qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
- Interaction with Invirase/ ritonavir not studied.
à l’ histamine - L’ interaction avec Invirase/ ritonavir n’ a pas été étudiée.
Ranitidine (unboosted saquinavir)
- Ranitidine (saquinavir non « boosté »)
- Saquinavir AUC ↑ 67%
- ASC Saquinavir ↑ 67%
Increase not thought to be clinically relevant.
- L’ augmentation ne devrait pas avoir de conséquence clinique.
No dose adjustment of saquinavir recommended.
Aucun ajustement de dose de saquinavir n’ est recommandé.
HMG-CoA reductase inhibitors Pravastatin Fluvastatin (saquinavir/ ritonavir)
Inhibiteurs de l’ HMG-CoA réductase Pravastatine Fluvastatine (saquinavir/ ritonavir)
Interaction not studied.
L’ interaction n’ a pas été étudiée.
Metabolism of pravastatin and fluvastatin is not dependent on CYP3A4.
Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine ne dépendent pas du CYP3A4.
Interaction via effects on transport proteins cannot be excluded.
Une interaction liée au protéines de transport ne peut pas être exclue.
If no alternative treatment is available, use with careful monitoring.
Si aucune alternative thérapeutique n’ est possible, utiliser avec une surveillance attentive.
Simvastatin Lovastatin (saquinavir/ ritonavir)
Simvastatine Lovastatine (saquinavir/ ritonavir)
Simvastatin ↑↑ Lovastatin ↑↑ Plasma concentrations highly dependent on CYP3A4 metabolism.
Simvastatine ↑↑ Lovastatine ↑↑ Les concentrations plasmatiques dépendent fortement du métabolisme du CYP3A4.
Increased concentrations of simvastatin and lovastatin have been associated with rhabdomyolysis.
Des augmentations des concentrations de simvastatine et de lovastatine ont été associées à des rhabdomyolyses.
These medicinal products are contraindicated for use with Invirase/ ritonavir (see section 4.3).
Ces médicaments sont contre-indiqués avec Invirase/ ritonavir (voir rubrique 4.3).
Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study)
Atorvastatine (saquinavir/ ritonavir)
Interaction
Atorvastatine est moins dépendante du CYP3A4 pour son métabolisme.
Recommendations concerning co- administration
Lorsqu’ elle est utilisée avec Invirase/ ritonavir, la posologie la plus faible possible d’ atorvastatine doit être
Atorvastatin (saquinavir/ ritonavir) Immunosuppressants
Médicament par classe thérapeutique (dose d’ Invirase utilisé dans les études) Immunosuppresseurs
Atorvastatin is less dependent on CYP3A4 for metabolism.
Interaction
When used with Invirase/ ritonavir, the lowest possible dose of atorvastatin should be administered and the patient should be carefully monitored for signs/ symptoms of myopathy (muscle weakness, muscle pain, rising plasma creatinine kinase).
Recommandations concernant la co- administration administrée et le patient doit être attentivement surveillé en ce qui concerne les signes/ symptômes de myopathie (faiblesse musculaire, douleur musculaire, élévation de la créatinine kinase plasmatique).
Ciclosporin Tacrolimus Rapamycin (saquinavir/ ritonavir) Narcotic analgesics
Ciclosporine Tacrolimus Rapamycine (saquinavir/ ritonavir) Analgésiques morphiniques
Concentrations of these medicinal products increase several fold when co-administered with Invirase/ ritonavir.
ASC Méthadone ↓ 19%
Careful therapeutic drug monitoring is necessary for immunosuppressants when co-administered with Invirase/ ritonavir.
Une surveillance attentive des concentrations thérapeutiques des immunosupresseurs est nécessaire lorsqu’ ils sont co-administrés avec Invirase/ ritonavir.
Methadone 60-120 mg qd (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg bid) Neuroleptics
(saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg deux fois par jour) Neuroleptiques
Methadone AUC ↓ 19% (90% CI 9% to 29%) None of the 12 patients experienced withdrawal symptoms.
Aucun des 12 patients évalués n’ a présenté de symptôme de sevrage.
Pimozide (saquinavir/ ritonavir) Oral contraceptives
Pimozide (saquinavir/ ritonavir) Contraceptifs oraux
Concentrations of pimozide may be increased when co-administered with Invirase/ ritonavir.
Les concentrations de pimozide peuvent être augmentées lorsqu’ il est co- administré avec Invirase/ ritonavir.
Due to a potential for life threatening cardiac arrhythmias, Invirase/ ritonavir is contra-indicated in combination with pimozide (see section 4.3).
En raison du risque potentiel d’ arythmie cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital,, Invirase/ ritonavir est contre indiqué en association avec le pimozide (voir rubrique 4.3).
Ethinyl estradiol (saquinavir/ ritonavir)
Ethinyl-estradiol (saquinavir/ ritonavir)
Concentration of ethinyl estradiol may be decreased when co- administered with Invirase/ ritonavir.
Les concentrations d’ éthinyl-estradiol peuvent être diminuées lorsqu’ elle est co- administrée avec Invirase/ ritonavir.
Alternative or additional contraceptive measures should be used when oestrogen-based oral contraceptives are co-administered.
Des méthodes contraceptives alternatives ou supplémentaires doivent être utilisées quand une contraception orale à base d’ estrogènes est co-administrée.
Phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors -
Inhibiteurs de la phosphodiestérase du type 5 -
Sildenafil 100 mg (single dose) (unboosted saquinavir
Sildenafil 100 mg (dose unique)
Saquinavir ↔ Sildenafil Cmax ↑ 140% Sildenafil AUC ↑ 210%
Cmax Sildenafil ↑ 140%
- Use sildenafil with caution at reduced doses of no more than 25 mg every 48 hours with
- Utiliser le sildénafil avec prudence: doses réduites à 25 mg au maximum,
1200 mg tid)
1200 mg trois fois par jour) - Sildenafil est un substrat du CYP3A4.
increased monitoring of adverse events when administered concomitantly with Invirase/ ritonavir.
surveillance accrue des événements indésirables lorsque Invirase/ ritonavir est administré de façon concomitante.
Vardenafil (saquinavir/ ritonavir)
Vardénafil (saquinavir/ ritonavir)
Concentrations of vardenafil may be increased when co-administered with Invirase/ ritonavir.
Les concentrations de vardénafil peuvent être augmentées lorsque Invirase/ ritonavir est co-administré.
Use vardenafil with caution at reduced doses of no more than 2.5 mg every 72 hours with increased monitoring of adverse events when administered concomitantly with Invirase/ ritonavir.
Utiliser le vardénafil avec prudence: doses réduites à 2,5 mg au maximum, toutes les 72 heures, avec une surveillance accrue des événements indésirables lorsque Invirase/ ritonavir est administré de façon concomitante.
Tadalafil (saquinavir/ ritonavir)
Tadalafil (saquinavir/ ritonavir)
Concentrations of tadalafil may be increased when co-administered with Invirase/ ritonavir.
Les concentrations de tadalafil peuvent être augmentées lorsque Invirase/ ritonavir est co-administré.
Use tadalafil with caution at reduced doses of no more than 10 mg every 72 hours with increased monitoring of adverse events when administered concomitantly with Invirase/ ritonavir.
Utiliser le tadalafil avec précaution: doses réduites à 10 mg au maximum, toutes les 72 heures, avec une surveillance accrue des événements indésirables lorsque Invirase/ ritonavir est administré de façon concomitante.
12 Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study) Proton pump inhibitors
Inhibiteurs de la pompe à protons Omeprazole 40 mg une fois
Interaction
ASC Saquinavir ↑ 82%
Recommendations concerning co- administration
Une surveillance des effets indésirables
Omeprazole 40 mg qd (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg bid)
(saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg deux fois par jour)
Saquinavir AUC ↑ 82% (90% CI 44-131%) Saquinavir Cmax ↑ 75% (90% CI 38-123%) Ritonavir ↔
38-123%) Ritonavir ↔
Monitoring for potential saquinavir toxicities is recommended.
Recommandations concernant la co- administration
Other proton pump inhibitors (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg bid) Others
pompe à protons (saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg deux fois par jour) Autres
No data are available on the concomitant administration of Invirase/ ritonavir and other proton pump inhibitors.
concernant l’ administration d’ Invirase/ ritonavir en association avec d’ autres inhibiteurs de la pompe à protons.
If omeprazole or other proton pump inhibitors are taken concomitantly with Invirase/ ritonavir, monitoring for potential saquinavir toxicities is recommended.
de la pompe à protons sont utilisés simultanément avec Invirase/ ritonavir, une surveillance des effets indésirables potentiels du saquinavir est recommandée.
Ergot alkaloids (e. g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, and methylergonovine) (saquinavir/ ritonavir)
Alcaloïdes de l’ ergot de seigle (comme: l’ ergotamine, la dihydroergotamine, l’ ergonovine et la méthylergonovine) (saquinavir/ ritonavir)
Invirase/ ritonavir may increase ergot alkaloids exposure, and consequently, increase the potential for acute ergot toxicity.
Invirase/ ritonavir peut augmenter l’ exposition aux alcaloïdes de l’ ergot de seigle, et, en conséquence, augmenter le risque de survenue d’ un ergotisme aigu.
The concomitant use of Invirase/ ritonavir and ergot alkaloids is contra-indicated (see section 4.3).
L’ utilisation concomitante d’ Invirase/ ritonavir et des alcaloïdes de l’ ergot de seigle est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
- Grapefruit juice (saquinavir/ ritonavir)
- Jus de pamplemousse (saquinavir/ ritonavir)
- Grapefruit juice (single dose) (unboosted saquinavir)
- Jus de pamplemousse (dose unique) (saquinavir non « boosté »)
- Saquinavir ↑ 50% (normal strength grapefruit juice) - Saquinavir ↑ 100% (double strength grapefruit juice)
- Saquinavir ↑ 50% (jus de pamplemousse non concentré) - Saquinavir ↑ 100% (jus de pamplemousse deux fois plus concentré)
- Increase not thought to be clinically relevant.
- L’ augmentation ne devrait pas avoir de conséquence clinique.
No dose adjustment required.
Aucune adaptation posologique requise.
- Garlic capsules (saquinavir/ ritonavir)
- Gélules contenant de l’ ail (saquinavir/ ritonavir)
- Interaction with Invirase/ ritonavir not studied.
- L’ interaction avec Invirase/ ritonavir n’ a pas été étudiée. - ASC Saquinavir ↓ 51%
- Garlic capsules (dose approx. equivalent to two 4 g cloves of garlic daily) (unboosted saquinavir 1200 mg tid)
- Les patients traités par saquinavir ne doivent pas prendre de gélules contenant
- Saquinavir AUC ↓ 51% Saquinavir Ctrough ↓ 49% (8 hours post dose) Saquinavir Cmax ↓ 54%.
saquinavir ↓ 49% (8 heures après la
- Patients on saquinavir treatment must not take garlic capsules due to the risk of decreased plasma concentrations and loss of virological response and possible resistance to one or more components of the antiretroviral regimen.
des concentrations plasmatiques, d’ une
13 Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study)
(saquinavir non « boosté »
Interaction
Cmax Saquinavir ↓ 54%.
Recommendations concerning co- administration
perte d’ efficacité virologique et d’ une
John’ s wort (saquinavir/ ritonavir)
- Millepertuis (Hypericum perforatum) (saquinavir/ ritonavir)
John’ s wort (unboosted saquinavir) Other potential interactions
- Millepertuis (Hypericum perforatum) (saquinavir non « boosté ») Autres interactions potentielles Médicaments substrats du CYP3A4
John’ s wort (Hypericum perforatum).
- Les concentrations plasmatiques de saquinavir peuvent être diminuées par l’ utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
John’ s wort.
Ceci est dû à l’ induction par le millepertuis d’ enzymes métabolisant le médicament et/ ou de protéines de transport.
If a patient is already taking St.
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées en même temps qu'Invirase.
John’ s wort, check viral levels and if possible saquinavir levels.
Si un patient prend déjà du millepertuis, arrêter la prise de millepertuis, contrôler la charge virale et si possible les concentrations de saquinavir.
John’ s wort, and the dose of saquinavir may need adjusting.
Les concentrations de saquinavir peuvent augmenter à l’ arrêt du millepertuis et la dose de saquinavir peut nécessiter un ajustement.
John’ s wort may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment.
L’ effet inducteur du millepertuis peut persister pendant au moins 2 semaines après l’ arrêt du traitement.
Medicinal products that are substrates of CYP3A4 e. g. dapsone, disopyramide, quinine, fentanyl, and alfentanyl (unboosted saquinavir)
comme la dapsone, le disopyramide, la quinine, le fentanyl et l’ alfentanyl (saquinavir non « boosté »)
Although specific studies have not been performed, co-administration of Invirase/ ritonavir with medicinal products that are mainly metabolised by CYP3A4 pathway may result in elevated plasma concentrations of these medicinal products.
Bien qu’ aucune étude spécifique n’ ait été conduite, la co-administration d’ Invirase/ ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 peuvent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
These combinations should be given with caution.
Ces associations doivent être administrées avec prudence.
Medicinal products reducing gastrointestinal transit time Metoclopramide
gastro-intestinal On ignore si les médicaments qui réduisent le transit gastro-intestinal pourraient réduire les concentrations
It is unknown whether medicinal products which reduce the gastrointestinal transit time could lead to lower saquinavir plasma concentrations.
Interaction plasmatiques de saquinavir.
Evaluation of experimental animal studies does not indicate direct or indirect harmful effects with respect to the development of the embryo or foetus, the course of gestation and peri- and post-natal development.
Grossesse: l'analyse des résultats des études chez l'animal ne révèle aucun effet nocif direct ou indirect sur le développement de l'embryon ou du fœ tus, l'évolution de la gestation et le développement péri- et post-natal.
Clinical experience in pregnant women is limited:
L’ expérience clinique chez la femme enceinte est limitée.
Congenital malformations, birth defects and other disorders (without a congenital malformation) have been reported rarely in pregnant women who had received saquinavir in combination with other antiretroviral agents.
Des malformations congénitales et d’ autres troubles (sans malformations congénitales) ont rarement été rapportées chez la femme enceinte ayant reçu du saquinavir en association avec d’ autres agents antirétroviraux.
However, so far the available data are insufficient and do not identify specific risks for the unborn child.
Cependant, les données disponibles sont insuffisantes et n’ identifient pas de risques spécifiques pour l’ enfant à naître.
Saquinavir should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus (see section 5.3).
Le saquinavir ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœ tus (voir rubrique 5.3).
There are no laboratory animal or human data available on secretion of saquinavir in breast milk.
Allaitement: il n'existe pas de données animales ou cliniques sur le passage du saquinavir dans le lait maternel.
The potential for adverse reactions to saquinavir in nursing infants cannot be assessed, and therefore, breast-feeding should be discontinued prior to receiving saquinavir.
Le risque de réactions indésirables au saquinavir chez l'enfant nourri au sein ne peut être évalué, et par conséquent il est préférable d'interrompre l'allaitement avant tout traitement par saquinavir.
It is recommended that HIV-infected women do not breast feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de n'allaiter leur enfant sous aucun prétexte afin d’ éviter la transmission du VIH.
Invirase may have a minor influence on the ability to drive and use machines.
Invirase pourrait avoir une influence mineure sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Dizziness and fatigue have been reported during treatment with Invirase.
Des étourdissements et de la fatigue ont été rapportés durant le traitement par Invirase.
14 4.8 Undesirable effects
4.8 Effets indésirables
The following adverse events with an at least possible relationship to ritonavir boosted saquinavir (i. e. adverse reactions) were reported most frequently: nausea, diarrhoea, fatigue, vomiting, flatulence, and abdominal pain.
Les évènements indésirables suivants avec une relation de causalité au moins possible avec le saquinavir boosté par le ritonavir (c'est-à-dire des réactions indésirables) ont été rapportés très fréquemment: des nausées, des diarrhées, de la fatigue, des vomissements, des flatulences et des douleurs abdominales.
For comprehensive dose adjustment recommendations and drug-associated adverse reactions for ritonavir and other medicinal products used in combination with saquinavir, physicians should refer to the Summary of Product Characteristics for each of these medicinal products.
Pour obtenir des recommandations complètes sur l’ ajustement des doses ainsi que sur les réactions indésirables liées au ritonavir et aux autres médicaments utilisés en association avec le saquinavir, les prescripteurs doivent se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
Adverse reactions from clinical trials where saquinavir was boosted with ritonavir
Réactions indésirables issues des essais cliniques dans lesquels le saquinavir était « boosté » par le ritonavir
Limited data is available from two studies where the safety of saquinavir soft capsule (1000 mg twice daily) used in combination with low dose ritonavir (100 mg twice daily) for at least 48 weeks was studied in 311 patients.
Des données limitées sont issues de deux essais dans lesquels la tolérance du saquinavir sous forme de capsules molles (1000 mg deux fois par jour) utilisées en association avec de faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour) pendant au moins 48 semaines a été étudiée chez 311 patients.
Adverse reactions in these two pivotal studies are summarised in Table 2.
Les réactions indésirables de ces deux essais pivots sont résumées dans le tableau 2.
The list also includes marked laboratory abnormalities that have been observed with the saquinavir soft capsule in combination with ritonavir (at 48 weeks).
Y figurent également les anomalies biologiques qui ont été observées avec les capsules molles de saquinavir en association au ritonavir (à la semaine 48).
Incidences of Adverse Reactions and marked laboratory abnormalities from the MaxCmin1 and MaxCmin2 study.
15 Réactions indésirables Classe-Organe Fréquence de la réaction
Grades 3 & 4
Grades 3 & 4
All Grades
Tous grades
Blood and the lymphatic system disorders Common Immune system disorders
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anaemia
Fréquent Affections du système immunitaire
Anaemia
Anémie
Common
Anémie
Metabolism and nutrition disorders Common Psychiatric disorders
Fréquent Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diabetes mellitus
Hypersensibilité
Diabetes mellitus, anorexia, increased appetite
Fréquent Diabète sucré Affections psychiatriques
Common Nervous System Disorders
Fréquent Affections du système nerveux
Decreased libido, sleep disorder
Diminution de la libido, troubles du sommeil
Common
Fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Paraesthesia, peripheral neuropathy, dizziness, dysgeusia, headache
Paresthésie, neuropathie périphérique, étourdissements, dysgueusie, céphalées
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common Gastrointestinal disorders
Fréquent Affections gastro-intestinales
Diarrhoea, nausea
Diarrhées, nausées
Diarrhoea, nausea, vomiting
Diarrhées, nausées vomissements
Vomiting, abdominal distension, abdominal pain, upper abdominal pain, constipation, dry mouth, dyspepsia, eructation, flatulence, lip dry, loose stools
Vomissements, gêne abdominale, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, constipation, sécheresse de la bouche, dyspepsie, éructation, flatulences, dessèchement des lèvres, selles molles.
Skin and subcutaneous tissue disorders Common
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Acquired lipodystrophy
Lipodystrophie acquise
Acquired lipodystrophy, alopecia, dry skin, eczema, lipoatrophy, pruritus, rash
Lipodystrophie acquise, alopécie, sécheresse cutanée, eczema, lipoatrophie, prurit, rash.
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common General disorders and administration site conditions
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Muscle spasms
Spasmes musculaires
Common Fatigue Investigations
Fréquent Fatigue Investigations
Asthenia, fatigue, increased fat tissue, malaise
Asthénie, fatigue, accroissement du tissu adipeux, malaise
Increased alanine aminotransferase, increased aspartate aminotransferase, increased blood cholesterol, increased blood triglycerides, increased low density lipoprotein, decreased platelet count
Augmentation de l’ alanine aminotransférase, augmentation de l’ aspartate aminotransférase, hypercholesterolémie, hypertriglycéridémie, augmentation des lipoprotéines de basse densité, thrombopénie.
Increased blood amylase, increased blood bilirubin, increased blood creatinine, decreased haemoglobin, decreased lymphocyte count, decreased white blood cell count
16 Réactions indésirables Classe-Organe Fréquence de la réaction augmentation de la créatinine sérique, diminution de l’ hémoglobine, lymphopénie, leucopénie.
Post-marketing experience with saquinavir
Données de pharmacovigilance post-commercialisation avec le saquinavir
Serious and non-serious adverse reactions from post-marketing spontaneous reports (where saquinavir was taken as the sole protease inhibitor or in combination with ritonavir), not mentioned previously in section 4.8, for which a causal relationship to saquinavir cannot be excluded, are summarised below.
Les effets indésirables graves et non graves issus de la notification spontanée (pour lesquels le saquinavir était utilisé comme unique inhibiteur de protéase ou était en association au ritonavir), non mentionnés auparavant à la rubrique 4.8, et pour lesquels une relation de causalité au saquinavir ne peut être exclue, sont résumés ci-dessous.
As these data come from the spontaneous reporting system, the frequency of the adverse reactions is unknown.
Ces données provenant d’ un système de déclaration spontané, la fréquence de ces réactions indésirables est inconnue.
Hypersensitivity.
• Affections du système immunitaire: réactions allergiques (hypersensibilité)
• Metabolism and nutrition disorders:
• Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of
Diabète sucré ou hyperglycémie, parfois associé à une acidocétose (voir rubrique 4.4).
body fat (lipodystrophy) in HIV infected patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsicervical fat accumulation (buffalo hump).
Lipodystrophie: les traitements par association d’ antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Les traitements par association d’ antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique 4.4).
Somnolence, convulsions.
• Affections du système nerveux: somnolence, convulsions.
There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthroses, in haemophilic patients type A and B treated with protease inhibitors (see section 4.4).
• Affections vasculaires: des cas d’ augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par inhibiteurs de la protéase (voir rubrique 4.4).
Hepatitis.
• Affections hépatobiliaires: hépatite
Increased CPK, myalgia, myositis and rarely, rhabdomyolysis have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside analogues.
• Affections musculo-squelettiques et systémiques: une augmentation des CPK, des myalgies, des myosites, et rarement, des rhabdomyolyses ont été rapportées avec les inhibiteurs de la protéase, particulièrement en association avec les analogues nucléosidiques.
Renal impairment.
• Affections du rein et des voies urinaires: anomalie de la fonction rénale
• In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
• Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’ instauration du traitement par antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique 4.4).
There is limited experience of overdose with saquinavir.
L’ expérience de surdosage avec le saquinavir est limitée.
Whereas acute or chronic overdose of saquinavir alone did not result in major complications, in combination with other protease inhibitors, overdose symptoms and signs such as general weakness, fatigue, diarrhoea, nausea, vomiting, hair loss, dry mouth, hyponatraemia, weight loss and orthostatic hypotension have been observed.
Alors qu’ un surdosage aigu ou chronique isolé en saquinavir n’ a pas conduit à des complications majeures, en association avec d’ autres inhibiteurs de la protéase, des symptômes et des signes de surdosage comme une faiblesse générale,
There is no specific antidote for overdose with saquinavir.
Il n’ y a pas d’ antidote spécifique pour un surdosage en saquinavir.
Treatment of overdose with saquinavir should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and ECG, and observations of the patient ’ s clinical status.
Le traitement d’ un surdosage en saquinavir doit consister en des mesures générales de maintien des fonctions vitales, incluant la surveillance des signes vitaux et l’ ECG, et la surveillance de l’ état clinique du patient.
If indicated, prevention of further absorption can be considered.
Si nécessaire, la prévention d’ une nouvelle absorption doit être envisagée.
Since saquinavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the active substance.
Puisque le saquinavir est fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour éliminer de façon significative la substance active.
Antiviral agent, ATC code J05A E01
J05AE01
The HIV protease is an essential viral enzyme required for the specific cleavage of viral gag and gag-pol polyproteins.
Mécanisme d'action: la protéase du VIH est une enzyme virale essentielle nécessaire au clivage spécifique des polyprotéines virales gag et gag-pol.
Saquinavir selectively inhibits the HIV protease, thereby preventing the creation of mature infectious virus particles.
Le saquinavir inhibe de façon sélective la protéase du VIH, empêchant ainsi la formation de particules virales infectieuses matures.
Saquinavir demonstrates antiviral activity against a panel of laboratory strains and clinical isolates of HIV-1 with typical EC50 and EC90 values in the range 1-10 nM and 5-50 nM, respectively, with no apparent difference between subtype B and non-B clades.
Activité antivirale in vitro: le saquinavir montre une activité antivirale vis à vis d’ un panel de souches de laboratoire et d’ isolats cliniques de VIH-1 avec des valeurs de concentrations efficaces à 50% (CE50) et de concentrations efficaces à 90% (CE90) généralement dans les intervalles respectifs de 1-10 nM et de 5-50 nM, sans différence manifeste entre les sous-types B et non-B.
The corresponding serum (50% human serum) adjusted EC50 ranged from 25-250 nM.
Les valeurs correspondantes de CE50 ajustées en présence de serum (50% de serum humain) se situaient dans l’ intervalle de 25-250 nM.
Clinical isolates of HIV-2 demonstrated EC50 values in the range of 0.3-2.4 nM.
Les isolats cliniques du VIH-2 ont montré des valeurs de CE50 comprises dans l’ intervalle de 0,3-2,4 nM.
Antiviral activity according to baseline genotype and phenotype:
Activité antivirale selon le génotype et le phénotype à l’ inclusion:
Genotypic and phenotypic clinical cut-offs predicting the clinical efficacy of ritonavir boosted saquinavir have been derived from retrospective analyses of the RESIST 1 and 2 clinical studies and analysis of a large hospital cohort (Marcelin et al 2007).
Les seuils cliniques génotypiques et phénotypiques prédictifs de l’ efficacité clinique du saquinavir « boosté » par le ritonavir sont issus de l’ analyse rétrospective des études cliniques RESIST 1 et 2 ainsi que de l’ analyse d’ une large cohorte hospitalière (Marcelin et al 2007).
Baseline saquinavir phenotype (shift in susceptibility relative to reference, PhenoSense Assay) was shown to be a predictive factor of virological outcome.
Il a été montré que le phénotype à l’ inclusion pour le saquinavir (exprimant la modification de la sensibilité virale par rapport à la référence, PhenoSense Assay) est un facteur prédictif de la réponse virologique.
Virological response was first observed to decrease when the fold shift exceeded 2.3-fold; whereas virological benefit was not observed when the fold shift exceeded 12-fold.
Une diminution de la réponse virologique a été observée lorsque le facteur de baisse de la sensibilité virale était supérieur à 2,3; alors qu’ aucun bénéfice virologique n’ a été observé lorsque ce facteur était supérieur à 12.
Marcelin et al (2007) identified nine protease codons (L10F/ I/ M/ R/ V, I15A/ V, K20I/ M/ R/ T, L24I, I62V, G73S/ T, V82A/ F/ S/ T, I84V, L90M) that were associated with decreased virological response to saquinavir/ ritonavir (1000/ 100 mg twice daily) in 138 saquinavir naive patients.
Dans l’ étude de Marcelin et al (2007), 9 codons de la protéase (L10F/ I/ M/ R/ V, I15A/ V, K20I/ M/ R/ T, L24I, I62V, G73S/ T, V82A/ F/ S/ T, I84V, L90M) associés à une diminution de la réponse virologique au saquinavir/ ritonavir (1000/ 100 mg deux fois par jour) ont été identifiés chez 138 patients naïfs au saquinavir.
The presence of 3 or more mutations was associated with reduced response to saquinavir/ ritonavir.
La présence de 3 mutations ou plus était associée à une diminution de la réponse virologique au saquinavir/ ritonavir.
The association between the number of these saquinavir-associated resistance mutations and virological response was confirmed in an independent clinical study (RESIST 1 and 2) involving a more heavily treatment experienced patient population, including 54% who had received prior saquinavir (p=0.0133, see Table 3).
L’ association entre le nombre de ces mutations de résistance associées au saquinavir et la réponse virologique a été confirmée dans une étude clinique indépendante (RESIST 1 et 2) faisant participer une population de patients plus lourdement prétraitées, dont 54% avaient reçu du saquinavir antérieurement (p=0,0133, voir Tableau 3).
The G48V mutation, previously identified in vitro as a saquinavir signature mutation, was present at baseline in virus from three patients, none of whom responded to therapy.
La mutation G48V, précedemment identifiée in vitro comme une mutation du saquinavir, était présente chez le virus de trois patients à l’ inclusion; aucun d’ entres eux n’ ont répondu au traitement.
Table 3:
18 Tableau 3:
Virological response to saquinavir/ ritonavir stratified by the number of baseline saquinavir- associated resistance mutations
Réponse virologique au saquinavir/ ritonavir en fonction du nombre de mutations de résistance associées au saquinavir à l’ inclusion Nombre de
RESIST 1 & 2
RESIST 1 et 2
Saquinavir Associated
mutations de
SQV Naive Population
Population naïve
SQV Naive/ Experienced Population
au traitement par Population naïve ou prétraitée par SQV SQV
Resistance
résistance
Change in Baseline
Variation de l’ ARN VIH-
Change in Baseline
Variation de l’ ARN VIH-1
Mutations
associées au
Plasma HIV-1 RNA at
1 plasmatique aux
N=114 Plasma HIV-1 RNA at
N=114 plasmatique à la semaine 4
at Baseline*
saquinavir à
Weeks 12-20
semaines 12-20 par
Week 4
rapport à
0 1 2 3 4 5 6 7
l’ inclusion
35 29 24 30 9 6 5 0
35
-2.24 -1.88 -1.43 -0.52 -0.18 -0.11 -0.30 -
-2,04
2 -2.04 3 -1.69 14 -1.57 28 -1.41 40 -0.75 17 -0.44 9 0.08 1 0.24
1
* Saquinavir Mutation Score Mutations:
* Score de mutation du saquinavir (mutations:
L10F/ I/ M/ R/ V, I15A/ V, K20I/ M/ R/ T, L24I, I62V, G73S/ T, V82A/ F/ S/ T, I84V, L90M
L10F/ I/ M/ R/ V, I15A/ V, K20I/ M/ R/ T, L24I, I62V, G73S/ T, V82A/ F/ S/ T, I84V, L90M)
Clinical results from studies with treatment naïve and experienced patients
Résultats cliniques provenant d’ études chez des patients naïfs de traitement et prétraités
The combination of saquinavir and ritonavir
Dans l'étude MaxCmin 1, l'efficacité et la sécurité du saquinavir sous forme de capsules molles / ritonavir 1000/ 100 mg deux fois par jour plus deux INTI/ analogues non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) a été comparée à l'indinavir/ ritonavir 800/ 100 mg deux fois par jour plus deux INTI/ INNTI chez plus de 300 sujets (ayant ou non déjà reçu un traitement par inhibiteur de protéase).
18 exhibited a superior virological activity compared with the indinavir and ritonavir arm when switch from the assigned treatment was counted as virological failure.
L'association de saquinavir et de ritonavir a montré une activité virologique supérieure par rapport au bras indinavir plus ritonavir, lorsque le changement de traitement par rapport au traitement attribué était considéré comme un échec virologique.
In the MaxCmin2 study, the safety and efficacy of saquinavir soft capsules/ ritonavir 1000/ 100 mg twice daily plus 2 NRTIs/ NNRTIs was compared with lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg twice daily plus 2 NRTIs/ NNRTIs in 324 (both protease inhibitor treatment naïve and experienced) subjects.
Dans l’ étude clinique MaxCmin2, l’ efficacité et la tolérance du saquinavir sous forme de capsules molles/ ritonavir 1000/ 100 mg deux fois par jour plus deux INTI/ INNTI a été comparée à celle du lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg deux fois par jour plus deux INTI/ INNTI chez 324 sujets (ayant ou non déjà reçu un traitement par inhibiteur de protéase).
None of the subjects in the lopinavir/ ritonavir arm had been exposed to lopinavir prior to randomisation whereas 16 of the subjects in the saquinavir/ ritonavir arm had previously been exposed to saquinavir.
Aucun des sujets du bras lopinavir/ ritonavir n’ avait été exposé au lopinavir avant randomisation alors que 16 sujets du bras saquinavir/ ritonavir avaient déjà été exposés au saquinavir.
Subject Demographics MaxCmin1 and MaxCmin2 †
19 Tableau 4: caractéristiques démographiques des sujets des études MaxCmin1 et MaxCmin2†
Sex
Sexe
SQV/ r N=148
SQV/ r n=148
IDV/ r N=158
IDV/ r n=158
SQV/ r N=161
SQV/ r n=161
LPV/ r N=163
LPV/ r n=163
Male Race (White/Black/Asian)% Age, median, yrs CDC Category C (%) Antiretroviral naïve (%) PI naïve (%) Median Baseline HIV-1 RNA, log10 copies/ml (IQR) Median Baseline CD4+ Cell Count, cells/mm3 (IQR) data from clinical study report
Charge virale VIH-1 à l’ inclusion 4,0 médiane, log10 copies/ ml (IQR) (1,7-5,1) +
82% 86/9/1 39 32% 28% 41% 4.0 (1.7-5.1) 272 (135-420)
Nombre de cellules CD4 à 272 l’inclusion (135-420) médiane, cellules/mm3 (IQR) Données issues du rapport d’étude clinique
74% 82/12/4 40 28% 22% 38% 3.9 (1.7-5.2) 280 (139-453)
280 (139-453)
81% 75/19/1 40 32% 31% 48% 4.4 (3.1-5.1) 241 (86-400)
241 (86-400)
76% 74/ 19/2 40 31% 34% 48% 4.6 (3.5-5.3) 239 (95-420)
239 (95-4 20)
19 Table 5:
20 Tableau 5:
Outcomes at Week 48 MaxCmin1 and MaxCmin2†
Résultats de MaxCmin1 et MaxCmin2 à la semaine 48†
Initiated assigned treatment, n (%) Discontinued assigned treatment, n (%)
Traitement alloué initialement n (%) Arrêt du traitement alloué n (%)
148 (94%) 40 (27%) P=0.01
148 (94%) 40 (27%) p=0,01
161 (94%) 48 (30%) P=0.001
161 (94%) 48 (30%) p=0,001
Virological failure ITT/e*#
Echec virologique ITT/e*#
36/148 (24%) P=0.76
36/148 (24%) p=0,76
53/161 (33%) P=0.002
53/161 (33%) p=0,002
Proportion with VL < 50 copies/ml at week 48, ITT/e#
Proportion avec CV < 50 copies/ml à la semaine 48, ITT/e#
Proportion with VL < 50 copies/ml at week 48, On Treatment
Proportion avec CV < 50
82/104 (79%)
82/104
73/93 (78%)
73/93
84/113 (74%)
84/113
97/138 (70%)
97/138
P > 0.05‡
p > 0,05‡
P=0.48
p=0,48
Median increase in CD4 cell count at week 48 (cells/mm3)
Médiane de l’augmentation du taux de cellules CD4 à la semaine 48 (cellules/mm3)
MaxCmin1:
* Dans les deux études: pour les patients entrants dans l’étude avec une CV < 200 copies/ml, l’échec virologique a été défini par > 200 copies/ml.
For those entering with VL > 200 copies/ml, VF defined as any increase > 0.5 logs and/or VL > 50,000 copies/ml at week 4, > 5,000 copies/ml at week 12, or > 200 copies/ml at week 24 or thereafter.
MaxCmin1: pour les patients entrants avec une CV > 200 copies/ml, l’échec virologique a été défini par toute augmentation > 0,5 log et/ou une CV > 50,000 copies/ml à la semaine 4, > 5000 copies/ml à la semaine 12, ou > 200 copies/ml à la semaine 24 ou après.
MaxCmin2: any rise > 0.5 log at a specific visit; < 0.5 log reduction if VL > 200 copies/ml at week 4; < 1.0 log reduction from base line if VL > 200 copies/ml at week 12; and a VL > 200 copies/ml at week 24. # ITT/e = Intent-to-treat/exposed † Data from clinical study report ‡ Data from MaxCmin1 publication
MaxCmin2: toute augmentation > 0,5 log au cours d’une visite spécifique; une réduction < 0,5 log si la CV > 200 copies/ml à la semaine 4; une réduction < 1,0 log par rapport à l’inclusion si CV > 200 copies/ml à la semaine 12; et une CV > 200 copies/ml à la semaine 24. # ITT/e = Intention de traiter/exposé † Données issues du rapport d’étude clinique ‡ Données issues de la publication de MaxCmin1
Saquinavir is essentially completely metabolised by CYP3A4.
Le saquinavir subit principalement une métabolisation complète par le CYP3A4.
Ritonavir inhibits the metabolism of saquinavir, thereby increasing ("boosting") the plasma levels of saquinavir.
Le ritonavir inhibe le métabolisme du saquinavir et de ce fait augmente (« booste ») les concentrations plasmatiques du saquinavir.
In HIV-infected patients, Invirase in combination with ritonavir at doses of 1000/100 mg twice daily provides saquinavir systemic exposures over a 24-hour period similar to or greater than those achieved with saquinavir soft capsules 1200 mg tid (see Table 6).
Absorption et biodisponibilité chez l'adulte: chez des patients infectés par le VIH, Invirase en association au ritonavir à des doses de 1000/100 mg deux fois par jour produit sur une période de 24 heures des expositions systémiques au saquinavir similaires ou supérieures à celles obtenues avec 1200 mg trois fois par jour de saquinavir sous forme de capsules molles (voir tableau 6).
The pharmacokinetics of saquinavir is stable during long-term treatment.
La pharmacocinétique du saquinavir est stable au cours d’un traitement au long terme.
20 Table 6:
21 Tableau 6:
Mean (% CV) AUC, Cmax and Cmin of saquinavir in patients following multiple dosing of Invirase, saquinavir soft capsules, Invirase/ritonavir, and saquinavir soft capsules/ritonavir
ASC, Cmax, et Cmin moyennes (CV%) du saquinavir chez des patients suite à l’administration répétée d’Invirase, de capsules molles de saquinavir, d’Invirase/ritonavir, et de capsules molles de saquinavir/ritonavir.
AUC0-24
ASC0-24 (ng.h/ml) †
(ng·h/ ml)
(ng.h/ml)
Invirase (hard capsule) 600 mg tid
Invirase (gélules) 600 mg trois fois par jour
saquinavir soft capsule 1200 mg tid
capsules molles de saquinavir 1200 mg trois fois par jour
313
313 (70-1725) ††
1000 mg bid plus ritonavir 100 mg bid* (fasting condition)
(comprimés) 1000 mg deux fois par jour plus ritonavir 100 mg deux fois par jour* (conditions de jeûne)
(2,530-30,327)
(2530-30327)
(355-4,101)
(355-4101)
1000 mg bid plus ritonavir 100 mg bid* (high fat meal)
(1536- 14369) (334- 5176) †† (comprimés) 1000 mg deux fois par jour plus ritonavir 100 mg deux fois par jour* (repas riche en graisse)
(1,536-14,369)
(11826- 105992)
8 hour for tid
τ = intervalle entre deux administrations, par exemple 8 heures pour une posologie tri-quotidienne et 12 heures pour une posologie bi-quotidienne.
and 12 h for bid dosing
Cmin = concentration plasmatique observée à la fin de l'intervalle entre deux administrations.
Cmin = the observed plasma concentration at the end of the dose interval bid = twice daily tid = three times daily * results are geometric mean (min - max) † derived from tid or bid dosing schedule †† Ctrough values
* les résultats sont une moyenne géométrique (min – max) † provenant d’une posologie bi-quotidienne ou tri-quotidienne †† valeurs de concentration résiduelle
Absolute bioavailability averaged 4% (CV 73%, range:
La biodisponibilité absolue a atteint en moyenne 4% (CV 73%, intervalle:
1% to 9%) in 8 healthy volunteers who received a single 600 mg dose (3 x 200 mg hard capsule) of Invirase following a heavy breakfast.
1% à 9%) chez 8 volontaires sains qui ont reçu une dose unique de 600 mg (3 gélules à 200 mg) d’Invirase après un petit-déjeuner copieux.
The low bioavailability is thought to be due to a combination of incomplete absorption and extensive first- pass metabolism.
La faible biodisponibilité est vraisemblablement due à la combinaison d’une absorption incomplète et d’un effet de premier passage hépatique important.
Gastric pH has been shown to be only a minor component in the large increase in bioavailability seen when given with food.
Le pH gastrique est seulement un élément mineur dans l’augmentation importante de la biodisponibilité observée en présence de nourriture.
The absolute bioavailability of saquinavir co-administered with ritonavir has not been established in humans.
La biodisponibilité absolue du saquinavir coadministré avec du ritonavir n’a pas été établie chez l’homme.
In combination with ritonavir, bioequivalence of Invirase hard capsules and film-coated tablets was demonstrated under fed conditions.
La bioéquivalence des gélules et des comprimés pelliculés d’Invirase, en association au ritonavir, a été démontrée en présence de nourriture.
Effective therapy in treatment naïve patients is associated with a Cmin of approximately 50 ng/ml and an AUC0-24 of about 20,000 ng·h/ml.
Un traitement efficace chez des patients naïfs est associé à une Cmin d’environ 50 ng/ml et à une ASC0- d’environ 20 000 ng.h /ml.
Effective therapy in treatment experienced patients is associated with a Cmin of approximately 100 ng/ml and an AUC0-24 of about 20,000 ng·h/ml.
Un traitement efficace chez des patients déjà traités est associé à une Cmin 24 d’environ 100 ng/ml et à une ASC0-24 d’environ 20 000 ng.h /ml.
In vitro studies have shown that saquinavir is a substrate for P-glycoprotein (P-gp).
22 Les études in vitro ont montré que le saquinavir était un substrat de la glycoprotéine P(P-gp).
Effect of food:
Effet de la nourriture:
In a cross-over study in 22 HIV-infected patients treated with Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg twice daily and receiving three consecutive doses under fasting conditions or after a high-fat, high-calorie meal (46 g fat, 1,091 Kcal), the AUC0-12, Cmax and Ctrough values of saquinavir under fasting conditions were about 70 per cent lower than with a high-fat meal.
Dans une étude croisée chez 22 patients infectés par le VIH traités par Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg deux fois par jour et recevant trois doses consécutives dans des conditions de jeûne ou après un repas riche en calories et en graisse (46 g de lipides, 1091 Kcal), l’ASC0-12, la Cmax et la concentration résiduelle (Ctrough) du saquinavir étaient d’environ 70% plus faibles dans des conditions de jeûne par rapport à une prise après un repas riche en graisse.
All but one of the patients achieved Ctrough values of saquinavir above the therapeutic threshold (100 ng/ml) in the fasted state.
Tous les patients excepté un ont atteint des valeurs de concentration résiduelle du saquinavir au-dessus du seuil thérapeutique (100 ng/ml) dans les conditions de jeûne.
There were no clinically significant differences in the pharmacokinetic profile of ritonavir in fasting and fed conditions but the ritonavir Ctrough (geometric mean 245 vs.
Sur le plan clinique, il n’a pas été observé de différences significatives du profil pharmacinétique du ritonavir pris à jeun ou après un repas.
348 ng/ml) was lower in the fasting state compared to the administration with a meal.
245 versus 348 ng/ml).
Invirase/ritonavir should be administered with or after food.
Invirase/ritonavir devrait être administrépendant ou après le repas.
Saquinavir partitions extensively into the tissues.
Distribution chez l'adulte: saquinavir diffuse largement dans les tissus.
The mean steady-state volume of distribution following intravenous administration of a 12 mg dose of saquinavir was 700 l (CV 39%).
Le volume de distribution moyen à l'équilibre, après administration intraveineuse d'une dose de 12 mg de saquinavir, est de 700 l (CV 39%).
It has been shown that saquinavir is approximately 97% bound to plasma proteins up to 30 μg/ml.
Il a été montré qu’environ 97% du saquinavir était lié aux protéines plasmatiques jusqu’à 30 µg/ml.
In two patients receiving Invirase 600 mg three times daily, cerebrospinal fluid concentrations of saquinavir were negligible when compared to concentrations from matching plasma samples.
Chez 2 patients ayant reçu Invirase à la dose de 600 mg 3 fois par jour, les concentrations de saquinavir dans le liquide céphalo-rachidien étaient négligeables comparées à celles retrouvées dans les échantillons de plasma.
In vitro studies using human liver microsomes have shown that the metabolism of saquinavir is cytochrome P450 mediated with the specific isoenzyme, CYP3A4, responsible for more than 90% of the hepatic metabolism.
Métabolisme et élimination chez l'adulte: des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que le saquinavir est métabolisé par le cytochrome P450, l'isoenzyme CYP3A4 étant responsable de plus de 90% de ce métabolisme hépatique.
Based on in vitro studies, saquinavir is rapidly metabolised to a range of mono- and di-hydroxylated inactive compounds.
Les études réalisées in vitro ont montré que le saquinavir est rapidement métabolisé en une série de composés mono et dihydroxylés inactifs.
In a mass bal ance study using 600 mg 14C-saquinavir (n = 8), 88% and 1% of the orally administered radioactivity, was recovered in faeces and urine, respectively, within 4 days of dosing.
Dans une étude, après administration orale d’une dose de 600 mg de saquinavir marqué au carbone 14 (n = 8), 88% et 1% de la radioactivité initiale administrée par voie orale ont été respectivement retrouvés, après 4 jours, dans les fèces et dans les urines.
In an additional four subjects administered 10.5 mg 14C-saquinavir intravenously, 81% and 3% of the intravenously administered radioactivity was recovered in faeces and urine, respectively, within 4 days of dosing.
Chez 4 sujets supplémentaires ayant reçu 10,5 mg de saquinavir marqué au carbone 14 par voie intraveineuse, 81% et 3% de la radioactivité initiale administrée par voie intraveineuse ont été respectivement retrouvés, après 4 jours, dans les fèces et dans les urines.
13% of circulating saquinavir in plasma was present as unchanged compound after oral administration and the remainder as metabolites.
Après administration orale de saquinavir radiomarqué, 13% du composé circulant dans le plasma était inchangé, le reste correspondant aux différents métabolites.
Following intravenous administration 66% of circulating saquinavir was present as unchanged compound and the remainder as metabolites, suggesting that saquinavir undergoes extensive first pass metabolism.
Lorsque l’administration était réalisée par voie intraveineuse, 66% du saquinavir circulant était sous forme inchangée, ce qui permet de dire que le saquinavir subit un effet de premier passage hépatique important.
In vitro experiments have shown that the hepatic metabolism of saquinavir becomes saturable at concentrations above 2 μg/ml.
Des études in vitro ont montré que le métabolisme hépatique du saquinavir devient saturable à des concentrations supérieures à 2 µg/ml.