qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Cases of interstitial lung disease (ILD)-like events, including fatalities, have been reported uncommonly in patients receiving Tarceva for treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC), pancreatic cancer or other advanced solid tumours.
Peu fréquemment, des évènements à type d’ affections pulmonaires interstitielles (API), dont certains fatals, ont été décrits chez des patients traités par Tarceva pour un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), un cancer du pancréas ou d’ autres tumeurs solides à un stade avancé.
In the pivotal study BR.21 in NSCLC, the incidence of ILD (0.8%) was the same in both the placebo and Tarceva groups.
Au cours de l’ étude pivot BR.21 dans le CBNPC, l’ incidence des cas d’ API (0,8%) a été identique dans les groupes Tarceva et placebo.
In the pancreatic cancer study in combination with gemcitabine, the incidence of ILD-like events was 2.5% in the Tarceva plus gemcitabine group versus 0.4% in the placebo plus gemcitabine treated group.
Lors de l’ étude menée dans le cancer du pancréas en association à la gemcitabine, l’ incidence des événements à type d’ API était de 2,5% dans le groupe Tarceva plus gemcitabine contre 0,4% dans le groupe gemcitabine plus placebo.
The overall incidence in Tarceva-treated patients from all studies (including uncontrolled studies and studies with concurrent chemotherapy) is approximately 0.6% compared to 0.2% in patients on placebo.
L’ incidence globale chez l’ ensemble des patients traités par Tarceva au cours des études (dont des études non contrôlées et des études avec chimiothérapie concomitante) a été d’ environ 0,6% comparée à 0,2% chez les patients recevant un placebo.
Reported diagnoses in patients suspected of having ILD-like events included pneumonitis, radiation pneumonitis, hypersensitivity pneumonitis, interstitial pneumonia, interstitial lung disease, obliterative bronchiolitis, pulmonary fibrosis, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), alveolitis, and lung infiltration.
3 incluaient notamment: pneumopathie inflammatoire, pneumopathie radique, pneumopathie d’ hypersensibilité, pneumonie interstitielle, affection pulmonaire interstitielle, bronchiolite obstructive, fibrose pulmonaire, Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA), alvéolite inflammatoire et infiltration pulmonaire.
Symptoms started from a few days to several months after initiating Tarceva therapy.
Les symptômes sont survenus quelques jours voire plusieurs mois après l’ instauration du traitement par Tarceva.
Confounding or contributing factors such as concomitant or prior chemotherapy, prior radiotherapy, pre-existing parenchymal lung disease, metastatic lung disease, or pulmonary infections were frequent.
La plupart des cas ont été associés à des facteurs confondants ou favorisants tels qu'une chimiothérapie concomitante ou antérieure, une radiothérapie antérieure, une atteinte préexistante du parenchyme pulmonaire, des métastases pulmonaires ou des infections respiratoires.
3 In patients who develop acute onset of new and/ or progressive unexplained pulmonary symptoms such as dyspnoea, cough and fever, Tarceva therapy should be interrupted pending diagnostic evaluation.
Chez les patients qui présentent de manière inexpliquée de nouveaux symptômes pulmonaires et/ ou une majoration de ces symptômes tels que dyspnée, toux et fièvre, le traitement par Tarceva doit être interrompu dans l'attente d’ explorations diagnostiques.
Patients treated concurrently with erlotinib and gemcitabine should be monitored carefully for the possibility to develop ILD-like toxicity.
Les patients traités par erlotinib associé à la gemcitabine doivent être étroitement surveillés quant à la possibilité de développer un évènement à type d’ API.
If ILD is diagnosed, Tarceva should be discontinued and appropriate treatment initiated as necessary (see section 4.8).
En cas de diagnostic d’ API, le traitement par Tarceva doit être arrêté et un traitement adéquat doit être instauré si nécessaire (voir rubrique 4.8).
Diarrhoea has occurred in approximately 50% of patients on Tarceva and moderate or severe diarrhoea should be treated with e. g. loperamide.
Des cas de diarrhée sont survenus chez environ 50% des patients traités par Tarceva; les formes modérées ou sévères doivent être traitées, par exemple, par le lopéramide.
In some cases dose reduction may be necessary.
Une réduction de la posologie peut parfois être nécessaire.
In the clinical studies doses were reduced by 50 mg steps.
Dans les études cliniques, les doses étaient réduites par paliers de 50 mg.
Dose reductions by 25 mg steps have not been investigated.
Les réductions de doses par paliers de 25 mg n’ ont pas été étudiées.
In the event of severe or persistent diarrhoea, nausea, anorexia, or vomiting associated with dehydration, Tarceva therapy should be interrupted and appropriate measures should be taken to treat the dehydration (see section 4.8).
En cas de déshydratation associée à des diarrhées, à des nausées, à une anorexie ou à des vomissements sévères et persistants, le traitement par Tarceva doit être interrompu et des mesures adaptées de réhydratation doivent être instaurées (voir rubrique 4.8).
There have been rare reports of hypokalaemia and renal failure (including fatalities).
De rares cas d’ hypokaliémie et d’ insuffisance rénale (dont certains d’ évolution fatale) ont été rapportés.
Some cases were secondary to severe dehydration due to diarrhoea, vomiting and/ or anorexia, while others were confounded by concomitant chemotherapy.
Certains cas étaient secondaires à une déshydratation sévère due à des diarrhées, des vomissements et/ ou une anorexie, alors que d’ autres cas étaient liés à une chimiothérapie concomitante.
In more severe or persistent cases of diarrhoea, or cases leading to dehydration, particularly in groups of patients with aggravating risk factors (concomitant medications, symptoms or diseases or other predisposing conditions including advanced age), Tarceva therapy should be interrupted and appropriate measures should be taken to intensively rehydrate the patients intravenously.
Dans les cas de diarrhées sévères ou persistantes, ou conduisant à une déshydratation, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques aggravants (traitements concomitants, symptômes ou pathologies ou autres facteurs prédisposants dont l’ âge), le traitement par Tarceva doit être interrompu et des mesures appropriées de réhydratation intensive du patient par voie intraveineuse doivent être mises en oeuvre.
In addition, renal function and serum electrolytes including potassium should be monitored in patients at risk of dehydration.
De plus la fonction rénale et les électrolytes sériques, incluant la kaliémie, doivent être surveillés chez les patients à risque de déshydratation.
Rare cases of hepatic failure (including fatalities) have been reported during use of Tarceva.
De rares cas d’ insuffisance hépatique (dont certains d’ évolution fatale) ont été rapportés au cours du traitement par Tarceva.
Confounding factors have included pre-existing liver disease or concomitant hepatotoxic medications.
Des facteurs tels que des antécédents de troubles hépatiques ou des traitements hépatotoxiques concomitants ont été associés.
Therefore, in such patients, periodic liver function testing should be considered.
Par conséquent, chez ces patients, des tests réguliers de la fonction hépatique doivent être envisagés.
Tarceva dosing should be interrupted if changes in liver function are severe (see section 4.8).
L’ administration de Tarceva doit être interrompue en cas de modifications importantes de la fonction hépatique (voir rubrique 4.8).
The tablets contain lactose and should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Les comprimés contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant des troubles héréditaires rares d’ intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose/ galactose.
Erlotinib is characterised by a decrease in solubility at pH above 5.
L’ erlotinib se caractérise par une diminution de solubilité à un pH supérieur à 5.
Drugs that alter the pH of the upper GI tract, like proton pump inhibitors, H2 antagonists and antacids, may alter the solubility of erlotinib and hence its bioavailability.
Les médicaments qui modifient le pH de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal, comme les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes H2 et les antiacides, peuvent modifier la solubilité de l’ erlotinib et de ce fait sa biodisponibilité.
Increasing the dose of Tarceva when coadministered with such agents is not likely to compensate for the loss of exposure.
L’ augmentation de la posologie de Tarceva lors de sa co-administration à de tels produits ne compense probablement pas la diminution de son exposition.
Combination of erlotinib with proton pump inhibitors should be avoided.
L’ association de l’ erlotinib aux inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée.
The effects of concomitant administration of erlotinib with H2 antagonists and antacids are unknown; however, reduced bioavailability is likely.
Les effets de l’ administration concomitante de l’ erlotinib à des antagonistes H2 et à des antiacides ne sont pas connus; cependant, une diminution de la biodisponibilité est probable.
Therefore, concomitant administration of these combinations should be avoided (see section 4.5).
Par conséquent, l’ administration concomitante de ces associations doit être évitée (voir rubrique 4.5).
If the use of antacids is considered necessary during treatment with Tarceva, they should be taken at least 4 hours before or 2 hours after the daily dose of Tarceva.
Si l’ utilisation des antiacides est jugée nécessaire durant le traitement par Tarceva, ils doivent être pris au moins 4 heures avant ou 2 heures après la dose quotidienne de Tarceva.
Erlotinib is a potent inhibitor of CYP1A1, and a moderate inhibitor of CYP3A4 and CYP2C8, as well as a strong inhibitor of glucuronidation by UGT1A1 in vitro.
In vitro l'erlotinib est un inhibiteur puissant du CYP1A1 et un inhibiteur modéré des CYP3A4 et CYP2C8, ainsi qu’ un inhibiteur puissant de la glucuroconjugaison par l’ UGT1A.
The physiological relevance of the strong inhibition of CYP1A1 is unknown due to the very limited expression of CYP1A1 in human tissues.
Du fait de la très faible expression du CYP1A1 dans les tissus humains, la pertinence physiologique d’ une forte inhibition du CYP1A1 n’ est pas connue.
When erlotinib was co-administered with ciprofloxacin, a moderate CYP1A2 inhibitor, the erlotinib exposure [AUC] increased significantly by 39%, while no statistically significant change in Cmax was found.
Lors de la co-administration de l’ erlotinib à la ciprofloxacine, un inhibiteur modéré du CYP1A2, l’ aire sous la courbe (ASC) de l’ erlotinib a augmentée significativement de 39% tandis qu’ aucun changement significatif de la Cmax n’ a été trouvé.
Similarly, the exposure to the active metabolite increased by about 60% and 48% for AUC and Cmax, respectively.
De la même manière, l’ ASC et la Cmax du métabolite actif étaient respectivement augmentées d’ environ 60% et 48%.
The clinical relevance of this increase has not been established.
La pertinence clinique de cette augmentation n’ a pas été établie.
Caution should be exercised when ciprofloxacin or potent CYP1A2 inhibitors (e. g. fluvoxamine) are combined with erlotinib.
Une attention particulière doit être exercée lors de l’ association de la ciprofloxacine ou des inhibiteurs puissants du CYP1A2 à l’ erlotinib (ex: fluvoxamine).
If adverse events related to erlotinib are observed, the dose of erlotinib may be reduced.
Si des événements indésirables liés à l’ erlotinib sont observés, la posologie d’ erlotinib peut être diminuée.
Pretreatment or coadministration of Tarceva did not alter the clearance of the prototypical CYP3A4 substrates, midazolam and erythromycin, but did appear to decrease the oral bioavailability of midazolam by up to 24%.
Le prétraitement ou la co-administration de Tarceva n’ ont pas modifié la clairance des substrats spécifiques du CYP3A4, tel que le midazolam et l’ érythromycine, mais semblent diminuer la biodisponibilité orale du midazolam jusqu’ à 24%.
In another clinical study, erlotinib was shown not to affect pharmacokinetics
Dans une autre étude clinique, l'erlotinib n’ a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du paclitaxel, un substrat des CYP3A4/ 2C8, administré concomitamment.
Significant interactions with the clearance of other CYP3A4 substrates are therefore unlikely.
Des interactions significatives avec la clairance d’ autres substrats du CYP3A4 sont par conséquent improbables.
The inhibition of glucuronidation may cause interactions with medicinal products which are substrates of UGT1A1 and exclusively cleared by this pathway.
L’ inhibition de la glucuroconjugaison pourrait entraîner des interactions avec les médicaments substrats de l’ UGT1A1 et qui sont exclusivement éliminés par cette voie.
Gilbert’ s disease) may exhibit increased serum concentrations of bilirubin and must be treated with caution.
Les patients avec une faible expression de l’ UGT1A1 ou qui présentent des troubles génétiques de la glucuroconjugaison (ex: maladie de Gilbert) pourraient présenter une augmentation des concentrations sériques en bilirubine et devront être traités avec précaution.
Erlotinib is metabolised in the liver by the hepatic cytochromes in humans, primarily CYP3A4 and to a lesser extent by CYP1A2.
Chez l'homme, l’ erlotinib est métabolisé par les cytochromes hépatiques, principalement par le CYP3A4 et à un moindre degré par le CYP1A2.
Extrahepatic metabolism by CYP3A4 in intestine, CYP1A1 in lung, and CYP1B1 in tumour tissue also potentially contribute to the metabolic clearance of erlotinib.
Le métabolisme extra hépatique par le CYP3A4 intestinal, le CYP1A1 pulmonaire et le CYP1B1 du tissu tumoral contribuent potentiellement à la clairance métabolique de l’ erlotinib.
Potential interactions may occur with active substances which are metabolised by, or are inhibitors or inducers of, these enzymes.
Des interactions pourraient survenir avec les principes actifs métabolisés par ces enzymes, ou qui les inhibent ou les induisent.
Potent inhibitors of CYP3A4 activity decrease erlotinib metabolism and increase erlotinib plasma concentrations.
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ralentissent le métabolisme de l’ erlotinib et augmentent ses concentrations plasmatiques.
In a clinical study, the concomitant use of erlotinib with ketoconazole (200 mg orally twice daily for 5 days), a potent CYP3A4 inhibitor, resulted in an increase of erlotinib exposure (86% of AUC and 69% of Cmax).
Dans une étude clinique, l’ utilisation concomitante du kétoconazole (200 mg par voie orale deux fois par jour pendant 5 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 86% de l’ aire sous la courbe [ASC] et de 69% de la Cmax de l’ erlotinib.
Therefore, caution should be used when erlotinib is combined with a potent CYP3A4 inhibitor, e. g. azole antifungals (i. e. ketoconazole, itraconazole, voriconazole), protease inhibitors, erythromycin or clarithromycin.
De ce fait, l’ association d’ erlotinib aux inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que les antifongiques azolés (ex: kétoconazole, itraconazole, voriconazole), les inhibiteurs de protéase, l’ érythromycine ou la clarithromycine doit être faite avec prudence.
If necessary the dose of erlotinib should be reduced, particularly if toxicity is observed.
Si nécessaire, la dose d’ erlotinib doit être réduite, particulièrement en cas d’ apparition de toxicité.
Potent inducers of CYP3A4 activity increase erlotinib metabolism and significantly decrease erlotinib plasma concentrations.
Les inducteurs puissants du CYP3A4 accélèrent le métabolisme de l’ erlotinib et diminuent significativement ses concentrations plasmatiques.
In a clinical study, the concomitant use of erlotinib and rifampicin (600 mg orally once daily for 7 days), a potent CYP3A4 inducer, resulted in a 69% decrease in the median erlotinib AUC.
Dans une étude clinique, l’ utilisation concomitante d’ erlotinib et de rifampicine (600 mg par voie orale une fois par jour pendant 7 jours), inducteur puissant du CYP3A4, a conduit à une diminution de 69% de la médiane de l’ ASC de l’ erlotinib.
Co-administration of rifampicin with a single 450 mg dose of Tarceva resulted in a mean erlotinib exposure (AUC) of 57.5% of that after a single 150 mg Tarceva dose in the absence of rifampicin treatment.
La co-administration de la rifampicine à une dose unique de 450 mg de Tarceva a conduit à une moyenne de l’ ASC de l’ erlotinib correspondant à 57,5% de celle obtenue avec une dose unique de 150 mg de Tarceva en l’ absence de rifampicine.
Co-administration of Tarceva with CYP3A4 inducers should therefore be avoided.
Par conséquent, la co-administration de Tarceva à des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée.
For patients who require concomitant treatment with Tarceva and a potent CYP3A4 inducer such as rifampicin an increase in dose to 300 mg should be considered while their safety (including renal and liver functions and serum electrolytes) is closely monitored, and if well tolerated for more than 2 weeks, further increase to 450 mg could be considered with close safety monitoring.
Pour les patients nécessitant un traitement concomitant de Tarceva avec un puissant inducteur du CYP3A4 comme la rifampicine, une augmentation de la dose jusqu’ à 300 mg doit être envisagée tout en surveillant étroitement leur tolérance (notamment surveillance des fonctions rénales, hépatiques et des électrolytes sériques).
Reduced exposure may also occur with other inducers e. g. phenytoin, carbamazepine, barbiturates or St.
Si cette dose est bien tolérée pendant plus de 2 semaines, une augmentation supplémentaire jusqu’ à la dose de 450 mg pourrait être envisagée avec
Johns Wort (hypericum perforatum).
La diminution de l’ exposition à l’ erlotinib pourrait également apparaître avec d’ autres inducteurs tels que la phénytoïne, la carbamazepine, les barbituriques ou le millepertuis (hypericum perforatum).
Caution should be observed when these active substances are combined with erlotinib.
La prudence est de rigueur lorsque ces principes actifs sont associés à l’ erlotinib.
Alternate treatments lacking potent CYP3A4 inducing activity should be considered when possible.
Des traitements alternatifs faiblement inducteurs du CYP3A4 doivent être envisagés chaque fois que possible.
International Normalized Ratio (INR) elevations, and bleeding events including gastrointestinal bleeding have been reported in clinical studies, some associated with concomitant warfarin administration (see section 4.8) and some with concomitant NSAID administration.
Des élévations de l’ INR (International Normalized Ratio) et des hémorragies, y compris digestives, ont été rapportées au cours des études cliniques, dans certains cas en association à la warfarine (voir rubrique 4.8) ou à un AINS.
Patients taking warfarin or other coumarin-derivative anticoagulants should be monitored regularly for changes in prothrombin time or INR.
Chez les patients conjointement traités par warfarine ou par un autre dérivé coumarinique, le temps de prothrombine ou l’ INR doivent être régulièrement contrôlés.
Results of a pharmacokinetic interaction study indicated a significant 2.8-, 1.5- and 9-fold reduced AUCinf, Cmax and plasma concentration at 24 hours, respectively, after administration of Tarceva in smokers as compared to non-smokers (see section 5.2).
Les résultats d’ une étude d’ interaction pharmacocinétique ont montrés une diminution significative de l’ aire sous la courbe (AUCinf), de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de la concentration plasmatique à 24 heures respectivement d’ un facteur de 2,8, 1,5, et 9 après l’ administration de Tarceva chez les fumeurs par rapport aux non fumeurs (voir rubrique 5.2).
Therefore, patients who are still smoking should be encouraged to stop smoking as early as possible before initiation of treatment with Tarceva, as plasma erlotinib concentrations are reduced otherwise.
Par conséquent, les patients continuant à fumer devront être encouragés à arrêter le plus tôt possible avant le début du traitement par Tarceva, compte-tenu de la réduction des concentrations plasmatiques d’ erlotinib.
The clinical effect of the decreased exposure has not been formally assessed but it is likely to be clinically significant.
L’ effet clinique de cette diminution d’ exposition n’ a pas été évalué de façon formelle mais est probablement cliniquement significatif.
Erlotinib is a substrate for the P-glycoprotein active substance transporter.
L’ erlotinib est un substrat de la glycoprotéine-P.
Concomitant administration of inhibitors of Pgp, e. g. cyclosporine and verapamil, may lead to altered distribution and/ or altered elimination of erlotinib.
L’ administration concomitante des inhibiteurs de la glycoprotéine-P tels que la ciclosporine et le vérapamil, peut conduire à une altération de la distribution et/ ou de l’ élimination de l’ erlotinib.
CNS toxicity has not been established.
Les conséquences de cette interaction, par exemple au niveau de la toxicité pour le SNC, n’ ont pas été établies.
Caution should be exercised in such situations.
Une attention particulière doit être exercée dans de telles situations.
Co-administration of
Les médicaments qui modifient le pH de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal peuvent modifier la solubilité de l’ erlotinib et de ce fait sa biodisponibilité.
5 erlotinib with omeprazole, a proton pump inhibitor (PPI), decreased the erlotinib exposure [AUC] and maximum concentration [Cmax] by 46% and 61%, respectively.
La co-administration de l’ erlotinib à l’ oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), a diminué l’ aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l’ erlotinib respectivement de 46% et 61%.
There was no change to Tmax or half-life.
Il n’ y avait pas de modification du Tmax ou de la demi-vie.
Concomitant administration of Tarceva with 300 mg ranitidine, an H2-receptor antagonist, decreased erlotinib exposure [AUC] and maximum concentrations [Cmax] by 33% and 54%, respectively.
L’ administration concomitante de Tarceva à 300 mg de ranitidine, un antagoniste du récepteur H2, a diminué l’ aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l’ erlotinib respectivement de 33% et 54%.
Increasing the dose of Tarceva when co-administered with such agents is not likely to compensate for this loss of exposure.
L’ augmentation de la posologie de Tarceva lors de sa co- administration à de tels produits, ne compense probablement pas la diminution de son exposition.
However, when Tarceva was dosed in a staggered manner 2 hours before or 10 hours after ranitidine 150 mg b. i. d., erlotinib exposure [AUC] and maximum concentrations [Cmax] decreased only by 15% and 17%, respectively.
Cependant, lorsque Tarceva administré de façon espacée, 2 heures avant ou 10 heures après l’ administration de ranitidine 150 mg deux fois par jour a été dosé, l’ aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l’ erlotinib ont seulement diminués respectivement de 15% et 17%.
The effect of antacids on the absorption of erlotinib have not been investigated but absorption may be impaired, leading to lower plasma levels.
L’ effet des antiacides sur l’ absorption de l’ erlotinib n’ a pas été étudié, mais l’ absorption peut être altérée, conduisant à une diminution des taux plasmatiques.
In summary, the combination of erlotinib with proton pump inhibitors should be avoided.
En résumé, l’ association de l’ erlotinib aux inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée.
If the use of ranitidine is considered, it should be used in a staggered manner; i. e.
Si l’ utilisation de la ranitidine est envisagée, elle doit l’ être de façon espacée; par ex.
Tarceva must be taken at least 2 hours before or 10 hours after ranitidine dosing.
Tarceva doit être pris au moins 2 heures avant ou 10 heures après la ranitidine.
In a Phase Ib study, there were no significant effects of gemcitabine on the pharmacokinetics of erlotinib nor were there significant effects of erlotinib on the pharmacokinetics of gemcitabine.
Dans une étude de phase Ib, il n’ y a eu aucun effet significatif de la gemcitabine sur les paramètres pharmacocinétiques de l’ erlotinib ni de l’ erlotinib sur ceux de la gemcitabine.
Erlotinib increases platinum concentrations.
L’ erlotinib augmente les concentrations en sel de platine.
In a clinical study, the concomitant use of erlotinib with carboplatin and paclitaxel led to an increase of total platinum AUC0-48 of 10.6%.
Dans une étude clinique, l’ utilisation concomitante de l’ erlotinib au carboplatine et au paclitaxel a conduit à une augmentation de 10,6% de l’ ASC0-48 du sel de platine total.
Although statistically significant, the magnitude of this difference is not considered to be clinically relevant.
Bien que statistiquement significative, l’ importance de cette différence n’ est pas considérée comme cliniquement pertinente.
In clinical practice, there may be other co-factors leading to an increased exposure to carboplatin like renal impairment.
En pratique clinique, d’ autres facteurs associés peuvent conduire à une augmentation de l’ exposition au carboplatine comme une altération de la fonction rénale.
There were no significant effects of carboplatin or paclitaxel on the pharmacokinetics of erlotinib.
Il n’ y a pas eu d’ effets significatifs du carboplatine ou du paclitaxel sur les paramètres pharmacocinétiques de l’ erlotinib.
Capecitabine may increase erlotinib concentrations.
6 La capécitabine peut augmenter les concentrations de l’ erlotinib.
When erlotinib was given in combination with capecitabine, there was a statistically significant increase in erlotinib AUC and a borderline increase in Cmax when compared with values observed in another study in which erlotinib was given as single agent.
Lorsque l’ erlotinib a été associé à la capécitabine, il y a eu une augmentation significative de l’ ASC de l’ erlotinib et une augmentation limitée de la Cmax par rapport aux valeurs observées dans une autre étude dans laquelle l’ erlotinib a été administré seul.
There were no significant effects of erlotinib on the pharmacokinetics of capecitabine.
Il n’ y a pas eu d’ effets significatifs de l’ erlotinib sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine.
Studies in animals have shown some reproductive toxicity (see section 5.3).
Il n’ y a pas d’ étude sur l’ utilisation de l’ erlotinib chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l’ animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3).
The potential risk for humans is unknown.
Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.
Women of childbearing potential must be advised to avoid pregnancy while on Tarceva.
Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à éviter une grossesse pendant le traitement par Tarceva.
Adequate contraceptive methods should be used during therapy, and for at least 2 weeks after completing therapy.
Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant au moins les 2 semaines qui suivent la fin de celui -ci.
Treatment should only be continued in pregnant women if the potential benefit to the mother outweighs the risk to the foetus.
En cas de survenue d’ une grossesse, le traitement ne doit être poursuivi que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque pris pour le fœ tus.
Because of the potential harm to the infant, mothers should be advised against breastfeeding while receiving Tarceva.
En l’ absence de données sur l’ excrétion de l’ erlotinib dans le lait maternel et en raison des dangers potentiels pour le nourrisson, l’ allaitement est déconseillé lors d’ un traitement par Tarceva.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed; however erlotinib is not associated with impairment of mental ability.
Toutefois, le traitement par l'erlotinib n’ est pas associé à une altération des fonctions supérieures.
Non-small cell lung cancer (Tarceva administered as single agent in study BR.21):
Cancer bronchique non à petites cellules (Tarceva en monothérapie dans l’ étude BR.21):
Rash (75%) and diarrhoea (54%) were the most commonly reported adverse drug reactions (ADRs).
Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment observés ont été des éruptions cutanées (75%) et des diarrhées (54%).
Most were Grade 1/ 2 in severity and manageable without intervention.
La plupart ont été de grade 1/ 2 et n’ ont pas nécessité d’ intervention spécifique.
Grade 3/ 4 rash and diarrhoea occurred in 9% and 6%, respectively in Tarceva-treated patients and each resulted in study discontinuation in 1% of patients.
Des éruptions cutanées et des diarrhées de grade 3/ 4 sont survenues chez respectivement 9% et 6% des patients traités par Tarceva et ont conduit à des sorties d’ étude chez 1% des patients.
Dose reduction for rash and diarrhoea was needed in 6% and 1% of patients, respectively.
Une réduction de la posologie a été nécessaire en raison d’ une éruption cutanée ou d’ une diarrhée chez respectivement 6% et 1% des patients.
In study BR.21, the median time to onset of rash was 8 days, and the median time to onset of diarrhoea was 12 days.
Dans l’ étude BR.21, le délai moyen de survenue des éruptions cutanées a été de 8 jours et celui des diarrhées de 12 jours.
6 Adverse events occurring more frequently (≥ 3%) in Tarceva-treated patients than in the placebo group in the pivotal study BR.21, and in at least 10% of patients in the Tarceva group, are summarised by National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade in Table 1.
Les événements indésirables survenus plus fréquemment (≥ 3%) dans le groupe Tarceva que dans le groupe placebo dans l’ étude pivot BR.21 et chez au moins 10% des patients du groupe Tarceva sont résumés par grade NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) dans le tableau 1.
Very common ADRs in study BR.21
Effets indésirables (EI) très fréquents dans l’ étude BR.21
Any
Tout
NCI-CTC
Grade NCI-CTC
Grade Grade
Grade
MedDRA Preferred Term Total patients with any AE Infections and infestations
3
Infection* Metabolism and nutrition disorders
Infection* Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexia Eye disorders
Anorexie
38
52 8 1 38 5
5
< 1
< 1
Affections oculaires
Conjunctivitis Keratoconjunctivitis sicca Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Conjonctivite
< 1 0
0 2
Dyspnoea Cough Gastrointestinal disorders
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Diarrhoea** Nausea Vomiting Stomatitis Abdominal pain Skin and subcutaneous tissue disorders
Affections gastro-intestinales
54 33 23 17 11
17
6 3 2 < 1 2
< 1
< 1 0 < 1 0 < 1
0 3 0
18 24 19 3 7
< 1
< 1 2 2 0 1
11 2 < 1 7 1
Rash*** Pruritus Dry skin General disorders and administration site conditions
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
75 13 12
13 12
8 < 1 0
< 1 0
17 5 4
5 4
* Severe infections, with or without neutropenia, have included pneumonia, sepsis, and cellulitis. ** Can lead to dehydration, hypokalemia and renal failure. *** Rash included dermatitis acneiform.
*Les infections sévères, avec ou sans neutropénie ont inclus des cas de pneumopathie, de sepsis et de cellulite. **Pouvant conduire à une déshydratation, une hypokaliémie et une insuffisance rénale. ***Eruption cutanée incluant la dermite acnéiforme.
Pancreatic cancer (Tarceva administered concurrently with gemcitabine in study PA.3):
Cancer du pancréas (Tarceva associé à la gemcitabine dans l’ étude PA.3):
The most common adverse reactions in pivotal study PA.3 in pancreatic cancer patients receiving Tarceva 100 mg plus gemcitabine were fatigue, rash and diarrhoea.
Les évènements indésirables les plus fréquents dans l’ étude pivot PA.3, chez des patients atteints d’ un cancer du pancréas qui recevaient Tarceva 100 mg associé à la gemcitabine, ont été l’ asthénie, les éruptions cutanées et les diarrhées.
In the Tarceva plus gemcitabine arm, Grade 3/ 4 rash and diarrhoea were each reported in 5% of patients.
Dans le groupe Tarceva plus gemcitabine, les éruptions cutanées et les diarrhées de grade 3/ 4 ont chacune été rapportées chez 5% des patients.
The median time to onset of rash and diarrhoea was 10 days and 15 days, respectively.
Les délais médians de survenue des éruptions cutanées et des diarrhées étaient respectivement de 10 et 15 jours.
Rash and diarrhoea each resulted in dose reductions in 2% of patients, and resulted in study discontinuation in up to 1% of patients receiving Tarceva plus gemcitabine.
Les éruptions cutanées et les diarrhées ont chacune conduit à une réduction de la dose chez 2% des patients et à une sortie d’ étude allant jusqu’ à 1% des patients qui recevaient Tarceva plus gemcitabine.
7 Adverse events occurring more frequently (≥ 3%) in Tarceva 100 mg plus gemcitabine-treated patients than in the placebo plus gemcitabine group in the pivotal study PA.3, and in at least 10% of patients in the Tarceva 100 mg plus gemcitabine group, are summarised by National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) Grade in Table 2.
8 Dans l'étude pivot PA.3, les événements indésirables survenus plus fréquemment (≥ 3%) dans le groupe traité par Tarceva 100 mg plus gemcitabine que dans le groupe placebo plus gemcitabine et chez au moins 10% des patients du groupe Tarceva 100 mg plus gemcitabine sont résumés par grades NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) dans le tableau 2.
Very common ADRs in study PA.3 (100 mg cohort)
Effets indésirables (EI) très fréquents dans l’ étude PA.3 (cohorte 100 mg)
Infection* Metabolism and nutrition disorders
Infection*
31
31 3
3
< 1
Weight decreased Psychiatric disorders
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Depression Nervous system disorders
Affections Psychiatriques
Headache Neuropathy Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Affections du système nerveux
15 13
Céphalées
< 1 1
15
0 < 1
< 1
0 < 1
10 0
0 0
0 10 0
Cough Gastrointestinal disorders
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Diarrhoea** Stomatitis Dyspepsia Flatulence Skin and subcutaneous tissue disorders
Affections gastro-intestinales
48 22 17 13
22 17 13
5 < 1 < 1 0
< 1 < 1 0
< 1 0 0 0
0 0 0
36 12 13 9
12 13 9
2 0 < 1 < 1
0 < 1 < 1
0 0 0 0
0 0 0
Rash*** Alopecia General disorders and administration site conditions
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
1 0
5 0
36 73 12
30 11
3 14 0
1 0
0 2 0
0 0
30 70 9
30
4 13 0
13
* Severe infections, with or without neutropenia, have included pneumonia, sepsis, and cellulitis. ** Can lead to dehydration, hypokalemia and renal failure. *** Rash included dermatitis acneiform.
*Les infections sévères, avec ou sans neutropénie, ont inclus des cas de pneumopathie, de sepsis et de cellulite. **Pouvant conduire à une déshydratation, une hypokaliémie et une insuffisance rénale. ***Eruption cutanée incluant la dermite acnéiforme.
Other Observations:
9 Autres observations:
248-101 (ovarian cancer), A248-1003 (head and neck cancer), and OSI2288g (metastatic breast cancer) and the 285 patients who received Tarceva 100 or 150 mg plus gemcitabine in the phase III pancreatic cancer study PA.3.
L’ évaluation de la tolérance de Tarceva est basée sur les données obtenues chez 759 patients ayant reçu au moins une dose de 150 mg de Tarceva en monothérapie lors des études suivantes: l’ étude de phase III BR.21 dans le CBNPC, l’ étude de phase II A248-1007 dans le CBNPC et trois études de phase II dans des populations traitées pour une autre pathologie que le CBNPC (248-101: cancer de l’ ovaire; A248-1003: cancer de la tête et du cou, OSI2288g: cancer du sein métastatique) ainsi que chez les 285 patients ayant reçu Tarceva 100 ou 150 mg plus gemcitabine lors de l'étude de phase III PA.3 dans le cancer du pancréas.
8 The following terms are used to rank the undesirable effects by frequency: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/1000); very rare (< 1/10,000) including isolated reports.
La terminologie de la classification des effets indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante: très fréquents (> 1/ 10), fréquents (> 1/ 100, < 1/ 10), peu fréquents (> 1/1 000, < 1/ 100), rares (> 1/10 000, < 1/ 1 000), très rares (< 1/ 10 000) y compris les cas isolés.
The following adverse reactions have been observed in patients who received Tarceva administered as single agent and patients who received Tarceva concurrently with chemotherapy.
Les événements indésirables suivants ont été observés chez des patients ayant reçu Tarceva en monothérapie ou en association à une chimiothérapie.
Very common ADR’ s are presented in Tables 1 and 2, ADR ’ s in other frequency categories are summarized below.
Les évènements indésirables très fréquents sont présentés dans les tableaux 1 et 2 et ceux avec une autre fréquence sont résumés ci-dessous.
Common:
Affections gastro-intestinales:
Gastrointestinal bleeding.
Hémorragies gastro-intestinales.
In clinical studies, some cases have been associated with concomitant warfarin administration (see section 4.5) and some with concomitant NSAID administration.
Dans les études cliniques, certains cas ont Fréquent: été associés à l'administration conjointe de warfarine (voir rubrique 4.5) ou d'AINS.
Common (in PA.3):
Fréquent (dans PA.3):
Uncommon
Fréquent:
Hirsutism, eyelash/ eyebrow changes and brittle and loose nails.
Hirsutisme, modification des cils et sourcils, ongles cassants et perte des Peu fréquent ongles.
Hepato-biliary disorders:
Affections hépatobiliaires:
Very common (in PA.3) Common (in BR.21):
Très fréquent (dans PA.3) Fréquent (dans BR.21):
Liver function test abnormalities (including increased alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST], bilirubin).
Anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques (dont des augmentations de l’ alanine aminotransférase [ALAT], de l’ aspartate aminotransférase [ASAT] et de la bilirubine).
These were mainly mild or moderate in severity, transient in nature or associated with liver metastases.
Ces anomalies ont été le plus souvent d'intensité légère ou modérée de survenue transitoire ou associées à des métastases hépatiques.
Rare cases of hepatic failure (including fatalities) have been reported during use of Tarceva.
De rares cas d’ insuffisance hépatique (dont certains d’ évolution fatale) ont Rare: été rapportés au cours du traitement par Tarceva.
Confounding factors have included pre-existing liver disease or concomitant hepatotoxic medications (see section 4.4).
Des facteurs tels que des antécédents de troubles hépatiques ou des traitements hépatotoxiques concomitants ont été associés (voir rubrique 4.4).
Very rare:
Conjonctivite dans l’ étude PA.3.
Keratitis.
Très rare
Conjunctivitis in study PA.3.
Ulcérations de la cornée ont été
Corneal ulcerations have been reported very rarely in patients receiving Tarceva as a complication of mucocutaneous inflammation.
complication d’ une inflammation cutanéo-muqueuse chez les patients traités par Tarceva.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
Epistaxis.
Serious interstitial lung disease (ILD), including fatalities, in patients receiving Tarceva for treatment of NSCLC or other advanced solid tumours (see section 4.4).
Affections Pulmonaires Interstitielles (API) graves, dont certaines fatales, Peu fréquent: chez des patients traités par Tarceva pour un CBNPC ou pour d’ autres tumeurs solides à un stade avancé (voir rubrique 4.4).
4.9 Overdose
10 4.9 Surdosage
Single oral doses of Tarceva up to 1000 mg erlotinib in healthy subjects, and up to 1600 mg in cancer patients have been tolerated.
Des doses uniques de Tarceva par voie orale allant jusqu’ à 1 000 mg d’ erlotinib chez des volontaires sains et jusqu’ à 1 600 mg chez des patients atteints d’ un cancer ont été bien tolérées.
Repeated twice daily doses of 200 mg in healthy subjects were poorly tolerated after only a few days of dosing.
L’ administration d’ une dose de 200 mg deux fois par jour a été mal tolérée par des volontaires sains au bout de seulement quelques jours de traitement.
Based on the data from these studies, severe adverse events such as diarrhoea, rash and possibly increased activity of liver aminotransferases may occur above the recommended dose.
Les données issues de ces études indiquent que des événements indésirables sévères tels que diarrhées, éruptions cutanées et, possiblement augmentation de l’ activité des aminotransférases hépatiques pourraient survenir au-delà de la dose recommandée.
In case of suspected overdose, Tarceva should be withheld and symptomatic treatment initiated.
En cas de suspicion de surdosage, l'administration de Tarceva doit être suspendue et un traitement symptomatique doit être instauré.
Pharmacotherapeutic group: antineoplastic agent, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, code ATC:
9 Erlotinib is an epidermal growth factor receptor/ human epidermal growth factor receptor type 1 (EGFR also known as HER1) tyrosine kinase inhibitor.
L’ erlotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique humain de type 1 (Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) également connu comme HER1).
Erlotinib potently inhibits the intracellular phosphorylation of EGFR.
L’ erlotinib est un puissant inhibiteur de la phosphorylation intracellulaire de l’ EGFR.
EGFR is expressed on the cell surface of normal cells and cancer cells.
L’ EGFR est exprimé à la surface de cellules normales et cancéreuses.
In non-clinical models, inhibition of EGFR phosphotyrosine results in cell stasis and/ or death.
Dans des modèles non cliniques, l'inhibition de la phosphotyrosine de l’ EGFR résulte en un arrêt de la prolifération et/ ou à une mort cellulaire.
The efficacy and safety of Tarceva was demonstrated in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (BR.21), in 731 patients with locally advanced or metastatic NSCLC after failure of at least one chemotherapy regimen.
L’ efficacité et la tolérance de Tarceva ont été démontrées dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé versus placebo (BR.21) chez 731 patients atteints d’ un CBNPC localement avancé ou métastatique après échec d'au moins une ligne de chimiothérapie.
Patients were randomised 2:1 to receive Tarceva 150 mg or placebo orally once daily.
Les patients ont été affectés par randomisation 2:1 à un traitement par Tarceva 150 mg ou placebo, par voie orale, une fois par jour.
Study endpoints included overall survival, progression-free survival (PFS), response rate, duration of response, time to deterioration of lung cancer-related symptoms (cough, dyspnoea and pain), and safety.
PFS), le taux et la durée de réponse, le délai d’ aggravation des symptômes liés au cancer du poumon (toux, dyspnée et douleurs), et la tolérance.
The primary endpoint was survival.
Le critère principal de l’ étude était la survie.
Demographic characteristics were well balanced between the two treatment groups.
Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement.
About two-thirds of the patients were male and approximately one-third had a baseline ECOG performance status (PS) of 2, and 9% had a baseline ECOG PS of 3.
Environ deux tiers des patients étaient de sexe masculin et l'indice de performance initial (Eastern Cooperative Oncology Group ECOG – performance status (PS)) était de 2 chez environ un tiers des patients et de 3 chez 9% des patients.
Ninety-three percent and 92% of all patients in the Tarceva and placebo groups, respectively, had received a prior platinum-containing regimen and 36% and 37% of all patients, respectively, had received a prior taxane therapy.
Une chimiothérapie incluant un sel de platine avait été antérieurement administrée chez 93% des patients du groupe Tarceva et chez 92% des patients du groupe placebo, et respectivement 36% et 37% des patients avaient été traités par un taxane.
The adjusted hazard ratio (HR) for death in the Tarceva group relative to the placebo group was 0.73 (95% CI, 0.60 to 0.87) (p = 0.001).
0,60 à 0,87) (p=0,001).
The percent of patients alive at 12 months was 31.2% and 21.5%, for the Tarceva and placebo groups, respectively.
Le pourcentage de patients en vie à 12 mois a été de 31,2% dans le groupe Tarceva et de 21,5% dans le groupe placebo.
The median overall survival was 6.7 months in the Tarceva group (95% CI, 5.5 to 7.8 months) compared with 4.7 months in the placebo group (95% CI, 4.1 to 6.3 months).
4,1 à 6,3 mois).
The effect on overall survival was explored across different patient subsets.
L’ effet sur la survie globale était exploré à travers différents sous-groupes de patients.
The effect of Tarceva on overall survival was similar in patients with a baseline performance status (ECOG) of 2-3 (HR = 0.77, CI 0.6-1.0) or 0-1 (HR = 0.73, 0.6-0.9), male (HR = 0.76, CI 0.6-0.9) or female patients (HR = 0.80, CI 0.6-1.1), patients < 65 years of age (HR = 0.75, CI 0.6-0.9) or older patients (HR = 0.79, CI 0.6-1.0), patients with one prior regimen (HR = 0.76, CI 0.6-1.0) or more than one prior regimen (HR = 0.75, CI 0.6-1.0), Caucasian (HR = 0.79, CI 0.6-1.0) or Asian patients (HR = 0.61, 0.4-1.0), patients with adenocarcinoma (HR = 0.71, CI 0.6-0.9) or squamous cell carcinoma (HR = 0.67, CI 0.5-0.9), but not in patients with other histologies (HR 1.04, CI 0.7-1.5), patients with stage IV disease at diagnosis (HR = 0.92, CI 0.7-1.2) or < stage IV disease at diagnosis (HR = 0.65, 0.5-0.8).
Les effets de Tarceva sur la survie globale étaient similaires chez les patients dont l’ ECOG – PS initial était de 2-3 (HR = 0,77; IC 0,6-1,0) ou de 0-1 (HR = 0,73; IC 0,6-0,9), les hommes (HR = 0,76; IC 0,6-0,9) ou les femmes (HR = 0,80; IC 0,6-1,1), les patients âgés de moins de 65 ans (HR = 0,75; IC 0,6-0,9) ou les patients plus âgés (HR = 0,79; IC 0,6-1,0), les patients ayant reçu auparavant un seul traitement de chimiothérapie (HR = 0,76, IC 0,6-1,0), ou plus de un traitement de chimiothérapie (HR = 0,75; IC 0,6-1,0), les patients Caucasiens (HR=0,79; IC 0,6-1,0) ou Asiatiques (HR = 0,61; IC 0,4-1,0), les patients avec un adénocarcinome (HR= 0,71; IC 0,6-0,9) ou un carcinome épidermoïque (HR = 0,67; IC 0,5-0,9), mais pas chez les patients avec d’ autres types histologiques (HR 1,04; IC 0,7-1,5), les
Patients who never smoked had a much greater benefit from erlotinib (survival HR = 0.42, CI 0.28-0.64) compared with current or ex-smokers (HR = 0.87, CI 0.71-1.05).
0,42; IC 0,28-0,64) comparé aux fumeurs ou anciens fumeurs (HR = 0,87; IC 0,71-1,05).
In the remaining 55% of patients with unknown EGFR-expression status, the hazard ratio was 0.77 (CI 0.61-0.98).
Parmi les 45% de patients dont le statut d’ expression EGFR était connu, le Hazard Ratio était de 0,68 (IC 0,49-0,94) pour les patients avec des tumeurs EGFR-positif et de 0,93 (IC 0,63-1,36) pour les patients avec des tumeurs EGFR-négatif (déterminé par IHC en utilisant le kit EGFR pharmaDx et définissant le statut EGFR-négatif comme taux inférieur à 10% des cellules tumorales colorées). Chez les 55% de patients restants, dont le statut d’ expression EGFR était inconnu, le HR était de 0,77 (IC 0,61- 0,98).
The median PFS was 9.7 weeks in the Tarceva group (95% CI, 8.4 to 12.4 weeks) compared with 8.0 weeks in the placebo group (95% CI, 7.9 to 8.1 weeks).
7,9 à 8,1 semaines).
The objective response rate by RECIST in the Tarceva group was 8.9% (95% CI, 6.4 to 12.0).
6,4 à 12,0%) dans le groupe Tarceva.
The median duration of response was 34.3 weeks, ranging from 9.7 to 57.6+ weeks.
La durée médiane de réponse a été de 34,3 semaines (allant de 9,7 à plus de 57,6 semaines).
The proportion of patients who experienced complete response, partial response or stable disease was 44.0% and 27.5%, respectively, for the Tarceva and placebo groups (p = 0.004).
La proportion des patients ayant présenté une réponse complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie a été de 44,0% dans le groupe Tarceva et de 27,5% dans le groupe placebo (p=0,004).
10 A survival benefit of Tarceva was also observed in patients who did not achieve an objective tumour response (by RECIST).
Un bénéfice en survie a été également observé chez les patients traités par Tarceva n'ayant pas présenté une réponse tumorale objective (selon les critères RECIST).
This was evidenced by a hazard ratio for death of 0.82 (95% CI, 0.68 to 0.99) among patients whose best response was stable disease or progressive disease.
0,68 à 0,99) chez les patients dont la meilleure réponse a été une stabilisation ou une progression de la maladie.