qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Elderly and Patients with Renal Impairment
Chez la personne âgée et chez l'insuffisant rénal
Since vigabatrin is eliminated via the kidney, caution should be exercised when administering the drug to the elderly and more particularly in patients with creatinine clearance less than 60ml/ min.
Le vigabatrin étant éliminé par voie rénale, une attention particulière doit être apportée lors de son administration chez la personne âgée et, plus particulièrement, lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/ min.
Adjustment of dose or frequency of administration should be considered.
Un ajustement de la dose ou de la fréquence d'administration doit être envisagé.
Such patients may respond to a lower maintenance dose.
Ces patients sont susceptibles de répondre à une dose d'entretien plus faible.
Patients should be monitored for undesirable effects such as sedation or confusion (see Sections 4.4 Special warnings and special precautions for use, and 4.8 Undesirable effects).
Ils doivent faire l’ objet d’ une surveillance particulière à la recherche d'éventuels effets indésirables à type de sédation ou de confusion (voir Section 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi, et Section 4.8 Effets indésirables).
Hypersensitivity to vigabatrin or to any excipient in the medicinal product.
Hypersensibilité au vigabatrin ou à l'un des composants du médicament.
Except for the treatment of infantile spasms ,< TRADENAME > should not be initiated as monotherapy.
A l’ exception du traitement des spasmes infantiles, < TRADEMARK > ne doit pas être instauré en monothérapie.
Visual field defects have been reported in patients receiving vigabatrin with a high prevalence (about 1/ 3 of patients).
Des anomalies du champ visuel ont été rapportées avec une prévalence élevée chez les patients traités par le vigabatrin (environ 1 patient sur 3).
The onset is usually after months to years of vigabatrin therapy.
Ces anomalies surviennent généralement après des mois voire des années de traitement par le vigabatrin.
The degree of visual field restriction may be severe and this may have practical consequences for the patient.
Le degré de rétrécissement du champ visuel peut être important, ce qui peut avoir des conséquences pratiques pour le patient.
Most of the patients with perimetry-confirmed defects have been asymptomatic.
La plupart des patients présentant des anomalies confirmées à la périmétrie étaient asymptomatiques.
Hence, this undesirable effect can only be reliably detected by systematic perimetry which is usually possible only in patients with a developmental age of more than 9 years.
Cet effet indésirable ne peut donc être détecté de manière fiable que par la réalisation systématique d'une périmétrie, celle- ci n’ étant généralement réalisable que chez les patients âgés de plus de 9 ans d’ âge mental.
A specifically developed method based on field specific Visual Evoked Potentials (VEP) is available from the company on request to test the presence of peripheral vision in children aged 3 years and above.
Une méthode spécialement mise au point pour évaluer la vision périphérique chez l'enfant âgé de 3 ans et plus, basée sur les Potentiels Evoqués Visuels (PEV) spécifiques du champ visuel, est disponible sur demande auprès du laboratoire.
At present this method has not been validated in the detection of vigabatrin attributed visual field defects.
Cette méthode n'a pas, à l'heure actuelle, été validée pour la détection des anomalies du champ visuel imputables au vigabatrin.
Electroretinography may be useful but should be used only in adults who are unable to cooperate with perimetry or in the very young (see Visual Field Defects).
L'électrorétinographie peut être utile mais elle ne doit être utilisée que chez les adultes incapables de coopérer lors de la périmétrie ou chez les très jeunes enfants (voir Anomalies du champ visuel).
Available data suggests that visual field defects are irreversible even after discontinuation of vigabatrin.
Les données disponibles suggèrent que les anomalies du champ visuel sont irréversibles, y compris après l'arrêt du traitement par le vigabatrin.
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Vigabatrin is not recommended for use in patients with any pre-existing clinically significant visual field defect.
Le vigabatrin n'est pas recommandé chez les patients présentant une anomalie du champ visuel pré- existante cliniquement significative.
Patients should undergo systematic screening examination when starting vigabatrin and at regular intervals for detection of visual field defects (see Visual Field Defects).
Les patients devront subir un examen de dépistage systématique dès le début du traitement par le vigabatrin, puis à intervalles réguliers, afin de détecter d'éventuelles anomalies du champ visuel (voir Anomalies du champ visuel).
Visual Field Defects (VFD)
Anomalies du champ visuel (ACV)
Based on available data, the usual pattern is a concentric constriction of the visual field of both eyes, which is generally more marked nasally than temporally.
Selon les données disponibles, les anomalies du champ visuel se présentent généralement sous la forme d'un rétrécissement concentrique bilatéral du champ visuel, qui est généralement plus prononcé du côté nasal que temporal.
In the central visual field (within 30 degree of eccentricity), frequently an annular nasal defect is seen.
Une amputation nasale annulaire est fréquemment observée dans le champ visuel central (dans une limite de 30 degrés d'excentricité).
Central visual acuity is not impaired.
L'acuité visuelle centrale n'est pas affectée.
However, the VFDs reported in patients receiving vigabatrin have ranged from mild to severe.
Les ACV rapportées chez les patients traités par le vigabatrin ont cependant été d'intensité légère à sévère.
Severe cases are potentially disabling.
Les cas sévères sont potentiellement invalidants.
Most patients with perimetry-confirmed defects had not previously spontaneously noticed any symptoms, even in cases where a severe defect was observed in perimetry.
La plupart des patients qui présentent des anomalies confirmées à la périmétrie n'avaient pas auparavant spontanément remarqué de symptômes, y compris dans les cas où une anomalie sévère a été mise en évidence à la périmétrie.
Available evidence suggests that the VFD is irreversible even after discontinuation of vigabatrin.
Les éléments disponibles semblent indiquer que l'ACV est irréversible, y compris après l'arrêt du traitement par le vigabatrin.
Pooled data from prevalence surveys suggest that as many as 1/ 3 of patients receiving vigabatrin therapy have VFDs.
Le regroupement des données issues des enquêtes de prévalence suggère qu’ un tiers des patients traités par le vigabatrin présente une ACV.
Males may be at greater risk than females.
Les hommes seraient plus à risque que les femmes.
All patients should have ophthalmological consultation with visual field examination before the initiation of vigabatrin treatment.
Avant le début du traitement par le vigabatrin, tous les patients doivent être adressés à un ophtalmologiste pour une exploration du champ visuel.
If possible, appropriate visual field testing (perimetry) by using a standardized static perimetry (Humphrey or Octopus) or kinetic perimetry (Goldmann) must be performed before treatment initiation and at six month intervals.
Dans la mesure du possible, une exploration appropriée du champ visuel (périmétrie) à l'aide d'une méthode de périmétrie standard statique (Humphrey ou Octopus) ou cinétique (Goldmann) devra être réalisée avant la mise en route du traitement, puis tous les six mois.
Static perimetry is the preferred method for detecting vigabatrin associated visual field defect.
La périmétrie statique est la méthode de choix pour la détection des anomalies du champ visuel associées au vigabatrin.
Electroretinography may be useful but should be used only in adults who are unable to cooperate with perimetry.
L'électrorétinographie peut être utile mais elle ne doit être utilisée que chez les adultes incapables de coopérer lors de la périmétrie.
Based on the available data the first oscillatory potential and 30 Hz flicker responses of the electroretinogram appear to be correlated with a vigabatrin associated VFD.
Selon les données disponibles, il semble que les premières réponses du potentiel oscillatoire et du clignotement à 30 Hz qui apparaissent sur l'électrorétinogramme soient corrélées à une ACV associée au vigabatrin.
These responses are delayed and reduced beyond the normal limits.
Ces réponses sont retardées et plus faible amplitude que la normale.
Such changes have not been seen in vigabatrin treated patients without a VFD.
Ces modifications n'ont pas été observées chez les patients traités par le vigabatrin qui n’ ont pas d'ACV.
The patient and/ or caregiver must be given a thorough description of the frequency and implications of the development of VFD during vigabatrin treatment.
Le patient et/ ou les proches doivent recevoir une information complète sur la fréquence et les conséquences du développement d'une ACV au cours du traitement par le vigabatrin.
Patients should be instructed to report any new visual problems and symptoms which may be associated with visual field constriction.
Il est recommandé aux patients de signaler l’ apparition de tout nouveau problème ou symptôme visuel susceptible d'être associé à un rétrécissement du champ visuel.
If visual symptoms develop, the patient should be referred to an ophthalmologist.
En cas d'apparition de symptômes visuels, le patient devra être adressé à un opthalmologiste.
If a visual field constriction is observed during follow-up, consideration should be given to gradual discontinuation of vigabatrin.
En cas d’ apparition d'un rétrécissement du champ visuel au cours du suivi, il faudra envisager d’ arrêter progressivement le traitement par le vigabatrin.
If the decision to continue treatment is made, consideration should be given to more frequent follow-up (perimetry) in order to detect progression or sight threatening defects.
S'il est décidé de poursuivre le traitement, il faudra envisager un suivi plus fréquent (périmétrie) afin de détecter la progression du rétrécissement ou la survenue d'anomalies potentiellement dangereuses pour la vision.
Vigabatrin should not be used concomitantly with other retinotoxic drugs.
Le vigabatrin ne doit pas être administré parallèlement à d'autres médicaments rétinotoxiques.
At present this method has not been validated in the CPMP/ 1357/ 99
CPMP/ 1357/ 99 Chez l' enfant
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detection of vigabatrin attributed visual field defects.
Cette méthode n'a pas, à l'heure actuelle, été validée pour la détection des anomalies du champ visuel imputables au vigabatrin.
If the method reveals normal central visual field response but an absent peripheral response, benefit-risk of vigabatrin must be reviewed and consideration given to gradual discontinuation.
Si la méthode révèle une réponse normale du champ visuel central mais une absence de réponse périphérique, les bénéfices et les risques du vigabatrin devront être réévalués et un arrêt progressif du traitement envisagé.
The presence of peripheral vision does not exclude the possibility of a developing VFD.
La présence d'une vision périphérique n'exclut toutefois pas la possibilité de survenue d'ACV.
Electroretinography may be useful but should be used only in children less than 3 years of age.
L'électrorétinographie peut être utile mais elle ne doit être utilisée que chez les enfants âgés de moins de 3 ans.
Neurological and psychiatric conditions
Affections neurologiques et psychiatriques
In view of the results of the animal safety studies (see Section 5.3 Preclinical safety data), it is recommended that patients treated with vigabatrin are closely observed for adverse effects on neurological function.
Compte tenu des résultats des études de sécurité conduites chez l'animal (voir Section 5.3 Données de sécurité précliniques), les patients traités par le vigabatrin doivent faire l’ objet d’ une surveillance étroite à la recherche d'éventuels effets indésirables neurologiques.
Rare reports of encephalopathic symptoms such as marked sedation, stupor and confusion in association with non-specific slow wave activity on electroencephalogram have been described soon after the initiation of vigabatrin treatment.
De rares cas de symptômes d’ encéphalopathie, à type de sédation prononcée, stupeur ou confusion, associés à la présence non spécifique d’ ondes lentes à l'électroencéphalogramme, ont été décrits peu de temps après le début du traitement par le vigabatrin.
Risk factors for the development of these reactions include higher than recommended starting dose, faster dose escalation at higher steps than recommended, and renal failure.
Les facteurs de risque de développement de ces réactions sont notamment l'administration d'une dose initiale plus élevée que la dose recommandée, une augmentation des doses plus rapide et/ ou par paliers plus importants que les paliers recommandés, ou encore la présence d'une insuffisance rénale.
(See Section 4.8 Undesirable effects).
Ces événements se sont révélés réversibles après une réduction de la posologie ou à l'arrêt du vigabatrin (voir Section 4.8 Effets indésirables).
As with other antiepileptic drugs some patients may experience an increase in seizure frequency or the onset of new types of seizures with vigabatrin (see Section 4.8 Undesirable Effects).
Comme avec tout antiépileptique, certains patients sous vigabatrin peuvent présenter une augmentation de la fréquence des crises ou l'apparition de nouveaux types de crises (voir Section 4.8 Effets indésirables).
These phenomena may also be the consequence of an overdosage, a decrease in plasma concentrations of concomitant antiepileptic treatment, or a paradoxical effect.
Ces phénomènes peuvent également résulter d'un surdosage, d'une diminution des concentrations plasmatiques de l'antiépileptique administré parallèlement ou d'un effet paradoxal.
As with other antiepileptic drugs, abrupt withdrawal may lead to rebound seizures.
Comme avec tout antiépileptique, l'arrêt brutal du traitement peut entraîner l'apparition de crises de rebond.
If a patient is to be withdrawn from vigabatrin treatment, it is recommended that this is done by gradual dose reduction over a 2- to 4-week period.
Dans le cas où un patient devrait arrêter un traitement par le vigabatrin, il est recommandé de réduire progressivement la posologie sur une période de 2 à 4 semaines.
Vigabatrin should be used with caution in patients with a history of psychosis, depression or behavioural problems.
Le vigabatrin doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de psychose, de dépression ou de troubles du comportement.
Psychiatric events (eg, agitation, depression, abnormal thinking, paranoid reactions) have been reported during vigabatrin treatment.
Des effets indésirables psychiatriques (p. ex. agitation, dépression, troubles de l’ idéation, réactions paranoïdes) ont été rapportés au cours du traitement par le vigabatrin.
These events occurred in patients with and without a psychiatric history, and were usually reversible when vigabatrin doses were reduced or gradually discontinued.
Ces effets ont été observés chez des patients avec ou sans antécédents psychiatriques et ils ont généralement été réversibles en cas de réduction de la posologie de vigabatrin ou d'arrêt progressif du traitement.
Elderly and patients with renal impairment
Chez la personne âgée et chez l'insuffisant rénal
Since vigabatrin is eliminated via the kidney, caution should be exercised in patients with a creatinine clearance of less than 60 ml/ min and in elderly patients.
Le vigabatrin étant éliminé par voie rénale, une attention particulière doit être apportée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/ min ainsi que chez les personnes âgées.
(See Section 4.2 Posology and method of administration).
Ces patients doivent faire l’ objet d’ une surveillance particulière à la recherche d'éventuels effets indésirables à type de sédation ou de confusion (voir Section 4.2 Posologie et mode d'administration).
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in patients taking vigabatrin.
La variation de la diminution de l'ALAT s’ est située entre 30 et 100%.
(See Section 4.8 Undesirable effects).
Ces tests hépatiques peuvent donc ne pas être fiables du point de vue quantitatif chez les patients traités par le vigabatrin (voir Section 4.8 Effets indésirables).
Vigabatrin may increase the amount of amino acids in the urine possibly leading to a false positive test for certain rare genetic metabolic disorders (eg, alpha aminoadipic aciduria).
Le vigabatrin peut entraîner une augmentation des taux d'acides aminés dans les urines pouvant se traduire par des faux positifs lors des examens de dépistage de certaines affections métaboliques génétiques rares (p. ex. acidurie alpha-aminoadipique).
Data on a limited number (n=192) of exposed pregnancies are available.
Des données sont disponibles sur un nombre limité (n = 192) de grossesses exposées.
Congenital anomalies were reported in 14.5% of exposed pregnancies.
Des anomalies congénitales ont été rapportées dans 14,5% des grossesses exposées.
Of these, 64.3% were major malformations.
Parmi elles, 64,3% étaient des malformations majeures.
Spontaneous abortion was reported in 10.9% of exposed pregnancies.
Un avortement spontané a été rapporté dans 10,9% des grossesses exposées.
No definite conclusion can be drawn as to whether vigabatrin produces an increased risk of malformation when taken during pregnancy because of limited data, epilepsy itself, and the presence of concomitant antiepilepsy medicinal products during each reported pregnancy.
Compte tenu du nombre limité de données disponibles, de l'épilepsie elle-même et de l'administration concomitante d'autres médicaments antiépileptiques lors des grossesses qui ont été rapportées, aucune conclusion définitive ne peut être tirée sur l’ éventuel effet malformatif du vigabatrin lorsque celui -ci est administré pendant la grossesse.
There is no information on the possible occurrence of visual field defect in children who have been exposed to vigabatrin in utero.
Aucune information n'est disponible quant à la possibilité de survenue d'une anomalie du champ visuel chez les enfants exposés in utero au vigabatrin.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see Section 5.3 Preclinical safety data).
Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité vis-à-vis de la fonction reproductrice (voir Section 5.3 Données de sécurité précliniques).
The relevance of these data for humans is unknown.
L'importance de ces données pour l’ espèce humaine n'est pas connue.
If a patient becomes or wishes to become pregnant, treatment should be reviewed.
Si une grossesse survient ou est envisagée, il conviendra de reconsidérer le traitement.
Sudden interruption of effective antiepileptic treatment may lead to aggravation of the condition in the mother that is detrimental to the foetus.
L'arrêt brutal d'un traitement antiépileptique efficace peut provoquer une aggravation de l'état de la mère qui peut être préjudiciable pour le foetus.
Vigabatrin should only be used during pregnancy if clearly necessary.
Le vigabatrin ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu'en cas d'absolue nécessité.
Vigabatrin is excreted into breast milk.
Le vigabatrin est excrété dans le lait maternel.
Breastfeeding is not recommended during vigabatrin treatment.
L'allaitement n'est pas recommandé au cours du traitement par le vigabatrin.
As a general rule, patients with uncontrolled epilepsy are not allowed to drive or handle potentially dangerous machinery.
En règle générale, les patients dont l’ épilepsie n’ est pas contrôlée ne sont pas à même de conduire ou d'utiliser des machines potentiellement dangereuses.
In view of the fact that drowsiness has been observed in clinical trials with< TRADENAME >, patients should be warned of this possibility at the start of treatment.
Compte tenu du fait que des cas de somnolence ont été observés au cours des essais cliniques avec < TRADENAME >, les patients doivent être informés de ce risque lors de la mise en route du traitement.
Patients should be evaluated for the presence of visual field defect (see also Section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
Des anomalies du champ visuel susceptibles d'affecter de manière significative l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines ont été fréquemment rapportées en association avec < TRADENAME >.
(see also Section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
Les patients doivent être examinés afin de dépister d'éventuelles anomalies du champ visuel (voir également Section 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières
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liable to this effect.
4.8 Effets indésirables
New onset myoclonus and exacerbation of existing myoclonus may occur in rare cases. _______________________________________________________________ Very common (> 1/ 10)
Très fréquent (> 1/ 10)
General disorders:
Troubles de l'état général:
Psychiatric disorders*:
Troubles psychiatriques*:
Somnolence, fatigue Excitation and agitation (children) Visual field defect
somnolence, fatigue excitation et agitation (enfant) anomalie du champ visuel
Common (> 1/ 100, < 1/ 10)
Fréquent (> 1/ 100, < 1/ 10)
Nervous system disorders: concentration and memory
Troubles de l'état général: tremblement, oedème Troubles neurologiques:
Headache, weight gain, tremor, oedema Dizziness, paresthesia, disturbance of
céphalées, prise de poids, étourdissements, paresthésies, troubles
Psychiatric disorders*:
Troubles psychiatriques*: irritabilité, dépression, troubles
Agitation, aggression, nervousness, irritability, depression, thought disturbance, paranoid reaction Gastrointestinal disorders:
agitation, agressivité, nervosité, de l’ idéation, réaction paranoïde
Nausea, abdominal pain Eye disorders:
Troubles gastro-intestinaux: nausées, douleur abdominale
Blurred vision, diplopia, nystagmus
vision trouble, diplopie, nystagmus
Uncommon (> 1/ 1,000, < 1/ 100)
Peu fréquent (> 1/ 1000, < 1/ 100)
Nervous system disorders:
Troubles neurologiques:
Ataxia Psychiatric disorders*:
Troubles psychiatriques*:
Rash
ataxie hypomanie, manie, psychose éruption
Rare (< 1/ 1,000)
Rare (< 1/ 1000)
Angioedema, urticaria Nervous system disorders:
Troubles neurologiques:
Encephalopathic symptoms** Psychiatric disorders:
Troubles psychiatriques:
Suicide attempt Eye disorders:
Troubles oculaires: rétinienne périphérique)
Retinal disorder (such as peripheral retinal atrophy)
oedème de Quincke, urticaire symptômes encéphalopathiques** tentative de suicide affections rétiniennes (p. ex. atrophie
Very rare (< 1/ 10,000)
Très rare (< 1/ 10.000)
Eye disorders:
Troubles oculaires: optique
Optic neuritis, optic atrophy
névrite optique, atrophie du nerf
*Psychiatric reactions have been reported during vigabatrin therapy.
* Des réactions psychiatriques ont été rapportées sous traitement par le vigabatrin.
These reactions occurred in patients with and without a psychiatric history and were usually reversible when vigabatrin doses were reduced or gradually discontinued (see Section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
La dépression est une réaction CPMP/ 1357/ 99
Depression was a common psychiatric reaction in clinical trials but seldom required discontinuation of vigabatrin.
psychiatrique qui a été fréquemment observée au cours des essais cliniques, mais elle n'a que rarement nécessité l'arrêt du traitement par le vigabatrin.
**Rare reports of encephalopathic symptoms such as marked sedation, stupor and confusion in association with non-specific slow wave activity on electroencephalogram have been described soon after the initiation of vigabatrin treatment.
** De rares cas de symptômes d’ encéphalopathie, à type de sédation prononcée, stupeur ou confusion, associés à la présence non spécifique d’ ondes lentes à l'électroencéphalogramme, ont été décrits peu de temps après le début du traitement par le vigabatrin.
Such reactions have been fully reversible following dose reduction or discontinuation of vigabatrin (see Section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
Ces réactions se sont révélées totalement réversibles après une réduction de la posologie ou à l'arrêt du vigabatrin (voir Section 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).
Laboratory data indicate that vigabatrin treatment does not lead to renal or hepatic toxicity.
Les résultats des examens biologiques indiquent que le traitement par le vigabatrin ne provoque ni néphrotoxicité ni hépatotoxicité.
Decreases in ALT and AST, which are considered to be a result of inhibition of these aminotransferases by vigabatrin, have been observed.
Des baisses de l'ALAT et de l'ASAT, considérées comme le résultat de l'inhibition de ces aminotransférases par le vigabatrin, ont été observées.
Chronic treatment with vigabatrin may be associated with a slight decrease in haemoglobin which rarely attains clinical significance.
Le traitement au long cours par le vigabatrin peut être associé à une légère diminution du taux d'hémoglobine dont l’ importance clinique a été rarement significative.
Vigabatrin overdose has been reported.
Des cas de surdosage de vigabatrin ont été rapportés.
When provided, doses most commonly were between 7.5 to 30 g; however, ingestions up to 90 g have been reported.
Quand elles étaient connues, les doses étaient le plus souvent comprises entre 7,5 et 30 g, mais des surdosages atteignant 90 g ont également été signalés.
Nearly half of the cases involved multiple drug ingestions.
Dans près de la moitié des cas, il s'agissait d'ingestions médicamenteuses multiples.
When reported, the most common symptoms included drowsiness or coma.
Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont été une somnolence ou un coma.
Other less frequently reported symptoms included vertigo, headache, psychosis, respiratory depression or apnea, bradycardia, hypotension, agitation, irritability, confusion, abnormal behaviour, and speech disorder.
D'autres symptômes ont été rapportés moins fréquemment et notamment vertiges, céphalées, psychose, dépression respiratoire ou apnée, bradycardie, hypotension artérielle, agitation, irritabilité, confusion, troubles du comportement, troubles du langage.
None of the overdoses resulted in death.
Aucun des cas de surdosage n'a eu d'issue fatale.
CPMP/ 1357/ 99 Management
CPMP/ 1357/ 99 5.
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Antiepileptics, ATC code:
Classe pharmaco-thérapeutique: antiépileptiques, code ATC:
Vigabatrin is an antiepileptic drug with a clearly defined mechanism of action.
Le vigabatrin est un antiépileptique dont le mécanisme d'action est clairement défini.
Treatment with vigabatrin leads to an increase in the concentration of GABA (gamma aminobutyric acid), the major inhibitory neutrotransmitter in the brain.
Le traitement par le vigabatrin entraîne une augmentation de la concentration du GABA (acide gamma- aminobutyrique), principal neurotransmetteur cérébral inhibiteur.
This is because vigabatrin was designed rationally as a selective irreversible inhibitor of GABA-transaminase, the enzyme responsible for the breakdown of GABA.
Le vigabatrin est un un inhibiteur irréversible sélectif de la GABA transaminase, enzyme responsable du catabolisme du GABA.
Controlled and long-term clinical trials have shown that vigabatrin is an effective anticonvulsant agent when given as add-on therapy in patients with epilepsy not controlled satisfactorily by conventional therapy.
Les essais cliniques contrôlés et à long terme ont montré que le vigabatrin est un anticonvulsivant efficace lorsqu'il est administré comme traitement d'appoint chez des patients épileptiques contrôlés de manière non satisfaisante par les traitements classiques.
This efficacy is particularly marked in patients with seizures of partial origin.
L'efficacité du vigabatrin est particulièrement marquée chez les patients atteints d'épilepsie partielle.
Vigabatrin is a water soluble compound and it is rapidly and completely absorbed from the gastrointestinal tract.
Le vigabatrin est un produit hydrosoluble, dont l'absorption digestive est rapide et totale.
Food administration does not alter the extent of vigabatrin absorption.
La prise de nourriture n’ influence pas l'absorption du vigabatrin.
The drug is widely distributed with an apparent volume of distribution slightly greater than total body water.
Le produit se distribue de manière importante, avec un volume de distribution apparent légèrement supérieur à celui de l'eau corporelle totale.
Plasma and cerebrospinal fluid concentrations are linearly related to dose over the recommended dose range.
Les concentrations dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien sont proportionnelles à la dose administrée dans l'intervalle des posologies recommandées.
There is no direct correlation between plasma concentration and efficacy.
Il n'y a pas de corrélation directe entre la concentration plasmatique et l'efficacité.
The duration of effect of the drug is dependent on the GABA transaminase re-synthesis rate.
La durée d'action du produit dépend de la vitesse de re-synthèse de la GABA transaminase.
Vigabatrin is eliminated from the plasma with a terminal half-life of 5-8 hours with approximately 70% of a single oral dose being recovered as unchanged drug in the urine in the first 24 hours post- dose.
Le vigabatrin est éliminé du plasma avec une demi-vie d'élimination terminale comprise entre 5 et 8 heures; 70% de la dose administrée sont retrouvés inchangés dans les urines 24 heures après l'administration d'une dose orale unique.
No metabolites have been identified.
Aucun métabolite n'a été identifié.
Vigabatrin does not induce the hepatic cytochrome P450 enzymes nor is it metabolised or protein bound.
Le vigabatrin n'est pas inducteur des enzymes hépatiques à cytochrome P450 et il n'est ni métabolisé ni lié aux protéines.
Therefore drug interactions are unlikely.
Il y a donc peu de risque d'interaction avec d'autres médicaments.
Animal safety studies carried out in the rat, mouse, dog and monkey have indicated that vigabatrin has no significant adverse effects on the liver, kidney, lung, heart or gastrointestinal tract.
Les études de sécurité conduites chez le rat, la souris, le chien et le singe ont montré que le vigabatrin n'a pas d'effets indésirables importants sur le foie, le rein, le poumon, le coeur et le tube digestif.
In the brain, microvacuolation has been observed in white matter tracts of rat, mouse and dog at doses of 30-50 mg/ kg/ day.
Dans le cerveau, une microvacuolisation a été observée dans la substance blanche du rat, de la souris et du chien à des doses comprises entre 30 et 50 mg/ kg/ jour.
In the monkey these lesions are minimal or equivocal.
Chez le singe, ces lésions sont minimes ou discutables.
This effect is caused by a separation of the outer lamellar sheath of myelinated fibres, a change characteristic of intramyelinic oedema.
Ce phénomène est provoqué par le décollement de l’ enveloppe lamellaire externe des fibres myélinisées, qui est une modification caractéristique de l'oedème intramyélinique.
In both rat and dog the intramyelinic oedema was reversible on stopping vigabatrin treatment and even with continued treatment histologic regression was observed.
Aussi bien chez le rat que chez le chien, l'oedème intramyélinique s'est révélé réversible à l'arrêt du traitement par le vigabatrin et, même en cas de poursuite du traitement, une régression histologique a été observée.
However, in rodents, minor residual changes consisting of swollen axons (eosinophilic spheroids) and mineralised microbodies have been observed.
Chez les rongeurs, toutefois, des modifications résiduelles mineures à type de gonflement des axones (sphéroïdes éosinophiles) ou de minéralisation des peroxysomes, ont été observées.
In the dog, the results of an electrophysiological CPMP/ 1357/ 99
Les modifications rétiniennes chez le rat albinos ont été caractérisées CPMP/ 1357/ 99
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study indicate that intramyelinic oedema is associated with an increase in the latency of the somatosensory evoked potential which is reversible when the drug is withdrawn.
par une désorganisation focale ou multifocale de la couche nucléaire externe avec déplacement des noyaux dans la zone des cellules à cônes et bâtonnets.
The other layers of retina were not affected.
Les autres couches externes de la rétine n'ont pas été affectées.
These lesions were observed in 80-100% of animals at the dose of 300 mg/ kg/ day orally.
Ces lésions ont été observées chez 80 à 100% des animaux à la dose de 300 mg/ kg/ jour par voie orale.
The histologic appearance of these lesions was similar to that found in albino rats following excessive exposure to light.
L'aspect histologique de ces lésions s'est révélé comparable à celui des lésions retrouvées chez le rat albinos après une exposition excessive à la lumière.
However, the retinal changes may also represent a direct drug-induced effect.
Les modifications rétiniennes pourraient toutefois résulter également d'un effet direct du produit.
Animal experiments have shown that vigabatrin has no negative influence on fertility or pup development.
Les études chez l’ animal ont montré que le vigabatrin n'a pas d'effet délétère sur la fertilité et le développement des petits.
No teratogenicity was seen in rats in doses up to 150 mg/ kg (3 times the human dose) or in rabbits in doses up to 100 mg/ kg.
Aucun effet tératogène n'a été observé chez des rats traités par des doses allant jusqu'à 150 mg/ kg (3 fois la dose humaine) et chez des lapins traités par des doses allant jusqu'à 100 mg/ kg.
However, in rabbits, a slight increase in the incidence of cleft palate at doses of 150-200 mg/ kg was seen.
Chez le lapin toutefois, une légère augmentation de l'incidence des fentes palatines a été observée à des doses comprises entre 150 et 200 mg/ kg.
Studies with vigabatrin revealed no evidence of mutagenic or carcinogenic effects.
Les études du vigabatrin n'ont mis en évidence aucun effet mutagène ni carcinogène.
6.1 List of excipents ----------
6.1 Liste des excipients ________
6.2 Incompatibilities ----------
6.2 Incompatibilités ________
6.3 Shelf-life ----------
6.3 Durée de conservation ________
6.4 Special precautions for storage ----------
6.4 Précautions particulières de conservation ________
6.5 Nature and contents of container ----------
6.5 Nature et contenance du récipient ________
6.6 Instructions for use and handling ----------
6.6 Mode d'emploi, instructions concernant la manipulation ________
7 MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
8 MARKETING AUTHORISATION NUMBER
NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
9 DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF AUTHORISATION
DATE DE LA PREMIERE L' AUTORISATION
10 DATE OF (PARTIAL) REVISION OF THE TEXT
DATE DE REVISION (PARTIELLE) DU TEXTE
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CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATIONS
CONDITIONS DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
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Conditions of the Marketing Authorisations CPMP requirements in relation to preclinical studies, clinical studies and patient follow-up
Conditions des autorisations de mise sur le marché Exigences du CPMP en termes d’ études pré-cliniques, d’ études cliniques et de suivi des patients
Preclinical studies
Études précliniques
The mechanisms of vigabatrin-induced retinotoxicity need further clarification through a series of preclinical studies focusing on:
Les mécanismes de la rétinotoxicité induite par le vigabatrin nécessitent des éclaircissements supplémentaires grâce à une série d’ études précliniques focalisées sur:
1) Investigation of possible phototoxic component in pigmented and non-pigmented rats;
1) La recherche d’ un composant phototoxique éventuel chez les rats pigmentés et non-pigmentés.
2) Study of the effects of vigabatrin on the retina, retinal and vitreous humor GABA, glutamate and glutamine concentrations.
2) L’ étude des effets du vigabatrin sur la rétine, et les concentrations de GABA, de glutamate et de glutamine au niveau de la rétine et de l’ humeur vitrée.
Preclinical studies could provide some information regarding the possible differences in sensitivity to retinotoxicity in young and adult animals.
Des études précliniques pourraient apporter quelques informations sur des différences éventuelles de sensibilité à la rétinotoxicité chez l’ animal jeune et adulte.
Therefore, the above-mentioned studies must be performed in both young and adult animals.
C’ est pourquoi les études sus-mentionnées doivent être effectées chez des animaux jeunes ainsi que chez des animaux adultes.
Furthermore, toxicokinetic studies using repeated dosing must be performed to characterise the disposition of vigabatrin specifically in ocular tissues.
De plus des études toxicocinétiques par administrations répétées devront être effectuées pour caractériser la distribution spécifique du vigabatrin dans les tissus oculaires.
A time-schedule for these studies should be provided and the results must be submitted to the CPMP for review as soon as they become available, but within 12 months from the CPMP opinion.
Un calendrier de la réalisation de ces études devra être fourni et les résultats obtenus seront aussitôt soumis au CPMP et au plus tard dans les 12 mois suivant l’ émission de l’ avis du CPMP.
6- monthly updates on the progress of all preclinical studies should be provided.
Une mise à jour de l’ évolution de l’ ensemble des études précliniques devra être fournie sur une base semestrielle.
Clinical studies
Études cliniques
Future studies to evaluate the frequency, severity and progression of visual field defects must be performed.
Des études devront être effectuées pour évaluer la fréquence, la gravité et la progression des anomalies du champ visuel.
In these clinical studies visual field examination under standardised, repeatable and comparable conditions (Goldmann kinetic perimetry, or Humphrey or Octopus static perimetry) should be performed.
Il faudra pour ces études cliniques procéder à un examen du champ visuel dans des conditions standard, reproductibles et comparables (périmétrie cinétique de Goldmann, ou périmétrie statique d’ Humphrey ou d’ Octopus).
If possible multifocal electroretinography (performed according to ISCEV standards) should also be carried out.
Si possible une électrorétinographie multifocale (réalisée conformément aux normes ISCEV) sera également effectuée.
Centers able to perform both tests should be favoured.
Les centres équipés pour procéder à ces deux tests seront choisis de préférence.
Baseline investigations must be performed to enable monitoring of changes in visual fields and multifocal ERG during vigabatrin treatment.
Des examens realisés avant la mise sous traitement doivent être effectués afin de pouvoir contrôler les variations du champ visuel et de l’ ERG multifocale pendant le traitement par le vigabatrin.
Comparative studies in patients receiving other antiepileptic drugs should also be performed.
Des études comparatives devront également être effectuées chez des patients recevant d’ autres médicaments anti- épileptiques.
In patients who are receiving vigabatrin, electrophysiological measures should be performed regardless of the presence of any visual field defect.
Chez les patients traités par le vigabatrin, des mesures électrophysiologiques seront effectuées indépendamment de toute anomalie du champ visuel.
Specific physiopathologic abnormalities associated with visual field defect can only be identified through these studies and studies in patients who are withdrawn from vigabatrin treatment.
Les anomalies physiopathologiques spécifiques associées à une perte du champ visuel ne peuvent être identifiées qu’ en procédant à ces études et à des études chez des patients chez lesquels le traitement par le vigabatrin a été interrompu.
In all studies, the inclusion criteria should be in line with the required restricted indications (i. e. second line add-on treatment).
Dans toutes les études, les critères d’ inclusion devront être conformes aux restrictions imposées à propos des indications (à savoir traitement adjuvant secondaire).
The study protocols must be submitted for review within 3 months from the CPMP opinion and 6- monthly updates on the progress of all current and future clinical studies should be provided.
Les protocoles d’ études devront être soumis pour être examinés dans les 3 mois suivant l’ avis du CPMP et des mises à jour de l’ évolution de l’ ensemble des études cliniques en cours et futures devront être fournies sur une base semestrielle.
Patient follow-up
Suivi des patients
All available and recoverable information on the prevalence and characteristics of visual field defect in children who have been exposed to vigabatrin during first years of life (especially children with infantile spasms), in children who have been treated later during childhood, and in children who have been exposed in utero, and in whom reliable visual field examination can be performed, should be provided on an ongoing basis.
Toutes les informations disponibles et accessibles sur la prévalence et les caractéristiques des anomalies du champ visuel chez les enfants qui ont été exposés au vigabatrin au cours des premières années de leur vie (notamment les enfants atteints de spasmes infantiles), chez les enfants qui ont été traités plus tardivement et chez les enfants qui ont été exposés in utero, et chez qui un examen du champ visuel fiable peut être effectué, devront être fournies.
The MAHs should provide a plan to clarify the strategy to fulfil this commitment.
Les Titulaires de l’ AMM devront communiquer un plan afin de clarifier leur stratégie pour remplir cet engagement
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LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LISTE REPRENANT LES NOMS, LA (LES) FORME(S) PHARMACEUTIQUE(S), LE(LES) DOSAGE(S) DU(DES) MÉDICAMENTS, LA(LES) VOIE(S) D'ADMINISTRATION, LE(LES) DEMANDEUR(S), LE(LES) TITULAIRE(S) DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS LES ÉTATS MEMBRES
Marketing Authorisation Holder
Titulaire de l'autorisation de Demandeur mise sur le marché
(Invented) Name
Nom de fantaisie Dosage
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/ Main Germany
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Francfort/ Main Allemagne
100 LD50 units
100 unités DL50
Powder for solution for injection
poudre pour solution injectable
For intramuscular use
voie intramusculaire
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/ Main
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Francfort/ Main Allemagne
Powder for solution For intramuscular use for injection
poudre pour solution injectable
UK
Royaume-Uni
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DU/ DES RÉSUMÉ(S) DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT, DE L’ ÉTIQUETAGE ET DE LA NOTICE PRÉSENTÉS PAR L’ EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF XEOMIN< (see Annex I) >
RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L'ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DE XEOMIN < (voir Annexe I) >
- Quality issues
- Questions relatives à la qualité
From a quality point of view, Xeomin is highly purified and differs from the drug substance in Botox® and Dysport® in that it is free of complexing proteins (haemagglutinins).
D’ un point de vue qualitatif, Xeomin est hautement purifié et diffère de la substance contenue dans Botox® et Dysport® en ce qu’ il ne contient pas de protéines complexantes (hémagglutinines).
No quality aspects were the subject of disagreement during the Mutual Recognition procedure.
Aucun point lié à la qualité n’ a fait l’ objet d’ un désaccord lors de la procédure de reconnaissance mutuelle.
- Efficacy issues
- Questions relatives à l’ efficacité
The clinical development program was composed by 5 studies provided in the following table:
Le programme de développement clinique était composé de 5 études, tel que décrit dans le tableau ci- après:
The submitted clinical trial programme consisted of: • Two Phase I studies MRZ/ BTC-9901 and MRZ/ BTC-0113, of which the latter was performed after completion of the Phase III studies • One Phase II study (MRZ/ BTC-9801) • Two Phase III studies (one study in each of the intended indication, spasmodic torticollis (MRZ/ BTC-0013) and blepharospasm (MRZ/ BTC-0003) respectively)
MRZ- Phase 1b 0113 32 volontaires sains, de sexe masculin Allemagn Essai en double aveugle, avec e comparaison au sein du traitement, étudiant le profil de réponse à la dose, la diffusion systémique et la durée de l’ effet
In addition, at present there are three ongoing clinical studies with Xeomin: • In the upper limb spasticity study (MRZ 0410) 144 patients entered the second injection cycle, in which doses up to 400 U of Xeomin are administered. • In the cervical dystonia study (MRZ 0408) in which doses up to 240 U of Xeomin are administered, 31 patients entered the second injection cycle. • In the blepharospasmus study (MRZ 0433) one patient has entered the second injection cycle.
BTC- Étude de détermination de la dose de 9801 phase 2 Allemagn 53 patients atteints de torticolis e spasmodique Essai ouvert, randomisé, comparaison active
5 Posology The applicant submitted three non-clinical, two Phase I, one Phase II and one Phase III studies to demonstrate that a safe posology has been established for Xeomin.
MRZ- Phase 3 0013 466 patients atteints de dystonie Europe et cervicale Israël Essai parallèle en double aveugle, randomisé, avec contrôle actif (Botox)
• Non-clinical data In non-clinical studies, the pharmacological effect (i. e. degree of the paralytic activity, effect on motility, effect on paralysis over time, duration) of Xeomin was compared to Botox:
Europe et Essai parallèle en double aveugle, Israël randomisé, avec contrôle actif (Botox) PAMC: potentiel d’ action musculaire cumulé
- The paralytic activity of Xeomin and Botox was assessed in the mouse regional paralysis test, after 3
3 semaines
32 LDU/ kg).
après 3 injections consécutives en intramusculaire à 6 et 13 semaines d’ intervalle, pour une dose allant jusqu’ à 0,64 unité de dose létale (UDL)/ animal pour Xeomin et Botox (soit environ 32 UDL/ kg).
- The influence of Xeomin and Botox on motility (static and active movements) was assessed within
- L’ influence de Xeomin et de Botox sur la motilité (mouvements statiques et actifs) a été évaluée
an acute intravenous toxicity study in mice up to 68 LDU/ kg.
chez la souris par une étude portant sur la toxicité aiguë par voie intraveineuse, jusqu’ à 68 UDL/ kg.
- The paralytic efficacy of Xeomin and Botox was analysed by electromyography (EMG) in vivo in
- L’ efficacité paralysante de Xeomin et Botox a été analysée par électromyographie (EMG) in vivo
male monkeys after a single intramuscular injection of 16 LDU/ kg in the left gluteus medius muscle.
chez des singes mâles suite à une injection unique par voie intramusculaire de 16 UDL/ kg dans le moyen fessier gauche.
The nonclinical data clearly demonstrated that one unit of Xeomin is equipotent to one unit of Botox and a clear dose-response was shown in two species.
Les données non cliniques ont clairement mis en évidence qu’ une unité de Xeomin est équipotente à une unité de Botox et une réponse à la dose est apparue nettement chez les deux espèces étudiées.
Based on the results, it could be concluded that pharmacological effect of Xeomin and Botox are almost comparable in animals.
D’ après ces résultats, il est possible de conclure que l’ effet pharmacologique de Xeomin et celui de Botox sont presque comparables chez l’ animal.
• Clinical data Both Phase I studies showed equal doses of Xeomin to be as effective as Botox in the EMG measurements; it was clearly demonstrated that the paralytic effects of Xeomin and Botox increased with ascending doses and a comparable trend was seen in a Phase II study.
• Données cliniques Les deux études de phase I ont montré que des doses équivalentes de Xeomin sont aussi efficaces que Botox d’ après les mesures obtenues par EMG; il a clairement été démontré que les effets paralysants de Xeomin et de Botox croissent à mesure que la dose est augmentée et une tendance comparable a été observée dans une étude de phase II.