qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that A771726, the primary metabolite of leflunomide, is not dialysable.
Les études réalisées tant chez les patients hémodialysés que chez les patients sous DPCA (dialyse péritonéale continue ambulatoire) montrent que le A 771726, métabolite principal du léflunomide, n’ est pas dialysable.
Pharmacotherapeutic group: selective immunosuppressive agents, ATC code:
Classe pharmaco-thérapeutique: immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC:
Human pharmacology
Pharmacologie humaine
Leflunomide is a disease-modifying anti-rheumatic agent with antiproliferative properties.
Le léflunomide est un traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde possédant des propriétés anti- prolifératives.
Animal pharmacology
Pharmacologie animale
Leflunomide is effective in animal models of arthritis and of other autoimmune diseases and transplantation, mainly if administered during the sensitisation phase.
Le léflunomide est efficace dans les modèles animaux d'arthrite, ainsi que dans des maladies auto- immunes et en transplantation, principalement s’ il est administré en phase de sensibilisation.
It has immunomodulating/ immunosuppressive characteristics, acts as an antiproliferative agent, and displays anti-inflammatory properties.
Il présente des caractéristiques immunomodulatrices / immunosuppressives, se comporte comme un agent antiprolifératif et possède des propriétés anti-inflammatoires.
Leflunomide exhibits the best protective effects on animal models of autoimmune diseases when administered in the early phase of the disease progression.
Dans les modèles animaux, le léflunomide a montré les meilleurs effets protecteurs vis-à-vis des maladies auto-immunes quand il était administré à la phase précoce de progression de la maladie.
In vivo, it is rapidly and almost completely metabolised to A771726 which is active in vitro, and is presumed to be responsible for the therapeutic effect.
In vivo, il est rapidement et presque totalement métabolisé en A 771726, actif in vitro, et que l'on suppose être le responsable de l’ effet thérapeutique.
A771726, the active metabolite of leflunomide, inhibits the human enzyme dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) and exhibits antiproliferative activity.
Le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, inhibe l’ enzyme humaine dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) et a une action anti-prolifératrice.
Rheumatoid arthritis
11 Polyarthrite rhumatoïde
The efficacy of Arava in the treatment of rheumatoid arthritis was demonstrated in 4 controlled trials (1 in phase II and 3 in phase III).
L’ efficacité d’ Arava dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde a été démontrée dans 4 études contrôlées (1 de phase II et 3 de phase III).
The phase II trial, study YU203, randomised 402 subjects with active rheumatoid arthritis to placebo (n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) or 25 mg/ day (n=104).
L’ étude de phase II, étude YU203 randomisée, a porté sur 402 sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités sous placebo (n = 102), léflunomide 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) ou 25 mg/ j (n = 104).
The treatment duration was 6 months.
La durée du traitement était de 6 mois.
All leflunomide patients in the phase III trials used an initial dose of 100 mg for 3 days.
Tous les patients sous léflunomide dans les essais de phase III ont reçu une dose initiale de 100 mg pendant 3 jours.
Study MN301 randomised 358 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=133), sulphasalazine 2 g/ day (n=133), or placebo (n=92).
L’ étude MN301 randomisée a porté sur 358 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, et traités par léflunomide 20 mg/ j (n = 133), sulfasalazine 2 g/ j (n = 133) ou placebo (n = 92).
Treatment duration was 6 months.
La durée du traitement était de 6 mois.
Study MN303 was an optional 6-month blinded continuation of MN301 without the placebo arm, resulting in a 12-month comparison of leflunomide and sulphasalazine.
L’ étude MN303 était une poursuite facultative de l’ étude MN301, en aveugle, sur 6 mois, sans bras placebo, permettant ainsi une comparaison sur 12 mois du léflunomide versus sulfasalazine.
Study MN302 randomised 999 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=501) or methotrexate at 7.5 mg/ week increasing to 15 mg/ week (n=498).
L’ étude MN302 randomisée a porté sur 999 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités par léflunomide 20 mg/ j (n = 501) ou méthotrexate à 7,5 mg/ semaine, augmenté jusqu’ à 15 mg/ semaine (n = 498).
Folate supplementation was optional and only used in 10% of patients.
Une supplémentation folique était facultative et utilisée uniquement chez 10% des patients.
Treatment duration was 12-months.
La durée du traitement était de 12 mois.
Study US301 randomised 482 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=182), methotrexate 7.5 mg/ week increasing to 15 mg/ week (n=182), or placebo (n=118).
L’ étude US301 randomisée a porté sur 482 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités par léflunomide 20 mg/ j (n = 182), méthotrexate à 7,5 mg/ semaine, augmenté jusqu’ à 15 mg/ semaine (n = 182) ou placebo (n = 118).
All patients received folate 1 mg bid.
Tous les patients ont reçu des folates à la dose de 1 mg deux fois par jour.
Treatment duration was 12 months.
La durée du traitement était de 12 mois.
Leflunomide at a daily dose of at least 10 mg (10 to 25 mg in study YU203, 20 mg in studies MN301 and US301) was statistically significantly superior to placebo in reducing the signs and symptoms of rheumatoid arthritis in all 3 placebo-controlled trials.
Le léflunomide à la dose journalière d’ au moins 10 mg (10 à 25 mg dans l’ étude YU203, 20 mg dans l’ étude MN301 et US301) a été significativement supérieur au placebo dans la réduction des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde dans les 3 essais contrôlés versus placebo.
The ACR (American College of Rheumatology) response rates in study YU203 were 27.7% for placebo, 31.9% for 5 mg, 50.5% for 10 mg and 54.5% 11 for 25 mg/ day.
Le taux de réponse ACR (American College of Rheumatology) dans l’ étude YU203 était de 27,7% pour le placebo, 31,9% pour léflunomide 5 mg, 50,5% pour léflunomide 10 mg et 54,5% pour léflunomide 25 mg/ j.
28.6% (study MN301), and 49.4% vs.
Dans les essais de phase III, les taux de réponses ACR pour léflunomide 20 mg/ j versus placebo étaient respectivement de 54,6% versus 28,6% (étude MN301), et 49,4% versus 26,3% (étude US301).
26.3% (study US301). After 12 months with active treatment, the ACR response rates in leflunomide patients were 52.3% (studies MN301/ 303), 50.5% (study MN302) and 49.4% (study US301), compared to 53.8% (studies MN301/ 303) in sulphasalazine patients, 64.8% (study MN302), and 43.9% (study US301) in methotrexate patients.
Après 12 mois de traitement actif, les taux de réponse ACR chez les patients sous léflunomide étaient de 52,3% (études MN301/ 303), 50,5% (étude MN302) et 49,4% (étude US301), comparé à 53,8% (étude MN301/ 303) chez les patients sous sulfasalazine, 64,8% (étude MN302) et 43,9% (étude US301) chez les patients sous méthotrexate.
In study MN302 leflunomide was significantly less effective than methotrexate.
Dans l’ étude MN302, le léflunomide était significativement moins efficace que le méthotrexate.
However, in study US301 no significant differences were observed between leflunomide and methotrexate in the primary efficacy parameters.
Cependant, dans l’ étude US301, aucune différence significative n’ a été observée entre le léflunomide et le méthotrexate sur les critères principaux d’ efficacité.
No difference was observed between leflunomide and sulphasalazine (study MN301).
Aucune différence n’ a été observée entre le léflunomide et la sulfasalazine (étude MN301).
The leflunomide treatment effect was evident by 1 month, stabilised by 3 to 6 months and continued throughout the course of treatment.
L’ effet du traitement par le léflunomide est significatif à 1 mois, stabilisé entre 3 et 6 mois et se poursuit tout au long du traitement.
A randomised, double-blind, parallel-group non-inferiority study compared the relative efficacy of two different daily maintenance doses of leflunomide, 10 mg and 20 mg.
Une étude randomisée de non infériorité, en double-aveugle, en groupes parallèles, a comparé l'efficacité relative de deux doses journalières d'entretien de léflunomide, 10 mg et 20 mg.
From the results it can be concluded that efficacy results of the 20 mg maintenance dose were more favourable, on the other hand, the safety results favoured the 10 mg daily maintenance dose.
Les résultats indiquent que la dose d'entretien à 20 mg/ jour a été plus efficace et que la dose d'entretien à 10 mg/ jour a été mieux tolérée.
Paediatrics
Données pédiatriques
Leflunomide was studied in a single multicenter, randomized, double-blind, active-controlled trial in 94 patients (47 per arm) with polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis.
Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée chez 94 patients (47 par bras) présentant une arthropathie idiopathique juvénile.
Patients were 3– 17 years of age with active polyarticular course JRA regardless of onset type and naive to methotrexate or leflunomide.
Les patients étaient âgés de 3 à 17 ans avec une arthropathie idiopathique juvénile, quelque soit le mode de survenue de la maladie, et sans traitement antérieur par méthotrexate ou léflunomide.
In this trial, the loading dose and maintenance dose of leflunomide was based on three weight categories :< 20kg, 20-40 kg, and > 40kg.
Dans cette étude, les doses de charge et d’ entretien de léflunomide ont été établies selon trois catégories de poids: < 20 kg, entre 20 et 40 kg et > 40 kg.
After 16 weeks treatment, the difference in response rates was statistically significant in favour of methotrexate for the JRA Definition of Improvement (DOI) ≥ 30% (p=0.02).
Après 16 semaines de traitement, la différence de taux de réponse a été statistiquement significative en faveur du méthotrexate selon le DOI (Definition Of Improvement ≥ 30%) (p=0.02).
In responders, this response was maintained during 48 weeks.
Chez les patients répondeurs, l’ amélioration a été maintenue pendant 48 semaines (voir rubrique 4.2).
The pattern of adverse events of leflunomide and methotrexate seems to be similar, but the dose used in lighter subjects resulted in a relatively low exposure (see section 5.2).
12 Les profils de tolérance du léflunomide et du méthotrexate semblent être comparables, mais les doses utilisées chez les patients de faible poids ont conduit à une exposition relativement faible (cf. rubrique 5.2).
These data do not allow an effective and safe dose recommendation.
Ces données ne permettent pas de recommander une dose efficace et sûre.
The efficacy of Arava was demonstrated in one controlled, randomised, double blind study 3L01 in 188 patients with psoriatic arthritis, treated at 20mg/ day.
L’ efficacité d’ Arava a été démontrée dans une étude contrôlée, randomisée, en double-aveugle, étude 3L01, chez 188 patients atteints de rhumatisme psoriasique et traités par léflunomide 20 mg/ jour.
Leflunomide 20mg/ day was significantly superior to placebo in reducing the symptoms of arthritis in patients with psoriatic arthritis: the PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) responders were 59% in the leflunomide group and 29.7% in the placebo group by 6 months (p < 0.0001).
Le léflunomide 20 mg/ jour a été significativement supérieur au placebo dans la réduction des symptômes de la maladie chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique: le taux de répondeurs PsARC (Critère de Réponse du traitement du Rhumatisme Psoriasique) était de 59% dans le groupe léflunomide et de 29,7% dans le groupe placebo à 6 mois (p < 0,0001).
The effect of leflunomide on improvement of function and on reduction of skin lesions was modest.
L’ effet du léflunomide sur l’ amélioration de la capacité fonctionnelle et sur la réduction des lésions cutanées a été modeste.
Leflunomide is rapidly converted to the active metabolite, A771726, by first-pass metabolism (ring opening) in gut wall and liver.
Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A 771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie.
In a study with radiolabelled 14C-leflunomide in three healthy volunteers, no unchanged leflunomide was detected in plasma, urine or faeces.
Lors d'une étude ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces.
In other studies, unchanged leflunomide levels in plasma have rarely been detected, however, at ng/ ml plasma levels.
Dans d’ autres études, des taux de léflunomide inchangé ont cependant été rarement détectés dans le plasma, à des niveaux plasmatiques de l’ ordre du ng/ ml.
The only plasma-radiolabelled metabolite detected was A771726.
Le seul métabolite plasmatique radiomarqué détecté était le A 771726.
This metabolite is responsible for essentially all the in-vivo activity of Arava.
Ce métabolite est responsable de la plupart de l’ activité in vivo de l’ Arava.
Excretion data from the 14C study indicated that at least about 82 to 95% of the dose is absorbed.
Les données sur l’ excrétion obtenues dans l’ étude avec le léflunomide radiomarqué montrent qu’ au moins 82 à 95% de la dose est absorbée. Le temps nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques de A 771726 est très variable.
The time to peak plasma concentrations of A771726 is very variable; peak plasma levels can occur between 1 hour and 24 hours after single administration.
Les niveaux plasmatiques au pic peuvent être atteints entre 1 et 24 heures après administration unique.
Due to the very long half-life
Le léflunomide peut être administré avec les repas, la quantité absorbée étant comparable à jeun et en post-prandial.
12 of A771726 (approximately 2 weeks), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady-state levels of A771726.
Du fait de la demi-vie très longue du A 771726 (environ 2 semaines), une dose de charge de 100 mg par jour pendant 3 jours a été utilisée pour atteindre plus rapidement les taux plasmatiques à l’ équilibre du A 771726.
Without a loading dose, it is estimated that attainment of steady-state plasma concentrations would require nearly two months of dosing.
En l’ absence d’ une dose de charge, on estime qu’ une période d’ environ 2 mois de traitement pourrait être nécessaire pour atteindre les concentrations à l’ équilibre.
In multiple dose studies in patients with rheumatoid arthritis, the pharmacokinetic parameters of A771726 were linear over the dose range of 5 to 25 mg.
Dans les études en doses répétées conduites chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les paramètres pharmacocinétiques du A 771726 étaient linéaires pour les doses comprises entre 5 et 25 mg.
In these studies, the clinical effect was closely related to the plasma concentration of A771726 and to the daily dose of leflunomide.
Dans ces études, l’ effet clinique s’ est révélé étroitement lié aux taux plasmatiques d’ A 771726 et à la dose quotidienne de léflunomide.
At a dose level of 20 mg/ day, average plasma concentration of A771726 at steady state is approximately 35 µg/ ml.
A la dose de 20 mg / jour, la concentration plasmatique moyenne du A 771726 à l’ équilibre est d’ environ 35 µg/ ml.
At steady state plasma levels accumulate about 33- to 35-fold compared with single dose.
Les taux d’ équilibre plasmatique après doses répétées sont 33 à 35 fois ceux observés après dose unique.
In human plasma, A771726 is extensively bound to protein (albumin).
Dans le plasma humain, le A 771726 est lié de façon importante aux protéines (à l’ albumine).
The unbound fraction of A771726 is about 0.62%.
La fraction non liée de l’ A 771726 est de 0,62%.
Binding of A771726 is linear in the therapeutic concentration range.
La liaison de l’ A 771726 est linéaire pour les concentrations plasmatiques thérapeutiques.
Binding of A771726 appeared slightly reduced and more variable in plasma from patients with rheumatoid arthritis or chronic renal insufficiency.
La liaison plasmatique de l’ A 771726 est apparue légèrement diminuée et plus variable chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d’ insuffisance rénale chronique.
The extensive protein binding of A771726 could lead to displacement of other highly-bound drugs.
La liaison protéique importante de l’ A 771726 est susceptible d’ entraîner un déplacement d’ autres médicaments à forte liaison protéique.
In vitro plasma protein binding interaction studies with warfarin at clinically relevant concentrations, however, showed no interaction.
Les études d’ interaction au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques, réalisées in vitro avec la warfarine à des concentrations équivalentes à celles obtenues en clinique, n’ ont toutefois montré aucune interaction.
Similar studies showed that ibuprofen and diclofenac did not displace A771726, whereas the unbound fraction of A771726 is increased 2- to 3-fold in the presence of tolbutamide.
Des études similaires ont montré que l’ ibuprofène et le diclofénac ne déplaçaient pas le A 771726, alors que la fraction non liée de l’ A 771726 était doublée ou triplée en présence de tolbutamide.
A771726 displaced ibuprofen, diclofenac and tolbutamide but the unbound fraction of these drugs is only increased by 10% to 50%.
Le A 771726 a déplacé l’ ibuprofène, le diclofénac et le tolbutamide, mais la fraction non liée de ces
There is no indication that these effects are of clinical relevance.
Aucun élément n’ indique que ces effets aient une signification clinique.
Consistent with extensive protein binding A771726 has a low apparent volume of distribution (approximately 11 litres).
En accord avec sa forte liaison protéique, le A 771726 a présenté un faible volume de distribution apparent (d’ environ 11 litres).
There is no preferential uptake in erythrocytes.
Il n’ y a pas de capture préférentielle par les érythrocytes.
Leflunomide is metabolised to one primary (A771726) and many minor metabolites including TFMA (4-trifluoromethylaniline).
Le léflunomide est métabolisé en un métabolite principal (le A 771726) et en plusieurs métabolites mineurs, dont le TFMA (4-trifluorométhylaniline).
The metabolic biotransformation of leflunomide to A771726 and subsequent metabolism of A771726 is not controlled by a single enzyme and has been shown to occur in microsomal and cytosolic cellular fractions.
La biotransformation métabolique du léflunomide en A 771726 et la métabolisation par la suite de l’ A 771726 ne sont pas contrôlées par une seule enzyme et ont lieu au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques.
Interaction studies with cimetidine (non-specific cytochrome P450 inhibitor) and rifampicin (non-specific cytochrome P450 inducer), indicate that in vivo CYP enzymes are involved in the metabolism of leflunomide only to a small extent.
Les études d’ interaction avec la cimétidine (inhibiteur non spécifique des cytochromes P 450) et la rifampicine (inducteur non spécifique des cytochromes P 450) montrent, qu’ in vivo, les enzymes CYP ne sont que faiblement impliquées dans le métabolisme du léflunomide.
Elimination of A771726 is slow and characterised by an apparent clearance of about 31 ml/ hr.
L’ élimination de l’ A 771726 est lente et caractérisée par une clairance apparente d’ environ 31 ml/ h.
The elimination half-life in patients is approximately 2 weeks.
La demi-vie d’ élimination chez les patients est d’ environ 2 semaines.
After administration of a radiolabelled dose of leflunomide, radioactivity was equally excreted in faeces, probably by biliary elimination, and in urine.
Après administration d’ une dose de léflunomide radiomarquée, la radioactivité a été retrouvée à parts égales dans les selles, probablement par excrétion biliaire, et dans les urines.
A771726 was still detectable in urine and faeces 36 days after a single administration.
Le A 771726 était toujours détectable dans les urines et dans les selles 36 jours après une administration unique.
The principal urinary metabolites were glucuronide products derived from leflunomide (mainly in 0 to 24 hour samples) and an oxanilic acid derivative of A771726.
Les principaux métabolites urinaires ont été les dérivés glucoroconjugués du léflunomide (principalement dans les échantillons de 0 à 24 heures) et un dérivé de l’ acide oxanilique de l’ A 771726.
The principal faecal component was A771726.
Le principal composant fécal a été l’ A 771726.
It has been shown in man that administration of an oral suspension of activated powdered charcoal or colestyramine leads to a rapid and significant increase in A771726 elimination rate and decline in plasma concentrations (see section 4.9).
Chez l’ homme, il a été montré que l’ administration d’ une suspension orale de charbon activé en poudre ou de colestyramine entraîne une augmentation rapide et significative de l’ élimination de l’ A 771726 et une diminution des concentrations plasmatiques (voir rubrique 4.9).
This is thought to be achieved by a gastrointestinal dialysis mechanism and/ or by interrupting enterohepatic recycling.
On suppose que cela fait appel à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ ou à l’ interruption du cycle entéro- hépatique.
Pharmacokinetics in renal failure
Pharmacocinétique chez l’ insuffisant rénal
Leflunomide was administered as a single oral 100 mg dose to 3 haemodialysis patients and 3 patients on continuous peritoneal dialysis (CAPD).
Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à 3 patients hémodialysés et 3 patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).
The pharmacokinetics of A771726 in CAPD subjects appeared to be similar to healthy volunteers.
Les paramètres pharmacocinétiques du A 771726 chez les patients sous DPCA semblent être similaires à ceux constatés chez les volontaires sains.
A more rapid elimination of A771726 was observed in haemodialysis subjects which was not due to extraction of drug in the dialysate.
Une élimination plus rapide du A 771726 a été observée chez les patients hémodialysés qui n’ était pas due à l’ extraction du produit dans le dialysat.
13 Pharmacokinetics in liver failure
Pharmacocinétique chez l’ insuffisant hépatique
No data are available regarding treatment of patients with hepatic impairment.
Aucune donnée n’ est disponible quant au traitement des patients insuffisants hépatiques.
The active metabolite A771726 is extensively protein bound and cleared via hepatic metabolism and biliary secretion.
Le métabolite actif A 771726 se lie de manière importante aux protéines et il est éliminé par métabolisme hépatique et sécrétion biliaire.
These processes may be affected by hepatic dysfunction.
Ces processus sont susceptibles d’ être affectés par un dysfonctionnement hépatique.
Pharmacokinetics in paediatrics
Pharmacocinétique chez l’ enfant
The pharmacokinetics of A771726 following oral administration of leflunomide have been investigated in 73 pediatric patients with polyarticular course Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA) who ranged in age from 3 to 17 years.
La pharmacocinétique de l’ A771726, après une administration orale de léflunomide, a été évaluée chez 73 patients âgés de 3 à 17 ans, présentant une arthropathie idiopathique juvénile.
The results of a population pharmacokinetic analysis of these trials have demonstrated that pediatric patients with body weights ≤ 40 kg have a reduced systemic exposure (measured by Css) of A771726 relative to adult rheumatoid arthritis patients (see section 4.2).
Les résultats d’ une analyse de cinétique de population ont démontré que les patients ayant un poids corporel ≤ 40 kg ont une concentration plasmatique de l’ A771726 (concentration à l’ état d’ équilibre) réduite par rapport aux patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.2).
Pharmacokinetics in elderly
Pharmacocinétique chez le sujet âgé
Pharmacokinetic data in elderly (> 65 years) are limited but consistent with pharmacokinetics in younger adults.
14 Il y a peu de données pharmacocinétiques disponibles chez les sujets âgés (> 65 ans) mais elles sont toutes conformes à celles observées chez les sujets plus jeunes.
Leflunomide, administered orally and intraperitoneally, has been studied in acute toxicity studies in mice and rats.
Le léflunomide, administré par voie orale ou intrapéritonéale, a été évalué par des études de toxicité aiguë chez la souris et le rat.
Repeated oral administration of leflunomide to mice for up to 3 months, to rats and dogs for up to 6 months and to monkeys for up to 1 month's duration revealed that the major target organs for toxicity were bone marrow, blood, gastrointestinal tract, skin, spleen, thymus and lymph nodes.
Une administration orale répétée de léflunomide à la souris sur une période allant jusqu’ à 3 mois, chez le rat et le chien jusqu’ à 6 mois et chez le singe jusqu’ à 1 mois, a montré que les principaux organes cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques.
The main effects were anaemia, leucopenia, decreased platelet counts and panmyelopathy and reflect the basic mode of action of the compound (inhibition of DNA synthesis).
Les principaux effets observés étaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance médullaire globale, ceci reflète le mode d’ action du produit (inhibition de la synthèse de l’ ADN).
In rats and dogs, Heinz bodies and/ or Howell-Jolly bodies were found.
Chez le rat et le chien, des corps de Heinz et/ ou de Howell-Jolly ont été observés.
Other effects found on heart, liver, cornea and respiratory tract could be explained as infections due to immunosuppression.
D’ autres effets observés sur le cœ ur, le foie, la cornée, et l’ appareil respiratoire pourraient être expliqués par des infections dues à l’ immunosuppression.
Toxicity in animals was found at doses equivalent to human therapeutic doses.
La toxicité chez les animaux a été observée à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques humaines.
Leflunomide was not mutagenic.
Le léflunomide n’ était pas mutagène.
However, the minor metabolite TFMA (4-trifluoromethylaniline) caused clastogenicity and point mutations in vitro, whilst insufficient information was available on its potential to exert this effect in vivo.
Cependant, le métabolite mineur TFMA (4- trifluorométhylaniline) s’ est avéré clastogénique et mutagène in vitro, sans information suffisante permettant de se prononcer sur cet effet potentiel in vivo.
In a carcinogenicity study in rats, leflunomide did not show carcinogenic potential.
Le léflunomide n’ a fait preuve d’ aucun potentiel carcinogène lors d’ une étude de carcinogénicité chez le rat.
In a carcinogenicity study in mice an increased incidence of malignant lymphoma occurred in males of the highest dose group, considered to be due to the immunosuppressive activity of leflunomide.
Lors d’ une étude du potentiel carcinogène chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée, considérée comme due à l’ action immunosuppressive du léflunomide.
In female mice an increased incidence, dose-dependent, of bronchiolo-alveolar adenomas and carcinomas of the lung was noted.
Chez les souris femelles, une incidence accrue, dose dépendante, d’ adénomes bronchioloalvéolaires et de cancers du poumon a été observée.
The relevance of the findings in mice relative to the clinical use of leflunomide is uncertain.
La pertinence de ces résultats observés chez la souris sur l’ utilisation clinique du léflunomide est incertaine.
Leflunomide was not antigenic in animal models.
Le léflunomide ne s’ est pas avéré antigénique dans les modèles animaux.
Leflunomide was embryotoxic and teratogenic in rats and rabbits at doses in the human therapeutic range and exerted adverse effects on male reproductive organs in repeated dose toxicity studies.
Le léflunomide est embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses correspondant aux doses thérapeutiques humaines et il a montré des effets toxiques sur les organes de reproduction masculins dans les études de toxicité à dose répétée.
Fertility was not reduced.
La fertilité n’ a pas été réduite.
Maize starch povidone (E1201) crospovidone (E1202) 14 silica colloidal anhydrous magnesium stearate (E470b) lactose monohydrate
Noyau: amidon de maïs povidone (E1201) crospovidone (E1202) silice colloïdale anhydre stéarate de magnésium (E470b) lactose monohydraté.
Talc (E553b) hypromellose (E464) titanium dioxide (E171) macrogol 8000
Pelliculage: talc (E553b) hypromellose (E464) dioxyde de titane (E171) macrogol 8 000
Blister:
Plaquettes thermoformées:
Aluminium / Aluminium blister.
Plaquettes thermoformées aluminium/ aluminium.
Pack sizes:
Contenance:
30 and 100 film-coated tablets.
30 et 100 comprimés pelliculés.
HDPE-wide-necked bottle, 100 ml with screw cap with integrated desiccant container.
Flacon en PEHD à large col, de 100 ml, avec bouchon à vis comportant un déshydratant.
30 and 100 film coated tablets.
30 et 100 comprimés pelliculés.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Précaution particulières d’ élimination et manipulation
EU/ 1/ 99/ 118/ 001-004
EU/ 1/ 99/ 118/ 001– 004
02 September 1999 Date of latest renewal:
02 septembre 1999
02 September 2004
02 septembre 2004
Arava 20 mg film-coated tablets
Arava 20 mg, comprimés pelliculés.
Each film-coated tablet contains 20 mg of leflunomide and 72 mg of lactose.
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de léflunomide, et 72 mg de lactose.
Yellowish to ochre and triangular film-coated tablet, imprinted with ZBO on one side.
Comprimé pelliculé de couleur jaunâtre à ocre, de forme triangulaire, imprimé avec la mention ZBO sur une face.
Leflunomide is indicated for the treatment of adult patients with: • active rheumatoid arthritis as a "disease-modifying antirheumatic drug" (DMARD), • active psoriatic arthritis.
Le léflunomide est indiqué chez l’ adulte: dans la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond, dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif.
Alanine aminotransferase (ALT) (or serum glutamopyruvate transferase SGPT) and a complete blood cell count, including a differential white blood cell count and a platelet count, must be checked simultaneously and with the same frequency: • before initiation of leflunomide, • every two weeks during the first six months of treatment, and • every 8 weeks thereafter (see also section 4.4).
L’ Alanine aminotransférase (ALAT) (ou serum glutamopyruvate transférase (SGPT)) et la numération globulaire complète, comprenant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doivent être contrôlées en même temps et avec la même régularité: avant le début du traitement par le léflunomide, toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et ensuite toutes les 8 semaines (voir aussi rubrique 4.4).
Leflunomide therapy is started with a loading dose of 100 mg once daily for 3 days. • The recommended maintenance dose for rheumatoid arthritis is leflunomide 10 mg to 20 mg once daily.
17 Le traitement par le léflunomide doit être débuté par une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours.
• patients with moderate to severe renal insufficiency, because insufficient clinical experience is available in this patient group,
• patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l’ expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients.
Serious undesirable effects might occur (e. g. hepatotoxicity, haematotoxicity or allergic reactions, see below), even if the treatment with leflunomide has been stopped.
Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple: réactions hépatotoxiques, hématotoxiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’ arrêt du traitement par le léflunomide.
Therefore, when such toxicities occur or if for any other reason A771726 needs to be cleared rapidly from the body, the washout procedure has to be followed.
Cette
The procedure may be repeated as clinically necessary.
18 procédure d’ élimination peut être répétée en fonction de l’ état clinique du patient.
17 For washout procedures and other recommended actions in case of desired or unintended pregnancy see section 4.6.
Concernant la procédure de washout et les mesures recommandées en cas de grossesse désirée ou non, voir rubrique 4.6.
ALT (SGPT) must be checked before initiation of leflunomide and at the same frequency as the complete blood cell count (every two weeks) during the first six months of treatment and every 8 weeks thereafter.
Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement par le léflunomide, puis avec la même régularité que la numération globulaire complète toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 8 semaines.
Since such therapy can lead to additive or even synergistic toxicity (e. g. hepato- or haematotoxicity), combination with another DMARD (e. g. methotrexate) is not advisable.
Puisque une telle thérapeutique peut conduire à une toxicité additive ou même synergique (exemple: hépato ou hématotoxicité), une association avec un autre traitement de fond (par exemple le méthotrexate) n’ est
18 Switching to other treatments
Remplacement par d’ autres traitements
In the event that severe, uncontrolled infections occur, it may be necessary to interrupt leflunomide treatment and administer a washout procedure as described below.
En cas de survenue d'une infection sévère non contrôlée, il pourrait s'avérer nécessaire d’ interrompre le traitement par le léflunomide et d'accélérer son élimination par la procédure de washout décrite ci-dessous.
Male patients should be aware of the possible male-mediated foetal toxicity Reliable contraception during treatment with leflunomide should also be guaranteed.
Il convient d’ assurer une contraception efficace pendant le traitement avec le léflunomide.
To minimise any possible risk, men wishing to father a child should consider discontinuing use of leflunomide and taking colestyramine 8 g 3 times daily for 11 days or 50 g of activated powdered charcoal 4 times daily for 11 days.
20 risque éventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d’ interrompre le traitement par le léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, pendant 11 jours, ou du charbon activé en poudre à la dose de 50 g, 4 fois par jour, pendant 11 jours.
In either case the A771726 plasma concentration is then measured for the first time.
Dans chaque cas, les concentrations plasmatiques du A77 1726 sont mesurées une première fois.
19 Washout procedure
Procédure de washout
All of these also resolved, 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
Toutes ces élévations enzymatiques ont été réversibles, 2 d’ entre elles alors que les 2 traitements étaient poursuivis et les 3 autres après arrêt du léflunomide.
Following concomitant administration of a single dose of leflunomide to subjects receiving multiple doses of rifampicin (non-specific cytochrome P450 inducer) A771726 peak levels were increased by approximately 40%, whereas the AUC was not significantly changed.
21 spécifique des cytochromes P 450), les taux plasmatiques de l’ A 771726 ont été augmentés d’ environ 40%, sans modification significative des aires sous la courbe.
In a study in which leflunomide was given concomitantly with a triphasic oral contraceptive pill containing 30 µg ethinyloestradiol to healthy female volunteers, there was no reduction in contraceptive activity of the pill, and A771726 pharmacokinetics were within predicted ranges.
Lors d'une étude dans laquelle des volontaires saines ont reçu du léflunomide associé à une pilule contraceptive orale triphasique contenant 30 µg d’ éthinylestradiol, aucune réduction de l’ activité contraceptive de la pilule n’ a été observée, et la pharmacocinétique de l’ A 771726 est demeurée dans les limites attendues.
20 Vaccinations
Vaccinations
Thereafter, the A771726 plasma concentration must be determined again after an interval of at least 14 days.
22 Ensuite, les taux plasmatiques du A 77 1726 doivent être contrôlés à nouveau après un délai d’ au moins 14 jours.
Washout procedure
Modalité de washout
However, also following either of the washout procedures, verification by 2 separate tests at an interval of at least 14 days and a waiting period of one-and-a-half months between the first occurrence of a plasma concentration below 0.02 mg/ l and fertilisation is required.
Quelle que soit la procédure, on contrôlera les taux plasmatiques à deux reprises à un intervalle d’ au moins 14 jours et on respectera une période d’ attente d’ un mois et demi entre le 1er taux inférieur à 0,02 mg/ l et la grossesse.
21 Women of childbearing potential should be told that a waiting period of 2 years after treatment discontinuation is required before they may become pregnant.
Les femmes en âge de procréer devront être averties de la nécessité d’ une période d’ attente de 2 ans après l’ arrêt du traitement avant d’ envisager une grossesse.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
23 Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
22 Nervous system disorders
Affections du système nerveux
Rare: interstitial lung disease (including interstitial pneumonitis), which may be fatal.
atteinte pulmonaire interstitielle (y compris des pneumopathies interstitielles), pouvant être fatale.
Common:
24 Fréquents:
Rare: severe infections, including sepsis which may be fatal.
Infections sévères, y compris états septiques pouvant être fatals.
Like other agents with immunosuppressive potential, leflunomide may increase susceptibility to infections, including opportunistic infections (see also section 4.4).
Comme les autres produits potentiellement immunosuppresseurs, le léflunomide peut augmenter la sensibilité aux infections, y compris aux infections opportunistes (voir également rubrique 4.4).
23 Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
Tumeurs bénigness, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Administration of activated charcoal (powder made into a suspension) orally or via nasogastric tube (50 g every 6 hours for 24 hours) has been shown to reduce plasma concentrations of the active metabolite A771726 by 37% in 24 hours and by 48% in 48 hours.
L'administration de charbon activé (poudre mise en suspension) par voie orale ou par sonde nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures) s'est avérée abaisser les taux plasmatiques du métabolite actif A 771726 de 37% en 24 heures et de 48% en 48 heures.
24 Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that A771726, the primary metabolite of leflunomide, is not dialysable.
Les études réalisées tant chez les patients hémodialysés que chez les patients sous DPCA (dialyse péritonéale continue ambulatoire) montrent que le A 771726, métabolite principal du léflunomide, n’ est pas dialysable.
Rheumatoid arthritis
26 Polyarthrite rhumatoïde
The ACR (American College of Rheumatology) response rates in study YU203 were 27.7% for placebo, 31.9% for 5 mg, 50.5% for 10 mg and 54.5% for 25 mg/ day.
Le taux de réponse ACR (American College of Rheumatology) dans l’ étude YU203 était de 27,7% pour le placebo, 31,9% pour léflunomide 5 mg, 50,5% pour léflunomide 10 mg et 54,5% pour léflunomide 25 mg/ j.
In 25 study MN302 leflunomide was significantly less effective than methotrexate.
Dans l’ étude MN302, le léflunomide était significativement moins efficace que le méthotrexate.
The pattern of adverse events of leflunomide and methotrexate seems to be similar, but the dose used in lighter subjects resulted in a relatively low exposure (see section 5.2).
27 utilisées chez les patients de faible poids ont conduit à une exposition relativement faible (cf. rubrique 5.2).
Leflunomide can be administered with food, since the extent of absorption is comparable in the fed and fasting state.
Le léflunomide peut être administré avec les repas, la quantité absorbée étant comparable à jeun et en post-prandial.
Due to the very long half-life of A771726 (approximately 2 weeks), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady-state levels of A771726.
Du fait de la demi-vie très longue du A 771726 (environ 2 semaines), une dose de charge de 100 mg par jour pendant 3 jours a été utilisée pour atteindre plus rapidement les taux plasmatiques à l’ équilibre du A 771726.
In these studies, the clinical effect was
Dans les études en doses répétées conduites chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les paramètres pharmacocinétiques du A 771726 étaient linéaires pour les doses comprises entre 5 et 25 mg.
26 closely related to the plasma concentration of A771726 and to the daily dose of leflunomide.
Dans ces études, l’ effet clinique s’ est révélé étroitement lié aux taux plasmatiques d’ A 771726 et à la dose quotidienne de léflunomide.
A771726 displaced ibuprofen, diclofenac and tolbutamide but the unbound fraction of these drugs is only increased by 10% to 50%.
Le A 771726 a déplacé l’ ibuprofène, le diclofénac et le tolbutamide, mais la fraction non liée de ces molécules n’ a été augmentée que de 10 à 50%.
There is no indication that these effects are of clinical relevance.
Aucun élément n’ indique que ces effets aient une
Pharmacokinetics in liver failure
Pharmacocinétique chez l’ insuffisant hépatique
27 Pharmacokinetics in paediatrics
Pharmacocinétique chez l’ enfant
Pharmacokinetic data in elderly (> 65 years) are limited but consistent with pharmacokinetics in younger adults.
Il y a peu de données pharmacocinétiques disponibles chez les sujets âgés (> 65 ans) mais elles sont toutes conformes à celles observées chez les sujets plus jeunes.
Maize starch povidone (E1201) crospovidone (E1202) silica colloidal anhydrous magnesium stearate (E470b) lactose monohydrate
Noyau: amidon de maïs povidone (E1201) crospovidone (E1202) silice colloïdale anhydre stéarate de magnésium (E470b) lactose monohydraté.
Talc(E553b) 28 hypromellose (E464) titanium dioxide (E171) macrogol 8000 yellow ferric oxide (E172)
Pelliculage: talc (E553b) hypromellose (E464) dioxyde de titane (E171) macrogol 8 000
3 years.
30 3 ans.
Store in the original package.
A conserver dans l'emballage extérieur d’ origine.
30, 50 and 100 film-coated tablets.
30,50 et 100 comprimés pelliculés.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Précaution particulères d’ élimination et manipulation
EU/ 1/ 99/ 118/ 005-008 EU/ 1/ 99/ 118/ 010
EU/ 1/ 99/ 118/ 005 – 008 EU/ 1/ 99/ 118/ 010
02 September1999 Date of latest renewal:
02 septembre1999
Arava 100 mg film-coated tablets
Arava 100 mg, comprimés pelliculés.
Each film-coated tablet contains 100 mg of leflunomide and 138.42 mg of lactose.
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de léflunomide, et 138, 42 mg de lactose.
White to almost white, round film-coated tablet with a diameter of about 1 cm, imprinted with ZBP on one side.
Comprimé pelliculé de couleur blanche à pratiquement blanche, de forme ronde d'environ 1 cm de diamètre, imprimé avec la mention ZBP sur une face.
Recent or concurrent treatment with hepatotoxic or haematotoxic DMARDs (e. g. methotrexate) may result in an increased risk of serious adverse reactions; therefore, the initiation of leflunomide treatment has to be carefully considered regarding these benefit/ risk aspects.
Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fond hépatotoxique ou hématotoxique (par exemple le méthotrexate) peut entraîner un risque accru d’ effets indésirables graves; par conséquent, la mise en route d’ un traitement par le léflunomide devra soigneusement évaluer cet aspect de bénéfices/ risques.
Alanine Aminotransferase (ALT) (or serum glutamopyruvate transferase SGPT) and a complete blood cell count, including a differential white blood cell count and a platelet count, must be checked simultaneously and with the same frequency: • before initiation of leflunomide • every two weeks during the first six months of treatment, and • every 8 weeks thereafter (see also section 4.4).
L’ Alanine aminotransférase (ALAT) (ou serum glutamopyruvate transférase (SGPT)) et la numération globulaire complète, comprenant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doivent être contrôlées en même temps et avec la même régularité: avant le début du traitement par le léflunomide, toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et ensuite toutes les 8 semaines (voir aussi rubrique 4.4).
30 Posology
32 Posologie
Leflunomide therapy is started with a loading dose of 100 mg once daily for 3 days. • The recommended maintenance dose for rheumatoid arthritis is leflunomide 10 mg to 20 mg once daily.
Le traitement par le léflunomide doit être débuté par une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours.
Pregnancy must be excluded before start of treatment with leflunomide,
L'existence d'une grossesse devra être exclue avant la mise en route du traitement par le léflunomide,
Serious undesirable effects might occur (e. g. hepatotoxicity, haematotoxicity or allergic reactions, see below), even if the treatment with leflunomide has been stopped.
Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple: réactions hépatotoxiques, hématotoxiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’ arrêt du traitement par le
Therefore, when such toxicities occur or if for any other reason A771726 needs to be cleared rapidly from the body, the washout procedure has to be followed.
Par conséquent, lorsque de tels effets toxiques surviennent ou lorsque, pour toute autre raison le A 77 1726 doit être rapidement éliminé, la procédure de washout devra être suivie.
31 For washout procedures and other recommended actions in case of desired or unintended pregnancy see section 4.6.
Concernant la procédure de washout et les mesures recommandées en cas de grossesse désirée ou non, voir rubrique 4.6.
Since such therapy can lead to additive or even synergistic toxicity (e. g. hepato- or haematotoxicity), combination with another DMARD (e. g. methotrexate) is not advisable.
Puisque une telle thérapeutique peut conduire à une toxicité additive ou même synergique (exemple: hépato ou
32 Switching to other treatments
Remplacement par d’ autres traitements
It is known that medications with immunosuppressive properties - like leflunomide – may cause patients to be more susceptible to infections, including opportunistic infections.
Les médicaments à visée immunosuppressive - tel que le léflunomide - peuvent augmenter la susceptibilité des patients aux infections, y compris les infections opportunistes.
However, animal studies to evaluate this specific risk have not been conducted.
35 Il n’ a pas été conduit d’ étude spécifique chez l’ animal pour évaluer ce risque.
To minimise any possible risk, men wishing to father a child should consider discontinuing use of leflunomide and taking colestyramine 8 g 3 times daily for 11 days or 50 g of activated powdered charcoal 4 times daily for 11 days.
Afin de réduire tout risque éventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d’ interrompre le traitement par le léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, pendant 11 jours, ou du charbon activé en poudre à la dose de 50 g, 4 fois par jour, pendant 11 jours.
33 Washout procedure
Procédure de washout
All elevations resolved 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
Ces anomalies ont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels les traitements ont été poursuivis et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a été interrompu.
All of these also resolved 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
Toutes ces élévations enzymatiques ont été réversibles, 2 d’ entre elles alors que les 2 traitements étaient poursuivis et les 3 autres après arrêt du léflunomide.
An in vivo interaction study with cimetidine (non-specific cytochrome P450 inhibitor) has demonstrated a lack of a significant interaction.
Après administration d’ une