qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Most patients who received 2 mg of Rapamune 4 hours after ciclosporin had whole blood trough concentrations of sirolimus within the 4 to 12 ng/ ml target range (expressed as chromatographic assay values).
Suivi des concentrations thérapeutiques: la plupart des patients qui ont reçu 2 mg de Rapamune 4 heures après la ciclosporine avaient des concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total comprises dans la fourchette visée de 4 à 12 ng/ ml (valeurs obtenues par dosage chromatograhique).
Optimal therapy requires therapeutic drug concentration monitoring in all patients.
Le traitement optimal nécessite une surveillance des concentrations du médicament chez tous les patients.
Whole blood sirolimus levels should be closely monitored in the following populations:
Les concentrations de sirolimus dans le sang total doivent être étroitement surveillées dans les populations suivantes:
(1) in patients with hepatic impairment; (2) when inducers or inhibitors of CYP3A4 are concurrently administered and after their discontinuation (see section 4.5); and/ or (3) if ciclosporin dosing is markedly reduced or discontinued, as these populations are most likely to have special dosing requirements.
(1) patients présentant une insuffisance hépatique; (2) lorsque des inducteurs ou des inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 sont administrés concomitamment, ainsi qu’ après arrêt de leur administration (voir rubrique 4.5); et/ ou (3) si la posologie de ciclosporine est nettement diminuée ou arrêtée, puisque ces populations sont susceptibles de nécessiter des posologies particulières.
Therapeutic drug monitoring should not be the sole basis for adjusting sirolimus therapy.
Le suivi des concentrations thérapeutiques ne doit pas être l’ unique critère d’ adaptation du traitement par sirolimus.
Careful attention should be made to clinical signs/ symptoms, tissue biopsies, and laboratory parameters.
Une attention particulière doit être apportée aux signes/ symptômes cliniques, aux biopsies tissulaires et aux paramètres biologiques.
To minimise variability, Rapamune should be taken at the same time in relation to ciclosporin, 4 hours after the ciclosporin dose, and consistently either with or without food (see section 5.2).
Afin de minimiser les fluctuations, Rapamune doit être pris à la même heure par rapport à la prise de ciclosporine, soit 4 heures après la dose de ciclosporine, et soit toujours avec, soit toujours sans nourriture (voir rubrique 5.2).
Optimally, adjustments in Rapamune dosage should be based on more than a single trough level obtained > 5 days after a previous dosing change.
D’ une façon optimale, les ajustements de la posologie de Rapamune doivent reposer sur plus qu’ une valeur résiduelle unique obtenue plus de 5 jours après un précédent changement de posologie.
Following the discontinuation of ciclosporin therapy, a target trough range of 12 to 20 ng/ ml (chromatographic assay) is recommended.
Après l’ arrêt de la ciclosporine, il est recommandé d’ obtenir des concentrations résiduelles comprises entre 12 et 20 ng/ ml (dosage chromatographique).
Ciclosporin inhibits the metabolism of sirolimus, and consequently, sirolimus levels will decrease when ciclosporin is discontinued unless the sirolimus dose is increased.
La ciclosporine inhibe le métabolisme du sirolimus, et par conséquent, les concentrations de sirolimus vont diminuer lorsque la ciclosporine sera arrêtée à moins que la posologie du sirolimus ne soit augmentée.
On average, the sirolimus dose will need to be 4-fold higher to account for both the absence of the pharmacokinetic interaction (2-fold increase) and the augmented immunosuppressive requirement in the absence of ciclosporin (2-fold increase).
En moyenne, la posologie de sirolimus doit être 4 fois plus élevée pour tenir compte à la fois de l’ absence d’ interaction pharmacocinétique (augmentation d’ un facteur 2) et de l’ augmentation du besoin en immunosuppresseur liée à l’ absence de ciclosporine (augmentation d’ un facteur 2).
The rate at which the dose of sirolimus is increased should correspond to the rate of ciclosporin elimination.
Le rythme avec lequel la posologie de sirolimus est augmentée doit correspondre au rythme d’ élimination de la ciclosporine.
If further dose adjustment(s) are required during maintenance therapy (after discontinuation of ciclosporin), in most patients these adjustments can be based on simple proportion: new Rapamune dose = current dose x (target concentration/ current concentration).
3 Si des ajustements supplémentaires de la posologie sont nécessaires pendant le traitement d’ entretien (après l’ arrêt de la ciclosporine), chez la plupart des patients ces ajustements peuvent être basés sur le simple rapport: nouvelle posologie de Rapamune = posologie actuelle x (concentration cible/ concentration actuelle).
The
Une dose de charge devrait être envisagée en plus d’ une nouvelle posologie d’ entretien lorsqu’ il est nécessaire d’ augmenter considérablement les concentrations résiduelles de sirolimus: dose de charge de Rapamune = 3 x (nouvelle posologie d’ entretien – posologie d’ entretien actuelle).
3 maximum Rapamune dose administered on any day should not exceed 40 mg.
La posologie maximale de Rapamune administrée quelque soit le jour ne doit pas dépasser 40 mg.
If an estimated daily dose exceeds 40 mg due to the addition of a loading dose, the loading dose should be administered over 2 days.
Si une posologie journalière estimée excède 40 mg à cause de l’ ajout d’ une dose de charge, la dose de charge doit être administrée sur 2 jours.
Sirolimus trough concentrations should be monitored at least 3 to 4 days after a loading dose(s).
Les concentrations résiduelles de sirolimus doivent être surveillées au moins 3 à 4 jours après une dose de charge.
In patients with severe hepatic impairment, monitoring should be performed every 5 to 7 days until 3 consecutive trough levels have shown stable concentrations of sirolimus after dose adjustment or after loading dose due to the delay in reaching steady state because of the prolonged half-life.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le suivi des concentrations thérapeutiques doit être effectué tous les 5 à 7 jours jusqu’ à ce que trois valeurs consécutives des taux résiduels aient montré des concentrations stables de sirolimus après une adaptation posologique ou après une dose de charge, en raison de l’ atteinte retardée de l’ état d’ équilibre du fait de la demi-vie prolongée.
The recommended 24-hour trough concentration ranges for sirolimus are based on chromatographic methods.
Les concentrations résiduelles journalières limites conseillées pour le sirolimus reposent sur des méthodes chromatographiques.
Several assay methodologies have been used to measure the whole blood concentrations of sirolimus.
Plusieurs méthodes de dosage ont été utilisées pour mesurer les concentrations de sirolimus dans le sang total.
Currently in clinical practice, sirolimus whole blood concentration are being measured by both chromatographic and immunoassay methodologies.
Actuellement en pratique clinique, les concentrations de sirolimus dans le sang total sont mesurées à la fois par des méthodes chromatographiques et de dosage immunologique.
The concentration values obtained by these different methodologies are not interchangeable.
Les valeurs des concentrations obtenues par ces différentes méthodes ne sont pas interchangeables.
When using a proprietary immunoassay system, always refer to the manufacturer’ s information to correlate values to a reference chromatographic assay.
Lorsqu’ un système de dosage immunologique de marque déposée est utilisé, toujours se référer aux informations du fabricant pour corréler les valeurs à un dosage chromatographique de référence.
All sirolimus concentrations reported in this Summary of Product Characteristics were either measured using chromatographic methods or have been converted to chromatographic method equivalents.
Toutes les concentrations de sirolimus rapportées dans ce Résumé des Caractéristiques du Produit ont été mesurées en utilisant des méthodes chromatographiques ou ont été converties à des équivalents en méthode chromatographique.
Adjustments to the targeted range should be made according to the assay being utilised to determine the sirolimus trough concentrations.
Les ajustements vers les limites visées doivent être effectués en tenant compte du type de dosage étant utilisé pour mesurer les concentrations résiduelles du sirolimus.
Ciclosporin (microemulsion) and other medicinal or non-medicinal products may interact with sirolimus (see section 4.5).
Autres conseils d’ utilisation: la ciclosporine (microémulsion) ainsi que d’ autres produits médicamenteux ou non-médicamenteux peuvent interagir avec le sirolimus (voir rubrique 4.5).
Rapamune has not been adequately studied in patients at high immunological risk (see section 5.1).
Rapamune n’ a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique (voir rubrique 5.1).
Concomitant use with other immunosuppressive agents Sirolimus has been administered concurrently with the following agents in clinical studies: ciclosporin, azathioprine, mycophenolate mofetil, corticosteroids and cytotoxic antibodies.
Lors d’ études cliniques, Rapamune a été administré en association avec les produits suivants: ciclosporine, azathioprine, mycophénolate mofétil, corticoïdes et anticorps cytotoxiques.
Sirolimus in combination with other immunosuppressive agents has not been extensively investigated.
L’ association de sirolimus avec d’ autres agents immunosuppresseurs n’ a pas été étudiée de manière approfondie.
Based on information from subsequent clinical trials, the use of Rapamune, mycophenolate mofetil, and corticosteroids, in combination with IL-2 receptor antibody (IL2R Ab) induction, is not recommended in the de novo renal transplant setting (see section 5.1).
Les données des essais cliniques ont montré que l’ utilisation de Rapamune, du mycophénolate mofétil et des corticostéroïdes, en association avec une induction par un anticorps du récepteur de l’ IL-2 (IL2R Ab) n’ est pas recommandée, dans le cadre de la greffe rénale de novo (voir rubrique 5.1).
Immunosuppressants may affect response to vaccination.
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse vaccinale.
During treatment with immunosuppressants, including Rapamune, vaccination may be less effective.
Lors du traitement par les immunosuppresseurs, comprenant Rapamune, la vaccination peut être moins efficace.
The use of live vaccines should be avoided during treatment with Rapamune.
L’ utilisation de vaccins vivants devra être évitée durant le traitement par Rapamune.
In hepatically impaired patients, it is recommended that sirolimus whole blood trough levels be closely monitored.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il est recommandé que les concentrations
In patients with severe hepatic impairment, reduction in maintenance dose by one half is recommended based on decreased clearance (see sections 4.2 and 5.2).
En cas d’ insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d’ entretien en se basant sur la diminution de la clairance (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Since half-life is prolonged in these patients, therapeutic drug monitoring after a loading dose or a change of dose should be performed for a prolonged period of time until stable concentrations are reached (see sections 4.2 and 5.2).
La demi-vie étant prolongée chez ces patients, le suivi des concentrations thérapeutiques après une dose de charge ou une modification de la posologie doit être effectué pendant une période prolongée jusqu’ à ce que des concentrations stables soient atteintes (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Co-administration of sirolimus with strong inhibitors of CYP3A4 (such as ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin or clarithromycin) or inducers of CYP3A4 (such as rifampin, rifabutin) is not recommended (see section 4.5).
La co-administration de sirolimus et de puissants inhibiteurs (par exemple kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou inducteurs (par exemple rifampicine, rifabutine) du CYP3A4 n’ est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
4 Increased susceptibility to infection and the possible development of lymphoma and other malignancies, particularly of the skin, may result from immunosuppression (see section 4.8).
Une augmentation de la sensibilité aux infections et le développement possible de lymphomes ou autres néoplasies, en particulier cutanés, peuvent être dus à l’ immunosuppression (voir rubrique 4.8).
Oversuppression of the immune system can also increase susceptibility to infection including opportunistic infections, fatal infections, and sepsis.
Un excès d’ immunosuppression peut également accroître la sensibilité aux infections telles que les infections opportunistes, mortelles, ou les sepsis.
Patients treated with immunosuppressants, including Rapamune, are at increased risk for opportunistic infections (bacterial, fungal, viral and protozoal).
Les patients traités par immunosuppresseurs, dont Rapamune, sont plus à risque de présenter des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales, et à protozoaires).
Among these conditions are BK virus associated nephropathy and JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).
Parmi ces infections sont rapportées des néphropathies à BK virus et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus.
These infections are often related to a high total immunosuppressive burden and may lead to serious or fatal conditions that physicians should consider in the differential diagnosis in immunosuppressed patients with deteriorating renal function or neurological symptoms.
Ces infections sont souvent secondaires à une dose totale importante d’ immunosuppression et peuvent conduire à un état pathologique grave ou fatal que les médecins doivent considérer comme diagnostic différentiel possible chez des patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou une symptomatologie neurologique.
The safety and efficacy of Rapamune as immunosuppressive therapy have not been established in liver or lung transplant patients, and therefore, such use is not recommended.
La sécurité et l’ efficacité du sirolimus comme immunosuppresseur n’ ont pas été établies chez les patients transplantés hépatiques ou pulmonaires, et par conséquent une telle utilisation n’ est pas recommandée.
In two clinical studies in de novo liver transplant patients the use of sirolimus plus ciclosporin or tacrolimus was associated with an increase in hepatic artery thrombosis, mostly leading to graft loss or death.
Dans deux études cliniques chez des transplantés hépatiques de novo, l’ utilisation du sirolimus plus ciclosporine ou tacrolimus a été associée à une augmentation des thromboses de l’ artère hépatique, conduisant le plus souvent à la perte du greffon ou au décès.
There have been reports of impaired or delayed wound healing in patients receiving Rapamune, including lymphocele and wound dehiscence.
Des défauts ou retard de cicatrisation de plaies ont été rapportés chez des patients recevant Rapamune, y compris lymphocèle et déhiscence de plaie.
Patients with a BMI greater than 30 kg/ m2 may be at increased risk of abnormal wound healing based on data from the medical literature.
Les patients avec un IMC supérieur à 30 kg/ m² peuvent présenter un risque accru de cicatrisation anormale de plaie selon des données issues de la litérature médicale.
There have also been reports of fluid accumulation, including peripheral oedema, lymphoedema, pleural effusion, and pericardial effusions (including haemodynamically significant effusions in children and adults), in patients receiving Rapamune.
Des cas de collection liquidienne, notamment des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes), ont également été rapportés chez des patients recevant Rapamune.
Cases of bronchial anastomotic dehiscence, most fatal, have been reported in de novo lung transplant patients when sirolimus has been used as part of an immunosuppressive regimen.
Des cas de déhiscence des anastomoses bronchiques, le plus souvent fatals, ont été rapportés chez des patients transplantés pulmonaires de novo recevant un traitement immunosuppressif incluant Rapamune.
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis, have been associated with the administration of sirolimus (see section 4.8).
Des réactions d’ hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/ anaphylactoïdes, des angioedèmes, des dermatites exfoliatrices et des vascularites d’ origine allergique ont été associées à l’ administration de sirolimus (voir rubrique 4.8).
In rare cases, the concomitant administration of sirolimus and ACE inhibitors has resulted in angioneurotic oedema-type reactions.
Dans de rares cas, l’ administration concomitante de sirolimus et d’ inhibiteurs de l’ enzyme de conversion de l’ angiotensine a provoqué des réactions de type angioedème.
As usual for patients with increased risk for skin cancer, exposure to sunlight and UV light should be limited by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor.
Comme pour tous les patients ayant un risque accru de cancer cutané, l’ exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l’ utilisation d’ un écran solaire à indice de protection élevé.
Cases of Pneumocystis carinii pneumonia have been reported in patients not receiving antimicrobial prophylaxis.
5 Des cas de pneumonie à Pneumocystis carinii ont été rapportés chez des patients ne bénéficiant pas de prophylaxie antibiotique.
Therefore, antimicrobial prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia should be administered for the first 12 months following transplantation.
Une prophylaxie antibiotique de la pneumonie à Pneumocystis carinii doit donc être administrée pendant les 12 premiers mois suivant la transplantation.
Cytomegalovirus (CMV) prophylaxis is recommended for 3 months after transplantation, particularly for patients at increased risk for CMV disease.
La prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) est recommandée pendant 3 mois après la transplantation, particulièrement chez les patients présentant un risque élevé de pathologie à CMV.
The use of Rapamune in renal transplant patients was associated with increased serum cholesterol and triglycerides that may require treatment.
L’ utilisation de Rapamune chez des patients transplantés rénaux a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques pouvant nécessiter un traitement.
Patients administered Rapamune should be monitored for hyperlipidemia using laboratory tests and if hyperlipidemia is detected, subsequent interventions such as diet, exercise, and lipid-lowering agents should be initiated.
Chez les patients traités par Rapamune, un suivi de l’ hyperlipidémie par des tests de laboratoire doit être réalisé et si une hyperlipidémie est détectée, des mesures telles que régime, exercice physique et administration d’ hypolipémiants doivent être prises.
The risk/ benefit should be considered in patients with established hyperlipidemia before initiating an immunosuppressive regimen including
Le rapport bénéfice/ risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie avant toute initiation d’ un traitement immunosuppresseur incluant Rapamune.
Similarly the risk/ benefit of continued Rapamune therapy should be re-evaluated in patients with severe refractory hyperlipidemia.
De la même façon, le rapport bénéfice/ risque d’ un traitement continu par Rapamune doit être ré-évalué chez les patients présentant des hyperlipidémies réfractaires sévères.
In clinical trials, the concomitant administration of Rapamune and HMG-CoA reductase inhibitors and/ or fibrates was well tolerated.
Dans les études cliniques, l’ administration concomitante de Rapamune et d’ inhibiteurs de l’ HMG- CoA réductase et/ ou de fibrates a été bien tolérée.
During Rapamune therapy, patients administered an HMG-CoA reductase inhibitor and/ or fibrate, should be monitored for the possible development of rhabdomyolysis and other adverse effects as described in the respective Summary of Product Characteristics of these agents.
Pendant le traitement par Rapamune, les patients ayant reçu un inhibiteur de l’ HMG-CoA réductase et/ ou un fibrate, doivent être suivis quant à l’ apparition possible d’ une rhabdomyolyse et d’ autres effets indésirables tels que décrits dans les Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs de ces médicaments.
Renal function should be monitored during concomitant administration of Rapamune and ciclosporin.
La fonction rénale doit être surveillée pendant l’ administration concomitante de Rapamune et de ciclosporine.
Appropriate adjustment of the immunosuppression regimen should be considered in patients with elevated serum creatinine levels.
Un ajustement du protocole immunosuppresseur doit être envisagé chez les patients présentant des concentrations élevées de créatinine sérique.
Caution should be exercised when co-administering other agents that are known to have a deleterious effect on renal function.
Une précaution particulière doit être prise lors de la co-administration avec des produits connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.
Patients treated with ciclosporin and Rapamune beyond 3 months had higher serum creatinine levels and lower calculated glomerular filtration rates compared to patients treated with ciclosporin and placebo or azathioprine controls.
Par comparaison avec les patients témoins traités par ciclosporine et placebo ou azathioprine, les patients traités par ciclosporine et Rapamune pendant plus de 3 mois avaient des concentrations de créatinine sérique plus élevées et des taux calculés de filtration glomérulaire inférieurs.
Patients who were successfully withdrawn from ciclosporin had lower serum creatinine levels and higher calculated glomerular filtration rates, as well as lower incidence of malignancy, compared to patients remaining on ciclosporin.
Les patients chez lesquels le traitement par ciclosporine a été éliminé avec succès avaient des concentrations de créatinine sérique plus faibles et des taux calculés de filtration glomérulaire plus élevés, ainsi qu’ une incidence de cancer plus faible, par comparaison avec les patients restés sous ciclosporine.
The continued co-administration of ciclosporin and Rapamune as maintenance therapy cannot be recommended.
La co- administration prolongée de ciclosporine et de Rapamune comme traitement d’ entretien ne peut être recommandée.
In patients with delayed graft function, sirolimus may delay recovery of renal function.
Chez les patients ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus peut retarder la reprise de la fonction rénale.
Periodic quantitative monitoring of urinary protein excretion is recommended.
La surveillance périodique quantitative de la protéinurie est recommandée.
In a study evaluating conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients, increased urinary protein excretion was commonly observed at 6 to 24 months after conversion to Rapamune (see section 5.1).
Dans une étude évaluant le remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune dans le traitement d’ entretien des patients transplantés rénaux, une augmentation de la protéinurie était généralement observée de 6 à 24 mois après le remplacement par Rapamune (voir la rubrique 5.1).
New onset nephrosis (nephrotic syndrome) was also reported in 2% of the patients in the study (see section 4.8).
La survenue d’ un premier épisode de syndrome néphrotique a également été rapporté chez 2% des patients dans l’ étude (voir la rubrique 4.8).
The safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients have not been established.
La sécurité et l’ efficacité du remplacement de l’ inhibiteur de la calcineurine par Rapamune dans le traitement d’ entretien des patients transplantés rénaux n’ ont pas été établies.
The concomitant use of Rapamune with a calcineurin inhibitor may increase the risk of calcineurin inhibitor-induced haemolytic uraemic syndrome/ thrombotic thrombocytopenic purpura/ thrombotic microangiopathy (HUS/ TTP/ TMA).
L’ utilisation concomitante de Rapamune avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque de survenue de syndrome hémolytique et urémique/ purpura thrombotique thrombocytopénique/ microangiopathie thrombotique (SHU/ PTT/ MAT) induit par les inhibiteurs de la calcineurine.
Sirolimus is extensively metabolised by the CYP3A4 isozyme in the intestinal wall and liver.
Le sirolimus est largement métabolisé par l’ isoenzyme CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et dans le foie.
Sirolimus is also a substrate for the multidrug efflux pump, P-glycoprotein (P-gp) located in the small intestine.
Le sirolimus est aussi un substrat de la glycoprotéine-P (gp-P), pompe servant à
Therefore, absorption and the subsequent elimination of sirolimus may be influenced by substances that affect these proteins.
Par conséquent, l’ absorption puis l’ élimination du sirolimus peuvent être influencées par les substances qui agissent sur ces protéines.
Inhibitors of CYP3A4 (such as ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin, or clarithromycin) decrease the metabolism of sirolimus and increase sirolimus levels.
Les inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) réduisent le métabolisme du sirolimus et augmentent les concentrations sanguines du sirolimus.
Inducers of CYP3A4 (such as rifampin or rifabutin) increase the metabolism of sirolimus and decrease sirolimus levels.
Les inducteurs du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou rifabutine) augmentent le métabolisme du sirolimus et réduisent les concentrations sanguines du sirolimus.
Co-administration of sirolimus with strong inhibitors of CYP3A4 or inducers of CYP3A4 is not recommended (see section 4.4).
La co-administration du sirolimus et d’ inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 n’ est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
The rate and extent of sirolimus absorption was significantly increased by ciclosporin A (CsA).
Ciclosporine (substrat du CYP3A4): le taux et le degré d’ absorption du sirolimus ont été significativement augmentés par la ciclosporine A (CsA).
Sirolimus administered concomitantly (5 mg), and at 2h (5 mg) and 4h (10 mg) after CsA (300 mg) resulted in increased sirolimus AUC by approximately 183%, 141% and 80% respectively.
L’ administration de sirolimus de façon concomitante (5 mg), 2 heures (5 mg) et 4 heures (10 mg) après la ciclosporine (300 mg) augmente l’ aire sous la courbe (ASC) du sirolimus approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement.
The effect of CsA was also reflected by increases in sirolimus Cmax and tmax.
L’ effet de la ciclosporine (CsA) se traduit également par une augmentation de la Cmax et du tmax du sirolimus.
When given 2 hours before CsA administration, sirolimus Cmax and AUC were not affected.
Lorsque le sirolimus est administré 2 heures avant la ciclosporine (CsA), la Cmax et l’ ASC du sirolimus ne sont pas modifiées.
Single-dose sirolimus did not affect the pharmacokinetics of ciclosporin (microemulsion) in healthy volunteers when administered simultaneously or 4 hours apart.
Une dose unique de sirolimus ne modifie pas la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) chez les volontaires sains en cas d’ administration simultanée ou à 4 heures d’ intervalle.
It is recommended that Rapamune be administered 4 hours after ciclosporin (microemulsion).
Il est recommandé d’ administrer Rapamune 4 heures après la ciclosporine (microémulsion).
Administration of multiple doses of rifampicin decreased sirolimus whole blood concentrations following a single 10 mg dose of Rapamune oral solution.
Rifampicine (inducteur du CYP3A4): l’ administration de doses répétées de rifampicine diminue les concentrations de sirolimus dans le sang total suite à une prise unique de 10 mg d’ une solution buvable de Rapamune.
Rifampicin increased the clearance of sirolimus by approximately 5.5-fold and decreased AUC and Cmax by approximately 82% and 71%, respectively.
La rifampicine augmente la clairance du sirolimus approximativement d’ un facteur 5,5 et diminue respectivement l’ ASC et la Cmax d’ environ 82% et 71%.
Co-administration of sirolimus and rifampicin is not recommended (see section 4.4).
La co-administration de sirolimus et de rifampicine n’ est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Multiple-dose ketoconazole administration significantly affected the rate and extent of absorption and sirolimus exposure as reflected by increases in sirolimus Cmax, tmax, and AUC of 4.4-fold, 1.4-fold, and 10.9-fold, respectively.
Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4): l’ administration de doses répétées de kétoconazole modifie de façon significative le taux et le degré d’ absorption ainsi que l’ exposition au sirolimus comme reflété par les augmentations des Cmax, tmax et ASC du sirolimus respectivement par des facteurs de 4,4, 1,4, et 10,9.
Co-administration of sirolimus and ketoconazole is not recommended (see section 4.4).
La co-administration de sirolimus et de kétoconazole n’ est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Co-administration of sirolimus (2 mg single dose) with multiple-dose administration of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 100 mg every 12 hours for 8 days) in healthy subjects has been reported to increase sirolimus Cmax and AUC by an average of 7-fold and 11-fold respectively.
Voriconazole (inhibiteur du CYP3A4): la co-administration d’ une dose unique de 2 mg de sirolimus et de doses répétées de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour, puis 100 mg toutes les 12 heures pendant 8 jours) chez des sujets sains entraîne une augmentation moyenne des Cmax et ASC du sirolimus respectivement par des facteurs de 7 et 11.
Co-administration of sirolimus and voriconazole is not recommended (see section 4.4).
La co-administration de sirolimus et de voriconazole n’ est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
The simultaneous oral administration of 10 mg of Rapamune oral solution and 120 mg of diltiazem significantly affected the bioavailability of sirolimus.
Diltiazem (inhibiteur du CYP3A4): l’ administration orale simultanée de 10 mg de Rapamune solution buvable et de 120 mg de diltiazem modifie de manière significative la biodisponibilité du sirolimus.
Sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 1.4-fold, 1.3-fold, and 1.6-fold, respectively.
Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus ont été multipliés par respectivement 1,4, 1,3 et 1,6.
Sirolimus did not affect the pharmacokinetics of either diltiazem or its metabolites desacetyldiltiazem and desmethyldiltiazem.
Le sirolimus n’ a pas d’ influence sur la pharmacocinétique du diltiazem ou de ses métabolites, le désacétyldiltiazem et le déméthyldiltiazem.
If diltiazem is administered, sirolimus blood levels should be monitored and a dose adjustment may be necessary.
Il conviendra, en cas d’ administration de diltiazem, de surveiller les concentrations sanguines de sirolimus et éventuellement d’ en ajuster la posologie.
Multiple-dose administration of verapamil and sirolimus oral solution significantly affected the rate and extent of absorption of both drugs.
Vérapamil (inhibiteur du CYP3A4): l’ administration de doses répétées de vérapamil et de sirolimus solution buvable modifie de façon significative le taux et le degré d’ absorption des deux médicaments.
Whole blood sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 2.3-fold, 1.1-fold, and 2.2-fold, respectively.
Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 2,3, 1,1, et 2,2.
Plasma S-(-) verapamil Cmax and AUC were both increased 1.5-fold, and tmax was decreased 24%.
Les Cmax et ASC du vérapamil dans le plasma ont été multipliées par 1,5, et le tmax a diminué de 24%.
Sirolimus levels should be monitored and appropriate dose reductions of both medications should be considered.
Les concentrations sanguines de sirolimus devront être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux médicaments devront être considérées.
Multiple-dose administration of erythromycin and sirolimus oral solution significantly increased the rate and extent of absorption of both drugs.
Erythromycine (inhibiteur du CYP3A4): l’ administration répétée d’ érythromycine et de sirolimus solution buvable augmente de façon significative le taux et le degré d’ absorption des deux médicaments.
Whole blood sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 4.4-fold, 1.4-fold, and 4.2-fold, respectively.
Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 4,4, 1,4 et 4,2.
The Cmax, tmax, and AUC of plasma erythromycin base were increased 1.6-fold, 1.3-fold, and 1.7-fold, respectively.
Les Cmax, tmax et ASC de l’ érythromycine dans le plasma ont été multipliés par respectivement 1,6, 1,3 et 1,7.
Sirolimus levels should be monitored and appropriate dose reductions of both medications should be considered.
Les concentrations sanguines de sirolimus devront être
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between sirolimus and 0.3 mg norgestrel/ 0.03 mg ethinyl estradiol.
Contraceptifs oraux: aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’ a été observée entre le sirolimus et 0,3 mg de norgestrel/ 0,03 mg d’ éthinyl estradiol.
Although the results of a single dose drug interaction study with an oral contraceptive suggest the lack of a pharmacokinetic interaction, the results cannot exclude the possibility of changes in the pharmacokinetics that might affect the efficacy of the oral contraceptive during long term treatment with Rapamune.
Bien que les résultats d’ une étude d’ interaction à dose unique avec un contraceptif oral suggèrent l’ absence d’ interaction pharmacocinétique, on ne peut exclure la possibilité de modifications pharmacocinétiques pouvant affecter l’ efficacité de la contraception orale lors d’ un traitement prolongé par Rapamune.
Other possible interactions Moderate and weak inhibitors of CYP3A4 may decrease the metabolism of sirolimus and increase sirolimus blood levels (e. g. calcium channel blockers: nicardipine; antifungal agents: clotrimazole, fluconazole; antibiotics: troleandomycin; other substances: bromocriptine, cimetidine, danazol, protease inhibitors).
Les inhibiteurs intermédiaires et faibles du CYP3A4 peuvent réduire le métabolisme du sirolimus et augmenter les concentrations sanguines de sirolimus (par exemple inhibiteurs calciques: nicardipine; antifongiques: clotrimazole, fluconazole; antibiotiques: troléandomycine; autres substances: bromocriptine, cimétidine, danazol; inhibiteurs de protéases).
John's wort (Hypericum perforatum), anticonvulsants: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin).
Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du sirolimus et réduire les concentrations sanguines de sirolimus (par exemple Millepertuis (Hypericum perforatum); anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne).
Although sirolimus inhibits human liver microsomal cytochrome P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4/ 5 in vitro, the active substance is not expected to inhibit the activity of these isozymes in vivo since the sirolimus concentrations necessary to produce inhibition are much higher than those observed in
Bien que le sirolimus inhibe in vitro les isoenzymes du cytochrome P450 hépatique humain CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/ 5, cette substance active ne devrait pas inhiber l’ activité de ces isoenzymes in vivo puisque les concentrations de sirolimus nécessaires pour entraîner une inhibition sont beaucoup plus élevées que celles observées chez les patients recevant des doses thérapeutiques de Rapamune.
Inhibitors of P-gp may decrease the efflux of sirolimus from intestinal cells and increase sirolimus levels.
Les inhibiteurs de la gp-P peuvent diminuer l’ élimination de sirolimus à partir des cellules intestinales et augmenter les concentrations de sirolimus.
Grapefruit juice affects CYP3A4 mediated metabolism and should therefore be avoided.
Le jus de pamplemousse modifie le métabolisme impliquant le CYP3A4 et doit donc être évité.
Pharmacokinetic interactions may be observed with gastrointestinal prokinetic agents such as cisapride and metoclopramide.
Des interactions pharmacocinétiques peuvent être observées avec des stimulants de la motricité digestive tels que le cisapride et le métoclopramide.
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between sirolimus and any of the following substances: acyclovir, atorvastatin, digoxin, glibenclamide, methylprednisolone, nifedipine, prednisolone, and trimethoprim/ sulphamethoxazole.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’ a été observée entre le sirolimus et l’ une des substances suivantes: aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, méthylprednisolone, nifédipine, prednisolone et triméthoprime/ sulfaméthoxazole.
There are no adequate data from the use of sirolimus in pregnant women.
Il n’ existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’ utilisation de sirolimus chez la femme enceinte.
Rapamune should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Rapamune ne doit pas être utilisé lors de la grossesse à moins d’ une nécessité absolue.
Effective contraception must be used during Rapamune therapy and for 12 weeks after Rapamune has been stopped.
Une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Rapamune et pendant 12 semaines après l’ arrêt de ce traitement.
Following administration of radiolabelled sirolimus, radioactivity is excreted in the milk of lactating rats.
Après l’ administration de sirolimus radiomarqué, la radioactivité est excrétée dans le lait des rates allaitantes.
It is not known whether sirolimus is excreted in human milk.
L’ excrétion de sirolimus dans le lait maternel n’ est pas connue.
Because of the potential for adverse reactions in nursing infants from sirolimus, nursing should be discontinued during therapy.
Le sirolimus pouvant entraîner des effets indésirables chez le nourrisson allaité, l’ allaitement doit être interrompu pendant le traitement.
Impairments of sperm parameters have been observed among some patients treated with Rapamune.
Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par Rapamune.
These effects have been reversible upon discontinuation of Rapamune in most cases (see section 5.3).
Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (voir rubrique 5.3).
4.8 Undesirable effects
8 4.8 Effets indésirables
The most commonly reported adverse drug reactions (occurring in  10% of patients) are thrombocytopenia, anaemia, pyrexia, hypertension, hypokalaemia, hypophosphataemia, urinary tract infection, hypercholesterolaemia, hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia, abdominal pain, lymphocoele, peripheral oedema, arthralgia, acne, diarrhoea, pain, constipation, nausea, headache, increased blood creatinine, and increased blood lactate dehydrogenase (LDH).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez plus de 10% des patients) sont: thrombocytopénie, anémie, fièvre, hypertension, hypokaliémie, hypophosphatémie, infection urinaire, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, douleur abdominale, lymphocèle, œ dème périphérique, arthralgie, acné, diarrhée, douleur, constipation, nausée, céphalées, élévation de la créatininémie, et élévation de la lacticodéshydrogénase sanguine (LDH).
The incidence of any adverse event(s) may increase as the trough sirolimus level increases.
L’ incidence de tous les effets indésirables peut augmenter avec l’ élévation de la concentration résiduelle de sirolimus.
Adverse reactions based on experience from clinical trials and postmarketing experience are presented in the following table by system organ class and frequency of occurrence.
Les effets indésirables observés durant les essais cliniques et ceux issus de l’ expérience post- commercialisation sont présentés dans le tableau suivant par classe de systèmes d’ organes et par fréquence de survenue.
Only events for which there is at least reasonable suspicion of a causal relationship to Rapamune treatment are listed.
Seuls sont présentés les événements pour lesquels il existe au moins une suspicion raisonnable de relation de causalité avec le traitement par Rapamune.
Most patients were on immunosuppressive regimens which included Rapamune in combination with other immunosuppressive agents.
La plupart des patients recevaient un traitement immunosuppresseur qui incluait Rapamune en association avec d’ autres agents immunosuppresseurs.
8 System Organ Class
Classe de systèmes d’ organes Infections et infestations
Very common ( 1/ 10)
Très fréquent (≥ 1/ 10) Infection urinaire
Common ( 1/ 100 to < 1/ 10)
Fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Sepsis Pneumonie Pyélonéphrite Herpès simplex Infections fongiques, virales et bactériennes (telles que infections à mycobactéries, y compris tuberculose, liées au virus d’ Epstein- Barr, au cytomégalovirus, et zonas)
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
Peu fréquent (≥ 1/ 1 000, < 1/ 100)
Rare ( 1/ 10000 to < 1/ 1000)
Rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1 000)
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Skin Cancer
Cancer cutané
Lymphoma / post transplant lymphoproliferative disorder
Lymphome/ syndro me lymphoprolifératif post-transplantation Pancytopénie
Blood and lymphatic system disorders
Affections
Thrombocytopenia Anaemia
Thrombocytopénie
Pancytopenia
Purpura
Immune system disorders
hématologiques et du système lymphatique
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis (see section 4.4)
Anémie
Hypophosphataemia Hypercholesterolaemia Hyperglycaemia Hypertriglyceridaemia
thrombotique thrombocytopéni que/ syndrome hémolytique et urémique Leucopénie Neutropénie
9 System Organ Class Nervous system disorders
9 Réactions Affections du d’ hypersensibilité système, incluant des immunitaire réactions anaphylactiques/ anaphylactoïdes, angioedème, dermatite exfoliatrice et vascularite d’ origine allergique (voir rubrique 4.4) Hypokaliémie Troubles du Hypophosphatémie métabolisme et Hypercholestérolémie de la nutrition Hyperglycémie Hypertriglycéridémie Céphalées Affections du syystème nerveux Affections cardiaques
Very common ( 1/ 10) Headache
Tachycardie
Common ( 1/ 100 to < 1/ 10)
Epanchements péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiqueme nt significatifs chez les enfants et les adultes)
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
Affections
Rare ( 1/ 10000 to < 1/ 1000)
Lymphocèle
Cardiac disorders
Thrombose
Tachycardia
Embolie
Pericardial effusion (including haemodynamically significant effusions in children and adults)
Lymphœ dème
Vascular disorders Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders
vasculaires
Lymphocele Hypertension
Hypertension
Deep vein thrombosis Pneumonitis Pleural effusion Epistaxis
veineuse profonde
Pulmonary embolism Pulmonary haemorrhage
Pneumopathies
Lymphoedema Alveolar proteinosis
Protéinose
Abdominal pain Diarrhoea Constipation Nausea
inflammatoires Epanchement pleural Epistaxis
Stomatitis
pulmonaire
Pancreatitis
alvéolaire pulmonaire
Hepatobiliary disorders
Affections gastro- intestinales Affections hépatobiliaires
Liver function tests abnormal
Douleur abdominale Diarrhée Constipation Nausée
Skin and subcutaneous tissue disorders
Stomatite Perturbation biologique de la fonction hépatique
Acne
Pancréatite
Rash
Acné
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Affections musculo-sque lettiques et systémiques
Proteinuria
Protéinurie
Nephrotic syndrome (see section 4.4)
Syndrome néphrotique (voir rubrique 4.4)
General disorders and administration site conditions
10 Troubles
Oedema peripheral Pyrexia Pain
Œ dème périphérique
Impaired healing Oedema
Cicatrisation altérée
Investigations
généraux et anomalies au site d’ administratio n Investigations
Blood lactate dehydrogenase increased Blood creatinine increased
Fièvre Douleur Elévation de la lacticodéshydrogénase sanguine Elévation de la créatininémie
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased
Œ dème Elévation de l’ Aspartate Amino Transférase et de l’ Alanine Amino Transférase
Immunosuppression increases the susceptibility to the development of lymphoma and other malignancies, particularly of the skin (see section 4.4).
L’ immunosuppression augmente le risque de développement de lymphomes et autres néoplasies, en particulier cutanées (voir rubrique 4.4).
Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Rapamune.
Des cas de néphropathies à BK virus, ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus ont été rapportés chez des patients traités par immunosuppresseurs, dont Rapamune.
10 Hepatotoxicity has been reported, the risk may increase as the trough sirolimus level increases.
Une hépatotoxicité a été rapportée, le risque peut augmenter avec l’ élévation de la concentration résiduelle de sirolimus.
There have been rare reports of fatal hepatic necrosis with elevated trough sirolimus levels.
De rares cas de nécrose hépatique fatale ont été rapportés avec des concentrations résiduelles élevées de sirolimus.
Cases of interstitial lung disease (including pneumonitis and infrequently bronchiolitis obliterans organising pneumonia (BOOP) and pulmonary fibrosis), some fatal, with no identified infectious etiology have occurred in patients receiving immunosuppressive regimens including Rapamune.
Des cas de pathologies interstitielles pulmonaires (incluant des pneumopathies inflammatoires et rarement des bronchiolites oblitérantes (BOOP) et des fibroses pulmonaires), dont certaines fatales, sans étiologie infectieuse identifiée sont survenus chez des patients qui recevaient des traitements immunosuppresseurs comprenant Rapamune.
In some cases, the interstitial lung disease has resolved upon discontinuation or dose reduction of Rapamune.
Dans certains cas, la pathologie interstitielle pulmonaire a régressé à l’ arrêt ou à la diminution des doses de sirolimus.
The risk may be increased as the trough sirolimus level increases.
Le risque peut augmenter avec l’ élévation des concentrations résiduelles de sirolimus.
Impaired healing following transplant surgery has been reported, including fascial dehiscence, incisional hernia, and anastomotic disruption (e. g. wound, vascular, airway, ureteral, biliary).
Une cicatrisation altérée à la suite d’ une transplantation a été rapportée, incluant une déhiscence des fascias, une hernie incisionnelle, et une rupture anastomotique (par exemple plaie, vaisseaux, voie aérienne, uretère, voie biliaire).
The concomitant use of sirolimus with a calcineurin inhibitor may increase the risk of calcineurin inhibitor-induced HUS/ TTP/ TMA.
L’ utilisation concomitante de Rapamune avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque de survenue de SHU/ PTT/ MAT induit par les inhibiteurs de la calcineurine.
Focal segmental glomerulosclerosis has been reported.
Des cas de glomérulosclérose segmentaire et focale ont été rapportés.
In an ongoing study evaluating the safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus (target levels of 12 - 20 ng/ mL) in maintenance renal transplant patients, enrollment was stopped in the subset of patients (n=90) with a baseline glomerular filtration rate of less than 40 mL/ min (see section 5.1).
Dans une étude en cours évaluant l’ efficacité et la tolérance de la substitution des inhibiteurs de la calcineurine par sirolimus (concentrations cibles de 12-20 ng/ ml) en traitement d’ entretien des patients transplantés rénaux, le recrutement a été arrêté dans le sous-groupe de patients (n=90) ayant, à l’ entrée dans l’ étude, un débit de filtration glomérulaire inférieur à 40 ml/ min (voir rubrique 5.1).