qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
A limited number (> 800) of pregnant women were exposed to ritonavir during pregnancy; a very limited number (< 300) were exposed during the first trimester.
Un nombre limité (> 800) de femmes enceintes a été exposé au ritonavir; un nombre très limité (< 300) a été exposé au cours du premier trimestre de la grossesse.
These data largely refer to exposures where ritonavir was used in combination therapy and not at therapeutic ritonavir doses but at lower doses as a pharmacokinetic enhancer for other PIs.
Ces données proviennent en grande partie de cas où le ritonavir était utilisé dans un traitement par association, non à des doses thérapeutiques mais à des doses faibles comme potentialisateur pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase.
These limited data indicate no increase in the rate of birth defects compared to rates observed in population-based birth defect surveillance systems.
Ces données limitées indiquent qu’il n’y a pas d’augmentation du taux d’anomalies congénitales par comparaison aux taux observés dans les systèmes de surveillance des anomalies congénitales dans la population générale.
Animal data have shown reproductive toxicity (see 5.3).
Les données chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir 5.3).
The use of Norvir may be considered in pregnancy only when the benefits outweigh the risk to the foetus.
L’utilisation de Norvir ne peut être envisagée au cours de la grossesse que si les bénéfices escomptés sont supérieurs au risque pour le fœtus.
Ritonavir adversely interacts with oral contraceptives (OCs).
Le ritonavir agit en diminuant l’effet des contraceptifs oraux.
Therefore, an alternative, effective and safe method of contraception should be used during treatment.
Par conséquent une méthode de contraception alternative, efficace et sûre doit être utilisée pendant le traitement.
It is not known whether this medicine is excreted in human milk.
Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel est inconnu.
Milk excretion has not been measured in the animal studies, however a study in rats showed some effects on offspring development during lactation which are compatible with excretion of ritonavir in milk in that species.
Le passage dans le lait maternel n'a pas été évalué dans les études animales, cependant, une étude chez les rats a montré certains effets sur le développement des nouveaux nés pendant l'allaitement, ce qui est compatible avec un passage du ritonavir dans le lait maternel dans cette espèce animale.
HIV infected women should not breast-feed their infants under any circumstances to avoid transmission of HIV.
Les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leurs enfants pour éviter la transmission du VIH.
20 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
As somnolence and dizziness are known undesirable effects, this should be taken into account when driving or using machinery.
La somnolence et les vertiges étant des effets indésirables connus, ceci doit être pris en compte pour la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
Norvir oral solution contains alcohol (43%).
Norvir solution buvable contient de l'alcool (43%).
Adverse events associated with the use of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer are dependent on the specific co-administered PI.
Les effets indésirables associés à l’utilisation du ritonavir en tant que potentialisateur pharmacocinétique dépendent des inhibiteurs de protéase spécifiques co-administrés.
For information on adverse events refer to the SPC of the specific co-administered PI.
Se référer au RCP des inhibiteurs de protéase spécifiques co-administrés pour les informations sur les effets indésirables.
In the original clinical studies (Phase II/III), adverse events with possible, probable or unknown relationship to ritonavir were reported in ≥ 2% of 1033 patients.
Des effets indésirables avec une imputabilité possible, probable, ou inconnue se sont produits chez au moins 2% des 1033 patients ayant reçu du ritonavir au cours des premiers essais cliniques (Phase II/III).
The following adverse reactions of moderate to severe intensity with possible or probable relationship to ritonavir have been reported.
Les effets indésirables suivants d’intensité modérée à sévère, avec une imputabilité possible ou probable à Norvir, ont été rapportés.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness: very common (> 1/10); common (> 1/100 to < 1/10); uncommon (> 1/1000 to < 1/100); rare( > 1/10,000 to < 1/1,000).
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000).
Undesirable Effects in Clinical Studies and Post-marketing in Adult Patients Immune system disorders
Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des essais cliniques et après commercialisation
Allergic reactions including urticaria, mild skin eruptions, bronchospasm and angioedema
Réactions allergiques dont urticaire, éruptions cutanées modérées, bronchospasme et angioedème
Anaphylaxis and Stevens Johnson syndrome
Anaphylaxie et syndrome de Stevens- Johnson
Decreased WBC, decreased haemoglobin, decreased neutrophils, increased eosinophils
Diminution du nombre des leucocytes, baisse du taux d’hémoglobine, baisse du nombre des polynucléaires neutrophiles, augmentation du nombre des polynucléaires éosinophiles
Increased WBC, increased neutrophils and increased prothrombin time
Augmentation du nombre des leucocytes, des polynucléaires neutrophiles et du temps de prothrombine
Unknown frequency
Fréquence inconnue
Dehydration, diabetes mellitus
Déshydratation, diabète sucré
Hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, hyperuricaemia
Hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperuricémie
Taste perversion, circumoral and peripheral paresthesia, headache
Altération du goût, paresthésies péribuccales et neuropathies sensitives périphériques, céphalées
Dizziness, paraesthesia, hyperaesthesia, somnolence, insomnia, anxiety
Vertiges, paresthésies, hyperesthésies, somnolence, insomnies, anxiété
Seizure, syncope
Convulsions, syncopes
Orthostatic hypotension
Hypotension orthostatique
Pharyngitis, cough increased
Pharyngites, majoration de la toux
Abdominal pain, nausea, diarrhoea, vomiting
Douleurs abdominales, nausées, diarrhées, vomissements
Dyspepsia, anorexia, local throat irritation, flatulence, dry mouth, eructation, mouth ulcer
Dyspepsie, anorexie, irritation de la gorge, flatulences, sécheresse de la bouche, éructation et ulcération buccale
Hepatitis and jaundice
Hépatite et jaunisse
Rash, pruritus, sweating, lipodystrophy
Erythème, prurit, sueurs, lipodystrophie
Musculosketal and connective tissue disorders
Affections musculo- squelettiques et systémiques
Increased CPK, myalgia
Augmentation des CPK, myalgies
Myositis, rhabdomyolysis
Myosites, rhabdomyolyses
Acute renal failure
Insuffisance rénale aiguë
Menorrhagia
Ménorragie
Fever, pain weight loss
Fièvre, douleur, perte de poids
Increased GGT, increased CPK, increased triglycerides, increased SGPT, increased SGOT, increased amylase, increased uric acid, decreased potassium, decreased free and total thyroxin
Elévation des γGT, augmentation des CPK, des triglycérides, des ALAT (SGPT), des ASAT (SGOT), de l’amylase, de l’acide urique, hypokaliémie, baisse des taux de thyroxine (T4) libre et totale
Increased glucose, decreased total calcium, increased magnesium, increased bilirubin, increased alkaline phosphatase
Hyperglycémie, diminution du taux de calcium total, augmentation du taux de magnésium, de bilirubine, de phosphatases alcalines
Events noted as having Unknown frequency were identified via post-marketing surveillance.
Les effets indésirables dont la fréquence est inconnue ont été identifiés après commercialisation.
Hepatic transaminase elevations exceeding five times the upper limit or normal, clinical hepatitis, and jaundice have occurred in patients receiving ritonavir alone or in combination with other antiretrovirals.
Une augmentation des transaminases à plus de cinq fois la normale, une hépatite et un ictère sont survenus chez des patients recevant du ritonavir seul ou en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique 4.4).
22 In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique 4.4).
In some cases fatalities have been observed.
Des pancréatites d’évolution fatale dans certains cas ont été observées chez des patients recevant un traitement par ritonavir, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie.
Patients with advanced HIV disease may be at risk of elevated triglycerides and pancreatitis (see section 4.4).
Les patients à un stade avancé de l’infection à VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite (voir rubrique 4.4).
Human experience of acute overdose with ritonavir is limited.
L'expérience chez l'homme de surdosage aigu avec le ritonavir est limitée.
One patient in clinical trials took ritonavir 1500 mg/day for two days and reported paraesthesia, which resolved after the dose was decreased.
Au cours d'un essai clinique, un patient a pris 1500 mg/jour de ritonavir pendant deux jours et a présenté des paresthésies, qui ont disparu après diminution de la dose.
A case of renal failure with eosinophilia has been reported.
Un cas d’insuffisance rénale avec hyperéosinophilie a été rapporté.
The signs of toxicity observed in animals (mice and rats) included decreased activity, ataxia, dyspnoea and tremors.
Les signes de toxicité observés chez les animaux (souris et rats) comprennent une diminution de l'activité, une ataxie, une dyspnée et des tremblements.
There is no specific antidote for overdose with ritonavir.
Il n'y a pas d'antidote spécifique du ritonavir.
Treatment of overdose with ritonavir should consist of general supportive measures including monitoring of vital signs and observation of the clinical status of the patient.
La prise en charge du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient.
Due to the solubility characteristics and possibility of transintestinal elimination, it is proposed that management of overdose could entail gastric lavage and administration of activated charcoal.
Compte tenu des caractéristiques de solubilité et de la possibilité d'une élimination digestive, le traitement du surdosage pourra comprendre un lavage gastrique et l'administration de charbon activé.
Since ritonavir is extensively metabolised by the liver and is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the medicine.
Le ritonavir étant largement métabolisé par le foie et fortement lié aux protéines, l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité substantielle de médicament est improbable.
Pharmaco-therapeutic group: antiviral for systemic use, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: antiviral, code ATC:
Pharmacokinetic enhancement by ritonavir is based on ritonavir’s activity as a potent inhibitor of CYP3A- mediated metabolism.
La potentialisation de la pharmacocinétique par le ritonavir repose sur son action en tant que puissant inhibiteur du métabolisme induit par CYP3A.
The degree of enhancement is related to the metabolic pathway of the co-administered protease inhibitor and the impact of the co-administered protease inhibitor on the metabolism of ritonavir.
Le degré de potentialisation est lié au métabolisme de l’inhibiteur de protéase co -administré et à l’impact de l’inhibiteur de protéase co-administré sur le métabolisme du ritonavir.
Maximal inhibition of metabolism of the co-administered protease inhibitor is generally achieved with ritonavir doses of 100 mg daily to 200 mg twice daily, and is dependent on the co-administered protease inhibitor.
L’inhibition maximale du métabolisme des inhibiteurs de protéase co- administrés est généralement atteinte avec des doses de ritonavir de 100 mg par jour à 200 mg deux fois par jour et dépend de l’inhibiteur de protéase co-administré.
For additional information on the effect of ritonavir on co-administered protease inhibitor metabolism, see section 4.5 and refer to the Summary of Product Characteristics of the particular co-administered PIs.
Pour plus d’informations sur les effets du ritonavir sur le métabolisme des inhibiteurs de protéase co-administrés, se reporter à la rubrique 4.5 et au résumé des caractéristiques du produit des IPs co-administrés.
Ritonavir is an orally active peptidomimetic inhibitor of the HIV-1 and HIV-2 aspartyl proteases.
Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des protéases aspartyl du VIH-1 et du VIH-2, actif par voie orale.
Inhibition of HIV protease renders the enzyme incapable of processing the gag-pol polyprotein precursor which leads to the production of HIV particles with immature morphology that are unable to initiate new rounds of infection.
L'inhibition des protéases du VIH rend l'enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol, ce qui aboutit à la production de particules du VIH morphologiquement immatures et incapables d'initier de nouveaux cycles infectieux.
Ritonavir has selective affinity for the HIV protease and has little inhibitory activity against human aspartyl proteases.
Le ritonavir a une affinité sélective pour la protéase du VIH et son activité inhibitrice vis-à-vis des protéases aspartyl humaines est très faible.
Ritonavir was the first protease inhibitor (approved in 1996) for which efficacy was proven in a study with clinical endpoints.
Le ritonavir (autorisé en 1996) a été le premier inhibiteur de protéase dont l’efficacité a été prouvée au cours d’une étude avec des critères d’évaluation cliniques.
However, due to ritonavir’s metabolic inhibitory properties its use as a 23 pharmacokinetic enhancer of other protease inhibitors is the prevalent use of ritonavir in clinical practice (see section 4.2).
Cependant, du fait de ses propriétés inhibitrices du métabolisme, le ritonavir est principalement utilisé en pratique clinique comme potentialisateur de la pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.2).
Effects on the Electrocardiogram
Effets sur l’électrocardiogramme
QTcF interval was evaluated in a randomised, placebo and active (moxifloxacin 400 mg once daily) controlled crossover study in 45 healthy adults, with 10 measurements over 12 hours on Day 3.
L’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 45 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de12 heures au 3ème jour.
The maximum mean (95% upper confidence bound) difference in QTcF from placebo was 5.5 (7.6) for 400 mg twice daily ritonavir.
La différence maximale des moyennes [limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95%] du QTcF par rapport au placebo a été de 5,5 [7,6] pour le ritonavir 400 mg deux fois par jour.
The Day 3 ritonavir exposure was approximately 1.5 fold higher than that observed with the 600 mg twice daily dose at steady state.
Au 3ème jour, l’exposition au ritonavir a été approximativement 1,5 fois plus élevée que celle observée à l’état d’équilibre avec la dose de 600 mg deux fois par jour.
No subject experienced an increase in QTcF of ≥ 60 msec from baseline or a QTcF interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec.
Aucun sujet n’a présenté d’allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d’intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.
Modest prolongation of the PR interval was also noted in subjects receiving ritonavir in the same study on Day 3.
Un léger allongement de l’intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant le ritonavir dans la même étude.
The mean changes from baseline in PR interval ranged from 11.0 to 24.0 msec in the 12 hour interval post dose.
Les modifications moyennes de l’intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,0 et 24,0 ms dans les 12 heures post-dose.
Maximum PR interval was 252 msec and no second or third degree heart block was observed (see section 4.4).
L’intervalle PR maximal a été de 252 ms et aucun sujet n’a présenté de bloc cardiaque de 2ème ou 3ème degré (voir rubrique 4.4).
Ritonavir-resistant isolates of HIV-1 have been selected in vitro and isolated from patients treated with therapeutic doses of ritonavir.
Des souches de VIH-1 résistantes au ritonavir ont été sélectionnées in vitro et isolées chez des patients traités par ritonavir à doses thérapeutiques.
Reduction in the antiretroviral activity of ritonavir is primarily associated with the protease mutations V82A/F/T/S and I84V.
La diminution de l’activité antirétrovirale du ritonavir est surtout associée aux mutations des protéases V82A/F/T/S et I84V.
Accumulation of other mutations in the protease gene (including at positions 20, 33, 36, 46, 54, 71, and 90) can also contribute to ritonavir resistance.
L’accumulation d’autres mutations dans le gène de la protéase (dont les mutations aux positions 20, 33, 36, 46, 54, 71 et 90) peut aussi contribuer à la résistance au ritonavir.
In general, as mutations associated with ritonavir resistance accumulate, susceptibility to select other PIs may decrease due to cross-resistance.
En général, lorsque les mutations associées à la résistance au ritonavir s’accumulent, la sensibilité aux autres IP peut diminuer du fait des résistances croisées.
The Summary of Product Characteristics of other protease inhibitors or official continuous updates should be consulted for specific information regarding protease mutations associated with reduced response to these agents.
Le résumé des caractéristiques du produit des autres inhibiteurs de protéase ou les recommandations officielles actualisées doivent être consultés pour les informations spécifiques relatives aux mutations des protéases associées à une diminution de la sensibilité à ces composants.
Clinical pharmacodynamic data
Données pharmacodynamiques cliniques
The effects of ritonavir (alone or combined with other antiretroviral agents) on biological markers of disease activity such as CD4 cell count and viral RNA were evaluated in several studies involving HIV-1 infected patients.
Les effets du ritonavir (seul ou en association avec d'autres agents anti -rétroviraux) sur les marqueurs biologiques de l'activité virale tels que le nombre des cellules CD4 et l'ARN viral ont été étudiés dans plusieurs études menées chez des patients infectés par le VIH-1.
The following studies are the most important.
Les études suivantes sont les plus importantes.
Adult Use
Chez l’adulte
A controlled study completed in 1996 with ritonavir as add-on therapy in HIV-1 infected patients extensively pre-treated with nucleoside analogues and baseline CD4 cell counts ≤ 100 cells/μl showed a reduction in mortality and AIDS defining events.
Une étude contrôlée du ritonavir réalisée en 1996 chez des patients infectés par le VIH-1, déjà traités avec des analogues nucléosidiques et dont le nombre des cellules CD4 est inférieur ou égal à 100 cellules/µl a montré une réduction de la mortalité et des évènements indicateurs du SIDA.
The mean average change from baseline over 16 weeks for HIV RNA levels was -0.79 log10 (maximum mean decrease:
La diminution moyenne de l'ARN viral après 16 semaines a été de -0,79 log10 (diminution moyenne maximale:
1.29 log10) in the ritonavir group versus-0.01 log10 in the control group.
1,29 log10) dans le groupe traité par ritonavir contre -0,01 log10 pour le groupe témoin.
The most frequently used nucleosides in this study were zidovudine, stavudine, didanosine and zalcitabine.
Les nucléosides les plus fréquemment utilisés dans cette étude étaient la zidovudine, la stavudine, la didanosine et la zalcitabine.
In a study completed in 1996 recruiting less advanced HIV-1 infected patients (CD4 200-500 cells/μl) without previous antiretroviral therapy, ritonavir in combination with zidovudine or alone reduced viral load in plasma and increased CD4 count.
Dans une étude réalisée en 1996 chez des patients dont l'infection par le VIH-1 était moins avancée (CD4 200 - 500 cellules/µl) et n'ayant pas suivi de traitement anti-rétroviral préalable, le ritonavir administré seul ou en association avec la zidovudine a réduit la charge virale plasmatique et augmenté le nombre de cellules CD4.
The mean average change from baseline over 48 weeks for HIV RNA levels was -0.88 log10 in the ritonavir group versus -0.66 log10 in the ritonavir + zidovudine group versus -0.42 log10 in the zidovudine group.
La modification du taux moyen de l'ARN viral après 48 semaines fut de - 0,88 log10 dans le groupe traité par ritonavir contre -0,66 log10 pour le groupe traité par association ritonavir + zidovudine et -0,42 log10 pour le groupe traité par zidovudine.
The continuation of ritonavir therapy should be evaluated by viral load because of the possibility of the emergence of resistance as described under section 4.1 Therapeutic indications.
La poursuite du traitement par le ritonavir doit être évaluée à l’aide de la charge virale du fait de la possibilité d’émergence de résistance (voir rubrique 4.1).
Paediatric Use
Chez l’enfant
24 In an open label trial completed in 1998 in HIV infected, clinically stable children there was a significant difference (p = 0.03) in the detectable RNA levels in favour of a triple regimen (ritonavir, zidovudine and lamivudine) following 48 weeks treatment.
Dans un essai clinique ouvert réalisé en 1998 chez des enfants infectés par le VIH, cliniquement stables, il y a eu une différence significative (p=0,03) dans les taux détectables d’ARN en faveur d’une trithérapie (ritonavir, zidovudine et lamivudine) après 48 semaines de traitement.
In a study completed in 2003, 50 HIV-1 infected, protease inhibitor and lamivudine naïve children age 4 weeks to 2 years received ritonavir 350 or 450 mg/m2 every 12 hours co-administered with zidovudine 160 mg/m2 every 8 hours and lamivudine 4 mg/kg every 12 hours.
Dans une étude réalisée en 2003, 50 enfants infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et lamivudine, âgés de 4 semaines à 2 ans ont reçu 350 ou 450 mg/m2 de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec 160 mg/m2 de zidovudine toutes les 8 heures et 4 mg/kg de lamivudine toutes les 12 heures.
In intent to treat analyses, 72% and 36% of patients achieved reduction in plasma HIV-1 RNA of ≤ 400 copies/ml at Week 16 and 104, respectively.
Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 72% et 36% des patients ont atteint une réduction des taux plasmatiques d’ARN HIV-1 de ≤ 400 copies /ml aux semaines 16 et 104.
Response was similar in both dosing regimens and across patient age.
La réponse a été similaire quels que soient la dose et l’âge des patients.
There is no parenteral formulation of ritonavir, therefore the extent of absorption and absolute bioavailability have not been determined.
Le ritonavir n’ayant pas de formulation parentérale, l’absorption et la biodisponibilité absolue n'ont pas été déterminées.
The pharmacokinetics of ritonavir during multiple dose regimens were studied in non-fasting HIV-infected adult volunteers.
En doses multiples, l'accumulation de ritonavir était légèrement inférieure aux prévisions basées sur les résultats obtenus avec une dose unique.
Upon multiple dosing, ritonavir accumulation is slightly less than predicted from a single dose due to a time and dose-related increase in apparent clearance (Cl/F).
Ceci est dû à une augmentation proportionnelle au temps et à la dose de la clairance apparente (Cl/F).
Trough concentrations of ritonavir decrease over time, possibly due to enzyme induction, but appeared to stabilise by the end of 2 weeks.
Il a été observé que les concentrations minimales de ritonavir diminuaient avec le temps, probablement en raison de l'induction enzymatique, mais semblaient se stabiliser au bout de deux semaines.
The time to maximum concentration (Tmax) remained constant at approximately 4 hours with increasing dose.
Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) est resté constant, environ 4 heures, avec les doses croissantes.
Renal clearance averaged less than 0.1 l/h and was relatively constant throughout the dosage range.
L’élimination rénale moyenne a été inférieure à 0,1 l/h et est restée relativement constante pour les différentes doses.
The pharmacokinetic parameters observed with various dosing schemes of ritonavir alone are shown in the table below.
Les paramètres pharmacocinétiques observés avec différents schémas posologiques de ritonavir seul sont présentés dans le tableau ci-dessous:
Ritonavir Dosing Regimen
Doses de ritonavir étudiées
100
100 mg une
mg once daily
100 mg deux fois par jour1
100 mg twice 200 mg once daily1 daily
200 mg une
200 mg twice daily
200 mg deux
600 mg twice daily
600 mg deux
Cmax (µg/ml)
Cmax (µg/mL)
0.84 ± 0.39
fois par jour
3.4 ± 1.3
fois par jour
4.5 ± 1.3
fois par jour
11.2 ± 3.6
fois par jour
Ctrough (µg/ml)
Cmin(µg/mL)
0.08 ± 0.04
0,84 ± 0,39
0.16 ± 0.10
3,4 ± 1,3
0.6 ± 0.2
4,5 ± 1,3
3.7 ± 2.6
11,2 ± 3,6
AUC12 or 24 (µg•h/ml)
ASC12 ou 24
6.6 ± 2.4
0,08 ± 0,04
~3 to 5
à 5
17.2 ± 6.6
17,2 ± 6,6
10.8 ± 3.1
10,8 ± 3,1
10.0 ± 3.2
10,0 ± 3,2
8.8 ± 3.2
8,8 ± 3,2
Values expressed as geometric means.
Valeurs exprimées en moyennes géométriques.
Note: ritonavir was dosed after a meal for all listed regimens.
Note: le ritonavir a été dosé après un repas pour tous les groupes étudiés.
Ingestion of ritonavir with food results in higher ritonavir exposure than ingestion in the fasted state.
Effets de l’alimentation sur l’absorption orale: la prise de ritonavir avec la nourriture a provoqué une exposition plus élevée du ritonavir qu’une prise à jeun.
The apparent volume of distribution (VB/F) of ritonavir is approximately 20 - 40 l after a single 600 mg dose.
Le volume apparent de distribution (VB/F) de ritonavir est d'environ 20 - 40 l après administration d'une dose unique de 600 mg.
The protein binding of ritonavir in human plasma is approximately 98 - 99% and is constant over the concentration range of 1.0 – 100 μg /ml.
Environ 98 – 99% du ritonavir est lié aux protéines dans le plasma humain et la liaison aux protéines plasmatiques est constante dans l’intervalle des concentrations allant de 1,0 à 100 µg/ml.
Ritonavir binds to both human alpha 1-acid glycoprotein (AAG) and human serum albumin (HSA) with comparable affinities.
Le ritonavir se lie à l'alpha 1-glycoprotéine acide (AAG) humaine et à l'albumine sérique humaine (HSA) avec des affinités comparables.
Tissue distribution studies with 14C-labelled ritonavir in rats showed the liver, adrenals, pancreas, kidneys and thyroid to have the highest concentrations of ritonavir.
Les études de la distribution tissulaire du ritonavir marqué au carbone 14 (14C) chez les rats ont montré que les plus fortes concentrations de ritonavir se situaient au niveau du foie, des surrénales, du pancréas, des reins et de la thyroïde.
Tissue to plasma ratios of approximately 1 measured in rat lymph nodes suggests that ritonavir distributes into lymphatic tissues.
Le rapport tissu/plasma d'environ 1 dans les ganglions lymphatiques du rat suggèrent que le ritonavir diffuse dans les tissus lymphatiques.
Ritonavir penetrates minimally into the brain.
La pénétration du ritonavir dans le cerveau est minime.
Ritonavir was noted to be extensively metabolised by the hepatic cytochrome P450 system, primarily by the CYP3A isozyme family and to a lesser extent by the CYP2D6 isoform.
Il a été observé que le ritonavir était largement métabolisé par le système cytochrome P450 au niveau hépatique, essentiellement par les isoenzymes de la famille CYP3A et, à un degré moindre, par l’isoforme CYP2D6.
Animal studies as well as in vitro experiments with human hepatic microsomes indicated that ritonavir primarily underwent oxidative metabolism.
Les études animales ainsi que les expérimentations effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont indiqué que le ritonavir était essentiellement soumis à un métabolisme oxydant.
Four ritonavir metabolites have been identified in man.
Quatre métabolites ont été identifiés chez l'homme.
The isopropylthiazole 25 oxidation metabolite (M-2) is the major metabolite and has antiviral activity similar to that of parent drug.
Le métabolite de l'oxydation de l'isopropylthiazole (M-2) est le métabolite principal, et son activité antivirale est similaire à celle du médicament dont il est issu.
However, the AUC of the M-2 metabolite was approximately 3% of the AUC of parent drug.
Toutefois, l’ASC du métabolite M-2 est égale environ à 3% de l’ASC de la molécule mère.
Low doses of ritonavir have shown profound effects on the pharmacokinetics of other protease inhibitors (and other products metabolised by CYP3A4) and other protease inhibitors may influence the pharmacokinetics of ritonavir (see section 4.5).
De faibles doses de ritonavir ont montré des effets importants sur la pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase (et d’autres composants métabolisés par CYP3A4) et d’autres inhibiteurs de protéase peuvent influencer la pharmacocinétique du ritonavir (voir rubrique 4.5).
Human studies with radiolabelled ritonavir demonstrated that the elimination of ritonavir was primarily via the hepatobiliary system; approximately 86% of radiolabel was recovered from stool, part of which is expected to be unabsorbed ritonavir.
Les études effectuées chez l'homme avec du ritonavir marqué ont montré que l'élimination du ritonavir se faisait essentiellement par le système hépatobiliaire; 86% environ du radiomarquage a été retrouvé dans les selles, une partie étant due au ritonavir non absorbé.
In these studies renal elimination was not found to be a major route of elimination of ritonavir.
Ces études ont démontré que l’élimination rénale n’était pas la voie d’élimination principale du ritonavir.
This was consistent with the observations in animal studies.
Ceci correspond aux observations des études animales.
No clinically significant differences in AUC or Cmax were noted between males and females.
Populations particulières: aucune différence significative au niveau de l'ASC ou de la Cmax n'a été constatée entre les hommes et les femmes.
Ritonavir pharmacokinetic parameters were not statistically significantly associated with body weight or lean body mass.
Les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir n’ont montré aucune corrélation statistiquement significative avec le poids corporel ou la masse maigre corporelle.
Ritonavir plasma exposures in patients 50 – 70 years of age when dosed 100 mg in combination with lopinavir or at higher doses in the absence of other protease inhibitors is similar to that observed in younger adults.
Chez les patients âgés de 50 à 70 ans, l’exposition plasmatique au ritonavir, administré à la posologie de 100 mg associé au lopinavir, ou à des posologies supérieures en l’absence d’autres inhibiteurs de protéase, est similaire à celle observée chez des adultes plus jeunes.
Patients with impaired liver function: after multiple dosing of ritonavir to healthy volunteers (500 mg twice daily) and subjects with mild to moderate hepatic impairment (Child Pugh Class A and B, 400 mg twice daily) exposure to ritonavir after dose normalisation was not significantly different between the two groups.
Patients insuffisants hépatiques: le ritonavir a été administré à des doses multiples à des volontaires sains (500 mg deux fois par jour) ainsi qu’à des sujets ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classe A et B de Child Pugh, 400 mg deux fois par jour): l’exposition au ritonavir après normalisation de la dose n’était pas significativement différente entre les deux groupes.
Ritonavir pharmacokinetic parameters have not been studied in patients with renal impairment.
Patients insuffisants rénaux: la pharmacocinétique du ritonavir n’a pas été étudiée chez le patient insuffisant rénal.
However, since the renal clearance of ritonavir is negligible, no changes in the total body clearance are expected in patients with renal impairment.
Cependant, comme la clairance rénale du ritonavir est négligeable, une modification de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.
Ritonavir steady-state pharmacokinetic parameters were evaluated in HIV infected children above 2 years of age receiving doses ranging from 250 mg/m² twice daily to 400 mg/m² twice daily.
Enfants: la pharmacocinétique à l’état d’équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de plus de 2 ans infectés par le VIH recevant des doses allant de 250 mg/m2 deux fois par jour à 400 mg/m2 deux fois par jour.
Ritonavir concentrations obtained after 350 to 400 mg/m² twice daily in paediatric patients were comparable to those obtained in adults receiving 600 mg (approximately 330 mg/m²) twice daily.
Les concentrations de ritonavir obtenues pour des doses de 350 à 400 mg/m2 deux fois par jour chez les patients enfants étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 600 mg (environ 330 mg/m2) deux fois par jour.
Across dose groups, ritonavir oral clearance (CL/F/m2) was approximately 1.5 to 1.7 times faster in paediatric patients above 2 years of age than in adult subjects.
Pour les doses étudiées, la clairance orale du ritonavir (CL/F/m2) était environ 1,5 à 1,7 fois plus rapide chez les patients enfants de plus de 2 ans que chez les adultes.
Ritonavir steady-state pharmacokinetic parameters were evaluated in HIV infected children less than 2 years of age receiving doses ranging from 350 to 450 mg/m² twice daily.
La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de moins de 2 ans infectés par le VIH recevant des doses allant de 350 à 450 mg/m2 deux fois par jour.
Ritonavir concentrations in this study were highly variable and somewhat lower than those obtained in adults receiving 600 mg (approximately 330 mg/m²) twice daily.
Les concentrations de ritonavir obtenues dans cette étude ont été très variables et légèrement inférieures à celles obtenues chez des adultes recevant 600 mg (environ 330 mg/m2) deux fois par jour.
Across dose groups, ritonavir oral clearance (CL/F/m2) declined with age with median values of 9.0 L/h/m2 in children less than 3 months of age, 7.8 L/h/m2 in children between 3 and 6 months of age and 4.4 L/h/m2 in children between 6 and 24 months of age.
Pour les doses étudiées, la clairance orale du ritonavir (CL/F/m2) diminuait avec l’âge avec des valeurs moyennes de 9,0 L/h/m2 chez les enfants de moins de 3 mois, 7,8 L/h/m2 chez les enfants de 3 à 6 mois et 4,4 L/h/m2 chez les enfants de 6 à 24 mois.
Repeated dose toxicity studies in animals identified major target organs as the liver, retina, thyroid gland and kidney.
Les études de toxicité réitérée chez les animaux ont permis d'identifier les principaux organes cibles tels que le foie, la rétine, la glande thyroïde et les reins.
Hepatic changes involved hepatocellular, biliary and phagocytic elements and were accompanied by increases in hepatic enzymes.
Les modifications hépatiques impliquaient des éléments hépatocellulaires, biliaires et phagocytaires et étaient accompagnées d'une augmentation des enzymes hépatiques.
Hyperplasia of the retinal pigment epithelium (RPE) and retinal degeneration have been seen in all of the rodent studies conducted with ritonavir, but have not been seen in dogs.
Une hyperplasie de l'épithélium pigmenté de la rétine (EPR) et une dégénérescence rétinienne ont été observées dans toutes les études effectuées sur les rongeurs avec le ritonavir mais n'ont pas été observées chez le chien.
Ultrastructural evidence suggests that these retinal changes may be secondary to phospholipidosis.
L'analyse ultrastructurale suggère que ces altérations rétiniennes seraient secondaires à une phospholipidose.
However, clinical trials revealed no evidence of drug-induced ocular changes in humans.
Cependant, les essais cliniques n'ont révélé aucune altération oculaire induite par le médicament chez l'homme.
All thyroid changes were reversible upon discontinuation of ritonavir.
Toutes les modifications au niveau de la thyroïde sont réversibles dès l'arrêt du traitement.
Clinical investigation in humans has revealed no clinically significant alteration in thyroid function tests.
Au cours des études cliniques effectuées chez l'homme les tests fonctionnels de la thyroïde n'ont révélé aucune altération clinique significative.
Renal changes including tubular degeneration, chronic inflammation and proteinurea were noted in rats and are felt to be attributable to species-specific spontaneous disease.
Les altérations rénales, y compris la dégénérescence tubulaire, l'inflammation chronique et la protéinurie ont été observées chez les rats et sont attribuables à des maladies spontanées spécifiques à l'espèce.
Furthermore, no clinically significant renal abnormalities were noted in clinical trials.
De plus, aucune anomalie rénale significative n'a été observée au cours des essais cliniques.
26 Developmental toxicity observed in rats (embryolethality, decreased foetal body weight and ossification delays and visceral changes, including delayed testicular descent) occurred mainly at a maternally toxic dosage.
Les anomalies au niveau du développement observées chez les rats (embryolétalité, diminution du poids fœtal, retard d’ossification et altérations viscérales dont un retard de descente des testicules) se sont produites principalement à des doses materno-toxiques.
Developmental toxicity in rabbits (embryolethality, decreased litter size and decreased foetal weights) occurred at a maternally toxic dosage.
Les anomalies de développement observées chez les lapins (embryolétalité, réduction des portées, et diminution du poids fœtal) se sont produites à des doses materno-toxiques.
Ritonavir was not found to be mutagenic or clastogenic in a battery of in vitro and in vivo assays including the Ames bacterial reverse mutation assay using S. typhimurium and E. coli, the mouse lymphoma assay, the mouse micronucleus test and chromosomal aberration assays in human lymphocytes.
Coli, test sur le lymphome de la souris, test du micronucleus sur la souris et aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains).
Long term carcinogenicity studies of ritonavir in mice and rats revealed tumourigenic potential specific for these species, but are regarded as of no relevance for humans.
Des études de cancérogénèse à long terme du ritonavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumorigène spécifique à ces espèces mais sont considérées comme étant sans pertinence clinique.
Norvir oral solution contains: alcohol, purified water, polyoxyl 35 castor oil, propylene glycol, anhydrous citric acid, saccharin sodium, peppermint oil, creamy caramel flavour, sunset yellow E110
Norvir solution buvable contient: alcool, eau purifiée, huile de ricin polyoxyl 35, propylène glycol, acide citrique anhydre, saccharinate de sodium, huile de menthe, arôme crème caramel, colorant jaune orangé E110.
Norvir should not be diluted with water.
Norvir ne doit pas être dilué dans l'eau.
Store below 25°C and use within the expiry date shown on the bottle.
Conserver à une température ne dépassant pas 25°C et utiliser avant la date de péremption indiquée sur le flacon.
Do not refrigerate or freeze.
Ne pas mettre au réfrigérateur, ne pas congeler.
Avoid exposure to excessive heat.
Éviter l'exposition à une chaleur excessive.
Norvir oral solution is supplied in amber coloured multiple-dose polyethylene terephthalate (PET) bottles in a 90 ml size.
Norvir solution buvable est présenté en flacons multidoses de polyéthylène téréphthalate (PET) de couleur ambre d'une contenance de 90 ml.
Each pack contains 5 bottles of 90 ml (450 ml).
La boîte contient 5 flacons de 90 ml (450 ml).
A dosage cup containing graduations at 3.75 ml (300 mg dose), 5 ml (400 mg dose), 6.25 ml (500 mg dose) and 7.5 ml (600 mg dose) is provided.
Un verre doseur gradué à 3,75 ml (300 mg), 5 ml (400 mg), 6,25 ml (500 mg) et 7,5 ml (600 mg) est fourni.
Shake well before each use.
Bien agiter avant chaque prise.
If, after shaking, particles or precipitate can be seen in the solution, the patient should take the next dose and see their doctor about a fresh supply.
Si après agitation, des particules ou un précipité apparaissent dans la solution, le patient doit prendre la dose suivante et consulter un médecin en vue d’une nouvelle délivrance.
The dosage cup or oral syringe should be cleaned immediately with hot water and dish soap after use.
Le verre doseur ou la seringue pour administration orale doit être immédiatement lavé(e) à l'eau chaude et au produit à vaisselle.
When cleaned immediately, drug residue is removed.
Lorsque le lavage a lieu immédiatement après usage, les résidus médicamenteux sont éliminés.
The device must be dry prior to use
Le dispositif d’administration (verre doseur ou seringue doseuse) doit être sec avant utilisation.
26 August 1996 Date of last renewal:
26 août 1996 Date du dernier renouvellement:
27 August 2006
27 août 2006
28 1.
1.
Norvir 100 mg soft capsules
Norvir 100 mg, capsules molles
Each soft capsule contains 100 mg ritonavir.
Chaque capsule molle contient 100 mg de ritonavir.
Excipients (per soft capsule):
Excipients (par capsule molle):
Alcohol (12%w/w) Castor Oil Polyoxyl 35
Alcool (12% p/p) Huile de ricin polyoxyl 35
The capsule is white with “Abbott A” and the code “DS100” imprinted on the shell in black ink.
La capsule est blanche avec « Abbott A » et le code « DS 100 » imprimés à l’encre noire.
Ritonavir is indicated in combination with other antiretroviral agents for the treatment of HIV-1 infected patients (adults and children of 2 years of age and older).
Le ritonavir est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 (adultes et enfants de 2 ans et plus).
Ritonavir should be administered by physicians who are experienced in the treatment of HIV infection.
Le ritonavir doit être administré par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH.
Ritonavir soft capsules are administered orally and should preferably be ingested with food.
Norvir capsules molles est administré par voie orale et doit être pris, de préférence, au cours d'un repas.
The following HIV-1 protease inhibitors have been approved for use with ritonavir as a pharmacokinetic enhancer at the noted doses.
L’utilisation des inhibiteurs de la protéase du VIH-1 suivants avec le ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique a été approuvée aux doses mentionnées ci-dessous.
Adult use:
Chez l’adulte:
Paediatric use:
Chez l’enfant:
Lopinavir co-formulated with ritonavir is recommended for children 2 years of age and older.
L’association lopinavir/ritonavir est recommandée chez l’enfant âgé de 2 ans et plus.
As ritonavir is primarily metabolised by the liver, ritonavir may be appropriate for use with caution as a pharmacokinetic enhancer in patients with renal insufficiency depending on the
Le ritonavir étant métabolisé essentiellement par le foie, il doit être utilisé avec prudence comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale, en fonction de l’inhibiteur de protéase avec lequel il est co-administré.
For specific dosing information in patients with renal impairment, refer to the Summary of Product Characteristics (SPC) of the co-administered protease inhibitor.
Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l’inhibiteur de protéase co-administré avec le ritonavir pour les informations spécifiques relatives à la posologie chez les patients ayant une insuffisance rénale.
In the absence of pharmacokinetic studies in patients with stable severe hepatic impairment (Child Pugh Grade C) without decompensation, caution should be exercised when ritonavir is used as a pharmacokinetic enhancer as increased levels of the co-administered PI may occur.
En l’absence d’études pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère stable (classe C de Child-Pugh) sans décompensation, il est recommandé d’être prudent lorsque le ritonavir est utilisé en tant que potentialisateur pharmacocinétique, du fait de la possible augmentation des concentrations de l’IP co-administré.
Specific recommendations for use of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer in patients with hepatic impairment are dependent on the protease inhibitor with which it is co-administered.
Les recommandations spécifiques pour l’utilisation du ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients avec une insuffisance hépatique dépendent de l’inhibiteur de la protéase avec lequel il est co-administré.
The SPC of the co-administered PI should be reviewed for specific dosing information in this patient population.
Se reporter au RCP de l’IP co-administré pour des informations spécifiques relatives à la posologie chez cette population de patients.
The recommended dosage of Norvir soft capsules is 600 mg (6 capsules) twice daily by mouth.
La dose recommandée de Norvir capsules molles est de 600 mg (6 capsules) 2 fois par jour.
Treatment should be initiated at 300 mg (3 capsules) twice daily for a period of three days and increased by 100 mg (1 capsule) twice daily increments up to 600 mg twice daily over a period of no longer than 14 days.
Le traitement doit être initié à 300 mg (3 capsules) deux fois par jour pendant trois jours et augmenté par doses de 100 mg (1 capsule) deux fois par jour jusqu’à 600 mg deux fois par jour sur une période ne dépassant pas 14 jours.
Paediatric use (2 years of age and above): the recommended dosage of Norvir in children is 350 mg/m² by mouth twice daily and should not exceed 600 mg twice daily.
La posologie recommandée pour Norvir est de 350 mg/m2 par voie orale deux fois par jour et ne doit pas dépasser 600 mg deux fois par jour.
Norvir should be started at 250 mg/m² and increased at 2 to 3 day intervals by 50 mg/m² twice daily (please refer to the Norvir 80 mg/ml oral solution Summary of Product Characteristics)
La dose de Norvir doit être initialement de 250 mg/m2 puis augmentée à intervalle de 2 à 3 jours de 50 mg/m2 deux fois par jour (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de Norvir 80 mg/ml solution buvable).
For older children it may be feasible to substitute soft capsules for the maintenance dose of the oral solution.
Pour les enfants plus âgés, il est possible de remplacer la solution buvable par les capsules molles pour le traitement d’entretien.
Dosage conversion from oral solution to soft capsules for children
Tableau de conversion des doses de solution buvable en doses de capsules molles pour les enfants