qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The number of units of factor VIII administered is expressed in International Units (IUs), which are related to the current WHO standard for factor VIII products.
Le nombre d'unité de facteur VIII administré s'exprime en unités internationales (UI) par rapport à l'actuel standard OMS pour les facteurs VIII.
Factor VIII activity in plasma is expressed either as a percentage (relative to normal human plasma) or in International Units (relative to an International Standard for factor VIII in plasma).
L'activité facteur VIII plasmatique s'exprime soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en Unités Internationales (par rapport à un standard international pour le facteur VIII dans le plasma).
One International Unit (IU) of factor VIII activity is equivalent to the quantity of factor VIII in one ml of normal human plasma.
Une unité internationale (UI) d’ activité facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal.
The calculation of the required dosage of factor VIII is based upon the empirical finding that 1 International Unit (IU) of factor VIII per kg body weight raises the plasma factor VIII activity by 2 IU/ dl.
L’ estimation de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur l’ observation empirique selon laquelle 1 unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l’ activité plasmatique en facteur VIII de 2 UI/ dl.
The required dosage is determined using the following formula:
La dose nécessaire est calculée selon la formule suivante:
Required units (IU) = body weight (kg) x desired factor VIII rise (% or IU/ dl) x 0.5 (IU/ kg per IU/ dl), where 0.5 IU/ kg per IU/ dl represents the reciprocal of the incremental recovery generally observed following infusions of factor VIII.
Nombre total d’ UI à administrer = poids corporel (en kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ou UI/ dl) x 0,5 (UI/ kg par UI/ dl), où 0,5 UI/ kg par UI/ dl correspond à l’ inverse de la récupération moyenne généralement observée après perfusions de facteur VIII.
The amount to be administered and the frequency of administration should always be oriented to the clinical effectiveness in the individual case.
La quantité à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours être orientées par l'efficacité clinique dans chaque cas individuel.
In the case of the following haemorrhagic events, the factor VIII activity should not fall below the given plasma levels (in% of normal or in IU/ dl) in the corresponding period.
Dans le cas les situations hémorragiques suivantes, l'activité du facteur VIII ne doit pas diminuer en dessous des niveaux plasmatiques indiqués (en% par rapport à la normale ou en UI/ dl) pendant la période correspondante.
The following table can be used to guide dosing in bleeding episodes and surgery:
Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies à administer lors des épisodes hémorragiques et de la chirurgie:
3 Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure
Degré d'hémorragie Type de chirurgie Hémorragies
Factor VIII level required (% or IU/ dl)
Activité facteur VIII à atteindre (% ou UI/ dl)
Frequency of doses (hours)/ Duration of therapy (days)
Fréquences des doses (heures) Durée de traitement (jours)
Early haemarthrosis, muscle bleeding or oral bleeding
3 Hémarthroses précoces et hémorragies 20-40 musculaires ou saignements buccaux.
At least 1 day until the bleeding episode as indicated by pain is resolved or healing is achieved.
Répéter toutes les 12 à 24 h au moins 1 jour, jusqu'à ce que l'épisode de saignement comme indiqué par la douleur soit résolu ou la cicatrisation achevée.
More extensive haemarthrosis, muscle bleeding or haematoma
Hémarthroses et hémorragies musculaires 30-60 plus étendues, ou hématomes.
Repeat infusion every 12-24 hours for 3-4 days or more until pain and acute disability are resolved.
Répéter l'injection toutes les 12 à 24 h pendant 3 – 4 jours, ou plus jusqu'à ce que la douleur et l'invalidité aiguë soient résolues.
Life-threatening haemorrhages
Hémorragies menaçant le pronostic vital.
60-100
60-100 Chirurgie
Repeat infusion every 8-24 hours until threat is resolved.
Répéter les injections toutes les 8 à 24h jusqu'à ce que la menace soit écartée.
Surgery
Mineure, 30-60 y compris les extractions dentaires.
Minor, including tooth extraction
Majeure 80-100 (pré et post- opératoire)
Every 24 hours, at least 1 day, until healing is achieved.
Toutes les 24 h, au moins 1 jour jusqu'à ce que la cicatrisation soit achevée.
Repeat infusion every 8-24 hours until adequate wound healing, then therapy for at least another 7 days to maintain a factor VIII activity of 30% to 60% (IU/ dl).
Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à cicatrisation adéquate puis administrer le traitement pour au moins 7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité facteur VIII de 30 à 60% (UI/ dl).
During the course of treatment, appropriate determination of factor VIII levels is advised to guide the dose to be administered and the frequency of repeated infusions.
Au cours du traitement, un dosage approprié du taux de facteur VIII est conseillé pour choisir la dose à administrer et la fréquence des injections.
In the case of major surgical interventions in particular, precise monitoring of the substitution therapy by means of coagulation analysis (plasma factor VIII activity) is indispensable.
Dans le cas particulier des interventions chirurgicales majeures, la surveillance précise du traitement de substitution par l'étude de la coagulation (activité facteur VIII plasmatique) est indispensable.
Individual patients may vary in their response to factor VIII, achieving different levels of in vivo recovery and demonstrating different half-lives.
La réponse des patients au facteur VIII peut varier individuellement, en termes de récupération in vivo et de demi-vie.
For long-term prophylaxis against bleeding in patients with severe haemophilia A, the usual doses are 20 to 40 IU of factor VIII per kg body weight at intervals of 2 to 3 days.
