qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Sildenafil had no significant effect on atorvastatin exposure (AUC increased 11%), suggesting that sildenafil does not have a clinically relevant effect on CYP3A4.
Il n'a pas été mis en évidence d'effet significatif du sildénafil sur l’ exposition à l’ atorvastatine (augmentation de 11% de l’ ASC), ce qui suggère que le sildénafil n’ entraîne pas d’ effet cliniquement significatif sur le CYP3A4.
No interactions were observed between sildenafil (100 mg single dose) and acenocoumarol.
Aucune interaction n’ a été observée entre le sildénafil (dose unique de 100 mg) et l’ acénocoumarol.
Sildenafil (50 mg) did not potentiate the increase in bleeding time caused by acetyl salicylic acid (150 mg).
Il n 'a pas été mis en évidence de potentialisation par le sildénafil (50 mg) de l’ allongement du temps de saignement induit par l’ acide acétylsalicylique (150 mg).
Sildenafil (50 mg) did not potentiate the hypotensive effects of alcohol in healthy volunteers with mean maximum blood alcohol levels of 80 mg/ dl.
Il n'a pas été mis en évidence de potentialisation par le sildénafil (50mg) de l'effet hypotenseur induit par l’ alcool chez des volontaires sains ayant une concentration sanguine moyenne maximale d’ alcool de 80 mg/ dl.
In a study of healthy volunteers sildenafil at steady state (80 mg three times a day) resulted in a 50% increase in bosentan AUC (125 mg twice daily).
Au cours d’ une étude portant sur des volontaires sains, le sildénafil (80 mg trois fois par jour) a entraîné à l'état d'équilibre une augmentation de 50% de l’ ASC des concentrations plasmatiques du bosentan (administré à la dose de 125 mg deux fois par jour).
6 In a specific interaction study, where sildenafil (100 mg) was co-administered with amlodipine in hypertensive patients, there was an additional reduction on supine systolic blood pressure of 8 mmHg.
Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg) a été administré avec l'amlodipine chez des sujets hypertendus, il a été observé une diminution supplémentaire de la pression artérielle systolique en position couchée de 8 mmHg.
The corresponding additional reduction in supine diastolic blood pressure was 7 mmHg.
La diminution supplémentaire de la pression artérielle diastolique correspondante en position couchée était de 7 mmHg.
These additional blood pressure reductions were of a similar magnitude to those seen when sildenafil was administered alone to healthy volunteers.
Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle systémique étaient similaires à celles observées lors de l’ administration du sildénafil seul à des volontaires sains.
In three specific drug-drug interaction studies, the alpha-blocker doxazosin (4 mg and 8 mg) and sildenafil (25 mg, 50 mg, or 100 mg) were administered simultaneously to patients with benign prostatic hyperplasia (BPH) stabilized on doxazosin therapy.
Au cours de trois études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses, l’ alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément à des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate stabilisés par un traitement par la doxazosine.
In these study populations, mean additional reductions of supine systolic and diastolic blood pressure of 7/ 7 mmHg, 9/ 5 mmHg, and 8/ 4 mmHg, respectively, and mean additional reductions of standing blood pressure of 6/ 6 mmHg, 11/ 4 mmHg, and 4/ 5 mmHg, respectively were observed.
Dans ces études, il a été observé des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle systolique et diastolique en décubitus de 7/ 7 mmHg, 9/ 5 mmHg et 8/ 4 mmHg, respectivement, et des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle en position debout de 6/ 6 mmHg, 11/ 4 mmHg et 4/ 5 mmHg, respectivement.
When sildenafil and doxazosin were administered simultaneously to patients stabilized on doxazosin therapy, there were infrequent reports of patients who experienced symptomatic postural hypotension.
Lorsque le sildénafil et la doxazosine ont été administrés simultanément chez des patients stabilisés avec le traitement par la doxazosine, une hypotension orthostatique symptomatique a été observée dans de rares cas.
These reports included dizziness and lightheadedness, but not syncope.
Parmi ces cas étaient décrits des sensations vertigineuses et de sensations d’ ébriété, mais aucune syncope.
Concomitant administration of sildenafil to patients taking alpha- blocker therapy may lead to symptomatic hypotension in susceptible individuals (see section 4.4).
7 L’ administration concomitante de sildénafil à des patients recevant un traitement par alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chez les personnes prédisposées (voir rubrique 4.4).
Sildenafil (100 mg single dose) did not affect the steady state pharmacokinetics of the HIV protease inhibitor saquinavir, which is a CYP3A4 substrate/ inhibitor.
Il n'a pas été observé d'effet du sildénafil (100 mg en une prise unique) sur la pharmacocinétique de l’ antiprotéase saquinavir, substrat inhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre.
Consistent with its known effects on the nitric oxide/ cGMP pathway (see section 5.1), sildenafil was shown to potentiate the hypotensive effects of nitrates, and its co-administration with nitric oxide donors or nitrates in any form is therefore contraindicated (see section 4.3).
En accord avec la connaissance de son mode d’ action au niveau de la voie monoxyde d’ azote / guanosine monophosphate cyclique (GMPc) (voir rubrique 5.1), il a été mis en évidence une potentialisation de l’ effet hypotenseur des dérivés nitrés par le sildénafil; son administration concomitante avec des donneurs de monoxyde d’ azote ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Sildenafil had no clinically significant impact on the plasma levels of oral contraceptives (ethinyloestradiol 30 μ g and levonorgestrel 150 μ g).
Il n'a pas été mis en évidence d’ effet cliniquement significatif du sildénafil sur les concentrations plasmatiques des contraceptifs oraux (30 µg d’ éthinyloestradiol et 150 µg de lévonorgestrel).
There are no data from the use of sildenafil in pregnant women.
Il n’ existe pas de données sur l’ utilisation du sildénafil chez la femme enceinte.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy and embryonal/ foetal development.
Les études chez l’ animal ne montrent pas d’ effet nocif direct ou indirect sur la gestation et le développement embryo- fœ tal.
Studies in animals have shown toxicity with respect to postnatal development (see section 5.3).
Les études chez l’ animal ont montré une toxicité sur le développement post-natal (voir rubrique 5.3).
Due to lack of data, Revatio should not be used in pregnant women unless strictly necessary.
En raison d’ un manque de données, Revatio ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte sauf en cas d’ extrême nécessité.
It is not known whether sildenafil enters the breast milk.
Le passage dans le lait maternel n’ est pas connu.
Revatio should not be administered to breast- feeding mothers.
Revatio ne doit pas être administré à la femme qui allaite.
As dizziness and altered vision were reported in clinical trials with sildenafil, patients should be aware of how they might be affected by Revatio, before driving or operating machinery.
Des sensations vertigineuses et des troubles de la vision ayant été rapportés dans les études cliniques avec le sildénafil, les patients doivent prendre connaissance de leur réaction individuelle à Revatio avant de conduire un véhicule ou de manipuler des machines.
In the pivotal placebo-controlled study of Revatio in pulmonary arterial hypertension, a total of 207 patients were treated with Revatio at daily doses ranging from 20 mg to 80 mg three times a day and 70 patients were treated with placebo.
Au cours de l’ étude pivot contrôlée versus placebo portant sur Revatio dans le traitement de l’ hypertension artérielle pulmonaire, un total de 207 patients a été traité avec Revatio à des doses quotidiennes comprises entre 20 mg et 80 mg trois fois par jour, et 70 patients ont été traités par placebo.
The duration of treatment was 12 weeks.
La durée du traitement était de 12 semaines.
259 subjects who completed the pivotal study entered a long-term extension study.
Les 259 sujets ayant terminé l’ étude pivot ont été inclus dans une étude de suivi à long terme.
Doses up to 80 mg three times a day (4 times the recommended dose of 20 mg three times a day) were studied (N=149 patients treated for at least 1 year, 101 on 80 mg three times a day).
Des doses atteignant jusqu’ à 80 mg trois fois par jour (soit 4 fois la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour) ont été étudiées (N = 149 patients traités pendant au moins 1 an, 101 à 80 mg trois fois par jour).
The overall frequency of discontinuation in sildenafil treated patients at the recommended daily dose of 20 mg three times a day (2.9%) was low and the same as placebo (2.9%).
La fréquence globale d’ interruption du traitement chez les patients traités par le sildénafil à la dose quotidienne recommandée de 20 mg trois fois par jour (2,9%) a été faible et identique à celle du placebo (2,9%).
7 In a placebo-controlled study of Revatio as an adjunct to intravenous epoprostenol in pulmonary arterial hypertension, a total of 134 patients were treated with Revatio (in a fixed titration starting from 20 mg, to 40 mg and then 80 mg, three times a day) and epoprostenol, and 131 patients were treated with placebo and epoprostenol.
Au cours d’ une étude contrôlée versus placebo portant sur Revatio comme traitement additionnel à l’ époprosténol par voie intraveineuse dans le traitement de l’ hypertension artérielle pulmonaire, un total de 134 patients a été traité avec Revatio (avec un schéma d’ ascension de dose fixée à une dose initiale de 20 mg, puis 40 mg, puis 80 mg, trois fois par jour) et époprosténol, et 131 patients ont été traités par placebo et époprosténol.
The duration of treatment was 16 weeks.
La durée du traitement était de 16 semaines.
The overall frequency of discontinuations in sildenafil/ epoprostenol treated patients due to adverse events was 5.2% compared to 10.7% in the placebo/ epoprostenol treated patients.
La fréquence globale d’ interruptions du traitement chez les patients traités par sildénafil/ époprosténol à cause d’ effets indésirables était de 5,2% contre 10,7% chez les patients traités par placebo / époprosténol.
Newly reported adverse drug reactions, which occurred more frequently in the sildenafil/ epoprostenol group, were bloodshot eyes/ red eyes, blurred vision, nasal congestion, night sweats, back pain and dry mouth.
Les réactions indésirables récemment rapportées qui se sont produites plus fréquemment dans le groupe traité par sildénafil/ époprosténol, ont été des yeux injectés de sang/ yeux rouges, vision trouble, congestion nasale, sueurs nocturnes, douleurs dorsales et une sécheresse buccale. La fréquence des
The known adverse events headache, flushing, pain in extremity and oedema were noted in a higher frequency in sildenafil/ epoprostenol treated patients compared to placebo/ epoprostenol treated patients.
8 effets indésirables déjà connus, telles que céphalées, rougeur de la face, douleur des extrémités et œ dème était accrue chez les patients traités par sildenafil/ époprostenol par rapport aux patients traités par placebo/ époprostenol.
In the two-placebo controlled studies adverse events were generally mild to moderate in severity.
Au cours de deux études contrôlées versus placebo, les effets indésirables étaient généralement d’ intensité légère à modérée.
The most commonly reported adverse reactions that occurred (greater or equal to 10%) on Revatio compared to placebo were headache, flushing, dyspepsia, diarrhoea and limb pain.
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (fréquence supérieure ou égale à 10%) sous Revatio par rapport au placebo ont été des céphalées, des rougeurs de la face, une dyspepsie, des diarrhées et des douleurs des membres.
Adverse reactions which occurred in > 1% of Revatio-treated patients and were more frequent (> 1% difference) on Revatio in the pivotal study or in the Revatio combined data set of both the placebo- controlled studies in pulmonary arterial hypertension, at doses of 20, 40 or 80 mg three times a day are listed in the table below by class and frequency grouping (very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1000, < 1/ 100) and not known (cannot be estimated from the available data).
Les effets indésirables sont répertoriés par classe et par fréquence (très fréquent (≥ 1/ 10), fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10), peu fréquent (≥ 1/ 1000, < 1/ 100) et non déterminé (ne peut être estimé à partir des données disponibles).
Reports from post-marketing experience are included in italics.
Les notifications rapportées depuis la mise sur le marché sont indiquées en italique.
MedDRA System Organ Class Infections and infestations
Base de données MedDRA des classes de systèmes d’ organes Infections et Infestations
Cellulitus, influenza, sinusitis not otherwise specified (NOS)
Cellulite, grippe, sinusite
Anaemia NOS
Anémie
Metabolism and nutrition disorders Common
Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent
Insomnia, anxiety
Insomnie, anxiété
Nervous system disorders Very Common Common
Affections du système nerveux Très fréquent Fréquent
Headache Migraine NOS, tremor, paresthesia, burning sensation NOS, hypoaesthesia
Céphalées Migraine, tremblement, paresthésie, sensations de brûlure, hypoesthésie
Retinal haemorrhage, visual disturbance NOS, blurred vision, photophobia, chromatopsia, cyanopsia, eye irritation, blood shot eyes/ red eyes
Hémorragie rétinienne, troubles de la vision, vision trouble, photophobie, chromatopsie, cyanopsie, irritation oculaire, yeux injectés de sang/ yeux rouges Baisse de l’ acuité visuelle, diplopie, sensation de
Uncommon
Peu fréquent Affections de l’ oreille et du labyrinthe
Visual acuity reduced, diplopia, abnormal sensation in eye
gêne oculaire,
Ear and labyrinth disorders Common
Fréquent Non déterminée
Vertigo
Vertiges Surdité brutale*
Not known Vascular disorders
Affections vasculaires Très fréquent
Sudden deafness*
Rougeurs de la face
8 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common
9 Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent
Bronchitis NOS, epistaxis, rhinitis NOS, cough, nasal congestion
Bronchite, épistaxis, rhinite, toux, congestion nasale
Very Common Common
Très fréquent Fréquent
Diarrhoea, dyspepsia Gastritis NOS, gastroenteritis NOS, gastrooesophageal reflux disease, haemorrhoids, abdominal distension, dry mouth
Diarrhée, dyspepsie Gastrite, gastro-entérite, reflux gastro- œ sophagien, hémorroïdes, ballonnement abdominal, sécheresse buccale
Skin and subcutaneous tissue disorders Common Not known
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Non déterminé
Alopecia, erythema, night sweats Skin rash
Alopécie, érythème, sueurs nocturnes Rash
Limb pain Myalgia, back pain
Douleur des membres Myalgie, douleurs dorsales
Reproductive system and breast disorders Uncommon Not known
Affections des organes de reproduction et du sein Peu fréquent Non déterminé
Gynaecomastia Priapism, prolonged erection
Gynécomastie Priapisme, érection prolongée
* Sudden decrease or loss of hearing has been reported in a small number of post-marketing and clinical trial cases with the use of all PDE5 inhibitors, including sildenafil.
*Des cas de diminution ou de perte brutales de l’ audition ont été rapportés après commercialisation et au cours d’ essais cliniques chez un petit nombre de patients avec tous les inhibiteurs de la PDE5, dont le sildénafil.
In post marketing surveillance, adverse events/ reactions that have been reported with an unknown frequency in patients taking sildenafil in the treatment of male erectile dysfunction (MED) include:
Depuis la mise sur le marché, les effets/ réactions indésirables qui ont été rapportés, avec une fréquence restant inconnue, chez les patients prenant du sildénafil dans le traitement de la dysfonction érectile chez l’ homme incluent:
Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy (NAION), retinal vascular occlusion, visual field defect.
Neuropathie optique ischémique antérieure non-artéritique (NOIAN), occlusion vasculaire rétinienne, altération du champ visuel.
In single dose volunteer studies of doses up to 800 mg, adverse reactions were similar to those seen at lower doses, but the incidence rates and severities were increased.
Lors des études chez des volontaires recevant des doses uniques allant jusqu’ à 800 mg, les effets indésirables étaient les mêmes qu’ aux doses plus faibles, mais leur incidence et leur sévérité étaient accrues.
At single doses of 200 mg the incidence of adverse reactions (headache, flushing, dizziness, dyspepsia, nasal congestion, altered vision) was increased.
A la dose de 200 mg l'incidence des effets indésirables (céphalées, rougeur de la face, sensations vertigineuses, dyspepsie, congestion nasale, troubles de la vision) était augmentée.
Renal dialysis is not expected to accelerate clearance as sildenafil is highly bound to plasma proteins and not eliminated in the urine.
Le sildénafil étant fortement lié aux protéines plasmatiques et non éliminé par les urines, il est peu probable que la clairance du sildénafil soit augmentée par la dialyse rénale.
Drugs used in erectile dysfunction, ATC code:
Médicaments utilisés dans les troubles de l'érection, code ATC:
Sildenafil is a potent and selective inhibitor of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) specific phosphodiesterase type 5 (PDE5), the enzyme that is responsible for degradation of cGMP.
Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) spécifique de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc), l’ enzyme qui est responsable de la dégradation de la GMPc.
Apart from the presence of this enzyme in the corpus cavernosum of the penis, PDE5 is also present in the pulmonary vasculature.
Outre la présence de cette enzyme dans les corps caverneux du pénis, la PDE-5 est également présente dans le système vasculaire pulmonaire.
Sildenafil, therefore, increases cGMP within pulmonary vascular smooth muscle cells resulting in relaxation.
Par conséquent, le sildénafil accroît la GMPc présente au sein des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires, ce qui se traduit par une relaxation du muscle lisse.
In patients with pulmonary arterial hypertension this can lead to vasodilation of the pulmonary vascular bed and, to a lesser degree, vasodilatation in the systemic circulation.
Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, cet effet peut conduire à une vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, dans une moindre mesure, à une vasodilatation de la circulation générale.
Studies in vitro have shown that sildenafil is selective for PDE5.
Des études in vitro ont montré que le sildénafil était sélectif pour la PDE5.
Its effect is more potent on PDE5 than on other known phosphodiesterases.
Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues.
There is a 10-fold selectivity over PDE6 which is involved in the phototransduction pathway in the retina.
Il y a une sélectivité 10 fois plus importante par rapport à la PDE6, impliquée dans le processus de phototransduction de la rétine.
There is an 80-fold selectivity over PDE1, and over 700-fold over PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 and 11.
La sélectivité est de 80 fois par rapport à la PDE1 et de plus de 700 fois par rapport aux PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11.
In particular, sildenafil has greater than 4,000-fold selectivity for PDE5 over PDE3, the cAMP-specific phosphodiesterase isoform involved in the control of cardiac contractility.
En particulier, le sildénafil est plus de 4.000 fois plus sélectif pour la PDE5 que pour la PDE3, l’ isoforme de la phosphodiestérase spécifique de l’ AMPc impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.
Sildenafil causes mild and transient decreases in systemic blood pressure which, in the majority of cases, do not translate into clinical effects.
Le sildénafil entraîne des diminutions faibles et transitoires de la pression artérielle, dans la plupart des cas, sans retentissement clinique.
After chronic dosing of 80 mg three times a day to patients with systemic hypertension the mean change from baseline in systolic and diastolic blood pressure was a decrease of 9.4 mmHg and 9.1 mm Hg respectively.
Après une administration chronique de doses de 80 mg trois fois par jour à des patients présentant une hypertension artérielle systémique, le changement moyen par rapport à l’ état initial de la pression artérielle systolique et diastolique a été une diminution de 9,4 mmHg et de 9,1 mmHg respectivement.
After chronic dosing of 80 mg three times a day to patients with pulmonary arterial hypertension lesser effects in blood pressure reduction were observed (a reduction in both systolic and diastolic pressure of 2 mmHg).
Après une administration chronique de doses de 80 mg trois fois par jour à des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, des effets moindres en terme de diminution de la pression artérielle systémique ont été observés (une diminution de 2 mmHg à la fois de la pression systolique et diastolique).
At the recommended dose of 20 mg three times a day no reductions in systolic or diastolic pressure were seen.
A la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour, aucune diminution des pressions artérielles systolique et diastolique n’ a été constatée.
Single oral doses of sildenafil up to 100 mg in healthy volunteers produced no clinically relevant effects on ECG.
Il n’ a pas été mis en évidence d’ effet cliniquement significatif à la lecture des ECG chez des volontaires sains ayant reçu des doses orales uniques de sildénafil allant jusqu’ à 100 mg.
After chronic dosing of 80 mg three times a day to patients with pulmonary arterial hypertension no clinically relevant effects on the ECG were reported.
Il n’ a pas été mis en évidence d’ effet cliniquement significatif à la lecture des ECG après une administration chronique de doses de 80 mg trois fois par jour à des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire.
In a study of the hemodynamic effects of a single oral 100 mg dose of sildenafil in 14 patients with severe coronary artery disease (CAD) (> 70% stenosis of at least one coronary artery), the mean resting systolic and diastolic blood pressures decreased by 7% and 6% respectively compared to baseline.
Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d’ une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant une coronaropathie sévère (sténose > 70% d’ au moins une coronaire), la pression artérielle systolique et diastolique moyenne au repos a diminué respectivement de 7% et 6% par rapport à l’ état initial.
Mean pulmonary systolic blood pressure decreased by 9%.
La pression systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%.
Sildenafil showed no effect on cardiac output, and did not impair blood flow through the stenosed coronary arteries.
Aucun effet du sildénafil sur le débit cardiaque ni aucune diminution de débit sanguin dans des artères coronaires sténosées n 'ont été mis en évidence.
Mild and transient differences in colour discrimination (blue/ green) were detected in some subjects using the Farnsworth-Munsell 100 hue test at 1 hour following a 100 mg dose, with no effects evident after 2 hours post-dose.
Des différences légères et passagères dans la différenciation des couleurs (bleu et vert) ont été détectées chez certains sujets en utilisant le test Farnsworth-Munsell 100 évaluant la distinction des nuances une heure après l’ administration d’ une dose de 100 mg; deux heures après l’ administration, plus aucun effet n’ était remarqué.
The postulated mechanism for this change in colour discrimination is related to inhibition of PDE6, which is involved in the phototransduction cascade of the retina.
Le mécanisme avancé de cette modification dans la distinction des couleurs est lié à l’ inhibition de la PDE6, laquelle est impliquée dans la cascade de phototransduction de la rétine.
Sildenafil has no effect on visual acuity or contrast sensitivity.
Le sildénafil est sans effet sur l’ acuité visuelle ou la sensibilité aux contrastes.
In a small size placebo-controlled study of patients with documented early age-related macular degeneration (n=9), sildenafil (single dose, 100 mg) demonstrated no significant changes in visual tests conducted (visual acuity, Amsler grid, colour discrimination simulated traffic light, Humphrey perimeter and photostress).
Dans une étude contrôlée versus placebo chez un petit nombre de patients présentant une forme documentée de dégénérescence maculaire précoce (n=9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n’ a montré aucune
Efficacy in adult patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) A randomised, double-blind, placebo-controlled study was conducted in 278 patients with primary pulmonary hypertension, PAH associated with connective tissue disease (CTD), and PAH following surgical repair of congenital heart lesions.
Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo a été conduite chez 278 patients présentant une hypertension pulmonaire idiopathique, une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif et une HTAP consécutive à une réparation chirurgicale de lésions cardiaques congénitales.
Patients were randomised to one of four treatment groups: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg or sildenafil 80 mg, three times a day.
Les patients étaient randomisés dans un des quatre groupes de traitement: placebo, sildénafil 20 mg, sildénafil 40 mg ou sildénafil 80 mg, trois fois par jour.
Of the 278 patients randomised, 277 patients received at least 1 dose of study drug.
Sur les 278 patients randomisés, 277 patients ont reçu au moins 1 dose du médicament de l’ étude.
The study population consisted of 68 (25%) men and 209 (75%) women with a mean age of 49 years (range:
La population de l’ étude était constituée de 68 (25%) hommes et de 209 (75%) femmes, d’ un âge moyen de 49 ans (extrêmes:
18-81 years) and baseline 6-minute walk test distance between 100 and 450 metres inclusive (mean:
18 à 81 ans) et capables initialement de parcourir en 6 minutes une distance de marche comprise entre 100 et 450 mètres (moyenne:
344 metres).
344 mètres).
175 patients (63%) included were diagnosed with primary pulmonary hypertension, 84 (30%) were diagnosed with 10 PAH associated with connective tissue disease (CTD) and 18 (7%) of the patients were diagnosed with PAH following surgical repair of congenital heart lesions.
Lors du diagnostic, 175 patients (63%) inclus présentaient une hypertension pulmonaire idiopathique, 84 (30%) présentaient une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif et 18 (7%) présentaient une HTAP suivant une chirurgie réparatrice de lésions cardiaques congénitales.
Most patients were WHO Functional Class II (107/ 277, 39%) or III (160/ 277, 58%) with a mean baseline 6 minute walking distance of 378 meters and 326 meters respectively; fewer patients were Class I (1/ 277, 0.4%) or IV (9/ 277, 3%) at baseline.
La plupart des patients étaient en classe fonctionnelle II de l’ OMS (107/ 277, 39%) ou III (160/ 277, 58%); avec, à l’ état initial, une distance de marche moyenne parcourue en 6 minutes de 378 mètres et 326 mètres respectivement; moins de patients étaient en classe I (1/ 277, 0,4%) ou IV (9/ 277, 3%) à l’ état initial.
Patients with left ventricular ejection fraction < 45% or left ventricular shortening fraction < 0.2 were not studied.
Les patients présentant une fraction d’ éjection ventriculaire gauche < 45% ou une fraction de raccourcissement ventriculaire gauche < 0,2 n’ ont pas été étudiés.
Sildenafil (or placebo) was added to patients’ background therapy which could have included a combination of anticoagulation, digoxin, calcium channel blockers, diuretics or oxygen.
Le sildénafil (ou le placebo) a été ajouté au traitement de fond des patients, lequel était susceptible d’ inclure une association d’ anticoagulants, de digoxine, d’ inhibiteurs calciques, de diurétiques ou d’ oxygène.
The use of prostacyclin, prostacyclin analogues and endothelin receptor antagonists was not permitted as add-on therapy, and neither was arginine supplementation.
L’ utilisation de prostacycline, d’ analogues de la prostacycline et d’ antagonistes des récepteurs de l’ endothéline n’ était pas autorisée en traitement d’ association, et pas plus que ne l’ était un apport supplémentaire en arginine.
Patients who previously failed bosentan therapy were excluded from the study.
Les patients précédemment non-répondeurs à un traitement par bosentan étaient exclus de l’ étude.
The primary efficacy endpoint was the change from baseline at week 12 in 6-minute walk distance.
Le critère principal d’ efficacité était l’ évolution, entre l’ état initial et la semaine 12, de la distance de marche parcourue en 6 minutes.
A statistically significant increase in 6-minute walk distance was observed in all 3 sildenafil dose groups compared to those on placebo.
Une augmentation statistiquement significative de la distance parcourue en 6 minutes a été observée dans les 3 groupes recevant une dose de sildénafil par rapport aux groupes recevant un placebo.
Placebo corrected increases in walk distance were 45 metres (p < 0.0001), 46 metres (p < 0.0001) and 50 metres (p < 0.0001) for sildenafil 20 mg, 40 mg and 80 mg respectively.
Les augmentations de la distance de marche parcourue, corrigées par rapport au placebo, ont été de 45 mètres (p < 0,0001), 46 mètres (p < 0,0001) et 50 mètres (p < 0,0001) pour les groupes de 20 mg, 40 mg et 80 mg de sildénafil respectivement.
There was no significant difference in effect between sildenafil doses.
Aucune différence significative n’ a été observée en termes d’ effet entre les doses de sildénafil.
The improvement in walk distance was apparent after 4 weeks of treatment and this effect was maintained at weeks 8 and 12.
L’ amélioration de la distance de marche a été manifeste après 4 semaines de traitement et cet effet était toujours présent aux semaines 8 et 12.
Results were generally consistent in subgroups according to baseline walking distance, aetiology (primary and CTD-associated PAH), WHO functional class, gender, race, location, mean PAP and PVRI.
Les résultats étaient dans l’ ensemble cohérents entre les sous-groupes déterminés en fonction de la distance de marche à l’ état initial, l’ étiologie (HTAP idiopathique et associée à une maladie du tissu conjonctif), la classe fonctionnelle de l’ OMS, le sexe, la race, la localisation, la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) et l’ index de résistance vasculaire pulmonaire.
Patients on all sildenafil doses achieved a statistically significant reduction in mean pulmonary arterial pressure (mPAP) compared to those on placebo.
Les patients sous sildénafil toutes doses confondues ont obtenu une diminution statistiquement significative de leur PAPm par rapport aux patients sous placebo.
The placebo-corrected treatment was – 2.7 mmHg (p=0.04) for sildenafil 20 mg three times a day.
Les effets du traitement corrigés par rapport au placebo ont été de – 2,7 mmHg (p=0,04) pour 20 mg de sildénafil trois fois par jour.
There was no evidence of a difference in effect between sildenafil 20 mg and the higher doses tested.
Aucune différence d’ efficacité n’ a été démontrée entre le sildénafil 20 mg et les doses plus importantes étudiées.
The mean change from baseline in pulmonary vascular resistance (PVR) was – 122 dyne. sec/ cm5 for sildenafil 20 mg three times a day.
Le changement moyen par rapport à l’ état initial de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) était de – 122 dyne. sec/ cm5 pour le sildénafil à 20 mg trois fois par jour.
The percent reduction at 12 weeks for sildenafil 20 mg in PVR (11.2%) was proportionally greater than the reduction in systemic vascular resistance (SVR) (7.2%).
Le pourcentage de diminution de la RVP à la semaine 12 pour 20 mg de sildénafil (11,2%) a été proportionnellement plus important que celui de la résistance vasculaire systémique (RVS) (7,2%).
The effect of sildenafil on mortality is unknown.
L’ effet du sildénafil sur la mortalité n’ est pas connu.
Efficacy in adult patients with PAH (when used in combination with epoprostenol) A randomised, double-blind, placebo controlled study was conducted in 267 patients with PAH who were stabilised on intravenous epoprostenol.
Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo a été conduite chez 267 patients présentant une HTAP, et stabilisés par l’ administration intraveineuse d’ époprosténol.
The PAH patients included those with Primary Pulmonary Arterial Hypertension (212/ 267, 79%) and PAH associated with CTD (55/ 267, 21%).
Les patients présentant une HTAP incluaient ceux présentant une hypertension artérielle pulmonaire primitive (212/ 267, 79%) et une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif (55/ 267, 21%).
Most patients were WHO Functional Class II (68/ 267, 26%) or III (175/ 267, 66%); fewer patients were Class I (3/ 267, 1%) or IV (16/ 267, 6%) at baseline; for a few patients (5/ 267, 2%), the WHO Functional Class was unknown.
La plupart des patients étaient en classe fonctionnelle II de l’ OMS (68/ 267, 26%) ou III (175/ 267, 66%); moins de patients étaient en classe I (3/ 267, 1%) ou IV (16/ 267, 6%) à l’ état initial; la classe fonctionnelle de l’ OMS de quelques patients (5/ 267, 2%) était inconnue.
Patients were randomised to placebo or sildenafil (in a fixed titration starting from 20 mg, to 40 mg and then 80 mg, three times a day) when used in combination with intravenous epoprostenol.
Les patients étaient randomisés sous placebo ou sildénafil (avec un schéma d’ ascension de dose fixée à une dose initiale de 20 mg, puis 40 mg, puis 80 mg, trois fois par jour) en cas d’ administration combinée d’ époprosténol par voie intraveineuse.
The primary efficacy endpoint was the change from baseline at week 16 in 6-minute walk distance.
Le critère principal d’ efficacité a été l’ évolution, entre l’ état initial et la semaine 16, du test de marche évaluant la distance parcourue en 6 minutes.
There was a statistically significant benefit of sildenafil compared to placebo in 6-minute walk distance.
Une amélioration statistiquement significative de la distance parcourue en 6 minutes a été observée pour le sildénafil par rapport au placebo.
A mean placebo corrected increase in walk distance of 26 metres was observed in favour of sildenafil (95% CI:
Une augmentation moyenne de la distance de marche parcourue de 26 mètres, corrigée par rapport au placebo, a été observée en faveur de sildénafil (95% CI:
10.8, 41.2) (p=0.0009).
10,8, 41,2) (p=0,0009).
For patients with a baseline walking distance ≥ 325 metres, the treatment effect was 38.4 metres in favour of sildenafil; for patients with a baseline walking distance < 325 metres, the treatment effect was 2.3 metres in favour of placebo.
Pour les patients présentant une distance de marche initiale < 325 m, l’ effet du traitement a été de 2,3 m en faveur du placebo.
For patients with primary PAH, the treatment effect was 31.1 metres compared to 7.7 metres for patients with PAH associated with CTD.
Pour les patients présentant une HTAP primitive, l’ effet du traitement a été de 31,1 m comparé à 7,7 m pour les patients présentant une HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif.
The difference in results between these randomisation subgroups may have arisen by chance in view of their limited sample size.
La différence de résultat entre ces sous-groupes de randomisation peut être due au hasard, compte tenu de la petite taille des échantillons de patients traités.
Patients on sildenafil achieved a statistically significant reduction in mean Pulmonary Arterial Pressure (mPAP) compared to those on placebo.
Les patients sous sildénafil ont obtenu une diminution statistiquement significative de leur PAPm par rapport aux patients sous placebo.
A mean placebo-corrected treatment effect of -3.9 mmHg was observed in favour of sildenafil (95% CI: -5.7, -2.1) (p=0.00003).
Un effet moyen du traitement corrigé par rapport au placebo de – 3,9 mmHg était observé en faveur de sildénafil. (95% CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003).
Sildenafil is rapidly absorbed.
Le sildénafil est rapidement absorbé.
Maximum observed plasma concentrations are reached within 30 to 120 minutes (median 60 minutes) of oral dosing in the fasted state.
60 minutes) après administration orale chez un sujet à jeun.
The mean absolute oral bioavailability is 41% (range 25-63%).
La biodisponibilité orale absolue est de 41% en moyenne (intervalle:
After oral three times a day dosing of sildenafil, AUC and Cmax increase in proportion with dose over the dose range of 20-40 mg.
Après une administration orale trois fois par jour de sildénafil, l’ ASC et la Cmax augmentent proportionnellement à la dose pour les doses se situant entre 20 et 40 mg.
After oral doses of 80 mg three times a day a more than dose proportional increase in sildenafil plasma levels has been observed.
Après des doses orales de 80 mg trois fois par jour, une augmentation supérieure à une augmentation proportionnelle à la dose des concentrations plasmatiques de sildénafil a été observée.
In pulmonary arterial hypertension patients, the oral bioavailability of sildenafil after 80 mg three times a day was on average 43% (90% CI:
Chez des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, la biodisponibilité orale du sildénafil après une dose de 80 mg trois fois par jour était en moyenne 43% (IC de 90%:
27% - 60%) higher compared to the lower doses.
27%-60%) supérieure comparativement aux doses plus faibles.
When sildenafil is taken with food, the rate of absorption is reduced with a mean delay in Tmax of 60 minutes and a mean reduction in Cmax of 29% however, the extent of absorption was not significantly affected (AUC decreased by 11%).
Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, la vitesse d’ absorption est diminuée avec un allongement moyen du T max de 60 minutes et une diminution moyenne de la C max de 29%, cependant, l’ étendue de l’ absorption n’ a pas été significativement affectée (ASC diminuée de 11%).
The mean steady state volume of distribution (Vss) for sildenafil is 105 l, indicating distribution into the tissues.
Le volume de distribution moyen (Vss) à l’ état d’ équilibre du sildénafil est de 105 l, ce qui suggère une distribution tissulaire.
After oral doses of 20 mg three times a day, the mean maximum total plasma concentration of sildenafil at steady state is approximately 113 ng/ ml.
Après des doses orales de 20 mg trois fois par jour, la concentration plasmatique totale maximale moyenne du sildénafil à l’ état d’ équilibre est d’ environ 113 ng/ ml.
Sildenafil and its major circulating N- desmethyl metabolite are approximately 96% bound to plasma proteins.
Le sildénafil et son principal métabolite circulant, N-déméthylé sont approximativement liés à 96% aux protéines plasmatiques.
Protein binding is independent of total drug concentrations.
La liaison aux protéines est indépendante des concentrations médicamenteuses totales.
Metabolism:
13 Métabolisme:
Sildenafil is cleared predominantly by the CYP3A4 (major route) and CYP2C9 (minor route) hepatic microsomal isoenzymes.
Le sildénafil est principalement éliminé par les isoenzymes microsomales hépatiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie secondaire).
The major circulating metabolite results from N-demethylation of sildenafil.
Le principal métabolite circulant est produit par N- déméthylation du sildénafil.
This metabolite has a phosphodiesterase selectivity profile similar to sildenafil and an in vitro potency for PDE5 approximately 50% that of the parent drug.
Le profil de sélectivité de ce métabolite envers les phosphodiestérases est similaire à celui du sildénafil; in vitro, sa puissance d’ inhibition vis à vis de la PDE5 est environ la moitié de celle de la molécule mère.
The N-desmethyl metabolite is further metabolised, with a terminal half-life of approximately 4 h.
Ce métabolite N-déméthylé est ensuite lui-même métabolisé avec une demi-vie d’ élimination terminale d’ environ 4 heures.
In patients with pulmonary arterial hypertension, plasma concentrations of N-desmethyl metabolite are approximately 72% those of sildenafil after 20 mg three times a day dosing (translating into a 36% contribution to sildenafil’ s pharmacological effects).
Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations plasmatiques du métabolite N-déméthylé représentent approximativement 72% de celles du sildénafil après une administration de doses de 20 mg trois fois par jour (traduisant une contribution de 36% aux effets pharmacologiques du sildénafil).
The subsequent effect on efficacy is unknown.
L’ effet ultérieur sur l’ efficacité n’ est pas connu.
The total body clearance of sildenafil is 41 l/ h with a resultant terminal phase half-life of 3-5 h.
Le coefficient d’ épuration total du sildénafil est de 41 l/ h avec une demi-vie d’ élimination terminale qui en résulte de 3 à 5 heures.
After either oral or intravenous administration, sildenafil is excreted as metabolites predominantly in the faeces (approximately 80% of administered oral dose) and to a lesser extent in the urine (approximately 13% of administered oral dose).
Après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est éliminé sous forme de métabolites, principalement dans les fèces (environ 80% de la dose orale administrée) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13% de la dose orale administrée).
Pharmacokinetics in special patient groups Elderly:
Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers:
Healthy elderly volunteers (65 years or over) had a reduced clearance of sildenafil, resulting in approximately 90% higher plasma concentrations of sildenafil and the active N-desmethyl metabolite compared to those seen in healthy younger volunteers (18-45 years).
Chez des volontaires sains âgés (65 ans ou plus), la clairance du sildénafil était diminuée entraînant des concentrations plasmatiques de sildénafil et de son métabolite N-déméthylé supérieures d’ environ 90% à celles observées chez des volontaires sains plus jeunes (âgés de 18 à 45 ans).
Due to age-differences in plasma protein binding, the corresponding increase in free sildenafil plasma concentration was approximately 40%.
En raison de différences liées à l’ âge en matière de liaison aux protéines plasmatiques, l’ augmentation correspondante des concentrations plasmatiques libres de sildénafil était d’ environ 40%.
Renal insufficiency:
Insuffisants rénaux:
In volunteers with mild to moderate renal impairment (creatinine clearance = 30-80 ml/ min), the pharmacokinetics of sildenafil were not altered after receiving a 50 mg single oral dose.
Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30 à 80 ml/ min), le profil pharmacocinétique du sildénafil n’ était pas modifié après une administration unique de 50 mg par voie orale.
In volunteers with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min), sildenafil clearance was reduced, resulting in mean increases in AUC and Cmax of 100% and 88% respectively compared to age- matched volunteers with no renal impairment.
Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/ min), la clairance du sildénafil était diminuée, ce qui entraînait des augmentations moyennes de l’ ASC et de la C max de 100% et 88% respectivement par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisance rénale.
In addition, N-desmethyl metabolite AUC and Cmax values were significantly increased 200% and 79% respectively in subjects with severe renal impairment compared to subjects with normal renal function.
De plus, l’ ASC et la Cmax du métabolite N-déméthylé étaient significativement augmentées, respectivement de 200% et 79% chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale.
Hepatic insufficiency:
Insuffisants hépatiques:
12 In volunteers with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh class A and B) sildenafil clearance was reduced, resulting in increases in AUC (85%) and Cmax (47%) compared to age-matched volunteers with no hepatic impairment.
Chez des volontaires présentant une cirrhose hépatique légère à modérée (Classes Child-Pugh A et B), la clairance du sildénafil était diminuée, entraînant une augmentation de l’ ASC (85%) et de la C max (47%) par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisance hépatique.
In addition, N-desmethyl metabolite AUC and Cmax values were significantly increased by 154% and 87%, respectively in cirrhotic subjects compared to subjects with normal hepatic function.
De plus, les valeurs de l’ ASC et de la Cmax du métabolite N-déméthylé étaient significativement augmentées de 154% et 87% respectivement chez les sujets cirrhotiques par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale.
The pharmacokinetics of sildenafil in patients with severely impaired hepatic function have not been studied.
Les caractéristiques pharmacocinétiques du sildénafil n’ ont pas été étudiées chez les insuffisants hépatiques sévères.
Population pharmacokinetics:
Pharmacocinétique de population:
In patients with pulmonary arterial hypertension, the average steady state concentrations were 20 – 50% higher over the investigated dose range of 20– 80 mg three times a day compared to healthy volunteers.
Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations moyennes à l’ état d’ équilibre étaient de 20 à 50% plus élevées que celles des volontaires sains sur l’ échelle de doses étudiée de 20 à 80 mg trois fois par jour.
There was a doubling of the Cmin compared to healthy volunteers.
Un doublement de la Cmin a été observé par rapport aux volontaires sains.
Both findings suggest a lower clearance and/ or a higher oral bioavailability of sildenafil in patients with pulmonary arterial hypertension compared to healthy volunteers.
Ces deux observations suggèrent une clairance inférieure et/ ou une biodisponibilité orale supérieure du sildénafil chez les patients atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire par rapport aux volontaires sains.
Non-clinical data revealed no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity and carcinogenic potential, fertility and embryonal/ foetal development.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse, fertilité et développement embryo/ fœ tal n’ ont pas révélé de risque particulier pour l’ homme.
In pups of rats which were pre- and postnatally treated with 60 mg/ kg sildenafil, a decreased litter size, a lower pup weight on day 1 and a decreased 4-day survival were seen at exposures which were approximately fifty times the expected human exposure at 20 mg three times a day.
Chez des nouveau-nés de rats traités avant et après la naissance par 60mg/ kg de sildénafil, une diminution de la taille de la portée, du poids du nouveau-né au jour 1 et de la survie à 4 jours a été constatée à des expositions de l’ ordre de 50 fois l’ exposition attendue chez l’ homme pour une dose de 20 mg trois fois par jour.
These effects were observed at exposures considered sufficiently in excess of the maximum human exposure indicating little relevance to clinical use.
Ces effets ont été observés à des expositions largement supérieures à l’ exposition maximale lors de l’ administration chez l’ homme pour leur accorder une valeur prédictive pour l’ utilisation en pratique clinique.
Tablet core: microcrystalline cellulose calcium hydrogen phosphate (anhydrous) croscarmellose sodium magnesium stearate
Comprimé nu: cellulose microcristalline hydrogénophosphate de calcium (anhydre) croscarmellose sodique stéarate de magnésium
Film coat: hypromellose titanium dioxide (E171) lactose monohydrate glycerol triacetate
Pelliculage: hypromellose dioxyde de titane (E171) lactose monohydraté triacétate de glycérol
PVC/ Aluminium blisters of 90 tablets (15 tablets per blister strip) in a carton.
90 comprimés sous plaquettes thermoformées en PVC/ Aluminium (15 comprimés par plaquettes) dans une boîte.
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, United Kingdom.
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, United Kingdom.
28 October 2005
28 octobre 2005