qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Injection site inflammation, injection site reaction*, fatigue, rigors, fever§, flu-like symptoms§, asthenia, irritability, chest pain, malaise
264 Affections des organes de reproduction et du sein Aménorrhée, douleur mammaire, dysménorrhée, Fréquent: ménorragie, trouble menstruel, trouble vaginal Troubles généraux et anomalies au site d’ administration Inflammation au point d’ injection, réaction au point Très fréquent: d’ injection*, fatigue, frissons, fièvre§, symptômes pseudo- grippaux§, asthénie, irritabilité, douleur thoracique, malaise Douleur au site d’ injection Fréquent:
Severity also increased with high dose therapy (WHO Grade 3 and 4, in 66% and 14% of
La sévérité augmentait également avec le traitement à forte dose (Grades 3 et 4 de l’ OMS, chez respectivement 66% et 14% des patients) par comparaison avec la sévérité faible à modérée habituellement associée à des doses plus faibles.
Thrombocytopaenia, lymphadenopathy
Affections endocriniennes Très fréquent:
Common:
266
5.
267 5.
Although the exact antiviral mode of action of recombinant interferon alfa-2b is unknown, it appears to alter the host cell  246 metabolism.
Bien que le mode d’ action antiviral exact de l’ interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble modifier le métabolisme de la cellule hôte.
Interferon alfa-2b (6 MIU/m2 3 times a week for 6 months) has been given to children with chronic active hepatitis B.
268 L’ interféron alfa-2b (6 MUI/ m² 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints d’ hépatite B chronique active.
3 2% in trial C/I98-580).
32% dans l’ étude C/ I98-580).
C/ I98-580
(C/ 198-580)
 247 Genotype 1
29% Génotype 1
 249, the benefit/risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
Du fait du manque de données chez les enfants et adolescents ayant une progression rapide de la maladie et des potentiels effets indésirables, le rapport bénéfice/ risque de l’ association interféron alfa-2b et ribavirine doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Defined as HCV-RNA below limit of detection using a research based R T-PCR assay at end of treatment and during follow-up period
Définie comme une valeur de l’ ARN-VHC en dessous de la limite de détection durant la période de suivi.
After intravenous administration, serum interferon levels peaked (135 to 273 IU/ml) by the end of the infusion, then declined at a slightly more rapid rate than after subcutaneous or intramuscular administration of medicinal product, becoming undetectable four hours after the infusion.
271 Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d’ interféron ont atteint un pic (135 à 273 UI / ml) à la fin de la perfusion diminuant ensuite un peu plus rapidement qu’ après administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables quatre heures après la perfusion.
High doses of other forms of interferons alpha and beta are known to produce dose- related anovulatory and abortifacient effects in rhesus monkeys.
272 D’ autres formes d’ interférons alpha et bêta à hautes doses sont connues pour entraîner des effets dose- dépendants d’ anovulation ou d’ avortement chez le singe rhésus.
 251 Sodium chloride, M-cresol, Polysorbate 80, Water for injections q.s.
Phosphate disodique anhydre, Phosphate monosodique monohydraté, Edétate disodique, Chlorure de sodium, Métacrésol, Polysorbate 80, Eau pour préparations injectables q. s. p.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 27 days at 2ºC – 8ºC.
La stabilité chimique et physique en cours d’ utilisation a été démontrée pendant 27 jours entre 2ºC et 8ºC.
From a microbiological point of view, once opened, the product may be stored for a maximum of 27 days at 2ºC – 8ºC.
D’ un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être conservé pendant 27 jours au maximum entre 2ºC et 8ºC.
1.2 ml of solution (corresponding to 18 MIU) in a pen made of a cartridge (type I glass) sealed at one end with an cap (aluminium) containing a liner (bromobutyl rubber) and at the other end by a plunger (bromobutyl rubber) with 12 injection needles and12 cleansing swabs Pack sizes of 1, 2 or 8 Not all pack sizes may be marketed.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Not all dosage forms and strengths are appropriate for some indications.
273 Toutes les présentations et dosages peuvent ne pas être appropriés pour toutes les indications.
IntronA, solution for injection, multidose pen is injected subcutaneously after attaching an injection needle and dialing the prescribed dose.
IntronA solution injectable, stylo multidose doit être injecté par voie sous-cutanée après fixation d’ une aiguille et sélection de la dose prescrite.
Remove the pen from the refrigerator approximately 30 minutes before administration to allow the injectable solution to reach room temperature (not more than 25°C).
Le stylo doit être sorti du réfrigérateur 30 minutes environ avant administration afin de permettre à la solution injectable de revenir à la température ambiante (pas plus de 25°C).
Detailed instructions for the use of the product is provided with the package leaflet (refer to “How to self inject IntronA”).
Les instructions détaillées pour l’ utilisation du produit sont fournies avec la notice (se référer à « Comment auto-injecter IntronA »).
Each pen is intended for a maximum four-week use period and must then be discarded.
Chaque stylo est conçu pour une période maximale d’ utilisation de quatre semaines et doit ensuite être éliminé.
A new injection needle must be used for each dose.
Une nouvelle aiguille doit être utilisée pour l’ administration de chaque nouvelle dose.
After each use, the injection needle must be discarded safely and the pen must be returned immediately to the refrigerator.
Après chaque utilisation, l’ aiguille doit être éliminée avec précaution et le stylo doit être remis au réfrigérateur immédiatement.