Pour la prophylaxie à long terme contre les épisodes hémorragiques chez des patients atteints d’ hémophilie A sévère, les doses usuelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel, à intervalle de 2 à 3 jours.
In some cases, especially in younger patients, shorter dosage intervals or higher doses may be necessary.
Dans certains cas, et particulièrement chez les jeunes patients, il peut être nécessaire d’ administrer le produit à des intervalles plus courts ou d’ augmenter les doses.
Patients using factor-VIII replacement therapy are to be monitored for the development of factor VIII inhibitors.
L’ apparition d’ un inhibiteur du facteur VIII doit être surveillée chez les patients utilisant un traitement substitutif en facteur VIII.
If expected factor VIII activity plasma levels are not attained, or if bleeding is not controlled with an appropriate dose, an assay should be performed to determine if factor VIII inhibitors are present.
Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’ est pas atteint ou si l’ hémorragie n’ est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d’ un inhibiteur du facteur VIII.
Data from clinical trials indicated that if inhibitors are present at levels less than 10 Bethesda Units (BUs), administration of additional antihaemophilic factor may neutralise the inhibitors.
Des données obtenues au cours d’ essais cliniques ont montré que si l’ inhibiteur est de titre inférieur à 10 Unités Bethesda (UB), l’ administration supplémentaire de facteur anti-hémophilique peut le neutraliser.
In patients with levels of inhibitor above 10 BU, factor VIII therapy may not be effective and other therapeutic options should be considered.
Chez les patients ayant un titre d'inhibiteur supérieur à 10 UB, la substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres solutions thérapeutiques doivent être considérées.
Management of such patients should be directed by physicians with experience in the care of patients with haemophilia (see section 4.4).
Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients hémophiles (voir rubrique 4.4).
Renal or hepatic impairment Dosage adjustment for patients with renal or hepatic impairment has not been studied in clinical trials.
Insuffisance rénale ou hépatique L’ adaptation de dose chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques n’ a pas été étudiée lors des essais cliniques.
4 Paediatric patients Safety and efficacy studies with ReFacto have been performed both in previously treated children and adolescents (n=31, ages 8-18 years) and in previously untreated neonates, infants and children (n=101, ages < 1-52 months).
8-18 ans) et chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants non préalablement traités (n=101, âge: < 1-52 mois).
The need for an increased dose relative to that used for adults and older children should be anticipated when treating younger children with ReFacto AF.
Le traitement par ReFacto AF d’ enfants plus jeunes peut nécessiter une augmentation des posologies par rapport à celles utilisées chez les adultes et les enfants plus âgés.
In a study of ReFacto in children less than 6 years of age, pharmacokinetic analysis revealed half-life and recovery less than that observed in older children and adults (see section 5.2).
4 Dans une étude avec ReFacto chez des enfants de moins de 6 ans, une analyse pharmacocinétique a montré une demi-vie et une récupération inférieures à celles observées chez les enfants plus âgés et les adultes (voir rubrique 5.2).
During the clinical trials, children less than 6 years of age on a prophylaxis regimen used an average dose of 50 IU/ kg of ReFacto and experienced an average of 6.1 bleeding episodes per year.
Au cours des essais cliniques, les enfants de moins de 6 ans traités en prophylaxie ont reçu une dose moyenne de ReFacto de 50 UI/ kg et ont présenté en moyenne 6,1 épisodes hémorragiques par an.
Older children and adults on a prophylaxis regimen used an average dose of 27 IU/ kg and experienced an average of 10 bleeding episodes per year.
Les enfants plus âgés et les adultes traités en prophylaxie ont reçu une dose moyenne de 27 UI/ kg et ont présenté en moyenne 10 épisodes hémorragiques par an.
Method of administration
Dans un essai clinique la dose moyenne de ReFacto par injection administrée pour des épisodes hémorragiques chez les enfants de moins de 6 ans a été supérieure à celle administrée chez les enfants plus âgés et les adultes (51,3 UI/ kg et 29,3 UI/ kg, respectivement).
The rate of administration should be determined by the patient’ s comfort level.
ReFacto AF est administré par injection intraveineuse sur plusieurs minutes, après reconstitution de la poudre lyophilisée pour préparations injectables avec une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ ml (0,9%) (fournie).
Appropriate training is recommended for non-healthcare professionals administering the product.
La vitesse d’ administration doit être adaptée au confort du patient.
In the interest of patients, it is recommended that every time ReFacto AF is administered, the name and batch number of the product should be recorded.
Une formation adaptée est recommandée pour les personnes qui ne seraient pas des professionnels de santé amenées à administrer le produit.
For reconstitution instructions prior to administration, see section 6.6.
Pour les instructions de reconstitution avant administration, voir rubrique 6.6.
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
Hypersensibilité au principe actif ou à l’ un des exipients.
Hypersensitivity to hamster proteins.
Hypersensibilité aux protéines de hamster.
As with any intravenous protein product, allergic-type hypersensitivity reactions are possible.
Comme avec toute solution protéique injectable, des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître.
The product contains traces of hamster proteins.
Le produit contient des traces de protéines de hamster.
Patients should be informed of the early signs of hypersensitivity reactions (including hives, generalised urticaria, tightness of the chest, wheezing, hypotension) and anaphylaxis.
Les patients doivent être informés des premiers signes des réactions d’ hypersensibilité (incluant urticaire, urticaire généralisé, oppression thoracique, respiration asthmatiforme, hypotension) et d’ anaphylaxie.
If allergic or anaphylactic reactions occur, administration of ReFacto AF is to be discontinued immediately, and an appropriate treatment must be initiated.
En cas d’ apparition de réactions allergiques ou anaphylactiques, il faut arrêter immédiatement l’ administration de ReFacto AF, et un traitement approprié doit être initié.
In case of shock, the current medical standards for treatment of shock are to be observed.
En cas de choc, les recommandations médicales actuelles pour le traitement de l'état de choc doivent être suivies.
Patients are to be advised to discontinue use of the product and contact their physician or seek immediate emergency care, depending on the type and severity of the reaction, if any of these symptoms occur.
Il faut conseiller aux patients d’ interrompre momentanément l’ utilisation du produit et de contacter leur médecin ou de se rendre immédiatement dans un service d’ urgence selon le type et la sévérité de la réaction, dans le cas où l’ un de ces symptômes apparaîtrait.
The formation of neutralising antibodies (inhibitors) to factor VIII is a known complication in the management of individuals with haemophilia A.
La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients hémophiles A.
These inhibitors are usually IgG immunoglobulins directed against the factor VIII procoagulant activity, which are quantified in Bethesda Units (BUs) per ml of plasma using the Nijmegen modification of the Bethesda assay.
Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité procoagulante des facteurs VIII, qui sont quantifiées en Unités Bethesda (UB) par ml de plasma en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda.
Inhibitors have been observed in previously treated patients receiving factor VIII products, including ReFacto AF.
Le risque de développer un inhibiteur est lié à l'exposition aux facteurs VIII, ce risque étant maximum pendant les 20 premiers jours d'exposition. Des inhibiteurs ont été observés chez les patients préalablement traités recevant des facteurs VIII, incluant ReFacto AF.
Patients treated with
Des cas de récurrence d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le remplacement d'un facteur recombinant VIII par un autre chez des patients précédemment traités pendant plus de 100 jours d'exposition, ayant des antécédents d’ inhibiteurs.
5 recombinant coagulation factor VIII should be carefully monitored for the development of inhibitors by appropriate clinical observations and laboratory tests (see also section 4.8).
L'apparition d'un inhibiteur chez les patients traités par un facteur VIII de coagulation recombinant doit être attentivement surveillée par l'observation clinique et par les tests de laboratoires appropriés (voir rubrique 4.8).
Reports of lack of effect, mainly in prophylaxis patients, have been received in the clinical trials and in the post-marketing setting for ReFacto.
Des cas de manque d'efficacité, principalement chez les patients traités en prophylaxie, ont été rapportés au cours des études cliniques et du suivi post-commercialisation de ReFacto.
The reported lack of effect with ReFacto has been described as bleeding into target joints, bleeding into new joints or a subjective feeling by the patient of new onset bleeding.
5 cibles, d'épisodes hémorragiques au niveau des articulations indemnes ou une impression subjective ressentie par le patient d'un début de nouveau saignement.
When prescribing ReFacto AF it is important to individually titrate and monitor each patient's factor level in order to ensure an adequate therapeutic response.
Lors de la prescription de ReFacto AF, il est important de mesurer et surveiller le taux de facteur de chaque patient afin d'obtenir une réponse thérapeutique adéquate.
In the interest of patient safety, it is recommended that every time ReFacto AF is administered, the name on the carton and batch number of the product are recorded.
Pour la sécurité du patient, il est recommandé qu’ à chaque administration de ReFacto AF, le nom et le numéro de lot du produit mentionnés sur la boîte soient tracés.
Patients can affix one of the peel- off labels found on the vial to document the batch number in their diary or for reporting any side effects.
Les patients peuvent coller une des étiquettes détachables se trouvant sur le flacon afin de documenter le numéro de lot dans leur carnet ou pour notifier tout effet indésirable.
After reconstitution this medicinal product contains 1.23 mmol (29 mg) sodium per vial, to be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Après reconstitution, ce médicament contient 1,23 mmol (29 mg) de sodium par flacon: à prendre en compte pour les patients suivant un régime contrôlé en sodium.
Animal reproduction studies have not been conducted with factor VIII.
Aucune étude de reproduction animale n'a été réalisée avec le facteur VIII.
Because of the rare occurrence of haemophilia A in women, experience regarding the use of factor VIII during pregnancy and breast- feeding is not available.
En raison de la rare fréquence de l'hémophilie A chez les femmes, aucune expérience sur l'utilisation de facteur VIII pendant la grossesse et l'allaitement n'est disponible.
Therefore, factor VIII should be used during pregnancy and lactation only if clearly indicated.
C'est pourquoi le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.
Factor VIII inhibition
Inhibition du facteur VIII
The occurrence of neutralising antibodies (inhibitors) to factor VIII is well known in the treatment of patients with haemophilia A.
L’ apparition d’ anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d’ hémophilie A.
As with all coagulation factor VIII products, patients are to be monitored for the development of inhibitors that are to be titrated in Bethesda Units (BUs) using the Nijmegen modification of the Bethesda assay.
Comme avec tous les facteurs VIII de coagulation, l'apparition d'inhibiteurs titrés en Unités Bethesda (UB) en utilisant la modification de Nijmegen du dosage Bethesda doit être surveillée.
If such inhibitors occur, the condition may manifest itself as an insufficient clinical response.
L’ apparition d’ inhibiteurs peut se manifester par une réponse clinique insuffisante.
In such cases, it is recommended that a specialised haemophilia centre be contacted.
Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.
In a clinical study with ReFacto AF in previously treated patients (PTPs), the incidence of factor VIII inhibitors was the primary safety endpoint.
Dans une étude clinique avec ReFacto AF chez des patients préalablement traités (PTPs), l’ incidence des inhibiteurs du facteur VIII était le critère principal de tolérance.
Two clinically silent, low-titre, transient inhibitors were observed in 94 patients with a median exposure of 76 exposure days (ED, range 1-92), corresponding to 2.2% of the 89 patients with at least 50 ED.
Deux inhibiteurs transitoires, de faible titre et cliniquement silencieux ont été observés sur 94 patients ayant un nombre médian de 76 jours d’ exposition à l’ antigène (JCPA, 1-92), correspondant à 2,2% des 89 patients ayant au moins 50 JCPA.
In a supporting study of ReFacto AF, 1 de novo and 2 recurrent inhibitors (all low-titre, central laboratory determination) were observed in 110 patients; median exposure of 58 ED (range 5-140) and 98 patients had at least 50 ED to ReFacto AF.
Dans une étude support avec ReFacto AF, 1 inhibiteur de novo et 2 inhibiteurs récurrents (tous de faible titre, dosage dans un laboratoire central) ont été observés sur 110 patients ayant une exposition médiane de 58 JCPA (5-140) dont 98 patients ayant au moins 50 JCPA de ReFacto AF.
Ninety-eight (98) of the original 110 patients continued treatment in a second supportive study and had subsequent extended exposure to ReFacto AF with a median of 169 additional ED (range 9-425).
Quatre-vingt dix huit (98) de ces 110 patients ayant continué le traitement dans une seconde étude support ont eu une exposition prolongée à ReFacto AF avec une médiane de 169 JCPA additionnels (9-425).
One (1) additional low-titre de novo inhibitor was observed.
Un nouvel inhibiteur de novo de faible titre a été observé.
The frequency of inhibitors observed in these studies is within the expected range.
La fréquence des inhibiteurs observée dans ces études correspondait à celle attendue.
In a clinical study with ReFacto in PTPs, 1 inhibitor was observed in 113 patients.
Dans une étude clinique avec ReFacto chez des PTPs, 1 inhibiteur a été observé sur 113 patients.
Also, there have been spontaneous post-marketing reports of high-titre inhibitors involving previously treated patients.
Cependant, des essais cliniques sont prévus avec ReFacto AF chez les PUPs.
6 There are no clinical data on previously untreated patients (PUPs) with ReFacto AF.
6 inhibiteur:
16 out of 101 (16%) with a titre > 5 BU and 16 out of 101 (16%) with a titre ≤ 5 BU.
16 sur 101 (16%) de titre > 5 UB et 16 sur 101 (16%) de titre ≤ à 5 UB.
The median number of exposure days up to inhibitor development in these patients was 12 (range 3-49).
Le nombre médian de JCPA jusqu'à l'apparition d'un inhibiteur chez ces patients a été de 12 jours (3-49).
Of the 16 patients with high titres, 15 received immune tolerance (IT) treatment.
Parmi les 16 patients ayant un titre élevé, 15 ont reçu une tolérance immune (TI).
Of the 16 patients with low titres, IT treatment was started in 10.
Parmi les 16 patients ayant un titre faible, 10 ont débuté une tolérance immune.
IT had an efficacy of 73% for patients with high titres and 90% for those with low titres.
La tolérance immune a été efficace pour 73% patients ayant un titre élevé d’ inhibiteur et pour 90% de ceux ayant un titre faible.
For all 101 treated PUPs, regardless of inhibitor development, the median number of exposure days is 197 (range 1-1299).
Pour l'ensemble des 101 PUPs traités, en ne prenant pas en compte le nombre de JCPA postérieurs à l'apparition d'un inhibiteur, le nombre médian de jours d'exposition à l'antigène était de 197 (1-1299).
Adverse reactions based on experience from clinical trials with ReFacto or ReFacto AF are presented in the table below by system organ class.
Des effets indésirables rapportés lors des études cliniques avec ReFacto ou ReFacto AF sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d’ organes.
These frequencies have been estimated on a per-patient basis and are described using the following categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); and uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100).
Ces fréquences ont été estimées par patient et sont décrites en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (> 1/ 10), fréquent (> 1/ 100 à < 1/10) et peu fréquent (> 1/ 1000 à < 1/ 100).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
Frequency of Occurrence per Patient with ReFacto or ReFacto AF
Fréquence de survenue par patient avec ReFacto ou ReFacto AF
System Organ Class
Classes de systèmes
Uncommon
d’ organes
(≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100)
(≥ 1/ 1000 à < 1/ 100)
Blood and lymphatic disorders Metabolism and nutrition disorders
Affections hématologique et du système lymphatique Troubles du métabolisme et de la nutrition
Factor VIII inhibitors - PUPs
Inhibiteur du facteur VIII - PUPs
Factor VIII inhibitors - PTPs
Inhibiteur du facteur VIII - PTPs
Nervous system disorders Cardiac disorders
Affections du système nerveux Affections cardiaques
Neuropathy, dizziness, somnolence, dysgeusia Angina pectoris, tachycardia, palpitations
Neuropathie, étourdissement, somnolence, dysgueusie Angine de poitrine, tachycardie, palpitations Hypotension, thrombophlébites,
Haemorrhage/ Haematoma
Hémorragies/ Hématomes
Hypotension, thrombophlebitis, vasodilatation, flushing
vasodilatation, rougeurs
Dyspnoea, cough
Dyspnée, toux
Abdominal pain, diarrhoea
Douleurs abdominales, diarrhée
Urticaria, pruritis, rash, hyperhidrosis
Urticaire, prurit, rash, hyperhydrose
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Affections musculo- squelettiques et systémiques
General disorders and administration site conditions Investigations
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration
Asthenia, pyrexia
Asthénie, pyrexie
Chills/ feeling cold, injection site inflammation, injection site reaction, injection site pain Aspartate aminotransferase increased, alanine aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood creatine phosphokinase increased
Frissons, sensation de froid, inflammation au site d’ injection, réaction au site d’ injection, douleur au site d’ injection
Vascular access complication
Complication liée à l’ abord veineux
One event of cyst in an 11-year old patient and one event described as confusion in a 13-year old patient have been reported as possibly related to ReFacto AF treatment.
7 Un événement à type de kyste chez un patient de 11 ans et un épisode de confusion mentale chez un patient de 13 ans ont été rapportés comme potentiellement liés au traitement par ReFacto AF.
7 Safety of ReFacto AF was evaluated in previously treated children and adolescents (n=18, age 12-16 in a study and n=49, age 7-16 in a supporting study).
La tolérance de ReFacto AF a été évaluée chez des enfants et des adolescents préalablement traités (n=18, âge 12-16 ans dans une étude et n=49, âge 7-16 ans dans une étude support).
Although a limited number of children have been studied, there is a tendency for higher frequencies of adverse events in children aged 7-16 as compared to adults.
Bien qu’ un nombre limité d’ enfants ait été étudié, il existe une tendance à une fréquence plus élevée des effets indésirables chez les enfants âgés de 7 à 16 ans comparativement aux adultes.
A clinical trial evaluating use of moroctocog alfa (AF-CC) in children less than 6 years of age is on going.
Un essai clinique évaluant l’ utilisation du moroctocog alfa (AF-CC) chez des enfants de moins de 6 ans est en cours de réalisation.
The following adverse events have also been reported for ReFacto: paraesthesia, fatigue, blurred vision, acne, gastritis, gastroenteritis, and pain.
Les effets indésirables suivants ont aussi été rapportés avec ReFacto: paresthésies, fatigue, trouble visuel, acné, gastrite, gastroentérite et douleur.
Hypersensitivity or allergic reactions (which may include angioedema, burning and stinging at the infusion site, chills, flushing, generalised urticaria, headache, hives, hypotension, lethargy, nausea, restlessness, tachycardia, tightness of the chest, tingling, vomiting, wheezing) have been observed infrequently for ReFacto, and may in some cases progress to severe anaphylaxis including shock (see section 4.4).
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure: angioedème, brûlure et piqûre au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration asthmatiforme) ont été rarement observées avec ReFacto et peuvent dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère, y compris un choc (voir rubrique 4.4).
Trace amounts of hamster protein may be present in ReFacto AF.
Des traces de protéines de hamster peuvent se trouver dans ReFacto AF.
Very rarely, development of antibodies to hamster protein has been observed, but there were no clinical sequelae.
Très rarement, l’ apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster a été observée, mais sans aucune séquelle clinique.
In a study of ReFacto, twenty of 113 (18%) PTPs had an increase in anti-CHO antibody titre, without any apparent clinical effect.
Dans une étude avec ReFacto, vingt des 113 (18%) PTPs ont eu une augmentation du titre d’ anticorps anti-CHO, sans retentissement clinique apparent.
If any reaction takes place that is thought to be related to the administration of ReFacto AF, the rate of infusion is to be decreased or the infusion stopped, as dictated by the response of the patient (see section 4.4).
Si des réactions apparemment liées à l’ administration de ReFacto AF apparaissent, l'injection doit être ralentie ou arrêtée, en fonction de l’ état clinique du patient (voir rubrique 4.4).
No case of overdose has been reported.
Aucun symptôme de surdosage n'a été reporté.
Pharmacotherapeutic group: antihaemorrhagics, blood coagulation factor VIII; ATC code:
Facteur VIII de coagulation sanguine antihémorragique; Code ATC:
ReFacto AF contains B-domain deleted recombinant coagulation factor VIII (moroctocog alfa).
ReFacto AF contient un facteur VIII de coagulation recombinant délété du domaine B (moroctocog alpha).
It is a glycoprotein with an approximate molecular mass of 170,000 Da consisting of 1438 amino acids.
Il s’ agit d’ une glycoprotéine de poids moléculaire d’ environ 170000 daltons, composée de 1438 acides aminés.
ReFacto AF has functional characteristics comparable to those of endogenous factor VIII.
ReFacto AF a des caractéristiques fonctionnelles comparables à celles du facteur VIII endogène.
Factor VIII activity is greatly reduced in patients with haemophilia A, and, therefore, replacement therapy is necessary.
L’ activité facteur VIII est considérablement réduite chez les patients atteints d’ hémophilie A, entraînant ainsi la nécessité d’ un traitement substitutif.
When infused into a haemophiliac patient, factor VIII binds to the von Willebrand factor present in the patient’ s circulation.
Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, le facteur VIII se fixe sur le facteur Von Willebrand présent dans la circulation sanguine du patient.
Activated factor VIII acts as a cofactor for activated factor IX, accelerating the conversion of factor X to activated factor X.
Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé.
Thrombin then converts fibrinogen into fibrin, and a clot is formed.
La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine et un caillot apparaît.
Haemophilia A is a sex-linked hereditary disorder of blood coagulation due to decreased levels of factor VIII: C and results in profuse bleeding into joints, muscles or internal organs, either spontaneously or as a result of accidental or surgical trauma.
L'hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine lié au sexe, dû à une diminution du taux de facteur VIII: C et qui se caractérise par des saignements abondants au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément soit suite à un traumatisme accidentel ou chirurgical.
By replacement therapy, the plasma levels of factor VIII are increased, thereby enabling a temporary correction of the factor deficiency and correction of the bleeding tendencies.
Grâce à une thérapie de substitution, le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté, ce qui permet ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance au saignement.
8 5.2 Pharmacokinetic properties
8 5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Pharmacokinetic properties of ReFacto, derived from a cross-over study of ReFacto and a plasma- derived FVIII concentrate, using the chromogenic substrate assay (see section 4.2), in 18 previously treated patients are listed in the table below.
Les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto, issus d'une étude croisée avec ReFacto et un facteur VIII plasmatique, en utilisant la méthode chromogénique (voir rubrique 4.2.), chez 18 patients préalablement traités sont listés dans le tableau ci-dessous:
Pharmacokinetic parameter estimates for ReFacto in previously treated patients with haemophilia A PK parameter
Estimation des paramètres pharmacocinétiques de ReFacto chez des patients préalablement traités atteints d’ hémophilie A
Mean
Paramètres pharmacocinétiques
Median
Moyenne
AUCt (IU· h/ ml)
Déviation Standard
19.9
Médiane
t1/ 2 (h) CL (ml/ h· kg) MRT (h) K-value
ASC0-t (UI-h/ mL) t1/ 2 (h) Clairance (mL/ h/ kg) Temps de résidence moyen (h) Récupération augmentation du FVIII: C (UI/ dL) par UI/ kg de FVIII administrée
14.8 2.4 20.2
19,9 14,8 2,4 20,2 2,4
5.6 0.75 7.4
4,9 5,6 0,75 7,4 0,38
12.7 2.3 18.0
19,9 12,7 2,3 18,0 2,5
AUCt = area under the plasma concentration-time curve from zero to the last measurable concentration; t½ = half-life; CL = clearance; MRT = mean residence time; K-value = incremental recovery; SD = standard deviation
ASC0-t = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du temps 0 à la dernière concentration mesurable; t½ = demi-vie
In a study in which the potency of ReFacto AF, ReFacto and FVIII activity in patient plasma were measured using the chromogenic substrate assay, ReFacto AF was shown to be bioequivalent to ReFacto.
La bioéquivalence de ReFacto AF et de ReFacto a été démontrée dans une étude au cours de laquelle le titre de ReFacto AF et de ReFacto ainsi que l’ activité facteur VIII plasmatique des patients ont été mesurés par le dosage chromogénique.
The ratios of geometric least-square means of ReFacto AF-to-ReFacto were 100.6%, 99.5% and 98.1% for K-value, AUCt and AUC∞ (area under the plasma concentration curve from time zero to infinity), respectively.
Les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés de ReFacto AF sur ReFacto étaient de 100,6%, 99,5% et 98,1% pour la récupération, l’ ASCt et l’ ASC∞ (aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de 0 à l’ infini), respectivement.
The corresponding 90% confidence intervals about the ratios of ReFacto AF to ReFacto geometric means were within the bioequivalence window of 80% to 125%, demonstrating bioequivalence of ReFacto AF to ReFacto.
Les intervalles de confiance à 90% correspondants des rapports des moyennes géométriques de ReFacto AF sur ReFacto étaient dans la fourchette d’ équivalence de 80% à 125%, démontrant la bioéquivalence de ReFacto AF et ReFacto.
In a cross-over pharmacokinetic study, the pharmacokinetic parameters for ReFacto AF were determined at baseline and followed-up in 25 previously treated patients (≥ 12 years) after repeated administration of ReFacto AF for six months.
Dans une étude croisée de pharmacocinétique, les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto AF ont été évalués à l’ inclusion et suivis chez 25 patients préalablement traités (> 12 ans) après administrations répétées de ReFacto AF pendant 6 mois.
The ratios of geometric least-square means of month 6-to-baseline pharmacokinetic were 107%, 100% and 104% for K-value, AUCt and AUC∞, respectively.
Les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés à 6 mois sur les valeurs basales étaient de 107%, 100% et 104% pour la récupération, l’ ASCt et l’ ASC∞, respectivement.
The corresponding 90% confidence intervals about the ratios of month 6-to-baseline for the above pharmacokinetic parameters were within the equivalence window of 80% to 125%.
Les intervalles de confiance à 90% correspondants des paramètres pharmacocinétiques ci-dessus à 6 mois sur les valeurs basales étaient dans la fourchette d’ équivalence de 80% à 125%.
This indicates no time-dependent changes in the pharmacokinetic properties of ReFacto AF.
Cela montre l’ absence de changement au cours du temps des propriétés pharmacocinétiques de ReFacto AF.
In the same study, in which the drug potency of ReFacto AF and a full-length recombinant factor VIII (FLrFVIII) comparator, and the FVIII activity measured in patient plasma samples were all determined using the same one-stage clotting assay at a central laboratory, ReFacto AF was shown to be pharmacokinetically equivalent to FLrFVIII in 30 previously treated patients (≥ 12 years) using the standard bioequivalence approach.
Dans la même étude, au cours de laquelle le titre de ReFacto AF, celui d’ un facteur VIII de pleine longueur (FLrFVIII) et l’ activité Facteur VIII des échantillons plasmatiques de patients ont tous été déterminés en utilisant le dosage chronométrique en un temps dans un laboratoire central, ReFacto AF a montré qu’ il était pharmacocinétiquement équivalent au FLrFVIII chez 30 patients préalablement traités (> 12 ans) en utilisant l’ approche de bioéquivalence standard.
In PUPs, pharmacokinetic parameters of ReFacto were evaluated using the chromogenic assay.
Chez les PUPs, les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto ont été mesurés en utilisant la méthode de dosage chromogénique.
These patients (n=59; median age 10 ± 8.3 months) had a mean incremental recovery at Week 0 of 1.5 ± 0.6 IU/ dl per IU/ kg (range 0.2 to 2.8 IU/ dl per IU/ kg) which was lower than that obtained in PTPs treated with ReFacto at Week 0 with a mean K-value of 2.4 ± 0.4 IU/ dl per IU/ kg (range 1.1 to 3.8 IU/ dl per IU/ kg).
Ces patients (n=59, âge médian 10 + 8,3 mois) avaient une récupération moyenne à la semaine 0 de 1,5 ± 0,6 UI/ dl par UI/ kg (de 0,2 à 2,8 UI/ dl par UI/ kg), inférieure à celle obtenue chez des PTPs traités par ReFacto qui était à la semaine 0 de 2,4 ± 0,4 UI/ dl par UI/ kg (de 1,1 à 3,8 UI/ dl par UI/ kg).
In the PUPs, the mean incremental recovery was stable over time (5 visits during a 2-year period) and ranged from 1.5 to 1.8 IU/ dl per IU/ kg.
La récupération chez les PUPs était stable dans le temps (5 visites sur une période de 2 ans) et s’ étageait de 1,5 à 1,8 UI/ dl par UI/ kg.
Population pharmacokinetic modeling using data from 44 PUPs led to a mean estimated half-life of 8.0 ± 2.2 hours.
La modélisation pharmacocinétique de population utilisant les données de 44 patients non préalablement traités a conduit à une estimation moyenne de la demi-vie de 8,0 ± 2.2 heures.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, and genotoxicity.
9 Les données non cliniques issues des études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité n’ ont pas révélé de risque particulier chez l’ homme.
No investigations on carcinogenic potential or toxicity to reproduction have been conducted.
Aucune étude sur le potentiel carcinogène ou la toxicité sur la reproduction n’ a été menée.
Powder Sucrose Calcium chloride dihydrate L-Histidine Polysorbate 80 Sodium chloride
Poudre Saccharose Chlorure de calcium dihydraté L-Histidine Polysorbate 80 Chlorure de sodium
Solvent Sodium chloride Water for injections
Solvant Chlorure de sodium Eau pour préparations injectables
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products, including other infusion solutions.
En l’ absence d’ étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’ autres médicaments, y compris d’ autres solutions pour perfusion.
Only the provided infusion set is to be used, because treatment failure can occur as a consequence of human-coagulation factor VIII adsorption to the internal surfaces of some infusion equipment.
Utiliser exclusivement le kit de perfusion fourni car un échec du traitement peut apparaître suite à l'adsorption du facteur VIII de coagulation humain sur les surfaces internes de certains équipements de perfusion.
2 years.
Flacon de poudre non ouvert 2 ans.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 3 hours at temperatures up to 25oC.
Après reconstitution La stabilité physique et chimique a été démontrée pendant 3 heures à une température ne dépassant pas 25°C.
The product does not contain a preservative, and the reconstituted product should be used immediately, or within 3 hours after reconstitution.
Le produit ne contient pas de conservateur et le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution.
Other in-use storage times and conditions are the responsibility of the user.
D’ autres conditions d’ utilisation et de conservation relèvent de la responsabilité de l’ utilisateur.
Do not freeze, in order to prevent damage to the pre-filled syringe.
Ne pas congeler afin de ne pas endommager la seringue préremplie.
The product may be removed from refrigerated storage for one single period of maximum 3 months at room temperature (up to 25°C).
Le produit peut être retiré du réfrigérateur et conservé pendant une période unique de 3 mois maximum à température ambiante (jusqu’ à 25 °C).
At the end of this period of room temperature storage, the product must not be returned to refrigerated storage, but is to be used or discarded.
Ala fin de cette période de conservation à température ambiante, le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur, mais doit être utilisé ou jeté.
250 IU powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (butyl) and a flip-off seal (aluminum) and 4 ml of solvent in a pre-filled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (butyl), a tip-cap (butyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, alcohol swabs, a plaster and a gauze pad.
10 250 UI de poudre dans un flacon de 10 ml (verre de type I) muni d’ un bouchon (butyl) et d’ un capuchon flip-off(aluminium) et 4 ml de solvant dans une seringue préremplie (verre de type I) avec un bouchon piston (butyl), un protège embout (butyl) et un dispositif de reconstitution avec un adaptateur pour flacon stérile, un nécessaire stérile de perfusion, des tampons d’ alcool, un pansement et une compresse.
The vial of lyophilised product powder for injection must be reconstituted with the supplied solvent [sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution] from the pre-filled syringe using the sterile vial adapter reconstitution device.
Le flacon de poudre lyophilisée doit être reconstitué avec le solvant fourni [solution de chlorure de sodium 9 mg/ ml (0,9%)] contenu dans la seringue préremplie en utilisant le dispositif de reconstitution avec adaptateur pour flacon stérile.
The vial should be gently rotated until all of the powder is dissolved.
Le flacon doit être agité doucement par rotation jusqu’ à dissolution complète de la poudre.
The product, when reconstituted, contains polysorbate-80, which is known to increase the rate of di- (2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) extraction from polyvinyl chloride (PVC).
Le produit, une fois reconstitué, contient du polysorbate 80, qui est connu pour augmenter le taux d’ extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyl (PVC).
This is to be considered during the preparation and administration of the product, including storage time elapsed in a PVC container following reconstitution.
Ceci devrait être pris en compte lors de la préparation et de l’ administration du produit, y compris pendant le temps de stockage passé dans un récipient en PVC après la reconstitution.
It is important that the recommendations in section 6.3 be followed closely.
Il est important que les recommandations de la rubrique 6.3 soient suivies attentivement.
After reconstitution, the solution is drawn back into the syringe.
Après reconstitution, la solution est aspirée dans la seringue.
The solution will be clear or slightly opalescent and colourless.
La solution doit être limpide ou légèrement opalescente et incolore.
The solution is to be discarded if visible particulate matter or discolouration is observed.
La solution doit être jetée si des particules visibles ou une décoloration sont observées.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH United Kingdom
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Royaume Uni
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATE DE LA PREMIÈRE L’ AUTORISATION
13 April 1999 Date of last renewal:
13 avril 1999 Date du dernier renouvellement:
15 April 2009
15 avril 2009
ReFacto AF 500 IU powder and solvent for solution for injection.
ReFacto AF 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable
Each vial contains nominally 500 IU* moroctocog alfa**.
Chaque flacon contient nominalement 500 UI* de moroctocog alfa**.
After reconstitution, each ml of solution contains approximately 125 IU moroctocog alfa.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient approximativement 125 UI de moroctogog alfa..
B-domain deleted) and similar post- translational modifications to those of the plasma-derived molecule.
Moroctogog alfa est une glycoprotéine formée de 1438 acides aminés avec une séquence comparable à la forme 90 + 80 kDa du facteur VIII (c’ est à dire sans le domaine B) et des modifications post-traductionnelles similaires à celles de la molécule d’ origine plasmatique.
The manufacturing process for ReFacto has been modified to eliminate exogenous human- or animal- derived protein in the cell culture process, purification, or final formulation; and at the same time the invented name has been changed to ReFacto AF.
Le procédé de fabrication de ReFacto a été modifié afin d’ éliminer toutes les protéines exogènes d’ origine humaine ou animale du procédé de culture cellulaire, de la purification, ou de la formulation finale; et à cette occasion le nom de marque a été changé en ReFacto AF.
After reconstitution, 1.23 mmol (29 mg) sodium per vial.
Après reconstitution, 1,23 mmol (29 mg) de sodium par flacon.
12 The labelled potency of ReFacto AF is based on the European Pharmacopoeial chromogenic substrate assay, in which the manufacturing potency standard has been calibrated to the WHO International Standard using the chromogenic substrate assay.
12 Posologie
The following table can be used to guide dosing in bleeding episodes and surgery:
Le tableau suivant peut servir de guide pour les posologies à administrer lors des épisodes hémorragiques et de la chirurgie:
13 Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure
Degré d'hémorragie Type de chirurgie Hémorragies
Early haemarthrosis, muscle bleeding or oral bleeding
Hémarthroses précoces et hémorragies musculaires ou saignements buccaux.
At least 1 day until the bleeding episode as indicated by pain is resolved or healing is achieved.
Répéter toutes les 12 à 24 h au moins 1 jour, jusqu'à ce que l'épisode de saignement comme
More extensive haemarthrosis, muscle bleeding or haematoma
indiqué par la douleur soit résolu ou la cicatrisation achevée.
30-60
Hémarthroses et hémorragies musculaires 30-60 plus étendues, ou hématomes.
Minor, including tooth extraction
Mineure, 30-60 y compris les extractions dentaires.
80-100 (pre- and post-operative)
Majeure 80-100 (pré et post-opératoire)
Patients using factor VIII replacement therapy are to be monitored for the development of factor VIII inhibitors.
L’ apparition d’ un inhibiteur du facteur VIII doit être surveillée chez les patients utilisant un traitement substitutif en facteur VIII.
Paediatric patients Safety and efficacy studies with ReFacto have been performed both in previously treated children and adolescents (n=31, ages 8-18 years) and in previously untreated neonates, infants and children (n=101, ages < 1-52 months).
8-18 ans) et chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants non préalablement traités (n=101, âge: < 1-52 mois).
14 The need for an increased dose relative to that used for adults and older children should be anticipated when treating younger children with ReFacto AF.
Le traitement par ReFacto AF d’ enfants plus jeunes peut nécessiter une augmentation des posologies par rapport à celles utilisées chez les adultes et les enfants plus âgés.
In a study of ReFacto in children less than 6 years of age, pharmacokinetic analysis revealed half-life and recovery less than that observed in older children and adults (see section 5.2).
14 Dans une étude avec ReFacto chez des enfants de moins de 6 ans, une analyse pharmacocinétique a montré une demi-vie et une récupération inférieures à celles observées chez les enfants plus âgés et les adultes (voir rubrique 5.2).
The rate of administration should be determined by the patient’ s comfort level.
Mode d’ administration
Appropriate training is recommended for non-healthcare professionals administering the product.
ReFacto AF est administré par injection intraveineuse sur plusieurs minutes, après reconstitution de la poudre lyophilisée pour préparations injectables avec une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ ml (0,9%) (fournie). La vitesse d’ administration doit être adaptée au confort du patient.