qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Dyspnoea, epistaxis, cough Pleural effusion3, pharyngolaryngeal pain, pharyngitis Pleuritic pain, pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, pulmonary haemorrhage
Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorrhagie pulmonaire
Gastrointestinal disorders Very common:
Affections gastro-intestinales Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale4 Très fréquent:
Stomatitis, mouth ulceration, gastrointestinal haemorrhage5, eructation, melaena, oesophagitis, ascites, gastric ulcer, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis
Flatulence, ballonnements, reflux gastro-oesophagien, constipation, sécheresse de la bouche, gastrite Stomatite, mucite, hémorrhagie gastro-intestinale5, eructation, méléna, oesophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite
Colitis, ileus, inflammatory bowel disease
Affections du rein et des
Renal and urinary disorders Uncommon:
Colite, ileus, affection abdominale inflammatoire voies urinaires
Renal pain, haematuria, renal failure acute, urinary frequency increased
11
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
Affections de la peau et Très fréquent:
Periorbital oedema, dermatitis/ eczema/ rash Pruritus, face oedema, dry skin, erythema, alopecia, night sweats, photosensitivity reaction
Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie du tissu sous-cutané Oedème périorbitaire, dermatite/ eczéma/ rash Prurit, oedème de la face, peau sèche, erythème, alopécie, sueurs nocturnes, réaction de photosensibilité
Rash pustular, contusion, sweating increased, urticaria, ecchymosis, increased tendency to bruise, hypotrichosis, skin hypopigmentation, dermatitis exfoliative, onychoclasis, folliculitis, petechiae, psoriasis, purpura, skin hyperpigmentation, bullous eruptions
Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendance augmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée, dermatite exfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis, purpura, hyperpigmentation cutanée, eruption bulleuse
Acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet’ s syndrome), nail discolouration, angioneurotic oedema, rash vesicular, erythema multiforme, leucocytoclastic vasculitis, Stevens-Johnson syndrome
Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décoloration des ongles, œ dème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe, vascularite leucocyclasique, syndrome de Stevens-Johnson
Musculoskeletal and connective tissue disorders Very common:
Affections musculosqelettiques et systémiques Très fréquent:
Muscle spasm and cramps, musculoskeletal pain including myalgia, arthralgia, bone pain6
Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques incluant les myalgies, arthralgies, douleurs osseuses6
Metabolism and nutrition Common:
Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent:
Joint swelling Joint and muscle stiffness Muscular weakness, arthritis disorders Anorexia Hypokalaemia, increased appetite, hypophosphataemia, decreased appetite, dehydration, gout, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglycaemia, hyponatraemia
Anorexie Hypokaliémie, augmentation de l’ appétit, hypophosphatémie, diminution de l’ appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie, hyponatrémie
Hyperkalaemia, hypomagnesaemia
Hyperkaliémie, hypomagnésémie
Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia7, sinusitis, cellulitis, upper respiratory tract infection, influenza, urinary tract infection, gastroenteritis, sepsis
Infections et infestations Zona, herpès simplex, inflammation nasopharyngée, pneumonie7, sinusite, Peu fréquent: cellulites, infection des voies respiratoires hautes, influenza, infection des voies urinaires, gastroenterite, septicémie Rare:
Vascular disorders8
Infection fongique Affections vasculaires8 Fréquent:
Flushing, haemorrhage Hypertension, haematoma, peripheral coldness, hypotension, Raynaud’ s phenomenon
Bouffées vasomotrices, hémorragie Hypertension, hématome, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud
General disorders and administration site conditions Very common:
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration Très fréquent:
Fluid retention and oedema, fatigue Weakness, pyrexia, anasarca, chills, rigors Chest pain, malaise
Rétention hydrique et oedème, fatigue Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité Douleur thoracique, malaise
Common:
Affections hépatobiliaires Fréquent:
Increased hepatic enzymes Hyperbilirubinaemia, hepatitis, jaundice Hepatic failure9, hepatic necrosis
Elévation des enzymes hépatiques Hyperbilirubinémie, hepatite, ictère Insuffisance hépatique9, nécrose hépatique
Reproductive system and breast disorders
Affections des organes de reproduction et du sein Peu fréquent:
Gynaecomastia, erectile dysfunction, menorrhagia, menstruation irregular, sexual dysfunction, nipple pain, breast enlargement, scrotal oedema
Gynécomastie, dysfonctionnement érectile, ménorragie, menstruation irregulière, troubles sexuels, douleur des mammelons, gonflement des seins, œ dème du scrotum
Common:
Affections psychiatriques Fréquent:
Insomnia Depression, libido decreased, anxiety Confusional state
Insomnie Depression, diminution de libido, anxiété Confusion
2 Headache was the most common in GIST patients.
1 Sur une base « patient- année », les effets cardiaques incluant l’ insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.
3 Pleural effusion was reported more commonly in patients with GIST and in patients with transformed CML (CML-AP and CML-BC) than in patients with chronic CML.
3 L’ épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique)
4+5 Abdominal pain and gastrointestinal haemorrhage were most commonly observed in GIST patients.
4+5 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquement observées chez les patients atteints de GIST.
6 Musculoskeletal pain and related events were more commonly observed in patients with CML than in GIST patients.
6 Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST.
7 Pneumonia was reported most commonly in patients with transformed CML and in patients with GIST.
7 La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patients atteints de LMC en transformation et les patients atteints de GIST.
8 Flushing was most common in GIST patients and bleeding (haematoma, haemorrhage) was most common in patients with GIST and with transformed CML (CML-AP and CML-BC).
8 Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST et les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez les patients atteints de GIST et les pateinst atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique).
9 Some fatal cases of hepatic failure and of hepatic necrosis have been reported.
9 Des cas mortels d’ insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.
The following types of reactions have been reported mainly from post-marketing experience with Glivec.
Les types de réactions suivantes ont principalement été observées au cours de la commercialisation de Glivec.
This includes spontaneous case reports as well as serious adverse events from ongoing studies, the expanded access programmes, clinical pharmacology studies and exploratory studies in unapproved indications.
Cela comprend les rapports spontanés de cas individuels ainsi que les effets indésirables graves des études cliniques en cours, des programmes d’ accès élargi et des études de pharmacologie clinique et des études exploratoires menées dans le cadre d’ indications thérapeutiques non enregistrées.
Because these reactions are reported from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to imatinib exposure.
Comme ces effets sont issus d’ une population dont la taille n’ est pas déterminée, il n’ est pas toujours possible d’ estimer de manière fiable leur fréquence ou d’ établir la relation de causalité avec l’ exposition à l’ imatinib.
Adverse reactions from post-marketing reports
Tableau 2 Effets indésirables des rapports établis après commercialisation
Immune system disorders
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (comprenant kystes et polypes) Indéterminée:
Tumour haemorrhage/ tumour necrosis
Hémorragie tumorale, nécrose tumorale
Cardiac disorders
Affections cardiques
Anaphylactic shock
Choc anaphylactique
Not known:
Indéterminée:
Pericarditis, cardiac tamponade
Péricardite, tamponnade
Nervous system disorders Not known:
Affections du système nerveux Indéterminée:
Cerebral oedema
Oedème cérébral
Vitreous haemorrhage
Hémorragie du corps vitré
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Not known:
Affections respiratoires, thoraciques, et médiastinales Insuffisance respiratoire aiguë1, maladie pulmonaire interstitielle Indéterminée:
Gastrointestinal disorders Not known:
Affections gastro-intestinales Indéterminée:
Skin and subcutaneous tissue disorders Not known:
Affections de la peau et Indéterminée:
Lichenoid keratosis, lichen planus Toxic epidermal necrolysis
Ileus/ obstruction intestinale, perforation gastro-intestinale, diverticulite du tissu sous-cutané Kératose lichenoïde, lichen plan Nécrolyse épidermique toxique
Musculoskeletal and connective tissue disorders Not known:
Affections musculosqelettiques et systémiques Indéterminée:
Avascular necrosis/ hip necrosis
Nécrose avasculaire/ nécrose de la hanche
Thrombosis/ embolism
Thrombose/ embolie
1 Fatal cases have been reported in patients with advanced disease, severe infections, severe neutropenia and other serious concomitant conditions.
1 des cas mortels ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères avec d’ autres troubles cliniques concomitants sévères.
12 Laboratory test abnormalities Haematology In CML, cytopenias, particularly neutropenia and thrombocytopenia, have been a consistent finding in all studies, with the suggestion of a higher frequency at high doses ≥ 750 mg (phase I study).
Paramètres hématologiques Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses ≥ 750 mg (étude de phase I).
However, the occurrence of cytopenias was also clearly dependent on the stage of the disease, the frequency of grade 3 or 4 neutropenias (ANC < 1.0 x 109/ l) and thrombocytopenias (platelet count < 50 x 109/ l) being between 4 and 6 times higher in blast crisis and accelerated phase (59– 64% and 44– 63% for neutropenia and thrombocytopenia, respectively) as compared to newly diagnosed patients in chronic phase CML (16.7% neutropenia and 8.9% thrombocytopenia).
Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement du stade de la maladie: la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN < 1,0 x 109/ l; taux de plaquettes < 50 x 109/ l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise 13 blastique ou en phase accélérée (respectivement 59– 64% pour les neutropénies et 44– 63% pour les thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de neutropénie et 8,9% de thrombopénie).
In newly diagnosed chronic phase CML grade 4 neutropenia (ANC < 0.5 x 109/ l) and thrombocytopenia (platelet count < 10 x 109/ l) were observed in 3.6% and < 1% of patients, respectively.
Dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN < 0,5 x 109/ l; plaquettes < 10 x 109/ l) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement.
The median duration of the neutropenic and thrombocytopenic episodes usually ranged from 2 to 3 weeks, and from 3 to 4 weeks, respectively.
La durée médiane des épisodes de neutropénie est habituellement de l’ ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les épisodes de thrombopénie.
These events can usually be managed with either a reduction of the dose or an interruption of treatment with Glivec, but can in rare cases lead to permanent discontinuation of treatment.
Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une réduction de la dose soit par une interruption du traitement par Glivec, mais peuvent dans de rares cas conduire à une interruption définitive du traitement.
In paediatric CML patients the most frequent toxicities observed were grade 3 or 4 cytopenias involving neutropenia, thrombocytopenia and anaemia.
En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies.
These generally occur within the first several months of therapy.
Elles surviennent principalement dans les premiers mois de traitement.
In patients with GIST, grade 3 and 4 anaemia was reported in 5.4% and 0.7% of patients, respectively, and may have been related to gastrointestinal or intra-tumoural bleeding in at least some of these patients.
Ces cas d'anémies pouvaient être liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chez certains de ces patients.
Grade 3 and 4 neutropenia was seen in 7.5% and 2.7% of patients, respectively, and grade 3 thrombocytopenia in 0.7% of patients.
Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement 7,5% et 2,7% chez des patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients.
No patient developed grade 4 thrombocytopenia.
Aucun patient n'a développé de thrombopénie de grade 4.
The decreases in white blood cell (WBC) and neutrophil counts occurred mainly during the first six weeks of therapy, with values remaining relatively stable thereafter.
Des diminutions du nombre de leucocytes et de neutrophiles ont principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant relativement stables par la suite.
Biochemistry Severe elevation of transaminases (< 5%) or bilirubin (< 1%) was seen in CML patients and was usually managed with dose reduction or interruption (the median duration of these episodes was approximately one week).
Paramètres biochimiques Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d’ environ une semaine).
Treatment was discontinued permanently because of liver laboratory abnormalities in less than 1% of CML patients.
Le traitement a été interrompu définitivement en raison d’ anomalies biologiques hépatiques chez moins de 1% des patients atteints de LMC.
In GIST patients (study B2222), 6.8% of grade 3 or 4 ALT (alanine aminotransferase) elevations and 4.8% of grade 3 or 4 AST (aspartate aminotransferase) elevations were observed.
Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on a observé 6,8% d’ augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanine aminotransférase) et 4,8% d’ augmentations de grade 3 à 4 des ASAT (aspartate aminotransférase).
Bilirubin elevation was below 3%.
L’ augmentation de la bilirubine était inférieure à 3%.
There have been cases of cytolytic and cholestatic hepatitis and hepatic failure; in some of them outcome was fatal, including one patient on high dose paracetamol.
Dans certains cas l’ issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.
Experience with doses greater than 800 mg is limited.
L’ expérience de l’ utilisation de doses supérieures à 800 mg est limitée.
Isolated cases of Glivec overdose have been reported.
Des cas isolés de surdosage avec Glivec ont été rapportés.
A patient with myeloid blast crisis inadvertently took Glivec 1,200 mg for 6 days and experienced Grade 1 elevations of serum creatinine, Grade 2 ascites and elevated liver transaminase levels, and Grade 3 elevations of bilirubin.
Un patient en crise blastique myéloïde ayant pris, par inadvertance, Glivec à la dose de 1 200 mg pendant 6 jours a présenté une élévation de la créatininémie de grade 1, une ascite, une élévation des transaminases hépatiques de grade 2 et une élévation de la bilirubine de grade 3.
Treatment was temporarily interrupted and there was complete reversal of all abnormalities within one week.
Le traitement a été interrompu temporairement et toutes les anomalies se sont normalisées en 1 semaine.
Treatment was resumed at a dose of 400 mg without recurrence of problems.
Le traitement a pu être repris à la dose de 400 mg sans récidive des problèmes.
Another patient developed severe muscle cramps after taking Glivec 1,600 mg daily for six days.
Un autre patient a développé des crampes musculaires sévères après avoir pris Glivec à la dose de 1 600 mg par jour pendant 6 jours.
Following interruption of treatment, complete resolution of muscle cramps occurred, treatment was subsequently resumed.
A la suite de l’ interruption du traitement, une résolution complète des crampes musculaires a été obtenue et le traitement a pu être repris.
In the event of overdose, the patient should be observed and appropriate supportive treatment given.
En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance et recevoir un traitement symptomatique approprié.
Pharmacotherapeutic group: protein-tyrosine kinase inhibitor, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: inhibiteur de protéine-tyrosine kinase, code ATC:
Imatinib is a protein-tyrosine kinase inhibitor which potently inhibits the Bcr-Abl tyrosine kinase at the in vitro, cellular and in vivo levels.
14 L’ imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment la tyrosine kinase Bcr- Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo.
The compound selectively inhibits proliferation and induces apoptosis in Bcr-Abl positive cell lines as well as fresh leukaemic cells from Philadelphia chromosome positive CML and acute lymphoblastic leukaemia (ALL) patients.
Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chromosome Philadelphie positives.
In vivo the compound shows anti-tumour activity as a single agent in animal models using Bcr-Abl positive tumour cells.
In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il est administré en monothérapie chez l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Abl positives.
Imatinib is also an inhibitor of the receptor tyrosine kinases for platelet-derived growth factor (PDGF), PDGF-R, and stem cell factor (SCF), c-Kit, and inhibits PDGF- and SCF-mediated cellular events.
L’ imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived growth factor), PDGF-R et du SCF (stem cell factor) c-Kit et il inhibe les processus cellulaires médiés par le PDGF et le SCF.
In vitro, imatinib inhibits proliferation and induces apoptosis in gastrointestinal stromal tumour (GIST) cells, which express an activating kit mutation.
In vitro, l'imatinib inhibe la prolifération et induit une apoptose des cellules de tumeur stromale gastro-intestinale (GIST), qui expriment une mutation activatrice du kit.
Constitutive activation of the PDGF receptor or the Abl protein tyrosine kinases as a consequence of fusion to diverse partner proteins or constitutive production of PDGF have been implicated in the pathogenesis of MDS/ MPD, HES/ CEL and DFSP.
L’ activation constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases Abl, résultant de la fusion à différentes protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF, sont impliquées dans la pathogénèse des SMD/ SMP, des SHE/ LCE et du DFSP.
Imatinib inhibits signalling and proliferation of cells driven by dysregulated PDGFR and Abl kinase activity.
L’ imatinib inhibe la signalisation et la prolifération des cellules sensibles à l’ activité dérégulée des kinases Abl ou PDGFR.
Clinical studies in chronic myeloid leukaemia The effectiveness of Glivec is based on overall haematological and cytogenetic response rates and progression-free survival.
Etudes cliniques dans la leucémie myéloïde chronique L’ efficacité de Glivec est basée sur les taux de réponses cytogénétiques et hématologiques globales et la survie sans progression.
Except in newly diagnosed chronic phase CML, there are no controlled trials demonstrating a clinical benefit, such as improvement in disease-related symptoms or increased survival.
A l’ exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n’ existe pas actuellement d’ étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel qu’ une amélioration des symptômes liés à la maladie ou une prolongation de la durée de vie.
Three large, international, open-label, non-controlled phase II studies were conducted in patients with Philadelphia chromosome positive (Ph+) CML in advanced, blast or accelerated phase disease, other Ph+ leukaemias or with CML in the chronic phase but failing prior interferon-alpha (IFN) therapy.
Trois grandes études ouvertes internationales de phase II, non contrôlées, ont été menées chez des patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase avancée, crise blastique ou phase accélérée, ainsi que chez des patients atteints d'autres leucémies Ph+ ou de LMC en phase chronique en échec d’ un traitement antérieur par interféron alpha (IFN).
One large, open-label, multicentre, international randomised phase III study has been conducted in patients with newly diagnosed Ph+ CML.
Une vaste étude randomisée ouverte, multicentrique, internationale de phase III a été menée chez des patients présentant une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée.
In addition, children have been treated in two phase I studies and one phase II study.
De plus, des enfants ont été traités dans deux études de phase I et une étude de phase II.
In all clinical studies 38– 40% of patients were ≥ 60 years of age and 10– 12% of patients were ≥ 70 years of age.
Dans toutes les études cliniques, 38– 40% des patients avaient ≥ 60 ans et 10– 12% des patients avaient ≥ 70 ans.
Chronic phase, newly diagnosed:
Phase chronique nouvellement diagnostiquée:
This phase III study in adult patients compared treatment with either single-agent Glivec or a combination of interferon-alpha (IFN) plus cytarabine (Ara-C).
Cette étude de phase III, chez des patients adultes, a comparé l'administration de Glivec en monothérapie à une association d'interféron-alpha (IFN) et de cytarabine (Ara-C).
Patients showing lack of response (lack of complete haematological response (CHR) at 6 months, increasing WBC, no major cytogenetic response (MCyR) at 24 months), loss of response (loss of CHR or MCyR) or severe intolerance to treatment were allowed to cross over to the alternative treatment arm.
Les patients présentant une absence de réponse [absence de réponse hématologique complète (RHC) à 6 mois, augmentation des leucocytes, absence de réponse cytogénétique majeure (RCyM) à 24 mois], une perte de la réponse (perte de la RHC ou de la RCyM) ou une intolérance sévère au traitement ont été autorisés à permuter dans l'autre groupe de traitement.
In the Glivec arm, patients were treated with 400 mg daily.
Dans le groupe recevant Glivec, les patients ont été traités par 400 mg/ jour.
In the IFN arm, patients were treated with a target dose of IFN of 5 MIU/ m2/ day subcutaneously in combination with subcutaneous Ara-C 20 mg/ m2/ day for 10 days/ month.
Dans le groupe recevant IFN, les patients ont reçu une dose cible d'IFN de 5 MUI/ m2/ jour par voie sous-cutanée, en association à une dose sous-cutanée d'Ara-C de 20 mg/ m2/ jour pendant 10 jours/ mois.
A total of 1,106 patients were randomised, 553 to each arm.
Au total, 1 106 patients ont été randomisés, soit 553 patients par groupe de traitement.
Baseline characteristics were well balanced between the two arms.
Les caractéristiques initiales étaient bien équilibrées dans les deux groupes de traitement.
Median age was 51 years (range 18– 70 years), with 21.9% of patients ≥ 60 years of age.
18– 70 ans) dont 21,9% des patients âgés de 60 ans ou plus.
There were 59% males and 41% females; 89.9% caucasian and 4.7% black patients.
Les groupes étaient composés de 59% d'hommes et 41% de femmes, de 89,9% de blancs et 4,7% de noirs.
Five years after the last patient had been recruited, the median duration of first-line treatment was 60 and 8 months in the Glivec and IFN arms, respectively.
Cinq ans après l’ inclusion du dernier patient, la durée médiane de traitement en première ligne était respectivement de 60 et de 8 mois dans les bras traités par Glivec et par l’ IFN.
The median duration of second-line treatment with Glivec was 45 months.
La durée médiane de traitement en seconde ligne par Glivec était de 45 mois.
Overall, in patients receiving first-line Glivec, the average daily dose delivered was 389 ± 71 mg.
Au total, chez les patients recevant Glivec en première ligne, la dose moyenne quotidienne dispensée était de 389 ± 71 mg.
The primary efficacy endpoint of the study is progression-free survival.
Dans cette étude, le paramètre d'évaluation principal de l'efficacité est la survie sans progression de la maladie.
Progression was defined as any of the following events: progression to accelerated phase or blast crisis, death, loss of CHR or MCyR, or in patients not achieving a CHR an increasing WBC despite
La progression était définie par l’ un des événements suivants: évolution vers une phase accélérée ou une crise blastique, décès, perte de la RHC ou de la RCyM, ou, chez les patients n'obtenant pas une RHC,
14 appropriate therapeutic management.
15 augmentation des leucocytes malgré une prise en charge thérapeutique adaptée.
Major cytogenetic response, haematological response, molecular response (evaluation of minimal residual disease), time to accelerated phase or blast crisis and survival are main secondary endpoints.
La réponse cytogénétique majeure, la réponse hématologique, la réponse moléculaire (évaluation de la maladie résiduelle), le délai avant apparition d'une phase accélérée ou d'une crise blastique et la survie sont les principaux critères d'évaluation secondaires.
Response data are shown in Table 3.
Le Tableau 3 présente les données relatives aux types de réponses.
Response in newly diagnosed CML Study (60-month data)
Tableau 3 Réponses observées dans l'étude portant sur les LMC de diagnostic récent (données à 60 mois)
(Best response rates) Haematological response
(Meilleurs taux de réponse) Réponse hématologique
n=553
IFN+Ara-C n=553
CHR rate n (%)
Taux de RHC n (%)
Cytogenetic response Major response n (%)
Réponse cytogénétique Réponse majeure n (%)
[95% CI] Complete CyR n (%) Partial CyR n (%)
[95% IC] RCy complète n (%) RCy partielle n (%)
Molecular response Major response at 12 months (%) Major response at 24 months (%) * p < 0.001, Fischer’ s exact test
Réponse moléculaire Réponse majeure à 12 mois (%) Réponse majeure à 24 mois (%)
** insufficient data, only two patients available with samples Haematological response criteria (all responses to be confirmed after ≥ 4 weeks):
** données insuffisantes, prélèvements disponibles chez deux patients seulement Critères de réponse hématologique (toutes les réponses devaient être confirmées après ≥ 4 semaines):
WBC < 10 x 109/ l, platelet < 450 x 109/ l, myelocyte+metamyelocyte < 5% in blood, no blasts and promyelocytes in blood, basophils < 20%, no extramedullary involvement Cytogenetic response criteria: complete (0% Ph+ metaphases), partial (1– 35%), minor (36– 65%) or minimal (66– 95%).
Critères de réponse cytogénétique: complète (0% de métaphases Ph+), partielle (1– 35%), mineure (36– 65%) ou minime (66– 95%).
A major response (0– 35%) combines both complete and partial responses.
Une réponse majeure (0– 35%) associe les réponses complètes ou partielles.
Major molecular response criteria: in the peripheral blood reduction of ≥ 3 logarithms in the amount of Bcr-Abl transcripts (measured by real-time quantitative reverse transcriptase PCR assay) over a standardised baseline.
Critères de réponse moléculaire majeure: dans le sang périphérique, réduction d’ au moins 3 log du taux de transcrit BCR-ABL (mesuré par un test RT-PCR quantitatif en temps réel) par rapport à une valeur de base standardisée.
Rates of complete haematological response, major cytogenetic response and complete cytogenetic response on first-line treatment were estimated using the Kaplan-Meier approach, for which non- responses were censored at the date of last examination.
Les taux de réponse hématologique complète, de réponse cytogénétique majeure et de réponse cytogénétique complète au traitement en première ligne ont été estimés selon la méthode de Kaplan- Meier, avec laquelle les non-réponses sont censurées à la date du dernier examen.
Using this approach, the estimated cumulative response rates for first-line treatment with Glivec improved from 12 months of therapy to 60 months of therapy as follows:
En utilisant cette approche, les taux estimés de réponse cumulée au traitement par Glivec en première ligne se sont améliorés de 12 mois à 60 mois respectivement comme suit:
CHR from 96.4% to 98.4% and CCyR from 69.5% to 86.7%, respectively.
RHC de 96,4% à 98,4% et RCyC de 69,5% à 86,7%.
With 5 years follow-up, there were 86 (15.6%) progression events in the Glivec arm:
Dans les 5 ans de suivi, 86 (15,6%) progressions ont été observées dans le bras traité par Glivec:
35 (6.3%) involving progression to accelerated phase/ blast crisis, 28 (5.1%) loss of MCyR, 14 (2.5%) loss of CHR or increase in WBC, and 9 (1.6%) CML unrelated deaths.
35 (6,3%) étaient des progressions vers une phase accélérée ou une crise blastique, 28 (5,1%) étaient une perte de la réponse cytogénétique majeure, 14 (2,5%) étaient une perte de la réponse hématologique complète ou une augmentation du taux de leucocytes et 9 (1,6%) étaient des décès non liés à la LMC.
In contrast, there were 155 (28.0%) events in the IFN+Ara-C arm, of which 128 occurred during first-line treatment with IFN+Ara-C.
Par opposition, dans le bras traité par l’ IFN+Ara-C 155 (28%) événements ont été observés dont 128 sont apparus au cours du traitement en première ligne par IFN+Ara-C.
The estimated rate of patients free of progression to accelerated phase or blast crisis at 60 months was significantly higher in the Glivec arm compared to the IFN arm (92.9% versus 86.2%, p < 0.001).
Le taux estimé de patients sans progression vers une phase accélérée ou une crise blastique à 60 mois est significativement plus élevé dans le bras avec Glivec par rapport au bras IFN (92,9% versus 86,2%, p < 0,001).
The annual rate of progression to accelerated phase or blast crisis decreased with time on therapy and was less than 1% annually in the fourth and fifth years.
Le taux annuel de progression vers une phase accélérée ou une crise blastique a diminué avec la durée de traitement, il était de moins de 1% par an dans la quatrième et cinquième année de traitement.
The estimated rate of progression-free survival at 60 months was 83.2% in the Glivec arm and 64.1% in the control arm (p < 0.001).
Le taux estimé de survie sans progression à 60 mois était de 83,2% avec Glivec,
The yearly rates of progression of any type for Glivec also decreased over time.
Les taux annuels de progression, quel que soit le type de progression, par année de traitement par Glivec ont aussi diminué avec le temps.
A total of 57 (10.3%) and 73 (13.2%) patients died in the Glivec and IFN+Ara-C groups, respectively.
Il y a eu au total 57 (10,3%) et 73 (13,2%) décès rapportés respectivement dans les groupes Glivec et IFN+Ara-C.
85.6% (82, 89) in the randomised Glivec and the IFN+Ara-C groups, respectively (p=0.049, log-rank test).
A 60 mois, le taux de survie globale estimé est, de 89,4% (86, 92) et 85,6% (82, 89) dans les groupes randomisés traités par Glivec ou IFN+Ara-C (p=0,049, test log rank).
This time-to-event endpoint is strongly affected by the high crossover rate from IFN+Ara-C to Glivec.
Ce critère « délai jusqu’ à l’ événement » est fortement influencé par le taux élevé de cross-over du bras IFN+Ara-C vers le bras Glivec.
The effect of Glivec treatment on survival in chronic phase, newly diagnosed CML has been further examined in a retrospective analysis of the above reported Glivec data with the primary data from another Phase III
L’ effet du traitement par Glivec sur la survie des LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées a fait l’ objet d’ une évaluation supplémentaire avec une analyse rétrospective des données de Glivec rapportées ci-dessus avec celles issues d’ une autre étude de phase III étudiant IFN+Ara-C (n=325) selon un schéma thérapeutique identique.
In this retrospective analysis, the superiority of Glivec over IFN+Ara-C in overall survival was demonstrated (p < 0.001); within 42 months, 47 (8.5%) Glivec patients and 63 (19.4%) IFN+Ara-C patients had died.
Dans cette analyse rétrospective, la supériorité de Glivec par rapport à l’ IFN+Ara-C sur la survie globale a été démontrée (p < 0,001); à l’ issue des 42 mois de suivi, 47 (8,5%) patients traités par Glivec et 63 (19,4%) patients traités par l’ IFN+Ara-C sont décédés.
The degree of cytogenetic response and molecular response had a clear effect on long-term outcomes in patients on Glivec.
Le degré de réponse cytogénétique et de réponse moléculaire a montré un effet net sur le devenir à long terme des patients traités par Glivec.
Whereas an estimated 97% (93%) of patients with CCyR (PCyR) at 12 months were free of progression to accelerated phase/ blast crisis at 60 months, only 81% of patients without MCyR at 12 months were free of progression to advanced CML at 60 months (p < 0.001 overall, p=0.20 between CCyR and PCyR).
Alors que 97% (93%) des patients présentant une RCy complète (RCy partielle) à 12 mois n’ avaient pas progressé vers une phase accélérée/ crise blastique, uniquement 81% de patients ne présentant pas de RCy majeure à 12 mois, n’ ont pas progressé vers le stade avancé de la LMC à 60 mois (p < 0,001 globale, p=0,20 entre RCy complète et RCy partielle).
For patients with CCyR and reduction in Bcr-Abl transcripts of at least 3 logarithms at 12 months, the probability of remaining free from progression to accelerated phase/ blast crisis was 100% at 60 months.
Chez les patients présentant une RCy complète et une réduction d’ au moins 3 log du taux de transcrit Bcr-Abl à 12 mois la probabilité de maintenir l’ absence de progression vers la phase accélérée/ crise blastique était de 100% à 60 mois.
Similar findings were found based on a 18-months landmark analysis.
Des résultats similaires ont été mis en évidence avec une analyse landmark à 18 mois.
In this study, dose escalations were allowed from 400 mg daily to 600 mg daily, then from 600 mg daily to 800 mg daily.
Dans cette étude, des augmentations de dose de 400 mg à 600 mg par jour, puis de 600 mg à 800 mg par jour ont été autorisées.
After 42 months of follow-up, 11 patients experienced a confirmed loss (within 4 weeks) of their cytogenetic response.
Après 42 mois de suivi, une perte confirmée (dans les 4 semaines) de la réponse cytogénétique a été observée chez 11 patients.
Of these 11 patients, 4 patients escalated up to 800 mg daily, 2 of whom regained a cytogenetic response (1 partial and 1 complete, the latter also achieving a molecular response), while of the 7 patients who did not escalate the dose, only one regained a complete cytogenetic response.
Parmi ces 11 patients, 4 patients ont eu une augmentation de dose jusqu’ à 800 mg par jour et 2 d’ entre eux ont obtenu de nouveau une réponse cytogénétique (1 partielle et 1 complète, cette dernière associée à une réponse moléculaire), tandis que parmi les 7 patients qui n’ ont pas eu d’ augmentation de doses, un seul patient a présenté de nouveau une réponse cytogénétique complète.
The percentage of some adverse reactions was higher in the 40 patients in whom the dose was increased to 800 mg daily compared to the population of patients before dose increase (n=551).
Le pourcentage de certains effets indésirables observés était plus élevé chez les 40 patients dont la dose a été augmentée jusqu’ à 800 mg par rapport aux patients observés avant toute augmentation de la dose (n=551).
The more frequent adverse reactions included gastrointestinal haemorrhages, conjunctivitis and elevation of transaminases or bilirubin.
Les effets indésirables les plus fréquents ont été des hémorragies gastrointestinales, des conjonctivites et une augmentation des transaminases ou de la bilirubine.
Other adverse reactions were reported with lower or equal frequency.
D’ autres effets indésirables ont été rapportés à des fréquences plus faibles ou équivalentes.
Chronic phase, Interferon failure:
Phase chronique, échec de l'interféron:
532 adult patients were treated at a starting dose of 400 mg.
532 patients adultes ont été traités avec une dose initiale de 400 mg.
The patients were distributed in three main categories: haematological failure (29%), cytogenetic failure (35%), or intolerance to interferon (36%).
Les patients ont été répartis en trois catégories principales: échec hématologique (29%), échec cytogénétique (35%) ou intolérance à l'interféron (36%).
Patients had received a median of 14 months of prior IFN therapy at doses ≥ 25 x 106 IU/ week and were all in late chronic phase, with a median time from diagnosis of 32 months.
Les patients avaient précédemment reçu un traitement par l’ IFN à des doses ≥ 25 x 106 UI/ semaine pendant une durée médiane de 14 mois et étaient tous en phase chronique tardive, avec un diagnostic établi depuis une durée médiane de 32 mois.
The primary efficacy variable of the study was the rate of major cytogenetic response (complete plus partial response, 0 to 35% Ph+ metaphases in the bone marrow).
0 à 35% de métaphases Ph+ dans la moelle osseuse).
In this study 65% of the patients achieved a major cytogenetic response that was complete in 53% (confirmed 43%) of patients (Table 4).
Dans cette étude, 65% des patients ont obtenu une réponse cytogénétique majeure, la réponse étant complète chez 53% (confirmée 43%) des patients (Tableau 4).
A complete haematological response was achieved in 95% of patients.
Une réponse complète hématologique a été observée chez 95% des patients.
Accelerated phase:
Phase accélérée:
235 adult patients with accelerated phase disease were enrolled.
L'étude a inclus 235 patients adultes en phase accélérée.
The first 77 patients were started at 400 mg, the protocol was subsequently amended to allow higher dosing and the remaining 158 patients were started at 600 mg.
Par la suite, le protocole a été amendé pour autoriser une posologie plus élevée et les 158 patients suivants ont commencé le traitement à 600 mg.
The primary efficacy variable was the rate of haematological response, reported as either complete haematological response, no evidence of leukaemia (i. e. clearance of blasts from the marrow and the blood, but without a full peripheral blood recovery as for complete responses), or return to chronic phase CML.
Une
A confirmed haematological response was achieved in 71.5% of patients (Table 4).
17 réponse hématologique confirmée a été obtenue chez 71,5% des patients (Tableau 4).
Importantly, 27.7% of patients also achieved a major cytogenetic response, which was complete in 20.4% (confirmed 16%) of patients.
Fait important, 27,7% des patients ont également présenté une réponse cytogénétique majeure, qui a été complète chez 20,4% des patients (confirmée 16%).
For the patients treated at 600 mg, the current estimates for median progression-free-survival and overall survival were 22.9 and 42.5 months, respectively.
Pour les patients ayant reçu une dose de 600 mg, les estimations actuelles de la médiane de survie sans progression et de la survie globale ont été de 22,9 mois et 42,5 mois respectivement.
Myeloid blast crisis:
Crise blastique myéloïde:
260 patients with myeloid blast crisis were enrolled.
260 patients en crise blastique myéloïde ont été inclus.
95 (37%) had received prior chemotherapy for treatment of either accelerated phase or blast crisis (“ pretreated patients”) whereas 165 (63%) had not (“ untreated patients”).
95 patients (37%) avaient reçu une chimiothérapie (« patients prétraités ») comme traitement antérieur d’ une phase accélérée ou d’ une crise blastique alors que 165 (63%) n'en avaient pas reçu (« patients non prétraités »).
The first 37 patients were started at 400 mg, the protocol was subsequently amended to allow higher dosing and the remaining 223 patients were started at 600 mg.
Le protocole a ensuite été amendé pour permettre une posologie plus élevée, et les 223 patients suivants ont reçu une dose initiale de 600 mg.
The primary efficacy variable was the rate of haematological response, reported as either complete haematological response, no evidence of leukaemia, or return to chronic phase CML using the same criteria as for the study in accelerated phase.
Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme soit une réponse complète hématologique, soit une disparition des signes de leucémie, soit un retour en phase chronique de la LMC, selon les mêmes critères que ceux de l’ étude menée chez des patients en phase accélérée.
The rate of
Dans cette étude, 31% des patients ont obtenu une réponse hématologique (36% chez les patients non prétraités et 22% chez les patients prétraités).
16 response was also higher in the patients treated at 600 mg (33%) as compared to the patients treated at 400 mg (16%, p=0.0220).
Le taux de réponse a également été supérieur chez les patients traités par 600 mg (33%) par rapport aux patients traités par 400 mg (16%, p=0,0220).
The current estimate of the median survival of the previously untreated and treated patients was 7.7 and 4.7 months, respectively.
L'estimation actuelle de la médiane de survie des patients non prétraités est de 7,7 mois, contre 4,7 mois chez les patients prétraités.
Lymphoid blast crisis: a limited number of patients were enrolled in phase I studies (n=10).
Crise blastique lymphoïde: un nombre limité de patients ont été inclus dans les études de phase I (n=10).
The rate of haematological response was 70% with a duration of 2– 3 months.
Le taux de réponse hématologique était de 70% sur une durée de 2 à 3 mois.
Response in adult CML studies
Tableau 4 Réponses dans les études LMC chez l’ adulte
Study 0110
Etude 0110
Study 0109
Etude 0109
Study 0102
Etude 0102
37-month data
Données à 37 mois Phase chronique,
40.5-month data
Données à 40,5 mois
38-month data
Données à 38 mois Crise blastique
Chronic phase, IFN failure (n=532)
échec IFN (n=532)
Accelerated phase (n=235)
Phase accélérée (n=235)
Myeloid blast crisis (n=260)
myéloïde (n=260)
% of patients (CI95%) 1 Haematological response Complete haematological response (CHR)
% des patients (IC 95%) Réponse hématologique1 Réponse complète hématologique (RCH)
31% (25.2– 36.8) 8%
31%(25,2– 36,8) 8%
No evidence of leukaemia (NEL)
Absence de signe de leucémie (ASL)
Return to chronic phase (RTC) 2
Retour à la phase chronique (RPC)
Major cytogenetic response Complete
Réponse cytogénétique majeure2 Complète (Confirmée3)( [IC 95%] Partielle 1
(Confirmed3) [95% CI] Partial
65% (61,2– 69,5) 53% (43%) [38,6– 47,2] 12%
(43%) [38.6– 47.2] (16%) [11.3– 21.0] 12% 7%
28%(22,0– 33,9) 20% (16%) [11,3– 21,0] 7%
[0.6– 4.4] 8%
15%(11,2– 20,4) 7% (2%) [0,6– 4,4] 8%
Haematological response criteria (all responses to be confirmed after ≥ 4 weeks):
Critères de réponse hématologique (toutes les réponses étaient à confirmer après ≥ 4 semaines):
Study 0110 [WBC < 10 x 109/ l, platelets < 450 x 109/ l, myelocyte+metamyelocyte < 5% in blood, no blasts and promyelocytes in blood, basophils < 20%, no extramedullary involvement] and in studies 0102 and 0109 [ANC ≥ 1.5 x 109/ l, platelets ≥ 100 x 109/ l, no blood blasts, BM blasts < 5% and no extramedullary disease] NEL Same criteria as for CHR but ANC ≥ 1 x 109/ l and platelets ≥ 20 x 109/ l (0102 and 0109 only) RTC < 15% blasts BM and PB, < 30% blasts+promyelocytes in BM and PB, < 20% basophils in PB, no extramedullary disease other than spleen and liver (only for 0102 and 0109).
RCH Etude 0110 [GB < 10 x 109/ l, plaquettes < 450 x 109/ l, myélocytes+métamyélocytes < 5% dans le sang, absence de cellules blastiques et de promyélocytes dans le sang, basophiles < 20%, absence d'atteinte extramédullaire]; dans les études 0102 et 0109 [PN ≥ 1,5 x 109/ l, plaquettes ≥ 100 x 109/ l, absence de cellules blastiques dans le sang, présence de blastes dans la MO < 5%, absence d'atteinte extramédullaire] ASL Mêmes critères que pour RCH mais PN ≥ 1 x 109/ l et plaquettes ≥ 20 x 109/ l (uniquement pour les études 0102 et 0109) RPC < 15% de blastes dans la MO et le SP, < 30% blastes+promyélocytes dans la MO et le SP, < 20% basophiles dans le SP, absence d'atteinte extramédullaire en dehors de la rate et du foie (uniquement pour les études 0102 et 0109).
BM = bone marrow, PB = peripheral blood 2 Cytogenetic response criteria:
18 MO = moelle osseuse, SP = sang périphérique 2 Critères de réponse cytogénétique:
A major response combines both complete and partial responses: complete (0% Ph+ metaphases), partial (1– 35%) 3 Complete cytogenetic response confirmed by a second bone marrow cytogenetic evaluation performed at least one month after the initial bone marrow study.
3 Réponse complète cytogénétique confirmée par une seconde évaluation cytogénétique de la moelle osseuse réalisée au moins un mois après l’ étude initiale de moelle osseuse.
A total of 26 paediatric patients of age < 18 years with either chronic phase CML (n=11) or CML in blast crisis or Ph+ acute leukaemias (n=15) were enrolled in a dose-escalation phase I trial.
Un total de 26 patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans, présentant une LMC en phase chronique (n=11) ou une LMC en crise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n=15), ont été recrutés dans une étude de phase I avec escalade de doses.
This was a population of heavily pretreated patients, as 46% had received prior BMT and 73% a prior multi-agent chemotherapy.
Il s'agissait d'une population de patients lourdement prétraités, dans la mesure où 46% avaient déjà bénéficié d'une transplantation médullaire et 73% d'une polychimiothérapie.
Patients were treated at doses of Glivec of 260 mg/ m2/ day (n=5), 340 mg/ m2/ day (n=9), 440 mg/ m2/ day (n=7) and 570 mg/ m2/ day (n=5).
Les doses de Glivec administrées étaient de 260 mg/ m2/ jour (n=5), 340 mg/ m2/ jour (n=9), 440 mg/ m2/ jour (n=7) et 570 mg/ m2/ jour (n=5).
Out of 9 patients with chronic phase CML and cytogenetic data available, 4 (44%) and 3 (33%) achieved a complete and partial cytogenetic response, respectively, for a rate of MCyR of 77%.
Parmi les 9 patients atteints de LMC en phase chronique dont les données cytogénétiques sont disponibles, 4 (44%) ont obtenu une réponse cytogénétique complète et 3 (33%) une réponse cytogénétique partielle, pour un taux de RCyM de 77%.
A total of 51 paediatric patients with newly diagnosed and untreated CML in chronic phase have been enrolled in an open-label, multicentre, single-arm phase II trial.
Un total de 51 patients pédiatriques atteints d’ une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée non traitée ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique en ouvert.
Patients were treated with Glivec 340 mg/ m2/ day, with no interruptions in the absence of dose limiting toxicity.
Ces enfants étaient traités par Glivec à la dose de 340 mg/ m2/ jour, sans interruption de traitement due à une toxicité dose limitante.
Glivec treatment induces a rapid response in newly diagnosed paediatric CML patients with a CHR of 78% after 8 weeks of therapy.
Le traitement par Glivec induit une réponse rapide chez les patients pédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiqués avec une RCH de 78% après 8 semaines de traitement.
The high rate of CHR is accompanied by the development of a complete cytogenetic response (CCyR) of 65% which is comparable to the results observed in adults.
Le taux élevé de RCH s’ accompagne d’ une réponse complète cytogénétique de 65% qui est comparable aux résultats observés chez les adultes.
The
De plus, une réponse cytogénétique partielle était observée à un taux de 16% pour un taux de 81% de réponses cytogénétiques majeures.