qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Exfoliative dermatitis, petechiae, contusion, palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome, generalised rash, erythema, pruritic rash, alopecia, maculo-papular rash, skin disorder, localised exfoliation, erythematous rash, skin hyperpigmentation, increased sweating, dry skin
Dermatite exfoliatrice, pétéchie, contusion, syndrome d’ érythrodysesthésie palmoplantaire, exanthème généralisé, érythème, exanthème prurigineux, alopécie, éruption maculopapulaire, trouble cutané, exfoliation localisée, rash érythémateux, hyperpigmentation cutanée, augmentation de la sudation, sécheresse cutanée
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Renal and urinary disorders General disorders and administration site conditions * = see below
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Chest wall pain, bone pain, neck and back pain, limb pain, myalgia, arthralgia Common:
Douleur de la cage thoracique, douleurs osseuses, douleurs au cou et douleurs rachidiennes, douleur dans les membres, myalgie, arthralgie
Haematuria* Very common:
Hématurie* Très fréquent:
Pyrexia, mucosal inflammation, fatigue Common:
Pyrexie, inflammation muqueuse, fatigue Fréquent:
Multi-organ failure, pain, rigors, oedema, peripheral oedema, mental status changes, feeling hot, feeling abnormal
Défaillance multiorganique, douleurs, rigidité, œ dème, œ dème périphérique, modification de l’ état mental, sensation de chaleur, sensation bizarre
Infections and infestations adverse events:
Effets indésirables liés à des infections et à des infestations:
Forty five percent of patients had one or more ongoing infections prior to receiving treatment with clofarabine.
Quarante-cinq pour cent (45%) des patients avaient souffert d’ une ou plusieurs infections persistantes avant la mise en place du traitement par clofarabine.
However, 81% of patients experienced at least one infections and infestations adverse event after receiving clofarabine (see section 4.4).
Par contre, 81% des patients ont souffert d’ au moins un effet indésirable de type infection ou infestation après avoir reçu de la clofarabine (voir rubrique 4.4).
Thirty nine events in 22/ 132 patients were considered to be related to clofarabine of which implant infection (1 event), sepsis (1 event) and septic shock (2 events; 1 patient died (see above)) were considered to be serious.
On a recensé 39 événements chez 22 patients sur 132 considérés comme liés à la clofarabine, parmi lesquels une infection de l’ implant (1 événement), une septicémie (1 événement) et un choc septique (2 événements; 1 décès (voir ci-dessus)) ont été considérés comme graves.
Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) or capillary leak syndrome:
7 Syndrome de Réponse Inflammatoire Systémique (SRIS) ou syndrome de fuite capillaire:
SIRS, capillary leak syndrome or tumour lysis syndrome were reported as an adverse event in 10% (13/ 132) of patients (see section 4.4).
Le SRIS, le syndrome de fuite capillaire ou le syndrome de lyse tumorale ont été rapportés comme les événements indésirables survenant chez 10% (13/ 132) des patients (voir rubrique 4.4).
These events were considered to be related to clofarabine in 11 patients:
Ces événements ont été considérés comme liés à la clofarabine chez 11 patients:
SIRS (2 events; both were considered to be serious), capillary leak syndrome (3 events; all of which were serious) and tumour lysis syndrome (7 events; 4 of which were serious).
SRIS (2 événements, tous deux considérés comme graves), syndrome de fuite capillaire (3 événements, tous graves) et syndrome de lyse tumorale (7 événements, dont 4 graves).
Cardiac disorders adverse events:
Événements indésirables liés à des affections cardiaques: au moins un événement indésirable d’ origine cardiaque a été rapporté chez 47% des patients.
Forty seven percent of patients experienced at least one cardiac disorders adverse event.
15 événements apparus chez 12 patients sur 132 ont été considérés comme liés à la clofarabine.
Fifteen events in 12/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, none of which were serious and the most frequently reported being tachycardia (7 events; see section 4.4).
Aucun de ces événements n’ a été considéré comme grave et l’ événement le plus fréquemment rapporté était la tachycardie (7 événements; voir rubrique 4.4).
However, the majority of these tachycardia events were transient, of sinus rhythm and reported in patients who had confounding anaemia and/ or infections.
La majorité de ces événements (tachycardie) étaient néanmoins transitoires, avec un rythme sinusal et rapportés chez des patients ayant souffert d’ anémie et/ ou d’ infections confondantes.
Pericardial effusion and pericarditis were reported as an adverse event in 8% (10/ 132) of patients.
L’ épanchement péricardique et la péricardite ont été rapportés chez 8% (10/ 132) des patients.
These events were all subsequently assessed as being related to clofarabine: pericardial effusion (9 events; 1 of which was serious) and pericarditis (1 event; not serious).
Ces événements indésirables ont tous été évalués par la suite comme étant liés à la clofarabine: épanchement péricardique (9 événements; dont 1 grave) et péricardite (1 événement; non grave).
In the majority of patients (8/ 10), the pericardial effusion and pericarditis were deemed to be asymptomatic and of little or no clinical significance on echocardiographic assessment.
Chez la majorité des patients (8/ 10), l’ épanchement péricardique et la péricardite ont été jugés asymptomatiques et d’ importance clinique légère ou nulle d’ après l’ examen échocardiographique.
However, the pericardial effusion was clinically significant in 2 patients with some associated haemodynamic compromise.
L’ épanchement péricardique était lui cliniquement significatif chez 2 patients présentant un compromis hémodynamique associé.
Vascular disorders adverse events:
Événements indésirables liés à des affections vasculaires: au moins un événement indésirable de type vasculaire a été rapporté chez 58% des patients.
Fifty eight percent of patients experienced at least one vascular disorders adverse event.
26 événements apparus chez 24 patients sur 132 ont été considérés comme liés à la clofarabine.
Twenty six events in 24/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, the most frequently reported being flushing (15 events; not serious) and hypotension (5 events; one of which was considered to be serious; see section 4.4).
L’ événement le plus fréquemment rapporté était la rougeur de la face (15 événements; non graves) et l’ hypotension (5 événements; 1 considéré comme grave; voir rubrique 4.4).
However, the majority of these hypotensive events were reported in patients who had confounding severe infections.
La majorité de ces poussées hypotensives ont été rapportées par des patients atteints d’ infections sévères confondantes.
7 Renal and urinary disorders adverse events:
Événements indésirables liés à des affections du rein et des voies urinaires: d’ au moins un trouble rénal et urinaire a été rapporté chez 36% des patients.
Thirty six percent of patients experienced at least one renal and urinary disorders adverse event.
5 événements indésirables apparus chez 4 patients sur 132 ont été considérés comme liés à la clofarabine.
Five adverse events in 4/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, none of which were serious; haematuria (4 events) and acute renal failure (1 event).
Aucun d’ entre eux n’ a été considéré comme grave: hématurie (4 événements) et insuffisance rénale aiguë (1 événement).
In addition, 9/ 132 patients receiving clofarabine had at least severely elevated creatinine (at least US NCI CTC Grade 3 elevated creatinine) and increased blood creatinine was reported as an adverse event that was not related to clofarabine on 2 occasions (see sections 4.3 and 4.4).
En outre, 9 des 132 patients sous clofarabine ont montré au moins une créatininémie sévèrement élevée (taux de créatinine élevé de Grade 3 au moins – Critères CTC-NCI) et une créatinine sanguine élevée a été rapportée comme étant un événement indésirable non lié à la clofarabine à 2 occasions (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Hepato-biliary disorders adverse events:
Événements indésirables liés à des affections hépatobiliaires:
The liver is a potential target organ for clofarabine toxicity and 26% of patients experienced at least one hepato-biliary disorders adverse event (see sections 4.3 and 4.4).
Au moins un trouble hépatobiliaire a été rapporté chez 26% des patients (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Fourteen events in 10/ 132 patients were considered to be related to clofarabine of which acute cholecystitis (1 event), cholelithiasis (1 event), hepatocellular damage (1 event; patient died (see above)) and hyperbilirubinaemia (2 events; patients discontinued therapy (see above)) were considered to be serious.
14 événements apparus chez 10 patients sur 132 ont été considérés comme liés à la clofarabine, parmi lesquels: cholécystite aiguë (1 événement), cholélithiase (1 événement), lésion hépatocellulaire (1 événement; décès du patient (voir ci-dessus)) et hyperbilirubinémie (2 événements; avec interruption du traitement (voir ci-dessus)) ont été considérés comme graves.
In addition, 55/ 129 patients receiving clofarabine had at least severely (at least US NCI CTC Grade 3) elevated ALT, 38/ 102 elevated AST and 19/ 131 elevated bilirubin levels.
De plus, 55 des 129 patients sous clofarabine ont montré au moins des taux d’ ALAT sévèrement élevés (Grade 3 au moins – critères CTC-NCI), 38 patients sur 102 ont montré des taux d’ ASAT élevés et 19 patients sur 131 des taux de bilirubine élevés.
Increased ALT and increased AST were reported as an adverse event on 2 occasions each and increased blood bilirubin was reported as an adverse event on 1 occasion; all 5 events were considered to be severe and related to clofarabine.
Une augmentation des taux d’ ALAT et une augmentation des taux d’ ASAT, considérées comme des événements indésirables, ont été rapportées chacune à 2 occasions et une augmentation de la bilirubine sanguine a constitué un événement indésirable rapporté à 1 occasion.
The majority of elevations in ALT and AST occurred within 1 week of clofarabine administration and were transient (typically of < 2 weeks duration).
La majorité des augmentations d’ ALAT et d’ ASAT ont eu lieu au cours d’ 1 semaine d’ administration de clofarabine et étaient transitoires (durée < 2 semaines en général).
Although less common, elevations in bilirubin appeared to be more persistent.
Bien que moins fréquentes, les augmentations de la bilirubine semblaient plus persistantes.
4.9 Overdose
8 4.9 Surdosage
However, possible symptoms of overdose are expected to include nausea, vomiting, diarrhoea and severe bone marrow depression.
Des symptômes de surdosage sont néanmoins considérés comme possibles, à savoir: les nausées, les vomissements, la diarrhée et la myélodépression sévère.
To date, the highest daily dose administered to human beings is 70 mg/ m2 for 5 consecutive days (2 paediatric ALL patients).
A ce jour, la dose quotidienne la plus forte administrée à l’ être humain est de 70 mg/ m² pendant 5 jours consécutifs (2 patients pédiatriques LAL).
The toxicities observed in these patients included vomiting, hyperbilirubinaemia, elevated transaminase levels and maculo-papular rash.
Les toxicités observées chez ces patients comprenaient: les vomissements, une hyperbilirubinémie, des transaminases élevées et une éruption maculopapulaire.
No specific antidotal therapy exists.
Aucun antidote spécifique n’ est connu.
Immediate discontinuation of therapy, careful observation and initiation of appropriate supportive measures are recommended.
Une interruption immédiate du traitement, une surveillance étroite du patient et un maintien des fonctions vitales approprié sont recommandées.
Antineoplastic agents
Agents antinéoplasiques
L01BB06
L01BB0680
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Cela signifie qu’ à cause de la rareté de cette maladie, il n’ a pas été possible d’ obtenir des informations complètes de cette spécialité pharmaceutique.
Clofarabine is a purine nucleoside anti-metabolite.
La clofarabine est un antimétabolite nucléoside purique.
Its antitumour activity is believed to be due to 3 mechanisms: • DNA polymerase α inhibition resulting in termination of DNA chain elongation and/ or DNA synthesis / repair. • Ribonucleotide reductase inhibition with reduction of cellular deoxynucleotide triphosphate (dNTP) pools.
Son activité antitumorale serait due à 3 mécanismes: • Inhibition de l’ ADN polymérase α entraînant la terminaison de l’ élongation d’ une chaîne d’ ADN et/ ou la synthèse/ réparation de l’ ADN. • Inhibition de la ribonucléotide réductase avec réduction de la concentration cellulaire en désoxynucléotide triphosphate (dNTP). • Rupture de l’ intégrité de la membrane mitochondriale avec libération du cytochrome C et d’ autres facteurs pro-apoptotiques entraînant l’ apoptose même chez des lymphocytes non en division.
Clofarabine must first diffuse or be transported into target cells where it is sequentially phosphorylated to the mono- and bi-phosphate by intracellular kinases, and then finally to the active conjugate, clofarabine 5’ -triphosphate.
La clofarabine doit tout d’ abord se répandre ou être transportée dans les cellules cibles où elle va être séquentiellement phosphorylée en mono- et diphosphate par des kinases intracellulaires pour finalement donner le conjugué actif: le clofarabine 5’ -triphosphate.
Clofarabine has high affinity for one of the activating phosphorylating enzymes, deoxycytidine kinase, which exceeds that of the natural substrate, deoxycytidine.
La clofarabine montre une forte affinité pour l’ une des enzymes phosphorylantes d’ activation, la désoxycytidine kinase, dépassant celle du substrat naturel, la désoxycytidine.
In addition, clofarabine possesses greater resistance to cellular degradation by adenosine deaminase and decreased susceptibility to phosphorolytic cleavage than other active substances in its class whilst the affinity of clofarabine triphosphate for DNA polymerase α and ribonucleotide reductase is similar to or greater than that of deoxyadenosine triphosphate.
Par contre, l’ affinité du clofarabine triphosphate pour l’ ADN polymérase α et la ribonucléotide réductase est similaire, voire supérieure à celle de la désoxyadénosine triphosphate.
In vitro studies have demonstrated that clofarabine inhibits cell growth in and is cytotoxic to a variety of rapidly proliferating haematological and solid tumour cell lines.
Les études in vitro ont montré que la clofarabine inhibe la croissance cellulaire et qu’ elle est cytotoxique envers un grand nombre de lignées cellulaires de tumeurs solides et de tumeurs hématologiques prolifératives.
It was also active against quiescent lymphocytes and macrophages.
On a également observé son activité contre les lymphocytes et les macrophages en phase de quiescence.
In addition, clofarabine delayed tumour growth and, in some cases, caused tumour regression in an assortment of human and murine tumour xenografts implanted in mice.
En outre, on a observé que la clofarabine retardait la croissance tumorale et, dans certains cas, entraînait la régression tumorale chez toute une gamme de xénogreffes tumorales murines et humaines implantées chez la souris.
Clinical efficacy and safety:
Efficacité et sécurité cliniques:
Clinical efficacy:
9 Efficacité clinique:
To enable systematic evaluation of the responses seen in patients, an unblinded Independent Response Review Panel (IRRP) determined the following response rates based on definitions produced by the Children’ s Oncology Group:
Afin de permettre une évaluation systématique des réponses observées chez les patients, un comité indépendant chargé de l’ analyse des réponses en ouvert (Independent Response Review Panel - IRRP) a déterminé les taux de réponse suivants en se basant sur les définitions du Children’ s Oncology Group:
CR = Complete Remission
RC = Rémission complète RCp = Rémission complète en l’ absence de
Patients who met each of the following criteria: • No evidence of circulating blasts or extramedullary disease • An M1 bone marrow (≤ 5% blasts) • Recovery of peripheral counts (platelets ≥ 100 x 109/ l and ANC ≥ 1.0 x 109/ l)
Patients répondant à chacun des critères suivants: • Pas d’ argument en faveur de blastes circulants ou d’ affection extramédullaire • Moelle osseuse M1 (≤ 5% de blastes) • Récupération des taux systémiques (plaquettes ≥ 100 x 109/ l et nombre absolu des neutrophiles ≥ 1,0 x 109/ l) • Patients répondant à tous les critères de RC à l’ exception
CRp = Complete Remission in the Absence of Total Platelet Recovery PR = Partial Remission
récupération totale des plaquettes
• Patients who met all of the criteria for a CR except for recovery of platelet counts to > 100 x 109/ l Patients who met each of the following criteria: • Complete disappearance of circulating blasts • An M2 bone marrow (≥ 5% and ≤ 25% blasts) and appearance of normal progenitor cells • An M1 marrow that did not qualify for CR or CRp
d’ une récupération de la numération plaquettaire à > 100 x 109/ l
Overall Remission (OR) Rate
RP = Rémission partielle Taux de Rémission Globale (RG)
• (Number of patients with a CR + Number of patients with a CRp) ÷ Number of eligible patients who received clofarabine
Patients répondant à chacun des critères suivants: • Disparition totale des blastes circulants • Moelle osseuse M2 (≥ 5% et ≤ 25% de blastes) et apparition de cellules progéniteurs normales • Moelle M1 ne pouvant être classifiée RC ou RCp • (Nombre de patients en RC + Nombre de patients en RCp) ÷ Nombre de patients éligibles ayant reçu de la clofarabine
The safety and efficacy of clofarabine were evaluated in a phase I, open-label, non-comparative, dose-escalation study in 25 paediatric patients with relapsed or refractory leukaemia (17 ALL; 8 AML) who had failed standard therapy or for whom no other therapy existed.
La sécurité et l’ efficacité de la clofarabine ont été évaluées au cours d’ une étude non-comparative en ouvert de phase I à doses croissantes portant sur 25 patients pédiatriques atteints de leucémie en rechute ou réfractaire (17 LAL; 8 LAM) ayant connu un échec au traitement standard ou chez qui aucun autre traitement n’ existait.
Dosing commenced at 11.25 with escalation to 15, 30, 40, 52 and 70 mg/ m2/ day by intravenous infusion for 5 days every 2 to 6 weeks depending on toxicity and response.
L’ administration de doses a débuté à 11,25 avec une progression à 15, 30, 40, 52 et 70 mg/ m²/ jour par perfusion intraveineuse pendant 5 jours toutes les 2 à 6 semaines selon la toxicité et la réponse.
Thirteen of these patients (9 ALL, 4 AML) were treated with the 52 mg/ m2/ day clofarabine regimen.
13 de ces patients (9 LAL, 4 LAM) ont été traités par un régime thérapeutique de 52 mg/ m2/ jour de clofarabine.
Of the 17 ALL patients, 4 achieved a complete remission (24%; CR) and 1 a partial remission (6%; PR) at varying doses.
Sur les 17 patients atteints de LAL, 4 ont réussi à obtenir une rémission complète (24%; RC) et 1 une rémission partielle (6%; RP) à des doses variables.
Dose-limiting toxicities in this study were hyperbilirubinaemia, elevated transaminase levels and maculo-papular rash experienced at 70 mg/ m2/ day (2 ALL patients; see section 4.9).
Les facteurs dose-limitants de cette étude étaient l’ hyperbilirubinémie, des transaminases élevées et une éruption maculopapulaire apparus à une dose de 70 mg/ m²/ jour (2 patients LAL; voir rubrique 4.9).
A multi-centre, phase II, open-label, non-comparative study of clofarabine was conducted to determine the overall remission (OR) rate in heavily pretreated patients (≤ 21 years old at initial diagnosis) with relapsed or refractory ALL defined using the French-American-British classification.
Une étude multicentrique non-comparative de phase II en ouvert de la clofarabine a été menée afin de déterminer le taux de rémission globale (RG) chez des patients lourdement prétraités (≤ 21 ans au moment du diagnostic initial) avec LAL en rechute ou réfractaire selon la classification FAB (French- American-British classification).
The maximum tolerated dose identified in the phase I study described above of 52 mg/ m2/ day clofarabine was
La dose maximum tolérée identifiée au cours de l’ étude de phase I décrite ci-dessus de 52 mg/ m²/ jour de clofarabine a été administrée par perfusion intraveineuse pendant 5 jours consécutifs toutes les 2 à 6 semaines.
The table below summarises the key efficacy results for this study.
Le tableau ci-dessous résume les résultats d’ efficacité clé de cette étude.
Patients with ALL must not have been eligible for therapy of higher curative potential and must have been in second or subsequent relapse and/ or refractory i. e. failed to achieve remission after at least two prior regimens.
Les patients atteints de LAL ne devaient pas avoir été éligibles pour un traitement au potentiel curatif supérieur et devaient avoir vécu au moins deux récidives et/ ou être réfractaire à deux traitements, c’ est à dire qu’ ils n’ ont pas réussi à obtenir de rémission suite à au moins deux régimes thérapeutiques antérieurs.
Before enrolling in the trial, 58 of the 61 patients (95%) had received 2 to 4 different induction regimens and 18/ 61 (30%) of these patients had undergone at least 1 prior haematological stem cell transplant (HSCT).
Avant d’ être inclus dans cette étude, 58 des 61 patients (95%) ont reçu entre 2 et 4 régimes thérapeutiques inducteurs différents et 18/ 61 (30%) de ces patients ont reçu au moins 1 greffe antérieure de cellules souches hématopoïétiques.
The median age of treated patients (37 males, 24 females) was 12 years old.
L’ âge médian des patients traités (37 de sexe masculin, 24 de sexe féminin) était de 12 ans.
Administration of clofarabine resulted in a dramatic and rapid reduction in peripheral leukaemia cells in 31 of the 33 patients (94%) who had a measurable absolute blast count at baseline.
L’ administration de la clofarabine a entraîné une réduction spectaculaire et rapide des cellules leucémiques périphériques chez 31 des 33 patients (94%) dont le nombre absolu de blastes était mesurable à la baseline.
The 12 patients who achieved an overall remission (CR + CRp) had a median survival time of 66.6 weeks as of the data collection cut-off date.
Les 12 patients ayant obtenu une rémission globale (RC + RCp) montraient un temps de survie médian de 66,6 semaines à la date butoir de recueil des données.
Responses were seen in different immunophenotypes of ALL, including pre-B cell and T-cell.
Des réponses ont été observées chez les différents immunophénotypes de LAL, notamment ceux du type pré-B et T.
Although transplantation rate was not a study endpoint, 10/ 61 patients (16%) went on to receive a HSCT after treatment with clofarabine (3 after achieving a CR, 2 after a CRp, 3 after a PR, 1 patient that was considered a treatment failure by the IRRP and 1 that was considered not evaluable by the IRRP).
10 patients (16%) ont pu subir une greffe de cellules souches hématopoïétiques après le traitement par clofarabine (3 ayant obtenu une RC, 2 après une RCp, 3 après une RP, 1 patient considéré comme ayant échoué au traitement par le comité indépendant d’ analyse des réponses et 1 considéré comme impossible à évaluer par ce même comité).
Response durations are confounded in patients who received a HSCT.
Les durées de réponse étaient confondantes chez les patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Efficacy results from the pivotal study in patients (≤ 21 years old at initial diagnosis) with relapsed or refractory ALL after at least two prior regimens Response
Résultats d’ efficacité issus de l’ étude pivot portant sur des patients (≤ 21 ans au moment du diagnostic initial) atteints de LAL en rechute ou réfractaire après au moins deux régimes thérapeutiques antérieurs Catégorie de
ITT*
ITT*
Median duration of
Durée médiane de la Temps de progression
Median time to
Survie globale
Median overall
Réponse
category
patients
remission (weeks) (95% CI)
(IC à 95%)
progression (weeks)** (95% CI)
(IC à 95%)
survival (weeks) (95% CI)
(IC à 95%) Rémission globale
28.6 (9.7 to 58.6) 47.9 (6.1 to -)
(6,1 à -)
37.0 (15.4 to 61.9) 56.1 (13.7 to -)
(13,7 à -)
66.6 (53.7 to 89.4) 66.6 (66.6 to 89.4)
(66,6 à 89,4)
37.0 (9.1 to 39.4)
(4,6
53.7 (9.1 to -)
à 35,4) 5,2
PR
(9,1
5.2 (2.3 to -)
(2,3 à -)
8.6 (6.3 to -)
(6,3 à -)
33.0 (18.1 to -)
(18,1 à -)
11.7 (6.1 to 47.9) N/ A
(6,1 à 47,9) N/ A
20.4 (10.6 to 56.1) 4.0
(10,6 à 56,1)
66.6 (42.0 to 89.4) 7.6
(42,0 à 89,4)
Not evaluable
Impossibles à
(3.4 to 5.1)
(16%)
(6.7 to 12.6)
Totalité des
All patients
patients
5.4 (4.0 to 6.1)
(4,0 à 6,1)
12.9 (7.9 to 18.1)
(7,9 à 18,1)
*ITT = intention to treat. **Patients alive and in remission at the time of last follow up were censored at that time point for the analysis.
*ITT = en intention de traiter. ** Les patients en vie et en rémission au moment du dernier suivi ont été censurés dans l’ analyse à ce même moment.
Clinical safety:
Sécurité clinique:
See section 4.8.
Voir rubrique 4.8.
The pharmacokinetics of clofarabine were studied in 40 patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML.
La pharmacocinétique de la clofarabine a été étudiée chez 40 patients âgés de 2 à 19 ans et atteints de LAL ou de LAM en rechute ou réfractaire.
The patients were enrolled into a single phase I (n = 12) or two phase II (n = 14 / n = 14) safety and efficacy studies, and received multiple doses of clofarabine by intravenous infusion (see section 5.1).
Les patients ont été inclus dans une étude unique de phase I (n = 12) et deux études de phase II (n = 14 / n = 14) de sécurité et d’ efficacité au cours desquelles ils ont reçu des doses multiples de clofarabine par perfusion intraveineuse (voir rubrique 5.1).
10 Pharmacokinetics in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML following administration of multiple doses of clofarabine by intravenous infusion Parameter
Pharmacocinétique des patients âgés de 2 à 19 ans atteints de LAL ou de LAM en rechute ou réfractaire suite à l’ administration de doses multiples de clofarabine par perfusion intraveineuse Paramètre
Estimates based on
Estimations fondées sur une
Estimates based on other
Estimations fondées sur une
non-compartmental analysis (n = 14 / n = 14)
Volume de distribution (état d’ équilibre)
172 l/ m2
non-compartimentale (n = 14 / n = 14) 172 l/ m2
47.1% 27.0%
autre analyse
β half-life of clofarabine
Liaison des protéines plasmatiques Albumine sérique Élimination:
5.2 hours
47,1% 27,0%
Half-life of clofarabine triphosphate
β demi-vie de la clofarabine Demi-vie du clofarabine triphosphate Clairance systémique Clairance rénale
2
5,2 heures 28,8 l/ h/ m2 10,8 l/ h/ m2
> 24 hours
> 24 heures
Renal clearance Dose excreted in urine
Dose éliminée par les urines
Multivariate analysis showed that the pharmacokinetics of clofarabine are weight dependent and although white blood cell (WBC) count was identified as having an impact on clofarabine pharmacokinetics, this did not appear sufficient to individualise a patient’ s dosage regimen based on their WBC count.
11 Une analyse multidimensionnelle a montré que la pharmacocinétique de la clofarabine dépendait du poids et bien que la numération leucocytaire ait été identifiée comme ayant un impact sur la pharmacocinétique de la clofarabine, ce facteur n’ a pas semblé suffisant pour permettre de déterminer un régime posologique pour chacun des patients en fonction de leur numération leucocytaire.
Intravenous infusion of 52 mg/ m2 clofarabine produced equivalent exposure across a wide range of weights.
Une perfusion intraveineuse de 52 mg/ m² de clofarabine a produit une exposition équivalente quel qu’ ait été le poids des patients.
However, Cmax is inversely proportional to patient weight and, therefore, small children may have a higher Cmax at the end of infusion than a typical 40 kg child given the same dose of clofarabine per m2.
Par contre, la Cmax est inversement proportionnelle au poids du patient et, par conséquent, les enfants de faible poids pourront présenter une Cmax plus élevée au terme de la perfusion par rapport à un enfant « typique » de 40 kg ayant reçu la même dose de clofarabine par m².
Accordingly, longer infusion times should be considered in children weighing < 20 kg (see section 4.2).
De ce fait, des temps de perfusion plus longs devront être envisagés chez les enfants pesant < 20 kg (voir rubrique 4.2).
Clofarabine is eliminated by a combination of renal and non-renal excretion.
La clofarabine est éliminée à la fois par voie rénale et non-rénale.
After 24 hours, about 60% of the dose is excreted unchanged in the urine.
Après 24 heures, environ 60% de la dose est éliminée dans les urines sous forme inchangée.
Clofarabine clearance rates appear to be much higher than glomerular filtration rates suggesting filtration and tubular secretion as kidney elimination mechanisms.
Les taux de clairance de la clofarabine semblent être bien plus élevés que la filtration glomérulaire suggérant que la filtration et la sécrétion tubulaire font partie des mécanismes de l’ élimination rénale.
However, as clofarabine is not detectably metabolised by the cytochrome P450 (CYP) enzyme system, pathways of non-renal elimination currently remain unknown.
Par contre, étant donné que la clofarabine n’ a pas été détectée comme étant métabolisée par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP), les voies d’ élimination non-rénales restent actuellement inconnues.
No apparent difference in pharmacokinetics was observed between patients with ALL or AML, or between males and females.
Aucune différence apparente de la pharmacocinétique n’ a été observée entre les patients atteints de LAL et les patients atteints de LAM ni entre les hommes et les femmes.
No relationship between clofarabine or clofarabine triphosphate exposure and either efficacy or toxicity has been established in this population.
Aucun impact sur l’ efficacité ou la toxicité n’ a été établi dans cette population après exposition à la clofarabine ou au clofarabine triphosphate.
Special populations:
Populations spécifiques:
Adults (> 21 and < 65 years old):
Adultes (> 21 et < 65 ans):
There are currently insufficient data to establish the safety and efficacy of clofarabine in adult patients.
Les données actuellement disponibles étant insuffisantes, elles ne nous permettent pas d’ établir un profil de sécurité et d’ efficacité de la clofarabine chez le patient adulte.
However, the pharmacokinetics of clofarabine in adults with relapsed or refractory AML following administration of a single dose of 40 mg/ m2 clofarabine by intravenous infusion over 1 hour were comparable to those described above in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML following administration of 52 mg/ m2 clofarabine by intravenous infusion over 2 hours for 5 consecutive days.
Cependant, la pharmacocinétique de la clofarabine chez l’ adulte souffrant de LAM en rechute ou réfractaire suite à l’ administration d’ une dose unique de 40 mg/ m² de clofarabine par perfusion intraveineuse sur 1 heure était comparable à celle décrite ci-dessus pour les patients âgés de 2 à 19 ans avec LAL et LAM en rechute ou réfractaire suite à l’ administration de 52 mg/ m² de clofarabine par perfusion intraveineuse sur 2 heures pendant 5 jours consécutifs.
Elderly patients (≥ 65 years old):
Sujets âgés (≥ 65 ans):
There are currently insufficient data to establish the safety and efficacy of clofarabine in elderly patients.
Les données actuellement disponibles étant insuffisantes, elles ne nous permettent pas d’ établir le profil de sécurité et d’ efficacité de la clofarabine chez le sujet âgé.
Patients with renal insufficiency:
Patients atteints d’ insuffisance rénale:
There is no experience in patients with renal insufficiency (serum creatinine ≥ 2 x ULN for age) and clofarabine is predominately excreted via the kidneys (see sections 4.3 and 4.4).
Rappelons que la clofarabine est principalement éliminée par le rein (voir rubriques 4.3 et 4.4).
To date, there are limited data on the pharmacokinetics of clofarabine in patients with decreased creatinine clearance.
A ce jour, on ne dispose que de données limitées sur la pharmacocinétique de la clofarabine chez les patients présentant une diminution de la clairance de la créatinine.
However, these data indicate that clofarabine may accumulate in such patients (see figure below and sections 4.2 and 4.4).
Ces données indiquent néanmoins que la clofarabine aurait tendance à s’ accumuler chez ce type de patients (voir le schéma ci-dessous et les rubriques 4.2 et 4.4).
11 Clofarabine AUC0-24 hours by baseline estimated creatinine clearance in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML (n = 11 / n = 12) following administration of multiple doses of clofarabine by intravenous infusion (Creatinine clearance estimated using Schwartz formula) 3000
12 AUC0-24 heures de la clofarabine par rapport à la clairance de la créatinine estimée à la baseline chez des patients âgés de 2 à 19 ans avec LAL ou LAM en rechute ou réfractaire (n = 11 / n = 12) suite à l’ administration de doses multiples de clofarabine par perfusion intraveineuse (estimation de la clairance de la créatinine d’ après la formule de Schwartz)
2500
AUC (0-24 heures) 2500 de la clofarabine
Estimated creatinine clearance (ml/ min)
Clairance de la créatinine estemée (ml/ min)
Patients with hepatic impairment:
Patients atteints d’ insuffisance hépatique:
There is no experience in patients with hepatic impairment (serum bilirubin > 1.5 x ULN plus AST and ALT > 5 x ULN) and the liver is a potential target organ for toxicity (see sections 4.3 and 4.4).
Il n’ y a pas d’ expérience chez l’ insuffisant hépatique (bilirubine sérique > 1,5 x LSN avec ASAT et ALAT > 5 x LSN),. alors que le foie est un organe cible potentiel de la toxicité (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Toxicology studies of clofarabine in mice, rats and dogs showed that rapidly proliferating tissues were the primary target organs of toxicity.
Les études de toxicologie de la clofarabine chez la souris, le rat et le chien ont montré que les tissus à prolifération rapide étaient les organes cibles principaux de la toxicité.
Cardiac effects were observed in rats consistent with cardiomyopathy and contributed to signs of cardiac failure after repeated cycles of treatment.
Des effets cardiaques ont été observés chez le rat, lesquels répondaient à la définition d’ une cardiomyopathie et ont entraîné l’ apparition de signes d’ insuffisance cardiaque suite à des cycles répétés de traitement.
The incidence of these toxicities was dependent on both the dose of clofarabine administered and the duration of treatment.
L’ incidence de ces toxicités était à la fois dépendante de la dose de clofarabine administrée et de la durée du traitement.
They were reported at exposure levels (Cmax) approximately 7 to 13 fold (after 3 or more dosing cycles) or 16 to 35 fold (after one or more dosing cycles) higher than clinical exposures.
On a rapporté ces toxicités à des taux d’ exposition (Cmax) approximativement 7 à 13 fois supérieurs (après 3 cycles de doses ou plus) ou 16 à 35 fois supérieurs (après un ou plusieurs cycles de doses) aux taux d’ expositions cliniques.
The minimal effects seen at lower doses suggest that there is a threshold for toxicities on the heart and nonlinear plasma pharmacokinetics in the rat may play a role in the observed effects.
Les effets minimes observés à des doses inférieures suggèrent qu’ il existe un seuil de toxicité pour le cœ ur et que la pharmacocinétique plasmatique non linéaire du rat peut avoir joué un rôle dans les effets observés.
The potential risk for humans is unknown.
Le risque potentiel pour l’ être humain reste inconnu.
Glomerulonephropathy was reported in rats at exposure levels 3 to 5 fold higher than the clinical AUC after 6 dosing cycles of clofarabine.
On a rapporté une néphropathie glomérulaire chez le rat à des taux d’ exposition 3 à 5 fois plus élevés que l’ AUC clinique après 6 cycles d’ administration de doses de clofarabine.
It was characterised by minor thickening of the glomerular basement membrane with only slight tubular damage and was not associated with changes in serum chemistry.
Cette affection se caractérisait par un épaississement mineur de la membrane basale glomérulaire avec lésion tubulaire uniquement légère et non associé à des modifications des paramètres sériques.
Hepatic effects were observed in rats following chronic administration of clofarabine.
On a observé des effets hépatiques chez le rat suite à une administration chronique de clofarabine.
These likely represent the superimposition of degenerative and regenerative changes as a result of treatment cycles, and were not associated with changes in serum chemistry.
Ces effets hépatiques illustrent probablement une superposition de modifications dégénératives et régénératrices résultant des cycles de traitement et n’ étaient pas associés à des modifications des paramètres sériques.
Histological evidence of hepatic effects was seen in dogs following acute administration of high doses, but was also not accompanied by changes in serum chemistry.
Un argument histologique en faveur de conséquences hépatiques a été observé chez le chien suite à une administration aiguë de doses élevées, lequel n’ était pas non plus accompagné de modifications des paramètres sériques.
Dose related toxicities on male reproductive organs were observed in mice, rats and dogs.
13 Des toxicités dose-dépendantes sur les organes reproducteurs mâles ont été observées chez la souris, le rat et le chien.
These effects included bilateral degeneration of the seminiferous epithelium with retained spermatids and atrophy of interstitial cells in rats at exaggerated exposure levels (150 mg/ m2/ day), and cell degeneration of the epididymis and degeneration of the seminiferous epithelium in dogs at clinically relevant exposure levels (> 7.5 mg/ m2/ day clofarabine).
Ces effets comprenaient une dégénérescence bilatérale de l’ épithélium séminifère avec rétention des spermatides et atrophie des cellules interstitielles chez le rat à des taux d’ exposition exagérés (150 mg/ m²/ jour), ainsi qu’ une dégénérescence cellulaire de l’ épididyme et une dégénérescence de l’ épithélium séminifère chez le chien à des taux d’ exposition cliniquement pertinents (> 7,5 mg/ m2/ jour de clofarabine).
12 Delayed ovarian atrophy or degeneration and uterine mucosal apoptosis were observed in female mice at the only dose used of 225 mg/ m2/ day clofarabine.
Une atrophie retard de l’ ovaire ou une dégénérescence et apoptose de la muqueuse utérine ont été observées chez la souris femelle à la dose uniquement utilisée de 225 mg/ m2/ jour de clofarabine.
Clofarabine was teratogenic in rats and rabbits.
La clofarabine était tératogène chez le rat et le lapin.
Increases in postimplantation loss, reduced foetal body weights and decreased litter sizes together with increases in the number of malformations (gross external, soft tissue) and skeletal alterations (including retarded ossification) were reported in rats receiving doses which produced approximately 2 to 3 fold the clinical exposure (54 mg/ m2/ day) and in rabbits receiving 12 mg/ m2/ day clofarabine.
Une augmentation des pertes post-implantatoires, une réduction des poids corporels fœ taux et une réduction des tailles des portées associée à une augmentation du nombre de malformations (externes marquées, tissus souples) et d’ altérations du squelette (notamment un retard de l’ ossification) ont été rapportées chez le rat recevant des doses produisant approximativement 2 à 3 fois l’ exposition clinique (54 mg/ m²/ jour) et chez le lapin recevant 12 mg/ m²/ jour de clofarabine (absence de données sur l’ exposition chez le lapin).
(There are no exposure data in rabbits.) The threshold for developmental toxicity was considered to be 6 mg/ m2/ day in rats and 1.2 mg/ m2/ day in rabbits.
Le seuil de toxicité congénitale a été considéré de 6 mg/ m²/ jour chez le rat et de 1,2 mg/ m²/ jour chez le lapin.
The no-observable effect level for maternal toxicity in rats was 18 mg/ m2/ day and in rabbits was more than 12 mg/ m2/ day.
Le taux d’ effets non observables de toxicité maternelle chez le rat était de 18 mg/ m²/ jour et de plus de 12 mg/ m²/ jour chez le lapin.
No fertility studies have been conducted.
Aucune étude sur la fertilité n’ a été réalisée.
Genotoxicity studies demonstrated that clofarabine was not mutagenic in the bacterial reverse mutation assay, but did induce clastogenic effects in the non-activated chromosomal aberration assay in Chinese Hamster Ovary (CHO) cells and in the in vivo rat micronucleus assay.
Des études de la génotoxicité ont montré que la clofarabine n’ était pas mutagène au cours du test de mutation reverse bactérienne, mais qu’ elle entraînait des effets clastogènes au cours du test d’ aberration chromosomique inactivé sur des cellules d’ ovaire de hamster chinois (CHO) et du test du micronoyau in vivo chez le rat.
No carcinogenicity studies have been performed.
Aucune étude de carcinogénicité n’ a été réalisée.
Sodium chloride Water for injections
Chlorure de sodium Eau pour préparations injectables
The diluted sterile concentrate is chemically and physically stable for 3 days at 2 to 8°C and at room temperature.
Le médicament dilué est chimiquement et physiquement stable pendant 3 jours à une température comprise entre 2 et 8°C et à température ambiante.
From a microbiological point of view, it should be used immediately.
D’ un point de vue microbiologique, il doit être utilisé immédiatement.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8°C unless dilution has taken place under controlled and validated aseptic conditions.
En cas d’ utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation seront sous la responsabilité de l’ utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C à moins que la dilution n’ ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
For storage conditions of the diluted medicinal product, see section 6.3.
Pour connaître les conditions de stabilité du médicament dilué, voir la rubrique 6.3.
6.5 Nature and contents of container
14 6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur
20 ml, Type I glass vial with bromobutyl rubber stopper, polypropylene flip-off cap and aluminium overseal.
Flacon en verre de type I de 20 ml muni d’ un bouchon en caoutchouc bromobutyl, d’ un opercule de type « flip-off » en polypropylène et d’ une bague de sertissage en aluminium.
The vials contain 20 ml sterile concentrate and are packaged in a box.
Les flacons contiennent 20 ml de solution à diluer pour perfusion et sont disponibles dans une boîte.
Each box contains 3, 4, 10 or 20 vials.
Chaque boîte peut contenir 3, 4, 10 ou 20 flacons.
13 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Précautions particulières d’ élimination et manipulation
Evoltra 1 mg/ ml concentrate for solution for infusion must be diluted prior to administration.
Evoltra 1 mg/ ml, solution à diluer pour perfusion, doit être reconstitué avant administration.
It should be filtered through a sterile 0.2 micrometre syringe filter and then diluted with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) intravenous infusion to produce a total volume according to the examples given in the table below.
La solution sera filtrée grâce à un filtre seringue stérile de 0,2 micromètre et ensuite diluée dans une solution pour perfusion intraveineuse de chlorure de sodium de 9 mg/ ml (0,9%) afin d’ obtenir un volume total correspondant aux exemples présentés dans le tableau ci-dessous.
However, the final dilution volume may vary depending on the patient’ s clinical status and physician discretion.
Notons que le volume de dilution final dépendra de l’ état clinique du patient et sera déterminé à la discrétion du médecin.
(If the use of a 0.2 micrometre syringe filter is not feasible, the sterile concentrate should be pre-filtered with a 5 micrometre filter, diluted and then administered through a 0.22 micrometre in-line filter.)
(Si l’ utilisation d’ un filtre seringue de 0,2 micromètre n’ est pas possible, la solution à diluer pour perfusion devra être pré-filtrée avec un filtre de 5 micromètres, diluée, puis administrée par l’ intermédiaire d’ un filtre de 0,22 micromètre pré-implanté sur la ligne de perfusion).
Suggested dilution schedule based on the recommended dosage of 52 mg/ m2/ day clofarabine
Suggestion d’ un profil de dilution respectant la posologie recommandée de 52 mg/ m²/ jour de clofarabine
Body surface area (m2) ≤ 1.44 1.45 to 2.40 2.41 to 2.50
Surface corporelle (m2) ≤ 1,44
Sterile concentrate (ml)* ≤ 74.9 75.4 to 124.8 125.3 to 130.0
à diluer (ml)* ≤ 74,9
Total diluted volume 100 ml 150 ml 200 ml
Volume dilué total 100 ml
*Each ml of concentrate contains 1 mg of clofarabine.
* Chaque ml de solution à diluer contient 1 mg de clofarabine.
Therefore, for patients with a body surface area ≤ 0.38 m2, the partial contents of a single vial will be required to produce the recommended daily dosage of clofarabine.
Par conséquent, pour les patients ayant une surface corporelle ≤ 0,38 m2, le contenu partiel d’ un seul flacon sera suffisant pour obtenir la posologie quotidienne recommandée de clofarabine.
However, for patients with a body surface area > 0.38 m2, the contents of between 1 to 7 vials will be required to produce the recommended daily dosage of clofarabine.
A l’ inverse, pour les patients dont la surface corporelle est > 0,38 m2, les contenus de 1 à 7 flacons seront nécessaires pour obtenir la posologie quotidienne recommandée de clofarabine.
The diluted sterile concentrate should be a clear, colourless solution.
Vérifiez que le médicament dilué est bien une solution transparente et incolore.
Visually inspect for particulate matter and discolouration prior to administration.
Procédez à une inspection visuelle afin d’ éliminer la possibilité de matière particulaire et de décoloration avant de pratiquer l’ administration.
Any unused product must be discarded.
Tout produit non utilisé devra être éliminé.
Procedures for proper handling of antineoplastic agents should be observed.
Les procédures concernant la manipulation des agents antinéoplasiques devront être strictement suivies.
Cytotoxic medicinal products should be handled with caution.
Les médicaments cytotoxiques devront être manipulés avec précaution.
The use of disposable gloves and protective garments is recommended when handling Evoltra.
Il est recommandé d’ utiliser des gants jetables et un équipement de protection pour manipuler Evoltra.
If the product comes into contact with eyes, skin or mucous membranes, rinse immediately with copious amounts of water.
En cas de contact avec les yeux, la peau ou les muqueuses, procédez à un rinçage immédiat et abondant à l’ eau claire.
Evoltra should not be handled by pregnant women.
Evoltra ne doit en aucun cas être manipulé par la femme enceinte.
Genzyme Europe BV Gooimeer 10 1411DD Naarden The Netherlands
Genzyme Europe BV Gooimeer 10 1411DD Naarden Pays-Bas
Tel: +31 (0)35 699 12 00 Fax: +31 (0) 35 694 32 14
Tél +31 (0)35 699 12 00 Fax: +31 (0) 35 694 32 14
EU/ 1/ 06/ 334/ 001 3 vials EU/ 1/ 06/ 334/ 002 4 vials EU/ 1/ 06/ 334/ 003 10 vials EU/ 1/ 06/ 334/ 004 20 vials
EU/ 1/ 06/ 334/ 001 3 flacons EU/ 1/ 06/ 334/ 002 4 flacons EU/ 1/ 06/ 334/ 003 10 flacons EU/ 1/ 06/ 334/ 004 20 flacons
29 May 2006.
29 mai 2006
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FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
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