qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
However, the possibility of anaphylactic reaction related to PEG 400 cannot be excluded.
Toutefois, la possibilité de survenue d’ une réaction anaphylactique associée au PEG400 ne peut pas être exclue.
In clinical studies, the safety and efficacy of amprenavir have not yet been established in children below four years of age.
Lors des études cliniques, la tolérance et l'efficacité d'Agenerase chez l'enfant âgé de moins de quatre ans n'ont pas encore été établies.
In pregnant mice, rabbits and rats there were no major effects on embryo-foetal development.
Chez la souris, la rate et la lapine gravides, aucun effet majeur n'a été observé sur le développement embryo-foetal.
However, at systemic plasma exposures significantly below (rabbits) or not significantly higher (rat) than the expected human exposures during therapeutic dosing, a number of minor changes, including thymic elongation and minor skeletal variations were seen, indicating developmental delay.
Cependant, pour des imprégnations plasmatiques systémiques significativement plus faibles (lapin) ou non significativement plus élevées (rat) que l’ imprégnation attendue chez l’ homme à doses thérapeutiques, un certain nombre de modifications mineures, comprenant un allongement du thymus et des variations squelettiques mineures, a été constaté indiquant un retard de développement.
A dose- dependent increase in placental weight was found in the rabbit and rat which may indicate effects on placental function.
Une augmentation dose dépendante du poids du placenta a été observée chez le rat et le lapin, ce qui peut indiquer des effets sur la fonction placentaire.
It is therefore recommended that women of child-bearing potential taking Agenerase should practice effective contraception (e. g. barrier methods).
Il est donc recommandé aux femmes en âge de procréer et traitées par Agenerase d’ utiliser une méthode efficace de contraception mécanique.
Capsule shell: gelatin, glycerol, d-sorbitol (E420) and sorbitans solution, titanium dioxide, red printing ink.
Enveloppe de la capsule molle: gélatine, glycérol, solution de d-sorbitol (E420) et de sorbitans, dioxyde de titane et encre d’ impression rouge.
Capsule contents: d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS), macrogol 400 (PEG 400), propylene glycol.
Contenu de la capsule molle: succinate de d-alpha tocophéryl polyéthylène glycol 1000 (TPGS), macrogol 400 (PEG 400), propylèneglycol.
6.4 Special precautions for storage
22 6.4 Précautions particulières de conservation
Keep the container tightly closed.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
White High Density Polyethylene (HDPE) bottles containing 480 capsules.
Flacon blanc en polyéthylène de haute densité (HDPE) contenant 480 capsules molles.
6.6 Special precautions for disposal
6.6 Précautions particulières lors de l’ élimination
Any unused product should be disposed of in accordance with local requirements.
Tout produit inutilisé doit être éliminé selon la réglementation en vigueur.
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN United Kingdom
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Royaume-Uni
20 October 2000 Date of last renewal:
20 octobre 2000 Date du dernier renouvellement:
17 November 2005
17 novembre 2005
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
Une information détaillée sur ce produit pharmaceutique est disponible sur le site internet de l’ Agence Européenne du Médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Agenerase 150 mg soft capsules.
Agenerase 150 mg, capsules molles
Each capsule contains 150 mg amprenavir.
Chaque capsule molle contient 150 mg d’ amprénavir.
Sorbitol (E420)
Exclipients: d-sorbitol (E420)
Oblong, opaque, off-white to cream coloured, printed with ‘ GX CC2’.
Oblongues, opaques, de couleur blanc-cassé à crème, et imprimées « GX CC2 ».
22 Children (4 to 12 years) and patients less than 50 kg body weight: the recommended dose of Agenerase capsules is 20 mg/ kg body weight twice a day, in combination with other antiretroviral agents, without exceeding a total daily dose of 2400 mg (see section 5.1).
24 Enfants (4 à 12 ans) et patients pesant moins de 50 kg: la posologie recommandée d’ Agenerase capsules molles est de 20 mg/ kg de poids corporel deux fois par jour, sans excéder la dose maximale de 2400 mg par jour, en association à d’ autres antirétroviraux (voir rubrique 5.1).
Based on pharmacokinetic data, the dose of Agenerase capsules should be reduced to 450 mg twice a day for adult patients with moderate hepatic impairment and to 300 mg twice a day for adult patients with severe hepatic impairment.
Sur la base des données de pharmacocinétique, la posologie d’ Agenerase capsules molles doit être réduite à 450 mg deux fois par jour chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique modérée, et à 300 mg deux fois par jour chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique sévère.
Agenerase with ritonavir must not be co-administered with medicinal products with narrow therapeutic windows that are highly dependent on CYP2D6 metabolism, e. g. flecainide and propafenone (see section 4.5).
25 Agenerase associé au ritonavir ne doit pas être co-administré avec des médicaments ayant un index thérapeutique étroit qui sont fortement dépendants du métabolisme du CYP2D6, tels que la flécainide et la propafénone (voir rubrique 4.5).
23 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’ emploi
The safety and efficacy of amprenavir has not been established in patients with significant underlying liver disorders.
Atteinte hépatique: la tolérance et l'efficacité de l'amprénavir n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique.
Agenerase capsules are contraindicated in patients with severe hepatic impairment when used in combination with ritonavir (see section4.3).
Les capsules d'Agenerase sont contre-indiquées lorsqu'elles sont administrées en association au ritonavir chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
For some medicinal products that can cause serious or life-threatening undesirable effects, such as carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, tricyclic antidepressants and warfarin (monitor International Normalised Ratio), concentration monitoring is available; this should minimise the risk of potential safety problems with concomitant use.
La surveillance des concentrations est possible pour certaines substances pouvant induire des effets indésirables graves ou mettant en jeu le pronostic vital du patient, telles que la carbamazépine, le 26 phénobarbital, la phénytoïne, les anti-dépresseurs tricycliques, et la warfarine (contrôle de l’ INR – International Normalised Ratio); ceci devrait réduire le risque potentiel de survenue de problèmes de tolérance lors de leur association avec Agenerase.
Caution is advised when Agenerase is used concomitantly with delavirdine (see section 4.5).
La prudence est conseillée en cas d’ utilisation concomitante d’’ Agenerase et de la delavirdine (voir rubrique 4.5).
24 A reduction of rifabutin dosage of at least 50% is recommended when administered with Agenerase.
Une réduction de la dose de rifabutine d’ au moins 50% est recommandée lorsqu’ elle est administrée avec Agenerase.
Therefore, alternative reliable methods of contraception are recommended for women of childbearing potential (see section 4.5).
Il est par conséquent recommandé aux femmes en âge de procréer d’ avoir recoursà d’ autres méthodes efficaces de contraception (voir rubrique 4.5).
Agenerase capsules contain vitamin E (109 IU/ 150 mg capsule), therefore additional vitamin E supplementation is not recommended.
Un apport supplémentaire en vitamine E n’ est donc pas recommandé.
Hyperglycaemia
27 Hyperglycémie
Haemophiliac patients
Patients hémophiles
In some
Une augmentation des saignements, incluant l’ apparition spontanée d’ hématomes et d’ hémarthroses, ont été rapportées chez des patients hémophiles de type A et B traités par inhibiteurs de protéase.
25 patients, additional factor VIII was given.
Chez certains patients, ceci a nécessité l’ administration de Facteur VIII supplémentaire.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
28 4.5 Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interaction
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these active substances thus increasing their plasma level and leading to serious and / or life-threatening adverse reactions such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfenadine) or peripheral vasospasm or ischaemia (e. g. ergotamine, dihydroergotamine) (see section 4.3).
La co- administration peut entraîner une inhibition compétitive du métabolisme de ces principes actifs, induisant ainsi une augmentation de leur concentration plasmatique et entraînant des effets indésirables graves et/ ou menaçant le pronostic vital comme des arythmies cardiaques (ex: amiodarone, astémizole, bépridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfénadine) ou des vasospasmes périphériques ou des ischémies (ex: ergotamine ou la dihydroergotamine)
These active substances include flecainide and propafenone (see section 4.3).
Ces substances actives incluent la flécainide et la propafénone.
26 Rifampicin Rifampicin is a strong CYP3A4 inducer and has been shown to cause an 82% decrease in amprenavir AUC, which can result in virological failure and resistance development.
Il a été montré qu’ elle est responsable d’ une diminution de 82% de l’ ASC (Aire Sous la Courbe) de l’ amprénavir, ce qui peut conduire à un échec virologique et au développement de résistances.
The inducing effect may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment with St John’ s wort (see section 4.3).
L’ effet inducteur peut persister au minimum deux semaines après l’ arrêt du millepertuis.
• Other combinations
29 Autres combinaisons
Ritonavir: the AUC and Cmin of amprenavir were increased by 64% and 508% respectively and the Cmax decreased by 30% when ritonavir (100 mg twice daily) was coadministered with amprenavir capsules (600 mg twice daily) compared to values achieved after 1200 mg twice daily doses of amprenavir capsules.
Le schéma posologique suivant:
The amprenavir plasma Cmin values achieved with the combination of amprenavir (600 mg twice daily) in combination with Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir twice daily) are approximately 40- 50% lower than when amprenavir (600 mg twice daily) is given in combination with ritonavir 100 mg
Les valeurs plasmatiques de la Cmin de l'amprénavir obtenues après administration de l'association d'amprénavir (600 mg deux fois par jour) et de Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir deux fois par jour) sont environ 40 à 50% inférieures à celles obtenues lorsque l'amprénavir (600 mg deux fois par jour) est associé au ritonavir (100 mg deux fois par jour).
No dose recommendation can be given for the co- administration of amprenavir and Kaletra, but close monitoring is advised because the safety and efficacy of this combination is unknown.
Une surveillance étroite est recommandée, car l’ efficacité et la tolérance de cette association ne sont pas connues.
• Nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTIs):
30 Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI):
Abacavir: the AUC, Cmin, and Cmax of abacavir were unaltered when given with amprenavir.
L’ ASC, les Cmin et Cmax de l’ abacavir sont inchangées lorsqu’ il est associé à l’ amprénavir.
The AUC, Cmin, and Cmax of amprenavir were increased by 29%, 27%, and 47%, respectively.
L’ ASC, les Cmin et Cmax de l’ amprénavir sont augmentées respectivement de 29%, 27% et 47%.
Efavirenz: efavirenz has been seen to decrease the Cmax, AUC, and Cmin, ss of amprenavir by approximately 40% in adults.
Une diminution d’ environ 40% des Cmax, ASC et Cmin de l’ amprénavir a été observée lorsque l’ éfavirenz est associé à l’ amprénavir chez l’ adulte.
Treatment with efavirenz in combination with amprenavir and saquinavir is not recommended as the exposure to both protease inhibitors would be decreased.
La co-administration d’ éfavirenz avec l’ amprénavir et le saquinavir n’ est pas recommandée, l’ exposition systémique aux deux inhibiteurs de protéase pouvant être diminuée.
No dose recommendation can be given for co-administration of amprenavir with another protease inhibitor and efavirenz in children.
Aucune recommandation posologique ne peut être faite en cas de co-administration d’ amprénavir avec un autre inhibiteur de protéase et l’ éfavirenz chez les enfants.
Delavirdine: the AUC, Cmax and Cmin of delavirdine were decreased by 61%, 47% and 88% respectively when given with amprenavir.
Quand l’ amprénavir est associé à la délavirdine, l’ ASC, les Cmax et Cmin de la délavirdine sont diminuées de respectivement 61%, 47% et 88%.
If these medicinal products are used concomitantly care is advised, and
L'utilisation concomitante de ces médicaments devra se faire avec prudence et être accompagnée d'un contrôle clinique et virologique attentif, l'effet de l'association de l'amprénavir- ritonavir sur la délavirdine étant difficilement prévisible.
28 close clinical and virological monitoring should be performed since it is difficult to predict the effect of the combination of amprenavir and ritonavir on delavirdine.
Antibiotiques / antifongiques:
Antibiotics/ antifungals
Rifabutine:
When it is clinically necessary to co-administer rifabutin with Agenerase, a dosage reduction of at least half the recommended dose of rifabutin is advised, although no clinical data are available.
Bien qu’ aucune donnée clinique ne soit disponible, si la co- administration avec Agenerase s’ avère cliniquement nécessaire, il est conseillé de diminuer la 31 posologie recommandée de rifabutine d’ au moins 50%.
The AUC, Cmin and Cmax of amprenavir were increased by 18%, 39%, and 15% respectively.
Les ASC, Cmin et Cmax de l’ amprénavir sont augmentées respectivement de 18%, 39% et 15%.
Ketoconazole / Itraconazole: the AUC and Cmax of ketoconazole were increased by 44% and 19% respectively when given with amprenavir alone.
L’ ASC et la Cmax du kétoconazole sont augmentées respectivement de 44% et 19% lorsqu’ il est associé à l’ amprénavir seul.
No dose adjustment for any of the medicinal products is necessary when either ketoconazole is or itraconazole administered in combination with amprenavir.
Aucun ajustement posologique de ces médicaments n’ est nécessaire lorsque le kétoconazole ou l’ itraconazole est administré en association à l’ amprénavir seul.
29 Erectile dysfunction agents: based on data for other protease inhibitors caution should be used when prescribing PDE5 inhibitors (e. g. sildenafil and vardenafil) to patients receiving Agenerase.
Produits utilisés dans les troubles de l’ érection: compte tenu des données disponibles avec les autres inhibiteurs de protéase, une attention particulière devra être portée en cas de prescription d’ inhibiteurs de la PDE5 (le sildénafil et le vardénafil par exemple) chez les patients traités par Agenerase.
Fluticasone propionate (interaction with ritonavir): in a clinical study where ritonavir 100 mg capsules bid were co-administered with 50 µg intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for 7 days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82-89%).
82 à 89%).
Systemic corticosteroid effects including Cushing’ s syndrome and adrenal suppression have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasally administered fluticasone propionate; this could also occur with other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway e. g. budesonide.
Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP450 3A comme le budésonide.
If Agenerase with or without ritonavir is co-administered with parenteral midazolam, it should be done in an intensive care unit (ICU) or similar setting which ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/ or prolonged sedation.
Si Agenerase, avec ou sans ritonavir, est co- administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée.
Dosage adjustment for midazolam should be considered, especially if more than a single dose of midazolam is administered.
Méthadone et dérivés opiacés: l’ administration concomitante de méthadone et d’ amprénavir a entraîné une diminution de la Cmax et de l’ ASC de l’ énantiomère actif de la méthadone (énantiomère
Methadone and opiate derivatives: co-administration of methadone with amprenavir resulted in a decrease in the Cmax and AUC of the active methadone enantiomer (R-enantiomer) of 25% and 13% respectively, whilst the Cmax, AUC and Cmin of the inactive methadone enantiomer (S-enantiomer) were decreased by 48%, 40% and 23% respectively.
33 R) de respectivement 25% et 13%, ainsi qu’ une diminution de la Cmax, de l’ ASC et de la Cmin de l’ énantiomère inactif de la méthadone (énantiomère S) de respectivement 48%, 40% et 23%.
30 As compared to a non-matched historical control group, co-administration of methadone and amprenavir resulted in a 30%, 27% and 25% decrease in serum amprenavir AUC, Cmax and Cmin respectively.
L’ administration concomitante de méthadone et d’ amprénavir a entraîné une diminution de l’ ASC, de la Cmax et de la Cmin sériques de l’ amprénavir de respectivement 30%, 27% et 25% par rapport aux valeurs décrites dans un groupe contrôle historique non apparié.
Oral anticoagulants: a reinforced monitoring of the International Normalised Ratio is recommended in case of administration of Agenerase with warfarin or other oral anticoagulants, due to a possible decrease or increase of their antithrombotic effect (see section 4.4).
Antiocoagulants oraux: une surveillance accrue de l’ INR est recommandée lors de l’ administration d’ Agenerase avec la warfarine ou avec d’ autres anticoagulants oraux, en raison d’ une possible diminution ou augmentation de leur effet antithrombotique (voir rubrique 4.4).
It is therefore recommended that mothers being treated with Agenerase do not breast-feed their infants.
Il est par conséquent recommandé aux mères traitées par Agenerase de ne pas allaiter leurs enfants.
Additionally, it is recommended that HIV infected women do not breast-feed their infants in order to avoid transmission of HIV.
En outre, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d’ allaiter leur enfant afin de prévenir la transmission post-natale du virus.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
34 4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
The safety of Agenerase has been studied in adults and children of at least 4 years of age, in controlled clinical trials, in combination with various other antiretroviral agents.
Le profil de tolérance d’ Agenerase a été étudié chez l’ adulte et l’ enfant âgé de 4 ans ou plus, au cours d’ essais cliniques contrôlés, en association à divers autres médicaments antirétroviraux.
Adverse events considered associated with the use of Agenerase are gastro-intestinal symptoms, rash and oral/ peri-oral
Les effets indésirables considérés comme liés à Agenerase sont: troubles gastro-intestinaux, éruptions cutanées et paresthésies buccales ou péri-buccales.
Most undesirable effects associated with Agenerase therapy were mild to moderate in severity, early in onset, and rarely treatment-limiting.
La majorité des effets indésirables associés au traitement par Agenerase a été d'intensité légère à modérée, de survenue précoce et a rarement nécessité la modification du traitement.
In children, the nature of the safety profile is similar to that seen in adults.
Chez l’ enfant, la nature du profil de tolérance est similaire à celui observé chez l’ adulte.
Symptoms of abnormal fat redistribution were infrequent in PROAB3001 with amprenavir.
Avec l’ amprénavir, les symptômes liés à une redistribution anormale de la masse grasse ont été peu fréquents dans l'étude PROAB3001.
Only one case (a buffalo hump) was reported in 113 (< 1%) antiretroviral naive subjects treated with amprenavir in combination with lamivudine/ zidovudine for a median duration of 36 weeks.
Seul un cas (bosse de bison) a été rapporté sur 113 sujets (< 1%) 35 n’ ayant jamais reçu de traitement antirétroviral et traités par amprénavir en association à la lamivudine et la zidovudine, sur une durée médiane de 36 semaines.
32 Gastrointestinal disorders
Affections gastro-intestinales:
Hepatobiliary disorders
Affections hépatobiliaires:
General disorders and administration site conditions
36 Troubles généraux et anomalies au site d’ administration:
If overdose occurs, the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment provided as necessary.
En cas de surdosage, une surveillance médicale adaptée avec un éventuel traitement symptomatique devra être mise en place, si nécessaire (voir rubrique 4.8).
Pharmacotherapeutic group; protease inhibitor; ATC Code:
Classe pharmaco-thérapeutique: inhibiteur de protéase; code ATC:
Resistance
Résistance
HIV-1 isolates with decreased susceptibility to amprenavir have been selected during in vitro serial passage experiments Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47V or I54M mutations.
Une sensibilité réduite à l’ amprenavir a été associée aux virus ayant développé les mutations I50V ou I84V ou V32I+I47V ou I54M.
In vivo
37 In vivo
Genotypic analysis of isolates from 13 of 14 paediatric patients exhibiting virological failure among the 59 PI-naïve patients enrolled, demonstrated resistance patterns similar to those observed in adults.
Parmi les 59 patient, non préalablement traités par un IP, inclus dans les études pédiatriques, l’ analyse génotypique des isolats de 13 des 14 patients en échec virologique a montré un profil de résistance similaire à celui observé chez les adultes.
34 b) PI-experienced patients
b) Patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase
In the studies of PI-experienced patients, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg twice daily in sub-study A and B with 80 and 37 patients respectively), the following mutations emerged in patients with virological failure:
Etudes chez les patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase: dans l’ étude PRO30017 (amprénavir 600 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour dans 2 sous-études A et B avec respectivement 80 et 37 patients), les mutations suivantes ont émergé chez les patients en échec virologique:
L10F/ I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/ L, I47V, I50V, I54L/ M/ S, A71I/ T/ V, G73S, V82A, I84V, and L90M.
L10F/ I, G16E, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/ L, I47V, I50V, I54L/ M/ S, A71I/ T/ V, G73S, V82A, I84Vet L90M.
In the paediatric studies APV20003 and APV29005, 67 PI-experienced patients were treated with fosamprenavir / ritonavir and of 22 virological failure isolates genotyped, nine patients were found with treatment-emergent protease mutations.
Dans les études pédiatriques APV20003 et APV29005, 67 patients préalablement traités par Inhibiteur de Protéase ont reçu l'association fosamprénavir/ ritonavir et sur 22 isolats génotypés de patients en échec virologique, neuf ont présenté des mutations de la protéase liées au traitement.
Genotypic interpretation systems may be used to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in subjects with PI-resistant isolates.
Les systèmes d’ interprétation génotypique peuvent être utilisés pour estimer l’ activité de l’ association amprénavir / ritonavir ou fosamprénavir / ritonavir chez les sujets dont les isolats sont résistants aux
Conversely amprenavir retains activity against some isolates with resistance to other PIs and this retained activity would depend on the number and type of protease resistance mutations present in the isolates.
Inversement, l’ amprénavir conserve son activité contre quelques isolats ayant une résistance à d’ autres IPs et cette activité conservée dépendrait du nombre et du type de mutations de résistance de la protéase présentes dans les isolats.
35 The number of key PI-resistance mutations increases markedly the longer a failing PI-containing regimen is continued.
Poursuivre un traitement par inhibiteur de protéase pour lequel le patient est en échec augmente significativement le nombre de mutations clés entraînant des résistances aux Inhibiteurs de Protéase.
Cross resistance between amprenavir and reverse transcriptase inhibitors, is unlikely to occur because the enzyme targets are different.
Les résistances croisées entre l'amprénavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse sont peu probables, leurs cibles enzymatiques étant différentes.
Clinical experience:
Expérience clinique
The evidence of efficacy of Agenerase in combination with ritonavir 100 mg twice daily is based on study PRO30017, a randomized, open-label study, in which PI-experienced adults experiencing virological failure (viral load ≥ 1000 copies/ ml) received either Agenerase (600 mg twice daily) in combination with ritonavir (100 mg twice daily) and nucleoside analogues (NRTI) or a standard of care (SOC) PI, predominantly boosted with low-dose RTV.
L’ efficacité d’ Agenerase boosté par ritonavir 100 mg deux fois par jour a été démontrée dans l’ étude PRO30017, étude randomisée, en ouvert dans laquelle les patients prétraités par IP et en échec virologique (charge virale ≥ 1000 copies/ ml) recevaient soit de l’ Agenerase (600 mg deux fois par jour) en association avec du ritonavir (100 mg deux fois par jour) et des analogues nucléosidiques
Amprenavir / ritonavir
Résultats à la 16ème semaine
(2.34– 6.07)
4,10 (2,34-6,07)
322
322 (36-955)
(range 0-2)
1,0 (intervalle 0-2)
Mean plasma HIV-1
0,043b
− 1.315
Evolution moyenne de la
− 1.343
- 1,315
0.043b
- 1,343
RNA AAUCMB (log10 copies/ ml)
(-0,250, 0,335)c charge virale exprimée en aire sous la courbe: log10 copies/ ml Pourcentage de patients avec
a
(-21,9)c taux plasmatique d’ ARN VIH 1 < 400 copies/ ml (%) a Population en intention de traiter (Exposée): analyse observée b Différence stratifiée moyenne c Intervalle de confiance à 95% 1 Les mutations primaires sont définies par l’ IAS USA 2002 au moment de l’ analyse initiale:
Those of at least 13 years of age and weighing at least 50 kg received 1200 mg Agenerase twice daily.
Les patients âgés d’ au moins 13 ans 40 et pesant au moins 50 kg ont reçu Agenerase à la dose de 1200 mg deux fois par jour.
There is no data on the efficacy of boosted Agenerase in children.
Il n’ y a pas de donnée sur l’ efficacité d’ Agenerase boosté par ritonavir chez les enfants.
Concentrations of AAG have
L’ amprénavir est principalement lié à l’ alpha-1 glycoprotéine acide (AAG) mais également à l'albumine.
37 been shown to decrease during the course of antiretroviral therapy.
Une diminution des concentrations d'AAG a été observée au cours du traitement antirétroviral.
While absolute free active substance concentrations remain constant, the percent of free active substance will fluctuate directly with total active substance concentrations at steady-state go from Cmax, ss to Cmin, ss over the course of the dosing interval.
Bien que la concentration de fraction libre de la substance active libre de la substance active reste constante en valeur absolue, le pourcentage de cette fraction libre fluctuera directement en fonction de la concentration totale à l’ état d’ équilibre, de la Cmax à la Cmin au cours d’ un intervalle d’ administration.
This will result in a fluctuation in the apparent volume of distribution of total active substance but the volume of distribution of free active substance does not change.
Ceci entraînera une modification du volume apparent de distribution de la substance active totale, mais le volume de distribution de la fraction libre ne sera pas modifié.
Clinically significant binding displacement interactions involving medicinal products primarily bound to AAG are generally not observed.
41 Des interactions cliniquement significatives, dues au déplacement de la liaison aux protéines par des médicaments principalement liés à l'AAG, ne sont généralement pas observées.
Therefore medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Agenerase (see sections 4.3, 4.4 and 4.5).
Par conséquent, les médicaments inducteurs, inhibiteurs ou substrats du cytochrome 3A4 doivent être utilisés avec prudence en cas de co-administration avec Agenerase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).
Elimination: the plasma elimination half-life of amprenavir ranges from 7.1 to 10.6 hours.
Elimination: la demi-vie d’ élimination plasmatique de l'amprénavir est comprise entre 7,1 et 10,6 heures.
The metabolites and unchanged amprenavir account for approximately 14% of the administered amprenavir dose in the urine, and approximately 75% in the faeces.
Les métabolites et la forme inchangée de l'amprénavir retrouvés dans les urines et les fèces représentent respectivement, environ 14% et 75% de la dose administrée d'amprénavir.
Paediatrics: the pharmacokinetics of amprenavir in children (4 years of age and above) are similar to those in adults.
Enfants: la pharmacocinétique de l'amprénavir chez l'enfant de 4 ans ou plus est comparable à celle observée chez l'adulte.
The AUC increased nearly three fold in patients with moderate impairment and four fold in patients with severe hepatic impairment.
L’ ASC est augmentée d’ environ 3 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et est quadruplée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
5.3 Preclinical safety data
42 5.3 Données de sécurité précliniques
In long-term carcinogenicity studies with amprenavir in mice and rats, there were benign hepatocellular adenomas in males at exposure levels equivalent to 2.0-fold (mice) or 3.8-fold (rats) those in humans given 1200 mg twice daily of amprenavir alone.
Au cours des études de carcinogénèse à long terme réalisées avec l’ amprénavir chez la souris et le rat, des adénomes hépato-cellulaires bénins ont été observés chez les mâles à un niveau d’ exposition systémique équivalent à deux fois (souris) et 3,8 fois (rat) celui observé chez l’ Homme recevant 1200 mg deux fois par jour d’ amprénavir seul.
In male mice altered hepatocellular foci were seen at doses that were at least 2.0 times human therapeutic exposure.
Chez la souris mâle, une altération des foyers hépato-cellulaires a été observée pour des doses équivalentes à au moins deux fois l’ exposition thérapeutique chez l’ Homme.
38 A higher incidence of hepatocellular carcinoma was seen in all amprenavir male mouse treatment groups.
Une incidence plus élevée de carcinome hépatocellulaire a été observée dans tous les groupes de souris mâles traités par amprénavir.
Amprenavir was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vivo and in vitro genetic toxicity assays, including bacterial reverse mutation (Ames Test), mouse lymphoma, rat micronucleus, and chromosome aberration in human peripheral lymphocytes.
L’ amprénavir ne s’ est avéré ni mutagène, ni génotoxique dans une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo, y compris dans les tests de mutation bactérienne (test d’ Ames), du lymphome de souris, du micronucleus chez le rat, et dans le test d’ aberrations chromosomiques sur lymphocytes circulants humains.
Toxicity studies in young animals, treated from four days of age, resulted in high mortality in both the control animals and those receiving amprenavir.
Les études de toxicité menées chez le jeune animal traité à partir de l'âge de quatre jours ont révélé une mortalité élevée, tant chez les animaux témoins que chez les animaux ayant reçu de l’ amprénavir.
These results imply that young animals lack fully developed metabolic pathways enabling them to excrete amprenavir or some critical components of the formulation (e. g. propylene glycol, PEG400).
Ces résultats suggèrent que, chez le jeune animal, les voies métaboliques sont incomplètement développées, celui -ci ne pouvant éliminer l'amprénavir ou certains composants de la formulation (ex: propylèneglycol, PEG400).
However, the possibility of anaphylactic reaction related to PEG400 cannot be excluded.
Toutefois, la possibilité de survenue d’ une réaction anaphylactique associée au PEG400 ne peut pas être exclue.
39 6.3 Shelf life
6.3 Durée de conservation
One or two white High Density Polyethylene (HDPE) bottles, each containing 240 capsules.
Un ou deux flacons blancs en polyéthylène de haute densité (HDPE) contenant chacun 240 capsules molles.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Une information détaillée consernant ce produit pharmaceutique est disponible sur le site internet de l’ Agence Européenne du Médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Agenerase 15 mg/ ml oral solution.
Agenerase 15 mg/ ml, solution buvable
Agenerase oral solution contains 15 mg/ ml of amprenavir.
La solution buvable d’ Agenerase contient 15 mg/ ml d’ amprénavir.
Oral solution.
Solution buvable
The oral solution is clear, pale yellow to yellow with grape, bubblegum and peppermint flavouring.
La solution buvable est translucide, de couleur jaune pâle à jaune, aromatisée au raisin, au chewing- gum et à la menthe.
Agenerase oral solution, in combination with other antiretroviral agents, is indicated for the treatment of protease inhibitor (PI) experienced HIV-1 infected adults and children above the age of 4 years.
Agenerase est indiqué, en association à d’ autres antirétroviraux, dans le traitement des patients adultes et des enfants âgés de plus de 4 ans infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement avec inhibiteur de protéase (IP).
The benefit of Agenerase oral solution boosted with ritonavir has not been demonstrated either in PI naïve patients or in PI experienced patients.
Le bénéfice d’ Agenerase potentialisé par le ritonavir n’ a pas été démontré chez les patients n’ ayant jamais reçu d’ antiprotease ni chez les patients en ayant déjà reçu.
Agenerase oral solution is administered orally and can be taken with or without food.
Agenerase solution buvable est administré par voie orale et peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Agenerase is also available as capsules.
Agenerase est également disponible sous forme de capsules.
Amprenavir is 14% less bioavailable from the Agenerase oral solution than from the capsules; therefore, Agenerase capsules and Agenerase oral solution are not interchangeable on a milligram per milligram basis (see section 5.2).
De ce fait, les posologies d’ Agenerase capsule molle et solution buvable ne sont pas transposables au mg équivalent (voir rubrique 5.2).
Patients should discontinue Agenerase oral solution as soon as they are able to swallow the capsule formulation (see section 4.4).
Les patients devront arrêter le traitement par Agenerase solution buvable dès qu’ ils seront en mesure d’ avaler les capsules d’ Agenerase (voir rubrique 4.4).
Patients of 4 years and older unable to swallow Agenerase capsules: the recommended dose of Agenerase oral solution is 17 mg (1.1 ml)/ kg three times a day, in combination with other antiretroviral agents, without exceeding a total daily dose of 2800 mg (see section 5.1).
Patients de 4 ans et plus dans l’ incapacité d’ avaler les capsules: la posologie recommandée d’ Agenerase solution buvable est de 17 mg (1,1 ml)/ kg trois fois par jour, sans excéder la dose maximale de 2800 mg par jour, en association à d’ autres antirétroviraux (voir rubrique 5.1).
The pharmacokinetic interactions between amprenavir and low doses of ritonavir or other protease inhibitors have not yet been evaluated in children.
46 Les interactions pharmacocinétiques entre l'amprénavir et de faibles doses de ritonavir ou d’ autres inhibiteurs de protéase n’ ont pas encore été évaluées chez l’ enfant.
Additionally, as no dosing recommendations can be made regarding the concomitant use of Agenerase oral solution and low dose ritonavir, the use of this combination must be avoided in these patient populations.
De plus, aucune recommandation posologique ne pouvant être faite sur l'utilisation concomitante d'Agenerase solution buvable et de faibles doses de ritonavir, l'utilisation de cette association doit être évitée chez ces patients.).
Agenerase oral solution is contraindicated in children less than 4 years of age.
Enfants de moins de 4 ans:
(see sections 4.3 and 5.3).
Agenerase solution buvable est contre-indiqué chez les enfants de moins de 4 ans (voir rubriques 4.3 et 5.3).
(see section 5.2).
Sujets âgés: la pharmacocinétique, l’ efficacité et la tolérance de l’ amprénavir n’ ont pas été étudiées chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2).
Renal impairment: although no dose adjustment is considered necessary for amprenavir, Agenerase oral solution is contraindicated in patients with renal failure (see section 4.3).
Insuffisance rénale: bien qu’ ucune adaptation posologique de l'amprénavir ne soit considérée comme nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale, Agenerase solution buvable est contre- indiqué chez les patients ayant une défaillance rénale (voir rubrique 4.3).
Agenerase oral solution is contraindicated in patients with hepatic impairment or failure (see section 4.3) (see Summary of Product Characteristics of Agenerase Capsules for prescribing information)
Agenerase solution buvable est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance ou une défaillance hépatique (voir rubrique 4.3) (voir Résumé des Caractéristiques d’ Agenerase capsules molles).
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients
Hypersensibilité au principe actif ou à l’ un des excipients.
Because of the potential risk of toxicity from the large amount of the excipient propylene glycol, Agenerase oral solution is contraindicated in infants and children below the age of 4 years, pregnant women, patients with hepatic impairment or failure and patients with renal failure.
En raison du risque potentiel de toxicité dû à la quantité importante de propylèneglycol (excipient) dans la solution buvable, Agenerase solution buvable est contre-indiqué chez les nouveaux-nés et les enfants de moins de 4 ans, les femmes enceintes, les patients ayant une insuffisance ou une défaillance hépatique et les patients ayant une défaillance rénale.
Agenerase oral solution is also contraindicated in patients treated with disulfiram or other medicinal products that reduce alcohol metabolism (e. g. metronidazole) and preparations that contain alcohol (e. g. ritonavir oral solution) or additional propylene glycol (see section 4.4and 5.1).
Agenerase solution buvable est également contre-indiqué chez les patients traités par disulfiram, ou tout autre médicament réduisant le métabolisme de l’ alcool (ex: métronidazole), ou par des préparations contenant de l’ alcool (ex: solution buvable de ritonavir) ou du propylèneglycol (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Agenerase must not be administered concurrently with medicinal products with narrow therapeutic windows that are substrates of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
Agenerase ne doit pas être co-administré avec les médicaments substrats du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et ayant un index thérapeutique étroit.
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these medicinal products and create the potential for serious and/ or life-threatening adverse events such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, bepridil, quinidine, terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide), respiratory depression and / or prolonged sedation (e. g. oral triazolam and oral midazolam (for caution on parenterally administred midazolam, see section 4.5)) or peripheral vasospasm or ischaemia and ischaemia of other tissues, including cerebral or myocardial ischaemia (e. g. ergot derivatives).
Ce type d’ association peut entraîner une inhibition compétitive du métabolisme de ces médicaments, et induire un risque d’ effets indésirables graves ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital, tels qu’ une arythmie cardiaque (ex: amiodarone, bépridil, quinidine, terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide), une dépression respiratoire et/ ou une sédation prolongée (ex: triazolam et midazolam administrés par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5)) une vasoconstriction spasmodique périphérique ou une ischémie et une ischémie des autres tissus, incluant une ischémie cérébrale ou du myocarde (ex: dérivés de l’ ergot de seigle).
On the basis of current pharmacodynamic data amprenavir should be used in combination with at least two other antiretrovirals.
47 Sur la base des données de pharmacodynamie actuelles, l’ amprénavir doit être utilisé en association à au moins deux autres antirétroviraux.
The principal route of metabolism of amprenavir and the propylene glycol excipient is via the liver, Agenerase oral solution is contraindicated in patients with hepatic impairment or failure (see section 4.3).
L’ amprénavir et le propylèneglycol étant principalement métabolisés au niveau du foie, Agenerase solution buvable est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance ou une défaillance hépatique (voir rubrique 4.3).
42 Patients taking the oral solution of Agenerase, particularly those with renal impairment or those with decreased ability to metabolise propylene glycol (e. g. those of Asian origin), should be monitored for adverse reactions potentially related to the high propylene glycol content (550 mg/ ml), such as seizures, stupor, tachycardia, hyperosmolarity, lactic acidosis, renal toxicity, haemolysis.
Les patients traités par Agenerase solution buvable, particulièrement les insuffisants rénaux ou les patients dont la capacité à métaboliser le propylèneglycol est diminuée (par exemple, patients d’ origine asiatique) doivent être suivis avec attention en raison des effets secondaires potentiellement liés à la quantité élevée en propylèneglycol (550 mg/ ml) contenue dans la solution buvable d’ Agenerase.
For patients with renal failure, hepatic impairment or failure, children and pregnant women, see section 4.3.
Pour les patients ayant une défaillance rénale, une insuffisance ou une défaillance hépatique, les enfants et les femmes enceintes, voir 4.3.
The concomitant administration of Agenerase oral solution with disulfiram or other medicinal products that reduce alcohol metabolism (e. g. metronidazole), or preparations that contain alcohol (e. g. ritonavir oral solution) or additional propylene glycol is contraindicated (see sections 4.3and 4.5).
La co-administration d’ Agenerase solution buvable avec le disulfiram ou tout autre médicament réduisant le métabolisme de l’ alcool (ex: métronidazole), ou les préparations contenant de l’ alcool (ex: ritonavir solution buvable) ou du propylèneglycol, est contre-indiquée (voir rubriques 4.3, 4.5).
For some medicinal products that can cause serious or life-threatening undesirable effects, such as carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, tricyclic antidepressants and warfarin (monitor International Normalised Ratio), concentration monitoring is available; this should minimise the risk of potential safety problems with concomitant use.
La surveillance des concentrations est possible pour certaines substances pouvant induire des effets indésirables graves ou mettant en jeu le pronostic vital du patient, tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, les anti-dépresseurs tricycliques et la warfarine (contrôle de l’ INR – International Normalised Ratio); ceci devrait réduire le risque potentiel de survenue de problèmes de tolérance lors de leur association avec Agenerase.
Agenerase may be less effective due to decreased amprenavir plasma concentrations in patients taking these medicinal products concomitantly (see section 4.5).
Agenerase peut être moins efficace en raison de la baisse des concentrations plasmatiques d’ amprénavir chez les patients prenant ces médicaments simultanément (voir rubrique 4.5).
Therapeutic concentration monitoring is recommended for immunosuppressant medicinal products (cyclosporine, tacrolimus, rapamycin) when co-administered with Agenerase (see section 4.5).
La surveillance des concentrations thérapeutiques des médicaments immunosuppresseurs (cyclopsporine, tacrolimus, rapamycine) est recommandée quand ils sont co-administrés avec Agenerase (voir rubrique 4.5).
Caution is advised when Agenerase is used concomitantly with delavirdine (see section 4.5).
La prudence est conseillée en cas d’ administration concomitante d’ Agenerase et de la delavirdine (voir rubrique 4.5).
A reduction of rifabutin dosage of at least 50% is recommended when administered with Agenerase (see section 4.5).
48 Une réduction de la dose de rifabutine d’ au moins 50% est recommandée lorsqu’ elle est administrée avec Agenerase.
43 Agenerase oral solution contains vitamin E (46 IU/ ml), therefore additional vitamin E supplementation is not recommended.
Un apport supplémentaire en vitamine E n’ est donc pas recommandé.
Agenerase oral solution contains 1 mg potassium per ml.
Agenerase solution buvable contient 1 mg de potassium par ml.
This must be considered when prescribing to patients with reduced kidney function or patients on a controlled potassium diet.
Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à des patients insuffisants rénaux ou à des patients soumis à un régime hypokaliémique.
Agenerase oral solution also contains 4 mg sodium per ml.
Agenerase solution buvable contient également 4 mg de sodium par ml.
This must be taken into consideration when prescribing to patients on a controlled sodium diet.
Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à des patients soumis à un régime hyposodé.
Lipodystrophy
49 Lipodystrophie
There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthroses in haemophiliac patients type A and B treated with protease inhibitors.
Une augmentation des saignements, incluant l’ apparition spontanée d’ hématomes et d’ hémarthroses, ont été rapportées chez des patients hémophiles de type A et B traités par inhibiteurs de protéase.
44 Osteonecrosis
Ostéonécrose
Amprenavir is primarily metabolised in the liver by CYP3A4.
L’ amprénavir est principalement métabolisé au niveau hépatique par le cytochrome CYP3A4.
Similarly, amprenavir might also modify the pharmacokinetics of other medicinal products that share this metabolic pathway.
De la même façon, l’ amprénavir peut également modifier les paramètres pharmacocinétiques d’ autres médicaments qui suivent cette voie métabolique.
Associations contraindicated (see section 4.3)
50 Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these active substances thus increasing their plasma level and leading to serious and / or life-threatening adverse reactions such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfenadine) or peripheral vasospasm or ischaemia (e. g. ergotamine, dihydroergotamine) (see section 4.3).
La co- administration peut entraînerune inhibition compétitive du métabolisme de ces principes actifs, induisant ainsi une augmentation de leur concentration plasmatique et entraînant des effets indésirables graves et/ ou menaçant le pronostic vital comme des arythmies cardiaques (ex: amiodarone, astémizole, bépridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfénadine) ou des vasospasmes périphériques ou des ischémies (ex: ergotamine, dihydroergotamine) (voir rubrique 4.3).