qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The incidence of endometrial cystic change and endometrial thickness was analyzed in a subset of the study population (298 patients) with an annual transvaginal ultrasound (TVU) through 3 years.
L’ incidence de modifications kystiques de l’ endomètre et l’ épaisseur endométriale ont été analysées dans un sous groupe de la population de l’ étude (298 patientes) par échographie transvaginale (ETV) annuelle pendant trois ans.
Placebo-treated women had a 1.9% incidence in cystic change over 3 years, whereas the FABLYN-treated women had a 20.4% incidence.
L’ incidence de modifications kystiques sur trois ans a été de 1,9% chez les patientes sous placebo et de 20,4% chez les patientes traitées par FABLYN.
All histology findings were benign.
Toutes les observations histologiques ont été bénignes.
Placebo-treated women had a 0.7 mm mean decrease from baseline in endometrial thickness over 3 years, whereas the FABLYN-treated women had a 1.4 mm mean increase.
Sur trois ans, les patientes ayant reçu le placebo ont présenté une diminution moyenne de 0,7 mm de l’ épaisseur endométriale par rapport aux valeurs initiales alors que les patientes traitées par FABLYN ont présenté une augmentation moyenne de 1,4 mm.
The increase was observed at 12 months, and did not significantly increase through 3 years.
L’ augmentation a été observée à 12 mois et elle ne s’ est pas poursuivie de façon significative sur les trois ans.
In some cases, these findings were observed to resolve spontaneously on treatment.
Dans certains cas, il a été observé une résolution spontanée de ces signes pendant le traitement.
In all women with a uterus at baseline, histologically benign endometrial polyps were reported in 34 of 2,302 (1.5%) FABLYN-treated women versus 18 of 2,309 (0.8%) placebo-treated women.
Chez toutes les femmes non hystérectomisées à l’ inclusion, des polypes endométriaux histologiquement bénins ont été rapportés chez 34 femmes sur 2 302 (1,5%) traitées par FABLYN versus 18 femmes sur 2 309 (0,8%) ayant reçu le placebo.
In a subset of the study population designed to look at endometrial histology (1,080 patients) with a TVU at 3 years, histologically benign endometrial polyps were reported in 20 of 366 (5.5%) FABLYN-treated women and 12 of 360 (3.3%) placebo-treated women.
Dans un sous groupe de la population de l’ étude visant à évaluer l’ histologie de l’ endomètre (1 080 patientes) par ETV après trois ans de traitement, des polypes endométriaux histologiquement bénins ont été rapportés chez 20 femmes sur 366 (5,5%) traitées par FABLYN et 12 femmes sur 360 (3,3%) sous placebo.
The overall incidence of vaginal bleeding was low (≤ 2.6% in all treatment groups).
13 L’ incidence globale de saignements vaginaux a été faible (≤ 2,6% dans tous les groupes de traitement).
Vaginal bleeding was reported in 74 (2.6%) FABLYN-treated women versus 37 (1.3%) placebo-treated women.
Des saignements vaginaux ont été rapportés chez 74 femmes (2,6%) traitées par FABLYN versus 37 femmes (1,3%) ayant reçu le placebo.
The number of subjects discontinuing treatment as a result of vaginal bleeding was low [FABLYN:
Le nombre de patientes ayant arrêté le traitement en raison de saignements vaginaux a été faible [FABLYN:
The number of hysterectomies in the FABLYN-treated group (27/ 2,302 patients, 1.2%) and the placebo-treated group (24/ 2,309 patients, 1.0%) were similar.
Le nombre d’ hystérectomies a été comparable dans le groupe traité par FABLYN (27 patientes sur 2 302, 1,2%) et dans le groupe ayant reçu le placebo (24 patientes sur 2 309, 1,0%).
To assess the effect of FABLYN on diagnostic uterine procedures (i. e., hysteroscopy, saline infused sonohysterogram, endometrial biopsy, polypectomy or dilation and curettage), an analysis was conducted on women without planned TVU surveillance (4,055 patients).
Pour évaluer l’ effet de FABLYN sur les interventions utérines diagnostiques (par exemple hystéroscopie, hystéroéchographie avec solution saline, biopsie de l’ endomètre, polypectomie ou dilatation et curetage), une analyse a été effectuée chez les femmes pour lesquelles une surveillance par ETV n’ était pas planifiée (4 055 patientes).
More FABLYN-treated patients (7.0%) had a diagnostic procedure compared to placebo-treated patients (2.7%).
Le taux d’ interventions diagnostiques a été plus élevé chez les patientes traitées par FABLYN (7,0%) que chez les patientes sous placebo (2,7%).
Diagnostic uterine procedures were performed in a greater number of FABLYN-treated patients as a result of vaginal bleeding (as mandated by the protocol) and asymptomatic endometrial findings (e. g., suspected uterine polyps, endometrial thickness).
Le nombre d’ interventions utérines diagnostiques a été plus élevé chez les patientes du groupe FABLYN en raison de saignements vaginaux (comme cela était imposé par le protocole) et de signes endométriaux asymptomatiques (par exemple suspicion de polypes utérins, épaisseur de l’ endomètre).
