qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Use all the prolonged-release capsules within 1 year of opening the aluminium wrapping.
Utiliser toutes les gélules à libération prolongée dans l’ année qui suit l’ ouverture du suremballage en aluminium.
65 What Advagraf contains
Que contient Advagraf
- The active substance is tacrolimus.
- La substance active est le tacrolimus.
Each capsule of Advagraf 0.5 mg contains 0.5 mg of tacrolimus.
Chaque gélule d’ Advagraf 0,5 mg contient 0,5 mg de tacrolimus.
Each capsule of Advagraf 1 mg contains 1 mg of tacrolimus.
Chaque gélule d’ Advagraf 1 mg contient 1 mg de tacrolimus.
Each capsule of Advagraf 5 mg contains 5 mg of tacrolimus.
Chaque gélule d’ Advagraf 5 mg contient 5 mg de tacrolimus.
Hypromellose, Ethylcellulose, Lactose, Magnesium stearate.
Hypromellose, Ethylcellulose, Lactose, Stéarate de magnésium.
Titanium dioxide (E171), Yellow iron oxide (E 172), Red iron oxide (E 172), Gelatin.
Dioxyde de titane (E171), Oxyde de fer jaune (E 172), Oxyde de fer rouge (E 172), Gélatine.
Shellac, Lecithin (soya), Simethicone, Red iron oxide (E 172), Hydroxypropyl Cellulose.
Gomme laque, Lécithine (de soja), Siméticone, Oxyde de fer rouge (E 172), Hydroxypropylcellulose.
What Advagraf looks like and contents of the pack
Qu’ est -ce qu’ Advagraf et contenu de l’ emballage extérieur
Advagraf 0.5 mg Prolonged-release capsules are hard gelatin capsules imprinted in red with “ 0.5 mg” on the light yellow capsule cap and “ 647” on the orange capsule body, containing white powder.
Advagraf 0,5 mg gélules à libération prolongée sont des gélules en gélatine portant les inscriptions rouges “ 0.5 mg” sur la coiffe jaune clair de la gélule et “ 647” sur le corps orange de la gélule, contenant une poudre blanche.
Advagraf 0.5 mg is supplied in blisters containing 10 capsules within a protective foil wrapper, including a desiccant.
Advagraf 0,5 mg gélules à libération prolongée est conditionné sous plaquettes thermoformées de 10 gélules, dans un suremballage en aluminium contenant un dessicant.
Packs of 30, 50 and 100 prolonged-release capsules are available.
Des présentations de 30, 50 et 100 gélules à libération prolongée sont disponibles.
Advagraf 1 mg Prolonged-release capsules are hard gelatin capsules imprinted in red with “ 1 mg” on the white capsule cap and “ 677” on the orange capsule body, containing white powder.
Advagraf 1 mg gélules à libération prolongée sont des gélules en gélatine portant les inscriptions rouges “ 1 mg” sur la coiffe blanche de la gélule et “ 677” sur le corps orange de la gélule, contenant une poudre blanche.
Advagraf 1 mg is supplied in blisters containing 10 capsules within a protective foil wrapper, including a desiccant.
Advagraf 1 mg gélules à libération prolongée est conditionné sous plaquettes thermoformées de 10 gélules, dans un suremballage en aluminium contenant un dessicant.
Packs of 30, 50, 60 and 100 prolonged-release capsules are available.
Des présentations de 30, 50, 60 et 100 gélules à libération prolongée sont disponibles.
Advagraf 5 mg Prolonged-release capsules are hard gelatin capsules imprinted in red with “ 5 mg” on the greyish red capsule cap and “ 687” on the orange capsule body, containing white powder.
Advagraf 5 mg gélules à libération prolongée sont des gélules en gélatine portant les inscriptions rouges “ 5 mg” sur la coiffe gris-rouge de la gélule et “ 687” sur le corps orange de la gélule, contenant une poudre blanche.
Advagraf 5 mg is supplied in blisters containing 10 capsules within a protective foil wrapper, including a desiccant.
Advagraf 5 mg gélules à libération prolongée est conditionné sous plaquettes thermoformées de 10 gélules, dans un suremballage en aluminium contenant un dessicant.
Not all pack sizes may be marketed.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisés.
Killorglin, County Kerry Ireland
Killorglin, County Kerry Irlande
66 België/ Belgique/ Belgien Astellas Pharma B. V.
73 België/ Belgique/ Belgien Astellas Pharma B. V.
67 France Astellas Pharma S. A. S.
74 France Astellas Pharma S. A. S.
114 rue Victor Hugo F-92300 Levallois Perret Tél: + 33 (0)1 55917500
114 rue Victor Hugo F-92300 Levallois Perret
România Astellas Pharma Internaţ ional Detalii de contact pentru România Ş oseaua Bucureş ti-Ploieş ti 42-44, Clă dire 1, Parter, 013696-Bucureş ti Tel: +40 (0)21 361 0495
Parter, 013696-Bucureş ti Tel: +40 (0)21 361 0495
Slovenská republika Astellas Pharma s. r. o., organizač ná zlož ka Galvániho 15/ C SK-821 04 Bratislava 2 Tel: +421 2 4444 2157
Galvániho 15/ C SK-821 04 Bratislava 2 Tel: +421 2 4444 2157
What is Advate?
Qu’ est -ce que Advate?
Advate is a powder and solvent that are mixed together to make a solution for injection.
Advate se présente sous la forme d’ une poudre et d’ un solvant à mélanger afin de préparer une solution injectable.
Advate contains the active substance octocog alfa (human coagulation factor VIII).
Le principe actif d’ Advate est l’ octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain).
What is Advate used for?
Dans quel cas Advate est -il utilisé?
Advate is used for the treatment and prevention of bleeding in patients with haemophilia A (an inherited bleeding disorder caused by lack of factor VIII).
Advate est utilisé pour le traitement et la prévention des hémorragies chez les patients souffrant d’ hémophilie A (un trouble hémorragique héréditaire dû à une déficience en facteur VIII).
Advate is intended for either short-term or long-term use.
Advate est recommandé pour un usage à court ou long terme.
How is Advate used?
Comment Advate est -il utilisé?
Advate should be started by a doctor who has experience in the treatment of haemophilia.
Le traitement par Advate doit être initié par un médecin ayant l’ expérience du traitement de l’ hémophilie.
Advate is given by injection into a vein at a rate of up to 10 ml per minute.
Advate est administré par injection dans une veine à un rythme de 10 ml par minute maximum.
The dose and frequency depend on whether Advate is used to treat haemorrhage (bleeding) or to prevent it during surgery.
La dose et la fréquence sont déterminées en fonction de l’ utilisation d’ Advate pour le traitement d’ hémorragies (saignements) ou pour la prévention de celles -ci au cours d’ interventions chirurgicales.
Full details on how to calculate the doses are included in the Package Leaflet.
Pour une information détaillée complète sur la manière de déterminer les doses, voir la notice.
How does Advate work?
Comment Advate agit -il?
The active substance in Advate, octocog alfa, is a blood coagulation factor protein.
Le principe actif d’ Advate, l’ octocog alfa, est une protéine qui est un facteur de coagulation du sang.
Advate is used to replace the missing factor VIII.
Advate est utilisé pour remplacer le facteur VIII manquant.
Octocog alfa is not extracted from human plasma but produced by a method known as ‘ recombinant DNA technology’: it is made by a cell that has received a gene (DNA), which makes it able to produce human coagulation factor VIII.
L’ octocog alfa n’ est pas extrait du plasma humain, mais produit par une méthode connue sous le nom de « technique de l'ADN recombinant »: il est fabriqué par une cellule ayant reçu un gène (ADN) qui la rend apte à produire le facteur VIII de coagulation humain.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. of bleeding episodes and rated Advate’ s effectiveness in stopping bleeding on a scale from ‘ none’ to ‘ excellent’ in 107 patients, all of whom received Advate.
L’ étude s’ est ensuite penchée sur le nombre d’ épisodes hémorragiques et a évalué l’ efficacité d’ Advate pour l’ arrêt des saignements sur une échelle de « nulle » à « excellente » chez 107 patients, ayant tous reçu Advate.
Three additional studies looked at the use of the medicine in the prevention of bleeding and in surgery in patients with severe or moderately severe haemophilia A, including one study in 53 children under the age of six years.
Trois études supplémentaires se sont intéressées à l’ utilisation du médicament pour prévenir les saignements et notamment au cours d’ interventions chirurgicales chez des patients souffrant d’ hémophilie A sévère ou modérément sévère; une des études incluait 53 enfants âgés de moins de six ans.
What benefit has Advate shown during the studies?
Quel est le bénéfice démontré par Advate au cours des études?
In the main study, the effectiveness of Advate in the prevention of bleeding was rated as ‘ excellent’ or ‘ good’ in 86% of the 510 new bleeding episodes.
Dans l’ étude principale, l’ efficacité d’ Advate dans la prévention des hémorragies a été considérée comme « excellente » ou « bonne » dans 86% des 510 nouveaux épisodes hémorragiques.
In addition, 81% of these bleeding episodes required only a single treatment with Advate.
En outre, 81% de ces épisodes hémorragiques ont nécessité une perfusion unique d’ Advate.
The additional studies confirmed Advate’ s effectiveness, including in children under six years of age.
Les études supplémentaires ont confirmé l’ efficacité d’ Advate, y compris chez les enfants de moins de six ans.
What is the risk associated with Advate?
Quel est le risque associé à l’ utilisation d’ Advate?
Haemophilia A patients may develop antibodies (inhibitors) to factor VIII.
Les patients souffrant d’ hémophilie A sont susceptibles de développer des anticorps (inhibiteurs) du facteur VIII.
An antibody is a protein produced by the body in reaction to unknown agents as part of the natural defence system of the body.
Un anticorps est une protéine que le corps, dans le cadre de son système de défense naturelle, produit en réaction à des agents inconnus.
If antibodies develop, Advate will not work effectively.
Si des anticorps se développent, Advate n’ agira pas efficacement.
The most common side effects with Advate (seen in between 1 to 10 patients in 100) are dizziness, headache, pyrexia (fever) and the presence of antibodies against factor VIII.
Les effets indésirables les plus couramment observés sous Advate (chez 1 à 10 patients sur 100) sont les vertiges, les maux de tête, la pyrexie (fièvre) et la présence d’ anticorps dirigés contre le facteur VIII.
For the full list of all side effects reported with Advate, see the Package Leaflet.
Pour une description complète des effets indésirables observés sous Advate, voir la notice.
Advate should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to human coagulation factor VIII, to mouse or hamster protein, or to any of the other ingredients.
Advate ne doit pas être utilisé chez les personnes pouvant présenter une hypersensibilité (allergie) au facteur VIII de coagulation humain, aux protéines de souris ou de hamster ou à l’ un des autres composants.
Why has Advate been approved?
Pourquoi Advate a -t-il été approuvé?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Advate’ s benefits are greater than its risks for the treatment and prophylaxis of bleeding in patients with haemophilia A (congenital factor VIII deficiency).
Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a estimé que les bénéfices d’ Advate sont supérieurs à ses risques dans le traitement et la prophylaxie des hémorragies chez les patients souffrant d’ hémophilie A (déficience congénitale en facteur VIII).
The Committee recommended that Advate be given marketing authorisation.
Il a recommandé l’ octroi d’ une autorisation de mise sur le marché pour Advate.
Other information about Advate:
Autres informations relatives à Advate:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the EU for Advate to Baxter AG on 2 March 2004.
La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l’ Union européenne pour Advate à Baxter AG, le 2 mars 2004.
The marketing authorisation was renewed on 2 March 2009.
L’ autorisation de mise sur le marché a été renouvelée le 2 mars 2009.
The full EPAR for Advate is available here.
L’ EPAR complet relatif à Advate est disponible ici.
250 IU; solvent:
250 UI solvant:
1 vial + 1 vial + reconstitution device
1 flacon + 1 flacon + dispositif pour la reconstitution
500 IU; solvent:
500 UI solvant:
1000 IU; solvent:
1000 UI solvant:
1500 IU; solvent:
1500 UI solvant:
2000 IU; solvent:
2000 UI solvant:
3000 IU; solvent:
3000 UI solvant:
ADVATE 250 IU powder and solvent for solution for injection
ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable.
After reconstitution, each ml solution for injection contains approximately 50 IU octocog alfa. * The potency (International Units) is determined using the chromogenic assay against an in-house standard that is referenced to the WHO standard.
Chaque flacon contient nominalement 250 UI * de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa * * Après reconstitution, chaque millilitre de solution pour injection contient approximativement 50 UI d’ octocog alfa. * Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique par rapport à un standard interne référencé au standard de l'OMS.
The specific activity is approximately 4,000- 10,000 IU/ mg protein. ** Human coagulation factor VIII produced by recombinant DNA technology in Chinese hamster ovary (CHO) cells.
L'activité spécifique est d'environ 4000-10000 UI/ mg de protéine. ** facteur VIII de coagulation humain produit par la technique de l’ ADN recombinant sur cellules d’ ovaire d’ hamster chinois (CHO).
Prepared without the addition of any (exogenous) human- or animal-derived protein in the cell culture process, purification or final formulation.
Préparé sans addition de protéine (exogène) d’ origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
For a full list of excipients, see section 6.1.
0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Powder and solvent for solution for injection
Poudre et solvant pour solution injectable.
White to off-white friable powder.
Poudre friable de couleur blanche à légèrement grise.
After reconstitution, the solution is clear, colourless, free from foreign particles and has a pH of 6.7 to 7.3.
Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particule et a un pH compris entre 6,7 et 7,3.
Treatment and prophylaxis of bleeding in patients with haemophilia A (congenital factor VIII deficiency).
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).
ADVATE does not contain von Willebrand factor in pharmacologically effective quantities and is therefore not indicated in von Willebrand disease.
ADVATE ne contient pas de facteur vonWillebrand en quantité pharmacologiquement active, par conséquent il n'est pas indiqué dans la maladie de von Willebrand.
Treatment should be initiated under the supervision of a physician experienced in the treatment of haemophilia.
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.
Posology The posology and duration of the substitution therapy depend on the severity of the factor VIII deficiency, on the location and extent of the bleeding and on the patient’ s clinical condition.
Posologie La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l’ épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
On demand treatment The dose of factor VIII (FVIII)is expressed in International Units (IU), which are related to the WHO standard for factor VIII products.
Traitement à la demande La dose de facteur VIII (FVIII) est exprimée en Unités Internationales (UI), ramenées au standard de l'OMS pour les produits de facteur VIII.
Factor VIII activity in plasma is expressed either as a percentage (relative to normal human plasma) or in IUs (relative to the international standard for factor VIII in plasma).
L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au Standard international du facteur VIII plasmatique).
One IU of factor VIII activity is equivalent to that quantity of factor VIII in one ml of normal human plasma.
2 Une UI d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal.
The calculation of the required dose of factor VIII is based on the empirical finding that 1 IU
Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/ dl.
The dose is determined using the following formula:
La dose est déterminée à l'aide de la formule suivante:
Required units (IU) = body weight (kg) x desired factor VIII rise (%) x 0.5
Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5.
In case of the following haemorrhagic events, the factor VIII activity should not fall below the given plasma activity level (in% of normal or IU/ dl) in the corresponding period.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en% de la normale ou UI/ dl) pendant la période mentionnée.
