largement excrétés dans le lait.
33 When imatinib was combined with high dose chemotherapy in Ph+ ALL patients, transient liver toxicity in the form of transaminase elevation and hyperbilirubinaemia were observed.
Lorsque l’ imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie a été observée.
Frequencies are defined as: very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100, ≤ 1/ 10), uncommon (> 1/ 1,000, ≤ 1/ 100), rare (≤ 1/ 1,000), not known (cannot be estimated from the available data).
36 ≤ 1/ 10), peu fréquent (> 1/ 1 000, ≤ 1/ 100), rare ≤ 1/ 1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Renal pain, haematuria, renal failure acute, urinary frequency increased
37
Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia7, sinusitis, cellulites, upper respiratory tract infection, influenza, urinary tract infection, gastroenteritis, sepsis
Infections et infestations Zona, herpès simplex, inflammation nasopharyngée, pneumonie7, sinusite, Peu fréquent: cellulites, infection des voies respiratoires hautes, influenza, infection des voies urinaires, gastroenterite, septicémie Rare:
36 Laboratory test abnormalities Haematology In CML, cytopenias, particularly neutropenia and thrombocytopenia, have been a consistent finding in all studies, with the suggestion of a higher frequency at high doses ≥ 750 mg (phase I study).
Paramètres hématologiques Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses ≥ 750 mg (étude de phase I).
However, the occurrence of cytopenias was also clearly dependent on the stage of the disease, the frequency of grade 3 or 4 neutropenias (ANC < 1.0 x 109/ l) and thrombocytopenias (platelet count < 50 x 109/ l) being between 4 and 6 times higher in blast crisis and accelerated phase (59– 64% and 44– 63% for neutropenia and thrombocytopenia, respectively) as compared to newly diagnosed patients in chronic phase CML (16.7% neutropenia and 8.9% thrombocytopenia).
Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement du stade de la maladie: la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN < 1,0 x 109/ l; taux de plaquettes < 50 x 109/ l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise 39 blastique ou en phase accélérée (respectivement 59– 64% pour les neutropénies et 44– 63% pour les thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de neutropénie et 8,9% de thrombopénie).
Imatinib is a protein-tyrosine kinase inhibitor which potently inhibits the Bcr-Abl tyrosine kinase at the in vitro, cellular and in vivo levels.
40 L’ imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment la tyrosine kinase Bcr- Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo.
38 appropriate therapeutic management.
41 augmentation des leucocytes malgré une prise en charge thérapeutique adaptée.
A confirmed haematological response was achieved in 71.5% of patients (Table 4).
43 réponse hématologique confirmée a été obtenue chez 71,5% des patients (Tableau 4).
40 response was also higher in the patients treated at 600 mg (33%) as compared to the patients treated at 400 mg (16%, p=0.0220).
Le taux de réponse a également été supérieur chez les patients traités par 600 mg (33%) par rapport aux patients traités par 400 mg (16%, p=0,0220).
BM = bone marrow, PB = peripheral blood 2 Cytogenetic response criteria:
44 MO = moelle osseuse, SP = sang périphérique 2 Critères de réponse cytogénétique:
A major response combines both complete and partial responses: complete (0% Ph+ metaphases), partial (1– 35%) 3 Complete cytogenetic response confirmed by a second bone marrow cytogenetic evaluation performed at least one month after the initial bone marrow study.
Complète (0% métaphases Ph+), partielle (1– 35%) 3 Réponse complète cytogénétique confirmée par une seconde évaluation cytogénétique de la moelle osseuse réalisée au moins un mois après l’ étude initiale de moelle osseuse.
41 majority of patients who achieved a CCyR developed the CCyR between months 3 and 10 with a median time to response based on the Kaplan-Meier estimate of 5.6 months.
La majorité des patients qui ont atteint une réponse cytogénétique complète ont développé cette réponse entre 3 et 10 mois avec une estimation selon Kaplan-Meier de la durée médiane de réponse à 5,6 mois.
Chemotherapy regimen used in combination with imatinib
45 Tableau 5 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l’ imatinib
Additionally, improvements in symptomatology and other organ dysfunction abnormalities were reported by the investigators in the case reports.
47 les investigateurs ont rapporté dans ces observations individuelles des améliorations de la symptomatologie et des dysfonctionnements d’ autres organes.
All doses (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74)
Toutes doses (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) Meilleure réponse Réponse complète
n (%) 1(0.7)
n (%) 1 (0,7)
44 In two clinical studies (study B2222 and an intergroup study S0033) the daily dose of Glivec was escalated to 800 mg in patients progressing at the lower daily doses of 400 mg or 600 mg.
Dans les deux études cliniques (étude B2222 et étude intergroupe S0033), la dose quotidienne de Glivec a été augmentée à 800 mg chez les patients qui progressaient aux plus faibles doses de 400 mg ou 600 mg par jour.
45 Imatinib was shown in vitro to be a competitive inhibitor of marker substrates for CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4/ 5.
In vitro, l’ imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués du CYP2C9, des CYP2D6 et des CYP3A4/ 5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7,9 respectivement obtenues sur les microsomes hépatiques humains.
Elimination Based on the recovery of compound(s) after an oral 14C-labelled dose of imatinib, approximately 81% of the dose was recovered within 7 days in faeces (68% of dose) and urine (13% of dose).
49 Elimination Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81% de la dose est éliminée au bout de 7 jours (68% dans les fèces et 13% dans les urines).
These changes are not considered sufficient to warrant dose adjustment based on kg bodyweight.
Bien que l'effet du poids corporel sur la clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 l/ h pour un patient pesant 50 kg, contre 11,8 l/ h pour un patient pesant 100 kg, une adaptation de la posologie en fonction du poids n’ est pas requise.
46 5.3 Preclinical safety data
50 5.3 Données de sécurité préclinique
Imatinib was teratogenic in rats when administered during organogenesis at doses ≥ 100 mg/ kg, approximately equal to the maximum clinical dose of 800 mg/ day, based on body surface area.
51 L’ imatinib est tératogène chez les rats lorsqu’ il est administré au cours de l’ organogenèse, à des doses ≥ 100 mg/ kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/ j, basée sur la surface corporelle.
47 In the 2-year rat carcinogenicity study administration of imatinib at 15, 30 and 60 mg/ kg/ day resulted in a statistically significant reduction in the longevity of males at 60 mg/ kg/ day and females at ≥ 30 mg/ kg/ day.
Dans une étude de carcinogénicité d’ une durée de deux ans menée chez le rat avec imatinib administré à la dose de 15, 30 et 60 mg/ kg/ j, une réduction statistiquement significative de la longévité a été observée chez les mâles à la dose de 60 mg/ kg/ j et chez les femelles à une dose ≥ 30 mg/ kg/ j.
Papilloma/ carcinoma of the preputial/ clitoral gland were noted from 30mg/ kg/ day onwards, representing approximately 0.5 or 0.3 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 0.4 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
Des papillomes/ carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à partir des doses de 30 mg/ kg/ j représentant approximativement 0,5 ou 0,3 fois l’ exposition journalière (basée sur l’ ASC) chez l’ homme traité par 400 mg/ j ou 800 mg/ j respectivement et 0,4 fois l’ exposition journalière (basée sur l’ ASC) chez l’ enfant traité par 340 mg/ m2/ jour.
The renal adenoma/ carcinoma, the urinary bladder and urethra papilloma, the small intestine adenocarcinomas, the parathyroid glands adenomas, the benign and malignant medullary tumours of the adrenal glands and the non-glandular stomach papillomas/ carcinomas were noted at 60 mg/ kg/ day, representing approximately 1.7 or 1 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 1.2 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
Les adénomes/ carcinomes rénaux et les papillomes de la vessie et de l’ urètre, les adénocarcinomes de l’ intestin grêle, les adénomes des parathyroïdes, les tumeurs médullaires bénignes et malignes de glandes surrénales et les carcinomes / papillomes de l’ estomac (hors tissu glandulaire) ont été observés à la dose de 60 mg/ kg/ j, représentant approximativement 1,7 ou 1 fois l’ exposition journalière (basée sur l’ ASC) chez l’ homme traité par 400 mg/ j ou 800 mg/ j respectivement et 1,2 fois l’ exposition journalière (basée sur l’ ASC) chez l’ enfant traité par 340 mg/ m2/ jour.
Gelatin Iron oxide, red (E172) Iron oxide, yellow (E172) Titanium dioxide (E171)
Gélatine Oxyde de fer rouge (E172) Oxyde de fer jaune (E172) Dioxyde de titane (E171)
6.3 Shelf life
52 6.3 Durée de conservation
48 6.4 Special precautions for storage
6.4 Précautions particulières de conservation
Packs containing 24, 48, 96, 120 and 180 capsules.
Boîtes de 24, 48, 96, 120 et 180 gélules.
Glivec 100 mg film-coated tablets
Glivec 100 mg comprimés pelliculés
Each film-coated tablet contains 100 mg imatinib (as mesilate).
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
Very dark yellow to brownish-orange film-coated tablet, round with “ NVR” on one side and “ SA” and score on the other side.
Comprimé pelliculé jaune très foncé à brun orangé, rond, portant l’ inscription « NVR » sur une face et « SA » sur l’ autre (face avec barette de rupture).
50 4.2 Posology and method of administration
54 4.2 Posologie et mode d' administration
Therapy should be initiated by a physician experienced in the treatment of patients with haematological malignancies and malignant sarcomas, as appropriate.
Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l’ expérience du traitement des hémopathies malignes ou des sarcomes.
For doses of 400 mg and above (see dosage recommendation below) a 400 mg tablet (not divisible) is available.
Pour les doses de 400 mg et plus (voir les recommandations de doses ci-dessous), un comprimé à 400 mg (non sécable) est disponible.
The prescribed dose should be administered orally with a meal and a large glass of water to minimise the risk of gastrointestinal irritations.
La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas pour réduire le risque d’ irritations gastrointestinales.
For patients unable to swallow the film-coated tablets, the tablets may be dispersed in a glass of mineral water or apple juice.
Pour les patients incapables d'avaler les comprimés pelliculés, il est possible de disperser ces comprimés dans un verre d'eau minérale ou de jus de pomme.
The required number of tablets should be placed in the appropriate volume of beverage (approximately 50 ml for a 100 mg tablet, and 200 ml for a 400 mg tablet) and stirred with a spoon.
Le nombre de comprimés requis devra être placé dans un volume de boisson approprié (approximativement 50 ml pour un comprimé à 100 mg et 200 ml pour un comprimé à 400 mg) et être remué avec une cuillère.
The suspension should be administered immediately after complete disintegration of the tablet(s).
La suspension devra être administrée immédiatement après désagrégation complète du (des) comprimé(s).
Posology for CML in children Dosing for children should be on the basis of body surface area (mg/ m2).
Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/ m2).
Dose increases from 340 mg/ m2 daily to 570 mg/ m2 daily (not to exceed the total dose of 800 mg) may be considered in children in the absence of severe adverse drug reaction and severe non-leukaemia- related neutropenia or thrombocytopenia in the following circumstances: disease progression (at any 51 time); failure to achieve a satisfactory haematological response after at least 3 months of treatment; failure to achieve a cytogenetic response after 12 months of treatment; or loss of a previously achieved haematological and/ or cytogenetic response.
55 800 mg) peut être envisagée chez l’ enfant en l’ absence d’ effets indésirables graves et de neutropénie ou thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes: progression de la maladie (à n’ importe quel moment); absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement; ou perte d’ une réponse hématologique et/ ou cytogénétique antérieure.
Treatment schedule:
Schéma thérapeutique:
Dose adjustment for adverse reactions Non-haematological adverse reactions If a severe non-haematological adverse reaction develops with Glivec use, treatment must be withheld until the event has resolved.
56 Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables Effets indésirables extra-hématologiques En cas de survenue d’ un effet indésirable extra-hématologique sévère, le traitement par Glivec doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement.
Thereafter, treatment can be resumed as appropriate depending on the initial severity of the event.
Le traitement peut ensuite être repris de manière appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.
Haematological adverse reactions Dose reduction or treatment interruption for severe neutropenia and thrombocytopenia are recommended as indicated in the table below.
Effets indésirables hématologiques En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou d'interrompre le traitement conformément au tableau ci-dessous.
platelets < 10 x 109/ l
(à la dose de 340 mg/ m2)
If cytopenia is unrelated to leukaemia, reduce dose of Glivec to 260 mg/ m2.
Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dose de Glivec à 260 mg/ m2.
If cytopenia persists for 4 weeks and is still unrelated to leukaemia, stop Glivec until ANC ≥ 1 x 109/ l and platelets ≥ 20 x 109/ l, then resume treatment at
Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pas imputable à la leucémie, arrêter Glivec jusqu'à ce que PN ≥ 1 x 109/ l et plaquettes ≥ 20 x 109/ l, puis reprendre le traitement à 200 mg/ m2.
200 mg/ m2.
Arrêter Glivec jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109/ l et plaquettes ≥ 75 x 109/ l.
DFSP (at dose 800 mg)
(à la dose de 800 mg)
ANC < 1.0 x 109/ l and/ or platelets < 50 x 109/ l
plaquettes < 50 x 109/ l
Although very limited information is available, patients with severe renal dysfunction (creatinine clearance = < 20 ml/ min) or on dialysis could also start at the same dose of 400 mg.
Bien que l’ information disponible soit très limitée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sévère (clairance de la créatinine = < 20 ml/ min) et chez les patients dialysés, le traitement 58 pourra aussi être initié à la même dose de 400 mg.
Imatinib pharmacokinetics have not been specifically studied in the elderly.
Patients âgés: la pharmacocinétique de l’ imatinib n’ a pas été spécifiquement étudiée chez le sujet âgé.
Concomitant use of imatinib and medicinal products that induce CYP3A4 (e. g. dexamethasone,
L’ utilisation concomitante d’ imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple: dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, ou Hypericum perforatum (millepertuis), peut réduire significativement l’ exposition systémique au Glivec et augmenter potentiellement le risque d’ échec thérapeutique.
In patients with hypereosinophilic syndrome (HES) and cardiac involvement, isolated cases of cardiogenic shock/ left ventricular dysfunction have been associated with the initiation of imatinib therapy.
Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) associé à une atteinte cardiaque, des cas isolés de choc cardiogénique et d’ altération de la fonction ventriculaire gauche ont été
As cardiac adverse events have been reported uncommonly with imatinib, a careful assessment of the benefit/ risk of imatinib therapy should be considered in the HES/ CEL population before treatment initiation.
Comme des effets indésirables cardiaques ont été observés peu fréquemment avec l’ imatinib, une évaluation du rapport bénéfices/ risques du traitement par l’ imatinib devra être envisagé chez les patients attteints de SHE/ LCE avant l’ instauration du traitement.
However, the occurrence of these cytopenias is likely to be related to the stage of the disease being treated and they were more frequent in patients with accelerated phase CML or blast crisis as compared to patients with
Cependant, la survenue de ces cytopénies est vraisemblablement liée au stade de la maladie traitée: elles ont été plus fréquemment retrouvées chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique que chez ceux en phase chronique de la LMC.
Treatment with Glivec may be interrupted or the dose may be reduced, as recommended in section 4.2.
Le traitement peut alors être interrompu ou la dose réduite, selon les recommandations de la rubrique 4.2.
Co-medications which induce CYP3A4 (e. g. dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital, fosphenytoin, primidone or Hypericum perforatum, also known as St.
Les traitements concomitants induisant le CYP3A4 (par exemple: dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone, Hypericum perforatum (millepertuis)) pourraient donc
John’ s Wort) may significantly reduce exposure to Glivec, potentially increasing the risk of therapeutic failure.
60 réduire significativement l’ exposition systémique au Glivec, et potentiellement augmenter le risque d’ échec thérapeutique.
Pretreatment with multiple doses of rifampicin 600 mg followed by a single 400 mg dose of Glivec resulted in decrease in Cmax and AUC(0-∞) by at least 54% and 74%, of the respective values without rifampicin treatment.
Un traitement préalable par 600 mg de rifampicine à doses multiples suivies d'une dose unique de 400 mg de Glivec, a entraîné une diminution de Cmax et de l’ ASC(0-24) d’ au moins 54% et 74%, par rapport à leurs valeurs respectives sans traitement par rifampicine.
Similar results were observed in patients with malignant gliomas treated with Glivec while taking enzyme-inducing anti-epileptic drugs (EIAEDs) such as carbamazepine, oxcarbamazepine and phenytoin.
Des résultats similaires ont été observés chez des patients atteints de gliomes malins traités par Glivec et avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, l’ oxcarbamazépine et la phénytoïne.
56 Caution should therefore be exercised when using Glivec and paracetamol concomitantly, especially with high doses of paracetamol.
La prudence est donc requise lors de l’ utilisation concomitante de Glivec et de paracétamol, en particulier, avec de fortes doses de paracétamol.
If it is used during pregnancy, the patient must be informed of the potential risk to the foetus.
S’ il est utilisé au cours de la grossesse, la
In animals, imatinib and/ or its metabolites were extensively excreted in milk.
Allaitement Chez l’ animal, l’ imatinib et/ ou ses métabolites sont largement excrétés dans le lait.
57 When imatinib was combined with high dose chemotherapy in Ph+ ALL patients, transient liver toxicity in the form of transaminase elevation and hyperbilirubinaemia were observed.
Lorsque l’ imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie a été observée.
Frequencies are defined as: very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100, ≤ 1/ 10), uncommon (> 1/ 1,000, ≤ 1/ 100), rare (≤ 1/ 1,000), not known (cannot be estimated from the available data).
62 Les effets indésirables Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous: ils sont classés par organe et par ordre de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquent (> 1/ 10), fréquent (> 1/ 100, ≤ 1/ 10), peu fréquent (> 1/ 1 000, ≤ 1/ 100), rare ≤ 1/ 1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Stomatitis, mouth ulceration, gastrointestinal haemorrhage5, eructation, melaena, oesophagitis, ascites, gastric ulcer, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis
Flatulence, ballonnements, reflux gastro-oesophagien, constipation, sécheresse de la bouche, gastrite Stomatite, mucite, hémorrhagie gastro-intestinale5, eructation, méléna, oesophagite,
Rare:
63
Colitis, ileus, inflammatory bowel disease
ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite Rare:
Renal and urinary disorders Uncommon:
Colite, ileus, affection abdominale inflammatoire Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent:
3 Pleural effusion was reported more commonly in patients with GIST and in patients with transformed CML (CML-AP and CML-BC) than in patients with chronic CML.
3 L’ épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique) que chez les patients en phase chronique.
60 Laboratory test abnormalities Haematology In CML, cytopenias, particularly neutropenia and thrombocytopenia, have been a consistent finding in all studies, with the suggestion of a higher frequency at high doses ≥ 750 mg (phase I study).
Paramètres hématologiques Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes 65 doses ≥ 750 mg (étude de phase I).
However, the occurrence of cytopenias was also clearly dependent on the stage of the disease, the frequency of grade 3 or 4 neutropenias (ANC < 1.0 x 109/ l) and thrombocytopenias (platelet count < 50 x 109/ l) being between 4 and 6 times higher in blast crisis and accelerated phase (59– 64% and 44– 63% for neutropenia and thrombocytopenia, respectively) as compared to newly diagnosed patients in chronic phase CML (16.7% neutropenia and 8.9% thrombocytopenia).
Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement du stade de la maladie: la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN < 1,0 x 109/ l; taux de plaquettes < 50 x 109/ l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise blastique ou en phase accélérée (respectivement 59– 64% pour les neutropénies et 44– 63% pour les thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de neutropénie et 8,9% de thrombopénie).
61 5.
66 5.
Imatinib is a protein-tyrosine kinase inhibitor which potently inhibits the Bcr-Abl tyrosine kinase at the in vitro, cellular and in vivo levels.
L’ imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment la tyrosine kinase Bcr- Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo.
Five years after the last patient had been recruited, the median duration of first-line treatment was 60 and 8 months in the Glivec and IFN arms, respectively.
Cinq ans après l’ inclusion du dernier patient, la durée médiane de traitement en première ligne était
Progression was defined as any of the following events: progression to accelerated phase or blast crisis, death, loss of CHR or MCyR, or in patients not achieving a CHR an increasing WBC despite
La progression était définie par l’ un des événements suivants: évolution vers une phase accélérée ou une crise blastique, décès, perte de la RHC ou de la RCyM, ou, chez les patients n'obtenant pas une RHC, augmentation des leucocytes malgré une prise en charge thérapeutique adaptée.
The estimated rate of patients free of progression to accelerated phase or blast crisis at 60 months was significantly higher in the Glivec arm compared to the IFN arm (92.9% versus 86.2%, p < 0.001).
68 Le taux estimé de patients sans progression vers une phase accélérée ou une crise blastique à 60 mois est significativement plus élevé dans le bras avec Glivec par rapport au bras IFN (92,9% versus 86,2%, p < 0,001).
The estimated rate of progression-free survival at 60 months was 83.2% in the Glivec arm and 64.1% in the control arm (p < 0.001).
Le taux estimé de survie sans progression à 60 mois était de 83,2% avec Glivec, contre 64,1% dans le groupe témoin (p < 0,001).
The first 77 patients were started at 400 mg, the protocol was subsequently amended to allow higher dosing and the remaining 158 patients were started at 600 mg.
69 posologie plus élevée et les 158 patients suivants ont commencé le traitement à 600 mg.
The primary efficacy variable was the rate of haematological response, reported as either complete haematological response, no evidence of leukaemia (i. e. clearance of blasts from the marrow and the blood, but without a full peripheral blood recovery as for complete responses), or return to chronic phase CML.
Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme une réponse complète hématologique, ou bien une disparition des signes de leucémie (c’ est à dire: disparition des blastes de la moelle osseuse et du sang, mais sans la récupération hématologique périphérique totale observée dans le cas de réponse complète), ou encore un retour en phase chronique de la LMC.
A confirmed haematological response was achieved in 71.5% of patients (Table 4).
Une réponse hématologique confirmée a été obtenue chez 71,5% des patients (Tableau 4).
64 response was also higher in the patients treated at 600 mg (33%) as compared to the patients treated at 400 mg (16%, p=0.0220).
Le taux de réponse a également été supérieur chez les patients traités par 600 mg (33%) par rapport aux patients traités par 400 mg (16%, p=0,0220).
CHR:
Critères de réponse hématologique (toutes les réponses étaient à confirmer après ≥ 4 semaines):
Study 0110 [WBC < 10 x 109/ l, platelets < 450 x 109/ l, myelocyte+metamyelocyte < 5% in blood, no blasts and promyelocytes in blood, basophils < 20%, no extramedullary involvement] and in studies 0102 and 0109 [ANC ≥ 1.5 x 109/ l, platelets ≥ 100 x 109/ l, no blood blasts, BM blasts < 5% and no extramedullary disease] NEL Same criteria as for CHR but ANC ≥ 1 x 109/ l and platelets ≥ 20 x 109/ l (0102 and 0109 only) RTC < 15% blasts BM and PB, < 30% blasts+promyelocytes in BM and PB, < 20% basophils in PB, no extramedullary disease other than spleen and liver (only for 0102 and 0109).
RCH Etude 0110 [GB < 10 x 109/ l, plaquettes < 450 x 109/ l, myélocytes+métamyélocytes < 5% dans le sang, absence de cellules blastiques et de promyélocytes dans le sang, basophiles < 20%, absence d'atteinte extramédullaire]; dans les études 0102 et 0109 [PN ≥ 1,5 x 109/ l, plaquettes ≥ 100 x 109/ l, absence de cellules blastiques dans le sang, présence de blastes
BM = bone marrow, PB = peripheral blood 2 Cytogenetic response criteria:
MO = moelle osseuse, SP = sang périphérique 2 Critères de réponse cytogénétique:
65 majority of patients who achieved a CCyR developed the CCyR between months 3 and 10 with a median time to response based on the Kaplan-Meier estimate of 5.6 months.
La majorité des patients qui ont atteint une réponse cytogénétique complète ont développé cette réponse entre 3 et 10 mois avec une estimation selon Kaplan-Meier de la durée médiane de réponse à 5,6 mois.
Imatinib in combination with chemotherapy induction (see Table 5) resulted in a complete haematological response rate of 93% (147 out of 158 evaluable patients) and in a major cytogenetic response rate of 90% (19 out of 21 evaluable patients).
L’ imatinib en association avec la chimiothérapie d’ induction (voir Tableau 5) a permis d’ obtenir un taux de réponse complète hématologique de 93% (147 sur 158 patients évaluables) et un taux de réponse cytogénique majeure de 90% (19 sur 71 21 patients évaluables).
Chemotherapy regimen used in combination with imatinib
Tableau 5 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l’ imatinib
Consolidation therapy
Traitement de consolidation Traitement d’ entretien Etude AUS01 Traitement d’ induction et de
(q 12 h), days 2-3, for 4 cycles
(toutes les 12 h), jours 2 et 3, pour 4 cycles VCR 1,3 g/ m2 i. v., jour 1; prédnisolone 60 mg/ m2 oral, jours 1 à 5 Protocole Hyper-CVAD:
Maintenance Study AUS01
CP 300 mg/ m2 i. v.
VCR 1.3 g/ m2 i. v., day 1; prednisolone 60 mg/ m2 oral, days 1-5
(en 3 h, toutes les 12 h), jours 1 à 3; vincristine 2 mg i. v., jours 4 et 11; doxorubicine 50 mg/ m2
All treatment regimens include administration of steroids for CNS prophylaxis.
Tous les schémas thérapeutiques comprennent l’ administration de corticoïdes en prophylaxie neuroméningée.
All 65 FIP1L1-PDGFRα fusion kinase positive patients achieved a CHR sustained for months (range from 1+ to 44+ months censored at the time of the reporting).
73 Les 65 patients avec la protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα ont atteint une RHC maintenue pendant des mois (de plus d’ un mois à 44 mois censurés à la date du rapport).
The age of these patients ranged from 25 to 72 years.
L’ âge de ces patients allait de 25 à 72 ans.
Additionally, improvements in symptomatology and other organ dysfunction abnormalities were reported by the investigators in the case reports.
De plus, les investigateurs ont rapporté dans ces observations individuelles des améliorations de la symptomatologie et des dysfonctionnements d’ autres organes.
68 In two clinical studies (study B2222 and an intergroup study S0033) the daily dose of Glivec was escalated to 800 mg in patients progressing at the lower daily doses of 400 mg or 600 mg.
Dans les deux études cliniques (étude B2222 et étude intergroupe S0033), la dose quotidienne de Glivec a été augmentée à 800 mg chez les patients qui progressaient aux plus faibles doses de 400 mg ou 600 mg par jour.
The age of the DFSP patients ranged from 23 to 75 years; DFSP was metastatic, locally recurrent following initial resective surgery and not considered amenable to further resective surgery at the time of study entry.
L’ âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans; leur maladie était métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d’ exérèse initiale et n’ était pas
The median duration of therapy in study B2225 was 6.2 months, with a maximum duration of 24.3 months.
La durée médiane de traitement dans l’ étude B2225 était de 6,2 mois, avec une durée maximale de 24,3 mois.
Absorption Mean absolute bioavailability for imatinib is 98%.
Absorption La biodisponibilité absolue moyenne de l’ imatinib est de 98%.
There was high between-patient variability in plasma imatinib AUC levels after an oral dose.
Il existe une forte variabilité inter- patient de l’ ASC de l’ imatinib plasmatique après une prise orale.
69 Imatinib was shown in vitro to be a competitive inhibitor of marker substrates for CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4/ 5.
In vitro, l’ imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués du CYP2C9, des CYP2D6 et des CYP3A4/ 5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7,9 respectivement obtenues sur les microsomes hépatiques humains.
This Ki value is far higher than the expected plasma levels of imatinib in patients, consequently no interaction is expected upon co- administration of either 5-fluorouracil or paclitaxel and imatinib.
Par
Elimination Based on the recovery of compound(s) after an oral 14C-labelled dose of imatinib, approximately 81% of the dose was recovered within 7 days in faeces (68% of dose) and urine (13% of dose).
Elimination Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81% de la dose est éliminée au bout de 7 jours (68% dans les fèces et 13% dans les urines).
70 5.3 Preclinical safety data
76 5.3 Données de sécurité préclinique
Increased blood urea nitrogen (BUN) and creatinine were observed in several of these animals.
Une augmentation de l’ urée sanguine (BUN) et de la créatinine a été observée chez plusieurs de ces animaux.
Imatinib was teratogenic in rats when administered during organogenesis at doses ≥ 100 mg/ kg, approximately equal to the maximum clinical dose of 800 mg/ day, based on body surface area.
77 L’ imatinib est tératogène chez les rats lorsqu’ il est administré au cours de l’ organogenèse, à des doses ≥ 100 mg/ kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/ j, basée sur la surface corporelle.
71 In the 2-year rat carcinogenicity study administration of imatinib at 15, 30 and 60 mg/ kg/ day resulted in a statistically significant reduction in the longevity of males at 60 mg/ kg/ day and females at ≥ 30 mg/ kg/ day.
Dans une étude de carcinogénicité d’ une durée de deux ans menée chez le rat avec imatinib administré à la dose de 15, 30 et 60 mg/ kg/ j, une réduction statistiquement significative de la longévité a été observée chez les mâles à la dose de 60 mg/ kg/ j et chez les femelles à une dose ≥ 30 mg/ kg/ j.
Cellulose microcrystalline Crospovidone Hypromellose Magnesium stearate Silica, colloidal anhydrous
Cellulose microcristalline Crospovidone Hypromellose Stéarate de magnésium Silice colloïdale anhydre
Iron oxide, red (E172) Iron oxide, yellow (E172) Macrogol Talc Hypromellose
Oxyde de fer rouge (E172) Oxyde de fer jaune (E172) Macrogol Talc Hypromellose
6.3 Shelf life
78 6.3 Durée de conservation
72 6.4 Special precautions for storage
6.4 Précautions particulières de conservation
PVC/ alu blisters
Plaquettes thermoformées en PVC/ aluminium
Packs containing 20, 60, 120 or 180 film-coated tablets
Boîtes de 20, 60, 120 ou 180 comprimés pelliculés.
11.11.2003 Date of first renewal:
11.11.2003 Date du premier renouvellement:
Glivec 400 mg film-coated tablets
Glivec 400 mg comprimés pelliculés
Each film-coated tablet contains 400 mg imatinib (as mesilate).
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
Very dark yellow to brownish-orange, ovaloid, biconvex film-coated tablet with bevelled edges, debossed with “ NVR” on one side and “ SL” on the other side.
Comprimé pelliculé jaune très foncé à brun orangé, ovaloïde, biconvexe, à bords biseautés, portant l’ inscription « NVR » gravée sur une face et « SL » sur l’ autre.
74 4.2 Posology and method of administration
80 4.2 Posologie et mode d' administration
For doses other than 400 mg and 800 mg (see dosage recommendation below) a 100 mg divisible tablet is available.
Pour les doses autres que 400 mg et 800 mg (voir les recommandations de doses ci-dessous), un comprimé sécable à 100 mg est disponible.
Dose increases from 340 mg/ m2 daily to 570 mg/ m2 daily (not to exceed the total dose of 800 mg) may be considered in children in the absence of severe adverse drug reaction and severe non-leukaemia- related neutropenia or thrombocytopenia in the following circumstances: disease progression (at any 75 time); failure to achieve a satisfactory haematological response after at least 3 months of treatment; failure to achieve a cytogenetic response after 12 months of treatment; or loss of a previously achieved haematological and/ or cytogenetic response.
81 800 mg) peut être envisagée chez l’ enfant en l’ absence d’ effets indésirables graves et de neutropénie ou thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes: progression de la maladie (à n’ importe quel moment); absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement; ou perte d’ une réponse hématologique et/ ou cytogénétique antérieure.
Dose adjustment for adverse reactions Non-haematological adverse reactions If a severe non-haematological adverse reaction develops with Glivec use, treatment must be withheld until the event has resolved.
82 Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables Effets indésirables extra-hématologiques En cas de survenue d’ un effet indésirable extra-hématologique sévère, le traitement par Glivec doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement.
a
83
Although very limited information is available, patients with severe renal dysfunction (creatinine clearance = < 20 ml/ min) or on dialysis could also start at the same dose of 400 mg.
Bien que l’ information disponible soit très limitée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sévère (clairance de la créatinine = < 20 ml/ min) et chez les patients dialysés, le traitement 84 pourra aussi être initié à la même dose de 400 mg.
John’ s Wort) may significantly reduce exposure to Glivec, potentially increasing the risk of therapeutic failure.
86 réduire significativement l’ exposition systémique au Glivec, et potentiellement augmenter le risque d’ échec thérapeutique.
80 Caution should therefore be exercised when using Glivec and paracetamol concomitantly, especially with high doses of paracetamol.
La prudence est donc requise lors de l’ utilisation concomitante de Glivec et de paracétamol, en particulier, avec de fortes doses de paracétamol.
In clinical trials in CML, drug discontinuation for drug-related adverse reactions was observed in 2.4% of newly diagnosed patients, 4% of patients in late chronic phase after failure of interferon therapy, 4% of patients in accelerated phase after failure of interferon therapy and 5% of blast crisis patients after failure of interferon therapy.
Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec au traitement par l’ interféron, 4% des patients en phase accélérée après échec au traitement par l’ interféron et 5% des patients en crise blastique après échec au traitement par l’ interféron.
81 When imatinib was combined with high dose chemotherapy in Ph+ ALL patients, transient liver toxicity in the form of transaminase elevation and hyperbilirubinaemia were observed.
Lorsque l’ imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie a été observée.
Frequencies are defined as: very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100, ≤ 1/ 10), uncommon (> 1/ 1,000, ≤ 1/ 100), rare (≤ 1/ 1,000), not known (cannot be estimated from the available data).
88 Les effets indésirables Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous: ils sont classés par organe et par ordre de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquent (> 1/ 10), fréquent (> 1/ 100, ≤ 1/ 10), peu fréquent (> 1/ 1 000, ≤ 1/ 100), rare ≤ 1/ 1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Rare:
89
84 Laboratory test abnormalities Haematology In CML, cytopenias, particularly neutropenia and thrombocytopenia, have been a consistent finding in all studies, with the suggestion of a higher frequency at high doses ≥ 750 mg (phase I study).
Paramètres hématologiques Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes 91 doses ≥ 750 mg (étude de phase I).
85 5.
92 5.
The estimated rate of patients free of progression to accelerated phase or blast crisis at 60 months was significantly higher in the Glivec arm compared to the IFN arm (92.9% versus 86.2%, p < 0.001).
94 Le taux estimé de patients sans progression vers une phase accélérée ou une crise blastique à 60 mois est significativement plus élevé dans le bras avec Glivec par rapport au bras IFN (92,9% versus 86,2%, p < 0,001).
The first 77 patients were started at 400 mg, the protocol was subsequently amended to allow higher dosing and the remaining 158 patients were started at 600 mg.
95 posologie plus élevée et les 158 patients suivants ont commencé le traitement à 600 mg.
88 response was also higher in the patients treated at 600 mg (33%) as compared to the patients treated at 400 mg (16%, p=0.0220).
Le taux de réponse a également été supérieur chez les patients traités par 600 mg (33%) par rapport aux patients traités par 400 mg (16%, p=0,0220).
A major response combines both complete and partial responses: complete (0% Ph+ metaphases), partial (1– 35%) 3 Complete cytogenetic response confirmed by a second bone marrow cytogenetic evaluation performed at least one month after the initial bone marrow study.
Complète (0% métaphases Ph+), partielle (1– 35%) 3 Réponse complète cytogénétique confirmée par une seconde évaluation cytogénétique de la moelle osseuse réalisée au moins un mois après l’ étude initiale de moelle osseuse