qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Toxicological animal studies reveal no special hazards for humans regarding safety pharmacology, genotoxicity, carcinogenicity and studies with repeated dosing.
Les études toxicologiques chez l'animal ne révèlent aucun risque spécial pour l'homme en ce qui concerne la pharmacologie de la sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et les études avec administrations répétées.
Harmful effects have been seen in reproductive toxicological animal studies.
Des effets préjudiciables ont été observés dans les études animales consacrées à la toxicologie de la reproduction.
Effects in rats (prolonged duration of pregnancy and difficult labour) revealed no evidence of a direct teratogenic effect, but indicate secondary consequences of the pharmacodynamic effects. The significance of these effects for humans is not known.
On ne connaît pas la signification de ces effets pour l'être humain.
6 PHARMACEUTICAL PARTICULARS
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Lactose monohydrate Povidone k 30 Povidone k 90 Microcrystalline cellulose Crospovidone
Lactose monohydraté povidone cellulose microcristalline crospovidone stéaryl fumarate de sodium.
6.2 Sodium stearyl fumarate. Incompatibilities
6.2 Incompatibilités
Blister packs, aluminium/ aluminium 10, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 300 tablets, EMEA/ CPMP/ 0540/ 04 50 x 1 tablets (unit dose), 100 x 1 tablets (unit
 EMEA 2004 EMEA/ CPMP/ 0540/ 04 6.4 Précautions particulières de conservation
 EMEA 2004
A conserver à une température ne dépassant pas +30ºC.
10 mg tablets:
6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur
Blister packs, aluminium/ aluminium 10, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 300 tablets, 50 x 1 tablets (unit dose), 100 x 1 tablets (unit dose).
Comprimés à 5 mg: emballages sous plaquette thermoformée, aluminium/ aluminium 10, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 300 comprimés, 50 x 1 comprimé (dose unitaire), 100 x 1 comprimé (dose unitaire).
6.6 Instructions for use and handling
6.6 Instructions pour l’ utilisation et l’ élimination
7 MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8 MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMÉRO(S) D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
9 DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L’ AUTORISATION
10 DATE OF REVISION OF THE TEXT
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
CPMP/ 255/ 98-EN
CPMP/ 255/ 98-FR
FINAL OPINION OF THE COMMITTEE FOR PROPRIETARY MEDICINAL PRODUCTS PURSUANT TO ARTICLE 12 OF COUNCIL DIRECTIVE 75/ 319/ EEC AS AMENDED FOR
AVIS FINAL DU COMITÉ DES SPÉCIALITÉS PHARMACEUTIQUES CONFORMÉMENT À L’ ARTICLE 12 DE LA DIRECTIVE 75/ 319/ CEE DU CONSEIL, TELLE QUE MODIFIÉE, POUR
Medicinal products
Médicament
International non-proprietary name:
Dénomination commune internationale:
Names:
Noms:
Terfenadine see Annex A tablet (including coated tablet and film coated tablet)
terfénadine voir Annexe A comprimé (y compris comprimé enrobé et comprimé pelliculé)
Route of administration:
Voie d’ administration:
60 mg oral use
60 mg voie orale
Background
Données de base
A CPMP Opinion for terfenadine containing medicinal products, pursuant to Article 12 of Council Directive 75/ 319/ EEC as amended, was adopted on 19 November 1997, recommending by a majority of 21 out of 24 votes, the maintenance of the Marketing Authorisations in accordance with the draft Summary of Product Characteristics set out in Annex I to that opinion.
Un avis du CPMP concernant les médicaments contenant de la terfénadine, conformément à l'article 12 de la directive du Conseil 75/ 319/ CEE telle que modifiée, a été adopté le 19 novembre 1997, recommandant, à une majorité de 21 voix sur 24, le maintien des autorisations de mise sur le marché conformément au projet de résumé des caractéristiques du produit exposé dans l'annexe I de cet avis.
The Scientific Conclusions and the grounds for the amendment of the Summaries of Product Characteristics were set out in Annex B to that opinion.
Les conclusions scientifiques ainsi que les motifs de modification des résumés des caractéristiques du produit sont exposés à l'annexe B de cet avis.
Some Members expressed divergent positions which were appended to that opinion.
Certains membres ont exprimé des opinions divergentes qui ont été jointes à cet avis.
Such opinion with its Annexes is set out in Annex C.
Ce dernier est présenté, accompagné de ses annexes, dans l'Annexe C.
An intent of appeal against the opinion was submitted on 12 December 1997 by Prodes S. A., Marketing Authorisation Holder for a terfenadine 60 mg tablet formulation.
Une intention de recours contre l'avis a été soumise le 12 décembre 1997 par Prodes S. A, titulaire d'une autorisation de mise sur le marché pour un médicament contenant de la terfénadine 60 mg sous forme de comprimés.
On 21 January 1998, the grounds for appeal were submitted to the EMEA.
Les motifs de recours ont été soumis à l'EMEA le 21 janvier 1998.
Supplementary written information was provided by Prodes S. A. during the period 28 January 1998 to 20 February 1998.
Des informations écrites supplémentaires ont été fournies par Prodes S. A. durant la période du 28 janvier 1998 au 20 février 1998.
Grounds for appeal
Motifs de recours
The grounds for appeal submitted by Prodes S. A. were based on the wording of section 4.5 of the Summary of Product Characteristics (Interaction with other medicinal products and other forms of interaction) and are appended to this opinion.
Les motifs de recours soumis par Prodes S. A. sont basés sur la rédaction du paragraphe 4.5 du résumé des caractéristiques des produits (interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et sont joints à cet avis.
Basis for opinion
Base de l’ avis
On the basis of the grounds for appeal in relation to the Summary of Product Characteristics, the CPMP considers that:
Sur la base des motifs de recours en rapport avec le résumé des caractéristiques des produits, le CPMP considère que:
Section 4.5 of the draft Summary of Product Characteristics for terfenadine containing medicinal products should be amended as set out in Annex I.
Le paragraphe 4.5 du projet de résumé des caractéristiques du produit pour les médicaments contenant de la terfénadine devrait être modifié tel que présenté à l'annexe I.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel:
Une telle modification du projet de résumé des caractéristiques pour la terfénadine 60 mg sous forme de comprimés s'applique également aux projets des résumés des caractéristiques du produit 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel:
© EMEA 1998 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Final opinion
© EMEA 1998 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged de la terfénadine 30 mg sous forme de comprimés et de la terfénadine 6 mg/ ml sous forme de suspension buvable, lesquels ont été joints à leurs avis respectifs de novembre 1997 et doivent être révisés en conséquence.
The CPMP having considered the grounds for appeal in relation to the draft Summary of Product Characteristics as set out in the appended assessment report has concluded that its opinion of 19 November 1997 should be revised and that the draft Summary of Product Characteristics should be amended.
Le CPMP ayant considéré les motifs de recours en rapport avec le projet de résumé des caractéristiques du produit tel que présenté dans le rapport d'évaluation joint a conclu que son avis du 19 novembre 1997 devait être révisé et que le projet de résumé des caractéristiques du produit devait être modifié.
The Members of the CPMP who expressed divergent positions concerning the CPMP opinion of 19 November 1997 maintained their positions in relation to this opinion.
Les membres du CPMP qui ont exprimé des positions divergentes concernant l'avis du CPMP du 19 novembre 1997 ont maintenu leur position par rapport à cet avis.
The amended draft Summary of Product Characteristics is set out in Annex I.
Le projet modifié de résumé des caractéristiques du produit figure dans l'annexe I.
The Scientific Conclusions and the grounds for amendment of the Summaries of Product Characteristics are set out in Annex B.
Le résumé scientifique et les motifs de modification des résumés des caractéristiques du produit sont présentés à l’ Annexe B.
This opinion is forwarded to the European Commission, to Member States and to the Marketing Authorisation Holders together with its annexes and appendices.
Cet avis est transmis à la Commission Européenne, aux États membres et aux titulaires des autorisations de mise sur le marché, accompagné de ses annexes et de ses pièces jointes.
London, 25 February 1998
Londres, le 25 février 1998.
On behalf of the CPMP Prof.
Au nom du CPMP, Prof.
Alexandre, Chairman
Alexandre, le président.
ANNEX A
ANNEXE A
LIST OF THE NAMES OF THE MEDICINAL PRODUCTS AND OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
LISTE REPRENANT LES NOMS DES MÉDICAMENTS ET DES TITULAIRES D’ AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS LES ÉTATS MEMBRES
Member State
Taille de
Marketing Authorisation Holder
mise sur le marché
Product Name
médicament
Pack Size (tablets)
l’ emballage
Austria
(comprimés) Autriche
Hoechst Marion Roussel Rue Colonel Bourt, 155 1140 Brussels
Hoechst Marion Roussel Rue Colonel Bourt, 155 1140 Bruxelles
Terfenadine RPG
Terfénadine RPG
Terfenadine Henning
Terfénadine Henning
Terfenadine Teva Pharma
Terfénadine Teva Pharma
Aliud Pharma GmbH & Co KG Gottlieb-Daimler-Strasse 19 D-89150 Laichingen
Aliud Pharma GmbH & Co KG Gottlieb-Daimler-Strasse 19 D-89150 Laichingen
42a D-13407 Berlin
ct-Arzneimittel Chemische Tempelhof GmbH Oberlandstrasse 65 D-12099 Berlin
Hoechst AG Brüningstrasse 50
Hoechst AG Brüningstrasse 50
D-65929 Frankfurt
D-65929 Frankfurt
Logomed Pharma GmbH Eckenheimer Landstrasse 100- 104 D-60318 Frankfurt
Logomed Pharma GmbH Eckenheimer Landstrasse 100-104
Hoechst Marion Roussel Broadwater Park Denham, Uxbridge Middlesex UB9 5HP UK
Hoechst Marion Roussel Broadwater Park Denham, Uxbridge Middlesex UB9 5HP Royaume-Uni
Norton Healthcare Gemini House Flex Meadow, Harlow Essex CM19 5TY UK
Norton Healthcare Gemini House Flex Meadow, Harlow Essex CM19 5TY Royaume-Uni
Ireland
Italie
Astra Farmaceutici Via Messina 38 20154 Milan
Astra Farmaceutici Via Messina 38 20154 Milano
Bruno Farmaceutici Via Castello della Magliana 38 00100 Rome
Bruno Farmaceutici Via Castello della Magliana 38 00100 Roma
Hoechst Farmaceutici Via Garofalo 39 20133 Milan
Hoechst Farmaceutici Via Garofalo 39 20133 Milano
Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Germany
Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Allemagne
Hoechst Marion Roussel Rue Colonel Bourt, 155 1140 Brussels Belgium
Hoechst Marion Roussel Rue Colonel Bourt, 155 1140 Bruxelles Belgique
Bovenkerkenweg 6-8
Bovenkerkenweg 6-8
1185 XE Amstelveen
1185 XE Amstelveen
Terfenadine 60 Bij overgevoeligheidsre acties Samenwerkende Apothekers, tabletten 60 mg
Terfenadine 60 Bij overgevoeligheidsre acties Samenwerkende Apothekers, tabletten 60 mg
Laboratorio Medinfar - Produtos Farmacêuticos, Lda Rua Manuel Ribeiro de Pavia, 1 - 1 Venda Nova 2700 Amadora
Laboratorio Medinfar- Produtos Farmaceuticos, Lda Rua Manuel Ribeiro de Pavia, 1 - 1 Venda Nova 2700 Amadora
Sigma Tau España SA
Sigma Tau España SA
20 50 98 100 250
20 50 98 100 250
Sanofi Winthrop Ltd One Onslow Street Guilford Surrey GU16 5SG
Teva Pharma BV Industrieweg 23
United Kingdom
PO Box 217
Teva Pharma BV Industrieweg 23 PO Box 217 3640 AE Mijderecht Netherlands
3640 AE Mijderecht Pays-Bas
10 60 100 1000
1000
ANNEX B
ANNEXE B
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR RESTRICTION
RÉSUMÉ SCIENTIFIQUE
SCIENTIFIC CONCLUSIONS PRESENTED BY THE EMEA ON THE BASIS OF THE OPINION OF THE CPMP FORMULATED UNDER ARTICLE 12 OF COUNCIL DIRECTIVE 75/ 319/ EEC
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES PRÉSENTÉES PAR L’ EMEA SUR LA BASE DE L’ AVIS ÉMIS PAR LE CPMP CONFORMÉMENT À L’ ARTICLE 12 DE LA DIRECTIVE 75/ 319/ CEE DU CONSEIL
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF TERFENADINE 60 MG TABLET FORMULATIONS
RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L’ ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DE LA TERFÉNADINE SOUS FORME DE COMPRIMÉS À 60 MG
On 10 February 1997 France requested that the CPMP, under Article 12 of Council Directive 75/ 319/ EEC as amended, give an opinion on whether there is an unfavourable benefit/ risk ratio for terfenadine in relation to its arrhythmogenic potential and to its serious cardiac adverse effects.
Le 10 février 1997, la France a demandé que le CPMP, conformément à l’
The opinion should take into account the global safety profile of terfenadine in comparison with existing alternative non sedative anti-histamines (NSAHs) drugs available for the same indications in the European Union.
L’ avis devrait prendre en compte le profil de sécurité global de la terfénadine en comparaison aux autres antihistaminiques non sédatifs (AHNS) existants, disponibles pour les mêmes indications dans l’ Union Européenne.
The CPMP at its meetings of 17-19 November 1997 and of 23-25 February 1998 considered the issues raised by the referral and, based on all the information brought to its attention, reached the following conclusions:
Lors de ses réunions du 17 au 19 novembre 1997 et du 23 au 25 février 1998, le CPMP a examiné les questions soulevées par la saisine et, sur la base de toutes les informations qui lui ont été fournies, a abouti aux conclusions suivantes:
Pharmacological data
Données pharmacologiques
Terfenadine is a potent inhibitor of several cardiac potassium channels.
Chez l’
In animals and in humans, the effect of terfenadine on QTc is dose dependent.
comme chez l’ homme, l’ effet de la terfénadine sur le QTc est dépendant de la dose administrée.
The effect is more marked in cardiac patients.
Cet effet est plus prononcé chez les patients atteints de maladies cardiaques.
Statistically significant prolongation of QTc has been observed after concomitant administration of terfenadine with grapefruit juice, azole antifungals and macrolide antibiotics.
On a observé un allongement statistiquement significatif du QTc après administration concomitante de terfénadine et de jus de pamplemousse, d’ antifongiques azolés et d’ antibiotiques de type macrolides.
Terfenadine is rapidly transformed to metabolites which apparently do not affect cardiac action potential duration.
La terfénadine est rapidement transformée en métabolites qui ne semblent pas modifier la durée du potentiel d’ action cardiaque.
However, overdosage or disregarding contraindications may result in increased plasma levels and consequent cardiotoxicity.
Cependant, un surdosage ou le non-respect des contre-indications peut avoir pour résultat une augmentation des taux plasmatiques et, par voie de conséquence, une cardiotoxicité.
From the electrophysiological viewpoint, some alternative NSAHs might be more favourable, but some others, for which either the parent substance or the metabolite is cardiotoxic, seem to bear a similar cardiotoxic potential.
Du point de vue électrophysiologique, certains autres AHNS pourraient être préférables; d’
Spontaneous ADR reporting
autres, en
As far as can be assessed from spontaneous reports, serious ADRs in relation to terfenadine are rare.
revanche, dont le produit d’ origine ou le métabolite est cardiotoxique, semblent présenter un potentiel cardiotoxique similaire.
The number of spontaneous reports of serious cardiac ADRs, including fatal cases, are relatively higher for terfenadine than for other NSAHs.
Effets indésirables spontanément signalés
A considerable number of the cases of spontaneously reported serious cardiac terfenadine-related ADRs was apparently caused by improper use of that drug.
Autant que l’ puisse en juger à partir des notifications spontanées, les effets indésirables graves liés à on la terfénadine sont rares.
Several risk factors have been recognised which appear to predispose to cardiotoxicity with terfenadine.
Le nombre de notifications spontanées d’ effets indésirables cardiaques graves, dont certains cas mortels, est relativement plus élevé pour la terfénadine que pour d’ L’ augmentation depuis 1992, dans certains États membres, des notifications spontanées d’
Pharmacoepidemiological data
autres AHNS. effets
Seven cohort studies, with a size of study population between 23,949 and 1,007,467 patients, were taken in account (five published studies:
indésirables liés à la terfénadine (dans l’ absolu et relativement au chiffre des ventes) n’ pas été a observée pour les autres AHNS et constitue probablement un biais au niveau de notification.
Herings (1993), Pratt (1994), Hanrahan (1995), Staffa (1995), Brandebourg (abstract 1996) and two unpublished studies:
Un nombre considérable de cas de notifications spontanées d'effets indésirables cardiaques graves liés à la terfénadine semblent avoir pour origine une utilisation incorrecte de ce médicament.
Martinez and Suissa and Garcia Rodriguez).
Plusieurs facteurs de risque semblant prédisposer à une cardiotoxicité de la terfénadine ont été identifiés.
CPMP/ 255/ 98-EN
CPMP/ 255/ 98-FR Données pharmacoépidemiologiques
Taking all of the epidemiological data together the evidence indicated that the risk of cardiotoxicity for all non-sedating antihistamines was low but was higher than in non users.
Staffa (1995), Brandebourg (abstract 1996) et deux études Rodriguez).
There was no evidence of a difference in risk between the NSAHs evaluated.
a permis de montrer que le risque de
Despite the inevitable limitations of epidemiological studies it was considered that the studies conducted had shown that the cardiotoxic risk could be identified.
En dépit des limites a inévitables des études épidémiologiques, il a été considéré que les études effectuées avaient démontré qu’ elles étaient en mesure d’ identifier le risque cardiotoxique.
The Pratt study indicated that the risk of cardiotoxicity associated with terfenadine could be substantially increased in the presence of risk factors such as concomitant treatment with cytochrome P450 3A4 inhibitors (RR 23.6, CI 7.3-75.9).
L’ étude de Pratt a indiqué que le risque de cardiotoxicité associé à la terfénadine pouvait être substantiellement augmenté en présence de facteurs de risque tels qu’ traitement concomitant par des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (RR 23.6, IC un 7.3-75.9).
The epidemiological studies also showed a level of concomitant use of those inhibitors studied with NSAHs of 0.5-1%.
Les études épidémiologiques ont aussi montré un niveau d’ inhibiteurs étudiés avec des AHNS de 0,5 à 1%.
The main indications were seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, chronic urticaria, and other skin disorders with chronic itching.
Les indications principales étaient les rhinites allergiques saisonnières, les rhinites allergiques perannuelles, l’ urticaire chronique et autres affections cutanées accompagnées de prurit chronique.
When used for the approved indications, the efficacy of terfenadine containing medicinal products is considered similar to other NSAHs.
Lorsqu’ sont utilisés dans les indications approuvées, les médicaments contenant de la terfénadine ont ils une efficacité considérée comme similaire à celle des autres AHNS.
RISK-BENEFIT ANALYSIS
ANALYSE DU RAPPORT BÉNÉFICE/ RISQUE
Pharmacoepidemiological evidence and spontaneous reports suggest that in spite of restrictions and repeated provision of information on the risks associated with terfenadine, coprescription with contraindicated drugs and misuse in the form of overdose occur.
Les données pharmacoépidémiologiques et les notifications spontanées suggèrent que, malgré les restrictions et la diffusion répétée d’ informations sur les risques associés à la terfénadine, une co- prescription avec des médicaments contre-indiqués et une mauvaise utilisation sous forme de surdosage se produisent.
Misuse of terfenadine (including ingestion with grapefruit juice, or taking 2-3 times the daily dose) may lead to serious consequences.
Une mauvaise utilisation de la terfénadine (y compris son ingestion avec du jus de pamplemousse, ou la prise d’
It is concluded that the safety of terfenadine was acceptable if used as recommended in the Summary of Product Characteristics (SPC).
recommandée) peut entraîner des conséquences graves.
However the precautions for safe use were extensive and had become even more complicated.
Il a été conclu que la sécurité d’ utilisation de la terfénadine était satisfaisante lorsqu’ est utilisée en elle respectant les recommandations du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).
Precautions are also required for the safe use of some other NSAHs and there was considered to be no basis for discriminating terfenadine from these NSAHs.
Cependant, les précautions nécessaires à une utilisation sans risque étaient nombreuses et elles étaient devenues encore plus complexes.
It has been considered that the risk-benefit of terfenadine 60 mg tablet formulations is acceptable and the Marketing Authorisations should be maintained provided that: -the indications are restricted to adults and children over 12 years and 50 kg of body weight to avoid the likelihood of overdose in children. -the Summaries of Product Characteristics (SPCs) are revised with emphasis on contraindications due to hepatic or cardiac diseases and pharmacokinetic or pharmacodynamic interactions between terfenadine and other substances as stated in Annex I.
autres
Mrs Genoux-Hames, Prof Trouvin, Dr Abadie:
AHNS, et il a été considéré que celles -ci ne constituaient pas un motif pour établir une différence entre la terfénadine et ces AHNS.
In the light of the experience gained in France particularly since 1992, and because of the seriousness of cardiac ADRs which included fatal cases, they considered that the safe use of terfenadine would not be sufficiently ensured by a more restrictive SPC and that the Marketing Authorisations for all terfenadine containing medicinal products must be withdrawn.
Il a été estimé que le rapport bénéfice/ risque de la terfénadine sous forme de comprimés à 60 mg est acceptable, et que les autorisations de mise sur le marché devaient être maintenues, à condition que:
GROUNDS FOR THE
- les indications soient limitées aux adultes et aux enfants âgés de plus de 12 ans et pesant plus de 50 kg
AMENDMENTS
pour éviter tout risque de surdosage chez l'enfant;
OF
- les Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) soient révisés en insistant sur les contre-
THE AMENDMENTS OF THE
indications dues à des maladies hépatiques ou cardiaques ainsi qu’
SUMMARIES
aux interactions pharmacocinétiques
OF THE SUMMARIES OF
ou pharmacodynamiques entre la terfénadine et d’ l’ Annexe I.
CHARACTERISTICS
autres substances comme cela a été présenté dans
Whereas
Ces conclusions n’ pas été avalisées par les membres du CPMP dont les noms suivent:
-the Committee considered the referral made under Article 12 of Council Directive 75/ 319/ EEC for terfenadine.
Madame ont Genoux-Hames, le professeur Trouvin, le docteur Abadie:
-the Committee agreed that there was particular concern related to the safety of terfenadine containing medicinal products in relation to its arrhythmogenic potential and to its serious cardiac adverse effects for which various risk factors have been identified and that, as a consequence, the safety of terfenadine
À la lumière de l’ expérience acquise en France, particulièrement depuis 1992, et en raison de la gravité des effets indésirables cardiaques, qui comprenaient des décès, ils ont considéré qu’ utilisation sans une risque de la terfénadine ne serait pas suffisamment assurée par un RCP plus restrictif, et que les
may only be considered acceptable if it is used according to very strict instructions since association to any risk factor may lead to serious consequences.
autorisations de mise sur le marché de tous les médicaments contenant de la terfénadine devaient être retirées.
-the Committee agreed that the efficacy of terfenadine containing medicinal products is considered similar to the other NSAHs.
- le Comité a reconnu que l’ efficacité des produits médicamenteux contenant de la terfénadine peut être
-the Committee considered the risk/ benefit balance of terfenadine containing medicinal products.
Il a jugé
It considered the risk-benefit balance of terfenadine 60 mg tablet formulations acceptable and that the Marketing Authorisations should be maintained provided that the SPC is amended as stated in Annex I.
que le rapport bénéfice/ risque de la terfénadine sous forme de comprimés à 60 mg était acceptable, et que les autorisations de mise sur le marché devaient être maintenues, à condition que le RCP soit modifié comme indiqué dans l’ Annexe I;
the EMEA has recommended the maintenance of the Marketing Authorisations for terfenadine 60 mg tablet formulations in accordance with the draft SPC as stated in Annex I.
l’ EMEA a recommandé le maintien des autorisations de mise sur le marché de la terfénadine sous forme de comprimés à 60 mg conformément au projet de RCP figurant à l’ Annexe I.
CPMP/ 255/ 98-EN
CPMP/ 255/ 98-FR 1.
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION Active ingredient:
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Principe actif:
One tablet contains 60 mg terfenadine.
Un comprimé contient 60 mg de terfénadine.
For inactive ingredients see section 6.1
Pour la liste des excipients, se reporter à la section 6.1.
PHARMACEUTICAL FORM Tablets
FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé
4.1 Therapeutic indications Symptomatic relief of allergic rhinitis and conjunctivitis and of allergic skin disorders
DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Traitement symptomatique de la rhinite allergique, de la conjonctivite allergique et des affections dermatologiques allergiques.
The recommended dose must not be exceeded.
La dose recommandée ne doit pas être dépassée.
Patients should be advised, in case of insufficient symptom relief
Les patients devront être informés qu'en cas de soulagement symptomatique insuffisant, ils ne doivent pas:
- not to exceed the maximum dose
- dépasser la dose maximale
- not to add another antihistamine (even OTC preparations) but consult their physician.
- ajouter un autre antihistaminique (même s'il s'agit de médicaments vendus sans ordonnance)
Terfenadine should not be taken with grapefruit juice.
La terfénadine ne doit pas être prise avec du jus de pamplemousse.
Adults and children over 12 years:
Adultes et enfants au-dessus de 12 ans:
This dosage recommendation for 60 mg tablets applies to children over 12 years only if their body weight exceeds 50 kg.
Cette recommandation posologique relative aux comprimés à 60 mg s'adresse aux enfants âgés de plus de 12 ans, et seulement ceux dont le poids corporel dépasse 50 kg.
Allergic rhinitis and conjunctivitis:
Rhinite et conjonctivite allergiques:
Starting dose is 60 mg daily (one tablet), increasing to 120 mg (two tablets) daily if required.
La dose initiale est de 60 mg par jour (un comprimé); elle peut, si nécessaire, être portée à 120 mg par jour (deux comprimés).
The total daily dose may be taken as a single dose or in two divided doses.
La dose quotidienne totale peut être administrée en une prise unique ou en deux prises fractionnées.
Allergic skin disorders:
Affections dermatologiques allergiques:
60 mg (one tablet) twice daily.
60 mg (un comprimé) deux fois par jour.
Alternatively, 120 mg (two tablets) may be taken in the morning.
Il est également possible de prendre 120 mg (deux comprimés) le matin.
Dosage adjustment in renal failure:
Adaptation de la posologie chez l'insuffisant rénal:
Normal age-related decrease of renal function does not require dosage adjustment for terfenadine.
La diminution normale de la fonction rénale due à l'âge ne nécessite pas d'adapter les doses de terfénadine.
However, dose reduction by 50% is advisable for patients with significant renal impairment, particularly with creatinine clearance below 40 ml/ minute.
Une réduction de 50% de la dose est cependant recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale importante, notamment lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 40 ml/ min.
4.3 Contra-indications
4.3 Contre-indications
Significant impairment of hepatic function or concomitant treatment with inhibitors of the hepatic cytochrome P4503A4 isoenzyme (CYP3A4) can result in a decrease of terfenadine metabolism.
Les médicaments contenant de la terfénadine ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une hypersensibilité à la terfénadine ou à l'un des composants du produit.
Accumulation of unmetabolised terfenadine may cause prolongation of the QT interval in the ECG with risk of life-threatening cardiac arrhythmias.
L'accumulation de terfénadine non métabolisée peut entraîner un allongement de l'intervalle QT de l'ECG avec risque de troubles du rythme cardiaque menaçant le pronostic vital.
Grapefruit juice should not be taken during terfenadine treatment.
La terfénadine est par conséquent contre-indiquée dans les situations suivantes: − altération importante de la fonction hépatique (p. ex. en cas d'ictère, d'hépatite, de cirrhose). − traitement concomitant par les antifongiques/ antibactériens azolés (y compris les antifongiques locaux) − traitement concomitant par les macrolides (y compris les macrolides locaux) − traitement concomitant par le dichlorhydrate de mibéfradil − traitement concomitant par d'autres médicaments connus pour inhiber le métabolisme hépatique de la terfénadine Tous les médicaments concernés sont repris à la section 4.5 (Interactions) La consommation de jus de pamplemousse est contre-indiquée au cours du traitement par la terfénadine.
Terfenadine is also contraindicated in patients having known QT prolongation (corrected QT, QTc > 440 ms), e. g. congenital long QT Syndrome, or conditions which may lead to QT prolongation, such as − clinically significant bradycardia − history of symptomatic arrhythmias − any other clinically significant cardiac disease − concomitant treatment with Class I or III anti-arrhythmics − concomitant treatment with other medicinal products known to prolong the QT interval These are also listed under 4.5 (Interactions). − electrolyte imbalance, particularly hypokalemia or hypomagnesemia, and medical conditions or concomitant treatment with drugs with the potential of inducing such imbalance.
La terfénadine est également contre-indiquée chez les patients qui ont un allongement connu de l'intervalle QT (QT corrigé, QTc > 440 ms), par exemple en cas de syndrome du QT long congénital ou de situations pouvant favoriser l'allongement de QT, telles que: − bradycardie cliniquement significative − antécédents d’ arythmies symptomatiques − toute autre cardiopathie cliniquement significative − traitement concomitant par des antiarythmiques de classe I ou III − traitement concomitant par d'autres médicaments connus pour favoriser l'allongement de QT Les médicaments concernés sont également repris à la section 4.5 (Interactions). − déséquilibre électrolytique, notamment hypokaliémie ou hypomagnésémie, ainsi que toute situation pathologique ou traitement concomitant susceptible d'induire un tel déséquilibre.
These include anorexia, vomiting, and diarrhea.
Ceci comprend l'anorexie, les vomissements, ou la diarrhée.
4.4 Special warnings and special precautions for use
4.4 Mises en garde et précautions particulières d' emploi
Elevated concentrations of terfenadine, whether due to terfenadine overdose, significant impairment of hepatic function or concomitant administration of inhibitors of CYP3A4, may cause QT interval prolongation with risk of life-threatening ventricular tachyarrhythmias (such as severe ventricular tachycardia, torsades de pointes, and ventricular fibrillation).
L'augmentation des concentrations de terfénadine, qu'elle soit due à un surdosage en terfénadine, à une altération importante de la fonction hépatique ou à l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4, peut provoquer un allongement de l'intervalle QT avec un risque de tachyarythmies ventriculaires menaçant le pronostic vital (comme par exemple une tachycardie ventriculaire sévère, des torsades de pointes ou une fibrillation ventriculaire).
Patients having other conditions leading to QT prolongation may also be at risk of these cardiac reactions to terfenadine.
Les patients qui présentent d'autres pathologies à l'origine d'un allongement de l'intervalle QT risquent également de développer ces effets secondaires cardiaques décrits avec la terfénadine.
Terfenadine should be discontinued if symptoms such as palpitations, dizziness, syncope or convulsion occur, and the patient should be evaluated for QT prolongation and arrhythmias.
Le traitement par la terfénadine doit être interrompu en cas de survenue de symptômes tels que palpitations, étourdissements, syncopes ou convulsions et le patient devra faire l'objet d'un bilan afin de rechercher un allongement de QT ou une arythmie.
In the majority of cases where serious cardiac adverse reactions were reported as related to terfenadine, underlying predisposing conditions for arrhythmias were identified.
Dans la majorité des cas où des effets indésirables cardiaques graves considérés comme imputables à la terfénadine ont été rapportés, des affections sous-jacentes prédisposant aux troubles du rythme ont été identifiées.
This underlines the importance of careful adherence to the above mentioned contra-indications and safeguards.
Cela souligne l'importance de respecter attentivement les contre-indications et mises en garde mentionnées ci-dessus.
See also section 4.3 and 4.5.
Voir également sections 4.3 et 4.5.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
CPMP/ 255/ 98-FR
Grapefruit juice should not be taken during terfenadine treatment because this may inhibit its metabolism.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d' interactions
Drugs known to induce electrolyte imbalance may also precipitate QT prolongation and thus interact with terfenadine.
Un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP 3A4 hépatique peut se traduire par une diminution du métabolisme de la terfénadine.
These include − diuretics and laxatives − supraphysiological use of steroid hormones with mineralocorticoid potential (e. g. systemic fludrocortisone)
L'accumulation de terfénadine non métabolisée peut entraîner un allongement de l'intervalle QT de l'ECG avec risque de troubles du rythme cardiaque menaçant le pronostic vital.
These drugs are also referred to under section 4.3 (Contra-indications).
Des interactions pharmacocinétiques sont prévisibles entre la terfénadine et les médicaments suivants connus pour inhiber le métabolisme hépatique de la terfénadine: − antifongiques/ antibactériens azolés, tels que miconazole, kétoconazole et itraconazole (y compris les antifongiques locaux) − macrolides, tels que érythromycine, clarithromycine, josamycine et troléandomycine (y compris les macrolides locaux) − dichlorhydrate de mibéfradil − zileutone − les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine: fluvoxamine, fluoxétine, néfazodone, paroxétine, citalopram − les antiprotéases du VIH: indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir.
These lists may not be exhaustive, and any drug known to have the potential to either significantly inhibit terfenadine metabolism (via inhibition of CYP 3A4) or to prolong the QT interval should also not be used together with terfenadine.
La consommation de jus de pamplemousse est contre-indiquée au cours du traitement par la terfénadine en raison du risque d'inhibition du métabolisme de la terfénadine.
Before co-administration of another drug, particularly a newly available drug, and terfenadine, product information of the other drug should be consulted to determine if an interaction (by CYP 3A4 inhibition or QT prolongation) between that drug and terfenadine is possible.
Des interactions pharmacodynamiques entre la terfénadine potentiellement arythmogènes peuvent se produire, par exemple: − autres antihistaminiques qui prolongent l'intervalle QT − antiarythmiques, en particulier ceux des classes I et III − bépridil − triméthoprime − sparfloxacine − cisapride − antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, lithium − probucol − pentamidine − halofantrine
4.6 Use during pregnancy and lactation
médicaments
Pregnancy Teratogenic/ non-teratogenic effects:
Les médicaments connus pour induire un déséquilibre électrolytique peuvent également favoriser l'allongement de QT et, par conséquent, interagir avec la terfénadine.
Foetal toxicity was not observed in the absence of maternal toxicity.
Parmi ces médicaments, on peut citer: − les diurétiques et les laxatifs − les hormones stéroïdiennes dotées d'un potentiel minéralocorticoïde lorsqu'elles sont utilisées à des doses supraphysiologiques (p. ex. la fludrocortisone par voie générale).
Fertility effects:
Le traitement concomitant par les médicaments mentionnés dans cette section est contre-indiqué.
Studies with terfenadine in rats showed no effects on male or female fertility in the absence of maternal toxicity.
Ces médicaments sont également repris à la section 4.3 (Contre-indications). Ces listes ne sont sans doute pas exhaustives, de sorte que tout médicament connu pour pouvoir inhiber de manière significative le métabolisme de la terfénadine (par l'inhibition du CYP 3A4) ou allonger l'intervalle QT, ne devra pas être utilisé en même temps que la terfénadine.
Terfenadine should not normally be used in pregnancy unless, in the opinion of the physician, potential benefits outweigh possible risks.
Avant de décider d'administrer simultanément la terfénadine et un autre médicament, notamment un médicament disponible depuis peu de temps, il conviendra de consulter le résumé des caractéristiques du produit de cet autre médicament afin de déterminer si une interaction (par l'intermédiaire de l'inhibition du CYP 3A4 ou de l'allongement de QT) entre ce médicament et la terfénadine est possible.
Therefore, infants should not be fed breast milk by a patient receiving terfenadine CPMP/ 255/ 98-EN
CPMP/ 255/ 98-FR 4.6 Grossesse et allaitement
unless, in the physician's judgement, the potential benefit to the patient outweighs the potential risk to the infant.
Effets sur la fertilité: les études de la terfénadine chez le rat n'ont mis en évidence, en l'absence de toxicité maternelle, aucun effet sur la fertilité des mâles comme des femelles.
In objective tests no adverse effects of terfenadine on the central nervous system have been detected.
Lors de tests objectifs, aucun effet indésirable de la terfénadine sur le système nerveux central n'a été mis en évidence.
Reports of drowsiness are rare.
Les cas signalés de somnolence sont rares.
This means that patients usually may drive or perform tasks requiring concentration.
Cela signifie que les patients pourront généralement conduire ou réaliser d'autres tâches nécessitant une concentration.
Patients should check their individual response before driving or performing complicated tasks.
Les patients devront eux-mêmes vérifier leur réponse individuelle au traitement avant de conduire ou de réaliser des tâches complexes.
Cardiovascular adverse reactions:
Réactions indésirables cardiovasculaires:
The most serious, although rare, adverse reactions which may be caused by terfenadine are those related to QT prolongation.
Bien que rares, les réactions indésirables les plus graves provoquées par la terfénadine sont liées à un allongement de QT.
These include serious potentially fatal ventricular tachyarrhythmias, such as severe ventricular tachycardia, torsades de pointes, ventricular fibrillation, and cardiac arrest.
Il s'agit de tachyarythmies ventriculaires graves potentiellement mortelles, telles que tachycardie ventriculaire sévère, torsades de pointes, fibrillation ventriculaire et arrêt cardiaque.
Early symptoms might be palpitations, while hypotension, dizziness, syncopes, and convulsions might be the consequences.
Ces situations pathologiques peuvent se manifester précocement par des symptômes à type de palpitations et provoquer une hypotension artérielle, des étourdissements, des syncopes ou des convulsions.
Other adverse reactions of various kinds have been reported spontaneously during marketing of terfenadine.
D’ autres réactions indésirables ont été rapportées spontanément depuis la mise sur le marché de la terfénadine.
These include: − confusion, insomnia, depression, nightmares, drowsiness, fatigue, headache, dizziness − tremor, sweating, paresthesia, visual disturbances − anaphylaxis, angioedema, bronchospasm − pruritus, skin eruption (including rash, urticaria, erythema multiforme and photosensitivity), hair loss or thinning − dry mouth, nose, throat, gastrointestinal distress − transaminase elevations, cholestasis, jaundice, hepatitis − thrombocytopenia − galactorrhea, menstrual disorders (including dysmenorrhea) − increased urinary frequency − musculoskeletal symptoms
Parmi ces réactions, on peut citer: − confusion, insomnie, dépression, cauchemars, somnolence, fatigue, céphalées, étourdissements − tremblement, sueurs, paresthésies, troubles visuels − anaphylaxie, oedème de Quincke, bronchospasme − prurit, éruption cutanée (y compris rash, urticaire, érythème polymorphe et photosensibilité), chute des cheveux − sécheresse de la bouche, du nez, de la gorge, troubles gastro-intestinaux − élévation des transaminases, cholestase, ictère, hépatite − thrombopénie − galactorrhée, troubles menstruels (y compris dysménorrhée) − pollakiurie − symptômes ostéomusculaires
CPMP/ 255/ 98-EN
CPMP/ 255/ 98-FR 4.9 Surdosage
Hemodialysis or hemoperfusion does not effectively remove the carboxylic acid metabolite of terfenadine from blood.
Des réactions cardiaques peuvent intervenir en l'absence de symptômes neurologiques centraux.
There is no information about the dialysability of terfenadine.
Aucune information quant à la dialysance de la terfénadine n'est disponible.
5.1 Pharmacodynamic properties
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Therapeutic classification:
Classe pharmaco-thérapeutique:
Antihistamine H1-antagonist, ATC-code:
Antihistaminique – antagoniste des récepteurs H1, Code ATC:
Antagonistic effect on H1-receptors.
Mécanisme d'action: effet antagoniste vis-à-vis des récepteurs H1.
Terfenadine is a substance with extensive first-pass metabolism and practically acts through its active metabolite carboxy terfenadine.
La terfénadine est une substance dotée d'un important métabolisme de premier passage hépatique, qui agit essentiellement par l'intermédiaire de son métabolite actif, le dérivé acide carboxylique de la terfénadine.
The preparation exhibits specific antagonistic actions on H1-receptors and affects histamine-induced skin wheals with a maximum effect reached after 4 hours.
La terfénadine exerce une action antagoniste sélective sur les récepteurs H1 et elle agit sur les papules induites par l'histamine, l'effet antihistaminique atteignant son maximum 4 heures après la prise.
In clinical dosage regimen, it causes neither anticholinergic, adrenergic or serotoninergic nor sedative effects.
Aux posologies recommandées en clinique, la terfénadine est dénuée d'effet anticholinergique, adrénergique, sérotoninergique ou sédatif.
With in vitro experiments, terfenadine, but not its active metabolite, has been shown to exhibit strong inhibitory actions on certain cardiac potassium channels, even at concentrations which might be reached in human plasma with moderate overdoses, in patients with significant impairment of hepatic function or concomitant treatment with CYP 3A4 inhibitors.
Lors des expériences in vitro, la terfénadine, mais pas son métabolite actif, a fait preuve d'une forte action inhibitrice sur certains canaux potassiques cardiaques, y compris à des concentrations susceptibles d'être atteintes dans le plasma humain après surdosage modéré chez des patients présentant une altération importante de la fonction hépatique ou traités de manière concomitante par des inhibiteurs du CYP 3A4.
This effect may explain the prolongation of cardiac repolarisation manifested as prolonged QT in cases of increased levels of unmetabolised terfenadine.
Cet effet peut expliquer l'allongement de la repolarisation cardiaque qui se manifeste par un QT prolongé en cas d'élévation des taux de terfénadine non métabolisée.
Terfenadine is fast absorbed and after oral administration undergoes almost complete first pass biotransformation into two metabolites formed by the enzyme CYP 3A4; the carboxy terfenadine metabolite (fexofenadine) is active, the other (N-dealkylated terfenadine) is inactive:
Deux métabolites sont formés par l'enzyme CYP 3A4, l'un est actif, c'est le dérivé acide carboxylique de la terfénadine (féxofénadine), l'autre, la terfénadine N-désalkylée, est inactif.
As a consequence of this extensive first-pass biotransformation, less than 1% of unmetabolised terfenadine reaches systemic circulation.
Du fait de cet important métabolisme de premier passage, moins de 1% de terfénadine non métabolisée passe dans la
The terminal elimination half-life of carboxy terfenadine is about 20 hours.
La demi-vie d'élimination du dérivé acide carboxylique de la terfénadine est d'environ 20 heures.
Following single dose terfenadine administration, plasma kinetics of this active metabolite were linear up to 180 mg.
Après administration d'une dose unique de terfénadine, la cinétique plasmatique du métabolite actif s'est révélée linéaire jusqu'à 180 mg.
At therapeutic doses (60 mg twice daily), mean steady state peak plasma concentrations of 1.7 ng/ ml for terfenadine and 340 ng/ ml for carboxy terfenadine are observed.
Aux doses thérapeutiques (60 mg deux fois par jour), la concentration plasmatique maximale moyenne à l'état d'équilibre a été de 1,7 ng/ ml pour la terfénadine et de 340 ng/ ml pour le dérivé acide carboxylique.
One third of the latter is excreted in urine and two thirds in faeces.
Le métabolite est éliminé pour un tiers dans les urines et deux tiers dans les fèces.
In patients with impaired liver function, increased plasma levels of terfenadine and decreased concentrations of carboxy terfenadine may be found (see also section 4.3).
Les patients insuffisants hépatiques peuvent présenter une augmentation des taux plasmatiques de terfénadine et une diminution des concentrations du dérivé acide carboxylique (voir également section 4.3).
In repeated dose toxicity studies in dogs, high dose levels induced some central nervous symptoms such as ataxia, trembling, rigidity and weakness.
Lors des études de toxicité par administration réitérée conduites chez le chien, des doses élevées de terfénadine ont entraîné certains symptômes neurologiques centraux, tels qu'ataxie, tremblement, rigidité ou faiblesse.
Lower doses were tolerated without adverse effects.
Les doses plus faibles ont été bien tolérées et n'ont pas provoqué d'effets indésirables.
Terfenadine has no specific mutagenic effects and long term studies in rats and mice revealed no carcinogenic potential.
La terfénadine n'a pas d'effet mutagène spécifique et les études long terme conduites chez le rat et la souris n'ont mis en évidence aucun potentiel carcinogène.
Studies in rats and rabbits indicated no teratogenic potential.
Les études chez le rat et le lapin n'ont mis en évidence aucun potentiel tératogène.
6.1 List of excipients CPMP/ 255/ 98-EN One 60 mg tablet contains:
DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Un comprimé à 60 mg contient:...................................................................
6.2 Incompatibilities None known
6.2 Incompatibilités Aucune incompatibilité connue à ce jour.
6.3 Shelf life...............................................
6.3 Durée de conservation...................................................................
6.4 Special precautions for storage...............................................
6.4 Précautions particulières de conservation...................................................................
6.5 Nature and contents of container Pack sizes: see Annex A
6.5 Nature et contenance du récipient Tailles de l’ emballage: voir Annexe A
MARKETING AUTHORISATION HOLDER See Annex A
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Voir Annexe A
MARKETING AUTHORISATION NUMBER...............................................
NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE...................................................................
DATE FOR FIRST AUTHORISATION / RENEWAL OF AUTHORISATION...............................................
DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION/ DU RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION...................................................................
DATE OF REVISION OF THE TEXT...............................................
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE...................................................................
CPMP/ 256/ 98-EN
CPMP/ 256/ 98-FR
Medicinal product
Médicament
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Noms: