qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Capsule shell: gelatin, titanium dioxide (E 171), sodium lauril sulfate, red iron oxide (E172).
Parois de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, oxyde de fer rouge (E172).
6.5 Nature and contents of container
6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur 46 Présentation en flacon
Temodal 140 mg hard capsules
Temodal 140 mg gélules
Each hard capsule contains 140 mg temozolomide.
Chaque gélule contient 140 mg de témozolomide.
Each hard capsule contains 246 mg of anhydrous lactose.
Chaque gélule contient 246 mg de lactose anhydre.
Hard capsule The hard capsules have an opaque white body, a blue cap, and are imprinted with black ink.
Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque bleue, et sont marquées avec une encre noire.
The body is imprinted with "140 mg", the Schering-Plough logo and two stripes.
Le corps est marqué avec « 140 mg », le logo Schering-Plough et deux rayures.
- adult patients with newly-diagnosed gliobl astoma multiforme concomitantly with radiotherapy
- des patients adultes atteints d’ un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en
- thrombocyte count ≥ 100 x 109/l
48 taux de plaquettes ≥ 100 x 109/ l,
47 During treatment a complete blood count should be obtained weekly.
Pendant le traitement, une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée chaque semaine.
TMZ dosing interruption or discontinuation during concomitant radiotherapy and TMZ
Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante par RT et TMZ Interruption temporairea Arrêt definitif du TMZ Toxicité du TMZ
Discontinue TMZ
49 Tableau 3.
In patients previously untreated with chemotherapy, TMZ is administered orally at a dose of 200 mg/m2 once daily for the first 5 days followed by a 2 3 day treatment interruption (total of 28 days).
Chez les patients n’ ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/ m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours).
Hypersensitivity to the active substanceor to any of the excipients.
50 Hypersensibilité à la substance active ou à l’ un des excipients.
49 Severe myelosuppression (see section 4.4).
Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).
Elderly patients (> 70 years of age)
51 Patients âgés (> 70 ans)
50 Male patients
Hommes traités
It is not known whether TMZ is excreted in human milk; thus, breast-feeding should be discontinued while receiving treatment with TMZ.
52 On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel; par conséquent, l’ allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.
51 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
52 Psychiatric disorders Common:
Affections psychiatriques Fréquent:
Common:
54 Fréquent:
53 Common:
Fréquent:
Uncommon:
55 Peu fréquent:
55 Gender
Genre
56 TMZ was administered as salvage therapy in the follow-up phase in 161 patients of the 282 (57%) in the RT alone arm, and 62 patients of the 277 (22%) in the TMZ + RT arm.
Le TMZ a été administré comme traitement d’ entretien dans la phase de suivi chez 161 des 282 patients (57%) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22%) dans le bras TMZ + RT.
The estimated probability of surviving 2 years or more (26% vs 10%) is higher for the R T + TMZ arm.
La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26% vs 10%) est plus importante pour le bras radiothérapie + TMZ.
The results from the trial were not consistent in the subgroup of patients with a poor performance status (WHO PS=2, n=70), where overall survival and time to progression were similar in both arms.
58 Les résultats de l’ étude n’ étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible « performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras.
57 median times to progression in these endpoints ranged from 0.7 to 2.1 months longer for TMZ than for procarbazine (log rank p = < 0.01 to 0.03).
Les temps médians jusqu’ à progression pour ces critères d’ évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).
The cytotoxicity of MTIC is thought to be primarily due to alkylation of DNA mainly at the O6 and N7 positions of guanine.
59 semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O6 et N7 de la guanine.
58 Special populations
Populations spéciales
Capsule shell: gelatin, titanium dioxide (E 171), sodium lauril sulfate, indigo carmine (E 132),
Parois de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, carmin indigo (E 132).
6.5 Nature and contents of container
6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur 61 Présentation en flacon
Temodal 180 mg hard capsules
Temodal 180 mg gélules
Each hard capsule contains 180 mg temozolomide.
Chaque gélule contient 180 mg de témozolomide.
Each hard capsule contains 316.3 mg of anhydrous lactose.
Chaque gélule contient 316,3 mg de lactose anhydre.
Hard capsule The hard capsules have an opaque white body, an opaque orange cap, and are imprinted with black ink.
Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque orange, et sont marquées avec une encre noire.
The body is imprinted with "180 mg", the Schering-Plough logo and two stripes.
Le corps est marqué avec « 180 mg », le logo Schering-Plough et deux rayures.
- thrombocyte count ≥ 100 x 109/l
63 taux de plaquettes ≥ 100 x 109/ l,
62 During treatment a complete blood count should be obtained weekly.
Pendant le traitement, une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée chaque semaine.
Discontinue TMZ
64 Tableau 3.
Hypersensitivity to the active substanceor to any of the excipients.
65 Hypersensibilité à la substance active ou à l’ un des excipients.
64 Severe myelosuppression (see section 4.4).
Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).
Elderly patients (> 70 years of age)
66 Patients âgés (> 70 ans)
65 Male patients
Hommes traités
It is not known whether TMZ is excreted in human milk; thus, breast-feeding should be discontinued while receiving treatment with TMZ.
67 On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel; par conséquent, l’ allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.
66 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
67 Psychiatric disorders Common:
Affections psychiatriques Fréquent:
Common:
69 Fréquent:
68 Common:
Fréquent:
Uncommon:
70 Peu fréquent:
Table 5 includes adverse reactions reported during clinical trials for recurrent or progressive malignant glioma and following the marketing of Temodal.
Le tableau 5 comprend les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques dans le cadre de gliome malin en progression ou récidive et suite à la mise sur le marché de Temodal.
70 Gender
Genre
L01 A X03
L01AX03
71 TMZ was administered as salvage therapy in the follow-up phase in 161 patients of the 282 (57%) in the RT alone arm, and 62 patients of the 277 (22%) in the TMZ + RT arm.
Le TMZ a été administré comme traitement d’ entretien dans la phase de suivi chez 161 des 282 patients (57%) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22%) dans le bras TMZ + RT.
The results from the trial were not consistent in the subgroup of patients with a poor performance status (WHO PS=2, n=70), where overall survival and time to progression were similar in both arms.
73 Les résultats de l’ étude n’ étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible « performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras.
In p atients with prior chemotherapy a benefit was indicated in those with a KPS ≥ 80.
Chez les patients préalablement traités par chimiothérapie un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK ≥ 80.
72 median times to progression in these endpoints ranged from 0.7 to 2.1 months longer for TMZ than for procarbazine (log rank p = < 0.01 to 0.03).
Les temps médians jusqu’ à progression pour ces critères d’ évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).
The cytotoxicity of MTIC is thought to be primarily due to alkylation of DNA mainly at the O6 and N7 positions of guanine.
74 semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O6 et N7 de la guanine.
73 Special populations
Populations spéciales
Capsule shell: gelatin, titanium dioxide (E 171), sodium lauril sulfate, yellow iron oxide (E 172), red iron oxide (E 172)
Parois de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).
Printing ink: shellac, propylene glycol, purified water, ammonium hydroxide, potassium hydroxide,
Marquage: laque, propylène glycol, eau purifiée, hydroxide d’ ammonium, hydroxide de potassium, oxyde de fer noir (E172).
6.5 Nature and contents of container
76 6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence
76 1.
78 1.
Temodal 250 mg hard capsules
Temodal 250 mg gélules
Each hard capsule contains 250 mg temozolomide.
Chaque gélule contient 250 mg de témozolomide.
Each hard capsule contains 154.3 mg of anhydrous lactose.
Chaque gélule contient 154,3 mg de lactose anhydre.
The hard capsules have an opaque white body and cap and are imprinted with black ink.
Les gélules ont un corps et une coiffe opaques et blancs et sont marquées avec une encre noire.
The body is imprinted with "250 mg", the Schering -Plough logo and two stripes.
Le corps est marqué avec « 250 mg », le logo Schering-Plough et deux rayures.
Adult patients with newly -diagnosed glioblastoma multiforme
Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
- thrombocyte count ≥ 100 x 109/l
79 taux de plaquettes ≥ 100 x 109/ l,
Discontinue TMZ
80 Tableau 3.
Hypersensitivity to the active substanceor to any of the excipients.
81 Hypersensibilité à la substance active ou à l’ un des excipients.
79 Severe myelosuppression (see section 4.4).
Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).
Elderly patients (> 70 years of age)
82 Patients âgés (> 70 ans)
80 Male patients
Hommes traités
It is not known whether TMZ is excreted in human milk; thus, breast-feeding should be discontinued while receiving treatment with TMZ.
83 On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel; par conséquent, l’ allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.
81 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Most haematologic adverse reactions were reported commonly or very commonly in both indications (Tables 4 and 5);the frequency of grade 3-4 laboratory findings is presented after each table.
La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (Tableaux 4 et 5); la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après chaque tableau.
82 Psychiatric disorders Common:
Affections psychiatriques Fréquent:
Common:
85 Fréquent:
83 Common:
Fréquent:
Uncommon:
86 Peu fréquent:
85 Gender
Genre
86 TMZ was administered as salvage therapy in the follow-up phase in 161 patients of the 282 (57%) in the RT alone arm, and 62 patients of the 277 (22%) in the TMZ + RT arm.
Le TMZ a été administré comme traitement d’ entretien dans la phase de suivi chez 161 des 282 patients (57%) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22%) dans le bras TMZ + RT.
The results from the trial were not consistent in the subgroup of patients with a poor performance status (WHO PS=2, n=70), where overall survival and time to progression were similar in both arms.
89 Les résultats de l’ étude n’ étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible « performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras.
87 median times to progression in these endpoints ranged from 0.7 to 2.1 months longer for TMZ than for procarbazine (log rank p = < 0.01 to 0.03).
Les temps médians jusqu’ à progression pour ces critères d’ évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).
The cytotoxicity of MTIC is thought to be primarily due to alkylation of DNA mainly at the O6 and N7 positions of guanine.
90 semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O6 et N7 de la guanine.
88 Special populations
Populations spéciales
Capsule shell: gelatin, titanium dioxide (E 171), sodium lauril sulfate
Parois de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium.
Bottle presentation
92 Présentation en flacon
91 1.
93 1.
Temodal 2.5 mg/ml powder for solution for infusion
Temodal 2,5 mg/ ml, poudre pour solution pour perfusion.
Each vial contains 100 mg of temozolomide.
Chaque flacon Temodal contient 100 mg de témozolomide.
After reconstitution, 1 ml solution for infusion contains 2.5 mg temozolomide.
Après reconstitution, 1 ml de solution pour perfusion contient 2,5 mg de témozolomide.
Each vial contains 2.4 mmol sodium.
Excipient: chaque flacon contient 2,4 mmol de sodium.
White powder.
Poudre blanche.
Temodal 2.5 mg/ ml is indicated for the treatment of:
Temodal 2,5 mg/ ml est indiqué pour le traitement:
Temodal 2.5 mg/ml should only be prescribed by physicians experienced in the oncological treatment of brain tumours.
Temodal 2,5 mg/ ml doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l’ expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.
Adult patients with newly -diagnosed glioblastoma multiforme
Patients adultes atteints d’ un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Temodal 2.5 mg/ml is administered in combination with focal radiotherapy (concomitant phase) followed by up to 6 cycles of temozolomide (TMZ) monotherapy (monotherapy phase).
Temodal 2,5 mg/ ml est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante) suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu’ à 6 cycles (phase de monothérapie).
Concomitant phase
94 Phase concomitante
TMZ is administered at a dose of 75 mg/m2 daily for 42 days concomitant with focal radiotherapy (60 Gy administered in 30 fractions).
TMZ est administré à une dose de 75 mg/ m² quotidiennement pendant 42 jours en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions).
No dose reductions are recommended, but delay or discontinuation of TMZ administration should be decided weekly according to haematological and non- haematological toxicity criteria.
Aucune réduction de dose n’ est recommandée, mais le report ou l’ interruption de l’ administration de TMZ doit être décidée de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.
TMZ administration can be continued throughout the 42 day concomitant period (up to 49 days) if all of the following conditions are met:
L’ administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu’ à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont rencontrées: taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue ≥ 1,5 x 109/ l • taux de plaquettes ≥ 100 x 109/ l • • toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC) ≤ grade 1 (excepté pour l’ alopécie, les nausées et les vomissements).
TMZ dosing interruption or discontinuation during concomitant radiotherapy and TMZ
Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante par radiothérapie et TMZ Interruption temporairea Arrêt definitif du TMZ Toxicité de TMZ
≥ 10 and < 100 x 109/l
Taux de plaquettes ≥ 10 et < 100 x 109/ l Toxicité non hématologique CTC (exceptés pour l’ alopécie, les
Treatment with concomitant TMZ can be continued when all of the following conditions are met: absolute neutrophil count ≥ 1.5 x 109/l; thrombocyte count ≥ 100 x 109/l; CTC non-haematological toxicity ≤ Grade 1 (except for alopecia, nausea, vomiting).
Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées: taux de neutrophiles en valeur absolue ≥ 1,5 x 109/ l; taux de plaquettes ≥ 100 x 109/ l; toxicité non hématologique CTC ≤ grade 1 (excepté pour l’ alopécie, les nausées, les vomissements).
Dose in Cycle 1 (monotherapy) is 150 mg/m2 once daily for 5 days followed by 23 days without treatment.
La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/ m² une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement.
At the start of Cycle 2, the dose is escalated to 200 mg/m2 if the CTC non- haematological toxicity for Cycle 1 is Grade ≤ 2 (except for alopecia, nausea and vomiting), absolute neutrophil count (ANC) is ≥ 1.5 x 109/l, and the thrombocyte count is ≥ 100 x 109/l.
Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/ m² si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de grade ≤ 2 (excepté pour l’ alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est ≥ 1,5 x 109/ l, et le taux de plaquettes est ≥ 100 x 109/ l.
Once escalated, the dose remains at 200 mg/m2 per day for the first 5 days of each subsequent cycle except if toxicity occurs.
Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/ m² par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu’ une toxicité apparaisse.
Table 2.
95 Tableau 2.
TMZ dose (mg/m2/day)
Dose de TMZ (mg/ m2/ jour)
Discontinue TMZ
Tableau 3.
CTC Grade 3
< 1,0 x 109/ l < 50 x 109/ l Grade 3 CTC
• •
le Tableau 2.
dose level -1 (100 mg/m2) still results in unacceptable toxicity the same Grade 3 non-haematological toxicity (except for alopecia, nausea, vomiting) recurs after dose reduction.
• le niveau de posologie – 1 (100 mg/ m²) provoque toujours une toxicité inacceptable • la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l’ alopécie, les nausées, les vomissements) se reproduit après réduction de posologie.
Adult and paediatric patients 3 years of age or older with recurrent or progressive malignant glioma:
Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints d’ un gliome malin en progression ou récidive:
In patients previously untreated with chemotherapy, TMZ is administered at a dose of 200 mg/m2 once daily for the first 5 days followed by a 23 day treatment interruption (total of 28 days).
Chez les patients n’ ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré à la dose de 200 mg/ m² une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être interrompu pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours).
In patients previously treated with chemotherapy, the initial dose is 150 mg/m2 once daily, to be increased in the second cycle to 200 mg/m2 once daily, for 5 days if there is no haematological toxicity (see section 4.4)
Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/ m² une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/ m² une fois par jour, pendant 5 jours s’ il n’ y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique 4.4).
Patients with hepatic or renal impairment
Patients atteints d’ une insuffisance hépatique ou rénale
The pharmacokinetics of TMZ were comparable in patients with normal hepatic function and in those with mild or moderate hepatic impairment.
Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d’ insuffisance hépatique faible ou modérée.
No data are available on the administration of TMZ in patients with severe hepatic impairment (Child’s Class C) or with renal impairment.
Aucune donnée n’ est disponible concernant l’ administration de TMZ chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d’ insuffisance rénale.
Based on the pharmacokinetic properties of TMZ, it is unlikely that dose reductions are required in patients with severe hepatic impairment or any degree of renal impairment.
Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu’ une diminution de dose soit nécessaire chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique sévère ou de n’ importe quel degré d’ insuffisance rénale.
Based on a population pharmacokinetic analysis in patients 19-78 years of age, clearance of TMZ is not affected by age.
96 Sur la base d’ une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n’ est pas affectée par l’ âge.
Temodal 2.5 mg/ ml powder for solution for infusion must be administered only by intravenous infusion.
Temodal 2,5 mg/ ml poudre pour solution pour perfusion doit être administré uniquement par voie intraveineuse.
It must not be given by other routes of administration, such as the intrathecal, intramuscular, or subcutaneous route.
Il ne doit pas être administré par d’ autres voies d’ administration, telles que les voies intrathécale, intramusculaire, ou sous-cutanée.
The appropriate dose of TMZ should be infused intravenously using a pump over a period of 90 minutes.
La dose appropriée de TMZ doit être perfusée par voie intraveineuse à l’ aide d’ une pompe pendant 90 minutes.
94 As with other similar chemotherapeutic agents, caution is recommended to avoid extravasation.
De même que pour d’ autres agents chimiothérapeutiques similaires, il est recommandé de l’ utiliser avec prudence afin d’ éviter toute extravasation.
Local injection site adverse reactions, which were mostly mild and short-lived were reported in patients receiving Temodal 2.5 mg/ml powder for solution for infusion.
Des effets indésirables localisés au site d’ injection, généralement modérées et disparaissant rapidement ont été observées chez des patients recevant Temodal 2,5 mg/ ml poudre pour solution pour perfusion.
Preclinical studies did not show permanent tissue damage (see sections 4.8 and 5.3).
Des études précliniques n’ ont montré aucune lésion permanente des tissus (voir rubriques 4.8 et 5.3).
Temodal is also available as a hard capsule formulation (oral use).
Temodal est également disponible sous forme de gélules (voie orale).
Temodal 2.5 mg/ml powder for solution for infusion, given as an intravenous infusion over 90 minutes, is bioequivalent to the hard capsule formulation (see section 5.2).
Temodal 2,5 mg/ ml poudre pour solution pour perfusion, administré par perfusion intraveineuse de 90 minutes, est bioéquivalent à la forme gélule (voir rubrique 5.2).
Pneumocystis carinii pneumonia
Pneumonie à Pneumocystis carinii
Patients who received concomitant TMZ and RT in a pilot trial for the prolonged 42-day schedule were shown to be at particular risk for developing Pneumocystis carinii pneumonia (PCP).
Dans un essai pilote les patients ayant reçu TMZ de manière concomitante à la RT sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à Pneumocystis carinii (PPC).
Thus, prophylaxis against PCP is required for all patients receiving concomitant TMZ and RT for the 42-day regimen (with a maximum of 49 days) regardless of lymphocyte count.
Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est -elle requise pour tous les patients recevant TMZ de manière concomitante à la RT pour les 42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) et quelque soit le taux de lymphocytes.
If lymphopenia occurs, they are to continue the prophylaxis until recovery of lymphopenia to grade ≤ 1.
Si une lymphopénie se produit, ils doivent continuer la prophylaxie jusqu’ à retrouver une lymphopénie de grade ≤ 1.
However, all patients receiving TMZ, particularly patients receiving steroids, should be observed closely for the development of PCP, regardless of the regimen.
Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PCP, quelque soit le schéma de traitement.
Cases of myelodysplastic syndrome and secondary malignancies, including myeloid leukaemia, have also been reported very rarely (see section 4.8).
Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde, ont également été observés très rarement (voir rubrique 4.8).
Patients with recurrent or progressive malignant glioma
Patients adultes atteints d’ un gliome malin en progression ou récidive
A complete blood count should be obtained on Day 22 (21 days after the first dose) or within 48 hours of that day, and weekly until ANC > 1.5 x 109/l and platelet count > 100 x 109/l.
Une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine jusqu’ à un taux PNN > 1,5 x 109/ l et un taux de plaquettes > 100 x 109/ l.
If ANC falls to < 1.0 x 109/l or the platelet count is < 50 x 109/l during any cycle, the next cycle should be
Si le taux de PNN tombe à une valeur < 1,0 x 109/ l ou le taux de plaquettes est < 50 x 109/ l pendant n’ importe quel cycle, la dose doit être diminuée d’ un niveau au prochain cycle (voir rubrique 4.2).
Dose levels include 100 mg/m2, 150 mg/m2, and 200 mg/m2.
Les niveaux de doses incluent 100 mg/ m², 150 mg/ m², et 200 mg/ m².
The lowest recommended dose is 100 mg/m2.
La plus basse dose recommandée est 100 mg/ m².
Elderly patients appear to be at increased risk of neutropenia and thrombocytopenia, compared with younger patients.
Les patients âgés semblent avoir un risque augmenté de neutropénie et de thrombocytopénie, comparativement aux patients plus jeunes.
This medicinal product contains 2.4 mmol sodium per vial.
Ce médicament contient 2,4 mmol de sodium par flacon.
This should be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
In a separate phase I study, administration of TMZ with ranitidine did not result in alterations in the extent of absorption of temozolomide or the exposure to its active metabolite monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).
Dans une autre étude de phase I, l’ administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas l’ absorption du TMZ ou l’ exposition à son métabolité actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).
However, since TMZ does not undergo hepatic metabolism and exhibits low protein binding, it is unlikely that it would affect the pharmacokinetics of other medicinal products (see section 5.2).
98 une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres pharmacocinétiques d’ autres médicaments (voir rubrique 5.2).
Temodal 2.5 mg/ml should not be administered to pregnant women.
Temodal 2,5 mg/ ml ne doit pas être administré chez la femme enceinte.
Women of childbearing potential should be advised to use effective contraception to avoid pregnancy while they are receiving TMZ.
Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d’ utiliser une contraception efficace afin d’ éviter toute grossesse lors de la prise de TMZ.
96 It is not known whether TMZ is excreted in human milk; thus, breast-feeding should be discontinued while receiving treatment with TMZ.
On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel; par conséquent, l’ allaitement devra être interrompu pendant le traitement par TMZ.
Clinical trial experience with hard capsules
Expérience issue d’ essai clinique réalisé avec les gélules
In patients treated with TMZ, whether used in combination with RT or as monotherapy following RT for newly-diagnosed glioblastoma multiforme, or as monotherapy in patients with recurrent or progressive glioma, the reported very common adverse reactions were similar: nausea, vomiting, constipation, anorexia, headache and fatigue.
Chez les patients traités avec TMZ, que celui -ci soit utilisé en association avec la RT ou en monothérapie suivi de la RT pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou qu’ il soit administré en monothérapie chez les patients atteints d’ un gliome en progression ou récidive, les effets indésirables très fréquents rapportés étaient similaires: nausées, vomissements, constipation, anorexie, mal de tête et fatigue.
Convulsions were reported very commonly in the newly- diagnosed glioblastoma multiforme patients receiving monotherapy, and rash was reported very commonly in newly-diagnosed glioblastoma multiforme patients receiving TMZ concurrent with RT and also as monotherapy, and commonly in recurrent glioma.
Des convulsions ont été rapportées très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué traité en monothérapie, et un rash a été rapporté très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué recevant TMZ et la RT de manière concomitante et également en monothérapie, et fréquemment chez les patients présentant un gliome en récidive.
Most haematological adverse reactions were reported commonly or very commonly in both indications (Tables 4 and 5); the frequency of grade 3-4 laboratory findings is presented after each table.
La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportées fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (Tableaux 4 et 5); la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après chaque tableau.
Newly-diagnosed glioblastoma multiforme
99 Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Table 4 provides treatment-emergent adverse events in patients with newly-diagnosed glioblastoma multiforme during the concomitant and monotherapy phases of treatment.
Le Tableau 4 rapporte les effets indésirables liés au traitement observés chez les patients atteints d’ un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases concomitante et de monothérapie du traitement.
System Organ Class Infections and infestations
Classification des Systèmes d’ Organe Infections et infestations
97 Endocrine disorders Uncommon:
Affections endocriniennes Peu fréquent:
Uncommon:
100 Peu fréquent:
98 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common:
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent:
Skin and subcutaneous tissue disorders
101 Affections de la peau et du tissu sous-cutanée Très fréquent:
When laboratory abnormalities and adverse events were combined across concomitant and monotherapy treatment phases, Grade 3 or Grade 4 neutrophil abnormalities including neutropenic events were observed in 8% of the patients.
Parmi les anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase concomitante et de monothérapie, les anomalies des neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les événements neutropéniques étaient observées chez 8% des patients.
Grade 3 or Grade 4 thrombocyte abnormalities, including thrombocytopenic events were observed in 14% of the patients who received TMZ.
Les anomalies de Grade 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les évènements de thrombocytopénie ont été observées chez 14% des patients qui recevaient TMZ.
Recurrent or progressive malignant glioma
102 Gliome malin en progression ou récidive
These reactions were usually Grade 1 or 2 (0 – 5 episodes of vomiting in 24 hours) and were either self-limiting or readily controlled with standard anti-emetic therapy.
Ces effets ont été habituellement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément ou ont été rapidement contrôlées par un traitement antiémétique standard.
Table 5 includes adverse reactions reported during clinical trials for recurrent or progressive malignant glioma and following the marketing of Temodal.
Le Tableau 5 comprend les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques dans le cadre de gliome malin en progression ou récidive et suite à la mise sur le marché de Temodal.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Céphalée Somnolence, étourdissements, paresthésie
Headache Somnolence, dizziness, paresthesia
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fatigue Fever, asthenia, rigors, malaise, pain, taste perversion
Fatigue Fièvre, asthénie, raideur, malaise, douleur, perversion du goût
Allergic reactions, including anaphylaxis, angioedema
Réactions allergiques, incluant anaphylaxie, angioedème
No evidence of cumulative myelosuppression was observed.
Il n’ a pas été observé de myélosuppression
In a population pharmacokinetics analysis of clinical trial experience there were 101 female and 169 male subjects for whom nadir neutrophil counts were available and 110 female and 174 male subjects for whom nadir platelet counts were available.
Dans une analyse pharmacocinétique de population d’ un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et 174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes était disponibles.
In a study of 288 subjects with newly– diagnosed glioblastoma multiforme, Grade 4 neutropenia occurred in 3% of female vs 0% of male subjects and Grade 4 thrombocytopenia in 1% of female vs 0% of male subjects in the first cycle of therapy.
Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3% des femmes vs 0% des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1% des femmes vs 0% des hommes durant le premier cycle du traitement.
Clinical trial experience with IV
Expérience issue d’ essai clinique avec l’ IV
Temodal 2.5 mg/ml powder for solution for infusion delivers equivalent TMZ dose and exposure to both TMZ and its active metabolite MTIC as the corresponding Temodal hard capsules (see section 5.2).
Temodal 2,5 mg/ ml poudre pour solution pour perfusion délivre une dose de TMZ équivalente à celle des gélules de Temodal et entraîne également une exposition similaire au TMZ et à son métabolite actif MTIC (voir rubrique 5.2).
Adverse reactions reported during the two studies with the intravenous formulation (n=35) but not in studies using hard capsules, were infusion site reactions: pain, irritation, pruritus, warmth, swelling, and erythema, as well as haematoma.
Les effets indésirables rapportés au cours des deux études avec la formulation IV (n=35) mais non rapportées dans les études utilisant Temodal gélules, étaient les réactions liées au site de perfusion: douleur, irritation, prurit, sensation de chaleur, gonflement, et érythème, ainsi qu’ hématome.
Post -Marketing Experience
Depuis la commercialisation
Doses of 500, 750, 1,000, and 1,250 mg/m2 (total dose per cycle over 5 days) have been evaluated clinically in patients.
Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/ m2 (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées chez les patients.
An overdose of 10,000 mg (total dose in a single cycle, over 5 days) was taken by one patient and the adverse reactions reported were pancytopenia, pyrexia, multi-organ failure and death.
Un surdosage de 10 000 mg (dose totale pour un seul cycle sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès.
There are reports of patients who have taken the recommended dose for more than 5 days of treatment (up to 64 days) with adverse events reported including bone marrow suppression, with or without infection, in some cases severe and prolonged and resulting in death.
Chez des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu’ à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas sévère et prolongée, pouvant entraîner un décès.
101 5.1 Pharmacodynamic properties
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
The cytotoxicity of MTIC is thought to be due primarily to alkylation at the O6 position of guanine with additional alkylation also occurring at the N7 position.
Le témozolomide est un dérivé triazène, qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monomethyl triazénoimidazole carboxamide actif (MTIC). La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en position N7.
A total of 573 patients were randomised to receive either TMZ + RT (n=287) or RT alone (n=286).
Un total de 573 patients ont été randomisés pour recevoir soit, TMZ + RT (n=287) soit RT seule (n=286).
Patients in the TMZ + RT arm received concomitant TMZ (75 mg/m2) once daily, starting the first day of RT until the last day of RT, for 42 days (with a maximum of 49 days).
Les patients dans le bras TMZ + RT ont reçu le TMZ concomitant (75 mg/ m²) une fois par jour, en commençant le premier jour de la radiothérapie jusqu’ au dernier jour de la RT, pendant 42 jours (avec un maximum de 49 jours).
This was followed by monotherapy TMZ (150 - 200 mg/m2) on Days 1 - 5 of every 28-day cycle for up to 6 cycles, starting 4 weeks after the end of RT.
Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 - 200 mg/ m²) les Jours 1 - 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la radiothérapie.
The estimated probability of surviving 2 years or more (26% vs 10%) is higher for the RT + TMZ arm.
La probabilité estimée de survie à 2 ans ou plus (26% vs 10%) est plus importante pour le bras RT + TMZ.
Kaplan-Meier curves for overall survival (Intent to Treat population)
Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (population Intent-to-Treat)
Recurrent or progressive malignant glioma
105 Gliome malin en progression ou récidive
102 Data on clinical efficacy in patients with glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressive or recurrent after surgery and RT, were based on two clinical trials with oral TMZ.
Les données d’ efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance Karnofsky [IPK] ≥ 70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une RT, proviennent de deux essais cliniques avec TMZ par voie orale.
One was a non-comparative trial in 138 patients (29% received prior chemotherapy), and the other was a randomised active-controlled trial of TMZ vs procarbazine in a total of 225 patients (67% received prior treatment with nitrosourea based chemotherapy).
L’ un était un essai non comparatif chez 138 patients (29% avaient reçu une chimiothérapie préalable), et l’ autre était un essai randomisé contrôlé contre référence active comparant TMZ vs procarbazine, chez un total de 225 patients (67% avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée).
In the non-comparative trial, the PFS at 6 months was 19%, the median progression-free survival was 2.1 months, and the median overall survival 5.4 months.
Dans l’ essai non comparatif, la SSP à 6 mois était de 19%, la survie médiane sans progression était de 2,1 mois, et la survie médiane globale de 5,4 mois.
In the r andomised active-controlled trial, the PFS at 6 months was significantly greater for TMZ than for procarbazine (21% vs 8%, respectively – chi-square p = 0.008) with median PFS of 2.89 and 1.88 months respectively (log rank p = 0.0063).
Dans l’ essai randomisé contrôlé contre référence active, la SSP à 6 mois était significativement plus importante pour le bras TMZ que pour la procarbazine (21% vs 8%, respectivement– Chi2: p = 0,008) avec une SSP médiane de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log-rank p = 0,0063).
The median survival was 7.34 and 5.66 months for TMZ and procarbazine, respectively (log rank p = 0.33).
La survie médiane était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log- rank p = 0,33).
In patients with prior chemotherapy a benefit was indicated in those with a KPS ≥ 80.
Chez les patients préalablement traités par chimiothérapie, un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK ≥ 80.
The median times to progression in these endpoints ranged from 0.7 to 2.1 months longer for TMZ than for procarbazine (log rank p = < 0.01 to 0.03).
Les temps médians jusqu’ à progression pour ces critères d’ évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log-rank p = < 0,01 à 0,03).
Achieving a radiological objective response or maintaining progression-free status was strongly associated with maintained or improved quality of life.
L’ obtention d’ une réponse radiologique objective ou le maintien d’ une stabilisation sans progression était fortement associée à une qualité de vie maintenue ou améliorée.
Oral TMZ has been studied in paediatric patients (age 3-18 years) with recurrent brainstem glioma or recurrent high grade astrocytoma, in a regimen administered daily for 5 days every 28 days.
TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18 ans) atteints d’ un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’ un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours tous les 28 jours.
TMZ is spontaneously hydrolyzed at physiologic pH primarily to the active species, 3- methyl(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC).
Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique principalement en ses métabolites actifs, 3- méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC).
MTIC is spontaneously hydrolyzed to 5amino-imidazole4carboxamide (AIC), a known intermediate in purine and nucleic acid biosynthesis, and to methylhydrazine, which is believed to be the active alkylating species.
Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5- amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de l'acide nucléique, et en méthylhydrazine, dont on pense qu’ il s’ agit du métabolite actif alkylant.
In an open-label, two-way crossover bioequivalence study of the pharmacokinetics of oral and intravenous TMZ in patients with primary CNS malignancies, Temodal 2.5 mg/ml powder for solution for infusion administered over 90 minutes was found to be bioequivalent for Cmax and AUC of TMZ and MTIC as compared to Temodal hard capsules, following administration of 150 mg/m2 dose.
106 Dans une étude de bioéquivalence en ouvert, en crossover et en situation bilatérale portant sur la pharmacocinétique du TMZ par voie orale et par voie intraveineuse chez des patients présentant des tumeurs malignes primaires du SNC, Temodal 2,5 mg/ ml poudre pour solution pour perfusion administré sur une durée de 90 minutes a été bioéquivalent en terme de Cmax et d’ AUC pour le TMZ et le MTIC à Temodal en gélules administrés à la dose de 150 mg/ m2.
Mean Cmax values for TMZ and MTIC were 7.4 µg/ml and 320 ng/ml, respectively, following 90 minute intravenous infusion.
Les valeurs moyennes de la Cmax pour le TMZ et le MTIC étaient respectivement de 7,4 µg/ ml et 320 ng/ ml 90 minutes après la perfusion intraveineuse.
Mean AUC (0 → ∞) values for TMZ and MTIC were 25 µg•h/ml and 1,004 ng•h/ml, respectively.
Les valeurs moyennes de l’ ASC (0 → ∞) pour le TMZ et le MTIC étaient respectivement de 25 µg• h/ ml et de 1 004• h/ ml.
103 Absorption
Absorption
After oral administration of 14C-labelled TMZ, mean faecal excretion of 14C over 7 days post-dose was 0.8% indicationg complete absorption.
Après administration orale de TMZ marqué au 14C, l’ excrétion fécale moyenne de 14 C dans les 7 jours suivant l’ administration était de 0,8%, signe d’ une absorption complète.
TMZ demonstrates low protein binding (10% to 20%), and thus it is not expected to interact with highly protein-bound substances.
Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20%) et par conséquent, est peu susceptible d’ interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.
The major route of 14C elimination is renal.
La voie principale d’ élimination du 14C est la voie rénale.
Following oral administration, approximatively 5% to 10% of the dose is recovered unchanged in the urine over 24 hours, and the remainder excreted as temozolomide acid, 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) or unidentified polar metabolites.
Après administration orale, environ 5 à 10% de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d’ acide témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.
Analysis of population-based pharmacokinetics of TMZ revealed that plasma TMZ clearance was independent of age, renal function or tobacco use.
L’ analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance de TMZ est indépendante de l’ âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac.
In a separate pharmacokinetic study, plasma pharmacokinetic profiles in patients with mild to moderate hepatic impairment were similar to those observed in patients with normal hepatic function.
Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques des patients atteints d’ insuffisance hépatique faible à modérée étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique était normale.
Paediatric patients had a higher AUC than adult patients; however, the maximum tolerated dose (MTD) was 1,000 mg/m2 per cycle both in children and in adults.
Les enfants ont présenté une ASC plus élevée que les adultes; cependant, la dose maximale tolérée (DMT) était de 1 000 mg/ m2 par cycle de traitement à la fois chez l’ enfant et chez l’ adulte.
The primary targets of toxicity included the bone marrow, lymphoreticular system, testes, the gastrointestinal tract and, at higher doses, which were lethal to 60% to 100% of rats and dogs tested, degeneration of the retina occurred.
Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules et le tractus gastro-intestinal et, pour des doses plus fortes, létales chez 60% à 100% des rats et des chiens testés, une dégénerescence rétinienne est survenue.
Most of the toxicity showed evidence of reversibility, except for adverse events on the male reproductive system and retinal degeneration.
Cependant, comme les doses
However, because the doses implicated in retinal degeneration were in the lethal dose range, and no comparable effect has been observed in clinical studies, this finding was not considered to have clinical relevance.
107 impliquées dans cette dégénerescence appartiennent à un intervalle de doses létales et qu’ aucun effet semblable n’ a été observé lors des études cliniques, ce résultat n’ a pas de signification clinique.
Dose-related reductions in leukocytes and platelets appear to be sensitive indicators of toxicity.
Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des plaquettes apparaissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité.
104 Results of the Ames/salmonella and Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL) chromosome aberration tests showed a positive mutagenicity response.
Les résultats des tests d’ Ames/ salmonella et d’ aberration chromosomique sur lymphocyte humain démontrent l’ existence d’ un potentiel mutagène.
The intravenous formulation produced local irritation at the site of injection in both rabbits and rats.
La formulation par voie intraveineuse a provoqué des irritations locales au site d’ injection à la fois chez le lapin et chez le rat.
The irritation was transient and not associated with lasting tissue damage.
Cette irritation était transitoire et non associée à une lésion durable des tissus.
Mannitol (E421) Threonine Polysorbate 80 Sodium citrate (for pH adjustment) Hydrochloric acid concentrated (for pH adjustment)
Mannitol (E421) Thréonine Polysorbate-80 Citrate de sodium (pour ajustement du pH) Acide chlorhydrique concentré (pour ajustement du pH)
Reconstituted solution: after reconstitution the chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 14 hours at 25°C, including infusion time.
Après reconstitution, la stabilité chimique et physique de la solution en cours d’ utilisation a été démontrée pendant 14 heures à 25°C, durée de perfusion comprise.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
D’ un point de vue microbiologique, ce produit doit être utilisé extemporanément.