qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In controlled and open label studies with Humira, serious infections (including fatal infections, which occurred rarely) have been reported, which include reports of tuberculosis (including miliary and extra-pulmonary locations) and invasive opportunistic infections (e. g. disseminated or extrapulmonary histoplasmosis,, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystis, candidiasis, aspergillosis and listeriosis).
Dans les études contrôlées et en ouvert avec Humira des infections graves (y compris des infections à issue fatale, ce qui s'est produit rarement) ont été rapportées dont des signalements de tuberculose (y compris miliaire et à localisations extra-pulmonaires) et d'infections opportunistes invasives (par ex. histoplasmose disséminé ou histoplasmose extrapulmonaire, blastomycose, coccidioïdomycose, pneumocystose, candidose, aspergillose et listériose).
During the controlled portions of pivotal Humira trials at least 12 weeks in duration in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’ s disease and psoriasis, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.9 (3.5, 9.9) per 1,000 patient-years among 3,853 Humira treated patients versus a rate of 4.3 (1.8, 10.4) per 1,000 patient-years among 2183 control patients (median duration of treatment was 5.5 months for Humira and 3.9 months for control-treated patients).
Pendant les périodes contrôlées des essais cliniques pivots avec Humira d’ une durée d’ au moins 12 semaines chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, de la maladie de Crohn et de psoriasis, un taux (intervalle de confiance 95%) de cancers autres que lymphomes ou cancers de la peau non mélanomes, de 5,9 (3,5 - 9,9) pour 1000 patient-années parmi les 3853 patients traités par Humira, a été observé versus un taux de 4,3 (1,8 - 10,4) pour 1000 patient-années parmi les 2183 patients du groupe contrôle (la durée moyenne du traitement était de 5,5 mois pour les patients traités par Humira et de 3,9 mois pour les patients du groupe contrôle).
The rate (95% confidence interval) of non-melanoma skin cancers was 8.8 (5.7, 13.5) per 1000 patient-years among Humira-treated patients and 2.6 (0.8, 8.0) per 1,000 patient-years among control patients.
Le taux (intervalle de confiance de 95%) de cancers de la peau non mélanomes était de 8,8 (5,7 - 13,5) pour 1000 patient-années pour les patients traités par Humira et de 2,6 (0,8 – 8,0) pour 1000 patient-années parmi les patients du groupe contrôle.
When combining controlled portions of these trials and ongoing open label extension studies with a median duration of approximately 1.7 years including 6,539 patients and over 16,000 patient-years of therapy, the observed rate of malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancers is approximately 10.1 per 1,000 patient years.
71 En joignant les périodes contrôlées de ces essais et les essais d'extension en ouvert en cours avec une durée moyenne d'environ 1,7 ans incluant 6539 patients et plus de 16 000 patient-années de traitement, le taux observé de cancers, autres que lymphomes et cancers de la peau non mélanomes est d'environ 10,1 pour1000 patient-années.
67 Autoantibodies
Auto-anticorps
Rheumatoid arthritis clinical trials: in controlled rheumatoid arthritis clinical trials (RA studies I − IV), elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo.
Essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde: dans les essais cliniques contrôlés dans la polyarthrite rhumatoïde (études I-IV sur la PR), les élévations d'ALT étaient similaires chez les patients recevant l'adalimumab ou le placebo.
In all rheumatoid arthritis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, and psoriatic arthritis studies, patients with raised ALT were asymptomatic and in most cases elevations were transient and resolved on continued treatment.
Dans toutes les études dans la polyarthrite rhumatoïde, l’ arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et le rhumatisme psoriasique, les patients ayant des ALT augmentées étaient asymptomatiques et dans la plupart des cas les élévations étaient transitoires et se sont réduites en continuant le traitement.
Table 2 Undesirable Effects in Postmarketing Surveillance and Phase IV Clinical Studies
72 Tableau 2 Effets indésirables lors de la surveillance post-marketing et des études cliniques de phase IV
Skin and subcutaneous tissue disorders Immune system disorders Neoplasmsbenign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Troubles du système immunitaire Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Clinical trials
73 Essais cliniques
RA study III evaluated 619 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, and who had an ineffective response to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg or have
L'étude III sur la PR a évalué 619 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, âgés de 18 ans et plus qui n’ avaient pas présenté de réponse au méthotrexate aux doses de 12,5 à 25 mg ou qui ne toléraient pas une dose de 10 mg de méthotrexate une fois par semaine.
The primary end point in RA studies I, II and III and the secondary endpoint in RA study IV was the percentage of patients who achieved an ACR 20 response at Week 24 or 26.
Le critère de jugement principal des études I, II et III sur la PR et le critère de jugement secondaire de l'étude IV sur la PR étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la 24e ou la 26e semaine.
ACR response
74 Réponse ACR
70 In RA studies I-IV, all individual components of the ACR response criteria (number of tender and swollen joints, physician and patient assessment of disease activity and pain, disability index (HAQ) scores and CRP (mg/ dl) values) improved at 24 or 26 weeks compared to placebo.
Dans les études I-IV sur la PR, les composantes individuelles des critères de réponse de l'ACR (nombre d'articulations sensibles et tuméfiées, évaluation par le médecin et le patient de l'activité de la maladie et de la douleur, indice d'invalidité [HAQ] et valeurs de la CRP [mg/ dl]) ont été améliorées à 24 ou 26 semaines par rapport au placebo.
There were 114 out of 207 patients who continued on Humira 40 mg every other week for 60 months.
Il y a eu 114 sur 207 patients qui ont poursuivi par 40 mg d’ Humira toutes les deux semaines pendant 60 mois.
Among those, 86, 72, and 41 patients had ACR 20/ 50/ 70 response, respectively at Month 60.
Parmi ces patients, 86, 72 et 41 ont eu respectivement une réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 à 60 mois
Humira/ methotrexate patients demonstrated significantly less radiographic
Dans l'étude III sur la PR, dans laquelle les patients traités par Humira avaient une polyarthrite rhumatoïde d'une durée moyenne de 11 ans environ, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et exprimés en termes de modification du score total de Sharp (STS) et de ses composants, le score d'érosion et le score de pincement articulaire.
71 progression than patients receiving methotrexate alone at 6 and 12 months (see Table 5).
Les patients traités par Humira associé au méthotrexate ont présenté une progression significativement moindre que les patients recevant seulement du méthotrexate à 6 et 12 mois (voir tableau 5).
Among those, 66 patients showed no progression of structural damage defined by a change in the TSS of zero or less..
Parmi ces patients, 66 n’ ont pas présenté de progression de dommages structuraux définie par une modification de zéro ou moins du score total de Sharp..
week
(intervalle
(95% Confidence Intervalb)
de
Total Sharp Score Erosion score d
confiance 95 %b) < 0,001c Score total de Sharp 2,7
0.001c 0.001
2,6 (1,4; 3,8)
a
Score d'érosion 1,6 Score de pincement 1,0 articulaire (JSNd) a méthotrexate b
0.9 (0.3, 1.4)
1,6 (0,9; 2,2) 0,9 (0,3; 1,4)
In RA study V, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified total Sharp Score (see Table 6).
Dans l'étude V sur la PR, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et exprimés en terme de modification du score total de Sharp (voir tableau 6).
MTX
Humira/ MTX Humira MTX n = 268 n = 274 n = 257
Humira
(intervalle de (intervalle de (intervalle de
Humira/ MTX
Valeur
n=257
Valeur
n=274
Valeur
n=268
confiance confiance confiance 95%) 95%) 95%)
(95%
de pa
(95%
de pb
(95%
de pc
p-valuea
Score total de 5,7 (4,2-7,3) Sharp
p-valueb
3,0 (1,7-4,3)
p-valuec
1,3 (0,5-2,1)
confidence confidence interval) interval)
< 0,001 0,0020
Total Sharp Score
Score 3,7 (2,7-4,7) d' érosion
5.7 (4.2-7.3)
1,7 (1,0-2,4)
3.0 (1.7-4.3)
0,8 (0,4-1,2)
1.3 (0.5-2.1) < 0.001
< 0,001 0,0082
Erosion score JSN score a
de 2,0 (1,2-2,8) Score pincement articulaire (JSN)
< 0.001 < 0.001
< 0,001 0,0037
72 Health-related quality of life and physical function was assessed using the disability index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) in the four original adequate and well-controlled trials, which was a pre-specified primary endpoint at Week 52 in RA study III.
La qualité de vie en rapport avec la santé et la fonction physique ont été évaluées au moyen de l'indice d'invalidité du Questionnaire d'Evaluation de l'état de Santé (Health Assessment Questionnaire, HAQ) dans les quatre essais originels adéquats et correctement contrôlés et constituait un critère principal de jugement pré-spécifié à la 52ème semaine dans l'étude III sur la PR.
All doses/ schedules of Humira in all four studies showed statistically significantly greater improvement in the disability index of the HAQ from baseline to Month 6 compared to placebo and in RA study III the same was seen at Week 52.
Comparativement au placebo, toutes les doses/ schémas posologiques d'administration d'Humira ont entraîné une amélioration statistiquement significative plus importante de l'indice d'invalidité du HAQ entre l'examen initial et le 77 6e mois dans les quatre études et il en a été de même à la semaine 52 dans l'étude III sur la PR.
In RA study III, improvement in physical function was maintained through Week 260 (60 months) of open-label treatment.
Dans l'étude III sur la PR, l'amélioration des capacités fonctionnelles était maintenue jusqu’ à la semaine 260 (60 mois) du traitement en ouvert.
73 Table 8 Ped ACR Responses in the JIA study
78 Tableau 8 Réponses ACR Pédiatrique dans l’ étude de l’ AJI
Double Blind
Double
Median time to disease flare a
Délai médian jusqu’ à une poussée de la maladie
Psoriatic arthritis Humira, 40 mg every other week, was studied in patients with moderately to severely active psoriatic arthritis in two placebo-controlled studies, PsA studies I and II.
Humira, 40 mg toutes les deux semaines, a été étudié chez des patients ayant un rhumatisme psoriasique modérément à sévèrement actif dans deux études contrôlées contre placebo, les études I et II sur le RPs.
PsA study II with 12 -week duration, treated 100 patients who had an inadequate response to DMARD therapy.
Dans l'étude II sur le RPs d'une durée de 12 semaines, 100 patients qui présentaient une réponse inadéquate à un traitement de fond, ont été traités.
74 Table 9 ACR Response in Placebo-Controlled Psoriatic Arthritis Studies (Percent of Patients)
Réponse ACR des études contrôlées contre placebo, dans le rhumatisme psoriasique (pourcentage de patients)
Humira treatment reduced the rate of progression of peripheral joint damage compared with placebo treatment as measured by change from baseline in mTSS (mean ± SD) 0.8 ± 2.5 in the placebo group (at Week 24) compared with 0.0 ± 1.9 (p < 0.001) in the Humira group (at Week 48)).
Comparativement au placebo, Humira a ralenti la vitesse de progression des atteintes articulaires périphériques, mesurée par les modifications du mTSS (moyenne ± ET) 0,8 ± 2,5 dans le groupe placebo (à la semaine 24) contre 0,0 ± 1,9; (p < 0,001) dans le groupe Humira (à la semaine 48);.
Improved physical function continued during the open label extension up to Week 136. Ankylosing spondylitis Humira 40 mg every other week was assessed in 393 patients in two randomised, 24 week double − blind, placebo − controlled studies in patients with active ankylosing spondylitis (mean baseline score of disease activity [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6.3 in all groups) who have had an inadequate response to conventional therapy.
Humira à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines, a été évalué dans deux études randomisées, en double-aveugle, contre placebo, d'une durée de 24 semaines chez 393 patients, atteints de spondylarthrite ankylosante active (la valeur moyenne initiale du score d'activité de la maladie [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] était de 6,3 dans tous les groupes) qui n'avaient pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel.
75 Table 10– Efficacy Responses in Placebo-Controlled AS Study – Study I Reduction of Signs and Symptoms
Tableau 10 – Réponses d'efficacité de l'étude SA contrôlée contre placebo – Etude I Réduction des signes et symptômes
Induction of clinical remission (defined as CDAI < 150) was evaluated in two studies, CD study I (CLASSIC I) and CD Study II (GAIN).
Dans l'étude I sur la MC, 299
In CD Study I, 299 TNF-antagonist naive patients were randomised to one of four treatment groups; placebo at Weeks 0 and 2, 160 mg Humira at Week 0 and 80 mg at Week 2, 80 mg at Week 0 and 40 mg at Week 2, and 40 mg at Week 0 and 20 mg at Week 2.
81 patients non précédemment traités par un antagoniste du TNF (naïfs d’ anti-TNF) ont été randomisés vers l'un des quatre groupes de traitement de l'étude; placebo aux semaines 0 et 2, 160 mg d'Humira à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et 40 mg à la semaine 0 et 20 mg à la semaine 2.
In CD Study II, 325 patients who had lost response or were intolerant to infliximab were randomised to receive either 160 mg Humira at week 0 and 80 mg at week 2 or placebo at weeks 0 and 2.
Dans l'étude II sur la MC, 325 patients ne répondant plus ou étant intolérants à l'infliximab ont été randomisés pour recevoir soit 160 mg d'Humira à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 soit un placebo aux semaines 0 et 2.
Maintenance of clinical remission was evaluated in CD Study I(CHARM).
Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans l'étude III sur la MC.
At week 4 patients were
Dans l'étude III sur la MC, 854 patients ont reçu en ouvert 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2.
76 randomised to 40 mg every other week, 40 mg every week, or placebo with a total study duration of 56 weeks.
A la semaine 4, les patients ont été randomisés vers l'administration d'une dose de 40 mg toutes les deux semaines, de 40 mg toutes les semaines ou du placebo pour une durée totale d'étude de 56 semaines.
All p-values are pairwise * p < 0.001 ** p < 0.01
Réponse (CR-100)
comparisons of proportions for Humira
clinique 24%
versus placebo
25%
In CD Study II, at Week 4, 58% (499/ 854) of patients were in clinical response and were assessed in the primary analysis.
Dans l'étude III sur la MC, à la semaine 4, 58% (499/ 854) des patients présentaient une réponse clinique et ont été évalués dans l'analyse principale.
Of those in clinical response at week 4, 48% had been previously exposed to other anti-TNF therapy.
Parmi les patients présentant une réponse clinique à la semaine 4, 48% avaient été préalablement exposés à un autre traitement anti-TNF.
77 Table 12 Maintenance of Clinical Remission and Response (Percent of Patients)
Maintien de la rémission clinique et de la réponse (pourcentage de patients)
Among patients who were not in response at Week 4, 43% of Humira maintenance patients responded by week 12 compared to 30% of placebo maintenance patients.
Parmi les patients non répondeurs à la semaine 4, 43% des patients recevant un traitement d'entretien par Humira ont présenté une réponse à la semaine 12 contre 30% des patients recevant le placebo en traitement d'entretien.
These results suggest that some patients who have not responded by week 4 benefit from continued maintenance therapy through week 12.
Ces résultats suggèrent que certains patients n'ayant pas répondu à la semaine 4 bénéficient de la poursuite du traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12.
Psoriasis Study I (REVEAL) evaluated 1212 patients within three treatment periods.
L’ étude I sur le psoriasis (REVEAL) a porté sur 1212 patients pendant trois périodes de traitement.
Table 13 Ps Study I (REVEAL) Efficacy Results at 16 Weeks
Tableau 13: étude I sur le psoriasis (REVEAL) Résultats d’ efficacité à 16 semaines
79 Immunogenicity
Immunogénicité
80 In patients with Crohn’ s disease, the loading dose of 80 mg Humira on Week 0 followed by 40 mg Humira on Week 2 achieves serum adalimumab trough concentrations of approximately 5.5 µg/ ml during the induction period.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, la dose de charge de 80 mg d'Humira à la semaine 0 suivie de 40 mg d'Humira à la semaine 2 permet d'obtenir des concentrations sériques minimales d'adalimumab d'environ 5,5 µg/ ml pendant la période d'induction.
24 months
24 mois.
81 6.5 Nature and contents of container
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Humira 40 mg solution for injection in single-use pre-filled syringe (type I glass) with needleguard for hospital and caregiver use.
Humira 40 mg solution injectable en seringue préremplie avec protège-aiguille (verre de type I) (modèle pour hôpitaux et infirmier(e) de ville) à usage unique:
Packs of:
Boîte de:
1 pre-filled syringe with needleguard (0.8 ml sterile solution) in a blister, and 1 alcohol pad.
1 seringue préremplie avec protège-aiguille (0,8 ml de solution stérile) avec un tampon d’ alcool sous plaquette thermoformée.
Humira 40 mg solution for injection in pre-filled pen
Humira 40 mg, solution injectable en stylo prérempli.
Each 0.8 ml single dose pre-filled pen contains 40 mg of adalimumab.
Un stylo prérempli unidose de 0,8 ml contient 40 mg d'adalimumab.
Clear solution for injection in pre-filled pen.
Solution injectable limpide en stylo prérempli.
 the treatment of moderate to severe, active rheumatoid arthritis in adult patients when the response to disease-modifying anti-rheumatic drugs including methotrexate has been inadequate.
la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate, est inadéquate.
 the treatment of severe, active and progressive rheumatoid arthritis in adults not previously treated with methotrexate.
précédemment traités par le méthotrexate.
Humira can be given as monotherapy in case of intolerance to methotrexate or when continued treatment with methotrexate is inappropriate.
Humira peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Ankylosing spondylitis
89 Spondylarthrite ankylosante
83 Humira is indicated for the treatment of adults with severe active ankylosing spondylitis who have had an inadequate response to conventional therapy.
Humira est indiqué pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active chez l'adulte ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel.
Psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis
90 Rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante
84 For all of the above indications, available data suggest that the clinical response is usually achieved within 12 weeks of treatment.
Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement.
Impaired renal and/ or hepatic function
91 Insuffisants rénaux ou hépatiques
85 4.3 Contraindications
4.3 Contre-indications
In patients who have been exposed to tuberculosis and patients who have travelled in areas of high risk of tuberculosis or endemic mycoses, such as histoplasmosis, coccidiodomycosis, or blastomycosis, the risk and benefits of treatment with Humira should be considered prior to initiating therapy (see Opportunistic infections).
Chez les patients ayant été exposés à la tuberculose ou ayant voyagé dans des régions à haut risque de tuberculose ou de mycoses endémiques, par exemple histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose, les risques et bénéfices du traitement par Humira doivent être pris en considération avant l’ instauration du traitement (voir Infections opportunistes).
Serious Infections:
Infections graves
Serious infections, including sepsis, due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal viral, or other opportunistic infections such as listeriosis, and pneumocystis have been reported in patients receiving Humira.
Des infections graves, incluant des septicémies dues à des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives, virales ou à d’ autres infections opportunistes, telles que listériose et pneumocystose ont été rapportées chez des patients traités par Humira.
This evaluation should include a detailed medical history of patients with a personal history of tuberculosis or possible previous exposure to patients with active tuberculosis and previous and/ or current immunosuppressive therapy.
92 complet des patients avec recherche des antécédents personnels de tuberculose ou d'exposition antérieure possible à des patients atteints de tuberculose active et/ ou d'un traitement immunosuppresseur actuel ou ancien.
86 If latent tuberculosis is suspected, a physician with expertise in the treatment of tuberculosis should be consulted.
En cas de suspicion d'une tuberculose latente, la consultation d’ un médecin spécialiste, qualifié dans le traitement de la tuberculose, doit être envisagée.
These infections have not consistently been recognised in patient taking TNF-blockers and this has resulted in delays in appropriate treatment, sometimes resulting in fatal outcomes.
Ces infections n’ ont pas toujours été détectées chez les patients recevant des antagonistes du TNF, ce qui a retardé l’ instauration d’ un traitement approprié, avec parfois une issue fatale.
Adequate data from the treatment of patients who are carriers of HBV with anti-viral therapy in conjunction with TNF-antagonist therapy to prevent HBV reactivation are not available.
Chez les patients
In patients who develop HBV reactivation, Humira should be stopped and effective anti- viral therapy with appropriate supportive treatment should be initiated.
93 qui développent une réactivation du VHB, Humira doit être arrêté et un traitement antiviral efficace ainsi qu’ un traitement complémentaire adapté doit être initié.
If an anaphylactic reaction or other serious allergic
Au cours de la surveillance post-marketing des réactions allergiques graves, incluant des réactions anaphylactiques ont été très rarement rapportées, après administration d'Humira.
87 reaction occurs, administration of Humira should be discontinued immediately and appropriate therapy initiated.
En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction allergique grave, l'administration d’ Humira doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié mis en œ uvre.
In a study of 64 patients with rheumatoid arthritis that were treated with Humira, there was no evidence of depression of delayed-type hypersensitivity, depression of immunoglobulin levels, or change in enumeration of effector T-, B, -NK-cells, monocyte/ macrophages, and neutrophils.
Au cours d'une étude portant sur 64 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par Humira, on n'a enregistré aucun élément évocateur d'une dépression de l'hypersensibilité de type retardé, d'une diminution des taux d'immunoglobulines ou d'une modification de la numération des lymphocytes effecteurs T et B, des lymphocytes NK, des monocytes/ macrophages et des granulocytes neutrophiles.
Rare postmarketing cases of hepatosplenic T-cell lymphoma have been identified in patients treated with adalimumab.
Au cours la surveillance post-marketing, de rares cas de lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T ont été identifiés chez des patients traités par l’ adalimumab.
In an exploratory clinical trial evaluating the use of another anti-TNF agent, infliximab, in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD), more malignancies, mostly in the lung or head and neck, were reported in infliximab-treated patients compared with control patients.
94 Dans une étude clinique prospective évaluant l'emploi d'un autre agent anti-TNF, l'infliximab, chez des patients souffrant de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), modérée à sévère, on rapporte plus de cancers, surtout du poumon, de la tête et du cou, parmi les patients traités par infliximab comparativement aux patients du groupe contrôle.
Rare reports of pancytopenia including aplastic anaemia have been reported with TNFantagonists.
De rares cas de pancytopénie y compris d'anémie aplasique ont été rapportés avec les anti-TNF.
It is recommended that polyarticular juvenile idiopathic arthritis patients, if possible, be brought up to date with all immunisations in agreement with current immunisation guidelines prior to initiating Humira therapy.
Vaccinations
88 Vaccinations Similar antibody responses to the standard 23-valent pneumococcal vaccine and the influenza trivalent virus vaccination were observed in a study in 226 adult subjects with rheumatoid arthritis who were treated with adalimumab or placebo.
Des réponses anticorps similaires au vaccin pneumococcique valence 23 standard et à la vaccination contre le virus trivalent de la grippe ont été observées dans une étude chez 226 adultes souffrant de polyarthrite rhumatoïde traités par l'adalimumab ou un placebo.
Patients on Humira may receive concurrent vaccinations, except for live vaccines.
Les patients sous Humira peuvent recevoir plusieurs vaccins simultanément, excepté en ce qui concerne des vaccins vivants.
See section 4.5).
Par conséquent l'association d'adalimumab et d'anakinra n'est pas recommandée.
Concurrent administration of TNF-antagonists and abatacept
95 Administration simultanée d’ anti-TNFα et d’ abatacept
Antibody formation was lower when Humira was given together with methotrexate in comparison with use as
La formation d'anticorps était plus faible lorsque Humira était administré en même temps que du méthotrexate par comparaison avec son utilisation en monothérapie.
However, because human immunoglobulins are excreted in milk, women must not breast-feed for at least five months after the last Humira treatment.
96 Cependant, comme les immunoglobulines humaines passent dans le lait maternel, les femmes ne doivent pas allaiter pendant au moins cinq mois après la dernière administration d’ Humira.
Dizziness (including vertigo, vision disorder and fatigue) may occur following administration of Humira see (Section 4.8).
Des sensations vertigineuses (incluant vertiges, vision trouble et fatigue) peuvent survenir après l’ administration d’ Humira (voir rubrique 4.8).
Humira was studied in 6,593patients in controlled and open label trials for up to 60 months.
Humira a été étudié chez 6 593 patients dans des essais contrôlés et en ouvert d’ une durée maximale de 60 mois.
The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse events during the double-blind, controlled portion of pivotal studies was 4.5% for patients taking Humira and 4.5% for control treated patients.
Le pourcentage de patients ayant interrompu le traitement en raison d’ effets indésirables pendant la phase en double aveugle, contrôlée, des études pivots a été de 4,5% chez les patients traités par Humira et de 4,5% chez les patients du groupe contrôle.
Adverse events at least possibly causally-related to adalimumab for pivotal studies, both clinical and laboratory, are displayed by system organ class and frequency (very common ≥ 1/ 10; common
Tableau 1 Effets indésirables observés dans les études cliniques
90 ≥ 1/ 100 to < 1/ 10; uncommon ≥ 1/ 1000 to < 1/ 100and rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) in Table 1 below.
Classe (système-organe)
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Fréquence
Table 1 Undesirable Effects in Clinical Studies
Effets indésirables Augmentation de la créatine phosphokinase
System Organ Class Investigations
Examens biologiques
Frequency Uncommon
Peu fréquent
Nervous system disorders
97 Sensations vertigineuses (y compris vertiges), Troubles du système nerveux
91 System Organ Class Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Rare Troubles respiratoires, Fréquent thoraciques et médiastinaux
92 System Organ Class Infections and infestations
98 Infections et infestations
Injury and poisoning
Fasciite
Uncommon
nécrosante,
accidental injury, impaired healing
méningite
skin papilloma
diverticulite, infection des plaies.
(including cysts and polyps)
Peu fréquent Peu fréquent Rare
93 Injection site reactions
Réactions au point d' injection
Infections
99 Infections
In the pivotal controlled trials, the rate of infection was 1.58per patient year in the Humira treated patients and 1.42 per patient year in the placebo and active control-treated patients.
Dans les essais contrôlés pivots, la fréquence des infections a été de 1,58 par patient-année dans le groupe Humira et de 1,42 par patient-année dans le groupe placebo et le groupe contrôle.
During the controlled portions of pivotal Humira trials at least 12 weeks in duration in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’ s disease and psoriasis, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.9 (3.5, 9.9) per 1,000 patient-years among 3,853 Humira treated patients versus a rate of 4.3 (1.8, 10.4) per 1,000 patient-years among 2,183 control patients (median duration of treatment was 5.5 months for Humira and 3.9 months for control-treated patients).
Pendant les périodes contrôlées des essais cliniques pivots avec Humira d’ une durée d’ au moins 12 semaines chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante, de la maladie de Crohn et de psoriasis, un taux (intervalle de confiance 95%) de cancers autres que lymphomes ou cancers de la peau non mélanomes, de 5,9 (3,5 - 9,9) pour 1000 patient-années parmi les 3853 patients traités par Humira, a été observé versus un taux de 4,3 (1,8 - 10,4) pour 1000 patient-années parmi les 2183 patients du groupe contrôle (la durée moyenne du traitement était de 5,5 mois pour les patients traités par Humira et de 3,9 mois pour les patients du groupe contrôle).
The rate (95% confidence interval) of lymphomas was 0.8 (0.2, 3.3) per 1000 patient-years among Humira-treated patients and 0.9 (0.1, 6.1) per 1,000 patient-years among control patients.
Le taux (intervalle de confiance 95%) de lymphomes était de 0,8 (0,2 - 3,3) pour 1000 patient-années chez les patients traités par Humira et 0,9 (0,1 - 6,1) pour 1000 patient-années chez les patients du groupe contrôle.
94 Autoantibodies
100 Auto-anticorps
Psoriasis clinical trials: in controlled psoriasis clinical trials, elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo
Essais cliniques dans le psoriasis: dans les essais cliniques contrôlés dans le psoriasis, les élévations des ALT étaient similaires chez les patients recevant l'adalimumab ou le placebo.
95 4.9 Overdose
4.9 Surdosage
A rapid decrease in CRP levels was also observed in patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis
Une diminution rapide du taux de CRP a également été observée chez les patients atteints d’ arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.
RA study II evaluated 544 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old and had failed therapy with at least one disease-modifying, anti-rheumatic drugs.
L'étude II sur la PR a évalué 544 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un médicament anti-
RA study III evaluated 619 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, and who had anineffective response to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg or have
L'étude III sur la PR a évalué 619 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, âgés de 18 ans et plus qui n’ avaient pas présenté de réponse au méthotrexate aux doses de 12,5 à 25 mg ou qui ne toléraient pas une dose de 10 mg de méthotrexate une fois par semaine.
In addition, ACR response rates were 97 maintained in the majority of patients followed in the open-label extension phase to Week 104.
De plus, les taux de réponses ACR ont été maintenus chez la majorité des patients suivis dans la phase d'extension en ouvert jusqu'à la semaine 104.
In RA study V with early rheumatoid arthritis patients who were methotrexate naïve, combination therapy with Humira and methotrexate led to faster and significantly greater ACR responses than methotrexate monotherapy and Humira monotherapy at week 52 and responses were sustained at Week 104 (see Table 4).
Dans l'étude V sur la PR chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde récente, naïfs de méthotrexate, un traitement associant Humira et du méthotrexate a conduit à des réponses ACR plus rapides et significativement plus importantes qu'avec le méthotrexate seul et Humira seul, à la semaine 52 et les réponses étaient maintenues à la semaine 104 (voir tableau 4).
98 Table 5 Radiographic Mean Changes Over 12 Months in RA Study III
Valeurs moyennes des modifications radiographiques sur 12 mois dans l'étude III sur la PR
n=257
MTX n = 257
(95%
confiance 95%)
p-valueb
de pb
confidence confidence interval) interval)
Score total de 5,7 (4,2-7,3) Sharp
5.7 (4.2-7.3)
3,0 (1,7-4,3)
3.0 (1.7-4.3)
1,3 (0,5-2,1)
1.3 (0.5-2.1) < 0.001
< 0,001 0,0020
All doses/ schedules of Humira in all four studies showed statistically significantly greater improvement in the disability index of the HAQ from baseline to Month 6 compared to placebo and in RA study III the same was seen at Week 52.
Comparativement au placebo, toutes les doses/ schémas posologiques d'administration d'Humira ont entraîné une amélioration statistiquement significative plus importante de l'indice d'invalidité du HAQ entre l'examen initial et le 106 6e mois dans les quatre études et il en a été de même à la semaine 52 dans l'étude III sur la PR.
99 In RA study III, improvement in physical function was maintained through Week 260 (60 months) of open-label treatment.
Dans l'étude III sur la PR, l'amélioration des capacités fonctionnelles était maintenue jusqu'à la semaine 260 (60 mois) du traitement en ouvert.
In RA study V, the improvement in the HAQ disability index and the physical component of the SF 36 showed greater improvement (p < 0.001) for Humira/ methotrexate combination therapy versus methotrexate monotherapy and Humira monotherapy at week 52, which was maintained through Week 104.
Dans l'étude V sur la PR, l'amélioration de l'indice d'invalidité HAQ et la composante physique du SF 36 s'est montrée beaucoup plus importante (p < 0,001) pour l'association Humira/ méthotrexate par rapport à la monothérapie de méthotrexate et la monothérapie d'Humira à la semaine 52, et s'est maintenue jusqu'à la semaine 104.
100 Table 8 Ped ACR Responses in the JIA study
107 Tableau 8 Réponses ACR Pédiatrique dans l’ étude de l’ AJI
Stratum Phase OL-LI 16 week
Strate Phase Pré-inclusion en ouvert de 16 semaines
Humira, 40 mg every other week, was studied in patients with moderately to severely active psoriatic arthritis in two placebo-controlled studies, PsA I and II.
Humira, 40 mg toutes les deux semaines, a été étudié chez des patients ayant un rhumatisme psoriasique modérément à sévèrement actif dans deux études contrôlées contre placebo, les études I et II sur le RPs.
101 Table 9 ACR Response in Placebo-Controlled Psoriatic Arthritis Studies (Percent of Patients)
Réponse ACR des études contrôlées contre placebo, dans le rhumatisme psoriasique (pourcentage de patients)
Humira treatment reduced the rate of progression of peripheral joint damage compared with placebo treatment as measured by change from baseline in mTSS (mean ± SD) 0.8 ± 2.5 in the placebo group (at Week 24) compared with 0.0 ± 1.9( p < 0.001) in the Humira group (at Week 48).
Comparativement au placebo, Humira a ralenti la vitesse de progression des atteintes articulaires périphériques, mesurée par les modifications du mTSS (moyenne ± ET) 0,8 ± 2,5 dans le groupe placebo (à la semaine 24) contre 0,0 ± 1,9; (p < 0,001) dans le groupe Humira (à la semaine 48);.
Subjects (n=215, 54.7%) who failed to achieve ASAS 20 at Weeks 12, or 16 or 20 received early escape open-label adalimumab 40 mg every other week subcutaneously and were subsequently treated as non-responders in the double-blind statistical analyses.
109 12, 16 ou 20 ont été traités prématurément en ouvert par 40 mg d'adalimumab toutes les 2 semaines en sous-cutané, et ont été ultérieurement considérés comme non-répondeurs dans les analyses statistiques de la phase double-aveugle.
102 Table 10 Efficacy Responses in Placebo-Controlled AS Study – Study I Reduction of Signs and Symptoms
Tableau 10 – Réponses d'efficacité de l'étude SA contrôlée contre placebo – Etude I Réduction des signes et symptômes
Induction of clinical remission (defined as CDAI < 150) was evaluated in two studies, CD Study I (CLASSIC I) and CD Study II (GAIN).
110 L'induction d'une rémission clinique (définie comme un indice CDAI < 150) a été évaluée dans deux études, l’ étude I sur la MC (CLASSIC I) et l’ étude II sur la MC (GAIN).
In CD Study I, 299 TNF-antagonist naive patients were randomised to one of four treatment groups; placebo at Weeks 0 and 2, 160 mg Humira at Week 0 and 80 mg at Week 2, 80 mg at Week 0 and 40 mg at Week 2, and 40 mg at Week 0 and 20 mg at Week 2.
Dans l'étude I sur la MC, 299 patients non précédemment traités par un antagoniste du TNF (naïfs d’ anti-TNF) ont été randomisés vers l'un des quatre groupes de traitement de l'étude; placebo aux semaines 0 et 2, 160 mg d'Humira à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et 40 mg à la semaine 0 et 20 mg à la semaine 2.
103 Maintenance of clinical remission was evaluated in CD Study III (CHARM).
Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans l'étude III sur la MC (CHARM).
In CD Study III, 854 patients received open-label 80 mg at Week 0 and 40 mg at Week 2.
Dans l'étude III sur la MC, 854 patients ont reçu en ouvert 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2.
At Week 4 patients were randomised to 40 mg every other week, 40 mg every week, or placebo with a total study duration of 56 weeks.
A la semaine 4, les patients ont été randomisés vers l'administration d'une dose de 40 mg toutes les deux semaines, de 40 mg toutes les semaines ou du placebo pour une durée totale d'étude de 56 semaines.
CD Study I and CD Study II induction of remission and response rates are presented in Table 9.
Les taux d'induction d'une rémission et de réponse enregistrés dans les études I et II sur la MC sont présentés dans le tableau 11.
Similar remission rates were observed for the 160/ 80 mg and 80/ 40 mg induction regimens by week 8 and adverse events were more frequently noted in the 160/ 80 mg group.
Des taux de rémission similaires ont été observés pour les schémas d'induction 160/ 80 mg et 80/ 40 mg à la semaine 8 et les événements indésirables ont été plus fréquents dans le groupe 160/ 80 mg.
104 Table 12 Maintenance of Clinical Remission and Response (Percent of Patients)
Maintien de la rémission clinique et de la réponse (pourcentage de patients)
These results suggest that some patients who have not responded by Week 4 benefit from continued maintenance therapy through week 12.
Ces résultats suggèrent que certains patients n'ayant pas répondu à la semaine 4 bénéficient de la poursuite du traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12.
In CD Stusy I and CD Study II, statistically significant improvement in the disease-specific inflammatory bowel disease questionnaire (IBDQ) total score was achieved at Week 4 in patients randomised to Humira 80/ 40 mg and 160/ 80 mg compared to placebo and was seen at Weeks 26 and 56 in CD Study III as well among the adalimumab treatment groups compared to the placebo group.
Dans les études I et II sur la MC, une amélioration statistiquement significative du score total du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ) spécifique de la maladie a été obtenue à la semaine 4 chez les patients randomisés vers le traitement par Humira 80/ 40 mg et 160/ 80 mg versus placebo et également aux semaines 26 et 56 dans l'étude III sur la MC ainsi que dans tous les groupes traités par l'adalimumab versus placebo.
Table 13 Ps Study I (REVEAL)-Efficacy Results at 16 Weeks
Tableau 13: étude I sur le psoriasis (REVEAL) Résultats d’ efficacité à 16 semaines
In Psoriasis Study I, 28% of patients who were PASI 75 responders and were re-randomised to placebo at Week 33 compared to 5% continuing on Humira, p < 0.001, experienced “ loss of adequate response” (PASI score after Week 33 and on or before Week 52 that resulted in a < PASI 50 response relative to baseline with a minimum of a 6-point increase in PASI score relative to week 33).
Dans l’ étude I sur le psoriasis, 28% des patients ayant présenté une réponse PASI 75 et randomisés à nouveau pour recevoir le placebo à la semaine 33 et 5% de ceux poursuivant le traitement par Humira (p < 0,001), ont présenté « une diminution de la réponse appropriée » (score PASI entre la semaine 33 et la semaine 52 (incluse) se traduisant par une réponse < PASI 50 par rapport à l’ inclusion, avec un minimum d’ augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33).
106 Immunogenicity
Immunogénicité
The serum adalimumab trough levels at steady-state increased roughly proportionally with dose following 20, 40 and 80 mg subcutaneous dosing every other week and every week Following the administration of 24 mg/ m2 (up to a maximum of 40 mg) subcutaneously every other week to patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis (JIA) the mean trough steady-state (values measured from Week 20 to 48) serum adalimumab concentration was 5.6 ± 5.6 µg/ mL (102 %CV) Humira monotherapy and 10.9 ± 5.2 µg/ mL (47.7% CV) with concomitant methotrexate.
Les concentrations sériques minimales d'adalimumab à l'état d'équilibre ont augmenté de façon à peu près dose-dépendante après l'administration par voie sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg toutes les deux semaines et toutes les semaines.
In patients with Crohn’ s disease, the loading dose of 80 mg Humira on Week 0 followed by 40 mg Humira on Week 2 achieves serum adalimumab trough concentrations of approximately 5.5 µg/ ml
Après administration sous-cutanée de 24 mg/ m2 (jusqu’ à un maximum de 40 mg) toutes les deux semaines chez des patients atteints d’ arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire, la concentration sérique résiduelle moyenne de l’ adalimumab (valeurs mesurées des semaines 20 à 48) a été de 5,6 ± 5,6 µg/ ml (CV 102%) lorsqu’ Humira était utilisé en monothérapie et de 10,9 ± 5,2 µg/ ml (CV 47,7%) en cas d’ administration concomitante avec le méthotrexate.
107 during the induction period.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, la dose de charge de 80 mg d'Humira à la semaine 0 suivie de 40 mg d'Humira à la semaine 2 permet d'obtenir des concentrations sériques minimales d'adalimumab d'environ 5,5 µg/ ml pendant la période d'induction.
A loading dose of 160 mg Humira on Week 0 followed by 80 mg Humira on week 2 achieves serum adalimumab trough concentrations of approximately 12 µg/ ml during the induction period.
Une dose de charge de 160 mg d'Humira à la semaine 0 suivie de 80 mg d'Humira à la semaine 2 permet d'obtenir des concentrations sériques minimales d'adalimumab d'environ 12 µg/ ml pendant la période d'induction.
Keep the pre-filled pen in the outer carton.
Conserver le stylo prérempli dans l’ emballage extérieur.
108 6.5 Nature and contents of container
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Humira 40 mg solution for injection in single-use pre-filled pen for patient use.
Humira 40 mg solution injectable en stylo pré-rempli unidose destiné à l'utilisation par le patient.
Packs of: • 1 pre-filled pen with 1 alcohol pad in a blister. • 2 pre-filled pen, each with 1 alcohol pad, in a blister. • 4 pre-filled pen, each with 1 alcohol pad, in a blister. • 6 pre-filled pen, each with 1 alcohol pad, in a blister.
Boîtes de: • 1 stylo prérempli avec un tampon d'alcool sous plaquette thermoformée. • 2 stylos préremplis avec chacun un tampon d'alcool sous plaquette thermoformée. • 4 stylos préremplis avec chacun un tampon d'alcool sous plaquette thermoformée. • 6 stylos préremplis avec chacun un tampon d'alcool sous plaquette thermoformée.
109 ANNEX II
117 ANNEXE II
MANUFACTURER(S) OF THE OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE(S) AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER(S) RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE L’ AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
CONDITIONS RELATIVES À L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
110 A.
118 A.
MANUFACTURER(S) OF THE OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE(S) AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER(S) RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
FABRICANTS DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE L’ AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
Name and address of the manufacturer of the biological active substance
Nom et adresse du fabricant substance active d'origine biologique
2, Km.
Road N° 2, Km.
Abbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Germany
Abbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Allemagne
Summary of Product Characteristics, section 4.2).
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: résumé des caractéristiques du produit, rubrique 4.2).
This programme shall ensure that physicians who intend to prescribe Humira are aware of:
Avant le lancement, le titulaire de l’ Atorisation de Mise sur le Marché devra s’ assurer qu’ un programme éducatif mis en place pour les indications approuvées est élargi aux prescripteurs concernés par la nouvelle indication arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.
- the risk of serious infections, sepsis, tuberculosis and other opportunistic infections
Ce programme doit permettre aux prescripteurs d’ Humira d’ être mis au courant des risques de: • Infections graves, sepsis, tuberculose et autres infections opportunistes • Insuffisance cardiaque • Maladie démyelisante du système nerveux central • Tumeurs malignes • Une carte spéciale de surveillance doit être remise aux patients traités par Humira.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the pharmacovigilance plan, as agreed in version 4.0 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2 of the marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Le titulaire d’ AMM s’ engage à effectuer les études et les activités de pharmacovigilance complémentaires détaillées dans le plan de pharmacovigilance, conformément à la version 4.0 du Plan de Gestion de Risque (PGR) présenté dans le module 1.8.2 du dossier de demande d’ AMM et à toute actualisation du PGR approuvée par le CHMP.
111 As per the CHMP guideline on the Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR)
119 Conformément à la ligne directrice du CHMP sur les Systèmes de Gestion des risques pour les médicaments à usage humain, un PGR actualisé devra être soumis en même temps que le Rapport Périodique de Pharmacovigilance (PSUR).
- within 60 days of an important (pharmacovigilance or minimisation) milestone being reached
De plus, un PGR actualisé devra être soumis: • A chaque fois qu’ une information nouvelle modifie les Spécifications de Sécurité en vigueur, le plan de pharmacovigilance ou les activités de minimisation des risques; • Dans les 60 jours qui suivent la survenue d’ un événement (pharmacovigilance ou minimisation) important; • Sur demande de l’ EMEA.
- at the request of the EMEA
Le titulaire de cette autorisation de mise sur le marché devra: