qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The dose-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens on the endometrium was sustained by data from the KLIM/ PD/ 11/ USA trial for E2 (0.5 mg and 1 mg) and from Pickar et al for conjugated equine oestrogens (CEE, 0.3 to 0.625 mg).
La relation entre la dose et l'effet prolifératif des œ strogènes non compensés sur l'endomètre a été confirmée par les données obtenues à partir de l'étude KLIM/ PD/ 11/ USA portant sur l'E2 (0,5 mg et 1 mg) et à partir de Pickar et al concernant les œ strogènes conjugués équins (ECE, de 0,3 à 0,625 mg).
- KLIM/ PD/ 11/ USA study:
- Étude KLIM/ PD/ 11/ USA:
This study focused on prevention of osteoporosis but endometrial safety of unopposed E2 0.5 mg or 1 mg during 2 years was also assessed.
Cette étude portant sur la prévention contre l'ostéoporose ainsi que la sécurité endométriale de l'estradiol non compensé à 0,5 mg ou à 1 mg pendant 2 ans a également été évaluée.
It should be noted that sample size was very small (22 to 29 women), and no 95% confidence intervals for the incidence of hyperplasia are stated.
Il convient de souligner que la taille de l'échantillon était très limitée (22 à 29 femmes) et qu'aucun intervalle de confiance de 95% de l'incidence d'hypertrophie n'est mentionné.
It can also be noticed that the monitoring of the endometrial thickness by pelvic ultrasound showed a significant increase, even with 0.5 mg E2, which was not reported in the placebo group.
Il a également été remarqué que la surveillance de l'épaisseur de l'endomètre au moyen de l'échographie pelvienne a montré une augmentation significative, même avec l'E2 0,5 mg, ce qui n'a pas été rapporté dans le groupe placebo.
Thus, in spite of the dose-related increase in incidence of hyperplasia, data could be considered insufficient to draw definite conclusions regarding endometrial safety of E2 0.5 mg.
Ainsi, malgré l'augmentation, liée à la dose, de l'incidence de l'hyperplasie, les données peuvent être insuffisantes pour tirer des conclusions définitives concernant la sécurité endométriale de l'E2 0,5 mg.
- Pickar J. H. et al.:
- Pickar J. H. et al:
The objective of this study was to determine the endometrial safety of 2 years of treatment with low CEE doses (0.3, 0.45 and 0.625 mg).
L'objectif de cette étude est de déterminer la sécurité endométriale d'un traitement d'une durée de 2 ans avec des faibles doses d'ECE (0,3, 0,45 et 0,625 mg).
Data suggest a dose-response relationship between unopposed-CEE and risk of hyperplasia.
Les données suggèrent une relation dose/ effet entre les ECE non compensés et le risque d'hyperplasie.
As for the KLIM/ PD/ 11/ USA trial, sample size may be considered too low to draw definite conclusion with regard to endometrial safety.
Quant à l'étude KLIM/ PD/ 11/ USA, la taille de l’ échantillon peut être trop limitée pour tirer une conclusion définitive en ce qui concerne la sécurité endométriale.
In conclusion, the CHMP agreed that the proliferative effect of unopposed oestrogens on endometrium is dependent on the dose of oestrogens.
En conclusion, le CHMP a accepté que l'effet prolifératif des œ strogènes non compensés sur l'endomètre dépende de la dose d 'œ strogènes.
However, some CHMP members considered that even if the observed hyperplasia incidence with the new dose E2 0.5 mg/ NETA 0.1 mg should be lower than that observed with the E2 1mg/ NETA 0.1mg combination, it is not unequivocally demonstrated that it will be in an acceptable range regarding the European guideline.
Cependant, certains membres du CHMP ont considéré que même si l'incidence de l'hyperplasie observée avec la nouvelle dose d'E2 0,5 mg/ de NETA 0,1 mg doit être inférieure à celle observée avec l'association E2 1 mg/ NETA 0,1 mg, il n' est
Duration-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens
La relation entre la durée et l'effet prolifératif des œ strogènes non compensés
It is well established that the use of unopposed oestrogens in women with an intact uterus is associated with a gradually increasing incidence of hyperplasia with duration of treatment.
Il est bien établi que l'utilisation d 'œ strogènes non compensés chez les femmes ayant un utérus intact soit associée à une incidence de l'hyperplasie qui augmente de façon progressive avec la durée du traitement.
However, some CHMP members were of the opinion that the data provided are insufficient to support that it is not the case with 0.5 mg E2.
Cependant, certains membres du CHMP ont considéré que les données fournies sont insuffisantes pour soutenir l'idée que ce n'est pas le cas en utilisant l'E2 0,5 mg.
The sample size of the KLIM/ PD/ 11/ USA study may be considered too small to draw any definite conclusion regarding endometrial safety of E2 0,5 mg, even for 2 year- treatment.
La taille de l’ échantillon de l'étude KLIM/ PD/ 11/ USA peut être trop limitée pour tirer toute conclusion définitive concernant la sécurité endométriale de l'E2 0,5 mg, même pour un traitement d'une durée de deux ans.
In Pickar J. H. et al, the relationship between treatment duration and incidence of hyperplasia was also observed with the low dose of 0.3 mg CEE.
Dans Pickar J. H. et al, la relation entre la durée du traitement et l'incidence de l'hyperplasie a été également constatée en utilisant la faible dose de 0,3 mg d'ECE.
Continuous combined therapy versus sequential therapy in the prevention of endometrial hyperplasia or carcinoma
Le traitement continu combiné contre le traitement séquentiel en ce qui concerne la prévention contre l'hyperplasie ou le carcinome de l' endomètre
The Cochrane review (Lethaby et al 2004) and analysis of available observational data (Anderson 2003, Beresford 97, Jain 2000, Hill 2000, Hully 98, MWS 2005, Newcomb 2003, Pike 97, Pukkala 2001, Weiderpass 99) suggest that addition of progestogen for at least 12 days per cycle reduces, but may not completely eliminate, the increased incidence of endometrial cancer caused by unopposed oestrogens; and that combined continuous HRT does not increase the risk of endometrial cancer.
La revue Cochrane (Lethaby et al 2004) et l'analyse des données observationnelles disponibles (Anderson 2003, Beresford 97, Jain 2000, Hill 2000, Hully 98, MWS 2005, Newcomb 2003, Pike 97, Pukkala 2001, Weiderpass 99) suggèrent que l'ajout du progestogène pendant une durée minimale de 12 jours par cycle réduit, mais ne peut pas éliminer complètement, l'augmentation de l'incidence du cancer de l'endomètre provoqué par les œ strogènes non compensés et que les médicaments d'hormonothérapie substitutive continue combinée n'augmentent pas le risque de cancer de l'endomètre.
However, the CHMP noted that the strengths studied did not include E2 0.5 mg/ NETA 0.1 mg.
Cependant, le CHMP a constaté que les doses étudiées n'ont pas inclus l'E2 0,5 mg/ le NETA 0,1 mg.
The only trial that studied the 0.1 mg NETA dose was the Novo Nordisk study KLIM/ PD/ 7/ USA, which some CHMP members considered to be inconclusive.
La seule étude qui a étudié la dose de NETA 0,1 mg était KLIM/ PD/ 7/ USA de Novo Nordisk, que certains membres du CHMP ont considéré peu concluante.
Therefore, data from higher dose of NETA or other progestogens may not be extrapolated to the NETA 0.1 mg dose.
Par conséquent, les données provenant d'une dose plus élevée de NETA ou d'autres progestogènes ne peuvent être extrapolées à la dose de NETA 0,1 mg.
Taking the above arguments on board, the majority of CHMP members were of the opinion that the data presented demonstrate the importance of types of oestrogen-progestogen regimens for the association with endometrial cancer risk.
Compte tenu des arguments précités, l'opinion de la majorité des membres du CHMP était que les données présentées démontrent l'effet important des types de régimes posologiques d 'œ strogène/ de progestogène sur le risque de cancer de l'endomètre.
These data, along with data on effects on endometrial hyperplasia, convincingly support the assumption that a continuous combined regimen protects the endometrium from both hyperplasia and neoplasia, a protective effect that seems to be both relative and absolute (i. e. conferring a lower risk than for untreated women) and that seems to increase with duration of intake.
Ces données, ainsi que les données relatives aux effets sur l'hyperplasie de l'endomètre, justifient de façon convaincante l'hypothèse qu'un régime posologique combiné continu protège l'endomètre contre l'hyperplasie et la néoplasie, ce qui constitue un effet protecteur qui semble être relatif et absolu (c. -à-d. conférant un risque plus bas que celui chez les femmes non traitées) et qui semble augmenter avec la durée de traitement.
This observation is also consistent with the known pharmacodynamic effects of added progestogens on the endometrium, e. g. down regulation of oestrogen receptor (ER) levels and endometrial atrophy.
Cette observation est également compatible avec les effets pharmacodynamiques connus des progestogènes ajoutés au niveau de l'endomètre, par exemple, la diminution du nombre de récepteurs d 'œ strogènes (RE) et l'atrophie de l'endomètre.
On the basis of all these data, the majority of the CHMP was of the opinion that Activelle 0.5 mg estradiol/ 0.1 mg NETA is safe in terms of endometrial hyperplasia and neoplasia risk and that it offers a needed low-dose hormone replacement alternative with a positive benefit-risk.
En se basant sur toutes ces données, la majorité des membres du CHMP a considéré qu'Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg est sûr en termes de risque d'hyperplasie et de néoplasie de l'endomètre et qu'il assure une alternative d'hormones substitutives nécessaires à faible dose et une évaluation avantages/ risques favorable.
10 GROUNDS
MOTIFS
- the endometrial safety of Activelle 0.5mg estradiol/ 0.1mg NETA product is sufficiently supported
- la sécurité de l'endomètre d'Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg est suffisamment justifiée grâce aux données
from the submitted data.
présentées.
- on the level of endometrial hyperplasia, the trial on the 1 mg estradiol/ 0.1 mg NETA product
- au niveau de l'hyperplasie de l'endomètre, l'étude portant sur le médicament 0,5 mg/ 0,1 mg indique
indicates an adequate protective effect, albeit with an upper confidence limit of the hyperplasia rate estimate exceeding recommendation in the guideline.
un effet protecteur adéquat, bien que la limite de confiance supérieure du taux d'hyperplasie estimée dépasse la limite recommandée par la directive.
- the risk of hyperplasia in Activelle 0.5 mg estradiol/ 0.1 mg NETA is lower than for the 1 mg
- le risque d'hyperplasie d'Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg est plus faible que celui du médicament
estradiol/ 0.1 mg NETA product, containing one half of the dose as compared with the commercially available HRT product.
1 mg/ 0,1 mg, contenant la moitié de la dose par rapport au médicament d'hormonothérapie substitutive disponible sur le marché.
- the addition of a progestogen for 12 days of a monthly treatment cycle is considered sufficient to
- l'adjonction de progestogène pendant une durée de 12 jours sur un cycle de traitement mensuel est
protect the endometrium from an excess risk of hyperplasia (and ultimately endometrial cancer), and even longer periods, and a continuous combination will confer increasing protective effects.
considéré comme suffisant pour protéger l'endomètre d'un risque d'hyperplasie excédentaire (et par la suite d'un cancer de l'endomètre), et même sur de plus longues durées.
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation(s) for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Activelle and associated names (see Annex I).
Le CHMP a recommandé l’ octroi de l’ autorisation/ des autorisations de mise sur le marché pour lesquelles le résumé des caractéristiques du produit, l’ étiquetage et la notice sont définis à l’ annexe III pour Activelle et dénominations associées (voir annexe I).
12 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
12 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
Activelle and associated names (see Annex I) 0.5 mg/ 0.1 mg film-coated tablets [See Annex I – To be completed nationally]
Activelle et noms associés (voir Annexe I) 0,5 mg/ 0,1 mg, comprimés pelliculés [Voir annexe I – A compléter au niveau national]
Estradiol 0.5 mg (as hemihydrate) and norethisterone acetate 0.1 mg.
0,5 mg d’ estradiol (sous forme hémihydratée) et 0,1 mg d’ acétate de noréthisthérone.
Each film-coated tablet contains lactose monohydrate 37.5 mg.
Excipient: chaque comprimé pelliculé contient 37,5 mg de lactose monohydraté
The tablets are engraved with “ NOVO 291” on one side and the “ APIS” on the other side.
Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe de 6 mm de diamètre, gravé « NOVO 291 » d’ un côté et avec le logo APIS de l’ autre côté côté.
Hormone Replacement Therapy (HRT) for oestrogen deficiency symptoms in women more than one year after menopause.
Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées depuis plus d’ un an.
The experience of treating women older than 65 years is limited.
L’ expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.
Activelle is a continuous combined hormone replacement therapy intended for use in women with an intact uterus.
ACTIVELLE est un produit d'hormonothérapie substitutive combinée continue conçu pour être utilisé chez les femmes qui ont un utérus intact.
One tablet should be taken orally once a day without interruption, preferably at the same time every day.
Un comprimé doit être pris par voie orale une fois par jour sans interruption, de préférence à la même heure du jour.
For initiation and continuation of treatment of postmenopausal symptoms, the lowest effective dose for the shortest duration (see also section 4.4) should be used.
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’ indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible (voir rubrique 4.4).
Activelle 1 mg/ 0.5 mg tablets, should be considered if the response after three months is insufficient for satisfactory symptom relief.
Un passage à un produit plus fortement dosé, par exemple Activelle 1 mg/ 0,5 mg, peut être envisagé si après trois mois de traitement le soulagement attendu des symptômes est insuffisant.
In women with amenorrhea and not taking HRT or women transferring from another continuous combined HRT product, treatment with Activelle may be started on any convenient day.
Chez les femmes présentant une aménorrhée et ne suivant pas de traitement hormonal substitutif (THS) ou chez les femmes ayant précédemment suivi une autre hormonothérapie substitutive combinée continue, le traitement par Activelle peut être débuté n'importe quel jour.
In women transferring from sequential HRT regimens, treatment should start right after their withdrawal bleeding has ended.
Chez les femmes précédemment traitées par THS séquentiel, le traitement doit débuter juste après la fin des saignements de privation.
If the patient has forgotten to take a tablet, the tablet should be taken as soon as possible within the next twelve hours.
Si la patiente a oublié de prendre un comprimé, le comprimé doit être pris le plus tôt possible dans les 12 prochaines heures.
Forgetting a dose may increase the likelihood of breakthrough bleeding and spotting.
L’ oubli d’ une dose peut favoriser la survenue de saignements et de spottings.
Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients Known, past or suspected breast cancer Known or suspected oestrogen-dependent malignant tumours (e.g. endometrial cancer)
• Hypersensibilité à l’ un des principes actifs ou à l’ un des excipients; • Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein; • Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l’ endomètre); 14 • Hémorragie génitale non diagnostiquée; • Hyperplasie endométriale non traitée; • Antécédent d’ accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire); • Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde); • Affection hépatique aiguë ou antécédents d’ affection hépatique, jusqu’ à la normalisation des tests hépatiques; • Porphyrie.
14
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’ emploi
Undiagnosed genital bleeding Untreated endometrial hyperplasia Previous idiopathic or current venous thromboembolism (deep venous thrombosis, pulmonary embolism)
Dans l’ indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie.
Active or recent arterial thromboembolic disease (e.g. angina, myocardial infarction) Acute liver disease, or a history of liver disease as long as liver function tests have failed to return to normal
Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.
4.4 Special warnings and precautions for use
Examen clinique et surveillance
Medical examination/follow-up Before initiating or reinstituting HRT, a complete personal and family medical history should be taken.
Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte de la rubrique (contre-indications) et de la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi.
During treatment periodic check-ups are recommended of a frequency and nature adapted to the individual woman.
Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.
Investigations, including mammography, should be carried out in accordance with currently accepted screening practices, modified to the clinical needs of the individual.
Les femmes devront être informées que tout type d’ anomalie mammaire pouvant survenir sous traitement devra être signalée à leur médecin ou à leur infirmière (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous).
Conditions which need supervision If any of the following conditions are present, have occurred previously, and/or have been aggravated during pregnancy or previous hormone treatment, the patient should be closely supervised.
Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.
Leiomyoma (uterine fibroids) or endometriosis
Conditions nécessitant une surveillance
1st degree heredity for breast cancer
Si l’ une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ ou s’ est aggravée au cours d’ une grossesse ou d’ un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée.
Liver disorders (e.g. liver adenoma)
Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’ aggraver au cours du traitement par Activelle, en particulier:
A history of endometrial hyperplasia (see below)
• léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose; • antécédent ou présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous); facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple:
15 Reasons for immediate withdrawal of therapy Therapy should be discontinued in case a contra-indication (see section 4.3) is discovered and in the following situations: • Jaundice or deterioration in liver function
15 Arrêt immédiat du traitement
• Significant increase in blood pressure
Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’ une contre-indication (voir rubrique 4.3) ou dans les cas suivants: • ictère ou altération de la fonction hépatique; • augmentation significative de la pression artérielle; • céphalée de type migraine inhabituelle;
• New onset of migraine-type headache
Hyperplasie endométriale
Endometrial hyperplasia The risk of endometrial hyperplasia and carcinoma is increased when oestrogens are administered alone for prolonged periods (see section 4.8).
Le risque d’ hyperplasie endométriale et de cancer de l’ endomètre augmente en cas d’ administration prolongée d’ estrogènes seuls (voir rubrique 4.8).
The addition of a progestagen for at least 12 days per cycle in non-hysterectomised women greatly reduces this risk.
Chez les femmes non hystérectomisées, l’ association d’ un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle diminue fortement ce risque.
Breakthrough bleeding and spotting may occur during the first months of treatment.
Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement.
If breakthrough bleeding or spotting appears after some time on therapy, or continues after treatment has been discontinued, the reason should be investigated, which may include endometrial biopsy to exclude endometrial malignancy.
Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’ éliminer une pathologie maligne.
Breast cancer A randomised placebo-controlled trial, the Women’s Health Initiative study (WHI), and epidemiological studies, including the Million Women Study (MWS), have reported an increased risk of breast cancer in women taking oestrogens, oestrogen-progestagen combinations or tibolone for HRT for several years (see section 4.8).
Une étude randomisée versus placebo, la « Women’ s Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques, incluant la « Million Women Study (MWS) », ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées pendant plusieurs années par des estrogènes seuls, des associations estro-progestatives, ou la tibolone (voir rubrique 4.8).
For all HRT, an excess risk becomes apparent within a few years of use and increases with duration of intake but returns to baseline within a few (at most five) years after stopping treatment.
Le risque diminue dès l’ arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).
In the MWS, the relative risk of breast cancer with conjugated equine oestrogens (CEE) or estradiol (E2) was greater when a progestagen was added, either sequentially or continuously, and regardless of type of progestagen.
Dans l’ étude MWS, l’ association d’ un progestatif aux estrogènes conjugués équins (CEE) ou à l’ estradiol (E2) augmentait le risque relatif de cancer du sein, quels que soient la séquence d’ administration (continue ou séquentielle) et le type de progestatif.
There was no evidence of a difference in risk between the different routes of administration.
Il n’ a pas été mis en évidence d’ influence de la voie d’ administration sur le risque de cancer du sein.
In the WHI study, the continuous combined conjugated equine oestrogen and medroxyprogesterone acetate (CEE + MPA) product used was associated with breast cancers that were slightly larger in size and more frequently had local lymph node metastases compared to placebo.
Dans l’ étude WHI, les cancers du sein observés sous estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone (CEE + MPA) associés en continu étaient légèrement plus volumineux et s’ accompagnaient plus fréquemment de métastases locales des ganglions lymphatiques que ceux observés sous placebo.
HRT, especially oestrogen-progestagen combined treatment, may increase the density of mammographic images which may adversely affect the radiological detection of breast cancer.
Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/ progestatif, peuvent augmenter la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.
Venous thromboembolism HRT is associated with a higher relative risk of developing venous thromboembolism (VTE), i.e. deep vein thrombosis or pulmonary embolism.
Le THS est associé à un risque relatif accru d’ accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire).
One randomised controlled trial and epidemiological studies found a two- to threefold higher risk for users compared with non-users.
Une étude randomisée contrôlée et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque deux à trois fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non utilisatrices.
For non-users it is estimated that the number of cases of VTE that will occur over a 5 year period is about 3 per 1000 women aged 50-59 years and 8 per 1000 women aged between 60-69 years.
Chez les non utilisatrices, le nombre de cas d’ accidents thrombo-emboliques veineux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 8 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans.
It is estimated that in healthy women who use HRT for 5 years, the number of additional cases of VTE over a 5 year period will be between 2 and 6 (best estimate =4) per 1000 women aged 50-59 years and between 5 and 15 (best estimate =9) per 1000 women aged 60-69 years.
Chez les femmes en bonne santé utilisant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 2 et 6 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 (meilleure estimation = 9) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans.
The occurrence of such an event is more likely in the first year of HRT than later.
Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement.
Generally recognised risk factors for VTE include a personal history or family history, severe obesity (Body Mass Index > 30 kg/m2) and systemic lupus erythematosus (SLE).
16 Les facteurs de risque reconnus d’ accidents thrombo-emboliques veineux sont: antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (Indice de Masse Corporelle > 30 kg/ m2), lupus érythémateux disséminé (LED).
There is no consensus about the possible role of varicose veins in VTE.
En revanche, il n’ existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.
16 Patients with a history of VTE or known thrombophilic states have an increased risk of VTE.
Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses récidivantes ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d’ accident thrombo-embolique veineux.
HRT may add to this risk.
Le THS pourrait majorer ce risque.
Personal or strong family history of thromboembolism, or recurrent spontaneous abortion, should be investigated in order to exclude a thrombophilic predisposition.
Les antécédents personnels ou familiaux d’ accidents thrombo-emboliques ou d’ avortements spontanés à répétition doivent être recherchés afin d’ éliminer toute thrombophilie sous- jacente.
Until a thorough evaluation of thrombophilic factors has been made or anticoagulant treatment initiated, use of HRT in such patients should be viewed as contraindicated.
Chez ces patientes, l’ utilisation d’ un THS est contre-indiquée jusqu’ à ce qu’ une évaluation précise des facteurs thrombophiliques soit réalisée ou qu’ un traitement anticoagulant soit instauré.
Those women already on anticoagulant treatment require careful consideration of the benefit-risk of use of HRT.
Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/ risque d’ un THS doit être évalué avec précaution.
The risk of VTE may be temporarily increased with prolonged immobilisation, major trauma or major surgery.
Le risque d’ accident thrombo-embolique veineux peut être transitoirement augmenté en cas d’ immobilisation prolongée, de traumatisme important ou d’ intervention chirurgicale importante.
As in all postoperative patients, scrupulous attention should be given to prophylactic measures to prevent VTE following surgery.
Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées.
Where prolonged immobilisation is liable to follow elective surgery, particularly abdominal or orthopaedic surgery to the lower limbs, consideration should be given to temporarily stopping HRT four to six weeks earlier, if possible.
En cas d’ immobilisation prolongée ou en cas d’ intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l’ intervention.
Treatment should not be restarted until the woman is completely mobilised.
Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
If VTE develops after initiating therapy, the drug should be discontinued.
La survenue d’ un accident thrombo-embolique après le début du traitement impose l’ arrêt du THS.
Patients should be told to contact their doctors immediately when they are aware of a potential thromboembolic symptom (e.g. painful swelling of a leg, sudden pain in the chest, dyspnea).
En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d’ une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.
Coronary artery disease (CAD) There is no evidence from randomised controlled trials of cardiovascular benefit with continuous combined conjugated oestrogens and medroxyprogesterone acetate (MPA).
Les études randomisées contrôlées n’ ont pas mis en évidence de bénéfice cardiovasculaire lors d’ un traitement continu combiné associant des estrogènes conjugués équins et de l’ acétate de médroxyprogestérone (MPA).
Two large clinical trials (WHI and HERS i.e.
Deux grandes études cliniques:
Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) showed a possible increased risk of cardiovascular morbidity in the first year of use and no overall benefit.
WHI et HERS (Heart and Estrogen/ progestin Replacement Study) montrent une possible augmentation du risque de morbidité cardiovasculaire pendant la première année d’ utilisation, et aucun bénéfice global.
For other HRT products there are only limited data from randomised controlled trials examining effects in cardiovascular morbidity or mortality.
Peu de données issues d’ études randomisées contrôlées sont disponibles sur les effets sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire des autres THS.
Therefore, it is uncertain whether these findings also extend to other HRT products.
De ce fait, il n’ est pas certain que ces résultats s’ appliquent également à ces spécialités.
It is unknown whether the increased risk also extends to other HRT products.
Accidents vasculaires cérébraux
It is uncertain whether long-term use of combined HRTs confers to a different risk than oestrogen-only products.
Une importante étude clinique randomisée (étude WHI) a montré, une augmentation du risque d’ accident vasculaire cérébral ischémique (critère secondaire) chez des femmes en bonne santé recevant un traitement combiné continu associant des estrogènes conjugués équins et de l’ acétate de médroxyprogestérone.
Patients with terminal renal insufficiency should be closely observed, since it is expected that the level of circulating active ingredients in Activelle will increase.
Chez les non utilisatrices, le nombre de cas d’ accidents vasculaires cérébraux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans.
Women with pre-existing hypertriglyceridemia should be followed closely during oestrogen replacement or hormone replacement therapy, since rare cases of large increases of plasma triglycerides leading to pancreatitis have been reported with oestrogen therapy in this condition.
Chez les femmes recevant une association d’ estrogènes conjugués équins et d’ acétate de médroxyprogestérone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans.
T3 resin uptake is decreased, reflecting the
L’ effet sur le risque d’ accident vasculaire cérébral des autres spécialités indiquées dans le THS est inconnu.
17 elevated TBG.
17 Cancer des ovaires
Other binding proteins may be elevated in serum, i.e. corticoid binding globulin (CBG), sex-hormone-binding globulin (SHBG) leading to increased circulating corticosteroids and sex steroids, respectively.
Certaines études épidémiologiques ont montré qu’ une utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) d’ un estrogène seul chez des femmes hystérectomisées était associée à un risque augmenté de cancer ovarien.
Free or biological active hormone concentrations are unchanged.
L’ effet d’ une utilisation prolongée d’ un THS estroprogestatif n’ est pas connu.
There is no conclusive evidence for improvement of cognitive function.
Autres précautions d’ emploi
It is unknown whether the findings apply to younger post- menopausal women or other HRT products.
Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées. Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l’ augmentation possible des taux circulants des principes actifs d’ Activelle.
Patients with any of the following rare hereditary diseases should not take this medicine: galactose intolerance, lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
De rares cas d’ augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
The metabolism of oestrogens and progestagens may be increased by concomitant use of substances known to induce drug-metabolising enzymes, specifically cytochrome P450 enzymes such as anticonvulsants (e.g. phenobarbital, phenytoin, carbamazepin) and anti-infectives (e.g. rifampicin, rifabutin, nevirapine, efavirenz).
Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA).
Ritonavir and nelfinavir, although known as strong inhibitors, by contrast exhibit inducing properties when used concomitantly with steroid hormones.
La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’ augmentation de la TBG.
Herbal preparations containing St John’s Wort (Hypericum perforatum) may induce the metabolism of oestrogens and progestagens.
Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.
Clinically, an increased metabolism of oestrogens and progestagens may lead to decreased effect and changes in the uterine bleeding profile.
Les taux sériques d’ autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels.
Active substances that inhibit the activity of hepatic microsomal drug metabolizing enzymes e.g. ketoconazole, may increase circulating levels of the active substances in Activelle.
D’ autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/ substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine et céruloplasmine).
If pregnancy occurs during medication with Activelle, treatment should be withdrawn immediately.
Il n’ a pas été mis en évidence d’ amélioration des fonctions cognitives sous THS.
Data on a limited number of exposed pregnancies indicate adverse effects of norethisterone on the foetus.
Les résultats de l’ étude WHI suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu de CEE et MPA après 65 ans.
At doses higher than normally used in OC and HRT formulations masculinisation of female foetuses was observed.
Les effets chez des femmes plus jeunes ou d’ autres THS ne sont pas connus.
The results of most epidemiological studies to date relevant to inadvertent foetal exposure to combinations of oestrogens and progestagens indicate no teratogenic or foetotoxic effect.
En raison de la présence de lactose monohydraté, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
Lactation Activelle is not indicated during lactation
4.5 Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interactions
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l’ utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).
4.8 Undesirable effects
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.
11% of women at month 1, 15% of women at month 4 and 11% of women at the end of the 6 month trial reported bleeding or spotting.
L’ augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l’ effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.
All adverse reactions observed with a higher frequency in patients treated with Activelle compared to placebo and which on an overall judgement are possible related to treatment are presented below.
Les médicaments inhibant l’ activité des enzymes hépatiques microsomiales, comme le kétoconazole, peuvent augmenter les taux circulants des constituants d’ Activelle.
18 System organ class Infections and infestations
18 4.6 Grossesse et allaitement
Very common ≥1/10
Activelle n’ a pas d’ indication au cours de la grossesse.
Common ≥1/100; < 1/10 Vulvovaginal mycotic infection, see also “Reproductive system and breast disorders
Les données sur un nombre limité de grossesses exposées révèlent des effets indésirables de la noréthistérone sur le fœ tus.
Uncommon ≥1/1,000; < 1/100
A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ ont pas mis en évidence d’ effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d’ estrogènes et de progestatifs.
Rare ≥1/10,000; < 1/1,000
Allaitement
Immune system disorders
Activelle n’ a pas d’ indication au cours de l’ allaitement.
Hypersensitivity, see also “Skin and subcutaneous tissue disorders
4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Metabolism and nutrition disorders
Aucun effet connu.
Psychiatric disorders
4.8 Effets indésirables
Depression or depression aggravated Nervousness
Des saignements et des spotting ont été rapportés par 11% des femmes lors du 1er mois de traitement, 15% des femmes lors du 4ème mois et 11% à la fin des 6 mois de l’ étude.
Nervous system disorders
Effets Effets Effets
Headache
Effets
Migraine Dizziness
indésirables indésirables
Gastrointestinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
indésirables peu indésirables rares ≥ 1/ 10000;
Abdominal pain Nausea
Infections et infestations Affections du système immunitaire Troubles du métabolisme et de la nutrition
Abdominal distension Dyspepsia Pruritus or urticaria Alopecia Acne
très fréquents fréquents ≥ 1/ 10 ≥ 1/ 100; < 1/ 10 Candidose génitale ou vaginite, voir aussi « affections des organes de reproduction et du sein »
Musculoskeletal and connective
19 Dépression ou Affections aggravation de la psychiatriques dépression
Back pain
Nervosité Affections du système nerveux
Leg cramps
Céphalée
tissue disorders
Migraine Vertiges
Neck pain Pain in extremity
Affections gastro-
Reproductive system and breast disorders
Douleurs
Vaginal haem orrhage
Gonflement
Endometrial thickening Vulvovaginal mycotic infection
intestinales
Breast pain Breast discomfort
abdominales
19 System organ class General disorders and administration site conditions
abdominal
Very c ommon ≥1/10
Nausées
Common ≥1/100; < 1/10
Dyspepsie
Uncommon ≥1/1,000; < 1/100 Oedema peripheral
Prurit ou urticaire Affections de la peau et du tissu Alopécie sous-cutané
Rare ≥1/10,000; < 1/1,000
Acné Affections musculo-
Breast cancer:
Douleur dorsale
• For 1000 current or recent users of HRT, the number of additional cases during the corresponding period will be
Crampes aux membres
For users of oestrogen-only replacement therapy
squelettiques et systémiques
Between 0 and 3 (best estimate = 1.5) for 5 years’ use
Douleur cervicale Douleur des extrémités
Between 3 and 7 (best estimate = 5) for 10 years’ use.
Affections des
o
Hémorragie
For users of oestrogen plus progestagen combined HRT,
Epaississement de
Between 5 and 7 (best estimate = 6) for 5 years’ use
Douleur
Between 18 and 20 (best estimate = 19) for 10 years’ use.
organes de reproduction et du
The WHI trial estimated that after 5.6 years of follow-up of women between the ages of 50 and 79 years, an additional 8 cases of invasive breast cancer would be due to oestrogen-progestagen combined HRT (CEE + MPA) per 10,000 women years.
vaginale
For 1000 women in the placebo group,
l’ endomètre
o
mammaire
About 16 cases of invasive breast cancer would be diagnosed in 5 years.
sein
For
Candidose
1000
Gêne au niveau
women who used oestrogen + progestagen combined HRT (CEE + MPA), the
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration
number of additional cases would be
génitale ou vaginite
o
des seins Œ dème périphérique
Between 0 and 9 (best estimate = 4) for 5 years’ use.
Cancer du sein
The number of additional cases of breast cancer in women who use HRT is broadly similar for women who start HRT irrespective of age at start of use (between the ages of 45-65) (see section 4.4).
Les résultats d’ un grand nombre d’ études épidémiologiques et d’ une étude randomisée versus placebo, l’ étude WHI, montrent que le risque global de cancer du sein augmente avec la durée d’ utilisation du THS chez les femmes prenant ou ayant récemment pris un THS.
Depending on the duration of treatment and oestrogen dose, the reported increase in endometrial cancer risk among unopposed oestrogen users varies from 2-to 12-fold greater compared with non-users.
Pour les estrogènes seuls, les risques relatifs (RR) estimés à l’ issue d’ une nouvelle analyse de 51 études épidémiologiques (parmi lesquelles plus de 80% ont utilisé un estrogène seul) et de la MWS sont similaires, soit respectivement de 1,35 (IC 95%:
Adding a progestagen to oestrogen-only therapy greatly reduces this increased risk.
1,21 – 1,49) et de 1,30 (IC 95%:
Post marketing experience:
1,21-1,40).
The presented frequencies should be interpreted in that light:
Pour les associations estro-progestatives, plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque global de cancer du sein est plus élevé que pour les estrogènes seuls.
Endometrial cancer
La MWS montre que, comparativement aux femmes n’ ayant jamais utilisé un THS, l’ utilisation de différentes associations estrogène/ progestatif expose à un risque de cancer du sein (RR = 2,00, IC 95%:
Insomnia, anxiety, libido decreased, libido increased
1,88 – 2,12) plus élevé que celle d’ estrogènes seuls (RR = 1,30, IC 95%:
• Nervous system disorders:
1,21 – 1,40) ou de tibolone (RR = 1,45, IC 95%:
Dizziness
1,25-1,68).
Visual disturbances
20 Dans l’ étude WHI, ce risque est estimé à 1,24 (IC 95%:
Hypertension aggravated
Les risques absolus calculés à partir des résultats des études MWS et WHI sont présentés ci-dessous:
• Gastrointestinal disorders:
Entre 0 et 3 cas (meilleure estimation = 1,5) pour 5 ans d’ utilisation.
Dyspepsia, vomiting
Entre 3 et 7 cas (meilleure estimation = 5) pour 10 ans d’ utilisation. o Pour les utilisatrices d’ associations estrogène/ progestatif:
• Hepatobilitary disorders:
Entre 5 et 7 cas (meilleure estimation = 6) pour 5 ans d’ utilisation.
Gallbladder disease, cholelithiasis, cholelithiasis aggravated, cholelithiasis re-occurrence
Entre 18 et 20 cas (meilleure estimation = 19) pour 10 ans d’ utilisation.
Seborrhoea, rash, angioneurotic oedema
L’ étude WHI estime qu’ au terme de 5,6 ans de suivi de femmes âgées de 50 à 79 ans, le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein invasifs imputables à l’ utilisation d’ une association estrogène/ progestatif (CEE + MPA) est de 8 cas pour 10 000 femmes-année.
Hyperplasia endometrial, vulvovaginal pruritus
Les calculs réalisés à partir des données de l’ étude permettent d’ estimer que: • Pour 1 000 femmes du groupe placebo: o Environ 16 cas de cancers du sein invasifs seront diagnostiqués en 5 ans de suivi.
Weight decreased, blood pressure increased
• Pour 1 000 femmes utilisant une association estrogène/ progestatif (CEE + MPA), le nombre de cas supplémentaires serait: o Entre 0 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 5 ans d’ utilisation.
21 The following adverse reactions have been reported in the literature in association with oestrogen/progestagen treatment:
Le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein est pratiquement identique chez les utilisatrices quel que soit l’ âge de début du traitement (entre 45 et 65 ans) (voir rubrique 4.4).
•
Cancer de l’ endomètre
Oestrogen-dependent neoplasms benign and malignant, e.g. endometrial cancer
Chez les femmes non hystérectomisées traitées par estrogènes seuls, le risque d’ hyperplasie ou de cancer de l’ endomètre augmente avec la durée de traitement.
Venous thromboembolism, i.e. deep leg or pelvic venous thrombosis and pulmonary embolism, is more frequent among hormone replacement therapy users than among non-users (For further information, see sections 4.3 and 4.4)
Selon les données provenant d’ études épidémiologiques, la meilleure estimation du risque entre 50 et 65 ans est d’ environ 5 diagnostics de cancer de l’ endomètre sur 1000 femmes n’ utilisant pas de THS.
Myocardial infarction and stroke
L’ association d’ un progestatif à l’ estrogène diminue fortement ce risque.
Gall bladder disease
Expérience post-marketing
•
En plus des événements précédemment mentionnés, les effets indésirables présentés ci-après ont été rapportés spontanément et sont considérés comme probablement imputables à Activelle 1 mg/ 0,5 mg.
Skin and subcutaneous disorders: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vascular purpura
La fréquence de ces effets indésirables spontanés est très rare (< 1/ 10 000 patientes par an).
•
21 affections vasculaires: aggravation de l’ hypertension; affections gastro-intestinales: dyspepsie, vomissement; affections hépatobiliaires: maladie de la vésicule biliaire, lithiase biliaire, aggravation de lithiase biliaire, récidive d’ une lithiase biliaire; affections de la peau et du tissu sous-cutané: séborrhée, exanthème, œ dème angioneurotique; affections des organes de reproduction et du sein: hyperplasie endométriale, prurit vulvovaginal; investigations: perte de poids, augmentation de la pression artérielle.
Probable dementia (For further information, see section 4.4)
(Pour des informations complémentaires, voir rubriques 4.3 et 4.4); infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral; maladie de la vésicule biliaire troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire; probable démence (pour des informations complémentaires, voir rubrique 4.4).
Overdose may be manifested by nausea and vomiting.
Le surdosage peut se traduire par des nausées et des vomissements.
Progestogens and estrogens, fixed combinations, ATC code:
Progestatifs et estrogènes en association fixe (système génito-urinaire et hormones sexuelles), code ATC:
Oestrogen and progestagen for continuous combined hormone replacement therapy (HRT).
Estrogène et progestatif - traitement hormonal susbtitutif combiné continu (THS).
The active ingredient, synthetic 17β-estradiol, is chemically and biologically identical to endogenous human estradiol.
Estradiol: le principe actif, 17ß-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l’ estradiol endogène humain.
It substitutes for the loss of oestrogen production in menopausal women, and alleviates menopausal symptoms.
Il remplace l’ arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.
As oestrogens promote the growth of the endometrium, unopposed oestrogens increase the risk of endometrial hyperplasia and cancer.
Acétate de noréthistérone: les estrogènes stimulent la croissance de l’ endomètre et majorent le risque d’ hyperplasie et de cancer de l’ endomètre.