qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Pancreatitis: pancreatitis has been reported, but a causal relationship to Ziagen treatment is uncertain.
Des pancréatites ont été rapportées, mais la relation de causalité au traitement par Ziagen est incertaine.
Triple nucleoside therapy: in patients with high viral load (> 100,000 copies/ ml) the choice of a triple combination with abacavir, lamivudine and zidovudine needs special consideration (see section 5.1).
Chez les patients avec une charge virale élevée (> 100 000 copies/ ml), le choix de la triple association abacavir, lamivudine et zidovudine doit faire l’ objet d’ une attention particulière (voir rubrique 5.1).
There have been reports of a high rate of virological failure and of emergence of resistance at an early stage when abacavir was combined with tenofovir disoproxil fumarate and lamivudine as a once daily regimen.
Des taux élevés d'échec virologique et d’ émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque l'abacavir était associé au ténofovir disoproxil fumarate et à la lamivudine, selon un schéma posologique en une prise par jour.
Once daily administration (abacavir 600 mg): the benefit of abacavir as a once daily regimen is mainly based on a study performed in combination with efavirenz and lamivudine, in antiretroviral- naïve adult patients (see section 5.1).
Le bénéfice de l’ abacavir administré en une prise par jour est principalement basé sur une étude réalisée en association avec l'efavirenz et la lamivudine, chez des patients adultes n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux (voir rubrique 5.1.).
Liver disease: the safety and efficacy of Ziagen has not been established in patients with significant underlying liver disorders.
La tolérance et l'efficacité de Ziagen n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique.
Ziagen is contraindicated in patients with severe hepatic impairment (see section 4.3).
Ziagen est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
6 A pharmacokinetic study has been performed in patients with mild hepatic impairment.
7 Bien qu’ une étude pharmacocinétique ait été réalisée chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère, une recommandation posologique précise n’ est pas possible du fait d’ une importante variabilité de l’ imprégnation plasmatique d’ abacavir (ASC:
However, a definitive recommendation on dose reduction is not possible due to substantial variability of drug exposure in this patient population (see section 5.2).
Aire Sous la Courbe) dans cette population de patients (voir rubrique 5.2).
The clinical safety data available with abacavir in hepatically impaired patients is very limited.
Les données de tolérance clinique disponibles concernant l’ abacavir chez les patients ayant une insuffisance hépatique sont très limitées.
Due to the potential increases in exposure (AUC) in some patients, close monitoring is required.
Ces patients devront être étroitement surveillés du fait de l’ éventuelle augmentation de l’ imprégnation plasmatique.
No data are available in patients with moderate or severe hepatic impairment.
Il n’ existe pas de données disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Plasma concentrations of abacavir are expected to substantially increase in these patients.
Chez ces patients, les concentrations plasmatiques d’ abacavir peuvent augmenter considérablement.
Therefore, the use of abacavir in patients with moderate hepatic impairment is not recommended unless judged necessary and requires close monitoring of these patients.
Par conséquent, l’ utilisation de l’ abacavir n’ est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, sauf si cette utilisation s’ avère nécessaire.
For patients with severe hepatic impairment, Ziagen is contraindicated (see section 4.3).
Ziagen est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
Renal disease:
Atteinte rénale:
Ziagen should not be administered to patients with end-stage renal disease (see section 5.2).
Ziagen ne doit pas être administré chez les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal (voir rubrique 5.2).
Opportunistic infections: patients receiving Ziagen or any other antiretroviral therapy may still develop opportunistic infections and other complications of HIV infection.
L'apparition d'infections opportunistes ou d’ autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Ziagen, comme avec les autres traitements antirétroviraux.
Therefore patients should remain under close clinical observation by physicians experienced in the treatment of these associated HIV diseases.
Les patients doivent donc faire l’ objet d’ une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VIH.
Transmission: patients should be advised that current antiretroviral therapy, including Ziagen, have not been proven to prevent the risk of transmission of HIV to others through sexual contact or blood contamination.
Les patients doivent être informés qu'à ce jour, il n'a pas été démontré de prévention du risque de transmission sexuelle ou sanguine du VIH sous traitement antirétroviral, y compris par Ziagen.
Based on the results of in vitro experiments and the known major metabolic pathways of abacavir, the potential for P450 mediated interactions with other medicinal products involving abacavir is low.
Sur la base des études in vitro et des principales voies métaboliques connues de l’ abacavir, le risque potentiel d’ interactions médicamenteuses entre l’ abacavir et les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 est faible.
Abacavir has also been shown in vitro not to inhibit CYP 3A4, CYP2C9 or CYP2D6 enzymes at clinically relevant concentrations.
De même, pour les concentrations d’ abacavir cliniquement efficaces, aucune inhibition des enzymes CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6 n’ a été observée in vitro.
Induction of hepatic metabolism has not been observed in clinical studies.
Aucun effet inducteur du métabolisme hépatique n’ a été observé au cours des études cliniques.
Therefore, there is little potential for interactions with antiretroviral PIs and other medicinal products metabolised by major P450 enzymes.
Le risque d'interaction avec les antirétroviraux IP et avec les autres médicaments métabolisés par les principaux cytochromes P450 est donc faible.
Clinical studies have shown that there are no clinically significant interactions between abacavir, zidovudine, and lamivudine.
Les études cliniques ont montré qu’ il n’ y a pas d'interaction cliniquement significative entre l'abacavir, la zidovudine et la lamivudine.
Potent enzymatic inducers such as rifampicin, phenobarbital and phenytoin may via their action on UDP-glucuronyltransferases slightly decrease the plasma concentrations of abacavir.
8 Les inducteurs enzymatiques puissants tels que la rifampicine, le phénobarbital et la phénytoïne peuvent, via leur action sur l’ UDP-glucuronyltransférase, légèrement diminuer les concentrations plasmatiques d’ abacavir.
Ethanol: the metabolism of abacavir is altered by concomitant ethanol resulting in an increase in AUC of abacavir of about 41%.
Le métabolisme de l’ abacavir est modifié par l’ administration concomitante d’ éthanol avec une augmentation d’ environ 41% de l’ ASC de l’ abacavir.
7 Methadone: in a pharmacokinetic study, coadministration of 600 mg abacavir twice daily with methadone showed a 35% reduction in abacavir Cmax and a one hour delay in tmax but the AUC was unchanged.
Lors d’ une étude pharmacocinétique, la co-administration de 600 mg d’ abacavir deux fois par jour et de méthadone a montré une réduction de 35% de la Cmax de l’ abacavir et un allongement d’ une heure du tmax sans changement de l’ ASC.
In this study abacavir increased the mean methadone systemic clearance by 22%.
Dans cette étude, l’ abacavir a augmenté de 22% la valeur moyenne de la clairance systémique de la méthadone.
The induction of drug metabolising enzymes cannot therefore be excluded.
L’ induction des enzymes du métabolisme des médicaments ne peut donc pas être exclue.
Patients being treated with methadone and abacavir should be monitored for evidence of withdrawal symptoms indicating under dosing, as occasionally methadone re-titration may be required.
Les patients recevant conjointement de la méthadone et de l’ abacavir devront être surveillés afin de détecter des symptômes évocateurs d’ un état de manque, ce qui indiquerait un sous- dosage en méthadone, un re-titrage de la méthadone pouvant ponctuellement s’ avérer nécessaire.
Retinoids: retinoid compounds are eliminated via alcohol dehydrogenase.
Les rétinoïdes sont éliminés par l'alcool-déshydrogénase.
Ziagen is not recommended during pregnancy.
L'utilisation de Ziagen n'est pas recommandée au cours de la grossesse.
The safe use of abacavir in human pregnancy has not been established.
L’ innocuité de l’ abacavir chez la femme enceinte n’ a pas été établie.
Placental transfer of abacavir and/ or its related metabolites has been shown to occur in animals.
Un passage placentaire de l’ abacavir et/ ou de ses métabolites a été observé chez l'animal.
Toxicity to the developing embryo and foetus occurred in rats, but not in rabbits (see section 5.3).
La toxicité de l’ abacavir sur le développement embryonnaire et fœ tal a été observée chez le rat et non retrouvée chez le lapin (voir rubrique 5.3).
The teratogenic potential of abacavir could not be established from studies in animals.
Le potentiel tératogène de l’ abacavir n’ a pas pu être établi au vu des études réalisées chez l’ animal.
Abacavir and its metabolites are secreted into the milk of lactating rats.
Chez la rate allaitante, l’ abacavir et ses métabolites sont sécrétés dans le lait maternel.
It is expected that these will also be secreted into human milk, although this has not been confirmed.
Il est vraisemblable que ces produits sont également sécrétés dans le lait maternel humain, bien que ceci reste à confirmer.
There are no data available on the safety of abacavir when administered to babies less than three months old.
Aucune donnée n’ est disponible concernant l'innocuité de l'abacavir lors de son administration chez le nouveau-né de moins de 3 mois.
It is therefore recommended that mothers do not breast-feed their babies while receiving treatment with abacavir.
Il est donc recommandé aux patientes traitées par l’ abacavir de ne pas allaiter leur enfant.
Additionally, it is recommended that HIV infected women do not breast-feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
De plus, et quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d’ éviter la transmission post-natale du virus.
No studies on the effects on ability to drive and use machines have been performed.
Aucune étude n’ a été réalisée concernant les effets de Ziagen sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Hypersensitivity (see also section 4.4):
Hypersensibilité (voir rubrique 4.4):
In clinical studies, approximately 5% of subjects receiving abacavir developed a hypersensitivity reaction.
Globalement, dans les études cliniques, des réactions d’ hypersensibilité ont été observées chez environ 5% des patients traités par l’ abacavir.
In clinical studies with abacavir 600 mg once daily the reported rate of hypersensitivity remained within the range recorded for abacavir 300 mg twice daily.
Dans les études cliniques réalisées avec 600 mg d'abacavir en une prise par jour, la fréquence des réactions d'hypersensibilité était comparable à celle rapportée dans les études réalisées avec 300 mg d’ abacavir en deux prises par jour.
Almost all patients developing hypersensitivity reactions will have fever and/ or rash (usually maculopapular or urticarial) as part of the syndrome, however reactions have occurred without rash or fever.
Cependant certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni rash.
The signs and symptoms of this hypersensitivity reaction are listed below.
Les signes et symptômes de cette réaction d’ hypersensibilité sont listés ci-dessous.
Those reported in at least 10% of patients with a hypersensitivity reaction are in bold text.
Ceux observés chez au moins 10% des patients présentant une réaction d’ hypersensibilité à l’ abacavir apparaissent en gras.
Nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain, mouth ulceration
Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, Affections gastro-intestinales: ulcérations buccales.
Respiratory tract
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Dyspnoea, cough, sore throat, adult respiratory distress syndrome, respiratory failure
Dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de l’ adulte, insuffisance respiratoire.
Fever, lethargy, malaise, oedema, lymphadenopathy,
Fièvre, léthargie, malaise, œ dème, lymphadénopathie, Affections diverses: hypotension artérielle, conjonctivite, anaphylaxie.
8 hypotension, conjunctivitis, anaphylaxis
Affections du système nerveux et psychiatriques:
Neurological/ Psychiatry
Céphalées, paresthésie.
Liver/ pancreas
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Elevated liver function tests, hepatitis, hepatic failure
Perturbation du bilan hépatique, hépatite, insuffisance Affections hépatobiliaires: hépatique.
Musculoskeletal
Affections musculo-squelettiques et systémiques:
Myalgia, rarely myolysis, arthralgia, elevated creatine phosphokinase
Myalgies, rarement myolyse, arthralgies, élévation de la créatine phosphokinase.
Urology
Affections du rein et des voies urinaires:
Rash (81% vs 67% respectively) and gastrointestinal manifestations (70% vs 54% respectively) were more frequently reported in children compared to adults.
Les rash (respectivement 81% et 67%) et les troubles gastro-intestinaux (respectivement 70% et 54%) ont été plus fréquemment rapportés chez les enfants que chez les adultes.
This delay in diagnosis of hypersensitivity has resulted in Ziagen being continued or re-introduced, leading to more severe hypersensitivity reactions or death.
Ce retard dans le diagnostic d’ une réaction d’ hypersensibilité a entraîné la poursuite ou la reprise du traitement par Ziagen, conduisant à une réaction d’ hypersensibilité plus sévère, voire au décès.
Consequently, patients should be advised of the importance of taking Ziagen regularly.
Les patients doivent donc être avertis de l'importance d'une prise régulière de Ziagen.
Restarting Ziagen following a hypersensitivity reaction results in a prompt return of symptoms within hours.
La reprise du traitement par Ziagen après une réaction d'hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures.
This recurrence of the hypersensitivity reaction was usually more severe than on initial presentation, and may include life-threatening hypotension and death.
Les patients développant
Patients who develop this hypersensitivity reaction must discontinue Ziagen and must never be rechallenged with Ziagen, or any other medicinal product containing abacavir (i. e.
Chez ces patients, le traitement par Ziagen, ou par tout autre médicament contenant de l’ abacavir (ex.:
Kivexa, Trizivir).
Kivexa, Trizivir), ne doit jamais être réintroduit.
Moreover, on very rare occasions hypersensitivity reactions have been reported in patients who have restarted therapy and who had no preceding symptoms of a hypersensitivity reaction.
De plus, une réaction d’ hypersensibilité a été très rarement rapportée chez des patients pour lesquels un traitement a été réinitié alors qu’ ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d’ hypersensibilité.
For many of the other adverse reactions reported, it is unclear whether they are related to Ziagen, to the wide range of medicinal products used in the management of HIV infection or as a result of the disease process.
Pour la plupart des autres événements indésirables rapportés, l'étude de causalité n'a pas pu déterminer les responsabilités respectives de Ziagen, des nombreux traitements concomitants et de l'infection par le VIH.
9 Many of those listed below occur commonly (nausea, vomiting, diarrhoea, fever, lethargy, rash) in patients with abacavir hypersensitivity.
La plupart des effets listés ci-dessous surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, rash) chez les patients présentant une réaction d’ hypersensibilité à l’ abacavir.
If Ziagen has been discontinued in patients due to experiencing any one of these symptoms and a decision is made to restart a medicinal product containing abacavir, this must be done in a setting where medical assistance is readily available (see section 4.4.).
Si le traitement par Ziagen a été interrompu chez des patients ayant présenté un de ces symptômes et s’ il est décidé de réadministrer un médicament contenant de l'abacavir, cette reprise devra être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible (voir rubrique 4.4).
Many of the adverse reactions have not been treatment limiting.
La plupart de ces effets indésirables n’ ont pas nécessité l’ arrêt du traitement.
The following convention has been used for their classification: very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1,000 ,< 1/100), rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1,000) very rare (< 1/ 10,000).
La convention suivante a été utilisée pour leur classification: très fréquent (> 1/ 10), fréquent (< 1/10 et > 1/ 100), peu fréquent (< 1/100 et > 1/ 1000), rare (< 1/ 1000 et > 1/10 000) et très rare (< 1/ 10 000).
Metabolism and nutrition disorders Common: anorexia
Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent: anorexie.
Nervous system disorders Common: headache
Affections du système nerveux Fréquent:
Gastrointestinal disorders Common: nausea, vomiting, diarrhoea Rare: pancreatitis
Pancréatites.
Skin and subcutaneous tissue disorders Common: rash (without systemic symptoms) Very rare: erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis
Très rare: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.
General disorders and administration site conditions Common: fever, lethargy, fatigue
Fièvre, léthargie, fatigue.
Cases of lactic acidosis, sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues (see section 4.4).
Des cas d’ acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été rapportés après administration d’ analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Les traitements par association d’ antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous- cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART) an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’ instauration du traitement par une association d’ antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique 4.4).
Laboratory abnormalities In controlled clinical studies laboratory abnormalities related to Ziagen treatment were uncommon, with no differences in incidence observed between Ziagen treated patients and the control arms.
Anomalies biologiques Dans les études cliniques contrôlées, les anomalies biologiques liées au traitement par Ziagen ont été rares, sans différence de l’ incidence observée entre les patients traités par Ziagen et le bras témoin.
10 4.9 Overdose
4.9 Surdosage
Single doses up to 1200 mg and daily doses up to 1800 mg of Ziagen have been administered to patients in clinical studies.
Des doses uniques d’ abacavir ≤ 1200 mg et des doses quotidiennes ≤ 1800 mg ont été administrées au cours des essais cliniques.
If overdose occurs the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary.
En cas de surdosage, une surveillance médicale du patient avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire (voir rubrique 4.8).
Pharmacotherapeutic group: nucleoside reverse transcriptase inhibitors, ATC Code:
Classe pharmacothérapeutique: inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, code ATC:
Abacavir is a NRTI.
L’ abacavir est un INTI.
It is a potent selective inhibitor of HIV-1 and HIV-2.
C’ est un puissant inhibiteur sélectif, actif sur le VIH-1 et VIH-2.
Abacavir is metabolised intracellularly to the active moiety, carbovir 5’ - triphosphate (TP).
L’ abacavir est métabolisé au niveau intracellulaire en son métabolite actif, le carbovir 5’ - Triphosphate (TP).
In vitro studies have demonstrated that its mechanism of action in relation to HIV is inhibition of the HIV reverse transcriptase enzyme, an event which results in chain termination and interruption of the viral replication cycle.
Une activité synergique a été démontrée
Abacavir shows synergy in vitro in combination with nevirapine and zidovudine.
12 in vitro lorsque l’ abacavir est associé à la névirapine ou à la zidovudine.
It has been shown to be additive in combination with didanosine, lamivudine and stavudine.
Un effet additif a été observé lors de l’ association de l’ abacavir avec la didanosine, la lamivudine et la stavudine.
Abacavir-resistant isolates of HIV-1 have been selected in vitro and are associated with specific genotypic changes in the reverse transcriptase (RT) codon region (codons M184V, K65R, L74V and Y115F).
Des souches de VIH-1 résistantes à l’ abacavir ont été sélectionnées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques dans la région du codon de la transcriptase inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115F).
In vivo resistance (Therapy naïve patients) Isolates from most patients experiencing virological failure with a regimen containing abacavir in pivotal clinical trials showed either no NRTI-related changes from baseline (45%) or only M184V or M184I selection (45%).
Dans des essais cliniques pivots, les isolats provenant de la plupart des patients ayant présenté un échec virologique sous traitement contenant de l'abacavir ont montré par rapport à l'inclusion, soit l'absence de mutations émergentes liées à un INTI (45%), soit uniquement la sélection de la mutation M184V ou M184I (45%).
The overall selection frequency for M184V or M184I was high (54%), and less common was the selection of L74V (5%), K65R (1%) and Y115F (1%).
La fréquence globale de sélection des mutations M184V ou M184I était élevée (54%), alors que la sélection des mutations L74V (5%), K65R (1%) et Y115F (1%) était moins fréquente.
lamivudine +
Abacavir +
lamivudine + NNRTI
lamivudine +
PI (or PI/ ritonavir)
lamivudine +
Subjects
Combivir1
Number of Virological Failures Number of
d' échecs
On-Therapy Genotypes
virologiques Nombre de génotypes en 51 (100 %)2
40 (100%)
cours de
51 (100%)2
40 (100%)
11 TAMs might be selected when thymidine analogs are associated with abacavir.
Des TAM peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidine sont associés à l'abacavir.
In a meta-analysis of six clinical trials, TAMs were not selected by regimens containing abacavir without zidovudine (0/ 127), but were selected by regimens containing abacavir and the thymidine analogue zidovudine (22/ 86, 26%).
Dans une méta-analyse de six essais cliniques, il a été montré que les TAM n'étaient pas sélectionnées avec des traitements contenant de l'abacavir sans zidovudine (0/ 127) mais qu’ elles étaient sélectionnées au cours de traitements contenant l'abacavir et la zidovudine, un analogue de la thymidine (22/ 86, 26%).
In a meta-analysis of five clinical trials where abacavir was added to intensify therapy, of 166 subjects, 123 (74%) had M184V/ I, 50 (30%) had T215Y/ F, 45 (27%) had M41L, 30 (18%) had K70R and 25 (15%) had D67N.
La mutation K65R était absente, et les mutations
K65R was absent and L74V and Y115F were uncommon (≤ 3%).
13 L74V et Y115F étaient peu fréquentes (≤ 3%).
Logistic regression modelling of the predictive value for genotype (adjusted for baseline plasma HIV-1 RNA [vRNA], CD4+ cell count, number and duration of prior antiretroviral therapies), showed that the presence of 3 or more NRTI resistance-associated mutations was associated with reduced response at Week 4 (p=0.015) or 4 or more mutations at median Week 24 (p≤ 0.012).
Une analyse par un modèle de régression logistique sur la valeur prédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l'inclusion de la charge virale plasmatique ARN VIH- 1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, et du nombre et de la durée des traitements antirétroviraux précédents) a montré une réponse réduite à la semaine 4 lorsqu’ au moins 3 mutations associées à une résistance aux INTI étaient présentes (p = 0,015) et à la semaine 24 lorsqu’ au moins 4 mutations étaient présentes (p ≤ 0,012).
Transcriptase
transcriptase
Percent with
Pourcentage de
Mutation
inverse à
Change vRNA
l' inclusion
< 400 copies/ mL
< 400 copies/ ml
associated mutations
Trois mutations
The presence of M184V with K65R does give rise to cross-resistance between abacavir, tenofovir, didanosine and lamivudine, and M184V with L74V gives rise to cross-resistance between abacavir, didanosine and lamivudine.
La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine.
PIs or NNRTIs) is unlikely.
Les résistances croisées entre l’ abacavir et les antirétroviraux d'autres classes, par exemple les IP ou les INNTI, sont peu probables.
The demonstration of the benefit of Ziagen is mainly based on results of studies performed in adult treatment-naïve patients using a regimen of Ziagen 300 mg twice daily in combination with zidovudine and lamivudine.
La démonstration du bénéfice de Ziagen est principalement basée sur les résultats d’ études conduites chez des patients adultes, n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux et traités selon un schéma posologique en 2 prises par jour, en association à la zidovudine et à la lamivudine.
12 Twice daily (300 mg) administration:
14 Administration d’ abacavir selon un schéma posologique en 2 prises par jour:
• Therapy naïve adults
Adultes n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux: •
In adults treated with abacavir in combination with lamivudine and zidovudine the proportion of patients with undetectable viral load (< 400 copies/ ml) was approximately 70% (intention to treat analysis at 48 weeks) with corresponding rise in CD4 cells.
Chez les patients adultes traités par l’ abacavir en association à la lamivudine et la zidovudine, la proportion de patients ayant une charge virale indétectable (< 400 copies/ ml) était de 70%, avec une élévation simultanée du nombre de lymphocytes CD4 (analyse en intention de traiter à 48 semaines).
One randomised, double blind, placebo controlled clinical study in adults has compared the combination of abacavir, lamivudine and zidovudine to the combination of indinavir, lamivudine and zidovudine.
L’ association abacavir – lamivudine – zidovudine a été comparée à l’ association indinavir – lamivudine – zidovudine chez des patients adultes au cours d’ une étude randomisée, en double aveugle, double placebo.
In a multicentre, double-blind, controlled study (CNA30024), 654 HIV-infected, antiretroviral therapy-naïve patients were randomised to receive either abacavir 300 mg twice daily or zidovudine 300 mg twice daily, both in combination with lamivudine 150 mg twice daily and efavirenz 600 mg once daily.
654 patients infectés par le VIH, n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux, ont été randomisés dans un essai multicentrique contrôlé, en double aveugle afin de recevoir soit de l’ abacavir (300 mg, 2 fois / jour), soit de la zidovudine (300 mg, 2 fois / jour), tous deux en association à la lamivudine (150 mg, 2 fois / jour) et à l’ efavirenz (600 mg, 1 fois / jour).
The duration of double-blind treatment was at least 48 weeks.
La durée du traitement en double aveugle a été d’ au moins 48 semaines.
In the intent-to-treat (ITT) population, 70% of patients in the abacavir group, compared to 69% of patients in the zidovudine group, achieved a virologic response of plasma HIV-1 RNA ≤ 50 copies/ ml by Week 48 (point estimate for treatment difference:
Dans la population en intention de traiter (ITT), 70% des patients du groupe abacavir et 69% des patients du groupe zidovudine ont obtenu, à la 48ème semaine, une réponse virologique avec une charge virale (ARN VIH-1) ≤ 50 copies/ mL (point estimé pour la différence entre les traitements:
0.8, 95% CI -6.3, 7.9).
0,8 [-6,3; 7,9] IC 95%).
In the as treated (AT) analysis the difference between both treatment arms was more noticeable (88% of patients in the abacavir group, compared to 95% of patients in the zidovudine group (point estimate for treatment difference: -6.8, 95% CI -11.8; - 1.7).
Dans l'analyse "per protocol" la différence entre les deux bras de traitement était plus perceptible (88% des patients dans le groupe abacavir, par rapport à 95% des patients dans le groupe zidovudine (point estimé pour la différence entre les traitements: -6,8 [-11,8; - 1,7] IC 95%).
However, both analyses were compatible with a conclusion of non-inferiority between both treatment arms.
Toutefois, les deux analyses restaient compatibles avec la conclusion d'une non-infériorité entre les deux bras de traitement.
After a median follow-up of 144 weeks, 25% of subjects on the ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV arm and 26% on the ZDV/ 3TC/ EFV arm were categorised as having virological failure.
Après une période de suivi médiane de 144 semaines, 25% des sujets du bras ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV et 26% des sujets du bras ZDV/ 3TC/ EFV se sont avérés en échec virologique.
There was no significant difference in the time to first virologic failure (p=0.73, log-rank test) between the 2 arms.
Aucune différence significative n'a été observée entre les 2 bras en ce qui concerne le délai de survenue du premier échec virologique (p = 0,73, log-rank test).
13 • Therapy naïve children
Enfants n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux: •
In a study comparing the unblinded NRTI combinations (with or without blinded nelfinavir) in children, a greater proportion treated with abacavir and lamivudine (71%) or abacavir and zidovudine (60%) had HIV-1 RNA ≤ 400 copies/ ml at 48 weeks, compared with those treated with lamivudine and zidovudine (47%)[ p=0.09, intention to treat analysis].
Une étude pédiatrique comparant des associations de NRTIs administrées en ouvert (associés au nelfinavir ou au placebo, en aveugle) a montré qu’ une proportion plus importante d’ enfants traités par abacavir et lamivudine (71%) ou abacavir et zidovudine (60%) avait une charge virale (ARN VIH-1) ≤ 400 copies/ ml à 48 semaines, par rapport à ceux traités par lamivudine et zidovudine (47%) [p = 0,09 - analyse en intention de traiter].
Similarly, greater proportions of children treated with the abacavir containing combinations had HIV-1 RNA ≤ 50 copies/ ml at 48 weeks (53%, 42% and 28% respectively, p=0.07).
De même, des proportions plus élevées d’ enfants traités par des associations contenant de l’ abacavir avaient une charge virale (ARN VIH-1) ≤ 50 copies/ ml à 48 semaines (respectivement 53%, 42% et 28%, p = 0,07).
• Therapy experienced patients
• Patients pré-traités par antirétroviraux:
In adults moderately exposed to antiretroviral therapy the addition of abacavir to combination antiretroviral therapy provided modest benefits in reducing viral load (median change 0.44 log10 copies/ ml at 16 weeks).
0,44 log10 copies/ ml à 16 semaines).
In heavily NRTI pretreated patients the efficacy of abacavir is very low.
Chez les patients lourdement prétraités par les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, l'efficacité de l'abacavir est très faible.
The degree of benefit as part of a new combination regimen will depend on the nature and duration of prior therapy which may have selected for HIV-1 variants with cross-resistance to abacavir.
Le bénéfice lié à l’ addition de Ziagen dans une nouvelle association de traitement dépendra de la nature et de la durée du traitement antérieur qui a pu être à l’ origine de la sélection de souches mutantes du VIH-1 présentant une résistance croisée à l'abacavir.
Once daily (600 mg) administration:
Administration d’ abacavir selon un schéma posologique en une prise par jour
The once daily regimen of abacavir is supported by a 48 weeks multi-centre, double-blind, controlled study (CNA30021) of 770 HIV-infected, therapy-naïve adults.
Le schéma posologique d’ abacavir en une prise par jour est supporté par les résultats d’ une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle (CNA30021) réalisée sur 48 semaines chez 770 patients adultes, infectés par le VIH et n’ ayant jamais reçu d’ antirétroviraux.
They were randomised to receive either abacavir 600 mg once daily or 300 mg twice daily, in combination with efavirenz and lamivudine given once daily.
Ces patients, pour la plupart asymptomatiques (stade A de la classification CDC) étaient randomisés afin de recevoir soit 600 mg d'abacavir une fois par jour, soit 300 mg d’ abacavir deux fois par jour, en association avec 600 mg d'efavirenz et 300 mg de lamivudine administrés 1 fois par jour.
Similar clinical success (point estimate for treatment difference -1.7, 95% CI -8.4, 4.9) was observed for both regimens.
Une réponse clinique similaire a été observée avec les deux schémas posologiques d’ abacavir (point estimé pour la différence entre les traitements: -1,7 [-8,4; 4,9] IC 95%).
From these results, it can be concluded with 95% confidence that the true difference is no greater than 8.4% in favour of the twice daily regimen.
Ces résultats permettent de conclure, avec un intervalle de confiance à 95%, que la vraie différence ne serait pas supérieure à 8,4% en faveur du schéma posologique "deux fois par jour".
This potential difference is sufficiently small to draw an overall conclusion of non-inferiority of abacavir once daily over abacavir twice daily.
Cette différence potentielle est suffisamment faible pour conclure à la non-infériorité du schéma – en une prise par jour par rapport au schéma – en deux prises par jour.
There was a low, similar overall incidence of virologic failure (viral load > 50 copies/ ml) in both the once and twice daily treatment groups (10% and 8% respectively).
Globalement, l’ incidence des échecs virologiques (charge virale > 50 copies / ml) a été faible et similaire dans les deux groupes de traitement en une prise et en deux prises par jour (respectivement:
In the small sample size for genotypic analysis, there was a trend toward a higher rate of NRTI-associated mutations in the once daily versus the twice daily abacavir regimens.
Cependant, les données limitées issues de
No firm conclusion could be drawn due to the limited data derived from this study.
16 cette étude ne permettent pas de tirer de conclusion définitive.
Long term data with abacavir used as a once daily regimen (beyond 48 weeks) are currently limited.
Les données à long terme (au delà de 48 semaines) sur l’ utilisation de l’ abacavir administré en une prise journalière restent actuellement limitées.
• Therapy experienced patients
Patients prétraités par antirétroviraux: •
In study CAL30001, 182 treatment-experienced patients with virologic failure were randomised and received treatment with either the fixed-dose combination of abacavir/ lamivudine (FDC) once daily or abacavir 300 mg twice daily plus lamivudine 300 mg once daily, both in combination with tenofovir and a PI or an NNRTI for 48 weeks.
Dans l’ étude CAL30001, 182 patients prétraités par antirétroviraux, en échec virologique, ont été randomisés et ont reçu un traitement pendant 48 semaines, soit par l'association fixe abacavir 600 mg/ lamivudine 300 mg en une prise par jour, soit par abacavir 300 mg deux fois par jour + lamivudine 300 mg une fois par jour, dans les deux cas en association au ténofovir et à un IP ou un INNTI.
Results indicate that the FDC group was non-inferior to the abacavir twice daily group, based on similar reductions in HIV-1 RNA as measured by average area under the curve minus baseline (AAUCMB, -1.65 log10 copies/ ml versus -1.83 log10 copies/ ml respectively, 95% CI -0.13, 0.38).
Les résultats indiquent que le groupe "association fixe" n’ était pas inférieur au groupe abacavir 300 mg deux fois par jour, sur la base de réductions similaires de la charge virale ARN VIH-1 mesurées par l’ évolution de l’ aire moyenne sous la courbe (AAUCMB, respectivement - 1,65 log10 copies/ ml versus – 1,83 log10 copies/ ml [-0,13; 0,38] IC 95%).
Proportions with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml (50% versus 47%) and < 400 copies/ ml (54% versus 57%) were also similar in each group (ITT population).
Les proportions de patients avec une charge virale ARN VIH-1 < 50 copies/ ml (50% versus 47%) et < 400 copies/ ml (54% versus 57%) étaient également similaires dans chaque groupe (population en intention de traiter:
However, as there were only moderately experienced patients included in this study with an imbalance in baseline viral load between the arms, these results should be interpreted with caution.
Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence car les patients inclus dans cette étude n'étaient que modérément prétraités, avec un déséquilibre entre les deux groupes de traitement pour la charge virale à l’ inclusion.
Results indicate that the FDC group was associated with a similar virologic outcome (non-
Dans l'étude ESS30008, 260 patients en succès virologique sous un traitement de première intention contenant 300 mg d'abacavir et 150 mg de lamivudine (tous deux administrés deux fois par jour) associés à un IP ou un INNTI, ont été randomisés afin de poursuivre ce schéma posologique, ou de changer pour l'association fixe abacavir/ lamivudine, associé à un IP ou un INNTI, pendant 48 semaines.
14 inferior) compared to the abacavir plus lamivudine group, based on proportions of subjects with HIV- 1 RNA < 50 copies/ ml (90% and 85% respectively, 95% CI -2.7, 13.5).
Les résultats indiquent que, sur la base des pourcentages de patients ayant une charge virale (ARN VIH-1) < 50 copies/ ml, le groupe "association fixe" est associé à une réponse virologique similaire (non-infériorité) à celle observée avec le groupe "abacavir + lamivudine" (respectivement 90% et 85%, [-2,7; 13,5] IC 95%).
Additional information:
• Informations supplémentaires:
The safety and efficacy of Ziagen in a number of different multidrug combination regimens is still not completely assessed (particularly in combination with NNRTIs).
La tolérance et l'efficacité de Ziagen en association avec les différents traitements antirétroviraux disponibles n'ont pas encore été évaluées de façon exhaustive (en particulier en association aux INNTI).
Abacavir penetrates the cerebrospinal fluid (CSF) (see section 5.2), and has been shown to reduce HIV-1 RNA levels in the CSF.
L’ abacavir pénètre au niveau du liquide céphalo-rachidien (LCR) avec réduction de la charge virale à ce niveau (voir rubrique 5.2).
However, no effects on neuropsychological performance were seen when it was administered to patients with AIDS dementia complex.
Cependant, aucun effet sur les performances neuropsychologiques n’ a été observé lorsque Ziagen a été administré chez des patients atteints d’ encéphalopathie liée au VIH.
Absorption: abacavir is rapidly and well absorbed following oral administration.
L’ abacavir est rapidement et bien absorbé après administration orale.
The absolute bioavailability of oral abacavir in adults is about 83%.
La biodisponibilité absolue après administration orale d’ abacavir chez l’ adulte est d’ environ 83%.
Following oral administration, the mean time (tmax) to maximal serum concentrations of abacavir is about 1.5 hours for the tablet formulation and about 1.0 hour for the solution formulation.
Après administration orale d’ abacavir, la valeur moyenne du tmax est d’ environ 1,5 heures pour le comprimé et d’ environ 1,0 heure pour la solution buvable.
At therapeutic dosages a dosage of 300 mg twice daily, the mean (CV) steady state Cmax and Cmin of abacavir are approximately 3.00 μ g/ ml (30%) and 0.01 µg/ ml (99%), respectively.
99%).
The mean (CV) AUC over a dosing interval of 12 hours was 6.02 μ g. h/ ml (29%), equivalent to a daily AUC of approximately 12.0 μ g. h/ ml.
29%) équivalent à une ASC journalière d’ environ 12,0 µg. h/ ml.
The Cmax value for the oral solution is slightly higher than the tablet.
La valeur de la Cmax mesurée avec la solution buvable est légèrement supérieure à celle obtenue avec le comprimé.
After a 600 mg abacavir tablet dose, the mean (CV) abacavir Cmax was approximately 4.26 μ g/ ml (28%) and the mean (CV) AUC ∞ was 11.95 μ g. h/ ml (21%).
21%).
Food delayed absorption and decreased Cmax but did not affect overall plasma concentrations (AUC).
17 Les concentrations plasmatiques de l’ abacavir (basée sur l’ ASC) ne sont pas modifiées par la prise de nourriture, même si l’ absorption est retardée et la Cmax diminuée.
Therefore Ziagen can be taken with or without food.
Ziagen peut donc être pris au cours ou en dehors des repas.
This conclusion is based on the physiochemical and pharmacokinetic data, assuming that the patient crushes and transfers 100% of the tablet and ingests immediately.
Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.
Distribution: following intravenous administration, the apparent volume of distribution was about 0.8 l/ kg, indicating that abacavir penetrates freely into body tissues.
Ceci indique que l’ abacavir pénètre librement dans les tissus.
Studies in HIV infected patients have shown good penetration of abacavir into the cerebrospinal fluid (CSF), with a CSF to plasma AUC ratio of between 30 to 44%.
Les études réalisées chez les patients infectés par le VIH ont montré une bonne pénétration de l’ abacavir dans le LCR, avec un ratio des ASC d’ abacavir “ LCR/ plasma ” entre 30 et 44%.
The observed values of the peak concentrations are 9 fold greater than the IC50 of abacavir of 0.08 µg/ ml or 0.26 µM when abacavir is given at 600 mg twice daily.
Les valeurs observées pour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 de l’ abacavir (0,08 µg/ ml ou 0,26 µM) lorsque l’ abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour.
Metabolism: abacavir is primarily metabolised by the liver with approximately 2% of the administered dose being renally excreted, as unchanged compound.
Environ 2% de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée.
The primary pathways of metabolism in man are by alcohol dehydrogenase and by glucuronidation to produce the 5’ -carboxylic acid and 5’ - glucuronide which account for about 66% of the administered dose.
Ceci conduit à la formation de l’ acide 5’ -carboxylique et du 5’ -glucuro-conjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée.
The metabolites are excreted in the urine.
Les métabolites sont excrétés dans les urines.
Elimination: the mean half-life of abacavir is about 1.5 hours.
La demi-vie moyenne de l’ abacavir est d’ environ 1,5 heure.
The remainder is eliminated in the faeces.
Au niveau urinaire, l’ abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent environ 83% de la dose administrée, le reste étant éliminé au dans les fécès.
15 Intracellular pharmacokinetics
Pharmacocinétique intracellulaire:
In a study of 20 HIV-infected patients receiving abacavir 300 mg twice daily, with only one 300 mg dose taken prior to the 24 hour sampling period, the geometric mean terminal carbovir-TP intracellular half-life at steady-state was 20.6 hours, compared to the geometric mean abacavir plasma half-life in this study of 2.6 hours.
Dans une étude réalisée chez 20 patients infectés par le VIH et traités par abacavir (300 mg, deux fois par jour), avec une seule dose d’ abacavir 300 mg administrée avant la période de prélèvement de 24 heures, la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TP était à l’ état d’ équilibre de 20,6 heures alors que dans la même étude, la valeur de la moyenne géométrique de la demi- vie plasmatique de l’ abacavir était de 2,6 heures.
In a crossover study in 27 HIV-infected patients, intracellular carbovir-TP exposures were higher for the abacavir 600 mg once daily regimen (AUC24, ss + 32%, Cmax24, ss + 99% and Ctrough + 18%) compared to the 300 mg twice daily regimen.
Dans une étude en cross-over réalisée chez 27 patients infectés par le VIH, les imprégnations intracellulaires du carbovir-TP étaient plus élevées à la posologie de 600 mg d'abacavir une fois par jour (+ 32% pour l'ASC24h à l'état d'équilibre, + 99% pour la Cmax24h à l'état d'équilibre et + 18% pour la Crésiduelle) comparé à la posologie de 300 mg deux fois par jour.
Overall, these data support the use of abacavir 600 mg once daily for the treatment of HIV infected patients.
Dans l'ensemble, ces données sont en faveur de l’ utilisation de l’ abacavir à la posologie de 600 mg, une fois par jour pour le traitement des patients infectés par le VIH.
Additionally, the efficacy and safety of abacavir given once daily has been demonstrated in a pivotal clinical study (CNA30021- See section 5.1 Clinical experience).
De plus, l’ efficacité et la sécurité d'emploi de l’ abacavir administré à la posologie de 600 mg, une fois par jour a été démontrée dans une étude clinique pivot (étude CNA30021, voir rubrique 5.1 - Expérience clinique).
Hepatically impaired: abacavir is metabolised primarily by the liver.
L’ abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique.
The pharmacokinetics of abacavir have been studied in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score 5-6) receiving a single 600 mg dose.
18 (score de Child-Pugh de 5-6) recevant une dose unique de 600 mg.
No recommendation on dosage reduction is possible in patients with mild hepatic impairment due to the substantial variability of abacavir exposure.
Aucune recommandation de réduction de la posologie n’ est possible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l’ imprégnation plasmatique en abacavir.
Renally impaired: abacavir is primarily metabolised by the liver with approximately 2% of abacavir excreted unchanged in the urine.
L’ abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2% de la dose administrée excrétés sous forme inchangée au niveau urinaire.
Therefore no dosage reduction is required in patients with renal impairment.
Aucune réduction posologique n’ est donc nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale.
Based on limited experience Ziagen should be avoided in patients with end-stage renal disease.
Etant donné l’ expérience limitée, l’ utilisation de Ziagen doit être évitée chez les patients atteints d’ insuffisance rénale au stade terminal.
Children: according to clinical trials performed in children abacavir is rapidly and well absorbed from an oral solution administered to children.
L’ expérience clinique chez l’ enfant montre que l’ abacavir est rapidement et bien absorbé après administration de la solution buvable.
The overall pharmacokinetic parameters in children are comparable to adults, with greater variability in plasma concentrations.
Les paramètres pharmacocinétiques mesurés chez l’ enfant sont globalement comparables à ceux observés chez l’ adulte, avec une plus grande variabilité des concentrations plasmatiques.
The recommended dose for children from three months to 12 years is 8 mg/ kg twice daily.
Chez les enfants de 3 mois à 12 ans, la posologie recommandée est de 8 mg/ kg deux fois par jour.