qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Treatment of adult patients with chronic hepatitis B associated with evidence of hepatitis B viral replication (presence of HBV-DNA and HBeAg), elevated alanine aminotransferase (ALT) and histologically proven active liver inflammation and/or fibrosis.
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie.
Adult patients:
Les présentations multidoses doivent être uniquement à usage individuel.
The best way to use IntronA in this indication is in combination with ribavirin.
Assurez- vous de choisir la présentation et le dosage appropriés.
IntronA is intended for use, in a combination regimen with ribavirin, for the treatment of children and adolescents 3 years of age and older, who have chronic hepatitis C, not previously treated, without liver decompensation, and who are positive for serum HCV-RNA.
Si des effets indésirables se manifestent lors du traitement par IntronA, quelle qu’ en soit l’ indication, modifier la posologie ou interrompre temporairement le traitement jusqu’ à ce que les effets indésirables diminuent.
The decision to treat should be made on a case by case basis, taking into account any evidence of disease progression such as hepatic inflammation and fibrosis, as well as prognostic factors for response, HCV genotype and viral load.
Si malgré un ajustement adéquat de la posologie, une mauvaise tolérance continue à se manifester ou se répète, ou si la maladie progresse, interrompre le traitement par IntronA.
The expected benefit of treatment should be weighed against the safety findings observed for paediatric subjects in the clinical trials (see sections 4.4, 4.8 and 5.1).
Suivant l’ avis du médecin, le patient pourra s’ administrer lui-même la dose de traitement d’ entretien par voie sous-cutanée.
Hairy Cell Leukaemia:
Hépatite B chronique:
Treatment of adult patients with Philadelphia chromosome or bcr/abl translocation positive chronic myelogenous leukaemia.
La posologie recommandée se situe entre 5 et 10 millions d’ UI, administrés par voie sous-cutanée trois fois par semaine (tous les 2 jours) pendant une période de 4 à 6 mois.
 275 Clinical experience indicates that a haematological and cytogenetic major/minor response is obtainable in the majority of patients treated.
298 La dose administrée doit être réduite de 50% en cas de survenue de troubles hématologiques (cellules sanguines blanches < 1 500/ mm3, granulocytes < 1 000/ mm3, plaquettes < 100 000/ mm3).
A major cytogenetic response is defined by < 34% Ph+ leukaemic cells in the bone marrow, whereas a minor response is  34%, but < 90% Ph+ cells in the marrow.
Le traitement doit être interrompu en cas de leucopénie sévère (< 1 200/ mm3), de neutropénie sévère (< 750/ mm3) ou de thrombocytopénie sévère (< 70 000/ mm3).
The combination of interferon alfa-2b and cytarabine (Ara-C) administered during the first 12 months of treatment has been demonstrated to significantly increase the rate of major cytogenetic responses and to significantly prolong the overall survival at three years when compared to interferon alfa-2b monotherapy.
Chez tous les patients, si aucune amélioration des taux d’ ADN-VHB sérique n’ est observée après 3 à 4 mois de traitement (à la dose maximale tolérée), interrompre le traitement avec IntronA.
Multiple Myeloma:
Hépatite C chronique:
As maintenance therapy in patients who have achieved objective remission (more than 50% reduction in myeloma protein) following initial induction chemotherapy.
IntronA est administré par voie sous-cutanée à la posologie de 3 millions d’ UI trois fois par semaine (tous les 2 jours) chez les patients adultes, soit en monothérapie soit en association avec la ribavirine.
Current clinical experience indicates that maintenance therapy with interferon alfa-2b prolongs the plateau phase; however, effects on overall survival have not been conclusively demonstrated.
L’ interféron alfa-2b est administré par voie sous cutanée à la posologie de 3 MUI/ m2 3 fois par semaine (tous les 2 jours) en association avec la ribavirine sous forme de gélules ou de solution buvable administrée quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.
Treatment of high tumour burden follicular lymphoma as adjunct to appropriate combination induction chemotherapy such as a CHOP-like regimen.
(Se reporter au RCP de la ribavirine en gélule et aux Recommandations en matière de modification de la posologie pour le traitement combiné.
High tumour burden is defined as having at least one of the following: bulky tumour mass (> 7 cm), involvement of three or more nodal sites (each > 3 cm), systemic symptoms (weight loss > 10%, fever > 38°C for more than 8 days, or nocturnal sweats), splenomegaly beyond the umbilicus, major organ obstruction or compression syndrome, orbital or epidural involvement, serous effusion, or leukaemia.
Pour les patients de moins de 47 kg ou qui ne peuvent pas avaler de gélules, se reporter au RCP de la ribavirine en solution buvable).
Carcinoid Tumour:
Patients rechuteurs (adultes):
Treatment of carcinoid tumours with lymph node or liver metastases and with "carcinoid syndrome".
IntronA est donné en association avec la ribavirine.
As adjuvant therapy in patients who are free of disease after surgery but are at high risk of systemic recurrence, e.g., patients with primary or recurrent (clinical or pathological) lymph node involvement.
En fonction des résultats des études cliniques, pour lesquels des données sont disponibles pour 6 mois de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA en association avec la ribavirine pendant 6 mois.
4.2 Posology and method of administration
Adultes:
Treatment must be initiated by a physician experienced in the management of the disease.
L’ efficacité d’ IntronA est renforcée lorsqu’ il est administré en association avec la ribavirine.
Multidose presentations must be for individual patient use only.
IntronA en association avec la ribavirine:
Please make sure to select an appropriate dosage form and strength.
Le traitement doit être poursuivi pour une autre période de 6 mois (soit un total de 12 mois) chez les patients qui présentent un ARN-VHC négatif à 6 mois, mais avec un génotype viral de type 1 (déterminé sur un échantillon avant traitement) et une charge virale élevée avant traitement.
If adverse events develop during the course of treatment with IntronA for any indication, modify the dosage or discontinue therapy temporarily until the adverse events abate.
D’ autres facteurs de mauvais pronostic (âge > 40 ans, sexe mâle, fibrose septale) doivent être pris en compte en vue de prolonger le traitement jusqu’ à 12 mois.
The recommended dosage is in the range 5 to 10 million IU administered subcutaneously three times a week (every other day) for a period of 4 to 6 months.
Au cours des études cliniques, les patients qui n’ avaient pas eu une réponse virologique après 6 mois de traitement (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection) n’ ont pas maintenu une réponse virologique (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection six mois après l’ arrêt du traitement).
The administered dose should be reduced by 50% in case of occurrence of haematological disorders (white blood cells < 1,500/mm3, granulocytes < 1,000/mm3, thrombocytes < 100,000/mm3).
IntronA seul:
Treatment should be discontinued in case of severe leukopaenia (< 1,200/mm3), severe neutropaenia (< 750/mm3) or severe thrombocytopaenia (< 70,000/mm3).
La durée optimale de traitement avec IntronA seul n’ est pas encore complètement établie, mais un traitement compris entre 12 et 18 mois est conseillé.
For all patients, if no improvement on serum HBV-DNA is observed after 3 to 4 months of treatment (at the maximum tolerated dose), discontinue IntronA therapy.
Il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA seul pendant au moins 3 à 4 mois, puis que le taux d’ ARN-VHC soit déterminé.
IntronA is administered subcutaneously at a dose of 3 million IU three times a week (every other day) to adult patients, whether administered as monotherapy or in combination with
299 Enfants et adolescents: la sécurité et l’ efficacité d’ IntronA en association avec la ribavirine a été étudiée chez les enfants et adolescents non préalablement traités pour leur hépatite C chronique.
 276 ribavirin.
Génotype 1:
Children 3 years of age or older and adolescents:
Génotype 2/ 3:
IntronA is given in combination with ribavirin.
La durée recommandée de traitement est 24 semaines.
Based on the results of clinical trials, in which data are available for 6 months of treatment, it is recommended that patients be treated with IntronA in combination with ribavirin for 6 months.
Les réponses virologiques après 1 an de traitement et 6 mois de suivi étaient de 36% pour le génotype 1 et 81% pour les génotypes 2/ 3/ 4.
Adults:
Leucémie à tricholeucocytes:
IntronA should be given alone mainly in case of intolerance or contraindication to ribavirin.
La dose recommandée est de 2 millions d’ UI/ m² administrée par voie sous-cutanée trois fois par semaine (tous les 2 jours) chez les patients splénectomisés ou non.
Based on the results of clinical trials, in which data are available for 12 months of treatment, it is recommended that patients be treated with IntronA in combination with ribavirin for at least 6 months.
Chez la majorité des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes, la normalisation d’ un ou de plusieurs paramètres hématologiques survient au cours du premier ou deuxième mois de traitement avec IntronA.
Treatment should be continued for another 6-month period (i.e., a total of 12 months) in patients who exhibit negative HCV-RNA at month 6, and with viral genotype 1 (as determined in a pre-treatment sample) and high pre-treatment viral load.
L’ amélioration des 3 paramètres hématologiques (nombre de granulocytes, de plaquettes et taux d’ hémoglobine) peut requérir une période minimale de six mois.
Other negative prognostic factors (age > 40 years, male gender, bridging fibrosis) should be taken into account in order to extend therapy to 12 months.
Ce schéma thérapeutique doit être maintenu à moins que la maladie ne progresse rapidement ou qu’ une intolérance sévère ne se manifeste.
IntronA alone:
Leucémie myéloïde chronique:
The optimal duration of therapy with IntronA alone is not yet fully established, but a therapy of between 12 and 18 months is advised.
La posologie recommandée d’ IntronA est de 4 à 5 millions d’ UI/ m² administrée quotidiennement par voie sous-cutanée.
It is recommended that patients be treated with IntronA alone for at least 3 to 4 months, at which point HCV-RNA status should be determined.
Certains patients ont retiré un bénéfice d’ un traitement avec IntronA 5 millions d’ UI/ m² administré quotidiennement par voie sous-cutanée en association avec la cytarabine (Ara-C) 20 mg/ m² administrée quotidiennement par voie sous- cutanée 10 jours par mois (jusqu’ à une dose maximale quotidienne de 40 mg).
Treatment should be continued in patients who exhibit negative HCV-RNA.
Lorsque le nombre de cellules sanguines blanches est contrôlé, administrer la dose maximale tolérée d’ IntronA (4 à 5 millions d’ UI/ m² quotidiennement) afin de maintenir une rémission hématologique.
The efficacy and safety of IntronA in combination with ribavirin has been studied in children and adolescents who have not been previously treated for chronic hepatitis C.
Le traitement avec IntronA doit être interrompu après 8 à 12 semaines de traitement si au moins une rémission hématologique partielle ou une cytoréduction cliniquement significative n’ a pas été obtenue.
Genotype 1:
Myélome multiple:
The recommended duration of treatment is one year.
Traitement d’ entretien:
The recommended duration of treatment is 24 weeks.
Les patients se trouvant en phase de plateau (réduction supérieure à 50% des protéines du myélome) après la chimiothérapie d’ induction peuvent être traités par interféron alfa-2b en monothérapie, par voie sous-cutanée, à une dose de 3 millions d’ UI/ m² trois fois par semaine (tous les 2 jours).
Hairy Cell Leukaemia:
Lymphomes folliculaires:
For
Associé à la chimiothérapie, l’ interféron alfa-2b sera administré par voie sous-cutanée à une dose de 5 millions d’ UI trois fois par semaine (tous les 2 jours) pendant 18 mois.
This regimen must be maintained unless the disease progresses rapidly or severe intolerance is manifested.
Une chimiothérapie type CHOP est recommandée, l’ expérience clinique est cependant limitée au CHVP (association du cyclophosphamide, de la doxorubicine, du téniposide et de la prednisolone).
Chronic Myelogenous Leukaemia:
Tumeurs carcinoïdes:
The recommended dosage of IntronA is 4 to 5 million IU/m2 administered daily subcutaneously.
La posologie usuelle est de 5 millions d’ UI (3 à 9 millions d’ UI), administrée par voie sous-cutanée trois fois par semaine (tous les deux jours).
When the white blood cell count is controlled, administer the maximum tolerated dose of IntronA (4 to 5 million IU/m2 daily) to maintain haematological remission.
Les patients avec une pathologie évoluée peuvent nécessiter une posologie quotidienne de 5 millions d’ UI.
IntronA treatment must be discontinued after 8 to 12 weeks of treatment if at least a partial haematological remission or a clinically meaningful cytoreduction has not been achieved.
Le traitement peut continuer tant que le patient répond au traitement par interféron alfa-2b.
Maintenance therapy:
300 Mélanome malin:
In patients who are in the plateau phase (more than 50% reduction of myeloma protein) following initial induction chemotherapy, interferon alfa -2b may be administered as monotherapy, subcutaneously, at a dose of 3 million IU/m2 three times a week (every other day).
Lors du traitement d’ induction, l’ interféron alfa-2b est administré par voie intraveineuse à la dose de 20 millions d’ UI/ m2 par jour pendant cinq jours par semaine sur une période de 4 semaines; la dose calculée d’ interféron alfa-2b est ajoutée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ ml (0,9%) et administrée en perfusion de 20 minutes (voir rubrique 6.6).
Adjunctively with chemotherapy, interferon alfa-2b may be administered subcutaneously, at a dose of 5 million IU three times a week (every other day) for a duration of 18 months.
Lors du traitement d’ entretien, la dose recommandée est de 10 millions d’ UI/ m2 administrée par voie sous-cutanée, trois jours par semaine (tous les deux jours) pendant 48 semaines.
Patients with advanced disease may require a daily dose of 5 million IU.
En cas d’ apparition d’ effets indésirables sévères pendant le traitement par interféron alfa-2b, particulièrement si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 500/ mm3 ou si les alanine aminotransférases / aspartate aminotransférases (ALT/ AST) dépassent le seuil de 5 fois la limite supérieure de la normale, interrompre temporairement le traitement jusqu’ à la disparition de l’ effet indésirable.
The treatment is to be temporarily discontinued during and after surgery.
Le traitement par interféron alfa-2b doit être repris à 50% de la dose antérieure.
Therapy may continue for as long as the patient responds to interferon alfa -2b treatment.
Si la mauvaise tolérance persiste après l’ ajustement des doses ou si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 250/ mm3 ou si les ALT/ AST dépassent 10 fois la limite supérieure de la normale, interrompre le traitement par interféron alfa-2b.
As induction therapy, interferon alfa-2b is administered intravenously at a dose of 20 million IU/m2 daily for five days a week for a four-week period; the calculated interferon alfa-2b dose is added to sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection and administered as a 20- minute infusion (see section 6.6).
Bien que la dose optimale (minimale) pour obtenir un bénéfice clinique ne soit pas encore connue, les patients doivent être traités à la dose recommandée, en ajustant les doses en fonction de la tolérance comme décrit ci-dessus.
Interferon alfa-2b treatment is to be restarted at 50% of the previous dose.
4.3 Contre-indications
Although the optimal (minimum) dose for full clinical benefit is unknown, patients must be treated at the recommended dose, with dose reduction for toxicity as described.
- Hypersensibilité à la substance active ou à l’ un des excipients.
- Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
- Antécédents d’ affection cardiaque sévère, ex: insuffisance cardiaque congestive non contrôlée,
- A history of severe pre-existing cardiac disease, e.g., uncontrolled congestive heart failure,
infarctus du myocarde récent, désordres arythmiques sévères.
recent myocardial infarction, severe arrhythmic disorders.
- Insuffisance rénale ou hépatique sévère, y compris les troubles causés par des métastases.
- Severe renal or hepatic dysfunction; including that caused by metastases.
- Epilepsie et/ ou atteinte des fonctions du système nerveux central (SNC) (voir rubrique 4.4).
- Epilepsy and/or compromised central nervous system (CNS) function (see section 4.4).
- Hépatite chronique avec cirrhose hépatique décompensée.
- Chronic hepatitis with decompensated cirrhosis of the liver.
- Hépatite chronique récemment traitée ou en cours de traitement par des agents
- Chronic hepatitis in patients who are being or have been treated recently with
immunosuppresseurs, à l’ exception d’ une corticothérapie de courte durée.
immunosuppressive agents excluding short term corticosteroid withdrawal.
- Hépatite auto-immune; ou antécédents de maladie auto-immune; patients transplantés.
- Autoimmune hepatitis; or history of autoimmune disease; immunosuppressed transplant
- Troubles thyroïdiens préexistants sauf s’ ils sont contrôlés par des traitements conventionnels.
recipients.
Enfants et adolescents:
- Pre-existing thyroid disease unless it can be controlled with conventional treatment.
- Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère,
Children and adolescents:
idées suicidaires ou tentative de suicide.
ideation or suicide attempt.
Traitement combiné avec la ribavirine:
Combination therapy with ribavirin:
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’ emploi
IntronA must be used cautiously in patients with debilitating medical conditions, such as those with a history of pulmonary disease (e.g., chronic obstructive pulmonary disease) or diabetes mellitus prone  279 to ketoacidosis.
IntronA doit être utilisé avec précaution chez des patients en mauvais état général, tels que ceux ayant des antécédents pulmonaires (ex: pathologie pulmonaire chronique obstructive), ou un diabète mal équilibré avec risque d’ acidocétose.
 280 Discontinue treatment with IntronA in patients with chronic hepatitis who develop prolongation of coagulation markers which might indicate liver decompensation.
Il faut interrompre le traitement par IntronA chez les patients atteints d’ hépatites chroniques qui développent un allongement des tests de la coagulation, ce qui pourrait indiquer une décompensation hépatique.
 281 Administration of IntronA in combination with other chemotherapeutic agents (e.g., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) may lead to increased risk of toxicity (severity and duration), which may be life-threatening or fatal as a result of the concomitantly administered medicinal product.
Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité du traitement associé (en intensité et en durée), mettant en jeu le pronostic vital et conduisant parfois à la mort.
 282 (Also see ribavirin SPC if IntronA is to be administered in combination with ribavirin in patients with chronic hepatitis C).
(Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d’ hépatite C chronique).
4.6 Pregnancy and lactation
305 4.6 Grossesse et allaitement
Table 1.
306 Tableau 1.
 283 Uncommon:
Fréquent:
Very common:
Fréquence indéterminée:
Very rarely:
Affections endocriniennes Fréquent:
Immune system disorders§
Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent:
Endocrine disorders
Fréquent:
Metabolism and nutrition disorders
Fréquence indéterminée:
Hypothyroidism§, hyperthyroidism§ Diabetes, aggravated diabetes
Affections du système nerveux§ Très fréquent:
Common:
Peu fréquent:
Anorexia Hypocalcaemia, dehydration, hyperuricemia, thirst Hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia§, increased appetite
Effets indésirables Pharyngite*, infection virale* Bronchite, sinusite, herpes simplex (résistance), rhinite Infection bactérienne Pneumonie§, sepsis Leucopénie Thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie Aplasie médullaire Erythroblastopénie, purpura thrombopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique Sarcoïdose, exacerbation de sarcoïdose Lupus érythémateux disséminé, vascularite, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), syndrome de Vogt- Koyanagi-Harada§, réactions d’ hypersensibilité aiguë incluant urticaire, angio-œ dème, bronchoconstriction, anaphylaxie§ Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§ Diabètes, aggravation de diabètes Anorexie Hypocalcémie, déshydratation, hyperuricémie, soif Hyperglycémie, hypertriglycéridémie§, augmentation de l’ appétit Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle*, agitation, nervosité Confusion, trouble du sommeil, baisse de la libido Idées suicidaires Suicide, tentatives de suicide, comportement agressif (parfois dirigé contre autrui), psychoses dont hallucinations Idéation d’ homicide, altération de l’ état mental§, manie, troubles bipolaires Etourdissement, céphalée, concentration altérée, sécheresse buccale Tremblements, paresthésie, hypoesthésie, migraine, bouffées vasomotrices, somnolence, perversion du goût Neuropathie périphérique Hémorragie vasculaire cérébrale, ischémie vasculaire cérébrale, convulsions, conscience altérée, encéphalopathie Mononeuropathies, coma§ Vision trouble Conjonctivite, vision anormale, troubles des glandes lacrymales, douleur oculaire Hémorragies rétiniennes§, rétinopathies (incluant œ dème maculaire), occlusions de l’ artère ou de la veine rétinienne§, névrite optique, œ dème de la papille, perte d’ acuité visuelle
Very common:
307
Depression, insomnia, anxiety, emotional lability*, agitation, nervousness
Affections cardiaques Palpitation, tachycardie Fréquent:
Confusion, sleep disorder, libido decreased Suicide ideation Suicide, suicide attempts, aggressive behaviour (sometimes directed against others), psychosis including hallucinations
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion nasale, rhinorrhée, Fréquent: toux non productive Infiltrats pulmonaires§, pneumopathie inflammatoire§ Très rare:
Nervous system disorders§
Hépatotoxicité (même fatale) Très rare:
Homicidal ideation, mental status change§, mania, bipolar disorders
Affections de la peau et du tissu sous- cutané Alopécie, prurit*, peau sèche*, rash*, sudation augmentée Très fréquent:
Dizziness, headache, concentration impaired, mouth dry Tremor, paresthesia, hypoesthesia, migraine, flushing, somnolence, taste perversion
Rhabdomyolyse, myosite, crampes dans les jambes, douleur Très rare: dorsale Affections du rein et des voies urinaires Mictions fréquentes Fréquent:
Very rarely:
Nécrose au site d’ injection, œ dème de la face Très rare:
Peripheral neuropathy Cerebrovascular haemorrhage, cerbrovascular ischaemia, seizure, impaired consciousness, encephalopathy
Ces effets indésirables ont également été rapportés avec IntronA seul.
Eye disorders
Les effets indésirables étaient habituellement résolus par un ajustement de la dose.
Mononeuropathies, coma§
De rares cas de cardiomyopathie, pouvant être réversibles à l’ arrêt du traitement par interféron alfa, ont été rapportés chez des patients exempts d’ antécédents cardiaques (voir rubrique 4.4).
Common:
Une grande variété de désordres auto-immuns et d’ origine immunologique ont été rapportés avec les interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies (voir aussi rubrique 4.4).
Vision blurred Conjunctivitis, vision abnormal, lacrimal gland disorder, eye pain
Des cas de pancytopénie modérée et habituellement réversible ont été rapportés.
Ear and labyrinth
Population pédiatrique
Retinal haemorrhages§, retinopathies (including macular oedema), retinal artery or vein obstruction§, optic neuritis, papilloedema, loss of visual acuity or visual field, cotton- wool spots§
Enfants et adolescents – Hépatite C chronique Dans les études cliniques portant sur 118 enfants ou adolescents de 3 à 16 ans, 6% ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d’ effets indésirables.
Cardiac disorders
309 croissance.
Vertigo, tinnitus Hearing loss, hearing disorder
Les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques en pédiatrie sont décrits dans le Tableau 2 ci-dessous.
Rarely:
Tableau 2 Effets indésirables très fréquemment et fréquemment rapportés dans les études cliniques en pédiatrie Très fréquent (≥ 1/ 10) – Fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Systèmes d’ organes Infections et infestations Très fréquent:
Vascular disorders
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Fréquent:
Palpitation, tachycardia Cardiomyopathy Myocardial infarction, cardiac ischaemia Arrhythmia
Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent:
Hypertension
Affections endocriniennes Très fréquent:
 Very rarely:
Fréquent:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent:
284 Peripheral ischaemia, hypotension§
Fréquent: § Affections psychiatriques Très fréquent:
Dyspnoea*, coughing* Epistaxis, respiratory disorder, nasal congestion, rhinorrhea, cough nonproductive
Affections du système nerveux§ Très fréquent:
Gastrointestinal disorders
Affections oculaires Fréquent:
Pulmonary infiltrates§, pneumonitis§
Affections vasculaires Fréquent:
Very common:
Effets indésirables Infection virale, pharyngite Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, otite moyenne, abcès dentaire, herpes simplex, infection urinaire, vaginite, gastro-entérite Néoplasme (non spécifié) Anémie, neutropénie Thrombocytopénie, lymphadénopathie Hypothyroïdie§ Hyperthyroïdie§, virilisme Anorexie Hypertriglycéridémie§, hyperuricémie, augmentation de l’ appétit Dépression, instabilité émotionnelle, insomnie Idée suicidaire, réaction agressive, confusion, troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, nervosité, trouble du sommeil, rêves inhabituels, apathie Céphalée, étourdissements Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, concentration altérée, somnolence Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trouble des glandes lacrymales Maladie de Raynaud, bouffées vasomotrices, pâleur
Nausea/vomiting, abdominal pain, diarrhoea, stomatitis, dyspepsia
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Common:
310
Stomatitis ulcerative, right upper quadrant pain, glossitis, gingivitis, constipation, loose stools
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie, rash Très fréquent:
Very rarely:
4.9 Surdosage
Pancreatitis, ischaemic colitis, ulcerative colitis, gingival bleeding
Aucun cas de surdosage ayant conduit à des manifestations cliniques aiguës n’ a été rapporté.
Not known:
311 5.
Hepatobiliary disorders
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Periodontal disorder NOS, dental disorder NOS§
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Skin and subcutaneous tissue disorders
Classe pharmacothérapeutique:
Hepatomegaly Hepatotoxicity, (including fatality)
Immunostimulants, cytokines et immunomodulateurs, interférons, interféron alfa-2b, code ATC:
Alopecia, pruritus*, skin dry*, rash*, sweating increased Psoriasis (new or aggravated)§, rash maculopapular, rash erythematous, eczema, erythema, skin disorder
IntronA est une forme stérile, stable d’ interféron alfa-2b hautement purifié, obtenu par les techniques de l’ ADN recombinant.
Musculoskeletal and connective tissue disorders
L’ interféron alfa-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un poids moléculaire d’ environ 19.300 daltons.
Stevens Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme
L’ activité d’ IntronA est exprimée en "Unités Internationales" (UI), 1 mg d’ interféron alfa-2b recombinant correspondant à 2,6 x 108 UI.
Renal and urinary disorders
Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d’ un poids moléculaire d’ environ 15 000 à 21 000 daltons.
Myalgia, arthralgia, musculoskeletal pain Arthritis Rhabdomyolysis, myositis, leg cramps, back pain
Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques.
Reproductive system and breast disorders
Trois classes majeures d’ interférons ont été identifiées: alpha, bêta et gamma.
Micturition frequency Renal failure, renal insufficiency, nephrotic syndrome
Plus de 14 interférons alpha humains génétiquement différents ont été identifiés.
General disorders and administration site conditions
IntronA a été classé comme interféron alfa-2b recombinant.
Amenorrhea, breast pain, dysmenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder
Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire.
Injection site inflammation, injection site reaction*, fatigue, rigors, fever§, flu-like symptoms§, asthenia, irritability, chest pain, malaise
Ils font preuve de sélectivité pour les interférons humains, mais pas pour les interférons murins ce qui suggère une spécificité d’ espèce.
Injection site pain Injection site necrosis, face oedema
Des études effectuées avec d’ autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d’ espèce.
Very common:
On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l’ interféron, telles que l’ inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme l’ augmentation de l’ activité phagocytaire des macrophages et l’ augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles.
*These events were only common with IntronA alone § See section 4.4
Ces activités, dans leur ensemble ou individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de l’ interféron.
These undesirable effects have also been reported with IntronA alone.
Le produit a également révélé une activité immunomodulatrice significative in vitro.
The undesirable effects seen with hepatitis C are representative of those reported when IntronA is administered in other indications, with some anticipated dose-related increases in incidence.
L’ interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo.
For example, in a trial of high-dose adjuvant IntronA treatment in patients with melanoma, incidences of fatigue, fever, myalgia, neutropaenia/anaemia, anorexia, nausea and vomiting, diarrhoea, chills, flu- like symptoms, depression, alopecia, altered taste, and dizziness were greater than in the hepatitis C trials.
Bien que le mode d’ action antiviral exact de l’ interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble modifier le métabolisme de la cellule hôte.
Severity also increased with high dose therapy (WHO Grade 3 and 4, in 66% and 14% of
Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle -ci se produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.
 285 patients, respectively), in comparison with the mild to moderate severity usually associated with lower doses.
L’ expérience clinique actuelle chez des patients qui restent sous interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois indique que le traitement peut produire une clairance de l’ ADN-VHB sérique.
Undesirable effects were usually managed by dose adjustment.
Une amélioration de l’ histologie hépatique a été observée.
Additional adverse events were reported rarely (> 1/10,000, < 1/1,000) or very rarely (< 1/10,000) Cardiovascular (CVS) adverse events, particularly arrhythmia, appeared to be correlated mostly with pre-existing CVS disease and prior therapy with cardiotoxic agents (see section 4.4).
En raison d’ une imperfection méthodologique, l’ efficacité n’ a pu être démontrée.
Cardiomyopathy, that may be reversible upon discontinuation of interferon alpha, has been reported rarely in patients without prior evidence of cardiac disease (see section 4.4).
Cependant les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance diminuée et certains cas de dépression ont été observés.
A wide variety of autoimmune and immune-mediated disorders have been reported with alpha interferons including thyroid disorders, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis (new or aggravated), idiopathic and thrombotic thrombocytopenic purpura, vasculitis, neuropathies including mononeuropathies (see also section 4.4).
L’ association d’ interféron pégylé et de ribavirine a montré une efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61% chez les patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Clinically significant laboratory abnormalities, most frequently occurring at doses greater than 10 million IU daily, include reduction in granulocyte and white blood cell counts; decreases in haemoglobin level and platelet count; increases in alkaline phosphatase, LDH, serum creatinine and serum urea nitrogen levels.
Les études comparaient l’ efficacité de l’ IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine.
Moderate and usually reversible pancytopenia has been reported.
L’ efficacité était définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement.
Increase in serum ALT/AST (SGPT/SGOT) levels have been noted as an abnormality in some non-hepatitis subjects and also in some patients with chronic hepatitis B coincident with clearance of viral DNAp.
Les patients éligibles pour ces études avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage “ HCV-ARN polymerase chain reaction ” (PCR) positif (> 100 copies/ ml), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d’ hépatite chronique sans autre cause d’ hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.
Children and adolescents – Chronic Hepatitis C In clinical trials of 118 children or adolescents 3 to 16 years of age, 6% discontinued therapy due to adverse events.
IntronA a été administré à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
Furthermore, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% vs 1%) during treatment and during the 6 month follow-up after treatment.
La majorité des patients dans ces études cliniques a été traitée pendant un an.
As in adult patients, children and adolescents also experienced other psychiatric adverse events (e.g., depression, emotional lability, and somnolence) (see section 4.4).
Tous les patients étaient suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement afin d’ évaluer le maintien de la réponse virologique.
Dose modifications were required in 30% of patients, most commonly for anaemia and neutropaenia.
Les taux de réponse virologique prolongée pour les groupes de traitement traités pendant un an avec IntronA seul ou en association avec la ribavirine (provenant de deux études) sont présentés dans le Tableau 3.
The adverse reactions listed in Table 2 are based on experience from paediatric clinical trials.
La co-administration d’ IntronA avec la ribavirine a multiplié par au moins deux fois l’ efficacité d’ IntronA dans le traitement de l’ hépatite C chronique chez les patients naïfs.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥1/10); common (≥1/100, < 1/10).
Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de réponse.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Le taux de réponse augmenté pour l’ association IntronA + ribavirine, comparé à IntronA seul, se maintient parmi tous les sous-groupes.
Table 2 Adverse reactions very commonly and commonly reported in paediatric clinical trials Very common (≥1/10) - Common (≥1/100, < 1/10) System Organ Class Infection and infestations
Le bénéfice de l’ association IntronA + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à traiter (génotype 1 et charge virale élevée) (Tableau 3).
Adverse Reactions
Les taux de réponse dans ces études augmentent avec l’ observance.
Common:
32% dans l’ étude C/ I98-580).
Viral infection, pharyngitis Fungal infection, bacterial infection, pulmonary infection, otitis media, tooth abscess, herpes simplex, urinary tract infection, vaginitis, gastroenteritis
Tableau 3 Taux de réponse virologique prolongée avec IntronA + ribavirine (un an de traitement) en fonction du génotype et de la charge virale
Common:
Génotype VHC
Neoplasm (unspecified)
I

I/ R
286
I/ R
Common:
N = 503
Anaemia, neutropaenia Thrombocytopaenia, lymphadenopathy
N = 505
Common:
N = 505
Hypothyroidism§, Hyperthyroidism§, virilism
C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143
Very common:
(C/ 198-580)
Anorexia Hypertriglyceridemia§, hyperuricemia, increased appetite
Tous les génotypes
Common:
16% 41%
Depression, emotional lability, insomnia Suicidal ideation, aggressive reaction, confusion, behaviour disorder, agitation, somnambulism, anxiety, nervousness, sleep disorder, abnormal dreaming, apathy
47%
Eye disorders
29% Génotype 1
Headache, dizziness Hyperkinesia, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, concentration impaired, somnolence
9%
Common:
33%
Common:
Génotype 1
Raynaud’s disease, flushing, pallor
 2 millions de copies/ ml
Common:
25%
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal irritation, rhinorrhea, sneezing
33%
Common:
45%
Common:
313 Génotype 1
Hepatic function abnormal
> 2 millions de copies/ ml
Common:
3%
Alopecia, rash Photosensitivity reaction, maculopapular rash, eczema, acne, skin disorder, nail disorder, skin discolouration, pruritus, dry skin, erythema, bruise, sweating increased
27%
Very common:
29%
Arthralgia, myalgia, musculoskeletal pain
65%
Common:
Génotype 2/ 3
Enuresis, micturition disorder, urinary incontinence
31%
Common:
79%
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder Male: testicular pain
I
Very common:
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine)
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever§, influenza-like symptoms§, malaise, irritability
I/ R IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (1 000/ 1 200 mg/ jour)
Common:
Globalement, dans ces deux études, le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA en association avec de la ribavirine par rapport à ceux qui ont reçu l’ interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine.
Chest pain, asthenia, oedema, injection site pain
Le Tableau 4 présente la réponse au traitement dans ces deux études cliniques.
 Investigations
Tableau 4:
287
Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par IntronA en association avec de la ribavirine versus un traitement par interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH Etude 11 Etude 22 Interféron alfa- Interféron alfa-2b 2b pégylé IntronA pégylé IntronA (1,5 µg/ kg/ (3 MUI 3 fois par (100 ou (3 MUI 3 fois 150c µg/ semaine) + semaine) semaine) + par semaine) + Valeur ribavirine (800-1 + ribavirine ribavirine (800-1 ribavirine Valeur pb a d d 200 mg/ jour) (800 mg) 200 mg/ jour) (800 mg) p
Injury and poisoning
Tous sujets Génotype 1, 4
Growth rate decrease (height and/or weight decrease for age)§
27% (56/ 205) 20% (41/ 205) 0,047 44% (23/ 52) 21% (9/ 43) 0,017 17% (21/ 125) 6% (8/ 129) 0,006 38% (12/ 32) 7% (2/ 27) 0,007
Common: § See section 4.4
Génotype 2, 3
Skin laceration
44% (35/ 80) 43% (33/ 76) 0,88 53% (10/ 19) 47% (7/ 15)
4.9 Overdose
0,730
However, as for any pharmacologically active compound, symptomatic treatment with frequent monitoring of vital signs and close observation of the patient is indicated.
MUI = million d’ unités internationales a: valeur de p basée sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel. b: valeur de p basée sur le test du Chi 2. c: sujets < 75 kg recevant 100 µg/ semaine d’ interféron alfa-2b pégylé et sujets ≥ 75 kg recevant 150 µg/ semaine d’ interféron alfa-2b pégylé. d: posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60- 75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al.
5.1 Pharmacodynamic properties
JAMA 2004; 292(23):
Pharmacotherapeutic group:
2839-2848.
Immunostimulants, cytokines and immunomodulators, interferons, interferon alfa-2b, ATC code:
AIDS 2004; 18(13):
L03A B05
F27-F36.
IntronA is a sterile, stable, formulation of highly purified interferon alfa-2b produced by recombinant DNA techniques.
Un total de 345 patients rechuteurs à l’ interféron alpha ont été traités lors de deux études cliniques avec IntronA en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
Recombinant interferon alfa-2b is a water-soluble protein with a molecular weight of approximately 19,300 daltons.
Chez ces patients, l’ association de la ribavirine à l’ IntronA a augmenté d’ au moins 10 fois l’ efficacité d’ IntronA
The activity of IntronA is expressed in terms of IU, with 1 mg of recombinant interferon alfa-2b protein corresponding to 2.6 x l08 IU.
4,7%).
International Units are determined by comparison of the activity of the recombinant interferon alfa-2b with the activity of the international reference preparation of human leukocyte interferon established by the World Health Organisation.
Cette amélioration de l’ efficacité comprenait la perte du VHC sérique (< 100 copies/ ml par PCR), l’ amélioration de l’ inflammation hépatique, et la normalisation des ALAT, et se maintenait 6 mois après la fin du traitement.
They are produced and secreted by cells in response to viral infections or various synthetic and biological inducers.
Données d’ efficacité à long terme 1071 patients ayant été préalablement traités par l’ interféron alfa-2b non pégylé ou par l’ interféron alfa-2b non pégylé/ ribavirine au sein d’ études cliniques ont été inclus dans une large étude afin d’ évaluer le maintien de la réponse virologique prolongée et d’ estimer l’ impact clinique d’ une virémie VHC négative à long terme.
Three major classes of interferons have been identified: alpha, beta and gamma.
Un suivi au-delà de 5 ans était disponible pour 462 patients.
These three main classes are themselves not homogeneous and may contain several different molecular species of interferon.
Parmi les 492 patients inclus avec une réponse prolongée, seuls 12 patients ont rechuté pendant cette étude.
More than 14 genetically distinct human alpha interferons have been identified.
La probabilité de réponse virologique prolongée à 5 ans a été estimée pour l’ ensemble des patients par la méthode de Kaplan-Meier à 97% avec un intervalle de confiance à 95% de [95%, 99%].
IntronA has been classified as recombinant interferon alfa-2b.
Cependant, cela n’ exclut pas l’ évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) chez les patients porteurs d’ une cirrhose.
Interferons exert their cellular activities by binding to specific membrane receptors on the cell surface.
Etudes cliniques chez les enfants et les adolescents:
Human interferon receptors, as isolated from human lymphoblastoid (Daudi) cells, appear to be highly asymmetric proteins.
57% de garçons, 80% de type caucasien, et 78% de génotype 1, 64% d’ enfants  12 ans.
They exhibit selectivity for human but not murine interferons, suggesting species specificity.
La population sélectionnée comportait principalement des enfants et adolescents avec une hépatite C minime à modérée.
Studies with other interferons have demonstrated species specificity.
Les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux observés chez l’ adulte.
However, certain monkey species, eg, rhesus monkeys, are susceptible to pharmacodynamic stimulation upon exposure to human type 1 interferons.
Du fait du manque de données chez les enfants et adolescents ayant une progression rapide de la maladie et des potentiels effets indésirables, le rapport bénéfice/ risque de l’ association interféron alfa-2b et ribavirine doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Any or all of these activities may contribute to interferon's therapeutic effects.
Les résultats de l’ étude sont présentés dans le Tableau 5:
Recombinant interferon alfa-2b has exhibited antiproliferative effects in studies employing both animal and human cell culture systems as well as human tumour xenografts in animals.
Tableau 5 Réponse virologique chez des enfants et adolescents naïfs au traitement IntronA 3 MUI/ m2 3 fois par semaine + ribavirine 15 mg/ kg/ jour
This action inhibits viral replication or if replication occurs, the progeny virions are unable to leave the cell.
Réponse tous génotypes confondus1 (n=118) Génotype 1 (n=92) Géntoype 2/ 3/ 4 (n=26) * Nombre (%) de patients 1
Chronic hepatitis B:
54 (46 %)* 33 (36 %)* 21 (81 %)*
Current clinical experience in patients who remain on interferon alfa-2b for 4 to 6 months indicates that therapy can produce clearance of serum HBV-DNA.
Définie comme une valeur de l’ ARN-VHC en dessous de la limite de détection durant la période de suivi.
An improvement in liver histology has been observed.
par RT-PCR en fin de traitement et
Because of a methodological flaw, efficacy could not be demonstrated.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
In adult patients receiving interferon in combination with ribavirin, the achieved sustained response rate is 47%.
La pharmacocinétique d’ IntronA a été étudiée chez des volontaires sains après administration par voie sous-cutanée de doses uniques de 5 millions d’ UI/ m² et 10 millions d’ UI, et par voie intramusculaire de doses uniques de 5 millions d’ UI/ m² et par perfusion intraveineuse durant 30 minutes.
Superior efficacy has been demonstrated with the combination of pegylated interferon with ribavirin (sustained response rate of 61% achieved in a study performed in naïve patients with a ribavirin dose > 10.6 mg/kg, p < 0.01).
Les concentrations sériques moyennes d’ interféron après injection sous-cutanée et intramusculaire étaient comparables.
IntronA alone or in combination with ribavirin has been studied in 4 randomised Phase III clinical trials in 2,552 interferon-naïve patients with chronic hepatitis C.
La C max a été observée trois à 12 heures après administration de la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée.
The trials compared the efficacy of IntronA used alone or in combination with ribavirin.
Les demi-vies d’ élimination étaient respectivement d’ environ deux à trois heures et six à sept heures.
Efficacy was defined as sustained virologic response, 6 months after the end of treatment.
Les taux sériques se situaient en dessous de la limite de détection respectivement 16 et 24 heures après l’ injection.
Eligible patients for these trials had chronic hepatitis C confirmed by a positive HCV-RNA polymerase chain reaction assay (PCR) (> 100 copies/ml), a liver biopsy consistent with a histologic diagnosis of chronic hepatitis with no other cause for the chronic hepatitis, and abnormal serum ALT.
Les administrations intramusculaires et sous-cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100%.
The majority of patients in these clinical trials were treated for one year.
315 Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d’ interféron ont atteint un pic (135 à 273 UI / ml) à la fin de la perfusion diminuant ensuite un peu plus rapidement qu’ après administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables quatre heures après la perfusion.
All patients were followed for an additional 6 months after the end of treatment for the determination of sustained virologic response.
La demi-vie d’ élimination était d’ environ deux heures.