qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Headaches (some severe), peripheral oedema, and anaemias were the most common adverse events reported in these patients, none of which were considered serious.
Céphalées (parfois sévères), œ dème périphérique et anémies étaient les effets secondaires les plus courants signalés chez ces patients, aucun d’ entre eux n’ étant jugé grave.
8 In an open-label PAH study, one fatal case of hepatic failure has been reported after chronic dosing of sitaxentan at 600 mg/ day administered as 300 mg bid.
Lors d’ une étude clinique dans l’ hypertension artérielle pulmonaire, menée en ouvert, un cas d’ insuffisance hépatique d’ évolution fatale a été rapporté après administration chronique de sitaxentan à la dose de 600 mg/ jour administré en 2 prise par jour de 300 mg.
Other antihypertensives, ATC code:
Classe pharmaco-thérapeutique: autres antihypertenseurs, code ATC:
Mechanism of action Endothelin-1 (ET-1) is a potent vascular paracrine and autocrine peptide in the lung, and can also promote fibrosis, cell proliferation, cardiac hypertrophy, and remodelling and is pro-inflammatory.
9 Mode d’ action L’ endothéline-1 (ET-1) est un peptide paracrine et autocrine vasculaire puissant des poumons également impliqué dans les phénomènes de fibrose, de prolifération cellulaire, d’ hypertrophie cardiaque et de remodelage, et il exerce une activité pro-inflammatoire.
ET-1 concentrations are elevated in plasma and lung tissue of patients with pulmonary arterial hypertension, as well as other cardiovascular disorders and connective tissue diseases, including scleroderma, acute and chronic heart failure, myocardial ischaemia, systemic hypertension, and atherosclerosis, suggesting a pathogenic role of ET-1 in these diseases.
Les concentrations d’ ET-1 sont augmentées dans le plasma et les tissus pulmonaires des patients atteints d’ une hypertension artérielle pulmonaire, ainsi que d’ autres troubles cardiovasculaires et maladies des tissus conjonctifs, notamment sclérodermie, insuffisance cardiaque aiguë et chronique, ischémie myocardique, hypertension systémique et athérosclérose, suggérant le rôle pathogène de l’ ET-1 dans ces maladies.
In pulmonary arterial hypertension and heart failure, in the absence of endothelin receptor antagonism, elevated ET-1 concentrations are strongly correlated with the severity and prognosis of these diseases.
Dans les cas de l’ hypertension artérielle pulmonaire et de l’ insuffisance cardiaque, en l’ absence d’ antagonisme des récepteurs de l’ endothéline, les augmentations de concentration d’ ET-1 sont étroitement liées à la sévérité et au pronostic de ces maladies.
Additionally, pulmonary arterial hypertension also is characterized by reduced nitric oxide activity.
En outre, une hypertension artérielle pulmonaire est également caractérisée par une activité réduite du monoxyde d’ azote.
ET-1 actions are mediated through endothelin A receptors (ETA), present on smooth muscle cells, and endothelin B receptors (ETB), present on endothelial cells.
L’ ET-1 agit par le biais des récepteurs de l’ endothéline A (ETA), présents sur les cellules musculaires lisses et les récepteurs de l’ endothéline B (ETB), présents sur les cellules endothéliales.
Predominant actions of ET-1 binding to ETA are vasoconstriction and vascular remodelling, while binding to ETB results in ET-1 clearance, and vasodilatory/ antiproliferative effects due in part to nitric oxide and prostacyclin release.
Les effets prédominants résultant de la liaison de l’ ET-1 à l’ ETA sont une vasoconstriction et un remodelage vasculaire, tandis que la liaison à l’ ETB entraîne une diminution de l’ activité de l’ ET-1 et un effet vasodilatateur/ antiprolifératif lié pour une part à la libération de monoxyde d’ azote et de prostacycline.
Thelin is a potent (Ki 0.35 nM) and highly selective ETA antagonist (approximately 6,500-fold more selective for ETA as compared to ETB).
Thelin est un antagoniste puissant (Ki 0,35 nM) et très sélectif de l’ ETA (environ 6 500 fois plus sélectif pour l’ ETA que pour l’ ETB).
Efficacy Two randomized, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials were conducted to demonstrate efficacy.
Efficacité Deux essais multicentriques, randomisés, en double aveugle contre placebo ont été réalisés pour démontrer l’ efficacité.
STRIDE-1, which included 178 patients, compared 2 oral doses of Thelin (100 mg once daily and 300 mg once daily) with placebo during 12 weeks of treatment.
L’ essai STRIDE-1, qui incluait 178 patients, a comparé 2 doses de Thelin administrées par voie orale (100 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) à un placebo pendant 12 semaines de traitement.
The 18 week STRIDE-2 trial, conducted in 246 patients, included 4 treatment arms: placebo once daily, Thelin 50 mg once daily, Thelin 100 mg once daily, and open-label bosentan twice daily (efficacy-rater blinded, administered according to the approved package insert).
L’ essai STRIDE-2 mené sur 18 semaines chez un total de 246 patients répartis en 4 groupes: placebo une fois par jour, Thelin 50 mg une fois par jour, Thelin 100 mg une fois par jour et bosentan 2 prises par jour administrés en ouvert (cotation des critères d’ efficacité effectuée en aveugle, utilisation du produit se conformant aux mentions en vigueur stipulées sur la notice inclue dans le conditionnement du médicament).
Patients had moderate to severe (NYHA/ WHO functional class II-IV) pulmonary arterial hypertension resulting from idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH, also known as primary pulmonary hypertension), connective tissue disease (CTD), or congenital heart disease (CHD).
Les patients présentaient une hypertension artérielle pulmonaire modérée à sévère (classe fonctionnelle II-IV de NYHA/ OMS) résultant d’ une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (aussi appelée hypertension pulmonaire primitive), d’ une maladie des tissus conjonctifs (CTD) ou d’ une anomalie cardiaque congénitale (CHD).
In these studies, the study medicine was added to patients’ current therapy, which could have included a combination of digoxin, anticoagulants, diuretics, oxygen, and vasodilators (eg, calcium channel blockers, ACE inhibitors).
Lors de ces études, le médicament étudié était ajouté au traitement en cours des patients, qui pouvait inclure un traitement par digoxine, des anticoagulants, des diurétiques, une oxygénothérapie et des vasodilatateurs (tels que inhibiteurs calciques, inhibiteurs de l’ enzyme de conversion).
Patients with pre-existent hepatic disease and patients using non- conventional PAH treatments (eg, iloprost) were excluded.
Les patients présentant une atteinte hépatique préexistante et ou dont le traitement de l’ hypertension pulmonaire ne correspondait pas au traitement conventionnel (ex: iloprost) étaient exclus.
Sub-maximal exercise capacity was assessed by measuring distance walked in 6 minutes (6-minute walk test) at 12 weeks for STRIDE-1 and 18 weeks for STRIDE-2.
La capacité à l’ exercice était évaluée par un test de marche à 6 minutes mesurant la distance parcourue en 6 minutes après 12 semaines de traitement pour STRIDE-1 et après 18 semaines de traitement pour STRIDE-2.
In both trials, treatment with Thelin resulted in a significant increase in exercise capacity.
Dans les deux essais, le traitement par Thelin a produit une augmentation sensible de la capacité à l’ exercice.
The placebo-corrected increases in walk distance compared to baseline were 35 metres (p = 0.006; ANCOVA) and 31 metres (p < 0.05; ANCOVA), respectively.
L’ augmentation par rapport à la valeur à l’ inclusion de la distance de marche, (valeur corrigée par la valeur observée dans le groupe placebo), comparées aux valeurs de début d’ étude étaient de 35 mètres (p=0,006; ANCOVA) et 31 mètres (p < 0,05; ANCOVA), respectivement pour chacune des études.
Among patients with CTD, a statistically significant difference versus placebo was observed (37.73 metres, p < 0.05).
Parmi les patients de l’ étude atteints d’ une connectivite, une différence statistiquement significative par rapport au placebo a été observée (37,73 mètres, p < 0,05).
A reduction in symptoms of pulmonary arterial hypertension was observed with Thelin treatment.
Une diminution des symptômes de l’ hypertension artérielle pulmonaire était observée chez les patients traités par Thelin.
In the STRIDE-1 trial, 59 (33%) of the 178 patients were classified at baseline as NYHA functional class
Dans l’ essai STRIDE-1, 59 patients sur 178 (33%) étaient en classe
9 II (mean baseline 6 minute walk distance 451 meters) and 117 (66%) as functional class III (mean baseline 6 minute walk distance 372 meters).
10 fonctionnelle II NYHA (la valeur moyenne à l’ inclusion de la distance de marche en 6 minutes était de 451 mètres) et 117 (66%) étaient en classe fonctionnelle III (la valeur moyenne à l’ inclusion de la distance de marche en 6 minutes était de 372 mètres).
Treatment with Thelin led to net improvement in NYHA functional class in 25% of patients (placebo 8%, p < 0.05).
Une amélioration significative de la classe fonctionnelle NYHA était observée chez 25% des patients traités par Thélin (placebo 8%, p < 0,05).
In the STRIDE-2 trial 93 (38%) of the 246 patients were classified at baseline as NYHA functional class II (mean baseline 6 minute walk distance 370 meters) and 144 (59%) as functional class III (mean baseline 6 minute walk distance 322 meters).
Dans l’ essai STRIDE-2, 93 patients sur 246 (38%) étaient en classe fonctionnelle II NYHA (la valeur moyenne à l’ inclusion de la distance de marche en 6 minutes était de 370 mètres) et 144 patients (59%) étaient en classe fonctionnelle III (la valeur moyenne à l’ inclusion de la distance de marche en 6 minutes était de 322 mètres).
Treatment with Thelin led to net improvement in WHO functional class in 12% of patients (placebo -3%, p < 0.05).
Une amélioration significative de la classe fonctionnelle OMS était observée chez 12% des patients traités par Thelin (placebo -3%, p < 0,05).
Haemodynamic parameters were assessed in STRIDE-1.
Les paramètres hémodynamiques ont été évalués dans l’ étude STRIDE-1.
Compared with placebo treatment, Thelin resulted in improvement (p < 0.05) in cardiac index of +0.3 L/ min/ m2 (13%), in pulmonary vascular resistance of-221 dynes*sec/ cm5 (22%), and in systemic vascular resistance of -276 dynes*sec/ cm5 (16%) after 12 weeks of treatment.
Par rapport au traitement par placebo une amélioration (p < 0,05) de l’ index cardiaque de +0,3 l/ min/ m2 (13%), de la résistance vasculaire pulmonaire de -221 dynes*s/ cm5 (22%) et de la résistance vasculaire systémique de -276 dynes*s/ cm5 (16%) étaient observées dans le groupe de patients après 12 semaines de traitement par Thelin.
The reduction in mean pulmonary artery pressure of 3 mmHg (6%) was not statistically significant.
La réduction de la pression artérielle pulmonaire moyenne de 3 mmHg (6%) n’ était pas statistiquement significative.
The effect of Thelin on the outcome of the disease is unknown.
L’ effet du Thelin sur l’ évolution naturelle de la maladie n’ est pas connu.
Long-term Data There are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with sitaxentan sodium.
Données au long cours Il n’ existe aucune étude visant à démontrer un effet bénéfique du traitement par le sitaxentan sur la survie.
However, patients completing STRIDE-2 were eligible to enrol in STRIDE-2X, a 1-year open-label study of Thelin 100 mg.
Toutefois, les patients ayant terminé l’ étude STRIDE-2 pouvaient être inclus dans l’ étude de suivi à un an avec Thelin 100 mg.
A total of 145 patients were treated with Thelin 100 mg.
Au total, 145 patients ont été traités par Thelin 100 mg.
In this total population, Kaplan-Meier estimates of survival were 96% for patients after 1 year of therapy with sitaxentan sodium.
Sur l’ ensemble de cette population, les estimations Kaplan-Meier de la survie étaient de 96% pour les patients après un an de traitement par le sitaxentan sodique.
One-year survival estimates were similar in the subgroup of patients with PAH secondary to connective tissue disease for the Thelin treated group (98%).
Les estimations de la survie à un an étaient similaires dans le sous-groupe de patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire associée à une connectivite et traités par Thelin (98%).
The estimates may have been influenced by the initiation of new or additional PAH therapies, which occurred in 24% of patients.
Ces estimations ont peut être été influencées par l’ initiation ou l’ ajout en cours d’ étude de nouveaux traitements de l’ hypertension artérielle pulmonaire, qui portait sur 24% des patients.
Absorption Sitaxentan sodium is rapidly absorbed following oral administration.
Absorption Après administration par voie orale, le sodium sitaxentan est rapidement absorbé.
In PAH patients, peak plasma concentrations are generally achieved within 1-4 hours.
Chez les patients souffrant d’ une hypertension artérielle pulmonaire, des concentrations plasmatiques maximales sont généralement atteintes en 1 à 4 heures.
The absolute bioavailability of Thelin is between 70 and 100%.
La biodisponibilité absolue de Thelin se situe entre 70 et 100%.
When administered with a high fat meal, the rate of absorption (Cmax) of Thelin was decreased by 43% and the Tmax delayed (2-fold increase) compared to fasted conditions, but the extent of absorption was the same.
Lors d’ une administration avec un repas riche en graisses, le taux d’ absorption (Cmax) de Thelin a été diminué de 43% et le Tmax retardé (augmentation 2X) par rapport aux conditions de jeûne, mais le taux d’ absorption était le même.
Distribution Sitaxentan sodium is more than 99% protein bound to plasma proteins, predominantly albumin.
Distribution Le taux de fixation du sodium sitaxentan aux protéines du plasma (principalement l’ albumine) est de plus de 99%.
Sitaxentan sodium does not penetrate into erythrocytes and does not appear to cross the blood-brain barrier.
Dans l’ intervalle des concentrations thérapeutiques, le degré de liaison est indépendant de la concentration plasmatique Le sodium sitaxentan ne pénètre pas dans les érythrocytes et ne semble pas traverser la barrière hémato-encéphalique.
Metabolism and Elimination Following oral administration to healthy volunteers, sitaxentan sodium is highly metabolised.
Métabolisme et élimination Après administration orale à des volontaires sains, le sodium sitaxentan est fortement métabolisé.
The most common metabolic products are at least 10 times less potent as ETA antagonists than sitaxentan sodium in a standard in vitro test of activity.
La mesure de l’ activité standard in vitro a retrouvé une activité antagonistes de l’ ETA des métabolites majeures au moins 10 fois inférieure à celle du sitaxentan sodique.
In vitro, sitaxentan sodium is metabolized by CYP2C9 and CYP3A4/ 5.
In vitro, le sodium sitaxentan est métabolisé par le CYP2C9 et le CYP3A4/ 5.
In vitro studies using human liver microsomes or primary hepatocytes show that sitaxentan sodium inhibits CYP2C9, and, to a lesser extent, CYP 2C8, CYP2C19 and CYP3A4/ 5.
Les études in vitro utilisant des microsomes du foie humain ou des cellules primaires d’ hépatocytes montrent que le sodium sitaxentan inhibe le CYP2C9 et, dans une moindre mesure, le CYP2C8, le CYP2C19 et le CYP3A4/ 5.
Approximately 50-60% of an oral dose is excreted in the urine with the remainder eliminated in the faeces.
11 Environ 50-60% de la dose administrée par voie orale sont excrétés dans les urines, le reste étant éliminé dans les selles.
Less than 1% of the dose is excreted as unchanged active ingredient.
Moins de 1% de la dose est excrété sous forme active inchangée.
The terminal elimination half-life (t½) is 10 hours.
La demi-vie d’ élimination terminale (t½) est de 10 heures.
Steady state in volunteers is reached within about 6 days.
Chez les volontaires sains, l’ état d’ équilibre a été atteint en 6 jours environ.
No unexpected accumulation in the plasma was observed after multiple dosing at the recommended dose of 100 mg once daily.
Il n’ y a pas eu d’ accumulation plasmatique après administrations multiples à la dose préconisée de 100 mg une fois par jour.
However, at doses of 300 mg or higher, non-linear pharmacokinetics result in disproportionately higher plasma concentrations of sitaxentan sodium.
Toutefois, aux doses supérieures ou égales à 300 mg pour lesquelles la pharmacocinétique de sitaxentan n’ est plus linéaire, des concentrations plasmatiques beaucoup élevées et non proportionnelles ont été retrouvées.
10 Special Populations Based on results of the population pharmacokinetic analysis and pooled pharmacokinetic data over several studies, it was found that gender, race, and age do not clinically significantly affect the pharmacokinetics of sitaxentan sodium.
Populations particulières Une analyse de pharmacocinétique de population et la compilation des données pharmacocinétiques issues de différentes études ont montré que le sexe, la race et l’ âge n’ ont pas d’ effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sodium sitaxentan.
Refer to section 4.3.
Troubles de la fonction hépatique L’ influence des troubles de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du sodium sitaxentan n’ a pas été évaluée (Voir rubrique 4.3).
In repeated-dose toxicity studies, dose-related liver changes (weight, centrilobular hypertrophy, occasionally necrosis), induction of hepatic drug metabolising enzymes and slightly decreased erythron parameters were seen in mice, rats and dogs.
Lors d’ études de toxicité à doses répétées, des modifications hépatiques dose-dépendants (poids, hypertrophie centro-lobulaire, nécrose occasionnelle), une induction des enzymes hépatiques métabolisant le médicament et une légère diminution des paramètres d’ érythron ont été observés chez la souris, le rat et le chien.
At high doses, dose-related increases in prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (APTT) were also seen, most prominently in rats, and coagulopathy (bleedings) in rats and dogs, but not mice.
A fortes doses, une augmentation du temps de prothrombine dose- dépendant et du temps de céphaline activé (TCK) a également été observée, principalement chez le rat, et accompagnée d’ une coagulopathie (saignements) a été observée chez le rat et le chien, mais pas la souris.
The significance of these findings for humans is unknown.
La signification de ces observations en ce qui concerne l’ homme, est inconnue.
Testicular tubular atrophy was observed in rats, but not in mice or dogs.
Une atrophie tubulaire testiculaire a été observée chez le rat, mais pas chez la souris ou le chien.
In the 26-week study, moderate to marked diffuse seminiferous tubular atrophy was present at a very low incidence, whereas in the 99-week study there was a dose-related, slightly increased incidence of minimal to mild focal atrophy at doses providing 29 to 94 times the human exposure.
Lors de l’ étude sur 26 semaines, une atrophie tubulaire séminifère diffuse modérée à prononcée était présente à une très faible incidence, alors que lors de l’ étude sur 99 semaines, une incidence légèrement accrue et dose-dépendante d’ atrophies focales d’ intensité minimale à légère était retrouvée à des doses correspondant à 29 à 94 fois l’ exposition humaine.
Reproduction toxicity has been evaluated in rats only.
Les études de toxicité de la reproduction ont été menées uniquement chez le rat.
Thelin did not affect fertility in males and females.
Thelin n’ a pas eu d’ effet sur la fertilité aussi bien chez les mâles que chez les femelles.
Thelin was teratogenic at the lowest tested dose in rats, corresponding to exposures more than 30 times the human exposure.
Le Thelin s’ est révélé tératogène à la dose la plus faible testée chez le rat, correspondant à des expositions égales à plus de 30 fois le niveau d’ exposition humaine.
Dose-dependent malformations of the head, mouth, face and large blood vessels occurred.
Des malformations dose- dépendante de la tête, de la bouche, de la face et au niveau des gros vaisseaux sanguins ont été observées.
A NOAEL has not been established.
La dose sans effet toxique n’ a pas été établie.
Administration of Thelin to female rats from late-pregnancy through lactation reduced pup survival, and caused testis tubular aplasia and delayed vaginal opening at the lowest exposure tested (17-45 times the human exposure).
L’ administration de Thelin à des rats femelles de la fin de la gestation jusqu’ à la période d’ allaitement a entrainé une diminution de la survie de la portée avec apparition d’ une aplasie tubulaire testiculaire et l’ ouverture différée du vagin à la plus faible exposition testée (17 à 45 fois le niveau d’ exposition humaine).
Large / abnormally shaped livers, a delay in auditory function development, a delay in preputial separation and a reduction in the number of embryonic implants occurred at higher maternal doses.
Des foies de grande taille/ forme anormale, un retard de développement de la fonction auditive, un retard de la séparation préputiale et une réduction du nombre des implants embryonnaires sont apparus avec des doses maternelles supérieures.
In vitro and in vivo tests on genetic toxicology did not provide any evidence for a clinically relevant genotoxic potential.
Les tests in vitro et in vivo de toxicologie génétique n’ ont fourni aucune preuve de risque génotoxique cliniquement pertinent.
Thelin was not carcinogenic when administered to rats for 97-99 weeks or when administered to p53(+/ -) transgenic mice for 6 months.
Thelin ne s’ est pas montré cancérogène lors d’ une administration à des rats pendant 97 à 99 semaines ou à des souris transgéniques p53(+/ -) pendant 6 mois.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
12 6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
Tablet core:
Cœ ur du comprimé:
Cellulose, microcrystalline (E460) Lactose monohydrate Hypromellose (E464) Sodium starch glycolate Magnesium stearate (E470b) Disodium phosphate, anhydrous (E339) Ascorbyl palmitate (E304) Disodium edetate Monobasic sodium phosphate (E339)
Cellulose, microcristalline (E460) Lactose monohydrate Hypromellose (E464) Glycolate d’ amidon sodique Stéarate de magnésium (E470b) Phosphate disodique, anhydre (E339) Palmitate d’ ascorbyle (E304) Edétate disodique Phosphate monobasique de sodium (E339)
11 Film coat:
Enrobage:
Stearic acid (E570b) Hypromellose (E464) Cellulose, microcrystalline (E460) Titanium dioxide (E171) Yellow iron oxide dehydrate (E172) Red iron oxide dehydrate (E172) Talc (E553b)
Acide stéarique (E570b) Hypromellose (E464) Cellulose, microcristalline (E460) Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer déshydraté jaune (E172) Oxyde de fer déshydraté rouge (E172) Talc (E553b)
Store below 25°C.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
PVC/ ACLAR/ paper-backed aluminium blisters containing 14 tablets.
Blisters en aluminium à dos en papier/ ACLAR/ PVC contenant 14 comprimés.
Cartons contain 14, 28, 56, or 84 tablets.
Les cartons contiennent 14, 28, 56 ou 84 comprimés.
High-density polyethylene (HDPE) bottles containing 28 tablets.
Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 28 comprimés.
Encysive (UK) Limited Alder Castle House 10 Noble Street London EC2V 7QJ United Kingdom
Encysive (UK) Limited Alder Castle House 10 Noble Street London EC2V 7QJ Royaume-Uni
10 August 2006
10 August 2006
There are also links to other websites about rare diseases and treatments.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/.
Encysive (UK) Limited Regus House Highbridge Industrial Estate Oxford Road Uxbridge UB8 1HR United Kingdom
Encysive (UK) Limited Regus House Highbridge Industrial Estate Oxford Road Uxbridge UB8 1HR Royaume-Uni
Patheon UK Limited Kingfisher Drive Covingham Swindon, Wilts SN3 5BZ United Kingdom
Patheon UK Limited Kingfisher Drive Covingham Swindon, Wilts SN3 5BZ Royaume-Uni
Polar Speed Distribution Ltd Unit 8 Chartmoor Road Leighton Buzzard Bedfordshire LU7 4WG United Kingdom
Polar Speed Distribution Ltd Unit 8 Chartmoor Road Leighton Buzzard Bedfordshire LU7 4WG Royaume-Uni
Pfizer Service Company Hog Wei 10-B-1930 Zaventem Belgium
Pfizer Service Company Hoge Wei 10-B-1930 Zaventem Belgique
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY AND USE IMPOSED ON THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
• CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Medicinal product subject to restricted medical prescription.
Médicament soumis à prescription médicale.
(See Annex I:
(voir Annexe I:
The MAH must agree the details of a controlled distribution system with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that, prior to prescribing, all doctors who intend to prescribe Thelin are provided with a physician information pack containing the following: • Product information • Physician information about Thelin
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit approuver les détails du système de distribution contrôlée auprès des autorités nationales compétentes et doit mettre en œ uvre ce programme à l'échelle nationale afin de s'assurer qu'avant de prescrire du Thelin, les médecins reçoivent un ensemble d’ informations médicales comprenant les éléments suivants:
15 • Patient information card • Partner of patient information card
16 • Information sur le produit • Renseignements médicaux relatifs à Thelin • Carte d'information destinée au patient • Carte d'information destinée au partenaire du patient
The physician information about Thelin should contain the following key elements: • That Thelin is teratogenic o Use of effective contraception in women of child bearing age o Possible interaction with oral contraceptives and increased risk of thromboembolism o Need to advise female patients about teratogenicity, contraception, if necessary the need for pregnancy testing and what to do if they become pregnant o Referral of patients who become pregnant to a physician specialised or experienced in teratology and its diagnosis for evaluation and advice
Il convient d‘ orienter les patientes enceintes vers un médecin expérimenté ou spécialisé en tératologie et en diagnostic d'anomalies tératologiques, afin d'obtenir une évaluation et un conseil
• That Thelin is hepatotoxic o Need for liver function tests prior to and during treatment o Contraindication in patients with pre-existing hepatic impairment (Child-Pugh Class A-C). o Need for close monitoring if liver enzymes measure > 3 × upper limit normal (ULN): > 3 and ≤ 5 x ULN:
• Thelin est hépatotoxique o Un bilan des fonctions hépatiques est nécessaire avant et pendant le traitement o Thelin est contre-indiqué chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique (Child Pugh Class A-C) o Une surveillance étroite est requise si le taux des transaminases hépatiques est supérieur ou égal à 3 fois la normale (LSN =Limite Supérieure à la Normale)
Confirm by another liver test within 2 weeks.
Confirmez par un nouveau bilan hépatique dans les 2 Si l’ augmentation des transaminases est confirmée,
If confirmed, continue to monitor aminotransferases at least every 2 weeks.
poursuivre la surveillance par une mesure des taux sériques au moins une fois toutes les 2 semaines.
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values, return to monthly liver testing. > 5 and ≤ 8 x ULN:
> 5 et < 8 × LSN
Confirm by another liver test; if confirmed, stop treatment and monitor aminotransferase levels at least every 2 weeks until levels have normalised.
l’ augmentation des transaminases est confirmée, arrêtez le traitement et surveillez les taux des transaminases au moins toutes les 2 semaines jusqu’ à leur normalisation.
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values, reintroducing Thelin may be considered. > 8 x ULN: treatment must be stopped and reintroduction of Thelin is not to be considered.
Si les taux sériques des transaminases reviennent à leurs valeurs de base avant initiation du traitement, la réintroduction de Thelin pourra être envisagée.
• That treatment with Thelin often causes a decrease in haemoglobin and related red cell parameters o Need for full blood count prior to use and monitoring at clinically appropriate intervals
• Le traitement par Thelin entraîne souvent une diminution du taux d'hémoglobine et des globules rouges. o Une numération formule sanguine est nécessaire avant toute utilisation et doit être surveillée selon une fréquence adaptée en fonction de la situation clinique
• Effect of Thelin on bleeding o Interaction with warfarin and vitamin K antagonists leading to an increased INR o Need to decrease established dose of vitamin K antagonist upon starting sitaxentan therapy o Start vitamin K antagonists treatment at a reduced dose if already on sitaxentan sodium o Need for regular monitoring of INR o Be aware of the potential for haemorrhage and investigate as appropriate o Increased risk of epistaxis and gingival bleeding
• Effet de Thelin sur les hémorragies o Une interaction avec la warfarine et avec les antagonistes de la vitamine K entraîne une augmentation de l'INR. o Il est nécessaire de diminuer la dose d'antagonistes de la vitamine K en début de traitement par sitaxentan sodium o Il est recommandé de diminuer la dose d'antagonistes de la vitamine K si le patient est déjà sous traitement par sitaxentan sodium o Une surveillance régulière de l'INR est nécessaire
• That there is an interaction with ciclosporin A which may lead to higher blood concentration of Thelin and hence an increased risk of adverse reactions.
• Il existe une interaction avec la cyclosporine A, susceptible d'augmenter la concentration sanguine en Thelin et donc un risque accru d'effets indésirables.
• That the safety database of Thelin is limited and physicians are encouraged to enrol patients in a surveillance programme to increase knowledge about the incidence of important adverse drug reactions (ADRs).
• Les renseignements concernant la sécurité du Thelin sont limités et les médecins sont invités à inscrire les patients dans un programme de surveillance afin d’ accroître les connaissances acquises sur le produit en terme d'incidence des effets indésirables sévères du médicament.
The surveillance programme should prompt doctors to report serious ADRs and certain selected ADRs as below immediately and other non-serious ADRs at three monthly intervals.
Le programme de surveillance doit fortement inciter les médecins à signaler tous les effets indésirables graves ainsi que ceux indiqués ci-dessous immédiatement et les effets indésirables sans gravité dans le délai de 3 mois.
The information collected should include: o Anonymised patient details – age, sex and aetiology of PAH o Concomitant medications o Reason for discontinuation o ADRs o All serious ADRs o Increase in hepatic enzymes to > 3 × ULN o Anaemia o Haemorrhage 16
Les renseignements collectés devront comprendre: o Précisions sur le patient anonyme – âge, sexe et étiologie de l’ hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) o Associations médicamenteuses o Motifs de l'interruption du traitement o Effets indésirables o Tous les effets indésirables graves o Augmentation des enzymes hépatiques au delà de 3 x LNS o Anémie o Hémorragie o Grossesse et évolution o Œ dème pulmonaire (lié à une maladie veino-occlusive) o Interactions présumées o Effets indésirables inattendus par rapport aux mentions du résumé des caractéristiques du produit.
Pregnancy and outcome Pulmonary oedema (associated with veno-occlusive disease) Suspected interactions Unexpected ADRs according to the SPC.
La carte d'information destinée au patient doit indiquer: • Que le Thelin est tératogène • Qu'il faut s'assurer de l'utilisation d'une contraception efficace chez les femmes en âge d'avoir des enfants.
The Patient information card should include the following information • That Thelin is teratogenic • The need to ensure that women of child bearing age are using effective contraception and that patients should inform their doctors of any possibility of pregnancy before a new prescription is issued • The need for female patients to contact their treating doctor immediately if they suspect that they might be pregnant. • That Thelin is hepatotoxic and they will need to attend for regular blood tests • The need to tell their doctor about any adverse events • The need to tell their doctor that they are taking Thelin
Les patientes doivent informer leur médecin de toute possibilité de grossesse avant chaque nouvelle prescription. • Que les patientes doivent immédiatement contacter leur médecin traitant si elles pensent être enceintes • Que le Thelin est hépatotoxique et que des examens sanguins réguliers sont nécessaires • Que les patients doivent signaler tout effet indésirable à leur médecin • Que les patients doivent informer leur médecin qu'ils prennent du Thelin
Partner of patient information card should include the following information: • That Thelin is teratogenic and that women of child bearing age must use effective contraception
La carte d'information destinée au partenaire du patient doit indiquer: • Que Thelin est tératogène et que les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser une contraception efficace
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 1.1 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Système de Pharmacovigilance
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Le titulaire de l’ Autorisation de Mise sur le Marché doit mettre en place un système de pharmacovigilance, tel que décrit dans la version 1.1 présentée dans le module 1.8.1 de la demande d’ Autorisation de Mise sur le Marché, et qui devra être fonctionnel avant et pendant la mise sur le marché du produit.
18 A.
18 Plan de Gestion du Risque
LABELLING
• lors d’ une demande de l’ EMEA
19 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
19 ANNEXE III
Blister Carton
CARTON DU BLISTER
Thelin 100 mg film-coated tablets Sitaxentan sodium
Thelin 100 mg, comprimés enrobés Sodium sitaxentan
Each tablet contains 100 mg of sitaxentan sodium
Chaque comprimé contient 100 mg de sodium sitaxentan
Contains lactose monohydrate
Contient lactose monohydrate
14 film-coated tablets in blisters 28 film-coated tablets in blisters 56 film-coated tablets in blisters 84 film-coated tablets in blisters
14 comprimés enrobés sous blisters 28 comprimés enrobés sous blisters 56 comprimés enrobés sous blisters 84 comprimés enrobés sous blisters
For oral use Read the package leaflet before use.
Pour administration par voie orale Lire la notice avant utilisation.
EU/ 1/ 06/ 353/ 001 (14 film-coated tablets in blisters) EU/ 1/ 06/ 353/ 002 (28 film-coated tablets in blisters) EU/ 1/ 06/ 353/ 003 (56 film-coated tablets in blisters) EU/ 1/ 06/ 353/ 004 (84 film-coated tablets in blisters)
EU/ 1/ 06/ 353/ 001 (14 comprimés enrobés sous blisters) EU/ 1/ 06/ 353/ 002 (28 comprimés enrobés sous blisters) EU/ 1/ 06/ 353/ 003 (56 comprimés enrobés sous blisters) EU/ 1/ 06/ 353/ 004 (84 comprimés enrobés sous blisters)
To be written in braille at time of manufacture.
Inscription en braille au moment de la fabrication.
21 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
23 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PVC/ ACLAR/ paper-backed aluminium blisters
Blisters en aluminium à dos en papier/ ACLAR/ PVC
Bottle Label (fix-a form)
Etiquette du flacon (Fix-a-Form)
Thelin 100 mg film-coated tablets Sitaxentan sodium
THELIN 100 mg, comprimés enrobés Sodium sitaxentan
Conatains lactose monohydrate
Contient lactose monohydrate
28 film-coated tablets
28 comprimés enrobés
It may harm them, even if their symptoms are the same as yours. • If any side effect becomes serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor or pharmacist.
Ne le donnez jamais à quelqu’ un d’ autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. • Si l’ un des effets indésirables devient sérieux ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez -en à votre médecin ou votre pharmacien.
What Thelin is and what it is used for 2.
Qu’ est -ce que le Thelin et dans quel cas est -il utilisé 2.
Before you take Thelin 3.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre du Thelin 3.
How to take Thelin 4.
Comment prendre le Thelin 4.
How to store Thelin 6.
Comment stocker le Thelin 6.
WHAT THELIN IS AND WHAT IT IS USED FOR
QU’ EST-CE QUE LE THELIN ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
Thelin is used to help lower blood pressure in the blood vessels when this pressure is raised in pulmonary arterial hypertension (PAH).
Le Thelin permet de diminuer la pression sanguine dans les vaisseaux sanguins lorsque cette pression est élevée en raison d’ une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).
Pulmonary arterial hypertension is the term used when the heart struggles to pump blood to the lungs.
L’ hypertension artérielle pulmonaire est le terme utilisé lorsque le cœ ur peine à pomper le sang pour l’ envoyer jusqu’ aux poumons.
Thelin lowers the blood pressure by widening these vessels, so your heart can pump blood more effectively.
Le Thelin fait baisser la pression sanguine en élargissant les vaisseaux afin que votre cœ ur puisse pomper plus efficacement le sang.
This will make it easier for you to do more activities.
Ainsi, vous pourrez effectuer plus facilement davantage d’ activités.
BEFORE YOU TAKE THELIN
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE DU THELIN
Do not take Thelin: • If you are allergic (hypersensitive) to sitaxentan sodium or any of the other ingredients in these tablets; • If you have or have had a serious liver problem; • If you have raised levels of some liver enzymes (detected by blood tests); • If you are taking Ciclosporin A (used to treat psoriasis and rheumatoid arthritis, and to prevent rejection of liver or kidney transplants); • If you are breast-feeding (please read the section ‘ Pregnancy and breast-feeding’ below); • If you are a child or adolescent under 18 years old.
Ne prenez jamais de Thelin: • Si vous êtes allergique (hypersensible) au sitaxentan sodique ou à l’ un des autres composants contenus dans ces comprimés; • Si vous avez ou avez eu un problème hépatique grave; • Si vous avez des taux élevés de certaines enzymes du foie (révélés par analyses de sang); • Si vous prenez de la cyclosporine A (utilisée notamment pour traiter le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde et pour empêcher le rejet des greffes du foie ou des reins); • Si vous allaitez (lisez la section « Grossesse et allaitement » ci-dessous); • Si vous êtes un enfant ou un adolescent de moins de 18 ans.
Take special care with Thelin: • If you could get pregnant or are pregnant (please read the section “ Pregnancy and breast-feeding” below); • If you develop liver problems or symptoms that might relate to the liver (see ‘ Testing for liver problems’, below); • If you are taking or begin to take anticoagulants (e. g. warfarin, acenocoumarol, fenprocoumon or fluindione) to prevent blood clots.
Faites attention avec le Thelin: • Si vous risquez de tomber enceinte ou êtes enceinte (lisez la section « Grossesse et allaitement » ci-dessous); • Si des problèmes hépatiques apparaissent ou des symptômes pouvant être liés au foie (voir « Dépistage de problèmes hépatiques », ci-dessous); • Si vous prenez ou commencez à prendre des anticoagulants (warfarine, acénocoumarol, fenprocoumon ou fluindione, par ex.) pour empêcher la formation de caillots sanguins.
The dose of these medicines may need to be adjusted by your doctor. • If you are taking a statin (e. g. pravastatin or simvastatin). • If you are taking a high dose of nifedipine.
Il est possible que votre médecin ajuste la dose de médicament nécessaire. • Si vous prenez un médicament à base de statine (pravastatine ou simvastatine, par ex.).
26 If any of these apply to you, tell your doctor before you start taking Thelin.
28 • Si vous prenez une forte dose de nifédipine.
The following two blood tests will be carried out before you first take Thelin and at intervals during treatment
Vous subirez les deux analyses de sang suivantes avant votre première prise de Thelin et à intervalles réguliers durant le traitement.
Testing for liver problems Thelin may affect your liver.
Dépistage de problèmes hépatiques Thelin risque d'affecter votre foie.
Your doctor will take blood tests to check that your liver is working properly, before and during treatment with Sitaxentan sodium.
Votre médecin effectuera des analyses de sang pour vérifier si votre foie fonctionne correctement, avant et durant le traitement avec le sitaxentan sodique.
It is important to have these tests every month during treatment, even if you do not have any symptoms at all.
Il est important de faire faire ces analyses une fois par mois en cours de traitement, même si vous n’ avez aucun symptôme.
If you notice any of these signs: • feeling sick (nausea) • being sick (vomiting) • loss of appetite • fever • unusual tiredness • pain in the stomach (abdominal pain) • yellow colouring of the skin and eyes (jaundice) Talk to your doctor immediately.
Si vous remarquez un de ces signes: • mal à l’ estomac (nausées) • vomissements • perte d’ appétit • fièvre • fatigue inhabituelle • douleur au ventre (douleur abdominale) • coloration jaune de la peau et des yeux (jaunisse) Parlez -en immédiatement à votre médecin.
These may be signs that your liver is not working properly.
Ces signes peuvent indiquer que votre foie ne fonctionne pas bien.
Testing for anaemia This blood test will be done before treatment, then one month and three months after you start taking Thelin tablets.
Test de dépistage d’ une anémie Cette analyse de sang sera effectuée avant le traitement, puis un mois et trois mois après le début de prise des comprimés de Thelin.
Following this, the test will continue to be done every three months to check for anaemia (a reduced amount of red blood cells).
Par la suite, le test sera effectué une fois tous les trois mois afin de dépister une anémie éventuelle (quantité réduite de globules rouges).
For your own safety, it is very important that you have regular blood tests.
Pour votre sécurité, il est très important que vous subissiez des analyses de sang régulières.
Taking other medicines Please tell your doctor or pharmacist if you are taking or have recently taken any other medicines.
Prise d’ autres médicaments Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, parlez -en à votre médecin ou à votre pharmacien.
This includes medicines you bought without a prescription, herbal remedies and vitamins.
Ceci inclut les médicaments en vente libre, les remèdes à base de plantes médicinales et les vitamines.
These medicines may interfere with the effect of Thelin.
Ces médicaments risquent d’ interférer avec l’ effet du Thelin.
Do not take Thelin if you are taking Ciclosporin A.
Ne prenez pas de Thelin si vous prenez de la cyclosporine A.
Thelin should be used with caution if you are taking or begin to take Vitamin K antagonists (e. g. warfarin, acenocoumarol, fenprocoumon or fluindione).
Le Thelin doit être utilisé avec prudence si vous prenez ou commencez à prendre des antagonistes de la vitamine K (antivitamines K: warfarine, acénocoumarol, fenprocoumon ou fluindione).
Driving and using machines Do not drive or use any tools or machines if you feel dizzy.
Conduite de véhicules et utilisation de machines Ne conduisez pas et n’ utilisez aucun outil ou machine si vous avez des vertiges.
Pregnancy and breast-feeding If you are able to get pregnant, you must use effective contraception while taking Thelin.
Grossesse et allaitement Si vous êtes en âge d’ avoir des enfants, vous devez utiliser un moyen de contraception efficace durant la prise de Thelin.
Your doctor will advise you about suitable contraception.
Votre médecin vous conseillera sur les contraceptifs adaptés.
Your doctor may recommend monthly pregnancy tests while you are taking Thelin.
Votre médecin pourra recommander un test de grossesse mensuel pendant la prise de Thelin.
If you miss a period or think you may be pregnant, contact your doctor right away.
S’ il manque un cycle dans vos règles ou pensez être enceinte, contactez immédiatement votre médecin.
He or she may want you to stop taking Thelin.
Il pourra vous conseiller d’ interrompre la prise de Thelin.
Tell your doctor at once if you are or plan to become pregnant in the near future.
Signalez immédiatement à votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez d’ être enceinte dans un avenir proche.
Do not breast-feed if you are taking this medicine, it is not known if it passes into breast milk.
29 N’ allaitez pas si vous prenez ce médicament, car on ne sait pas s’ il passe dans le lait maternel.
Important information about some of the ingredients of Thelin Thelin tablets contain lactose monohydrate.
Informations importantes concernant certains composants du Thelin Les comprimés de Thelin contiennent du lactose monohydrate.
If you are intolerant to some sugars, contact your doctor before taking Thelin tablets.
Si vous ne tolérez pas certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre des comprimés de Thelin.
HOW TO TAKE THELIN
COMMENT PRENDRE CES COMPRIMES
The usual dose is a 100 mg tablet once a day.
La dose habituelle est un comprimé de 100 mg une fois par jour.
Always take Thelin exactly as your doctor has told you.
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin.
Check with your doctor or pharmacist if you are not sure. • Try to take the tablet at the same time each day to help you remember.
En cas d’ incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien. • Essayez de prendre le comprimé à la même heure chaque jour pour mieux vous souvenir de le prendre.
Swallow the tablet whole with water.
Avalez le comprimé entier avec de l’ eau.
It does not matter whether you take it with or without food.
Peu importe que vous le preniez avec ou sans aliments.
Do not take more than one tablet each day.
Ne prenez pas plus d’ un comprimé par jour.
You may need to take Thelin for a month or two before feeling any effect.
Il est possible que vous deviez prendre du Thelin pendant un mois ou deux avant d’ en ressentir les effets.
If you take more Thelin than you should If you realise you have taken more Thelin tablets than your doctor has recommended (or if someone else has taken some of your Thelin tablets), contact your doctor straight away.
Si vous avez pris plus de Thelin que vous n’ auriez dû Si vous réalisez avoir pris plus de comprimés de Thelin que votre médecin ne vous l’ a prescrit (ou si quelqu’ un d’ autre a pris vos comprimés de Thelin), contactez immédiatement votre médecin.
If you cannot reach your doctor, go to the nearest hospital and take the pack with you.
Si vous ne pouvez pas joindre votre médecin, rendez-vous à l’ hôpital le plus proche en amenant le paquet de comprimés avec vous.
If you forget to take Thelin If you miss a dose, take the missed dose as soon as you remember but do not take two tablets in one day.
Si vous oubliez de prendre le Thelin Si vous ratez une dose, prenez la dose manquée dès que vous vous en souvenez, mais ne prenez pas deux comprimés dans une même journée.
If you stop taking Thelin Talk to your doctor before stopping treatment.
Si vous arrêtez de prendre du Thelin Parlez à votre médecin avant d’ arrêter le traitement.
Like all medicines, Thelin can cause side effects, although not everybody gets them.
Comme tous les médicaments, le Thelin est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tous n’ y soient pas sujets.
Very common side effects (likely to affect more than 1 in 10 patients): • headache
Effets indésirables très fréquents (susceptibles de se produire chez plus d’ 1 patient sur 10): • mal de tête