The followingtable 1 can be used to guide dosing in bleeding episodes and surgery:
Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour la détermnation de las posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie:
Table 1 Guide for dosing in bleeding episodes and surgery Degree of haemorrhage/ type of surgical procedure Haemorrhage
Tableau 1: Guide pour la détermination de la posologie lors d’ épisodes hémorragiques et de chirurgie Degré de l'hémorragie / type d'intervention chirurgicale Hémorragie
Factor VIII level required (% or IU/ dl)
Niveau de Facteur VIII nécessaire (% ou UI/ dl)
Frequency of doses (hours)/ duration of therapy (days)
Fréquence des doses (heures) / durée du traitement (jours)
Early haemarthrosis, muscle bleeding or oral bleeding.
Début d’ hémarthrose, de
Repeat injections every 12 to 24 hours (8 to 24 hours for patients under the age of 6) for at least 1 day, until the bleeding episode, as indicated by pain, is resolved or healing is achieved.
24 heures (toutes les 8 à 24 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans) pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode hémorragique, indiquée par la disparition de la douleur ou l'obtention d'une cicatrisation.
More extensive haemarthrosis, muscle bleeding or haematoma.
Renouveler les injections toutes les 12 à Hémarthrose plus étendue,
Repeat injections every 12 to 24 hours (8 to 24 hours for patients under the age of 6) for 3 – 4 days or more until pain and acute disability are resolved.
24 heures (toutes les 8 à 24 heures chez les
Life-threatening haemorrhages.
hémorragie musculaire ou hématome.
Repeat injections every 8 to 24 hours (6 to 12 hours for patients under the age of 6) until threat is resolved.
patients âgés de moins de 6 ans) jusqu'à disparition du risque vital.
Minor Including tooth extraction.
Mineure
Every 24 hours (12 to 24 hours for patients under the age of 6), at least 1 day, until healing is achieved.
24 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation.
80 – 100 (pre- and postoperative)
80 – 100 (pré- et postopératoire)
Repeat injections every 8 to 24 hours (6 to 24 hours for patients under the age of 6) until adequate wound healing, then continue therapy for at least another 7 days to maintain a factor VIII activity of 30% to 60% (IU/ dl).
heures (toutes les 6 à 24 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans) jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie, puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir une activité coagulante du Facteur VIII entre 30% et 60% (UI/ dl).
The dose and frequency of administration should be adapted to the clinical response in the individual case.
La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque individu.
Under certain circumstances (e. g. presence of a low-titre inhibitor), doses larger than those calculated using the formula may be necessary.
Dans certaines circonstances (présence d'un d’ inhibiteur à faible titre), des doses plus importantes que les quantités calculées à l’ aide de la formule peuvent être nécessaires.
During the course of treatment, appropriate determination of plasma factor VIII levels is advised to guide the dose to be administered and the frequency of repeated injections.
3 Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des injections.
In the case of major surgical interventions in particular, precise monitoring of the substitution therapy by means of plasma factor VIII activity assay is indispensable.
Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable.
Individual patients may vary in their response to factor VIII, achieving different levels of in vivo recovery and demonstrating different half-lives.
Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération in vivo et des demi-vies différents.
3 Prophylaxis For long-term prophylaxis against bleeding in patients with severe haemophilia A, the usual doses are 20 to 40 IU of factor VIIIper kg body weight at intervals of 2 to 3 days.
Prophylaxie Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’ hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.
In patients under the age of 6, doses of 20 to 50 IU of factor VIII per kg body weight 3 to 4 times weekly are recommended.
Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine.
Patients should be monitored for the development of factor VIII inhibitors.
L'apparition d'inhibiteur anti-facteur VIII doit être surveillée chez les patients,.
If the expected factor VIII plasma activity levels are not attained, or if bleeding is not controlled with an appropriate dose, an assay should be performed to determine if a factor VIII inhibitor is present.
Si le taux d'activité coagulante plasmatique du facteur VIII souhaité n'est pas atteint ou si les épisodes hémorragiques ne sont pas contrôlés après administration d'une dose appropriée, un dosage doit être réalisé pour déterminer la présence d’ un inhibiteur du facteur VIII.
In patients with high levels of inhibitor, factor VIII substitution therapy may not be effective and other therapeutic options should be considered.
Chez les patients présentant des titres élevés d'inhibiteur, il se peut que le traitement substitutif par facteur VIII ne soit pas efficace et qu'il faille envisager d'autres alternatives thérapeutiques.
The management of such patients should be directed by physicians with experience in the care of patients with haemophilia (see section 4.4).
La prise en charge de tels patients doit être effectuée par des médecins spécialisés dans le traitement de l'hémophilie (voir rubrique 4.4.)
In case of administration by a non health care professional appropriate training is needed.
Mode d’ administration ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’ administration par un non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.
The rate of administration should be determined to ensure the comfort of the patient up to a maximum of 10 ml/ min.
La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à un maximum de 10 ml/ min.
In the interest of patients, it is recommended that every time ADVATE is administered, the name and batch number of the product should be recorded.
Dans l’ interêt du patient, il est recommander d’ enregistrer le nom et le numero de lot à chaque administration d’ ADVATE.
For instructions for reconstitution prior to administration, see section 6.6.
Pour les instructions pour la reconstitution avant administration, voir la rubrique 6.6.
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients or to mouse or hamster proteins.
Hypersensibilité à la substance active, à l'un des excipients, ou aux protéines de hamster ou de souris.
As with any intravenous protein product allergic type hypersensitivity reactions are possible.
Comme avec tout médicament injectable par voie intraveineuse contenant des protéines, des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître.
The product contains traces of mouse and hamster proteins.
Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster.
Patients should be informed of the signs of immediate-type hypersensitivity reactions including hives, pruritus, generalised urticaria, angioedema, hypotension (e. g. dizziness or syncope), shock and acute respiratory distress (e. g. tightness in the chest, wheezing).
Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité, y compris de l’ urticaire, du prurit, de l’ urticaire généralisée, angio-œ dème, hypotension (étourdissement ou syncope), choc et détresse respiratoire aiguë (oppression thoracique, respiration sifflante).
If these symptoms occur, they should be advised to discontinue use of the product immediately and contact their physicians.
En cas de survenue de ces symptômes, il faut conseiller aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin.
In case of anaphylactic shock, the current medical standards for shock treatment should be implemented (see section 4.8).
En cas de choc anaphylactique, le traitement symptomatique relatif à l'état de choc devra être instauré (voir rubrique 4.8).
The formation of neutralising antibodies (inhibitors) against factor VIII is a known complication in the management of individuals with haemophilia A.
L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A.
These inhibitors are usually IgGs directed against the factor VIII procoagulant activity, which are quantified in Bethesda Units (BU) per ml of plasma using the modified Bethesda assay.
Ces inhibiteurs sont habituellement des IgG dirigées contre l’ activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test de Bethesda modifié.
In patients who develop inhibitors to factor VIII, the condition may manifest itself as an insufficient clinical response.
Le développement d’ inhibiteurs se manifeste, chez les patients traités, par une réponse clinique insuffisante.
In such cases, it is recommended that a specialised haemophilia centre be contacted.
Dans ce cas, il est recommandé de s’ adresser à un centre spécialisé dans le traitement de l’ hémophilie.
The risk of developing inhibitors is correlated to the extent of exposure to factor VIII, the risk being highest within the first 20 exposure days, and to other genetic and environmental factors.
Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée de l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition, et à d’ autres facteurs génétiques et environnementaux.
Rarely, inhibitors may develop after the first 100 exposure days.
Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.
Cases of recurrent inhibitor (low titre) have been observed after switching from one factor VIII product to another in previously treated patients with more than 100 exposure days who have a history of inhibitor development.
Des cas de réapparition d’ inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’ un facteur VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus 4 de 100 jours d’ exposition et qui avaient un historique de développement d’ inhibiteur.
Patients treated with coagulation factor VIII should be carefully monitored for the development of inhibitors by appropriate clinical observations and laboratory tests (see section 4.8).
(voir également rubrique 4.8.)
After reconstitution this medicinal product contains 0.45 mmol sodium (10 mg) per vial.
Après reconstitution, ce médicament contient 0,45 mmol (10mg) de sodium par flacon.
To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
A prendre en compte par les patients suivants un régime contrôlé en sodium.
No interaction studies have been performed with ADVATE..
Aucune étude d’ interaction n’ a été réalisée avec ADVATE
Animal reproduction studies have not been conducted with factor VIII.
Aucune étude de reproduction animale n‘ a été conduite avec le facteur VIII.
Based on the rare occurrence of haemophilia A in women, experience regarding the use of Factor VIII during pregnancy and breast-feeding is not available.
En raison de la rareté de l’ hémophilie A chez la femme, il n’ y a pas de donnée disponible sur l’ utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l’ allaitement.
Therefore, factor VIII should be used during pregnancy and lactation only if clearly indicated.
En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l’ allaitement qu’ en cas de nécessité absolue.
ADVATE has no influence on the ability to drive and use machines.
ADVATE n’ a pas d’ effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
(see section 4.4).
Comme pour tout médicament injectable par voie intraveineuse contenant des protéines, des réactions d’ hypersensibilité sont possibles (voir rubrique 4.4.).
During clinical studies with ADVATE, a total of 56 adverse drug reactions (ADRs) were reported in 27 of 234 unique treated patients.
Durant les études cliniques avec ADVATE, un total de 56 effets indésirables a été rapporté chez 27 des 234 patients traités.
The ADRs that occurred in the highest number of patients were development of factor VIII inhibitors (5 patients), all occurring in previously untreated patients who had elevated risk of inhibitor development, headache (5 patients), fever and dizziness (3 patients each).
Les effets indésirables qui ont été observés chez le plus grand nombre de patients étaient le developpement des inhibiteurs du facteur VIII (5 patients), survenanttous chez des patients non préalablement traités chez lesquels le risque de formation d’ inhibiteurs est élevé, maux de tête (5 patients), fièvre et vertiges (3 patients chacun).
Of the 56 ADRs, none were reported in neonates, 16 were reported in 13/ 32 infants, 7 were reported in 4/ 56 children, 8 were reported in 4/ 31 adolescents and 25 were reported in 14/ 94 adults.
Sur les 56 effets indésirables, aucun n’ a été observé chez des nouveau-nés, 16 ont été signalés chez 13 nourrissons parmi 32, 7 chez 4 enfants parmi 56, 8 chez 4 adolescents parmi 31 et 25 chez 14 adultes parmi 94.
Frequency categories are defined according to the following convention: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be calculated from the available data).
La fréquence a été définie selon les critères suivants: très fréquent (≥ 1/ 10), fréquent (≥ 1/ 100 à < 1/ 10), peu fréquent (≥ 1/ 1 000 à < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10 000 à < 1/ 1 000) et très rare (< 1/ 10 000), inconnu (ne peut être calculé à partir des données disponibles).
The following table 2 provides the frequency of adverse drug reactions in clinical trials:
5 Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables au cours des études cliniques:
Table 2 Frequency of adverse drug reactions (ADRs) in clinical trials
1
MedDRA Standard System Organ Class
0,43
Adverse reaction
Peu fréquent
Patients
5 3 1
Adverse Experience Rate
2,14 1,28 0,43
Frequency
1 1 1 1
(% patients)a
0,43 0,43 0,43 0,43
Infections and infestations Blood and lymphatic system disorders
Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent
Influenza Laryngitis Lymphangitis
Affections vasculaires Hématomes Bouffées de chaleur Pâleur Affections respiratoires, Dyspnées thoraciques et médiastinales
0.43 0.43 0.43
0,43 0,43 0,43 0,43
Uncommon Uncommon Uncommon
Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent
Nervous system disorders
Peu fréquent Peu fréquent
Headache Dizziness Memory impairment Tremor Migraine Dysgeusia
Nausées Vomissements Affections de la peau et Prurit du tissu sous-cutané Rash Hyperhidrose Erythème fessier Troubles généraux et Pyrexie anomalies au site Oedème d’ administration périphérique
5 3 1 1 1 1
1 1 2 2 1 1 3 1 1
2.14 1.28 0.43 0.43 0.43 0.43
0,43 0,43 0,85 0,85 0,43 0,43 1,28 0,43
Common Common Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon
Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Peu fréquent Fréquent Peu fréquent
Eye disorders Vascular disorders
Douleur thoracique
Eye inflammation Haematoma
Peu fréquent
1 1
1 1 5
0.43 0.43
0,43 0,43 2,14
Uncommon Uncommon
Peu fréquent Peu fréquent Fréquent
Neonates (age 0 – 1 month), infants (age 1 month – 2 years), children (age 2 - 12 years), adolescents (age 12 - 16 years) and adults (age over 16 years)
Augmentation de l’ alanine aminotransferase
5 Table 2 Frequency of adverse drug reactions (ADRs) in clinical trials
1
MedDRA Standard System Organ Class
Peu fréquent
Adverse reaction
Diminution du facteur VIII de coagulationb
Patients
1
Adverse Experience Rate
0,43
Frequency
1
0.43 0.43
0,43
Uncommon Uncommon
Peu fréquent
Respiratory, thoracic and Dyspnoea mediastinal disorders
Test biologique anormal
Gastrointestinal Diarrhoea disorders Abdominal pain upper Nausea Vomiting Skin and subcutaneous Pruritus tissue disorders Rash Hyperhidrosis Dermatitis diaper General disorders and Pyrexia administration site Oedema peripheral conditions
Fréquence des effets indésirables au cours des études cliniques
2 1 1 1 2 2 1 1 3 1
Norme MedDRA
0.85 0.43 0.43 0.43 0.85 0.85 0.43 0.43 1.28 0.43
Effets indésirables
1 1 1 5
Nombre
0.43 0.43 0.43 2.14
Fréquence des
Uncommon Uncommon Uncommon Common
fréquence des effets
Alanine aminotransferase increased
Classes de systèmes
0.43
depatients
Uncommon
effets
Coagulation factor VIII level decreasedb
indésirables
0.43
d’ organes
Uncommon
indésirables (% de patients)a
Haematocrit decreased Laboratory test abnormal Injury, poisoning and Post procedural procedural complications complication
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Uncommon Uncommon Uncommon
Peu fréquent
Post procedural haemorrhage
Hémorragie post- procédure
Procedural site reaction
Réaction sur le site de l’ intervention
a) Percent of patients calculated based on total number of unique patients (234). b) The unexpected decrease in coagulation factor VIII levels occurred in one patient during continuous infusion of ADVATE following surgery (postoperative days 10-14).
a) Pourcentage de patients calculé sur la base du total de patients individuels (234). b) La diminution inattendue de l’ activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un patientt sous perfusion continue d’ ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10- 14).
Haemostasis was maintained at all times during this period and both plasma factor VIII levels and clearance rates returned to appropriate levels by postoperative day 15.
L’ activité du facteur VIII et laclairance sont revenus à la normale à J15.
Factor VIII inhibitor assays performed after completion of continuous infusion and at study termination were negative.
Les recherches d’ inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’ arrêt de la perfusion continue et à la fin de l’ étude se sont révélées négatives.
6 The immunogenicity of ADVATE was evaluated in previously treated patients.
Développement d’ inhibiteur L’ immunogénicité d’ ADVATE a été évaluée chez des patients préalablement traités.
During clinical trials with ADVATE in 145 paediatric and adult patients 2 diagnosed with severe to moderately severe haemophilia A (FVIII ≤ 2%), with previous exposure to factor VIII concentrates ≥ 150 days, one patient developed a low-titre inhibitor (2.4 BU in the modified Bethesda assay) after 26 exposure days to ADVATE.
Au cours des essais cliniques avec ADVATE, sur 145 patients 2 pédiatriques et adultes ayant fait l’ objet d’ un diagnostic d’ hémophilie A sévère à modérément sévère (FVIII ≤ 2%) et précédemment exposés à des concentrés de facteur VIII pendant au moins 150 jours, un patient a développé un inhibiteur de faible titre (2,4 UB selon le test Bethesda modifié) après 26 jours d’ exposition.
Follow-up inhibitor tests in this patient after withdrawal from the study were negative.
Les tests de suivi de la formation d’ inhibiteurs, effectués sur ce patient après sa sortie de l’ étude, étaient négatifs.
Also, in 53 paediatric patients under the age of 6, also diagnosed with severe to moderately severe haemophilia A (FVIII ≤ 2%), with previous exposure to factor VIII concentrates ≥ 50 days, no FVIII inhibitor was detected.
De même, chez 53 patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans, atteints d’ hémophilie A sévère à modérément sévère (FVIII ≤ 2%) et précédemment exposés à des concentrés de facteur VIII pendant au moins 50 jours, aucun inhibiteur de FVIII n’ a été détecté.
In previously untreated patients in an ongoing clinical study, 5 (20%) of 25 patients who received ADVATE developed inhibitors to factor VIII.
Chez les patients non préalablement traités dans une étude clinique en cours, 5 (20%) des 25 patients qui ont reçu ADVATE ont développé des inhibiteurs du facteur VIII.
Of those, 4 were high-titre (≥ 5 BU) and 1 was low-titre (< 5 BU).
Parmi eux, 4 présentaient un titre élevé (≥ 5 UB) et 1 un faible titre (< 5 UB).
The frequency of FVIII inhibitors detected so far is within the expected and previously observed range.
La fréquence des inhibiteurs FVIII détectés jusqu’ à présent se situe dans la plage attendue et antérieurement observée.
The patient’ s immune response to trace amounts of contaminating proteins was analysed by examining titres of antibodies to these proteins, laboratory parameters and reported adverse events.
La réponse immunitaire des patients à des traces de protéines contaminantes a été analysée en examinant les titres en anticorps dirigés contre ces protéines, les paramètres biologiques et les effets indésirables rapportés.
Of the 182 treated patients who were assessed for antibodies to Chinese hamster ovary (CHO) cell protein, 3 showed a statistically significant upward trend in titres by linear regression analysis and 4 displayed sustained peaks or transient spikes.
Sur les 182 patients traités, pour lesquels le taux d’ anticorps dirigés contre les protéines de cellules d’ ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, 3 cas d’ augmentation statistiquement significative du titre par analyse de régression linéaire et 4 cas de pics prolongés ou provisoires ont été observés.
One patient had both a statistically significant upward trend and displayed a sustained peak in anti-CHO protein antibody level, but no other signs or symptoms indicative of an allergic or hypersensitivity response.
Un patient, a présenté à la fois une hausse statistiquement significative des anticorps dirigés contre les protéines de cellules CHO et un pic prolongé mais ce sujet n’ a développé aucun autre signe ou symptôme de réponse allergique ou d’ hypersensibilité.
Of the 182 treated patients who were assessed for antibodies to murine IgG, 10 showed a statistically significant upward trend by linear regression analysis and 2 displayed a sustained peak or transient spike.
Sur les 182 patients traités, pour lesquels les anticorps dirigés contre les IgG d’ origine murine ont été évalués, 10 cas d’ augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins par analyse de régression linéaire et 2 cas de pics prolongés ou provisoires ont été observés.
One patient had both a statistically significant upward trend and displayed a sustained peak in anti-murine IgG antibody level.
Un patient a présenté à la fois une hausse statistiquement significative et un pic prolongé des anticorps dirigés contre les antigènes murins.
Four of these patients reported isolated events of urticaria, pruritus, rash, and slightly elevated eosinophil counts amongst numerous repeated exposures to the study product.
Chez quatre de ces patients, des cas isolés d’ urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées ont été constatés au cours des expositions nombreuses et répétées au produit pendant l’ étude.
As with other intravenous products, allergic type hypersensitivity reactions, including anaphylaxis/ anaphylactoid reactions, have been reported with ADVATE (frequency not known).
2 Patients pédiatriques: enfants (de 0 à 16 ans) et adultes (agés de 16 ans et plus) 7 Comme avec tout produit administré par voie intraveineuse, des réactions allergiques de type hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/ anaphylactoïdes ont été rapportées avec ADVATE (fréquence inconnue).
No symptoms of overdose with recombinant coagulation factor VIII have been reported.
Aucun signe de surdosage faisant suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été rapporté.
Pharmacotherapeutic group: antihaemorrhagics, blood coagulation factor VIII.
Classe pharmacothérapeutique: antihémorragique; facteur VIII de coagulation sanguin.
The factor VIII/ von Willebrand Factor complex consists of two molecules (factor VIII and von Willebrand factor) with different physiological functions. ADVATE contains recombinant coagulation factor VIII (octocog alfa), a glycoprotein that is biologically equivalent to the factor VIII glycoprotein found in human plasma.
Le complexe facteur VIII/ facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
Octocog alfa is a glycoprotein consisting of 2332 amino acids with an approximate molecular mass of 280 kD.
L’ octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire approximatif de 280 kD.
When infused into a haemophilia patient, octocog alfa binds to endogenous von Willebrand Factor in the patient’ s circulation.
Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’ octocog alfa se lie dans la circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène.
Activated factor VIII acts as a Cofactor for activated Factor IX, accelerating the conversion of Factor X to activated Factor X.
Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé.
Activated Factor X converts prothrombin to thrombin.
Le Facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine.
Thrombin then converts fibrinogen into fibrin and a clot can be formed.
La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d'un caillot.
The plasma levels of factor VIII are
L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’ activité du facteur VIII provoquant des accidents hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux.
7 increased by replacement therapy, thereby enabling a temporary correction of the factor VIII deficiency and correction of the bleeding tendency.
Le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.
All pharmacokinetic studies with ADVATE were conducted in previously treated patients with severe to moderately severe haemophilia A (baseline factor VIII ≤ 2%).
Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères à modérément sévères (taux basal de facteur VIII < 2%) préalablement traités.
The analysis of plasma samples was conducted in a central laboratory using a one-stage clotting assay.
L’ analyse des échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’ aide du test chronométrique en un temps.
The pharmacokinetic parameters derived from a crossover study of ADVATE in 100 previously treated patients ≥ 10 years of age are listed in table 3 below.
Les paramètres pharmacocinétiques tirés d’ une étude croisée sur AVDATE chez 100 patients précédemment traités, d’ un âge supérieur à ou égal à 10 ans, sont indiqués dans le tableau 3 ci- dessous.
Table 3 Summary of pharmacokinetic parameters for ADVATE in 100 patients with severe to moderately severe haemophilia A (factor VIII ≤ 2%) PK Parameter AUC0-∞ (IU· h/ dl) t1/ 2 (h) Adjusted Recovery
Résumé des paramètres pharmacocinétiques pour ADVATE chez 100 patients hémophiles A sévères à modérément sévères (facteur VIII ≤ 2%) Paramètre pharmacocinétique Moyenne 1527*
Mean
Ecart type
1527* 11.8
Médiane
SD
AUC0-∞ (UI· h/ dl)
(IU/ dl/ IU/ kg) Cmax (IU/ dl) Clearance (dl/ kg· h) MRT (h) VSS (dl/ kg) * Geometric mean
t 1/ 2 (h) Récupération corrigée
2.38* 120* 0.037 15.2 0.52
120*
Data from single-dose administrations of ADVATE in 53 paediatric patients less than 6 years of age were used to obtain this table.
Les données obtenues sur la base d’ une administration d’ une dose unique d’ ADVATE chez 53 patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans ont été utilisées pour obtenir le tableau suivant.
Table 4 Summary of pharmacokinetic parameters for ADVATE in 53 paediatric patients with severe to moderately severe haemophilia A
Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE chez 53 patients pédiatriques atteints d’ hémophilie A sévère à modérément sévère Paramètre
PK Parameter AUC0-∞ (IU· h/ dl) t1/ 2 (h) Adjusted Recovery
pharmacocinétique
Mean 1195* 9.7
Moyenne 1195*
(IU/ dl/ IU/ kg) Cmax (IU/ dl) Clearance (dl/ kg· h) MRT (h) VSS (dl/ kg) * Geometric Mean
t 1/ 2 (h) Récupération corrigée
1.84* 93* 0.044 12.2 0.51
93*
Adjusted recovery and terminal half-life (t1/ 2) was approximately 20% lower in young children (less than 6 years of age) than in adults, which may be due in part to the known higher plasma volume per kilogram body weight in younger patients.
La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont environ 20% inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Pharmacokinetic data with ADVATE on previously untreated patients are currently not available.
Il n’ existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des patients non précédemment traités.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on studies of safety pharmacology, acute toxicology, repeated dose toxicity, local toxicity and genotoxicity.
Les données non cliniques n’ ont révélé aucun risque particulier pour l’ homme, sur la base d’ études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie aiguë, de toxicité en administration répétée, de toxicité locale et de génotoxicité.
Powder Mannitol Sodium chloride Histidine Trehalose Calcium chloride Trometamol Polysorbate 80 Glutathione (reduced)
Poudre Mannitol Chlorure de sodium Histidine Tréhalose Chlorure de calcium Trométamol Polysorbate 80 Glutathion (réduit).
Solvent Sterilised water for injections
Solvant Eau pour préparations injectables stérilisée.
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products or solvents.
En l’ absence d’ études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.
Unopened powder vial 2 years.
6.3 Durée de conservation 9 Flacon de poudre avant ouverture Deux ans.
After reconstitution Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 3 hours at 25°C.
Après reconstitution Une stabilité chimique et physique après reconstitution a été demontrée pendant 3 heures à 25°C.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately after reconstitution.
D’ un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution.