qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Diacomit should not be taken with milk or dairy products (yoghurt, soft cream cheese, etc.), carbonated drinks, fruit juice or food and drinks that contain caffeine or theophylline.
Diacomit ne doit pas être administré avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs, etc.), une boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la théophylline.
Effect of formulation The sachet formulation has a slightly higher Cmax than the capsules and thus the formulations are not bioequivalent.
Effet de la formulation La forme sachet a une Cmax légèrement supérieure à celle des gélules, les deux formes ne sont donc pas bioéquivalentes.
It is recommended that if a switch of formulations is required this is done under clinical supervision, in case of problems with tolerability (see section 5.2).
Il est recommandé, si le remplacement d’ une forme par une autre est nécessaire, que cela soit fait sous surveillance clinique, au cas où des problèmes de tolérance surviendraient (voir rubrique 5.2).
The pivotal clinical evaluation of Diacomit was in children of 3 years of age and over with SMEI.
Enfants âgés de moins de trois ans Les études pivots de Diacomit ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus atteints d’ une EMSN.
The clinical decision for use of Diacomit in children with SMEI less than 3 years of age needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks.
La décision clinique d'administrer Diacomit chez un enfant de moins de trois ans atteint d'une EMSN doit être prise au cas par cas, en tenant compte des bénéfices et risques cliniques potentiels.
In this younger group of patients, adjunctive therapy with Diacomit should only be started when the diagnosis of SMEI has been clinically confirmed (See, section 5.1).
Chez ces enfants plus jeunes, un traitement d’ appoint par Diacomit ne doit être instauré qu’ après la confirmation clinique du diagnostic d’ EMSN (voir rubrique 5.1).
Data are limited about the use of Diacomit under 12 months of age.
Les données sur l’ administration de Diacomit chez des enfants de moins de 12 mois sont limitées.
Patients with renal and hepatic impairment Diacomit is not recommended for use in patients with impaired hepatic and/ or renal function (See, section 4.4)
Insuffisant hépatique ou rénal Diacomit n’ est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique et/ ou rénale (voir rubrique 4.4).
A past history of psychoses in the form of episodes of delirium.
Antécédents de psychose sous forme d’ épisodes délirants.
3 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’ emploi
Carbamazepine, iphenytoin and phenobarbital should not be used in conjunction with Diacomit in the management of Dravet’ s syndrome.
La carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital ne doivent pas être associés à Diacomit dans le traitement du syndrome de Dravet.
The daily dosage of clobazam and/ or valproate should be reduced according to the onset of side effects whilst on Diacomit therapy (See, section 4.2).
La dose quotidienne de clobazam et/ ou de valproate de sodium doit être réduite en cas d’ apparition d’ effets indésirables sous traitement par Diacomit (voir rubrique 4.2).
Given the frequency of gastrointestinal adverse reactions to treatment with Diacomit and valproate (anorexia, loss of appetite, nausea, vomiting), the growth rate of children under this combination of treatment should be carefully monitored.
En raison de la fréquence des effets indésirables digestifs (anorexie, diminution de l’ appétit, nausées, vomissements) lors d’ un traitement par Diacomit et valproate de sodium, le taux de croissance des enfants recevant cette association doit être surveillé étroitement.
Neutropenia may be associated with the administration of Diacomit, clobazam and valproate.
3 Une neutropénie peut être associée à l’ administration de Diacomit, clobazam et valproate de sodium.
Blood counts should be assessed prior to starting treatment with Diacomit.
La numération-formule sanguine doit être vérifiée avant l’ instauration du traitement par Diacomit.
Unless otherwise clinically indicated, blood counts should be checked every 6 months..
Sauf si la situation clinique l’ indique autrement, la numération-formule doit être vérifiée tous les six mois.
Liver function should be assessed prior to starting treatment with Diacomit.
La fonction hépatique doit être vérifiée avant l’ instauration du traitement par Diacomit.
Unless otherwise clinically indicated, liver function should be checked every 6 months.
Sauf si la situation clinique l’ indique autrement, la fonction hépatique doit être vérifiée tous les six mois.
In the absence of specific clinical data in patients with impaired hepatic or renal function, Diacomit is not recommended for use in patients with impaired hepatic and/ or renal function.
Diacomit n'est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et/ ou hépatique en raison de l’ absence de données cliniques spécifiquement obtenues chez ces patients,
Stiripentol is an inhibitor of the enzymes CYP2C19, CYP3A4 and CYP2D6 and may markedly increase the plasma concentrations of drugs metabolised by these enzymes and increase the risk of adverse effects (See, section 4.5.).
Le stiripentol est un inhibiteur des iso-enzymes 2C19, 3A4 et 2D6 du système du cytochrome P450 et peut fortement augmenter les concentrations des médicaments métabolisés par celles -ci et accroître le risque d’ effets indésirables (voir rubrique 4.5).
In vitro studies suggested that stiripentol phase 1 metabolism is catalyzed by CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4 and possibly other enzymes.
Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’ autres enzymes.
Caution is advised when combining stiripentol with other drugs that inhibit or induce one or more of these enzymes..
La prudence est recommandée en cas d’ association du stiripentol avec d’ autres médicaments pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes
The pivotal clinical studies did not include children below 3 years old.
Les études cliniques pivots n’ ont pas inclus d’ enfants âgés de moins de trois ans.
