qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Treatment should normally not be initiated if ALT is > 10 times the upper limit of normal.
Le traitement par Pegasys ne doit normalement pas être instauré si le taux d’ALAT est supérieur à 10 x LNS.
Consideration should be given to continuing treatment with more frequent monitoring of liver function during ALT flares.
Si le traitement est poursuivi, il y a lieu d’envisager une surveillance plus étroite de la fonction hépatique lors des élévations des transaminases.
If the Pegasys dose is reduced or withheld, therapy can be restored once the flare is subsiding (see section 4.4).
En cas de réduction posologique ou d’interruption de Pegasys, le traitement initial peut être ré-instauré après amélioration du taux d'ALAT (voir rubrique 4.4).
Special populations
33 Populations particulières
Patients under the age of 18 years The safety and efficacy of Pegasys have not been established in this population.
Patients âgés de moins de 18 ans La tolérance et l’efficacité de Pegasys n’ont pas été établies dans cette population.
Pegasys is contraindicated in neonates and young children up to 3 years old, because of the excipient benzyl alcohol (see section 4.3 and 4.4).
Pegasys est contre- indiqué chez les nouveaux-nés et chez les enfants de moins de 3 ans, en raison de la présence d'alcool benzylique (voir rubriques 4.3 et 4.4).
32 Patients with hepatic impairment In patients with compensated cirrhosis (eg, Child-Pugh A), Pegasys has been shown to be effective and safe.
Patients atteints d'insuffisance hépatique Chez les patients présentant une cirrhose compensée (c.à.d.
Pegasys has not been evaluated in patients with decompensated cirrhosis (eg, Child-Pugh B or C or bleeding oesophageal varices) (see section 4.3).
Pegasys n'a pas été évalué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c.à.d.
Score 1 2 3
Score 1 2 3 1
Ascites
Ascite
Absent Slight Moderate
Absence Léger Modéré
S-Bilirubin (mg/ dl)
Bilirubine (mg/dl)
< 2 2.0- 3> 3
< 2 2,0-3 > 3
SI unit = μ mol/ l)
(SI unité = µmol/l)
< 34 34- 51> 51
< 34 34-51 > 51
S-Albumin (g/ dl)
Albumine (g/dl)
> 3.5 3.5-2.8 < 2.8
> 3,5 3,5-2,8 < 2,8 < 1,7
< 1.7 1.7- 2.3> 2.3
1,7- 2, 3 > 2,3
*Grading according to Trey, Burns and Saunders (1966)
* Gradation selon Trey, Burns et Saunders (1966)
• Hypersensitivity to the active substance, to alpha interferons, or to any of the excipients • Autoimmune hepatitis • Severe hepatic dysfunction or decompensated cirrhosis of the liver • Neonates and young children up to 3 years old, because of the excipient benzyl alcohol (see section 4.4 for benzyl alcohol) • A history of severe pre-existing cardiac disease, including unstable or uncontrolled cardiac disease in the previous six months (see section 4.4) • Initiation of Pegasys is contraindicated in HIV-HCV patients with cirrhosis and a Child-Pugh score ≥ 6
34 • Chez le nouveau-né et le jeune enfant jusqu'à 3 ans, du fait de la présence d’alcool benzylique comme excipient (voir rubrique 4.4 pour l’alcool benzylique) • Pathologie cardiaque sévère pré-existante, dont les maladies cardiaques instables ou non- controlées dans les six derniers mois (voir rubrique 4.4) • L'instauration du traitement par Pegasys est contre-indiquée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, atteints de cirrhose avec un score de Child-Pugh ≥ 6
33 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Psychiatric and Central Nervous System (CNS):
Des effets sévères affectant le SNC, en particulier dépression, idées suicidaires et tentatives de suicide, ont été observés chez certains patients pendant le traitement par Pegasys et même au-delà, en particulier dans les 6 mois suivant son arrêt.
Severe CNS effects, particularly depression, suicidal ideation and attempted suicide have been observed in some patients during Pegasys therapy, and even after treatment discontinuation mainly during the 6-month follow-up period.
D’autres effets sur le SNC, notamment comportement agressif (parfois dirigé contre autrui), confusion et troubles mentaux ont été signalés sous interféron alpha.
If such symptoms appear, the potential seriousness of these undesirable effects must be borne in mind by the prescribing physician and the need for adequate therapeutic management should be considered.
En cas de survenue de tels symptômes, le médecin devra prendre en compte la gravité potentielle de ces effets indésirables et envisager une prise en charge thérapeutique adaptée.
If psychiatric symptoms persist or worsen, or suicidal ideation is identified, it is recommended that treatment with Pegasys be discontinued, and the patient followed, with psychiatric intervention as appropriate.
Si les symptômes persistent ou s’aggravent, ou si le patient présente des idées suicidaires, il est recommandé d’interrompre le traitement par Pegasys et de surveiller étroitement le patient avec prise en charge psychiatrique si nécessaire.
If treatment with Pegasys is judged necessary in patients with existence or history of severe psychiatric conditions, this should only be initiated after having ensured appropriate individualised diagnostic and therapeutic management of the psychiatric condition.
Si un traitement par Pegasys s’avère nécessaire chez des patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, celui-ci ne pourra être instauré qu’après avoir posé un diagnostic individuel approprié et mis en place une prise en charge thérapeutique adaptée de l’affection psychiatrique.
All patients in the chronic hepatitis C studies had a liver biopsy before inclusion, but in certain cases (ie, patients with genotype 2 or 3), treatment may be possible without histological confirmation.
Cependant dans certains cas (c’est-à-dire génotype 2 ou 3), le traitement peut être initié sans confirmation histologique.
Pegasys is contraindicated in infants or young children up to 3 years old because of the excipient benzyl alcohol.
Pegasys est contre-indiqué chez le nourrisson ou le jeune enfant jusqu'à 3 ans du fait de la présence d’alcool benzylique comme excipient.
The following may be considered as baseline values for initiation of treatment:
Les valeurs suivantes peuvent être considérées comme des conditions initiales pour la mise en œuvre du traitement: nombre de plaquettes ≥ 90 000/mm3
- Absolute neutrophil counts ≥ 1500/ mm3
nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) ≥ 1 500/mm3
- Adequately controlled thyroid function (TSH and T4).
- fonction thyroïdienne contrôlée de façon appropriée (TSH et T4).
Haematological tests should be repeated after 2 and 4 weeks and biochemical tests should be performed at 4 weeks.
35 Un bilan hématologique devra être répété à la 2ème et la 4ème semaine et un bilan biochimique devra être réalisé à la 4ème semaine.
Additional testing should be performed periodically during therapy.
D’autres examens pourront être réalisés périodiquement pendant le traitement.
In clinical trials, Pegasys treatment was associated with decreases in both total white blood cell (WBC) count and absolute neutrophil count (ANC), usually starting within the first 2 weeks of treatment (see section 4.8).
Dans les essais cliniques, le traitement par Pegasys s’est accompagné d’une diminution du nombre total de leucocytes et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, apparaissant habituellement dans les 2 premières semaines de traitement (voir rubrique 4.8).
The decrease in ANC was reversible upon dose reduction or cessation of therapy (see section 4.2), reached normal values by 8 weeks in the majority of patients and returned to baseline in all patients after about 16 weeks.
La diminution du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles s’est révélée réversible après réduction de la dose ou arrêt du traitement (voir rubrique 4.2).
Pegasys treatment has been associated with decreases in platelet count, which returned to pre- treatment levels during the post-treatment observation period (see section 4.8).
Le traitement par Pegasys s’est accompagné d’une diminution du nombre de plaquettes, qui revenait à sa valeur initiale durant la phase d’observation post-thérapeutique (voir rubrique 4.8).
34 The occurrence of anaemia (haemoglobin < 10 g/ dl) has been observed in up to 15% of chronic hepatitis C patients in clinical trials on the combined treatment of Pegasys with ribavirin.
La survenue d’une anémie (hémoglobine < 10 g/dl) a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15% des patients atteints d’hépatite chronique C et traités par Pegasys associé à la ribavirine dans les études cliniques.
The use of Pegasys and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C patients who failed prior treatment has not been adequately studied in patients who discontinued prior therapy for hematological adverse events.
L’utilisation de Pegasys en association avec la ribavirine dans le traitement de l’hépatite chronique C des patients en échec à un précédent traitement n’a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause d’effets indésirables hématologiques.
Physicians considering treatment in these patients should carefully weigh the risks versus the benefits of re-treatment.
Les médecins envisageant un traitement chez ces patients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d’un re-traitement.
Endocrine system Thyroid function abnormalities or worsening of pre-existing thyroid disorders have been reported with the use of alpha interferons, including Pegasys.
Système endocrinien Des anomalies de la fonction thyroïdienne ou l’aggravation d’anomalies thyroïdiennes préexistantes ont été rapportées lors de l’emploi des interférons alpha, y compris Pegasys.
Prior to initiation of Pegasys therapy, TSH and T4 levels should be evaluated.
Avant d’instaurer le traitement par Pegasys, les taux de TSH et T4 doivent être dosés.
Patients who develop these conditions during treatment and cannot be controlled with medication should discontinue Pegasys or Pegasys/ ribavirin therapy.
Les patients qui développent ces troubles au cours du traitement et qui ne peuvent pas être contrôlés par un traitement, doivent arrêter Pegasys ou l'association Pegasys/ribavirine.
In patients with cardiovascular disease, anaemia may necessitate dose reduction or discontinuation of ribavirin (see section 4.2).
Chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire, l’anémie peut nécessiter une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par la ribavirine (voir rubrique 4.2).
As with other alpha interferons, increases in ALT levels above baseline have been observed in patients treated with Pegasys, including patients with a viral response.
Comme avec les autres interférons alpha, des élévations de l’ALAT au-dessus de sa valeur initiale ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y
When the increase in ALT levels is progressive and clinically significant, despite dose reduction, or is accompanied by increased direct bilirubin, therapy should be discontinued (see sections 4.2 and 4.8).
Lorsque l’élévation de l’ ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou lorsqu’elle s’accompagne d’une augmentation de la bilirubine directe, le traitement doit être arrêté (voir rubriques 4.2 et 4.8).
In chronic hepatitis B, unlike chronic hepatitis C, disease exacerbations during therapy are not uncommon and are characterised by transient and potentially significant increases in serum ALT.
A la différence de l’hépatite chronique C, les exacerbations de la maladie lors du traitement d'une hépatite chronique B ne sont pas rares et se caractérisent par des élévations transitoires et potentiellement significatives des transaminases.
In clinical trials with Pegasys in HBV, marked transaminase flares have been accompanied by mild changes in other measures of hepatic function and without evidence of hepatic decompensation.
Lors des essais cliniques dans l’hépatite chronique B, les élévations prononcées des transaminases se sont accompagnées de légères modifications des autres paramètres de la fonction hépatique, sans survenue d’une décompensation hépatique.
In approximately half the case of flares exceeding 10 times the upper limit of normal, Pegasys dosing was reduced or withheld until the transaminase elevations subsided, while in the rest therapy was continued unchanged.
Dans environ la moitié des cas d'élévation de l’ALAT dépassant 10 fois la limite supérieure de la normale, la dose de Pegasys a été réduite ou le traitement interrompu jusqu’à amélioration du taux de l’ALAT; dans les autres cas, le traitement a été poursuivi sans modification.
Hypersensitivity Serious, acute hypersensitivity reaction (eg, urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis) have been rarely observed during alpha interferon therapy.
Hypersensibilité Les réactions d'hypersensibilité graves ou aiguës (c.à.d. urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées pendant le traitement par interféron alpha.
Patients predisposed to the development of autoimmune disorders may be at
Maladies auto-immunes L’apparition d’auto-anticorps et d’affections auto-immunes a été rapportée sous traitement par les interférons alpha; les patients prédisposés aux affections auto-immunes peuvent être exposés à un risque plus élevé.
Patients with signs or symptoms compatible with autoimmune disorders should be evaluated carefully, and the benefit-risk of continued interferon therapy should be reassessed (see also Endocrine System in sections 4.4 and 4.8).
Les patients présentant des signes ou symptômes compatibles avec une affection auto-immune doivent être évalués avec soin et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par interféron doit être réévalué (voir aussi Système endocrinien aux rubriques 4.4 et 4.8).
Fever/ infections While fever may be associated with the flu-like syndrome reported commonly during interferon therapy, other causes of persistent fever, particularly serious infections (bacterial, viral, fungal) must be ruled out, especially in patients with neutropenia.
Fièvre / infections Si la fièvre peut être associée au syndrome pseudo-grippal fréquemment rapporté sous traitement par interféron, d’autres causes de fièvre persistante, notamment les infections graves (bactériennes, virales ou fongiques) doivent être recherchées, en particulier chez les patients neutropéniques.
Ocular changes As with other interferons retinopathy including retinal haemorrhages, cotton wool spots, papilloedema, optic neuropathy and retinal artery or vein obstruction which may result in loss of vision have been reported in rare instances with Pegasys.
Modifications oculaires Comme avec les autres interférons, des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des œdèmes papillaires, des névrites optiques et une occlusion de l’artère ou de la veine rétinienne pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportés dans de rares cas avec Pegasys.
Any patient complaining of decrease or loss of vision must have a prompt and complete eye examination.
Tout patient se plaignant d’une baisse ou d'une perte de la vision doit être immédiatement soumis à un examen ophtalmologique complet.
In case of persistent or unexplained pulmonary infiltrates or pulmonary function impairment, treatment should be discontinued.
En cas d’altération de la fonction pulmonaire ou de présence d’infiltrats pulmonaires persistants ou inexpliqués, le traitement doit être arrêté.
Skin disorder Use of alpha interferons has been associated with exacerbation or provocation of psoriasis and sarcoidosis.
Affections de la peau L’utilisation des interférons alpha s’est accompagnée de l’exacerbation ou de l’apparition d’un psoriasis et d’une sarcoïdose.
Pegasys must be used with caution in patients with psoriasis, and in cases of onset or worsening of psoriatic lesions, discontinuation of therapy should be considered.
37 psoriasis, et en cas d’apparition ou d’aggravation de lésions psoriasiques, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
In study NR15961, patients concurrently treated with stavudine and interferon therapy with or without ribavirin, the incidence of pancreatitis and/ or lactic acidosis was 3% (12/ 398).
Dans l'étude NR15961, l'incidence de pancréatite et/ou d'acidose lactique était de 3% (12/398) chez les patients traités conjointement par stavudine et interféron associé ou non à la ribavirine.
Caution should therefore be exercised when adding Pegasys and ribavirin to HAART therapy (see ribavirin SPC).
L’adjonction de Pegasys et de la ribavirine à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution (voir le RCP de la ribavirine).
Baseline variables in co-infected cirrhotic patients that may be associated with hepatic decompensation include: increased serum bilirubin, decreased haemoglobin, increased alkaline phosphatase or decreased platelet count, and treatment with didanosine (ddI).
Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, les paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à une décompensation hépatique sont les suivants: élévation de la bilirubinémie, diminution du taux d’hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines, diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI).
The concomitant use of ribavirin with zidovudine is not recommended due to an increased risk of anaemia (see section 4.5).
L’utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (voir rubrique 4.5).
36 In patients co-infected with HIV-HCV, limited efficacy and safety data (N = 51) are available in subjects with CD4 counts less than 200 cells/ uL.
Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/μl sont limitées (N = 51).
In addition, dry mouth could have a damaging effect on teeth and mucous membranes of the mouth during long-term treatment with the combination of Pegasys and ribavirin.
De plus, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccale lors d'un traitement à long terme avec l'association Pegasys/ribavirine.
Patients should brush their teeth thoroughly twice daily and have regular dental examinations.
Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste.
Use of peginterferon as long term maintenance monotherapy (unapproved use) In a randomised, controlled US study (HALT-C) of HCV non-responder patients with varied degrees of fibrosis where 3.5 years of treatment with 90 micrograms/ week of Pegasys monotherapy was studied, no significant reductions were observed in the rate of fibrosis progression or related clinical events.
Utilisation de peginterféron en monothérapie comme traitement à visée d’entretien à long terme (utilisation non approuvée) Dans une étude américaine (HALT-C) contrôlée randomisée chez des patients non répondeurs infectés par le VHC, présentant différents degrés de fibrose et traités pendant 3,5 ans par Pegasys en monothérapie 90 microgrammes une fois par semaine, aucune réduction significative du taux de progression de la fibrose ou de la survenue d’événements cliniques associés n’a été observée.
Administration of Pegasys 180 micrograms once weekly for 4 weeks in healthy male subjects did not show any effect on mephenytoin, dapsone, debrisoquine and tolbutamide pharmacokinetics profiles, suggesting that Pegasys has no effect on in vivo metabolic activity of cytochrome P450 3A4, 2C9, 2C19 and 2D6 isozymes.
38 L’administration de Pegasys, à la posologie de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant 4 semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n’a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, suggérant que Pegasys est sans effet sur l’activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450.
In the same study, a 25% increase in the AUC of theophylline (marker of cytochrome P450 1A2 activity) was observed, demonstrating that Pegasys is an inhibitor of cytochrome P450 1A2 activity.
Dans la même étude, une augmentation de 25% de l’aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (marqueur de l’activité du cytochrome P450 1A2) a été observée, démontrant que Pegasys est un inhibiteur de l’activité du cytochrome P450 1A2.
The interaction between theophylline and Pegasys is likely to be maximal after more than 4 weeks of Pegasys therapy.
L’interaction entre la théophylline et Pegasys est probablement maximale après plus de 4 semaines de traitement par Pegasys.
Results from pharmacokinetic substudies of pivotal phase III trials demonstrated no pharmacokinetic interaction of lamivudine on Pegasys in HBV patients or between Pegasys and ribavirin in HCV patients.
Les résultats issus de sous-études pharmacocinétiques des essais pivots de phase III n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique entre la lamivudine et Pegasys chez des patients atteints d’hépatite chronique B et entre Pegasys et la ribavirine chez des patients atteints d’hépatite chronique C.
In a pharmacokinetic study of 24 HCV patients concomitantly receiving methadone maintenance therapy (median dose 95 mg; range 30 mg to 150 mg), treatment with Pegasys 180 micrograms sc once weekly for 4 weeks was associated with mean methadone levels that were 10% to 15% higher than at baseline.
La signification clinique de ce résultat n’est pas connue.
The clinical significance of this finding is unknown; nonetheless, patients should be monitored for the signs and symptoms of methadone toxicity.
Cependant, les patients doivent être surveillés afin de détecter d’éventuels signes ou symptômes de toxicité de la méthadone.
Especially in patients on a high dose of methadone, the risk for QTc prolongation should be considered.
En particulier chez les patients recevant une dose élevée de méthadone, le risque d’allongement de l’intervalle QTc doit être pris en compte.
However, due to high variability, the confidence intervals were quite wide. Plasma exposure of ribavirin did not appear to be affected by concomitant administration of nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs).
L’exposition plasmatique à la ribavirine n’a pas semblé être affectée par l’ administration concomitante d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Co-administration of ribavirin and didanosine is not recommended.
L’administration concomitante de ribavirine et de didanosine n’est pas recommandée.
Exposure to didanosine or its active metabolite (dideoxyadenosine 5’ -triphosphate) is increased in vitro when didanosine is co- administered with ribavirin.
Elle entraîne in vitro une augmentation de l’exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5’- triphosphate).
Reports of fatal hepatic failure as well as peripheral neuropathy, pancreatitis, and symptomatic hyperlactataemia/ lactic acidosis have been reported with use of ribavirin.
Des cas d’insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d’hyperlactatémie symptomatique ou d'acidose lactique ont été rapportés lors de l’utilisation conjointe avec la ribavirine.
37 Exacerbation of anaemia due to ribavirin has been reported when zidovudine is part of the regimen used to treat HIV although the exact mechanism remains to be elucidated.
Une aggravation de l’anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l’infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider.
The concomitant use of ribavirin with zidovudine is not recommended due to an increased risk of anaemia (see section 4.4).
L’utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (voir rubrique 4.4).
Consideration should be given to replacing zidovudine in a combination ART regimen if this is already established.
Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d’antirétroviraux pré-existant.
This would be particularly important in patients with a known history of zidovudine induced anaemia.
Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d’anémie induite par la zidovudine.
There are no adequate data on the use of peginterferon alfa-2a in pregnant women.
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du peginterféron alfa-2a chez la femme enceinte.
Pegasys is to be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
Pegasys ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.
It is not known whether the components of this medicinal product are excreted in human milk.
39 On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel.
Use with ribavirin Significant teratogenic and/ or embryocidal effects have been demonstrated in all animal species exposed to ribavirin.
Utilisation avec la ribavirine Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine.
Pegasys has a minor or moderate influence on the ability to drive and use machines.
Pegasys a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Patients who develop dizziness, confusion, somnolence or fatigue should be cautioned to avoid driving or operating machinery.
Il faut recommander aux patients présentant des vertiges, une confusion, une somnolence ou une fatigue d’éviter de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.
The frequency and severity of the most commonly reported adverse reactions with Pegasys are similar to those reported with interferon alfa-2a (see Table 4).
La fréquence et la sévérité des principales réactions indésirables avec Pegasys sont similaires à celles rapportées avec l’interféron alfa-2a (voir Tableau 4).
In clinical trials of 48 week treatment and 24 weeks follow-up, the safety profile for Pegasys in chronic hepatitis B was similar to that seen in chronic hepatitis C.
Lors des essais cliniques de 48 semaines de traitement et 24 semaines de suivi, le profil de tolérance de Pegasys chez les patients atteints d’hépatite chronique B a été similaire à celui observé chez les patients atteints d’hépatite chronique C.
With the exception of pyrexia the frequency of the majority of the reported adverse reactions was notably less in CHB patients treated with Pegasys monotherapy compared with HCV patients treated with Pegasys monotherapy (see Table 4). Adverse events were experienced by 88% of Pegasys-treated patients as compared with 53% of patients in the lamivudine comparator group, while 6% of the Pegasys-treated and 4% of the lamivudine-treated patients experienced serious adverse events during the studies.
Des effets indésirables sont survenus chez 88% des patients traités par Pegasys, contre 53% des patients traités par lamivudine seule, tandis que 6% des patients traités par Pegasys et 4% des patients traités par lamivudine ont présenté des effets indésirables graves au c ours des essais cliniques.
The percentage of patients with
Des effets indésirables ou des anomalies biologiques ont conduit 5% des patients à arrêter le traitement par Pegasys, tandis que moins de 1% des patients du bras lamivudine seule ont arrêté le traitement pour ces raisons.
38 cirrhosis who withdrew from treatment was similar to that of the overall population in each treatment group.
Le pourcentage de patients cirrhotiques ayant arrêté le traitement a été similaire à celui observé dans la population globale dans chaque groupe de traitement.
In a clinical trial of non-responder patients to prior pegylated interferon alfa-2b/ ribavirin, which exposed patients to either 48 or 72 weeks of treatment, the frequency of withdrawal for adverse events or laboratory abnormalities from Pegasys treatment and ribavirin treatment was 6% and 7%, respectively, in the 48 week arms and 12% and 13%, respectively, in the 72 week arms.
Dans une étude clinique chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine, traités soit pendant 48 semaines, soit pendant 72 semaines, la fréquence d’arrêt du traitement par Pegasys et du traitement par la ribavirine pour cause d’effets indésirables ou d’anomalies biologiques était de 6% et 7%, respectivement dans les bras 48 semaines et de 12% et 13%, respectivement dans les bras 72 semaines.
Similarly for patients with cirrhosis or transition to cirrhosis, the frequencies of withdrawal from Pegasys treatment and ribavirin treatment were higher in the 72-week treatment arms (13% and 15%) than in the 48-week arms (6% and 6%).
40 élevée dans les bras traités pendant 72 semaines (13% et 15%) que dans les bras traités pendant 48 semaines (6% et 6%).
Patients who withdrew from previous therapy with pegylated interferon alfa-2b/ ribavirin because of hematological toxicity were excluded from enrolling in this trial.
Les patients qui ont arrêté un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine à cause d’une toxicité hématologique ont été exclus du recrutement dans cette étude.
In another clinical trial, non-responder patients with advanced fibrosis or cirrhosis (Ishak score of 3 to 6) and baseline platelet counts as low as 50,000/ mm3 were treated for 48 weeks.
Dans une autre étude clinique, des patients non-répondeurs avec une fibrose sévère ou une cirrhose (Score d’Ishak de 3 à 6) et une numération plaquettaire initiale basse de 50 000/mm3 ont été traités pendant 48 semaines.
Haematologic laboratory abnormalities observed during the first 20 weeks of the trial included anemia (26% of patients experienced a hemoglobin level of < 10 g/ dL), neutropenia (30% experienced an ANC < 750/ mm3), and thrombocytopenia (13% experienced a platelet count < 50,000/ mm3) (see section 4.4).
Les anomalies hématologiques observées pendant les 20 premières semaines de l’étude ont inclus: une anémie (26% des patients avaient un taux d’hémoglobine < 10 g/dl), une neutropénie (30% avaient un nombre absolu de neutrophiles < 750/mm3) et une thrombopénie (13% avaient une numération plaquettaire < 50 000/mm3) (voir rubrique 4.4).
Chronic hepatitis C and HIV co-infection
Co-infection par l’hépatite chronique C et le VIH
In HIV-HCV co-infected patients, the clinical adverse event profiles reported for Pegasys, alone or in combination with ribavirin, were similar to those observed in HCV mono-infected patients For HIV- HCV patients receiving Pegasys and ribavirin combination therapy other undesirable effects have been reported in ≥ 1% to ≤ 2% of patients: hyperlactacidaemia/ lactic acidosis, influenza, pneumonia, affect lability, apathy, tinnitus, pharyngolaryngeal pain, cheilitis, acquired lipodystrophy and chromaturia.
Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC traités par Pegasys en association avec la ribavirine, d’autres effets indésirables ont été rapportés chez ≥1% à ≤ 2% des patients: hyperlactatémie/acidose lactique, grippe, pneumonie, troubles émotionnels, apathie, acouphènes, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie.
The decrease in CD4+ cell counts was reversible upon dose reduction or cessation of therapy.
Cette diminution du nombre de CD4 a été réversible à la suite d’une diminution posologique ou de l’arrêt du traitement.
Limited safety data (N= 51) are available in co- infected patients with CD4+ cell counts < 200/ µl.
Les données concernant la tolérance chez des patients co-infectés dont le nombre de CD4 est < 200/µl sont limitées (n=51).
Undesirable Effects Reported with Pegasys Monotherapy for HBV or HCV or In Combination with Ribavirin for HCV Patients Body system
Effets indésirables rapportés avec Pegasys utilisé en monothérapie chez des patients infectés par le VHB ou le VHC ou en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC Système/organe
Very Common ≥ 1/ 10
Très fréquent ≥1/10
Common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10
Fréquent ≥1/100, < 1/10
Uncommon ≥ 1/ 1000 to < 1/ 100
Peu fréquent ≥1/1,000, < 1/100
Rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000
Rare ≥1/10,000, < 1/1,000
Very rare < 1/ 10,000
Très rare < 1/10,000
Endocarditis, otitis externa
Endocardite, otite externe
39 Body system
Affections hématologiques et du système lymphatique
Very Common ≥ 1/ 10
pancytopénie
Common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10
anémie aplasique
Uncommon ≥ 1/ 1000 to < 1/ 100
Affections du
Rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000
sarcoïdose,
Very rare < 1/ 10,000
anaphylaxie,
Blood and lymphatic system disorders
système immunitaire
Thrombocytopenia, anaemia, lymphadenopathy
lupus érythémateux aigu disséminé, polyarthrite rhumatoïde
Pancytopenia
41 Système/organe
Aplastic anemia
Très fréquent ≥1/10
Immune system disorders
Fréquent ≥1/100, < 1/10
Sarcoidosis, thyroiditis
Peu fréquent ≥1/1,000, < 1/100
Anaphylaxis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis
Rare ≥1/10,000, < 1/1,000
idiopathic or thrombotic thrombocytopenic purpura
Très rare < 1/10,000
Anorexia
anorexie
Dehydration
déshydratation
Emotional disorders, mood alteration Aggression, nervousness, libido decreased
troubles de l’affect, altération de l'humeur, agressivité, nervosité, diminution de la libido
Optic neuropathy, papilloedema, retinal vascular disorder, retinopathy, corneal ulcer
neuropathie optique, œdème papillaire, trouble vasculaire rétinien, rétinopathie, ulcère de la cornée
Vision loss
perte de la vision
Hearing loss
perte de l’audition
Tachycardia, palpitations, oedema peripheral
tachycardie, palpitations, œdème périphérique
Cerebral haemorrhage, vasculitis
hémorragie cérébrale, vascularite
40 Body system
dyspnée, toux
Very Common ≥ 1/ 10
râles sibilants
Common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10
pneumopathie interstitielle (y compris des cas d’issue fatale), embolie pulmonaire
Uncommon ≥ 1/ 1000 to < 1/ 100
42 Système/organe
Rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000
Très fréquent ≥1/10
Very rare < 1/ 10,000
Fréquent ≥1/100, < 1/10
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Peu fréquent ≥1/1,000, < 1/100
Dyspnoea, cough
Rare ≥1/10,000, < 1/1,000
Wheezing
Très rare < 1/10,000
Skin and subcutaneous
hépato-biliaires
Rash, sweating increased,
hépatique
Toxic epidermal necrolysis,
hépatique, cholangite, stéatose hépatique
tissue disorders
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
pruritis, dry skin
alopécie, dermatite, prurit, sécheresse cutanée
psoriasis, urticaria, eczema, skin disorder, photosensitivity reaction, night sweats
rash, hypersudation psoriasis, urticaire, eczéma, trouble cutané, réaction de photosensibilité, sueurs nocturnes
Stevens-Johnson syndrome, angioedema, erythema multiforme
nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, angioedème, erythème polymorphe
Myositis
myosite
Renal insufficiency
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
General disorders Pyrexia, and rigors*, administration pain*, site conditions asthenia, fatigue, injection site reaction*, irritability*
fièvre, frissons*, douleur*, asthénie, fatigue, réaction au point d’injection*, irritabilité*
Substance overdose
surdosage
*These adverse reactions were common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) in CHB patients treated with Pegasys monotherapy
* Ces réactions indésirables étaient fréquentes (≥1/100, < 1/10) chez les patients atteints d’hépatite chronique B traités par Pegasys en monothérapie.
41 Post marketing adverse events
Effets indésirables rapportés après la commercialisation
Eye Disorders:
43 Affections oculaires:
As with other alpha interferons, serous retinal detachment has been reported with Pegasys.
Comme pour d’autres interferons alpha, des décollements séreux de la rétine ont été rapportés avec Pegasys.
ALT increase, bilirubin increase, electrolyte disturbance (hypokalaemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia), hyperglycaemia, hypoglycaemia and elevated triglycerides (see section 4.4.).
Constantes biologiques Le traitement par Pegasys s’est accompagné d’anomalies biologiques: élévation de l’ALAT, élévation de la bilirubine, perturbations électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphorémie), hyperglycémie, hypoglycémie et hypertriglycéridémie (voir rubrique 4.4).
With both Pegasys monotherapy, and also the combined treatment with ribavirin, up to 2% of patients experienced increased ALT levels that led to dose modification or discontinuation of the treatment.
Sous traitement par Pegasys en monothérapie ou en association avec la ribavirine, jusqu’à 2% des patients ont présenté des élévations de l’ALAT qui ont conduit à une modification de la dose ou à l’arrêt du traitement.
Treatment with Pegasys was associated with decreases in haematological values (leucopenia, neutropenia, lymphopenia, thrombocytopenia and haemoglobin), which generally improved with dose modification, and returned to pre-treatment levels within 4-8 weeks upon cessation of therapy (see sections 4.2 and 4.4).
Le traitement par Pegasys s’est accompagné de diminutions des paramètres hématologiques (leucopénie, neutropénie, lymphopénie, thrombocytopénie et taux d'hémoglobine), qui s’amélioraient généralement après adaptation de la dose et revenaient aux valeurs avant traitement dans les 4 à 8 semaines après l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).
0.749 - 0.5 x 109/ l) and severe (ANC: < 0.5 x 109/ l) neutropenia was observed respectively in 24% (216/ 887) and 5% (41/ 887) of patients receiving Pegasys 180 micrograms and ribavirin 1000/ 1200 milligrams for 48 weeks.
749 – 500 x 106/l) et sévère (NAPN: < 500 x 106/l) ont été observées respectivement chez 24% (216/887) et 5% (41/887) des patients recevant l'association Pegasys 180 microgrammes et 1000/1200 mg de ribavirine pendant 48 semaines.
As with other interferons, a higher incidence of neutralising antibodies was seen in chronic hepatitis B.
Comme avec d’autres interférons, l’incidence des anticorps neutralisants anti-interféron a été plus élevée chez les patients atteints d’hépatite chronique B.
However in neither disease was this correlated with lack of therapeutic response.
Cependant ce phénomène n’a pas été corrélé avec une absence de réponse thérapeutique dans aucune des deux pathologies.
Thyroid function Pegasys treatment was associated with clinically significant abnormalities in thyroid laboratory values requiring clinical intervention (see section 4.4).
Fonction thyroïdienne Le traitement par Pegasys s’est accompagné d’anomalies cliniquement significatives des paramètres de la fonction thyroïdienne nécessitant une prise en charge médicale (voir rubrique 4.4).
The frequencies observed (4.9%) in patients receiving Pegasys/ ribavirin (NV15801) are similar to those observed with other interferons.
Les fréquences observées (4,9%) chez les patients recevant Pegasys/ribavirine (NV15801) sont similaires à celles observées avec les autres interférons.
Laboratory values for HIV-HCV co-infected patients Although haematological toxicities of neutropenia, thrombocytopenia and anaemia occurred more frequently in HIV-HCV patients, the majority could be managed by dose modification and the use of growth factors and infrequently required premature discontinuation of treatment.
Constantes biologiques chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, la majorité d’entre eux a pu être contrôlé par une modification posologique et/ou l’administration de facteurs de croissance.
Decrease in ANC levels below 500 cells/ mm3 was observed in 13% and 11% of patients receiving Pegasys monotherapy and combination therapy, respectively.
Ces troubles n’ont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement.
Anaemia (haemoglobin < 10g/ dL) was reported in 7% and 14% of patients treated with Pegasys monotherapy or in combination therapy, respectively.
Parmi les patients recevant Pegasys seul et en association avec la ribavirine, on a observé une diminution du NAPN en-dessous de 500/mm3 chez respectivement 13% et 11%, une diminution des plaquettes en-dessous de 50 000/mm3 chez respectivement 10% et 8% et une anémie (hémoglobine < 10 g/dl) chez respectivement 7% et 14% des patients.
Overdoses involving between two injections on consecutive days (instead of weekly interval) up to daily injections for 1 week (ie, 1260 micrograms/ week) have been reported.
Des surdosages allant d’une injection quotidienne deux jours de suite (au lieu d’une injection hebdomadaire) jusqu’à des injections quotidiennes pendant 1 semaine (c’est à dire 1260 microgrammes/semaine) ont été rapportés.
None of these patients experienced unusual, serious or treatment-limiting events.
Aucun de ces patients n’a éprouvé d’événements inhabituels, graves ou limitant le traitement.
42 5.
44 5.
Immunostimulating Agent/ Cytokine, ATC code:
Agent immunostimulant/Cytokine; code ATC:
Interferon alfa-2a is conjugated with bis-[monomethoxy polyethylene glycol] at a degree of substitution of one mole of polymer/ mole of protein.
L’interféron alfa-2a est conjugué au bis-[monométhoxy polyéthylène glycol] avec un degré de substitution d’une mole de polymère/mole de protéine.
The average molecular mass is approximately 60 000 of which the protein moiety constitutes approximately 20 000.
La masse moléculaire moyenne est de l’ordre de 60.000 dont la fraction protéique représente environ 20.000.
The first phase of decline occurs 24 to 36 hours after the first dose of Pegasys and is followed by the second phase of decline which continues over the next 4 to 16 weeks in patients who achieve a sustained response.
La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de Pegasys et elle est suivie d’une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée.
Clinical trial results All clinical trials recruited patients with chronic hepatitis B who had active viral replication measured by HBV DNA, elevated levels of ALT and a liver biopsy consistent with chronic hepatitis.
Résultats des essais cliniques Tous les essais cliniques ont inclus des patients atteints d’hépatite chronique B, présentant une réplication virale active, quantifiée par la mesure de l’ADN du VHB, des taux élevés d’A LAT et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique.
Study WV16240 recruited patients who were positive for HBeAg, while study WV16241 recruited patients who were negative for HBeAg and positive for anti-HBe.
L’étude WV16240 a inclus des patients AgHBe+, alors que l’étude WV16241 a inclus des patients AgHBe- et anticorps anti-HBe+.
Both studies compared Pegasys plus placebo vs Pegasys plus lamivudine vs lamivudine alone.
Les deux études ont comparé l’association Pegasys plus placebo à l’association Pegasys plus lamivudine et à la lamivudine seule.
No HBV-HIV co-infected patients were included in these clinical trials.
Aucun patient co-infecté par le VHB et le VIH n’a été inclus dans ces essais.
In study WV16240, the primary efficacy endpoints were HBeAg seroconversion and HBV-DNA below 105 copies/ ml.
Dans l'étude WV16240, les critères principaux d'efficacité étaient la séroconversion AgHBe et un taux d'ADN du VHB inférieur à 105 copies/ml.
In study WV16241, the primary efficacy endpoints were ALT normalisation and HBV-DNA below 2 x 104 copies/ ml.
Dans l'étude WV16241, les critères principaux d'efficacité étaient la normalisation des A LAT et un taux d'ADN du VHB inférieur à 2 x 104 copies/ml.
HBV-DNA was measured by the COBAS AMPLICOR™ HBV MONITOR Assay (limit of detection 200 copies/ ml).
200 copies/ml).
A total of 283/ 1351 (21%) of patients had advanced fibrosis or cirrhosis, 85/ 1351 (6%) had cirrhosis.
Un total de 283/1351 (21%) patients avaient une fibrose sévère ou une cirrhose, 85/1351 (6%) avaient une cirrhose.
43 Table 5:
45 Tableau 5:
Serological, Virological and Biochemical Responses in Chronic Hepatitis B
Réponses sérologiques, virologiques et biochimiques chez des patients atteints d’hépatite chronique B
HBV DNA response *
32%#
32% #
43%#
29%
59%#
ALT Normal- isation
Normalisation ALAT
41% #
3%#
HBV DNA < 105 copies/ ml For HBeAg-negative / anti-HBe-positive patients:
ADN du VHB < 105 copies/ml Pour les patients AgHBe- et anticorps anti-HBe+:
# p-value (vs. lamivudine) < 0.01 (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test)
ADN du VHB < 2 x 104 copies/ml # valeur de p (par rapport à la lamivudine) ≤0,01 (test de Cochran-Mantel-Haenszel)
Histological response was similar across the three treatment groups in each study; however, patients showing a sustained response 24 weeks after the end of treatment were significantly more likely to also show histological improvement.
La réponse histologique a été similaire dans les trois groupes dans chacune des 2 études; toutefois, les patients ayant une réponse maintenue 24 semaines après l'arrêt du traitement ont eu significativement plus de chance de présenter une amélioration histologique.
Among patients from study WV16240, who received Pegasys monotherapy and entered the long-term follow-up study, the rate of sustained HBeAg seroconversion 12 months after the end of therapy was 48% (73/ 153).
Chez les patients inclus dans l'étude de suivi à long terme et ayant reçu Pegasys en monothérapie dans l'étude WV16240, le taux de séroconversion prolongée AgHBe, 12 mois après l'arrêt du traitement, était de 48% (73/153).
In patients receiving Pegasys monotherapy in study WV16241, the rate of HBV DNA response and ALT normalisation 12 months after end of treatment were 42% (41/ 97) and 59% (58/ 99), respectively.
Chez les patients ayant reçu Pegasys en monothérapie dans l'étude WV16241, les taux de réponses virologique et biochimique 12 mois après l'arrêt du traitement étaient respectivement de 42% (41/97) pour l'ADN du VHB et de 59% (58/99) pour la normalisation des ALAT.
Confirmatory clinical trials in treatment-naïve patients All clinical trials recruited interferon-naïve patients with chronic hepatitis C confirmed by detectable levels of serum HCV RNA, elevated levels of ALT (with the exception of study NR16071) and a liver biopsy consistent with chronic hepatitis.
Résumé des essais cliniques chez les patients naïfs Dans tous les essais cliniques, les patients inclus n’avaient jamais été traités par interféron et présentaient une hépatite chronique C confirmée par des taux sériques d’ARN du VHC détectables, des taux d’A LAT élevés (à l’exception de l’ étude NR16071) et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique.
Only HIV-HCV co-infected patients were included in the study NR15961 (see Table 14).
L’étude NR15961 n’a porté que sur des patients co-infectés par le VIH et le VHC (voir Tableau 14).
These patients had stable HIV disease and mean CD4 T-cell count was about 500 cells/ µL.
Ces patients présentaient une infection VIH stable et un nombre moyen de CD4 de 500/μl.
For HCV monoinfected patients and HIV-HCV co-infected patients, for treatment regimens, duration of therapy and study outcome see Tables 6, 7, 8 and Table 14, respectively.
Les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les réponses virologiques des patients atteints d’une mono-infection par le VHC ou d’une co-infection par le VIH et le VHC sont présentés respectivement dans les tableaux 6, 7, 8 et 14.
Virological response was defined as undetectable HCV RNA as measured by the COBAS AMPLICOR™ HCV Test, version 2.0
La réponse virologique est définie par la non-détection d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICOR™ VHC, version 2.0 (limite de détection 46 100 copies/ml, soit l'équivalent de 50 Unités Internationales/ml) et la réponse prolongée est représentée par la non-détection d’ARN du VHC approximativement 6 mois après la fin du traitement.
non-
Patients non- cirrhotiques et cirrhotiques
NV15497 + NV 15801
Pegasys 180 mcg
Ribavirin Ribavirin 1000/ 1200 1000/ 1200 mg mg
1000/ 1200 mg 1000/1200 mg
Ribavirin 1000/ 1200 mg
1000/1200 mg
55 - 69%
55 - 69% 22 - 28%
3% to 16%
* L’intervalle de confiance à 95% est de 11% à 33% ** L’intervalle de confiance à 95% est de 3% à 16%
The results of study NV15942 provide the rationale for recommending treatment regimens based on genotype, baseline viral load and virological response at week 4 (see Tables 1, 7and 8).
Les résultats de l'étude NV15942 justifient la recommandation d'un traitement en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique à la semaine 4 (voir Tableaux 1, 7 et 8).