qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The placebo-adjusted improvement in mean 6MWD at week 12 compared to baseline was 30.6 m (95% CI:
Dans l'étude ARIES-1 et ARIES- 2, l'amélioration de la distance moyenne parcourue au TM6 à la semaine 12 était respectivement après ajustement de l'effet placebo, de 30,6 m (IC 95%:
2.9 to 58.3; p=0.008) and 59.4 m (95% CI:
2,9 à 58,3; p = 0,008) et de 59,4 m (IC 95%:
29.6 to 89.3; p < 0.001) for the 5 mg group, in ARIES 1 and 2 respectively.
29,6 à 89,3; p < 0,001) dans le groupe Volibris 5 mg.
The placebo-adjusted improvement in mean 6MWD at week 12 in patients in the 10 mg group in ARIES-1 was 51.4 m (95% CI:
Pour l’ étude ARIES-1, l'amélioration de la distance moyenne parcourue au TM6 à la semaine 12 est de 51,4 m (IC 95%:
26.6 to 76.2; p < 0.001).
26,6 à 76,2; p < 0,001) dans le groupe Volibris 10 mg.
A pre-specified combined analysis of the Phase 3 studies (ARIES-C) was conducted.
Une analyse combinée des études de phase 3 (ARIES-C) conduite selon les modalités préspécifiées a retrouvé une amélioration sur la moyenne des différences observées par rapport au placébo des tests de marche à 6 minutes après 12 semaines de traitement:
The placebo-adjusted mean improvement in 6MWD was 44.6 m (95% CI:
44,6 m (IC 95%:
24.3 to 64.9; p < 0.001) for the 5 mg dose, and 52.5 m (95% CI:
24,3 à 64,9; p < 0,001) dans le groupe Volibris 5 mg et de 52,5 m (IC 95%:
28.8 to 76.2; p < 0.001) for the 10 mg dose.
28,8 à 76,2; p < 0,001) dans le groupe Volibris 10 mg.
In ARIES-2, Volibris (combined dose group) significantly delayed the time to clinical worsening of PAH compared to placebo (p < 0.001), the hazard ratio demonstrated a 80% reduction (95% CI:
9 Dans l’ étude ARIES-2 (groupe recevant des doses combinées), Volibris a significativement retardé l'aggravation clinique de l’ HTAP par rapport au placebo (p < 0,001), le Hazard ratio a démontré une réduction de 80% (IC 95%:
47% to 92%).
47% à 92%).
The measure included: death, lung transplantation, hospitalisation for PAH, atrial septostomy, addition of other PAH therapeutic agents and early escape criteria.
Cette évaluation englobait: le décès, la transplantation, l'hospitalisation pour HTAP, la septostomie auriculaire, l’ ajout d'autres agents thérapeutiques pour le traitement de l’ HTAP.
A statistically significant increase (3.41 ± 6.96) was observed for the combined dose group in the physical functioning scale of the SF-36 Health Survey compared with placebo (-0.20 ± 8.14, p=0.005).
Une amélioration statistiquement significative dans le domaine concernant les fonctions physiques évalué par le questionnaire d'échelle de qualité de vie SF-36 Health Survey, a été observée pour le groupe recevant les doses combinées de Volibris (3,41 ± 6,96) par rapport au placebo (-0,20 ± 8,14, p = 0,005).
Treatment with Volibris led to a statistically significant improvement in Borg Dyspnea Index (BDI) at week 12 (placebo-adjusted BDI of -1.1 (95% CI: -1.8 to -0.4; p=0.019; combined dose group)).
Volibris a amélioré de façon significative la dyspnée évaluée par l'Index de Dyspnée de Borg (IDB) à la semaine 12 après ajustement de l’ effet placebo de -1,1 (IC 95%: -1,8 à -0,4; p = 0,019; groupe recevant la dose combinée).
Long term data
Les données à long terme
Patients enrolled into ARIES 1 and 2 were eligible to enter a long term open label extension study ARIES E (n=383).
Les patients inclus dans les études ARIES 1 et 2 étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension à long terme en ouvert ARIES E (n=383).
The effect of Volibris on the outcome of the disease is unknown.
L'effet de Volibris sur le pronostic de la maladie est inconnu.
The observed probability of survival at 1 year for subjects receiving Volibris (combined Volibris dose group) was 95% and at 2 years was 84%.
La probabilité de survie observée dans le groupe recevant des doses combinées de Volibris était de 95% à 1 an et de 84% à 2 ans.
In an open label study (AMB222), Volibris was studied in 36 patients to evaluate the incidence of increased serum aminotransferase concentrations in patients who had previously discontinued other ERA therapy due to aminotransferase abnormalities.
Dans une étude ouverte (AMB222), Volibris a été administré chez 36 patients afin d'évaluer l'incidence de l'augmentation des taux sériques d'aminotransférases chez les patients qui avaient précédemment arrêté d’ autres traitements ARE en raison d'anomalies des taux d'aminotransférases.
During a mean of 53 weeks of treatment with Volibris, none of the patients enrolled had a confirmed serum ALT > 3xULN that required permanent discontinuation of treatment.
Pendant une durée moyenne de 53 semaines de traitement par Volibris, aucun des patients inclus n'a présenté un taux d'ALAT sérique confirmé > 3xLNS nécessitant un arrêt définitif du traitement.
Fifty percent of patients had increased from 5 mg to 10 mg Volibris during this time.
Cinquante pourcent des patients étaient passés de 5 mg à 10 mg pendant cette période.
The cumulative incidence of serum aminotransferase abnormalities > 3xULN in all Phase 2 and 3 studies (including respective open label extensions) was 17 of 483 subjects over a mean exposure duration of 79.5 weeks.
L'incidence cumulée des anomalies des taux d'aminotransférases sériques > 3xLNS dans l'ensemble des études cliniques de phase 2 et 3 (y compris les extensions d'essais) a été de 17 sur 483 patients sur une durée d'exposition moyenne de 79,5 semaines.
This is an event rate of 2.3 events per 100 patient years of exposure for Volibris.
Soit un taux d'évènements de 2,3 pour 100 patients-années exposés à Volibris.
Other clinical information
Autres informations cliniques
9 An improvement in haemodynamic parameters was observed in patients with PAH after 12 weeks (n=29) in a Phase 2 study (AMB220).
Dans l'étude de phase 2 (AMB 220), une amélioration des paramètres hémodynamiques a été observée après 12 semaines de traitement chez les patients (n=29) présentant une HTAP.
Treatment with Volibris resulted in an increase in mean cardiac index, a decrease in mean pulmonary artery pressure, and a decrease in mean pulmonary vascular resistance.
Le traitement par Volibris a entrainé une augmentation de l'index cardiaque moyen, une diminution de la pression artérielle pulmonaire moyenne et une diminution de la résistance vasculaire pulmonaire moyenne.
No clinically meaningful effects on the pharmacokinetics of ambrisentan or sildenafil were seen during a drug-drug interaction study in healthy volunteers, and the combination was well tolerated.
Aucun effet cliniquement significatif relatif à la pharmacocinétique de l’ ambrisentan ou du sildénafil n’ a été observé pendant une étude d’ interaction médicamenteuse effectuée chez des volontaires sains, et l’ association a été bien tolérée.
The number of patients who received concomitant Volibris and sildenafil in ARIES-E and AMB222 was 22 patients (5.7%) and 17 patients (47%), respectively.
Dans les études ARIES-E et AMB222, 22 patients (5,7%) et 17 patients (47%) respectivement ont reçu un traitement concomitant de Volibris et de sildénafil.
No additional safety concerns were identified in these patients.
Aucun problème d'intolérance supplémentaire n'a été détecté chez ces patients.
Ambrisentan is absorbed rapidly in humans.
L’ ambrisentan est rapidement absorbé chez l’ homme.
After oral administration, maximum plasma concentrations (Cmax) of ambrisentan typically occur around 1.5 hours post-dose under both fasted and fed conditions.
Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l’ ambrisentan sont obtenues généralement en 1,5 h environ après la prise, à jeun ou non.
Cmax and area under the plasma concentration-time curve (AUC) increase dose proportionally over the therapeutic dose range.
La Cmax et l’ aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à la dose, dans l'intervalle posologique administré.
Steady-state is generally achieved following 4 days of repeat dosing.
L’ état d'équilibre est généralement obtenu après 4 jours de doses répétées.
A food-effect study involving administration of ambrisentan to healthy volunteers under fasting conditions and with a high-fat meal indicated that the Cmax was decreased 12% while the AUC remained unchanged.
10 Une étude de l'influence de l'alimentation portant sur l’ administration d’ ambrisentan chez des volontaires sains à jeun et après un repas riche en graisses a indiqué que la Cmax était diminuée de 12% tandis que l’ ASC demeurait identique.
This decrease in peak concentration is not clinically significant, and therefore ambrisentan can be taken with or without food.
Cette diminution du pic de concentration n’ est pas cliniquement significative et par conséquent, l’ ambrisentan peut être pris avec ou sans repas.
Ambrisentan is highly plasma protein bound.
L’ ambrisentan est fortement lié aux protéines plasmatiques.
The in vitro plasma protein binding of ambrisentan was, on average, 98.8% and independent of concentration over the range of 0.2 – 20 microgram/ ml.
In vitro, l’ ambrisentan était lié en moyenne à 98,8% aux protéines plasmatiques indépendemment de la concentration dans l'intervalle de 0,2 à 20 microgrammes/ ml.
Ambrisentan is primarily bound to albumin (96.5%) and to a lesser extent to alpha1-acid glycoprotein.
L’ ambrisentan est lié principalement à l’ albumine (96,5%) et dans une moindre mesure, à la glycoprotéine acide alpha1.
The distribution of ambrisentan into red blood cells is low, with a mean blood: plasma ratio of 0.57 and 0.61 in males and females, respectively.
L’ ambrisentan est faiblement distribué dans les érythrocytes, avec un rapport moyen sang/ plasma de 0,57 chez l’ homme et de 0,61 chez la femme.
Ambrisentan is a non-sulphonamide (proprionic acid) ERA.
L’ ambrisentan n’ est pas un ARE du groupe des Sulfonamides (Groupe des acides propioniques).
Ambrisentan is glucuronidated via several UGT isoenzymes (UGT1A9S, UGT2B7S and UGT1A3S) to form ambrisentan glucuronide (13%).
L’ ambrisentan est glucuronoconjugué par plusieurs isoenzymes UGT (UGT1A9S, UGT2B7S et UGT1A3S) sous forme de glucuronoconjugué d’ ambrisentan (13%).
Ambrisentan also undergoes oxidative metabolism mainly by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP3A5 and CYP2C19 to form 4-hydroxymethyl ambrisentan (21%) which is further glucuronidated to 4-hydroxymethyl ambrisentan glucuronide (5%).
L’ ambrisentan subit également un métabolisme oxydatif, principalement par le CYP3A4, et dans une moindre mesure par le CYP3A5 et le CYP2C19 pour former le 4-hydroxyméthyl ambrisentan (21%), ensuite glucuroconjugué en glucuroconjugué de 4-hydroxyméthyl ambrisentan (5%).
The binding affinity of 4-hydroxymethyl ambrisentan for the human endothelin receptor is 65-fold less than ambrisentan.
L’ affinité de liaison du 4-hydroxyméthyl ambrisentan au récepteur de l'endothéline humaine est 65 fois moindre que celle de l’ ambrisentan.
