qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
A statistically significant decrease in pain intensity was achieved and clinically important decreases in pain occurred more rapidly in patients treated with Rapinyl compared to placebo.
Une diminution statistiquement significative de l’ intensité des douleurs a été obtenue et des diminutions cliniquement importantes des douleurs sont intervenues plus rapidement chez les patients traités par Rapinyl que chez ceux ayant reçu un placebo.
The Applicant concluded that Rapinyl is safe and well tolerated in patients, with an appropriate safety-profile of Rapinyl for this indication.
Le demandeur a conclu que Rapinyl est sûr et bien toléré chez les patients et présente un profil de sécurité approprié pour cette indication.
The Applicant further considered the current bridging strategy to be appropriate for the approval of Rapinyl over the 100-800µg dose range for the treatment of BTP in patients as Rapinyl delivers fentanyl within a plasma concentration range already established as safe and effective.
Le demandeur a également estimé que l’ actuelle stratégie d’ étude d’ un médicament comparable est appropriée pour l’ approbation de Rapinyl pour la gamme des doses de 100 à 800µg visant à traiter les DPC chez les patients, car Rapinyl libère du fentanyl à des concentrations plasmatiques dont la sécurité et l’ efficacité sont déjà établies.
The pharmacokinetics of Rapinyl are dose proportional and predictable with single and multiple dosing and this simple and quick to administer formulation therefore fulfils an unmet need for a product indicated for the treatment of breakthrough pain in cancer patients.
Les propriétés pharmacocinétiques de Rapinyl sont proportionnelles à la dose et prévisibles pour une posologie simple et multiple; cette formulation
The Applicant also described the proposed Risk Management Plan, the amendments to the Product Information and the education programme directed at healthcare professionals, patients and carers to be introduced at product launch.
Le demandeur a par ailleurs décrit le plan de gestion des risques proposé, les modifications des informations sur le produit et le programme de formation destiné aux professionnels de santé, aux patients et aux soignants, à mettre en place lors du lancement du médicament.
The Applicant therefore believes the benefit/ risk for Rapinyl to be positive and that the outcome of any further clinical safety and efficacy studies with Rapinyl are predictable and hence, unnecessary.
Le demandeur estime de ce fait que le rapport bénéfices/ risques de Rapinyl est positif et que les résultats de toute autre étude clinique de la sécurité et de l’ efficacité de Rapinyl sont prévisibles et par conséquent non nécessaires.
In addition, the sponsor provided a number of independent overwhelmingly positive benefit/ risk judgements from experts in palliative care.
De plus, le promoteur a fourni un certain nombre de jugements indépendants émis par des experts, qui sont majoritairement positifs concernant le rapport bénéfices/ risques dans le cadre des soins palliatifs.
The CHMP not endorse the Applicant claims of dose-relationship between Rapinyl and Actiq and therefore could not conclude on the comparability of systemic exposure obtained with Rapinyl and 10 Actiq.
Le CHMP n’ approuve pas les allégations du demandeur en ce qui concerne la proportionnalité des doses entre Rapinyl et Actiq et n’ a donc pas pu tirer de conclusion quant à la comparabilité de l’ exposition systémique obtenue avec Rapinyl et Actiq.
The CHMP also considered it necessary to assess the full report of the analysis on the comparability of Rapinyl and Actiq, as the available PK data could not support the similarity of both products.
Le CHMP a également considéré qu’ il est nécessaire d’ évaluer l’ intégralité du rapport d’ analyse de la comparabilité de Rapinyl et d’ Actiq, dans la mesure où les données pharmacocinétiques disponibles ne pouvaient étayer la similitude des deux produits.
Therefore the efficacy/ safety profile of Rapinyl could be established.
Par conséquent, les profils d’ efficacité et de sécurité de Rapinyl doivent être établis.
The CHMP agreed that the pharmacodynamic properties and the effectiveness of fentanyl are well established and noted the pain model in BTP.
Le CHMP a accepté le fait que les propriétés pharmacodynamiques et l’ efficacité du fentanyl sont bien établies et a pris acte du modèle de douleurs pour les DPC.
Considering the narrow therapeutic margin of fentanyl, the efficacy/ safety profile is tightly dependant on systemic exposure to this drug and as a consequence the comparability of systemic exposure is pivotal.
Compte tenu de l’ étroite marge thérapeutique du fentanyl, les profils d’ efficacité et de sécurité dépendent étroitement de l’ exposition systémique à ce médicament et, par conséquent, la comparabilité de l’ exposition systémique est un élément essentiel.
Furthermore, the CHMP was not convinced by the Applicant claim of bioavailability of fentanyl comparison between Rapinyl and Actiq, requesting a robust demonstration of similarity in systemic exposure.
En outre, le CHMP n’ était pas convaincu par l’ allégation du demandeur concernant la comparaison de la biodisponibilité du fentanyl contenu dans Rapinyl et dans Actiq et a demandé une démonstration solide de la similitude d’ exposition systémique.
The CHMP considered the low adverse spectrum incidence in opioid-tolerant patients reassuring and noted the statement in the SPC on dose titration.
Le CHMP a estimé que la faible incidence de la gamme des effets indésirables chez les patients tolérants aux opioïdes est rassurante et a pris acte de la déclaration faite dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) concernant la titration de la dose.
The reasonably low intra-individual variation in fentanyl plasma concentrations was also noted, including variation related to fluid intake, mouth wounds, xerostomia (dry mouth) and mucositis.
La variation intra-individuelle raisonnablement faible des concentrations plasmatiques en fentanyl a également été notée, notamment la variation liée à l’ ingestion de liquide, aux plaies buccales, à la xérostomie (bouche sèche) et à la mucite buccale.
However, the CHMP still considers that the safety of Rapinyl needs further clarification, in particular with regards to repeated administration, the 800 µg dose and the dose titration.
Cependant, le CHMP considère toujours que la sécurité de Rapinyl doit être davantage clarifiée, en particulier en ce qui concerne l’ administration répétée, la dose de 800 µg et la titration de la dose.
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant provided limited information on the patient treatment (titration towards an efficient dose, multiple administrations, administration up to the highest dosage) which prevented an evaluation of efficacy and safety of Rapinyl in the clinical setting and characterisation of the full clinically relevant time effect profile of the drug.
En conclusion, le CHMP a estimé que le demandeur a présenté des informations limitées concernant le traitement des patients (titration visant à déterminer une dose efficace, administrations multiples, administration jusqu’ à la posologie la plus élevée), qui n’ ont pas permis d’ évaluer l’ efficacité et la sécurité de Rapinyl lors de la détermination clinique et de la caractérisation du profil intégral de l’ effet cliniquement important du médicament en fonction du temps.
Therefore, although the CHMP considers that Rapinyl could be used for the treatment of breakthrough pain in cancer patients the combined available pharmacokinetic, pharmacological and clinical data were considered insufficient and the CHMP requested the Applicant to provide clinical demonstration of the efficacy and safety of Rapinyl at the proposed dosages, including the highest one.
Par conséquent, bien que le CHMP considère que Rapinyl puisse être utilisé pour le traitement des douleurs paroxystiques chez les patients cancéreux, l’ ensemble des données pharmacocinétiques, pharmacologiques et cliniques disponibles ont été jugées insuffisantes et le CHMP a invité le demandeur à fournir une démonstration clinique de l’ efficacité et de la sécurité de Rapinyl aux posologies proposées, y compris la plus élevée.
The Applicant provided data from a study investigating the pharmacokinetics of Rapinyl in 8 opioid tolerant cancer patients, which demonstrated that the pharmacokinetic parameters in patients were not different from those in healthy volunteers, with a similar pharmacokinetic variability.
Le demandeur a présenté des données issues d’ une étude portant sur les propriétés pharmacocinétiques de Rapinyl chez 8 patients cancéreux tolérants aux opioïdes, qui démontraient que les paramètres pharmacocinétiques chez les patients ne différaient pas de ceux observés chez les volontaires sains, avec une variabilité pharmacocinétique similaire.
The Applicant also discussed xerostomia and mucositis and was of the opinion that neither was expected to significantly affect the dissolution or absorption of sublingual Rapinyl, although noting that Rapinyl was not expected to be used in patients with severe mucositis.
Le demandeur a également envisagé la xérostomie et la mucite buccale et a estimé que, pour aucune des deux affections il n’ était à escompter qu’ elles modifient de façon significative la dissolution ou l’ absorption du comprimé sublingual de Rapinyl, en faisant cependant remarquer que Rapinyl n’ était pas susceptible d’ être utilisé chez les patients présentant une mucite buccale sévère.
The CHMP considered that while there are no reasons to suspect that individualised dose titration would not work for the majority of the patients, the CHMP noted that the highest dose was not studied and considered the study size (n=8) to be too small to draw any reliable conclusions due to the limited number of observations and the absence of statistical analysis of the available data.
Le CHMP a constaté qu’ en dépit de l’ absence de raisons de suspecter qu’ une titration individualisée de la dose ne fonctionnerait pas chez la majorité des patients, la dose la plus élevée n’ a pas été étudiée et il a jugé la taille de l’ étude (n = 8) trop petite pour tirer une conclusion fiable quelconque en raison du nombre limité d’ observations et de l’ absence d’ analyse statistique des données disponibles.
The CHMP therefore concluded that the comparability of patients to healthy volunteers was not demonstrated.
Le CHMP a par conséquent conclu que la comparabilité des patients avec des volontaires sains n’ a pas été démontrée.
Conclusion on LoQ In conclusion, the CHMP noted that no new data was provided by the Applicant during the procedure but disagreed with the Applicant point of view that further clinical efficacy and safety data are not needed, indeed the justification relies entirely on a bridging strategy that assumes that the bioavailability obtained with Rapinyl is twice higher than that obtained with Actiq at the same molar dose.
11 Conclusion concernant la liste de questions En conclusion, le CHMP a constaté qu’ aucune nouvelle donnée n’ a été apportée par le demandeur au cours de la procédure, mais il n’ était pas de l’ avis du demandeur selon lequel d’ autres données cliniques d’ efficacité et de sécurité n’ étaient pas nécessaires; la justification repose en effet entièrement sur une stratégie d’ étude d’ un médicament comparable, qui suppose que la biodisponibilité obtenue avec Rapinyl est deux fois plus élevée que celle obtenue avec Actiq à la même dose molaire.
The CHMP considered that this was not demonstrated by the data provided due to the questionability of the reliability of study EN3267-001, because the data does not allow the evaluation of the bioavailability of the two formulations, and because the pooled analysis cannot be endorsed.
Le CHMP a considéré cela n’ était pas démontré par les données présentées, en raison du caractère discutable de la fiabilité de l’ étude EN3267-001, du fait que les données ne permettent pas d’ évaluer la biodisponibilité de deux formulations et que l’ analyse globale ne peut être approuvée.
Furthermore, the CHMP considered that the provided clinical data on the efficacy and safety of Rapinyl in the treatment of BTP under normal conditions are scarce and that no conclusion could be drawn from the clinical study provided.
En outre, le CHMP a estimé que les données cliniques présentées concernant l’ efficacité et la sécurité de Rapinyl dans le traitement des DPC dans des conditions normales sont rares et qu’ aucune conclusion ne pouvait être tirée de l’ étude clinique présentée.
In addition, because limited PK data are available in patients, these data cannot be compared to the ones obtained in healthy volunteers.
De plus, en raison de données pharmacocinétiques limitées obtenues chez les patients, ces données ne peuvent être comparées à celles obtenues chez des volontaires sains.
Therefore, the CHMP was unable to agree that the safety and efficacy profile of Rapinyl could be anticipated from the provided documentation.
Par conséquent, il était impossible au CHMP d’ accepter le fait que les profils de sécurité et d’ efficacité de Rapinyl puissent être anticipés à partir de la documentation fournie.
In conclusion, the CHMP requested additional data supporting the efficacy and safety of Rapinyl (independently of Actiq) in the treatment of BTP and adopted a List of Outstanding Issues.
En conclusion, le CHMP a demandé des données complémentaires étayant les profils d’ efficacité et de sécurité de Rapinyl (indépendamment d’ Actiq) dans le traitement des DPC et a adopté une liste de questions en suspens.
11 Responses to the LoOI and CHMP assessment
Réponses à la liste de questions en suspens et évaluation du CHMP
The Applicant was able to provide in the response to the LoOI the interim analyses from 2 ongoing Phase III safety and efficacy clinical studies (EN3267-005 and EN3267-007), performed in the US by Endo.
Le demandeur a été en mesure de présenter dans les réponses aux questions en suspens les analyses provisoires de deux études cliniques de phase III en cours sur la sécurité et l’ efficacité (EN3267-005 et EN3267-007), réalisées aux États-Unis par Endo.
The data submitted builds on clinical data from 221 volunteers and 41 patients.
Les données soumises reposent sur des données cliniques de 221 volontaires et de 41 patients.
The Applicant also provided data demonstrating that Rapinyl met the primary efficacy endpoint (Sum of Pain Intensity Difference from baseline to 30 minutes (SPID30)) and that the results were highly statistically significant (p=0.0004).
Le demandeur a également fourni des données démontrant que Rapinyl répondait au critère d’ efficacité primaire à l’ aide du score de douleur SPID30 (Sum of Pain Intensity Difference) exprimant la somme des différences d’ intensité des douleurs entre la ligne de base et 30 minutes et que les résultats étaient statistiquement hautement significatifs (p = 0,0004).
In addition, a clinically relevant time-effect profile appropriate for an episode of breakthrough painl and meaningful clinical benefits for the patients were shown; patients could identify an effective dose of Rapinyl and use it successfully to control multiple episodes of breakthrough pain.
De plus, un profil de l’ effet cliniquement important du médicament en fonction du temps approprié pour un épisode de douleurs paroxystiques et des bénéfices cliniques significatifs pour les patients ont été présentés; les patients ont pu identifier une dose efficace de Rapinyl et l’ utiliser avec succès pour contrôler des épisodes multiples de douleurs paroxystiques.
The Applicant concluded that an optimal dose of Rapinyl provides a rapid onset of analgesia which mirrors the profile of cancer breakthrough pain.
Le demandeur a conclu qu’ une dose optimale de Rapinyl produit un début rapide d’ analgésie, qui reflète le profil des douleurs paroxystiques du cancer.
The Applicant considered the rate and extent of absorption to be similar for Rapinyl and Actiq and that the similarity in the PK profiles during the first 30-minute rapid absorption phase is established.
Le demandeur a considéré que la vitesse et le degré d’ absorption sont similaires pour Rapinyl et Actiq et que la similitude des profils pharmacocinétiques durant les 30 premières minutes de la phase d’ absorption rapide est établie.
Furthermore, the data generated for Rapinyl and the substantial additional cancer patient exposure data demonstrate that volunteers and patients have similar pharmacokinetics, negating the need for additional studies in healthy volunteers.
En outre, les données générées pour Rapinyl et la quantité substantielle d’ informations supplémentaires relatives à l’ exposition des patients cancéreux démontrent que les volontaires et les patients présentent des profils pharmacocinétiques similaires, annulant le besoin d’ études complémentaires chez des volontaires sains.
The Applicant considered that Rapinyl can be successfully titrated and repeatedly administered effectively and safely to treat patients with multiple episodes of breakthrough pain.
Le demandeur a estimé que Rapinyl peut être titré avec succès et administré de façon répétée avec efficacité et en toute sécurité pour traiter les patients présentant des épisodes multiples de douleurs paroxystiques.
Safety data from EN3267-005 and EN3267-007 have also been provided based on an interim cut of the safety database in January 2008, comprising only serious adverse events (SAEs).
Les données de sécurité des études EN3267-005 et EN3267-007 ont également été fournies sur la base d’ un relevé provisoire dans la base des données de sécurité arrêté en janvier 2008, ne comprenant que des événements indésirables graves (EIG).
Up to this date there were no reports of any SAEs assessed as being related to Rapinyl in either study.
Jusqu’ à cette date, il n’ existait aucun rapport mentionnant des EIG évalués comme étant liés à Rapinyl dans aucune des études.
As the safety of transmucosal fentanyl is well described, any relevant safety issues would have been observed as serious events.
La sécurité de la forme transmuqueuse du fentanyl étant bien décrite, tout problème important de sécurité aurait été observé en tant qu’ événement grave.
