qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
When the recommended intravenous or oral loading dose regimens are administered, plasma concentrations close to steady state are achieved within the first 24 hours of dosing.
Après administration des doses de charge recommandées par voie intraveineuse ou orale, des concentrations plasmatiques proches de l’ état d’ équilibre sont atteintes dans les premières 24 heures suivant la prise.
Without the loading dose, accumulation occurs during twice daily multiple dosing with steady- state plasma voriconazole concentrations being achieved by day 6 in the majority of subjects.
Sans la dose de charge, le voriconazole s’ accumule après administrations répétées deux fois par jour; des taux plasmatiques à l’ état d’ équilibre sont obtenus au jour 6 chez la plupart des patients.
Absorption Voriconazole is rapidly and almost completely absorbed following oral administration, with maximum plasma concentrations (Cmax) achieved 1-2 hours after dosing.
19 Absorption Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes 1 à 2 heures après la prise.
The absolute bioavailability of voriconazole after oral administration is estimated to be 96%.
La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est d’ environ 96%.
When multiple doses of voriconazole are administered with high fat meals, Cmax and AUCτ are reduced by 34% and 24%, respectively.
La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et d’ un repas riche en graisses réduit la Cmax et l’ ASCτ de 34 et 24% respectivement.
The absorption of voriconazole is not affected by changes in gastric pH.
L’ absorption du voriconazole n’ est pas influencée par les changements du pH gastrique.
Distribution The volume of distribution at steady state for voriconazole is estimated to be 4.6 l/ kg, suggesting extensive distribution into tissues.
Distribution Le volume de distribution à l’ état d’ équilibre du voriconazole est d’ environ 4,6 l/ kg, ce qui suggère une distribution importante dans les tissus.
Plasma protein binding is estimated to be 58%.
La liaison aux protéines plasmatiques est d’ environ 58%.
Cerebrospinal fluid samples from eight patients in a compassionate programme showed detectable voriconazole concentrations in all patients.
Au cours d’ un programme compassionnel, les échantillons de liquide céphalorachidien de 8 patients ont montré des concentrations détectables de voriconazole chez tous ces patients.
Metabolism In vitro studies showed that voriconazole is metabolised by the hepatic cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Métabolisme Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes du cytochrome hépatique P450, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.
The inter-individual variability of voriconazole pharmacokinetics is high.
La variabilité inter-individuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est importante.
In vivo studies indicated that CYP2C19 is significantly involved in the metabolism of voriconazole.
Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle significatif dans le métabolisme du voriconazole.
This enzyme exhibits genetic polymorphism.
Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique.
For example, 15-20% of Asian populations may be expected to be poor metabolisers.
Par exemple 15 à 20% des populations asiatiques sont à même d’ être des métaboliseurs lents.
For Caucasians and Blacks the prevalence of poor metabolisers is 35%.
Dans les populations caucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à 5%.
Studies conducted in Caucasian and Japanese healthy subjects have shown that poor metabolisers have, on average, 4-fold higher voriconazole exposure (AUCτ) than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs lents ont, en moyenne, une exposition (ASCτ) au voriconazole quatre fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides.
Subjects who are heterozygous extensive metabolisers have on average 2- fold higher voriconazole exposure than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne deux fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.
The major metabolite of voriconazole is the N-oxide, which accounts for 72% of the circulating radiolabelled metabolites in plasma.
Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72% des métabolites radio- marqués circulant dans le plasma.
This metabolite has minimal antifungal activity and does not contribute to the overall efficacy of voriconazole.
Ce métabolite a une activité antifongique minime, il ne contribue pas à l’ efficacité globale du voriconazole.
Excretion Voriconazole is eliminated via hepatic metabolism with less than 2% of the dose excreted unchanged in the urine.
Élimination Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique; moins de 2% de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines.
After administration of a radiolabelled dose of voriconazole, approximately 80% of the radioactivity
Après administration d’ une dose radio-marquée de voriconazole, environ 80% de la radioactivité est retrouvée dans l’ urine en cas d’ administrations intraveineuses répétées, et environ 83% en cas d’ administrations orales répétées.
The majority (> 94%) of the total radioactivity is excreted in the first 96 hours after both oral and intravenous dosing.
La plus grande partie (> 94%) de la radioactivité totale est excrétée dans les premières 96 heures suivant l’ administration, qu’ elle soit orale ou intraveineuse.
The terminal half-life of voriconazole depends on dose and is approximately 6 hours at 200 mg (orally).
La demi-vie d’ élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée et est d’ environ 6 heures pour une dose de 200 mg (voie orale).
Because of non-linear pharmacokinetics, the terminal half-life is not useful in the prediction of the accumulation or elimination of voriconazole.
Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi- vie d’ élimination ne permet pas de prévoir l’ accumulation ou l’ élimination du voriconazole.
Pharmacokinetic-Pharmacodynamic relationships In 10 therapeutic studies, the median for the average and maximum plasma concentrations in individual subjects across the studies was 2425 ng/ ml (inter-quartile range 1193 to 4380 ng/ ml) and 3742 ng/ ml (inter-quartile range 2027 to 6302 ng/ ml), respectively.
2027 à 6302 ng/ ml).
A positive association between mean, maximum or minimum plasma voriconazole concentration and efficacy in therapeutic studies was not found.
Aucune relation positive n’ a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales du voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques.
Pharmacokinetic-Pharmacodynamic analyses of clinical trial data identified positive associations between plasma voriconazole concentrations and both liver function test abnormalities and visual disturbances.
Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des données issues des essais cliniques ont permis d’ établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique ainsi que les troubles visuels.
Pharmacokinetics in special patient groups Gender In an oral multiple dose study, Cmax and AUCτ for healthy young females were 83% and 113% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
Sexe Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la Cmax et l’ ASCτ de femmes jeunes et saines étaient respectivement de 83 et 113% supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et sains.
In the same study, no significant differences in Cmax and AUCτ were observed between healthy elderly males and healthy elderly females (≥ 65 years).
Dans la même étude, chez les sujets âgés sains (≥ 65 ans), aucune différence significative de la Cmax et de l’ ASCτ n’ a été observée entre les femmes et les hommes.
In the clinical programme, no dosage adjustment was made on the basis of gender.
Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n’ a été effectuée en fonction du sexe.
The safety profile and plasma concentrations observed in male and female patients were similar.
La tolérance et les concentrations plasmatiques observées chez les hommes et les femmes étaient semblables.
Therefore, no dosage adjustment based on gender is necessary.
Par conséquent, aucune adaptation posologique n’ est nécessaire en fonction du sexe.
Elderly In an oral multiple dose study Cmax and AUCτ in healthy elderly males (≥ 65 years) were 61% and 86% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
Sujets âgés Dans une étude à administrations répétées par voie orale, chez des sujets sains, la Cmax et l’ ASCτ des hommes âgés (≥ 65 ans) étaient respectivement de 61 et 86% supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans).
No significant differences in Cmax and AUCτ were observed between healthy elderly females (≥ 65 years) and healthy young females (18- 45 years).
Aucune différence significative de Cmax et d’ ASCτ n’ a été enregistrée chez les sujets féminins sains, que ces femmes soient âgées (≥ 65 ans) ou jeunes (18-45 ans).
In the therapeutic studies no dosage adjustment was made on the basis of age.
Dans les essais cliniques, aucune adaptation posologique n’ a été effectuée en fonction de l’ âge.
A relationship between plasma concentrations and age was observed.
L’ existence d’ un rapport entre les concentrations plasmatiques et l’ âge a été montrée.
The safety profile of voriconazole in young and elderly patients was similar and, therefore, no dosage adjustment is necessary for the elderly (see section 4.2).
Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’ est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 4.2).
Paediatric The recommended oral dose in paediatrics is based on a population pharmacokinetic analysis of data obtained from 47 immunocompromised paediatric patients aged 2 to < 12 years old who were evaluated in a pharmacokinetic study examining multiple oral suspension doses of 4 and 6 mg/ kg twice daily.
En pédiatrie La dose orale recommandée en pédiatrie est basée sur les résultats d’ une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 47 enfants immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans, qui ont reçu des doses multiples de 4 et 6 mg/ kg deux fois par jour de la suspension buvable.
A comparison of the paediatric and adult population pharmacokinetic data indicated that in order to obtain comparable exposures to those obtained in adults following a maintenance dose of 200 mg twice daily, 200 mg of oral suspension twice daily is required in paediatric patients, independent of body weight.
Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatrique et adulte a montré que pour obtenir des expositions comparables à celles obtenues chez les adultes suite à l’ administration d’ une dose d’ entretien de 200 mg deux fois par jour, il fallait administrer 200 mg de suspension buvable deux fois par jour chez les enfants indépendamment de leur poids.
In paediatric patients there is a general trend towards low bioavailability at lower body weights and high bioavailability at higher body weights (approaching the extent demonstrated in adults).
Chez les enfants, il y a une tendance générale vers une faible biodisponibilité pour des poids corporels plus faible et une biodisponibilité élevée pour des poids corporels plus élevés (approchant la mesure démontrée chez les adultes).
Based on the population pharmacokinetic analysis, no dosage adjustment according to age or weight is warranted in patients aged 2 to < 12 years old at the 200 mg b. i. d. oral suspension dosing regimen.
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation de la dose en fonction de l'âge et du poids n'est justifiée chez les patients âgés de 2 à moins de 12 ans lors de l'administration de la suspension buvable à raison de 200 mg deux fois par jour.
A loading dose is not indicated in paediatric patients.
Une dose de charge n'est pas indiquée chez les enfants.
Oral bioavailability may, however, be limited in paediatric patients with malabsorption and very low body weight for their age.
La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les enfants qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids pour leur âge.
In that case, intravenous voriconazole administration is recommended.
Dans ce cas, l’ administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.
19 Renal impairment In an oral single dose (200 mg) study in subjects with normal renal function and mild (creatinine clearance 41-60 ml/ min) to severe (creatinine clearance < 20 ml/ min) renal impairment, the pharmacokinetics of voriconazole were not significantly affected by renal impairment.
Insuffisance rénale Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) chez des sujets ayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 41 à 60 ml/ mn) à sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/ mn), la pharmacocinétique du voriconazole n’ a pas été significativement modifiée par l’ insuffisance rénale.
The plasma protein binding of voriconazole was similar in subjects with different degrees of renal impairment.
La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez les sujets présentant, à des degrés divers, une insuffisance rénale.
See dosing and monitoring recommendations under sections 4.2 and 4.4.
Voir les recommandations posologiques et de surveillance aux rubriques 4.2 et 4.4.
Hepatic impairment After an oral single dose (200 mg), AUC was 233% higher in subjects with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) compared with subjects with normal hepatic function.
Insuffisance hépatique Après administration d’ une dose orale unique de 200 mg de voriconazole à des patients atteints d’ une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l’ ASC était de 233% supérieure à celle observée chez des sujets dont la fonction hépatique était normale.
Protein binding of voriconazole was not affected by impaired hepatic function.
La liaison protéique du voriconazole n’ était pas modifiée par l’ insuffisance hépatique.
In an oral multiple dose study, AUCτ was similar in subjects with moderate hepatic cirrhosis (Child- Pugh B) given a maintenance dose of 100 mg twice daily and subjects with normal hepatic function given 200 mg twice daily.
21 Dans une étude à administrations orales répétées, l’ ASCτ est similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant 100 mg deux fois par jour en dose d’ entretien et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deux fois par jour.
No pharmacokinetic data are available for patients with severe hepatic cirrhosis (Child-Pugh C).
Aucune donnée pharmacocinétique n’ est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C).
Repeated-dose toxicity studies with voriconazole indicated the liver to be the target organ.
Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré que le foie est l’ organe cible.
Hepatotoxicity occurred at plasma exposures similar to those obtained at therapeutic doses in humans, in common with other antifungal agents.
Une hépatotoxicité a été observée lors d’ expositions plasmatiques similaires à celles obtenues à des doses thérapeutiques chez l’ homme, comme avec d’ autres antifongiques.
In rats, mice and dogs, voriconazole also induced minimal adrenal changes.
Chez le rat, la souris et le chien, le voriconazole a induit également des modifications surrénaliennes minimes.
Conventional studies of safety pharmacology, genotoxicity or carcinogenic potential did not reveal a special hazard for humans.
Les études conventionnelles de pharmacologie, de génotoxicité ou de carcinogénicité n’ ont pas mis en évidence de risque particulier pour l’ homme.
In reproduction studies, voriconazole was shown to be teratogenic in rats and embryotoxic in rabbits at systemic exposures equal to those obtained in humans with therapeutic doses.
Les études de reproduction ont montré que le voriconazole est tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin après des expositions systémiques équivalentes à celles obtenues chez l’ homme aux doses thérapeutiques.
In the pre and postnatal development study in rats at exposures lower than those obtained in humans with therapeutic doses, voriconazole prolonged the duration of gestation and labour and produced dystocia with consequent maternal mortality and reduced perinatal survival of pups.
Dans les études de développement pré- et postnatal menées chez le rat à des expositions moindres que celles obtenues chez l’ homme aux doses thérapeutiques, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et du travail et a entraîné une dystocie avec une mortalité maternelle importante et a réduit la survie périnatale des jeunes rats.
The effects on parturition are probably mediated by species-specific mechanisms, involving reduction of oestradiol levels, and are consistent with those observed with other azole antifungal agents.
Les effets sur la parturition sont probablement médiés par des mécanismes spécifiques aux espèces, impliquant une diminution des taux d’ estradiol et correspondent à ceux observés avec d’ autres antifongiques azolés.
Lactose Monohydrate Pregelatinised Starch Croscarmellose Sodium Povidone Magnesium Stearate
Lactose monohydraté Amidon prégélatinisé Croscarmellose de sodium Povidone Stéarate de magnésium.
Film-coat:
Pelliculage:
Hypromellose Titanium Dioxide (E171) Lactose Monohydrate Glycerol Triacetate
Hypromellose Dioxyde de titane (E171) Lactose monohydraté Triacétate de glycérol.
20 6.3 Shelf life
6.3 Durée de conservation
No special precautions for storage.
Pas de précaution particulière de conservation.
HDPE tablet containers of 2, 30 and 100.
22 Conditionnements primaires pour comprimés en polyéthylène à haute densité de 2, 30 et 100 comprimés.
Not all bottle sizes may be marketed.
Il se peut que toutes les présentations de flacons ne soient pas commercialisées.
PVC / Aluminium blister in cartons of 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 and 100.
Emballages préformés en PVC/ aluminium en boîtes de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 et 100 comprimés.
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, United Kingdom
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Royaume-Uni.
21 March 2002 Date of last renewal:
Date de première autorisation :21 Mars 2002 Date de dernier renouvellement:
21 March 2007
21 Mars 2007
VFEND 200 mg film-coated tablets
VFEND 200 mg comprimés pelliculés.
Each tablet contains 200 mg voriconazole.
Chaque comprimé contient 200 mg de voriconazole.
Excipient: lactose monohydrate 253.675 mg For a full list of excipients, see section 6.1.
Lactose monohydraté 253,675 mg Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
White, capsule-shaped tablet, debossed “ Pfizer” on one side and “ VOR200” on the reverse.
Comprimés blancs, de forme allongée, et portant l’ inscription « Pfizer » gravée sur une face et « VOR200 » sur l’ autre.
VFEND is also available as 50 mg film-coated tablets, 200 mg powder for solution for infusion and 40 mg/ ml powder for oral suspension.
VFEND est aussi disponible en comprimés pelliculés dosés à 50 mg, en poudre pour solution pour perfusion dosée à 200 mg et en poudre pour suspension buvable dosée à 40 mg/ ml.
22 Detailed information on dosage recommendations is provided in the following table:
24 Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant:
Dosage adjustment
deux fois par jour
If patient response is inadequate, the maintenance dose may be increased to 300 mg twice daily for oral administration.
Adaptation de la dose Si la réponse du patient n’ est pas suffisante, la dose d’ entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour pour l’ administration orale.
A four hour haemodialysis session does not remove sufficient amount of voriconazole to warrant dose adjustement.
Une hémodialyse de 4 heures n’ élimine pas une quantité suffisante de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.
23 It is recommended that the standard loading dose regimens be used but that the maintenance dose be halved in patients with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) receiving VFEND (see section 5.2).
25 Chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) traités par VFEND, il est recommandé d'utiliser les doses de charge indiquées dans le tableau ci-dessus et de diminuer de moitié la dose d’ entretien (voir rubrique 5.2).
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’ un des excipients..
Coadministration of VFEND with high dose ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated because ritonavir significantly decreases plasma voriconazole concentrations in healthy subjects at this dose (see section 4.5, for lower doses see section 4.4).
26 L’ administration concomitante de VFEND et de ritonavir à dose élevée (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles de ritonavir voir rubrique 4.4).
24 Coadministration of ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine), which are CYP3A4 substrates, is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to ergotism (see section 4.5).
L’ administration concomitante de VFEND et d’ alcaloïdes de l’ ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), substrats du CYP3A4, est contre-indiquée car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner de l’ ergotisme (voir rubrique 4.5).
The concomitant use of voriconazole with St John’ s Wort is contraindicated (see section 4.5).
L’ administration concomitante de voriconazole et de millepertuis (Hypericum perforatum) est contre- indiquée (voir rubrique 4.5).
A study has been conducted in healthy volunteers which examined the effect on QT interval of single doses of voriconazole up to 4 times the usual daily dose.
Une étude a évalué chez des volontaires sains l'effet sur l’ intervalle QT de doses uniques de voriconazole allant jusqu’ à 4 fois la dose journalière usuelle.
No subject experienced an interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec (see section 5.1).
Aucun patient n’ a présenté d’ intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec, valeur pouvant être cliniquement significative (voir rubrique 5.1).
Instances of hepatic reactions were noted to occur primarily in patients with serious underlying medical conditions (predominantly haematological malignancy).
Les cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes graves (principalement hémopathies malignes).
Transient hepatic reactions, including hepatitis and jaundice, have occurred among patients with no other identifiable risk factors.
Des réactions hépatiques transitoires, comme des hépatites et des ictères sont survenues chez des patients ne présentant pas d’ autre facteur de risque identifiable.
Visual adverse events:
27 Evénements indésirables visuels:
25 Monitoring of renal function:
Surveillance de la fonction rénale:
Oral bioavailability may be limited in paediatric patients aged 2- < 12 years with malabsorption and very low body weight for age.
La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids corporel pour leur âge.
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related to methadone, including QTc prolongation, is recommended when coadministered with voriconazole since methadone levels increased following co-administration of voriconazole.
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, incluant un allongement de l’ intervalle QTc, est recommandée en cas d’ administration concomitante avec le voriconazole en raison de l’ augmentation des taux de méthadone après co-administration avec le voriconazole.
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4 (e. g fentanyl and sufentanil) should be considered when co-administered with voriconazole (see section 4.5).
Une réduction de la dose d’ alfentanil et des autres opiacés d’ action rapide, de structure similaire à l’ alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par ex. fentanyl et sufentanil) doit être envisagée lors de la co-administration avec le voriconazole (voir rubrique 4.5).
As the half-life of alfentanil is prolonged in a four-fold manner in combination with voriconazole, a longer respiratory monitoring period may be necessary).
Lorsque l’ alfentanil est co-administré avec le voriconazole, la demi-vie de l’ alfentanil est prolongée de quatre fois, aussi une plus longue période de surveillance respiratoire peut être nécessaire.
Ritonavir (potent CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
28 Ritonavir (inducteur puissant du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4):
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100mg twice daily) should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk justifies the use of voriconazole (see section 4.5, for higher doses see section 4.3).
L’ administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à dose faible (100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation du rapport bénéfice/ risque justifie l’ utilisation du voriconazole (voir rubrique 4.5, pour des doses plus élevées de ritonavir voir rubrique 4.3).
When voriconazole is coadministered with efavirenz the dose of voriconazole should be increased to 400 mg every 12 hours and that of efavirenz should be decreased to 300 mg every 24 hours (see sections 4.2 and 4.5).
Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d’ efavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et celle d’ efavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubriques 4.2 et 4.5).
26 This section addresses the effects of other medicinal products on voriconazole, the effects of voriconazole on other medicinal products and two-way interactions.
Cette rubrique est consacrée aux effets des autres médicaments sur le voriconazole, aux effets du voriconazole sur les autres médicaments et aux interactions réciproques.
Effects of other medicinal products on voriconazole
Effets des autres médicaments sur le voriconazole
Ritonavir (potent CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
Ritonavir (puissant inducteur du CYP450: substrat et inhibiteur du CYP3A4):
The effect of the coadministration of voriconazole (200 mg twice daily) and high dose (400 mg) and low dose (100 mg) oral ritonavir was investigated in two separate studies in healthy volunteers.
L’ effet de l’ administration concomitante de voriconazole oral (200 mg deux fois par jour) et de ritonavir oral à dose élevée (400 mg) et à dose faible (100 mg) a été étudié dans deux études distinctes chez des volontaires sains.
Administration of voriconazole did not have a significant effect on mean Cmax and AUCτ of ritonavir in the high dose study although a minor decrease in steady state Cmax and AUCτ of ritonavir with an average of 25% and 13% respectively was observed in the low dose ritonavir interaction study.
L’ administration de voriconazole n’ a pas eu d’ effet significatif sur la valeur moyenne de la Cmax et de l’ ASCτ du ritonavir dans l’ étude à dose élevée, bien qu’ une faible diminution de la Cmax et l’ ASCτ à l’ état d’ équilibre, du ritonavir de 25% et 13% en moyenne respectivement, ait été observée dans l’ étude d’ interaction de ritonavir à faible dose.
Carbamazepine and phenobarbital (potent CYP450 inducers):
29 Carbamazépine et phénobarbital (puissants inducteurs du cytochrome P450):
Although not studied, carbamazepine or phenobarbital are likely to significantly decrease plasma voriconazole concentrations.
Bien que n’ ayant pas fait l’ objet d’ études, la carbamazépine et le phénobarbital sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.
After 15 days of treatment with St John’ s Wort (300 mg three times daily), plasma exposure following a single 400 mg dose of voriconazole decreased by 40-60%.
Après 15 jours de traitement par le millepertuis (300 mg trois fois par jour), l’ exposition plasmatique du voriconazole après l’ administration d’ une dose unique de 400 mg est diminuée de 40-60%.
Therefore, concomitant use of voriconazole with St John’ s Wort is contraindicated (see section 4.3).
De ce fait, l’ administration concomitante de voriconazole et de millepertuis (Hypericum perforatum) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
27 Voriconazole should be administered with caution in patients with concomitant medication that is known to prolong QT interval.
Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayant un traitement associé connu pour allonger l’ intervalle QT.
When there is also a potential for voriconazole to increase the plasma levels of substances metabolised by CYP3A4 isoenzymes (certain antihistamines, quinidine, cisapride, pimozide) co-administration is contraindicated (see section 4.3).
L’ administration concomitante est contre-indiquée lorsqu’ il existe aussi un risque que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par les isoenzymes du CYP3A4 (certains antihistaminiques, quinidine, cisapride, pimozide) (voir rubrique 4.3).
Ciclosporin (CYP3A4 substrate):
30 Ciclosporine (substrat du CYP3A4):
Methadone (CYP3A4 substrate):
Méthadone (substrat du CYP3A4):
Short Acting Opiates (CYP3A4 substrate): steady-state administration of oral voriconazole increased the AUCτ of a single dose of alfentanil by 6-fold.
L’ administration orale de voriconazole à l’ état d’ équilibre augmente de six fois l’ ASCτ d’ une dose unique d’ alfentanil.
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4, (e. g. fentanyl and sufentanil) should be considered when coadministered with voriconazole (see section 4.4).
Une réduction de la dose d’ alfentanil et des autres opiacés d’ action rapide, de structure similaire à l’ alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par ex. fentanyl et sufentanil) doit être envisagée lors de la co-administration avec le voriconazole (voir rubrique 4.4).
28 Other oral anticoagulants e. g. phenprocoumon, acenocoumarol (CYP2C9, CYP3A4 substrates):
Autres anticoagulants oraux, p. ex. phenprocoumone, acénocoumarol (substrats du CYP2C9 et du CYP3A4):
Benzodiazepines (CYP3A4 substrates):
31 Benzodiazépines (substrats du CYP3A4):
Vinca Alkaloids (CYP3A4 substrates):
Alcaloïdes de la pervenche (substrats du CYP3A4):
Phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased to 5 mg / kg intravenously twice daily or from 200 mg to 400 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see section 4.2.
Voir rubrique 4.2.
29 rifabutin, the Cmax and AUCτ of voriconazole at 350 mg twice daily were 96% and 68% of the levels when administered alone at 200 mg twice daily.
Lors de l’ administration concomitante de rifabutine, la Cmax et l’ ASCτ du voriconazole (350 mg deux fois par jour) étaient de 96 et 68% respectivement comparé à celles du voriconazole administré seul à une dose de 200 mg deux fois par jour.
Voriconazole at 400 mg twice daily increased Cmax and AUCτ of rifabutin by 195% and 331%, respectively.
Le voriconazole à une dose de 400 mg deux fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ ASCτ de la rIfabutine de 195 et 331% respectivement.
If rifabutin coadministration with voriconazole is justified then the maintenance dose of voriconazole may be increased to 5 mg/ kg intravenously twice daily or from 200 mg to 350 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg) (see section 4.2).
32 Si l’ administration concomitante de rifabutine avec le voriconazole est justifiée, alors la dose d’ entretien de voriconazole pourra être augmentée à 5mg/ kg IV deux fois par jour ou de 200 mg à 350 mg per os deux fois par jour (100 mg à 200 mg per os deux fois par jour pour les patients de moins de 40 kg) (voir rubrique 4.2).
Omeprazole (CYP2C19 inhibitor; CYP2C19 and CYP3A4 substrate):
Oméprazole (inhibiteur du CYP2C19; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4):
Coadministration of voriconazole and an oral contraceptive (1 mg norethisterone and 0.035 mg ethinylestradiol; once daily) in healthy female subjects resulted in increases in the Cmax and AUC of ethinylestradiol (36% and 61% respectively) and norethisterone (15% and 53% respectively).
Contraceptifs oraux: l’ administration concomitante du voriconazole et d’ un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 0,035 mg d’ éthinylestradiol; une prise par jour) chez des sujets sains de sexe féminin, a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ ASCτ de l’ éthinylestradiol (de 36% et 61% respectivement) et de noréthistérone (de 15% et 53% respectivement).
Standard doses of voriconazole and standard doses of efavirenz must not be coadministered.
L’ administration concomitante d’ efavirenz et de voriconazole aux doses habituelles est contre-indiquée.
Steady-state efavirenz (400 mg orally once daily) decreased the steady state Cmax and AUCτ of voriconazole by an average of 61% and 77%, respectively, in healthy subjects.
L’ efavirenz (400 mg par jour par voie orale) a diminué la Cmax et l’ ASCτ, à l’ état d’ équilibre, du voriconazole en moyenne de 61% et 77% respectivement chez des sujets sains.
In the same study voriconazole at steady state increased the steady state Cmax and AUCτ of efavirenz by an average of 38% and 44% respectively, in healthy subjects.
Dans la même étude, à l’ état d’ équilibre, les concentrations plasmatiques du voriconazole ont augmenté les concentrations à l’ état d’ équilibre de l’ efavirenz, la Cmax et l’ ASCτ, en moyenne de 38% et 44% respectivement chez les sujets sains.
In a separate study in healthy subjects, voriconazole dose of 300 mg BID in combination with low dose efavirenz (300 mg once daily) did not lead to sufficient voriconazole exposure.
Dans une étude séparée chez des volontaires sains, l’ administration de voriconazole à la dose de 300 mg deux fois par jour, associée à une faible dose d’ efavirenz (300 mg une fois par jour) n’ a pas conduit à une exposition suffisante en voriconazole.
Following coadministration of voriconazole 400 mg twice daily with efavirenz 300 mg orally once daily, in healthy subjects, the AUCτ of voriconazole was decreased by 7% and Cmax was increased
33 Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de 400 mg de voriconazole deux fois par jour et de 300 mg d'efavirenz une fois par jour par voie orale, a diminué l'ASCt du voriconazole de 7% et a augmenté la Cmax de 23%, comparativement à l’ administration de 200 mg de voriconazole seul deux fois par jour.
These differences were not considered to be clinically significant.
Ces différences n’ ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
When voriconazole is coadministered with efavirenz, voriconazole maintenance dose should be increased to 400 mg twice daily and the efavirenz dose should be reduced by 50%, i. e. to 300 mg once daily (see section 4.2).
Lors de l'administration concomitante du voriconazole et de l'efavirenz, la dose d'entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'efavirenz doit être diminuée de 50% soit 300 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).
Dose adjustments are required when voriconazole is co-administered with efavirenz (see sections 4.2 and 4.4).
Un ajustement des doses est nécessaire lors de la co-administration du voriconazole et de l’ efavirenz (voir rubriques 4.2 et 4.4)..
Pregnancy No adequate information on the use of VFEND in pregnant women is available.
Grossesse Il n’ existe pas de données pertinentes sur l’ emploi du voriconazole chez les femmes enceintes.
This represents a heterogeneous population, containing patients with haematological malignancy, HIV infected patients with oesophageal candidiasis and refractory fungal infections, non-neutropenic patients with candidaemia or aspergillosis and healthy volunteers.
Il s’ agit d’ une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH et présentant
In the table below, since the majority of the studies were of an open nature all causality adverse events, by system organ class and frequency (very common ≥ 1/ 10, common ≥ 1/ 100 and < 1/ 10, uncommon ≥ 1/ 1000 and < 1/ 100, rare, ≥ 1/ 10 000 and < 1/ 1000 and very rare, < 1/ 10 000) if possibly causally related are listed.
Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableau ci-dessous reprend tous les événements indésirables ayant un lien de causalité possible, par classe d’ organes et par fréquence (très fréquent > 1/ 10; fréquent > 1/ 100 et < 1/10; peu fréquent > 1/ 1000 et < 1/ 100; et rare > 1/10 000 et < 1/ 1000 et très rare < 1/ 10 000).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Undesirable effects reported in subjects receiving voriconazole:
Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par le voriconazole Classe organe Investigations
Pancytopenia, bone marrow depression, leukopenia, thrombocytopenia, purpura, anaemia
Pancytopénie, myélosuppression, leucopénie, Thrombocytopénie, purpura, anémie.,
Visual disturbances (including blurred vision (see Section 4.4), chromotopsia and photophobia)
Troubles visuels (incluant vision trouble (voir rubrique 4.4), chromatopsie et photophobie)
Rare
35
Retinal haemorrhage, optic atrophy, oculogyration, corneal opacity
Rare Hémorragie rétinienne, atrophie optique, crise oculogyre, opacité cornéenne
Ear and labyrinth disorders Rare Hypoacusis, tinnitus
Affections de l'oreille et du labyrinthe Rare Hypoacousie, acouphènes
32 Gastrointestinal disorders Very common Uncommon
Douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée
Common Rare
36 Affections vasculaires Fréquent Rare
General disorders and administrative site conditions Very common Common
Troubles généraux et anomalies au site d' administration
33 Hepato-biliary disorders Common Uncommon
Affections hépatobiliaires
Common Rare
Affections psychiatriques Fréquent Rare
Visual disturbances In clinical trials, voriconazole treatment-related visual disturbances were very common.
Dans les études cliniques les troubles visuels liés au traitement par le voriconazole ont été très fréquents.
In these studies, short-term as well as long-term treatment, approximately 30% of subjects experienced altered/ enhanced visual perception, blurred vision, colour vision change or photophobia.
Dans ces études, aussi bien pour un traitement court terme que long terme, environ 30% des sujets ont présenté une perception visuelle soit altérée soit renforcée, une vision trouble, des changements de la perception des couleurs ou une photophobie.
The visual disturbances were generally mild, rarely resulted in discontinuation and were not associated with long-term sequelae.
Les troubles visuels étaient généralement d’ intensité légère; ils n’ ont que rarement entraîné un arrêt du traitement et n’ étaient pas associés à des séquelles à long terme.
Visual disturbances may be associated with higher plasma concentrations and/ or doses.
Les troubles visuels peuvent être dus à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées.
The mechanism of action is unknown, although the site of action is most likely to be within the retina.
Le mode d’ action est inconnu, bien que le site d’ action se trouve vraisemblablement dans la rétine.
Liver Function Tests The overall incidence of clinically significant transaminase abnormalities in the voriconazole clinical programme was 13.4% (200/ 1493) of subjects treated with voriconazole.
37 Tests de la fonction hépatique Au cours du programme clinique de voriconazole, l’ incidence globale des anomalies cliniquement significatives portant sur les transaminases était de 13,4% (200/ 1493) des sujets traités par voriconazole.
The majority of abnormal liver function tests either resolved during treatment without dose adjustment or following dose adjustment, including discontinuation of therapy.
La majorité de ces tests anormaux a été résolue au cours du traitement soit sans adaptation posologique, soit après adaptation posologique ou après arrêt du traitement.
In the 22 patients less than 2 years old who received voriconazole in a compassionate use programme, the following adverse events (for which a relationship to voriconazole
Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’ un programme d’ usage compassionnel, les effets indésirables suivants (pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait être exclue) ont été rapportés: réaction de photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), élévation des enzymes hépatiques (1), rash (1) et œ dème papillaire (1).
There have been post-marketing reports of pancreatitis in paediatric patients.
Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des enfants.
ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: code ATC J02A C03.
J02A C03 Antimycotics for Systemic Use – Triazole derivatives
Antifongiques systémiques; dérivés triazolés.
Mechanism of action
Mécanisme d’ action:
In vitro, voriconazole displays broad-spectrum antifungal activity with antifungal potency against Candida species (including fluconazole resistant C. krusei and resistant strains of C. glabrata and C. albicans) and fungicidal activity against all Aspergillus species tested.
In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans); il a une activité fongicide contre toutes les espèces d’ Aspergillus testées.
In animal studies there is a correlation between minimum inhibitory concentration values and efficacy against experimental mycoses.
38 Au cours d’ études chez l’ animal, une corrélation a été observée entre les valeurs de la concentration minimale inhibitrice et l’ efficacité contre des mycoses expérimentales.
Clinical efficacy (with partial or complete response, see below under Clinical Experience) has been demonstrated for Aspergillus spp. including A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., including C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis and C. tropicalis and limited numbers of C. dubliniensis, C. inconspicua, and C. guilliermondii, Scedosporium spp., including S. apiospermum, S. prolificans and Fusarium spp.
Krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et un nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua, et C. guillermondii, Scedosporium spp. y compris S. apiospermum, S. prolificans, et Fusarium spp..
35 In vitro activity against the following pathogens has been shown, but the clinical significance is unknown:
Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue:
Clinical Experience
Expérience clinique
Successful outcome in this section is defined as complete or partial response.
Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.
The 84-day survival rate for voriconazole was statistically significantly higher than that for the comparator and a clinically and statistically significant benefit was shown in favour of voriconazole for both time to death and time to discontinuation due to toxicity.
39 significatif a été observé en faveur du voriconazole à la fois pour le temps de survie et le délai avant arrêt du traitement dû à la toxicité.
Candidaemia in non-neutropenic patients.
Candidémies chez les patients non neutropéniques
The efficacy of voriconazole compared to the regimen of amphotericin B followed by fluconazole in the primary treatment of candidaemia was demonstrated in an open, comparative study.
L’ efficacité du voriconazole comparé au schéma amphotéricine B suivie de fluconazole dans le traitement des candidémies a été démontrée au cours d’ une étude comparative en ouvert.
36 Timepoint _
Temps d’ évaluation
Successful response to voriconazole therapy was seen in 16 (6 complete, 10 partial responses) of 28 patients with S. apiospermum and in 2 (both partial responses) of 7 patients with S. prolificans infection.
40 Scedosporium spp.: une réponse positive au traitement sous voriconazole a été observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes, 10 partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans.
37 Clinical Studies Examining QT Interval A placebo-controlled, randomized, single-dose, crossover study to evaluate the effect on the QT interval of healthy volunteers was conducted with three oral doses of voriconazole and ketoconazole.
Une étude en cross-over, contrôlée contre placebo, randomisée, à dose unique, destinée à évaluer l'effet sur l'intervalle QT, a été conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et de kétoconazole.
The placebo-adjusted mean maximum increases in QTc from baseline after 800, 1200 and 1600 mg of voriconazole were 5.1, 4.8, and 8.2 msec, respectively and 7.0 msec for ketoconazole 800 mg.
Les allongements maximaux moyens QTc, à partir de la valeur basale, ajustés par rapport au placebo, après 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole ont été respectivement de 5.1, 4.8, 8.2 msec et de 7.0 msec après 800 mg de kétoconazole.
No subject experienced an interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec.
Aucun sujet, quel que soit le groupe, n’ a eu d’ allongement du QTc ≥ 60 msec par rapport à la valeur basale et aucun patient n’ a présenté d’ intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec pouvant être cliniquement significative.
During oral administration of 200 mg or 300 mg twice daily for 14 days in patients at risk of aspergillosis (mainly patients with malignant neoplasms of lymphatic or haematopoietic tissue), the observed pharmacokinetic characteristics of rapid and consistent absorption, accumulation and non- linear pharmacokinetics were in agreement with those observed in healthy subjects.
Après administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients à risque d’ aspergillose (principalement des patients présentant des néoplasmes malins des tissus lymphatiques ou hématopoïétiques), les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament, absorption rapide et constante, accumulation et évolution non linéaire, correspondent à celles observées chez des sujets sains.
Without the loading dose, accumulation occurs during twice daily multiple dosing with steady- state plasma voriconazole concentrations being achieved by day 6 in the majority of subjects.
41 administrations répétées deux fois par jour; des taux plasmatiques à l’ état d’ équilibre sont obtenus au jour 6 chez la plupart des patients.
Absorption Voriconazole is rapidly and almost completely absorbed following oral administration, with maximum plasma concentrations (Cmax) achieved 1-2 hours after dosing.
Absorption Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes 1 à 2 heures après la prise.
Cerebrospinal fluid samples from eight patients in a compassionate programme showed detectable oriconazole concentrations in all patients.
Au cours d’ un programme compassionnel, les échantillons de liquide céphalorachidien de 8 patients ont montré des concentrations détectables de voriconazole chez tous ces patients.