qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The patient should be monitored and treated appropriately.
Le patient doit être suivi et traité de façon n'e
Patients, especially those with a history of depressive disorders/ mood alterations, (and relatives or no
Les patients, particulièrement ceux présentant des antécédents de troubles dépressifs/troubles de l’humeur (et leur entourage) doivent être alertés de la nécessité de surveiller l’apparition de tels symptômes et de consulter immédiatement leur médecin si de tels symptômes apparaissent. t en
other relevant persons) should be alerted about the need to monitor for the emergence of such symptoms and to seek medical advice immediately if these occur.
• Autres affections psychiatriques Le traitement par rimonabant n’est pas recommandé chez les patients présentant une maladie psychiatrique non contrôlée.
• Other psychiatric conditions ct
Si une maladie psychiatrique est diagnostiquée pendant le traitement par am
If psychiatric illness is diagnosed during rimonabant therapy, treatment must be stopped. du
rimonabant, celui-ci doit être arrêté.
• Seizures Rimonabant has not been studied in patients being treated for epilepsy.
• Convulsions Le rimonabant n’a pas été étudié chez les patients traités pour épilepsie.
Rimonabant, ro
Dans les essais cliniques, aucune différence d’incidence des convulsions n’a été observée entre les patients recevant du dic
however, should be used with caution in these patients, see also section 5.3.
Cependant, le rimonabant doit être utilisé avec prudence chez ces patients, voir également rubrique 5.3.
• Hepatic impairment lp
• Insuffisance hépatique mé
Rimonabant is metabolised by the liver, thus caution is advised in patients with moderate hepatic impairment.
Le rimonabant étant métabolisé par le foie, il doit être utilisé avec prudence en cas d’insuffisance hépatique modérée.
The pharmacokinetics and safety of rimonabant have not been studied in patients with severe hepatic impairment; its use in these patients is not recommended. ina
Ce
• Renal impairment There are limited data in patients with moderate renal impairment and no data in patients with severe renal impairment.
• Insuffisance rénale Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée sont limitées et il n’existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Rimonabant should not be used in patients with severe renal impairment (see section dic
Le rimonabant ne doit pas être utilisé en cas d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2 et 5.2).
• Elderly The efficacy and safety of rimonabant treatment in patients over 75 years of age has not sufficiently Me
3 • Sujets âgés L’efficacité et la tolérance d’un traitement par rimonabant chez les patients de plus de 75 ans n’ont pas été suffisamment établies.
Rimonabant should be used with caution in this population (see section 5.2).
Le rimonabant doit être utilis é avec prudence dans cette population (voir rubrique 5.2).
ise • Diabetic patients
é • Ethnie
Due to the effect of rimonabant on the blood glucose level, when rimonabant is administered in diabetic patients, hypoglyceamia can occur (see section 4.8).
ris L’effet clinique du rimonabant sur la réduction de poids a été moindre chez les sujets de peau noire que chez les sujets caucasiens.
Monitoring of blood glucose level is
Ceci pourrait être dû à une clairance plus élevée que chez les sujets caucasiens, entraînant une exposition moindre (voir rubrique 5.2).
or recommended in these patients.
Une surveillance de la glycémie est recommandée chez ces patients.
uth Rimonabant should be used with caution in combination with potent CYP3A4 inhibitors (e. g. ketoconazole, itraconazole, ritonavir, telithromycin, clarithromycin, nefazodone)(see section 4.5).
sa • Interactions médicamenteuses Le rimonabant doit être utilisé avec prudence en association aux inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, ritonavir, télithromycine, clarithromycine, nefazodone) (voir rubrique 4.5).
ra Since ACOMPLIA tablets contain lactose, patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption, should not take this medicine.
plu • Lactose En raison de la présence de lactose dans les comprimés d’ACOMPLIA, les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que: intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament. st Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas augmenter la dose d’ACOMPLIA. n'e
Patients who had a cardiovascular event (myocardial infarction, stroke, etc.) less than 6 months ago lon were excluded in the studies for rimonabant.
Les patients ayant un antécédent d’événement cardiovasculaire (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, etc.) de moins de 6 mois étaient exclus des études cliniques menées avec le rimonabant. t
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions en
Rimonabant is metabolized by both CYP3A and amidohydrolase (predominantly hepatic) pathways in no
Le rimonabant est métabolisé à la fois par le CYP3A et l’amidohydrolase (principalement hépatique) in vitro.
Concomitant administration of CYP3A4 inhibitors will lead to increased exposure of rimonabant.
L’ association concomitante aux inhibiteurs du CYP3A4 conduira à une augmentation de l’exposition au rimonabant.
Concomitant administration of CYP3A4 inducers is expected to reduce the exposure of rimonabant. ct
L’association concomitante aux inducteurs du CYP3A4 est susceptible de am
Potential for other medicinal products to affect rimonabant:
diminuer l’exposition au rimonabant. dic mé Ce
by 104% (95% prediction interval:
L’administration concomitante de kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) a augmenté de 104% (IC 95%:
40% - 197%).
40% - 197%) l’AUC du rimonabant.
A similar increase in exposure is expected with other potent CYP3A4 inhibitors.
Les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles d’entraîner une augmentation similaire.
Caution is advised during concomitant use of ACOMPLIA and potent CYP3A4 inhibitors (e. g. ketoconazole, itraconazole, ritonavir, telithromycin, clarithromycin, nefazodone). ro
La prudence est recommand ée pour l’utilisation concomitante d’ACOMPLIA avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple
Although concomitant administration of CYP3A4 inducers (e. g. rifampicin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, St John’ s wort) has not been studied, it is expected that concomitant administration of potent CYP3A4 inducers may reduce the plasma concentration of rimonabant and may result in loss of lp
é kétoconazole, itraconazole, ritonavir, télithromycine, clarithromycine, nefazodone).
efficacy.
ris Bien que l’administration simultanée avec des inducteurs du CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, millepertuis) n’ait pas été étudiée, l’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 est susceptible de réduire les concentrations plasmatiques du rimonabant et peut conduire à une diminution de l’efficacité.
Concomitant administration of orlistat, ethanol or lorazepam had no significant effect on the plasma ina
uto L’administration concomitante d’orlistat, d’éthanol ou de lorazépam n’a pas entraîné de modification significative des taux plasmatiques du rimonabant.
Potential for rimonabant to affect other medicinal products:
sa Effets possibles du rimonabant sur la pharmacocinétique d’autres médicaments:
The in vivo inhibitory effect on CYP2C8 has not been studied.
L’effet inhibiteur in vivo sur le CYP2C8 n’a pas été étudié.
However, in vitro, rimonabant had a dic
Cependant, in vitro, le rimonabant a un léger effet inhibiteur sur le CYP2C8.
The potential for inhibition of CYP2C8 in vivo appears to be low.
Le potentiel inhibiteur sur le CYP2C8 in vivo semble faible.
Rimonabant does not inhibit or induce other CYP enzymes or P-glycoprotein (P-gp) in vitro.
Le rimonabant n’est ni inhibiteur, ni inducteur des autres cytochromes P450 ou de la glycoprotéine P (P- gp).
Me
Ceci a été confirmé cliniquement par des études spécifiques utilisant le midazolam (substrat du
The steady-state pharmacokinetics of an ethinyl estradiol/ levonorgestrel combination oral contraceptive were not significantly altered by concomitant administration of rimonabant.
plu CYP3A4), la warfarine (substrat du CYP2C9) et la digoxine (substrat de la P-gp).
4 4.6 Pregnancy and lactation
La pharmacocinétique à l’état d’équilibre de l’association contraceptive éthinylestradiol/lévonorgestrel (voie orale) n’a pas été significativement modifiée par l’administration concomitante de rimonabant. st 4.6 Grossesse et allaitement
There are no adequate or well-controlled studies in pregnant women.
Il n’existe pas d’études spécifiques ou contrôlées chez la femme enceinte.
Animal data are inconclusive but
Les données animales ne n'e
d suggest possible deleterious effects on embryonal/ foetal development (see section 5.3).
sont pas concluantes mais suggèrent de possibles effets délétères sur le développement embryonnaire ou fœtal (voir rubrique 5.3).
The potential risk for humans is unknown.
Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.
Use in pregnancy is, therefore, not recommended.
L’utilisation durant la grossesse n’est donc pas recommandée.
Patients should notify
Les patientes doivent signaler à leur médecin la survenue d’une grossesse durant le traitement par ACOMPLIA. t
ise their physician if they become pregnant during treatment with ACOMPLIA.
Le en
It is not known if rimonabant is excreted in human milk.
passage du rimonabant dans le lait maternel n’est pas connu.
ACOMPLIA is contraindicated during
ACOMPLIA est contre-indiqué pendant la période d’allaitement (voir rubrique 4.3). am dic mé Ce
4.7 Effects on ability to drive and use machines
5 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
uth No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Cognitive investigations in clinical pharmacology studies demonstrated that rimonabant is devoid of any significant cognitive or sedative effect.
Les analyses cognitives dans les études cliniques de pharmacologie ont montré que rimonabant est dépourvu de tout effet sédatif ou cognitif.
ra 4.8 Undesirable effects
é ris 4.8 Effets indésirables
ACOMPLIA 20 mg has been evaluated for safety in approximately 2500 patients enrolled in studies
La tolérance d’ACOMPLIA 20 mg a été évaluée chez environ 2500 patients obèses ou en surpoids recrutés dans les études ayant évalué les effets métaboliques et la réduction de poids, et chez environ
ge that examined the metabolic and weight loss effects in overweight and obese patients and in approximately 3800 patients in other indications.
uto 3800 patients dans d’autres indications.
In placebo-controlled studies, the discontinuation rate due to adverse reactions was 15.7% for patients receiving rimonabant.
Dans les études réalisées contre placebo, 15,7% des patients recevant rimonabant ont arrêté prématurément le traitement en raison d’un effet indésirable.
The most common adverse lon reactions resulting in discontinuation were: nausea, mood alteration with depressive symptoms, depressive disorders, anxiety and dizziness.
Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à un arrêt prématuré sont: nausée, troubles de l’humeur avec symptômes dépressifs, troubles dépressifs, anxiété et sen sations vertigineuses.
These were usually mild or moderate in severity and no
sa Des troubles dépressifs ont été rapportés chez 3,2% des patients obèses ou en surpoids avec facteur(s) de risque associé(s), traités par rimonabant 20 mg.
resulted in recovery in all cases either after corrective treatment or discontinuation of rimonabant and did not exhibit any differentiating characteristics compared to cases reported in the control groups.
Ces troubles étaient habituellement légers ou modérés et réversibles dans tous les cas soit après traitement correctif soit à l’arrêt du traitement par rimonabant, et ne présentaient pas de caractéristiques différentes des cas rapportés dans les groupes
The following table (table 1) shows all treatment-emergent adverse reactions from placebo-controlled ct
plu contrôles.
studies in patients treated for weight loss and related metabolic disorders when these incidences were statistically significantly greater than the corresponding placebo rate (for events ≥ 1%) or considered clinically relevant (for events < 1%). du
Le tableau suivant (tableau 1) montre tous les effets indésirables apparus sous traitement dans les études réalisées chez les patients traités pour excès de poids et anomalies métaboliques associées, lorsque leur incidence était significativement supérieure à celle observée dans le groupe placebo (pour st les incidences ≥ 1%) ou lorsqu’ils étaient considérés comme cliniquement pertinents (pour les incidences < 1%). n'e
Classification of expected frequencies of undesirable effects:
Classification des effets indésirables selon les fréquences attendues:
Very common (≥ 10%); Common (≥ 1, < 10%); Uncommon (≥ 0.1, < 1%); Rare (≥ 0.01, < 0.1%); Very ro
Très fréquent (≥ 10%); fréquent (≥ 1%, < 10%); peu fréquent (≥ 0,1%, < 1%); rare (≥ 0,01%, < 0,1%); très rare (< 0,01%), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). t
rare (< 0.01%), Not known (cannot be estimated from the available data). lp ina dic Me
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre en
5 Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
décroissant de gravité. am dic mé Ce
System Organ Class
Système Organe
ise
Infections et
Infections infestations Metabolism and
Infection des voies
and Upper respiratory Gastroenteritis tract infection
Gastro-entérite
Hypoglycaemia*
infestations
or nutrition disorders
a ériennes hautes
Psychiatric disorders
é Troubles du
Depressive disorders
ris métabolisme et de la nutrition
Panic symptoms Anger
Hypoglycémie*
Hallucinations
Troubles
uth Mood alterations Dysphoria
Attaques de
with depressive symptoms Anxiety
uto
Emotional disorder Suicidal ideation
dépressifs Troubles de l’humeur avec symptômes dépressifs
Irritability Nervousness Sleep disorders Insomnia
panique Colère Dysphorie Troubles émotionnels
Aggressiveness Aggressive behaviour
sa Affections psychiatriques
ge Parasomnias
Anxiété
Nervous system disorders
Idées suicidaires
Lethargy Tremor
Hallucinations
Vascular disorders Respiratory,
Irritabilité Nervosité Troubles du
Hot flush
Agressivité Comportement agressif
Hiccups
plu sommeil Insomnie Parasomnie Affections du système nerveux
thoracic and mediastinal disorders
Pertes de mémoire st Sensations vertigineuses Hypoesthésie n'e
Gastrointestinal
Léthargie Tremblements
Diarrhoea
Sciatique Paresthésie
disorders
Affec tions vasculaires Affections
Pruritus
Bouffées de chaleur
Night sweats
respiratoires, en
subcutaneous tissue disorders
Hoquet thoraciques et médiastinales Affections
Hyperhidrosis
Diarrhée
Musculoskeletal and ro
Nausée gastro-intestinales Affections de la
Tendonitis Muscle cramp
Vomissements Prurit
connective tissue disorders lp
peau et du tissu sous cutané dic
Muscle spasms
Hyperhydrose
General disorders
Sueurs nocturnes
Asthenia/ fatigue Influenza
Tendinite Affections Crampes musculo- musculaires squelettiques et Spasmes systémiques mé
Injury, Poisoning and procedural ina
musculaires Troubles Asthénie/fatigue généraux Rhume Lésions, intoxications et Ce
Fall Contusion
Chute Contusion
complications
complications liées aux procédures
Joint sprain
Entorse
*frequency is based only on reports in obese or overweight diabetic patients.
*fréquence basée uniquement sur les cas rapportés chez les patients diabétiques obèses ou en surpoids.
In clinical studies for other indications, the following additional adverse reactions were commonly dic
7 Dans les études cliniques réalisées dans d’autres indications, les autres effets indésirables suivants ont été fréquemment rapportés:
reported: − infections and infestations: sinusitis − metabolism and nutrition disorders: anorexia, decreased appetite, Me
- désordres métaboliques et nutritionnels: anorexie, diminution de l’appétit
− gastrointestinal disorders: stomach discomfort, dry mouth.
- troubles digestifs: dyspepsie, bouche sèche.
6 Post-Marketing In addition the following adverse reactions were reported during postmarketing (frequency not known):
é ris Depuis la mise sur le marché De plus, depuis la mise sur le marché, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence indeterminée):
d − Psychiatric disorder: psychotic disorders including hallucinations, delusion and paranoia. − Skin and subcutaneous tissue disorders: rash.
- Affections psychiatriques: troubles psychotiques comprenant hallucinations, délires et
ise − Nervous disorders: convulsions, disturbance in attention, headache. − gastrointestinal disorders: abdominal pain.
- Affections du système nerveux: convulsions, troubles de l’attention, céphalées.
Laboratory adverse events
- Affections gastro-intestinales: douleurs abdominales
or ACOMPLIA has not been shown to alter laboratory test values.
sa Effets indésirables sur les paramètres biologiques Il n’a pas été montré de modification des paramètres biologiques sous ACOMPLIA.
uth Experience with rimonabant in overdosage is limited.
plu Les données liées au surdosage avec rimonabant sont limitées.
In a single-dose tolerability study, doses up to 300 mg were administered to a limited number of subjects with only minor symptoms reported.
Dans une étude de tolérance réalisée en dose unique, seuls des symptômes mineurs ont été rapportés avec des doses allant jusqu’à 300 mg administrées à un nombre limité de sujets.
These included headache, euphoria, fatigue and insomnia.
Il s’agissait de céphalées, euphorie, fatigue et insomnie.
ra plateau in exposures is reached at 180 mg.
Le profil pharmacocinétique montre que l’exposition atteint un plateau à la dose de 180 mg.
There is no specific antidote for rimonabant; therefore, appropriate supportive measures should be initiated in case of overdose.
Il n’existe st aucun antidote spécifique du rimonabant; des mesures appropriées de prise en charge doivent donc être prises en cas de surdosage.
Treatment should consist of the general measures employed in the management of overdoses, such as keeping airways
Le traitement doit faire appel aux mesures générales utilisées en cas de surdosage, telles que surveillance de l’absence d’obstruction des voies aériennes, surveillance des n'e
ge unobstructed, monitoring cardiovascular function and general symptomatic and supportive measures.
fonctions cardiovasculaires et mesures symptomatiques et de soutien générales.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES lon 5.1 Pharmacodynamic properties
5.1 Propriétés pharmacodynamiques en
Anti obesity agent ATC code:
Agent anti-obésité Code ATC:
A08AX01 no
A08AX01 am
Rimonabant is a selective cannabinoid-1 receptor (CB1) antagonist that inhibits the pharmacological effects of cannabinoid agonists in vitro and in vivo.
Le rimonabant est un antagoniste sélectif du récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1) qui inhibe les effets pharmacologiques des agonistes cannabinoïdes in vitro et in vivo.
The endocannabinoid system is a physiological system present in brain and peripheral tissues ct
Le système endocannabinoïde est un système physiologique présent dans le cerveau et les tissus périphériques (notamment les adipocytes) qui agit sur l’équilibre énergétique, le métabolisme du dic
(including adipocytes) that affects energy balance, glucose and lipid metabolism and body weight, and in neurons of the mesolimbic system modulates the intake of highly palatable, sweet or fatty foods. du
glucose et des lipides et le poids corporel, et qui module au niveau des neurones du système mésolimbique la prise d’aliments hautement appétitifs, sucrés ou gras.
Clinical study results
Résultats des études cliniques mé
In total more than 6800 patients were included in the Phase 2 and Phase 3 clinical studies.
Effet sur le poids Au total, plus de 6800 patients ont été inclus dans les études cliniques de phase 2 et de phase 3.
The patients included in the phase 3 trials followed a restrictive diet during the trial prescribed by a dietician and lp
Les patients inclus dans les essais de phase 3 suivaient durant l’essai un régime hypocalorique prescrit par un diététicien et étaient encouragés à augmenter leur activité physique.
Patients had a BMI ≥ 30 kg/ m² or BMI > 27 kg/ m² with hypertension and/ or dyslipidemia at inclusion.
Environ Ce
Approximately 80% of the population were women, 87% Caucasian and 9% Black.
80% de la population étaient des femmes, 87% des sujets caucasiens et 9% des sujets noirs.
Experience in patients over 75 years and ina
L’expérience chez les patients âgés de plus de 75 ans et chez les patients asiatiques ou orientaux est limitée.
Orientals/ Asians was limited.
8 Une diminution significative du poids par rapport à la valeur initiale a été démontrée à un an avec ACOMPLIA 20 mg, versus placebo, dans les trois études réalisées chez les patients non diabétiques.
A mean weight loss of 6.5 kg dic
La r éduction de poids moyenne observée à un an avec ACOMPLIA 20 mg était de 6,5 kg par rapport à la valeur initiale, comparativement à 1,6 kg dans le groupe placebo (Différence: -4,9 kg; IC95%: -5,3; -4,4; p < 0,001).
from baseline to one year was shown for ACOMPLIA 20 mg versus a mean weight loss of 1.6 kg for placebo (Difference -4.9 kg CI95% -5.3; -4.4, p < 0.001).
é Les pourcentages des patients ayant perdu plus de 5% ou plus de 10% de leur poids par rapport à sa
Me
ris valeur initiale après un an de traitement sont donnés dans le tableau 2:
7 Table 2:
Tableau 2:
Non-diabetic studies
Etudes chez les patients
Placebo ACOMPLIA
Etude chez les patients
d
uto
20 mg
non diabétiques ACOMPLIA Placebo 20 mg
ise
sa Poids valeur
Weight at baseline (kg)
initiale (kg) Sujets avec
Subjects with a 5%
réduction de poids > 5% Différence
19.7%
19,7%
or weight reduction
(IC 95%) Sujets avec
Difference (CI 95%)
31,1% (28
31.1% (28%; 34%)
34%) st
34.9% (28%; 41%)
; 41%)
Subjects with a 10% 7.8% weight reduction
réduction de poids > 10% Différence
Difference (CI 95%) 19.2% (17%; 22%)
22%)
14.2% (10%; 19%)
; 19%)
ra Most of the observed weight reduction was obtained within the first nine months of treatment.
La majeure partie de la réduction de poids observée a été obtenue dans les 9 premiers mois de traitement.
Weight loss at two years
ACOMPLIA 20 mg a été efficace pour le maintien de la réduction de poids jusqu’à deux ans. t
ge was 5.1 kg for patients who received ACOMPLIA 20 mg and 1.2 kg for placebo (Difference -3.8 kg; CI95% -4.4, -3.3; p < 0.001).
La réduction de poids moyenne observée à deux ans avec ACOMPLIA 20 mg par rapport à la valeur en
lon
initiale, était de 5,1 kg par rapport à 1,2 kg dans le groupe placebo (Différence: -3,8 kg; IC 95%: - 4,4; -3,3; p < 0,001).
Rimonabant 20 mg reduced the risk of weight regain.
Le rimonabant 20 mg a réduit le risque de reprise de poids.
Patients who received ACOMPLIA 20 mg for one year were re-randomized to ACOMPLIA 20 mg or placebo.
20 mg pendant un an ont été re-randomisés pour recevoir ACOMPLIA 20 mg ou un placebo.
At two years, patients continuing on rimonabant had a mean total weight loss of 7.5 kg over 2 years whereas patients re-randomized to placebo group during the second year had a mean total weight loss of 3.1 kg over 2 years.
A 2 ans, les patients ayant continué sous rimonabant avaient en moyenne une réduction de poids totale de 7,5 kg alors que les patients re-randomisés pour recevoir du placebo pendant la deuxième année avaient en moyenne une réduction de poids totale de 3,1 kg sur 2 ans.
At two years, the difference in total weight loss between ACOMPLIA and placebo was -4.2 kg (CI95% -5.0; - no
A deux ans, la différence sur la dic
3.4, p < 0.001).
réduction de poids totale entre le groupe ACOMPLIA et le groupe placebo était de -4,2 kg (IC 95%: - 5,0; -3,4; p < 0,001).
Treatment with rimonabant was associated with significant reductions in waist circumference, a known marker of intra-abdominal fat. ct
Le traitement par rimonabant a été associé à une réduction significative du périmètre abdominal, mé
The effects on body weight appeared to be consistent among men and women.
Les effets sur le poids corporel étaient concordants chez l’homme et chez la femme.
No du
Sur le nombre limité des sujets noirs, la réduction de poids était moins prononcée (différence moyenne par rapport au placebo: -2,9 kg).
conclusions can be drawn with regard to effects in patients over 75 years or in Asian/ Oriental patients due to the low number of patients. ro
Aucune conclusion ne peut être tirée pour ce qui concerne les effets chez les patients de plus de 75 ans ou les patients asiatiques ou orientaux, en raison du faible nombre de ces Ce
For lp
patients.
HDL-C an average increase of 16.4% was seen under rimonabant 20 mg (baseline HDL-C 1.24 mmol/ l) compared to an increase of 8.9% for placebo (baseline HDL-C 1.21 mmol/ l).
Pour le HDL-C, une augmentation moyenne de 16,4% a été observée sous rimonabant 20 mg (valeur initiale 1,24 mmol/l) par rapport à une augmentation de 8,9% dans le
For the ina
Cette différence était statistiquement significative
triglycerides an average decrease of 6.9% was seen under rimonabant 20 mg (baseline TG 1.62 mmol/ l) compared to an increase of 5.8% for placebo (baseline TG 1.65 mmol/ l).
Pour les triglycérides, une diminution moyenne de 6,9% a été observée sous rimonabant 20 mg (valeur initiale 1,62 mmol/l) par rapport à une augmentation de 5,8% dans le groupe placebo (valeur initiale 1,65 mmol/l).
The difference was statistically significant (Difference -13.3% CI95% -16.5; -10.2% p < 0.001).
Cette différence était statistiquement significative (Différence: -13,3%; IC 95%: -16,5%; -10,2%; p < 0,001).
It is estimated that approximately half of the observed improvement in HDL-C and triglycerides in patients who received dic
On estime
rimonabant 20 mg was beyond that expected from weight loss alone.
uto qu’environ la moitié de l’amélioration du HDL-C et des triglycérides observée chez les patients recevant rimonabant 20 mg était indépendante de la seule réduction de poids.
Generally ACOMPLIA 20 mg had no significant effect on Total-C or LDL-C levels.
De manière générale, ACOMPLIA 20 mg n’a pas eu d’effet significatif sur les taux de cholestérol total ou du LDL-C.
In the trial in type 2 diabetic patients (RIO-Diabetes) who were overweight or obese treated with Me
sa Dans l’étude réalisée chez les patients diabétiques de type 2 (RIO Diabetes), en surpoids ou obèses, traités par metformine ou un sulfamide hypoglycémiant, on a observé une amélioration de l’HbA1c et du poids corporel.
The absolute change in HbA1c at one year was -0.6 for rimonabant 20 mg (baseline 7.3%) and +0.1 on placebo (baseline 7.2%).
7,2%).
Differences were statistically significant (Difference -0.7%, CI95% -0.80; -0.5, p < 0.001).
Ces différences étaient statistiquement significatives (Différence: -0,7%; IC 95%: -0,80; -0,5; p < 0,001).
8 At one year a mean weight loss of 5.3 kg was shown for ACOMPLIA 20 mg versus a loss on placebo of 1.4 kg (Difference – 3.9 kg CI95% -4.6; -3.3 p < 0.001).
[-4,6; -3,3]; p < 0,001).
The percentage of patients who lost 5% and 10% of their baseline body weight after 1 year of treatment are given in the table 2.
Les pourcentages des patients ayant perdu plus de 5% ou plus de 10% de leur poids initial après un an de traitement sont donnés dans le tableau 2.
d In a second trial in treatment naïve type 2 diabetic obese patients (Serenade), the absolute change in HbA1c (with a baseline of 7.9% for both groups) at six months was -0.8 for rimonabant 20 mg and
Le pourcentage de patients atteignant une valeur n'e
The percentage of patients reaching HbA1c < 7% was 51% in the rimonabant group and 35% in the placebo group.
d’HbA1c < 7% était de 51% dans le groupe rimonabant et 35% dans le groupe placebo.
The difference in mean body weight change between the 20 mg and placebo groups was 3.8 kg (CI95% -5.0, -2.6 p < 0.001).
La différence d’évolution moyenne du poids entre les groupes rimonabant 20 mg et placebo était de 3,8 kg (IC 95% [- 5; -2,6]; p < 0,001).
Changes in HDL-C and TG in this population were similar to that of the non-diabetic population.
Les modifications du HDL-C et des TG dans cette population étaient similaires à celles observées dans la population non diabétique.
It is
On estime qu’environ la moitié de l’amélioration de l’HbA1c observée t
or estimated that approximately half of the mean improvement in HbA1c in patients receiving rimonabant 20 mg was beyond that expected from weight loss alone.
chez les patients recevant rimonabant 20 mg était indépendante de la seule réduction de poids. en
uth 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Propriétés pharmacocinétiques am
Rimonabant pharmacokinetics are fairly dose proportional up to about 20 mg.
La pharmacocinétique du rimonabant est dose dépendante jusqu’à 20 mg.
AUC increased less than in proportion to dose above 20 mg.
L’AUC augmente proportionnellement moins que la dose pour les doses supérieures à 20 mg.
ra Absorption:
Absorption:
Rimonabant displays high in vitro permeability and is not a substrate of P-glycoprotein.
La perméabilité in vitro du rimonabant est élevée.
The absolute bioavailability of rimonabant has not been determined.
Le rimonabant n’est pas un substrat de la P- dic
ge to healthy subjects in the fasted state, maximum plasma concentrations of rimonabant are achieved in approximately 2 hours with steady state plasma levels achieved within 13 days (Cmax = 196 ± 28.1 ng/ ml; Ctrough = 91.6 ± 14.1 ng/ ml; AUC0-24 = 2960 ± 268 ng. h/ ml).
En doses répétées de 20 mg par jour administrées à jeun chez les sujets sains, la Cmax de rimonabant était atteinte en environ deux heures, avec un état d’équilibre des taux plasmatiques atteint en 13 jours (Cmax = 196 ± 28,1 ng/ml; Cmin = 91,6 ± 14,1 ng/ml; AUC 0-24 = 2960 ± 268 ng.h/m l). mé
Steady state rimonabant lon exposures are 3.3-fold higher than those observed after the first dose.
A l’état d’équilibre, l’exposition au rimonabant était 3,3 fois plus élevée que celle observée après la première dose.
Population pharmacokinetic analysis demonstrated less fluctuation in peak to trough plasma concentration but no differences in steady state AUC as weight increases.
L’étude de pharmacocinétique de population a montré que lorsque le poids augmente, la fluctuation Cmax-Cmin diminue, mais qu’il n’existe pas de différence sur l’AUC à l’état d’équilibre.
As weight increases from 65 to 200 kg, Cmax is expected to decrease 24% and Ctrough is expected to increase by 5%.
Pour un passage de 65 à 200 kg de poids corporel, la diminution attendue de Cmax est de 24% et l’augmentation attendue de Cmin est de 5%.
Population no
Le temps nécessaire pour attein dre l’état Ce
pharmacokinetic analysis indicated that rimonabant pharmacokinetics are similar between healthy non-smoking subjects and patients who smoke.
L’étude de pharmacocinétique de population montre que la pharmacocinétique du rimonabant est similaire chez les sujets sains fumeurs et non-fumeurs.
Effect of food: ct
10 Effet de l’alimentation:
Administration of rimonabant to healthy subjects in the fasted state or with a high fat meal demonstrated that Cmax and AUC were increased 67% and 48% respectively, under fed conditions.
Chez les sujets sains, après administration de rimonabant avec un repas riche en graisse, la Cmax et l’AUC ont augmenté respectivement de 67% et 48% par rapport à l’administration à jeun.
In clinical studies, ACOMPLIA 20 mg was taken in the morning usually before breakfast. du
Dans les études cliniques, ACOMPLIA 20 mg a été administré le matin habituellement avant le petit-déjeuner.
Distribution:
é Distribution:
wide concentration range.
ris In vitro, la liaison de rimonabant aux protéines plasmatiques est élevée (> 99,9%) et non saturable, sur une large étendue de concentrations.
The apparent peripheral volume of distribution of rimonabant appears to be related to body weight, with obese patients having a higher volume of distribution than normal-weight subjects. lp
Le volume de distribution périphérique apparent du rimonabant semble relié au poids corporel, les patients obèses ayant un volume de distribution plus important que les sujets de poids normal.
Biotransformation:
uto Biotransformation:
Rimonabant is metabolized by both CYP3A and amidohydrolase (predominantly hepatic) pathways in ina
Le rimonabant est métabolisé à la fois par le CYP3A et l’amidohydrolase (principalement hépatique) in vitro.
Circulating metabolites do not contribute to its pharmacologic activity.
Les métabolites circulants ne contribuent pas à son activité pharmacologique.
Elimination:
sa Elimination:
Only dic
Le rimonabant est principalement éliminé par métabolisation puis excrétion biliaire des métabolites.
an approximate 3% of the dose of rimonabant is eliminated in the urine, while approximately 86% of the dose is excreted in the faeces as unchanged drug and metabolites.
Chez les
Me
plu patients obèses, la demi-vie d’élimination est plus longue (environ 16 jours) que chez les patients non obèses (environ 9 jours), en raison d’un volume de distribution plus important.
9 Special Populations Race:
Populations particulières:
d and Caucasian subjects, whereas elimination half-life was shorter in Japanese subjects (3-4 days) compared to Caucasian subjects (about 9 days).
Ethnie: st Dans les études, en dose unique et en doses répétées, la Cmax et l’AUC du rimonabant étaient similaires chez les sujets sains japonais et caucasiens, alors que la demi-vie d’élimination était plus courte chez les sujets japonais (3 à 4 jours) comparativement aux sujets caucasiens (environ 9 jours).
The difference in half-life was due to differences in
La différence n'e
ise peripheral volume of distribution as a consequence of lower weight in Japanese subjects.
de demi-vie était due à la différence du volume de distribution périphérique, en raison du poids corporel plus faible des sujets japonais.
Black patients may have up to a 31% lower Cmax and a 43% lower AUC than patients of other races.
Les sujets noirs peuvent présenter une Cmax et une AUC plus basse respectivement de 31% et 43% que les sujets d’autres ethnies. t
Gender:
Sexe: en
or The pharmacokinetics of rimonabant are similar in female and male patients.
La pharmacocinétique du rimonabant est similaire chez l’homme et chez la femme.
Elderly:
Sujet âgé: am
uth Elderly patients have slightly higher exposure than young patients.
Les patients âgés ont une exposition légèrement supérieure à celle des patients jeunes.
Based on a population pharmacokinetic analysis (age range 18 - 81 years) a 75 year old patient is estimated to have a 21% higher Cmax and a 27% higher AUC than a 40 year old patient.
Selon une analyse de pharmacocinétique de population (entre 18 et 81 ans) on estime qu’un patient de 75 ans présente une Cmax et une AUC supérieures respectivement de 21% et 27% à celles d’un sujet de 40 ans. dic
ra Patients with hepatic insufficiency:
Insuffisance hépatique:
Mild hepatic impairment does not alter rimonabant exposure.
L’exposition au rimonabant n’est pas modifiée par une insuffisance hépatique légère.
Data are insufficient to draw conclusions regarding pharmacokinetics in moderate hepatic impairment.
Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions sur la pharmacocinétique en cas d’insuffisance hépatique modérée.
Patients with severe hepatic impairment were not evaluated.
Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés. mé
ge Patients with renal impairment:
Insuffisance rénale:
The effect of renal function on the pharmacokinetics of rimonabant has not been studied specifically. lon Based on data from population pharmacokinetic studies, mild renal impairment do not seem to affect the pharmacokinetics of rimonabant.
Des données limitées Ce
Limited data suggest an increased exposure in patients with moderate renal impairment (40% increase in AUC).
suggèrent que l’exposition est augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (augmentation de 40% de l’AUC).
There are no data in severe renal impairment.
Il n’existe pas de données dans l’insuffisance rénale sévère.
5.3 Preclinical safety data no
11 5.3 Données de sécurité préclinique
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows:
Les effets ind ésirables non observés dans les études cliniques mais relevés chez l’animal à des niveaux d’exposition similaires à ceux des études cliniques et pouvant être pertinents en clinique sont les suivants:
No convulsions were ct
é Des convulsions ont été observées sporadiquement dans les études chez le rongeur et le macaque.
observed in dogs during a 3 month study.
ris Aucune convulsion n’a été observée chez le chien dans une étude de 3 mois.
In some, but not all cases, initiation of convulsions appeared to be associated with procedural stress such as handling of the animals.
Dans certains cas, mais non dans tous, le déclenchement des convulsions semblait associé au stress lié aux conditions expérimentales telles que la manipulation des animaux.
A proconvulsant activity of rimonabant was found in one of two safety pharmacology studies.
Une activité pro-convulsivante du rimonabant a été retrouvée dans une des deux études de pharmacologie de sécurité.
No adverse effect of rimonabant du
Il n’a pas été observé d’effet
treatment was observed on EEG patterns in rats.
uto délétère du traitement par rimonabant sur les tracés EEG chez le rat.
Increased incidence and/ or severity of clinical signs suggestive of increased tactile hyperesthesia were ro
Un effet direct du
A direct effect of rimonabant cannot be ruled out.
sa rimonabant ne peut être écarté.
Liver steatosis and a dose-related increase in centrilobular necrosis were observed in long-term studies lp
Des stéatoses hépatiques et une augmentation dose-dépendante des nécroses centrolobulaires ont été observées sur les études long terme conduites chez le rat.
A direct effect of rimonabant cannot be ruled out.
Un effet direct du rimonabant ne peut être écarté.
In standard fertility studies in female rats (dosing for 2 weeks prior to mating) there was abnormal ina
plu Dans les études standards de fertilité réalisées chez la rate (administration pendant les deux semaines précédant l’accouplement) des anomalies du cycle ovarien, une diminution des corps lutéaux et de l’index de fertilité ont été observées aux doses de rimonabant induisant une toxicité maternelle (30 et 60 mg/kg/jour).
oestrous cyclicity and a decrease in corpora lutea and fertility index at doses of rimonabant that induced maternal toxicity (30 and 60 mg/ kg/ day).
En ce qui concerne la reproduction, aucune différence n’a été observée à 30 mg/kg entre les animaux traités et les animaux contrôles, certains effets sont toujours observés à 60 mg/kg n'e
differences were observed between treated animals and controls, at 60 mg/ kg effects were still observed (decreased number of corpora lutea, implantations, total and viable fetuses).
(diminution du nombre de corps lutéaux, des implantations totales et de la viabilité fœtale).
Sporadic malformations (anencephaly, micro-ophthalmia, widened brain ventricles and omphalocele) Me
Bien qu’une toxicité t
Although maternal toxicity was observed at these doses, a relation to treatment cannot be excluded.
Aucune en
No treatment-related malformations were seen in the rat.
malformation liée au traitement n’a été observée chez le rat.
10 Effects of rimonabant on pre- and post-natal development were assessed in the rat at doses up to 10 mg/ kg/ day.
Les effets du rimonabant sur le développement pré et post-natal ont été évalués chez le rat à des doses am
There was a treatment related increase in pup mortality in the pre-weaning period.
allant jusqu’à 10 mg/kg/jour.
The increased pup mortality might be attributable to a failure of the dam to nurse or ingestion of
Une augmentation, liée au traitement, de la mortalité des jeunes rats avant sevrage a été relevée.
d rimonabant in milk and/ or inhibition of the suckling reflex that is reported in the literature to be initiated in neonatal mice by endocannabinoid signalling via CB1 receptors.
Cette surmortalité pourrait être attribuée à l’incapacité de la mère à allaiter, à l’ingestion de rimonabant par le lait maternel, et/ou à l’inhibition du réflexe de succion, dont l’initiation chez les souriceaux nouveau-nés serait selon la littérature médiée par un signal endocannabinoïde, via les récepteurs CB1.
There are reports in the
Il est rapporté dans la littérature que chez les rongeurs et dic
ise literature that, in both rodents and humans, the spatial distribution and density of CB1 receptors in the brain changes during development.
chez l’homme la distribution spatiale et la densité des récepteurs CB1 dans le cerveau évoluent au cours du développement.
The potential relevance of this to administration of a CB1 antagonist is unknown.
La pertinence de cette observation en rapport avec l’administration d’un antagoniste CB1 n’est pas connue.
In the pre- and post-natal development study in rats, exposure to rimonabant in utero and via lactation produced no alterations on learning or memory, but equivocal effects on motor
Au c ours des études sur le développement pré et post natal du rat, l’exposition au rimonabant in utero et par l’al laitement n’a pas entraîné d’altération de l’apprentissage mé
or activity and auditory startle response were observed in the pups as a result of rimonabant exposure.
Ce
uth 6.
12 6.
ra Tablet core: maize starch, lactose monohydrate, povidone K 30 (E1201),
ris lactose monohydraté, povidone K 30 (E1201), croscarmellose sodique (E468), laurylsulfate de sodium (E487),
ge croscarmellose sodium (E468), sodium laurilsulfate (E487), microcrystalline cellulose (E460), magnesium stearate lon Tablet coating: lactose monohydrate, hypromellose 15 mPa. s (E464), no
uto cellulose microcristalline (E460), stéarate de magnésium.
titanium dioxide (E171), macrogol 3000
Pelliculage:
Tablet polishing: ct
sa lactose monohydraté, hypromellose 15 mPa.s (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 3000.
carnauba wax (E903)
plu Vernis: cire de carnauba (E903).
6.2 Incompatibilities du
6.2 Incompatibilités st Sans objet.
Not applicable ro
6. 3 Durée de conservation n'e
3 years lp
3 ans
6.4 Special precautions for storage ina
6.4 Précautions particulières de conservation t
This medicinal product does not require any special storage conditions.
Pas de précautions particulières de conservation. en
6.5 Nature and contents of container dic
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur am
Me
Plaquettes thermoformées PVC-aluminium - 14, 28, 30, 56, 84, 90 et 98 comprimés pelliculés Plaquettes thermoformées PVC-aluminium pour délivrance à l’unité - 70 x 1 comprimés pelliculés Flacons opaques blancs PEHD- 28, 98 et 500 comprimés pelliculés Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. dic
6.6 Special precautions for disposal
6.6 Précautions particulières d’élimination
No special requirements
Pas d'exigences particulières mé
MARKETING AUTHORIZATION HOLDER
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
174 Avenue de France
sanofi-aventis 174 avenue de France Ce
ise F-75013 Paris France
F-750 13 Paris France
MARKETING AUTHORIZATION NUMBER
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
or EU/ 1/ 06/ 344/ 001-011
EU/1/06/344/001-011
uth 9.
é 9.
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
19 June 2006
19 juin 2006
ra 10.
uto 10.
ge Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu. lon no ct du ro lp ina dic Me
sa Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA): http://www.emea.europa.eu/
12 d ise or uth ra ge lon ANNEX II
plu st n'e t en am dic mé Ce
A.
FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRES DE n'e
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDERS RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE no
L’AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION ct du ro
CONDITIONS RELATIVES A L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE t en am dic mé Ce
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDERS RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRES DE L’AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
d Name and address of the manufacturers responsible for batch release
é Nom et adressedes fabricants responsables de la libération des lots
ise Sanofi Winthrop Industrie, 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 27166, F-37071 Tours Cedex 2, France
ris Sanofi Winthrop Industrie, 30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 27166, F-37071 Tours Cedex 2, France
sanofi-aventis S. p. A., Strada Statale 17, Km 22, 67019 Scoppito (AQ), Italy
uto sanofi-aventis S.p.A., Strada Statale 17, Km 22, 67019 Scoppito (AQ), Italie
or The printed package leaflet of the medicinal product must state the name and address of the manufacturer responsible for the release of the concerned batch.
Le nom et l’adresse du fabricant respon sable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.
uth B.
sa B.
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY AND USE IMPOSED ON
• CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
ra THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
plu IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ge • CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT lon Not applicable.
• CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT n'e
• OTHER CONDITIONS no
• AUTRES CONDITIONS t en
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance is in place and functioning before the product is placed on the market. ct
Le titulaire de l’ AMM doit s’assurer que le système de pharmacovigilance est en place et fonctionne avant la mise sur le marché du produit.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan. du
complémentaires détaillées dans le Plan de Pharmacovigilance.
An updated risk management plan should be provided as per the CHMP guideline on risk management systems for medicinal products for human use. ro lp ina dic Me
Un Plan de Gestion du Risque mis à jour, suivant la directive du CHMP sur les Systèmes de Gestion du Risque des médicaments destinés à l’usage humain, doit être soumis de façon concomittante aux Rapports périodiques de Tolérance (PSURs). dic mé Ce
14 d ise or uth ra ge lon ANNEX III
16 é ris uto sa plu ANNEXE III st ETIQUETAGE ET NOTICE n'e t en am dic mé Ce
LABELLING AND PACKAGE LEAFLET no ct du ro lp ina dic Me
17 Ce mé dic am en
15 Me dic ina lp ro du ct
n'e st
16 no A.
ETIQUETAGE
LABELLING lon ge ra uth or ise d PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING Carton for the presentations of 14, 28, 30 56, 70, 84, 90 and 98 film-coated tablets in blisters
Etui pour plaquettes thermoform ées de 14, 28, 30, 56, 70, 84, 90 et 98 comprimés pelliculés
d ise 1.
é ris 1.
or ACOMPLIA 20 mg film-coated tablets rimonabant
ACOMPLIA 20 mg comprimés pelliculés
Each tablet contains 20 mg of rimonabant.
sa Chaque comprimé contient 20 mg de rimonabant.
ra 3.
plu 3.
ge Also contains lactose monohydrate.
Contient du lactose monohydraté.
See leaflet for further information. lon 4.
Lire la notice pour plus d’informations. st 4.
PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU n'e
28 film-coated tablets 30 film-coated tablets 56 film-coated tablets 70x1 film coated-tablets ct
14 comprimés pelliculés 28 comprimés pelliculés 30 comprimés pelliculés 56 comprimés pelliculés t
84 film-coated tablets 90 film-coated tablets du
70 x 1 comprimés pelliculés en
98 film-coated tablets
84 comprimés pelliculés 90 comprimés pelliculés 98 comprimés pelliculés am
METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION ro
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Oral use. lp
Voie orale. dic
Read the package leaflet before use ina
Lire la notice avant utilisation. mé
Keep out of the reach and sight of children. dic
Ce
OTHER SPECIAL WARNING(S), IF NECESSARY Me
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
d ise 9.
é ris 9.
or 10.
uto 10.
uth 11.
sa 11.