qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
ra As an adjunct to diet and exercise for the treatment of obese patients (BMI ≥ 30 kg/ m2), or overweight ge patients (BMI > 27 kg/ m2) with associated risk factor(s), such as type 2 diabetes or dyslipidaemia (see section 5.1). on
au 4.1 Indications thérapeutiques lus Traitement des patients obèses (IMC ≥ 30 kg/ m2), ou en surpoids (IMC > 27 kg/ m2) avec facteurs de risque associés, tels que diabète de type 2 ou dyslipidémie (voir rubrique 5.1), en association au tp régime et à l’ activité physique. 'es
4.2 Posology and method of administration ol tn
4.2 Posologie et mode d’ administration
In adults, the recommended dosage is one 20 mg tablet daily to be taken in the morning before breakfast. uc
Chez l’ adulte, la posologie recommandée est de 1 comprimé à 20 mg par jour, à prendre le matin avant tn
The treatment should be introduced with a mildly reduced calorie diet. d ro
Le traitement doit être instauré avec un régime modérément hypocalorique.
The safety and efficacy of rimonabant have not been evaluated beyond 2 years. lp
L’ efficacité et la tolérance de rimonabant n’ ont pas été évaluées au-delà de 2 ans. m ica
• Special Populations ina
Populations spéciales
Elderly:
Sujets âgés: éd
Me
ZIMULTI doit être utilisé avec prudence chez les sujets âgés de plus de 75 ans (voir rubrique 4.4). m
Patients with hepatic insufficiency:
Insuffisance hépatique:
No dosage adjustment is required for patients with mild or moderate hepatic impairment.
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance Ce
ZIMULTI should be used with caution in patients with moderate hepatic impairment.
ZIMULTI doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant u ne insuffisance hépatique modérée.
ZIMULTI should not be used in patients with severe hepatic impairment (see section 4.4 and 5.2).
ZIMULTI ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
ZIMULTI should not be used in patients with severe renal impairment (see section 4.4 and 5.2).
ZIMULTI ne doit pas être utilisé en cas d’insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
ZIMULTI is not recommended for use in children below age 18 due to a lack of data on efficacy and safety.
En l’absence de données d’efficacité et de tolérance, l’utilisation de ZIMULTI n’est pas recommandée chez les enfants et en dessous de 18 ans.
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients Lactation.
Allaitement.
Ongoing major depressive illness and/ or ongoing antidepressive treatment (see section 4.4)
Dépression caractérisée en cours et/ou patients traités par antidépresseurs (voir rubrique 4.4).
• Depressive disorders Depressive disorders or mood alterations with depressive symptoms have been reported in up to 10%, and suicidal ideation in up to 1%, of patients receiving rimonabant (see section 4.8).
• Troubles dépressifs Jusqu’à 10% des patients traités par rimonabant ont présenté des troubles dépressifs ou des troubles de l’humeur avec symptomes dépressifs et jusqu’à 1% ont présenté des idées suicidaires (voir rubrique 4.8).
In patients with current suicidal ideations and/ or with a history of suicidal ideation and depressive disorder rimonabant should not be used unless the benefits of treatment are considered to outweigh these risks in an individual patient.
Le rimonabant ne doit pas être util isé chez des patients présentant des idées suicidaires et/ou des antécédents d’idées suicidaires ou de troub les dépressifs, sauf si, chez ces patients, le bénéfice attendu
(See section 4.3 and 4.8). Obesity is a condition that can be associated with depressive disorders.
isé l’emporte sur le risque (voir rubriques 4.3 et 4.8).
Depressive disorders can be associated with an increased risk of suicidal
L’obésité est une maladie pouvant être associée à des troubles dépressifs.
ise The prescriber should carefully investigate if the patient has had a depressive disorder in the past in
Ceux-ci peuvent être associés à une augmentation du risque d’idées suicidaires, d’auto agression et de suicide.
or order to evaluate the potential risks with rimonabant treatment.
tor Le prescripteur doit rechercher avec attention des antécédents de troubles dépressifs chez le patient afin d’évaluer les risques potentiels d’un traitement par rimonabant.
In postmarketing experience, more than half of the patients who develop such reactions appear to do
Si une dépression est 'es
ra so within 1 month of starting treatment, approximately 80% appear to do so within 3 months.
diagnostiquée sous rimonabant, le traitement doit être arrêté.
The patient should be monitored and treated appropriately. on
Le patient doit être suivi et traité de façon adaptée. tn
Patients, especially those with a history of depressive disorders/ mood alterations, (and relatives or ol
Les patients, particulièrement ceux présentant des antécédents de troubles dépressifs/troubles de l’humeur (et leur entourage) doivent être alertés de la nécessité de surveiller l’apparition de tels en
other relevant persons) should be alerted about the need to monitor for the emergence of such tn
symptômes et de consulter immédiatement leur médecin si de tels symptômes apparaissent.
symptoms and to seek medical advice immediately if these occur. uc
• Autres affections psychiatriques m
• Other psychiatric conditions Therapy with rimonabant is not recommended in patients with uncontrolled psychiatric illness. d
Le traitement par rimonabant n’est pas recommandé chez les patients présentant une maladie ica
If psychiatric illness is diagnosed during rimonabant therapy, treatment must be stopped. ro
Si une maladie psychiatrique est diagnostiquée pendant le traitement par rimonabant, celui-ci doit être arrêté. éd
Rimonabant has not been studied in patients being treated for epilepsy.
• Convulsions Le rimonabant n’a pas été étudié chez les patients traités pour épilepsie.
In clinical trials no difference ina
Dans les essais cliniques, m
in the incidence of seizures was seen in patients receiving rimonabant or placebo.
aucune différence d’incidence des convulsions n’a été observée entre les patients recevant du rimonabant et les patients recevant le placebo.
Rimonabant, however, should be used with caution in these patients, see also section 5.3. dic
Ce
• Hepatic impairment Rimonabant is metabolised by the liver, thus caution is advised in patients with moderate hepatic Me
• Insuffisance hépatique Le rimonabant étant métabolisé par le foie, il doit être utilisé avec prudence en cas d’insuffisance hépatique modérée.
The pharmacokinetics and safety of rimonabant have not been studied in patients with severe hepatic impairment; its use in these patients is not recommended.
La pharmacocinétique et la tolérance de rimonabant n’ont pas été étudiées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère; son utilisation chez ces patients n’est pas recommandée.
Rimonabant should not be used in patients with severe renal impairment (see section 4.2 and 5.2).
Le rimonabant ne doit pas être utilisé en cas d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2 et 5.2).
• Elderly The efficacy and safety of rimonabant treatment in patients over 75 years of age has not sufficiently been established.
3 • Sujets âgés L’efficacité et la tolérance d’un traitement par rimonabant chez les patients de plus de 75 ans n’ont pas été suffisamment établies.
Rimonabant should be used with caution in this population (see section 5.2).
Le rimonabant doit être utilisé avec prudence dans cette population (voir rubrique 5.2).
3 • Race The clinical effect (weight loss) of rimonabant in Black patients was lower than in Caucasians.
• Ethnie L’effet clinique du rimonabant sur la réduction de poids a été moindre chez les sujets de peau noire que chez les sujets caucasiens.
This could be caused by a higher rimonabant clearance than in Caucasians resulting in a lower exposure (see section 5.2).
Ceci pourrait être dû à une clairance plus élevée que chez les sujets caucasiens, entraînant une exposition moindre (voir rubrique 5.2).
• Diabetic patients
Une surveillance de la
Due to the effect of rimonabant on the blood glucose level, when rimonabant is administered in diabetic patients, hypoglyceamia can occur (see section 4.8).
isé glycémie est recommandée chez ces patients.
Monitoring of blood glucose level is recommended in these patients.
• Interactions médicamenteuses
• Drug Interaction Rimonabant should be used with caution in combination with potent CYP3A4 inhibitors (e. g. ketoconazole, itraconazole, ritonavir, telithromycin, clarithromycin, nefazodone)(see section 4.5).
tor Le rimonabant doit être utilisé avec prudence en association aux inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, ritonavir, télithromycine, clarithromycine, nefazodone) (voir
d ise • Lactose Since ZIMULTI tablets contain lactose, patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption, should not take this
• Lactose lus En raison de la présence de lactose dans les comprimés de ZIMULTI, les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que: intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament. tp
uth Patients should be instructed not to increase their dose of ZIMULTI.
Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas augmenter la dose de ZIMULTI. 'es
ra Patients who had a cardiovascular event (myocardial infarction, stroke, etc.) less than 6 months ago were excluded in the studies for rimonabant. ge 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction on ol
Les patients ayant un antécédent d’événement cardiovasculaire (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, etc.) de moins de 6 mois étaient exclus des études cliniques menées avec le tn
Rimonabant is metabolized by both CYP3A and amidohydrolase (predominantly hepatic) pathways in vitro.
Le rimonabant est métabolisé à la fois par le CYP3A et l’amidohydrolase (principalement hépatique) in vitro.
Concomitant administration of CYP3A4 inhibitors will lead to increased exposure of tn
L’association concomitante aux inhibiteurs du CYP3A4 conduira à une augmentation de ica
rimonabant.
l’exposition au rimonabant.
Concomitant administration of CYP3A4 inducers is expected to reduce the exposure of rimonabant. uc
L’association concomitante aux inducteurs du CYP3A4 est susceptible de diminuer l’exposition au rimonabant. éd
Potential for other medicinal products to affect rimonabant: d
Effets possibles d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du rimonabant:
Concomitant administration of ketoconazole (a potent CYP3A4 inhibitor) increased rimonabant AUC ro
L’administration concomitante de kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) a augmenté de m
by 104% (95% prediction interval:
104% (IC 95%:
Caution is advised during concomitant use of ZIMULTI and potent lp
La prudence est recommandée pour Ce
CYP3A4 inhibitors (e. g. ketoconazole, itraconazole, ritonavir, telithromycin, clarithromycin, ina
l’utilisation concomitante de ZIMULTI avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, ritonavir, télithromycine, clarithromycine, nefazodone).
Although concomitant administration of CYP3A4 inducers (e. g. rifampicin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, St John’ s wort) has not been studied, it is expected that concomitant administration of dic
Bien que l’administration simultanée avec des inducteurs du CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine, millepertuis) n’ait pas été étudiée, l’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 est susceptible de réduire les concentrations plasmatiques du rimonabant et peut conduire à une diminution de l’efficacité.
Concomitant administration of orlistat, ethanol or lorazepam had no significant effect on the plasma levels of rimonabant.
L’administration concomitante d’orlistat, d’éthanol ou de lorazépam n’a pas entraîné de modification significative des taux plasmatiques du rimonabant.
Potential for rimonabant to affect other medicinal products:
4 Effets possibles du rimonabant sur la pharmacocinétique d’autres médicaments:
However, in vitro, rimonabant had a mild inhibitory effect on CYP2C8.
Cependant, in vitro, le rimonabant a un léger effet inhibiteur sur le CYP2C8.
This was confirmed clinically with specific probe studies using midazolam (CYP 3A4 substrate) and warfarin (CYP 2C9 substrate) and digoxin (a P-gp substrate).
Ceci a été confirmé cliniquement par des études spécifiques utilisant le midazolam (substrat du CYP3A4), la warfarine (substrat du CYP2C9) et la digoxine (substrat de la P-gp).
The steady-state pharmacokinetics of an ethinyl estradiol/ levonorgestrel combination oral contraceptive were not significantly altered by concomitant administration of rimonabant.
La pharmacocinétique à l’état d’équilibre de l’association contraceptive éthinylestradiol/lévonorgestrel (voie orale) n’a pas été significativement modifiée par l’administration concomitante de rimonabant.
Animal data are inconclusive but suggest possible deleterious effects on embryonal/ foetal development (see section 5.3).
isé sont pas concluantes mais suggèrent de possibles effets délétères sur le développement embryonnaire ou fœtal (voir rubrique 5.3).
Patients should notify their physician if they become pregnant during treatment with ZIMULTI.
Les patientes doivent signaler à leur médecin la survenue
It is not known if rimonabant is excreted in human milk.
tor d’une grossesse durant le traitement par ZIMULTI.
ZIMULTI is contraindicated during breast-feeding (see section 4.3).
Le
4.7 Effects on ability to drive and use machines
au passage du rimonabant dans le lait maternel n’est pas connu.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
lus 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines tp Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Cognitive investigations in clinical pharmacology studies demonstrated that rimonabant is devoid of
Les analyses cognitives dans les études cliniques de pharmacologie ont montré que rimonabant est 'es
d any significant cognitive or sedative effect.
dépourvu de tout effet sédatif ou cognitif.
ise 4.8 Undesirable effects
4.8 Effets indésirables tn
or uth ZIMULTI 20 mg has been evaluated for safety in approximately 2500 patients enrolled in studies that examined the metabolic and weight loss effects in overweight and obese patients and in approximately 3800 patients in other indications.
La tolérance de ZIMULTI 20 mg a été évaluée chez environ 2500 patients obèses ou en surpoids en
ra adverse reactions was 15.7% for patients receiving rimonabant.
recrutés dans les études ayant évalué les effets métaboliques et la réduction de poids, et chez environ 3800 patients dans d’autres indications.
The most common adverse reactions resulting in discontinuation were: nausea, mood alteration with depressive symptoms, depressive ge disorders, anxiety and dizziness. on
Les effets m
Depressive disorders were reported in 3.2% of obese patients, or overweight patients with associated risk factor(s) treated with rimonabant 20 mg.
indésirables les plus fréquents ayant conduit à un arrêt prématuré sont: nausée, troubles de l’humeur ica
resulted in recovery in all cases either after corrective treatment or discontinuation of rimonabant and did not exhibit any differentiating characteristics compared to cases reported in the control groups. tn uc
avec symptômes dépressifs, troubles dépressifs, anxiété et sensations vertigineuses.
The following table (table 1) shows all treatment-emergent adverse reactions from placebo-controlled studies in patients treated for weight loss and related metabolic disorders when these incidences were d
Des troubles dépressifs ont été rapportés chez 3,2% des patients obèses ou en surpoids avec facteur(s) éd
statistically significantly greater than the corresponding placebo rate (for events ≥ 1%) or considered ro
Ces troubles étaient habituellement légers ou modérés et réversibles dans tous les cas soit après traitement correctif soit à l’arrêt du traitement par m
clinically relevant (for events < 1%). lp
Ce
Very common (≥ 10%); Common (≥ 1, < 10%); Uncommon (≥ 0.1, < 1%); Rare (≥ 0.01, < 0.1%); Very ina
Le tableau suivant (tableau 1) montre tous les effets indésirables apparus sous traitement dans les études réalisées chez les patients traités pour excès de poids et anomalies métaboliques associées, lorsque leur incidence était significativement supérieure à celle observée dans le groupe placebo (pour les incidences ≥ 1%) ou lorsqu’ils étaient considérés comme cliniquement pertinents (pour les incidences < 1%).
rare (< 0.01%), Not known (cannot be estimated from the available data). dic
Classification des effets indésirables selon les fréquences attendues:
Me
Très fréquent (≥ 10%); fréquent (≥ 1%, < 10%); peu fréquent (≥ 0,1%, < 1%); rare (≥ 0,01%, < 0,1%); très rare (< 0,01%), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
5 Table 1:
5 Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
System Organ Class
Système Organe Infections et
Very common
Très fréquent Infection des
Infections infestations Metabolism and
infestations
and Upper respiratory Gastroenteritis tract infection
voies aériennes hautes
Hypoglycaemia*
Gastro-entérite
Psychiatric disorders
Hypoglycémie*
Depressive disorders
Affections psychiatriques
Panic symptoms Anger
Troubles dépressifs Troubles de
Hallucinations
Attaques de panique Colère
Mood alterations Dysphoria
Hallucination s
with depressive symptoms Anxiety Irritability
l’humeur avec symptômes
Emotional disorder Suicidal ideation Aggressiveness
Dysphorie Troubles émotionnels
d ise
tor
Nervousness Sleep disorders Insomnia
dépressifs Anxiété Irritabilité
Aggressive behaviour
Idées suicidaires Agressivité Comportement agressif
or Parasomnias
Pertes de mémoire
uth Nervous system disorders
système nerveux
Memory loss Dizziness Hypoaesthesia Sciatica
Sensations vertigineuses 'es
Lethargy Tremor
Léthargie Tremblements
Paresthesia ge
Hypoesthésie Sciatique tn
ra
Paresthésie Affections vasculaires
Vascular disorders Respiratory,
Bouffées de chaleur
Hot flush on
en
thoracic and
Affections respiratoires,
ol
m
Hiccups
Hoquet
mediastinal disorders tn
thoraciques et médiastinales ica
Nausea
Nausée éd
Diarrhoea Vomiting
Diarrhée Vomissements
Skin and subcutaneous tissue
Affections de la peau et du tissu sous
Pruritus Hyperhidrosis
Prurit Hyperhydrose
Night sweats
Sueurs nocturnes
disorders ro
cutané Affections musculo- Ce
Musculoskeletal
squelettiques et systémiques
lp
Tendinite Crampes musculaires Spasmes musculaires
Tendonitis
Troubles généraux
and Muscle cramp connective
Asthénie/fatigue Rhume
ina
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Muscle spasms
Chute Contusion Entorse
tissue disorders General disorders
*fréquence basée uniquement sur les cas rapportés chez les patients diabétiques obèses ou en surpoids.
dic
6 Dans les études cliniques réalisées dans d’autres indications, les autres effets indésirables suivants ont été fréquemment rapportés:
Asthenia/ fatigue Influenza
- infections: sinusite
Injury, Poisoning and procedural Me
- désordres métaboliques et nutritionnels: anorexie, diminution de l’appétit
Fall Contusion
- troubles digestifs: dyspepsie, bouche sèche.
complications
- Affections psychiatriques: troubles psychotiques comprenant hallucinations, délires et
Joint sprain
paranoïa.
*frequency is based only on reports in obese or overweight diabetic patients.
- Affections de la peau et du tissus sous-cutané: rash.
In clinical studies for other indications, the following additional adverse reactions were commonly reported: − infections and infestations: sinusitis − metabolism and nutrition disorders: anorexia, decreased appetite, − gastrointestinal disorders: stomach discomfort, dry mouth.
- Affections du système nerveux: convulsions, troubles de l’attention, céphalées.
6 Post-Marketing In addition the following adverse reactions were reported during postmarketing (frequency not known): − Psychiatric disorder: psychotic disorders including hallucinations, delusion and paranoia. − Skin and subcutaneous tissue disorders: rash. − Nervous disorders: convulsions, disturbance in attention, headache. − gastrointestinal disorders: abdominal pain.
- Affections gastro-intestinales: douleurs abdominales
Laboratory adverse events ZIMULTI has not been shown to alter laboratory test values.
tor Effets indésirables sur les paramètres biologiques Il n’a pas été montré de modification des paramètres biologiques sous ZIMULTI.
4.9 Overdose
au 4.9 Surdosage
Experience with rimonabant in overdosage is limited.
lus Les données liées au surdosage avec rimonabant sont limitées.
In a single-dose tolerability study, doses up to
Dans une étude de tolérance réalisée en dose unique, seuls des symptômes mineurs ont été rapportés avec des doses allant jusqu’à 300 mg administrées à un nombre limité de sujets.
ise included headache, euphoria, fatigue and insomnia.
Il s’agissait de céphalées, euphorie, fatigue et insomnie.
The pharmacokinetic profile demonstrates that a plateau in exposures is reached at 180 mg.
Le tp profil pharmacocinétique montre que l’exposition atteint un plateau à la dose de 180 mg.
Treatment should consist of
Il n’existe aucun antidote spécifique du rimonabant; des mesures appropriées de prise en charge doivent donc 'es
or the general measures employed in the management of overdoses, such as keeping airways
être prises en cas de surdosage.
uth unobstructed, monitoring cardiovascular function and general symptomatic and supportive measures.
Le traitement doit faire appel aux mesures générales utilisées en cas de surdosage, telles que surveillance de l’absence d’obstruction des voies aériennes, surveillance des fonctions cardiovasculaires et mesures symptomatiques et de soutien générales. tn en
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES ra ge 5.1 Pharmacodynamic properties on
5.1 Propriétés pharmacodynamiques m ica
Anti obesity agent ol
Agent anti-obésité Code ATC:
A08AX01 tn
A08AX01 éd
Rimonabant is a selective cannabinoid-1 receptor (CB1) antagonist that inhibits the pharmacological effects of cannabinoid agonists in vitro and in vivo. uc
Le rimonabant est un antagoniste sélectif du récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1) qui inhibe les effets pharmacologiques des agonistes cannabinoïdes in vitro et in vivo. m
The endocannabinoid system is a physiological system present in brain and peripheral tissues (including adipocytes) that affects energy balance, glucose and lipid metabolism and body weight, and d
Le système endocannabinoïde est un système physiologique présent dans le cerveau et les tissus périphériques (notamment les adipocytes) qui agit sur l’équilibre énergétique, le métabolisme du glucose et des lipides et le poids corporel, et qui module au niveau des neurones du système Ce
in neurons of the mesolimbic system modulates the intake of highly palatable, sweet or fatty foods. ro
mésolimbique la prise d’aliments hautement appétitifs, sucrés ou gras.
Clinical study results lp ina
Résultats des études cliniques
The patients dic
Effet sur le poids Au total, plus de 6800 patients ont été inclus dans les études cliniques de phase 2 et de phase 3.
included in the phase 3 trials followed a restrictive diet during the trial prescribed by a dietician and they were advised to increase their physical activity.
Les patients inclus dans les essais de phase 3 suivaient durant l’essai un régime hypocalorique prescrit par un diététicien et étaient encouragés à augmenter leur activité physique.
Patients had a BMI ≥ 30 kg/ m² or BMI > 27 kg/ m² Me
Les patients avaient à l’inclusion un IMC ≥ 30 kg/m2 ou un IMC > 27 kg/m2 avec hypertension et/ou dyslipidémie.
Approximately 80% of the population were women, 87% Caucasian and 9% Black.
Environ 80% de la population étaient des femmes, 87% des sujets caucasiens et 9% des sujets noirs.
Experience in patients over 75 years and Orientals/ Asians was limited.
L’expérience chez les patients âgés de plus de 75 ans et chez les patients asiatiques ou orientaux est limitée.
Significant mean weight reductions from baseline to one year for ZIMULTI 20 mg versus placebo were demonstrated in three studies conducted in non-diabetic patients.
7 Une diminution significative du poids par rapport à la valeur initiale a été démontrée à un an avec ZIMULTI 20 mg, versus placebo, dans les trois études réalisées chez les patients non diabétiques.
A mean weight loss of 6.5 kg from baseline to one year was shown for ZIMULTI 20 mg versus a mean weight loss of 1.6 kg for placebo (Difference -4.9 kg CI95% -5.3; -4.4, p < 0.001).
La réduction de poids moyenne observée à un an avec ZIMULTI 20 mg était de 6,5 kg par rapport à la valeur initiale, comparativement à 1,6 kg dans le groupe placebo (Différence: -4,9 kg; IC95%: -5,3; - 4,4; p < 0,001).
The percentage of patients who lost 5% and 10% of their baseline body weight after 1 year of treatment are given in table 2:
Les pourcentages des patients ayant perdu plus de 5% ou plus de 10% de leur poids par rapport à sa valeur initiale après un an de traitement sont donnés dans le tableau 2:
Placebo ZIMULTI 20 mg
Etudes chez les patients non diabétiques ZIMULTI Placebo 20 mg
ZIMULTI 20 mg
Etude chez les patients diabétiques ZIMULTI Placebo 20 mg
nITT
nITT Poids valeur
Weight at baseline (kg)
tor
101
initiale (kg) Sujets avec
Subjects with a 5% weight reduction
réduction de poids > 5% Différence
Difference (CI 95%)
(IC 95%) Sujets avec
31.1% (28%; 34%)
34%)
27.0%
7,8%
d Difference (CI 95%) 19.2% (17%; 22%)
19,2% (17%;
ise or Most of the observed weight reduction was obtained within the first nine months of treatment.
La majeure partie de la réduction de poids observée a été obtenue dans les 9 premiers mois de traitement.
uth ZIMULTI 20 mg was effective in maintaining weight loss up to two years.
ZIMULTI 20 mg a été efficace pour le maintien de la réduction de poids jusqu’à deux ans.
Weight loss at two years was 5.1 kg for patients who received ZIMULTI 20 mg and 1.2 kg for placebo (Difference -3.8 kg; CI95% -4.4, -3.3; p < 0.001).
La réduction de poids moyenne observée à deux ans avec ZIMULTI 20 mg par rapport à la valeur en
ra Rimonabant 20 mg reduced the risk of weight regain.
Le rimonabant 20 mg a réduit le risque de reprise de poids.
Patients who received ZIMULTI 20 mg for one ge year were re-randomized to ZIMULTI 20 mg or placebo.
20 mg pendant un an ont été re-randomisés pour recevoir ZIMULTI 20 mg ou un placebo.
At two years, patients continuing on rimonabant had a mean total weight loss of 7.5 kg over 2 years whereas patients re-randomized to on
A 2 ans, les patients ayant continué sous rimonabant avaient en moyenne une réduction de poids totale de 7,5 kg éd
placebo group during the second year had a mean total weight loss of 3.1 kg over 2 years.
alors que les patients re-randomisés pour recevoir du placebo pendant la deuxième année avaient en moyenne une réduction de poids totale de 3,1 kg sur 2 ans.
At two years, the difference in total weight loss between ZIMULTI and placebo was -4.2 kg (CI95% -5.0; -3.4, ol
A deux ans, la différence sur la réduction de poids totale entre le groupe ZIMULTI et le groupe placebo était de -4,2 kg (IC 95%: -5,0; -3,4; m
p < 0.001). tn
Ce
Treatment with rimonabant was associated with significant reductions in waist circumference, a uc
Le traitement par rimonabant a été associé à une réduction significative du périmètre abdominal, marqueur reconnu du tissu adipeux viscéral.
In the limited number ro
Les effets sur le poids corporel étaient concordants chez l’homme et chez la femme.
of Black patients weight loss was less pronounced (mean difference to placebo -2.9 kg).
Sur le nombre limité des sujets noirs, la réduction de poids était moins prononcée (différence moyenne par rapport au placebo: -2,9 kg).
No conclusions can be drawn with regard to effects in patients over 75 years or in Asian/ Oriental patients lp
Aucune conclusion ne peut être tirée pour ce qui concerne les effets chez les patients de plus de 75 ans ou les patients asiatiques ou orientaux, en raison du faible nombre de ces patients.
Weight management and additional risk factors In the non-diabetic studies including a mixed population of subjects with/ without (treated) dic
8 Effet sur le poids et les autres facteurs de risque Dans les études réalisées chez les patients non diabétiques incluant une population de sujets avec ou sans dyslipidémie (traitée), il a été observé (à un an) une augmentation du HDL-C, et une diminution des triglycérides.
For HDL-C an average increase of 16.4% was seen under rimonabant 20 mg (baseline HDL-C 1.24 Me
Pour le HDL-C, une augmentation moyenne de 16,4% a été observée sous rimonabant 20 mg (valeur initiale 1,24 mmol/l) par rapport à une augmentation de 8,9% dans le groupe placebo (valeur initiale 1,21 mmol/l).
mmol/ l) compared to an increase of 8.9% for placebo (baseline HDL-C 1.21 mmol/ l).
Cette différence était statistiquement significative (Différence:
The difference was statistically significant (Difference 7.9% CI95% 6.6%; 9.2%, p < 0.001).
6,6%; 9,2%; p < 0,001).
For the triglycerides an average decrease of 6.9% was seen under rimonabant 20 mg (baseline TG 1.62 mmol/ l) compared to an increase of 5.8% for placebo (baseline TG 1.65 mmol/ l).
Pour les triglycérides, une diminution moyenne de 6,9% a été observée sous rimonabant 20 mg (valeur initiale 1,62 mmol/l) par rapport à une augmentation de 5,8% dans le groupe placebo (valeur initiale 1,65 mmol/l).
It is estimated that approximately half of the observed improvement in HDL-C and triglycerides in patients who received rimonabant 20 mg was beyond that expected from weight loss alone.
On estime qu’environ la moitié de l’amélioration du HDL-C et des triglycérides observée chez les patients recevant rimonabant 20 mg était indépendante de la seule réduction de poids.
Generally ZIMULTI 20 mg had no significant effect on Total-C or LDL-C levels.
De manière générale, ZIMULTI 20 mg n’a pas eu d’effet significatif sur les taux de cholestérol total ou du LDL-C.
In the trial in type 2 diabetic patients (RIO-Diabetes) who were overweight or obese treated with metformin or sulfonylurea improvements in HbA1c and body weight were observed.
isé Dans l’étude réalisée chez les patients diabétiques de type 2 (RIO Diabetes), en surpoids ou obèses, traités par metformine ou un sulfamide hypoglycémiant, on a observé une amélioration de l’HbA1c et
The absolute change in HbA1c at one year was -0.6 for rimonabant 20 mg (baseline 7.3%) and +0.1 on placebo (baseline 7.2%).
La valeur absolue de l’évolution de l’HbA1c à un an était de -0,6 sous rimonabant 20 mg (valeur initiale:
8 At one year a mean weight loss of 5.3 kg was shown for ZIMULTI 20 mg versus a loss on placebo of 1.4 kg (Difference – 3.9 kg CI95% -4.6; -3.3 p < 0.001).
[-4,6;
In a second trial in treatment naïve type 2 diabetic obese patients (Serenade), the absolute change in HbA1c (with a baseline of 7.9% for both groups) at six months was -0.8 for rimonabant 20 mg and -0.3 under placebo (Difference -0.51 CI95% -0.78, -0.24 p < 0.001).
Dans une seconde étude réalisée chez des patients obèses diabétiques de type 2 naïfs de tout traitement tp antidiabétique (Serenade), la valeur absolue de l’évolution à 6 mois de l’HbA1c (valeur initiale 7,9% dans les deux groupes) était de -0,8 dans le groupe rimonabant 20 mg et - 0,3 dans le groupe placebo 'es
The percentage of patients reaching HbA1c < 7% was 51% in the rimonabant group and 35% in the placebo group.
Le pourcentage de patients atteignant une valeur d’HbA1c < 7% était de 51% dans le groupe rimonabant et 35% dans le groupe placebo.
The difference in mean body weight change between the 20 mg and placebo groups was 3.8 kg (CI95% -5.0, -2.6 p < 0.001).
La différence d’évolution moyenne du poids entre les groupes rimonabant 20 mg et placebo était de 3,8 kg (IC 9 5% [- tn
Changes in HDL-C and TG in this population were similar to that of the non-diabetic population.
la population non diabétique.
It is estimated that approximately half of the mean improvement in HbA1c in patients receiving rimonabant 20 mg was beyond that expected from weight loss alone.
On estime qu’environ la moitié de l’amélioration de l’HbA1c observée chez les patients recevant rimonabant 20 mg était indépendante de la seule réduction de poids. m
5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Propriétés pharmacocinétiques ica
d in proportion to dose above 20 mg.
L’AUC augmente proportionnellement moins que la dose pour les doses supérieures à 20 mg. éd
ise Absorption:
Absorption: m
or Rimonabant displays high in vitro permeability and is not a substrate of P-glycoprotein.
La perméabilité in vitro du rimonabant est élevée.
The absolute
Le rimonabant n’est pas un substrat de la P- glycoprotéine.
uth bioavailability of rimonabant has not been determined.
La biodisponibilité absolue du rimonabant n’a pas été déterminée.
Following multiple once-daily doses of 20 mg to healthy subjects in the fasted state, maximum plasma concentrations of rimonabant are achieved in approximately 2 hours with steady state plasma levels achieved within 13 days (Cmax = 196 ± 28.1
En doses répétées de 20 mg par jour administrées à jeun chez les sujets sains, la Cmax de rimonabant était atteinte en environ Ce
ra ng/ ml; Ctrough = 91.6 ± 14.1 ng/ ml; AUC0-24 = 2960 ± 268 ng. h/ ml).
deux heures, avec un état d’équilibre des taux plasmatiques atteint en 13 jours (Cmax = 196 ± 28,1 ng/ml; Cmin = 91,6 ± 14,1 ng/ml; AUC 0-24 = 2960 ± 268 ng.h/m l).
Steady state rimonabant exposures are 3.3-fold higher than those observed after the first dose.
A l’état d’équilibre, l’exposition au rimonabant était 3,3 fois plus élevée que celle observée après la première dose.
Population pharmacokinetic analysis ge demonstrated less fluctuation in peak to trough plasma concentration but no differences in steady state AUC as weight increases.
L’étude de pharmacocinétique de population a montré que lorsque le poids augmente, la fluctuation Cmax-Cmin diminue, mais qu’il n’existe pas de différence sur l’AUC à l’état d’équilibre.
As weight increases from 65 to 200 kg, Cmax is expected to decrease 24% on
Pour un passage de 65 à 200 kg de poids corporel, la diminution attendue de Cmax est de 24% et l’augmentation attendue de Cmin est de 5%.
Population pharmacokinetic ol
Le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre est plus long chez les patients obèses (25 jours), en raison d’un volume de distribution plus important chez ces patients.
analysis indicated that rimonabant pharmacokinetics are similar between healthy non-smoking subjects and patients who smoke. tn uc
L’étude de pharmacocinétique de population montre que la pharmacocinétique du rimonabant est similaire chez les sujets sains fumeurs et non-fumeurs.
Effect of food:
9 Effet de l’alimentation:
In ro
Chez les sujets sains, après administration de rimonabant avec un repas riche en graisse, la Cmax et l’AUC ont augmenté respectivement de 67% et 48% par rapport à l’administration à jeun.
clinical studies, ZIMULTI 20 mg was taken in the morning usually before breakfast. lp
Dans les études cliniques, ZIMULTI 20 mg a été administré le matin habituellement avant le petit-déjeuner.
The in vitro human plasma protein binding of rimonabant is high (> 99.9%) and non-saturable over a ina
In vitro, la liaison de rimonabant aux protéines plasmatiques est élevée (> 99,9%) et non saturable, sur une large étendue de concentrations.
The apparent peripheral volume of distribution of rimonabant appears to be related to body weight, with obese patients having a higher volume of distribution than normal-weight dic
Le volume de distribution périphérique apparent du rimonabant semble relié au poids corporel, les patients obèses ayant un volume de distribution plus important que les sujets de poids normal.
Rimonabant is metabolized by both CYP3A and amidohydrolase (predominantly hepatic) pathways in vitro.
Le rimonabant est métabol isé à la fois par le CYP3A et l’amidohydrolase (pr incipalement hépatique)
Rimonabant is mainly eliminated by metabolism and subsequent biliary excretion of metabolites.
tor Le rimonabant est principalement éliminé par métabolisation puis excrétion biliaire des métabolites.
Only an approximate 3% of the dose of rimonabant is eliminated in the urine, while approximately 86% of the dose is excreted in the faeces as unchanged drug and metabolites.
Chez les
In obese patients, the elimination half-life is longer (about 16 days) than in non-obese patients (about 9 days) due to a larger volume of distribution.
au patients obèses, la demi-vie d’élimination est plus longue (environ 16 jours) que chez les patients non obèses (environ 9 jours), en raison d’un volume de distribution plus important. lus Populations particulières:
In single- and repeat-dose studies, the Cmax and AUC of rimonabant were similar in healthy Japanese and Caucasian subjects, whereas elimination half-life was shorter in Japanese subjects (3-4 days) compared to Caucasian subjects (about 9 days).
les sujets japonais (3 à 4 jours) comparativement aux sujets caucasiens (environ 9 jours).
The difference in half-life was due to differences in peripheral volume of distribution as a consequence of lower weight in Japanese subjects.
La différence de demi-vie était due à la différence du volume de distribution périphérique, en raison du poids corporel plus faible des sujets japonais. tn
Black patients may have up to a 31% lower Cmax and a 43% lower AUC than patients of other races.
Les sujets noirs peuvent présenter une Cmax et une AUC plus basse respectivement de 31% et 43% que les sujets d’autres ethnies. en
The pharmacokinetics of rimonabant are similar in female and male patients.
La pharmacocinétique du rimonabant est similaire chez l’homme et chez la femme. m ica
Elderly patients have slightly higher exposure than young patients.
Les patients âgés ont une exposition légèrement supérieure à celle des patients jeunes.
Based on a population pharmacokinetic analysis (age range 18 - 81 years) a 75 year old patient is estimated to have a 21% higher Cmax and a 27% higher AUC than a 40 year old patient.
Selon une analyse de pharmacocinétique de population (entre 18 et 81 ans) on estime qu’un patient de 75 ans éd
Data are insufficient to draw conclusions
présente une Cmax et une AUC supérieures respectivement de 21% et 27% à celles d’un sujet de 40 ans. m
or regarding pharmacokinetics in moderate hepatic impairment.
Insuffisance hépatique:
Patients with severe hepatic impairment
L’exposition au rimonabant n’est pas modifiée par une insuffisance hépatique légère.
uth were not evaluated.
Les données sont Ce
Patients with renal impairment:
Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés.
ra The effect of renal function on the pharmacokinetics of rimonabant has not been studied specifically.
Les effets de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de rimonabant n’ont pas été étudiés spécifiquement.
Based on data from population pharmacokinetic studies, mild renal impairment do not seem to affect ge the pharmacokinetics of rimonabant.
Selon les données des études de pharmacocinétique de population, l’insuffisance rénale légère ne semble pas modifier la pharmacocinétique du rimonabant.
Limited data suggest an increased exposure in patients with moderate renal impairment (40% increase in AUC).
Des données limitées suggèrent que l’exposition est augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (augmentation de 40% de l’AUC).
There are no data in severe renal impairment. on
Il n’existe pas de données dans l’insuffisance rénale sévère.
5.3 Preclinical safety data ol
10 5.3 Données de sécurité préclinique
clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows: uc
Les effets indésirables non observés dans les études cliniques mais relevés chez l’animal à des niveaux d’exposition similaires à ceux des études cliniques et pouvant être pertinents en clinique sont les suivants:
Convulsions were observed sporadically in studies in rodents and macaques.
Des convulsions ont été observées sporadiquement dans les études chez le rongeur et le macaque.
No convulsions were observed in dogs during a 3 month study.
Aucune convulsion n’a été observée chez le chien dans une étude de 3 mois.
In some, but not all cases, initiation of convulsions appeared d
Dans certains cas, mais non dans tous, le déclenchement des convulsions semblait associé au stress lié aux conditions expérimentales telles que la manipulation des animaux.
rimonabant was found in one of two safety pharmacology studies.
Une activité pro-convulsivante du rimonabant a été retrouvée dans une des deux études de pharmacologie de sécurité.
No adverse effect of rimonabant treatment was observed on EEG patterns in rats. lp
Il n’a pas été observé d’effet délétère du traitement par rimonabant sur les tracés EEG chez le rat.
Increased incidence and/ or severity of clinical signs suggestive of increased tactile hyperesthesia were ina
Une augmentation de l’incidence et/ou de la sévérité des signes cliniques suggérant une augmentation
observed in rodent studies.
isé de l’hyperesthésie tactile a été observée dans les études réalisées chez le rongeur.
A direct effect of rimonabant cannot be ruled out. dic
Un effet direct du rimonabant ne peut être écarté.
Liver steatosis and a dose-related increase in centrilobular necrosis were observed in long-term studies in the rat.
tor Des stéatoses hépatiques et une augmentation dose-dépendante des nécroses centrolobulaires ont été observées sur les études long terme conduites chez le rat.
Me
au Dans les études standards de fertilité réalisées chez la rate (administration pendant les deux semaines
In standard fertility studies in female rats (dosing for 2 weeks prior to mating) there was abnormal oestrous cyclicity and a decrease in corpora lutea and fertility index at doses of rimonabant that induced maternal toxicity (30 and 60 mg/ kg/ day).
lus précédant l’accouplement) des anomalies du cycle ovarien, une diminution des corps lutéaux et de l’index de fertilité ont été observées aux doses de rimonabant induisant une toxicité maternelle (30 et 60 mg/kg/jour).
Following dosing for a longer treatment duration prior to mating (9 weeks) that permitted recovery from the initial effects of rimonabant, no adverse effects were seen on fertility or oestrous cyclicity.
Suite à une administration prolongée avant accouplement (9 semaines) qui a permis la tp disparition des effets initiaux du rimonabant, aucun effet délétère n’a été observé sur la fertilité et sur le cycle ovarien.
Regarding reproductive parameters, at 30 mg/ kg no differences were observed between treated animals and controls, at 60 mg/ kg effects were still observed (decreased number of corpora lutea, implantations, total and viable fetuses).
entre les animaux traités et les animaux contrôles, certains effets sont toujours observés à 60 mg/kg (diminution du nombre de corps lutéaux, des implantations totales et de la viabilité fœtale). tn
Sporadic malformations (anencephaly, micro-ophthalmia, widened brain ventricles and omphalocele) were observed in the rabbit embryofetal toxicity studies at doses resulting in exposures comparable with the clinical exposures.
Des malformations sporadiques (anencéphalie, micro-ophtalmie, dilatation des ventricules cérébraux et omphalocèle) ont été observées dans les études de toxicité foeto-embryonnaire réalisées chez le lapin, en
Although maternal toxicity was observed at these doses, a relation to treatment cannot be excluded.
à des doses permettant une exposition comparable à celle de l’usage clinique.
No treatment-related malformations were seen in the rat.
Aucune malformation liée au traitement n’a été observée chez le rat. m ica
10 Effects of rimonabant on pre- and post-natal development were assessed in the rat at doses up to 10 mg/ kg/ day.
Les effets du rimonabant sur le développement pré et post-natal ont été évalués chez le rat à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour.
There was a treatment related increase in pup mortality in the pre-weaning period.
Une augmentation, liée au traitement, de la mortalité des jeunes rats avant sevrage a été relevée.
The increased pup mortality might be attributable to a failure of the dam to nurse or ingestion of rimonabant in milk and/ or inhibition of the suckling reflex that is reported in the literature to be initiated in neonatal mice by endocannabinoid signalling via CB1 receptors.
à l’ingestion de rimonabant par le lait maternel, et/ou à l’inhibition du réflexe de succion, dont l’initiation chez les souriceaux nouveau-nés serait selon la littérature médiée par un signal m
There are reports in the literature that, in both rodents and humans, the spatial distribution and density of CB1 receptors in the brain changes during development.
Il est rapporté dans la littérature que chez les rongeurs et chez l’homme la distribution spatiale et la densité des récepteurs CB1 dans le cerveau évoluent au cours du développement.
The potential relevance of this to administration of a CB1 antagonist is unknown.
La pertinence de cette observation en rapport avec l’administration d’un Ce
In the pre- and post-natal development study in rats, exposure to rimonabant in utero and via lactation produced no alterations on learning or memory, but equivocal effects on motor activity and auditory startle response were observed in the pups as a result of rimonabant exposure.
Au cours des études sur le développement pré et post natal du rat, l’exposition au rimonabant in utero et par l’allaitement n’a pas entraîné d’altération de l’apprentissage ou de la mémoire, mais des effets équivoques ont été observés sur l’activité motrice et le sursaut aux stimuli sonores chez le jeune rat, et liés à l’exposition au rimonabant.
d 6.1 List of excipients
6.1 Liste des excipients
uth lactose monohydrate, povidone K 30 (E1201), croscarmellose sodium (E468), sodium laurilsulfate (E487), microcrystalline cellulose (E460), magnesium stearate
Noyau: amidon de maïs, lactose monohydraté, povidone K 30 (E1201), croscarmellose sodique (E468), laurylsulfate de sodium (E487), cellulose microcristalline (E460), stéarate de magnésium.
hypromellose 15 mPa. s (E464), titanium dioxide (E171), tn
isé Pelliculage: lactose monohydraté, hypromellose 15 mPa.s (E464),
macrogol 3000 uc
tor dioxyde de titane (E171), macrogol 3000.
carnauba wax (E903) ro
au Vernis: cire de carnauba (E903). lus 6.2 Incompatibilités tp Sans objet. 'es
6.2 Incompatibilities lp
6. 3 Durée de conservation
3 years Me
3 ans tn
6.4 Special precautions for storage
6.4 Précautions particulières de conservation en
This medicinal product does not require any special storage conditions.
Pas de précautions particulières de conservation. m
6.5 Nature and contents of container
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur ica
70 x 1 film-coated tablets in PVC-aluminium perforated unit dose blister packs.
Plaquettes thermoformées PVC-aluminium - 14, 28, 30, 56, 84, 90 et 98 comprimés pelliculés Plaquettes thermoformées PVC-aluminium pour délivrance à l’unité - 70 x 1 comprimés pelliculés éd
Not all pack sizes may be marketed.
Flacons opaques blancs PEHD- 28, 98 et 500 comprimés pelliculés Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. m
6.6 Special precautions for disposal
6.6 Précautions particulières d’élimination Ce
174 Avenue de France F-75013 Paris France
sanofi-aventis 174 avenue de France F-75013 Paris France
EU/ 1/ 06/ 345/ 001-011
EU/1/06/344/001-011
d ise 19 June 2006
19 juin 2006
12 d ise or uth
isé {MM/AAAA}
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDERS on
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE ol
tor européenne du médicament (EMEA): http://www.emea.europa.eu/
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION tn duc ro lp ina dic Me
au lus tp 'es tn en m ica éd m Ce
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDERS RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
13 isé tor au lus ANNEXE II tp A.
Name and address of the manufacturers responsible for batch release
FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) 'es
The printed package leaflet of the medicinal product must state the name and address of the manufacturer responsible for the release of the concerned batch.
D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRES DE L’AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS tn
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
CONDITIONS RELATIVES A L’AUTORISATION DE MISE en