qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In both trials, the primary endpoint was progression-free survival (PFS) defined by MRI scans or neurological worsening.
Dans les deux essais, le critère d’ évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par Imagerie de Résonnance Médicale (IRM) ou une aggravation neurologique.
In the non- comparative trial, the PFS at 6 months was 19%, the median progression-free survival was 2.1 months, and the median overall survival 5.4 months.
Dans l’ essai non comparatif, la SSP à 6 mois était de 19%, la survie médiane sans progression était de 2,1 mois, et la survie médiane globale de 5,4 mois.
The objective response rate (ORR) based on MRI scans was 8%.
Le taux de réponse objective (TRO) défini par des IRM était de 8%.
In the randomised active-controlled trial, the PFS at 6 months was significantly greater for TMZ than for procarbazine (21% vs 8%, respectively – chi-square p = 0.008) with median PFS of 2.89 and 1.88 months respectively (log rank p = 0.0063).
Dans l’ essai randomisé contrôlé contre référence active, la SSP à 6 mois était significativement plus importante pour le TMZ que pour la procarbazine (21% versus 8%, respectivement – Chi2: p = 0,008) avec une SSP moyenne de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log rank p = 0,0063).
The median survival was 7.34 and 5.66 months for TMZ and procarbazine, respectively (log rank p = 0.33).
La survie médiane était de 7,34 et 5,66 mois respectivement pour le TMZ et la procarbazine (log rank p = 0,33).
At 6 months, the fraction of surviving patients was significantly higher in the TMZ arm (60%) compared with the procarbazine arm (44%) (chi-square p = 0.019).
A 6 mois, le pourcentage des patients survivants était significativement plus élevé dans le bras TMZ (60%) comparé au bras procarbazine (44%) (Chi2: p = 0,019).
In patients with prior chemotherapy a benefit was indicated in those with a KPS ≥ 80.
Chez les patients préalablement traités par chimiothérapie un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK ≥ 80.
Data on time to worsening of neurological status favoured TMZ over procarbazine as did data on time to worsening of performance status (decrease to a KPS of < 70 or a decrease by at least 30 points).
Les données sur la durée jusqu’ à aggravation de l’ état neurologique comme celles sur la durée jusqu’ à aggravation de l’ indice de performance (Diminution jusqu’ à un IPK < 70 ou diminution d'au moins 30 points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine.
The median times to progression in these endpoints ranged from 0.7 to 2.1 months longer for TMZ than for procarbazine (log rank p = < 0.01 to 0.03).
Les temps médians jusqu’ à progression pour ces critères d’ évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).
12 Recurrent anaplastic astrocytoma
Astrocytome anaplasique en récidive
In a multicentre, prospective phase II trial evaluating the safety and efficacy of oral TMZ in the treatment of patients with anaplastic astrocytoma at first relapse, the 6 month PFS was 46%.
Lors d’ un essai de phase II prospectif, multicentrique évaluant la sécurité et l’ efficacité du TMZ oral dans le traitement des patients atteints d’ astrocytome anaplasique en première rechute, la SSP à 6 mois était de 46%.
The median PFS was 5.4 months.
La médiane de la SSP était de 5,4 mois.
Median overall survival was 14.6 months.
La médiane de la survie globale était de 14,6 mois.
Response rate, based on the central reviewer assessment, was 35% (13 CR and 43 PR) for the intent-to-treat population (ITT) n=162.
Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35% (13 RC et 43 RP) sur la
In 43 patients stable disease was reported.
Chez 43 patients la stabilité de la maladie a été rapportée.
The 6-month event-free survival for the ITT population was 44% with a median event-free survival of 4.6 months, which was similar to the results for the progression-free survival.
La survie sans évènement à 6 mois pour la population en intention de traiter était de 44% avec une médiane de survie sans évènement de 4,6 mois, ce qui était identique aux résultats de survie sans progression.
For the eligible histology population, the efficacy results were similar.
Pour la population histologiquement éligible, les résultats d’ efficacité étaient identiques.
Achieving a radiological objective response or maintaining progression-free status was strongly associated with maintained or improved quality of life.
L’ obtention d’ une réponse radiologique objective ou le maintien d’ une stabilisation sans progression était fortement associé à une qualité de vie maintenue ou améliorée.
Oral TMZ has been studied in paediatric patients (age 3-18 years) with recurrent brainstem glioma or recurrent high grade astrocytoma, in a regimen administered daily for 5 days every 28 days.
TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18 ans) atteints d’ un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’ un astrocytome de haut Grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours tous les 28 jours.
Tolerance to TMZ is similar to adults.
La tolérance au TMZ était similaire à celle de l’ adulte.
TMZ is spontaneously hydrolyzed at physiologic pH primarily to the active species, 3-methyl-(triazen- 1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC).
Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique, principalement en ses métabolites actifs, 3- méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC).
MTIC is spontaneously hydrolyzed to 5-amino-imidazole-4- carboxamide (AIC), a known intermediate in purine and nucleic acid biosynthesis, and to methylhydrazine, which is believed to be the active alkylating species.
Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5- amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse de la purine et de l’ acide nucléique, et en méthylhydrazine, métabolite actif alkylant supposé.
The cytotoxicity of MTIC is thought to be primarily due to alkylation of DNA mainly at the O6 and N7 positions of guanine.
Il semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O6 et N7 de la guanine.
Relative to the AUC of TMZ, the exposure to MTIC and AIC is ~ 2.4% and 23%, respectively.
Concernant l'ASC du TMZ, l'exposition aux MTIC et AIC est ~ 2,4% et 23%, respectivement.
In vivo, the t1/2 of MTIC was similar to that of TMZ, 1.8 hr.
In vivo, le t1/ 2 du MTIC était similaire à celui du TMZ, 1,8 heures.
After oral administration to adult patients, TMZ is absorbed rapidely, with peak concentrations reached as early as 20 minutes post-administration (mean time between 0.5 and 1.5 hours).
Après administration orale chez l’ adulte, le TMZ est rapidement absorbé avec des pics de concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyens compris entre 0,5 et 1,5 heures).
After oral administration of 14C-labelled TMZ, mean faecal excretion of 14C over 7 days post-dose was 0.8% indicationg complete absorption.
Après administration orale de TMZ marqué au 14C, l’ excrétion fécale moyenne de 14 C dans les 7 jours suivant l’ administration était de 0,8% signe d’ une absorption complète.
TMZ demonstrates low protein binding (10% to 20%), and thus it is not expected to interact with highly protein-bound substances.
Le TMZ est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20%), et par conséquent, est peu susceptible d’ interagir avec des produits très fortement liés aux protéines.
PET studies in humans and preclinical data suggest that TMZ crosses the blood-brain barrier rapidly and is present in the CSF.
Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons) et les données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).
CSF penetration was confirmed in one patient; CSF exposure based on AUC of TMZ was approximately 30% of that in plasma, which is consistent with animal data.
La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un patient; sur la base de l’ ASC du TMZ l’ exposition du LCR était approximativement 30% de celle du plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l’ animal.
The half-life (t1/2) in plasma is approximately 1.8 hours.
La demi-vie plasmatique (t ½) est approximativement de 1,8 heures.
The major route of 14C elimination is renal.
La voie principale d’ élimination du C14 est la voie rénale.
Following oral administration, approximately 5% to 10% of the dose is recovered unchanged in the urine over 24 hours, and the remainder excreted as temozolomide acid, 5-aminoimidazole-4- carboxamide (AIC) or unidentified polar metabolites.
Après administration orale, environ 5 à 10% de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d’ acide témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.
Plasma concentrations increase in a dose-related manner.
L’ augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante.
Plasma clearance, volume of distribution and half-life are independent of dose.
La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.
13 Analysis of population-based pharmacokinetics of TMZ revealed that plasma TMZ clearance was independent of age, renal function or tobacco use.
L’ analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance du TMZ est indépendante de l’ âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac.
In a separate pharmacokinetic study, plasma pharmacokinetic profiles in patients with mild to moderate hepatic impairment were similar to those observed in patients with normal hepatic function.
14 hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique était normale.
Paediatric patients had a higher AUC than adult patients; however, the maximum tolerated dose (MTD) was 1,000 mg/m2 per cycle both in children and in adults.
Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes; cependant, la dose maximale tolérée (DMT) est de 1 000 mg/ m2 par cycle de traitement à la fois chez l’ enfant et chez l’ adulte.
Single-cycle (5-day dosing, 23 days non-treatment), 3- and 6-cycle toxicity studies were conducted in rats and dogs.
Des études de toxicité à cycle unique (5 jours de traitement, 23 jours sans traitement), à 3 et 6 cycles ont été réalisées chez le rat et le chien.
The primary targets of toxicity included the bone marrow, lymphoreticular system, testes, the gastrointestinal tract and, at higher doses, which were lethal to 60% to 100% of rats and dogs tested, degeneration of the retina occurred.
Les principales cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules, le tractus gastro-intestinal et, pour des doses plus fortes, létales chez 60% à 100% des rats et des chiens testés, une dégénerescence rétinienne est survenue.
Most of the toxicity showed evidence of reversibility, except for adverse events on the male reproductive system and retinal degeneration.
La plupart des phénomènes toxiques ont été reversibles, à l’ exception des effets secondaires sur le système de reproduction mâle et de la dégénerescence rétinienne.
However, because the doses implicated in retinal degeneration were in the lethal dose range, and no comparable effect has been observed in clinical studies, this finding was not considered to have clinical relevance.
Cependant, comme les doses impliquées dans cette dégénerescence appartiennent à l’ intervalle de doses létales, et qu’ aucun effet semblable n’ a été observé lors des études cliniques, ce résultat n’ a pas de signification clinique.
TMZ is an embryotoxic, teratogenic and genotoxic alkylating agent.
Le TMZ est un agent alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique.
TMZ is more toxic to the rat and dog than to humans, and the clinical dose approximates the minimum lethal dose in rats and dogs.
Le TMZ est plus toxique chez le rat et le chien que chez l’ homme, et la dose thérapeutique est proche de la dose létale minimale chez le rat et le chien.
Dose- related reductions in leukocytes and platelets appear to be sensitive indicators of toxicity.
Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des plaquettes apparaissent comme des indicateurs sensibles de la toxicité.
A variety of neoplasms, including mammary carcinomas, keratocanthoma of the skin and basal cell adenoma were observed in the 6-cycle rat study while no tumours or pre-neoplastic changes were evident in dog studies.
Différents types de néoplasmes ont été observés lors de l’ étude de toxicité après 6 cycles de traitement chez le rat, dont carcinome mammaire, kérato-acanthome cutané et adénome baso-cellulaire alors qu’ aucune tumeur, ni aucun changement prénéoplasique n’ a été observé au cours des études chez le chien.
Rats appear to be particularly sensitive to oncogenic effects of TMZ, with the occurrence of first tumours within 3 months of initiating dosing.
Le rat semble être particulièrement sensible aux effets oncogènes du TMZ, avec l’ apparition des premières tumeurs dans les 3 mois suivant le début du traitement.
This latency period is very short even for an alkylating agent.
La période de latence est très courte, même pour un agent alkylant.
Results of the Ames/salmonella and Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL) chromosome aberration tests showed a positive mutagenicity response.
Les résultats des tests d’ Ames/ salmonella et d’ aberration chromosomique sur lymphocyte humain démontrent l’ existence d’ un potentiel mutagène.
Capsule content: anhydrous lactose, colloidal anhydrous silica, sodium starch glycolate type A, tartaric acid, stearic acid.
Contenu de la gélule: lactose anhydre, silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique type A, acide tartarique, acide stéarique.
Capsule shell: gelatin, titanium dioxide (E 171), sodium laurilsulfate, yellow iron oxide (E 172), indigo carmine (E 132),
Parois de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, oxyde de fer jaune (E172), carmin indigo (E132).
Printing ink: shellac, propylene glycol, purified water, ammonium hydroxide, potassium hydroxide, black iron oxide (E 172).
Marquage: laque, propylène glycol, eau purifiée, hydroxide d’ ammonium, hydroxide de potassium, oxyde de fer noir (E172).
14 6.2 Incompatibilities
15 6.2 Incompatibilités
Store in the original bottle in order to protect from moisture.
A conserver dans le flacon d’ origine à l’ abri de l’ humidité.
Type I amber glass bottles with polypropylene child-resistant closures containing 5 -or 20 hard capsules.
Flacons de verre teinté de type I munis de bouchons sécurité-enfant en polypropylène contenant 5 ou 20 gélules.
The carton contains one bottle.
L’ étui contient un flacon.
Capsules should not be opened.
Les gélules ne doivent pas être ouvertes.
If a capsule becomes damaged, contact of the powder contents with skin or mucous membrane must be avoided.
Lorsqu’ une gélule est détériorée, tout contact entre la poudre et la peau ou les muqueuses doit être évité.
If Temodal comes into contact with skin or mucosa, it should be washed immediately and thoroughly with soap and water.
En cas de contact de Temodal avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l’ eau et au savon.
Patients should be advised to keep capsules out of the reach and sight of children, preferably in a locked cupboard.
Les patients devront être avertis de tenir les gélules hors de la portée et de la vue des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé.
Accidental ingestion can be lethal for children.
L’ ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
26 January 1999.
26 janvier 1999.
26 January 2009
26 janvier 2009.
15 Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
16 Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
Temodal 20 mg hard capsules
Temodal 20 mg gélules
Each hard capsule contains 20 mg temozolomide.
Chaque gélule contient 20 mg de témozolomide.
Each hard capsule contains 182.2 mg of anhydrous lactose.
Chaque gélule contient 182,2 mg de lactose anhydre.
The hard capsules have an opaque white body, an opaque yellow cap, and are imprinted with black ink.
Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque jaune, et sont marquées avec une encre noire.
The cap is imprinted with “Temodal”.
La coiffe est marquée avec « Temodal ».
The body is imprinted with "20 mg", the Schering-Plough logo and two stripes.
Le corps est marqué avec « 20 mg », le logo Schering- Plough et deux rayures.
(RT) and subsequently as monotherapy treatment.
association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie
Temodal hard capsules is administered in combination with focal radiotherapy (concomitant phase) followed by up to 6 cycles of temozolomide (TMZ) monotherapy (monotherapy phase).
Temodal gélules est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante), suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu’ à 6 cycles (phase de monothérapie).
Concomitant phase TMZ is administered orally at a dose of 75 mg/m2 daily for 42 days concomitant with focal radiotherapy (60 Gy administered in 30 fractions).
TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/ m2 quotidiennement pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions).
- absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/l
- taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue ≥ 1,5 x 109/ l
- thrombocyte count ≥ 100 x 109/l
18 taux de plaquettes ≥ 100 x 109/ l,
During treatment a complete blood count should be obtained weekly.