A maximum of 48 hours (two days) of exposure to 25°C is permitted over the four-week use period to cover accidental delays in returning the pen to the refrigerator.
Un maximum de 48 heures (deux jours) d’ exposition à 25°C est permis au cours la période d’ utilisation de quatre semaines afin de couvrir les retards accidentels de remise du stylo au réfrigérateur.
Sufficient needles and swabs are provided to use the IntronA pen for administering the smallest measurable doses.
Des aiguilles et des tampons nettoyants sont fournis avec le stylo d’ IntronA en quantité suffisante pour assurer l’ administration de la plus faible posologie.
Instruct the patient that any extra needles and swabs that remain after the final dose has been taken from the pen, must be discarded appropriately and safely.
Chaque patient doit être informé que les aiguilles et tampons non utilisés une fois la dernière dose du stylo prélevée, doivent être éliminés selon les précautions d’ usage.
 252 As with all parenteral medicinal products, prior to administration inspect IntronA, solution for injection, visually for particulate matter and discolouration.
Comme tous les médicaments administrés par voie parentérale, IntronA, solution injectable doit être examinée visuellement avant administration afin de vérifier si elle ne présente pas de particules ou de jaunissement.
 253 1.
274 1.
IntronA 30 million IU solution for injection, multidose pen
IntronA 30 millions d’ UI solution injectable, stylo multidose
One cartridge contains 30 million IU of recombinant interferon alfa-2b produced in E.coli by recombinant DNA technology, in 1.2 ml.
Une cartouche contient 30 millions d’ UI d’ interféron alfa-2b produit par une technique d’ ADN recombinant à partir de cellules d’ E. coli, dans 1,2 ml de solution.
One ml contains 25 million IU of interferon alfa-2b.
Un ml contient 25 millions d’ UI d’ interféron alfa-2b.
The pen is designed to deliver its contents of 30 million IU in doses ranging from 2.5 to 10 million IU.
Le stylo est conçu pour délivrer son contenu de 30 millions d’ UI en doses allant de 2,5 à 10 millions d’ UI.
The pen will deliver a maximum of 12 doses of 2.5 million IU over a period not to exceed 4 weeks.
Le stylo peut délivrer un maximum de 12 doses de 2,5 millions d’ UI sur une période n’ excédant pas 4 semaines.
PH ARMACEUTICAL FORM
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution for injection Solution is clear and colourless.
Solution injectable La solution est limpide et incolore.
 254 Clinical experience indicates that a haematological and cytogenetic major/minor response is obtainable in the majority of patients treated.
275 L’ expérience clinique montre qu’ une réponse majeure/ mineure d’ ordre hématologique et cytogénétique est obtenue chez la majorité des patients traités.
The administered dose should be reduced by 50% in case of occurrence of haematological disorders (white blood cells < 1,500/mm3, granulocytes < 1,000/mm3, thrombocytes < 100,000/mm3).
276 La dose administrée doit être réduite de 50% en cas de survenue de troubles hématologiques (cellules sanguines blanches < 1 500/ mm3, granulocytes < 1 000/ mm3, plaquettes < 100 000/ mm3).
The efficacy and safety of IntronA in combination with ribavirin has been studied in children and adolescents who have not been previously treated for chronic hepatitis C.
277 Enfants et adolescents: la sécurité et l’ efficacité d’ IntronA en association avec la ribavirine a été étudiée chez les enfants et adolescents non préalablement traités pour leur hépatite C chronique.
 256 most patients with Hairy Cell Leukaemia, normalisation of one or more haematological variables occurs within one to two months of IntronA treatment.
Chez la majorité des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes, la normalisation d’ un ou de plusieurs paramètres hématologiques survient au cours du premier ou deuxième mois de traitement avec IntronA.
Malignant Melanoma:
278 Mélanome malin:
If such symptoms appear, the potential seriousness of these undesirable effects must be borne in mind by the prescribing physician and the need for adequate therapeutic management should be considered.
Si de tels symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l’ esprit la sévérité potentielle de ces effets indésirables et doit évaluer la nécessité d’ une
IntronA must be used cautiously in patients with debilitating medical conditions, such as those with a history of pulmonary disease (e.g., chronic obstructive pulmonary disease) or diabetes mellitus prone  258 to ketoacidosis.
IntronA doit être utilisé avec précaution chez des patients en mauvais état général, tels que ceux ayant des antécédents pulmonaires (ex: pathologie pulmonaire chronique obstructive), ou un diabète mal équilibré avec risque d’ acidocétose.
Periodic visual examinations during IntronA therapy are recommended particularly in patients with disorders that may be associated with retinopathy, such as diabetes mellitus or hypertension.
Des examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par IntronA sont recommandés, particulièrement chez les patients ayant des
 259 Discontinue treatment with IntronA in patients with chronic hepatitis who develop prolongation of coagulation markers which might indicate liver decompensation.
Il faut interrompre le traitement par IntronA chez les patients atteints d’ hépatites chroniques qui développent un allongement des tests de la coagulation, ce qui pourrait indiquer une décompensation hépatique.
Infrequently, adult patients treated for chronic hepatitis C with Intron A developed thyroid abnormalities, either hypothyroidism or hyperthyroidism.
Il a été observé, dans de rares cas, chez des patients adultes traités par IntronA pour une hépatite C chronique, le développement d’ anomalies thyroïdiennes à type d’ hypo- ou d’ hyperthyroïdie.
In clinical trials using IntronA therapy, 2.8% patients overall developed thyroid abnormalities.
Lors des études cliniques avec administration d’ IntronA, au total 2,8% des patients
 260 Administration of IntronA in combination with other chemotherapeutic agents (e.g., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) may lead to increased risk of toxicity (severity and duration), which may be life-threatening or fatal as a result of the concomitantly administered medicinal product.
Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité du traitement associé (en intensité et en durée), mettant en jeu le pronostic vital et conduisant parfois à la mort.
Because of the risk of increased toxicity, careful adjustments of doses are required for IntronA and for the concomitant chemotherapeutic agents (see section 4.5).
En raison du risque de potentialisation de toxicité, un ajustement précis des doses d’ IntronA et des agents
 261 (Also see ribavirin SPC if IntronA is to be administered in combination with ribavirin in patients with chronic hepatitis C).
(Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d’ hépatite C chronique).
4.6 Pregnancy and lactation
283 4.6 Grossesse et allaitement
Table 1.
284 Tableau 1.
Pharyngitis*, infection viral* Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistance), rhinitis
Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent:
 262 Uncommon:
Fréquent:
Rarely:
Très rare:
Blood and lymphatic system disorders
Fréquence indéterminée:
Bacterial infection Pneumonia§, sepsis
Affections du système immunitaire§ Très rare:
Immune system disorders§
Affections endocriniennes Fréquent:
Psychiatric disorders§
Affections psychiatriques§ Très fréquent:
Very rarely:
Rare:
Eye disorders
Fréquence indéterminée:
Mononeuropathies, coma§
Affections oculaires Très fréquent:
Vision blurred Conjunctivitis, vision abnormal, lacrimal gland disorder, eye pain
Effets indésirables Pharyngite*, infection virale* Bronchite, sinusite, herpes simplex (résistance), rhinite Infection bactérienne Pneumonie§, sepsis Leucopénie Thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie Aplasie médullaire Erythroblastopénie, purpura thrombopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique Sarcoïdose, exacerbation de sarcoïdose Lupus érythémateux disséminé, vascularite, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), syndrome de Vogt- Koyanagi-Harada§, réactions d’ hypersensibilité aiguë incluant urticaire, angio-œ dème, bronchoconstriction, anaphylaxie§ Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabètes, aggravation de diabètes Anorexie Hypocalcémie, déshydratation, hyperuricémie, soif Hyperglycémie, hypertriglycéridémie§, augmentation de l’ appétit Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle*, agitation, nervosité Confusion, trouble du sommeil, baisse de la libido Idées suicidaires Suicide, tentatives de suicide, comportement agressif (parfois dirigé contre autrui), psychoses dont hallucinations Idéation d’ homicide, altération de l’ état mental§, manie, troubles bipolaires Etourdissement, céphalée, concentration altérée, sécheresse buccale Tremblements, paresthésie, hypoesthésie, migraine, bouffées vasomotrices, somnolence, perversion du goût Neuropathie périphérique Hémorragie vasculaire cérébrale, ischémie vasculaire cérébrale, convulsions, conscience altérée, encéphalopathie Mononeuropathies, coma§ Vision trouble Conjonctivite, vision anormale, troubles des glandes lacrymales, douleur oculaire Hémorragies rétiniennes§, rétinopathies (incluant œ dème maculaire), occlusions de l’ artère ou de la veine rétinienne§, névrite optique, œ dème de la papille, perte d’ acuité visuelle
Retinal haemorrhages§, retinopathies (including macular oedema), retinal artery or vein obstruction§, optic neuritis, papilloedema, loss of visual acuity or visual field, cotton- wool spots§
ou de champ visuel, nodules cotonneux§ Affections de l’ oreille et du labyrinthe Vertige, acouphène Fréquent:
Palpitation, tachycardia Cardiomyopathy Myocardial infarction, cardiac ischaemia Arrhythmia
Arythmie Fréquence indéterminée:
263 Peripheral ischaemia, hypotension§
Ischémie périphérique, hypotension§ Très rare:
Injection site inflammation, injection site reaction*, fatigue, rigors, fever§, flu-like symptoms§, asthenia, irritability, chest pain, malaise
286 Affections des organes de reproduction et du sein Aménorrhée, douleur mammaire, dysménorrhée, Fréquent: ménorragie, trouble menstruel, trouble vaginal Troubles généraux et anomalies au site d’ administration Inflammation au point d’ injection, réaction au point Très fréquent: d’ injection*, fatigue, frissons, fièvre§, symptômes pseudo- grippaux§, asthénie, irritabilité, douleur thoracique, malaise Douleur au site d’ injection Fréquent:
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Affections endocriniennes Très fréquent:
Blood and lymphatic system disorders
Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent:
Neoplasm (unspecified)
Fréquent: § Affections psychiatriques Très fréquent:
Anaemia, neutropaenia
Affections du système nerveux§ Très fréquent:
Endocrine disorders
Affections oculaires Fréquent:
Thrombocytopaenia, lymphadenopathy
Affections vasculaires Fréquent:
Metabolism and nutrition disorders
Effets indésirables Infection virale, pharyngite Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, otite moyenne, abcès dentaire, herpes simplex, infection urinaire, vaginite, gastro-entérite Néoplasme (non spécifié) Anémie, neutropénie Thrombocytopénie, lymphadénopathie Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisme Anorexie Hypertriglycéridémie§, hyperuricémie, augmentation de l’ appétit Dépression, instabilité émotionnelle, insomnie Idée suicidaire, réaction agressive, confusion, troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, nervosité, trouble du sommeil, rêves inhabituels, apathie Céphalée, étourdissements Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, concentration altérée, somnolence Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trouble des glandes lacrymales Maladie de Raynaud, bouffées vasomotrices, pâleur
Hypothyroidism§, Hyperthyroidism§, virilism
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Common:
288
Anorexia Hypertriglyceridemia§, hyperuricemia, increased appetite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie, rash Très fréquent:
Depression, emotional lability, insomnia Suicidal ideation, aggressive reaction, confusion, behaviour disorder, agitation, somnambulism, anxiety, nervousness, sleep disorder, abnormal dreaming, apathy
Réaction de photosensibilité, rash maculo-papulaire, eczéma, acné, Fréquent: affections cutanées, problème au niveau de l’ ongle, décoloration de la peau, prurit, peau sèche, érythème, contusion, sudation augmentée Affections musculo- squelettiques et systémiques Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique, myalgie Très fréquent:
Headache, dizziness Hyperkinesia, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, concentration impaired, somnolence
Investigations Retard de croissance (diminution de la taille et/ ou du poids rapportée Très fréquent: à l’ âge)§ Lésions et intoxications Lacération cutanée Fréquent: § Voir rubrique 4.4
Vascular disorders
4.9 Surdosage
Conjunctivitis, eye pain, abnormal vision, lacrimal gland disorder
Aucun cas de surdosage ayant conduit à des manifestations cliniques aiguës n’ a été rapporté.
Common:
289 5.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Raynaud’s disease, flushing, pallor
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Gastrointestinal disorders
Classe pharmacothérapeutique:
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal irritation, rhinorrhea, sneezing
Immunostimulants, cytokines et immunomodulateurs, interférons, interféron alfa-2b, code ATC:
Common:
L03A B05
Diarrhoea, vomiting, nausea, abdominal pain Mouth ulceration, stomatitis ulcerative, stomatitis, right upper quadrant pain, dyspepsia, glossitis, gastroesophogeal reflux, rectal disorder, gastrointestinal disorder, constipation, loose stools, toothache, tooth disorder
L’ interféron alfa-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un poids moléculaire d’ environ 19.300 daltons.
Skin and subcutaneous tissue disorders
L’ activité d’ IntronA est exprimée en "Unités Internationales" (UI), 1 mg d’ interféron alfa-2b recombinant correspondant à 2,6 x 108 UI.
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d’ un poids moléculaire d’ environ 15 000 à 21 000 daltons.
Alopecia, rash Photosensitivity reaction, maculopapular rash, eczema, acne, skin disorder, nail disorder, skin discolouration, pruritus, dry skin, erythema, bruise, sweating increased
Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques.
Renal and urinary disorders
Trois classes majeures d’ interférons ont été identifiées: alpha, bêta et gamma.
Arthralgia, myalgia, musculoskeletal pain
Plus de 14 interférons alpha humains génétiquement différents ont été identifiés.
Reproductive system and breast disorders
IntronA a été classé comme interféron alfa-2b recombinant.
Enuresis, micturition disorder, urinary incontinence
Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire.
General disorders and administration site conditions
Les récepteurs de l’ interféron humain, isolés de lymphoblastes humains (Daudi), se révèlent être des protéines hautement asymétriques.
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder Male: testicular pain
Des études effectuées avec d’ autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d’ espèce.
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever§, influenza-like symptoms§, malaise, irritability
Cependant, certaines espèces de singes comme le singe rhésus, sont sensibles à une stimulation pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1.
Investigations
On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l’ interféron, telles que l’ inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme l’ augmentation de l’ activité phagocytaire des macrophages et l’ augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles.
Chest pain, asthenia, oedema, injection site pain
Ces activités, dans leur ensemble ou individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de l’ interféron.
Injury and poisoning
Le produit a également révélé une activité immunomodulatrice significative in vitro.
266 Growth rate decrease (height and/or weight decrease for age)§
L’ interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo.
No case of overdose has been reported that has led to acute clinical manifestations.
Bien que le mode d’ action antiviral exact de l’ interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble modifier le métabolisme de la cellule hôte.
However, as for any pharmacologically active compound, symptomatic treatment with frequent monitoring of vital signs and close observation of the patient is indicated.
Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle -ci se produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Hépatite B chronique:
5.1 Pharmacodynamic properties
Une amélioration de l’ histologie hépatique a été observée.
L03A B05
Chez les patients adultes possédant une perte de l’ Ag Hbe et de l’ ADN-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.
IntronA is a sterile, stable, formulation of highly purified interferon alfa-2b produced by recombinant DNA techniques.
290 L’ interféron alfa-2b (6 MUI/ m² 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints d’ hépatite B chronique active.
Recombinant interferon alfa-2b is a water-soluble protein with a molecular weight of approximately 19,300 daltons.
En raison d’ une imperfection méthodologique, l’ efficacité n’ a pu être démontrée.
It is obtained from a clone of E. coli, which harbours a genetically engineered plasmid hybrid encompassing an interferon alfa-2b gene from human leukocytes.
Cependant les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance diminuée et certains cas de dépression ont été observés.
The activity of IntronA is expressed in terms of IU, with 1 mg of recombinant interferon alfa-2b protein corresponding to 2.6 x l08 IU.
Chez les patients adultes recevant de l’ interféron en association avec la ribavirine, le taux de réponse prolongée est de 47%.
International Units are determined by comparison of the activity of the recombinant interferon alfa-2b with the activity of the international reference preparation of human leukocyte interferon established by the World Health Organisation.
L’ association d’ interféron pégylé et de ribavirine a montré une efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61% chez les patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
The interferons are a family of small protein molecules with molecular weights of approximately 15,000 to 21,000 daltons.
IntronA seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 études cliniques randomisées de Phase III chez 2.552 patients naïfs à l’ interféron atteints d’ une hépatite C chronique.
They are produced and secreted by cells in response to viral infections or various synthetic and biological inducers.
Les études comparaient l’ efficacité de l’ IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine.
Three major classes of interferons have been identified: alpha, beta and gamma.
L’ efficacité était définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement.
IntronA has been classified as recombinant interferon alfa-2b.
Les patients éligibles pour ces études avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage “ HCV-ARN polymerase chain reaction ” (PCR) positif (> 100 copies/ ml), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d’ hépatite chronique sans autre cause d’ hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.
Interferons exert their cellular activities by binding to specific membrane receptors on the cell surface.
IntronA a été administré à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
Human interferon receptors, as isolated from human lymphoblastoid (Daudi) cells, appear to be highly asymmetric proteins.
La majorité des patients dans ces études cliniques a été traitée pendant un an.
Studies with other interferons have demonstrated species specificity.
Tous les patients étaient suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement afin d’ évaluer le maintien de la réponse virologique.
However, certain monkey species, eg, rhesus monkeys, are susceptible to pharmacodynamic stimulation upon exposure to human type 1 interferons.
Les taux de réponse virologique prolongée pour les groupes de traitement traités pendant un an avec IntronA seul ou en association avec la ribavirine (provenant de deux études) sont présentés dans le Tableau 3.
The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex sequence of intracellular events that include the induction of certain enzymes.
La co-administration d’ IntronA avec la ribavirine a multiplié par au moins deux fois l’ efficacité d’ IntronA dans le traitement de l’ hépatite C chronique chez les patients naïfs.
Any or all of these activities may contribute to interferon's therapeutic effects.
Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de réponse.
Recombinant interferon alfa-2b has exhibited antiproliferative effects in studies employing both animal and human cell culture systems as well as human tumour xenografts in animals.
Le taux de réponse augmenté pour l’ association IntronA + ribavirine, comparé à IntronA seul, se maintient parmi tous les sous-groupes.
It has demonstrated significant immunomodulatory activity in vitro.
Le bénéfice de l’ association IntronA + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à traiter (génotype 1 et charge virale élevée) (Tableau 3).
Recombinant interferon alfa-2b also inhibits viral replication in vitro and in vivo.
Les taux de réponse dans ces études augmentent avec l’ observance.
Current clinical experience in patients who remain on interferon alfa-2b for 4 to 6 months indicates that therapy can produce clearance of serum HBV-DNA.
Quel que soit le génotype, les patients qui ont reçu IntronA en association avec la ribavirine et  80% de leur traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois supérieure après un an de traitement que ceux qui avaient pris < 80% de leur traitement (56% vs.
An improvement in liver histology has been observed.
32% dans l’ étude C/ I98-580).
Because of a methodological flaw, efficacy could not be demonstrated.
Tableau 3 Taux de réponse virologique prolongée avec IntronA + ribavirine (un an de traitement) en fonction du génotype et de la charge virale
Chronic hepatitis C:
Génotype VHC
Adult patients:
I
IntronA was administered at a dose of 3 MIU 3 times a week as monotherapy or in combination with ribavirin.
I/ R
Co-administration of IntronA with ribavirin increased the efficacy of IntronA by at least two fold for the treatment of chronic heptatitis C in naïve patients.
I/ R
32% in trial C/I98-580).
N = 503
Table 3
N = 505
Sustained
N = 505
virologic response rates with IntronA + ribavirin (one year of treatment) by genotype and viral load
C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143
HCV Genotype
(C/ 198-580)
I
Tous les génotypes
I/R
16% 41%
N=503
29% Génotype 1
N=505
9%
N=505
33%
C95-132/ I95-143 C95-132/I95-143
Génotype 1
C/I98-580
 2 millions de copies/ ml
All Genotypes
25%
16% 41%
33%
47%
45%
 268 Genotype 1
291 Génotype 1
9%
3%
33%
65%
Genotype 1
Génotype 2/ 3
25%
31%
33%
79%
45%
I
> 2 million copies/ml
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine)
I IntronA (3 MIU 3 times a week) I/R IntronA (3 MIU 3 times a week) + ribavirin (1,000/1,200 mg/day)
I/ R IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (1 000/ 1 200 mg/ jour)
The duration of thera py was 48 weeks with a follow-up period of 6 months except for patients infected with genotypes 2 or 3 and viral load < 800,000 IU/ml (Amplicor) who were treated for 24 weeks with a 6-month follow-up period.
La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à l’ exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale  800 000 UI/ ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois.
 269 Table 4
Tableau 4:
Sustained virological response based on genotype ribavirin versus pegylated interferon alfa-2b in HCV/HIV co-infected patients
Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par IntronA en association avec de la ribavirine versus un traitement par interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH Etude 11 Etude 22 Interféron alfa- Interféron alfa-2b 2b pégylé IntronA pégylé IntronA (1,5 µg/ kg/ (3 MUI 3 fois par (100 ou (3 MUI 3 fois 150c µg/ semaine) + semaine) semaine) + par semaine) + Valeur ribavirine (800-1 + ribavirine ribavirine (800-1 ribavirine Valeur pb a d d 200 mg/ jour) (800 mg) 200 mg/ jour) (800 mg) p
after IntronA in combination with combination with ribavirin in
Tous sujets Génotype 1, 4
Study 11
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Study 22 pegylated
Génotype 2, 3
pegylated
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
interferon
0,730
interferon
MUI = million d’ unités internationales a: valeur de p basée sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel. b: valeur de p basée sur le test du Chi 2. c: sujets < 75 kg recevant 100 µg/ semaine d’ interféron alfa-2b pégylé et sujets ≥ 75 kg recevant 150 µg/ semaine d’ interféron alfa-2b pégylé. d: posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60- 75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.
alfa-2b (100
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
alfa-2b
JAMA 2004; 292(23):
IntronA
2839-2848.
(1.5 µg/kg/
AIDS 2004; 18(13):
IntronA
F27-F36.
150c µg/week) (3 MIU TIW)
Patients rechuteurs:
week) +
4,7%).
(3 MIU TIW) +
Cependant, cela n’ exclut pas l’ évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) chez les patients porteurs d’ une cirrhose.
+ ribavirin
Un total de 118 patients a été inclus:
+ ribavirin
Les résultats de l’ étude sont présentés dans le Tableau 5:
ribavirin
Tableau 5 Réponse virologique chez des enfants et adolescents naïfs au traitement IntronA 3 MUI/ m2 3 fois par semaine + ribavirine 15 mg/ kg/ jour
ribavirin
Réponse tous génotypes confondus1 (n=118) Génotype 1 (n=92) Géntoype 2/ 3/ 4 (n=26) * Nombre (%) de patients 1
(800 mg) (800 mg)
54 (46 %)* 33 (36 %)* 21 (81 %)*
value a
Définie comme une valeur de l’ ARN-VHC en dessous de la limite de détection durant la période de suivi.
1,200 mg)
par RT-PCR en fin de traitement et
All Genotype 1, 4
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
27% (56/205) 20% (41/205) 0.047 44% (23/52) 17% (21/125) 6% (8/129) 0.006 38% (12/32)
Les administrations intramusculaires et sous-cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100%.
21% (9/43) 7% (2/27)
La demi-vie d’ élimination était d’ environ deux heures.
0.017 0.007
Pour les trois voies d’ administration, les concentrations urinaires d’ interféron se situaient en dessous de la limite de détection.
Genotype 2, 3
Enfants et adolescents:
44% (35/80)
Tableau 6 Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d’ IntronA et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une hépatite C chronique
43% (33/76)
Paramètre
53% (10/19)
Ribavirine
47% (7/15)
IntronA
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al.
2
F27-F36.
15 mg/ kg/ jour en 2 prises (n = 17)
Relapse patients:
3 MUI/ m 3 fois par semaine (n = 54)
Long-Term efficacy data In a large study, 1,071 patients were enrolled after treatment in a prior non pegylated interferon alfa-2b or non pegylated interferon alfa-2b/ribavirin study to evaluate the durability of sustained virologic response and assess the impact of continued viral negativity on clinical outcomes.
T max (hr)
Clinical trials in paediatric patients with chronic hepatitis C:
1,9 (83)
 270, the benefit/risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
5,9 (36)
Study results are summarized in Table 5.
C
Table 5.
max (ng/ ml) ASC*
Virological response in previously untreated paediatric patients IntronA 3 MIU/m2 3 times a week + ribavirin 15 mg/kg/day
3.275 (25) 29.774 (26)
Overall Response1
51 (48) 622 (48)
(n=118) 54 (46 %)*
Clairance apparente l/ hr/ kg
Genotype 1 (n=92)
0,27 (27)
33 (36 %)*
Non effectuée
Genotype 2/3/4 (n=26) *Number (%) of patients
* ASC 12 (ng. hr/ ml) pour la ribavirine; ASC 0-24 (UI. hr/ ml) pour IntronA
21 (81 %)*
Des dosages des facteurs neutralisants de l’ interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum prélevés chez des patients ayant reçu IntronA dans le cadre d’ études cliniques mis en place par Schering-Plough.
Defined as HCV-RNA below limit of detection using a research based RT-PCR assay at end of treatment and during follow-up period
Les facteurs neutralisants de l’ interféron sont des anticorps qui neutralisent l’ activité antivirale de l’ interféron.
5.2 Pharmacokinetic properties
5.3 Données de sécurité préclinique
The pharmacokinetics of IntronA were studied in healthy volunteers following single 5 million IU/m2 and 10 million IU doses administered subcutaneously, at 5 million IU/m2 administered intramuscularly and as a 30-minute intravenous infusion.
Bien que l’ interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique d’ une espèce, des études de toxicité chez l’ animal ont été réalisées.
C max occurred three to 12 hours after the lower dose and six to eight hours after the higher dose.
Des injections d’ interféron alfa-2b humain recombinant pendant des périodes allant jusqu’ à trois mois n’ ont conduit à aucun signe de toxicité chez la souris, le rat, et le lapin.
The elimination half-lives of interferon injections were approximately two to three hours, and six to seven hours, respectively.
Une administration quotidienne chez le singe cynomolgus de 20 x 106 UI/ kg/ jour pendant 3 mois n’ a engendré aucune toxicité notable.
Both subcutaneous and intramuscular administration resulted in bioavailabilities greater than 100%.
La toxicité a été démontrée chez le singe recevant 100 x 106 UI/ kg/ jour pendant 3 mois.
The elimination half-life was approximately two hours.
Lors des études d’ utilisation de l’ interféron chez les primates autres que l’ homme, des anomalies du cycle menstruel ont été observées (voir rubrique 4.4).
Urine levels of interferon were below the detection limit following each of the three routes of administration.
Il a été montré que l’ interféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le Macaca mulatta (singe rhésus) à une dose 90 et 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d’ UI/ m².
Multiple-dose pharmacokinetic properties for IntronA injection and ribavirin capsules in children and adolescents with chronic hepatitis C, between 5 and 16 years of age, are summarized in Table 6.
294 D’ autres formes d’ interférons alpha et bêta à hautes doses sont connues pour entraîner des effets dose- dépendants d’ anovulation ou d’ avortement chez le singe rhésus.
Mean (% CV) multiple-dose pharmacokinetic parameters for IntronA and ribavirin capsules when administered to children or adolescents with chronic hepatitis C
Des études de mutagénicité avec interféron alfa-2b n’ ont pas révélé d’ effets néfastes.
Parameter
Aucune étude n’ a été réalisée chez de jeunes animaux afin d’ examiner les effets du traitement par interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement (si IntronA doit être administré en association avec la ribavirine, voir rubrique 4.4 et le RCP de Rebetol).
Ribavirin
DONNEES PHARMACEUTIQUES
IntronA
6.1 Liste des excipients
15 mg/kg/day as 2 divided doses (n = 17)
Phosphate disodique anhydre, Phosphate monosodique monohydraté, Edétate disodique, Chlorure de sodium, Métacrésol, Polysorbate 80, Eau pour préparations injectables q. s. p.
3 MIU/m2 3 times a week (n = 54)
6.2 Incompatibilités
T max (hr)
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’ autres médicaments à l’ exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
1.9 (83)
6.3 Durée de conservation
5.9 (36)
18 mois
C
Les autres durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l’ utilisateur.
max (ng/ml) AUC*
6.4 Précautions particulières de conservation
3,275 (25) 29,774 (26)
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
51 (48) 622 (48)
Ne pas congeler.
Apparent clearance l/hr/kg
6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur
0.27 (27)
Boîte de 1, 2 ou 8.
*AUC 12 (ng.hr/ml) for ribavirin; AUC 0-24 (IU.hr/ml) for IntronA
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Interferon neutralising factors are antibodies which neutralise the antiviral activity of interferon.
Le stylo est conçu pour délivrer son contenu de 30 millions d’ UI en doses allant de 2,5 à 10 millions d’ UI.
In patients with hepatitis, no loss of response was observed apparently due to the low titres.
Le stylo peut délivrer un maximum de 12 doses de 2,5 millions d’ UI sur une période n’ excédant pas 4 semaines.
5.3 Preclinical safety data
6.6 Précautions particulières d’ élimination
Although interferon is generally recognised as being species specific, toxicity studies in animals were conducted.
295 Toutes les présentations et dosages peuvent ne pas être appropriés pour toutes les indications.
Injections of human recombinant interferon alfa-2b for up to three months have shown no evidence of toxicity in mice, rats, and rabbits.
Assurez- vous de choisir la présentation et le dosage appropriés.
Daily dosing of cynomolgus monkeys with 20 x 106 IU/kg/day for 3 months caused no remarkable toxicity.
IntronA solution injectable, stylo multidose doit être injecté par voie sous-cutanée après fixation d’ une aiguille et sélection de la dose prescrite.
Toxicity was demonstrated in monkeys given 100 x 106 IU/kg/day for 3 months.
Le stylo doit être sorti du réfrigérateur 30 minutes environ avant administration afin de permettre à la solution injectable de revenir à la température ambiante (pas plus de 25°C).
In studies of interferon use in non-human primates, abnormalities of the menstrual cycle have been observed (see section 4.4).
Les instructions détaillées pour l’ utilisation du produit sont fournies avec la notice (se référer à « Comment auto-injecter IntronA »).
Results of animal reproduction studies indicate that recombinant interferon alfa-2b was not teratogenic in rats or rabbits, nor did it adversely affect pregnancy, foetal development or reproductive capacity in offspring of treated rats.
Une nouvelle aiguille doit être utilisée pour l’ administration de chaque nouvelle dose.
Interferon alfa-2b has been shown to have abortifacient effects in Macaca mulatta (rhesus monkeys) at 90 and 180 times the recommended intramuscular or subcutaneous dose of 2 million IU/m2.
Après chaque utilisation, l’ aiguille doit être éliminée avec précaution et le stylo doit être remis au réfrigérateur immédiatement.
Abortion was observed in all dose groups (7.5 million, 15 million and 30 million IU/kg), and was statistically significant versus control at the mid- and high-dose groups (corresponding to 90 and 180 times the recommended intramuscular or subcutaneous dose of 2 million IU/m2).
Un maximum de 48 heures (deux jours) d’ exposition à 25°C est permis au cours la période d’ utilisation de quatre semaines afin de couvrir les retards accidentels de remise du stylo au réfrigérateur.
High doses of other forms of interferons alpha and beta are known to produce dose- related anovulatory and abortifacient effects in rhesus monkeys.
Des aiguilles et des tampons nettoyants sont fournis avec le stylo d’ IntronA en quantité suffisante pour assurer l’ administration de la plus faible posologie.
Mutagenicity studies with interferon alfa-2b revealed no adverse events.
Chaque patient doit être informé que les aiguilles et tampons non utilisés une fois la dernière dose du stylo prélevée, doivent être éliminés selon les précautions d’ usage.
No studies have been conducted in juvenile animals to examine the effects of treatment with interferon alfa-2b on growth, development, sexual maturation, and behaviour (see section 4.4 and Rebetol SPC if IntronA is to be administered in combination with ribavirin).
La solution doit être limpide et incolore.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Disodium phosphate anhydrous, Sodium dihydrogen phosphate monohydrate, Edetate disodium,
SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgique
 272 Sodium chloride, M-cresol, Polysorbate 80, Water for injections q.s.
NUMEROS D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
EU/ 1/ 99/ 127/ 034 EU/ 1/ 99/ 127/ 035 EU/ 1/ 99/ 127/ 036
18 months
9.
Other in-use storage times and conditions are the responsibility of the user.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L’ AUTORISATION
6.4 Special precautions for storage
Date de la première autorisation:
Store in a refrigerator (2°C – 8°C).
9 mars 2000 Date du dernier renouvellement:
Do not freeze.
23 mai 2005
6.5 Nature and contents of container
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
The pen will deliver a maximum of 12 doses of 2.5 million IU over a period not to exceed 4 weeks.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
6.6 Special precautions for disposal
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Please make sure to select an appropriate dosage form and strength.
IntronA 60 millions d’ UI solution injectable, stylo multidose
IntronA, solution for injection, multidose pen is injected subcutaneously after attaching an injection needle and dialing the prescribed dose.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Remove the pen from the refrigerator approximately 30 minutes before administration to allow the injectable solution to reach room temperature (not more than 25°C).
Une cartouche contient 60 millions d’ UI d’ interféron alfa-2b produit par une technique d’ ADN recombinant à partir de cellules d’ E. coli, dans 1,2 ml de solution.
Detailed instructions for the use of the product is provided with the package leaflet (refer to “How to self inject IntronA”).
Un ml contient 50 millions d’ UI d’ interféron alfa-2b.
After each use, the injection needle must be discarded safely and the pen must be returned immediately to the refrigerator.
Le stylo est conçu pour délivrer son contenu de 60 millions d’ UI en doses allant de 5 à 20 millions d’ UI.
Sufficient needles and swabs are provided to use the IntronA pen for administering the smallest measurable doses.
Le stylo peut délivrer un maximum de 12 doses de 5 millions d’ UI sur une période n’ excédant pas 4 semaines.
The solution should be clear and colourless.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
FORME PHARMACEUTIQUE
SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgium
La solution est limpide et incolore.
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS
DONNEES CLINIQUES
EU/1/99/127/034 EU/1/99/127/035 EU/1/99/127/036
4.1 Indications thérapeutiques
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION
Hépatite B chronique:
Date of first authorisation:
Hépatite C chronique:
9 March 2000 Date of last renewal:
Patients adultes:
23 May 2005
IntronA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’ hépatite C chronique possédant des transaminases élevées en l’ absence de décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC sérique positif ou des anticorps anti-VHC positifs (voir rubrique 4.4).
DATE OF REVISION OF THE TEXT
La meilleure façon d’ utiliser IntronA dans cette indication est de l’ associer à la ribavirine.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
Le bénéfice attendu du traitement doit être évalué au regard des données de sécurité issues des études cliniques réalisées chez les enfants et adolescents (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Leucémie à tricholeucocytes:
IntronA 60 million IU solution for injection, multidose pen
Monothérapie:
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
297 L’ expérience clinique montre qu’ une réponse majeure/ mineure d’ ordre hématologique et cytogénétique est obtenue chez la majorité des patients traités.
One cartridge contains 60 million IU of recombinant interferon alfa-2b produced in E.coli by recombinant DNA technology, in 1.2 ml.
Il a été démontré que l’ association d’ interféron alfa-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant les 12 premiers mois de traitement augmente significativement le taux de réponses cytogénétiques majeures et prolonge significativement la survie globale à trois ans après comparaison avec interféron alfa-2b en monothérapie.
One ml contains 50 million IU of interferon alfa-2b.
Traitement d’ entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de 50% de réduction des protéines du myélome) à la suite d’ une chimiothérapie d’ induction initiale.
The pen will deliver a maximum of 12 doses of 5 million IU over a period not to exceed 4 weeks.
L’ expérience clinique actuelle montre que le traitement d’ entretien par interféron alfa-2b prolonge la phase de plateau; cependant, les effets sur la survie globale n’ ont pas été démontrés de manière probante.
For a full list of excipients, see section 6.1.
Lymphomes folliculaires:
PHARMACEUTICAL FORM
Tumeurs carcinoïdes:
Solution for injection Solution is clear and colourless.
Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence d’ un "syndrome carcinoïde".
CLINICAL PARTICULARS
Mélanome malin:
4.1 Therapeutic indications
4.2 Posologie et mode d’ administration