qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Keep out of the reach and sight of children.
Ne laisser ni à la portée, ni à la vue des enfants.
Store at 2 °C – 8 °C (in a refrigerator) Do not freeze Do not use after the expiry date stated on the label.
Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l'étiquette.
España Sanofi Pasteur MSD SA Tel:
42 España Sanofi Pasteur MSD SA Tel:
Ísland Sanofi Pasteur MSD sa/ nv Tel: +32.2.726.95.84
Ísland Sanofi Pasteur MSD sa/ nv Tel: +32.2.726.95.84
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SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS AND PACKAGE LEAFLETS PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES RÉSUMÉS DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT AINSI QUE DES NOTICES PRÉSENTÉS PAR L’ EMEA
INTRODUCTION The EMEA published its initial review on the benefit/ risk profile of hexavalent vaccines (EMEA/ 8519/ 03, EMEA/ CHMP/ 5889/ 03) in April and December 2003, concluding that there was no change to the benefit/ risk profile and therefore no changes to the conditions of use were recommended, for, among others, the following reasons:
INTRODUCTION L’ EMEA a publié une révision initiale sur le rapport bénéfice/ risque des vaccins hexavalents (EMEA/ 8519/ 03, EMEA/ CHMP/ 5889/ 03) en avril et décembre 2003, indiquant qu’ il n’ y avait pas de modification du rapport bénéfice/ risque et que par conséquent il n’ était pas recommandé de modifier les conditions d’ usage, entre autres, pour les raisons suivantes
- Vaccination offers benefits to the individual child and to the general population.
- la vaccination offre des avantages à l’ enfant individuel ainsi qu’ à la population en général.
The CHMP
Le CHMP
considered that the benefits of vaccination far outweighed possible risks of existing vaccines, including hexavalent vaccines, and that vaccination should be continued according to national vaccination schedules.
a considéré que les avantages de la vaccination étaient de loin supérieurs aux risques potentiels des vaccins existants, y compris les vaccins hexavalents et que la vaccination devait être maintenue conformément aux programmes nationaux de vaccination,
- The causes of death remain unexplained and on the basis of the available data, it is not possible to
- les causes de décès demeurent inexplicables et sur la base des données disponibles, il n’ est pas
establish a cause and effect association with the hexavalent vaccines.
possible d’ établir une association de cause à effet quant aux vaccins hexavalents,
- The temporal relationship identified between 4 Sudden Unexpected Death (SUD) cases and
- la relation temporelle identifiée entre les 4 cas de mort subite (SUD) et la vaccination hexavalente
hexavalent vaccination raises a possible signal for Hexavac vaccination and SUD, but there are some inevitable limitations of the data sources and methods used to calculate the expected numbers.
est en soi un signal potentiel pour la vaccination Hexavac et la mort subite, mais il existe certaines limitations inévitables aux sources de données et méthodes utilisées pour calculer les chiffres prévisibles.
In any case, the signal only raised a suspicion and did not prove a cause and effect relationship.
Quoi qu’ il en soit, le signal n’ a fait que soulever des doutes et n’ a pas prouvé de relation de cause à effet.
Further studies are needed to establish whether or not there is a risk.
De nouvelles études sont nécessaires pour établir si oui ou non il existe un risque.
On 28 January 2005, Germany requested the suspension of the Marketing Authorisation for Hexavac (EU/ 1/ 00/ 147/ 001-8) based on the Article 18 of Council Regulation 2309/ 93 (EC).
Le 28 janvier 2005, l’ Allemagne a exigé la suspension de l’ autorisation de mise sur le marché pour Hexavac (UE/ 1/ 00/ 147/ 001-8) sur la base de l’ article 18 du règlement (CE) n° 2309/ 93 du Conseil.
Therefore, on 15 February 2005, the European Commission (EC) triggered the review procedure under Article 18 of Council Regulation (EEC) No 2309/ 93 for reasons related to the occurrence of Sudden Unexplained Deaths after administration of Hexavac in the 2nd year of life.
Par conséquent, le 15 février 2005, la Commission européenne (CE) lançait une procédure de révision dans le cadre de l’ article 18 du règlement (CEE) N° 2309/ 93 du Conseil pour des raisons liées à la survenue de morts subites après administration de Hexavac au cours de la deuxième année d’ existence.
The CHMP was requested to give an opinion as to whether the Marketing Authorisation (MA) for Hexavac should be maintained, varied, suspended or withdrawn.
Le CHMP a été prié d’ émettre un avis sur la question de savoir si l’ autorisation de mise sur le marché (AMM) pour Hexavac devait être maintenue, modifiée, suspendue ou retirée.
An expert meeting was convened on 21 March 2005 to scrutinise all available data and analyses on the occurrence of Sudden Infant Death Syndrome (SIDS) and SUD after administration of Hexavac and to discuss whether the administration of Hexavac can be considered as safe.
Le CHMP a débuté la procédure de révision le 15 février 2005 Une réunion d’ experts a été organisée le 21 mars 2005 pour examiner toutes les données et analyses disponibles sur la survenue du syndrome de la mort subite du nourrisson (SIDS) et de la mort subite (SUD) après administration de Hexavac et pour discuter de la sécurité de ce produit.
The risk assessment focused on epidemiological analyses of the cases of SUD, autopsy reports of the individual cases, all available data from the previous review and the results from the observed/ expected analysis of Prof.
L’ évaluation du risque a porté essentiellement sur les analyses épidémiologiques des cas de mort subite, les rapports d’ autopsie relatifs aux cas individuels, toutes les données disponibles à partir de la révision précédente et les résultats de l’ analyse d’ observation/ de prévision du Prof.
Von Kries, as published in the European Journal of Paediatrics, 2005 (Eur J Pediatr 2005 Feb; 164(2):61-69, Epub 2004 Dec 16).
61-69, Epub 2004 Déc 16).
Safety Issue
Question relative à la sécurité
The CHMP had previously concluded that there is a statistical signal of an excess occurrence of cases of SUD within 24 hours of a booster vaccination with Hexavac during the 2nd year of life.
Le CHMP avait conclu précédemment qu’ il existe un signal statistique de survenue excessive de cas de mort subite dans les 24 heures suivant une primovaccination par Hexavac durant la deuxième année d’ existence.
The signal had been identified in the observed/ expected analysis (see above).
Le signal avait été identifié dans l’ analyse d’ observation/ de prévision (voir ci-dessus).
The investigators regarded their data as evidence for “ a strong risk signal for Hexavac booster vaccinations in the 2nd year of life and SUD”.
Les chercheurs ont considéré leurs données comme les preuves « d’ un signal de risque important pour les
The absolute risk (reporting rate) would correspond to 1 death due to SUD in 300,000- 400,000 children in the 2nd year of life.
1 primovaccinations par Hexavac durant la deuxième année d’ existence et la mort subite ».
On the basis of extensive analyses showing a remaining excess risk, i. e. sensitivity analyses, it was concluded that the findings were unlikely to be attributed solely to limitations of the data sources.
Sur la base d’ analyses détaillées indiquant un risque excessif subsistant, c’ est-à-dire analyses de sensibilité, il est apparu que les résultats n’ étaient pas attribuables uniquement aux limitations des sources de données.
However, it is acknowledged that the calculations are based on a number of assumptions and may be affected by bias in the data, but the finding of an excess statistical occurrence of SUD seems to remain after testing for the influence of new and different assumptions.
Toutefois, il est reconnu que les calculs sont basés sur un certain nombre d’ hypothèses et peuvent être affectés par des erreurs dans les données, mais l’ observation de la survenue statistique excessive de morts subites semble demeurer après avoir testé l’ influence de nouvelles et différentes hypothèses.
The CHMP concluded, that the absolute risk was considered to be very small.
Le CHMP a conclu que le risque absolu était considéré comme étant très limité.
In addition, the observed/ expected analysis could not provide evidence for a cause and effect relationship between SUDs and vaccination with Hexavac.
De plus, l’ analyse d’ observation/ de prévision n’ a pas pu prouver l’ existence d’ une relation de cause à effet entre les morts subites et la vaccination par Hexavac.
Additionally, there is no biologic explanation so far to support a causal link.
En outre, il n’ existe toujours pas d’ explication biologique permettant d’ envisager un lien causal.
Meticulous expert scrutiny of individual reports of all known cases (3 cases from Germany and 1 case from Austria) of SUD in the 2nd year of life did not reveal any circumstantial evidence of a biological and causal link between Hexavac and the occurrence of SUD.
L’ examen minutieux, effectué par des experts, des rapports individuels de tous les cas connus (3 cas en Allemagne et 1 cas en Autriche) de morts subites durant la deuxième année d’ existence n’ a révélé aucune preuve circonstancielle d’ un lien biologique et causal entre Hexavac et la survenue des morts subites.
Neither is there any hypothetical explanation regarding possible effects on the immune or autonomous nervous systems, on pro- convulsive mechanisms or by means of quality defects in the production of the multivalent vaccines.
Il n’ existe pas non plus d’ explication hypothétique concernant les effets potentiels sur les systèmes nerveux immunitaires ou autonomes, sur les mécanismes proconvulsants ou les défauts de qualité dans la production de vaccins multivalents.
The updated review of the individual cases did not identify any new safety issue for Hexavac.
La révision mise à jour des cas individuels n’ a pas identifié de nouvelles questions relatives à la sécurité de Hexavac.
Additionally, no specific underlying mechanism could be identified to explain a causal link between Hexavac and an increased occurrence of SUD.
De plus, aucun mécanisme spécifique sous-jacent n’ a pu être identifié pour expliquer un lien causal entre Hexavac et une survenue accrue de morts subites.
Different experts had previously assessed and discussed the quality aspects of Hexavac and no mechanistic support for an increased risk of SUD was identified.
Divers experts avaient examiné et évalué précédemment les aspects de la qualité de Hexavac et aucun élément mécanistique soutenant un risque accru de morts subites n’ avait été identifié.
There is no inconsistency between batches and no quality deficiencies were identified.
Il n’ y a pas de manque de consistance entre les lots et aucun défaut de qualité n’ a été décelé.
Based on the available data, there is no possible link between an immunological reaction caused by the hexavalent vaccines and an increase of SUD occurrence.
Sur la base des données disponibles, il n’ existe pas de lien possible entre une réaction immunologique causée par les vaccins hexavalents et l’ augmentation de la survenue de morts subites.
Animal studies and animal models were thoroughly reviewed to analyse a possible relationship between SUD and Hexavac.
Des études conduites sur des animaux et modèles animaux ont été révisées en profondeur de manière à analyser une relation possible entre la mort subite et Hexavac.
However, there was currently no animal model available to investigate SUDs.
Il n’ a cependant pas été possible de se procurer de modèle animal pour tester ce phénomène de la mort subite.
Furthermore, the fact that no significant effects had been observed in the telemetry animal studies indicates that there is no support for a hypothesis that disturbances in the autonomic nervous system are responsible for the SUD occurrence associated with Hexavalent vaccines.
En outre, le fait qu’ aucun effet important n’ ait été observé dans les études animales par télémétrie indique qu’ il n’ existe pas d’ élément qui soutienne l’ hypothèse que des dérangements dans le système nerveux autonome soient responsables de la survenue de la mort subite en association avec les vaccins Hexavalent.
Furthermore the EEG monitoring did not show proconvulsive effects related to the administration of vaccines.
En outre, l’ examen par EEG n’ a pas révélé d’ effets proconvulsants liés à l’ administration des vaccins.
In summary, it was found that no new relevant data has become available since previous discussions/ conclusions by/ of the CHMP.
En résumé, il a été établi qu’ aucune nouvelle donnée pertinente n’ est apparue depuis les discussions/ conclusions précédentes émanant du CHMP.
The CHMP, upon review of the safety of Hexavac, acknowledged the finding of a statistical signal of an excess occurrence of SUD after Hexavac booster vaccination in the 2nd year of life, but also the inability to identify a biological mechanism in spite of meticulous expert considerations, and the initiation of epidemiological studies.
Le CHMP, suite à la révision de la sécurité de Hexavac, a reconnu l’ existence d’ un signal statistique d’ une survenue excessive de cas de morts subites après la primovaccination par Hexavac durant la deuxième année d’ existence, mais également l’ incapacité à identifier un mécanisme biologique en dépit des considérations minutieuses des experts, ainsi que le lancement d’ études épidémiologiques.
The CHMP reviewed the data submitted by the MAHs in relation to the signal of SUD in children and toddlers.
Le CHMP a révisé les données soumises par les TAMM en relation avec le signal de la mort subite chez les enfants et les nourrissons.
The CHMP concluded that a signal does exist based on a statistical relationship, which may represent an artefact in the data, a random cluster of events, or a true biological effect.
Le CHMP a conclu qu’ il existe un signal basé sur une relation statistique, qui pourrait représenter un défaut au niveau des données, un groupe aléatoire d’ événements
2 The CHMP concluded that serious adverse events, particularly cases of SUD, shall be continuously and carefully monitored and assessed.
2 ou un effet biologique véritable.
Therefore the CHMP members recommended follow-up measures to further investigate the known cases and to initiate further studies
Toutefois, l’ intensité de ce signal est faible en l’ absence d’ un lien causal et biologique convaincant, par conséquent, le rapport bénéfice-risque pour Hexavac demeure positif et aucune nouvelle mesure réglementaire n’ est nécessaire à ce stade.
On the basis of the current data, the CHMP concluded that the safety profile of Hexavac is in line with the current SPC.
Le CHMP a conclu que des effets indésirables graves, en particulier les cas de mort subite, feront l’ objet d’ un suivi et d’ une évaluation continus et minutieux.
GROUNDS FOR MAINTAINING THE MARKETING AUTHORISATION OF HEXAVAC
MOTIFS DU MAINTIEN DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DE HEXAVAC
• The CHMP came to the conclusion that after the review of available data, the causes of death remain unexplained and it is not possible to establish a causal association with Hexavac.
• Le CHMP est arrivé à la conclusion qu’ après révision des données disponibles, les causes de décès demeurent inexplicables et qu’ il n’ est pas possible d’ établir d’ association causale avec Hexavac.
• The CHMP members have, in line with the previous reviews, come to the conclusion that the signal does exist based on a statistical relationship, which may represent an artefact in the data, a random cluster of events, or a true biological effect.
• Les membres du CHMP sont arrivés à la conclusion, suite aux révisions précédentes, que le signal existe sur la base d’ une relation statistique et qu’ il pourrait représenter un défaut au niveau des données, un groupe aléatoire d’ événements ou un effet biologique véritable.
However, the strength of this signal is, in the absence of a convincing biological and causal link, weak.
Toutefois, l’ intensité de ce signal est faible en l’ absence d’ un lien biologique et causal convaincant.
• The CHMP concluded that no scientific rationale or convincing ethical considerations to take regulatory action have been presented.
• Le CHMP a conclu qu’ il n’ y a pas eu de justification scientifique ou de considérations éthiques convaincantes qui nécessitent la prise de mesures réglementaires.
Therefore the benefit-risk balance for Hexavac remains positive and no further regulatory action is necessary at this point in time.
Par conséquent, le rapport bénéfice-risque pour Hexavac demeure positif et aucune nouvelle mesure réglementaire ne doit être prise à ce stade.
• The CHMP concluded that serious adverse events, particularly cases of SUD, shall be continuously and carefully monitored and assessed.
• Le CHMP a conclu que des effets indésirables graves, en particulier les cas de mort subite, feront l’ objet d’ un suivi et d’ une évaluation continus et minutieux.
Therefore the CHMP members recommended follow-up measures to further investigate the known cases and to initiate further studies
Par conséquent, les membres du CHMP ont recommandé des mesures de suivi pour poursuivre les recherches dans les cas connus et lancer, par ailleurs, de nouvelles études.
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR THE SUSPENSION OF THE MARKETING AUTHORISATION OF HEXAVAC PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA SUSPENSION DE LA MISE SUR LE MARCHE DE L’ HEXAVAC PRESENTES PAR L’ EMEA
Hexavac is a hexavalent vaccine which contains combined antigens derived from Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, Hepatitis B virus, polio virus and Haemophilus influenzae type b.
L’ Hexavac est un vaccin héxavalent qui contient une association d’ antigènes dérivés de Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, du virus de l’ hépatite B, du virus de la poliomyélite et de l’ Haemophilus influenzae de type b.
This combined vaccine is indicated for primary and booster vaccination of children against the viruses and bacteria mentioned above.
Ce vaccin combiné est indiqué pour la primo-vaccination et la vaccination de rappel des enfants contre les virus et les bactéries mentionnés ci-dessus.
Issues pertaining to the relatively low immunogenicity of the Hepatitis B (HepB) component contained in Hexavac have been assessed and extensively discussed by the CHMP and its Working Parties (Biotechnology Working Party, Vaccines Working Party).
Le Comité européen des médicaments à usage humain (CHMP) et ses groupes de travail (groupe de travail sur les biotechnologies, groupe de travail sur les vaccins) ont largement étudié toutes les questions portant sur l’ immunogénicité relativement faible du composant de l’ Hexavac contre l’ Hépatite B (HepB)
On 26 May 2005, the CHMP agreed on the need to convene an Ad Hoc Expert Group Meeting on Hepatitis short and long-term protection afforded by recombinant Hepatitis B vaccines.
Le 26 mai 2005, le CHMP a jugé nécessaire de réunir un groupe d’ experts scientifiques sur la protection à court terme et à long terme contre l’ Hépatite par les vaccins recombinants contre l’ Hépatite B.
The CHMP expressed concerns that there is evidence of unpredictable variability in Hepatitis B antibody response following vaccination with Hexavac.
Le CHMP s’ interroge sur le fait qu’ il existe une variabilité de la réponse en anticorps de l’ Hépatite B non prévisible après vaccination par l’ Hexavac.
This variability seems to be related to currently uncontrollable variances in the manufacturing process of the recombinant HepB vaccine component.
Cette variabilité semble être liée à des variations, actuellement non contrôlables, du procédé de fabrication du composant du vaccin recombinant HepB.
Concerns were expressed on the low immunogenicity of the HepB component of Hexavac and the potential consequences on long-term protection against Hepatitis B infection and boostability post primary course of vaccination with this vaccine.
Les interrogations portent sur la faible immunogénicité du composant HepB de l’ Hexavac, les conséquences éventuelles sur la protection à long terme contre l’ Hépatite B et la vaccination de rappel, après primo-vaccination par ce vaccin.
Between July and September 2005, the marketing authorisation holder gave oral explanations to the CHMP and its working parties on the low immunogenicity of the HepB component in long-term protection against Hepatitis B afforded by Hexavac.
Entre juillet et septembre 2005, le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché a fourni oralement des explications au CHMP et ses groupes de travail sur la faible immunogénicité du composant HepB dans la protection à long terme contre l’ Hépatite B de l’ Hexavac.
On 14 September 2005, the European Commission (EC) triggered the procedure under Article 18 of Council Regulation (EEC) No 2309/ 93, as amended, after the CHMP expressed concerns on the low immunogenicity of the HepB component of Hexavac.
Le 14 septembre 2005, la Commission Européenne a déclenché la procédure conforme à l’ article 18 du règlement (CEE) n° 2309/ 93 du Conseil, tel que modifié, après que le CHMP ait fait état de ses interrogations concernant la faible immunogénicité du composant HepB de l’ Hexavac.
The CHMP was requested to give an opinion as to whether the marketing authorisation for Hexavac should be maintained, varied, suspended or withdrawn in the context of an Article 18 of Council Regulation (EEC) No 2309/ 93, as amended, procedure.
Il a été demandé au CHMP de formuler un avis concernant l’ opportunité de maintenir, de modifier, de suspendre ou de retirer l’ autorisation de mise sur le marché de l’ Hexavac, conformément à l’ article 18 du règlement (CE) n° 2309/ 93 du Conseil, tel que modifié.
DISCUSSION
DISCUSSION
The concerns over the immunogenicity of the HepB component increased when lower than expected seroconversion rates were observed following the concomitant administration of Hexavac with other meningococcal and pneumococcal vaccines.
Les interrogations concernant l’ immunogénicité du composant HepB se sont amplifiées lorsque des taux de séroconversion inférieurs aux taux prévisibles ont été observés après l’ administration concomitante d’ Hexavac et d’ autres vaccins contre le méningocoque et le pneumocoque.
These observations led to an intensive investigation programme agreed by the MAH to identify the reason for the lower immune response.
Ces observations ont débouché sur un vaste programme d’ investigation en accord avec le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché (MAH) afin d’ identifier les causes de la diminution de la réponse immunitaire.
Unpredictable variances to the immunogenicity of the HepB component were investigated by the MAH.
Le MAH a analysé les variations non prévisibles de l’ immunogénicité du composant HepB.
The MAH proposed the development of strategies to identify the source of the problem, as well as to produce a more immunogenic formulation.
Il a proposé de mettre en place une stratégie visant à identifier la source du problème et à produire une forme plus immunogène.
Critical steps of the manufacturing process have been investigated by the marketing authorisation holder (MAH), and a modified process step was identified as the most likely strategy to enhance immunogenicity of the HepB component.
Les phases essentielles du procédé de fabrication ont été analysées par le MAH, et il a été établi qu’ une modification du procédé de fabrication constituait la meilleure stratégie possible pour améliorer l’ immunogénicité du composant HepB.
Infants with an initial immune response between 10 and 100 mIU/ ml anti HBsAg responded less efficiently or not at all to a single dose of monovalent Hepatitis B vaccine given at the age of 7-9 years, compared to those with initial titres between 100 and 1000 mIU/ ml.
Les observations récentes d’ enfants ayant reçu une primo-vaccination par Hexavac et qui répondent apparemment à une dose de rappel de vaccin monovalent contre l’ hépatite B dans le cadre de l’ analyse de la moyenne géométrique des titres établie à la fin de la première série d’ immunisation, ont soulevé d’ autres interrogations.
These findings were based on a rather limited
Les nourrissons ayant une réponse immunitaire initiale anti-HBs comprise
1 number of infants but raised concerns because the findings of a challenge ‘ weaker ’ than priming with or without booster dose are unexpected.
1 entre 10 et 100 mUI/ ml ont répondu de façon moins efficace ou n’ ont pas répondu du tout à une dose unique de vaccin monovalent contre l’ hépatite B administrée à l’ age de 7-9 ans, en comparaison avec ceux dont les titres initiaux se situaient entre 100 et 1000 mUI/ ml.
On the other hand, there are currently no reports on Hepatitis B breakthrough cases after Hexavac vaccination, considering that the EU is a low endemic region and individual risks would potentially increase only later in life.
Par ailleurs, il n’ existe pas actuellement de notification de casd’ hépatite B après vaccination par l’ Hexavac, l’ Union européenne étant une région faiblement endémique et les risques à l’ échelon individuel ne pouvant augmenter que plus tard au cours de la vie.
Nevertheless, in accordance with the current knowledge, the CHMP considers that childhood Hepatitis B vaccines should be as immunogenic as possible necessitating a maximum of a single booster dose during adolescence to ensure protective efficacy at the time vaccinated subjects might be exposed to a higher risk of infection compared to infancy and childhood.
Néanmoins, compte tenu des connaissances actuelles, le CHMP considère que les vaccins contre l’ hépatite B administrés chez l’ enfant doivent être aussi immunogènes que possible, nécessitant au maximum une dose unique de rappel au cours de l’ adolescence afin d’ assurer une protection efficace au moment où les sujets vaccinés pourraient être exposés à un risque supérieur d’ infection comparé celui de la petite enfance et de l’ enfance.
The MAH reiterated their commitment to establish a test to discriminate batches of Hexavac which have elucidated a good vs. an insufficient immune response during clinical trials.
Le MAH a de nouveau pris l’ engagement de mettre au point un test qui différencierait les lots d’ Hexavac qui ont présenté une bonne réponse immunitaire de ceux qui ont présenté une réponse immunitaire insuffisante au cours des essais cliniques.
Furthermore, the MAH has proposed to change the Product Information (PI), namely separate administration of pneumococcal and meningococcal conjugate vaccines.
Par ailleurs, le MAH suggère des modifications de l’ Information sur le Produit, avec l’ administration séparée de vaccins combinés contre le pneumocoque et le méningocoque.
Continuous efforts are being made to improve the immunogenicity of the HepB component of Hexavac.
Des efforts permanents sont mis en œ uvre pour améliorer l’ immunogénicité du composant HepB de l’ Hexavac.
The MAH proposed also to perform additional studies and further develop the Hepatitis B surveillance programme.
Le MAH propose également d’ effectuer des études complémentaires puis, ultérieurement, de développer le programme de surveillance de l’ hépatite B.
Notwithstanding the MAH proposals, the CHMP considered that the applicability of the MAH proposals need to be substantiated by data, which validity needs to be determined.
Malgré les propositions du MAH, le CHMP considère que les propositions du MAH doivent être corroborées par des données scientifiques, dont la validité doit être déterminée.
Furthermore, the proposed amendments to the PI wording were insufficient to adequately address negative consequences on HepB efficacy resulting from variances in the manufacturing process.
De plus, les modifications proposées pour le texte sur l’ Information sur le Produit ne suffisent pas à apporter une réponse appropriée au défaut d’ efficacité du HepB suite à des variations du procédé de fabrication.
Overall, the CHMP considered the multifactorial nature of the low immunogenicity of the HepB component in Hexavac.
Dans l’ ensemble, le CHMP a estimé que la faible immunogénicité du composant HepB de l’ Hexavac est de nature multifactorielle.
Reference was made to the highly variable quality of the HepB component contained in Hexavac emerging from a manufacturing production in which the root cause of the low immunogenicity has failed to be identified.
La qualité très variable du composant HepB de l’ Hexavac suite au procédé de fabrication a été évoquée sans que la cause principale de cette faible immunogénicité n’ ait pu être identifiée.
These facts were put into perspective with the clinical consequences observed so far and the apparent low benefits and uncertainties obtained from the Hepatitis B vaccination utilising Hexavac for the target population.
Ces faits ont été mis en perspective, compte tenu des effets cliniques observés jusqu’ à présent, des avantages apparemment faibles et des incertitudes concernant la vaccination contre l’ hépatite B par l’ Hexavac, pour la population visée.
Considering the data on low immunogenicity available today, the CHMP identified a potential risk associated to continued vaccination with Hexavac, in terms of long-term protection against Hepatitis B infection and subject boostability post priming with Hexavac.
Compte tenu des données sur la faible immunogénicité actuellement disponibles, le CHMP a identifié un risque potentiel associé à la poursuite de la vaccination par l’ Hexavac, en termes de protection à long terme contre l’ hépatite B et de vaccination de rappel après une primo-vaccination par l’ Hexavac.
The CHMP identified that the decreased immunogeniticy of the HepB component released by the MAH seems to be due to variability in the production process for this component.
Le CHMP a mis en relief le fait que la diminution de l’ immunogénicité du composant HepB semble être due à la variabilité du procédé de fabrication de ce composant.
The CHMP considered that clinical alternatives exist, i. e. hexavalent vaccines or equivalent combinations of vaccines containing the same components as Hexavac.
Le CHMP considère qu’ il existe des alternatives cliniques, comme les vaccins héxavalents ou des combinaisons équivalentes de vaccins contenant les mêmes composants que l’ Hexavac.
Considering all points raised, including time lines required to fully explore all issues related to low HepB immunogenicity following vaccination with Hexavac, the CHMP recommended the suspension for the Marketing Authorisation of Hexavac.
En tenant compte de tous les points soulevés, y compris des impératifs de temps nécessaires à l’ analyse de toutes les questions liées à la faible immunogénicité de l’ HepB après vaccination par l’ Hexavac, le CHMP recommande la suspension de l’ Autorisation de Mise sur le Marché de l’ Hexavac.
2 GROUNDS FOR SUSPENSION OF THE MARKETING AUTHORISATION OF HEXAVAC
2 MOTIFS DE SUSPENSION DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE DE L’ HEXAVAC
WHEREAS
ATTENDU QUE
The CHMP is of the Opinion that Hexavac, can no longer be maintained in normal clinical usage for the following reasons:
Le CHMP estime que l’ utilisation clinique normale de l’ Hexavac ne peut plus être maintenue pour les raisons suivantes:
• Considering the data on low immunogenicity available today, the CHMP identified a potential risk associated to continued vaccination with Hexavac, in terms of long-term protection against Hepatitis B infection and subject boostability post priming with Hexavac.
• Considérant les données sur la faible immunogénicité actuellement disponibles, le CHMP estime qu’ il existe un risque potentiel associé à la poursuite de la vaccination par l’ Hexavac, en termes de protection à long terme contre l’ Hépatite B et de vaccination de rappel chez le sujet après une primo-vaccination par l’ Hexavac.
• The CHMP identified that the decreased immunogeniticy of the HepB component released by the MAH seems to be due to variability in the production process for this component.
• Le CHMP a estimé que la diminution de l’ immunogénicité du composant HepB produit par le MAH semble être due à la variabilité du procédé de fabrication de ce composé.
• The CHMP considered that the benefit/ risk balance of Hexavac for primary and booster vaccination of children against diphtheria, tetanus, pertussis, Hepatitis B caused by all known subtypes of viruses, poliomyelitis and invasive infections caused by Haemophilus influenzae type b, was not favourable.
• Le CHMP a considèré que le rapport bénéfices/ risques de l’ Hexavac en primo-vaccination et en vaccination de rappel chez l’ enfant contre la diphthérie, le tétanos, la coqueluche, l’ Hépatite B causés par tous les sous-types de virus connus, la poliomyélite et les infections invasives causées par l’ Haemophilus influenzae type b, n’ est pas favorable.
The CHMP has recommended the suspension of the Marketing Authorisations for Hexavac.
Le CHMP recommande la suspension de l’ Autorisation de Mise sur le Marché de l’ Hexavac.
What is Humalog?
Qu’ est -ce qu’ Humalog?
Humalog is a range of solutions and suspensions for injection.
Humalog est le nom d’ une gamme de solutions et de suspensions injectables.
Humalog is supplied in vials, cartridges or in prefilled pens (Humalog Pen, Humaject).
Humalog est conditionné en flacons, cartouches et stylos pré-remplis (Humalog Pen, Humaject).
Humalog contains the active ingredient insulin lispro.
Le principe actif d’ Humalog est l’ insuline lispro.
The Humalog range comprises fast-acting insulin solutions (Humalog), longer-acting insulin suspensions (Humalog NPL), and combination of both in various proportions (Humalog Mix):
La gamme Humalog comprend de l’ insuline à action rapide en solution (Humalog), de l’ insuline à action intermédiaire en suspension (Humalog NPL) et l’ association des deux dans diverses proportions (Humalog Mix):
Humalog: insulin lispro solution Humalog NPL: insulin lispro protamine suspension Humalog Mix25:
Humalog: insuline lispro en solution Humalog NPL: insuline lispro protamine en suspension Humalog Mix25:
25% insulin lispro solution and 75% insulin lispro protamine suspension Humalog Mix50:
25% d’ insuline lispro en solution et 75% d’ insuline lispro protamine en suspension Humalog Mix50:
50% insulin lispro solution and 50% insulin lispro protamine suspension
50% d’ insuline lispro en solution et 50% d’ insuline lispro protamine en suspension
What is Humalog used for?
Dans quel cas Humalog est -il utilisé?
Humalog is used to treat adults and children who have diabetes and need insulin to keep their blood sugar level controlled, including those patients whose diabetes has just been diagnosed.
Humalog est utilisé dans le traitement des adultes et des enfants diabétiques nécessitant un traitement par insuline pour maintenir un équilibre glycémique normal, y compris chez les patients dont le diabète vient d’ être diagnostiqué.
The medicine is only available with a prescription.
Le médicament n’ est délivré que sur ordonnance.
How is Humalog used?
Comment Humalog est -il utilisé?
Humalog, Humalog NPL and Humalog Mix may be given subcutaneously (under the skin) by injection into the upper arms, thighs, buttocks, or abdomen (tummy).
Humalog, Humalog NPL et Humalog Mix peuvent être administrés par voie sous-cutanée (sous la peau), par injection dans les bras, les cuisses, les fesses ou l’ abdomen (ventre).
Humalog may also be given by continuous infusion using an insulin pump or intravenously (into a vein).
Humalog peut également être administré par perfusion continue à l’ aide d’ une pompe à insuline ou par voie intraveineuse (dans une veine).
Humalog and Humalog Mix products are normally given shortly before a meal and may be given soon after a meal if necessary.
Humalog et Humalog Mix sont en général administrés peu avant le repas et peuvent être administrés sitôt après le repas, si nécessaire.
Humalog can be used with a longer-acting insulin or oral diabetic medicines (sulphonylureas).
Humalog peut être utilisé en association avec de l’ insuline à action plus prolongée ou avec des antidiabétiques oraux (sulfonylurées).
Humalog NPL can be mixed with or given in conjunction with Humalog.
Humalog NPL peut être mélangé ou administré en association avec Humalog.
How does Humalog work?
Comment Humalog fonctionne -t-il?
Diabetes is a disease in which the body does not produce enough insulin to control the level of blood sugar.
Le diabète est une pathologie caractérisée par l’ incapacité de l’ organisme à produire suffisamment d’ insuline pour maintenir l’ équilibre glycémique.
Humalog is a replacement insulin which very similar to the insulin made by the pancreas.
Humalog est une insuline de substitution analogue à 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
The active ingredient of Humalog, insulin lispro, is produced by a method known as ‘ recombinant DNA technology’.
Le principe actif d’ Humalog, l’ insuline lispro, est produit par une méthode appelée « technologie de l’ ADN recombinant ».
It is made by a bacterium that has received a gene (DNA), which makes it able to produce insulin lispro.
Il est produit par une bactérie ayant reçu un gène (ADN) lui permettant de produire l’ insuline lispro.
Insulin lispro products are available in various forms: as Humalog in the soluble form, which acts 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
L’ insuline lispro est très légèrement différente de l’ insuline humaine: il s’ agit d’ une forme modifiée pour être absorbée plus rapidement par l’ organisme, et qui est donc d’ action plus rapide que l’ insuline humaine normale.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. eu. int http: / /www. emea. eu. int ©EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged quickly (more or less immediately after injection), and as Humalog NPL in the protamine suspension form which is absorbed much more slowly during the day; and give a longer duration of action.
L’ insuline lispro est disponible sous différentes formes: sous forme de solution (Humalog), à action rapide (plus ou moins immédiatement après l’ injection), et sous forme de suspension avec une composante insuline lispro protamine (Humalog NPL), absorbée beaucoup plus lentement au cours de la journée, et qui permet donc une action prolongée.
Humalog Mix is a mixture between these both formulations.
Humalog Mix est une association de ces deux produits.
The replacement insulin acts in same way as naturally produced insulin and helps glucose enter cells from the blood.
L’ insuline de substitution agit de la même façon que l’ insuline humaine: elle permet au glucose transporté par le sang de pénétrer dans les cellules.
By controlling the level of blood sugar, the symptoms and complications of diabetes are reduced.
Le contrôle de la glycémie permet d’ atténuer les symptômes de la maladie et de réduire les complications diabétiques.
How has Humalog been studied?
Quelles études ont été menées sur Humalog?
Humalog was originally studied in eight clinical trials including 2951 diabetic patients with type 1 or type 2 diabetes.
Humalog a d’ abord été étudié dans huit essais cliniques réalisés sur une population de 2 951 patients souffrant de diabète de type 1 ou de type 2.
The effectiveness of Humalog was compared to Humulin R (a soluble recombinant DNA human insulin), when added to one or two daily doses of long-acting insulins.
L’ efficacité d’ Humalog a été comparée à Humulin R (insuline humaine soluble produite par la technologie de l’ ADN recombinant), en association avec une ou deux doses journalières d’ insulines à action prolongée.
The studies measured the level of glycosylated haemoglobin (HbA1c), which gives an indication of how well the blood glucose is controlled, and fasting glucose levels.
Ces études ont mesuré le taux de glycémie à jeun et d’ une substance spécifique (hémoglobine glycosylée, HbA1c), qui fournit une indication du niveau de contrôle glycémique.
Further studies were also done looking at the use of Humalog in 542 children and adolescents (aged 2 to 19), and the use of Humalog in combination with sulphonylureas (oral anti-diabetes medicines).
D’ autres études sur l’ utilisation d’ Humalog chez 542 enfants et adolescents (âgés de 2 à 19 ans) et sur l’ utilisation d’ Humalog associé à des sulfonylurées (antidiabétiques oraux) ont également été menées.
What benefit has Humalog shown during the studies?
Quels ont été les bénéfices démontrés par Humalog au cours des études?
There were no statistical differences between Humalog and Humulin on diabetic control measured by glycosylated haemoglobin or fasting glucose levels.
La mesure des taux d’ hémoglobine glycosylée et de glycémie à jeun n’ a montré aucune différence statistique entre Humalog et Humulin quant à la régulation du diabète.
What is the risk associated with Humalog?
Quels sont les risques associés à Humalog?
Humalog may cause hypoglycaemia (low blood glucose).
Humalog peut induire une hypoglycémie (faible glycémie).
For the full description of the side effects reported with Humalog, please see the Package Leaflet.
Pour une description complète des effets indésirables observés avec Humalog, veuillez vous reporter à la notice.
Humalog should not be used in people who may be hypersensitive to any of the ingredients.
Humalog ne doit pas être utilisé chez des patients pouvant présenter une hypersensibilité à l’ un des composants.
Humalog doses might also need to be adjusted when given with a number of other medicines which may have an effect on blood sugar (the full list is available in the Package Leaflet).
Une adaptation du dosage d’ Humalog peut également être nécessaire lorsqu’ il est administré en association avec d’ autres médicaments susceptibles d’ influer sur la glycémie (voir la liste complète figurant sur la notice).
Under no circumstances should Humalog Mix or Humalog NPL be given intravenously.
Humalog Mix et Humalog NPL ne doivent en aucun cas être administrés par voie intraveineuse.
Why has Humalog been approved?
Pourquoi Humalog a -t-il été approuvé?
The Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) decided that Humalog’ s benefits are greater than its risks for the treatment of diabetes mellitus.
Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a décidé que les bénéfices d’ Humalog sont supérieurs à ses risques dans le traitement du diabète sucré.
They recommended that Humalog be given marketing authorisation.
Il a, dès lors, recommandé l’ octroi d’ une autorisation de mise sur le marché pour Humalog.
Other information about Humalog:
Autres informations relatives à Humalog:
The European Commission granted marketing authorisations valid throughout the European Union, for Humalog to Eli Lilly Netherland B. V. on 30 April 1996.
Le 30 avril 1996, la Commission européenne a délivré des autorisations de mise sur le marché valables dans toute l’ Union européenne pour Humalog à Eli Lilly Netherland B. V.
This was renewed on 30 April 2001.
Elles ont été renouvelées le 30 avril 2001.
The full EPAR for Humalog is available here.
L’ EPAR complet relatif à Humalog est disponible ici: ici.
EU Number
Numéros EU
100 U/ ml
100 UI/ ml
5 cartridges
5 cartouches
Solution for injection
Suspension injectable
cartridge (glass) in pre-filled pen
Cartouche (verre) en stylo prérempli
5 pens
5 stylos
2 x 5 cartridges
2 x 5 cartouches
2x 5 pens
2x 5 stylos
2 x 5 pens
2 x 5 stylos
2 x 5 pens
2x 5 stylos
Humalog NPL KwikPen
Humalog KwikPen
Humalog 100 U/ ml, solution for injection in vial
Humalog 100 UI/ ml, solution injectable en flacon
One ml contains 100U (equivalent to 3.5mg) insulin lispro (recombinant DNA origin produced in E. coli).
Coli).
Each container includes 10ml equivalent to 1000U insulin lispro.
Chaque flacon contient 10 ml équivalent à 1000 UI d’ insuline lispro.
Humalog is a sterile, clear, colourless, aqueous solution.
Humalog est une solution aqueuse stérile, limpide et incolore.
For the treatment of adults and children with diabetes mellitus who require insulin for the maintenance of normal glucose homeostasis.
Traitement des adultes et enfants atteints de diabète nécessitant un traitement par insuline pour maintenir un équilibre glycémique normal.
Humalog is also indicated for the initial stabilisation of diabetes mellitus.
Humalog est également indiqué pour la stabilisation initiale du diabète.
4.2 Posology and method of administration
Posologie et mode d' administration
The dosage should be determined by the physician, according to the requirement of the patient.
La posologie est déterminée par le médecin, selon les besoins du patient.
Humalog may be given shortly before meals.
Humalog peut être administré peu de temps avant les repas.
When necessary Humalog can be given soon after meals.
Quand cela est nécessaire, Humalog peut être administré juste après les repas.
Humalog preparations should be given by subcutaneous injection or by continuous subcutaneous infusion pump (see section 4.2) and may, although not recommended, also be given by intramuscular injection.
Les préparations d'Humalog doivent être administrées par injection sous-cutanée ou par pompe externe sous-cutanée (voir rubrique 4.2) et peuvent, également, bien que ce ne soit pas conseillé, être administrées par injection intramusculaire.
If necessary, Humalog may also be administered intravenously, for example; for the control of blood glucose levels during ketoacidosis, acute illnesses or during intra and post operative periods.
Si nécessaire, Humalog peut également être administré par voie intraveineuse, par exemple, en vue de contrôler la glycémie en cas d’ acido-cétose, de maladie aiguë, en période opératoire ou post-opératoire.
Subcutaneous administration should be in the upper arms, thighs, buttocks, or abdomen.
L'administration sous-cutanée doit être effectuée dans les bras, les cuisses, les fesses ou l'abdomen.
Use of injection sites should be rotated so that the same site is not used more than approximately once a month.
Les points d'injection doivent varier afin de ne pas utiliser le même point d'injection plus d'une fois par mois environ.
When administered subcutaneously care should be taken when injecting Humalog to ensure that a blood vessel has not been entered.
Lors de l'injection sous-cutanée d'Humalog, s'assurer que l'aiguille n'a pas pénétré dans un vaisseau sanguin.
After injection, the site of injection should not be massaged.
Après injection, ne pas masser le point d'injection.
Patients must be educated to use the proper injection techniques.
Les patients doivent être éduqués pour utiliser une technique d’ injection correcte.
Humalog takes effect rapidly and has a shorter duration of activity (2 to 5 hours) given subcutaneously as compared with regular insulin.
Après administration sous-cutanée, Humalog agit rapidement et possède une durée d'action (2 à 5 heures) plus courte que l'insuline rapide.
This rapid onset of activity allows a Humalog injection (or, in the case of administration by continuous subcutaneous infusion, a Humalog bolus) to be given very close to mealtime.
Cette rapidité d'action permet d'administrer une injection d'Humalog (ou dans le cas d'une administration sous-cutanée continue, un bolus d'Humalog) très peu de temps avant ou après le repas.
The time course of action of any insulin may vary considerably in different individuals or at different times in the same individual.
L’ évolution dans le temps de l’ action de toute insuline peut varier de façon importante d'un sujet à un autre ou à différents moments chez le même sujet.
The faster onset of action compared to soluble human insulin is maintained regardless of injection site.
Le début d’ action, plus rapide comparé à l’ insuline humaine rapide, est maintenu indépendamment du site d’ injection.
As with all insulin preparations, the duration of action of Humalog is dependent on dose, site of injection, blood supply, temperature, and physical activity.
Comme pour toutes les préparations d'insuline, la durée d'action d'Humalog dépend de la dose, du site d'injection, de la vascularisation, de la température et de l'activité physique.
Humalog can be used in conjunction with a longer-acting human insulin or oral sulphonylurea agents, on the advice of a physician.
2 Humalog peut être utilisé en association avec une insuline humaine de plus longue durée d’ action ou les sulfamides hypoglycémiants, sur les conseils du médecin.
2 Use of Humalog in an insulin infusion pump:
Utilisation d'Humalog dans une pompe à injection d' insuline