qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
increases in blood urea nitrogen (BUN), creatinine and creatine kinase
augmentation des taux sanguins de l'azote uréique, créatinine et créatine kinase
Uncommon:
Peu fréquents:
syncope, hypotension, tachycardia, oedema
baisses du potassium et du sodium plasmatiques syncope, hypotension, tachycardie, œ dème
Common:
vertiges
dizziness orthostatic dizziness headache
vertiges orthostatiques céphalées
Ear and labyrinth disorders:
Affections de l'oreille et du labyrinthe::
tinnitus cough
toux
Gastrointestinal disorders:
Affections gastrointestinales:
nausea/ vomiting diarrhoea dyspepsia, dysgeusia
diarrhée dyspepsie, dysgeusie
Renal and urinary disorders:
altération de la fonction rénale incluant des cas
Not known:
indéterminée:
abnormal urination impaired renal function including isolated cases of renal failure in patients at risk (see section 4.4)
isolés d'insuffisance rénale chez des patients à risque (voir rubrique 4.4)
Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Affections musculosquelettiques
Metabolism and nutrition
oedème des extremités
Uncommon:
et systémiques:
swelling extremity arthralgia, myalgia hyperkalaemia
arthralgies, myalgies
disorders:
Affections du métabolisme et de la nutrition:
7
hyperkaliémie
flushing fatigue
fatigue
Immune system disorders:
immunitaire:
cases of hypersensitivity reactions such as angioedema, rash, urticaria
angio-œ dème, rash, urticaire
Hepatobiliary disorders:
Affections hépatobiliaires::
hepatitis, abnormal liver function
anomalie de la fonction hépatique
Reproductive system and breast Uncommon: disorders:
Affections des organes de la reproduction et du sein:
sexual dysfunction, libido changes
Peu fréquents:
* Frequency for adverse reactions detected by spontaneous reports is described as “ not known”
* fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Additional information on individual components: in addition to the adverse reactions listed above for the combination product, other adverse reactions previously reported with one of the individual components may be potential adverse reactions with CoAprovel.
Information complémentaire sur chaque composant: en plus des effets indésirables listés ci-dessus pour l'association des composants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des composants peuvent être des événements indésirables de CoAprovel.
Tables 2 and 3 below detail the adverse reactions reported with the individual components of CoAprovel.
Les tableaux 2 et 3 ci-dessous décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels de CoAprovel.
Adverse reactions reported with the use of irbesartan alone General disorders and administration site conditions:
Peu fréquents: douleur thoracique Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Uncommon:
Tableau 3:
chest pain
Fréquence
Adverse reactions (regardless of relationship to medicinal product) reported with the use of hydrochlorothiazide alone Investigations:
indéterminée: et hyponatrémie, voir rubrique 4.4), hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie,
electrolyte imbalance (including hypokalaemia and hyponatraemia, see section 4.4), hyperuricaemia, glycosuria, hyperglycaemia, increases in cholesterol and triglycerides
arythmies
Cardiac disorders:
Affections hématologiques et du
Blood and lymphatic system disorders:
anémie aplasique, insuffisance médullaire,
Not known:
système lymphatique
cardiac arrhythmias aplastic anaemia, bone marrow depression, neutropenia/ agranulocytosis, haemolytic anaemia, leucopenia, thrombocytopenia
neutropénie/ agranulocytose, anémie hémolytique, leucopénie, thrombopénie.
Not known:
Fréquence
vertigo, paraesthesia, light-headedness, restlessness
vertiges, paresthésie, sensation de tête vide,
transient blurred vision, xanthopsia respiratory distress (including pneumonitis and pulmonary oedema)
agitation trouble transitoire de la vision, xanthopsie
Gastrointestinal disorders:
Affections respiratoires,
pancreatitis, anorexia, diarrhoea, constipation, gastric irritation, sialadenitis, loss of appetite
pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation,
Renal and urinary disorders:
Affections du rein et des voies
Skin and subcutaneous tissue disorders:
irritation gastrique, sialadénite, perte d'appétit néphrite interstitielle, altération de la fonction
interstitial nephritis, renal dysfunction anaphylactic reactions, toxic epidermal necrolysis, necrotizing angitis (vasculitis, cutaneous vasculitis), cutaneous lupus erythematosus-like reactions, reactivation of cutaneous lupus erythematosus, photosensitivity reactions, rash, urticaria
épidermique toxique, angéites nécrosantes (vasculaires et cutanées), réactions de type lupus érythémateux disséminé, aggravation d'un lupus érythémateux cutané, réaction de photosensibilisation, rash, urticaire
Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Affections musculosquelettiques et systémiques
weakness, muscle spasm
faiblesse, spasme musculaire
postural hypotension fever
fièvre
Hepatobiliary disorders:
Affections hépato-biliaires:
jaundice (intrahepatic cholestatic jaundice)
ictère (ictère cholestatique intra-hépatique)
depression, sleep disturbances
dépression, troubles du sommeil
8 The dose dependent adverse events of hydrochlorothiazide (particularly electrolyte disturbances) may increase when titrating the hydrochlorothiazide.
Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorothiazide (particulièrement les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d’ une augmentation de la dose d’ hydrochlorothiazide.
No specific information is available on the treatment of overdose with CoAprovel.
Aucune information spécifique n’ est disponible sur le traitement en cas de surdosage par CoAprovel.
The patient should be closely monitored, and the treatment should be symptomatic and supportive.
Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintien des fonctions vitales sera instauré.
Management depends on the time since ingestion and the severity of the symptoms.
Les mesures à prendre dépendent du temps passé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes.
Suggested measures include induction of emesis and/ or gastric lavage.
Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ ou le lavage gastrique sont suggérées.
Activated charcoal may be useful in the treatment of overdose.
Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage.
Serum electrolytes and creatinine should be monitored frequently.
Les dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués fréquemment.
If hypotension occurs, the patient should be placed in a supine position, with salt and volume replacements given quickly.
En cas d’ hypotension, le patient devra être placé en decubitus et un remplissage volémique hydrosodé effectué rapidement.
The most likely manifestations of irbesartan overdose are expected to be hypotension and tachycardia; bradycardia might also occur.
Une bradycardie pourrait également survenir.
Overdose with hydrochlorothiazide is associated with electrolyte depletion (hypokalaemia, hypochloremia, hyponatraemia) and dehydration resulting from excessive diuresis.
Le surdosage d’ hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à une déshydratation résultant d'une diurèse excessive.
The most common signs and symptoms of overdose are nausea and somnolence.
Les signes et symptômes les plus courants d’ un surdosage sont les nausées et la somnolence.
Hypokalaemia may result in muscle spasms and/ or accentuate cardiac arrhythmias associated with the concomitant use of digitalis glycosides or certain anti-arrhythmic medicinal products.
L'hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ ou aggraver les troubles du rythme cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.
Irbesartan is not removed by haemodialysis.
9 L’ irbésartan n'est pas hémodialysable.
The degree to which hydrochlorothiazide is removed by haemodialysis has not been established.
La proportion d’ hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse n’ a pas été déterminée.
Pharmacotherapeutic group: angiotensin-II antagonists, combinations ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II, associations Code ATC:
CoAprovel is a combination of an angiotensin-II receptor antagonist, irbesartan, and a thiazide diuretic, hydrochlorothiazide.
CoAprovel est l'association d’ un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine-II, l'irbésartan, et d’ un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide.
The combination of these ingredients has an additive antihypertensive effect, reducing blood pressure to a greater degree than either component alone.
L'association de ces composants a un effet antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de ces composants utilisés seuls.
Irbesartan is a potent, orally active, selective angiotensin-II receptor (AT1 subtype) antagonist.
L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale.
It is expected to block all actions of angiotensin-II mediated by the AT1 receptor, regardless of the source or route of synthesis of angiotensin-II.
Il bloque tous les effets de l'angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II.
The selective antagonism of the angiotensin-II (AT1) receptors results in increases in plasma renin levels and angiotensin-II levels, and a decrease in plasma aldosterone concentration.
L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone.
Serum potassium levels are not significantly affected by irbesartan alone at the recommended doses in patients without risk of electrolyte imbalance (see sections 4.4 and 4.5).
La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des patients à risque de pertubation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Irbesartan does not inhibit ACE (kininase-II), an enzyme which generates angiotensin-II and also degrades bradykinin into inactive metabolites.
L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs.
Irbesartan does not require metabolic activation for its activity.
L'irbésartan ne nécessite pas d’ activation métabolique pour être actif.
Hydrochlorothiazide is a thiazide diuretic.
L’ hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique.
The mechanism of antihypertensive effect of thiazide diuretics is not fully known.
Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu.
Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption, directly increasing excretion of sodium and chloride in approximately equivalent amounts.
Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium et du chlore en quantité approximativement égales.
The diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume, increases plasma renin activity, increases aldosterone secretion, with consequent increases in urinary potassium and bicarbonate loss, and decreases in serum potassium.
En favorisant la diurèse, l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion d’ aldostérone, avec pour conséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la diminution de la kaliémie.
Presumably through blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system, co-administration of irbesartan tends to reverse the potassium loss associated with these diuretics.
L'administration concomitante d’ irbésartan (probablement grâce au bloquage de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques.
With hydrochlorothiazide, onset of diuresis occurs in 2 hours, and peak effect occurs at about 4 hours, while the action persists for approximately 6-12 hours.
La diurèse commence deux heures après une administration orale d’ hydrochlorothiazide; elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à 12 heures.
9 The combination of hydrochlorothiazide and irbesartan produces dose-related additive reductions in blood pressure across their therapeutic dose ranges.
La baisse de la pression artérielle avec l'association irbésartan/ hydrochlorothiazide est dose dépendante aux doses thérapeutiques recommandées.
The addition of 12.5 mg hydrochlorothiazide to 300 mg irbesartan once daily in patients not adequately controlled on 300 mg irbesartan alone resulted in further placebo-corrected diastolic blood pressure reductions at trough (24 hours post-dosing) of 6.1 mm Hg.
L'addition de 12,5 mg d’ hydrochlorothiazide à 300 mg d’ irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mg d’ irbésartan seul, en une prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après la prise) d’ au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit.
The combination of 300 mg irbesartan and 12.5 mg hydrochlorothiazide resulted in an overall placebo-subtracted systolic/ diastolic reductions of up to 13.6/ 11.5 mm Hg.
L'association de 300 mg d’ irbésartan et de 12,5 mg d’ hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvant atteindre 13,6/ 11,5 mm Hg (PAS/ PAD), effet placebo déduit.
Limited clinical data (7 out of 22 patients) suggest that patients not controlled with the 300 mg/ 12.5 mg combination may respond when uptitrated to 300 mg/ 25 mg.
Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par l'association à la dose de 300 mg/ 12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/ 25 mg.
In these patients, an incremental blood pressure lowering effect was observed for both systolic blood pressure (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) (13.3 and 8.3 mm Hg, respectively).
Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée à la fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg respectivement).
Once daily dosing with 150 mg irbesartan and 12.5 mg hydrochlorothiazide gave systolic/ diastolic mean placebo-adjusted blood pressure reductions at trough (24 hours post-dosing) of 12.9/ 6.9 mm Hg in patients with mild-to-moderate hypertension.
Une dose de 150 mg d’ irbesartan et de 12,5 mg d’ hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/ 6,9 mm Hg (PAS/ PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée.
Peak effects occurred at 3-6 hours.
L'effet maximum survient entre 3 et 6 heures.
When assessed by ambulatory blood pressure monitoring, the combination 150 mg irbesartan and 12.5 mg hydrochlorothiazide once daily produced consistent reduction in blood pressure over the 24 hours period with mean 24-hour placebo-subtracted systolic/ diastolic reductions of 15.8/ 10.0 mm Hg.
10 l'association de 150 mg d’ irbésartan et de 12,5 mg d’ hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de 15,8/ 10,0 mm Hg (PAS/ PAD), effet placebo déduit.
When measured by ambulatory blood pressure monitoring, the trough to peak effects of CoAprovel 150 mg/ 12.5 mg were 100%.
Le rapport vallée-pic sous CoAprovel 150 mg/ 12,5 mg était de 100%, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pression artérielle.
The trough to peak effects measured by cuff during office visits were 68% and 76% for CoAprovel 150 mg/ 12.5 mg and CoAprovel 300 mg/ 12.5 mg, respectively.
Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76% sous CoAprovel 150 mg/ 12,5 mg et CoAprovel 300 mg/ 12,5 mg lorsque les mesures ont été prises dans le cabinet médical avec un brassard.
These 24-hour effects were observed without excessive blood pressure lowering at peak and are consistent with safe and effective blood-pressure lowering over the once-daily dosing interval.
Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec une administration quotidienne.
In patients not adequately controlled on 25 mg hydrochlorothiazide alone, the addition of irbesartan gave an added placebo-subtracted systolic/ diastolic mean reduction of 11.1/ 7.2 mm Hg.
Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l'hydrochlorothiazide 25 mg seul, l'addition d’ irbésartan a entraîné une réduction moyenne de PAS/ PAD de 11,1/ 7,2 mm Hg.
The blood pressure lowering effect of irbesartan in combination with hydrochlorothiazide is apparent after the first dose and substantially present within 1-2 weeks, with the maximal effect occurring by 6-8 weeks.
L’ effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avec l'hydrochlorothiazide apparaît dès la première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après le début du traitement.
In long-term follow-up studies, the effect of irbesartan/ hydrochlorothiazide was maintained for over one year.
Lors des études de suivi à long terme, les effets de l'irbésartan/ hydrochlorothiazide se sont maintenus au delà d’ un an.
Although not specifically studied with the CoAprovel, rebound hypertension has not been seen with either irbesartan or hydrochlorothiazide.
Quoique non spécifiquement étudié avec CoAprovel, un phénomène de rebond n’ a pas été observé que ce soit avec l'irbésartan ou avec l'hydrochlorothiazide.
The effect of the combination of irbesartan and hydrochlorothiazide on morbidity and mortality has not been studied.
L’ effet sur la morbidité et la mortalité de l'association de l'irbésartan et de l'hydrochlorothiazide n’ a pas été étudié.
