qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
This volume has been established based on the fill volume of the Docetaxel Winthrop 80 mg vial.
Ce volume a été établi sur la base du contenu réel des flacons de Docétaxel Winthrop 80 mg.
The addition of the entire contents of the solvent vial to the contents of the Docetaxel Winthrop 80 mg vial ensures a premix concentration of 10 mg/ ml docetaxel.
L'ajout de la totalité du contenu du flacon de solvant au contenu du flacon de Docétaxel Winthrop 80 mg assure pour le prémélange une concentration de 10 mg/ ml en docétaxel.
4.1 Preparation of the Docetaxel Winthrop premix solution (10 mg docetaxel/ ml)
4.1 Préparation de la solution de prémélange de Docétaxel Winthrop (10 mg de docétaxel/ ml).
106 4.1.5 Allow the premix vial to stand for 5 minutes at room temperature (below 25 °C) and then check that the solution is homogenous and clear (foaming is normal even after 5 minutes due to the presence of polysorbate 80 in the formulation).
111 Laisser reposer le flacon de prémélange pendant 5 minutes à 4.1.5 température ambiante (ne dépassant pas 25°C) et ensuite vérifier que la solution est homogène et claire (la formation de mousse est normale même après 5 minutes en raison de la présence de polysorbate 80 dans la formule du produit).
However the chemical and physical stability of the premix solution has been demonstrated for 8 hours when stored either between + 2 °C and + 8 °C or at room temperature (below 25 °C).
La solution de prémélange contient 10 mg/ ml de docétaxel et doit être utilisée immédiatement après reconstitution; cependant la stabilité physico-chimique de cette solution de pré-mélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une période de 8 heures.
4.2.1 More than one premix vial may be necessary to obtain the required dose for the patient.
Plusieurs flacons de prémélange peuvent être nécessaires pour 4.2.1 obtenir la dose prescrite à un patient.
107 5.
112 5.
108
113
What is Doribax?
Qu’ est -ce que Doribax?
Doribax is a medicine containing the active substance doripenem.
Doribax est un médicament contenant le principe actif doripénème.
It is available as a powder to be made up into a solution for infusion (drip into a vein).
Il est disponible en poudre destinée à être reconstituée en solution pour perfusion (goutte-à-goutte dans une veine).
What is Doribax used for?
Dans quel cas Doribax est -il utilisé?
Doribax is an antibiotic.
Doribax est un antibiotique.
It is used to treat the following infections in adults: • nosocomial pneumonia (an infection of the lungs). ‘ Nosocomial ’ means that the infection was caught in hospital, including pneumonia caused by the use of a ventilator (a machine that helps a patient to breathe); • complicated infections in the abdomen (tummy). ‘ Complicated ’ means that the infection is difficult to treat; • complicated infections of the urinary tract (the structures that carry urine).
Il est utilisé chez les adultes pour le traitement des infections suivantes: • la pneumonie nosocomiale (une infection de poumons). « Nosocomiale » signifie que l’ infection a été contractée à l’ hôpital, notamment la pneumonie provoquée par le recours à la ventilation mécanique (une machine qui aide le patient à respirer); • les infections compliquées de l’ abdomen (ventre). « Compliquée » signifie que l’ infection est difficile à traiter; • les infections compliquées des voies urinaires (les structures qui transportent l’ urine).
Before using Doribax, doctors should consider official guidance on the use of antibiotics.
Avant d’ utiliser Doribax, les médecins doivent consulter les documents d'orientation officiels relatifs à l'utilisation des antibiotiques.
How is Doribax used?
Comment Doribax est -il utilisé?
The standard dose of Doribax is 500 mg every eight hours.
La dose habituelle de Doribax est de 500 mg toutes les huit heures.
Each infusion lasts for one hour, although some patients with pneumonia may need infusions lasting four hours.
Chaque perfusion dure une heure, même si certains patients souffrant d’ une pneumonie peuvent nécessiter des perfusions de quatre heures.
Treatment usually continues for between five and 14 days, depending on the type and severity of the infection and the patient’ s response.
Le traitement est en général poursuivi pendant cinq à 14 jours, selon le type et la gravité de l’ infection et la réponse du patient.
Because the medicine is removed from the body by the kidneys, the dose of Doribax should be reduced in patients who have moderate or severe problems with their kidneys.
Le médicament étant éliminé de l’ organisme par les reins, la dose de Doribax doit être diminuée chez les patients qui ont des problèmes de reins modérés à graves.
Doribax is not recommended for use in children under 18 years of age because of a lack of information on safety and effectiveness in this age group.
Doribax n’ est pas recommandé pour une utilisation chez l’ enfant de moins de 18 ans, en raison du manque d’ information sur la sécurité et l’ efficacité pour ce groupe d’ âge.
How does Doribax work?
Comment Doribax agit -il?
The active substance in Doribax, doripenem, is an antibiotic that belongs to the group ‘ carbapenems’.
Le principe actif de Doribax, le doripénème, est un antibiotique appartenant à la classe des « carbapénèmes ».
It works by attaching to certain types of protein on the surface of the bacteria cells.
Il agit en se fixant sur certains types de protéines présentes à la surface des cellules bactériennes.
This prevents the bacteria from building the walls that surround their cells, which kills the bacteria.
Cela empêche les bactéries de construire les parois qui entourent leurs cellules, ce qui tue les bactéries.
The list of bacteria against which Doribax is active can be found in the Summary of Product Characteristics (also part of the EPAR).
La liste des bactéries contre lesquelles Doribax est actif peut être consultée dans le résumé des caractéristiques du produit (également compris dans l’ EPAR).
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, Londres E14 4HB, UK Tél.
How has Doribax been studied?
Quelles études ont été menées sur Doribax?
The effects of Doribax were first tested in experimental models before being studied in humans.
Les effets de Doribax ont d’ abord été testés sur des modèles expérimentaux avant d’ être étudiés chez l'homme.
Doribax has been studied in five main studies that compared Doribax with other antibiotics: • two studies compared Doribax with piperacillin/ tazobactam or imipenem in a total of 979 patients with nosocomial pneumonia; • two studies compared Doribax with meropenem in a total of 962 patients with complicated infections in the abdomen; • one study compared Doribax with levofloxacin in 753 patients with complicated urinary tract infections.
Doribax a fait l’ objet de cinq études principales comparant Doribax à d’ autres antibiotiques: • deux études ont comparé Doribax à l’ association pipéracilline/ tazobactam ou à l’ imipénème chez 979 patients au total présentant une pneumonie nosocomiale; • deux études ont comparé Doribax au méropénème chez 962 patients au total présentant des infections compliquées de l’ abdomen; • une étude a comparé Doribax à la lévofloxacine chez 753 patients souffrant d’ infections compliquées des voies urinaires.
In all of the studies, the main measure of effectiveness was the number of patients whose infection was cured after treatment.
Dans toutes les études, le principal critère de l’ évaluation de l’ efficacité a été le nombre de patients dont l’ infection était guérie après le traitement.
What benefit has Doribax shown during the studies?
Quel est le bénéfice démontré par Doribax au cours des études?
Doribax was as effective as the other antibiotics in treating the infections: • looking at the results of the two studies in nosocomial pneumonia taken together, 75% of the patients receiving Doribax were cured (195 out of 260), compared with 72% of the patients taking piperacillin/ tazobactam or imipenem (174 out of 241); • looking at the results of the two studies of complicated abdominal infections taken together, 85% of the patients receiving Doribax were cured (275 out of 325), compared with 84% of the patients receiving meropenem (260 out of 309); • in complicated urinary tract infections, 82% of the patients receiving Doribax were cured (230 out of 280), compared with 83% of the patients receiving levofloxacin (221 out of 265).
Doribax s’ est avéré aussi efficace que les autres antibiotiques pour le traitement des infections: • l’ analyse des résultats cumulés des deux études relatives à la pneumonie nosocomiale montre que 75% des patients ayant reçu Doribax étaient guéris (195 sur 260), contre 72% des patients ayant pris l’ association pipéracilline/ tazobactam ou l’ imipénème (174 sur 241); • l’ analyse des résultats cumulés des deux études relatives aux infections compliquées de l’ abdomen montre que 85% des patients ayant reçu Doribax étaient guéris (275 sur 325), contre 84% des patients ayant reçu le méropénème (260 sur 309); • pour les infections compliquées des voies urinaires, 82% des patients ayant reçu Doribax étaient guéris (230 sur 280), contre 83% des patients ayant reçu la lévofloxacine (221 sur 265).
What is the risk associated with Doribax?
Quel est le risque associé à l'utilisation de Doribax?
The most common side effect with Doribax (seen in more than 1 patient in 10) is headache.
L’ effet indésirable le plus couramment observé sous Doribax (chez plus d’ un patient sur 10) est le mal de tête.
For the full list of all side effects reported with Doribax, see the Package Leaflet.
Pour une description complète des effets indésirables observés sous Doribax, voir la notice.
Doribax should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to doripenem or to other carbapenems.
Doribax ne doit pas être utilisé chez les personnes pouvant présenter une hypersensibilité (allergie) au doripénème ou à d’ autres carbapénèmes.
It must not be used in patients who are severely allergic to other ‘ beta-lactam’ antibiotics, such as penicillins or cephalosporins.
Il ne doit pas être utilisé chez les patients qui sont gravement allergiques aux autres antibiotiques de la classe des « bêta-lactamines », comme les pénicillines ou les céphalosporines.
Why has Doribax been approved?
Pourquoi Doribax a -t-il été approuvé?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Doribax’ s benefits are greater than its risks for the treatment of nosocomial pneumonia, complicated intra-abdominal infections and complicated urinary tract infections in adults.
Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a estimé que les bénéfices de Doribax sont supérieurs à ses risques pour le traitement de la pneumonie nosocomiale, des infections compliquées intra-abdominales et des infections compliquées des voies urinaires chez les adultes.
The Committee recommended that Doribax be given marketing authorisation.
Il a recommandé l’ octroi d’ une autorisation de mise sur le marché pour Doribax.
Other information about Doribax:
Autres informations relatives à Doribax:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Doribax to Janssen-Cilag International NV on 25 July 2008.
La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l’ Union européenne pour Doribax à Janssen-Cilag International NV, le 25 juillet 2008.
The full EPAR for Doribax can be found here.
L’ EPAR complet relatif à Doribax est disponible ici
Powder for solution for infusion
Poudre pour solution pour perfusion
Doribax 500 mg powder for solution for infusion
Doribax 500 mg poudre pour solution pour perfusion
Each vial contains doripenem monohydrate equivalent to 500 mg doripenem.
Chaque flacon contient du doripénème monohydrate équivalent à 500 mg de doripénème.
The medicinal product does not contain any excipients.
Le médicament ne contient pas d’ excipient.
Powder for solution for infusion (Powder for infusion)
(Poudre pour perfusion)
A white to slightly yellowish off-white crystalline powder
Poudre cristalline blanche à légèrement jaunâtre-blanc cassé
Doribax is indicated for the treatment of the following infections in adults (see sections 4.4 and 5.1):
Doribax est indiqué chez l’ adulte pour le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1):
• Nosocomial pneumonia (including ventilator– associated pneumonia) • Complicated intra-abdominal infections • Complicated urinary tract infections
• Pneumonies nosocomiales (incluant les pneumonies acquises sous ventilation mécanique) • Infections intra-abdominales compliquées • Infections des voies urinaires compliquées
The recommended dosage and administration by infection is shown in the following table:
Les posologies recommandées ainsi que les modalités d’ administration en fonction du type d’ infection sont présentées dans le tableau ci-dessous:
Nosocomial pneumonia including ventilator– associated pneumonia
Infection Pneumonies nosocomiales, incluant les pneumonies acquises sous ventilation mécanique
500 mg
Dose 500 mg
every 8 hours
Fréquence toutes les 8 heures
1 or 4 hours*
Durée de la perfusion 1 ou 4 heures*
Complicated intra-abdominal infection Complicated UTI, including pyelonephritis
Infections intra-abdominales compliquées 500
every 8 hours every 8 hours
toutes les 8 heures
1 hour 1 hour
1 heure
*Based mainly on PK/ PD considerations, a 4-hour infusion time may be more suitable for infection with less susceptible pathogens (see section 5.1).
Infections des voies urinaires compliquées, 500 mg incluant les pyélonéphrites
For infusion solution shelf life see section 6.3.
* Sur la base principalement de considérations de pharmacocinétique-pharmacodynamie, une perfusion de 4 heures peut être plus appropriée pour le traitement des infections dues à des agents pathogènes de sensibilité diminuée (voir rubrique 5.1).
The usual treatment duration of doripenem therapy is 5-14 days and should be guided by the severity, site of the infection and the patient’ s clinical response.
La durée du traitement par doripénème est habituellement de 5 à 14 jours et dépend de la gravité de l’ infection, du site d’ infection et de la réponse clinique du patient.
Doripenem was given for up to 14 days in clinical studies and the safety of longer durations of therapy has not been established.
Le doripénème a été administré jusqu’ à 14 jours dans les études cliniques, et la sécurité d’ emploi pour des durées de traitement plus longues n’ a pas été établie.
After commencing treatment with intravenous doripenem, a switch to appropriate oral therapy to complete the treatment course is possible once clinical improvement has been establised.
2 intraveineuse, un relais par un antibiotique approprié administré par voie orale est possible dès qu’ une amélioration clinique est constatée
Dosage in paediatric patients Doribax is not recommended for use in children below 18 years of age due to a lack of safety and efficacy data.
Posologie chez les enfants Doribax est déconseillé chez les enfants de moins de 18 ans en raison d’ un manque de données concernant la sécurité d’ emploi et l’ efficacité.
2 Dosage in patients with impaired renal function In patients with mild renal impairment (i. e. creatinine clearance (CrCl) is 51-79 ml/ min), no dosage adjustment is necessary.
Aucune adaptation posologique n’ est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (c’ est -à -dire clairance de la créatinine (CrCl) entre 51-79 mL/ min).
In patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to < 50 ml/ min), the dosage of Doribax should be 250 mg every 8 hours.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (CrCl de 30 à < 50 mL/ min), Doribax doit être administré à la dose de 250 mg toutes les 8 heures.
In patients with severe renal impairment (CrCl < 30 ml/ min), the dosage of Doribax should be 250 mg every 12 hours.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (CrCl < 30 mL/ min), Doribax doit être administré à la dose de 250 mg toutes les 12 heures.
Due to limited clinical data and an expected increased exposure of doripenem and its metabolite, Doribax should be used with caution in patients with severe renal impairment (see section 5.2).
En raison de données cliniques limitées et d’ une augmentation attendue de l’ exposition au doripénème et de son métabolite, Doribax doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).
Dosage in patients on dialysis Doribax is haemodialyzable; however, there is insufficient information to make dose adjustment recommendations in patients on dialysis.
Posologie chez les patients dialysés Doribax est hémodialysable; toutefois, il n’ y a pas suffisamment de données pour qu’ il soit possible d’ émettre des recommandations sur l’ adaptation de la posologie chez les patients en dialyse.
Therefore, Doribax is not recommended for patients on any type of dialysis (see section 5.2).
Par conséquent, Doribax est déconseillé chez les patients en dialyse (voir rubrique 5.2).
Dosage in elderly patients (≥ 65 years of age) No dosage adjustment is necessary in elderly patients, except in cases of moderate to severe renal insufficiency (see Dosage in patients with impaired renal function above and section 5.2).
Posologie chez les patients âgés (≥ 65 ans) Aucune adaptation posologique n’ est nécessaire chez les patients âgés, sauf en cas d’ insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique Posologie chez les insuffisants rénaux ci-dessus et rubrique 5.2).
Dosage in patients with impaired hepatic function No dosage adjustment is necessary.
Posologie chez les insuffisants hépatiques Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Method for administration Doribax is to be reconstituted and then further diluted (see section 6.6) prior to administration by intravenous infusion over a period of one or four hours.
Mode d’ administration Doribax doit être reconstitué puis dilué (voir rubrique 6.6) avant d’ être administré en perfusion intraveineuse sur une période de une ou quatre heures.
Hypersensitivity to the active substance Hypersensitivity to any other carbapenem antibacterial agent Severe hypersensitivity (e.g. anaphylactic reaction, severe skin reaction) to any other type of beta-lactam antibacterial agent (e.g. penicillins or cephalosporins).
Hypersensibilité à la substance active Hypersensibilité à tout autre agent antibactérien de la classe des carbapénèmes Hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactique, réaction cutanée grave) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple pénicillines ou céphalosporines).
Serious and occasionally fatal hypersensitivity (anaphylactic) reactions have occurred in patients receiving beta-lactam antibiotics.
Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités par bêta-lactamines.
Before therapy with Doribax is started, careful inquiry should be made concerning a previous history of hypersensitivity reactions to other active substances in this class or to beta-lactam antibiotics.
Avant de débuter un traitement par Doribax, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réactions d’hypersensibilité à d’autres substances actives de cette classe ou à des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines.
Doribax should be used with caution in patients with such a history.
Doribax doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant de tels antécédents.
Should a hypersensitivity reaction to Doribax occur, it should be discontinued immediately and appropriate measures taken.
En cas d’apparition d’une réaction d’hypersensibilité à Doribax, le traitement doit être interrompu immédiatement et les mesures qui s’imposent doivent être mises en place.
Serious acute hypersensitivity (anaphylactic) reactions require immediate emergency treatment.
Toute réaction d’hypersensibilité aiguë (anaphylactique) grave nécessite l’instauration immédiate d’un traitement d’urgence.
Seizures have infrequently been reported during treatment with other carbapenems.
Des crises convulsives ont été rapportées peu fréquemment au cours d’un traitement avec d’autres carbapénèmes.
Pseudomembranous colitis due to Clostridium difficile has been reported with Doribax as with nearly all anti-bacterial agents and may range in severity from mild to life-threatening.
3 Comme avec presque tous les agents antibactériens, des cas de colite pseudo-membraneuse due à Clostridium difficile, dont la sévérité peut varier d’une forme mineure jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital ont été rapportés avec Doribax.
Therefore, it is important to consider this diagnosis in patients who present with diarrhoea during or subsequent to the administration of Doribax (see section 4.8).
Ce diagnostic doit être envisagé chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l’administration de Doribax (voir rubrique 4.8).
Administration of doripenem, like other antibiotics, has been associated with emergence and selection of strains with reduced susceptibility.
L’administration de doripénème, comme d’autres antibiotiques, a été associée à l’émergence et à la sélection de souches bactériennes de sensibilité diminuée.
Patients should be carefully monitored during therapy.
Les patients doivent être surveillés avec attention pendant le traitement.
If superinfection occurs, appropriate measures should be taken.
En cas de surinfection, des mesures appropriées doivent être prises.
Prolonged use of Doribax should be avoided.
Une utilisation prolongée de Doribax doit être évitée.
When Doribax was used investigationally via inhalation, pneumonitis occurred.
Lorsque Doribax a été utilisé expérimentalement en inhalation, des pneumopathies inflammatoires sont survenues.
Therefore, Doribax should not be administered by this route.
En conséquence, Doribax ne doit pas être administré par voie inhalée.
3 Description of the patient population treated in clinical studies In two clinical trials of patients with nosocomial pneumonia (N=979), 60% of the clinically-evaluable Doribax-treated patients had ventilator-associated pneumonia (VAP).
Description des patients traités dans les études cliniques Dans deux essais cliniques menés dans les pneumonies nosocomiales (N=979), 60% des patients cliniquement évaluables et traités par Doribax présentaient une pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAV).
Of these, 50% had late-onset VAP (defined as that occurring after five days of mechanical ventilation), 54% had an APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) II score > 15 and 32% received concomitant aminoglycosides (76% for more than 3 days).
Parmi ceux-ci, 50% présentaient une PAV d'installation tardive (définie comme survenant après cinq jours sous ventilation mécanique), 54% avaient un score APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) II > 15 et 32% ont reçu des aminoglycosides en association (76% pendant plus de 3 jours).
In two clinical trials of patients with complicated intra-abdominal infections (N=962) the most common anatomical site of infection in microbiologically-evaluable Doribax-treated patients was the appendix (62%).
Dans deux essais cliniques menés dans les infections intra-abdominales compliquées (N=962), le site anatomique d’infection le plus fréquent chez les patients traités par Doribax et pour lesquels une évaluation microbiologique a été possible, était l’appendice (62%).
Of these, 51% had generalised peritonitis at baseline.
Parmi ces patients, 51% présentaient une péritonite généralisée à l’inclusion.
Other sources of infection included colon perforation (20%), complicated cholecystitis (5%) and infections at other sites (14%).
Les autres sources d’infection comprenaient une perforation du côlon (20%), une cholécystite compliquée (5%) et des infections d’autres sites (14%).
Eleven percent had an APACHE II score of > 10, 9.5% had post-operative infections, 27% had single or multiple intra-abdominal abscesses and 4% had concurrent bacteraemia at baseline.
Onze pour cent des patients avaient un score APACHE II > 10, 9,5% avaient des infections post-opératoires, 27% des patients présentaient des abcès intra-abdominaux uniques ou multiples et 4% présentaient une bactériémie concomitante à l’inclusion.
In two clinical trials of patients with complicated urinary tract infections (N=1179), 52% of microbiologically-evaluable Doribax-treated patients had complicated lower urinary tract infections and 48% had pyelonephritis, of which 16% were complicated.
Dans deux essais c liniques menés dans les infections compliquées des voies urinaires (N=1 179), 52% des patients traités par Doribax pour lesquels une évaluation microbiologique a été possible présentaient une infection compliquée de l’appareil urinaire bas et 48% une pyélonéphrite dont 16% étaient compliquées.
Overall, 54% of patients had a persistent complication, 9% had concurrent bacteraemia and 23% were infected with a levofloxacin resistant uropathogen at baseline.
Dans l’ensemble, 54% des patients avaient une complication persistante, 9% présentaient une bactériémie concomitante et 23% étaient infectés par un uropathogène résistant à la lévofloxacine à l’inclusion.
The experience in patients who are severely immunocompromised, receiving immunosuppressive therapy, and patients with severe neutropenia is limited since this population was excluded from phase 3 trials.
L’expérience chez les patients sévèrement immunodéprimés recevant un traitement immunosuppresseur, et chez les patients présentant une neutropénie sévère est limitée car ces populations ont été exclues des essais cliniques de phase 3.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Doripenem undergoes little to no Cytochrome P450 (CYP450) mediated metabolism.
Le doripénème est très peu ou pas métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP450).
Based on in vitro studies it is not expected that doripenem will inhibit or induce the activities of CYP450.
Compte- tenu des études in vitro, le doripénème ne devrait pas inhiber ou induire les activités des CYP 450.
Therefore, no CYP450-related drug interactions are to be expected (see section 5.2).
En conséquence, aucune interaction médicamenteuse faisant intervenir les CYP450 n’est attendue (voir rubrique 5.2).
Carbapenem antibacterial agents may reduce serum valproic acid concentrations.
Les agents antibactériens de la famille des carbapénèmes peuvent diminuer les concentrations sériques d’ acide valproïque.
Serum concentrations of valproic acid should be monitored if Doribax is administered concomitantly with valproic acid.
Les concentrations sériques d’acide valproïque doivent donc être surveillées en cas d’utilisation concomitante de Doribax et de l’acide valproïque.
Probenecid competes with doripenem for renal tubular secretion and reduces the renal clearance of doripenem.
Le probénécide est en compétition avec le doripénème pour la sécrétion tubulaire rénale et réduit la clairance rénale du doripénème.
In an interaction study, the mean doripenem AUC increased by 75% following co-administration with probenecid.
Par conséquent, la co-
Therefore, co-administration of probenecid with Doribax is not recommended.
4 administration de probénécide et de Doribax est déconseillée.
An interaction with other drugs eliminated by renal tubular secretion cannot be excluded.
Une interaction avec d’autres médicaments éliminés par sécrétion tubulaire rénale ne peut pas être exclue.
For doripenem, limited clinical data on exposed pregnancies are available.
Les données cliniques sur des grossesses exposées au doripénème sont limitées.
The potential risk for humans is unknown.
Les études menées chez l'animal pour évaluer les effets du doripénème sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, sont insuffisantes (voir rubrique 5.3).
Doribax should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Le risque potentiel en clinique humaine n’est pas connu, Doribax ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
It is unknown whether doripenem is excreted in human breast milk.
On ne sait pas si le doripénème est excrété dans le lait maternel humain.
A study in rats has shown that doripenem and its metabolite are transferred to milk.
Une étude menée chez le rat a montré que le doripénème et son métabolite passent dans le lait.
A decision on whether to continue/discontinue breast-feeding or to continue/discontinue therapy with Doribax should be made taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of Doribax therapy to the woman.
La décision de continuer ou d’interrompre l’allaitement, ou de continuer ou d’interrompre le traitement par Doribax doit être prise en évaluant le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement par Doribax pour la mère.
No studies on the effects of Doribax on the ability to drive and use machines have been performed.
Aucune étude relative aux effets de Doribax sur l’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines n’a été menée.
Based on reported adverse drug reactions, it is not anticipated that Doribax will affect the ability to drive and use machines.
Compte-tenu des effets indésirables rapportés, Doribax n’a probablement aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
In 3,142 adult patients (1817 of which received Doribax) evaluated for safety in phase 2 and phase 3 clinical trials, adverse reactions due to Doribax 500 mg every 8 hours occurred at rate of 32%.
Chez les 3 142 patients adultes (dont 1 817 traités par Doribax) chez qui l a sécurité d’emploi a été évaluée au cours des essais cliniques de Phase 2 ou 3, l’incidence des effets indésirables observés avec Doribax administré à 500 mg toutes les 8 heures a été de 32%.
Doribax was discontinued because of adverse drug reactions in 0.1% of patients overall.
Doribax a été arrêté pour cause d’effet indésirable chez 0,1% de la totalité des patients.
Adverse drug reactions that led to Doribax discontinuation were nausea (0.1%), diarrhoea (0.1%), pruritus (0.1%), vulvomycotic infection (0.1%), hepatic enzyme increased (0.2%) and rash (0.2%).
Les effets indésirables qui ont conduit à un arrêt du traitement par Doribax ont été les suivants: nausées (0,1%), diarrhée (0,1%), prurit (0,1%), mycose vulvaire (0,1%), élévation de l’activité des enzymes hépatiques (0,2%) et éruption cutanée (0,2%).
The most common adverse reactions were headache (10%), diarrhoea (9%) and nausea (8%).
Les effets indésirables les plus fréquents ont été des céphalées (10%), des diarrhées (9%) et des nausées (8%).
Adverse drug reactions due to Doribax 500 mg are listed below by frequency category.
Les effets indésirables rapportés avec Doribax à 500 mg sont répertoriés ci-dessous par catégories de fréquence.
Frequency categories are defined as follows:
Les catégories de fréquence sont définies comme suit:
Very common (≥ 1/10); Common (≥1/100 to < 1/10); Uncommon (≥1/1,000 to < 1/100).
Très fréquent (≥ 1/10); Fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10); Peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre de gravité décroissant.
Adverse Drug Reactions Identified During Clinical Trials with Doribax Infections and infestation Immune system disorders Nervous system disorders Vascular disorders Gastrointestinal disorders
Effets indésirables rapportés avec Doribax durant les essais cliniques Fréquent: candidose buccale, mycose vulvaire Infections et infestations Affections du système immunitaire Peu fréquent: réactions d’hypersensibilité (voir rubrique 4.4) Très fréquent: céphalée Affections du système nerveux Fréquent: phlébite Affections vasculaires Fréquent: nausée, diarrhée Affections gastro-intestinales Peu fréquent: colite à C. difficile (voir rubrique 4.4) Fréquent: élévation de l’activité des enzymes hépatiques Affections hépatobiliaires Fréquent: prurit, éruption cutanée Affections de la peau et du tissu sous-cutané
C. difficile colitis (see section 4.4)
5 Effets indésirables rapportés avec Doribax depuis sa commercialisation Fréquence indéterminée: neutropénie Affections hématologiques et du système lymphatique Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée: anaphylaxie (voir rubrique 4.4)
No case of overdose has been reported.
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.
In the event of overdose, Doribax should be discontinued and general supportive treatment given until renal elimination takes place.
En cas de surdosage, l’administration de Doribax doit être interrompue et un traitement symptomatique donné jusqu'à complète élimination rénale.
Doribax can be removed by haemodialysis (see section 5.2); however, no information is available on the use of haemodialysis to treat overdose.
Doribax peut être éliminé par hémodialyse (voir rubrique 5.2); toutefois, aucune information n’est disponible quant à l’utilisation de l’hémodialyse en traitement d’un surdosage.
Carbapenems, ATC code:
Carbapénèmes, code ATC:
Mode of action Doripenem is a synthetic carbapenem antibacterial agent.
Mode d’action Le doripénème est un agent antibactérien de synthèse de la classe des carbapénèmes.
Doripenem exerts its bactericidal activity by inhibiting bacterial cell wall biosynthesis.
Le doripénème exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi bactérienne.
Doripenem inactivates multiple essential penicillin-binding proteins (PBPs) resulting in inhibition of cell wall synthesis with subsequent cell death.
Le doripénème inactive plusieurs protéines liant les pénicillines (PLP), ce qui entraîne une inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire aboutissant à la mort de la cellule.
In vitro doripenem showed little potential to antagonize or be antagonized by other antibacterial agents.
In vitro, le doripénème a montré sa faible capacité d’inhiber ou d’être inhibé par d'autres agents antibactériens.
Additive activity or weak synergy with amikacin and levofloxacin has been seen for Pseudomonas aeruginosa and for gram-positive bacteria with daptomycin, linezolid, levofloxacin, and vancomycin.
Une activité additive ou une faible synergie a été démontrée avec l’amikacine et la lévofloxacine pour Pseudomonas aeruginosa, et avec la daptomycine, le linézolide, la lévofloxacine et la vancomycine pour les bactéries à Gram positif.
5 Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship Similar to other beta-lactam antimicrobial agents, the time that the plasma concentration of doripenem exceeds the MIC (%T > MIC) of the infecting organism has been shown to best correlate with efficacy in pre-clinical pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) studies.
Relation entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie Les études pré-cliniques de pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) ont montré que, comme pour les autres agents antimicrobiens de la famille des bêta-lactamines, le temps durant lequel la concentration plasmatique de doripénème dépasse la CMI (%T > CMI) de la bactérie est le paramètre le mieux corrélé à l’efficacité.
Monte Carlo simulations using pathogen susceptibility results from completed phase 3 trials and population PK data indicated that the %T > MIC target of 35% was achieved in greater than 90% of patients with nosocomial pneumonia, complicated urinary tract infections and complicated intra-abdominal infections, for all degrees of renal function.
Les simulations de Monte Carlo à partir des résultats des antibiogrammes obtenus dans les essais de Phase 3 et des données pharmacocinétiques de population, ont indiqué que l’objectif d’obtention d’un %T > CMI d’au moins 35% était atteint chez plus de 90% des patients présentant une pneumonie nosocomiale, une infection compliquée des voies urinaires ou une infection intra-abdominale compliquée, quelle que soit la qualité de la fonction rénale.
Extending the infusion time of Doribax to 4 hours maximizes the %T > MIC for a given dose and is the basis for the option to administer 4-hour infusions in patients with nosocomial pneumonia including ventilator-associated pneumonia.
Chez les patients les plus sévèrement atteints ou présentant une altération de la réponse immune, une perfusion de 4 heures est mieux appropriée lorsque la CMI du doripénème pour les agents pathogènes en cause est vérifiée ou suspectée supérieure à 0,5 mg/ L.
In seriously ill patients or those with an impaired immune response, a 4-hour infusion time may be more suitable when the MIC of doripenem for the known or suspected pathogen(s) has been shown or is expected to be > 0.5 mg/l, in order to reach a target attainment of 50% T > MIC in at least 95% of the patients (see section 4.2).
L’objectif à atteindre est l’obtention de 50% du T > CMI chez au moins 95% des patients (voir rubrique 4.2).
Monte Carlo simulations supported the use of 500 mg 4-hour infusions every 8 hours in subjects with normal renal function for target pathogens with doripenem MICs ≤ 4 mg/l.
Les simulations de Monte Carlo sont en faveur de l’administration d’une dose de 500 mg perfusée en 4 heures toutes les 8 heures chez les sujets ayant une fonction rénale normale et infectés par des agents pathogènes présentant des CMI au doripénème ≤ 4 mg/l.
Mechanisms of resistance Bacterial resistance mechanisms that effect doripenem include active substance inactivation by carbapenem-hydrolyzing enzymes, mutant or acquired PBP’s, decreased outer membrane permeability and active efflux.
Mécanismes de résistance Les mécanismes de résistance bactérienne au doripénème comprennent un mécanisme d’ inactivation de la substance active par des enzymes hydrolysant les carbapénèmes, la mutation ou l’acquisition d’une PLP, la diminution de la perméabilité de la membrane externe et les mécanismes d’efflux actif.
Doripenem is stable to hydrolysis by most beta-lactamases, including penicillinases and cephalosporinases produced by gram-positive and gram-negative bacteria, with the exception of relatively rare carbapenem hydrolyzing beta-lactamases.
6 Le doripénème n’est pas hydrolysé par la plupart des bêta-lactamases, y compris par les pénicillinases et les céphalosporinases produites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, à l’exception des rares bêta-lactamases capables d’hydrolyser les carbapénèmes.
Species resistant to other carbapenems do generally express co-resistance to doripenem.
Les espèces résistantes aux autres carbapénèmes expriment généralement une co-résistance au doripénème.
Methicillin-resistant staphylococci should always be considered as resistant to doripenem.
Les staphylocoques résistants à la méticilline doivent toujours être considérés comme résistants au doripénème.
As with other antimicrobial agents, including carbapenems, doripenem has been shown to select for resistant bacterial strains.
Comme d’autres agents antimicrobiens, y compris les carbapénèmes, le doripénème peut sélectionner des souches bactériennes résistantes.
Breakpoints Minimum inhibitory concentration (MIC) breakpoints established by the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) are as follows:
Concentrations critiques Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes:
S ≤1 mg/l and R > 4 mg/l inferred from the methicillin breakpoint
S ≤1 mg/L et R > 4 mg/L Non liée à l’espèce Staphylocoques
Streptococcus spp. other than S. pneumoniae S. pneumoniae Enterococci Haemophilus spp.
Streptococcus spp. autres que S. pneumoniae S. pneumoniae
S ≤1 mg/l and R > 4 mg/l S ≤1 mg/l and R > 4 mg/l S ≤1 mg/l and R > 4 mg/l S ≤1 mg/l and R > 1 mg/l S ≤ 1 mg/l and R > 1 mg/l “inappropriate target” S ≤ 1 mg/l and R > 1 mg/l IE (insufficient evidence) S ≤1 mg/l and R > 1 mg/l
S ≤1 mg/L et R > 4 mg/L S ≤1 mg/L et R > 4 mg/L S ≤1 mg/L et R > 4 mg/L S ≤1 mg/L et R > 1 mg/L S ≤ 1 mg/L et R > 1 mg/L
Susceptibility
Entérocoques Haemophilus spp.
The prevalence of acquired resistance may vary geographically and
N. gonorrhoeae Anaérobies
with time for selected species and
« cible non appropriée » S ≤ 1 mg/L et R > 1 mg/L DI (données insuffisantes) S ≤ 1 mg/L et R > 1mg/L
local information on resistance is desirable, particularly when treating severe infections.
Sensibilité La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces; il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères.
As necessary, expert advice should be sought when the local prevalence of resistance is such that the utility of the agent in at least some types of infections is questionable.
Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
Localized clusters of infections due to carbapenem-resistant organisms have been reported in the European Union.
Des foyers d’infections localisées dues à des micro-organismes résistants aux carbapénèmes ont été rapportés dans l’Union Européenne.
The information below gives only approximate guidance on the probability as to whether the micro-organism will be susceptible to doripenem or not.
Les données fournies ci-dessous donnent une indication sur la sensibilité probable des micro-organismes au doripénème.
Gram Positive Aerobes Enterococcus faecalis*$ Staphylococcus aureus (methicillin susceptible strains only)*^ Staphylococcus spp.
Espèces habituellement sensibles Aérobies à Gram positif Enterococcus faecalis*$ Staphylococcus aureus (seulement souches sensibles à la méticilline )* ^ Staphylococcus spp.
(methicillin susceptible strains only)^ Streptococcus pneumoniae* Streptococcus spp.
(seulement souches sensibles à la méticilline) ^ Streptococcus pneumoniae* Streptococcus spp.
Gram Negative Aerobes Citrobacter diversus Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Haemophilus influenzae* Escherichia coli Klebsiella pneumoniae* Klebsiella oxytoca Morganella morganii Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Salmonella species Serratia marcescens Shigella species
Aérobies à Gram négatif Citrobacter diversus Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Haemophilus influenzae* Escherichia coli Klebsiella pneumoniae* Klebsiella oxytoca Morganella morganii Proteus mirabilis*
Anaerobes Bacteroides fragilis* Bacteroides caccae* Bacteroides ovatus Bacteroides uniformis* Bacteroides thetaiotaomicron* Bacteroides vulgatus* Bilophila wadsworthia Peptostreptococcus magnus Peptostreptococcus micros* Porphyromonas spp.
Anaérobies Bacteroides fragilis* Bacteroides caccae* Bacteroides ovatus Bacteroides uniformis* Bacteroides thetaiotaomicron* Bacteroides vulgatus* Bilophila wadsworthia Peptostreptococcus magnus Peptostreptococcus micros* Porphyromonas spp.
Acinetobacter baumannii* Acinetobacter spp.
Espèces inconstamment sensibles (Résistance acquise > 10%) Acinetobacter baumannii* Acinetobacter spp.
Inherently resistant organisms:
Espèces naturellement résistantes Aérobies à Gram positif Enterococcus faecium
Gram Positive Aerobes Enterococcus faecium Gram Negative Aerobes Stenotrophomonas maltophilia Legionella spp. * species against which activity has been demonstrated in clinical studies $species that show natural intermediate susceptibility + species with > 50% acquired resistance in one or more Member State ^all methicillin-resistant staphylococci should be regarded as resistant to doripenem
Aérobies à Gram négatif Stenotrophomonas maltophila Legionella spp. * espèces pour lesquelles une activité a été démontrée dans les essais cliniques $espèces naturellement intermédiaires + espèces avec une prévalence de la résistance bactérienne acquise > 50% dans un ou plusieurs Etat -Membres ^ tous les staphylocoques résistants à la méticilline doivent être considérés comme résistants au doripénème
7 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
The mean Cmax and AUC0-∞ of doripenem in healthy subjects across studies following administration of 500 mg over 1 hour are approximately 23 µg/ml and 36 µg.h/ml, respectively.
Dans les études menées chez des sujets sains traités par doripénème à 500 mg en perfusion de 1 heure, la Cmax et l’AUC0-∞ moyennes ont été de l’ordre de 23 µg/mL et 36 µg.h/mL, respectivement.
The mean Cmax and AUC0-∞ of doripenem in healthy subjects across studies following administration of 500 mg and 1 g over 4 hours are approximately 8 µg/ml and 17 µg/ml, and 34 µg.h/ml and 68 µg.h/ml, respectively.
Dans les études menées chez les sujets sains traités par doripénème à 500 mg ou à 1 g en perfusion sur 4 heures, la Cmax et l’AUC0-∞ moyennes ont été de l’ordre de 8 µg/mL et 17 µg/mL et de 34 µg.h/mL et 68 µg.h/mL, respectivement.
There is no accumulation of doripenem following multiple intravenous infusions of either 500 mg or 1 g administered every 8 hours for 7 to 10 days in patients with normal renal function.
Aucune accumulation du doripénème n’a été mise en évidence après plusieurs perfusions intraveineuses à la dose de 500 mg ou de 1 g administrées toutes les 8 heures pendant 7 à 10 jours chez des patients à la fonction rénale normale.
Distribution The average binding of doripenem to plasma proteins was approximately 8.1% and is independent of plasma concentrations.
Distribution Le taux moyen de fixation du doripénème aux protéines plasmatiques est de 8,1% environ, et est indépendant de la concentration plasmatique.
The volume of distribution at steady state is approximately 16.8 L, similar to extracellular fluid volume in man.
Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 8 16,8 L environ, ce qui est similaire au volume du liquide extracellulaire chez l’homme.
Doripenem penetrates well into several body fluids and tissues, such as uterine tissue, retroperitoneal fluid, prostatic tissue, gallbladder tissue and urine.
Le doripénème est bien distribué dans plusieurs liquides et tissus de l’organisme, tels que dans le tissu utérin, le liquide rétro-péritonéal, la prostate, la vésicule biliaire et l’urine.
Metabolism Metabolism of doripenem to a microbiologically inactive ring-opened metabolite occurs primarily via dehydropeptidase-I.
Métabolisme Le métabolisme du doripénème en un métabolite à noyau ouvert microbiologiquement inactif se fait principalement sous l’action de la déshydropeptidase-I.
Doripenem undergoes little to no Cytochrome P450 (CYP450) mediated metabolism.
Le doripénème est peu ou pas métabolisé par les Cytochrome P450 (CYP450).
In vitro studies have determined that doripenem does not inhibit or induce the activities of CYP isoforms 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 or 3A4.
Les études in vitro ont montré que le doripénème n’inhibe pas ou n’induit pas d’activités des isoformes du CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4.
Elimination Doripenem is primarily eliminated unchanged by the kidneys.
Élimination Le doripénème est principalement éliminé sous forme inchangée par les reins.
Mean plasma terminal elimination half- life of doripenem in healthy young adults is approximately 1-hour and plasma clearance is approximately 15.9 l/hour.
Chez des adultes jeunes et sains, la demi-vie d'élimination plasmatique terminale moyenne du doripénème est de 1 h environ et la clairance plasmatique est d’environ 15,9 L/heure.
Mean renal clearance is 10.3 l/hour.
La clairance rénale moyenne est de 10,3 L/heure.
The magnitude of this value, coupled with the significant decrease in the elimination of doripenem seen with concomitant probenecid administration, suggests that doripenem undergoes glomerular filtration, tubular secretion and re- absorption.
L’importance de cette valeur, associée à la diminution significative de l’élimination du doripénème observée en cas de traitement concomitant avec le probénécide, suggère que le doripénème subit à la fois une filtration glomérulaire ainsi qu’une sécrétion et une ré-absorption tubulaires.
In healthy young adults given a single 500 mg dose of Doribax, 71% and 15% of the dose was recovered in urine as unchanged active substance and ring-opened metabolite, respectively.
Chez des adultes jeunes et sains recevant une dose unique de 500 mg de Doribax, 71% et 15% de la dose a été récupérée dans l’urine respectivement sous forme inchangée et sous la forme de métabolite microbiologiquement inactif.