qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Injection site inflammation, injection site reaction*, fatigue,
Inflammation au point d'injection, réaction au point Très fréquent: d'injection*, fatigue, frissons, fièvre§, symptômes pseudo- grippaux§, asthénie, irritabilité, douleur thoracique, malaise Douleur au site d'injection Fréquent: nt
Very rarely:
Nécrose au site d'injection, œ dème de la face Très rare:
Investigations
Investigations e
*These events were only common with Viraferon alone
Perte de poids Très fréquent: * Ces événements ont été fréquents avec Viraferon seul am
ed § See section 4.4
§ Voir rubrique 4.4
These undesirable effects have also been reported with Viraferon alone.
Ces effets indésirables ont également été rapportés avec Viraferon seul. dic
s ori Cardiovascular (CVS) adverse events, particularly arrhythmia, appeared to be correlated mostly with pre- existing CVS disease and prior therapy with cardiotoxic agents (see section 4.4).
Les effets indésirables cardio-vasculaires (CV), notamment l'arythmie, semblent la plupart du temps être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances cardiotoxiques (voir rubrique 4.4).
Cardiomyopathy, that may be reversible upon discontinuation of interferon alpha, has been reported rarely in patients without prior
De rares cas de cardiomyopathie, pouvant être réversible à l’ arrêt mé
uth evidence of cardiac disease (see section 4.4).
du traitement par interféron alfa, ont été rapportés chez des patients exempts d’ antécédents cardiaques (voir rubrique 4.4).
A wide variety of autoimmune and immune-mediated disorders have been reported with alpha interferons
Une grande variété de désordres auto-immuns et d’ origine immunologique ont été rapportés avec les interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite Ce
ra including thyroid disorders, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis (new or aggravated), idiopathic and thrombotic thrombocytopenic purpura, vasculitis, neuropathies including mononeuropathies (see also section 4.4).
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies (voir aussi rubrique 4.4).
ge Clinically significant laboratory abnormalities, most frequently occurring at doses greater than 10 million IU daily, include reduction in granulocyte and white blood cell counts; decreases in haemoglobin level and lon platelet count; increases in alkaline phosphatase, LDH, serum creatinine and serum urea nitrogen levels.
Les anomalies biologiques ayant une importance sur le plan clinique, rencontrées surtout aux doses supérieures à 10 millions d’ UI par jour, comprennent une granulocytopénie et une leucopénie; une baisse du taux d’ hémoglobine et une thrombocytopénie; une élévation des phosphatases alcalines, de la LDH, de la créatinine sérique et du taux sanguin d'urée.
Increase in serum ALT/ AST (SGPT/ SGOT) levels have been noted as an abnormality in some non-hepatitis subjects and also in some patients with chronic hepatitis B coincident with clearance of viral DNAp. no
Des taux sériques d’ ALT/ AST anormalement élevés ont été notés chez quelques patients ne souffrant pas d’ hépatite ainsi que chez quelques porteurs d’ une hépatite B chronique, parallèlement à la clairance de l’ ADNp viral.
Paediatric population
91 Population pédiatrique
Children and adolescents – Chronic Hepatitis C t
Enfants et adolescents – Hépatite C chronique Dans les études cliniques portant sur 118 enfants ou adolescents de 3 à 16 ans, 6% ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d’ effets indésirables.
In clinical trials of 118 children or adolescents 3 to 16 years of age, 6% discontinued therapy due to adverse uc
En général, le profil des événements indésirables observés sur le nombre limité d’ enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu’ il existe une spécificité pédiatrique concernant le retard de
events.
isé croissance.
In general, the adverse event profile in the limited paediatric population studied was similar to that observed in adults, although there is a paediatric specific concern regarding growth inhibition as decrease in height (mean percentile decrease of growth velocity of 9%) and weight (mean percentile decrease of 13%) rod
En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicides au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez
percentile were observed during treatment (see section 4.4).
tor les adultes (2,4% versus 1%).
Furthermore, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% vs 1%) during treatment and during the 6 month follow-up after treatment.
Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d’ autres effets indésirables d’ ordre psychiatrique (tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence) (voir rubrique 4.4).
As in adult patients, children and adolescents also experienced other psychiatric lp
De plus, des réactions au point d’ injection, fièvre, anorexie,
In addition, injection site disorders, fever, anorexia, vomiting, and emotional lability occurred more frequently in children and adolescents compared to adult patients.
au vomissements et instabilité émotionnelle sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents.
commonly for anaemia and neutropaenia.
30% des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d’ une anémie ou d’ une neutropénie.
The adverse reactions listed in Table 2 are based on experience from paediatric clinical trials. i dic
lus Les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques en pédiatrie sont décrits dans le Tableau 2 ci-dessous.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Au sein des systèmes d’ organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en définissant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/ 10); fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Me
Au sein de chaque tp fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. s Tableau 2 Effets indésirables très fréquemment et fréquemment rapportés dans les études cliniques n' e
Table 2 Adverse reactions very commonly and commonly reported in paediatric clinical trials Very common (≥ 1/ 10) - Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) System Organ Class Infection and infestations
en pédiatrie Très fréquent (≥ 1/ 10) – Fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Systèmes d'organes Infections et infestations
Adverse Reactions
Effets indésirables nt
Common:
Infection virale, pharyngite Très fréquent:
Viral infection, pharyngitis Fungal infection, bacterial infection, pulmonary infection, otitis media, tooth abscess, herpes simplex, urinary tract infection,
Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, otite Fréquent: e
91 vaginitis, gastroenteritis Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) Common:
moyenne, abcès dentaire, herpes simplex, infection urinaire, vaginite, gastro-entérite am
Neoplasm (unspecified)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Néoplasme (non spécifié) Fréquent: dic
Anaemia, neutropaenia Thrombocytopaenia, lymphadenopathy
Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie, neutropénie Très fréquent: mé
Hypothyroidism§,
Thrombocytopénie, lymphadénopathie Fréquent:
Hyperthyroidism§, virilism
Hyperthyroïdie§, virilisme Fréquent:
Common:
Troubles du métabolisme et Ce
Common:
de la nutrition Anorexie Très fréquent:
Depression, emotional lability, insomnia Suicidal ideation, aggressive reaction, confusion, behaviour disorder, agitation, somnambulism, anxiety, nervousness, sleep
Hypertriglycéridémie§, hyperuricémie, augmentation de l’ appétit, Fréquent: § Affections psychiatriques Dépression, instabilité émotionnelle, insomnie Très fréquent:
ge disorder, abnormal dreaming, apathy Nervous system disorders§ Very common:
Idée suicidaire, réaction agressive, confusion, troubles du Fréquent: comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, nervosité, trouble du sommeil, rêves inhabituels, apathie Affections du système nerveux§ 92 Très fréquent:
Raynaud’ s disease, flushing, pallor t
Céphalée, étourdissements Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, concentration altérée, somnolence Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trouble des glandes lacrymales Maladie de Raynaud, bouffées vasomotrices, pâleur
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal irritation, rhinorrhea, sneezing
isé Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation Fréquent: nasale, rhinorrhée, éternuements
Common:
tor Affections gastro-intestinales Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale Très fréquent:
Diarrhoea, vomiting, nausea, abdominal pain Mouth ulceration, stomatitis ulcerative, stomatitis, right upper quadrant pain, dyspepsia, glossitis, gastroesophogeal reflux, rectal
Ulcération de la bouche, stomatite ulcéreuse, stomatite, douleur dans Fréquent:
disorder, gastrointestinal disorder, constipation, loose stools, toothache, tooth disorder na
au la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie, glossite, reflux gastro-œ sophagien, troubles rectaux, troubles gastro-intestinaux, constipation, selles molles, douleur dentaire, troubles dentaires Affections hépatobiliaires
Hepatobiliary disorders Common:
lus Fonction hépatique anormale Fréquent:
Skin and subcutaneous tissue i
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Me
tp Alopécie, rash Très fréquent:
Alopecia, rash Photosensitivity reaction, maculopapular rash, eczema, acne, skin disorder, nail disorder, skin discolouration, pruritus, dry skin,
Réaction de photosensibilité, rash maculo-papulaire, eczéma, acné, Fréquent: affections cutanées, problème au niveau de l’ ongle, décoloration de s la peau, prurit, peau sèche, érythème, contusion, sudation augmentée Affections musculo- n' e
Arthralgia, myalgia, musculoskeletal pain
squelettiques et systémiques Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique, myalgie Très fréquent:
Reproductive system and breast disorders
Affections du rein et des voies urinaires nt
Enuresis, micturition disorder, urinary incontinence
Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire Fréquent Affections des organes de e
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder Male: testicular pain
reproduction et du sein Femme: aménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, troubles Fréquent: am
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors,
vaginaux Homme: douleur testiculaire Troubles généraux et anomalies au site dic
Investigations
d'administration Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection, Très fréquent: fatigue, frissons, fièvre§, symptômes pseudo-grippaux§, malaise, mé
Chest pain, asthenia, oedema, injection site pain
irritabilité Douleur thoracique, asthénie, œ dème, douleur au point d'injection Fréquent:
Growth rate decrease (height and/ or weight decrease for age)§
Investigations Retard de croissance (diminution de la taille et/ ou du poids rapportée Très fréquent: à l'âge)§ Ce
ori Injury and poisoning Common: §
Lésions et intoxications Lacération cutanée Fréquent: § Voir rubrique 4.4
ra No case of overdose has been reported that has led to acute clinical manifestations.
Aucun cas de surdosage ayant conduit à des manifestations cliniques aiguës n’ a été rapporté.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES ge lon 5.1 Pharmacodynamic properties
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Immunostimulants, cytokines and immunomodulators, interferons, interferon no
Immunostimulants, cytokines et immunomodulateurs, interférons, interféron alfa-2b, code ATC:
Viraferon is a sterile, stable, formulation of highly purified interferon alfa-2b produced by recombinant DNA t
isé Viraferon est une forme stérile, stable d'interféron alfa-2b hautement purifié, obtenu par les techniques de l’ ADN recombinant.
approximately 19,300 daltons.
L'interféron alfa-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un poids moléculaire d'environ 19.300 daltons.
It is obtained from a clone of E. coli, which harbours a genetically engineered plasmid hybrid encompassing an interferon alfa-2b gene from human leukocytes. rod
Il est obtenu à partir d’ un clone d'E. coli qui abrite un plasmide hybridé par génie génétique renfermant un gène d'interféron alfa-2b humain leucocytaire.
The activity of Viraferon is expressed in terms of IU, with 1 mg of recombinant interferon alfa-2b protein corresponding to 2.6 x l08 IU.
tor L'activité de Viraferon est exprimée en "Unités Internationales" (UI), 1 mg d'interféron alfa-2b recombinant correspondant à 2,6 x 108 UI.
International Units are determined by comparison of the activity of the recombinant interferon alfa-2b with the activity of the international reference preparation of human leukocyte lp
Les Unités Internationales sont déterminées par
interferon established by the World Health Organisation.
au comparaison entre l'activité de l'interféron alfa-2b recombinant et celle de la préparation de référence internationale d'interféron leucocytaire humain établie par l'Organisation Mondiale de la Santé.
The interferons are a family of small protein molecules with molecular weights of approximately 15,000 to na
Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d'un poids moléculaire
21,000 daltons.
lus d'environ 15.000 à 21.000 daltons.
These three main classes are themselves not homogeneous and may contain several different molecular i dic
Plus
More than 14 genetically distinct human alpha interferons have been identified.
tp de 14 interférons alpha humains génétiquement différents ont été identifiés.
Me
Viraferon a été classé comme interféron alfa-2b recombinant. s Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la n'e membrane cellulaire.
Human interferon receptors, as isolated from human lymphoblastoid (Daudi) cells, appear to be highly asymmetric proteins.
Les récepteurs de l'interféron humain, isolés de lymphoblastes humains (Daudi), se révèlent être des protéines hautement asymétriques.
Studies with other interferons have demonstrated species specificity.
Des études effectuées avec d'autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d’ espèce. nt
However, certain monkey species, eg, rhesus monkeys, are susceptible to pharmacodynamic stimulation upon exposure to human type 1 interferons.
Cependant, certaines espèces de singes comme le singe rhésus, sont sensibles à une stimulation pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1. e
93 The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex sequence of intracellular events that include the induction of certain enzymes.
déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l'induction de certaines enzymes.
It is thought that this process, at least in part, is responsible for the various cellular responses to interferon, including inhibition of virus replication in virus-infected cells, suppression of cell proliferation and such immunomodulating activities as enhancement of the phagocytic activity of macrophages and augmentation of the specific cytotoxicity of lymphocytes for target cells.
On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l'interféron, telles que l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme dic
Any or all of these activities may contribute to interferon's therapeutic effects.
Ces activités, dans leur ensemble ou individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron. mé
ed Recombinant interferon alfa-2b has exhibited antiproliferative effects in studies employing both animal and human cell culture systems as well as human tumour xenografts in animals.
L'interféron alfa-2b recombinant a fait preuve d'effets anti-prolifératifs dans des études utilisant à la fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs humaines chez l'animal.
It has demonstrated significant immunomodulatory activity in vitro.
Ce
s ori Recombinant interferon alfa-2b also inhibits viral replication in vitro and in vivo.
L'interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo.
uth Chronic hepatitis B:
Hépatite B chronique:
ra therapy can produce clearance of serum HBV-DNA.
L’ expérience clinique actuelle chez des patients qui restent sous interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois indique que le traitement peut produire une clairance de l’ ADN-VHB sérique.
ge Interferon alfa-2b (6 MIU/ m2 3 times a week for 6 months) has been given to children with chronic active hepatitis B.
94 L’ interféron alfa-2b (6 MUI/ m² 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints d’ hépatite B chronique active.
Moreover children treated lon with interferon alfa-2b experienced a reduced rate of growth and some cases of depression were observed.
Cependant les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance diminuée et certains cas de dépression ont été observés.
In adult patients receiving interferon in combination with ribavirin, the achieved sustained response rate is no
Chez les patients adultes recevant de l’ interféron en association avec la ribavirine, le taux de réponse
47%.
isé prolongée est de 47%.
Superior efficacy has been demonstrated with the combination of pegylated interferon with ribavirin (sustained response rate of 61% achieved in a study performed in naïve patients with a ribavirin dose > 10.6 mg/ kg, p < 0.01). t uc
L’ association d’ interféron pégylé et de ribavirine a montré une efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61% chez les patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Adult patients:
tor Patients adultes:
Viraferon alone or in combination with ribavirin has been studied in 4 randomised Phase III clinical trials in 2,552 interferon-naïve patients with chronic hepatitis C.
Viraferon seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 études cliniques randomisées de Phase III chez 2.552 patients naïfs à l’ interféron atteints d’ une hépatite C chronique.
The trials compared the efficacy of Viraferon used alone or in combination with ribavirin.
Les études comparaient l’ efficacité du Viraferon utilisé seul ou en association avec la
6 months after the end of treatment.
L’ efficacité était définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement.
Eligible patients for these trials had chronic hepatitis C confirmed by a positive HCV-RNA polymerase chain reaction assay (PCR) (> 100 copies/ ml), a liver biopsy consistent with a histologic diagnosis of chronic hepatitis with no other cause for the chronic hepatitis, and abnormal serum ALT. lp
Les patients éligibles pour ces études avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage « HCV-ARN polymerase chain reaction » (PCR) positif (> 100 copies/ ml), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d’ hépatite chronique sans autre cause d’ hépatite
Viraferon was administered at a dose of 3 MIU 3 times a week as monotherapy or in combination with na
Viraferon a été administré à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
The majority of patients in these clinical trials were treated for one year.
Tous
Sustained virologic response rates for treatment groups treated for one year with Viraferon alone or in i dic
tp les patients étaient suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement afin d’ évaluer le maintien de la réponse virologique.
combination with ribavirin (from two studies) are shown in Table 3.
Les taux de réponse virologique prolongée pour les groupes de traitement traités pendant un an avec Viraferon seul ou en association avec la ribavirine s (provenant de deux études) sont présentés dans le Tableau 3. n' e
Co-administration of Viraferon with ribavirin increased the efficacy of Viraferon by at least two fold for the treatment of chronic heptatitis C in naïve patients.
La co-administration du Viraferon avec la ribavirine a multiplié par au moins deux fois l’ efficacité du Viraferon dans le traitement de l’ hépatite C chronique chez les patients naïfs.
HCV genotype and baseline virus load are prognostic Me
Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de nt
factors which are known to affect response rates.
réponse.
The relative benefit of combination therapy with Viraferon + ribavirin is particularly significant in the most difficult to treat subgroup of patients (genotype 1 and high virus load) (Table 3).
charge virale élevée) (Tableau 3). am
Regardless of genotype, patients who received Viraferon in combination with ribavirin and received ≥ 80% of their treatment had a higher sustained
Quel que soit le génotype, les patients qui ont reçu Viraferon en association avec la ribavirine et ≥ 80% de leur traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois supérieure après un an de traitement que ceux qui avaient pris < 80% dic
94 response 6 months after 1 year of treatment than those who took < 80% of their treatment (56% vs.
de leur traitement (56% vs.
Table 3
Tableau 3 Taux de réponse virologique prolongée avec Viraferon + ribavirine (un an de traitement) en fonction du génotype et de la charge virale mé
ed
N = 503
N=503
N = 505
N=505
Ce
s All Genotypes
Tous les génotypes
ori Genotype 1
29% Génotype 1
uth Genotype 1 ≤ 2 million
Génotype 1
ra copies/ ml Genotype 1 > 2 million
95 Génotype 1
ge copies/ ml
65%
Genotype 2/ 3
Génotype 2/ 3
I Viraferon (3 MIU 3 times a week) I/ R Viraferon (3 MIU 3 times a week) + ribavirin (1,000/ 1,200 mg/ day) no
I/ R Viraferon (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (1.000/ 1.200 mg/ jour)
HCV/ HIV Co-infected patients Two trials have been conducted in patients co-infected with HIV and HCV.
isé Patients co-infectés VHC-VIH Deux études cliniques ont été conduites chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC.
Overall, in both studies, patients who received Viraferon plus ribavirin, were less likely to respond than patients who received pegylated t
Globalement, dans ces deux études, le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu
interferon alfa-2b with ribavirin.
tor Viraferon en association avec de la ribavirine par rapport à ceux qui ont reçu l’ interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine.
The response to treatment in both of these trials is presented in Table 4. uc
Le Tableau 4 présente la réponse au traitement dans ces deux études cliniques.
Study 1 (RIBAVIC; P01017) was a randomized, multicentre study which enrolled 412 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C who were co-infected with HIV.
au 412 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH.
Patients were randomized to receive either pegylated interferon alfa-2b (1.5 µg/ kg/ week) plus ribavirin (800 mg/ day) or Viraferon (3 MIU TIW) rod
L’ Etude 2
Study 2 (P02080) was a randomized, single centre study that enrolled 95 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C who were co-infected with HIV.
lus (P02080), étude randomisée, monocentrique a inclus 95 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH.
The duration of therapy was 48 weeks with a follow-up period of 6 months except for patients infected with genotypes 2 or 3 and viral load na
Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l’ interféron alfa- 2b pégylé (100 ou 150 µg/ semaine, adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1.200 mg/ jour, adaptée en fonction du poids) soit Viraferon (3 MUI trois fois par semaine) en tp association avec de la ribavirine (800-1.200 mg/ jour, adaptée en fonction du poids).
< 800,000 IU/ ml (Amplicor) who were treated for 24 weeks with a 6-month follow-up period. i
La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à l’ exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale < 800.000 UI/ ml (Amplicor) qui ont été traités s pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois. n' e
Table 4
Tableau 4:
ribavirin versus pegylated interferon alfa-2b in combination with ribavirin in HCV/ HIV co-infected patients
Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par Viraferon en association avec de la ribavirine versus un traitement par interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH nt
Me
Interféron alfa- e
pegylated
2b
pegylated
pégylé
alfa-2b (100
pégylé Viraferon
(1.5 µg/ kg/
(1,5 µg/ kg/ am
150c µg/ week) (3 MIU TIW)
(3 MUI 3 fois
week) +
(100 ou
(3
(3MUI 3 fois par
MIU TIW) +
semaine) +
+ ribavirin + ribavirin
+ ribavirine
ribavirin
ribavirine
p
ribavirine (800-
(800- (800-
ribavirine (800-
value a
a p
1,200 mg)
d 1.200 mg/ jour)
95 All Genotype 1, 4
Génotype 1, 4
27% (56/ 205) 17% (21/ 125)
mé
MIU = million international units; TIW = three times a week.
Ce
s d: ribavirin dosing was 800 mg for patients< 60 kg, 1,000 mg for patients 60- 75 kg, and 1,200 mg for patients > 75 kg.
c: sujets < 75 kg recevant 100 µg/ semaine d’ interféron alfa-2b pégylé et sujets ≥ 75 kg recevant 150 µg/ semaine d’ interféron alfa-2b pégylé. d: posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1.000 mg pour les patients 60- 75 kg, et 1 .200 mg pour les patients > 75 kg.
uth Relapse patients:
Patients rechuteurs:
In these patients, the addition of ribavirin to
Un total de 345 patients rechuteurs à l’ interféron alpha ont été traités lors de deux études cliniques avec Viraferon en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
ra Viraferon increased by as much as 10-fold the efficacy of Viraferon used alone in the treatment of chronic hepatitis C (48.6% vs.
Chez ces patients, l’ association de la ribavirine au Viraferon a augmenté d’ au moins 10 fois l’ efficacité de Viraferon utilisé seul dans le traitement de l’ hépatite C chronique (48,6% vs.
This enhancement in efficacy included loss of serum HCV (< 100 copies/ ml by PCR), improvement in hepatic inflammation, and normalisation of ALT, and was sustained when
Cette 96 amélioration de l’ efficacité comprenait la perte du VHC sérique (< 100 copies/ ml par PCR), l’ amélioration de l’ inflammation hépatique, et la normalisation des ALT, et se maintenait 6 mois après la fin du traitement.
Long-Term efficacy data lon In a large study, 1,071 patients were enrolled after treatment in a prior non pegylated interferon alfa-2b or non pegylated interferon alfa-2b/ ribavirin study to evaluate the durability of sustained virologic response and assess the impact of continued viral negativity on clinical outcomes.
Données d’ efficacité à long-terme 1071 patients ayant été préalablement traités par l’ interféron alfa-2b non pégylé ou par l’ interféron alfa-2b non pégylé/ ribavirine au sein d’ études cliniques ont été inclus dans une large étude afin d’ évaluer le maintien de la réponse virologique prolongée et d’ estimer l’ impact clinique d’ une virémie
462 patients completed at least 5 years of long-term follow-up and only 12 sustained responders' out of 492 relapsed during this study. no
Un suivi au-delà de 5 ans était disponible pour 462 patients.
The Kaplan-Meier estimate for continued sustained response over 5 years for all patients is 97% with a 95% Confidence Interval of [95%, 99%].
Parmi les 492 patients inclus avec une réponse prolongée, seuls 12 patients ont rechuté pendant cette étude.
SVR after treatment of chronic HCV with non pegylated interferon alfa-2b (with or without ribavirin) results t
La probabilité de réponse virologique prolongée à 5 ans a été estimée pour l’ ensemble des patients par la méthode de Kaplan-Meier à 97% avec un intervalle de confiance à 95% de [95%, 99%].
in long-term clearance of the virus providing resolution of the hepatic infection and clinical'cure 'from uc
tor La réponse virologique prolongée après un traitement de l'hépatite chronique C avec l'interféron alfa- 2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution de l'infection hépatique et la « guérison » clinique de l'hépatite chronique C.
However, this does not preclude the occurrence of hepatic events in patients with cirrhosis (including hepatocarcinoma). rod
au Cependant, cela n’ exclut pas l’ évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) chez les patients porteurs d’ une cirrhose.
Children and adolescents 3 to 16 years of age with compensated chronic hepatitis C and detectable HCV- RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) were enrolled in two lp
lus Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN- VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non commercialisée) ont été inclus dans deux études multicentriques et ont reçu Viraferon 3 MUI/ m2 trois fois par semaine + ribavirine 15 mg/ kg par jour pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une période de 6 mois après
multicentre trials and received Viraferon 3 MIU/ m2 3 times a week plus ribavirin 15 mg/ kg per day for 1 year followed by 6 months follow-up after-treatment.
tp arrêt du traitement.
The population enrolled mainly consisted in na
La population sélectionnée comportait principalement des enfants et adolescents avec une hépatite C minime à modérée.
Sustained virological response rates in children and adolescents were similar to those in adults.
Les taux de réponse virologiques s maintenus chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux observés chez l’ adulte.
needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
Du fait du n'e manque de données chez les enfants et adolescents ayant une progression rapide de la maladie et des potentiels effets indésirables, le rapport bénéfice/ risque de l’ association interféron alfa-2b et ribavirine doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8). nt
Me
Les résultats de l’ étude sont présentés dans le Tableau 5:
Table 5.
Tableau 5 Réponse virologique chez des enfants et adolescents naïfs au traitement e
Virological response in previously untreated paediatric patients Viraferon 3 MIU/ m2 3 times a week + ribavirin 15 mg/ kg/ day
Viraferon 3 MUI/ m2 3 fois par semaine am
Overall Response1 (n=118)
+ ribavirine 15 mg/ kg/ jour
96 Genotype 1 (n=92)
Réponse tous génotypes confondus1 (n=118) dic
33 (36 %)*
54 (46 %)*
Genotype 2/ 3/ 4 (n=26) *Number (%) of patients
Génotype 1 (n=92) Géntoype 2/ 3/ 4 (n=26) * Nombre (%) de patients mé
ed 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Propriétés pharmacocinétiques Ce
The mean serum interferon concentrations following subcutaneous and intramuscular injections were comparable.
La pharmacocinétique de Viraferon a été étudiée chez des volontaires sains après administration par voie sous-cutanée de doses uniques de 5 millions d'UI/ m² et 10 millions d'UI, et par voie intramusculaire de doses uniques de 5 millions d'UI/ m² et par perfusion intraveineuse durant 30 minutes Les concentrations sériques moyennes d'interféron après injection sous-cutanée et intramusculaire étaient comparables.
Cmax occurred three to 12 hours after the lower dose and six to eight hours after the higher dose.
La Cmax a été observée trois à 12 heures après administration de la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée.
The elimination half-lives of interferon injections were approximately two
Les demi-vies d'élimination étaient respectivement d'environ deux à trois heures et six à sept heures.
ra After intravenous administration, serum interferon levels peaked (135 to 273 IU/ ml) by the end of the infusion, then declined at a slightly more rapid rate than after subcutaneous or intramuscular administration
97 Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d'interféron ont atteint un pic (135 à 273 UI / ml) à la fin de la perfusion diminuant ensuite un peu plus rapidement qu'après administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables quatre heures après la perfusion.
Urine levels of interferon were below the detection limit following each of the three routes of administration.
Pour les trois voies d'administration, les concentrations urinaires d'interféron se situaient en dessous de la limite de détection.
Children and adolescents:
isé Enfants et adolescents:
Multiple-dose pharmacokinetic properties for Viraferon injection and ribavirin capsules in children and adolescents with chronic hepatitis C, between 5 and 16 years of age, are summarized no
Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée de Viraferon solution injectable et de ribavirine en gélules chez les enfants et adolescents entre 5 et 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le Tableau 6.
The pharmacokinetics of Viraferon and ribavirin (dose-normalized) are similar in adults and children or adolescents. t
Les propriétés pharmacocinétiques de Viraferon et ribavirine (dose normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou adolescents.
Mean (% CV) multiple-dose pharmacokinetic parameters for Viraferon and ribavirin uc
tor Tableau 6 Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée de Viraferon et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une hépatite C
capsules when administered to children or adolescents with chronic hepatitis C
au chronique
Viraferon
3 MUI/ m2
3 MIU/ m2 3 times a week
Viraferon 3 fois par semaine
doses
15 mg/ kg/ jour en 2 prises
(n = 17)
(n = 54)
Apparent
tp
clearance l/ hr/ kg na
Clairance apparente l/ hr/ kg
*AUC12 (ng. hr/ ml) for ribavirin; AUC0-24 (IU. hr/ ml) for Viraferon i
* ASC12 (ng. hr/ ml) pour la ribavirine; ASC0-24 (UI. hr/ ml) pour Viraferon
Interferon neutralising factor assays were performed on serum samples of patients who received Viraferon in dic
Des dosages des facteurs neutralisants de l'interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum s prélevés chez des patients ayant reçu Viraferon dans le cadre d'études cliniques mis en place par n'e Schering-Plough.
The clinical incidence of neutralising factors developing in cancer patients treated systemically is 2.9% and in chronic hepatitis patients is 6.2%.
L'incidence clinique d'apparition des facteurs neutralisants était de 2,9% chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2% chez des patients atteints d'hépatite chronique.
The detectable titres are low in almost Me
Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n'étaient pas associés de façon nt
all cases and have not been regularly associated with loss of response or any other autoimmune phenomenon.
systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun.
In patients with hepatitis, no loss of response was observed apparently due to the low titres.
Chez les patients atteints d'hépatite, aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux faibles titres présents. e am
Injections of human recombinant interferon alfa-2b for up to three months have shown no evidence of toxicity in mice, rats, and rabbits.
Bien que l'interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique d'une espèce, des études de toxicité chez l’ animal ont été réalisées.
Daily dosing of cynomolgus monkeys with 20 x 106 IU/ kg/ day
Des injections d'interféron alfa-2b humain recombinant dic
97 for 3 months caused no remarkable toxicity.
Une administration quotidienne chez le singe cynomolgus de 20 x 106 UI/ kg/ jour pendant 3 mois n’ a engendré aucune toxicité notable.
Toxicity was demonstrated in monkeys given 100 x 106 IU/ kg/ day for 3 months.
La toxicité a été démontrée chez le singe recevant 100 x 106 UI/ kg/ jour pendant 3 mois. mé
In studies of interferon use in non-human primates, abnormalities of the menstrual cycle have been observed (see section 4.4).
Ce
Results of animal reproduction studies indicate that recombinant interferon alfa-2b was not teratogenic in rats
Les résultats d'études de reproduction animale indiquent que l'interféron alfa-2b n'a pas d'effets tératogènes chez les rats et les lapins et n'affecte pas de manière défavorable la gestation, le développement foetal et la capacité reproductrice de la progéniture des rats traités.
Interferon alfa-2b has been shown to have abortifacient effects in Macaca mulatta (rhesus monkeys) at 90 and 180 times the recommended intramuscular or subcutaneous dose of 2 million IU/ m2.
Il a été montré que l’ interféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le Macaca mulatta (singe rhésus) à une dose 90 et 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d’ UI/ m².
ori significant versus control at the mid- and high-dose groups (corresponding to 90 and 180 times the recommended intramuscular or subcutaneous dose of 2 million IU/ m2).
L'interruption de la gestation a été observée dans tous les groupes de doses (7,5 millions, 15 millions et 30 millions d'UI/ kg), et était statistiquement significative par rapport au groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes ou fortes (correspondant à 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d'UI/ m²).
High doses of other forms of interferons alpha and beta are known to produce dose-related anovulatory and abortifacient effects in rhesus
D’ autres formes d’ interférons alpha et béta à hautes doses sont connues pour entraîner des effets dose-dépendants d’ anovulation ou d’ avortement chez le singe rhésus.
Mutagenicity studies with interferon alfa-2b revealed no adverse events.
98 Des études de mutagénicité avec interféron alfa-2b n'ont pas révélé d'effets néfastes.
ra No studies have been conducted in juvenile animals to examine the effects of treatment with interferon alfa- 2b on growth, development, sexual maturation, and behaviour (see section 4.4 and Rebetol SPC if Viraferon
Aucune étude n’ a été réalisée chez de jeunes animaux afin d’ examiner les effets du traitement par interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement (si Viraferon doit être administré en association avec la ribavirine, voir rubrique 4.4 et le RCP de Rebetol).
ge is to be administered in combination with ribavirin). lon 6.
isé 6.
6.1 List of excipients no
6.1 Liste des excipients
Disodium phosphate anhydrous, Sodium dihydrogen phosphate monohydrate, Edetate disodium, Sodium chloride, t uc
tor Phosphate disodique anhydre, Phosphate monosodique monohydraté,
M-cresol, Polysorbate 80, Water for injections. rod
au Edétate de sodium, Chlorure disodique, Métacrésol, Polysorbate 80,
6.2 Incompatibilities lp
6.2 Incompatibilités
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6. na
tp Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’ autres médicaments à l’ exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. s 6.3 Durée de conservation n' e
18 months i dic
18 mois
6.4 Special precautions for storage
6.4 Précautions particulières de conservation nt
Me
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Do not freeze.
Ne pas congeler. e
Within its shelf-life, for the purpose of transport, the solution can be kept at or below 25ºC for a period up to seven days before use.
Sans dépasser sa date de péremption, pour le transport, la solution peut être conservée avant utilisation am
Viraferon can be put back in the refrigerator at any time during this seven-day period.
Viraferon peut être remis à tout moment au réfrigérateur pendant cette période de sept jours.
If the product is not used during the seven-day period, it cannot be put back in the refrigerator for a new storage period and must be discarded.
Si le produit n’ est pas utilisé pendant cette période de sept jours, il ne peut pas être remis au réfrigérateur pour une nouvelle période de conservation et doit être éliminé. dic
98 0.5 ml of solution (corresponding to 3 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (halobutyl rubber) in an flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene).
0,5 ml de solution (correspondant à 3 MUI) dans un flacon (verre de type I), avec un bouchon mé
Pack sizes of 1
Ce
ed flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene). with 1 injection syringe, 1 injection needle and 1 cleansing swab.
0,5 ml de solution (correspondant à 3 MUI) dans un flacon (verre de type I), avec un bouchon (caoutchouc en halobutyle) serti d'une bague d'inviolabilité (aluminium) entourée d’ une protection (polypropylène). avec 1 seringue, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant.
s Not all pack sizes may be marketed.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
ori 6.6 Special precautions for disposal
6.6 Précautions particulières d’ élimination
uth Not all dosage forms and strengths are appropriate for some indications.
99 Toutes les présentations et dosages peuvent ne pas être appropriés pour toutes les indications.
ra Viraferon solution for injection, may be injected directly after withdrawal of the appropriate doses from the vial with a sterile injection syringe.
Viraferon solution injectable, peut être injectée directement après prélèvement des doses appropriées du flacon à l’ aide d’ une seringue stérile.
ge As with all parenteral medicinal products, prior to administration inspect Viraferon, solution for injection, visually for particulate matter and discolouration.
Comme tous les médicaments administrés par voie parentérale, Viraferon, solution injectable doit être examinée visuellement avant administration afin de vérifier si elle ne présente pas de particules ou de
The solution should be clear and colourless. lon Detailed instructions for the subcutaneous use of the product are provided with the package leaflet (refer to “ How to self inject Viraferon”).
Les instructions détaillées pour l’ utilisation par voie sous-cutanée du produit sont fournies avec la notice (se référer à « Comment auto-injecter Viraferon »).
Any unused product must be discarded after withdrawal of the dose. no
tor Tout produit non utilisée doit être jeté après prélèvement de la dose.
MARKETING AUTHORISATION HOLDER t uc
TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles rod
lus 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgique
8.
tp 8.
EU/ 1/ 99/ 128/ 010 EU/ 1/ 99/ 128/ 011 EU/ 1/ 99/ 128/ 012 i dic
NUMEROS D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE s EU/ 1/ 99/ 128/ 009 n'e EU/ 1/ 99/ 128/ 010 EU/ 1/ 99/ 128/ 011 EU/ 1/ 99/ 128/ 012 nt
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION Me
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L’ AUTORISATION e am
23 May 2005
23 mai 2005 dic
99 Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
100 1.
Viraferon 5 million IU/ 0.5 ml solution for injection
Viraferon 5 millions d’ UI/ 0,5 ml solution injectable
ed One vial of Viraferon solution for injection, single dose vial, contains 5 million IU of recombinant interferon alfa-2b produced in E. coli by recombinant DNA technology, in 0.5 ml of solution.
Un flacon de Viraferon solution injectable, flacon à usage unique, contient 5 millions d’ UI
uth Solution for injection Solution is clear and colourless.
La solution est limpide et incolore.
101 At the discretion of the physician, the patient may self-administer the dose for maintenance dosage regimens administered subcutaneously.
Suivant l'avis du médecin, le patient pourra s'administrer lui-même la dose de traitement d’ entretien par voie sous-cutanée.
The optimal duration of therapy with Viraferon alone is not yet fully established, but a therapy of between 12 and 18 months is advised.
102 La durée optimale de traitement avec Viraferon seul n’ est pas encore complètement établie, mais un traitement compris entre 12 et 18 mois est conseillé.
102 It is recommended that patients be treated with Viraferon alone for at least 3 to 4 months, at which point HCV-RNA status should be determined.
Il est recommandé que les patients soient traités avec Viraferon seul pendant au moins 3 à 4 mois, puis que le taux d’ ARN-VHC soit déterminé.
- A history of severe pre-existing cardiac disease, e. g., uncontrolled congestive heart failure, recent
n'e infarctus du myocarde récent, désordres arythmiques sévères.
myocardial infarction, severe arrhythmic disorders. lon Severe renal or hepatic dysfunction; including that caused by metastases.
- Insuffisance rénale ou hépatique sévère, y compris les troubles causés par des métastases.
Patients should be closely monitored for any signs or symptoms of psychiatric disorders.
L’ apparition de tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée 103 chez les patients.
103 Patients with existence of or history of severe psychiatric conditions:
Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères:
Periodic visual examinations during Viraferon therapy are recommended particularly in patients with disorders that may be associated with retinopathy, such as diabetes mellitus or hypertension.
Des examens ophtalmologiques périodiques 104 pendant le traitement par Viraferon sont recommandés, particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles que le diabète ou l'hypertension.
104 More significant obtundation and coma, including cases of encephalopathy, have been observed in some patients, usually elderly, treated at higher doses.
Des états plus significatifs de confusion et de coma, comprenant des cas d’ encéphalopathie, ont été observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses élevées.
In clinical trials using Viraferon therapy, 2.8% patients overall developed thyroid abnormalities.
Lors des études cliniques avec administration de Viraferon, au total 2,8% des 105 patients ont développé des anomalies thyroïdiennes.
105 Supplemental monitoring specific for children and adolescents Thyroid Monitoring:
Surveillance de la thyroïde:
Laboratory Tests:
106 Tests de laboratoire:
106 Interactions between Viraferon and other medicinal products have not been fully evaluated.
Les interactions entre Viraferon et les autres médicaments n'ont pas été complètement évaluées.
Ribavirin therapy is contraindicated in women who are pregnant.
La ribavirine est contre-indiquée chez les patientes 107 enceintes.
107 In clinical trials conducted in the hepatitis C population, patients were treated with Viraferon alone or in combination with ribavirin for one year.
tp Dans les études cliniques conduites dans la population atteinte d’ hépatite C, les patients étaient traités par Viraferon seul ou en association avec la ribavirine pendant un an.
urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis§
Lupus érythémateux disséminé, vascularite, polyarthrite Fréquence indéterminée: rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), syndrome de Vogt- Koyanagi-Harada§, réactions d'hypersensibilité aiguë incluant urticaire, angio-œ dème, bronchoconstriction, anaphylaxie§ Affections endocriniennes 108 Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Fréquent:
Stomatitis ulcerative, right upper quadrant pain, glossitis, gingivitis, constipation, loose stools no
Affections gastro-intestinales Nausées/ vomissement, douleur abdominale, diarrhée, Très fréquent: stomatite, dyspepsie Stomatite ulcéreuse, douleur dans la partie supérieure droite Fréquent: de l'abdomen, glossite, gingivite, constipation, selles molles Pancréatite, colite ischémique, colite ulcéreuse, saignement Très rare: des gencives 109 Affection parodontale NAS, affection dentaire NAS§ Fréquence indéterminée:
Paediatric population
110 Population pédiatrique
110 vaginitis, gastroenteritis Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) Common:
moyenne, abcès dentaire, herpes simplex, infection urinaire, vaginite, gastro-entérite am