qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Dose reduction and regular monitoring of the patient is required in such cases.
Une réduction de la dose et une surveillance régulière du patient sont nécessaires dans ce cas.
Pancytopenia is normally reversible and the intensity of bone marrow aplasia is dose-dependent.
La pancytopénie est normalement réversible et l'intensité de l'aplasie médullaire est dose- dépendante.
An increased incidence of opportunistic infections is expected during, and for 6 months following, therapy with cladribine.
Une augmentation de l'incidence des infections opportunistes est prévisible pendant le traitement par cladribine et au cours des 6 mois suivants.
Careful and regular monitoring of peripheral blood counts is essential during, and for 2 to 4 months following, treatment with cladribine to detect potential adverse reactions and consequent
Une surveillance attentive et régulière de la numération sanguine périphérique est essentielle pendant le traitement par cladribine et au cours des 2 à 4 mois suivants afin de détecter les effets indésirables potentiels et les complications du traitement (anémie, neutropénie, thrombopénie, infections, hémolyse ou saignements) et de surveiller la récupération hématologique.
Fever of unknown origin frequently occurs in patients treated for hairy cell leukaemia and is manifested predominantly during the first 4 weeks of therapy.
Une fièvre d'étiologie inconnue est fréquente chez les patients traités pour une leucémie à tricholeucocytes; elle se manifeste principalement pendant les 4 premières semaines de traitement.
The origin of febrile events should be investigated by appropriate laboratory and radiologic tests.
L'origine des événements fébriles doit être recherchée par des examens biologiques et radiologiques appropriés.
Less than a third of febrile events are associated with a documented infection.
Moins d'un tiers des événements fébriles sont associés à une infection documentée.
In case of fever related to infections or agranulocytosis, an antibiotic treatment is indicated.
En cas de fièvre associée à une infection ou une agranulocytose, il convient d'instaurer une antibiothérapie.
Renal and hepatic function There are no data on the use of LITAK in patients with renal or hepatic impairment.
Fonction rénale et hépatique Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de LITAK chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques.
Clinical experience is very limited and safety of LITAK in these patients is not well established (see Section 5.2 Pharmacokinetic properties).
L'expérience clinique est très limitée et l'innocuité de LITAK chez ces patients n'a pas été établie (cf. rubrique 5.2).
Careful treatment is required in elderly patients and in patients with known or suspected renal or hepatic dysfunction.
La prudence s'impose en cas de traitement chez des patients âgés et des patients avec une dysfonction rénale ou hépatique connue ou suspectée.
For all patients treated with LITAK, periodic assessment of renal and hepatic function is advised as clinically indicated.
Chez tous les patients traités par LITAK, une évaluation régulière de la fonction rénale et hépatique est conseillée selon le contexte clinique.
Prevention of tumour lysis syndrome In patients with a high tumour burden, prophylactic allopurinol therapy to control serum levels of uric acid, together with adequate or increased hydration, should be commenced 24 hours before the start of chemotherapy.
Prévention du syndrome de lyse tumorale Chez les patients avec une charge tumorale élevée, un traitement prophylactique par l'allopurinol visant à contrôler les taux sériques d'acide urique ainsi qu'une hydratation adéquate ou accrue doivent être instaurés 24 heures avant le début de la chimiothérapie.
A daily oral dose of 100 mg of allopurinol is recommended for a period of 2 weeks.
Une dose orale quotidienne de 100 mg d'allopurinol est recommandée pendant une période de 2 semaines.
In case of an accumulation of the serum uric acid above the normal range, the dose of allopurinol may be increased to 300 mg/ day.
En cas d'accumulation sérique d'acide urique au-dessus des valeurs normales, la dose d'allopurinol pourra être augmentée à 300 mg/ jour.
Impairment of fertility Men being treated with cladribine are advised not to father a child up to 6 months after treatment and to seek advice of cryoconservation of sperm prior to treatment because of the possibility of infertility due to therapy with cladribine (see Section 5.3 Preclinical safety data).
Une éventuelle cryoconservation de sperme avant le traitement doit être envisagée en raison du risque d’ hypofertilité lié au traitement par cladribine (voir rubrique 5.3).
Due to a potential increase of haematological toxicity and bone marrow suppression, cladribine should not be used concomitantly with other myelosuppressive medicinal products.
En raison de l'augmentation potentielle de la toxicité hématologique et de la myélosuppression, la cladribine ne doit pas être administrée en même temps que d'autres médicaments myélosuppresseurs.
Cross-reactions with other antineoplastic agents in vitro (e. g. doxorubicin, vincristine, cytarabine, cyclophosphamide) and in vivo have not been observed.
Il n'a pas été observé de réactions croisées avec d'autres antinéoplasiques in vitro (p. ex. doxorubicine, vincristine, cytarabine, cyclophosphamide) et in vivo.
However, an in vitro study revealed cross-resistance between cladribine and nitrogen mustard (chlormethine); for cytarabine, one author has described an in vivo cross-reaction without loss of activity.
Une étude in vitro a toutefois mis en évidence une résistance croisée entre la cladribine et la moutarde à l'azote (chlorméthine); en ce qui concerne la cytarabine, un auteur a décrit une réaction croisée in vivo sans perte d'activité.
Due to the similar intracellular metabolism, cross-resistance with other nucleoside analogues, such as fludarabine or 2’ -deoxycoformycin may occur.
Compte tenu de la similitude du métabolisme intracellulaire, une résistance croisée avec d'autres analogues nucléosidiques, comme la fludarabine ou la 2'-désoxycoformycine peut se produire.
Therefore, simultaneous administration of nucleoside analogues with cladribine is not advisable.
L'administration simultanée d'analogues nucléosidiques et de cladribine est donc déconseillée.
Corticosteroids have been shown to enhance the risk for severe infections when used in combination with cladribine and should not be given concomitantly with cladribine.
Les corticoïdes ayant augmenté le risque d'infections sévères en cas d'utilisation simultanée avec la cladribine, il convient de ne pas les administrer en même temps que la cladribine.
Since interactions with drugs undergoing intracellular phosphorylation, such as antiviral agents, or with inhibitors of adenosine uptake may be expected, their concomitant use with cladribine is not recommended.
Comme des interactions avec les médicaments qui subissent une phosphorylation intracellulaire, comme les antiviraux, ou avec les inhibiteurs de la capture de l'adénosine sont prévisibles, l'utilisation concomitante de ces médicaments avec la cladribine est déconseillée.
Cladribine causes serious birth defects when administered during pregnancy.
La cladribine est responsable de la survenue de malformations congénitales sévères lorsqu’ elle est utilisée au cours de la grossesse.
Animal studies and in vitro studies with human cell lines demonstrated the teratogenicity and mutagenicity of cladribine.
4 dans des études précliniques réalisées chez l’ animal et des études in vitro réalisées sur des lignées cellulaires humaines.
Cladribine is contraindicated during pregnancy.
La cladribine est contre- indiquée chez la femme enceinte.
Women of childbearing potential have to use effective contraception during treatment with cladribine.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace.
In case of pregnancy during therapy with cladribine, the woman should be informed about the potential hazard to the foetus.
Les femmes qui deviennent enceintes lors d’ un traitement par LITAK doivent être informées des risques encouru par le fœ tus.
It is unknown whether cladribine is excreted in human milk.
On ne dispose pas de données concernant le passage de la cladribine dans le lait maternel.
Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, cladribine is contraindicated during lactation.
En raison d’ un risque de survenue d’ effets indésirables sévères chez les enfants allaités, la cladribine est contre- indiquée lors de l’ allaitement.
Therefore, nursing is contraindicated during or following treatment with cladribine.
Par conséquent, l’ allaitement est contre-indiqué pendant et après un traitement par cladribine.
4 Cladribine may strongly impair the patient’ s performance.
La cladribine peut fortement affecter les performances du patient.
In case of drowsiness or dizziness, driving a vehicle or operating machines should be avoided.
Si la cladribine provoque une somnolence ou des étourdissements, il conviendra d'éviter de conduire ou d'utiliser des machines.
Very common adverse reactions observed during the three most relevant clinical trials with LITAK in 279 patients treated for various indications and in 62 patients with hairy cell leukaemia (HCL) were myelosuppression, especially severe neutropenia (41% (113/ 279), 98% (HCL, 61/ 62)), severe thrombocytopenia (21% (58/ 279), 50% (HCL, 31/ 62)) and severe anaemia (14% (21/ 150), 55% (HCL, 34/ 62)), as well as severe immunosuppression/ lymphopenia (63% (176/ 279), 95% (HCL, 59/ 62)), infections (39% (110/ 279), 58% (HCL, 36/ 62)) and fever (up to 64%).
Les effets indésirables très fréquents observés au cours des trois essais cliniques les plus importants de LITAK chez 279 patients traités dans diverses indications et chez 62 patients traités pour une leucémie à tricholeucocytes (LT) ont été la myélosuppression, en particulier une neutropénie sévère (41% (113/ 279), 98% (LT, 61/ 62)), une thrombopénie sévère (21% (58/ 279), 50% (LT, 31/ 62)) et une anémie sévère (14% (21/ 150), 55% (LT, 34/ 62)), ainsi qu'une immunodépression/ lymphopénie sévère (63% (176/ 279), 95% (LT, 59/ 62)), des infections (39% (110/ 279), 58% (LT, 36/ 62)) et une fièvre (jusqu'à 64%).
Culture-negative fever following treatment with cladribine occurs in 10-40% of patients with hairy cell leukaemia and is rarely observed in patients with other neoplastic disorders.
Une fièvre non documentée a été observée après traitement par cladribine chez 10 à 40% des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes, alors qu'elle est rarement observée chez les patients souffrant d'autres affections néoplasiques.
Skin rashes (2 - 31%) are mainly described in patients with other concomitant medications known to cause rash (antibiotics and/ or allopurinol).
Les éruptions cutanées (2 à 31%) sont principalement décrites chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments connus pour provoquer des éruptions (antibiotiques et/ ou allopurinol).
Gastrointestinal adverse events like nausea (5 - 28%), vomiting (1 - 13%), and diarrhoea (3 - 12%) as well as fatigue (2 - 48%), headache (1 - 23%), and decreased appetite (1 - 22%) have been reported during treatment with cladribine.
Des événements indésirables gastro-intestinaux, tels que nausées (5 à 28%), vomissements (1 à 13%) et diarrhée (3 à 12%), ainsi qu'une fatigue (2 à 48%), des céphalées (1 à 23%) et une perte d'appétit (1 à 22%) ont été rapportés au cours du traitement par la cladribine.
LITAK is unlikely to cause alopecia; mild and transient alopecia for a few days was observed in 4/ 523 patients during the treatment with LITAK, but could not clearly be associated with cladribine.
LITAK ne devrait pas provoquer d'alopécie; une alopécie discrète et transitoire a été observée pendant quelques jours chez 4/ 523 patients au cours du traitement par LITAK, mais cet effet n'a pas pu être clairement associé à la cladribine.
Adverse reactions that have been reported including information on frequency are listed in the table below.
Les effets indésirables rapportés, avec leur fréquence, sont cités dans le tableau ci-après.
Very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1,000 ,< 1/100), rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000) including isolated reports.
Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquent (> 1/ 10), fréquent (> 1/ 100, < 1/10), peu fréquent (> 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (> 1/10 000, < 1/ 1000), très rare (< 1/ 10 000), y compris des cas isolés.
For severity, please see text below the table.
En ce qui concerne la sévérité, voir le texte figurant au-dessous du tableau.
5 Infections and infestations Very common: infections * (e. g. pneumonia *, septicaemia *) Neoplasms benign, malignant Common: second malignancies * and unspecified
5 Infections et infestations Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés
Very common: pancytopenia/ myelosuppression *, purpura Common: petechiae, haemorrhages *
Très fréquent: pancytopénie/ myélosuppression *, purpura Fréquent: pétéchies, hémorragies *
Immune system disorders
Troubles du système immunitaire
Very common: immunosuppression * Uncommon: haemolytic anaemia * Very rare: graft-versus-host disease *, tumour lysis syndrome *
Très fréquent: immunodépression * Peu fréquent: anémie hémolytique * Très rare: réaction du greffon contre l'hôte *, syndrome de lyse tumorale *
Very common: decreased appetite
Très fréquent: perte d' appétit
Very common: headache, dizziness Common: insomnia, anxiety Uncommon: somnolence, paraesthesia, weakness, lethargy, polyneuropathy, confusion, ataxia Very rare: depression, epileptic seizure
Très fréquent: céphalées, étourdissements Fréquent: insomnie, anxiété Peu fréquent: somnolence, paresthésies, faiblesse, léthargie, polyneuropathie, confusion, ataxie Très rare: dépression, convulsions épileptiques
Uncommon: conjunctivitis Very rare: blepharitis
Peu fréquent: conjonctivite Très rare: blépharite
Common: tachycardia, heart murmur, hypotension, epistaxis, myocardial ischemia *
Fréquent: tachycardie, souffle cardiaque, hypotension artérielle, épistaxis, ischémie myocardique *
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Very common: abnormal breath sounds, abnormal chest sounds, cough Common: shortness of breath, pulmonary interstitial infiltrates mostly due to infectious aetiology, mucositis Uncommon: pharyngitis Very rare: lung embolism
Très fréquent: auscultation broncho-pulmonaire anormale, toux Fréquent: essoufflement, pneumopathies interstitielles la plupart du temps d'étiologie infectieuse, mucite Peu fréquent: pharyngite Très rare: embolie pulmonaire
Very common: nausea, vomiting, constipation, diarrhoea Common: gastrointestinal pain, flatulence
Très fréquent: nausées, vomissements, constipation, diarrhée Fréquent: douleurs gastro-intestinales, flatulence
Hepato-biliary disorders
Troubles hépato-biliaires
Common: reversible, mostly mild increases in bilirubin and transaminases Very rare: cholecystitis
Fréquent: augmentations réversibles, la plupart du temps légères, de la bilirubine et des transaminases Très rare: cholécystite
Very common: rash, localised exanthema, diaphoresis Common: pruritus, skin pain, erythema, urticaria Uncommon: phlebitis
Très fréquent: éruption, exanthème localisé, diaphorèse Fréquent: prurit, douleur cutanée, érythème, urticaire Peu fréquent: phlébite
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Common: myalgia, arthralgia, arthritis, bone pain
Fréquent: myalgies, arthralgies, arthrite, douleurs osseuses
General disorders and administration site conditions * see descriptive section below.
Troubles généraux et accidents liés au site d' administration
Very common: injection site reactions, fever, fatigue, chills, asthenia Common: oedema, malaise, pain Uncommon: cachexia Very rare: amyloidosis
Très fréquent: réactions au point d'injection, fièvre, fatigue, frissons, asthénie Fréquent: œ dème, malaise, douleur Peu fréquent: cachexie Très rare: amyloïdose
Non-haematological adverse reactions are generally mild to moderate in severity.
Les effets indésirables non hématologiques sont généralement d'intensité légère à modérée.
Treatment of nausea with antiemetics is usually not necessary.
Le traitement des nausées par des antiémétiques n'est habituellement pas nécessaire.
Adverse reactions related to skin and subcutaneous tissue are mostly mild or moderate and transient, usually resolving within a cycle interval of 30 days.
Les effets indésirables impliquant la peau et le tissu cellulaire sous-cutané sont principalement légers ou modérés et transitoires, cédant habituellement dans l'intervalle de 30 jours entre les cycles.
Since patients with an active hairy cell leukaemia mostly present with low blood counts, especially low neutrophil counts, more than 90% of the cases have transient severe neutropenias (< 1.0 x 109/ l).
Les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes active ayant la plupart du temps des numérations globulaires faibles, en particulier un faible nombre de neutrophiles, plus de 90% des patients présentent des neutropénies transitoires sévères (< 1,0 x 109/ l).
The use of haematopoietic growth factors neither improves the recovery of neutrophil counts nor decreases the incidence of fever.
L'utilisation de facteurs de croissance hématopoïétique n'améliore pas la récupération des neutrophiles et ne diminue pas l'incidence de fièvre.
Severe thrombocytopenias (< 50 x 109/ l) are observed in about 20% to 30% of all patients.
Une thrombopénie sévère (< 50 x 109/ l) est observée chez environ 20 à 30% des patients.
Lymphocytopenia lasting for several months and immunosuppression with an increased risk of infections are expected.
Une lymphopénie durant plusieurs mois et une immunodépression s'accompagnant d'un risque accru d'infection sont prévisibles.
The recovery of cytotoxic T-lymphocytes and natural killer cells occurs within 3 to 12 months.
6 naturelles intervient dans un délai de 3 à 12 mois.
A complete recovery of T-helper cells and B-lymphocytes is delayed for up to 2 years.
La récupération complète des lymphocytes T auxiliaires et des lymphocytes B peut nécessiter jusqu'à 2 ans.
6 Cladribine induces a severe and prolonged reduction of CD4+ and CD8+ T-lymphocytes.
La cladribine entraîne une réduction sévère et prolongée des lymphocytes CD4+ et CD8+.
At present there exists no experience on possible long-term consequences of this immunosuppression.
Aucune expérience n'est à ce jour disponible concernant les éventuelles conséquences à long terme de cette immunodépression.
Severe long-term lymphocytopenias are reported occasionally which, however, could not be associated with late infectious complications.
Des lymphopénies prolongées et sévères ont été rapportées occasionnellement, mais elles n'ont pas été associées à des complications infectieuses tardives.
The most common severe complications with partially fatal outcome are opportunistic infections (e. g. pneumocystis carinii, toxoplasmosa gondii, listeria, candida, herpes viruses, cytomegalovirus and atypical mycobacteria).
Les complications sévères les plus fréquentes, avec une issue parfois fatale, sont les infections opportunistes (p. ex. à Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, Herpesvirus, Cytomégalovirus et mycobactéries atypiques).
Forty percent of the patients who were treated with LITAK at a dose of 0.7 mg/ kg body weight per cycle suffered from infections.
Quarante pour cent des patients traités par LITAK à raison de 0,7 mg/ kg de poids corporel par cycle ont développé des infections.
These were on average more severe than the infections manifested in 27% of all patients receiving a reduced dose of 0.5 mg/ kg body weight per cycle.
Ces infections ont été en moyenne plus sévères que celles développées par 27% des patients traités par une dose plus faible, à savoir 0,5 mg/ kg de poids corporel par cycle.
Forty-three percent of patients with hairy cell leukaemia experienced infectious complications at standard dosage regimen.
Quarante-trois pour cent des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes ont développé des complications infectieuses sous le schéma posologique standard.
One third of these infections have to be considered as severe (e. g. septicaemia, pneumonia).
Un tiers de ces infections ont été considérées comme sévères (p. ex. septicémie, pneumonie).
At least 10 cases with acute autoimmune haemolytic anaemia are known.
Au moins 10 cas d'anémie hémolytique auto-immune aiguë sont répertoriés.
All patients have been successfully treated by corticosteroids.
Tous les patients concernés ont été traités avec succès par corticoïdes.
Serious adverse events like ileus, severe hepatic failure, renal failure, cardiac failure, atrial fibrillation, cardiac decompensation, apoplexy, neurological disturbances in speech and swallowing, tumour lysis syndrome with acute renal failure, transfusion-related graft-versus-host disease, Stevens-Johnson syndrome / Lyell syndrome (toxic epidermal necrolysis), haemolytic anaemia, hypereosinophilia (with erythematous skin rash, pruritus, and facial oedema) are rare.
Les événements indésirables graves tels que iléus, insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire, décompensation cardiaque, apoplexie, troubles neurologiques du langage et de la déglutition, syndrome de lyse tumorale s'accompagnant d'une insuffisance rénale aiguë, réaction du greffon contre l'hôte post-transfusionnelle, syndrome de Stevens-Johnson/ Lyell (nécrolyse épidermique toxique), anémie hémolytique, hyperéosinophilie (avec éruption cutanée érythémateuse, prurit et œ dème facial) sont rares.
The majority of deaths related to the medicinal product are due to infectious complications.
La majorité des décès associés au médicament sont dus à des complications infectieuses.
Further rare cases with fatal outcome, reported in association with LITAK chemotherapy, were second malignancy, cerebro- and cardiovascular infarctions, graft-versus-host disease caused by multiple transfusions of non-irradiated blood, as well as tumour lysis syndrome with hyperuricaemia, metabolic acidosis, and acute renal failure.
Les autres événements rares à issue fatale, associés à la chimiothérapie par LITAK, ont été les tumeurs malignes secondaires, les infarctus cérébrovasculaires et cardiovasculaires, la réaction du greffon contre l'hôte due à des transfusions multiples de sang non irradié, ainsi que le syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, acidose métabolique et insuffisance rénale aiguë.
Common symptoms of overdosage are nausea, vomiting, diarrhoea, severe bone marrow depression (including anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, and agranulocytosis), acute renal insufficiency as well as irreversible neurologic toxicity (paraparesis / quadriparesis), Guillan-Barré syndrome, and Brown-Séquard syndrome.
Les symptômes fréquents du surdosage sont à type de nausées, vomissements, diarrhée, myélosuppression sévère (avec anémie, thrombopénie, leucopénie et agranulocytose), insuffisance rénale aiguë ainsi que toxicité neurologique irréversible (paraparésie / tétraparésie), syndrome de Guillain et Barré et syndrome de Brown-Séquard.
Acute, irreversible neuro- and nephrotoxicity have been described in individual patients treated at a dose which was ≥ 4 times higher than the recommended regimen for hairy cell leukaemia.
Une neurotoxicité et une néphrotoxicité aiguës irréversibles ont été décrites chez des patients traités à une dose ≥ 4 fois la dose recommandée dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes.
No specific antidotal therapy exists.
Il n'existe pas d'antidote spécifique.
Immediate discontinuation of therapy, careful observation, and initiation of appropriate supportive measures (blood transfusions, dialysis, haemofiltration, antiinfectious therapy, etc.) are the indicated treatment of overdosage of cladribine.
Le traitement du surdosage en cladribine consiste en l'arrêt immédiat du traitement, une surveillance étroite et l'instauration de mesures de soutien appropriées (transfusions sanguines, dialyse, hémofiltration, traitement anti-infectieux, etc.).
Patients who have been exposed to overdosage of cladribibe should be monitored haematologically for at least four weeks.
Les patients qui ont subi un surdosage en cladribine doivent faire l'objet d'une surveillance hématologique pendant au moins quatre semaines.
Purine analogue (cytostatic medicinal product)
Classe pharmacothérapeutique: analogue purique (médicament cytostatique).
L01BB04
L01BB04.
LITAK contains cladribine as active substance, a purine nucleoside analogue acting as an antimetabolite.
7 La substance active de LITAK est la cladribine, un analogue nucléosidique purique agissant comme antimétabolite.
The single substitution of chlorine for hydrogen at position 2 distinguishes cladribine from its natural counterpart 2'-deoxyadenosine and renders the molecule resistant to deamination by adenosine deaminase.
La substitution unique du chlore à l'hydrogène en position 2 distingue la cladribine de son équivalent naturel, la 2'-désoxyadénosine, et rend la molécule résistante à la désamination par l'adénosine désaminase.
7 Cladribine is a prodrug which is taken up rapidly in cells after parenteral administration, and is phosphorylated intracellularly to the active nucleotide 2-chlorodeoxyadenosine-5'-triphosphate (CdATP) by deoxycytidine kinase (dCK).
Résistance et sensibilité cellulaires La cladribine est une prodrogue qui est rapidement absorbée par les cellules après l'administration parentérale et qui est phosphorylée, à l'intérieur de la cellule, en 2-chlorodésoxyadénosine-5'- triphosphate (CdATP), nucléotide actif, par la désoxycytidine kinase (dCK).
An accumulation of active CdATP is observed predominantly in cells with a high dCK activity and a low deoxynucleotidase activity, particularly in lymphocytes and in other haematopoietic cells.
L'accumulation de CdATP active est principalement observée dans les cellules dotées d'une forte activité dCK et d'une faible activité déoxynucléotidase, en particulier dans les lymphocytes et dans d'autres cellules hématopoïétiques.
The cytotoxicity of cladribine is dose-dependent.
La cytotoxicité de la cladribine est dose-dépendante.
Non- haematologic tissues seem to be unaffected, explaining the low incidence of non-haematopoietic toxicity of the cytostatic medicinal product.
Les tissus non hématologiques ne semblent pas affectés, ce qui explique la faible incidence de toxicité non hématopoïétique de ce médicament cytostatique.
Unlike other nucleoside analogues cladribine is toxic in rapidly proliferating cells as well as in resting cells.
Contrairement aux autres analogues nucléosidiques, la cladribine est cytotoxique à la fois pour les cellules à prolifération rapide et pour les cellules au repos.
No cytotoxic effect of cladribine could be observed in cell lines of solid tumours.
Aucun effet cytotoxique de la cladribine n'a été observé dans des lignées cellulaires de tumeurs solides.
The mechanism of action of cladribine is attributed to the incorporation of CdATP into DNA strands: the synthesis of new DNA in dividing cells is blocked and the DNA repair mechanism is inhibited resulting in an accumulation of DNA strand breaks and a decrease of NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) and ATP concentration even in resting cells.
Le mécanisme d'action de la cladribine est attribué à l'incorporation de la CdATP dans les brins d'ADN: la synthèse d'ADN nouveau est bloquée dans les cellules en phase de division et le mécanisme de réparation de l'ADN est bloqué, d'où une accumulation des coupures de l'ADN et une diminution des concentrations de NAD (nicotinamide adénine dinucléotide) et d'ATP, y compris dans les cellules au repos.
Furthermore, CdATP inhibits ribonucleotide reductase, the enzyme responsible for the conversion of ribonucleotides into deoxyribonucleotides.
Par ailleurs, la CdATP inhibe la ribonucléotide réductase, l'enzyme responsable de la conversion des ribonucléotides en désoxyribonucléotides.
Cell death occurs from energy depletion and apoptosis.
La mort cellulaire intervient par déplétion énergétique et par apoptose.
Clinical pharmacokinetics Absorption Cladribine shows complete bioavailability after parenteral administration; the mean area under the concentration versus time curve (AUC) in plasma is comparable after continuous or intermittent 2- hour intravenous infusion and after subcutaneous injection.
Pharmacocinétique clinique Absorption La cladribine montre une biodisponibilité complète après administration parentérale; l'aire moyenne sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) est comparable après une perfusion intraveineuse continue ou intermittente de 2 heures et après injection sous-cutanée.
Distribution The steady-state plasma concentration of cladribine amounts to about 7 ng/ ml and is reached within 5 to 8 hours after the start of a 2-hour infusion.
Elle est atteinte 5 à 8 heures après le début d'une perfusion de 2 heures.
A maximum plasma concentration Cmax of 48 ng/ ml is measured on average 112 minutes after the infusion.
Une concentration plasmatique maximale Cmax de 48 ng/ ml est obtenue en moyenne 112 minutes après la perfusion.
After subcutaneous bolus injection a maximum plasma concentration Cmax of 91 ng/ ml is reached on average after 20 minutes only (dose:
Après injection en bolus sous- cutané, une concentration plasmatique maximale Cmax de 91 ng/ ml est atteinte en moyenne après 20 minutes seulement (dose:
0.14 mg/ kg body weight/ day).
0,14 mg/ kg de poids corporel/ jour).
In another study using a dose of 0.10 mg/ kg body weight/ day, the maximum plasma concentration Cmax after continuous intravenous infusion was 5.1 ng/ ml (tmax:
Dans une autre étude utilisant une dose de 0,10 mg/ kg de poids corporel/ jour, la concentration plasmatique maximale Cmax après perfusion intraveineuse continue a été de 5,1 ng/ ml (tmax:
12 hours) compared to 51 ng/ ml after subcutaneous bolus injection (tmax:
12 heures) contre 51 ng/ ml après injection en bolus sous-cutané (tmax:
25 minutes).
25 minutes).
The clinical relevance of the different peak plasma concentrations after intravenous and subcutaneous administration of cladribine has not been examined.
L'importance clinique des concentrations plasmatiques maximales différentes après l'administration intraveineuse et sous-cutanée de cladribine n'a pas été examinée.
Intracellular concentration of cladribine exceeds plasma drug concentration by 128 to 375 times.
La concentration intracellulaire de cladribine dépasse la concentration plasmatique du médicament de 128 à 375 fois.
The mean volume of distribution of cladribine is 9.2 l/ kg.
Le volume moyen de distribution de la cladribine est de 9,2 l/ kg.
Plasma protein binding of cladribine is 25% on average with a wide interindividual variation (5 - 50%).
La liaison de la cladribine aux protéines plasmatiques est en moyenne de 25%, avec une importante variabilité interindividuelle (5 – 50%).
Intrathecal concentrations of cladribine average 18 - 25% of the plasma concentrations in studies with intravenous administration.
Les concentrations intrathécales de cladribine représentent en moyenne 18 à 25% des concentrations plasmatiques dans les études de l'administration intraveineuse.
Peak cerebrospinal fluid concentrations of 6 and 2 ng/ ml, respectively, could be measured after intermittent 2-hour infusion or continuous intravenous infusion (dose:
Des concentrations maximales de 6 et 2 ng/ ml ont été mesurées dans le liquide céphalorachidien après respectivement une perfusion intraveineuse intermittente de 2 heures et une perfusion intraveineuse continue (dose:
0.12 mg/ kg body weight/ day).
0,12 mg/ kg de poids corporel/ jour).
In one single patient administered LITAK by subcutaneous bolus, intrathecal concentration after 2 hours reached 8.75% of the plasma concentration, but further experience is needed.
Chez un patient ayant reçu LITAK en bolus sous-cutané, la concentration intrathécale après 2 heures a atteint 8,75% de la concentration plasmatique, mais l'expérience disponible est insuffisante.
Metabolism Intracellular cladribine is metabolised predominantly by deoxycytidine kinase to 2-chlorodeoxyadenosine-5'-monophosphate that is further phosphorylated to the diphosphate by nucleoside monophosphate kinase and to the active metabolite 2-chlorodeoxyadenosine- 5'-triphosphate (CdATP) by nucleoside diphosphate kinase.
8 Métabolisme La cladribine intracellulaire est principalement métabolisée par la désoxycytidine kinase en 2-chlorodésoxyadénosine-5'-monophosphate, qui est à son tour phosphorylée en diphosphate par la nucléoside monophosphate kinase et en métabolite actif 2-chlorodésoxyadénosine-5'-triphosphate (CdATP) par la nucléoside diphosphate kinase.
Elimination Pharmacokinetic studies in humans showed that the plasma concentration curve of cladribine fits a 2- or 3-compartment model with α - and β -half-lives of on average 35 minutes and 6.7 hours, respectively.
Elimination Les études pharmacocinétiques chez l'être humain ont montré que la courbe de la concentration plasmatique de cladribine suit un modèle bi- ou tricompartimental, avec des demi-vies α et β respectives de 35 minutes et 6,7 heures en moyenne.
The terminal plasma half-life t1/ 2 amounted to 7 - 10 hours after continuous intravenous administration for 7 days (0.10 mg/ kg body weight/ day) and was on average 19.5 hours after
La demi-vie d'élimination terminale plasmatique t1/ 2 a été de 7 à 10 heures après administration intraveineuse continue pendant 7 jours (0,10 mg/ kg de poids corporel/ jour) et elle a été en moyenne de 19,5 heures après une perfusion intraveineuse intermittente de 2 heures sur 5 jours consécutifs (0,14 mg/ kg de poids corporel/ jour).
The biexponential decline of the serum concentration of cladribine after subcutaneous bolus injection is comparable to elimination parameters after 2-hour intravenous infusion with an initial and terminal half-life of approximately 2 hours and 11 hours, respectively.
La diminution biexponentielle de la concentration sérique de cladribine après injection en bolus sous-cutané est comparable aux paramètres d'élimination observés après une perfusion intraveineuse de 2 heures, avec une demi-vie initiale et terminale d'environ respectivement 2 heures et 11 heures.
Half-lives t1/ 2 of initially 15 hours and subsequently more than 30 hours were measured in leukaemic cells.
Le temps de séjour intracellulaire des nucléotides de la cladribine in vivo est clairement prolongé par rapport au temps de séjour dans le plasma: une demi-vie t1/ 2 initiale de 15 heures et une demi-vie t1/ 2 ultérieure de plus de 30 heures ont été mesurées dans les cellules leucémiques.
Cladribine is eliminated mainly by the kidneys.
La cladribine est principalement éliminée par le rein.
The renal excretion of unmetabolised cladribine occurs within 24 hours and accounts for 15% and 18% of the dose after 2-hour intravenous and subcutaneous administration, respectively.
L'excrétion rénale de cladribine inchangée se produit dans un délai de 24 heures et représente 15% et 18% de la dose après respectivement une administration intraveineuse de 2 heures et une administration sous-cutanée.
The fate of the remainder is unknown.
Le sort du produit restant n'est pas connu.
The mean plasma clearance amounts to 794 ml/ min after intravenous infusion and to 814 ml/ min after subcutaneous bolus injection at a dose of 0.10 mg/ kg body weight/ day.
La clairance plasmatique moyenne est de 794 ml/ min après la perfusion intraveineuse et de 814 ml/ min après l'injection en bolus sous-cutané à raison de 0,10 mg/ kg de poids corporel/ jour.
Pharmacokinetics in special populations There are no studies available using cladribine in patients with renal or hepatic impairment (see also Section 4.2 Posology and method of administration and Section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
Pharmacocinétique dans des groupes particuliers de patients Aucune étude n'a été conduite sur l'utilisation de la cladribine chez des patients insuffisants rénaux ou hépatiques (cf. également rubrique 4.2 et rubrique 4.4).
Clinical experience is very limited and safety of LITAK in these patients is not well established.
L'expérience clinique est très limitée et l'innocuité de LITAK chez ces patients n'a pas été établie.
LITAK is contraindicated in patients with moderate to severe renal impairment or with moderate to severe hepatic impairment.
LITAK est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère ou d'insuffisance hépatique modérée à sévère.
The use of LITAK in children has not been investigated.
L'utilisation de LITAK n'a pas été étudiée chez l'enfant.
Experience with patients older than 75 years is limited.
L'expérience chez le patient de plus de 75 ans est limitée.
Cladribine is moderately acutely toxic to mice, with an LD50 of 150 mg/ kg by intraperitoneal administration.
La cladribine fait preuve d'une toxicité aiguë modérée pour la souris, avec une DL50 de 150 mg/ kg en cas d'administration intrapéritonéale.
In 7- to 14-day continuous intravenous infusion studies in Cynomolgus monkeys, the target organs were the immune system (≥ 0.3 mg/ kg/ day), bone marrow, skin, mucous membranes, nervous system and testes (≥ 0.6 mg/ kg/ day) and kidneys (≥ 1 mg/ kg/ day).
Dans des études de perfusion intraveineuse continue sur 7 à 14 jours chez le singe Cynomolgus, les organes cibles ont été le système immunitaire (≥ 0,3 mg/ kg/ jour), la moelle osseuse, la peau, les muqueuses, le système nerveux et les testicules (≥ 0,6 mg/ kg/ jour) et le rein (≥ 1 mg/ kg/ jour).
Unless fatal, indications were that most or all of these effects would be slowly reversible upon cessation of exposure.
Hormis les événements à issue fatale, la majorité voire la totalité de ces événements devraient être lentement réversibles à l'arrêt du traitement.
Cladribine is teratogenic in mice (at doses of 1.5 – 3.0 mg/ kg/ day, given on gestation days 6 – 15).
La cladribine est tératogène chez la souris (à des doses de 1,5 à 3,0 mg/ kg/ jour, administrées aux jours 6 à 15 de gestation).
Effects on sternal ossification were seen at 1.5 and 3.0 mg/ kg/ day.
Des effets sur l'ossification sternale ont été observés à 1,5 et 3,0 mg/ kg/ jour.
Increased resorptions, reduced live litter sizes, reduced foetal weights and increased foetal malformations of the head, trunk and appendages were seen at 3.0 mg/ kg/ day.
Une augmentation du taux de résorption, une diminution de la taille des portées et du poids des fœ tus ainsi qu’ une augmentation des malformations fœ tales de la tête, du tronc et des membres ont été observées à 3,0 mg/ kg/ jour.
In rabbits, cladribine is teratogenic at doses of 3.0 mg/ kg/ day (given on gestation days 7 – 19).
Chez le lapin, la cladribine est tératogène à la posologie de 3,0 mg/ kg/ jour (administrées aux jours de gestation 7 à 19).
At this dosage, severe limb anomalies were seen as well as a significant decrease in the mean foetal weight.
Des anomalies sévères des membres ont été observées à cette posologie ainsi qu'une diminution significative du poids moyen des fœ tus.
Reduced ossification was observed at 1.0 mg/ kg/ day.
Un retard d’ ossification a été observé à 1,0 mg/ kg/ jour.
Carcinogenesis/ mutagenesis Long-term studies in animals to evaluate the carcinogenic potential of cladribine have not been conducted.
9 Carcinogenèse/ mutagenèse Aucune étude à long terme visant à évaluer le potentiel carcinogène de la cladribine n'a été conduite chez l'animal.
On the basis of available data, no evaluation can be made of the carcinogenic risk of cladribine to humans.
Sur la base des données disponibles, aucune évaluation ne peut être faite du risque carcinogène de la cladribine chez l'être humain.
Cladribine is a cytotoxic medicinal product, which is mutagenic to cultured mammalian cells.
La cladribine est un médicament cytotoxique, qui est mutagène pour les cellules de mammifères en culture.
Cladribine is incorporated into DNA strands and inhibits DNA synthesis and repair.
La cladribine est incorporée dans les brins d'ADN et elle bloque la synthèse et la réparation de l'ADN.
Exposure to cladribine induces DNA fragmentation and cell death in various normal and leukaemic cells and cell lines at concentrations of 5 nM to 20 µM.
L'exposition à la cladribine entraîne une fragmentation de l'ADN et la mort cellulaire dans diverses cellules et lignées cellulaires normales et leucémiques à des concentrations de 5 nM à 20 µM.
Impairment of fertility The effects of cladribine on fertility have not been studied in animals.
Altération de la fertilité Les effets de la cladribine sur la fertilité n'ont pas été étudiés chez l'animal.
However, a toxicity study conducted with Cynomolgus monkeys has shown that cladribine suppresses maturation of rapidly generating cells, including testicular cells.
Toutefois, une étude de toxicité conduite chez le singe Cynomolgus a montré que la cladribine supprime la maturation des cellules à régénération rapide, notamment les cellules testiculaires.
The effect on human fertility is unknown.
L'effet sur la fertilité humaine n'est pas connu.
9 to have adverse effects on human gametogenesis (see Section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
Les antinéoplasiques comme la cladribine, qui interfèrent avec la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines, devraient avoir des effets indésirables sur la gamétogenèse humaine (cf. rubrique 4.4).
Sodium chloride Sodium hydroxide Hydrochloric acid Water for injections
Chlorure de sodium Hydroxyde de sodium Acide chlorhydrique Eau pour préparations injectables
LITAK must not be mixed with other medicinal products.
LITAK ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
From a microbiological point of view, unless the opening precludes the risk of microbiological contamination, the product should be used immediately.
Du point de vue microbiologique, sauf si l'ouverture permet d'exclure le risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
If not used immediately, in-use storage times and conditions are the responsibility of the user.
S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation après ouverture relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
Store at 2oC - 8oC (in a refrigerator).
A conserver entre +2 ºC et +8 ºC (au réfrigérateur).
10 ml type I glass vial with rubber stopper (bromobutyl) and flip-off aluminium cap.
Flacon en verre de 10 ml de type I avec un bouchon en caoutchouc (bromobutyle) et une capsule flip- off en aluminium.
Packs contain 1 or 5 vials each with 5 ml of solution.
Les présentations disponibles contiennent 1 ou 5 flacons contenant chacun 5 ml de solution.
6.6 Instructions for use, handling and disposal
10 6.6 Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l' élimination
Procedures for proper handling and disposal of antineoplastic medicinal products should be used.
Il convient de prendre les précautions qui s'imposent pour la manipulation et l'élimination des médicaments antinéoplasiques.
Cytotoxic medicinal products should be handled with caution.
Les médicaments cytotoxiques doivent être manipulées avec prudence.
Avoid contact by pregnant women.
Le contact avec des femmes enceintes doit être évité.
The use of disposable gloves and protective garments is recommended when handling and administering LITAK.
L'utilisation de gants jetables et de vêtements de protection est recommandée lors de la manipulation et de l'administration de LITAK.
If LITAK contacts the skin or mucous membranes, rinse the area immediately with copious amounts of water.
Au cas où LITAK entrerait en contact avec la peau ou les muqueuses, rincer aussitôt abondamment la surface impliquée à l'eau courante.
Parenteral medicinal products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration.
Les médicaments à usage parentéral doivent faire l'objet d'un contrôle visuel avant l'administration afin de vérifier l'absence de particules et de coloration.
The vials are for single use only.
Les flacons sont exclusivement à usage unique.
Remaining contents should be disposed of appropriately.
Toute fraction non utilisée doit être détruite comme il convient.
Lipomed GmbH Schönaugasse 11 D-79713 Bad Säckingen
Lipomed GmbH Schönaugasse 11 D-79713 Bad Säckingen Allemagne
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Summary of Product Characteristics, 4.2).
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: résumé des caractéristiques du produit, 4.2).
15 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OR, WHERE THERE IS NO OUTER PACKAGING, ON THE IMMEDIATE PACKAGING
15 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L’ ABSENCE D’ EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
OUTER CARTON (1-VIAL PACK)
BOÎTE (PRESENTATION 1 FLACON)
LITAK 2 mg/ ml solution for injection cladribine
LITAK 2 mg/ ml solution injectable cladribine
5 ml solution for injection contain cladribine 10 mg (2 mg/ ml)
5 ml de solution injectable contiennent 10 mg de cladribine (2 mg/ ml)
Contains sodium chloride, sodium hydroxide, hydrochloric acid and water for injections
Contient du chlorure de sodium, de l'hydroxyde de sodium, de l'acide chlorhydrique et de l'eau pour préparations injectables
1 vial containing 5 ml solution for injection
1 flacon contenant 5 ml de solution injectable
Read the package leaflet before use
Lire la notice avant toute utilisation
Handle with caution (see package leaflet)
Manipuler avec prudence (voir la notice)
For single use only
A usage unique
Store at 2°C – 8°C (in a refrigerator)
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
16 Do not freeze
16 A conserver entre +2 ºC et +8 ºC (au réfrigérateur)
Any portion of the contents remaining after use should be disposed of appropriately
Toute fraction non utilisée doit être détruite comme il convient
Batch no.
Lot n°
Use as directed by medical practitioner
Se conformer à l'ordonnance de votre médecin
17 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OR, WHERE THERE IS NO OUTER PACKAGING, ON THE IMMEDIATE PACKAGING
17 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU, EN L’ ABSENCE D’ EMBALLAGE EXTÉRIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
OUTER CARTON (5-VIAL PACK)
BOÎTE (PRESENTATION 5 FLACONS)
5 vials each containing 5 ml solution for injection
5 flacons contenant chacun 5 ml de solution injectable
18 Do not freeze
18 A conserver entre +2 ºC et +8 ºC (au réfrigérateur)
21 PACKAGE LEAFLET
21 NOTICE
If you have further questions, please ask your doctor or your pharmacist.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’ informations à votre médecin ou votre pharmacien.
This medicine has been prescribed for you personally and you should not pass it on to others.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit.
Even if their symptoms are the same as yours, it may harm them.
Ne le donnez jamais à quelqu’ un d’ autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.
What LITAK is and what is it used for 2.
Qu'est -ce que LITAK et dans quel cas est -il utilisé 2.
Before you use LITAK 3.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LITAK 3.
How to use LITAK 4.
Comment utiliser LITAK 4.
Storing LITAK 6.
Comment conserver LITAK 6.
Information on how to inject LITAK
Informations sur le mode d'injection de LITAK
The active substance is cladribine.
La substance active est la cladribine.
Each vial contains 10 mg of cladribine in 5 ml of solution (2 mg per ml solution).
Chaque flacon contient 10 mg de cladribine dans 5 ml de solution (2 mg par ml de solution).
The other ingredients are sodium chloride, sodium hydroxide, hydrochloric acid and water for injections.
Les autres composants sont le chlorure de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'acide chlorhydrique et l'eau pour préparations injectables.
WHAT LITAK IS AND WHAT IT IS USED FOR
QU'EST-CE QUE LITAK ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ
LITAK is a solution for injection.
LITAK est une solution injectable.
Pack sizes with 1 vial or 5 vials of 5 ml of solution are available.
Des présentations avec 1 flacon ou 5 flacons contenant chacun 5 ml de solution sont disponibles.
The solution is clear and colourless.
La solution est limpide et incolore.
LITAK has been prescribed by your doctor for the treatment of hairy cell leukaemia, a malignant disease of white blood cells.
LITAK vous a été prescrit par votre médecin pour le traitement d'une leucémie à tricholeucocytes, une affection maligne des globules blancs.