qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Because the number of people with essential thrombocythaemia is low, the disease is rare, and Xagrid was designated as an ‘ orphan medicine’ (a medicine used in rare disease) on 29 December 2000.
Comme le nombre d’ individus atteints de thrombocytémie essentielle est faible, la maladie est rare; Xagrid a donc été obtenu la désignation de « médicament orphelin » (médicament utilisé contre une maladie rare) le 29 décembre 2000.
How is Xagrid used?
Comment Xagrid est -il utilisé?
Treatment with Xagrid should only be started by a doctor who has experience in the treatment of essential thrombocythaemia.
Le traitement par Xagrid doit être initié par un médecin ayant l’ expérience de la prise en charge des thrombocytémies essentielles.
The recommended starting dose of Xagrid is 1 mg/ day, given orally (as one capsule twice daily).
La posologie initiale de Xagrid recommandée est de 1 mg/ jour, à administrer par voie orale (une capsule deux fois par jour).
After one week the dose is adjusted: the doses may be increased by 0.5 mg/ day on a weekly basis, and the recommended maximum single dose is 2.5 mg.
Après une semaine, la posologie peut être adaptée: la dose peut être augmentée de 0,5 mg/ jour par semaine et la dose unique maximale recommandée ne doit pas dépasser 2,5 mg.
The aim is to obtain a platelet count that is below 600 million platelets/ ml, and ideally between 150 and 400 millions/ ml.
L’ objectif est de parvenir à atteindre un nombre de plaquettes inférieur à 600 millions/ ml et au mieux entre 150 et 400 millions/ ml.
Results are normally seen within 2 or 3 weeks of starting treatment.
Une amélioration est généralement observée dans les 2 à 3 semaines suivant le début du traitement.
How does Xagrid work?
Comment Xagrid fonctionne -t-il?
Essential thrombocythaemia (ET) is a disease where the bone marrow produces too many platelets.
La thrombocytémie essentielle (TE) est une maladie dans laquelle la moelle osseuse produit trop de plaquettes.
This puts the patient at risk of developing blood clots or bleeding problems.
Le patient risque alors de développer des caillots sanguins ou de présenter des troubles hémorragiques.
The active substance in Xagrid, anagrelide, blocks the development and growth of megakaryocytes (bone marrow cells that produce platelets) and so reduces the platelet count, and this helps patients with ET.
Le principale actif de Xagrid, l’ anagrélide, bloque le développement et la croissance des mégacaryocytes (cellules de la moelle osseuse qui produisent les plaquettes) et permet ainsi de réduire la numération plaquettaire, ce qui est bénéfique aux patients atteints de TE.
How has Xagrid been studied?
Quelles études ont été menées sur Xagrid?
The effects of Xagrid were first tested in experimental models before being studied in humans.
Les effets de Xagrid ont d’ abord été testés sur des modèles expérimentaux avant d’ être étudiés chez les humains.
The company also presented data from published articles.
La société a également présenté des données issues d’ articles publiés.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
L’ efficacité de 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Xagrid was not compared with any other medicine.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Xagrid a été étudiée dans le cadre de quatre études cliniques impliquant des patients atteints de différents troubles myéloprolifératifs (maladies dans lesquelles la moelle osseuse produit trop de cellules), notamment près de 3 000 patients atteints de TE.
Patients were treated with Xagrid for up to 5 years.
Des patients ont été traités par Xagrid pendant 5 ans maximum.
The main measure of effectiveness (complete response) was a reduction in platelet count of at least 50% from the start of treatment or to a count below 600 million/ ml.
La principale mesure d’ efficacité (réponse complète) était une baisse de la numération plaquettaire d’ au moins 50% depuis le début du traitement ou une numération plaquettaire inférieure à 600 millions/ ml.
What benefit has Xagrid shown during the studies?
Quels ont été les bénéfices démontrés par Xagrid au cours des études?
Xagrid was effective in lowering the platelet counts.
Xagrid a permis de faire baisser efficacement les numérations plaquettaires.
In the largest study, 628 out of the 934 patients with ET treated with Xagrid (67.2%) had a complete response to treatment.
Dans la plus grande étude, 628 patients sur 934 atteints de TE traités par Xagrid (67,2%) ont obtenu une réponse complète au traitement.
The percentage was 66.2% when looking specifically at patients who could not tolerate, or did not responded to other treatments.
Le pourcentage était de 66,2% pour les patients ne pouvant pas tolérer ou ne répondant pas aux autres traitements.
The number of clotting and bleeding events decreased during the studies, but the benefit of this was not convincingly shown.
Le nombre d’ événements de coagulation et hémorragiques a baissé pendant les études, mais le bénéfice de cet effet n’ a pas été démontré de façon convaincante.
What is the risk associated with Xagrid?
Quels sont les risques associés à Xagrid?
The most commonly reported side effects were headache (seen in 14% of patients), palpitations (awareness of a forceful heartbeat that may be rapid or irregular, 9%), fluid retention (6%), nausea (feeling sick, 6%), and diarrhoea (5%).
Les effets indésirables les plus fréquents ont été les céphalées (chez 14% des patients), les palpitations (conscience de battements cardiaques forts pouvant être rapides ou irréguliers, 9%), la rétention hydrique (6%), les nausées (mal au cœ ur, 6%) et la diarrhée (5%).
For the full list of all side effects reported with Xagrid, please see the Package Leaflet.
Pour une description complète des effets indésirables observés sous Xagrid, veuillez vous reporter à la notice.
Xagrid should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to anagrelide or any of the other ingredients.
Xagrid ne doit pas être utilisé chez les individus pouvant présenter une hypersensibilité (allergie) à l’ anagrélide ou à l’ un des autres ingrédients.
Xagrid should not be used in patients with moderate or severe liver disease or in patients with moderate or severe kidney disease.
Xagrid ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique modérée ou sévère ou chez les patients atteints d’ insuffisance rénale modérée ou sévère.
Why has Xagrid been approved?
Pourquoi Xagrid a -t-il été approuvé?
The Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) concluded that Xagrid had shown its effectiveness in lowering platelet counts in ET patients.
Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a estimé que Xagrid avait démontré son efficacité pour faire baisser les numérations plaquettaires des patients atteints de TE.
They decided that Xagrid’ s benefits are greater than its risks as second-line treatment in at risk patients with essential thrombocythaemia.
Il a estimé que les bénéfices de Xagrid étaient supérieurs à ses risques en traitement de deuxième ligne chez les patients présentant un risque de thrombocytémie essentielle.
They recommended that Xagrid be given marketing authorisation.
Il a donc recommandé la délivrance de l’ autorisation de mise sur le marché pour Xagrid.
Xagrid has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
Xagrid a été autorisé dans des « circonstances exceptionnelles ».
This means that, because the disease is rare, it has not been possible to obtain complete information about Xagrid.
Autrement dit, en raison de la rareté de la maladie, il n’ a pas été possible d’ obtenir des informations complètes sur Xagrid.
Every year, the EMEA will review any new information that may become available and this summary will be updated as necessary.
Chaque année, l’ EMEA réétudiera toute nouvelle information portée à sa connaissance; le présent résumé sera mis à jour en conséquence.
What information is still awaited for Xagrid?
Quelles sont les informations que l’ on attend encore au sujet de Xagrid?
The company that markets Xagrid will carry our further studies, looking in particular at comparing the effectiveness of Xagrid to that of hydroxyurea (another medicine used in ET), its use in pregnancy and the way the medicine is absorbed in young and elderly patients.
La société qui commercialise Xagrid va entreprendre d’ autres études portant en particulier sur la comparaison de l’ efficacité de Xagrid avec celle de l’ hydroxyurée (autre médicament utilisé dans la TE), sur son utilisation chez les femmes enceintes et sur le mode d’ absorption du médicament chez les patients jeunes et âgés.
They will also inform the CHMP of all information published on the effectiveness of the medicine.
Elle transmettra au CHMP toute information publiée sur l’ efficacité du médicament.
Other information about Xagrid:
Autres informations relatives à Xagrid:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union, to Shire Pharmaceutical Contracts Limited for Xagrid on 16 November 2004.
La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l’ Union européenne pour Xagrid à Shire Pharmaceutical Contracts Limited le 16 novembre 2004.
EU number EU/ 1/ 04/ 295/ 001
Numéro UE EU/ 1/ 04/ 295/ 001
Invented name Xagrid
Nom de fantaisie Xagrid
Strength 0.5 mg
Dosage 0,5 mg
Package size 100 capsules
Taille de l’ emballage 100 gélules
Xagrid 0.5mg hard capsule
Xagrid 0,5 mg, gélule
Each capsule contains 0.5 mg anagrelide (as 0.61 mg anagrelide hydrochloride)
Chaque gélule contient 0,5 mg d’ anagrélide (sous forme de 0,61 mg de chlorhydrate d’ anagrélide) Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Capsule, hard An opaque white hard capsule imprinted with S 063
Gélule Une gélule opaque blanche, portant l’ inscription S 063
Xagrid is indicated for the reduction of elevated platelet counts in at risk essential thrombocythaemia (ET) patients who are intolerant to their current therapy or whose elevated platelet counts are not reduced to an acceptable level by their current therapy.
Xagrid est indiqué pour la réduction du nombre élevé de plaquettes chez les patients à risque atteints de thrombocytémie essentielle (TE), présentant une intolérance à leur traitement actuel ou dont le nombre élevé de plaquettes n’ est pas réduit à un niveau acceptable par leur traitement actuel.
An at risk patient An at risk essential thrombocythaemia patient is defined by one or more of the following features: > 60 years of age or A platelet count > 1000 x 109/ l or A history of thrombo-haemorrhagic events.
Patient à risque Un patient à risque de thrombocytémie essentielle est défini par un ou plusieurs des critères suivants: > 60 ans d’ âge ou Numération plaquettaire > 1000 x 109/ l ou Antécédents thrombo-hémorragiques.
Treatment with Xagrid capsules should be initiated by a clinician with experience in the management of essential thrombocythaemia.
Le traitement par Xagrid doit être initié par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des thrombocytémies essentielles.
The recommended starting dosage of anagrelide is 1mg/ day, which should be administered orally in two divided doses (0.5mg/ dose).
La posologie initiale d’ anagrélide recommandée est de 1 mg/ jour, à administrer par voie orale en deux doses séparées (0,5 mg/ dose).
The starting dose should be maintained for at least one week.
Cette posologie initiale doit être maintenue pendant au moins une semaine.
After one week the dosage may be titrated, on an individual basis, to achieve the lowest effective dosage required to reduce and/ or maintain a platelet count below 600 x 109/ l and ideally at levels between 150 x 109/ l and 400 x 109/ l.
Après une semaine, la posologie peut être adaptée au cas par cas, afin de parvenir à la plus faible dose efficace réduisant et/ ou maintenant un nombre de plaquettes inférieur à 600 x 109/ l et au mieux entre 150 x 109/ l et 400 x 109/ l.
The dosage increment must not exceed more than 0.5mg/ day in any one-week and the recommended maximum single dose should not exceed 2.5mg (see section 4.9).
L’ augmentation de la dose ne doit pas dépasser 0,5 mg/ jour sur toute période d’ une semaine et la dose unique maximale recommandée ne doit pas excéder 2,5 mg (cf. rubrique 4.9).
During clinical development dosages of 10mg/ day have been used.
Durant la phase de développement clinique, des doses de 10 mg/ jour ont été utilisées.
The effects of treatment with anagrelide must be monitored on a regular basis (see section 4.4).
Les effets du traitement par anagrélide doivent être surveillés de manière régulière (cf. rubrique 4.4).
If the starting dose is > 1mg/ day platelet counts should be performed every two days during the first week of treatment and at least weekly thereafter until a stable maintenance dose is reached.
Si la posologie initiale est > 1 mg/ jour, la numération plaquettaire doit être réalisée tous les deux jours pendant la première semaine de traitement, puis au moins une fois par semaine jusqu’ à ce qu’ une posologie stable d’ entretien soit atteinte.
Typically, a fall in the platelet count will be observed within 14 to 21 days of starting treatment and in most patients an adequate therapeutic response will be observed and maintained at a dosage of 1 to 3mg/ day (for further information on the clinical effects refer to section 5.1).
Une diminution du nombre de plaquettes est généralement observée dans les 14 à 21 jours suivant le début du traitement et, chez la plupart des patients, une réponse thérapeutique adéquate sera observée et maintenue à une dose de 1 à 3 mg/ jour (pour plus d’ informations sur les effets cliniques, voir rubrique 5.1).
2 Elderly The observed pharmacokinetic differences between elderly and young patients with ET (see section 5.2) do not warrant using a different starting regimen or different dose titration step to achieve an individual patient-optimised anagrelide regimen.
Personnes âgées Les différences pharmacocinétiques observées entre des patients âgés et jeunes atteints de thrombocytémie essentielle (voir rubrique 5.2) ne justifient pas de modifier la posologie initiale ou d’ utiliser un schéma de titration différent pour atteindre une posologie d’ anagrélide optimisée pour chaque patient.
During clinical development approximately 50% of the patients treated with anagrelide were over 60 years of age and no age specific alterations in dosage were required in these patients.
2 Lors de la phase de développement clinique, environ 50% des patients traités par anagrélide étaient âgés de plus de 60 ans et aucune modification posologique spécifique à leur âge n’ a été nécessaire chez ces patients.
However, as expected, patients in this age group had twice the incidence of serious adverse events (mainly cardiac).
Néanmoins, comme attendu, les patients de cette catégorie d’ âge ont présenté une incidence d’ effets indésirables graves deux fois supérieure (principalement cardiaques).
Renal impairment Currently, there are no specific pharmacokinetic data for this patient population and the potential risks and benefits of anagrelide therapy in a patient with impairment of renal function should be assessed before treatment is commenced.
Insuffisance rénale Il n'existe, à ce jour, aucune donnée pharmacocinétique spécifique pour cette population de patients et les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient insuffisant rénal doivent être évalués avant de débuter le traitement.
Hepatic impairment Currently, there are no specific pharmacokinetic data for this patient population.
Insuffisance hépatique Il n'existe, à ce jour, aucune donnée pharmacocinétique spécifique pour cette population de patients.
However, hepatic metabolism represents the major route of drug clearance and liver function may therefore be expected to influence this process.
Toutefois, le métabolisme hépatique représente la principale voie d'élimination des médicaments; par conséquent, il peut être attendu que la fonction hépatique influence ce processus.
Therefore it is recommended that patients with moderate or severe hepatic impairment are not treated with anagrelide.
C’ est pourquoi il est recommandé que les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ne soient pas traités par anagrélide.
The potential risks and benefits of anagrelide therapy in a patient with mild impairment of hepatic function should be assessed before treatment is commenced (see sections 4.3 and 4.4).
Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère doivent être évalués avant de débuter le traitement (cf rubriques 4.3 et 4.4).
The experience in children is limited.
Enfants et adolescents L’ utilisation chez les enfants est rare.
Hypersensitivity to anagrelide or to any of the excipients of the medicinal product.
Hypersensibilité à l’ anagrélide ou à l’ un des excipients du produit.
Patients with moderate or severe hepatic impairment.
Patients atteints d’ insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Patients with moderate or severe renal impairment (creatinine clearance < 50ml/ min).
Patients atteints d’ insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/ mn).
(see sections 4.2 and 4.3) the potential risks and benefits of anagrelide therapy in a patient with mild impairment of hepatic function should be assessed before treatment is commenced.
(cf rubriques 4.2 et 4.3) Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère doivent être évalués avant d’ entamer le traitement.
It is not recommended in patients with elevated transaminases (> 5 times the upper limit of normal).
Il n’ est pas recommandé chez les patients présentant un taux élevé de transaminases (> 5 fois la limite supérieure de la normale).
(see sections 4.2 and 4.3) the potential risks and benefits of anagrelide therapy in a patient with impairment of renal function should be assessed before treatment is commenced.
(cf rubriques 4.2 et 4.3) Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient insuffisant rénal doivent être évalués avant d’ entamer le traitement.
General: therapy requires close clinical supervision of the patient which will include a full blood count (haemoglobin and white blood cell and platelet counts), and assessment of liver function (ALT and AST) and renal function (serum creatinine and urea) tests.
Le traitement par anagrélide nécessite une surveillance clinique étroite du patient, laquelle comprendra la numération formule sanguine (hémoglobine, globules blancs et plaquettes), ainsi que des examens d’ évaluation de la fonction hépatique (ALAT et ASAT) et de la fonction rénale (urée et créatinine sérique).
Platelets: the platelet count will increase within 4 days of stopping treatment with Xagrid capsules and will return to pre-treatment levels within 10 to 14 days.
En cas d'arrêt du traitement par Xagrid, une augmentation du nombre des plaquettes intervient dans un délai de 4 jours et leur nombre revient au taux observé avant le traitement en 10 à 14 jours.
Cardiovascular:
Cardiovasculaire:
Cases of cardiomegaly and congestive heart failure have been reported (see section 4.8).
Des cas de cardiomégalie et d’ insuffisance cardiaque congestive ont été rapportés (cf. rubrique 4.8).
Anagrelide should be used with caution in patients of any age with known or suspected heart disease, and only if the potential benefits of therapy outweigh the potential risks.
L’ anagrélide doit être employé avec précaution chez les patients présentant une pathologie cardiaque avérée ou suspectée, quel que soit leur âge, et uniquement si le bénéfice attendu du traitement est supérieur aux risques encourus.
Anagrelide is an inhibitor of cyclic AMP phosphodiesterase III and because of its positive inotropic effects, a pre- treatment cardiovascular examination (including further investigation such as echocardiography, electrocardiogram) is recommended.
L’ anagrélide est un inhibiteur de l’ AMP cyclique phosphodiestérase III et, en raison de ses effets inotropes positifs, un examen cardiovasculaire préalable au traitement (comprenant notamment échocardiographie et électrocardiogramme) est recommandé.
Patients should be monitored during treatment for evidence of cardiovascular effects that may require further cardiovascular examination and investigation.
Il conviendra de surveiller, pendant le traitement des patients, l’ apparition éventuelle d’ effets cardiovasculaires susceptibles de nécessiter des examens cardiovasculaires approfondis.
3 Clinically relevant interactions: anagrelide is an inhibitor of cyclic AMP phosphodiesterase III (PDE III).
(cf. rubrique 5.1) Peu de données sont disponibles sur l’ utilisation de l’ anagrélide chez la population pédiatrique; l’ anagrélide doit donc être employé avec précaution chez cette catégorie de patients.
Concomitant use of anagrelide with other PDE III inhibitors such as milrinone, amrinone, enoximone, olprinone and cilostazol is not recommended.
L’ utilisation concomitante d’ anagrélide avec d’ autres inhibiteurs de la PDE III, tels que milrinone, amrinone, enoximone, olprinone et cilostazol, n’ est pas recommandée.
This product contains lactose.
Ce médicament contient du lactose.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Les patients atteints de troubles héréditaires rares d’ intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Limited pharmacokinetic and/ or pharmacodynamic studies investigating possible interactions between anagrelide and other medicinal products have been conducted.
Des études pharmacocinétiques et/ ou pharmacodynamiques limitées portant sur les interactions possibles entre l’ anagrélide et d’ autres médicaments ont été menées.
Drug interactions: effects of other substances on anagrelide • Anagrelide is primarily metabolised by CYP1A2.
Interactions médicamenteuses: effets d’ autres substances sur l’ anagrélide • L’ anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2.
It is known that CYP1A2 is inhibited by several medicinal products, including fluvoxamine and omeprazole, and such medicinal products could theoretically adversely influence the clearance of anagrelide. • In vivo interaction studies in humans have demonstrated that digoxin and warfarin do not affect the pharmacokinetic properties of anagrelide.
Il a été vérifié que le CYP1A2 est inhibé par plusieurs médicaments, dont fluvoxamine et oméprazole, et ces médicaments pourraient en théorie avoir un effet négatif sur la clairance de l’ anagrélide. • Les études d’ interaction in vivo chez l’ homme ont démontré que la digoxine et la warfarine n’ affectent pas les propriétés pharmacocinétiques de l’ anagrélide.
Drug interactions: effects of anagrelide on other substances • Anagrelide demonstrates some limited inhibitory activity towards CYP1A2 which may present a theoretical potential for interaction with other co-administered medicinal products sharing that clearance mechanism e. g. theophylline. • Anagrelide is an inhibitor of PDE III.
Interactions médicamenteuses: effets de l’ anagrélide sur d’ autres substances • L’ anagrélide présente une activité inhibitrice limitée vis-à-vis du CYP1A2 et pourrait par conséquent posséder un potentiel théorique d’ interaction avec d’ autres médicaments administrés conjointement et partageant ce mécanisme de clairance (ex.: théophylline). • L’ anagrélide est un inhibiteur de la PDE III.
The effects of medicinal products with similar properties such as the inotropes milrinone, enoximone, amrinone, olprinone and cilostazol may be exacerbated by anagrelide. • In vivo interaction studies in humans have demonstrated that anagrelide does not affect the pharmacokinetic properties of digoxin or warfarin. • At the doses recommended for use in the treatment of essential thrombocythaemia, anagrelide may theoretically potentiate the effects of other medicinal products that inhibit or modify platelet function e. g. acetylsalicylic acid. • A clinical interaction study performed in healthy subjects showed that co-administration of repeat-dose anagrelide 1mg once daily and acetylsalicylic acid 75mg once daily may enhance the anti-platelet aggregation effects of each drug compared with administration of acetylsalicylic acid alone.
Les effets de médicaments aux propriétés similaires, tels que les inotropes milrinone, enoximone, amrinone, olprinone et cilostazol, sont susceptibles d’ être exacerbés par l’ anagrélide. • Les études d’ interaction in vivo chez l’ homme ont démontré que l’ anagrélide n’ affecte pas les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine ou de la warfarine. • Aux doses recommandées dans le traitement de la thrombocytémie essentielle, l’ anagrélide peut théoriquement renforcer les effets d’ autres médicaments inhibant ou modifiant la fonction plaquettaire (ex.: acide acétylsalicylique). • Une étude d’ interactions cliniques menée chez des volontaires sains a montré que la co-administration de doses répétées d’ anagrélide 1 mg et d’ acide acétylsalicylique 75 mg une fois par jour peut majorer les effets antiplaquettaires de chaque médicament par rapport à l’ administration d’ acide acétylsalicylique seul.
Therefore, due to the lack of data in ET patients, the potential risks of the concomitant use of anagrelide with acetylsalicylic acid should be assessed, particularly in patients with a high risk profile for haemorrhage before treatment is initiated. • Anagrelide may cause intestinal disturbance in some patients and compromise the absorption of hormonal oral contraceptives.
Par conséquent, compte tenu de l’ absence de données chez les patients atteints de thrombocytémie essentielle, les risques potentiels de l’ utilisation concomitante d’ anagrélide et d’ acide acétylsalicylique doivent être évalués avant d’ entamer le traitement, en particulier chez les patients ayant un profil de risque hémorragique élevé. • L’ anagrélide est susceptible d’ occasionner des troubles intestinaux chez certains patients et de compromettre l’ absorption des contraceptifs hormonaux par voie orale.
Food interactions: • Food delays the absorption of anagrelide but does not significantly alter systemic exposure. • The effects of food on bioavailability are not considered clinically relevant to the use of anagrelide.
Interactions alimentaires: • La prise de nourriture retarde l’ absorption de l’ anagrélide mais n’ altère pas de manière significative l’ exposition systémique. • Les effets de la prise de nourriture sur la biodisponibilité ne sont pas considérés cliniquement pertinents pour l’ utilisation de l’ anagrélide.
There are no adequate data from the use of anagrelide in pregnant women.
Il n’ existe aucune donnée adéquate sur l’ utilisation d’ anagrélide chez la femme enceinte.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Les études chez l’ animal ont montré une toxicité pour la reproduction (cf. rubrique 5.3).
4 Use of Xagrid during pregnancy is not recommended.
L’ utilisation de Xagrid pendant la grossesse n’ est pas recommandée.
If Xagrid is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while using the drug, she should be advised of the potential risk to the foetus.
Si Xagrid est employé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant l’ utilisation de ce médicament, celle -ci doit être informée du risque potentiel pour le fœ tus.
Women of child-bearing potential should use adequate birth-control measures during treatment with anagrelide.
Les femmes en âge de procréer doivent employer des moyens de contraception adéquates pendant le traitement par anagrélide.
Lactation:
Allaitement.
It is not known whether anagrelide hydrochloride is excreted in milk.
Il n’ a pas été établi si le chlorhydrate d’ anagrélide était excrété dans le lait.
Since many medicinal products are excreted in human milk and because of the potential for adverse reactions in breast-feeding infants, mothers should discontinue breast-feeding when taking Xagrid.
Compte tenu de l’ excrétion de nombreux médicaments dans le lait maternel et du potentiel d’ apparition de réactions indésirables chez le nourrisson, la mère doit arrêter d’ allaiter pendant le traitement par Xagrid.
In clinical development, dizziness was commonly reported.
Durant la phase de développement clinique, des vertiges ont été fréquemment rapportés.
Patients are advised not to drive or operate machinery while taking Xagrid if dizziness is experienced.
Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou utiliser des machines pendant le traitement par Xagrid si des vertiges apparaissent.
The safety of anagrelide has been examined in 4 open label clinical studies.
La tolérance de l’ anagrélide a été examinée dans le cadre de 4 études cliniques en ouvert.
In 3 of the studies 942 patients who received anagrelide at a mean dose of approximately 2mg/ day were assessed for safety.
Dans 3 de ces études, la tolérance a été évaluée sur 942 patients ayant reçu de l’ anagrélide à une dose moyenne d’ environ 2 mg/ jour.
In these studies 22 patients received anagrelide for up to 4 years.
Dans ces études, 22 patients ont reçu de l’ anagrélide pendant une période allant jusqu’ à 4 ans.
In the later study 3660 patients who received anagrelide at a mean dose of approximately 2mg/ day were assessed for safety.
Dans l’ étude plus récente, la tolérance a été évaluée sur 3660 patients ayant reçu de l’ anagrélide à une dose moyenne d’ environ 2 mg/ jour.
In this study 34 patients received anagrelide for up to 5 years.
Dans cette étude, 34 patients ont reçu de l’ anagrélide pendant une période allant jusqu’ à 5 ans.
The most commonly reported drug related adverse reactions were headache occurring at approximately 14%, palpitations occurring at approximately 9%, fluid retention and nausea both occurring at approximately 6%, and diarrhoea occurring at 5%.
Les réactions indésirables les plus fréquentes considérées comme étant liées au traitement ont été les maux de tête, rencontrés chez environ 14% des patients, les palpitations, chez environ 9%, la rétention aqueuse et les nausées, chez environ 6%, et les diarrhées chez 5%.
These adverse drug reactions are expected based on the pharmacology of anagrelide (inhibition of PDE III).
Ces réactions médicamenteuses indésirables sont attendues, compte tenu de la pharmacologie de l’ anagrélide (inhibition de la PDE III).
Gradual dose titration may help diminish these effects (see section 4.2).
L’ adaptation progressive de la posologie peut aider à diminuer ces effets (cf. rubrique 4.2).
The following convention was used for frequency of adverse drug reactions: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/ 1,000); not known (cannot be estimated from the available data).
La convention suivante a été adoptée pour la fréquence des réactions médicamenteuses indésirables: très fréquentes (> 1/ 10); fréquentes (> 1/ 100, < 1/10); peu fréquentes (> 1/ 1,000, < 1/100); rares (> 1/ 10,000, < 1/ 1,000); inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
Blood and lymphatic system disorders Common:
Troubles du système sanguin et lymphatique Fréquents:
Anaemia Thrombocytopenia, pancytopenia, ecchymosis, haemorrhage
Anémie Thrombocytopénie, pancytopénie, ecchymose, hémorragie
Fluid retention Oedema, weight loss Weight gain
Rétention aqueuse Oedème, perte de poids Prise de poids
Nervous system disorders Very common:
Troubles du système nerveux Très fréquents:
Headache Common:
Maux de tête Fréquents:
Dizziness Paraesthesia, insomnia, depression, confusion, hypoaesthesia, nervousness, dry mouth, amnesia
Paresthésie, insomnie, dépression, confusion, hypoesthésie, nervosité, bouche sèche, amnésie
Rare:
5 Rares:
Somnolence, abnormal coordination, dysarthria, migraine
Somnolence, anomalies de coordination, dysarthrie, migraine
Rare:
Sens spécifiques Rares:
Vision abnormal, tinnitus, diplopia
Vision anormale, acouphène, diplopie
Cardiac disorders Common:
Troubles cardiaques Fréquents:
5 Uncommon:
Peu fréquents:
Congestive heart failure, hypertension, arrhythmia, atrial fibrillation, supraventricular tachycardia, ventricular tachycardia, syncope
Palpitations, tachycardie Insuffisance cardiaque congestive, hypertension, arythmie, fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, syncope
Angina pectoris, myocardial infarction, cardiomegaly, cardiomyopathy, pericardial effusion, vasodilatation, postural hypotension
Angor, infarctus du myocarde, cardiomégalie, cardiomyopathie, épanchement péricardique, vasodilatation, hypotension orthostatique
Respiratory and thoracic disorders Uncommon:
Troubles respiratoires et thoraciques Peu fréquents:
Rare:
Dyspnée, épistaxis, épanchement pleural, pneumonie Rares:
Not known:
Inconnue:
Dyspnoea, epistaxis, pleural effusion, pneumonia Pulmonary hypertension, pulmonary infiltrates Allergic alveolitis
Hypertension pulmonaire, infiltrats pulmonaires Alvéolite allergique
Gastrointestinal disorders Common:
Troubles gastro-intestinaux Fréquents:
Nausea, diarrhoea, abdominal pain, flatulence, vomiting Dyspepsia, anorexia, pancreatitis, constipation, gastrointestinal haemorrhage, gastrointestinal disorder
Nausée, diarrhée, douleur abdominale, flatulence, vomissement Dyspepsie, anorexie, pancréatite, constipation, hémorragie gastro-intestinale, trouble gastro-intestinal
Colitis, gastritis, gingival bleeding
Colite, gastrite, saignement gingival
Hepatobiliary disorders Uncommon:
Troubles hépatobiliaires Peu fréquents:
Hepatic enzymes increased
Augmentation des enzymes hépatiques
Skin and subcutaneous tissue Common:
Peau et tissus sous-cutanés Fréquents:
Rare:
Alopécie, décoloration de la peau, prurit Rares:
Rash Alopecia, skin discoloration, pruritus Dry skin
Peau sèche
Musculoskeletal and connective tissue disorders Uncommon:
Troubles des tissus conjonctifs et musculo-squelettiques Peu fréquents:
Myalgia, arthralgia, back pain
Myalgie, arthralgie, douleur dorsale
Uncommon:
Urogénital Peu fréquents:
Rare:
Impuissance Rares:
Impotence Nocturia, renal failure
Nycturie, insuffisance rénale
Investigations Rare:
Rares:
Blood creatinine increased
Augmentation de la créatinine sanguine
General disorders and administration site conditions Common:
Troubles généraux et affections touchant le site d’ administration Fréquents:
Fatigue Chest pain, weakness, chills, malaise, fever Asthenia, pain, flu-like syndrome
Fatigue Douleur thoracique, faiblesse, frissons, malaise, fièvre Asthénie, douleur, syndrome pseudo-grippal
There have been a small number of post-marketing case reports of intentional overdose with anagrelide.
Un petit nombre de cas de surdosage intentionnel à l’ anagrélide ont été rapportés après la mise sur le marché du produit.
Reported symptoms include sinus tachycardia and vomiting.
Les symptômes signalés incluaient une tachycardie sinusale et des vomissements.
Symptoms resolved with conservative management.
Les symptômes ont disparu avec un traitement conservateur.
A specific antidote for anagrelide has not been identified.
Aucun antidote spécifique de l’ anagrélide n’ a été identifié.
In case of overdose, close clinical supervision of the patient is required; this includes monitoring of the platelet count for thrombocytopenia.
En cas de surdosage, une surveillance clinique étroite du patient est nécessaire; ceci comprend la surveillance du nombre de plaquettes en raison du risque de thrombocytopénie.
Dosage should be decreased or stopped, as appropriate, until the platelet count returns to within the normal range.
La posologie doit être diminuée ou interrompue, selon le cas, jusqu’ au retour du nombre de plaquettes dans les limites de la normale.
Xagrid, at higher than recommended doses, has been shown to produce reductions in blood pressure with occasional instances of hypotension.
6 Il a été démontré que l’ administration de Xagrid, à des doses supérieures à celles recommandées, entraîne des baisses de la pression sanguine avec survenue occasionnelle d’ une hypotension.
A single 5mg dose of anagrelide can lead to a fall in blood pressure usually accompanied by dizziness.
Une dose unique de 5 mg d’ anagrélide peut entraîner une baisse de la pression sanguine généralement accompagnée de vertiges.
L01XX35 (Other Antineoplastic Agents)
L01XX35 (autres agents antinéoplasiques)
The specific mechanism of action by which anagrelide reduces platelet count is not yet fully understood although it has been confirmed that anagrelide is platelet selective from in vitro and in vivo study information.
Le mécanisme d’ action spécifique par lequel l’ anagrélide réduit le nombre de plaquettes n’ est pas encore totalement compris, bien qu’ il ait été confirmé par des informations issues d’ études in vitro et in vivo que l’ anagrélide agissait de façon sélective sur les plaquettes.
In vitro studies of human megakaryocytopoiesis established that anagrelide’ s inhibitory actions on platelet formation in man are mediated via retardation of maturation of megakaryocytes, and reducing their size and ploidy.
Les études in vitro de la mégacaryocytopoïèse chez l’ homme ont établi que l’ action inhibitrice de l’ anagrélide sur la formation des plaquettes chez l’ homme s’ opère par retardement de la maturation des mégacaryocytes et par réduction de leur taille et de leur ploïdie.
Evidence of similar in vivo actions was observed in bone marrow biopsy samples from treated patients.
Des actions in vivo similaires ont été observées sur des échantillons de biopsie de moelle osseuse de patients traités.
Anagrelide is an inhibitor of cyclic AMP phosphodiesterase III.
L’ anagrélide est un inhibiteur de l’ AMP cyclique phosphodiestérase III.
The safety and efficacy of anagrelide as a platelet lowering agent have been evaluated in four open- label, non-controlled clinical trials (study numbers 700-012, 700-014, 700-999 and 13970-301) including more than 4000 patients with myeloproliferative disorders (MPDs).
La tolérance et l’ efficacité de l’ anagrélide en tant qu’ agent de réduction du nombre de plaquettes ont été évaluées dans quatre essais cliniques en ouvert et non contrôlés (études 700-012, 700-014, 700-999 et 13970-301) portant sur plus de 4000 patients atteints de troubles myéloprolifératifs.
In patients with essential thrombocythaemia complete response was defined as a decrease in platelet count to ≤ 600 x 109/ l or a ≥ 50% reduction from baseline and maintenance of the reduction for at least 4 weeks.
Chez les patients porteurs atteints de thrombocytémie essentielle, une réponse complète a été définie comme une baisse de la numération plaquettaire jusqu’ à une valeur ≤ 600 x109/ l ou une réduction de ≥ 50% par rapport à la valeur initiale avec maintien de la réduction pendant au moins 4 semaines.
In studies 700- 012, 700-014, 700-999 and study 13970-301 the time to complete response ranged from 4 to 12 weeks.
Dans les études 700-012, 700-014, 700-999, ainsi que dans l’ étude 13970-301, le délai de réponse complète a varié de 4 à 12 semaines.
Clinical benefit in terms of thrombohaemorrhagic events has not been convincingly demonstrated.
Le bénéfice clinique en termes de symptômes thrombo-hémorragiques n’ a pas été démontré de façon convaincante.
An open label clinical study with a 3 month treatment period did not raise any safety concerns for anagrelide in 17 children/ adolescent patients with ET (age range 7-14 years) compared to 18 adult patients.
Une étude clinique ouverte d’ une période de traitement de 3 mois n’ a mis en évidence aucun problème de sécurité concernant l’ utilisation de l’ anagrélide chez 17 patients enfants/ adolescents atteints de TE (âgés de 7 à 14 ans) par rapport à 18 patients adultes.
Earlier during clinical development a limited number (12) of children (age range 5 - 17 years) with essential thrombocythaemia were treated with anagrelide.
A un stade antérieur du développement clinique, un nombre limité (12) d’ enfants (âgés de 5 à 17 ans) atteints de thrombocytémie essentielle ont été traités par l’ anagrélide.
Following oral administration of anagrelide in man, at least 70% is absorbed from the gastrointestinal tract.
Suite à l’ administration par voie orale d’ anagrélide chez l’ homme, au moins 70% est absorbé par les voies gastro-intestinales.
Dose proportionality has been found in the dose range 0.5mg to 2mg.
Chez les patients à jeun, les concentrations plasmatiques maximales sont intervenues environ 1 heure après la prise d’ une dose de 0,5 mg; la demi-vie plasmatique est courte, environ 1,3 heures.
Anagrelide is primarily metabolised by CYP1A2; less than 1% is recovered in the urine as anagrelide.
L’ anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2; moins de 1% est retrouvé dans les urines sous forme d’ anagrélide inchangé.
Two major urinary metabolites, 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazoline and N-(5,6-dichloro- 3,4-dihydroquinazalin-2-yl)-2-oxoacetamide have been identified.
Deux métabolites urinaires majoritaires, 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazoline et N-(5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazaline-2-yl)-2-oxoacétamide ont été identifiés.
The mean recovery of 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazoline in urine is approximately 18-35% of the administered dose.
En moyenne, la quantité de 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazoline retrouvée dans les urines représente environ 18 à 35% de la dose administrée.
Pharmacokinetic data from healthy subjects established that food decreases the Cmax of anagrelide by 14%, but increases the AUC by 20%.
Des données pharmacocinétiques obtenues chez des sujets sains ont établi que la nourriture réduisait la Cmax (concentration plasmatique maximale) de l’ anagrélide de 14%, mais augmentait l’ ASC (aire sous la courbe) de 20%.
Food had a more significant effect on the active metabolite and decreased the Cmax by 29%, although it had no effect on the AUC.
La nourriture avait un effet plus significatif sur le métabolite actif et diminuait la Cmax de 29%, et n’ avait par contre aucun effet sur l’ ASC.
7 Special populations
7 Comme attendu d’ après sa demi-vie, aucune accumulation d’ anagrélide n’ a été mise en évidence dans le plasma.
Children and adolescents Pharmacokinetic data from fasting children and adolescents (age range 7 - 14 years) with essential thrombocythaemia indicate that dose and body weight normalised exposure, Cmax and AUC, of anagrelide were lower in children/ adolescents compared to adults.
Enfants et adolescents Les données pharmacocinétiques recueillies auprès d’ enfants et d’ adolescents à jeun (âgés de 7 à 14 ans), atteints de thrombocytémie essentielle, indiquent que l’ exposition normalisée en fonction de la dose et du poids corporel, la Cmax et l’ AUC de l’ anagrélide étaient moins élevées chez les enfants / adolescents que chez les adultes.
There was also a trend to lower exposure to the active metabolite.
Une tendance à une exposition inférieure au métabolite actif a également été constatée.
These observations may be a reflection of more efficient metabolic clearance in younger subjects.
Ces observations pourraient traduire une clairance métabolique plus efficace chez les sujets jeunes.
Elderly Pharmacokinetic data from fasting elderly patients with ET (age range 65-75 years) compared to fasting adult patients (age range 22-50 years) indicate that the Cmax and AUC of anagrelide were 36% and 61% higher respectively in elderly patients, but that the Cmax and AUC of the active metabolite, 2- amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazoline, were 42% and 37% lower respectively in the elderly patients.
22 à 50 ans) indiquent que la Cmax et l’ ASC de l’ anagrélide sont plus élevées de respectivement 36% et 61% chez les sujets âgés, mais que la Cmax et l’ ASC du métabolite actif, la 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4- dihydroquinazoline, sont moins élevées de respectivement 42% et 37%.
These differences were likely to be caused by lower presystemic metabolism of anagrelide to 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazoline in the elderly patients.
Ces différences sont probablement dues au métabolisme présystémique plus faible de l’ anagrélide en 2-amino-5, 6- dichloro-3, 4-dihydroquinazoline chez les sujets âgés.
Following repeated administration of anagrelide, at doses of 1mg/ kg/ day or higher, subendocardial haemorrhage and focal myocardial necrosis occurred in dogs.
Les études de toxicité à dose répétée réalisées chez le chien avec l’ anagrélide, à des doses de 1 mg/ kg/ jour ou plus, ont entraîné l’ apparition d’ une hémorragie sous-endocardique et d’ une nécrose myocardique focale.
Reproductive toxicology.
Toxicologie de la reproduction.
Maternally toxic doses of anagrelide (60 mg/ kg/ day and above) in rats and rabbits were associated with increased embryo resorption and foetal mortality.
Les doses d’ anagrélide toxiques pour la mère (60 mg/ kg/ jour et au delà) chez le rat et le lapin ont été associées à une augmentation de la résorption de l’ embryon et de la mortalité fœ tale.
Mutagenic and carcinogenic potential.
Potentiel mutagène et carcinogène.
Studies on the genotoxic potential of anagrelide did not identify any mutagenic or clastogenic effects.
Les études du potentiel génotoxique de l’ anagrélide n’ ont identifié aucun effet mutagène ou clastogène.
In a two-year rat carcinogenicity study, non-neoplastic and neoplastic findings were observed and related or attributed to an exaggerated pharmacological effect.
Dans une étude de cancérogénicité conduite sur deux ans chez le rat, des observations non néoplasiques et néoplasiques associées ou attribuées à un effet pharmacologique exagéré ont été faites.
Among them, the incidence of adrenal phaeochromocytomas was increased relative to control in males at all dose levels (≥ 3 mg/ kg/ day) and in females receiving 10 mg/ kg/ day and above.
Parmi celles -ci, une incidence accrue de phéochromocytomes surrénaux a été observée, en comparaison aux animaux témoins, chez les mâles ayant reçu toutes les doses, (≥ 3 mg/ kg/ jour) et chez les femelles recevant 10 mg/ kg/ jour et plus.
The lowest dose in males (3 mg/ kg/ day) corresponds to 37 times the human AUC exposure after a 1 mg twice daily dose.
La dose la plus faible chez les mâles (3 mg/ kg/ jour) équivaut à 37 fois l’ exposition AUC systémique (AUC) chez l’ homme après une dose de 1 mg administrée deux fois par jour.
Uterine adenocarcinomas, of epigenetic origin, could be related to an enzyme induction of CYP1 family.
Des adénocarcinomes utérins, d’ étiologie épigénétique, pourraient être liés à une induction enzymatique de la famille CYP1.
They were observed in females receiving 30 mg/ kg/ day, corresponding to 572 times the human AUC exposure after a 1 mg twice daily dose.
Ils ont été observés chez les femelles recevant 30 mg/ kg/ jour, ce qui équivaut à 572 fois l’ exposition systémique (AUC) chez l’ homme après une dose de 1 mg deux fois par jour.
Currently, there is no clinical evidence that these findings are of relevance to human use.
Il n’ existe actuellement aucune preuve clinique que ces résultats soient pertinents chez l’ homme.
Capsule contents Povidone (E1201) Anhydrous lactose Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose (E460) Crospovidone Magnesium stearate
Contenu de la gélule Povidone (E1201) Lactose anhydre Lactose monohydraté Cellulose microcristalline (E460) Crospovidone Stéarate de magnésium
8 Printing ink Shellac Strong ammonium solution Potassium hydroxide (E525) Black iron oxide (E172)
Encre d’ impression Shellac Solution d’ ammonium à forte concentration Hydroxyde de potassium (E525) Oxyde de fer noir (E172)
No special precautions for storage
Pas de précautions particulières de conservation
High-density polyethylene (HDPE) bottles containing desiccant with child-resistant closures containing 100 capsules
Flacons en polyéthylène haute densité (HDPE) contenant un dessiccant, avec fermeture de sécurité et contenant 100 gélules
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham Basingstoke Hampshire RG24 8EP United Kingdom
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham Basingstoke Hampshire RG24 8EP Royaume-Uni