qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Headache Dizziness, confusional state, tremor, agitation, paraesthesia Brain oedema, ataxia, diplopia, vertigo, hypoaesthesia Convulsion, encephalopathy, Guillain-Barre syndrome, extrapyramidal symptoms, somnolence during infusion
Douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée
52 Eye disorders Visual disturbances (including blurred vision (see Section Very common 4.4), chromotopsia and photophobia) Uncommon
Peu fréquent
Papilloedema (se Section 4.4), optic nerve disorder (including optic neuritis, see Section 4.4), nystagmus, scleritis, blepharitis
Pancréatite, péritonite, duodénite, gingivite, glossite, oedème de la langue, dyspepsie, constipation
Retinal haemorrhage, optic atrophy, oculogyration, corneal opacity
Insuffisance rénale aiguë, hématurie Néphrite, protéinurie Nécrose tubulaire rénale
Ear and labyrinth disorders Rare Hypoacusis, tinnitus
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common
Très fréquent Fréquent
Acute respiratory distress syndrome, pulmonary oedema, respiratory distress, chest pain
Rash Dermatite exfoliative, œ dème facial, réaction de photosensibilité, éruption maculo-papuleuse, éruption maculaire, éruption papuleuse, chéilite, prurit, alopécie, erythème,
Gastrointestinal disorders Very common Uncommon
Peu fréquent
Abdominal pain, nausea, vomiting, diarrhoea Pancreatitis, peritonitis, duodenitis, gingivitis, glossitis, swollen tongue, dyspepsia, constipation
Syndrome de Stevens-Johnson, œ dème angioneurotique, dermatite allergique, urticaire, hypersensibilité médicamenteuse, psoriasis
Dysgeusia
Syndrome de Lyell, érythème polymorphe, lupus érythémateux discoïde
Renal and urinary disorders Common Uncommon Rare
Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent Peu fréquent Rare
Renal failure acute, haematuria Nephritis, proteinuria Renal tubular necrosis
Dorsalgie Arthrite Hypertonie
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common Common
Affections endocriniennes
Rash Exfoliative dermatitis, face oedema, photosensitivity reaction, maculo-papular rash, macular rash, papular rash, cheilitis, pruritus, alopecia, erythema
Insuffisance cortico-surrénalienne Hyperthyroïdie, hypothyroïdie
Uncommon
58 Affections du métabolisme et de la nutrition Fréquent
Stevens-Johnson syndrome, angioneurotic oedema, allergic dermatitis, urticaria, drug hypersensitivity, psoriasis
Hypoglycémie, hypokaliémie
Rare
Fréquent Rare
Toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme, discoid lupus erythematosis
Gastro-entérite, syndrome pseudo-grippal, Colite pseudomembraneuse
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common Uncommon Rare
Affections vasculaires Fréquent Rare
Back pain Arthritis Hypertonia
Hypotension, thrombophlébite, phlébite Lymphangite
Endocrine disorders
Troubles généraux et anomalies au site d' administration
Uncommon Rare
Très fréquent Fréquent
Adrenal insufficiency Hyperthyroidism, hypothyroidism
Pyrexie Réaction/ inflammation au site d'injection, frissons, asthénie
Metabolism and nutrition system disorders Common
Affections du système immunitaire Fréquent Peu fréquent
Hypoglycaemia, hypokalaemia
Sinusite Réaction anaphylactoïde, hypersensibilité,
Infections and infestation Common Rare
Affections hépatobiliaires
Gastroenteritis, influenza-like illness Pseudomembranous colitis
Ictère, ictère cholestatique Insuffisance hépatique, hépatite, hépatomégalie, cholécystite, cholélithiase
53 Vascular disorders Common Rare
Affections psychiatriques Fréquent Rare
Hypotension, thrombophlebitis, phlebitis Lymphangitis
Dépression, anxiété, hallucinations Insomnie
General disorders and administrative site conditions Very common Common
Il a semblé que ces effets s’ atténuaient en cas d’ administration répétée de voriconazole.
Pyrexia Injection site reaction / inflammation, chills, asthenia,
Le mode d’ action est inconnu, bien que le site d’ action se trouve vraisemblablement dans la rétine.
Immune system disorders Common Uncommon
La plupart de ces éruptions étaient d’ intensité légère à
Sinusitis Anaphylactoid reaction, hypersensitivity
Des réactions de photosensibilité ont été signalées, en particulier lors des traitements à long-terme (voir aussi rubrique 4.4).
Hepato-biliary disorders Common Uncommon
Réactions liées à la perfusion
Jaundice, cholestatic jaundice Hepatic failure, hepatitis, hepatomegaly, cholecystitis, cholelithiasis
Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des sujets sains, ont été observées, des réactions de type anaphylactoïde incluant flush, fièvre, sueurs, tachycardie, oppression thoracique, dyspnée, évanouissement, nausée, prurit et rash.
Rare
Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des enfants.
Hepatic coma
4.9 Surdosage
Psychiatric disorders
Un seul cas de photophobie d’ une durée de 10 minutes a été signalé.
Common Rare
Il n’ existe pas d’ antidote connu pour le voriconazole.
Depression, anxiety, hallucination Insomnia
Le véhicule intraveineux, le SBECD, est hémodialysé à une clairance de 55 ml/ mn.
Visual disturbances In clinical trials, voriconazole treatment-related visual disturbances were very common.
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
In these studies, short-term as well as long-term treatment, approximately 30% of subjects experienced altered/ enhanced visual perception, blurred vision, colour vision change or photophobia.
Groupe pharmacothérapeutique: code ATC J02A C03 Antifongiques systémiques; dérivés triazolés.
These visual disturbances were transient and fully reversible, with the majority spontaneously resolving within 60 minutes and no clinically significant long-term visual effects were observed.
60 Mécanisme d’ action:
There was evidence of attenuation with repeated doses of voriconazole.
In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans); il a une activité fongicide contre toutes les espèces d’ Aspergillus testées.
The visual disturbances were generally mild, rarely resulted in discontinuation and were not associated with long-term sequelae.
En outre, le voriconazole a une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium et Fusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants.
Visual disturbances may be associated with higher plasma concentrations and/ or doses.
Le voriconazole agit par inhibition de l’ étape 14α -stérol déméthylation médiée par le cytochrome P450, phase essentielle de la biosynthèse de l’ ergostérol.
The mechanism of action is unknown, although the site of action is most likely to be within the retina.
Au cours d’ études chez l’ animal, une corrélation a été observée entre les valeurs de la concentration minimale inhibitrice et l’ efficacité contre des mycoses expérimentales.
In a study in healthy volunteers investigating the impact of voriconazole on retinal function, voriconazole caused a decrease in the electroretinogram (ERG) waveform amplitude.
En revanche, au cours d’ études cliniques, il ne semble y avoir aucune corrélation entre les valeurs de la concentration minimale inhibitrice et le résultat clinique.
The ERG measures electrical currents in the retina.
En outre, il ne semble pas y avoir de corrélation entre les taux plasmatiques et le résultat clinique.
The ERG changes did not progress over 29 days of treatment and were fully reversible on withdrawal of voriconazole.
Ceci est typique des antimycosiques azolés.
The majority of rashes were of mild to moderate severity.
L’ efficacité clinique du voriconazole (avec réponse partielle ou complète, voir ci-dessous Expérience Clinique) a été démontrée sur Aspergillus spp., dont A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans, Candid spp. a, dont C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et un nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua et C. guillermondii, Scedosporium spp., y compris S. apiospermum, S. prolificans, et Fusarium spp..
Patients have rarely developed serious cutaneous reactions, including Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and erythema multiforme during treatment with VFEND.
In vitro, l’ activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d’ Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum.
If patients develop a rash they should be monitored closely and VFEND discontinued if lesions progress.
Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue:
Photosensitivity reactions have been reported, especially during long-term therapy (see also section 4.4).
Curvularia spp., et Sporothrix spp..
Liver Function Tests The overall incidence of clinically significant transaminase abnormalities in the voriconazole clinical programme was 13.4% (200/ 1493) of subjects treated with voriconazole.
Des échantillons doivent être obtenus pour culture fongique et d’ autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie), avant de débuter le traitement afin d’ isoler et d’ identifier les micro- organismes responsables.
Liver function test abnormalities may be associated with higher plasma concentrations and/ or doses.
Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire soient connus.
The majority of abnormal liver function tests either resolved during treatment without dose adjustment or following
Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti- infectieux doit être modifié en conséquence si nécessaire.
54 dose adjustment, including discontinuation of therapy.
Des souches cliniques de sensibilité au voriconazole diminuée ont été identifiées.
Voriconazole has been infrequently associated with cases of serious hepatic toxicity in patients with other serious underlying conditions.
Il est difficile d’ établir une corrélation entre l'activité in vitro et les résultats cliniques en raison de la complexité des patients étudiés dans les études cliniques.
This includes cases of jaundice, and rare cases of hepatitis and hepatic failure leading to death (see section 4.4).
Les valeurs critiques de sensibilité du voriconazole ne sont pas encore établies.
Symptoms appeared immediately upon initiating the infusion (see also section 4.4).
Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.
Paediatric Use The safety of voriconazole was investigated in 245 paediatric patients aged 2 to < 12 years who were treated with voriconazole in pharmacokinetic studies (87 paediatric patients) and in compassionate use programs (158 paediatric patients).
61 Infections à Aspergillus - efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre Aspergillus spp..
The adverse event profile of these 245 paediatric patients was similar to that in adults.
Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques présentes à l’ inclusion) a été observée chez 53% des patients recevant le voriconazole versus 31% des patients recevant le comparateur.
In the 22 patients less than 2 years old who received voriconazole in a compassionate use programme, the following adverse events (for which a relationship to voriconazole could not be excluded) were reported: photosensitivity reaction (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), blood bilirubin increased (1), hepatic enzymes increased (1), rash (1) and papilloedema (1).
Cette étude a confirmé les observations d’ une étude prospective antérieure ou une issue positive chez des sujets présentant des facteurs de risque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffon contre l’ hôte et, en particulier, infections cérébrales (généralement associées à une mortalité d’ environ 100%).
There have been post-marketing reports of pancreatitis in paediatric patients.
Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d’ organe, chez des patients souffrant de malignité hémopathies malignes, de cancer ou du SIDA.
4.9 Overdose
Candidémies chez les patients non neutropéniques
In clinical trials there were 3 cases of accidental overdose.
L’ efficacité du voriconazole comparé au schéma amphotéricine B suivie de fluconazole dans le traitement des candidémies a été démontrée au cours d’ une étude comparative en ouvert.
All occurred in paediatric patients, who received up to five times the recommended intravenous dose of voriconazole.
Trois cent soixante-dix patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémie documentée ont été inclus dans l’ étude, parmi lesquels 248 traités par voriconazole.
A single adverse event of photophobia of 10 minutes duration was reported.
Les patients insuffisants rénaux ont été exclus de l’ étude.
There is no known antidote to voriconazole.
La durée médiane de traitement a été de 15 jours dans les deux bras de traitement.
Voriconazole is haemodialysed with a clearance of 121 ml/ min.
Les patients pour lesquels aucune évaluation n’ a été faite 12 semaines après la fin du traitement ont été considérés comme des échecs.
The intravenous vehicle, SBECD, is haemodialysed with a clearance of 55 ml/ min.
Dans cette analyse, une réponse favorable a été observée chez 41% des patients inclus dans les deux bras de traitement.
In an overdose, haemodialysis may assist in the removal of voriconazole and SBECD from the body.
Les évaluations des réponses favorables réalisées par l’ investigateur à chacun de ces temps d’ évaluation sont indiquées dans le tableau suivant.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Temps d’ évaluation
5.1 Pharmacodynamic properties
Voriconazole (N = 248)
Pharmacotherapeutic group:
Amphotéricine B (N = 122)
ATC code:
fluconazole
J02A C03 Antimycotics for Systemic Use – Triazole derivatives
EOT 2 semaines après l’ EOT 6 semaines après l’ EOT 12 semaines après l’ EOT
Mechanism of action In vitro, voriconazole displays broad-spectrum antifungal activity with antifungal potency against Candida species (including fluconazole resistant C. krusei and resistant strains of C. glabrata and C. albicans) and fungicidal activity against all Aspergillus species tested.
L 'étude incluait 55 patients atteints d' infections systémiques réfractaires graves à Candida (incluant candidémie, candidose disséminée et autre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique antérieur, en pariculier le fluconazole, s'était révélé inefficace.
In addition voriconazole shows in vitro fungicidal activity against emerging fungal pathogens, including those such as Scedosporium or Fusarium which have limited susceptibility to existing antifungal agents.
Une réponse favorable a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles).
Its mode of action is inhibition of fungal cytochrome P450-mediated 14α -sterol demethylation, an essential step in ergosterol biosynthesis.
Chez les espèces non albicans résistantes au fluconazole, une réponse positive a été obtenue dans 3/ 3 des cas d'infections à
By contrast, in clinical studies, there appears to be no correlation between minimum inhibitory concentration values and clinical outcome.
62 C. krusei (réponses complètes) et dans 6/ 8 des cas d'infections à C. glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle).
Furthermore, there does not appear to be a correlation between plasma levels and clinical outcome.
Des données limitées de sensibilité étayent les données d’ efficacité clinique.
55 Microbiology Clinical efficacy (with partial or complete response, see below under Clinical Experience) has been demonstrated for Aspergillus spp. including A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., including C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis and C. tropicalis and limited numbers of C. dubliniensis, C. inconspicua, and C. guilliermondii, Scedosporium spp., including S. apiospermum, S. prolificans and Fusarium spp.
Infections à Scedosporium et Fusarium Le voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes rares suivants:
Other treated fungal infections (with often partial or complete response, see below under Clinical Experience) included isolated cases of Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. including P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis and Trichosporon spp. including T. beigelii infections.
En outre, une réponse positive a été signalée chez 1 patient sur 3 présentant des infections dues à plus d’ un organisme dont Scedosporium spp..
In vitro activity against clinical isolates has been observed for Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, with most strains being inhibited by concentrations of voriconazole in the range 0.05 to 2µg/ ml.
Fusarium spp. – Sept (3 réponses complètes, 4 réponses partielles) patients sur 17 ont été traités avec succès par voriconazole.
In vitro activity against the following pathogens has been shown, but the clinical significance is unknown:
Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusale et 3 une infection disséminée.
Curvularia spp. and Sporothrix spp.
Chez 2 d’ entre eux, le traitement a permis une issue favorable.
Specimens for fungal culture and other relevant laboratory studies (serology, histopathology) should be obtained prior to therapy to isolate and identify causative organisms.
La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections fongiques rares décrites ci-dessus s’ étaient montré intolérants ou réfractaires au traitement antifongique antérieur.
Therapy may be instituted before the results of the cultures and other laboratory studies are known; however, once these results become available, anti-infective therapy should be adjusted accordingly.
Durée du traitement Dans les études cliniques, 561 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines; 136 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
Clinical isolates with decreased susceptibility to voriconazole have been identified.
Expérience en pédiatrie Soixante et un enfants âgés de 9 mois à 15 ans présentant une infection fongique invasive avérée ou probable ont été traités par voriconazole.
However, elevated minimum inhibitory concentrations did not always correlate with clinical failure and clinical success has been observed in patients infected with organisms resistant to other azoles.
