qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The main efficacy criterion was the composite of cardiovascular mortality, non fatal myocardial infarction and/ or cardiac arrest with successful resuscitation.
Le critère principal d’ efficacité était un critère composite incluant la mortalité cardiovasculaire, l’ infarctus du myocarde non fatal et/ ou l’ arrêt cardiaque avec réanimation réussie.
The treatment with perindopril 8 mg once daily resulted in a significant absolute reduction in the primary endpoint of 1.9% (relative risk reduction of 20%, 95%CI [9.4; 28.6] – p < 0.001).
8  EMEA 2005 significative pour le critère d’ évaluation principal de 1,9% (réduction du risque relatif (RRR) de 20%, IC à 95% [9,4; 28,6] – p < 0,001).
In patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation, an absolute reduction of 2.2% corresponding to a RRR of 22.4% (95%CI [12.0; 31.6] – p < 0.001) in the primary endpoint was observed by comparison to placebo.
Chez les patients présentant des antécédents d’ infarctus du myocarde et/ ou de revascularisation, on a observé une réduction absolue de 2,2% correspondant à un RRR de 22,4% (IC à 95% [12,0; 31,6] – p < 0,001) pour le critère d’ évaluation principal par rapport au placebo.
7  EMEA 2005 • no untoward safety findings related to the extension of the indication have been identified.
• On n’ a identifié aucun résultat indésirable pour la sécurité lié à l’ extension de l’ indication.
• the CHMP, as a consequence, considered the benefit/ risk balance for the above-mentioned extension of indication to be favourable,
• le CHMP, en conséquence, a considéré le ratio bénéfice/ risque pour l’ extension susmentionnée de l’ indication comme étant favorable.
The CHMP has recommended the granting of the variation of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III for Coversyl and related names (see Annex I).
Le CHMP a recommandé l’ autorisation de la variation des autorisations de mise sur le marché pour lesquelles le résumé des caractéristiques du produit est présenté en Annexe III pour le Coversyl et les dénominations associées (voir Annexe I).
8  EMEA 2005 ANNEX III
9  EMEA 2005 ANNEXE III
< COVERSYL and associated names (see Annex I) > ,< strength >, tablets
< COVERSYL et noms associés (cf. annexe I) >, < dosage >, comprimés < [cf.
< [See Annex I - to be completed nationally] >
Annexe I - A compléter au niveau national] >
2 mg perindopril tert-butylamine salt, equivalent to 1.669 mg perindopril
< COVERSYL et noms associés > 2 mg: tert-butylamine de perindopril 2 mg, équivalent à 1,669 mg de perindopril
2 mg perindopril tert-butylamine salt, equivalent to 1.669 mg perindopril< [To be completed nationally] >
2 mg de tert-butylamine de perindopril, équivalent à 1,669 mg de perindopril < [A compléter au niveau national] > Pour les excipients, voir Section 6.1.
< [To be completed nationally] >
Comprimés. < [A compléter au niveau national] >
Treatment of hypertension
Traitement de l’ hypertension artérielle
Treatment of symptomatic heart failure
Traitement de l’ insuffisance cardiaque symptomatique
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation.
Réduction du risque d’ évènements cardiaques chez les patients ayant un antécédent d’ infarctus du myocarde et/ ou de revascularisation.
It is recommended that< COVERSYL and associated names > is taken once daily in the morning before a meal.
Il est recommandé de prendre < COVERSYL et noms associés > en une prise quotidienne le matin avant le repas.
The dose should be individualised according to the patient profile (see 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”) and blood pressure response.
4.4 “ Mises en garde et précautions particulières d'emploi”) et à sa réponse tensionnelle.
Hypertension :< COVERSYL and associated names > may be used in monotherapy or in combination with other classes of antihypertensive therapy.
Hypertension artérielle: < COVERSYL et noms associés > peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d’ autres médicaments antihypertenseurs.
The recommended starting dose is 4 mg given once daily in the morning.
La dose initiale recommandée est de 4 mg par jour en une prise matinale.
Patients with a strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system (in particular, renovascular hypertension, salt and/ or volume depletion, cardiac decompensation or severe hypertension) may experience an excessive drop in blood pressure following the initial dose.
Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est très stimulé (en particulier, en cas d’ hypertension rénovasculaire, de déplétion hydrosodée, de décompensation cardiaque ou d’ hypertension sévère) peuvent faire l’ objet d’ une brusque chute tensionnelle après la première prise.
A starting dose of 2 mg is recommended in such patients and the initiation of treatment should take place under medical supervision.
Une posologie initiale de 2 mg est recommandée chez ces patients et l’ instauration du traitement se fera sous surveillance médicale.
10  EMEA 2005 The dose may be increased to 8 mg once daily after one month of treatment.
La posologie peut être augmentée à 8 mg une fois par jour après un mois de traitement.
Symptomatic hypotension may occur following initiation of therapy with< COVERSYL and associated names >; this is more likely in patients who are being treated concurrently with diuretics.
Une hypotension symptomatique peut apparaître après le début du traitement avec < COVERSYL et noms associés >; en particulier chez des patients traités par diurétiques.
Caution is therefore recommended since these patients may be volume and/ or salt depleted.
Une attention particulière est recommandée chez ces patients pouvant faire l’ objet d’ une déplétion hydrosodée.
If possible, the diuretic should be discontinued 2 to 3 days before beginning therapy with< COVERSYL and associated names > (see section 4.4 “Special warnings and special precautions for use”).
4.4 “ Mises en garde et précautions particulières d'emploi”).
In hypertensive patients in whom the diuretic cannot be discontinued, therapy with< COVERSYL and associated names > should be initiated with a 2 mg dose.
Chez les patients hypertendus pour lesquels le diurétique ne peut être arrêté, le traitement par < COVERSYL et noms associés > devra être initié à la dose de 2 mg.
If required, diuretic therapy may be resumed.
Si besoin, le traitement par diurétique sera réintroduit.
In elderly patients treatment should be initiated at a dose of 2 mg which may be progressively increased to 4 mg after one month then to 8 mg if necessary depending on renal function (see table below).
Chez les sujets âgés, le traitement sera instauré à une posologie de 2 mg puis il pourra être augmenté progressivement à 4 mg après un mois de traitement puis à 8 mg si nécessaire, suivant l’ état de la fonction rénale (cf. le tableau ci-dessous).
Symptomatic heart failure:
Insuffisance cardiaque symptomatique:
It is recommended that< COVERSYL and associated names >, generally associated with a non- potassium-sparing diuretic and/or digoxin and/or a beta blocker, be introduced under close medical supervision with a recommended starting dose of 2 mg taken in the morning.
Il est recommandé d’ initier le traitement par < COVERSYL et noms associés >, généralement utilisé en association avec un diurétique non-épargneur de potassium et/ ou la digoxine et/ ou un bêta-bloquant, sous stricte surveillance médicale, à la posologie initiale de 2 mg en une prise matinale.
Stable coronary artery disease :< COVERSYL and associated names > should be introduced at a dose of 4 mg once daily for two weeks, then increased to 8 mg once daily, depending on renal function and provided that the 4 mg dose is well tolerated.
Le traitement par < COVERSYL et noms associés > devra être initié à la dose de 4 mg une fois par jour pendant deux semaines, puis augmenté à 8 mg une fois par jour, selon la fonction rénale et si la dose de 4 mg est bien tolérée.
Elderly patients should receive 2 mg once daily for one week, then 4 mg once daily the next week, before increasing the dose up to 8 mg once daily depending on renal function (see Table 1 “ Dosage adjustment in renal impairment”).
Les patients âgés recevront 2 mg une fois par jour pendant une semaine, puis 4 mg une fois par jour la semaine suivante, puis la dose sera augmentée à 8 mg une fois par jour selon la fonction rénale (voir le Tableau 1 « adaptation posologique en cas d’ insuffisance rénale »).
The dose should be increased only if the previous lower dose is well tolerated.
La posologie ne sera augmentée que si la dose précédente est bien tolérée.
Dosage adjustment in renal impairment:
Adaptation posologique en cas d’ insuffisance rénale:
Dosage in patients with renal impairment should be based on creatinine clearance as outlined in table 1 below:
La posologie chez les insuffisants rénaux doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine comme souligné dans le tableau 1 ci-dessous:
Table 1: dosage adjustment in renal impairment
Tableau 1: adaptation posologique en cas d’ insuffisance rénale
clearance (ml/ min) ClCR ≥ 60
Clairance de la créatinine (ml/ min) ClCR ≥ 604 mg par jour 30 < ClCR < 602 mg par jour 15 < ClCR < 302 mg un jour sur deux Patients hémodialysés * ClCR < 152 mg les jours de dialyse
2 mg on the day of dialysis
posologie recommandée
* Dialysis clearance of perindoprilat is 70 ml/ min.
* la clairance de dialyse du perindoprilate est de 70 ml/ min.
11  EMEA 2005 Dosage adjustment in hepatic impairment:
12  EMEA 2005 Adaptation posologique en cas d’ insuffisance hépatique:
No dosage adjustment is necessary in patients with hepatic impairment (see sections 4.4 “ Special warnings and special precautions for use” and 5.2 “ Pharmacokinetic properties”) Paediatric use:
4.4 « Mises en garde et précautions particulières d'emploi » et 5.2 « Propriétés pharmacocinétiques »).
Efficacy and safety of use in children has not been established.
L’ efficacité et la sécurité d’ emploi n’ ont pas été établies chez l’ enfant.
Therefore, use in children is not recommended.
De ce fait, l’ utilisation chez l’ enfant n’ est pas recommandée.
If an episode of unstable angina pectoris (major or not) occurs during the first month of perindopril treatment, a careful appraisal of the benefit/ risk should be performed before treatment continuation.
Si un épisode d’ angor instable (majeur ou non) se produit durant le premier mois de traitement par le perindopril, une évaluation approfondie du rapport bénéfice/ risque devra être effectuée avant la poursuite du traitement.
Hypotension:
Hypotension:
ACE inhibitors may cause a fall in blood pressure.
Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle.
Symptomatic hypotension is seen rarely in uncomplicated hypertensive patients and is more likely to occur in patients who have been volume- depleted e. g. by diuretic therapy, dietary salt restriction, dialysis, diarrhoea or vomiting, or who have severe renin-dependent hypertension (see sections 4.5 “ Interaction with other medicaments and other forms of interaction” and 4.8 “ Undesirable effects”).
L’ hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volumique, c’ est à dire traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (cf. sections 4.5 « Interactions avec d’ autres médicaments ou autre forme d’ interaction » et 4.8 « Effets indésirables »).
Aortic and mitral valve stenosis/ hypertrophic cardiomyopathy:
Sténose des valves aortique et mitrale / cardiomyopathie hypertrophique:
As with other ACE inhibitors ,< COVERSYL and associated names > should be given with caution to patients with mitral valve stenosis and obstruction in the outflow of the left ventricle such as aortic stenosis or hypertrophic cardiomyopathy.
Comme les autres IEC, < COVERSYL et noms associés > doit être donné avec précaution chez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et une obstruction du débit ventriculaire gauche telle qu’ une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.
In cases of renal impairment (creatinine clearance < 60 ml/ min) the initial perindopril dosage should be adjusted according to the patient’ s creatinine clearance (see 4.2 “ Posology and method of administration”) and then as a function of the patient’ s response to treatment.
4.2 « Posologie 13  EMEA 2005 et mode d’ administration ») et ensuite en fonction de la réponse du patient au traitement.
Routine monitoring of potassium and creatinine are part of normal medical practice for these patients (see 4.8 “ Undesirable effects”).
4.8 « Effets indésirables »).
In patients with symptomatic heart failure, hypotension following the initiation of therapy with ACE inhibitors may lead to some further impairment in renal function.
Une hypotension secondaire à l’ instauration du traitement par IEC peut conduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients en insuffisance cardiaque.
Acute renal failure, usually reversible, has been reported in this situation.
Dans de tels cas, une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été observée.
12  EMEA 2005 In some patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of the artery to a solitary kidney, who have been treated with ACE inhibitors, increases in blood urea and serum creatinine, usually reversible upon discontinuation of therapy, have been seen.
Des augmentations de l’ urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l’ arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l’ artère sur rein unique, traités par des IEC.
This is especially likely in patients with renal insufficiency.
Ceci a notamment été observé chez les insuffisants rénaux.
If renovascular hypertension is also present there is an increased risk of severe hypotension and renal insufficiency.
Il existe un risque augmenté d’ hypotension sévère et d’ insuffisance rénale si une hypertension rénovasculaire est aussi présente.
In these patients, treatment should be started under close medical supervision with low doses and careful dose titration.
Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale stricte avec une posologie faible et une augmentation progressive de celle -ci.
Since treatment with diuretics may be a contributory factor to the above, they should be discontinued and renal function should be monitored during the first weeks of< COVERSYL and associated names > therapy.
Le traitement par diurétiques étant un facteur supplémentaire de risque, celui -ci doit être arrêté et la fonction rénale surveillée pendant les premières semaines de traitement par < COVERSYL et noms associés >.
Some hypertensive patients with no apparent pre-existing renal vascular disease have developed increases in blood urea and serum creatinine, usually minor and transient, especially when< COVERSYL and associated names > has been given concomitantly with a diuretic.
Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’ urée sanguine et de créatinine sérique, surtout lorsque < COVERSYL et noms associés > était associé à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent de maladie réno-vasculaire.
This is more likely to occur in patients with pre-existing renal impairment.
Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante.
Dosage reduction and/ or discontinuation of the diuretic and/ or< COVERSYL and associated names > may be required.
Une réduction de la posologie et/ ou un arrêt du diurétique et/ ou de < COVERSYL et noms associés > peut être nécessaire.
Haemodialysis patients:
Patients hémodialysés:
Anaphylactoid reactions have been reported in patients dialysed with high flux membranes, and treated concomitantly with an ACE inhibitor.
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitamment par un IEC.
Kidney transplantation:
Transplantation rénale:
There is no experience regarding the administration of< COVERSYL and associated names > in patients with a recent kidney transplantation.
Il n’ existe pas de données relatives à l’ administration de < COVERSYL et noms associés > chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.
Hypersensitivity/ Angioedema:
Hypersensibilité/ Angio-œ dème:
Angioedema of the face, extremities, lips, mucous membranes, tongue, glottis and/ or larynx has been reported rarely in patients treated with ACE inhibitors, including< COVERSYL and associated names > (see 4.8 Undesirable effects).
Des angio-oedèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ ou du larynx ont été rarement signalés chez les patients traités par un IEC, y compris < COVERSYL et noms associés > (cf.
Patients with a history of angioedema unrelated to ACE inhibitor therapy may be at increased risk of angioedema while receiving an ACE inhibitor (see 4.3 Contraindications).
4.3 « Contre-indications »).
Anaphylactoid reactions during low-density lipoproteins (LDL) apheresis:
Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL):
Rarely, patients receiving ACE inhibitors during low-density lipoprotein (LDL) apheresis with dextran sulphate have experienced life-threatening anaphylactoid reactions.
Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran.
These reactions were avoided by temporarily withholding ACE inhibitor therapy prior to each apheresis.
Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par l’ IEC avant chaque aphérèse.
Anaphylactic reactions during desensitisation:
Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation:
Patients receiving ACE inhibitors during desensitisation treatment (e. g. hymenoptera venom) have experienced anaphylactoid reactions.
Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venin d’ hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes.
In the same patients, these reactions have been avoided when the ACE inhibitors were temporarily withheld, but they reappeared upon inadvertent rechallenge.
14  EMEA 2005 patients en interrompant transitoirement les IEC lors de la désensibilisation, mais elles sont réapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.
Hepatic failure:
Insuffisance hépatique:
Rarely, ACE inhibitors have been associated with a syndrome that starts with cholestatic jaundice and progresses to fulminant hepatic necrosis and (sometimes) death.
Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort.
The mechanism of this syndrome is not understood.
Le mécanisme de ce syndrome n’ est pas élucidé.
Patients receiving ACE inhibitors who develop jaundice or marked elevations of hepatic enzymes should discontinue the ACE inhibitor and receive appropriate medical follow-up (see 4.8 Undesirable effects).
4.8 « Effets indésirables).
13  EMEA 2005 Neutropenia/ Agranulocytosis/ Thrombocytopenia/ Anaemia:
Neutropénie/ Agranulocytose/ Thrombocytopénie/ Anémie:
Neutropenia/ agranulocytosis, thrombocytopenia and anaemia have been reported in patients receiving ACE inhibitors.
Des neutropénie/ agranulocytose/ thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez certains patients sous IEC.
In patients with normal renal function and no other complicating factors, neutropenia occurs rarely.
Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée.
Perindopril should be used with extreme caution in patients with collagen vascular disease, immunosuppressant therapy, treatment with allopurinol or procainamide, or a combination of these complicating factors, especially if there is pre-existing impaired renal function.
Le perindopril doit être utilisé avec une extrême précaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d’ insuffisance rénale pré-existante.
Some of these patients developed serious infections, which in a few instances did not respond to intensive antibiotic therapy.
Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, n’ ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif.
If perindopril is used in such patients, periodic monitoring of white blood cell counts is advised and patients should be instructed to report any sign of infection.
Si le perindopril est utilisé chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être informés afin de signaler tout signe d’ infection.
ACE inhibitors cause a higher rate of angioedema in black patients than in non-black patients.
Les IEC provoquent un plus grand taux d’ angio-oedème chez les patients de race noire.
As with other ACE inhibitors, perindopril may be less effective in lowering blood pressure in black people than in non-blacks, possibly because of a higher prevalence of low-renin states in the black hypertensive population.
De même que pour les autres IEC, le perindopril peut être moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients de race noire, en raison de la possibilité d’ une plus grande prévalence de faibles taux de rénine dans ce type de population.
Cough:
Toux:
Cough has been reported with the use of ACE inhibitors.
Une toux a été rapportée avec l’ utilisation des IEC.
Surgery/ Anaesthesia:
Intervention chirurgicale/ Anesthésie:
In patients undergoing major surgery or during anaesthesia with agents that produce hypotension ,< COVERSYL and associated names > may block angiotensin II formation secondary to compensatory renin release.
Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, < COVERSYL et noms associés > peut bloquer la production de l’ angiotensine II secondaire à la libération de rénine.
Elevations in serum potassium have been observed in some patients treated with ACE inhibitors, including perindopril.
Des augmentations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités par IEC, le perindopril inclus.
In diabetic patients treated with oral antidiabetic agents or insulin, glycaemic control should be closely monitored during the first month of treatment with an ACE inhibitor.
(cf.
(See 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction, Antidiabetics.)
4.5 « Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interactions, antidiabétiques »).
The combination of lithium and perindopril is generally not recommended (see 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction).
4.5 « Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interactions »).
Potassium sparing diuretics, potassium supplements or potassium-containing salt substitutes:
L’ association du perindopril et de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques ou de substituts contenant des sels de potassium n’ est généralement pas recommandée (cf.
The combination of perindopril and potassium sparing diuretics, potassium supplements or potassium- containing salt substitutes is generally not recommended (see 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction).
4.5 Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interactions).
(See section 4.3 “ Contraindications” and section 4.6 “ Pregnancy and lactation”).
(cf. section 4.3 “ Contre-indications” et section 4.6 “ Grossesse et allaitement”).
14  EMEA 2005 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interactions
Diuretics:
Diurétiques:
Patients on diuretics, and especially those who are volume and/ or salt depleted, may experience excessive reduction in blood pressure after initiation of therapy with an ACE inhibitor.
Les patients sous diurétiques, et particulièrement ceux ayant une déplétion hydrosodée, peuvent présenter une forte hypotension après le début du traitement par un IEC.
The possibility of hypotensive effects can be reduced by discontinuation of the diuretic, by increasing volume or salt intake prior to initiating therapy with low and progressive doses of perindopril.
L’ effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’ initier le traitement par de faibles doses du perindopril et d’ augmenter la posologie du perindopril progressivement.
Potassium sparing diuretics, potassium supplements or potassium-containing salt substitutes:
Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium ou substituts contenant des sels de potassium:
Although serum potassium usually remains within normal limits, hyperkalaemia may occur in some patients treated with perindopril.
Bien que la kaliémie reste habituellement dans les normes, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités par le perindopril.
Potassium sparing diuretics (e. g. spironolactone, triamterene, or amiloride), potassium supplements, or potassium-containing salt substitutes may lead to significant increases in serum potassium.
Les diurétiques épargneurs de potassium (comme spironolactone, triamtérène et amiloride), les suppléments potassiques et les substituts contenant des sels de potassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie.
Therefore the combination of perindopril with the above-mentioned drugs is not recommended (see section 4.4).
De ce fait, l’ association du perindopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n’ est pas recommandée (cf. section 4.4).
Reversible increases in serum lithium concentrations and toxicity have been reported during concomitant administration of lithium with ACE inhibitors.
Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et donc de sa toxicité ont été rapportées pendant l’ administration concomitante de lithium avec des IEC.
Use of perindopril with lithium is not recommended, but if the combination proves necessary, careful monitoring of serum lithium levels should be performed (see section 4.4).
L’ utilisation du perindopril avec le lithium n’ est pas recommandée, mais si l’ association s’ avère nécessaire, un suivi attentif des taux de lithémie devra être réalisé (cf. section 4.4).
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) including aspirin ≥ 3 g/ day:
Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) y compris l’ aspirine ≥ 3 g/ jour:
The administration of a non-steroidal anti-inflammatory drugs may reduce the antihypertensive effect of ACE inhibitors.
L’ administration d’ AINS peut réduire l’ effet anti-hypertenseur des IEC.
Antihypertensive agents and vasodilators:
16  EMEA 2005 Antihypertenseurs et vasodilatateurs:
Concomitant use of these agents may increase the hypotensive effects of perindopril.
L’ utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effets hypotenseurs du perindopril.
Antidiabetic agents:
Antidiabétiques:
Epidemiological studies have suggested that concomitant administration of ACE inhibitors and antidiabetic medicines (insulins, oral hypoglycaemic agents) may cause an increased blood-glucose lowering effect with risk of hypoglycaemia.
Des études épidémiologiques ont suggéré que l’ utilisation concomitante d’ IEC et d’ antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l’ effet hypoglycémiant avec un risque d’ hypoglycémie.
Acetylsalicylic acid, thrombolytics, beta-blockers, nitrates:
Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêta-bloquants, dérivés nitrés:
Perindopril may be used concomitantly with acetylsalicylic acid (when used as a thrombolytic), thrombolytics, beta-blockers and/ or nitrates.
Le perindopril peut être utilisé en association avec l’ acide acétylsalicylique (utilisé comme thrombolytique), les thrombolytiques, bêta-bloquants et/ ou dérivés nitrés.
Tricyclic antidepressants/ Antipsychotics/ Anesthetics:
Antidépresseurs tricycliques/ Antipsychotiques/ Anesthésiques:
Concomitant use of certain anaesthetic medicinal products, tricyclic antidepressants and antipsychotics with ACE inhibitors may result in further reduction of blood pressure (see section 4.4).
L’ utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une accentuation de la diminution de la pression artérielle (cf. section 4.4).
Sympathomimetics:
Sympathomimétiques:
Sympathomimetics may reduce the antihypertensive effects of ACE inhibitors.
Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.
Pregnancy :< COVERSYL and associated names > should not be used during the first trimester of pregnancy.
Grossesse: < COVERSYL et noms associés > ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse.
Controlled studies with ACE inhibitors have not been done in humans, but in a 15  EMEA 2005 limited number of cases with first trimester exposure there do not appear to have been any malformations consistent with human foetotoxicity as described below.
Des études contrôlées avec des IEC n’ ont pas été réalisées chez l’ homme; sur un nombre limité de cas exposés durant le premier trimestre, il n’ est pas apparu de malformations conséquentes avec foetotoxicité humaine comme décrit ci-après.
Perindopril is contraindicated during the second and third trimesters of pregnancy.
Le perindopril est contre-indiqué pendant le second et le troisième trimestres de la grossesse.
Prolonged ACE inhibitor exposure during the second and third trimesters is known to induce human foetotoxicity (decreased renal function, oligohydramnios, skull ossification retardation) and neonatal toxicity (renal failure, hypotension, hyperkalaemia).
Une exposition prolongée à un IEC pendant le second et le troisième trimestre induit une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligo-amnios, retard d’ ossification de la voûte crânienne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (cf.
(See 5.3 “ Preclinical safety data”) Should exposure to perindopril have occurred from the second trimester of pregnancy, ultrasound check of renal function and skull is recommended.
Si une exposition au perindopril a été réalisée pendant le second trimestre de la grossesse, une échographie de la fonction rénale et de la voûte crânienne est recommandée.
It is not known whether perindopril is excreted into human breast milk.
Il n’ existe pas de données concernant le passage du perindopril dans le lait maternel.
When driving vehicles or operating machines it should be taken into account that occasionally dizziness or weariness may occur.
Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges ou de fatigue.
The following undesirable effects have been observed during treatment with perindopril and ranked under the following frequency:
Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par le perindopril et sont classés en fonction de leur fréquence.
Psychiatric disorders:
17  EMEA 2005 Troubles psychiatriques:
Uncommon: mood or sleep disturbances
Peu fréquents: troubles de l’ humeur ou du sommeil
Common: headache, dizziness, vertigo, paresthaesia Very rare: confusion
Fréquents: céphalée, étourdissement, vertige, paresthésie Très rarement: confusion
Common: vision disturbance
Fréquents: troubles visuels
Ear and labyrinth disorders:
Troubles auditifs:
Common: tinnitus
Fréquents: acouphène
Cardio-vascular disorders:
Troubles cardiovasculaires:
Common: hypotension and effects related to hypotension Very rare: arrhythmia, angina pectoris, myocardial infarction and stroke, possibly secondary to excessive hypotension in high-risk patients (see 4.4 Special warnings and special precautions for use).
4.4 « Mises en garde et précautions particulières d’ emploi »).
Common: cough, dyspnoea Uncommon: bronchospasm Very rare: eosinophilic pneumonia, rhinitis
Fréquents: toux, dyspnée Peu fréquents: bronchospasme Très rares: pneumonie éosinophile, rhinite
Gastro-intestinal disorders:
Troubles gastro-intestinaux:
Common: nausea, vomiting, abdominal pain, dysgeusia, dyspepsia, diarrhoea, constipation Uncommon: dry mouth Very rare: pancreatitis
Fréquents: nausée, vomissement, douleur abdominale, dysgueusie, dyspepsia, diarrhée, constipation Peu fréquents: sécheresse buccale Très rares: pancréatite
Very rare: hepatitis either cytolytic or cholestatic (see section 4.4 Special warnings and special precautions for use)
Très rares: hépatite cytolytique ou cholestatique (cf. section 4.4 « Mises en garde et précautions particulières d’ emploi »).
16  EMEA 2005 Skin and subcutaneous tissue disorders:
Affections cutanées et tissulaires:
Common: rash, pruritus Uncommon: angioedema of face, extremities, lips, mucous membranes, tongue, glottis and/ or larynx, urticaria (see 4.4 Special warnings and special precautions for use).
4.4 « Mises en garde et précautions particulières d’ emploi »).
Very rare: erythema multiforme
Très rare: érythème multiforme
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders:
Troubles musculaires, du tissu conjonctif et osseux:
Common: muscle cramps
Fréquents: crampes musculaires
Uncommon: renal insufficiency Very rare: acute renal failure
Peu fréquent: insuffisance rénale Très rare: insuffisance rénale aiguë
Reproductive system and breast disorders:
Troubles du système reproducteur:
Uncommon: impotence
Peu fréquent: impuissance
General disorders:
Troubles généraux:
Common: asthenia Uncommon: sweating
Fréquent: asthénie Peu fréquent: transpiration
Blood and the lymphatic system disorders:
18  EMEA 2005 Troubles sanguins et du système lymphatique:
Decreases in haemoglobin and haematocrit, thrombocytopenia, leucopenia/ neutropenia, and cases of agranulocytosis or pancytopenia, have been reported very rarely.
Une diminution de l’ hémoglobine et de l’ hématocrite, une thrombocytopénie, leucopénie/ neutropénie, et des cas d’ agranulocytose ou de pancytopénie ont, très rarement, été rapportés.
During the randomised period of the EUROPA study, only serious adverse events were collected.
Pendant la période de randomisation de l’ étude EUROPA, seuls les effets indésirables graves ont été collectés.
Few patients experienced serious adverse events:
Peu de patients ont présenté des effets indésirables graves:
16 (0.3%) of the 6122 perindopril patients and 12 (0.2%) of the 6107 placebo patients.
16 (0,3%) des 6122 patients sous perindopril et 12 (0,2%) des 6107 patients sous placebo.
In perindopril-treated patients, hypotension was observed in 6 patients, angioedema in 3 patients and sudden cardiac arrest in 1 patient.
Chez les patients traités par le perindopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, un angio-oedème chez 3 patients et un arrêt cardiaque chez 1 patient.
More patients withdrew for cough, hypotension or other intolerance on perindopril than on placebo, 6.0% (n=366) versus 2.1% (n=129) respectively.
L’ arrêt du traitement en raison d’ une toux, d’ une hypotension ou d’ une autre intolérance a été observé chez plus de patients sous perindopril que sous placebo, respectivement 6% (n=366) versus 2,1% (n=129).
Limited data are available for overdosage in humans.
Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’ homme.
Perindopril may be removed from the general circulation by haemodialysis.
Le perindopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (cf.
(See 4.4 Special warnings and special precautions for use, Haemodialysis Patients.) Pacemaker therapy is indicated for therapy-resistant bradycardia.
4.4 « Mises en garde et précautions particulières d’ emploi, patients hémodialysés »).
Vital signs, serum electrolytes and creatinine concentrations should be monitored continuously.
Un pacemaker est indiqué lors d’ une bradycardie résistante au traitement.
C09A A04 Perindopril is an inhibitor of the enzyme that converts angiotensin I into angiotensin II (Angiotensin Converting Enzyme ACE).
C09A A04 Le perindopril est un inhibiteur de l’ enzyme qui transforme l’ angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l’ Angiotensine, ECA).
Perindopril acts through its active metabolite, perindoprilat.
Le perindopril agit par l’ intermédiaire de son métabolite actif, le perindoprilate.
Hypertension:
19  EMEA 2005 Hypertension:
Perindopril is active in all grades of hypertension: mild, moderate, severe; a reduction in systolic and diastolic blood pressures in both supine and standing positions is observed.
Le perindopril est actif à tous les stades de l’ hypertension artérielle: légère, modérée, sévère; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.
Perindopril reduces peripheral vascular resistance, leading to blood pressure reduction.
Le perindopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle.
Perindopril reduces left ventricular hypertrophy.
Le perindopril réduit l’ hypertrophie ventriculaire gauche.
In man, perindopril has been confirmed to demonstrate vasodilatory properties.
Chez l’ homme, les propriétés vasodilatatrices du perindopril ont été confirmées.
Heart failure :< COVERSYL and associated names > reduces cardiac work by a decrease in pre-load and after-load.
Insuffisance cardiaque: < COVERSYL et noms associés > réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-charge et la post- charge.
- decreased left and right ventricular filling pressures,
- une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit,
- reduced total peripheral vascular resistance,
- une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,
- increased cardiac output and improved cardiac index.
- une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l’ index cardiaque.
Patients with stable coronary artery disease:
Patients atteints d’ une maladie coronaire stable:
The EUROPA study was a multicentre, international, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial lasting 4 years.
L’ étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.
Twelve thousand two hundred and eighteen (12218) patients aged over 18 were randomised to perindopril 8 mg (n=6110) or placebo (n=6108).
Douze mille deux cent dix huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous perindopril 8 mg (n=6110) ou sous placebo (n=6108).
The trial population had evidence of coronary artery disease with no evidence of clinical signs of heart failure.
Les patients de l’ étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d’ insuffisance cardiaque.
Overall, 90% of the patients had a previous myocardial infarction and/ or a previous coronary revascularisation.
Au total, 90% des patients avaient un antécédent d’ infarctus du myocarde et/ ou un antécédent de revascularisation coronaire.
Most of the patients received the study medication on top of conventional therapy including platelet inhibitors, lipid lowering agents and beta-blockers.
La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta- bloquants.
18  EMEA 2005 The main efficacy criterion was the composite of cardiovascular mortality, non fatal myocardial infarction and/ or cardiac arrest with successful resuscitation.
Le critère principal d’ efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l’ infarctus du myocarde non fatal et/ ou l’ arrêt cardiaque récupéré.
The treatment with perindopril 8 mg once daily resulted in a significant absolute reduction in the primary endpoint of 1.9% (relative risk reduction of 20%, 95%CI [9.4; 28.6] – p < 0.001).
Le traitement par le perindopril à la dose de 8 mg une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9% (Réduction du Risque Relatif de 20%, IC 95% [9,4; 28,6] - p < 0,001).
In patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation, an absolute reduction of 2.2% corresponding to a RRR of 22.4% (95%CI [12.0; 31.6] – p < 0.001) in the primary endpoint was observed by comparison to placebo.
Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2% correspondant à un RRR de 22,4% (IC 95% [12,0; 31,6] - p < 0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un antécédent d’ infarctus du myocarde et/ ou de revascularisation.
After oral administration, the absorption of perindopril is rapid and the peak concentration complete within 1 hour.
Après administration orale, l’ absorption du perindopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure.
About 20% of the total quantity of perindopril absorbed is converted into perindoprilat, the active metabolite.
Environ 20% de la quantité totale du perindopril absorbé est transformé en perindoprilate, le métabolite actif.
In addition to active perindoprilat, perindopril yields five metabolites, all inactive.
En plus du perindoprilate actif, le perindopril produit cinq métabolites, tous inactifs.
The plasma half-life of perindopril is equal to 1 hour.
20  EMEA 2005 La demi-vie plasmatique du perindopril est de 1 heure.
The peak plasma concentration of perindoprilat is achieved within 3 to 4 hours.
Le pic de concentration plasmatique du perindoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
As ingestion of food decreases conversion to perindoprilat, hence bioavailability ,< COVERSYL and associated names > should be administered orally in a single daily dose in the morning before a meal.
La prise d’ aliment diminuant la transformation en perindoprilate, et donc sa biodisponibilité, < COVERSYL et noms associés > doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
The volume of distribution is approximately 0.2 l/ kg for unbound perindoprilat.
Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/ kg pour la forme libre du perindoprilate.
Protein binding is slight (binding of perindoprilat to angiotensin converting enzyme is less than 30%), but is concentration-dependent.
La liaison aux protéines est faible (la liaison du perindoprilate à l’ enzyme de conversion de l’ angiotensine est inférieure à 30%) mais elle est concentration-dépendante.
Perindoprilat is eliminated in the urine and the half-life of the unbound fraction is approximately 3 to 5 hours.
Le perindoprilate est éliminé dans l’ urine et la demi-vie de la fraction libre est d’ environ 3 à 5 heures.
Dissociation of perindoprilat bound to angiotensin converting enzyme leads to an “ effective” elimination half-life of 25 hours, resulting in steady-state within 4 days.
La dissociation du perindoprilate lié à l’ enzyme de conversion conduit à une élimination « efficace » en 25 heures, permettant d’ obtenir un état d’ équilibre en 4 jours.
After repeated administration, no accumulation of perindopril is observed.
Après administration répétée, aucune accumulation du perindopril n’ est observée.
Elimination of perindoprilat is decreased in the elderly, and also in patients with heart or renal failure.
L’ élimination du perindoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux.
Dialysis clearance of perindoprilat is equal to 70 ml/ min.
La clairance de dialyse du perindoprilate est de 70 ml/ min.
Perindopril kinetics are modified in patients with cirrhosis: hepatic clearance of the parent molecule is reduced by half.
Les cinétiques du perindopril sont modifiées chez les cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié.
However, the quantity of perindoprilat formed is not reduced and therefore no dosage adjustment is required (see also sections 4.2 “ Posology and method of administration” and 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”).
Cependant, la quantité de perindoprilate formée n’ est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’ est nécessaire (cf. sections 4.2 « Posologie et mode d’ administration » et 4.4 « Mises en garde et précautions particulières d’ emploi »).
In the chronic oral toxicity studies (rats and monkeys), the target organ is the kidney, with reversible damage.
Dans les études de toxicité chronique avec administration orale du perindopril (chez le rat et le singe), l’ organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.
19  EMEA 2005 6.3 Shelf life
6.3 Durée de conservation
6.5 Nature and contents of container
21  EMEA 2005 6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur
6.6 Instructions for use and handling< and disposal >
6.6 Instructions pour l’ utilisation et la manipulation et l’ élimination
< [See Annex I- to be completed nationally] >
< [cf. annexe 1 - A compléter au niveau national] >
20  EMEA 2005 1.
22  EMEA 2005 1.
4 mg perindopril tert-butylamine salt, equivalent to 3.338 mg perindopril
< COVERSYL et noms associés > 4 mg: tert-butylamine de perindopril 4 mg, équivalent à 3,338 mg de perindopril
4 mg perindopril tert-butylamine salt, equivalent to 3.338 mg perindopril< [To be completed nationally] >
4 mg de tert-butylamine de perindopril, équivalent à 3,338 mg de perindopril < [A compléter au niveau national] > Pour les excipients, voir Section 6.1.
21  EMEA 2005 The dose may be increased to 8 mg once daily after one month of treatment.
La posologie peut être augmentée à 8 mg une fois par jour après un mois de traitement.
Dosage adjustment in hepatic impairment:
24  EMEA 2005 Adaptation posologique en cas d’ insuffisance hépatique:
No dosage adjustment is necessary in patients with hepatic impairment (see sections 4.4 “ Special warnings and special precautions for use” and 5.2 “ Pharmacokinetic properties”) 22  EMEA 2005 Paediatric use:
4.4 « Mises en garde et précautions particulières d'emploi » et 5.2 « Propriétés pharmacocinétiques »).
Aortic and mitral valve stenosis/ hypertrophic cardiomyopathy:
Sténose des valves aortique et mitrale/ cardiomyopathie hypertrophique:
In cases of renal impairment (creatinine clearance < 60 ml/ min) the initial perindopril dosage should be adjusted according to the patient’ s creatinine clearance (see 4.2 “ Posology and method of administration”) and then as a function of the patient’ s response to treatment.
4.2 « Posologie 25  EMEA 2005 et mode d’ administration ») et ensuite en fonction de la réponse du patient au traitement.
In some patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of the artery to a solitary kidney, who have been treated with ACE inhibitors, increases in blood urea and serum creatinine, usually reversible 23  EMEA 2005 upon discontinuation of therapy, have been seen.
Des augmentations de l’ urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l’ arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l’ artère sur rein unique, traités par des IEC.
In the same patients, these reactions have been avoided when the ACE inhibitors were temporarily withheld, but they reappeared upon inadvertent rechallenge.
26  EMEA 2005 patients en interrompant transitoirement les IEC lors de la désensibilisation, mais elles sont réapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.
24  EMEA 2005 Neutropenia/ Agranulocytosis/ Thrombocytopenia/ Anaemia:
Neutropénie/ Agranulocytose/ Thrombocytopénie/ Anémie:
25  EMEA 2005 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interactions
Antihypertensive agents and vasodilators:
28  EMEA 2005 Antihypertenseurs et vasodilatateurs: