qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Pharmacokinetics in special populations Since isotretinoin is contraindicated in patients with hepatic impairment, limited information on the kinetics of isotretinoin is available in this patient population.
Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières L'isotrétinoïne étant contre-indiquée chez les insuffisants hépatiques, peu de données sont disponibles sur la cinétique du médicament dans cette population de patients.
Renal failure does not significantly reduce the plasma clearance of isotretinoin or 4-oxo-isotretinoin.
L'insuffisance rénale ne réduit pas significativement la clairance plasmatique de l'isotrétinoïne ou de la 4-oxo-isotrétinoïne.
5.3 Preclinical safety data
5.3 Données de sécurité précliniques
CPMP/ 2846/ 03 Acute toxicity
 EMEA 2003 CPMP/ 2846/ 03 calcifications massives observées avec la vitamine
19/ 21
21/ 23 A chez le rat.
The acute oral toxicity of isotretinoin was determined in various animal species.
Les altérations hépatocytaires
The liver cell changes observed with vitamin A did not occur with isotretinoin.
observées avec la vitamine A n’ ont pas été observées avec l'isotrétinoïne.
All observed side effects of hypervitaminosis A syndrome were spontaneously reversible after withdrawal of isotretinoin.
Tous les effets secondaires évocateurs d'hypervitaminose A ont été spontanément réversibles après interruption de l'isotrétinoïne.
Even experimental animals in a poor general state had largely recovered within 1– 2 weeks.
Même l'altération de l'état général observée chez certains animaux a largement régressé en 1 à 2 semaines.
Teratogenicity Like other vitamin A derivatives, isotretinoin has been shown in animal experiments to be teratogenic and embryotoxic.
Tératogénicité Comme d'autre dérivés de la vitamine A, l'isotrétinoïne a démontré chez l'animal des propriétés tératogènes et embryotoxiques.
Due to the teratogenic potential of isotretinoin there are therapeutic consequences for the administration to women of a childbearing age (see section 4.3 “ Contraindications”, section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use” and section 4.6 “ Pregnancy and lactation”).
Il est fondamental de tenir compte du caractère tératogène de l'isotrétinoïne avant d'envisager la prescription de ce médicament à une femme en âge de procréer (voir sections 4.3 "Contre- indications", 4.4 "Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi" et 4.6 "Grossesse et allaitement").
Fertility Isotretinoin, in therapeutic dosages, does not affect the number, motility and morphology of sperm and does not jeopardise the formation and development of the embryo on the part of the men taking isotretinoin.
Fertilité Aux doses thérapeutiques, l'isotrétinoïne n'affecte pas le nombre, ni la mobilité ni la morphologie des spermatozoïdes; la prise d'isotrétinoïne par un homme n’ affecte pas le développement embryonnaire.
Mutagenicity Isotretinoin has not been shown to be mutagenic nor carcinogenic in in vitro or in vivo animal tests respectively.
Mutagénicité L'isotrétinoïne n'a pas montré chez l'animal d'effets mutagènes in vitro ni d'effets carcinogènes in vivo.
Not applicable.
Sans objet
< 3 years > < 26 months >
< 3 ans > < 26 mois >
(To be implemented nationally)
(A introduire localement)
Do not store above 25°C.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
20/ 21
22/ 23
< Store capsules in the blisters and keep blisters in the outer carton in order to protect from light and moisture. >
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
6.5 Nature and contents of container
NUMERO (S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
(See Annex I – To be implemented nationally)
9.
Not all pack sizes may be marketed.
DATE DE PREMIERE
No special requirements.
AUTORISATION/
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
DE PREMIERE AUTORISATION/ DE
(See Annex I – To be implemented nationally)
RENOUVELLEMENT
8.
DE
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
L' AUTORISATION
21/ 21
23/ 23
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
LISTE REPRENANT LES NOMS, LA FORME PHARMACEUTIQUE, LE DOSAGE DU MÉDICAMENT, LA VOIE D’ ADMINISTRATION, LES DEMANDEURS DANS LES ÉTATS MEMBRES
1 Member State EU/ EEA
1 État membre
Marketing Authorisation Holder
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Applicant
Demandeur
(Invented) Name
Nom de fantaisie Nom
Content (concentration)
Contenu (Concentration)
25 83607 Holzkirchen Germany
25, 83607 Holzkirchen Allemagne
100 μ g/ dose
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dose 100µg Aërosol, suspensie
inhalation, suspension
Suspension pour inhalation en flacon pressurisé
Inhalation use
Voie inhalée
100 μ g/ dose
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dose
Salbutamol Sandoz
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dose 100 mikrogrammi/ annus es
Pressurised
Suspension pour inhalation en flacon pressurisé
Estonia
Finlande
100 mikrogrammi/ annuses
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dose
Pressurised
Allemagne
100 μ g/ dose
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dose 100 mikrogramm Dosieraerosol Druckgasinhalation, Suspension
Germany
Grèce
25 83607 Holzkirchen
25, 83607 Holzkirchen Allemagne
100 mikrogramm Dosieraerosol
Salbutamol/ Sandoz 100 µg/ dose
Germany
Hongrie
inhalation, suspension
Suspension pour
Pressurised
inhalation en flacon pressurisé
Hungary
Italie
100 μ g/ dose
Salbutamolo Sandoz 100 µg/ dose 100 mcg sospensione
Applicant
Allemagne
Pharmaceutical Form
pressurizzata per
100 μ g/ dose
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dose 100
inhalation, suspension
Suspension pour inhalation en flacon
Hexal AG
Lettonie
Salbutamol Sandoz
83607 Holzkirchen Allemagne
Pressurised
pressurisé
Latvia
Lituanie
100 μ g/ dose
Solbutamol Sandoz 100 µg/ dose 100 mikrogramu dozeje suslegta
Hexal AG
Allemagne
100 μ g/ dose
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dose aërosol 100
Hexal AG
Pays-Bas
inhalation,
Suspension pour inhalation en flacon
83607 Holzkirchen Germany
83607 Holzkirchen Allemagne
Norway
Pologne
100 μ g/ dose
SalbuLEK 100 µg/ dose
SalbuLEK
83607 Holzkirchen Allemagne
Sandoz Farmacêutica, Lda.
83607 Holzkirchen Allemagne
100 μ g/ dose
Salbutamol Lek 100 100 µg/ dose mikrogramov
Marketing Authorisation Holder
HEXAL AG, Industriestr.
Applicant
25,
(Invented) Name
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dose 100 mcg/ dosis
Pharmaceutical Form
Suspension pour inhalation en flacon
Route of administration
Voie inhalée
Content (concentration)
Espagne
inhalacijska suspenzija pod tlakom
suspensión para inhalación en envase a presción EFG
Spain
Suède
100 μ g/ dose
Sabumalin 100 µg/ dose
Pressurised
Royaume-Uni
100 μ g/ dose
Salbutamol 100 100 µg/ dose microgram per actuation
Sandoz Ltd
Allemagne
4 ANNEX II
4 ANNEXE II
SCIENTIFIC CONCLUSIONS
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES
5 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
5 CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF SABUMALIN AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
RESUME GENERAL DE L’ EVALUATION SCIENTIFIQUE DE SABUMALIN ET DENOMINATIONS ASSOCIEES (VOIR ANNEXE I)
Sabumalin is a metered dose aerosol inhaler containing a suspension formulation of salbutamol sulphate 100 µg/ spray, with HFA 134a as propellant.
Sabumalin est un inhalateur-doseur d’ aérosol contenant une suspension de sulfate de salbutamol 100 µg/ pulvérisation, utilisant l’ hydrofluoroalcane (HFA) 134a comme gaz propulseur.
The marketing applications were submitted as hybrid applications under Article 10(3) of Directive 2001/ 83/ EC and the EU reference product is Sultanol Dosier-Aerosol 100 μ g/ dose, Druckgasinhalation, suspension, (GlaxoSmithKline).
Les demandes d’ autorisations de mise sur le marché ont été soumises en tant que demandes dites hybrides conformément à l’ article 10, point 3 de la directive 2001/ 83CE et le produit de référence de l’ UE est Sultanol Dosier-Aerosol 100 μ g/ dose, Druckgasinhalation, suspension, (GlaxoSmithKline).
The reference product in SE is Ventoline Evohaler, 0.1 mg/ dose (GlaxoSmithKline AB).
Le produit de référence en SE est Ventoline Evohaler, 0.1 mg/ dose (GlaxoSmithKline AB).
The indication sought is “ Symptomatic treatment of bronchoconstriction due to bronchial asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and emphysema.
L’ indication revendiquée est « Traitement symptomatique de la bronchoconstriction due à l’ asthme bronchique, la bronchite chronique, la bronchopneumopathie obstructive chronique (BPOC) et l’ emphysème.
Prophylaxis of exercise and allergen induced asthma .” The Applicant submitted pharmaceutical and clinical efficacy and safety documentation, but a number of Member States did not consider the product to be approvable based on the submitted in vitro data only.
Prophylaxie de l’ asthme induit par l’ effort et les allergènes. » Le demandeur a présenté une documentation de l’ efficacité pharmaceutique et clinique, ainsi que de la sécurité, mais un certain nombre d’ États membres ont estimé que le produit ne pouvait être approuvé sur la base des seules données in vitro présentées.
Major objections were raised and because the main issues on quality (in vitro equivalence to the reference product) and the insufficiency of the clinical studies could not be resolved, the procedure was referred to CHMP by a number of objecting concerned member states.
Des objections majeures ont été soulevées et comme les principales questions relatives à la qualité (équivalence in vitro au produit de référence) et l’ insuffisance d’ études cliniques n’ ont pu être résolues, la procédure a été soumise au comité des médicaments à usage humain (CHMP) par plusieurs États membres concernés ayant émis des objections.
Critical Evaluation
Évaluation critique
The CHMP adopted a List of Questions summarising a number of unresolved issues to be addressed and substantiated by the Applicant.
Le CHMP a adopté une liste de questions résumant un certain nombre de questions non résolues, que le demandeur doit traiter et étayer par des preuves.
Following the assessment of the Applicants response to the CHMP List of Questions, the CHMP considered that the presented answers did not support the comparability of the Applicant’ s product to the reference product.
Suite à l’ évaluation de la réponse du demandeur à la liste de questions du CHMP, ce dernier a considéré que les réponses présentées n’ apportaient pas la preuve que le produit du demandeur était comparable au produit de référence.
The supplied data on particle size distribution did not allow the prediction of the lung deposition pattern affecting clinical efficacy and safety and the aerodynamic particle size distribution differed significantly between the two products.
Les données fournies sur la distribution en taille des particules ne permettaient pas de prédire les schémas de dépôt pulmonaire modifiant l’ efficacité et la sécurité cliniques et la distribution en taille des particules aérodynamiques différait largement entre les deux produits.
The CHMP concluded that the applied product had not shown enough similarity to the reference product to establish therapeutic equivalence with regards to efficacy and safety and therefore adopted a list of seven Outstanding Issues to be addressed by the Applicant.
Le CHMP a conclu que le produit faisant l’ objet de la demande ne présentait pas suffisamment de similitudes avec le produit de référence pour établir une équivalence thérapeutique en ce qui concerne l’ efficacité et la sécurité et il a par conséquent adopté une liste de sept questions en suspens que le demandeur doit traiter.
Question 1- The Applicant should provide the protocol of the in vitro comparisons of the particle size distributions in dry conditions, humid conditions and with spacer where all the relevant information should have been pre-specified, e. g. objective, sample size required to demonstrate equivalence in the predefined pools of stages within a pre-specified acceptance range, the pre-specified batches and the pre-specified statistical methods.
Question 1 - Le demandeur doit présenter le protocole des comparaisons in vitro des distributions en taille des particules en conditions sèches, en conditions humides et avec chambre d’ inhalation, toutes les informations pertinentes ayant été préspécifiées: par exemple objectif, taille de l’ échantillon nécessaire pour démontrer l’ équivalence dans les pools d’ étages prédéfinis à l’ intérieur d’ un intervalle d’ acceptation préspécifié, lots préspécifiés et méthodes statistiques préspécifiées.
Similarly, the final report of the three comparisons should be provided indicating the study dates, the raw data and the study results with its corresponding QA certificate.
De même, le rapport final des trois comparaisons doit être présenté en indiquant les dates des études, les données brutes et les résultats des études avec le certificat d’ assurance qualité correspondant.
The Applicant stated that no protocol was established before the in vitro comparison but that in house documents with pre-specified criteria were used and that test product batches were subjected to release and stability testing according to protocols from the quality control department.
Le demandeur a déclaré qu’ aucun protocole n’ avait été établi avant la comparaison in vitro, mais que des documents générés en interne avec des critères préspécifiés ont été utilisés et que des lots du produit à tester ont fait l’ objet d’ essais de délivrance et de stabilité conformément à des protocoles du service de contrôle de la qualité.
The Applicant provided single issue specific protocols for test and generic products, demonstrating that the approach for demonstration of in vitro equivalence followed a planned and sound concept.
Le demandeur a fourni des protocoles spécifiques à une seule question pour le produit à tester et le produit générique, montrant que la méthode de démonstration de l’ équivalence in vitro a suivi une conception planifiée et judicieuse.
In addition, the Applicant provided a consolidated final protocol consisting of all single protocols retrospectively combined and a retrospectively combined report from all the corresponding study reports including the raw data and study results.
De plus, le demandeur a présenté un protocole final consolidé consistant en un regroupement de tous les protocoles individuels combinés rétrospectivement, ainsi qu’ un rapport également combiné rétrospectivement de tous les rapports d’ études correspondants, incluant les données brutes et les résultats des études.
The CHMP noted the Applicant response, but considered that the data was not analysed according to the methodological requirements for clinical comparison.
Le CHMP a pris en compte la réponse du demandeur, mais a considéré que les données n’ avaient pas été analysées conformément aux exigences méthodologiques applicables à la comparaison clinique.
The new formal protocol of the performed retrospective analysis and the new final report on the in vitro data indicated that the 90% CI remained outside the 15% or 20% acceptance range for stage 0, stage 1 and stage 2 and within the 20% CI but outside the 15% CI for stage 3 the 90% CI.
Le 6 nouveau protocole formel de l’ analyse rétrospective réalisée et le nouveau rapport final sur les données in vitro ont indiqué que l’ intervalle de confiance à 90% restait extérieur à l’ intervalle d’ acceptation de 15% ou 20%, pour l’ étage 0, l’ étage 1 et l’ étage 2, et à l’ intérieur de l’ intervalle d’ acceptation de 20% mais extérieur à celui de 15% pour l’ intervalle de confiance à 90% de l’ étage 3.
The CHMP did not agree that this amount of drug is too small to be relevant and could furthermore not support the Applicant claim that stage 1 is related only to safety.
Le CHMP a contesté le fait que cette quantité de médicament est trop faible pour être pertinente et de plus n’ a pas pu soutenir l’ affirmation du demandeur que l’ étage 1 ne concerne que la sécurité.
The pooling method used and the addition of the spacer is likely to mask differences in quality between the two products.
La méthode de regroupement utilisée et l’ adjonction de la chambre d’ inhalation sont susceptibles de masquer des différences de qualité entre les deux produits.
Therefore the CHMP considered in vivo data to be necessary to confirm therapeutic equivalence.
Par conséquent, le CHMP a estimé que des données in vivo étaient nécessaires pour confirmer l’ équivalence thérapeutique.
6 Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable.
Question 2 - La justification du demandeur du regroupement choisi des étages n’ est pas acceptable.
The Applicant should justify:
Le demandeur doit justifier:
Why the comparison of all the individual stages is not more discriminative to detect differences between formulations that may have clinical relevance b.
La raison pour laquelle la comparaison de tous les étages individuels n’ est pas plus discriminante pour détecter des différences entre des formulations qui peuvent avoir une importance clinique. b.
Why the particles of 6 µm or up to 8 µm, which are deposited in stage 1, are considered with regards to safety only. c.
Pourquoi les particules de 6 µ ou d’ une taille allant jusqu’ à 8 µ, qui se déposent à l’ étage 1, ne sont prises en compte que pour ce qui concerne la sécurité. c.
The Applicant should discuss why the ranges of particles that are deposited in the large conducting intrathoracic airways are pooled instead of investigating them with the highest accuracy and precision in the large possible number of categories (stages).
Le demandeur doit discuter la raison pour laquelle les intervalles de taille des particules qui se déposent dans les grandes voies aériennes intrathoraciques de conduction sont regroupées au lieu d’ être étudiées avec la plus grande exactitude et précision possibles en un grand nombre de catégories (étages) possibles.
Stage 6, 7, and Filter (reflects extra fine particles deposited in alveoli).
Le demandeur a présenté des données in vitro pour démontrer l’ équivalence in vitro entre le produit testé et le produit de référence, ainsi que des justifications pour le regroupement des données, y compris un second regroupement utilisant les pools d’ étages suivants: gorge séparément (dépôt dans l’ oropharynx et donc dose avalée), pool 1: étages 0, 1 et 2 (grandes particules non respirables déposées dans les voies respiratoires supérieures, qui peuvent être ignorées du point de vue de l’ importance clinique), pool 2: étages 3, 4 et 5 (dose de particules fines (DPF) entre 1,1 et 4,5 µ, déposées dans les bronches et prédictives de l’ efficacité bronchodilatatrice in vivo et de la Cmax (biodisponibilité pulmonaire précoce)) et pool 3: étages 6, 7 et filtre (reflète les particules extrafines déposées dans les alvéoles).
Particles > 4.5 µm are swallowed and contribute by negligible amount to the early systemic bioavailability (as Cmax) and peak adverse events of inhaled salbutamol.
Les particules > 4,5 µ sont avalées et contribuent en quantité négligeable à la biodisponibilité systémique précoce (en tant que Cmax) et au niveau maximum des événements indésirables dus au salbutamol inhalé.
The Applicant stated that the presented in vitro data can be predictive of pharmacokinetic bioequivalence for Cmax and for peak airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated responses, which are mainly determined by lung bioavailability.
Le demandeur a affirmé que les données in vitro présentées peuvent être prédictives de la bioéquivalence pharmacocinétique pour la Cmax et pour les réponses maximales dans les voies aériennes et les réponses systémiques médiées par les bêta-2 adrénocepteurs, qui sont principalement déterminées par la biodisponibilité pulmonaire.
a) The Applicant quoted the EMEA draft guideline on orally inhaled products (OIP) which offers the possibility to pool different stages of the Andersen Cascade Impactor.
a) Le demandeur a cité le projet de lignes directrices de l’ EMEA pour les produits inhalés par voie orale (PIO), qui permet de regrouper différents étages de l’ impacteur en cascade Andersen.
The particle size is considered to be one of the most significant characteristic influencing deposition in the respiratory tract and can be determined using Cascade Impactor measurements although the in vitro comparison should be performed per impactor stage or justified grouped stages which are relevant to efficacy and safety.
La taille des particules est considérée comme étant l’ une des caractéristiques les plus importantes influant sur le dépôt dans les voies respiratoires et peut être déterminée par des mesures à l’ aide de l’ impacteur en cascade, même si la comparaison in vitro doit être réalisée pour chaque étage de l’ impacteur ou pour chaque regroupement justifié de plusieurs étages importants pour l’ efficacité et la sécurité.
The reason for stage pooling is to become discriminative in terms of lung deposition and the measurement of particle size with an instrument such as an impactor is a way to obtain information on particle size of the aerosolized medication and the particle size distribution.
La raison du regroupement de différents étages est qu’ il va apporter un pouvoir discriminant en termes de dépôt pulmonaire et la mesure de la taille des particules à l’ aide d’ un instrument comme un impacteur est un moyen d’ obtenir des informations sur la taille des particules d’ un médicament utilisé en atomiseur et sur la distribution en taille des particules.
The amount of salbutamol depositing in the lung or in certain regions of the lung has clinical relevance and therefore single stages of the impactor represent a certain particle size or a size-range which correlates to the site of deposition.
La quantité de salbutamol se déposant dans les poumons ou dans certaines régions des poumons a une importance clinique et par conséquent chaque étage individuel de l’ impacteur représente une certaine taille de particules ou une fourchette de tailles qui est en corrélation avec le site de dépôt.
However, for some substances, clinical efficacy and safety is not represented by a specific stage but a range of stages and therefore, comparison of individual stages cannot detect differences between formulations that may have clinical relevance.
Cependant, pour certaines substances, l’ efficacité et la sécurité cliniques ne sont pas représentées par un étage spécifique, mais par une fourchette d’ étages et la comparaison des étages individuels ne permet donc pas de détecter des différences entre des formulations, qui peuvent avoir une importance clinique.
b) The Applicant indeed considered that it is the amount of respirable particles < 4.7 µm that will ultimately determine bronchodilator efficacy, particularly for stages 3/ 4/ 5 (i. e. particle size 1.1-4.7 µm) which correspond to bronchial deposition where the airway smooth muscle beta-2 adrenoceptors are located.
7 b) Le demandeur a en effet considéré que c’ est la quantité de particules respirables < 4,7 µ qui va finalement déterminer l’ efficacité bronchodilatatrice, en particulier pour les étages 3/ 4/ 5 (c’ est-à-dire des tailles de particules de 1,1 à 4,7 µ), qui correspondent au dépôt bronchique au niveau duquel sont localisés les bêta-2 adrénocepteurs des muscles lisses des voies aériennes.
The amount of salbutamol impacted on stages comprising throat/ 0/ 1/ 2 are non respirable (i. e. > 4.7 µm) and will correspond to larger particles deposited on the oropharynx (throat stage) and upper airway (stages 0/ 1/ 2).
Les quantités de salbutamol projetées au niveau des étages gorge/ 0/ 1/ 2 ne sont pas respirables (c’ est-à-dire > 4,7 µ) et correspondront à des particules plus grandes déposées sur l’ oropharynx (étage gorge) et dans les voies aériennes supérieures (étages 0/ 1/ 2).
Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies have shown that the swallowed fraction from oropharyngeal depositions contributes a negligible amount to the early systemic bioavailability and peak adverse effects of inhaled salbutamol and that there is only negligible direct absorption from the oropharynx.
Des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont montré que la fraction avalée des dépôts sur l’ oropharynx contribue en quantité négligeable à la biodisponibilité systémique précoce et aux effets indésirables maximum du salbutamol inhalé et que l’ oropharynx n’ exerce qu’ une absorption directe négligeable.
c) Pooling of stages is justified based on safety and efficacy, taking into account the particularities of salbutamol and its site of action.
c) Le regroupement d’ étages se justifie sur la base de la sécurité et de l’ efficacité, compte tenu des particularités du salbutamol et de son site d’ action.
According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/ 4/ 5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results.
Selon le demandeur, une comparaison des résultats pour les différentes approches (étages individuels 3, 4 et 5 versus pool des étages 3/ 4/ 5) démontre que sauf pour ce qui concerne l’ étage 3 (inférieur à la limite -15%), les deux approches donnent des résultats comparables.
38.17 µg) of the pooled fine particle dose for stages 3/ 4/ 5.
La différence pour les quantités de l’ étage 3 ne représente qu’ une différence moyenne de 3,27% (soit 38,17 µg) de la dose de particules fines regroupées pour les étages 3/ 4/ 5.
This difference is not expected to be of clinical relevance and the two products are therefore considered to exhibit
Cette différence n’ est pas susceptible d’ avoir une importance clinique et les deux produits sont par conséquent considérés comme induisant une réponse bronchodilatatrice équivalente.
The Applicant concluded that the in vitro data and the negligible clinical relevance of the differences detected were supported by the provided in vivo study.
Le demandeur a conclu que les données in vitro et l’ importance clinique négligeable des différences détectées étaient étayées par l’ étude in vivo présentée.
The CHMP noted the position of the Applicant but considered that this oversimplifies the effect of all generated particles on the respiratory and alimentary tract and that it is difficult to define the role of the individual stages in terms of safety and efficacy, effects such as differences in breathing patterns, aerosol velocity in entering the airways and the shape of the plume must be taken into account.
Le CHMP a pris note de la position du demandeur, mais a considéré que cela simplifie trop l’ effet qu’ exercent toutes les particules générées sur les systèmes respiratoire et digestif et qu’ il est difficile de définir le rôle des étages individuels en termes de sécurité et d’ efficacité; des effets tels que des différences dans les schémas respiratoires, la vitesse de pénétration de l’ aérosol dans les voies aériennes et la forme du nuage doivent être pris en compte.
Furthermore, the CHMP did not agree that particles larger then 6 µm are not relevant for the demonstration of efficacy, as even such large particles may penetrate to the peripheral airways.
De plus, le CHMP a contesté l’ affirmation que les particules d’ une taille supérieure à 6 µ n’ ont pas d’ importance pour la démonstration de l’ efficacité, car même des particules de cette taille peuvent pénétrer dans les voies aériennes périphériques.
The in-vitro data without spacer suggests inferiority in stages 0, 1, 2 and 3 and similarity for stages 4, 5, 6, 7 and the filter stage, which suggests a similar Cmax and a superior AUC or similar AUC if the small amount in stages 0/ 1/ 2 were negligible.
Les données in vitro obtenues sans chambre d’ inhalation suggèrent une infériorité pour les étages 0, 1, 2 et 3 et une similitude pour les étages 4, 5, 6, 7 et l’ étage filtre, ce qui laisse supposer une Cmax similaire et une aire sous la courbe (ASC) supérieure ou une ASC similaire si la faible quantité des étages 0/ 1/ 2 est négligeable.
The in vivo bioequivalence study shows an equivalent but statistically significant superiority for the test product for Cmax and a shorter Tmax, indicating that the test product has a slightly higher peripheral deposition.
L’ étude de la bioéquivalence in vivo montre une supériorité équivalente mais statistiquement significative pour le produit testé concernant la Cmax et un Tmax plus court, ce qui indique que le produit testé génère un dépôt périphérique légèrement plus élevé.
Therefore, the different cloud size/ shape or the humid environment that exists in the respiratory tree may be relevant.
Par conséquent, la différence de la taille/ forme du nuage ou le milieu humide qui existe dans l’ arbre respiratoire peut avoir de l’ importance.
The in vitro tests performed in humid environment show non- equivalence due to superiority in the stages with the finest particles both separately and after pooling.
Les essais in vitro réalisés en milieu humide montrent une non- équivalence due à la supériorité dans les étages des particules les plus fines, qu’ ils soient pris séparément ou après regroupement.
Question 3 - The Applicant´s justification to widen the acceptance range taken from the draft guideline is not acceptable.
Question 3 - La justification du demandeur d’ un élargissement de l’ intervalle d’ acceptation s’ appuyant sur le projet de lignes directrices n’ est pas acceptable.
The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20% difference lacks of clinical relevance.
Le demandeur doit apporter des preuves, basées sur des études cliniques sensibles (portant de préférence sur l’ activité relative ou AR), du fait qu’ une différence de 20% est dépourvue d’ importance clinique.
The Applicant stated that for pharmacokinetic studies, equivalence is conventionally demonstrated by applying a +/ - 20% limit for the 90% CI and therefore applied these limits to the FDP comparison, despite the recent EMEA guidance recommending +/ - 15% limits for in vitro equivalence and +/ - 20% limits for in vivo pharmacokinetic equivalence.
Le demandeur a déclaré que pour les études pharmacocinétiques, l’ équivalence est habituellement démontrée par application d’ une limite de +/ - 20% pour l’ intervalle de confiance à 90%; il a par conséquent appliqué ces limites à la comparaison des DPF, en dépit des récentes orientations de l’ EMEA recommandant des limites de +/ - 15% pour l’ équivalence in vitro et des limites de +/ - 20% pour l’ équivalence pharmacocinétique in vivo.
The Applicant considered that the widening of the limits to +/ - 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/ - 15% range, except for stage 3.
Le demandeur a estimé que l’ élargissement des limites à +/ - 20% peut se justifier et a démontré que les résultats obtenus tombent dans la fourchette +/ - 15%, sauf pour l’ étage 3.
For stages representing extra fine particles (< 1.1µm), equivalence was also shown, with the exception of deposition in the filter stage (outside +15% but within +20%).
Pour les étages représentant les particules extrafines (< 1,1µ), l’ équivalence a également été démontrée, sauf pour le dépôt dans l’ étage filtre (en dehors de la limite +15% mais à l’ intérieur de celle de +20%).
In absolute terms, the values outside the +/ - 20% limit represent a negligible mean difference which is clinically irrelevant in the context of any overall potential increase in systemic exposure.
Dans l’ absolu, les valeurs en dehors de la limite +/ - 20% représentent une différence moyenne négligeable, qui n’ a pas d’ importance clinique dans le contexte d’ une
Based on the draft OIP guideline, the Applicant initiated two parmacokinetic studies, both with a single dose administration of 800 µg salbutamol in healthy volunteers: studies 2007-59-DOS-5 (systemic safety study) and 2007-76-DOS-6 (pulmonary deposition study).
Se fondant sur le projet de lignes directrices pour les PIO, le demandeur a lancé deux études pharmacocinétiques, toutes deux avec une administration d’ une dose unique de 800 µg de salbutamol chez des volontaires sains: études 2007-59- DOS-5 (étude de la sécurité systémique) et 2007-76-DOS-6 (étude du dépôt pulmonaire).
As seen in the interim analysis, the intra-subject variability for the pulmonary deposition study is about twice as high as for the systemic safety study, demonstrating that variability increases when only pulmonary deposition is assessed.
Comme observé dans l’ analyse intermédiaire, la variabilité intrapersonnelle pour l’ étude du dépôt pulmonaire est environ deux fois plus élevée que celle observée dans l’ étude de la sécurité systémique, ce qui démontre que la variabilité augmente lorsque seul le dépôt pulmonaire est évalué.
The Applicant considered that the results from study 2007-59-DOS-5 demonstrate bioequivalence in terms of rate and extent of the total systemic absorption of inhaled salbutamol.
Le demandeur a considéré que les résultats de l’ étude 2007-59-DOS-5 démontrent la bioéquivalence en termes de vitesse et d’ ampleur de l’ absorption systémique totale du salbutamol inhalé.
Moreover, the in vitro data for larger particle deposition together with the total (lung +gut) systemic bioavailability as AUC show evidence of overall systemic equivalence.
Sur la base du rapport d’ expert présenté pour l’ étude 2007-76-DOS-6, le demandeur a conclu que « les données in vitro présentées pour la dose de particules fines et des données in vivo pour la biodisponibilité pulmonaire sous forme de Cmax montrent clairement l’ existence d’ une équivalence thérapeutique dans les limites de 20%, tant pour les voies aériennes que pour les effets systémiques maximum médiés par les bêta-2 adrénocepteurs En outre, les données in vitro pour les dépôts de particules plus grandes, associées à la biodisponibilité systémique totale (poumons + intestin) en termes d’ ASC apportent des éléments de preuve de l’ équivalence systémique globale.
On the basis of these data the two formulations are considered to exhibit an equivalent therapeutic ratio and to be clinically interchangeable”.
Sur la base de ces données, les deux formulations sont considérées comme présentant un rapport thérapeutique équivalent et comme étant cliniquement interchangeables ».
The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product.
Le CHMP a précisé que le projet de lignes directrices proposait une approche plus prudente pour l’ intervalle d’ acceptation appliqué, principalement en raison d’ un manque d’ expérience dans ce domaine et du fait que le regroupement peut masquer les différences entre les produits évalués, comme c’ est le cas pour le produit concerné.
The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values.
Le CHMP était d’ avis que l’ étude de la bioéquivalence (2207-59- DOS-5) a démontré l’ équivalence du profil de sécurité pour l’ utilisation du produit sans chambre d’ inhalation, ainsi que la similitude des valeurs de Cmax et de Tmax.
Question 4 - Raw data of the comparison with spacer have not been provided and neither the raw data nor results in humid conditions have been provided and discussed.
Question 4 - Les données brutes de la comparaison avec l’ utilisation d’ une chambre d’ inhalation n’ ont pas été présentées et ni les données brutes ni des résultats obtenus en conditions humides n’ ont été fournis et discutés.
8 The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
Le demandeur a présenté des données brutes obtenues en conditions humides démontrant clairement que les caractéristiques aérodynamiques des particules de sulfate de salbutamol ne changent pas en conditions humides.
In addition, because two clinical studies are submitted for demonstration of in vivo equivalence and for confirming the in vitro data, the in vitro results obtained under humid condition become less important.
De plus, du fait que deux études cliniques ont été présentées pour démontrer l’ équivalence in vivo et pour confirmer les données in vitro, les résultats in vitro obtenus en conditions humides ont moins d’ importance.
The Applicant also decided to generate additional spacer data in order to obtain more reliable information on the particle size distribution when the compared inhalers are fitted with their respective spacer devices.
Le demandeur a également décidé de générer des données supplémentaires relatives à l’ utilisation d’ une chambre d’ inhalation, afin d’ obtenir des informations plus fiables sur la distribution en taille des particules lorsque les inhalateurs comparés sont munis de leurs chambres d’ inhalation respectives.
The data clearly shows that the spacer induces a significant depletion of large particles in the throat and an increase in fine particle dose (< 5 µm particles), with the confidence intervals for the single impactor stages within the +/ - 20% limit, except for stage 0.
Les données montrent clairement que la chambre d’ inhalation produit une déplétion importante des grandes particules dans la gorge et une augmentation de la dose de particules fines (particules < 5 µ), avec des intervalles de confiance pour les étages individuels de l’ impacteur se situant à l’ intérieur de la limite +/ - 20%, sauf pour l’ étage 0.
The Applicant considered that the overall data demonstrate that spacer use results in the same high extent of in vitro equivalence as inhaler testing without this device.
Le demandeur a estimé que les données globales démontrent que l’ utilisation d’ une chambre d’ inhalation aboutit au même degré élevé d’ équivalence in vitro que les essais des inhalateurs réalisés sans ce dispositif.
The CHMP noted the inclusion of the requested raw data but considered that the results did not demonstrate similarity in all stages and that it was therefore difficult to conclude on therapeutic equivalence.
Le CHMP a pris note de l’ inclusion des données brutes exigées, mais a considéré que les résultats ne démontraient pas la similitude pour tous les étages et qu’ il était de e fait difficile de tirer une conclusion sur l’ équivalence thérapeutique.
The CHMP requested the Applicant to provide data from a PK study with concomitant use of a spacer.
Le CHMP a invité le demandeur à fournir les données d’ une étude pharmacocinétique avec usage concomitant d’ une chambre d’ inhalation.
Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20% acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15% acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately.
Question 5 - Le demandeur doit justifier la raison pour laquelle le produit est considéré comme équivalent quand la comparaison de la taille des particules lors de l’ utilisation d’ une chambre d’ inhalation ne permet pas de démontrer l’ équivalence dans le pool gorge + étage 0 + étage 1, regroupés au choix du demandeur avec un intervalle d’ acceptation de 20%, ni dans le pool des étages 2 + 3, regroupés au choix du demandeur avec un intervalle d’ acceptation de 15%, principalement parce que la taille de l’ échantillon pour cette comparaison n’ a pas été calculée correctement.
Following an additional request for clinical spacer studies, the Applicant decided to extend the previously submitted in vitro equivalence study with spacer use, including 7 generic and 10 reference batches (compared to 2 and 3 previously).
9 Suite à une demande complémentaire d’ études cliniques avec chambre d’ inhalation, le demandeur a décidé d’ étendre l’ étude précédemment soumise de l’ équivalence in vitro avec utilisation d’ une chambre d’ inhalation en incluant 7 lots de produit générique et 10 lots de produit de référence (comparés à 2 et 3 auparavant).
The equivalence limits were set at 80 - 125%.
Les limites d’ équivalence ont été fixées à 80 - 125%.
For stages with a small deposition of particles and a relatively high standard deviation it is particularly critical to reach a confidence interval within the defined limits.
Pour les étages avec un faible dépôt de particules et un écart type relativement élevé, il est particulièrement difficile de parvenir à un intervalle de confiance situé dans les limites fixées.
Single stage comparison revealed that most of the values are within the ± 15% range (except from stage 0, 1 and filter) and after pooling, all values were within the ± 15% range.
Une comparaison d’ étages individuels a révélé que la plupart des valeurs se situent dans l’ intervalle ± 15% (sauf pour les étages 0, 1 et filtre) et après regroupement, toutes les valeurs se situaient dans l’ intervalle ± 15%.
The fine particle dose ratio was 1.01 and the corresponding confidence interval was 0.97 – 1.04 and the data therefore clearly demonstrate that the expected spacer effect is identical for test and reference product.
Le rapport de la dose de particules fines était de 1,01 et l’ intervalle de confiance correspondant était 0,97 – 1,04; les données démontraient donc clairement que l’ effet attendu de la chambre d’ inhalation est identique pour le produit testé et le produit de référence.
The Applicant also included results from a comparative pharmacokinetic study evaluating systemic safety, which demonstrates equivalence and considered that the equivalence of the Cmax values as identified from the systemic safety study supports the prediction of equivalent lung bioavailability and equivalent lung deposition.
Le demandeur a également inclus des résultats d’ une étude pharmacocinétique comparative évaluant la sécurité systémique, qui démontrent l’ équivalence, et il a estimé que l’ équivalence des valeurs de Cmax telles que déterminées par l’ étude de la sécurité systémique étaye la prédiction d’ une biodisponibilité pulmonaire équivalente et d’ un dépôt pulmonaire équivalent.
The CHMP noted the additional data but remained of the opinion that the pooling method masked the differences between the test products and that in addition, the used spacer decreased the amount of the larger particles and increased the amount of fine particles.
Le CHMP a pris en compte les données additionnelles, mais a maintenu son avis que la méthode du regroupement masquait les différences entre les produits testés et qu’ en plus la chambre d’ inhalation utilisée diminuait la quantité de particules plus grandes et augmentait celle des particules fines.
Although the claim of the Applicant that the PK bioequivalence study demonstrated equivalence without spacer was endorsed, the CHMP did not support the assumption that the data with the use of a spacer would provide the same evidence of equivalence and therefore considered that a PK study with a spacer is mandatory.
Bien que le CHMP ait approuvé l’ affirmation du demandeur que l’ étude de la bioéquivalence pharmacocinétique démontrait l’ équivalence dans le cas de la non utilisation de la chambre d’ inhalation, il n’ a pas soutenu la supposition que les données obtenues avec utilisation d’ une chambre d’ inhalation apporteraient la même preuve de l’ équivalence et il a par conséquent considéré que l’ étude pharmacocinétique avec chambre d’ inhalation est obligatoire.
Question 6 - The first part of question 5 of the LoQ, “ The Applicant should discuss the storage stability of the product, in light of studies demonstrating that the inverted and lying orientations of the device are the most stable” has not been fully answered, since only discussions about upright and lying position, but not about inverted orientation has been submitted.
Question 6 - La première partie de la question 5 de la liste des questions, « Le demandeur doit discuter la stabilité de conservation du produit, à la lumière d’ études démontrant que les positions retournées et horizontales du dispositif sont les plus stables » n’ a pas reçu de réponse complète, car les discussions soumises ne concernaient que les positions verticales et horizontales, mais pas la position retournée.
The Applicant is required to present this discussion.
Le demandeur doit présenter cette discussion.
Regarding the storage stability, the Applicant complemented the already submitted repriming study with comparative data from inverted storage and found that all investigated shots for the generic product comply with the specified delivered dose up to a storage period of 7 days.
Concernant la stabilité de conservation, le demandeur a complété l’ étude de réamorçage déjà soumise avec des données comparatives de conservation en position retournée et a trouvé que toutes les pulvérisations étudiées pour le produit générique correspondaient à la dose délivrée spécifiée pour une durée de conservation allant jusqu’ à 7 jours.
The undesirable reflow from suspension formulation into the canister does not occur if the cans are stored in an inverted or lying position but may occur if the inhaler is stored in an upright position.
Le reflux indésirable de suspension dans la bombe ne se produit pas si les aérosols sont conservés en position retournée ou horizontale, mais peut se produire si l’ inhalateur est conservé en position verticale.
The results provided as a whole clearly indicate the non inferiority of the generic product to the reference product and the Applicant considered both products to be fully interchangeable.
Les résultats présentés dans leur ensemble indiquent clairement la non infériorité du produit générique par rapport au produit de référence et le demandeur a estimé que les deux produits étaient totalement interchangeables.
During drug product development, the Applicant optimised the applicator, modifying the shape of the device to make it possible to store the applicator in the two identified required storage orientations.
Pendant le développement du produit, le demandeur a optimisé l’ applicateur, en modifiant la forme du dispositif pour permettre de conserver l’ applicateur dans les deux positions requises identifiées.
9 aerodynamic particle size distribution remain the same.
La fonctionnalité de l’ applicateur n’ est pas modifiée et le nuage d’ aérosol et la distribution en taille des particules aérodynamiques restent par conséquent inchangés.
The CHMP acknowledged the improved device design and agreed with the Applicant response, the issue was considered resolved.
Le CHMP a reconnu l’ amélioration de la nouvelle conception du dispositif et a approuvé la réponse du demandeur; la question a été considérée comme étant résolue.
Question 7 - In order to complete the comparative study between the reference and the test products, a comparative repriming study after storage at lying position (0°C) (initial stage of can life and partially emptied can) should be carried out to confirm their similarity of behaviour.
Question 7 - Afin de compléter l’ étude comparative entre le produit testé et le produit de référence, il convient de réaliser une étude de réamorçage après conservation en position horizontale (0°C) (phase initiale de la durée de vie de la bombe d’ aérosol et bombe partiellement vidée), pour confirmer la similitude de leur comportement.
As stated earlier, the Applicant provided initial repriming studies on the test product which were complemented with a repriming study with the reference product and the CHMP considered that while the data demonstrate the effect of the position of the MDI on the deposited dose, this effect is observed in both the test and the reference product.
Comme précisé précédemment, le demandeur a fourni des études initiales de réamorçage réalisées sur le produit à tester, qui ont été complétées par une étude de réamorçage réalisée avec le produit de référence et le CHMP a considéré que tandis que les données démontrent l’ effet de la position de l’ inhalateur-doseur sur la dose déposée, cet effet est observé tant pour le produit à tester que pour le produit de référence.
Therefore, the CHMP concluded that the products should be considered as interchangeable.
Par conséquent, le CHMP a conclu que les produits doivent être considérés comme étant interchangeables.
Conclusion of the assessment of the Applicant response to the List of Outstanding Issues
10 Conclusion de l’ évaluation de la réponse du demandeur à la liste des questions en suspens