qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Efavirenz or lamivudine resistance either preceded or was coincident with the development of K65R in all cases.
La résistance à l’ éfavirenz ou à la lamivudine a dans tous les cas soit précédé le développement de la mutation K65R, soit été concomitante au développement de cette mutation.
Eight patients had HIV that expressed K65R in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) arm, 7 of these occurred during the first 48 weeks of treatment and the last one at week 96.
Huit patients ont présenté la mutation K65R dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate), 7 pendant les 48 premières semaines de l’ essai et le dernier à la semaine 96.
No further K65R development was observed up to week 144.
Aucune mutation K65R supplémentaire ne s’ est développée jusqu’ à 144 semaines.
From both the genotypic and phenotypic analyses there was no evidence for other pathways of resistance to tenofovir.
Les analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n’ ont mis en évidence aucun autre mode de résistance au ténofovir.
Data pertaining to HBV:
Données relatives au VHB:
HBV antiviral activity in vitro:
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB:
The in vitro antiviral activity of tenofovir against HBV was assessed in the HepG2 2.2.15 cell line.
L’ activité antivirale in vitro du ténofovir vis-à-vis du VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15.
The EC50 values for tenofovir were in the range of 0.14 to 1.5 µmol/ l, with CC50 (50% cytotoxicity concentration) values > 100 µmol/ l.
Les valeurs de la CE50 du ténofovir ont été comprises entre 0,14 et 1,5 µmol/ l, avec des valeurs de la CC50 (concentration amenant une cytotoxicité de 50%) > 100 µmol/ l.
No HBV mutations associated with tenofovir disoproxil fumarate resistance have been identified (see Clinical results).
Aucune mutation du VHB associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n’ a été identifiée (voir:
In cell based assays, HBV strains expressing the rtV173L, rtL180M, and rtM204I/ V mutations associated with resistance to lamivudine and telbivudine showed a susceptibility to tenofovir ranging from 0.7- to 3.4-fold that of wild-type virus.
Lors des tests sur cellules, des souches de VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/ V associées à une résistance à la lamivudine et la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage.
HBV strains expressing the rtL180M, rtT184G, rtS202G/ I, rtM204V and rtM250V mutations associated with resistance to entecavir showed a susceptibility to tenofovir ranging from 0.6- to 6.9-fold that of wild- type virus.
Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/ I, rtM204V et rtM250V associées à une résistance à l’ entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle du virus de type sauvage.
HBV strains expressing the adefovir-associated resistance mutations rtA181V and rtN236T showed a susceptibility to tenofovir ranging from 2.9- to 10-fold that of wild-type virus.
Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées à une résistance à l’ adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage.
Viruses containing the rtA181T mutation remained susceptible to tenofovir with EC50 values 1.5-fold that of wild-type virus.
Les virus porteurs de la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des valeurs de la CE50 correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.
The demonstration of benefit of tenofovir disoproxil fumarate is based on histological, virological, biochemical and serological responses mainly in treatment-naïve adults with HBeAg positive and HBeAg negative chronic hepatitis B with compensated liver disease.
La démonstration du bénéfice apportée par le fumarate de ténofovir disoproxil se base sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques observées principalement chez les adultes naïfs de traitement présentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif associée à une maladie hépatique compensée.
Experience in patients with compensated liver disease:
Expérience acquise chez les patients atteints d’ une maladie hépatique compensée:
Results through 48 weeks from two randomised, phase 3 double-blind studies comparing tenofovir disoproxil fumarate to adefovir dipivoxil in patients with compensated liver disease are presented in Table 2 below.
Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le fumarate de ténofovir disoproxil et l’ adéfovir dipivoxil chez des patients atteints d’ une maladie hépatique
Study GS-US-174-0103 was conducted in 266 (randomised and treated) HBeAg positive patients while study GS-US-174-0102 was conducted in 375 (randomised and treated) patients negative for HBeAg and positive for HBeAb.
L’ étude GS-US-174-0102 a été menée chez 375 patients AgHBe négatifs et Ac anti-HBe positifs (randomisés et traités).
In both of these studies tenofovir disoproxil fumarate was significantly superior to adefovir dipivoxil for the primary efficacy endpoint of complete response (defined as HBV DNA levels < 400 copies/ ml and Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis).
Lors de ces deux études, le fumarate de ténofovir disoproxil s’ est avéré significativement supérieur à l’ adéfovir dipivoxil s’ agissant du critère principal d’ efficacité, la réponse complète (définie comme un taux d’ ADN de VHB < 400 copies/ ml et une amélioration du score d’ activité nécro-inflammatoire de Knodell d’ au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell).
Treatment with tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was also associated with significantly greater proportions of patients with HBV DNA < 400 copies/ ml, when compared to adefovir dipivoxil 10 mg treatment.
Le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a également été associé à des proportions significativement plus grandes de patients présentant un taux d’ ADN du VHB < 400 copies/ ml par comparaison avec le traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg.
Both treatments produced similar results with regard to histological response (defined as Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis) at week 48 (see Table 2 below).
Les deux traitements ont donné des résultats similaires en termes de réponse histologique (définie comme une amélioration du score d’ activité nécro-inflammatoire de Knodell d’ au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell) à la semaine 48 (voir le Tableau 2 ci-dessous).
In study GS-US-174-0103 a significantly greater proportion of patients in the tenofovir disoproxil fumarate group than in the adefovir dipivoxil group had normalised ALT and achieved HBsAg loss at week 48 (see Table 2 below).
Lors de l’ étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus grande de patients dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil, par rapport aux patients du groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux d’ ALAT normalisé et a obtenu une négativation de l’ AgHBs à la semaine 48 (voir le Tableau 2 ci-dessous).
14 Table 2:
16 Tableau 2:
Efficacy parameters in compensated HBeAg positive and HBeAg negative patients at week 48
Paramètres d’ efficacité chez les patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs compensés à la semaine 48
Study 174-0102 (HBeAg negative)
Etude 174-0102 (AgHBe
Study 174-0103 (HBeAg positive)
Etude 174-0103 (AgHBe positifs)
Parameter
Ténofovir
Tenofovir Adefovir dipivoxil
Adéfovir dipivoxil
Tenofovir Adefovir dipivoxil
Ténofovir Adéfovir dipivoxil
disoproxil 245 mg (as fumarate)
disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 250
10
10 mg disoproxil 245 mg (sous forme de n = 125 fumarate) n = 176
= 125 n = 176
Réponse complète (%) Histologie
Histological response (%)b
Réponse histologique (%)b
Median HBV DNA reduction from baselinec (log10 copies/ ml) HBV DNA (%)
Réduction médiane du taux d’ ADN du VHB par rapport au taux initialc (log10 copies/ ml) ADN du VHB (%)
-4.0 -6.4*
-6,4*
< 400 copies/ ml (< 69 IU/ ml) ALT (%)
< 400 copies/ ml (< 69 UI/ ml) ALAT (%)
Normalised ALTd Serology (%)
ALAT normaliséed Sérologie (%)
HBeAg loss/ seroconversion
Négativation AgHBe/ séroconversion HBe
N/ A N/ A
Sans objet Sans objet
HBsAg loss/ seroconversion
Négativation AgHBs/ séroconversion HBs
3*/ 1
3*/ 1
* p-value versus adefovir dipivoxil < 0.05, a Complete response defined as HBV DNA levels < 400 copies/ ml and Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis, b Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis, c Median change from baseline HBV DNA merely reflects the difference between baseline HBV DNA and the limit of detection (LOD) of the assay, d The population used for analysis of ALT normalisation included only patients with ALT above ULN at baseline.
* valeur de p versus adéfovir dipivoxil < 0,05; a Réponse complète définie comme un taux d’ ADN du VHB < 400 copies/ ml et une amélioration du score d’ activité nécro-inflammatoire de Knodell d’ au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell; b Amélioration du score d’ activité nécro-inflammatoire de Knodell d’ au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell; c La réduction médiane du taux d’ ADN du VHB par rapport au taux initial reflète uniquement la différence entre le taux initial d’ ADN du VHB et la limite de détection (LDD) du test, d La population prise en compte pour l’ analyse de la normalisation du taux d’ ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d’ ALAT était supérieur à la LSN à l’ initiation de l’ étude.
Tenofovir disoproxil fumarate was associated with significantly greater proportions of patients with undetectable HBV DNA (< 169 copies/ ml [< 29 IU/ ml]; the limit of quantification of the Roche Cobas Taqman HBV assay), when compared to adefovir dipivoxil (study GS-US-174-0102; 91%, 56% and study GS-US-174-0103; 69%, 9%), respectively.
L’ administration du fumarate de ténofovir disoproxil a été associé à des proportions significativement plus grandes de patients présentant un taux d’ ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ ml [< 29 UI/ ml]; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par comparaison avec l’ adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174-0102; 91%, 56% et étude GS-US-174-0103; 69%, 9%, respectivement).
Response to treatment with tenofovir disoproxil fumarate was comparable in nucleoside-experienced (n = 51) and nucleoside-naïve (n = 375) patients and in patients with normal ALT (n = 21) and abnormal ALT (n = 405) at baseline when studies GS-US-174-0102 and GS-US-174-0103 were combined.
La réponse au traitement par fumarate de ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les patients présentant initialement un taux d’ ALAT normal (n = 21) et anormal (n = 405) lorsque les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées.
Forty-nine of the 51 nucleoside-experienced patients were previously treated with lamivudine.
Sur les 51 patients prétraités par un nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine.
Seventy-three percent of nucleoside-experienced and 69% of nucleoside-naïve patients achieved complete response to treatment; 90% of nucleoside-naïve and 88% of nucleoside-experienced patients achieved HBV DNA suppression < 400 copies/ ml.
73% des patients prétraités par un nucléoside et de 69% des patients naïfs de traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète au traitement; 90% des patients naïfs de traitement par un nucléoside et 88% des patients prétraités par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d’ ADN du VHB
All patients with normal ALT at baseline and 88% of patients with abnormal ALT at baseline achieved HBV DNA suppression < 400 copies/ ml.
Tous les patients dont le taux d’ ALAT était normal initialement et 88% des patients dont le taux d’ ALAT était initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d’ ADN du VHB < 400 copies/ ml.
In a randomised, 48-week double-blind, controlled study of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) in patients co-infected with HIV-1 and chronic hepatitis B with prior lamivudine experience (study ACTG 5127), the mean serum HBV DNA levels at baseline in patients randomised to the tenofovir
Lors d’ une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez des patients co-infectés par le VIH-1 et par l’ hépatite B chronique avec traitement antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), les taux sérique moyens initiaux d’ ADN du VHB chez les patients affectés par randomisation au groupe ténofovir ont été de 9,45 log10 copies/ ml (n = 27).
Treatment with tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was associated with a mean change in serum HBV DNA from baseline, in the patients for whom there was 48-week data, of -5.74 log10 copies/ ml (n = 18).
Chez les patients pour lesquels des données étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été associé à une réduction moyenne du taux sérique d’ ADN du VHB par rapport au taux initial de 5,74 log10 copies/ ml.
In addition, 61% of patients had normal ALT at week 48.
En outre, 61% des patients présentaient un taux d’ ALAT normal à la semaine 48.
Experience in patients with persistent viral replication:
Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante:
The efficacy and safety of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) or tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) plus 200 mg emtricitabine is being evaluated in a randomised, double-blind study (study GS-US-174-0106), in HBeAg positive and HBeAg negative patients who had persistent viraemia (HBV DNA ≥ 1,000 copies/ ml) while receiving adefovir dipivoxil 10 mg for more than 24 weeks.
L’ efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ou du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) associé à 200 mg d’ emtricitabine est en cours d’ évaluation dans le cadre d’ une étude randomisée en double aveugle (étude GS-US-174-0106) chez des patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant connu une virémie persistante (taux d’ ADN du VHB ≥ 1 000 copies/ ml) sous traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines.
Overall at week 24, treatment with a tenofovir-containing regimen resulted in 77% (46/ 60) of patients with HBV DNA < 400 copies/ ml (< 69 IU/ ml) and 62% (37/ 60) of patients with undetectable HBV DNA (below 169 copies/ ml [< 29 IU/ ml]; the limit of quantification of the Roche Cobas TaqMan HBV assay).
Globalement, à la semaine 24, le traitement à base de ténofovir a abouti chez 77% (46/ 60) des patients à un taux d’ ADN du VHB < 400 copies/ ml (< 69 UI/ ml) et chez 62% (37/ 60) des patients à un taux d’ ADN du VHB indétectable (inférieur à 169 copies/ ml [< 29 UI/ ml]; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB).
In addition, at week 24, the percentage of patients who had normal ALT was 68% (42/ 62).
Par ailleurs, à la semaine 24, le pourcentage de patients présentant un taux d’ ALAT normal était de 68% (42/ 62).
Four hundred and twenty-six HBeAg negative (GS-US-174-0102, n = 250) and HBeAg positive (GS-US-174-0103, n = 176) patients were evaluated for genotypic changes in HBV polymerase.
Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 176) les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées.
Genotypic evaluations were performed on all patients with HBV DNA > 400 copies/ ml at week 48.
Des évaluations par des tests de résistance génotypique ont été réalisées chez tous les patients présentant un taux d’ ADN du VHB > 400 copies/ ml à la semaine 48.
No mutations associated with tenofovir disoproxil fumarate resistance have been identified.
Aucune mutation associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n’ a été identifiée.
Tenofovir disoproxil fumarate is a water soluble ester prodrug which is rapidly converted in vivo to tenofovir and formaldehyde.
Le fumarate de ténofovir disoproxil est une prodrogue et un ester hydrosoluble rapidement transformé, in vivo, en ténofovir et en formaldéhyde.
Tenofovir is converted intracellularly to tenofovir monophosphate and to the active component, tenofovir diphosphate.
Le ténofovir subit une transformation intracellulaire en ténofovir monophosphate et en ténofovir diphosphate, la substance active.
Absorption Following oral administration of tenofovir disoproxil fumarate to HIV infected patients, tenofovir disoproxil fumarate is rapidly absorbed and converted to tenofovir.
Absorption Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et transformé en ténofovir.
Administration of multiple doses of tenofovir disoproxil fumarate with a meal to HIV infected patients resulted in mean (%CV) tenofovir Cmax, AUC0-∞, and Cmin values of 326 (36.6%) ng/ ml, 3,324 (41.2%) ng·h/ ml and 64.4 (39.4%) ng/ ml, respectively.
Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax, de l’ ASC 0-∞ et de la Cmin, du ténofovir, obtenues chez des patients infectés par le VIH après administration de doses multiples de fumarate de ténofovir disoproxil, étaient respectivement égales à 326 (36,6%) ng/ ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ ml et 64,4 (39,4%) ng/ ml.
Maximum tenofovir concentrations are observed in serum within one hour of dosing in the fasted state and within two hours when taken with food.
Les concentrations sériques maximales de ténofovir sont observées dans l’ heure de l’ administration chez les sujets à jeun et dans les deux heures si le médicament est pris avec des aliments.
The oral bioavailability of tenofovir from tenofovir disoproxil fumarate in fasted patients was approximately 25%.
La biodisponibilité orale du ténofovir à partir du fumarate de ténofovir disoproxil chez les sujets à jeun est d’ environ 25%.
Administration of tenofovir disoproxil fumarate with a high fat meal enhanced the oral bioavailability, with an increase in tenofovir AUC by approximately 40% and Cmax by approximately 14%.
L’ administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec un repas riche en graisse augmente la biodisponibilité orale, avec une augmentation de l’ ASC du ténofovir d’ environ 40% et de la Cmax d’ environ 14%.
Following the first dose of tenofovir disoproxil fumarate in fed patients, the median Cmax in serum ranged from 213 to 375 ng/ ml.
Après la première prise de fumarate de ténofovir disoproxil chez un patient avec un repas, la Cmax sérique médiane est comprise entre 213 et 375 ng/ ml.
However, administration of tenofovir disoproxil fumarate with a light meal did not have a significant effect on the pharmacokinetics of tenofovir.
Cependant, l’ administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec un repas léger n’ a pas d’ effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir.
Distribution Following intravenous administration the steady-state volume of distribution of tenofovir was estimated to be approximately 800 ml/ kg.
18 Distribution Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir à l’ état d’ équilibre est estimé à environ 800 ml/ kg.
After oral administration of tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir is distributed to most tissues with the highest concentrations occurring in the kidney, liver and the intestinal contents (preclinical studies).
Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil, le ténofovir diffuse dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant atteintes dans les reins, le foie et l’ intestin (études précliniques).
Biotransformation In vitro studies have determined that neither tenofovir disoproxil fumarate nor tenofovir are substrates for the CYP450 enzymes.
Biotransformation Les études in vitro ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450.
Moreover, at concentrations substantially higher (approximately 300-fold) than those observed in vivo, tenofovir did not inhibit in vitro drug metabolism mediated by any of the major human CYP450 isoforms involved in drug biotransformation (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, or CYP1A1/ 2).
Par ailleurs, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo, le ténofovir n’ a pas entraîné in vitro l’ inhibition des médicaments métabolisés par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 et CYP1A1/ 2).
Tenofovir disoproxil fumarate at a concentration of 100 µmol/ l had no
A la concentration de 100 µmol/ l, le fumarate de ténofovir disoproxil n’ a eu d’ effet sur aucune des isoenzymes du CYP450, à l’ exception de la CYP1A1/ 2, pour laquelle une réduction peu importante (6%), mais statistiquement significative, du métabolisme du substrat de la CYP1A1/ 2 a été observée.
Based on these data, it is unlikely that clinically significant interactions involving tenofovir disoproxil fumarate and medicinal products metabolised by CYP450 would occur.
Sur la base de ces données, l’ apparition d’ interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre le fumarate de ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450, reste peu probable.
Elimination Tenofovir is primarily excreted by the kidney by both filtration and an active tubular transport system with approximately 70-80% of the dose excreted unchanged in urine following intravenous administration.
Elimination Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l’ urine après administration intraveineuse.
Total clearance has been estimated to be approximately 230 ml/ h/ kg (approximately 300 ml/ min).
La clairance totale a été estimée à environ 230 ml/ h/ kg (environ 300 ml/ min).
Renal clearance has been estimated to be approximately 160 ml/ h/ kg (approximately 210 ml/ min), which is in excess of the glomerular filtration rate.
La clairance rénale a été estimée à environ 160 ml/ h/ kg (environ 210 ml/ min), ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire.
Following oral administration the terminal half-life of tenofovir is approximately 12 to 18 hours.
Après administration orale, la demi-vie d’ élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Studies have established the pathway of active tubular secretion of tenofovir to be influx into proximal tubule cell by the human organic anion transporters (hOAT) 1 and 3 and efflux into the urine by the multidrug resistant protein 4 (MRP 4).
Les études ont établi que la voie d’ élimination par sécrétion tubulaire active du ténofovir correspondait à un influx dans les cellules tubulaires proximales par le biais des transporteurs hOAT (human organic anion transporters) 1 et 3 et par un efflux dans l’ urine par le biais de la protéine multirésistante aux medicaments MRP 4 (multidrug resistant protein 4).
Linearity/ non-linearity The pharmacokinetics of tenofovir were independent of tenofovir disoproxil fumarate dose over the dose range 75 to 600 mg and were not affected by repeated dosing at any dose level.
Linéarité/ non-linéarité Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaient indépendantes de la dose de fumarate de ténofovir disoproxil testée sur l’ intervalle de doses compris entre 75 et 600 mg et n’ étaient pas affectées par une administration répétée, quelle que soit la dose testée.
Age and gender Limited data on the pharmacokinetics of tenofovir in women indicate no major gender effect.
Age et sexe Les données limitées sur les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir chez la femme n’ indiquent aucun effet notoire en relation avec le sexe.
Pharmacokinetic studies have not been performed in children and adolescents (under 18) or in the elderly (over 65).
Aucune étude pharmacocinétique n’ a été réalisée chez des enfants et des adolescents (moins de 18 ans), ainsi que chez des personnes âgées (plus de 65 ans).
Pharmacokinetics have not been specifically studied in different ethnic groups.
La pharmacocinétique n’ a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
Renal impairment Pharmacokinetic parameters of tenofovir were determined following administration of a single dose of tenofovir disoproxil 245 mg to 40 non-HIV, non-HBV infected patients with varying degrees of renal impairment defined according to baseline creatinine clearance (CrCl) (normal renal function when CrCl > 80 ml/ min; mild with CrCl = 50-79 ml/ min; moderate with CrCl = 30-49 ml/ min and severe with CrCl = 10-29 ml/ min).
Insuffisance rénale Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après administration d’ une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil, à 40 patients non infectés par le VIH et par le VHB avec différents degrés d’ insuffisance rénale définis en fonction de la clairance de base de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale quand ClCr > 80 ml/ min; insuffisance rénale légère quand ClCr = 50-79 ml/ min; modérée quand ClCr = 30-49 ml/ min et sévère quand ClCr = 10-29 ml/ min).
Compared with patients with normal renal function, the mean (%CV) tenofovir exposure increased from 2,185 (12%) ng·h/ ml in subjects with CrCl > 80 ml/ min to respectively 3,064 (30%) ng·h/ ml, 6,009 (42%) ng·h/ ml and 15,985 (45%) ng·h/ ml in patients with mild, moderate and severe renal impairment.
Par comparaison à des patients ayant une fonction rénale normale, l’ exposition moyenne au ténofovir (%CV) a augmenté de 2 185 (12%) ng·h/ ml chez les patients ayant une ClCr > 80 ml/ min à
The dosing recommendations in patients with renal impairment, with increased dosing interval, are expected to result in higher peak plasma concentrations and lower Cmin levels in patients with renal impairment compared with patients with normal renal function.
Les recommandations posologiques pour les patients insuffisants rénaux, avec l’ augmentation de l’ intervalle d’ administration, peuvent entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des niveaux de Cmin plus bas que chez les patients présentant une fonction rénale normale.
In patients with end-stage renal disease (ESRD) (CrCl < 10 ml/ min) requiring haemodialysis, between dialysis tenofovir concentrations substantially increased over 48 hours achieving a mean Cmax of 1,032 ng/ ml and a mean AUC0-48h of 42,857 ng·h/ ml.
Chez les patients au stade d’ insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr < 10 ml/ min) nécessitant une hémodialyse, les concentrations en ténofovir ont augmenté de façon substantielle entre les dialyses sur 48 heures, atteignant une Cmax moyenne de 1 032 ng/ ml et une ASC0-48h moyenne de 42 857 ng·h/ ml.
It is recommended that the dosing interval for tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) is modified in patients with creatinine clearance < 50 ml/ min or in patients who already have ESRD and require dialysis (see section 4.2).
Il est recommandé de modifier l’ intervalle entre les administrations du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/ min ou chez les patients qui sont déjà en IRT et nécessitent une dialyse (voir rubrique 4.2).
The pharmacokinetics of tenofovir in non-haemodialysis patients with creatinine clearance < 10 ml/ min and in patients with ESRD managed by peritoneal or other forms of dialysis have not been studied.
La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients non hémodialysés dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/ min et chez les patients en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de dialyse n’ a pas été étudiée.
17 Hepatic impairment A single 245 mg dose of tenofovir disoproxil was administered to non-HIV, non-HBV infected patients with varying degrees of hepatic impairment defined according to Child-Pugh-Turcotte (CPT) classification.
Insuffisance hépatique Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH et par le VHB présentant différents degrés d’ insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT).
The mean (%CV) tenofovir Cmax and AUC0-∞ values were 223 (34.8%) ng/ ml and 2,050 (50.8%) ng·h/ ml, respectively, in normal subjects compared with 289 (46.0%) ng/ ml and 2,310 (43.5%) ng·h/ ml in subjects with moderate hepatic impairment, and 305 (24.8%) ng/ ml and 2,740 (44.0%) ng·h/ ml in subjects with severe hepatic impairment.
Les valeurs moyennes (%CV) de la Cmax et de l’ ASC0-∞ du ténofovir étaient de 223 (34,8%) ng/ ml et 2 050 (50,8%) ng·h/ ml chez les sujets normaux comparées avec respectivement 289 (46,0%) ng/ ml et 2 310 (43,5%) ng·h/ ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8%) ng/ ml et 2 740 (44,0%) ng·h/ ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère.
Intracellular pharmacokinetics In non-proliferating human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) the half-life of tenofovir diphosphate was found to be approximately 50 hours, whereas the half-life in phytohaemagglutinin- stimulated PBMCs was found to be approximately 10 hours.
Pharmacocinétique intracellulaire Dans les cellules mononucléées humaines du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demi- vie du ténofovir diphosphate est d’ environ 50 heures, alors qu’ elle est de 10 heures dans les CMSP stimulées par la phytohémagglutinine.
Preclinical studies conducted in rats, dogs and monkeys revealed target organ effects in gastrointestinal tract, kidney, bone and a decrease in serum phosphate concentration.
Les études précliniques conduites chez le rat, le chien et le singe ont révélé des effets sur les organes cibles, à savoir le tube digestif, les reins, les os et une diminution de la concentration de phosphate sérique.
However, no conclusion could be drawn on the mechanism(s) underlying these toxicities.
Cependant, aucune conclusion n’ a pu être établie sur le(s) mécanisme(s) sous jacent(s) de ces toxicités.
Reproductive studies were conducted in rats and rabbits.
Des études de la reproduction ont été conduites chez le rat et le lapin.
There were no effects on mating or fertility parameters or on any pregnancy or foetal parameter.
Aucun effet n’ a été observé sur les indices d’ accouplement ou de fertilité, ni sur aucun des paramètres relatifs à la gestation et au fœ tus.
There were no gross foetal alterations of soft or skeletal tissues.
Aucune altération macroscopique fœ tale des tissus mous ou squelettiques n’ a été observée.
Tenofovir disoproxil fumarate reduced the viability index and weight of pups in peri- post natal toxicity studies.
Le ténofovir disoproxil fumarate a réduit l’ indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études de toxicité péri- et postnatales.
Genotoxicity studies have shown that tenofovir disoproxil fumarate was negative in the in vivo mouse bone marrow micronucleus assay but was positive for inducing forward mutations in the in vitro L5178Y mouse lymphoma cell assay in the presence or absence of S9 metabolic activation.
Les études de génotoxicité ont montré que le fumarate de ténofovir disoproxil était négatif dans le test du micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo, mais un résultat positif a été obtenu pour l’ induction de mutations dans le test de la lignée cellulaire de lymphome de souris L5178Y in vitro, en présence ou en l’ absence d’ activation métabolique S9.
Tenofovir disoproxil fumarate was positive in the Ames test (strain TA 1535) in two out of three studies, once in the presence of S9 mix (6.2- to 6.8-fold increase) and once without S9 mix.
Le fumarate de
Tenofovir disoproxil fumarate was also weakly positive in an in vivo / in vitro unscheduled DNA synthesis test in primary rat hepatocytes.
20 ténofovir disoproxil était aussi faiblement positif lors d’ un test de synthèse non programmée de l’ ADN in vivo / in vitro, sur les hépatocytes primaires de rat.
A long-term oral carcinogenicity study in mice showed a low incidence of duodenal tumours, considered likely related to high local concentrations of tenofovir disoproxil fumarate in the gastrointestinal tract at a dose of 600 mg/ kg/ day.
Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, considérées comme probablement liées aux concentrations locales importantes de fumarate de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la dose de 600 mg/ kg/ jour.
Microcrystalline cellulose (E460) Pregelatinised starch (gluten free) Croscarmellose sodium Lactose monohydrate Magnesium stearate (E572)
Cellulose microcristalline (E460) Amidon prégélatinisé (sans gluten) Croscarmellose sodique Lactose monohydraté Stéarate de magnésium (E572)
18 Coating:
Pelliculage:
Lactose monohydrate Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Glycerol triacetate (E1518) Indigo carmine aluminium lake (E132)
Lactose monohydraté Hypromellose (E464) Dioxyde de titane (E171) Triacétate de glycérol (E1518) Laque aluminique d’ indigotine (E132)
Viread is supplied in high density polyethylene (HDPE) bottles with a child-resistant closure containing 30 film-coated tablets with a silica gel desiccant.
30 comprimés pelliculés en flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) fermeture de sécurité enfants, avec un déshydratant de gel de silice.
5 February 2002 Date of last renewal:
5 février 2002 Date du dernier renouvellement:
7 February 2007
7 février 2007
19 Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Names and addresses of the manufacturers responsible for batch release
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Nycomed Oranienburg GmbH Lehnitzstrasse 70-98 D-16515 Oranienburg Germany
Nycomed Oranienburg GmbH Lehnitzstrasse 70-98 D-16515 Oranienburg Allemagne
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 1.0 (24/ 05/ 2007) and included in the Type II variation EMEA/ H/ C/ 419/ II/ 075 and subsequent updates, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Le titulaire de l’ AMM doit s’ assurer que le système de pharmacovigilance, tel qu’ il est décrit dans la version 1.0 (24/ 05/ 2007) et inclus dans la variation de type II EMEA/ H/ C/ 419/ II/ 075 et ses mises à jour ultérieures est en place et opérationnel avant et pendant la commercialisation du produit.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 3.0 of the Risk Management Plan (RMP) presented in response to questions as part of procedure EMEA/ H/ C/ 419/ II/ 075 and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Le titulaire de l’ AMM s’ engage à mener les études et activités supplémentaires de pharmacovigilance décrites dans le plan de pharmacovigilance, comme prévu dans la version 3.0 du Plan de Gestion des Risques (PGR) présenté en réponse aux questions formant partie de la procédure EMEA/ H/ C/ 419/ II/ 075 ainsi que dans toutes les mises à jour ultérieures du PGR adoptées par le CHMP.
22 In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
24 De plus, un PGR mis à jour devrait être soumis: • lors de la réception de nouvelles informations pouvant avoir un impact sur le profil de sécurité d’ emploi du médicament, le plan de pharmacovigilance ou les mesures pour minimiser les risques; • dans les 60 jours à compter d’ une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation des risques); • à la demande de l’ Agence européenne du médicament (EMEA).
CARTON AND BOTTLE LABEL TEXT
ETIQUETAGE DE LA BOITE ET DU FLACON
Viread 245 mg film-coated tablets Tenofovir disoproxil
Viread 245 mg comprimés pelliculés Ténofovir disoproxil
Each film-coated tablet contains 245 mg tenofovir disoproxil equivalent to 300 mg tenofovir disoproxil fumarate.
Chaque comprimé pelliculé contient 245 mg de ténofovir disoproxil correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil.
3 x 30 film-coated tablets.
3 x 30 comprimés pelliculés.
EU/ 1/ 01/ 200/ 001 30 film-coated tablets EU/ 1/ 01/ 200/ 002 3 x 30 film-coated tablets
EU/ 1/ 01/ 200/ 002 3 x 30 comprimés pelliculés.
Viread [outer packaging only]
Viread [seulement sur le conditionnement extérieur]
28 PACKAGE LEAFLET:
30 NOTICE:
What Viread is and what it is used for 2.
Qu’ est -ce que Viread et dans quel cas est -il utilisé 2.
Before you take Viread 3.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Viread 3.
How to take Viread 4.
Comment prendre Viread 4.
How to store Viread 6.
Comment conserver Viread 6.
WHAT VIREAD IS AND WHAT IT IS USED FOR
QU’ EST-CE QUE VIREAD ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
Viread is a treatment for Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection in adults over 18 years of age.
Viread est utilisé pour traiter l’ infection par le virus de l’ immunodéficience humaine (VIH) chez l’ adulte de plus de 18 ans.
Viread is also used to treat chronic hepatitis B, an infection with hepatitis B virus (HBV), in adults.
Viread est également utilisé chez l’ adulte pour traiter l’ hépatite B chronique, une infection par le virus de l’ hépatite B (VHB).
You do not have to have HIV to be treated with Viread for HBV.
Vous pouvez être traité par Viread pour une infection au VHB même si vous n’ êtes pas infecté par le VIH.
Viread contains the active substance tenofovir disoproxil.
Viread contient une substance active appelée ténofovir disoproxil.
This active substance is an antiretroviral or antiviral medicine which is used to treat HIV or HBV or both.
Cette substance est un médicament antiviral ou antirétroviral utilisé pour traiter l’ infection par le VIH, par le VHB ou par les deux.
DNA polymerase) that are essential for the viruses to reproduce themselves.
Le ténofovir est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse généralement appelé INTI et agit en interférant avec le mécanisme d’ action de certaines enzymes (dans le cas du VIH: la transcriptase inverse; dans le cas de l’ hépatite B: l’ ADN polymérase) essentielles à la reproduction des virus.
In HIV Viread should always be used combined with other medicines to treat HIV infection.
En cas du VIH, Viread doit toujours être utilisé en association avec d’ autres médicaments pour le traitement de l’ infection par le VIH.
While taking Viread you may still develop infections or other illnesses associated with HIV infection.
Pendant votre traitement par Viread, il est possible que vous développiez des infections ou d’ autres maladies associées à l’ infection par le VIH.
You can also pass on HIV or HBV to others, so it is important to take precautions to avoid infecting other people.
Vous pouvez également transmettre le VIH ou le VHB à d’ autres personnes.
BEFORE YOU TAKE VIREAD
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE VIREAD
Do not take Viread • If you are allergic (hypersensitive) to tenofovir, tenofovir disoproxil fumarate or any of the other ingredients of Viread listed at the end of this leaflet.
Ne prenez jamais Viread • Si vous êtes allergique (hypersensible) au ténofovir, au fumarate de ténofovir disoproxil ou à l’ un des autres composants contenus dans Viread dont la liste figure à la fin de cette notice.
If this applies to you, tell your doctor immediately and don’ t take Viread.
Si cela s’ applique à votre cas, prévenez immédiatement votre médecin et ne prenez pas de Viread.
29 Take special care with Viread
Faites attention avec Viread
• Tell your doctor if you have had kidney disease or if tests have shown problems with your kidneys.
• Veuillez informer votre médecin si vous avez une maladie rénale ou si des examens ont montré que vous avez des problèmes rénaux.
Viread may affect your kidneys.
Viread peut avoir un effet sur vos reins.
Before starting treatment, your doctor may order blood tests to check your kidney function and may advise you to take the tablets less often.
Avant le début du traitement, votre médecin peut vous prescrire des tests sanguins afin de contrôler votre fonction rénale et pourra vous conseiller de prendre Viread moins fréquemment.
Viread is not usually taken with other medicines that can damage your kidneys (see Taking other medicines).
Viread n’ est habituellement pas pris avec d’ autres médicaments qui peuvent léser vos reins (voir Prise d’ autres médicaments).
Viread has not been studied in patients over 65 years of age.
Viread n’ a pas été étudié chez des patients âgés de plus de 65 ans.
If you are older than this and are prescribed Viread, your doctor will monitor you carefully.
Si vous avez plus de 65 ans et si Viread vous a été prescrit, votre médecin vous surveillera étroitement.
• Do not give Viread to children and adolescents under 18 years of age.
• Ne pas donner Viread aux enfants et adolescents de moins de 18 ans.
If you have hepatitis B infection, your doctor will carefully consider the best treatment for you.
Si vous avez une hépatite B, votre médecin évaluera avec attention le traitement qui vous est le mieux adapté.
If you have a history of liver disease or chronic hepatitis B infection your doctor may conduct blood tests to monitor your liver function.
Si vous avez des antécédents de maladie du foie ou une hépatite B chronique, votre médecin peut vous prescrire des tests sanguins afin de surveiller votre fonction hépatique.
Look out for possible signs of lactic acidosis (excess of lactic acid in your blood) once you start taking Viread.
Surveillez les éventuels signes d’ acidose lactique (excès d’ acide lactique dans le sang) une fois que vous commencez à prendre Viread.
Possible signs of lactic acidosis are:
Les signes possibles d’ une acidose lactique sont:
deep, rapid breathing drowsiness nausea, vomiting and stomach pain
respiration profonde et rapide somnolence nausées, vomissements et douleur dans le ventre
• This rare but serious side effect can cause enlargement of the liver and has occasionally been fatal.
• Cet effet indésirable rare mais sérieux peut provoquer une augmentation de volume du foie et a parfois été fatal.
While you are being treated with Viread, your doctor will monitor you closely for any signs that you may be developing lactic acidosis.
Pendant votre traitement par Viread, votre médecin surveillera attentivement l’apparition de tout signe pouvant évoquer le développement d’une acidose lactique.
• Take care not to infect other people.
• Veillez à ne pas infecter d’autres personnes.
Viread does not reduce the risk of passing on HIV or HBV to others through sexual contact or blood contamination.
Viread ne réduit pas le risque de transmission du VIH ou du VHB à d’autres personnes par voie sexuelle ou par le sang.
You must continue to take precautions to avoid this.
Vous devez continuer de prendre les précautions nécessaires pour éviter cette transmission.
Other precautions
32 Autres précautions
In the treatment of HIV, combination antiretroviral therapies (including Viread) may raise blood sugar, increase blood fats (hyperlipaemia), cause changes to body fat, and resistance to insulin (see section 4, Possible side effects).
Lors du traitement du VIH, les associations d’antirétroviraux (dont Viread) peuvent augmenter le taux de sucre et le taux de graisses (hyperlipémie) dans le sang, modifier les graisses corporelles et provoquer une résistance à l’insuline (voir rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels).
If you are diabetic, overweight or have high cholesterol, talk to your doctor.
Si vous êtes diabétique, si vous avez un excès de poids ou si votre cholestérol est élevé, parlez-en à votre médecin.
If you have advanced HIV infection (AIDS) and have an infection, you may develop symptoms of infection and inflammation or worsening of the symptoms of an existing infection once treatment with Viread is started.
Si vous présentez une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et vous avez une infection, vous pouvez développer des symptômes d’inflammation ou d’infection ou aggraver les symptômes de l’infection existante dès que vous commencez votre traitement par Viread.
These symptoms may indicate that your body’s improved immune system is fighting infection.
Ces symptômes peuvent indiquer une amélioration de la réponse immunitaire permettant à l’organisme de combattre l’infection.
Look out for signs of inflammation or infection soon after you start taking Viread.
Veillez aux signes d’inflammation ou d’infection dès que vous commencez à prendre Viread.
If you notice signs of inflammation or infection, tell your doctor at once.
Si vous remarquez des symptômes d’inflammation ou d’infection, veuillez en informer votre médecin immédiatement.
30 Bone problems.
Problèmes osseux.
Some patients with HIV taking combination antiretroviral therapy may develop a bone disease called osteonecrosis (death of bone tissue caused by loss of blood supply to the bone).
Certains patients infectés par le VIH prenant un traitement par association d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os).
If you notice any of these symptoms tell your doctor.
Si vous ressentez l’un de ces symptômes, veuillez l’indiquer à votre médecin.
Do not take Viread if you are already taking other medicines containing tenofovir disoproxil fumarate.
Ne prenez pas Viread si vous prenez déjà d’autres médicaments contenant du fumarate de tenofovir disoproxil.
Do not take Viread and Hepsera (adefovir dipivoxil) at the same time.
Ne prenez pas simultanément Viread et Hepsera (adéfovir dipivoxil).
• It is very important to tell your doctor if you are taking other medicines that may damage your kidneys.
• Il est très important d’indiquer à votre médecin si vous prenez actuellement d’autres médicaments qui peuvent endommager vos reins.
These include:
Ceux-ci incluent:
aminoglycosides, pentamidine or vancomycin (for bacterial infection) amphotericin B (for fungal infection) foscarnet, ganciclovir, or cidofovir (for viral infection) interleukin-2 (to treat cancer) adefovir dipivoxil (for HBV) tacrolimus (for suppression of the immune system)
l’amphotéricine B (pour le traitement d’une mycose) le foscarnet, le ganciclovir ou le cidofovir (pour le traitement d’une infection virale) l’interleukine-2 (pour le traitement d’un cancer) l’adéfovir dipivoxil (pour le traitement du VHB) le tacrolimus (pour l’inhibition du système immunitaire)
Other
Autres VIH):
Taking Viread with other
médicaments contenant de la didanosine (pour le traitement de l’infection par le La prise de Viread en même temps que d’autres médicaments antiviraux contenant de la
antiviral medicines that contain didanosine can raise the levels of didanosine in your blood and may reduce CD4 cell counts.
didanosine peut augmenter les concentrations de la didanosine dans votre sang et peut abaisser votre taux de CD4.
Rarely, inflammation of the pancreas and lactic acidosis (excess lactic acid in the blood), which sometimes caused death, have been reported when medicines containing tenofovir disoproxil fumarate and didanosine were taken together.
De rares cas d’inflammation du pancréas, ainsi que d’acidose lactique (excès d’acide lactique dans le sang) ayant parfois entraîné la mort, ont été rapportés lorsque des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et de la didanosine étaient pris en 33 même temps.
• Don’t stop any anti-HIV medicines prescribed by your doctor when you start Viread if you have both HBV and HIV.
• N’arrêtez pas de prendre les médicaments anti-VIH prescrits par votre médecin lorsque vous commencez le traitement par Viread si vous êtes infecté(e) à la fois par le VHB et le VIH.
Taking Viread with food and drink
Aliments et boissons
• Take Viread with food (for example, a meal or a snack).
• Prenez Viread avec de la nourriture (par exemple un repas ou une collation).