qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Common Common Common Common Uncommon Very common
Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Peu fréquent Très fréquent
dizziness*
sensations vertigineuses*
Cardiac disorders cardiac failure2
Affections cardiaques insuffisance cardiaque 2
cardiac ischaemia3*
ischémie cardiaque3*
Musculoskeletal and connective tissue disorders bone fractures4
Affections musculo-squelettiques et systémiques fractures osseuses4
General disorders and administration site conditions oedema
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration œ dème
*The frequency category for the background incidence of this event, as taken from placebo group data from clinical trials, is'common '.
* Cet effet indésirable était noté « Fréquent » dans le groupe placebo des études cliniques.
1 Hypercholesterolaemia was reported in up to 5.3% of patients treated with rosiglitazone (monotherapy or dual oral therapy).
1 Une hypercholestérolémie a été rapportée jusqu’ à chez 5,3% des patients traités par rosiglitazone (en monothérapie ou bithérapie orale).
The elevated total cholesterol levels were associated with increase in both LDLc and HDLc, but the ratio of total cholesterol: HDLc was unchanged or improved in long term studies.
L’ augmentation du cholestérol total a comporté une augmentation des fractions LDLc et HDLc, mais le rapport cholestérol total/ HDLc est resté stable ou s’ est amélioré dans les études à long terme.
Overall, these increases were generally mild to moderate and usually did not require discontinuation of treatment.
Au total, ces effets ont été généralement légers à modérés et n’ ont habituellement pas nécessité l’ arrêt du traitement.
2 An increased incidence of heart failure has been observed when rosiglitazone was added to treatment regimens with a sulphonylurea (either as dual or triple therapy), and appeared higher with 8 mg rosiglitazone compared to 4 mg rosiglitazone (total daily dose).
² Une augmentation de l’ incidence de l’ insuffisance cardiaque a été observée quand la rosiglitazone était associée à un sulfamide hypoglycémiant (en bithérapie ou en trithérapie); cette incidence est plus élevée à la posologie journalière de 8 mg de rosiglitazone qu’ avec une posologie de 4 mg.
The incidence of heart failure in combination with insulin (rosiglitazone added to established insulin therapy) was 2.4%, compared to insulin alone, 1.1%.
En association à l’ insuline (la rosiglitazone étant ajoutée à un traitement par insuline déjà en cours), l’ incidence de l’ insuffisance cardiaque était de 2,4%, en comparaison à 1,1% sous insuline seule.
Moreover in patients with congestive heart failure NYHA class I-II, a placebo- controlled one-year trial demonstrated worsening or possible worsening of heart failure in 6.4% of patients treated with rosiglitazone, compared with 3.5% on placebo.
De plus, chez des patients avec une insuffisance cardiaque congestive de classe I-II, une étude contrôlée contre placebo d’ une durée de 1 an a montré une aggravation ou une possible aggravation de l’ insuffisance cardiaque chez 6,4% des patients traités par la rosiglitazone, contre 3,5% sous placebo.
3 In a retrospective analysis of data from 42 pooled short-term clinical studies, the overall incidence of events typically associated with cardiac ischaemia was higher for rosiglitazone containing regimens, 1.99% versus combined active and placebo comparators, 1.51% [Hazard ratio 1.31 (95% confidence interval 1.01 - 1.70)].
9 3 Une analyse rétrospective de données issues de 42 études cliniques à court terme poolées a montré que l’ incidence globale des événements spécifiquement associés à une ischémie cardiaque était plus élevée dans les stratégies thérapeutiques incluant la rosiglitazone, soit 1,99% contre 1,51% [Hazard ratio 1,31 (intervalle de confiance à 95% 1,01-1,70)] avec les traitements comparateurs actifs et placebo.
This risk was increased when rosiglitazone was added to established insulin and
Ce risque était accru lorsque la rosiglitazone était associée à un traitement par l'insuline et chez les patients recevant des dérivés nitrés pour une cardiopathie ischémique connue.
In a large observational study where patients were well-matched at baseline, the incidence of the composite endpoint myocardial infarction and coronary revascularization was 17.46 events per 1000 person years for rosiglitazone containing regimens and 17.57 events per 1000 person years for other anti-diabetic agents [Hazard ratio 0.93 (95% confidence interval 0.80 - 1.10)].
Dans une étude observationnelle large où la population de patients était bien distribuée à l’ entrée dans l’ étude, l’ incidence du critère composite infarctus du myocarde et revascularisation coronaire était de 17,46 événements pour 1000 personnes-année pour les traitements médicamenteux incluant la rosiglitazone et de 17,57 événements pour 1000 personnes-année pour les autres antidiabétiques [Hazard ratio 0,93 (intervalle de confiance à 95% 0,8 -1,10)].
Three large long-term prospective randomised controlled clinical trials (mean duration 41 months; 14,067 patients), comparing rosiglitazone to some other approved oral antidiabetic agents or placebo, have not confirmed or excluded this risk.
Trois grandes études cliniques à long- terme (durée moyenne de 41 mois; 14 067 patients), prospectives, contrôlées randomisées, comparant la rosiglitazone à d’ autres antidiabétiques oraux ou au placebo, n’ ont pas confirmé ou exclu ce risque.
In their entirety, the available data on the risk of myocardial ischaemia are inconclusive.
Dans leur ensemble, les données disponibles sur le risque d’ ischémie myocardique ne sont pas concluantes.
4 In a long-term randomised (4 to 6 year) monotherapy study in recently diagnosed patients with type 2 diabetes mellitus, an increased incidence of bone fractures was noted after the first year of treatment in female patients taking rosiglitazone (9.3%, 2.7 patients per 100 patient years) vs metformin (5.1%, 1.5 patients per 100 patient years) or glyburide/ glibenclamide (3.5%, 1.3 patients per 100 patient years).
4 Lors d'une étude à long terme (4 à 6 ans) en monothérapie randomisée chez des patients ayant un diabète de type 2 récemment diagnostiqué, une augmentation de l'incidence des fractures osseuses a été observée après la première année de traitement chez les patients de sexe féminin recevant rosiglitazone (9,3%, 2,7 patients pour 100 patients-année) vs metformine (5,1%, 1,5 patients pour 100 patients-année) ou glyburide/ glibenclamide (3,5%, 1,3 patients pour 100 patients-année).
This increased risk remained during the course of the study.
Cette augmentation du risque de fracture a été retrouvée pendant toute la durée de l’ étude.
The majority of the fractures in the females who received rosiglitazone were reported in the foot, hand and arm.
La majorité des fractures survenues chez les femmes traitées par rosiglitazone ont été observées au niveau du pied, de la main et du bras.
In double-blind clinical trials with rosiglitazone the incidence of elevations of ALT greater than three times the upper limit of normal was equal to placebo (0.2%) and less than that of the active comparators (0.5% metformin/ sulphonylureas).
Dans les essais cliniques en double-aveugle avec la rosiglitazone, l’ incidence de l’ élévation des ALAT 3 fois supérieure à la valeur haute de la normale était similaire au placebo (0,2%) et inférieure à celle observée avec les comparateurs (0,5% metformine/ sulfamide hypoglycémiant).
The incidence of all adverse events relating to liver and biliary systems was < 1.5% in any treatment group and similar to placebo.
L’ incidence de tous les effets indésirables en relation avec les systèmes hépatique ou biliaire était inférieure à 1,5% quelque soient les groupes de traitement et comparable au placebo.
Post-marketing data In addition to the adverse reactions identified from clinical trial data, the adverse reactions presented in Table 2 have been identified in post approval use of rosiglitazone.
Données en post commercialisation En complément des effets indésirables identifiés au cours des études cliniques, les effets indésirables présentés dans le tableau 2 ont été identifiés après mise sur le marché de la rosiglitazone.
Frequencies are defined as: rare ≥ 1/ 10,000, < 1/ 1000 and very rare < 1/ 10,000 including isolated reports.
Les fréquences sont définies comme suit: rare ≥ 1/ 10.000, < 1/ 1000 et très rare < 1/ 10.000 incluant des notifications isolées.
Table 2.
10 Tableau 2:
The frequency of adverse reactions identified from post-marketing data with rosiglitazone
Fréquences des effets indésirables identifiés en post commercialisation de la rosiglitazone
rapid and excessive weight gain
prise de poids rapide et excessive
Immune system disorders (see Skin and subcutaneous tissue disorders)
Troubles du système immunitaire (voir affections de la peau et du tissu sous-cutané) réaction anaphylactique
Very
Très rare
macular oedema
oedème maculaire
Cardiac disorders
Affections cardiaques insuffisance cardiaque congestive/ oedème pulmonaire
hepatic dysfunction, primarily evidenced by elevated hepatic enzymes5
altération de la fonction hépatique, mise en évidence essentiellement par une élévation des enzymes hépatiques5
Skin and subcutaneous tissue disorders (see Immune system disorders) 5
Affections de la peau et du tissu sous-cutané (voir troubles du système immunitaire) angio-œ dème réactions cutanées (ex. urticaire, prurit, éruption cutanée) 5
Rare cases of elevated liver enzymes and hepatocellular dysfunction have been reported.
De rares cas d’ élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement rapportés.
In very rare cases a fatal outcome has been reported.
Dans de très rares cas, une évolution fatale a été rapportée.
10 Glimepiride
Glimépiride
Clinical trial data and post-marketing data Table 3 presents adverse reactions by system organ class and by frequency category based on experience with glimepiride and other sulphonylureas.
Données des études cliniques et post commercialisation Le tableau 3 présente les effets indésirables par système-organe et par catégorie de fréquence basés sur l’ expérience obtenue avec le glimépiride et les autres sulfonylurées.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1000) and very rare (< 1/ 10,000 including isolated reports).
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/ 10), fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10), peu fréquent (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1000) et très rare (< 1/ 10.000 incluant des notifications isolées).
The frequency of glimepiride adverse reactions identified from clinical trial and post- marketing data
11 Tableau 3: fréquences des effets indésirables du glimépiride identifiés dans les essais cliniques et en post commercialisation
agranulocytosis granulocytopenia pancytopenia haemolytic anaemia thrombocytopenia leukopenia erythrocytopenia
agranulocytose granulocytopénie pancytopénie anémie hémolytique thrombocytopénie leucopénie érythrocytopénie
Immune system disorders6 allergic vasculitis hypersensitivity reactions7
Troubles du système immunitaire6 vascularite allergique réactions d’ hypersensibilité7
hypoglycaemia8
Hypoglycémie8
Gastrointestinal disorders vomiting diarrhoea nausea abdominal distension abdominal pain abdominal discomfort
Affections gastro-intestinales vomissements diarrhée nausées distension abdominale douleur abdominale inconfort abdominal
Very rare Very rare Very rare Very rare Very rare Very rare
Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare Très rare
Hepatobiliary disorders9
Affections hépatobiliaires9
hepatitis10 impairment of liver function (e. g. with cholestasis and jaundice)
Hépatite10 altération de la fonction hépatique (avec cholestase et ictère)
Skin and subcutaneous tissue disorders11 hypersensitivity of the skin to light
Affections de la peau et du tissu sous-cutané11 photosensibilité
serum sodium decrease 6
diminution du sodium sérique 6
Cross-allergenicity with sulphonylureas, sulphonamides or related substances 7
7 Des réactions d'hypersensibilité d’ intensité légère pouvant évoluer vers une réaction grave avec dyspnée, chute tensionnelle et parfois choc.
8 Based on what is known of other sulphonylureas, hypoglycaemia may be prolonged.
8 Selon ce qui est connu des autres sulfamides hypoglycémiants, l’ hypoglycémie peut être prolongée.
Rarely hypoglycaemic reactions can occur immediately and may be severe and not always easy to correct.
Rarement, des réactions hypoglycémiques peuvent survenir immédiatement et peuvent être sévères et parfois difficiles à corriger.
9 Elevation of liver enzymes may occur.
9 Une augmentation des enzymes hépatiques peut être observée.
10 Hepatitis may progress to liver failure.
10 Hépatite pouvant évoluer vers une insuffisance hépatique.
11 11 Hypersensitivity reactions of the skin may occur as itching, rash and urticaria.
11 Des réactions cutanées d’ hypersensibilité peuvent survenir: prurit, éruption et urticaire.
Transient visual disturbances may occur especially on initiation of treatment, due to changes in blood glucose levels.
12 Des troubles visuels transitoires peuvent survenir, particulièrement au début du traitement, dus à des changements de la glycémie.
No data are available with regard to overdose of AVAGLIM.
Il n’ y a pas de données disponibles concernant le surdosage d’ AVAGLIM.
Limited data are available with regard to overdose of rosiglitazone in humans.
Peu de données sont disponibles concernant le surdosage de rosiglitazone chez l’ homme.
In clinical studies in volunteers rosiglitazone has been administered at single oral doses of up to 20 mg and was well tolerated.
Lors des études cliniques chez le volontaire sain, la rosiglitazone, administrée en dose unique jusqu’ à 20 mg, a été bien tolérée.
Overdose of sulphonylureas, including glimepiride, can result in severe life-threatening hypoglycaemia lasting 12 to 72 hours, which may recur after apparent recovery.
Un surdosage en sulfamides hypoglycémiants, y compris avec le glimépiride, peut provoquer une hypoglycémie sévère menaçant le pronostic vital et se prolongeant pendant 12 à 72 heures.
The symptoms may be delayed for up to 24 hours after ingestion.
Les symptômes peuvent être retardés jusqu’ à 24 heures après l’ ingestion.
Hospitalisation should be considered as appropriate.
La nécessité d’ une hospitalisation doit être évaluée.
In the event of an overdose, it is recommended that appropriate supportive treatment should be initiated as dictated by the patient’ s clinical status.
En cas de surdosage, un traitement adapté à l’ état clinique du patient doit être instauré.
Rosiglitazone and glimepiride are both highly protein bound and would not be expected to be cleared by haemodialysis.
La rosiglitazone et le glimépiride sont fortement liés aux protéines et ne seraient donc pas éliminés par hémodialyse.
Combinations of oral blood glucose lowering drugs, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: association d’ antidiabétiques oraux; code ATC:
AVAGLIM combines two antidiabetic agents with complimentary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: rosiglitazone maleate, a member of the thiazolidinedione class and glimepiride, a member of the sulphonylurea class.
AVAGLIM associe 2 agents hypoglycémiants aux mécanismes d'action complémentaires qui améliorent le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2: le maléate de rosiglitazone, de la classe des thiazolidinediones et le glimépiride de la classe des sulfamides hypoglycémiants.
Thiazolidinediones act primarily by reducing insulin resistance and sulphonylureas act primarily by stimulating release of insulin from functioning pancreatic β -cells.
Les thiazolidinediones agissent principalement en réduisant l’ insulinorésistance et les sulfamides hypoglycémiants agissent essentiellement en stimulant la libération d’ insuline par les cellules pancréatiques bêta.
A study comparing AVAGLIM to monotherapy rosiglitazone or glimepiride demonstrated incremental benefit in control of glycaemia of the fixed-dose combination over monotherapy.
Une étude clinique comparant le contrôle glycémique obtenu par AVAGLIM à celui obtenu avec la rosiglitazone ou au glimépiride en monothérapie a démontré un bénéfice supplémentaire de l’ association fixe.
No new safety findings were observed.
Aucune nouvelle donnée de tolérance n’ a été observée.
The clinical trial program in support of this fixed dose combination only compared rosiglitazone and glimepiride to glimepiride monotherapy and not to monotherapy with other sulphonylureas.
Le programme d’ essais cliniques concernant cette association fixe a seulement comparé la rosiglitazone et le glimépiride au glimépiride en monothérapie, il n’ y a pas eu de comparaison aux autres sulfamides hypoglycémiants en monothérapie.
Rosiglitazone Rosiglitazone is a selective agonist at the PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor gamma) nuclear receptor and is a member of the thiazolidinedione class of antihyperglycaemic agents.
Rosiglitazone La rosiglitazone est un agoniste sélectif des récepteurs nucléaires PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) et est un agent antidiabétique de la classe des thiazolidinediones.
It reduces glycaemia by reducing insulin resistance at adipose tissue, skeletal muscle and liver.
Elle réduit la glycémie en réduisant l’ insulinorésistance, au niveau du tissu adipeux, du muscle squelettique et du foie.
The antihyperglycaemic activity of rosiglitazone has been demonstrated in a number of animal models of type 2 diabetes.
L’ activité antihyperglycémique de la rosiglitazone a été démontrée dans plusieurs modèles animaux de diabète de type 2.
In addition, rosiglitazone preserved ß-cell function as shown by increased pancreatic islet mass and insulin content and prevented the development of overt hyperglycaemia in animal models of type 2 diabetes.
De plus, la rosiglitazone préserve la fonction de la cellule β comme cela a été montré, dans les modèles animaux, par l’ augmentation de la masse des ilôts pancréatiques et de leur teneur en insuline, et prévient l’ apparition d’ une hyperglycémie franche.
Rosiglitazone did not stimulate pancreatic insulin secretion or induce hypoglycaemia in rats and mice.
La rosiglitazone ne stimule pas la sécrétion d’ insuline par le pancréas et n’ induit pas d’ hypoglycémie chez le rat et la souris.
The major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) with high affinity to the soluble human PPARγ, exhibited relatively high potency in a glucose tolerance assay in obese mice.
Le principal métabolite (un para-hydroxy-sulfate) ayant une haute affinité pour le récepteur PPARγ soluble chez l’ homme, a montré une puissance relativement élevée dans une étude de tolérance au glucose chez la souris obèse.
The clinical relevance of this observation has not been fully elucidated.
La pertinence clinique de cette observation n’ a pas été complètement élucidée.
In clinical trials, the glucose lowering effects observed with rosiglitazone are gradual in onset with near maximal reductions in fasting plasma glucose (FPG) evident following approximately 8 weeks of therapy.
Au cours des études cliniques, l’ abaissement de la glycémie observée avec la rosiglitazone a débuté progressivement; une diminution maximale de la glycémie à jeun a été obtenue après environ 8 13 semaines de traitement.
The improved glycaemic control is associated with reductions in both fasting and post- prandial glucose.
L’ amélioration du contrôle glycémique s’ accompagne d’ une diminution à la fois de la glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale.
12 Rosiglitazone was associated with increases in weight.
Le traitement par la rosiglitazone s’ est accompagné d’ une prise de poids.
In mechanistic studies, the weight increase was predominantly shown to be due to increased subcutaneous fat with decreased visceral and intra-hepatic fat.
Des études mécanistiques ont montré que la prise de poids était due essentiellement à une augmentation de la graisse sous-cutanée avec une diminution des graisses viscérale et intra-hépatique.
Consistent with the mechanism of action, rosiglitazone reduced insulin resistance and improved pancreatic ß-cell function.
En relation avec son mécanisme d’ action, la rosiglitazone réduit l’ insulinorésistance et améliore la fonction cellulaire β pancréatique.
Improved glycaemic control was also associated with significant decreases in free fatty acids.
De plus, l’ amélioration du contrôle glycémique était associée à une réduction significative des acides gras libres.
As a consequence of different but complementary mechanisms of action, dual oral therapy of rosiglitazone with a sulphonylurea or metformin resulted in additive effects on glycaemic control in type 2 diabetic patients.
La bithérapie orale de la rosiglitazone avec un sulfamide hypoglycémiant ou avec la metformine a un effet synergique sur le contrôle glycémique des patients atteints de diabète de type 2, en raison de mécanismes d’ action différents mais complémentaires.
In studies with a maximal duration of three years, rosiglitazone given once or twice daily produced a sustained improvement in glycaemic control (FPG and HbA1c).
Dans les études d'une durée maximale de 3 ans, la rosiglitazone administrée en une ou deux prises par jour a entraîné une amélioration prolongée du contrôle glycémique (glycémie à jeun et HbA1c).
A more pronounced glucose-lowering effect was observed in obese patients.
Une réduction plus marquée de la glycémie a été observée chez les patients obèses.
An outcome study has not been completed with rosiglitazone, therefore the long-term benefits associated with improved glycaemic control have not been demonstrated.
Les résultats d’ étude de morbi-mortalité ('outcome study ') avec la rosiglitazone ne sont pas disponibles, de ce fait les bénéfices à long terme associés à l'amélioration du contrôle glycémique n’ ont pas été démontrés.
At 18 months, in an ongoing long term comparator study, rosiglitazone in dual oral therapy with metformin or a sulphonylurea was non-inferior to the combination of sulphonylurea plus metformin for lowering HbA1c.
Dans une étude à long terme comparative toujours en cours, la rosiglitazone en bithérapie orale avec la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant a été non inférieure à l’ association de sulfamide hypoglycémiant + metformine sur la diminution de l’ HbA1c à 18 mois.
There are no studies completed assessing long-term cardiovascular outcome in patients receiving rosiglitazone.
Les résultats d’ étude évaluant le devenir cardiovasculaire à long terme des patients traités par la rosiglitazone ne sont pas disponibles.
Glimepiride Glimepiride is an orally active hypoglycaemic substance belonging to the sulphonylurea group.
Glimépiride Le glimépiride est une substance hypoglycémiante active par voie orale appartenant à la classe des sulfamides hypoglycémiants.
It may be used in non-insulin dependent diabetes mellitus.
Il est utilisé dans le diabète non insulinodépendant.
Glimepiride acts mainly by stimulating the release of insulin from the beta cells of the pancreas.
Le glimépiride agit principalement en stimulant la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas.
As with other sulphonylureas, this effect is based on an improvement in responsiveness of pancreatic beta cells to the physiological glucose stimulus.
Comme les autres sulfamides hypoglycémiants, cet effet repose sur une augmentation de la réponse de ces cellules bêta pancréatiques au stimulus physiologique dû au glucose.
In addition, glimepiride seems to have pronounced extrapancreatic effects, also postulated for other sulphonylureas.
De plus, le glimépiride, comme d'autres sulfamides hypoglycémiants, semble exercer d'importants effets extrapancréatiques.
Sulphonylureas regulate insulin secretion by closing the ATP-dependent potassium channels in the beta cell membrane.
Les sulfamides hypoglycémiants régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canaux potassiques dépendants de l'ATP au niveau de la membrane de la cellule bêta.
Closure of the potassium channels leads to depolarisation of the beta cell and results by opening of the calcium channels – to an increased influx of calcium into the cell.
La fermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de la cellule bêta et entraîne, par ouverture des canaux calciques, une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule.
This leads to a release of insulin by exocytosis.
Ceci stimule la libération d'insuline par exocytose.
Glimepiride binds with a high exchange rate to a beta cell membrane protein which is associated with the ATP-sensitive potassium channel but which differs from the usual sulphonylurea binding site.
Le glimépiride se lie avec un renouvellement rapide à une protéine membranaire de la cellule bêta, qui est associée à un canal potassique dépendant de l'ATP, différente du site de liaison habituel des autres sulfamides hypoglycémiants.
Extrapancreatic effects include an improvement in insulin sensitivity of peripheral tissue and a reduction in hepatic uptake of insulin.
Les effets extrapancréatiques sont une amélioration de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline ainsi qu'une diminution de la captation d'insuline par le foie.
Glimepiride very rapidly increases the number of active glucose transport molecules in the plasma membranes of muscle and fat cells, resulting in stimulation of glucose uptake.
Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de transporteurs actifs du glucose dans les membranes plasmatiques des cellules adipeuses et musculaires stimulant ainsi la captation du glucose.
Glimepiride increases the activity of glycosyl-phosphatidylinositol-specific phospholipase C, which may be associated with drug-induced lipogenesis and glycogenesis in isolated fat and muscle cells.
Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique du glycosylphosphatidylinositol; cette augmentation pourrait être en rapport avec la lipogenèse et la glycogénogenèse induites par le médicament dans les cellules adipeuses et musculaires isolées.
Glimepiride inhibits the hepatic glucose production by increasing the intracellular concentration of fructose-2,6 bisphosphate, which in turn inhibits gluconeogenesis.
Le glimépiride inhibe la production hépatique de glucose en augmentant la concentration intracellulaire de fructose 2,6-diphosphate, qui, à son tour, inhibe la néoglucogenèse.
The minimum effective oral dose is approximately 0.6 mg.
La dose minimale efficace par voie orale est de 0,6 mg.
The effect of glimepiride is dose- dependent and reproducible.
L'effet du glimépiride est dose-dépendant et reproductible.
The physiological response to acute physical exercise, a reduction in insulin secretion, is maintained during treatment with glimepiride.
La diminution de l'insulinosécrétion en réponse à l’ effort persiste sous glimépiride.
There was no significant difference in the effect regardless of whether the drug was taken 30 minutes before or immediately before a meal.
L'effet est similaire, que le médicament soit administré juste avant le repas ou 30 minutes avant celui-
In diabetic patients, good metabolic control over 24 hours can be achieved with a single daily dose.
Chez le diabétique, une dose quotidienne unique permet un contrôle métabolique satisfaisant pendant toute la durée du nycthémère.
Although the hydroxy metabolite of glimepiride caused a small but significant reduction in serum glucose, it accounts for only a minor part of the total drug effect.
Le métabolite hydroxy du glimépiride exerce un effet hypoglycémiant faible mais significatif, cependant il ne contribue que pour une faible part à l'effet hypoglycémiant total.
Single oral doses of glimepiride in 14 healthy adult subjects had no clinically significant effect on the steady-state pharmacokinetics of rosiglitazone.
Des doses uniques administrées par voie orale chez 14 volontaires sains n’ ont pas montré d’ effet clinique significatif sur la pharmacocinétique de la rosiglitazone à l’ équilibre.
No clinically significant reductions in glimepiride AUC and Cmax were observed after repeat doses of rosiglitazone for eight days in healthy adult subjects.
Il n’ a pas été observé de diminution cliniquement significative de l’ AUC et de la Cmax du glimépiride après l’ administration pendant huit jours chez des volontaires sains de doses répétées de rosiglitazone.
In a bioequivalence study under fasted conditions, the AUC and Cmax of rosiglitazone and the AUC of glimepiride following a single dose of a 4 mg/ 4 mg combination tablet were bioequivalent to concomitant administration of rosiglitazone 4 mg and glimepiride 4 mg.
Dans une étude de bioéquivalence lors d’ une administration à jeun, l’ AUC et la Cmax de la rosiglitazone et l’ AUC du glimépiride après une dose unique d’ un comprimé associant 4 mg/ 4 mg étaient équivalentes à celles observées après l’ administration concomitante de 4 mg de rosiglitazone et de 4 mg de glimépiride.
In the fed state, the rate and extent of absorption of the rosiglitazone-glimepiride 4 mg/ 4 mg combination were equivalent to concomitant administration of 4 mg rosiglitazone and 4 mg glimepiride.
Lors d'une administration avec de la nourriture, le taux et la quantité absorbée de l’ association 4 mg/ 4mg de rosiglitazone-glimépiride était équivalente à celle de l’ administration de 4 mg de rosiglitazone et 4 mg de glimépiride.
Administration of the 4 mg/ 4 mg combination with food led to an increase in glimepiride exposure compared to that observed on administration in the fasted state.
L’ administration de l’ association 4 mg/ 4 mg avec de la nourriture induit une augmentation de l’ exposition au glimépiride comparée à celle observée lors d’ une administration à jeûn.
Glimepiride AUC0-t, AUC0-inf and Cmax were increased by 30%, 19% and 55% respectively, on average.
Les AUC0-t, AUC0-inf et Cmax du glimépiride ont augmenté respectivement de 30%, 19% et 55% en moyenne.
For rosiglitazone, Cmax values were decreased by approximately 32% with food.
Pour la rosiglitazone, les valeurs de Cmax ont diminué d’ environ 32% avec la nourriture.
The AUC and Cmax of glimepiride increased in a dose-proportional manner following administration of rosiglitazone-glimepiride 4 mg/ 1 mg, 4 mg/ 2 mg, and 4 mg/ 4 mg.
L’ AUC et la C max du glimépiride ont augmenté de façon dose-dépendante après l’ administration de 4 mg/ 1 mg, 4 mg/ 2 mg et 4 mg/ 4 mg de rosiglitazone-glimépiride.
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual components of AVAGLIM.
Les informations ci-après concernent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances actives d’ AVAGLIM.
Rosiglitazone Absorption Absolute bioavailability of rosiglitazone following both a 4 and an 8 mg oral dose is approximately 99%.
Rosiglitazone Absorption La biodisponibilité absolue de la rosiglitazone est environ de 99% après l’ administration d’ une dose orale de 4 mg ou de 8 mg.
Rosiglitazone plasma concentrations peak at around 1 h after dosing.
Le pic maximal de concentration plasmatique de rosiglitazone se produit environ 1 heure après la prise.
Plasma concentrations are approximately dose proportional over the therapeutic dose range.
Les concentrations plasmatiques sont sensiblement proportionnelles à la dose, dans l’ intervalle des doses thérapeutiques.
Administration of rosiglitazone with food resulted in no change in overall exposure (AUC), although a small decrease in Cmax (approximately 20-28%) and a delay in tmax (approximately 1.75 h) were observed compared to dosing in the fasted state.
L’ administration de la rosiglitazone avec les aliments n’ entraîne pas de modification de l’ exposition totale (AUC) bien qu’ une faible diminution de la Cmax (environ 20 %-28%) et un retard du tmax (environ 1.75 h) aient été observés en comparaison avec une administration à jeûn.
These small changes are not clinically significant and, therefore, it is not necessary to administer rosiglitazone at any particular time in relation to meals.
Ces faibles variations ne sont pas cliniquement significatives et la rosiglitazone peut donc être administrée indifféremment à l’ occasion ou en dehors des repas.
The absorption of rosiglitazone is not affected by increases in gastric pH.
L’ absorption de la rosiglitazone n’ est pas modifiée par une augmentation du pH gastrique.
Distribution The volume of distribution of rosiglitazone is approximately 14 l in healthy volunteers.
Distribution Chez le volontaire sain, le volume de distribution de la rosiglitazone est d’ environ 14 litres.
Plasma protein binding of rosiglitazone is high (approximately 99.8%) and is not influenced by concentration or age.
La liaison aux protéines plasmatiques est importante (environ 99,8%) et n’ est pas influencée par la concentration plasmatique ou par l’ âge du patient.
The protein binding of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) is very high (> 99.99%).
La liaison aux protéines du principal métabolite (un para- hydroxy-sulfate) est très importante (> 99,99%).
Metabolism Metabolism of rosiglitazone is extensive with no parent compound being excreted unchanged.
Métabolisme La rosiglitazone est totalement métabolisée et excrétée exclusivement sous forme de métabolites.
The major routes of metabolism are N-demethylation and hydroxylation, followed by conjugation with sulphate and glucuronic acid.
Les voies majeures du métabolisme sont une N-déméthylation et une hydroxylation, suivies par une sulfo ou une glucuro-conjugaison.
The contribution of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) to the overall antihyperglycaemic activity of rosiglitazone has not been fully elucidated in man and it cannot be ruled out that the metabolite may contribute to the activity.
15 l’ activité anti-hyperglycémique globale de la rosiglitazone n’ a pas été pleinement élucidée chez l’ homme et il n’ a pas été possible de statuer sur le rôle de ce métabolite.
However, this raises no safety concern regarding target or special populations as hepatic impairment is contraindicated and the phase III clinical studies included a considerable number of elderly patients and patients with mild to moderate renal impairment.
Cependant, ceci n’ entraîne pas de préoccupation particulière pour les patients ou pour les sujets à risque puisque le médicament est contre-indiqué chez l’ insuffisant hépatique et que les études cliniques de phase III ont inclus un nombre important de patients âgés et de patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée.
In vitro studies demonstrate that rosiglitazone is predominantly metabolised by CYP2C8, with a minor contribution by CYP2C9.
Des études in vitro ont montré que la rosiglitazone était principalement métabolisée par le CYP2C8, le CYP2C9 constituant une voie mineure.
14 Since there is no significant in vitro inhibition of CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A or 4A with rosiglitazone, there is a low probability of significant metabolism-based interactions with substances metabolised by these P450 enzymes.
Comme la rosiglitazone n’ inhibe pas in vitro les CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A ou 4A de façon significative, il existe une faible probabilité d’ interaction avec des substances métabolisées par les enzymes du cytochrome P450.
Rosiglitazone showed moderate inhibition of CYP2C8 (IC50 18 µM) and low inhibition of CYP2C9 (IC50 50 µM) in vitro (see section 4.5).
La rosiglitazone entraîne in vitro une inhibition modérée du CYP2C8 (IC50 18 μ M) et une faible inhibition du CYP2C9 (IC50 50 μ M).
An in vivo interaction study with warfarin indicated that rosiglitazone does not interact with CYP2C9 substrates in vivo.
Une étude in vivo avec la warfarine a montré qu’ il n’ y a pas d’ interaction de la rosiglitazone avec les substrats du CYP2C9 in vivo.
Elimination Total plasma clearance of rosiglitazone is around 3 l/ h and the terminal elimination half-life of rosiglitazone is approximately 3-4 h.
Elimination La clairance totale plasmatique de la rosiglitazone est environ de 3 L/ h et la demi-vie terminale d’ élimination de la rosiglitazone est environ de 3 à 4 heures.
There is no evidence for unexpected accumulation of rosiglitazone after once or twice daily dosing.
Aucune accumulation inattendue de la rosiglitazone n’ a été constatée, qu’ elle ait été administrée en une ou 2 fois par jour.
The major route of excretion is the urine with approximately two-thirds of the dose being eliminated by this route, whereas faecal elimination accounts for approximately 25% of dose.
La voie principale d’ excrétion est rénale avec environ les 2/ 3 de la dose éliminée par voie urinaire, alors que l’ élimination fécale représente environ 25% de la dose.
No intact active substance is excreted in urine or faeces.
Aucune forme inchangée du produit n’ est éliminée dans les urines ou les féces.
The terminal half-life for radioactivity was about 130 h indicating that elimination of metabolites is very slow.
La demi-vie terminale évaluée par radioactivité est environ de 130 h, indiquant que l’ élimination des métabolites est très lente.
Accumulation of the metabolites in plasma is expected upon repeated dosing, especially that of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) for which an 8-fold accumulation is anticipated.
L’ accumulation de métabolites dans le plasma est attendue lors d’ administrations répétées, notamment le métabolite principal (un para- hydroxy-sulfate) peut s’ accumuler jusqu’ à 8 fois.
Glimepiride Absorption After oral administration, glimepiride is completely (100%) absorbed from the gastrointestinal tract.
Glimépiride Absorption Après administration orale, le glimépiride est entièrement (100%) absorbé par le tractus gastro- intestinal.
Studies with single oral doses in normal subjects and with multiple oral doses in patients with type 2 diabetes mellitus have shown significant absorption of glimepiride within 1 h after administration and Cmax at approximately 2.5 h.
Des études avec administration de doses orales uniques chez des sujets sains et avec administration de doses orales répétées chez des patients ayant un diabète de type 2 ont montré une absorption significative du glimépiride dans l’ heure suivant l’ administration et une Cmax d’ environ 2,5 h.
There is a linear relationship between dose and both Cmax and AUC.
Il existe une relation linéaire entre la dose administrée, la Cmax et l'AUC.
Distribution After intravenous dosing in normal subjects, the volume of distribution was 8.8 l (113 ml/ kg), and the total body clearance was 47.8 ml/ min.
Distribution Après administration intraveineuse chez des sujets sains, le volume de distribution était de 8,8 L (113 mL/ kg), et la clairance corporelle complète de 47,8 mL/ min.
Protein binding was greater than 99.5%.
La liaison aux protéines était supérieure à 99,5%.
Metabolism Glimepiride is completely metabolised by oxidative biotransformation after either an intravenous or oral dose.
Métabolisme Le glimépiride est complètement métabolisé par une biotransformation oxydative après administration intraveineuse ou orale.
The major metabolites are the cyclohexyl hydroxy methyl derivative (M1) and the carboxyl derivative (M2).
Les principaux métabolites sont le dérivé cyclohexil hydroxy méthyl (M1) et le dérivé carboxyl (M2).
CYP2C9 has been shown to be involved in the biotransformation of glimepiride to M1.
Il a été montré que le CYPC9 intervient dans la biotransformation du glimépiride en M1.
M1 is further metabolised to M2 by one or several cytosolic enzymes.
M1 est ensuite métabolisé en M2 par une ou plusieurs enzymes cytoplasmiques.
M1, but not M2, possesses about 1/ 3 of the pharmacological activity as compared to its parent in an animal model.
Dans un modèle animal, M1, mais non M2, avait une activité pharmacologique d’ environ 1/ 3 de celle de la molécule mère.
The clinical significance of the glucose-lowering effect of M1 is unclear.
La signification clinique de l’ effet hypoglycémiant de M1 reste à préciser.
Elimination The elimination half-life of glimepiride is approximately 5 to 8 h.
Elimination La demi-vie d'élimination du glimpépiride est de 5 à 8 heures.
When 14C-glimepiride was given orally, approximately 60% of the total radioactivity was recovered in the urine in seven days and M1 (predominant) and M2 accounted for 80 to 90% of that recovered in the urine.
Après administration orale de glimépiride marqué au C14, environ 60% de la radioactivité totale est retrouvée dans les urines en sept jours dont 80% à 90% sous forme de M1 (prédominant) et de M2.
Approximately 40% of the total radioactivity was recovered in faeces and M1 and M2 (predominant) accounted for about 70% of that recovered in faeces.
Environ 40% de la radioactivité totale est retrouvée dans les féces dont 70% sous forme de M1 et M2 (prédominant).
No parent drug was recovered from urine or faeces.
Les urines et les féces ne contiennent aucune trace de la molécule mère.
After intravenous dosing in patients, no significant biliary excretion of glimepiride or its M1 metabolite was observed.
Après administration intraveineuse de glimépiride chez des patients, aucune excrétion biliaire significative de glimépiride ou du métabolite M1 n’ a été observée.
Special populations Gender:
Populations particulières
In the pooled population pharmacokinetic analysis, there were no marked differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone or glimepiride between males and females.
16 Sexe: l’ analyse des paramètres pharmacocinétiques sur l’ ensemble de la population ne montrait pas de différence notable des paramètres pharmacocinétiques de la rosiglitazone ou du glimépiride entre les hommes et les femmes.
In the pooled population pharmacokinetic analysis, age was not found to influence the pharmacokinetics of rosiglitazone or glimepiride to any significant extent.
Personnes âgées: lors de l’ analyse des paramètres pharmacocinétiques sur l’ ensemble de la population, l’ âge n’ influençait pas de façon notable la pharmacocinétique de la rosiglitazone ou du glimépiride.
Following rosiglitazone treatment in cirrhotic patients with moderate (Child- Pugh B) hepatic impairment, unbound Cmax and AUC were 2- and 3-fold higher than in normal subjects.
Insuffisance hépatique: après traitement par la rosiglitazone chez des patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la Cmax et l’ AUC de la fraction libre étaient 2 à 3 fois plus élevées que chez les sujets sains.
The inter-subject variability was large, with a 7-fold difference in unbound AUC between patients.
La variabilité inter-sujet était importante, avec une différence d’ un facteur 7 en ce qui concerne l’ AUC de la fraction libre.
No adequate pharmacokinetic studies of glimepiride have been conducted in subjects with functional hepatic impairment.
Pour le glimépiride, il n’ y a pas d’ études pharmacocinétiques adéquates réalisées chez des patients insuffisants hépatiques.
Therefore AVAGLIM should not be used in patients with hepatic impairment (see section 4.3)
En conséquence, AVAGLIM ne doit pas être utilisé chez des patients insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.3).
15 Renal insufficiency:
Insuffisance rénale:
There are no clinically significant differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone in patients with renal impairment or end stage renal disease on chronic dialysis.
Il n’ existe pas de différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de la rosiglitazone chez des patients atteints d’ insuffisance rénale ou d’ insuffisance rénale terminale sous hémodialyse chronique.
There are no data from the use of glimepiride in patients on renal dialysis (see section 4.3).
Il n’ y a pas de données concernant l’ utilisation du glimépiride chez les patients en dialyse rénale (voir rubrique 4.3).
A multiple-dose titration study with glimepiride conducted in 16 patients with type 2 diabetes mellitus with renal impairment using doses ranging from 1 to 8 mg daily for three months showed that all patients with a creatinine clearance less than 22 ml/ min had adequate control of their glucose levels with a dosage regimen of only 1 mg daily (see section 4.2 and 4.4).
Une étude clinique de titration en doses multiples avec le glimépiride conduite chez 16 patients ayant un diabète de type 2 et une insuffisance rénale recevant des doses comprises entre 1 et 8 mg par jour pendant trois mois a montré que tous les patients qui avaient une clairance de la créatinine inférieure à 22 mL/ min avaient un contrôle glycémique satisfaisant avec une posologie de seulement 1 mg par jour (voir rubriques 4.2 et 4.4).
No animal studies have been conducted with the combined products in AVAGLIM.
Aucune étude animale n'a été réalisée avec AVAGLIM.
The following data are findings in studies performed with rosiglitazone or glimepiride individually.
Les données présentées ci-après proviennent d'études réalisées soit avec la rosiglitazone seule soit avec le glimépiride seul.
An increase in plasma volume accompanied by decrease in red cell parameters and increase in heart weight.
Rosiglitazone Les effets indésirables observés chez l’ animal qui pourraient avoir une signification clinique ont été les suivants: une augmentation du volume plasmatique avec une diminution des paramètres biologiques liés aux hématies et une augmentation du poids du cœ ur.
Increases in liver weight, plasma ALT (dog only) and fat tissue were also observed.
Des augmentations de poids du foie, des ALAT plasmatiques (chez le chien seulement) et du tissu adipeux ont été également observées.
Similar effects have been seen with other thiazolidinediones.
Des effets semblables ont également été constatés avec les autres thiazolidinediones.
In reproductive toxicity studies, administration of rosiglitazone to rats during mid-late gestation was associated with foetal death and retarded foetal development.
Dans les études de toxicité sur la reproduction, il a été observé des cas de morts foetales et de retards de développement foetal lors de l'administration de la rosiglitazone à des rats à un stade moyen et tardif de la gestation.
In addition, rosiglitazone inhibited ovarian oestradiol and progesterone synthesis and lowered plasma levels of these hormones resulting in effects on oestrus/ menstrual cycles and fertility (see section 4.4).
De plus, la rosiglitazone inhibait la synthèse ovarienne d’œ stradiol et de progestérone diminuant ainsi les concentrations plasmatiques de ces hormones entraînant des effets sur les cycles menstruels et la fertilité (voir rubrique 4.4).
In an animal model for familial adenomatous polyposis (FAP), treatment with rosiglitazone at 200 times the pharmacologically active dose increased tumour multiplicity in the colon.
Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale (PAF), le traitement par rosiglitazone, à une dose 200 fois plus importante que la dose pharmacologique active, a provoqué une augmentation de la multiplication tumorale au niveau du côlon.
The relevance of this finding is unknown.
La signification de cet effet n'est pas connue.
However, rosiglitazone promoted differentiation and reversal of mutagenic changes in human colon cancer cells in vitro.
Toutefois, la rosiglitazone entraînait une différenciation et une inversion des modifications mutagènes des cellules cancéreuses de côlon humain in vitro.
In addition, rosiglitazone was not genotoxic in a battery of in vivo and in vitro genotoxicity studies and there was no evidence of colon tumours in lifetime studies of rosiglitazone in two rodent species.
De plus, une série d’ études de génotoxicité in vivo et in vitro avec la rosiglitazone n’ a pas montré d’ effet génotoxique; aucun cas de tumeur colique n’ a été rapporté dans des études à vie chez deux espèces de rongeurs.
Glimepiride Preclinical effects were observed only at exposures considered sufficiently in excess of the maximum human exposure indicating little relevance to clinical use or were caused by the pharmacodynamic effect (hypoglycaemia) of the substance.
Ces effets pouvaient aussi être dus à l'action pharmacologique (hypoglycémie) du
This was based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenicity, and fertility.
Les données précliniques sont basées sur des études usuelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité après administrations répétées, de génotoxicité, de carcinogénicité et de fertilité.
Studies on embryofoetal development and pre-and postnatal development revealed eye malformations, skeletal anomalies, abortions, and an increased foetal death rate.
Des études sur le développement embryofœ tal et le développement pré- et post-natal ont mis en évidence des malformations de l’œ il, des anomalies du squelette, des avortements et un taux augmenté de mort fœ tale.