qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
th The incidence of local skin burning was higher in the tacrolimus treatment groups than in the
L’ incidence des brûlures cutanées localisées a été plus élevée dans les groupes tacrolimus que dans le groupe hydrocortisone.
au hydrocortisone group.
dans le groupe hydrocortisone.
Pruritus decreased over time in the tacrolimus groups but not in the hydrocortisone group.
Il n’ y a pas eu, dans aucun des groupes au cours de l’ étude, de modification cliniquement significative des constantes biologiques ou des signes vitaux. ic
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs in either treatment group throughout the clinical trial.
L’ objectif de la troisième étude, multicentrique, randomisée, en double aveugle, était d’ évaluer l’ efficacité et la tolérance du tacrolimus pommade à 0,03% appliqué une ou deux fois par jour éd
er The purpose of the third multicentre, double-blind, randomised study was the assessment of efficacy ng and safety of 0.03% tacrolimus ointment applied once or twice a day relative to twice daily administration of 1% hydrocortisone acetate ointment in children with moderate to severe atopic lo dermatitis.
comparativement à l’ administration deux fois par jour d’ acétate d’ hydrocortisone pommade à 1% chez des enfants atteints de dermatite atopique modérée à sévère.
Treatment duration was for up to three weeks. no
La durée du traitement était de trois m
Hydrocortisone acetate 1% ct
d’ hydrocortisone 1% deux fois par jour (N=207)
Tacrolimus 0.03% Once daily (N=207)
une fois par jour (N=207)
Tacrolimus 0.03% Twice daily (N=210)
deux fois par jour (N=210)
Median mEASI Percentage Decrease (Primary Endpoint)§ ro
Pourcentage médian de 47,2% diminution du score mEASI (Critère principal)§
Improvement ≥ 90% in Physician’ s Global Evaluation lp
Amélioration ≥ 90% selon l’ évaluation globale du médecin
§ higher values = greater improvement a
§ valeurs les plus élevées = amélioration la plus importante
The primary endpoint was defined as the percentage decrease in mEASI from the baseline to end of in
7 Le critère principal était défini comme le pourcentage de diminution du score mEASI entre l’ état initial et la fin du traitement.
A statistically significant better improvement was shown for once daily and twice daily 0.03% tacrolimus ointment compared to twice daily hydrocortisone acetate ointment (p < 0.001 for ic
Une amélioration supérieure a été démontrée de façon statistiquement significative pour le tacrolimus pommade à 0,03%, appliqué une et deux fois par jour comparativement à l’ acétate d’ hydrocortisone deux fois par jour (p < 0,001 pour les deux dosages).
administration (Table 3).
Tacrolimus pommade 0,03% appliqué deux fois par jour a été plus efficace qu’ une fois par jour (Tableau 3).
M
Il n’ y a pas eu, dans aucun des groupes au cours de l’ étude, de modification cliniquement significative des constantes biologiques ou des signes vitaux.
Based on changes from baseline in EASI score and body surface area affected, patients regardless of age had improvement in their atopic dermatitis at all subsequent time points.
D’ après les modifications par rapport à l’ état initial du score EASI et de la surface corporelle atteinte, la dermatite atopique des patients a été
In addition, there was no evidence of loss of efficacy throughout the duration of the clinical trial.
ris en évidence de perte d’ efficacité pendant la durée de l’ étude.
The overall incidence of adverse events tended to decrease as the study progressed for all patients independent of age.
Chez tous les patients, l’ incidence globale des effets indésirables a eu tendance à diminuer au fur et à mesure de l’ avancement de l’ étude,
The three most common adverse events reported were flu-like symptoms (cold, common cold,
Les trois évènements indésirables les plus rapportés ont été des symptômes grippaux (rhume, rhume banal, grippe, infections respiratoires hautes, etc.), un prurit et
7 influenza, upper respiratory infection, etc.), pruritus and skin burning.
au des brûlures cutanées.
5.2 Pharmacokinetic properties
us 5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Clinical data have shown that tacrolimus concentrations in systemic circulation after topical administration are low and, when measurable, transient.
pl Les données cliniques ont montré qu'après application cutanée de tacrolimus, l'exposition systémique est faible et, lorsqu'elle est mesurable, transitoire. st Absorption 'e
Absorption Data from healthy human subjects indicate that there is little or no systemic exposure to tacrolimus following single or repeated topical application of tacrolimus ointment.
Chez les sujets sains, après application topique unique ou répétée de tacrolimus pommade, les taux systémiques ont été faibles voire nuls. tn
When observed, blood concentrations exceeding
Chez la plupart des patients (adultes et enfants) souffrant de dermatite atopique traités par application unique ou répétée de tacrolimus pommade (0,03 - 0,1%), et chez les nourrissons d’ au moins 5 mois en
is 1.0 ng/ ml were transient.
traités par tacrolimus pommade (0,03%), les concentrations sanguines ont été inférieures à 1,0 ng/ ml.
Systemic exposure increases with increasing treatment areas.
Lorsqu'elles ont été observées, des concentrations supérieures à 1,0 ng/ ml ont été transitoires.
However, both
Plus la am
or the extent and the rate of topical absorption of tacrolimus decrease as the skin heals.
Toutefois, l'étendue et le taux d'absorption percutanée du tacrolimus décroissent tous deux au fur et à mesure de la disparition des lésions cutanées.
AUC) of tacrolimus
Chez l'adulte et l'enfant avec environ 50% de la surface corporelle traitée, ic
The lowest tacrolimus blood concentration at which systemic
l'exposition systémique (c’ est-à-dire l'AUC) au tacrolimus de Protopy est approximativement 30 fois inférieure à celle observée chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux recevant des doses éd
au effects can be observed is not known.
immunosuppressives par voie orale.
There was no evidence of systemic accumulation of tacrolimus in patients (adults and children) treated for prolonged periods (up to one year) with tacrolimus ointment.
La concentration sanguine minimale de tacrolimus pouvant provoquer des effets systémiques n'est pas connue. m
er Distribution ng As systemic exposure is low with tacrolimus ointment, the high binding of tacrolimus (> 98.8%) to plasma proteins is considered not to be clinically relevant. lo Following topical application of tacrolimus ointment, tacrolimus is selectively delivered to the skin with minimal diffusion into the systemic circulation. no
Aucune accumulation systémique n'a été notée chez des patients (adultes et enfants) traités par tacrolimus pommade de façon prolongée (jusqu'à un an). e
Systemically available tacrolimus is ct
Distribution C
extensively metabolised in the liver via CYP3A4. du
Compte tenu de la faible exposition systémique après application de tacrolimus pommade, il n'est pas considéré que la forte fixation du tacrolimus aux protéines plasmatiques (> 98,8%) ait une conséquence clinique.
The ro
Après application topique de tacrolimus pommade, le tacrolimus est sélectivement distribué dans la peau avec un passage minimum dans la circulation générale.
average total body clearance is approximately 2.25 l/ h.
Métabolisme Le métabolisme du tacrolimus par la peau n'est pas détectable.
The hepatic clearance of systemically available tacrolimus could be reduced in subjects with severe hepatic impairment, or in subjects who are co- lp
Le tacrolimus systémique disponible est fortement métabolisé dans le foie par le CYP3A4.
treated with drugs that are potent inhibitors of CYP3A4.
8 Elimination Après administration intraveineuse, la clairance moyenne totale du tacrolimus est faible, en moyenne, 2,25 l/ h environ.
Following repeated topical application of the ointment the average half-life of tacrolimus was estimated to be 75 hours for adults and 65 hours for children. a in
Après applications topiques répétées de la pommade, la demi-vie moyenne du tacrolimus est estimée à 75 heures chez l'adulte et 65 heures chez l'enfant.
5.3 Preclinical safety data ic
5.3 Données de sécurité précliniques
Repeated dose toxicity and local tolerance ed
Chez le rat le traitement à long terme avec tacrolimus pommade a conduit à une toxicité systémique
M
Chez les rongeurs
Long-term topical treatment of rats with tacrolimus led to systemic toxicity including alterations of kidneys, pancreas, eyes and nervous system.
ris une forte exposition systémique liée à une importante absorption transdermique du tacrolimus a été mise en cause dans les effets observés.
The changes were caused by high systemic exposure of rodents resulting from high transdermal absorption of tacrolimus.
Chez le cochon nain, le seul effet systémique observé a été une
Slightly lower body weight gain in females was the only systemic change observed in micropigs at high ointment concentrations (3%).
to faible diminution du gain de poids chez les femelles après application de fortes concentrations de tacrolimus pommade (3%).
Rabbits were shown to be especially sensitive to intravenous administration of tacrolimus, reversible cardiotoxic effects being observed.
au Le lapin s'est montré une espèce particulièrement sensible à l'administration intraveineuse de tacrolimus, des effets cardiotoxiques réversibles ayant été observés.
Mutagenicity In vitro and in vivo tests did not indicate a genotoxic potential of tacrolimus.
us Mutagénicité Aucun potentiel mutagène n'a été relevé suite aux études in vitro et in vivo réalisées avec le tacrolimus.
Carcinogenicity
24 mois). 'e
8 Systemic carcinogenicity studies in mice (18 months) and rats (24 months) revealed no carcinogenic potential of tacrolimus.
Au cours d'une étude de carcinogénicité par voie topique de 24 mois réalisée chez des souris avec une pommade à 0,1%, aucune tumeur cutanée n'a été observée.
In a 24-month dermal carcinogenicity study performed in mice with 0.1% ointment, no skin tumours were observed.
fréquence des lymphomes, liée à une forte exposition systémique, a été notée.
In the same study an increased incidence of lymphoma was detected in association with high systemic exposure.
Dans une étude de photocarcinogénicité, des souris albinos nudes ont été traitées de façon chronique en
In a photocarcinogenicity study, albino hairless mice were chronically treated with tacrolimus ointment and UV radiation.
Les animaux traités par le tacrolimus pommade ont montré une réduction statistiquement significative du délai d'apparition de tumeur cutanée am
Animals treated with tacrolimus ointment showed a statistically significant reduction in time to skin tumour (squamous cell carcinoma) development and an increase in the number of tumours.
(épithélioma malpighien spino-cellulaire de la peau) et une augmentation du nombre de tumeurs.
The risk for humans cannot be completely ruled out as the potential for local immunosuppression with the long-term use of tacrolimus ointment is unknown.
Le risque pour l’ homme ne peut pas être complètement exclu car le potentiel ic
ed Reproduction toxicity Embryo/ foetal toxicity was observed in rats and rabbits, but only at doses that caused significant
d’ immunosuppression locale avec l’ utilisation au long cours du tacrolimus pommade est inconnu. éd
Reduced sperm function was noted in male rats at high subcutaneous
Reproduction Une toxicité embryo/ fœ tale a été observée chez le rat et le lapin mais seulement à des doses entraînant m
or doses of tacrolimus.
Une altération fonctionnelle des spermatozoïdes a été observée chez les rats mâles à de fortes doses sous-cutanées de tacrolimus. e C
au 6.1 List of excipients
6.1 Liste des excipients
er White soft paraffin Liquid paraffin Propylene carbonate White beeswax ng lo Hard paraffin no
Vaseline blanche Paraffine liquide Carbonate de propylène Cire d'abeille blanche Paraffine solide
Not applicable. ct
Sans objet.
6.3 Shelf life du
6.3 Durée de conservation
3 years ro
3 ans
6.4 Special precautions for storage lp
6.4 Précautions particulières de conservation
Do not store above 25°C. a
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5 Nature and contents of container in ic
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Laminate tube with an inner lining of low-density-polyethylene fitted with a white polypropylene screw cap. ed
é Tube laminé avec revêtement intérieur en polyéthylène basse densité fermé par un bouchon à vis en
Package sizes:
to Taille des tubes:
M
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Special precautions for disposal
au 6.6 Précautions particulières d’ élimination
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
us Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
9 7.
pl 7.
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE st Astellas Pharma GmbH 'e
61 D-81673 München Germany
61 tn
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS
NUMEROS D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE am
EU/ 1/ 02/ 202/ 001
EU/ 1/ 02/ 202/ 001 EU/ 1/ 02/ 202/ 002 ic
ed EU/ 1/ 02/ 202/ 002 EU/ 1/ 02/ 202/ 005
EU/ 1/ 02/ 202/ 005 éd
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE m
th Date of first authorisation:
Date de première autorisation:
20/ 11/ 2006
20/ 11/ 2006 C
er {DD/ MM/ YYYY} ng lo Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu no ct du ro
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Protopy 0.1% ointment
Protopy 0,1% pommade
1 g of Protopy 0.1% ointment contains 1.0 mg of tacrolimus as tacrolimus monohydrate (0.1%).
1 g de Protopy 0,1% pommade contient 1,0 mg de tacrolimus exprimé en tacrolimus monohydrate (0,1%).
er Treatment of moderate to severe atopic dermatitis in adults who are not adequately responsive to or ng are intolerant of conventional therapies such as topical corticosteroids. lo 4.2 Posology and method of administration no
pl Traitement de la dermatite atopique modérée à sévère de l'adulte en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance aux traitements conventionnels, tels que les dermocorticoïdes. st 4.2 Posologie et mode d'administration 'e
Protopy should be initiated by physicians with experience in the diagnosis and treatment of atopic dermatitis. ct
traitement de la dermatite atopique. en
Treatment should be intermittent and not continuous. du
Le traitement doit être intermittent et non continu. am
Protopy ointment may be used on any part of the body, including face, neck and flexure areas, except on mucous membranes. ro
Protopy pommade peut être appliqué sur toutes parties du corps, y compris le visage, le cou et les plis, à l'exception des muqueuses.
Protopy ointment should not be applied under occlusion (see section 4.4). lp
Ne pas appliquer sous pansement occlusif (voir rubrique 4.4). ic
Each affected region of the skin should be treated with Protopy until clearance occurs and then treatment should be discontinued.
Chaque zone affectée sera traitée par Protopy jusqu'à la disparition des lésions, puis le traitement sera éd
If no signs of improvement are seen after two weeks of treatment, further treatment options should be considered.
Habituellement une amélioration est observée au cours de la première semaine de traitement.
At the in
Si aucune amélioration n'est observée après deux semaines de traitement, un autre traitement devra être m
first signs of recurrence (flares) of the disease symptoms, treatment should be reinitiated. ic
Dès les premiers signes de réapparition (poussées) des symptômes de la maladie, le traitement doit être redémarré. e C
Protopy is not recommended for use in children below age of 2 years until further data are available. ed
Protopy ne doit pas être utilisé chez l’ enfant en dessous de 2 ans jusqu’ à ce que des données complémentaires soient disponibles.
Use in adults (16 years of age and above) M
Utilisation chez l'adulte (16 ans et plus) Protopy est disponible dans deux dosages, Protopy 0,03% et Protopy 0,1% pommade.
Treatment should be started with Protopy 0.1% twice a day and treatment should be continued until clearance of the lesion.
Le traitement doit être débuté avec Protopy 0,1% deux fois par jour et doit être poursuivi jusqu’ à guérison des lésions.
Use in elderly (65 years of age and above) Specific studies have not been conducted in elderly patients.
Utilisation chez le sujet âgé (65 ans et plus)
11 As clinical efficacy studies were performed with abrupt cessation of treatment, no information is available on whether tapering of the dosage would reduce recurrence rate.
Toutefois, l'expérience clinique dans cette population n'a pas montré la nécessité d'un ajustement posologique.
Protopy should not be used in patients with congenital or acquired immunodeficiencies or in patients on therapy that cause immunosuppression.
Protopy ne doit pas être utilisé chez les patients ayant un déficit immunitaire congénital ou acquis, ni chez les patients qui suivent un traitement entraînant une immunosuppression.
ed Exposure of the skin to sunlight should be minimised and the use of ultraviolet (UV) light from a solarium, therapy with UVB or UVA in combination with psoralens (PUVA) should be avoided
é ris Pendant toute la durée du traitement par Protopy, il convient de réduire l'exposition de la peau au soleil, et d'éviter l'exposition aux ultraviolets (UV) en solarium, ainsi qu'aux UVB ou UVA en association
is during use of Protopy ointment (see section 5.3).
to avec des psoralènes (PUVA-thérapie) (voir rubrique 5.3).
Physicians should advise patients on appropriate sun
Des méthodes de protection solaire appropriées doivent être recommandées par le médecin traitant, comme la minimisation du temps
or protection methods, such as minimisation of the time in the sun, use of a sunscreen product and covering of the skin with appropriate clothing.
au passé au soleil, l'utilisation d'écrans solaires et la protection de la peau par des vêtements.
Protopy ointment should not be applied to lesions that
Protopy pommade ne doit pas être appliqué sur des lésions considérées comme étant potentiellement malignes ou précancéreuses.
th are considered to be potentially malignant or pre-malignant.
us Un délai de 2 heures doit être respecté en cas d'application de préparations émollientes sur la même
au Emollients should not be applied to the same area within 2 hours of applying Protopy ointment.
pl zone que Protopy pommade.
There is no experience with concomitant use of systemic steroids or immunosuppressive agents.
Il n'existe pas de données sur l'utilisation simultanée par voie générale de stéroïdes ou de produits st immunosuppresseurs. 'e
er Protopy ointment has not been evaluated for its efficacy and safety in the treatment of clinically ng infected atopic dermatitis.
Tout signe clinique d'infection au tn
Patients with atopic dermatitis are predisposed to superficial skin lo infections.
Les patients souffrant de dermatite atopique sont susceptibles de développer des infections cutanées en
Treatment with Protopy may be associated with an increased risk of herpes viral infections (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [cold sores], Kaposi’ s varicelliform no
Le traitement par Protopy peut être associé à un risque accru d'infections à herpès virus (dermatite à herpès simplex [eczéma herpeticum], herpès simplex [herpès labial], éruption am
eruption).
varicelliforme de Kaposi).
In the presence of these infections, the balance of risks and benefits associated with Protopy use should be evaluated.
En présence de ces infections, le rapport bénéfice / risque du traitement par Protopy doit être évalué.
The potential for local immunosuppression (possibly resulting in infections or cutaneous ct
A long terme (c'est-à-dire après des années), le risque éventuel d'infections ou de cancers cutanés liés à ic
malignancies) in the long term (i. e. over a period of years) is unknown (see section 5.1). du
une immunosuppression locale est inconnu (voir rubrique 5.1). éd
In transplant patients, prolonged systemic exposure to intense immunosuppression following systemic administration of ro
Chez les patients transplantés, une exposition systémique prolongée à une forte immunosuppression, consécutive à m
calcineurin inhibitors has been associated with an increased risk of developing lymphomas and skin malignancies.
l’ administration systémique d’ inhibiteurs de la calcineurine, est associée à un risque accru de développer des lymphomes et des lésions cutanées malignes.
In patients using tacrolimus ointment, cases of malignancies, including cutaneous and lp
Chez des patients traités par le tacrolimus pommade, des cas d’ affections malignes, comprenant des lymphomes cutanés et autres e
other types of lymphoma, and skin cancers have been reported (see section 4.8).
types de lymphomes et des cancers cutanés ont été rapportés (voir rubrique 4.8).
Patients with atopic dermatitis treated with Protopy have not been found to have significant systemic tacrolimus levels. a
Chez les patients C
The majority of these cases in
ayant une dermatite atopique traitée par Protopy, il n’ a pas été mis en évidence de taux sanguins significatifs de tacrolimus.
related to infections (skin, respiratory tract, tooth) and resolved with appropriate antibiotic therapy. ic
De rares cas (0,8%) de lymphadénopathies ont été observés au cours des essais cliniques.
Transplant patients receiving immunosuppressive regimens (e. g. systemic tacrolimus) are at increased risk for developing lymphoma; therefore patients who receive Protopy and who develop ed
La majorité de ces cas était liée à des infections (peau, appareil respiratoire, dents) et ont disparu avec un traitement antibiotique approprié.
lymphadenopathy should be monitored to ensure that the lymphadenopathy resolves.
Les patients transplantés recevant des traitements immunosuppresseurs (par exemple, le tacrolimus par voie générale) présentent un risque accru de développer des lymphomes: en conséquence, les patients traités par Protopy et qui développeraient une lymphadénopathie doivent être surveillés jusqu'à disparition complète de la lymphadénopathie.
In M
Une lymphadénopathie présente à l’ instauration du traitement doit être examinée et surveillée.
case of persistent lymphadenopathy, the aetiology of the lymphadenopathy should be investigated.
L'étiologie de toute lymphadénopathie persistante devra être recherchée.
In the absence of a clear aetiology for the lymphadenopathy or in the presence of acute infectious mononucleosis, discontinuation of Protopy should be considered.
En l'absence d'étiologie précise, ou en cas de mononucléose infectieuse aiguë, l'arrêt de Protopy devra être envisagé.
Care should be taken to avoid contact with eyes and mucous membranes.
12 Eviter tout contact avec les yeux et les muqueuses.
The use of Protopy ointment in patients with genetic epidermal barrier defects such as Netherton’ s syndrome is not recommended due to the potential for permanently increased systemic absorption of tacrolimus.
L'utilisation de Protopy pommade chez des patients atteints d'anomalies congénitales de la barrière cutanée, comme le syndrome de Netherton, n'est pas recommandée en raison du risque d' augmentation
The safety of Protopy ointment has not been established in patients with generalised erythroderma.
La tolérance de Protopy pommade n'a pas été
Care should be exercised if applying Protopy to patients with extensive skin involvement over an extended period of time, especially in children (see section 4.2).
ris établie chez des patients présentant une érythrodermie généralisée.
ed 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
to Il convient d’ être prudent chez des patients appliquant Protopy sur une surface cutanée étendue et sur une longue durée, en particulier chez les enfants (voir rubrique 4.2).
is Formal topical drug interaction studies with tacrolimus ointment have not been conducted.
au 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d' interaction
or Tacrolimus is not metabolised in human skin, indicating that there is no potential for percutaneous
us Aucune étude formelle d'interaction avec d'autres médicaments topiques n'a été réalisée avec Protopy pommade.
th interactions that could affect the metabolism of tacrolimus.
pl Le tacrolimus n'étant pas métabolisé par la peau, il n'y a pas de risque d'interaction percutanée qui st pourrait affecter le métabolisme du tacrolimus. 'e
au Systemically available tacrolimus is metabolised via the hepatic Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
Le tacrolimus circulant est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) au niveau hépatique.
Systemic exposure from topical application of tacrolimus ointment is low (< 1.0 ng/ ml) and is unlikely to be affected by concomitant use of substances known to be inhibitors of CYP3A4.
Après application cutanée de tacrolimus en pommade, l'exposition systémique est faible (< 1,0 ng/ ml) tn
However, the
Toutefois, d'éventuelles interactions médicamenteuses ne peuvent être écartées, et l'administration en
er possibility of interactions cannot be ruled out and the concomitant systemic administration of known CYP3A4 inhibitors (e. g. erythromycin, itraconazole, ketoconazole and diltiazem) in patients with ng widespread and/ or erythrodermic disease should be done with caution. lo A potential interaction between vaccination and application of Protopy ointment has not been investigated.
systémique concomitante d'inhibiteurs connus du CYP3A4 (par exemple, érythromycine, itraconazole, kétoconazole et diltiazem) chez des patients présentant une maladie généralisée et/ ou érythrodermique am
Because of the potential risk of vaccination failure, vaccination should be administered no
Les interactions potentielles entre les vaccinations et l'application de Protopy pommade n’ ont pas été ic
prior to commencement of treatment, or during a treatment-free interval with a period of 14 days between the last application of Protopy and the vaccination.
En raison du risque potentiel d'échec de la vaccination, celle -ci devra être réalisée avant le début du traitement, ou en respectant un délai de 14 jours après la dernière application de Protopy. éd
In case of live attenuated vaccination, this period should be extended to 28 days or the use of alternative vaccines should be considered. ct
Dans le cas de vaccins vivant atténués, ce délai sera étendu à 28 jours, ou l'utilisation d'autres types de vaccins devra être envisagée. m
4.6 Pregnancy and lactation du
4.6 Grossesse et allaitement e
Studies in animals ro
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de tacrolimus pommade C
have shown reproductive toxicity following systemic administration (see section 5.3).
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction lorsqu'il est administré par voie systémique (voir rubrique 5.3).
The potential risk for humans is unknown. lp
Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Protopy ointment should not be used during pregnancy unless clearly necessary. a
Protopy pommade ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
Human data demonstrate that, after systemic administration, tacrolimus is excreted into breast milk. in
Les informations disponibles chez l'homme montrent qu’ après administration systémique, le tacrolimus est excrété dans le lait maternel.
Although clinical data have shown that systemic exposure from application of tacrolimus ointment is ic
Bien que l'absorption systémique de tacrolimus soit limitée après application de tacrolimus pommade, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement avec Protopy pommade.
4.7 Effects on ability to drive and use machines M
13 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sensation of warmth, pain, paraesthesia and rash at the site of
Une irritation cutanée à type d’ érythème a fréquemment été observée.
13 application were also commonly observed.
Sensation de chaleur, douleur, paresthésie et éruption au site d’ application ont également été fréquemment observées.
Patients may be at an increased risk of folliculitis, acne and herpes viral infections.
é Les patients traités peuvent présenter un risque accru de folliculite, d'acné et d'infections à herpès virus.
Adverse reactions with suspected relationship to treatment are listed below by system organ class.
ris Les effets indésirables probablement imputables au traitement sont listés ci-dessous par classes de
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets
General disorders and administration site conditions Very common:
au indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Application site burning, application site pruritus
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration
ed Common:
us Très fréquents:
Application site warmth, application site erythema, application site pain, application site irritation, application site paraesthesia, application site rash
pl d’ application, irritation au site d’ application, paresthésie au site d’ application, éruption au site d’ application st
is Infections and infestations
Infections et infestations 'e
or Common:
Fréquents:
Herpes viral infections (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [cold sores], Kaposi’ s varicelliform eruption)
Infections à herpès virus (dermatite à herpès simplex [eczéma herpeticum], herpes simplex [herpès labial], éruption varicelliforme de Kaposi) tn
th Skin and subcutaneous tissue disorders
Affections de la peau et du tissu sous-cutané en
au Common:
Fréquents:
Folliculitis, pruritus Acne
Folliculite, prurit Acné am
er Nervous system disorders Common:
Affections du système nerveux Fréquents:
Paraesthesias and dysaesthesias (hyperaesthesia, burning sensation)
Paresthésies et dysesthésies (hyperesthésie, sensation de brûlure) ic
Metabolism and nutrition disorders ng lo Common:
Troubles du métabolisme et de la nutrition éd
Alcohol intolerance (facial flushing or skin irritation after consumption of an alcoholic beverage) no
Intolérance à l'alcool (rougeur du visage ou irritation de la peau après consommation de boisson alcoolisée)
Rosacea ct
Rosacée e C
cancers, have been reported in patients using tacrolimus ointment (see section 4.4). ro
Après la mise sur le marché: des cas de tumeurs malignes, incluant des lymphomes cutanés ou d’ autres types de lymphomes, et des cancers cutanés, ont été rapportées chez des patients utilisant du tacrolimus pommade (voir rubrique 4.4).
4.9 Overdose lp
4.9 Surdosage
vomiting or gastric lavage is not recommended. in ic
Compte tenu de la nature des excipients, le lavage gastrique ou les vomissements provoqués ne sont pas recommandés.
5.1 Pharmacodynamic properties M
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
14 In vitro, in Langerhans cells isolated from normal human skin, tacrolimus reduced the stimulatory activity towards T cells.
é In vitro, sur les cellules de Langerhans isolées à partir de peau humaine saine, le tacrolimus réduit l'activité de stimulation des lymphocytes T.
Tacrolimus has also been shown to inhibit the release of inflammatory mediators from skin mast cells, basophils and eosinophils.
Il a également été démontré que le tacrolimus inhibe la
In animals, tacrolimus ointment suppressed inflammatory reactions in experimental and spontaneous dermatitis models that resemble human atopic dermatitis.
to dermatites atopiques de l'homme, le tacrolimus pommade supprime les réactions inflammatoires.
In patients with atopic dermatitis, improvement of skin lesions during treatment with tacrolimus ointment was associated with reduced Fc receptor expression on Langerhans cells and a reduction of their hyperstimulatory activity towards T cells.
au Chez les patients atteints de dermatite atopique, l'amélioration des lésions cutanées au cours du traitement par le tacrolimus pommade était associée à une réduction de l'expression des récepteurs Fc des cellules de Langerhans, et à une réduction de leur activité d'hyperstimulation des lymphocytes T.
Tacrolimus ointment does not affect collagen synthesis in humans.
us Le tacrolimus pommade ne modifie pas la synthèse du collagène chez l'homme.
ed Results from clinical studies in patients The efficacy and safety of Protopy was assessed in more than 13,500 patients treated with tacrolimus ointment in Phase I to Phase III clinical trials.
pl Résultats des études cliniques L’ efficacité et la tolérance de Protopy ont été évaluées chez plus de 13 500 patients traités avec du st tacrolimus pommade dans les essais de phase I à III.
Data from four major trials are presented here.
Des données provenant de quatre essais principaux sont présentées ci-après. 'e
is In a six-month multicentre double-blind randomised trial, 0.1% tacrolimus ointment was administered
Dans un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, de six mois, le tacrolimus pommade à tn
or twice-a-day to adults with moderate to severe atopic dermatitis and compared to a topical corticosteroid based regimen (0.1% hydrocortisone butyrate on trunk and extremities, 1%
0,1% a été administré deux fois par jour à des adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère et comparé à un traitement à base de dermocorticoïdes (butyrate d’ hydrocortisone à 0,1% sur le tronc et les extrémités, acétate d’ hydrocortisone à 1% sur le visage et le cou).
th hydrocortisone acetate on face and neck).
Le critère principal était le en
au Area and Severity Index) between baseline and month 3.
Le taux de am
The response rate in the 0.1% tacrolimus group (71.6%) was significantly higher than that in the topical corticosteroid based treatment group (50.8%; p < 0.001; Table 1).
réponse dans le groupe tacrolimus 0,1% (71,6%) a été significativement supérieur à celui du groupe recevant un traitement à base de dermocorticoïdes (50,8%; p < 0,001; Tableau 1).
The response rates at month 6 were comparable to the 3-month results.
Les taux de réponses à 6 mois ont été comparables aux résultats à 3 mois. ic
er Table 1
Tableau 1
regimen§
éd
Topical corticosteroid lo (N=485)
Traitement à base de dermocorticoïdes§
Response rate of ≥ 60%
de réponse ≥ 60% e
improvement in mEASI (Primary Endpoint)§§
d’ amélioration du score mEASI (Critère principal)§§ C
Improvement ≥ 90% in Physician’ s 28.5% ct
Amélioration ≥ 90% selon l’ évaluation globale du médecin
Global Evaluation § Topical corticosteroid regimen = 0.1% hydrocortisone butyrate on trunk and extremities, 1% du
§ Traitement à base de dermocorticoïdes = butyrate d’ hydrocortisone à 0,1% sur le tronc et les extrémités, acétate d’ hydrocortisone à 1% sur le visage et le cou §§ valeurs les plus élevées = amélioration la plus importante
Skin lp
L’ incidence et la nature de la plupart des évènements indésirables ont été similaires dans les deux groupes.
burning, herpes simplex, alcohol intolerance (facial flushing or skin sensitivity after alcohol intake), skin tingling, hyperaesthesia, acne and fungal dermatitis occurred more often in the tacrolimus a
Brûlures cutanées, herpès simplex, intolérance à l’ alcool (rougeur du visage ou sensibilité cutanée accrue après consommation de boisson alcoolisée), picotements cutanés, hyperesthésie, acné et dermatite fongique sont apparus plus fréquemment dans le groupe tacrolimus.
either treatment group throughout the study. ic
Il n’ y a pas eu, dans aucun des groupes au cours de l’ étude, de modification cliniquement significative des constantes biologiques ou des signes vitaux.
In the second trial, children aged from 2 to 15 years with moderate to severe atopic dermatitis received twice daily treatment for three weeks of 0.03% tacrolimus ointment, 0.1% tacrolimus ointment or 1% ed
15 Dans le deuxième essai, des enfants âgés de 2 à 15 ans présentant une dermatite atopique modérée à sévère ont été traités deux fois par jour pendant trois semaines avec du tacrolimus pommade à 0,03%, du tacrolimus pommade à 0,1% ou de l’ acétate d’ hydrocortisone pommade à 1%.
The results of this multicentre, M
Le critère principal était l’ aire sous la courbe (AUC) du score mEASI exprimé en pourcentage par rapport à la valeur initiale pondérée sur la période de traitement.
double-blind, randomised trial showed that tacrolimus ointment, 0.03% and 0.1%, is significantly more effective (p < 0.001 for both) than 1% hydrocortisone acetate ointment (Table 2).
Les résultats de cet essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, ont montré que le tacrolimus pommade à 0,03% et à 0,1% sont significativement plus efficaces (p < 0,001 pour les deux dosages) que l’ acétate d’ hydrocortisone pommade à 1% (Tableau 2).
Median mEASI
é Médiane des AUC moyennes du score
as Percentage of
64,0%
64.0%
44,8%
44.8%
39,8%
39.8%
to rapport à l’ état initial (Critère principal)§
Baseline mean AUC (Primary Endpoint)§ Improvement ≥ 90% in Physician’ s Global Evaluation § lower values = greater improvement
au Amélioration ≥ 90% selon l’ évaluation globale du médecin
ed The incidence of local skin burning was higher in the tacrolimus treatment groups than in the hydrocortisone group.
pl L’ incidence des brûlures cutanées localisées a été plus élevée dans les groupes tacrolimus que dans le groupe hydrocortisone.
Pruritus decreased over time in the tacrolimus groups but not in the hydrocortisone group.
Le prurit a diminué au cours du temps dans les groupes tacrolimus mais pas st dans le groupe hydrocortisone.
is in either treatment group throughout the clinical trial.
Il n’ y a pas eu, dans aucun des groupes au cours de l’ étude, de modification cliniquement significative des constantes biologiques ou des signes vitaux. 'e tn
th and safety of 0.03% tacrolimus ointment applied once or twice a day relative to twice daily administration of 1% hydrocortisone acetate ointment in children with moderate to severe atopic
L’ objectif de la troisième étude, multicentrique, randomisée, en double aveugle, était d’ évaluer l’ efficacité et la tolérance du tacrolimus pommade à 0,03% appliqué une ou deux fois par jour comparativement à l’ administration deux fois par jour d’ acétate d’ hydrocortisone pommade à 1% chez en
au dermatitis.
des enfants atteints de dermatite atopique modérée à sévère.
Treatment duration was for up to three weeks.
La durée du traitement était de trois semaines. am
er
éd
Hydrocortisone acetate 1% Twice daily (N=207)
d’ hydrocortisone 1% deux fois par jour
ng lo Median mEASI Percentage Decrease (Primary Endpoint)§
(N=207) Pourcentage médian de 47,2% m
47.2%
70,0%
no
78,7%
70.0%
diminution du score mEASI (Critère e
78.7%
principal)§ C
Improvement ≥ 90% in Physician’ s Global Evaluation
Amélioration ≥ 90% selon l’ évaluation globale du médecin
§ higher values = greater improvement ct
§ valeurs les plus élevées = amélioration la plus importante
The primary endpoint was defined as the percentage decrease in mEASI from the baseline to end of du
Le critère principal était défini comme le pourcentage de diminution du score mEASI entre l’ état initial et la fin du traitement.
A statistically significant better improvement was shown for once daily and twice daily 0.03% tacrolimus ointment compared to twice daily hydrocortisone acetate ointment (p < 0.001 for ro
Une amélioration supérieure a été démontrée de façon statistiquement significative pour le tacrolimus pommade à 0,03%, appliqué une et deux fois par jour comparativement à l’ acétate d’ hydrocortisone deux fois par jour (p < 0,001 pour les deux dosages).
The incidence of local skin burning was higher in the tacrolimus treatment lp
L’ incidence des brûlures cutanées localisées a été plus élevée dans les groupes tacrolimus que dans le groupe hydrocortisone.
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs in either treatment group throughout the study. a in
Il n’ y a pas eu, dans aucun des groupes au cours de l’ étude, de modification cliniquement significative des constantes biologiques ou des signes vitaux.
In the fourth trial, approximately 800 patients (aged ≥ 2 years) received 0.1% tacrolimus ointment intermittently or continuously in an open-label, long-term safety study for up to four years, with 300 ic
16 Dans la quatrième étude, environ 800 patients (âge ≥ 2 ans) ont reçu du tacrolimus pommade à 0,1% de façon intermittente ou continue, au cours d’ une étude ouverte de tolérance à long terme conduite pendant quatre ans, avec 300 patients recevant le traitement pendant au moins trois ans et 79 patients recevant le traitement pendant au minimum 42 mois.
The overall M
De plus, il n’ a pas été mis en évidence de perte d’ efficacité pendant la durée de l’ étude.
incidence of adverse events tended to decrease as the study progressed for all patients independent of age.
Chez tous les patients, l’ incidence globale des effets indésirables a eu tendance à diminuer au fur et à mesure de l’ avancement de l’ étude, et ceci indépendamment de l’ âge.
5.2 Pharmacokinetic properties
é 5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Clinical data have shown that tacrolimus concentrations in systemic circulation after topical administration are low and, when measurable, transient.
ris Les données cliniques ont montré qu'après application cutanée de tacrolimus, l'exposition systémique
16 Absorption Data from healthy human subjects indicate that there is little or no systemic exposure to tacrolimus following single or repeated topical application of tacrolimus ointment.
au Absorption Chez les sujets sains, après application topique unique ou répétée de tacrolimus pommade, les taux systémiques ont été faibles voire nuls.
Most atopic dermatitis patients (adults and children) treated with single or repeated application of tacrolimus ointment (0.03 - 0.1%), and infants from age of 5 months treated with tacrolimus ointment (0.03%) had blood concentrations < 1.0 ng/ ml.
us Chez la plupart des patients (adultes et enfants) souffrant de dermatite atopique traités par application unique ou répétée de tacrolimus pommade (0,03 - 0,1%), et chez les nourrissons d’ au moins 5 mois
Systemic exposure increases with increasing treatment areas.
Plus la st surface de peau traitée augmente, plus l'exposition systémique augmente.
However, both the extent and the rate of topical absorption of tacrolimus decrease as the skin heals.
Toutefois, l'étendue et le taux d'absorption percutanée du tacrolimus décroissent tous deux au fur et à mesure de la disparition 'e
In both adults and children with an average of 50% body surface area treated, systemic exposure (i. e.
Chez l'adulte et l'enfant avec environ 50% de la surface corporelle traitée, l'exposition systémique (c’ est-à-dire l'AUC) au tacrolimus de Protopy est approximativement 30 fois tn
AUC) of tacrolimus from Protopy is approximately 30-fold less than that seen with oral immunosuppressive doses in kidney and liver transplant patients.
inférieure à celle observée chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux recevant des doses immunosuppressives par voie orale.
The lowest tacrolimus blood concentration at which systemic
La concentration sanguine minimale de tacrolimus pouvant en
ed effects can be observed is not known.
provoquer des effets systémiques n'est pas connue.
There was no evidence of systemic accumulation of tacrolimus in patients (adults and children) treated for prolonged periods (up to one year) with tacrolimus ointment.
Aucune accumulation systémique n'a été notée chez des patients (adultes et enfants) traités par am
is or Distribution As systemic exposure is low with tacrolimus ointment, the high binding of tacrolimus (> 98.8%) to
Compte tenu de la faible exposition systémique après application de tacrolimus pommade, il n'est pas considéré que la forte fixation du tacrolimus aux protéines plasmatiques (> 98,8%) ait une éd
th plasma proteins is considered not to be clinically relevant.
conséquence clinique.
Following topical application of tacrolimus ointment, tacrolimus is selectively delivered to the skin
Après application topique de tacrolimus pommade, le tacrolimus est sélectivement distribué dans la m
au with minimal diffusion into the systemic circulation.
peau avec un passage minimum dans la circulation générale.
Metabolism
Métabolisme e
er Metabolism of tacrolimus by human skin was not detectable.
Le métabolisme du tacrolimus par la peau n'est pas détectable.
Systemically available tacrolimus is extensively metabolised in the liver via CYP3A4.
Le tacrolimus systémique disponible C
The hepatic clearance of systemically available no
est fortement métabolisé dans le foie par le CYP3A4.
tacrolimus could be reduced in subjects with severe hepatic impairment, or in subjects who are co- treated with drugs that are potent inhibitors of CYP3A4.
Elimination Après administration intraveineuse, la clairance moyenne totale du tacrolimus est faible, en moyenne, 2,25 l/ h environ.
Following repeated topical application of the ointment the average half-life of tacrolimus was ct
La clairance hépatique du tacrolimus systémique disponible peut être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, ou chez les patients traités par de puissants inhibiteurs du CYP3A4.
estimated to be 75 hours for adults and 65 hours for children. du
Après applications topiques répétées de la pommade, la demi-vie moyenne du tacrolimus est estimée à 75 heures chez l'adulte et 65 heures chez l'enfant.
5.3 Preclinical safety data ro
17 5.3 Données de sécurité précliniques
Repeated dose toxicity and local tolerance Repeated topical administration of tacrolimus ointment or the ointment vehicle to rats, rabbits and lp
Toxicité subaiguë/ chronique et tolérance locale L'application cutanée répétée de tacrolimus pommade ou de l'excipient chez le rat, le lapin et le cochon nain a entraîné de faibles réactions cutanées telles que érythème, œ dème et papules.
The changes were caused by high systemic exposure of a
Chez le rat le traitement à long terme avec tacrolimus pommade a conduit à une toxicité systémique avec des effets délétères sur les reins, le pancréas, les yeux et le système nerveux.
Slightly lower body weight gain in in
Chez les rongeurs une forte exposition systémique liée à une importante absorption transdermique du tacrolimus a été mise en cause dans les effets observés.
females was the only systemic change observed in micropigs at high ointment concentrations (3%). ic
Chez le cochon nain, le seul effet systémique observé a été une faible diminution du gain de poids chez les femelles après application de fortes concentrations de tacrolimus pommade (3%).
Rabbits were shown to be especially sensitive to intravenous administration of tacrolimus, reversible cardiotoxic effects being observed. ed
Le lapin s'est montré une espèce particulièrement sensible à l'administration intraveineuse de tacrolimus, des effets cardiotoxiques réversibles ayant été observés.
Mutagenicity M
é Mutagénicité
In vitro and in vivo tests did not indicate a genotoxic potential of tacrolimus.
ris Aucun potentiel mutagène n'a été relevé suite aux études in vitro et in vivo réalisées avec le tacrolimus.
Carcinogenicity Systemic carcinogenicity studies in mice (18 months) and rats (24 months) revealed no carcinogenic potential of tacrolimus.
to Carcinogénicité Aucun signe de potentialité carcinogène du tacrolimus n'a été observé lors des études de
In the same study an increased incidence of lymphoma was detected in association with high systemic exposure.
Dans cette étude, une augmentation de la
In a photocarcinogenicity study, albino hairless mice were chronically treated with tacrolimus ointment and UV radiation.
us fréquence des lymphomes, liée à une forte exposition systémique, a été notée.
Animals treated with tacrolimus ointment showed a statistically significant reduction in time to skin tumour (squamous cell carcinoma) development and an increase in the
Dans une étude de photocarcinogénicité, des souris albinos nudes ont été traitées de façon chronique
17 number of tumours.
pl par le tacrolimus pommade et des rayons UV.
It is unclear whether the effect of tacrolimus is due to systemic immunosuppression or a local effect.
On ne sait pour l'instant pas si cet effet du tacrolimus est dû à une immunosuppression systémique ou à un 'e