qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
No clinically relevant pharmacokinetic interaction has, however, been seen with lamivudine.
Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n’ a cependant été observée avec la lamivudine.
Zidovudine and stavudine are phosphorylated by the cellular enzyme (thymidine kinase), which preferentially phosphorylates zidovudine, thereby decreasing the phosphorylation of stavudine to its active triphosphate form.
La zidovudine et la stavudine sont phosphorylés par une enzyme cellulaire (la thymidine kinase), qui phosphoryle préférentiellement la zidovudine, diminuant ainsi la phosphorylation de la stavudine en sa forme triphosphate active.
Zidovudine is therefore not recommended to be used in combination with stavudine.
L’ utilisation de la zidovudine en association avec la stavudine n’ est donc pas recommandée.
In vitro studies indicate that the activation of stavudine is inhibited by doxorubicin and ribavirin but not by other medicinal products used in HIV infection which are similarly phosphorylated, (e. g. didanosine, zalcitabine, ganciclovir and foscarnet) therefore, coadministration of stavudine with either doxorubicin or ribavirin should be undertaken with caution.
Par contre, elle n’ est pas inhibée par d’ autres médicaments utilisés contre les infections à VIH qui subissent également une phosphorylation d’ une manière similaire (comme la didanosine, la zalcitabine, le ganciclovir ou le foscarnet), c'est pourquoi la co-administration de la stavudine avec la doxorubicine ou la ribavirine doit se faire avec prudence.
Stavudine’ s influence on the phosphorylation kinetics of nucleoside analogues other than zidovudine has not been investigated.
L’ influence de la stavudine sur la cinétique de la phosphorylation des analogues nucléosidiques autres que la zidovudine n’ a pas été étudiée.
Clinically significant interactions of stavudine or stavudine plus didanosine with nelfinavir have not been observed.
Aucune interaction cliniquement significative de la stavudine seule ou de la stavudine associée à la didanosine n’ a été observée avec le nelfinavir.
Stavudine does not inhibit the major cytochrome P450 isoforms CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4; therefore, it is unlikely that clinically significant drug interactions will occur with drugs metabolised through these pathways.
5 La stavudine n'inhibe pas les principaux isoformes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, et CYP3A4 du cytochrome P450; par conséquent, il est improbable que des interactions médicamenteuses cliniquement significatives apparaissent avec les médicaments métabolisés par ces voies.
Because stavudine is not protein-bound, it is not expected to affect the pharmacokinetics of protein-bound drugs.
La stavudine n'étant pas liée aux protéines, aucune interaction pharmacocinétique avec les médicaments liés aux protéines n'est attendue.
There have been no formal interaction studies with other medicinal products.
Aucune étude formelle d’ interactions avec d’ autres médicaments n’ a été effectuée.
Zerit should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Zerit ne doit pas être utilisé pendant la grossesse; sauf en cas de nécessité absolue.
Clinical experience in pregnant women is limited, but congenital anomalies and abortions have been reported.
L'expérience clinique chez la femme enceinte est limitée, mais des anomalies congénitales et des avortements ont été rapportés.
In study AI455-094, performed in South-Africa, 362 mother-infant pairs were included in a prevention of mother-to-child-transmission study.
Dans l'étude AI455-094, effectuée en Afrique du Sud, 362 couples mères-enfants ont été inclus dans une étude de prévention de la transmission materno-foetale.
Antiretroviral prophylaxis,
Les femmes enceintes naïves de traitement anti-rétroviral ont été inclues dans l'étude entre la 34ème et la 36ème semaine d'aménorrhée et ont reçu un traitement antirétroviral jusqu'à l'accouchement.
5 the same medications as given to the mother, was given to the new-born infant within 36 hours of delivery and continued for 6 weeks.
Un traitement antirétroviral, prophylactique, identique à la mère, a été donné au nouveau né dans les 36 heures après l'accouchement et poursuivi pendant 6 semaines.
In the stavudine containing arms, the neonates were treated for 6 weeks with stavudine 1 mg/ kg BID.
Dans le bras stavudine, les nouveaux nés étaient traités par stavudine 1 mg/ kg en deux fois par jour pendant 6 semaines.
The follow-up time was up to 24 weeks of age.
La période de suivi s'est prolongée jusqu'à l'âge de 24 semaines.
The mother-infant pairs were randomised to receive either stavudine (N= 91), didanosine (N= 94), stavudine + didanosine (N= 88) or zidovudine (N= 89).
Les couples mère-enfant étaient randomisés en 4 groupes: stavudine (N= 91), didanosine (N= 94), stavudine+didanosine (N= 88) ou zidovudine (N= 89).
95% Confidence intervals for the mother-to-child-transmission rates were 5.4-19.3% (stavudine), 5.2-18.7% (didanosine); 1.3-11.2% (stavudine + didanosine); and 1.9-12.6% for zidovudine.
Les intervalles de confiance à 95% du taux de transmission materno-foetale étaient de 5,4-19,3% (stavudine), 5,2-18,7% (didanosine), 1,3-11,2% (stavudine+didanosine) et 1,9-12,6% pour la zidovudine.
Preliminary safety data from this study (see also section 4.8), showed an increased infant mortality in the stavudine + didanosine (10%) treatment group compared to the stavudine (2%), didanosine (3%) or zidovudine (6%) groups, with a higher incidence of stillbirths in the stavudine + didanosine group.
Les données préliminaires de tolérance de cette étude (cf. chapitre 4.8), montrent une augmentation de la mortalité des nourrissons dans le groupe stavudine + didanosine (10%) par rapport aux groupes stavudine (2%), didanosine (3%) ou zidovudine (6%), avec un taux plus élevé de mortinatalité dans le groupe stavudine + didanosine.
Data on lactic acid in serum were not collected in this study.
Les données sur l'acide lactique plasmatique n'ont pas été collectées dans cette étude.
However, lactic acidosis (see section 4.4), sometimes fatal, has been reported in pregnant women who received the combination of didanosine and stavudine with or without other anti-retroviral treatment.
Cependant, des cas d'acidose lactique (cf. chapitre 4.4), parfois fatals, ont été observés chez des femmes enceintes après administration d'une association de didanosine et de stavudine avec ou sans autres antirétroviraux.
Embryo-foetal toxicities were seen only at high exposure levels in animals.
La toxicité embryo-fœ tale a été observée uniquement à des taux élevés d'exposition chez l'animal.
Preclinical studies showed placental transfer of stavudine (see section 5.3).
Des études précliniques ont montré un passage transplacentaire de la stavudine (cf. chapitre 5.3).
Until additional data become available, Zerit should be given during pregnancy only after special consideration; there is insufficient information to recommend Zerit for prevention of mother-to-child transmission of HIV.
Les données sont insuffisantes pour recommander Zerit dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.
Furthermore, the combination of stavudine and didanosine should be used with caution during pregnancy and is recommended only if the potential benefit clearly outweighs the potential risk.
De plus, l'association didanosine et stavudine doit être utilisée avec précaution durant la grossesse et n'est recommandée que si le bénéfice potentiel l'emporte clairement sur le risque potentiel.
It is recommended that HIV infected women should not breast-feed under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Dans tous les cas, il est recommandé que les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants dans le but d'éviter la transmission du VIH.
The data available on stavudine excretion into human breast milk are insufficient to assess the risk to the infant.
Les informations disponibles sur l'excrétion de la stavudine dans le lait dans l'espèce humaine sont inappropriées pour évaluer le risque pour le nourrisson.
Studies in lactating rats showed that stavudine is excreted in breast milk.
Des études chez les rates allaitantes ont montré que la stavudine était excrétée dans le lait.
Therefore, mothers should be instructed to discontinue breast-feeding prior to receiving Zerit.
C'est pourquoi les mères devront être avisées d'arrêter l'allaitement lorsqu'elles utilisent Zerit.
Based on the pharmacodynamic properties of stavudine it is unlikely that Zerit affects the ability to drive or operate machinery.
6 Compte tenu des propriétés pharmacocinétiques de la stavudine, il est très peu probable que Zerit affecte l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Adults: extensive safety experience is available for Zerit used as monotherapy and in combination regimens.
Adultes: de nombreuses données de tolérance sont disponibles pour Zerit utilisé en monothérapie ou en association.
Many of the serious undesirable effects with stavudine were consistent with the course of HIV infection or with the side effects of concomitant therapies.
Parmi les effets indésirables graves rapportés avec la stavudine, de nombreux étaient liés soit à l'évolution clinique de l'infection VIH soit aux effets secondaires des thérapeutiques concomitantes.
In combination studies of Zerit with lamivudine plus efavirenz, the frequency of peripheral neurologic symptoms was 19% (6% for moderate to severe) with a rate of discontinuation due to neuropathy of 2%.
Neuropathie périphérique: dans les études associant Zerit avec la lamivudine et l’ efavirenz, la fréquence des neuropathies périphériques était de 19% (6% de grade modéré à sévère) et il y a eu 2% d'interruption de traitement pour neuropathie.
Dose-related peripheral neuropathy occurred in monotherapy trials with Zerit (see sections 4.2 and 4.4).
Les neuropathies périphériques dose-dépendantes nécessitant une modification de posologie ont été observées dans les essais en monothérapie avec Zerit (cf. chapitres 4.2 et 4.4).
The patients usually experienced resolution of symptoms after dose reduction or interruption.
Les patients ont habituellement présenté une disparition des symptômes après une réduction posologique ou un arrêt du traitement.
Pancreatitis: pancreatitis, occasionally fatal, has been reported in up to 2-3% of patients enrolled in monotherapy clinical studies (see section 4.4).
Pancréatite: des pancréatites, occasionnellement fatales, ont été rapportées chez environ 2-3% des patients inclus dans des études cliniques en monothérapie (cf. chapitre 4.4).
Pancreatitis was reported in < 1% of patients in combination therapy studies with Zerit.
Des pancréatites ont été rapportées chez < 1% des patients traités avec Zerit en association dans des études cliniques.
Lactic acidosis: cases of lactic acidosis, sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues (see section 4.4).
Acidose lactique: des cas d'acidose lactique, parfois fatale, habituellement associée à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, ont été rapportés avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques (cf. chapitre 4.4).
Hepatitis or liver failure, which was fatal in some cases, has been reported with the use of stavudine and with other nucleoside analogues (see section 4.4).
Une hépatite ou une insuffisance hépatique, fatale dans certains cas, a été rapportée avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques (cf. chapitre 4.4).
6 Immune reactivation syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’ instauration du traitement par une association d’ antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf 4.4).
Lipodystrophy and metabolic abnormalities: combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Les traitements par association d’ antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Les traitements par association d’ antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf. chapitre 4.4).
Osteonecrosis: cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Ostéonécrose: des cas d’ ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’ antirétroviraux au long cours.
The frequency of adverse reactions listed below is defined using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
La fréquence des effets secondaires listés ci-après est définie selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/ 10); fréquents (≥ 1/ 100, < 1/ 10); peu fréquents (≥ 1/ 1000, < 1/ 100); rares (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1 000); très rares (< 1/ 10 000).
