qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The analysis of the SMPR was time-adjusted and considered that one or more events occurring in a single 12 week period could be potentially related.
L’ analyse du SMPR a été ajustée en fonction du temps et a pris en compte le fait qu’ un ou plusieurs événements survenant pendant une période unique de 12 semaines pouvaient être potentiellement reliés.
Multiple events were therefore counted only once for the purposes of the analysis.
Pour l’ analyse, les événements multiples ont donc été comptabilisés une seule fois.
Data from this study demonstrated a significant advantage for intravenous Bondronat 6 mg over placebo in the reduction in SREs measured by the time-adjusted SMPR (p=0.004).
Les données de cette étude ont mis en évidence un avantage significatif de Bondronat 6 mg par voie intraveineuse par rapport au placebo en termes de réduction des SRE, mesurée d’ après le SMPR ajusté en fonction du temps (p = 0,004).
The number of SREs was also significantly reduced with Bondronat 6 mg and there was a 40% reduction in the risk of a SRE over placebo (relative risk 0.6, p = 0.003).
0,6, p = 0,003) dans le groupe Bondronat 6 mg.
Efficacy results are summarised in Table 3.
Le Tableau 3 résume les résultats concernant l’ efficacité.
9 Table 3
Tableau 3
Efficacy Results (Breast Cancer Patients with Metastatic Bone Disease)
Résultats concernant métastase osseuse)
All Skeletal Related Events (SREs) Placebo Bondronat 6 mg p-value n=158 n=154
l’ efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec
SMPR (per patient year)
Ensemble des événements osseux (SRE)
1.48
Placebo n = 158
1.19
Bondronat 6 mg n = 154
p=0.004
Valeur de p
Number of events (per patient)
SMPR (par patiente-année) Nombre d’ événements (par patiente)
3.64
1,48 3,64
2.65
1,19 2,65
p=0.025
p = 0,004 p = 0,025
SRE relative risk
Risque relatif de SRE
Secondary Efficacy Endpoints A statistically significant improvement in bone pain score was shown for intravenous Bondronat 6 mg compared to placebo.
Critères secondaires d’ efficacité Par comparaison au placebo, Bondronat 6 mg par voie intraveineuse a entraîné une amélioration statistiquement significative du score de douleur osseuse.
The pain reduction was consistently below baseline throughout the entire study and accompanied by a significantly reduced use of analgesics.
Pendant toute la durée de l’ étude, le score de la douleur est resté constamment inférieur à la valeur initiale, il s’ est accompagné d’ une diminution significative de la consommation d’ antalgiques.
The deterioration in Quality of Life was significantly less in Bondronat treated patients compared with placebo.
La détérioration de la qualité de vie a été significativement inférieure chez les patientes traitées par Bondronat comparé aux patientes sous placebo.
A tabular summary of these secondary efficacy results is presented in Table 4.
Tableau 4
cancer Patients with Metastatic Bone Disease)
Résultats concernant les critères secondaires d’ efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)
Bondronat 6 mg p-value n=154
Placebo Bondronat 6 mg Valeur de p n = 158 n = 154
Bone pain *
Douleur osseuse Consommation d’ antalgiques *
-0.28 p < 0.001
* 0,21 -0,28 P < 0,001 0,90 0,51 p = 0,083
Analgesic use *
Qualité de vie*
Quality of Life *
-45,4 -10,3 p = 0,004
* Mean change from baseline to last assessment.
* Modification moyenne entre la valeur initiale et la dernière évaluation.
There was a marked depression of urinary markers of bone resorption (pyridinoline and deoxypyridinoline) in patients treated with Bondronat that was statistically significant compared to placebo.
Chez les patientes traitées par Bondronat, les marqueurs urinaires de la résorption osseuse (pyridinoline et désoxypyridinoline) ont nettement diminué, de façon statistiquement significative par rapport au placebo.
In a study in 130 patients with metastatic breast cancer the safety of Bondronat infused over 1 hour or 15 minutes was compared.
La tolérance de Bondronat administré par perfusion de 15 minutes a été comparée à celle rapportée avec une perfusion de 1 heure, au cours d’ une étude incluant 130 patients atteints de cancer du sein métastatique.
No difference was observed in the indicators of renal function.
Aucune différence n’ a été observée sur les paramètres de la fonction rénale.
The overall adverse event profile of ibandronic acid following the 15 minute infusion was consistent with the known safety profile over longer infusion times and no new safety concerns were identified relating to the use of a 15 minute infusion time.
Le profil général des effets indésirables de l’ acide ibandronique après une perfusion de 15 minutes était comparable au profil connu d’ une perfusion administrée sur une période plus longue et aucun nouveau signal de tolérance lié à la durée de perfusion de 15 mn n’ a été identifié.
A 15 minute infusion time has not been studied in cancer patients with a creatinine clearance of < 50ml/ min.
10 Une durée de perfusion de 15 minutes n’ a pas été étudiée chez les patients atteints d’ un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/ min.
After a 2 hour infusion of 2, 4 and 6 mg ibandronic acid pharmacokinetic parameters are dose proportional.
Après une perfusion de 2 heures de 2, 4 et 6 mg la pharmacocinétique de l’ acide ibandronique est linéaire
Distribution After initial systemic exposure, ibandronic acid rapidly binds to bone or is excreted into urine.
Distribution Après passage systémique, l’ acide ibandronique se lie rapidement à l’ os ou est excrété dans les urines.
Protein binding in human plasma is
Chez l’ homme, le volume de distribution terminal apparent est d’ au moins 90 litres et la fraction de dose atteignant l’ os est estimée à 40-50% de la dose circulante.
10 approximately 87% at therapeutic concentrations, and thus drug-drug interaction due to displacement is unlikely.
La liaison aux protéines plasmatiques est d’ environ 87% aux doses thérapeutiques, et donc les interactions médicamenteuses par déplacement sont peu probables.
Metabolism There is no evidence that ibandronic acid is metabolized in animals or humans.
Métabolisme Aucun métabolisme de l’ acide ibandronique n’ a été mis en évidence, ni chez l’ animal ni chez l’ homme.
Elimination The range of observed apparent half-lives is broad and dependent on dose and assay sensitivity, but the apparent terminal half-life is generally in the range of 10-60 hours.
Élimination La fourchette des demi-vies apparentes observées est large et dépend de la dose et de la sensibilité de la méthode de dosage, mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 60 heures.
However, early plasma levels fall quickly, reaching 10% of peak values within 3 and 8 hours after intravenous or oral administration respectively.
Toutefois, les concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10% des concentrations maximales en l’ espace respectivement de 3 et 8 heures après administration intraveineuse et orale.
No systemic accumulation was observed when ibandronic acid was administered intravenously once every 4 weeks for 48 weeks to patients with metastatic bone disease.
Il n’ a pas été observé d’ accumulation systémique lorsque l’ acide ibandronique a été administré par voie intraveineuse une fois toutes les 4 semaines pendant 48 semaines aux patients ayant des métastases osseuses.
Renal clearance (about 60 ml/ min in healthy postmenopausal females) accounts for 50-60% of total clearance and is related to creatinine clearance.
La clairance rénale (environ 60 ml/ min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60% de la clairance totale et elle est liée à la clairance de la créatinine.
Pharmacokinetics in Special Populations
Pharmacocinétique chez les populations particulières
Gender Bioavailability and pharmacokinetics of ibandronic acid are similar in both men and women.
Sexe La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l’ acide ibandronique sont similaires chez l’ homme et chez la femme.
Race There is no evidence for clinically relevant interethnic differences between Asians and Caucasians in ibandronic acid disposition.
Race Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n’ a été mise en évidence entre les Asiatiques et les Caucasiens en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’ acide ibandronique.
There are only very few data available on patients with African origin.
Très peu de données sont disponibles sur les patients d’ origine africaine.
Patients with renal impairment Exposure to ibandronic acid in patients with various degrees of renal impairment is related to creatinine clearance (CLcr).
Insuffisants rénaux L’ exposition à l’ acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d’ insuffisance rénale est corrélée à la clairance de la créatinine (Clcr).
In clinical pharmacology trial WP18551, after a single dose intravenous administration of 6 mg (15 minutes infusion), mean AUC0-24 increased by 14% and 86%, respectively, in subjects with mild (mean estimated CLcr=68.1 mL/ min) and moderate (mean estimated CLcr=41.2 mL/ min) renal impairment compared to healthy volunteers (mean estimated CLcr=120 mL/ min).
Dans l’ étude de pharmacocinétique WP18551, après administration par voie intraveineuse d’ une dose unique de 6 mg (perfusion de 15 minutes), l’ AUC0-24 h moyenne a augmenté de 14% et 86% respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (moyenne estimée Clcr = 68,1 ml/ min) et modérée (moyenne estimée Clcr = 41,2 ml/ min) comparée aux volontaires sains (moyenne estimée Clcr = 120 ml/ min).
Mean Cmax was not increased in patients with mild renal impairment and increased by 12% in patients with moderate renal impairment.
La Cmax moyenne n’ a pas augmenté chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et a augmenté de 12% chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.
There is no evidence of a reduction in tolerability associated with an increase in exposure.
L’ augmentation de l’ exposition ne s’ est pas accompagnée d’ une moins bonne tolérance.
However, an adjustment in the dose or infusion time is recommended in patients being treated for the prevention of skeletal events in patients with breast cancer and bone metastases (see section 4.2).
Toutefois, un ajustement de la dose ou de la durée de perfusion est recommandé chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses traités en prévention de complications osseuses (voir rubrique 4.2).
Patients with hepatic impairment There are no pharmacokinetic data for ibandronic acid in patients who have hepatic impairment.
11 Insuffisants hépatiques On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l’ acide ibandronique chez l’ insuffisant hépatique.
The liver has no significant role in the clearance of ibandronic acid since it is not metabolized but is cleared by renal excretion and by uptake into bone.
Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l’ acide ibandronique, qui n’ est pas métabolisé mais éliminé de la circulation par excrétion rénale et absorption osseuse.
Therefore dosage adjustment is not necessary in patients with hepatic impairment.
Par conséquent, aucune modification de la posologie n’ est nécessaire chez l’ insuffisant hépatique.
Further, as protein binding of ibandronic acid is approximately 87% at therapeutic concentrations, hypoproteinaemia in severe liver disease is unlikely to lead to clinically significant increases in free plasma concentration.
De plus, comme la liaison de l’ acide ibandronique aux protéines plasmatiques est approximativement de 87% aux doses thérapeutiques, l’ hypoprotéinémie chez les insuffisants hépatiques sévères est peu susceptible de conduire à des augmentations de la fraction libre plasmatique cliniquement significatives.
Elderly In a multivariate analysis, age was not found to be an independent factor of any of the pharmacokinetic parameters studied.
Personnes âgées Dans une analyse multifactorielle, l’ âge n’ est apparu comme un facteur indépendant pour aucun des paramètres pharmacocinétiques étudiés.
As renal function decreases with age, this is the only factor that should be considered (see renal impairment section).
Comme la fonction rénale diminue avec l’ âge, il s’ agit du seul facteur à prendre en considération (voir le paragraphe sur l'insuffisance rénale).
Children and adolescents There are no data on the use of Bondronat in patients less than 18 years old.
Enfants et adolescents On ne dispose pas de données sur l’ utilisation de Bondronat chez les patients de moins de 18 ans.
11 Effects in non-clinical studies were observed only at exposures sufficiently in excess of the maximum human exposure indicating little relevance to clinical use.
Des effets n'ont été observés chez l’ animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l’ homme et ont peu de signification clinique.
As with other bisphosphonates, the kidney was identified to be the primary target organ of systemic toxicity.
Comme avec les autres bisphosphonates, le rein a été identifié comme le principal organe cible de la toxicité systémique.
Tests for genotoxicity revealed no evidence of effects on genetic activity for ibandronic acid.
Les tests de génotoxicité n’ ont mis en évidence aucun effet génotoxique pour l’ acide ibandronique.
No evidence of direct foetal toxicity or teratogenic effects were observed for ibandronic acid in intravenously treated rats and rabbits.
Il n’ a été mis en évidence ni effet toxique fœ tal direct ni effet tératogène de l’ acide ibandronique chez le rat et le lapin traités par voie intraveineuse.
Adverse effects of ibandronic acid in reproductive toxicity studies in the rat were those expected for this class of drug (bisphosphonates).
Les effets indésirables de l’ acide ibandronique dans les études de reproduction chez le rat ont été ceux attendus avec la classe des bisphosphonates.
They include a decreased number of implantation sites, interference with natural delivery (dystocia), an increase in visceral variations (renal pelvis ureter syndrome) and teeth abnormalities in F1 offspring in rats.
Ils incluent une réduction du nombre des sites d’ implantation, une interférence avec la mise bas naturelle (dystocie), une augmentation des anomalies viscérales (syndrome de la jonction pyélo-urétérale) et dentaires chez la génération F1 chez le rat.
Sodium chloride Acetic acid (99%) Sodium acetate Water for injections
Chlorure de sodium Acide acétique (99%) Acétate de sodium Eau pour préparations injectables
To avoid potential incompatibilities Bondronat concentrate for solution for infusion should only be diluted with isotonic sodium chloride solution or 5% glucose solution.
Pour éviter des incompatibilités potentielles, Bondronat solution à diluer pour perfusion ne sera dilué que dans une solution isotonique de chlorure de sodium ou une solution de glucose à 5%.
Bondronat should not be mixed with calcium containing solutions.
Bondronat ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant du calcium.
5 years After reconstitution:
12 5 ans Après reconstitution:
24 hours.
24 heures
No special precautions for storage prior to reconstitution.
Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.
Store at 2 °C – 8 °C (in a refrigerator).
Après reconstitution: à conserver au réfrigérateur (entre + 2°C et + 8°C)
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8 °C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Si ce n'est pas le cas, les conditions de conservation et d'utilisation après reconstitution sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement excéder 24 heures entre + 2°C et + 8°C, à moins que la reconstitution n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
Bondronat is supplied as packs containing 1 vial (2 ml type I glass vial).
Bondronat est disponible en boîtes contenant 1 flacon (flacon de verre de type I de 2 ml).
Date of first Authorisation:
Date de première autorisation:
25 June 1996
25 juin 1996
Date of last renewal:
Date du dernier renouvellement:
25 June 2006
25 juin 2006
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Bondronat 50 mg Film Coated Tablets
Bondronat 50 mg comprimés pelliculés
Each film-coated tablet contains 50 mg of ibandronic acid (as ibandronic sodium monohydrate).
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d’ acide ibandronique (sous forme de sel monosodique, monohydraté).
Bondronat tablets contain lactose and should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Les comprimés de Bondronat contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés chez les patients souffrant de galactosémie congénitale, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
White to off-white film-coated tablets, of oblong shape engraved “ L2” on one side and “ IT” on the other side.
Comprimés pelliculés Comprimés pelliculés de couleur blanche à blanc cassé, de forme oblongue, portant la mention « L2 » sur une face et « IT » sur l’ autre face.
Bondronat is indicated for the prevention of skeletal events (pathological fractures, bone complications requiring radiotherapy or surgery) in patients with breast cancer and bone metastases.
Bondronat est indiqué pour la prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, complications osseuses nécessitant une radiothérapie ou une chirurgie) chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses.
The recommended dose is one 50 mg film-coated tablet daily.
La posologie recommandée est de 1 comprimé pelliculé à 50 mg une fois par jour.
Bondronat tablets should be taken after an overnight fast (at least 6 hours) and before the first food or drink of the day.
Les comprimés de Bondronat doivent être pris à jeun le matin (après un jeûne d’ au moins 6 heures) et avant la première prise d’ aliments ou de boissons de la journée.
Medicinal products and supplements (including calcium) should similarly be avoided prior to taking Bondronat tablets.
La prise de médicament ou de supplément (y compris le calcium) doit être évitée avant la prise des comprimés de Bondronat.
Fasting should be continued for at least 30 minutes after taking the tablet.
Le jeûne doit être poursuivi au moins 30 minutes après la prise du comprimé.
Plain water may be taken at any time during the course of Bondronat treatment.
L’ eau plate peu minéralisée peut être prise à tout moment au cours du traitement par Bondronat.
