qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Rare (≥ 0.01% - ≤ 0.1%): hepatitis, abnormal liver enzymes and jaundice when nelfinavir is used in combination with other antiretroviral agents.
Rare (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): hépatite, anomalies des enzymes hépatiques et ictère quand le nelfinavir est utilisé en association avec d’autres agents antirétroviraux.
Erythema multiforme.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très rare (≤0,01%), y compris des cas isolés: érythème multiforme.
Blood creatine phosphokinase increased, myalgia, myositis and rhabdomyolysis have been reported with PIs, particularly in combination with nucleoside analogues.
Rare (≥ 0,01% - ≤ 0,1%): une augmentation de la créatine phosphokinase sérique, des myalgies, myosites et rhabdomyolyses ont été rapportés avec des antiprotéases, particulièrement en association avec des analogues nucléosidiques.
Additional adverse reactions have been reported in the post-marketing experience and are listed below.
Des effets indésirables supplémentaires ont été rapportés après la mise sur le marché et sont listés ci- dessous.
As these data come from the spontaneous reporting system, the frequency of the adverse reactions is unknown: hypertriglyceridemia, anaemia, blood lactic acid increased, and pneumonia.
Ces données étant issues d’un système de notification spontanée, la fréquence de ces effets indésirables est inconnue: hypertriglycéridémie, anémie, augmentation de l’acide lactique dans le sang, et pneumonie.
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque reconnus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours.
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactaemia.
Les associations antirétrovirales ont été associées à des anomalies du métabolisme comme l’hypertriglycéridémie, l’hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline, l’hyperglycémie et l’hyperlactatémie.
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise.
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire.
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
Sa fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Human experience of acute overdose with VIRACEPT is limited.
L’expérience de surdosage aigu avec VIRACEPT chez l’homme est limitée.
There is no specific antidote for overdose with nelfinavir.
Il n’y a pas d’antidote spécifique.
If indicated, elimination of unabsorbed nelfinavir should be achieved by emesis or gastric lavage.
Lorsqu’elle est nécessaire, l’élimination du nelfinavir non absorbé peut être obtenue par vomissement ou lavage gastrique.
Administration of activated charcoal may also be used to aid removal of unabsorbed nelfinavir.
L’administration de charbon actif peut également contribuer à l’élimination du nelfinavir non absorbé.
Since nelfinavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to significantly remove it from blood.
Le nelfinavir se liant fortement aux protéines, il est peu probable qu’une dialyse puisse significativement l’éliminer du sang.
Overdoses of nelfinavir could theoretically be associated with prolongation of the QT-interval of the ECG (see also section 5.3).
13 Les surdosages de nelfinavir pourraient théoriquement être associés à une prolongation de l’intervalle QT de l’ECG (voir également la rubrique 5.3).
Monitoring of overdosed patients is warranted.
La surveillance des patients en situation de surdosage est recommandée.
Pharmacotherapeutic group:direct acting antivirals, ATC code:
Classe pharmaco-thérapeutique: antiviraux d’action directe, Code ATC:
J05AE04.
J05A E04
HIV protease is an enzyme required for the proteolytic cleavage of the viral polyprotein precursors to the individual proteins found in infectious HIV.
Mécanisme d’action: la protéase du VIH est une enzyme requise pour le clivage protéolytique des polypeptides viraux, précurseurs des protéines associées au VIH infectieux.
The cleavage of these viral polyproteins is essential for the maturation of infectious virus.
Le clivage de ces polypeptides viraux est essentiel à la maturation du virus infectieux.
Nelfinavir reversibly binds to the active site of HIV protease and prevents cleavage of the polyproteins resulting in the formation of immature non-infectious viral particles.
Le nelfinavir se lie réversiblement aux sites actifs de la protéase du VIH et empêche le clivage de ces polypeptides, entraînant la formation de particules virales immatures et non infectieuses.
Antiviral activity in vitro: the antiviral activity of nelfinavir in vitro has been demonstrated in both HIV acute and chronic infections in lymphoblastoid cell lines, peripheral blood lymphocytes and monocytes/macrophages.
Activité antivirale in vitro: l’activité antivirale in vitro du nelfinavir a été démontrée pour les infections par le VIH, aussi bien aiguës que chroniques, dans les lignées cellulaires lymphoblastiques, des lymphocytes circulants et des monocytes/macrophages.
Nelfinavir was found to be active against a broad range of laboratory strains and clinical isolates of HIV-1 and the HIV-2 strain ROD.
Le nelfinavir est actif sur de nombreuses souches de laboratoires et d’isolats cliniques du VIH-1, et la souche du VIH-2 ROD.
The EC95 (95% effective concentration) of nelfinavir ranged from 7 to 111 nM (mean of 58 nM).
La concentration de nelfinavir efficace à 95% se situe entre 7 et 111 nM (moyenne de 58 nM).
Nelfinavir demonstrated additive to synergistic effects against HIV in combination with reverse transcriptase inhibitors zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), didanosine (ddI), zalcitabine (ddC) and stavudine (d4T) without enhanced cytotoxicity.
Le nelfinavir a un effet antiviral additif, ou synergique, en association avec les inhibiteurs de transcriptase inverse zidovudine (AZT), lamivudine (3TC), didanosine (ddI), zalcitabine (ddC) et stavudine (d4T), sans augmentation de cytotoxicité.
HIV isolates with reduced susceptibility to nelfinavir have been selected in vitro.
Résistance: des isolats de VIH présentant une sensibilité réduite au nelfinavir ont été sélectionnés in vitro.
HIV isolates from selected patients treated with nelfinavir alone or in combination with reverse transcriptase inhibitors were monitored for phenotypic (n=19) and genotypic (n=195, 157 of which were assessable) changes in clinical trials over a period of 2 to 82 weeks.
Dans des essais cliniques, au cours d'une période allant de 2 à 82 semaines, des isolats de VIH provenant d’une sélection de patients, traités par nelfinavir seul ou en association avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse ont été analysés pour leurs modifications phénotypiques (n = 19) ou génotypiques (n = 195 dont 157 analysables).
One or more viral protease mutations at amino acid positions 30, 35, 36, 46, 71, 77 and 88 were detected in > 10% of patients with assessable isolates.
Parmi les isolats analysables, plus de 10% comportaient une ou plusieurs mutations de la protéase virale aux positions correspondant aux acides aminés 30, 35, 36, 46, 71, 77 et 88.
Of 19 patients for whom both phenotypic and genotypic analyses were performed on clinical isolates, 9 patients isolates showed reduced susceptibility (5- to 93-fold) to nelfinavir in vitro.
Chez 19 patients pour lesquels les analyses à la fois phénotypique et génotypique ont été réalisées sur des isolats cliniques, 9 isolats de patients ont montré une réduction (de 5 à 93 fois) de leur sensibilité in vitro au nelfinavir.
Isolates from all 9 patients possessed one or more mutations in the viral protease gene.
Les isolats de l'ensemble de ces 9 patients contenaient une ou plusieurs mutations du gène de la protéase virale.
Amino acid position 30 appeared to be the most frequent mutation site.
L'acide aminé en position 30 apparaît comme étant le site de mutation le plus fréquent.
The overall incidence of the D30N mutation in the viral protease of assessable isolates (n=157) from patients receiving nelfinavir monotherapy or nelfinavir in combination with zidovudine and lamivudine or stavudine was 54.8%.
Chez des patients recevant du nelfinavir en monothérapie ou du nelfinavir en association avec la zidovudine et la lamivudine ou la stavudine, l'incidence globale de la mutation D30N de la protéase virale dans les isolats analysables (n = 157) était de 54,8%.
The overall incidence of other mutations associated with primary PI resistance was 9.6% for the L90M substitution where as substitutions at 48, 82 and 84 were not observed.
L'incidence globale des autres mutations associées à une résistance primaire à l'IP était de 9,6% pour la substitution L90M alors que les substitutions en 48, 82 et 84 n'ont pas été observées.
HIV isolates obtained from 5 patients during nelfinavir therapy showed a 5- to 93-fold decrease in nelfinavir susceptibility in vitro when compared to matched baseline isolates but did not demonstrate a concordant decrease in susceptibility to indinavir, ritonavir, saquinavir or amprenavir in vitro.
Résistance croisée: des isolats de VIH issus de 5 patients traités par nelfinavir ont montré une réduction de leur sensibilité in vitro au nelfinavir de 5 à 93 fois par rapport à la valeur à l'inclusion, mais n'ont pas montré une diminution concordante de leur sensibilité in vitro à l'indinavir, au ritonavir, au saquinavir ou à l'amprénavir.
Conversely, following ritonavir therapy, 6 of 7 clinical isolates with decreased ritonavir susceptibility (8- to 113-fold) in vitro compared to baseline also exhibited decreased susceptibility to nelfinavir in vitro (5- to 40 fold).
A l'inverse, après un traitement par ritonavir, sur 7 isolats cliniques de sensibilité in vitro au ritonavir réduite (8 à 113 fois) par rapport à la valeur à l'inclusion, 6 ont montré également une diminution de leur sensibilité au nelfinavir (5 à 40 fois).
An HIV isolate obtained from a patient receiving saquinavir therapy showed decreased susceptibility to saquinavir (7- fold) but did not demonstrate a concordant decrease in susceptibility to nelfinavir.
Un isolat de VIH issu d'un patients traité par saquinavir a montré une diminution de sa sensibilité au saquinavir (7 fois) mais n'a pas montré une diminution concordante de sa sensibilité au nelfinavir.
Cross-resistance between nelfinavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely because different enzyme targets are involved.
La résistance croisée entre nelfinavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse est peu probable car des cibles enzymatiques différentes sont impliquées.
Clinical isolates (n=5) with decreased susceptibility to zidovudine, lamivudine, or nevirapine remain fully susceptible to nelfinavir in vitro.
Des isolats cliniques (n = 5) de sensibilité réduite à la zidovudine, à la lamivudine, ou à la névirapine restent pleinement sensibles in vitro au nelfinavir.
Clinical pharmacodynamic data: treatment with nelfinavir alone or in combination with other antiretroviral agents has been documented to reduce viral load and increase CD4 cell counts in HIV-1 seropositive patients.
14 association avec d’autres antirétroviraux, réduit la charge virale et augmente le taux de cellules CD4 chez les patients séropositifs pour le VIH-1.
Decreases in HIV RNA observed with nelfinavir monotherapy were less pronounced and of shorter duration.
Les diminutions de l’ARN du VIH observées avec le nelfinavir en monothérapie étaient moins prononcées et d’une durée plus courte.
The effects of nelfinavir (alone or combined with other antiretroviral agents) on biological markers of disease activity, CD4 cell count and viral RNA, were evaluated in several studies involving HIV-1 infected patients.
Les effets du nelfinavir (seul ou en association avec d’autres antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques de l’activité de la maladie, le taux de cellules CD4 et le taux d’ARN viral, ont été évalués dans plusieurs études portant sur des patients infectés par le VIH-1.
The efficacy of the BID regimen has been evaluated versus the TID regimen with VIRACEPT 250 mg tablets primarily in patients naïve to PIs.
L’efficacité de la posologie en deux fois par jour par rapport à la posologie en trois fois par jour a été évaluée avec VIRACEPT 250 mg comprimé tout d’abord chez des patients naïfs d’inhibiteurs de la protéase.
A randomised open-label study compared the HIV RNA suppression of nelfinavir 1250 mg BID versus nelfinavir 750 mg TID in PI naïve patients also receiving stavudine (30-40 mg BID) and lamivudine (150 mg BID).
Une étude ouverte, randomisée a comparé la diminution du taux d’ARN viral obtenue avec 1250 mg de nelfinavir administrés en deux prises par jour par rapport à celle obtenue avec 750 mg de nelfinavir administrés en trois prises par jour chez des patients naïfs d'IP, recevant également de la stavudine (30-40 mg deux fois par jour) et de la lamivudine (150 mg trois fois par jour).
13 Proportion of patients with HIV RNA below LOQ (sensitive and ultrasensitive assays) at Week 48 Assay
Proportion de patients avec un taux d’ARN viral en dessous de la limite de quantification (dosages sensible et ultrasensible) à la 48ème semaine
Analysis Observed data
prises par jour prises par jour
Viracept BID (%) 135/164 (82%)
Données observées 135/164 (82%)
Viracept TID (%) 146/169 (86%)
146/169 (86%)
95% CI (-12, +4)
(-12, +4)
145/200 (73%) 135/200 (68%) 114/164 (70%)
LOCF 145/200 (73%) ITT (NC = F) 135/200 (68%) Données observées 114/164 (70%)
LOCF ITT (NC = F) carried forward
Ultrasensible
121/200 (61%) 114/200 (57%)
LOCF 121/200 (61%) ITT (NC = F) 114/200 (57%)
ITT = Intention to Treat NC = F: non-completers = failures
LOCF = report de la dernière valeur disponible ITT = intention de traiter NC = F: données manquantes = échec
The BID regimen produced statistically significantly higher peak nelfinavir plasma levels versus the TID regimen.
La posologie en deux prises par jour a entraîné des concentrations plasmatiques maximales significativement plus élevées que celles obtenues avec la posologie en trois prises par jour.
Small, non-statistically significant differences were observed in other pharmacokinetic parameters with no trend favouring one regimen over the other.
De petites différences, statistiquement non significatives ont été observées pour les autres paramètres pharmacocinétiques, sans tendance en faveur d’une des deux posologies.
Although study 542 showed no statistically significant differences between the two regimens in efficacy in a predominantly antiretroviral naïve patient population, the significance of these findings for antiretroviral experienced patients is unknown.
Bien que l’étude 542 ne montrait aucune différence statistiquement significative entre les deux posologies en terme d’efficacité dans une population de patients essentiellement naïfs d’antirétroviraux, la pertinence de ces résultats chez les patients pré-traités par des antirétroviraux n’est pas connue.
In a study of 297 HIV-1 seropositive patients receiving zidovudine and lamivudine plus nelfinavir (2 different doses) or zidovudine and lamivudine alone, the mean baseline CD4 cell count was 288 cells/mm3 and the mean baseline plasma HIV RNA was 5.21 log10 copies/ml (160,394 copies/ml).
Dans une étude, 297 patients séropositifs pour le VIH-1 ont reçu la zidovudine et la lamivudine plus le nelfinavir (2 doses différentes) ou seulement la zidovudine et la lamivudine, le nombre moyen initial de cellules CD4 était de 288 cellules/mm3 et le taux moyen initial de l’ARN plasmatique du VIH était de 5,21 log10 copies/ml (160 394 copies/ml).
The mean decrease in plasma HIV RNA using a PCR assay (< 400 copies/ml) at 24 weeks was 2.33 log10 in patients receiving combination therapy with nelfinavir 750 mg TID, compared to 1.34 log10 in patients receiving zidovudine and lamivudine alone.
La diminution moyenne du taux d’ARN viral mesurée à la 24ème semaine par PCR (< 400 copies/ml) était de 2,33 log10 chez les patients recevant l’association thérapeutique avec 750 mg de nelfinavir trois fois par jour, comparé à 1,34 log10 chez les patients recevant seulement la zidovudine et la lamivudine.
At 24 weeks, the percentage of patients whose plasma HIV RNA levels had decreased to below the limit of detection of the assay (< 400 copies/ml) were 81% and 8% for the groups treated with nelfinavir 750 mg TID plus zidovudine and lamivudine or zidovudine and lamivudine, respectively.
A la 24ème semaine, le pourcentage des patients dont le taux d’ARN viral a diminué au-dessous de la limite de détection du dosage (< 400 copies/ml) a été de 81% et 8% pour les groupes traités respectivement par 750 mg de nelfinavir trois fois par jour associé à la zidovudine et à la lamivudine ou à la zidovudine et la lamivudine.
Mean CD4 cell counts at 24 weeks were increased by 150 and 95 cells/mm3 for the groups treated with nelfinavir 750 mg TID plus zidovudine and lamivudine or zidovudine and lamivudine, respectively.
A la 24ème semaine, le taux moyen de lymphocytes CD4 a été augmenté de150 et 95 cellules/mm3 pour les groupes traités respectivement par 750 mg de nelfinavir trois fois par jour associé à la zidovudine et à la lamivudine ou par zidovudine et lamivudine.
At 48 weeks, approximately 75% of the patients treated with nelfinavir 750 mg TID plus zidovudine and lamivudine remained below the level of detection of the assay (< 400 copies/ml); mean increase in CD4 cell counts was 198 cells/mm3 at 48 weeks in this group.
A la 48ème semaine, approximativement 75% des patients traités par 750 mg de nelfinavir trois fois par jour associé à la zidovudine et à la lamivudine sont restés au- dessous du seuil de détection du dosage (< 400 copies/ml); l’augmentation moyenne du taux de lymphocytes CD4 a été de 198 cellules/mm3 dans ce groupe.
No important differences in safety or tolerability were observed between the BID and TID dosing groups, with the same proportion of patients in each arm experiencing adverse events of any intensity, irrespective of relationship to trial medication.
Aucune différence importante dans l’innocuité ou la tolérance n’a été observée entre les groupes de traitement en deux prises par jour et en trois prises par jour; la même proportion de patients présentait
Plasma levels of certain HIV-1 protease inhibitors, which are metabolised predominantly by CYP3A4, can be increased by the co-administration of low-dose ritonavir, which is an inhibitor of this metabolism.
Les concentrations plasmatiques des certains inhibiteurs de la protéase du VIH-1, qui sont métabolisés principalement par le CYP3 A4, peuvent être augmentées par la co-administration de faibles doses de ritonavir qui est un inhibiteur de ce métabolisme.
Treatment paradigms for several protease inhibitors, which are subject to this interaction, require the co-administration of low-dose ritonavir (‘boosting’) in order to enhance plasma levels and optimise antiviral efficacy.
Le principe du traitement pour plusieurs de ces inhibiteurs de protéase, qui sont impliqués dans ce type d’interaction, consiste en la co-administration de faibles doses de ritonavir (« boosting ») afin d’accroître les concentrations plasmatiques et d’optimiser l’efficacité antivirale.
Plasma levels of nelfinavir, which is metabolised predominantly by CYP2C19 and only partially by CYP3A4, are not greatly increased by co-administration with ritonavir, and therefore co-administration of nelfinavir with low-dose ritonavir does not appear to be beneficial.
Pour le nelfinavir, qui est métabolisé de façon prédominante par le CYP2C19 et seulement partiellement par le CYP3 A4, les concentrations plasmatiques ne sont pas fortement augmentées par la co-administration de ritonavir et par conséquent la co-administration de nelfinavir avec de faibles doses de ritonavir n’apparaît pas bénéfique.
Two studies have compared the safety and efficacy of nelfinavir (unboosted) with ritonavir- boosted protease inhibitors, each in combination with other antiretroviral agents.
Deux études ont comparé la tolérance et l’efficacité du nelfinavir (non boosté) et d’inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir, chacun en association avec d’autres molécules antirétrovirales.
Study M98-863 is a randomised, double blind trial of 653 antiretroviral-naïve patients investigating lopinavir/ritonavir (400/100 mg BID n=326) compared to nelfinavir (750 mg TID n=327), each in combination with lamivudine (150 mg twice daily) and stavudine (40 mg twice daily).
L’étude M98-863 est une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral comparant lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour, n=326) au nelfinavir (750 mg 3 fois par jour, n=327), chacun en association avec de la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et de la stavudine (40 mg deux fois par jour).
Median baseline HIV-1 RNA was 4.98 log10 copies/ml and 5.01 log10 copies/ml in the nelfinavir and lopinavir/ritonavir treatment groups respectively.
La médiane de la charge virale à l’inclusion était respectivement de 4,98 log10 copies/ml et 5,01 log10 copies/ml dans les bras de traitement nelfinavir et lopinavir/ritonavir.
Median baseline CD4+ cell count was 232 cells/mm3 in both groups.
La médiane du taux de CD4+ à l’inclusion était de 232 cellules/mm3 dans les deux bras.
At week 48, 63% nelfinavir and 75% lopinavir/ritonavir patients had HIV-1 RNA < 400 copies/ml, whereas 52% nelfinavir and 67% lopinavir/ritonavir patients had HIV-1 RNA < 50 copies/ml (intent-to-treat, missing = failure).
A la semaine 48, 63% des patients sous nelfinavir et 75% des patients sous lopinavir/ritonavir avaient une charge virale inférieure à 400 copies/ml alors que 52% des patients sous nelfinavir et 67% des patients sous lopinavir/ritonavir avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml (analyse en intention de traiter où les perdus de vus ont été considérés comme étant en échec thérapeutique).
The mean increase from baseline in CD4+ cell count at week 48 was 195 cells/mm3 and 207 cells/mm3 in the nelfinavir and lopinavir/ritonavir groups
L’augmentation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l’inclusion était de 195 cellules/mm3 et de 207 cellules/mm3 dans les bras nelfinavir et lopinavir/ritonavir respectivement.
Through 48 weeks of therapy, a statistically significantly higher proportion of patients in the lopinavir/ritonavir arm had HIV-1 RNA < 50 copies/ml compared to the nelfinavir arm.
A 48 semaines de traitement, une proportion significativement plus importante de patients dans le bras lopinavir/ritonavir avait une charge virale < 50 copies/ml par rapport au bras nelfinavir.
Study APV30002 is a randomised, open-label trial of 649 antiretroviral treatment naïve patients with advanced HIV-disease, investigating fosamprenavir/ritonavir (1400 mg/200 mg QD n=322) compared to nelfinavir (1250 mg BID n=327), each in combination with lamivudine (150 mg twice daily) and abacavir (300 mg twice daily).
L’étude APV3002 est une étude randomisée en ouvert menée chez 649 patients à un stade avancé de la maladie à VIH et naïfs de traitement antirétroviral, comparant fosamprénavir/ritonavir (1400 mg/200 mg une fois par jour, n = 322) au nelfinavir (1250 mg deux fois par jour, n = 327), chacun administré avec de la lamivudine (150 mg deux fois par jour) ou de l’abacavir (300 mg deux fois par jour).
Median baseline HIV-1 RNA was 4.8 log10 copies/ml in both treatment groups.
La médiane de la charge virale à l’inclusion était de 4,8 log10 copies/ml dans les deux bras de traitement.
Median baseline CD4+ cell counts were 177 and 166 x106 cells/l for the nelfinavir and fosamprenavir/ritonavir groups respectively.
Les médianes des taux de CD4+ à l’inclusion étaient respectivement de 177 et 166 cellules/mm3 dans les bras de traitement nelfinavir et fosamprénavir/ritonavir.
At week 48, non-inferiority was shown with 68% of patients in the group treated with nelfinavir and 69% patients treated with fosamprenavir/ritonavir having plasma HIV-1 RNA < 400 copies/ml whereas 53% in the nelfinavir and 55% in the fosamprenavir/ritonavir patients had HIV-1 RNA < 50 copies/ml (intent-to-treat, rebound/discontinuation = failure).
A la semaine 48, les résultats étaient comparables (non infériorité) entre les bras nelfinavir et fosamprenavir/ritonavir avec 68% des patients sous nelfinavir et 69% des patients sous fosamprénavir/ritonavir ayant une charge virale plasmatique < 400 copies/ml alors que 53% des patients sous nelfinavir et 55% des patients sous fosamprénavir/ritonavir avaient une charge virale plasmatique < 50 copies/ml (analyse en intention de traiter où les cas de rebond et arrêt de traitement ont été considérés comme des échecs thérapeutiques).
The median increase from baseline in CD4+ cell count over 48 weeks was 207 cells/mm3 and 203 cells/mm3 in the nelfinavir and fosamprenavir/ritonavir groups respectively.
L’augmentation moyenne du taux de CD4+ à la 48ème semaine par rapport à l’inclusion était de 207 cellules/mm3 et 203 cellules/mm3 dans les groupes nelfinavir et fosamprénavir/ritonavir respectivement.
The virological failure was greater in the nelfinavir group (17%) than in the fosamprenavir/ritonavir group (7%).
Le taux d’échec virologique était plus important dans le groupe nelfinavir (17%) que dans le groupe fosamprénavir/ritonavir (7%).
Treatment emergent NRTI resistance was significantly less frequent with fosamprenavir/ritonavir compared to nelfinavir (13% versus 57%; p < 0.001).
Il y a eu significativement moins d’émergence de résistance aux INTI avec le fosamprénavir/ritonavir qu’avec le nelfinavir (13% versus 57%; p < 0,001).
The pharmacokinetic properties of nelfinavir have been evaluated in healthy volunteers and HIV-infected patients.
Les propriétés pharmacocinétiques du nelfinavir ont été évaluées chez des volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH.
No substantial differences have been observed between healthy volunteers and HIV-infected patients.
Aucune différence importante n’a été observée entre les volontaires sains et les patients infectés par le VIH.
Absorption: after single or multiple oral doses of 500 to 750 mg (two to three 250 mg tablets) with food, peak nelfinavir plasma concentrations were typically achieved in 2 to 4 hours.
Absorption: après administration orale d’une dose unique ou de plusieurs doses de 500 mg à 750 mg
After multiple dosing with 750 mg every 8 hours for 28 days (steady-state), peak plasma concentrations (Cmax) averaged 3-4 µg/ml and plasma concentrations prior to the next dose (trough) were 1-3 µg/ml.
Après administration répétée de 750 mg de nelfinavir toutes les 8 heures pendant 28 jours (état d’équilibre), les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) se situaient en moyenne entre 3 et 4 µg/ml, et les concentrations plasmatiques précédant immédiatement la dose suivante (minimum) se situaient entre 1 et 3 µg/ml.
A greater than dose-proportional increase in nelfinavir plasma concentrations was observed after single doses; however, this was not observed after multiple dosing.
Une plus grande augmentation de la concentration plasmatique de nelfinavir que proportionnelle à la dose a été observée après administration de doses uniques, cependant, ceci n’a pas été observé après administration réitérée.
A pharmacokinetic study in HIV-positive patients compared multiple doses of 1250 mg twice daily (BID) with multiple doses of 750 mg three times daily (TID) for 28 days.
Une étude de pharmacocinétique chez des patients séropositifs pour le VIH, a comparé l’administration réitérée de doses de 1250 mg deux fois par jour à l’administration réitérée de doses de 750 mg trois fois par jour pendant 28 jours.
Patients receiving VIR ACEPT BID (n=10) achieved nelfinavir Cmax of 4.0 ± 0.8 µg/ml and morning and evening trough concentrations of 2.2 ± 1.3 µg/ml and 0.7 ± 0.4 µg/ml, respectively.
Les patients recevant VIRACEPT deux fois par jour (n = 10), présentaient des concentrations plasmatiques maximales de nelfinavir (Cmax) de 4,0 ± 0,8 µg/ml et des concentrations minimales le matin et le soir respectivement de 2,2 ± 1,3 µg/ml et de 0,7 ± 0,4 µg/ml.
Patients receiving VIRACEPT TID (n=11) achieved nelfinavir peak plasma concentrations (Cmax) of 3.0 ± 1.6 µg/ml and morning and evening trough concentrations of 1.4 ± 0.6 µg/ml and 1.0 ± 0.5 µg/ml, respectively.
Les patients recevant VIRACEPT trois fois par jour (n = 11) présentaient des concentrations plasmatiques maximales de nelfinavir (Cmax) de 3,0 ± 1,6 µg/ml et des concentrations minimales le matin et le soir respectivement de 1,4 ± 0,6 µg/ml et de 1,0 ± 0,5 µg/ml.
The difference between morning and afternoon or evening trough concentrations for the TID and BID regimens was also observed in healthy volunteers who were dosed at precise 8- or 12-hour intervals.
La différence entre les concentrations minimales du matin et de l’après-midi ou du soir pour les posologies à trois et deux prises par jour a également été observée chez des volontaires sains pour lesquels les dosages avaient été réalisés à des intervalles précis de 8 et 12 heures.
The pharmacokinetics of nelfinavir are similar during BID and TID administration.
La pharmacocinétique du nelfinavir est similaire lors de l’administration en deux prises par jour et en trois prises par jour.
In patients, the nelfinavir AUC0-24 with 1250 mg BID administration was 52.8 ± 15.7 µg⋅h/ml (n=10) and with 750 mg TID administration was 43.6 ± 17.8 µg⋅h/ml (n=11).
Chez des patients, l’AUC0-24 du nelfinavir après administration de 1250 mg deux fois par jour était de 52,8 ± 15,7 µg.h/ml (n=10), et était de 43,6 ± 17,8 µg.h/ml (n=11) après administration de 750 mg trois fois par jour.
Trough drug exposures remain at least twenty fold greater than the mean IC95 throughout the dosing interval for both regimens.
L’exposition minimale au produit reste au moins 20 fois supérieure à la CI95 moyenne dans l’intervalle entre 2 doses, pour les 2 schémas posologiques.
The clinical relevance of relating in vitro measures to drug potency and clinical outcome has not been established.
La relation clinique entre les mesures in vitro et l’activité du médicament et ses résultats cliniques n’a pas été établie.
A greater than dose-proportional increase in nelfinavir plasma concentrations was observed after single doses; however, this was not observed after multiple dosing.
Une augmentation des concentrations plasmatiques de nelfinavir, plus que proportionnelle à la dose, a été observée après administration en dose unique; cet effet n’a pas été retrouvé après administration en doses répétées.
The absolute bioavailability of VIRACEPT has not been determined.
La biodisponibilité absolue de VIRACEPT n’a pas été déterminée.
Effect of food on gastrointestinal absorption: maximum plasma concentrations and area under the plasma concentration-time curve were consistently 2 to 3-fold higher under fed conditions compared to fasting.
Effet des aliments sur l’absorption gastro-intestinale: les concentrations plasmatiques maximales et l’aire sous la courbe ont été régulièrement 2 à 3 fois plus élevées avec des aliments qu’à jeun.
The increased plasma concentrations with food were independent of fat content of the meals.
Les concentrations plasmatiques ont augmenté indépendamment de la teneur en lipides du repas.
The effect of meal content on nelfinavir exposure was investigated in a study using the 250 mg film-coated tablets formulation.
L’effet de la composition de la nourriture sur l’exposition au nelfinavir a été évalué lors d’une étude utilisant la formulation comprimés pelliculés à 250 mg.
Steady state nelfinavir AUC and Cmax were respectively 15% and 20% higher when doses followed a 800 kcal/50% fat meal compared to those following a light meal
Les AUC et les Cmax du nelfinavir à l’état d’équilibre étaient respectivement augmentées de 15% et 20% lorsque les doses étaient administrées avec 800 kcal/50% de lipides par rapport à celles suivant un repas léger (350 kcal/33% de lipides), suggérant que le contenu de la nourriture à moins d’effet sur l’exposition au nelfinavir au cours d’une administration répétée que cela pouvait être anticipé à partir des résultats obtenus à partir des études en prise unique.
Distribution: in both animals and humans, the estimated volumes of distribution (2-7 l/kg) exceeded total body water, suggesting extensive penetration of nelfinavir into tissues.
Distribution: chez l’animal comme chez l’homme, les volumes de distribution estimés (2 à 7 l/kg) ont dépassé le volume total d’eau corporelle, indiquant une large pénétration du nelfinavir dans les tissus.
Although no studies have been conducted in humans, studies with a single 50 mg/kg dose of 14C-nelfinavir in rats showed that concentrations in the brain were lower than in other tissues, but exceeded the in vitro EC95 for antiviral activity.
Bien qu’aucune étude n’ait été réalisée chez l’homme, des études réalisées chez le rat, à une dose unique de 50 mg/kg de nelfinavir marqué au carbone 14, ont montré que les concentrations étaient plus faibles dans le cerveau que dans les autres tissus, mais qu’elles dépassaient la concentration efficace à 95% in vitro pour l’activité antivirale.
Nelfinavir in serum is extensively protein-bound (≥ 98%).
Le nelfinavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (≥ 98%).
Metabolism: unchanged nelfinavir comprised 82-86% of the total plasma radioactivity after a single oral 750 mg dose of 14C-nelfinavir.
Métabolisme: le nelfinavir inchangé a représenté 82 à 86% de la radioactivité plasmatique totale après administration orale d’une dose unique de 750 mg de nelfinavir marqué au carbone 14.
In vitro, multiple cytochrome P-450 isoforms including CYP3A, CYP2C19/C9 and CYP2D6 are responsible for metabolism of nelfinavir.
In vitro, de multiples isoformes du cytochrome P450, dont le CYP3A, le CYP2C19/C9 et le CYP2D6 sont responsables du métabolisme du nelfinavir.
One major and several minor oxidative metabolites were found in plasma.
Un métabolite principal et plusieurs métabolites
The major oxidative metabolite, M8 (tert-butyl hydroxy nelfinavir), has in vitro antiviral activity equal to the parent drug and its formation is catalysed by the polymorphic cytochrome CYP2C19.
Le métabolite d’oxydation principal, M8 (tert-butyl hydroxy nelfinavir) présente in vitro, une activité antivirale équivalente à celle de la molécule mère et sa formation est catalysée par le cytochrome polymorphe CYP2C19.
The further degradation of M8 appears to be catalysed by CYP3A4.
La dégradation ultérieure de M8 paraît être catalysée par le CYP3A4.
In subjects with normal CYP2C19 activity, plasma levels of this metabolite are approximately 25% of the total plasma nelfinavir-related concentration.
Chez les sujets présentant une activité normale du CYP2C19, les taux plasmatiques de ce métabolite représentent environ 25% de la concentration plasmatique totale liée au nelfinavir.
It is expected that in CYP2C19 poor metabolisers or in patients receiving concomitantly strong CYP2C19 inhibitors (see section 4.5), nelfinavir plasma levels would be elevated whereas levels of tert-butyl hydroxy nelfinavir would be negligible or non-measurable.
On peut s’attendre chez les métaboliseurs lents du CYP2C19 ou chez des patients recevant conjointement de puissants inhibiteurs du CYP2C19 (voir rubrique 4.5) à une élévation des concentrations plasmatiques du nelfinavir alors que les concentrations de tert-butyl hydroxy nelfinavir devraient être négligeables ou non détectables.
Limited clinical data suggest that patients with very low or non-measurable plasma concentrations of the metabolite and elevated concentrations of nelfinavir do not show a reduced virological response or a different safety profile when compared with the whole study population.
Des données cliniques limitées suggèrent que de tels patients présentant des concentrations plasmatiques très faibles ou non mesurables du métabolite et des concentrations élevées en nelfinavir ne présentent pas une réponse virologique diminuée ou un profil de tolérance different par rapport à l’ensemble de la population de l’étude.
Elimination: oral clearance estimates after single doses (24-33 l/h) and multiple doses (26-61 l/h) indicate that nelfinavir exhibits medium to high hepatic bioavailability.
Élimination: les estimations de la clairance après administration orale de doses uniques (24-33 l/h) et de doses répétées (26-61 l/h) montrent que le nelfinavir présente une biodisponibilité hépatique moyenne à élevée.
The terminal half-life in plasma was typically 3.5 to 5 hours.
La dernière demi-vie d'élimination plasmatique était généralement de 3,5 à 5 heures.
The majority (87%) of an oral 750 mg dose containing 14 C-nelfinavir was recovered in the faeces; total faecal radioactivity consisted of nelfinavir (22%) and numerous oxidative metabolites (78%).
La majeure partie (87%) d’une dose orale de 750 mg de nelfinavir marqué au carbone 14 a été retrouvée dans les fèces; La radioactivité fécale totale provenait du nelfinavir (22%) et de nombreux métabolites hydroxylés (78%).
Only 1-2% of the dose was recovered in urine, of which unchanged nelfinavir was the major component.
Seulement 1 à 2% de la dose ont été retrouvés dans les urines, le nelfinavir inchangé représentant le principal composant.
Pharmacokinetics in special clinical situations:
Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières:
Pharmacokinetics in children and the elderly: in children between the ages of 2 and 13 years, the clearance of orally administered nelfinavir is approximately 2 to 3 times higher than in adults, with large intersubject variability.
Pharmacocinétique chez les enfants et les sujets âgés: chez les enfants âgés de 2 à 13 ans, la clairance du nelfinavir administré par voie orale est 2 à 3 fois plus élevée que chez l’adulte avec une grande variabilité interindividuelle.
Administration of VIRACEPT oral powder or tablets with food at a dose of approximately 25-30 mg/kg TID achieves steady-state plasma concentrations similar to adult patients receiving 750 mg TID.
Chez l’enfant, l’administration de poudre orale ou de comprimés de VIRACEPT, avec de la nourriture, à une dose d’environ 25 à 30 mg/kg trois fois par jour, permet d’atteindre des concentrations plasmatiques à l’équilibre similaires à celles de patients adultes recevant 750 mg trois fois par jour.
In an open prospective study, the pharmacokinetics of BID and TID VIRACEPT regimens in 18 HIV infected children aged 2-14 years were investigated.
Dans une étude prospective ouverte, la pharmacocinétique de VIRACEPT administré en deux prises par jour et en trois prises par jour a été étudiée chez 18 enfants infectés par le VIH, âgés de 2 à 14 ans.
Children weighing less than 25 kg received 30-37 mg/kg nelfinavir TID or 45-55 mg/kg nelfinavir BID.
Les enfants pesant moins de 25 kg recevaient 30 à 37 mg/kg de nelfinavir trois fois par jour ou 45 à 55 mg/kg de nelfinavir deux fois par jour.
Children over 25 kg received 750 mg TID or 1250 mg BID.
Les enfants pesant plus de 25 kg recevaient 750 mg de nelfinavir trois fois par jour ou 1250 mg deux fois par jour.
The Cmin, Cmax and AUC0-24 were all significantly higher with the BID regimen compared with the TID regimen.
Les Cmin, Cmax et AUC0-24 étaient toutes significativement plus élevées avec la posologie en deux prises par jour par rapport à celles obtenues avec la posologie en trois prises par jour.
In addition, in twice daily application, 14 out of 18 (78%) and 11 out of 18 (61%) reached Cmin values of 1-3 µg/ml and Cmax values of 3-4 µg/ml, whereas in TID application only 4 out of 18 (22%) and 7 out of 18 (39%) reached these values.
De plus, avec la posologie en deux prises par jour, 14 des 18 enfants (78%) et 11 des 18 enfants (61%) présentaient des valeurs de Cmin de 1 à 3 µg/ml et des valeurs de Cmax de 3 à 4 µg/ml, alors qu’avec la posologie en trois prises par jour seulement 4 des 18 enfants (22%) et 7 des 18 enfants (39%) atteignaient ces valeurs.
There are no data available in the elderly.
Il n’y a pas de données disponibles chez le sujet âgé.
Pharmacokinetics in patients with liver impairment:
Pharmacocinétique chez l'insuffisant hépatique:
Pharmacokinetics of nelfinavir after a single dose of 750 mg was studied in patients with liver impairment and healthy volunteers.
Les paramètres pharmacocinétiques du nelfinavir, après administration d'une dose unique de 750 mg, ont été étudiés chez des patients insuffisants hépatiques et chez des volontaires sains.
A 49 %-69% increase was observed in AUC of nelfinavir in the hepatically impaired groups with impairment (Child-Turcotte Classes A to C) compared to the healthy group.
Dans les groupes d'insuffisants hépatiques (classes A à C selon la classification de Child-Turcotte), une augmentation de 49 à 69% de l'AUC du nelfinavir a été observée par rapport au groupe de volontaires sains.
Specific dose recommendations for nelfinavir cannot be made based on the results of this study.
Aucune recommandation posologique ne peut être tirée des résultats de cette étude.
16 5.3 Preclinical safety data
18 5.3 Données de sécurité précliniques
During in vitro studies, cloned human cardiac potassium channels (hERG) were inhibited by high concentrations of nelfinavir and its active metabolite M8. hERG potassium channels were inhibited by 20% at nelfinavir and M8 concentrations that are about four- to five-fold and seventy-fold, respectively, above the average free therapeutic levels in humans.
Les canaux potassiques hERG ont été inhibés de 20% par des concentrations de nelfinavir et de M8 qui sont, respectivement, approximativement quatre à cinq fois et soixante-dix fois supérieures aux fractions libres thérapeutiques moyennes atteintes chez l’homme.
By contrast, no effects suggesting prolongation of the QT-interval of the ECG were observed at similar doses in dogs or in isolated cardiac tissue.
A l’opposé, aucun effet suggérant une prolongation de l’intervalle QT de l’ECG n’a été observé à des doses similaires chez le chien ou sur cœur isolé.
The clinical relevance of these in vitro data is unknown.
La pertinence clinique de ces données in vitro demeure inconnue.
However, based on data from products known to prolong the QT-interval, a block of hERG potassium channels of > 20% may be clinically relevant.
Néanmoins, d’après les données résultant de produits connus pour prolonger l’intervalle QT, un blocage des canaux potassiques hERG de plus de 20% peut être cliniquement significatif.
Therefore the potential for QT prolongation should be considered in cases of overdose (see section 4.9).
Par conséquent, la possibilité de prolongation de l’intervalle QT doit être envisagée dans les cas de surdosage (voir rubrique 4.9).
Acute and chronic toxicity: oral acute and chronic toxicity studies were conducted in the mouse (500 mg/kg/day), rat (up to 1,000 mg/kg/day) and monkey (up to 800 mg/kg/day).
Toxicité aiguë et chronique: des études de toxicité aiguë et chronique ont été conduites chez la souris (500 mg/kg/jour), le rat (jusqu’à 1000 mg/kg/jour) et le singe (jusqu’à 800 mg/kg/jour).
There were increased liver weights and dose-related thyroid follicular cell hypertrophy in rats.
Une augmentation de la masse du foie et une hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes proportionnelle à la dose ont été observées chez le rat.
Weight loss and general physical decline was observed in monkeys together with general evidence of gastrointestinal toxicity.
Une perte de poids et un dépérissement physique général, ainsi que des signes généraux de toxicité gastro-intestinale ont été observés chez le singe.
Mutagenicity: in vitro and in vivo studies with and without metabolic activation have shown that nelfinavir has no mutagenic or genotoxic activity.
Mutagénicité: des études in vitro et in vivo avec et sans activation métabolique ont montré que le nelfinavir est dépourvu d’effets mutagènes ou génotoxiques.
Two year oral carcinogenicity studies with nelfinavir mesilate were conducted in mice and rats.
Carcinogénicité: des études de carcinogénicité avec le mésylate de nelfinavir ont été réalisées chez la souris et le rat par voie orale sur une période de deux ans.
In mice, administration of up to 1000 mg/kg/day did not result in any evidence for an oncogenic effect.
Chez la souris, l'administration de doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/j n'a pas mis en évidence un effet oncogène.
In rats administration of 1000 mg/kg/day resulted in increased incidences of thyroid follicular cell adenoma and carcinoma, relative to those for controls.
Chez le rat, l'administration de 1000 mg/kg/j a entraîné une augmentation des incidences d’adénomes et de carcinomes des cellules folliculaires thyroïdiennes, par rapport aux témoins.
Systemic exposures were 3 to 4 times those for humans given therapeutic doses.
Les expositions systémiques étaient 3 à 4 fois supérieures à celles obtenues chez l'homme aux doses thérapeutiques.
Administration of 300 mg/kg/day resulted in an increased incidence of thyroid follicular cell adenoma.
L'administration de 300 mg/kg/j a entraîné une augmentation de l'incidence d'adénomes folliculaires thyroïdiens.
Chronic nelfinavir treatment of rats has been demonstrated to produce effects consistent with enzyme induction, which predisposed rats, but not humans, to thyroid neoplasms.
Il a été montré que l'administration chronique de nelfinavir chez le rat produisait des effets compatibles avec une induction enzymatique, prédisposant le rat, mais pas l'homme, aux néoplasmes thyroïdiens.
The weight of evidence indicates that nelfinavir is unlikely to be a carcinogen in humans.
Les données disponibles suggèrent qu’il est peu probable que le nelfinavir soit carcinogène chez l’homme.
The oral powder contains:
- La poudre orale contient:
- maltodextrin
- maltodextrine
- dibasic potassium phosphate
- phosphate dibasique de potassium
- crospovidone
- crospovidone
- hydroxypropyl methylcellulose
- hydroxypropylméthylcellulose
- aspartame (E951)
- aspartame (E951)
- sucrose palmitate
- palmitate de saccharose
- natural and artificial flavour
- arômes naturels et artificiels
This medicinal product must not be mixed with acidic substances due to taste (see section 4.2).
Ce médicament ne doit pas être mélangé à des substances acides compte tenu du goût (voir rubrique 4.2).
Store in the original container.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine.
17 6.5 Nature and contents of container
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
VIRACEPT 50 mg/g oral powder is provided in HDPE plastic bottles fitted with polypropylene child resistant closures with a polyethylene liner.
VIRACEPT 50 mg/g poudre orale se présente en flacon plastique (PEHD) muni d’une fermeture de sécurité enfant en polypropylène contenant un joint de polyéthylène.
Each bottle contains 144 grams of oral powder and is supplied with a 1 gram (white) and a 5 gram (blue) polypropylene scoop.
Un flacon contient 144 g de poudre orale et est fourni avec une cuillère-mesure en polypropylène de 1 gramme (blanche) et de 5 grammes (bleue).
There are two scoops provided in the box, a white 1 gram scoop and a blue 5 gram scoop.
Deux cuillère-mesures sont fournies dans la boîte, une cuillère-mesure de 1 gramme blanche et une cuillère-mesure de 5 grammes bleue.
Measure out a level scoop of powder by using the handle of the second scoop to scrape off the extra powder.
1. remplir à ras bord une cuillère-mesure en utilisant le manche de la seconde cuillère pour éliminer l’excès de poudre.
2. mix powder with water, milk, formula, soy milk, dietary supplements or pudding 3. do not mix powder with acidic food or juice 4. powder mixed in the media as described under 2 is recommended to be used within 6 hours
3. ne pas mélanger la poudre avec des jus ou des aliments acides.
22 January 1998 Date of latest renewal:
22 janvier 1998 Date de dernier renouvellement:
23 January 2008
23 janvier 2008
VIRACEPT 250 mg film-coated tablets.
VIRACEPT 250 mg comprimés pelliculés.
Each film-coated tablet contains nelfinavir mesilate corresponding to 250 mg of nelfinavir.
Chaque comprimé pelliculé contient du mésylate de nelfinavir équivalent à 250 mg de nelfinavir.
Blue, oblong biconvex film-coated tablets.
Comprimés pelliculés biconvexes oblongs, bleus.