Pendant le traitement, une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée chaque semaine.
≥ 0.5 and < 1.5 x 10 /l
Taux de neutrophiles en valeur ≥ 0,5 et < 1,5 x 109/ l absolue
Thrombocyte count CTC non-haematological toxicity
Taux de plaquettes ≥ 10 et < 100 x 109/ l Toxicité non hématologique CTC (excepté pour l’ alopécie, les
≥ 10 and < 100 x 109/ l
< 10 x 109/ l
CTC Gr ade 3 or 4
Grade 3 ou 4 CTC
Treatment with concomitant TMZ can be continued when all of the following conditions are met: absolute neutrophil count ≥ 1.5 x 109/l; thrombocyte count ≥ 100 x 109/l; CTC non-haematological toxicity ≤ Grade 1 (except for alopecia, nausea, vomiting).
Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées: taux de neutrophiles en valeur absolue ≥ 1,5 x 109/ l; taux de plaquettes ≥ 100 x 109/ l; toxicité non hématologique CTC ≤ Grade 1 (excepté pour l’ alopécie, les nausées, les vomissements).
Four weeks after completing the TMZ + RT concomitant phase, TMZ is administered for up to 6 cycles of monotherapy treatment.
Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + radiothérapie, TMZ est administré jusqu’ à 6 cycles de traitement en monothérapie.
Dose in Cycle 1 (monotherapy) is 150 mg/m2 once daily for 5 days followed by 23 days without treatment.
La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/ m2 une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement.
At the start of Cycle 2, the dose is escalated to 200 mg/m2 if the CTC non- haematological toxicity for Cycle 1 is Grade ≤ 2 (except for alopecia, nausea and vomiting), absolute neutrophil count (ANC) is ≥ 1.5 x 109/l, and the thrombocyte count is ≥ 100 x 109/l.
Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/ m2 si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de Grade ≤ 2 (excepté pour l’ alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est ≥ 1,5 x 109/ l, et le taux de plaquettes est ≥ 100 x 109/ l.
Once escalated, the dose remains at 200 mg/m2 per day for the first 5 days of each subsequent cycle except if toxicity occurs.
Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/ m2 par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu’ une toxicité apparaisse.
Dose reductions and discontinuations during the monotherapy phase should be applied according to Tables 2 and 3.
Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent être effectuées selon les Tableaux 2 et 3.
During treatment a complete blood count should be obtained on Day 22 (21 days after the first dose of TMZ).
Pendant le traitement, une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de TMZl).
Dose level
Tableau 2.
Table
Niveau de dose
TMZ dose
Dose de TMZ (mg/ m2/ jour)
TMZ dose levels for monotherapy treatment Remarks
Remarques Diminution pour toxicité antérieure
Discontinue TMZ
19 Tableau 3.
< 1.0 x 109/l < 50 x 109/l
Toxicité
TMZ is to be discontinued if:
Arrêt de TMZ
dose level -1 (100 mg/m2) still results in unacceptable toxicity the same Grade 3 non-haematological toxicity (except for alopecia, nausea, vomiting) recurs after dose reduction.
les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2. le TMZ doit être arrêté si: le niveau de posologie-1 (100 mg/ m2) provoque toujours une toxicité inacceptable la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l’ alopécie, les nausées, les vomissements) se reproduit après réduction de posologie.
Adult and paediatric patients 3 years of age or older with recurrent or progressive malignant glioma:
Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints de gliome malin en progression ou récidive:
In patients previously untreated with chemotherapy, TMZ is administered orally at a dose of 200 mg/m2 once daily for the first 5 days followed by a 23 day treatment interruption (total of 28 days).
Chez les patients n’ ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/ m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours).
In patients 3 years of age or older, TMZ is only to be used in recurrent or progressive malignant glioma.
Enfants Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin en progression ou récidive.
The pharmacokinetics of TMZ were comparable in patients with normal hepatic function and in those with mild or moderate hepaticimpairment.
Patients atteints d’ une insuffisance hépatique ou rénale Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d’ une insuffisance hépatique faible ou modérée.
Based on the pharmacokinetic properties of TMZ, it is unlikely that dose reductions are required in patients with severe hepatic impairment or any degree of renalimpairment.
Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu’ une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique sévère ou de n’ importe quel degré d’ insuffisance rénale.
Based on a population pharmacokinetic analysis in patients 19-78 years of age, clearance of TMZ is not affected by age.
Patients âgés Sur la base d’ une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n’ est pas affectée par l’ âge.
If vomiting occurs after the dose is administered, a second dose should not be administered that day.
Si des vomissements surviennent après l’ administration de la dose, ne pas administrer une deuxième dose le même jour.
Hypersensitivity to the active substanceor to any of the excipients.
20 Hypersensibilité à la substance active ou à l’ un des excipients.
19 Severe myelosuppression (see section 4.4).
Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).
Patients who received concomitant TMZ and RT in a pilot trial for the prolonged 42-day schedule were shown to be at particular risk for developing Pneumocystis carinii pneumonia (PCP).
Dans un essai pilote les patients ayant reçu TMZ de manière concomitante avec la RT sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à Pneumocystis carinii (PPC).
Thus, prophylaxis against PCP is required for all patients receiving concomitant TMZ and RT for the 42-day regimen (with a maximum of 49 days) regardless of lymphocyte count.
Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est -elle requise pour tous les patients recevant TMZ de manière concomitante à la RT pour les 42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes.
There may be a higher occurrence of PCP when TMZ is administered during a longer dosing regimen.
Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de traitement plus long.
However, all patients receiving TMZ, particularly patients receiving steroids, should be observed closely for the development of PCP, regardless of the regimen.
Néanmoins, tous les patients recevant TMZl, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC quelque soit le schéma de traitement.
If ANC falls to < 1.0 x 109/l or the platelet count is < 50 x 109/l during any cycle, the next cycle should be reduced one dose level (see section 4.2).
Si le taux de PNN tombent à une valeur < 1,0 x 109/ l ou le taux de plaquettes est < 50 x 109/ l pendant n’ importe quel cycle, la dose doit être diminuée d’ un niveau au prochain cycle (voir rubrique 4.2).
Paediatric use
Utilisation en pédiatrie
Elderly patients (> 70 years of age)
21 Patients âgés (> 70 ans)
20 Male patients
Hommes traités
4.5 Inter action with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interactions
In a separate phase I study, administration of TMZ with ranitidine did not result in alterations in the extent of absorption of temozolomide or the exposure to its active metabolite monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).
Dans une autre étude de phase I, l’ administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas l’ absorption du témozolomide ou l’ exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).
Based on an analysis of population pharmacokinetics in phase II trials, co-administration of dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, H2 receptor antagonists, or phenobarbital did not alter the clearance of TMZ.
Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l’ administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d’ ondansétron, d’ antagonistes des récepteurs H2 ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du TMZ.
In preclinical studies in rats and rabbits receiving 150 mg/m2 TMZ, teratogenicity and/or foetal toxicity were demonstrated (see section 5.3).
Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin recevant la dose de 150 mg/ m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ ou toxiques pour le fœ tus ont été démontrés (voir rubrique 5.3).
Temodal hard capsules should not be administered to pregnant women.
Temodal gélules ne doit pas être administré chez la femme enceinte.
If use during pregnancy must be considered, the patient should be apprised of the potential risk to the foetus.
Si l’ administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœ tus.
Women of childbearing potential should be advised to use effective contraception to avoid pregnancy while they are receiving TMZ.
Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d’ utiliser une contraception efficace afin d’ éviter toute grossesse lorsqu’ elles recoivent TMZ.
It is not known whether TMZ is excreted in human milk; thus, breast-feeding should be discontinued while receiving treatment with TMZ.
22 On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel; par conséquent, l’ allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.
Male fertility
Fertilité masculine et contraception
Therefore, men being treated with it should be advised not to father a child up to 6 months after receiving the last dose and to seek advice on cryoconservation of sperm prior to treatment, because of the possibility of irreversible infertility due to therapy with TMZ.
Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ce dernier de ne pas procréer jusqu’ à 6 mois après avoir reçu la dernière dose, et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’ initier le traitement, compte tenu de la possibilité d’ infertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.
21 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
In patients treated with TMZ, whether used in combination with RT or as monotherapy following RT for newly-diagnosed glioblastoma multiforme, or as monotherapy in patients with recurrent or progressive glioma, the reported very common adverse reactions were similar: nausea, vomiting, constipation, anorexia, headache and fatigue.
Chez les patients traités avec TMZ, que celui -ci soit utilisé en association avec la RT ou en monothérapie suivi d’ une RT pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou qu’ il soit administré en monothérapie chez les patients atteints d’ un gliome en progression ou une récidive, les effets indésirables très fréquents rapportés étaient similaires: nausées, vomissements, constipation, anorexie, mal de tête et fatigue.
Convulsions were reported very commonly in the newly- diagnosed glioblastoma multiforme patients receiving monotherapy, and rash was reported very commonly in newly-diagnosed glioblastoma multiforme patients receiving TMZ concurrent with RT and also as monotherapy, and commonly in recurrent glioma.
Des convulsions ont été rapportées très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en monothérapie, et un rash a été rapporté très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué recevant TMZ et la RT de manière concomitante et également en monothérapie, et fréquemment chez les patients présentant un gliome en récidive.
TMZ +
TMZ + RT
concomitant RT n=288*
concomitante n=288*
Infection, Herpes simplex, wound infection, pharyngitis, candidiasis oral
Infection, Herpes simplex, infection des plaies, pharyngite, candidose orale
Blood and lymphatic system disorders Common:
Affections hématologiques
Febrile neutropenia, anaemia
Neutropénie fébrile, anémie
Metabolism and nutrition
Affections endocriniennes Peu fréquent:
Cushingoid disorders
Syndrome cushingoïde
Very common:
Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent:
Anorexia Hyperglycaemia, weight decreased Hypokalemia, alkaline phosphatase increased, weight increased
Anorexie Hyperglycémie, perte de poids Hypokaliémie, augmentation des phosphatases alcalines, prise de poids
22 Psychiatric disorders Common:
Affections psychiatriques Fréquent:
Anxiety, emotional lability, insomnia
Anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie
Anxiety, depression, emotional lability, insomnia
Anxiété, dépression, instabilité émotionnelle, insomnie
Hallucination, amnesia
Hallucination, amnésie
Headache Convulsions, consciousness decreased, somnolence, aphasia, balance impaired, dizziness, confusion, memory impairment, concentration impaired, neuropathy, paresthesia, speech disorder, tremor
Céphalée Convulsions, baisse de conscience, somnolence, aphasie, trouble de l’ équilibre, étourdissements, confusion, troubles de la mémoire, concentration altérée, neuropathie, paresthésie, trouble de la parole, tremblements
Convulsions, headache Hemiparesis, aphasia, balance impaired, somnolence, confusion, dizziness, memory impairment, concentration impaired, dysphasia, neurological disorder (NOS), neuropathy, peripheral neuropathy, paresthesia, speech disorder, tremor
Convulsions, céphalée Hémiparésie, aphasie, troubles de l’ équilibre, somnolence, confusion, étourdissements, troubles de la mémoire, concentration altérée, dysphasie, troubles neurologiques (NOS), neuropathie, neuropathie périphérique, paresthésie, trouble de la parole, tremblements
Cardiac disorders Uncommon:
Affections cardiaques Fréquent:
Common:
24 Fréquent:
23 Common:
Fréquent:
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
Très fréquent:
Uncommon:
25 Peu fréquent:
Myelosuppression (neutropenia and thrombocytopenia), which is known dose-limiting toxicity for most cytotoxic agents, including TMZ, was observed.
Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), qui est connue comme étant la toxicité dose-limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée.
When laboratory abnormalities and adverse events were combined across concomitant and monotherapy treatment phases, Grade 3 or Grade 4 neutrophil
Parmi les anomalies de laboratoire associés à des événements indésirables apparues au cours de la phase de concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les évènements neutrophiques étaient observés chez 8% des patients.
In clinical trials, the most frequently occurring treatment-related undesirable effects were gastrointestinal disorders, specifically nausea (43%) and vomiting (36%).
Lors des essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés ont été des troubles gastro-intestinaux, plus particulièrement nausées (43%) et vomissements (36%).
These reactions were usually Grade 1 or 2 (0 – 5 episodes of vomiting in 24 hours) and were either self-limiting or readily controlled with standard anti-emetic therapy.
Ces réactions ont été habituellement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément ou ont été rapidement contrôlés par un traitement antiémétique standard.
Grade 3 or 4 thrombocytopenia and neutropenia occurred in 19% and 17% respectively, of patients treated for malignant glioma.
Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19% et 17% des patients traités pour gliome malin.
25 Gender
Genre
In a population pharmacokinetics analysis of clinical trial experience there were 101 female and 169 male subjects for whom nadir neutrophil counts were available and 110 female and 174 male subjects for whom nadir platelet counts were available.
Dans une analyse pharmacocinétique de population d’ un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles, et 110 femmes et 174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles.
In a 400 subject recurrent glioma data set, Grade 4 neutropenia occurred in 8% of female vs 4% of male subjects and Grade 4 thrombocytopenia in 8% of female vs 3% of male subjects in the first cycle of therapy.
Dans une série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8% des femmes vs 4% des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8% des femmes vs 3% des hommes durant le premier cycle du traitement.
Prolonged pancytopenia, which may result in aplastic anaemia has been reported very rarely.
Une pancytopénie prolongée qui peut engendrer une anémie aplastique a été très rarement rapportée.
Dose-limiting toxicity was haematological and was reported with any dose but is expected to be more severe at higher doses.
La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures.
There are reports of patients who have taken the recommended dose for more than 5 days of treatment (up to 64 days) with adverse events reported including bone marrow suppression, with or without infection, in some cases severe and prolonged and resulting in death.
Chez des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu’ à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas
Temozolomide is a triazene, which undergoes rapid chemical conversion at physiologic pH to the active monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).
Le témozolomide est un dérivé triazène qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC) actif.
This was followed by monotherapy TMZ (150 - 200 mg/m2) on Days 1 - 5 of every 28-day cycle for up to 6 cycles, starting 4 weeks after the end of RT.
Ceci a été suivi de TMZ en monothérapie (150 - 200 mg/ m2) les Jours 1 - 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu’ à 6 cycles, commençant 4 semaines après la fin de la RT.
26 TMZ was administered as salvage therapy in the follow-up phase in 161 patients of the 282 (57%) in the RT alone arm, and 62 patients of the 277 (22%) in the TMZ + RT arm.
Le TMZ a été administré comme traitement d’ entretien dans la phase de suivi chez 161 des 282 patients (57%) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22%) dans le bras TMZ + RT.
The hazard ratio (HR) for overall survival was 1.59 (95% CI for HR=1.33 -1.91) with a log-rank p < 0.0001 in favour of the TMZ arm.
Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95% IC pour HR = 1,33 – 1,91) avec un log- rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ.
The results from the trial were not consistent in the subgroup of patients with a poor performance status (WHO PS=2, n=70), where overall survival and time to progression were similar in both arms.
28 Les résultats de l’ étude n’ étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible « performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras.
Data on clinical efficacy in patients with glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressive or recurrent after surgery and RT, were based on two clinical trials with oral TMZ.
Les données d’ efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance Karnofsky [IPK] ≥ 70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une RT, proviennent de deux essais cliniques avec TMZ par voie orale.
The objective response rate (ORR) based on MRI scans was 8%.
Le taux de réponse objective (TRO), défini par des IRM, était de 8%.
The
Les données sur la durée jusqu’ à aggravation de l’ état neurologique comme celles sur la durée jusqu’ à aggravation de l’ indice de performance (Diminution jusqu’ à un IPK < 70 ou diminution d'au moins 30 points) étaient en faveur du TMZ par rapport à la procarbazine.
27 median times to progression in these endpoints ranged from 0.7 to 2.1 months longer for TMZ than for procarbazine (log rank p = < 0.01 to 0.03).
Les temps médians jusqu’ à progression pour ces critères d’ évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).
Recurrent anaplastic astrocytoma
Astrocytome anaplasique en récidive
Response rate, based on the central reviewer assessment, was 35% (13 CR and 43 PR) for the intent-to-treat population (ITT) n=162.
Le taux de réponse, basé sur une revue centralisée, était de 35% (13 RC et 43 RP) sur la population en intention de traiter (ITT) n=162.
TMZ is spontaneously hydrolyzed at physiologic pH primarily to the active species, 3-methyl-(triazen- 1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC).
Le TMZ est spontanément hydrolysé au pH physiologique principalement en ses métabolites actifs, 3- méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC).
MTIC is spontaneously hydrolyzed to 5-amino-imidazole-4- carboxamide (AIC), a known intermediate in purine and nucleic acid biosynthesis, and to methylhydrazine, which is believed to be the active alkylating species.
Il
The cytotoxicity of MTIC is thought to be primarily due to alkylation of DNA mainly at the O6 and N7 positions of guanine.
29 semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O6 et N7 de la guanine.
PET studies in humans and preclinical data suggest that TMZ crosses the blood-brain barrier rapidly and is present in the CSF.
Les études cliniques utilisant la technique de TEP (Tomographie par Emission de Positrons)et les données précliniques suggèrent que le TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et se retrouve dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).
CSF penetration was confirmed in one patient; CSF exposure based on AUC of TMZ was approximately 30% of that in plasma, which is consistent with animal data.
Sur la base de l’ ASC du TMZ l’ exposition du LCR était approximativement 30% de celle du plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l’ animal.
28 Special populations
Populations spéciales
Analysis of population-based pharmacokinetics of TMZ revealed that plasma TMZ clearance was independent of age, renal function or tobacco use.
L’ analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du TMZ a montré que la clairance du TMZ est indépendante de l’ âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac.
In a separate pharmacokinetic study, plasma pharmacokinetic profiles in patients with mild to moderate hepatic impairment were similar to those observed in patients with normal hepatic function.
Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques des patients atteints de dysfonctionnement hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique était normale.
Dose- related reductions in leukocytes and platelets appear to be sensitive indicators of toxicity.
Les diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes et des plaquettes
Capsule shell: gelatin, titanium dioxide (E 171), sodium lauril sulfate, yellow iron oxide (E 172)
Parois de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), lauryl sulfate de sodium, oxyde de fer jaune (E172).
Bottle presentation
Présentation en flacon
Sachet presentation
Présentation en sachet
6.5 Nature and contents of container
6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur 31 Présentation en flacon
Sachets are composed of linear low density polyethylene (innermost layer), aluminium and polyethylene terephthalate.
Les sachets se composent de polyéthylène à basse densité linéaire (pour la couche la plus profonde), d’ aluminium et de polyéthylène téréphtalate.
Each sachet contains 1 hard capsule and is dispensed in a cardboard carton.
Chaque sachet contient une gélule et est dispensé dans un étui en carton.
The carton contains 5 or 20 hard capsules, individually sealed in sachets.
L’ étui contient 5 ou 20 gélules, individuellement scellées dans des sachets.
Temodal 100 mg hard capsules
Temodal 100 mg gélules
Each hard capsule contains 100 mg temozolomide.
Chaque gélule contient 100 mg de témozolomide.
Each hard capsule contains 175.7 mg of anhydrous lactose.
Chaque gélule contient 175,7 mg de lactose anhydre.
The hard capsules have an opaque white body, an opaque pink cap, and are imprinted with black ink.
Les gélules ont un corps opaque blanc, une coiffe opaque rose, et sont marquées avec une encre noire.
The body is imprinted with "100 mg", the Schering-Plough logo and two stripes.
Le corps est marqué avec « 100 mg », le logo Schering- Plough et deux rayures.
No dose reductionsare recommended, but delay or discontinuation of TMZ administration should be decided weekly according to haematological and non -haematological toxicity criteria.
Aucune réduction de dose n’ est recommandée, mais le report ou l’ interruption de l’ administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.
- thrombocyte count ≥ 100 x 109/l
33 taux de plaquettes ≥ 100 x 109/ l,
32
-
≥ 10 and < 100 x 109/l
Taux de plaquettes ≥ 10 et < 100 x 109/ l Toxicité non hématologique CTC (excepté pour l’ alopécie, les
CTC Gr ade 2
Grade 2 CTC nausées, les vomissements)
Discontinue TMZ
34 Tableau 3.
Based on the ph armacokinetic properties of TMZ, it is unlikely that dose reductions are required in patients with severe hepatic impairment or any degree of renalimpairment.
Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu’ une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique sévère ou de n’ importe quel degré d’ insuffisance rénale.
Hypersensitivity to the active substanceor to any of the excipients.
35 Hypersensibilité à la substance active ou à l’ un des excipients.
34 Severe myelosuppression (see section 4.4).
Myélosuppression sévère (voir rubrique 4.4).
Elderly patients (> 70 years of age)
36 Patients âgés (> 70 ans)
35 Male patients
Hommes traités
Women of childbearing potential should be advised to use effective contraception to avoid pregnancy while they are receiving TMZ. pregnancy while they are receiving TMZ.
Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d’ utiliser une contraception efficace afin d’ éviter toute grossesse lorsqu’ elles recoivent TMZ.
It is not known whether TMZ is excreted in human milk; thus, breast-feeding should be discontinued while receiving treatment with TMZ.
37 On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel; par conséquent, l’ allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.
In patients treated with TMZ, whe ther used in combination with RT or as monotherapy following RT for newly-diagnosed glioblastoma multiforme, or as monotherapy in patients with recurrent or progressive glioma, the reported very common adverse reactions were similar: nausea, vomiting, constipation, anorexia, headache and fatigue.
Chez les patients traités avec TMZ, que celui -ci soit utilisé en association avec la RT ou en monothérapie suivi d’ une RT pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou qu’ il soit administré en monothérapie chez les patients atteints d’ un gliome en progression ou une récidive, les effets indésirables très fréquents rapportés étaient similaires: nausées, vomissements, constipation, anorexie, mal de tête et fatigue.
Psychiatric disorders
Affections psychiatriques Fréquent:
Common:
39 Fréquent:
38 Common:
Fréquent:
Uncommon:
40 Peu fréquent:
40 Gender
Genre
An overdose of 10,000 mg (total dose in a single cycle, over 5 days) was taken by one patient and the adverse reactions reported were pancytopenia, pyrexia, multi- organ failure and death.
Un surdosage de 10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets indésirables rapportées étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès.
41 TMZ was administered as salvage therapy in the follow-up phase in 161 patients of the 282 (57%) in the RT alone arm, and 62 patients of the 277 (22%) in the TMZ + RT arm.
Le TMZ a été administré comme traitement d’ entretien dans la phase de suivi chez 161 des 282 patients (57%) dans le bras radiothérapie seule, et 62 des 277 patients (22%) dans le bras TMZ + RT.
The hazard ratio (H R) for overall survival was 1.59 (9 5% CI for HR=1 .33 -1.91) with a log-rank p < 0.0001 in favour of the TMZ arm.
Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était 1,59 (95% IC pour HR = 1,33 – 1,91) avec un log- rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ.
The results from the trial were not consistent in the subgroup of patients with a poor performance status (WHO PS=2, n=70), where overall survival and time to progression were similar in both arms.
43 Les résultats de l’ étude n’ étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients avec un faible « performance status » (OMS, PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras.
42 median times to progression in these endpoints ranged from 0.7 to 2.1 months longer for TMZ than for procarbazine (log rank p = < 0.01 to 0.03).
Les temps médians jusqu’ à progression pour ces critères d’ évaluation sont plus longs pour le TMZ que pour la procarbazine, entre 0,7 et 2,1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).
Oral TMZ has been studied in paediatric patients (age 3-18 years) with recurrent brainstem glioma or recurrent high grade astrocytoma, in a regimen admin istered daily for 5 days every 28 days.
TMZ oral a été étudié chez les enfants (3-18 ans) atteints d’ un gliome du tronc cérébral en récidive ou d’ un astrocytome de haut Grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours tous les 28 jours.
The cytotoxicity of MTIC is thought to be primarily due to alkylation of DNA mainly at the O6 and N7 positions of guanine.
44 semble que la cytotoxicité du MTIC soit principalement due à l'alkylation de l'ADN essentiellement aux positions O6 et N7 de la guanine.
43 Special populations
Populations spéciales