Les essais cliniques incluaient 5 patients âgés de 12 à 15 ans, les autres patients ont reçu du voriconazole dans le cadre d’ un usage compassionnel.
Correlation of in vitro activity with clinical outcome is difficult owing to the complexity of the patients studied in clinical trials; breakpoints for voriconazole remain to be established.
Les maladies sous-jacentes de ces patients comprenaient des hémopathies malignes, de l’ anémie médullaire (27 patients) et la granulomatose familliale chronique (14 patients).
Clinical Experience Succesful outcome in this section is defined as complete or partial response.
L’ infection fongique la plus fréquemment traitée était l’ aspergillose (43/ 61; 70%).
The efficacy and survival benefit of voriconazole versus conventional amphotericin B in the primary treatment of acute invasive aspergillosis was demonstrated in an open, randomised, multicentre study in 277 immunocompromised patients treated for 12 weeks.
Etudes cliniques portant sur l'intervalle QT Une étude en cross-over, contrôlée contre placebo, randomisée, à dose unique, destinée à évaluer l'effet sur l'intervalle QT, a été conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et de kétoconazole.
A satisfactory global response (complete or partial resolution of all attributable symptoms signs, radiographic/ bronchoscopic abnormalities present at baseline) was seen in 53% of voriconazole-treated patients compared to 31% of patients treated with comparator.
Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeur basale, ajustés par rapport au placebo, après 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole ont été respectivement de 5.1, 4.8, 8.2 msec et de 7.0 msec après 800 mg de kétoconazole.
The 84-day survival rate for voriconazole was statistically significantly higher than that for the comparator and a clinically and statistically significant benefit was shown in favour of voriconazole for both time to death and time to discontinuation due to toxicity.
Aucun sujet, quel que soit le groupe, n’ a eu d’ allongement du QTc ≥ 60 msec par rapport à la valeur basale et aucun sujet n’ a présenté d’ intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec pouvant être cliniquement significative.
This study confirmed findings from an earlier, prospectively designed study where there was a positive outcome in subjects with risk factors for a poor prognosis, including graft versus host disease, and, in particular, cerebral infections (normally associated with almost 100% mortality).
Généralités Le profil pharmacocinétique du voriconazole a été établi chez des sujets sains, dans des populations particulières ainsi que dans des populations de malades.
The studies included cerebral, sinus, pulmonary and disseminated aspergillosis in patients with bone marrow and solid organ transplants, haematological malignancies, cancer and AIDS.
L’ exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose.
Candidaemia in non-neutropenic patients.
63 l’ exposition (ASCτ) par 2,5.
The efficacy of voriconazole compared to the regimen of amphotericin B followed by fluconazole in the primary treatment of candidaemia was demonstrated in an open, comparative study.
Administration des doses de charge recommandées par voie intraveineuse ou orale, des concentrations plasmatiques proches de l’ état d’ équilibre sont atteintes dans les premières 24 heures suivant la prise.
Three hundred and seventy non-neutropenic patients (above 12 years of
Sans la dose de charge, le voriconazole s’ accumule après administrations répétées deux fois par jour; des taux plasmatiques à l’ état d’ équilibre sont obtenus au jour 6 chez la plupart des patients.
56 age) with documented candidaemia were included in the study, of whom 248 were treated with voriconazole.
Absorption Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes 1 à 2 heures après la prise.
Nine subjects in the voriconazole group and five in the amphotericin B followed by fluconazole group also had mycologically proven infection in deep tissue.
La biodisponibilité du voriconazole après administration orale est d’ environ 96%.
Patients with renal failure were excluded from this study.
La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et d’ un repas riche en graisses réduit la Cmax et l’ ASCτ de 34 et 24% respectivement.
The median treatment duration was 15 days in both treatment arms.
L’ absorption du voriconazole n’ est pas influencée par les changements du pH gastrique.
In the primary analysis, successful response as assessed by a Data Review Committee (DRC) blinded to study medication was defined as resolution/ improvement in all clinical signs and symptoms of infection with eradication of Candida from blood and infected deep tissue sites at 12 weeks after the end of therapy (EOT).
Distribution Le volume de distribution à l’ état d’ équilibre du voriconazole est d’ environ 4,6 l/ kg, ce qui suggère une distribution importante dans les tissus.
Patients who did not have an assessment 12 weeks after EOT were counted as failures.
La liaison aux protéines plasmatiques est d’ environ 58%.
In this analysis a successful response was seen in 41% of patients in both treatment arms.
Au cours du programme compassionnel, les échantillons de liquide céphalorachidien de huit patients ont montré des concentrations détectables de voriconazole chez tous ces patients.
In a secondary analysis, which utilised DRC assessments at the latest evaluable time point (EOT, or 2, 6, or 12 weeks after EOT) voriconazole and the regimen of amphotericin B followed by fluconazole had successful response rates of 65% and 71%, respectively.
Métabolisme Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes du cytochrome hépatique P450CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.
Timepoint
La variabilité inter-individuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est importante.
Voriconazole (N=248)
Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique.
Amphotericin B → fluconazole (N=122)
Ce métabolite a une activité antifongique minime, il ne contribue pas à l’ efficacité globale du voriconazole.
EOT 2 weeks after EOT
Élimination Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique; moins de 2% de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines.
178 (72%) 125 (50%)
La plus grande partie (> 94%) de la radioactivité totale est excrétée dans les premières 96 heures suivant l’ administration, qu’ elle soit orale ou intraveineuse.
88 (72%) 62 (51%)
Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi- vie d’ élimination ne permet pas de prévoir l’ accumulation ou l’ élimination du voriconazole.
6 weeks after EOT
64 Rapports entre paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Dans 10 essais cliniques, les médianes des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez les sujets pris individuellement étaient respectivement de 2425 ng/ ml (fourchette interquartile:
104 (42%)
1193 à 4380 ng/ ml) et de 3742 ng/ ml (fourchette interquartile:
55 (45%)
2027 à 6302 ng/ ml).
12 weeks after EOT
Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des données issues des essais cliniques ont permis d’ établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique ainsi que les troubles visuels.
104 (42%)
Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers
Serious refractory Candida infections The study comprised 55 patients with serious refractory systemic Candida infections (including candidaemia, disseminated and other invasive candidiasis) where prior antifungal treatment, particularly with fluconazole, had been ineffective.
Sexe Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la Cmax et l’ ASCτ de femmes jeunes et saines étaient respectivement de 83 et 113% supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et sains.
Successful response was seen in 24 patients (15 complete, 9 partial responses).
Dans la même étude, chez les sujets âgés sains (≥ 65 ans) aucune différence significative de la Cmax et de l’ ASCτ n’ a été observée entre les femmes et les hommes.
In fluconazole-resistant non albicans species, a successful outcome was seen in 3/ 3 C. krusei (complete responses) and 6/ 8 C. glabrata (5 complete, 1 partial response) infections.
Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n’ a été effectuée en fonction du sexe.
The clinical efficacy data were supported by limited susceptibility data.
La tolérance et les concentrations plasmatiques observées chez les hommes et les femmes étaient semblables.
Scedosporium and Fusarium infections Voriconazole was shown to be effective against the following rare fungal pathogens:
Par conséquent, aucune adaptation posologique n’ est nécessaire en fonction du sexe.
Successful response to voriconazole therapy was seen in 16 (6 complete, 10 partial responses) of 28 patients with S. apiospermum and in 2 (both partial response) of 7 patients with S. prolificans infection.
Sujets âgés Dans une étude à administrations répétées par voie orale, chez les sujets sains, la Cmax et l’ ASCτ des hommes âgés (≥ 65 ans) étaient respectivement de 61 et 86% supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans).
In addition, a successful response was seen in 1 of 3 patients with infections caused by more than one organism including Scedosporium spp.
Aucune différence significative de Cmax et d’ ASCτ n’ a été enregistrée chez les sujets féminins sains que ces femmes soient âgées (≥ 65 ans) ou jeunes (18-45 ans).
Seven (3 complete, 4 partial responses) of 17 patients were successfully treated with voriconazole.
Dans les essais cliniques, aucune adaptation posologique n’ a été effectuée en fonction de l’ âge.
Of these 7 patients, 3 had eye, 1 had sinus, and 3 had disseminated infection.
Néanmoins, la tolérance était semblable chez les patients âgés et jeunes.
Four additional patients with fusariosis had an infection caused by several organisms; two of them had a successful outcome.
Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’ est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 4.2).
The majority of patients receiving voriconazole treatment of the above mentioned rare infections were intolerant of, or refractory to, prior antifungal therapy.
La majorité des patients a reçu plus d'une dose, la durée maximale d'administration étant de 30 jours.
Duration of treatment In clinical trials, 561 patients received voriconazole therapy for greater than 12 weeks, with 136 patients receiving voriconazole for over 6 months.
L'utilisation d'une dose d'entretien intraveineuse plus élevée chez les enfants que chez les adultes reflète la plus grande capacité d'élimination chez les enfants, due à un rapport plus élevé entre la masse hépatique et la masse corporelle.
This population included 34 patients 2 to < 12 years old and 20 patients 12-15 years of age.
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, aucune dose de charge et aucune adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est justifiée chez les patients âgés de 2 à moins de 12 ans.
The majority (57/ 61) had failed previous antifungal therapies.
65 Insuffisance rénale Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (créatininémie > 2,5 mg/ dl), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux SBECD.
Therapeutic studies included 5 patients aged 12-15 years, the remaining patients received voriconazole in the compassionate use programmes.
Voir les recommandations relatives au mode d'administration et à la surveillance dans les sections 4.2 et 4.4.
Underlying diseases in these patients included haematological malignancies and aplastic anaemia (27 patients) and chronic granulomatous disease (14 patients).
Insuffisance hépatique Après administration d’ une dose orale unique de 200 mg de voriconazole à des patients atteints d’ une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l’ ASC était de 233% supérieure à celle observée chez des sujets dont la fonction hépatique était normale.
The most commonly treated fungal infection was aspergillosis (43/ 61; 70%).
La liaison protéique du voriconazole n’ était pas modifiée par l’ insuffisance hépatique.
Clinical Studies Examining QT Interval A placebo-controlled, randomized, single-dose, crossover study to evaluate the effect on the QT interval of healthy volunteers was conducted with three oral doses of voriconazole and ketoconazole.
Dans une étude à administrations orales répétées, l’ ASCτ est similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant 100 mg deux fois par jour en dose d’ entretien et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deux fois par jour.
The placebo-adjusted mean maximum increases in QTc from baseline after 800, 1200 and 1600 mg of voriconazole were 5.1, 4.8, and 8.2 msec, respectively and 7.0 msec for ketoconazole 800 mg.
Aucune donnée pharmacocinétique n’ est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C).
No subject in any group had an increase in QTc of ≥ 60 msec from baseline.
Voir les recommandations posologiques et de surveillance aux rubriques 4.2 et 4.4.
5.2 Pharmacokinetic properties
5.3 Données de sécurité précliniques
General pharmacokinetic characteristics The pharmacokinetics of voriconazole have been characterised in healthy subjects, special populations and patients.
Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré que le foie est l’ organe cible.
During oral administration of 200 mg or 300 mg twice daily for 14 days in patients at risk of aspergillosis (mainly patients with malignant neoplasms of lymphatic or haematopoietic tissue), the observed pharmacokinetic characteristics of rapid and consistent absorption, accumulation and non- linear pharmacokinetics were in agreement with those observed in healthy subjects.
Une hépatotoxicité a été observée lors d’ expositions plasmatiques similaires à celles obtenues à des doses thérapeutiques chez l’ homme, comme avec d’ autres antifongiques.
The pharmacokinetics of voriconazole are non-linear due to saturation of its metabolism.
Chez le rat, la souris et le chien, le voriconazole a induit également des modifications surrénaliennes minimes.
Greater than proportional increase in exposure is observed with increasing dose.
Les études conventionnelles de pharmacologie, de génotoxicité ou de carcinogénicité n’ ont pas mis en évidence de risque particulier pour l’ homme.
It is estimated that, on average, increasing the oral dose from 200 mg twice daily to 300 mg twice daily leads to a 2.5-fold increase in exposure (AUCτ).
Les études de reproduction, ont montré que le voriconazole est tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin après des expositions systémiques équivalentes à celles obtenues chez l’ homme aux doses thérapeutiques.
When the recommended intravenous or oral loading dose regimens are administered, plasma concentrations close to steady state are achieved within the first 24 hours of dosing.
Dans les études de développement pré- et postnatal menées chez le rat à des expositions moindres à celles obtenues chez l’ homme aux doses thérapeutiques, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et du travail, et a entraîné une dystocie avec une mortalité maternelle importante, et a réduit la survie périnatale des jeunes rats.
Without the loading dose, accumulation occurs during twice daily multiple dosing with steady- state plasma voriconazole concentrations being achieved by day 6 in the majority of subjects.
Les effets sur la parturition sont probablement médiés par des mécanismes spécifiques propres aux espèces, impliquant des diminutions des taux d’ estradiol et correspondent à ceux observés avec d’ autres antifongiques azolés.
Absorption Voriconazole is rapidly and almost completely absorbed following oral administration, with maximum plasma concentrations (Cmax) achieved 1-2 hours after dosing.
En raison du résultat positif du test GPMT (guinea pig maximisation test), le prescripteur doit tenir compte du risque d’ hypersensibilité lié à la formulation intraveineuse.
The absolute bioavailability of voriconazole after oral administration is estimated to be 96%.
Aucune étude de carcinogénicité n’ a été réalisée sur la SBECD.
When multiple doses of voriconazole are administered with high fat meals, Cmax and AUCτ are reduced by 34% and 24%, respectively.
Une impureté, présente dans la SBECD, s'est révélée être un alkylant mutagène, avec des signes de carcinogénicité chez le rongeur.
The absorption of voriconazole is not affected by changes in gastric pH.
A la lumière de ces données, la durée d’ un traitement IV ne doit pas excéder six mois.
Plasma protein binding is estimated to be 58%.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Cerebrospinal fluid samples from eight patients in a compassionate programme showed detectable voriconazole concentrations in all patients.
6.1 Liste des excipients
Metabolism In vitro studies showed that voriconazole is metabolised by the hepatic cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Sulfobutyle éther bêta-cyclodextrine de sodium (SBECD).
58 The inter-individual variability of voriconazole pharmacokinetics is high.
VFEND ne doit pas être perfusé via la même ligne ou le même catheter simultanément à d’ autres injectables intraveineux.
In vivo studies indicated that CYP2C19 is significantly involved in the metabolism of voriconazole.
Produits sanguins et solutions concentrées d’ électrolytes en perfusion de courte durée:
This enzyme exhibits genetic polymorphism.
Perfusion de nutrition parentérale totale (NPT):
For Caucasians and Blacks the prevalence of poor metabolisers is 35%.
Une perfusion de nutrition parentérale totale (NPT) ne doit pas être interrompue quand elle est prescrite avec VFEND, mais elle doit être perfusée via une ligne séparée.
Studies conducted in Caucasian and Japanese healthy subjects have shown that poor metabolisers have, on average, 4-fold higher voriconazole exposure (AUCτ) than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
Si une perfusion est administrée via un catheter multiple lumières, la perfusion de nutrition parentérale doit être administrée via une lumière différente de celle utilisée pour VFEND.
Subjects who are heterozygous extensive metabolisers have on average 2- fold higher voriconazole exposure than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
La compatibilité avec des concentrations différentes est inconnue.
The major metabolite of voriconazole is the N-oxide, which accounts for 72% of the circulating radiolabelled metabolites in plasma.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’ autres produits que ceux spécifiés dans la rubrique 6.6.
This metabolite has minimal antifungal activity and does not contribute to the overall efficacy of voriconazole
3 ans.
Excretion Voriconazole is eliminated via hepatic metabolism with less than 2% of the dose excreted unchanged in the urine.
D’ un point de vue microbiologique, le produit doit donc être utilisé immédiatement après reconstitution.
After administration of a radiolabelled dose of voriconazole, approximately 80% of the radioactivity is recovered in the urine after multiple intravenous dosing and 83% in the urine after multiple oral dosing.
La stabilité chimique et physique en vigueur a été démontrée pour une durée de 24 heures à une température comprise entre 2° et 8 C.
The majority (> 94%) of the total radioactivity is excreted in the first 96 hours after both oral and intravenous dosing.
6.4 Précautions particulières de conservation
The terminal half-life of voriconazole depends on dose and is approximately 6 hours at 200 mg (orally).
Solution concentrée reconstituée: conserver entre 2°C et 8°C pendant 24 heures maximum au réfrigérateur.
Because of non-linear pharmacokinetics, the terminal half-life is not useful in the prediction of the accumulation or elimination of voriconazole.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir section 6.3
A positive association between mean, maximum or minimum plasma voriconazole concentration and efficacy in therapeutic studies was not found.
6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur
Pharmacokinetic-Pharmacodynamic analyses of clinical trial data identified positive associations between plasma voriconazole concentrations and both liver function test abnormalities and visual disturbances.
Boîte contenant un flacon à usage unique en verre transparent de type 1 de 30 ml fermé par un bouchon en caoutchouc et par un capuchon en aluminium scellé d’ une bande plastique.
Pharmacokinetics in special patient groups
6.6 Instructions pour l’ utilisation et la manipulation
Gender In an oral multiple dose study, Cmax and AUCτ for healthy young females were 83% and 113% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
In the same study, no significant differences in Cmax and AUCτ were observed between healthy elderly males and healthy elderly females (≥ 65 years).
La poudre est reconstituée à l’ aide de 19 ml d’ eau pour préparations injectables, fournissant un volume total utilisable de 20 ml d’ une solution limpide à 10 mg/ ml de voriconazole.
In the clinical programme, no dosage adjustment was made on the basis of gender.
Jeter le flacon de VFEND contenant la poudre pour solution pour perfusion si le vide n'aspire pas le diluant dans le flacon.
The safety profile and plasma concentrations observed in male and female patients were similar.
Il est recommandé d’ utiliser une seringue standard de 20 ml (non automatique) pour être sûr que la quantité exacte (19,0 ml) d’ eau pour injection est délivrée.
Therefore, no dosage adjustment based on gender is necessary.
Ce médicament est à usage unique et la solution non utilisée doit être éliminée; n’ utiliser la solution que si elle est transparente et dépourvue de particules.
Elderly In an oral multiple dose study Cmax and AUCτ in healthy elderly males (≥ 65 years) were 61% and 86% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
67 Pour l’ administration, ajouter ensuite le volume nécessaire de solution concentrée reconstituée à une solution de perfusion compatible (voir liste ci-dessous), qui produira la solution finale de voriconazole de 0.5 à 5 mg/ ml.
No significant differences in Cmax and AUCτ were observed between healthy elderly females (≥ 65 years) and healthy young females (18- 45 years).
Volume de solution concentrée de VFEND (10 mg/ ml) requis pour:
59 In the therapeutic studies no dosage adjustment was made on the basis of age.
Dose de 3 mg/ kg (nombre d’ ampoules)
A relationship between plasma concentrations and age was observed.
Dose de 4 mg/ kg (nombre d’ ampoules)
The safety profile of voriconazole in young and elderly patients was similar and, therefore, no dosage adjustment is necessary for the elderly (see section 4.2).
Dose de 6 mg/ kg (nombre d’ ampoules)
The majority of patients received more than one dose level with a maximum duration of dosing of 30 days.
30
A comparison of the paediatric and adult population pharmacokinetic data indicated that in order to obtain comparable exposures to those obtained in adults following intravenous maintenance doses of 4 mg/ kg twice daily, intravenous maintenance doses of 7 mg/ kg twice daily are required in paediatric patients.
35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95
Based on the population pharmacokinetic analysis, no loading dose or dosage adjustment according to age is warranted in patients aged 2 to < 12 years old.
10.5ml (1) 12.0ml (1) 13.5ml (1) 15.0ml (1) 16.5ml (1) 18.0ml (1) 19.5ml (1) 21.0ml (2) 22.5ml (2) 24.0ml (2) 25.5ml (2) 27.0 ml (2) 28.5 ml (2)
Renal impairment In patients with moderate to severe renal dysfunction (serum creatinine levels > 2.5 mg / dl), accumulation of the intravenous vehicle, SBECD, occurs.
14.0ml (1) 16.0ml (1) 18.0ml (1) 20.0ml (1) 22.0ml (2) 24.0ml (2) 26.0ml (2) 28.0ml (2) 30.0ml (2) 32.0ml (2) 34.0ml (2) 36.0 ml (2) 38.0 ml (2)
Hepatic impairment After an oral single dose (200 mg), AUC was 233% higher in subjects with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) compared with subjects with normal hepatic function.
21.0ml (2) 24.0ml (2) 27.0ml (2) 30.0ml (2) 33.0ml (2) 36.0ml (2) 39.0ml (2) 42.0ml (3) 45.0ml (3) 48.0ml (3) 51.0ml (3) 54.0 ml (3) 57.0 ml (3)
Protein binding of voriconazole was not affected by impaired hepatic function.
24.5ml (2) 28.0ml (2) 31.5ml (2) 35.0ml (2) - - - - - - - - -
In an oral multiple dose study, AUCτ was similar in subjects with moderate hepatic cirrhosis (Child- Pugh B) given a maintenance dose of 100 mg twice daily and subjects with normal hepatic function given 200 mg twice daily.
100
No pharmacokinetic data are available for patients with severe hepatic cirrhosis (Child-Pugh C).
40.0 ml (2)
5.3 Preclinical safety data
60.0 ml (3)
Repeated-dose toxicity studies with voriconazole indicated the liver to be the target organ.
VFEND est une substance lyophile stérile sans conservateur pour une dose unique.
Hepatotoxicity occurred at plasma exposures similar to those obtained at therapeutic doses in humans, in common with other antifungal agents.
D’ un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit donc être utilisée immédiatement après reconstitution.
Conventional studies of safety pharmacology, genotoxicity or carcinogenic potential did not reveal a special hazard for humans.
Si elle n’ est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation appliquées relèvent de la responsabilité de l’ utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures, à une température comprise entre 2 et 8°C, à moins que la dilution n’ ait eu lieu dans des conditions antiseptiques contrôlées et validées.
In reproduction studies, voriconazole was shown to be teratogenic in rats and embryotoxic in rabbits at systemic exposures equal to those obtained in humans with therapeutic doses.
La solution concentrée reconstituée peut être diluée au moyen de:
The effects on parturition are probably mediated by species-specific mechanisms, involving reduction of oestradiol levels, and are consistent with those observed with other azole antifungal agents.
Solution pour perfusion à 9 mg/ ml (0,9%) de chlorure de sodium Solution de Lactate de Ringer pour perfusion intraveineuse Solution à 5% de glucose et solution de Lactate de Ringer pour perfusion intraveineuse Solution à 5% de glucose et 0,45% de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse Solution à 5% de glucose pour perfusion intraveineuse Solution à 5% de glucose dans 20 mEq de chlorure de potassium pour perfusion intraveineuse Solution à 0,45% de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse Solution à 5% de glucose et à 0,9% de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse
An impurity, present in SBECD, has been shown to be an alkylating mutagenic agent with evidence for carcinogenicity in rodents.
La compatibilité de voriconazole avec des solvants de dilution autres que ceux décrits ci-dessus ou à la rubrique 6.2 est inconnue.
6.
68 7.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
6.1 List of excipients
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Royaume-Uni.
Sulphobutylether beta cyclodextrin sodium (SBECD)
NUMÉRO(S) D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
6.2 Incompatibilities
EU/ 1/ 02/ 212/ 025
VFEND must not be infused into the same line or cannula concomitantly with other intravenous products.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L’ AUTORISATION
Blood products and short-term infusion of concentrated solutions of electrolytes:
Date de premiere autorisation:
Electrolyte disturbances such as hypokalemia, hypomagnesemia and hypocalcemia should be corrected prior to initiation of voriconazole therapy (see section 4.2 and section 4.4).
21 Mars 2007
Total parenteral nutrition:
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Total parenteral nutrition (TPN) need not be discontinued when prescribed with VFEND, but does need to be infused through a separate line.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Compatibility with other concentrations is unknown.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
VFEND 40 mg/ ml poudre pour suspension buvable
6.3 Shelf life
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
VFEND powder for solution for infusion:
Chaque ml de suspension orale contient 40 mg de voriconazole après reconstitution avec de l’ eau (voir rubrique 6.6).
3 years.
Chaque flacon contient 3 g de voriconazole
Therefore, from a microbiological point of view, once reconstituted, the product must be used immediately.
Excipient: chaque ml de suspension contient 0,54 g de saccharose Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 2°C to 8°C.
FORME PHARMACEUTIQUE
6.4 Special precautions for storage
Poudre blanche à blanchâtre
Reconstituted concentrate:
DONNÉES CLINIQUES
61 6.5 Nature and contents of container
4.1 Indications thérapeutiques
Packs of 1 single use 30 ml clear Type I glass vials with rubber stoppers and aluminium caps with plastic seals.
Voriconazole est un antifongique triazolé à large spectre dont les indications sont:
6.6 Special precautions for disposal and other handling
Traitement des aspergilloses invasives.
Discard the VFEND vial if vacuum does not pull the diluent into the vial.
Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques.