qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
17 majority of patients who achieved a CCyR developed the CCyR between months 3 and 10 with a median time to response based on the Kaplan-Meier estimate of 5.6 months.
La majorité des patients qui ont atteint une réponse cytogénétique complète ont développé cette réponse entre 3 et 10 mois avec une estimation selon Kaplan-Meier de la durée médiane de réponse à 5,6 mois.
In a controlled study (ADE10) of imatinib versus chemotherapy induction in 55 newly diagnosed patients aged 55 years and over, imatinib used as single agent induced a significantly higher rate of complete haematological response than chemotherapy (96.3% vs.
Etudes cliniques dans la LAL Ph+ LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée: dans une étude contrôlée (ADE10) comparant l’ imatinib versus chimiothérapie d’ induction, chez 55 patients nouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l’ imatinib utilisé seul a induit un taux significativement plus élevé de réponse hématologique complète par rapport à la chimiothérapie (96,3% versus 50%; p = 0,0001).
When salvage therapy with imatinib was administered in patients who did not respond or who responded poorly to chemotherapy, it resulted in 9 patients (81.8%) out of 11 achieving a complete haematological response.
Lorsque le traitement de rattrapage par l’ imatinib a été administré aux patients qui n’ avaient pas répondu ou avaient mal répondu à la chimiothérapie, 9 patients (81,8%) sur les 11 ont atteint une réponse hématologique complète.
This clinical effect was associated with a higher reduction in bcr- abl transcripts in the imatinib-treated patients than in the chemotherapy arm after 2 weeks of therapy (p=0.02).
Cet effet clinique était associé à une plus forte réduction des taux de transcrits bcr-abl après deux semaines de traitement (p = 0,02) chez les patients traités par l’ imatinib par rapport aux patients traités par chimiothérapie.
All patients received imatinib and consolidation chemotherapy (see Table 5) after induction and the levels of bcr-abl transcripts were identical in the two arms at 8 weeks.
Tous les patients ont reçu l’ imatinib et une chimiothérapie de consolidation (voir Tableau 5) après le traitement d’ induction, et les taux de transcrits bcr-abl étaient identiques entre les deux bras après huit semaines de traitement.
As expected on the basis of the study design, no difference was observed in remission duration, disease-free survival or overall survival, although patients with complete molecular response and remaining in minimal residual disease had a better outcome in terms of both remission duration (p=0.01) and disease-free survival (p=0.02).
Comme on pouvait s’ y attendre compte tenu du schéma de l’ étude, aucune différence n’ a été observée en termes de durée de rémission, de survie sans maladie ou de survie globale, même s’ il faut noter que les patients en réponse moléculaire complète chez qui persistait une maladie résiduelle minime avait un pronostic plus favorable tant en termes de durée de rémission (p = 0,01) que de survie sans maladie (p = 0,02).
The results observed in a population of 211 newly diagnosed Ph+ ALL patients in four uncontrolled clinical studies (AAU02, ADE04, AJP01 and AUS01) are consistent with the results described above.
Les résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées (AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01), dans une population de 211 patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, sont consistants avec les résultats décrits ci-dessus.
Imatinib in combination with chemotherapy induction (see Table 5) resulted in a complete haematological response rate of 93% (147 out of 158 evaluable patients) and in a major cytogenetic response rate of 90% (19 out of 21 evaluable patients).
L’ imatinib en association avec la chimiothérapie d’ induction (voir Tableau 5) a permis d’ obtenir un taux de réponse complète hématologique de 93% (147 sur 158 patients évaluables) et un taux de réponse cytogénique majeure de 90% (19 sur 21 patients évaluables).
The complete molecular response rate was 48% (49 out of 102 evaluable patients).
Le taux de réponse moléculaire complète était de 48% (49 sur 102 patients évaluables).
Disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) constantly exceeded 1 year and were superior to historical control (DFS p < 0.001; OS p < 0.0001) in two studies (AJP01 and AUS01).
La survie sans maladie et la survie globale ont constamment dépassé un an et elles étaient supérieures aux données historiques des groupes contrôles (survie sans maladie p < 0,001; survie globale p < 0,0001) dans les deux études (AJP01 et AUS01).
Chemotherapy regimen used in combination with imatinib
19 Tableau 5 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l’ imatinib
DEX 10 mg/ m2 oral, days 1-5; CP 200 mg/ m2 i. v., days 3, 4, 5; MTX 12 mg intrathecal, day 1
Etude ADE10 DEX 10 mg/ m2 oral, jours 1 à 5; CP 200 mg/ m2 i. v., jours 3, 4, 5; MTX Pré-phase 12 mg intrathecal, jour 1 DEX 10 mg/ m2 oral, jours 6 et 7, 13 à 16; VCR 1 mg i. v., jours 7, 14; Traitement IDA 8 mg/ m2 i. v.
(0.5 h), days 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/ m2 i. v. (1 h) day 1; Ara- C 60 mg/ m2 i. v., days 22-25, 29-32
(0,5 h), jours 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/ m2 i. v. (1 h) d’ induction jour 1; Ara-C 60 mg/ m2 i. v., jours 22 à 25, 29 à 32 (remission) MTX 500 mg/ m2 i. v.
(24 h), days 1, 15; 6-MP 25 mg/ m2 oral, days 1-20
(24 h), jours 1, 15; 6-MP 25 mg/ m2 oral, jours 1 à Traitement de
Consolidation therapy II, IV Study AAU02
consolidation I, III, V Traitement de
Ara-C 75 mg/ m2 i. v.
20 Ara-C 75 mg/ m2 i. v.
(1 h), days 1-5; VM26 60 mg/ m2 i. v.
(1 h), jours 1 à 5; VM26 60 mg/ m2 i. v.
(1 h), days 1-5
(1 h), jours 1
Consolidation (de novo Ph+ ALL) Study ADE04
consolidation II, IV Etude AAU02 Traitement d’ induction (LAL Ph+ de novo) Consolidation (LAL Ph+ de novo) Etude ADE04 Pré-phase Traitement d’ induction I Traitement d’ induction II Traitement de consolidation Etude AJP01 Traitement d’ induction
Ara-C 1,000 mg/ m2/ 12 h i. v. (3 h), days 1-4; mitoxantrone 10 mg/ m2 i. v. days 3-5; MTX 15 mg intrathecal, day 1; methylprednisolone 40 mg intrathecal, day 1
à5 Daunorubicine 30 mg/ m2 i. v., jours 1 à 3, 15 et 16; VCR dose totale 2 mg i. v., jours 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/ m2 i. v., jours 1, 8; prédnisone 60 mg/ m2 oral, jours 1 à 7, 15 à 21; IDA 9 mg/ m2 oral, jours 1 à 28; MTX 15 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22; methylprédnisolone 40 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 Ara-C 1 g/ m2 toutes les 12 h i. v. (en 3 h), jours 1 à 4; mitoxantrone 10 mg/ m2 i. v. jours 3 à 5; MTX 15 mg intrathecal, jour 1; methylprédnisolone 40 mg intrathecal, jour 1 DEX 10 mg/ m2 oral, jours 1 à 5; CP 200 mg/ m2 i. v., jours 3 à 5; MTX 15 mg intrathecal, jour 1 DEX 10 mg/ m2 oral, jours 1 à 5; VCR 2 mg i. v., jours 6, 13, 20; daunorubicine 45 mg/ m2 i. v., jours 6 à 7, 13-14 CP 1 g/ m2 i. v.
(1 h), days 26, 46; Ara-C 75 mg/ m2 i. v.
(1 h), jours 26, 46; Ara-C 75 mg/ m2 i. v.
(1 h), days 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/ m2 oral, days 26-46
(1 h), jours 28 à 31, 35 à 38, 42 à 45; 6-MP 60 mg/ m2 oral, jours 26 à 46 DEX 10 mg/ m2 oral, jours 1 à 5; vindésine 3 mg/ m2 i. v., jour 1; MTX 1,5 g/ m2 i. v.
(24 h), day 1; etoposide 250 mg/ m2 i. v.
(24 h), jour 1; étoposide 250 mg/ m2 i. v.
(1 h) days 4-5; Ara- C 2x 2 g/ m2 i. v.
(1 h) jours 4 à 5; Ara-C 2x 2 g/ m2 i. v.
(3 h, q 12 h), day 5
(en 3 h, toutes les 12 h), jour 5 CP 1,2 g/ m2 i. v.
(3 h), day 1; daunorubicin 60 mg/ m2 i. v.
(3 h), jour 1; daunorubicine 60 mg/ m2 i. v.
(1 h), days 1-3; vincristine 1.3 mg/ m2 i. v., days 1, 8, 15, 21; prednisolone 60 mg/ m2/ day oral
(1 h), jours 1 à 3; vincristine 1,3 mg/ m2 i. v., jours 1, 8, 15, 21; prédnisolone 60 mg/ m2/ jour oral
Consolidation therapy
Traitement de consolidation Traitement d’ entretien Etude AUS01
Alternating chemotherapy course: high dose chemotherapy with MTX 1 g/ m2 i. v.
régime de chimiothérapie en alternance: chimiothérapie à hautes doses de MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 h), day 1, and Ara-C 2 g/ m2 i. v.
(24 h), jour 1, et Ara-C 2 g/ m2 i. v.
(q 12 h), days 2-3, for 4 cycles
(toutes les 12 h), jours 2 et 3, pour 4 cycles VCR 1,3 g/ m2 i. v., jour 1; prédnisolone 60 mg/ m2 oral, jours 1 à 5
Maintenance Study AUS01
Protocole Hyper-CVAD:
VCR 1.3 g/ m2 i. v., day 1; prednisolone 60 mg/ m2 oral, days 1-5
(en 3 h, toutes les 12 h), Traitement jours 1 à 3; vincristine 2 mg i. v., jours 4 et 11; doxorubicine 50 mg/ m2 d’ induction et de
Induction- consolidation therapy
consolidation
CP 300 mg/ m2 i. v.
i. v.
(24 h), day 4; DEX 40 mg/ day on days 1-4 and 11-14, alternated with MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 h), jour 4; DEX 40 mg/ day jours 1 à 4 et 11 à 14, en alternance avec MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 h), day 1, Ara-C 1 g/ m2 i. v.
(24 h), jour 1, Ara-C 1 g/ m2 i. v.
(2 h, q 12 h), days 2-3 (total of 8 courses)
(en 2 h, toutes les 12 h), jours 2 et 3 (pour un total de 8 cycles)
Maintenance
Traitement d’ entretien
VCR 2 mg i. v. monthly for 13 months; prednisolone 200 mg oral, 5 days per month for 13 months
VCR 2 mg i. v. une fois par mois pendant 13 mois; prédnisolone 200 mg oral, 5 jours par mois pendant 13 mois
All treatment regimens include administration of steroids for CNS prophylaxis.
Tous les schémas thérapeutiques comprennent l’ administration de corticoïdes en prophylaxie
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclophosphamide; DEX: dexamethasone; MTX: methotrexate; 6-MP:
Ara-C: cytarabine; CP: cyclophosphamide; DEX: dexaméthasone; MTX: méthotrexate; 6- MP:
Teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i. v.: intravenous
6-mercaptopurine; VM26: téniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i. v.: intraveineux
Relapsed/ refractory Ph+ ALL:
LAL Ph+ en rechute ou réfractaire:
When imatinib was used as single agent in patients with relapsed/ refractory Ph+ ALL, it resulted, in the 53 out of 411 patients evaluable for response, in a haematological response rate of 30% (9% complete) and a major cytogenetic response rate of 23%.
Lorsque l’ imatinib a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, il a été observé un taux de réponse hématologique de 30% (9% réponse complète) et un taux de réponse cytogénétique majeure de 23% parmi les 53 patients évaluables pour la réponse sur un effectif total de 411 patients.
(Of note, out of the 411 patients, 353 were treated in an expanded access program without primary response data collected.) The median time to progression in the overall population of 411 patients with relapsed/ refractory Ph+ ALL ranged from 2.6 to 3.1 months, and median overall survival in the 401 evaluable patients ranged from 4.9 to 9 months.
La durée médiane jusqu’ à la progression de la maladie dans la population globale de 411 patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, avec une médiane de survie globale allant de 4,9 à 9 mois chez 401 patients évaluables.
The data was similar when re-analysed to include only those patients age 55 or older.
Les données étaient identiques lorsque l’ analyse a été de nouveau réalisée en prenant en compte uniquement les patients âgés de 55 ans et plus.
Clinical studies in MDS/ MPD Experience with Glivec in this indication is very limited and is based on haematological and cytogenetic response rates.
Etudes cliniques dans les SMD/ SMP L’ expérience avec Glivec dans cette indication est très limitée, elle est basée sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique.
There are no controlled trials demonstrating a clinical benefit or increased survival.
Il n’ y a pas d’ étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel que l’ amélioration des symptômes liés à la maladie ou l’ augmentation de la survie.
One open label, multicentre, phase II clinical trial (study B2225) was conducted testing Glivec in diverse populations of patients suffering from life-threatening diseases associated with Abl, Kit or PDGFR protein tyrosine kinases.
Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec Glivec chez des patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital.
This study included 7 patients with MDS/ MPD who were treated with Glivec 400 mg daily.
Cette étude a inclus 7 patients atteints de SMD/ SMP traités par Glivec à 400 mg/ jour.
Three patients presented a complete haematological response (CHR) and one patient experienced a partial haematological response (PHR).
Trois patients ont présenté une réponse complète hématologique (RCH) et un patient a présenté une réponse partielle hématologique (RPH).
At the time of the original analysis, three of the four patients with detected PDGFR gene rearrangements developed haematological response (2 CHR and 1 PHR).
A la date de l’ analyse, trois des quatres patients qui avaient des réarrangements du gène du PDGFR ont présenté une réponse hématologique (2 réponses hématologiques complètes et 1 réponse hématologique partielle).
The age of these patients ranged from 20 to 72 years.
L’ âge des patients allait de 20 à 72 ans.
In addition a further 24 patients with MDS/ MPD were reported in 13 publications.
De plus, 24 patients supplémentaires atteints de SMD/ SMP ont été rapportés dans 13 publications.
21 patients were treated with Glivec 400 mg daily, while the other 3 patients received lower doses.
21 patients ont été traités par Glivec à 400 mg/ j, alors que les 3 autres patients ont reçu des doses plus faibles.
In eleven patients PDGFR gene rearrangements was detected, 9 of them achieved a CHR and 1 PHR.
Chez les 11 patients pour lesquels un réarrangement du géne du récepteur PDGFR a été mis en évidence, 9 d’ entre eux ont présenté une réponse hématologique complète et 1 patient une réponse hématologique partielle.
The age of these patients ranged from 2 to 79 years.
L’ âge allait de 2 à 79 ans.
In a recent publication updated information from 6 of these 11 patients revealed that all these patients remained in cytogenetic remission (range 32-38 months).
Dans une publication récente, la mise à jour du suivi sur 6 de ces 11 patients, a montré que tous restaient en rémission cytogénétique (suivi de 32-38 mois).
The same publication reported long term follow-up data from 12 MDS/ MPD patients with PDGFR gene rearrangements (5 patients from study B2225).
La même publication rapportait des données du suivi à long terme de 12 patients atteints de SMD/ SMP associé à des réarrangements du gène du récepteur PDGFR (dont 5 patients de l’ étude clinique B2225).
These patients received Glivec for a median of 47 months (range 24 days – 60 months).
Ces patients ont reçu Glivec sur une un durée médiane de 47 mois (24 jours à 60 mois).
In 6 of these patients follow-up now exceeds 4 years.
Chez 6 de ces patients, le suivi à ce jour est supérieur à 4 ans.
Eleven patients achieved rapid CHR; ten had complete resolution of cytogenetic abnormalities and a decrease
11 patients ont atteint une réponse hématologique complète rapide; 10 ont présenté une résolution complète des anomalies cytogénétiques et une diminution ou une disparition du transcript de fusion (mesuré par un test RT-PCR).
Haematological and cytogenetic responses have been sustained for a median of 49 months (range 19-60) and 47 months (range 16-59), respectively.
Les réponses hématologiques et cytogénétiques ont été respectivement maintenues sur une durée médiane de 49 mois (19 à 60 mois) et 47 mois (16 à 59 mois).
The overall survival is 65 months since diagnosis (range 25-234).
La survie globale est de 65 mois à partir du diagnostic (25 à 234 mois).
Glivec administration to patients without the genetic translocation generally results in no improvement.
L’ administration de Glivec chez des patients sans translocation génétique n’ a pas généralement entrâiné d’ amélioration.
Clinical studies in HES/ CEL One open-label, multicentre, phase II clinical trial (study B2225) was conducted testing Glivec in diverse populations of patients suffering from life-threatening diseases associated with Abl, Kit or PDGFR protein tyrosine kinases.
Etudes clinqiues dans les SHE/ LEC Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec Glivec chez des patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital.
In this study, 14 patients with HES/ CEL were treated with 100 mg to 1,000 mg of Glivec daily.
Dans cette étude, 14 de ces patients atteints de SHE/ LEC ont été traités par Glivec à la dose de 100 mg à 1 000 mg par jour.
A further 162 patients with HES/ CEL, reported in 35 published case reports and case series received Glivec at doses from 75 mg to 800 mg daily.
162 patients supplémentaires atteints de SHE/ LEC, rapportés dans 35 publications sous la forme d’ observations individuelles, ont reçu Glivec à la dose allant de 75 mg à 800 mg par jour.
Cytogenetic abnormalities were evaluated in 117 of the total population of 176 patients.
Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez 117 patients sur un total de 176 patients.
In 61 of these 117 patients FIP1L1-PDGFRα fusion kinase was identified.
La protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα a été identifiée chez 61 des 117 patients.
An additional four HES patients were found to be FIP1L1-PDGFRα - positive in other 3 published reports.
Quatre autres patients atteints de SHE rapportés dans 3 publications étaient FIP1L1-PDGFRα positifs.
All 65 FIP1L1-PDGFRα fusion kinase positive patients achieved a CHR sustained for months (range from 1+ to 44+ months censored at the time of the reporting).
Les 65 patients avec la protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα ont atteint une RHC maintenue pendant des mois (de plus d’ un mois à 44 mois censurés à la date du rapport).
As reported in a recent publication 21 of these 65 patients also achieved complete molecular remission with a median follow-up of 28 months (range 13-67 months).
Comme cela a été rapporté dans une publication récente, 21 des 65 patients ont aussi présenté une rémission moléculaire avec une durée médiane de suivi de 28 mois (13 à 67 mois).
The age of these patients ranged from 25 to 72 years.
De plus,
Additionally, improvements in symptomatology and other organ dysfunction abnormalities were reported by the investigators in the case reports.
21 les investigateurs ont rapporté dans ces observations individuelles des améliorations de la symptomatologie et des dysfonctionnements d’ autres organes.
Improvements were reported in cardiac, nervous, skin/ subcutaneous tissue, respiratory/ thoracic/ mediastinal, musculoskeletal/ connective tissue/ vascular, and gastrointestinal organ systems.
Les améliorations ont été observées sur les groupe d’ organe cardiaque, nerveux, cutané/ sous-cutané, respiratoire/ thoracique/ médiastinal, musculosquelettique/ tissu conjonctif/ vasculaire, gastro-intestinal.
Clinical studies in GIST One phase II, open-label, randomised, uncontrolled multinational study was conducted in patients with unresectable or metastatic malignant gastrointestinal stromal tumours (GIST).
Etudes cliniques dans les GIST Une étude de Phase II, internationale, randomisée, en ouvert et non contrôlée a été conduite chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables ou métastatiques.
In this study 147 patients were enrolled and randomised to receive either 400 mg or 600 mg orally once daily for up to 36 months.
Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir soit 400 mg soit 600 mg de Glivec par jour par voie orale pour une durée pouvant atteindre 36 mois.
These patients ranged in age from 18 to 83 years old and had a pathologic diagnosis of Kit-positive malignant GIST that was unresectable and/ or metastatic.
Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et ils avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes Kit-positives, non résécables et/ ou métastatiques.
Immunohistochemistry was routinely performed with Kit antibody (A-4502, rabbit polyclonal antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) according to analysis by an avidin-biotin-peroxidase complex method after antigen retrieval.
Le dosage immunohistochimique a été réalisé en routine avec des anticorps antiKit (A-4502, antisérum polyclonal de lapin, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) par la méthode utilisant le complexe peroxidase-biotine-avidine après marquage de l’ antigène.
The primary evidence of efficacy was based on objective response rates.
Le critère principal d'efficacité était basé sur les taux de réponses objectives.
Tumours were required to be measurable in at least one site of disease, and response characterisation based on Southwestern Oncology Group (SWOG) criteria.
Les tumeurs devaient être mesurables pour au moins un site de la maladie et la caractérisation de la réponse était basée sur les critères du Southwestern Oncology Group (SWOG).
Results are provided in Table 6.
Les résultats sont présentés dans le Tableau 6.
Table 6
Tableau 6 Meilleure réponse tumorale dans l'essai STIB2222 (GIST)
All doses (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74)
Toutes les doses (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) Meilleure réponse Réponse complète
n (%) 1 (0.7)
n (%) 1 (0,7)
Partial response Stable disease Progressive disease Not evaluable Unknown
Réponse partielle Stabilisation de la maladie Progression de la maladie Non évaluable Inconnu
There were no differences in response rates between the two dose groups.
Aucune différence des taux de réponses n'a été observée entre les deux groupes de dose.
patients who had stable disease at the time of the interim analysis achieved a partial response with longer treatment (median follow-up 31 months).
Un nombre important de patients qui présentaient une stabilisation de la maladie au moment de l'analyse intermédiaire a atteint une réponse partielle après une durée plus longue de traitement (médiane de suivi de 31 mois).
12– 23).
La durée médiane pour obtenir une réponse était de 13 semaines (95%IC 12– 23).
Median time to treatment failure in responders was 122 weeks (95% C. I 106– 147), while in the overall study population it was 84 weeks (95% C. I 71– 109).
La durée médiane jusqu’ à échec du traitement chez les répondeurs était de 122 semaines (95%IC 106– 147) alors que pour la population totale de l’ étude, elle était de 84 semaines (95%IC 71– 109).
The median overall survival has not been reached.
La durée médiane de survie globale n’ a pas été atteinte.
The Kaplan-Meier estimate for survival after 36-month follow-up is 68%.
Après un suivi de 36 mois l’ estimation selon Kaplan-Meier du taux de survie est de 68%.
20 In two clinical studies (study B2222 and an intergroup study S0033) the daily dose of Glivec was escalated to 800 mg in patients progressing at the lower daily doses of 400 mg or 600 mg.
Dans les deux études cliniques (étude B2222 et étude intergroupe S0033), la dose quotidienne de Glivec a été augmentée à 800 mg chez les patients qui progressaient aux plus faibles doses de 400 mg ou 600 mg par jour.
The daily dose was escalated to 800 mg in a total of 103 patients; 6 patients achieved a partial response and 21 stabilisation of their disease after dose escalation for an overall clinical benefit of 26%.
6 patients ont atteint une réponse partielle et 21 une stabilisation de leur maladie après augmentation de la dose pour un bénéfice clinique global de 26%.
From the safety data available, escalating the dose to 800 mg daily in patients progressing at lower doses of 400 mg or 600 mg daily does not seem to affect the safety profile of Glivec.
Sur la base des données de tolérance disponibles, l’ augmentation de dose quotidienne à 800 mg chez des patients progressant aux plus faibles doses de 400 mg ou 600 mg par jour ne semble pas affecter le profil de sécurité d’ emploi de Glivec.
Clinical studies in DFSP One phase II, open label, multicentre clinical trial (study B2225) was conducted including 12 patients with DFSP treated with Glivec 800 mg daily.
Etudes cliniques dans le DFSP Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée incluant 12 patients atteints de DFSP traité par Glivec à 800 mg/ jour.
The age of the DFSP patients ranged from 23 to 75 years; DFSP was metastatic, locally recurrent following initial resective surgery and not considered amenable to further resective surgery at the time of study entry.
L’ âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans; leur maladie était métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d’ exérèse initiale et n’ était pas considéré comme relevant d’ une chirurgie d’ exérèse supplémentaire au moment de l’ entrée dans l’ étude.
The primary evidence of efficacy was based on objective response rates.
Le critère primaire d’ efficacité reposait sur les taux de réponse objective.
Out of the 12 patients enrolled, 9 responded, one completely and 8 partially.
Parmi les 12 patients inclus, 9 ont répondu, 1 réponse complète et 8 réponses partielles.
Three of the partial responders were subsequently rendered disease free by surgery.
Trois des répondeurs partiels ont été rendu indemnes de maladie par chirurgie.
The median duration of therapy in study B2225 was 6.2 months, with a maximum duration of 24.3 months.
La durée médiane de traitement dans l’ étude B2225 était de
A further 6 DFSP patients treated with Glivec were reported in 5 published case reports, their ages ranging from 18 months to 49 years.
6 autres patients atteints de DFSP et traités par Glivec ont été rapportés sous la forme de 5 observations individuelles, leur âge allait de 18 mois à 49 ans.
The adult patients reported in the published literature were treated with either 400 mg (4 cases) or 800 mg (1 case) Glivec daily.
Les patients adultes rapportés dans la littérature ont été traités par Glivec soit à la posologie de 400 mg/ jour (4 cas) soit par 800 mg/ jour (1 cas).
The paediatric patient received 400 mg/ m2/ daily, subsequently increased to 520 mg/ m2/ daily.
Les enfants ont reçu une posologie de 400 mg/ m2/ j, augmenté par la suite à 520 mg/ m2/ j.
5 patients responded, 3 completely and 2 partially.
5 patients ont répondu, 3 complètement et 2 partiellement.
The median duration of therapy in the published literature ranged between 4 weeks and more than 20 months.
La durée médiane de traitement dans la littérature allait de 4 semaines à plus de 20 mois.
The translocation t(17:22)[(q22: q13)], or its gene product, was present in nearly all responders to Glivec treatment.
La translocation t(17 :22)[(q22: q13)], ou la protéine issue de ce gène hybride était présente chez pratiquement tous les répondeurs au traitement par Glivec.
Pharmacokinetics of Glivec The pharmacokinetics of Glivec have been evaluated over a dosage range of 25 to 1,000 mg.
Paramètres pharmacocinétiques de Glivec La pharmacocinétique de Glivec a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1 000 mg.
Plasma pharmacokinetic profiles were analysed on day 1 and on either day 7 or day 28, by which time plasma concentrations had reached steady state.
Les profils pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les concentrations plasmatiques ont atteint un état d'équilibre.
Absorption Mean absolute bioavailability for the capsule formulation is 98%.
Absorption La biodisponibilité absolue moyenne est de 98% pour la formulation gélule.
There was high between-patient variability in plasma imatinib AUC levels after an oral dose.
Il existe une forte variabilité inter-patient de l’ ASC de l’ imatinib plasmatique après une prise orale.
When given with a high-fat meal, the rate of absorption of imatinib was minimally reduced (11% decrease in Cmax and prolongation of tmax by 1.5 h), with a small reduction in AUC (7.4%) compared to fasting conditions.
Lorsqu’ il est pris au cours d’ un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de 1,5 h de tmax), avec une légère diminution de l’ ASC (7,4%) comparée à une prise à jeun.
The effect of prior gastrointestinal surgery on drug absorption has not been investigated.
L’ effet d’ une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l’ absorption du produit n’ a pas été étudiée.
Distribution At clinically relevant concentrations of imatinib, binding to plasma proteins was approximately 95% on the basis of in vitro experiments, mostly to albumin and alpha-acid-glycoprotein, with little binding to lipoprotein.
Distribution A des concentrations d’ imatinib cliniquement significatives, la fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, sur la base des études in vitro; il s’ agit principalement d’ une liaison à l’ albumine et aux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure aux lipoprotéines.
Metabolism The main circulating metabolite in humans is the N-demethylated piperazine derivative, which shows similar in vitro potency to the parent.
Métabolisme Chez l’ homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente in vitro une activité similaire à l’ imatinib.
The plasma AUC for this metabolite was found to be only 16% of the AUC for imatinib.
L'ASC plasmatique de ce métabolite n’ atteint que 16% de l'ASC de l'imatinib.
The plasma protein binding of the N-demethylated metabolite is similar to that of the parent compound.
L’ affinité pour les protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire à celle de la molécule mère.
Imatinib and the N-demethyl metabolite together accounted for about 65% of the circulating radioactivity (AUC(0-48h)).
L’ imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ 65% du taux circulant de radioactivité (ASC(0-48h)).
The remaining circulating radioactivity consisted of a number of minor metabolites.
Le taux circulant de radioactivité restant correspond à un nombre de métabolites mineurs.
The in vitro results showed that CYP3A4 was the major human P450 enzyme catalysing the biotransformation of imatinib.
Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain catalysant la biotransformation de l’ imatinib.
Of a panel of potential comedications (acetaminophen, aciclovir, allopurinol, amphotericin, cytarabine, erythromycin, fluconazole, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V) only erythromycin (IC50 50 µM) and fluconazole (IC50 118 µM) showed inhibition of imatinib metabolism which could have clinical relevance.
Parmi un éventail de médicaments potentiellement co- administrés (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l’ érythromycine (IC50 50 µM) et le fluconazole (IC50 118 µM) ont montré une inhibition du métabolisme de l’ imatinib pouvant être cliniquement significative.
21 Imatinib was shown in vitro to be a competitive inhibitor of marker substrates for CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4/ 5.
In vitro, l’ imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués du CYP2C9, des CYP2D6 et des CYP3A4/ 5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7,9 respectivement obtenues sur les microsomes hépatiques humains.
Ki values in human liver microsomes were 27, 7.5 and 7.9 µmol/ l, respectively.
Les concentrations plasmatiques maximales de l’ imatinib sont de 2– 4 µmol/ l.
Maximal plasma concentrations of imatinib in patients are 2– 4 µmol/ l, consequently an inhibition of CYP2D6 and/ or CYP3A4/ 5-mediated metabolism of co-administered drugs is possible.
Par conséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrés mettant en jeu les CYP2D6 et CYP3A4/ 5 est possible.
Imatinib did not interfere with the biotransformation of 5-fluorouracil, but it inhibited paclitaxel metabolism as a result of competitive inhibition of CYP2C8 (Ki = 34.7 µM).
L’ imatinib n’ interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7).
This Ki value is far higher than the expected plasma levels of imatinib in patients, consequently no interaction is expected upon co- administration of either 5-fluorouracil or paclitaxel and imatinib.
Par conséquent, aucune interaction n’ est attendue en cas de co-administration de l’ imatinib avec le 5- fluorouracile ou le paclitaxel.
Elimination Based on the recovery of compound(s) after an oral 14C-labelled dose of imatinib, approximately 81% of the dose was recovered within 7 days in faeces (68% of dose) and urine (13% of dose).
23 Elimination Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81% de la dose est éliminée au bout de 7 jours (68% dans les fèces et 13% dans les urines).
Unchanged imatinib accounted for 25% of the dose (5% urine, 20% faeces), the remainder being metabolites.
La forme inchangée représente 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.
Plasma pharmacokinetics Following oral administration in healthy volunteers, the t½ was approximately 18 h, suggesting that once-daily dosing is appropriate.
Pharmacocinétique plasmatique Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie, d’ environ 18 h, est compatible avec une prise quotidienne unique.
The increase in mean AUC with increasing dose was linear and dose proportional in the range of 25– 1,000 mg imatinib after oral administration.
L'augmentation de l'ASC moyenne de l'imatinib est linéaire et proportionnelle à la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg.
There was no change in the kinetics of imatinib on repeated dosing, and accumulation was 1.5– 2.5-fold at steady state when dosed once daily.
Lors d’ administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique de l'imatinib n’ est pas modifiée, mais son accumulation, à l’ état d'équilibre, est augmentée d’ un facteur de 1,5 à 2,5.
Pharmacokinetics in GIST patients In patients with GIST steady-state exposure was 1.5-fold higher than that observed for CML patients for the same dosage (400 mg daily).
Pharmacocinétique chez des patients atteints de GIST Chez des patients atteints de GIST, l’ exposition à l’ état d’ équilibre était 1,5 fois supérieure à celle observée à la même dose (400 mg/ jour) chez des patients atteints de LMC.
Based on preliminary population pharmacokinetic analysis in GIST patients, there were three variables (albumin, WBC and bilirubin) found to have a statistically significant relationship with imatinib pharmacokinetics.
Sur la base d’ une analyse préliminaire de pharmacocinétique de population de patients atteints de GIST, on a identifié 3 variables (albumine, taux de globules blancs et bilirubine) qui présentaient une relation statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l’ imatinib.
Decreased values of albumin caused a reduced clearance (CL/ f); and higher levels of WBC led to a reduction of CL/ f.
Des valeurs diminuées de l’ albumine étaient associées à une diminution de la clairance (Cl/ f) et les valeurs plus élevées du taux de globules blancs étaient associées à une réduction de la Cl/ f.
However, these associations are not sufficiently pronounced to warrant dose adjustment.
Toutefois, ces associations n’ étaient pas suffisantes pour justifier un ajustement des doses.
In this patient population, the presence of hepatic metastases could potentially lead to hepatic insufficiency and reduced metabolism.
Dans cette population de patients, la présence de métastases hépatiques pourrait potentiellement conduire à une insuffisance hépatique et à une diminution du métabolisme.
This change is not thought to be clinically significant.
Pharmacocinétiques de population Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC a montré une légère influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12% chez les patients > 65 ans), mais cette variation ne semble pas cliniquement significative.
These changes are not considered sufficient to warrant dose adjustment based on kg bodyweight.
Bien que l’ effet du poids corporel sur la clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 l/ h pour un patient pesant 50 kg, contre 11,8 l/ h pour un patient pesant 100 kg, une adaptation de la posologie en fonction du poids n’ est pas requise.
There is no effect of gender on the kinetics of imatinib.
Le sexe n'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.
Pharmacokinetics in children As in adult patients, imatinib was rapidly absorbed after oral administration in paediatric patients in both phase I and phase II studies.
Pharmacocinétique chez l'enfant Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez le patient pédiatrique dans des études de phase I et de phase II.
Dosing in children at 260 and 340 mg/ m2/ day achieved the same exposure, respectively, as doses of 400 mg and 600 mg in adult patients.
Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et 340 mg/ m2/ jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentes aux doses de respectivement 400 mg et 600 mg chez l'adulte.
The comparison of AUC(0-24) on day 8 and day 1 at the 340 mg/ m2/ day dose level revealed a 1.7-fold drug accumulation after repeated once-daily dosing.
La comparaison de l'ASC(0-24) à J 8 et J 1 pour une dose de 340 mg/ m2/ jour a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes itératives.
Organ function impairment Imatinib and its metabolites are not excreted via the kidney to a significant extent.
Altération des fonctions organiques L’ imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein.
Patients with mild and moderate impairment of renal function appear to have a higher plasma exposure than patients with normal renal function.
Les patients ayant une altération de la fonction rénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale.
The increase is approximately 1.5- to 2-fold, corresponding to a 1.5-fold elevation of plasma AGP, to which imatinib binds strongly.
L’ augmentation est approximativement 1,5 à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de 1,5 fois le taux plasmatique d’ AGP à laquelle l’ imatinib est fortement lié.
The free drug clearance of imatinib is probably similar between patients with renal impairment and those with normal renal function, since renal excretion represents only a minor elimination pathway for imatinib (see sections 4.2 and 4.4).
La clairance de l’ imatinib libre chez les patients ayant une altération de la fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec une fonction rénale normale, puisque l’ excrétion rénale représente une voie d’ élimination mineure de l’ imatinib (voir rubrique 4.2 et 4.4).
Although the results of pharmacokinetic analysis showed that there is considerable inter-subject variation, the mean exposure to imatinib did not increase in patients with varying degrees of liver dysfunction as compared to patients with normal liver function (see sections 4.2, 4.4 and 4.8).
Bien que l’ analyse des résultats pharmacocinétiques ait montré une variabilité interindividuelle considérable, l’ exposition moyenne à l’ imatinib n’ était pas augmentée chez des patients qui présentaient une altération de la fonction hépatique à des degrés variables par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale (voir les rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
22 5.3 Preclinical safety data
24 5.3 Données de sécurité préclinique
The preclinical safety profile of imatinib was assessed in rats, dogs, monkeys and rabbits.
Le profil de tolérance préclinique de l’ imatinib a été évalué chez le rat, le chien, le singe et le lapin.
Multiple dose toxicity studies revealed mild to moderate haematological changes in rats, dogs and monkeys, accompanied by bone marrow changes in rats and dogs.
Des études de toxicité à doses multiples ont mis en évidence des modifications hématologiques légères à modérées chez le rat, le chien et le singe, avec des modifications de la moelle osseuse chez le rat et le chien.
The liver was a target organ in rats and dogs.
Le foie est un organe cible chez le rat et le chien.
Mild to moderate increases in transaminases and slight decreases in cholesterol, triglycerides, total protein and albumin levels were observed in both species.
Des augmentations faibles à modérées des transaminases et de légères diminutions des taux de cholestérol, triglycérides, protéines totales et albumine ont été observées chez les deux espèces.
No histopathological changes were seen in rat liver.
Aucune modification histopathologique n’ a été mise en évidence sur le foie de rat.
Severe liver toxicity was observed in dogs treated for 2 weeks, with elevated liver enzymes, hepatocellular necrosis, bile duct necrosis, and bile duct hyperplasia.
Une toxicité hépatique sévère a été observée chez des chiens traités pendant deux semaines, avec une élévation des enzymes hépatiques, une nécrose hépato-cellulaire, une nécrose des canaux biliaires et une hyperplasie des canaux biliaires.
Renal toxicity was observed in monkeys treated for 2 weeks, with focal mineralisation and dilation of the renal tubules and tubular nephrosis.
Une toxicité rénale a été observée chez des singes traités pendant deux semaines, avec une minéralisation et une dilatation focales des tubules rénaux et une néphrose tubulaire.
Increased blood urea nitrogen (BUN) and creatinine were observed in several of these animals.
Une augmentation de la créatinine et de l’ azotémie a été observée chez plusieurs de ces animaux.
In rats, hyperplasia of the transitional epithelium in the renal papilla and in the urinary bladder was observed at doses ≥ 6 mg/ kg in the 13-week study, without changes in serum or urinary parameters.
Chez les rats une hyperplasie de l’ épithélium de transition dans la papille rénale et dans la vessie a été observée à des doses > 6 mg/ kg dans l’ étude de 13 semaines, sans modification des paramètres urinaires et sanguins.
An increased rate of opportunistic infections was observed with chronic imatinib treatment.
Une augmentation du nombre d’ infections opportunistes a été observée avec le traitement chronique par l’ imatinib.
In a 39-week monkey study, no NOAEL (no observed adverse effect level) was established at the lowest dose of 15 mg/ kg, approximately one-third the maximum human dose of 800 mg based on body surface.
Dans une étude de 39 semaines chez le singe, la dose dépourvue d’ effet indésirable observable n’ a pu être définie avec la plus faible dose de 15 mg/ kg, correspondant approximativement à un tiers de la dose maximale de 800 mg chez l’ homme basée sur la surface corporelle.
Treatment resulted in worsening of normally suppressed malarial infections in these animals.
Le traitement a entraîné une aggravation des infections paludéennes normalement réprimées chez ces animaux.
Imatinib was not considered genotoxic when tested in an in vitro bacterial cell assay (Ames test), an in vitro mammalian cell assay (mouse lymphoma) and an in vivo rat micronucleus test.
L’ imatinib n’ a pas été considéré comme génotoxique dans un test sur cellules bactériennes in vitro (test d’ AMES), dans un test sur cellules de mammifères in vitro (lymphome de souris) et dans un test sur micronoyaux de rat in vivo.
Positive genotoxic effects were obtained for imatinib in an in vitro mammalian cell assay (Chinese hamster ovary) for clastogenicity (chromosome aberration) in the presence of metabolic activation.
Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avec l’ imatinib dans un test de clastogenèse (aberration chromosomique) sur cellules de mammifères in vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avec activation métabolique.
Two intermediates of the manufacturing process, which are also present in the final product, are positive for mutagenesis in the Ames assay.
Deux intermédiaires de synthèse, présents dans le produit final, sont positifs au test de mutagenèse d’ AMES.
One of these intermediates was also positive in the mouse lymphoma assay.
L’ un de ces intermédiaires était aussi positif dans le test sur le lymphome de souris.
In a study of fertility, in male rats dosed for 70 days prior to mating, testicular and epididymal weights and percent motile sperm were decreased at 60 mg/ kg, approximately equal to the maximum clinical dose of 800 mg/ day, based on body surface area.
Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 j avant accouplement, le poids des testicules et de l’ épididyme et le pourcentage de mobilité des spermatozoïdes ont diminué à la dose de 60 mg/ kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/ j, basée sur la surface corporelle.
This was not seen at doses ≤ 20 mg/ kg.
Cela n’ a pas été observé à des doses ≤ 20 mg/ kg.
A slight to moderate reduction in spermatogenesis was also observed in the dog at oral doses ≥ 30 mg/ kg.
Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales > 30 mg/ kg.
When female rats were dosed 14 days prior to mating and through to gestational day 6, there was no effect on mating or on number of pregnant females.
Chez des rats femelles traitées pendant 14 jours avant accouplement et pendant 6 jours de gestation, aucun effet n’ a été observé sur l’ accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes.
At a dose of 60 mg/ kg, female rats had significant post- implantation foetal loss and a reduced number of live foetuses.
Par contre, à la dose de 60 mg/ kg, les rats femelles ont présenté une perte fœ tale post-implantation significative et un nombre de fœ tus vivants réduit significativement.
This was not seen at doses ≤ 20 mg/ kg.
Ceci n’ a pas été observé à des doses ≤ 20 mg/ kg.
In an oral pre- and postnatal development study in rats, red vaginal discharge was noted in the 45 mg/ kg/ day group on either day 14 or day 15 of gestation.
Après administration orale au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat un écoulement vaginal rouge a été observé dans le groupe sous 45 mg/ kg/ jour au 14– 15ème jour de gestation.
At the same dose, the number of stillborn pups as well as those dying between postpartum days 0 and 4 was increased.
A la même dose, le nombre de ratons mort-nés ou décédant au cours des 4 premiers jours du post-partum était plus élevé.
In the F1 offspring, at the same dose level, mean body weights were reduced from birth until terminal sacrifice and the number of litters achieving criterion for preputial separation was slightly decreased.
Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient réduits de la naissance jusqu’ au sacrifice final et le nombre de portées atteignant le critère de séparation prépuciale était légèrement plus faible.
F1 fertility was not affected, while an increased number of resorptions and a decreased number of viable foetuses was noted at 45 mg/ kg/ day.
La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fœ tales et une diminution du nombre de fœ tus viables étaient observés à 45 mg/ kg/ jour.
The no observed effect level (NOEL) for both the maternal animals and the F1 generation was 15 mg/ kg/ day (one quarter of the maximum human dose of 800 mg).
La dose sans effet observable (DSEO) pour les mères et la génération F1 était de 15 mg/ kg/ jour (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg).
Imatinib was teratogenic in rats when administered during organogenesis at doses ≥ 100 mg/ kg, approximately equal to the maximum clinical dose of 800 mg/ day, based on body surface area.
25 L’ imatinib est tératogène chez les rats lorsqu’ il est administré au cours de l’ organogenèse, à des doses ≥ 100 mg/ kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/ j, basée sur la surface corporelle.
Teratogenic effects included exencephaly or encephalocele, absent/ reduced frontal and absent parietal bones.
Les effets tératogènes observés sont: une exencéphalie, une encéphalocèle, une réduction/ absence de l’ os frontal et une absence des os pariétaux.
These effects were not seen at doses ≤ 30 mg/ kg.
Ces effets n’ ont pas été observés à des doses ≤ 30 mg/ kg.
23 In the 2-year rat carcinogenicity study administration of imatinib at 15, 30 and 60 mg/ kg/ day resulted in a statistically significant reduction in the longevity of males at 60 mg/ kg/ day and females at ≥ 30 mg/ kg/ day.
Dans une étude de carcinogénicité d’ une durée de deux ans menée chez le rat avec imatinib administré à la dose de 15, 30 et 60 mg/ kg/ j, une réduction statistiquement significative de la longévité a été observée chez les mâles à la dose de 60 mg/ kg/ j et chez les femelles à une dose ≥ 30 mg/ kg/ j.