qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Prior exposure to cytotoxic agents Patients who have undergone very extensive prior myelosuppressive therapy, followed by administration of filgrastim for mobilisation of PBPCs, may not show sufficient mobilisation of these blood cells to achieve the recommended minimum yield (≥ 2.0 x 106 CD34+ cells/ kg) or acceleration of platelet recovery to the same degree.
Exposition préalable à des agents cytotoxiques Les patients ayant reçu au préalable une chimiothérapie intensive très myélosuppressive, suivie de l’ administration de filgrastim pour la mobilisation des CSP, peuvent ne pas présenter une mobilisation suffisante de ces cellules sanguines pour obtenir le rendement recommandé (≥ 2,0 x 106 cellules CD34+/ kg) ou l’ accélération de la normalisation du taux des plaquettes.
Some cytotoxic agents exhibit particular toxicities to the haematopoietic progenitor pool and may adversely affect progenitor mobilisation.
Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour cellules souches progénitrices et peuvent diminuer leur mobilisation.
Agents such as melphalan, carmustine (BCNU) and carboplatin, when administered over prolonged periods prior to attempts at progenitor mobilisation may reduce progenitor yield.
Des agents tels que le melphalan, la carmustine (BCNU) et le carboplatine peuvent réduire le rendement en cellules souches s'ils sont administrés pendant de longues périodes avant l'initiation de la mobilisation.
However, the administration of melphalan, carboplatin or BCNU together with filgrastim has been shown to be effective for progenitor mobilisation.
Néanmoins, l'administration de melphalan, carboplatine ou BCNU, associée à celle du filgrastim, s'est montrée efficace pour la mobilisation des cellules souches.
When a PBPC transplantation is envisaged it is advisable to plan the stem cell mobilisation procedure early in the treatment course of the patient.
Si une greffe de CSP est envisagée, il est souhaitable de prévoir précocement une procédure de mobilisation de ces cellules dans le schéma thérapeutique du patient.
Particular attention should be paid to the number of progenitors mobilised in such patients before the administration of high-dose chemotherapy.
Une attention particulière doit être portée chez ces patients au nombre de cellules souches recueillies avant l'administration de la chimiothérapie à haute dose.
The results of flow cytometric analysis of CD34+ cell numbers vary depending on the precise methodology used and therefore, recommendations of numbers based on studies in other laboratories need to be interpreted with caution.
Les recommandations quantitatives basées sur les études d'autres laboratoires doivent donc être interprétées avec prudence.
Statistical analysis of the relationship between the number of CD34+ cells re-infused and the rate of platelet recovery after high-dose chemotherapy indicates a complex but continuous relationship.
L'analyse statistique montre qu'il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de CD34+ réinjectés et la rapidité de la récupération plaquettaire après la chimiothérapie à haute dose.
The recommendation of a minimum yield of ≥ 2.0 x 106 CD34+ cells/ kg is based on published experience resulting in adequate haematologic reconstitution.
La recommandation d'un rendement minimum de cellules CD34+ ≥ 2,0 x 106/ kg est basée sur l'expérience publiée dans la littérature, démontrant une reconstitution hématologique correcte.
Normal donors prior to allogeneic PBPC transplantation Mobilisation of PBPC does not provide a direct clinical benefit to normal donors and should only be considered for the purposes of allogeneic stem cell transplantation.
Donneurs sains en vue d’ une mobilisation de cellules souches progénitrices La mobilisation des CSP n’ apporte aucun bénéfice direct aux donneurs sains et doit être envisagée uniquement dans le cadre de la transplantation allogénique de cellules souches.
PBPC mobilisation should be considered only in donors who meet normal clinical and laboratory eligibility criteria for stem cell donation with special attention to haematological values and infectious disease.
Une attention particulière doit être apportée aux valeurs hématologiques et aux maladies infectieuses.
The safety and efficacy of filgrastim have not been assessed in normal donors< 16 years or > 60 years.
L’ innocuité et l'efficacité du filgrastim n'ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans.
Transient thrombocytopenia (platelets < 100 x 109/ l) following filgrastim administration and leukapheresis was observed in 35% of subjects studied.
Une thrombocytopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 109/ l), consécutive à l'administration de filgrastim et aux cytaphérèses, a été observée chez 35% des sujets étudiés.
Among these, two cases of platelets < 50 x 109/ l were reported and attributed to the leukapheresis procedure.
Parmi ces sujets, deux cas rapportés de numération plaquettaire < 50 x 109/ l ont été attribués à la procédure de cytaphérèse.
If more than one leukapheresis is required, particular attention should be paid to donors with platelets < 100 x 109/ l prior to leukapheresis; in general apheresis should not be performed if platelets < 75 x 109/ l.
Si plus d'une cytaphérèse est nécessaire, une attention particulière doit être portée aux donneurs dont la numération plaquettaire est < 100 x 109/ l avant la cytaphérèse; en général, celle -ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75 x 109/ l.
Leukapheresis should not be performed in donors who are anticoagulated or who have known defects in haemostasis.
7 La cytaphérèse ne doit pas être effectuée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou présentant des anomalies connues de l'hémostase.
Filgrastim administration should be discontinued or its posology should be reduced if the leukocyte counts rise to > 70 x 109/ l.
L'administration de filgrastim doit être arrêtée ou la posologie diminuée si le nombre de leucocytes dépasse 70 x 109/ l.
Donors who receive G-CSFs for PBPC mobilisation should be monitored until haematological indices return to normal.
Les donneurs ayant reçu du G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent être suivis jusqu’ à ce que les paramètres hématologiques soient redevenus normaux.
Nevertheless, a risk of promotion of a
Au cours d'une période de surveillance allant jusqu'à 4 ans, aucune anomalie de l'hématopoïèse n'a été rapportée chez les donneurs sains.
7 malignant myeloid clone can not be excluded.
Néanmoins, le risque de développement d'un clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu.
It is recommended that the apheresis centre perform a systematic record and tracking of the stem cell donors to ensure monitoring of long-term safety.
Il est recommandé que chaque don de cellules souches fasse l'objet d'un enregistrement et d'une surveillance systématiques par les centres de cytaphérèse afin d'assurer le suivi de la tolérance à long terme.
Transient cytogenic modifications have been observed in normal donors following G-CSF use.
Des modifications cytogénétiques transitoires ont été observées chez des donneurs sains suite à l’ utilisation de G-CSF.
The significance of these changes in terms of the development of haematological malignancy is unknown.
La signification de ces changements en termes de développement d’ hémopathies malignes n’ est pas connue.
Common but generally asymptomatic cases of splenomegaly and very rare cases of splenic rupture have been reported in healthy donors and patients following administration of G-CSFs.
Après l’ administration de G-CSF chez les donneurs sains et chez les patients, des cas fréquents mais généralement asymptomatiques d’ une augmentation du volume de la rate, ainsi que de très rares cas de rupture splénique ont été observés.
Therefore, spleen size should be carefully monitored (e. g. clinical examination, ultrasound).
Par conséquent, une surveillance clinique du volume de la rate doit être instituée (par ex., examen clinique, échographie).
In normal donors, pulmonary adverse events (haemoptysis, pulmonary haemorrhage, pulmonary infiltrates, dyspnoea and hypoxia) have been reported very rarely in post marketing experience.
Chez les donneurs sains, des événements indésirables pulmonaires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltrations pulmonaires, dyspnée et hypoxie) ont été signalés dans de très rares cas après la commercialisation.
In case of suspected or confirmed pulmonary adverse events, discontinuation of treatment with filgrastim should be considered and appropriate medical care given.
En cas d’ événement indésirable pulmonaire suspecté ou confirmé, l’ arrêt du traitement par le filgrastim doit être envisagé et des soins médicaux appropriés doivent être prodigués.
Recipients of allogeneic PBPCs mobilised with filgrastim Current data indicate that immunological interactions between the allogeneic PBPC graft and the recipient may be associated with an increased risk of acute and chronic GvHD when compared with bone marrow transplantation.
Receveurs de CSP allogéniques obtenues après mobilisation par le filgrastim Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre le greffon de CSP allogénique et le système immunitaire du receveur peuvent être associées à un risque accru et chronique de réaction du greffon contre l'hôte, en comparaison avec la greffe de moelle osseuse.
SCN
Neutropénie chronique sévère (NCS)
Blood cell counts Platelet counts should be monitored closely, especially during the first few weeks of filgrastim therapy.
Numération sanguine La numération des plaquettes doit être surveillée de près, en particulier au cours des premières semaines de traitement par le filgrastim.
Consideration should be given to intermittent cessation or decreasing the dose of filgrastim in patients who develop thrombocytopenia, i. e. platelets consistently < 100,000/ mm3.
Un arrêt intermittent du traitement ou une réduction de la dose de filgrastim doivent être envisagés chez les patients qui développent une thrombocytopénie (c’ est-à-dire un niveau de plaquettes régulièrement < 100 000/ mm3).
Other blood cell changes occur, including anaemia and transient increases in myeloid progenitors, which require close monitoring of cell counts.
D'autres modifications de la numération sanguine peuvent apparaître, notamment une anémie ou des augmentations transitoires des précurseurs myéloïdes.
Transformation to leukaemia or myelodysplastic syndrome Special care should be taken in the diagnosis of SCNs to distinguish them from other haematopoietic disorders such as aplastic anaemia, myelodysplasia, and myeloid leukaemia.
Transformation en leucémie ou en syndrome myélodysplasique Avant d'établir un diagnostic de neutropénie chronique sévère, il faut veiller particulièrement à distinguer cette affection d'autres dérèglements hématologiques comme l'anémie médullaire, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde.
Complete blood cell counts with differential and platelet counts, and an evaluation of bone marrow morphology and karyotype should be performed prior to treatment.
Une numération-formule sanguine avec numération plaquettaire ainsi qu'un myélogramme et un caryotype doivent être réalisés avant le traitement.
There was a low frequency (approximately 3%) of myelodysplastic syndromes (MDS) or leukaemia in clinical study patients with SCN treated with filgrastim.
De rares cas (environ 3%) de syndromes myélodysplasiques (SMD) ou de leucémies ont été observés lors des études cliniques chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère traités par le filgrastim.
This observation has only been made in patients with congenital neutropenia.
Ces observations n’ ont été faites que dans les cas de neutropénie congénitale.
MDS and leukaemias are natural complications of the disease and are of uncertain relation to filgrastim therapy.
Cependant, les SMD et leucémies sont des complications naturelles de la maladie et la relation avec le traitement par filgrastim est incertaine.
A subset of approximately 12% of patients who had normal cytogenetic evaluations at baseline were subsequently found to have abnormalities, including monosomy 7, on routine repeat evaluation.
Un sous-ensemble d’ environ 12% des patients dont la formule cytogénétique était initialement normale a développé des anomalies, dont la monosomie 7, au cours
If patients with SCN develop abnormal cytogenetics, the risks and benefits of continuing filgrastim should be carefully weighed; Filgrastim should be discontinued if MDS or leukaemia occurs.
Si des patients atteints de neutropénie chronique sévère développent des anomalies cytogénétiques, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement doivent être pesés avec soin; le filgrastim devra être arrêté en cas de survenue d'un syndrome myélodysplasique ou d’ une leucémie.
It is currently unclear whether long-term treatment of patients with SCN will predispose patients to cytogenetic abnormalities, MDS or leukaemic transformation.
On ignore encore si le traitement à long terme des patients atteints de neutropénie chronique sévère favorise l’ apparition d’ anomalies cytogénétiques, d’ un SMD ou d’ une transformation leucémique.
Other special precautions Causes of transient neutropenia, such as viral infections should be excluded.
Autres précautions particulières Les causes de neutropénie transitoire, telles que les infections virales, doivent être écartées.
31% of patients in studies were documented as having palpable splenomegaly.
Chez 31% des patients étudiés, une splénomégalie palpable a été notée.
Increases in volume, measured radiographically, occurred early during Filgrastim therapy and tended to plateau.
Des augmentations de volume, mesurées par radiographie, sont apparues de façon précoce lors du traitement par le filgrastim et ont évolué vers un plateau.
Dose reductions were noted to slow or stop the progression of splenic enlargement, and in 3% of patients a splenectomy was required.
La réduction de la dose a permis un ralentissement ou un arrêt de l'évolution de la splénomégalie et chez 3% des patients, une splénectomie a été nécessaire.
Abdominal palpation should be sufficient to detect abnormal increases in splenic volume.
La palpation abdominale est une méthode suffisante pour rechercher une augmentation anormale du volume splénique et doit être pratiquée régulièrement.
8 Haematuria/ proteinuria occurred in a small number of patients.
Des hématuries/ protéinuries peuvent survenir chez quelques patients.
Regular urine analyses should be performed to monitor this event.
Des analyses d’ urines doivent être effectuées régulièrement afin de les déceler.
The safety and efficacy in neonates and patients with autoimmune neutropenia have not been established.
L’ innocuité et l'efficacité chez le nouveau-né et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies.
HIV infection
Infection par le VIH
Some patients may respond very rapidly and with a considerable increase in neutrophil count to the initial dose of filgrastim.
Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement, avec dès le début une forte augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles.
It is recommended that the ANC is measured daily for the first 2 - 3 days of filgrastim administration.
Il est recommandé de surveiller le taux de PNN quotidiennement au cours des 2 à 3 premiers jours du traitement par le filgrastim.
Thereafter, it is recommended that the ANC is measured at least twice per week for the first 2 weeks and subsequently once per week or once every other week during maintenance therapy.
Par la suite, il est recommandé de doser le taux des PNN au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines, puis une fois par semaine ou une semaine sur deux, durant la poursuite du traitement.
During intermittent dosing with 30 MU/ day (300 μ g/ day) of filgrastim, there can be wide fluctuations in the patient's ANC over time.
Au cours de l’ administration intermittente des doses de 30 MU/ jour (300 µg/ jour) de filgrastim, on peut observer des fluctuations importantes du taux des PNN.
In order to determine a patient's trough or nadir ANC, it is recommended that blood samples are taken for ANC measurement immediately prior to any scheduled dosing with filgrastim.
Afin de déterminer le nadir du taux de PNN du patient, il est recommandé de procéder à une numération des PNN, immédiatement avant l'administration du filgrastim.
Risk associated with increased doses of myelosuppressive medicinal products Treatment with filgrastim alone does not preclude thrombocytopenia and anaemia due to myelosuppressive treatments.
Risques liés à l’ administration de doses plus élevées de médicaments myélosuppresseurs Le filgrastim ne prévient pas la thrombocytopénie et l’ anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs.
As a result of the potential to receive higher doses or a greater number of these medicinal products with filgrastim therapy, the patient may be at higher risk of developing thrombocytopenia and anaemia.
Du fait de la possibilité d’ administrer des doses ou des associations plus importantes de ces médicaments avec un traitement par le filgrastim, les risques de thrombocytopénie et d’ anémie peuvent être majorés.
Infections and malignancies causing myelosuppression Neutropenia may be due to bone marrow-infiltrating opportunistic infections such as Mycobacterium avium complex or malignancies such as lymphoma.
Myélosuppression due aux infections opportunistes et aux affections malignes Les infections opportunistes comme celles à Mycobacterium avium ou les affections malignes comme le lymphome, touchant la moelle osseuse, peuvent également provoquer une neutropénie.
The effects of filgrastim on neutropenia due to bone marrow-infiltrating infection or malignancy have not been well established.
Les effets du filgrastim sur la neutropénie due à une infection ou à une affection maligne envahissant la moelle osseuse n’ ont pas été déterminés avec précision.
Other special precautions
Autres précautions particulières
Rare pulmonary adverse reactions, in particular interstitial pneumonia, have been reported after G-CSF administration (see section 4.8).
Après administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF), de rares cas d'effets indésirables pulmonaires ont été rapportés, en particulier des pneumonies interstitielles (voir
The onset of pulmonary signs, such as cough, fever and dyspnoea in association with radiological signs of pulmonary infiltrates and deterioration in pulmonary function may be preliminary signs of Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS).
L’ apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d’ infiltration pulmonaire avec détérioration de la fonction pulmonaire, peuvent être des signes préliminaires d’ un syndrome de détresse respiratoire de l’ adulte (ARDS).
Filgrastim should be discontinued and appropriate treatment given in these cases.
Dans de telles circonstances, le filgrastim doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.
Monitoring of bone density may be indicated in patients with underlying osteoporotic bone diseases who undergo continuous therapy with filgrastim for more than 6 months.
Il est souhaitable d'assurer une surveillance de la densité osseuse chez les patients ayant un terrain ostéoporotique et dont le traitement par le filgrastim est prévu pour une durée supérieure à 6 mois.
Sickle cells crises, in some cases fatal, have been reported with the use of filgrastim in subjects with sickle cell disease.
Des crises drépanocytaires, parfois fatales, ont été rapportées lors de l’ utilisation de filgrastim chez des sujets atteints d’ anémie falciforme.
Physicians should exercise caution when considering the use of filgrastim in patients with sickle cell disease, and only after careful evaluation of the potential risks and benefits.
Chez ces patients, le filgrastim devra être utilisé avec prudence et uniquement après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfices/ risques.
This should be considered when interpreting bone imaging results.
Celles -ci doivent être prises en compte lors de l’ interprétation des résultats de la scintigraphie osseuse.
Filgrastim HEXAL contains sorbitol.
Filgrastim HEXAL contient du sorbitol.
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance should not use this medicinal product.
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une maladie héréditaire rare d’ intolérance au fructose.
9 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interactions
The safety and efficacy of filgrastim given on the same day as myelosuppressive cytotoxic chemotherapy have not been definitively established.
L’ innocuité et l'efficacité de l’ administration de filgrastim et d’ une chimiothérapie myélosuppressive cytotoxique n'ont pas été formellement établies.
In view of the sensitivity of rapidly dividing myeloid cells to myelosuppressive cytotoxic chemotherapy, the use of filgrastim is not recommended in the period from 24 hours before to 24 hours after chemotherapy.
L'utilisation du filgrastim n'est pas recommandée dans la période de 24 heures précédant ou suivant une chimiothérapie myélosuppressive cytotoxique, en raison de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie.
Preliminary evidence from a small number of patients treated concomitantly with filgrastim and 5-fluorouracil indicates that the severity of neutropenia may be exacerbated.
En cas de traitement concomitant par le filgrastim et le 5-fluorouracile, des données préliminaires observées chez un petit nombre de patients indiquent une augmentation possible de la sévérité de la neutropénie.
Possible interactions with other haematopoietic growth factors and cytokines have not yet been investigated in clinical studies.
Les possibles interactions avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques et avec les cytokines n'ont pas été étudiées au cours des essais cliniques.
Since lithium promotes the release of neutrophils, lithium is likely to potentiate the effect of filgrastim.
Le lithium favorisant le relargage des neutrophiles, il est possible qu’ il potentialise l’ effet de filgrastim.
There are no adequate data from the use of filgrastim in pregnant women.
Il n’ existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’ utilisation du filgrastim chez la femme enceinte.
There are reports in the literature where the transplacental passage of filgrastim in pregnant women has been demonstrated.
Il a été rapporté dans la littérature des cas de passage transplacentaire du filgrastim chez des femmes enceintes.
There is no evidence from studies in rats and rabbits that filgrastim is teratogenic.
Des études chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène du filgrastim.
An increased incidence of embryo-loss has been observed in rabbits, but no malformation has been seen.
Chez le lapin, une augmentation du nombre d'avortements spontanés a été observée, mais aucune malformation n’ a été constatée.
In pregnancy, the possible risk of filgrastim use to the foetus must be weighed against the expected therapeutic benefit.
En cas de grossesse, le bénéfice thérapeutique attendu devra donc être estimé au regard du risque potentiel pour le fœ tus.
It is not known whether filgrastim is excreted in human milk, therefore it is not recommended for use in breast-feeding women.
En l'absence de données sur le passage du produit dans le lait maternel humain, il est recommandé de ne pas utiliser le filgrastim chez la femme qui allaite.
Filgrastim has no influence on the ability to drive and use machines.
Le filgrastim n’ a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
The most commonly reported adverse reactions to filgrastim are mild to moderate musculoskeletal pain occurring in more than 10% of patients.
10 4.8 Effets indésirables
Musculoskeletal pain is usually controlled with standard analgesics.
Les effets indésirables attribuables au filgrastim les plus fréquemment rapportés sont des douleurs osseuses légères à modérés, survenant chez plus de 10% des patients.
Adverse reactions listed below are classified according to frequency and system organ class.
Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de système d’ organe.
Very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/ 10), fréquent (≥ 1/ 100 à < 1/ 10), peu fréquent (≥ 1/ 1 000 à < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10 000 à < 1/ 1 000), très rare (< 1/ 10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
10 Table 1.
Tableau 1.
Adverse reactions in clinical trials in cancer patients Immune system disorders
Effets indésirables survenus lors des essais cliniques chez les patients atteints de cancer Affections du système immunitaire
Allergic-type reactions*, including anaphylaxis, skin rash, urticaria, angioedema, dyspnoea and hypotension
Réactions de type allergique*, incluant anaphylaxie, éruption cutanée, urticaire, œ dème de Quincke, dyspnée et hypotension
Vascular disorders Uncommon:
Affections vasculaires Peu fréquent:
Hypotension (transient)
Hypotension (transitoire)
Vascular disorders* including venoocclusive disease and fluid volume disturbances
Troubles vasculaires*, notamment des syndromes veino-occlusifs et des modifications des volumes hydriques
Pulmonary oedema*, interstitial pneumonia*, pulmonary infiltrates*
Œ dème pulmonaire*, pneumonie interstitielle*, infiltrations pulmonaires*
Sweet's Syndrome*, cutaneous vasculitis
Syndrome de Sweet*, vascularites cutanées
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Very common:
Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses Très fréquent:
Musculoskeletal pain (mild or moderate)
Douleurs musculo-squelettiques (légères ou modérées)
Musculoskeletal pain (severe) Rheumatoid arthritis exacerbation
Douleurs musculo-squelettiques (sévères) Poussées de polyarthrite rhumatoïde
Micturition disorders (predominantly dysuria)
Troubles de la miction (principalement dysurie)
Investigations Very common:
Investigations Très fréquent:
Blood alkaline phosphatase, blood lactate dehydrogenase (LDH), gamma-glutamyltransferase (GGT) and blood uric acid increased (reversible, dose-dependent, mild or moderate) * see below
Élévation des phosphatases alcalines, du taux de lactate déshydrogénase (LDH), de la gamma-glutamyltransférase (gamma-GT) et de l’ uricémie (réversible, dose-dépendante, légère ou modérée) * voir ci-dessous
Table 2.
11 Tableau 2.
Adverse reactions in clinical trials in normal donors undergoing PBPC mobilisation Immune system disorders Uncommon:
Effets indésirables survenus lors des essais cliniques chez les donneurs sains en vue d’ une mobilisation des CSP Affections du système immunitaire Peu fréquent:
Severe allergic reaction: anaphylaxis, angioedema, urticaria, rash Blood and the lymphatic system disorders Very common:
Réaction allergique sévère: anaphylaxie, œ dème de Quincke, urticaire, éruption cutanée Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent:
Leucocytosis (WBC > 50 x 109/ l), thrombocytopenia (platelets < 100 x 109/ l; transient)
Hyperleucocytose (leucocytes > 50 x 109/ l), thrombocytopénie (plaquettes < 100 x 109/ l; transitoire)
Splenomegaly (generally asymptomatic, also in patients)
Splénomégalie (généralement asymptomatique, aussi chez les patients)
Spleen disorder
Troubles spléniques
Splenic rupture (also in patients)
Rupture splénique (aussi chez les patients)
Headache Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Céphalées Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Haemoptysis*, pulmonary haemorrhage*, pulmonary infiltrates*, dyspnoea*, hypoxia*
Hémoptysie*, hémorragie pulmonaire*, infiltrations pulmonaires*, dyspnée*, hypoxie*
Musculoskeletal pain (mild to moderate, transient) Uncommon:
Douleurs osseuses (légères à modérées, transitoires) Peu fréquent:
Rheumatoid arthritis and arthritic symptoms exacerbation Investigations
Poussées de polyarthrite rhumatoïde et crise de symptômes arthritiques Investigations
Blood alkaline phosphatase and LDH increased (transient, minor)
Élévation des phosphatases alcalines et du taux de LDH (transitoire, mineure)
Aspartate aminotransferase (AST) and blood uric acid increased (transient, minor) * see below
Élévation de l’ aspartate aminotransférase (ASAT) hyperuricémie (transitoire, mineure)
11 Table 3.
Tableau 3.
Adverse reactions in clinical trials in SCN patients Blood and the lymphatic system disorders Very common:
Effets indésirables survenus lors des essais cliniques chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent:
Anaemia, splenomegaly (may be progressive in a minority of cases)
Anémie, splénomégalie (peut être évolutive dans une minorité de cas)
Spleen disorder Nervous system disorders
Troubles spléniques Affections du système nerveux
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Very common:
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent:
Epistaxis Gastrointestinal disorders
Épistaxis Affections gastro-intestinales
Hepatomegaly
Hépatomégalie
Cutaneous vasculitis (during long term use), alopecia, rash
Vascularite cutanée (au cours d’ un traitement au long court), alopécie, éruption cutanée
General musculoskeletal pain, bone pain
Douleurs musculo-squelettiques générales, douleurs osseuses
Osteoporosis, arthralgia
Ostéoporose, arthralgie
Renal and urinary disorders Uncommon:
Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent:
Haematuria, proteinuria General disorders and administration site conditions
Hématurie, protéinurie Troubles généraux et anomalies au site d’ administration
Injection site pain
Douleur au site d’ injection
Blood alkaline phosphatase, LDH and blood uric acid increased (transient), blood glucose decreased (transient, moderate)
Élévation des phosphatases alcalines, du taux de LDH et de l’ uricémie (transitoire), diminution de la glycémie (transtoire, modérée)
Table 4.
12 Tableau 4.
Adverse reactions in clinical trials in HIV Patients Blood and lymphatic system disorders
Effets indésirables survenus lors des essais cliniques chez les patients infectés par le VIH Affections hématologiques et du système lymphatique
Spleen disorder, splenomegaly*
Troubles spléniques, splénomégalie*
Musculoskeletal pain (mild to moderate) * see below
Douleurs osseuses (légères à modérées) * voir ci-dessous
Undesirable effects reported with equal frequency in patients treated with filgrastim/ chemotherapy and placebo/ chemotherapy included nausea and vomiting, alopecia, diarrhoea, fatigue, anorexia, mucositis, headache, cough, skin rash, chest pain, generalised weakness, sore throat, constipation and unspecified pain.
Lors des essais cliniques randomisés contrôlés par placebo, le filgrastim n'a pas augmenté l'incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie cytotoxique, rapportés à la même fréquence chez les patients traités par filgrastim/ chimiothérapie et chez ceux traités par placebo/ chimiothérapie: nausées et vomissements, alopécie, diarrhée, asthénie, anorexie, mucite, céphalées, toux, éruption cutanée, douleurs thoraciques, faiblesse généralisée, maux de gorge, constipation et douleurs non spécifiées.
Allergic reactions occurred on initial or subsequent treatment in patients receiving filgrastim.
Des réactions allergiques sont survenues lors de l’ administration initiale ou de la poursuite du traitement chez les patients traités par le filgrastim.
Overall, reports were more common after intravenous administration.
En général, les cas rapportés ont été plus fréquents après une administration par voie intraveineuse.
In some cases, symptoms have recurred with rechallenge, suggesting a causal relationship.
Dans certains cas, la ré-administration du produit a entraîné la réapparition des symptômes, suggérant ainsi une relation de cause à effet.
Vascular disorders have been reported in patients undergoing high dose chemotherapy followed by autologous bone marrow transplantation.
Des perturbations vasculaires ont été rapportées chez les patients recevant une chimiothérapie à haute dose suivie d'une autogreffe de moelle.
The causal association with filgrastim has not been established.
La relation de causalité entre le filgrastim et la survenue de ces troubles n'a pas été établie.
Pulmonary adverse reactions have in some cases been reported with an outcome of respiratory failure or adult respiratory distress syndrome (ARDS), which may be fatal.
Des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés.
In normal donors, pulmonary adverse events (haemoptysis, pulmonary haemorrhage, pulmonary infiltrates, dyspnoea and hypoxia) have been reported very rarely in post marketing experience (see section 4.4).
Certains de ces cas ont entraîné une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire de l’ adulte (ARDS) pouvant entraîner une issue fatale (voir rubrique 4.4).
However, since a significant percentage of these patients were
La survenue d’ un syndrome de Sweet (dermatose neutrophile fébrile aiguë) a été rapportée occasionnellement chez des patients atteints de cancer.
12 suffering from leukaemia, a condition known to be associated with Sweet's syndrome, a causal relationship with filgrastim has not been established.
Cependant, un pourcentage significatif des patients concernés étant atteints de leucémie, pathologie connue pour être associée au syndrome de Sweet, une relation causale avec le filgrastim n’ a pas été établie.
The frequency is not known.
La fréquence n’ est pas connue.
In all cases of splenic enlargement in HIV patients this was mild or moderate on physical examination and the clinical course was benign; no patients had a diagnosis of hypersplenism and no patients underwent splenectomy.
Tous les cas rapportés de splénomégalies survenues chez des patients infectés par le VIH ont été légers à modérés à l’ examen clinique et d’ évolution favorable; aucun patient n’ a présenté d’ hypersplénomégalie ou n’ a subi une splénectomie.
As splenic enlargement is a common finding in patients with HIV infection and is present to varying degrees in most patients with AIDS, the relationship to filgrastim treatment is unclear.
On observe fréquemment une splénomégalie chez les patients infectés par le VIH et, à des degrés divers, chez la plupart des patients atteints du SIDA; la relation avec le traitement par le filgrastim n’ est par conséquent pas clairement établie.
In four clinical studies none of the healthy volunteers or cancer patients developed anti-rhG-CSF antibodies (neither binding nor neutralising) upon treatment with Filgrastim HEXAL.
Au cours de 4 essais cliniques, aucun volontaire sain ou patient traité par Filgrastim HEXAL n’ a développé d’ anticorps anti-rhG-CSF (liants ou neutralisants).
The effects of filgrastim overdose have not been established.
Les effets d'un surdosage du filgrastim n'ont pas été établis.
Colony stimulating factors, ATC Code:
Classe pharmacothérapeutique: facteur de croissance leucocytaire, code ATC:
Human G-CSF is a glycoprotein which regulates the production and release of functional neutrophils from the bone marrow.
13 Le G-CSF est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse.
Filgrastim HEXAL containing r-metHuG-CSF (filgrastim) causes marked increases in peripheral blood neutrophil counts within 24 hours, with minor increases in monocytes.
Filgrastim HEXAL, contenant du r-metHuG- CSF (filgrastim), entraîne une augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants et une augmentation mineure des monocytes en 24 heures.
In some SCN patients filgrastim can also induce a minor increase in the number of circulating eosinophils and basophils relative to baseline; some of these patients may present with eosinophilia or basophilia already prior to treatment.
Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut aussi induire une faible augmentation du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales.
Neutrophils produced in response to filgrastim show normal or enhanced function as demonstrated by tests of chemotactic and phagocytic function.
Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou activées, comme le démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose.
Following termination of filgrastim therapy, circulating neutrophil counts decrease by 50% within 1 - 2 days, and to normal levels within 1 - 7 days.
Après arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de polynucléaires neutrophiles circulants diminue de 50% en 1 à 2 jour(s) et se normalise dans un délai de 1 à 7 jour(s).
As with other haematopoietic growth factors, G-CSF has shown in vitro stimulating properties on human endothelial cells, which have specific receptors for G-CSF.
Comme pour d’ autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines disposant de récepteurs spécifiques au G-CSF.
Accordingly, G-CSF has been shown to induce endothelial cell functions related to angiogenesis.
En conséquence, il a été mis en évidence que le G-CSF induit les fonctions des cellules endothéliales associées à l’ angiogenèse.
Additionally, G-CSF has been shown to increase neutrophil migration across the vascular endothelium.
En outre, il a été montré que le G-CSF augmente la migration des neutrophiles à travers l’ endothélium vasculaire.
Use of filgrastim in patients undergoing cytotoxic chemotherapy leads to significant reductions in the incidence, severity and duration of neutropenia and febrile neutropenia.
L’ utilisation du filgrastim chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles associés.
Treatment with filgrastim significantly reduces the duration of febrile neutropenia, antibiotic use and hospitalisation after induction chemotherapy for acute myelogenous leukaemia or myeloablative therapy followed by bone marrow transplantation.
Le traitement par le filgrastim réduit significativement la durée des neutropénies fébriles, de l’ utilisation d’ antibiotiques et de l’ hospitalisation après une chimiothérapie d’ induction pour une leucémie aiguë myéloïde ou après une chimiothérapie myélosuppressive suivie d’ une greffe de moelle.
The incidence of fever and documented infections were not reduced in either setting.
L’ incidence de la fièvre et infections documentées n’ a pas été réduite dans ces contextes.
The duration of fever was not reduced in patients undergoing myeloablative therapy followed by bone marrow transplantation.
La durée de la fièvre n’ a pas été réduite chez les patients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie d’ une greffe de moelle.
Use of filgrastim, either alone, or after chemotherapy, mobilises haematopoietic progenitor cells into peripheral blood.
L'administration du filgrastim soit isolément, soit après une chimiothérapie entraîne un passage de cellules souches progénitrices vers le sang circulant périphérique.
These autologous PBPCs may be harvested and infused after high-dose cytotoxic therapy, either in place of, or in addition to bone marrow transplantation.
Ces CSP autologues peuvent être recueillies par cytaphérèse et réinjectées après une cure de chimiothérapie à forte dose, avec ou sans greffe de moelle osseuse associée.
13 One retrospective European study evaluating the use of G-CSF after allogeneic bone marrow transplantation in patients with acute leukaemias suggested an increase in the risk of GvHD, treatment related mortality (TRM) and mortality when G-CSF was administered.
Une étude rétrospective européenne évaluant l’ utilisation de G-CSF à la suite d’ une greffe de moelle osseuse allogénique chez des patients atteints de leucémie aiguë a indiqué un risque accru de RGCH, de mortalité associée au traitement (MAT), ainsi que de mortalité, lorsque le G-CSF était administré.
In a separate retrospective international study in patients with acute and chronic myelogenous leukaemias, no effect on the risk of GvHD, TRM and mortality was seen.
Une étude internationale rétrospective distincte chez des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde et de leucémie chronique myéloïde n’ a montré aucun effet sur le risque de RGCH, MAT et mortalité.
A meta-analysis of allogeneic transplant studies, including the results of nine prospective randomized trials, 8 retrospective studies and 1 case-controlled study, did not detect an effect on the risks of acute GvHD, chronic GvHD or early treatment-related mortality.
Une méta-analyse d’ études portant sur des allogreffes, incluant les résultats de 9 études prospectives randomisées, 8 études rétrospectives et 1 étude cas-témoins, n’ a détecté aucun effet sur le risque de RGCH aiguë, de RGCH chronique ou de mortalité précoce associée au traitement.
Relative Risk (95% CI) of GvHD and TRM Following treatment with G-CSF after bone marrow transplantation
Risque Relatif (IC à 95%) de RGCH et de MAT à la suite d’ un traitement par G-CSF après greffe de moelle osseuse RGCH de
Period of
Période de
Acute Grade Chronic
RGCH
Publication
Publicatio
Study
n l’ étude
N
grade aigu II - IV
II - IV GvHD GvHD
chronique
TRM
MAT
Meta-Analysis
Méta-analyse
(2003) European
(2003) Étude européenne
(0.87, 1.33) (0.82, 1.26)
(0,87– 1,33)
(0.38, 1.31)
(0,82– 1,26)
Retrospective
(0,38– 1,31)
1.33 1.29
rétrospective
1.73
1,29
Study (2004) International
1,73
1992 - 2002b
1992 - 2002b (2004) Étude internationale
1789
1 789
(1.08, 1.64) (1.02, 1.61)
(1,08– 1,64)
(1.30, 2.32)
(1,02– 1,61)
Retrospective
(1,30– 2,32)
1995 - 2000b
2 110
2110
(0,86– 1,42)
(0.86, 1.42) (0.86, 1.39)
(0,86– 1,39)
(0.95, 1.67)
(0,95– 1,67)
Analysis includes studies involving BM transplant during this period; some studies used GM-CSF b Analysis includes patients receiving BM transplant during this period
L’ analyse comprend des études impliquant des greffes de moelle osseuse au cours de cette période; dans certaines études, du GM-CSF a été utilisé.
Use of filgrastim for the mobilisation of PBPCs in normal donors prior to allogeneic PBPC transplantation In normal donors, a 1 MU/ kg/ day (10 μ g/ kg/ day) dose administered subcutaneously for 4 - 5 consecutive days allows a collection of ≥ 4 x 106 CD34+ cells/ kg recipient BW in the majority of the donors after two leukaphereses.
Utilisation du filgrastim pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains en vue d'une allogreffe de CSP Chez les donneurs sains, la dose de 1 MU/ kg/ jour (10 µg/ kg/ jour) administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet de collecter chez la majorité des donneurs une quantité supérieure ou égale à 4 x 106 cellules CD34+ / kg de MC du receveur après deux cytaphérèses.
Recipients of allogeneic PBPCs mobilised with filgrastim experienced significantly more rapid haematological recovery, leading to a significant decrease in time to unsupported platelet recovery when compared with allogeneic bone marrow transplantation.
Les receveurs de CSP allogéniques, obtenues après mobilisation par le filgrastim, ont une reconstitution hématologique significativement plus rapide avec, en particulier, un délai significativement plus court de récupération plaquettaire, non soutenue par transfusion plaquettaire, comparé à ceux recevant une greffe de moelle allogénique.
Use of filgrastim in children or adults with SCN (severe congenital, cyclic, and idiopathic neutropenia) induces a sustained increase in ACNs in peripheral blood and a reduction of infection and related events.
L'utilisation du filgrastim chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie chronique sévère (neutropénie congénitale sévère, neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) induit une augmentation prolongée du chiffre absolu des neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction du risque infectieux et de ses conséquences.
Use of filgrastim in patients with HIV infection maintains normal neutrophil counts to allow scheduled dosing of antiviral and/ or other myelosuppressive treatments.
L'utilisation du filgrastim chez les patients infectés par le VIH maintient un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendant possible l’ administration, aux doses prévues, des médicaments antiviraux et/ ou autres traitements myélosuppresseurs.
There is no evidence that patients with HIV infection treated with filgrastim show an increase in HIV replication.
Chez les patients infectés par le VIH ayant reçu du filgrastim, aucune augmentation de la réplication virale du VIH n’ a été mise en évidence.
Randomised, double-blind, single and multiple dose, crossover studies in 146 healthy volunteers showed that the pharmacokinetic profile of Filgrastim HEXAL was comparable to that of the reference product after subcutaneous and intravenous administration.
Des études croisées randomisées, en double aveugle, à dose unique ou multiple, menées chez 146 volontaires sains ont montré que le profil pharmacocinétique de Filgrastim HEXAL est comparable à celui du produit de référence après administration par voie sous-cutanée ou intraveineuse.
A single subcutaneous dose of 0.5 MU/ kg (5 µg/ kg) resulted in maximum serum concentrations after a tmax of 4.5 ± 0.9 hours (mean ± SD).
L’ administration sous-cutanée d’ une dose unique de 0,5 MU/ kg (5 µg/ kg) a conduit à une concentration sérique maximale (Cmax) après une tmax de 4,5 ± 0,9 heures (moyenne ± écart type).
The volume of distribution in blood is approximately 150 ml/ kg.
Le volume de distribution dans le sang est d’ environ 150 ml/ kg.
Following subcutaneous administration of recommended doses, serum concentrations were maintained above 10 ng/ ml for 8 - 16 hours.
Suite à l’ administration sous-cutanée des doses recommandées, la concentration sérique s’ est maintenue au-dessus de 10 ng/ ml pendant 8 à 16 heures.
There is a positive linear correlation between the dose and the serum concentration of filgrastim, whether administered intravenously or subcutaneously.
Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose et la concentration sérique du filgrastim, que le produit soit administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée.
14 Elimination
Élimination
The elimination of filgrastim is non-linear with respect to dose, the serum clearance decreases with increasing dose.
L’ élimination du filgrastim n’ est pas linéaire en fonction de la dose; la clairance sérique diminue lorsque les doses augmentent.
Filgrastim appears to be mainly eliminated by neutrophil mediated clearance, which becomes saturated at higher doses.
Le filgrastim semble s’ éliminer principalement par la clairance neutrophile-dépendante, laquelle est saturée aux doses plus élevées.
However, the serum clearance increases with repeated dosing while the neutrophil count increases.
Cependant, la clairance plasmatique augmente avec des doses répétées, tandis que le nombre de neutrophiles augmente.
The median serum elimination half-life (t1/ 2) of filgrastim after single subcutaneous doses ranged from 2.7 hours (1.0 MU/ kg, 10 µg/ kg) to 5.7 hours (0.25 MU/ kg, 2.5 µg/ kg) and was prolonged after 7 days of dosing to 8.5 - 14 hours, respectively.
La demi-vie d’ élimination sérique médiane (t1/ 2) du filgrastim après administration sous-cutanée de doses uniques a été comprise entre 2,7 heures (1,0 MU/ kg, 10 µg/ kg) et 5,7 heures (0,25 MU/ kg, 2,5 µg/ kg) et a atteint 8,5 à 14 heures respectivement après 7 jours de traitement.
Continuous infusion with filgrastim over a period of up to 28 days, in patients recovering from autologous bone-marrow transplantation, resulted in no evidence of drug accumulation and comparable elimination half-lives.
Après administration de filgrastim en perfusion continue pendant une durée allant jusqu’ à 28 jours, chez des patients en phase de récupération suite à une greffe de moelle osseuse autologue, aucun signe d’ accumulation du médicament n’ a été observé et les demi-vies d’ élimination ont été comparables.
5.3 Preclinical safety data
15 5.3 Données de sécurité préclinique