As a consequence, it is recommended that children between 6 months and 3 years of age are carefully monitored whilst on Diacomit therapy.
En conséquence, un suivi attentif des enfants âgés de six mois à trois ans est recommandé lors d'un traitement par Diacomit.
Potential medicinal product interactions affecting stiripentol The influence of other antiepileptic medicinal products on stiripentol pharmacokinetics is not well established.
Interactions médicamenteuses potentielles affectant le stiripentol L’ influence des autres antiépileptiques sur la pharmacocinétique du stiripentol est mal établie.
The impact of macrolides and azole antifungal agents on stiripentol metabolism, that are known to be inhibitors of CYP3A4 and substrates of the same enzyme, is not known.
L’ effet des macrolides et des antifongiques azolés, qui sont des inhibiteurs et des substrats connus de l'iso-enzyme CYP 3A4, sur le métabolisme du stiripentol n’ est pas connu.
Likewise, the effect of stiripentol on their metabolism is not known.
L’ effet du stiripentol sur le métabolisme de ces médicaments n’ est pas non plus connu.
Caution is advised when combining stiripentol with other drugs that inhibit or induce one or more of these enzymes
La prudence est recommandée en cas d’ association du stiripentol avec d’ autres médicaments pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes
Effect of stiripentol on cytochrome P450 enzymes.
Effet du stiripentol sur les iso-enzymes du cytochrome P450 Ces interactions ont été pour la plupart partiellement confirmées par des études in vitro et des essais cliniques.
The increase in steady state levels with the combined use of Diacomit, valproate, and clobazam is similar in adults and children, though inter-individual variability is marked.
L’ augmentation des concentrations à l’ état d’ équilibre lors de l’ administration conjointe de Diacomit, du valproate de sodium et du clobazam est similaire chez l’ adulte et l’ enfant, mais la variabilité interindividuelle est importante.
At therapeutic concentrations, stiripentol significantly inhibits several CYP450 isoenzymes: for example, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4.
Aux concentrations thérapeutiques, le stiripentol inhibe significativement plusieurs iso-enzymes du CYP450, par exemple 2C19, 2D6 et 3A4.
As a result, pharmacokinetic interactions of metabolic origin with other medicines may be expected.
Des interactions pharmacocinétiques d'origine métabolique peuvent donc être attendues avec d’ autres médicaments.
These interactions may result in increased systemic levels of these active substances that may lead to enhanced pharmacological effects and to an increase in side effects and adverse reactions.
Ces interactions peuvent résulter en une augmentation des concentrations systémiques de ces substances actives, ce qui peut accroître leurs effets pharmacologiques, mais également leurs effets indésirables.
HIV protease inhibitors, antinistamines such as astemizole, chlorpheniramine, calcium channel blockers, statins, oral 4 contraceptives, codeine) due to the increased risk of adverse events (see further in this section for antiepileptic drugs).
La prudence est indispensable quand les circonstances cliniques nécessitent l’ association du stiripentol à des médicaments métabolisés par les iso-enzymes CYP 2C19 (par exemple citalopram ou oméprazole) ou 3A4 (par exemple inhibiteurs de la protéase du VIH, antihistaminiques tels qu’ astémizole et chlorphéniramine, antagonistes calciques, statines, contraceptifs oraux, codéine) en raison d’ une augmentation du risque d’ effets indésirables (voir dans la présente rubrique des informations supplémentaires concernant les antiépileptiques).
Monitoring of plasma concentrations or adverse effects is recommended.
Un contrôle des concentrations plasmatiques ou des effets indésirables est recommandé.
A dose adjustment may be necessary.
Une adaptation de la dose peut être nécessaire.
Co-administration with CYP3A4 substrates with a narrow therapeutic index should be avoided due to the markedly increased risk of severe adverse effects.
4 Une administration conjointe avec des substrats de l’ iso-enzyme CYP 3A4 dont l’ indice thérapeutique est étroit doit être évitée en raison d’ une forte augmentation du risque d’ effets indésirables sévères.
Data on the potential for inhibition of CYP1A2 are limited, and therefore, interactions with theophylline and caffeine cannot be excluded.
Les données sur l’ inhibition potentielle de l’ iso-enzyme CYP 1A2 sont limitées, et des interactions avec la théophylline et la caféine ne peuvent donc être exclues.
Use in combination with stiripentol is not recommended.
La prise conjointe des ces substances avec le stiripentol n’ est pas recommandée.
This warning is not only restricted to medicinal products but also to a considerable number of foods and nutritional products aimed at children, such as cola drinks, which contain significant quantities of caffeine or chocolate, which contains trace amounts of theophylline.
Cette mise en garde ne concerne pas uniquement des produits pharmaceutiques, mais également un grand nombre d’ aliments et de produits alimentaires proposés pour les enfants (boissons de type cola par exemple), qui contiennent des quantités significatives de caféine, ou le chocolat, qui contient des traces de théophylline.
As stiripentol inhibited CYP2D6 in vitro at concentrations that are achieved clinically in plasma, drugs that are metabolized by this isoenzyme like: beta-blockers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressants (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotics (haloperidol), analgesics (codeine, dextromethorphan, tramadol) may be subject to metabolic interactions with stiripentol.
Il s’ agit notamment des produits suivants: bêta-bloquants (propranolol, carvédilol, timolol), antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotiques (halopéridol) et analgésiques (codéine, dextrométhorphane, tramadol).
A dose-adjustment may be necessary for drugs metabolised by CYP2D6 and that are individually dose titrated.
Il peut être nécessaire d’ adapter la dose des médicaments métabolisés par l’ iso-enzyme CYP 2D6 quand cette dose est individuellement ajustée.
Potential for stiripentol to interact with other medicinal products
Potentiel d’ interaction du stiripentol avec d’ autres médicaments En l’ absence de données cliniques disponibles, la prudence est nécessaire avec les interactions cliniquement pertinentes suivantes avec le stiripentol:
Undesirable combinations (to be avoided unless strictly necessary)
Associations déconseillées (à éviter, sauf si strictement nécessaires)
- Rye ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine)
- Alcaloïdes de l’ ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine).
Ergotism with possibility of necrosis of the extremities (inhibition of hepatic elimination of rye ergot).
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l’ élimination hépatique des alcaloïdes de l’ ergot de seigle).
- Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bepridil
- Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bépridil.
Raised blood levels of immunosuppressants (decreased hepatic metabolism).
Accroissement du risque de troubles du rythme cardiaque et notamment de torsades de pointes. -Immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine, sirolimus) Augmentation de la concentration sanguine des immunosuppresseurs (diminution de leur métabolisme hépatique).
- Statins (atorvastatin, simvastatin, etc.)
- Statines (atorvastatine, simvastatine, etc.)
Increased risk of dose-dependent adverse reactions such as rhabdomyolysis (decreased hepatic metabolism of cholesterol-lowering agent)
Augmentation du risque d’ effets indésirables dose-dépendants tels qu’ une rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l’ hypocholestérolémiant).
Combinations requiring precautions
Associations nécessitant des précautions
Increased plasma benzodiazepine levels may occur via decreased hepatic metabolism leading to excessive sedation.
Les concentrations plasmatiques des benzodiazépines peuvent augmenter en raison d’ une diminution du métabolisme hépatique de ces produits, ce qui se traduit par une sédation excessive.
- Theophylline, caffeine
- Théophylline, caféine
Increased plasma levels of theophylline and caffeine may occur via inhibition of their hepatic metabolism, potentially leading to toxicity.
Les concentrations plasmatiques de théophylline et de caféine peuvent augmenter en raison d’ une inhibition du métabolisme hépatique de ces substances, ce qui peut aboutir à des manifestations de toxicité.
These combinations should be avoided.
Ces associations doivent être évitées.
- Chlorpromazine
- Chlorpromazine
Stiripentol enhances the central depressant effect of chlorpromazine.
Le stiripentol potentialise l'effet dépresseur central de la chlorpromazine.
- Effects on other AEDs
- Effets sur d’ autres antiépileptiques
Inhibition of CYP450 isoenzyme CYP2C19 and CYP3A4 may provoke pharmacokinetic interactions (inhibition of their hepatic metabolism) with phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, clobazam (See, section 4.2), valproate (See, section 4.2), diazepam (enhanced myorelaxation), ethosuximide, and tiagabine.
L’ inhibition des iso-enzymes 2C19 et 3A4 du CYP P450 peut provoquer des interactions pharmacocinétiques avec les produits suivants en inhibant leur métabolisme hépatique: phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, clobazam (voir rubrique 4.2), valproate de sodium (voir rubrique 4.2), diazépam (augmentation de la myorelaxation), éthosuximide et tiagabine.
The consequences are increased plasma levels of these anticonvulsants with potential risk of overdose.
Les conséquences sont une augmentation de la concentration plasmatique de ces anti-convulsivants avec
5
Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anti-convulsivants associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé.
- Topiramate
- Topiramate
In a French compassionate use program for Diacomit, topiramate was added to Diacomit, clobazam and valproate in 41% of 230 cases.
Lors de l’ autorisation temporaire d’ utilisation de Diacomit en France, le topiramate a été associé à Diacomit, au clobazam et au valproate de sodium chez 41% des 230 patients.
Based on the clinical observations in this group of patients, there is no evidence to suggest that a change in topiramate dose and dosage schedules is needed if co- administered with stiripentol.
Aucune des observations cliniques effectuées dans ce groupe de patients n’ a suggéré qu’ une modification de la dose ou du schéma d’ administration du topiramate était nécessaire en cas d’ administration concomitante de stiripentol.
With regard to topiramate, it is considered that potential competition of inhibition on CYP2C19 should not occur because it probably requires plasma concentrations 5 – 15 times higher than plasma concentrations obtained with the standard recommended topiramate dose and dosage schedules.
Une compétition entre le stiripentol et le topiramate pour l’ inhibition de l’ iso-enzyme CYP 2C19 ne devrait pas se produire, car elle nécessiterait une concentration plasmatique de topiramate 5 à 15 fois plus élevée que celle obtenue à la posologie standard recommandée de ce produit.
- Levetiracetam
- Lévétiracétam
As a result, no pharmacokinetic metabolic drug interaction between stiripentol and levetiracetam is anticipated.
Le métabolisme hépatique du lévétiracétam est restreint, et aucune interaction pharmacocinétique d’ origine métabolique entre ce produit et le stiripentol n’ est donc à prévoir.
Risk related to epilepsy and antiepileptic medicinal products in general:
Risque lié à l’ épilepsie et aux antiépileptiques en général:
It has been shown that in the offspring of women with epilepsy, the prevalence of malformations is two to three times greater than the rate of approximately 3% in the general population.
Des études indiquent que la prévalence des malformations congénitales est deux à trois fois plus élevée chez les enfants nés d'une mère épileptique que dans la population générale, où elle est d’ environ 3%.
Although other factors, e. g. the epilepsy, can contribute, available evidence suggests that this increase, to a large extent, is caused by the treatment.
Bien que d’ autres facteurs, dont l’ épilepsie, puissent contribuer, les données disponibles suggèrent que cette augmentation est largement due au traitement.
In the treated population, an increase in malformations has been noted with polytherapy.
Une prévalence plus élevée des malformations congénitales a été également notée dans la population traitée par polythérapie.
However, effective anti-epileptic therapy should not be interrupted during pregnancy, since the aggravation of the illness may be detrimental to both the mother and the foetus.
Un traitement antiépileptique efficace ne doit cependant pas être interrompu en cas de grossesse, car l’ aggravation de l’ épilepsie peut être nocive pour la mère comme pour le fœ tus.
Risk related to Diacomit:
Risque lié à Diacomit:
No data on exposed pregnancies are available.
Aucune donnée n’ est disponible quant à l'exposition de femmes enceintes au stiripentol.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, foetal development, parturition or postnatal development at non-maternotoxic doses (See, section 5.3).
Les études menées chez l’ animal n’ ont indiqué aucun effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le développement foetal, la mise-bas ou le développement post-natal aux doses non toxiques pour les mères (voir rubrique 5.3).
In view of the indication, administration of Diacomit during pregnancy and in women of childbearing potential would not be expected.
En raison de l’ indication de Diacomit, l’ administration de ce produit au cours d’ une grossesse ou chez une femme apte à procréer est improbable.
The clinical decision for use of Diacomit in pregnancy needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks.
La décision clinique d'administrer Diacomit chez une femme enceinte doit être prise au cas par cas en prenant en compte les bénéfices et risques potentiels.
Caution should be exercised when prescribing to pregnant women and use of efficient methods of contraception is advisable.
Les femmes aptes à procréer recevant le stiripentol doivent utiliser une méthode efficace de contraception.
During pregnancy:
Pendant une grossesse:
Effective anticonvulsant treatment with Diacomit must not be stopped during pregnancy as worsening of the disease is potentially harmful to both mother and foetus.
Un traitement anti-convulsivant efficace par Diacomit ne doit pas être interrompu en cas de grossesse, car l’ aggravation de l’ épilepsie peut être nocive pour la mère comme pour le fœ tus.
In the absence of human studies on excretion in breast milk, and given that stiripentol passes freely from plasma into milk in the goat, breast-feeding is not recommended during treatment.
En l’ absence d’ étude sur l’ excrétion dans le lait de femme, et considérant que le stiripentol passe librement du plasma dans le lait chez la chèvre, l’ allaitement n’ est pas recommandé pendant le traitement.
In case Diacomit therapy is continued during breast-feeding, the breast-fed infant should be carefully observed for potential adverse effects.
Si le traitement par Diacomit est maintenu pendant l’ allaitement, le nourrisson allaité doit être étroitement surveillé à la recherche d'effets indésirables.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
6 4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Patients with SMEI would not be expected to drive or operate machinery due to the nature of the underlying disease and the effects of long term administration of anticonvulsant drugs.
Les patients atteints d’ une EMSN ne paraissent pas à même de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines en raison de la nature de cette maladie et des effets de l'administration chronique d’ anti- convulsivants.
Diacomit may cause dizziness and ataxia that may affect ability to drive and use machines and patients should not drive or use machinery whilst on Diacomit therapy.
Les patients traités par Diacomit ne doivent pas conduire de véhicule ni utiliser de machines.
Adverse reactions encountered most often are as follows: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000, including isolated cases), frequency not known (cannot be estimated from the available data).
La classification des événements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante: très fréquents (≥ 1/ 10), fréquents (≥ 1/ 100, < 1/ 10), peu fréquents (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), rares (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1 000), très rares (< 1/ 10 000, dont cas isolés), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing severity.
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
6 System/ organ classes
Appareils et organes
System Organ Class (MedDRA terminology)
Classe d’ appareil ou organe (Terminologie MedDRA) Affections hématologiques et du système lymphatique Troubles du métabolisme et de la nutrition
Blood and lymphatic system disorders
Très fréquents Anorexie, diminution de l’ appétit, perte de poids (particulièrement en cas d'association au valproate de sodium)
Neutropenia Persistent severe neutropenia usually resolves spontaneously when Diacomit is stopped.
Fréquents Neutropénie Une neutropénie persistante sévère disparaît habituellement de façon spontanée après l’ arrêt de Diacomit.
Metabolism and nutrition disorders
Peu fréquents
Aggressiveness, irritability, behaviour disorders, opposing behaviour, hyperexcitability, sleep disorders
Agressivité, irritabilité, troubles du comportement, comportement opposant, hyperexcitabilité, troubles du sommeil
Nervous system disorders Eye disorders
Affections du système nerveux Affections oculaires Affections gastro- intestinales Affections de la peau et du tissu sous-cutané Troubles généraux Investigations
Drowsiness, ataxia, hypotonia, dystonia
Somnolence, ataxie, hypotonie, dystonie
Hyperkinesias
Hyperkinésie Nausées, vomissements Augmentation de la γ GT (notamment en cas d’ association à
Diplopia (when used in combination with carbamazepine)
Diplopie (en cas d’ administration concomitante avec la carbamazépine) Photosensibilité, éruption, allergie cutanée, urticaire Fatigue
Gastrointestinal disorders
7 Classe d’ appareil ou organe (Terminologie MedDRA)
Nausea, vomiting
Très fréquents
Skin and subcutaneous tissue disorders General disorders
Fréquents la carbamazépine et au valproate de sodium).
Investigations
Peu fréquents
Many of the above adverse reactions are often due to an increase in plasma levels of other anticonvulsant medicinal products (See, sections 4.4 and 4.5) and may regress when the dose of these medicinal products is reduced.
De nombreux effets indésirables décrits ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des concentrations plasmatiques d’ autres anti-convulsivants (voir rubriques 4.4 et 4.5) et peuvent régresser à la suite d’ une réduction de la dose de ces produits.
Data on clinical overdose are not available.
Aucune donnée n’ est disponible quant à un surdosage clinique.
Treatment is supportive (symptomatic measures in intensive care units).
Le traitement est symptomatique (en unité de soins intensifs)
Other Antiepileptics, ATC code:
Autres antiépileptiques, code ATC:
N03AX17 In animal models, stiripentol antagonizes seizures induced by electric shock, pentetrazole and bicuculline.
N03AX17 Chez l’ animal, le stiripentol antagonise les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol et la bicuculline.
In rodent models, stiripentol appears to increase brain levels of gamma-aminobutyric acid (GABA) - the major inhibitory neurotransmitter in mammalian brain.
Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des mammifères.
This could occur by inhibition of synaptosomal uptake of GABA and/ or inhibition of GABA transaminase.
Ce phénomène semble dû à l’ inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes et/ ou à celle de la GABA-transaminase.
Stiripentol has also been shown to enhance GABAA receptor-mediated transmission in the immature rat hippocampus and increase the mean open-duration (but not the frequency) of GABAA receptor chloride channels by a barbiturate-like mechanism.
Des études ont également montré que le stiripentol augmentait la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l’ hippocampe du rat immature et augmentait la durée moyenne d’ ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un mécanisme similaire à celui des barbituriques.
Stiripentol potentiates the efficacy of other anticonvulsants, such as
En raison d'interactions pharmacocinétiques, le stiripentol potentialise l’ effet d’ autres anti-convulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium, phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines.
The second effect of stiripentol is mainly based on metabolic inhibition of several isoenzymes, in particular CYP450 3A4 and 2C19, involved in the hepatic metabolism of other anti-epileptic drugs.
Le second effet du stiripentol est principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP 450, notamment 3A4 et 2C19, intervenant dans le métabolisme hépatique des autres anti-épileptiques.
The pivotal clinical evaluation of Diacomit was in children of 3 years of age and over with SMEI.
Les études pivots de Diacomit ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus et présentant une EMSN.
A French compassionate use program included children from 6 months of age because the diagnosis of Dravet’ s syndrome may be made with confidence at that age in some patients.
Un programme d’ autorisation temporaire d’ utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d’ au moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez certains patients.
The clinical decision for use of Diacomit in children with SMEI less than 3 years of age needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks (See, section 4.2).
La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint d'une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et risques potentiels (voir rubrique 4.2).
41 children with SMEI were included in a randomised, placebo-controlled, add-on trial.
Un essai randomisé et contrôlé contre placebo a évalué le stiripentol en association à d’ autres anti- épileptiques chez 41 enfants atteints d’ une EMSN.
After a baseline period of 1 month, placebo (n=20) or stiripentol (n=21) was added to valproate and clobazam during a double-blind period of 2 months.
Après une phase initiale d’ un mois, le placebo (n = 20) ou le stiripentol (n = 21) a été associé au valproate de sodium et au clobazam pendant une période en double insu de deux mois.
Patients then received stiripentol in an open fashion.
Les patients ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert.
Responders were defined as having more than 50% reduction in the frequency of clonic (or tonic- clonic) seizures during the second month of the double-blind period compared with baseline.
La réponse a été définie comme une diminution de plus de 50% de la fréquence des convulsions cloniques (ou tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double insu comparativement à la phase initiale.
15 (71%) patients were responders on stiripentol (including nine free of clonic or tonic-clonic seizures), whereas there was only one (5%) on placebo (none was seizure free; stiripentol 95% CI 52.1-90.7 vs. placebo 0-14.6).
0-14,6).
The 95% CI of the difference was 42.2-85.7.
L’ IC95% de la différence été de 42,2-85,7.
Percentage of change from baseline was higher on stiripentol (-69%) than on placebo (+7%), p < 0.0001.
La modification en pourcentage par rapport à la phase initiale a été plus élevée sous stiripentol (-69%) que sous placebo (+7%, p < 0,0001).
21 patients on stiripentol had moderate side- effects (drowsiness, loss of appetite) compared with eight on placebo, but side-effects disappeared when the dose of comedication was decreased in 12 of the 21 cases (Chiron et al, Lancet, 2000).
Des effets indésirables de sévérité modérée (somnolence, diminution de l’ appétit) ont été observés chez 21 patients du groupe stiripentol contre huit du groupe placebo, mais ont disparu chez 12 des 21 patients sous stiripentol après une 8 réduction de la dose des deux autres antiépileptiques conjointement administrés (Chiron et al, Lancet, 2000).
This medicinal product has been authorised under a “ conditional approval” scheme.
Ce médicament a obtenu une « autorisation conditionnelle ».
This means that further evidence on this medicinal product is awaited, in particular about the efficacy of stiripentol in combination with the maximum safe dose of the add-on therapy.
Cela signifie que de nouvelles données sur ce médicament sont attendues, en particulier quant à l’ efficacité du stiripentol en association à d’ autres antiépileptiques à la dose maximale tolérée.
A study is being conducted to investigate this.
Une étude est en cours en ce domaine.
The European Medicines Agency (EMEA) will review new information on the product every year and this SPC will be updated as necessary.
L’ Agence Européenne du Médicament (EMEA) examinera chaque année les nouvelles informations sur le produit et le présent RCP sera actualisé si nécessaire.
The following pharmacokinetic properties of stiripentol have been reported from studies in adult healthy volunteers and adult patients.
Les propriétés pharmacocinétiques suivantes du stiripentol ont été déterminées chez des volontaires sains et des patients adultes.
Absorption / Bioavailability:
Absorption / Biodisponibilité:
Stiripentol is quickly absorbed, with a time to peak plasma concentration of about 1.5 hours.
Il atteint sa concentration plasmatique maximale au bout d’ environ 1,5 heures.
The absolute bioavailability of stiripentol is not known since an intravenous formulation is not available for testing.
La biodisponibilité absolue du stiripentol est inconnue en raison de l’ absence d’ une formulation intraveineuse permettant de la déterminer.
It is well absorbed by the oral route since the majority of an oral dose is excreted in urine.
Le stiripentol est bien absorbé par voie orale car la majorité d’ une dose administrée par cette voie est excrétée dans l’ urine.
Stiripentol binds extensively to circulating plasma proteins (about 99%).
Le stiripentol se lie fortement aux protéines plasmatiques circulantes (environ 99%).
Systemic exposure to stiripentol increases markedly compared to dose proportionality.
Élimination L’ exposition systémique au stiripentol augmente de façon beaucoup plus que proportionnelle à la dose administrée.
Plasma clearance decreases markedly at high doses; it falls from approximately 40 l/ kg/ day at the dose of 600 mg/ day to about 8 l/ kg/ day at the dose of 2400 mg.
La clairance plasmatique du stiripentol diminue fortement aux doses élevées, passant d'environ 40 l/ kg/ jour avec 600 mg/ jour à environ 8 l/ kg/ jour avec 2400 mg.
Clearance is decreased after repeated administration of stiripentol, probably due to inhibition of the cytochrome P450 isoenzymes responsible for its metabolism.
La clairance du stiripentol diminue lors d’ administrations répétées, sans doute en raison d'une inhibition des iso-enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme de ce produit.
The half-life of elimination was in the range of 4.5 hours to 13 hours, increasing with dose.
La demi-vie d’ élimination a été de 4,5 à 13 heures et a augmenté avec la dose.
8 Metabolism:
Métabolisme:
Stiripentol is extensively metabolized, 13 different metabolites having been found in urine.
Le stiripentol subit un métabolisme intensif; 13 métabolites différents ont été identifiés dans l’ urine.
The main metabolic processes are demethylenation and glucuronidation, although precise identification of the enzymes involved has not yet been achieved.
Les processus métaboliques principaux sont une déméthylénation et une glycuronidation, mais les enzymes qui en sont responsables n’ ont pas encore été identifiées avec précision.
On the basis of in vitro studies, the principal liver cytochrome P450 isoenzymes involved in phase 1 metabolism are considered to be CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4.
Sur la base des études menées in vitro, les principales isoenzymes du cytochrome P450 hépatique impliquées dans le métabolisme de phase 1 sont vraisemblablement CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.
Excretion:
Excrétion:
Most stiripentol is excreted via the kidney.
Le stiripentol est essentiellement éliminé par voie rénale.
Urinary metabolites of stiripentol accounted collectively for the majority (73%) of an oral acute dose whereas a further 13-24% was recovered in faeces as unchanged drug.
Les métabolites urinaires du stiripentol représentent la majorité (73%) d'une dose orale unique, dont 13 à 24% sont retrouvé dans les fèces sous forme inchangée.
Bioavailability / Bioequivalence:
Biodisponibilité/ Bioéquivalence:
Relative bioavailabilty between the capsules and powder for oral suspension in sachet formulations has been studied in healthy male volunteers after a 1,000mg single oral administration.
La biodisponibilté relative entre les gélules et la poudre pour suspension buvable en sachet a été étudiée chez des hommes sains après une administration orale unique de 1000 mg.
The two formulations were bioequivalent in terms of AUC but not in terms of Cmax.
Les deux formes étaient équivalentes en terme d’ AUC mais pas en terme de Cmax.
Cmax of the sachet was slightly higher (23%) compared with the capsule and did not meet the criteria for bioequivalence.
La Cmax du sachet était légèrement plus élevée (23%) comparativement à la gélule et ne répondait pas aux critères de bioéquivalence.
Tmax was similar with both formulations.
Le Tmax était similaire pour les deux formes.
Clinical supervision is recommended if switching between the stiripentol capsule and powder for oral suspension in sachet formulations.
Une surveillance clinique est recommandée en cas de remplacement de la forme gélule par la forme poudre pour suspension buvable.
5.3 Preclinical safety data Toxicity studies in animals (rat, monkey, mouse) have not revealed any consistent pattern of toxicity apart from liver enlargement associated with hepatocellular hypertrophy, which occurred when high doses of stiripentol were administered to both rodents and nonrodents.
Les études toxicologiques menées chez l’ animal (rat, singe, souris) n’ ont révélé aucun profil constant de toxicité, à l’ exception d’ une augmentation du volume du foie associée à une hypertrophie hépatocellulaire et survenue aux fortes doses de stiripentol chez les rongeurs comme chez les non
This finding is considered to be an adaptive response to a high metabolic burden on the liver.
Le stiripentol n’ a pas été tératogène chez le rat et le lapin.
Stiripentol was not teratogenic when tested in the rat and rabbit; in one study in the mouse, but not in several other similar studies, a low incidence of cleft palate formation was observed at a maternotoxic dose (800 mg/ kg/ day).
Lors d'une étude chez la souris, mais non lors de plusieurs autres études similaires, une faible incidence de fentes palatines a été observée à une dose toxique pour les mères (800 mg/ kg/ jour).
These studies in mice and rabbits were undertaken prior to the introduction of Good Laboratory Practice requirements.
Ces études ont été menées chez la souris et le lapin avant l’ introduction des directives de Bonnes Pratiques de Laboratoire.
Studies in the rat on fertility and general reproductive performance and on pre- and postnatal development were uneventful except for a minor reduction in the survival of pups nursed by mothers exhibiting toxic responses to stiripentol at a dose of 800 mg/ kg/ day (See, section, 4.6).
Les études des effets sur la fertilité, les capacités reproductives et le développement pré et postnatal chez le rat n’ ont révélé aucune observation particulière, à l’ exception d’ une diminution mineure de la survie des petits allaités par des mères présentant des manifestations de toxicité du stiripentol à la dose de 800 mg/ kg/ jour (voir rubrique 4.6).
Genotoxicity studies have not detected any mutagenic or clastogenic activity.
Les études du potentiel génotoxique n’ ont décelé aucune activité mutagène ou clastogène.
Carcinogenicity studies gave negative results in the rat.
Les résultats des études du potentiel cancérogène ont été négatifs chez le rat.
In the mouse there was only a small increase in the incidence of hepatic adenomas and carcinomas in animals treated with 200 or 600mg/ kg/ day for 78 weeks but not in those given 60mg/ kg/ day.
Chez la souris, seule une faible augmentation de l’ incidence des adénomes et carcinomes hépatiques a été observée chez les animaux traités par 200 ou 600 mg/ kg/ jour pendant 78 semaines, mais non chez ceux ayant reçu 60 mg/ kg/ jour.
In view of the lack of genotoxicity of stiripentol and the well known, special susceptibility of the mouse liver to tumour formation in the presence of hepatic enzyme induction, this finding is not considered to indicate a risk of tumorigenicity in patients.
Cette observation n’ est pas considérée comme indiquant un potentiel tumorigène chez les patients traités, en raison de l’ absence de génotoxicité du stiripentol et de la sensibilité particulière bien connue du foie de la souris à la formation de tumeurs en présence d’ une induction des enzymes hépatiques.
povidone K29/ 32 sodium starch glycolate (type A) magnesium stearate
Povidone K29/ 32 Glycolate d’ amidon sodique (type A) Stéarate de magnésium
Capsule shell Gelatin Titanium dioxide (E171) Erythrosine (E127) Indigotine (E132)
Enveloppe de la gélule Gélatine Dioxyde de titane (E171) Érythrosine (E127) Indigotine (E132)
9 6.2 Incompatibilities
6.2 Incompatibilités Sans objet.
6.3 Shelf life
6.3 Durée de conservation 3 ans.
, Store in the original package in order to protect from light.
6.4 Précautions particulières de conservation Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.
6.5 Nature and contents of container
6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur Pilulier en polypropylène avec sceau anti-manipulation et bouchon à vis en polyéthylène.
Bottles of 30, 60 and 90 capsules in cardboard cartons.
Piluliers de 30, 60 et 90 gélules dans une boîte en carton.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Précautions particulières d’ élimination et manipulation Pas d'exigences particulières.
No special requirements.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, France.
Biocodex, 7 Avenue Gallieni 94250 Gentilly, France.
Diacomit 500 mg hard capsules
Diacomit 500 mg gélule
Each capsule contains 500 mg of stiripentol
Chaque gélule contient 500 mg de stiripentol
0.32 mg sodium per capsule.
0,32 mg de sodium par gélule.
Size 0, white capsule
Gélule blanche de taille 0
The initiation of adjunctive therapy with Diacomit should be undertaken over 3 days using upwards dose escalation to reach the recommended dose of 50 mg/ kg/ day administered in conjunction with clobazam and valproate.
L’ instauration du traitement par Diacomit en association au clobazam et au valproate de sodium doit être faite avec une augmentation progressive de la dose pendant trois jours jusqu’ à celle recommandée de 50 mg/ kg/ jour.
11
Malgré l’ absence de données pharmacologiques exhaustives sur des interactions médicamenteuses potentielles, les recommandations suivantes concernant la modification de la posologie des autres antiépileptiques associés à Diacomit sont données sur la base de l’ expérience clinique.
Approximately two to three fold increases in clobazam and five fold increases in norclobazam plasma levels respectively have been reported with co- administration of Diacomit in children with Dravet’ s syndrome.
12 chez des enfants atteints d’ un syndrome de Dravet a augmenté d’ environ deux ou trois la concentration plasmatique du clobazam et d’ environ cinq celle du norclobazam.
12 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’ emploi
Neutropenia may be associated with the administration of Diacomit, clobazam and valproate.
13 Une neutropénie peut être associée à l’ administration de Diacomit, clobazam et valproate de sodium.
In the absence of specific clinical data in patients with impaired hepatic or renal function, Diacomit is not recommended for use in patients with impaired hepatic and/ or renal function.
Diacomit n’ est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et/ ou hépatique en raison de l’ absence de données cliniques spécifiquement obtenues chez ces patients.
Caution is advised when combining stiripentol with other drugs that inhibit or induce one or more of these enzymes.
La prudence est recommandée en cas d’ association du stiripentol avec d’ autres médicaments pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes
HIV protease inhibitors, antinistamines such as astemizole, chlorpheniramine, calcium channel blockers, statins, oral contraceptives, codeine) due to the increased risk of adverse events (see further in this section for 13 antiepileptic drugs).
La prudence est indispensable quand les circonstances cliniques nécessitent l’ association du stiripentol à des médicaments métabolisés par les iso-enzymes CYP 2C19 (par exemple citalopram ou oméprazole) ou 3A4 (par exemple inhibiteurs de la protéase du VIH, antihistaminiques tels qu’ astémizole et chlorphéniramine, antagonistes calciques, statines, contraceptifs oraux, codéine) en raison d’ une augmentation du risque d’ effets indésirables (voir dans la présente rubrique des informations supplémentaires concernant les antiépileptiques).
Co-administration with CYP3A4 substrates with a narrow therapeutic index should be avoided due to the markedly increased risk of severe adverse effects.
14 Une administration conjointe avec des substrats de l’ iso-enzyme CYP 3A4 dont l’ indice thérapeutique est étroit doit être évitée en raison d’ une forte augmentation du risque d’ effets indésirables sévères.
Increased risk of cardiac arrhythmias and torsades de pointes/ wave burst arrhythmia in particular.
Accroissement du risque de troubles du rythme cardiaque et notamment de torsades de pointes.
- Immunosuppressants (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)
- Immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine, sirolimus)
Raised blood levels of immunosuppressants (decreased hepatic metabolism).
Augmentation de la concentration sanguine des immunosuppresseurs (diminution de leur métabolisme hépatique).
14
Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anti-convulsivants associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé.
In a French compassionate use program for Diacomit, topiramate was added to Diacomit, clobazam and valproate in 41% of 230 cases.
Lors de l’ autorisation temporaire d'utilisation de Diacomit en France, le topiramate a été associé à Diacomit, au clobazam et au valproate de sodium chez 41% des 230 patients.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
16 4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
15 System/ organ classes
Appareils et organes
Nervous system disorders Eye disorders
Affections du système nerveux Affections oculaires Affections gastro- intestinales Affections de la peau et du tissu sous-cutané Troubles généraux
Hyperkinesias
Hyperkinésie Nausées, vomissements
Gastrointestinal disorders
17 Classe d’ appareil ou organe (Terminologie MedDRA) Investigations
Skin and subcutaneous tissue disorders General disorders
Fréquents Augmentation de la γ GT (notamment en cas d’ association à la carbamazépine et au valproate de sodium).
Many of the above adverse reactions are often due to an increase in plasma levels of other anticonvulsant medicinal products (See, sections 4.4 and 4.5) and may regress when the dose of these medicinal products is reduced.
De nombreux effets indésirables décrites ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des concentrations plasmatiques d’ autres anti-convulsivants (voir rubriques 4.4 et 4.5) et peuvent régresser à la suite d’ une réduction de la dose de ces produits.
Stiripentol has also been shown to enhance GABAA receptor-mediated transmission in the immature rat hippocampus and increase the mean open-duration (but not the frequency) of GABAA receptor chloride channels by a
Des études ont également montré que le stiripentol augmentait la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l’ hippocampe du rat immature et augmentait la durée moyenne d’ ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un mécanisme similaire à celui des barbituriques.
Stiripentol potentiates the efficacy of other anticonvulsants, such as carbamazepine, sodium valproate, phenytoin, phenobarbital and many benzodiazepines, as the result of pharmacokinetic interactions.
En raison d'interactions pharmacocinétiques, le stiripentol potentialise l’ effet d’ autres anti-convulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium, phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines.
A French compassionate use program included children from 6 months of age because the diagnosis of Dravet’ s syndrome may be made with confidence at that age in some patients.
Un programme d’ autorisation temporaire a été mené en France chez des enfants âgés d’ au moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez certains patients.