qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
This summary was last updated in 8-2006.
8-2006.
Hard capsule Hard capsule Hard capsule
gélule gélule gélule
Oral use Oral use Oral use
voie orale voie orale voie orale
Bottle (HDPE) Bottle (HDPE) Bottle (HDPE)
flacon (PEHD) flacon (PEHD) flacon (PEHD)
60 Capsules 60 Capsules 60 Capsules
60 gélules 60 gélules 60 gélules
Orfadin 2 mg hard capsules.
Orfadin Gélules 2 mg
Each capsule contains 2 mg nitisinone.
Chaque gélule contient 2 mg de nitisinone.
White, opaque capsules marked “ NTBC 2mg” on one side of the capsule.
Gélules de couleur blanche opaque portant l’ inscription « NTBC 2mg » sur une face.
Treatment of patients with confirmed diagnosis of hereditary tyrosinemia type 1 (HT-1) in combination with dietary restriction of tyrosine and phenylalanine.
Traitement de patients avec diagnostic confirmé de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1), en association avec un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine.
Nitisinone treatment should be initiated and supervised by a physician experienced in the treatment of HT-1 patients.
Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients avec HT-1.
Treatment of all genotypes of the disease should be initiated as early as possible to increase overall survival and avoid complications such as liver failure, liver cancer and renal disease.
Le traitement de tous les génotypes de la maladie doit être instauré dès que possible pour prolonger la survie et éviter les complications telles qu’ une insuffisance hépatique, un cancer du foie ou une maladie rénale.
Adjunct to the nitisinone treatment, a diet deficient in phenylalanine and tyrosine is required and should be followed by monitoring of plasma amino acids (see sections 4.4 and 4.8).
Le traitement par la nitisinone doit être associé à un régime alimentaire à faible teneur en phénylalanine et en tyrosine; celui -ci sera suivi en contrôlant les taux plasmatiques en acides aminés (se référer aux rubriques 4.4 et 4.8).
The dose of nitisinone should be adjusted individually.
La dose de nitisinone doit être adaptée à chaque patient.
The recommended initial dose is 1 mg/ kg body weight/ day divided in 2 doses administered orally.
La dose initiale recommandée est de 1 mg/ kg de poids corporel / jour, divisée en deux prises à administrer par voie orale.
The capsule may be opened and the content suspended in a small amount of water or formula diet immediately before intake.
On peut ouvrir la gélule et disperser son contenu dans une petite quantité d’ eau ou d’ aliments juste avant la prise.
Dose adjustment During regular monitoring, it is appropriate to follow urine succinylacetone, liver function test values and alpha-fetoprotein levels (see section 4.4).
Ajustement de la dose Dans le cadre de la surveillance régulière, il convient de surveiller la concentration urinaire de succinylacétone, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques ainsi que les concentrations en alpha- fœ toprotéine (se référer à la rubrique 4.4).
If urine succinylacetone is still detectable one month after the start of nitisinone treatment, the nitisinone dose should be increased to 1.5 mg/ kg body weight/ day divided in 2 doses.
Si la succinylacétone est encore détectable dans les urines un mois après l’ instauration du traitement par la nitisinone, la dose de nitisinone devra être augmentée jusqu’ à 1,5 mg/ kg de poids corporel / jour divisée en 2 prises.
A dose of 2 mg/ kg body weight/ day may be needed based on the evaluation of all biochemical parameters.
Il est possible qu’ une dose de 2 mg/ kg de poids corporel / jour soit nécessaire, en fonction de l’ évaluation de tous les paramètres biochimiques.
This dose should be considered as a maximal dose for all patients.
Cette dose doit être considérée comme la dose maximale pour tous les patients.
If the biochemical response is satisfactory, the dose should be adjusted only according to body weight gain.
En cas de réponse biochimique satisfaisante, la dose doit être ajustée uniquement en fonction du gain de poids corporel.
However, in addition to the tests above, during the initiation of therapy or if there is a deterioration, it may be necessary to follow more closely all available biochemical parameters (i. e. plasma succinylacetone, urine 5-aminolevulinate (ALA) and erythrocyte porphobilinogen (PBG)-synthase activity).
Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l’ instauration du traitement ou lors d’ une détérioration, il s’ avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles [soit la concentration plasmatique en succinylacétone, la concentration urinaire en 5-aminolévulinate (ALA) et l’ activité de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire].
2 Mothers receiving nitisinone should not breast-feed (see sections 4.6 and 5.3).
2 4.3 Contre-indications
Dietary restriction in relation to visual disorders It is recommended that a slit-lamp examination of the eyes is performed before initiation of nitisinone treatment.
Restriction alimentaire par rapport aux troubles visuels Un examen oculaire avec lampe à fente est recommandé avant d’ instaurer le traitement à la nitisinone.
A patient displaying visual disorders during treatment with nitisinone should without delay be examined by an ophthalmologist.
Un patient présentant des troubles visuels durant le traitement par la nitisinone doit être rapidement examiné par un ophtalmologiste.
It should be established that the patient is adhering to his dietary regimen and the plasma tyrosine concentration should be measured.
Il faut impérativement déterminer si le patient adhère bien à son régime alimentaire et vérifier les concentrations plasmatiques en tyrosine.
A more restricted tyrosine and phenylalanine diet should be implemented in case the plasma tyrosine level is above 500 micromol/ l.
Un régime alimentaire à teneur encore plus faible en tyrosine et en phénylalanine devra être instauré si la concentration plasmatique en tyrosine dépasse 500 µmoles/ l.
It is not recommended to lower the plasma tyrosine concentration by reduction or discontinuation of nitisinone, since the metabolic defect may result in deterioration of the patient’ s clinical condition.
Il est déconseillé de faire baisser la concentration plasmatique en tyrosine en réduisant ou en interrompant la nitisinone, car le trouble métabolique pourrait provoquer une détérioration de l’ état clinique du patient.
Liver monitoring The liver function should be monitored regularly by liver function tests and liver imaging.
Surveillance hépatique La fonction hépatique doit être suivie régulièrement par les tests fonctionnels et par l’ imagerie hépatique.
It is recommended also to monitor serum alpha-fetoprotein concentration.
Il est également recommandé de vérifier la concentration sérique en alpha-fœ toprotéine.
Increase in serum alpha- fetoprotein concentration may be a sign of inadequate treatment.
Une augmentation de la concentration sérique en alpha-foetoprotéine peut indiquer que le traitement est inadapté.
Patients with increasing alpha- fetoprotein or signs of nodules in the liver should always be evaluated for hepatic malignancy.
Les patients présentant une concentration augmentée en alpha-fœ toprotéine ou des signes de nodules hépatiques doivent toujours faire l’ objet d’ explorations complémentaires pour écarter la possibilité d’ une tumeur hépatique maligne.
Platelet and white blood cell (WBC) monitoring It is recommended that platelet and white cell counts are monitored regularly, as a few cases of reversible trombocytopenia and leucopenia were observed during clinical evaluation.
Surveillance des Plaquettes sanguines et des leucocytes Il est recommandé de contrôler régulièrement les taux de plaquettes sanguines et de leucocytes, puisque, quelques cas de thrombocytopénie et de leucopénie réversibles ont été observé lors de l’ évaluation clinique.
Monitoring visits should be performed every 6 months; shorter intervals between visits are recommended in case of adverse events.
Des visites de surveillance doivent être réalisées tous les 6 mois; des intervalles plus rapprochés sont recommandés en cas d’ événements indésirables.
No formal interaction studies with other medicinal products have been conducted.
Aucune étude formelle portant sur les interactions avec d’ autres médicaments n’ a été conduite.
Nitisinone is metabolised in vitro by CYP 3A4 and dose-adjustment may therefore be needed when nitisinone is co-administered with inhibitors or inducers of this enzyme.
La nitisinone est métabolisée in vitro par l’ isoenzyme CYP 3A4 et il peut donc être nécessaire d’ ajuster la dose quand la nitisinone est coadministrée avec des inhibiteurs ou des inducteurs de cette enzyme.
Based on in vitro studies, nitisinone is not expected to inhibit CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 or 3A4- mediated metabolism.
D’ après les études in vitro, il n’ est pas attendu que la nitisinone inhibe le métabolisme ayant pour médiateur les isoenzymes CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2 E1 ou 3A4.
No formal food interactions studies have been performed.
Aucune étude formelle d’ interaction avec l’ alimentation n’ a été réalisée.
However, nitisinone has been co- administered with food during the generation of efficacy and safety data.
Toutefois, la nitisinone a été coadministrée avec l’ alimentation durant les études d’ efficacité et de sécurité.
Therefore, it is recommended that if nitisinone treatment is initiated with food, this should be maintained on a routine basis.
De ce fait, si le traitement par la nitisinone est instauré avec l’ alimentation, il est recommandé de le poursuivre dans les mêmes conditions.
Pregnancy There are no adequate data from the use of nitisinone in pregnant women.
Grossesse Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la nitisinone chez la femme enceinte.
Nitisinone should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
La nitisinone ne doit pas être utilisée lors de la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
Lactation It is not known whether nitisinone is excreted in human breast milk.
3 Allaitement Le passage de la nitisinone dans le lait maternel n’ est pas connu.
Animal studies have shown adverse postnatal effects via exposure of nitisinone in milk.
Les études chez l’ animal ont montré des effets indésirables post-nataux lors de l’ exposition à la nitisinone dans le lait maternel.
Therefore, mothers receiving nitisinone should not breast-feed, since a risk to the suckling child cannot be excluded (see sections 4.3 and 5.3).
En conséquence, la femme sous traitement par la nitisinone ne doit pas allaiter puisqu ’ un risque pour le nourrisson ne peut être écarté (se référer aux rubriques 4.3 et 5.3).
The adverse reactions considered at least possibly related to treatment are listed below, by body system organ class, and absolute frequency.
Les effets indésirables considérés comme pouvant être associés au traitement, sont mentionnés ci- dessous; ils sont classés par systèmes et organes et en fréquence absolue.
Frequencies are defined as common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) or uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100).
Les effets indésirables sont définis comme étant ″ fréquents″ (≥ 1/ 100, < 1/ 10) ou ″ peu fréquents″ (≥ 1/ 1000, < 1/ 100).
Blood and lymphatic system disorders Common: thrombocytopenia, leucopenia, granulocytopenia Uncommon: leukocytosis
Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquents: thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie Peu fréquents: leucocytose
Eye disorders Common: conjunctivitis, corneal opacity, keratitis, photophobia, eye pain Uncommon: blepharitis
Affections oculaires Fréquents: conjonctivite, opacité de la cornée, kératite, photophobie, douleurs oculaires Peu fréquents: blépharite
Skin and subcutaneous tissue disorders Uncommon: exfoliative dermatitis, erythematous rash, pruritus
Affections de la peau et du tissus sous-cutané Peu fréquents: dermatite exfoliatrice, rash érythémateux, prurit
Elevated levels of tyrosine have been associated with corneal opacities and hyperkeratotic lesions.
Le traitement par la nitisinone est associé à une augmentation de la concentration en tyrosine, elle- même associée à des opacités de la cornée et à des lésions hyperkératotiques.
Restriction of tyrosine and phenylalanine in the diet should limit the toxicity associated with this type of tyrosinemia (see section 4.4).
Un régime alimentaire restreint en tyrosine et phénylalanine devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie (se référer à la rubrique 4.4).
Accidental ingestion of nitisinone by individuals eating normal diets not restricted in tyrosine and phenylalanine will result in elevated tyrosine levels.
L’ ingestion accidentelle de nitisinone par un sujet suivant un régime alimentaire normal sans restriction en tyrosine et phénylalanine augmentera la concentration en tyrosine.
Elevated tyrosine levels have been associated with toxicity to eyes, skin, and the nervous system.
Des concentrations élevées en tyrosine ont été associées à une toxicité pour les yeux, la peau et le système nerveux.
Restriction of tyrosine and phenylalanine in the diet should limit toxicity associated with this type of tyrosinemia.
Un apport restreint de tyrosine et de phénylalanine dans le régime alimentaire devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie.
No information about specific treatment of overdose is available.
Aucune information concernant le traitement spécifique du surdosage n’ est disponible.
Other alimentary and metabolism products.
Classe pharmacothérapeutique: autres produits alimentaires et du métabolisme.
The biochemical defect in hereditary tyrosinemia type 1 (HT-1) is a deficiency of fumarylacetoacetate hydrolase, which is the final enzyme of the tyrosine catabolic pathway.
Dans la tyrosinémie de type 1 (HT-1), l’ anomalie biochimique est une carence en fumarylacétoacétate- hydrolase, qui est la dernière enzyme de la voie catabolique de la tyrosine.
Nitisinone is a competitive inhibitor of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, an enzyme which precedes fumarylacetoacetate hydrolase in the tyrosine catabolic pathway.
La nitisinone est un inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, une enzyme en amont de la fumarylacétoacétate-hydrolase sur la voie catabolique de la tyrosine.
By inhibiting the normal catabolism of tyrosine in patients with HT-1, nitisinone prevents the accumulation of the toxic intermediates maleylacetoacetate and fumarylacetoacetate.
En inhibant le catabolisme de la tyrosine chez les patients avec HT-1, la nitisinone empêche l’ accumulation des produits intermédiaires toxiques, le maleylacétoacétate et le fumarylacétoacétate.
In patients with HT-1, these intermediates are converted to the toxic metabolites succinylacetone and succinylacetoacetate.
Chez les patients avec HT-1, ces produits
Succinylacetone inhibits the porphyrin synthesis pathway leading to the accumulation of 5-aminolevulinate.
La succinylacétone inhibe la voie de synthèse des porphyrines, ce qui conduit à une accumulation de 5-aminolévulinate.
Nitisinone treatment leads to normalised porphyrin metabolism with normal erythrocyte PBG- synthase activity and urine 5-ALA, decreased urinary excretion of succinylacetone, increased plasma tyrosine concentration and increased urinary excretion of phenolic acids.
Le traitement par la nitisinone normalise le métabolisme des porphyrines avec une activité normale de la PBG-synthase érythrocytaire et un taux urinaire normal de 5-ALA, une excrétion urinaire de succinylacétone réduite, un taux plasmatique de tyrosine accru et une excrétion urinaire d’ acides phénoliques accrue.
Available data from a clinical study indicates that in more than 90% of the patients urine succinylacetone was normalized during the first week of treatment.
Les données disponibles lors d’ une étude clinique indiquent que la concentration urinaire de succinylacétone s est redevenue normale chez plus de 90% des patients au cours de la première semaine de traitement.
Succinylacetone should not be detectable in urine or plasma when the nitisinone dose is properly adjusted.
La succinylacétone n’ est détectable ni dans les urines ni dans le plasma lorsque la dose de nitisinone est correctement ajustée.
4 Effects on overall survival When compared to data for historical controls, it can be seen that treatment with nitisinone together with dietary restriction results in a better survival probability in all HT-1 phenotypes.
Effets sur la survie générale Par comparaison aux contrôles historiques, on peut constater que le traitement par la nitisinone, associé à un régime alimentaire restreint, donne une meilleure probabilité de survie dans tous les phénotypes de la HT-1.
This is seen in the following table:
Cela est indiqué dans le tableau suivant:
Age at start of treatment
Âge au début du
Survival probability
Probabilité de survie
or diagnosis
traitement ou au moment du diagnostic
Nitisinone treatment
Traitement avec nitisinone
Dietary control *
Contrôle du régime alimentaire *
10 years
5 ans 10 ans
10 years
10 ans
< 2 months > 2-6 months > 6 months
< 2 mois > 2 - 6 mois > 6 mois
-- 95 86
82 -- 95 95 92 86
* From Figure 1, Van Spronsen et al., 1994.
* D’ après la Figure 1, Van Spronsen et coll., 1994.
Treatment with nitisinone was also found to result in reduced risk for the development of hepatocellular carcinoma (2.3 to 3.7-fold) compared to historical data on treatment with dietary restriction alone.
Il a été mis en évidence que le traitement par la nitisinone réduit le risque de survenue d’ un hépatome (risque 2,3 à 3,7 fois moindre) lorqu’ il est comparé aux données historiques avec régime alimentaire seul.
It was found that the early initiation of treatment resulted in a further reduced risk for the development of hepatocellular carcinoma (13.5-fold when initiated prior to the age of 12 months).
Il a également été observé que l’ instauration précoce du traitement réduisait encore plus ce risque de survenue d’ un hépatome (risque 13,5 fois moindre lorsque le traitement commençait avant l’ âge de 12 mois).
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Cela signifie qu’ en raison de la rareté de cette maladie, il n’ a pas été possible d’ obtenir des informations complètes de cette spécialité pharmaceutique.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
L’ Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être fournie, et si nécessaire cet RCP sera mis à jour.
Formal absorption, distribution, metabolism and elimination studies have not been performed with nitisinone.
Des études formelles portant sur l’ absorption, la distribution, le métabolisme et l’ élimination n’ ont pas été réalisées avec la nitisinone.
In 10 healthy male volunteers, after administration of a single dose of nitisinone capsules (1 mg/ kg body weight) the terminal half-life (median) of nitisinone in plasma was 54 hours.
Après administration d’ une dose unique de gélules de nitisinone (1 mg/ kg de poids corporel) chez 10 hommes volontaires sains, la demi-vie terminale (médiane) de la nitisinone dans le plasma était de 54 heures.
Population pharmacokinetic analysis has been conducted on a group of 207 HT-1 patients.
Une analyse pharmacocinétique a été effectuée une population regroupant 207 patients avec HT-1.
The clearance and half-life were determined to be 0.0956 l/ kg body weight/ day and 52.1 hours respectively.
Il a été montré que la clairance était de 0,0956 l/ kg de poids corporel / jour et que la demi-vie était de 52,1 heures.
In vitro studies using human liver microsomes and cDNA-expressed P450 enzymes have shown limited CYP 3A4-mediated metabolism.
Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes P450 ADNc- exprimées ont montré que le métabolisme ayant pour médiateur l’ enzyme CYP 3A4 était limité.
Nitisinone has shown embryo-foetal toxicity in the mouse and rabbit at clinically relevant dose levels.
La nitisinone s’ est avérée avoir un effet toxique sur l’ embryon et le fœ tus de souris et de lapin à des doses cliniquement pertinentes.
In the rabbit, nitisinone induced a dose-related increase in malformations (umbilical hernia and gastroschisis) from a dose level of 2.5-fold higher than the maximum recommended human dose (2 mg/ kg/ day).
5 survenue des malformations (hernie ombilicale et gastroschisis), ceci à partir d’ une dose 2,5 fois plus forte que la dose maximale recommandée chez l’ homme (2 mg/ kg/ jour).
A pre and postnatal development study in the mouse showed statistically significant reduced pup survival and pup growth during the weaning period at dose levels of 125- and 25-fold, respectively, the maximum recommended human dose, with a trend effect on pup survival starting from the dose of 5 mg/ kg/ day.
Une étude sur le développement pré- et post-natal chez la souris a mis en évidence une réduction du taux de survie et un ralentissement de la croissance des petits de la portée statistiquement significatifs durant la période de sevrage et ceci à des doses respectivement 125 fois et 25 fois plus fortes, que la dose recommandée chez l’ homme, avec une tendance à un effet sur la survie des petits à partir de la dose de 5 mg/ kg/ jour.
In rats, exposure via milk resulted in reduced mean pup weight and corneal lesions.
Chez le rat, l’ exposition par le lait a conduit à une réduction du poids moyen des petits et à la survenue de lésions de la cornée.
No mutagenic but a weak clastogenic activity was observed in in vitro studies.
Aucun effet mutagène n’ a été observé; par contre, une faible activité clastogène l’ a été dans les études in vitro.
There was no evidence of in vivo genotoxicity (mouse micronucleus assay and mouse liver UDS assay).
Il n’ y a eu aucun signe de génotoxicité in vivo (test du micronoyau de souris et test UDS du foie de souris).
Carcinogenicity studies have not been performed.
Aucune étude de cancérogénicité n’ a été réalisée.
Capsule content pregelatinised starch (maize)
Contenu de la gélule Amidon prégélatinisé (maïs)
Capsule shell gelatin titanium dioxide (E 171) imprint: black iron oxide (E 172), shellac, propylene glycol
Tunique de la gélule Gélatine Dioxyde de titane (E 171) Impression: noir d’ oxyde de fer (E 172), vernis à la gomme laque, propylène glycol
During the shelf life the patient may store the finished product for a single period of 3 months at a temperature not above 25°C, after which the product must be discarded.
Durant la durée de conservation, le patient peut conserver le produit fini pendant une seule période de 3 mois à une température ne dépassant pas 25° C; après ce délai, le produit doit être jeté.
High density polyethylene bottle with a tamper proof low density polyethylene cap, containing 60 capsules.
Flacon en polyéthylène haute densité muni d’ un capuchon en polyéthylène faible densité, contenant 60 gélules.
21/ 02/ 2005
23/ 03/ 2006
Orfadin 5 mg hard capsules.
Orfadin Gélules 5 mg
Each capsule contains 5 mg nitisinone.
Chaque gélule contient 5 mg de nitisinone.
White, opaque capsules marked “ NTBC 5mg” on one side of the capsule.
Gélules de couleur blanche opaque portant l’ inscription « NTBC 5mg » sur une face.
Treatment of all genotypes of the disease should be initiated as early as possible to increase overall survival and avoid complications such as liver failure, liver cancer and renal disease.
Le traitement de tous les génotypes de la maladie doit être instauré dès que possible pour prolonger la survie et éviter les complications telles qu’ une insuffisance hépatique, uncancer du foie ou une maladie rénale.
However, in addition to the tests above, during the initiation of therapy or if there is a deterioration it may be necessary to follow more closely all available biochemical parameters (i. e. plasma succinylacetone, urine 5-aminolevulinate (ALA) and erythrocyte porphobilinogen (PBG)-synthase activity).
Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l’ instauration du traitement ou lors d’ une détérioration, il s’ avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles [soit la concentration plasmatique en succinylacétone, la concentration urinaire en 5-aminolévulinate (ALA) et l’ activité de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire].
7 4.3 Contraindications
8 4.3 Contre-indications
Mothers receiving nitisinone should not breast-feed (see sections 4.6 and 5.3).
La femme recevant de la nitisinone ne doit pas allaiter (se référer aux rubriques 4.6 et 5.3).
Platelet and white blood cell (WBC) monitoring It is recommended that platelet and white cell counts are monitored regularly, as a few cases of reversible trombocytopenia and leucopenia were observed during clinical evaluation.
Surveillance des plaquettes sanguines et des leucocytes Il est recommandé de contrôler régulièrement les taux de plaquettes sanguines et de leucocytes puisque, quelques cas de thrombocytopénie et de leucopénie réversibles ont été observé lors de l’ évaluation clinique.
Nitisinone should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
La nitisinone ne doit pas être utilisé lors de la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
Lactation It is not known whether nitisinone is excreted in human breast milk.
9 Allaitement Le passage de la nitisinone dans le lait maternel n’ est pas connu.
8 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Blood and lymphatic system disorders Common: thrombocytopenia, leucopenia, granulocytopenia Uncommon: leucocytosis
Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquents: thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie Peu fréquents: leucocytose
By inhibiting the normal catabolism of tyrosine in patients with HT-1, nitisinone prevents the accumulation of the toxic intermediates maleylacetoacetate and fumarylacetoacetate.
En inhibant le catabolisme de la tyrosine chez les patients avec HT-1, la nitisinone empêche l’ accumulation de produits intermédiaires toxiques, le maleylacétoacétate et le fumarylacétoacétate.
In patients with HT-1, these intermediates are converted to the toxic metabolites succinylacetone and succinylacetoacetate.
Chez les patients avec HT-1, ces produits intermédiaires sont réduits en deux métabolites toxiques, la succinylacétone et le succinylacétoacétate.
Nitisinone treatment leads to normalised porphyrin metabolism with normal erythrocyte PBG- synthase activity and urine 5-ALA, decreased urinary excretion of succinylacetone, increased plasma tyrosine concentration and increased urinary excretion of phenolic acids.
10 Le traitement par la nitisinone normalise le métabolisme des porphyrines avec une activité normale de la PBG-synthase érythrocytaire et un taux urinaire normal de 5-ALA, une excrétion urinaire de succinylacétone réduite, un taux plasmatique de tyrosine accru et une excrétion urinaire d’ acides phénoliques accrue.
Available data from a clinical study indicates that in more than 90% of the patients urine succinylacetone was normalized during the
Les données disponibles lors d’ une étude clinique indiquent que la concentration urinaire de succinylacétone est redevenue normale chez plus de 90% des patients au cours de la première semaine de traitement.
Effects on overall survival When compared to data for historical controls, it can be seen that treatment with nitisinone together with dietary restriction results in a better survival probability in all HT-1 phenotypes.
Effets sur la survie générale Par comparaison aux contrôles historiques, on peut constater que le traitement par la nitisinone, associé à un régime alimentaire restreint, donne une meilleure probabilité de survie dans tous les phénotypes de la HT-1.
*From Figure 1, Van Spronsen et al., 1994.
* D’ après la Figure 1, Van Spronsen et coll., 1994.
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Cela signifie qu‘ en raisonde la rareté de cette maladie, il n’ a pas été possible d’ obtenir des informations complètes de cette spécialité pharmaceutique.
In the rabbit, nitisinone induced a dose-related increase in malformations (umbilical hernia and gastroschisis) from a dose level of 2.5-fold higher than the maximum recommended human dose (2 mg/ kg/ day).
Chez le lapin, la nitisinone a induit un effet dose dépendant sur la survenue des malformations (hernie ombilicale et gastroschisis), ceci à partir d’ une dose 2,5 fois plus forte que la dose maximale recommandée chez l’ homme (2 mg/ kg/ jour).
A pre and postnatal development study in the mouse showed statistically significant reduced pup survival and pup growth during the weaning period at dose levels of 125- and 25-fold, respectively, the maximum recommended human dose, with a trend effect on pup survival starting from the dose of 5 mg/ kg/ day.
11 Une étude sur le développement pré- et post-natal chez la souris a mis en évidence une réduction du taux de survie et un ralentissement de la croissance des petits de la portée statistiquement significatifs durant la période de sevrage et ceci à des doses respectivement 125 fois et 25 fois plus fortes, que la dose recommandée chez l’ homme, avec une tendance à un effet sur la survie des petits à partir de la dose de 5 mg/ kg/ jour.
Orfadin 10 mg hard capsules.
Orfadin Gélules 10 mg
Each capsule contains 10 mg nitisinone.
Chaque gélule contient 10 mg de nitisinone.
White, opaque capsules marked “ NTBC 10mg” on one side of the capsule.
Gélules de couleur blanche opaque portant l’ inscription « NTBC 10mg » sur une face.
12 4.3 Contraindications
14 4.3 Contre-indications
Mothers receiving nitisinone should not breast-feed (see section 4.6 and 5.3).
La femme recevant de la nitisinone ne doit pas allaiter (se référer aux rubriques 4.6 et 5.3).
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see sections 5.3).
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).
Lactation It is not known whether nitisinone is excreted in human breast milk.
15 Allaitement Le passage de la nitisinone dans le lait maternel n’ est pas connu.
Skin and subcutaneous tissue disorders Uncommon: pruritus, exfoliative dermatitis, erythematous rash
Affections de la peau et du tissus sous-cutané Peu fréquents: dermatite exfoliatrice, rash érythémateux, prurit
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Cela signifie qu‘ en raison de la rareté de cette maladie, il n’ a pas été possible d’ obtenir des informations complètes de cette spécialité pharmaceutique.
Formal absorption, distribution, metabolism and elimination studies have not been performed with nitisinone.
Des études formelle portant sur l’ absorption, la distribution, le métabolisme et l’ élimination n’ ont pas encore été réalisées avec la nitisinone.
In the rabbit, nitisinone induced a dose-related increase in malformations (umbilical hernia and gastroschisis) from a dose level of 2.5-fold higher than the maximum recommended human dose (2 mg/ kg/ day).
17 survenue des malformations (hernie ombilicale et gastroschisis), ceci à partir d’ une dose 2,5 fois plus forte que la dose maximale recommandée chez l’ homme (2 mg/ kg/ jour).
16 ANNEX II
19 ANNEXE II
Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Sweden
Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Suède
Area1 Clinical
Les données
Description The company should establish a Post Marketing Surveillance Program (PMS) for the use of nitisinone in the treatment of Hypertyrosinaemia type 1, including liver, renal, haematological, neurological and ophthalmic status.
dans le traitement de l’ hypertyrosinémie de type 1, ainsi disponibles seront
The PMS protocol has been developed and provided to the CHMP.
Programme a été développé et fourni au CHMP.
All relevant data gathered from this program will be summarized and included in the PSUR.
Toutes au calendrier de
Due date2 Available data will be provided in the PSUR according to the normal reporting schedule.
les données pertinentes obtenues de ce programme seront résumées et incluses dans le Compte-rendu de mise à jour périodique de l’ innocuité (PSUR).
Areas:
Domaines:
Quality, Non-clinical, Clinical, Pharmacovigilance 2.
Qualité, Non-clinique, Clinique, Pharmacovigilance 2.
Due date for the follow-up measure or for the first interim report if a precise date cannot be committed to.
Date d’ échéance pour la mesure de suivi ou pour le premier rapport intérimaire si l’ on ne peut s’ engager à donner une date précise.
18 ANNEX III
21 ANNEXE III
20 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
23 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
OUTER PACKAGING/ CARTON
EMBALLAGE EXTERIEUR/ BOITE EN CARTON
Orfadin 2 mg hard capsules Nitisinone
Orfadin Gélules 2 mg Nitisinone
Each capsule contains 2 mg nitisinone
Chaque gélule contient 2 mg de nitisinone.
60 hard capsules
60 gélules.
SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCT OR WASTE MATERIALS DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF APPROPRIATE
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’ IL Y A LIEU
22 PARTICULARS TO APPEAR ON IMMEDIATE PACKAGING UNITS
25 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
IMMEDIATE PACKAGING/ BOTTLE LABEL
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE/ ETIQUETTE DU FLACON
Orfadin 2 mg hard capsules Nitisinone Oral use
Orfadin Gélules 2 mg Nitisinone Voie orale
Orfadin capsules can be stored for a single period of 3 months at a temperature not above 25°C, after which the product must be discarded.
Les gélules Orfadin peuvent être conservées pendant une seule période de 3 mois à une température ne dépassant pas 25°C; après ce délai, le produit doit être jeté.
Date removed from refrigerator: _______________
Date de sortie du réfrigérateur: -------------
CONTENTS BY UNIT
CONTENU PAR UNITE
60 capsules
60 gélules.
23 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
26 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
Orfadin 5 mg hard capsules Nitisinone
Orfadin Gélules 5 mg Nitisinone
Each capsule contains 5 mg nitisinone
Chaque gélule contient 5 mg de nitisinone.
EXP{MM/ YYYY}
EXP {MM/ AAAA}
25 PARTICULARS TO APPEAR ON IMMEDIATE PACKAGING UNITS
28 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
Orfadin 5 mg hard capsules Nitisinone Oral use
Orfadin Gélules 5 mg Nitisinone Voie orale
Orfadin capsules can be stored for a single period of 3 months at a temperature not above 25°C, after which the product must be discarded.
Les gélules Orfadin peuvent être conservées pendant une seule période de3 mois à une température ne dépassant pas 25°C; après ce délai, le produit doit être jeté.
26 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
29 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
Orfadin 10 mg hard capsules Nitisinone
Orfadin Gélules 10 mg Nitisinone
Each capsule contains 10 mg nitisinone
Chaque gélule contient 10 mg de nitisinone.
28 PARTICULARS TO APPEAR ON IMMEDIATE PACKAGING UNITS
31 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
Orfadin 10 mg hard capsules Nitisinone Oral use
Orfadin Gélules 10 mg Nitisinone Voie orale
30 PACKAGE LEAFLET:
33 NOTICE:
Orfadin 2 mg hard capsules Orfadin 5 mg hard capsules Orfadin 10 mg hard capsules nitisinone
Orfadin 2 mg Gélules, Orfadin 5 mg Gélules Orfadin 10 mg Gélules nitisinone
What Orfadin is and what it is used for 2.
Qu'est -ce qu’ Orfadin et dans quel cas est -il utilisé 2.
Before you take Orfadin 3.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Orfadin 3.
How to take Orfadin 4.
Comment prendre Orfadin 4.
Possible side effects 5 How to store Orfadin 6.
Comment conserver Orfadin 6.
WHAT ORFADIN IS AND WHAT IT IS USED FOR
QU'EST-CE QU’ ORFADIN ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
Orfadin is used for treatment of a disease called hereditary tyrosinemia type I.
Orfadin est utilisé pour traiter une maladie appelée tyrosinémie héréditaire de type I.
In this disease the body is unable to completely break down the amino acid tyrosine.
Dans cette maladie, l’ organisme ne peut pas entièrement dégrader la tyrosine, qui est un acide aminé.
Harmful substances will be formed and accumulate in the body.
De ce fait, des substances nocives se forment et s’ accumulent dans l’ organisme.
Orfadin blocks the breakdown of tyrosine and by doing so the harmful substances are not formed.
Orfadin bloque la dégradation de la tyrosine et, par conséquent, il n’ y a plus formation de substances nocives.
However, tyrosine will remain in the body and therefore a special diet (with low tyrosine and phenylalanine content) must be followed when taking Orfadin.
Toutefois, la tyrosine reste dans l’ organisme et il faut donc suivre un régime alimentaire spécial (à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine) lorsqu’ on prend Orfadin.
BEFORE YOU TAKE ORFADIN
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ORFADIN
- if you are allergic (hypersensitive) to nitisinone or any of the other ingredients of Orfadin.
Ne prenez jamais Orfadin: − si vous êtes allergique (hypersensible) à la nitisinone ou à l’ un des autres composants contenus dans Orfadin.
Contact your doctor immediately for
Faites attention avec Orfadin: − si vous avez les yeux rouges ou toute autre affection des yeux due au médicament, contactez immédiatement votre médecin pour un examen oculaire.
Eye problems could be a sign of inadequate dietary control.
Des problèmes oculaires pourraient indiquer que le régime alimentaire n’ est pas suffisamment bien contrôlé.
During the treatment, blood samples will be drawn in order for your doctor to check whether the treatment is adequate and to make sure that there are no possible side effects causing blood disorders.
Durant le traitement, des prises de sang seront faites afin que le médecin puisse vérifier si le traitement est adéquat, et s’ assurer qu’ il n’ y a pas d’ effet indésirable éventuel provoquant des troubles sanguins.
Your liver will be checked at regular intervals as the disease affects the liver.
Votre foie sera vérifié à intervalles réguliers car cette maladie affecte cet organe.
Taking other medicines:
34 Prise d'autres médicaments:
Pregnancy The safety of Orfadin has not been studied in pregnant women.
Grossesse L’ innocuité d’ Orfadin n’ a pas été étudiée chez la femme enceinte.
Please contact your doctor if you plan to become pregnant.
Veuillez contacter votre médecin si vous désirez concevoir.
If you become pregnant you should contact your doctor immediately.
Si vous êtes enceinte, vous devrez en informer immédiatement votre médecin.
31 Breast-feeding The safety of Orfadin has not been studied in breast-feeding women and therefore you should not breast-feed while taking Orfadin.
Vous ne devez donc pas allaiter lorsque vous prenez Orfadin.
No studies on the effect on the ability to drive and use machines have been performed.
Aucune étude concernant l’ effet de ce médicament sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ a été réalisée.
HOW TO TAKE ORFADIN
COMMENT PRENDRE ORFADIN
Always take Orfadin exactly as your doctor has told you.
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin.
The usual total daily dose is 1 mg/ kg body weight divided in morning and evening administrations.
La dose quotidienne totale habituelle est de 1 mg/ kg de poids corporel; elle est divisée en deux prises à administrer le matin et le soir.
The capsules should be swallowed whole with water.
Les gélules doivent être avalées entières avec de l’ eau.
If you have problems with swallowing the capsules, they may be opened and the powder suspended into a small amount of water or formula diet just before intake.
Si vous avez du mal à les avaler, elles peuvent être ouvertes et la poudre qu’ elles contiennent peut être dispersée dans une petite quantité d’ eau ou d’ aliments mélangés juste avant de la prendre.
If you have the impression that Orfadin is not working properly, talk to your doctor.
Si vous avez l’ impression qu’ Orfadin n’ a pas l’ effet attendu, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Do not change the dose or stop the treatment without talking to your doctor.
Ne modifiez pas la dose ou n’ interrompez pas le traitement sans en parler tout d’ abord à votre médecin.
If you take more Orfadin than you should:
Si vous avez pris plus d’ Orfadin que vous n’ auriez dû:
If you have taken more than you should, contact your doctor or pharmacist.
Si vous avez pris plus d’ Orfadin que vous n’ auriez dû, contactez votre médecin ou pharmacien.
If you forget to take Orfadin:
Si vous oubliez de prendre Orfadin:
Like all medicines, Orfadin can cause side effects, although not everybody gets them.
Comme tous les médicaments, Orfadin est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tous n’ y soient pas sujets.
The most common (more than 1 out of 100 patients and less than 1 out of 10 patients) side effects are: different eye symptoms (inflammation of the conjunctiva, opacity in the cornea, inflammation in the cornea, sensitivity to light, eye pain), reduced number of platelets and white blood cells, shortage of certain white blood cells (granulocytopenia).
Les effets indésirables les plus fréquents (plus d’ un patient sur 100 et moins d’ un patient sur 10) sont: divers symptômes oculaires (inflammation de la conjonctive, opacité de la cornée, inflammation de la cornée, sensibilité à la lumière, douleurs oculaires), diminution du nombre de plaquettes sanguines et de globules blancs, diminution de certains globules blancs (granulocytopénie).
Uncommon (more than 1 out of 1,000 patients and less than 1 out of 100 patients) side effects are: inflammation of the eyelid, increased number of white blood cells, itching, skin inflammation (exfoliative dermatitis), rash.
Les effets indésirables peu fréquents (plus d’ un patient sur 1 000 et moins d’ un patient sur100) sont: inflammation de la paupière, augmentation du nombre de globules blancs, démangeaisons, inflammation cutanée (érythrodermie), rash.
If you notice any side effects relating to the eyes, you should contact your doctor immediately for an eye examination.
Si vous remarquez des effets indésirables quelconques affectant les yeux, contactez immédiatement votre médecin pour un examen oculaire.
HOW TO STORE ORFADIN
35 5 COMMENT CONSERVER ORFADIN
Do not use Orfadin after the expiry date which is stated on the bottle and the carton after “ EXP”.
Ne pas utiliser Orfadin après la date de péremption mentionnée sur le flacon et sur la boite après « EXP ».
Store in a refrigerator (2°C – 8°C).
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8° C).
32 Orfadin capsules can be removed from the refrigerator for one single period of maximum 3 months and stored at a temperature not above 25°C, after which the product must be discarded.
Les gélules Orfadin peuvent être sorties du réfrigérateur pendant une seule période de 3 mois maximum et conservées à une température ne dépassant pas 25° C; après ce délai, le produit doit être jeté.
Do not forget to mark the date on the bottle, when removed from the refrigerator.
N’ oubliez pas de noter la date à laquelle vous avez sorti le médicament du réfrigérateur sur le flacon.
What Orfadin contains The active substance is nitisinone.
Que contient Orfadin La substance active est la nitisinone.
Each capsule contains 2 mg, 5 mg or 10 mg nitisinone.
Chaque gélule contient 2 mg, 5 mg ou 10 mg de nitisinone.
Capsule content: pregelatinised starch (from maize) Capsule shell: gelatine and titanium dioxide (E 171) Printing ink: iron oxide (E 172), shellac and propylene glycol
Contenu de la gélule: amidon prégélatinisé (maïs) Tunique de la gélule: gélatine et dioxyde de titane (E 171) Impression: d’ oxyde de fer (E 172), vernis à la gomme laque et propylène glycol
What Orfadin looks like and contents of the pack Orfadin capsules are white, opaque, hard gelatin capsules, imprinted with “ NTBC” and the strength “ 2 mg”, “ 5 mg” or “ 10 mg”, in black.
A quoi ressemble Orfadin et contenu de l’ emballage extérieur Les gélules Orfadin sont en gélatine dure blanc cassé, portant la mention « NTBC » et le dosage, soit « 2 mg », « 5 mg » ou « 10 mg » à l’ encre noire.
The capsule contains a white to off-white powder.
La gélule renferme une poudre blanche à presque blanche.
The capsules are packaged in plastic bottles with child resistant closures.
Les gélules sont conditionnées dans des flacons en plastique munis de fermetures à l’ épreuve des enfants.
Each bottle contains 60 capsules.
Chaque flacon contient 60 gélules.
Marketing Authorisation Holder SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Sweden
SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Suède
Manufacturer Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Sweden
Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Suède
This means that because of the rarity of this disease it has been impossible to get complete information on this medicine.
Cela signifie qu‘ en raison de la rareté de cette maladie, il est impossible d’ obtenir des informations complètes sur ce médicament.
What is Orgalutran?
Qu’ est -ce que Orgalutran?
Orgalutran is a pre-filled syringe containing a solution for injection.
Orgalutran est une solution injectable en seringue pré-remplie.
Each syringe of Orgalutran contains 0.25 mg of the active substance ganirelix in 0.5 ml.
Chaque seringue d’ Orgalutran contient 0,25 mg du principe actif ganirelix dans 0,5 ml.
What is Orgalutran used for?
Dans quels cas Orgalutran est -il utilisé?
Orgalutran is given to women having fertility treatment whose ovaries are being stimulated to produce more eggs (ovarian stimulation).
Orgalutran est administré aux femmes suivant un traitement de l’ infertilité et dont les ovaires sont stimulés afin d’ accroître la production d’ ovules (stimulation ovarienne).
Orgalutran can only be obtained with a prescription.
Orgalutran n’ est délivré que sur ordonnance.
How is Orgalutran used?
Comment Orgalutran est -il utilisé?
Treatment with Orgalutran should be carried out by a doctor who has experience in this type of fertility treatment.
Le traitement par Orgalutran doit être effectué par un médecin ayant l’ expérience de ce type de traitement de l’ infertilité.
Orgalutran is given as 0.25 mg once daily.
Orgalutran est administré à une dose de 0,25 mg une fois par jour.
Treatment should start on day 6 of ovarian stimulation, this is 6 days after the start of FSH (follicle stimulating hormone) administration.
Le traitement devrait démarrer au jour 6 de la stimulation ovarienne, c’ est-à-dire 6 jours après le début de l’ administration de FSH (hormone folliculo-stimulante).
Daily treatment with Orgalutran should be continued up to the day that there are enough large follicles (small sacs that hold the eggs).
Le traitement quotidien par Orgalutran devrait être poursuivi jusqu’ à obtenir un nombre suffisant de gros follicules (petits sacs contenant les ovules).
Orgalutran is given by subcutaneous (under the skin) injection, preferably into the upper leg.
Orgalutran est administré par injection sous-cutanée (sous la peau), de préférence dans la partie supérieure de la jambe.
The patient or her partner may carry out the injections of Orgalutran themselves, if they have been trained and have access to expert advice.
L’ injection d’ Orgalutran pourra être réalisée par la patiente ou son partenaire, s’ ils sont formés et peuvent disposer de conseils provenant de professionnels.
For further information on how to use Orgalutran, see the Package Leaflet.
Pour plus d’ informations sur les modalités d’ utilisation d’ Orgalutran, veuillez vous reporter à la notice.
How does Orgalutran work?
Comment Orgalutran fonctionne -t-il?
The active substance in Orgalutran, ganirelix, blocks the effects of a natural hormone, called gonadotrophin-releasing hormone (GnRH).
Le principe actif d’ Orgalutran, le ganirelix, inhibe les effets d’ une hormone naturelle, appelée hormone de libération de gonadotrophine (GnRH).
GnRH controls the secretion of another hormone, called luteinising hormone (LH), which causes the release of the egg (ovulation) during the menstrual cycle.
La GnRH contrôle la sécrétion d’ une autre hormone, appelée hormone lutéinisante (LH), qui déclenche la libération d’ ovules (ovulation) au cours du cycle menstruel.