qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
This can lead to graft rejection or increased incidence of side effects, including under- or overimmunosuppression, due to clinically relevant differences in systemic exposure to tacrolimus.
Cela peut entrainer un rejet du greffon ou une augmentation de l’ incidence des effets indésirables, y compris sous- immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en terme d’ exposition systémique au tacrolimus.
Patients should be maintained on a single formulation of tacrolimus with the corresponding daily dosing regimen; alterations in formulation or regimen should only take place under the close supervision of a transplant specialist (see sections 4.4 and 4.8).
Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d’ un spécialiste en transplantation (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Following conversion to any alternative formulation, therapeutic drug monitoring must be performed and dose adjustments made to ensure that systemic exposure to tacrolimus is maintained.
A la suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d’ assurer le maintien de l’ exposition systémique au tacrolimus.
General considerations The recommended initial doses presented below are intended to act solely as a guideline.
Généralités Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu’ à titre indicatif.
Advagraf is routinely administered in conjunction with other immunosuppressive agents in the initial post- operative period.
Advagraf est administré en règle générale en association avec d’ autres immunosuppresseurs en période postopératoire initiale.
The dose may vary depending upon the immunosuppressive regimen chosen.
La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.
Advagraf dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each patient individually aided by blood level monitoring (see below under “ Target whole blood trough concentration recommendations”).
La posologie d’ Advagraf doit essentiellement reposer sur l’ évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir
If clinical signs of rejection are apparent, alteration of the immunosuppressive regimen should be considered.
En cas d’ apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.
In stable patients converted from Prograf (twice daily) to Advagraf (once daily) on a 1:1 (mg: mg) total daily dose basis the systemic exposure to tacrolimus (AUC0-24) for Advagraf was approximately 10% lower than that for Prograf.
Chez les patients stables convertis de Prograf (deux fois par jour) à Advagraf (une fois par jour) sur la base d’ une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg: mg), l’ exposition systémique au tacrolimus (ASC0-24) pour Advagraf était environ 10% inférieure à celle de Prograf.
The relationship between tacrolimus trough levels (C24) and systemic
Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l’ exposition systémique (ASC0-24) pour Advagraf est similaire à celui de Prograf.
When converting from Prograf capsules to Advagraf tacrolimus trough levels should be measured prior to conversion and within two weeks after conversion.
Lors de la substitution des gélules de Prograf par Advagraf, les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées avant la substitution et au cours des deux semaines qui suivent la substitution.
Dose adjustments should be made to ensure that similar systemic exposure is maintained.
Des ajustements de la posologie doivent être réalisés afin de s’ assurer qu’ une exposition systémique similaire est maintenue.
In de novo kidney and liver transplant patients AUC0-24 of tacrolimus for Advagraf on Day 1 was 30% and 50% lower respectively, when compared with that for Prograf at equivalent doses.
Chez les patients transplantés rénaux et hépatiques « de novo », l’ ASC0-24 du tacrolimus pour Advagraf le 1er jour était, respectivement de 30% et de 50% inférieure à celle obtenue pour Prograf à des doses équivalentes.
By Day 4, systemic exposure as measured by trough levels is similar for both kidney and liver transplant patients with both formulations.
Le 4ème jour, l’ exposition systémique mesurée grâce aux concentrations résiduelles est similaire chez les patients transplantés rénaux et chez les patients transplantés hépatiques avec les deux formulations.
Careful and frequent monitoring of tacrolimus trough levels is recommended in the first two weeks post-transplant with Advagraf to ensure adequate drug exposure in the immediate post-transplant period.
Une surveillance fréquente et attentive des concentrations résiduelles du tacrolimus est recommandée au cours des deux premières semaines qui suivent la transplantation avec Advagraf afin de s’ assurer d’ une exposition adéquate au médicament dans la période post-transplantation immédiate.
As tacrolimus is a substance with low clearance, adjustments to the Advagraf dose regimen may take several days before steady state is achieved.
Etant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d’ ajustement de posologie, l’ état d’ équilibre d’ Advagraf peut n’ apparaître qu’ aprés plusieurs jours.
In patients unable to take oral medicinal products during the immediate post-transplant period, tacrolimus therapy can be initiated intravenously (Prograf 5 mg/ ml Concentrate for Infusion) at a dose approximately 1/ 5th of the recommended oral dose for that indication.
Pour les patients qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale pendant la période post- transplantation immédiate, un traitement par tacrolimus peut être initié par voie intraveineuse (Prograf 5 mg/ ml solution à diluer pour perfusion) à la dose d’ environ 1/ 5ème de la dose orale recommandée pour cette indication.
Method of administration It is recommended that the oral daily dose of Advagraf be administered once daily in the morning.
Mode d’ administration Il est recommandé d’ administrer la dose orale quotidienne d’ Advagraf une fois par jour, le matin.
Advagraf prolonged-release capsules should be taken immediately following removal from the blister.
Advagraf, gélules à libération prolongée doit être pris immédiatement après avoir été sorti de la plaquette thermoformée.
Patients should be advised not to swallow the desiccant.
Il convient d’ avertir les patients de ne pas avaler le dessicant.
The capsules should be swallowed with fluid (preferably water).
Les gélules doivent être avalées avec un liquide (de l’ eau de préférence).
Advagraf should generally be administered on an empty stomach or at least 1 hour before or 2 to 3 hours after a meal, to achieve maximal absorption (see section 5.2).
En général, Advagraf doit être pris à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir rubrique 5.2).
A forgotten morning dose should be taken as soon as possible on the same day.
Une dose oubliée le matin doit être prise le plus rapidement possible le même jour.
A double dose should not be taken on the next morning.
Une dose double ne doit pas être prise le matin suivant.
Duration of dosing To suppress graft rejection, immunosuppression must be maintained; consequently, no limit to the duration of oral therapy can be given.
Durée du traitement L’ immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.
Dose recommendations - Kidney transplantation Prophylaxis of transplant rejection Oral Advagraf therapy should commence at a dose of 0.20 - 0.30 mg/ kg/ day administered once daily in the morning.
Recommandations posologiques – Transplantation rénale Prévention du rejet du greffon Le traitement par Advagraf par voie orale débutera à 0,20-0,30 mg/ kg/ jour, une fois par jour le matin.
Administration should commence within 24 hours after the completion of surgery.
Le traitement doit débuter 24 heures après la transplantation.
Dose adjustment during post-transplant period Advagraf doses are usually reduced in the post-transplant period.
Adaptation posologique pendant la période post-transplantation En général, la posologie d’ Advagraf est réduite pendant la période post-transplantation.
It is possible in some cases to withdraw concomitant immunosuppressive therapy, leading to Advagraf monotherapy.
Il est possible dans certains cas d’ arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d’ utiliser ainsi Advagraf en monothérapie.
Post-transplant improvement in the condition of the patient may alter the pharmacokinetics of tacrolimus and may necessitate further dose adjustments.
L’ amélioration de l’ état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.
Dose recommendations - Liver transplantation Prophylaxis of transplant rejection Oral Advagraf therapy should commence at a dose of 0.10 - 0.20 mg/ kg/ day administered once daily in the morning.
Recommandations posologiques – Transplantation hépatique Prévention du rejet du greffon Le traitement par Advagraf par voie orale débutera à 0,10-0,20 mg/ kg/ jour, une fois par jour le matin.
Administration should commence approximately 12-18 hours after the completion of surgery.
Le traitement doit débuter 12 à 18 heures environ après la transplantation.
It is possible in some cases to withdraw concomitant immunosuppressive therapy, leading to Advagraf monotherapy.
Il est possible dans certains cas d’ arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d’ utiliser ainsi
Dose recommendations – Conversion of Prograf treated patients to Advagraf Allograft transplant patients maintained on twice daily Prograf capsules dosing requiring conversion to once daily Advagraf should be converted on a 1:1 (mg: mg) total daily dose basis.
Recommandations posologiques – Substitution par Advagraf des patients sous Prograf La substitution par Advagraf une fois par jour chez les patients transplantés maintenus à la posologie de Prograf gélules deux fois par jour, devra se faire sur la base d’ une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg: mg).
Advagraf should be administered in the morning.
Advagraf doit être administré le matin.
Following conversion, tacrolimus trough levels should be monitored and if necessary dose adjustments made to maintain similar systemic exposure.
Après la substitution, les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées et si nécessaire des ajustements de la posologie doivent être réalisés afin de maintenir une exposition systémique similaire.
3 Dose recommendations - Rejection therapy Increased doses of tacrolimus, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/ polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
Recommandations posologiques – Traitement du rejet L’ augmentation de la posologie du tacrolimus, l’ administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l’ introduction de cures brèves d’ anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet.
If signs of toxicity are noted (e. g. pronounced adverse reactions - see section 4.8) the dose of Advagraf may need to be reduced.
En cas d’ apparition de signes de toxicité (par exemple en cas d’ effets indésirables marqués - voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose d’ Advagraf.
For information on conversion from ciclosporin to Advagraf, see below under “ Dose adjustments in specific patient populations”.
Pour plus d’ informations sur la substitution de la ciclosporine par Advagraf, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients ».
Kidney and liver transplantation For conversion from other immunosuppressants to once daily Advagraf, treatment should begin with the initial oral dose recommended in kidney and liver transplantation respectively for prophylaxis of transplant rejection.
Transplantations rénale et hépatique En cas de substitution d’ un autre immunosuppresseur par Advagraf une fois par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée en prévention du rejet du greffon, respectivement en transplantation rénale et hépatique.
Heart transplantation In adult patients converted to Advagraf, an initial oral dose of 0.15 mg/ kg/ day should be administered once daily in the morning.
Transplantation cardiaque Chez les patients adultes convertis à Advagraf, une dose orale initiale de 0,15 mg/ kg/ jour doit être administrée une fois par jour, le matin.
Other allografts transplantation Although there is no clinical experience with Advagraf in lung-transplanted, pancreas-transplanted and intestine-transplanted patients, Prograf has been used in lung-transplanted patients at an initial oral dose of 0.10 - 0.15 mg/ kg/ day, in pancreas-transplanted patients at an initial oral dose of 0.2 mg/ kg/ day and in intestinal transplantation at an initial oral dose of 0.3 mg/ kg/ day.
Autres allogreffes Bien qu’ il n’ y ait pas d’ expérience clinique avec Advagraf en transplantation pulmonaire, pancréatique et intestinale, Prograf a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10 – 0,15 mg/ kg/ jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/ kg/ jour en transplantation pancréatique, et de 0,3 mg/ kg/ jour en transplantation intestinale.
Dose adjustments in specific patient populations Patients with liver impairment Dose reduction may be necessary in patients with severe liver impairment in order to maintain the blood trough levels within the recommended target range.
Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients Insuffisants hépatiques Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées.
Patients with kidney impairment As the pharmacokinetics of tacrolimus are unaffected by renal function, no dose adjustment should be required.
Insuffisants rénaux Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n’ est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire.
However, owing to the nephrotoxic potential of tacrolimus careful monitoring of renal function is recommended (including serial serum creatinine concentrations, calculation of creatinine clearance and monitoring of urine output).
Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
Race In comparison to Caucasians, black patients may require higher tacrolimus doses to achieve similar trough levels.
Ethnie En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent nécessiter des doses de tacrolimus supérieures pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.
Gender There is no evidence that male and female patients require different doses to achieve similar trough levels.
Sexe Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les hommes et les femmes nécessitent des doses différentes pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.
Elderly patients There is no evidence currently available to indicate that dosing should be adjusted in elderly patients.
Patients âgés Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d’ adapter la posologie chez les patients âgés.
Conversion from ciclosporin to Advagraf Care should be taken when converting patients from ciclosporin-based to tacrolimus-based therapy (see sections 4.4 and 4.5).
Substitution de la ciclosporine par Advagraf Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d’ un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Advagraf therapy should be initiated after considering ciclosporin blood concentrations and the clinical condition of the patient.
Le traitement par Advagraf doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l’ état clinique du patient.
Dosing should be delayed in the presence of elevated ciclosporin blood levels.
L’ administration doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine.
In practice, tacrolimus-based therapy has been initiated 12 - 24 hours after discontinuation of ciclosporin.
En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l’ arrêt de la ciclosporine.
Monitoring of ciclosporin blood levels should be continued following conversion as the clearance of ciclosporin might be affected.
4 La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
Target whole blood trough concentration recommendations Dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each individual patient aided by whole blood tacrolimus trough level monitoring.
Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total La posologie doit être basée essentiellement sur l’ évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient à l’ aide de la surveillance des concentrations résiduelles du tacrolimus sur sang total.
As an aid to optimise dosing, several immunoassays are available for determining tacrolimus concentrations in whole blood.
Afin d’ aider à l’ optimisation de la posologie, plusieurs techniques d’ immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total.
Comparisons of concentrations from the published literature to individual values in clinical practice should be assessed with care and knowledge of the assay methods employed.
La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée.
In current clinical practice, whole blood levels are monitored using immunoassay methods.
Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d’ immunodosage.
The relationship between tacrolimus trough levels (C24) and systemic exposure (AUC 0-24) is similar between the two formulations Advagraf and Prograf.
Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l’ exposition systémique (ASC0- 24) est similaire entre les deux formulations Advagraf et Prograf.
Blood trough levels of tacrolimus should be monitored during the post-transplantation period.
Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post- transplantation.
Blood trough levels for Advagraf should be drawn approximately 24 hours post-dosing, just prior to the next dose.
Les taux sanguins d’ Advagraf doivent donc être déterminés 24 heures environ après l’ administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante.
Frequent trough level monitoring in the initial two weeks post transplantation is recommended, 4 followed by periodic monitoring during maintenance therapy.
Une surveillance fréquente des concentrations résiduelles au cours des deux premières semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant le traitement d’ entretien.
Blood trough levels of tacrolimus should also be monitored following conversion from Prograf to Advagraf, dose adjustment, changes in the immunosuppressive regimen, or co-administration of substances which may alter tacrolimus whole blood concentrations (see section 4.5).
Les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent également être surveillées suite à la substitution de Prograf par Advagraf, à toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l’ administration concomitante de substances susceptibles d’ affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique 4.5).
The frequency of blood level monitoring should be based on clinical needs.
La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l’ état clinique.
As Advagraf is a medicinal product with low clearance, adjustments to the Advagraf dose regimen may take several days before steady state is achieved.
Etant donné la faible clairance d’ Advagraf, en cas d’ ajustement de posologie, l’ état d’ équilibre d’ Advagraf peut n’ apparaître qu’ aprés plusieurs jours.
Clinical study analysis suggests that the majority of patients can be successfully managed if tacrolimus blood trough levels are maintained below 20 ng/ ml.
L’ analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement.
It is necessary to consider the clinical condition of the patient when interpreting whole blood levels.
Il est nécessaire de tenir compte de l’ état clinique du patient lors de l’ interprétation des concentrations du produit dans le sang total.
In clinical practice, whole blood trough levels have generally been in the range 5 - 20 ng/ ml in liver transplant recipients and 10 - 20 ng/ ml in kidney and heart transplant patients in the early post- transplant period.
En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate.
During subsequent maintenance therapy, blood concentrations have generally been in the range of 5 - 15 ng/ ml in liver, kidney and heart transplant recipients.
Au cours du traitement d’ entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.
Hypersensitivity to tacrolimus or other macrolides or to any of the excipients.
Hypersensibilité au tacrolimus, à d’ autres macrolides ou à l’ un des excipients.
Medication errors, including inadvertent, unintentional or unsupervised substitution of immediate- or prolonged-release tacrolimus formulations, have been observed.
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l’ absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées.
This has led to serious adverse events, including graft rejection, or other side effects which could be a consequence of either under- or over- exposure to tacrolimus.
Cela a entrainé des évènements indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d’ autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d’ une sous-exposition soit d’ une surexposition au tacrolimus.
Patients should be maintained on a single formulation of tacrolimus with the corresponding daily dosing regimen; alterations in formulation or regimen should only take place under the close supervision of a transplant specialist (see sections 4.2 and 4.8).
Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d’ un spécialiste en transplantation (voir rubriques 4.4 et 4.8).
There is limited experience in non-Caucasian patients and patients at elevated immunological risk (e. g. retransplantation, evidence of panel reactive antibodies (PRA)).
L’ expérience est limitée chez les patients non-caucasiens et chez les patients à risque immunologique élevé (par exemple retransplantation, présence d’ anticorps anti HLA (PRA)).
For treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal products in adult patients clinical data are not yet available for the prolonged-release formulation Advagraf.
5 Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d’ autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libération prolongée Advagraf.
For prophylaxis of transplant rejection in adult heart allograft recipients and for paediatric allograft recipients clinical data are not yet available for the prolonged-release formulation Advagraf.
Pour la prévention du rejet en transplantation cardiaque et pour les greffes chez l’ enfant, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libération prolongée Advagraf.
During the initial post-transplant period, monitoring of the following parameters should be undertaken on a routine basis: blood pressure, ECG, neurological and visual status, fasting blood glucose levels, electrolytes (particularly potassium), liver and renal function tests, haematology parameters, coagulation values, and plasma protein determinations.
Pendant la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine ef-5(ni)-5(que-9.717s2 -1.174 Td )-2(eac(ni)-5(qu )c 0111(m)1us9( pe-2(uant)- a(el)-3(l)-onon
Most cases have been reversible, occurring with tacrolimus blood trough concentrations much higher than the recommended maximum levels.
6 dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés avec une fonction rénale altérée ou des symptômes neurologiques.
As with other immunosuppressive agents, owing to the potential risk of malignant skin changes, exposure to sunlight and UV light should be limited by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor.
Comme avec d’ autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l’ exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l’ utilisation d’ un écran solaire à fort indice de protection.
As with other potent immunosuppressive compounds, the risk of secondary cancer is unknown (see section 4.8).
Comme avec d’ autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique 4.8).
Patients treated with tacrolimus have been reported to develop posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES).
Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus ont développé un Syndrome d’ Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR).
If patients taking tacrolimus present with symptoms indicating PRES such as headache, altered mental status, seizures, and visual disturbances, a radiological procedure (e. g.
Si les patients sous tacrolimus consultent pour certains symptômes d’ un SEPR tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen radiographique (par exemple IRM) doit être effectué.
If PRES is diagnosed, adequate blood pressure and seizure control and immediate discontinuation of systemic tacrolimus is advised.
Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d’ interrompre immédiatement le tacrolimus systémique.
Most patients completely recover after appropriate measures are taken.
La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures adéquates aient été prises.
As Advagraf prolonged-release capsules contain lactose, special care should be taken in patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Comme Advagraf gélules à libération prolongée contient du lactose, des précautions particulières doivent être prises chez les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu’ une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose- galactose.
Metabolic interactions Systemically available tacrolimus is metabolised by hepatic CYP3A4.
Interactions métaboliques Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique.
There is also evidence of gastrointestinal metabolism by CYP3A4 in the intestinal wall.
Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé.
Concomitant use of medicinal products or herbal remedies known to inhibit or induce CYP3A4 may affect the metabolism of tacrolimus and thereby increase or decrease tacrolimus blood levels.
L’ utilisation concomitante de médicaments ou de produits à base de plantes connus comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines.
It is therefore recommended to monitor tacrolimus blood levels whenever substances which have the potential to alter CYP3A metabolism are used concomitantly and to adjust the tacrolimus dose as appropriate in order to maintain similar tacrolimus exposure (see sections 4.2 and 4.4).
Par conséquent, il est recommandé de surveiller les concentrations sanguines de tacrolimus lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A et d’ adapter sa posologie de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Inhibitors of metabolism Clinically the following substances have been shown to increase tacrolimus blood levels:
Inhibiteurs du métabolisme En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus:
Strong interactions have been observed with antifungal agents such as ketoconazole, fluconazole, itraconazole and voriconazole, the macrolide antibiotic erythromycin or HIV protease inhibitors (e. g.
Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l’ itraconazole et le voriconazole, l’ antibiotique macrolide érythromycine et les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le ritonavir).
Concomitant use of these substances may require decreased tacrolimus doses in nearly all patients.
Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la posologie du tacrolimus en cas d’ administration concomitante de ces substances.
Pharmacokinetics studies have indicated that the increase in blood levels is mainly a result of increase in oral bioavailability of tacrolimus owing to the inhibition of gastrointestinal metabolism.
Les études pharmacocinétiques ont montré que l’ augmentation des concentrations sanguines était principalement due à une augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus en raison de l’ inhibition de son métabolisme gastro-intestinal.
Effect on hepatic clearance is less pronounced.
L’ effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.
Weaker interactions have been observed with clotrimazole, clarithromycin, josamycin, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazole and nefazodone.
Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, le danazol, l’ éthinylestradiol, l’ oméprazole et la néfazodone.
In vitro the following substances have been shown to be potential inhibitors of tacrolimus metabolism: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenytoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, norethindrone, quinidine, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin.
Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthindrone, quinidine, tamoxifène, (triacétyl) oléandomycine.
Grapefruit juice has been reported to increase the blood level of tacrolimus and should therefore be avoided.
Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration sanguine du tacrolimus et il doit donc être évité.
Lansoprazol and ciclosporin may potentially inhibit CYP3A4-mediated metabolism of tacrolimus and thereby increase tacrolimus whole blood concentrations.
Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus par le cytochrome CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations de tacrolimus sur sang total.
Inducers of metabolism Clinically the following substances have been shown to decrease tacrolimus blood levels:
7 Inducteurs du métabolisme En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus:
John’ s Wort (Hypericum perforatum) which may require increased tacrolimus doses in almost all patients.
Des interactions fortes ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum) ce qui peut nécessiter une augmentation de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients.
Clinically significant interactions have also been observed with phenobarbital.
Des interactions cliniquement significatives ont également été rapportées avec le phénobarbital.
Maintenance doses of corticosteroids have been shown to reduce tacrolimus blood levels.
Il a été observé que les doses d’ entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.
High dose prednisolone or methylprednisolone administered for the treatment of acute rejection have the potential to increase or decrease tacrolimus blood levels.
L’ administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le traitement du rejet aigu est susceptible d’ augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus.
Carbamazepine, metamizole and isoniazid have the potential to decrease tacrolimus concentrations.
La carbamazépine, le métamizole et l’ isoniazide peuvent diminuer les concentrations de tacrolimus.
Effect of tacrolimus on the metabolism of other medicinal products Tacrolimus is a known CYP3A4 inhibitor; thus concomitant use of tacrolimus with medicinal products known to be metabolised by CYP3A4 may affect the metabolism of such medicinal products.
Effets du tacrolimus sur le métabolisme d’ autres médicaments Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4; par conséquent, l’ utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.
The half-life of ciclosporin is prolonged when tacrolimus is given concomitantly.
La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d’ administration concomitante avec le tacrolimus.
In addition, synergistic/ additive nephrotoxic effects can occur.
En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/ additifs peuvent se produire.
For these reasons, the combined administration of ciclosporin and tacrolimus is not recommended and care should be taken when administering tacrolimus to patients who have previously received ciclosporin (see sections 4.2 and 4.4).
Pour ces raisons, l’ administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n’ est pas recommandée et il convient d’ être prudent lors de l’ administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Tacrolimus has been shown to increase the blood level of phenytoin.
Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.
As tacrolimus may reduce the clearance of steroid-based contraceptives leading to increased hormone exposure, particular care should be exercised when deciding upon contraceptive measures.
Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l’ exposition hormonale, la prudence est recommandée lors du choix d’ une méthode contraceptive.
Limited knowledge of interactions between tacrolimus and statins is available.
Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines.
Clinical data suggest that the pharmacokinetics of statins are largely unaltered by the co-administration of tacrolimus.
Les données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n’ est quasiment pas modifiée en cas d’ association avec le tacrolimus.
Animal data have shown that tacrolimus could potentially decrease the clearance and increase the half- life of pentobarbital and antipyrine.
Les études chez l’ animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et de l’ antipyrine.
Other potential interactions that may increase systemic exposure of tacrolimus Prokinetic agents such as metoclopramide and cisapride.
Autres interactions potentielles pouvant augmenter l’ exposition systémique du tacrolimus Agents procinétiques tels que le métoclopramide et le cisapride.
Cimetidine.
Cimétidine.
Magnesium-aluminum-hydroxide.
Hydroxyde de magnésium – aluminium.
Other interactions which have led to clinically detrimental effects Concurrent use of tacrolimus with medicinal products known to have nephrotoxic or neurotoxic effects may increase these effects (e. g., aminoglycosides, gyrase inhibitors, vancomycin, cotrimoxazole, NSAIDs, ganciclovir or aciclovir).
Autres interactions ayant compromis l’ état clinique du patient L’ administration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, cotrimoxazole, AINS, ganciclovir ou aciclovir).
Enhanced nephrotoxicity has been observed following the administration of amphotericin B and ibuprofen in conjunction with tacrolimus.
Une néphrotoxicité accrue a été observée après l’ administration concomitante d’ amphotéricine B ou d’ ibuprofène avec le tacrolimus.
As tacrolimus treatment may be associated with hyperkalaemia, or may increase pre-existing hyperkalaemia, high potassium intake, or potassium-sparing diuretics (e. g., amiloride, triamterene, or spironolactone) should be avoided.
Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie, ou majorer une hyperkaliémie préexistante, les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités.
Immunosuppressants may affect the response to vaccination and vaccination during treatment with tacrolimus may be less effective.
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace.
The use of live attenuated vaccines should be avoided.
L’ utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
Protein binding considerations 7 Tacrolimus is extensively bound to plasma proteins.
Liaison aux protéines Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques.
Possible interactions with other medicinal products known to have high affinity for plasma proteins should be considered (e. g., NSAIDs, oral anticoagulants, or oral antidiabetics).
Des interactions possibles avec d’ autres médicaments ayant une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple AINS, anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être prises en considération.
Human data show that tacrolimus crosses the placenta.
8 Les données observées chez l’ homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta.
Limited data from organ transplant recipients show no evidence of an increased risk of adverse events on the course and outcome of pregnancy under tacrolimus treatment compared with other immunosuppressive medicinal products.
Des données limitées issues de patients transplantés n’ ont pas mis en évidence de risque accru d’ événements indésirables sur le déroulement et l’ issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs.
To date, no other relevant epidemiological data are available.
A ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique.
Tacrolimus treatment can be considered in pregnant women, when there is no safer alternative and when the perceived benefit justifies the potential risk to the foetus.
Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s’ il n’ existe pas d’ alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœ tus.
In case of in utero exposure, monitoring of the newborn for the potential adverse events of tacrolimus is recommended (in particular effects on the kidneys). There is a risk for premature delivery (< 37 week) as well as for hyperkalaemia in the newborn (incidence 8 of 111 neonates, i. e.
En cas d’ exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des événements indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier, effets sur les reins).
7.2%) which, however normalises spontaneously.
Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines).
In rats and rabbits, tacrolimus caused embryofoetal toxicity at doses which demonstrated maternal toxicity (see section 5.3).
Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l’ embryon et le fœ tus ont été observés à des doses materno-toxiques (voir rubrique 5.3).
Tacrolimus affected fertility in male rats (see section 5.3).
Chez le rat, le tacrolimus a altéré la fertilité des mâles (voir rubrique 5.3).
Lactation Human data demonstrate that tacrolimus is excreted in breast milk.
Allaitement Les données chez l’ Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel.
As detrimental effects on the newborn cannot be excluded, women should not breast-feed whilst receiving Advagraf.
Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Advagraf.
Tacrolimus may cause visual and neurological disturbances.
Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques.
This effect may be enhanced if Advagraf is administered in association with alcohol.
Ces effets peuvent être majorés si Advagraf est administré en association avec de l’ alcool.
The adverse reaction profile associated with immunosuppressive agents is often difficult to establish owing to the underlying disease and the concurrent use of multiple medications.
Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l’ utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.
Many of the adverse reactions stated below are reversible and/ or respond to dose reduction.
La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ ou répondent à une réduction de la posologie.
Adverse reactions are listed below in descending order by frequency of occurrence: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d’ apparition: très fréquent (≥ 1/ 10); fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10); peu fréquent (≥ 1/ 1 000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1 000); très rare (< 1/ 10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Cardiac disorders common: uncommon:
Peu fréquents:
ischaemic coronary artery disorders, tachycardia ventricular arrhythmias and cardiac arrest, heart failures, cardiomyopathies, ventricular hypertrophy, supraventricular arrhythmias, palpitations, ECG investigations abnormal, heart rate and pulse investigations abnormal
coronaropathies ischémiques, tachycardie arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmies supraventriculaires, palpitations, anomalies de l’ ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque
rare: very rare:
Très rares:
pericardial effusion echocardiogram abnormal
épanchements péricardiques anomalies de l’ échocardiogramme
anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, leukocytosis, red blood cell analyses abnormal
Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquents:
uncommon:
Peu fréquents:
coagulopathies, coagulation and bleeding analyses abnormal, pancytopenia, neutropenia
anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, anomalies érythrocytaires coagulopathies, anomalies de la coagulation et du temps de saignement, pancytopénie, neutropénie
rare:
Rares:
thrombotic thrombocytopenic purpura, hypoprothrombinaemia
purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie
Nervous system disorders very common: common:
Affections du système nerveux Très fréquents: tremblements, céphalées Fréquents:
tremor, headache seizures, disturbances in consciousness, paraesthesias and dysaesthesias, peripheral neuropathies, dizziness, writing impaired, nervous system disorders 8
convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, altération de l’ écriture, troubles du système nerveux
uncommon:
9 Peu fréquents:
coma, central nervous system haemorrhages and cerebrovascular accidents, paralysis and paresis, encephalopathy, speech and language abnormalities, amnesia
coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de l’ élocution et du langage, amnésie
rare: very rare:
Très rare:
hypertonia myasthenia
hypertonie myasthénie
Eye disorders
Affections oculaires Fréquents:
common: uncommon: rare:
Rare:
vision blurred, photophobia, eye disorders cataract blindness
vision trouble, photophobie, troubles oculaires cataracte cécité
Ear and labyrinth disorders common: uncommon: rare: very rare:
Très rares:
tinnitus hypoacusis deafness neurosensory hearing impaired
acouphènes hypoacousie surdité neurosensorielle troubles de l’ audition
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders common:
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquents:
dyspnoea, parenchymal lung disorders, pleural effusion, pharyngitis, cough, nasal congestion and inflammations
dyspnée, affections du parenchyme pulmonaire, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales
uncommon: rare:
Peu fréquents:
respiratory failures, respiratory tract disorders, asthma acute respiratory distress syndrome
insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme syndrome de détresse respiratoire aiguë
Gastrointestinal disorders very common: common:
Affections gastro-intestinales Très fréquents: diarrhées, nausées Fréquents:
diarrhoea, nausea gastrointestinal inflammatory conditions, gastrointestinal ulceration and perforation, gastrointestinal haemorrhages, stomatitis and ulceration, ascites, vomiting, gastrointestinal and abdominal pains, dyspeptic signs and symptoms, constipation, flatulence, bloating and distension, loose stools, gastrointestinal signs and symptoms
inflammations gastro-intestinales, ulcérations et perforation des voies digestives, hémorragies gastro-intestinales, stomatite et ulcération, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, signes et symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, météorisme et ballonnements, selles molles, signes et symptômes gastro-intestinaux
ileus paralytic, peritonitis, acute and chronic pancreatitis, blood amylase increased, gastrooesophageal reflux disease, impaired gastric emptying
iléus paralytique, péritonite, pancréatite aiguë et chronique, hyperamylasémie, reflux gastro-œ sophagien, altération de la vidange gastrique
subileus, pancreatic pseudocyst
subiléus, pseudokyste pancréatique
Renal and urinary disorders very common: common:
Très fréquents: anomalies de la fonction rénale Fréquents:
renal impairment renal failure, renal failure acute, oliguria, renal tubular necrosis, nephropathy toxic, urinary abnormalities, bladder and urethral symptoms
insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, troubles urinaires, symptômes vésicaux et urétraux
uncommon: very rare:
Très rares:
anuria, haemolytic uraemic syndrome nephropathy, cystitis haemorrhagic
anurie, syndrome hémolytique et urémique néphropathie, cystite hémorragique
Skin and subcutaneous tissue disorders common: uncommon: rare: very rare:
Très rare: