qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Coadministration of voriconazole and an oral contraceptive (1 mg norethisterone and 0.035 mg ethinylestradiol; once daily) in healthy female subjects resulted in increases in the Cmax and AUCτ of ethinylestradiol (36% and 61% respectively) and norethisterone (15% and 53% respectively).
Contraceptifs oraux: l’ administration concomitante du voriconazole et d’ un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 0,035 mg d’ éthinylestradiol; une prise par jour) chez des sujets sains de sexe féminin, a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ ASCτ de l’ éthinylestradiol (de 36% et 61% respectivement) et de noréthistérone (de 15% et 53% respectivement).
Voriconazole Cmax and AUCτ increased by 14% and 46% respectively.
La Cmax et l’ ASCτ de voriconazole ont augmenté respectivement de 14% et 46%.
It is expected that the voriconazole levels will return to standard levels during the pill-free week.
Les taux de voriconazole devraient revenir à des taux standards pendant les 7 jours d’ arrêt du contraceptif oral.
As the ratio between norethisterone and ethinylestradiol remained similar during interaction with voriconazole, their contraceptive activity would probably not be affected.
Comme le ratio entre la noréthistérone et l’ éthinylestradiol est resté similaire au cours de l’ interaction avec le voriconazole, l’ activité contraceptive ne devrait probablement pas être modifiée.
Although no increase in the incidence of hormonal related adverse events was observed in the clinical interaction study, higher estrogen and progestagen levels may cause notably nausea and menstrual disorders.
Bien qu’ aucune augmentation de l’ incidence des événements indésirables hormonaux n’ ait été observée lors de l’ étude d'interactions médicamenteuses, des taux plus élevés d’ estrogènes et de progestatifs pourraient notamment entraîner des nausées et des troubles menstruels.
Oral contraceptives containing doses other than 1 mg norethisterone and 0.035 mg ethinylestradiol have not been studied.
Les contraceptifs oraux contenant des doses autres que 1 mg de noréthistérone et 0,035 mg d’ éthinylestradiol n’ ont pas été étudiés.
Antiretroviral Agents:
Agents antirétroviraux:
Indinavir (CYP3A4 inhibitor and substrate):
Indinavir (inhibiteur et substrat du CYP3A4):
Indinavir (800 mg three times daily) had no significant effect on voriconazole Cmax, Cmin and AUCτ.
L’ indinavir (800 mg trois fois par jour) n’ a pas eu d’ effets significatifs sur la Cmax, la Cmin et l’ ASCτ du voriconazole.
Voriconazole did not have a significant effect on Cmax and AUCτ of indinavir (800 mg three times daily).
Le voriconazole n’ a pas eu d’ effets significatifs sur la Cmax et l’ ASCτ de l’ indinavir (800 mg trois fois par jour).
Other HIV protease inhibitors (CYP3A4 inhibitors):
Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (inhibiteurs du CYP3A4):
In vitro studies suggest that voriconazole may inhibit the metabolism of HIV protease inhibitors (e. g. saquinavir, amprenavir and nelfinavir).
Des études in vitro suggèrent que le voriconazole pourrait inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. saquinavir, amprenavir et nelfinavir).
In vitro studies also show that the metabolism of voriconazole may be inhibited by HIV protease inhibitors.
Des études in vitro ont également montré que le métabolisme du voriconazole pourrait être inhibé par les inhibiteurs de la protéase du VIH.
However results of the combination of voriconazole with other HIV protease inhibitors cannot be predicted in humans only from in vitro studies.
Cependant, les résultats de l’ administration du voriconazole avec d’ autres inhibiteurs de la protéase du VIH ne peuvent être extrapolés à l’ homme à partir d’ études in vitro uniquement.
Patients should be carefully monitored for any occurrence of drug toxicity and/ or loss of efficacy during the co-administration of voriconazole and HIV protease inhibitors.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse et/ ou de perte d’ efficacité en cas d’ administration concomitante de voriconazole et d’ inhibiteurs de la protéase du VIH.
Efavirenz (a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) (CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase reverse) (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4):
Standard doses of voriconazole and standard doses of efavirenz must not be coadministered Steady-state efavirenz (400 mg orally once daily) decreased the steady state Cmax and AUCτ of voriconazole by an average of 61% and 77%, respectively, in healthy subjects.
L’ efavirenz (400 mg par jour par voie orale) a diminué la Cmax et l’ ASCτ, à l’ état d’ équilibre, du voriconazole en moyenne de 61% et 77% respectivement chez des sujets sains.
In the same study voriconazole at steady state increased the steady state Cmax and AUCτ of efavirenz by an average of 38% and 44% respectively, in healthy subjects.
Dans la même étude, à l’ état d’ équilibre, les concentrations plasmatiques du voriconazole ont augmenté les concentrations à l’ état d’ équilibre de l’ efavirenz, la Cmax et l’ ASCτ, en moyenne de 38% et 44% respectivement chez les sujets sains..
In a separate study in healthy subjects, voriconazole dose of 300mg BID in combination with low dose efavirenz (300 mg once daily) did not lead to sufficient voriconazole exposure.
Dans une étude séparée chez des volontaires sains, l’ administration de voriconazole à la dose de 300 mg deux fois par jour, associée à une faible dose d’ efavirenz (300 mg une fois par jour) n’ a pas conduit à une exposition suffisante en voriconazole
Following coadministration of voriconazole 400 mg twice daily with efavirenz 300 mg orally once daily, in healthy subjects, the AUCτ of voriconazole was decreased by 7% and Cmax was increased
Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de 400 mg de voriconazole deux fois par jour et de 300 mg d'efavirenz une fois par jour par voie orale, a diminué l'ASCt du voriconazole de 7% et a augmenté la Cmax de 23%, comparativement à l’ administration de 200 mg de voriconazole seul deux fois par jour..
(The AUCτ of efavirenz was increased by 17% and Cmax was equivalent compared to efavirenz 600 mg once daily alone).
L'administration concomitante a augmenté l'ASCt de l'efavirenz de 17% et la Cmax était équivalente, comparée à l’ administration de 600 mg d’ efavirenz seul une fois par jour.
When voriconazole is coadministered with efavirenz, voriconazole maintenance dose should be increased to 400 mg twice daily and the efavirenz dose should be reduced by 50%, i. e. to 300 mg once daily (see section 4.2).
Ces différences n’ ont pas été considérées comme cliniquement significatives 11 Lors de l'administration concomitante du voriconazole et de l'efavirenz, la dose d'entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'efavirenz doit être diminuée de 50% soit 300 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).
When treatment with voriconazole is stopped, the initial dosage of efavirenz should be restored.
Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d’ efavirenz doit être rétablie.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) (CYP3A4 substrates, inhibitors or CYP450 inducers):
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase réverse (NNRTI) (substrats du CYP3A4; inducteurs ou inhibiteurs du CYP450):
In vitro studies show that the metabolism of voriconazole may be inhibited by delavirdine.
Des études in vitro ont montré que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par la delavirdine.
Although not studied, the metabolism of voriconazole may be induced by nevirapine.
Bien que ce point n’ ait pas été étudié, il se pourrait que le métabolisme du voriconazole soit modifié par la névirapine.
An in-vivo study showed that voriconazole inhibited the metabolism of efavirenz.
Une étude in vivo a montré que voriconazole inhibe le métabolisme de l’ efavirenz.
Voriconazole may also inhibit the metabolism of NNRTIs besides efavirenz.
Le voriconazole pourrait aussi inhiber le métabolisme des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase réverse autres que l’ efavirenz.
Patients should be carefully monitored for any occurrence of drug toxicity and/ or lack of efficacy during the coadministration of voriconazole and NNRTIs.
Les patients doivent être étroitement surveillés en cas d’ administration simultanée d’ un médicament de cette classe et de voriconazole afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse et/ ou de perte d’ efficacité.
Dose adjustments are required when voriconazole is co-administered with efavirenz (see sections 4.2 and 4.4).
Un ajustement des doses est nécessaire lors de la co-administration du voriconazole et de l’ efavirenz (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Pregnancy There are no adequate data from the use of VFEND in pregnant women.
Grossesse Il n’ existe pas de données pertinentes sur l’ emploi du voriconazole chez les femmes enceintes.
The potential risk for humans is unknown.
En clinique, le risque potentiel n’ est pas connu.
VFEND must not be used during pregnancy unless the benefit to the mother clearly outweighs the potential risk to the foetus.
VFEND ne doit pas être utilisé durant la grossesse sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le fœ tus.
Women of child-bearing potential Women of child-bearing potential must always use effective contraception during treatment.
Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace au cours du traitement.
Lactation The excretion of voriconazole into breast milk has not been investigated.
Allaitement L’ excrétion du voriconazole dans le lait maternel n’ a pas été étudiée.
Breast-feeding must be stopped on initiation of treatment with VFEND.
L’ allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par VFEND.
VFEND may have a moderate influence on the ability to drive and use machines.
VFEND peut avoir une influence modérée sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
It may cause transient and reversible changes to vision, including blurring, altered/ enhanced visual perception and/ or photophobia.
Il peut provoquer des modifications transitoires et réversibles de la vision, notamment une vision trouble, une acuité visuelle altérée/ améliorée et/ ou une photophobie.
Patients must avoid potentially hazardous tasks, such as driving or operating machinery while experiencing these symptoms.
Les patients doivent donc éviter toute activité potentiellement dangereuse, telle que la conduite d’ un véhicule ou la manipulation de machines, lorsqu’ ils présentent ces symptômes.
The safety profile of voriconazole is based on an integrated safety database of more than 2000 subjects (1655 patients in therapeutic trials).
La sécurité d’ emploi du voriconazole est fondée sur une banque de données globale incluant plus de 2000 sujets (dont 1655 patients inclus dans des essais cliniques).
This represents a heterogeneous population, containing patients with haematological malignancy, HIV infected patients with oesophageal candidiasis and refractory fungal infections, non-neutropenic patients with candidaemia or aspergillosis and healthy volunteers.
Il s’ agit d’ une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH et présentant des candidoses œ sophagiennes et des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose et des volontaires sains.
Five hundred and sixty one patients had a duration of voriconazole therapy of greater than 12 weeks, with 136 patients receiving voriconazole for over 6 months.
Chez 561 patients, la durée de traitement a dépassé 12 semaines dont 136 ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
11 uncommon ≥ 1/ 1000 and < 1/ 100, rare, ≥ 1/ 10 000 and < 1/ 1000 and very rare, < 1/ 10 000) if possibly causally related are listed.
12 Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableau ci-dessous reprend tous les événements indésirables ayant un lien de causalité possible, par classe d’ organes et par fréquence (très fréquent > 1/ 10; fréquent > 1/ 100 et < 1/10; peu fréquent > 1/ 1000 et < 1/ 100; rare > 1/10 000 et < 1/ 1000 et très rare < 1/ 10 000).
The most commonly reported adverse events were visual disturbances, pyrexia, rash, vomiting, nausea, diarrhoea, headache, peripheral oedema and abdominal pain.
Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants: troubles de la vision, pyrexie, rash, vomissements, nausées, diarrhée, céphalées, œ dèmes périphériques et douleurs abdominales.
The severity of the adverse events was generally mild to moderate.
Ces événements indésirables sont en général d’ intensité légère à modérée.
No clinically significant differences were seen when the safety data were analysed by age, race, or gender.
Aucune différence cliniquement significative n’ a été observée lors de l’ analyse des données de sécurité d’ emploi en fonction de l’ âge, la race ou le sexe.
Undesirable effects reported in subjects receiving voriconazole:
Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par le voriconazole
System Organ Class Investigations
Classe organe Investigations
Adverse drug reactions
Effets indésirables
Elevated liver function tests (including ASAT, ALAT, alkaline phosphatase, GGT, LDH, bilirubin), blood creatinine increased
Résultats élevés des tests de la fonction hépatique (y compris ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, GGT, LDH, bilirubine), augmentation de la créatinine sérique
Electrocardiogram QT corrected interval prolonged, blood urea increased, blood cholesterol increased
Allongement de l'intervalle QT corrigé Augmentation de l'urée sérique, augmentation du taux de cholestérol
Very common Uncommon
Très fréquent Peu fréquent
Oedema peripheral Ventricular fibrillation, ventricular arrhythmia, syncope, supraventricular arrhythmia, supraventricular tachycardia, tachycardia, bradycardia
Œ dème périphérique Fibrillation ventriculaire, arythmie ventriculaire, syncope, arythmie supraventriculaire, tachycardie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie
Torsades de pointes, ventricular tachycardia, atrioventricular complete block, bundle branch block, nodal rhythm
Torsades de pointes, tachycardie ventriculaire, bloc auriculo-ventriculaire complet, bloc de branche, rythme nodal
Blood and Lymphatic system disorders Common
Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent
Pancytopenia, bone marrow depression, leukopenia, thrombocytopenia, purpura, anaemia
Pancytopénie, myélosuppression, leucopénie, Thrombocytopénie, purpura, anémie.
Disseminated intravascular coagulation, agranulocytosis, lymphadenopathy, eosinophilia
Céphalées Etourdissements, état confusionnel, tremblements, agitation, paresthésie
Nervous system disorders Very common Common Uncommon Rare
œ dème cérébral, ataxie, diplopie, vertiges, hypoesthésie
Headache Dizziness, confusional state, tremor, agitation, paraesthesia Brain oedema, ataxia, diplopia, vertigo, hypoaesthesia Convulsion, encephalopathy, Guillain-Barre syndrome, extrapyramidal symptoms
Convulsions, encéphalopathie, syndrome de Guillain-Barré, syndrome extra-pyramidal
Eye disorders Very common
Affections oculaires Très fréquent
Visual disturbances (including blurred vision (see Section 4.4), chromatopsia and photophobia)
Troubles visuels (incluant vision trouble (voir rubrique 4.4), chromatopsie et photophobie)
Papilloedema (see Section 4.4), optic nerve disorder (including optic neuritis, see Section 4.4), nystagmus, scleritis, blepharitis
œ dème papillaire (voir rubrique 4.4), neuropathie optique (incluant névrite optique, voir rubrique 4.4), nystagmus, sclérite, blépharite
Retinal haemorrhage, optic atrophy, oculogyration, corneal opacity
Hémorragie rétinienne, atrophie optique, crise oculogyre, opacité cornéenne
Ear and labyrinth disorders Rare Hypoacusis, tinnitus
13 Affections de l'oreille et du labyrinthe Rare Hypoacousie, acouphènes
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent
Acute respiratory distress syndrome, pulmonary oedema, respiratory distress, chest pain
Syndrome de détresse respiratoire aiguë, œ dème pulmonaire, détresse respiratoire, douleurs thoraciques
12 Gastrointestinal disorders Very common Uncommon
Douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée
Abdominal pain, nausea, vomiting, diarrhoea Pancreatitis, peritonitis, duodenitis, gingivitis, glossitis, swollen tongue, dyspepsia, constipation
Pancréatite, péritonite, duodénite, gingivite, glossite, oedème de la langue, dyspepsie, constipation
Dysgeusia
Dysgueusie
Renal and urinary disorders Common Uncommon Rare
Affections du rein et des voies urinaires Fréquent Peu fréquent Rare
Renal failure acute, haematuria Nephritis, proteinuria Renal tubular necrosis
Insuffisance rénale aiguë, hématurie Néphrite, protéinurie Nécrose tubulaire rénale
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common Common
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash Exfoliative dermatitis, face oedema, photosensitivity reaction, maculo-papular rash, macular rash, papular rash, cheilitis, pruritus, alopecia, erythema
Rash Dermatite exfoliative, œ dème facial, réaction de photosensibilité, éruption maculo-papuleuse, éruption maculaire, éruption papuleuse, chéilite, prurit, alopécie, erythème,
Stevens-Johnson syndrome, angioneurotic oedema, allergic dermatitis, urticaria, drug hypersensitivity, psoriasis
Syndrome de Stevens-Johnson, œ dème angioneurotique, dermatite allergique, urticaire, hypersensibilité médicamenteuse, psoriasis
Toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme, discoid lupus erythematosis
Syndrome de Lyell, érythème polymorphe, lupus érythémateux discoïde
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common Uncommon Rare
Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent Peu fréquent Rare
Back pain Arthritis Hypertonia
Dorsalgie Arthrite Hypertonie
Uncommon Rare
Peu fréquent Rare
Adrenal insufficiency Hyperthyroidism, hypothyroidism
Insuffisance cortico-surrénalienne Hyperthyroïdie, hypothyroïdie
Metabolism and nutrition system disorders Common
Affections du métabolisme et de la nutrition Fréquent
Hypoglycaemia, hypokalaemia
Hypoglycémie, hypokaliémie
Infections and infestation Common Rare
Infections et infestations
Gastroenteritis, influenza-like illness Pseudomembranous colitis
Fréquent Rare
Vascular disorders
Gastro-entérite, syndrome pseudo-grippal, Colite pseudomembraneuse
Common Rare
Affections vasculaires Fréquent Rare
Hypotension, thrombophlebitis, phlebitis Lymphangitis
Hypotension, thrombophlébite, phlébite Lymphangite
General disorders and administrative site conditions Very common Common
14 Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fréquent
Pyrexia Injection site reaction / inflammation, chills, asthenia,
Pyrexie Réaction/ inflammation au site d'injection, frissons, asthénie
Immune system disorders Common Uncommon
Affections du système immunitaire
Sinusitis Anaphylactoid reaction, hypersensitivity
Sinusite Réaction anaphylactoïde, hypersensibilité
13 Hepato-biliary disorders Common Uncommon
Affections hépatobiliaires Fréquent Peu fréquent
Jaundice, cholestatic jaundice Hepatic failure, hepatitis, hepatomegaly, cholecystitis, cholelithiasis
Ictère, ictère cholestatique Insuffisance hépatique, hépatite, hépatomégalie, cholécystite, cholélithiase
Hepatic coma
Coma hépatique
Common Rare
Fréquent Rare
Depression, anxiety, hallucination Insomnia
Dépression, anxiété, hallucinations Insomnie
Visual disturbances In clinical trials, voriconazole treatment-related visual disturbances were very common.
Troubles visuels Dans les études cliniques les troubles visuels liés au traitement par le voriconazole ont été très fréquents.
In these studies, short-term as well as long-term treatment, approximately 30% of subjects experienced altered/ enhanced visual perception, blurred vision, colour vision change or photophobia.
Dans ces études aussi bien pour un traitement court terme que long terme, environ 30% des sujets ont présenté une perception visuelle soit altérée soit renforcée, une vision trouble, des changements de la perception des couleurs ou une photophobie.
These visual disturbances were transient and fully reversible, with the majority spontaneously resolving within 60 minutes and no clinically significant long-term visual effects were observed.
Ces troubles visuels étaient transitoires et totalement réversibles, la majorité d'entre eux ayant disparu spontanément en 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif n’ a été observé.
There was evidence of attenuation with repeated doses of voriconazole.
Il a semblé que ces effets s’ atténuaient en cas d’ administration répétée de voriconazole.
Visual disturbances may be associated with higher plasma concentrations and/ or doses.
Les troubles visuels étaient généralement d’ intensité légère; ils n’ ontque rarement entraîné un arrêt du traitement et n’ étaient pas associés à des séquelles à long terme.
The mechanism of action is unknown, although the site of action is most likely to be within the retina.
Les troubles visuels peuvent être dus à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées. Le mode d’ action est inconnu, bien que le site d’ action se trouve vraisemblablement dans la rétine.
In a study in healthy volunteers investigating the impact of voriconazole on retinal function, voriconazole caused a decrease in the electroretinogram (ERG) waveform amplitude.
Au cours d’ une étude chez des volontaires sains portant sur l’ effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une diminution de l’ amplitude de l’ onde de l’ électrorétinogramme (ERG).
The ERG measures electrical currents in the retina.
L’ ERG mesure les courants électriques dans la rétine.
The ERG changes did not progress over 29 days of treatment and were fully reversible on withdrawal of voriconazole.
Les modifications de l’ ERG n’ ont pas progressé pendant les 29 jours de traitement et ont été complètement réversibles à l’ arrêt du voriconazole.
Dermatological reactions Dermatological reactions were common in patients treated with voriconazole in clinical trials, but these patients had serious underlying diseases and were receiving multiple concomitant medications.
Toutefois, ces patients souffraient d’ affections sous-jacentes graves et recevaient de nombreux médicaments simultanément.
The majority of rashes were of mild to moderate severity.
La plupart de ces éruptions étaient d’ intensité légère à modérée.
Patients have rarely developed serious cutaneous reactions, including Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and erythema multiforme during treatment with VFEND.
Dans de rares cas, des réactions cutanées graves ont été observées sous VFEND, y compris syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et érythème polymorphe.
If patients develop a rash they should be monitored closely and VFEND discontinued if lesions progress.
Les patients qui développent une éruption cutanée doivent être étroitement surveillés; le traitement par VFEND doit être interrompu si les lésions progressent.
Photosensitivity reactions have been reported, especially during long-term therapy (see also section 4.4).
Des réactions de photosensibilité ont été signalées, en particulier lors des traitements à long terme (voir aussi rubrique 4.4).
Liver Function Tests The overall incidence of clinically significant transaminase abnormalities in the voriconazole clinical programme was 13.4% (200/ 1493) of subjects treated with voriconazole.
15 Tests de la fonction hépatique Au cours du programme clinique de voriconazole, l’ incidence globale des anomalies cliniquement significatives portant sur les transaminases était de 13,4% (200/ 1493) des sujets traités par voriconazole.
Liver function test abnormalities may be associated with higher plasma concentrations and/ or doses.
Les anomalies des tests de la fonction hépatique peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées.
The majority of abnormal liver function tests either resolved during treatment without dose adjustment or following dose adjustment, including discontinuation of therapy.
La majorité de ces tests anormaux a été résolue au cours du traitement soit sans adaptation posologique, soit après adaptation posologique, ou après arrêt du traitement.
This includes cases of jaundice, and rare cases of hepatitis and hepatic failure leading to death (see section 4.4).
Dans des cas peu fréquents, chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères, le voriconazole a été impliqué dans des cas de toxicité hépatique sévère, y compris des cas d’ ictère, de rares cas d’ hépatite et d’ insuffisance hépatique ayant entraîné la mort (voir rubrique 4.4).
Paediatric Use The safety of voriconazole was investigated in 245 paediatric patients aged 2 to < 12 years who were treated with voriconazole in pharmacokinetic studies (87 paediatric patients) and in compassionate use programs (158 paediatric patients).
Utilisation en pédiatrie La sécurité d’ emploi du voriconazole a été étudiée chez 245 enfants âgés de 2 à moins de 12 ans qui ont été traités avec le voriconazole dans le cadre d'études pharmacocinétiques (87 enfants) et de programmes d'usage compassionnel (158 enfants).
The adverse event profile of these 245 paediatric patients was similar to that in adults.
Le profil d'effets indésirables de ces 245 enfants était similaire à celui des adultes.
In the 22 patients less than 2 years old who received voriconazole in a compassionate use programme, the following adverse events (for which a relationship to voriconazole could not be excluded) were reported: photosensitivity reaction (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1),
Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’ un programme d’ usage compassionnel, les effets indésirables suivants (pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait être exclue) ont été rapportés: réaction de photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), élévation des enzymes hépatiques (1), rash (1) et œ dème papillaire (1).
14 blood bilirubin increased (1), hepatic enzymes increased (1), rash (1) and papilloedema (1).
Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des enfants.
All occurred in paediatric patients, who received up to five times the recommended intravenous dose of voriconazole.
Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sont produits, tous chez des enfants, qui ont reçu des doses allant jusqu’ à 5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse.
A single adverse event of photophobia of 10 minutes duration was reported.
Un seul cas de photophobie d’ une durée de 10 minutes a été signalé.
There is no known antidote to voriconazole.
Il n’ existe pas d’ antidote connu pour le voriconazole.
In an overdose, haemodialysis may assist in the removal of voriconazole from the body.
En cas de surdosage, l’ hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole de l’ organisme.
Pharmacotherapeutic group:
Classe pharmacothérapeutique: code ATC J02A C03 Antifongiques systémiques; dérivés triazolés.
ATC code:
Mécanisme d’ action:
Mechanism of action In vitro, voriconazole displays broad-spectrum antifungal activity with antifungal potency against Candida species (including fluconazole resistant C. krusei and resistant strains of C. glabrata and C. albicans) and fungicidal activity against all Aspergillus species tested.
In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans); il a une activité fongicide contre toutes les espèces d’ Aspergillus testées.
In addition voriconazole shows in vitro fungicidal activity against emerging fungal pathogens, including those such as Scedosporium or Fusarium which have limited susceptibility to existing antifungal agents.
En outre, le voriconazole a une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium et Fusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants.
Its mode of action is inhibition of fungal cytochrome P450-mediated 14α -sterol demethylation, an essential step in ergosterol biosynthesis.
Le voriconazole agit par inhibition de l’ étape 14α -stérol déméthylation médiée par le cytochrome P450, phase essentielle de la biosynthèse de l’ ergostérol.
In animal studies there is a correlation between minimum inhibitory concentration values and efficacy against experimental mycoses.
16 Au cours d’ études chez l’ animal, une corrélation a été observée entre les valeurs de la concentration minimale inhibitrice et l’ efficacité contre des mycoses expérimentales.
By contrast, in clinical studies, there appears to be no correlation between minimum inhibitory concentration values and clinical outcome.
Par contre, dans les études cliniques, il ne semble y avoir aucune corrélation entre les valeurs de concentration minimale inhibitrice et le résultat clinique.
Furthermore, there does not appear to be a correlation between plasma levels and clinical outcome.
En outre, il ne semble pas y avoir de corrélation entre les taux plasmatiques et le résultat clinique.
This is typical of azole antimycotics.
Ceci est typique des antimycosiques azolés.
Microbiology Clinical efficacy (with partial or complete response, see below under Clinical Experience) has been demonstrated for Aspergillus spp. including A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., including C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis and C. tropicalis and limited numbers of C. dubliniensis, C. inconspicua, and C. guilliermondii, Scedosporium spp., including S. apiospermum, S. prolificans and Fusarium spp.
L’ efficacité clinique du voriconazole (avec réponse partielle ou complète, Expérience Clinique) a été démontrée sur Aspergillus spp., dont A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A.. niger et A. nidulans, Candida spp., dont C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et un nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua, et C. guillermondii, Scedosporium spp. y compris S. apiospermum, S. prolificans, et Fusarium spp..
Other treated fungal infections (with often partial or complete response) included isolated cases of Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. including P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis and Trichosporon spp. including T. beigelii infections.
Les autres infections fongiques traitées (avec souvent réponse partielle ou complète), ont inclus des cas isolés d’ infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., dont P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T. beigelii.
In vitro activity against clinical isolates has been observed for Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, with most strains being inhibited by concentrations of voriconazole in the range 0.05 to 2µg/ ml.
La plupart des souches étaient inhibées à des concentrations de voriconazole de l’ ordre de 0,05 à 2 µg/ ml.
15 In vitro activity against the following pathogens has been shown, but the clinical significance is unknown:
Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue:
Curvularia spp. and Sporothrix spp.
Curvularia spp. et Sporothrix spp..
Specimens for fungal culture and other relevant laboratory studies (serology, histopathology) should be obtained prior to therapy to isolate and identify causative organisms.
Des échantillons doivent être obtenus pour culture fongique et d’ autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie), avant de débuter le traitement, afin d’ isoler et d’ identifier les micro- organismes responsables.
Therapy may be instituted before the results of the cultures and other laboratory studies are known; however, once these results become available, anti-infective therapy should be adjusted accordingly.
Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti- infectieux doit être modifié en conséquence si nécessaire.
Clinical isolates with decreased susceptibility to voriconazole have been identified.
Des souches cliniques de sensibilité au voriconazole diminuée ont été identifiées.
However, elevated minimum inhibitory concentrations did not always correlate with clinical failure and clinical success has been observed in patients infected with organisms resistant to other azoles.
Toutefois, l’ augmentation de la concentration minimale inhibitrice (CMI) n’ était pas systématiquement corrélée à un échec clinique; des succès cliniques ont été signalés chez des patients infectés par des souches résistantes aux autres azolés.
Correlation of in vitro activity with clinical outcome is difficult owing to the complexity of the patients studied in clinical trials; breakpoints for voriconazole remain to be established.
Il est difficile d’ établir une corrélation entre l'activité in vitro et les résultats cliniques en raison de la complexité des patients étudiés dans les études cliniques.
Clinical Experience Successful outcome in this section is defined as complete or partial response.
Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.
Aspergillus infections – efficacy in aspergillosis patients with poor prognosis Voriconazole has in vitro fungicidal activity against Aspergillus spp.
Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre Aspergillus spp..
The efficacy and survival benefit of voriconazole versus conventional amphotericin B in the primary treatment of acute invasive aspergillosis was demonstrated in an open, randomised, multicentre study in 277 immunocompromised patients treated for 12 weeks.
L’ efficacité du voriconazole et son bénéfice en terme de survie comparés à l’ amphotéricine B conventionnelle dans le traitement de première intention de l’ aspergillose invasive aiguë ont été démontrés dans une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines.
A satisfactory global response (complete or partial resolution of all attributable symptoms signs, radiographic/ bronchoscopic abnormalities present at baseline) was seen in 53% of voriconazole-treated patients compared to 31% of patients treated with comparator.
Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques présentes à l’ inclusion) a été observée chez 53% des patients recevant le voriconazole versus 31% des patients recevant le comparateur.
The 84-day survival rate for voriconazole was statistically significantly higher than that for the comparator and a clinically and statistically significant benefit was shown in favour of voriconazole for both time to death and time to discontinuation due to toxicity.
17 significatif a été observé en faveur du voriconazole à la fois pour le temps de survie et le délai avant arrêt du traitement dû à la toxicité.
This study confirmed findings from an earlier, prospectively designed study where there was a positive outcome in subjects with risk factors for a poor prognosis, including graft versus host disease, and, in particular, cerebral infections (normally associated with almost 100% mortality).
Cette étude a confirmé les observations d’ une étude prospective antérieure où une issue positive chez des sujets présentant des facteurs de risque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffon contre l’ hôte et en particulier, infections cérébrales (généralement associées à une mortalité d’ environ 100%).
The studies included cerebral, sinus, pulmonary and disseminated aspergillosis in patients with bone marrow and solid organ transplants, haematological malignancies, cancer and AIDS.
Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d’ organes, souffrant d’ hémopathies malignes, de cancer ou du SIDA.
Candidaemia in non-neutropenic patients The efficacy of voriconazole compared to the regimen of amphotericin B followed by fluconazole in the primary treatment of candidaemia was demonstrated in an open, comparative study.
L’ efficacité du voriconazole comparé au schéma amphotéricine B suivie de fluconazole dans le traitement des candidémies a été démontrée au cours d’ une étude comparative en ouvert.
Three hundred and seventy non-neutropenic patients (above 12 years of age) with documented candidaemia were included in the study, of whom 248 were treated with voriconazole.
Trois cent soixante-dix patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémie documentée ont été inclus dans l’ étude, parmi lesquels 248 traités par voriconazole.
Nine subjects in the voriconazole group and five in the amphotericin B followed by fluconazole group also had mycologically proven infection in deep tissue.
Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et cinq inclus dans le groupe amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également une infection fongique profonde documentée.
Patients with renal failure were excluded from this study.
Les patients insuffisants rénaux ont été exclus de l’ étude.
The median treatment duration was 15 days in both treatment arms.
La durée médiane de traitement a été de 15 jours dans les deux bras de traitement.
In the primary analysis, successful response as assessed by a Data Review Committee (DRC) blinded to study medication was defined as resolution/ improvement in all clinical signs and symptoms of infection with eradication of Candida from blood and infected deep tissue sites at 12 weeks after the end of therapy (EOT).
Dans l’ analyse principale, la réponse favorable évaluée en aveugle, par un comité indépendant (Data Review Committee) était définie comme étant la résolution ou l’ amélioration de tous les signes et symptômes cliniques de l’ infection avec éradication de Candida du sang et des sites profonds infectés, 12 semaines après la fin du traitement (EOT).
Patients who did not have an assessment 12 weeks after EOT were counted as failures.
Les patients pour lesquels aucune évaluation n’ a été faite 12 semaines après la fin du traitement ont été considérés comme des échecs.
In this analysis a successful response was seen in 41% of patients in both treatment arms.
Dans cette analyse, une réponse favorable a été observée chez 41% des patients inclus dans les deux bras de traitement.
In a secondary analysis, which utilised DRC assessments at the latest evaluable time point (EOT, or 2, 6, or 12 weeks after EOT) voriconazole and the regimen of amphotericin B followed by fluconazole had successful response rates of 65% and 71%, respectively.
Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées les évaluations réalisées par le comité indépendant au dernier temps d’ évaluation (fin du traitement, 2, 6, ou 12 semaines après la fin du traitement), le voriconazole et le schéma amphotéricine B suivie de fluconazole ont montré des taux de réponse favorable de 65% et 71%, respectivement.
The Investigator’ s assessment of successful outcome at each of these time points is shown in the following table.
Les évaluations des réponses favorables réalisées par l’ investigateur à chacun de ces temps d’ évaluation sont indiquées dans le tableau suivant.
16 Timepoint _
Temps d’ évaluation
Voriconazole (N=248)
Voriconazole (N = 248)
Amphotericin B → fluconazole (N=122)
Amphotéricine B (N = 122)
88 (72%) 62 (51%)
fluconazole
6 weeks after EOT
EOT 2 semaines après l’ EOT 6 semaines après l’ EOT 12 semaines après l’ EOT
12 weeks after EOT
Infections réfractaires graves à Candida:
Serious refractory Candida infections The study comprised 55 patients with serious refractory systemic Candida infections (including candidaemia, disseminated and other invasive candidiasis) where prior antifungal treatment, particularly with fluconazole, had been ineffective.
L'étude incluait 55 patients atteints d'infections systémiques réfractaires graves à Candida (incluant candidémie, candidose disséminée et autre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique antérieur, en particulier le fluconazole, s'était révélé inefficace.
Successful response was seen in 24 patients (15 complete, 9 partial responses).
Une réponse favorable a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles).
In fluconazole-resistant non albicans species, a successful outcome was seen in 3/ 3 C. krusei (complete responses) and 6/ 8 C. glabrata (5 complete, 1 partial response) infections.
Chez les espèces non albicans résistantes au fluconazole, une réponse positive a été obtenue chez 3/ 3 cas d'infections à C. krusei (réponses complètes) et chez 6/ 8 cas d'infections à C. glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle).
The clinical efficacy data were supported by limited susceptibility data.
Des données limitées de sensibilité étayent les données d'efficacité clinique.
Scedosporium and Fusarium infections Voriconazole was shown to be effective against the following rare fungal pathogens:
Le voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes rares suivants:
Successful response to voriconazole therapy was seen in 16 (6 complete, 10 partial responses) of 28 patients with S. apiospermum and in 2 (both partial responses) of 7 patients with S. prolificans infection.
18 Scedosporium spp.: une réponse positive au traitement sous voriconazole a été observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes, 10 partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans.
In addition, a successful response was seen in 1 of 3 patients with infections caused by more than one organism including Scedosporium spp.
En outre, une réponse positive a été signalée chez 1 patient sur 3 présentant des infections dues à plus d’ un organisme dont Scedosporium spp..
Seven (3 complete, 4 partial responses) of 17 patients were successfully treated with voriconazole.
7 patients sur 17 (3 réponses complètes, 4 partielles) ont été traités avec succès par voriconazole.
Of these 7 patients, 3 had eye, 1 had sinus, and 3 had disseminated infection.
Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusale et 3 une infection disséminée.
Four additional patients with fusariosis had an infection caused by several organisms; two of them had a successful outcome.
Quatre autres patients présentant une fusariose avaient une infection causée par plusieurs micro-organismes.
The majority of patients receiving voriconazole treatment of the above mentioned rare infections were intolerant of, or refractory to, prior antifungal therapy.
La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections rares décrites ci-dessus s’ étaient montrés intolérants ou réfractaires au traitement antifongique antérieur.
Duration of treatment In clinical trials, 561 patients received voriconazole therapy for greater than 12 weeks, with 136 patients receiving voriconazole for over 6 months.
Durée du traitement Dans les études cliniques, 561 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines; 136 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
Experience in paediatric patients Sixty one paediatric patients aged 9 months up to 15 years who had definite or probable invasive fungal infections, were treated with voriconazole.
Expérience en pédiatrie Soixante et un enfants âgés de 9 mois à 15 ans présentant une infection fongique invasive avérée ou probable ont été traités par voriconazole.
This population included 34 patients 2 to < 12 years old and 20 patients 12-15 years of age.
Cette population incluait 34 patients âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 20 patients âgés de 12 à 15 ans.
The majority (57/ 61) had failed previous antifungal therapies.
La majorité (57/ 61) n’ avait pas répondu aux traitements antifongiques administrés antérieurement.
Therapeutic studies included 5 patients aged 12-15 years, the remaining patients received voriconazole in the compassionate use programmes.
Les essais cliniques incluaient 5 patients âgés de 12 à 15 ans, les autres patients ont reçu du voriconazole dans le cadre d’ un usage compassionnel.
Underlying diseases in these patients included haematological malignancies and aplastic anaemia (27 patients) and chronic granulomatous disease (14 patients).
Les maladies sous-jacentes de ces patients comprenaient des hémopathies malignes, de l’ anémie médullaire (27 patients) et la granulomatose familiale chronique (14 patients).
The most commonly treated fungal infection was aspergillosis (43/ 61; 70%).
L’ infection fongique la plus fréquemment traitée était l’ aspergillose (43/ 61; 70%).
Clinical Studies Examining QT Interval A placebo-controlled, randomized, single-dose, crossover study to evaluate the effect on the QT interval of healthy volunteers was conducted with three oral doses of voriconazole and ketoconazole.
Etudes cliniques portant sur l'intervalle QT Une étude en cross-over, contrôlée contre placebo, randomisée, à dose unique, destinée à évaluer l'effet sur l'intervalle QT, a été conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et de kétoconazole.
The placebo-adjusted mean maximum increases in QTc from baseline after 800, 1200 and 1600 mg of voriconazole were 5.1, 4.8, and 8.2 msec, respectively and 7.0 msec for ketoconazole 800 mg.
Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeur basale, ajustés par rapport au placebo, après 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole ont été respectivement de 5.1, 4.8, 8.2 msec et de 7.0 msec après 800 mg de kétoconazole.
No subject experienced an interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec.
Aucun patient, quel que soit le groupe, n’ a eu d’ allongement du QTc ≥ 60 msec par rapport à la valeur basale et aucun sujet n’ a présenté d’ intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec pouvant être cliniquement significative.
General pharmacokinetic characteristics The pharmacokinetics of voriconazole have been characterised in healthy subjects, special populations and patients.
Généralités Le profil pharmacocinétique du voriconazole a été établi chez des sujets sains, dans des populations particulières ainsi que dans des populations de malades.
During oral administration of 200 mg or 300 mg twice daily for 14 days in patients at risk of aspergillosis (mainly patients with malignant neoplasms of lymphatic or haematopoietic tissue), the observed pharmacokinetic characteristics of rapid and consistent absorption, accumulation and non- linear pharmacokinetics were in agreement with those observed in healthy subjects.
Après administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients à risque d’ aspergillose (principalement des patients présentant des néoplasmes malins des tissus lymphatiques ou hématopoïétiques), les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament, absorption rapide et constante, accumulation et évolution non linéaire correspondent à celles observées chez des sujets sains.
The pharmacokinetics of voriconazole are non-linear due to saturation of its metabolism.
Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme.
Greater than proportional increase in exposure is observed with increasing dose.
L’ exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose.
It is estimated that, on average, increasing the oral dose from 200 mg twice daily to 300 mg twice daily leads to a 2.5-fold increase in exposure (AUCτ).
Il est estimé qu’ en moyenne, une augmentation de la posologie orale de 200 mg 2 fois par jour à 300 mg 2 fois par jour multiplie l’ exposition (ASCτ) par 2,5.