The Applicant also defended the 800ug dose and discussed the safety of Rapinyl when superimposed on a continuous fentanyl or non-fentanyl opioid pain therapy and considered that the transmucosal delivery of fentanyl produces consistent results, independent of the type of baseline therapy.
Le demandeur a également défendu la dose de 800 µg et discuté de la sécurité de Rapinyl quand il est superposé à un traitement antidouleur continu par un opioïde contenant ou non du fentanyl et a considéré que l’ administration de fentanyl par voie transmuqueuse donne des résultats cohérents, indépendants du type de traitement de base.
In conclusion, the Applicant considered that the results from studies EN3267-005 and EN3267-007 confirm the conclusions based on the original bridging strategy and demonstrate that Rapinyl can be safely and effectively used to treat multiple episodes of cancer breakthrough pain in opioid-tolerant patients.
Le demandeur
The Applicant believes that the original bridging strategy plus the significant body of confirmatory efficacy and safety data in cancer patients provided demonstrate that Rapinyl does indeed have a positive benefit-risk profile.
12 estime que la stratégie originale d’ étude d’ un médicament comparable plus le volume important de données d’ efficacité et de sécurité confirmatives obtenues chez les patients cancéreux démontrent que Rapinyl a vraiment un profil bénéfices/ risques positif.
Notwithstanding this, the Applicant remains committed to the proposed comprehensive risk management plan that will be put in place.
Le demandeur maintiendra néanmoins le plan détaillé de gestion des risques proposé qui sera mis en place.
The CHMP acknowledged the data submitted, noting and assessing the data from the clinical studies EN3267-005 and EN3267-007.
Le CHMP a accepté les données présentées, en notant et en évaluant les données des études cliniques EN3267-005 et EN3267-007.
The main use of the referred interim analyses is in the detection of any new safety signals and as a comparison of the efficacy in relation to earlier findings.
Les analyses provisoires mentionnées servent principalement à détecter tout nouveau signal indiquant un problème de sécurité et à comparer l’ efficacité par rapport aux résultats antérieurs.
The CHMP considered that the information provided was sufficient for concluding that repeat dose data following Actiq and Rapinyl are similar, and the dose proportionalilty between Actiq and Rapinyl was considered as established through the single dose data, pending further clinical safety and efficacy data.
Le CHMP a estimé que les informations fournies étaient suffisantes pour conclure que les données obtenues après des doses répétées d’ Actiq et de Rapinyl sont similaires et la proportionnalité des doses entre Actiq et Rapinyl a été considérée comme étant établie par les données concernant la dose unique, en attendant d’ autres données cliniques de sécurité et d’ efficacité.
The CHMP also agreed that the proposed dose range for Rapinyl is sufficiently documented and that further efficacy and safety data on dose titration is not necessary.
Le CHMP a également reconnu que la gamme des doses proposées pour Rapinyl est suffisamment documentée et que d’ autres données d’ efficacité et de sécurité relatives à la titration de la dose ne sont pas nécessaires.
In addition, there is solid experience in treating BTP in patients with chronic cancer already receiving a stable dose of background analgesia with strong opioids.
De plus, il y a une solide expérience du traitement des DPC chez les patients atteints de cancer chronique recevant déjà une dose stable d’ opioïdes puissants pour une analgésie de fond.
However, although the interim data support the proposed dose range for Rapinyl, the CHMP requested additional clinical data clearly demonstrating the efficacy/ safety of Rapinyl.
Cependant, bien que les données provisoires étayent la gamme des doses proposées pour Rapinyl, le CHMP a demandé des données cliniques supplémentaires démontrant clairement l’ efficacité et la sécurité de Rapinyl.
The CHMP considered the pharmacokinetic data in healthy volunteers vs. patients to be limited; however it agreed that the available data do not indicate alarming differences.
Le CHMP a considéré que les données pharmacocinétiques obtenues chez les volontaires sains comparées à celles des patients étaient limitées; il a toutefois accepté le fait que les données disponibles n’ indiquent aucune différence alarmante.
The CHMP considered that while the efficacy data showed statistically significant difference in favour of Rapinyl versus placebo on SPID 30, the CHMP considered that the primary endpoints should include the assessment of pain intensity difference by simple scale and to define responder.
Alors que les données d’ efficacité présentaient une différence statistiquement significative en faveur de Rapinyl par rapport au placebo au niveau du score SPID 30, le CHMP a estimé que les critères d’ évaluation primaires devaient inclure l’ évaluation des différences d’ intensité des douleurs à l’ aide d’ une échelle simple et la détermination des taux de répondeurs.
In this study, the primary criteria chosen (SPID) and the time chosen for assessment of efficacy (30 min) do not seem appropriate to evaluate the efficacy of a treatment on BTP episodes, which are known to present a median duration of 30 min.
Dans cette étude, le critère d’ évaluation primaire choisi (le score SPID) et la durée choisie pour l’ évaluation de l’ efficacité (30 mn) ne semblent pas appropriés pour évaluer l’ efficacité d’ un traitement sur les épisodes DPC, connus pour avoir une durée moyenne de 30 mn.
Furthermore, while the reasons given by the
Le CHMP a estimé que le demandeur doit présenter une analyse du pourcentage des répondeurs à 30% et à 50% aux temps 10 et 15 minutes, afin de mieux évaluer le profil de l’ effet cliniquement important du médicament en fonction du temps.
12 Applicant for analyzing only SAEs at this stage are endorsed, and the absence of new important safety issues was considered re-assuring by the CHMP, a full safety analysis should be provided by the Applicant.
En outre, alors que les raisons données par le demandeur pour une analyse se limitant aux seuls EIG à ce stade sont approuvées et que le CHMP a considéré que l’ absence de nouveaux problèmes importants de sécurité était rassurante, une analyse complète de la sécurité doit être présentée par le demandeur.
Finally, the CHMP considered that the database on efficacy and safety of Rapinyl in the treatment of cancer patients with BTP is rather poor and requested further safety analyses to be provided: detailed exposition of patients to Rapinyl, full safety analysis, narratives of the deaths.
Enfin, le CHMP a considéré que la base de données sur l’ efficacité et la sécurité de Rapinyl dans le traitement des patients cancéreux présentant des DPC est plutôt limitée et a demandé de fournir d’ autres analyses du profil de sécurité: le détail de l’ exposition des patients à Rapinyl, une analyse complète de la sécurité, les rapports des décès.
Based on the review of the data and the responses, the CHMP considered the application for Rapinyl to be approvable, provided that the Applicant addressed the List of Remaining Issues satisfactorily.
Se fondant sur l’ examen des données et des réponses, le CHMP a estimé que la demande présentée pour Rapinyl pouvait être approuvée, sous réserve que le demandeur apporte des réponse satisfaisantes à la liste des problèmes non résolus.
Responses to the Remaining Issues and CHMP assessment
Réponses aux problèmes non résolus et évaluation du CHMP
The Applicant confirmed that the tablets used in the Endo Phase III studies, EN3267-005 and EN3267-007, are qualitatively and quantitatively identical to the tablets currently under review in Europe and that the manufacturing process is the same using fentanyl citrate from the same supplier, with identical specifications.
Le demandeur a confirmé que les comprimés utilisés dans les études de phase III EN3267-005 et EN3267-007 réalisées par Endo sont qualitativement et quantitativement identiques aux comprimés actuellement examinés en Europe et que le procédé de fabrication est le même, utilisant du citrate de fentanyl du même fournisseur et avec des spécifications identiques.
This allows the extrapolation of the conclusions from these studies to Rapinyl.
Cela permet d’ extrapoler les conclusions de ces études à Rapinyl.
The CHMP agreed and considered the issue to be resolved.
Le CHMP est d’ accord et a considéré que le problème était résolu.
The Applicant provided further reassurances on the use of Rapinyl in patiens with mucositis, based on publications and guidelines, concluding that patients with mild/ moderate mucositis can use oral medication, while transmucosal forms of fentanyl are not suitable for use in patients with severe mucositis where other routes of analgesia administration are preferable.
Le demandeur a apporté d’ autres assurances concernant l’ utilisation de Rapinyl chez les patients présentant une mucite buccale sévère, fondées sur des publications et des lignes directrices, concluant que les patients présentant une mucite légère à modérée peuvent prendre un médicament par voie orale, tandis que les formes transmuqueuses de fentanyl ne conviennent pas pour les patients présentant une mucite sévère, chez lesquels d’ autres voies d’ administration des analgésiques sont
The Applicant implemented a revised a cautionary statement in section 4.4 of the SPC, recommending extra caution during the titration of patients with mouth wounds or mucositis.
Le demandeur a inséré une mention révisée de mise en garde dans le paragraphe 4.4 du RCP, recommandant une prudence spéciale pendant la titration chez les patients présentant des plaies ou une mucite buccales.
The Applicant further described data from the time of the safety cut-off (Jan-08) and considered that the derived information compared favourably to values quoted for Effentora and Actiq, although the reason for patient drop-out was not provided by the sponsor.
Le demandeur a décrit de nouvelles données obtenues postérieurement à la date du relevé des données de sécurité (janvier 08) et a estimé que les informations qui en découlent sont favorablement comparables aux valeurs indiquées pour Effentora et Actiq, bien que le promoteur n’ ait pas indiqué la raison de la sortie de l’ étude des patients.
In addition, the oral cavity was inspected by the clinician or nurse 15-20 minutes after treatment to check for local irritation, no abnormal results were identified and the tablets were well tolerated after both single and repeat doses.
De plus, la cavité buccale a été inspectée par le clinicien ou l’ infirmière 15 à 20 minutes après le traitement pour vérifier la présence ou non d’ une irritation locale; aucun résultat anormal n’ a été identifié et les comprimés étaient bien tolérés après une dose unique et des doses multiples.
The CHMP considered that the number of patients successfully titrating to an effective dose is close to the one observed for both Actiq and Effentora and observed that as 97% of the patients successfully titrating to an effective dose were able to complete the randomisation phase of the study, no particular safety issues were identified.
Le CHMP a considéré que le nombre de patients chez lesquels la titration a conduit avec succès à une dose efficace est proche de celui observé pour Actiq et Effentora et a observé que, dans la mesure où 97% des patients pour lesquels la titration a permis de déterminer une dose efficace ont pu achever la phase de randomisation de l’ étude, aucun problème particulier de sécurité n’ a été identifié.
The Applicant referred to the provided analysis of Pain Intensity Difference (PID) for Rapinyl compared to placebo from the 10 minute time point in the EN3267-005 study.
Pain Intensity Difference) pour Rapinyl, par comparaison avec le placebo au temps 10 minutes, utilisée dans l’ étude EN3267-005.
While no analysis of 30% and 50% responders at 10 and 15 minutes was conducted in the interim analysis, this analysis was requested from the sponsor in the final clinical study report.
Alors qu’ aucune étude des répondeurs à 30% et à 50% aux temps 10 et 15 minutes n’ a été réalisée dans l’ analyse provisoire, le promoteur a demandé à ce que ces données figurent dans le rapport final de l’ étude clinique.
In the absence of the data, the Applicant provided data demonstrating a direct correlation between 33% responder analysis and PID, and used the current available pain data and the PID values to estimate the responder rates between active and placebo treatment at earlier time points.
À défaut, le demandeur a présenté des données démontrant une corrélation directe entre l’ analyse des répondeurs à 33% et le score PID et a utilisé les données relatives aux douleurs et les valeurs de PID actuellement disponibles pour estimer les taux de répondeurs et leurs différences entre le traitement actif et le placebo à des temps antérieurs.
While not validated, the results obtained from the extrapolations compared favourably to Effentora and Actiq.
Bien que non validés, les résultats obtenus à partir des extrapolations étaient favorables par comparaison avec Effentora et Actiq.
In conclusion, the Applicant believes that the demonstration of a statistically significant improvement in PID at 10 and 15 minutes in EN3267- 005 is the appropriate, clinically relevant measure of the early effectiveness of Rapinyl, and that an improvement in PID is directly reflected in an increase in responder rate.
En conclusion, le demandeur estime que la démonstration d’ une amélioration statistiquement significative du score PID aux temps 10 et 15 minutes dans l’ étude EN3267-005 constitue la mesure appropriée, cliniquement importante, de l’ efficacité rapide de Rapinyl, et qu’ une amélioration du score PID se reflète directement par une augmentation du taux des répondeurs.
The Applicant also presented and extensively discussed exposure data for the 131 patients that successfully titrated in studies EN3267-005 and 007 and for the patients completing the 3 and 12-month follow-up periods.
Le demandeur a également présenté et discuté en détail les données d’ exposition pour les 131 patients chez lesquels la titration a réussi dans les études EN3267-005 et 007 et pour les patients qui ont achevé les périodes de suivi de 3 et 12 mois.
The Applicant discussed the previously provided SAE dataset up to the 18th January 2008 safety cut- off and considered that the new safety data supplemented the bridging strategy and was in line with a further review of SAE data up to the 15th May-08.
Le demandeur a discuté l’ ensemble des données précédemment fournies sur les EIG jusqu’ au relevé des données de sécurité du 18 janvier 2008 et a considéré que les nouvelles données de sécurité complétaient la stratégie d’ étude d’ un médicament comparable et étaient conformes à un autre examen des données sur les EIG recueillies jusqu’ au 15 mai 08.
The Applicant described the observed SAE signals and noted that only one case was evaluated as related to the study drug by the investigator..
Le demandeur a décrit les signaux EIG observés et a constaté que seul un cas a été évalué par l’ investigateur comme étant lié au médicament à l’ étude.
The Applicant also discussed the difference between the volunteers (opioid-naïve) and the target patient population (chronic opioid users), noting that the pattern of related events was consistent with available literature on the safety profile of fentanyl products and the absence of dose-related trends in the incidence of adverse events.
Le demandeur a également examiné la différence entre les volontaires (naïfs d’ opioïdes) et la population de patients cibles (utilisateurs chroniques d’ opioïdes), en faisant remarquer que le tableau des événements liés au médicament correspondait à celui de la littérature disponible sur le profil de sécurité des médicaments contenant du fentanyl et l’ absence de tendances, pour l’ incidence des événements indésirables, à être liée à la dose.
A large number of Rapinyl doses have been administered during these Phase III studies and high doses of Rapinyl have been used for long periods of administration without any cause for concern over the nature and frequency of reported SAEs.
Un grand nombre de doses de Rapinyl ont été administrées pendant ces études de phase III et de fortes doses de Rapinyl ont été utilisées pendant de longues périodes de traitement, sans que la nature et la fréquence des EIG rapportés ne posent un problème quelconque.
Thus the Applicant considered the safety-profile of Rapinyl to be appropriate for this indication.
Le demandeur a donc estimé que le profil de sécurité de Rapinyl est approprié pour cette indication.
The CHMP was reassured by the 13 absence of safety signals related to SAEs were reported but requested the Applicant to submit a full safety analysis as conditions to the Marketing Authorisations.
Le CHMP était rassuré par le fait qu’ aucun signal indiquant un problème de sécurité lié aux EIG n’ a été rapporté, mais a invité le demandeur à soumettre une analyse complète de la sécurité comme condition des autorisations de mise sur le marché.
The Applicant provided the case narratives for all the deaths notified to the Applicant and reviewed the adverse events with an outcome of death, and concluded that these deaths not considered as related to the study drug by the study investigators.
Le demandeur a présenté les rapports de cas de tous les décès qui lui ont été signalés; il a examiné les événements indésirables avec issue fatale et a conclu que ces décès n’ étaient pas considérés par les investigateurs comme liés au médicament à l’ étude.
One patient had a successful suicide attempt but while suicidal ideation is known to be more common in patients with cancer than in the general population, neither suicide nor suicidal ideation has been reported as an adverse event associated with Actiq nor with Fentora/ Effentora and based on the similar pharmacokinetic profile of Rapinyl and Actiq, the Applicant believes that this was a sporadic case, consistent with the investigator’ s assessment as being unrelated.
Un patient a fait une tentative réussie de suicide, mais bien qu’ il soit connu que l’ idée de suicide est plus fréquente chez les patients cancéreux que dans la population générale, ni le suicide ni l’ idée de suicide n’ ont été mentionnés comme étant un événement indésirable lié à Actiq ou à Fentora/ Effentora et en se fondant sur le profil pharmacocinétique de Rapinyl similaire à celui d’ Actiq, le demandeur pense qu’ il s’ agissait d’ un cas sporadique, ce qui correspond à l’ évaluation de l’ investigateur qui le considère comme non lié au médicament.
The CHMP reviewed the death narratives and agreed with the Applicant conclusions.
Le CHMP a examiné les rapports de décès et a accepté les conclusions du demandeur.
However, the successful suicidal attempt requires attention, and because depression and mood liability are adverse events listed in the SPC of Actiq, the CHMP considered that these kinds of events should be closely monitored and requested the issue to be followed up in post-marketing Pharmacovigilance.
14 Toutefois, la tentative de suicide réussie doit être considérée avec attention, étant donné que la dépression et les troubles de l’ humeur sont des événements indésirables mentionnés dans le RCP d’ Actiq, le CHMP a considéré que ce type d’ événements doit être étroitement surveillé et a demandé un suivi de ce problème dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation.
The CHMP welcomed the new interim analyses of efficacy and safety data for Rapinyl, but considered that the new data must be regarded as preliminary data, as the complete trial results are not yet available for assessment.
Le CHMP a bien accueilli les nouvelles analyses provisoires des données d’ efficacité et de sécurité pour Rapinyl, mais a estimé que les nouvelles données doivent être considérées comme des données préliminaires, puisque les résultats complets des essais ne sont pas encore disponibles pour une évaluation.
Even though the number of patients analysed is rather low, information is now available on the treatment of BTP in cancer patients at a dose range from 100 µg up to 800 µg and there were no new safety signals.
Même si le nombre de patients analysés est un peu faible, des informations sont maintenant disponibles sur le traitement des DPC chez les patients cancéreux par une gamme de doses allant de 100 µg à 800 µg et il n’ y a pas eu de nouveaux signaux indiquant un problème de sécurité.
This was supported by the known properties of fentanyl, the submitted clinical data, the revised SPC version recommending strict individual dose titration, and the proposed Risk Management Plan.
Cela a été étayé par les propriétés connues du fentanyl, par les données cliniques présentées, par la version révisée du RCP recommandant une stricte titration individuelle de la dose et par le plan de gestion des risques proposé.
The efficacy data show that Rapinyl is statistically different from placebo in the treatment of BTP and these results seem clinically relevant.
Les données d’ efficacité montrent que Rapinyl est statistiquement différent du placebo dans le traitement des DPC et ces résultats semblent cliniquement importants.
An extrapolation of the PID at 10 and 15 minutes to responder rates has been provided by the Applicant.
Une extrapolation des scores PID à 10 et 15 minutes aux taux de répondeurs a été présentée par le demandeur.
This calculation seems reasonable, however, responder analysis should be provided when available.
Ce calcul paraît raisonnable; toutefois, l’ analyse des répondeurs doit être fournie dès qu’ elle sera disponible.
The available data on exposition was provided as requested and even if the data are not the definitive ones, the CHMP considered that exposure to Rapinyl is sufficient at this point in time.
Les données disponibles sur l’ exposition ont été présentées comme demandé et même si ce ne sont pas des données définitives, le CHMP a considéré que l’ exposition à Rapinyl est suffisante à ce stade des études.
Due to the low number of patients exposed for a long time, the final results of the studies EN3267-005 and EN3267-007 should be provided as conditions to the Marketing Authorisations.
En raison du faible nombre de patients exposés pendant une période prolongée, les résultats finals des études EN3267-005 et EN3267-007 doivent être présentés pour remplir les conditions des autorisations de mise sur le marché.
From the efficacy and safety data provided, Rapinyl seems to be comparable to other fentanyl containing products (Actiq and Effentora) for the treatment of BTP in cancer patients.
D’ après les données d’ efficacité et de sécurité fournies, Rapinyl semble comparable aux autres médicaments contenant du fentanyl (Actiq et Effentora) pour le traitement des DPC chez les patients cancéreux.
However, due to the quite low number of patients exposed for a long time, the Applicant was asked to provide the final results of the studies EN3267-005 and EN3267-007 and the full safety analysis data on SAEs as conditions to the Marketing Authorisations.
Cependant, en raison du très faible nombre de patients exposés pendant une période prolongée, il a été demandé au requérant, comme conditions des autorisations de mise sur le marché, de présenter les résultats finals des études EN3267-005 et EN3267-007, ainsi que l’ analyse complète des données de sécurité sur les EIG.
In addition, the suicidality should be monitored, as depression and mood liability are part of the reported AEs for Actiq.
De plus, la suicidabilité doit être surveillée car la dépression et les troubles de l’ humeur font partie des événements indésirables rapportés pour Actiq.
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant had answered the questions adequately.
En conclusion, le CHMP a estimé que le demandeur avait répondu aux questions de façon satisfaisante.
Based on the review of the data and on the Applicant responses to list of outstanding issues and to the remaining issues, the CHMP considered the benefit/ risk ratio of Rapinyl to be positive and the application for Rapinyl sublingual tablet 50, 100, 200, 300, 400, 600 and 800 μ g to be approvable, provided that the Applicant implements the amendments made to the text of the Product Information and fulfills the conditions to the Marketing Authorisation as described in Annex IV.
Se fondant sur l’ examen des données et sur les réponses apportées par le demandeur à la liste des questions en suspens et aux problèmes non résolus, le CHMP a considéré que le rapport bénéfices/ risques de Rapinyl était positif et que la demande pour Rapinyl comprimé sublingual 50, 100, 200, 300, 400, 600 et 800 µg pouvait être approuvée, sous réserve que le demandeur insère les modifications apportées au texte des informations sur le produit dans les RCP et remplisse les conditions des autorisations de mise sur le marché telles que décrites dans l’ annexe IV.
- the responses provided by the Applicant, in particular the additional clinical data submitted during
- les réponses apportées par le demandeur, en particulier les données cliniques complémentaires
the CHMP referral procedure, successfully addressed the CHMP concerns,
présentées au cours de la procédure de saisine du CHMP, ont permis de lever les inquiétudes du CHMP;
- the dose range of Rapinyl and the dose proportionalilty between Actiq and Rapinyl was considered
- la gamme des doses de Rapinyl et la proportionnalité des doses entre Actiq et Rapinyl ont été
as established
considérées comme étant établies;
- and provided that the Applicant fulfils the conditions to the Marketing Authorisation as listed in
- sous réserve que le demandeur remplisse les conditions des autorisations de mise sur le marché
Annex IV
mentionnées à l’ annexe IV;
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
- le CHMP a estimé que le rapport bénéfices/ risques de Rapinyl est positif,
16 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
16 ANNEXE III
17 1.
17 RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
Rapinyl and associated names (see Annex I) 50 microgram sublingual tablets [See Annex I - To be completed nationally]
Rapinyl et noms associés (voir annexe I) 50 µg, comprimés sublinguaux [Voir annexe I – à compléter au niveau national]
Rapinyl 100 microgram sublingual tablets Rapinyl 200 microgram sublingual tablets Rapinyl 300 microgram sublingual tablets Rapinyl 400 microgram sublingual tablets Rapinyl 600 microgram sublingual tablets Rapinyl 800 microgram sublingual tablets
Rapinyl 100 µg, comprimés sublinguaux Rapinyl 200 µg, comprimés sublinguaux Rapinyl 300 µg, comprimés sublinguaux Rapinyl 400 µg, comprimés sublinguaux Rapinyl 600 µg, comprimés sublinguaux Rapinyl 800 µg, comprimés sublinguaux
Each sublingual tablet contains 50 micrograms fentanyl (as citrate) 100 micrograms fentanyl (as citrate) 200 micrograms fentanyl (as citrate) 300 micrograms fentanyl (as citrate) 400 micrograms fentanyl (as citrate) 600 micrograms fentanyl (as citrate) 800 micrograms fentanyl (as citrate)
Chaque comprimé sublingual contient 50 microgrammes de fentanyl (sous forme de citrate) 100 µg de fentanyl (sous forme de citrate) 200 µg de fentanyl (sous forme de citrate) 300 µg de fentanyl (sous forme de citrate) 400 µg de fentanyl (sous forme de citrate) 600 µg de fentanyl (sous forme de citrate) 800 µg de fentanyl (sous forme de citrate)
50 microgram sublingual tablet is a white pentagon-shaped tablet 100 microgram sublingual tablet is a white round tablet 200 microgram sublingual tablet is a white oval-shaped tablet 300 microgram sublingual tablet is a white triangle-shaped tablet 400 microgram sublingual tablet is a white diamond-shaped tablet 600 microgram sublingual tablet is a white “ D” -shaped tablet 800 microgram sublingual tablet is a white capsule-shaped tablet
Comprimé sublingual 50 µg: comprimé blanc pentagonal Comprimé sublingual 100 µg: comprimé blanc rond Comprimé sublingual 200 µg: comprimé blanc ovale Comprimé sublingual 300 µg: comprimé blanc triangulaire Comprimé sublingual 400 µg: comprimé blanc en forme de losange Comprimé sublingual 600 µg: comprimé blanc en forme de « D » Comprimé sublingual 800 µg: comprimé blanc oblong
Management of breakthrough pain in adult patients using opioid therapy for chronic cancer pain.
Traitement des accès douloureux paroxystiques chez les patients adultes utilisant des morphiniques pour traiter les douleurs chroniques d’ origine cancéreuse.
Breakthrough pain is a transient exacerbation of otherwise controlled chronic background pain.
L’ accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d’ une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.
Rapinyl should only be administered to patients who are considered tolerant to their opioid therapy for persistent cancer pain.
Rapinyl est réservé aux patients considérés comme tolérants au traitement morphinique de fond de la douleur cancéreuse chronique.
Patients can be considered opioid tolerant if they take at least 60 mg oral morphine per day, 25 micrograms transdermal fentanyl per hour, or an equianalgesic dose of another opioid for a week or longer.
Peuvent être considérés comme tolérants aux morphiniques les patients recevant au moins 60 mg de morphine par jour par voie orale, au moins 25 µg de fentanyl par heure par voie transdermique ou une dose équianalgésique d’ un autre morphinique depuis une semaine minimum.
Rapinyl sublingual tablets should be administered directly under the tongue at the deepest part.
19 Les comprimés sublinguaux de Rapinyl doivent être placés directement sous la langue, le plus loin possible.
Rapinyl sublingual tablets should not be swallowed, but allowed to completely dissolve in the 18 sublingual cavity without chewing or sucking.
Les comprimés sublinguaux de Rapinyl ne doivent pas être avalés, mais fondre complètement sous la langue, sans être mâchés ni sucés.
Patients should be advised not to eat or drink anything until the sublingual tablet is completely dissolved.
Les patients doivent être informés qu’ ils ne doivent pas manger ni boire avant dissolution complète du comprimé sublingual.
In patients who have a dry mouth water may be used to moisten the buccal mucosa before taking Rapinyl.
Les patients souffrant de sècheresse buccale peuvent utiliser de l’ eau pour humidifier la muqueuse buccale avant la prise de Rapinyl.
Dose titration:
Titration de la dose: