qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Therefore, due to the metformin active substance, Competact should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal (see section 4.5).
En conséquence, en raison de la présence de metformine, Competact doit être arrêté avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduit que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale (voir rubrique 4.5).
Polycystic ovarian syndrome:
Syndrome des ovaires polykystiques:
Patients should be aware of the risk of pregnancy and if a patient wishes to become pregnant or if pregnancy occurs, the treatment should be discontinued (see section 4.6).
Si une patiente désire une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement devra être arrêté (voir rubrique 4.6).
An increased incidence in bone fractures in women was seen in a pooled analysis of adverse event reports of bone fracture from randomised, controlled, double blind clinical trials in over 8100 pioglitazone and 7400 comparator treated patients, on treatment for up to 3.5 years.
Une augmentation de l’ incidence des fractures osseuses chez les femmes, a été observée lors d’ une analyse des données issues des essais cliniques randomisés, contrôlés, en double aveugle, portant sur plus de 8100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7400 patients traités par des comparateurs suivis jusqu’ à 3,5 ans.
The observed excess risk of fractures for women in this dataset on pioglitazone is therefore 0.8 fractures per 100 patient years of use.
Dans cette analyse, la différence de risque de fracture pour les femmes sous pioglitazone est donc de 0,8 fracture pour 100 patient-années d’ utilisation.
In the 3.5 year cardiovascular risk PROactive study, 44/ 870 (5.1%; 1.0 fractures per 100 patient years) of pioglitazone-treated female patients experienced fractures compared to 23/ 905 (2.5%; 0.5 fractures per 100 patient years) of female patients treated with comparator.
Dans l'étude PROactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire menée sur 3,5 ans, 44/ 870 (5,1%, 1.0 fracture pour 100 patients-années) des patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures contre 23/ 905 (2,5%, 0,5 fracture pour 100 patients-années) des patientes traitées par un comparateur.
No increase in fracture rates was observed in men treated with pioglitazone (1.7%) versus comparator (2.1%).
Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7%) versus un comparateur (2,1%).
The observed excess risk of fractures for women on pioglitazone in this study is therefore 0.5 fractures per 100 patient years of use.
Dans cette analyse, la différence de risque de fracture pour les femmes sous pioglitazone est donc de 0,5 fracture pour 100 patient-années d’ utilisation.
5 closely.
5 La pioglitazone doit être utilisée avec prudence en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs (ex. gemfibrozil) ou d'inducteurs (ex. rifampicine) du cytochrome P450 2C8.
Pioglitazone dose adjustment within the recommended posology or changes in diabetic treatment should be considered (see section 4.5).
Une adaptation de la dose de pioglitazone au sein de l'intervalle posologique recommandé ou des modifications du traitement antidiabétique doivent être envisagées (voir paragraphe 4.5).
There have been no formal interaction studies for Competact.
Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec Competact.
The following statements reflect the information available on the individual active substances (pioglitazone and metformin).
Les informations mentionnées ci-après concernent les interactions connues avec chacune des substances actives (pioglitazone et metformine).
Interactions with substances metabolised by these enzymes, e. g. oral contraceptives, cyclosporin, calcium channel blockers, and HMGCoA reductase inhibitors are not to be expected.
De ce fait, des interactions avec des substances métabolisées par ces enzymes (contraceptifs oraux, ciclosporine, inhibiteurs calciques et inhibiteurs de la HMG CoA-réductase) ne sont pas attendues.
Since there is a potential for an increase in dose- related adverse events, a decrease in the dose of pioglitazone may be needed when gemfibrozil is concomitantly administered.
Compte tenu du risque potentiel d'augmentation des événements indésirables dose-dépendants, une diminution de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de gemfibrozil.
Co-administration of pioglitazone with rifampicin (an inducer of cytochrome P450 2C8) is reported to result in a 54% decrease in AUC of pioglitazone.
A l’ inverse, au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), une diminution de 54% de l'AUC de la pioglitazone a été observée.
There is increased risk of lactic acidosis in acute alcohol intoxication (particularly in the case of fasting, malnutrition or hepatic insufficiency) due to the metformin active substance of Competact (see section 4.4).
En raison de la présence de metformine dans Competact il existe un risque majoré d'acidose lactique en cas d'intoxication alcoolique aiguë (en particulier en cas de jeûne, de dénutrition, ou d'insuffisance hépatique) (voir rubrique 4.4).
Avoid consumption of alcohol and medicinal products containing alcohol.
Il faut donc éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Intravascular administration of iodinated contrast agents in radiological studies may lead to renal failure, resulting in metformin accumulation and risk of lactic acidosis.
L'injection intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale, provoquant une accumulation de metformine et exposant ainsi à un risque d'acidose lactique.
Metformin should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal.
La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale.
Cationic drugs that are eliminated by renal tubular secretion (e. g. cimetidine) may interact with metformin by competing for common renal tubular transport systems.
Les médicaments cationiques qui sont éliminés par sécrétion tubulaire rénale (p. ex. cimétidine) peuvent interagir avec la metformine en entrant en compétition avec les systèmes courants de transport tubulaire rénal.
A study conducted in seven normal healthy volunteers showed that cimetidine, administered as 400 mg twice daily, increased metformin systemic exposure (AUC) by 50% and Cmax by 81%.
Une étude conduite chez sept sujets sains a montré que la cimétidine, administrée à raison de 400 mg deux fois par jour, a augmenté l'exposition systémique à la metformine (ASC) de 50% et la Cmax de 81%.
Therefore, close monitoring of glycaemic control, dose adjustment within the recommended posology and changes in diabetic treatment should be considered when cationic drugs that are eliminated by renal tubular secretion are co-administered.
Une surveillance étroite du contrôle glycémique, l'adaptation des doses au sein de l'intervalle posologique recommandé et des modifications du traitement antidiabétique doivent donc être envisagées en cas de co-administration de médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire rénale.
Combinations requiring precautions for use Glucocorticoids (given by systemic and local routes), beta-2-agonists, and diuretics have intrinsic hyperglycaemic activity.
Les glucocorticoïdes (administrés par voies systémique et locale), les sympathomimétiques bêta 2 et les diurétiques ont une activité hyperglycémique intrinsèque.
The patient should be informed and more frequent blood glucose monitoring performed, especially at the beginning of treatment.
Il convient d'en informer le patient et de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier au début du traitement.
If necessary, the dosage of the antihyperglycaemic medicinal product should be adjusted during therapy with the other medicinal product and on its discontinuation.
Le cas échéant, la posologie de l'antidiabétique sera adaptée au cours du traitement par l'autre médicament, et après son arrêt.
ACE-inhibitors may decrease the blood glucose levels.
6 Les Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion (IEC) peuvent entraîner une baisse de la glycémie.
For Competact no preclinical or clinical data on exposed pregnancies or lactation are available.
Il n'y a pas de données pré-cliniques ou cliniques disponibles concernant l'utilisation de Competact chez la femme enceinte ou qui allaite.
6 Risk related to pioglitazone:
Risque lié à la pioglitazone:
There are no adequate human data from the use of pioglitazone in pregnant women.
Il n’ existe pas de données humaines suffisamment pertinentes concernant l'administration de la pioglitazone chez la femme enceinte.
Animal studies have not shown teratogenic effects but have shown foetotoxicity related to the pharmacologic action (see section 5.3).
Les études effectuées chez l’ animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes, mais elles ont mis en évidence une toxicité fœ tale liée à l'action pharmacologique du produit (voir rubrique 5.3).
Risk related to metformin:
Risque lié à la metformine:
Animal studies have not revealed teratogenic effects.
Les études effectuées chez l’ animal n'ont révélé aucun effet tératogène.
Small clinical trials have not revealed metformin to have malformative effects.
De petits essais cliniques n'ont pas mis en évidence d'effets malformatifs associés à la metformine.
However, Competact should not be used during pregnancy and in women of child-bearing age not using contraceptive measures.
Competact ne doit toutefois pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de mesures contraceptives.
If a patient wishes to become pregnant or if a pregnancy occurs, treatment with Competact should be discontinued.
Si une patiente envisage une grossesse ou en cas de survenue d'une grossesse, le traitement par Competact devra être arrêté.
Both pioglitazone and metformin have been shown to be present in the milk of lactating rats.
Chez l'animal (rate), la pioglitazone ainsi que la metformine ont été détectées dans le lait.
It is not known whether breast-feeding will lead to exposure of the infant to the medicinal product.
On ne sait pas si l’ allaitement expose l’ enfant au produit.
Competact must therefore not be used in women who are breast-feeding (see section 4.3).
Competact ne doit donc pas être utilisé chez la femme qui allaite (voir rubrique 4.3).
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effets sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines
No effects on ability to drive and use machines have been observed.
Competact n'a aucun effet notable sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
There have been no therapeutic clinical trials conducted with Competact tablets however bioequivalence of Competact with co-administered pioglitazone and metformin has been demonstrated (see section 5.2).
Néanmoins la bioéquivalence de avec la pioglitazone et la metformine administrées en association a été démontrée (voir rubrique 5.2).
Adverse reactions reported in excess (> 0.5%) of placebo and as more than an isolated case in patients receiving pioglitazone in combination with metformin in double-blind studies are listed below as MedDRA preferred term by system organ class and absolute frequency.
Les effets indésirables reportés à une fréquence supérieure à 0,5% par rapport au placebo et supérieure à un cas isolé chez les patients recevant de la pioglitazone en association avec la metformine dans le cadre d'études en double aveugle sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe d’ organe et de fréquence absolue).
Frequencies are defined as: common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1000 ,< 1/100); rare (> 1/ 10000 ,< 1/1000); very rare (< 1/10000); isolated reports; not known (cannot be estimated from the available data).
Les fréquences sont définies comme suit: fréquent (> 1/ 100 et < 1/10); peu fréquent (> 1/ 1000 et < 1/ 100); rare (> 1/10 000 et < 1/ 1000); très rare (< 1/ 10 000); cas isolés; non connus (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).
PIOGLITAZONE IN COMBINATION THERAPY WITH METFORMIN
PIOGLITAZONE EN ASSOCIATION AVEC LA METFORMINE
Blood and lymphatic system disorders
Troubles du système sanguin et lymphatique Fréquent: anémie
Eye disorders
Troubles oculaires Fréquent: troubles visuels
Gastrointestinal disorders
Troubles gastro-intestinaux Peu fréquent:
7
7 Examens cliniques et paracliniques Fréquent: prise de poids
Nervous system disorders
Troubles du système musculo-squelettique et des tissus conjonctifs Fréquent: arthralgie
Renal and urinary disorders
Troubles du système nerveux Fréquent: céphalées
Reproductive system
Troubles rénaux et urinaires Fréquent: hématurie
and breast disorders
Troubles du système reproducteur et des seins Fréquent: dysfonction érectile
In active comparator controlled trials oedema was reported in 6.3% of patients treated with metformin and pioglitazone, whereas the addition of sulphonylurea to metformin treatment resulted in oedema in 2.2% of patients.
Lors d'essais cliniques contrôlés et comparatifs, des œ dèmes ont été rapportés chez 6,3% des patients ayant reçu la metformine et la pioglitazone, tandis que l'addition d'un sulfamide hypoglycémiant au traitement par la metformine a entraîné des œ dèmes chez 2,2% des patients.
The reports of oedema were generally mild to moderate and usually did not require discontinuation of treatment.
Les œ dèmes étaient en habituellement légers à modérés, ne nécessitant en général pas l’ arrêt du traitement.
In active comparator controlled trials mean weight increase with pioglitazone given as monotherapy was 2 – 3 kg over one year.
Lors d’ essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la prise de poids moyenne était de 2 à 3 kg après un an.
In combination trials pioglitazone added to metformin resulted in mean weight increase over one year of 1.5 kg.
Dans les essais comparatifs où la pioglitazone a été associée à la metformine, la prise de poids moyenne après un an était de 1,5 kg.
Rare cases of elevated liver enzymes and hepatocellular dysfunction have occurred in post-marketing experience.
De rares cas d’ élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépato-cellulaire ont été rapportés après commercialisation.
Although in very rare cases fatal outcome has been reported, causal relationship has not been established.
Bien que dans de très rares cas une évolution fatale ait été rapportée, aucune relation de causalité n’ a été établie.
In an outcome study of patients with pre-existing major macrovascular disease, the incidence of serious heart failure was 1.6% higher with pioglitazone than with placebo, when added to therapy that included insulin.
Dans une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire réalisée chez des patients ayant une pathologie macrovasculaire majeure préexistante, l’ incidence de l’ insuffisance cardiaque sévère, quand la pioglitazone a été ajoutée à un traitement comprenant de l’ insuline, était de 1,6% supérieure à celle du groupe placebo.
Additional information on the individual active substances of the fixed dose combination
Informations complémentaires sur chacune des substances actives de l'association fixe
Pioglitazone
Pioglitazone
In double blind placebo controlled clinical trials with pioglitazone upper respiratory tract infection and hypoaesthesia were common; sinusitis and insomnia were uncommon.
Dans les essais cliniques contrôlés avec la pioglitazone, les infections des voies respiratoires supérieures et l'hypoesthésie ont été fréquentes; la sinusite et l'insomnie ont été peu fréquentes.
8 Metformin
8 SURVEILLANCE APRES COMMERCIALISATION:
Metabolism and nutrition disorders:
Non connus: œ dème maculaire
Very rare:
Metformine
Decrease of vitamin B12 absorption with decrease of serum levels during long-term use of metformin.
Très rare: diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec une réduction des taux sériques lors de l'utilisation de metformine à long terme.
Consideration of such aetiology is recommended if a patient presents with megaloplastic anaemia.
Cette étiologie devra être envisagée chez un patient qui présente une anémie mégaloblastique.
Lactic acidosis (see 4.4 Special warnings and precautions for use).
Très rare: acidose lactique (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).
Taste disturbance
Fréquent: anomalie du goût
Gastrointestinal disorders such as nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain and loss of appetite.
Très fréquent: troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit.
These undesirable effects occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in most cases.
Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas.
Hepatobiliary disorders:
Troubles hépato-biliaires:
Liver function tests abnormalities or hepatitis resolving upon metformin discontinuation.
Cas isolés: anomalies du bilan hépatique ou hépatite régressant à l'arrêt de la metformine.
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Troubles cutanés et sous-cutanés:
Skin reactions such as erythema, pruritis, urticaria.
Très rare: réactions cutanées telles que érythème, prurit, urticaire.
A higher rate of fractures was observed in women taking pioglitazone (2.6%) versus comparator (1.7%).
Un taux plus élevé de fractures a été observé chez les femmes traitées par la pioglitazone (2,6%) par rapport à celles traitées par un comparateur (1,7%).
No increase in fracture rates was observed in men treated with pioglitazone (1.3%) versus comparator (1.5%).
Aucune augmentation du taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) versus un comparateur (1,5%).
No data are available with regard to overdose of Competact.
Il n'existe pas de données disponibles concernant le surdosage avec Competact.
Patients have taken pioglitazone at higher than the recommended highest dose of 45 mg daily.
Des patients ont pris de la pioglitazone à des doses journalières supérieures à la dose maximale recommandée de 45 mg.
A large overdose of metformin (or coexisting risks of lactic acidosis) may lead to lactic acidosis which is a medical emergency and must be treated in hospital.
Un surdosage important de metformine (ou l'existence de risques concomitants d'acidose lactique) peut conduire à une acidose lactique qui est une situation d'urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier.
The most effective method to remove lactate and metformin is haemodialysis.
Le traitement le plus efficace pour éliminer les lactates et la metformine est l'hémodialyse.
Combinations of oral blood glucose lowering drugs, ATC code:
Associations d'antidiabétiques oraux, Code ATC:
Competact combines two antihyperglycaemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: pioglitazone, a member of the thiazolidinedione class and metformin hydrochloride, a member of the biguanide class.
Competact associe 2 agents hypoglycémiants aux mécanismes d'action complémentaires qui améliorent le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2: la pioglitazone, de la classe des thiazolidinediones, et le chlorhydrate de metformine, de la classe des biguanides.
Thiazolidinediones act primarily by reducing insulin resistance and biguanides act primarily by decreasing endogenous hepatic glucose production..
Les thiazolidinediones agissent principalement en réduisant l'insulinorésistance et les biguanides essentiellement en diminuant la production hépatique endogène de glucose.
Pioglitazone appears to act via activation of specific nuclear receptors (peroxisome proliferator activated receptor gamma) leading to increased insulin sensitivity of liver, fat and skeletal muscle cells in animals.
La pioglitazone est un agoniste sélectif des récepteurs nucléaires PPAR-γ (peroxisomal proliferator activated receptor gamma ou récepteurs activateurs de la prolifération des peroxisomes gamma) induisant chez l’ animal une sensibilité accrue à l'insuline au niveau du foie, du tissu adipeux et du muscle squelettique.
A clinical trial of pioglitazone vs. gliclazide as monotherapy was extended to two years in order to assess time to treatment failure (defined as appearance of HbA1c ≥ 8.0% after the first six months of therapy).
Une étude clinique évaluant la pioglitazone versus le gliclazide en monothérapie a été prolongée à deux ans afin d’ évaluer le délai de survenue de l’ échec au traitement (défini comme l’ apparition d’ une HbA1c ≥ 8,0% après les six premiers mois de traitement).
Kaplan-Meier analysis showed shorter time to treatment failure in patients treated with gliclazide, compared with pioglitazone.
L’ analyse de Kaplan- Meier a montré un délai plus court de survenue de l’ échec au traitement chez les patients traités par le gliclazide, comparé à la pioglitazone.
At two years, glycaemic control (defined as HbA1c < 8.0%) was sustained in 69% of patients treated with pioglitazone, compared with 50% of patients on gliclazide.
A deux ans, le contrôle glycémique (défini par une HbA1c < 8,0%) était maintenu chez 69% des patients traités par la pioglitazone, comparé à 50% des patients traités par le gliclazide.
In one year clinical trials, pioglitazone consistently gave a statistically significant reduction in the albumin/ creatinine ratio compared to baseline.
Dans les études cliniques sur un an, la pioglitazone entraîne uniformément une réduction statistiquement significative du ratio albumine/ créatinine par rapport à la valeur de base.
The effect of pioglitazone (45 mg monotherapy vs. placebo) was studied in a small 18-week trial in type 2 diabetics.
Les effets de la pioglitazone (45 mg en monothérapie versus placebo) ont été étudiés dans un essai de 18 semaines chez des patients diabétiques de type 2.
Similar changes in body fat distribution on pioglitazone have been accompanied by an improvement in insulin sensitivity.
Des changements similaires de la distribution de la masse grasse corporelle observés sous pioglitazone se sont accompagnés d’ une amélioration de l’ insulinosensibilité.
In clinical trials of up to two years duration, pioglitazone reduced total plasma triglycerides and free fatty acids, and increased HDL-cholesterol levels, compared with placebo, metformin or gliclazide.
Une diminution des triglycérides plasmatiques et des acides gras libres circulants ainsi qu'une augmentation du HDL-cholestérol ont été observées dans la plupart des essais cliniques en comparaison au placebo, avec une augmentation légère, mais non cliniquement significative du LDL- cholestérol.
10 triglycerides.
10 Dans des études cliniques d’ une durée allant jusqu'à deux ans, la pioglitazone a réduit comparativement au placebo, à la metformine, ou au gliclazide, les triglycérides plasmatiques totaux, les acides gras libres, et a augmenté le taux du HDL-cholestérol.
These effects were independent of pioglitazone’ s effects on glycaemia and were statistically significantly different to glibenclamide.
La pioglitazone n'a pas entraîné d’ augmentation statistiquement significative du niveau de LDL-cholestérol comparée au placebo, alors qu'on observait des réductions avec la metformine et le gliclazide.
In PROactive, a cardiovascular outcome study, 5238 patients with type 2 diabetes mellitus and pre- existing major macrovascular disease were randomised to pioglitazone or placebo in addition to existing antidiabetic and cardiovascular therapy, for up to 3.5 years.
Dans PROACTIVE, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire, 5238 patients diabétiques de type 2 avec atteinte macrovasculaire majeure préexistante ont reçu de façon randomisée de la pioglitazone ou un placebo en association à leurs traitements antidiabétiques et cardiovasculaires préexistants, pour une durée allant jusqu’ à 3,5 ans.
To be eligibile patients had to have had one or more of the following: myocardial infarction, stroke, percutaneous cardiac intervention or coronary artery bypass graft, acute coronary syndrome, coronary artery disease, or peripheral arterial obstructive disease.
Pour être inclus dans l’ étude, les patients devaient présenter un ou plusieurs des antécédents suivants: infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, intervention coronarienne transcutanée ou pontage coronarien, syndrome coronarien aigu, maladie coronaire, artériopathie périphérique obstructive.
Although the study failed regarding its primary endpoint, which was a composite of all-cause mortality, non-fatal myocardial infarction, stroke, acute coronary syndrome, major leg amputation, coronary revascularisation and leg revascularisation, the results suggest that there are no long-term cardiovascular concerns regarding use of pioglitazone.
Bien que l’ étude n’ ait pas atteint son objectif principal qui était un critère composite incluant toutes les causes de mortalité, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral, syndrome coronarien aigu, amputation majeure du membre inferieur, revascularisation coronarienne et revascularisation de la jambe, les résultats suggèrent qu’ il n’ y a pas de risque cardiovasculaire lié à l’ utilisation à long terme de la pioglitazone.
However, the incidence of oedema, weight gain and heart failure were increased.
Cependant l’ incidence des œ dèmes, de la prise de poids et de l’ insuffisance cardiaque ont été augmentées.
No increase in mortality from heart failure was observed.
Il n’ a pas été observé une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque
Metformin
Metformine
Metformin is a biguanide with antihyperglycaemic effects, lowering both basal and postprandial plasma glucose.
La metformine est un biguanide possédant des effets antihyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale.
It does not stimulate insulin secretion and therefore does not produce hypoglycaemia.
Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et, par conséquent, ne provoque pas d'hypoglycémie.
Metformin may act via three mechanisms:
La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes:
- by reduction of hepatic glucose production by inhibiting gluconeogenesis and glycogenolysis
- en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogenèse et la
- in muscle, by modestly increasing insulin sensitivity, improving peripheral glucose uptake and
- au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, en favorisant la captation et
utilisation
l'utilisation périphérique du glucose
- by delaying intestinal glucose absorption.
- enfin, en retardant l'absorption intestinale du glucose.
Metformin stimulates intracellular glycogen synthesis by acting on glycogen synthase.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogène-synthase.
Metformin increases the transport capacity of specific types of membrane glucose transporters (GLUT-1 and GLUT-4).
La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT-1 et GLUT-4).
In humans, independently of its action on glycaemia, metformin has favourable effects on lipid metabolism.
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique.
This has been shown at therapeutic doses in controlled, medium-term or long-term clinical studies: metformin reduces total cholesterol, LDLc and triglyceride levels.
Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d'études contrôlées à moyen ou long terme: la metformine réduit les taux de cholestérol total, de LDLc, ainsi que celui des triglycérides.
The prospective randomised (UKPDS) study has established the long-term benefit of intensive blood glucose control in type 2 diabetes.
11 L'étude prospective randomisée (UKPDS) Competact a permis d'établir le bénéfice à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie dans le diabète de type 2.
Analysis of the results for overweight patients treated with metformin after failure of diet alone showed:
L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul, a montré:
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related complication in the metformin
- une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le
group (29.8 events/ 1,000 patient-years) versus diet alone (43.3 events/ 1,000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/ 1,000 patient-years), p=0.0034
groupe metformine (29,8 événements pour 1000 patients-années), par rapport au régime seul (43,3 événements pour 1000 patients-années), p = 0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1000 patients-années), p = 0,0034
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related mortality: metformin 7.5
- une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète: metformine 7,5
events/ 1,000 patient-years, diet alone 12.7 events/ 1,000 patient-years, p=0.017
événements pour 1000 patients-années, régime seul 12,7 événements pour 1000 patients-années (p = 0,017)
- a significant reduction of the absolute risk of overall mortality: metformin 13.5 events/ 1,000
- une réduction significative du risque absolu de mortalité globale: metformine 13,5 événements
patient-years versus diet alone 20.6 events/ 1,000 patient-years, (p=0.011), and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1,000 patient-years (p=0.021)
pour 1000 patients-années, par rapport au régime seul 20,6 événements pour 1000 patients- années (p = 0,011) et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 patients-années (p = 0,021)
- a significant reduction in the absolute risk of myocardial infarction: metformin 11 events/ 1,000
- une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde: metformine 11
patient-years, diet alone 18 events/ 1,000 patient-years, (p=0.01).
événements pour 1000 patients-années, régime seul 18 événements pour 1000 patients-années (p = 0,01).
11 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Bioequivalence studies in healthy volunteers have shown Competact to be bioequivalent to the administration of pioglitazone and metformin given as separate tablets.
Les études de bioéquivalence chez le sujet sain ont montré que Competact est bioéquivalent à l'administration de pioglitazone et de metformine sous forme de comprimés pris séparément.
Food had no effect on the AUC and Cmax of pioglitazone when Competact was administered to healthy volunteers.
L'administration de Competact avec des aliments chez le sujet sain n'entraîne pas de modification de l'aire sous la courbe et de la Cmax de la pioglitazone.
However, in the case of metformin, in the fed state the mean AUC and Cmax were lower (13% and 28% respectively).
Toutefois, dans le cas de la metformine, lors d'une administration avec des aliments, les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax étaient diminuées (respectivement de 13% et de 28%).
Tmax was delayed by food by approximately 1.9h for pioglitazone and 0.8 h for metfomin.
Le Tmax était retardé par les aliments d'environ 1,9 h pour la pioglitazone et 0,8 h pour la metfomine.
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual active substances of Competact.
Les informations ci-après concernent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances actives de Competact.
Metabolism:
Metabolisme:
This is predominantly via cytochrome P450 2C8 although other isoforms may be involved to a lesser degree.
La pioglitazone subit un métabolisme hépatique important par hydroxylation des groupes méthylène aliphatiques, essentiellement dû au cytochrome P450 2C8, même si d’ autres isoformes peuvent être impliquées dans une moindre mesure.
On this basis M-IV contribution to efficacy is approximately three-fold that of pioglitazone, whilst the relative efficacy of M-II is minimal.
12 Selon les mêmes critères, la contribution du métabolite M-IV à l’ efficacité est environ trois fois plus importante que celle de la pioglitazone, alors que l’ efficacité relative de M-II est minime.
There is no induction of the main inducible P450 isoenzymes 1A, 2C8/ 9, and 3A4 in man.
1A, 2C8/ 9 et 3A4.
Following oral administration of radiolabeled pioglitazone to man, recovered label was mainly in faeces (55%) and a lesser amount in urine (45%).
Après administration par voie orale de pioglitazone radiomarquée chez l'homme, la fraction marquée a été retrouvée essentiellement dans les fèces (55%) et à un moindre degré dans les urines (45%).
12 Elderly:
Sujet âgé:
Steady state pharmacokinetics are similar in patients age 65 and over and young subjects.
A l'état d'équilibre, la pharmacocinétique est identique chez les patients âgés de 65 ans et plus et chez les sujets jeunes.
After an oral dose of metformin, tmax is reached in 2.5 h.
Après une administration par voie orale de metformine, le tmax est atteint en 2,5 h.
Absolute bioavailability of a 500 mg metformin tablet is approximately 50-60% in healthy subjects.
La biodisponibilité absolue d'un comprimé de metformine à 500 mg est environ de 50 à 60% chez le sujet sain.
After an oral dose, the non-absorbed fraction recovered in faeces was 20-30%.
Après une administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30%.
After oral administration, metformin absorption is saturable and incomplete.
Après une administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète.
It is assumed that the pharmacokinetics of metformin absorption is non-linear.
Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire.
At the usual metformin doses and dosing schedules, steady state plasma concentrations are reached within 24-48 h and are generally less than 1 µg/ ml.
Aux doses et schémas posologiques usuels de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24-48 h, et restent généralement inférieures à 1 µg/ ml.
In controlled clinical trials, maximum metformin plasma levels (Cmax) did not exceed 4 µg/ ml, even at maximum doses.
Dans des essais cliniques contrôlés, les concenrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas excédé 4 µg/ ml, même aux posologies maximales.
Food decreases the extent and slightly delays the absorption of metformin.
L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine.
Following administration of a dose of 850 mg, a 40% lower plasma peak concentration, a 25% decrease in AUC and a 35 min prolongation of time to peak plasma concentration was observed.
Après administration d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40%, une diminution de 25% de l'ASC et un allongement de 35 min du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques.
The clinical relevance of this decrease is unknown.
La signification clinique de ces modifications n'a pas été établie.
Distribution:
13 Distribution:
Plasma protein binding is negligible.
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable.
Metformin partitions into erythrocytes.
La metformine diffuse dans les érythrocytes.
The blood peak is lower than the plasma peak and appears at approximately the same time.
Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment.
The red blood cells most likely represent a secondary compartment of distribution.
Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution.
The mean Vd ranged between 63 – 276 l.
Le volume de distribution moyen (Vd) est compris entre 63 et 276 l.
Metformin is excreted unchanged in the urine.
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée.
No metabolites have been identified in humans.
Aucun métabolite n'a été identifié chez l'Homme.
Renal clearance of metformin is > 400ml/ min, indicating that metformin is eliminated by glomerular filtration and tubular secretion.
La clairance rénale de la metformine est > 400 ml/ min, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire.
Following an oral dose, the apparent terminal elimination half-life is approximately 6.5 h.
Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 h.
When renal function is impaired, renal clearance is decreased in proportion to that of creatinine and thus the elimination half-life is prolonged, leading to increased levels of metformin in plasma.
Ce phénomène conduit à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.
No animal studies have been conducted with the combined products in Competact.
Aucune étude animale n'a été réalisée avec Competact.
The following data are findings in studies performed with pioglitazone or metformin individually.
Les données présentées ci-après proviennent d'études réalisées soit avec la pioglitazone seule soit avec la metformine seule.
13 Pioglitazone:
Pioglitazone:
This was attributable to the action of pioglitazone in diminishing the maternal hyperinsulinaemia and increased insulin resistance that occurs during pregnancy thereby reducing the availability of metabolic substrates for foetal growth.
Cette diminution est attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue l'hyperinsulinémie maternelle et à une augmentation de l’ insulinorésistance qui apparaît durant la grossesse, ce qui réduit ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance fœ tale.
Metformin:
Metformine:
Preclinical data for metformin reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, toxicity to reproduction.
Les données de sécurité préclinique, basées sur des études conventionnelles portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après des doses répétées, la génotoxicité, le pouvoir cancérigène et la toxicité sur la reproduction, ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme.
Tablet Core:
Comprimé:
Microcrystalline cellulose Povidone (K30) Croscarmellose sodium Magnesium stearate
Cellulose microcristalline Povidone (K30) Croscarmellose sodique Stéarate de magnésium
Film Coat:
Pelliculage:
Hypromellose Macrogol 8000 Talc Titanium dioxide.
Hypromellose Macrogol 8000 Talc Dioxyde de titane.
14 6.5 Nature and contents of container
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Aluminium/ aluminium blisters, packs of 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 and 180 tablets.
Plaquettes thermoformées (aluminium/ aluminium), boîtes de 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 180 comprimés.
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE United Kingdom
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Royaume Uni
28 July 2006
28 juillet 2006
Takeda Italia Farmaceutici S. p. A Via Crosa, 86 28065 Cerano (NO) Italy
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Takeda Italia Farmaceutici S. p. A Via Crosa, 86 28065 Cerano (NO) Italie
Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery County Wicklow Ireland
Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery County Wicklow Irlande
Avda. de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid Spain
Avda. de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid Espagne
The printed package leaflet of the medicinal product must state the name and address of the manufacturer responsible for the release of the concerned batch.
La notice patient doit indiquer le nom et l’ adresse du fabricant responsable de la libération des lots concernés.
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in the July 2007 version, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Système de Pharmacovigilance Le titulaire de cette Autorisation de Mise sur le Marché devra s’ assurer de la mise en place d’ un système de pharmacovigilance, et de son fonctionnement, comme ceci est décrit dans la version du juillet 2007 avant la mise sur le marché du médicament et tout au long de sa commercialisation.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 3.0 of the Risk Management Plan (RMP), and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plan de gestion du risque Le titulaire de l’ Autorisation de Mise sur le Marché s’ engage à réaliser les activités de Pharmacovigilance prévues dans le plan de Pharmacovigilance, comme ceci est décrit dans la version 3.0 du Plan de Gestion des Risques (PGR) ainsi que toutes les mises à jour du PGR convenu par le CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Un plan de gestion du risque mis à jour devra être adressé, conformément à la note explicative du CHMP sur les systèmes de gestion du risque pour les médicaments à usage humain et devra être soumis avec les prochains rapport périodique de Pharmacovigilance (PSUR).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA.
18 De plus, un PGR mis à jour devrait être soumis: • Quand une nouvelle information pouvant impacter la sécurité, le plan de Pharmacovigilance ou les activités de minimisation de risque • Dans les 60 jours si une étape importante de minimisation de risque ou de pharmacovigilance était atteinte • Sur demande de l'EMEA.
17 ANNEX III
19 ANNEXE III
19 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
21 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
CARTON
BOITE
Competact 15 mg/ 850 mg film-coated tablets
Competact comprimés pelliculés
Pioglitazone (as hydrochloride) metformin hydrochloride
pioglitazone (sous forme de chlorhydrate) chlorhydrate de metformine
Each tablet contains 15 mg pioglitazone (as hydrochloride) and 850 mg metformin hydrochloride.
Chaque comprimé contient 15 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate) et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
14 tablets 28 tablets 30 tablets 50 tablets 56 tablets 60 tablets 90 tablets 98 tablets 180 tablets
14 comprimés 28 comprimés 30 comprimés 50 comprimés 56 comprimés 60 comprimés 90 comprimés 98 comprimés 180 comprimés
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE United Kingdom
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Royaume uni
EU/ 1/ 06/ 354/ 001 14 tablets EU/ 1/ 06/ 354/ 002 28 tablets EU/ 1/ 06/ 354/ 003 30 tablets EU/ 1/ 06/ 354/ 004 50 tablets EU/ 1/ 06/ 354/ 005 56 tablets EU/ 1/ 06/ 354/ 006 60 tablets EU/ 1/ 06/ 354/ 007 90 tablets EU/ 1/ 06/ 354/ 008 98 tablets EU/ 1/ 06/ 354/ 009 180 tablets
EU/ 1/ 06/ 354/ 001 14 comprimés EU/ 1/ 06/ 354/ 002 28 comprimés EU/ 1/ 06/ 354/ 003 30 comprimés EU/ 1/ 06/ 354/ 004 50 comprimés EU/ 1/ 06/ 354/ 005 56 comprimés EU/ 1/ 06/ 354/ 006 60 comprimés EU/ 1/ 06/ 354/ 007 90 comprimés EU/ 1/ 06/ 354/ 008 98 comprimés EU/ 1/ 06/ 354/ 009 180 comprimés
Competact 15 mg/ 850 mg tablets.
Competact 15 mg/ 850 mg comprimés.
21 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
23 MENTIONS DEVANT FIGURER A TITRE MINIMAL SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
BLISTER
PLAQUETTE THERMOFORMEE
Competact 15 mg/ 850 mg tablets
Competact 15 mg/ 850 mg comprimés
Pioglitazone (as HCl) metformin hydrochloride
pioglitazone (sous forme de chlorhydrate) chlorhydrate de metformine
OTHER (FOR CALENDARISED PACKS)
AUTRES (ABREVIATIONS UTILISÉES POUR LES JOURS DE LA SEMAINE POUR LES CONDITIONNEMENTS CALENDAIRES)
MON 1 MON 2 TUE 1 TUE 2 WED 1 WED 2 THU 1 THU 2 FRI 1 FRI 2 SAT 1 SAT 2 SUN 1 SUN 2
LUN 1 LUN 2 MAR 1 MAR 2 MER 1 MER 2 JEU 1 JEU 2 VEN 1 VEN 2 SAM 1 SAM 2 DIM 1 DIM 2
23 PACKAGE LEAFLET:
25 NOTICE:
INFORMATION FOR THE USER COMPETACT 15 mg/ 850 mg FILM-COATED TABLETS
INFORMATION DE L’ UTILISATEUR COMPETACT 15 mg/ 850 mg COMPRIME PELLICULE
Pioglitazone / Metformin hydrochloride
Pioglitazone / chlorhydrate de metformine
- If you have any further questions, ask your doctor or pharmacist.
- Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, adressez -vous à votre médecin ou votre
What Competact is and what it is used for 2.
Qu'est -ce que Competact et dans quels cas est -il utilisé 2.
Before you take Competact 3.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Competact 3.
How to take Competact 4.
Comment prendre Competact 4.
Possible side effects 5 How to store Competact 6.
Comment conserver Competact 6.
WHAT COMPETACT IS AND WHAT IT IS USED FOR
QU'EST-CE COMPETACT ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Competact tablets are an anti-diabetic medicine used to treat type 2 (non-insulin dependent) diabetes mellitus.
Competact comprimé est un antidiabétique utilisé dans le traitement du diabète sucré de type II (non insulino-dépendant).
Competact tablets help control the level of sugar in your blood when you have type 2 diabetes by helping your body make better use of the insulin it produces.
Competact comprimé aide à contrôler votre taux de sucre sanguin lorsque vous avez un diabète de type II, en permettant à votre corps de mieux utiliser l'insuline qu'il produit.
BEFORE YOU TAKE COMPETACT
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE COMPETACT
Do not take Competact:
Ne prenez jamais Competact:
- If you are allergic (hypersensitive) to pioglitazone, metformin or any of the other ingredients of
- si vous êtes allergique (hypersensible) à la pioglitazone, à la metformine ou à l'un des autres
Competact tablets.
composants contenus dans Competact comprimé
- If you have heart failure.
- si vous avez une insuffisance cardiaque
- If you recently had a heart attack, have severe circulatory problems including shock, or
- si vous avez eu récemment une crise cardiaque, si vous avez des problèmes circulatoires graves,
breathing difficulties.
y compris un choc, ou des difficultés à respirer
- If you have liver disease.
- si vous avez une maladie du foie
- If you drink alcohol excessively (either every day or only from time to time).
- si vous buvez de l'alcool en quantité excessive (soit tous les jours, soit de temps en temps)
- If you have diabetic ketoacidosis (complication of diabetes with rapid weight loss, nausea or
- si vous avez une acidose diabétique (une complication du diabète accompagnée d'une perte de
vomiting).
poids rapide, de nausées ou de vomissements)
- If you have a problem with your kidneys.
- si vous avez un problème avec vos reins
- If you have a severe infection or are dehydrated.
- si vous avez une infection grave ou si vous êtes déshydraté
- If you are going to have a certain type of X-ray with an injectable dye.
- si vous devez subir un examen radiologique avec injection d'un produit de contraste.
You will need to stop
Vous
taking Competact tablets at the time of and for a few days after the procedure.
devrez arrêter de prendre Competact comprimé au moment de l'examen et quelques jours après
- If you are breast-feeding.
- si vous allaitez
Tell your doctor before you start to take this medicine:
Faites attention avec Competact Avant de commencer à prendre Competact, informez votre médecin:
- If you have a special type of diabetic eye disease called macular oedema (swelling of the back
- si vous avez une maladie spéciale des yeux liée au diabète nommée œ dème maculaire
of the eye).
(gonflement à l’ arrière de l’œ il).
- If you are planning to become pregnant.
- si vous désirez avoir un enfant
- If you are going to have an operation under general anaesthetic, as you may need to stop taking
Dans ce cas, vous
Competact for a couple of days before and after the procedure.
devrez arrêter de prendre Competact pendant quelques jours avant et après l' opération