qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Why has Vidaza been approved?
Pourquoi Vidaza a -t-il été approuvé?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Vidaza’ s benefits are greater than its risks for the treatment of adult patients who are not eligible for haematopoietic stem cell transplantation with intermediate-2 and high-risk myelodysplastic syndromes, CMML with 10-29% abnormal blasts without myeloproliferative disorder or AML with 20-30% blasts and multilineage dysplasia.
Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a estimé que les bénéfices de Vidaza sont supérieurs à ses risques pour le traitement des patients adultes non éligibles pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et présentant un risque intermédiaire-2 ou élevé de syndromes myélodysplasiques, de LMMC avec 10 à 29% de blastes anormaux sans syndrome myéloprolifératif ou de LAM avec 20 à 30% de blastes et dysplasie des lignées multiples.
The Committee recommended that Vidaza be given marketing authorisation.
Le comité a recommandé l’ octroi d’ une autorisation de mise sur le marché pour Vidaza.
Other information about Vidaza:
2/ 3 Autres informations relatives à Vidaza:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Vidaza to Celgene Europe Ltd on 17 December 2008.
La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l'Union européenne pour Vidaza à Celgene Europe Ltd, le 17 décembre 2008.
The records of Vidaza’ s designations as an orphan medicine are available here (myelodysplastic syndromes) and here (AML).
Les enregistrements de la désignation de Vidaza en tant que médicament orphelin sont disponibles ici (syndromes myélodysplasiques) et ici (LAM).
The full EPAR for Vidaza can be found here.
L’ EPAR complet relatif à Vidaza est disponible ici.
Invented name
Nom de fantaisi
powder for suspension for injection
Poudre pour suspension injectable
subcutaneous use
Voie sous-cutanée
Vidaza 25 mg/ ml powder for suspension for injection
Vidaza 25 mg/ ml poudre pour suspension injectable
Each vial contains 100 mg azacitidine.
Chaque flacon contient 100 mg d’ azacitidine.
After reconstitution, each ml suspension contains 25 mg azacitidine.
Après reconstitution, chaque ml de suspension contient 25 mg d’ azacitidine.
Powder for suspension for injection.
Poudre pour suspension injectable.
White lyophilised powder.
Poudre blanche lyophilisée.
Vidaza is indicated for the treatment of adult patients who are not eligible for haematopoietic stem cell transplantation with: • intermediate-2 and high-risk myelodysplastic syndromes (MDS) according to the International Prognostic Scoring System (IPSS), • chronic myelomonocytic leukaemia (CMML) with 10-29% marrow blasts without myeloproliferative disorder, • acute myeloid leukaemia (AML) with 20-30% blasts and multi-lineage dysplasia, according to World Health Organisation (WHO) classification.
Vidaza est indiqué dans le traitement des patients adultes non éligibles pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et présentant: • un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire-2 ou élevé selon l’ index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS), • une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec 10-29% de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif, • une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20-30% de blastes et dysplasie de lignées multiples, selon la classification de l’ Organisation Mondiale de la Santé (OMS).
Vidaza treatment should be initiated and monitored under the supervision of a physician experienced in the use of chemotherapeutic agents.
Le traitement par Vidaza doit être instauré et poursuivi sous la surveillance d’ un médecin ayant l’ expérience de l’ utilisation des agents chimiothérapeutiques.
Patients should be premedicated with anti-emetics for nausea and vomiting.
Les patients doivent recevoir une prémédication par anti-émétiques contre les nausées et les vomissements.
Posology The recommended starting dose for the first treatment cycle, for all patients regardless of baseline haematology laboratory values, is 75 mg/ m2 of body surface area, injected subcutaneously, daily for 7 days, followed by a rest period of 21 days (28-day treatment cycle).
Posologie La dose initiale recommandée pour le premier cycle de traitement, chez tous les patients, indépendamment des valeurs hématologiques de base, est de 75 mg/ m2 de surface corporelle, par injection sous-cutanée, quotidiennement pendant 7 jours, suivis d’ une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours).
It is recommended that patients be treated for a minimum of 6 cycles.
Il est recommandé d’ administrer au patient un minimum de 6 cycles de traitement.
Treatment should be continued as long as the patient continues to benefit or until disease progression.
Le traitement doit être poursuivi tant qu’ il apporte des bénéfices au patient ou jusqu’ à progression de la maladie.
Patients should be monitored for haematologic response/ toxicity and renal toxicities (see section 4.4); a delay in starting the next cycle or a dose reduction as described below may be necessary.
Le rapport réponse/ toxicité hématologique et la toxicité rénale doivent être surveillés chez le patient (voir rubrique 4.4); il pourra être nécessaire de différer le début du cycle suivant ou de réduire la dose comme indiqué ci-dessous.
Dose adjustment due to haematological toxicity Haematological toxicity is defined as the lowest count reached in a given cycle (nadir) if platelets fall below 50.0 x 109/ l and/ or absolute neutrophil count (ANC) below 1 x 109/ l.
Ajustement posologique lié à la toxicité hématologique La toxicité hématologique se définit comme la numération sanguine la plus basse atteinte au cours d’ un cycle donné (nadir) si les plaquettes chutent en dessous de 50,0 x 109/ l et/ ou que la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) chute en dessous de 1 x 109/ l.
2 Recovery is defined as an increase of cell line(s) where haematological toxicity was observed of at least half of the difference of nadir and the baseline count plus the nadir count (i. e. blood count at recovery ≥ Nadir Count + (0.5 x [Baseline count – Nadir count]).
2 La récupération correspond à une augmentation du nombre de cellules de la/ des lignée(s) cellulaire(s) affectée(s) par la toxicité hématologique à hauteur d’ au moins le nadir plus la moitié de la différence entre le nadir et la numération de base (soit: numération sanguine après récupération ≥ nadir + (0,5 x [numération de base – nadir]).
White Blood Cells (WBC) > 3.0 x 109/ l and ANC > 1.5 x 109/ l, and platelets > 75.0 x 109/ l) prior to the first treatment If haematological toxicity is observed following Vidaza treatment, the next cycle of Vidaza therapy should be delayed until the platelet count and the ANC have recovered.
Chez les patients dont les valeurs hématologiques de base ne sont pas diminuées (c. -à-d. numération leucocytaire > 3,0 x 109/ l et PNN > 1,5 x 109/ l, et plaquettes > 75,0 x 109/ l) avant initiation du traitement Si une toxicité hématologique est observée suite au traitement par Vidaza, le cycle de traitement suivant par Vidaza doit être différé jusqu’ à récupération de la numération plaquettaire et des PNN.
If recovery is achieved within 14 days, no dose adjustment is necessary.
Si la récupération est obtenue dans un délai de 14 jours, aucun ajustement posologique n’ est nécessaire.
However, if recovery has not been achieved within 14 days, the dose should be reduced according to the following table.
En revanche, si la récupération ne se produit pas dans ce délai de 14 jours, la dose doit être réduite comme indiqué dans le tableau suivant.
Following dose modifications, the cycle duration should return to 28 days.
Après ces modifications posologiques, la durée du cycle sera ramenée à 28 jours.
% Dose in the next cycle, if recovery* is not
récupération* n’ est pas
ANC (x 10 / l)
PNN (x 10 / l)
Platelets (x 10 / l)
Plaquettes (x 10 / l)
achieved within 14 days
obtenue dans les 14 jours
*Recovery = counts ≥ Nadir count + (0.5 x [Baseline count – Nadir count])
*Récupération = numérations ≥ nadir + (0,5 x [numération de base – nadir])
WBC < 3.0 x 109/ l or ANC < 1.5 x 109/ l or platelets < 75.0 x 109/ l) prior to the first treatment Following Vidaza treatment, if the decrease in WBC or ANC or platelets from that prior to treatment is less than 50%, or greater than 50% but with an improvement in any cell line differentiation, the next cycle should not be delayed and no dose adjustment made.
Chez les patients dont les valeurs hématologiques de base sont diminuées (c. -à-d. numération leucocytaire < 3,0 x 109/ l ou PNN < 1,5 x 109/ l ou plaquettes < 75,0 x 109/ l) avant initiation du traitement Si, suite au traitement par Vidaza, la réduction de la numération leucocytaire ou des PNN ou des plaquettes par rapport aux numérations antérieures au traitement est inférieure à 50%, ou supérieure à 50% mais qu’ elle s’ accompagne d’ une amélioration d’ une lignée cellulaire, le cycle suivant ne doit pas être différé et aucun ajustement posologique n’ est requis.
If the decrease in WBC or ANC or platelets is greater than 50% from that prior to treatment, with no improvement in cell line differentiation, the next cycle of Vidaza therapy should be delayed until the platelet count and the ANC have recovered.
Si la réduction de la numération leucocytaire ou des PNN ou des plaquettes est supérieure à 50% par rapport aux numérations antérieures au traitement mais ne s’ accompagne de l’ amélioration d’ aucune lignée cellulaire, le cycle de traitement suivant par Vidaza doit être différé jusqu’ à récupération de la numération plaquettaire et des PNN.
However, if recovery has not been achieved within 14 days, bone marrow cellularity should be determined.
En revanche, si la récupération ne se produit pas dans ce délai de 14 jours, la cellularité de la moelle osseuse doit être déterminée.
If the bone marrow cellularity is > 50%, no dose adjustments should be made.
Si la cellularité de la moelle osseuse est > 50%, aucun ajustement posologique n’ est requis.
If bone marrow cellularity is ≤ 50%, treatment should be delayed and the dose reduced according to the following table:
Si la cellularité de la moelle osseuse est ≤ 50%, le traitement doit être différé et la dose réduite comme indiqué dans le tableau suivant:
Bone marrow cellularity
Cellularité de la moelle% dose lors du cycle suivant si la
% Dose in the next cycle if recovery is not achieved within 14 days Recovery* ≤ 21 days Recovery* > 21 days
récupération n’ est pas obtenue dans les 14 jours Récupération* Récupération* ≤ 21 jours > 21 jours
Special populations Renal impairment:
Populations particulières Insuffisance rénale:
No formal studies have been conducted in patients with decreased renal function.
Aucune étude formelle n’ a été menée chez les patients atteints d’ insuffisance rénale.
Patients with severe organ impairment should be carefully monitored for adverse events.
En cas d’ atteinte organique sévère, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter les événements indésirables.
No specific modification to the starting dose is recommended in patients with renal impairment (e. g. baseline serum creatinine or blood urea nitrogen [BUN] ≥ 2-fold above upper limit of normal [ULN] or serum bicarbonate less than 20 mmol/ l) prior to starting treatment; subsequent dose modifications should be based on haematology and renal laboratory values.
3 recommandée chez les patients atteints d’ insuffisance rénale (par exemple, niveau de base de créatinine sérique ou d’ urée sanguine ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou bicarbonate sérique inférieur à 20 mmol/ l) avant le début du traitement; les ajustements posologiques ultérieurs devront se faire sur la base des valeurs hématologiques et des bilans rénaux.
If unexplained reductions in serum bicarbonate levels to less than 20 mmol/ l occur, the dose should be reduced by 50% on the next cycle.
En cas de diminution inexpliquée du taux de bicarbonate sérique en dessous de 20 mmol/ l, la dose doit être réduite de 50% lors du cycle suivant.
If unexplained elevations in serum creatinine or BUN to ≥ 2-fold above baseline values and above ULN occur, the next cycle should be delayed until values return to normal or baseline and the dose should be reduced by 50% on the next treatment cycle (see section 4.4).
En cas d’ augmentation inexpliquée de la créatinine sérique ou de l’ urée sanguine à hauteur de ≥ 2 fois la valeur de base et la LSN, le cycle suivant doit être différé jusqu’ à ce que les valeurs reviennent à la normale ou à leur niveau de base et la dose doit être réduite de 50% lors du cycle de traitement suivant (voir rubrique 4.4).
No formal studies have been conducted in patients with hepatic impairment (see section 4.4).
Aucune étude formelle n’ a été menée chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).
Patients with severe hepatic organ impairment should be carefully monitored for adverse
En cas d’ insuffisance hépatique sévère, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter les événements indésirables.
No specific modification to the starting dose is recommended for patients with hepatic impairment prior to starting treatment; subsequent dose modifications should be based on haematology laboratory values.
Aucune modification spécifique de la dose initiale n’ est recommandée chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique avant le début du traitement; les ajustements posologiques ultérieurs devront se faire sur la base des valeurs hématologiques.
Vidaza is contraindicated in patients with advanced malignant hepatic tumours (see sections 4.3 and 4.4).
Vidaza est contre-indiqué chez les patients atteints de tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé (voir rubriques 4.3 et 4.4).
No specific dose adjustments are recommended for the elderly.
Aucun ajustement posologique spécifique n’ est recommandé chez les patients âgés.
Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, it may be useful to monitor renal function.
La probabilité d’ une insuffisance rénale étant plus importante chez les patients âgés, il pourra être utile de contrôler la fonction rénale.
Vidaza is not recommended for use in children below 18 years due to insufficient data on safety and efficacy.
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’ enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l’ insuffisance de données concernant la sécurité et l’ efficacité.
Laboratory tests Liver function tests and serum creatinine should be determined prior to initiation of therapy and prior to each treatment cycle.
Analyses de laboratoire Un bilan hépatique et une mesure de la créatinine sérique doivent être effectués avant de commencer le traitement et avant chaque cycle de traitement.
Complete blood counts should be performed prior to initiation of therapy and as needed to monitor response and toxicity, but at a minimum, prior to each treatment cycle.
Une numération sanguine complète doit être réalisée avant de commencer le traitement et, si nécessaire, pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au minimum avant chaque cycle de traitement.
Method of administration Reconstituted Vidaza should be injected subcutaneously into the upper arm, thigh or abdomen.
Mode d’ administration Une fois reconstitué, Vidaza doit être injecté par voie sous-cutanée dans le haut du bras, la cuisse ou l’ abdomen.
Injection sites should be rotated.
Les sites d’ injection doivent être alternés.
New injections should be given at least 2.5 cm from the previous site and never into areas where the site is tender, bruised, red, or hardened.
Chaque nouvelle injection doit être pratiquée à au moins 2,5 cm de distance du site précédent et en aucun cas sur une zone sensible, présentant une ecchymose, une rougeur ou une induration.
Detailed instructions for the reconstitution and administration procedure for Vidaza are provided in section 6.6.
Des instructions détaillées sur la procédure de reconstitution et d’ administration de Vidaza sont fournies dans la rubrique 6.6.
Known hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’ un des excipients.
Advanced malignant hepatic tumours (see section 4.4).
Tumeur hépatique maligne à un stade avancé (voir rubrique 4.4).
Haematological toxicity Treatment with azacitidine is associated with anaemia, neutropenia and thrombocytopenia, particularly during the first 2 cycles (see section 4.8).
Toxicité hématologique Le traitement par l’ azacitidine est associé à des cas d’ anémie, de neutropénie et de thrombocytopénie, en particulier au cours des 2 premiers cycles (voir rubrique 4.8).
Complete blood counts should be performed as needed to monitor response and toxicity, but at least prior to each treatment cycle.
Une numération sanguine complète doit être réalisée si nécessaire pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au moins avant chaque cycle de traitement.
After administration of the recommended dose for the first cycle, the dose for subsequent cycles should be reduced or its administration delayed based on nadir counts and haematological response (see section 4.2).
Il devra être conseillé aux
Patients should be advised to promptly report febrile episodes.
4 patients de signaler rapidement tout épisode fébrile.
Patients and physicians are also advised to be observant for signs and symptoms of bleeding.
Il est également conseillé aux patients et à leurs médecins d’ être attentifs aux signes et symptômes d’ hémorragie.
Hepatic impairment No formal studies have been conducted in patients with hepatic impairment.
Insuffisance hépatique Aucune étude formelle n’ a été menée chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique.
Patients with extensive tumour burden due to metastatic disease have been rarely reported to experience progressive hepatic coma and death during azacitidine treatment, especially in such patients with baseline serum albumin < 30 g/ l.
Chez les patients présentant une charge tumorale élevée due à une atteinte métastatique, de rares cas de coma hépatique progressif et de décès sous traitement par l’ azacitidine ont été signalés, en particulier lorsque le taux de base d’ albumine sérique de ces patients était < 30 g/ l.
Azacitidine is contraindicated in patients with advanced malignant hepatic tumours (see section 4.3).
L’ azacitidine est contre-indiquée chez les patients atteints de tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé (voir rubrique 4.3).
Renal impairment Renal abnormalities ranging from elevated serum creatinine to renal failure and death were reported rarely in patients treated with intravenous azacitidine in combination with other chemotherapeutic agents.
Insuffisance rénale Des anomalies rénales allant de l’ augmentation du taux de créatinine sérique à l’ insuffisance rénale et au décès ont été signalées dans de rares cas chez des patients traités par l’ azacitidine en intraveineuse en association avec d’ autres agents chimiothérapeutiques.
If
Par ailleurs, une acidose tubulaire rénale définie par la chute du bicarbonate sérique à < 20 mmol/ l associée à une urine alcaline et à une hypokaliémie (potassium sérique < 3 mmol/ l), est survenue chez 5 sujets atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) traités par l’ azacitidine et l’ étoposide.
4 unexplained reductions in serum bicarbonate (< 20 mmol/ l) or elevations of serum creatinine or BUN occur, the dose should be reduced or administration delayed (see section 4.2).
En cas de diminution inexpliquée du bicarbonate sérique (< 20 mmol/ l) ou d’ augmentation de la créatinine sérique ou de l’ urée sanguine, la dose doit être réduite ou son administration différée (voir rubrique 4.2).
Patients with renal impairment should be closely monitored for toxicity since azacitidine and/ or its metabolites are primarily excreted by the kidney (see section 4.2).
En cas d’ insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter toute toxicité car l’ azacitidine et/ ou ses métabolites sont excrétés principalement par les reins (voir rubrique 4.2).
Cardiac and pulmonary disease Patients with a history of severe congestive heart failure, clinically unstable cardiac disease or pulmonary disease were excluded from the pivotal clinical study and therefore the safety and efficacy of Vidaza in these patients has not been established.
Affections cardiaque et pulmonaire La sécurité d’ emploi et l’ efficacité de Vidaza n’ ont pas été établies chez les patients présentant des antécédents d’ insuffisance cardiaque congestive sévère, d’ affection cardiaque cliniquement instable ou d’ affection pulmonaire, ces patients ayant été exclus de l’ étude clinique pivot.
Based on in vitro data, azacitidine metabolism does not appear to be mediated by cytochrome P450 isoenzymes (CYPs), UDP-glucuronosyltransferases (UGTs), sulfotransferases (SULTs), and glutathione transferases (GSTs); interactions related to these metabolizing enzymes in vivo are therefore considered unlikely.
D’ après les données in vitro, le métabolisme de l’ azacitidine ne semble pas être médié par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), les UDP-glucuronosyl-transférases (UGT), les sulfotransférases (SULT) et les glutathion transférases (GST); la survenue d’ interactions liées à ces enzymes de métabolisation in vivo est donc jugée improbable.
Clinically significant inhibitory or inductive effects of azacitidine on cytochrome P450 enzymes are unlikely (see section 5.2).
La survenue d’ effets inhibiteurs ou inducteurs cliniquement significatifs de l’ azacitidine sur les enzymes du cytochrome P450 est improbable (voir rubrique 5.2).
No formal clinical drug interaction studies with azacitidine have been conducted.
Aucune étude formelle d’ interaction clinique médicamenteuse n’ a été réalisée concernant l’ azacitidine.
Pregnancy There are no adequate data on the use of azacitidine in pregnant women.
Grossesse Il n’ existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’ utilisation de l'azacitidine chez la femme enceinte.
Studies in mice have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Des études effectuées chez la souris ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Based on results from animal studies and its mechanism of action, azacitidine should not be used during pregnancy, especially during the first trimester, unless clearly necessary.
Étant donnés les résultats des études chez l’ animal et son mécanisme d’ action, l’ azacitidine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, à moins d’ une nécessité clairement établie.
The advantages of treatment should be weighed against the possible risk for the foetus in every individual case.
Les effets bénéfiques du traitement doivent être évalués au cas par cas au regard des risques éventuels encourus par le fœ tus.
Men and women of childbearing potential must use effective contraception during and up to 3 months after treatment.
Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’ à 3 mois après l’ arrêt du traitement.
Lactation It is not known whether azacitidine or its metabolites are excreted in human milk.
5 Allaitement On ignore si l’ azacitidine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain.
Due to the potential serious adverse reactions in the nursing child, breast-feeding is contraindicated during azacitidine therapy.
Étant données les réactions indésirables graves possibles chez l’ enfant allaité, l’ allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par l’ azacitidine.
Fertility There are no human data on the effect of azacitidine on fertility.
Fertilité Il n’ existe pas de données concernant les effets de l'azacitidine sur la fertilité humaine.
In animals, adverse effects of azacitidine on male fertility have been documented (see section 5.3).
Chez l’ animal, des effets indésirables de l’ azacitidine sur la fertilité des mâles ont été décrits (voir rubrique 5.3).
Men should be advised not to father a child while receiving treatment and must use effective contraception during and up to 3 months after treatment.
Il devra être déconseillé aux hommes de concevoir pendant le traitement et ils devront utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’ à 3 mois après l’ arrêt du traitement.
Before starting treatment, male patients should be advised to seek counselling on sperm storage.
Avant de commencer le traitement, il est conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme.
Patients should be advised that they may experience undesirable effects such as fatigue, during treatment.
Les patients doivent être informés qu’ ils peuvent connaître des effets indésirables tels que de la fatigue pendant le traitement.
Therefore, caution should be recommended when driving a car or operating machines.
La prudence est donc recommandée en cas de conduite de véhicules ou d’ utilisation de machines.
Adverse reactions considered to be possibly or probably related to the administration of Vidaza have occurred in 97% of patients.
Des réactions indésirables jugées potentiellement ou probablement en rapport avec l’ administration de Vidaza sont survenues chez 97% des patients.
5 The most commonly reported adverse reactions with azacitidine treatment were haematological reactions (71.4%) including thrombocytopenia, neutropenia and leukopenia (usually Grade 3-4), gastrointestinal events (60.6%) including nausea, vomiting (usually Grade 1-2) or injection site reactions (77.1%; usually Grade 1-2).
Les réactions indésirables signalées le plus fréquemment lors du traitement par l’ azacitidine ont été les réactions hématologiques (71,4%), notamment la thrombocytopénie, la neutropénie et la leucopénie (généralement de grade 3-4), les événements gastro-intestinaux (60,6%), notamment les nausées et les vomissements (généralement de grade 1-2), et les réactions au site d’ injection (77,1%; généralement de grade 1-2).
The most common serious adverse reactions (> 2%) noted from the pivotal study (AZA PH GL 2003 CL 001) and also reported in the supporting studies (CALGB 9221 and CALGB 8921) included febrile neutropenia (8.0%) and anaemia (2.3%).
Les réactions indésirables graves relevées le plus fréquemment (> 2%) lors de l’ étude pivot (AZA PH GL 2003 CL 001) et également signalées lors des études complémentaires (CALGB 9221 et CALGB 8921) ont été notamment des neutropénies fébriles (8,0%) et des anémies (2,3%).
Other less frequently reported serious adverse reactions (< 2%) included neutropenic sepsis, pneumonia, thrombocytopenia and haemorrhagic events (e. g. cerebral haemorrhage).
Les autres réactions indésirables graves signalées moins fréquemment (< 2%) ont été notamment des septicémies sur neutropénie, des pneumonies, des thrombocytopénies et des événements hémorragiques (hémorragie cérébrale, par exemple).
The table below contains the adverse reactions for which a causal relationship with azacitidine treatment could reasonably be established.
Le tableau ci-dessous récapitule les réactions indésirables pour lesquelles un lien de causalité avec le traitement par l’ azacitidine a pu être raisonnablement établi.
Frequencies given are based on the observations during the pivotal clinical study or two supporting clinical studies.
Les fréquences indiquées sont basées sur les observations réalisées lors de l’ étude clinique pivot ou des deux études cliniques complémentaires.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000); not known (cannot be estimated from the available data).
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/ 10), fréquent (≥ 1/ 100 et < 1/ 10), peu fréquent (≥ 1/ 1.000 et < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10.000 et < 1/ 1.000), très rare (< 1/ 10.000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
System Organ Class
6 Classe de systèmes d’ organes
pneumonia, nasopharyngitis
septicémie sur neutropénie,
neutropenic sepsis, upper respiratory tract infection, urinary tract infection, sinusitis, pharyngitis, rhinitis, herpes simplex
infestations
Blood and lymphatic system disorders
rhinopharyngite
febrile neutropenia, neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, anaemia
infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire, sinusite, pharyngite, rhinite, herpès
bone marrow failure, pancytopenia
Affections
Immune system disorders
neutropénie fébrile,
hypersensitivity reactions
aplasie médullaire,
Metabolism and nutrition disorders
hématologiques et du système lymphatique Affections du système immunitaire
anorexia
neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie
hypokalemia
pancytopénie
Psychiatric disorders
réactions d’ hypersensibilité
confusional state, anxiety, insomnia
Troubles du métabolisme et de la nutrition Affections psychiatriques
Nervous system disorders Eye disorders
hypokaliémie état confusionnel, anxiété, insomnies
intracranial haemorrhage, lethargy eye haemorrhage, conjunctival haemorrhage
Affections du système nerveux Affections oculaires Affections vasculaires
Vascular disorders
vertiges, céphalées
hypertension, hypotension, haematoma
hémorragie intracrânienne, léthargie hémorragie oculaire, hémorragie conjonctivale hypertension, hypotension, hématome
dyspnoea
dyspnée
dyspnoea exertional, pharyngolaryngeal pain
Affections
6 System Organ Class
diarrhée,
Very common
hémorragie gastro-
Common
gastro-
Uncommon
vomissements,
Gastrointestinal disorders
intestinale, hémorragie
diarrhoea, vomiting, constipation, nausea, abdominal pain
constipation, nausées,
gastrointestinal haemorrhage, haemorrhoidal haemorrhage, stomatitis, gingival bleeding, dyspepsia
hémorragie gingivale, dyspepsie
Skin and subcutaneous tissue disorders
pétéchies, prurit,
petechiae, pruritus, rash, ecchymosis
érythème, éruption
purpura, alopecia, erythema, rash macular
Affections musculo- squelettiques et systémiques Affections du rein et des voies urinaires
Musculoskeletal, and connective tissue disorders
myalgie, douleurs musculo- squelettiques hématurie
arthralgia
Troubles
myalgia, musculoskeletal pain
site d’ injection:
Renal and urinary disorders
douleurs thoraciques,
haematuria
ecchymose, hématome,
General disorders and administration site conditions
anomalies au site
fatigue, pyrexia, chest pain, injection site erythema, injection site pain, injection site reaction (unspecified)
érythème au site
injection site: bruising, haematoma, induration, rash, pruritus, inflammation, discoloration, nodule and haemorrhage. malaise
induration, éruption
weight decreased
site d’ injection, réaction (non précisée) au site d’ injection
Haematologic adverse reactions The most commonly reported adverse reactions associated with azacitidine treatment were haematological including thrombocytopenia, neutropenia and leukopenia, and were usually Grade 3 or 4.
7 Réactions hématologiques indésirables Les réactions indésirables signalées le plus fréquemment en association avec le traitement par l’ azacitidine ont été les réactions hématologiques, notamment les thrombocytopénies, les neutropénies et les leucopénies, généralement de grade 3 ou 4.
There is a greater risk of these events occurring during the first 2 cycles, after which they occur with less frequency in patients with restoration of haematological function.
Le risque de survenue de ces événements est plus important pendant les 2 premiers cycles, après quoi ils deviennent moins fréquents chez le patient dont la fonction hématologique se rétablit.
G-CSF) for neutropenia and transfusions for anaemia or thromobocytopenia as required.
Dans la plupart des cas, les réactions hématologiques indésirables ont été prises en charge par le biais d’ une surveillance régulière des numérations sanguines complètes et, si nécessaire, en différant l’ administration de l’ azacitidine lors du cycle suivant, à l’ aide d’ une prophylaxie antibiotique et/ ou d'un traitement de support par facteur de croissance (G-CSF, par exemple) pour la neutropénie et de transfusions pour l’ anémie ou la thrombocytopénie.
Infections Myelosupression may lead to neutropenia and an increased risk of infection.
Infections L’ insuffisance médullaire peut aboutir à une neutropénie et un risque accru d’ infection.
Serious adverse reactions such as neutropenic sepsis (0.8%) and pneumonia (2.5%) were reported in patients receiving azacitidine.
Des réactions indésirables graves, telles que des septicémies sur neutropénie (0,8%) et des pneumonies (2,5%), ont été signalées chez des patients recevant de l’ azacitidine.
G-CSF) for neutropenia.
Les infections peuvent être prises en charge en utilisant des agents anti-infectieux associés à un traitement de support par facteur de croissance (G-CSF, par exemple) pour la neutropénie.
Bleeding Bleeding may occur with patients receiving azacitidine.
Hémorragies Des hémorragies peuvent se produire chez les patients sous azacitidine.
Serious adverse reactions such as gastrointestinal haemorrhage (0.8%) and intracranial haemorrhage (0.5%) have been reported.
Des réactions indésirables graves telles que des hémorragies gastro-intestinales (0,8%) et des hémorragies intracrâniennes (0,5%) ont été rapportées.
Patients should be monitored for signs and symptoms of bleeding, particularly those with pre-existing or treatment-related thrombocytopenia.
Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’ hémorragie, en particulier en cas de thrombocytopénie préexistante ou liée au traitement.
Hypersensitivity Serious hypersensitivity reactions (0.25%) have been reported in patients receiving azacitidine.
Hypersensibilité De graves réactions d’ hypersensibilité (0,25%) ont été décrites chez des patients sous azacitidine.
In case of an anaphylactic-like reaction, treatment with azacitidine should be immediately discontinued and appropriate symptomatic treatment initiated.
En cas de réaction de type anaphylactique, le traitement par l’ azacitidine doit être immédiatement interrompu et un traitement symptomatique adapté doit être instauré.
Skin and subcutaneous tissue adverse reactions The majority of skin and subcutaneous adverse reactions were associated with the injection site.
Réactions indésirables cutanées et du tissu sous-cutané En majorité, les réactions cutanées et sous-cutanées indésirables concernent le site d’ injection.
The majority of adverse reactions occurred during the first
Aucune de ces réactions indésirables n’ a nécessité d’ interrompre provisoirement ou définitivement le traitement par l’ azacitidine ou de réduire la dose d’ azacitidine lors de l’ étude pivot.
7 2 cycles and tended to decrease with subsequent cycles.
Les réactions indésirables sont survenues majoritairement au cours des 2 premiers cycles et ont eu tendance à diminuer lors des cycles suivants.
Subcutaneous adverse reactions such as injection site rash/ inflammation/ pruritus, rash, erythema and skin lesion may require management with concomitant medicinal products, such as antihistamines, corticosteroids and non-steroidal anti- inflammatory drugs (NSAIDs).
Les réactions sous-cutanées indésirables telles que éruption/ inflammation/ prurit au site d’ injection, éruption cutanée, érythème et lésion cutanée peuvent nécessiter un traitement concomitant par des antihistaminiques, des corticostéroïdes et des anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS) notamment.
Gastrointestinal adverse reactions The most commonly reported gastrointestinal adverse reactions associated with azacitidine treatment included constipation, diarrhoea, nausea and vomiting.
Réactions indésirables gastro-intestinales Les réactions gastro-intestinales indésirables signalées le plus fréquemment en association avec le traitement par l’ azacitidine ont été notamment la constipation, la diarrhée, les nausées et les vomissements.
These adverse reactions were managed symptomatically with anti-emetics for nausea and vomiting; antidiarrhoeals for diarrhoea, and laxatives and/ or stool softeners for constipation.
Ces réactions indésirables ont été prises en charge à l’ aide d’ un traitement symptomatique par des anti-émétiques pour les nausées et les vomissements, des anti-diarrhéiques pour la diarrhée et des laxatifs et/ ou émollients fécaux pour la constipation.
One case of overdose with azacitidine was reported during clinical trials.
Un cas de surdosage de l’ azacitidine a été signalé lors des essais cliniques.
A patient experienced diarrhoea, nausea, and vomiting after receiving a single intravenous dose of approximately 290 mg/ m2, almost 4 times the recommended starting dose.
Un patient a présenté une diarrhée, des nausées et des vomissements après avoir reçu une dose intraveineuse unique de 290 mg/ m2 environ, soit près de 4 fois la dose initiale recommandée.
In the event of overdose, the patient should be monitored with appropriate blood counts and should receive supportive treatment, as necessary.
En cas de surdosage, l’ état du patient devra être surveillé par des numérations sanguines appropriées et un traitement d’ appoint devra être mis en œ uvre au besoin.
There is no known specific antidote for azacitidine overdose.
Aucun antidote spécifique à l’ azacitidine en cas de surdosage n’ est connu.
Antineoplastic agent, Pyrimidine analogues; ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, analogues de la pyrimidine; code ATC:
Mechanism of action Azacitidine is believed to exert its antineoplastic effects by multiple mechanisms including cytotoxicity on abnormal haematopoietic cells in the bone marrow and hypomethylation of DNA.
Mécanisme d’ action L’ azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l’ encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l’ ADN.
The cytotoxic effects of azacitidine may result from multiple mechanisms, including inhibition of DNA, RNA and protein synthesis, incorporation into RNA and DNA, and activation of DNA damage pathways.
Les effets cytotoxiques de l’ azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l’ inhibition de la synthèse de l’ ADN, de l’ ARN et de protéines, son incorporation dans l’ ARN et l’ ADN, et l’ activation des voies de dégradation de l’ ADN.
Non-proliferating cells are relatively insensitive to azacitidine.
Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l’ azacitidine.
Incorporation of azacitidine into DNA results in the inactivation of DNA methyltransferases, leading to hypomethylation of DNA.
L’ incorporation de l’ azacitidine dans l’ ADN entraîne l’ inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l’ ADN.
DNA hypomethylation of aberrantly methylated genes involved in normal cell cycle regulation, differentiation and death pathways may result in gene re-expression and restoration of cancer- suppressing functions to cancer cells.
L’ hypométhylation de l’ ADN des gènes présentant une méthylation aberrante impliqués dans la régulation, la différenciation et les voies de destruction du cycle cellulaire normal peut entraîner une ré-expression des gènes et une restauration des fonctions suppressives des cellules cancéreuses.
The relative importance of DNA hypomethylation versus cytotoxicity or other activities of azacitidine to clinical outcomes has not been established.
L’ importance relative de l’ hypométhylation de l’ ADN par rapport à la cytotoxicité ou aux autres activités de l’ azacitidine en termes de résultats cliniques observés n’ a pas été établie.
Clinical efficacy and safety The efficacy and safety of Vidaza were studied in an international, multicenter, controlled, open-label, randomised, parallel-group, Phase 3 comparative study (AZA PH GL 2003 CL 001) in patients with: intermediate-2 and high-risk MDS according to the International Prognostic Scoring System (IPSS), refractory anaemia with excess blasts (RAEB), refractory anaemia with excess blasts in transformation (RAEB-T) and modified chronic myelomonocytic leukaemia (mCMML) according to the French American British (FAB) classification system.
SMD à risque intermédiaire-2 ou élevé selon l’ index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS), anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB), anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-T) et leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) modifiée selon le système de classification franco-américano-britannique (FAB).
RAEB-T patients (21-30% blasts) are now considered to be AML patients under the current WHO classification system.
L’ AREB-T (21-30% de blastes) est désormais classée parmi les LAM d’ après le système de classification actuel de l’ OMS.
Azacitidine plus best supportive care (BSC) (n = 179) was compared to conventional care regimens (CCR).
L’ azacitidine ajoutée au traitement symptomatique optimal (Best Supportive Care, BSC) (n = 179) a été comparé aux traitements classiques (Conventional Care Regimens, CCR).
CCR consisted of BSC alone (n = 105), low-dose cytarabine plus BSC (n = 49) or standard induction chemotherapy plus BSC (n = 25).
Les CCR étaient constitués du BSC seul (n = 105), de cytarabine à faible dose plus le BSC (n = 49) ou d’ une chimiothérapie d’ induction standard plus le BSC (n = 25).
Patients were pre-selected by their physician to 1 of the 3 CCR prior to randomisation.
Le choix d’ 1 des 3 CCR a été fait par le médecin pour chaque patient avant la randomisation.
Patients received this pre-selected regimen if not randomised to Vidaza.
Les patients ont reçu le CCR préalablement sélectionné s’ ils n’ étaient pas randomisés dans le groupe de traitement par Vidaza.
As part of the inclusion criteria, patients were required to have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-2.
Entre autres critères d’ inclusion, les patients devaient présenter un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2.
Patients with secondary MDS were excluded from the study.
Les patients atteints de SMD secondaire ont été exclus de l’ étude.
The primary endpoint of the study was overall survival.
Le critère d’ évaluation principal de l’ étude était la durée de survie globale.
Vidaza was administered at a subcutaneous dose of 75 mg/ m2 daily for 7 days, followed by a rest period of 21 days (28-day treatment cycle) for a median of 9 cycles
Vidaza a été administré par injection sous-cutanée à la dose de 75 mg/ m2 quotidiennement pendant 7 jours, suivis d’ une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours) pendant une durée médiane de 9 cycles (intervalle = 1-39) et une durée moyenne de 10,2 cycles.
Within the Intent to Treat population (ITT), the median age was 69 years (range 38 to 88 years).
38 à 88 ans).
In the ITT analysis of 358 patients (179 azacitidine and 179 CCR), Vidaza treatment was associated with a median survival of 24.46 months versus 15.02 months for those receiving CCR treatment, a difference of 9.4 months, with a stratified log-rank p-value of 0.0001.
Dans la population en IdT, constituée de 358 patients (179 sous azacitidine et 179 sous CCR), le traitement par Vidaza a été associé à une durée de survie médiane de 24,46 mois contre 15,02 mois chez les patients sous CCR, soit une différence de 9,4 mois, avec une valeur de p= 0,0001 avec le test de log-Rank stratifié.
The hazard ratio for the treatment effect was 0.58 (95% CI:
Le rapport de risque correspondant aux effets de ce traitement a été de 0,58 (IC à 95%:
0.43, 0.77).
0,43; 0,77).
The two-year survival rates were 50.8% in patients receiving azacitidine versus 26.2% in patients receiving CCR (p < 0.0001).
Le taux de survie à deux ans a été de 50,8% chez les patients sous azacitidine contre 26,2% chez les patients sous CCR (p < 0,0001).
Log-Rank p = 0.0001 HR = 0.58 [95% CI:
9 logrank: p=0,0001 RR 0 0,58 [IC à 95%:
0.43-0.77] Deaths:
0,43-0,77] Décès:
AZA = 82, CCR = 113 Proportion Surviving
AZA = 82, CCR = 113 Proportion de survie
Time (months) from Randomization # at risk
Délai (mois) depuis la randomisation Nombre à risque
KEY:
Abréviations:
AZA = azacitidine; CCR = conventional care regimens; CI = confidence interval; HR = hazard ratio
AZA = azacitidine; CCR = traitements classiques (conventional care regimens); IC = intervalle de confiance; RR = risque relatif
The survival benefits of Vidaza were consistent regardless of the CCR treatment option (BSC alone, low-dose cytarabine plus BSC or standard induction chemotherapy plus BSC) utilised in the control arm.
Les bénéfices de Vidaza en terme de survie ont été cohérents indépendamment du traitement CCR choisi (BSC seul, cytarabine à faible dose plus BSC ou chimiothérapie d’ induction standard plus BSC) dans le groupe témoin.
When IPSS cytogenetic subgroups were analysed, similar findings in terms of median overall survival were observed in all groups (good, intermediate, poor cytogenetics, including monosomy 7).
Lorsque les différents sous-groupes cytogénétiques IPSS ont été analysés, des résultats similaires ont été obtenus en termes de survie globale médiane dans tous les groupes (profils cytogénétiques de bon pronostic, de pronostic intermédiaire ou de mauvais pronostic y compris les monosomies 7).
On analyses of age subgroups, an increase in median overall survival was observed for all groups (< 65 years, ≥ 65 years and ≥ 75 years).
Les analyses des sous-groupes par classes d’ âge ont fait apparaître une augmentation de la survie globale médiane dans tous les groupes (< 65 ans, ≥ 65 ans et ≥ 75 ans).
Vidaza treatment was associated with a median time to death or transformation to AML of 13.0 months versus 7.6 months for those receiving CCR treatment, an improvement of 5.4 months with a stratified log-rank p-value of 0.0025.
Le traitement par Vidaza a été associé à un délai médian avant décès ou transformation en LAM de 13,0 mois contre 7,6 mois chez les patients sous CCR, soit une amélioration de 5,4 mois avec une valeur de p = 0,0025 avec le test de log-Rank stratifié.
Vidaza treatment was also associated with a reduction in cytopenias, and their related symptoms.
Le traitement par Vidaza a également été associé à une réduction des cytopénies et des symptômes associés.
Vidaza treatment led to a reduced need for red blood cell (RBC) and platelet transfusions.
Le traitement par Vidaza a entraîné une réduction du besoin en transfusions de plaquettes et de globules rouges.
Of the patients in the azacitidine group who were RBC transfusion dependent at baseline, 45.0% of these patients became RBC transfusion independent during the treatment period, compared with 11.4% of the patients in the combined CCR groups (a statistically significant (p < 0.0001) difference of 33.6% (95% CI:
Sur l’ ensemble des patients du groupe sous azacitidine qui étaient initialement dépendants des transfusions de globules rouges, 45,0% sont devenus indépendants des transfusions de globules rouges pendant la période de traitement, contre 11,4% dans les groupes sous CCR poolés (soit une différence statistiquement significative (p < 0,0001) de 33,6% (IC à 95%:
22.4, 44.6).
22,4; 44,6)).
In patients who were RBC transfusion dependent at baseline and became independent, the median duration of RBC transfusion independence was 13 months in the azacitidine group.
Parmi les patients initialement dépendants des transfusions de globules rouges devenus indépendants, la durée médiane de cette indépendance a été de 13 mois dans le groupe sous azacitidine.
9 Response was assessed by the investigator or by the Independent Review Committee (IRC).
La réponse au traitement a été évaluée par l’ investigateur ou par le Comité de revue indépendant (CRI).
Overall response (complete remission [CR] + partial remission [PR]) as determined by the investigator was 29% in the azacitidine group and 12% in the combined CCR group (p = 0.0001).
La réponse globale (rémission complète [RC] + rémission partielle [RP]) déterminée par l’ investigateur a été de 29% dans le groupe sous azacitidine et de 12% dans les groupes sous CCR poolés (p = 0,0001).
Overall response (CR + PR) as determined by the IRC in AZA PH GL 2003 CL 001 was 7% (12/ 179) in the azacitidine group compared with 1% (2/ 179) in the combined CCR group (p = 0.0113).
La réponse globale (RC + RP) déterminée par le CRI dans l’ étude AZA PH GL 2003 CL 001 a été de 7% (12/ 179) dans le groupe sous azacitidine contre 1% (2/ 179) dans les groupes sous CCR poolés (p = 0,0113).