qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
been assessed based on the documentation submitted including the proposal for a pregnancy prevention programme and the scientific discussion within the Committee, the CPMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III for Roaccutane and associated names (see Annex I).
le résumé des caractéristiques du produit proposé par les titulaires de l’ autorisation de mise sur le marché a été évalué en se fondant sur la documentation fournie, y  EMEA 2003
ANNEX III
ANNEXE III
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SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
RESUME DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
THIS SPC IS THE ONE THAT WAS ANNEXED TO THE COMMISSION DECISION CONCERNING THIS REFERRAL FOR ARBITRATION; THE TEXT WAS VALID AT THAT TIME.
CE RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT (RCP EST CELUI AYANT ETE ANNEXE A LA DECISION DE LA COMMISSION RELATIVE A LA SAISINE COMMUNAUTAIRE CE TEXTE DOIT ETRE CONSIDERE COMME VALIDE AU MOMENT DE LA DECISION DE LA COMMISSION.
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< Roaccutane and associated names > < 2.5 mg > < 5 mg > < 10 mg > < 20 mg > soft capsules
< Roaccutane et dénominations asociées > < 2,5 mg > < 5 mg > < 10 mg > < 20 mg > capsules molles
(See Annex I – To be implemented nationally) 2.
(Voir Annexe I – A introduire localement)
Each soft capsule contains< 2.5 mg > < 5 mg > < 10 mg > < 20 mg > of isotretinoin
Chaque capsule molle contient < 2,5 mg > < 5 mg > < 10 mg > < 20 mg > d' isotrétinoïne
(See Annex I – To be implemented nationally)
(Voir Annexe I – A introduire localement)
For excipients, see 6.1.
Pour les excipients, voir 6.1.
Capsules.
Capsules molles
Soft
4.
CLINICAL PARTICULARS
DONNÉES CLINIQUES
Severe forms of acne (such as nodular or conglobate acne or acne at risk of permanent scarring) resistant to adequate courses of standard therapy with systemic antibacterials and topical therapy.
Acnés sévères (telles que acné nodulaire, acné conglobata ou acné susceptible d’ entraîner des cicatrices définitives) résistantes à des cures appropriées de traitement classique comportant des antibiotiques systémiques et un traitement topique.
Isotretinoin should only be prescribed by or under the supervision of physicians with expertise in the use of systemic retinoids for the treatment of severe acne and a full understanding of the risks of isotretinoin therapy and monitoring requirements.
L’ isotrétinoïne doit être uniquement prescrite par ou sous la surveillance de médecins ayant l’ expérience de l’ utilisation des rétinoïdes systémiques dans le traitement de l’ acné sévère ainsi qu'une parfaite connaissance des risques de l’ isotretinoine et de la surveillance qu'elle impose.
The capsules should be taken with food once or twice daily.
Les capsules doivent être avalées au cours des repas, en une ou deux prises par jour.
Adults including adolescents and the elderly:
Adolescents, adultes et personnes âgées:
Isotretinoin therapy should be started at a dose of 0.5 mg/ kg daily.
Le traitement par isotrétinoïne doit être débuté à la posologie de 0,5 mg/ kg/ jour.
The therapeutic response to isotretinoin and some of the adverse effects are dose-related and vary between patients.
La réponse thérapeutique à l’ isotrétinoïne et certains des effets indésirables sont dose dépendant et varient d’ un patient à l’ autre.
Long-term remission and relapse rates are more closely related to the total dose administered than to either duration of treatment or daily dose.
Les taux de rémission prolongée et de rechute après une cure d'isotrétinoïne dépendent plus de la dose cumulée totale que de la durée de traitement ou de la posologie quotidienne.
It has been shown that no substantial additional benefit is to be expected beyond a cumulative treatment dose of 120-150 mg/ kg.
Il a été démontré que la poursuite du traitement au delà d'une dose cumulée de l'ordre de 120 à 150 mg/ kg n’ entraînait aucun bénéfice supplémentaire notable.
The duration of treatment will depend on the individual daily dose.
La durée de traitement dépend de la dose quotidienne individuelle.
A treatment course of 16-24 weeks is normally sufficient to achieve remission.
Une cure de traitement d’ une durée 16 à 24 semaines suffit habituellement à atteindre la rémission.
In the majority of patients, complete clearing of the acne is obtained with a single treatment course.
Chez la majorité des patients, une guérison complète de l'acné est obtenue après une seule cure.
In the event of a definite relapse a further course of isotretinoin therapy may be considered using the same daily dose and cumulative treatment dose.
En cas de rechute confirmée, une nouvelle cure d'isotrétinoïne peut être envisagée avec la même posologie quotidienne et la même dose thérapeutique cumulée.
As further improvement of the acne can be observed up to 8 weeks after discontinuation of treatment, a further course of treatment should not be considered until at least this period has elapsed.
Comme l'amélioration de l'acné peut se poursuivre jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement, une nouvelle cure avant la fin de ce délai ne doit pas être envisagée.
CPMP/ 2846/ 03 Patients with severe renal insufficiency
 EMEA 2003 CPMP/ 2846/ 03 Patients en insuffisance rénale sévère
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In patients with severe renal insufficiency treatment should be started at a lower dose (e. g.
Chez les patients en insuffisance rénale sévère, le traitement doit être initié à une dose plus faible (ex:
10 mg/ day).
10 mg/ jour).
The dose should then be increased up to 1 mg/ kg/ day or until the patient is receiving the maximum tolerated dose (see section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”).
(voir section 4.4 "Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi").
Children Isotretinoin is not indicated for the treatment of prepubertal acne and is not recommended in patients less than 12 years of age.
Enfants L'isotrétinoïne n'est pas indiquée dans le traitement de l'acné prépubertaire et n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 12 ans.
Patients with intolerance In patients who show severe intolerance to the recommended dose, treatment may be continued at a lower dose with the consequences of a longer therapy duration and a higher risk of relapse.
Patients intolérants Chez les patients présentant une intolérance sévère à la dose recommandée, le traitement peut être poursuivi à une dose inférieure, exposant ainsi le patient à une plus longue durée de traitement et à un risque accru de rechute.
In order to achieve the maximum possible efficacy in these patients the dose should normally be continued at the highest tolerated dose.
Afin d'assurer la meilleure efficacité possible chez ces patients, le traitement doit normalement être poursuivi à la dose maximale tolérée.
Isotretinoin is contraindicated in women who are pregnant or breastfeeding.
L'isotrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes enceintes ou qui allaitent.
(see section 4.6 “ Pregnancy and lactation”).
(voir section 4.6 "Grossesse et Allaitement").
Isotretinoin is contraindicated in women of childbearing potential unless all of the conditions of the Pregnancy Prevention Programme are met (see section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”).
L'isotrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du "Programme de Prévention de la Grossesse" sont remplies (voir section 4.4 "Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi").
Isotretinoin is also contraindicated in patients • With hepatic insufficiency • With excessively elevated blood lipid values • With hypervitaminosis A • With hypersensitivity to isotretinoin or to any of the excipients • Receiving concomitant treatment with tetracyclines (see section 4.5 “ Interaction with other medicinal products and other forms of interactions”)
L'isotrétinoïne est également contre-indiquée en cas de • Insuffisance hépatique • Hyperlipidémie • Hypervitaminose A • Hypersensibilité à l'isotrétinoïne ou à l'un des excipients du produit. • Association avec les tétracyclines (voir section 4.5 "Interactions)
4.4 Special warnings and special precautions for use
4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’ emploi
Pregnancy Prevention Programme
Programme de Prévention de la Grossesse
This medicinal product is TERATOGENIC
Ce médicament est TERATOGENE
Isotretinoin is contraindicated in women of childbearing potential unless all of the following conditions of the Pregnancy Prevention Programme are met:
L'isotrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes en âge de procréer, sauf lorsque sont réunies toutes les conditions suivantes, énoncées dans le "Programme de Prévention de la Grossesse":
At least one and preferably two complementary forms of contraception including a barrier method should be used. • Even if she has amenorrhea she must follow all of the advice on effective contraception. • She should be capable of complying with effective contraceptive measures. • She is informed and understands the potential consequences of pregnancy and the need to rapidly consult if there is a risk of pregnancy.
• La patiente présente une acné sévère (telle que acné nodulaire, acné conglobata ou acné susceptible d'induire des cicatrices définitives) résistante à des cures appropriées de traitement classique comportant des antibiotiques systémiques et un traitement topique (voir section 4.1 "Indications thérapeutiques") • Elle comprend le risque tératogène. • Elle comprend la nécessité d'un suivi rigoureux chaque mois. • Elle comprend et accepte la nécessité d'une contraception efficace, ininterrompue, débutant 1 mois avant le début du traitement, se poursuivant pendant toute la durée du traitement et se prolongeant 1 mois après la fin du traitement.; Au moins une et préférentiellement deux méthodes complémentaires de contraception incluant une méthode mécanique, sont nécessaires. • Même en cas d’ aménorrhée, la patiente doit suivre toutes les mesures relatives à une contraception efficace. • Elle doit être en mesure d’ appliquer les mesures de contraception efficaces qui lui sont prescrites.
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• She understands the need and accepts to undergo pregnancy testing before, during and 5 weeks after the end of treatment. • She has acknowledged that she has understood the hazards and necessary precautions associated with the use of isotretinoin.
• Elle est informée et comprend les conséquences potentielles d'une éventuelle grossesse et la nécessité de consulter rapidement s'il existe un risque de grossesse. • Elle comprend la nécessité et accepte de faire un test de grossesse avant le début du traitement, pendant et 5 semaines après la fin du traitement. • Elle reconnaît avoir compris les risques et les précautions nécessaires liés à l’ utilisation de l’ isotrétinoïne.
These conditions also concern women who are not currently sexually active unless the prescriber considers that there are compelling reasons to indicate that there is no risk of pregnancy.
Ces conditions concernent également les femmes qui déclarent n’ avoir aucune activité sexuelle, sauf lorsque le prescripteur estime qu'il existe des raisons convaincantes indiquant l'absence de tout risque de grossesse.
The prescriber must ensure that: • The patient complies with the conditions for pregnancy prevention as listed above, including confirmation that she has an adequate level of understanding. • The patient has acknowledged the aforementioned conditions. • The patient has used at least one and preferably two methods of effective contraception including a barrier method for at least 1 month prior to starting treatment and is continuing to use effective contraception throughout the treatment period and for at least 1 month after cessation of treatment. • Negative pregnancy test results have been obtained before, during and 5 weeks after the end of treatment.
Le prescripteur doit s'assurer que: • La patiente répond aux conditions du "Programme de Prévention de la Grossesse" énumérées ci-dessus, incluant la confirmation qu’ elle possède un niveau de compréhension adéquat. • La patiente a pris connaissance des conditions indiquées ci dessus. • La patiente a utilisé au moins une et préférentiellement deux méthodes de contraception efficaces incluant une méthode mécanique, au minimum un mois avant le début du traitement et qu’ elle poursuit cette contraception pendant toute la durée du traitement et au moins un mois après l’ arrêt du traitement. • Les tests de grossesse doivent être négatifs avant, pendant et 5 semaines après la fin du traitement.
The dates and results of pregnancy tests should be documented.
Les dates et les résultats des tests de grossesse doivent être consignées dans le dossier de la patiente.
Contraception Female patients must be provided with comprehensive information on pregnancy prevention and should be referred for contraceptive advice if they are not using effective contraception.
Contraception Les patientes doivent recevoir une information exhaustive sur la prévention de la grossesse et être adressées à un spécialiste pour un conseil contraceptif si elles n’ utilisent pas une contraception efficace.
As a minimum requirement, female patients at potential risk of pregnancy must use at least one effective method of contraception.
Les patientes en âge de procréer doivent utiliser au minimum une méthode de contraception efficace.
Preferably the patient should use two complementary forms of contraception including a barrier method.
Préférentiellement, la patiente doit utiliser 2 méthodes complémentaires de contraception, incluant une méthode mécanique.
Contraception should be continued for at least 1 month after stopping treatment with isotretinoin, even in patients with amenorrhea.
La contraception doit être poursuivie au moins 1 mois après l'arrêt du traitement par isotretinoine, même en cas d'aménorrhée.
Pregnancy testing According to local practice, medically supervised pregnancy tests with a minimum sensitivity of 25mIU/ mL are recommended to be performed in the first 3 days of the menstrual cycle, as follows.
Il est recommandé d’ effectuer les tests dans les 3 premiers jours du cycle menstruel, selon le schéma suivant:
In order to exclude the possibility of pregnancy prior to starting contraception, it is recommended that an initial medically supervised pregnancy test should be performed and its date and result recorded.
Avant de débuter le traitement Afin d'exclure toute grossesse éventuelle avant de débuter une contraception, il est recommandé de prescrire un premier test de grossesse médicalement supervisé et de consigner sa date et son résultat.
In patients without regular menses, the timing of this pregnancy test should reflect the sexual activity of the patient and should be undertaken approximately 3 weeks after the patient last had unprotected sexual intercourse.
En l'absence de cycles menstruels réguliers, la chronologie de ce test de grossesse doit refléter l'activité sexuelle de la patiente, c’ est à dire qu’ il doit être effectué environ trois semaines après son dernier rapport sexuel non protégé.
The prescriber should educate the patient about contraception.
Le prescripteur doit fournir à sa patiente une information complète sur la contraception.
A medically supervised pregnancy test should also be performed during the consultation when isotretinoin is prescribed or in the 3 days prior to the visit to the prescriber, and should have been delayed until the patient had been using effective contraception for at least 1 month.
La date de ce test doit avoir été différée jusqu’ à ce que la patiente ait utilisé une contraception efficace pendant au moins un mois.
This test should ensure the patient is not pregnant when she starts treatment with isotretinoin.
L’ objectif de ce test est de confirmer que la patiente n’ est pas enceinte quand elle débute le traitement par isotrétinoïne.
Follow-up visits Follow-up visits should be arranged at 28 day intervals.
Consultations de suivi Des consultations de suivi doivent être régulièrement programmées tous les 28 jours.
End of treatment Five weeks after stopping treatment, women should undergo a final pregnancy test to exclude pregnancy.
La nécessité de pratiquer chaque mois un test de grossesse médicalement supervisé devra être déterminée en fonction des
CPMP/ 2846/ 03 Prescribing and dispensing restrictions
 EMEA 2003 CPMP/ 2846/ 03
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 EMEA 2003
Fin du traitement Cinq semaines après l'arrêt du traitement, la patiente devra réaliser un dernier test de grossesse pour exclure une grossesse.
Prescriptions of isotretinoin for women of childbearing potential should be limited to 30 days of treatment and continuation of treatment requires a new prescription.
Restrictions de prescription et de délivrance Chez les femmes en âge de procréer, la prescription d'isotrétinoïne doit être limitée à 30 jours de traitement; la poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription.
Ideally, pregnancy testing, issuing a prescription and dispensing of isotretinoin should occur on the same day.
Dans les conditions idéales, le test de grossesse, la prescription et la délivrance d'isotrétinoïne devraient être réalisées le même jour.
Dispensing of isotretinoin should occur within a maximum of 7 days of the prescription.
La délivrance de l’ isotretinoin doit avoir lieu dans les 7 jours au maximum suivants sa prescription.
There is no evidence to suggest that the fertility or offspring of male patients will be affected by them taking isotretinoin.
Patients de sexe masculin Aucune donnée ne permet de suggérer que le traitement par isotrétinoine pourrait avoir un effet sur la fertilité ou la descendance des sujets masculins traités.
However, male patients should be reminded that they must not share their medication with anyone, particularly not females.
Toutefois il faut leur rappeler qu’ ils ne doivent pas donner ce médicament à d’ autres personnes, en particulier de sexe féminin.
Additional precautions Patients should be instructed never to give this medicinal product to another person and to return any unused capsules to their pharmacist at the end of treatment.
Précautions supplémentaires Les patients doivent être avertis qu’ ils ne devront jamais donner ce médicament à une personne de leur entourage, et qu’ ils doivent rapporter toutes les capsules non utilisées à leur pharmacien à la fin du traitement.
Patients should not donate blood during therapy and for 1 month following discontinuation of isotretinoin because of the potential risk to the foetus of a pregnant transfusion recipient.
Les patients ne doivent pas effectuer de don de sang durant le traitement par isotrétinoine ni au cours du mois suivant son arrêt, en raison de la présence d’ isotrétinoine dans le sang, des risques de contamination éventuelle de femmes enceintes et du risque potentiel pour le fœ tus.
Educational material In order to assist prescribers, pharmacists and patients in avoiding foetal exposure to isotretinoin the Marketing Authorisation Holder will provide educational material to reinforce the warnings about the teratogenicity of isotretinoin, to provide advice on contraception before therapy is started and to provide guidance on the need for pregnancy testing.
Documents d’ aide à la prescription Afin d'aider les prescripteurs, les pharmaciens et les patientes à éviter l'exposition du fœ tus à l'isotrétinoïne, le titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché leur fournira des brochures explicatives destinées à renforcer les mises en garde liées à la tératogénicité de l'isotrétinoïne, à informer sur les méthodes contraceptives et à insister sur la nécessité des tests de grossesse.
Full patient information about the teratogenic risk and the strict pregnancy prevention measures as specified in the Pregnancy Prevention Programme should be given by the physician to all patients, both male and female.
Les prescripteurs doivent fournir une information complète à tous les patients, aussi bien les hommes que les femmes, concernant le risque tératogène de l'isotrétinoïne et les mesures strictes de prévention de la grossesse comme énoncés dans le "Programme de Prévention de la Grossesse
Psychiatric disorders Depression, psychotic symptoms and, rarely, suicide attempts and suicide have been reported patients treated with isotretinoin (see section 4.8 “ Undesirable effects”).
Troubles psychiatriques Des dépressions, des symptômes psychotiques, rarement des tentatives de suicide et des suicides ont été rapportés chez des patients traités par isotrétinoïne (voir section 4.8 "Effets indésirables").
Particular care needs to taken in patients with a history of depression and all patients should be monitored for signs depression and referred for appropriate treatment if necessary.
Une attention particulière doit être portée aux patients présentant des antécédents de dépression et une surveillance des éventuels signes de dépression doit être effectuée chez tous les patients avec recours à un traitement approprié si nécessaire.
However, discontinuation isotretinoin may be insufficient to alleviate symptoms and therefore further psychiatric psychological evaluation may be necessary.
L'interruption de l'isotrétinoïne peut cependant être insuffisante pour maîtriser les symptômes et un bilan psychiatrique ou psychologique complémentaire peut alors être nécessaire.
Skin and subcutaneous tissues disorders Acute exacerbation of acne is occasionally seen during the initial period but this subsides with continued treatment, usually within 7 - 10 days, and usually does not require dose adjustment.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Une exacerbation aiguë de l'acné est parfois observée en début de traitement; elle s’ amenuise avec la poursuite du traitement habituellement en 7 à 10 jours sans qu'il soit nécessaire d’ ajuster les doses.
Exposure to intense sunlight or to UV rays should be avoided.
L'exposition intense au soleil ou aux rayons UV doit être évitée.
Where necessary a sun-protection product with a high protection factor of at least SPF 15 should be used.
Dans la cas contraire, il faut utiliser une crème solaire à haut coefficient de protection(SPF supérieur ou égal à 15).
Wax depilation should be avoided in patients on isotretinoin for at least a period of 6 months after treatment because of the risk of epidermal stripping.
Les dermabrasions chimiques aggressives et le traitement par lasers dermatologiques doivent être évités au cours du traitement par isotrétinoïne, ainsi que durant les 5 à 6 mois qui suivent son arrêt en raison du
CPMP/ 2846/ 03 Eye disorders
 EMEA 2003 CPMP/ 2846/ 03 risque de cicatrices hypertrophiques dans des zones
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15/ 23 atypiques et plus rarement du risque d’ hyper- ou
 EMEA 2003
Il est recommandé d’ appliquer régulièrement des crèmes hydratantes ainsi qu'un baume labial dès le début du traitement pour lutter contre la sécheresse cutanée et labiale induite par l'isotrétinoïne.
Dry eyes, corneal opacities, decreased night vision and keratitis usually resolve after discontinuation of therapy.
Troubles oculaires Sécheresse oculaire, opacités cornéennes, diminution de la vision nocturne et kératites disparaissent généralement après l'arrêt du traitement.
Dry eyes can be helped by the application of a lubricating eye ointment or by the application of tear replacement therapy.
La sécheresse oculaire peut être prévenue par l'application d'une pommade ophtalmique lubrifiante ou de larmes artificielles.
Intolerance to contact lenses may occur which may necessitate the patient to wear glasses during treatment.
Une intolérance au port des lentilles de contact peut nécessiter le recours aux lunettes pendant la durée du traitement.
Decreased night vision has also been reported and the onset in some patients was sudden (see section 4.7 “ Effects on ability to drive and to use machines”).
Une diminution de la vision nocturne a également été observée, d'installation brutale chez certains patients (voir section 4.7 "Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines").
Patients experiencing visual difficulties should be referred for an expert ophthalmological opinion.
Les patients souffrant de troubles de la vision doivent être orientés vers une consultation spécialisée en ophtalmologie.
Withdrawal of isotretinoin may be necessary.
L'arrêt de l'isotrétinoïne est parfois nécessaire.
Musculo-skeletal and connective tissue disorders Myalgia, arthralgia and increased serum creatine phosphokinase values have been reported in patients receiving isotretinoin, particularly in those undertaking vigorous physical activity (see section 4.8 “ Undesirable effects”).
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Des myalgies, des arthralgies et une élévation du taux de la créatine phosphokinase sérique (CPK) ont été observées chez des patients traités par isotrétinoïne, notamment en cas d'activité physique intense (voir section 4.8 "Effets indésirables").
Bone changes including premature epiphyseal closure, hyperostosis, and calcification of tendons and ligaments have occurred after several years of administration at very high doses for treating disorders of keratinisation.
Des altérations squelettiques telles que soudure prématurée des cartilages de conjugaison, hyperostoses et calcifications tendineuses ou ligamentaires sont survenues après administration de très fortes doses d'isotrétinoïne durant plusieurs années en traitement de troubles de kératinisation.
The dose levels, duration of treatment and total cumulative dose in these patients generally far exceeded those recommended for the treatment of acne.
Les posologies quotidiennes, les durées de traitement et les doses cumulées dépassaient très largement chez ces patients celles habituellement recommandées dans le traitement de l'acné.
Benign intracranial hypertension Cases of benign intracranial hypertension have been reported, some of which involved concomitant use of tetracyclines (see sections 4.3 “ Contraindications” and 4.5 “ Interactions with other medicinal products and other forms of interaction”).
Hypertension intra-crânienne bénigne Des cas d’ hypertension intracrânienne bénigne ont été observés chez des patients traités par isotrétinoïne.
Signs and symptoms of benign intracranial hypertension include headache, nausea and vomiting, visual disturbances and papilloedema.
Certains sont survenus lors de l'utilisation concomitante de tétracyclines (voir sections 4.3 "Contre-indications" et 4.5 "Interactions) Les manifestations de l'hypertension intracrânienne bénigne comportent des céphalées, des nausées et des vomissements, des troubles visuels et un œ dème papillaire.
Patients who develop benign intracranial hypertension should discontinue isotretinoin immediately.
Le diagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne impose l'interruption immédiate de l'isotrétinoïne.
Hepatobiliary disorders Liver enzymes should be checked before treatment, 1 month after the start of treatment, and subsequently at 3 monthly intervals unless more frequent monitoring is clinically indicated.
Troubles hépato-biliaires Les enzymes hépatiques doivent être contrôlés avant et un mois après le début du traitement, puis tous les trois mois, sauf lorsque des circonstances médicales particulières justifient des contrôles plus fréquents.
Transient and reversible increases in liver transaminases have been reported.
Des élévations transitoires et réversibles des transaminases hépatiques ont été observées.
In many cases these changes have been within the normal range and values have returned to baseline levels during treatment.
Très souvent, cette augmentation reste dans les limites de la normale et les taux regagnent leurs valeurs préthérapeutiques malgré la poursuite du traitement.
However, in the event of persistent clinically relevant elevation of transaminase levels, reduction of the dose or discontinuation of treatment should be considered.
Toutefois, en cas d'élévation significative et persistante des transaminases, une réduction de posologie voire une interruption de l'isotrétinoïne, doivent parfois être envisagées.
Renal insufficiency Renal insufficiency and renal failure do not affect the pharmacokinetics of isotretinoin.
Insuffisance rénale L'insuffisance rénale n'influence pas la pharmacocinétique de l'isotrétinoïne.
Therefore, isotretinoin can be given to patients with renal insufficiency.
Le médicament peut donc être prescrit aux patients insuffisants rénaux.
Isotretinoin should be discontinued if hypertriglyceridaemia cannot be controlled at an acceptable level or if symptoms of pancreatitis occur (see section 4.8 “ Undesirable effects”).
Toutefois, il est recommandé de débuter le traitement à faible dose et d'augmenter progressivement jusqu'à la posologie maximum tolérable (voir section 4.2 "Posologie et mode d'administration").
CPMP/ 2846/ 03 Gastrointestinal disorders
 EMEA 2003 CPMP/ 2846/ 03 Troubles du métabolisme lipidique
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Elle régresse habituellement après réduction des doses ou arrêt du traitement; des mesures diététiques peuvent également être utiles.
Isotretinoin has been associated with inflammatory bowel disease (inluding regional ileitis) in patients without a prior history of intestinal disorders.
Le traitement par isotrétinoïne peut entraîner une élévation des triglycérides sériques.
Patients experiencing severe (hemorrhagic) diarrhea should discontinue isotretinoin immediately.
Il doit être interrompu lorsqu'une hypertriglycéridémie ne peut pas être contrôlée à un niveau acceptable, ou en cas de survenue de signes de pancréatite (voir section 4.8 "Effets indésirables").
Allergic reactions Anaphylactic reactions have been rarely reported, in some cases after previous topical exposure to retinoids.
Réactions allergiques Exceptionnellement des réactions anaphylactiques ont été rapportées, parfois après exposition préalable aux rétinoides topiques.
Allergic cutaneous reactions are reported infrequently.
Des réactions cutanées allergiques sont rarement signalées.
Serious cases of allergic vasculitis, often with purpura (bruises and red patches) of the extremities and extracutaneous involvement have been reported.
Des cas de vascularites allergiques sévères, souvent avec purpura (ecchymotique ou pétechial) des extrémités et manifestations systémiques, ont été rapportés.
Severe allergic reactions necessitate interruption of therapy and careful monitoring.
Les réactions allergiques sévères nécessitent l'interruption du traitement et une surveillance étroite.
High Risk Patients In patients with diabetes, obesity, alcoholism or a lipid metabolism disorder undergoing treatment with isotretinoin, more frequent checks of serum values for lipids and/ or blood glucose may be necessary.
Patients à haut risque Une surveillance plus fréquente des taux de lipides sanguins, et/ ou de la glycémie est nécessaire chez certains patients à haut risque (diabète, obésité, alcoolisme ou troubles du métabolisme lipidique).
Elevated fasting blood sugars have been reported, and new cases of diabetes have been diagnosed during isotretinoin therapy.
Une élévation de la glycémie à jeun a été observée, et des cas de diabète sont apparus durant le traitement par isotrétinoïne.
Patients should not take vitamin A as concurrent medication due to the risk of developing hypervitaminosis A.
L'administration concomitante d'isotrétinoïne et de vitamine A doit être évitée en raison du risque d'hypervitaminose A.
Cases of benign intracranial hypertension (pseudotumor cerebri) have been reported with concomitant use of isotretinoin and tetracyclines.
Des cas d’ hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumor cerebri) ont été rapportés lors de l’ utilisation concomitante d'isotrétinoïne et de tétracyclines.
Therefore, concomitant treatment with tetracyclines must be avoided (see section 4.3 “ Contraindications” and section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”).
Par conséquent, un traitement concomitant par tétracyclines doit être évité (voir sections 4.3 "Contre-indications" et 4.4 "Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi").
Pregnancy is an absolute contraindication to treatment with isotretinoin (see section 4.3 “ Contraindications”).
La grossesse est une contre-indication absolue au traitement par isotrétinoïne (voir section 4.3 "Contre-indications").
If pregnancy does occur in spite of these precautions during treatment with isotretinoin or in the month following, there is a great risk of very severe and serious malformation of the foetus.
La survenue, en dépit des mesures contraceptives, d’ une grossesse au cours d’ un traitement par isotrétinoïne ou dans le mois qui suit son arrêt, comporte un risque très élevé de malformations majeures chez le fœ tus.
The foetal malformations associated with exposure to isotretinoin include central nervous system abnormalities (hydrocephalus, cerebellar malformation/ abnormalities, microcephaly), facial dysmorphia, cleft palate, external ear abnormalities (absence of external ear, small or absent external auditory canals), eye abnormalities (microphthalmia), cardiovascular abnormalities (conotruncal malformations such as tetralogy of Fallot, transposition of great vessels, septal defects), thymus gland abnormality and parathyroid gland abnormalities.
Les malformations fœ tales associées au traitement par isotrétinoïne comportent des anomalies du système nerveux central (hydrocéphalie, malformations ou anomalies cérébelleuses, microcéphalie), des dysmorphies faciales, des fentes palatines, des anomalies de l'oreille externe (absence d'oreille externe, conduit auditif externe petit ou absent), des anomalies oculaires (microphtalmie), cardio-vasculaires (anomalies cono-truncales telles que tétralogie de Fallot, transposition des gros vaisseaux, communications interventriculaires), des anomalies du thymus et des glandes parathyroïdes.
There is also an increased incidence of spontaneous abortion.
Il existe également une augmentation du risque d'avortement spontané.
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 EMEA 2003
Allaitement:
use” and section 4.8 “ Undesirable effects”).
Une baisse de la vision nocturne a été observée dans certains cas au cours du traitement par isotrétinoïne; dans de rares cas elle persistent après l’ arrêt du traitement (voir sections 4.4 "Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi" et 4.8 "Effets indésirables").
Because the onset in some patients was sudden, patients should be advised of this potential problem and warned to be cautious when driving or operating machines.
Cet effet indésirable pouvant apparaître brutalement, les patients doivent être informés de ce risque potentiel qui impose la plus grande prudence en cas de conduite de véhicule ou d'utilisation de machines.
The following symptoms are the most commonly reported undesirable effects with isotretinoin: dryness of the mucosa e. g. of the lips, cheilitis, the nasal mucosa, epistaxis, and the eyes, conjunctivitis, dryness of the skin.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitement par isotrétinoïne sont une sécheresse des muqueuses, notamment labiale (chéilite), nasale (épistaxis) et oculaire (conjonctivite); et une sécheresse de la peau.
Some of the side effects associated with the use of isotretinoin are dose-related.
Ces effets indésirables, ainsi que certains autres, sont dose-dépendants.
The side effects are generally reversible after altering the dose or discontinuation of treatment, however some may persist after treatment has stopped.
D'une manière générale, la plupart des effets indésirables sont réversibles après diminution de la posologie ou interruption du traitement; certains cependant persistent après l'arrêt du traitement.
Infections:
Infections:
(≤ 1/ 10 000) and lymphatic
Infection bactérienne (cutanéo-muqueuse) à Très rare (≤ 1/ 10 000) germes Gram positif Troubles de la circulation sanguine et lymphatique:
Gram positive (mucocutaneous) bacterial infection
sédimentation, Thrombocythémie Neutropénie Lymphadénopathies
Very common (≥ 1/ 10)
Thrombopénie,
Anemia, Red blood cell sedimentation rate increased, Thrombocytopenia, Thrombocytosis
Rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1000) Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Immune system disorders:
Très rare (≤ 1/ 10 000) Troubles psychiatriques:
Rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1000) Metabolism and nutrition disorders:
Rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1000)
Allergic skin reaction, Anaphylactic reactions, Hypersensitivity
Réactions allergiques cutanées, anaphylactiques, Hypersensibilité Diabète, Hyperuricémie Dépression
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Psychiatric disorders:
Troubles du comportement, Manifestations Très rare (≤ 1/ 10 000) psychotiques, Tentative de suicide, Suicide Troubles du système nerveux:
Diabetes mellitus, Hyperuricaemia
intracrânienne
Rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1000) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Nervous system disorders:
bénigne,
Depression Abnormal behaviour, Psychotic disorder, Suicide attempt, Suicide
Convulsions, Somnolence
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Eye disorders:
 EMEA 2003 CPMP/ 2846/ 03 Troubles oculaires:
Headache Benign intracranial hypertension, Convulsions, Drowsiness
18/ 23
Very common (≥ 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Ear and labyrinth disorders:
Très fréquent (≥ 1/ 10)
Blepharitis, Conjunctivitis, Dry eye, Eye irritation Blurred vision, Cataract, Colour blindness (colour vision deficiencies), Contact lens intolerance, Corneal opacity, Decreased night vision, Keratitis, Papilloedema (as sign of benign intracranial hypertension), Photophobia
Sécheresse
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Vascular disorders:
oculaire, Irritation oculaire Troubles visuels, Cataracte, Achromatopsie Très rare (≤ 1/ 10 000) (altération de la vision des couleurs), Intolérance au port des lentilles de contact, Opacités cornéennes, Baisse de la vision
Hearing impaired
papillaire
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
Baisse de l'acuité auditive Très rare (≤ 1/ 10 000) Troubles vasculaires:
Vasculitis (for example Wegener’ s granulomatosis, allergic vasculitis)
Très rare (≤ 1/ 10 000) Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Gastrointestinal disorders:
Fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Epistaxis, Nasal dryness, Nasopharyngitis Bronchospasm (particularly in patients with asthma), Hoarseness
Vascularite (par exemple maladie Wegener, vascularite allergique) Epistaxis, Sécheresse nasale, Rhinopharyngite
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Hepatobiliary disorders:
Bronchospasme (en particulier chez les patients Très rare (≤ 1/ 10 000) asthmatiques), Voix enrouée Troubles gastrointestinaux:
Colitis, Ileitis, Dry throat, Gastrointestinal haemorrhage, haemorrhagic diarrhoea and inflammatory bowel disease, Nausea, Pancreatitis (see section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”)
Elévation des transaminases (voir section 4.4 Très fréquent (≥ 1/ 10) "Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi") Hépatite Très rare (≤ 1/ 10 000) Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés:
Very common (≥ 1/ 10)
photosensibilité,
Transaminase increased (see section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”)
Effets musculosquelettiques et du tissu conjonctif:
Very Rare (≤ 1/ 10 000)
Très rare (< 1/ 10 000)
Hepatitis
 EMEA 2003
17/ 21  EMEA 2003
19/ 23
Very common (≥ 1/ 10)
Troubles généraux et
connective
accidents
Renal and urinary disorders:
aux et accidents liés au
and
site
Glomerulonephritis
d'administration:
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Investigations:
Formation accrue de tissus granulomateux, Très rare (≤ 1/ 10 000):
Granulation tissue (increased formation of), Malaise
Malaise Investigations:
Very common (≥ 1/ 10)
Très fréquent (≥ 1/ 10)
Blood
Elévation
triglycerides increased, High density lipoprotein
des
decreased Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
triglycérides
Very Rare (≤ 1/ 10 000)
sanguins,
The incidence of the adverse events was calculated from pooled clinical trial data involving 824 patients and from post-marketing data.
Diminution des HDL circulantes Elevation du cholestérol sanguin, Elevation de Fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10) la glycémie, Hématurie, Protéinurie Augmentation du taux sanguin de la créatine Très rare (≤ 1/ 10 000) phosphokinase L'incidence des événements indésirables a été calculée à partir de données d'études cliniques poolées ayant inclus 824 patients et à partir de données post-marketing.
Isotretinoin is a derivative of vitamin A.
L'isotrétinoïne est un dérivé de la vitamine A.
Although the acute toxicity of isotretinoin is low, signs of hypervitaminosis A could appear in cases of accidental overdose.
Bien que sa toxicité aiguë soit faible, des signes d'hyper- vitaminose A pourraient survenir en cas de surdosage accidentel.
Manifestations of acute vitamin A toxicity include severe headache, nausea or vomiting, drowsiness, irritability and pruritus.
Les symptômes d'hypervitaminose A comportent des céphalées intenses, des nausées ou vomissements, une somnolence, une irritabilité et un prurit.
These symptoms would be expected to be reversible and to subside without the need for treatment.
Les symptômes d'un surdosage accidentel ou intentionnel d'isotrétinoïne seraient probablement comparables; on peut s'attendre à ce qu'ils soient réversibles et spontanément résolutifs.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Pharmacotherapeutic group: anti-acne preparations for systemic use ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: préparations antiacnéiques à usage systémique Code ATC:
Mechanism of action Isotretinoin is a stereoisomer of all-trans retinoic acid (tretinoin).
Mécanisme d'action L'isotrétinoïne est un stéréo-isomère de l'acide tout-trans retinoïque (trétinoïne).
The exact mechanism of action of isotretinoin has not yet been elucidated in detail, but it has been established that the improvement observed in the clinical picture of severe acne is associated with suppression of sebaceous gland activity and a histologically demonstrated reduction in the size of the sebaceous glands.
Le mécanisme d'action exact de l'isotrétinoïne n'est pas encore précisément élucidé, mais il a été établi que l'amélioration observée dans le tableau clinique de l’ acné sévère est associée à une suppression de l'activité des glandes sébacées et à une diminution histologiquement prouvée de la taille de ces glandes.
Furthermore, a dermal anti-inflammatory effect of isotretinoin has been established.
De plus, il a été démontré que l'isotrétinoïne exerçait un effet anti-inflammatoire au niveau du derme.
Efficacy Hypercornification of the epithelial lining of the pilosebaceous unit leads to shedding of corneocytes into the duct and blockage by keratin and excess sebum.
Effets La constitution des comédons et éventuellement des lésions inflammatoires de l'acné passe par plusieurs étapes, dont une hyperkératinisation de l'épithélium du follicule pilosébacé puis une obstruction de l'infundibulum pilaire avec rétention de kératine et un excès de sébum..
This is followed by formation of a comedone
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
CPMP/ 2846/ 03
 EMEA 2003 CPMP/ 2846/ 03 Distribution
18/ 21
20/ 23
Isotretinoin inhibits proliferation of sebocytes and appears to act in acne by re-setting the orderly program of differentiation.
L’ isotrétinoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine (99,9%).
Sebum is a major substrate for the growth of Propionibacterium acnes so that reduced sebum production inhibits bacterial colonisation of the duct.
Le volume de distribution d'isotrétinoïne chez l'homme n'a pas été déterminé, car l’ isotretinoine n'est pas disponible sous forme intraveineuse pour l'homme.
Absorption The absorption of isotretinoin from the gastro-intestinal tract is variable and dose-linear over the therapeutic range.
Peu d'informations sont disponibles concernant la distribution tissulaire de l'isotrétinoïne chez l'homme.
The absolute bioavailability of isotretinoin has not been determined, since the compound is not available as an intravenous preparation for human use, but extrapolation from dog studies would suggest a fairly low and variable systemic bioavailability.
Les concentrations d'isotrétinoïne dans l'épiderme représentent seulement la moitié des concentrations sériques.
When isotretinoin is taken with food, the bioavailability is doubled relative to fasting conditions.
Les concentrations plasmatiques de l’ isotretinoine sont approximativement 1,7 fois celles retrouvées dans le sang, en raison de la faible pénétration de l'isotrétinoïne dans les globules rouges.
The volume of distribution of isotretinoin in man has not been determined since isotretinoin is not available as an intravenous preparation for human use.
Métabolisme Après administration orale d’ isotrétinoïne, trois métabolites principaux ont été identifiés dans le plasma: la 4-oxoisotrétinoïne, la trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque) et la 4-oxotrétinoïne.
In humans little information is available on the distribution of isotretinoin into tissue.
Ces métabolites ont montré une activité biologique dans plusieurs tests in vitro.
Metabolism After oral administration of isotretinoin, three major metabolites have been identified in plasma:
Un essai thérapeutique avec administration de 4-oxoisotrétinoïne a confirmé l'importante contribution de cette molécule à l'efficacité thérapeutique de l'isotrétinoïne (réduction du taux d'excrétion sébacée malgré l'absence de modification des taux sanguins d'isotrétinoïne et de trétinoïne).
4- oxo-isotretinoin, tretinoin, (all-trans retinoic acid), and 4-oxo-tretinoin.
D’ autres métabolites mineurs comprennent des dérivés glycuro-conjugués.
Other minor metabolites includes glucuronide conjugates.
La 4-oxoisotrétinoïne est le métabolite majoritaire.
The major metabolite is 4-oxo-isotretinoin with plasma concentrations at steady state, that are 2.5 times higher than those of the parent compound.
A l’ état d’ équilibre, la concentration plasmatique de ce métabolite est de 2,5 fois supérieure à celle de la molécule mère.
Isotretinoin and tretinoin (all-trans retinoic acid) are reversibly metabolised (interconverted), and the metabolism of tretinoin is therefore linked with that of isotretinoin.
La transformation de l'isotrétinoïne en trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque) étant une réaction réversible (interconversion), le métabolisme de la tretinoin est par conséquent lié avec celui de l’ isotretinoin.
It has been estimated that 20-30% of an isotretinoin dose is metabolised by isomerisation.
On estime que 20 à 30% de la dose d'isotrétinoïne est métabolisée par isomérisation.
Enterohepatic circulation may play a significant role in the pharmacokinetics of isotretinoin in man.
La circulation entérohépatique peut jouer un rôle significatif dans la pharmacocinétique de l’ isotrétinoïne chez l'homme.
In vitro metabolism studies have demonstrated that several CYP enzymes are involved in the metabolism of isotretinoin to 4-oxo-isotretinoin and tretinoin.
Des études du métabolisme in vitro ont montré que plusieurs enzymes CYP sont impliquées dans le métabolisme de l'isotrétinoïne en 4-oxo-isotrétinoïne et en trétinoïne.
No single isoform appears to have a predominant role.
Aucun isomère ne semble avoir un rôle prédominant.
Isotretinoin and its metabolites do not significantly affect CYP activity.
L'isotrétinoïne et ses métabolites n'ont pas d'influence significative sur l'activité CYP.
Elimination After oral administration of radiolabelled isotretinoin approximately equal fractions of the dose were recovered in urine and faeces.
Elimination Après administration orale d'isotrétinoïne marquée, des quantités approximativement équivalentes sont retrouvées dans les urines et dans les fèces.
Following oral administration of isotretinoin, the terminal elimination half-life of unchanged drug in patients with acne has a mean value of 19 hours.
Après une administration orale d'isotrétinoïne à des patients atteints d'acné, la demi-vie d'élimination de la substance inchangée est en moyenne de 19 heures.
The terminal elimination half-life of 4-oxo-isotretinoin is longer, with a mean value of 29 hours.
La demi-vie de la 4-oxo-isotrétinoïne est plus longue, avec une moyenne de 29 heures.
Isotretinoin is a physiological retinoid and endogenous retinoid concentrations are reached within approximately two weeks following the end of isotretinoin therapy.
L'isotrétinoïne est présente dans l'organisme à l'état physiologique et; le retour à des concentrations endogènes de rétinoides est atteint environ deux semaines après l'arrêt du traitement par isotrétinoïne.