Effects on breast:
Effets sur le sein:
Over the 5 years of the PEARL study (involving 8,556 patients), FABLYN treatment compared to placebo reduced the risk of invasive breast cancer by 85% (placebo:
Pendant les 5 ans de l’ étude PEARL (incluant 8 556 patientes), FABLYN par rapport au placebo a réduit le risque de cancer du sein invasif de 85% (placebo:
3 (0.1%); HR 0.15 (CI 0.04, 0.50)), the risk of all breast cancer by 79% (placebo:
3 (0,1%); RR 0,15, (IC 0,04 0,50)), le risque de cancer du sein de tous types de 79% (placebo:
5 (0.2%); HR 0.21 (CI 0.08, 0.55)), the risk of estrogen receptor (ER) positive invasive breast cancer by 83% (placebo:
5 (0,2%); RR 0,21, (IC 0,08 0,55)), le risque de cancer du sein invasif positif aux récepteurs estrogéniques (RE) de 83% (placebo:
18 (0.7%), FABLYN:
18 (0.7%), FABLYN:
3 (0.1%); HR 0.17 (CI 0.05, 0.57)) and the risk of estrogen receptor (ER) positive breast cancer by 81% (placebo:
3 (0.1%); RR 0,17, (IC 0,05 0,57)) et le risque de cancer du sein positif aux récepteurs estrogéniques (RE) de 81% (placebo:
21 (0.8%), FABLYN:
21 (0.8%), FABLYN:
4 (0.1%); HR 0.19 (CI 0.07, 0.56)).
4 (0.1%); RR 0,19, (IC 0,07 0,56)).
FABLYN has no effect on the risk of ER negative breast cancer or ER negative invasive breast cancers.
FABLYN n’ a pas d’ effet sur le risque de cancers du sein RE négatifs ou de cancers du sein invasifs RE négatif.
These observations support the conclusion that lasofoxifene has no intrinsic estrogen agonist activity in breast tissue.
Ces observations étayent la conclusion que le lasofoxifène n’ a pas d’ effet agoniste estrogénique intrinsèque sur le tissu mammaire.
12 Effects on lipid metabolism and cardiovascular risk:
Effets sur le métabolisme lipidique et le risque cardiovasculaire:
The effect of FABLYN on the lipid profile was evaluated in a 3-year substudy of the PEARL study; the substudy enrolled 1,014 postmenopausal women.
Les effets de FABLYN sur le profil lipidique ont été évalués dans une sous étude de trois ans de l’ étude PEARL; 1 014 femmes ménopausées ont été incluses dans la sous étude.
Relative to placebo, FABLYN significantly decreased total cholesterol, LDL cholesterol, LDL-associated apolipoprotein B-100, and high sensitivity C-reactive protein (median changes -10.4%, -15.8%, -11.8%, -12.5%, respectively); no significant changes versus placebo were seen for HDL cholesterol or VLDL cholesterol.
Il n’ a pas été observé de modifications significatives du HDL cholestérol ou du VLDL cholestérol par rapport au placebo.
Statistically significant increases were seen for apolipoprotein A-1, which is associated with HDL cholesterol, and serum triglycerides (median changes vs. placebo 6.1% and 4.9%, respectively).
6,1% et 4,9% respectivement).
At 5 years in the overall study population (N=8,556), the incidence of major coronary events, including coronary death, non-fatal myocardial infarction, new ischemic heart disease, hospitalization for unstable angina, and revascularisation procedures, was significantly lower.
A 5 ans, dans la population globale de l’ étude (n = 8 556), l’ incidence d’ événements coronariens majeurs, incluant les décès d’ origine coronarienne, les infarctus du myocarde non fatals, les cardiopathies ischémiques d’ apparition récente, les hospitalisations pour angor instable et les interventions de revascularisation, a été significativement plus faible.
There were 0.51 events/ 100 patient-years for FABLYN-treated patients compared to 0.75 events/ 100 patient-years in placebo-treated patients (HR 0.68; 95% CI 0.50, 0.93, p= 0.016).
Chez les patientes traitées par FABLYN 0,51 événement pour 100 patients-année ont été observés versus 0,75 événement pour 100 patients-année chez les patientes sous placebo (RR 0,68; IC à 95% 0,50 0,93, p = 0,016).
In the same study at 5 years, there was no increase in the risk of stroke including hemorrhagic, ischemic, embolic stroke, stroke type unspecified and transient ischemic attacks in FABLYN-treated patients.
A 5 ans dans la même étude, il n’ a pas été observé d’ augmentation du risque d’ accidents vasculaires cérébraux incluant les AVC hémorragiques, ischémiques, emboliques, les AVC de type non précisé et les accidents ischémiques transitoires chez les patientes traitées par FABLYN.
There were 0.48 events/ 100 patient years in the placebo group and 0.36 events/ 100 patient years among FABLYN-treated patients (HR = 0.75; 95% CI 0.51, 1.10, p = 0.140).
Dans le groupe placebo 0,48 évènement pour100 patients-année ont été observés versus 0,36 évènement pour 100 patients-année chez les patientes traitées par FABLYN (RR 0,75; IC à 95% 0,51 1,10; p = 0,140).
Effects on vulvar and vaginal atrophy (VVA):
14 Effets sur l’ atrophie vulvaire et vaginale (AVV):
The efficacy of FABLYN in the treatment of VVA was investigated in two 12-week Phase 3 studies in postmenopausal women with moderate or severe signs and symptoms of VVA, regardless of osteoporosis status (involving 889 patients).
L’ efficacité de FABLYN dans le traitement de l’ AVV a été évaluée dans deux études de phase III de 12 semaines menées chez des femmes ménopausées présentant des signes et symptômes modérés ou sévères d’ AVV, quel que soit le statut ostéoporotique (incluant 889 patientes).
In both studies, it decreased the severity of the subject’ s most bothersome baseline VVA symptom, decreased vaginal pH, decreased the percentage of vaginal parabasal cells from the maturation index (MI) and increased the percentage of vaginal superficial cells from the MI.
Dans les deux études, le lasofoxifène a diminué la sévérité du symptôme initial de l’ AVV le plus gênant pour la patiente, diminué le pH vaginal, diminué le pourcentage de cellules vaginales parabasales dans l’ indice de maturation (IM) et augmenté le pourcentage de cellules vaginales superficielles dans l’ IM.
Similar results for vaginal pH and MI were observed in the PEARL study.
Des résultats similaires pour le pH vaginal et l’ IM ont été observés dans l’ étude PEARL.
The disposition of lasofoxifene was evaluated in 758 subjects in conventional clinical pharmacology studies.
Le devenir du lasofoxifène a été évalué chez 758 patientes dans les études de pharmacologie clinique conventionnelles.
Pharmacokinetic data from over 2,000 postmenopausal women including patients in selected osteoporosis clinical trials contributed to a population pharmacokinetic analysis.
Les données pharmacocinétiques de plus de 2 000 femmes ménopausées incluant des patientes des études cliniques de l’ ostéoporose sélectionnées ont été utilisées pour une étude de pharmacocinétique de population.
Lasofoxifene is slowly absorbed from the gastrointestinal tract with maximal plasma concentrations attained on average by approximately 6 hours after dosing.
Le lasofoxifène est absorbé lentement au niveau des voies gastro intestinales avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes en moyenne environ 6 heures après l’ administration.
Ingestion of a high fat meal does not change the oral bioavailability of lasofoxifene.
L’ ingestion d’ un repas riche en graisses ne modifie pas la biodisponibilité orale du lasofoxifène.
FABLYN may be administered any time of day without regard to food or beverage intake.
FABLYN peut être pris à tout moment de la journée, avec ou sans aliments ou boissons.
The apparent volume of distribution (V/ F) of lasofoxifene in postmenopausal women is approximately 1,350 l.
Le volume apparent de distribution (V/ F) du lasofoxifène chez la femme ménopausée est d’ environ 1350 l.
Lasofoxifene is highly bound to proteins in human plasma (> 99%).
Le lasofoxifène est fortement lié aux protéines dans le plasma humain (à plus de 99%).
Lasofoxifene binds to both albumin and α 1-acid glycoprotein; however, it does not affect the binding of either warfarin or propranolol.
Le lasofoxifène se lie à l’ albumine et à l’α 1 glycoprotéine acide, mais il n’ a pas d’ effet sur la liaison de la warfarine ou du propanolol.
13 Metabolism:
Métabolisme:
Biotransformation and disposition of lasofoxifene in humans have been determined following oral administration of 14C-labeled lasofoxifene.
La biotransformation et l’ élimination du lasofoxifène chez l’ homme ont été déterminées après une administration orale de lasofoxifène marqué au carbone 14.
Lasofoxifene is extensively metabolized in humans.
Le lasofoxifène est fortement métabolisé chez l’ homme.
Five metabolic pathways of lasofoxifene have been identified: direct glucuronidation; direct sulfation; hydroxylation at the phenyl tetraline moiety (with subsequent conjugative metabolism of the catechol intermediates by methylation and glucuronidation); oxidation at the pyrrolidine ring; and phenyl hydroxylation.
Cinq voies métaboliques du lasofoxifène ont été identifiées: glucuroconjugaison directe, sulfatation directe, hydroxylation sur la fraction phényl tétraline (suivi d’ un métabolisme de conjugaison des intermédiaires catéchols par méthylation et glucuroconjugaison), oxydation sur le cycle pyrrolidine, et hydroxylation des radicaux phényles.
Three metabolites of lasofoxifene were detected in plasma: the direct glucuronide conjugate, the glucuronide of a hydroxylated metabolite, and the methylated catechol.
Trois métabolites du lasofoxifène ont été détectés dans le plasma: le glucuroconjugué direct, le glucuronide d’ un métabolite hydroxylé et le catéchol méthylé.
The binding affinities of the major circulating metabolites of lasofoxifene were at least 31-fold and 18-fold less than those of lasofoxifene for the estrogen receptor alpha and the estrogen receptor beta, respectively, indicating that these metabolites are unlikely to contribute to the pharmacologic activity of lasofoxifene.
Les affinités de liaison des principaux métabolites circulants du lasofoxifène ont été inférieures d’ au moins 31 fois et 18 fois à celles du lasofoxifène pour les récepteurs estrogéniques alpha et bêta respectivement, ce qui indique qu’ il est peu probable que ces métabolites contribuent à l’ activité pharmacologique du lasofoxifène.
Oxidation, by multiple cytochrome P450s including CYPs 2D6 and 3A4/ 5, and conjugation of lasofoxifene are the two primary mechanisms of elimination of lasofoxifene from the systemic circulation.
L’ oxydation, par plusieurs insoenzymes du cytochrome P450, en particulier les CYP 2D6 et 3A4/ 5, et la conjugaison du lasofoxifène sont les deux principales voies d’ élimination du lasofoxifène de la circulation systémique.
The apparent oral clearance (CL/ F) of lasofoxifene in postmenopausal women is approximately 6.6 l/ hr.
La clairance orale apparente (Cl/ F) du lasofoxifène chez la femme ménopausée est d’ environ 6,6 l/ h.
Elimination:
15 Elimination:
Lasofoxifene has a half-life of approximately 6 days.
La demi vie du lasofoxifène est d’ environ 6 jours.
Lasofoxifene and its metabolites are primarily excreted in feces, with a minor component of urinary excretion of active substance-related material.
Le lasofoxifène et ses métabolites sont excrétés principalement dans les fèces, avec une excrétion urinaire mineure de produit apparenté à la substance active.
Following oral administration of 14C-labeled lasofoxifene in solution to humans, approximately 72% of the radioactive dose was recovered by day 24 (approximately 66% in feces and 6% in urine).
Après administration orale de lasofoxifène marqué au carbone 14 en solution chez l’ homme, environ 72% de la dose radioactive ont été récupérés après 24 jours (environ 66% dans les fèces et 6% dans les urines).
Less than 2% of the administered dose was recovered in the urine as unchanged lasofoxifene.
Moins de 2% de la dose administrée ont été récupérés dans les urines sous forme inchangée.
Linearity/ non-linearity:
Linéarité/ Non linéarité:
Lasofoxifene exhibits linear pharmacokinetics over a wide dose range following single-dose (up to 100 mg) and multiple-dose (up to 20 mg once daily) administration.
Le lasofoxifène présente une pharmacocinétique linéaire dans un large éventail de doses après administration de doses uniques (allant jusqu’ à 100 mg) et de doses répétées (allant jusqu’ à 20 mg par jour).
Steady-state pharmacokinetics of lasofoxifene are consistent with expectations from its single-dose pharmacokinetics.
La pharmacocinétique du lasofoxifène à l’ état d’ équilibre est conforme à ce qui est attendu à partir de sa pharmacocinétique à dose unique.
At steady state, the half-life of lasofoxifene in postmenopausal women is approximately 6 days, resulting in small fluctuations in concentrations over the 24-hour dosing interval.
A l’ état d’ équilibre, la demi vie du lasofoxifène chez la femme ménopausée est d’ environ 6 jours, ce qui entraîne de légères fluctuations des concentrations pendant l’ intervalle de 24 heures entre les doses.
Paediatric:
Population pédiatrique:
The pharmacokinetics of lasofoxifene have not been evaluated in a paediatric population.
La pharmacocinétique du lasofoxifène n’ a pas été évaluée dans la population pédiatrique.
Elderly:
Patientes âgées:
No clinically meaningful differences in lasofoxifene pharmacokinetic were observed over the age range of 40 to 80 years of age based on the results of a population pharmacokinetic analysis.
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du lasofoxifène n’ a été observée dans la tranche d’ âge de 40 à 80 ans, d’ après les résultats d’ une analyse pharmacocinétique de population..
No dose adjustment for FABLYN is necessary in elderly patients.
Aucune adaptation de la dose de FABLYN n’ est nécessaire chez les patientes âgées.
Race:
Groupe ethnique:
In a population pharmacokinetic analysis, no discernible difference in lasofoxifene pharmacokinetics was detected in different racial groups.
Dans une étude pharmacocinétique de population, aucune différence détectable dans la pharmacocinétique du lasofoxifène n’ a été observée entre les différents groupes ethniques.
This analysis included 2,049 postmenopausal women consisting of 85.5% Caucasian, 8.6% Hispanic, 3.4% Asian, and 1.9% African American.
Cette analyse a inclus 2 049 femmes ménopausées, dont 85,5% de Caucasiennes, 8,6% d’ Hispaniques, 3,4% d’ Asiatiques et 1,9% d’ Afro américaines.
The results of a phase 1 study in Japanese and Caucasian women was consistent with the population pharmacokinetic analysis and showed no discernible difference in lasofoxifene pharmacokinetics in these two populations.
Les résultats d’ une étude de phase I chez des femmes japonaises et caucasiennes ont été conformes à l’ analyse de pharmacocinétique de population et ils n’ ont pas montré de différence détectable dans la pharmacocinétique du lasofoxifène entre ces deux populations.
14 Gender:
Sexe:
Since FABLYN is indicated for use only in postmenopausal women, no assessment of the effect of gender on lasofoxifene pharmacokinetics has been made.
Puisque FABLYN n’ est indiqué que chez la femme ménopausée, l’ effet du sexe sur la pharmacocinétique du lasofoxifène n’ a pas été évalué.
Hepatically impaired patients:
16 Insuffisance hépatique:
Lasofoxifene was studied, as a single 0.25 mg dose, in healthy subjects and subjects with mild or moderate hepatic impairment.
Le lasofoxifène a été étudié sous forme de dose unique de 0,25 mg chez des sujets sains et chez ceux présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.
Plasma lasofoxifene exposure was approximately the same in healthy subjects as in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A) and was modestly increased (38%) in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) compared to healthy subjects.
L’ exposition plasmatique au lasofoxifène a été approximativement la même chez les sujets sains et chez ceux qui présentaient une insuffisance hépatique légère (Classe A de Child Pugh), et elle a été faiblement augmentée (38%) chez les patientes atteintes d’ insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child Pugh) par rapport aux sujets sains.
These differences are not considered to be clinically meaningful.
Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
No dose adjustment for FABLYN is necessary for patients with mild or moderate hepatic insufficiency.
Aucune adaptation de la dose n’ est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.
Subjects with severe hepatic impairment have not been studied (see section 4.4).
FABLYN n’ a pas été étudié chez les patientes atteintes d’ insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).
Renally impaired patients:
Insuffisance rénale:
Since less than 2% of lasofoxifene is recovered in urine as unchanged active substance, a study in subjects with renal insufficiency was not conducted.
Puisque moins de 2% de la dose de lasofoxifène sont retrouvés dans les urines sous forme de substance active inchangée, il n’ a pas été mené d’ étude chez des patientes présentant une insuffisance rénale.
In a population pharmacokinetic analysis, there were no clinically meaningful differences in lasofoxifene pharmacokinetics between postmenopausal women with estimated creatinine clearance as low as 32 ml/ min and those with normal creatinine clearance.
Dans une analyse pharmacocinétique de population, il n’ a pas été observé de différences cliniquement significatives de la pharmacocinétique du lasofoxifène entre des femmes ménopausées ayant une clairance de la créatinine estimée de seulement 32 ml/ mn et celles qui avaient une clairance de la créatinine normale.
No dose adjustment for FABLYN is necessary for patients with mild or moderate renal insufficiency (see section 4.4).
Aucune adaptation posologique n’ est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 4.4).
Lasofoxifene was not genotoxic in any of the battery of tests applied.
Le lasofoxifène n’ a été génotoxique dans aucun des tests effectués.
In two-year carcinogenicity studies conducted in rats (≥ 1 mg/ kg/ day; 7 times systemic exposure following a human dose of 0.5 mg/ day based on plasma AUC) an increased incidence of renal tubular adenoma and carcinoma in males and granulosa cell tumours of the ovary in females was noted.
Dans les études de cancérogenèse de deux ans chez le rat (≥ 1 mg/ kg/ jour; 7 fois l’ exposition systémique après une dose humaine de 0,5 mg/ jour sur la base de l’ ASC plasmatique), une augmentation de l’ incidence des adénomes et carcinomes tubulaires rénaux chez les mâles et des tumeurs de la granulosa chez les femelles a été observée.
In the corresponding 2-year study in mice (≥ 2 mg/ kg/ day; less than systemic exposure following a human dose of 0.5 mg/ day based on plasma AUC), there was an increased incidence of adrenal cortical adenoma and carcinoma, interstitial cell tumors of the testis, benign and malignant ovarian tumors and benign uterine glandular polyps.
Dans l’ étude équivalente de 2 ans chez la souris (≥ 2 mg/ kg/ jour; inférieur à l’ exposition systémique après une administration chez l’ homme de 0,5 mg/ jour sur la base de l’ ASC plasmatique), une augmentation de l’ incidence des adénomes et carcinomes des corticosurrénaliens, des tumeurs à cellules de Leydig, des tumeurs ovariennes bénignes ou malignes et des polypes glandulaires bénins de l’ utérusa été observée.
Although all of these tumours are believed to be the result of rodent-specific hormonal mechanisms, their relevance for humans is currently unknown.
Bien qu’ il soit présumé que toutes ces tumeurs résultent de mécanismes hormonaux spécifiques aux rongeurs, la pertinence de ces observations chez l’ homme n’ est actuellement pas connue.
Based on 3- and 5-year human data in the clinical trials, the incidence of cancer during treatment with lasofoxifene was not higher than for placebo.
Selon les données à 3 et 5 ans des essais cliniques chez l’ homme, l’ incidence de cancers durant le traitement par lasofoxifène n’ a pas été supérieure à celle observée sous placebo.
Lasofoxifene was not teratogenic in rats up to a dose of 10mg/ kg (approximately 53 times the AUC in humans) or rabbits up to a dose of 3 mg/ kg (below the level of systemic exposure in humans).
17 Le lasofoxifène n’ a pas été tératogène chez le rat jusqu’ à une dose de 10mg/ kg (environ 53 fois l’ ASC chez l’ homme) ou le lapin jusqu’ à une dose de 3 mg/ kg (en dessous du niveau d’ exposition systémique chez l’ homme).
Increased incidence of imperforate anus, hypoplastic tail, edema and limb flexures noted in fetuses of pregnant rats dosed at 100 mg/ kg (approximately 400 times the AUC in humans) were associated with increased embryo-fetal lethality and generalized failure to thrive.
Une augmentation de l’ incidence de l’ imperforation de l’ anus, de l’ hypoplasie de la queue, d’œ dème et de fléchissement permanent des membres, observée chez les fœ tus de rates enceintes ayant reçu 100 mg/ kg (environ 400 fois l’ ASC chez l’ homme), a été associée à une augmentation de la mortalité embryo-fœ tale et un déficit du développement.
In fertility studies conducted in rats with lasofoxifene, slight effects on male reproductive performance occurred at ≥ 10 mg/ kg/ day (approximately 42 times the AUC in humans) as evidenced by decreases in copulation index, implantation sites, and fetuses sired.
Dans les études de la fertilité menées avec le lasofoxifène chez le rat, des effets légers sur la fonction reproductrice des mâles ont été observés à des doses ≥ 10 mg/ kg/ jour (environ 42 fois l’ ASC chez l’ homme), qui se sont traduits par des diminutions de l’ indice de copulation, des sites d’ implantation et des fœ tus engendrés.
Reduced fertility, and an increase in pre- and post-implantation loss leading to reduced litter size and prolonged gestation were observed in females treated at ≥ 0.01 mg/ kg/ day (below the level of systemic exposure in humans).
Une diminution de la fertilité et une augmentation des pertes pré- et post implantation entraînant une réduction de la taille de la portée et une augmentation de la durée de gestation ont été observées chez les femelles recevant des doses ≥ 0,01 mg/ kg/ jour (inférieur à l’ exposition systémique chez l’ homme.).
In a prenatal and postnatal study in rats, at ≥ 0.01 mg/ kg/ day lasofoxifene delayed and/ or disrupted parturition, increased pup mortality at birth, altered the achievement of developmental milestones, and reduced growth.
Dans une étude prénatale et postnatale chez le rat, le lasofoxifène à des doses ≥ 0,01 mg/ kg/ jour a retardé et/ ou interrompu la parturition, augmenté la mortalité des petits à la naissance, altéré la réalisation des étapes du développement et diminué la croissance.
Overall, the reproductive and developmental effects observed in animals are consistent with the SERM class of compounds.
Globalement, les effets sur la reproduction et le développement observés chez l’ animal sont cohérents avec les molécules de la classe des SERM.
Lactose anhydrous
Lactose anhydre
Microcrystalline cellulose
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodium
Croscarmellose sodique
Magnesium stearate
Stéarate de magnésium
Sunset yellow FCF aluminium lake (E110)
Laque aluminique jaune orangé FCF (E110)
Titanium dioxide (E171)
Dioxyde de titane (E171)
Triacetin
Triacétine
Not applicable.
Sans objet..
6.3 Shelf life
18 6.3 Durée de conservation
FABLYN film-coated tablets are supplied in PVC blisters with aluminum foil backing or HDPE bottles with polyethylene/ aluminum foil lined polypropylene child-resistant closures.
FABLYN, comprimé pelliculé, est présenté en plaquettes thermoformées en PVC avec pellicule en aluminium ou en flacons PEHD avec bouchon sécurité-enfant en polypropylène recouvert d’ un film de polyéthylène/ aluminium.
Blister packs of 7, 28 or 30 tablets and bottles of 90 tablets.
Plaquettes thermoformées de 7, 28 ou 30 comprimés et flacons de 90 comprimés.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
19 Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
17 ANNEX II
20 ANNEXE II
18 A.
21 A.
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
GmbH & Co KG
The programme materials shall be provided via the following means:
Le matériel d’ éducation doit être diffusé par les moyens suivants:
• Web-based • On CD • Printed on paper
• Diffusion Web • CD-ROM • Impressions papier
The programme shall convey the following key messages:
Le programme d’ éducation doit diffuser les messages suivants:
• FABLYN increases risk of venous thromboembolism (VTE). • The approaches recommended for mitigation of risk of venous thromboembolism based on the SmPC, including contraindication of FABLYN in patients with active or past history of VTE. • FABLYN causes morphologic changes, particularly the cystic atrophy of endometrium.
22 • FABLYN augmente le risque d’ événements thromboemboliques veineux (ETE veineux) • Les mesures recommandées pour la minimisation du risque d’ événements thromboemboliques veineux inclus dans le RCP, notamment les contre-indications de FABYN chez les patientes ayant un ETE veineux ou un antécédent d’ ETE veineux. • FABLYN provoque des modifications morphologiques, en particulier des atrophies kystiques de l’ endomètre.
It results in increased mean endometrial thickness. • Based on the clinical trials, the morphologic changes caused by FABLYN are benign and do not require further investigation unless vaginal bleeding occurs. • References to authoritative international guidelines relevant for uterine surveillance. • The need to stop treatment with FABLYN and investigate when unexplained uterine bleeding occurs.
Ceci conduit à une augmentation de l’ épaisseur moyenne de l’ endomètre. • Selon les études cliniques, les modifications morphologiques provoquées par FABLYN sont bénignes et ne requièrent pas d’ examens supplémentaires, sauf en cas d’ apparition de saignements vaginaux. • Des références aux recommandations internationales faisant autorité relatifs à la surveillance utérine. • La nécessité d’ interrompre le traitement par FABLYN et de procéder à des examens lors de l’ apparition de saignements utérins inexpliqués.
19 The programme shall include the full text of the SmPC.
Le programme d’ éducation doit inclure le texte complet du RCP.
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version version 1.1 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Le titulaire de l’ Autorisation de Mise sur le Marché doit s’ assurer que le système de Pharmacovigilance, tel que décrit dans sa version 1.1 présentée dans le Module 1.8.1 de la demande d’ Autorisation de Mise sur le Marché, est en place et fonctionnel avant et pendant la mise sur le marché de la spécialité.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.4 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Le titulaire de l’ Autorisation de Mise sur la Marché s’ engage à conduire les études et les activités complémentaires de pharmacovigilance décrites dans le Plan de Pharmacovigilance, tel qu’ accepté dans sa version 1.4 du Plan de Gestion de Risque (PGR) présenté dans le Module 1.8.2 de la demande d’ Autorisation de Mise sur le Marché et dans toute mise à jour ultérieure du PGR approuvée par le CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Conformément aux recommandations du CHMP (Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use), le PGR mis à jour doit être soumis avec les rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance (PSUR).
In addition, an updated RMP should be submitted
De plus, une version actualisée du PGR devra être soumise
• When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
• Dès réception d’ une nouvelle information pouvant impacter le profil de sécurité d’ emploi, le Plan de Pharmacovigilance, ou les activités de minimisation du risque • Dans un délai de 60 jours à compter d’ une étape importante (de pharmacovigilance ou de minimisation du risque) • A la demande de l’ EMEA
20 ANNEX III
23 ANNEXE III
21 A.
24 A.
22 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
25 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
CARTON FOR BOTTLE PACK (90 film-coated tablets)
BOITE EN CARTON POUR LE CONDITIONNEMENT FLACON (90 comprimés pelliculés)
FABLYN 500 microgram film-coated tablets
FABLYN 500 microgrammes comprimés pelliculés
lasofoxifene
Lasofoxifène
Each tablet contains lasofoxifene tartrate, equivalent to 500 microgram lasofoxifene.
Chaque comprimé contient du tartrate de lasofoxifène, équivalent à 500 microgrammes de lasofoxifène.
Contains lactose
Contient du lactose.
90 film-coated tablets
90 comprimés pelliculés
Sealed pack.
Conditionnement scellé.
Do not use if box has been opened.
Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
23 8.
26 8.
24 15.
27 15.
25 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
28 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
CARTON FOR BLISTER PACK (30 film-coated tablets)
BOITE EN CARTON POUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES (30 comprimés pelliculés)
30 film-coated tablets
30 comprimés pelliculés
Do not use if box has been opened.
29 Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
27 15.
30 15.
28 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
31 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
CARTON FOR BLISTER PACK (7 film-coated tablets)
BOITE EN CARTON POUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES (7 comprimés pelliculés)
7 film-coated tablets
7 comprimés pelliculés
Do not use if box has been opened.
32 Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
30 15.
33 15.
31 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
34 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
CARTON FOR BLISTER PACK (28 film-coated tablets)
BOITE EN CARTON POUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES (28 comprimés pelliculés)
Do not use if box has been opened.
35 Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
33 15.
36 15.
34 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
37 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
BLISTER - 28 tablets
PLAQUETTES THERMOFORMEES - 28 comprimés
FABLYN 500 microgram film-coated tablets
FABLYN 500 microgrammes Comprimés pelliculés
Mon
lun
Tue
mar
Wed
mer
Thu
jeu
Fri
ven
Sat
sam
Sun
dim
35 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
38 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
BOTTLE LABEL
ETIQUETAGE DU FLACON
lasofoxifene
lasofoxifène
36 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
39 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
BLISTER - 7 tablets
PLAQUETTES THERMOFORMEES - 7 comprimés
37 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
40 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
BLISTER - 30 tablets
PLAQUETTES THERMOFORMEES - 30 comprimés
39 PACKAGE LEAFLET:
42 NOTICE:
FABLYN 500 microgram film-coated tablets lasofoxifene
FABLYN 500 microgrammes Comprimés pelliculés Lasofoxifène
What FABLYN is and what it is used for 2.
Qu'est -ce que FABLYN et dans quel cas est -il utilisé 2.
Before you take FABLYN 3.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre FABLYN 3.
How to take FABLYN 4.
Comment prendre FABLYN 4.
How to store FABLYN 6.
Comment conserver FABLYN 6.
WHAT FABLYN IS AND WHAT IT IS USED FOR
QU'EST-CE QUE FABLYN ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
FABLYN is used to treat osteoporosis in women after the menopause (postmenopausal osteoporosis) who are likely to break bones, especially in the spine, hips and wrists.
FABLYN est utilisé pour traiter l’ ostéoporose après la ménopause(ostéoporose post-ménopausique) chez les femmes qui ont un risque de fractures, en particulier de la colonne vertébrale, de la hanche et du poignet.
It belongs to a group of medicines called Selective Estrogen Receptor Modulators (SERM).
Ce médicament appartient à un groupe de médicaments non hormonaux appelés modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes (SERM).
In women with postmenopausal osteoporosis, FABLYN reduces the risk of both fractures of the spine (vertebral fractures) and non-spine fractures (non-vertebral fractures), but not hip fractures.
Chez les femmes qui souffrent d’ ostéoporose post-ménopausique, FABLYN réduit le risque de fractures du rachis (fractures vertébrales) et de fractures non rachidiennes (fractures non vertébrales), mais pas le risque de fractures de la hanche.
BEFORE YOU TAKE FABLYN
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE FABLYN
Do not take FABLYN • if you are allergic (hypersensitive) to lasofoxifene or any of the other ingredients of FABLYN. • if you currently have or previously had blood clots, for example in your veins, lungs or eyes (deep vein thrombosis, pulmonary embolism or retinal vein thrombosis). • if you have any vaginal bleeding.
Ne prenez jamais FABLYN • Si vous êtes allergique (hypersensible) au lasofoxifène ou à l’ un des autres composants contenus dans FABLYN. • Si vous avez ou si vous avez eu des caillots sanguins, par exemple dans les veines, les poumons ou les yeux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire ou thrombose veineuse rétinienne). • Si vous présentez des saignements vaginaux.
This must be investigated by your doctor before starting treatment. • if you could still become pregnant. • if you are pregnant or breast-feeding.
Ceux -ci doivent être examinés par votre médecin avant le début du traitement. • Si vous pouvez encore tomber enceinte. • Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
40 Take special care with FABLYN • if you are immobile for some time, such as, needing to be admitted to a hospital or having to stay in bed while recovering from an operation or an illness, as these may increase your risk of blood clots (deep vein thrombosis, pulmonary embolism or retinal vein thrombosis).
43 Faites attention avec FABLYN Si vous êtes immobilisée pendant un certain temps, par exemple si vous devez être • hospitalisée ou si vous devez rester alitée après une opération ou une maladie, car cela peut augmenter le risque de caillots sanguins (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire ou thrombose veineuse rétinienne).
Your doctor may recommend that you stop treatment at least 3 weeks prior to this time.
Votre médecin pourra vous recommander d’ arrêter le traitement au moins trois semaines avant.
Treatment with FABLYN can be restarted as soon as you regain your mobility and in consultation with your doctor.
Le traitement par FABLYN pourra être repris dès que vous aurez retrouvé votre mobilité, et sur avis de votre médecin.
• if you are taking FABLYN, you should walk around or exercise your legs and feet at regular intervals when traveling long distances.
• Si vous prenez FABLYN, vous devez marcher ou remuer les jambes et les pieds régulièrement pendant les longs voyages.
This is because sitting for a long time in the same position may prevent good blood circulation and may increase your risk of blood clots.
Rester assis dans la même position pendant une longue durée peut en effet gêner la bonne circulation du sang et peut augmenter le risque de caillots sanguins.
It is unlikely that FABLYN will cause vaginal bleeding.
• Il est peu probable que FABLYN entraîne des saignements vaginaux.
So any vaginal bleeding while you take FABLYN is unexpected.
Ainsi tout saignement vaginal alors que vous êtes traitée par FABLYN est inattendu.
You should have this investigated by your doctor.
Ceci doit être examiné par votre médecin.
The following are reasons why this medicine may not be suitable for you.
Ce médicament peut ne pas vous convenir pour les raisons ci-dessous.
You should talk to your doctor before starting to take FABLYN:
Consultez votre médecin avant de commencer à prendre FABLYN:
• if you have or have had breast cancer. • if you experience any unexplained breast abnormality. • if you have severe liver disease. • if you have severe kidney disease.
• Si vous avez ou si vous avez eu un cancer du sein. • Si vous présentez une anomalie du sein inexpliquée. • Si vous avez une maladie hépatique sévère. • Si vous avez une maladie rénale sévère.
If you are taking estrogen replacement therapy (ERT) or hormone replacement therapy (HRT), FABLYN may not be suitable for you.
Si vous prenez un traitement de substitution estrogénique ou un traitement hormonal substitutif, FABLYN peut ne pas vous convenir.
Taking FABLYN with food and drink FABLYN can be taken with or without food and drink.
Aliments et boissons FABLYN peut être associé ou non à la prise d’ aliments et de boissons.
Pregnancy and breast-feeding FABLYN is only for women after the menopause and must not be taken by women who can still become pregnant.
Grossesse et allaitement FABLYN ne doit être pris que par les femmes ménopausées et ne doit pas être administré chez les femmes qui peuvent encore tomber enceintes.
Do not take FABLYN if you are pregnant or breast-feeding as it might be excreted in mother’ s milk.
Vous ne devez pas prendre FABLYN si vous êtes enceinte ni si vous allaitez car le médicament pourrait être excrété dans le lait maternel.
Important information about some of the ingredients of FABLYN FABLYN contains lactose.
Informations importantes concernant certains composants de FABLYN FABLYN contient du lactose.
If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars, contact your doctor before taking this medicine.
Si votre médecin vous a informée d’ une intolérance à certains sucres, contactez -le avant de prendre ce médicament.
HOW TO TAKE FABLYN
COMMENT PRENDRE FABLYN
Always take FABLYN exactly as your doctor has told you.
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin.
The usual dose is one tablet each day.
La dose habituelle est d’ un comprimé par jour.
41 Swallow the tablet whole.
Le comprimé doit être avalé entier.
You may take it with or without food.
Il peut être pris au cours ou en-dehors des repas.
If you wish, you may take it with water or another beverage of choice.
Vous pouvez le prendre avec de l’ eau ou avec une autre boisson.
Your doctor may also advise you to take Calcium and Vitamin D supplements while you are treated with FABLYN if your daily intakes are not considered sufficient.
Votre médecin pourra également vous conseiller de prendre des suppléments de calcium et de vitamine D pendant le traitement par FABLYN s’ il considère que vos apports quotidiens ne sont pas suffisants.
If you take more FABLYN than you should If you take more tablets than you should, tell your doctor or pharmacist.
Si vous avez pris plus de FABLYN que vous n’ auriez dû Si vous avez pris plus de comprimés que vous n’ auriez dû, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
If you forget to take FABLYN Do not take a double dose to make up for a forgotten tablet.
Si vous oubliez de prendre FABLYN Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Take your next tablet and continue as before.
Prenez le prochain comprimé et continuez comme d’ habitude.
If you stop taking FABLYN You should talk to your doctor before stopping FABLYN.
Si vous arrêtez de prendre FABLYN Vous ne devez par arrêter de prendre FABLYN sans l’ avis de votre médecin.
Like all medicines, FABLYN can cause side effects, although not everybody gets them.
Comme tous les médicaments, FABLYN peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Most of the side effects that occurred during studies were mild.
La plupart des effets indésirables qui sont survenus pendant les études de FABLYN ont été discrets.
These side effects may occur with certain frequencies, which are defined as follows:
Ces effets indésirables peuvent apparaître à différentes fréquences, qui sont listées ci-dessous:
• Very common: affects more than 1 user in 10 • Common: affects 1 to 10 users in 100 • Uncommon: affects 1 to 10 users in 1,000 • Rare: affects 1 to 10 users in 10,000 • Very rare: affects less than 1 user in 10,000 • Not known: frequency cannot be estimated from the available data
Affecte moins d’ 1 patientes sur 10000 • Fréquence indéterminée: la fréquence ne peut pas être évaluée à partir des données disponibles.
Very common side effects:
Effets indésirables très fréquents:
• Muscle cramps
• Crampes musculaires
Common side effects:
45 Effets indésirables fréquents:
• Hot flush • Constipation • Pressure in the lower abdomen • Vaginal discharge • Excessive sweating
• Bouffées de chaleur • Constipation • Tension dans le bas de l’ abdomen • Pertes vaginales • Transpiration excessive
42 Uncommon side effects:
Effets indésirables peu fréquents:
• Urinary tract infection, burning on urination, urgent need to urinate, urinary incontinence • Abdominal pain or pressure, pain in the back, neck, joints or chest • Tiredness, abnormal or excessive bleeding commonly from the nose • Diabetes (typical symptoms are excessive thirst, frequent urination) • Burning sensation, dizziness, numbness, memory impairment, impaired or partial loss of movement of a limb, headache, restless legs syndrome (an irresistible urge to move legs to stop an uncomfortable or odd sensations) • Abnormal or irregular beating of the heart, increased heart rate • Swelling of hands, arms, feet or legs, limb pain • Cough, difficulty breathing, stuffy nose, runny nose • Dry mouth, flatulence (excessive amount of air or gases in the stomach or the intestine), stomach ache • Dry eye, hair loss, skin rash, night sweats, itching, feeling hot, weight gain • Breast stiffening, breast pain, vaginal bleeding, genital itching
• Infection des voies urinaires, brûlures lorsque vous urinez, besoin urgent d’ uriner, incontinence urinaire • Douleur ou tension abdominale, douleurs dans le dos, la nuque, les articulations ou la poitrine • Fatigue, saignements anormaux ou excessifs (du nez fréquemment) • Diabète (les symptômes habituels sont soif excessive, besoins fréquents d’ uriner) • Sensation de brûlure, étourdissements, engourdissement, troubles de la mémoire, altération ou perte partielle de la mobilité d’ un membre, maux de tête, syndrome des jambes sans repos (besoin irrésistible de remuer les jambes pour arrêter des sensations désagréables ou étranges) • Battements de cœ ur anormaux ou irréguliers, augmentation de la fréquence cardiaque • Gonflement des mains, des bras, des pieds ou des jambes, douleurs dans les membres • Toux, difficultés pour respirer, encombrement nasal, écoulement nasal • Sécheresse buccale, flatulence (quantité excessive d’ air ou de gaz dans l’ estomac ou l’ intestin), maux d’ estomac • Sécheresse oculaire, chute de cheveux, éruption cutanée, sueurs nocturnes, démangeaisons, sensation de chaleur, prise de poids • Tension mammaire, douleurs mammaires, saignements vaginaux, démangeaisons génitales
Rare side effects:
Effets indésirables rares: