qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
0 56 619.8 605.2 155.7 366.5– 1072.6 578.1, 661.5 6 53 579.8 562.2 146.1 330.9– 900.1 539.5, 620.1 12 49 575.7 566.0 151.0 290.3 – 1080.8 532.4, 619.1 18 46 561.8 560.9 155.6 254.5– 940.8 515.7, 608.0 24 45 577.6 551.7 154.7 284.1– 1045.4 531.1, 624.1 0 54 2.0 1.5 1.60 0.07-5.73 1.6,2.5
11.1– 36.4 9.6– 38.2 10.6– 33.7 10.7– 38.3 10.9– 42.2 366.5– 1072.6 330.9– 900.1 290.3– 1080.8 254.5– 940.8 284.1– 1045.4 0.07-5.73
Initial Phase (hrs)
Phase initiale (h)
52 48 44 43
52 48 44 43 56
2.3 2.2 2.0 1.8
2.2 2.0 1.8 8.4
1.0 1.2 1.3 0.78
1.2 1.3 0.78 8.2
2.62 2.70 1.94 2.07
2.70 1.94 2.07 2.01
0.12-9.98 0.13-14.34 0.13-6.21 0.11-7.43
0.13-14.34 0.13-6.21 0.11-7.43 4.66-13.64
1.5,3.0 1.5,3.0 1.4,2.6 1.1,2.4
1.5,3.0 1.4,2.6 1.1,2.4 7.86,8.94
Clearance (ml/ hr/ kg)
(ml/ h/ kg)
8.4 9.2 9.3 9.6 9.2
9.3 9.6 9.2
8.2 8.9 8.8 8.9 9.1
8.8 8.9 9.1
2.01 2.48 2.53 2.85 2.40
2.53 2.85 2.40
4.66-13.64 5.55-15.11 4.63-17.22 5.31-19.65 4.78-17.60
4.63-17.22 5.31-19.65 4.78-17.60
7.86,8.94 8.53,9.89 8.56,10.01 8.78,10.47 8.52,9.96
8.56,10.01 8.78,10.47 8.52,9.96
MRT (hrs)
résiduel (h)
56 53 49 46 45
45
26.0 25.6 24.6 24.7 25.1
25.1
25.8 25.3 22.2 22.7 23.9
23.9
6.07 5.68 6.47 7.40 6.94
6.94
15.81-46.09 13.44-42.26 14.83-38.75 15.30-50.75 15.65-47.52
15.65-47.52
24.35,27.60 24.01,27.15 22.75,26.47 22.55,26.94 23.00,27.17
23.00,27.17
Data exclude those collected from one patient after evidence of inhibitor development was observed at 9 months.
Les données d’ un patient ont été exclues après l’ apparition d’ inhibiteur à 9 mois.
AUC0 - ∞ = Area Under the Curve MRT = Mean Residence Time SD = Standard Deviation CI = Confidence Interval
ASC0 - ∞ = Aire sous la courbe MRT = temps moyen résiduel DS = Déviation standard IC = Intervalle de confiance
A 28% lower recovery of recombinant Factor IX in comparison to plasma derived Factor IX was shown.
La récupération du facteur IX recombinant s’ est avérée être 28% inférieure à celle des facteurs IX plasmatiques.
Pharmacokinetic parameters of recombinant Factor IX have also been determined after single and multiple intravenous doses in different species.
Les paramètres pharmacocinétiques du facteur IX recombinant ont également été déterminés après injection intraveineuse unique et répétée chez différentes espèces animales.
The pharmacokinetic parameters obtained in studies comparing
Les différences structurelles
Structural differences of the recombinant Factor IX molecule compared with plasma derived Factor IX appear to contribute to the different recovery compared to plasma derived Factor IX.
10 entre les molécules de facteur IX recombinant et de facteur IX plasmatique apparaissent contribuer à la différence de récupération obtenue par rapport au facteur IX plasmatique.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of genotoxicity.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité n’ ont pas révélé de risque particulier pour l’ homme.
No investigations on carcinogenicity, fertility impairment and foetal development have been conducted.
Aucune étude de carcinogenèse, sur les fonctions de reproduction et sur le développement fœ tal n’ ont été réalisées.
Powder Sucrose Glycine L-Histidine Polysorbate 80
Poudre Saccharose Glycine L-histidine Polysorbate 80
Solvent Water for injection
Solvant Eau pour préparations injectables
Only the provided infusion set should be used.
Seul le nécessaire de perfusion fourni doit être utilisé.
Treatment failure can occur as a consequence of human coagulation factor IX adsorption to the internal surfaces of some infusion equipment.
Des échecs de traitement peuvent survenir suite à l’ adsorption de facteur IX de coagulation humain au niveau des surfaces internes de certains nécessaires de perfusion.
The reconstituted product should be used immediately, but no longer than 3 hours after reconstitution.
Le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement, sans dépasser les 3 heures après la reconstitution.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 3 hours at temperatures up to 25oC.
La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 3 heures aux températures ne dépassant pas 25°C.
For the purpose of ambulatory use the product may be removed from refrigerated storage for one single period of maximum 1 month at room temperature (up to 25 ºC).
Dans le cas d’ un traitement en ambulatoire, le produit peut être retiré du réfrigérateur et conservé pendant une période unique de 1 mois maximum à température ambiante (jusqu’ à +25°C).
At the end of this period, the product should not be put back in the refrigerator, but should be used or discarded.
A la fin de cette période, le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur mais être utilisé ou éliminé.
A tip-cap (bromobutyl) and a sterile filter spike, a sterile infusion set, two alcohol swabs, two plasters.
250 UI de poudre en flacon (verre de type 1) muni d’ un bouchon (chlorobutyl) et d’ un capuchon flip- off (aluminium) avec un protège-embout (bromobutyl) et un perforateur filtre stérile, un nécessaire stérile de perfusion, de deux tampons d’ alcool, et de deux pansements.
10 6.6 Special precautions for disposal and other handling
11 6.6 Précautions particulières d’ élimination et de manipulation
Detailed instructions for preparation and administration are contained in the user package leaflet provided with BeneFIX.
Les instructions détaillées pour la préparation et l'administration sont données dans la notice d'utilisation fournie avec BeneFIX.
Reconstitute lyophilised BeneFIX powder for solution for injection with the supplied solvent (water for injection) using the sterile double-ended transfer needle.
Reconstituer le lyophilisat de BeneFIX poudre pour solution injectable avec le solvant fourni (eau pour préparations injectables) à l'aide de la double-aiguille de transfert stérile. La solution doit être réalisée sur une surface plate telle qu’ une table, pour garantir que l’ aiguille est placée correctement sur le haut du flacon, insérée verticalement, c’ est-à-dire perpendiculairement à la surface du bouchon.
Reconstitution should be performed on a flat level surface such as a table to ensure that the needle is positioned properly on top of the vial, inserted vertically i. e. perpendicular to the stopper surface Gently rotate the vial until all powder is dissolved.
Tourner doucement par rotation le flacon jusqu'à dissolution complète de la poudre.
After reconstitution, the solution is drawn through the sterile filter spike (supplied) into a sterile disposable syringe.
Après reconstitution, la solution est prélevée à travers le perforateur-filtre stérile (fourni) dans une seringue stérile à usage unique.
The solution should be discarded if visible particulate matter or discolouration is observed.
Éliminer la solution en cas d’ apparition de particules visibles ou d'une décoloration.
BeneFIX is administered by intravenous (IV) injection after reconstitution of the lyophilised powder for injection with the supplied water for injections.
BeneFIX est administré par perfusion intraveineuse (IV) après reconstitution de la poudre injectable lyophilisée avec l'eau pour préparations injectables fournie.
BeneFIX, when reconstituted, contains polysorbate-80, which is known to increase the rate of di-(2- ethylhexyl)phthalate (DEHP) extraction from polyvinyl chloride (PVC).
Une fois reconstitué, BeneFIX contient du polysorbate-80 qui est connu pour augmenter le taux d’ extraction de di-(2-éthylhéxyl)phthalate (DEHP) du chlorure de polyvinyle (PVC).
This should be considered during the preparation and administration of BeneFIX.
Cet aspect doit être pris en considération lors de la préparation et de l’ administration de BeneFIX.
It is important that the recommendations in section 4.2 be followed closely.
Il est important d’ observer que les recommandations figurant en rubrique 4.2 soient suivies rigoureusement.
The reconstituted solution should be used immediately or within 3 hours.
Le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures.
Because the use of BeneFIX by continuous infusion has not been evaluated, BeneFIX should not be mixed with infusion solutions or be given in a drip.
Parce que l’ utilisation de BeneFIX par perfusion continue n’ a pas été évaluée, BeneFIX ne doit pas être mélangé avec des solutés pour perfusion ou donné dans un goutte-à-goutte.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
27 August 1997 Date of last renewal:
27 août 1997 Date du dernier renouvellement:
27 August 2007
27 août 2007
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicine Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
12 Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europea. eu/
BeneFIX 500 IU powder and solvent for solution for injection.
BeneFIX 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable
Each vial contains nominally 500 IU nonacog alfa (recombinant coagulation factor IX).
Chaque flacon contient nominalement 500 UI de nonacog alfa (facteur IX de coagulation recombinant).
After reconstitution with the accompanying 5 ml water for injection, each ml of the solution contains approximately 100 IU/ ml nonacog alfa.
Après reconstitution avec les 5 ml d'eau pour préparations injectables fournies, chaque ml de solution contient approximativement 100 UI de nonacog alfa.
Each vial contains 50 mg sucrose.
Chaque flacon contient 50 mg de saccharose.
To ensure that the desired factor IX activity level has been achieved, precise monitoring using the factor IX activity assay is advised and doses should be calculated taking the factor IX activity, pharmacokinetic
Pour s'assurer que le taux de facteur IX souhaité est atteint, il est nécessaire de surveiller attentivement l’ activité plasmatique du facteur IX.
13 parameters such as half-life and recovery, as well as the clinical situation into consideration in order to adjust the dose as appropriate.
Les doses à administrer doivent être calculées et ajustées en fonction de cette activité en facteur IX, des paramètres pharmacocinétiques tels que demi-vie et récupération, ainsi que de l'état clinique du patient.
The amount to be administered and the frequency of administration should always be oriented to the clinical effectiveness in the individual case.
14 La dose et la fréquence d’ administration doivent toujours être adaptées à chaque cas en fonction de l’ efficacité clinique.
Factor IX products rarely require to be administered more than once daily.
Les préparations facteur IX nécessitent rarement d’ être administrées plus d’ une fois par jour.
The number of units of factor IX administered is expressed in International Units (IU), which are related to the current WHO standard for factor IX products.
Le nombre d’ unités de facteur IX administrées est exprimé en Unité Internationales (UI), calculées par rapport à l’ étalon OMS pour le facteur IX.
Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure Haemorrhage
15 Fréquence des injections Degré d’ hémorragie/ Type de
If the expected factor IX activity plasma levels are not attained, or if bleeding is not controlled with an appropriate dose, biological testing should be performed to determine if a factor IX inhibitor is present.
16 maîtrisé après administration d'une dose calculée selon la formule ci-dessus, il faut réaliser les tests biologiques spécifiques pour détecter la présence d'un inhibiteur.
BeneFIX is administered by intravenous infusion after reconstitution of the lyophilised powder for solution for injection with sterile water for injection (see section 6.6).
Mode d'administration BeneFIX est administré par perfusion intraveineuse après reconstitution du lyophilisat avec l'eau stérile pour préparations injectables (voir rubrique 6.6).
In most of the cases, an infusion rate of up to 4 ml per minute has been used.
Dans la plupart des cas, un débit ≤ 4 ml/ mn a été utilisé.
The rate of administration should be determined by the patient’ s comfort level.
La vitesse d’ administration doit être déterminée en fonction du niveau de confort du patient.
15 4.3 Contraindications
4.3 Contre-indications
In case of severe allergic reactions, alternative haemostatic measures should be considered.
En cas de réactions allergiques sévères, un traitement substitutif doit être envisagé.
Preliminary information suggests a relationship may exist between the presence of major deletion mutations in a patient's factor IX gene and an increased risk of inhibitor formation and of acute hypersensitivity reactions.
Les données préliminaires permettent de penser qu’ il pourrait exister une relation entre la présence de mutations de délétion majeures sur le gène du facteur IX d’ un patient et un risque accru de formation d’ un
Since the use of factor IX complex concentrates has historically been associated with the development of thromboembolic complications, the use of factor IX-containing products may be potentially hazardous in patients with signs of fibrinolysis and in patients with
L'utilisation des concentrés de complexes facteur IX a été associée dans le passé à des complications thromboemboliques.
16 disseminated intravascular coagulation (DIC).
Aussi, l'utilisation de produits contenant du facteur IX peut entraîner un risque potentiel chez les patients présentant des signes de fibrinolyse ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
Because of the potential risk of thrombotic complications, clinical surveillance for early signs of thrombotic and consumptive coagulopathy should be initiated with appropriate biological testing when administering this product to patients with liver disease, to patients post-operatively, to neonates, or to patients at risk of thrombotic phenomena or DIC.
En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique des premiers signes de thrombose ou de coagulopathie de consommation et des tests biologiques appropriés doivent être effectués lors de l'administration de ce produit à des patients atteints de maladies hépatiques, en postopératoire, aux nouveau-nés ou à des patients à risque de thrombose ou de CIVD.
Based on the rare occurrence of haemophilia B in women, experience regarding the use of factor IX during pregnancy and breast-feeding is not available.
L’ incidence de l’ hémophilie B étant rare chez la femme, aucune expérience de l’ utilisation du facteur IX lors de la grossesse et de l’ allaitement n’ est disponible.
To date, no adverse reactions reported in association with BeneFIX occurred with a frequency of ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 (common).
18 Jusqu'à présent, aucun effet indésirable en association avec BeneFIX n’ a été rapporté avec une fréquence comprise entre ≥ 1%  et < 10% (fréquent).
17 Nervous system disorders
Désordres du système nerveux
Gastrointestinal
Désordres gastro-intestinaux
The treatment required depends on the nature and severity of side-effects (see also section 4.4).
Le traitement devra dépendre de la nature et de la gravité des effets indésirables (voir aussi rubrique 4.4).
Inhibitor development
19 Développement d’ inhibiteurs
18 Renal
Rein
B02BD09
Classe pharmacothérapeutique: facteur IX de coagulation antihémorragique; code ATC B02BD09.
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
20 Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à ce médicament.
19 Table 1.
21 Tableau 1.
Month n Mean Median SD Range 95% CI 0 56 33.7 31.5 10.31 15.3– 62.2 30.9, 36.4 6 53 31.8 31.0 9.04 15.3– 56.7 29.4, 34.3 12 50 31.3 30.5 8.75 16.2 – 53.1 28.8, 33.7 18 47 30.7 28.9 9.24 12.6– 62.1 28.0, 33.5 24 47 31.0 30.6 8.80 16.2– 59.4 28.4, 33.6
0 56 33.7 31.5 10.31 15.3– 62.2 30.9, 36.4 6 53 31.8 31.0 9.04 15.3– 56.7 29.4, 34.3 12 50 31.3 30.5 8.75 16.2– 53.1 28.8, 33.7 18 47 30.7 28.9 9.24 12.6– 62.1 28.0, 33.5 24 47 31.0 30.6 8.80 16.2– 59.4 28.4, 33.6
FIX increase (IU/ dl per IU/ kg)
Augmentation en FIX
0 56 0.75 0.70 0.23 0.34– 1.38 0.69, 0.81 6 53 0.71 0.69 0.20 0.34– 1.26 0.65, 0.76 12 50 0.70 0.68 0.19 0.36 – 1.18 0.64, 0.75 18 47 0.68 0.64 0.21 0.28– 1.38 0.62, 0.74 24 47 0.69 0.68 0.20 0.36– 1.32 0.63, 0.75
0 56 0.75 0.70 0.23 0.34– 1.38 0.69, 0.81 6 53 0.71 0.69 0.20 0.34– 1.26 0.65, 0.76
Elimination half-life (hrs)
Demie-vie d’ élimination (h)
AUC0- ∞ (IU × hr/ dl)
ASC0-∞ (UI × h/ dl)
0 56 619.8 605.2 155.7 366.5– 1072.6 578.1, 661.5 6 53 579.8 562.2 146.1 330.9– 900.1 539.5, 620.1 12 49 575.7 566.0 151.0 290.3 – 1080.8 532.4, 619.1 18 46 561.8 560.9 155.6 254.5– 940.8 515.7, 608.0 24 45 577.6 551.7 154.7 284.1– 1045.4 531.1, 624.1
366.5– 1072.6 330.9– 900.1 290.3– 1080.8 254.5– 940.8 284.1– 1045.4 0.07-5.73
Half-life
Demie-vie
0 54 2.0 1.5 1.60 0.07-5.73 1.6,2.5
0.12-9.98
52 48 44 43
48 44 43
2.3 2.2 2.0 1.8
2.2 2.0 1.8
1.0 1.2 1.3 0.78
1.2 1.3 0.78
2.62 2.70 1.94 2.07
2.70 1.94 2.07
0.12-9.98 0.13-14.34 0.13-6.21 0.11-7.43
0.13-14.34 0.13-6.21 0.11-7.43
1.5,3.0 1.5,3.0 1.4,2.6 1.1,2.4
1.5,3.0 1.4,2.6 1.1,2.4
56 53 49 46 45
53 49 46 45
8.4 9.2 9.3 9.6 9.2
9.2 9.3 9.6 9.2
8.2 8.9 8.8 8.9 9.1
8.9 8.8 8.9 9.1
2.01 2.48 2.53 2.85 2.40
2.48 2.53 2.85 2.40
4.66-13.64 5.55-15.11 4.63-17.22 5.31-19.65 4.78-17.60
5.55-15.11 4.63-17.22 5.31-19.65 4.78-17.60
7.86,8.94 8.53,9.89 8.56,10.01 8.78,10.47 8.52,9.96
8.53,9.89 8.56,10.01 8.78,10.47 8.52,9.96
MRT (hrs)
Temps moyen résiduel (h)
AUC0 - ∞ = Area Under the Curve MRT = Mean Residence Time SD = Standard Deviation CI = Confidence Interval
DS = Déviation standard IC = Intervalle de confiance
20 A 28% lower recovery of recombinant Factor IX in comparison to plasma derived Factor IX was shown.
La récupération du facteur IX recombinant s’ est avérée être 28% inférieure à celle des facteurs IX plasmatiques.
The pharmacokinetic parameters obtained in studies comparing recombinant Factor IX to plasma derived Factor IX were similar to those obtained in human studies.
Les paramètres pharmacocinétiques obtenus dans les études de comparaison du facteur IX plasmatique
Structural differences of the recombinant Factor IX molecule compared with plasma derived Factor IX appear to contribute to the different recovery compared to plasma derived Factor IX.
Les différences structurelles entre les molécules de facteur IX recombinant et de facteur IX plasmatique apparaissent contribuer à la différence de récupération obtenue par rapport au facteur IX plasmatique.
A tip-cap (bromobutyl) and a sterile filter spike, a sterile infusion set, two alcohol swabs, two plasters.
500 UI de poudre en flacon (verre de type 1) muni d’ un bouchon (chlorobutyl) et d’ un capuchon flip- off (aluminium) avec un protège-embout (bromobutyl) et un perforateur filtre stérile, un nécessaire stérile de perfusion, de deux tampons d’ alcool, et de deux pansements.
21 6.6 Special precautions for disposal and other handling
23 6.6 Précautions particulières d’ élimination et de manipulation
Reconstitute lyophilised BeneFIX powder for solution for injection with the supplied solvent (water for injection) using the sterile double-ended transfer needle.
Reconstituer le lyophilisat de BeneFIX poudre pour solution injectable avec le solvant fourni (eau pour préparations injectables) à l'aide de la double-aiguille de transfert stérile.
Reconstitution should be performed on a flat level surface such as a table to ensure that the needle is positioned properly on top of the vial, inserted vertically i. e. perpendicular to the stopper surface Gently rotate the vial until all powder is dissolved.
La reconstitution doit être réalisée sur une surface plate telle qu’ une table, pour garantir que l’ aiguille est placée correctement sur le haut du flacon, insérée verticalement, c’ est-à-dire perpendiculairement à la surface du bouchon.
The solution should be discarded if visible particulate matter or discolouration is observed.
Eliminer la solution en cas d’ apparition de particules visibles ou d'une décoloration.
It is important that the recommendations in section 4.2 be followed closely.
Il est important que les recommandations figurant en rubrique 4.2 soient suivies rigoureusement.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
24 Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europea. eu/
BeneFIX 1000 IU powder and solvent for solution for injection
BeneFIX 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable
Each vial contains nominally 1000 IU nonacog alfa (recombinant coagulation factor IX).
Chaque flacon contient nominalement 1000 UI de nonacog alfa (facteur IX de coagulation recombinant).
After reconstitution with the accompanying 10 ml water for injection, each ml of the solution contains approximately 100 IU/ ml nonacog alfa.
Après reconstitution avec les 10 ml d'eau pour préparations injectables fournies, chaque ml de solution contient approximativement 100 UI de nonacog alfa.
The specific activity of BeneFIX is not less than 200 IU/ mg protein.
L’ activité (UI) a été déterminée par un test de coagulation en une étape décrit dans la Pharmacopée européenne, L'activité spécifique de BeneFIX n’ est pas inférieure à 200 UI/ mg de protéine.
Each vial contains 100 mg sucrose.
Chaque flacon contient 100 mg de saccharose.
To ensure that the desired factor IX activity level has been achieved, precise monitoring using the factor IX activity assay is advised and doses should be calculated taking the factor IX activity, pharmacokinetic
Pour s'assurer que le taux de facteur IX souhaité est atteint, il est nécessaire de surveiller attentivement le dosage de l’ activité plasmatique du facteur IX.
24 parameters such as half-life and recovery, as well as the clinical situation into consideration in order to adjust the dose as appropriate.
Les doses à administrer doivent être calculées et ajustées en fonction de cette activité en facteur IX, des paramètres pharmacocinétiques tels que demi- vie et récupération, ainsi que de l'état clinique du patient.
The amount to be administered and the frequency of administration should always be oriented to the clinical effectiveness in the individual case.
26 La dose et la fréquence d’ administration doivent toujours être adaptées à chaque cas en fonction de l’ efficacité clinique.
One International Unit (IU) of factor IX activity is equivalent to that quantity of factor IX in one ml of normal human plasma.
Une Unité Internationale (UI) d’ activité facteur IX équivaut à la quantité de facteur IX présente dans 1 ml de plasma humain normal.
Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure Haemorrhage
27 Fréquence des injections Degré d’ hémorragie/ Type
Factor IX level required (%) or (IU/ dl)
IX nécessaire (%) ou (UI/ dl)
Frequency of doses (hours)/ Duration of Therapy (days)
(jours)
Minor:
Mineure:
Including tooth extraction
Y compris extraction dentaire
Every 24 hours, at least 1 day, until healing is achieved.
Toutes les 24 heures, au moins pendant un jour, jusqu’ à l’ arrêt de l’ hémorragie.
Major
Majeure:
80-100
80-100 (pré- et
until adequate wound healing, then
Répéter l’ injection toutes les 8 à 24 heures jusqu’ à un niveau de
postoperative)
postopératoire)
therapy for at least another 7 days to maintain a factor IX activity of 30% to 60% (IU/ dl)
cicatrisation suffisant puis continuer le traitement pendant au moins 7 jours afin de conserver une activité facteur IX de 30% à 60% (UI/ dl)
Patients should be monitored for the development of factor IX inhibitors.
28 L'apparition d’ un inhibiteur du facteur IX doit être surveillée chez les patients traités par BeneFIX.
If the expected factor IX activity plasma levels are not attained, or if bleeding is not controlled with an appropriate dose, biological testing should be performed to determine if a factor IX inhibitor is present.
Si les taux plasmatiques de facteur IX souhaités ne peuvent être atteints ou si le saignement n'est pas maîtrisé après administration d'une dose calculée selon la formule ci-dessus, il faut réaliser les tests biologiques spécifiques pour détecter la présence d'un inhibiteur.
26 4.3 Contraindications
4.3 Contre-indications
Therefore, patients experiencing allergic reactions should be evaluated for the presence of an inhibitor.
Ainsi, la présence d'un inhibiteur doit être alors recherchée chez les patients présentant des réactions allergiques.
It should be noted that patients with factor IX inhibitors may be at an increased risk of anaphylaxis with subsequent challenge with factor IX.
29 peuvent présenter un risque plus élevé d'anaphylaxie lors d'expositions répétées au facteur IX.
Preliminary information suggests a relationship may exist between the presence of major deletion mutations in a patient's factor IX gene and an increased risk of inhibitor formation and of acute hypersensitivity reactions.
Les données préliminaires permettent de penser qu’ il pourrait exister une relation entre la présence de mutations de délétion majeures sur le gène du facteur IX d’ un patient et un risque accru de formation d’ un inhibiteur et de réactions d’ hypersensibilité aiguë.
27 disseminated intravascular coagulation (DIC).
Aussi, l'utilisation de produits contenant du facteur IX peut entraîner un risque potentiel chez les patients présentant des signes de fibrinolyse ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
If agglutination of red blood cells in the tubing/ syringe is observed, discard all this material (tubing, syringe and BeneFIX solution) and resume administration with a new package.
Si ce phénomène survient, jeter tour ce matériel (tubulure, seringue, solution de BeneFIX) et reprendre l’ administration à l’ aide d’ un nouveau kit.
To date, no adverse reactions reported in association with BeneFIX occurred with a frequency of ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 (common).
Jusqu'à présent, aucun effet indésirable en association avec BeneFIX n’ a été rapporté avec une fréquence comprise entre ≥ 1%  et < 10% (fréquent).
28 Nervous system disorders
Désordres du système nerveux
Dizziness, headache, altered taste, lightheadedness
Peu fréquent: vertige, mal de tête, modification du goût, étourdissements.
Neutralising antibodies (factor IX inhibition)* Hypersensitivity/ allergic reactions; such reactions may include anaphylaxis*, bronchospasm/ respiratory distress, hypotension, angioedema, tachycardia, chest tightness, generalised urticarial, hives, rash, burning sensation in jaw and skull, chills (rigors), tingling, flushing, lethargy, restlessness, dry cough/ sneezing
réactions d’ hypersensibilisation/ allergie; de telles réactions peuvent inclure une anaphylaxie*, une détresse respiratoire/ bronchospasme, une hypotension, un angio- odème, une tachycardie, une constriction thoracique, un urticaire généralisé, des éruptions urticariennes, une éruption cutanée, une sensation de brûlure au niveau de la mâchoire et du crâne, des frissons (sensation de froid), des fourmillements, des bouffées vasomotrices, une léthargie, une agitation, une toux sèche/ éternuements
Hypersensitivity responses can occur.
31 Du fait de son procédé de fabrication, BeneFIX contient des traces de protéines de hamster qui peuvent entraîner des réactions d'hypersensibilité.
Inhibitor development
Développement d’ inhibiteurs
29 Renal
Rein
B02BD09
Classe pharmacothérapeutique: facteur IX de coagulation antihémorragique; code ATC B02BD04
There are insufficient data to recommend the use of BeneFIX in children less than 6 years of age.
32 Les données sont insuffisantes pour recommander l’ utilisation de BeneFIX chez les enfants de moins de 6 ans.
30 Table 1.
33 Tableau 1.
Pharmacokinetic parameters of recombinant Factor IX have also been determined after single and
Les paramètres pharmacocinétiques du facteur IX recombinant ont également été déterminés après injection intraveineuse unique et répétée chez différentes espèces animales.
Structural differences of the recombinant Factor IX molecule compared with plasma derived Factor IX appear to contribute to the different recovery compared to plasma derived Factor IX.
34 entre les molécules de facteur IX recombinant et de facteur IX plasmatique apparaissent contribuer à la différence de récupération obtenue par rapport au facteur IX plasmatique.
A tip-cap (bromobutyl) and a sterile filter spike, a sterile infusion set, two alcohol swabs, two plasters.
1000 UI de poudre en flacon (verre de type 1) muni d’ un bouchon (chlorobutyl) et d’ un capuchon flip- off (aluminium) avec un protège-embout (bromobutyl) et un perforateur filtre stérile, un nécessaire stérile de perfusion, de deux tampons d’ alcool, et de deux pansements.
32 6.6 Special precautions for disposal and other handling
35 6.6 Précautions particulières d’ élimination et de manipulation
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE DUR LE MARCHÉ
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
36 Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europea. eu/
After reconstitution with the accompanying 5 ml (0.234%) sodium chloride solution for injection, each ml of the solution contains approximately 50 IU nonacog alfa.
Après reconstitution avec les 5 ml (0,234%) de solution injectable de chlorure de sodium fournie, chaque ml de solution contient approximativement 50 UI de nonacog alfa.
Each vial contains 40 mg sucrose.
Chaque flacon contient 40 mg de saccharose.
35 parameters such as half-life and recovery, as well as the clinical situation into consideration in order to adjust the dose as appropriate.
Les doses à administrer doivent être calculées et ajustées en fonction de cette activité en facteur IX, des paramètres pharmacocinétiques tels que demi-vie et récupération, ainsi que de l'état clinique du patient.
The amount to be administered and the frequency of administration should always be oriented to the clinical effectiveness in the individual case.
38 La dose et la fréquence d’ administration doivent toujours être adaptées à chaque cas en fonction de l’ efficacité clinique.
Factor IX products rarely require to be administered more than once daily.
Les préparations de facteur IX nécessitent rarement d’ être administrées plus d’ une fois par jour.
For a recovery 0.8 IU/ dl (average increase of factor IX), then:
Pour une récupération de 0,8 UI/ dl (augmentation moyenne en facteur IX), la dose nécessaire est de:
1.3 IU/ kg
1.3 UI/ kg
Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure Haemorrhage
39 Fréquence des injections Degré d’ hémorragie/ Type de
If the expected factor IX activity plasma levels are not attained, or if bleeding is not controlled with an appropriate dose, biological testing should be performed to determine if a factor IX inhibitor is present.
40 maîtrisé après administration d'une dose calculée selon la formule ci-dessus, il faut réaliser les tests biologiques spécifiques pour détecter la présence d'un inhibiteur.
BeneFIX is administered by intravenous infusion after reconstitution of the lyophilised powder for solution for injection with sterile 0.234% sodium chloride solution (see section 6.6).
BeneFIX est administré par perfusion intraveineuse après reconstitution du lyophilisat avec une solution de chlorure de sodium (0,234%), voir rubrique 6.6.
37 4.3 Contraindications
4.3 Contre-indications
Preliminary information suggests a relationship may exist between the presence of major deletion mutations in a patient's factor IX gene and an increased risk of inhibitor formation and of acute hypersensitivity reactions.
41 délétion majeures sur le gène du facteur IX d’ un patient et un risque accru de formation d’ un inhibiteur et de réactions d’ hypersensibilité aiguë.
38 disseminated intravascular coagulation (DIC).
Aussi, l'utilisation de produits contenant du facteur IX peut entraîner un risque potentiel chez les patients présentant des signes de fibrinolyse ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
To date, no adverse reactions reported in association with BeneFIX occurred with a frequency of ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 (common).
42 Jusqu'à présent, aucun effet indésirable en association avec BeneFIX n’ a été rapporté avec une fréquence comprise entre ≥ 1%  et < 10% (fréquent).
Gastrointestinal disorders
Désordres gastro-intestinaux
Inhibitor development
43 Développement d’ inhibiteurs
Renal
Rein
B02BD09
Classe pharmacothérapeutique: facteur IX de coagulation antihémorragique; code ATC B02BD04.
The medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”
44 Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à ce médicament.
Recombinant Factor IX Parameters for Activity Data by Month in Previously Treated Patients
Facteur IX recombinant: résumé des paramètres pharmacocinétiques d’ activité chez les patients précédemment traités
Parameter Recovery (%)
Paramètre
95% CI 30.9, 36.4
Mois n Moyen Mediane DS Rangs 95% IC ne
41 Table 1.
Augmentation en
Recombinant Factor IX Parameters for Activity Data by Month in Previously Treated Patients
6 0.64, 0.75 0.36– 1.18 0.19 0.68 0.70 50
Parameter
(UI/ dl par UI/ kg)
Month n Mean Median SD Range 95% CI 6 53 31.8 31.0 9.04 15.3– 56.7 29.4, 34.3 12 50 31.3 30.5 8.75 16.2– 53.1 28.8, 33.7 18 47 30.7 28.9 9.24 12.6 – 62.1 28.0, 33.5 24 47 31.0 30.6 8.80 16.2– 59.4 28.4, 33.6
12 18 24
FIX increase (IU/ dl per IU/ kg)
0.28– 1.38 0.36– 1.32
0 56 0.75 0.70 0.23 0.34– 1.38 0.69, 0.81 6 53 0.71 0.69 0.20 0.34– 1.26 0.65, 0.76 12 50 0.70 0.68 0.19 0.36 – 1.18 0.64, 0.75 18 47 0.68 0.64 0.21 0.28– 1.38 0.62, 0.74 24 47 0.69 0.68 0.20 0.36– 1.32 0.63, 0.75
0.62, 0.74 0.63, 0.75
Data exclude those collected from one patient after evidence of inhibitor development was observed at 9 months.
ASC0 - ∞ = Aire sous la courbe
The pharmacokinetic parameters obtained in studies comparing recombinant Factor IX to plasma derived Factor IX were similar to those obtained in human studies.
Les différences structurelles
42 Structural differences of the recombinant Factor IX molecule compared with plasma derived Factor IX appear to contribute to the different recovery compared to plasma derived Factor IX.
46 entre les molécules de facteur IX recombinant et de facteur IX plasmatique apparaissent contribuer à la différence de récupération obtenue par rapport au facteur IX plasmatique.
Solvent Sodium chloride solution
Solvant Solution de chlorure de sodium
The reconstituted product should be used immediately, but no longer than 3 hours after reconstitution.
Le produit reconstitué devrait être utilisé immédiatement, sans dépasser les 3 heures après la reconstitution.
Store and transport refrigerated (2°C - 8°C).
A conserver et transporter réfrigéré (entre 2°Cet 8°C).
Do not freeze, in order to prevent damage to the prefilled syringe.
Ne pas congeler, pour éviter d’ endommager la seringue pré-remplie.
250 IU of powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (chlorobutyl) and a flip-off seal (aluminium) and 5 ml of solvent in a prefilled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (bromobutyl), a tip-cap (bromobutyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, two alcohol swabs, a plaster, and a gauze pad.
250 UI de poudre en flacon de 10 ml (verre de type 1) muni d’ un bouchon (chlorobutyl) et d’ un capuchon flip-off (aluminium) et 5 ml de solvant dans une seringue pré-remplie (verre de type 1) avec un piston (bromobutyl), un bouchon (bromobutyl), et un dispositif de reconstitution avec un adaptateur pour flacon stérile, un nécessaire stérile de perfusion, deux tampons d’ alcool, un pansement et une compresse.
43 6.6 Special precautions for disposal and other handling
47 6.6 Précautions particulières d’ élimination et de manipulation
BeneFIX is administered by intravenous (IV) injection after reconstitution of the lyophilised powder for injection with the supplied solvent (0.234% w/ v sodium chloride solution) in the pre-filled syringe.
BeneFIX est administré par injection intraveineuse après reconstitution de la poudre injectable lyophilisée pour solution injectable avec le solvant fourni (0,234% m/ v de solution de chlorure de sodium) en seringue pré-remplie.
It is important that the recommendations in section 4.2 be followed closely.
Il est important que les recommandations figurant en rubrique 4.2. soient suivies rigoureusement.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europea. eu/
After reconstitution with the accompanying 5 ml (0.234%) sodium chloride solution for injection, each ml of the solution contains approximately 100 IU nonacog alfa
Après reconstitution avec les 5 ml (0,234%) de solution injectable de chlorure de sodium fournie, chaque ml de solution contient approximativement 100 UI de nonacog alfa.
45 parameters such as half-life and recovery, as well as the clinical situation into consideration in order to adjust the dose as appropriate.
49 fonction de cette activité en facteur IX, des paramètres pharmacocinétiques tels que demi-vie et récupération, ainsi que de l'état clinique du patient.
Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure Haemorrhage
50 Fréquence des injections Degré d’ hémorragie/ Type de
Frequency of doses (hours)/ Duration of Therapy (days)
Toutes les 24 heures, au moins pendant Mineure:
Every 24 hours, at least 1 day, until healing is achieved.
un jour, jusqu’ à l’ arrêt de l’ hémorragie.
until adequate wound healing, then
Répéter l’ injection toutes les 8 à 24
therapy for at least another 7 days to maintain a factor IX activity of 30% to 60% (IU/ dl)
80-100 Majeure: heures jusqu’ à un niveau de cicatrisation (pré- et suffisant puis continuer le traitement postopératoire) pendant au moins 7 jours afin de conserver une activité facteur IX de 30% à 60% (UI/ dl)
If the expected factor IX activity plasma levels are not attained, or if bleeding is not controlled with an appropriate dose, biological testing should be performed to determine if a factor IX inhibitor is present.
51 maîtrisé après administration d'une dose calculée selon la formule ci-dessus, il faut réaliser les tests biologiques spécifiques pour détecter la présence d'un inhibiteur.
47 4.3 Contraindications
4.3 Contre-indications
Preliminary information suggests a relationship may exist between the presence of major deletion mutations in a patient's factor IX gene and an increased risk of inhibitor formation and of acute hypersensitivity reactions.
52 délétion majeures sur le gène du facteur IX d’ un patient et un risque accru de formation d’ un inhibiteur et de réactions d’ hypersensibilité aiguë.
48 disseminated intravascular coagulation (DIC).
Aussi, l'utilisation de produits contenant du facteur IX peut entraîner un risque potentiel chez les patients présentant des signes de fibrinolyse ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
4.8 Undesirable effects
53 4.8 Effets indésirables
49 Nervous system disorders
Désordres du système nerveux
Cellulitis, phlebitis, injection site reaction (including burning infusion site and injection site stinging), injection site discomfort
Peu fréquent: cellulite, phlébite, réactions au site d'injection (brûlure et picotement au site de perfusion), inconfort au site d’ injection Rare:
Hypersensitivity responses can occur.
54 Du fait de son procédé de fabrication, BeneFIX contient des traces de protéines de hamster qui peuvent entraîner des réactions d'hypersensibilité.
50 Renal
Rein
There are insufficient data to recommend the use of BeneFIX in children less than 6 years of age.
55 Les données sont insuffisantes pour recommander l’ utilisation de BeneFIX chez les enfants de moins de 6 ans.
The medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à ce médicament.
51 Table 1.
56 Tableau 1.
Recombinant Factor IX Summary of Pharmacokinetic Parameters for Activity Data by Month in Previously Treated Patients
Facteur IX recombinant: résumé des paramètres pharmacocinétiques d’ activité chez les patients précédemment traités
Structural differences of the recombinant Factor IX molecule compared with plasma derived Factor IX appear to contribute to the different recovery compared to plasma derived Factor IX.
57 entre les molécules de facteur IX recombinant et de facteur IX plasmatique apparaissent contribuer à la différence de récupération obtenue par rapport au facteur IX plasmatique.
Store and transport refrigerated (2°C - 8°C).
A conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et8°C).
53 6.5 Nature and contents of container
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
500 IU of powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (chlorobutyl) and a flip-off seal (aluminium) and 5 ml of solvent in a prefilled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (bromobutyl), a tip-cap (bromobutyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, two alcohol swabs, a plaster, and a gauze pad.
500 UI de poudre en flacon de 10 ml (verre de type 1) muni d’ un bouchon (chlorobutyl) et d’ un capuchon flip-off (aluminium) et 5 ml de solvant dans une seringue pré-remplie (verre de type 1) avec un piston (bromobutyl), un bouchon (bromobutyl), et un dispositif de reconstitution avec un adaptateur
BeneFIX is administered by intravenous (IV) injection after reconstitution of the lyophilised powder for injection with the supplied solvent (0.234% w/ v sodium chloride solution) in the pre-filled syringe.
BeneFIX est administré par injection intraveineuse après reconstitution de la poudre injectable lyophilisée avec le solvant fourni (0,234% m/ v de solution de chlorure de sodium) en seringue pré- remplie.
After reconstitution with the accompanying 5 ml (0.234%) sodium chloride solution for injection, each ml of the solution contains approximately 200 IU nonacog alfa
Après reconstitution avec les 5 ml (0,234%) de solution injectable de chlorure de sodium fournie, chaque ml de solution contient approximativement 200 UI de nonacog alfa.
To ensure that the desired factor IX activity level has been achieved, precise monitoring using the factor IX activity assay is advised and doses should be calculated taking the factor IX activity, pharmacokinetic
Les doses à administrer doivent être calculées et
55 parameters such as half-life and recovery, as well as the clinical situation into consideration in order to adjust the dose as appropriate.
60 ajustées en fonction de cette activité en facteur IX, des paramètres pharmacocinétiques tels que demi- vie et récupération, ainsi que de l'état clinique du patient.
1.3 IU/ kg
1,3 UI/ kg
Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure Haemorrhage
61 Fréquence des injections Degré d’ hémorragie/ Type de
There are insufficient data to recommend the use of BeneFIX in children less than 6 years of age.
Il n’ y a pas de données suffisantes en faveur d’ une utilisation de BeneFIX chez les enfants de moins de 6 ans. Dans les études cliniques, 57% des patients pédiatriques ont augmenté leurs doses soit à cause d’ une raison de récupération inférieure à celle attendue, soit pour obtenir une réponse thérapeutique suffisante, soit pour ces deux raisons.
If the expected factor IX activity plasma levels are not attained, or if bleeding is not controlled with an appropriate dose, biological testing should be performed to determine if a factor IX inhibitor is present.
62 maîtrisé après administration d'une dose calculée selon la formule ci-dessus, il faut réaliser les tests biologiques spécifiques pour détecter la présence d'un inhibiteur.
BeneFIX is administered by intravenous infusion after reconstitution of the lyophilised powder for solution for injection with sterile 0.234% sodium chloride solution (see section 6.6).
BeneFIX est administré par perfusion intraveineuse après reconstitution du lyophilisat avec une solution de chlorure de sodium (0,234%) (voir rubrique 6.6).
57 4.3 Contraindications
4.3 Contre-indications
In the case of shock, the current medical standards for shock-treatment should be observed.
En cas de choc, le traitement symptomatique de l'état de choc devra être instauré.
Preliminary information suggests a relationship may exist between the presence of major deletion mutations in a patient's factor IX gene and an increased risk of inhibitor formation and of acute hypersensitivity reactions.
63 mutations de délétion majeures sur le gène du facteur IX d’ un patient et un risque accru de formation d’ un inhibiteur et de réactions d’ hypersensibilité aiguë.
58 disseminated intravascular coagulation (DIC).
Aussi, l'utilisation de produits contenant du facteur IX peut entraîner un risque potentiel chez les patients présentant des signes de fibrinolyse ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
If agglutination of red blood cells in the tubing/ syringe is observed, discard all this material (tubing, syringe and BeneFIX solution) and resume administration with a new package.
Le sang ne doit pas entrer dans la seringue. Si ce phénomène survient, jeter tour ce matériel (tubulure, seringue, solution de BeneFIX) et reprendre l’ administration à l’ aide d’ un nouveau kit.
4.8 Undesirable effects
64 4.8 Effets indésirables
Of these the most significant include: anaphylaxis, cellulitis, phlebitis, and neutralising antibodies.
Dont les plus significatifs sont: anaphylaxie, cellulite, phlébite et les anticorps neutralisants (inhibiteurs).
59 Nervous system disorders
Désordres du système nerveux
Inhibitor development
65 Développement d’ inhibiteurs
60 Renal
Rein
The medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”
66 Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à ce médicament.
61 Table 1.
67 Tableau 1.
A 28% lower recovery of recombinant BeneFIX in comparison to plasma derived Factor IX was shown.
La récupération du facteur IX recombinant s’ est avérée être 28% inférieure à celle des facteurs IX plasmatiques.
Pharmacokinetic parameters of recombinant Factor IX have also been determined after single and multiple
Les paramètres pharmacocinétiques du facteur IX recombinant ont également été déterminés après injection intraveineuse unique et répétée chez différentes espèces animales.
Structural differences of the recombinant Factor IX molecule compared with plasma derived Factor IX appear to contribute to the different recovery compared to plasma derived Factor IX.
68 entre les molécules de facteur IX recombinant et de facteur IX plasmatique apparaissent contribuer à la différence de récupération obtenue par rapport au facteur IX plasmatique.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 3 hours at temperatures up to 25oC.
La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 3 heures à des températures ne dépassant pas 25°C
63 6.5 Nature and contents of container
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
1000 IU of powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (chlorobutyl) and a flip-off seal (aluminium) and 5 ml of solvent in a prefilled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (bromobutyl), a tip-cap (bromobutyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, two alcohol swabs, a plaster, and a gauze pad.
1000 UI de poudre en flacon de 10 ml (verre de type 1) muni d’ un bouchon (chlorobutyl) et d’ un capuchon flip-off (aluminium) et 5 ml de solvant dans une seringue pré-remplie (verre de type 1) avec un piston (bromobutyl), un bouchon (bromobutyl), et un dispositif de reconstitution avec un adaptateur
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. eu. int/
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europea. eu/
BeneFIX 2000 IU powder and solvent for solution for injection.
BeneFIX 2000 UI, poudre et solvant pour solution injectable
Each vial contains nominally 2000 IU nonacog alfa (recombinant coagulation factor IX).
Chaque flacon contient nominalement 2000 UI de nonacog alfa (facteur IX de coagulation recombinant).