qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The selection of resistance to lopinavir in patients having failed prior protease inhibitor therapy was characterised by analysing the longitudinal isolates from 19 protease inhibitor-experienced subjects in 2 Phase II and one Phase III studies who either experienced incomplete virologic suppression or viral rebound subsequent to initial response to Kaletra and who demonstrated incremental in vitro resistance between baseline and rebound (defined as emergence of new mutations or 2-fold change in phenotypic susceptibility to lopinavir).
La sélection d'une résistance au lopinavir chez des patients ayant présenté un échec au traitement par un inhibiteur de protéase a été caractérisée par l'analyse d'isolats longitudinaux de 19 sujets prétraités par un inhibiteur de protéase dans 2 études de phase II et une étude de phase III, qui avaient présenté soit une suppression virologique incomplète soit un rebond viral après une réponse initiale à Kaletra et qui présentaient une augmentation de la résistance in vitro entre la réponse initiale et le rebond (définie comme l'émergence de nouvelles mutations ou une modification de 2 fois de la sensibilité phénotypique au lopinavir).
Incremental resistance was most common in subjects whose baseline isolates had several protease inhibitor-associated mutations, but < 40-fold reduced susceptibility to lopinavir at baseline.
L'augmentation de la résistance a été plus fréquente chez les sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l'inhibiteur de protéase, mais une sensibilité initiale au lopinavir réduite de < 40 fois.
Mutations V82A, I54V and M46I emerged most frequently.
Les mutations émergentes les plus fréquentes ont été les mutations V82A, I54V et M46I.
Mutations L33F, I50V and V32I combined with I47V/ A were also observed.
Les mutations L33F, I50V et V32I associées à I47V/ A ont également été observées.
The 19 isolates demonstrated a 4.3-fold increase in IC50 compared to baseline isolates (from 6.2- to 43-fold, compared to wild-type virus).
Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de la CI50 comparativement aux isolats initiaux (augmentation de 6,2 à 43 fois par rapport au virus sauvage).
Genotypic correlates of reduced phenotypic susceptibility to lopinavir in viruses selected by other protease inhibitors.
Analyse de la sensibilité génotypique des souches virales de sensibilité phénotypique diminuée au lopinavir, sélectionnées par les autres inhibiteurs de protéase.
The in vitro antiviral activity of lopinavir against 112 clinical isolates taken from patients failing therapy with one or more protease inhibitors was assessed.
L’ activité antivirale du lopinavir in vitro sur 112 isolats cliniques de patients en échec d’ une monothérapie ou d’ un traitement avec une ou plusieurs antiprotéases a été évaluée.
Within this panel, the following mutations in HIV protease were associated with reduced in vitro susceptibility to lopinavir:
Dans cet échantillon, les mutations suivantes du gène de la protéase du VIH ont été associées à une réduction in vitro de la sensibilité au lopinavir:
L10F/ I/ R/ V, K20M/ R, L24I, M46I/ L, F53L, I54L/ T/ V, L63P, A71I/ L/ T/ V, V82A/ F/ T, I84V and L90M.
L10F/ I/ R/ V, K20M/ R, L24I, M46I/ L, F53L, I54L/ T/ V, L63P, A71I/ L/ T/ V, V82A/ F/ T, I84V et L90V.
The median EC50 of lopinavir against isolates with 0 − 3, 4 − 5, 6 − 7 and 8 − 10 mutations at the above amino acid positions was 0.8, 2.7 13.5 and 44.0-fold higher than the EC50 against wild type HIV, respectively.
La médiane de la CE50 du lopinavir pour ces isolats présentant de 0 à 3, de 4 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations sur les positions des acides aminés citées précédemment, a été respectivement de 0,8; 2,7; 13,5 et 44,0 fois supérieure à la CE50 pour le virus de type sauvage.
The 16 viruses that displayed > 20-fold change in susceptibility all contained mutations at positions 10, 54, 63 plus 82 and/ or 84.
Les 16 souches virales ayant montré une modification supérieure à 20 fois de leur sensibilité comportaient toutes des mutations au niveau des positions 10, 54, 63 et 82 et/ ou 84.
In addition, they contained a median of 3 mutations at amino acid positions 20, 24, 46, 53, 71 and 90.
De plus, une médiane de 3 mutations a été observée au niveau des acides aminés positionnés en 20, 24, 53, 71 et 90.
In addition to the mutations described above, mutations V32I and I47A have been observed in rebound isolates with reduced lopinavir susceptibility from protease inhibitor experienced patients receiving Kaletra therapy.
En plus des mutations décrites ci-dessus, les mutations V32I et I47A ont été observées dans les cas de rebond virologique avec une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients prétraités par un inhibiteur de protéase recevant un traitement par Kaletra.
Antiviral activity of Kaletra in patients failing protease inhibitor therapy: the clinical relevance of reduced in vitro susceptibility to lopinavir has been examined by assessing the virologic response to Kaletra therapy, with respect to baseline viral genotype and phenotype, in 56 patients previous failing therapy with multiple protease inhibitors.
18 En plus des mutations décrites ci-dessus, les mutations I47A et L76V ont été observées sur des isolats de rebond virologique présentant une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients recevant un traitement par Kaletra.
The EC50 of lopinavir against the 56 baseline viral isolates ranged from 0.6 to 96-fold higher than the EC50 against wild type HIV.
La diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée en relation avec la réponse virologique à un traitement par Kaletra, en se référant aux résultats initiaux de l’ analyse génotypique et phénotypique, chez 56 patients en multi-échec d’ antiprotéases.
After 48 weeks of treatment with Kaletra, efavirenz and nucleoside reverse transcriptase inhibitors, plasma HIV RNA ≤ 400 copies/ ml was observed in 93% (25/ 27), 73% (11/ 15), and 25% (2/ 8) of patients with< 10-fold, 10 to 40-fold, and > 40-fold reduced susceptibility to lopinavir at baseline, respectively.
Après 48 semaines de traitement avec Kaletra, l’ éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, une charge virale ≤ 400 copies/ ml a été observée chez 93% (25/ 27), 73 %(11/ 15), et 25% (2/ 8) des patients avec respectivement une réduction de la sensibilité initiale au lopinavir, < à 10 fois, de 10 à 40 fois, et de plus de 40 fois.
In addition, virologic response was observed in 91% (21/ 23), 71% (15/ 21) and 33% (2/ 6) patients with 0 − 5, 6 − 7, and 8 − 10 mutations of the above mutations in HIV protease associated with reduced in vitro susceptibility to lopinavir.
De plus, une réponse virologique a été observée chez 91% (21/ 23), 71% (15/ 21) et 33% (2/ 6) des patients qui présentaient respectivement de 0 à 5, de 6 à 7, et de 8 à 10 mutations aux positions précédemment citées sur le gène de la protéase du VIH, associées à une réduction de la sensibilité au lopinavir.
Since these patients had not previously been exposed to either Kaletra or efavirenz, part of the response may be attributed to the antiviral activity of efavirenz, particularly in patients harbouring highly lopinavir resistant virus.
Ces patients n’ ayant pas été préalablement exposés ni au Kaletra ni à l’ éfavirenz, une partie de la réponse virologique peut être attribuée à l’ activité antivirale de l’ éfavirenz, particulièrement pour les patients présentant des virus hautement résistants au lopinavir.
The study did not contain a control arm of patients not receiving Kaletra.
Cette étude ne comprenait pas de groupe témoin dans lequel les patients ne recevaient pas Kaletra.
Cross-resistance:
Résistance croisée:
The presence of cross resistance to other protease inhibitors was analysed in 18 rebound isolates that had demonstrated evolution of resistance to lopinavir during 3 Phase II and one Phase III studies of Kaletra in protease inhibitor-experienced patients.
Activité des autres inhibiteurs de protéase contre les isolats ayant développé une augmentation de la résistance au lopinavir après un traitrement par Kaletra chez les patients prétraités par un IP: la présence d'une résistance croisée à d'autres inhibiteurs de protéase a été analysée dans 18 cas de rebond virologique ayant développé une résistance au lopinavir au cours de 3 études de phase II et d'une étude de phase III de Kaletra chez des patients prétraités par un inhibiteur de protéase.
The median fold IC50 of lopinavir for these 18 isolates at baseline and rebound was 6.9- and 63-fold, respectively, compared to wild type virus.
L'augmentation médiane de la CI50 du lopinavir pour ces 18 isolats initialement et lors du rebond a été respectivement de 6,9 et 63 fois comparativement au virus sauvage.
In general, rebound isolates either retained (if cross-resistant at baseline) or developed significant cross-resistance to indinavir, saquinavir and atazanavir.
En règle générale, les isolats prélevés lors des rebonds virologiques sont restés stables (s'ils présentaient une résistance croisée initiale) ou ont développé une résistance croisée importante à l'indinavir, au saquinavir et à l'atazanavir.
Modest decreases in amprenavir activity were noted with a median increase of IC50 from 3.7- to 8-fold in the baseline and rebound isolates, respectively.
Des diminutions modestes de l'activité de l'amprénavir ont été observées, avec une augmentation médiane de la CI50 de 3,7 fois dans les isolats initiaux à 8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques.
Please refer to the Aptivus Summary of Product
Les isolats sont restés sensibles au tipranavir, avec une augmentation médiane de la CI50 de 1,9 fois dans les isolats initiaux et de 1,8 fois dans les isolatsprélevés lors des rebonds virologiques comparativement au virus sauvage.
16 Characteristics for additional information on the use of tipranavir, including genotypic predictors of response, in treatment of lopinavir-resistant HIV-1 infection.
Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit d'Aptivus pour plus d'informations sur l'utilisation du tipranavir, y compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 résistante au lopinavir.
Clinical pharmacodynamic data
Données de pharmacodynamie clinique
The effects of Kaletra (in combination with other antiretroviral agents) on biological markers (plasma HIV RNA levels and CD4 counts) have been investigated in a controlled study of Kaletra of 48 weeks duration, and in additional studies of Kaletra of 360 weeks duration.
Les effets de Kaletra (en association avec d’ autres médicaments antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques (charge viraleet taux de CD4), ont été étudiés au cours d’ un essai clinique contrôlé d’ une durée de 48 semaines, ainsi qu’ au cours d’ essais supplémentaires de 360 semaines.
Adult Use
Chez l’ adulte
Patients without prior antiretroviral therapy
Patients naïfs de tout traitement antirétroviral
Study M98-863 is a randomised, double-blind trial of 653 antiretroviral treatment naïve patients investigating Kaletra (400/ 100 mg twice daily) compared to nelfinavir (750 mg three times daily) plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
L’ étude M98-863 est une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant Kaletra (400/ 100 mg, 2 fois par jour) ou nelfinavir (750 mg trois
By intent to treat analysis where patients with missing values are considered virologic failures, the proportion of patients at 48 weeks with HIV RNA < 400 copies/ ml in the Kaletra arm was 75% and 63% in the nelfinavir arm.
En tenant compte de l’ analyse en intention de traiter où les patients ayant des valeurs manquantes ont été considérés en échec, la proportion de patients présentant une charge virale < 400 copies/ ml à 48 semaines de traitement était de 75% dans le bras Kaletra et de 63% dans le bras nelfinavir.
2.6 to 6.8 log10 copies/ ml).
La valeur initiale moyenne du taux de CD4 était de 259 cellules/ mm3 (de 2 à 949 cellules/ mm3) et la valeur moyenne initiale de la charge virale était de 4,9 log10 copies/ ml (de 2,6 à 6,8 log10 copies/ ml).
Through 48 weeks of therapy, the proportion of patients in the Kaletra arm with plasma RNA < 50 copies/ ml was 67% and 52% in the nelfinavir arm.
A 48 semaines de traitement, la proportion de patients, avec une charge virale < 50 copies/ ml a été de 67% dans le bras Kaletra et de 52% dans le bras nelfinavir.
The mean increase from baseline in CD4 cell count was 207 cells/ mm3 in the Kaletra arm and 195 cells/ mm3 in the nelfinavir arm.
Les augmentations moyennes du taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales ont été de 207 cellules/ mm3 dans le bras Kaletra et de 195 cellules/ mm3 dans le bras nelfinavir.
Through 48 weeks of therapy, a statistically significantly higher proportion of patients in the Kaletra arm had HIV RNA < 50 copies/ ml compared to the nelfinavir arm.
Au cours de ces 48 semaines de traitement, le nombre de patients ayant une charge virale inférieure à 50 copies/ ml, a été supérieur dans le bras Kaletra par rapport au bras nelfinavir, avec une différence statistiquement significative.
Sustained virological response to Kaletra (in combination with nucleoside/ nucleotide reverse transcriptase inhibitors) has been also observed in a small Phase II study (M97-720) through 360 weeks of treatment.
Une réponse virologique prolongée à Kaletra (associé à des inhibiteurs nucléosidiques/ nucléotidiques de la transcriptase inverse) a également été observée au cours d’ une étude de phase II (M97-720) à 360 semaines de traitement.
One hundred patients were originally treated with Kaletra in the study (including 51 patients receiving 400/ 100 mg twice daily and 49 patients at either 200/ 100 mg twice daily or 400/ 200 mg twice daily).
Cent patients ont été initialement traités par Kaletra au cours de l'étude (dont 51 patients par 400/ 100 mg deux fois par jour et 49 patients soit par 200/ 100 mg deux fois par jour soit par 400/ 200 mg deux fois par jour).
All patients converted to open-label Kaletra at the 400/ 100 mg twice daily dose between week 48 and week 72.
Tous les patients sont passés à la dose de Kaletra de 400/ 100 mg deux fois par jour, en ouvert, entre la semaine 48 et la semaine 72.
Sixty-one patients completed the study (35 patients received the recommended 400/ 100 mg twice daily dose throughout the study).
Soixante-et-un patients ont terminé l'étude (35 patients ont reçu la dose recommandée de 400/ 100 mg deux fois par jour pendant toute la durée de l'étude).
Through 360 weeks of treatment, the proportion of patients with HIV RNA < 400 (< 50) copies/ ml was 61% (59%), and the corresponding mean increase in CD4 cell count was 501 cells/ mm3.
A 360 semaines de traitement, la proportion de patients avec une charge virale < 400 (< 50) copies/ ml a été de 61% (59%) et l'augmentation moyenne correspondante du taux de CD4 a été de 501 cellules/ mm3.
Thirty-nine patients (39%) discontinued the study, including 16 (16%) discontinuations due to adverse events, one of which was associated with a death.
Trente-neuf patients (39%) ont arrêté l'étude, pour 16 d’ entre eux (16%) en raison d'événements indésirables, dont un associé au décès du patient.
Patients with prior antiretroviral therapy
Patients prétraités par des antirétroviraux
Study M97-765 is a randomised, double-blind trial evaluating Kaletra at two dose levels (400/ 100 mg and 400/ 200 mg, both twice daily) plus nevirapine (200 mg twice daily) and two nucleoside reverse transcriptase inhibitors in 70 single protease inhibitor experienced, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor naïve patients.
L’ étude M97-765 est une étude randomisée, en double aveugle, évaluant Kaletra à deux posologies (400/ 100 mg et 400/ 200 mg, deux fois par jour) en association à la névirapine (200 mg, deux fois/ jour) et deux inhibiteurs de la transcriptase inverse chez 70 patients prétraités par un seul inhibiteur de protéase et naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Median baseline CD4 cell count was 349 cells/ mm3 (range 72 to 807 cells/ mm3) and median baseline plasma HIV-1 RNA was 4.0 log10 copies/ ml (range 2.9 to 5.8 log10 copies/ ml).
La médiane du taux initial de CD4 était de 349 cellules/ mm3 (de 72 à 807 cellules / mm3) et la médiane de la charge virale de 4,0 log10 copies/ ml (de 2,9 à 5,8 log10 copies/ ml).
By intent to treat analysis where patients with missing values are considered virologic failures, the proportion of patients with HIV RNA < 400 (< 50) copies/ ml at 24 weeks was 75% (58%) and the mean increase from baseline in CD4 cell count was 174 cells/ mm3 for the 36 patients receiving the 400/ 100 mg dose of Kaletra.
En analyse en intention de traiter où les patients avec des valeurs manquantes ont été considérés comme étant en échec thérapeutique, la proportion de patients avec une charge virale < 400 (< 50) copies/ ml à 24 semaines était de 75% (58%) et l’ augmentation moyenne des taux de CD4 par rapport à la valeur initiale était de 174 cellules/ mm3 pour les 36 patients ayant reçu Kaletra à la dose de 400/ 100 mg.
M98-957 is a randomised, open-label study evaluating Kaletra treatment at two dose levels (400/ 100 mg and 533/ 133 mg, both twice daily) plus efavirenz (600 mg once daily) and nucleoside reverse transcriptase inhibitors in 57 multiple protease inhibitor experienced, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor naïve patients.
L’ étude M98-957 est une étude randomisée en ouvert évaluant le traitement par Kaletra à deux posologies (400/ 100 mg et 533/ 133 mg, deux fois par jour) associé à l’ éfavirenz (600 mg une fois par jour) et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse chez 57 patients prétraités par plusieurs inhibiteurs de protéase et naïfs d’ inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Between week 24 and 48, patients randomised to a dose of 400/ 100 mg were converted to a dose of 533/ 133 mg.
Entre la semaine 24 et la semaine 48, les patients randomisés à la posologie 400 mg/ 100 mg ont été convertis à la posologie 533 mg/ 133 mg.
Median baseline CD4 cell count was 220 cells/ mm3 (range 13 to 1030 cells/ mm3).
La médiane du taux initial de CD4 était de 220 cellules/ mm3 (de 13 à 1030 cellules/ mm3).
By intent-to-treat analysis of both dose groups combined (n=57), where patients with missing values are considered virologic failures, the proportion of patients
En analyse en intention de traiter de l’ ensemble des deux groupes posologiques (n=57), où les patients avec des valeurs manquantes ont été considérés comme étant en échec thérapeutique, la proportion de patients avec une charge virale < 400 copies/ ml à 48 semaines était de 65% et l’ augmentation moyenne des taux de CD4 par rapport à la valeur initiale était de 94 cellules/ mm3.
Paediatric Use
Chez l’ enfant
M98-940 is an open-label study of a liquid formulation of Kaletra in 100 antiretroviral naïve (44%) and experienced (56%) paediatric patients.
L’ étude M98-940 est une étude en ouvert réalisée chez 100 enfants avec la forme liquide de Kaletra dont 44% des patients sont naïfs et 56% prétraités.
All patients were non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor naïve.
Tous les patients étaient naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Patients were randomised to either 230 mg lopinavir/ 57.5 mg ritonavir per m2 or 300 mg lopinavir/ 75 mg ritonavir per m2.
20 recevant soit 230 mg de lopinavir/ 57,5 mg de ritonavir par m2 de surface corporelle ou 300 mg de lopinavir/ 75 mg de ritonavir par m2 de surface corporelle.
Naïve patients also received nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Les patients naïfs ont également reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Experienced patients received nevirapine plus up to two nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Les patients prétraités ont reçu de la névirapine et jusqu’ à 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Safety, efficacy and pharmacokinetic profiles of the two dose regimens were assessed after 3 weeks of therapy in each patient.
La sécurité, l’ efficacité et le profil pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement pour chaque patient.
Subsequently, all patients were continued on the 300/ 75 mg per m2 dose.
Par la suite, tous les patients ont continué avec une posologie de 300/ 75 mg par m2 de surface corporelle.
Patients had a mean age of 5 years (range 6 months to 12 years) with 14 patients less than 2 years old and 6 patients one year or less.
Les patients présentaient un âge moyen de 5 ans (de 6 mois à 12 ans), 14 patients avaient moins de 2 ans et 6 patients un an ou moins.
Mean baseline CD4 cell count was 838 cells/ mm3 and mean baseline plasma HIV-1 RNA was 4.7 log10 copies/ ml.
La valeur moyenne du taux initial de CD4 était de 838 cellules/ mm3 et la charge virale plasmatique avait une valeur moyenne de 4,7 log10 copies/ ml.
Through 48 weeks of therapy, the proportion of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml was 84% for antiretroviral naïve patients and 75% for antiretroviral experienced patients and the mean increases from baseline in CD4 cell count were 404 cells/ mm3 and 284 cells/ mm3 respectively.
Au cours des 48 semaines de traitement, la proportion de patients avec une charge virale < 400 copies/ ml était de 84% pour les patients naïfs d’ antirétroviraux et 75% pour les patients prétraités et les augmentations moyennes des taux de CD4 par rapport à la valeur initiale étaient respectivement de 404 cellules/ mm3 et de 284 cellules/ mm3.
The pharmacokinetic properties of lopinavir co-administered with ritonavir have been evaluated in healthy adult volunteers and in HIV-infected patients; no substantial differences were observed between the two groups.
Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir associé au ritonavir ont été évaluées chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH; aucune différence significative n’ a été observée entre les 2 groupes.
Lopinavir is essentially completely metabolised by CYP3A.
Le lopinavir est essentiellement métabolisé par l’ isoforme CYP3A.
Ritonavir inhibits the metabolism of lopinavir, thereby increasing the plasma levels of lopinavir.
Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, et augmente donc les concentrations plasmatiques du lopinavir.
Across studies, administration of Kaletra 400/ 100 mg twice daily yields mean steady-state lopinavir plasma concentrations 15 to 20-fold higher than those of ritonavir in HIV-infected patients.
Au cours des essais cliniques, l’ administration de Kaletra à la posologie de 400/ 100 mg deux fois par jour, chez les patients infectés par le VIH, permet d’ obtenir des concentrations moyennes de lopinavir à l’ état d’ équilibre de 15 à 20 fois supérieures à celles du ritonavir.
The plasma levels of ritonavir are less than 7% of those obtained after the ritonavir dose of 600 mg twice daily.
Les taux plasmatiques de ritonavir représentent moins de 7% de ceux obtenus après une dose de ritonavir de 600 mg deux fois/ jour.
The in vitro antiviral EC50 of lopinavir is approximately 10-fold lower than that of ritonavir.
La CE50 antivirale in vitro du lopinavir est environ 10 fois inférieure à celle du ritonavir.
Therefore, the antiviral activity of Kaletra is due to lopinavir.
L’ activité antivirale de Kaletra est, par conséquent, due au lopinavir.
Absorption: multiple dosing with 400/ 100 mg Kaletra twice daily for 3 to 4 weeks and without meal restriction produced a mean ± SD lopinavir peak plasma concentration (Cmax) of 9.6 ± 4.4 μ g/ ml, occurring approximately 4 hours after administration.
Absorption: plusieurs doses de Kaletra de 400/ 100 mg deux fois par jour pendant 3 à 4 semaines et sans restriction alimentaire ont produit un pic plasmatique moyen ± SD (Cmax) de 9,6 ± 4,4 μ g/ ml, atteint approximativement 4 heures après l’ administration.
The mean steady-state trough concentration prior to the morning dose was 5.5 ± 4.0 μ g/ ml.
A l’ état d’ équilibre, les concentrations moyennes avant la prise du matin étaient de 5,5 ± 4,0 μ g / ml.
Lopinavir AUC over a 12 hour dosing interval averaged 82.8 ± 44.5 μ g• h/ ml.
L’ ASC du lopinavir sur un intervalle de 12 heures présentait une valeur moyenne de 82,8 ± 44,5 μ g• h/ ml.
The absolute bioavailability of lopinavir co-formulated with ritonavir in humans has not been established.
La biodisponibilité absolue du lopinavir associée au ritonavir n’ a pas été établie chez l’ homme.
Kaletra soft capsules and liquid have been shown to be bioequivalent under nonfasting conditions (moderate fat meal).
Effets de l’ alimentation sur l’ absorption orale: les capsules molles et la solution buvable de Kaletra sont bioéquivalentes avec une alimentation sans restriction (alimentation à teneur lipidique modérée).
Administration of a single 400/ 100 mg dose of Kaletra soft capsules with a moderate fat meal (500 – 682 kcal, 22.7 – 25.1% from fat) was associated with a mean increase of 48% and 23% in lopinavir AUC and Cmax, respectively, relative to fasting.
L’ administration d’ une dose unique de 400/ 100 mg de Kaletra capsules molles avec un repas lipidique modéré (500-682 kcal, composé de 22,7-25,1% de lipides) a été associée respectivement à une augmentation moyenne de 48% et de 23% de l’ ASC et de la Cmax du lopinavir par rapport à une administration à jeun.
For Kaletra oral solution, the corresponding increases in lopinavir AUC and Cmax were 80% and 54%, respectively.
Pour la solution buvable de Kaletra, les augmentations correspondantes de l’ ASC et de la Cmax du lopinavir ont été respectivement de 80 et 54%.
Administration of Kaletra with a high fat meal (872 kcal, 55.8% from fat) increased lopinavir AUC and Cmax by 96% and 43%, respectively, for soft capsules, and 130% and 56%, respectively, for oral solution.
L’ administration de Kaletra capsule molles avec un repas hyperlipidique (872 kcal, composé de 55,8% de lipides) a augmenté l’ ASC et la Cmax du lopinavir respectivement de 96 à 43% pour les capsules molles et respectivement de 130 à 56% pour la solution buvable.
To enhance bioavailability and minimise variability Kaletra is to be taken with food.
Kaletra doit être administré avec un repas pour augmenter sa biodisponibilité et diminuer la variabilité.
Distribution: at steady state, lopinavir is approximately 98 − 99% bound to serum proteins.
Distribution: à l’ état d’ équilibre, la liaison protéique du lopinavir est approximativement de 98 à 99%.
Lopinavir binds to both alpha-1-acid glycoprotein (AAG) and albumin, however, it has a higher affinity for AAG.
Le lopinavir se lie à la fois à l’ alpha-1-glycoprotéine acide (α -1GPA) et à l’ albumine, avec toutefois une affinité supérieure pour l’α -1GPA.
At steady state, lopinavir protein binding remains constant over the range of observed concentrations after 400/ 100 mg Kaletra twice daily, and is similar between healthy volunteers and HIV-positive patients.
A l’ état d’ équilibre, la liaison protéique reste constante pour la fourchette de concentrations obtenue à la posologie de Kaletra de 400/ 100 mg deux fois par jour et elle est comparable chez les sujets sains et les patients séropositifs pour le VIH.
Metabolism: in vitro experiments with human hepatic microsomes indicate that lopinavir primarily undergoes oxidative metabolism.
Métabolisme: les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif.
Lopinavir is extensively metabolised by the hepatic cytochrome P450 system, almost exclusively by isozyme CYP3A.
Le lopinavir est fortement métabolisé par le
18 inhibits the metabolism of lopinavir and therefore, increases plasma levels of lopinavir.
Le ritonavir étant un inhibiteur puissant de l’ isoenzyme CYP3A, il inhibe donc le métabolisme du lopinavir et augmente ses concentrations plasmatiques.
A 14 C-lopinavir study in humans showed that 89% of the plasma radioactivity after a single 400/ 100 mg Kaletra dose was due to parent active substance.
Une étude chez l’ homme avec du lopinavir radiomarqué au C14 a montré que 89% de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/ 100 mg de Kaletra était due à la molécule mère.
At least 13 lopinavir oxidative metabolites have been identified in man.
Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l’ homme.
The 4-oxo and 4-hydroxymetabolite epimeric pair are the major metabolites with antiviral activity, but comprise only minute amounts of total plasma radioactivity.
Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d’ une activité antivirale, mais correspondent seulement à de faibles quantités de la radioactivité plasmatique totale.
Ritonavir has been shown to induce metabolic enzymes, resulting in the induction of its own metabolism, and likely the induction of lopinavir metabolism.
L’ effet inducteur enzymatique du ritonavir a été démontré, ce qui entraîne une induction de son propre métabolisme, et probablement l’ induction du métabolisme du lopinavir.
Pre-dose lopinavir concentrations decline with time during multiple dosing, stabilising after approximately 10 days to 2 weeks.
Les paliers de concentrations de lopinavir diminuent avec le temps après plusieurs doses, et se stabilisent environ après 10 jours à 2 semaines.
Elimination: after a 400/ 100 mg 14C-lopinavir/ ritonavir dose, approximately 10.4 ± 2.3% and 82.6 ± 2.5% of an administered dose of 14C-lopinavir can be accounted for in urine and faeces, respectively.
Elimination: après une dose de 400/ 100 mg de 14C lopinavir / ritonavir, environ 10,4 ± 2,3% et 82,6 ± 2,5% de la dose administrée de 14C lopinavir ont été respectivement retrouvés dans les urines et dans les fèces.
Unchanged lopinavir accounted for approximately 2.2% and 19.8% of the administered dose in urine and faeces, respectively.
Environ 2,2% et 19,8% de la dose administrée de lopinavir inchangés ont été retrouvés dans les urines et dans les fèces.
After multiple dosing, less than 3% of the lopinavir dose is excreted unchanged in the urine.
Après plusieurs doses, moins de 3% de la dose de lopinavir se retrouvaient inchangés dans les urines.
The effective (peak to trough) half-life of lopinavir over a 12 hour dosing interval averaged 5 − 6 hours, and the apparent oral clearance (CL/ F) of lopinavir is 6 to 7 l/ h.
La demi-vie effective (du pic à la vallée) du lopinavir sur un intervalle de doses de 12 heures était de 5 à 6 heures en moyenne, et la clairance orale apparente (Cl/ F) du lopinavir était de 6 à 7 l/ h.
Paediatrics:
Enfants:
There are limited pharmacokinetic data in children below 2 years of age.
Les données de pharmacocinétiques sont limitées chez les enfants de moins de deux ans.
The pharmacokinetics of Kaletra 300/ 75 mg/ m2 twice daily and 230/ 57.5 mg/ m2 twice daily have been studied in a total of 53 paediatric patients, ranging in age from 6 months to 12 years.
La pharmacocinétique de Kaletra à la posologie de 300/ 75 mg/ m2 deux fois par jour et 230/ 57,5 mg m2 a été étudiée chez 53 enfants au total, âgés de 6 mois à 12 ans.
The lopinavir mean steady-state AUC, Cmax, and Cmin were 72.6 ± 31.1 μ g• h/ ml, 8.2 ± 2.9 μ g/ ml and 3.4 ± 2.1 μ g/ ml, respectively after Kaletra 230/ 57.5 mg/ m2 twice daily without nevirapine (n=12), and were 85.8 ± 36.9 μ g• h/ ml, 10.0 ± 3.3 μ g/ ml and 3.6 ± 3.5 μ g/ ml, respectively after 300/ 75 mg/ m2 twice daily with nevirapine (n=12).
A l’ état d’ équilibre, les valeurs moyennes de l’ ASC, de la Cmax et de la Cmin de lopinavir ont été respectivement de 72,6 ± 31,1 μ g h/ ml, 8,2 ± 2,9 et 3,4 ± 2,1 μ g/ ml, après une posologie de Kaletra de 230/ 57,5 mg/ m2 deux fois par jour sans névirapine (n = 12) et respectivement de 85,8 ± 36,9 μ g h/ ml, 10,0 ± 3,3 et 3,6 ± 3,5 μ g/ ml, après une posologie de Kaletra de 300/ 75 mg/ m2 deux fois par jour avec névirapine (n = 12).
The 230/ 57.5 mg/ m2 twice daily regimen without nevirapine and the 300/ 75 mg/ m2 twice daily regimen with nevirapine provided lopinavir plasma concentrations similar to those obtained in adult patients receiving the 400/ 100 mg twice daily regimen without nevirapine.
La posologie de Kaletra de 230/ 57,5 mg/ m2 deux fois par jour sans névirapine et le schéma thérapeutique à la posologie de 300/ 75 mg/ m2 deux fois par jour avec névirapine entraîne des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez les patients adultes ayant reçu la posologie 400/ 100 mg deux fois par jour sans névirapine.
Kaletra soft capsules and Kaletra oral solution are bioequivalent under nonfasting conditions.
Les capsules molles et la solution buvable de Kaletra sont bioéquivalentes au cours d’ une prise sans restriction alimentaire.
Gender, Race and Age:
Sexe, race et âge:
Kaletra pharmacokinetics have not been studied in the elderly.
La pharmacocinétique de Kaletra n’ a pas été étudiée chez les sujets âgés.
No age or gender related pharmacokinetic differences have been observed in adult patients.
Aucune différence pharmacocinétique en relation avec l’ âge ou le sexe n’ a été observée chez les adultes.
Pharmacokinetic differences due to race have not been identified.
Des différences pharmacocinétiques dues à l’ origine ethnique n’ ont pas été identifiées.
Kaletra pharmacokinetics have not been studied in patients with renal insufficiency; however, since the renal clearance of lopinavir is negligible, a decrease in total body clearance is not expected in patients with renal insufficiency.
La pharmacocinétique de Kaletra n’ a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale, toutefois, comme la clairance rénale de lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.
Hepatic Insufficiency:
Insuffisance hépatique:
The steady state pharmacokinetic parameters of lopinavir in HIV-infected patients with mild to moderate hepatic impairment were compared with those of HIV-infected patients with normal hepatic function in a multiple dose study with lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg twice daily.
Dans une étude à doses répétées lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg, deux fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques à l’ équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH présentant une fonction hépatique normale.
A limited increase in total lopinavir concentrations of approximately 30% has been observed which is not expected to be of clinical relevance (see section 4.2).
Une augmentation limitée d’ environ 30% des
Repeat-dose toxicity studies in rodents and dogs identified major target organs as the liver, kidney, thyroid, spleen and circulating red blood cells.
Les études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et les chiens ont permis d’ identifier les organes cibles principaux tels que le foie, les reins, la thyroïde, la rate et les hématies circulantes.
Hepatic changes indicated cellular swelling with focal degeneration.
Des modifications hépatiques à type d’ hypertrophie cellulaire avec un phénomène de dégénérescence focale ont été observées.
Mild renal tubular
Pendant la période d’ exposition ces modifications ont été comparables ou inférieures à celles observées durant la période d’ exposition clinique chez l’ homme, les doses chez l’ animal étaient de plus de 6 fois celles de la dose thérapeutique recommandée.
19 degeneration was confined to mice exposed with at least twice the recommended human exposure; the kidney was unaffected in rats and dogs.
Une dégénérescence tubulaire rénale légère a été observée uniquement chez la souris pour une exposition égale au moins à deux fois la dose recommandée chez l’ homme; les reins n’ ont pas été endommagés chez les rats et les chiens.
Reduced serum thyroxine led to an increased release of TSH with resultant follicular cell hypertrophy in the thyroid glands of rats.
La réduction de la thyroxine sérique a entraîné une augmentation de la libération de la TSH aboutissant à une hypertrophie de la cellule folliculaire de la glande thyroïde des rats.
These changes were reversible with withdrawal of the active substance and were absent in mice and dogs.
Ces modifications ont été réversibles lors de l’ interruption de la substance active et n’ ont pas été observées chez la souris ni chez le chien.
Coombs-negative anisocytosis and poikilocytosis were observed in rats, but not in mice or dogs.
Un test de Coombs négatif avec anysocytose et poïkylocytose a été observé chez le rat mais pas chez la souris ni chez le chien.
Enlarged spleens with histiocytosis were seen in rats but not other species.
Une splénomégalie avec histiocytose est apparue chez le rat, mais pas chez les autres espèces animales.
Serum cholesterol was elevated in rodents but not dogs, while triglycerides were elevated only in mice.
Le cholestérol sérique a été augmenté chez les rongeurs et les chiens, alors que les triglycérides ont été augmentés seulement chez la souris.
During in vitro studies, cloned human cardiac potassium channels (HERG) were inhibited by 30% at the highest concentrations of lopinavir/ ritonavir tested, corresponding to a lopinavir exposure 7-fold total and 15-fold free peak plasma levels achieved in humans at the maximum recommended therapeutic dose.
Au cours d’ études in vitro, les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés de 30% aux concentrations testées les plus élevées de lopinavir/ ritonavir, celles -ci correspondent à une exposition de 7 fois les pics de concentrations plasmatiques des fractions totales de lopinavir et de 15 fois les pics de concentrations plasmatiques de la fraction libre de lopinavir atteints chez l’ homme à la dose thérapeutique maximale recommandée.
In contrast, similar concentrations of lopinavir/ ritonavir demonstrated no repolarisation delay in the canine cardiac Purkinje fibres.
En revanche, des concentrations similaires de lopinavir/ ritonavir n’ ont démontré aucun retard de repolarisation des fibres cardiaques de Purkinje de chien.
Lower concentrations of lopinavir/ ritonavir did not produce significant potassium (HERG) current blockade.
Des concentrations plus basses de lopinavir/ ritonavir n’ ont pas entraîné de blocage significatif du courant potassique (HERG).
Tissue distribution studies conducted in the rat did not suggest significant cardiac retention of the active substance; 72-hour AUC in heart was approximately 50% of measured plasma AUC.
Les études de distribution tissulaire conduites chez le rat ne suggèrent pas de rétention significative de la substance active au niveau cardiaque, l’ ASC cardiaque à 72 heures représentait approximativement 50% de l’ ASC mesurée au niveau plasmatique.
Therefore, it is reasonable to expect that cardiac lopinavir levels would not be significantly higher than plasma levels.
Par conséquent, il est raisonnable de s’ attendre à ce que les concentrations cardiaques de lopinavir ne soient pas significativement supérieures aux concentrations plasmatiques.
In dogs, prominent U waves on the electrocardiogram have been observed associated with prolonged PR interval and bradycardia.
Chez le chien, des ondes U proéminentes ont été observées sur l’ électrocardiogramme associées à un intervalle PR prolongé et à une bradycardie.
These effects have been assumed to be caused by electrolyte disturbance The clinical relevance of these preclinical data is unknown, however, the potential cardiac effects of this product in humans cannot be ruled out (see also sections 4.4 and 4.8).
La pertinence clinique de ces données pré-cliniques n’ est pas connue, toutefois, les effets cardiaques potentiels du médicament chez l’ homme ne peuvent être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8).
In rats, embryofoetotoxicity (pregnancy loss, decreased foetal viability, decreased foetal body weights, increased frequency of skeletal variations) and postnatal developmental toxicity (decreased survival of pups) was observed at maternally toxic dosages.
Chez le rat, une embryofœ totoxicité (avortement, diminution de la viabilité fœ tale, diminution du poids du fœ tus, augmentation des variations du squelette) et une toxicité du développement postnatal (diminution de la survie des ratons) ont été observées aux doses materno-toxiques.
The systemic exposure to lopinavir/ ritonavir at the maternal and developmental toxic dosages was lower than the intended therapeutic exposure in humans.
L’ exposition systémique de lopinavir/ ritonavir aux dosages materno-toxiques et toxiques pour le développement postnatal a été inférieure à l’ exposition thérapeutique destinée à l’ homme.
Long-term carcinogenicity studies of lopinavir/ ritonavir in mice revealed a nongenotoxic, mitogenic induction of liver tumours, generally considered to have little relevance to human risk.
Des études de carcinogénèse à long terme de l’ association lopinavir/ ritonavir menées chez la souris ont révélé une induction mitogénique, non génotoxique, de tumeurs du foie généralement considérée comme ayant peu de pertinence sur le risque chez l’ homme.
Carcinogenicity studies in rats revealed no tumourigenic findings.
Des études de carcinogénèse menées chez le rat n’ ont pas révélé de potentiel tumoral.
Lopinavir/ ritonavir was not found to be mutagenic or clastogenic in a battery of in vitro and in vivo assays including the Ames bacterial reverse mutation assay, the mouse lymphoma assay, the mouse micronucleus test and chromosomal aberration assays in human lymphocytes.
L’ association lopinavir/ ritonavir ne s’ est révélée ni mutagène ni clastogène sur une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo comportant notamment le test d’ Ames, le test sur lymphome de souris, le test du micronucléus sur la souris et le test d’ aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains.
Capsule contents: oleic acid, propylene glycol, polyoxyl 35 castor oil, purified water
Les capsules molles contiennent: acide oléique, propylène glycol, huile de ricin polyoxyl 35, eau purifiée.
Capsule shell: gelatine, anhydrized liquid sorbitol (mixture of sorbitol, sorbitol anhydrides and mannitol), glycerol, titanium dioxide (E171), sunset yellow (E110) medium-chain triglycerides, lecithin
Enveloppe de la capsule: gélatine, sorbitol liquide anhydre (mélange de sorbitol, de sorbitol anhydre et de mannitol), glycérol, dioxyde de titane (E171), colorant jaune orangé (E 110), triglycérides à chaîne moyenne, lécithine.
Black ink containing: propylene glycol, black iron oxide (E172), polyvinyl acetate phthalate, polyethylene glycol 400, ammonium hydroxide
Encre noire contenant: propylène glycol, oxyde de fer noir (E 172), acétate phtalate de polyvinyle, polyéthylène glycol 400, hydroxyde d’ ammonium.
Store in a refrigerator (2°C - 8°C).
Conserver au réfrigérateur entre + 2°C et + 8°C.
If kept outside of the refrigerator, do not store above 25°C and discard any unused contents after 42 days (6 weeks).
Si les capsules molles sont placées en dehors du réfrigérateur, ne pas les conserver au-dessus de 25°C et ne plus les utiliser après 42 jours (6 semaines).
It is advised to write the date of removal from the refrigerator on the package.
Il est conseillé d’ inscrire la date de sortie du réfrigérateur sur le conditionnement.
Avoid exposure to excessive heat.
Eviter l’ exposition à une chaleur excessive.
High density polyethylene (HDPE) bottles closed with polypropylene caps.
Flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) munis d’ un bouchon en polypropylène.
Each bottle contains 90 capsules.
Chaque flacon contient 90 capsules.
Each pack contains 2 bottles (180 capsules).
Chaque boîte comporte 2 flacons (180 capsules).
Blisters consisting of PVC/ fluoropolymer foil.
Blisters de PVC/ fluropolymère.
Each carton contains 6 foil blisters each containing 6 capsules (36 capsules).
Chaque carton contient 6 blisters de 6 capsules chacun (36 capsules).
Each pack contains 5 cartons (180 capsules).
Chaque boîte contient 5 cartons (180 capsules).
21 7.
24 7.
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom
Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL ROYAUME UNI
20 March 2001 Date of last renewal:
20 mars 2001 Date de dernier renouvellement:
20 March 2006
20 mars 2006.
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml oral solution
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml, solution buvable.
Each 5 ml of Kaletra oral solution contains 400 mg of lopinavir co-formulated with 100 mg of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer.
Cinq ml de la solution buvable de Kaletra contiennent 400 mg de lopinavir associés à 100 mg de ritonavir qui agit en potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir.
Name of the
Nom
Quantity per ml
Quantité par ml
Lopinavir Ritonavir
Lopinavir Ritonavir - Excipient(s)
- excipient (s)
Alcool (42% v/ v)
Alcohol (42% v/ v) High fructose corn syrup Propylene glycol Glycerol Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil Acesulfame potassium
Propylène glycol Glycérol Huile de ricin polyoxyl 40 hydrogenée Acésulfame de potassium
356.3 mg 168.6 mg 152.7 mg 59.6 mg 10.2 mg 4.1 mg
152,7 mg 59,6 mg 10,2 mg 4,1 mg
The solution is light yellow to golden.
La solution est jaune pâle à jaune doré.
4.2 Posology and method of administration
26 4.2 Posologie et mode d’ administration
Adult and adolescent use: the recommended dosage of Kaletra is 5 ml of oral solution (400/ 100 mg) twice daily taken with food.
Chez l’ adulte et l’ adolescent: la posologie recommandée de Kaletra est de 5 ml de solution buvable (400/ 100 mg) deux fois par jour à prendre au cours d’ un repas.
23 Paediatric use (2 years of age and above): the recommended dosage of Kaletra is 230/ 57.5 mg/ m2 twice daily taken with food, up to a maximum dose of 400/ 100 mg twice daily.
Chez l’ enfant (âgé de 2 ans et plus): la posologie recommandée de Kaletra est de 230/ 57,5 mg/ m2 deux fois par jour au cours d’ un repas, jusqu’ à un maximum de 400/ 100 mg deux fois par jour.
The 230/ 57.5 mg/ m2 dosage might be insufficient in some children when co-administered with nevirapine or efavirenz.
La posologie de 230/ 57,5 mg/ m2 pourrait être insuffisante chez certains enfants en cas d’ association avec la névirapine ou l’ éfavirenz.
An increase of the dose of Kaletra to 300/ 75 mg/ m2 should be considered in these patients.
Il est recommandé d’ envisager une augmentation de la dose de Kaletra jusqu’ à 300/ 75 mg/ m2 chez ces patients.
Dose should be administered using a calibrated oral dosing syringe.
Il est préférable d’ administrer la dose à l’ aide d’ une seringue pour administration orale calibrée.
The oral solution is the recommended option for the most accurate dosing in children based on body surface area.
La solution buvable est la forme recommandée chez l’ enfant pour obtenir la posologie la plus précise, en fonction de la surface corporelle.
Therefore, children receiving soft capsules might have higher exposure (with the risk of increased toxicity) or suboptinal exposure (with the risk of insufficient efficacy).
Ainsi, les enfants recevant les capsules molles pourraient être exposés à des doses supérieures (avec un risque de toxicité accru) ou à des doses infra- thérapeutiques (avec un risque d’ efficacité insuffisante).
Consequently when dosing children with soft capsules, therapeutic drug monitoring may be a useful tool to ensure appropriate lopinavir exposure in an individual patient.
Par conséquent lorsque les enfants sont traités avec les capsules molles, les dosages plasmatiques peuvent être un moyen utile de s’ assurer de l’ exposition à la dose appropriée de lopinavir chez un patient particulier.
Paediatric Dosing Guidelines for the Dose 230/ 57.5 mg/ m2
Recommandations posologiques chez l’ enfant pour une posologie de 230/ 57,5 mg/ m2
Body Surface Area* (m2)
Surface corporelle * (m2)
Twice
Posologie
Daily Oral Solution Dose (dose in mg)
deux fois par jour (en mg)
Twice Daily Soft Capsule Dose (dose in mg)
Posologie deux fois par jour pour les capsules molles (en mg)
0.7 ml (57.5/ 14.4 mg)
0,7 ml (57,5/ 14,4 mg)
1.2 ml (96/ 24 mg)
1,2 ml (96/ 24 mg)
1 soft capsule (133.3/ 33.3 mg)
1 capsule molle(133,3/ 33,3 mg)
1.4 ml (115/ 28.8 mg)
1,4 ml (115/ 28,8 mg)
0.75 0.80 1.00 1.25 1.3 1.4 1.5 1.7
2 capsules molles (266,6/ 66,6 mg)
2.2 ml (172.5/ 43.1 mg) 2.3 ml (184/ 46 mg) 2.9 ml (230/ 57.5 mg) 3.6 ml (287.5/ 71.9 mg) 3.7 ml (299/ 74.8 mg) 4.0 ml (322/ 80.5 mg) 4.3 ml (345/ 86.3 mg) 5 ml (402.5/ 100.6 mg)
3,6 ml (287,5/ 71,9 mg) 3,7 ml (299/ 74,8 mg) 4,0 ml (322/ 80,5 mg) 4,3 ml (345/ 86,3 mg) 5 ml (402,5/ 100,6 mg)