Epidemiological studies have shown that long term treatment with hydrochlorothiazide reduces the risk of cardiovascular mortality and morbidity.
Des études épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.
There is no difference in response to CoAprovel, regardless of age or gender.
L'efficacité de CoAprovel est indépendante de l'âge et du sexe.
As is the case with other medicinal products that affect the renin-angiotensin system, black hypertensive patients have notably less response to irbesartan monotherapy.
Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponse sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan.
12.5 mg daily), the antihypertensive response in black patients approaches that of non-black patients.
Quand l'irbésartan est administré en association avec de faibles doses d’ hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs.
Efficacy and safety of CoAprovel as initial therapy for severe hypertension (defined as SeDBP ≥ 110 mmHg) was evaluated in a multicenter, randomized, double-blind, active-controlled, 8-week, parallel-arm study.
L’ efficacité et la tolérance de CoAprovel en traitement initial de l'hypertension artérielle sévère (définie par une PAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8 semaines.
A total of 697 patients were randomized in a 2:1 ratio to either irbesartan/ hydrochlorothiazide 150 mg/ 12.5 mg or to irbesartan 150 mg and systematically force- titrated (before assessing the response to the lower dose) after one week to irbesartan/ hydrochlorothiazide 300 mg/ 25 mg or irbesartan 300 mg, respectively.
Après une semaine de traitement, les doses reçues par les patients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avant d’ évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement à irbésartan/ hydrochlorothiazide 300 mg/ 25 mg ou irbésartan 300 mg.
The study recruited 58% males.
L’ étude a recruté 58% d’ hommes.
The mean age of patients was 52.5 years, 13% were ≥ 65 years of age, and just 2% were ≥ 75 years of age.
L'âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13% étaient âgés de 65 ans ou plus, et seulement 2% étaient agés de 75 ans ou plus.
Twelve percent (12%) of patients were diabetic, 34% were hyperlipidemic and the most frequent cardiovascular condition was stable angina pectoris in 3.5% of the participants.
Douze pour cent (12%) des patients présentaient un diabète, 34% une hyperlipidémie et la patholgie cardiovasculaire la plus fréquente était un angor stable chez 3,5% des participants à l'étude.
Forty-seven percent (47.2%) of patients on
L’ objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était controlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semaines de traitement.
10 the combination achieved trough SeDBP < 90 mmHg compared to 33.2% of patients on irbesartan (p = 0.0005).
Quarante sept pour cent (47,2%) des patients traités par l'association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2% des patients sous irbésartan (p = 0,0005).
The mean baseline blood pressure was approximately 172/ 113 mmHg in each treatment group and decreases of SeSBP/ SeDBP at five weeks were 30.8/ 24.0 mmHg and 21.1/ 19.3 mmHg for irbesartan/ hydrochlorothiazide and irbesartan, respectively (p < 0.0001).
La pression artérielle moyenne avant traitement était approximativement de 172/ 113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/ PAD à 5 semaines était de 30,8/ 24,0 mmHg et 21,1/ 19,3 mmHg respectivement dans les groupes irbésartan/ hydrochlorothiazide et irbésartan (p < 0,0001).
The types and incidences of adverse events reported for patients treated with the combination were similar to the adverse event profile for patients on monotherapy.
La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par l'association étaient similaires à ceux du profil des événements indésirables rapporté chez les patients sous monothérapie.
During the 8-week treatment period, there were no reported cases of syncope in either treatment group.
Pendant les 8 semaines de l'étude, il n’ y a pas eu de syncope rapporté dans aucun des groupes de traitement.
There were 0.6% and 0% of patients with hypotension and 2.8% and 3.1% of patients with dizziness as adverse reactions reported in the combination and monotherapy groups, respectively.
Dans le groupe de l'association et dans le groupe de la monothérapie, l’ hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6% et 0% des patients et la sensation de vertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients.
5.2 Pharmacokinetic properties
11 5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Concomitant administration of hydrochlorothiazide and irbesartan has no effect on the pharmacokinetics of either medicinal product.
L’ administration concomitante de l'hydrochlorothiazide et de l'irbésartan n’ a pas d’ effet sur la pharmacocinétique de chacun des médicaments.
Irbesartan and hydrochlorothiazide are orally active agents and do not require biotransformation for their activity.
L’ irbésartan et l'hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour être actifs.
Following oral administration of CoAprovel, the absolute oral bioavailability is 60-80% and 50-80% for irbesartan and hydrochlorothiazide, respectively.
Après administration orale de CoAprovel, la biodisponibilité absolue est respectivement de 60-80% et 50-80% pour l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide.
Food does not affect the bioavailability of CoAprovel.
Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité de CoAprovel.
Peak plasma concentration occurs at 1.5-2 hours after oral administration for irbesartan and 1-2.5 hours for hydrochlorothiazide.
Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale pour l'irbésartan et 1 à 2,5 heures pour l'hydrochlorothiazide.
Plasma protein binding of irbesartan is approximately 96%, with negligible binding to cellular blood components.
La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines.
The volume of distribution for irbesartan is 53-93 litres.
Le volume de distribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres.
Hydrochlorothiazide is 68% protein-bound in the plasma, and its apparent volume of distribution is 0.83-1.14 l/ kg.
La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68%, et son volume apparent de distribution est de 0,83 à 1,14 l/ kg.
Irbesartan exhibits linear and dose proportional pharmacokinetics over the dose range of 10 to 600 mg.
L’ irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg.
A less than proportional increase in oral absorption at doses beyond 600 mg was observed; the mechanism for this is unknown.
A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue.
The total body and renal clearance are 157-176 and 3.0-3.5 ml/ min, respectively.
La clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/ min.
The terminal elimination half-life of irbesartan is 11-15 hours.
La demi-vie d’ élimination terminale de l'irbésartan est 11-15 heures.
Steady-state plasma concentrations are attained within 3 days after initiation of a once-daily dosing regimen.
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour.
Limited accumulation of irbesartan (< 20%) is observed in plasma upon repeated once-daily dosing.
Une accumulation limitée d'irbesartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour.
In a study, somewhat higher plasma concentrations of irbesartan were observed in female hypertensive patients.
Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’ irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues.
However, there was no difference in the half-life and accumulation of irbesartan.
Cependant, il n’ y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d’ irbésartan.
No dosage adjustment is necessary in female patients.
Aucun ajustement posologique n’ est nécessaire chez la femme.
Irbesartan AUC and Cmax values were also somewhat greater in elderly subjects (≥ 65 years) than those of young subjects (18-40 years).
Les valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés (ε 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans).
However the terminal half-life was not significantly altered.
Cependant, la demi-vie terminale n’ a pas été significativement modifiée.
No dosage adjustment is necessary in elderly patients.
Aucun ajustement posologique n’ est nécessaire chez la personne âgée.
The mean plasma half-life of hydrochlorothiazide reportedly ranges from 5-15 hours.
La demi-vie plasmatique moyenne de l'hydrochlorothiazide varie entre 5 et 15 heures.
Following oral or intravenous administration of 14C irbesartan, 80-85% of the circulating plasma radioactivity is attributable to unchanged irbesartan.
Après administration orale ou intraveineuse d’ irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peut être attribuée à l'irbésartan inchangé.
Irbesartan is metabolised by the liver via glucuronide conjugation and oxidation.
L'irbésartan est métabolisé par le foie par glycuronoconjugaison et oxydation.
The major circulating metabolite is irbesartan glucuronide (approximately 6%).
Le métabolite circulant principal est le glucuronide d’ irbésartan (approximativement 6%).
In vitro studies indicate that irbesartan is primarily oxidised by the cytochrome P450 enzyme CYP2C9; isoenzyme CYP3A4 has negligible effect.
Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.
Irbesartan and its metabolites are eliminated by both biliary and renal pathways.
L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale.
After either oral or intravenous administration of 14C irbesartan, about 20% of the radioactivity is recovered in the urine, and the remainder in the faeces.
Après administration orale ou intraveineuse d’ irbésartan marqué au 14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces.
Less than 2% of the dose is excreted in the urine as unchanged irbesartan.
Une quantité inférieure à 2% de la dose est excrétée dans les urines sous forme d’ irbésartan inchangé.
Hydrochlorothiazide is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidneys.
L'hydrochlorothiazide n’ est pas métabolisé, mais est éliminé rapidement par le rein.
At least 61% of the oral dose is eliminated unchanged within 24 hours.
Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures suivant la prise.
Hydrochlorothiazide crosses the placental but not the blood-brain barrier, and is excreted in breast milk.
L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel.
Renal impairment: in patients with renal impairment or those undergoing haemodialysis, the pharmacokinetic parameters of irbesartan are not significantly altered.
Insuffisance rénale: les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés.
Irbesartan is not removed by haemodialysis.
L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse.
In patients with creatinine clearance < 20 ml/ min, the elimination half-life of hydrochlorothiazide was reported to increase to 21 hours.
Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/ min, une augmentation de la demi-vie d’ élimination de l'hydrochlorothiazide jusqu’ à 21 heures a été rapportée.
11 Hepatic impairment: in patients with mild to moderate cirrhosis, the pharmacokinetic parameters of irbesartan are not significantly altered.
Insuffisance hépatique: les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée.
Studies have not been performed in patients with severe hepatic impairment.
Aucune étude n’ a été menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
Irbesartan/ hydrochlorothiazide: the potential toxicity of the irbesartan/ hydrochlorothiazide combination after oral administration was evaluated in rats and macaques in studies lasting up to 6 months.
Irbésartan/ Hydrochlorothiazide: la toxicité potentielle après administration orale de l'association irbésartan/ hydrochlorothiazide a été évaluée chez les rats et les macaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois.
There were no toxicological findings observed of relevance to human therapeutic use.
Il n’ a pas été observé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique humaine.
The following changes, observed in rats and macaques receiving the irbesartan/ hydrochlorothiazide combination at 10/ 10 and 90/ 90 mg/ kg/ day, were also seen with one of the two medicinal products alone and/ or were secondary to decreases in blood pressure (no significant toxicologic interactions were observed): kidney changes, characterized by slight increases in serum urea and creatinine, and hyperplasia/ hypertrophy of the juxtaglomerular apparatus, which are a direct consequence of the interaction of irbesartan with the renin-angiotensin system; slight decreases in erythrocyte parameters (erythrocytes, haemoglobin, haematocrit); stomach discoloration, ulcers and focal necrosis of gastric mucosa were observed in few rats in a 6 months toxicity study at irbesartan 90 mg/ kg/ day, hydrochlorothiazide 90 mg/ kg/ day, and irbesartan/ hydrochlorothiazide 10/ 10 mg/ kg/ day.
Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaques recevant l'association irbésartan/ hydrochlorothiazide dans le rapport 10/ 10 et 90/ 90 mg/ kg/ jour, ont également été observées lorsque l'un des deux médicaments était administré seul et/ ou ont été secondaires à la baisse de la pression artérielle (aucune interaction toxique significative n’ a été observée): modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation de l'urée et de la créatinine sériques, et une hyperplasie/ hypertrophie de l'appareil juxtaglomérulaire qui sont la conséquence directe de l'action de l'irbésartan sur le système rénine-angiotensine; une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite); une décoloration de l'estomac, des ulcères et des nécroses focales de la muqueuse gastrique ont été observés chez quelques rats aux doses de 90 mg/ kg/ jour d’ irbésartan, de 90 mg/ kg/ jour d’ hydrochlorothiazide et de 10 mg/ 10 mg/ kg/ jour de l'association irbésartan/ hydrochlorothiazide dans l'étude de toxicité à 6 mois.
These lesions were not observed in macaques; decreases in serum potassium due to hydrochlorothiazide and partly prevented when hydrochlorothiazide was given in combination with irbesartan.
Ces lésions n’ ont pas été observées chez le macaque; diminution de la kaliémie due à l'hydrochlorothiazide, évitée en partie quand l'hydrochlorothiazide était donné en association avec l'irbésartan.
Most of the above mentioned effects appear to be due to the pharmacological activity of irbesartan (blockade of angiotensin-II-induced inhibition of renin release, with stimulation of the renin-producing cells) and occur also with angiotensin converting enzyme inhibitors.
La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l'activité pharmacologique de l'irbésartan (le blocage de l'angiotensine-II induit la stimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent aussi avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.
These findings appear to have no relevance to the use of therapeutic doses of irbesartan/ hydrochlorothiazide in humans.
Ces constatations n’ ont pas de rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques de l'association irbésartan/ hydrochlorothiazide chez l'homme.
No teratogenic effects were seen in rats given irbesartan and hydrochlorothiazide in combination at doses that produced maternal toxicity.
Aucun effet tératogène n’ a été observé chez les rates recevant un association d’ irbésartan/ hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère.
The effects of the irbesartan/ hydrochlorothiazide combination on fertility have not been evaluated in animal studies, as there is no evidence of adverse effect on fertility in animals or humans with either irbesartan or hydrochlorothiazide when administered alone.
Les effets de l'association d’ irbésartan/ hydrochlorothiazide sur la fertilité n’ ont pas été évalués dans des études sur l'animal car aucun effet indésirable sur la fertilité n’ a été mis en evidence chez l'animal ou chez l'homme, que ce soit avec l'irbésartan ou l'hydrochlorothiazide, administrés seuls.
However, another angiotensin-II antagonist affected fertility parameters in animal studies when given alone.
Cependant, un autre antagoniste de l'angiotensine-II a affecté les paramètres de fertilité dans des études chez l'animal, lorsqu’ il était administré seul.
These findings were also observed with lower doses of this other angiotensin-II antagonist when given in combination with hydrochlorothiazide.
Ces résultats ont également été observés avec de faibles doses de cet antagoniste de l'angiotensine-II lorsqu’ il était administré en association avec l'hydrochlorothiazide.
There was no evidence of mutagenicity or clastogenicity with the irbesartan/ hydrochlorothiazide combination.
Il n’ a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l'association d’ irbésartan/ hydrochlorothiazide.
The carcinogenic potential of irbesartan and hydrochlorothiazide in combination has not been evaluated in animal studies.
Le potentiel carcinogène n’ a pas été étudié chez l'animal avec l'association irbésartan/ hydrochlorothiazide.
Irbesartan: there was no evidence of abnormal systemic or target organ toxicity at clinically relevant doses.
Irbésartan: aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’ a été mise en évidence aux posologies cliniquement appropriées.
In non-clinical safety studies, high doses of irbesartan (≥ 250 mg/ kg/ day in rats and ≥ 100 mg/ kg/ day in macaques) caused a reduction of red blood cell parameters (erythrocytes, haemoglobin, haematocrit).
Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’ irbésartan (≥ 250 mg/ kg/ jour chez le rat et ≥ 100 mg / kg/ jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite).
At very high doses (≥ 500 mg/ kg/ day) degenerative changes in the kidneys (such as interstitial nephritis, tubular distention, basophilic tubules, increased plasma concentrations of urea and creatinine) were induced by irbesartan in the rat and the macaque and are considered secondary to the hypotensive effects of the medicinal product which led to decreased renal perfusion.
Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament.
Furthermore, irbesartan induced hyperplasia/ hypertrophy of the juxtaglomerular cells (in rats at ≥ 90 mg/ kg/ day, in macaques at ≥ 10 mg/ kg/ day).
De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/ hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à des doses ≥ 90 mg/ kg/ jour et chez le macaque à des doses ≥ 10 mg/ kg/ jour).
All of these changes were considered to be caused by the pharmacological action of irbesartan.
L'action pharmacologique de l'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modifications.
For therapeutic doses of irbesartan in humans, the hyperplasia/ hypertrophy of the renal juxtaglomerular cells does not appear to have any relevance.
Chez l'homme, aux doses thérapeutiques d’ irbésartan, une hyperplasie/ hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n’ apparaît pas avoir d’ implication.
There was no evidence of mutagenicity, clastogenicity or carcinogenicity.
L’ irbésartan n’ a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou carcinogenicité.
Animal studies with irbesartan showed transient toxic effects (increased renal pelvic cavitation, hydroureter or subcutaneous oedema) in rat foetuses, which were resolved after birth.
Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous cutané) chez les foetus de rats.
In rabbits, abortion or early resorption was noted at doses causing significant maternal toxicity, including mortality.
13 avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère.
No teratogenic effects were observed in the rat or rabbit.
Aucun effet tératogène n’ a été constaté chez le rat ou le lapin.
12 Hydrochlorothiazide: although equivocal evidence for a genotoxic or carcinogenic effect was found in some experimental models, the extensive human experience with hydrochlorothiazide has failed to show an association between its use and an increase in neoplasms.
Hydrochlorothiazide: malgré l'existence de données ambiguës sur l'effet génotoxique ou cancérigène dans certains modèles expérimentaux, la longue expérience de l'utilisation de l'hydrochlorothiazide chez l'homme ne permet pas de montrer une association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes.
Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium Lactose monohydrate Magnesium stearate Colloidal hydrated silica Pregelatinised maize starch Red and yellow ferric oxides (E172)
Cellulose microcristalline Croscarmellose sodique Lactose monohydraté Stéarate de magnésium Silice colloïdale hydratée Amidon de maïs prégélatinisé Oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune (E172)
Not applicable.
Pas applicable.
Store in the original package in order to protect from moisture.
A conserver dans l'emballage d’ origine à l'abri de l'humidité.
Cartons of 14 tablets; 1 blister card of 14 tablets in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters.
Boites de 14 comprimés; 1 plaquette thermoformée de 14 comprimés dans un blister en PVC/ PVDC/ Aluminium.
Cartons of 28 tablets; 2 blister cards of 14 tablets in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters.
Boites de 28 comprimés; 2 plaquettes thermoformées de 14 comprimés dans des blisters en PVC/ PVDC/ Aluminium.
Cartons of 56 tablets; 4 blister cards of 14 tablets in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters.
Boites de 56 comprimés; 4 plaquettes thermoformées de 14 comprimés dans des blisters en PVC/ PVDC/ Aluminium.
Cartons of 98 tablets; 7 blister cards of 14 tablets in PVC/ PVDC/ Aluminium blisters.
Boites de 98 comprimés; 7 plaquettes thermoformées de 14 comprimés dans des blisters en PVC/ PVDC/ Aluminium.
Cartons of 56 x 1 tablets; 7 blister cards of 8 x 1 tablets each in PVC/ PVDC/ Aluminium perforated unit dose blisters.
Boites de 56 x 1 comprimés; 7 plaquettes thermoformées de 8 x 1 comprimés dans des blisters en PVC/ PVDC/ Aluminium prédécoupés en dose unitaire.
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - France
SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC 174 avenue de France F-75013 Paris - France
15 October 1998 Date of last renewal:
15 Octobre 1998 Date de dernier renouvellement:
1 October 2008
1 Octobre 2008
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
CoAprovel 300 mg/ 12.5 mg tablets.
CoAprovel 300 mg/ 12,5 mg comprimés.
Each tablet contains 300 mg of irbesartan and 12.5 mg of hydrochlorothiazide.
Chaque comprimé contient 300 mg d’ irbésartan et 12,5 mg d’ hydrochlorothiazide.
Each tablet contains 65.8 mg of lactose (as lactose monohydrate).
Chaque comprimé pelliculé contient 65,8 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
Peach, biconvex, oval-shaped, with a heart debossed on one side and the number 2776 engraved on the other side.
Pêche, biconvexe, de forme ovale avec un coeur sur l'une des faces et le numéro 2776 gravé sur l'autre face.
Hepatic impairment:
16 Insuffisance hépatique:
15 Elderly patients: no dosage adjustment of CoAprovel is necessary in elderly patients.
Sujets âgés: aucune adaptation posologique de CoAprovel n'est nécessaire chez le sujet âgé.
Primary aldosteronism: patients with primary aldosteronism generally will not respond to anti- hypertensive medicinal products acting through inhibition of the renin-angiotensin system.
17 Hyperaldostéronisme primaire: les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine.
16 Hyperuricaemia may occur or frank gout may be precipitated in certain patients receiving thiazide therapy.
Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients recevant des diurétiques thiazidiques.
17 Lactose: this medicinal product contains lactose.
Lactose: ce médicament contient du lactose.
Non-steroidal anti-inflammatory drugs: when angiotensin II antagonists are administered simultaneously with non-steroidal anti- inflammatory drugs (i. e. selective COX-2 inhibitors, acetylsalicylic acid (> 3 g/ day) and non-selective NSAIDs), attenuation of the antihypertensive effect may occur.
19 cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acide acétylsalicylique (> 3 g/ jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut se produire.
18 Alcohol: potentiation of orthostatic hypotension may occur;
Alcool: une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir;
Other interactions: the hyperglycaemic effect of beta-blockers and diazoxide may be enhanced by thiazides.
20 Autres interactions: l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques.
19 Should exposure to AIIRAs have occurred from the second trimester of pregnancy, ultrasound check of renal function and skull is recommended.
En cas d’ exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœ tale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.
The frequency of adverse reactions listed below is defined using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
21 très fréquent (≥ 1/ 10); fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10); peu fréquent (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); très rare (< 1/ 10.000).
20
hyperkaliémie
21 The dose dependent adverse events of hydrochlorothiazide (particularly electrolyte disturbances) may increase when titrating the hydrochlorothiazide.
Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorothiazide (particulièrement les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d’ une augmentation de la dose d’ hydrochlorothiazide.
Irbesartan is not removed by haemodialysis.
23 L’ irbésartan n'est pas hémodialysable.
22 The combination of hydrochlorothiazide and irbesartan produces dose-related additive reductions in blood pressure across their therapeutic dose ranges.
La baisse de la pression artérielle avec l'association irbésartan/ hydrochlorothiazide est dose dépendante aux doses thérapeutiques recommandées.
When assessed by ambulatory blood pressure monitoring, the combination 150 mg irbesartan and 12.5 mg hydrochlorothiazide once daily produced consistent reduction in blood pressure over the 24 hours period with mean 24-hour placebo-subtracted systolic/ diastolic reductions of 15.8/ 10.0 mm Hg.
24 l'association de 150 mg d’ irbésartan et de 12,5 mg d’ hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de 15,8/ 10,0 mm Hg (PAS/ PAD), effet placebo déduit.
23 the combination achieved trough SeDBP < 90 mmHg compared to 33.2% of patients on irbesartan (p = 0.0005).
Quarante sept pour cent (47,2%) des patients traités par l'association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2% des patients sous irbésartan (p = 0,0005).
5.2 Pharmacokinetic properties
25 5.2 Propriétés pharmacocinétiques
24 Hepatic impairment: in patients with mild to moderate cirrhosis, the pharmacokinetic parameters of irbesartan are not significantly altered.
Insuffisance hépatique: les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée.
5.3 Preclinical safety data
26 5.3 Données de sécurité précliniques
In rabbits, abortion or early resorption was noted at doses causing significant maternal toxicity, including mortality.
27 avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère.
25 Hydrochlorothiazide: although equivocal evidence for a genotoxic or carcinogenic effect was found in some experimental models, the extensive human experience with hydrochlorothiazide has failed to show an association between its use and an increase in neoplasms.
Hydrochlorothiazide: malgré l'existence de données ambiguës sur l'effet génotoxique ou cancérigène dans certains modèles expérimentaux, la longue expérience de l'utilisation de l'hydrochlorothiazide chez l'homme ne permet pas de montrer une association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes.
CoAprovel 150 mg/ 12.5 mg film-coated tablets.
CoAprovel 150 mg/ 12,5 mg comprimés pelliculés.