qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
For administration, the required volume of the reconstituted concentrate is added to a recommended compatible infusion solution (detailed below) to obtain a final voriconazole solution containing 0.5-5 mg/ ml.
Traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole.
Required Volumes of 10 mg/ ml VFEND Concentrate
Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp..
Body Weight (kg) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
VFEND devrait principalement être administré aux patients, atteints d'infections évolutives, pouvant menacer le pronostic vital.
3 mg/ kg dose (number of vials) - - - - 9.0 ml (1) 10.5 ml (1) 12.0 ml (1) 13.5 ml (1) 15.0 ml (1) 16.5 ml (1) 18.0 ml (1) 19.5 ml (1) 21.0 ml (2) 22.5 ml (2) 24.0 ml (2) 25.5 ml (2) 27.0 ml (2) 28.5 ml (2) 30.0 ml (2)
4.2 Posologie et mode d’ administration
4 mg/ kg dose (number of vials) 4.0 ml (1) 6.0 ml (1) 8.0 ml (1) 10.0 ml (1) 12.0 ml (1) 14.0 ml (1) 16.0 ml (1) 18.0 ml (1) 20.0 ml (1) 22.0 ml (2) 24.0 ml (2) 26.0 ml (2) 28.0 ml (2) 30.0 ml (2) 32.0 ml (2) 34.0 ml (2) 36.0 ml (2) 38.0 ml (2) 40.0 ml (2)
VFEND suspension buvable doit être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas.
6 mg/ kg dose (number of vials) - - - - 18.0 ml (1) 21.0 ml (2) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2) 30.0 ml (2) 33.0 ml (2) 36.0 ml (2) 39.0 ml (2) 42.0 ml (3) 45.0 ml (3) 48.0 ml (3) 51.0 ml (3) 54.0 ml (3) 57.0 ml (3) 60.0 ml (3)
Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique 4.4).
7 mg/ kg dose (number of vials) 7.0 ml (1) 10.5 ml (1) 14.0 ml (1) 17.5 ml (1) 21.0 ml (2) 24.5 ml (2) 28.0 ml (2) 31.5 ml (2) 35.0 ml (2) - - - - - - - - - -
VFEND est aussi disponible en comprimés pelliculés dosés à 50 mg et 200 mg et en poudre pour solution pour perfusion dosée à 200 mg.
Therefore, from a microbiological point of view, the reconstituted solution must be used immediately.
Utilisation chez l’ adulte Le traitement doit être débuté avec la dose d’ attaque spécifiée, différente pour la forme intraveineuse de la forme orale, afin d’ obtenir le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l’ état d’ équilibre.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8°C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée du médicament (96%; voir rubrique 5.2), le relais par la forme orale peut se faire quand le tableau clinique le permettra.
62 The reconstituted solution can be diluted with:
70 Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant:
9 mg/ ml (0.9%) Sodium Chloride for Infusion Lactated Ringer’ s Intravenous Infusion 5% Glucose and Lactated Ringer’ s Intravenous Infusion 5% Glucose and 0.45% Sodium Chloride Intravenous Infusion 5% Glucose Intravenous Infusion 5% Glucose in 20 mEq Potassium Chloride Intravenous Infusion 0.45% Sodium Chloride Intravenous Infusion 5% Glucose and 0.9% Sodium Chloride Intravenous Infusion
Voie intraveineuse
The compatibility of voriconazole with diluents other than described above or in section 6.2 is unknown.
Patients ≥
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
Suspension buvable 40 kg Patients < 40 kg
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, United Kingdom
400 mg (10 ml) toutes 6 mg/ kg toutes les 12 Dose de charge
8.
heures
EU/ 1/ 02/ 212/ 025
les 12 heures
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
200 mg (5 ml) toutes
Date of first authorisation:
(pendant les premières
DATE OF REVISION OF THE TEXT
les 12 heures
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
(pendant les premières (pendant les premières 24 heures)
63 1.
24 heures)
VFEND 40 mg/ ml powder for oral suspension
(pendant les premières
2.
24 heures)
Excipient:
24 heures)
Each ml of suspension contains 0.54 g of sucrose.
Dose d’ entretien (après les premières 24 heures)
3.
4 mg/ kg
White to off-white powder
deux fois par jour
4.
200 mg
4.1 Therapeutic indications
(5 ml)deux fois par jour
Voriconazole, is a broad spectrum, triazole antifungal agent and is indicated as follows:
100
Treatment of invasive aspergillosis
mg (2,5 ml) deux fois par jour
Treatment of candidemia in non-neutropenic patients
Chez les patients de moins de 40 kg, la dose orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.
Treatment of fluconazole-resistant serious invasive Candida infections (including C. krusei)
Si les patients ne tolèrent pas le traitement à ces doses plus fortes, celles -ci doivent être réduites par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d’ entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg).
Treatment of serious fungal infections caused by Scedosporium spp. and Fusarium spp.
La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d’ entretien du voriconazole est augmentée de 200 à 400 mg per os deux fois par jour (ou de 100 à 200 mg per os deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.
VFEND should be administered primarily to patients with progressive, possibly life-threatening infections.
La rifabutine peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d’ entretien du voriconazole est augmentée de 200 à 350 mg per os deux fois par jour (ou de 100 à 200 mg per os deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.
4.2 Posology and method of administration
L’ efavirenz peut être administré simultanément au voriconazole si la dose d’ entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les 12h et si la dose d’ efavirenz est diminuée de 50% soit à 300 mg une fois par jour. Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d’ efavirenz doit être rétablie (voir rubriques 4.4 et 4.5).
VFEND oral suspension is to be taken at least one hour before, or two hours following, a meal.
La durée du traitement dépend des résultats cliniques et mycologiques observés chez le patient.
Electrolyte disturbances such as hypokalaemia, hypomagnesaemia and hypocalcaemia should be monitored and corrected, if necessary, prior to initiation and during voriconazole therapy (see section 4.4).
Utilisation chez les personnes âgées Aucune adaptation de la posologie n’ est nécessaire chez les patients âgés (Voir rubrique 5.2).
Use in adults Therapy must be initiated with the specified loading dose regimen of either intravenous or oral VFEND to achieve plasma concentrations on Day 1 that are close to steady state.
Utilisation chez les insuffisants rénaux La pharmacocinétique du voriconazole administré par la voie orale n’ est pas modifiée en cas d’ insuffisance rénale.
On the basis of the high oral bioavailability (96%; see section 5.2), switching between intravenous and oral administration is appropriate when clinically indicated.
Par conséquent, aucune adaptation posologique n’ est nécessaire pour l’ administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (Voir rubrique 5.2).
64 Detailed information on dosage recommendations is provided in the following table:
Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/ min.
Intravenous
Utilisation chez les insuffisants hépatiques Aucune adaptation de la posologie n’ est nécessaire pour les patients présentant une lésion hépatique aiguë se manifestant par des valeurs élevées lors du test de la fonction hépatique (ALAT, ASAT) (mais une surveillance continue des tests de la fonction hépatique est recommandée afin de détecter de nouvelles élévations).
Oral Suspension
71 Chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) traités par VFEND, il est recommandé d'utiliser les doses de charge indiquées dans le tableau ci-dessus et de diminuer de moitié la dose d’ entretien (Voir rubrique 5.2).
Patients 40 kg and above
VFEND n’ a pas été étudié chez les patients atteints d’ une cirrhose hépatique chronique sévère (Child- Pugh C).
Patients less than 40 kg
Les insuffisants hépatiques doivent être étroitement surveillés en raison de la toxicité du médicament (voir aussi rubrique 4.8).
Loading Dose
Utilisation chez l’ enfant L’ utilisation de VFEND chez l’ enfant de moins de deux ans est déconseillée en raison de l’ insuffisance de données de sécurité d’ emploi et d’ efficacité (voir aussi rubriques 4.8 et 5.1).
200 mg (5 ml) every 12
La posologie du traitement d'entretien recommandée chez les enfants (de 2 à moins de 12 ans) est la suivante:
(for the first 24 hours)
Voie intraveineuse*
12 hours (for the first
Suspension buvable**
hours (for the first 24
Aucune dose de charge orale ou intraveineuse n'est recommandée Dose de charge
4 mg/ kg twice daily
7 mg/ kg deux fois par jour
200 mg (5 ml) twice
200 mg deux fois par jour
For patients less than 40 kg the oral dose may be increased to 150 mg twice daily.
*Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 82 patients immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans **Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 47 patients immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans
If patients are unable to tolerate treatment at these higher doses reduce the oral dose by 50 mg steps to the 200 mg twice daily (or 100 mg twice daily for patients less than 40 kg) maintenance dose.
L'utilisation chez les enfants de 2 à moins de 12 ans atteints d'insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée (voir rubriques 4.8 et 5.2).
Phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased from 200 mg to 400 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see sections 4.4 and 4.5.
Les recommandations posologiques chez l'enfant sont basées sur des études dans lesquelles VFEND, poudre pour suspension buvable, a été administré.
Rifabutin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased from 200 mg to 350 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see sections 4.4 and 4.5.
La bioéquivalence entre la poudre pour suspension buvable et les comprimés n'a pas été étudiée dans une population pédiatrique.
Efavirenz may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased to 400 mg every 12 hours and the efavirenz dose is reduced by 50%, i. e. to 300 mg once daily.
Compte tenu de la présomption d'un temps de transit gastro-intestinal limité chez les enfants, l'absorption des comprimés peut être différente chez les enfants par rapport aux adultes.
When treatment with voriconazole is stopped, the initial dosage of efavirenz should be restored (see sections 4.4 and 4.5).
Il est par conséquent recommandé d’ utiliser la forme suspension buvable chez les enfants de 2 à moins de 12 ans.
Treatment duration depends upon patients’ clinical and mycological response.
Adolescents (de 12 à 16 ans): utiliser les mêmes posologies que chez les adultes.
Use in the elderly No dose adjustment is necessary for elderly patients (see section 5.2).
4.3 Contre-indications
Therefore, no adjustment is necessary for oral dosing for patients with mild to severe renal impairment (see section 5.2).
Hypersensibilité à la substance active ou à l’ un des excipients.
A four hour haemodialysis session does not remove a sufficient amount of voriconazole to warrant dose adjustment.
L’ administration concomitante de VFEND et des substrats du CYP3A4, terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide ou quinidine, est contre-indiquée car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l’ intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.5).
Use in patients with hepatic impairment No dose adjustment is necessary in patients with acute hepatic injury, manifested by elevated liver function tests (ALAT, ASAT) (but continued monitoring of liver function tests for further elevations is recommended).
L’ administration concomitante de VFEND et de rifampicine, de carbamazépine ou de phénobarbital est contre-indiquée, car ces médicaments sont susceptibles de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de voriconazole (voir rubrique 4.5).
65 It is recommended that the standard loading dose regimens be used but that the maintenance dose be halved in patients with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) receiving VFEND (see section 5.2).
72 L’ administration concomitante de VFEND et de ritonavir à dose élevée (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles de ritonavir voir rubrique 4.4).
VFEND has not been studied in patients with severe chronic hepatic cirrhosis (Child-Pugh C).
L’ administration concomitante de VFEND et d’ alcaloïdes de l’ ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), substrats du CYP3A4, est contre-indiquée car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner de l’ ergotisme (voir rubrique 4.5).
VFEND has been associated with elevations in liver function tests and clinical signs of liver damage, such as jaundice, and must only be used in patients with severe hepatic impairment if the benefit outweighs the potential risk.
L’ administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre-indiquée, car le voriconazole est susceptible d’ augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de sirolimus (voir rubrique 4.5).
Use in children VFEND is not recommended for use in children below 2 years due to insufficient data on safety and efficacy (see also sections 4.8 and 5.1).
L’ administration concomitante de voriconazole et de millepertuis (Hypericum perforatum) est contre- indiquée (voir rubrique 4.5).
The recommended maintenance dosing regimen in paediatric patients 2 to < 12 years is as follows:
4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’ emploi
Loading Dose Regimen
Hypersensibilité:
Intravenous*
Système cardiovasculaire:
Oral Suspension**
-
No oral or intravenous loading dose is recommended
cardiomyopathie, en particulier en présence d’ une insuffisance cardiaque
Maintenance Dose
-
7 mg/ kg twice daily
bradycardie sinusale
200 mg twice daily
présence d’ arythmie symptomatique
*Based on a population pharmacokinetic analysis in 82 immunocompromised patients aged 2 to < 12 years **Based on a population pharmacokinetic analysis in 47 immunocompromised patients aged 2 to < 12 years
-
Use in paediatric patients aged 2 to < 12 years with hepatic or renal insufficiency has not been studied (see section 4.8 and section 5.2).
traitement associé connu pour allonger l’ intervalle QT
These paediatric dose recommendations are based on studies in which VFEND was administered as the powder for oral suspension.
Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique 4.2).
Bioequivalence between the powder for oral suspension and tablets has not been investigated in a paediatric population.
Une étude a évalué chez des volontaires sains l'effet sur l’ intervalle QT de doses uniques de voriconazole allant jusqu’ à 4 fois la dose journalière usuelle.
Considering the assumed limited gastro-enteric transit time in paediatrics, the absorption of tablets may be different in paediatric compared to adult patients.
Aucun patient n’ a présenté d’ intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec, valeur pouvant être cliniquement significative (voir rubrique 5.1).
Adolescents (12 to 16 years of age): should be dosed as adults.
Toxicité hépatique:
Coadministration of the CYP3A4 substrates, terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide or quinidine with VFEND is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to QTc prolongation and rare occurrences of torsades de pointes (see section 4.5).
Au cours des essais cliniques, des cas peu fréquents de réactions hépatiques sévères sont survenus lors du traitement par VFEND (comprenant hépatite clinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant des décès).
Coadministration of VFEND with rifampicin, carbamazepine and phenobarbital is contraindicated since these medicinal products are likely to decrease plasma voriconazole concentrations significantly (see section 4.5).
Les cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes graves (principalement hémopathies malignes).
Coadministration of VFEND with high dose ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated because ritonavir significantly decreases plasma voriconazole concentrations in healthy subjects at this dose (see section 4.5, for lower doses see section 4.4).
Les troubles hépatiques ont généralement été réversibles à l’ arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).
66 Coadministration of ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine), which are CYP3A4 substrates, is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to ergotism (see section 4.5).
Chez les patients commençant un traitement par le voriconazole et les patients dont les tests de la fonction hépatique deviennent anormaux sous VFEND, une surveillance systématique doit être mise en place afin d’ éviter une aggravation des problèmes hépatiques.
Coadministration of voriconazole and sirolimus is contraindicated, since voriconazole is likely to increase plasma concentrations of sirolimus significantly (see section 4.5).
La prise en charge des patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier tests de la fonction hépatique et de la bilirubine).
The concomitant use of voriconazole with St John’ s Wort is contraindicated (see section 4.5).
L’ arrêt du traitement doit être envisagé en cas de symptômes et signes cliniques compatibles avec une hépatopathie.
4.4 Special warnings and precautions for use
73 Evénements indésirables visuels:
Hypersensitivity:
Evénements indésirables rénaux:
Caution should be used in prescribing VFEND to patients with hypersensitivity to other azoles (see also section 4.8).
Des cas d’ insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients sévères traités par VFEND.
Cardiovascular:
Surveillance de la fonction rénale:
Some azoles, including voriconazole have been associated with QT interval prolongation.
Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale.
There have been rare cases of torsades de pointes in patients taking voriconazole who had risk factors, such as history of cardiotoxic chemotherapy, cardiomyopathy, hypokalaemia and concomitant medications that may have been contributory.
Cette surveillance doit comprendre une évaluation en laboratoire, en particulier de la créatinine sérique.
Voriconazole should be administered with caution to patients with potentially proarrhythmic conditions, such as  Congenital or acquired QT-prolongation  Cardiomyopathy, in particular when heart failure is present  Sinus bradycardia  Existing symptomatic arrhythmias  Concomitant medication that is known to prolong QT interval Electrolyte disturbances such as hypokalaemia, hypomagnesaemia and hypocalcaemia should be monitored and corrected, if necessary, prior to initiation and during voriconazole therapy (see section 4.2).
Les patients, particulièrement les enfants, qui présentent des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par exemple chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), doivent être surveillés étroitement au cours du traitement par Vfend.
No subject experienced an interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec (see section 5.1).
La surveillance de l’ amylase ou de la lipase sérique est à envisager dans cette situation clinique.
Hepatic toxicity:
Réactions cutanées:
In clinical trials, there have been uncommon cases of serious hepatic reactions during treatment with VFEND (including clinical hepatitis, cholestasis and fulminant hepatic failure, including fatalities).
À de rares occasions, des patients ont développé des réactions cutanées exfoliatives tel que le syndrome de Stevens-Johnson lors d’ un traitement par VFEND.
Instances of hepatic reactions were noted to occur primarily in patients with serious underlying medical conditions (predominantly haematological malignancy).
En cas d’ éruption cutanée, le patient doit être étroitement surveillé et si les lésions progressent, le traitement par VFEND doit être interrompu.
Transient hepatic reactions, including hepatitis and jaundice, have occurred among patients with no other identifiable risk factors.
En outre, VFEND a été associé à des réactions cutanées de photosensibilité en particulier durant les traitements au long cours.
Liver dysfunction has usually been reversible on discontinuation of therapy (see section 4.8).
Les patients doivent être informés d’ éviter toute exposition au soleil durant le traitement.
Monitoring of hepatic function:
Utilisation en pédiatrie:
Patients at the beginning of therapy with voriconazole and patients who develop abnormal liver function tests during VFEND therapy must be routinely monitored for the development of more severe hepatic injury.
La sécurité d’ emploi et l’ efficacité ne sont pas établies chez les enfants de moins de deux ans (voir aussi rubriques 4.8 et 5.1).
Patient management should include laboratory evaluation of hepatic function (particularly liver function tests and bilirubin).
La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes.
Discontinuation of VFEND should be considered if clinical signs and symptoms are consistent with liver disease development.
La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids corporel pour leur âge.
Monitoring of hepatic function should be carried out in both children and adults.
Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.
Visual adverse events:
Phénytoïne (substrat de l’ isoenzyme CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450):
There have been reports of prolonged visual adverse events, including blurred vision, optic neuritis and papilloedema (see Section 4.8).
L’ administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
Renal adverse events:
Rifabutine (inducteur du CYP450):
Acute renal failure has been observed in severely ill patients undergoing treatment with VFEND.
Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des événements indésirables liés à la rifabutine (uvéite) est recommandée en cas d’ administration concomitante de rifabutine et de voriconazole.
Patients being treated with voriconazole are likely to be treated concomitantly with nephrotoxic medications and have concurrent conditions that may result in decreased renal function (see section 4.8).
L’ administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
Patients should be monitored for the development of abnormal renal function.
Méthadone (substrat du CYP3A4): Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, incluant un allongement de l’ intervalle QTc, est recommandée en cas d’ administration concomitante avec le voriconazole, en raison de l’ augmentation des taux de méthadone après co-administration avec le voriconazole.
This should include laboratory evaluation, particularly serum creatinine.
Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).
67 Monitoring of pancreatic function:
Opiacés d’ action rapide (substrat du CYP3A4):
Patients, especially children, with risk factors for acute pancreatitis (e. g. recent chemotherapy, hematopoietic stem cell translplantation (HSCT)), should be monitored closely during Vfend treatment.
Une réduction de la dose d’ alfentanil et des autres opiacés d’ action rapide, de structure similaire à l’ alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par ex. fentanyl et sufentanil) doit être envisagée lors de la co-administration avec le voriconazole (voir rubrique 4.5).
Monitoring of serum amylase or lipase may be considered in this clinical situation.
Lorsque l’ alfentanil est co-administré avec le voriconazole, la demi-vie de l’ alfentanil est prolongée de quatre fois, aussi une plus longue période de surveillance respiratoire peut être nécessaire.
Dermatological reactions:
74 Ritonavir (inducteur puissant du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4):
Patients have rarely developed exfoliative cutaneous reactions, such as Stevens-Johnson syndrome, during treatment with VFEND.
L’ administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à dose faible (100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation du rapport bénéfice/ risque justifie l’ utilisation du voriconazole (voir rubriques 4.2 et 4.5.
If patients develop a rash they should be monitored closely and VFEND discontinued if lesions progress.
Efavirenz (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4):
It is recommended that patients should be informed to avoid sunlight during the treatment.
VFEND poudre pour suspension buvable contient du saccharose et ne doit pas être administré aux patients présentant de rares troubles héréditaires d’ intolérance au fructose, un déficit en sucrase- isomaltase ou une malabsorption du glucose-galactose.
Safety and effectiveness in paediatric subjects below the age of two years has not been established (see also sections 4.8 and 5.1).
4.5 Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interaction
Hepatic function should be monitored in both children and adults.
Sauf spécification contraire, toutes les études d’ interaction ont été menées chez des sujets sains adultes de sexe masculin après administrations multiples orales de 200 mg de voriconazole deux fois par jour jusqu’ à l'obtention de l’ état d’ équilibre des concentrations plasmatiques.
Oral bioavailability may be limited in paediatric patients aged 2- < 12 years with malabsorption and very low body weight for age.
Ces résultats sont applicables aux autres populations et aux autres voies d’ administration.
In that case, intravenous voriconazole administration is recommended.
Cette rubrique est consacrée aux effets des autres médicaments sur le voriconazole, aux effets du voriconazole sur les autres médicaments et aux interactions réciproques.
Phenytoin (CYP2C9 substrate and potent CYP450 inducer):
Effets des autres médicaments sur le voriconazole
Careful monitoring of phenytoin levels is recommended when phenytoin is coadministered with voriconazole.
Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450.
Concomitant use of voriconazole and phenytoin should be avoided unless the benefit outweighs the risk (see section 4.5).
Les inhibiteurs ou inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement accroître ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole.
Rifabutin (CYP450 inducer):
Rifampicine (inducteur du CYP450):
Careful monitoring of full blood counts and adverse reactions to rifabutin (e. g. uveitis) is recommended when rifabutin is coadministered with voriconazole.
La rifampicine (600 mg une fois par jour) a réduit la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l’ ASCτ (aire sous la courbe de concentration plasmatique/ temps entre 2 doses) du voriconazole de 93% et 96% respectivement.
Concomitant use of voriconazole and rifabutin should be avoided unless the benefit outweighs the risk (see section 4.5).
L’ administration concomitante de voriconazole et de rifampicine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Methadone (CYP3A4 substrate):
Ritonavir (puissant inducteur du CYP450; substrat et inhibiteur du CYP3A4):
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related to methadone, including QTc prolongation, is recommended when coadministered with voriconazole since methadone levels increased following co-administration of voriconazole.
Des doses élevées de ritonavir (400 mg deux fois par jour) ont en moyenne diminué la Cmax et l’ ASCτ, à l’ état d’ équilibre, du voriconazole oral de 66% et 82%, alors que de faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour) ont en moyenne diminué la Cmax et l’ ASCτ du voriconazole de 24% et 39% respectivement.
Dose reduction of methadone may be needed (see section 4.5).
L’ administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à dose élevée (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée.
Short Acting Opiates (CYP3A4 substrate):
75 Carbamazépine et phénobarbital (puissants inducteurs du cytochrome P450):
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4 (e. g. alfentanyl and sufentanil) should be considered when co-administered with voriconazole (see section 4.5).
Bien que n’ ayant pas fait l’ objet d’ études, la carbamazépine et le phénobarbital sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.
As the half-life of alfentanil is prolonged in a four-fold manner when alfentanil is coadministered with voriconazole, a longer respiratory monitoring period may be necessary.
L’ administration concomitante de voriconazole et de carbamazépine ou de phénobarbital est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Ritonavir (Potent CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
Cimétidine (inhibiteur non spécifique du CYP450; augmente le pH gastrique):
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk justifies the use of voriconazole (see section 4.5, for higher doses see section 4.3).
Aucune adaptation posologique du voriconazole n'est nécessaire.
Efavirenz (CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
Ranitidine (augmente le pH gastrique):
When voriconazole is coadministered with efavirenz the dose of voriconazole should be increased to 400 mg every 12 hours and that of efavirenz should be decreased to 300 mg every 24 hours (see sections 4.2 and 4.5).
La ranitidine (150 mg deux fois par jour) n’ a pas d’ effet significatif sur la Cmax et l’ ASCτ du voriconazole.
VFEND oral suspension contains sucrose and should not be given to patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, sucrase-isomaltase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
L’ érythromycine (inhibiteur du CYP3A4; 1 g deux fois par jour) et l’ azithromycine (500 mg une fois par jour) n’ ont pas d’ effets significatifs sur la Cmax et l’ ASCτ du voriconazole.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Millepertuis (Hypericum perforatum), inducteur du CYP450, Inducteur de la glycoprotéine P:
Unless otherwise specified, drug interaction studies have been performed in healthy adult male subjects using multiple dosing to steady state with oral voriconazole at 200 mg twice daily.
Dans une étude clinique chez des volontaires sains, le millepertuis a montré un effet initial inhibiteur de courte durée suivi d’ une induction du métabolisme du voriconazole.
These results are relevant to other populations and routes of administration.
Effets du voriconazole sur d’ autres médicaments
68 This section addresses the effects of other medicinal products on voriconazole, the effects of voriconazole on other medicinal products and two-way interactions.
Le voriconazole inhibe l’ activité des isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450.
The interactions for the first two sections are presented in the following order: contraindications, those requiring dosage adjustment and careful clinical and/ or biological monitoring and finally those that have no significant pharmacokinetic interaction but may be of clinical interest in this therapeutic field.
Par conséquent, le voriconazole est susceptible d’ augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450.
Effects of other medicinal products on voriconazole
Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayant un traitement associé connu pour allonger l’ intervalle QT.
Voriconazole is metabolised by cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide et quinidine (substrats du CYP3A4):
Inhibitors or inducers of these isoenzymes may increase or decrease voriconazole plasma concentrations respectively.
Bien qu’ elle n’ ait pas été étudiée, la co-administration de voriconazole et de terfénadine, d’ astémizole, de cisapride, de pimozide ou de quinidine est contre-indiquée, étant donné que l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l’ intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.3).
Rifampicin (CYP450 inducer):
Sirolimus (substrat du CYP3A4):
Rifampicin (600 mg once daily) decreased the Cmax (maximum plasma concentration) and AUCτ (area under the plasma concentration time curve within a dose interval) of voriconazole by 9 3% and 96%, respectively.
Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ ASCτ du sirolimus (dose unique de 2 mg) de 556% et 1014% respectivement.
Coadministration of voriconazole and rifampicin is contraindicated (see section 4.3).
L’ administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Ritonavir (potent CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
Alcaloïdes de l’ ergot de seigle (substrats du CYP3A4):
The effect of the coadministration of oral voriconazole (200 mg twice daily) and high dose (400 mg) and low dose (100 mg) oral ritonavir was investigated in two separate studies in healthy volunteers.
Bien que n’ ayant pas fait l’ objet d’ étude, le voriconazole est susceptible d’ augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l’ ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) et d’ entraîner de l’ ergotisme.
High doses of ritonavir (400 mg twice daily) decreased the steady state Cmax and AUCτ of oral voriconazole by an average of 66% and 82%, whereas low doses of ritonavir (100 mg twice daily) decreased the Cmax and AUCτ of voriconazole by an average of 24% and 39% respectively.
L’ administration concomitante de voriconazole et des alcaloïdes de l’ ergot de seigle est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Administration of voriconazole did not have a significant effect on mean Cmax and AUCτ of ritonavir in the high dose study, although a minor decrease in steady state Cmax and AUCτ of ritonavir with an average of 25% and 13% respectively was observed in the low dose ritonavir interaction study.
Chez des transplantés rénaux stables, le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ ASCτ de la ciclosporine d’ au moins 13% et 70% respectivement.
One outlier subject with raised voriconazole levels was identified in each of the ritonavir interaction studies. Coadministration of voriconazole and ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated.
Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient sous ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de la ciclosporine.
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) should be avoided, unless an assessment of the benefit/ risk to the patient justifies the use of voriconazole (see section 4.3 and 4.4).
76 voriconazole est interrompu, les concentrations de ciclosporine doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
Carbamazepine and phenobarbital (potent CYP450 inducers):
Méthadone (substrat du CYP3A4):
Although not studied, carbamazepine or phenobarbital is likely to significantly decrease plasma voriconazole concentrations.
Lors d’ une administration concomitante avec la méthadone, les concentrations plasmatiques du voriconazole étaient comparables aux taux de voriconazole (données historiques) chez des sujets sains sans traitement associé.
Coadministration of voriconazole with carbamazepine and phenobarbital is contraindicated (see section 4.3).
Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire.
Cimetidine (non-specific CYP450 inhibitor and increases gastric pH):
Opiacés d’ action rapide (substrat du CYP3A4):
Cimetidine (400 mg twice daily) increased voriconazole Cmax and AUCτ by 18% and 23%, respectively.
L’ administration orale de voriconazole à l’ état d’ équilibre augmente de six fois l’ ASCτ d’ une dose unique d’ alfentanil.
No dosage adjustment of voriconazole is recommended.
Une réduction de la dose d’ alfentanil et des autres opiacés d’ action rapide, de structure similaire à l’ alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par ex. fentanyl et sufentanil) doit être envisagée lors de la co-administration avec le voriconazole (voir rubrique 4.4).
Ranitidine (increases gastric pH):
Tacrolimus (substrat du CYP3A4):
Ranitidine (150 mg twice daily) had no significant effect on voriconazole Cmax and AUCτ.
Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ ASCτ (aire sous la courbe de la concentration plasmatique/ temps jusqu’ à la dernière mesure possible) du tacrolimus (dose unique de 0,1 mg/ kg) de 117% et 221% respectivement.
Macrolide antibiotics:
Anticoagulants oraux:
Erythromycin (CYP3A4 inhibitor; 1 g twice daily) and azithromycin (500 mg once daily) had no significant effect on voriconazole Cmax and AUCτ.
L’ administration concomitante de voriconazole (300 mg deux fois par jour) et de warfarine (dose unique de 30 mg) a augmenté le temps de prothrombine maximal de 93%.
St John’ s Wort (CYP450 inducer; P-gp inducer):
Autres anticoagulants oraux, p. ex. phenprocoumone, acénocoumarol (substrats du CYP2C9 et du CYP3A4):
In a clinical study in healthy volunteers, St John’ s Wort exhibited a short initial inhibitory effect followed by induction of voriconazole metabolism.
Bien que non étudié, le voriconazole est susceptible d’ augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines etdonc d’ augmenter le temps de prothrombine.
After 15 days of treatment with St John’ s Wort (300 mg three times daily), plasma exposure following a single 400 mg dose of voriconazole decreased by 40-60%.
Si des patients sous coumarines sont traités simultanément par voriconazole, le temps de prothrombine doit être mesuré régulièrement et la posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.
Therefore, concomitant use of voriconazole with St John’ s Wort is contraindicated (see section 4.3).
Bien que n'ayant pas fait l’ objet d’ étude, le voriconazole est susceptible d’ augmenter les taux plasmatiques des sulfonylurées (ex. tolbutamide, glipizide et glyburide) et donc de provoquer une hypoglycémie.
69 Effects of voriconazole on other medicinal products
Statines (substrats du CYP3A4):
Voriconazole inhibits the activity of cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Par conséquent, le voriconazole pourrait augmenter les taux plasmatiques des statines qui sont métabolisées par le CYP3A4.
Therefore there is potential for voriconazole to increase the plasma levels of substances metabolised by these CYP450 isoenzymes.
De fortes concentrations de statines ont été associées à une rhabdomyolyse.
Voriconazole should be administered with caution in patients with concomitant medication that is known to prolong QT interval.
Bien que ce point n’ ait pas fait l’ objet d’ études cliniques le voriconazole inhibe le métabolisme du midazolam in vitro (microsomes hépatiques humains).
When there is also a potential for voriconazole to increase the plasma levels of substances metabolised by CYP3A4 isoenzymes (certain antihistamines, quinidine, cisapride, pimozide) co-administration is contraindicated (see section 4.3).
Une adaptation posologique des benzodiazépines doit être envisagée en cas de co- administration.
Terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide and quinidine (CYP3A4 substrates):
Alcaloïdes de la pervenche (substrats du CYP3A4):
Although not studied, coadministration of voriconazole with terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, or quinidine is contraindicated, since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to QTc prolongation and rare occurrences of torsades de pointes (see section 4.3).
Bien que n'ayant pas fait l’ objet d’ études, le voriconazole pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces alcaloïdes (vincristine et vinblastine) et provoquer une neurotoxicité.
Sirolimus (CYP3A4 substrate):
Prednisolone (substrat du CYP3A4):
Voriconazole increased sirolimus (2 mg single dose) Cmax and AUCτ by 556% and 1014%, respectively.
Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ ASCτ de la prednisolone (dose unique de 60 mg) de 11% et 34%, respectivement.
Coadministration of voriconazole and sirolimus is contraindicated (see section 4.3).
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Ergot alkaloids (CYP3A4 substrates):
Digoxine (transport médié par la P-glycoprotéine):
Although not studied, voriconazole may increase the plasma concentrations of ergot alkaloids (ergotamine and dihydroergotamine) and lead to ergotism.
Le voriconazole n’ a pas eu d’ effets significatifs sur la Cmax et l’ ASCτ de la digoxine (0,25 mg une fois par jour).
Coadministration of voriconazole with ergot alkaloids is contraindicated (see section 4.3).
Le voriconazole n’ a eu aucun effet sur la Cmax et l’ ASCτ de l’ acide mycophénolique (dose unique de 1g de mycophénolate mofetil).
Ciclosporin (CYP3A4 substrate):
Anti-Inflammatoires Non-Steroidiens (substrats du CYP2C9):
In stable, renal transplant recipients, voriconazole increased ciclosporin Cmax and AUCτ by at least 13% and 70% respectively.
Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ ASC de l’ ibuprofène (400 mg en dose unique) de 20% et 100%, respectivement.
When initiating voriconazole in patients already receiving ciclosporin it is recommended that the ciclosporin dose be halved and ciclosporin level carefully monitored.
Un suivi régulier des effets indésirables et de la toxicité liés à l’ administration des AINS est recommandé.
Increased ciclosporin levels have been associated with nephrotoxicity.
Un ajustement de la dose d’ AINS peut être nécessaire.
When voriconazole is discontinued, ciclosporin levels must be carefully monitored and the dose increased as necessary.
Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et puissant inducteur du CYP450): l’ administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
Methadone (CYP3A4 substrate):
La phénytoïne (300 mg une fois par jour) diminue la Cmax et l’ ASCτ du voriconazole de 49% et 69% respectivement.
In subjects receiving a methadone maintenance dose (32-100 mg once daily) coadministration of oral voriconazole (400 mg twice daily for 1 day, then 200 mg twice daily for four days) increased the Cmax and AUC of pharmacologically active R-methadone by 31% and 47%, respectively, whereas the Cmax and AUC of the S-enantiomer increased by approximately 65% and 103%, respectively.
Le voriconazole (400 mg deux fois par jour, voir rubrique 4.2) a augmenté la Cmax et l’ ASCτ de la phénytoïne (300 mg une fois par jour) de 67 et 81% respectivement.
Voriconazole plasma concentrations during coadministration of methadone were comparable to voriconazole levels (historical data) in healthy subjects without any comedication.
Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne est recommandée en cas de co-administration de voriconazole et de phénytoïne.
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related to increased plasma concentrations of methadone, including QT prolongation, is recommended during coadministration.
La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d’ entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg/ kg IV deux fois par jour, ou de 200 à 400 mg pour la voie orale, deux fois par jour (de 100 à 200 mg per os deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg).
Dose reduction of methadone may be needed.
Voir rubrique 4.2.
Short Acting Opiates (CYP3A4 substrate):
Rifabutine (inducteur du CYP450): l’ administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
Steady-state administration of oral voriconazole increased the AUC∞ of a single dose of alfentanil by 6-fold.
Le voriconazole à une dose de 400 mg deux fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ ASCτ de la rifabutine de 195% et 331% respectivement.
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4 (e. g. fentanyl and sufentanil) should be considered when coadministered with voriconazole (see section 4.4).
78 Si l’ administration concomitante de rifabutine avec le voriconazole est justifiée, alors la dose d’ entretien de voriconazole pourra être augmentée à 5mg/ kg IV deux fois par jour ou de 200 mg à 350 mg per os deux fois par jour (100 mg à 200 mg per os deux fois par jour pour les patients de moins de 40 kg) (voir rubrique 4.2).
Tacrolimus (CYP3A4 substrate):
Oméprazole (inhibiteur du CYP2C19; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4):
Voriconazole increased tacrolimus (0.1 mg/ kg single dose) Cmax and AUCt (area under the plasma concentration time curve to the last quantifiable measurement) by 117% and 221%, respectively.
L’ oméprazole (40 mg une fois par jour) a augmenté la Cmax et l’ ASCτ du voriconazole de 15% et 41% respectivement.
When initiating voriconazole in patients already receiving tacrolimus, it is recommended that the tacrolimus dose be reduced to a third of the original dose and tacrolimus level carefully monitored.
Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n’ est recommandée.
Increased tacrolimus levels have been associated with nephrotoxicity.
Le voriconazole a augmenté la Cmax et l’ ASCτ de l’ oméprazole de 116% et 280% respectivement.
When voriconazole is discontinued, tacrolimus levels must be carefully monitored and the dose increased as necessary.
Lorsqu’ un traitement par voriconazole est initié chez un patient recevant déjà de l’ oméprazole, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d’ oméprazole.
Coadministration of voriconazole (300 mg twice daily) with warfarin (30 mg single dose) increased maximum prothrombin time by 93%.
La Cmax et l’ ASCτ de voriconazole ont augmenté respectivement de 14% et 46%.
Close monitoring of prothrombin time is recommended if warfarin and voriconazole are coadministered.
Les taux de voriconazole devraient revenir à des taux standards pendant les 7 jours d’ arrêt du contraceptif oral.
Other oral anticoagulants e. g. phenprocoumon, acenocoumarol (CYP2C9, CYP3A4 substrates):
Comme le ratio entre la noréthistérone et l’ éthinylestradiol est resté similaire au cours de l’ interaction avec le voriconazole, l’ activité contraceptive ne devrait probablement pas être modifiée.
Although not studied, voriconazole may increase the plasma concentrations of coumarins and therefore may cause an increase in prothrombin time.
Bien qu’ aucune augmentation de l’ incidence des événements indésirables hormonaux n’ ait été observée lors del’ étude d'interactions médicamenteuses, des taux plus élevés d’ estrogènes et de progestatifs pourraient notamment entraîner des nausées et des troubles menstruels.
If patients receiving coumarin preparations are treated simultaneously with voriconazole, the prothrombin time should be monitored at close intervals and the dosage of anticoagulants adjusted accordingly.
Les contraceptifs oraux contenant des doses autres que 1 mg de noréthistérone et 0,035 mg d’ éthinylestradiol n’ ont pas été étudiés.
Sulphonylureas (CYP2C9 substrates):
Indinavir (inhibiteur et substrat du CYP3A4):
Although not studied, voriconazole may increase the plasma levels of sulphonylureas (e. g. tolbutamide, glipizide, and glyburide) and therefore cause hypoglycaemia.
L’ indinavir (800 mg trois fois par jour) n’ a pas eu d’ effets significatifs sur la Cmax, la Cmin et l’ ASCτ du voriconazole.