qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Co-administration of APTIVUS with low dose ritonavir, with active substances that are highly dependent on CYP3A for clearance and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and/ or life-threatening events is contraindicated.
La co-administration d'APTIVUS, avec le ritonavir à faible dose, et les substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A, pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des effets indésirables graves et/ ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée.
For caution on parenterally administered midazolam see section 4.5) and HMG-CoA reductase inhibitors (simvastatin and lovastatin).
Ces substances actives incluent les antiarythmiques (amiodarone, bépridil, quinidine), les antihistaminiques (astémizole, terfénadine), les dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine), les stimulants de la motricité gastrointestinale (cisapride), les neuroleptiques (pimozide, sertindole), les sédatifs/ hypnotiques (midazolam administré par voie orale et triazolam; pour les précautions en cas d’ administration parentérale de midazolam, voir rubrique 4.5) et les inhibiteurs de l’ HMG-CoA réductase (simvastatine et lovastatine).
In addition, co-administration of APTIVUS with low dose ritonavir, with medicinal products that are highly dependent on CYP2D6 for clearance, such as the antiarrhythmics flecainide, propafenone and metoprolol given in heart failure, is contraindicated (see section 4.5).
De plus, la co-administration d'APTIVUS avec le ritonavir à faible dose, et les médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP2D6, tels que certains antiarythmiques (flécaïnide, propafénone et métoprolol utilisé dans l’ insuffisance cardiaque), est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).
APTIVUS must be administered with low dose ritonavir to ensure its therapeutic effect (see section 4.2).
APTIVUS doit être administré avec le ritonavir à faible dose afin d’ assurer son efficacité thérapeutique (voir rubrique 4.2).
Failure to correctly co-administer tipranavir with ritonavir will result in reduced plasma levels of tipranavir that may be insufficient to achieve the desired antiviral effect.
Une co-administration incorrecte du tipranavir et du ritonavir entraînerait des taux plasmatiques réduits du tipranavir, pouvant être insuffisants pour atteindre l'effet antiviral souhaité.
Patients should be instructed accordingly.
Les patients devront être informés en conséquence.
Doses of ritonavir lower than 200 mg twice daily should not be used as they might alter the efficacy profile of the combination.
Des doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne devront pas être utilisées, en raison du risque d’ altération du profil d’ efficacité de l’ association.
3 APTIVUS is not a cure for HIV-1 infection or AIDS.
APTIVUS n’ est pas un traitement curatif de l'infection par le VIH-1 ou du sida.
Patients receiving APTIVUS or any other antiretroviral therapy may continue to develop opportunistic infections and other complications of HIV-1 infection.
Les patients recevant APTIVUS ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH-1.
Patients should be advised that current antiretroviral therapy has not been proven to prevent the risk of transmission of HIV to others through blood or sexual contact.
Les patients devront être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles n’ ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission sexuelle et sanguine du VIH.
In general, caution should be exercised in the administration and monitoring of APTIVUS in elderly patients reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other therapy.
D'une façon générale, la prudence s'impose lors de l'administration et du suivi d'APTIVUS chez les patients âgés, chez qui la diminution des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, les maladies concomitantes ou les thérapeutiques associées sont plus fréquentes.
Liver Disease:
Maladie hépatique:
APTIVUS is contraindicated in patients with moderate or severe (Child-Pugh Class B or C) hepatic insufficiency.
APTIVUS est contre-indiqué chez les patients atteints d’ une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C).
Limited data are currently available for the use of APTIVUS, co- administered with low dose ritonavir, in patients co-infected with hepatitis B or C.
Les données actuellement disponibles sur l’ utilisation d’ APTIVUS co-administré avec le ritonavir à faible dose, chez les patients co-infectés par l’ hépatite B ou C sont limitées.
Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk for severe and potentially fatal hepatic adverse events.
Les patients atteints d’ hépatite B ou C chronique et traités par une association d’ antirétroviraux ont un risque plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
APTIVUS should be used in this patient population only if the potential benefit outweighs the potential risk, and with increased clinical and laboratory monitoring.
APTIVUS devra être utilisé dans cette population de patients seulement si le bénéfice attendu l’ emporte sur le risque potentiel, et si celui -ci est associé à une surveillance clinique et biologique accrue.
In the case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer also to the relevant Summary of Product Characteristics for these medicinal products.
Dans le cadre d’ un traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, se référer également aux Résumés des Caractéristiques des Produits correspondant à ces médicaments.
Patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A) should be closely monitored.
Les patients ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) doivent être étroitement suivis.
Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic active hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination therapy and should be monitored according to standard practice.
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique pré-existant, tel qu’ une hépatite chronique active, présentent une fréquence plus élevée d’ anomalies de la fonction hépatique sous association médicamenteuse et doivent être suivis selon la pratique courante.
APTIVUS/ ritonavir should be discontinued once signs of worsening liver function occur in patients with pre-existing liver disease.
APTIVUS/ ritonavir doit être arrêté en cas d’ apparition de signes d’ aggravation de la fonction hépatique chez les patients ayant une maladie hépatique pré-existante.
APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, has been associated with reports of clinical hepatitis and hepatic decompensation, including some fatalities.
APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, a été associé à des cas d’ hépatites cliniques et de décompensation hépatique, dont certains cas ont été fatals.
These have generally occurred in patients with advanced HIV disease taking multiple concomitant medicinal products.
