qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients continued their lamivudine-regimen and were assigned to add either entecavir 1 mg once daily (n = 51) or placebo (n = 17) for 24 weeks followed by an additional 24 weeks where all received entecavir.
Les patients ont continué leur traitement par la lamivudine auquel a été ajouté soit l'entecavir 1 mg une fois/ jour (n = 51) soit le placebo (n = 17) pendant 24 semaines, puis tous les patients ont reçu de l'entecavir pendant 24 semaines.
At 24 weeks the reduction in HBV viral load was significantly greater with entecavir (-3.65 vs an increase of 0.11 log10 copies/ ml).
A 24 semaines, la réduction de la charge virale du VHB a été significativement plus élevée sous entecavir (-3,65 versus une augmentation de 0,11 log10 copies/ ml,).
For patients originally assigned to entecavir treatment, the reduction in HBV DNA at 48 weeks was -4.20 log10 copies/ ml, ALT normalisation had occurred in 37% of patients with abnormal baseline ALT and none achieved HBeAg seroconversion.
Pour les patients recevant un traitement par l'entecavir, la réduction du taux d'ADN du VHB à 48 semaines a été de -4,20 log10 copies/ ml, la normalisation des ALAT a été atteinte chez 37% des patients ayant des ALAT initialement élevées, et aucun n'a présenté de séroconversion HBe.
10 HIV/ HBV co-infected patients not receiving concomitant HAART: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not concurrently receiving effective HIV treatment.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB ne recevant pas simultanément de traitement HAART: l’ entecavir n’ a pas été étudié chez les patients co-infectés VIH/ VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH.
Reductions in HIV RNA have been reported in HIV/ HBV co-infected patients receiving entecavir monotherapy without HAART.
Des diminutions du taux d’ ARN du VIH ont été rapportées chez les patients co-infectés VIH/ VHB recevant de l’ entecavir en monothérapie sans HAART.
In some cases, selection of HIV variant M184V has been observed, which has implications for the selection of HAART regimens that the patient may take in the future.
Dans certains cas, la sélection de la mutation du VIH M184V a été observée, ce qui a des conséquences sur la sélection des traitements HAART que le patient pourrait prendre dans le futur.
Therefore, entecavir should not be used in this setting due to the potential for development of HIV resistance (see section 4.4).
Aussi, l’ entecavir ne doit pas être utilisé dans ce contexte du fait du risque de développement d’ une résistance du VIH (voir rubrique 4.4).
Patients with decompensated liver disease: a randomised open-label study (048) comparing entecavir 1.0 mg once daily with adefovir 10 mg once daily in patients with hepatic decompensation is ongoing.
Patients ayant une maladie hépatique décompensée: une étude randomisée, en ouvert (étude 048), comparant l'entecavir 1 mg une fois/ jour avec l'adéfovir 10 mg une fois/ jour chez des patients présentant une décompensation hépatique est en cours.
Clinical resistance: patients in clinical trials initially treated with entecavir 0.5 mg (nucleoside-naive) or 1.0 mg (lamivudine-refractory) and with an on-therapy PCR HBV DNA measurement at or after Week 24 were monitored for resistance.
Résistance clinique: les patients des études cliniques initialement traités par entecavir 0,5 mg (naïfs de nucléoside) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine) avec dosage de l’ ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ont bénéficié d’ une analyse virale de résistance.
Through Week 240 in nucleoside-naive studies, genotypic evidence of ETVr substitutions at rtT184, rtS202, or rtM250 was identified in 3 patients treated with entecavir, 2 of whom experienced virologic breakthrough (see table).
Lors de l’ analyse jusqu’ à 240 semaines dans les études conduites chez les patients naïfs de nucléodises, la présence de substitutions génotypiques de résistance à l’ entecavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 a été observée chez 3 patients traités par entecavir, 2 d’ entre eux ayant présenté un rebond virologique (voir tableau).
These substitutions were observed only in the presence of LVDr substitutions (rtM204V and rtL180M).
Ces mutations ont été observées uniquement en présence de mutations de résistance à la lamivudine (M204V et L180M).
Emerging Genotypic Entecavir Resistance Through Year 5, Nucleoside-Naive Studies a
Emergence de résistance génotypique à l’ entecavir jusqu’ à 5 ans chez les patients naïfs de nucléosides a
Year 1
Année 1
Year 2
Année 2
Year 3
Année 3
Patients treated and monitored for b resistance Patients in specific year with:
Patients traités et suivis pour la résistanceb Patients présentant dans l’ année désignée:
c - emerging genotypic ETVr
- Emergence de résistance c génotypique à l’ entecavir
c - genotypic ETVr with virologic d breakthrough Cumulative probability of:
- Résistance génotypique à c avec rebond virologiqued l’ entecavir Probabilité cumulée:
0.5%
1
c - genotypic ETVr with virologic d breakthrough a
- de résistance génotypique à c l’ entecavir avec rebond d virologique
Results reflect use of a 1-mg dose of entecavir for 147 of 149 patients in Year 3 and all patients in Years 4 and 5 and of combination entecavir-lamivudine therapy (followed by long-term entecavir therapy) for a median of 20 weeks for 130 of 149 patients in Year 3 and for 1 week for 1 of 121 patients in Year 4 in a rollover study. b Includes patients with at least one on-therapy HBV DNA measurement by PCR at or after week 24 through week 58 (Year 1), after week 58 through week 102 (Year 2), after week 102 through week 156 (Year 3), after week 156 through week 204 (Year 4), or after week 204 through week 252 (Year 5). c Patients also have LVDr substitutions. d ≥ 1 log10 increase above nadir in HBV DNA by PCR, confirmed with successive measurements or at the end of the windowed time point.
12 a Les résultats reflètent l’ utilisation de l’ entecavir à la posologie de 1 mg chez 147 des 149 patients à 3 ans et de tous les patients à 4 et 5 ans, ainsi que la combinaison thérapeutique entecavir-lamivudine (suivi par un traitement par l’ entecavir au long cours) sur une période médiane de 20 semaines chez 130 des 149 patients à 3 ans et sur une semaine chez 1 des 121 patients à 4 ans dans une étude de rollover. b Inclut des patients avec au moins une mesure de l’ ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu’ à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu’ à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu’ à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu’ à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu’ à la semaine 252 (année 5). c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine. d Augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir de l’ ADN du VHB par PCR, confirmé sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.
ETVr substitutions (in addition to LVDr substitutions rtM204V/ I ± rtL180M) were observed at baseline in isolates from 10/ 187 (5%) lamivudine-refractory patients treated with entecavir and monitored for resistance, indicating that prior lamivudine treatment can select these resistance substitutions and that they can exist at a low frequency before entecavir treatment.
Les mutations de résistance à l’ entecavir (en plus des mutations de résistance à la lamivudine M204V/ I +/ - L180M) ont été observées à l’ inclusion sur 10 des 187 (5%) isolats des patients résistants à la lamivudine traités par entecavir et ayant eu une analyse de résistance, indiquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner ces mutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement par l'entecavir.
Through Week 240, 3 of the 10 patients experienced virologic breakthrough (≥ 1 log10 increase above nadir).
Jusqu’ à 240 semaines, 3 des 10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir).
Emerging entecavir resistance in lamivudine-refractory studies through Week 240 is summarized in the table.
Les données de résistance à l’ entecavir dans les études clinqies conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu’ à 240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous:
11 Genotypic Entecavir Resistance Through Year 5, Lamivudine-Refractory Studies
Emergence de résistance génotypique à l’ entecavir jusqu’ à 5 ans chez les patients résistants à la lamivudine a
Year 1
Année 4a
Year 2
Année 5a
Year 3a
Année 1
Year 4 a
Année 2
Year 5 a
Année 3
- emerging genotypic ETVr
- Emergence de résistance génotypique à l’ entecavirc
c - genotypic ETVr with virologic d breakthrough Cumulative probability of:
- Résistance génotypique à l’ entecavirc avec rebond virologiqued Probabilité cumulée:
- emerging genotypic ETVr
- d’ émergence de résistance génotypique à l’ entecavirc
c - genotypic ETVr with virologic d breakthrough a
- de résistance génotypique à l’ entecavirc avec rebond virologiqued a
Results reflect use of combination entecavir-lamivudine therapy (followed by long-term entecavir therapy) for a median of 13 weeks for 48 of 80 patients in Year 3, a median of 38 weeks for 10 of 52 patients in Year 4, and for 16 weeks for 1 of 33 patients in Year 5 in a rollover study. b Includes patients with at least one on-therapy HBV DNA measurement by PCR at or after week 24 through week 58 (Year 1), after week 58 through week 102 (Year 2), after week 102 through week 156 (Year 3), after week 156 through week 204 (Year 4), or after week 204 through week 252 (Year 5). c Patients also have LVDr substitutions. d ≥ 1 log10 increase above nadir in HBV DNA by PCR, confirmed with successive measurements or at the end of the windowed time point. e ETVr occurring in any year; virologic breakthrough in specified year.
Les résultats reflètent l’ utilisation de la combinaison thérapeutique entecavir-lamivudine (suivi par un traitement par l’ entecavir au long cours) sur une période médiane de13 semaines chez 48 des 80 patients à 3 ans, une médiane de 38 semaines chez 10 des 52 patients à 4 ans, et sur 16 semaines chez 1 des 33 patients à 5 ans dans une étude de rollover. b Inclut des patients avec au moins une mesure de l’ ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu’ à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu’ à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu’ à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu’ à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu’ à la semaine 252 (année 5). c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine. d Augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir de l’ ADN du VHB par PCR, confirmé sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique. e Résistance à l’ entecavir quelle que soit l’ année d’ apparition; rebond virologique dans l’ année désignée
Among lamivudine-refractory patients with baseline HBV DNA < 107 log10 copies/ ml, 64% (9/ 14) achieved HBV DNA < 300 copies/ ml at Week 48.
Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d’ ADN-VHB < 107 log10 copies/ ml à baseline, 64% (9/ 14) ont atteint un taux d’ ADN-VHB < 300 copies/ ml à la semaine 48.
These 14 patients had a lower rate of genotypic entecavir resistance (cumulative probability 18.8% through 5 years of follow-up) than the overall study population (see table).
Ces 14 patients avaient un plus faible taux de résistance génotypique à l’ entecavir (probabilité cumulée 18,8% jusqu’ à 5 ans de suivi) que la totalité de la population étudiée (voir tableau).
Also, lamivudine-refractory patients who achieved HBV DNA < 104 log10 copies/ ml by PCR at Week 24 had a lower rate of resistance than those who did not (5-year cumulative probability 17.6% [n=50] versus 60.5% [n=135], respectively).
De plus, les patients résistants à la lamivudine qui ont atteint un taux d’ ADN-VHB < 104 log10 copies/ ml par PCR à la semaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n’ ayant pas atteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6% [n=50] versus 60.5% [n=135]).
Absorption: entecavir is rapidly absorbed with peak plasma concentrations occurring between 0.5-1.5 hours.
Absorption: l'entecavir est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteints entre 0,5 et 1,5 heures.
The absolute bioavailability has not been determined.
La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée.
Based on urinary excretion of unchanged drug, the bioavailability has been estimated to be at least 70%.
Sur la base de l'excrétion urinaire du produit sous forme inchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70%.
There is a dose- proportionate increase in Cmax and AUC values following multiple doses ranging from 0.1-1 mg.
Il existe une augmentation dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l'ASC suite à des doses multiples comprises entre 0,1 et 1 mg.
Steady-state is achieved between 6-10 days after once daily dosing with ≈ 2 times accumulation.
L'état d'équilibre est atteint entre 6 et 10 jours après une administration journalière avec double accumulation.
Cmax and Cmin at steady-state are 4.2 and 0.3 ng/ ml, respectively, for a dose of 0.5 mg, and 8.2 and 0.5 ng/ ml, respectively, for 1 mg.
A l'état d'équilibre, la Cmax et la Cmin sont respectivement de 4,2 et 0,3 ng/ ml pour une dose de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et 0,5 ng/ ml pour une dose de 1 mg.
The tablet and oral solution were bioequivalent in healthy subjects; therefore, both forms may be used interchangeably.
Le comprimé et la solution buvable sont bioéquivalents chez les sujets sains; c’ est pourquoi les deux formes peuvent être utilisées indifféremment.
0.75 hour fasted), a decrease in Cmax of 44-46%, and a decrease in AUC of 18-20%.
L'administration de 0,5 mg d'entecavir avec un repas riche en graisses (945 Kcals, 54,6 g de graisse) ou un repas léger (379 Kcals, 8,2 g de graisse) a entraîné un léger retard de l'absorption (entre 1 et 1,5 heure avec un repas contre 0,75 heure à jeun), une diminution de la Cmax de 44 - 46% et une diminution de l'ASC de 18 - 20%.
The lower Cmax and AUC when taken with food is not considered to be of clinical relevance in nucleoside-naive patients but could affect efficacy in lamivudine-refractory patients (see section 4.2).
Chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, la diminution des valeurs de la Cmax et de l'ASC lorsque l'entecavir est pris avec un repas n'est pas considérée comme étant cliniquement significative, mais elle pourrait altérer l'efficacité chez des patients résistants à la lamivudine (voir rubrique 4.2).
Distribution: the estimated volume of distribution for entecavir is in excess of total body water.
Distribution: le volume de distribution évalué pour l'entecavir dépasse la quantité totale d'eau de l'organisme.
Protein binding to human serum protein in vitro is ≈ 13%.
La liaison de l'entecavir aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de 13%.
Metabolism: entecavir is not a substrate, inhibitor or inducer of the CYP450 enzyme system.
Métabolisme: l'entecavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur du système enzymatique CYP450.
Following administration of 14C-entecavir, no oxidative or acetylated metabolites and minor amounts of the phase II metabolites, glucuronide and sulfate conjugates, were observed.
Après administration de C14-entecavir, aucun métabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et des quantités mineures de métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont été observés.
12 Elimination: entecavir is predominantly eliminated by the kidney with urinary recovery of unchanged drug at steady-state of about 75% of the dose.
Élimination: l'entecavir est principalement éliminé par le rein et est retrouvé sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75% de la dose.
Renal clearance is independent of dose and ranges between 360-471 ml/ min suggesting that entecavir undergoes both glomerular filtration and net tubular secretion.
La clairance rénale n'est pas dose- dépendante et varie entre 360 et 471 ml/ min, ce qui suggère que l'entecavir est éliminé par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire franche.
After reaching peak levels, entecavir plasma concentrations decreased in a bi-exponential manner with a terminal elimination half-life of ≈ 128-149 hours.
Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entecavir ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination comprise entre 128 et 149 heures.
The observed drug accumulation index is ≈ 2 times with once daily dosing, suggesting an effective accumulation half-life of about 24 hours.
Avec une administration journalière, l'indice d'accumulation du produit est doublé, ce qui suggère une demi-vie d'accumulation effective d'environ 24 heures.
Hepatic impairment: pharmacokinetic parameters in patients with moderate or severe hepatic impairment were similar to those in patients with normal hepatic function.
Insuffisance hépatique: les paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère étaient semblables à ceux des patients ayant une fonction hépatique normale.
Renal impairment: entecavir clearance decreases with decreasing creatinine clearance.
Insuffisance rénale: la clairance de l'entecavir diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine.
A 4 hour period of haemodialysis removed ≈ 13% of the dose, and 0.3% was removed by CAPD.
Une hémodialyse d'une durée de 4 heures a éliminé 13% de la dose et 0,3% a été éliminé par dialyse péritonéale ambulatoire continue.
The pharmacokinetics of entecavir following a single 1 mg dose in patients (without chronic hepatitis B infection) are shown in the table below:
La pharmacocinétique de l'entecavir après administration d'une dose unique de 1 mg chez des patients (sans hépatite chronique B) est présentée dans le tableau ci-après:
Baseline Creatinine Clearance (ml/ min)
14 Clairance de la Créatinine à J0 (ml/ min)
Unimpaired
Sans
Mild
Léger
Severe Severe
Sévère Sévère
Severe
Sévère
> 50;
atteinte > 50; ≤ 80
20-
20- < 30
Managed with
Prise en
Managed
Prise en
< 30
charge par
Haemodialysis
charge par
with CAPD
hémodialyse
AUC(0-T) (ng·h / ml)
ASC(0-T) (ng·h / ml)
Post-Liver transplant: entecavir exposure in HBV-infected liver transplant recipients on a stable dose of cyclosporine A or tacrolimus (n = 9) was ≈ 2 times the exposure in healthy subjects with normal renal function.
Greffe de foie: l'exposition à l'entecavir chez des greffés du foie, infectés par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A ou de tacrolimus (n = 9), était deux fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale.
Altered renal function contributed to the increase in entecavir exposure in these patients (see section 4.4).
L'insuffisance rénale a contribué à l'augmentation de la sensibilité à l'entecavir chez ces patients (voir rubrique 4.4).
AUC was 14% higher in women than in men, due to differences in renal function and weight.
Sexe: l'ASC était plus élevée de 14% chez les sujets de sexe féminin par rapport aux sujets de sexe masculin, en raison des différences de fonction rénale et de poids corporel.
After adjusting for differences in creatinine clearance and body weight there was no difference in exposure between male and female subjects.
Après ajustement des différences de clairance de la créatinine et de poids corporel, il n'y avait aucune différence d'exposition entre les sujets masculins et féminins.
Elderly: the effect of age on the pharmacokinetics of entecavir was evaluated comparing elderly subjects in the age range 65-83 years (mean age females 69 years, males 74 years) with young subjects in the age range 20-40 years (mean age females 29 years, males 25 years).
69 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin:
AUC was 29% higher in elderly than in young subjects, mainly due to differences in renal function and weight.
29 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin:
After adjusting for differences in creatinine clearance and body weight, elderly subjects had a 12.5% higher AUC than young subjects. The population pharmacokinetic analysis covering patients in the age range 16-75 years did not identify age as significantly influencing entecavir pharmacokinetics.
Une étude pharmacocinétique de population sur des patients de 16 à 75 ans n'a pas identifié l'âge comme un facteur ayant une influence significative sur la pharmacocinétique de l'entecavir.
Race: the population pharmacokinetic analysis did not identify race as significantly influencing entecavir pharmacokinetics.
Origine ethnique: une étude pharmacocinétique de population n'a pas identifié l'origine ethnique comme un facteur ayant une influence significative sur la pharmacocinétique de l'entecavir.
However, conclusions can only be drawn for the Caucasian and Asian groups as there were too few subjects in the other categories.
Cependant, ces conclusions ne concernent que les groupes caucasiens et asiatiques, les autres catégories ayant été trop peu représentées.
In repeat-dose toxicology studies in dogs, reversible perivascular inflammation was observed in the central nervous system, for which no-effect doses corresponded to exposures 19 and 10 times those in humans (at 0.5 and 1 mg respectively).
Dans des études de toxicité à dose répétée chez le chien pour lesquelles les doses sans effet correspondaient à des expositions 19 et 10 fois supérieures à celles administrées chez l'homme (à 0,5 et 1 mg respectivement), une inflammation périvasculaire réversible a été observée dans le système nerveux central.
This finding was not observed in repeat-dose studies in other species, including monkeys administered entecavir daily for 1 year at exposures ≥ 100 times those in humans.
Cet effet n'a pas été observé dans des études à doses répétées sur d'autres espèces, dont les singes, qui ont été exposés pendant 1 an à des administrations quotidiennes d'entecavir ≥ 100 fois celles administrées chez l'homme.
In reproductive toxicology studies in which animals were administered entecavir for up to 4 weeks, no evidence of impaired fertility was seen in male or female rats at high exposures.
Dans des études de toxicité de la reproduction dans lesquelles les animaux ont reçu de l'entecavir jusqu’ à 4 semaines, aucune altération de la fertilité n’ a été mise en évidence chez des rats mâles et
Testicular changes (seminiferous tubular degeneration) were evident in repeat-dose toxicology studies in rodents and dogs at exposures ≥ 26 times those in humans.
Des modifications testiculaires (dégénérescence des tubes séminifères) ont été mises en évidence dans des études de toxicité à dose répétée chez les rongeurs et les chiens à des expositions supérieures ou égales à 26 fois celles administrées chez l’ homme.
No testicular changes were evident in a 1-year study in monkeys.
Aucune modification testiculaire n’ a été mise en évidence dans une étude d’ 1 an chez des singes.
In pregnant rats and rabbits administered entecavir, no effect levels for embryotoxicity and maternal toxicity corresponded to exposures ≥ 21 times those in humans.
Chez les rates et les lapines gravides ayant reçu de l'entecavir, aucune embryotoxicité et toxicité maternelle n'a été observée à des expositions 21 fois supérieures ou égales à celles administrées chez l'homme.
In rats, maternal toxicity, embryo- foetal toxicity (resorptions), lower foetal body weights, tail and vertebral malformations, reduced ossification (vertebrae, sternebrae, and phalanges), and extra lumbar vertebrae and ribs were observed at high exposures.
Une toxicité chez la femelle, une toxicité foeto-embryonnaire (avortements spontanés), une diminution du poids des foetus, des malformations de la queue et des vertèbres, une ossification réduite (des vertèbres, des sternèbres et des phalanges) des vertèbres lombaires et côtes supplémentaires ont été observées chez la rate, à des expositions élevées.
In rabbits, embryo-foetal toxicity (resorptions), reduced ossification (hyoid), and an increased incidence of 13th rib were observed at high exposures.
Chez la lapine, une toxicité foeto-embryonnaire (avortements spontanés), une ossification réduite (os hyoïde) et une incidence accrue d'une 13ème côte ont été observées à des expositions élevées.
In a peri-postnatal study in rats, no adverse effects on offspring were observed.
Dans une étude péri et postnatale chez la rate, aucun effet néfaste sur la descendance n'a été observé.
In a separate study wherein entecavir was administered to pregnant lactating rats at 10 mg/ kg, both foetal exposure to entecavir and secretion of entecavir into milk were demonstrated.
Dans une étude séparée où l'entecavir a été administré aux rates gravides ou allaitantes à 10 mg/ kg, l'exposition foetale à l'entecavir et le passage de l'entecavir dans le lait ont tous les deux été démontrés.
No evidence of genotoxicity was observed in an Ames microbial mutagenicity assay, a mammalian- cell gene mutation assay, and a transformation assay with Syrian hamster embryo cells.
Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test d'Ames, dans le test de mutation génique sur des cellules de mammifère et dans le test de transformation avec des cellules embryonnaires de hamster syrien.
A micronucleus study and a DNA repair study in rats were also negative.
Une étude de micronucleus et une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient négatives également.
Entecavir was clastogenic to human lymphocyte cultures at concentrations substantially higher than those achieved clinically.
L'entecavir est clastogène sur des cultures de lymphocytes humains à des concentrations considérablement plus élevées que celles atteintes en clinique.
Two-year carcinogenicity studies: in male mice, increases in the incidences of lung tumours were observed at exposures ≥ 4 and ≥ 2 times that in humans at 0.5 mg and 1 mg respectively.
Études de carcinogénèse à deux ans: chez la souris mâle, des augmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à des expositions supérieures ou égales à 4 et 2 fois celles de 0,5 mg et 1 mg chez l’ homme respectivement.
Tumour development was preceded by pneumocyte proliferation in the lung which was not observed in rats, dogs, or monkeys, indicating that a key event in lung tumour development observed in mice likely was species-specific.
Le développement des tumeurs a été précédé d'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon qui n'a été observée ni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cet évènement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la souris est probablement spécifique à l'espèce.
Increased incidences of other tumours including brain gliomas in male and female rats, liver carcinomas in male mice, benign vascular tumours in female mice, and liver adenomas and carcinomas in female rats were seen only at high lifetime exposures.
Une fréquence plus élevée d'autres tumeurs, dont des gliomes cérébraux chez le rat et la rate, des carcinomes hépatiques chez la souris mâle, des tumeurs vasculaires bénignes chez la souris femelle et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la rate, a été observée seulement au cours d'une longue exposition.
However, the no effect levels could not be precisely established.
Cependant, les doses sans effet n'ont pu être précisément établies.
The predictivity of the findings for humans is not known.
L'extrapolation des résultats à l'homme n'est pas connue.
Crospovidone Lactose monohydrate Magnesium stearate Cellulose, Microcrystalline Povidone
noyau du comprimé: crospovidone lactose monohydraté stéarate de magnésium cellulose microcristalline
Titanium dioxide Hypromellose Macrogol 400 Polysorbate 80 (E433)
pelliculage: dioxyde de titane hypromellose macrogol 400 Polysorbate 80 (E433)
Store in the original carton.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.
Each carton contains either:
Chaque boîte contient:
30 x 1 film-coated tablets; 3 blister cards of 10 x 1 film-coated tablets each in Alu/ Alu perforated unit dose blisters, or 90 x 1 film-coated tablets; 9 blister cards of 10 x 1 film-coated tablets each in Alu/ Alu perforated unit dose blisters.
30 comprimés pelliculés, avec 3 blisters Alu/ Alu de 10 comprimés pelliculés découpés en blisters unidoses, ou 90 comprimés pelliculés, avec 9 blisters Alu/ Alu de 10 comprimés pelliculés découpés en blisters unidoses.
High-density polyethylene (HDPE) bottle with child resistant polypropylene closure containing 30 film-coated tablets.
Flacons en polyéthylène de haute densité (HDPE) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène contenant 30 comprimés pelliculés.
Not all pack sizes and container types may be marketed.
Toutes les présentations et tous les types de conditionnement peuvent ne pas être commercialisés.
EU/ 1/ 06/ 343/ 003 EU/ 1/ 06/ 343/ 006
EU/ 1/ 06/ 343/ 003 Blisters:
EU/ 1/ 06/ 343/ 001
EU/ 1/ 06/ 343/ 006 EU/ 1/ 06/ 343/ 001 Flacons:
26 June 2006
26 juin 2006
Baraclude 1 mg film-coated tablets
Baraclude 1 mg comprimés pelliculés
Each tablet contains 1 mg entecavir (as monohydrate).
Chaque comprimé contient 1 mg d’ entecavir (sous forme de monohydrate).
Excipients: each tablet contains 241 mg lactose.
Excipients: chaque comprimé contient 241 mg de lactose.
Pink and triangular-shaped tablet with “ BMS ” debossed on one side and “ 1612” on the other.
Comprimé de couleur Rose et de forme triangulaire avec "BMS" gravé sur une face et "1612" sur l’ autre face.
With prolonged treatment for more than 2 years, regular reassessment is recommended to confirm that continuing the selected therapy remains appropriate for the patient.
19 pendant plus de 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient.
17 Children and adolescents:
Enfants et adolescents:
Exacerbations of hepatitis: spontaneous exacerbations in chronic hepatitis B are relatively common and are characterised by transient increases in serum ALT.
20 Exacerbations de l'hépatite: des exacerbations spontanées de l'hépatite chronique B sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT.
18 Acute exacerbation of hepatitis has also been reported in patients who have discontinued hepatitis B therapy.
Des cas d'exacerbation aiguë de l'hépatite ont été rapportés chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B.
Patients with lamivudine-resistant HBV are at higher risk of developing subsequent entecavir resistance than patients without lamivudine resistance.
21 à la lamivudine ont un risque plus élevé de développer ultérieurement une résistance à l’ entecavir que les patients non résistants à la lamivudine.
Lactose: this medicinal product contains 241 mg of lactose in each 1 mg daily dose.
Lactose: ce médicament contient 241 mg de lactose pour 1 mg de posologie journalière.
Entecavir is not a substrate, an inducer or an inhibitor of cytochrome P450 (CYP450) enzymes (see section 5.2).
22 L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) (voir rubrique 5.2).
20 4.8 Undesirable effects
4.8 Effets indésirables
Psychiatric disorders:
23 fréquent: insomnie Affections psychiatriques:
21 Treatment beyond 48 weeks: continued treatment with entecavir for a median duration of 96 weeks did not reveal any new safety signals.
Traitement au-delà de 48 semaines: un traitement continu par l'entecavir pendant une durée moyenne de 96 semaines n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entecavir.
Among entecavir-treated nucleoside-naive patients, ALT elevations had a median time to onset of 23-24 weeks, and 86% (24/ 28) of ALT elevations occurred in HBeAg negative patients.
24 nucléosides traités par l'entecavir, une élévation des ALAT est apparue en moyenne 23 à 24 semaines après l'arrêt du traitement, et 86% (24/ 28) de ces élévations des ALAT sont apparues chez des patients AgHBe négatifs.
Antiviral activity: entecavir inhibited HBV DNA synthesis (50% reduction, EC50) at a concentration of 0.004 µM in human HepG2 cells transfected with wild-type HBV.
25 Activité antivirale: l'entecavir inhibe la synthèse de l'ADN du VHB à une concentration CE50 (Concentration Efficace 50) de 0,004 μ M dans les cellules hépatiques humaines HepG2 infectées par le VHB de type sauvage.
23 (LVD) in HBeAg positive (022) and HBeAg negative (027) patients are presented in the table.
26 Patients naïfs de nucléosides
Response criteria were HBV virological suppression (HBV DNA < 0.7 MEq/ ml by bDNA) and loss of HBeAg (in HBeAg positive patients) or ALT < 1.25 times ULN (in HBeAg negative patients).
Les critères de réponse étaient la suppression virologique
24 treatment.
Les patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines.
25 HIV/ HBV co-infected patients not receiving concomitant HAART: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not concurrently receiving effective HIV treatment.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB ne recevant pas simultanément de traitement HAART: l’ entecavir n’ a pas été étudié chez les patients co-infectés VIH/ VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH.
Results reflect use of a 1-mg dose of entecavir for 147 of 149 patients in Year 3 and all patients in Years 4 and 5 and of combination entecavir-lamivudine therapy (followed by long-term entecavir therapy) for a median of 20 weeks for 130 of 149 patients in Year 3 and for 1 week for 1 of 121 patients in Year 4 in a rollover study. b Includes patients with at least one on-therapy HBV DNA measurement by PCR at or after week 24 through week 58 (Year 1), after week 58 through week 102 (Year 2), after week 102 through week 156 (Year 3), after week 156 through week 204 (Year 4), or after week 204 through week 252 (Year 5). c Patients also have LVDr substitutions. d ≥ 1 log10 increase above nadir in HBV DNA by PCR, confirmed with successive measurements or at the end of the windowed time point.
29 a Les résultats reflètent l’ utilisation de l’ entecavir à la posologie de 1 mg chez 147 des 149 patients à 3 ans et de tous les patients à 4 et 5 ans, ainsi que la combinaison thérapeutique entecavir-lamivudine (suivi par un traitement par l’ entecavir au long cours) sur une période médiane de 20 semaines chez 130 des 149 patients à 3 ans et sur une semaine chez 1 des 121 patients à 4 ans dans une étude de rollover. b Inclut des patients avec au moins une mesure de l’ ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu’ à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu’ à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu’ à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu’ à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu’ à la semaine 252 (année 5). c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine. d Augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir de l’ ADN du VHB par PCR, confirmé sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.
26 Genotypic Entecavir Resistance Through Year 5, Lamivudine-Refractory Studies
Emergence de résistance génotypique à l’ entecavir jusqu’ à 5 ans chez les patients résistants à la lamivudine a
27 Elimination: entecavir is predominantly eliminated by the kidney with urinary recovery of unchanged drug at steady-state of about 75% of the dose.
Élimination: l'entecavir est principalement éliminé par le rein et est retrouvé sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75% de la dose.
Baseline Creatinine Clearance (ml/ min)
31 Clairance de la Créatinine à J0 (ml/ min)
28 5.3 Preclinical safety data
5.3 Données de sécurité précliniques
Titanium dioxide Hypromellose Macrogol 400 Iron oxide red
pelliculage: dioxyde de titane hypromellose macrogol 400 Oxyde ferrique rouge
EU/ 1/ 06/ 343/ 004 EU/ 1/ 06/ 343/ 007
EU/ 1/ 06/ 343/ 004 Blisters:
EU/ 1/ 06/ 343/ 002
EU/ 1/ 06/ 343/ 007 EU/ 1/ 06/ 343/ 002 Flacons:
Baraclude 0.05 mg/ ml oral solution
Baraclude 0,05 mg/ ml solution buvable
Each ml oral solution contains 0.05 mg entecavir (as monohydrate).
Chaque ml de solution buvable contient 0,05 mg d'entecavir (sous forme de monohydrate).
650 mg maltitol liquid/ ml 2 mg methylhydroxybenzoate/ ml 0.28 mg propylhydroxybenzoate/ ml
650 mg maltitol liquide/ ml 2 mg méthylhydroxybenzoate/ ml 0,28 mg propylhydroxybenzoate/ ml
of excipients, see section 6.1.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Clear, colourless to pale yellow solution
Solution claire, incolore à jaune pâle.
With respect to patients with lamivudine-refractory hepatitis B, see sections 4.4 and 5.1.
Pour les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubriques 4.4 et 5.1
It is recommended that the dosing spoon be rinsed with water after each daily dose.
Il est recommandé de rincer la cuillère mesure avec de l'eau après chaque dose journalière.
With prolonged treatment for more than 2 years, regular
36 Chez les patients AgHBe négatifs, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou en cas de perte d'efficacité démontrée.
32 reassessment is recommended to confirm that continuing the selected therapy remains appropriate for the patient.
En cas de traitement prolongé pendant plus de 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient.
The dose should be adjusted according to the patient ’ s renal function (see dosage recommendations in renal impairment and section 5.2).
Personnes âgées: la posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge mais la dose devra tenir compte de la fonction rénale du patient, et non en fonction de l'âge (voir les recommandations d’ ajustement posologique dans l'insuffisance rénale et la rubrique 5.2).
As an alternative, in case the oral solution is not available, the dose can be adjusted by increasing the dosage interval, also shown in the table.
Comme alternative, dans le cas où la solution buvable n’ est pas disponible, la posologie peut-être adaptée en augmentant l'intervalle entre les prises, comme décrit dans le tableau ci-dessous.
The proposed dose modifications are based on extrapolation of limited data, and their safety and effectiveness have not been clinically evaluated.
Les modifications proposées de la posologie sont basées sur une extrapolation de données limitées, et la tolérance ainsi que l'efficacité des posologies ainsi modifiées n’ ont pas été cliniquement évaluées.
Baraclude dosage
Baraclude dosage
Creatinine clearance (ml/ min)
Clairance de la
Nucleoside naïve patients
Patients naïfs de nucléosides
Lamivudine-refractory
Patients résistants à la
0.5 mg once daily 0.25 mg once daily OR
0,5 mg 1 fois par jour
1 mg once daily 0.5 mg once daily
1
0.5 mg every 48 hours
mg 1 fois par jour
10 - 29
30 - 49
0.15 mg once daily OR
0,25 mg 1 fois par jour ou
once daily OR
0,5 mg 1 fois par jour
0.5 mg every 72 hours
0,15 mg 1 fois par jour ou
0.5 mg every 48 hours
0,3 mg 1
0.05 mg once daily
0,5 mg toutes les 72 heures 0,05 mg 1 fois par jour
0.1 mg once daily
mg toutes les 48 heures 0,1 mg 1 fois par jour
Haemodialysis or
Hémodialyse
OR
ou ou
OR
ou
0.5 mg every 5-7 days
0,5 mg tous les 5-7 jours
0.5 mg every 72 hours
0,5 mg toutes les 72 heures
**on haemodialysis days, administer entecavir after haemodialysis.
** les jours d'hémodialyse, administrer l'entecavir après l'hémodialyse.
The proposed dose modifications are based on extrapolation of limited data, and their safety and effectiveness have not been clinically evaluated.
Les modifications proposées de la posologie sont basées sur l'extrapolation de données limitées, et la tolérance ainsi que l'efficacité des posologies ainsi modifiées n’ ont pas été cliniquement évaluées.
Therefore, virological response should be closely monitored.
Pour cette raison, la réponse virologique doit être étroitement
Exacerbations of hepatitis: spontaneous exacerbations in chronic hepatitis B are relatively common and are characterised by transient increases in serum ALT.
Exacerbations de l'hépatite: des exacerbations spontanées de l'hépatite chronique B sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT.
Among entecavir-treated patients on-treatment exacerbations had a median time of onset of 4-5 weeks.
Parmi les patients traités par l'entecavir, des exacerbations sous traitement apparaissent en moyenne 4 à 5 semaines après le début du traitement.
Patients with cirrhosis
Les patients atteints d'une cirrhose peuvent avoir un risque plus élevé de décompensation hépatique après l'exacerbation de l'hépatite.
33 may be at a higher risk for hepatic decompensation following hepatitis exacerbation, and therefore should be monitored closely during therapy.
Ils doivent donc être étroitement surveillés pendant le traitement.
Acute exacerbation of hepatitis has also been reported in patients who have discontinued hepatitis B therapy.
Des cas d'exacerbation aiguë de l'hépatite ont été rapportés chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B.
These patients should be regularly monitored for clinical, virological and serological parameters associated with hepatitis B, liver and renal function and antiviral response during treatment, and if treatment is discontinued, for at least 6 months thereafter.
Ces patients doivent être régulièrement suivis du point de vue des paramètres cliniques, virologiques et sérologiques associés à l'hépatite B, des fonctions hépatique et rénale, de la réponse antivirale pendant le traitement, ainsi que pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.
Resistance and specific precaution for lamivudine-refractory patients: mutations in the HBV polymerase that encode lamivudine-resistance substitutions may lead to the subsequent emergence of secondary substitutions, including those associated with entecavir associated resistance (ETVr).).
Résistance et précautions spécifiques chez les patients résistants à la lamivudine: des mutations de la polymérase du VHB, correspondant à des mutations de résistance à la lamivudine, peuvent conduire à l'apparition de substitutions secondaires, associées à la résistance à l'entecavir (ETVr).
In a small percentage of lamivudine-refractory patients, ETVr substitutions at residues rtT184, rtS202 or rtM250 were present at baseline.
Chez un faible pourcentage de patients résistants à la lamivudine, des mutations de résistance à l'entecavir au niveau
Patients with lamivudine-resistant HBV are at higher risk of developing subsequent entecavir resistance than patients without lamivudine-resistance.
Les patients ayant une VHB résistant à la lamivudine ont un risque plus élevé de développer ultérieurement une résistance à l’ entecavir que les patients non résistants à la lamivudine.
34 Human immunodeficiency virus (HIV)/ HBV co-infected patients not receiving concomitant antiretroviral therapy: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not concurrently receiving effective HIV treatment.
Patients co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et le VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral contre le VIH: l'entecavir n'a pas été évalué chez les patients co-infectés VIH/ VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH.
Emergence of HIV resistance has been observed when entecavir was used to treat chronic hepatitis B infection in patients with HIV infection not receiving highly active antiretroviral therapy (HAART) (see section 5.1).
Une émergence de résistance au VIH a été observée lorsque l'entecavir a été utilisé pour traiter une hépatite chronique B chez des patients co-infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART) (voir rubrique 5.1).
Therefore, therapy with entecavir should not be used for HIV/ HBV co-infected patients who are not receiving HAART.
En conséquence, le traitement par l'entecavir ne doit pas être utilisé chez les patients co-infectés VIH/ VHB ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART).
Entecavir has not been studied as a treatment for HIV infection and is not recommended for this use.
L’ entecavir n’ a pas été étudié comme traitement du VIH et son utilisation n’ est pas recommandée dans ce contexte.
HIV/ HBV co-infected patients receiving concomitant antiretroviral therapy: entecavir has been studied in 68 adults with HIV/ HBV co-infection receiving a lamivudine-containing HAART regimen (see section 5.1).
Patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant simultanément un traitement antirétroviral: l'entecavir a été étudié chez 68 patients co-infectés VIH/ VHB recevant un traitement antirétroviral HAART contenant de la lamivudine (voir rubrique 5.1).
No data are available on the efficacy of entecavir in HBeAg-negative patients co-infected with HIV.
Aucune donnée n’ est disponible sur l'efficacité de l'entecavir chez les patients AgHBe négatifs co-infectés par le VIH.
Baraclude oral solution contains maltitol (13 g maltitol liquid per 20 ml dose).
Baraclude solution buvable contient du maltitol (13 g de maltitol liquide par dose de 20 ml).
Baraclude may have a mild laxative effect.
Baraclude peut avoir un effet laxatif modéré.
Calorific value 2.3 kcal/ g maltitol.
Valeur calorique 2,3 kcal/ g de maltitol.
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance should not take this medicine.
Les patients atteints de maladies héréditaires rares ou d'une intolérance au fructose ne devront pas prendre ce médicament.
Baraclude tablets do not contain maltitol and can be taken by patients with fructose intolerance.
Baraclude sous forme de comprimés ne contient pas de maltitol et peut-être pris par les patients ayant une intolérance au fructose.
Parahydroxybenzoates:
Parahydroxybenzoates:
Baraclude oral solution contains the preservatives methylhydroxybenzoate and propylhydroxybenzoate, that may cause allergic reactions (possibly delayed).
Baraclude solution buvable contient des conservateurs tels que le méthylhydroxybenzoate et le propylhydroxybenzoate, qui peuvent causer des réactions allergiques (qui peuvent être retardées).
No pharmacokinetic interactions between entecavir and lamivudine, adefovir or tenofovir were observed.
39 Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'entecavir et la lamivudine, l'adéfovir ou le ténofovir.
Entecavir is not a substrate, an inducer or an inhibitor of cytochrome P450 (CYP450) enzymes (see section 5.2).
L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) (voir rubrique 5.2).
Breastfeeding is not recommended during treatment with Baraclude.
L’ allaitement n’ est pas recommandé pendant le traitement par Baraclude.
35 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Gastrointestinal disorders:
40 fréquent: vomissement, diarrhée, nausée, dyspepsie Affections gastro-intestinales:
36 Laboratory test abnormalities:
Anomalies biologiques:
Exacerbations after discontinuation of treatment: acute exacerbations of hepatitis have been reported in patients who have discontinued anti-hepatitis B virus therapy, including therapy with entecavir (see section 4.4).
Exacerbations après l'arrêt du traitement: des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entecavir (voir
In studies in nucleoside-naive patients, 6% of entecavir-treated patients and 10% of lamivudine-treated patients experienced ALT elevations (> 10 times ULN and > 2 times reference [minimum of baseline or last end-of-dosing measurement]) during post-treatment follow-up.
Dans des études chez des patients naïfs de nucléosides, 6% des patients traités par l'entecavir et 10% des patients traités par la lamivudine ont présenté une élévation des ALAT (> 10 fois LSN et > 2 fois la référence [la valeur minimale entre la valeur initiale et la valeur des dernières analyses biologiques]) pendant le suivi après traitement.
Among entecavir-treated nucleoside-naive patients, ALT elevations had a median time to onset of 23-24 weeks, and 86% (24/ 28) of ALT elevations occurred in HBeAg negative patients.
Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entecavir, une élévation des ALAT est apparue en moyenne 23 à 24 semaines après l'arrêt du traitement, et 86% (24/ 28) de ces élévations des ALAT sont apparues chez des patients AgHBe négatifs.