- The tablets should be swallowed whole with a full glass of plain water (180 to 240 ml) while the
- Les comprimés doivent être avalés entiers avec un grand verre d’ eau plate peu minéralisée (180
patient is standing or sitting in an upright position.
à 240 ml), le patient se tenant droit, en position assise ou debout.
- Patients should not lie down for 60 minutes after taking Bondronat.
- Les patients ne doivent pas s’ allonger au cours des 60 minutes qui suivent la prise de
- Patients should not chew or suck the tablet because of a potential for oropharyngeal ulceration.
- Les patients ne doivent pas mâcher ou sucer le comprimé en raison du risque potentiel
- Plain water is the only drink that should be taken with Bondronat.
d’ ulcérations oropharyngées.
Please note that some mineral
14
waters may have a higher concentration of calcium and therefore should not be used.
En effet,
Patients with hepatic impairment No dosage adjustment is required (see section 5.2).
certaines eaux minérales peuvent contenir une plus forte concentration de calcium, en conséquence elles ne doivent pas être utilisées.
Patients with renal impairment
Insuffisants hépatiques Aucune modification de la posologie n’ est nécessaire (voir rubrique 5.2).
14 No dosage adjustment is necessary for patients with mild or moderate renal impairment where creatinine clearance is equal to or greater than 30 ml/ min.
Insuffisants rénaux Aucune modification de la posologie n’ est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, caractérisée par une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 30 ml/ min.
Below 30 ml/ min creatinine clearance, the recommended dose is 50 mg once weekly.
Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/ min, la posologie recommandée est de 50 mg une fois par semaine.
See dosing instructions, above.
Se reporter au mode d’ administration décrit ci-dessus.
Elderly No dose adjustment is necessary.
Personnes âgées Aucune modification de la posologie n’ est nécessaire.
Children and adolescents Bondronat is not recommended for patients below age 18 years due to insufficient data on safety and efficacy.
Enfants et adolescents Bondronat n’ est pas recommandé chez les patients âgés de moins de 18 ans suite à un manque de données d’ efficacité et de tolérance.
Hypersensitivity to ibandronic acid or to any of the excipients.
Hypersensibilité à l’ acide ibandronique ou à l’ un des excipients.
Caution is indicated in patients with known hypersensitivity to other bisphosphonates.
La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux autres bisphosphonates.
Hypocalcaemia and other disturbances of bone and mineral metabolism should be effectively treated before starting Bondronat therapy.
L'hypocalcémie et les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent être efficacement traités avant de débuter le traitement par Bondronat.
Oral bisphosphonates have been associated with dysphagia, oesophagitis and oesophageal or gastric ulcers.
Les bisphosphonates oraux ont été associés à une dysphagie, une œ sophagite et des ulcères œ sophagiens ou gastriques.
Therefore, patients should pay particular attention to the dosing instructions (see section 4.2).
Par conséquent, les patients doivent faire particulièrement attention aux instructions sur le mode d’ administration (voir rubrique 4.2).
Physicians should be alert to signs or symptoms signalling a possible oesophageal reaction during therapy, and patients should be instructed to discontinue Bondronat and seek medical attention if they develop symptoms of oesophageal irritation such as new or worsening dysphagia, pain on swallowing, retrosternal pain, or heartburn.
Ils doivent donner comme instruction aux patients d’ arrêter le traitement par Bondronat et de consulter s’ ils présentent des symptômes d’ irritation œ sophagienne tels que l’ apparition ou l’ aggravation d’ une dysphagie, d’ une douleur à la déglutition, d’ une douleur rétrosternale ou de brûlures épigastriques.
Since NSAIDS are associated with gastrointestinal irritation, caution should be taken during concomitant oral medication with Bondronat.
Comme les AINS peuvent provoquer une irritation gastro-intestinale, la prudence sera de mise lors d’ un traitement concomitant par Bondronat per os.
Bondronat tablets contain lactose and should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
15 ayant une galactosémie congénitale, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
15 While on treatment, these patients should avoid invasive dental procedures if possible.
Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible toute intervention dentaire invasive.
Drug-Food Interactions Products containing calcium and other multivalent cations (such as aluminium, magnesium, iron), including milk and food, are likely to interfere with absorption of Bondronat tablets.
Interactions avec les aliments Les produits contenant du calcium et d’ autres cations polyvalents (comme l’ aluminium, le magnésium, le fer), y compris le lait et les aliments, sont susceptibles d’ interférer avec l’ absorption des comprimés de Bondronat.
Therefore, with such products, including food, intake must be delayed at least 30 minutes following oral administration.
Par conséquent, la prise de ces produits et des aliments doit être évitée au moins pendant les 30 minutes qui suivent l’ administration du comprimé.
Bioavailability was reduced by approximately 75% when Bondronat tablets were administered 2 hours after a standard meal.
La biodisponibilité a été réduite d’ environ 75% lorsque les comprimés de Bondronat ont été administrés 2 heures après un repas standard.
Therefore, it is recommended that the tablets should be taken after an overnight fast (at least 6 hours) and fasting should continue for at least 30 minutes after the dose has been taken (see section 4.2).
Par conséquent, les comprimés doivent être pris à jeun le matin (après un jeûne d’ au moins 6 heures) et le jeûne doit être poursuivi au moins 30 minutes après la prise du comprimé (voir rubrique 4.2).
Drug-Drug Interactions When co-administered with melphalan/ prednisolone in patients with multiple myeloma, no interaction was observed.
Interactions médicamenteuses Aucune interaction n’ a été observée quand l’ acide ibandronique a été administré de façon concomitante au melphalan/ prednisolone chez des patients atteints de myélome multiple.
In healthy male volunteers and postmenopausal women, intravenous ranitidine caused an increase in ibandronic acid bioavailability of about 20% (which is within the normal variability of the bioavailability of ibandronic acid), probably as a result of reduced gastric acidity.
Chez des volontaires sains de sexe masculin et chez des femmes ménopausées, la ranitidine administrée par voie intraveineuse a augmenté la biodisponibilité de l’ acide ibandronique d’ environ 20% (ce qui est dans les limites de variabilité normale de la biodisponibilité de l’ acide ibandronique), probablement du fait d’ une réduction de l’ acidité gastrique.
However, no dosage adjustment is required when Bondronat is administered with H2-antagonists or other drugs that increase gastric pH.
Toutefois, aucune modification de la posologie n’ est nécessaire lorsque Bondronat est administré avec des antagonistes des récepteurs H2 ou d’ autres médicaments qui élèvent le pH gastrique.
In relation to disposition, no drug interactions of clinical significance are likely.
En raison de sa pharmacocinétique, les interactions médicamenteuses cliniquement significatives sont peu probables.
Ibandronic acid is eliminated by renal secretion only and does not undergo any biotransformation.
L’ acide ibandronique est éliminé uniquement par excrétion rénale et ne subit aucune biotransformation.
The secretory pathway does not appear to include known acidic or basic transport systems involved in the excretion of other active substances.
La voie de sécrétion ne semble pas inclure de systèmes de transport acides ou basiques connus impliqués dans l’ excrétion d’ autres substances actives.
In addition, ibandronic acid does not inhibit the major human hepatic P450 isoenzymes and does not induce the hepatic cytochrome P450 system in rats.
De plus, l’ acide ibandronique n’ inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et il n’ induit pas
Caution is advised when bisphosphonates are administered with aminoglycosides, since both agents can lower serum calcium levels for prolonged periods.
La prudence est conseillée lorsque des bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminosides, les deux substances étant susceptibles d’ abaisser les taux sériques calciques pour des périodes prolongées.
Attention should also be paid to the possible existence of simultaneous hypomagnesaemia.
D’ autre part, il faut veiller à l’ existence éventuelle d’ une hypomagnésémie simultanée.
There are no adequate data from the use of ibandronic acid in pregnant women.
Il n’ existe pas de données suffisantes sur l’ administration de l’ acide ibandronique chez la femme enceinte.
16 It is not known whether ibandronic acid is excreted in human milk.
On ne sait pas si l’ acide ibandronique est excrété dans le lait maternel.
The safety profile of Bondronat is derived from controlled clinical trials in the approved indication and after the oral administration of Bondronat at the recommended dose.
Le profil de tolérance de Bondronat est basé sur les essais cliniques contrôlés ayant permis d'obtenir l'indication approuvée et après administration de Bondronat selon la dose recommandée.
In the pooled database from the 2 pivotal phase III trials (286 patients treated with Bondronat 50 mg), the proportion of patients who experienced an adverse reaction with a possible or probable relationship to Bondronat was 27%.
Dans les données poolées des 2 études cliniques pivot de phase III (286 patients traités par Bondronat 50 mg), la proportion des patients ayant présenté des réactions indésirables reliées possiblement ou probablement à Bondronat, a été de 27%.
Adverse reactions are ranked under heading of frequency, the most frequent first, using the following convention: very common (≥ 10%), common (≥ 1% and < 10%), uncommon (≥ 0.1% and < 1%), rare (≥ 0.01% and < 0.1%), very rare (≤ 0.01%).
Les réactions indésirables sont classées par ordre de fréquence décroissante, selon la convention suivante: très fréquent (≥ 10%), fréquent (≥ 1% et < 10%), peu fréquent (≥ 0,1% et < 1%), rare (≥ 0,01% et < 0,1%) et très rare (< 0,01%).
Table 1 lists common adverse reactions from the pooled phase III trials.
Le Tableau 1 présente les réactions indésirables fréquentes survenues dans les études cliniques poolées de phase III.
Adverse reactions that are equally frequent in both active and placebo or more frequent in placebo-treated patients are excluded.
Les réactions indésirables survenues avec une fréquence égale dans les groupes traitement actif et placebo ou avec une fréquence plus élevée dans le groupe placebo sont exclues.
Adverse ReactionsReported Commonly and Greater than Placebo
Réactions indésirables rapportées fréquemment et à une fréquence supérieure à la fréquence observée dans le groupe placebo
Bondronat 50 mg
Placebo Bondronat 50 mg
Metabolism and Nutrition Disorders
Réaction indésirable Troubles du métabolisme et de la nutrition
(%)
une fois par jour per os (n=277 patients) N (%)
(%)
une fois par jour per os (n=286 patients) N (%)
Hypocalcaemia Gastrointestinal Disorders
Hypocalcémie
Dyspepsia Nausea Abdominal Pain Oesophagitis General Disorders
Affections gastro-intestinales
Adverse drug reactions occurring at a frequency < 1%:
1%:
The following list provides information on adverse drug reactions reported in study MF 4414 and MF 4434 occurring more frequently with Bondronat 50 mg than with placebo:
La liste suivante fournit des informations sur les effets indésirables rapportés dans les études MF 4414 et MF 4434, survenus à une fréquence supérieure dans le groupe Bondronat 50 mg par rapport au groupe placebo.
Blood and Lymphatic System Disorders Nervous System Disorders Gastrointestinal Disorders
Affections hématologiques et du système lymphatique anémie Affections du système nerveux Affections gastro-intestinales
anaemia paraesthesia, dysgeusia (taste perversion) haemorrage, duodenal ulcer, gastritis, dysphagia, abdominal pain, dry mouth
paresthésie, dysgueusie (altération du goût) hémorragie, ulcère duodénal, gastrite, dysphagie, douleurs abdominales, sécheresse de la bouche,
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders Renal and Urinary Disorders General Disorders:
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Affections du rein et des voies urinaires Troubles généraux
pruritus azotaemia (uraemia) chest pain, influenza-like illness, malaise, pain Blood parathyroid hormone increased
augmentation du taux d’ hormone parathyroïdienne
17 Osteonecrosis of the jaw has been reported in patients treated by bisphosphonates.
Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients traités par bisphosphonates.
No case of overdose has been reported.
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
No specific information is available on the treatment of overdosage with Bondronat.
On ne dispose pas d’ informations spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par Bondronat.
However, oral overdosage may result in upper gastrointestinal events, such as upset stomach, heartburn, oesophagitis, gastritis or ulcer.
Cependant, un surdosage par voie orale peut conduire à des effets indésirables au niveau de la partie haute du tube digestif, tels que embarras gastrique, brûlures épigastriques, œ sophagite, gastrite ou ulcère.
Milk or antacids should be given to bind Bondronat.
Du lait ou des antiacides doivent être administrés pour chélater Bondronat.
Owing to the risk of oesophageal irritation, vomiting should not be induced and the patient should remain fully upright.
En raison du risque d’ irritation œ sophagienne, il faut éviter d’ induire des vomissements et le patient doit rester en position droite (assis ou debout).
Ibandronic acid belongs to the bisphosphonate group of compounds which act specifically on bone.
18 L'acide ibandronique appartient à la classe des bisphosphonates agissant spécifiquement sur l'os.
Bone resorption due to malignant disease is characterized by excessive bone resorption that is not balanced with appropriate bone formation.
La résorption osseuse due aux pathologies malignes se caractérise par une ostéolyse osseuse excessive qui n’ est pas compensée par une ostéoformation appropriée.
Ibandronic acid selectively inhibits osteoclast activity, reducing bone resorption and thereby reducing skeletal complications of the malignant disease.
L’ acide ibandronique inhibe sélectivement l’ activité ostéoclastique, réduisant ainsi la résorption osseuse et donc les complications squelettiques de la pathologie maligne.
Clinical studies in patients with breast cancer and bone metastases have shown that there is a dose dependent inhibitory effect on bone osteolysis, expressed by markers of bone resorption, and a dose dependent effect on skeletal events.
Les études cliniques conduites chez des patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses ont montré une inhibition dose-dépendante de l’ ostéolyse, basée sur les marqueurs de la résorption osseuse, ainsi qu’ un effet dose-dépendant sur les événements osseux.
Prevention of skeletal events in patients with breast cancer and bone metastases with Bondronat 50 mg tablets was assessed in two randomized placebo controlled phase III trials with duration of 96 weeks.
La prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses par Bondronat 50 mg a été évaluée dans deux essais de phase III, randomisés, contrôlés versus placebo, d’ une durée de 96 semaines.
Female patients with breast cancer and radiologically confirmed bone metastases were randomised to receive placebo (277 patients) or 50 mg Bondronat (287 patients).
Les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses confirmées radiologiquement ont été randomisées pour recevoir soit un placebo (277 patientes) soit Bondronat 50 mg (287 patientes).
The results from these trials are summarised below.
Les résultats de ces essais sont résumés ci-dessous.
Primary Efficacy Endpoints The primary endpoint of the trials was the skeletal morbidity period rate (SMPR).
Critère principal d’ efficacité Le principal critère de jugement des essais a été le taux de morbidité osseuse par période (SMPR).
- non-vertebral fractures
- Fractures non vertébrales
18 The analysis of the SMPR was time-adjusted and considered that one or more events occurring in a single 12 week period could be potentially related.
L’ analyse du SMPR a été ajustée en fonction du temps et a pris en compte le fait qu’ un ou plusieurs événements survenant pendant une période unique de 12 semaines pouvaient être potentiellement reliés.
Multiple events were therefore, counted only once in any given 12 week period for the purposes of the analysis.
Pour l’ analyse, les événements multiples ont donc été comptabilisés une seule fois pour chaque période de 12 semaines.
Pooled data from these studies demonstrated a significant advantage for Bondronat 50 mg p. o. over placebo in the reduction in SREs measured by the SMPR (p=0.041).
Les données poolées de ces études ont mis en évidence un avantage significatif de Bondronat 50 mg per os par rapport au placebo en termes de réduction des SRE, mesurée d’ après le SMPR (p = 0,041).
There was also a 38% reduction in the risk of developing an SRE for Bondronat treated patients when compared with placebo (relative risk 0.62, p=0.003).
0,62; p = 0,003).
Efficacy results are summarised in Table 2.
Le Tableau 2 résume les résultats concernant l’ efficacité.
Table 2
Tableau 2
Efficacy Results (Breast Cancer Patients with Metastatic Bone Disease)
Résultats concernant l’ efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)
All Skeletal Related Events (SREs) Placebo Bondronat 50 mg p-value n=277 n=287
Ensemble des événements osseux (SRE) Placebo Bondronat 50 mg Valeur de p n = 277 n = 287
SMPR (per patient year)
SMPR
0.99
1,15 0,99 p = 0,041
p=0.041
(par patiente-année)
Secondary Efficacy Endpoints A statistically significant improvement in bone pain score was shown for Bondronat 50 mg compared to placebo.
19 Par comparaison au placebo, Bondronat 50 mg a entraîné une amélioration statistiquement significative du score de douleur osseuse.
The pain reduction was consistently below baseline throughout the entire study and accompanied by a significantly reduced use of analgesics compared to placebo.
Pendant toute la durée de l’ étude, le score de la douleur est resté constamment inférieur à la valeur initiale, il s’ est accompagné d’ une diminution significative de la consommation d’ antalgiques comparativement au placebo.
The deterioration in Quality of Life and WHO performance status was significantly less in Bondronat treated patients compared with placebo.
La détérioration de la qualité de vie et de l’ incidence de performance selon la classification OMS a été significativement inférieure chez les patientes traitées par Bondronat comparé aux patientes sous placebo.
Urinary concentrations of the bone resorption marker CTx (C-terminal telopeptide released from Type I collagen) were significantly reduced in the Bondronat group compared to placebo.
Les concentrations urinaires du CTx (télopeptide C-terminal libéré par le collagène de Type I), un marqueur de la résorption osseuse, ont significativement diminué dans le groupe Bondronat par rapport au groupe placebo.
This reduction in urinary CTx levels was significantly correlated with the primary efficacy endpoint SMPR (Kendall-tau-b (p < 0.001)).
Cette réduction des taux urinaires de CTx a été significativement corrélée au principal critère d’ efficacité, le SMPR (Kendall-tau-b (p < 0,001)).
A tabular summary of the secondary efficacy results is presented in Table 3.
Le Tableau 3 résume les résultats concernant les critères secondaires d’ efficacité.
Table 3
Tableau 3
Secondary Efficacy Results (Breast Disease)
Résultats concernant les critères secondaires d’ efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse)
Bondronat 50 mg p-value n=287
Placebo Bondronat 50 mg Valeur de n = 277 n = 287 p
Quality of Life *
Douleur osseuse Consommation d’ antalgiques *
WHO performance score *
* 0,20 -0,10 p = 0,001 0,85 0,60 p = 0,019
Urinary CTx **
Qualité de vie* Incidence de performance OMS CTx urinaire **
10.95
-26,8 -8,3 p = 0,032 0,54 0,33 p = 0,008 * 10,95 -77,32 p = 0,001
* Mean change from baseline to last assessment. ** Median change from baseline to last assessment
* Modification moyenne entre la valeur initiale et la dernière évaluation. ** Modification médiane entre la valeur initiale et la dernière évaluation
Absorption The absorption of ibandronic acid in the upper gastrointestinal tract is rapid after oral administration.
Absorption L’ absorption de l’ acide ibandronique au niveau de la partie haute du tube digestif est rapide après administration orale.
The extent of absorption is impaired when taken together with food or beverages (other than plain water).
L’ absorption est diminuée lorsque le produit est pris avec des aliments ou des boissons (autres que l’ eau plate peu minéralisée).
When taken 30 minutes before a meal, the reduction in
Lorsqu’ il est administré 30 minutes avant un repas, la réduction de la biodisponibilité est approximativement de 30%.
There is no meaningful reduction in bioavailability provided ibandronic acid is taken 60 minutes before a meal.
La biodisponibilité n’ est pas significativement réduite si l’ acide ibandronique est pris 60 minutes avant un repas.
Therefore, it is recommended that the tablets should be taken after an overnight fast (minimum 6 hours) and fasting should continue for at least 30 minutes after the dose has been taken (see Section 4.2).
Par conséquent, les comprimés doivent être pris à jeun le matin (après un jeûne d’ au moins 6 heures) et le jeûne doit être poursuivi au moins 30 minutes après la prise du comprimé (voir rubrique 4.2).
Protein binding in human plasma is approximately 87% at therapeutic concentrations, and thus drug-drug interaction due to displacement is unlikely.
La liaison aux protéines plasmatiques est d’ environ 87% aux doses thérapeutiques, et donc les interactions médicamenteuses par déplacement sont peu probables.
Elimination The absorbed fraction of ibandronic acid is removed from the circulation via bone absorption (estimated to be 40-50%) and the remainder is eliminated unchanged by the kidney.
20 La fraction absorbée de l’ acide ibandronique est éliminée de la circulation par absorption osseuse (estimée à 40-50%), le reste étant éliminé sous forme inchangée par le rein.
The range of observed apparent half-lives is broad and dependent on dose and assay sensitivity, but the apparent terminal half-life is generally in the range of 10-60 hours.
La fourchette des demi-vies apparentes observées est large et dépend de la dose et de la sensibilité de la méthode de dosage, mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 60 heures.
Patients with renal impairment Renal clearance of ibandronic acid in patients with various degrees of renal impairment is linearly related to creatinine clearance (CLcr).
Insuffisants rénaux La clairance rénale de l’ acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d’ insuffisance rénale est corrélée de façon linéaire à la clairance de la créatinine (CLcr).
No dosage adjustment is necessary for patients with mild or moderate renal impairment (CLcr > 30 ml/ min).
Aucune modification de la posologie n’ est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (CLcr ≥ 30 ml/ min).
Subjects with severe renal impairment (CLcr ≤ 30 ml/ min) receiving oral administration of 10 mg ibandronic acid daily for 21 days, had 2-3 fold higher plasma concentrations than subjects with normal renal function.
Chez des insuffisants rénaux sévères (CLcr < 30 ml/ min) ayant reçu quotidiennement 10 mg d’ acide ibandronique per os pendant 21 jours, les concentrations plasmatiques ont été 2 à 3 fois plus élevées que chez des sujets à fonction rénale normale.
Total clearance of ibandronic acid was reduced to 44 ml/ min in the subjects with severe renal impairment.
La clairance totale de l’ acide ibandronique a été réduite à 44 ml/ min chez les insuffisants rénaux sévères.
After intravenous administration of 0.5 mg, total, renal, and non-renal clearances decreased by 67%, 77% and 50%, respectively, in subjects with severe renal impairment.
Après administration par voie intraveineuse de 0,5 mg, les valeurs de la clairance totale, de la clairance rénale et de la clairance non rénale ont été respectivement réduites de 67%, 77% et 50% chez les insuffisants rénaux sévères.
However, there was no reduction in tolerability associated with the increase in exposure.
Cependant, cette augmentation de l’ exposition ne s’ est pas accompagnée d’ une réduction de la tolérance.
Reduction of the oral dose to one 50 mg tablet once weekly is recommended in patients with severe renal impairment (CLcr < 30 ml/ min) (see Section 4.2).
Une réduction de la dose per os à un comprimé de 50 mg une fois par semaine est recommandée chez les insuffisants rénaux sévères (CLcr < 30 ml/ min) (voir rubrique 4.2).
The liver has no significant role in the clearance of ibandronic acid since it is not metabolized but is
Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l’ acide ibandronique, qui n’ est pas métabolisé mais éliminé de la circulation par excrétion rénale et absorption osseuse.
As renal function decreases with age, this is the only factor to take into consideration (see renal impairment section).
Comme la fonction rénale diminue avec l’ âge, il s’ agit du seul facteur à prendre en considération (voir le paragraphe sur l'insuffisance rénale).
5.3 Preclinical safety data
21 5.3 Données de sécurité précliniques
Effects in non-clinical studies were observed only at exposures sufficiently in excess of the maximum human exposure indicating little relevance to clinical use.
Des effets n'ont été observés chez l’ animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l’ homme et ont peu de signification clinique.
No evidence of direct foetal toxicity or teratogenic effects was observed for ibandronic acid in intravenously or orally treated rats and rabbits.
Il n’ a été mis en évidence ni effet toxique fœ tal direct ni effet tératogène de l’ acide ibandronique chez le rat et le lapin traités par voie intraveineuse ou voie orale.
Adverse effects of ibandronic acid in reproductive toxicity studies in the rat were those expected for this class of drugs (bisphosphonates).
Les effets indésirables de l’ acide ibandronique dans les études de reproduction chez le rat ont été ceux attendus avec la classe des bisphosphonates.
Tablet core:
Noyau du comprimé:
Lactose monohydrate Povidone Cellulose, microcrystalline Crospovidone Stearic acid Silica, anhydrous colloidal
Lactose monohydraté Povidone Cellulose, microcristalline Crospovidone Acide stéarique Silice, colloïdale anhydre
Tablet coat:
Pelliculage du comprimé:
Hypromellose Titanium dioxide E171 Talc Macrogol 6000
Hypromellose Dioxyde de titane E171 Talc Macrogol 6 000
21 6.4 Special precautions for storage
6.4 Précautions particulières de conservation
Store in the original package in order to protect from moisture.
A conserver dans l'emballage extérieur d’ origine, à l'abri de l'humidité.
Bondronat 50 mg film coated tablets are supplied in blisters (aluminium) containing 7 tablets, which are presented as packs containing 28 or 84 tablets.
Les comprimés pelliculés de Bondronat 50 mg sont conditionnés en plaquettes thermoformées (Aluminium/ Aluminium) contenant 7 comprimés et présentés en boîtes de 28 et 84 comprimés.
No special requirements.
22 Pas d'exigences particulières.
Bondronat 6 mg Concentrate for solution for infusion
Bondronat 6 mg solution à diluer pour perfusion
One vial with 6 ml concentrate for solution for infusion contains 6 mg ibandronic acid, (as 6.75 mg ibandronic acid monosodium salt, monohydrate)
Un flacon de 6 ml de solution à diluer pour perfusion contient 6 mg d’ acide ibandronique (sous la forme de 6,75 mg d’ un sel monosodique monohydraté d’ acide ibandronique).
Clear, colourless solution.
Solution limpide, incolore
For infusion, the contents of the vials(s) should only be added to 100 ml isotonic sodium chloride solution or 100 ml 5% glucose solution.
Pour la perfusion, le contenu du (des) flacon(s) doit être ajouté uniquement à 100 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou 100 ml de solution de glucose à 5%.
Treatment of Tumour-Induced Hypercalcaemia
24 Traitement de l’ hypercalcémie induite par des tumeurs
* Note albumin-corrected serum calcium concentrations are calculated as follows:
La calcémie corrigée en fonction de l’ albumine est calculée comme suit:
Albumin-corrected Serum calcium (mmol/ l)
en fonction de = calcémie (mmol/ l) - [0,02 x albumine (g/ l)] +
serum calcium (mmol/ l) - [0.02 x albumin (g/ l)] + 0.8
l’ albumine (mmol/ l)
Or Albumin-corrected Serum calcium (mg/ dl)
Calcémie corrigée en fonction de l’ albumine (mg/ dl)
500 ml 500 ml
25
24 Children and adolescents Bondronat is not recommended for patients below age 18 years due to insufficient data on safety and efficacy.
Enfants et adolescents Bondronat n’ est pas recommandé chez les patients âgés de moins de 18 ans suite à un manque de données d’ efficacité et de tolérance.