Ces cas sont généralement survenus chez des patients infectés par le VIH à un stade avancé de leur maladie, prenant de façon concomitante de nombreux médicaments.
Caution should be exercised when administering APTIVUS, to patients with liver enzyme abnormalities or history of hepatitis.
Une attention particulière devra être portée lors de l’ administration d’ APTIVUS/ ritonavir à des patients présentant des anomalies des enzymes hépatiques ou des antécédents d’ hépatite.
Increased ALAT/ ASAT monitoring should be considered in these patients.
Une surveillance accrue des taux d’ ALAT/ ASAT doit être envisagée chez ces patients.
APTIVUS therapy should not be initiated in patients with pre-treatment ASAT or ALAT greater than 5 times the Upper Limit Normal (ULN) until baseline ASAT/ ALAT is stabilised at less than 5X ULN, unless the potential benefit justifies the potential risk.
Un traitement par APTIVUS ne devra pas être instauré chez les patients présentant des taux d’ ASAT ou d’ ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale jusqu’ à ce que le taux de base d’ ASAT/ ALAT soit stabilisé et ne dépasse pas 5 fois la valeur normale, à moins que le bénéfice attendu ne l’ emporte sur le risque potentiel.
APTIVUS therapy should be discontinued in patients experiencing ASAT or ALAT elevations greater than 10X ULN, or developing signs or symptoms of clinical hepatitis during therapy.
4 Le traitement par APTIVUS devra être arrêté chez les patients présentant une élévation des taux d’ ASAT ou d’ ALAT supérieure à 10 fois la valeur normale, ou développant des signes ou symptômes d’ hépatite clinique au cours du traitement.
If another cause is identified (eg acute hepatitis A, B or C virus, gallbladder disease, other medicinal products), then rechallenge with APTIVUS may be considered when ASAT/ ALAT have returned to the patient ’ s baseline levels.
Si une autre cause est identifiée (par exemple une hépatite virale aiguë A, B ou C, une atteinte de la vésicule biliaire, d’ autres traitements), la réadministration d’ APTIVUS pourra être envisagée lorsque les taux d’ ASAT/ ALAT du patient seront retournés à leurs valeurs initiales.
Liver monitoring:
Surveillance hépatique:
Monitoring of hepatic tests should be done prior to initiation of therapy, after two, four and then every four weeks until 24 weeks, and then every eight to twelve weeks thereafter.
Une surveillance de la fonction hépatique doit être réalisée avant l’ instauration du traitement, après 2 semaines, 4 semaines puis toutes les 4 semaines jusqu’ à la 24ème semaine de traitement, puis ensuite toutes les 8 à 12 semaines de traitement.
Increased monitoring (i. e. prior to initiation of therapy, every two weeks during the first three months of treatment, then monthly until 48 weeks, and then every eight to twelve weeks thereafter) is warranted when APTIVUS and low dose ritonavir are administered to patients with elevated ASAT and ALAT levels, mild hepatic impairment, chronic hepatitis-B or – C or other underlying liver disease.
Une surveillance accrue (c'est-à-dire avant l’ initiation du traitement, toutes les deux semaines durant les trois premiers mois, puis tous les mois jusqu’ à la 48ème semaine de traitement, puis ensuite toutes les 8 à 12 semaines de traitement) est nécessaire lors de l’ administration d’ APTIVUS et du ritonavir à faible dose chez les patients présentant des taux d’ ASAT et d’ ALAT élevés, une insuffisance hépatique légère, une hépatite chronique B ou C ou toute autre atteinte hépatique sous-jacente.
Treatment-naïve patients:
Patients naïfs de traitement antirétroviral:
In a study performed in antiretroviral naïve patients, APTIVUS/ ritonavir 500/ 200 mg twice daily, as compared to lopinavir/ ritonavir, was associated with an excess in the occurrence of significant (grade 3 and 4) transaminase elevations without any advantage in terms of efficacy (trend towards a lower efficacy).
Au cours d’ une étude conduite chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, APTIVUS/ ritonavir 500/ 200 mg deux fois par jour, par comparaison au lopinavir/ ritonavir, a été associé a une augmentation de la survenue d’ élévations significatives des transaminases (grades 3 et 4) sans avantage en terme d’ efficacité (tendance à une plus faible efficacité).
Therefore, this study was prematurely stopped after 60 weeks.
De ce fait, cette étude a été arrêtée prématurément après 60 semaines.
4 Renal impairment:
Insuffisance rénale:
Since the renal clearance of tipranavir is negligible, increased plasma concentrations are not expected in patients with renal impairment.
La clairance rénale du tipranavir étant négligeable, une augmentation des concentrations plasmatiques n’ est pas attendue chez les insuffisants rénaux.
Haemophilia:
Hémophilie:
There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthrosis in patients with haemophilia type A and B treated with protease inhibitors.
Des cas d’ augmentation de saignements tels que des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase.
In some patients additional Factor VIII was given.
Chez certains patients, l’ administration supplémentaire de Facteur VIII a été nécessaire.
In more than half of the reported cases, treatment with protease inhibitors was continued or reintroduced if treatment had been discontinued.
Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu.
A causal relationship has been evoked, although the mechanism of action had not been elucidated.
Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé.
Haemaophiliac patients should therefore be made aware of the possibility of increased bleeding.
Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de l’ éventualité d'une augmentation des saignements.
Bleeding:
Saignements:
RESIST participants receiving APTIVUS/ ritonavir tended to have an increased risk of bleeding; at 24 weeks the relative risk was 1.98 (95% CI=1.03, 3.80).
Une tendance à un risque plus élevé de saignements a été observée chez les patients de RESIST recevant APTIVUS/ ritonavir; le risque relatif à 24 semaines était de 1,98 (95% IC=1,03; 3,80).
At 48-weeks the relative risk decreased to 1.27 (95% CI=0.76, 2.12).
A 48 semaines, le risque relatif a diminué à 1,27 (95% IC=0,76; 2,12).
There was no pattern for the bleeding events and no difference between treatment groups in coagulation parameters.
Il n’ y a eu aucun signe d’ événements hémorragiques et aucune différence au niveau des paramètres de la coagulation entre les groupes de traitement.
The significance of this finding is being further studied.
Une évaluation plus approfondie est en cours sur la pertinence de ces données.
Fatal and non-fatal intracranial haemorrhage (ICH) have been reported in patients receiving APTIVUS, many of whom had other medical conditions or were receiving concomitant medicinal products that may have caused or contributed to these events.
Des hémorragies intracrâniennes (HIC) fatales et non fatales ont été rapportées chez des patients recevant APTIVUS; parmi ces patients, nombreux étaient ceux ayant des antécédents médicaux ou recevant simultanément d’ autres traitements pouvant être à l’ origine de l’ HIC ou pouvant y avoir contribué.
However, in some cases the role of APTIVUS cannot be excluded.
Cependant, dans certains cas, le rôle d’ APTIVUS ne peut être exclu.
No pattern of abnormal haematological or coagulation parameters has been observed in patients in general, or preceding the development of ICH.
Aucune anomalie hématologique ou des paramètres de la coagulation n’ a été observée en général chez les patients traités par APTIVUS, ni avant la survenue d’ une HIC.
Therefore, routine measurement of coagulation parameters is not currently indicated in the management of patients on APTIVUS.
Par conséquent, la surveillance, en routine, des paramètres de la coagulation, n’ est actuellement pas indiquée chez les patients sous APTIVUS.
An increased risk of ICH has previously been observed in patients with advanced HIV disease/ AIDS such as those treated in the APTIVUS clinical trials.
Un risque accru d’ HIC a déjà été observé chez des patients à un stade avancé de l’ infection par le VIH-1/ SIDA, patients comparables à ceux traités par APTIVUS dans ces essais cliniques.
In in vitro experiments, tipranavir was observed to inhibit human platelet aggregation at levels consistent with exposures observed in patients receiving APTIVUS/ ritonavir.
Au cours d’ études in vitro, il a été observé que le tipranavir inhibait l’ agrégation des plaquettes humaines à des concentrations comparables à l’ exposition observée chez des patients recevant APTIVUS/ ritonavir.
In rats, co-administration with vitamin E increased the bleeding effects of tipranavir (see section 5.3 Preclinical safety data).
5 Chez le rat, la co-administration de vitamine E a augmenté les effets hémorragiques du tipranavir (voir la rubrique 5.3 Données de sécurité précliniques).
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, should be used with caution in patients who may be at risk of increased bleeding from trauma, surgery or other medical conditions, or who are receiving medicinal products known to increase the risk of bleeding such as antiplatelet agents and anticoagulants or who are taking supplemental vitamin E.
APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, doit être utilisé avec précaution chez les patients pouvant présenter un risque accru de saignement en raison d’ un traumatisme, d’ une chirurgie ou d’ antécédents médicaux autres, ou chez ceux recevant des traitements connus pour augmenter le risque de saignement tels que les antiagrégants plaquettaires et les anticoagulants, ou chez ceux qui prennent de la vitamine E.
Based on the limits of exposure available from observation in clinical trials, it is recommended not to co-administer to adults more than 1200 IU vitamin E per day.
En se basant sur les valeurs limites d’ exposition disponibles d’ après les essais cliniques, il est recommandé de ne pas co-administrer chez des adultes une dose de vitamine E journalière supérieure à 1200 UI.
Diabetes mellitus/ hyperglycaemia:
Diabète sucré / Hyperglycémie:
New onset of diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbations of existing diabetes mellitus has been reported in patients receiving antiretroviral therapy, including protease inhibitors.
Des cas d’ apparition de diabète sucré, d'hyperglycémie ou d'aggravation d'un diabète sucré pré-existant ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral incluant des inhibiteurs de protéase.
In some of these the hyperglycaemia was severe and in some cases also associated with ketoacidosis.
Chez certains d’ entre eux, l'hyperglycémie était sévère et dans certains cas, associée à une acidocétose.
Many of the patients had confounding medical conditions, some of which required therapy with agents that have been associated with the development of diabetes mellitus or hyperglycaemia.
De nombreux patients présentaient des pathologies associées dont certaines nécessitaient un traitement pouvant induire l'apparition d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie.
Lipid elevations:
Hyperlipidémie:
Treatment with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir and other antiretroviral agents has resulted in increased plasma total triglycerides and cholesterol.
Le traitement par APTIVUS co-administré avec le ritonavir à faible dose et d'autres agents antirétroviraux, entraîne des augmentations des triglycérides et du cholestérol total dans le plasma.
Triglyceride and cholesterol testing should be performed prior to initiating tipranavir therapy and during therapy.
Le dosage des triglycérides et du cholestérol doit être réalisé avant l'instauration et pendant le traitement par le tipranavir.
Treatment-related lipid elevations should be managed as clinically appropriate.
Les augmentations de lipides liées au traitement doivent être prise en charge en clinique de manière appropriée.
Fat redistribution:
Redistribution des graisses:
Combination antiretroviral therapy has been associated with the redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV infected patients.
Les traitements par association d’ antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie).
A connection between visceral lipomatosis and protease inhibitors and lipoatrophy and nucleoside reverse transcriptase inhibitors has
L’ hypothèse d’ une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de la protéase d’ une part et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d’ autre part a été émise.
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age, and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tel qu’ un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement tels qu’ une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées.
Consideration should be given to the measurement of fasting serum lipids and blood glucose.
Une attention particulière devra être portée au dosage effectué à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie.
Immune reactivation syndrome:
Syndrome de Restauration Immunitaire:
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/ or focal mycobacterial infections and Pneumocystis pneumonia.
Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis.
In addition, reactivation of herpes simplex and herpes zoster has been observed in clinical studies with APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir.
De plus, une réactivation des virus de l’ herpès et du zona a été observée au cours d’ études cliniques avec APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose.
APTIVUS contains macrogolglycerol ricinoleate which may cause stomach upset and diarrhoea.
APTIVUS contient du ricinoléate de macrogolglycérol, qui peut entraîner des troubles gastriques et des diarrhées.
APTIVUS soft capsules contain small amounts of alcohol (7% ethanol, ie 100 mg per capsule or 200 mg per dose).
Les capsules molles d’ APTIVUS contiennent une petite quantité d’ alcool (7% d’ éthanol, c'est-à-dire 100 mg par capsule ou 200 mg par dose).
Rash:
Atteintes cutanées:
Mild to moderate rashes including urticarial rash, maculopapular rash, and photosensitivity have been reported in subjects receiving APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir.
Des éruptions cutanées légères à modérées telles que des éruptions urticariennes, des éruptions maculo-papuleuses et une photosensibilité ont été rapportées chez des patients recevant
At 48-weeks in Phase III trials rash of various types was observed in 15.5% males and 20.5% females receiving APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir.
Au cours des études de phase III à 48 semaines, des éruptions cutanées de types variés ont été observées chez 15,5% des hommes et 20,5% des femmes recevant APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose.
Additionally, in one interaction trial in healthy female volunteers administered a single dose of ethinyl oestradiol followed by APTIVUS co- administered with low dose ritonavir, 33% of subjects developed a rash.
De plus, dans une étude d’ interaction conduite chez des volontaires sains de sexe féminin, recevant une dose unique d’ éthinylestradiol puis APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, 33% des sujets ont développé une éruption cutanée.
Rash accompanied by joint pain or stiffness, throat tightness, or generalized pruritus has been reported in both men and women receiving APTIVUS co-administered with low dose ritonavir.
Des éruptions cutanées accompagnées d’ une douleur articulaire ou d’ une raideur, d’ une constriction de la gorge ou d’ un prurit généralisé ont été rapportées à la fois chez les hommes et chez les femmes recevant APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose.
Interactions:
Interactions:
The interaction profile of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is complex.
Le profil d’ interaction d’ APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est complexe.
For a description of the mechanisms and potential mechanisms contributing to the interaction profile of APTIVUS, see section 4.5.
Pour un descriptif des mécanismes potentiels et avérés contribuant au profile d’ interaction d’ APTIVUS, voir la rubrique 4.5.
Abacavir and zidovudine:
Abacavir et zidovudine:
Therefore, the concomitant use of zidovudine or abacavir with APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is not-recommended unless there are no other available NRTIs suitable for patient management (see section 4.5).
L’ utilisation concomitante de la zidovudine ou de l’ abacavir avec APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques de ces deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Par conséquent, l’ utilisation concomitante de la zidovudine ou de l’ abacavir avec APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, n’ est pas recommandée, à moins qu’ il n’ existe pas d’ autres INTI disponibles et adaptés à la prise en charge thérapeutique du patient (voir rubrique 4.5).
Protease inhibitors:
Inhibiteurs de protéase:
Concomitant use of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with the protease inhibitors amprenavir, lopinavir or saquinavir (each co-administered with low dose ritonavir) in a dual-boosted regimen, results in significant decreases in plasma concentrations of these protease inhibitors.
L'utilisation concomitante d'APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, avec les inhibiteurs de protéase tels que l’ amprénavir, le lopinavir ou le saquinavir (chacun co-administré avec le ritonavir à faible dose) dans le cadre d’ une association de deux inhibiteurs de protéase boostés, entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques de ces inhibiteurs de protéase.
A significant decrease in plasma concentrations of atazanavir and a marked increase of tipranavir and ritonavir concentrations was observed when APTIVUS, associated with low dose ritonavir, was co-administered with atazanavir (see section 4.5).
Une diminution significative des concentrations plasmatiques d’ atazanavir et une augmentation importante des concentrations de tipranavir et de ritonavir ont été observées lorsqu’ APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, était associé avec l’ atazanavir (voir rubrique 4.5).
No data are currently available on interactions of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with protease inhibitors other than those listed above.
Aucune donnée n'est actuellement disponible sur les interactions d'APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose et les inhibiteurs de protéase autres que ceux listés ci-dessus.
Therefore, the co-administration of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with protease inhibitors is not recommended.
Par conséquent, la co-administration d’ APTIVUS avec le ritonavir à faible dose et les inhibiteurs de protéase n’ est pas recommandée.
6 Oral contraceptives and oestrogens:
Contraceptifs oraux et oestrogènes:
Since levels of ethinyl oestradiol are decreased, the co- administration of APTIVUS co-administered with low dose ritonavir is not recommended.
Etant donné la diminution des taux plasmatiques d'éthinylestradiol, l'administration d’ APTIVUS, associé au ritonavir à faible dose, n‘ est pas recommandée.
Alternative or additional contraceptive measures are to be used when oestrogen based oral contraceptives are co- administered with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir (see section 4.5).
D’ autres méthodes de contraception alternatives ou complémentaires doivent être utilisées lorsque des contraceptifs oraux à base d’œ strogène sont co-administrés avec APTIVUS, associé au ritonavir à faible dose (voir rubrique 4.5).
Patients using oestrogens as hormone replacement therapy should be clinically monitored for signs of oestrogen deficiency.
Les patientes utilisant des oestrogènes comme traitement hormonal substitutif doivent être cliniquement suivies en cas d’ insuffisance oestrogénique.
Women using oestrogens may have an increased risk of non serious rash.
Les femmes utilisant des oestrogènes peuvent présenter un risque accru d’ éruption cutanée non grave.
Anticonvulsants:
Anticonvulsivants:
Caution should be used when prescribing carbamazepine, phenobarbital, and phenytoin.
Une attention particulière devra être portée en cas de prescription de carbamazépine, de phénobarbital et de phénytoïne.
APTIVUS may be less effective due to decreased tipranavir plasma concentrations in patients taking these agents concomitantly.
La diminution des concentrations plasmatiques de tipranavir chez les patients prenant ces médicaments de façon concomitante peut entraîner une diminution de l’ efficacité d’ APTIVUS.
Halofantrine, Lumefantrine:
Halofantrine, luméfantrine:
Due to their metabolic profile and inherent risk of inducing torsades de pointes, administration of halofantrine and lumefantrine with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, is not recommended.
L’ administration d’ halofantrine et de luméfantrine n’ est pas recommandée avec APTIVUS, associé au ritonavir à faible dose, étant donné leur profil métabolique et le risque inhérent d’ apparition de torsades de pointe.
Disulfiram/ metronidazole:
7 Disulfirame/ métronidazole:
APTIVUS soft capsules contain alcohol (7% ethanol, ie 100 mg per capsule or up to 200 mg per dose) which can produce disulfiram-like reactions when co-administered with disulfiram or other medicinal products which produce this reaction (eg metronidazole).
Les capsules molles d'APTIVUS contiennent de l'alcool (7% d’ éthanol, soit 100 mg par capsule ou 200 mg par dose), qui peut induire des réactions de type antabuse en cas d'administration concomitante avec le disulfirame ou d'autres médicaments à effet antabuse (par exemple, métronidazole).
Fluticasone:
Fluticasone:
Concomitant use of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, and fluticasone or other glucocorticoids that are metabolised by CYP3A4 is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects, including Cushing's syndrome and adrenal suppression (see section 4.5).
L’ utilisation concomitante d’ APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose et la fluticasone ou les autres glucocorticoïdes qui sont métabolisés par le CYP3A4, n’ est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu du traitement ne l’ emporte sur le risque d’ effet systémique des corticostéroïdes tels que le syndrome de Cushing et l’ inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).
Atorvastatin:
Atorvastatine:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, increases the plasma concentrations of atorvastatin (see section 4.5).
APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, augmente les concentrations plasmatiques d’ atorvastatine (voir rubrique 4.5).
The combination is not recommended.
Cette association n’ est pas recommandée.
Other HMG-CoA reductase inhibitors should be considered such as pravastatin, fluvastatin or rosuvastatin.
L’ utilisation d’ autres inhibiteurs de l’ HMG-CoA réductase, tels que la pravastatine, la fluvastatine et la rosuvastatine, doit être envisagée.
However, if atorvastatin is specifically required for patient management, careful monitoring is necessary.
Cependant, si l’ atorvastatine est spécifiquement requise pour la prise en charge thérapeutique du patient, une surveillance attentive est nécessaire.
Omeprazole:
Oméprazole:
APTIVUS co-administered with low dose ritonavir decreases the plasma concentrations of omeprazole and esomeprazole (see section 4.5).
APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, diminue les concentrations plasmatiques d’ oméprazole et d’ ésoméprazole (voir rubrique 4.5).
Therefore, the combined use of APTIVUS/ ritonavir with either omeprazole or esomeprazole is not recommended.
Par conséquent, l’ utilisation concomitante d’ APTIVUS/ ritonavir avec l’ oméprazole ou l’ ésoméprazole n’ est pas recommandée.
If unavoidable, upward dose adjustments for either omeprazole or esomeprazole may be considered based on clinical response to therapy.
Quand la co-administration ne peut être évitée, une augmentation de la dose d’ oméprazole ou d’ ésoméprazole peut être envisagée sur la base de la réponse clinique au traitement.
Recommendations for maximal doses of omeprazole or esomeprazole are found in the corresponding product information.
Pour des recommandations sur les doses maximales d’ oméprazole ou d’ ésoméprazole qui peuvent être administrées, se référer à l’ information fournie pour ces médicaments.
Due to APTIVUS containing small amounts of sorbitol, patients with rare hereditary problems of fructose intolerance should not take this medicine.
APTIVUS contenant de petites quantités de sorbitol, les patients ayant des problèmes, rares, d’ intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
The interaction profile of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is complex and requires special attention in particular in combination with other antiretroviral agents.
Le profil d’ interaction d’ APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est complexe et nécessite une attention particulière spécialement lors de l’ association avec d’ autres traitements antirétroviraux.
Metabolic profile of tipranavir:
Profil métabolique du tipranavir:
Tipranavir is a substrate, an inducer and an inhibitor of cytochrome P450 CYP3A.
Le tipranavir est un substrat, inducteur et inhibiteur de l'iso-enzyme CYP3A du système du cytochrome P450.
When co- administered with ritonavir at the recommended dosage (see section 4.2) there is a net inhibition of P450 CYP3A.
Lors de son administration avec le ritonavir à la dose recommandée (voir rubrique 4.2), il se produit une inhibition marquée de cette enzyme.
Co-administration of APTIVUS and low dose ritonavir with agents primarily metabolised by CYP3A may result in changed plasma concentrations of tipranavir or the other agents, which could alter their therapeutic and adverse effects (see list and details of considered agents, below).
La co-administration d'APTIVUS avec le ritonavir à faible dose et les agents principalement métabolisés par le CYP3A peut provoquer une modification des concentrations plasmatiques du tipranavir ou des autres agents, pouvant altérer leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables (voir la liste et le détail des médicaments concernés ci- dessous).
Agents that are contraindicated specifically due to the expected magnitude of interaction and potential for serious adverse reactions are detailed in this section, and listed in section 4.3.
Les agents spécifiquement contre-indiqués en raison de l’ importance attendue des interactions avec le tipranavir et de la survenue éventuelle d'effets indésirables graves sont détaillés dans cette rubrique et listés dans la rubrique 4.3.
A cocktail study was conducted in 16 healthy volunteers with twice-daily APTIVUS/ ritonavir 500/ 200 mg capsule administration for 10 days to assess the net effect on the activity of hepatic CYP 1A2
Une étude d’ interaction utilisant un cocktail de substrats de CYP a été menée chez 16 volontaires sains recevant APTIVUS/ ritonavir 500/ 200 mg deux fois par jour pendant 10 jours, afin d’ évaluer l’ effet résultant sur l’ activité des CYP hépatiques 1A2 (caféine), 2C9 (warfarine), 2D6 (dextrométhorphane), des CYP 3A4 hépatiques et intestinaux (midazolam) et de la P-glycoprotéine (Pgp) (digoxine).
At steady state, there was a significant induction of CYP 1A2 and a slight induction on CYP 2C9.
A l’ état d’ équilibre, il y a eu une induction significative du CYP 1A2 et une légère induction du CYP 2C9.
Potent inhibition of CYP 2D6 and both hepatic and intestinal CYP 3A4 activities were observed.
Une puissante inhibition de l’ activité du CYP 2D6 et du CYP 3A4 intestinal et hépatique a été observée.
Pgp activity is significantly inhibited after the first dose, but there was a slight induction at steady state.
L’ activité de la Pgp a été significativement inhibée après la dose initiale, mais il y a eu une légère induction à l’ état d’ équilibre.
Practical recommendations deriving from this study are displayed below.
Les recommandations pratiques découlant de cette étude sont décrites ci-dessous.
Studies in human liver microsomes indicated tipranavir is an inhibitor of CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 and CYP 2D6.
8 Des études sur les microsomes hépatiques humains ont indiqué que le tipranavir est un inhibiteur du CYP 1A2, du CYP 2C9, du CYP 2C19 et du CYP 2D6.
The potential net effect of tipranavir/ ritonavir on CYP 2D6 is inhibition, because ritonavir is also a CYP 2D6 inhibitor.
L’ effet potentiel résultant de tipranavir/ ritonavir sur le CYP 2D6 est une inhibition, le ritonavir étant également un inhibiteur du CYP 2D6.
The in vivo net effect of tipranavir/ ritonavir on CYP 1A2, CYP 2C9 and CYP 2C19, indicates, through a preliminary study, an inducing potential of APTIVUS/ ritonavir on CYP1A2 and, to a lesser extent, on CYP2C9 and P-gp after several days of treatment.
L’ effet résultant in vivo de tipranavir/ ritonavir sur le CYP 1A2, le CYP 2C9 et le CYP 2C19 suggère, d’ après une étude préliminaire, un potentiel inducteur d’ APTIVUS/ ritonavir sur le CYP 1A2 et, dans une plus faible mesure, sur le CYP 2C9 et la Pgp après plusieurs jours de traitement.
Data are not available to indicate whether tipranavir inhibits or induces glucuronosyl transferases.
Aucune donnée n’ est disponible afin de déterminer si le tipranavir inhibe ou induit les glucuronosyl transférases.
In vitro studies show that tipranavir is a substrate and also an inhibitor of Pgp.
Des études réalisées in vitro montrent que le tipranavir est un substrat et aussi un inhibiteur de la Pgp.
It is difficult to predict the net effect of APTIVUS co-administered with low dose ritonavir on oral bioavailability and plasma concentrations of agents that are dual substrates of CYP3A and Pgp.
Il est difficile de prédire l’ effet résultant d’ APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, sur la biodisponibilité orale et les concentrations plasmatiques d’ agents qui sont à la fois substrat du CYP3A et de la Pgp.
The net effect will vary depending on the relative affinity of the co-administered drugs for CYP3A and Pgp, and the extent of intestinal first-pass metabolism/ efflux.
L’ effet résultant pourra varier en fonction de l’ affinité relative pour le CYP3A et la Pgp des traitements concomitants, et de l’ importance du premier passage intestinal et/ ou hépatique.
Co-administration of APTIVUS and agents that induce CYP3A and/ or Pgp may decrease tipranavir concentrations and reduce its therapeutic effect (see list and details of considered agents, below).
La co-administration d’ APTIVUS et d’ agents inducteurs du CYP3A et/ ou de la Pgp peut diminuer les concentrations de tipranavir et réduire son effet thérapeutique (voir la liste et le détail des médicaments concernés ci-dessous).
Co- administration of APTIVUS and medicinal products that inhibit Pgp may increase tipranavir plasma concentrations.
La co-administration d’ APTIVUS et de médicaments qui inhibent la Pgp peut augmenter les concentrations plasmatiques de tipranavir.
Nucleoside reverse transcriptase inhibitors:
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse:
Since there is no significant impact of nucleoside and nucleotide analogues on the P450 enzyme system no dosage adjustment of APTIVUS is required when co-administered with these agents.
Etant donné que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques n’ ont aucun impact significatif sur les enzymes du système du cytochrome P450, aucune adaptation posologique d'APTIVUS n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec ces agents.
Abacavir and Zidovudine:
Abacavir et Zidovudine:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, decreases the AUC of abacavir by approximately 40% and the AUC of zidovudine by approximately 35%.
APTIVUS co-administré avec le ritonavir à faible dose, diminue d'environ 40% l’ ASC (aire sous la courbe) de l’ abacavir, et d’ environ 35% l'ASC de la zidovudine.
There is no impact on glucuronidated-ZDV levels.
Il n'y a aucun effet sur les taux du dérivé glucuronidé de la zidovudine.
The clinical relevance of these reductions has not been established, but may decrease the efficacy of these antiretroviral agents.
La pertinence clinique de ces réductions n’ a pas été établie, mais elles peuvent entraîner une diminution de l’ efficacité de ces agents.
Therefore the concomitant use of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, with either abacavir or zidovudine is not recommended unless there are no other available NRTIs suitable for patient management.
Par conséquent, l’ utilisation concomitante du tipranavir, co-administré avec le ritonavir à faible dose et l’ abacavir ou la zidovudine, n’ est pas recommandée, à moins qu’ il n’ existe pas d’ autres INTI disponibles adaptés à la prise en charge thérapeutique du patient.
In such cases no dosage adjustment of abacavir or zidovudine can be recommended.
Dans ce cas, aucun ajustement posologique de l’ abacavir ou de la zidovudine ne peut être recommandé.
Didanosine:
Didanosine:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, causes a reduction in the AUC of didanosine.
APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, provoque une diminution de l'ASC de la didanosine.
The clinical relevance of the reduction in didanosine levels has not been established.
La pertinence clinique de cette réduction des taux de didanosine n’ a pas été établie.
Dosing of enteric-coated didanosine and APTIVUS soft capsules, co-administered with low dose ritonavir, should be separated by at least 2 hours to avoid formulation incompatibility.
Les comprimés gastro-résistants de la didanosine doivent être administrés au moins 2 heures avant ou après la prise d'APTIVUS capsules molles, associé au ritonavir à faible dose, afin d’ éviter une incompatibilité des formulations.
Lamivudine and stavudine:
Lamivudine et stavudine:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, does not cause a significant change in the AUC of lamivudine or stavudine.
APTIVUS co-administré avec le ritonavir à faible dose n’ a pas provoqué de modification significative de l'ASC de la lamivudine ou de la stavudine.
No dosage adjustment of lamivudine or stavudine is recommended.
Aucune adaptation posologique de la lamivudine ou de la stavudine n'est recommandée.
Nucleotide reverse transcriptase inhibitors:
Inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse:
Tenofovir:
Ténofovir:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, did not cause a significant change in the plasma concentrations of tenofovir.
APTIVUS co-administré avec le ritonavir à faible dose, n’ a pas provoqué de modification significative des concentrations plasmatiques du ténofovir.
No dosage adjustment of tenofovir is recommended.
Aucune adaptation posologique du ténofovir n'est recommandée.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs):
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI):
Steady-state efavirenz 600 mg qd co-administered with steady-state APTIVUS and low- dose ritonavir (500/ 200 mg bid) did not significantly alter tipranavir AUC and Cmax and increased Cp12h by 19.2% which is not considered as clinically relevant.
L’ efavirenz 600 mg une fois par jour, à l’ état d’ équilibre, co-administré avec APTIVUS, associé au ritonavir à faibles doses (500/ 200 mg deux fois par jour) à l’ état d’ équilibre n’ a pas modifié significativement l’ ASC et la Cmax d’ APTIVUS et a augmenté la Cp12h de 19,2%, ce qui n’ est pas considéré comme cliniquement pertinent.
APTIVUS, co-administered with low-dose ritonavir, had no significant impact on the Cmin of efavirenz.
APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faibles doses, n’ a pas eu d’ impact significatif sur la Cmin de l’ efavirenz.
8 Nevirapine:
9 Névirapine:
No specific drug-drug interaction study has been performed between APTIVUS and low- dose ritonavir (500/ 200 mg bid) with nevirapine.
Aucune étude spécifique d’ interaction entre APTIVUS, associé au ritonavir à faibles doses (500/ 200 mg deux fois par jour) et la névirapine n’ a été conduite.
However, the limited data available from a phase IIa study in HIV-infected patients suggest that no significant interaction is expected between nevirapine and APTIVUS co-administered with low dose ritonavir.
Cependant, les données limitées issues d’ une étude de phase IIa chez des patients infectés par le VIH suggèrent qu’ aucune interaction significative n’ est attendue entre la névirapine et APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faibles doses.
Moreover a study with APTIVUS and low dose ritonavir and another NNRTI (efavirenz) did not show any clinically relevant interaction (see above).
De plus, une étude menée avec APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faibles doses et un autre INNTI (efavirenz) n’ a pas montré d’ interaction cliniquement pertinente (voir ci- dessus).
Therefore no dose adjustments are necessary.
De ce fait, aucun ajustement posologique n’ est nécessaire.
Protease Inhibitors:
Inhibiteurs de protéase (IP):
In a clinical study of dual-boosted protease inhibitor combination therapy in multiple-treatment experienced HIV-positive adults, APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, caused a 55%, 70% and 78% reduction in the Cmin of amprenavir, lopinavir and saquinavir, respectively.
Amprénavir, lopinavir, saquinavir: dans une étude clinique associant deux inhibiteurs de la protéase boostés chez des adultes infectés par le VIH et lourdement prétraités, APTIVUS, co-administré avec le ritonavir à faible dose, a réduit les Cmin de l'amprénavir, du lopinavir et du saquinavir de 55%, 70% et 78%, respectivement.
Therefore the concomitant administration of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with amprenavir/ ritonavir, lopinavir/ ritonavir or saquinavir/ ritonavir, is not recommended, as the clinical relevance of the reduction in their levels has not been established.
Par conséquent, l’ administration concomitante d’ APTIVUS, associé au ritonavir à faible dose, avec l’ amprénavir/ ritonavir, le lopinavir/ ritonavir, ou le saquinavir/ ritonavir n’ est pas recommandée car la pertinence clinique de la réduction de leurs taux n’ a pas été établie.
If the combination is nevertheless considered necessary, a monitoring of the plasma levels of these protease inhibitors is strongly encouraged.
Néanmoins, si l’ association est considérée comme nécessaire, un suivi des taux plasmatiques de ces inhibiteurs de protéase est fortement recommandé.
Co-administration of Tipranavir/ ritonavir and Atazanavir/ ritonavir:
Co-administration de tipranavir/ ritonavir et d’ atazanavir/ ritonavir:
In a study performed in healthy volunteers co-administration of atazanavir 300 mg with TPV/ r 500/ 100 mg bid resulted on one hand in a marked increase of Tipranavir exposure (notably Cp12h ratio of 1.75 with 90% CI [1.39-2.20]) and ritonavir exposure (AUC ratio of 1.51 with 90% CI [1.24- 1.83] and Cmax ratio of 1.38 with 90% CI [1.13-1.67]) associated with a risk of over-toxicity and on the other hand on a marked decrease of atazanavir exposure associated with a risk of loss of efficacy (AUC0-24h ratio of 0.32 with 90% CI [0.29-0.36], Cmax ratio of 0.43 with 90% CI [0.38-0.50] and Cp24h ratio of 0.19 with 90% CI [0.15-0.24]).
Au cours d’ une étude conduite chez des volontaires sains, la co-administration d’ atazanavir (300 mg) et de TPV/ r (500/ 100 mg deux fois par jour) a entraîné d’ une part une augmentation marquée de l’ exposition au tipranavir (en particulier Cp12h ratio de 1,75, IC90 [1,39-2,20]) et de l’ exposition au ritonavir (ASC (Aire sous la courbe) ratio de 1,51, IC90 [1,24-1,83] et Cmax ratio de 1,38, IC90 [1,13- 1,67]), ce qui est associé à un risque plus élevé de toxicité, et d’ autre part une diminution importante de l’ exposition à l’ atazanavir, pouvant entraîner une perte d’ efficacité (ASC0-24h ratio de 0,32, IC90 [0,29-0,36], Cmax ratio de 0,43, IC90 [0,38-0,50] et Cp24h ratio de 0,19, IC90 [0,15-0,24]).
Consequently, this co-administration is not recommended.
Par conséquent, cette association n’ est pas recommandée.
If the co-administration is nevertheless considered necessary, a close monitoring of the safety of tipranavir and a monitoring of plasma concentrations of atazanavir are strongly encouraged.
Si l’ association est néanmoins considérée comme nécessaire, une surveillance étroite des paramètres de sécurité d’ emploi du tipranavir et un suivi des concentrations plasmatiques de l’ atazanavir sont fortement recommandées.
No data are currently available on interactions of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with protease inhibitors other than those listed above.
Aucune donnée n’ est actuellement disponible sur les interactions d'APTIVUS, associé au ritonavir à faible dose, avec des inhibiteurs de protéase autres que ceux listés ci-dessus.