qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The patient ’ s serum ferritin should be monitored during and after the combination, and the dose of EXJADE adjusted if necessary.
La ferritinémie du patient doit être contrôlée au cours et après tout traitement associé, la dose d’ EXJADE doit être adaptée si nécessaire.
In a healthy volunteer study, the concomitant administration of EXJADE and midazolam (a CYP3A4 probe substrate) resulted in a decrease of midazolam exposure by 17% (90% CI:
Dans une étude menée chez le volontaire sain, l’ administration concomitante d’ EXJADE et de midazolam (un substrat du CYP3A4) a entraîné une diminution de l’ exposition au midazolam de 17% (90% CI:
In the clinical setting, this effect may be more pronounced.
Par conséquent, en raison d’ une
Therefore, due to a possible decrease in efficacy, caution should be exercised when deferasirox is combined with substances metabolised through CYP3A4 (e. g. ciclosporin, simvastatin, hormonal contraceptive agents, bepridil, ergotamine).
6 diminution possible de l’ efficacité, la prudence est requise lors d’ une utilisation concomitante du déférasirox avec des substances métabolisées par le CYP3A4 (ciclosporine, simvastatine, médicaments contraceptifs, bépridil, ergotamine).
The safety of EXJADE in combination with other iron chelators has not been established.
La tolérance de l’ association d’ EXJADE avec d’ autres traitements chélateurs du fer n’ a pas été établie.
Therefore, it must not be combined with other iron chelator therapies (see section 4.3).
Il ne doit donc pas être associé à d’ autres traitements chélateurs du fer (voir rubrique 4.3).
No interaction was observed between EXJADE and digoxin in healthy adult volunteers.
Aucune interaction n’ a été observée entre EXJADE et la digoxine chez le volontaire sain.
In a healthy volunteer study, the concomitant administration of deferasirox as a moderate CYP2C8 inhibitor (30 mg/ kg daily), with repaglinide, a CYP2C8 substrate, given as a single dose of 0.5 mg, increased repaglinide AUC and C max about 2.3-fold (90% CI [2.03-2.63]) and 1.6-fold (90% CI
Dans une étude menée chez des volontaires sains, l’ administration concomitante de déférasirox, inhibiteur modéré du CYP2C8 (30 mg/ kg/ jour), avec le répaglinide, un susbtrat du CYP2C8, administré à une dose unique de 0,5 mg, a augmenté l’ AUC du répaglinide d’ environ 2,3 fois (IC 90% CI [2,03-2,63]) et son Cmax d’ environ 1,6 fois (IC 90% CI [1,42-1,84]).
Since the interaction has not been established with dosages higher than 0.5 mg for repaglinide, the concomitant use of deferasirox with repaglinide should be avoided.
Etant donné que l’ interaction avec des doses supérieures à 0,5 mg de répaglinide n’ a pas été étudiée, l’ utilisation concomitante de déférasirox et de répaglinide doit être évitée.
An interaction between deferasirox and other CYP2C8 substrates like paclitaxel cannot be excluded (see section 4.4).
Si l’ association apparaît nécessaire, une surveillance étroite de l’ état clinique et de la glycémie doit être réalisée (voir rubrique 4.4). Une interaction entre le déférasirox et les autres substrats du CYP2C8 tel que le paclitaxel ne peut être exclue (voir rubrique 4.4).
The concomitant administration of EXJADE and vitamin C has not been formally studied.
L’ administration concomitante d’ EXJADE avec de la vitamine C n’ a pas formellement été étudiée.
Doses of vitamin C up to 200 mg per day have not been associated with adverse consequences.
Des doses de vitamine C allant jusqu’ à 200 mg par jour n’ ont pas été associées à des effets indésirables.
The concomitant administration of EXJADE with substances that have known ulcerogenic potential, such as NSAIDs (including acetylsalicylic acid at high dosage), corticosteroids or oral bisphosphonates may increase the risk of gastrointestinal toxicity (see section 4.4).
L’ administration concomitante d’ EXJADE avec des substances connues pour leur potentiel ulcérogène tels que les AINS (y compris l’ acide salicylique à forte dose), les corticoïdes ou les bisphosphonates oraux peuvent augmenter le risque de toxicité gastro-intestinale (voir rubrique 4.4).
The concomitant administration of EXJADE with anticoagulants may also increase the risk of gastrointestinal haemorrhage.
L’ administration concomitante d’ EXJADE avec des anticoagulants peut également augmenter le risque d’ hémorragie gastro-intestinale.
Close clinical monitoring is required when deferasirox is combined with these substances.
Une surveillance clinique étroite est nécessaire quand le déférasirox est utilisé avec ces substances.
No clinical data on exposed pregnancies are available for deferasirox.
Grossesse Pour le déférasirox, il n’ existe pas de données sur l’ utilisation de ce médicament chez la femme enceinte.
Studies in animals have shown some reproductive toxicity at maternally toxic doses (see section 5.3).
Des études effectuées chez l’ animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).
As a precaution, it is recommended that EXJADE not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Par précaution, il est recommandé de ne pas utiliser EXJADE à moins d’ une nécessité absolue.
In animal studies, deferasirox was found to be rapidly and extensively secreted into maternal milk.
Allaitement Dans les études chez l’ animal, le déférasirox est rapidement excrété et en quantité importante dans le lait maternel.
No effect on the offspring was noted.
Aucun effet n’ a cependant été noté chez les descendants.
It is not known if deferasirox is secreted into human milk.
On ne sait pas si le déférasirox est excrété dans le lait maternel de la femme.
Breast- feeding while taking EXJADE is not recommended.
La prise d’ EXJADE au cours de l’ allaitement n’ est pas recommandée.
No fertility data is available for humans.
Fertilité Aucune donnée sur la fertilité n’ est disponible chez l’ homme.
In animals, no adverse effects on male or female fertility were found (see section 5.3).
Chez l’ animal, aucun effet indésirable n’ a été mis en évidence sur la fertilité chez le mâle et la femelle.
No studies on the effects of EXJADE on the ability to drive and use machines have been performed.
Les effets d’ EXJADE sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ ont pas été étudiés.
Patients experiencing the uncommon adverse reaction of dizziness should exercise caution when driving or operating machinery (see section 4.8).
Les patients souffrant d’ effets indésirables peu fréquents tels que les vertiges doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l’ utilisation de machines (voir rubrique 4.8).
4.8 Undesirable effects
7 4.8 Effets indésirables
The most frequent reactions reported during chronic treatment with EXJADE in adult and paediatric patients include gastrointestinal disturbances in about 26% of patients (mainly nausea, vomiting, diarrhoea or abdominal pain) and skin rash in about 7% of patients.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement chronique par EXJADE chez des patients adultes et pédiatriques comprennent les troubles gastro-intestinaux chez environ 26% des patients (principalement nausées, vomissements, diarrhées, ou douleurs abdominales) et un rash cutané chez environ 7% des patients.
Diarrhoea is reported more commonly in paediatric patients aged 2 to 5 years than in older patients.
Les diarrhées sont rapportées plus fréquemment chez les enfants âgés de 2 à 5 ans que chez les patients plus âgés.
These reactions are dose- dependent, mostly mild to moderate, generally transient and mostly resolve even if treatment is continued.
Ces réactions sont doses-dépendantes, essentiellement légères à modérées, généralement transitoires et pour la plupart résolutives même si le traitement est poursuivi.
Indeed, in some cases, only a stabilisation of the serum creatinine values has been observed after dose reduction (see section 4.4).
En effet, dans certains cas, seule une stabilisation des valeurs de la créatininémie a été observée après réduction de dose (voir rubrique 4.4).
7 Gallstones and related biliary disorders were reported in about 2% of patients.
Des calculs biliaires et des troubles biliaires ont été rapportés chez environ 2% des patients.
Elevations of liver transaminases were reported as an adverse drug reaction in 2% of patients.
Des augmentations des transaminases hépatiques ont été rapportées comme effet indésirable chez 2% des patients.
Elevations of transaminases greater than 10 times the upper limit of the normal range, suggestive of hepatitis, were uncommon (0.3%).
Des augmentations des transaminases supérieures à 10 fois la limite supérieure de la normale, suggérant une hépatite, ont été peu fréquentes (0,3%).
During postmarketing experience, hepatic failure, sometimes fatal, has been reported with EXJADE, especially in patients with pre-existing liver cirrhosis (see section 4.4).
Depuis la commercialisation d’ EXJADE, des cas d’ insuffisance hépatique, d’ évolution parfois fatale ont été rapportés, particulièrement chez des patients avec une cirrhose du foie pré-existante (voir rubrique 4.4).
As with other iron chelator treatment, high-frequency hearing loss and lenticular opacities (early cataracts) have been uncommonly observed in patients treated with EXJADE (see section 4.4).
Comme avec les autres traitements chélateurs du fer, une perte d’ audition des hautes fréquences et des opacités du cristallin (cataracte précoce) ont été peu fréquemment observées chez les patients traités par EXJADE (voir rubrique 4.4).
Adverse reactions are ranked below using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000); not known (cannot be estimated form the available data).
Les effets indésirables ci-dessous sont classés en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥ 1/ 10); fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10); peu fréquent (≥ 1/ 1 000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1 000); très rare (< 1/ 10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Not known:
8 Tableau 1
Pancytopenia 1, thrombocytopenia 1 P P P
Affections hématologiques et du système lymphatique Pancytopénie1, thrombopénie1 Fréquence indéterminée:
Headache Dizziness
Céphalées Vertiges
Early cataract, maculopathy
Cataracte précoce, maculopathie
Hearing loss
Perte d’ audition
Pharyngolaryngeal pain
Douleurs pharyngolaryngées
Diarrhoea, constipation, vomiting, nausea, abdominal pain, abdominal distension, dyspepsia
Diarrhées, constipation, vomissements, nausées, douleurs abdominales, ballonnements, dyspepsie
Gastrointestinal haemorrhage, gastric ulcer (including multiple ulcers), duodenal ulcer, gastritis
Hémorragie digestives, ulcère gastrique (y compris ulcères multiples), ulcères duodénaux, gastrite
Rare: and urinary disorders Very common:
Très fréquent:
Oesophagitis Blood creatinine increased Proteinuria Renal tubulopathy (acquired Fanconi’ s syndrome), glycosuria Acute renal failure 1 P P
Augmentation de la créatininémie Protéinurie Tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi acquis), glycosurie Insuffisance rénale aiguë1
Rash, pruritus Pigmentation disorder Leukocytoclastic vasculitis 1, urticaria 1 P P P
Eruption cutanée, prurit Troubles de la pigmentation Vascularites leucocytoclastiques1, urticaire1
Pyrexia, oedema, fatigue
Pyrexie, œ dème, fatigue
Hypersensitivity reactions (including anaphylaxis and angioedema) 1 P
Réactions d’ hypersensibilité (y compris anaphylaxie et angioedème)1
Transaminases increased Hepatitis, cholelithiasis Hepatic failure 1 P P
Augmentation des transaminases Hépatite, lithiase biliaire Insuffisance hépatique1
Psychiatric disorders
Affections psychiatriques 1
Anxiety, sleep disorder
Anxiété, troubles du sommeil
P P Adverse reactions reported during postmarketing experience.
Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation d’ EXJADE.
These are derived from spontaneous reports for which it is not always possible to reliably establish frequency or a causal relationship to exposure to the medicinal product.
Il s’ agit de notifications spontanées pour lesquelles il est impossible de déterminer la fréquence ou la relation de causalité avec l’ exposition au produit.
Cases of overdose (2-3 times the prescribed dose for several weeks) have been reported.
Des cas de surdosage (2-3 fois la dose prescrite pendant plusieurs semaines) ont été rapportés.
In one case, this resulted in subclinical hepatitis which resolved after a dose interruption.
Dans un cas, cela s’ est traduit par une hépatite sans signe clinique, résolue à l’ interruption du traitement.
Single doses of 80 mg/ kg in iron-overloaded thalassaemic patients caused mild nausea and diarrhoea.
Des doses uniques à 80 mg/ kg chez des patients thalassémiques avec une surcharge en fer ont entraîné des nausées et des diarrhées légères.
Acute signs of overdose may include nausea, vomiting, headache and diarrhoea.
9 Les signes aigus de surdosage comprennent des nausées, des vomissements, des céphalées et des diarrhées.
Overdose may be treated by induction of emesis or by gastric lavage, and by symptomatic treatment.
Un surdosage peut être traité en déclenchant des vomissements ou par lavage gastrique et traitement symptomatique.
Iron chelating agent, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: chélateur du fer, code ATC:
Deferasirox is an orally active chelator that is highly selective for iron (III).
Le déférasirox est un chélateur par voie orale possédant une forte affinité pour le fer trivalent.
It is a tridentate ligand that binds iron with high affinity in a 2:1 ratio.
1.
Deferasirox promotes excretion of iron, primarily in the faeces.
Le déférasirox favorise l’ excrétion du fer essentiellement par la bile.
Deferasirox has low affinity for zinc and copper, and does not cause constant low serum levels of these metals.
Le déférasirox a une faible affinité pour le zinc et le cuivre et n’ altère pas les faibles taux sériques constants de ces métaux.
In an iron-balance metabolic study in iron-overloaded adult thalassaemic patients, EXJADE at daily doses of 10, 20 and 40 mg/ kg induced the mean net excretion of 0.119, 0.329 and 0.445 mg Fe/ kg body weight/ day, respectively.
Dans une étude clinique sur le métabolisme de la balance martiale menée chez des patients thalassémiques surchargés en fer, aux doses journalières de 10, 20 et 40 mg/ kg EXJADE induit une excrétion moyenne nette du fer respectivement de 0,119, 0,329 et 0,445 mg Fe/ kg poids corporel/ jour.
EXJADE has been investigated in 411 adult (age ≥ 16 years) and 292 paediatric patients (aged 2 to < 16 years) with chronic iron overload due to blood transfusions.
EXJADE a été étudié chez 411 adultes (âgés de 16 ans et plus) et chez 292 enfants (âgés de 2 à moins de 16 ans) présentant un surcharge chronique en fer post-transfusionnelle.
Of the paediatric patients 52 were aged 2 to 5 years.
Parmi les enfants, 52 étaient âgés de 2 à 5 ans.
The underlying conditions requiring transfusion included beta-thalassaemia, sickle cell disease and other congenital and acquired anaemias (myelodysplastic syndromes, Diamond- Blackfan syndrome, aplastic anaemia and other very rare anaemias).
Les pathologies transfusion-dépendantes sont les β -thalassémies, la drépanocytose et d’ autres anémies congénitales ou acquises (syndromes myélodysplasiques, syndrome de Blackfan Diamond, des aplasies médullaires et d’ autres anémies très rares).
Daily treatment at doses of 20 and 30 mg/ kg for one year in frequently transfused adult and paediatric patients with beta-thalassaemia led to reductions in indicators of total body iron; liver iron concentration was reduced by about -0.4 and -8.9 mg Fe/ g liver (biopsy dry weight (dw)) on average, respectively, and serum ferritin was reduced by about -36 and -926 µg/ l on average, respectively.
Chez des patients adultes et enfants atteints d’ une β -thalassémie fréquemment transfusés, les doses journalières de traitement de 20 et 30 mg/ kg/ j pendant 1 an ont conduit à une réduction des marqueurs de la charge en fer total de l’ organisme; la concentration hépatique en fer a diminué en moyenne, respectivement, de 0,4 et 8,9 mg Fe/ g de poids sec (biopsie hépatique), la ferritinémie a diminué en moyenne, respectivement, de 36 et 926 µg/ l.
At these same doses the ratios of iron excretion: iron intake were 1.02 (indicating net iron balance) and 1.67 (indicating net iron removal), respectively.
A ces mêmes doses, le ratio excrétion en fer/ apport en fer était respectivement de 1,02 (indiquant clairement une balance martiale neutre) et 1,67 (indiquant clairement une élimination du fer).
EXJADE induced similar responses in iron- overloaded patients with other anaemias.
EXJADE entraîne des réponses semblables chez des patients atteints d’ anémies et présentant une surcharge en fer.
Daily doses of 10 mg/ kg for one year could maintain liver iron and serum ferritin levels and induce net iron balance in patients receiving infrequent transfusions or exchange transfusions.
Les doses journalières de 10 mg/ kg/ j pendant 1 an pourraient permettre de maintenir des taux stables de fer hépatique et de ferritinémie et d’ induire une balance martiale neutre chez des patients recevant peu fréquemment des transfusions ou des échanges transfusionnels.
Serum ferritin assessed by monthly monitoring reflected changes in liver iron concentration indicating that trends in serum ferritin can be used to monitor response to therapy.
La ferritinémie contrôlée tous les mois reflétait les variations de la concentration hépatique en fer, indiquant que l’ évolution de la ferritinémie peut être utilisée pour contrôler la réponse au traitement.
Limited clinical data (29 patients with normal cardiac function at baseline) using MRI indicate that treatment with EXJADE 10-30 mg/ kg/ day for 1 year may also reduce levels of iron in the heart (on average, MRI T2* increased from 18.3 to 23.0 milliseconds).
Des données cliniques limitées (29 patients avec une fonction cardiaque initiale normale) utilisant l’ IRM montrent que le traitement par EXJADE aux doses de 10 à 30 mg/ kg/ j pendant 1 an peut aussi réduire les taux de fer cardiaque (l’ IRM en T2* augmenté de 18,3 à 23,0 millisecondes, en moyenne).
The principal analysis of the pivotal comparative study in 586 patients suffering from beta- thalassaemia and transfusional iron overload did not demonstrate non-inferiority of EXJADE to deferoxamine in the analysis of the total patient population.
L’ analyse principale de l’ étude pivotale comparative menée chez 586 patients présentant une β - thalassémie et présentant une surcharge en fer post-transfusionnelle, n’ a pas montré la non-infériorité d’ EXJADE par rapport à la déféroxamine dans l’ analyse sur la population totale.
It appeared from a post-hoc analysis of this study that, in the subgroup of patients with liver iron concentration ≥ 7 mg Fe/ g dw treated with EXJADE (20 and 30 mg/ kg) or deferoxamine (35 to ≥ 50 mg/ kg), the non-inferiority criteria were achieved.
Dans une analyse post-hoc du sous-groupe de patients ayant une concentration hépatique en fer ≥ 7 mg Fe/ g de poids sec traité par EXJADE (à 20 et 30 mg/ kg/) ou par la déféroxamine (35 à ≥ 50 mg/ kg), le critère de non- infériorité était atteint.
However, in patients with liver iron concentration < 7 mg Fe/ g dw treated with EXJADE (5 and 10 mg/ kg) or deferoxamine (20 to 35 mg/ kg), non-inferiority was not established due to imbalance in the dosing of the two chelators.
Toutefois, chez les patients avec une concentration hépatique en fer < 7 mg Fe/ g de poids sec traité par EXJADE (5 et 10 mg/ kg/) ou par la déféroxamine (20 à 35 mg/ kg), la non- infériorité n’ a pas été établie en raison du déséquilibre des doses de deux chélateurs.
This imbalance occurred because patients on deferoxamine were allowed to remain on their pre-study dose even if it was higher than the protocol specified dose.
Ce déséquilibre s’ est produit car les patients qui recevaient un traitement antérieur par la déféroxamine avaient la possibilité de reprendre le schéma thérapeutique avant inclusion dans l’ étude et de garder la même dose même si cette dernière était supérieure aux doses recommandées dans le protocole.
Fifty- six patients under the age of 6 years participated in this pivotal study, 28 of them receiving EXJADE.
Cinquante six patients âgés de moins de 6 ans ont participé à cette étude dont 28 ont reçu EXJADE.
9 It appeared from preclinical and clinical studies that EXJADE could be as active as deferoxamine when used in a dose ratio of 2:1 (i. e. a dose of EXJADE that is numerically half of the deferoxamine dose).
1 (c’ est-à-dire une dose d’ EXJADE correspondant à la moitié de celle de la déféroxamine).
However, this dosing recommendation was not prospectively assessed in the clinical trials.
Toutefois, cette recommandation de dose n’ a pas été étudiée de manière prospective dans les études cliniques.
In addition, in patients with liver iron concentration ≥ 7 mg Fe/ g dw with various rare anaemias or sickle cell disease, EXJADE up to 20 and 30 mg/ kg produced a decrease in liver iron concentration and serum ferritin comparable to that obtained in patients with beta-thalassaemia.
De plus, chez des patients avec une concentration hépatique en fer ≥ 7 mg Fe/ g de poids sec et présentant différentes anémies rares ou une drépanocytose, EXJADE, à la dose de 20 mg/ kg jusqu’ à 30 mg/ kg, induit une diminution de la concentration en fer hépatique et de la férritinémie comparable à celle obtenue chez des patients β -thalassémiques.
The absolute bioavailability (AUC) of deferasirox from
Absorption Le déférasirox est absorbé après administration par voie orale avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) allant de 1,5 à 4 heures.
EXJADE tablets is about 70% compared to an intravenous dose.
La biodisponibilité absolue (AUC) du déférasirox, substance active des comprimés d’ EXJADE, est d’ environ 70% par rapport à une dose intraveineuse.
Total exposure (AUC) was approximately doubled when taken along with a high-fat breakfast (fat content > 50% of calories) and by about 50% when taken along with a standard breakfast.
L’ exposition totale (AUC) est approximativement doublée s’ il est pris au cours d’ un petit-déjeuner riche en lipides (teneur en lipides > 50% des calories) et environ 50% plus élevé s’ il est pris au cours d’ un petit-déjeuner standard.
13– 25%) elevated when taken 30 minutes before meals with normal or high fat content.
La biodisponibilité (AUC) du déférasirox était modérément augmentée (approximativement de 13 à 25%) lorsqu’ il était pris 30 minutes avant un repas ayant une teneur normale ou élevée en graisses.
Deferasirox is highly (99%) protein bound to plasma proteins, almost exclusively serum albumin, and has a small volume of distribution of approximately 14 litres in adults.
Distribution Le déférasirox est fortement lié aux protéines plasmatiques (99%), presque exclusivement à l’ albumine sérique, et présente un faible volume de distribution, approximativement 14 litres chez l’ adulte.
Glucuronidation is the main metabolic pathway for deferasirox, with subsequent biliary excretion.
Métabolisme La glucuronidation constitue la voie métabolique principale du déférasirox, suivie d’ une excrétion biliaire.
Deconjugation of glucuronidates in the intestine and subsequent reabsorption (enterohepatic recycling) is likely to occur.
Une déconjugaison des glucuronides dans l’ intestin avec une réabsorption consécutive (cycle entéro-hépatique) peut probablement se produire.
Deferasirox is mainly glucuronidated by UGT1A1 and to a lesser extent UGT1A3.
Le déférasirox est principalement glucuronidé par l’ UGT1A1 et dans une moindre mesure par l’ UGT1A3.
CYP450-catalysed (oxidative) metabolism of deferasirox appears to be minor in humans (about 8%).
Aucune inhibition du métabolisme oxydatif du déférasirox catalysé par le CYP450 semble être mineur chez l’ homme (environ 8%).
No inhibition of deferasirox metabolism by hydroxyurea was observed in vitro.
L’ inhibition du métabolisme du déférasirox par l’ hydroxyurée n’ a pas été observée in vitro.
Deferasirox and its metabolites are primarily excreted in the faeces (84% of the dose).
Elimination Le déférasirox et ses métabolites sont principalement éliminés par les fèces (84% de la dose reçue).
Renal excretion of deferasirox and its metabolites is minimal (8% of the dose).
L’ excrétion rénale du déférasirox et de ses métabolites est minime (8% de la dose).
The mean elimination half-life (t 1/ 2)
La demi-vie d’ élimination moyenne (t1/ 2) varie de 8 à 16 heures après administration orale.
The transporters MRP2 and MXR (BCRP) are involved in the biliary excretion of deferasirox.
Les transporteurs MRP2 et MXR (BCRP) sont impliqués dans l’ excrétion biliaire du déférasirox.
The C max and AUC 0-24h of deferasirox increase approximately linearly with dose under steady-state
Linéarité/ non-linéarité Le Cmax et l’ AUC0-24h du déférasirox augmentent approximativement de façon linéaire en fonction de la dose à l’ état d’ équilibre.
Upon multiple dosing exposure increased by an accumulation factor of 1.3 to 2.3.
Après l’ administration de doses multiples, l’ exposition a augmenté par un facteur d’ accumulation allant de 1,3 à 2,3.
Paediatric patients The overall exposure of adolescents (12 to ≤ 17 years) and children (2 to < 12 years) to deferasirox after single and multiple doses was lower than that in adult patients.
Populations particulières de patients Patients pédiatriques L’ exposition totale au déférasirox après l’ administration d’ une dose unique et de doses répétées était plus faible chez les adolescents (12 à 17 ans au plus) et chez les enfants (2 à moins de 12 ans) que chez l’ adulte.
In children younger than 6 years old exposure was about 50% lower than in adults.
Chez l’ enfant âgé de moins de 6 ans, l’ exposition correspondait environ à 50% de celle des adultes.
Since dosing is individually adjusted according to response this is not expected to have clinical consequences.
L’ ajustement de la dose se faisant individuellement en fonction de la réponse thérapeutique, cela ne devrait pas entraîner de conséquences cliniques.
Gender Females have a moderately lower apparent clearance (by 17.5%) for deferasirox compared to males.
Sexe Les femmes présentent une clairance apparente modérément plus faible (environ 17,5%) du déférasirox par rapport aux hommes.
Since dosing is individually adjusted according to response this is not expected to have clinical consequences.
L’ ajustement de la dose se faisant en fonction de la réponse thérapeutique individuelle, cela ne devrait pas entraîner de conséquences cliniques.
Elderly patients The pharmacokinetics of deferasirox have not been studied in elderly patients (aged 65 or older).
11 Patients âgés La pharmacocinétique du déférasirox n’ a pas été étudiée chez les patients âgés (âgés de 65 ans et plus).
10 Renal or hepatic impairment The pharmacokinetics of deferasirox have not been studied in patients with renal or hepatic impairment.
Insuffisances rénale et hépatique La pharmacocinétique du déférasirox n’ a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique.
The pharmacokinetics of deferasirox were not influenced by liver transaminase levels up to 5 times the upper limit of the normal range.
La pharmacocinétique du déférasirox n’ a pas été influencée par des taux des transaminases hépatiques allant jusqu’ à 5 fois la limite supérieure de la normale.
Preclinical data reveal no special hazard for patients with iron overload, based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity or carcinogenic potential.
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie par administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ ont pas révélé de risque particulier pour les patients présentant une surcharge en fer.
The main findings were kidney toxicity and lens opacity (cataracts).
Les principaux résultats étaient une toxicité rénale et une opacité du cristallin (cataracte).
Similar findings were observed in neonatal and juvenile animals.
Des résultats semblables ont été observés chez les animaux nouveaux- nés et chez les jeunes animaux.
The kidney toxicity is considered mainly due to iron deprivation in animals that were not previously overloaded with iron.
La toxicité rénale est principalement due à la carence en fer provoquée chez des animaux qui n’ étaient pas préalablement surchargés en fer.
Tests of genotoxicity in vitro were either negative (Ames test, chromosomal aberration test) or positive (V79 screen).
Les tests de génotoxicité in vitro étaient négatifs (test d’ Ames, test d’ aberration chromosomique) ou positifs (V79 screen).
Deferasirox caused formation of micronuclei in vivo in the bone marrow, but not liver, of non-iron-loaded rats at lethal doses.
Le déférasirox, aux doses létales, a entraîné la formation de micronuclei in vivo dans la moelle osseuse mais pas dans le foie des rats non surchargés en fer.
No such effects were observed in iron-preloaded rats.
De tels effets n’ ont pas été observés chez des rats ayant été chargés en fer au préalable.
Deferasirox was not carcinogenic when administered to rats in a 2-year study and transgenic p53+/ - heterozygous mice in a 6-month study.
Une étude de deux ans chez le rat et une autre étude de six mois chez la souris hétérozygote p53+/ - n’ ont pas mis en évidence d’ effet carcinogène du déférasirox.
The potential for toxicity to reproduction was assessed in rats and rabbits.
La toxicité potentielle sur la reproduction a été étudiée chez le rat et le lapin.
Deferasirox was not teratogenic, but caused increased frequency of skeletal variations and stillborn pups in rats at high doses that were severely toxic to the non-iron-overloaded mother.
Le déférasirox n’ était pas tératogène, mais il a entraîné, à des fortes doses responsables d’ une toxicité sévère, chez des femelles non surchargées en fer, une augmentation de l’ incidence de troubles squelettiques et de mort-nés chez le rat.
Deferasirox did not cause other effects on fertility or reproduction.
Le déférasirox n’ a pas eu d’ effet sur la fertilité, ni sur les fonctions de la reproduction.
Lactose monohydrate Crospovidone type A Cellulose, microcrystalline Povidone Sodium lauryl sulphate Silica, colloidal anhydrous Magnesium stearate
Lactose monohydraté Crospovidone de type A Cellulose microcristalline Povidone Laurilsulfate de sodium Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium
Dispersion in carbonated drinks or milk is not recommended due to foaming and slow dispersion, respectively.
La dissolution n’ est pas recommandée dans des boissons gazeuses en raison de la formation de mousse ni dans du lait en raison d’ une lente dispersion.
PVC/ PE/ PVDC/ Aluminium blisters.
Plaquettes thermoformées (PVC/ PE/ PVDC/ Aluminium).
Packs containing 28, 84 or 252 dispersible tablets.
Les boîtes contiennent 28, 84 ou 252 comprimés dispersibles.
11 Not all pack sizes may be marketed.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
EXJADE 250 mg dispersible tablets
EXJADE 250 mg comprimés dispersibles
Each dispersible tablet contains 250 mg deferasirox.
Chaque comprimé dispersible contient 250 mg de déférasirox.
Off-white, round, flat tablets with bevelled edges and imprints (NVR on one face and J 250 on the other).
Comprimé blanc cassé, rond, plat, avec des bords biseautés, gravé (NVR sur une face et J 250 sur l’ autre).
13 An initial daily dose of 10 mg/ kg may be considered for patients who do not require reduction of body iron levels and who are also receiving less than 7 ml/ kg/ month of packed red blood cells (approximately < 2 units/ month for an adult).
Une dose initiale journalière de 10 mg/ kg peut être envisagée pour les patients qui ne nécessitent pas une réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent moins de 7 ml/ kg/ mois de concentrés
4.3 Contraindications
15 4.3 Contre-indications
14 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’ emploi
As needed, additional markers of renal tubular function (e. g. glycosuria in non-diabetics and low levels of serum potassium, phosphate, magnesium or urate, phosphaturia, aminoaciduria) may also be monitored.
Des marqueurs complémentaires de la fonction tubulaire rénale pourront aussi être mesurés si nécessaire (pour surveiller par exemple, la glycosurie 16 des patients non-diabétiques et les faibles taux de la kaliémie, la phosphatémie, la magnésémie ou l’ urémie, la phosphaturie, l’ aminoacidurie).
16 The results of the tests for serum creatinine, serum ferritin and serum transaminases should be recorded and regularly assessed for trends.
L’ évolution des résultats de la créatininémie, de la ferritinémie et des transaminases sériques doit être évaluée régulièrement.
The patient ’ s serum ferritin should be monitored during and after the combination, and the dose of EXJADE adjusted if necessary.
Par conséquent, l’ administration concomitante d’ EXJADE avec des inducteurs puissants de l’ UGT (tels que rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phenobarbital, ritonavir) peut entraîner une diminution de l’ efficacité d’ EXJADE (voir rubrique 4.4). La ferritinémie du patient doit être contrôlée au cours et après tout traitement associé, la dose d’ EXJADE doit être adaptée si nécessaire.
In a healthy volunteer study, the concomitant administration of EXJADE and midazolam (a CYP3A4 probe substrate) resulted in a decrease of midazolam exposure by 17% (90% CI:
Dans une étude menée chez le volontaire sain, l’ administration concomitante d’ EXJADE et de midazolam (un substrat du CYP3A4) a entraîné une diminution de l’ exposition au midazolam de 17%
In the clinical setting, this effect may be more pronounced.
En clinique, cet effet peut être plus prononcé.
Therefore, due to a possible decrease in efficacy, caution should be exercised when deferasirox is combined with substances metabolised through CYP3A4 (e. g. ciclosporin, simvastatin, hormonal contraceptive agents, bepridil, ergotamine).
Par conséquent, en raison d’ une diminution possible de l’ efficacité, la prudence est requise lors d’ une utilisation concomitante du déférasirox avec des substances métabolisées par le CYP3A4 (ciclosporine, simvastatine, médicaments contraceptifs, bépridil, ergotamine).
In a healthy volunteer study, the concomitant administration of deferasirox as a moderate CYP2C8 inhibitor (30 mg/ kg/ daily), with repaglinide, a CYP2C8 substrate, given as a single dose of 0.5 mg, increased repaglinide AUC and C max about 2.3-fold (90% CI [2.03-2.63]) and 1.6-fold (90% CI
Dans une étude menée chez des volontaires sains, l’ administration concomitante de déférasirox, inhibiteur modéré du CYP2C8 (30 mg/ kg/ jour), avec le répaglinide, un susbtrat du CYP2C8, administré à une dose unique de 0,5 mg, a augmenté l’ AUC du répaglinide d’ environ 2,3 fois (IC 90% CI [2,03-2,63]) et son Cmax d’ environ 1,6 fois (IC 90% CI [1,42-1,84]).
18 Gallstones and related biliary disorders were reported in about 2% of patients.
Des calculs biliaires et des troubles biliaires ont été rapportés chez environ 2% des patients.
Not known:
20 Tableau 1
Acute signs of overdose may include nausea, vomiting, headache and diarrhoea.
Les signes aigus de surdosage comprennent des nausées, des vomissements, des céphalées et des diarrhées.
20 It appeared from preclinical and clinical studies that EXJADE could be as active as deferoxamine when used in a dose ratio of 2:1 (i. e. a dose of EXJADE that is numerically half of the deferoxamine dose).
1 (c’ est-à-dire une dose d’ EXJADE
Elderly patients The pharmacokinetics of deferasirox have not been studied in elderly patients (aged 65 or older).
23 Patients âgés La pharmacocinétique du déférasirox n’ a pas été étudiée chez les patients âgés (âgés de 65 ans et plus).
21 Renal or hepatic impairment The pharmacokinetics of deferasirox have not been studied in patients with renal or hepatic impairment.
Insuffisances rénale et hépatique La pharmacocinétique du déférasirox n’ a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique.
6.5 Nature and contents of container
24 6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur
22 Not all pack sizes may be marketed.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
EXJADE 500 mg dispersible tablets
EXJADE 500 mg comprimés dispersibles
Each dispersible tablet contains 500 mg deferasirox.
Chaque comprimé dispersible contient 500 mg de déférasirox.
Off-white, round, flat tablets with bevelled edges and imprints (NVR on one face and J 500 on the other).
Comprimé blanc cassé, rond, plat, avec des bords biseautés, gravé (NVR sur une face et J 500 sur l’ autre).
24 An initial daily dose of 10 mg/ kg may be considered for patients who do not require reduction of body iron levels and who are also receiving less than 7 ml/ kg/ month of packed red blood cells (approximately < 2 units/ month for an adult).
Une dose initiale journalière de 10 mg/ kg peut être envisagée pour les patients qui ne nécessitent pas une réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent moins de 7 ml/ kg/ mois de concentrés
4.3 Contraindications
27 4.3 Contre-indications
25 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’ emploi
As needed, additional markers of renal tubular function (e. g. glycosuria in non-diabetics and low levels of serum potassium, phosphate, magnesium or urate, phosphaturia, aminoaciduria) may also be monitored.
Des marqueurs complémentaires de la fonction tubulaire rénale pourront aussi être mesurés si nécessaire (pour surveiller par exemple, la glycosurie 28 des patients non-diabétiques et les faibles taux de la kaliémie, la phosphatémie, la magnésémie ou l’ urémie, la phosphaturie, l’ aminoacidurie).
Interruption of treatment should be considered in patients who develop unexplained cytopenia.
Cependant, un rôle contributif ou aggravant d’ EXJADE ne peut pas être exclu. Une interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent une cytopénie inexpliquée.
27 The results of the tests for serum creatinine, serum ferritin and serum transaminases should be recorded and regularly assessed for trends.
L’ évolution des résultats de la créatininémie, de la ferritinémie et des transaminases sériques doit être évaluée régulièrement.
Therefore, due to a possible decrease in efficacy, caution should be exercised when deferasirox is combined with substances metabolised through CYP3A4 (e. g. ciclosporin, simvastatin, hormonal contraceptive agents, bepridil, ergotamine).
30 diminution possible de l’ efficacité, la prudence est requise lors d’ une utilisation concomitante du déférasirox avec des substances métabolisées par le CYP3A4 (ciclosporine, simvastatine, médicaments contraceptifs, bépridil, ergotamine).
The concomitant administration of EXJADE with anticoagulants may also increase the risk of gastrointestinal haemorrhage.
L’ administration concomitante d’ EXJADE avec des anti-coagulants peut également augmenter le risque d’ hémorragique gastro-intestinale.
4.8 Undesirable effects
31 4.8 Effets indésirables
Elevations of liver transaminases were reported as an adverse drug reaction in 2% of patients.
Des calculs biliaires et des troubles biliaires ont été rapportés chez environ 2% des patients.
Elevations of transaminases greater than 10 times the upper limit of the normal range, suggestive of hepatitis, were uncommon (0.3%).
Des augmentations des transaminases hépatiques ont été rapportées comme effet indésirable chez 2% des patients Des augmentations des transaminases supérieures à 10 fois la limite supérieure de la normale, suggérant une hépatite, ont été peu fréquentes (0,3%).
Not known:
32 Tableau 1
30 4.9 Overdose
4.9 Surdosage
31 It appeared from preclinical and clinical studies that EXJADE could be as active as deferoxamine when used in a dose ratio of 2:1 (i. e. a dose of EXJADE that is numerically half of the deferoxamine dose).
1 (c’ est-à-dire une dose d’ EXJADE
Elderly patients The pharmacokinetics of deferasirox have not been studied in elderly patients (aged 65 or older).
35 Patients âgés La pharmacocinétique du déférasirox n’ a pas été étudiée chez les patients âgés (âgés de 65 ans et plus).
32 Renal or hepatic impairment The pharmacokinetics of deferasirox have not been studied in patients with renal or hepatic impairment.
Insuffisances rénale et hépatique La pharmacocinétique du déférasirox n’ a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique.
6.5 Nature and contents of container
36 6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur
33 Not all pack sizes may be marketed.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
34 ANNEX II
37 ANNEXE II
Name and address of the manufacturer responsible for batch release U U
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
The MAH shall set up a surveillance programme to collect information on the demographics of patients prescribed Exjade, any adverse reactions and reasons for discontinuation of Exjade.
Le titulaire de l’ AMM mettra en place un programme de surveillance pour rassembler les informations démographiques sur les patients à qui Exjade a été prescrit, les effets indésirables et les raisons d’ arrêt d’ Exjade.
The formal protocols for the sentinel monitoring surveillance should be reviewed by the CHMP.
Les protocoles finalisés de surveillance « sentinelle » doivent être revus par le CHMP.
The need to monitor serum ferritin monthly
La nécessité d’un contrôle mensuel de la ferritinémie
That Exjade causes rises in serum creatinine in some patients o The need to monitor serum creatinine • On two occasions prior to initiation of treatment • Every week during the first month of initiation of treatment or after therapy modification • Monthly thereafter
Le fait qu’Exjade entraîne des augmentations de la créatininémie chez certains patients o La nécessité de contrôler la créatininémie • A deux occasions successives avant l’initiation du traitement • Chaque semaine au cours du premier mois à l’initiation et après modification du traitement • Ensuite chaque mois
The need to reduce by 10 mg/kg the dose if serum creatinine rises: • Adults: > 33% above baseline and creatinine clearance < LLN (90 ml/min) • Paediatrics: either > ULN or creatinine clearance falls to < LLN at two consecutive visits.
La nécessité de réduire de 10 mg/kg la dose journalière si la créatininémie augmente: o • Chez l’adulte: > 33% au dessus de la valeur initiale avec une clairance de la créatinine en deçà de la limite inférieure de la normale (90 ml/min) • Chez l’enfant: soit une augmentation au dessus de la limite supérieure de la normale ou une chute de la clairance de la créatinine en dessous de la limite inférieure de la normale, à deux visites successives.
The need t o interrupt treatment after a dose reduction if serum creatinine rises: • Adults and Paediatrics: remain > 33% above baseline or creatinine clearance < LLN (90 ml/min)
La nécessité d’arrêter le traitement après une réduction de la dose si la créatininémie o augmente: • Chez l’adulte et l’enfant: la créatininémie reste > 33% au dessus de la valeur initiale ou la clairance de la créatinine en dessous de la limite inférieure de la normale (90 ml/min).
The need to consider renal biopsy: • When serum creatinine is elevated and if another abnormality has been detected (eg. proteinuria, signs of Fanconi’s Syndrome).
39 La nécessité d’envisager une biopsie rénale: o • lorsque la créatininémie est élevée et si une autre anomalie est décelée (telle que protéinurie, signes du syndrome de Fanconi)
• The importance of measuring creatinine clearance • Brief overview of methods of measuring creatinine clearance • That rises in serum transaminases occur in patients treated with Exjade o The need for liver function tests prior to prescription, then at monthly intervals or more often if clinically indicated o Not to prescribe to patients with pre-existing severe hepatic disease o The need to interrupt treatment if persistent and progressive increase in liver enzyme were noted. • The need for annual auditory and ophthalmic testing
• L’importance de l’évaluation de la clairance de la créatinine • Un résumé des méthodes de mesure de la clairance de la créatinine • Le fait que des augmentations des transaminases peuvent survenir chez des patients traités par Exjade o La nécessité d’effectuer les tests de la fonction hépatique avant la prescription puis tous les mois ou plus souvent si cela est cliniquement indiqué. o Le fait de ne pas prescrire Exjade chez des patients présentant une atteinte hépatique sévère pré-existante o La nécessité d’interrompre le traitement en cas d’augmentation progressive et persistante des enzymes hépatiques • La nécessité d’un examen annuel auditif et ophtalmologique
• The need for a guidance table highlighting pre-treatment measurements of serum creatinine, creatinine clearance, proteinuria, hepatic enzymes, ferritin, such as:
• La nécessité d’un tableau pour mettre en évidence les mesures de la créatininémie, la clairance de la créatinine, la protéinurie, les enzymes hépatiques, la ferritinémie, effectuées avant traitement, telles que:
Serum creatinine at Day - X Serum creatinine at Day - Y
Avant l’initiation du traitement Créatininémie jour- X Créatininémie jour-Y
Value 1 Value 2
Valeur 1 Valeur 2
X and Y are the days (to be determined) when pre-treatment measurements should be performed.
X et Y sont les jours (à définir) lorsque les mesures avant traitement doivent être réalisées.
• That the safety database of Exjade is limited and physicians are encouraged to enrol patients in a surveillance programme (sentinel site monitoring and paediatric registry) to increase knowledge about the incidence of important ADRs.
• La base de données sur la tolérance d’Exjade est limitée et les prescripteurs sont encouragés à inclure leurs patients dans ce programme de surveillance (site « sentinelle » de contrôle et registre pédiatrique) pour accroître la connaissance de l’incidence des effets indésirables importants.
The information collected should include: o Anonymised patient details – age, sex, weight o Transfusion history and requirements o Initial dose of Exjade and subsequent changes in dose o Concomitant medications o Record of measurements of serum creatinine, creatinine clearance, proteinuria, hepatic enzymes, ferritin o Renal histology, if available o Reason for discontinuation o ADRs
L’information recueillie devra inclure: o Informations rendues anonymes sur les patients: age, sexe et poids o Antécédents de transfusions et les besoins transfusionnels o Dose initiale d’Exjade et les modifications suivantes de dose o Traitements concomitants o Mesures de la créatininémie, de la clairance de la créatinine, de la protéinurie, des enzymes hépatiques et de la ferritinémie o Histologie rénale, si disponible o Raisons d’arrêt de traitement o Effets indésirables
• The educational programme should prompt doctors to report serious ADRs and certain selected ADRs as below: • All serious ADRs • Persistent and progressive increase in hepatic enzymes • Increase in serum creatinine levels (> 33% above baseline) or clearance creatinine decrease (< 90 ml/min) • Significant changes found in auditory or ophthalmological testing • Gallstones • Unexpected ADRs according to the SPC.
• Le programme d’éducation doit inciter les médecins à rapporter les effets indésirables graves et certains effets indésirables sélectionnés ci-dessous: • Tous les effets indésirables graves • Augmentation persistante et progressive des enzymes hépatiques • Augmentation de la créatininémie (> 33% au-delà de la valeur initiale) ou diminution de la clairance de la créatinine (< 90ml/min) • Changements significatifs des tests des fonctions auditive et ophtalmologique • Calculs biliaires • Effets indésirables inattendus selon le RCP.