qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In vitro studies show that levetiracetam affects intraneuronal Ca2+ levels by partial inhibition of N- type Ca2+ currents and by reducing the release of Ca2+ from intraneuronal stores.
Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales.
In addition it partially reverses the reductions in GABA- and glycine-gated currents induced by zinc and β - carbolines.
De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l’ effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et GLYCINergiques.
Furthermore, levetiracetam has been shown in in vitro studies to bind to a specific site in rodent brain tissue.
Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs.
This binding site is the synaptic vesicle protein 2A, believed to be involved in vesicle fusion and neurotransmitter exocytosis.
Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l’ excrétion cellulaire des neurotransmetteurs.
Levetiracetam and related analogs show a rank order of affinity for binding to the synaptic vesicle protein 2A which correlates with the potency of their anti-seizure protection in the mouse audiogenic model of epilepsy.
Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d’ affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance de protection contre les crises dans le modèle d’ épilepsie des souris audiogènes.
This finding suggests that the interaction between levetiracetam and the synaptic vesicle protein 2A seems to contribute to the antiepileptic mechanism of action of the medicinal product.
Cette découverte suggère que l’ interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d’ action antiépileptique du médicament.
Levetiracetam induces seizure protection in a broad range of animal models of partial and primary generalised seizures without having a pro-convulsant effect.
Le lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grand nombre de modèles animaux de convulsions de type partielles et primaires généralisées sans avoir un effet proconvulsivant.
The primary metabolite is inactive.
Le métabolite principal est inactif.
In man, an activity in both partial and generalised epilepsy conditions (epileptiform discharge/ photoparoxysmal response) has confirmed the broad spectrum pharmacological profile of levetiracetam.
8 Chez l’ homme, une activité dans les épilepsies partielles et généralisées (décharge épileptiforme / réponse photoparoxystique) a confirmé le large spectre du profil pharmacologique. du levetiracetam.
Clinical experience
Expérience clinique
Adjunctive therapy in the treatment of partial onset seizures with or without secondary generalisation in adults and children from 4 years of age with epilepsy:
En association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire de l’ adulte et de l’ enfant épileptique à partir de 4 ans.
In adults, levetiracetam efficacy has been demonstrated in 3 double-blind, placebo-controlled studies at 1000 mg, 2000 mg, or 3000 mg/ day, given in 2 divided doses, with a treatment duration of up to 18 weeks.
Chez l’ adulte, l’ efficacité du levetiracetam a été démontrée dans trois études double aveugle contrôlées versus placebo aux doses de 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg par jour, répartis en deux prises sur une durée de traitement allant jusqu’ à 18 semaines.
In a pooled analysis, the percentage of patients who achieved 50% or greater reduction from baseline in the partial onset seizure frequency per week at stable dose (12/ 14 weeks) was of 27.7%, 31.6% and 41.3% for patients on 1000, 2000 or 3000 mg levetiracetam respectively and of 12.6% for patients on placebo.
Dans une analyse poolée, le pourcentage de patients atteignant une réduction de 50% ou plus de la fréquence des crises partielles par semaine par rapport à la valeur de base à dose stable (12/ 14 semaines) était de 27,7%, 31,6% et 41,3% pour les patients traités respectivement par 1000, 2000 ou 3000 mg de levetiracetam et de 12,6% pour les patients sous placebo.
In pediatric patients (4 to 16 years of age), levetiracetam efficacy was established in a double-blind, placebo-controlled study, which included 198 patients and had a treatment duration of 14 weeks.
Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l’ efficacité du levetiracetam a été établie lors d’ une étude en double aveugle contrôlée versus placebo incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement.
In this study, the patients received levetiracetam as a fixed dose of 60 mg/ kg/ day (with twice a day dosing).
Dans cette étude, les patients recevaient du levetiracetam à dose fixe soit 60 mg/ kg/ jour (répartis en 2 prises).
8 44.6% of the levetiracetam treated patients and 19.6% of the patients on placebo had a 50% or greater reduction from baseline in the partial onset seizure frequency per week.
44,6% des patients traités par levetiracetam et 19,6% des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50% ou plus par rapport à la valeur de base de la fréquence des crises partielles par semaine.
With continued long-term treatment, 11.4% of the patients were seizure-free for at least 6 months and 7.2% were seizure-free for at least 1 year.
Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4% des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2% des patients depuis au moins un an.
Monotherapy in the treatment of partial onset seizures with or without secondary generalisation in patients from 16 years of age with newly diagnosed epilepsy.
Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée
Efficacy of levetiracetam as monotherapy was established in a double-blind, parallel group, non- inferiority comparison to carbamazepine controlled release (CR) in 576 patients 16 years of age or older with newly or recently diagnosed epilepsy.
L’ efficacité du levetiracetam en monothérapie a été établie au cours d’ un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération contrôlée (LC) chez des patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée.
The patients had to present with unprovoked partial seizures or with generalized tonic-clonic seizures only.
Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou seulement des crises généralisées tonico-cloniques.
The patients were randomized to carbamazepine CR 400 – 1200 mg/ day or levetiracetam 1000 - 3000 mg/ day, the duration of the treatment was up to 121 weeks depending on the response.
La durée du traitement pouvait aller jusqu’ à 121semaines en fonction de la réponse thérapeutique.
Six-month seizure freedom was achieved in 73.0% of levetiracetam-treated patients and 72.8% of carbamazepine-CR treated patients; the adjusted absolute difference between treatments was 0.2% (95% CI: -7.8 8.2).
73,0% des patients sous levetiracetam et 72,8% des patients traités par carbamazépine LC ont été libres de crise pendant 6 mois; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2% (IC 95%: -7,8 8,2).
More than half of the subjects remained seizure free for 12 months (56.6% and 58.5% of subjects on levetiracetam and on carbamazepine CR respectively).
Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6% et 58,5% des patients sous levetiracetam et sous carbamazépine LC respectivement).
In a study reflecting clinical practice, the concomitant antiepileptic medication could be withdrawn in a limited number of patients who responded to levetiracetam adjunctive therapy (36 adult patients out of 69).
Dans une étude correspondant à la pratique clinique, chez un nombre limité de patients répondeurs au levetiracetam utilisé en association (36 patients adultes sur 69), les antiépileptiques associés ont pu être arrêtés.
Adjunctive therapy in the treatment of myoclonic seizures in adults and adolescents from 12 years of age with Juvenile Myoclonic Epilepsy.
En association dans le traitement des crises myocloniques de l’ adulte et de l’ adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile.
Levetiracetam efficacy was established in a double-blind, placebo-controlled study of 16 weeks duration, in patients 12 years of age and older suffering from idiopathic generalized epilepsy with myoclonic seizures in different syndromes.
L’ efficacité du levetiracetam a été établie lors d’ une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d’ épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques.
The majority of patients presented with juvenile myoclonic epilepsy.
La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile.
In this study, levetiracetam, dose was 3000 mg/ day given in 2 divided doses.
Dans cette étude, le levetiracetam était administré à la posologie de 3000 mg/ jour répartis en deux prises.
58.3% of the levetiracetam treated patients and 23.3% of the patients on placebo had at least a 50% reduction in myoclonic seizure days per week.
58,3% des patients traités par levetiracetam et 23,3% des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50% du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine.
With continued long-term treatment, 28.6% of the patients were free of myoclonic seizures for at least 6 months and 21.0% were free of myoclonic seizures for at least 1 year.
Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6% des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0% étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an.
Adjunctive therapy in the treatment of primary generalised tonic-clonic seizures in adults and adolescents from 12 years of age with idiopathic generalised epilepsy.
9 En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’ adulte et de l’ adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.
Levetiracetam efficacy was established in a 24-week double-blind, placebo-controlled study which included adults, adolescents and a limited number of children suffering from idiopathic generalized epilepsy with primary generalized tonic-clonic (PGTC) seizures in different syndromes (juvenile myoclonic epilepsy, juvenile absence epilepsy, childhood absence epilepsy, or epilepsy with Grand Mal seizures on awakening).
L’ efficacité du levetiracetam a été démontrée dans une étude double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d’ enfants souffrant d’ épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie- absences de l’ adolescent, épilepsies-absences de l’ enfant, épilepsie avec crises Grand-mal du réveil).
In this study, levetiracetam dose was 3000 mg/ day for adults and adolescents or 60 mg/ kg/ day for children, given in 2 divided doses.
Dans cette étude, la dose de levetiracetam était de 3000 mg par jour pour l’ adulte et l’ adolescent et de 60 mg/ kg/ jour chez l’ enfant répartis en 2 prises.
With continued long-term treatment, 47.4% of the patients were free of tonic-clonic seizures for at least 6 months and 31.5% were free of tonic-clonic seizures for at least 1 year.
72,2% des patients traités par le levetiracetam et 45,2% des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5% pendant au moins un an.
Levetiracetam is a highly soluble and permeable compound.
Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable.
The pharmacokinetic profile is linear with low intra- and inter-subject variability.
Le profil pharmacocinétique est linéaire, avec une faible variabilité intra- et inter-individuelle.
There is no modification of the clearance after repeated
Il n’ y a pas de modification de la clairance après une administration répétée.
There is no evidence for any relevant gender, race or circadian variability.
Il n’ existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral.
The pharmacokinetic profile is comparable in healthy volunteers and in patients with epilepsy.
Le profil pharmacocinétique est comparable chez le volontaire sain et le patient épileptique.
Due to its complete and linear absorption, plasma levels can be predicted from the oral dose of levetiracetam expressed as mg/ kg bodyweight.
Du fait de l'absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les taux plasmatiques du produit peuvent être prédits à partir de la dose orale exprimée en mg/ kg de poids corporel.
Therefore there is no need for plasma level monitoring of levetiracetam.
Il n’ est donc pas nécessaire de surveiller les taux plasmatiques du lévétiracétam.
A significant correlation between saliva and plasma concentrations has been shown in adults and children (ratio of saliva/ plasma concentrations ranged from 1 to 1.7 for oral tablet formulation and after 4 hours post-dose for oral solution formulation).
Une corrélation significative entre les concentrations salivaire et plasmatique a été montrée chez l’ adulte et l’ enfant (rapport des concentrations salivaire/ plasmatique de 1 à 1,7 pour la forme comprimé et 4 heures après l’ administration pour la solution orale).
Adults and adolescents
Adultes et adolescents
Levetiracetam is rapidly absorbed after oral administration.
Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale.
Oral absolute bioavailability is close to 100%.
La biodisponibilité orale absolue est proche de 100%.
Peak plasma concentrations (Cmax) are achieved at 1.3 hours after dosing.
Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1,3 heures après la prise.
Steady-state is achieved after two days of a twice daily administration schedule.
L’ état d’ équilibre est obtenu après 2 jours d’ un schéma d’ administration biquotidienne.
Peak concentrations (Cmax) are typically 31 and 43 µg/ ml following a single 1,000 mg dose and repeated 1,000 mg twice daily dose, respectively.
Les concentrations maximales (Cmax) sont généralement égales à 31 et 43 µg/ ml après respectivement une dose unique de 1000 mg et une dose répétée de 1000 mg deux fois par jour.
The extent of absorption is dose-independent and is not altered by food.
L’ ampleur de l’ absorption est indépendante de la dose et n’ est pas modifiée par les aliments.
No tissue distribution data are available in humans.
Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n'est disponible chez l'homme.
Neither levetiracetam nor its primary metabolite are significantly bound to plasma proteins (< 10%).
Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal, ne se lient de façon significative aux protéines plasmatiques (< 10%).
The volume of distribution of levetiracetam is approximately 0.5 to 0.7 l/ kg, a value close to the total body water volume.
Le volume de distribution du lévétiracétam est d’ environ 0,5 à 0,7 l/ kg, une valeur proche de celui de l’ eau échangeable.
Biotransformation
Métabolisme
Levetiracetam is not extensively metabolised in humans.
Le lévétiracétam n’ est pas métabolisé de façon importante chez l’ homme.
The major metabolic pathway (24% of the dose) is an enzymatic hydrolysis of the acetamide group.
La voie métabolique principale (24% de la dose) consiste en une hydrolyse enzymatique du groupe acétamide.
Production of the primary metabolite, ucb L057, is not supported by liver cytochrome P450 isoforms.
La production du métabolite principal, l'ucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450
Hydrolysis of the acetamide group was measurable in a large number of tissues including blood cells.
L’ hydrolyse du groupe acétamide a pu être mesuré au niveau d’ un grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines.
The metabolite ucb L057 is pharmacologically inactive.
Le métabolite ucb L057 est pharmacologiquement inactif.
Two minor metabolites were also identified.
Deux métabolites mineurs ont également été identifiés.
One was obtained by hydroxylation of the pyrrolidone ring (1.6% of the dose) and the other one by opening of the pyrrolidone ring (0.9% of the dose).
L’ un obtenu par hydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6% de la dose), et l’ autre par l’ ouverture du cycle pyrrolidone (0,9% de la dose).
Other unidentified components accounted only for 0.6% of the dose.
Les autres composés, non identifiés, n’ ont représenté que 0,6% de la dose.
No enantiomeric interconversion was evidenced in vivo for either levetiracetam or its primary metabolite.
In vivo, aucune interconversion énantiomérique n’ a été mise en évidence pour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.
In addition, levetiracetam does not affect the in vitro glucuronidation of valproic acid.
In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n’ ont pas montré d’ inhibition des activités des isoformes du cytochrome P450 hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) de l’ enzyme glucuronyl transferase (UGT1A1 et UGT1A6) et de l’ hydroxylase époxyde. En outre, in vitro le lévétiracétam n’ affecte pas la glucuronidation de l’ acide valproïque.
In human hepatocytes in culture, levetiracetam had little or no effect on CYP1A2, SULT1E1 or UGT1A1.
Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pas d’ effet sur le CYP1A2, SULTIE1 ou UGTIA1.
Levetiracetam caused mild induction of CYP2B6 and CYP3A4.
Le lévétiracétam a causé une légère induction du CYP 2B6 et du CYP 3 A4.
The in vitro data and in vivo interaction data on oral contraceptives, digoxin and warfarin indicate that no significant enzyme induction is expected in vivo.
Les données in vitro et les données d’ interaction in vivo sur les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine montrent qu’ aucune induction enzymatique sgnificative n’ est attendue in vivo.
Therefore, the interaction of Keppra with other substances, or vice versa, is unlikely.
En conséquence, une éventuelle interaction de Keppra avec d’ autres molécules ou vice versa est peu probable.
Elimination 10 The plasma half-life in adults was 7±1 hours and did not vary either with dose, route of administration or repeated administration.
La demi-vie plasmatique chez l’ adulte est de 7±1 heures et ne varie pas avec la dose, la voie d’ administration ou la répétition des doses.
The mean total body clearance was 0.96 ml/ min/ kg.
La clairance corporelle totale moyenne est de 0,96 ml/ min/ kg.
The major route of excretion was via urine, accounting for a mean 95% of the dose (approximately 93% of the dose was excreted within 48 hours).
La principale voie d’ élimination est urinaire, représentant environ 95% de la dose (avec environ 93% de la dose éliminée en 48 heures).
Excretion via faeces accounted for only 0.3% of the dose.
L’ élimination par voie fécale ne représente que 0,3% de la dose.
The cumulative urinary excretion of levetiracetam and its primary metabolite accounted for 66% and 24% of the dose, respectively during the first 48 hours.
L’ élimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de son métabolite principal représente respectivement 66% et 24% de la dose au cours des 48 premières heures.
The renal clearance of levetiracetam and ucb L057 is 0.6 and 4.2 ml/ min/ kg respectively indicating that levetiracetam is excreted by glomerular filtration with subsequent tubular reabsorption and that the primary metabolite is also excreted by active tubular secretion in addition to glomerular filtration.
La clairance rénale du lévétiracétam et de l’ ucb L057 est respectivement de 0,6 et 4,2 ml/ min/ kg, ce qui indique que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire suivie d’ une réabsorption tubulaire, et que le métabolite principal est également éliminé par sécrétion tubulaire active en sus d’ une filtration glomérulaire.
Levetiracetam elimination is correlated to creatinine clearance.
L’ élimination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de la créatinine.
This is related to the decrease in renal function in this population (see section 4.2).
Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée d’ environ 40% (10 à 11 heures), ce qui s'explique par la diminution de la fonction rénale dans cette population (voir Section 4.2.).
Children (4 to 12 years)
Enfant (âgé de 4 à 12 ans)
Following single oral dose administration (20 mg/ kg) to epileptic children (6 to 12 years), the half-life of levetiracetam was 6.0 hours.
Après administration d’ une dose orale unique (20 mg/ kg) à des enfants épileptiques (âgés de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam a été de 6,0 heures.
The apparent body weight adjusted clearance was approximately 30% higher than in epileptic adults.
La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, a été supérieure d’ environ 30% à celle des adultes épileptiques.
Following repeated oral dose administration (20 to 60 mg/ kg/ day) to epileptic children (4 to 12 years), levetiracetam was rapidly absorbed.
Après administration répétée d’ une dose par voie orale (20 à 60 mg / kg/ jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé.
Linear and dose proportional increases were observed for peak plasma concentrations and area under the curve.
Le pic de concentration plasmatique était obtenu 0,5 à 1 heure après administration. Des augmentations linéaires et proportionnelles à la dose étaient observées pour le pic de concentration plasmatique et l’ aire sous la courbe.
The elimination half-life was approximately 5 hours.
La demi-vie d’ élimination était approximativement de 5 heures.
The apparent body clearance was 1.1 ml/ min/ kg.
La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml/ min/ kg.
Infants and children (1 month to 4 years)
Nourrisson et enfant (de 1 mois à 4 ans)
Following single dose administration (20 mg/ kg) of a 100 mg/ ml oral solution to epileptic children (1 month to 4 years), levetiracetam was rapidly absorbed and peak plasma concentrations were observed approximately 1 hour after dosing.
11 Après administration unique d’ une dose (20 mg/ kg) de solution buvable 100 mg/ ml à des enfants épileptiques (âgés de 1 mois à 4 ans), le lévétiracétam était rapidement absorbé et le pic de concentration plasmatique était observé approximativement une heure après l’ administration.
The pharmacokinetic results indicated that half-life was shorter (5.3 h) than for adults (7.2 h) and apparent clearance was faster (1.5 ml/ min/ kg) than for adults (0.96 ml/ min/ kg).
Les résultats pharmacocinétiques indiquaient que la demi-vie était plus courte (5,3 heures) que chez l’ adulte (7,2 heures) et la clairance apparente plus rapide (1,5ml/ min/ kg) que chez l’ adulte (0 ,96 ml/ min/ kg).
The apparent body clearance of both levetiracetam and of its primary metabolite is correlated to the creatinine clearance.
La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métabolite principal est corrélée à la clairance de la créatinine.
It is therefore recommended to adjust the maintenance daily dose of Keppra, based on creatinine clearance in patients with moderate and severe renal impairment (see section 4.2).
Il est donc recommandé d’ ajuster les doses quotidiennes d’ entretien de Keppra sur la base de la clairance de la créatinine chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir Section 4.2.).
In anuric end-stage renal disease adult subjects the half-life was approximately 25 and 3.1 hours during interdialytic and intradialytic periods, respectively.
Chez les sujets anuriques adultes atteints d'insuffisance rénale au stade terminal, la demi-vie a été d’ environ 25 heures entre les séances de dialyse et de 3,1 heures lors des séances de dialyse.
The fractional removal of levetiracetam was 51% during a typical 4-hour dialysis session.
L’ élimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51% au cours d’ une séance classique de dialyse de 4 heures.
In subjects with mild and moderate hepatic impairment, there was no relevant modification of the clearance of levetiracetam.
Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, il n’ existe aucune modification significative de la clairance du lévétiracétam.
In most subjects with severe hepatic impairment, the clearance of levetiracetam was reduced by more than 50% due to a concomitant renal impairment (see section 4.2).
Chez la plupart des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50% en raison d’ une insuffisance rénale associée (voir Section 4.2.).
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, genotoxicity and carcinogenicity.
Les données pré-cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’ homme sur la base des études classiques de tolérance pharmacologique, de génotoxicité ou de carcinogénicité.
Adverse effects not observed in clinical studies but seen in the rat and to a lesser extent in the mouse at exposure levels similar to human exposure levels and with possible relevance for clinical use were liver changes, indicating an adaptive response such as increased weight and centrilobular hypertrophy, fatty infiltration and increased liver enzymes in plasma.
Les événements indésirables pouvant avoir une pertinence en clinique, bien que n’ ayant pas été observés dans les études cliniques mais rapportés chez le rat et, dans une moindre proportion chez la souris, à des niveaux d’ exposition identiques à ceux utilisés chez l’ homme étaient des modifications hépatiques indiquant une réponse d’ adaptation comme augmentation du poids, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymes hépatiques dans le plasma.
In reproductive toxicity studies in the rat, levetiracetam induced developmental toxicity (increase in skeletal variations/ minor anomalies, retarded growth, increased pup mortality) at exposure levels similar to or greater than the human exposure.
Dans les études de reproduction chez le rat, le lévétiracétam a induit une toxicité au niveau du développement (augmentation des modifications squelettiques / anomalies mineures, retards de croissance et augmentation de la mortalité des nouveau-nés) à des taux d’ exposition similaires ou supérieurs à ceux utilisés chez l’ homme.
In the rabbit foetal effects (embryonic death, increased skeletal anomalies, and increased malformations) were observed in the presence of maternal toxicity.
Chez le lapin, les effets fœ taux (mort embryonnaire, augmentation des anomalies squelettiques et augmentation des malformations) ont été observés lorsqu’ il y avait toxicité maternelle.
The systemic exposure at the observed no effect level in the rabbit was about 4 to 5 times the human exposure.
L’ exposition systémique n’ ayant produit aucun effet chez le lapin était quatre à cinq fois l’ exposition systémique humaine.
Neonatal and juvenile animal studies in rats and dogs demonstrated that there were no adverse effects seen in any of the standard developmental or maturation endpoints at doses up to 1800 mg/ kg/ day corresponding to 30 times the maximum recommended human dose.
Les études chez l’ animal le nouveau-né et juvénile (rat et chien) n’ ont pas mis en évidence d’ effets indésirables sur aucun des paramètres standards d’ évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu’ à 1800 mg/ kg/ jour correspondant à 30 fois la dose maximale recommandée chez l’ homme.
Sodium croscarmellose Macrogol 6000 Colloidal anhydrous silica Magnesium stearate
12 macrogol 6000 silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Film-coating Opadry 85F20694:
Pelliculage:
Polyvinyl alcohol-part. hydrolyzed Titanium dioxide (E171) Macrogol 3350 Talc Indigo carmine aluminium lake (E132)
Opadry 85F20694 Alcool polyvinyl en partie hydrolysée macrogol 3350 dioxyde de titane(E 171), talc laque d’ indigotine carmin aluminium (E 132).
No special precautions for storage.
Pas de précautions particulières de stockage
Keppra 250 mg film-coated tablets are packaged in aluminium/ PVC blisters placed into cardboard boxes containing 20, 30, 50, 60, 100 and 200 film-coated tablets.
Les comprimés pelliculés de Keppra 250 mg sont conditionnés dans des blisters PVC/ Alu contenus dans des étuis en carton de 20, 30, 50, 60, 100 et 200 comprimés pelliculés.
Not all pack sizes may be marketed.
Tous les conditionnements ne seront pas commercialisés.
12 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Précautions particulières d’ emploi et autre traitement
Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgium
UCB Pharma SA Allée de la Recherche, 60 B-1070 Bruxelles Belgique
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMÉRO(S) DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
29 September 2000 Date of last renewal:
29 septembre 2000 Date du dernier renouvellement:
08 July 2005
8 Juillet 2005
13 1.
13 10.
Keppra 500 mg film-coated tablets.
Keppra 500 mg, comprimés pelliculés.
Each film-coated tablet contains 500 mg levetiracetam.
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de lévétiracétam.
Yellow, oblong, scored and debossed with the code “ ucb” and “ 500” on one side.
De couleur jaune, de forme oblongue, sécable avec la mention “ ucb” et “ 500” gravée sur une face.
Keppra is indicated as monotherapy in the treatment of partial onset seizures with or without secondary generalisation in patients from 16 years of age with newly diagnosed epilepsy.
- dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l’ adulte et
Keppra is indicated as adjunctive therapy • in the treatment of partial onset seizures with or without secondary generalisation in adults and children from 4 years of age with epilepsy. • in the treatment of myoclonic seizures in adults and adolescents from 12 years of age with Juvenile Myoclonic Epilepsy. • in the treatment of primary generalised tonic-clonic seizures in adults and adolescents from 12 years of age with Idiopathic Generalised Epilepsy.
- dans le traitement des crises myocloniques de l’ adulte et de l’ adolescent à partir de 12 ans
4.2 Posology and method of administration
- Dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’ adulte et de
The film-coated tablets must be taken orally, swallowed with a sufficient quantity of liquid and may be taken with or without food.
Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide et peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.
The daily dose is administered in two equally divided doses.
- Monothérapie
• Monotherapy Adults and adolescents from 16 years of age
Adulte et adolescent à partir de 16 ans
The recommended starting dose is 250 mg twice daily which should be increased to an initial therapeutic dose of 500 mg twice daily after two weeks.
La dose initiale recommandée est de 250 mg 2 fois par jour, elle peut être augmentée après 2 semaines à la dose thérapeutique de 500 mg 2 fois par jour.
The dose can be further increased by 250 mg twice daily every two weeks depending upon the clinical response.
La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jour toutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique.
• Add-on therapy Adults (≥ 18 years) and adolescents (12 to 17 years) weighing 50 kg or more
- Traitement en association
The initial therapeutic dose is 500 mg twice daily.
Adulte (≥ 18 ans) et adolescent (de 12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus La dose thérapeutique initiale est de 500 mg deux fois par jour.
This dose can be started on the first day of treatment.
Cette dose peut être débutée dès le premier jour du traitement.
Elderly (65 years and older)
15 Sujet âgé (65 ans et plus)
14 Adjustment of the dose is recommended in elderly patients with compromised renal function (see “ Patients with renal impairment ” below).
Un ajustement de la dose est recommandé chez les sujets âgés présentant une altération de la fonction rénale (voir "Insuffisant rénal" ci-après).
The lowest effective dose should be used.
Les augmentations et diminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/ kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines. La plus petite dose efficace doit être utilisée.
Keppra is not recommended for use in children below 4 years of age due to insufficient data on safety and efficacy (see section 5.2).
Enfant de moins de 4 ans Keppra n’ est pas recommandé chez l’ enfant de moins de 4 ans en raison de données insuffisantes sur l’ efficacité et la sécurité (voir rubrique.5.2)
The daily dose must be individualised according to renal function.
La dose quotidienne doit être adaptée d'après la fonction rénale.
For adult patients, refer to the following table and adjust the dose as indicated.
Se référer au tableau ci-après et ajuster la dose comme indiqué.
To use this dosing table, an estimate of the patient's creatinine clearance (CLcr) in ml/ min is needed.
Pour l’ adulte, utiliser le tableau ci-dessous et ajuster la posologie comme indiqué; il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr) du patient en ml/ mn.
[140-age (years)] x weight (kg) CLcr (ml/ min) = ----------------------------------------- 72 x serum creatinine (mg/ dl)
[140-âge (années)] x poids (kg) CLcr (ml/ min)= ------------------------------------------- (x 0.85 pour les femmes) 72 x créatinine sérique (mg/ dl)
15 Dosing adjustment for adult patients with impaired renal function
16 Adaptation posologique chez l’ adulte ayant une insuffisance rénale
Creatinine clearance (ml/ min/ 1.73m2)
Clairance de la créatinine (ml/ min/ 1,73 m2)
Dosage and frequency
Posologie et fréquence d’ administration
Normal Mild Moderate Severe End-stage renal disease patients Undergoing dialysis (1)
Fonction rénale normale Insuffisance rénale légère Insuffisance rénale modérée Insuffisance rénale sévère Insuffisance rénale terminale et dialyse (1)
500 to 1,500 mg twice daily 500 to 1,000 mg twice daily 250 to 750 mg twice daily 250 to 500 mg twice daily 500 to 1,000 mg once daily (2)
500 à 1500 mg deux fois par jour 500 à 1000 mg deux fois par jour 250 à 750 mg deux fois par jour 250 à 500 mg deux fois par jour 500 à 1000 mg une fois par jour (2)
A meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of anti-epileptic drugs has shown a small increased risk of suicidal thoughts and behaviour.
Une méta-analyse des essais randomisés contrôlés par placebo des produits anti-épileptiques a montré un risque légèrement augmenté des pensées et comportements suicidaires.
The mechanism of this risk is not known.
Le mécanisme de ce risque n'est pas connu.
16 Therefore patients should be monitored for signs of depression and/ or suicidal ideation and behaviours and appropriate treatment should be considered.
17 Par conséquent, des patients devront être suivis pour des signes de dépression et/ ou des idées et comportements suicidaires et un traitement approprié devra être pris en compte.
As in adults, there is no evidence of clinically significant medicinal product interactions in paediatric patients receiving up to 60 mg/ kg/ day levetiracetam.
Comme chez l’ adulte, il n’ a pas été mis en évidence d’ interaction médicamenteuse cliniquement significative chez des enfants recevant jusqu’ à 60 mg/ kg/ jour de lévétiracétam.
NSAIDs, sulfonamides and methotrexate, is unknown.
L’ effet du lévétiracétam sur le probénécide n’ a pas été étudié et l’ effet du lévétiracétam sur d’ autres médicaments sécrétés activement comme les A. I. N. S., les sulfonamides et le méthotrexate est inconnu.
Co-administration with digoxin, oral contraceptives and warfarin did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam.
L’ administration concomitante avec la digoxine, les contraceptifs oraux et la warfarine n’ a pas modifié la pharmacocinétique du lévétiracétam.
No data on the influence of antacids on the absorption of levetiracetam are available.
Aucune donnée concernant l’ influence des antiacides sur l’ absorption du lévétiracétam n’ est disponible.
Levetiracetam is excreted in human breast milk.
18 Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel.
17 No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Les effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ ont pas été étudiés.
Due to possible different individual sensitivity, some patients might experience somnolence or other central nervous system related symptoms, especially at the beginning of treatment or following a dose increase.
En raison de la possibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certains patients sont susceptibles de présenter, particulièrement en début du traitement ou après une augmentation de la dose, une somnolence ou d’ autres symptômes impliquant le système nerveux central.
Pooled safety data from clinical studies conducted with Keppra oral formulations in adult patients with partial onset seizures showed that 46.4% of the patients in the Keppra group and 42.2% of the patients in the placebo group experienced undesirable effects.
L’ ensemble des données de tolérance des études cliniques menées chez des patients adultes présentant des crises partielles avec les formes orales de Keppra a montré que 46,4% des patients du groupe Keppra et 42,2% des patients du groupe placebo ont présenté des effets indésirables.
The most commonly reported undesirable effects were somnolence, asthenia and dizziness.
Des effets indésirables sérieux ont été observés chez 2,4% des patients du groupe Keppra et chez 2,0% des patients du groupe placebo Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été: la somnolence, l’ asthénie et l’ étourdissement.
A study conducted in paediatric patients (4 to 16 years) with partial onset seizures showed that 55.4% of the patients in the Keppra group and 40.2% of the patients in the placebo group experienced undesirable effects.
Une étude menée chez des enfants (de 4 à 16 ans) présentant des crises partielles a montré que 55,4% des patients du groupe Keppra et 40,2% des patients du groupe placebo ont présenté des effets indésirables.
However, the relative risk was similar in children as compared to adults.
Toutefois le risque relatif était similaire chez les enfants comparés aux adultes.
The incidence of undesirable effects in patients with myoclonic seizures was lower than that in adult patients with partial onset seizures (33.3% versus 46.4%).
La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques était plus faible que chez des adultes souffrant de crises partielles (33, 3% versus 46,4%).
Undesirable effects reported in clinical studies (adults and children) or from post-marketing experience are listed in the following table per System Organ Class and per frequency.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (menées chez l’ adulte et l’ enfant) et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence.
For clinical trials, the frequency is defined as follows: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), including isolated reports.
19 < 1/ 10); peu fréquent (≥ 1/ 1000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10000, < 1/ 1000); très rare (< 1/ 10000), cas isolés inclus.
Very common: asthenia/ fatigue.
Très fréquent: asthénie/ fatigue
Post-marketing experience: paraesthesia
Très fréquent: somnolence Fréquents: amnésie, ataxie, convulsion, vertige, céphalée, hyperkinésie, tremblement, trouble de l’ équilibre, trouble de l’ attention, altération de la mémoire Données post - commercialisation: paresthésie
Common: agitation, depression, emotional lability / mood swings, hostility/ aggression, insomnia, nervousness/ irritability, personality disorders, thinking abnormal Post-marketing experience: abnormal behaviour, anger, anxiety, confusion, hallucination, psychotic disorder, suicide, suicide attempt and suicidal ideation
Fréquents: agitation, dépression, labilité émotionnelle/ sautes d’ humeur, hostilité/ agressivité, insomnie, nervosité / irritabilité, troubles de la personnalité, réflexion anormale Expérience après commercialisation: trouble du comportement, colère, anxiété, confusion, hallucination, trouble psychotique, suicide, tentative de suicide et idée suicidaire
Common: abdominal pain, diarrhoea, dyspepsia, nausea, vomiting Post-marketing experience: pancreatitis
Fréquents: douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, nausée, vomissement Données post - commercialisation: pancréatite
- Hepatobiliary disorders:
- Troubles hépatobiliaires:
Post-marketing experience: hepatic failure, hepatitis, liver function test abnormal
Données post - commercialisation: insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique
Post-marketing experience: weight loss
Fréquent: anorexie, prise de poids Le risque d’ anorexie est plus important lors de l’ association topiramate lévétiracétam Données post - commercialisation: perte de poids
- Injury, poisoning and procedural complications
- Lésions, intoxications et complications liées aux procédures:
Common: accidental injury
Fréquent: blessure accidentelle
Common: rash, eczema, pruritus Post-marketing experience: alopecia: in several cases, recovery was observed when Keppra was discontinued.
Fréquent: éruption cutanée, eczéma, prurit Expérience après commercialisation: alopécie: dans plusieurs cas, une récupération a été observée à l’ arrêt de Keppra
Common: thrombocytopenia Post-marketing experience: leukopenia, neutropenia, pancytopenia (with bone marrow suppression identified in some of the cases)
20 Fréquent: thrombocytopénie Données post - commercialisation: leucopénie, neutropénie, pancytopénie (avec aplasie médullaire dans quelques cas).
19 Somnolence, agitation, aggression, depressed level of consciousness, respiratory depression and coma were observed with Keppra overdoses.
Somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observées lors de surdosage avec Keppra.
After an acute overdose, the stomach may be emptied by gastric lavage or by induction of emesis.
Après un surdosage important, des vomissements peuvent être provoqués ou un lavage gastrique réalisé.
Pharmacotherapeutic group: antiepileptics, ATC code:
antiépileptique Code ATC:
In man, an activity in both partial and generalised epilepsy conditions (epileptiform discharge/ photoparoxysmal response) has confirmed the broad spectrum pharmacological profile of levetiracetam.
Chez l’ homme, une activité dans les épilepsies partielles et généralisées (décharge épileptiforme / réponse photoparoxystique), a confirmé le large spectre du profil pharmacologique.
Clinical experience
21 Expérience clinique
20 In pediatric patients (4 to 16 years of age), levetiracetam efficacy was established in a double-blind, placebo-controlled study, which included 198 patients and had a treatment duration of 14 weeks.
Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l’ efficacité du levetiracetam a été établie lors d’ une étude en double aveugle contrôlée versus placebo incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement.
44.6% of the levetiracetam treated patients and 19.6% of the patients on placebo had a 50% or greater reduction from baseline in the partial onset seizure frequency per week.
44,6% des patients traités par levetiracetam et 19,6% des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50% ou plus par rapport à la valeur de base de la fréquence des crises partielles par semaine.
The patients were randomized to carbamazepine CR 400 – 1200 mg/ day or levetiracetam 1000 – 3000 mg/ day, the duration of the treatment was up to 121 weeks depending on the response.
La durée du traitement pouvait aller jusqu’ à 121semaines en fonction de la réponse thérapeutique.
Adjunctive therapy in the treatment of primary generalised tonic-clonic seizures in adults and adolescents from 12 years of age with idiopathic generalised epilepsy.
22 En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’ adulte et de l’ adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.
Levetiracetam efficacy was established in a 24-week double-blind, placebo-controlled study, which included adults, adolescents and a limited number of children suffering from idiopathic generalized epilepsy with primary generalized tonic-clonic (PGTC) seizures in different syndromes (juvenile myoclonic epilepsy, juvenile absence epilepsy, childhood absence epilepsy, or epilepsy with Grand Mal seizures on awakening).
L’ efficacité du levetiracetam a été démontrée dans une étude double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d’ enfants souffrant d’ épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie- absences de l’ adolescent, épilepsies-absences de l’ enfant, épilepsie avec crises Grand-mal du réveil).
21 Levetiracetam is a highly soluble and permeable compound.
Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable.
There is no modification of the clearance after repeated administration.
Il n’ y a pas de modification de la clairance après une administration répétée.
Peak plasma concentrations (Cmax) are achieved at 1.3 hours after dosing.
Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1 à 3 heures après la prise.
The volume of distribution of levetiracetam is approximately 0.5 to 0.7 l/ kg, a value close to the total body water volume.
Le volume de distribution du lévétiracétam est d’ environ 0,5 à 0,7 l/ kg, une valeur proche de celui de l’ eau échangeable
The in vitro data and in vivo interaction data on oral contraceptives, digoxin and warfarin indicate that no significant enzyme
Les données in vitro et les données d’ interaction in vivo sur les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine montrent qu’ aucune induction enzymatique sgnificative n’ est attendue in vivo.
The plasma half-life in adults was 7±1 hours and did not vary either with dose, route of administration or repeated administration.
La demi-vie plasmatique chez l’ adulte est de 7±1 heures et ne varie pas avec la dose, la voie d’ administration ou la répétition des doses.
Following single oral dose administration (20 mg/ kg) to epileptic children (6 to 12 years), the half-life of levetiracetam was 6.0 hours.
Après administration d’ une dose unique (20 mg/ kg) à des enfants épileptiques (âgés de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam a été de 6,0 heures.
Following single dose administration (20 mg/ kg) of a 100 mg/ ml oral solution to epileptic children (1 month to 4 years), levetiracetam was rapidly absorbed and peak plasma concentrations were observed approximately 1 hour after dosing.
24 Après administration unique d’ une dose (20 mg/ kg) de solution buvable 100 mg/ ml à des enfants épileptiques (âgés de 1 mois à 4 ans), le lévétiracétam était rapidement absorbé et le pic de concentration plasmatique était observé approximativement une heure après l’ administration.
23 In subjects with mild and moderate hepatic impairment, there was no relevant modification of the clearance of levetiracetam.
Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, il n’ existe aucune modification significative de la clairance du lévétiracétam.
Adverse effects not observed in clinical studies but seen in the rat and to a lesser extent in the mouse at exposure levels similar to human exposure levels and with possible relevance for clinical use were liver changes, indicating an adaptive response such as increased weight and centrilobular hypertrophy, fatty infiltration and increased liver enzymes in plasma.
Les événements indésirables pouvant avoir une pertinence en clinique, bien que n’ ayant pas été observés dans les études cliniques mais rapportés chez le rat et dans une moindre proportion chez la souris à des niveaux d’ exposition identiques à ceux utilisés chez l’ homme, étaient des modifications hépatiques indiquant une réponse d’ adaptation comme augmentation du poids, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymes hépatiques dans le plasma.