qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The magnitude of changes in lipid levels may be influenced by factors such as duration of therapy and other components of the antiretroviral regimen.
L’ amplitude des changements des valeurs lipidiques peut être influencée par des facteurs tels que la durée de traitement et d’ autres composants du traitement antirétroviral.
Cannabinoid test interaction: efavirenz does not bind to cannabinoid receptors.
Interaction avec les tests pour les cannabinoïdes: l'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes.
False positive urine cannabinoid test results have been reported in uninfected volunteers who received efavirenz.
Lors de tests urinaires, des faux positifs ont été rapportés chez des volontaires non infectés ayant reçu de l'éfavirenz.
False positive test results have only been observed with the CEDIA DAU Multi-Level THC assay, which is used for screening, and have not been observed with other cannabinoid assays tested including tests used for confirmation of positive results.
Il y a eu des faux positifs uniquement avec la méthode THC Multi- Concentrations de CEDIA DAU qui est utilisée pour le screening, et non pas avec les autres tests pour les cannabinoïdes, y compris les tests utilisés pour confirmation de résultats positifs.
Postmarketing experience with efavirenz has shown the following additional adverse reactions to occur in association with efavirenz-containing antiretroviral treatment regimens: cerebellar coordination and balance disturbances, delusion, hepatic failure, neurosis, photoallergic dermatitis, psychosis and completed suicide.
L'expérience post-marketing a révélé la survenue des effets indésirables supplémentaires suivants lors de l'utilisation d'associations antirétrovirales contenant de l'éfavirenz: troubles de la coordination et de l'équilibre d’ origine cérébelleuse, délire, insuffisance hépatique, névrose, dermatites photo allergiques, psychose, suicide.
19 Paediatric patients: undesirable effects in children were generally similar to those of adult patients.
Population pédiatrique: chez les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des adultes.
Rash was reported more frequently in children (in a clinical study including 57 children who received efavirenz during a 48-week period, rash was reported in 46%) and was more often of higher grade than in adults (severe rash was reported in 5.3% of children).
Des éruptions cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants (dans une étude clinique incluant 57 enfants qui recevaient de l’ éfavirenz pendant une période de 48 semaines, une éruption cutanée a été rapportée chez 46% d'entre eux) et étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une éruption cutanée sévère a été rapportée chez 5,3% des enfants).
Prophylaxis with appropriate antihistamines prior to initiating therapy with efavirenz in children may be considered.
Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant le début du traitement par éfavirenz.
Although nervous system symptoms are difficult for young children to report, they appear to be less frequent in children and were generally mild.
Bien que les troubles affectant le système nerveux sont difficiles à rapporter chez les jeunes enfants, ils semblent être moins fréquents chez l'enfant et généralement modérés.
In the study of 57 children, 3.5% of patients experienced nervous system symptoms of moderate intensity, predominantly dizziness.
Dans une étude clinique menée sur 57 enfants, des symptômes d'intensité modérée affectant le système nerveux sont apparus chez 3,5% d'entre eux: il s'agissait de sensations vertigineuses principalement.
No child had severe symptoms or had to discontinue because of nervous system symptoms.
Aucun enfant n'a présenté de symptôme sévères ni d'interruption de traitement en raison de symptômes neurologiques.
Some patients accidentally taking 600 mg twice daily have reported increased nervous system symptoms.
Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg de STOCRIN, deux fois par jour, ont signalé une intensification des symptômes affectant le système nerveux.
One patient experienced involuntary muscle contractions.
Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.
Treatment of overdose with efavirenz should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and observation of the patient ’ s clinical status.
Le traitement d’ un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre des mesures d’ assistance générale avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient.
Administration of activated charcoal may be used to aid removal of unabsorbed efavirenz.
L'administration de charbon activé est susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d’ éfavirenz non absorbée.
There is no specific antidote for overdose with efavirenz.
L'éfavirenz n’ a pas d’ antidote spécifique.
Since efavirenz is highly protein bound, dialysis is unlikely to remove significant quantities of it from blood.
L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’ une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse.
ATC code:
22 Code ATC:
Mechanism of action: efavirenz is a NNRTI of HIV-1.
Mécanisme d’ action: l'éfavirenz est un INNTI du VIH-1.
Efavirenz is a non-competitive inhibitor of HIV-1 reverse transcriptase (RT) and does not significantly inhibit HIV-2 RT or cellular DNA polymerases (α, β, γ or δ).
L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1 et n’ inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases α, β, γ ou δ cellulaires.
Antiviral activity: the free concentration of efavirenz required for 90 to 95% inhibition of wild type or zidovudine-resistant laboratory and clinical isolates in vitro ranged from 0.46 to 6.8 nM in lymphoblastoid cell lines, peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and macrophage/ monocyte cultures.
Activité antivirale: la concentration d’ éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95% des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre 0,46 et 6,8 nM sur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et les cellules de la lignée macrophages/ monocytes.
Resistance: the potency of efavirenz in cell culture against viral variants with amino acid substitutions at positions 48, 108, 179, 181 or 236 in RT or variants with amino acid substitutions in the protease was similar to that observed against wild type viral strains.
Résistance: dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions d’ acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions d’ acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée sur des souches de type sauvage.
The single substitutions which led to the highest resistance to efavirenz in cell culture correspond to a leucine-to-isoleucine change at position 100 (L100I, 17 to 22-fold resistance) and a lysine-to-asparagine at position 103 (K103N, 18 to 33-fold resistance).
Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à 33 fois supérieure).
Greater than 100-fold loss of susceptibility was observed against HIV variants expressing K103N in addition to other amino acid substitutions in RT.
Une perte de sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant d’ autres substitutions d’ acides aminées dans la transcriptase inverse.
K103N was the most frequently observed RT substitution in viral isolates from patients who experienced a significant rebound in viral load during clinical studies of efavirenz in combination with indinavir or zidovudine + lamivudine.
Au cours d’ essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N.
This mutation was observed in 90% of patients receiving efavirenz with virological failure.
Cette mutation a été observée chez 90% des patients recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique.
Substitutions at RT positions 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 or 225 were also observed, but at lower frequencies, and often only in combination with K103N.
Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaient souvent qu’ en association avec la mutation K103N.
The pattern of amino acid substitutions in RT associated with resistance to efavirenz was independent of the other antiviral medications used in combination with efavirenz.
Le schéma de résistance à l'éfavirenz dû à des substitutions d’ acides aminées dans la transcriptase inverse est indépendant des autres traitements antiviraux associés à l'éfavirenz.
Cross resistance: cross resistance profiles for efavirenz, nevirapine and delavirdine in cell culture demonstrated that the K103N substitution confers loss of susceptibility to all three NNRTIs.
Résistance croisée: dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI.
Two of three delavirdine-resistant clinical isolates examined were cross-resistant to efavirenz and contained
Deux des trois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaient la mutation K103N.
A third isolate which carried a substitution at position 236 of RT was not cross-resistant to efavirenz.
Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse, n’ a pas présenté de résistance croisée avec l'éfavirenz.
Viral isolates recovered from PBMCs of patients enrolled in efavirenz clinical studies who showed evidence of treatment failure (viral load rebound) were assessed for susceptibility to NNRTIs.
La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée.
Thirteen isolates previously characterised as efavirenz-resistant were also resistant to nevirapine and delavirdine.
Treize isolats qui s’ étaient antérieurement révélés résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la névirapine et la délavirdine.
Five of these NNRTI-resistant isolates were found to have K103N or a valine-to-isoleucine substitution at position 108 (V108I) in RT.
Cinq de ces isolats résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse.
Three of the efavirenz treatment failure isolates tested remained sensitive to efavirenz in cell culture and were also sensitive to nevirapine and delavirdine.
En échec du traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.
The potential for cross resistance between efavirenz and PIs is low because of the different enzyme targets involved.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes.
The potential for cross-resistance between efavirenz and NRTIs is low because of the different binding sites on the target and mechanism of action.
De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTI est faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents mécanismes d’ action.
Pharmacodynamic effects:
Effets pharmacodynamiques
Efavirenz has not been studied in controlled studies in patients with advanced HIV disease, namely with CD4 counts < 50 cells/ mm3, or in PI or NNRTI experienced patients.
On possède une expérience
Clinical experience in controlled studies with combinations including didanosine or zalcitabine is limited.
23 clinique limitée des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d’ essais contrôlés.
Two controlled studies (006 and ACTG 364) of approximately one year duration with efavirenz in combination with NRTIs and/ or PIs, have demonstrated reduction of viral load below the limit of quantification of the assay and increased CD4 lymphocytes in antiretroviral therapy-naïve and NRTI-experienced HIV-infected patients.
Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d’ un an environ où l'éfavirenz était associé à des INTI et/ ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH, une réduction de la charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4, tant chez les patients n’ ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI.
Study 020 showed similar activity in NRTI-experienced patients over 24 weeks.
L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chez les patients antérieurement traités par des INTI.
In these studies the dose of efavirenz was 600 mg once daily; the dose of indinavir was 1,000 mg every 8 hours when used with efavirenz and 800 mg every 8 hours when used without efavirenz.
La dose d’ indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en l'absence d’ un traitement associé par l'éfavirenz.
The dose of nelfinavir was 750 mg given three times a day.
La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour.
The standard doses of NRTIs given every 12 hours were used in each of these studies.
Dans chacune des études suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.
Study 006, a randomized, open-label trial, compared efavirenz + zidovudine + lamivudine or efavirenz + indinavir with indinavir + zidovudine + lamivudine in 1,266 patients who were required to be efavirenz-, lamivudine-, NNRTI-, and PI-naive at study entry.
L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine + lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'asssociation indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients n'ayant jamais été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases.
The mean baseline CD4 cell count was 341 cells/ mm3 and the mean baseline HIV-RNA level was 60,250 copies/ ml.
A la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/ mm3 et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de 60.250 copies/ ml.
Efficacy results for study 006 on a subset of 614 patients who had been enrolled for at least 48 weeks are found in Table 3.
Les résultats d’ efficacité de l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis au moins 48 semaines, sont présentés dans le Tableau 3.
In the analysis of responder rates (the non-completer equals failure analysis [NC = F]), patients who terminated the study early for any reason, or who had a missing HIV-RNA measurement that was either preceded or followed by a measurement above the limit of assay quantification were considered to have HIV-RNA above 50 or above 400 copies/ ml at the missing time points.
Dans l'analyse des taux de réponse (Non Completer = Failure [NC = F]): les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au moment de l'analyse sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle a été précédée ou suivie d’ une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés comme ayant un taux d’ ARN-VIH supérieure à 50 ou à 400 copies/ ml pour ce qui concerne les données manquantes.
Efficacy results for study 006
Résultats d’ efficacité de l'étude 006
Responder rates (NC = Fa) Plasma HIV-RNA
Taux de réponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique
Mean change from baseline-CD4 cell count
Médiane des variations par rapport à la valeur de base des CD4 cellules/ mm3
400 copies/ ml (95% C. I. b)
copies/ ml < 50 copies/ ml
< 50 copies/ ml (95% C. I. b)
(95% I. C. b) (95% I. C. b)
cells/ mm3 (S. E. M. c)
(E. S. M. c)
Treatme
Traiteme
nt n
ntsd
48 weeks
semaines 48
Regimend EFV +
+ ZDV +
(11.8) 177
177 (11,3)
change from
IDV + ZDV + 3TC a
S. E. M., standard error of the mean. d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec. b I. C., intervalle de confiance. c E. S. M., erreur standard de la médiane. d EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
Long-term results at 168 weeks of study 006 (160 patients completed study on treatment with EFV +IDV, 196 patients with EFV + ZDV + 3TC and 127 patients with IDV + ZDV + 3TC, respectively), suggest durability of response in terms of proportions of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml, HIV RNA < 50 copies/ ml and in terms of mean change from baseline CD4 cell count.
Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV, 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement terminé l'étude) suggèrent la durabilité de la réponse en terme de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 400 copies/ ml, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 50 copies/ ml et en terme d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de CD4.
Efficacy results for studies ACTG 364 and 020 are found in Table 4.
Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le Tableau 4.
Study ACTG 364 enrolled 196 patients who had been treated with NRTIs but not with PIs or NNRTIs.
L'étude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
Study 020 enrolled 327 patients who had been treated with NRTIs but not with PIs or NNRTIs.
L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Physicians were allowed to change their patient ’ s NRTI regimen upon entry into the study.
Les médecins étaient autorisés à changer les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude.
Responder rates were highest in patients who switched NRTIs.
Les taux de réponses ont été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ont été modifiés.
Efficacy results for studies ACTG 364 and 020
Résultats d’ efficacité des études ACTG 364 et 020
Responder rates (NC = Fa)
Taux de réponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique
Mean change from
Médiane des variations par rapport à la valeur de base des CD4
Plasma HIV-RNA
(95% I. C. c) (95% I. C. c)
baseline-CD4 cell count
(E. S. M. d)
Study Number/ Treatment Regimensb
Numéro de l'étude/ Traitementsb
cells/ mm3 (S. E. M. d)
cellules/ 3 mm
Study ACTG 364 48 weeks
Etude ACTG 364 48 semaines
< 50 copies/ ml
copies/ ml < 50 copies/ ml
Study 020 24 weeks
Etude 020 24 semaines
< 400 copies/ ml
< 400 copies/ ml
< 50 copies/ ml
< 50 copies/ ml
EFV + IDV + NRTIs IDV + NRTIs a
EFV + IDV + INTIs IDV + INTIs a
NC = F, noncompleter = failure. b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NFV, nelfinavir. c C. I., confidence interval for proportion of patients in response. d S. E. M., standard error of the mean. ---, not performed.
NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec. b EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; NFV, nelfinavir. c I. C., Intervalle de Confiance. d E. S. M., Erreur standard de la médiane. ---, non effectué
ACTG 382 is an ongoing uncontrolled study of 57 NRTI-experienced paediatric patients (3 - 16 years) which characterises the pharmacokinetics, antiviral activity and safety of efavirenz in combination with nelfinavir (20 - 30 mg/ kg given three times a day) and one or more NRTIs.
Elle permet d’ étudier la pharmacocinétique, l'activité antivirale et l'innocuité de l'éfavirenz associé au nelfinavir (20 - 30 mg/ kg, trois fois par jour) et à un ou plusieurs INTI.
The starting dose of efavirenz was the equivalent of a 600 mg dose (adjusted from calculated body size based on weight).
La posologie initiale de l'éfavirenz est équivalente à une dose de 600 mg (ajustée en fonction de la surface corporelle calculée sur le poids).
The response rate, based on the NC = F analysis of the percentage of patients with plasma HIV-RNA < 400 copies/ ml at 48 weeks was 60% (95%, C. I.
Le taux de réponse, qui se fonde sur l'analyse NC = F du pourcentage des patients dont l'ARN-VIH plasmatique est < 400 copies/ ml, après 48 semaines, est de 60% (I. C.
47, 72), and 53% (C. I.
95%; 47 à 72) et de 53% (I. C.
40, 66) based on percentage of patients with plasma HIV-RNA < 50 copies/ ml.
40 à 66) sur le pourcentage de patients dont l'ARN-VIH plasmatique est < 50 copies/ ml.
The mean CD4 cell counts were increased by 63 ± 34.5 cells/ mm3 from baseline.
La moyenne des taux de lymphocytes CD4 a augmenté de 63 ± 34,5 cellules/ mm3 par rapport aux valeurs de base.
The durability of the response was similar to that seen in adult patients.
La durée de réponse était similaire à celle observée chez les adultes.
Absorption: peak efavirenz plasma concentrations of 1.6 - 9.1 μ M were attained by 5 hours following single oral doses of 100 mg to 1,600 mg administered to uninfected volunteers.
Absorption: cinq heures après l'ingestion d’ une dose orale unique comprise entre 100 et 1.600 mg d’ éfavirenz, les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et 9,1 µM.
Dose related increases in Cmax and AUC were seen for doses up to 1,600 mg; the increases were less than proportional suggesting diminished absorption at higher doses.
L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la Cmax et de l'aire sous la courbe pour les doses allant jusqu’ à 1.600 mg.
Time to peak plasma concentrations (3 - 5 hours) did not change following multiple dosing and steady-state plasma concentrations were reached in 6 - 7 days.
Le délai nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé après des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent l'état d’ équilibre au bout de 6 à 7 jours.
In HIV infected patients at steady state, mean Cmax, mean Cmin, and mean AUC were linear with 200 mg, 400 mg, and 600 mg daily doses.
Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d’ équilibre de la Cmax, de la Cmin et de l'aire sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg.
In 35 patients receiving efavirenz 600 mg once daily, steady state Cmax was 12.9 ± 3.7 μ M (29%) [mean ± S. D.
25 de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [moyenne ± écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin à l'état d’ équilibre était de 5,6 ± 3,2 µM (57%).
(% C. V.)], steady state Cmin was 5.6 ± 3.2 μ M (57%), and AUC was 184 ± 73 μ M·h (40%).
Quant à l'aire sous la courbe, elle atteint 184 ± 73 μ M·h (40%).
Effect of food: the bioavailability of a single 600 mg dose of efavirenz hard capsules in uninfected volunteers was increased 22% and 17%, respectively, when given with a meal of high fat or normal composition, relative to the bioavailability of a 600 mg dose given under fasted conditions (see section 4.4).
Effet de la nourriture: la biodisponibilité d’ une dose unique de 600 mg d’ éfavirenz en gélules chez les volontaires non infectés a augmenté de 22% et 17%, respectivement, après un repas riche en graisses ou un repas normal, par rapport à la biodisponibilité d’ une dose de 600 mg administrée à jeun (voir rubrique 4.4).
Distribution: efavirenz is highly bound (approximately 99.5 - 99.75%) to human plasma proteins, predominantly albumin.
Distribution: l'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75% environ), et surtout à l'albumine.
In HIV-1 infected patients (n = 9) who received efavirenz 200 to 600 mg once daily for at least one month, cerebrospinal fluid concentrations ranged from 0.26 to 1.19% (mean 0.69%) of the corresponding plasma concentration.
Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg d’ éfavirenz par jour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont comprises entre 0,26 et 1,19% (moyenne de 0,69%) de la concentration plasmatique correspondante.
This proportion is approximately 3-fold higher than the non-protein-bound (free) fraction of efavirenz in plasma.
Cette proportion est environ trois fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non liée aux protéines de l'éfavirenz.
Biotransformation: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes have demonstrated that efavirenz is principally metabolised by the cytochrome P450 system to hydroxylated metabolites with subsequent glucuronidation of these hydroxylated metabolites.
Biotransformation: des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites.
These metabolites are essentially inactive against HIV-1.
Ces métabolites sont inactifs contre le VIH-1.
The in vitro studies suggest that CYP3A4 and CYP2B6 are the major isozymes responsible for efavirenz metabolism and that it inhibited P450 isozymes 2C9, 2C19, and 3A4.
Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450.
In in vitro studies efavirenz did not inhibit CYP2E1 and inhibited CYP2D6 and CYP1A2 only at concentrations well above those achieved clinically.
Dans des études in vitro, l'éfavirenz n’ a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.
Efavirenz plasma exposure may be increased in patients with the homozygous G516T genetic variant of the CYP2B6 isoenzyme.
La concentration plasmatique d’ éfavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T, variante génétique de l’ isoenzyme CYP2B6.
The clinical implications of such an association are unknown; however, the potential for an increased frequency and severity of efavirenz-associated adverse events cannot be excluded.
Les conséquences cliniques d’ une telle association ne sont pas connues; cependant, la probabilité d’ une fréquence et sévérité accrue des effets indésirables liés à l’ éfavirenz ne peut être exclue.
Efavirenz has been shown to induce P450 enzymes, resulting in the induction of its own metabolism.
Il a été montré que l'éfavirenz induit les enzymes du cytochrome P450, ce qui signifie qu’ il induit son propre métabolisme.
In uninfected volunteers, multiple doses of 200 - 400 mg per day for 10 days resulted in a lower than predicted extent of accumulation (22 - 42% lower) and a shorter terminal half-life compared with single dose administration (see below).
Chez les volontaires non infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s’ est traduite par une accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à 42% inférieure) et des demi-vies d’ élimination plus courtes comparé à l’ administration d’ une dose unique (voir ci-dessous).
Elimination: efavirenz has a relatively long terminal half-life of at least 52 hours after single doses and 40 – 55 hours after multiple doses.
Elimination: après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vie d’ élimination relativement longue, d’ au moins 52 heures, tandis que la demi-vie d’ élimination est comprise entre 40 et 55 heures après administration réitérée.
Approximately 14 - 34% of a radiolabelled dose of efavirenz was recovered in the urine and less than 1% of the dose was excreted in urine as unchanged efavirenz.
Environ 14 à 34% d’ une dose d’ éfavirenz radiomarquée sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dose d’ éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.
In the single patient studied with severe hepatic impairment (Child Pugh Grade C), half life was doubled indicating a potential for a much greater degree of accumulation.
Chez le seul patient étudié qui présentait une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Stade C), la demi-vie était deux fois plus importante, ce qui suggère la possibilité d’ une accumulation bien supérieure.
Paediatric pharmacokinetics: in 49 paediatric patients receiving the equivalent of a 600 mg dose of efavirenz (dose adjusted from calculated body size based on weight), steady state Cmax was 14.1 μ M, steady state Cmin was 5.6 μ M, and AUC was 216 μ M·h.
Pharmacocinétique en pédiatrie: chez 49 enfants ayant reçu l'équivalent d’ une dose de 600 mg d’ éfavirenz (calculée en fonction de la surface corporelle), la valeur moyenne de la Cmax à l'état d’ équilibre est de 14,1 µM, la valeur moyenne de la Cmin à l'état d’ équilibre est de 5,6 µM et l'aire sous la courbe est de 216 µM·h.
The pharmacokinetics of efavirenz in paediatric patients were similar to adults.
Chez les enfants, la pharmacocinétique de l'éfavirenz est similaire à celle des adultes.
23 Gender, race, elderly:
Sexe, population et âge:
Although limited data suggest that females as well as Asian and Pacific Island patients may have higher exposure to efavirenz, they do not appear to be less tolerant of efavirenz.
Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients d’ origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptibles d’ avoir des taux d’ éfavirenz supérieurs, ces derniers ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz.
Pharmacokinetic studies have not been performed in the elderly.
Les personnes âgées n’ ont pas fait l'objet d’ études pharmacocinétiques.
Efavirenz was not mutagenic or clastogenic in conventional genotoxicity assays.
L’ éfavirenz ne s’ est pas avéré mutagène, ni clastogène dans les études conventionnelles de génotoxicité.
Efavirenz induced foetal resorptions in rats.
Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœ tales.
Malformations were observed in 3 of 20 foetuses/ newborns from efavirenz-treated cynomolgus monkeys given doses resulting in plasma efavirenz concentrations similar to those seen in humans.
Des malformations ont été observées chez 3 des 20 foetus/ nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme.
Anencephaly and unilateral anophthalmia with secondary enlargement of the tongue were observed in one foetus, microophthalmia was observed in another foetus, and cleft palate was observed in a third foetus.
Une anencéphalie et une anophthalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un foetus et une micropthalmie a été décelée chez un deuxième foetus tandis qu’ un troisième a présenté une division palatine.
No malformations were observed in foetuses from efavirenz-treated rats and rabbits.
Aucune malformation n’ a été observée chez les foetus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Biliary hyperplasia was observed in cynomolgus monkeys given efavirenz for ≥ 1 year at a dose resulting in mean AUC values approximately 2-fold greater than those in humans given the recommended dose.
Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes supérieures ou égales à un an, une dose d’ éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d’ aire sous la courbe environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée.
The biliary hyperplasia regressed upon cessation of dosing.
L'hyperplasie biliaire a régréssé à l'arrêt du traitement.
Biliary fibrosis has been observed in rats.
Une fibrose biliaire a été observée chez les rats.
Non-sustained convulsions were observed in some monkeys receiving efavirenz for ≥ 1 year, at doses yielding plasma AUC values 4- to 13-fold greater than those in humans given the recommended dose (see sections 4.4 and 4.8).
Des convulsions de courte durée ont été observées chez des singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes supérieures ou égales à un an, à des doses correspondant à des valeurs plasmatiques d’ aire sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Carcinogenicity studies showed an increased incidence of hepatic and pulmonary tumours in female mice, but not in male mice.
Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles.
The mechanism of tumour formation and the potential relevance for humans are not known.
Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus.
Carcinogenicity studies in male mice, male and female rats were negative.
Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélées négatives.
While the carcinogenic potential in humans is unknown, these data suggest that the clinical benefit of efavirenz outweighs the potential carcinogenic risk to humans.
Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu soit supérieur au risque carcinogène.
Capsule core Sodium laurilsulfate Lactose monohydrate Magnesium stearate Sodium starch glycolate
Laurylsulfate de sodium Lactose monohydraté Stéarate de magnésium Carboxyméthylamidon sodique
Capsule shell Gelatine Sodium laurilsulfate Yellow iron oxide (E172) Titanium dioxide (E171) Silicon dioxide (E551)
Gélatine Laurylsulfate sodique Oxyde de fer jaune (E172) Dioxyde de titane (E171) Dioxyde de silicium (E551)
Printing ink Cochineal carminic acid (E120) Indigo carmine (E132) Titanium dioxide (E171)
Acide carminique de cochenille (E120) Carmin d’ indigo (E132) Dioxyde de titane (E171)
24 6.3 Shelf life
27 6.3 Durée de conservation
This medicinal product does not require any special storage conditions.
Ce médicament ne requiert aucune condition particulière de conservation.
HDPE bottles with a child-resistant polypropylene closure.
Flacons en polyéthylène haute densité munis de bouchon en plastique avec fermeture de sécurité enfant.
Each carton contains 1 bottle of 30 hard capsules.
Chaque emballage contient 1flacon de 30 gélules.
EU/ 1/ 99/ 111/ 001 - bottle
EU/ 1/ 99/ 111/ 001 - flacon
Date of latest renewal:
28 mai 1999 Date du dernier renouvellement:
28 May 2004.
28 mai 2004
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Des formations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence Européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
STOCRIN 100 mg hard capsules
STOCRIN 100 mg, gélules
Each hard capsule contains 100 mg of efavirenz.
Chaque gélule contient 100 mg d’ éfavirenz.
Excipient: each hard capsule contains 57.0 mg of lactose monohydrate.
57,0 mg de lactose monohydraté par gélule.
White, printed with “ 3807”.
Blanche, portant l’ inscription “ 3807”.
STOCRIN is indicated in antiviral combination treatment of human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) infected adults, adolescents and children 3 years of age and older.
STOCRIN est indiqué en association avec d’ autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le virus-1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 ans et plus.
Paediatric patients (3 to 17 years): the recommended dose of STOCRIN in combination with a PI and/ or NRTIs for patients between 3 and 17 years of age is described in Table 1.
29 Population pédiatrique (de 3 à 17 ans): associée à un IP et/ ou à des INTI, la posologie de STOCRIN recommandée pour les patients âgés de 3 à 17 ans est décrite au Tableau 1.
26 STOCRIN is not recommended for use in children below the age of 3 years or weighing less than 13 kg due to a lack of data on safety and efficacy in that age group (see sections 5.1 and 5.2).
STOCRIN ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 3 ans ou pesant moins de 13 kg suite à un manque de données concernant la tolérance et l'efficacité dans cette tranche d'âge (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Dosage adjustment: if STOCRIN is coadministered with voriconazole, the voriconazole maintenance dose must be increased to 400 mg every 12 hours and the STOCRIN dose must be reduced by 50%, i. e., to 300 mg once daily.
Si STOCRIN est co-administré avec le voriconazole, la dose d’ entretien du voriconazole doit être augmentée à 400mg toutes les 12 heures et la dose de STOCRIN doit être réduite de 50%, à 300mg une fois par jour.
27 Co-administration of efavirenz with the fixed combination tablet containing efavirenz, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate, is not recommended.
La co-administration d’ éfavirenz avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l’ éfavirenz, de l’ emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, n’ est pas recommandée.
Rash was reported in 26 of 57 children (46%) treated with efavirenz during a 48-week period and was severe in three patients.
Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 26 des 57 enfants (46%) traités par éfavirenz pendant une période de 48 semaines et étaient sévères chez trois d’ entre eux.
Nervous system symptoms: symptoms including, but not limited to, dizziness, insomnia, somnolence, impaired concentration and abnormal dreaming are frequently reported undesirable effects in patients receiving efavirenz 600 mg daily in clinical studies (see section 4.8).
31 Symptômes affectant le système nerveux: des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mg par jour d’ éfavirenz au cours d’ études cliniques (voir rubrique 4.8).
28 Effect of food: the administration of STOCRIN with food may increase efavirenz exposure (see section 5.2) and may lead to an increase in the frequency of adverse reactions (see section 4.8).
Effet de la nourriture: l’ administration de STOCRIN avec de la nourriture peut augmenter l’ exposition à l’ éfavirenz (voir rubrique 5.2) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.8).
Patients should be monitored carefully for dose-related adverse reactions, especially nervous system symptoms.
32 dépendants, notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés attentivement.
29 Elderly patients: insufficient numbers of elderly patients have been evaluated in clinical studies to determine whether they respond differently than younger patients.
Patients âgés: un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est impossible de déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes.
Paediatric patients: efavirenz has not been evaluated in children below 3 years of age or who weigh less than 13 kg.
Population pédiatrique: l’ éfavirenz n’ a fait l'objet d’ aucune évaluation chez les enfants âgés de moins de 3 ans, ni chez ceux pesant moins de 13 kg.
Therefore, efavirenz should not be given to children less than 3 years of age.
Par conséquent, l’ éfavirenz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 3 ans.
If a patient is already taking St.
33 plasmatiques d’ éfavirenz peuvent être diminuées par l’ utilisation concomitante de millepertuis en raison d’ une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ ou des protéines de transport.
30 Medicinal product by therapeutic
l’ efavirenz peut être envisagée
pharmacokinetic interaction
35
31 Medicinal product by therapeutic
Médicament par classes
32 Medicinal product by therapeutic
36
33 Medicinal product by therapeutic
37
34 Medicinal product by therapeutic
(600 mg une fois par jour/ 600 mg
CYP3A4 induction) Hydroxyitraconazole:
ASC: ↓ 39% (↓ 21 to ↓ 53) Cmax: ↓ 37% (↓ 20 to ↓ 51) Cmin: ↓ 44% (↓ 27 to ↓ 58) (diminution des concentrations d’ itraconazole: induction du CYP3A4) Hydroxy-itraconazole:
AUC: ↓ 37% (↓ 14 to ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (↓ 12 to ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 to ↓ 60) Efavirenz:
ASC: ↓ 37% (↓ 14 to ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (↓ 12 to ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 to ↓ 60) Efavirenz:
No clinically significant pharmacokinetic change.
Aucune modification pharmacocinétique cliniquement significative.
Since no dose recommendation for itraconazole can be made, alternative antifungal treatment should be considered.
Aucune recommandation posologique d’ itraconazole ne peut être faite, un autre traitement antifongique devra être envisagé.
Posaconazole/ Efavirenz --/ 400 mg once daily
Posaconazole/ Efavirenz --/ 400 mg une fois par jour
AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 45% (UDP-G induction)
ASC: ↓ 50% Cmax: ↓ 45% (induction de l'UDP-G)
Concomitant use of posaconazole and efavirenz should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk.
L’ utilisation concomittante de posaconazole avec l'éfavirenz doit être évitée, à moins que le bénéfice soit supérieure au risque.
35 Medicinal product by therapeutic
Anti-acides à base d’ hydroxyde d’ aluminium, d’ hydroxyde de magnésium ou de siméthicone/ Efavirenz (30 ml en dose unique/ 400 mg en dose unique) Famotidine/ Efavirenz (40 mg en dose unique/ 400 mg en dose unique) ANTIDEPRESSEURS
36 Medicinal product by therapeutic
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs) Sertraline/ Efavirenz (50 mg une fois par jour/ 600 mg une fois par jour)
37 Medicinal product by therapeutic
Interaction non étudiée.
38
43
4.6 Pregnancy and lactation
44 4.6 Grossesse et allaitement
39 Women of childbearing potential: pregnancy should be avoided in women treated with efavirenz.
Les femmes traitées par éfavirenz doivent éviter toute grossesse.
Pregnancy: there are limited amount of data from the use of efavirenz in pregnant women.
Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées avec l'éfavirenz chez les femmes enceintes.
Lactation: studies in rats have demonstrated that efavirenz is excreted in milk reaching concentrations much higher than those in maternal plasma.
Des études sur les rats ont montré que l'éfavirenz passait dans le lait maternel et y atteignait des concentrations bien supérieures à celles retrouvées dans le plasma maternel.
Efavirenz has been studied in over 9,000 patients.
L’ éfavirenz a été étudié chez plus de 9000 patients.
In a subset of 1,008 adult patients who received 600 mg efavirenz daily in combination with PIs and/ or NRTIs in controlled clinical studies, the most frequently reported adverse reactions of at least moderate severity reported in at least 5% of patients were rash (11.6%), dizziness (8.5%), nausea (8.0%), headache (5.7%) and fatigue (5.5%).
Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reçu 600 mg d’ éfavirenz par jour en association avec des IP et/ ou des INTI dans le cadre d’ études cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et de sévérité au moins modérée, ont été les suivants chez au moins 5% des patients: éruptions cutanées (11,6%), sensations vertigineuses (8,5%), nausées (8,0%), céphalées (5,7%) et fatigue (5,5%).
The administration of STOCRIN with food may increase efavirenz exposure and may lead to an increase in the frequency of adverse reactions (see section 4.4).
L’ administration de STOCRIN avec de la nourriture peut augmenter l’ exposition à l’ éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.4).
Skin rash was considered treatment related in 18% of patients treated with efavirenz.
Chez 18% des patients
Severe rash occurred in less than 1% of patients treated with efavirenz, and 1.7% discontinued therapy because of rash.
Moins de 1% des patients traités par éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7% des patients ont interrompu le traitement en raison de ces éruptions.
40 Experience with efavirenz in patients who discontinued other antiretroviral agents of the NNRTI class is limited.
Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cessé d’ utiliser d’ autres antirétroviraux de la classe des INNTI est limité.
Nervous system symptoms may occur more frequently when efavirenz is taken concomitantly with meals possibly due to increased efavirenz plasma levels (see section 5.2).
La prise au coucher
Dosing at bedtime seems to improve the tolerability of these symptoms and can be recommended during the first weeks of therapy and in patients who continue to experience these symptoms (see section 4.2).
46 semble améliorer la tolérance de ces symptômes et peut être recommandée durant les premières semaines du traitement et chez les patients continuant à présenter ces symptômes (voir rubrique 4.2).
Analysis of long-term data from study 006 (median follow-up 180 weeks, 102 weeks, and 76 weeks for patients treated with efavirenz + zidovudine + lamivudine, efavirenz + indinavir, and indinavir + zidovudine + lamivudine, respectively) showed that, beyond 24 weeks of therapy, the incidences of new-onset nervous system symptoms among efavirenz-treated patients were generally similar to those in the control arm.
180 semaines, 102 semaines, et 76 semaines pour les patients traités par éfavirenz + zidovudine + lamivudine; par éfavrienz + indinavir et par indinavir + zidovudine + lamivudine, respectivement) a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par éfavirenz étaient généralement semblables à ceux du bras contrôle.
41 Nervous system disorders common
Affections du système nerveux fréquent
uncommon
gynécomastie
gynaecomastia
Affections psychiatriques
42 Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Les traitements par association d’ antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique 4.4).
Liver enzymes: elevations of aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) to greater than five times the upper limit of the normal range (ULN) were seen in 3% of 1,008 patients treated with 600 mg of efavirenz (5 - 8% after long-term treatment in study 006).
Enzymes hépatiques: des augmentations des aspartate aminotransférases (ASAT) et des alanine aminotransférases (ALAT) au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 3% des 1.008 patients traités par 600 mg d’ éfavirenz (5 à 8% après traitement à long terme dans l'étude 006).
Among these co-infected patients, elevations in AST to greater than five times ULN developed in 13% of patients in the efavirenz arms and 7% of those in the control arm, and elevations in ALT to greater than five times ULN developed in 20% of patients in the efavirenz arms and 7% of the patients in the control arm.
Parmi ces patients co-infectés, des augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 13% des patients dans les bras éfavirenz et chez 7% des patients dans le bras contrôle, et des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observée chez 20% des patients dans les bras éfavirenz et chez 7% des patients dans le bras contrôle.