qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
most appropriate comparison is that of confirmed rhabdomyolysis. numbers of cases underlying these assumptions are very low.
Une recherche dans la base de données du système de notification des effets indésirables (Adverse Event Reporting System (AERS)) de la FDA a révélé 6 489 cas de rhabdomyolyse signalés avant la fin de l’année 2000, quelle que soit la statine utilisée, à l’échelle mondiale.
It should be noted that the
Le nombre de cas de rhabdomyolyse confirmée ou suspectée associée à une monothérapie par la cérivastatine est supérieur à ce que l’on observe avec les autres statines.
Exposure Data Data suggest that cerivastatin is used much less frequently than the other statins.
La base de données de l’OMS contient 546 rapports de cas de rhabdomyolyse associée à l’utilisation de cérivastatine.
Spontaneous reports Up to 8 August 2001 a total of 5,667 reports containing 11,637 suspected adverse drug reactions associated with the use of cerivastatin have been received by Bayer global drug safety.
Le taux de rhabdomyolyse associée à la cérivastatine signalés est plus élevé qu’avec les autres statines et, contrairement aux prévisions, a augmenté avec le temps.
The majority of the reported reactions (78%) belong to the following COSTART body systems- Musculoskeletal (3,417; 29%), Body as a whole (1,814; 16%), Digestive (1,663; 14%), Metabolic and Nutritional (1,354; 12%), Nervous (914; 8%) and Urogenital (768; 7%).
La disproportion entre le taux de cas signalés associés à un traitement par une association de médicaments et la proportion des prescriptions suggère une forte interaction entre les deux médicaments aboutissant à un risque accru de rhabdomyolyse.
For serious ADRs, 55% belonged to the Musculoskeletal, Urogenital and Metabolic and Nutritional body systems and reflect the reports of rhabdomyolysis.
L’interaction entre la cérivastatine et le gemfibrozil semble également responsable d’un risque accru d’insuffisance rénale, de myosite, de myopathie et de décès.
Rhabdomyolysis There were 1302 (23%) cases of confirmed and 1603 (28%) cases of unconfirmed rhabdomyolysis. “ Suspected” rhabdomyolysis therefore comprises 51% of all spontaneous reports.
Les données concernant l’utilisation de gemfibrozil en association avec d’autres statines suggèrent également un risque accru bien que la disproportion entre le taux de cas signalés associés à un traitement par une association de médicaments et la proportion des prescriptions soit très inférieure à ce que l’on observe avec la cérivastatine.
With 0.4 mg cerivastatin monotherapy, the reporting rate of rhabdomyolysis is greater than that seen with lower doses of cerivastatin.
On observe un risque disproportionné similaire lorsque le clopidogrel est prescrit de manière concomitante..
Reporting rates of rhabdomyolysis with the 0.8mg dose were greatly in excess of those seen with both the 0.4mg and lower doses.
Sur les 45 rapports de réactions indésirables où les deux médicaments étaient administrés de manière concomitante, 20 (44%) étaient des cas de rhabdomyolyse.
When cerivastatin was used concomitantly with fibrates (primarily gemfibrozil), there was a substantially higher reporting rate with increasing dose, depending on the reporting region.
Cas à issue fatale Le taux de mortalité en cas de rhabdomyolyse confirmée était de 7,6%.
As for monotherapy, the reporting rate for 0.4mg cerivastatin was higher than seen with the lower doses of cerivastatin.
Depuis la mise sur le marché jusqu’à la fin du mois de septembre 2001, quatre-vingt dix neuf cas à issue fatale ont été signalés à Bayer.
The reporting rate for 0.8mg cerivastatin was substantially higher than that with any of the lower doses.
La majorité d’entre eux se sont produits aux États-Unis (62,63%), 21 cas (21,2%) ont été signalés dans l’UE et les autres au Japon et dans le reste du monde.
A search of the FDA Adverse Event Reporting System (AERS) database found 6,489 reports worldwide of rhabdomyolysis associated with the use of any statin up to the end of 2000.
La majorité des cas à issue fatale ont été signalés en 2001 (70,51%).
The reporting rates of confirmed and suspected cases of rhabdomyolysis in association with cerivastatin monotherapy is greater than that seen with any of the other statins.
Malgré les contre-indications introduites aux États-Unis en 1999, les médecins ont continué à prescrire le gemfibrozil en association avec la cérivastatine.
The reporting rate for rhabdomyolysis with cerivastatin is higher than with other statins and contrary to expectations has increased over time.
Le décès était probablement attribuable à la rhabdomyolyse dans 52% des cas, était peut-être attribuable dans 33,7% des cas et ne l’était pas dans 14,3% des cas (pas de relation temporelle, autres étiologies.) Il n’y avait pas de différence entre les sexes et l’âge moyen était de 70,9 ans.
Of the 546 reports of rhabdomyolysis with cerivastatin, 302 (55%) were with concomitant gemfibrozil.
Dans 36,4% des cas à issue fatale, les patients étaient traités de manière concomitante avec du gemfibrozil et 17,7% recevaient du clopidogrel.
The disproportion between the reporting rate on combination treatment compared with the proportion of prescriptions suggests a strong interaction between the two drugs leading to an increased risk of rhabdomyolysis.
Il faut noter que la principale cause des décès associés à la cérivastatine était une rhabdomyolyse, alors que pour les autres statines, il s’agissait d’une insuffisance hépatique.
The interaction between cerivastatin and gemfibrozil also appears to produce an increased risk of renal failure, myositis, myopathy and death.
Le taux de cas rapportés d’insuffisance hépatique associée à la cérivastatine était 2 à 6 fois plus bas qu’avec les autres statines.
The data for use of gemfibrozil with the other statins also suggest an increased risk however the disproportion between the reporting rate on combination treatment and the proportion of prescriptions is considerably less than that seen with cerivastatin.
La cérivastatine est associée à un taux plus élevé de cas de rhabdomyolyse à issue fatale signalés que l’atorvastatine et l’utilisation de la cérivastatine en association avec le gemfibrozil augmente le taux de cas de rhabdomyolyse à issue fatale signalés à des doses plus faibles de cérivastatine.
A similar disproportionate risk is also seen when clopidogrel is prescribed concomitantly.
Etudes postérieures à la mise sur le marché
CPMP/ 811/ 02 Fatal cases
CPMP/811/02
From the beginning of marketing to the end of September 2001 ninety-nine fatal cases were reported to Bayer.
Entre 1998 et 1999, plusieurs enquêtes d'observation postérieure à la mise sur le marché (OPM) ont été effectuées en Allemagne.
The majority occurred in the USA (62.63%), 21 cases (21.2%) in the EU with others in Japan and the rest of the world.
Un total de 43 366 patients hypercholestérolémiques, d’un âge moyen de 59 ans, ont été traités avec la cérivastatine.
The majority of reported fatal cases occurred in 2001 (70.51%).
La période d’observation médiane était de 10 semaines.
Despite contraindications being introduced in the US in 1999, physicians there still continued to prescribe gemfibrozil with cerivastatin.
La dose initiale était de 0,1 mg/jour (15%), 0,2 mg/jour (56,7%) et 0,3 mg/jour (26,3%), avec des sur- et sous- dosages entre ces doses.
Death was probably related to the rhabdomyolysis in 52% of cases, possibly related in 33.7% and not related in 14.3% (no temporal relationship, other aetiologies.) There were no sex differences and the mean age was 70.9 years.
Cent soixante-douze de ces patients (0,4%) ont présenté au moins un effet indésirable indicatif d’une myopathie (CPK augmentée, myopathie, myosite, myalgies, myasthénie, arthralgies).
Of the fatal cases, 36.4% were treated concomitantly with gemfibrozil and 17.7% with clopidogrel.
Aucun cas de rhabdomyolyse n’a été observé.
Of note is the fact that for cerivastatin the leading reported cause of death was rhabdomyolysis, while for other statins it was hepatic failure.
La fréquence de ces effets indésirables ne semble pas être dose- dépendante.
The reporting rate of fatal hepatic failure with cerivastatin was 2-6 times lower than that of the other statins.
Pour les patients traités au préalable avec une statine, l’incidence de ces EI était deux fois plus élevée que dans les autres groupes (0,76% versus 0,35%).
Cerivastatin is associated with a higher reporting rate of fatal rhabdomyolysis than atorvastatin and the use of cerivastatin in combination with gemfibrozil increases the reporting rate of fatal rhabdomyolysis at lower doses of cerivastatin.
L’incidence de ces EI était également plus élevée chez les patients prenant des médicaments hypolipémiants par rapport à ceux qui n’en prenaient pas (0,58% versus 0,39%).
Post marketing studies Between 1998 and 1999 several Post-marketing observational (PMO) studies were performed in Germany.
Le système cardiovasculaire et le système digestif.
In total 43,366 hypercholesterolaemic patients, average age 59 years, were treated with cerivastatin.
On a noté 15 (1,1%) cas de CPK augmentée et 10 cas de myalgies/myosite.
The median observation period was 10 weeks.
Une élévation de enzymes hépatiques a été signalée chez 10 patients (0,8%).
The starting doses were 0.1mg/ day (15%), 0.2mg/ day (56.7%) and 0.3 mg/ day (26.3%), with up- and down-titration between these doses.
Un total de 34 (2,5%) patients sont sortis de l’étude en raison d’effets indésirables.
Thirty-two percent of patients had previously been treated with lipid lowering medication, for 15% this was a statin.
Chez 8 (24%) de ces patients, les effets indésirables concernaient le système musculosquelettique,le système métabolique et nutritionnel.
One hundred and seventy two of these patients (0.4%) experienced at least one adverse event indicative of myopathy (CPK increased, myopathy, myositis, myalgia, myasthenia, arthralgia).
On a observé 3 cas de CPK augmentée, 4 cas de myalgies/myosite et 4 cas d’enzymes hépatiques élevées entraînant une sortie d’étude.
No cases of rhabdomyolysis were observed.
Un total de 47 (3,5%) patients ont présenté des effets indésirables graves.
The frequency of these adverse events does not appear to be dose-dependent.
Chez 21 (45%) de ces patients, les effets indésirables concernaient le système cardio-vasculaire.
For patients pre-treated with a statin the incidence of these AEs was twice that in other groups (0.76% vs 0.35%).
On a observé un cas de CPK augmentée et 2 cas de myalgies/myosite.
The incidence of these AEs was also higher in patients taking concomitant lipid lowering medications compared with those who did not (0.58% vs 0.39%).
Des enzymes hépatiques élevées ont été signalées chez deux patients.
Two further post-marketing studies have been conducted in Germany, the results of which have not been published.
Deux études supplémentaires de phase IV ont été réalisées en Allemagne mais leurs résultats n’ont jamais été publiés.
Pharmacoepidemiological studies
Etudes pharmacoépidémiologiques
Pacificare Several pharmacoepidemiological studies were performed using the Pacificare claims database.
Pacificare Plusieurs études pharmacoépidémiologiques ont été effectuées à l’aide de la banque de données de rapports de cas Pacificare.
The first study followed up patients for 180 days after the index prescription of a statin to identify any occurrence of myopathy that fulfilled the case definition.
Dans la première étude, les patients ont été suivis pendant 180 jours après la prescription type d’une statine afin d’identifier tous les cas de myopathie qui répondaient à la définition de cas.
Cases were also required to have occurred within 30 days of a statin prescription and to have stopped or switched statin treatments following diagnosis.
La myopathie devait également s’être déclarée dans les 30 jours suivant la prescription de statine et les patients devaient avoir interrompu leur traitement ou avoir changé de statine après le diagnostic.
There were 394 myopathy cases fulfilling the study definition amongst a cohort of 133,454 study subjects in study 1.
Dans l’étude 1, parmi une cohorte de 133 454 sujets d’étude, 394 cas de myopathie répondaient à la définition de l’étude.
Table 7 provides crude absolute risks by last statin prior to diagnosis and the adjusted Odds Ratios for myopathy with the last statin (with or without gemfibrozil) compared to non- concurrent cerivastatin.
Le tableau 7 donne les risques bruts absolus associés à la dernière statine avant le diagnostic et les Odds Ratios (indices de risque) ajustés pour la myopathie associée à la dernière statine (avec ou sans gemfibrozil) comparés à ceux observés avec un groupe cérivastatine non simultané.
Crude absolute rates were similar across the class.
Les taux bruts absolus étaient similaires dans toute la classe.
Adjusted Odds Ratios for myopathy with the last statin (with or without gemfibrozil) compared to non-concurrent cerivastatin were not significant.
Les Odds Ratios ajustés pour la myopathie associée à la dernière statine (avec ou sans gemfibrozil) par comparaison à la cérivastatine non simultanée n’étaient pas significatifs.
Most cases of myopathy were non-serious.
La plupart des cas de myopathie n’étaient pas graves.
Logistic regression analysis of the risk of myopathy for cerivastatin with concurrent gemfibrozil compared to cerivastatin monotherapy (adjusting for age, gender, diabetes, switching and dose) gave an adjusted odds ratio of 25.5 with a 95% confidence interval of 12.9 to 50.3.
L’analyse de régression logistique du risque de myopathie liée à la coprescription cérivastatine – gemfibrozil, versus cerivastatine seul (en procédant à un ajustement en fonction de l’âge, du sexe, du diabète, du changement de traitement et de la dose) a montré un odds ratio ajusté de 25,5 avec un intervalle de confiance à 95% de 12,9 à 50,3.
Other statins in combination with gemfibrozil were reported not to have an increased risk of myopathy compared to monotherapy.
Il a été signalé que l’association d’autres statines au gemfibrozil ne présente pas de risque accru de myopathie par comparaison à une monothérapie.
CPMP/ 811/ 02 Table 7:
Tableau 7:
Results of study 1
Résultats de l’étude 1 CPMP/811/02 Dernière statine avant le diagnostic du cas
7
Risque absolu Odds Ratios ajustés* pour la myopathie de myopathie en associée à la dernière statine (avec ou sans
Last Statin prior to case Absolute Risks Adjusted* Odds Ratios for myopathy with
% (Nb. patients gemfibrozil)
diagnosis
exposés)
of Myopathy% the last statin (with or without (No. exposed) gemfibrozil) compared to non-concurrent cerivastatin
Simvastatine Cérivastatine Fluvastatine Atorvastatine Lovastatine Pravastatine
Simvastatin Cerivastatin Fluvastatin Atorvastatin Lovastatin Pravastatin
0,2% (5 279) 0,3% (12 340) 0,3% (31 941) 0,4% (29 916) 0,3% (809) 0,2% (53 169)
0.2% (5,279) 0.8 (0.4-1.7) 0.3% (12,340) Reference 0.3% (31,941) 1.3 (0.8-2.0) 0.4% (29,916 1.6 (1.0-2.5) 0.3% (809) 1.0 (0.2-4.3) 0.2% (53,169) 1.1 (0.7-1.8)
0,8 (0 4-1,7) Référence 1,3 (0,8-2,0) 1,6 (1,0-2,5) 1,0 (0,2-4,3) 1,1 (0,7-1,8)
* Adjusting for age, gender, diabetes, switching and dose
* Ajustement en fonction de l’âge, du sexe, du diabète, du changement de statine et de la dose
Study 2 was an extension of the first study and covered the same time periods plus an additional 18 months.
L’étude 2 consistait en une extension de la première étude et couvrait les mêmes périodes de temps, si ce n’est qu’elle a été prolongée pendant encore 18 mois.
The results suggested that cerivastatin was associated with the lowest risk of myopathy whilst fluvastatin had the highest.
Les résultats suggéraient que la cérivastatine était associée au risque de myopathie le plus faible alors que la fluvastatine était associée au risque le plus élevé.
A possible explanation of the increased risk of myopathy with fluvastatin was there was a higher use of erythromycin and azole antifungals in this group.
Une explication possible du risque accru de myopathie associée à la fluvastatine tenait à une utilisation plus importante d’érythromycine et d’antifongiques de type azole dans ce groupe.
Study 3 addressed the problems of death, myopathy related hospitalisations and the concern of missed rhabdomyolysis diagnosis.
L’étude 3 concernait les problèmes de mortalité, d’hospitalisations associées à une myopathie et la question des échecs de diagnostic de la rhabdomyolyse.
The preliminary results suggested that the overall risk for myopathy was 0.4% and that the hospitalisation rate for myopathy associated with the use of cerivastatin monotherapy was not increased relative to the other statins.
Les résultats préliminaires suggéraient que le risque global de myopathie était de 0,4% et que la fréquence des hospitalisations pour une myopathie associée à l’utilisation d’une monothérapie par la cérivastatine n’était pas accrue par rapport aux autres statines.
There was an 8-fold increased risk of myopathy when cerivastatin and gemfibrozil were taken concomitantly compared with monotherapy.
On a observé une augmentation d’un facteur 8 du risque de myopathie quand la cérivastatine et le gemfibrozil étaient administrés de manière concomitante par rapport à une monothérapie.
All of these studies used the same population of patients to varying degrees and as such cannot be considered as independent.
La totalité de ces études utilisaient, à des degrés variables, la même population de patients et ne peuvent par conséquent être considérées comme indépendantes.
GPRD database The study used a population based cohort of subjects who were newly diagnosed with hyperlipidaemia and/ or who received a prescription for a hypolipidaemic agent.
Base de données GPRD L’étude était basée sur une cohorte de patients pour lesquels une hyperlipidémie venait d’être diagnostiquée et/ou auxquels un agent hypolipémiant avait été prescrit.
All cases of community acquired renal failure, myotoxicity, fulminant hepatic failure or death were identified.
Tous les cas d’insuffisance rénale, de myotoxicité, d’insuffisance hépatique fulminante acquise ou de décès en pratique de ville ont été identifiés.
The cohort comprised 68 374 patients with first-time recorded hyperlipidaemia.
La cohorte comprenait 68 374 patients faisant l’objet d’un premier diagnostic d’hyperlipidémie.
Of these subjects, 23707 were untreated for some time during follow-up, 23343 were given statin prescriptions, 2283 were given fibrate prescriptions and 900 were given statin and fibrate prescriptions.
Parmi ces sujets, 23 707 n’ont reçu aucun traitement pendant un certain temps pendant la période de suivi, 23 343 ont reçu des statines, 2283 ont reçu des fibrates et 900 ont reçu des prescriptions associant statine et fibrate.
Two thousand and fifty three patients reported muscle-related symptoms, no patients had a creatine kinase level of more than 1000 U/ l.
Deux mille cinquante trois patients ont présenté des symptômes musculaires,aucun patient n’avait un taux de créatine kinase supérieur à 1000U/l.
Sixteen cases were identified as possible or probable cases of acquired renal failure.
Seize cas ont été considérés comme cas possibles ou probables d’insuffisance rénale acquise.
The incidence in the statin group overall was 1.6 per 10,000 patient years with an incidence of 0 per 10,000 patient years in the cerivastatin group.
Dans le groupe sous statine, l’incidence globale était de 1,6 pour 10 000 patients-années et l’incidence était de 0 pour 10 000 patients-années dans le groupe sous cérivastatine.
For the concurrent statin and fibrate group the rate was 27.2 per 10,000 patient years.
Dans le groupe sous traitement simultané par une statine et un fibrate, l’incidence était de 27,2 pour 10 000 patients-années.
No cases of fulminant hepatic failure occurred during follow-up.
Aucun cas d’insuffisance hépatique fulgurante n’a été détecté pendant la période de suivi.
A total of 992 deaths from all causes occurred.
Un nombre total de 992 décès, toutes causes confondues, a été signalé.
The crude mortality rates were 8.3 per 1000 person- years for cerivastatin, 7.9 for atorvastatin, 10 for simvastatin, 10.8 for pravastatin and 11.9 for fluvastatin, as compared with 6.3 for fibrates, 4.2 in the untreated group.
Les taux bruts de mortalité étaient de 8,3 pour 1000 personnes-années pour la cérivastatine, de 7,9 pour l’atorvastatine, de 10 pour la simvastatine, de 10,8 pour la pravastatine et de 11,9 pour la fluvastatine, par rapport à 6,3 pour les fibrates, et 4,2 dans le groupe non traité.
Mediplus This UK database was examined for first time cases of myopathy, myositis or renal failure subsequent to any statin prescription.
Mediplus Cette base de données du Royaume-Uni a été analysée pour rechercher les premiers cas diagnostiqués de myopathie, de myosite ou d’insuffisance rénale consécutive à la prescription d’une quelconque statine.
The analysis was repeated for those patients who had not switched statin.
L’analyse a été répétée pour les patients dont la statine n’a pas été modifiée.
CPMP/
Il semblait y avoir
811/ 02 8
CPMP/811/02 une petite différence entre les statines en ce qui concerne les risques bruts absolus de myopathie/insuffisance rénale.
Additional data The review of the original data provided by the MAH elicited several issues for which the CPMP required further information.
L’examen des données originales fournies par le titulaire de l’ Autorisation de Mise sur le Marché a soulevé plusieurs questions pour lesquelles le CPMP avait besoin d’informations complémentaires.
As a consequence a List of Outstanding Issues was adopted by the CPMP in December 2001.
A la suite de cela, le CPMP a adopté une liste de questions en suspens en décembre 2001.
Interaction between cerivastatin and clopidogrel
Interaction entre cérivastatine et clopidogrel Etudes in vitro Une étude de l’interaction pharmacocinétique possible entre clopidogrel et cérivastatine a été réalisée sur des microsomes de foie humain.
The results suggest that any pharmacokinetic interaction is not due to the inhibition of CYP450 mediated metabolism of cerivastatin
Les résultats suggèrent qu’aucune interaction pharmacocinétique n’est due à l’inhibition du métabolisme de la cérivastatine médiée par le CYP450.
Clinical Trial data The Princess study was designed to determine whether early acute treatment with cerivastatin after a myocardial infarction would reduce the incidence of cardiovascular morbidity and mortality.
Résultats des études cliniques L’étude PRINCESS était conçue pour déterminer si un traitement aigu précoce par la cérivastatine après un infarctus du myocarde réduisait l’incidence de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaire.
Patients were randomised to either 0.4mg or placebo with optional titration to 0.8mg.
Les patients étaient randomisés soit dans le groupe recevant 0,4 mg de cérivastatine soit dans le groupe placebo, le dosage optimal étant de 0,8 mg.
This study was stopped following the suspension of marketing and distribution of cerivastatin.
Cette étude a été interrompue à la suite de la suspension de la mise sur le marché et de la distribution de la cérivastatine.
Spontaneous data A reanalysis of spontaneous data reported to the MAH up to 30 September 2001 found 1579 confirmed cases of rhabdomyolysis amongst 7,620 reports.
Données des rapports spontanés Une nouvelle analyse des données concernant les déclarations spontanées auprès du titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché effectués avant le 30 septembre 2001 a mis à jour 1579 cas confirmés de rhabdomyolyse parmi les 7 620 cas signalés.
Gemfibrozil or other fibrates had been co- prescribed in 576 (36.5%) of cases and clopidogrel in 246 (15.6%).
Le gemfibrozil et d’autres fibrates avaient été co-prescrits dans 576 (36,5%) cas et le clopidogrel dans 246 (15,6%) cas.
Six cases had been co-prescribed gemfibrozil and clopidogrel.
Dans six cas, les patients ont reçu une coprescription de gemfibrozil et de clopidogrel.
The majority (85%) of rhabdomyolysis cases reported in association with concomitant clopidogrel use were in patients receiving either 0.4 or 0.8mg of cerivastatin.
La majorité (85%) des cas de rhabdomyolyse signalés associés à une utilisation concomitante de clopidogrel concernaient des patients recevant 0,4 ou 0,8 mg de cérivastatine.
Seventeen cases had a fatal outcome (17.2% of all fatal cases).
Dix-sept cas ont abouti à une issue fatale (17,2% de la totalité des cas à issue fatale).
There was an increase in the reporting rate of rhabdomyolysis when cerivastatin was prescribed at doses of 0.4mg or more with clopidogrel compared with monotherapy.
On observe une augmentation du taux de cas de rhabdomyolyse signalés quand la cérivastatine est prescrite à des doses de 0,4 mg ou plus associé au clopidogrel comparé à un traitement par cérivastatine seul.
At a cerivastatin dose of 0.8mg, reporting rates were similar to those seen at that dose with concomitant gemfibrozil.
A une dose de cérivastatine de 0,8 mg, les taux de cas signalés étaient similaires à ce que l’on observe à cette dose avec un traitement concomitant par gemfibrozil.
There is a large amount of clinical evidence for an interaction between clopidogrel and cerivastatin leading to increased plasma levels of cerivastatin and hence an increased risk of rhabdomyolysis.
Il existe de nombreux signes cliniques en faveur d’une interaction entre le clopidogrel et la cérivastatine aboutissant à une concentration plasmatique de cérivastatine augmentée et, de fait à un risque accru de rhabdomyolyse.
Based on the in vitro data the mechanism of the interaction does not appear to be due to inhibition of CYP450 mediated metabolism but the exact mechanism remains unknown.
D’après les données recueillies in vitro, le mécanisme de l’interaction ne semble pas dû à l’inhibition du métabolisme médié par le CYP450, mais le mécanisme exact reste inconnu.
Neither of the interactions with gemfibrozil or clopidogrel were predictable based on the metabolism of cerivastatin.
Aucune des interactions avec le gemfibrozil ou le clopidogrel n’était prévisible d’après le métabolisme de la cérivastatine.
The lack of a definite mechanism means that it is difficult to predict how many other possible interactions there may be which could lead to an increased risk of rhabdomyolysis.
En raison de l’absence de mécanisme défini, il est difficile de prédire combien d’autres interactions possibles pourraient aboutir à un risque accru de rhabdomyolyse.
MAH Justification that the risk of myopathy with cerivastatin 0.1-0.3mg does not exceed that of other equipotent dosages of the other statins.
Justification par le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché du fait que le risque de myopathie associé à la cérivastatine à des doses de 0,1 à 0,3 mg n’excède pas le risque associé à des doses équipotentes d’autres statines.
Long term exposure (> 24weeks) show a slight increase for cerivastatin 0.4mg compared with that of the lower dosages or other statins.
Les données provenant de 8 804 patients participant à des études cliniques qui ont reçu de la cérivastatine à une dose comprise entre 0,025 mg et 0,4 mg pendant 8 à 24 semaines suggèrent que le pourcentage de patients présentant des élévations du CPK ≥ 10x LSN est similaire quelles que soient les doses et avec le placebo.
Data from published clinical trials suggest that the risk of unconfirmed rhabdomyolysis (including cases in which increased CPK or muscle symptoms occur alone) with cerivastatin is similar to that of the other statins.
Une exposition à long terme (> 24 semaines) montre une légère augmentation pour la cérivastatine à une dose de 0,4 mg par rapport à ce que l’on observe avec des doses plus faibles ou avec d’autres statines.
The MAH provided an update of the spontaneous reporting data from the FDA AERS database which included reports
Le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché a
The reporting rates of confirmed cases of rhabdomyolysis in association with 0.2mg to 0.8mg cerivastatin monotherapy are greater than those with any of the other statins.
Le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché a fourni une mise à jour des données relatives aux rapports spontanés provenant de la base de données AERS de la FDA qui incluait les cas signalés avant le 7 août 2001 (les données précédentes s’arrêtaient le 31 décembre 2000)..
The reporting rates for cerivastatin monotherapy at doses of 0.2mg and 0.4mg are higher than those for equipotent dosages of simvastatin and atorvastatin, respectively.
Les taux signalés de cas de rhabdomyolyse confirmée associée à un traitement en monothérapie avec des doses de 0,2 mg à 0,8 mg de cérivastatine sont supérieurs à ce que l’on observe avec n’importe quelle autre statine Les taux de cas associés à une monothérapie par la cérivastatine à des doses de 0,2 mg et 0,4 mg signalés sont supérieurs à ce que l’on observe pour des doses équipotentes de simvastatine et d’atorvastatine, respectivement.
The reporting rates for cerivastatin when used in combination with gemfibrozil at doses of 0.4mg and 0.8mg are greatly elevated compared with equipotent dosages of simvastatin and atorvastatin.
Les taux de cas signalés, lorsque la cérivastatine est utilisée en association avec le gemfibrozil à des doses de 0,4 mg et 0,8 mg sont de largement supérieursà ce que l’on observe avec des doses équipotentes de simvastatine et d’atorvastatine.
Data on patients receiving concomitant cerivastatin and clopidogrel indicate an increased reporting rate of confirmed rhabdomyolysis.
Les données concernant des patients recevant simultanément la cérivastatine et le clopidogrel indiquent une augmentation du taux de cas de rhabdomyolyse confirmée signalés.
In non-US countries, the total number of confirmed cases of rhabdomyolysis was 16 with combined cerivastatin-clopidogrel use, of which 4 were deaths.
Dans tous les pays, à l’exception des États-unis, le nombre total de cas de rhabdomyolyse confirmée était de 16 en ce qui concerne l’utilisation d’une association cérivastatine-clopidogrel (taux de cas signalés:
When exposure data are considered, the reporting rate is considerably higher with cerivastatin.
rhabdomyolyse confirmé n’a été signalé avec les autres statines à l’exeption de 3 cas avec la simvastatine dont l’issue n’a pas été fatale.Quand on examine les données d’exposition le taux de cas signalé est considérablement plus important avec la cérivastatine.
In the US, the total number of confirmed cases of rhabdomyolysis was 49 with combined cerivastatin- clopidogrel use, of which 8 were deaths.
Aux Etats-Unis, le nombre total de cas de rhabdomyolyse confirmée associée à l’utilisation combinée de cérivastatine-clopidogrel était de 49, parmi lesquels 8 ont eu une issue fatale.
The reporting rate for cerivastatin was greatly in excess of that seen with simvastatin and pravastatin in combination with clopidogrel.
Les taux de cas de cérivastatine signalés sont largement supérieurs aux taux de cas de simvastatin et pravastatin combinés avec de la clopidogrel.
There were no reports for the other statins
Il n’y a eu aucune notification pour les autres statines.
Fatal rhabdomyolysis reported to the FDA before June 26, 2001 and associated with the different statins are summarized in the table 8, recently published in the New England Journal of Medicine.
Les cas de rhabdomyolyse à issue fatale associée aux différentes statines signalés à la FDA avant la date du 26 juin 2001 sont résumés dans le tableau 8, récemment publié dans le New England Journal of Medicine.
Reported cases of fatal rhabdomyolysis for all statins dispensed in the USA since these products were launched
Cas de rhabdomyolyse à issue fatale signalés pour toutes statines dispensées aux États-Unis depuis le lancement de ces médicaments Cérivastatine Atorvastatine Fluvastatine Lovastatine Pravastatine Simvastatine Total
Date approved
Date de l’approbation
Fatal
Cas mortels rapportés de
cases
rhabdomyolyse l’issue fatale
of
avec
1
Taux de rapports (pour 1 million de prescriptions)
Fatal rhabdomyolysis is a rare event among statin users, with reporting rates much lower than 1 death per million prescriptions in the case of most statins.
La rhabdomyolyse à issue fatale est un événement rare parmi les utilisateurs de statines, les taux de cas signalés étant bien inférieurs à un décès par million de prescriptions en ce qui concerne la plupart des statines.
The rate of fatal rhabdomyolysis associated with cerivastatin therapy, however, is 16 to 80 times as high as the rates of any other statin.
Le taux de rhabdomyolyse à issue fatale associée à un traitement par la cérivastatine est toutefois 16 à 80 fois plus élevé que les taux observés pour les autres statines.
After the exclusion of the cases in which gemfibrozil was co-administered, the reporting rate of fatal rhabdomyolysis is 1.9 per million prescriptions, 10 to 50 times higher than the rates associated with the other statins.
Après exclusion des cas dans lesquels du gemfibrozil était co-administré, le taux de cas de rhabdomyolyse à issue fatale signalés est de 1,9 par million de prescriptions, soit 10 à 50 fois plus élevé que les taux associés aux CPMP/811/02
The number of fatal cases without clopidogrel co-medication were not presented in this paper.
Le nombre de cas à issue fatale sans co-médication par le clopidogrel n’est pas présenté dans cet article.
US PACIFIC HEALTHCARE STUDY A final study report of the 3rd PacifiCare/ Prescription Solutions was received.
ETUDE DE L’US PACIFIC HEALTHCARE Un rapport final de l’étude de la 3rd PacifiCare/Prescription Solutions a été reçu.
The preliminary report was included in the MAH's initial submission.
Le rapport préliminaire était inclus dans la soumission initiale du titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché.
The principal difference between the final report and the preliminary study report lies in the definition of renal failure included in the case definition.
La principale différence entre le rapport final et le rapport de l’étude préliminaire tient à la définition de l’insuffisance rénale incluse dans la définition de cas.
Whereas all renal failure cases had been included in the preliminary report, the case definition this time was more restricted and resulted in a slightly lower number of cases.
Alors que tous les cas d’insuffisance rénale étaient inclus dans le rapport préliminaire, cette fois-ci la définition de cas était plus restrictive ce qui fait que le nombre de cas était légèrement plus faible.
There were further details on co-morbidity, co-medications, death, hepatic reactions and mortality.
Le rapport contient des détails complémentaires sur la co-morbidité, les co-médications, les décès, les réactions hépatiques et la mortalité.
However, overall the results were entirely consistent with previous reports.
Les résultats étaient toutefois globalement tout à fait en accord avec les rapports précédents.
Co prescribing of gemfibrozil was present in 3.2% of the cohort.
Une coprescription de gemfibrozil concernait 3,2% de la cohorte.
Unadjusted risk of myopathy ranged from 0.59% with lovastatin to 0.27% with pravastatin.
Le risque non ajusté de myopathie allait de 0,59% avec la lovastatine à 0,27% avec la pravastatine.
The risk for cerivastatin was 0.54%.
Le risque associé à la cérivastatine était de 0,54%.
The adjusted odds ratio for myopathy for concurrent cerivastatin and gemfibrozil compared with pravastatin was 10.5 (95% CI 4.2 to 26.2).
4,2 à 26,2).
None of the other statins had CPMP/ 811/ 02
1,09 à 1,74).
10
Le taux d’incidence globale d’une insuffisance rénale aiguë acquise en pratique de ville dans tous les cas était de 1,4 pour 10 000.
significantly raised odds ratios compared with pravastatin in concomitant treatment.
En conclusion, cette étude n’ a pas mis en évidence de différence statistiquement significative entre le risque d’insuffisance rénale acquise en pratique de ville ou de mortalité toutes causes confondues associé à la cérivastatine et à la simvastatine.
The adjusted odds ratio for myopathy for monotherapy cerivastatin compared with pravastatin was 1.4 (95% CI 1.09 to 1.74).
Aucune rhabdomyolyse associée à une statine n’a été identifiée.
Fluvastatin and atorvastatin had similarly raised odds ratios compared with pravastatin in monotherapy.
Cependant, étant donné la petite taille de la population exposée à la cérivastatine (3 309 patients) et aux statines d’une manière générale, on ne peut tirer aucune conclusion de cette étude sur la myotoxicité grave dose-dépendante ou sur une comparaison de la myotoxicité entre les différentes statines.
Of the myopathy cases, 6.2% were hospitalised: of those diagnosed as inpatients, the largest proportion (42%) were taking cerivastatin and more likely to have concurrent gemfibrozil than those with hospitalised myopathy and other statins.
DISCUSSION Les réactions indésirables les plus courantes associées aux statines sont des réactions bénignes comme des désordres intestinaux, des maux de tête, des myalgies, des troubles du SNC et des troubles du sommeil.
Of those patients who experienced myopathy on cerivastatin, 61% were on ≤ 0.4mg, with 1% having been titrated from a low to a high dose and 37% switched from another statin to low dose cerivastatin.
L’hépatotoxicité et les myopathies sont les réactions indésirables les plus importantes sur le plan clinique.
There was no difference between observed and expected rates of death across different statins.
Le profil de sécurité de la cérivastatine, à l’exception du risque de myopathie, semble être similaire à celui des autres statines.
This final study report included additional patients and increased the person-years available for analysis.
Des données comparatives d’analyses cliniques publiées suggèrent que le risque d’effets secondaires graves et hépatiques pourrait être plus faible avec la cérivastatine.
The incidence rate of acute renal failure was not statically different among different statins.
Les données de l’analyse globale des études cliniques portant sur la cérivastatine montrent que l’incidence des effets indésirables révélateurs d’une lésion musculaire, y compris une CPK ≥ 10x LSN, augmente en fonction de la dose.
No cases of fulminant hepatic failure occurred during follow-up in the study population.
Pour une dose de 0,8 mg de cérivastatine, l’incidence d’une CPK > 10x LSN est 3 fois plus élevée que celle que l’on observe avec la cérivastatine à une dose de 0,4 mg (2,0% versus 0,6%) et 6 fois plus élevée que celle que l’on observe avec d’autres statines (2,0 versus 0,35%).
The crude mortality rates were 11.9 per 1000 person- years for simvastatin, 12.2 for cerivastatin, 11.0 for atorvastatin, 10.8 for pravastatin, and 12.1 for fluvastatin, as compared with 7.9 for fibrates, 5.5 in the untreated group and 17.5 during the non- compliance period of patients treaded with hypolipidaemic agents at some point.
Un examen des données de sécurité concernant les statines issues de toutes les études publiées suggère que le traitement par la cérivastatine est associé à un risque accru de rhabdomyolyse par rapport aux doses équipotentes d’autres statines.
The mortality analysis was limited by a lack of control for cardiovascular risk factors such as smoking, diabetes and hypertension.
Cela semble particulièrement marqué avec la formulation à 0,8 mg, pour laquelle l’incidence de la rhabdomyolyse est entre 4 et 10 fois plus élevée qu’avec les autres statines, bien que l’incidence d’une rhabdomyolyse associée à la cérivastatine à une dose de 0,4 mg soit 2 fois plus élevée qu’avec les autres statines.
No statin related rhabdomyolysis was identified.
Le point de vue du titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché selon lequel, comme le nombre de cas de rhabdomyolyse signalés pendant les études cliniques est très faible, l’incidence plus élevée observée avec la cérivastatine par comparaison aux autres statines doit être interprétée avec prudence, est accepté.
However, given the small population exposed to cerivastatin (3,309 patients) and to statins in general, no conclusions can be drawn from this study concerning dose dependent severe myotoxicity or comparison of myotoxicity between the different statins.
Cependant, en raison de la taille des études et de la population de patients (étroitement sélectionnée et soigneusement contrôlée), ce petit nombre de cas n’est pas inattendu.
Comparative data from published clinical trials suggest that the risk of hepatic and serious adverse events may be lower with cerivastatin.
Les données mises à jour issues de la base de données de la FDA suggèrent que les taux de cas de rhabdomyolyse confirmée associée à une monothérapie par 0,2 mg à 0,8 mg de cérivastatine signalés) sont plus élevés que ceux observés avec toute autre statine.
Data from the pooled analysis of cerivastatin clinial trials show that the incidence of adverse events indicative of muscle damage, including CPK ≥ 10xULN increases dose dependently.
Les taux de cas signalés pour des doses de 0,4mg et 0,8mg de cérivastatine lorsqu’elle est utilisée en association avec le gemfibrozil sont beaucoup plus élevés que ce que l’on observe avec des doses équipotentes de simvastatine et d’atorvastatine.
For 0.8mg cerivastatin the incidence of CPK > 10xULN is 3 fold greater than that with cerivastatin 0.4mg (2.0% vs 0.6%) and 6 fold greater than that with other statins (2.0 vs 0.35%).
Les données concernant des patients recevant de manière concomitante de la cérivastatine et du clopidogrel révèlent un taux supérieur de cas de rhabdomyolyse confirmée signalés.
A review of the safety data from all published trials with the statins suggests that treatment with cerivastatin is associated with an increased risk of rhabdomyolysis compared with the equipotent doses of the other statins.
Les études pharmacoépidémiologiques réalisées aux États-Unis et au Royaume-Uni ne suggèrent pas un risque accru de myopathie avec la cérivastatine par rapport aux autres statines lorsqu’elle est utilisée sous forme de monothérapie.
This is particularly marked with the 0.8mg formulation, for which the incidence of rhabdomyolysis is between 4 and 10 fold greater than that of the other statins, though the CPMP/ 8
Cependant, la méthodologie soulève certaines inquiétudes qui rendent difficile la formulation de conclusions à propos du risque relatif entre les statines.
11/ 02 11
Les données fournies par l’étude PRINCESS et les rapports spontanés suggèrent fortement que le risque de rhabdomyolyse est augmenté lorsque la cérivastatine et le clopidogrel sont administrés de manière concomitante, et que ce risque accru est probablement dû à une interaction entre ces deux CPMP/811/02
incidence of rhabdomyolysis with cerivastatin 0.4mg is 2 fold greater than with other statins.
substances.
The MAH’ s point of view that very few cases of rhabdomyolysis have been reported during clinical trials, and therefore the higher incidence seen with cerivastatin compared with the other statins should be interpreted with caution, is accepted.
Bien qu’aucune étude formelle sur des volontaires sains n’ait été effectuée pour confirmer une interaction pharmacocinétique, il n’y a actuellement aucune raison de penser qu’il s’agirait d’une interaction pharmacodynamique.
However due to the size of the studies and the patient population (highly selected and carefully monitored) the small number of cases is not unexpected.
De plus, le mécanisme qui permettrait à cette interaction éventuelle de se produire est toujours inconnu.
The updated data from the FDA database suggests that the reporting rates of confirmed cases of rhabdomyolysis in association with 0.2mg to 0.8mg cerivastatin monotherapy are greater than those with any of the other statins.
Malgré l’annulation des autorisations concernant la cérivastatine, l’absence de mécanismes définitifs expliquant l’induction de la rhabdomyolyse par la cérivastatine et l’interaction de cette dernière avec le gemfibrozil et le clopidogrel a des implications importantes sur le rapport bénéfice/risque pour la cérivastatine.
The reporting rates for 0.4mg and 0.8mg cerivastatin when used in combination with gemfibrozil are much higher than those seen with equipotent dosages of simvastatin and atorvastatin.
La cérivastatine réduit de manière efficace et dose-dépendante le cholestérol total, le LDL–cholestérol, les triglycérides et l’apolipoprotéine B et augmente le HDL-cholestérol.
Data on patients receiving concomitant cerivastatin and clopidogrel indicate an increased reporting rate of confirmed rhabdomyolysis.
Contrairement à certaines autres statines, aucune donnée ne prouve l’efficacité de la cérivastatine dans la prévention primaire ou secondaire de la maladie coronaire, mais il n’y a aucune raison de supposer qu’elle n’aurait pas un effet bénéfique.
The pharmacoepidemiological studies conducted in the US and the UK do not suggest an increased risk of myopathy with cerivastatin compared with the other statins when used as monotherapy.
Des arguments convaincants suggèrent que le risque de rhabdomyolyse associé à la cérivastatine est dose-dépendant.
However, there were some concerns over the methodology which make conclusions regarding the relative risk between statins difficult.
L’analyse des rapports spontanés suggère que le risque de myotoxicité augmente particulièrement à partir de 0,4 mg.
The available data from the PRINCESS study and spontaneous reports strongly suggest that the risk of rhabdomyolysis is increased when cerivastatin and clopidogrel are administered concomitantly, and that this increased risk is likely to be due to an interaction between these two substances.
L’évaluation des rapports spontanés de réactions indésirables montre un taux supérieur de cas de rhabdomyolyse, incluant les cas fatals, associée à la cérivastatine par rapport aux autres statines.
Though no formal healthy volunteer studies have been conducted to confirm a pharmacokinetic interaction, there is currently no reason to believe that this is likely to be a pharmacodynamic interaction.
Cette observation reste vraie, même lorsque les rapports concernant des médicaments qui interagissent sont exclus.
What is apparent is that the interactions between cerivastatin and gemfibrozil or clopidogrel could not have been predicted based on what is currently known about their metabolism.
Les résultats d’études pharmacoépidémiologiques ne confirment pas un risque accru associé à une monothérapie par la cérivastatine.
Despite the cancellation of the cerivastatin licences, the lack of a definitive mechanisms by which cerivastatin induces rhabdomyolysis and interacts with gemfibrozil and clopidogrel does have important implications for the balance of risks and benefits for cerivastatin.
Ces études confirment toutefois un risque accru lorsque le gemfibrozil est co -prescrit.
Cerivastatin effectively and dose-dependently reduces total cholesterol, LDL – cholesterol, triglycerides and apolipoprotein B and increases HDL-cholesterol.
Le risque de rhabdomyolyse est considérablement accru lorsque la cérivastatine est utilisée en association avec le gemfibrozil ou le clopidogrel.
Atorvastatin and simvastatin may be more efficacious at the higher licensed dosages.
Le manque de prédictibilité des interactions médicamenteuses potentielles avec la cérivastatine a des implications importantes sur le rapport bénéfice/risque.
Unlike some of the other statins, there are no data to demonstrate the efficacy of cerivastatin in either primary or secondary prevention of coronary heart disease but there is no reason to assume that it would not be beneficial.
Compte tenu de l’expérience acquise aux États-Unis, il est considéré qu’il est irréaliste d’éviter la co-prescription avec d’autres médicaments susceptibles d’interagir.
The analysis of spontaneous data suggests that the risk of myotoxicity increases particularly from 0.4 mg.
C’est pourquoi le CPMP est parvenu à la conclusion que le rapport bénéfice/risque pour la cérivastatine est négatif dans les conditions normales d’utilisation à toutes les doses autorisées auparavant.
This finding is maintained even when reports with interacting drugs are excluded.
MOTIFS DU RETRAIT DES AUTORISATIONS DE MISE DUR LE MARCHÉ
Data from pharmacoepidemiological studies do not support an increased risk with cerivastatin monotherapy.
- nonobstant l’intention des titulaires d’une Autorisation de Mise sur le Marché de retirer toutes les
The lack of predictability of potential drug interactions with cerivastatin has
Autorisations de Mise sur le Marché pour les médicaments contenant de la cérivastatine autorisés e n vertu de la procédure de reconnaissance mutuelle, le CPMP a décidé de poursuivre la saisine introduite en vertu de l’article 36 de la directive 2001/83/CE en raison d’un problème de santé publique qui devait être examiné.