qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients with decompensated cirrhosis: a higher rate of serious hepatic adverse events has been observed in patients with decompensated cirrhosis compared with rates in patients with compensated liver function.
Patients ayant une cirrhose décompensée: chez les patients avec une cirrhose décompensée, un nombre plus élevé d'événements indésirables hépatiques graves a été observé par rapport aux patients avec une fonction hépatique compensée.
This observation is based on limited experience in 45 patients with Child-Pugh score ≥ 7 at the start of entecavir treatment.
Cette observation est basée sur une expérience limitée à 45 patients avec un score de Child-Pugh ≥ 7 au début du traitement par l'entecavir.
These patients should be regularly monitored for clinical, virological and serological parameters associated with hepatitis B, liver and renal function and antiviral response during treatment, and if treatment is discontinued, for at least 6 months thereafter.
Ces patients doivent être régulièrement suivis du point de vue des paramètres cliniques, virologiques et sérologiques associés à l’ hépatite B, des fonctions hépatique et rénale, de la réponse antivirale pendant le traitement, ainsi que pendant au moins 6 mois après l’ arrêt du traitement.
Patients experiencing signs of hepatic insufficiency during or post-treatment should be monitored more frequently as appropriate.
Les patients présentant des signes d’ insuffisance hépatique pendant ou après le traitement doivent être surveillés plus fréquemment.
Lactic acidosis and severe hepatomegaly with steatosis: occurrences of lactic acidosis (in the absence of hypoxaemia), sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues.
Acidose lactique et hépatomégalie importante avec stéatose: des cas d'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals, généralement associés à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été rapportés en cas de traitement par des analogues nucléosidiques.
As entecavir is a nucleoside analogue, this risk cannot be excluded.
L'entecavir étant un analogue nucléosidique, ce risque ne peut être exclu.
Treatment with nucleoside analogues should be discontinued when rapidly elevating aminotransferase levels, progressive hepatomegaly or metabolic/ lactic acidosis of unknown aetiology occur.
Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d'élévation rapide des transaminases, d'hépatomégalie progressive ou d'acidose métabolique/ lactique d'étiologie inconnue.
Benign digestive symptoms, such as nausea, vomiting and abdominal pain, might be indicative of lactic acidosis development.
Des symptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements ou des douleurs abdominales, sont les signes évocateurs possibles d'une acidose lactique débutante.
Caution should be exercised when prescribing nucleoside analogues to any patient (particularly obese women) with hepatomegaly, hepatitis or other known risk factors for liver disease.
Il conviendra d'être prudent en cas de prescription d'analogues nucléosidiques à des patients (en particulier des femmes obèses) avec une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risques connus de maladie hépatique.
To differentiate between elevations in aminotransferases due to response to treatment and increases potentially related to lactic acidosis, physicians should ensure that changes in ALT are associated with improvements in other laboratory markers of chronic hepatitis B.
Pour pouvoir distinguer les élévations des transaminases en rapport avec la réponse au traitement et les élévations potentiellement liées à une acidose lactique, les médecins devront s'assurer que les modifications des taux d'ALAT sériques sont associées à une amélioration d'autres marqueurs biologiques de l'hépatite chronique B.
Resistance and specific precaution for lamivudine-refractory patients: mutations in the HBV polymerase that encode lamivudine-resistance substitutions may lead to the subsequent emergence of secondary substitutions, including those associated with entecavir associated resistance (ETVr).
Résistance et précautions spécifiques chez les patients résistants à la lamivudine: des mutations de la polymérase du VHB, correspondant à des mutations de résistance à la lamivudine, peuvent conduire à l’ apparition de substitutions secondaires, associées à la résistance à l’ entecavir (ETVr).
In a small percentage of lamivudine-refractory patients, ETVr substitutions at residues rtT184, rtS202 or rtM250 were present at baseline.
Les patients ayant une VHB résistant
Patients with lamivudine-resistant HBV are at higher risk of developing subsequent entecavir resistance than patients without lamivudine resistance.
4 à la lamivudine ont un risque plus élevé de développer ultérieurement une résistance à l’ entecavir que les patients non résistants à la lamivudine.
The cumulative probability of emerging genotypic entecavir resistance after 1, 2, 3, 4 and 5 years treatment in the lamivudine-refractory studies was 6%, 15%, 36%, 47% and 51%, respectively.
La probabilité cumulée d’ émergence de résistance génotypique à l’ entecavir après 1, 2, 3, 4 et 5 années de traitement dans les études conduites chez les patients résistants à la lamivudine était respectivement de 6%, 15%, 36%, 47% et 51%.
Virological response should be frequently monitored in the lamivudine-refractory population and appropriate resistance testing should be performed.
La réponse virologique doit être fréquemment surveillée dans la population résistante à la lamivudine et des tests de résistance appropriés doivent être réalisés.
In patients with a suboptimal virological response after 24 weeks of treatment with entecavir, a modification of treatment should be considered (see sections 4.5 and 5.1).
Chez les patients ayant une réponse virologique sous- optimale après 24 semaines de traitement par entecavir, un changement de traitement doit être envisagé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Liver transplant recipients: there are limited data on efficacy and safety of entecavir in liver transplant recipients.
Transplantation hépatique: les données sur l'efficacité et la tolérance de l'entecavir chez les patients ayant eu une transplantation hépatique sont limitées.
Renal function should be carefully evaluated before and during entecavir therapy in liver transplant recipients receiving cyclosporine or tacrolimus (see section 5.2).
La fonction rénale doit être évaluée avec soin avant et pendant un traitement par l'entecavir chez les patients qui ont eu une transplantation hépatique et qui sont traités par cyclosporine ou tacrolimus (voir rubrique 5.2).
Co-infection with hepatitis C or D: there are no data on the efficacy of entecavir in patients co-infected with hepatitis C or D virus.
Co-infection par le virus de l'hépatite C ou D: aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'entecavir chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.
Human immunodeficiency virus (HIV)/ HBV co-infected patients not receiving concomitant antiretroviral therapy: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not
Patients co-infectés par le virus de l’ immunodéficience humaine (VIH) et le VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral contre le VIH: l’ entecavir n'a pas été évalué chez les patients co-infectés VIH/ VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH.
Emergence of HIV resistance has been observed when entecavir was used to treat chronic hepatitis B infection in patients with HIV infection not receiving highly active antiretroviral therapy (HAART) (see section 5.1).
Une émergence de résistance au VIH a été observée lorsque l’ entecavir a été utilisé pour traiter une hépatite chronique B chez des patients co-infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART) (voir rubrique 5.1).
Therefore, therapy with entecavir should not be used for HIV/ HBV co-infected patients who are not receiving HAART.
En conséquence, le traitement par l’ entecavir ne doit pas être utilisé chez les patients co-infectés VIH/ VHB ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART).
Entecavir has not been studied as a treatment for HIV infection and is not recommended for this use.
L'entecavir n’ a pas été étudié comme traitement du VIH et son utilisation n’ est pas recommandée dans ce contexte.
HIV/ HBV co-infected patients receiving concomitant antiretroviral therapy: entecavir has been studied in 68 adults with HIV/ HBV co-infection receiving a lamivudine-containing HAART regimen (see section 5.1).
Patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant simultanément un traitement antirétroviral: l’ entecavir a été étudié chez 68 patients co-infectés VIH/ VHB recevant un traitement antirétroviral HAART contenant de la lamivudine (voir rubrique 5.1).
No data are available on the efficacy of entecavir in HBeAg-negative patients co-infected with HIV.
Aucune donnée n’ est disponible sur l’ efficacité de l’ entecavir chez les patients AgHBe négatifs co-infectés par le VIH.
There are limited data on patients co-infected with HIV who have low CD4 cell counts (< 200 cells/ mm3).
Les données sont limitées chez les patients co-infectés par le VIH ayant un faible taux de CD4 (< 200 cellules/ mm3).
General: patients should be advised that therapy with entecavir has not been proven to reduce the risk of transmission of HBV and therefore appropriate precautions should still be taken.
D'une façon générale, les patients doivent être informés que le traitement par l'entecavir ne réduit pas le risque de transmission du virus de l'hépatite B à d'autres personnes et que les précautions nécessaires devront par conséquent continuer à être prises.
Lactose: this medicinal product contains 120.5 mg of lactose in each 0.5 mg daily dose.
Lactose: ce médicament contient 120,5 mg de lactose pour 0,5 mg de posologie journalière.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au lactose, un déficit en Lapp-lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
A lactose-free Baraclude oral solution is available for these individuals.
Baraclude solution buvable, sans lactose, est disponible pour ces patients.
Since entecavir is predominantly eliminated by the kidney (see section 5.2), coadministration with medicinal products that reduce renal function or compete for active tubular secretion may increase serum concentrations of either medicinal product.
L'entecavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (voir rubrique 5.2), une coadministration avec des médicaments qui altèrent la fonction rénale, ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire active, est susceptible d'augmenter la concentration sérique de chaque médicament.
Apart from lamivudine, adefovir dipivoxil and tenofovir disoproxil fumarate, the effects of coadministration of entecavir with medicinal products that are excreted renally or affect renal function have not been evaluated.
Les effets de la coadministration de l'entecavir avec des médicaments éliminés par voie rénale ou qui altèrent la fonction rénale, en dehors de la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas été évalués.
Patients should be monitored closely for adverse reactions when entecavir is coadministered with such medicinal products.
Les patients devront être étroitement surveillés lorsque l'entecavir est administré avec de tels médicaments.
No pharmacokinetic interactions between entecavir and lamivudine, adefovir or tenofovir were observed.
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'entecavir et la lamivudine, l'adéfovir ou le ténofovir.
Entecavir is not a substrate, an inducer or an inhibitor of cytochrome P450 (CYP450) enzymes (see section 5.2).
5 L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) (voir rubrique 5.2).
Therefore CYP450 mediated drug interactions are unlikely to occur with entecavir.
Aussi, des interactions médicamenteuses liées au cytochrome P450 ne sont pas attendues.
There are no adequate data from the use of entecavir in pregnant women.
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'entecavir chez la femme enceinte.
Studies in animals have shown reproductive toxicity at high doses (see section 5.3).
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité à fortes doses sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Baraclude should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Baraclude ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue.
Given that the potential risks to the developing foetus are unknown, women of child-bearing potential should use effective contraception.
Les femmes en âge de procréer devront utiliser une méthode de contraception efficace, les risques potentiels pour le développement du fœ tus humain n'étant pas connus.
There are no data on the effect of entecavir on transmission of HBV from mother to newborn infant.
Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'entecavir sur la transmission mère-enfant du VHB.
Therefore, appropriate interventions should be used to prevent neonatal acquisition of HBV.
Il conviendra donc de mettre en œ uvre les mesures appropriées afin de prévenir la transmission néonatale du VHB.
It is unknown whether entecavir is excreted in human breast milk.
L'excrétion de l'entecavir dans le lait maternel humain n'est pas connue.
Animal studies have shown excretion of entecavir in breast milk.
Des études chez l'animal ont montré un passage de l'entecavir dans le lait maternel.
Breastfeeding is not recommended during treatment with Baraclude.
L'allaitement n’ est pas recommandé pendant le traitement par Baraclude.
No effect on such activities is expected based on the pharmacodynamic profile of entecavir.
En raison du profil pharmacodynamique, on ne s'attend à aucun effet de l'entecavir sur une telle aptitude.
Dizziness, fatigue and somnolence are common side effects which may impair the ability to drive and use machines.
Une sensation vertigineuse, une fatigue et une somnolence sont des effets indésirables fréquents qui peuvent altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Assessment of adverse reactions is based on four clinical studies in which 1,720 patients with chronic hepatitis B infection received double-blind treatment with entecavir 0.5 mg/ day (n = 679), entecavir 1 mg/ day (n = 183), or lamivudine (n = 858) for up to 107 weeks.
L'évaluation des effets indésirables est basée sur quatre études cliniques au cours desquelles 1 720 patients atteints d'hépatite chronique B ont reçu un traitement en double aveugle par 0,5 mg d'entecavir par jour (n = 679), par 1 mg d'entecavir par jour (n = 183), ou par de la lamivudine (n = 858) pendant 107 semaines.
The safety profiles of entecavir and lamivudine, including laboratory test abnormalities, were comparable in these studies.
Les profils de tolérance de l'entecavir et de la lamivudine, y compris pour les anomalies biologiques, ont été comparables pendant ces études.
The most common adverse reactions of any severity with at least a possible relation to entecavir were headache (9%), fatigue (6%), dizziness (4%) and nausea (3%).
Les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leur sévérité, avec au moins une relation causale à l'entecavir, sont les céphalées (9%), la fatigue (6%), les sensations vertigineuses (4%) et les nausées (3%).
Adverse reactions considered at least possibly related to treatment with entecavir are listed by body system organ class.
Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement par l'entecavir sont énumérés ci-dessous par classe-organes.
Frequency is defined as very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
La fréquence est définie comme: très fréquent (≥ 1/ 10); fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Experience in nucleoside naive patients (HBeAg positive and negative):
Données chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique (AgHBe positifs et AgHBe négatifs):
The safety profile is based on treatment exposure to entecavir 0.5 mg once daily for a median of 53 weeks.
Le profil de tolérance est basé sur un traitement par l'entecavir 0,5 mg une fois par jour pendant une durée moyenne de 53 semaines.
common: headache, dizziness, somnolence
fréquent: céphalée, sensation vertigineuse, somnolence Affections du système nerveux:
Gastrointestinal disorders:
fréquent: vomissement, diarrhée, nausée, dyspepsie Affections gastro-intestinales:
General disorders and administration site conditions:
Troubles généraux et anomalies au site fréquent: fatigue d'administration:
Psychiatric disorders:
6 fréquent: insomnie Affections psychiatriques:
2% of patients had ALT elevations both > 10 times upper limit of the normal range (ULN) and > 2 times baseline, 5% had ALT elevations > 3 times baseline, and< 1% had ALT elevations > 2 times baseline together with total bilirubin > 2 times ULN and> 2 times baseline.
2% des patients ont présenté à la fois une élévation des ALAT > 10 fois la limite supérieure à la normale (LSN) et > 2 fois la baseline, 5% ont présenté une élévation des ALAT > 3 fois la valeur à la baseline, et < 1% des patients ont présenté une élévation des ALAT > 2 fois la valeur à la baseline avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois la baseline.
Albumin levels < 2.5 g/ dl occurred in < 1% of patients, amylase levels > 3 times basel ine in 2%, lipase levels > 3 times baseline in 11% and platelets < 50,000/mm3 in < 1%.
1% des patients ont présenté une albuminémie < 2,5 g/dl, 2% ont présenté une amylasémie > 3 fois la baseline, 11% une lipasémie > 3 fois la valeur à la baseline et < 1% des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/ mm3.
Treatment beyond 48 weeks: continued treatment with entecavir for a median duration of 96 weeks did not reveal any new safety signals.
Traitement au-delà de 48 semaines: un traitement continu par l'entecavir pendant une durée moyenne de 96 semaines n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entecavir.
Experience in lamivudine-refractory patients:
Données chez les patients résistants à la lamivudine:
The safety profile is based on treatment exposure to entecavir 1 mg once daily for a median of 69 weeks.
Le profil de tolérance est basé sur un traitement par l'entecavir 1 mg une fois par jour pendant une durée moyenne de 69 semaines.
very common: headache common: dizziness, somnolence
très fréquent: céphalée Affections du système nerveux: fréquent: sensation vertigineuse, somnolence
Psychiatric disorders:
fréquent: insomnie Affections psychiatriques:
2% of patients had ALT elevations both > 10 times ULN and > 2 times baseline, 4% had ALT elevations > 3 times baseline, and< 1% had ALT elevations > 2 times baseline together with total bilirubin > 2 times ULN and> 2 times baseline.
2% des patients ont présenté à la fois une élévation des ALAT > 10 fois la limite supérieure à la normale (LSN) et > 2 fois la valeur à la baseline, 4% des patients ont présenté une élévation des ALAT > 3 fois la valeur à la baseline, et < 1% des patients une élévation des ALAT > 2 fois la valeur à la baseline avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois la valeur à la baseline.
Amylase levels > 3 times baseline occurred in 2% of patients, lipase levels > 3 times baseline in 18% and platelets < 50,000/ mm3 in < 1%.
2% des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois la valeur à la baseline, 18% une lipasémie > 3 fois la valeur à la baseline et < 1% des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/ mm3.
6 Treatment beyond 48 weeks: continued treatment with entecavir for a median duration of 96 weeks did not reveal any new safety signals.
Traitement au-delà de 48 semaines: un traitement continu par l'entecavir pendant une durée moyenne de 96 semaines n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entecavir.
Exacerbations during treatment: in studies with nucleoside naive patients, on treatment ALT elevations > 10 times ULN and > 2 times baseline occurred in 2% of entecavir treated patients vs 4% of lamivudine treated patients.
Exacerbations pendant le traitement: dans des études chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, une augmentation des ALAT sous traitement > 10 fois LSN et > 2 fois la valeur à la baseline a été observée chez 2% des patients traités par l'entecavir versus 4% des patients traités par la lamivudine.
In studies with lamivudine-refractory patients, on treatment ALT elevations > 10 times ULN and > 2 times baseline occurred in 2% of entecavir treated patients vs 11% of lamivudine treated patients.
Dans les études avec des patients résistants à la lamivudine, une élévation des ALAT sous traitement > 10 fois LSN et > 2 fois la valeur initiale a été observée chez 2% des patients traités par l'entecavir versus 11% des patients traités par la lamivudine.
Among entecavir-treated patients, on-treatment ALT elevations had a median time to onset of 4-5 weeks, generally resolved with continued treatment, and, in a majority of cases, were associated with a ≥ 2 log10/ ml reduction in viral load that preceded or coincided with the ALT elevation.
Parmi les patients traités par l'entecavir, une élévation des ALAT sous traitement a été observée au bout d'un temps moyen de 4 - 5 semaines et a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale ≥ 2 log10/ ml, précédant ou simultanément à l'augmentation des ALAT.
Periodic monitoring of hepatic function is recommended during treatment.
Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement.
Exacerbations after discontinuation of treatment: acute exacerbations of hepatitis have been reported in patients who have discontinued anti-hepatitis B virus therapy, including therapy with entecavir (see section 4.4).
Exacerbations après l'arrêt du traitement: des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entecavir (voir rubrique 4.4).
In studies in nucleoside-naive patients, 6% of entecavir-treated patients and 10% of lamivudine-treated patients experienced ALT elevations (> 10 times ULN and > 2 times reference [minimum of baseline or last end-of-dosing measurement]) during post-treatment follow-up.
Parmi les patients naïfs de
Among entecavir-treated nucleoside-naive patients, ALT elevations had a median time to onset of 23-24 weeks, and 86% (24/ 28) of ALT elevations occurred in HBeAg negative patients.
7 nucléosides traités par l'entecavir, une élévation des ALAT est apparue en moyenne 23 à 24 semaines après l'arrêt du traitement, et 86% (24/ 28) de ces élévations des ALAT sont apparues chez des patients AgHBe négatifs.
In studies in lamivudine-refractory patients, with only limited numbers of patients being followed up, 11% of entecavir-treated patients and no lamivudine-treated patients developed ALT elevations during post- treatment follow-up.
Dans des études chez des patients résistants à la lamivudine, avec un nombre limité de patients suivis, 11% des patients traités par l'entecavir et aucun des patients traités par la lamivudine n'ont développé une augmentation des ALAT pendant le suivi après traitement.
In the clinical trials entecavir treatment was discontinued if patients achieved a prespecified response.
Dans les études cliniques, le traitement par l'entecavir a été arrêté chez les patients atteignant une réponse prédéfinie.
If treatment is discontinued without regard to treatment response, the rate of post-treatment ALT flares could be higher.
En cas d'arrêt du traitement pour une raison autre qu'une réponse au traitement, la fréquence des augmentations des ALAT après traitement pourrait être plus élevée.
Experience in patients co-infected with HIV: the safety profile of entecavir in a limited number of HIV/ HBV co-infected patients on lamivudine-containing HAART (highly active antiretroviral therapy) regimens was similar to the safety profile in monoinfected HBV patients (see section 4.4).
Données chez les patients co-infectés par le VIH: le profil de tolérance de l'entecavir chez un nombre limité de patients co-infectés par le VIH et le VHB sous traitement HAART (Traitement Antirétroviral Hautement Actif) contenant de la lamivudine était identique au profil de tolérance des patients mono- infectés par le VHB (voir rubrique 4.4).
Gender/ age: there was no apparent difference in the safety profile of entecavir with respect to gender (≈ 25% women in the clinical trials) or age (≈ 5% of patients > 65 years of age).
Age/ sexe: il n'est pas apparu de différence du profil de tolérance de l'entecavir selon le sexe (≈ 25% de femmes dans les essais cliniques) ou l'âge (≈ 5% des patients avaient un âge > 65 ans).
Decompensated cirrhosis: a higher rate of serious hepatic adverse events has been observed in patients with decompensated cirrhosis compared with rates in patients with compensated liver function.
Cirrhose décompensée: un nombre élevé d'événements indésirables hépatiques graves a été observé chez des patients présentant une cirrhose décompensée en comparaison aux patients présentant une fonction hépatique compensée.
This observation is based on limited experience in 45 patients with Child-Pugh score ≥ 7 at the start of entecavir treatment.
Cette observation est basée sur une expérience limitée chez 45 patients avec un score de Child-Pugh ≥ 7 au début du traitement par l'entecavir.
Postmarketing experience: in addition to the adverse drug reactions identified from clinical trials, the following adverse reaction has been identified during post-approval use of entecavir.
Expérience acquise depuis la mise sur le marché du médicament: outre les effets indésirables identifiés lors des essais cliniques, l'effet indésirable suivant a été rapporté depuis la commercialisation de l’ entecavir.
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Fréquence indéterminée: rash Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Healthy subjects who received up to 20 mg/ day for up to 14 days, and single doses up to 40 mg had no unexpected adverse reactions.
Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé chez des sujets sains ayant reçu jusqu'à 20 mg/ jour d'entecavir pendant une durée allant jusqu'à 14 jours, ou des doses uniques allant jusqu'à 40 mg.
If overdose occurs, the patient must be monitored for evidence of toxicity and given standard supportive treatment as necessary.
En cas de surdosage, il faudra surveiller l'apparition de manifestations toxiques chez le patient et un traitement symptomatique devra être mis en œ uvre, si nécessaire.
Pharmacotherapeutic group: nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors
Classe pharmacothérapeutique: analogues nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse Code ATC:
Mechanism of action: entecavir, a guanosine nucleoside analogue with activity against HBV polymerase, is efficiently phosphorylated to the active triphosphate (TP) form, which has an intracellular half-life of 15 hours.
Mécanisme d'action: l'entecavir, analogue nucléosidique de la guanosine ayant une activité sur la polymérase du VHB, et phosphorylé en forme triphosphate active, possède une demie-vie intracellulaire de 15 heures.
By competing with the natural substrate deoxyguanosine TP, entecavir-TP functionally inhibits the 3 activities of the viral polymerase:
Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine tri- phosphate, l'entecavir tri-phosphate inhibe les 3 fonctions de la polymérase virale:
(1) priming of the HBV polymerase, (2) reverse transcription of the negative strand DNA from the pregenomic messenger RNA, and (3) synthesis of the positive strand HBV DNA.
(1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négatif d'ADN à partir de l'ARN messager pré- génomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB.
The entecavir-TP Ki for HBV DNA polymerase is 0.0012 μ M.
Le Ki de l'entecavir tri-phosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 μ M.
Entecavir-TP is a weak inhibitor of cellular DNA polymerases α, β, and δ with Ki values of 18 to 40 µM.
L'entecavir tri-phosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs de Ki de 18 à 40 μ M.
In addition, high exposures of entecavir had no relevant adverse effects on γ polymerase or mitochondrial DNA synthesis in HepG2 cells (Ki > 160 µM).
De plus, des expositions élevées à l'entecavir n'entraînent pas d'effets secondaires notables sur la synthèse de la polymérase γ ou de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2 (Ki > 160 μ M).
Antiviral activity: entecavir inhibited HBV DNA synthesis (50% reduction, EC50) at a concentration of 0.004 µM in human HepG2 cells transfected with wild-type HBV.
8 Activité antivirale: l'entecavir inhibe la synthèse de l'ADN du VHB à une concentration CE50 (Concentration Efficace 50) de 0,004 μ M dans les cellules hépatiques humaines HepG2 infectées par le VHB de type sauvage.
The median EC50 value for entecavir against LVDr HBV (rtL180M and rtM204V) was 0.026 µM (range 0.010-0.059 µM).
La valeur moyenne de la CE50 de l'entecavir contre les formes courantes de VHB résistantes à la lamivudine (L180M et M204V) était de 0,026 μ M (0,010 - 0,059 μ M).
Recombinant viruses encoding adefovir-resistant substitutions at either rtN236T or rtA181V remained fully susceptible to entecavir.
Des virus recombinants portant des mutations de résistance N236T et A181V à l'adéfovir ont montré une grande sensibilité à l'entecavir.
An analysis of the inhibitory activity of entecavir against a panel of laboratory and clinical HIV-1 isolates using a variety of cells and assay conditions yielded EC50 values ranging from 0.026 to > 10 µM; the lower EC50 values were observed when decreased levels of virus were used in the assay.
Une analyse de l’ activité inhibitrice de l’ entecavir sur un panel de souches de laboratoire et d’ isolats cliniques du VIH utilisant une variété de cellules et certaines conditions de cultures a montré une CE50 comprise entre 0,026 et > 10 µM; les plus faibles valeurs de CE50 ont été observées lorsque des quantités réduites de virus étaient utilisées dans l’ essai.
In cell culture, entecavir selected for an M184I substitution at micromolar concentrations, confirming inhibitory pressure at high entecavir concentrations.
En culture cellulaire, l’ entecavir a sélectionné la mutation M184I à des concentrations micromolaires, confirmant l’ activité inhibitrice à de forte concentration d’ entecavir.
HIV variants containing the M184V substitution showed loss of susceptibility to entecavir (see section 4.4).
Les mutants VIH contenant la mutation M184V ont montré une baisse de la sensibilité à l’ entecavir (voir rubrique 4.4).
In HBV combination assays in cell culture, abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir or zidovudine were not antagonistic to the anti-HBV activity of entecavir over a wide range of concentrations.
Dans des essais de combinaison en culture cellulaire, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir ou la zidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entecavir sur une large gamme de concentrations.
In HIV antiviral assays, entecavir at micromolar concentrations was not antagonistic to the anti-HIV activity in cell culture of these six NRTIs or emtricitabine.
Dans les essais avec des antiviraux utilisés dans le traitement du VIH, l'entecavir à des concentrations micromolaires n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH en culture cellulaire de ces six INTIs ou de l’ emtricitabine.
Resistance in cell culture: relative to wild-type HBV, LVDr viruses containing rtM204V and rtL180M substitutions within the reverse transcriptase exhibit 8-fold decreased susceptibility to entecavir.
Résistance en culture cellulaire: par rapport au VHB de type sauvage, les virus résistants à la lamivudine possédant les mutations M204V et L180M, ont montré une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entecavir.
Incorporation of additional ETVr amino acid changes rtT184, rtS202 or rtM250 decreases entecavir susceptibility in cell culture.
L'insertion additionnelle d'acides aminés au niveau des codons T184, S202 ou M250 a entraîné une diminution de la sensibilité à l'entecavir en culture cellulaire.
Substitutions observed in clinical isolates (rtT184A, C, F, G, I, L, M or S; rtS202 C, G or I; and/ or rtM250I, L or V) further decreased entecavir susceptibility 16- to 741-fold relative to wild-type virus.
Les substitutions observées sur les isolats cliniques (T184A, C, F, G, I, L, M ou S; S202C, G ou I; et/ ou M250I, L ou V) a entrainé également une diminution de la sensibilité à l'entecavir de 16 à 741 fois en comparaison au virus de type sauvage.
The ETVr substitutions at residues rtT184, rtS202 and rtM250 alone have only a modest effect on entecavir susceptibility, and have not been observed in the absence of LVDr substitutions in more than 1000 patient samples sequenced.
Les mutations de résistance isolées à l’ entecavir au niveau des codons T184, S202, et M250 ont eu un effet modéré sur la sensibilité à l’ entecavir, et n’ ont pas été observées en l’ absence de mutation de résistance à la lamivudine sur plus de 1000 échantillons séquencés.
Resistance is mediated by reduced inhibitor binding to the altered HBV reverse transcriptase, and resistant HBV exhibits reduced replication capacity in cell culture.
La résistance est due à une diminution de la liaison à la transcriptase inverse du VHB modifiée, et le VHB résistant montre une diminution de la capacité réplicative en culture cellulaire.
Clinical experience: the demonstration of benefit is based on histological, virological, biochemical, and serological responses after 48 weeks of treatment in active-controlled clinical trials of 1,633 adults with chronic hepatitis B infection and evidence of viral replication.
Expérience clinique: la démonstration d'efficacité repose sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques après 48 semaines de traitement dans des essais cliniques contrôlés chez 1 633 adultes atteints d'une hépatite chronique B et avec la mise en évidence d'une réplication virale.
In all studies, histological improvement was defined as a ≥ 2-point decrease in Knodell necro- inflammatory score from baseline with no worsening of the Knodell fibrosis score.
Dans toutes les études, l'amélioration histologique était définie comme une diminution ≥ 2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeur à la baseline sans aggravation du score de fibrose de Knodell.
Responses for patients with baseline Knodell Fibrosis Scores of 4 (cirrhosis) were comparable to overall responses on all efficacy outcome measures (all patients had compensated liver disease).
Les patients ayant un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenu des résultats d'efficacité comparables à ceux de l'ensemble des patients (tous les patients ayant une maladie hépatique compensée).
High baseline Knodell necroinflammatory scores (> 10) were associated with greater histological improvement in nucleoside- naive patients.
Des scores nécro-inflammatoires de Knodell élevés à la baseline (> 10) ont été associés à une amélioration histologique chez les patients n'ayant jamais été traités par un analogue nucléosidique.
Baseline ALT levels ≥ 2 x ULN and baseline HBV DNA ≤ 9.0 log10 copies/ ml were both associated with higher rates of virologic response (Week 48 HBV DNA < 400 copies/ ml) in nucleoside-naive HBeAg-positive patients.
A l'inclusion, un taux d’ ALAT ≥ 2 × LSN et un ADN du VHB ≤ 9,0 log10 copies/ ml ont été associés à une meilleure réponse virologique (à la semaine 48, taux d’ ADN du VHB < 400 copies/ ml), chez les patients AgHBe positifs n’ ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique.
Regardless of baseline characteristics, the majority of patients showed histological and virological responses to treatment.
Quelles que soient les caractéristiques à l'inclusion, la majorité des patients a présenté des réponses histologiques et virologiques au traitement.
Experience in nucleoside-naive patients with compensated liver disease:
Données chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique avec une maladie hépatique compensée:
Results at 48 weeks of randomised, double blind studies comparing entecavir (ETV) to lamivudine
Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle, comparant l'entecavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBe positifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 027) sont présentés dans le tableau suivant:
8 (LVD) in HBeAg positive (022) and HBeAg negative (027) patients are presented in the table.
9 Patients naïfs de nucléosides
HBeAg Positive (study 022)
AgHBe Positifs (étude 022)
HBeAg Negative (study 027)
AgHBe Négatifs (étude 027)
0.5 mg
0,5 mg 1 fois/ jour 314a
100 mg 0.5 mg
100 mg 1 fois/ jour 287a
0.5 mg 100 mg 0.5 mg
62% 70%* 35% 36% 10% 12%
once daily once daily once daily a a a
ADN du VHB indétectable (< 300 copies/ ml en PCR)c
once daily
Normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN)
n Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n Viral load reduction (log10 copies/ ml)c HBV DNA undetectable (< 300 copies/ ml by PCR)c
68%*
HBeAg Seroconversion *p value vs lamivudine < 0.05 a
Séroconversion HBe *p value versus lamivudine < 0,05 a
patients with evaluable baseline histology (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b a primary endpoint c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
patients avec une histologie évaluable à la baseline (Score Necroinflammatoire de Knodell ≥ 2 à la baseline) b critère primaire c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
In a randomised, double-blind study in HBeAg positive lamivudine-refractory patients (026), with 85% of patients presenting LVDr mutations at baseline, patients receiving lamivudine at study entry either switched to entecavir 1 mg once daily, with neither a washout nor an overlap period (n = 141), or continued on lamivudine 100 mg once daily (n = 145).
Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBe positifs résistants à la lamivudine (étude 026), (85% présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion), les patients traités par la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entecavir 1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association des traitements (n = 141), soit ils poursuivaient le traitement par la lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145).
Results at 48 weeks are presented in the table.
Les résultats à 48 semaines sont présentés dans le tableau suivant:
Lamivudine-refractory HBeAg positive (study 026) ETV 1.0 mg once daily LVD 100 mg once daily n
Patients résistants à la lamivudine AgHBe positifs (étude 026)
124a
1 fois/ j a
116a
LVD 100 mg 1 fois/ j 116a
Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n Viral load reduction (log10 copies/ ml)c HBV DNA undetectable (< 300 copies/ ml by PCR)c
Amélioration histologiqueb Diminution du score de fibrose d'Ishak Augmentation du score de fibrose d'Ishak n
55%* 34%* 11% 141 -5.11* 19%*
55%* 34%* 11% 141
28% 16% 26% 145 -0.48 1%
28% 16% 26% 145
ALT normalisation (≤ 1 times ULN)
Normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN)
patients with evaluable baseline histology (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b a primary endpoint. c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
patients avec une histologie évaluable à la baseline (Score Necroinflammatoire de Knodell ≥ 2 à la baseline) b critère primaire. c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
Results beyond 48 weeks of treatment:
Résultats après 48 semaines de traitement:
Treatment was discontinued when prespecified response criteria were met either at 48 weeks or during the second year of treatment.
Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinis étaient atteints soit à 48 semaines soit pendant la seconde année de traitement.
Response criteria were HBV virological suppression (HBV DNA < 0.7 MEq/ ml by bDNA) and loss of HBeAg (in HBeAg positive patients) or ALT < 1.25 times ULN (in HBeAg negative patients).
10 du VHB (ADN du VHB < 0,7 MEq/ ml par la technique de bDNA) et la perte de l'AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT < 1,25 fois LSN (chez les patients AgHBe négatifs).
Patients in response were followed for an additional 24 weeks off-
Les patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines.
Patients who met virologic but not serologic or biochemical response criteria continued blinded treatment.
Les patients présentant des critères de réponse virologique sans critères de réponse sérologiques ou biochimiques ont continué le traitement en aveugle.
Patients who did not have a virologic response were offered alternative treatment.
Les patients n'ayant pas de réponse virologique ont reçu un traitement alternatif.
Nucleoside-naive:
Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique:
HBeAg positive (study 022): treatment with entecavir for up to 96 weeks (n = 354) resulted in cumulative response rates of 80% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 87% for ALT normalisation, 31% for HBeAg seroconversion and 2% for HBsAg seroconversion (5% for HBsAg loss).
Patients AgHBe positifs (étude 022): un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de 80% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ ml par PCR, de 87% pour la normalisation des ALAT, de 31% pour la séroconversion HBe et de 2% pour la séroconversion HBs (5% pour la perte de l’ AgHBs).
For lamivudine (n = 355), cumulative response rates were 39% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 79% for ALT normalisation, 26% for HBeAg seroconversion, and 2% for HBsAg seroconversion (3% for HBsAg loss).
Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponse cumulée étaient de 39% pour l’ ADN du VHB < 300 copies/ ml par PCR, 79% pour la normalisation des ALAT, 26% pour la séroconversion HBe et 2% pour la séroconversion HBs (3% pour la perte de l’ AgHBs).
At end of dosing, among patients who continued treatment beyond 52 weeks (median of 96 weeks), 81% of 243 entecavir-treated and 39% of 164 lamivudine-treated patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR while ALT normalisation (≤ 1 times ULN) occurred in 79% of entecavir- treated and 68% of lamivudine-treated patients.
Lors des dernières analyses biologiques, parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81% des 243 patients traités par l'entecavir et 39% des 164 patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB < 300 copies/ ml par PCR, tandis qu’ une normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) était mise en évidence chez 79% des patients traités par l'entecavir et chez 68% des patients traités par la lamivudine.
HBeAg negative (study 027): treatment with entecavir up to 96 weeks (n = 325) resulted in cumulative response rates of 94% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 89% for ALT normalisation versus 77% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 84% for ALT normalisation for lamivudine-treated patients (n = 313).
Patients AgHBe négatifs (étude 027): un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ ml et 89% pour la normalisation des ALAT, versus 77% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ ml par PCR et 84% pour la normalisation des ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n = 313).
For 26 entecavir-treated and 28 lamivudine-treated patients who continued treatment beyond 52 weeks (median 96 weeks), 96% of entecavir-treated and 64% of lamivudine-treated patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR at end of dosing.
Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), les dernières analyses biologiques ont montré que 96% des 26 patients traités par l'entecavir et 64% des 28 patients traités par la lamivudine présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ ml par PCR.
ALT normalisation (≤ 1 times ULN) occurred in 27% of entecavir-treated and 21% of lamivudine-treated patients at end of dosing.
Lors des dernières analyses biologiques, une normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) a été mise en évidence chez 27% des patients traités par l'entecavir et chez 21% des patients traités par la lamivudine.
For patients who met protocol-defined response criteria, response was sustained throughout the 24-week post-treatment follow-up in 75% (83/ 111) of entecavir responders vs 73% (68/ 93) for lamivudine responders in study 022 and 46% (131/ 286) of entecavir responders vs 31% (79/ 253) for lamivudine responders in study 027.
Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis par le protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75% des patients répondeurs à l'entecavir (83/ 111) versus 73% des répondeurs à la lamivudine (68/ 93) dans l'étude 022, et chez 46% des patients répondeurs à l'entecavir (131/ 286) versus 31% des répondeurs à la lamivudine (79/ 253) dans l'étude 027.
By 48 weeks of post-treatment follow-up, a substantial number of HBeAg negative patients lost response.
A la 48ème semaine de suivi après traitement, la réponse n’ a pas été maintenue chez un nombre important de patients AgHBe négatifs.
Lamivudine-refractory:
Patients résistants à la lamivudine:
HBeAg positive (study 026): treatment with entecavir for up to 96 weeks (n = 141) resulted in cumulative response rates of 30% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 85% for ALT normalisation and 17% for HBeAg seroconversion.
Patients AgHBe positifs (étude 026): un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n = 141) a montré des taux de réponse cumulée de 30% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ ml par PCR, 85% pour la normalisation des ALAT et 17% pour la séroconversion HBe.
For the 77 patients who continued entecavir treatment beyond 52 weeks (median 96 weeks), 40% of patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 81% had ALT normalisation (≤ 1 times ULN) at end of dosing.
Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entecavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40% présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ ml par PCR et 81% présentaient une normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) à la fin du traitement.
Age/ gender:
Âge/ sexe:
There was no apparent difference in efficacy for entecavir based on gender (≈ 25% women in the clinical trials) or age (≈ 5% of patients > 65 years of age).
Il n’ est pas apparu de différence de l’ efficacité de l’ entecavir corrélée avec le sexe (≈ 25% de femmes dans les études cliniques) ou l’ âge (≈ 5% de patients âgés de > 65 ans).
Special populations HIV/ HBV co-infected patients receiving concomitant HAART: study 038 included 67 HBeAg positive and 1 HBeAg negative patients co-infected with HIV.
Populations spéciales Patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant simultanément un traitement HAART: l'étude 038 a inclus 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBe négatif, co-infectés par le VIH.
Patients had stable controlled HIV (HIV RNA < 400 copies/ ml) with recurrence of HBV viraemia on a lamivudine-containing HAART regimen.
Les patients avaient une infection à VIH stable et contrôlée (ARN du VIH < 400 copies/ ml) avec une virémie VHB détectable sous lamivudine contenue dans le traitement antirétroviral HAART.
HAART regimens did not include emtricitabine or tenofovir disoproxil fumarate.
Les traitements HAART ne comportaient pas d’ emtricitabine ni de fumarate de ténofovir disoproxil.
At baseline entecavir-treated patients had a median duration of prior lamivudine therapy of 4.8 years and median CD4 count of 494 cells/ mm3 (with only 5 subjects having CD4 count < 200 cells/ mm3).
A l'inclusion, les patients traités par l'entecavir avaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une durée médiane de 4,8 ans et présentaient un nombre moyen de CD4 de 494 cellules/ mm3 (seuls