qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Intoxication with nimesulide as a result of topical application of Nimesulide 3% gel or cream is not to be expected since the highest plasma levels of nimesulide following application of Nimesulide 3% gel / cream are far below those found following systemic administration.
Une intoxication par le nimésulide après application de nimésulide 3% gel ou crème n’ est pas à prévoir, notamment parce que les concentrations plasmatiques maximales du nimésulide après application du gel/ crème à 3% sont largement inférieures à celles mesurées après administration par voie générale.
ATC code:
 EMEA 2004 CPMP/ 3086/ 03-REV.1 Groupe pharmacothérapeutique: code ATC M02AA
M02AA.
32
Non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) for topical use.
Anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) pour application locale
Nimesulide is an inhibitor of the prostaglandin synthesis enzyme cyclo-oxygenase.
Le nimésulide est un inhibiteur de la cyclo-oxygénase, enzyme intervenant dans la synthèse des prostaglandines.
Cyclo-oxygenase produces prostaglandins, some of them being implicated in the development and maintenance of inflammation.
La cyclo-oxygénase produit des prostaglandines, dont certaines interviennent dans la survenue et le maintien de l’ inflammation.
CPMP/ 3086/ 03-REV.1 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
When Nimesulide 3% is applied topically, plasma concentrations of nimesulide are very low in comparison with those achieved following oral intake.
Après application locale de nimésulide 3%, les concentrations plasmatiques du nimésulide sont très basses comparativement à celle obtenues après une prise orale.
After a single application of 200mg of nimesulide, in the gel form, the highest plasma level of 9.77 ng/ ml was noted after 24 hours.
Après une application unique de 200 mg de nimésulide sous forme de gel, la concentration plasmatique la plus élevée a été de 9,77 ng/ ml au bout de 24 heures.
No trace of the main metabolite 4-hydroxy-nimesulide, was detected.
Aucune trace du métabolite principal (4-hydroxy-nimésulide) n’ a été détectée.
At steady-state (day 8) peak plasma concentrations were higher (37.25 ± 13.25 ng/ ml, but almost 100 times lower than those measured following repeated oral administration.
À l’ état d’ équilibre (jour 8), les concentrations plasmatiques maximales ont été plus élevées (37,25 ± 13,25 ng/ ml), mais près de 100 fois inférieures à celles mesurées après des administrations orales réitérées.
The local tolerance and the irritation and sensitisation potential of Nimesulide 3% have been tested in several recognised animal models.
La tolérance locale ainsi que le potentiel d’ irritation et de sensibilisation du nimésulide 3% ont été testés sur plusieurs modèles animaux reconnus.
The results of these studies indicate that Nimesulide 3% is well tolerated.
Les résultats de ces études indiquent que le nimésulide 3% est bien toléré.
In repeated dose toxicity studies, nimesulide showed gastrointestinal, renal and hepatic toxicity.
Les données précliniques (études conventionnelles de sécurité pharmacologique, toxicité par administrations réitérées, génotoxicité, potentiel cancérogène) obtenues avec le nimésulide par voie générale n’ ont révélé aucun danger particulier pour l’ homme.
In reproductive toxicity studies, embryotoxic and teratogenic effects (skeletal malformations, dilatation of cerebral ventricles) were observed in rabbits, but not in rats, at maternally non-toxic dose levels.
Dans les études de reproduction, des effets embryotoxiques et tératogènes (malformations du squelette, dilatation des ventricules cérébraux) ont été observés, à des doses non toxiques pour les mères, chez le lapin mais pas chez le rat.
9.
 EMEA 2004 CPMP/ 3086/ 03-REV.1 9.
DATE OF FIRST AUTHORISATION / RENEWAL OF AUTHORISATION
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT L' AUTORISATION
29
34
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORMS, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, AND MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LISTE REPRENANT LES NOMS, LES FORMES PHARMACEUTIQUES, LE DOSAGE DES MÉDICAMENTS, LA VOIE D'ADMINISTRATION, LES DEMANDEURS/ TITULAIRES DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS LES ÉTATS MEMBRES État membre
Stada Arzneimittel GmbH
Stada Arzneimittel GmbH Heiligenstädter Straße 52/ 2/ 8 A-1190 Wien Austria
Merck Sharp & Dohme GmbH Donau - City - Straße 6 A-1220 Wien Austria
Merck Sharp & Dohme GmbH Donau - City - Straße 6 A-1220 Wien Austria
Ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-Schweitzer Gasse 3 A-1140 Wien Austria
Ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-Schweitzer Gasse 3 A-1140 Wien Austria
Merck, Sharp & Dohme GmbH Donau - City - Straße 6 A-1220 Wien Austria
Merck, Sharp & Dohme GmbH Donau - City - Straße 6 A-1220 Wien Austria
2 Member State
État membre
Ratiopharm Belgium S. A Rue St-Lambert 141 1200 Bruxelles Belgium
Ratiopharm Belgium S. A Rue St-Lambert 141 1200 Bruxelles Belgium
Coated tablets
Comprimé enrobés
Hexal AG Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Germany
Hexal AG Industriestrasse 25, D-83607 Holzkirchen, Germany
Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, NL-2031 BN Haarlem, The Netherlands
Merck Sharp & Dohme BV, Waarderweg 39, NL-2031 BN Haarlem, The Netherlands
Czech Republic
République Tchéque
1-10, P. O. Box 51409, CY-3505 Limassol Cyprus
1-10, P. O. Box 51409, CY-3505 Limassol Cyprus
Krka, d. d., Novo mesto Š marješ ka cesta 6 8501 Novo mesto Slovenia
Krka, d. d., Novo mesto Š marješ ka cesta 6 8501 Novo mesto Slovenia
Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 D-89070 Ulm Germany
Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 D-89070 Ulm Germany
Tad Pharma GmbH Heinz-Lohmann Strasse 5, DE-27472, Cuxhaven Germany
Tad Pharma GmbH Heinz-Lohmann Strasse 5, DE-27472, Cuxhaven Germany
Š marješ ka cesta 6 8501 Novo mesto Slovenia
Š marješ ka cesta 6 8501 Novo mesto Slovenia
4 Member State
4 État membre
Merck Generiques 34, rue Saint-Romain 69359 Lyon Cedex 08 France
Merck Generiques 34, rue Saint-Romain 69359 Lyon Cedex 08 France
Laboratoire Qualimed 34, rue Saint-Romain 69008 Lyon France
Laboratoire Qualimed 34, rue Saint-Romain 69008 Lyon France
5 Member State
5 État membre
Sandoz 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret France
Sandoz 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret France
1 A Pharma GmbH Keltenring 1 + 3 D-82041 Oberhaching Germany
1 A Pharma GmbH Keltenring 1 + 3 D-82041 Oberhaching Germany
7 D-89143 Blaubeuren Germany
7 D-89143 Blaubeuren Germany
19 D-89150 Laichingen
19 D-89150 Laichingen Germany
Germany Germany
Allemagne
27 D-01309 Dresden Germany
27 D-01309 Dresden Germany
Norflox-CT
42 a D-13407 Berlin Germany
400 mg
Norflox-CT 400 mg Filmtabletten
Heumann Pharma GmbH & Co. Generica. KG Südwestpark 50 D-90449 Nürnberg Germany
Heumann Pharma GmbH & Co. Generica. KG Südwestpark 50 D-90449 Nürnberg Germany
25 D-83607 Holzkirchen Germany
25 D-83607 Holzkirchen Germany
3 D-89079 Ulm Germany
3 D-89079 Ulm Germany
Norfloxacin- ratiopharm 400 mg
Norfloxacin-ratiopharm 400 mg
Ruhrpharm AG Heidsieker Heide 114 D-33739 Bielefeld Germany
Ruhrpharm AG Heidsieker Heide 114 D-33739 Bielefeld Germany
11 D-83607 Holzkirchen Germany
11 D-83607 Holzkirchen Germany
11 D-83607 Holzkirchen
11 D-83607 Holzkirchen Germany
10 D-40789 Monheim Germany
10 D-40789 Monheim Germany
2-18 D-61118 Bad Vilbel Germany
2-18 D-61118 Bad Vilbel Germany
Teofarma S. R. L Via F. Iii Cervi 8 I-27010 Valle Salimbene (PV) Italy
Teofarma S. R. L Via F. Iii Cervi 8 I-27010 Valle Salimbene (PV) Italy
64 D-53125 Bonn Germany
64 D-53125 Bonn Germany
coated tablet
Comprimé enrobé
Medicrom S. A 6 Km Markopoulo-Koropi Avenue Markopoulo Mesogeion 19003 Greece
Medicrom S. A 6 Km Markopoulo-Koropi Avenue Markopoulo Mesogeion 19003 Greece
Steinaclox- Medichrom
Steinaclox-Medichrom
Coup Abee Agias Varvaras 53-55, Dafni, Athens, 17235 Greece
Coup Abee Agias Varvaras 53-55, Dafni, Athens, 17235 Greece
10 Member State
10 État membre
Tad Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Strasse 5 27472 Cuxhaven Germany
Tad Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Strasse 5 27472 Cuxhaven Germany
Actavis Italy SpA V. Jose'Escrivia De Balaguer, 6 21047 Saronno (VA) Italy
Actavis Italy SpA V. Jose'Escrivia De Balaguer, 6 21047 Saronno (VA) Italy
540mg of Norfloxacin pivaloil-oxy- methyl-ester as 400mg of Norfloxacin
540 mg de Norfloxacine pivaloil-oxy- methyl-ester correspondant à 400 mg de Norfloxacine
100ml contains 5,4g of Norfloxacin pivaloil-oxy- methyl-ester as 4,0g of Norfloxacin
100 ml contiennent 5,4 g de Norfloxacine pivaloil-oxy- methyl-ester correspondant à 4,0 g de Norfloxacine
540mg of Norfloxacin pivaloil-oxy- methyl-ester as 400mg of Norfloxacin
540 mg of Norfloxacine pivaloil-oxy- methyl-ester correspondant à 400 mg de Norfloxacine
Smarješ ka cesta 6, Sl-8501 Novo mesto Slovenia
Smarješ ka cesta 6, Sl-8501 Novo mesto Slovenia
Juran XXIII, 15-19, 3a planta ES-08950, Esplugas de Llobregat, Barcelona Spain
Juran XXIII, 15-19, 3a planta ES-08950, Esplugas de Llobregat, Barcelona Spain
Krka d. d., Novo mesto, Š marješ ka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Krka d. d., Novo mesto, Š marješ ka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Merck Sharp & Dohme Chaussée de Waterloo 1135 B-1180 Bruxelles Belgium
Merck Sharp & Dohme Chaussée de Waterloo 1135 B-1180 Bruxelles Belgium
Eurogenerics Esplanade Heysel, B.22 B-1020 Bruxelles Belgium
Eurogenerics Esplanade Heysel, B.22 B-1020 Bruxelles Belgium
The Netherlands
Nom de fantaisie
Nieuwe Donk 9, 4879 AC Etten-Leur, The Netherlands
Nieuwe Donk 9, 4879 AC Etten-Leur, The Netherlands
Krka d. d., Novo mesto, Sł owenia, 8501, Novo Mesto, Smarjeska Cesta 6 Slovenia
Krka d. d., Novo mesto, Sł owenia, 8501, Novo Mesto, Smarjeska Cesta 6 Slovenia
Pił sudskiego 5 95-200 Pabianice Poland
Pił sudskiego 5 95-200 Pabianice Poland
Victor Babes nr.50, Baia Mare, Jud Maramures, zip code; 430092 Romania
Victor Babes nr.50, Baia Mare, Jud Maramures, zip code; 430092 Romania
Film-coated tablets
Comprimé pelliculés
Norfloxacin 400 mg
400 mg
Novo mesto, Š marješ ka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Novo mesto, Š marješ ka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Slovak Republic
Nom de fantaisie
Novo mesto, Š marješ ka cesta 6 8501 Novo mesto Slovenia
Novo mesto, Š marješ ka cesta 6 8501 Novo mesto Slovenia
C/ Valle de Tobalina, 16 Nave 3, 28021 Madrid Spain
C/ Valle de Tobalina, 16 Nave 3, 28021 Madrid Spain
Biosarto, S. A Foc, 68-82, 08038 Barcelona, Spain
Biosarto, S. A Foc, 68-82, 08038 Barcelona, Spain
Sweden
Suisse
Stada Arzneimittel Stadastrasse 2-18 DE-61118 Bad Vilbel Germany
Stada Arzneimittel Stadastrasse 2-18 DE-61118 Bad Vilbel Germany
Utinor Tablets 400mg
Utinor Comprimés 400mg
Oral Use
Voie orale
United Kingdom
Royaume-Un
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Strasse 5, Cuxhaven, D-27472 Germany
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Strasse 5, Cuxhaven, D-27472 Germany
Norfloxacin 400mg Tablets
Norfloxacin 400mg Comprimés
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR THE REMOVAL OF THE THERAPEUTIC INDICATION “ ACUTE AND CHRONIC COMPLICATED PYELONEPHRITIS” PRESENTED BY THE EMEA SCIENTIFIC CONCLUSIONS
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DU REFUS DE L’ INDICATION THERAPEUTIQUE « PYELONEPHRITE AIGUË ET CHRONIQUE COMPLIQUEE » PRESENTES PAR L’ EMEA CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF NORFLOXACIN CONTAINING MEDICINAL PRODUCTS (see Annex I)
RESUME GENERAL DE L’ EVALUATION SCIENTIFIQUE DES MEDICAMENTS CONTENANT DE LA NORFLOXACINE (voir Annexe I)
Norfloxacin is a broad-spectrum, quinolone bactericidal agent indicated for the treatment of acute or chronic complicated or uncomplicated pyelonephritis due to susceptible organisms.
La norfloxacine est un agent bactéricide à large spectre de la famille des quinolones, indiqué pour le traitement de la pyélonéphrite aiguë ou chronique compliquée ou non, due à des organismes sensibles.
It is currently authorised in the EU under the different names referred in Annex I.
Elle est actuellement autorisée dans l’ Union européenne (UE) sous différents noms mentionnés dans l’ annexe I.
Belgium triggered a referral procedure on 14 September 2007 and requested the CHMP to give its opinion on whether the marketing authorisations for oral formulations of products containing norfloxacin in the treatment of acute or chronic complicated or uncomplicated pyelonephritis should be maintained, varied, suspended or withdrawn across the European Union following the re- assessment of norfloxacin benefit/ risk balance.
La Belgique a déclenché une procédure de saisine le 14 septembre 2007 et a demandé au comité des médicaments à usage humain (CHMP) de rendre un avis sur la question de savoir si les autorisations de mise sur le marché délivrées pour les formulations orales des médicaments contenant de la norfloxacine pour le traitement de la pyélonéphrite aiguë ou chronique compliquée ou non devaient être maintenues, modifiées, suspendues ou retirées dans l’ ensemble de l’ UE, suite à la réévaluation du rapport bénéfices/ risques de la norfloxacine.
This request was based on the following reasons:
Cette demande était fondée sur les raisons suivantes:
- Pyelonephritis is often associated with bacteraemia.
- La pyélonéphrite est souvent associée à une bactériémie.
Norfloxacin containing medicinal products,
Les médicaments contenant de la
which are only available as an oral formulation, do not provide adequate serum levels for the treatment of concomitant bacteraemia.
norfloxacine, disponibles en formulation orale uniquement, ne permettent pas d’ atteindre des taux sériques appropriés au traitement de la bactériémie concomitante.
- There are other alternative treatments available for the above-mentioned indication.
- Il existe d’ autres traitements pour l’ indication susmentionnée.
Second
Des fluoroquinolones de seconde
generation fluoroquinolones such as ciprofloxacin, ofloxacin and levofloxacin show higher serum concentrations and a much better tissue distribution than norfloxacin.
génération, telles que la ciprofloxacine, l’ ofloxacine et la lévofloxacine, produisent des concentrations sériques plus élevées et une bien meilleure distribution tissulaire que la norfloxacine.
- Complicated pyelonephritis can be treated orally or intravenously (according to local treatment
- La pyélonéphrite compliquée peut être traitée par voie orale ou intraveineuse (selon la politique
policy and diagnostic criteria used for defining complicated infection).
de traitement locale et les critères diagnostiques utilisés pour la définition de l’ infection avec complications).
In case of oral treatment, second generation fluoroquinolones are superior to norfloxacin because they present higher serum and tissue levels.
Dans le cas du traitement oral, les fluoroquinolones de seconde génération sont supérieures à la norfloxacine, parce qu’ elles présentent des taux sériques et tissulaires plus élevés.
The same objections are obviously valid for the oral treatment of uncomplicated pyelonephritis.
Les mêmes objections valent bien sûr pour le traitement oral de la pyélonéphrite non compliquée.
The referral procedure was then started on 20 September 2007.
La procédure de saisine a débuté le 20 septembre 2007.
Most of the Marketing Authorisation Holders (MAHs) involved in the referral did not provide any answer to the list of questions adopted by the CHMP in September 2007, when the procedure was initiated.
La plupart des titulaires d’ autorisations de mise sur le marché concernés par la saisine n’ ont apporté aucune réponse à la liste de questions adoptée par le CHMP en septembre 2007 au début de la procédure.
The MAHs that answered to the questions were unable to provide unpublished scientific data, and some proposed to withdraw this indication, at the exception of 2 MAHs.
Ceux qui ont répondu aux questions n’ ont pas été en mesure de produire des données scientifiques non publiées et certains ont proposé de retirer cette indication, à l’ exception de deux titulaires d’ autorisations de mise sur le marché.
As a response to CHMP, most of the MAHs proposed to withdraw the indication in question, while some MAHs chose to submit bibliographic data, because no unpublished data from clinical trials were available to them.
En réponse à la demande du CHMP, la plupart des titulaires d’ autorisations de mise sur le marché ont proposé de retirer l’ indication en question, tandis que certains ont choisi de soumettre des données bibliographiques, parce qu’ ils ne disposaient pas de données non publiées issues d’ essais cliniques.
The data submitted did not demonstrate that serum levels after oral treatment with norfloxacin are adequate for eradicating pathogens involved in bacteraemia associated with complicated pyelonephritis.
Les données présentées n’ ont pas démontré que les taux sériques après le traitement oral par la norfloxacine sont appropriés pour une éradication des agents pathogènes intervenant dans la bactériémie associée à la pyélonéphrite compliquée.
Additionally, the relationship between the Pharmacokinetic and the Pharmacodynamic of orally administered norfloxacin in the treatment of complicated pyelonephritis was been established.
De plus, la relation entre les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la norfloxacine administrée par voie orale dans le traitement de la pyélonéphrite compliquée a été établie.
The MAHs did not provide any relevant information showing comparison of tissue concentrations after oral treatment with norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin and levofloxacin.
Les titulaires d’ autorisations de mise sur le marché n’ ont présenté aucune information pertinente pour une comparaison des concentrations tissulaires obtenues après traitement oral par la norfloxacine, la ciprofloxacine, l’ ofloxacine et la lévofloxacine.
It is though known that the second generation fluoroquinolones (ciprofloxacin, ofloxacin and levofloxacin) show higher serum concentrations and a more favourable tissue distribution than norfloxacin.
2 Il est pourtant connu que les fluoroquinolones de seconde génération (ciprofloxacine, ofloxacine et lévofloxacine) produisent des concentrations sériques plus élevées et une distribution tissulaire plus favorable que la norfloxacine.
Further to the discussion held in May 2008, the CHMP agreed that the second generation of fluoroquinolones result in higher serum concentrations than norfloxacin.
Suite à la discussion menée en mai 2008, le CHMP a reconnu que les fluoroquinolones de seconde génération produisent des concentrations sériques plus élevées que la norfloxacine.
However the CHMP requested a more detailed review of all relevant data specifically on resistance to common urinary pathogens and the possible consequences on the section 5.1 of the SPC before the final conclusion could be made, which lead to the adoption of a List of Outstanding Issues.
Toutefois, le CHMP a demandé un examen plus approfondi de toutes les données pertinentes portant spécifiquement sur la résistance des agents pathogènes urinaires courants et des conséquences possibles sur la rubrique 5.1 du résumé des caractéristiques du produit (RCP), avant de pouvoir tirer sa conclusion finale, qui a conduit à l’ adoption d’ une liste de questions en suspens.
Only 3 MAHs answered to this List of outstanding issues adopted in May 2008.
Seuls 3 titulaires d’ autorisations de mise sur le marché ont répondu à cette liste des questions en suspens adoptée en mai 2008.
Overall, the responses provided included bibliographical data and a proposal to update the section 5.1 of the SPC.
Globalement, les réponses apportées incluaient des données bibliographiques et une proposition de mettre à jour la rubrique 5.1 du RCP.
None of the answer submitted in June 2008 could demonstrate the efficacy of the oral formulation of medicinal products containing norfloxacine in the treatment of acute and chronic complicated pyelonephritis.
Aucune des réponses soumises en juin 2008 n’ a pu démontrer l’ efficacité de la formulation orale des médicaments contenant de la norfloxacine dans le traitement de la pyélonéphrite aiguë et chronique compliquée.
Therefore the CHMP remained of the opinion that this indication should be withdrawn.
Par conséquent, le CHMP a maintenu son avis selon lequel cette indication devait être retirée.
However the CHMP welcomed the idea to update the MIC breakpoints in section 5.1 of the SPC to include the clinical MIC breakpoints as defined by the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) in section 5.1 of the SPC as these breakpoints are not only related to the pathogens found in complicated pyelonephritis, but to common urinary pathogens found in other urinary indications.
Toutefois, le CHMP a bien accueilli l’ idée de mettre à jour les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques de la rubrique 5.1 du RCP, pour inclure les CMI critiques cliniques telles que définies par le European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) dans la rubrique 5.1 du RCP, car ces concentrations critiques sont liées non seulement aux agents pathogènes détectés dans les pyélonéphrites compliquées, mais également aux agents pathogènes courants des voies urinaires détectés dans d’ autres indications urinaires.
This could indeed be done through a type II variation at national level.
Cela pourrait effectivement se faire par une modification de type II au niveau national.
Benefit/ risk
Rapport bénéfice/ risque
Having considered the overall data provided in February and June 2008, the CHMP concluded that the marketing authorisations for the oral formulations of medicinal products containing norfloxacin, when used in the treatment of acute or chronic complicated pyelonephritis, should be withdrawn because the efficacy can no longer be demonstrated in this indication.
Ayant examiné l’ ensemble des données fournies en février et en juin 2008, le CHMP a conclu que les autorisations de mise sur le marché des formulations orales des médicaments contenant de la norfloxacine, quand ils sont utilisés pour le traitement de la pyélonéphrite aiguë ou chronique compliquée, doivent être retirées, parce que l’ efficacité ne peut plus être démontrée pour cette indication.
The CHMP therefore concluded on 24 July 2008 that for oral norfloxacin containing medicinal products the benefit does not outweigh the risk in complicated pyelonephritis.
Le CHMP a donc conclu le 24 juillet 2008 que pour les médicaments par voie orale contenant de la norfloxacine, le bénéfice n’ est pas supérieur au risque qu’ ils comportent dans la pyélonéphrite compliquée.
Therefore, the CHMP recommended the removal of the therapeutic indication “ acute and chronic complicated pyelonephritis” for products containing norfloxacin throughout Europe.
Par conséquent, le CHMP a recommandé le retrait dans toute l’ Europe de l’ indication thérapeutique « pyélonéphrite aiguë et chronique compliquée » pour les médicaments contenant de la norfloxacine.
GROUNDS FOR THE REMOVAL OF THE THERAPEUTIC INDICATION “ ACUTE AND CHRONIC COMPLICATED PYELONEPHRITIS”
MOTIFS DU RETRAIT DE L’ INDICATION THERAPEUTIQUE « PYELONEPHRITE AIGUË ET CHRONIQUE COMPLIQUEE »
Whereas • The Committee considered the referral made under article 31 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, for medicinal products containing norfloxacin;
• le comité a examiné la demande de saisine effectuée au titre de l’ article 31 de la directive 2001/ 83/ CE telle que modifiée, pour les médicaments contenant de la norfloxacine;
• The Committee considered that Marketing Authorisation Holders did not present data demonstrating that norfloxacin taken orally presents efficacy in the treatment of acute or chronic complicated pyelonephritis due to susceptible organisms;
• le comité a considéré que les titulaires des autorisations de mise sur le marché n’ ont pas présenté de données démontrant que la norfloxacine par voie orale présente une efficacité dans le traitement de la pyélonéphrite aiguë ou chronique compliquée due à des organismes sensibles;
• The Committee concluded that the oral use of norfloxacin containing medicinal products in the treatment of acute or chronic complicated pyelonephritis due to susceptible organisms could no longer be supported; • The Committee, as a consequence, concluded that the benefit/ risk balance of oral norfloxacin containing medicinal products is negative in the above indication.
3 • le comité a conclu que l’ utilisation par voie orale de médicaments contenant de la norfloxacine dans le traitement de la pyélonéphrite aiguë ou chronique compliquée due à des organismes sensibles ne pouvait plus être soutenue; • en conséquence, le comité a conclu que le rapport bénéfice/ risque des médicaments par voie orale contenant de la norfloxacine est négatif dans l’ indication ci-dessus,
The CHMP has recommended the removal of the therapeutic indication “ acute and chronic complicated pyelonephritis” for the medicinal products containing norfloxacin taken orally (referred to medicinal products listed in Annex I).
le CHMP a recommandé le retrait de l’ indication thérapeutique « pyélonéphrite aiguë et chronique compliquée » pour les médicaments contenant de la norfloxacine pris par voie orale (applicable aux médicaments énumérés dans l’ annexe I).
13 January 2009 EMEA/ 660192/ 2008
13 janvier 2009 EMEA/ CHMP/ 89921/ 2009
COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 31 REFERRAL
COMITÉ DES MÉDICAMENTS À USAGE HUMAIN (CHMP) AVIS SUITE À SAISINE FORMÉE SUR LE FONDEMENT DE L’ ARTICLE 31
Norfloxacin containing medicinal products
Médicaments contenant de la norfloxacine
International non-proprietary name (INN): norfloxacin
Dénomination commune internationale (DCI): norfloxacine
BACKGROUND INFORMATION *
INFORMATION SUR LE PRODUIT*
Norfloxacin is a broad-spectrum, quinolone bactericidal agent indicated for the treatment of acute or chronic complicated or uncomplicated pyelonephritis due to susceptible organisms.
La norfloxacine est un agent bactéricide à large spectre de la famille des quinolones, indiqué pour le traitement de la pyélonéphrite aigüe ou chronique compliquée ou non, due à des organismes sensibles.
On 14 September 2007, Belgium referred the matter to the EMEA under Article 31 of Directive 2001/ 83/ EC and asked the CHMP to give its opinion on whether the marketing authorisations for oral formulations of medicinal products containing norfloxacin in the treatment of acute or chronic complicated or uncomplicated pyelonephritis should be maintained, varied, suspended or withdrawn across the European Union following the re-assessment of norfloxacin benefit/ risk balance.
Le 14 septembre 2007, la Belgique a saisi l’ EMEA en vertu de l’ article 31 de la directive 2001/ 83/ CE et a demandé au comité des médicaments à usage humain (CHMP) de rendre un avis sur la question de savoir si les autorisations de mise sur le marché pour les formulations orales des médicaments contenant de la norfloxacine pour le traitement de la pyélonéphrite aigüe ou chronique compliquée ou non devaient être maintenues, modifiées, suspendues ou retirées dans l’ ensemble de l’ Union européenne, par suite de la réévaluation du rapport bénéfice/ risque de la norfloxacine.
This request was based on the following reasons:
Cette demande était fondée sur les motifs suivants:
- Pyelonephritis is often associated with bacteraemia.
- la pyélonéphrite est souvent associée à la bactériémie.
which are only available as an oral formulation, do not provide adequate serum levels for the treatment of concomitant bacteraemia.
norfloxacine, disponibles en formulation orale uniquement, ne permettent pas d’ atteindre des taux sériques appropriés au traitement de la bactériémie concomitante;
- There are other alternative treatments available for the above-mentioned indication.
- il existe d’ autres traitements possibles pour l’ indication susmentionnée.
Second
Des fluoroquilones de
generation fluoroquinolones such as ciprofloxacin, ofloxacin and levofloxacin show higher serum concentrations and a much better tissue distribution than norfloxacin.
deuxième génération, telles que la ciprofloxacine, l’ ofloxacine et la lévofloxacine, présentent des concentrations sériques plus élevées et une distribution tissulaire bien meilleure que la norfloxacine;
- Complicated pyelonephritis can be treated orally or intravenously (according to local treatment
- la pyélonéphrite compliquée peut être traitée par voie orale ou intraveineuse (selon la politique de
policy and diagnostic criteria used for defining complicated infection).
traitement locale et les critères de diagnostic utilisés pour définir une infection compliquée).
In case of oral treatment, second generation fluoroquinolones are superior to norfloxacin because they present higher serum and tissue levels.
En cas de traitement oral, les fluoroquilones de deuxième génération sont supérieures à la norfloxacine parce qu’ elles présentent des taux sériques et des concentrations tissulaires plus élevés.
The referral procedure started on 20 September 2007.
La procédure de saisine a débuté le 20 septembre 2007.
Pieter Neels, respectively.
Le rapporteur et le co-rapporteur désignés étaient respectivement le Dr Ondř ej Slanař et le Dr Pieter Neels.
Written explanations were provided by the Marketing Authorisation Holder by 25 February and 20 June 2008.
Des explications écrites ont été fournies par les titulaires de l’ autorisation de mise sur le marché les 25 février et 20 juin 2008.
Based on evaluation of the currently available data and the Rapporteurs’ assessment reports, the CHMP concluded that for oral formulations of norfloxacin containing medicinal products the benefit does not outweigh the risk in acute or chronic complicated pyelonephritis, and therefore adopted an opinion on 24 July 2008 recommending the variation of the Marketing Authorisations by removing the therapeutic indication “ acute and chronic complicated pyelonephritis” from the Product Information for the norfloxacin containing medicinal products taken orally.
Il a dès lors adopté le 24 juillet 2008 un avis recommandant la modification des autorisations de mise sur le marché en supprimant l’ indication thérapeutique « pyélonéphrite compliquée aigüe et chronique » des informations sur le médicament pour les médicaments contenant de la norfloxacine pris par voie orale.
The list of product names concerned is given in the Annex I.
La liste des dénominations concernées figure à l’ annexe I.
The scientific conclusions are provided in the Annex II.
Les conclusions scientifiques sont fournies à l’ annexe II.
London, 14 August 2008 EMEA/ CHMP/ 524284/ 2008
Londres, le 14 août 2008 EMEA/ CHMP/ 524288/ 2008
Octegra and associated names
Octegra et dénominations associées
Octegra film-coated tablets contain 400 mg moxifloxacin as hydrochloride.
Octegra, comprimés pelliculés, contient 400 mg de moxifloxacine sous forme de chlorhydrate.
Octegra was initially approved in June 1999.
Octegra a initialement été approuvé en juin 1999.
LIST OF THE NAME, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) IN THE MEMBER STATES
LISTE REPRENANT LES NOMS, LA FORME PHARMACEUTIQUE, LE DOSAGE DU MÉDICAMENT, LA VOIE D'ADMINISTRATION, LE(LES) DEMANDEUR(S) DANS LES ÉTATS MEMBRES
FGK Representative Service GmbH Heimeranstrasse 35 80339 München, Germany
FGK Representative Service GmbH Heimeranstrasse 35 80339 München, Allemagne
Modified-release capsule, hard
Gélule à libération modifiée
Sweden
2 Suède
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF ORACEA
RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L’ ÉVALUATION SCIENTIFIQUE D' ORACEA
Rosacea is a well-recognized chronic cutaneous disorder, often characterized by remissions and exacerbations, that primarily affects the face causing significant psychological problems in addition to the physical discomfort.
L'acné rosacée est une affection de la peau chronique bien connue, souvent caractérisée par des périodes de rémission et d’ exacerbations, qui touche principalement le visage et qui cause dès lors des problèmes psychologiques importants en plus d'un inconfort physique.
Treatment of rosacea is mainly aimed at reducing the papulopustular lesions while the erythema and telangiectasia components are difficult to alleviate.
Le traitement de la rosacée vise essentiellement à réduire les lésions papulopustulaires alors que les composantes de l'érythème et de la télangiectasie sont difficiles à soulager.
The only treatments currently widely authorized in the EU are topical therapies containing metronidazole or azelaic acid, which require twice daily administration and may give rise to local adverse events such as skin irritation or worsening of rosacea.
Les seuls traitements largement autorisés actuellement dans l'Union Européenne sont des thérapies topiques contenant du métronidazole ou de l'acide azélaïque, qui requièrent un traitement deux fois par jour et qui peuvent provoquer des effets indésirables locaux comme l'irritation cutanée ou l'aggravation de la rosacée.
Doxycycline, generally in the dose of 100-200 mg daily, has been widely used in clinical practice for the treatment of various infectious diseases for more than 25 years, with a well documented safety profile.
La doxycycline a également un profil de sécurité bien documenté.
According to several international guidelines, doxycycline is also commonly recommended for the treatment of rosacea but is only approved in a few EU countries; consequently the off-label use of doxycycline is widely prescribed in clinical practice for long-term treatment (months to up to several years) of acne vulgaris, with dosages generally higher (100 mg daily) than the proposed dosage for Oracea (40 mg daily).
Par conséquent, l'utilisation non approuvée de la doxycycline est largement prescrite en pratique clinique pour le traitement à long terme (des mois voire des années) de l'acne vulgaris, avec des dosages généralement plus élevés (100 mg par jour) que les dosages proposés pour Oracea (40 mg par jour).
This probably leading to a higher risk for adverse reactions, such as development of resistance in the commensal microflora.
Ceci augmente probablement le risque d'effets indésirables comme le développement de la résistance de la microflore commensale.
Thus, the present application for Oracea (doxycycline 40 mg tablets) is not for a New Chemical Entity but aims to develop a formulation designed for once a day oral administration that could provide steady state doxycycline plasma concentrations at the anti-inflammatory level but not at the antimicrobial level.
Par conséquent, la présente demande d'autorisation pour Oracea (comprimés de 40 mg de doxycycline) n'est pas destinée à une nouvelle entité chimique mais vise à développer une formule conçue pour une administration orale une fois par jour qui pourrait fournir des concentrations constantes de doxycycline dans le plasma au niveau anti-inflammatoire mais pas au niveau antimicrobien.
The procedure was referred to the CHMP, who raised a number of issues through a List of Questions and a subsequent List of Outstanding Issues, which were addressed by the Applicant.
La procédure a été signalée au CHMP, qui a soulevé un certain nombre de questions par le biais d’ une « liste de questions » et ensuite d’ une « liste de questions notables » qui ont été traitées par le candidat.
The CHMP considered that the safety of doxycycline (100-200 mg daily) has been established over many decades of clinical use, providing re-assurance on the tolerability of the lower dose of Oracea.
Le CHMP a considéré que la sécurité de la doxycycline (100-200 mg par jour) était établie par plusieurs décennies d'usage clinique, ce qui renforce la confiance sur la tolérabilité de la dose la plus faible d'Oracea.
The clinical studies showed no treatment-related serious AEs and tolerability seems to be unaffected by gender, age or disease severity.
Les études cliniques n'ont mis en évidence aucun effet indésirable sérieux en rapport avec le traitement, de plus la tolérabilité semble ne pas être influencée par le sexe, l'âge ou la gravité de la maladie.
In contrast to higher, antimicrobial doses of doxycycline that may lead to the development of resistance and opportunistic overgrowth, long-term clinical trial experience with doxycycline 40 mg/ day confirms the good tolerability of doxycycline at this dose level during prolonged treatment.
À la différence des doses antimicrobiennes plus élevées de doxycycline qui peuvent entraîner le développement d'une résistance et d'une invasion opportuniste, l'expérience des essais cliniques à long terme avec la doxycycline en dosage de 40 mg/ jour confirme la bonne tolérabilité de la doxycycline à ce niveau de dose pour un traitement prolongé.
Post-marketing experience has not identified any new safety concerns.
L'expérience post-commercialisation n'a pas identifié de nouveaux problèmes de sécurité.
Overall it is estimated that, since authorization, more than 400,000 prescriptions for Oracea were filled at pharmacies in the USA up to November 2007 and the post-marketing experience identified no new safety concerns.
Globalement, on estime que, depuis l'autorisation, plus de 400 000 prescriptions d'Oracea ont été délivrées en pharmacie aux États-Unis jusqu'en novembre 2007 et l'expérience post-commercialisation n'a identifié aucun nouveau problème de sécurité.
Regarding efficacy, the Applicant demonstrated the clinical efficacy of Oracea as monotherapy in reducing the papulo-pustular lesion count, through two Phase III double-blinded, randomized, placebo-controlled studies, including over 530 patients.
En ce qui concerne l'efficacité, le candidat a démontré l'efficacité clinique d'Oracea en monothérapie dans la réduction du nombre de lésions papulopustulaires, à travers deux études de phase III, en double-aveugle, randomisées, contrôlées par placebo et incluant plus de 530 patients.
Both studies showed significant superiority of Oracea compared with placebo.
Les deux études ont mis en évidence la supériorité significative d'Oracea en comparaison avec le placebo.
Since no formal dose-response studies have been conducted, Phase III data were analyzed to investigate the existence of a dose– efficacy relationship.
Puisque aucune étude formelle de dose-réponse n'a été menée, les données de phase II ont été analysées pour rechercher l’ existence de la relation dose-effet.
The applicant concluded that higher mg/ kg doses led to higher plasma concentrations, but did not lead to increased clinical efficacy and that anti-inflammatory– dose doxycycline (40-mg formulation) conferred peak anti-inflammatory efficacy in the treatment of rosacea.
Le candidat a conclu que des doses mg/ kg plus élevées ont conduit à des concentrations plus élevées dans le plasma, mais n'ont pas entraîné l'augmentation de l'efficacité clinique et que la dose anti-inflammatoire de doxycycline (formule de 40 mg) a conféré une efficacité anti-inflammatoire ample dans le traitement de l'acné rosacée.
In addition, the preliminary results of a study comparing Oracea (40 mg doxycycline) to 100 mg doxycycline daily, both in conjunction with topical metronidazole, support the non-inferiority hypothesis of the Oracea dosing regimen.
Par ailleurs, les résultats préliminaires d'une étude comparant Oracea (doxycycline 40 mg) à une dose de 100 mg de doxycycline par jour, les deux conjointement avec le métronidazole en application topique, étayent l'hypothèse de non-infériorité de la posologie Oracea.
Provided that the proposed indication mirrors the primary endpoint in the pivotal studies, as currently suggested, the CHMP considered that efficacy could be regarded as sufficiently demonstrated in the presently studied populations in the submitted phase 3 studies.
5 pouvait être considérée comme suffisamment démontrée dans les populations étudiées actuellement dans les études de phase III soumises.
The Applicant addressed the concern that no comparator study was provided by arguing that a controlled clinical trial using an active comparator such as systemic doxycycline was not required, as the development program was in line with a number of ICH guidelines CPMP/ ICH/ 291/ 95 and CPMP/ ICH/ 135/ 95 which do not require an active comparator and with the E10 Guidance for the choice of control group in clinical trials (CPMP/ ICH/ 364/ 96), which supports the use of a placebo control group as the most appropriate design where ethically and practically feasible.
La question relative au fait qu'aucune étude comparative n’ avait été réalisée, a été traitée par le candidat qui a soutenu qu'une étude clinique contrôlée utilisant un comparateur actif tel que la doxycycline systémique n'était pas nécessaire, puisque le programme de développement répondait à un certain nombre de lignes directrices (ICH CPMP/ ICH/ 291/ 95 et CPMP/ ICH/ 135/ 95) qui ne nécessitent pas de comparateur actif et était conforme à la directive E10 pour le choix d'un groupe témoin dans les études cliniques (CPMP/ ICH/ 364/ 96).
The Applicant
Ceci renforce le principe de l'utilisation d'un groupe témoin placebo comme le mieux approprié si cela est faisable sur le plan éthique et pratique.
4 considered that studies against other active treatments were not practical or warranted, in the case of Oracea.
Le candidat a considéré que les études comparatives à d'autres traitements actifs n'ont pas été réalisables ou n’ étaient pas assurées, dans le cas d'Oracea.
In addition, there is a lack of well-characterized comparator as very few EU countries have the indication rosacea approved for doxycycline (100 mg daily), which would present additional challenges studying two unapproved drugs (100 mg doxycycline and Oracea) in one clinical trial.
Par ailleurs, on remarque un manque de comparateurs bien caractérisés du fait que peu de pays de l'Union Européenne sont autorisés à indiquer la doxycycline (100 mg par jour) dans le traitement de la rosacée, ce qui constituerait un problème supplémentaire d'étude de deux médicaments non autorisés (doxycycline à100 mg et Oracea) dans une étude clinique.
However, studies were conducted to evaluate the efficacy and safety of Oracea in conjunction to active treatment such as metronidazole, showing that Oracea, given as an adjunct to metronidazole, is far superior to metronidazole alone and that no difference in efficacy was found between low and high doses of doxycycline.
Cependant, des études ont été menées pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'Oracea conjointement à un traitement actif comme le métronidazole, montrant qu'Oracea administré comme complément au métronidazole, est de loin supérieur au métronidazole seul et qu'aucune différence d'efficacité n'avait été constatée entre les doses faibles et élevées de doxycycline.
The CHMP agreed with the ICH guidelines, stating that an active comparator is not required if it is considered ethically and practically feasible to use placebo in the control group.
Le CHMP a reconnu les directives ICH, déclarant qu'un comparateur actif n'est pas nécessaire si l'on considère faisable sur le plan éthique et pratique d'utiliser un placebo dans le groupe témoin.
The indication rosacea as defined by the study inclusion criteria was regarded to fulfil these criteria.
Il a été considéré que l'indication pour la rosacée telle que définie par les critères d'inclusion de l'étude remplissait ces critères.
Consequently, the CHMP considered the clinical efficacy of Oracea to be sufficiently demonstrated in the two placebo-controlled phase 3 studies and the issue to be resolved.
Par conséquent, le CHMP a considéré que l'efficacité clinique d'Oracea était suffisamment prouvée dans les deux études de phase III contrôlées par placebo et que la question était résolue.
Regarding the risk of resistance induction, the Applicant provided data from several studies demonstrating that the 100 mg doxycycline dose leads to marked emergence of resistant strains in the oral and intestinal micro flora.
En ce qui concerne le risque d'induction de résistance, le candidat a fourni des données provenant de plusieurs études prouvant que la doxycycline en dose de 100 mg conduit à l'émergence marquée de souches résistantes dans la microflore orale et intestinale.
Six studies addressed the emergence issue in low dose doxycycline (40 mg daily), focusing on the effects on the intestinal microflora, on subgingival microflora and saliva and on the skin flora.
Six études ont traité la question d'émergence pour la doxycycline faible dose (40 mg par jour), se concentrant sur les effets de la microflore intestinale, sous-gingivale et la salive et sur la flore cutanée.
A double-blind, placebo controlled study by Walker et al, 2005 studying the effect of 20 mg doxycycline bid did not show any statistically significant differences between the active group and the placebo group in terms of emergence of doxycycline- or multidrug-resistant bacteria in faecal or vaginal samples.
Une étude contrôlée par placebo, en double-aveugle, menée par Walker et al, 2005, examinant l'effet de la doxycycline à 20 mg n'a pas montré de différences statistiques significatives entre le groupe actif et le groupe témoin en termes d'émergence de bactéries résistant à la doxycycline ou à résistance croisée dans les échantillons fécaux ou vaginaux.
With regard to target site exposure of bacteria to doxycycline, the Applicant referred to several publications stating that the resulting concentrations of antibacterially-active drug will be very low, leading to a very low risk of resistance pressure.
Quant à l'exposition du site cible des bactéries à la doxycycline, le candidat s'est référé à plusieurs publications établissant que les concentrations résultantes de médicaments antibactériens seront très faibles, entraînant un risque très faible de pression de résistance.
Following the administration of the 40 mg modified release formulation of doxycycline, the maximum excreted concentrations of doxycycline will be between 0.03 – 0.16 mg/ L for all excretion mechanisms.
À la suite de l'administration de la formule de la version modifiée de 40 mg de doxycycline, les concentrations maximales excrétées de doxycycline seront comprises entre 0,03 et 0,16 mg/ l pour tous les mécanismes d'excrétion.
The binding of doxycycline to plasma proteins, epidermal tissue and faeces must be taken into account as only the free fraction (10%) of doxycycline is antibacterially active following the oral administration of 40 mg doxycycline.
La liaison de la doxycycline aux protéines du plasma, au tissu épidermique et aux matières fécales doit être prise en compte puisque seule la fraction libre (10%) de doxycycline est antibactérienne suite à l'administration orale de doxycycline à 40 mg.
The Applicant also presented data from six placebo- controlled studies conducted in over 400 patients, showing no evidence of increase in resistance of the microbiological flora of the gastrointestinal tract (faeces), vagina, skin, saliva or dental plaque after long-term treatment with doxycycline 40 mg/ day for 6 to 18 months, which is in line with pharmacokinetic investigations on target site exposure.
Le candidat a également présenté des données issues de six études contrôlées par placebo menées chez plus de 400 patients, ne montrant aucune preuve de l'augmentation de résistance de la flore microbiologique du tractus gastro- intestinal (excréments), du vagin, de la peau, de la salive ou de la plaque dentaire après un traitement à long terme avec la doxycycline à une dose de 40 mg/ jour pendant une période allant de 6 à 18 mois, ce qui étaye les résultats des investigations pharmacocinétiques sur l'exposition du site cible.
Based on these findings it is scientifically reasonable to conclude that the effect of low dose doxycycline on the normal residential flora including E coli, Enterococci, Staphylococci and Streptococci to be almost non-existent and concluded that the risk of inducing resistance development is negligible.
Sur la base de ces découvertes, il est scientifiquement raisonnable de conclure que l'effet de la doxycycline à faible dose sur la flore résidentielle normale comprenant les colibacilles E, les entérocoques, les staphylocoques et les streptocoques, est presque inexistant et que le risque d'induction de développement de résistance est négligeable.
The CHMP acknowledges that available studies and pharmacokinetic data indicate that Oracea (40 mg doxycycline daily) is less likely to induce resistance in the normal micro biota than 100 mg doxycycline daily, and thus does not consider this issue to be a major objection that should preclude an approval of the product.
Cependant, une connaissance accrue