qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Dasatinib is a potent, subnanomolar inhibitor of the BCR-ABL kinase with potency at concentration of 0.6-0.8 nM.
DASATINIB est un inhibiteur puissant de la kinase BCR-ABL agissant à des concentrations sub-nanomolaires de 0,6-0,8 nM.
It binds to both the inactive and active conformations of the BCR-ABL enzyme.
Il se lie aussi bien à la forme active qu’ à la forme inactive de l'enzyme BCR-ABL.
In vitro, dasatinib is active in leukaemic cell lines representing variants of imatinib-sensitive and resistant disease.
In vitro, dasatinib est actif sur différentes lignées cellulaires leucémiques sensibles et résistantes à l'imatinib.
These non-clinical studies show that dasatinib can overcome imatinib resistance resulting from BCR-ABL overexpression, BCR-ABL kinase domain mutations, activation of alternate signaling pathways involving the SRC family kinases (LYN, HCK), and multidrug resistance gene overexpression.
Ces études non cliniques ont montré que dasatinib peut surmonter les résistances à l'imatinib provoquées par l'hyperexpression de BCR-ABL, les mutations du domaine de la kinase BCR-ABL, l'activation de voies de signalisation alternatives impliquant les kinases de la famille SRC (LYN, HCK) et l'hyperexpression du gène MDR ("Multi Drug Resistance").
Additionally, dasatinib inhibits SRC family kinases at subnanomolar concentrations.
De plus, dasatinib inhibe les kinases de la famille SRC à une concentration subnanomolaire.
In vivo, in separate experiments using murine models of CML, dasatinib prevented the progression of chronic CML to blast phase and prolonged the survival of mice bearing patient-derived CML cell lines grown at various sites, including the central nervous system.
In vivo sur des modèles murins, dasatinib a empêché la progression de la LMC de la phase chronique à la phase blastique et a prolongé la survie des souris porteuses de lignées cellulaires de LMC humaines de multiples origines dont le système nerveux central.
Clinical trials:
Etudes cliniques:
In the Phase I study, haematologic and cytogenetic responses were observed in all phases of CML and in Ph+ ALL in the first 84 patients treated and followed for up to 27 months.
Dans l'étude de phase I, des réponses hématologiques et cytogénétiques ont été observées dans toutes les phases de LMC et dans les LAL Ph+, chez les 84 premiers patients traités et suivi jusqu’ à 27 mois.
Responses were durable across all phases of CML and Ph+ ALL.
Ces réponses ont été durables dans toutes les phases de LMC et dans les LAL Ph+.
A total of 2,182 patients were evaluated in clinical trials; of these 25% were ≥ 65 years of age and 5% were ≥ 75 years of age.
25% d’ entre eux étaient âgés de 65 ans et plus, 5% étaient âgés de 75 ans et plus.
Safety and efficacy of dasatinib have not yet been studied in paediatric patients.
La tolérance et l'efficacité de dasatinib n'ont pas encore été étudiées chez l'enfant.
13 Phase II clinical trials in CML:
Essais cliniques de phase II dans la LMC:
Four single-arm, uncontrolled, open-label phase II clinical trials were conducted to determine the safety and efficacy of dasatinib in patients with CML in chronic, accelerated, or myeloid blast phase, who were either resistant or intolerant to imatinib.
Quatre études cliniques de phase II, bras unique, non contrôlées et ouvertes ont été menées dans le but de déterminer la tolérance et l'efficacité de dasatinib chez des patients atteints de LMC en phase chronique, accélérée ou blastique myéloïde, résistants ou intolérants à l'imatinib.
One randomized non-comparative trial was conducted in chronic phase patients who failed initial treatment with 400 or 600 mg imatinib.
Une étude randomisée, non comparative a été conduite chez des patients en phase chronique, en échec à un traitement initial de 400 ou 600 mg d'imatinib.
The starting dose was 70 mg dasatinib twice daily.
La dose initiale de dasatinib était de 70 mg deux fois par jour.
Dose modifications were allowed for improving activity or management of toxicity (see section 4.2).
Des adaptations posologiques ont été autorisées dans le but d'améliorer l'efficacité du traitement ou d’ en réduire la toxicité (voir rubrique 4.2).
The efficacy of dasatinib is based on haematological and cytogenetic response rates.
L'efficacité de dasatinib est jugée sur les taux de réponse hématologique ou cytogénétique.
Durability of response and estimated survival rates provide additional evidence of dasatinib clinical benefit.
La durabilité de la réponse et les taux de survie estimés fournissent une preuve supplémentaire du bénéfice clinique de dasatinib.
Two clinical trials were conducted in patients resistant or intolerant to imatinib; the primary efficacy endpoint in these trials was Major Cytogenetic Response (MCyR).
LMC en phase chronique Deux études cliniques ont été menées chez des patients résistants ou intolérants à l'imatinib; l'objectif principal de ces études en terme d'efficacité était la réponse cytogénétique majeure (RCyM):
1- An open-label, randomised, non-comparative multicenter study was conducted in patients who failed initial treatment with 400 or 600 mg imatinib.
1- Une étude ouverte, randomisée, non comparative, multicentrique a été menée chez des patients en échec d’ un traitement préalable par imatinib à 400 ou 600 mg.
They were randomised (2:1) to either dasatinib (70 mg twice daily) or imatinib (400 mg twice daily).
Les patients ont été randomisés (2 :1) pour recevoir respectivement soit dasatinib (70 mg deux fois par jour) soit imatinib (400 mg deux fois par jour).
Crossover to the alternative treatment arm was allowed if patients showed evidence of disease progression or intolerance that could not be managed by dose modification.
Un changement de bras de traitement était autorisé en cas de progression de la maladie ou d'intolérance au traitement non contrôlables par une modification de dose.
The primary endpoint was MCyR at 12 weeks.
Le critère principal était la RCyM à 12 semaines.
Results are available for 150 patients:
Les résultats sont disponibles pour 150 patients:
101 were randomised to dasatinib and 49 to imatinib (all imatinib-resistant).
101 étaient randomisés dans le groupe dasatinib et 49 dans le groupe imatinib (tous résistants à l'imatinib).
The median time from diagnosis to randomisation was 64 months in the dasatinib group and 52 months in the imatinib group.
Le délai médian entre le diagnostic et la randomisation était de 64 mois dans le bras dasatinib et de 52 mois dans le bras imatinib.
All subjects were extensively pretreated.
Tous les sujets étaient largement prétraités.
Prior complete haematologic response (CHR) to imatinib was achieved in 93% of the overall patient population.
Sous imatinib une réponse hématologique complète (RHC) antérieure avait été obtenue chez 93% de l'ensemble de cette population.
A prior MCyR to imatinib was achieved in 28% and 29% of the patients in the dasatinib and imatinib arms, respectively.
Une RCyM à l'imatinib avait été obtenue antérieurement chez respectivement 28% et 29% des patients randomisés dans les bras dasatinib et imatinib.
Median duration of treatment was 23 months for dasatinib (with 44% of patients treated for > 24 months to date) and 3 months for imatinib (with 10% of patients treated for > 24 months to date).
La durée médiane du traitement a été de 23 mois dans le bras dasatinib (avec 44% des patients traités pendant plus de 24 mois à ce jour) et 3 mois pour imatinib (avec 10% des patients traités pendant plus de 24 mois à ce jour).
Ninety-three percent of patients in the dasatinib arm and 82% of patients in the imatinib arm achieved a CHR prior to crossover.
Quatre-vingt-treize pour cent des patients dans le bras dasatinib et 82% des patients dans le bras imatinib ont atteint une RHC avant tout changement de bras (cross-over).
At 3 months, a MCyR occurred more often in the dasatinib arm (36%) than in the imatinib arm (29%).
Après 3 mois, une RCyM a été observée plus souvent dans le bras dasatinib (36%) que dans le bras imatinib (29%).
Notably, 22% of patients reported a complete cytogenetic response (CCyR) in the dasatinib arm while only 8% achieved a CCyR in the imatinib arm.
Notamment, 22% des patients ont atteint une Réponse Cytogénétique Complète (RCyC) dans le bras dasatinib contre seulement 8% dans le bras imatinib.
With longer treatment and follow-up (median of 24 months), MCyR was achieved in 53% of the dasatinib-treated patients (CCyR in 44%) and 33% of the imatinib-treated patients (CCyR in 18%) prior to crossover.
Avec un traitement et un suivi plus long (médian de 24 mois), une RCyM a été obtenue chez 53% des patients traités par dasatinib (RCyC obtenue chez 44% d’ entre eux) et chez 33% des patients traités par imatinib (RCyC obtenue chez 18% d’ entre eux) avant changement de bras.
Among patients who had received imatinib 400 mg prior to study entry, MCyR was achieved in 61% of patients in the dasatinib arm and 50% in the imatinib arm.
Parmi les patients ayant reçu imatinib 400 mg avant l'entrée dans l'étude, une RCyM a été obtenue chez 61% des patients dans le bras dasatinib et chez 50% des patients dans le bras imatinib.
Based on the Kaplan-Meier estimates, the proportion of patients who maintained MCyR for 1 year was 92% (95% CI:
Selon l'estimation de Kaplan-Meier, la proportion de patients ayant conservé une RCyM pendant 1 an était de 92% (IC 95%:
[85%-100%]) for dasatinib (CCyR 97%, 95% CI:
[85%-100%]) pour dasatinib (97% de RCyC, IC 95%:
[92%-100%]) and 74% (95% CI:
[92%-100%]) et de 74% (IC 95%:
[49%-100%]) for imatinib (CCyR 100%).
[49%-100%]) pour imatinib (100% de RCyC).
The proportion of patients who maintained MCyR for 18 months was 90% (95% CI:
La proportion de patients ayant conservé une RCyM pendant 18 mois était de 90% (IC 95%:
[82%-98%]) for dasatinib (CCyR 94%, 95% CI:
[82%-98%]) pour dasatinib (94% de RCyC, IC 95%:
[87%-100%]) and 74% (95% CI:
[87%-100%]) et de 74% (IC 95%:
Based on the Kaplan-Meier estimates, the proportion of patients who had progression-free survival (PFS) for 1 year was 91% (95% CI:
Selon l'estimation de Kaplan-Meier, la proportion de patients en survie sans progression (SSP) à 1 an était de 91% (IC 95%:
[85%-97%]) for dasatinib and 73% (95% CI:
[85%-97%]) pour dasatinib et de 73% (IC 95%:
[54%-91%]) for imatinib.
[54%-91%]) pour imatinib.
The proportion of patients who had PFS at 2 years was 86% (95% CI:
La proportion de patient en SSP à 2 ans était de 86% (IC 95%:
[78%-93%]) for dasatinib and 65% (95% CI:
[78%-93%]) avec dasatinib et de 65% (IC 95%:
[43%-87%]) for imatinib.
[43%-87%]) pour imatinib.
A total of 43% of the patients in the dasatinib arm, and 82% in the imatinib arm had treatment failure, defined as disease progression or cross-over to the other treatment (lack of response, study drug intolerance, etc.).
15 Un total de 43% des patients du bras dasatinib, et 82% du bras imatinib ont été en échec de traitement, échec défini par une progression de la maladie ou un changement vers un autre traitement (réponse insuffisante, intolérance aux traitements de l'étude, etc.).
The rate of major molecular response (defined as BCR-ABL/ control transcripts ≤ 0.1% by RQ-PCR in peripheral blood samples) prior to crossover was 29% for dasatinib and 12% for imatinib.
Le taux de réponse moléculaire majeur (défini par un rapport BCR-ABL/ transcrits contrôles ≤ 0,1% mesuré par RQ-PCR dans des échantillons de sang périphérique), avant changement de bras de traitement était de 29% avec dasatinib et de 12% avec imatinib.
14 2- An open-label, single-arm, multicenter study was conducted in patients resistant or intolerant to imatinib (i. e. patients who experienced significant toxicity during treatment with imatinib that precluded further treatment).
2- Une étude ouverte, bras unique, multicentrique a été menée chez des patients résistants ou intolérants à l'imatinib (i. e., les patients qui ont présenté une toxicité significative pendant le traitement par imatinib, empêchant la poursuite du traitement).
A total of 387 patients received dasatinib 70 mg twice daily (288 resistant and 99 intolerant).
Un total de 387 patients a été traité par dasatinib à la dose de 70 mg deux fois par jour (288 patients résistants et 99 intolérants).
The median time from diagnosis to start of treatment was 61 months.
Le délai médian entre le diagnostic et le début du traitement était de 61 mois.
The majority of the patients (53%) had received prior imatinib treatment for more than 3 years.
La majorité des patients (53%) a reçu un traitement antérieur par imatinib pendant plus de trois ans.
Most resistant patients (72%) had received > 600 mg imatinib.
La majorité des patients résistants (72%) a reçu de l'imatinib à une dose > 600 mg.
In addition to imatinib, 35% of patients had received prior cytotoxic chemotherapy, 65% had received prior interferon, and 10% had received a prior stem cell transplant.
En plus de l'imatinib, 35% des patients avaient déjà reçu une chimiothérapie, 65% de l'interféron, et 10% ont déjà eu une transplantation médullaire.
Thirty-eight percent of patients had baseline mutations known to confer imatinib resistance.
Trente-huit pour cent des patients présentaient en prétraitement des mutations connues pour induire des résistances à imatinib.
Median duration of treatment on dasatinib was 24 months with 51% of patients treated for > 24 months to date.
La durée médiane du traitement sous dasatinib était de 24 mois avec 51% de patients traités pendant plus de 24 mois à ce jour.
Efficacy results are reported in Table 5.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 5.
MCyR was achieved in 55% of imatinib-resistant patients and 82% of imatinib-intolerant patients.
Une RCyM a été obtenue chez 55% des patients résistants à l'imatinib et chez 82% des patients intolérants à l'imatinib.
With a minimum of 24 months follow-up, 21 of the 240 patients who had achieved a MCyR had progressed and the median duration of MCyR had not been reached.
Avec un suivi minimal de 24 mois, 21 des 240 patients qui ont obtenu une RCyM ont progressé et la durée médiane de RCyM n'a pas été atteinte.
Based on the Kaplan-Meier estimates, 95% (95% CI:
Selon l'estimation de Kaplan-Meier, 95% (IC 95%:
[92%-98%]) of the patients maintained MCyR for 1 year and 88% (95% CI:
[92%-98%]) des patients ont conservé une RCyM à 1 an et 88% (IC 95%:
[83%-93%]) maintained MCyR for 2 years.
[83%-93%]) ont conservé une RCyM à 2 ans.
The proportion of patients who maintained CCyR for 1 year was 97% (95% CI:
La proportion de patients ayant conservé une RCyC à 1 an était de 97% (IC 95%:
[94%-99%]) and for 2 years was 90% (95% CI:
[94%-99%]) et la proportion de patients ayant conservé une RCyC à 2 ans était de 90% (IC 95%:
Fifty-five percent of the imatinib-resistant patients with no prior MCyR to imatinib (n= 288) achieved a MCyR with dasatinib.
Cinquante cinq pour cent des patients résistant à l'imatinib n’ ayant jamais eu de RCyM antérieure sous imatinib (n= 288) ont obtenu une RCyM avec dasatinib.
There were 45 different BCR-ABL mutations in 38% of patients enrolled in this trial.
Il y avait 45 mutations BCR-ABL différentes chez 38% des patients inclus dans cette étude clinique.
Complete haematologic response or MCyR was achieved in patients harboring a variety of BCR-ABL mutations associated with imatinib resistance except T315I.
Une réponse hématologique complète ou une RCyM a pu être obtenue pour tous les types de mutation BCR-ABL associés à une résistance à l'imatinib sauf la mutation T315I.
The rates of MCyR at 2 years were similar whether patients had any baseline BCR-ABL mutation, P-loop mutation, or no mutation (63%, 61% and 62%, respectively).
Les taux de RCyM à 2 ans étaient semblables quelque soit le statut mutationnel initial: toute mutation BCR-ABL, mutation de la boucle P ou absence de mutation (63%, 61% et 62% respectivement).
Among imatinib-resistant patients, the estimated rate of PFS was 88% (95% CI:
Parmi les patients résistants à l'imatinib, le taux estimé de SSP était de 88% (IC 95%:
[84%-92%]) at 1 year and 75% (95% CI:
[84%-92%]) à 1 an et de 75% (IC 95%:
[69%-81%]) at 2 years.
[69%-81%]) à 2 ans.
Among imatinib-intolerant patients, the estimated rate of PFS was 98% (95% CI:
Parmi les patients intolérants à l'imatinib, le taux estimé de SSP était de 98% (IC 95%:
[95%-100%]) at 1 year and 94% (95% CI:
[95-100%]) à 1 an et de 94% (IC 95%:
[88%-99%]) at 2 years.
[88%-99%]) à 2 ans.
The rate of major molecular response at 24 months was 45% (35% for imatinib-resistant patients and 74% for imatinib-intolerant patients).
Le taux de réponse moléculaire majeure à 24 mois était de 45% (35% chez les patients résistants à l'imatinib et 74% chez les patients intolérants à l'imatinib).
Accelerated Phase CML:
LMC en phase accélérée:
An open-label, single-arm, multicenter study was conducted in patients intolerant or resistant to imatinib.
Une étude ouverte, bras unique, multicentrique a été menée chez des patients intolérants ou résistants à l'imatinib.
A total of 174 patients received dasatinib 70 mg twice daily (161 resistant and 13 intolerant to imatinib).
Un total de 174 patients a reçu dasatinib à la dose de 70 mg deux fois par jour (161 patients résistants et 13 intolérants à l'imatinib).
The median time from diagnosis to start of treatment was 82 months.
Le délai médian entre le diagnostic et le début du traitement était de 82 mois.
Median duration of treatment on dasatinib was 14 months with 31% of patients treated for > 24 months to date.
La durée médiane du traitement par dasatinib a été de 14 mois avec 31% de patients traités pendant > 24 mois à ce jour.
The rate of major molecular response (assessed in 41 patients with a CCyR) was 46% at 24 months.
Le taux de réponse moléculaire majeure (évaluée chez 41 patients avec une RCyC) était de 46% à 24 mois.
Further efficacy results are reported in Table 5.
Des résultats complémentaires d'efficacité sont présentés dans le Tableau 5.
Myeloid Blast Phase CML:
LMC en phase blastique myéloïde:
A total of 109 patients received dasatinib 70 mg twice daily (99 resistant and 10 intolerant to imatinib).
Un total de 109 patients a reçu dasatinib à la dose de 70 mg deux fois par jour (99 patients résistants et 10 intolérants à l'imatinib).
The median time from diagnosis to start of treatment was 48 months.
Le délai médian entre le diagnostic et le début du traitement a été de 48 mois.
Median duration of treatment on dasatinib was 3.5 months with 12% of patients treated for > 24 months to date.
La durée médiane du traitement par dasatinib a été de 3,5 mois avec 12% de patients
The rate of major molecular response (assessed in 19 patients with a CCyR) was 68% at 24 months.
Le taux de réponse moléculaire majeure (évaluée chez 19 patients avec une RCyC) était de 68% à 24 mois.
Clinical trials in Lymphoid Blast Phase CML and Ph+ ALL:
Essais cliniques dans la LMC en phase blastique lymphoïde et dans la LAL Ph+:
An open-label, single-arm, multicenter study was conducted in patients with lymphoid blast phase CML or Ph+ ALL who were resistant or intolerant to prior imatinib therapy.
Une étude ouverte, bras unique, multicentrique a été menée chez des patients atteints de LMC en phase blastique lymphoïde ou de LAL Ph+, résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib.
A total of 48 patients with lymphoid blast CML received dasatinib 70 mg twice daily (42 resistant and 6 intolerant to imatinib).
Un total de 48 patients en phase blastique lymphoïde de LMC a reçu dasatinib à la dose de 70 mg deux fois par jour (42 patients résistants et 6 intolérants à l'imatinib).
The median time from diagnosis to start of treatment was 28 months.
Le délai médian entre le diagnostic et le début du traitement était de 28 mois.
Median duration of treatment on dasatinib was 3 months with 2% treated for > 24 months to date.
La durée médiane du traitement par dasatinib était de 3 mois avec 2% des patients traités pendant > 24 mois à ce jour.
The rate of major molecular response (all 22 treated patients with a CCyR) was 50% at 24 months.
Le taux de réponse moléculaire majeure (l'ensemble des 22 patients traités avec une RCyC) était de 50% à 24 mois.
In addition, 46 patients with Ph+ ALL received dasatinib 70 mg twice daily (44 resistant and 2 intolerant to imatinib).
De plus, 46 patients atteints de LAL Ph+ ont reçu du dasatinib à la dose de 70 mg deux fois par jour (44 patients résistants et 2 intolérants à imatinib).
Median duration of
Le délai médian entre le diagnostic et le début du traitement était de 18 mois.
15 treatment on dasatinib was 3 months with 7% of patients treated for > 24 months to date.
La durée médiane du traitement par dasatinib a été de 3 mois avec 7% de patients traités pendant > 24 mois à ce jour.
The rate of major molecular response (all 25 treated patients with a CCyR) was 52% at 24 months.
Le taux de réponse moléculaire majeure (l'ensemble des 25 patients traités avec une RCyC) était de 52% à 24 mois.
Of note, major haematologic responses (MaHR) were achieved quickly (most within 35 days of first dasatinib administration for patients with lymphoid blast CML, and within 55 days for patients with Ph+ ALL).
On note que des réponses hématologiques majeures (RHMa) ont été obtenues rapidement (pour la plupart en 35 jours à partir de la première administration de dasatinib pour les patients atteints de LMC en phase blastique lymphoïde, et en 55 jours pour les patients atteints de LAL Ph+).
Table 5:
Blastique
Efficacy in Phase II SPRYCEL Single-Arm
Blastique
Clinical Studiesa Myeloid Lymphoid
myéloïde
Chronic
lymphoïde
Accelerated
Chronique
Blast Blast
Accéléré
Ph+ ALL
LAL Ph+
Haematologic Response Rateb (%) MaHR (95% CI)
RHMa (IC à 95%) RHC (IC à 95%)
64% (57– 72)
64% (57-72) 50% (42-58)
33% (24– 43)
33% (24-43) 26% (18-35)
35% (22– 51)
35% (22-51) 29% (17-44)
41% (27– 57)
41% (27-57) 35% (21-50)
CHR (95% CI) NEL (95% CI)
NEL (IC à 95%)
50% (42– 58) 14% (10 – 21)
14% (10-21)
26% (18– 35) 7% (3 – 14)
7% (3-14)
29% (17– 44) 6% (1 – 17)
6% (1-17)
35% (21– 50) 7% (1 – 18)
7% (1-18)
Duration of MaHR (%; Kaplan-Meier Estimates)
Durée de la RHMa (%, selon l'estimation de Kaplan-Meier)
1 Year 2 Year
A 1 an A 2 ans
Cytogenetic Response (%) MCyR (95% CI) CCyR (95% CI)
Réponse cytogénétiquec (%) RCyM (IC à 95%)
62% (57– 67) 54% (48 – 59)
54% (48-59)
40% (33– 48) 33% (26 – 41)
33% (26-41)
34% (25– 44) 27% (19 – 36)
27% (19-36)
52% (37– 67) 46% (31 – 61)
46% (31-61)
57% (41 – 71) 54% (39 – 69)
54% (39-69)
Survival (%; Kaplan-Meier Estimates) Progression-Free
Survie (%, selon les estimations de Kaplan-Meier) Survie sans progression
1 Year 2 Year
A 2 ans
91% (88-94) 80% (75-84)
80% (75-84)
64% (57-72) 46% (38-54)
46% (38-54)
35% (25-45) 20% (11-29)
20% (11-29)
14% (3-25) 5% (0-13)
5% (0-13)
21% (9-34) 12% (2-23)
12% (2-23)
Overall a
Globale
1 Year 2 Year
A 1 an
97% (95-99) 94% (91-97)
97% (95-99)
83% (77-89) 72% (64-79)
83% (77-89)
48% (38-59) 38% (27-50)
48% (38-59)
30% (14-47) 26% (10-42)
30% (14-47)
35% (20-51) 31% (16-47)
31% (16-47)
Numbers in bold font are the results of primary endpoints. b Haematologic response criteria (all responses confirmed after 4 weeks):
Les chiffres en gras correspondent aux résultats des critères primaires. b Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirmées après 4 semaines):
Major haematologic response:
Réponse hématologique majeure:
WBC ≤ institutional ULN, platelets < 450,000/ mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, < 5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils in peripheral blood < 20%, and no extramedullary involvement.
(RHMa) = Réponse Hématologique Complète (RHC) + absence de signe de leucémie (NEL) RHC (LMC chronique): numération leucocytaire ≤ LSN, plaquettes < 450 000/ mm3, absence de blastes ou de promyélocytes dans le sang périphérique, myélocytes + métamyélocytes dans le sang périphérique < 5%, basophiles circulants dans le sang périphérique < 20%, et absence de toute localisation extramédullaire.
WBC ≤ institutional ULN, ANC ≥ 1000/ mm3, platelets ≥ 100,000/ mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, bone marrow blasts ≤ 5%, < 5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils in peripheral blood < 20%, and no extramedullary involvement.
RHC (LMC avancée / LAL Ph+): numération leucocytaire ≤ LSN, PN (polynucléaires neutrophiles) ≥ 1 000/ mm3, plaquettes ≥ 100 000/ mm3, absence de blaste ou de promyélocyte dans le sang périphérique, blastes médullaires ≤ 5%, myélocytes + métamyélocytes dans le sang périphérique < 5%, basophiles circulants dans le sang périphérique < 20% et absence de toute localisation extramédullaire.
NEL: same criteria as for CHR but ANC ≥ 500/ mm3 and< 1000/mm3, or platelets ≥ 20,000/mm3 and ≤ 1 00,000/mm3. c Cytogenetic response criteria: complete (0% Ph+ metaphases) or partial (> 0%– 35%).
NEL (absence de signe de leucémie): mêmes critères que pour la RHC mais PN ≥ 500/ mm3 et < 1 000/mm3, et plaquettes ≥ 20 000/mm3 et ≤ 100 000/mm3. c Critère de réponse cytogénétique: complète (0% de métaphases Ph+) ou partielle (> 0% - 35%).
MCyR (0% – 35%) combines both complete and partial responses. n/ a = not applicable CI = confidence interval ULN = upper limit normal range.
Réponse Cytogénétique Majeure (RCyM) (0% - 35%) associant les réponses complète et partielle.
The outcome of patients with bone marrow transplantation after dasatinib treatment has not been fully evaluated.
L'effet d’ une transplantation médullaire après traitement par dasatinib n’ a pas été complètement évalué.
Phase III Clinical Trials Two randomised, open-label studies were conducted to evaluate the efficacy of dasatinib administered once daily compared with dasatinib administered twice daily:
Etudes cliniques de Phase III Deux études randomisées, ouvertes, ont été menées afin d'évaluer l'efficacité de dasatinib administré une fois par jour comparé à une administration deux fois par jour:
1- In the study of chronic phase CML, the primary endpoint was MCyR in imatinib-resistant patients.
1- Dans l'étude en phase chronique de LMC, le critère primaire était la RCyM chez les patients résistants à l'imatinib.
The main secondary endpoint was MCyR by total daily dose level in the imatinib-resistant patients.
Le principal critère secondaire était la RCyM par niveau de dose totale quotidienne chez les patients résistants à l'imatinib.
Other secondary endpoints included duration of MCyR, progression-free survival, and overall survival.
Les autres critères secondaires comprenaient la durée de la RCyM, la survie sans progression et la survie globale.
A total of 670 patients, of whom 498 were imatinib-resistant, were randomised to the dasatinib 100 mg once daily, 140 mg once daily, 50 mg twice daily, or 70 mg twice daily group.
Un total de 670 patients, dont 498 étaient résistants à l'imatinib, ont été randomisés dans les groupes dasatinib 100 mg une fois par jour, 140 mg une fois par jour, 50 mg deux fois par jour ou 70 mg deux fois par jour.
Median duration of treatment was approximately 8 months (range < 1– 15 months).
La durée médiane de traitement était approximativement de 8 mois (de < 1 mois à 15 mois).
16 Response rates are presented in Table 6.
Les taux de réponse sont présentés dans le Tableau 6.
Efficacy was achieved across all dasatinib treatment groups with the once daily schedule demonstrating comparable efficacy (non-inferiority) to the twice daily schedule on the primary efficacy endpoint (difference in MCyR 2.8%; 95% confidence interval [-6% - 11.6%]).
L'efficacité a été obtenue dans tous les groupes de traitement dasatinib, avec en ce qui concerne le critère primaire, un schéma une prise par jour démontrant une efficacité comparable (non-infériorité) à celle du schéma deux prises par jour
The main secondary endpoint of the study also showed comparable efficacy (non-inferiority) between the 100 mg total daily dose and the 140 mg total daily dose (difference in MCyR -0.8%; 95% confidence interval [-9.6% - 8.0%]).
Le critère secondaire de l'étude a également montré une efficacité comparable (non-infériorité) entre la dose totale à 100 mg par jour et la dose totale à 140 mg par jour (différence dans la RCyM de -0,8%; intervalle de confiance à 95% [-9,6% - 8,0%]).
Durations of MCyR, progression-free survival, and overall survival were similar across the four treatment groups.
La durée de la RCyM, la survie sans progression et la survie globale ont été similaires dans les quatre groupes de traitement.
The median overall survival had not been reached for any of the four treatment groups.
La médiane de survie globale a été atteinte dans aucun des quatre groupes de traitement.
Efficacy of SPRYCEL in Phase III Dose-Optimisation Study: Chronic 100 mg once daily 50 mg twice daily 140 mg once daily n = 167 n = 168 n = 167
Efficacité de SPRYCEL dans l'étude de Phase III chronique de LMC
Phase CML 70 mg twice daily n = 168
Phase
Percent (%) of Patients a Haematologic Response Rate (%) CHR
n = 167 n = 168
b
Pourcentage de patients (%) Taux de Réponse Hématologiquea (%) RHC Réponse Cytogénétiqueb (%) RCyM Tous les patients
Cytogenetic Response (%) MCyR All Patients (95% CI) Imatinib-
(95% CI) Patients résistants à
resistant patients (n/ N) CCyR
l'imatinib (n/ N)
All Patients Imatinib-
Tous les patients Patients résistants à
resistant patients (n/ N) a
l'imatinib (n/ N)
Haematologic response criteria (all responses confirmed after 4 weeks):
Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirmées après 4 semaines):
CHR (chronic CML):
RHC (phase chronique de LMC):
WBC ≤ institutional ULN, platelets < 450,000/ mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, < 5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils in peripheral blood< 20%, and no extramedullary involvement. b Cytogenetic response criteria: complete (0% Ph+ metaphases) or partial (> 0%–35%).
PN ≤ LNS, plaquettes < 450 000/ mm3, ni blaste ni promyélocyte dans le sang périphérique, myélocytes plus métamyélocytes < 5% dans le sang périphérique, basophiles < 2 0% dans le sang périphérique, et pas d'envahissement extramédullaire. b Critère de réponse cytogénétique: complète (0% métaphases Ph+) ou partielle (> 0%– 35%).
MCyR (0% – 35%) combines both complete and partial responses.
RCyM (0 %– 35%) comprend à la fois les réponses complètes et partielles.
2- In the study of advanced phase CML and Ph+ALL, the primary endpoint was MaHR.
2- Dans l'étude en phase avancée de LMC et LAL Ph+, le critère primaire était la RHMa.
A total of 611 patients were randomised to either the dasatinib 140 mg once daily or 70 mg twice daily group.
Un total de 611 patients ont été randomisés dans les groupes dasatinib 140 mg une fois par jour ou 70 mg deux fois par jour.
Median duration of treatment was approximately 6 months (range < 1-16 months).
La durée médiane de traitement était approximativement de 6 mois (de < 1 mois à 16 mois).
The once daily schedule demonstrated comparable efficacy (non-inferiority) to the twice daily schedule on the primary efficacy endpoint (difference in MaHR 0.2%; 95% confidence interval [-7.8% - 8.1%]).
Sur le critère primaire d'efficacité, le schéma une prise par jour a démontré une efficacité comparable (non-infériorité) à celle du schéma deux prises par jour (différence dans la RHMa de 0,2%; intervalle de confiance [-7,8% - 8,1%]).
However, with a follow-up of 6 months, the duration of response seems to favor the twice daily schedule across the different phases of advanced disease, particularly phases with lymphoid transformation.
Cependant, avec un suivi de 6 mois, la durée de la réponse semble être en faveur du schéma deux prises par jour dans les différentes phases avancées de la maladie, particulièrement dans les phases de transformation lymphoïde.
Therefore 70 mg twice daily remains the recommended dose schedule in imatinib-resistant or intolerant patients with advanced phase CML and Ph+ALL.
Donc, 70 mg deux fois par jour reste le schéma de dose recommandé chez les patients résistants ou intolérants à l'imatinib dans les phases avancées de la LMC et la LAL Ph+
The pharmacokinetics of dasatinib were evaluated in 229 adult healthy subjects and in 84 patients.
Les propriétés pharmacocinétiques du dasatinib ont été évaluées chez 229 adultes sains et chez 84 patients.
Dasatinib is rapidly absorbed in patients following oral administration, with peak concentrations between 0.5-3 hours.
Dasatinib est rapidement absorbé chez les patients après administration orale, avec un pic de concentration entre 0,5 et 3 heures.
17 approximately proportional to the dose increment across doses ranging from 25 mg to 120 mg twice daily.
Après administration orale, l'augmentation de l'exposition moyenne (ASCτ) est approximativement proportionnelle à l'augmentation de la dose pour des posologies allant de 25 mg à 120 mg deux fois par jour.
The overall mean terminal half-life of dasatinib is approximately 5-6 hours in patients.
La demi-vie moyenne globale de dasatinib est approximativement de 5 à 6 heures chez les patients.
Data from healthy subjects administered a single, 100 mg dose of dasatinib 30 minutes following a high-fat meal indicated a 14% increase in the mean AUC of dasatinib.
19 Les données obtenues chez les sujets sains après une dose unique de 100 mg de dasatinib 30 minutes après un repas riche en graisses ont révélé une augmentation de 14% de l'ASC moyenne de dasatinib.
A low-fat meal 30 minutes prior to dasatinib resulted in a 21% increase in the mean AUC of dasatinib.
L'absorption d'un repas pauvre en graisses 30 minutes avant l'administration de dasatinib a entraîné une augmentation moyenne de 21% de l'ASC de dasatinib.
The observed food effects do not represent clinically relevant changes in exposure.
Les effets de la prise alimentaire sur l'exposition à dasatinib ne sont pas cliniquement significatifs.
In patients, dasatinib has a large apparent volume of distribution (2,505 l) suggesting that the medicinal product is extensively distributed in the extravascular space.
Chez les patients, dasatinib a un volume de distribution apparent important (2 505 l), suggérant que le médicament est fortement distribué dans l'espace extravasculaire.
At clinically relevant concentrations of dasatinib, binding to plasma proteins was approximately 96% on the basis of in vitro experiments.
A des concentrations de dasatinib cliniquement significatives, la liaison aux protéines plasmatiques était de 96% approximativement sur la base d'expériences in vitro.
Dasatinib is extensively metabolized in humans with multiple enzymes involved in the generation of the metabolites.
Dasatinib est fortement métabolisé chez l'homme par de multiples enzymes impliquées dans la production de métabolites.
In healthy subjects administered 100 mg of [14C]-labelled dasatinib, unchanged dasatinib represented 29% of circulating radioactivity in plasma.
Chez des sujets sains ayant reçu une dose de 100 mg de dasatinib marqué au 14 C, dasatinib sous forme inchangée représentait 29% de la radioactivité circulante dans le plasma.
Plasma concentration and measured in vitro activity indicate that metabolites of dasatinib are unlikely to play a major role in the observed pharmacology of the product.
Les concentrations plasmatiques et l'activité mesurée in vitro indiquent que les métabolites de dasatinib ne semblent pas jouer un rôle majeur dans la pharmacologie du produit.
CYP3A4 is a major enzyme responsible for the metabolism of dasatinib.
Le CYP3A4 est une enzyme majeure responsable du métabolisme de dasatinib.
Elimination is predominantly in the faeces, mostly as metabolites.
L'élimination s'effectue principalement dans les fèces, en grande partie sous forme de métabolites.
Following a single oral dose of [14C]-labelled dasatinib, approximately 89% of the dose was eliminated within 10 days, with 4% and 85% of the radioactivity recovered in the urine and faeces, respectively.
Après une dose orale unique de dasatinib marqué au 14C, approximativement 89% de la dose a été éliminée dans les 10 jours, 4% et 85% de la radioactivité étant retrouvés respectivement dans les urines et les fèces.
Unchanged dasatinib accounted for 0.1% and 19% of the dose in urine and faeces, respectively, with the remainder of the dose as metabolites.
Dasatinib sous forme inchangée représente respectivement 0,1% et 19% de la dose dans les urines et les fèces, le reste étant éliminé sous forme de métabolites.
Hepatic and renal impairment:
Altérations des fonctions hépatique et rénale:
Dasatinib and its metabolites are minimally excreted via the kidney.
Dasatinib et ses métabolites sont peu excrétés par le rein.
Exposure to dasatinib may be expected to increase if liver function is impaired (see section 4.4).
L'exposition à dasatinib peut être augmentée en cas d’ altération de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4).
The non-clinical safety profile of dasatinib was assessed in a battery of in vitro and in vivo studies in mice, rats, monkeys, and rabbits.
Le profil de tolérance préclinique de dasatinib a été évalué dans un ensemble d'études in vitro et in vivo sur la souris, le rat, le singe et le lapin.
The primary toxicities occurred in the gastrointestinal, haematopoietic, and lymphoid systems.
Les principales toxicités sont survenues dans les systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde.
Gastrointestinal toxicity was dose-limiting in rats and monkeys, as the intestine was a consistent target organ.
La toxicité gastro-intestinale était dose-limitante chez le rat et le singe, l'intestin ayant été constamment un organe cible.
In rats, minimal to mild decreases in erythrocyte parameters were accompanied by bone marrow changes; similar changes occurred in monkeys at a lower incidence.
Chez le rat, des diminutions minimes à modérées des composantes érythrocytaires ont été accompagnées de modifications de la moelle osseuse.
Lymphoid toxicity in rats consisted of lymphoid depletion of the lymph nodes, spleen, and thymus, and decreased lymphoid organ weights.
Une toxicité lymphoïde s'est traduite chez le rat par une déplétion lymphoïde des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus, et par une diminution du poids des organes lymphoïdes.
Changes in the gastrointestinal, haematopoietic and lymphoid systems were reversible following cessation of treatment.
Ces modifications des systèmes gastro- intestinal, hématopoïétique et lymphoïde ont été réversibles après l'arrêt du traitement.
Renal changes in monkeys treated for up to 9 months were limited to an increase in background kidney mineralization.
Des modifications rénales ont été observées chez les singes traités pendant une période allant jusqu’ à 9 mois, et se sont limitées à une augmentation de la minéralisation rénale.
Cutaneous haemorrhage was observed in an acute, single-dose oral study in monkeys but was not observed in repeat-dose studies in either monkeys or rats.
Des hémorragies cutanées ont été observées dans une étude de toxicité aiguë à dose orale unique chez le singe, mais n'ont pas été observées dans des études de doses répétées chez le singe comme chez le rat.
In rats, dasatinib inhibited platelet aggregation in vitro and prolonged cuticle bleeding time in vivo, but did not invoke spontaneous haemorrhage.
Chez le rat, le dasatinib a inhibé l'agrégation plaquettaire in vitro et a prolongé le temps de saignement in vivo, mais n'a pas provoqué d'hémorragie spontanée.
Dasatinib activity in vitro in hERG and Purkinje fiber assays suggested a potential for prolongation of cardiac ventricular repolarization (QT interval).
L'activité in vitro du dasatinib sur hERG et sur les fibres de Purkinje suggèrent un potentiel prolongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT).
However, in an in vivo single-dose study in conscious telemetered monkeys, there were no changes in QT interval or ECG wave form.
Cependant, dans une étude de dose unique in vivo sur des singes conscients soumis à des mesures télémétriques, il n’ a pas été constaté de changement de l'intervalle QT ou de l'aspect des ondes de l'ECG.
18 Dasatinib was not mutagenic in in vitro bacterial cell assays (Ames test) and was not genotoxic in an in vivo rat micronucleus study.
20 Dasatinib n'a pas montré de pouvoir mutagène dans les tests in vitro sur les cellules bactériennes (test d’ Ames), ni de pouvoir génotoxique dans le test du micronoyau effectué in vivo chez le rat.
Dasatinib was clastogenic in vitro to dividing Chinese Hamster Ovary (CHO) cells.
Dasatinib a montré un pouvoir clastogène in vitro sur des cellules d’ Ovaire de Hamster Chinois (OHC) en division.
Dasatinib did not affect male or female fertility in a conventional rat fertility and early embryonic development study, but induced embryolethality at dose levels approximating human clinical exposures.
Dans une étude conventionnelle évaluant la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, dasatinib n'a pas affecté la fertilité des males ou des femelles, mais a induit une létalité embryonnaire à des niveaux de doses avoisinant l'exposition humaine en clinique.
In embryofoetal development studies, dasatinib likewise induced embryolethality with associated decreases in litter size in rats, as well as foetal skeletal alterations in both rats and rabbits.
Dans les études de développement embryo-foetal, dasatinib a également induit chez le rat une létalité embryonnaire associée à une diminution de la taille des portées, ainsi qu 'une altération du squelette fœ tal chez le rat et le lapin.
These effects occurred at doses that did not produce maternal toxicity, indicating that dasatinib is a selective reproductive toxicant from implantation through the completion of organogenesis.
Ces effets sont survenus à des doses qui n'induisaient pas de toxicité maternelle indiquant que dasatinib est un toxique selectif de la reproduction depuis l'implantation jusqu'à l'achèvement de l'organogenèse.
In mice, dasatinib induced immunosuppression, which was dose-related and effectively managed by dose reduction and/ or changes in dosing schedule.
Chez la souris, l'immunosuppression induite par dasatinib était liée à la dose, et a pu être efficacement contrôlée par une réduction de dose et/ ou des changements du schéma thérapeutique.
Dasatinib had phototoxic potential in an in vitro neutral red uptake phototoxicity assay in mouse fibroblasts.
Dasatinib a montré in vitro un potentiel phototoxique dans un test de relargage du rouge neutre dans des fibroblastes de souris.
Dasatinib was considered to be non-phototoxic in vivo after a single oral administration to female hairless mice at exposures up to 3-fold the human exposure following administration of the recommended therapeutic dose (based on AUC).
Dasatinib est considéré comme non-phototoxique in vivo après une administration unique orale à des souris glabres femelles, à des expositions allant jusqu'à 3 fois l'exposition chez l'homme après une administration de la dose thérapeutique recommandée (basée sur l'ASC).
No carcinogenesis studies were conducted with dasatinib.
Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec dasatinib.
Lactose monohydrate Cellulose, microcrystalline Croscarmellose sodium Hydroxypropyl cellulose Magnesium stearate
Lactose monohydraté Cellulose microcristalline Croscarmellose sodique Hydroxypropylcellulose Stéarate de magnésium
Hypromellose Titanium dioxide Macrogol 400
Hypromellose Dioxyde de titane Macrogol 400
6.5 Nature and contents of container
21 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Alu/ Alu blisters (calendar blisters and unit dose blisters) and high-density polyethylene (HDPE) bottle with child resistant closure of polypropylene.
Plaquettes thermoformées Alu/ Alu (plaquettes thermoformées calendaires et plaquettes thermoformées unidoses) et flacon de polyéthylène de haute densité (HDPE) muni d'une fermeture "sécurité enfant" en polypropylène.
Cartons containing 56 film-coated tablets in 4 blisters of 14 film-coated tablets each.
Boîtes contenant 56 comprimés pelliculés dans 4 plaquettes thermoformées de 14 comprimés pelliculés chacune.
Cartons containing 60 film-coated tablets in perforated unit dose blisters.
Boîtes contenant 60 comprimés pelliculés dans des plaquettes thermoformées unidoses prédécoupées.
19 Cartons containing one bottle with 60 film-coated tablets.
Boîtes contenant 1 flacon de 60 comprimés pelliculés.
The tablets consist of a core tablet, surrounded by a film coating to prevent exposure of health care professionals to the active substance.
Les comprimés sont constitués d'un comprimé noyau entouré d'un film pelliculé visant à éviter que les professionnels de santé soit exposés à la substance active.
However, if the tablets are unintentionally crushed or broken, health care professionals should wear disposable chemotherapy gloves for appropriate disposal in order to minimize the risk of dermal exposure.
Cependant, les professionnels de santé doivent porter des gants de chimiothérapie jetables, dans le cas où les comprimés sont involontairement écrasés ou cassés, ceci de manière à minimiser les risques d'exposition dermique.
EU/ 1/ 06/ 363/ 004 - 56 film-coated tablets (blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 007 - 60 x 1 film-coated tablets (unit-dose blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 001 - 60 film-coated tablets (bottle)
EU/ 1/ 06/ 363/ 004 - 56 comprimés pelliculés (plaquette thermoformée) EU/ 1/ 06/ 363/ 007 - 60 x 1 comprimés pelliculés (plaquette thermoformée unidose) EU/ 1/ 06/ 363/ 001 - 60 comprimés pelliculés (flacon)
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
Information détaillée sur le produit disponible sur le site intranet de l'Agence Européenne du Médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
SPRYCEL 50 mg film-coated tablets
SPRYCEL 50 mg comprimés pelliculés
Each film-coated tablet contains 50 mg dasatinib (as monohydrate).
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de dasatinib (monohydraté).
Excipients: each tablet contains 67.5 mg of lactose monohydrate.
Excipients: chaque comprimé contient 67,5 mg de lactose monohydraté.
White to off-white, biconvex, oval tablet with "BMS" debossed on one side and "528" on the other side.
Comprimé blanc à blanc cassé, biconvexe, oval, avec impression de "BMS" sur l'une des faces et de "528" sur l'autre face.
21 Dose escalation:
23 Augmentation de la posologie:
Elderly patients: no clinically relevant age-related pharmacokinetic differences have been observed in these patients.
24 Sujets âgés: aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge cliniquement significative n'a été observée chez ces patients.
22 Hepatic impairment: no clinical trials were conducted with SPRYCEL in patients with moderate to severe hepatic impairment (trials excluded patients with ALT and/ or AST > 2.5 times the upper limit of the normal range and/ or total bilirubin > 2 times the upper limit of the normal range).
Insuffisance hépatique: aucune étude clinique avec SPRYCEL a été menée chez des patients présentant une altération de la fonction hépatique modérée à sévère (les essais ont exclu les patients dont les taux d'ALAT et/ ou d'ASAT étaient > à 2,5 fois la limite supérieure de la normale et/ ou dont le taux de bilirubine totale était > à 2 fois la limite supérieure de la normale).
Special populations There are currently no data available from clinical trials with SPRYCEL in patients with moderate to severe liver impairment.
25 Populations particulières Il n'existe actuellement pas de donnée clinique disponible sur l'utilisation de SPRYCEL chez les patients présentant une altération modérée à sévère de la fonction hépatique.
23 reversible and usually managed by withholding dasatinib temporarily or by dose reduction (see sections 4.2 and 4.8).
Les cas de myélosuppression ont généralement été réversibles et le plus souvent pris en charge par un arrêt temporaire de dasatinib ou par une réduction de dose (voir rubriques 4.2 et 4.8).
24 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interaction
25 Lactation There is insufficient/ limited information on the excretion of dasatinib in human or animal breast milk.
Allaitement Les données sur l'excrétion du dasatinib dans le lait maternel humain ou animal sont limitées/ insuffisantes.
Severe CNS haemorrhage occurred in < 1% of patients; 8 cases were fatal and 5 of them were associated with CTC grade 4 thrombocytopenia.
Des évènements hémorragiques liés au médicament, allant des pétéchies et épistaxis aux hémorragies gastro-intestinales sévères et hémorragies sévères du système nerveux central (SNC) ont été rapportés chez les patients traités par SPRYCEL (voir rubrique 4.4).
Other severe haemorrhage occurred in 2%
Une hémorragie sévère du SNC est survenue chez < 1% des patients; 8 cas ont été fatals dont 5 associés à une thrombocytopénie de grade CTC 4.