qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Arava should not be used in patients with: • liver disease, • severe immunodeficiency states, such as acquired immune deficiency syndrome (AIDS), • poor bone marrow function or low blood cell counts (red cells, white cells or platelets) caused by conditions other than rheumatoid or psoriatic arthritis, • serious infections, • moderate to severe kidney disease, • severe hypoproteinaemia (low blood protein levels).
Arava ne doit pas être utilisé chez les patients présentant: • une maladie du foie, • des états d’ immunodéficience grave, tels que le syndrome d’ immunodéficience acquise (SIDA), • une dysfonction de la moelle osseuse ou un faible nombre de cellules sanguines (globules rouges, globules blancs ou plaquettes) en raison de maladies autres que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique, • des infections graves, • une maladie des reins modérée à grave, • une hypoprotéinémie grave (faible taux de protéines dans le sang).
Arava should not be used in pregnant women, in women who may become pregnant, or during breast- feeding.
Arava ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou pouvant le devenir, ni pendant l’ allaitement.
Doctors prescribing Arava need to be aware of the risk of liver problems associated with the medicine.
Les médecins qui prescrivent Arava doivent être conscients des risques de problèmes hépatiques liés au médicament.
They also need to take special care when switching a patient to Arava, or when switching a patient who is receiving Arava to another treatment.
Ils doivent également prendre des précautions particulières quand ils prescrivent Arava à des patients en remplacement d’ un autre médicament ou quand ils prescrivent un autre traitement à un patient sous Arava.
Why has Arava been approved?
Pourquoi Arava a -t-il été approuvé?
The Committee recommended that Arava be given marketing authorisation.
Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a estimé que les bénéfices d’ Arava étaient supérieurs aux risques qu’ il comporte dans le traitement des patients adultes souffrant de polyarthrite rhumatoïde active, en tant que « médicament antirhumatismal modificateur de la maladie » (en abrégé DMARD -disease-modifying antirheumatic drug), et de rhumatisme psoriasique actif.
Other information about Arava:
Le comité a
Film-coated tablet
pcomprimé pelliculé
Blister (alu/ alu)
Plaquette thermoformée (alu/ alu)
Film-coated tablet
compriméspelliculé
Film-coated tablet
comprimé pelliculé
3 tablets
3 comprimés
Arava 10 mg film-coated tablets
Arava 10 mg, comprimés pelliculés.
Each film-coated tablet contains 10 mg of leflunomide and 78 mg of lactose.
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de léflunomide, et 78 mg de lactose.
White to almost white, round film-coated tablet with a diameter of about 7 mm, imprinted with ZBN on one side.
Comprimé pelliculé de couleur blanche à pratiquement blanche, de forme ronde d'environ 7 mm de diamètre, imprimé avec la mention ZBN sur une face.
Leflunomide is indicated for the treatment of adult patients with: • active rheumatoid arthritis as a "disease-modifying antirheumatic drug" (DMARD), • active psoriatic arthritis,.
Le léflunomide est indiqué chez l’ adulte: dans la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond, dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif.
Recent or concurrent treatment with hepatotoxic or haematotoxic DMARDs (e. g. methotrexate) may result in an increased risk of serious adverse reactions; therefore, the initiation of leflunomide treatment has to be carefully considered regarding these benefit/ risk aspects.
Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fond hépatotoxique ou hématotoxique (par exemple le méthotrexate) peut entraîner un risque accru d’ effets indésirables graves; par conséquent, la mise en route d’ un traitement par le léflunomide devra soigneusement évaluer cet aspect bénéfices/ risques.
Moreover, switching from leflunomide to another DMARD without following the washout procedure (see section 4.4) may also increase the risk of serious adverse reactions even for a long time after the switching.
Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans suivre la procédure de washout (voir rubrique 4.4), peut augmenter la possibilité de risques additifs d’ effets indésirables, même longtemps après l’ arrêt du léflunomide.
The treatment should be initiated and supervised by specialists experienced in the treatment of rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis.
Le traitement ne doit être initié et suivi que par des médecins spécialistes ayant une bonne expérience dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique.
The therapeutic effect usually starts after 4 to 6 weeks and may further improve up to 4 to 6 months.
L’ effet thérapeutique commence habituellement après 4 à 6 semaines et peut s’ améliorer par la suite jusqu’ à 4 à 6 mois de traitement.
Arava is not recommended for use in patients below 18 years since efficacy and safety in juvenile rheumatoid arthritis (JRA) have not been established (see sections 5.1 and 5.2).
Arava est déconseillé chez les patients de moins de 18 ans, son efficacité et sa tolérance dans l’ arthropathie idiopathique juvénile n’ ayant pas été démontrées (voir rubrique 5.1 et 5.2).
Alanine aminotransferase (ALT) (orserum glutamopyruvate transferase SGPT) and a complete blood cell count, including a differential white blood cell count and a platelet count, must be checked simultaneously and with the same frequency: • before initiation of leflunomide, • every two weeks during the first six months of treatment, and • every 8 weeks thereafter (see also section 4.4).
L’ Alanine aminotransférase (ALAT) (ou serum glutamopyruvate transférase (SGPT)) et la numération globulaire complète, comprenant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doivent être contrôlées en même temps et avec la même régularité: avant le début du traitement par le léflunomide, toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et ensuite toutes les 8 semaines (voir aussi rubrique 4.4).
2 Posology
Posologie Le traitement par le léflunomide doit être débuté par une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours.
Leflunomide therapy is started with a loading dose of 100 mg once daily for 3 days. • The recommended maintenance dose for rheumatoid arthritis is leflunomide 10 mg to 20 mg once daily.
2 La dose d'entretien recommandée est de 10 à 20 mg de léflunomide une fois par jour pour la polyarthrite rhumatoïde.
Patients may be started on leflunomide 10 mg or 20 mg depending on the severity (activity) of the disease. • The recommended maintenance dose is 20 mg once daily for patients with psoriatic arthritis (see section 5.1).
Les patients peuvent débuter à 10 mg ou 20 mg de léflunomide suivant la gravité (activité) de la maladie.
There is no dose adjustment recommended in patients with mild renal insufficiency.
La dose d'entretien recommandée est de 20 mg une fois par jour pour les patients atteints de rhumatisme psoriasique (voir rubrique 5.1).
No dosage adjustment is required in patients above 65 years of age.
Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les sujets de plus de 65 ans.
Arava tablets should be swallowed whole with sufficient amounts of liquid.
Les comprimés d’ Arava doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide.
The extent of leflunomide absorption is not affected if it is taken with food.
L'absorption du léflunomide n'est pas affectée par l'ingestion simultanée d'aliments.
• hypersensitivity to the active substance (especially previous Stevens- Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme) or to any of the excipients,
• hypersensibilité à la substance active (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) ou à l'un des excipients des comprimés,
• patients with impairment of liver function,
• patients présentant une insuffisance hépatique,
AIDS,
• patients ayant un état d’ immunodéficience grave, par exemple les patients atteints du SIDA,
• patients with significantly impaired bone marrow function or significant anaemia, leucopenia, neutropenia or thrombocytopenia due to causes other than rheumatoid or psoriatic arthritis,
• patients présentant une dysfonction médullaire grave, ou une anémie, une leucopénie, une neutropénie, ou une thrombopénie profonde d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique,
• patients with serious infections (see section 4.4),
• patients souffrant d’ infections graves (voir rubrique 4.4),
• patients with moderate to severe renal insufficiency, because insufficient clinical experience is available in this patient group,
• patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l’ expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients,
• patients with severe hypoproteinaemia, e. g. in nephrotic syndrome,
• patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique,
• pregnant women, or women of childbearing potential who are not using reliable contraception during treatment with leflunomide and thereafter as long as the plasma levels of the active metabolite are above 0.02 mg/ l (see also section 4.6).
(voir également rubrique 4.6).
Pregnancy must be excluded before start of treatment with leflunomide,
L'existence d'une grossesse devra être exclue avant la mise en route du traitement par le léflunomide.
• breast-feeding women (see also section 4.6).
• allaitement maternel (voir également rubrique 4.6).
Arava should be administered to patients only under careful medical supervision.
Arava ne doit être administré aux patients que sous surveillance médicale.
Concomitant administration of hepatotoxic or haematotoxic DMARDs (e. g. methotrexate) is not advisable.
L’ administration concomitante de traitements de fond hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le méthotrexate) n’ est pas souhaitable.
The active metabolite of leflunomide, A771726, has a long half-life, usually 1 to 4 weeks.
Le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines.
Therefore, when such toxicities occur or if
Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple: réactions hépatotoxiques, hématotoxiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’ arrêt du traitement par le léflunomide.
3 for any other reason A771726 needs to be cleared rapidly from the body, the washout procedure has to be followed.
Par conséquent, lorsque de tels effets toxiques surviennent ou lorsque, pour toute autre raison le A 77 1726 doit être rapidement éliminé, la procédure de washout devra être suivie.
The procedure may be repeated as clinically necessary.
Cette procédure d’ élimination peut être répétée en fonction de l’ état clinique du patient.
For washout procedures and other recommended actions in case of desired or unintended pregnancy see section 4.6.
3 Concernant la procédure de washout et les mesures recommandées en cas de grossesse désirée ou non, voir rubrique 4.6.
Liver reactions
Réactions hépatiques
Rare cases of severe liver injury, including cases with fatal outcome, have been reported during treatment with leflunomide.
Il a été rapporté au cours du traitement par le léflunomide de rares cas d’ atteintes hépatiques sévères, y compris des cas d’ évolution fatale.
Most of the cases occurred within the first 6 months of treatment.
La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement.
Co- medication with other hepatotoxic medicinal products was frequently present.
D’ autres produits hépatotoxiques étaient fréquemment co-prescrits.
It is considered essential that monitoring recommendations are strictly adhered to.
Il est donc indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées.
ALT (SGPT) must be checked before initiation of leflunomide and at the same frequency as the complete blood cell count (every two weeks) during the first six months of treatment and every 8 weeks thereafter.
Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement par le léflunomide, puis avec la même régularité que la numération globulaire complète toutes les 2 semainespendant les 6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 8 semaines.
For ALT (SGPT) elevations between 2- and 3-fold the upper limit of normal, dose reduction from 20 mg to 10 mg may be considered and monitoring must be performed weekly.
En cas d’ élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 à 10 mg peut être envisagée et une surveillance doit être réalisée toutes les semaines.
If ALT (SGPT) elevations of more than 2-fold the upper limit of normal persist or if ALT elevations of more than 3-fold the upper limit of normal are present, leflunomide must be discontinued and wash-out procedures initiated.
Si l’ élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si les ALAT s’ élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le léflunomide doit être arrêté et une procédure de washout doit être initiée.
It is recommended that monitoring of liver enzymes be maintained after discontinuation of leflunomide treatment, until liver enzyme levels have normalised.
Il est recommandé de maintenir la surveillance des enzymes hépatiques après l’ arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu’ à ce que les taux des enzymes hépatiques se soient normalisés.
Due to a potential for additive hepatotoxic effects, it is recommended that alcohol consumption be avoided during treatment with leflunomide.
En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandé d’ éviter de consommer de l’ alcool au cours d’ un traitement par le léflunomide.
Since the active metabolite of leflunomide, A771726, is highly protein bound and cleared via hepatic metabolism and biliary secretion, plasma levels of A771726 are expected to be increased in patients with hypoproteinaemia.
Le A 77 1726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié aux protéines plasmatiques et éliminé par métabolisation hépatique et excrétion biliaire, les taux plasmatiques de A 77 1726 peuvent être plus élevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie.
Arava is contraindicated in patients with severe hypoproteinaemia or impairment of liver function (see section 4.3).
Arava est contre-indiqué chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).
Haematological reactions
Réactions hématologiques
Together with ALT, a complete blood cell count, including differential white blood cell count and platelets, must be performed before start of leflunomide treatment as well as every 2 weeks for the first 6 months of treatment and every 8 weeks thereafter.
En même temps que les ALAT, une numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement par le léflunomide, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines.
In patients with pre-existing anaemia, leucopenia, and/ or thrombocytopenia as well as in patients with impaired bone marrow function or those at risk of bone marrow suppression, the risk of haematological disorders is increased.
Chez les patients ayant une anémie, une leucopénie et/ ou une thrombocytopénie préexistantes, ainsi que chez les patients présentant des anomalies de la fonction médullaire ou un risque d’ insuffisance médullaire, le risque d’ anomalies hématologiques est augmenté.
If such effects occur, a washout (see below) to reduce plasma levels of A771726 should be considered.
Si de tels effets surviennent, une procédure de washout doit être envisagée (voir ci-dessous) pour réduire les taux plasmatiques du A 77 1726.
In case of severe haematological reactions, including pancytopenia, Arava and any concomitant myelosuppressive medication must be discontinued and a leflunomide washout procedure initiated.
En cas de réactions hématologiques sévères, y compris en cas de pancytopénie, l’ Arava et tout médicament immunosuppresseur associé doivent être arrêtés et une procédure de washout du léflunomide doit être débutée.
Combinations with other treatments
Associations avec d’ autres traitements
The use of leflunomide with antimalarials used in rheumatic diseases (e. g. chloroquine and hydroxychloroquine), intramuscular or oral gold, D-penicillamine, azathioprine and other immunosuppressive agents (with the exception of methotrexate, see section 4.5) has not been studied up to now.
L’ utilisation de léflunomide en association avec les antipaludiques utilisés dans les affections rhumatismales (par exemple: chloroquine ou hydroxychloroquine), les sels d’ or administrés par voie orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l’ azathioprine ou d’ autres immunosuppresseurs (à l’ exception du méthotrexate, voir rubrique 4.5), n’ a pas été étudiée à ce jour.
The risk associated with combination therapy, in particular in long-term treatment, is unknown.
Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors de traitement à long terme, est inconnu.
Since such therapy can lead to additive or even synergistic toxicity (e. g. hepato- or haematotoxicity), combination with another DMARD (e. g. methotrexate) is not advisable.
Puisque une telle thérapeutique peut conduire à une toxicité additive ou même synergique (exemple: hépato ou hématotoxicité), une association avec un autre traitement de fond (par exemple le méthotrexate) n’ est pas souhaitable.
4 Caution is advised when leflunomide is given together with drugs, other than NSAIDs, metabolised by CYP2C9 such as phenytoin, warfarin, phenprocoumon and tolbutamide.
4 autres que les AINS, également métabolisés par CYP2C9, comme la phénytoïne, la warfarine, la phencoumarone et le tolbutamide.
Switching to other treatments
Remplacement par d’ autres traitements
As leflunomide has a long persistence in the body, a switching to another DMARD (e. g. methotrexate) without performing the washout procedure (see below) may raise the possibility of additive risks even for a long time after the switching (i. e. kinetic interaction, organ toxicity).
Le léflunomide persistant longtemps dans l’ organisme, son remplacement par un autre traitement de fond (par exemple par le méthotrexate) sans effectuer la procédure de washout (voir ci-dessous) peut présenter des risques additifs, même longtemps après l’ arrêt du léflunomide (par exemple: interaction pharmacocinétique, toxicité spécifique d’ organe).
Similarly, recent treatment with hepatotoxic or haematotoxic medicinal products (e. g. methotrexate) may result in increased side effects; therefore, the initiation of leflunomide treatment has to carefully be considered regarding these benefit/ risk aspects and closer monitoring is recommended in the initial phase after switching.
De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le méthotrexate) pourrait augmenter les effets secondaires; aussi, l’ instauration d’ un traitement par léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspects bénéfices/ risques et une surveillance plus attentive est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.
In case of ulcerative stomatitis, leflunomide administration should be discontinued.
En cas de stomatite ulcéreuse, l’ administration de léflunomide doit être arrêtée.
Very rare cases of Stevens Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis have been reported in patients treated with leflunomide.
De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell ont été rapportés chez les patients traités par léflunomide.
As soon as skin and/ or mucosal reactions are observed which raise the suspicion of such severe reactions, Arava and any other possibly associated medication must be discontinued, and a leflunomide washout procedure initiated immediately.
Dès qu’ une réaction cutanée ou muqueuse est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, l’ Arava et tout autre médicament associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure de washout doit être débutée immédiatement.
A complete washout is essential in such cases.
Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas.
In such cases re-exposure to leflunomide is contra-indicated (see section 4.3).
Dans de tels cas, une nouvelle exposition au léflunomide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
It is known that medications with immunosuppressive properties - like leflunomide - may cause patients to be more susceptible to infections, including opportunistic infections.
Les médicaments à visée immunosuppressive - tel que le léflunomide - peuvent augmenter la susceptibilité des patients aux infections, y compris les infections opportunistes.
Infections may be more severe in nature and may, therefore, require early and vigorous treatment.
Les infections peuvent être de nature plus sévère et, par conséquent, pourront nécessiter un traitement précoce et énergique.
In the event that severe, uncontrolled infections occur, it may be necessary to interrupt leflunomide treatment and administer a washout procedure as described below.
En cas de survenue d'une infection sévère non contrôlée, il pourrait s'avérer nécessaire d’ interrompre le traitement par le léflunomide et d'accélérer son élimination par la procédure de washout, décrite ci-dessous.
Patients with tuberculin reactivity must be carefully monitored because of the risk of tuberculosis reactivation.
Les patients ayant une réaction positive à la tuberculine doivent être étroitement surveillés en raison du risque de réactivation d’ une tuberculose.
Respiratory reactions
Réactions respiratoires
Interstitial Lung disease has been reported during treatment with leflunomide (see section 4.8).
Des cas d’ atteinte pulmonaire interstitielle ont été rapportés au cours du traitement par le léflunomide (voir rubrique 4.8).
Interstitial lung disease is a potentially fatal disorder, which may occur acutely during therapy.
L’ atteinte pulmonaire interstitielle peut conduire au décès, qui peut survenir de façon brutale au cours du traitement.
Pulmonary symptoms, such as cough and dyspnoea, may be a reason for discontinuation of the therapy and for further investigation, as appropriate.
La survenue de symptômes pulmonaires, tels que toux et dyspnée, peut être un motif d’ arrêt de traitement et de mise en œ uvre d’ investigations appropriées.
Blood pressure
Pression artérielle
Blood pressure must be checked before the start of leflunomide treatment and periodically thereafter.
La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le léflunomide puis de façon régulière.
Procreation (recommendations for men)
Procréation (recommandations chez l’ homme)
Male patients should be aware of the possible male-mediated foetal toxicity.
Les patients masculins devront être prévenus d’ une possible toxicité fœ tale transmise par le père.
Reliable contraception during treatment with leflunomide should also be guaranteed.
Il convient d’ assurer une contraception efficace pendant le traitement avec le léflunomide.
There are no specific data on the risk of male-mediated foetal toxicity.
Il n’ existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité fœ tale d’ origine masculine.
However, animal studies to evaluate this specific risk have not been conducted.
Il n’ a pas été conduit d’ étude spécifique chez l’ animal pour évaluer ce risque.
To minimise any possible risk, men wishing to father a child should consider discontinuing use of leflunomide and taking colestyramine 8 g 3 times daily for 11 days or 50 g of activated powdered charcoal 4 times daily for 11 days.
5 léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, pendant 11 jours, ou du charbon activé en poudre à la dose de 50 g, 4 fois par jour, pendant 11 jours.
5 In either case the A771726 plasma concentration is then measured for the first time.
Dans chaque cas, les concentrations plasmatiques du A77 1726 sont mesurées une première fois.
Thereafter, the A771726 plasma concentration must be determined again after an interval of at least 14 days.
Ensuite, les taux plasmatiques du A77 1726 doivent être contrôlés après un délai d’ au moins 14 jours.
If both plasma concentrations are below 0.02 mg/ l, and after a waiting period of at least 3 months, the risk of foetal toxicity is very low.
Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/ l, et après une période d’ attente d’ au moins 3 mois, le risque de toxicité fœ tale est très faible.
Washout procedure
Procédure de washout
Alternatively, 50 g of activated powdered charcoal is administered 4 times daily.
Soit par administration de 8 g de colestyramine, 3 fois par jour, ou par administration de 50 g de charbon activé en poudre, 4 fois par jour.
Duration of a complete washout is usually 11 days.
La durée d’ une procédure de washout complète est habituellement de 11 jours.
The duration may be modified depending on clinical or laboratory variables.
Cette durée peut être modifiée en fonction des éléments cliniques ou des paramètres biologiques.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
Interactions studies have only been performed in adults.
Les études d’ interactions ont été réalisées chez les adultes.
Increased side effects may occur in case of recent or concomitant use of hepatotoxic or haematotoxic drugs or when leflunomide treatment is followed by such drugs without a washout period (see also guidance concerning combination with other treatments, section 4.4).
Une augmentation des effets secondaires peut survenir en cas d'administration récente ou concomitante de produits hépatotoxiques ou hématotoxiques ou lorsqu'un traitement par le léflunomide est mis en route après l’ administration de ces produits sans qu'il y ait eu entre temps de période de washout (voir aussi la conduite à tenir en cas d’ association à d’ autres traitements, rubrique 4.4).
Therefore, closer monitoring of liver enzymes and haematological parameters is recommended in the initial phase after switching.
Par conséquent, une surveillance attentive des enzymes hépatiques et des paramètres hématologiques est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.
In a small (n=30) study with co-administration of leflunomide (10 to 20 mg per day) with methotrexate (10 to 25 mg per week) a 2- to 3-fold elevation in liver enzymes was seen on 5 of 30 patients.
Dans une étude conduite chez 30 patients et étudiant l’ association du léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des enzymes hépatiques de 2 à 3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez 5 des 30 patients.
All elevations resolved, 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
Ces anomalies ont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels les traitements ont été poursuivis et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a été interrompu.
A more than 3-fold increase was seen in another 5 patients.
Une augmentation des enzymes hépatiques à plus de 3 fois la valeur supérieure de la normale a été observée chez 5 autres patients.
All of these also resolved,2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
Toutes ces élévations enzymatiques ont été réversibles, 2 d’ entre elles alors que les 2 traitements étaient poursuivis et les 3 autres après arrêt du léflunomide.
In patients with rheumatoid arthritis, no pharmacokinetic interaction between the leflunomide (10 to 20 mg per day) and methotrexate (10 to 25 mg per week) was demonstrated.
Chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde, aucune interaction pharmacocinétique n’ a été mise en évidence entre le léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine).
It is recommended that patients receiving leflunomide are not treated with colestyramine or activated powdered charcoal because this leads to a rapid and significant decrease in plasma A771726 (the active metabolite of leflunomide; see also section 5) concentration.
Il est recommandé aux patients traités par le léflunomide d’ éviter de prendre de la colestyramine ou du charbon activé en poudre, ces produits entraînant une baisse rapide et significative des taux plasmatiques de l’ A 771726 (le métabolite actif du léflunomide; voir également la rubrique 5).
The mechanism is thought to be by interruption of enterohepatic recycling and/ or gastrointestinal dialysis of A771726.
Le mécanisme implique vraisemblablement l’ interruption du cycle entéro-hépatique et/ ou la survenue d’ une dialyse gastro-intestinale de l’ A 771726.
If the patient is already receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and/ or corticosteroids, these may be continued after starting leflunomide.
Si le patient est déjà traité par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ ou par corticoïdes, ceux- ci peuvent être poursuivis après la mise en route du traitement par le léflunomide.
The enzymes involved in the metabolism of leflunomide and its metabolites are not exactly known.
Les enzymes impliquées dans le métabolisme du léflunomide et de ses métabolites ne sont pas connues de manière précise.
An in vivo interaction study with cimetidine (non-specific cytochrome P450 inhibitor) has demonstrated a lack of a significant interaction.
Une étude d’ interaction in vivo avec la cimétidine (un inhibiteur non spécifique des cytochromes P 450) n’ a pas mis en évidence d’ interaction significative.
Following concomitant administration of a single dose of leflunomide to subjects receiving multiple doses of rifampicin (non-specific cytochrome P450 inducer) A771726 peak levels were increased by approximately 40%, whereas the AUC was not significantly changed.
6 spécifique des cytochromes P 450), les taux plasmatiques de l’ A 771726 ont été augmentés d’ environ 40%, sans modification significative des aires sous la courbe.
The mechanism of this effect is unclear.
Le mécanisme en cause n’ est pas clairement expliqué.
In vitro studies indicate that A771726 inhibits cytochrome P4502C9 (CYP2C9) activity.
Les études in vitro ont montré que le A 771726 inhibe l’ activité du cytochrome P 4502C9 (CYP2C9).
In clinical trials no safety problems were observed when leflunomide and NSAIDs metabolised by CYP2C9 were co-administered.
Au cours des études cliniques, aucun problème de tolérance n’ a été constaté en cas d’ administration conjointe d’ AINS et du léflunomide métabolisés par CYP2C9.
Caution is advised when leflunomide is given together with drugs, other than NSAIDs, metabolised by CYP2C9 such as phenytoin, warfarin, phenprocoumon and tolbutamide.
Une attention particulière est nécessaire lorsque le léflunomide est administré avec des médicaments, autres que les AINS, également métabolisés par CYP2C9, comme la phénytoïne, la warfarine, la phencoumarone et le tolbutamide.
6 In a study in which leflunomide was given concomitantly with a triphasic oral contraceptive pill containing 30 µg ethinyloestradiol to healthy female volunteers, there was no reduction in contraceptive activity of the pill, and A771726 pharmacokinetics were within predicted ranges.
Lors d'une étude dans laquelle des volontaires saines ont reçu du léflunomide associé à une pilule contraceptive orale triphasique contenant 30 µg d’ éthinylestradiol, aucune réduction de l’ activité contraceptive de la pilule n’ a été observée, et la pharmacocinétique de l’ A 771726 est demeurée dans les limites attendues.
No clinical data are available on the efficacy and safety of vaccinations under leflunomide treatment.
Aucune donnée clinique sur l’ efficacité et la sécurité des vaccinations au cours d’ un traitement par le léflunomide n’ est disponible.
Vaccination with live attenuated vaccines is, however, not recommended.
Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant atténué ne sont pas recommandées.
The long half-life of leflunomide should be considered when contemplating administration of a live attenuated vaccine after stopping Arava.
La demi-vie prolongée du léflunomide doit être prise en compte avant d’ envisager une vaccination avec un vaccin vivant atténué après arrêt du traitement par le léflunomide.
The active metabolite of leflunomide, A771726 is suspected to cause serious birth defects when administered during pregnancy.
Le métabolite actif du léflunomide, A 77 1726, est susceptible d'être à l'origine de malformations graves pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
Arava is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Arava est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Women of childbearing potential have to use effective contraception during and up to 2 years after treatment (see “ waiting period” below) or up to 11 days after treatment (see abbreviated “ washout period” below).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 2 ans après l'arrêt du traitement (voir "période d’ attente" ci-dessous) ou jusqu'à 11 jours après l'arrêt du traitement (voir "période de washout" ci-dessous).
The patient must be advised that if there is any delay in onset of menses or any other reason to suspect pregnancy, they must notify the physician immediately for pregnancy testing, and if positive, the physician and patient must discuss the risk to the pregnancy.
Si celui -ci est positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pour la grossesse en cours.
It is possible that rapidly lowering the blood level of the active metabolite, by instituting the drug elimination procedure described below, at the first delay of menses may decrease the risk to the foetus from leflunomide.
Si la procédure du washout décrite ci-dessous est instaurée dès qu’ on constate un retard menstruel, il est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le risque que le léflunomide peut avoir pour le fœ tus.
For women receiving leflunomide treatment and who wish to become pregnant, one of the following procedures is recommended in order to ascertain that the foetus is not exposed to toxic concentrations of A771726 (target concentration below 0.02 mg/ l):
Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir un enfant, l’ une des modalités suivantes est recommandée, afin de s’ assurer que le fœ tus n’ est pas exposé à des concentrations toxiques du A77 1726 (concentration-seuil inférieure à 0,02 mg/ l):
Waiting period
Période d’ attente
A771726 plasma levels can be expected to be above 0.02 mg/ l for a prolonged period.
Les concentrations plasmatiques du A77 1726 peuvent être supérieures à 0,02 mg/ l pendant une durée prolongée.
The concentration may be expected to decrease below 0.02 mg/ l about 2 years after stopping the treatment with leflunomide.
On peut s’ attendre à ce que les concentrations décroissent en dessous de 0,02 mg/ l, environ 2 ans après l’ arrêt du traitement par léflunomide.
After a 2-year waiting period, the A771726 plasma concentration is measured for the first time.
Après une période d’ attente de 2 ans, les concentrations plasmatiques du A77 1726 sont mesurées une première fois.
Thereafter, the A771726 plasma concentration must be determined again after an interval of at least 14 days.
Ensuite, les taux plasmatiques du A 77 1726 doivent être contrôlés à nouveau après un délai d’ au
If both plasma concentrations are below 0.02 mg/ l no teratogenic risk is to be expected.
Si, lors des 2 dosages, les concentrations sont inférieures à 0,02 mg/ l, le risque tératogène est négligeable.
For further information on the sample testing please contact the Marketing Authorisation Holder or its local representative (see section 7).
Pour de plus amples informations sur les examens de contrôle, contactez le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché ou son représentant local (voir rubrique 7).
After stopping treatment with leflunomide:
Après l'arrêt du traitement par le léflunomide:
• colestyramine 8 g is administered 3 times daily for a period of 11 days,
• Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours
• alternatively, 50 g of activated powdered charcoal is administered 4 times daily for a period of 11 days.
• Soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour sur une période de 11 jours.
7 However, also following either of the washout procedures, verification by 2 separate tests at an interval of at least 14 days and a waiting period of one-and-a-half months between the first occurrence of a plasma concentration below 0.02 mg/ l and fertilisation is required.
Quelle que soit la procédure, on contrôlera les taux plasmatiques à deux reprises à un intervalle d’ au moins 14 jours et on respectera une période d’ attente d’ un mois et demi entre le 1er taux inférieur à 0,02 mg/ l et la grossesse.
Women of childbearing potential should be told that a waiting period of 2 years after treatment discontinuation is required before they may become pregnant.
Les femmes en âge de procréer devront être averties de la nécessité d’ une période d’ attente de 2 ans après l’ arrêt du traitement avant d’ envisager une grossesse.
If a waiting period of up to approximately 2 years under reliable contraception is considered unpractical, prophylactic institution of a washout procedure may be advisable.
Si une période d’ environ 2 ans sous contraception fiable n’ est pas envisageable, une prophylaxie par washout peut être conseillée.
Both colestyramine and activated powdered charcoal may influence the absorption of oestrogens and progestogens such that reliable contraception with oral contraceptives may not be guaranteed during the washout procedure with colestyramine or activated powdered charcoal.
La colestyramine et le charbon activé en poudre pouvant influencer l’ absorption des œ strogènes et des progestatifs, on ne peut pas garantir qu’ une telle contraception soit efficace durant la période de washout par la colestyramine ou le charbon activé en poudre.
Use of alternative contraceptive methods is recommended.
Il est recommandé d’ utiliser une autre méthode contraceptive.
Animal studies indicate that leflunomide or its metabolites pass into breast milk.
Les études animales indiquent que le léflunomide ou ses métabolites passent dans le lait maternel.
Breast-feeding women must, therefore, not receive leflunomide.
Par conséquent, les femmes allaitantes ne doivent pas être traitées par léflunomide.
In the case of side effects such as dizziness the patient's ability to concentrate and to react properly may be impaired.
La survenue d'effets secondaires tels que des étourdissements pourrait altérer la capacité du patient à se concentrer et à réagir convenablement.
In such cases patients should refrain from driving cars and using machines.
Dans ce cas, les patients doivent éviter de conduire ou d’ utiliser des machines.
The most frequently adverse effects reported commonly (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) with leflunomide are: mild increase in blood pressure, leucopenia, paraesthesia, headache, dizziness, diarrhoea, nausea, vomiting, oral mucosal disorders (e. g. aphthous stomatitis, mouth ulceration), abdominal pain, increased hair loss, eczema, rash (including maculo-papular rash), pruritus, dry skin, tenosynovitis, CPK increased, anorexia, weight loss (usually insignificant), asthenia, mild allergic reactions and elevation of liver parameters (transaminases (especially ALT), less often gamma-GT, alkaline phosphatise, bilirubin))
Les effets indésirables rapportés fréquemment avec le léflunomide sont: augmentation modérée de la pression artérielle, leucopénie, paresthésies, céphalées, étourdissement, diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs abdominales, accentuation de la chute naturelle des cheveux, eczéma, éruption (notamment éruption maculopapulaire), prurit, sécheresse cutannée, ténosynovite, augmentation de la CPK, anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie, réactions allergiques modérées et élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine].
Classification of expected frequencies:
Classification des fréquences attendues:
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Très fréquent (≥ 1/ 10); fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10); peu fréquent (≥ 1/ 1000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1000); très rare (< 1/ 10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
mild increase in blood pressure
augmentation modérée de la pression artérielle
severe increase in blood pressure
hypertension artérielle sévère
leucopenia (leucocytes > 2 G/ l)
leucopénie (avec leucocytes > 2 G/ l)
anaemia, mild thrombocytopenia (platelets < 100 G/ l)
anémie, thrombopénie modérée (plaquettes < 100 G/ l)
Rare: pancytopenia (probably by antiproliferative mechanism), leucopenia (leucocytes < 2 G/ l), eosinophilia
pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif), leucopénie (avec leucocytes < 2 G/ l), eosinophilie
agranulocytosis
agranulocytose
Recent, concomitant or consecutive use of potentially myelotoxic agents may be associated with a higher risk of haematological effects.
L’ utilisation récente, concomitante ou consécutive de produits potentiellement myélotoxiques peut être associée à un risque majoré d’ effets hématologiques.
paraesthesia, headache, dizziness
céphalées, étourdissements, paresthésies
peripheral neuropathy
neuropathie périphérique
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Rare: interstitial lung disease (including interstitial pneumonitis), which may be fatal
atteinte pulmonaire interstitielle (y compris des pneumopathies interstitielles), pouvant être fatale.
Gastrointestinal disorders
Affections s gastro-intestinales
diarrhoea, nausea, vomiting, oral mucosal disorders (e. g., aphthous stomatitis, mouth ulceration), abdominal pain
diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs abdominales
taste disturbances
perturbations du goût
pancreatitis
pancréatites
Renal and urinary disorders
Affections du rein et voies urinaires
renal failure
Fréquence indéterminée: insuffisance rénale
increased hair loss, eczema, rash (including maculopapular rash), pruritus, dry skin
accentuation de la chute naturelle des cheveux, éruption (notamment éruption maculopapulaire), prurit, eczéma, sécheresse cutanée
urticaria
urticaire
toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme
syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe
Common:
9 Fréquents:
tenosynovitis
ténosynovite
tendon rupture
rupture tendineuse
CPK increased
augmentation de la CPK
hypokalaemia, hyperlipidemia, hypophosphataemia
hypokaliémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie
LDH increased
augmentation de la LDH
hypouricemia
: hypo-uricémie
Rare: severe infections, including sepsis which may be fatal
infections sévères, y compris états septiques pouvant être fatals.
9 Like other agents with immunosuppressive potential, leflunomide may increase susceptibility to infections, including opportunistic infections (see also section 4.4).
Comme les autres produits potentiellement immunosuppresseurs, le léflunomide peut augmenter la sensibilité aux infections, y compris aux infections opportunistes (voir également rubrique 4.4).
Thus, the overall incidence of infections can increase (in particular of rhinitis, bronchitis and pneumonia).
Ainsi l’ incidence globale des infections peut augmenter (notamment les rhinites, bronchites et pneumonies).
The risk of malignancy, particularly lymphoproliferative disorders, is increased with use of some immunosuppressive agents.
Le risque d'affections malignes et notamment les syndromes lymphoprolifératifs, est augmenté lors de l'utilisation de certains produits immunosuppresseurs
anorexia, weight loss (usually insignificant), asthenia
anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie
mild allergic reactions
réactions allergiques modérées
severe anaphylactic/ anaphylactoid reactions, vasculitis, including cutaneous necrotizing vasculitis
réactions anaphylactiques/ anaphylactoïdes graves, vascularite, y compris vascularite cutanée nécrosante
Hepatobiliary disorders
Affections hépato-biliaires
elevation of liver parameters (transaminases [especially ALT], less often gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin)
elévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, ou bilirubine]
hepatitis, jaundice/ cholestasis
hépatite, ictère/ cholestase
severe liver injury such as hepatic failure and acute hepatic necrosis that may be fatal
atteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose hépatique aiguë pouvant être d’ évolution fatale
Reproductive system and breast disorders
Affections des organes
Not known:
de reproduction et du sein
marginal (reversible) decreases in sperm concentration, total sperm count and rapid progressive motility
Fréquence indéterminée: diminution faible et réversible de la concentration du sperme en spermatozoïdes, du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes
anxiety
anxiété
There have been reports of chronic overdose in patients taking Arava at daily doses up to five times the recommended daily dose, and reports of acute overdose in adults and children.
Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris quotidiennement jusqu’ à 5 fois la dose journalière recommandée d’ Arava, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants ont été rapportés.
There were no adverse events reported in the majority of case reports of overdose.
Dans la majorité de ces cas, aucun effet indésirable n’ a été rapporté.
Adverse events consistent with the safety profile for leflunomide were: abdominal pain, nausea, diarrhoea, elevated liver enzymes, anaemia, leucopenia, pruritus and rash.
Les effets indésirables suivants ont été observés, ne différant pas du profil habituel de tolérance du léflunomide: douleur abdominale, nausée, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et rash.
In the event of an overdose or toxicity, colestyramine or charcoal is recommended to accelerate elimination.
En cas de survenue d'un surdosage ou d'une toxicité, il est conseillé d’ administrer de la colestyramine ou du charbon activé pour accélérer l’ élimination.
Colestyramine given orally at a dose of 8 g three times a day for 24 hours to three healthy volunteers decreased plasma levels of A771726 by approximately 40% in 24 hours and by 49% to 65% in 48 hours.
La colestyramine administrée par voie orale à la dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires sains a permis d'abaisser les taux plasmatiques de l’ A 771726 d'environ 40% en 24 heures et de 49 à 65% en 48 heures.
10 Administration of activated charcoal (powder made into a suspension) orally or via nasogastric tube (50 g every 6 hours for 24 hours) has been shown to reduce plasma concentrations of the active metabolite A771726 by 37% in 24 hours and by 48% in 48 hours.
L'administration de charbon activé (poudre mise en suspension) par voie orale ou par sonde nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures) s'est avérée abaisser les taux plasmatiques du métabolite actif A 771726 de 37% en 24 heures et de 48% en 48 heures.
These washout procedures may be repeated if clinically necessary.
Ces modalités d'élimination peuvent être répétées en fonction de l'état clinique de la personne.