qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In patients with diabetes and microalbuminuria:
Chez les patients présentant un diabète et une microalbuminurie:
Starting dose:
Dose initiale:
The recommended initial dose is 1.25 mg of TRITACE once daily.
La dose initiale recommandée est de 1,25 mg de TRITACE une fois par jour.
22 Titration and maintenance dose Depending on the patient's tolerability to the active substance, the dose is subsequently increased.
Titration et dose d’ entretien En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose est augmentée par la suite.
Doubling the once daily dose to 2.5 mg after two weeks and then to 5 mg after a further two weeks is recommended.
Il est recommandé de doubler la dose quotidienne unique à 2,5 mg au terme de deux semaines, puis à 5 mg au terme de deux semaines supplémentaires.
In patients with diabetes and at least one cardiovascular risk
Chez les patients présentant un diabète et au moins un facteur de risque cardiovasculaire
The recommended initial dose is 2.5 mg of TRITACE once daily.
La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de TRITACE une fois par jour.
Titration and maintenance dose Depending on the patient’ s tolerability to the active substance, the dose is subsequently increased.
Titration et dose d’ entretien En fonction de la tolérance par le patient du principe actif, la dose est augmentée par la suite.
Doubling the daily dose to 5 mg TRITACE after one or two weeks and then to 10 mg TRITACE after a further two or three weeks is recommended.
Il est recommandé de doubler la dose quotidienne à 5 mg de TRITACE au terme d’ une à deux semaines, puis à 10 mg de TRITACE au terme de deux à trois semaines supplémentaires.
The target daily dose is 10 mg.
La dose quotidienne cible est de 10 mg.
In patients with non- diabetic nephropathy as defined by macroproteinuria ≥ 3 g/ day.
Chez les patients présentant une néphropathie non-diabétique telle que définie par une macroprotéinurie ≥ 3 g/ jour
Symptomatic heart failure
Insuffisance cardiaque symptomatique
Starting dose In patients stabilized on diuretic therapy, the recommended initial dose is 1.25 mg daily.
Dose initiale Chez les patients stabilisés sous traitement diurétique, la dose initiale recommandée est de 1,25 mg par jour.
Titration and maintenance dose TRITACE should be titrated by doubling the dose every one to two weeks up to a maximum daily dose of 10 mg.
Titration et dose d’ entretien La posologie de TRITACE sera ajustée en doublant la dose toutes les une à deux semaines, jusqu’ à une dose quotidienne maximale de 10 mg.
Two administrations per day are preferable.
Deux prises par jour sont préférables.
Secondary prevention after acute myocardial infarction and with heart failure
Prévention secondaire après infarctus aigu du myocarde et en présence d’ une insuffisance cardiaque
Starting dose After 48 hours, following myocardial infarction in a clinically and haemodynamically stable patient, the starting dose is 2.5 mg twice daily for three days.
Dose initiale 48 heures après un infarctus du myocarde, chez un patient cliniquement et hémodynamiquement stable, la dose initiale sera de 2,5 mg deux fois par jour durant trois jours.
If the initial 2.5 mg dose is not tolerated a dose of 1.25 mg twice a day should be given for two days before increasing to 2.5 mg and 5 mg twice a day.
Si la dose initiale de 2,5 mg n’ est pas tolérée, une dose de 1,25 mg deux fois par jour sera administrée durant deux jours puis augmentée à 2,5 mg et 5 mg deux fois par jour.
If the dose cannot be increased to 2.5 mg twice a day the treatment should be withdrawn.
Si la dose ne peut pas être augmentée à 2,5 mg deux fois par jour, le traitement doit être arrêté.
Titration and maintenance dose The daily dose is subsequently increased by doubling the dose at intervals of one to three days up to the target maintenance dose of 5 mg twice daily.
22 Titration et dose d’ entretien La dose quotidienne sera augmentée par la suite en doublant la dose à un à trois jours d’ intervalle jusqu’ à atteindre la dose d’ entretien cible de 5 mg deux fois par jour.
The maintenance dose is divided in 2 administrations per day where possible.
La dose d’ entretien sera répartie en 2 prises quotidiennes dans la mesure du possible.
If the dose cannot be increased to 2.5 mg twice a day treatment should be withdrawn.
Si la dose ne peut être augmentée à 2,5 mg deux fois par jour, le traitement sera arrêté.
Sufficient experience is still lacking in the treatment of patients with severe (NYHA IV) heart failure immediately after myocardial infarction.
A ce jour, l’ expérience de ce traitement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (NYHA IV) immédiatement après un infarctus du myocarde n’ est pas suffisante.
Should the decision be taken to treat these patients, it is recommended that therapy be started at 1.25 mg once daily and that particular caution be exercised in any dose increase.
Si la décision de traiter ces patients est prise, il est recommandé de débuter le traitement par 1,25 mg une fois par jour, et des précautions particulières doivent être prises pour toute augmentation de la dose.
23 Special populations
Populations particulières
Patients with renal impairment Daily dose in patients with renal impairment should be based on creatinine clearance (see section 5.2):
Patients ayant une insuffisance rénale La dose quotidienne chez les patients insuffisants rénaux doit être basée sur la clairance de la créatinine (voir rubrique 5.2):
- if creatinine clearance is ≥ 60 ml/ min, it is not necessary to adjust the initial dose (2.5 mg/ day);
- en cas de clairance de la créatinine ≥ 60 mL/ min, il n’ est pas nécessaire d’ ajuster la dose initiale
the maximal daily dose is 10 mg;
(2,5 mg/ jour); la dose quotidienne maximale est de 10 mg;
- if creatinine clearance is between 30-60 ml/ min, it is not necessary to adjust the initial dose
- en cas de clairance de la créatinine située entre 30 et 60 mL/ min, il n’ est pas nécessaire d’ ajuster
(2.5 mg/ day); the maximal daily dose is 5 mg;
la dose initiale (2,5 mg/ jour); la dose quotidienne maximale est de 5 mg;
- if creatinine clearance is between 10-30 ml/ min, the initial dose is 1.25 mg/ day and the maximal
- en cas de clairance de la créatinine située entre 10 et 30 mL/ min, la dose initiale est de 1,25
daily dose is 5 mg;
mg/ jour et la dose quotidienne maximale de 5 mg;
- in haemodialysed hypertensive patients: ramipril is slightly dialysable; the initial dose is
- chez les patients hémodialysés hypertendus: le ramipril est faiblement dialysable; la dose
1.25 mg/ day and the maximal daily dose is 5 mg; the medicinal product should be administered few hours after haemodialysis is performed.
initiale est de 1,25 mg/ jour et la dose quotidienne maximale de 5 mg; le médicament sera administré quelques heures après la réalisation de l’ hémodialyse.
Patients with hepatic impairment (see section 5.2) In patients with hepatic impairment, treatment with TRITACE must be initiated only under close medical supervision and the maximum daily dose is 2.5 mg TRITACE.
Patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2) Chez les patients insuffisants hépatiques, le traitement par TRITACE sera mis en route sous étroite surveillance médicale et la dose quotidienne maximale sera de 2,5 mg de TRITACE.
Elderly Initial doses should be lower and subsequent dose titration should be more gradual because of greater chance of undesirable effects especially in very old and frail patients.
Sujet âgé Les doses initiales seront plus faibles, et la titration ultérieure de la dose sera plus graduelle, en raison d’ une plus grande probabilité de survenue d’ effets indésirables, en particulier chez les patients très âgés et frêles.
A reduced initial dose of 1.25 mg ramipril should be considered.
Une dose initiale réduite de 1,25 mg de ramipril sera envisagée.
Paediatric population TRITACE is not recommended for use in children and adolescents below 18 years of age due to insufficient data on safety and efficacy.
Population pédiatrique L’ utilisation de TRITACE chez l’ enfant et l’ adolescent de moins de 18 ans est déconseillée, en raison de données insuffisantes de tolérance et d’ efficacité.
CONTRAINDICATIONS
4.3 Contre-indications
- Hypersensitivity to the active substance, to any of the excipients or any other ACE (Angiotensin
- Hypersensibilité au principe actif, à l’ un ou l’ autre des excipients, ou à tout autre IEC (inhibiteur de
Converting Enzyme) inhibitors (see section 6.1)
l’ enzyme de conversion) (voir rubrique 6.1)
- History of angioedema (hereditary, idiopathic or due to previous angioedema with ACE inhibitors or
- Antécédents d’ angiœ dème (héréditaire, idiopathique ou du fait d’ un antécédent d’ angiœ dème avec
AIIRAs)
les IEC ou les ARA-2)
- Extracorporeal treatments leading to contact of blood with negatively charged surfaces (see
- Traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées
section 4.5)
négativement (voir rubrique 4.5)
- Significant bilateral renal artery stenosis or renal artery stenosis in a single functioning kidney
- Sténose artérielle rénale bilatérale significative, ou sténose artérielle rénale sur rein
- 2nd and 3rd trimester of pregnancy (see sections 4.4 and 4.6)
- Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4. et 4.6)
- Ramipril must not be used in patients with hypotensive or haemodynamically unstable states.
- Le ramipril ne doit pas être utilisé chez les patients hypotendus ou instables hémodynamiquement.
SPECIAL WARNINGS AND PRECAUTIONS FOR USE
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’ emploi
Special populations Pregnancy:
Populations particulières
ACE inhibitors such as ramipril, or Angiotensin II Receptor Antagonists (AIIRAs) should not be initiated during pregnancy.
Les IEC tels que le ramipril, ou les antagonistes des récepteurs de l’ angiotensine II (ARA- 2) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse.
Unless continued ACE inhibitor/ AIIRAs therapy is considered essential, patients planning pregnancy should be changed to alternative anti-hypertensive treatments which have an established safety profile for use in pregnancy.
23 considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.
When pregnancy is diagnosed, treatment with ACE inhibitors/ AIIRAs should be stopped immediately, and, if appropriate, alternative therapy should be started (see sections 4.3 and 4.6). o Patients at particular risk of hypotension
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC/ ARA-2 doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
- Patients with strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system
- Patients à système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé
Patients with strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system are at risk of an acute pronounced fall in blood pressure and deterioration of renal function due to ACE inhibition, especially when an ACE inhibitor or a concomitant diuretic is given for the first time or at first dose increase.
Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé sont à risque d’ une chute brutale de la pression artérielle et d’ une altération de la fonction rénale en raison de l’ inhibition de l’ enzyme de conversion, en particulier lorsque un IEC ou un diurétique concomitant est administré pour la première fois ou lors de la première augmentation de dose.
24 Significant activation of renin-angiotensin-aldosterone system is to be anticipated and medical supervision including blood pressure monitoring is necessary, for example in:
Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostérone est à prévoir, et une surveillance médicale, y compris le contrôle de la pression artérielle, est nécessaire par exemple en cas de:
- patients with severe hypertension
- patients ayant une hypertension sévère
- patients with decompensated congestive heart failure
- patients ayant une insuffisance cardiaque congestive décompensée
- patients with haemodynamically relevant left ventricular inflow or outflow impediment (e. g.
- patients ayant une obstruction hémodynamique significative au remplissage ou à l’ éjection du
stenosis of the aortic or mitral valve)
ventricule gauche (par ex. une sténose de la valve aortique ou mitrale)
- patients with unilateral renal artery stenosis with a second functional kidney
- patients ayant une sténose artérielle rénale unilatérale avec un second rein fonctionnel
- patients in whom fluid or salt depletion exists or may develop (including patients with
- patients ayant ou susceptibles de développer une déplétion hydrosodée (y compris les patients
diuretics)
sous diurétiques)
- patients with liver cirrhosis and/ or ascites
- patients ayant une cirrhose hépatique et/ ou une ascite
- patients undergoing major surgery or during anaesthesia with agents that produce
- patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou durant une anesthésie par des
hypotension.
agents entraînant une hypotension.
Generally, it is recommended to correct dehydration, hypovolaemia or salt depletion before initiating treatment (in patients with heart failure, however, such corrective action must be carefully weighed out against the risk of volume overload).
En général, il est recommandé de corriger toute déshydratation, hypovolémie ou déplétion sodée avant la mise en route du traitement (chez les patients en insuffisance cardiaque toutefois, une telle action correctrice doit être soigneusement pesée contre le risque de surcharge volumique).
- Transient or persistent heart failure post MI
- Insuffisance cardiaque transitoire ou persistante après un IDM
- Patients at risk of cardiac or cerebral ischemia in case of acute hypotension
- Patients à risque d’ ischémie cardiaque ou cérébrale en cas d’ hypotension aiguë
The initial phase of treatment requires special medical supervision.
La phase initiale de traitement nécessite une surveillance médicale particulière.
o Elderly patients See section 4.2.
o Patients âgés Voir rubrique 4.2.
Surgery It is recommended that treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors such as ramipril should be discontinued where possible one day before surgery.
Chirurgie Il est recommandé d’ arrêter un traitement par les inhibiteurs de l’ enzyme de conversion de l’ angiotensine tels que le ramipril si possible un jour avant l’ intervention.
Monitoring of renal function Renal function should be assessed before and during treatment and dosage adjusted especially in the initial weeks of treatment.
Surveillance de la fonction rénale La fonction rénale sera évaluée avant et durant le traitement, et la posologie ajustée, en particulier au cours des premières semaines de traitement.
Particularly careful monitoring is required in patients with renal impairment (see section 4.2).
Une surveillance particulièrement soigneuse est requise chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).
There is a risk of impairment of renal function, particularly in patients with congestive heart failure or after a renal transplant.
Un risque d‘ altération de la fonction rénale existe, en particulier chez les patients en insuffisance cardiaque congestive ou après une transplantation rénale.
Angioedema Angioedema has been reported in patients treated with ACE inhibitors including ramipril (see section 4.8).
Angiœ dème Un angiœ dème a été rapporté chez des patients traités par des IEC, y compris le ramipril (voir rubrique 4.8).
In case of angioedema, TRITACE must be discontinued.
En cas d’ angiœ dème, TRITACE doit être arrêté.
Emergency therapy should be instituted promptly.
Un traitement d’ urgence sera promptement instauré.
Patient should be kept under observation for at least 12 to 24 hours and discharged after complete resolution of the symptoms.
Le patient sera maintenu sous observation durant au moins 12 à 24 heures et libéré après résolution complète des symptômes.
Intestinal angioedema has been reported in patients treated with ACE inhibitors including TRITACE (see section 4.8).
Un angiœ dème intestinal a été rapporté chez des patients traités par des IEC, y compris TRITACE (voir rubrique 4.8).
These patients presented with abdominal pain (with or without nausea or vomiting).
Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements).
Anaphylactic reactions during desensitization The likelihood and severity of anaphylactic and anaphylactoid reactions to insect venom and other allergens are increased under ACE inhibition.
24 Réactions anaphylactiques au cours d’ une désensibilisation La probabilité et la sévérité des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes au venin d’ insecte et à d’ autres allergènes sont augmentées lors de l’ inhibition de l’ enzyme de conversion.
A temporary discontinuation of TRITACE should be considered prior to desensitization.
Une interruption temporaire de TRITACE sera envisagée avant une désensibilisation.
Hyperkalaemia Hyperkalaemia has been observed in some patients treated with ACE inhibitors including TRITACE.
Hyperkaliémie Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients traités par les IEC, y compris TRITACE.
Patients at risk for development of hyperkalaemia include those with renal insufficiency, age (> 70 years), uncontrolled diabetes mellitus, or those using potassium salts, potassium retaining diuretics and other plasma potassium increasing active substances, or conditions such as dehydration, acute cardiac decompensation, metabolic acidosis.
Les patients à risque de développer une hyperkaliémie incluent ceux ayant une insuffisance rénale, un âge > 70 ans, un diabète sucré non contrôlé, ou ceux utilisant des sels de potassium, des diurétiques épargneurs de potassium ou d’ autres substances actives augmentant le taux plasmatique du potassium, ou ceux présentant des pathologies telles qu’ une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique.
If concomitant use of the above mentioned agents is deemed appropriate, regular monitoring of serum potassium is recommended (see section 4.5).
Si l’ administration simultanée des agents susmentionnés est jugée appropriée, une surveillance régulière du potassium sérique est recommandée (voir rubrique 4.5).
25 Neutropenia/ agranulocytosis Neutropenia/ agranulocytosis, as well as thrombocytopenia and anaemia, have been rarely seen and bone marrow depression has also been reported.
Neutropénie/ agranulocytose Une neutropénie/ agranulocytose, ainsi qu’ une thrombocytopénie et une anémie, ont été rarement observées, et une dépression médullaire a également été rapportée.
It is recommended to monitor the white blood cell count to permit detection of a possible leucopoenia.
Il est recommandé de surveiller la numération leucocytaire afin de permettre la détection d’ une éventuelle leucopénie.
More frequent monitoring is advised in the initial phase of treatment and in patients with impaired renal function, those with concomitant collagen disease (e. g. lupus erythematosus or scleroderma), and all those treated with other medicinal products that can cause changes in the blood picture (see sections 4.5 and 4.8).
Une surveillance plus fréquente est conseillée au cours de la phase initiale du traitement et chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, ceux atteints d’ une maladie concomitante du collagène (tel le lupus érythémateux ou la sclérodermie), et ceux traités par d’ autres médicaments entraînant des modifications de la formule sanguine (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Ethnic differences ACE inhibitors cause higher rate of angioedema in black patients than in non black patients.
Différences ethniques Les IEC entraînent un taux plus élevé d’ angiœ dème chez les patients de race noire que chez les patients des autres races.
As with other ACE inhibitors, ramipril may be less effective in lowering blood pressure in black people than in non black patients, possibly because of a higher prevalence of hypertension with low renin level in the black hypertensive population.
Comme pour les autres IEC, le ramipril pourrait être moins efficace en termes de diminution de la pression artérielle chez les sujets de race noire que chez les sujets des autres races, peut-être en raison d’ une prévalence plus élevée de l’ hypertension à faible taux de rénine chez la population hypertensive noire.
Cough Cough has been reported with the use of ACE inhibitors.
Toux Une toux a été rapportée lors de la prise des IEC.
Characteristically, the cough is non- productive, persistent and resolves after discontinuation of therapy.
Typiquement, la toux est non productive, persistante et résolutive après arrêt du traitement.
ACE inhibitor-induced cough should be considered as part of the differential diagnosis of cough.
La toux induite par les IEC doit être envisagée lors du diagnostic différentiel d’ une toux.
INTERACTION WITH OTHER MEDICINAL PRODUCTS AND OTHER FORMS OF INTERACTION
4.5 Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interaction
Contra-indicated combinations
Associations contre-indiquées
Extracorporeal treatments leading to contact of blood with negatively charged surfaces such as dialysis or haemofiltration with certain high-flux membranes (e. g. polyacrylonitril membranes) and low density lipoprotein apheresis with dextran sulphate due to increased risk of severe anaphylactoid reactions (see section 4.3).
Les traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées négativement tels que la dialyse ou l’ hémofiltration utilisant certaines membranes de haute perméabilité (par ex. les membranes en polyacrylonitrile) et l’ aphérèse des lipoprotéines de faible densité sur sulfate de dextran, en raison du risque accru de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3).
If such treatment is required, consideration should be given to using a different type of dialysis membrane or a different class of antihypertensive agent.
Si un tel traitement est requis, le recours à un type différent de membrane de dialyse ou à une classe différente d’ agents antihypertenseurs doit être envisagé.
Precautions for use
Associations faisant l’ objet de précautions d’ emploi
Hyperkalaemia may occur, therefore close monitoring of serum potassium is required.
Sels de potassium, héparine, diurétiques épargnants potassiques et autres substances actives augmentant les taux plasmatiques du potassium (y compris les antagonistes de l’ angiotensine II, le triméthoprime, le tacrolimus, la ciclosporine): une hyperkaliémie peut survenir, par conséquent, une surveillance étroite du potassium sérique est requise.
Antihypertensive agents (e. g. diuretics) and other substances that may decrease blood pressure (e. g. nitrates, tricyclic antidepressants, anaesthetics, acute alcohol intake, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin):
Agents antihypertenseurs (par ex. les diurétiques) et autres substances pouvant abaisser la pression artérielle (par ex. les nitrates, les antidépresseurs tricycliques, les anesthésiques, la prise aiguë
Potentiation of the risk of hypotension is to be anticipated (see section 4.2 for diuretics)
25 d’ alcool, le baclofène, l’ alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la tamsulosine, la térazosine): une potentialisation du risque d’ hypotension est à prévoir (voir rubrique 4.2 concernant les diurétiques)
Vasopressor sympathomimetics and other substances (e. g. isoproterenol, dobutamine, dopamine, epinephrine) that may reduce the antihypertensive effect of TRITACE:
Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (telles l’ isoprotérénol, la dobutamine, la dopamine, l’ épinéphrine) susceptibles de réduire l’ effet antihypertenseur de TRITACE:
Blood pressure monitoring is recommended.
Une surveillance de la pression artérielle est recommandée.
Allopurinol, immunosuppressants, corticosteroids, procainamide, cytostatics and other substances that may change the blood cell count:
Allopurinol, immunosuppresseurs, corticoïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres substances susceptibles de modifier la numération sanguine:
Increased likelihood of haematological reactions (see section 4.4).
Probabilité accrue de réactions hématologiques (voir rubrique 4.4).
Lithium salts:
Sels de lithium:
Excretion of lithium may be reduced by ACE inhibitors and therefore lithium toxicity may be increased.
L’ excrétion du lithium pourrait être réduite par les IEC, et par conséquent la toxicité du lithium augmentée.
Lithium level must be monitored.
La lithiémie doit être surveillée.
Antidiabetic agents including insulin:
Agents antidiabétiques, y compris l’ insuline:
Hypoglycaemic reactions may occur.
Des réactions hypoglycémiques peuvent survenir.
Blood glucose monitoring is recommended.
Une surveillance glycémique est recommandée.
26 Non-steroidal anti-inflammatory drugs and acetylsalicylic acid:
Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique:
Reduction of the antihypertensive effect of TRITACE is to be anticipated.
Une réduction de l’ effet antihypertenseur de TRITACE est à prévoir.
Furthermore, concomitant treatment of ACE inhibitors and NSAIDs may lead to an increased risk of worsening of renal function and to an increase in kalaemia.
En outre, un traitement concomitant par IEC et AINS peut entraîner un risque accru d’ aggravation de la fonction rénale ainsi qu’ une élévation de la kaliémie.
PREGNANCY AND LACTATION
4.6 Grossesse et allaitement
TRITACE is not recommended during the first trimester of pregnancy (see section 4.4) and contraindicated during the second and third trimesters of pregnancy (see section 4.3).
L’ utilisation de TRITACE est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4.) et est contre-indiquée aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.3).
Epidemiological evidence regarding the risk of teratogenicity following exposure to ACE inhibitors during the first trimester of pregnancy has not been conclusive; however a small increase in risk cannot be excluded.
Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue.
Unless continued ACE inhibitor therapy is considered essential, patients planning pregnancy should be changed to alternative anti-hypertensive treatments which have an established safety profile for use in pregnancy.
A moins que le traitement IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.
When pregnancy is diagnosed, treatment with ACE inhibitors should be stopped immediately, and, if appropriate, alternative therapy should be started.
En cas de diagnostic d’ une grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement, et si nécessaire un traitement alternatif débuté.
ACE inhibitor/ Angiotensin II Receptor Antagonist (AIIRA) therapy exposure during the second and third trimesters is known to induce human fetotoxicity (decreased renal function, oligohydramnios, skull ossification retardation) and neonatal toxicity (renal failure, hypotension, hyperkalaemia).
L’ exposition aux IEC / aux antagonistes des récepteurs de l’ angiotensine II (ARA-2) au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœ totoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir aussi rubrique 5.3, « Données de sécurité préclinique »).
Should exposure to ACE inhibitor have occurred from the second trimester of pregnancy, ultrasound check of renal function and skull is recommended.
En cas d’ exposition aux IEC à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœ tale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.
Newborns whose mothers have taken ACE inhibitors should be closely observed for hypotension, oliguria and hyperkalaemia (see also sections 4.3 and 4.4).
Les nouveau-nés de mère traitée par IEC seront étroitement surveillés à la recherche d’ une hypotension, d’ une oligurie et d’ une hyperkaliémie (voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).
Because insufficient information is available regarding the use of ramipril during breastfeeding (see section 5.2), ramipril is not recommended and alternative treatments with better established safety profiles during breast-feeding are preferable, especially while nursing a newborn or preterm infant.
Il est préférable d’ utiliser d’ autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’ allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
EFFECTS ON ABILITY TO DRIVE AND USE MACHINES
4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Some adverse effects (e. g. symptoms of a reduction in blood pressure such as dizziness) may impair the patient’ s ability to concentrate and react and, therefore, constitute a risk in situations where these abilities are of particular importance (e. g. operating a vehicle or machinery).
Certains effets indésirables (par ex. les symptômes d’ une réduction de la pression artérielle tels des étourdissements) peuvent perturber la capacité de concentration et de réaction du patient, et par conséquent constituer un risque dans les situations où ces capacités revêtent une importance particulière (telles la conduite d’ un véhicule ou l’ utilisation d’ une machine).
This can happen especially at the start of treatment, or when changing over from other preparations.
26 Ceci peut avoir lieu en particulier au début du traitement, ou lors du remplacement d’ autres traitements.
After the first dose or subsequent increases in dose it is not advisable to drive or operate machinery for several hours.
Après la première dose ou des augmentations ultérieures de la dose, il n’ est pas conseillé de conduire ni d’ utiliser des machines durant plusieurs heures.
UNDESIRABLE EFFECTS
Effets indésirables
The safety profile of ramipril includes persistent dry cough and reactions due to hypotension.
Le profil de tolérance du ramipril comporte une toux sèche persistante et des réactions dues à une hypotension.
Serious adverse reactions include angioedema, hyperkalaemia, renal or hepatic impairment, pancreatitis, severe skin reactions and neutropenia/ agranulocytosis.
Les réactions indésirables graves comportent un angiœ dème, une hyperkaliémie, une altération de la fonction rénale ou hépatique, une pancréatite, des réactions cutanées sévères et une neutropénie / agranulocytose.
Adverse reactions frequency is defined using the following convention:
La fréquence des réactions indésirables est définie selon la convention suivante:
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Très fréquentes (≥ 1/ 10); fréquentes (≥ 1/ 100 à < 1/ 10); peu fréquentes (≥ 1/ 1000 à < 1/ 100); rares (≥ 1/ 10000 à < 1/ 1000); très rares (< 1/ 10000), de fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Cardiac disorders
Troubles cardiaques
Common
Rares
Uncommon Myocardial ischaemia including angina pectoris or myocardial infarction,
Réduction du nombre de leucocytes (y compris neutropénie ou agranulocytose), réduction du nombre d’ hématies, réduction de l’ hémoglobine, réduction du nombre de plaquettes Tremblements,
27
Troubles visuels, y compris vision trouble 27
Rare
Conjonctivite Troubles de l’ audition, acouphènes
Very rare
Troubles
Not known
Toux irritative
tachycardia, arrhythmia, palpitations, oedema peripheral Blood and lymphatic system disorders
Bronchospasme y
Eosinophilia
respiratoires,
White blood cell count decreased (including neutropenia or agranulocytosis), red blood cell count decreased, haemoglobin decreased, platelet count decreased
non-productive
Bone marrow failure, pancytopenia, haemolytic anaemia
compris asthme
Nervous system disorders
thoraciques et
Headache, dizziness
bronchite,
Vertigo, paraesthesia, ageusia, dysgeusia,
aggravé, congestion
Tremor, balance disorder
sinusite, dyspnée
Cerebral ischaemia including ischaemic stroke and transient ischaemic attack, psychomotor skills impaired, burning sensation, parosmia
Inflammation gastro- intestinale, troubles digestifs, gêne abdominale, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements
Eye disorders
Troubles de la
Visual disturbance including blurred vision
Angiœ dème; très
Conjunctivitis
peau et du tissu
Ear and labyrinth disorders
exceptionnellement,
Hearing impaired, tinnitus
exfoliante,
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
une obstruction des
Non-productive tickling cough, bronchitis, sinusitis, dyspnoea
urticaire,
Bronchospasm including asthma aggravated, nasal congestion
toxique, syndrome
Gastrointestinal disorders
papulaire
Gastrointestinal inflammation, digestive disturbances, abdominal discomfort, dyspepsia, diarrhoea, nausea, vomiting
voies aériennes résultant d’ un angiœ dème peut entraîner une issue fatale; prurit, hyperhidrose
Pancreatitis (cases of fatal outcome have been very exceptionally reported with ACE inhibitors), pancreatic enzymes increased, small bowel angioedema,
de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, pemphigus, psoriasis aggravé, dermatite psoriasiforme, exanthème ou énanthème pemphigoïde ou lichenoïde, alopécie
Glossitis
Troubles musculo- squelettique et du tissu conjonctif
Aphtous stomatitis
Spasmes musculaires, myalgie
abdominal pain upper including gastritis, constipation, dry mouth
Arthralgie
28
28 Troubles du
Renal and urinary disorders
Elévation de la
Skin and subcutaneous tissue disorders
Anorexie, perte
Rash in particular maculo-papular
Baisse de la
Exfoliative dermatitis, urticaria, onycholysis,
métabolisme et de la nutrition
Photosensitivit y reaction
kaliémie
Muscle spasms, myalgia
d’ appétit
Arthralgia
natrémie
Metabolism and nutrition disorders
Troubles
Anorexia, decreased appetite,
Hypotension,
Blood sodium decreased
Bouffées
Vascular
Sténose
Hypotension,
Syndrome de
Flushing Vascular
vasculaires
Vascular Hypotension, Flushing Vascular
chute de la pression artérielle orthostatique, syncope
Raynaud’ s
vasomotrices
stenosis, hypoperfusion, vasculitis
vasculaire, hypoperfusion, vasculite
phenomenon
Raynaud
General disorders and
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration
Chest pain, fatigue
Douleur thoracique, fatigue
Pyrexia
Pyrexie
Asthenia
Asthénie
administration site conditions
Elévation des
29
Ictère
Immune system disorders
Insuffisance
Hepatobiliary disorders
hépatobiliaires
Hepatic enzymes and/ or bilirubin conjugated increased,
enzymes hépatiques
Jaundice cholestatic, hepatocellular damage
cholestatique,
Acute hepatic failure, cholestatic or cytolytic hepatitis (fatal outcome has been very exceptional).
hépatique aiguë,
Reproductive system and breast disorders
Troubles du système reproductif et des seins
Transient erectile impotence, libido decreased
et/ ou de la bilirubine conjuguée Dysfonction érectile transitoire, diminution de la libido
Gynaecomastia
lésions hépato- cellulaires
Psychiatric disorders
Troubles psychiatriques
Depressed mood, anxiety, nervousness, restlessness, sleep disorder including somnolence
Humeur dépressive, anxiété, nervosité, agitation, troubles du sommeil y compris somnolence
Confusional state
Etat confus
Disturbance in attention
Trouble de l’ attention
OVERDOSE
Surdosage
Symptoms associated with overdosage of ACE inhibitors may include excessive peripheral vasodilatation (with marked hypotension, shock), bradycardia, electrolyte disturbances, and renal failure.
Les symptômes associés à un surdosage des IEC peuvent comporter une vasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, collapsus), une bradycardie, des troubles électrolytiques et une insuffisance rénale.
The patient should be closely monitored and the treatment should be symptomatic and supportive.
Le patient sera étroitement surveillé, avec traitement symptomatique et de soutien.
Suggested measures include primary detoxification (gastric lavage, administration of adsorbents) and measures to restore haemodynamic stability, including, administration of alpha 1 adrenergic agonists or angiotensin II (angiotensinamide) administration.
Les mesures suggérées comportent une détoxification primaire (lavage gastrique, administration d’ adsorbants) et des mesures visant à restaurer la stabilité hémodynamique, y compris l’ administration d’ agonistes alpha 1 adrénergiques ou l’ administration d’ angiotensine II (angiotensinamide).
Ramiprilat, the active metabolite of ramipril is poorly removed from the general circulation by haemodialysis.
Le ramiprilate, métabolite actif du ramipril, est faiblement éliminé de la circulation générale par une hémodialyse.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
29 5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
PHARMACODYNAMIC PROPERTIES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
In plasma and
Le ramiprilate, le métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibe l’ enzyme dipeptidylcarboxypeptidase I (synonymes: enzyme de conversion de l’ angiotensine; kininase II).
30 tissue this enzyme catalyses the conversion of angiotensin I to the active vasoconstrictor substance angiotensin II, as well as the breakdown of the active vasodilator bradykinin.
Dans le plasma et les tissus, cette enzyme catalyse la conversion de l’ angiotensine I en une substance vasoconstrictrice active, l’ angiotensine II, ainsi que la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice active.
Reduced angiotensin II formation and inhibition of bradykinin breakdown lead to vasodilatation.
Une réduction de la formation d’ angiotensine II et une inhibition de la dégradation de la bradykinine entraînent une vasodilatation.
Since angiotensin II also stimulates the release of aldosterone, ramiprilat causes a reduction in aldosterone secretion.
L’ angiotensine II stimulant également la libération de l’ aldostérone, le ramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion d’ aldostérone.
The average response to ACE inhibitor monotherapy was lower in black (Afro- Caribbean) hypertensive patients (usually a low-renin hypertensive population) than in non-black patients.
La réponse moyenne à une monothérapie d’ IEC s’ est avérée plus faible chez les patients hypertendus de race noire (Afro-Antillais) (généralement une population hypertensive à faible taux de rénine) que chez les patients des autres races.
Antihypertensive properties:
Propriétés antihypertensives:
Administration of ramipril causes a marked reduction in peripheral arterial resistance.
L’ administration de ramipril entraîne une réduction marquée des résistances artérielles périphériques.
Generally, there are no major changes in renal plasma flow and glomerular filtration rate.
En général, on n’ observe pas de changements majeurs du débit plasmatique rénal ni du taux de filtration glomérulaire.
Administration of ramipril to patients with hypertension leads to a reduction in supine and standing blood pressure without a compensatory rise in heart rate.
L’ administration de ramipril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle couché et debout sans élévation compensatrice de la fréquence cardiaque.
In most patients the onset of the antihypertensive effect of a single dose becomes apparent 1 to 2 hours after oral administration.
Chez la majorité des patients, le début de l’ effet antihypertenseur d’ une dose unique apparaît 1 à 2 heures après administration orale.
The peak effect of a single dose is usually reached 3 to 6 hours after oral administration.
La concentration maximale après administration d’ une dose unique est généralement atteinte 3 à 6 heures après administration orale.
The antihypertensive effect of a single dose usually lasts for 24 hours.
L’ effet antihypertenseur d’ une dose unique dure en général 24 heures.
The maximum antihypertensive effect of continued treatment with ramipril is generally apparent after 3 to 4 weeks.
L’ effet antihypertenseur maximal d’ un traitement continu de ramipril apparaît généralement au bout de 3 à 4 semaines.
It has been shown that the antihypertensive effect is sustained under long term therapy lasting 2 years.
Il a été démontre que l’ effet antihypertenseur persiste lors d’ un traitement à long terme durant 2 ans.
Abrupt discontinuation of ramipril does not produce a rapid and excessive rebound increase in blood pressure.
L’ interruption brutale du ramipril n’ entraîne pas d’ augmentation rapide et excessive avec effet rebond de la pression artérielle.
Heart failure:
Insuffisance cardiaque:
In addition to conventional therapy with diuretics and optional cardiac glycosides, ramipril has been shown to be effective in patients with functional classes II-IV of the New-York Heart Association.
Outre le traitement classique par les diurétiques et les glucosides cardiaques facultatifs, le ramipril s’ est avéré bénéfique chez les patients appartenant aux classes fonctionnelles II-IV de la New-York Heart Association.
The drug had beneficial effects on cardiac haemodynamics (decreased left and right ventricular filling pressures, reduced total peripheral vascular resistance, increased cardiac output and improved cardiac index).
Le produit a présenté des effets bénéfiques sur l’ hémodynamique cardiaque (diminution des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droite, réduction des résistances vasculaires périphériques totales, augmentation du débit cardiaque et amélioration de l’ indice cardiaque).
It also reduced neuroendocrine activation.
Il a également réduit l’ activation neuroendocrine.
Clinical efficacy and safety
Efficacité et tolérance cliniques
Cardiovascular prevention/ Nephroprotection;
Prévention cardiovasculaire/ Néphroprotection
A preventive placebo-controlled study (the HOPE-study), was carried out in which ramipril was added to standard therapy in more than 9,200 patients.
Une étude préventive contrôlée versus placebo (étude HOPE) a été menée en ajoutant ramipril au traitement standard chez plus de 9 200 patients.
Patients with increased risk of cardiovascular disease following either atherothrombotic cardiovascular disease (history of coronary heart disease, stroke or peripheral vascular disease) or diabetes mellitus with at least one additional risk factor (documented microalbuminuria, hypertension, elevated total cholesterol level, low high-density lipoprotein cholesterol level or cigarette smoking) were included in the study.
Ont été inclus dans l’ étude des patients à risque accru de maladie cardiovasculaire après soit une maladie cardiovasculaire athérothrombotique (antécédents de maladie coronaire, d’ accident vasculaire cérébral ou de vasculopathie périphérique), soit un diabète sucré avec au moins un facteur de risque supplémentaire (documentation d’ une microalbuminurie, d’ une hypertension, d’ un taux élevé de cholestérol total ou de cholestérol LDL, ou d’ un tabagisme).
The study showed that ramipril statistically significantly decreases the incidence of myocardial infarction, death from cardiovascular causes and stroke, alone and combined (primary combined events).
30 L’ étude a montré que le ramipril diminue de façon statistiquement significative l’ incidence de l’ infarctus du myocarde, de la mortalité de causes cardiovasculaires et de l’ accident vasculaire cérébral, seul et associé (critères principaux combinés).
The HOPE study:
Etude HOPE:
Main results
Principaux résultats valeur
Placebo relative risk (95% interval)
Risque relatif (intervalle de confiance à 95%)
p-value
de p
All patients
Tous les patients
n=4,645
n = 4 645
N=4,652
N = 4 652
Primary combined events Myocardial infarction Death from cardiovascular causes Stroke
Critères principaux combinés Infarctus du myocarde Décès de causes cardiovasculaires Accident vasculaire cérébral
14.0 9.9 6.1 3.4
14,0 9,9 6,1 3,4
17.8 12.3 8.1 4.9
17,8 12,3 8,1 4,9
0.78 (0.70-0.86) 0.80 (0.70-0.90) 0.74 (0.64-0.87) 0.68 (0.56-0.84)
0,78 (0,70 - 0,86) 0,80 (0,70 - 0,90) 0,74 (0,64 - 0,87) 0,68 (0,56 - 0,84)
Secondary endpoints
Critères secondaires
Death from any cause Need for Revascularisation Hospitalisation for unstable angina
Décès de toutes causes Revascularisation requise Hospitalisation pour angor instable Hospitalisation pour insuffisance cardiaque
10.4 16.0 12.1
10,4 16,0 12,1 3,2
12.2 18.3 12.3
12,2 18,3 12,3 3,5
0.84 (0.75-0.95) 0.85 (0.77-0.94) 0.98 (0.87-1.10)
0,84 (0,75 - 0,95) 0,85 (0,77 - 0,94) 0,98 (0,87 - 1,10) 0,88 (0,70 - 1,10)
0.005 0.002 NS
0,005 0,002 NS 0,25
Hospitalisation for heart failure Complications related to diabetes
Complications liées au diabète
0.88 (0.70-1.10) 0.84 (0.72-0.98)
0,84 (0,72 - 0,98)
The MICRO-HOPE study, a predefined substudy from HOPE, investigated the effect of the addition of ramipril 10 mg to the current medical regimen versus placebo in 3,577 patients at least ≥ 55 years old (with no upper limit of age), with a majority of type 2 diabetes (and at least another CV risk factor), normotensive or hypertensive.
L’ étude MICRO-HOPE, une sous-étude prédéfinie de l’ étude HOPE, a évalué l’ effet de l’ ajout du ramipril 10 mg au schéma médical actuel versus placebo chez 3 577 patients âgés d’ au moins ≥ 55 ans (sans limite supérieure d’ âge), avec une majorité de cas de diabète de type 2 (et au moins un autre facteur de risque CV), normotendus ou hypertendus.
The primary analysis showed that 117 (6.5%) participants on ramipril and 149 (8.4%) on placebo developed overt nephropathy, which corresponds to a RRR 24%; 95% CI [3-40], p = 0.027.
L’ analyse principale a montré que 117 (6,5%) participants sous ramipril et 149 (8,4%) sous placebo ont développé une néphropathie manifeste, ce qui correspond à un RRR de 24%; IC à 95% [3-40], p = 0,027.
The REIN study, a multicenter randomized, double-blind parallel group, placebo-controlled study aimed at assessing the effect of treatment with ramipril on the rate of decline of glomerular function rate (GFR) in 352 normotensive or hypertensive patients (18-70 years old) suffering from mild (i. e. mean urinary protein excretion > 1 and < 3 g/ 24 h) or severe proteinuria (≥ 3 g/ 24 h) due to chronic non-diabetic nephropathy.
L’ étude REIN, une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, à groupes parallèles, contrôlée versus placebo, avait pour objectif d’ évaluer l’ effet d’ un traitement par ramipril sur le taux de diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) chez 352 patients normotendus ou hypertendus (âgés de 18 à 70 ans) souffrant de protéinurie minime (c’ est-à-dire excrétion protéique urinaire moyenne > 1 et < 3 g/ 24 h) ou sévère (≥ 3 g/ 24 h) due à une néphropathie chronique non- diabétique.
Both subpopulations were prospectively stratified.
Les deux sous-populations avaient été stratifiées prospectivement.
The main analysis of patients with the most severe proteinuria (stratum prematurely disrupted due to benefit in ramipril group) showed that the mean rate of GFR decline per month was lower with ramipril than with placebo; -0.54 (0.66) vs. -0.88 (1.03) ml/ min/ month, p = 0.038.
L’ analyse principale des patients ayant la protéinurie la plus sévère (strate arrêtée prématurément en raison d’ un bénéfice observé dans le groupe ramipril) a montré que le taux moyen de diminution du DFG par mois était plus faible sous ramipril que sous placebo; soit – 0,54 (0,66) vs. – 0,88 (1,03) mL/ min/ mois, p = 0,038.
The intergroup difference was thus 0.34 [0.03-0.65] per month, and around 4 ml/ min/ year; 23.1% of the patients in the ramipril group reached the combined secondary endpoint of doubling of baseline serum creatinine concentration and/ or end-stage renal disease (ESRD) (need for dialysis or renal transplantation) vs.
La différence intergroupe était donc de 0,34 [0,03-0,65] par mois, et autour de 4 mL/ min/ an; 23,1% des patients du groupe ramipril ont atteint le critère secondaire combiné d’ un doublement de la créatininémie de base et/ ou de néphropathie terminale (NT) (nécessité d’ une dialyse ou d’ une transplantation rénale) vs.
45.5% in the placebo group (p = 0.02).
45,5% dans le groupe placebo (p = 0,02).
Secondary prevention after acute myocardial infarction
Prévention secondaire après infarctus du myocarde