Undesirable effects (moderate to severe) were reported from 467 patients treated with Zerit in combination with lamivudine and efavirenz in two randomised clinical trials and an ongoing long-term follow-up study (total follow-up: median 56 weeks ranging up to 119 weeks).
7 Les effets indésirables (modérés à sévère) ont été rapportés chez 467 patients traités avec Zerit en association avec la lamivudine et l'éfavirenz dans deux essais cliniques et l'étude de prolongation long terme qui est en cours (suivi médian de 56 semaines, au maximum de 119 semaines).
The following undesirable effects considered possibly related to study regimen based on investigators’ attribution, have been identified:
Les effets indésirables suivants, considérés comme pouvant être reliés au traitement étudié par les investigateurs, ont été identifiés:
Endocrine disorders:
Troubles endocrinaux:
uncommon: gynaecomastia
peu fréquents: gynécomastie
common: diarrhoea, abdominal pain, nausea, dyspepsia uncommon: pancreatitis, vomiting
fréquents: diarrhée, douleur abdominale, nausée, dyspepsie peu fréquents: pancréatite, vomissement
General disorders and administration site conditions:
Troubles généraux et du site d'administration:
common: fatigue uncommon: asthenia
fréquent: fatigue peu fréquent: asthénie
uncommon: hepatitis or jaundice
peu fréquent: hépatite ou jaunisse
common: lipoatrophy, * lipodystrophy uncommon: lactic acidosis (in some cases involving motor weakness), anorexia
fréquent: lipoatrophie, * lipodystrophie peu fréquent: acidose lactique (entraînant une faiblesse musculaire dans certains cas), anorexie
Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Troubles musculaires et articulaires:
uncommon: arthralgia, myalgia
peu fréquent: arthralgie, myalgie
common: peripheral neurologic symptoms including peripheral neuropathy, paresthesia, and peripheral neuritis; dizziness; abnormal dreams; headache, insomnia; abnormal thinking; somnolence
fréquent: symptômes neurologiques périphériques y compris neuropathie périphérique, paresthésie et névrite périphérique; vertiges; rêves anormaux; céphalées; insomnie; pensée anormale; somnolence.
common: depression uncommon: anxiety, emotional lability
fréquent: dépression peu fréquent: confusion, instabilité émotionnelle, anxiété
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Trouble de la peau et du tissu sous-cutané:
common: rash, pruritus uncommon: urticaria
fréquent: rash, prurit peu fréquent: urticaire
7 *Lipoatrophy was observed in a long-term follow-up study of stavudine in combination with lamivudine and efavirenz (total follow-up: median 148 weeks ranging up to 207 weeks).
* La lipoatrophie a été observée dans une étude de suivie à long terme de la stavudine en association avec la lamivudine et l'efavirenz (Durée du suivi médiane de 148 semaines, durée de suivi maximale 207 semaines).
Discontinuation due to undesirable events was 7% for the patients treated with Zerit.
Le taux d'interruption de traitement du aux effets indésirables était de 7% pour les patients traités avec Zerit.
Laboratory abnormalities reported in these two trials and an ongoing follow-up study included elevations of ALT (> 5 x ULN) in 3%, of AST (> 5 x ULN) in 3%, of lipase (≥ 2.1 ULN) in 3% of the patients in the Zerit group.
Les anomalies biologiques rapportées dans ces deux essais et dans une étude de suivi en cours comprenaient une augmentation des ALAT (> 5 x LSN) chez 3%, des ASAT (> 5 x LSN) chez 3%, de la lipase (≥ 2,1 LSN) chez 3% des patients du groupe Zerit.
Neutropenia (< 750 cells/ mm3) was reported in 5%, thrombocytopenia (platelets < 50,000/ mm3) in 2%, and low haemoglobin (< 8 g/ dl) in < 1% of patients receiving Zerit.
Des neutropénies (< 750 cellules/ mm3) ont été rapportées chez 5%, des thrombocytopénies (plaquettes < 50.000/ mm3) chez 2%, et une hémoglobine basse (< 8 g/ dl) chez < 1% des patients recevant Zerit.
Macrocytosis was not evaluated in these trials, but was found to be associated with Zerit in an earlier trial (MCV > 112 fl occurred in 30% of patients treated with Zerit).
La macrocytose n'a pas été évaluée dans ces essais mais était présente sous traitement avec Zerit dans un essai précédent (VGM > 112 fl retrouvé chez 30% des patients traités avec Zerit).
Adolescents, children and infants: undesirable effects and serious laboratory abnormalities reported to occur in paediatric patients ranging in age from birth through adolescence who received stavudine in clinical studies were generally similar in type and frequency to those seen in adults.
Adolescents, enfants et nourrissons: les effets indésirables et les anomalies biologiques graves rapportés chez des patients d'âge compris entre la naissance et l'adolescence recevant la stavudine au cours d'essais cliniques, ont été généralement similaires en type et en fréquence à ceux observés chez l'adulte.
However, clinically significant peripheral neuropathy is less frequent.
Cependant, des neuropathies périphériques cliniquement importantes sont moins fréquentes.
These studies include ACTG 240, where 105 paediatric patients ages 3 months to 6 years received Zerit 2 mg/ kg/ day for a median of 6.4 months; a controlled clinical trial where 185 newborns received Zerit 2 mg/ kg/ day either alone or in combination with didanosine from birth through 6 weeks of age; and a clinical trial where 8 newborns received Zerit 2 mg/ kg/ day in combination with didanosine and nelfinavir from birth through 4 weeks of age.
Ces études incluent l'essai ACTG 240, dans lequel 105 patients âgés de 3 mois à 6 ans ont reçu Zerit à 2 mg/ kg/ jour pendant une durée médiane de 6,4 mois; un essai clinique contrôlé dans lequel 185 nouveau-nés ont reçu Zerit à 2mg/ kg/ jour seul ou en association avec la didanosine de la
In study AI455-094 (see also section 4.6), the safety follow-up period was restricted to only six months, which may be insufficient to capture long-term data on neurological adverse events and mitochondrial toxicity.
Dans l'étude AI455-094 (voir chapitre 4.6), la période de suivi de la tolérance était réduite à seulement 6 mois ce qui est insuffisant pour disposer de données à long terme sur les effets indésirables neurologiques et sur la toxicité mitochondriale.
Relevant grade 3-4 laboratory abnormalities in the 91 stavudine treated infants were low neutrophils in 7%, low hemoglobin in 1%, ALT increase in 1% and no lipase abnormality.
Les anomalies de laboratoire significatives de grade 3-4 chez 91 nourrissons traités par la stavudine étaient un taux de neutrophiles bas dans 7% des cas, hémoglobine basse dans 1% des cas, augmentation de l'ALAT dans 1% des cas et pas d'anomalie des lipases.
Data on lactic acid in serum were not collected.
Les données sur l'acide lactique plasmatique n'étaient pas collectées.
No notable differences in the frequency of adverse drug reactions were seen between treatment groups.
La fréquence des effets indésirables liés aux produits n'étaient pas notablement différent entre les groupes de traitement.
There was, however, an increased infant mortality in the stavudine + didanosine (10%) treatment group compared to the stavudine (2%), didanosine (3%) or zidovudine (6%) groups, with a higher incidence of stillbirths in the stavudine + didanosine group.
Il y avait cependant une augmentation de la mortalité des nourrissons dans le groupe de traitement stavudine + didanosine (10%) par rapport aux groupes stavudine (2%), didanosine (3%) ou zidovudine (6%), avec un taux plus élevé de mortinatalité dans le groupe traité par stavudine + didanosine.
The following events have been reported spontaneously during postmarketing experience:
Les évènements suivants ont été rapportés par notifications spontanées après la mise sur le marché du médicament:
Blood and lymphatic system disorders:
Troubles du sang et du système lymphatique:
Not known: thrombocytopenia
fréquence non connue: thrombocytopénie
Metabolic and nutrition disorders:
Trouble du métabolisme et de la nutrition:
Common: asymptomatic hyperlactatemia, Not known: lactic acidosis
fréquent: hyperlactatémie asymptomatique, fréquence non connue: acidose lactique
Not known: liver failure, hepatitis and hepatic steatosis
fréquence non connue: insuffisance hépatique, hépatite et stéatose hépatique
Not known: motor weakness (most often reported in the setting of symptomatic hyperlactatemia or lactic acidosis syndrome)
fréquence non connue: faiblesse neuromusculaire (la plupart ont été rapportés lors d'une hyperlactatémie symptomatique ou d'une syndrome d'acidose lactique
Mitochondrial dysfunction: review of the postmarketing safety database shows that adverse events indicative of mitochondrial dysfunction have been reported in the neonate and infant population exposed to one or more nucleoside analogues (see also section 4.4).
les effets indésirables révélateur d'une dysfonction mitochondriale ont été rapportés chez les nouveaux nés et les nourrissons exposés à un ou plusieurs analogues nucléosidiques (cf chapitre 4.4).
The HIV status for the newborns and infants ≤ 3 months of age was negative, for older infants it tended to be positive.
Le statut HIV pour les nouveaux nés et les nourrissons de moins de 3 mois était négatif, pour les nourrissons plus âgés, la tendance était positive.
The profile of the adverse events for newborns and infants ≤ 3 months of age showed increases in lactic acid levels, neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, hepatic transaminase increases and increased lipids, including hypertriglyceridaemia.
Le profil des effets indésirables pour les nouveaux nés et nourrissons de moins de 3 mois montre des augmentations des taux d'acide lactique, une neutropénie, une anémie, une thrombocytopénie, des augmentations des transaminases hépatiques et des lipides augmentés, incluant une hypertriglycéridémie.
The number of reports in older infants was too small to identify a pattern.
Le profil d'effets indésirables n'a pu être défini chez les nourrissons plus âgés en raison du nombre trop faible de cas rapportés.
Experience in adults treated with up to 12 times the recommended daily dosage revealed no acute toxicity.
L'expérience acquise chez les adultes traités par des doses allant jusqu'à 12 fois la posologie quotidienne recommandée n'a montré aucun signe de toxicité aiguë.
Complications of chronic overdosage could include peripheral neuropathy and hepatic dysfunction.
Les complications d'un surdosage peuvent être une neuropathie périphérique et une atteinte de la fonction hépatique.
The mean haemodialysis clearance of stavudine is 120 ml/ min.
La clairance moyenne de la stavudine au cours de l'hémodialyse est de 120 ml/ min.
The contribution of this to the total elimination in an overdose situation is unknown.
La contribution de cette méthode d'épuration à l’ élimination totale lors d'un surdosage est inconnue.
It is not known whether stavudine is removed by peritoneal dialysis.
On ignore si la stavudine est éliminée par dialyse péritonéale.
Nucleoside reverse transcriptase inhibitor, ATC code:
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC:
Stavudine, a thymidine analogue, is an antiviral agent with in vitro activity against HIV in human cells.
La stavudine, un analogue de la thymidine, est un antiviral qui présente une activité in vitro contre le VIH dans les cellules humaines.
It is phosphorylated by cellular kinases to stavudine triphosphate which inhibits HIV reverse transcriptase by competing with the natural substrate, thymidine triphosphate.
Elle est phosphorylée par les kinases cellulaires en stavudine triphosphate qui inhibe la transcriptase réverse du VIH par compétition avec le substrat naturel, la thymidine triphosphate.
It also inhibits viral DNA synthesis by causing DNA chain termination due to a lack of the 3’ -hydroxyl group necessary for DNA elongation.
Elle inhibe également la synthèse de l’ ADN viral en induisant une terminaison de la chaîne d’ ADN par manque du groupement 3'-hydroxyl, nécessaire à l'élongation de l'ADN.
Cellular DNA polymerase γ is also sensitive to inhibition by stavudine triphosphate, while cellular polymerases α and β are inhibited at concentrations 4,000-fold and 40-fold higher, respectively, than that needed to inhibit HIV reverse transcriptase.
L'ADN polymérase γ cellulaire est également sensible à l'inhibition induite par la stavudine triphosphate, tandis que les polymérases α et β cellulaires sont inhibées à des concentrations respectivement 4.000 et 40 fois supérieures à la quantité nécessaire pour inhiber la transcriptase inverse du VIH.
Stavudine treatment can select for and/ or maintain mutations associated with zidovudine resistance.
Le traitement par stavudine peut sélectionner et/ ou maintenir des mutations associées à une résistance à la zidovudine.
Isolates containing these mutations remain sensitive to stavudine.
Des isolats contenant ces mutations restent sensibles à la stavudine.
The clinical relevance of these findings is unknown.
La signification clinique de ces découvertes est inconnue.
The activity of stavudine is affected by multi-drug resistance associated mutations such as Q151 M.
L'activité de la stavudine est affectée par des mutations induisant des résistances multiples telles que la mutation Q151 M.
A more than 10-fold reduced sensitivity to stavudine has been reported for some strains with reduced sensitivity to zidovudine and lamivudine.
Une diminution de la sensibilité à la stavudine de plus d'un facteur 10 a été rapportée pour certaines souches à sensibilité réduite à la zidovudine et la lamivudine.
No mutations associated with high degree resistance specifically to stavudine have been revealed in vivo.
Aucune mutation entraînant une résistance spécifique à la stavudine n 'a été identifiée in vivo.
Zerit has been studied in combination with other antiretroviral agents, e. g. didanosine, lamivudine, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz, and nelfinavir.
Zerit a été étudié en association avec d’ autres agents antirétroviraux, par exemple la didanosine, la lamivudine, le ritonavir, l’ indinavir, le saquinavir, l'éfavirenz et le nelfinavir.
Study AI455-099 was a 48-week, randomised, double-blind study with Zerit (40 mg twice daily), in combination with lamivudine (150 mg twice daily) plus efavirenz (600 mg once daily), in 391 treatment-naive patients, with a median CD4 cell count of 272 cells/ mm3 (range 61 to 1,215 cells/ mm3) and a median plasma HIV-1 RNA of 4.80 log10 copies/ ml (range 2.6 to 5.9 log 10 copies/ ml) at baseline.
L'étude AI455-099 est une étude sur 48 semaines, randomisée, en double aveugle menée chez 391 patients naïfs de tout traitement recevant Zerit (40 mg deux fois par jour), en association avec la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et l’ efavirenz (600 mg une fois par jour) A l’ inclusion, les patients avaient un taux médian de CD4 de 272 cellules/ mm3 (taux compris entre 61 et 1.215 cellules/ mm3) et un ARN VIH-1 plasmatique médian de 4,80 log10 copies/ ml (valeurs comprises entre 2,6 et 5,9 log10 copies/ ml).
Patients were primarily males (70%) and non-white (58%) with a median age of 33 years (range 18 to 68 years).
Les patients étaient principalement de sexe masculin (70%), non- caucasiens (58%) avec un âge médian de 33 ans (âge compris entre 18 et 68 ans).
Study AI455-096 was a 48-week, randomised, double-blind study with Zerit (40 mg twice daily), in combination with lamivudine (150 mg twice daily) plus efavirenz (600 mg once daily), in 76 treatment-naive patients, with a median CD4 cell count of 261 cells/ mm3 (range 63 to 962 cells/ mm3) and a median plasma HIV-1 RNA of 4.63 log10 copies/ ml (range 3.0 to 5.9 log10 copies/ ml) at baseline.
A l’ inclusion, les patients avaient un taux médian de CD4 de 261 cellules/ mm3 (taux compris entre 63 et 962 cellules/ mm3) et un ARN VIH-1 plasmatique médian de 4,63 log10 copies/ ml (valeurs comprises entre 3,0 et 5,9 log10 copies/ ml).
Patients were primarily males (76%) and white (66%) with a median age of 34 years (range 22 to 67 years).
Les patients étaient principalement de sexe masculin (76%), caucasiens (66%) avec un âge médian de 34 ans (âge compris entre 22 et 67 ans).
9 The results of AI455-099 and AI455-096 are presented in the table below:
10 Les résultats de AI455-099 et AI455-096 sont présentés dans le tableau ci-dessous:
Percent of Percent of
Pourcentage de Pourcentage de
HIV RNA
Variation
CD4 Mean
AI455-099 (48 semaines)
patients with HIV patients with HIV Mean Change RNA < 400 RNA < 50 from Baseline copies/ ml copies/ ml (log10 Treatment Treatment copies/ ml) response (%)a response (%)a
copies/ ml copies/ ml Réponse au Réponse au traitement (%)a traitement (%)a
change from Baseline (cells/ mm3)
par rapport aux rapport aux valeurs initiales valeurs initiales (cellules/ mm3) (log10 copies/ ml)
Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 391) AI455-096 (48 weeks) b
Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 391) AI455-096 (48 semaines) b
+182
-2,83 +182
Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 76) a
Zerit + lamivudine + efavirenz (n = 76) a
+195
-2,64 + 195
Percent of patients who have HIV RNA < 400 c/ ml or < 50 c/ ml and do not meet any criteria for treatment failure including the occurrence of a new AIDS-defining diagnosis. b These studies were designed to compare two formulations of Zerit.
Pourcentage de patients ayant un ARN VIH < 400 c/ ml ou < 50 c/ ml et qui ne présentent aucun des critères d’ échec au traitement incluant la survenue d’ un SIDA défini suivant les nouveaux critères diagnostiques. b Ces études avaient pour objectif de comparer les deux formulations de Zerit.
Only the data from the marketed formulation is presented.
Seules les données concernant la formulation commercialisée sont présentées.
In adolescents, children and infants, use of stavudine is supported by evidence from adequate and well-controlled studies in adults with additional pharmacokinetic and safety data in paediatric patients (see also sections 4.8 and 5.2).
L'utilisation de la stavudine chez l'adolescent, l'enfant et le nourrisson repose d'une part, sur des données d'études bien contrôlées réalisées chez l'adulte et d'autre part sur des données de pharmacocinétique et de tolérance additionnelles réalisées en pédiatrie (cf. chapitres 4.8 et chapitre 5.2).
Absorption: the absolute bioavailability is 86±18%.
Absorption: la biodisponibilité absolue est de 86±18%.
After multiple oral administration of 0.5-0.67 mg/ kg doses, a Cmax value of 810±175 ng/ ml was obtained.
Après administrations orales répétées de doses de 0,5-0,67 mg/ kg, la Cmax était de 810±175 ng/ ml.
Cmax and AUC increased proportionally with dose in the dose ranges, intravenous 0.0625-0.75 mg/ kg, and oral 0.033-4.0 mg/ kg.
Les Cmax et AUC augmentaient de façon proportionnelle pour des doses variant de 0,0625 à 0,75 mg/ kg pour la voie intraveineuse et pour des doses variant de 0,033 à 4,0 mg/ kg pour la voie orale.
In eight patients receiving 40 mg twice daily in the fasted state, steady-state AUC0-12h was 1284±227 ng⋅ h/ ml (18%) (mean ± SD [% CV]), Cmax was 536±146 ng/ ml (27%), and Cmin was 9±8 ng/ ml (89%).
Chez huit patients recevant 40 mg deux fois par jour à jeun, l'AUC0-12h à l'état équilibre était de1284±227 ng. h/ ml (18%) (moyenne±écart-type [%coefficient de variation]), la Cmax était de 536±146 ng/ ml (27%), et la Cmin était de 9±8 ng/ ml (89%).
A study in asymptomatic patients demonstrated that systemic exposure is similar while Cmax is lower and Tmax is prolonged when stavudine is administered with a standardised, high-fat meal compared with fasting conditions.
Une étude chez des patients asymptomatiques a montré que l'exposition systémique est analogue, bien que la Cmax soit plus faible et la Tmax plus prolongée, lorsque la stavudine est administrée au cours d'un repas standardisé à forte teneur en graisses par rapport à l'administration à jeun.
The clinical significance of this is unknown.
La signification clinique de cette observation est inconnu.
Distribution: the apparent volume of distribution at steady state is 46±21 l.
Distribution: le volume de distribution apparent est de 46±21 l à l'état d'équilibre.
It was not possible to detect stavudine in cerebrospinal fluid until at least 2 hours after oral administration.
Il n’ a pas été possible de détecter dans le liquide céphalo-rachidien des concentrations de stavudine dans les deux heures qui suivaient l'administration orale.
Four hours after administration, the CSF/ plasma ratio was 0.39±0.06.
Quatre heures après l'administration, le ratio liquide céphalo-rachidien/ plasma était de 0,39±0,06.
No significant accumulation of stavudine is observed with repeated administration every 6, 8, or 12 hours.
Aucune accumulation significative de stavudine n'est observée lors d'une administration répétée toutes les 6, 8 ou 12 heures.
Binding of stavudine to serum proteins was negligible over the concentration range of 0.01 to 11.4 µg/ ml.
La liaison de la stavudine aux protéines sériques était négligeable pour des concentrations comprises entre 0,01 et 11,4 μ g/ ml.
Stavudine distributes equally between red blood cells and plasma.
La stavudine se distribue de façon égale entre les cellules sanguines et le plasma.
Metabolism: the metabolism of stavudine has not been elucidated in humans.
Métabolisme: le métabolisme de la stavudine n'a pas été expliqué chez l'homme.
Studies in monkeys indicate that approximately 50% is excreted unchanged in the urine, most of the remainder is hydrolysed to thymine and sugar.
Les études chez les singes indiquent que 50% environ est excrété sous forme inchangée dans les urines, la majorité de la quantité restante est hydrolysée en thymine et sucre.
Elimination: the terminal elimination half-life is 1.3±0.2 hours after a single dose, and 1.4±0.2 hours after multiple doses, and is independent of dose.
In vitro,
In vitro, stavudine triphosphate has an intracellular half-life of 3.5 hours in CEM T-cells (a human T-lymphoblastoid cell line) and peripheral blood mononuclear cells, supporting twice daily dosing.
11 la stavudine triphosphate possède une demi-vie de 3,5 heures dans les cellules CEM T (cellules de la lignée lymphoblastique T humaine) et dans les cellules mononucléaires, ces résultats supportent donc un schéma d'administration bi-quotidien.
Total clearance of stavudine is 594±164 ml/ min, and renal clearance is 237±98 ml/ min, indicating active tubular secretion in addition to glomerular filtration.
La clairance totale de la stavudine est de 594±164 ml/ min, et la clairance rénale de 237±98 ml/ min, témoignant d'une sécrétion tubulaire active en complément d’ une filtration glomérulaire.
After intravenous administration, 42±7% of dose is excreted unchanged in the urine.
Après administration IV, 42±7% de la dose est excrétée de façon inchangée dans les urines.
The corresponding values after oral single and multiple dose administration are 34±5% and 40±12%, respectively.
Les valeurs correspondantes après administration de doses uniques et multiples par voie orale sont de 34±5% et 40±12%.
The remaining 60% of the drug is presumably eliminated by endogenous pathways.
Les 60% restants du produit sont vraisemblablement éliminés par des voies métaboliques endogènes.
The half-life of stavudine is approximately 2 hours.
La demi-vie de la stavudine est approximativement de 2 heures.
Intra- and interindividual variation in
La pharmacocinétique de la stavudine était indépendante du temps dans la mesure où le ratio entre la AUC(ss) à l'état d'équilibre et la AUC(0-t) après la première dose était approximativement de 1.
10 pharmacokinetic characteristics of stavudine is low, approximately 15% and 25%, respectively, after oral administration.
Les variations intra- et interindividuelles dans la cinétique de la stavudine sont faibles, généralement et approximativement de 15 et 25%, respectivement, après administration orale.
Adolescents, children and infants: total exposure to stavudine was comparable between adolescents, children and infants ≥ 14 days receiving the 2 mg/ kg/ day dose and adults receiving 1 mg/ kg/ day.
Adolescents, enfants et nourrissons: l'exposition totale à la stavudine est comparable chez les adolescents, les enfants et les nourrissons ≥ 14 jours recevant une dose de 2 mg/ kg/ jour et chez les adultes recevant une dose de 1 mg/ kg/ jour.
Apparent oral clearance was approximately 14 ml/ min/ kg for infants ages 5 weeks to 15 years, 12 ml/ min/ kg for infants ages 14 to 28 days, and 5 ml/ min/ kg for infants on the day of birth.
La clairance orale apparente est approximativement de 14 ml/ min/ kg pour les patients âgés de 5 semaines à 15 ans, de 12 ml/ min/ kg pour les nourrissons âgés de 14 à 28 jours et de 5 ml/ min/ kg pour les nourrissons le jour de leur naissance.
Two to three hours post-dose, CSF/ plasma ratios of stavudine ranged from 16% to 125% (mean of 59%±35%).
Deux à 3 heures après l'administration du produit, le rapport entre les concentrations de stavudine dans le LCR par rapport aux concentrations plasmatiques était compris entre 16% et 125% (moyenne de 59±35%).
Renal impairment: the clearance of stavudine decreases as creatinine clearance decreases; therefore, it is recommended that the dosage of Zerit be adjusted in patients with reduced renal function (see section 4.2).
Insuffisance rénale: l’ abaissement de la clairance de la stavudine est corrélée à l’ abaissement de la clairance de la créatinine; c'est pourquoi il est recommandé de modifier la posologie de Zerit chez les patients présentant une insuffisance rénale (cf. chapitre 4.2).
Hepatic impairment: stavudine pharmacokinetics in patients with hepatic impairment were similar to those in patients with normal hepatic function.
Insuffisance hépatique: la pharmacocinétique de la stavudine était analogue chez les sujets présentant ou non une insuffisance hépatique.
Animal data showed embryo-foetal toxicity at very high exposure levels.
Les études chez l'animal ont montré une toxicité embryo-foetale pour des niveaux d'exposition très élevés.
An ex vivo study using a term human placenta model demonstrated that stavudine reaches the foetal circulation by simple diffusion.
Une étude ex vivo, utilisant un modèle de placenta d'origine humaine à terme, a montré que la stavudine passe dans la circulation foetale par simple diffusion.
A rat study also showed placental transfer of stavudine, with the foetal tissue concentration approximately 50% of the maternal plasma concentration.
Une étude chez le rat a également montré le passage de la stavudine à travers la barrière placentaire, les concentrations dans les tissus foetaux atteignant approximativement 50% des concentrations plasmatiques maternelles.
Stavudine was genotoxic in in vitro tests in human lymphocytes possessing triphosphorylating activity (in which no no-effect level was established), in mouse fibroblasts, and in an in vivo test for chromosomal aberrations.
La stavudine était génotoxique dans les tests in vitro sur lymphocytes d'origine humaine possédant une activité triphosphorylante (aucun niveau de non-effet n'a été établi), ou dans des fibroblastes de souris, et dans un test in vivo d'aberrations chromosomiques.
Similar effects have been observed with other nucleoside analogues.
Des effets similaires ont été observés avec d'autres analogues nucléosidiques.
Stavudine was carcinogenic in mice (liver tumours) and rats (liver tumours: cholangiocellular, hepatocellular, mixed hepatocholangiocellular, and/ or vascular; and urinary bladder carcinomas) at very high exposure levels.
La stavudine était carcinogène chez la souris (tumeurs hépatiques) et chez le rat (tumeurs hépatiques: cholangiocellulaires, hépatocellulaires et hépatocholangiocellulaires mixtes et/ ou vasculaires; carcinomes de la vessie) à des expositions très élevées au produit.
No carcinogenicity was noted at doses of 400 mg/ kg/ day in mice and 600 mg/ kg/ day in rats, corresponding to exposures ~ 39 and 168 times the expected human exposure, respectively, suggesting an insignificant carcinogenic potential of stavudine in clinical therapy.
Aucune carcinogénicité n'a été mise en évidence à des doses de 400 mg/ kg/ jour chez la souris et de 600 mg/ kg/ jour chez le rat, correspondant respectivement à des expositions de l'ordre de 39 et de 168 fois celle attendue chez l'homme, ce qui suppose un potentiel carcinogène de la stavudine insignifiant au cours du traitement clinique.
Lactose Magnesium stearate Microcrystalline cellulose Sodium starch glycolate
12 Stéarate de magnésium Cellulose microcristalline Glycolate d'amidon sodique
Gelatin Iron oxide colorant (E172) Silicon dioxide Sodium laurilsulphate Titanium dioxide (E171)
Gélatine Colorants à base d'oxyde de fer (E172) Dioxyde de silicone Laurylsulfate de sodium Dioxyde de titane (E171)
Shellac Propylene Glycol Purified Water
Les enveloppes des gélules sont marquées à l’ aide d’ une encre noire comestible contenant:
11 Potassium Hydroxide Iron Oxide (E172)
Shellac Propylène glycol Eau purifiée Hydroxide de potassium Oxyde de fer (E172)
Do not store above 30°C.
Conservation à une température inférieure à 30°C.
Store in the original package.
Conservation dans l’ emballage extérieur d’ origine.
High-density polyethylene (HDPE) bottles with child resistant screw cap (60 hard capsules per bottle), or
Flacon en polyéthylène de haute densité avec bouchon de protection pour les enfants (60 gélules par flacon), ou
aclar/ aluminum blisters with 14 hard capsules per card and 4 cards (56 hard capsules) per carton.
blister ACLAR/ aluminium de 14 gélules, 4 blisters (56 gélules) par boîte.
08 May 1996 Date of last renewal:
8 mai 1996 Date du dernier renouvellement:
08 June 2006
8 juin 2006
Zerit 20 mg hard capsule
Zerit 20 mg gélules
Each hard capsule contains 20 mg of stavudine.
Chaque gélule contient 20 mg de stavudine.
The hard capsule is brown, opaque and imprinted with “ BMS” over a BMS code “ 1965” on one side and “ 20” on the other side.
La gélule est brune opaque et gravée “ BMS” sur un code BMS “ 1965” d’ un côté et “ 20” de l’ autre côté.
13 inappropriate, dose reduction of stavudine may be considered, while the symptoms of peripheral neuropathy are under close monitoring and satisfactory virological suppression is maintained.
Dans les rares cas où cela n'est pas possible, une réduction de la dose de stavudine peut être envisagée tout en surveillant attentivement les symptômes de neuropathie et en s'assurant qu'une suppression virologique satisfaisante est maintenue.
Patients co-infected with hepatitis C and treated with alpha interferon and ribavirin may constitute a special risk.
16 patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par interféron alpha et ribavirine sont particulièrement exposés.
Infants under the age of 3 months: safety data is available from clinical trials up to 6 weeks of treatment in 179 newborns and infants < 3 months of age (see section 4.8).
17 Nourrissons de moins de 3 mois: les données de tolérance sont issues d'essais cliniques chez 179 nouveaux nés et nourrissons de moins de 3 mois traités pendant plus de 6 semaines (cf. chapitre 4.8).
Lactose intolerance: the hard capsule contains lactose (180 mg).
Intolérance au lactose: la gélule contient du lactose (180 mg).
Stavudine does not inhibit the major cytochrome P450 isoforms CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4; therefore, it is unlikely that clinically significant drug interactions will occur with drugs metabolised through these pathways.
18 La stavudine n'inhibe pas les principaux isoformes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, et CYP3A4 du cytochrome P450; par conséquent, il est improbable que des interactions médicamenteuses cliniquement significatives apparaissent avec les médicaments métabolisés par ces voies.
16 the same medications as given to the mother, was given to the new-born infant within 36 hours of delivery and continued for 6 weeks.
Un traitement antirétroviral, prophylactique, identique à la mère, a été donné au nouveau né dans les 36 heures après l'accouchement et poursuivi pendant 6 semaines.
Based on the pharmacodynamic properties of stavudine it is unlikely that Zerit affects the ability to drive or operate machinery.
19 Compte tenu des propriétés pharmacocinétiques de la stavudine, il est très peu probable que Zerit affecte l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
17 Immune reactivation syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’ instauration du traitement par une association d’ antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf 4.4).
Undesirable effects (moderate to severe) were reported from 467 patients treated with Zerit in combination with lamivudine and efavirenz in two randomised clinical trials and an ongoing long-term follow-up study (total follow-up: median 56 weeks ranging up to 119 weeks).
20 Les effets indésirables (modérés à sévère) ont été rapportés chez 467 patients traités avec Zerit en association avec la lamivudine et l'éfavirenz dans deux essais cliniques et l'étude de prolongation long terme qui est en cours (suivi médian de 56 semaines, au maximum de 119 semaines).
18 *Lipoatrophy was observed in a long-term follow-up study of stavudine in combination with lamivudine and efavirenz (total follow-up: median 148 weeks ranging up to 207 weeks).
* La lipoatrophie a été observée dans une étude de suivie à long terme de la stavudine en association avec la lamivudine et l'efavirenz (Durée du suivi médiane de 148 semaines, durée de suivi maximale 207 semaines).
20 The results of AI455-099 and AI455-096 are presented in the table below:
23 Les résultats de AI455-099 et AI455-096 sont présentés dans le tableau ci-dessous:
In vitro, stavudine triphosphate has an intracellular half-life of 3.5 hours in CEM T-cells (a human T-lymphoblastoid cell line) and peripheral blood mononuclear cells, supporting twice daily dosing.
24 la stavudine triphosphate possède une demi-vie de 3,5 heures dans les cellules CEM T (cellules de la lignée lymphoblastique T humaine) et dans les cellules mononucléaires, ces résultats supportent donc un schéma d'administration bi-quotidien.