qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The number of patients experiencing the co-primary endpoint (CV death, MI, stroke or refractory ischaemia) was 1,035 (16.5%) in the clopidogrel-treated group and 1,187 (18.8%) in the placebo- treated group, a 14% relative risk reduction (95% CI of 6%-21%, p=0.0005) for the clopidogrel- treated group.
6%-21%, p=0,0005) en faveur du groupe traité par le clopidogrel.
This benefit was mostly driven by the statistically significant reduction in the incidence of MI [287 (4.6%) in the clopidogrel treated group and 363 (5.8%) in the placebo treated group].
Ce bénéfice était surtout lié à la réduction statistiquement significative de l’incidence des infarctus du myocarde [287 (4,6%) dans le groupe traité par le clopidogrel et 363 (5,8%) dans le groupe placebo].
There was no observed effect on the rate of rehospitalisation for unstable angina.
Il n’a pas été observé d’effet sur la fréquence des réhospitalisations pour angor instable.
The results obtained in populations with different characteristics (e. g. unstable angina or non-Q-wave MI, low to high risk levels, diabetes, need for revascularisation, age, gender, etc.) were consistent with the results of the primary analysis.
Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant des caractéristiques différentes (tel que angor instable ou IDM sans onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d'une revascularisation, âge, sexe, etc…) ont été cohérents avec les résultats de l'analyse principale.
In particular, in a post-hoc analysis in 2,172 patients (17% of the total CURE population) who underwent stent placement (Stent-CURE), the data showed that clopidogrel compared to placebo, demonstrated a significant RRR of 26.2% favouring clopidogrel for the co-primary endpoint (CV death, MI, stroke) and also a significant RRR of 23.9% for the second co-primary endpoint (CV death, MI, stroke or refractory ischaemia).
En particulier, dans une analyse post-hoc portant sur 2 172 patients (soit 17% de la population totale de l’étude CURE) ayant bénéficié d’une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré une réduction significative du risque relatif de 26,2% en faveur du clopidogrel comparé au placebo sur le critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral), ainsi qu’une réduction significative du risque relatif de 23,9% sur le co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire).
Moreover, the safety profile of clopidogrel in this subgroup of patients did not raise any particular concern.
Par ailleurs, le profil de tolérance du clopidogrel dans ce sous-groupe de patients n’a pas soulevé de problème particulier.
Thus, the results from this subset are in line with the overall trial results.
Ainsi, les résultats de ce sous-groupe sont cohérents avec les résultats de l’ensemble de l’étude.
The benefits observed with clopidogrel were independent of other acute and long-term cardiovascular therapies (such as heparin/ LMWH, GPIIb/ IIIa antagonists, lipid lowering medicinal products, beta blockers, and ACE-inhibitors).
Le bénéfice observé avec le clopidogrel a été indépendant des autres traitements à visée cardiovasculaire administrés en phase aiguë ou au long cours (tels que héparine / HBPM, anti GPIIb-IIIa, hypolipémiants, bêtabloquants et IEC).
The efficacy of clopidogrel was observed independently of the dose of ASA (75-325 mg once daily).
L'efficacité du clopidogrel a été observée indépendamment de la dose d'aspirine (75 à 325 mg par jour).
In patients with acute ST-segment elevation MI, safety and efficacy of clopidogrel have been evaluated in 2 randomised, placebo-controlled, double-blind studies, CLARITY and COMMIT.
C LARITY et COMMIT.
The CLARITY trial included 3,491 patients presenting within 12 hours of the onset of a ST elevation MI and planned for thrombolytic therapy.
L’étude CLARITY a inclus 3 491 patients se présentant dans les 12 premières heures d’un IDM avec sus- décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était programmé.
Patients received clopidogrel (300 mg loading dose, followed by 75 mg/ day, n=1,752) or placebo (n=1,739), both in combination with ASA (150 to 325 mg as a loading dose, followed by 75 to 162 mg/ day), a fibrinolytic agent and, when appropriate, heparin.
Les patients ont reçu du clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis 75 mg/jour, n=1 752) ou un placebo (n=1 739), en association pour les 2 groupes à l’AAS (150 à 325 mg en dose de charge puis 75 à 162 mg/jour), à un agent fibrinolytique et, si indiqué, une héparine.
The patients were followed for 30 days.
Les patients ont été suivis pendant 30 jours.
The primary endpoint was the occurrence of the composite of an occluded infarct-related artery on the predischarge angiogram, or death or recurrent MI before coronary angiography.
Le critère principal d’évaluation était défini par la survenue du critère combiné associant l’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus vue à la coronarographie réalisée avant la sortie de l’hôpital, le décès ou la récidive d’un IDM avant la coronarographie.
For patients who did not undergo angiography, the primary endpoint was death or recurrent myocardial infarction by Day 8 or by hospital discharge.
Pour les patients n’ayant pas eu de coronarographie, le critère principal d’évaluation était le décès ou une récidive d’IDM avant le 8ème jour ou avant la sortie de l’hôpital.
The patient population included 19.7% women and 29.2% patients ≥ 65 years.
Dans la population de l’étude, 19,7% des patients inclus étaient des femmes et 29,2% des patients avaient 65 ans ou plus.
A total of 99.7% of patients received fibrinolytics (fibrin specific:
Au total, 99,7% des patients ont reçu des fibrinolytiques (spécifiques de la fibrine:
68.7%, non-fibrin specific:
68,7%, non spécifiques de la fibrine:
31.1%), 89.5% heparin, 78.7% beta blockers, 54.7% ACE inhibitors and 63% statins.
31,1%), 89,5% une héparine, 78,7% des bêtabloquants, 54,7% des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et 63% des statines.
Fifteen percent (15.0%) of patients in the clopidogrel group and 21.7% in the placebo group reached the primary endpoint, representing an absolute reduction of 6.7% and a 36% odds reduction in favor of clopidogrel (95% CI:
Quinze pourcent (15,0%) des patients du groupe clopidogrel et 21,7% du groupe placebo ont présenté un évènement du critère principal ce qui représente une réduction du risque absolu de 6,7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (IC 95%:
24, 47%; p < 0.001), mainly related to a reduction in occluded infarct-related arteries.
24-47%; p < 0,001), essentiellement due à une diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus.
This benefit was consistent across all prespecified subgroups including patients’ age and gender, infarct location, and type of fibrinolytic or heparin used.
Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l’âge et le sexe des patients, la localisation de l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.
ST elevation, ST depression or left bundle-branch block).
L’étude COMMIT a été menée selon un plan factoriel 2x2 et a inclus 45 852 patients présentant une suspicion d’IDM, dans les 24 heures après le début des symptômes associés à des anomalies à l’ECG (sus-décalage du segment ST, sous-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche).
Patients received clopidogrel (75 mg/ day, n=22,961) or placebo (n=22,891), in combination with ASA (162 mg/ day), for 28 days or until hospital discharge.
Les patients ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n= 22 961) ou un placebo (n=22 891) en association à l’AAS (162 mg/jour) pendant 28 jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital.
The co-primary endpoints were death from any cause and the first occurrence of re-infarction, stroke or death.
Les 2 critères principaux d’évaluation étaient les décès de toutes causes et la 1ère survenue d’un évènement du critère combiné associant récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès.
The population included 27.8% women, 58.4% patients ≥ 60 years (26% ≥ 70 years) and 54.5% patients who received fibrinolytics.
Dans la population de l’étude 27,8% des patients inclus étaient des femmes, 58,4% des patients avaient 60 ans ou plus (26% avaient 70 ans ou plus) et 54,5% des patients ont reçu un traitement fibrinolytique.
Clopidogrel significantly reduced the relative risk of death from any cause by 7% (p = 0.029), and the relative risk of the combination of re-infarction, stroke or death by 9% (p = 0.002), representing an absolute reduction of 0.5% and 0.9%, respectively.
Le clopidogrel a réduit significativement le risque relatif de décès toutes causes de 7% (p=0,029) et le risque relatif du critère combiné associant récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès de 9% (p=0,002), ce qui représente une réduction du risque absolu de 0,5% et 0,9% respectivement.
This benefit was consistent across age, gender and with or without fibrinolytics, and was observed as early as 24 hours.
Ce bénéfice était homogène quel que soit l’âge, le sexe et la présence ou non d’un traitement fibrinolytique et ce bénéfice a été observé dès les premières 24 heures.
After repeated oral doses of 75 mg per day, clopidogrel is rapidly absorbed.
Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale de doses répétées de 75 mg/jour.
However, plasma concentrations of the parent compound are very low and below the quantification limit (0.00025 mg/ l) beyond 2 hours.
Les taux plasmatiques de la molécule inchangée sont cependant très faibles et en dessous de la limite de quantification (0,00025 mg/l) à partir de la deuxième heure après la prise.
Absorption is at least 50%, based on urinary excretion of clopidogrel metabolites.
Les données d'élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50%.
Peak plasma levels of this metabolite (approx.
Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique et le principal métabolite, dépourvu d'activité pharmacologique, est le dérivé acide carboxylique qui constitue près de 85% du taux plasmatique des produits circulants.
3mg/ l after repeated 75 mg oral doses) occurred approximately 1 hour after dosing.
La concentration plasmatique maximale de ce métabolite (qui se situe autour de 3 mg/l après doses répétées de 75 mg) est obtenue 1 heure environ après l'administration.
Clopidogrel is a prodrug.
11 Le clopidogrel est une pro-drogue.
The active metabolite, a thiol derivative, is formed by oxidation of clopidogrel to 2-oxo-clopidogrel and subsequent hydrolysis.
Le métabolite actif, un dérivé thiol, est formé par oxydation du clopidogrel en 2-oxo-clopidogrel suivie d’une hydrolyse.
The oxidative step is regulated primarily by Cytochrome P450 isoenzymes 2B6 and 3A4 and to a lesser extent by 1A1, 1A2 and 2C19.
L’étape d’oxydation est régulée principalement par les iso-enzymes 2B6 et 3A4 du Cytochrome P450 et dans une moindre proportion par les iso-enzymes 1A1, 1A2 et 2C19.
The active thiol metabolite, which has been isolated in vitro, binds rapidly and irreversibly to platelet receptors, thus inhibiting platelet aggregation.
Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire.
This metabolite has not been detected in plasma.
Ce métabolite n’a pas été détecté dans le plasma.
The kinetics of the main circulating metabolite were linear (plasma concentrations increased in proportion to dose) in the dose range of 50 to 150 mg of clopidogrel.
Dans la gamme de posologie de 50 mg à 150 mg de clopidogrel, le principal métabolite circulant présente une pharmacocinétique linéaire (concentrations plasmatiques proportionnelles à la dose).
Clopidogrel and the main circulating metabolite bind reversibly in vitro to human plasma proteins (98% and 94% respectively).
In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant se lient de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%).
The binding is non-saturable in vitro over a wide concentration range.
Cette liaison aux protéines n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.
Following an oral dose of 14C-labelled clopidogrel in man, approximately 50% was excreted in the urine and approximately 46% in the faeces in the 120-hour interval after dosing.
Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au 14C chez l'homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l'administration.
The elimination half- life of the main circulating metabolite was 8 hours after single and repeated administration.
La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant a été de 8 heures tant après administration d'une dose unique qu'après administration réitérée.
After repeated doses of 75 mg clopidogrel per day, plasma levels of the main circulating metabolite were lower in subjects with severe renal disease (creatinine clearance from 5 to 15 ml/ min) compared to subjects with moderate renal disease (creatinine clearance from 30 to 60 ml/ min) and to levels observed in other studies with healthy subjects.
Après une administration réitérée de 75 mg/jour, les taux plasmatiques du principal métabolite circulant ont été plus faibles chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min) par rapport aux sujets présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min) et par rapport aux taux observés dans les autres études menées chez les volontaires sains.
Although inhibition of ADP-induced platelet aggregation was lower (25%) than that observed in healthy subjects, the prolongation of bleeding was similar to that seen in healthy subjects receiving 75 mg of clopidogrel per day.
Bien que le taux d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ait été plus faible (25%) que celui observé chez les sujets sains, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour.
In addition, clinical tolerance was good in all patients.
De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les malades.
The pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel were assessed in a single and multiple dose study in both healthy subjects and those with cirrhosis (Child-Pugh class A or B).
Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de clopidogrel ont été évaluées dans une étude en dose unique et en doses réitérées, chez des sujets sains et des malades cirrhotiques (classe A ou B de Child-Pugh).
Daily dosing for 10 days with clopidogrel 75 mg/ day was safe and well tolerated.
Une dose quotidienne de 75 mg de clopidogrel pendant 10 jours a été bien tolérée.
Clopidogrel Cmax for both single dose and steady state for cirrhotics was many fold higher than in normal subjects.
La Cmax du clopidogrel à la fois après une dose unique et à l’état d’équilibre chez les malades cirrhotiques a été plusieurs fois supérieure à celle des sujets sains.
However, plasma levels of the main circulating metabolite together with the effect of clopidogrel on ADP-induced platelet aggregation and bleeding time were comparable between these groups.
Cependant, les concentrations plasmatiques du principal métabolite circulant ainsi que l’effet de clopidogrel sur l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP et sur le temps de saignement ont été comparables entre ces deux groupes.
10 5.3 Preclinical safety data
5.3 Données de sécurité préclinique
During non clinical studies in rat and baboon, the most frequently observed effects were liver changes.
Les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat et le babouin ont été des modifications hépatiques.
These occurred at doses representing at least 25 times the exposure seen in humans receiving the clinical dose of 75 mg/ day and were a consequence of an effect on hepatic metabolising enzymes.
Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez l’homme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l’effet sur les enzymes du métabolisme hépatique.
No effect on hepatic metabolising enzymes was observed in humans receiving clopidogrel at the therapeutic dose.
Aucun effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n’a été observé chez l’homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.
At very high doses, a poor gastric tolerability (gastritis, gastric erosions and/ or vomiting) of clopidogrel was also reported in rat and baboon.
A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, érosions gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.
There was no evidence of carcinogenic effect when clopidogrel was administered for 78 weeks to mice and 104 weeks to rats when given at doses up to 77 mg/ kg per day (representing at least 25 times the exposure seen in humans receiving the clinical dose of 75 mg/ day).
Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration du clopidogrel à des souris pendant 78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant au moins 25 fois l’exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).
Clopidogrel has been tested in a range of in vitro and in vivo genotoxicity studies, and showed no genotoxic activity.
Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et n’a pas montré d’activité génotoxique.
Clopidogrel was found to have no effect on the fertility of male and female rats and was not teratogenic in either rats or rabbits.
12 Le clopidogrel n'a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles et n'a présenté de tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin.
When given to lactating rats, clopidogrel caused a slight delay in the development of the offspring.
Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a été responsable d’un léger retard dans le développement de la progéniture.
Specific pharmacokinetic studies performed with radiolabelled clopidogrel have shown that the parent compound or its metabolites are excreted in the milk.
Des études de pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait.
Consequently, a direct effect (slight toxicity), or an indirect effect (low palatability) cannot be excluded.
En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.
Core:
Noyau:
Mannitol (E421) Macrogol 6000 Microcrystalline cellulose Hydrogenated castor oil Low substituted hydroxypropylcellulose
Mannitol (E421) Macrogol 6000 Cellulose microcristalline Huile de ricin hydrogénée Hydroxypropylcellulose faiblement substituée
Coating:
Enrobage:
Hypromellose (E464) Lactose Triacetin (E1518) Titanium dioxide (E171) Red iron oxide (E172) Carnauba wax
Hypromellose (E464) Lactose Triacétine (E1518) Dioxyde de titane (E171) Oxyde ferrique rouge (E172) Cire de carnauba
6.3 Shelf-life
6. 3 Durée de conservation
In PVC/ PVDC/ aluminium blisters, store below 30°C.
Pour les plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/Aluminium, à conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
In all aluminium blisters, this medicinal product does not require any special storage conditions.
Pour les plaquettes thermoformées en Aluminium/Aluminium, pas de précautions particulières de conservation.
11 6.5 Nature and content of container
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
PVC/ PVDC/ Aluminium blisters or all aluminium blisters in cardboard cartons containing 7, 14, 28, 30, 84, 90 and 100 film-coated tablets.
Plaquettes thermoformées en PVC/ PVDC/ Aluminium ou en Aluminium/ Aluminium emballées en boîtes de carton contenant 7, 14, 28, 30, 84, 90 et 100 comprimés pelliculés.
PVC/ PVDC/ Aluminium or all aluminium perforated unit-dose blister packs in cardboard cartons containing 50x1 film-coated tablets.
Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/Aluminium ou en Aluminium/Aluminium pour délivrance à l’unité et emballées en boîtes de carton contenant 50x1 comprimés pelliculés.
6.6 Special precautions for disposal
Précautions particulières d’élimination
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Royaume-Uni
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS
NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/ 1/ 08/ 464/ 001 - Cartons of 14 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 002 - Cartons of 14 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 003 - Cartons of 28 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 004 - Cartons of 28 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 005 - Cartons of 30 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 006 - Cartons of 30 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 007 - Cartons of 50x1 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 008 - Cartons of 50x1 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 009 - Cartons of 84 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 010 - Cartons of 84 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 011 - Cartons of 90 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 012 - Cartons of 90 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 013 - Cartons of 100 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 014 - Cartons of 100 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 018 - Cartons of 7 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 019 - Cartons of 7 film-coated tablets in all aluminium blisters
EU/1/08/464/001 – Boîte de 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium EU/1/08/464/002 – Boîte de 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium EU/1/08/464/003 - Boîte de 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium EU/1/08/464/004 - Boîte de 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium EU/1/08/464/005 - Boîte de 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium EU/1/08/464/006 - Boîte de 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium EU/1/08/464/007 - Boîte de 50x1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium EU/1/08/464/008 - Boîte de 50x1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium EU/1/08/464/009 - Boîte de 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium EU/1/08/464/010 - Boîte de 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium EU/1/08/464/011 - Boîte de 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium EU/1/08/464/012 - Boîte de 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium EU/1/08/464/013 - Boîte de 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium EU/1/08/464/014 - Boîte de 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium EU/1/08/464/018 - Boîte de 7 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium EU/1/08/464/019 - Boîte de 7 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date of first authorisation:
Date de la première autorisation:
16 July 2008
16 Juillet 2008
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
Clopidogrel BMS 300 mg film-coated tablets
Clopidogrel BMS 300 mg comprimés pelliculés
Each film-coated tablet contains 300 mg of clopidogrel (as hydrogen sulphate).
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogène sulfate).
Excipients: each tablet contains 12 mg lactose and 13.2 mg hydrogenated castor oil.
Excipients: chaque comprimé contient 12 mg de lactose et 13,2 mg d’huile de ricin hydrogénée.
Pink, oblong, engraved with « 300 » on one side and « 1332 » on the other side.
De couleur rose, oblong, gravé «300» sur une face et «1332» sur l'autre face.
Clopidogrel is indicated in adults for the prevention of atherothrombotic events in:
Le clopidogrel est indiqué chez l’adulte dans la prévention des événements liés à l'athérothrombose:
• Patients suffering from myocardial infarction (from a few days until less than 35 days), ischaemic stroke (from 7 days until less than 6 months) or established peripheral arterial disease.
• Chez les patients souffrant d’ un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de 35 jours), d’un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois) ou d’une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.
• Patients suffering from acute coronary syndrome:
• Chez les patients souffrant d’un syndrome coronaire aigu:
Non-ST segment elevation acute coronary syndrome (unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction), including patients undergoing a stent placement following percutaneous coronary intervention, in combination with acetylsalicylic acid (ASA).
myocarde sans onde Q), y compris les patients bénéficiant d’une angioplastie coronaire avec pose de stent, en association à l’acide acétylsalicylique (AAS).
-
- Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à l’AAS chez les
For further information please refer to section 5.1.
Pour plus d’information voir rubrique 5.1.
• Adults and elderly
Chez l'adulte et chez le sujet âgé o
This 300 mg tablet of clopidogrel is intended for use as a loading dose in patients suffering from acute coronary syndrome: − Non-ST segment elevation acute coronary syndrome (unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction): clopidogrel treatment should be initiated with a single 300 mg loading dose and then continued at 75 mg once a day (with acetylsalicylic acid (ASA) 75 mg-325 mg daily).
myocarde sans onde Q): le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge unique de 300 mg et doit ensuite être poursuivi par une prise quotidienne de 1 comprimé de clopidogrel à 75 mg (en association à l'acide acétylsalicylique (AAS) à la dose quotidienne de 75 mg à 325 mg).
Since higher doses of ASA were associated with higher bleeding risk it is recommended that the dose of ASA should not be higher than 100 mg.
Les doses les plus élevées d’AAS ayant été associées à un risque plus élevé de saignement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose d’AAS de 100 mg/j.
The optimal duration of treatment has not been formally established.
La durée optimale du traitement n’a pas été formellement établie.
Clinical trial data support use up to 12 months, and the maximum benefit was seen at 3 months (see section 5.1).
16 supportent son utilisation jusqu’à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois (voir rubrique 5.1).
−
- Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST: le traitement par clopidogrel doit
ST segment elevation acute myocardial infarction: clopidogrel should be given as a single daily dose of 75 mg initiated with a 300-mg loading dose in combination with ASA and with or without thrombolytics.
être initié par une dose de charge de 300 mg, associé ou non à un traitement thrombolytique, et poursuivi par une prise quotidienne d’un comprimé à 75 mg en association à l’AAS.
Combined therapy should be started as early
Chez les patients de plus de 75 ans le traitement par clopidogrel doit être initié sans dose de charge.
as possible after symptoms start and continued for at least four weeks.
L’association médicamenteuse doit être débutée le plus tôt possible après le début des symptômes et poursuivie pendant au moins 4 semaines.
The benefit of the combination of clopidogrel with ASA beyond four weeks has not been studied in this setting (see section 5.1).
Le bénéfice de l’association clopidogrel et AAS au- delà de 4 semaines n’a pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique 5.1).
For the maintenance dose, clopidogrel should be given as a single daily dose of 75 mg with or without food.
Après la dose de charge, le clopidogrel devra être administré en une prise quotidienne de 75 mg, au cours ou en dehors des repas.
For this dose, tablets containing 75 mg are available.
Pour cette posologie, des comprimés dosés à 75 mg sont disponibles.
• Paediatric patients The safety and efficacy of clopidogrel in children and adolescents have not yet been established.
Chez l’enfant o La tolérance et l’efficacité du clopidogrel chez l’enfant et l’adolescent n’ont pas encore été établies.
• Renal impairment Therapeutic experience is limited in patients with renal impairment (see section 4.4).
Chez l’ insuffisant rénal o L’expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
• Hepatic impairment Therapeutic experience is limited in patients with moderate hepatic disease who may have bleeding diatheses (see section 4.4).
Chez l’insuffisant hépatique o L’expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique (voir rubrique 4.4).
4.3 Contraindications
4.3 C ontre-indications
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients. • Severe liver impairment. • Active pathological bleeding such as peptic ulcer or intracranial haemorrhage.
o Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
4.4 Special warnings and precautions for use
o Insuffisance hépatique sévère.
Due to the risk of bleeding and haematological undesirable effects, blood cell count determination and/or other appropriate testing should be promptly considered whenever clinical symptoms suggestive of bleeding arise during the course of treatment (see section 4.8).
En raison du risque de saignement et d’effets indésirables hématologiques, une Numération-Formule Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8).
As with other antiplatelet agents, clopidogrel should be used with caution in patients who may be at risk of increased bleeding from trauma, surgery or other pathological conditions and in patients receiving treatment with ASA, heparin, glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, or non-steroidal anti-inflammatory drugs including Cox-2 inhibitors.
Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à toute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine, anti GPIIb-IIIa ou Anti- Inflammatoires Non Stéroïdiens y compris les inhibiteurs de la Cox-2.
Patients should be followed carefully for any signs of bleeding including occult bleeding, especially during the first weeks of treatment and/or after invasive cardiac procedures or surgery.
Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, doit être effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie.
If a patient is to undergo elective surgery and antiplatelet effect is temporarily not desirable, clopidogrel should be discontinued 7 days prior to surgery.
Dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée, si un effet antiagrégant plaquettaire n'est temporairement pas souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l'intervention.
Patients should inform physicians and dentists that they are taking clopidogrel before any surgery is scheduled and before any new medicinal product is taken.
Les malades doivent informer le médecin ou le dentiste du traitement par le clopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d’un nouveau médicament.
Patients should be told that it might take longer than usual to stop bleeding when they take clopidogrel (alone or in combination with ASA), and that they should report any unusual bleeding (site or duration) to their physician.
17 Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel (pris seul ou en association avec l’AAS) est susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée).
14 Experience is limited in patients with moderate hepatic disease who may have bleeding diatheses.
De même, l’expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique.
Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: clopidogrel should be used with caution in patients who may be at risk of increased bleeding from trauma, surgery or other pathological conditions that receive concomitant glycoprotein IIb/IIIa inhibitors (see section 4.4).
(voir rubrique 4.4)
Thrombolytics: the safety of the concomitant administration of clopidogrel, fibrin or non-fibrin specific thrombolytic agents and heparins was assessed in patients with acute myocardial infarction.
18 Thrombolytiques: la tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d’héparines a été étudiée au décours d'un infarctus du myocarde aigu.
However, due to the lack of interaction studies with other NSAIDs it is presently unclear whether there is an increased risk of gastrointestinal bleeding with all NSAIDs.
Cependant, en raison du manque d’études d’interactions avec d’autres AINS, il n’est pas actuellement clairement établi si le risque d’augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec tous les AINS.
15 metabolised by Cytochrome P450 2C9.
Cette inhibition peut éventuellement conduire à l'augmentation des taux plasmatiques de produits tels que le tolbutamide, la phénytoïne et les AINS qui sont métabolisés par le Cytochrome P450 2C9.
However, patients entered into clinical trials with clopidogrel received a variety of concomitant medicinal products including diuretics, beta blockers, ACEI, calcium antagonists, cholesterol lowering agents, coronary vasodilators, antidiabetic agents (including insulin), antiepileptic agents and GPIIb/IIIa antagonists without evidence of clinically significant adverse interactions.
Cependant, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont l'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation notable d’interaction médicamenteuse cliniquement significative.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).
4.7 Effects on ability to drive and use machines
19 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Overall, clopidogrel 75 mg/day was comparable to ASA 325 mg/day in CAPRIE regardless of age, gender and race.
Dans le cadre de l’étude CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour s’est montré globalement comparable à celle de l’AAS 325 mg/jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de l’ethnie.
16 consistent across subgroups of patients defined by baseline characteristics, and type of fibrinolytic or heparin therapy.
Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d’héparine.
Their frequency is defined using the following conventions: common (≥1/100 to < 1/10); uncommon (≥1/1,000 to < 1/100); rare (≥1/10,000 to < 1/1,000); very rare (< 1/10,000).
Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante: fréquent (> 1/100 à < 1/10); peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100); rare (> 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000).
System Organ Class
20 Système classe-organe
Skin and subcutaneous tissue disorders
21 Système classe-organe
Bruising
Fréquent
Rash, pruritus, skin bleeding (purpura)
Peu fréquent
Bullous dermatitis (toxic epidermal necrolysis, Stevens Johnson Syndrome, erythema multiforme), angioedema, rash erythematous, urticaria, eczema, lichen planus
Très rare
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Musculo-skeletal bleeding (haemarthrosis), arthritis, arthralgia, myalgia
Contusion
Renal and urinary disorders
Rash, prurit, saignement cutané (purpura)
Haematuria
Eruption bulleuse (syndrome de Lyell, Syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), angioedème, rash érythémateux, urticaire, eczéma, lichen plan
Glomerulonephritis, blood creatinine increased
Affections musculo- squelettiques, systémiques et osseuses
General disorders and administration site conditions
Saignement musculo- articulaire (hémarthrose), arthrite, arthralgie, myalgie
Clopidogrel selectively inhibits the binding of adenosine diphosphate (ADP) to its platelet receptor, and the subsequent ADP-mediated activation of the GPIIb/IIIa complex, thereby inhibiting platelet aggregation.
Le clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de l'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire, et donc l'activation du complexe GPIIb-IIIa provoquée par l'ADP, de sorte que l'agrégation plaquettaire est inhibée.
Biotransformation of clopidogrel is necessary to produce inhibition of platelet aggregation.
Le clopidogrel nécessite une biotransformation pour exercer son action anti-agrégante.
Repeated doses of 75 mg per day produced substantial inhibition of ADP-induced platelet aggregation from the first day; this increased progressively and reached steady state between Day 3 and Day 7.
22 L'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le 3ème et le 7ème jour.
Patients were randomised to clopidogrel 75 mg/day or ASA 325 mg/day, and were followed for 1 to 3 years.
Les malades ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes de traitement: clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou AAS à raison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3 ans.
In patients who were enrolled in the trial on the sole basis of a recent myocardial infarction, clopidogrel was numerically inferior, but not statistically different from ASA (RRR = -4.0%; CI: -22.5 to 11.7 [p=0.639]).
Chez les malades qui ont été inclus dans l’étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR=- 4,0%; IC: -22,5 à 11,7 [p=0,639]).
In addition, a subgroup analysis by age suggested that the benefit of clopidogrel in patients over 75 years was less than that observed in patients ≤75 years.
De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de 75 ans ou moins.
Acute coronary syndrome
Syndrome coronaire aigu
The CURE study included 12,562 patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome (unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction), and presenting within 24 hours of onset of the most recent episode of chest pain or symptoms consistent with ischaemia.
Les
Patients were required to have either ECG changes compatible with new ischaemia or elevated cardiac enzymes or troponin I or T to at least twice the upper limit of normal.
23 patients devaient avoir des modifications ECG compatibles avec un nouvel épisode ischémique ou des enzymes cardiaques élevées ou des troponines I ou T supérieures à au moins deux fois la limite supérieure de la normale.
Patients were randomised to clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg/day, N=6,259) or placebo (N=6,303), both given in combination with ASA (75-325 mg once daily) and other standard therapies.
Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour, N=6 259) ou du placebo (N=6 303), les deux groupes recevant en association de l'AAS (75 à 325 mg par jour) et d’autres traitements standards.
Patients were treated for up to one year.
Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 1 an.
In CURE, 823 (6.6%) patients received concomitant GPIIb/IIIa receptor antagonist therapy.
Dans CURE, 823 patients (6,6%) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb-IIIa.
19 The number of patients experiencing the primary endpoint [cardiovascular (CV) death, myocardial infarction (MI), or stroke] was 582 (9.3%) in the clopidogrel-treated group and 719 (11.4%) in the placebo-treated group, a 20% relative risk reduction (95% CI of 10%-28%; p=0.00009) for the clopidogrel-treated group (17% relative risk reduction when patients were treated conservatively, 29% when they underwent percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) with or without stent and 10% when they underwent coronary artery bypass graft (CABG)).
10%-28%, p=0,00009) en faveur du groupe traité par le clopidogrel (RRR de 17% chez les patients traités de façon conservatrice, de 29% lorsqu’ils bénéficiaient d’une angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent et de 10% lorsqu’ils bénéficiaient d’un pontage coronarien).
8.6, 33.4), 32% (CI:
8,6 - 33,4), 32% (IC:
12.8, 46.4), 4% (CI: -26.9, 26.7), 6% (CI: -33.5, 34.3) and 14% (CI: -31.6, 44.2), during the 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 and 9-12 month study intervals, respectively.
0-1 mois, 1-3 mois, 3-6 mois, 6-9 mois et 9-12 mois.
24.3%, 57.5%) and GPIIb/IIIa inhibitors (RRR = 18.2%; CI:
24,3%-57,5%) et aux anti GPIIb-IIIa (RRR=18,2%; IC:
6.5%, 28.3%).
6,5%-28,3%).
The number of patients experiencing the co-primary endpoint (CV death, MI, stroke or refractory ischaemia) was 1,035 (16.5%) in the clopidogrel-treated group and 1,187 (18.8%) in the placebo-treated group, a 14% relative risk reduction (95% CI of 6%-21%, p=0.0005) for the clopidogrel-treated group.
6%- 21%, p=0,0005) en faveur du groupe traité par le clopidogrel.
The results obtained in populations with different characteristics (e.g. unstable angina or non-Q-wave MI, low to high risk levels, diabetes, need for revascularisation, age, gender, etc.) were consistent with the results of the primary analysis.
Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant des caractéristiques différentes (tel que angor instable ou IDM sans onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d'une revascularisation, âge, sexe, etc…) ont été cohérents avec les résultats de l'analyse principale.
The benefits observed with clopidogrel were independent of other acute and long-term cardiovascular therapies (such as heparin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonists, lipid lowering medicinal products, beta blockers, and ACE-inhibitors).
Le bénéfice observé avec le clopidogrel a été indépendant des autres traitements à visée cardiovasculaire administrés en phase aiguë ou au long cours (tels que héparine / HBPM, anti GPIIb-IIIa, hypolipémiants, bêtabloquants et IEC).
The CLARITY trial included 3,491 patients presenting within 12 hours of the onset of a ST elevation MI and planned for thrombolytic therapy.
L’étude CLARITY a inclus 3 491 patients se présentant dans les 12 premières heures d’un IDM avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était programmé.
Patients received clopidogrel (300 mg loading dose, followed by 75 mg/day, n=1,752) or placebo (n=1,739), both in combination with ASA (150 to 325 mg as a loading dose, followed by 75 to 162 mg/day), a fibrinolytic agent and, when appropriate, heparin.
Les patients ont reçu du clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis 75 mg/jour, n=1752) ou un placebo (n=1739), en association pour les 2 groupes à l’AAS (150 à 325 mg en dose de charge puis 75 à 162 mg/jour), à un agent fibrinolytique et, si indiqué, une héparine.
Patients received clopidogrel (75 mg/day, n=22,961) or placebo (n=22,891), in combination with ASA (162 mg/day), for 28 days or until hospital discharge.
Les patients ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n= 22 961) ou un placebo (n=22 891) en association à l’AAS (162 mg/jour) pendant 28 jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital.
However, plasma concentrations of the parent compound are very low and below the quantification limit (0.00025 mg/l) beyond 2 hours.
Les taux plasmatiques de la molécule inchangée sont cependant très faibles et en dessous de la limite de quantification (0,00025 mg/l) à partir de la deuxième heure après la prise.
3mg/l after repeated 75 mg oral doses) occurred approximately 1 hour after dosing.
La concentration plasmatique maximale de ce métabolite (qui se situe autour de 3 mg/l après doses répétées de 75 mg) est obtenue 1 heure environ après l'administration.
Clopidogrel is a prodrug.
25 Le clopidogrel est une pro-drogue.
The kinetics of the main circulating metabolite were linear (plasma concentrations increased in proportion to dose) in the dose range of 50 to 150 mg of clopidogrel.
Dans la gamme de posologie de 50 à 150 mg de clopidogrel, le principal métabolite circulant présente une pharmacocinétique linéaire (concentrations plasmatiques proportionnelles à la dose).
The elimination half-life of the main circulating metabolite was 8 hours after single and repeated administration.
La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant a été de 8 heures tant après administration d'une dose unique qu'après administration réitérée.
After repeated doses of 75 mg clopidogrel per day, plasma levels of the main circulating metabolite were lower in subjects with severe renal disease (creatinine clearance from 5 to 15 ml/min) compared to subjects with moderate renal disease (creatinine clearance from 30 to 60 ml/min) and to levels observed in other studies with healthy subjects.
Après une administration réitérée de 75 mg/jour, les taux plasmatiques du principal métabolite circulant ont été plus faibles chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min) par rapport aux sujets présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min) et par rapport aux taux observés dans les autres études menées chez les volontaires sains.
Daily dosing for 10 days with clopidogrel 75 mg/day was safe and well tolerated.
Une dose quotidienne de 75 mg de clopidogrel pendant 10 jours a été bien tolérée.
21 5.3 Preclinical safety data
5.3 Données de sécurité préclinique
These occurred at doses representing at least 25 times the exposure seen in humans receiving the clinical dose of 75 mg/day and were a consequence of an effect on hepatic metabolising enzymes.
Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez l’homme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l’effet sur les enzymes du métabolisme hépatique.
At very high doses, a poor gastric tolerability (gastritis, gastric erosions and/or vomiting) of clopidogrel was also reported in rat and baboon.
A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, érosions gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.