qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Packaging blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu) blister (PVC/ alu)
Plaquette thermoformée (PVC/ alu) Plaquette thermoformée (PVC/ alu) Plaquette thermoformée (PVC/ alu) Plaquette thermoformée (PVC/ alu) Plaquette thermoformée (PVC/ alu) Plaquette thermoformée (PVC/ alu) Plaquette thermoformée (PVC/ alu) Plaquette thermoformée (PVC/ alu) Plaquette thermoformée (PVC/ alu) Plaquette thermoformée (PVC/ alu) Plaquette thermoformée (PVC/ alu) Plaquette thermoformée (PVC/ alu) Flacon (Verre brun) Flacon (PEHD) Flacon (PEHD) Flacon (PEHD) Flacon (PEHD)
Package size 28 56 112 28 56 112 28 56 112 28 56 112
28 56 112 28 56 112 28 56 112 28 56 112 120 ml 1 flacon 250 250 250 250
EU/ 1/ 98/ 066/ 013 EU/ 1/ 98/ 066/ 014 EU/ 1/ 98/ 066/ 015 EU/ 1/ 98/ 066/ 016 EU/ 1/ 98/ 066/ 017
EU/ 1/ 98/ 066/ 017
2 mg/ ml 1.5 mg 3 mg 4.5 mg 6 mg
6 mg
Oral solution Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard
Gélule Voie orale
bottle (amber glass)
Flacon (Verre brun)
50 ml
50 ml 1 flacon
Transdermal patch
Dispositif transdermique Voie transdermique
sachet (paper/ polyester/ alu/ polyacrylonitrile)
sachet (feuille/ polyester/ alu/ polyacrylonitrile)
7 sachets
7 sachets
30 sachets
30 sachets
60 sachets (30x2 sachets)
60 sachets (30x2 sachets)
90 sachets (30x3 sachets)
90 sachets (30x3 sachets)
Exelon 1.5 mg hard capsules
Exelon 1,5 mg gélule
Each capsule contains rivastigmine hydrogen tartrate corresponding to rivastigmine 1.5 mg.
Chaque gélule contient de la rivastigmine sous forme d’ hydrogénotartrate, correspondant à 1,5 mg de rivastigmine.
Hard capsules
Gélule
Off-white to slightly yellow powder in a capsule with yellow cap and yellow body, with red imprint “ EXELON 1,5 mg ” on body.
Poudre blanc-cassé à légèrement jaune dans une gélule à tête jaune et corps jaune, avec une impression rouge « EXELON 1,5 mg » sur le corps.
Symptomatic treatment of mild to moderately severe Alzheimer’ s dementia.
Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer.
Symptomatic treatment of mild to moderately severe dementia in patients with idiopathic Parkinson’ s disease.
Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères d’ une démence chez les patients avec une maladie de Parkinson idiopathique.
Treatment should be initiated and supervised by a physician experienced in the diagnosis and treatment of Alzheimer’ s dementia or dementia associated with Parkinson’ s disease.
Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l’ expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d’ Alzheimer ou d’ une démence associée à la maladie de Parkinson.
Diagnosis should be made according to current guidelines.
Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur.
Therapy with rivastigmine should only be started if a caregiver is available who will regularly monitor intake of the medicinal product by the patient.
Le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si un proche peut s’ assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.
Rivastigmine should be administered twice a day, with morning and evening meals.
La rivastigmine sera administrée en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas.
The capsules should be swallowed whole.
Les gélules doivent être avalées entières.
Initial dose 1.5 mg twice a day.
Dose initiale 1,5 mg deux fois par jour.
Dose titration The starting dose is 1.5 mg twice a day.
Ajustement posologique La dose initiale est de 1,5 mg deux fois par jour.
If this dose is well tolerated after a minimum of two weeks of treatment, the dose may be increased to 3 mg twice a day.
Si cette posologie est bien tolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut être augmentée à 3 mg deux fois par jour.
Subsequent increases to 4.5 mg and then 6 mg twice a day should also be based on good tolerability of the current dose and may be considered after a minimum of two weeks of treatment at that dose level.
Une augmentation ultérieure de la dose à 4,5 mg deux fois par jour puis à 6 mg deux fois par jour sera envisagée, sous réserve d'une tolérance satisfaisante de chaque posologie, après au moins deux semaines de traitement à chaque palier posologique.
If adverse reactions (e. g. nausea, vomiting, abdominal pain or loss of appetite), weight decrease or worsening of extrapyramidal symptoms (e. g. tremor) in patients with dementia associated with Parkinson’ s disease are observed during treatment, these may respond to omitting one or more doses.
En cas de survenue d'effets indésirables (par exemple nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d’ appétit), d’ une perte de poids ou d’ une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple tremblements) chez les patients atteints d’ une démence associée à la maladie de Parkinson au cours du traitement, ceux -ci peuvent régresser si l’ on supprime une ou plusieurs prises.
If adverse reactions persist, the daily dose should be temporarily reduced to the previous well-tolerated dose or the treatment may be discontinued.
En cas de persistance de ces effets indésirables, la posologie quotidienne devrait revenir temporairement à la posologie quotidienne antérieure bien tolérée ou, le traitement pourra être arrêté.
Maintenance dose The effective dose is 3 to 6 mg twice a day; to achieve maximum therapeutic benefit patients should be maintained on their highest well tolerated dose.
2 Dose d'entretien La dose efficace est de 3 à 6 mg deux fois par jour; afin de garantir une efficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients à leur dose maximale tolérée.
The recommended maximum daily dose is 6 mg twice a day.
La dose maximale quotidienne recommandée est de 6 mg deux fois par jour.
2 Maintenance treatment can be continued for as long as a therapeutic benefit for the patient exists.
Le traitement d’ entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu’ un bénéfice thérapeutique existe pour le patient.
Therefore, the clinical benefit of rivastigmine should be reassessed on a regular basis, especially for patients treated at doses less than 3 mg twice a day.
Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement, spécialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg deux fois par jour.
If after 3 months of maintenance dose treatment the patient’ s rate of decline in dementia symptoms is not altered favourably, the treatment should be discontinued.
Si après 3 mois de traitement à la dose d’ entretien les symptômes liés à la démence du patient ne sont pas favorablement modifiés, le traitement devrait être arrêté.
Discontinuation should also be considered when evidence of a therapeutic effect is no longer present.
L’ arrêt du traitement doit aussi être envisagé lorsqu’ il est évident qu’ il n’ y a plus de bénéfice thérapeutique.
Individual response to rivastigmine cannot be predicted.
La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée.
However, a greater treatment effect was seen in Parkinson’ s disease patients with moderate dementia.
Cependant, un effet supérieur du traitement a été observé chez les patients atteints d’ une démence modérée associée à la maladie de Parkinson.
Similarly a larger effect was observed in Parkinson’ s disease patients with visual hallucinations (see section 5.1).
De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir rubrique 5.1).
Treatment effect has not been studied in placebo-controlled trials beyond 6 months.
L’ effet du traitement n’ a pas été étudié au delà de 6 mois dans des études contrôlées versus placebo.
Re-initiation of therapy If treatment is interrupted for more than several days, it should be re-initiated at 1.5 mg twice daily.
Reprise du traitement Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être repris à 1,5 mg 2 fois par jour.
Dose titration should then be carried out as described above.
L’ ajustement posologique doit ensuite être réalisé comme indiqué ci-dessus.
Renal and hepatic impairment Due to increased exposure in moderate renal and mild to moderate hepatic impairment, dosing recommendations to titrate according to individual tolerability should be closely followed (see section 5.2).
Insuffisance rénale ou hépatique En raison d’ une augmentation de l’ exposition au produit en cas d’ insuffisance rénale modérée ou d’ insuffisance hépatique légère à modérée, les recommandations d’ ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies (voir rubrique 5.2).
Patients with severe liver impairment have not been studied (see section 4.3).
Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ ont pas été étudiés (voir rubrique 4.3).
Children Rivastigmine is not recommended for use in children.
Enfants La rivastigmine ne doit pas être utilisée chez l’ enfant.
The use of this medicinal product is contraindicated in patients with
L’ utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les malades présentant:
- hypersensitivity to the active substance, other carbamate derivatives or to any of the excipients
- une hypersensibilité à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou à l’ un des excipients
used in the formulation,
utilisé dans la formulation;
- severe liver impairment, as it has not been studied in this population.
- une insuffisance hépatique sévère, en l’ absence de données dans cette population.
The incidence and severity of adverse reactions generally increase with higher doses.
L’ incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec l’ augmentation des posologies.
If treatment is interrupted for more than several days, it should be re-initiated at 1.5 mg twice daily to reduce the possibility of adverse reactions (e. g. vomiting).
Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être réinitié à 1,5 mg 2 fois par jour afin de limiter l’ apparition d’ effets indésirables (ex. vomissements).
Adverse reactions (e. g. hypertension and hallucinations in patients with Alzheimer’ s dementia and worsening of extrapyramidal symptoms, in particular tremor, in patients with dementia associated with Parkinson’ s disease) have been observed shortly after dose increase.
Ajustement posologique: des effets indésirables (tels que: hypertension et hallucinations chez les patients atteints de la maladie d’ Alzheimer et, aggravation des symptômes extrapyramidaux, en particulier tremblements, chez les patients atteints d’ une démence associée à la maladie de Parkinson) ont été observés à la suite d’ une augmentation de la dose.
They may respond to a dose reduction.
Ces effets peuvent disparaître après une diminution de la dose.
In other cases, Exelon has been discontinued (see section 4.8).
Dans d’ autres cas, le traitement par Exelon a été arrêté (voir rubrique 4.8).
Gastrointestinal disorders such as nausea and vomiting may occur particularly when initiating treatment and/ or increasing the dose.
Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements peuvent survenir particulièrement lors de l’ instauration du traitement et/ ou de l’ augmentation posologique.
These adverse reactions occur more commonly in women.
Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les femmes.
Patients with Alzheimer’ s disease may lose weight.
Les patients souffrant de la maladie d’ Alzheimer
Cholinesterase inhibitors, including rivastigmine, have been associated with weight loss in these patients.
Les inhibiteurs de la cholinestérase, rivastigmine y compris, ont été associés à des pertes de poids chez ces patients.
During therapy patient’ s weight should be monitored.
Durant le traitement, le poids des patients doit être surveillé.
In case of severe vomiting associated with rivastigmine treatment, appropriate dose adjustments as recommended in section 4.2 must be made.
En cas de vomissements sévères associés à un traitement par la rivastigmine, les doses doivent être ajustées de manière appropriée, comme recommandé en rubrique 4.2.
Some cases of severe vomiting were associated with oesophageal rupture (see section 4.8).
Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l'oesophage (voir rubrique 4.8).
Such events appeared to occur particularly after dose increments or high doses of rivastigmine.
De tels évènements sont apparus en particulier après des augmentations de dose ou avec des doses élevées de rivastigmine.
3 Care must be taken when using rivastigmine in patients with sick sinus syndrome or conduction defects (sino-atrial block, atrio-ventricular block) (see section 4.8).
La rivastigmine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie du noeud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire) (voir rubrique 4.8).
Rivastigmine may cause increased gastric acid secretions.
La rivastigmine est susceptible d'augmenter la sécrétion d’ acide gastrique.
Care should be exercised in treating patients with active gastric or duodenal ulcers or patients predisposed to these conditions.
Une surveillance s’ impose chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients prédisposés aux ulcères.
Cholinesterase inhibitors should be prescribed with care to patients with a history of asthma or obstructive pulmonary disease.
Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution en cas d’ antécédents d’ asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.
Cholinomimetics may induce or exacerbate urinary obstruction and seizures.
Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une rétention urinaire ou des convulsions.
Caution is recommended in treating patients predisposed to such diseases.
La prudence est recommandée lors du traitement de patients prédisposés à de telles maladies.
The use of rivastigmine in patients with severe dementia of Alzheimer’ s disease or associated with Parkinson’ s disease, other types of dementia or other types of memory impairment (e. g. age-related cognitive decline) has not been investigated and therefore use in these patient populations is not recommended.
L’ utilisation de la rivastigmine chez des patients au stade sévère de la maladie d’ Alzheimer ou d’ une démence associée à la maladie de Parkinson ou souffrant d’ autres types de démences ou d’ autres formes de troubles de la mémoire (par exemple: déclin cognitif lié à l’ âge) n’ a pas été étudiée et par conséquent, l’ utilisation chez ces patients n’ est pas recommandée.
Like other cholinomimetics, rivastigmine may exacerbate or induce extrapyramidal symptoms.
Comme les autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux.
Worsening (including bradykinesia, dyskinesia, gait abnormality) and an increased incidence or severity of tremor have been observed in patients with dementia associated with Parkinson’ s disease (see section 4.8).
Une aggravation (incluant bradykinésie, dyskinésie, troubles de la marche) et une augmentation de l’ incidence ou de l’ intensité des tremblements ont été observées chez les patients atteints d’ une démence associée à la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.8).
These events led to the discontinuation of rivastigmine in some cases (e. g. discontinuations due to tremor 1.7% on rivastigmine vs 0% on placebo).
Ces évènements ont conduit à l’ arrêt de la rivastigmine dans quelques cas (par exemple arrêts dus aux tremblements 1,7% avec rivastigmine vs 0% avec placebo).
Clinical monitoring is recommended for these adverse reactions.
Une surveillance clinique de ces effets indésirables est recommandée.
As a cholinesterase inhibitor, rivastigmine may exaggerate the effects of succinylcholine-type muscle relaxants during anaesthesia.
En tant qu’ inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d’ une anesthésie.
Caution is recommended when selecting anaesthetic agents.
La prudence est recommandéee lors du choix des anesthésiques.
Possible dose adjustments or temporarily stopping treatment can be considered if needed.
Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être considérés, si nécessaire.
In view of its pharmacodynamic effects, rivastigmine should not be given concomitantly with other cholinomimetic substances and might interfere with the activity of anticholinergic medicinal products.
En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres cholinomimétiques, et elle pourrait interférer avec l'activité des anticholinergiques.
No pharmacokinetic interaction was observed between rivastigmine and digoxin, warfarin, diazepam or fluoxetine in studies in healthy volunteers.
Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine.
The increase in prothrombin time induced by warfarin is not affected by administration of rivastigmine.
La rivastigmine n'a pas d’ incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine.
No untoward effects on cardiac conduction were observed following concomitant administration of digoxin and rivastigmine.
L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.
According to its metabolism, metabolic interactions with other medicinal products appear unlikely, although rivastigmine may inhibit the butyrylcholinesterase mediated metabolism of other substances.
Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle -ci soit susceptible d’ inhiber le métabolisme d’ autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.
For rivastigmine no clinical data on exposed pregnancies are available.
Pour la rivastigmine, il n’ existe pas de données sur l’ utilisation de ce médicament chez la femme enceinte.
No effects on fertility or embryofoetal development were observed in rats and rabbits, except at doses related to maternal toxicity.
Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryofoetal n’ a été observé chez le rat et le lapin, sauf à des doses entraînant une toxicité maternelle.
In peri/ postnatal studies in rats, an increased gestation time was observed.
Au cours d’ études péri/ postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée.
Rivastigmine should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
La rivastigmine ne doit pas être utilisée à moins d’ une nécessité absolue.
In animals, rivastigmine is excreted into milk.
Chez l’ animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait.
It is not known if rivastigmine is excreted into human milk.
Dans l’ espèce humaine il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel.
Therefore, women on rivastigmine should not breast-feed.
En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.
Alzheimer’ s disease may cause gradual impairment of driving performance or compromise the ability to use machinery.
La maladie d’ Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l’ utilisation de machines.
Therefore, the ability of patients with dementia on rivastigmine to
De plus, la rivastigmine peut induire des étourdissements et une somnolence, principalement à l’ instauration du traitement ou lors de l’ augmentation posologique. De ce fait, la rivastigmine a une influence légère à modérée sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.
4 continue driving or operating complex machines should be routinely evaluated by the treating physician.
Par conséquent, chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d’ utiliser des machines de maniement complexe, devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.
The most commonly reported adverse reactions are gastrointestinal, including nausea (38%) and vomiting (23%), especially during titration.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux, incluant nausées (38%) et vomissements (23%), en particulier pendant la phase d’ ajustement posologique.
Female patients in clinical studies were found to be more susceptible than male patients to gastrointestinal adverse reactions and weight loss.
Dans les études cliniques, il a été observé que les femmes étaient plus susceptibles que les hommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.
The following adverse reactions, listed below in Table 1, have been accumulated in patients with Alzheimer’ s dementia treated with Exelon.
Les effets indésirables suivants, listés ci-dessous dans le Tableau 1, ont été rapportés chez les patients atteints de la maladie d’ Alzheimer et traités par Exelon.
Adverse reactions are ranked under headings of frequency, the most frequent first, using the following convention:
Les effets indésirables sont classés par fréquence d’ apparition, les plus fréquents d’ abord, en utilisant la règle suivante:
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000) and not known (cannot be estimated from the available data).
Très fréquent (≥ 1/ 10); fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10); peu fréquent (≥ 1/ 1 000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1 000); très rare (< 1/ 10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Urinary infection
Infection urinaire
Psychiatric disorders Nervous
Affections du système nerveux
Common Common Uncommon Uncommon Very rare system disorders Very common Common Common Common Uncommon Rare Very rare
Très fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare
Agitation Confusion Insomnia Depression Hallucinations Dizziness Headache Somnolence Tremor Syncope Seizures Extrapyramidal symptoms (including worsening of Parkinson’ s disease)
Vertiges Céphalée Somnolence Tremblements Syncope Convulsions Symptômes extrapyramidaux (y compris aggravation d’ une
Cardiac
Affections cardiaques
disorders Rare Very rare
Rare Très rare
Angina pectoris Cardiac arrhythmia (e. g. bradycardia, atrio-ventricular block, atrial fibrillation and tachycardia)
Angine de poitrine Arrhythmie (par exemple: bradycardie, bloc auriculo- ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie)
Very common Very common Very common Common Rare Very rare Very rare Not known
Très fréquent Très fréquent Très fréquent Fréquent Rare Très rare Très rare Indéterminée
Nausea Vomiting Diarrhoea Abdominal pain and dyspepsia Gastric and duodenal ulcers Gastrointestinal haemorrhage Pancreatitis Some cases of severe vomiting were associated with oesophageal rupture (see section 4.4).
Nausées Vomissements Diarrhée Douleur abdominale et dyspepsie Ulcères gastriques et duodénaux Hémorragie gastro-intestinale Pancréatite Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l’ oesophage (voir rubrique 4.4)
Metabolism and nutritional disorders
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Elevated liver function tests
Elévation des enzymes hépatiques
5 Skin and subcutaneous tissue disorders General
Affections de la peau et du tissu sous- cutané
Common Rare disorders and administration
Fréquent Rare
Sweating increased Rashes
Augmentation de la sudation Rash
site conditions
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration
Common Common Uncommon
Fréquent Fréquent Peu fréquent
Fatigue and asthenia Malaise Accidental fall
Fatigue et asthénie Malaise Chute accidentelle
The following additional adverse reactions have been observed with Exelon transdermal patches: anxiety, delirium, pyrexia (common).
Des effets indésirables supplémentaires ont été observés avec les dispositifs transdermiques d’ Exelon: anxiété, état confusionnel, pyrexie (fréquent).
Table 2 shows the adverse reactions reported in patients with dementia associated with Parkinson’ s disease treated with Exelon.
Le Tableau 2 montre les effets indésirables observés chez des patients atteints d’ une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par Exelon.
Psychiatric disorders Nervous Cardiac
Fréquent Fréquent Fréquent
Common Common Common system disorders Very common Common Common Common Common Common Common Uncommon disorders Common Uncommon Uncommon
Très fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Peu fréquent
Insomnia Anxiety Restlessness Tremor Dizziness Somnolence Headache Worsening of Parkinson’ s disease Bradykinesia Dyskinesia Dystonia Bradycardia Atrial Fibrillation Atrioventricular block
Tremblements Vertiges Somnolence Céphalée Aggravation d’ une maladie de Parkinson Bradykinésie Dyskinésies Dystonie
Very common Very common Common Common Common
Très fréquent Très fréquent Fréquent Fréquent Fréquent
Nausea Vomiting Diarrhoea Abdominal pain and dyspepsia Salivary hypersecretion
Nausées Vomissements Diarrhée Douleur abdominale et dyspepsie Hypersecrétion salivaire
Sweating increased
Augmentation de la sudation
Muscle rigidity
Rigidité musculaire
Metabolism and nutritional disorders General
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Common Common disorders and administration
Fréquent Fréquent
Anorexia Dehydration
Anorexie Déshydratation
Fatigue and asthenia Gait abnormality
Fatigue et asthénie Troubles de la marche
Table 3 lists the number and percentage of patients from the specific 24-week clinical study conducted 6 with Exelon in patients with dementia associated with Parkinson’ s disease with pre-defined adverse events that may reflect worsening of parkinsonian symptoms.
Le Tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients ayant présentés des effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d’ une aggravation des symptômes parkinsoniens dans le cadre de l’ étude clinique spécifique conduite pendant 24 semaines avec Exelon chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson.
Pre-defined adverse events that may reflect worsening of parkinsonian symptoms in patients with dementia associated with Parkinson’ s disease
Effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d’ une aggravation des symptômes parkinsoniens chez les patients atteints d’ une démence associée à la maladie de Parkinson
Total patients studied Total patients with pre-defined AE(s) Tremor Fall Parkinson’ s disease (worsening) Salivary hypersecretion Dyskinesia Parkinsonism Hypokinesia Movement disorder Bradykinesia Dystonia Gait abnormality Muscle rigidity Balance disorder Musculoskeletal stiffness Rigors Motor dysfunction
Tremblements Chute Maladie de Parkinson (aggravation) Sialorrhée Dyskinésies Syndrôme parkinsonien Hypokinésie Mouvement anormal Bradykinésie Dystonie Troubles de la marche Rigidité musculaire Trouble postural Raideurs musculosqueletiques Rigidité Trouble moteur
Symptoms Most cases of accidental overdose have not been associated with any clinical signs or symptoms and almost all of the patients concerned continued rivastigmine treatment.
Symptomatologie La plupart des cas de surdosage accidentel n’ ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine.
Where symptoms have occurred, they have included nausea, vomiting and diarrhoea, hypertension or hallucinations.
Lorsque des symptômes ont été observés il s’ agissait de: nausées, vomissements et diarrhée, hypertension ou hallucinations.
Due to the known vagotonic effect of cholinesterase inhibitors on heart rate, bradycardia and/ or syncope may also occur.
En raison de l'effet vagotonique connu des inhibiteurs de la cholinesterase sur le rythme cardiaque, une bradycardie et/ ou une syncope peuvent également survenir.
Ingestion of 46 mg occurred in one case; following conservative management the patient fully recovered within 24 hours.
Un cas d’ ingestion de 46 mg a été rapporté: ce malade a récupéré totalement au bout de 24 heures avec un traitement symptomatique.
Treatment As rivastigmine has a plasma half-life of about 1 hour and a duration of acetylcholinesterase inhibition of about 9 hours, it is recommended that in cases of asymptomatic overdose no further dose of rivastigmine should be administered for the next 24 hours.
Traitement La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 1 heure environ et la durée de l’ inhibition de l’ acétylcholinestérase est d’ environ 9 heures: en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé de suspendre l’ administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes.
In overdose accompanied by severe nausea and vomiting, the use of antiemetics should be considered.
En cas de surdosage s’ accompagnant de nausées et de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être utilisés.
Symptomatic treatment for other adverse reactions should be given as necessary.
Les autres effets indésirables feront l’ objet d’ un traitement symptomatique si nécessaire.
In massive overdose, atropine can be used.
En cas de surdosage massif, l’ atropine peut être utilisée.
An initial dose of 0.03 mg/ kg intravenous atropine sulphate is recommended, with subsequent doses based on clinical response.
Il est recommandé d’ administrer initialement 0,03 mg/ kg de sulfate d’ atropine par voie intraveineuse, puis d’ ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique.
Use of scopolamine as an antidote is not recommended.
L’ administration de scopolamine à titre d’ antidote n’ est pas recommandée.
Pharmacotherapeutic group: anticholinesterases, ATC code:
Anticholinestérasiques, code ATC:
Rivastigmine is an acetyl- and butyrylcholinesterase inhibitor of the carbamate type, thought to facilitate cholinergic neurotransmission by slowing the degradation of acetylcholine released by
La rivastigmine est un inhibiteur de l’ acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate: on estime qu’ elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’ acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel.
Thus, rivastigmine may have an ameliorative effect on cholinergic-mediated cognitive deficits in dementia associated with Alzheimer’ s disease and Parkinson’ s disease.
La rivastigmine est donc susceptible d’ avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’ Alzheimer et d’ une démence associée à la maladie de Parkinson.
Rivastigmine interacts with its target enzymes by forming a covalently bound complex that temporarily inactivates the enzymes.
La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes.
In healthy young men, an oral 3 mg dose decreases acetylcholinesterase (AChE) activity in CSF by approximately 40% within the first 1.5 hours after administration.
Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d’ environ 40% de l’ activité de l’ acetylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration.
Activity of the enzyme returns to baseline levels about 9 hours after the maximum inhibitory effect has been achieved.
L’ activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d’ activité inhibitrice.
In patients with Alzheimer’ s disease, inhibition of AChE in CSF by rivastigmine was dose-dependent up to 6 mg given twice daily, the highest dose tested.
Chez les patients atteints d’ une maladie d’ Alzheimer, l’ inhibition de l’ acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée.
Inhibition of butyrylcholinesterase activity in CSF of 14 Alzheimer patients treated by rivastigmine was similar to that of AChE.
L’ inhibition de l’ activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d’ une maladie d’ Alzheimer, traités par rivastigmine, était similaire à l’ inhibition de l’ activité de l’ AChE.
Clinical studies in Alzheimer’ s dementia The efficacy of rivastigmine has been established through the use of three independent, domain specific, assessment tools which were assessed at periodic intervals during 6 month treatment periods.
Etudes cliniques dans la maladie d’ Alzheimer L’ efficacité de rivastigmine a été établie à l’ aide de trois outils d’ évaluation indépendants et spécifiques chacun d’ un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers au cours de périodes de traitement de 6 mois.
These include the ADAS-Cog (a performance based measure of cognition), the CIBIC-Plus (a comprehensive global assessment of the patient by the physician incorporating caregiver input), and the PDS (a caregiver-rated assessment of the activities of daily living including personal hygiene, feeding, dressing, household chores such as shopping, retention of ability to orient oneself to surroundings as well as involvement in activities relating to finances, etc.).
Ces outils comprennent l’ ADAS-Cog (une mesure de la performance cognitive), la CIBIC-Plus (une évaluation globale du patient par le médecin incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (une évaluation réalisée par la personne aidante, des activités de la vie quotidienne, incluant l’ hygiène personnelle, l’ autonomie, notamment pour se nourrir, s’ habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s’ orienter dans différents environnements ainsi que l’ implication dans des activités en rapport avec
The patients studied had an MMSE (Mini-Mental State Examination) score of 10– 24.
Les patients étudiés avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24.
The results for clinically relevant responders pooled from two flexible dose studies out of the three pivotal 26-week multicentre studies in patients with mild-to-moderately severe Alzheimer’ s Dementia, are provided in Table 4 below.
Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regroupant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais-pivot multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d’ Alzheimer légère à modérée, sont rassemblés dans le Tableau 4 ci-dessous.
Clinically relevant improvement in these studies was defined a priori as at least 4-point improvement on the ADAS-Cog, improvement on the CIBIC-Plus, or at least a 10% improvement on the PDS.
Une amélioration cliniquement significative dans ces études a été définie a priori par une amélioration d’ au moins 4 points de l’ ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d’ au moins 10% de la PDS.
In addition, a post-hoc definition of response is provided in the same table.
De plus, une définition a posteriori du caractère répondeur est également fournie dans ce tableau.
The secondary definition of response required a 4-point or greater improvement on the ADAS-Cog, no worsening on the CIBIC-Plus, and no worsening on the PDS.
La définition secondaire du caractère répondeur nécessite une amélioration de 4 points ou plus de l’ ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS.
The mean actual daily dose for responders in the 6– 12 mg group, corresponding to this definition, was 9.3 mg.
Selon cette définition, la dose moyenne pour les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg.
It is important to note that the scales used in this indication vary and direct comparisons of results for different therapeutic agents are not valid.
Il est important de noter que les échelles utilisées dans cette indication varient et que les comparaisons directes de résultats entre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.
Table 4
Tableau 4
Patients with Clinically Significant Response (%)
Patients présentant une réponse cliniquement significative (%)
Intent to Treat
Analyse en intention de traiter
Last Observation Carried Forward
Analyse LOCF**** Placebo
Response Measure
Mesure de la réponse
Placebo Rivastigmine 6– 12 mg
Rivastigmine 6– 12 mg
ADAS-Cog: improvement of at least 4 points
Amélioration à l’ ADAS-Cog d’ au moins 4 points
CIBIC-Plus: improvement PDS: improvement of at least 10%
Amélioration de la CIBIC-Plus Amélioration de la PDS d’ au moins 10%
At least 4 points improvement on ADAS- Cog with no worsening on CIBIC-Plus and PDS
Au moins 4 points d’ amélioration à l’ ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS
*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001
*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****Last Observation Carried Forward (dernières observations rapportées)
8 Clinical studies in dementia associated with Parkinson’ s disease The efficacy of rivastigmine in dementia associated with Parkinson’ s disease has been demonstrated in a 24-week multicentre, double-blind, placebo-controlled core study and its 24-week open-label extension phase.
Etudes cliniques dans la démence associée à la maladie de Parkinson L’ efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d’ extension en ouvert de 24 semaines.
Patients involved in this study had an MMSE (Mini-Mental State Examination) score of 10– 24.
Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24.
Efficacy has been established by the use of two independent scales which were assessed at regular intervals during a 6-month treatment period as shown in Table 5 below: the ADAS-Cog, a measure of cognition, and the global measure ADCS-CGIC (Alzheimer’ s Disease Cooperative Study- Clinician ’ s Global Impression of Change).
L’ efficacité a été établie à l’ aide de 2 échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au cours d’ une période de 6 mois de traitement comme le montre le Tableau 5 ci-dessous: l’ ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives et l’ ADCS-CGIC (Alzheimer’ s Disease Cooperative Study-Clinician’ s Global Impression of Change).
Table 5
9 Tableau 5
Dementia associated with Parkinson’ s Disease
Démence associée à la maladie de Parkinson Population ITT + RDO
ADAS-Cog Exelon
ADAS-Cog Exelon (n = 329)
ADAS-Cog Placebo
ADAS-Cog Placebo (n = 161)
ADCS- CGIC Exelon
ADCS-CGIC Exelon (n = 329)
ADCS-CGIC Placebo
ADCS-CGIC Placebo (n = 165)
ITT + RDO population
23,8 ± 10,2
(n=329)
n/ a
(n=161)
Moyenne à l’ état initial ± ET Moyenne de l’ écart à
(n=329)
24,3 ± 10,5
(n=165)
n/ a
Mean baseline ± SD Mean change at 24 weeks ± SD Adjusted treatment
24 semaines ± ET Différence de traitement
23.8 ± 10.2 2.1 ± 8.2
2,1 ± 8,2
24.3 ± 10.5 -0.7 ± 7.5
-0,7 ± 7,5
n/ a 3.8 ± 1.4
3,8 ± 1,4
n/ a 4.3 ± 1.5
4,3 ± 1,5
difference
ajustée
p-value versus placebo
Valeur p versus placebo
0.0072
< 0,0072
ITT - LOCF population
Population ITT – LOCF
Mean baseline ± SD Mean change at 24 weeks ± SD Adjusted treatment
Moyenne à l’ état initial ± ET Moyenne de l’ écart à
24.0 ± 10.3 2.5 ± 8.4
2,5 ± 8,4
24.5 ± 10.6 -0.8 ± 7.5
-0,8 ± 7,5
n/ a 3.7 ± 1.4
3,7 ± 1,4
p-value versus placebo 1
Valeur p versus placebo 1
Based on ANCOVA with treatment and country as factors and baseline ADAS-Cog as a covariate.
Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable.
A positive change indicates improvement.
Une différence positive indique une amélioration.
2 Mean data shown for convenience, categorical analysis performed using van Elteren test ITT:
2 Valeurs moyennes présentées par convenance, analyse catégorielle réalisée sur le test van Elteren ITT:
Intent-To-Treat; RDO:
Intent-To-Treat (Intention de traiter); RDO:
Retrieved Drop Outs; LOCF:
Retrieved Drop Outs (patients sortis d’ essais et reconvoqués); LOCF:
Last Observation Carried Forward
Last Observation Carried Forward (Dernière observation reportée)
Although a treatment effect was demonstrated in the overall study population, the data suggested that a larger treatment effect relative to placebo was seen in the subgroup of patients with moderate dementia associated with Parkinson’ s disease.
Bien que l’ effet du traitement ait été démontré dans la totalité de la population de l’ étude, les données suggèrent qu’ un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé chez les patients atteints d’ une démence modérée associée à la maladie de Parkinson.
Similarly a larger treatment effect was observed in those patients with visual hallucinations (see Table 6).
De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir Tableau 6).
Table 6
Tableau 6
Dementia associated with Parkinson’ s Disease
Démence associée à la maladie de Parkinson
Patients with visual hallucinations
Patients avec hallucinations visuelles
Patients without visual hallucinations
Patients sans hallucinations visuelles
ITT + RDO population
Population ITT + RDO
Mean baseline ± SD Mean change at 24 weeks ± SD
Moyenne à l’ état initial ± ET
25.4 ± 9.9 1.0 ± 9.2
25,4 ± 9,9
27.4 ± 10.4 -2.1 ± 8.3
27,4 ± 10,4
23.1 ± 10.4 2.6 ± 7.6
23,1 ± 10,4
22.5 ± 10.1 0.1 ± 6.9
22,5 ± 10,1
Adjusted treatment
Moyenne de l’ écart à 24 semaines ± ET Différence de traitement
9
0,1 ± 6,9
Patients with moderate dementia (MMSE 10-17)
Patients avec une démence modérée (MMSE 10-17)
Patients with mild (MMSE 18-24)
Patients avec une démence légère (MMSE 18-24)
dementia
(n=115)
ITT + RDO population
Moyenne à l’ état initial ± ET
(n=87) (n=44)
33,7 ± 10,3
(n=237)
20,6 ± 7,9
(n=115)
20,7 ± 7,9
Mean baseline ± SD Mean change at 24 weeks ± SD Adjusted treatment
Moyenne de l’ écart à 24 semaines ± ET Différence de traitement
32.6 ± 10.4 2.6 ± 9.4
2,6 ± 9,4
33.7 ± 10.3 -1.8 ± 7.2
-1,8 ± 7,2
20.6 ± 7.9 1.9 ± 7.7
1,9 ± 7,7
20.7 ± 7.9 -0.2 ± 7.5
-0,2 ± 7,5
Retrieved Drop Outs
Retrieved Drop Outs (patients sortis d’ essais et reconvoqués)
Absorption Rivastigmine is rapidly and completely absorbed.
Absorption L’ absorption de la rivastigmine est rapide et complète.
Peak plasma concentrations are reached in approximately 1 hour.
Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d’ une heure environ.
As a consequence of rivastigmine’ s interaction with its target enzyme, the increase in bioavailability is about 1.5-fold greater than that expected from the increase in dose.
En raison de l’ interaction de la rivastigmine avec l’ enzyme cible, l’ augmentation de la biodisponibilité est environ de 1,5 fois supérieure à celle attendue lors de l’ augmentation des doses.
Absolute bioavailability after a 3 mg dose is about 36%±13%.
La biodisponibilité absolue après l’ administration d’ une dose de 3 mg est d’ environ 36 ± 13%.
Administration of rivastigmine with food delays absorption (tmax) by 90 min and lowers Cmax and increases AUC by approximately 30%.
La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit la vitesse d’ absorption (tmax) d’ environ 90 minutes, diminue la Cmax et augmente l’ aire sous la courbe (ASC) d’ environ 30%.
Distribution Protein binding of rivastigmine is approximately 40%.
Distribution La liaison de la rivastigmine aux protéines est approximativement de 40%.
It readily crosses the blood brain barrier and has an apparent volume of distribution in the range of 1.8– 2.7 l/ kg.
Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/ kg.
Metabolism Rivastigmine is rapidly and extensively metabolised (half-life in plasma approximately 1 hour), primarily via cholinesterase-mediated hydrolysis to the decarbamylated metabolite.
Métabolisme La rivastigmine fait l’ objet d’ une biotransformation très importante et rapide (demi-vie plasmatique d’ une heure environ), essentiellement par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la cholinestérase.
In vitro, this metabolite shows minimal inhibition of acetylcholinesterase (< 10%).
In vitro, ce métabolite n’ exerce qu’ une inhibition minime de l’ acétylcholinestérase (< 10%).
Based on evidence from in vitro and animal studies the major cytochrome P450 isoenzymes are minimally involved in rivastigmine metabolism.
Les résultats des études in vitro et des études effectuées chez l’ animal indiquent que les iso- enzymes principales du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine.
Total plasma clearance of rivastigmine was approximately 130 l/ h after a 0.2 mg intravenous dose and decreased to 70 l/ h after a 2.7 mg intravenous dose.
La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/ h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n’ est plus que de 70 l/ h après une dose intraveineuse de 2,7 mg.
Excretion Unchanged rivastigmine is not found in the urine; renal excretion of the metabolites is the major route of elimination.
Elimination La rivastigmine non métabolisée n’ est pas retrouvée dans les urines; l’ excrétion urinaire est la voie principale d’ élimination des métabolites.
Following administration of 14C-rivastigmine, renal elimination was rapid and essentially complete (> 90%) within 24 hours.
Après administration de 14C-rivastigmine, l’ élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90%) en 24 heures.
Less than 1% of the administered dose is excreted in the faeces.
Moins de 1% de la dose administrée est éliminée dans les selles.
There is no accumulation of rivastigmine or the decarbamylated metabolite in patients with Alzheimer’ s disease.
Il n’ y a pas d’ accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d’ Alzheimer.
Elderly subjects While bioavailability of rivastigmine is greater in elderly than in young healthy volunteers, studies in Alzheimer patients aged between 50 and 92 years showed no change in bioavailability with age.
Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d’ Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans, n’ ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l’ âge.
Subjects with hepatic impairment The Cmax of rivastigmine was approximately 60% higher and the AUC of rivastigmine was more than twice as high in subjects with mild to moderate hepatic impairment than in healthy subjects.
Sujets insuffisants hépatiques Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la concentration plasmatique maximale de rivastigmine est augmentée d’ environ 60% et l’ ASC est plus que doublée.
Subjects with renal impairment Cmax and AUC of rivastigmine were more than twice as high in subjects with moderate renal impairment
11 Sujets insuffisants rénaux Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la concentration plasmatique maximale et l’ ASC sont plus que doublées par rapport à des sujets à fonction rénale normale.
10 compared with healthy subjects; however there were no changes in Cmax and AUC of rivastigmine in subjects with severe renal impairment.
Par contre, chez l’ insuffisant rénal sévère, aucune modification de la Cmax ou de l’ ASC n’ a été retrouvée.
Repeated-dose toxicity studies in rats, mice and dogs revealed only effects associated with an exaggerated pharmacological action.
Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez le rat, la souris et le chien ont uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée.
No target organ toxicity was observed.
Il n'a pas été identifié d’ organe cible pour la toxicité.
No safety margins to human exposure were achieved in the animal studies due to the sensitivity of the animal models used.
Aucune marge de sécurité chez l’ homme n’ a pu être obtenue au cours des études chez l’ animal en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.
Rivastigmine was not mutagenic in a standard battery of in vitro and in vivo tests, except in a chromosomal aberration test in human peripheral lymphocytes at a dose 104 times the maximum clinical exposure.
La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans un test d’ aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses 104 fois supérieures aux doses maximales utilisées en clinique.
The in vivo micronucleus test was negative.
Le résultat du test in vivo du micronoyau a été négatif.