Therefore at concentrations observed in the plasma (approximately 4% relative to parent ambrisentan), 4-hydroxymethyl ambrisentan is not expected to contribute to pharmacological activity of ambrisentan.
Par conséquent, aux concentrations observées dans le plasma (environ 4% par rapport à l’ ambrisentan parent), le 4 hydroxyméthyl ambrisentan ne devrait pas contribuer à l’ activité pharmacologique de l’ ambrisentan.
In vitro data have shown that at therapeutic concentrations, ambrisentan does not inhibit UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 or cytochrome P450 enzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4.
Des données in vitro ont montré qu’ à des concentrations thérapeutiques, l’ ambrisentan n’ inhibe pas les enzymes UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ni les enzymes du cytochrome P450, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4.
Additional in vitro studies showed that ambrisentan does not inhibit NTCP, OATP or BSEP.
Des études in vitro complémentaires ont montré que l’ ambrisentan n’ inhibe pas le cotransporteur du polypeptide sodium-taurocholate (NTCP), l’ OATP (organic anion export pump) ni la BSEP (bile salt export pump).
Furthermore, ambrisentan does not induce MRP2, Pgp or BSEP.
En outre, l’ ambrisentan n’ induit pas la multi-drug resistance protein isoform-2 (MRP2), la glycoprotéine P, ni la BSEP.
10 The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin (25 mg), as measured by PT and INR, were investigated in 20 healthy volunteers.
Les effets de l’ ambrisentan administré à l'état d’ équilibre (10 mg, une fois par jour) sur les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d’ une seule dose de warfarine (25 mg), mesurés par le taux de prothrombine (TP) et le rapport normalisé international (INR), ont été étudiés chez 20 volontaires sains.
Ambrisentan did not have any clinically relevant effects on the pharmacokinetics or pharmacodynamics of warfarin.
L’ ambrisentan n’ a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine.
Similarly, co-administration with warfarin did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
De même, la co-administration avec la warfarine n’ a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l’ ambrisentan (voir rubrique 4.5).
The effect of 7-day dosing of sildenafil (20 mg three times daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan, and the effects of 7-day dosing of ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of sildenafil were investigated in 19 healthy volunteers.
L’ effet de l'administration de sildénafil pendant 7 jours (20 mg, trois fois par jour) sur la pharmacocinétique d’ une seule dose d’ ambrisentan, et les effets de l’ administration d’ ambrisentan pendant 7 jours (10 mg, une fois par jour) sur la pharmacocinétique d’ une seule dose de sildénafil ont été étudiés chez 19 volontaires sains.
With the exception of a 13% increase in sildenafil Cmax following co-administration with ambrisentan, there were no other changes in the pharmacokinetic parameters of sildenafil, N-desmethyl-sildenafil and ambrisentan.
À l’ exception d’ une augmentation de 13% de la Cmax de sildénafil après co-administration avec l’ ambrisentan, il n'y a eu aucun changement dans les paramètres pharmacocinétiques du sildénafil, du N-desméthyl-sildénafil et de l’ ambrisentan.
This slight increase in sildenafil Cmax is not considered clinically relevant (see section 4.5).
Cette faible augmentation de la Cmax du sildénafil n’ est pas considérée comme cliniquement significative (voir rubrique 4.5).
The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of tadalafil, and the effects of steady-state tadalafil (40 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan were studied in 23 healthy volunteers.
11 Les effets de l'ambrisentan, administré à l'état d'équilibre (10 mg, une fois par jour), sur les propriétés pharmacocinétiques d’ une seule dose de tadalafil et les effets de l’ administration à l'état d'équilibre de tadalafil (40 mg, une fois par jour), sur les propriétés pharmacocinétiques d’ une seule dose d'ambrisentan ont été étudiés chez 23 volontaires sains.
Ambrisentan did not have any clinically relevant effects on the pharmacokinetics of tadalafil.
L’ ambrisentan n’ a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de tadalafil.
Similarly, co-administration with tadalafil did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
De même, la co-administration avec tadalafil n’ a pas eu d'incidence sur les propriétés pharmacocinétiques de l’ ambrisentan (voir rubrique 4.5).
The effects of repeat dosing of ketoconazole (400 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of 10 mg ambrisentan were investigated in 16 healthy volunteers.
Les effets des doses répétées de kétoconazole (400 mg, une fois par jour) sur la pharmacocinétique d’ une seule dose de 10 mg d’ ambrisentan ont été étudiés chez 16 volontaires sains.
Exposures of ambrisentan as measured by AUC(0-inf) and Cmax were increased by 35% and 20%, respectively.
Les imprégnations en ambrisentan mesurées par l’ ASC(0-inf) et la Cmax ont été légèrement augmentées respectivement de 35% et de 20%.
This change in exposure is unlikely to be of any clinical relevance and therefore Volibris may be co-administered with ketoconazole.
Ce changement d’ imprégnation ne devrait pas avoir de pertinence clinique et par conséquent, l’ ambrisentan peut être co-administré avec le kétoconazole.
The effects of repeat dosing of ambrisentan (10 mg) on the pharmacokinetics of single dose digoxin were studied in 15 healthy volunteers.
Les effets de doses répétées d’ ambrisentan (10 mg) sur la pharmacocinétique d’ une seule dose de digoxine ont été étudiés chez 15 volontaires sains.
Multiple doses of ambrisentan resulted in slight increases in digoxin AUC0-last and trough concentrations, and a 29% increase in digoxin Cmax.
L'administration de doses répétées d'ambrisentan augmente légèrement l'AUC0-last et les concentrations résiduelles de la digoxine, la Cmax de la digoxine est augmentée de 29%.
The increase in digoxin exposure observed in the presence of multiple doses of ambrisentan was not considered clinically relevant, and no dose adjustment of digoxin is warranted (see section 4.5).
L'augmentation de l’ exposition à la digoxine en présence de doses multiples d'ambrisentan n'a pas été considérée cliniquement significative, et aucun ajustement de dose de la digoxine n’ est nécessaire (voir rubrique 4.5).
The effects of 12 days dosing with ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of oral contraceptive containing ethinyl estradiol (35 μ g) and norethindrone (1 mg) were studied in healthy female volunteers.
Les effets de l'administration de l’ ambrisentan pendant 12 jours (10 mg, une fois par jour) sur les propriétés pharmacocinétiques d’ une seule dose d'un contraceptif oral associant de l'éthinylestradiol (35 µg) et de la noréthindrone (1 mg) ont été étudiés chez des femmes volontaires saines.
The Cmax and AUC(0 –∞) were slightly decreased for ethinyl estradiol (8% and 4%, respectively), and slightly increased for norethindrone (13% and 14%, respectively).
La Cmax et l'ASC(0-inf) ont été légèrement diminuées pour l'éthinylestradiol (respectivement 8% et 4%) et légèrement augmentées pour la noréthindrone (respectivement 13% et 14%).
These changes in exposure to ethinyl estradiol or norethindrone were small and are unlikely to be clinically significant (see section 4.5).
Ces changements d'imprégnation en éthinylestradiol ou en noréthindrone ont été faibles et ne devraient pas avoir de pertinence clinique significative (voir rubrique 4.5).
Ambrisentan and its metabolites are eliminated primarily in the bile following hepatic and/ or extra-hepatic metabolism.
L’ ambrisentan et ses métabolites sont éliminés principalement dans la bile après le métabolisme hépatique et/ ou extra-hépatique.
Approximately 22% of the administered dose is recovered in the urine following oral administration with 3.3% being unchanged ambrisentan.
Environ 22% de la dose administrée sont retrouvés dans l’ urine après administration orale, dont 3,3% d’ ambrisentan inchangé.
Plasma elimination half-life in humans ranges from 13.6 to 16.5 hours.
La demi-vie d’ élimination plasmatique chez l’ homme est comprise entre 13,6 et 16,5 heures.
Special populations
Populations spécifiques:
Based on the results of a population pharmacokinetic analysis in healthy volunteers and patients with PAH, the pharmacokinetics of ambrisentan were not significantly influenced by gender or age (see section 4.2).
D’ après les résultats d’ une analyse pharmacocinétique de population réalisée sur des volontaires sains et des patients atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire, les propriétés pharmacocinétiques de l’ ambrisentan n’ ont pas été significativement influencées par le sexe ou l’ âge (voir rubrique 4.2).
11 Ambrisentan does not undergo significant renal metabolism or renal clearance (excretion).
L'élimination rénale ou la clairance rénale (excrétion) de l’ ambrisentan ne sont pas significatifs.
In a population pharmacokinetic analysis, creatinine clearance was found to be a statistically significant covariate affecting the oral clearance of ambrisentan.
Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine était une covariable statistiquement significative affectant la pharmacocinétique de l’ ambrisentan.
The magnitude of the decrease in oral clearance is modest (20-40%) in patients with moderate renal impairment and therefore is unlikely to be of any clinical relevance.
L’ ampleur de la diminution de la clairance est modeste (20 à 40%) chez les patients souffrant d’ insuffisance rénale modérée et cette diminution est par conséquent peu susceptible d’ avoir une pertinence clinique quelconque.
However, caution should be used in patients with severe renal impairment (see section 4.2).
Toutefois, la prudence s’ impose chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2)
The main routes of metabolism of ambrisentan are glucuronidation and oxidation with subsequent elimination in the bile and therefore hepatic impairment would be expected to increase exposure (Cmax and AUC) of ambrisentan.
12 Les principales voies métaboliques de l’ ambrisentan sont la glucurono-conjugaison et l’ oxydation, avec élimination dans la bile; par conséquent, l’ insuffisance hépatique devrait augmenter l'exposition systémique (Cmax et ASC) de l’ ambrisentan.
In a population pharmacokinetic analysis, the oral clearance was shown to be decreased as a function of increasing bilirubin levels.
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance orale de l'ambrisentan diminuait en fonction de l'augmentation de la bilirubine.
However, the magnitude of effect of bilirubin is modest (compared to the typical patient with a bilirubin of 0.6 mg/ dl, a patient with an elevated bilirubin of 4.5 mg/ dl would have approximately 30% lower oral clearance of ambrisentan).
Toutefois, l’ effet de la bilirubine apparait mineur: pour une élévation du taux de bilirubine de 4,5 mg/ dl, (par rapport à la valeur normale de 0,6 mg/ dl) la clairance de l’ ambrisentan serait environ 30% moindre.
The pharmacokinetics of ambrisentan in patients with severe hepatic impairment (with or without cirrhosis) has not been studied.
Volibris n'a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère avec ou sans cirrhose.
Therefore Volibris should not be initiated in patients with severe hepatic impairment or clinically significant elevated hepatic aminotransferases (> 3xULN) (see sections 4.3 and 4.4).
Par conséquent, un traitement par ambrisentan ne doit pas être instauré chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère ou présentant une augmentation des aminotransférases hépatiques cliniquement significative (plus de 3 fois la limite normale supérieure (> 3xLNS); voir rubriques 4.3 et 4.4).
Due to the class primary pharmacologic effect, a large single dose of ambrisentan (i. e. an overdose) could lower arterial pressure and have the potential for causing hypotension and symptoms related to vasodilation.
En raison de l'effet pharmacologique de classe, une forte dose unique d’ ambrisentan (c'est-à-dire une overdose), pourrait réduire la pression artérielle et provoquer une hypotension et des symptômes liés à la vasodilatation.
Ambrisentan was not shown to be an inhibitor of bile acid transport or to produce overt hepatotoxicity.
Ambrisentan n'a pas montré un effet inhibiteur du transport des acides biliaires ou une hépatotoxicité.
Inflammation and changes in the nasal cavity epithelium have been seen in rodents after chronic administration at exposures below the therapeutic levels in humans.
Chez le rongeur, lors de l’ administration chronique d’ ambrisentan à des niveaux d’ exposition inférieurs aux doses thérapeutiques utilisées chez l’ homme, une inflammation et des modifications de l’ épithélium de la cavité nasale ont été observées.
In dogs, slight inflammatory responses were observed following chronic high dose administration of ambrisentan at exposures greater than 20– fold that observed in patients.
Et, dans une moindre mesure, chez le chien des réponses inflammatoires légères ont été observées lors de l’ administration chronique d’ ambrisentan à des doses élevées répétées correspondant à une exposition 20 fois plus importante que celle observée chez les patients.
Nasal bone hyperplasia of the ethmoid turbinates has been observed in the nasal cavity of rats treated with ambrisentan, at exposure levels 3-fold the clinical AUC.
Une hyperplasie osseuse des cornets ethmoïdaux a été observée dans la cavité nasale de rats traités par l'ambrisentan, à des niveaux d'exposition 3 fois supérieurs à l'AUC clinique.
Nasal bone hyperplasia has not been observed with ambrisentan in mice or dogs.
L’ hyperplasie de l’ os nasal n'a pas été observée avec ambrisentan chez les souris ou les chiens.
In the rat, hyperplasia of nasal turbinate bone is a recognised response to nasal inflammation, based on experience with other compounds.
Chez le rat, une hyperplasie osseuse des cornets ethmoïdaux est reconnue comme une conséquence de l'inflammation nasale, fondées sur l'expérience avec d'autres composés.
Ambrisentan was clastogenic when tested at high concentrations in mammalian cells in vitro.
Utilisé en concentrations élevées sur des cellules de mammifères in vitro, l’ ambrisentan était clastogène.
No evidence for mutagenic or genotoxic effects of ambrisentan were seen in bacteria or in two in vivo rodent studies.
L’ ambrisentan n’ était pas mutagène pour les bactéries et n'a donné aucune preuve de génotoxicité sur les rongeurs dans deux études in vivo.
There were no treatment-related increases in the incidence of tumours in 2 year oral studies in rats and mice.
Il n’ y a eu aucune augmentation liée au traitement de l’ incidence de tumeurs dans des études de 2 ans menées chez le rat et la souris.
Testicular tubular atrophy, which was occasionally associated with aspermia, was observed in oral repeat dose toxicity and fertility studies with male rats and mice without safety margin.
Une atrophie tubulaire testiculaire, occasionnellement associée à une aspermie, a été observée dans des études de toxicité et de fertilité effectuées avec des doses orales répétées sans marge de sécurité sur des souris et des rats mâles.
The testicular changes were not fully recoverable during the off-dose periods evaluated.
Les modifications testiculaires n'étaient pas entièrement recouvrables au cours des périodes d’ évaluation hors traitement.
However no testicular changes were observed in dog studies of up to 39 weeks duration at an exposure 35– fold that seen in humans based on AUC.
Cependant aucunes modifications n’ ont été observées au cours des études chez les chiens, jusqu'à la 39ème semaine à une exposition de 35 fois la dose chez l'homme sur la base de l’ AUC.
The effect of ambrisentan on male human fertility is not known.
L'effet de l'ambrisentan sur la fertilité masculine humaine n'est pas connu.
12 Ambrisentan has been shown to be teratogenic in rats and rabbits.
Ambrisentan s'est révélée tératogène chez le rat et le lapin.
Abnormalities of the lower jaw, tongue, and/ or palate were seen at all doses tested.
Des anomalies de la mâchoire inférieure, de la langue et/ ou du palais ont été invariablement observées à toutes les doses.
In addition, interventricular septal defects, trunk vessel defects, thyroid and thymus abnormalities, ossification of the basisphenoid bone and increased incidence of left umbilical artery were seen in the rat study.
En outre, des défauts du septum interventriculaire et des troncs vasculaires, des anomalies de la thyroïde et du thymus, une ossification du basi-sphénoïde et une augmentation de l’ incidence de l’ artère ombilicale gauche ont été observés dans l’ étude effectuée chez le rat.
Teratogenicity is a suspected class effect of ERAs.
La tératogénicité est associé à la classe des ERAs.
Administration of ambrisentan to female rats from late-pregnancy through lactation caused adverse events on maternal behaviour, reduced pup survival and impairment of the reproductive capability of the offspring (with observation of small testes at necropsy), at exposure 3-fold the AUC at the maximum recommended human dose.
13 L’ administration d’ ambrisentan à des rats femelles à partir de la fin de grossesse et pendant la lactation a provoqué des anomalies du comportement maternel, une réduction de la survie des portées et de la capacité reproductive de la descendance (avec l'observation de petits testicules à l'autopsie) lors d’ une exposition de 3 fois l'AUC de la dose maximale tolérée chez l'homme.
Tablet core Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium Magnesium stearate
Noyau du comprimé Lactose monohydraté Cellulose microcristalline Croscarmellose sodique Stéarate de magnésium
Film coat Polyvinyl alcohol (Partially Hydrolyzed) Talc (E553b) Titanium dioxide (E171) Macrogol / PEG 3350 Lecithin (Soya) (E322) Allura red AC Aluminium Lake (E129)
Pelliculage Alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé) Talc (E553b) Dioxyde de titane (E171) Macrogol / PEG 3350 Lécithine de soja (E322) Laque aluminique rouge Allura AC (E129)
2 years.
Deux ans.
PVC/ PVDC/ aluminium foil blisters.
Plaquettes thermoformées (PVC/ PVDC/ Aluminium).
Pack sizes of 10 or 30 film-coated tablets.
Boîte de 10 ou 30 comprimés pelliculés.
21 April 2008
21 Avril 2008
{MM/ YYYY}
EXP
Volibris 10 mg film-coated tablets
Volibris 10 mg comprimés pelliculés
Each tablet contains 10 mg of ambrisentan.
Chaque comprimé contient 10 mg d' ambrisentan
Each tablet contains lactose monohydrate (approximately 90 mg), Lecithin (Soya) (E322) (approximately 0.25 mg) and Allura red AC Aluminium Lake (E129) (approximately 0.45 mg).
Chaque comprimé contient du lactose monohydraté (environ 90 mg), de la lécithine de soja (E322) (environ 0,25 mg) et de la laque aluminique rouge Allura (E129) (environ 0,45 mg).
Deep-pink, oval, convex, film-coated tablet with “ GS ” debossed on one side and “ KE3” on the other side.
Les comprimés pelliculés, ovales, convexes, rose foncé sont gravés "GS" sur un côté et "KE3" sur l'autre côté.
Children and adolescents
16 Enfants et adolescents
15 Volibris is not recommended for use in patients below 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy.
En l'absence de données suffisantes d'efficacité et de tolérance, l'utilisation de Volibris n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans.
16 Liver function abnormalities have been associated with PAH.
17 Des anomalies de la fonction hépatique ont été associées à l'HTAP.
Excipients
18 Excipients
17 Volibris tablets contain lactose monohydrate.
Chaque comprimé contient du lactose monohydraté.
In vitro, ambrisentan has no inhibitory effect on the P-glycoprotein (Pgp)-mediated efflux of digoxin and is a weak substrate for Pgp-mediated efflux.
19 In vitro, l'ambrisentan n'a eu aucun effet inhibiteur sur l'efflux de digoxine médié par la glycoprotéine P et constitue un substrat faible pour ce type d'efflux.
18 Steady-state administration of ambrisentan in healthy volunteers had no clinically relevant effects on the single-dose pharmacokinetics of digoxin, a substrate for Pgp (see section 5.2).
L’ administration répétée de l'ambrisentan chez des volontaires sains n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la digoxine à dose unique, substrat de la Pgp (voir rubrique 5.2).
Safety of Volibris has been evaluated in clinical trials of more than 483 patients with PAH (see section 5.1).
20 La tolérance du Volibris a été étudiée chez plus de 480 patients atteints d'HTAP (voir rubrique 5.1).
2 The incidence of nasal congestion was dose related during Volibris therapy.
21 2 L'incidence des congestions nasales a été liée à la dose pendant le traitement par Volibris
20 In addition to adverse reactions identified from clinical studies, the following adverse reactions were identified during post-approval use of Volibris.
En complément des effets indésirables observés dans les essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été identifiés après la mise sur le marché de Volibris.
21 Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo controlled, Phase 3 pivotal studies were conducted (ARIES-1 and 2).
Deux essais pivot de phase 3, multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo ont été réalisés (ARIES 1 et 2).
In ARIES-2, Volibris (combined dose group) significantly delayed the time to clinical worsening of PAH compared to placebo (p < 0.001), the hazard ratio demonstrated a 80% reduction (95% CI:
23 Dans l’ étude ARIES-2 (groupe recevant des doses combinées), Volibris a significativement retardé l'aggravation clinique de l’ HTAP par rapport au placebo (p < 0,001), le Hazard ratio a démontré une réduction de 80% (IC 95%:
22 An improvement in haemodynamic parameters was observed in patients with PAH after 12 weeks (n=29) in a Phase 2 study (AMB220).
Dans l'étude de phase 2 (AMB 220), une amélioration des paramètres hémodynamiques a été observée après 12 semaines de traitement chez les patients (n=29) présentant une HTAP.
A food-effect study involving administration of ambrisentan to healthy volunteers under fasting conditions and with a high-fat meal indicated that the Cmax was decreased 12% while the AUC remained unchanged.
24 Une étude de l'influence de l'alimentation portant sur l’ administration d’ ambrisentan chez des volontaires sains à jeun et après un repas riche en graisses a indiqué que la Cmax était diminuée de 12% tandis que l’ ASC demeurait identique.
23 The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin (25 mg), as measured by PT and INR, were investigated in 20 healthy volunteers.
Les effets de l’ ambrisentan administré à l'état d’ équilibre (10 mg, une fois par jour) sur les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d’ une seule dose de warfarine (25 mg), mesurés par le taux de prothrombine (TP) et le rapport normalisé international (INR), ont été étudiés chez 20 volontaires sains.
The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of tadalafil, and the effects of steady-state tadalafil (40 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan were studied in 23 healthy volunteers.
25 Les effets de l'ambrisentan, administré à l'état d'équilibre (10 mg, une fois par jour), sur les propriétés pharmacocinétiques d’ une seule dose de tadalafil et les effets de l’ administration à l'état d'équilibre de tadalafil (40 mg, une fois par jour), sur les propriétés pharmacocinétiques d’ une seule dose d'ambrisentan ont été étudiés chez 23 volontaires sains.
24 Ambrisentan does not undergo significant renal metabolism or renal clearance (excretion).
L'élimination rénale ou la clairance rénale (excrétion) de l’ ambrisentan ne sont pas significatifs.
The main routes of metabolism of ambrisentan are glucuronidation and oxidation with subsequent elimination in the bile and therefore hepatic impairment would be expected to increase exposure (Cmax and AUC) of ambrisentan.
26 Les principales voies métaboliques de l’ ambrisentan sont la glucurono-conjugaison et l’ oxydation, avec élimination dans la bile; par conséquent, l’ insuffisance hépatique devrait augmenter l'exposition systémique (Cmax et ASC) de l’ ambrisentan.
25 Ambrisentan has been shown to be teratogenic in rats and rabbits.
Ambrisentan s'est révélée tératogène chez le rat et le lapin.
Administration of ambrisentan to female rats from late-pregnancy through lactation caused adverse events on maternal behaviour, reduced pup survival and impairment of the reproductive capability of the offspring (with observation of small testes at necropsy), at exposure 3-fold the AUC at the maximum recommended human dose.
27 L’ administration d’ ambrisentan à des rats femelles à partir de la fin de grossesse et pendant la lactation a provoqué des anomalies du comportement maternel, une réduction de la survie des portées et de la capacité reproductive de la descendance (avec l'observation de petits testicules à l'autopsie) lors d’ une exposition de 3 fois l'AUC de la dose maximale tolérée chez l'homme.
Film coat Polyvinyl alcohol (Partially Hydrolyzed) Talc (E553b) Titanium dioxide (E171) Macrogol / PEG 3350 Allura red AC Aluminium Lake (E129) Lecithin (Soya) (E322)
Pelliculage Alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé) Talc (E553b) Dioxyde de titane (E171) Macrogol / PEG 3350 Laque aluminique rouge Allura AC (E129) Lécithine de soja (E322)
KG Industriestrasse 32-36 D-23843 Bad Oldesloe Germany
KG Industriestrasse 32-36 D-23843 Bad Oldesloe Allemagne
The MAH shall set up a post-marketing surveillance study as per the synopsis in the EU-Risk Management Plan.
Le titulaire de l'AMM doit mettre en place une étude de surveillance après commercialisation conformément au synopsis du Plan de Gestion du Risque de l’ UE.
Details of the implementation of the post-marketing surveillance study should be agreed with the National Competent Authorities in each member state and put in place prior to marketing of the product.
Les détails de la mise en oeuvre de cette étude de surveillance après-commercialisation devront être établis dans chaque état membre en accord avec les autorités nationales compétentes et sa mise en place devra être initiée avant la commercialisation du produit.
The MAH must agree the details of a controlled distribution system with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that prior to prescribing (and where appropriate and in agreement with the National Competent Authority, dispensing) all health care professionals who intend to prescribe (and where appropriate, dispense) Volibris have been provided with the following:
Le titulaire de l'AMM doit se mettre d’ accord sur les détails d'un système de distribution contrôlée avec les autorités nationales compétentes et il doit s'assurer de la mise en place d’ un tel programme au niveau national de tel sorte qu’ avant prescription (et, le cas échéant en accord avec les autorités nationales compétentes, pour les modalités de dispensation), tous les professionnels de santé habilités à prescrire (et, le cas échéant, à délivrer) Volibris recevront l’ ensemble des informations suivantes:
• Product information (Summary of Product Characteristics (SPC) and Package Leaflet) • Healthcare professional information regarding Volibris • Pre-prescription checklist for physicians • Information about the post marketing surveillance study • Information booklets for patients • Information booklets for male partners of female patients with child-bearing potential • Patient reminder cards • Pregnancy reporting forms • Adverse drug reaction reporting forms
• Informations concernant le produit (Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) et notice information patient) • Informations destinées aux professionnels de santé concernant Volibris • Liste des éléments à contrôler par les médecins avant prescription • Information sur l'étude de surveillance après commercialisation • Livret d'information pour les patients • Livret d'information pour les partenaires masculins des patientes en âge de procréer • Carte aide mémoire destinée aux patients • Formulaires de déclaration de grossesse • Formulaires de déclaration des effets indésirables du médicament
Health care Professional information
Informations destinées aux professionnels de santé
The healthcare professional information regarding Volibris should contain the following key elements:
Les informations concernant Volibris destinées aux professionnels de santé devront contenir les informations suivantes:
Obligations of health care professionals in relation to the prescribing of Volibris:
Obligations pour les professionnels de santé amenés à prescrire Volibris:
29 • That patients should be capable of complying with the requirements for the safe use of Volibris. • The need to provide comprehensive advice and counselling to patients. • The need to provide patients with the appropriate information booklet(s) and patient reminder card. • Should consider monthly prescription of 30 day supply to ensure that patients and key test results are reviewed prior to further prescription. • That the safety database of Volibris is limited and physicians are encouraged to enrol patients in a post marketing surveillance study. • To report suspected adverse reactions and pregnancy.
31 • Les patients doivent être capables de suivre les conditions recommandées pour une utilisation sûre de Volibris. • La nécessité de fournir des informations et conseils compréhensibles par les patients. • La nécessité de fournir aux patients les livrets d’ informations appropriés et la carte aide mémoire destinée aux patients. • Une prescription de 30 jours devra être envisagée afin de s'assurer que les patients seront réexaminés et leurs principaux résultats d’ analyse contrôlés avant le renouvellement de la prescription. • Les données de pharmacovigilance du Volibris étant limitées, les médecins sont incités à inclure les patients dans une étude de surveillance post-commercialisation. • Les effets indésirables ainsi que les grossesses devront être rapportés.
That Volibris is teratogenic
Volibris est tératogène
• Volibris is contraindicated in pregnancy and in women of child-bearing potential who are not using reliable contraception. • That women receiving Volibris should be advised of the risk of foetal harm. • Guidance for identifying women of child-bearing potential and the actions the physician should take if unsure.
• Volibris est contre-indiqué en cas de grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception fiable. • Les femmes prenant Volibris doivent être averties du risque pour le fœ tus. • Un guide de recommandations pour identifier les femmes en âge de procréer et les actions à entreprendre par le médecin en cas d’ incertitude.
For women with child-bearing potential:
Pour les femmes en âge de procréer:
• Exclusion of pregnancy prior to treatment initiation and monthly pregnancy testing during treatment. • The need to advise women (even if a woman has amenorrhoea) on the use of reliable contraception during treatment and for one month following permanent discontinuation of treatment. • Definition of reliable contraception and the need to seek expert advice if unsure what is suitable for an individual patient. • That if a woman of child-bearing potential needs to change or stop her method of contraception she should inform the physician prescribing her contraception that she is taking Volibris. • That if a women of child-bearing potential needs to change or stop her method of contraception she should inform the physician prescribing Volibris. • That the patient should contact her doctor immediately if pregnancy is suspected and that alternative therapy should be initiated if pregnancy confirmed. • The need to refer patients who become pregnant to a physician specialised or experienced in teratology and its diagnosis for evaluation and advice. • To report all cases of pregnancy occurring during therapy.
• Exclusion des cas de grossesse avant l’ initiation du traitement et réalisation d’ un test de grossesse mensuel pendant le traitement. • Nécessité d'informer les patientes (même si la patiente présente une aménorrhée), sur l'utilisation d’ une méthode de contraception fiable pendant le traitement et pendant le mois suivant l'arrêt définitif du traitement. • Identification d’ une contraception fiable et nécessité de solliciter l'avis d’ un expert en cas de doute, pour trouver une solution adaptée à chaque patiente. • Si une femme en âge de procréer a besoin de changer ou d'arrêter sa méthode de contraception, elle doit informer le médecin qui lui a prescrit la contraception qu'elle prend Volibris. • Si une femme en âge de procréer a besoin de changer ou d'arrêter sa méthode de contraception, elle doit informer le médecin prescripteur de Volibris. • La patiente doit contacter son médecin immédiatement si une grossesse est soupçonnée, et un traitement de substitution doit être instauré si la grossesse est confirmée. • Nécessité d'orienter les patientes enceintes vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour avis et recommandations. • Notification de tous les cas de grossesse survenant au cours du traitement.
That Volibris is potentially hepatotoxic
Volibris est potentiellement hépatotoxique
• Contraindication in patients with severe hepatic impairment (with or without cirrhosis) and in patients with baseline values of hepatic aminotransferases (AST and/ or ALT) > 3X ULN. • Hepatic aminotransferases (ALT and/ or AST) should be evaluated prior to initiation of ambrisentan. • During therapy, monthly monitoring of ALT and AST is recommended. • Discontinuation of ambrisentan therapy if patients develop sustained, unexplained clinically significant ALT and/ or AST elevation or if ALT and/ or AST elevation is accompanied by signs or symptoms of hepatic injury (e. g. jaundice). • In subjects without clinical symptoms of hepatic injury or jaundice, reinitiation of ambrisentan may be considered following resolution of hepatic enzyme abnormalities.
• Volibris est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (avec ou sans cirrhose) et chez les patients avec des taux d’ aminotransférases hépatiques (ASAT et/ ou ALAT) > 3X LNS. • Les taux d’ aminotransférases hépatiques (ALAT et/ ou ASAT) doivent être mesurés avant la mise en route d'ambrisentan. • Un suivi mensuel des ALAT et ASAT au cours du traitement est recommandé. • L’ arrêt de l'ambrisentan est nécessaire si les patients développent durablement, de façon inexpliquée, une augmentation cliniquement significative du taux ALAT et/ ou ASAT ou si le taux des ALAT et/ ou ASAT est accompagné de signes ou symptômes d'atteinte hépatique (ex. ictère). • Chez les patients sans symptômes cliniques d'atteinte hépatique ou d’ ictère, la reprise d’ ambrisentan peut être envisagée après la résolution des anomalies des enzymes hépatiques.
That treatment with Volibris often causes a decrease in haemoglobin and haematocrit
32 Le traitement par Volibris entraine souvent une diminution de l'hémoglobine et l' hématocrite
30 • Initiation of Volibris is not recommended for patients with clinically significant anaemia. • Patients taking Volibris should have their haemoglobin and/ or haematocrit levels measured regularly. • If tests show a clinically significant decrease in haemoglobin or haematocrit, and other causes have been excluded, consider reducing the dose of Volibris, or stopping treatment.
• La prescription de Volibris n'est pas recommandée chez des patients présentant une anémie cliniquement significative. • Le taux d'hémoglobine et/ ou l’ hématocrite doivent être mesurés régulièrement chez les patients prenant Volibris. • Si les tests indiquent une diminution cliniquement significative du taux d'hémoglobine ou de l'hématocrite, et si les autres causes ont été exclues, il convient d’ envisager de réduire la dose de Volibris, ou d'arrêter le traitement.
That treatment with Volibris causes peripheral oedema and fluid retention
Le traitement avec Volibris provoque des oedèmes périphériques et une rétention hydrique
• If a patient develops clinically significant peripheral oedema, with or without associated weight gain, carry out further evaluation to determine the cause and if appropriate consider discontinuation of Volibris.
• Si un patient développe un œ dème périphérique cliniquement significatif, avec ou sans prise de poids, il convient d’ effectuer une évaluation approfondie afin d’ en déterminer la cause et, le cas échéant envisager l'arrêt du Volibris.
That chronic administration of Volibris in animals has been linked to testicular tubular atrophy and impaired fertility.
L'administration chronique de Volibris chez les animaux a été associée à une atrophie tubulaire testiculaire et une altération de la fertilité.
The effect of Volibris on human testicular function and male fertility is not known.
Chez l’ homme, l'effet de Volibris sur la fonction testiculaire et sur la fertilité masculine n'est pas connu.
That Volibris should be initiated with caution in patients with severe renal impairment.
Volibris doit être instauré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
That hypersensitivity reactions, although uncommon, have been reported with Volibris.
Des réactions d'hypersensibilité, bien que peu fréquentes, ont été signalées avec Volibris.