qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Each capsule contains 100 mg miglustat.
Chaque gélule contient 100 mg de miglustat.
White capsules with “ OGT 918” printed in black on the cap and “ 100” printed in black on the body.
Les gélules de Zavesca sont blanches et portent la référence “ OGT 918” imprimée en noir sur la coiffe et le nombre “ 100” imprimé en noir sur le corps de la gélule.
Zavesca is indicated for the oral treatment of adult patients with mild to moderate type 1 Gaucher disease.
Zavesca est indiqué pour le traitement par voie orale des patients adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée.
Zavesca may be used only in the treatment of patients for whom enzyme replacement therapy is unsuitable (see sections 4.4 and 5.1).
Zavesca ne doit être utilisé que pour le traitement des patients chez lesquels la thérapie de remplacement enzymatique ne convient pas (cf rubriques 4.4 et 5.1).
Zavesca is indicated for the treatment of progressive neurological manifestations in adult patients and paediatric patients with Niemann-Pick type C disease (see sections 4.4, and 5.1).
Zavesca est indiqué pour le traitement des manifestations neurologiques progressives des patients adultes et des enfants atteints de maladie de Niemann-Pick type C (cf rubriques 4.4 et 5.1)
Therapy should be directed by physicians who are knowledgeable in the management of Gaucher disease or Niemann-Pick type C disease, as appropriate.
La thérapie sera suivie par des médecins expérimentés dans la prise en charge de la maladie de Gaucher ou de la maladie de Niemann-Pick type C, selon le cas.
Zavesca can be taken with or without food.
Zavesca peut être pris avec ou sans nourriture.
Dosage in type 1 Gaucher disease
Posologie dans la maladie de Gaucher de type 1
The recommended starting dose for the treatment of adult patients with type 1 Gaucher disease is 100 mg three times a day.
La dose initiale recommandée pour le traitement des patients adultes souffrant de la maladie de Gaucher de type I est de une gélule de 100 mg trois fois par jour.
Temporary dose reduction to 100 mg once or twice a day may be necessary in some patients because of diarrhoea.
Il est parfois nécessaire de réduire provisoirement la dose à une gélule de 100 mg une ou deux fois par jour chez certains patients chez qui survient une diarrhée.
There is no experience with the use of Zavesca in patients with type 1 Gaucher disease under the age of 18.
Il n’ y a pas d’ expérience avec Zavesca chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 âgés de moins de 18 ans.
The use of Zavesca is therefore not recommended in children or adolescents with type 1 Gaucher disease.
Par conséquent l’ utilisation de Zavesca est déconseillée chez les enfants ou les adolescents atteints de maladie de Gaucher de type 1.
There is no experience with the use of Zavesca in patients over the age of 70.
Il n’ y a pas d’ expérience avec Zavesca chez les patients de plus de 70 ans.
Dosage in Niemann-Pick type C disease
Posologie dans la maladie de Niemann – Pick type C.
The recommended dose for the treatment of adult and adolescent patients with Niemann-Pick type C disease is 200 mg three times a day.
La posologie recommandée pour le traitement des patients adultes et des adolescents atteints de maladie de Niemann-Pick type C est de 200 mg trois fois par jour.
Dosing in patients under the age of 12 years should be adjusted on the basis of body surface area as illustrated below:
La posologie chez les patients âgés de moins de 12 ans doit être adaptée en fonction de la surface corporelle comme illustré ci-dessous:
Body surface area (m2)
Surface corporelle (m²)
Recommended dose
Posologie recommandée
> 1.25 > 0.88 - 1.25 > 0.73 - 0.88 > 0.47 - 0.73 ≤ 0.47
> 1,25 > 0,88-1,25 > 0,73-0,88 > 0,47-0,73 ≤ 0,47
200 mg three times a day 200 mg twice a day 100 mg three times a day 100 mg twice a day 100 mg once a day
200 mg trois fois par jour 200 mg deux fois par jour 100 mg trois fois par jour 100 mg deux fois par jour 100 mg une fois par jour
Temporary dose reduction may be necessary in some patients because of diarrhoea.
Il est parfois nécessaire de réduire provisoirement la posologie chez certains patients chez qui survient une diarrhée.
The benefit to the patient of treatment with Zavesca should be evaluated on a regular basis (see section 4.4).
Le bénéfice d’ un traitement par Zavesca pour le patient doit être évalué sur une base régulière (cf rubrique 4.4).
There is limited experience with the use of Zavesca in Niemann-Pick type C disease patients under the age of 4 years.
L’ expérience de l’ utilisation de Zavesca chez les enfants de moins de 4 ans atteints de maladie de Niemann-Pick type C est limitée.
Pharmacokinetic data indicate increased systemic exposure to miglustat in patients with renal impairment.
Les données pharmacocinétiques montrent une augmentation de l’ exposition systémique au miglustat chez les insuffisants rénaux.
In patients with an adjusted creatinine clearance of 50– 70 ml/ min/ 1.73 m2, administration should commence at a dose of 100 mg twice daily in patients with type 1 Gaucher disease and at a dose of 200 mg twice daily (adjusted for body surface area in patients below the age of 12) in patients with Niemann-Pick type C disease.
Chez les patients dont la clairance de la créatinine ajustée est comprise entre 50 et 70 ml/ min/ 1,73m2, l'administration de Zavesca doit être initiée à la dose de 100 mg deux fois par jour chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 et à la dose de 200 mg deux fois par jour (ajustée à la surface corporelle chez les patients âgés de moins de 12 ans) chez les patients atteints de la maladie de Niemmann-Pick de type C.
In patients with an adjusted creatinine clearance of 30– 50 ml/ min/ 1.73 m2, administration should commence at a dose of 100 mg once daily in patients with type 1 Gaucher disease and at a dose of 100 mg twice daily (adjusted for body surface area in patients below the age of 12) in patients with Niemann-Pick type C disease.
Chez les patients avec clairance de la créatinine ajustée comprise entre 30 et 50 ml/ min/ 1,73m2, l'administration de Zavesca doit être initiée à la dose d’ une gélule de 100 mg par jour chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 et à la dose de 100 mg deux fois par jour (adaptée en fonction de la surface corporelle chez les patients âgés de moins de 12 ans) chez les patients atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C.
Use in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min/ 1.73 m2) is not recommended (see sections 4.4 and 5.2).
Son utilisation est déconseillée chez les patients atteints d’ insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/ min/ 1,73m2; cf rubriques 4.4 et 5.2).
Zavesca has not been evaluated in patients with hepatic impairment.
Zavesca n’ a pas été évalué chez les patients souffrant d’ insuffisance hépatique.
Although no direct comparisons with Enzyme Replacement Therapy (ERT) have been performed in treatment-naive patients with type 1 Gaucher disease, there is no evidence of Zavesca having an efficacy or safety advantage over ERT.
Bien qu’ aucune comparaison directe avec la thérapie de remplacement enzymatique (TRE) n’ ait été réalisée chez les patients naïfs atteints de maladie de Gaucher de type 1, il n’ y a aucune preuve que Zavesca apporte un bénéfice en terme d’ efficacité ou de tolérance par rapport à la TRE.
ERT is the standard of care for patients who require treatment for type 1 Gaucher disease (see section 5.1).
La TRE est le traitement de référence des patients qui doivent être traités pour une maladie de Gaucher de type 1 (cf rubrique 5.1).
The efficacy and safety of Zavesca has not been specifically evaluated in patients with severe Gaucher disease.
L’ efficacité et la tolérance de Zavesca n’ ont pas été spécifiquement évaluées chez les patients souffrant d’ une forme sévère de la maladie de Gaucher.
Approximately 38% of patients in clinical trials in type 1 Gaucher disease, and 58% of patients in a clinical trial in Niemann-Pick type C disease reported tremor on treatment.
Environ 38% des patients, dans les essais cliniques dans la maladie de Gaucher de type 1 et 58% des patients dans un essai clinique dans la maladie de Niemann-Pick de type C ont rapporté des tremblements sous traitement.
In type 1 Gaucher disease, these tremors were described as an exaggerated physiological tremor of the hands.
Dans la maladie de Gaucher de type 1, ces tremblements ont été décrits comme un tremblement physiologique exagéré des mains.
Tremor usually began within the first month, and in many cases resolved during treatment after between 1 and 3 months.
Les tremblements commençaient généralement au cours du premier mois du traitement et, dans de nombreux cas, disparaissaient au cours du traitement en un à trois mois.
Dose reduction may ameliorate the tremor, usually within days, but discontinuation of treatment may sometimes be required.
La diminution de la dose peut généralement améliorer les tremblements en quelques jours, mais il est parfois nécessaire d’ arrêter le traitement.
Regular monitoring of vitamin B12 level is recommended because of the high prevalence of vitamin B12 deficiency in patients with type 1 Gaucher disease.
3 Il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations en vitamines B12 en raison de la grande prévalence des déficits en vitamines B12 chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type I.
Peripheral B
Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par Zavesca, accompagnée ou non d’ une carence en vitamine BB12 ou d’ une gammopathie monoclonale.
All patients should undergo baseline and repeat neurological evaluation.
Comparées à la population générale, les neuropathies périphériques semblent être plus fréquentes chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1. Un bilan neurologique doit être pratiqué chez tous les patients à l’ initiation du traitement puis de façon répétée.
Patients who develop symptoms such as numbness and tingling should have a careful re-assessment of risk-benefit.
Les patients qui développent des symptômes tels un engourdissement ou des picotements seront soumis à une ré-évaluation soigneuse du rapport bénéfice/ risque.
Gastrointestinal events, mainly diarrhoea, have been observed in more than 80% of patients, either at the outset of treatment or intermittently during treatment (see section 4.8).
Des troubles gastro-intestinaux, principalement des diarrhées, ont été observés chez plus de 80% des patients au début du traitement ou de manière intermittente au cours du traitement (cf rubrique 4.8).
The mechanism is probably inhibition of disaccharidases in the gastrointestinal tract.
Le mécanisme est probablement une inhibition des disaccharidases dans le tractus gastro-intestinal.
The majority of cases are mild and are expected to resolve spontaneously on therapy.
La majorité des cas sont légers et sont censés disparaître spontanément au cours du traitement.
In clinical practice, diarrhoea has been observed to respond to diet modification (reduction of lactose and other carbohydrate intake), to taking Zavesca away from meals, and/ or to anti-diarrhoeal medicinal products such as loperamide.
Dans la pratique clinique, il a été observé que cette diarrhée répondait à une modification du régime alimentaire (réduction de la consommation de lactose et autres hydrates de carbone), à la prise de Zavesca à distance des repas, et/ ou à un médicament anti-diarrhéique tel que le lopéramide.
In some patients, temporary dose reduction may be necessary.
Chez certains patients, une réduction temporaire de la posologie peut être nécessaire.
Patients with chronic diarrhoea or other persistent gastrointestinal events that do not respond to these interventions should be investigated according to clinical practice.
Les patients souffrant de diarrhée chronique ou d’ autres troubles gastro-intestinaux persistants qui ne répondent pas à ces mesures doivent être examinés selon la pratique médicale.
Zavesca has not been evaluated in patients with a history of significant gastrointestinal disease, including inflammatory bowel disease.
Zavesca n’ a pas été évalué chez les patients avec des antécédents de pathologie gastro-intestinale significative, y compris les pathologies inflammatoires intestinales.
Male patients should maintain reliable contraceptive methods while taking Zavesca.
Les patients de sexe masculin se serviront de méthodes de contraception fiables pendant leur traitement par Zavesca.
Studies in the rat have shown that miglustat adversely affects spermatogenesis and sperm parameters, and reduces fertility (see sections 4.6 and 5.3).
Des études chez le rat ont montré un effet délétère du miglustat sur la spermatogenèse et les paramètres spermatiques, et que le miglustat diminuait la fertilité (cf rubriques 4.6 et 5.3).
Until further information is available, before seeking to conceive, male patients should cease Zavesca and maintain reliable contraceptive methods for a further 3 months.
Jusqu’ à ce que de plus amples informations soient disponibles, les patients de sexe masculin désirant concevoir doivent arrêter Zavesca et continuer à prendre des mesures contraceptives fiables pendant les trois mois suivants.
Due to limited experience, Zavesca should be used with caution in patients with renal or hepatic impairment.
En raison de l’ expérience limitée chez ces patients, Zavesca sera utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’ insuffisance rénale ou hépatique.
There is a close relationship between renal function and clearance of miglustat, and exposure of miglustat is markedly increased in patients with severe renal impairment (see section 5.2).
Il y a une relation étroite entre la fonction rénale et la clairance du miglustat et l’ exposition au miglustat est considérablement accrue chez les patients souffrant d’ insuffisance rénale sévère (cf rubrique 5.2).
At present, there is insufficient clinical experience in these patients to provide dosing recommendations.
A ce jour, l’ expérience clinique chez ces patients est trop limitée pour permettre des recommandations posologiques spécifiques.
Use of Zavesca in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min/ 1.73 m2) is not recommended.
L’ utilisation de Zavesca est déconseillée chez les patients souffrant d’ insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/ min/ 1,73 m2).
Niemann-Pick type C disease
Maladie de Niemann-Pick type C
The benefit of treatment with Zavesca for neurological manifestations in patients with Niemann-Pick type C disease should be evaluated on a regular basis, e. g. every 6 months; continuation of therapy should be re-appraised after at least 1 year of treatment with Zavesca.
Le bénéfice d’ un traitement par Zavesca dans les manifestations neurologiques des patients atteints de maladie de Niemann-Pick type C doit être évalué sur une base régulière, par exemple tous les 6 mois; la poursuite du traitement doit être ré-évaluée après au moins 1 an de traitement par Zavesca.
Reduced growth has been reported in some paediatric patients with Niemann-Pick type C disease in the early phase of treatment with miglustat where the initial reduced weight gain may be accompanied or followed by reduced height gain.
Une diminution de la croissance a été rapportée chez certains enfants atteints de maladie de Niemann- Pick type C en début de traitement par le miglustat durant laquelle la diminution de prise de poids initiale pouvait être accompagnée ou suivie d’ une diminution de gain de taille.
Growth should be monitored in paediatric and adolescent patients during treatment with Zavesca; the benefit/ risk balance should be re-assessed on an individual basis for continuation of therapy.
La croissance doit être surveillée chez les enfants et les adolescents pendant le traitement par Zavesca; le rapport bénéfice/ risque doit être ré-évalué sur une base individuelle pour la poursuite du traitement.
Mild reductions in platelet counts without association to bleeding were observed in some patients with Niemann-Pick type C disease treated with Zavesca.
Des réductions légères de la numération des plaquettes non associées à des saignements ont été observées chez certains patients atteints de maladie de Niemann-Pick type C traités par Zavesca.
In patients included in the clinical trial, 40%-50% of patients had platelet counts below the lower limit of normal at baseline.
Parmi les patients inclus dans l’ essai clinique, 40 à 50% avaient une numération des plaquettes inférieure à la limite basse de la normale à l’ entrée dans l’ essai.
Monitoring of platelet counts is recommended in these patients.
La surveillance de la numération plaquettaire est recommandée chez ces patients.
Limited data suggest that co-administration of Zavesca and Cerezyme in patients with type 1 Gaucher disease may result in decreased exposure to miglustat (approximate reductions of 22% in Cmax and 14% in AUC were observed in a small parallel-group study).
Des données limitées semblent indiquer que la co-administration de Zavesca et de Cérézyme chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 peut entraîner une réduction de l’ exposition au miglustat (des réductions d’ environ 22% de la Cmax et de 14% de l’ ASC ont été observées dans un essai de petite taille en groupes parallèles).
This study also indicated that Zavesca has no or limited effect on the pharmacokinetics of Cerezyme.
Cette étude indiquait également que Zavesca n’ a pas ou peu d’ effet sur la pharmacocinétique de Cérézyme.
4 There are no adequate data from the use of miglustat in pregnant women.
Il n’ existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’ utilisation du miglustat chez la femme enceinte.
Studies in animals have shown reproductive toxicity, including dystocia (see section 5.3).
Des études effectuées chez l’ animale ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, dont la dystocie (cf rubrique 5.3).
Miglustat crosses the placenta and should not be used during pregnancy.
Le miglustat traverse le placenta et ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Contraceptive measures should be used by women of childbearing potential.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées.
Zavesca should not be used during breast-feeding.
En l’ absence de données sur le passage dans le lait maternel, Zavesca ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.
Male patients should maintain reliable contraceptive methods while taking Zavesca and for 3 months after finishing treatment (see sections 4.4 and 5.3)
Les patients de sexe masculin doivent maintenir une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement par Zavesca et pendant les 3 mois qui suivent l’ arrêt du traitement (cf rubriques 4.4 et 5.3)
No studies on the effects of Zavesca on the ability to drive or use machines have been performed.
Les effets de Zavesca sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ ont pas été étudiés.
However, dizziness has been reported as a very common adverse event, and patients suffering from dizziness should not drive or operate machinery.
Toutefois, des étourdissements ont été rapportés comme étant un des effets indésirables très fréquents; les patients souffrant d’ étourdissements ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.
In nine clinical trials in different indications 206 patients were treated with Zavesca at dosages of 50- 200 mg t. i. d. for an average duration of 2.2 years.
Dans neuf essais cliniques, 206 patients ont été traités pour différentes indications par Zavesca à des posologies de 50 à 200 mg 3 fois par jour pendant une durée moyenne de 2,2 ans.
Adverse reactions were generally of mild to moderate severity and occurred with similar frequency across indications and dosages tested.
Parmi ces patients, 90 présentaient la maladie de Gaucher de type 1 et 40 avaient une maladie de Niemann-Pick type C. Les événements indésirables étaient, en général, de sévérité légère à modérée et survenaient avec une fréquence similaire quelles que soient l’ indication et la posologie étudiées.
The most common adverse reactions were gastrointestinal, with diarrhoea and other abdominal complaints, and weight loss.
Les événements indésirables les plus fréquents étaient d’ ordre gastro-intestinal avec des diarrhées et autres troubles abdominaux, ainsi que des pertes de poids.
Adverse drug reactions, defined as treatment-emergent adverse events reported as related to treatment by the investigator and occurring in > 1% of patients, are listed in the table below by body system and frequency (very common: ≥ 1/ 10, common: ≥ 1/ 100 < 1/ 10).
Les effets indésirables, définis comme des événements indésirables « traitement – émergent » rapportés comme reliés au traitement par l’ investigateur et survenant chez plus de 1% des patients sont présentés dans le tableau ci- dessous, par classe de systèmes d’ organes et fréquence (très fréquent: ≥ 1/ 10, fréquent ≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ ordre décroissant de gravité.
Blood and lymphatic system disorders Common
Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquents
Metabolism and Nutrition Disorders Very common Common
Affections du métabolisme et de la nutrition Très fréquents Fréquents
Weight loss Anorexia, decreased appetite
Perte de poids Anorexie, perte d’ appétit
Common
5 Fréquents
Insomnia, libido decreased
Insomnie, baisse de la libido
Nervous System Disorders Very common Common
Affections du système nerveux Très fréquents Fréquents
Tremor, Peripheral neuropathy, headache, paraesthesia, dizziness, ataxia, hypoaesthesia
Tremblements, Neuropathie périphérique, céphalées, paresthésie, étourdissements, ataxie, hypoesthésie
Gastrointestinal Disorders Very common Common
Affections gastro-intestinales Très fréquents Fréquents
Diarrhoea, flatulence, abdominal pain Nausea, vomiting, abdominal distension/ discomfort, constipation, dyspepsia
Diarrhée, flatulence, douleur abdominale Nausées, vomissements, distension/ trouble abdominal(e), constipation, dyspepsie
Muscle spasms
spasmes musculaires
Investigations
Troubles généraux et aux sites d’ administration Fréquents
Fatigue, asthenia
Fatigue, asthénie
5
Investigations
Nerve conduction studies abnormal,
Etudes de la conduction nerveuse anormale,
Weight loss has been observed in approximately 60% of patients.
Une perte pondérale a été observée chez environ 60% des patients.
The greatest effect was at 12 months, with a mean weight loss of 6– 7% of body weight, with a subsequent tendency for an increase in weight towards the baseline value.
La perte maximale s’ observait après 12 mois, la perte pondérale moyenne étant de 6-7% du poids corporel, suivie d’ une prise de poids indiquant une tendance vers les valeurs initiales.
Zavesca has been studied in indications where certain events reported as adverse drug reactions, such as neurological symptoms/ signs and thrombocytopenia could also be due to the underlying conditions.
Zavesca a été étudié dans des indications pour lesquelles certains événements rapportés comme des effets indésirables, tels que symptômes / signes neurologiques et thrombocytopénies pourraient également être dus à la condition sous-jacente.
Isolated cases of cognitive dysfunction have been reported during clinical trials of Zavesca in type 1 Gaucher disease.
Des cas isolés de dysfonctionnement cognitif ont été rapportés au cours des essais cliniques avec Zavesca dans la maladie de Gaucher de type 1.
A causal relationship to Zavesca has not been established.
Un lien de causalité avec Zavesca n’ a pas été établi.
No acute symptoms of overdose have been identified.
Aucun symptôme aigu de surdosage n’ a été identifié.
Zavesca has been administered at doses of up to 3000 mg/ day for up to six months in HIV positive patients during clinical trials.
Zavesca a été administré à des doses allant jusqu’ à 3000 mg/ jour pendant six mois chez des patients VIH positifs au cours des essais cliniques.
Adverse events observed included granulocytopenia, dizziness and paraesthesia.
Parmi les effets indésirables observés, on a noté une neutropénie, des étourdissements et une paresthésie.
Leukopenia and neutropenia have also been observed in a similar group of patients receiving 800 mg/ day or higher dose.
Une leucopénie et la neutropénie ont aussi été observées dans un groupe similaire de patients recevant une dose de 800 mg/ jour ou plus.
1 Pharmacodynamic properties
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Pharmacotherapeutic group:
Classe pharmacothérapeutique: autres produits pour le tube digestif et le métabolisme,
Other alimentary tract and metabolism products, ATC Code:
Code ATC:
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
Une Autorisation de Mise sur le Marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament.
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Cela signifie qu’ en raison de la rareté de cette maladie il est impossible d’ obtenir des informations complètes sur ce médicament.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information, which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
L’ Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information sur ce médicament, et si nécessaire ce RCP sera remis à jour.
Type 1 Gaucher disease
6 Maladie de Gaucher de type 1
Gaucher disease is an inherited metabolic disorder caused by a failure to degrade glucosylceramide resulting in lysosomal storage of this material and widespread pathology.
La maladie de Gaucher est un désordre métabolique héréditaire lié à l’ absence de dégradation des glucosyl-céramides, avec stockage lysosomial de cette substance et une pathologie étendue.
Miglustat is an inhibitor of glucosylceramide synthase, the enzyme responsible for the first step in the synthesis of most glycolipids.
Le miglustat est un inhibiteur de glucosyl-céramide synthétase, enzyme responsable de la première étape de la synthèse de la plupart des glucolipides.
In vitro, glucosylceramide synthase is inhibited by miglustat with an IC50 of 20-37 µM.
In vitro, la glucosyl-céramide synthétase est inhibée par le miglustat avec une IC50 de 20-37µM.
In addition, inhibitory action on a non-lysosomal glycosylceramidase has been demonstrated experimentally in vitro The inhibitory action on glucosylceramide synthase forms the rationale for substrate reduction therapy in Gaucher disease.
L’ action inhibitrice sur la glucosyl- céramide synthétase justifie l’ utilisation d’ une thérapie de réduction du substrat pour le traitement de la maladie de Gaucher.
The pivotal trial of Zavesca was conducted in patients unable or unwilling to receive ERT.
L’ étude pivot avec Zavesca a été conduite chez des patients ne pouvant ou ne voulant pas recevoir de TRE.
Reasons for not receiving ERT included the burden of intravenous infusions and difficulties in venous access.
Parmi les raisons responsables de la non administration de la TRE, on note le poids des perfusions intraveineuses et les difficultés de l’ accès aux veines.
Twenty-eight patients with mild to moderate type 1 Gaucher disease were enrolled in this 12-month non-comparative study, and 22 patients completed the study.
Vingt-huit patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée, ont été inclus dans cette étude non comparative de 12 mois, et 22 patients ont achevé l’ étude.
At 12 months, there was a mean reduction in liver organ volume of 12.1% and a mean reduction in spleen volume of 19.0%.
Après 12 mois, la diminution moyenne du volume du foie était de 12,1% et la diminution moyenne du volume de la rate de 19,0%.
A mean increase in haemoglobin concentration of 0.26 g/ dl and a mean platelet count increase of 8.29 × 109/ l were observed.
Une augmentation moyenne de la concentration en hémoglobine de 0,26 g/ dl et une augmentation moyenne de la numération plaquettaire de 8,29 x 109/ l ont été observées.
Eighteen patients then continued to receive Zavesca under an optional extended treatment protocol.
Dix-huit patients ont ensuite continué à recevoir Zavesca conformément à un protocole thérapeutique optionnel d’ extension.
Clinical benefit has been assessed at 24 and 36 months in 13 patients.
Le bénéfice clinique a été évalué chez 13 patients après 24 et 36 mois.
After 3 years of continuous Zavesca treatment, mean reductions in liver and spleen organ volume were 17.5% and 29.6%, respectively.
Après 3 ans d’ un traitement continu par Zavesca, les diminutions moyennes du volume du foie et de la rate étaient respectivement de 17,5% et de 29,6%.
There was a mean increase of 22.2 × 109/ l in platelet count, and a mean increase of 0.95 g/ dl in haemoglobin concentration.
On a relevé une augmentation moyenne de la numération plaquettaire de 22,2 x 109/ l et une augmentation moyenne de la concentration en hémoglobine de 0,95 g/ dl.
6 A second open, controlled study randomised 36 patients who had received a minimum of 2 years of treatment with ERT, into three treatment groups: continuation with Cerezyme, Cerezyme in combination with Zavesca, or switch to Zavesca.
Une deuxième étude ouverte contrôlée a inclus 36 patients auxquels un traitement par TRE avait été administré pendant au moins 2 ans; ils ont été randomisés en trois groupes de traitement: poursuite par Cérézyme, association de Cérézyme et Zavesca, et substitution de Cérézyme par Zavesca.
This study was conducted over a 6-month randomised comparison period followed by 18 months extension where all patients received Zavesca monotherapy.
Cette étude randomisée et contrôlée a été réalisée pendant une période de 6 mois, suivie d’ une extension d’ une période de 18 mois au cours de laquelle tous les patients recevaient du Zavesca en monothérapie.
In the first 6 months in patients who were switched to Zavesca, liver and spleen organ volumes and haemoglobin levels were unchanged.
Au cours des 6 premiers mois, chez les patients dont le traitement a été substitué par Zavesca, le volume du foie et de la rate et le taux d’ hémoglobine sont restés inchangés.
In some patients there were reductions in platelet count and increases in chitotriosidase activity indicating that Zavesca monotherapy may not maintain the same control of disease activity in all patients.
Chez certains patients, les diminutions de la numération plaquettaire et les augmentations de l’ activité de la chitotriosidase ont indiqué que la monothérapie avec Zavesca pouvait ne pas maintenir le même contrôle de l’ activité de la maladie chez tous les patients.
29 patients continued in the extension period.
Vingt neuf patients ont poursuivi le traitement dans la période d’ extension.
When compared to the measurements at 6 months, disease control was unchanged after 18 and 24 months of Zavesca monotherapy (20 and 6 patients, respectively).
En comparaison des valeurs à 6 mois, le contrôle de la maladie était inchangé après 18 et 24 mois de traitement en monothérapie par Zavesca (20 et 6 patients, respectivement).
No patient showed rapid deterioration of type 1 Gaucher disease following the switch to Zavesca monotherapy.
Aucun patient n’ a montré une détérioration rapide de la maladie de Gaucher de type 1 après la substitution par Zavesca en monothérapie.
A total daily dose of 300 mg Zavesca administered in three divided doses was used in the above two studies.
Une dose quotidienne totale de 300 mg de Zavesca répartie en trois doses a été utilisée dans les deux études ci-dessus.
An additional monotherapy study was performed in 18 patients at a total daily dose of 150 mg, and results indicate reduced efficacy compared to a total daily dose of 300 mg.
Une étude complémentaire de monothérapie par Zavesca a été réalisée chez 18 patients avec une dose quotidienne totale de 150 mg et les résultats indiquent une efficacité réduite par rapport à une dose journalière totale de 300 mg.
Bone manifestations of type 1 Gaucher disease were evaluated in 3 open-label clinical studies in patients treated with miglustat 100 mg t. i. d. for up to 2 years (n = 72).
Les manifestations osseuses de la maladie de Gaucher de type 1 ont été évaluées au cours de 3 essais cliniques en ouvert chez des patients traités par 100 mg de miglustat 3 fois par jour pendant une période allant jusqu’ à 2 ans (n=72).
In a pooled analysis of uncontrolled data, bone mineral density Z-scores at the lumbar spine and femoral neck increased by more than 0.1 units from baseline in 27 (57%) and 28 (65%) of the patients with longitudinal bone density measurements.
Dans une analyse poolée de données non contrôlées, la valeur du Z-score évaluant la densité minérale osseuse au niveau du rachis lombaire et au niveau du col du fémur a augmenté de plus de 0,1 unité par rapport à la valeur initiale chez 27 (57%) et 28 (65%) des patients ayant eu des mesures longitudinales de la densité osseuse.
There were no events of bone crisis, avascular necrosis or fracture during the treatment period.
Pendant la période de traitement, aucun cas de crise osseuse, de nécrose avasculaire ou de fracture n’ a été observé.
Niemann-Pick type C disease is a very rare, invariably progressive and eventually fatal neurodegenerative disorder characterised by impaired intracellular lipid trafficking.
La maladie de Niemann-Pick de type C est une maladie neuro -dégénérative, très rare, presque toujours progressive et pouvant être létale, caractérisée par une circulation lipidique intracellulaire
The neurological manifestations are considered secondary to the abnormal accumulation of glycosphingolipids in neuronal and glial cells.
Les manifestations neurologiques sont considérées comme secondaires à une accumulation anormale de glycosphingolipides dans les cellules neuronales et gliales.
Data to support safety and efficacy of Zavesca in Niemann-Pick type C disease come from a prospective open-label clinical trial and a retrospective survey.
Les données pour supporter la sécurité d’ emploi et l’ efficacité de Zavesca dans la maladie de Niemann-Pick de type C proviennent d’ un essai clinique, prospectif, en ouvert et d’ une étude rétrospective.
The clinical trial included 29 adult and juvenile patients in a 12-month controlled period, followed by extension therapy for an average total duration of 3.9 years and up to 5.6 years.
L’ essai clinique a inclus 29 patients adultes et jeunes patients pendant une période contrôlée de 12 mois suivie d’ une extension de traitement d’ une durée totale moyenne de 3,9 ans et jusqu’ à 5,6 ans.
In addition 12 paediatric patients were enrolled in an uncontrolled substudy for an overall average duration of 3.1 years and up to 4.4 years.
De plus, 12 enfants ont été inclus dans une sous-étude, non contrôlée pendant une durée totale moyenne de 3,1 ans et jusqu’ à 4,4 ans.
Among the 41 patients enrolled in the trial 14 patients were treated with Zavesca for more than 3 years.
Parmi les 41 patients inclus dans l’ essai 14 patients ont été traités par Zavesca pendant plus de 3 ans.
The survey included a case series of 66 patients treated with Zavesca outside of the clinical trial for a mean duration of 1.5 years.
L’ étude rétrospective a inclus une série de 66 cas de patients traités par Zavesca hors essais cliniques pendant une durée moyenne de 1,5 an.
Both data sets included paediatric, adolescent and adult patients with an age range of 1 year to 43 years.
Les données des 2 séries ont inclus des enfants, des adolescents et des adultes âgés de 1 an à 43 ans.
The usual dose of Zavesca in adult patients was 200 mg t. i. d., and was adjusted according to body surface area in paediatric patients.
La posologie usuelle de Zavesca chez les patients adultes étaient de 200 mg 3 fois par jour, et cette posologie était ajustée à la surface corporelle chez les enfants.
Overall the data show that treatment with Zavesca can reduce the progression of clinically relevant neurological symptoms in patients with Niemann-Pick type C disease.
Pour conclure, les données montrent que le traitement par Zavesca peut réduire la progression des symptômes neurologiques cliniquement pertinents chez les patients atteints de la maladie de Niemann- Pick type C.
The benefit of treatment with Zavesca for neurological manifestations in patients with Niemann-Pick type C disease should be evaluated on a regular basis, e. g. every 6 months; continuation of therapy should be re-appraised after at least 1 year of treatment with Zavesca, (see section 4.4).
Le bénéfice d’ un traitement par Zavesca pour les manifestations neurologiques chez les patients atteints de maladie de Niemann-Pick type C doit être évalué sur une base régulière, par exemple tous les 6 mois; la poursuite de la thérapie doit être ré-évaluée après au moins un an de traitement par Zavesca (cf. rubrique 4.4)
Pharmacokinetic parameters of miglustat were assessed in healthy subjects, in a small number of patients with type 1 Gaucher disease, Fabry disease, HIV-infected patients, and in adults, adolescents and children with Niemann-Pick type C disease or type 3 Gaucher disease.
Les paramètres pharmacocinétiques du miglustat ont été évalués chez les volontaires sains, un petit nombre de patients souffrant de la maladie de Gaucher de type 1, de maladie de Fabry, de patients atteints d’ une affection par le VIH, et chez des adultes, adolescents, et enfants atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C ou de maladie de Gaucher de type 3.
The kinetics of miglustat appear to be dose linear and time independent.
La cinétique du miglustat semble linéaire par rapport à la dose et indépendante par rapport au temps.
In healthy subjects miglustat is rapidly absorbed.
Chez les volontaires sains, le miglustat est rapidement absorbé.
Maximum plasma concentrations are reached about 2 hours after dose.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après l'administration de la dose.
Absolute bioavailability has not been determined.
La biodisponibilité absolue n’ a pas été déterminée.
7 absorption (Cmax was decreased by 36% and tmax delayed 2 hours), but has no statistically significant effect on the extent of absorption of miglustat (AUC decreased by 14%).
L’ administration concomitante de nourriture réduit le taux d’ absorption (la Cmax a diminué de 36% et le tmax retardé de 2 heures) mais n’ a aucun effet statistiquement significatif sur le niveau d’ absorption du miglustat (l’ ASC a diminué de 14%).
The apparent volume of distribution of miglustat is 83 l.
Le volume apparent de distribution du miglustat est de 83 l.
Miglustat does not bind to plasma proteins.
Le miglustat ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Miglustat is mainly eliminated by renal excretion, with urinary recovery of unchanged drug accounting for 70-80% of the dose.
Le miglustat est principalement éliminé par excrétion rénale, avec une élimination dans les urines de médicament sous forme inchangée de 70 à 80% de la dose administrée.
Apparent oral clearance (CL/ F) is 230 ± 39 ml/ min.
La clairance orale apparente (CL/ F) est de 230 ± 39 ml/ min.
The average half-life is 6– 7 hours.
La demi-vie moyenne est de 6-7 heures.
Following administration of a single dose of 100 mg 14C-miglustat to healthy volunteers, 83% of the radioactivity was recovered in urine and 12% in faeces.
Après administration d’ une dose unique de 100 mg de miglustat marqué au C14 chez des volontaires sains, 83% de la radioactivité était retrouvée dans les urines et 12% dans les fèces.
Several metabolites were identified in urine and faeces.
Plusieurs métabolites ont été identifiés dans l’ urine et les fèces.
The most abundant metabolite in urine was miglustat glucuronide accounting for 5% of the dose.
Le métabolite retrouvé en plus grande quantité dans l’ urine était le miglustat glucuronide avec une quantité de 5% de la dose administrée.
The terminal half-life of radioactivity in plasma was 150 h suggesting the presence of one or more metabolites with very long half-life.
La demi- vie terminale de la radioactivité plasmatique était de 150 heures suggérant la présence d’ un ou plusieurs métabolites avec une très longue demi- vie.
The metabolite accounting for this has not been identified, but may accumulate and reach concentrations exceeding those of miglustat at steady state.
Ce métabolite n’ a pas encore été identifié, mais peut s’ accumuler et atteindre des concentrations excédant celles du miglustat à l’ état d’ équilibre.
The pharmacokinetics of miglustat is similar in adult type 1 Gaucher disease patients and Niemann-Pick type C disease patients when compared to healthy subjects.
Le profil de pharmacocinétique du miglustat est similaire chez les patients adultes atteints de maladie de Gaucher de type 1 et les patients adultes atteints de maladie de Niemann-Pick de type C, comparé aux volontaires sains.
Pharmacokinetic data were obtained in paediatric patients with type 3 Gaucher disease aged 3 to 15 years, and patients with Niemann-Pick type C disease aged 5– 16 years.
8 Des données de pharmacocinétiques ont été obtenues chez des enfants atteints de maladie de Gaucher de type 3 âgés de 3 à 15 ans, et chez des patients atteints de maladie de Nieman-Pick type C âgés de 5 à 16 ans.
At steady state, the concentration of miglustat in cerebrospinal fluid of six type 3 Gaucher disease patients was 31.4– 67.2% of that in plasma.
Une posologie chez l’ enfant de 200 mg 3 fois par jour ajustée à la surface corporelle a montré des valeurs de Cmax et de SSC qui sont approximativement deux fois celles obtenues après l’ administration de 100 mg 3 fois par jour chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1, ce qui est en accord avec la pharmacocinétique dose-linéaire du miglustat. Au point d’ équilibre, la concentration du miglustat dans le liquide cérébrospinal de 6 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 3 était de 31,4% à 67,2% de celle dans le plasma.
Limited data in patients with Fabry disease and impaired renal function showed that CL/ F decreases with decreasing renal function.
Des données limitées chez des patients souffrant de la maladie de Fabry et d’ insuffisance rénale ont indiqué que la CL/ F diminuait de manière inversement proportionnelle au degré d’ insuffisance rénale.
While the numbers of subjects with mild and moderate renal impairment were very small, the data suggest an approximate decrease in CL/ F of 40% and 60% respectively, in mild and moderate renal impairment (see section 4.2).
Malgré les très petits nombres de sujets souffrant d’ insuffisance rénale légère ou modérée, les données suggèrent une diminution approximative de la CL/ F de respectivement 40% et 60%, chez les insuffisants rénaux légers et modérés (cf rubrique 4.2).
Data in severe renal impairment are limited to two patients with creatinine clearance in the range 18 – 29 ml/ min and cannot be extrapolated below this range.
Les données chez l’ insuffisant rénal sévère sont limitées à deux patients avec clairance de la créatinine comprise entre 18 et 29 ml/ min et ne peuvent être extrapolées pour des valeurs inférieures.
These data suggest a decrease in CL/ F by at least 70% in patients with severe renal impairment.
Ces données semblent indiquer une diminution de la CL/ F d’ au moins 70% chez les patients souffrant d’ insuffisance rénale sévère.
Over the range of data available, no significant relationships or trends were noted between miglustat pharmacokinetic parameters and demographic variables (age, BMI, gender or race).
Parmi toutes les données disponibles, aucun rapport significatif ni aucune tendance n’ ont été observés entre les paramètres pharmacocinétiques du miglustat et les variables démographiques (âge, BMI, sexe ou race).
There are no pharmacokinetic data available in patients with liver impairment or in the elderly (> 70 years).
Aucune donnée pharmacocinétique n’ est disponible chez les patients souffrant d’ insuffisance hépatique, ni chez les personnes âgées (> 70 ans).
The main effects common to all species were weight loss and diarrhoea, and, at higher doses, damage to the gastrointestinal mucosa (erosions and ulceration).
Les principaux effets communs à toutes les espèces étaient une perte de poids et une diarrhée et, à des doses plus élevées, une atteinte de la muqueuse gastrointestinale (érosions et ulcération).
Further effects seen in animals at doses that result in exposure levels similar to or moderately higher than the clinical exposure level were: changes in lymphoid organs in all species tested, transaminase changes, vacuolation of thyroid and pancreas, cataracts, nephropathy and myocardial changes in rats.
En outre, les effets observés chez des animaux à des doses entraînant un niveau d’ exposition similaire ou légèrement supérieur à celui de l’ exposition en clinique étaient: des changements au niveau des organes lymphoïdes chez toutes les espèces testées, des variations des transaminases, une vacuolisation de la thyroïde et du pancréas, des cataractes, des atteintes rénales et myocardiques chez le rat.
These findings were considered to be secondary to debilitation.
Ces effets ont été considérés comme étant secondaires à la débilitation.
Administration of miglustat to male and female Sprague-Dawley rats by oral gavage for 2 years at dose levels of 30, 60 and 180 mg/ kg/ day resulted in an increased incidence of testicular interstitial cell (Leydig cell) hyperplasia and adenomas in male rats at all dose levels.
L’ administration de miglustat par gavage oral à des rats Sprague Dawley mâles et femelles pendant 2 ans à des doses de 30, 60 et 180 mg/ kg/ j a entraîné une augmentation de l’ incidence d’ hyperplasie des cellules interstitielles testiculaires (cellules de Leydig) et d’ adénomes chez les rats mâles à toutes les doses.
The systemic exposure at the lowest dose was below or comparable to that observed in humans (based on AUC0-∞) at the recommended human dose.
L’ exposition systémique à la plus faible dose était inférieure ou comparable à celle observée chez l’ Homme (selon l’ AUC 0-∞) à la posologie recommandée.
A No Observed Effect Level (NOEL) was not established and the effect was not dose dependent.
Il n’ a pas été établi de niveau sans effet observé (NOEL) et l’ effet n’ était pas dose-dépendant.
Mechanistic studies revealed a rat specific mechanism which is considered to be of low relevance for humans.
Il n’ y a eu aucune autre augmentation d’ incidence des tumeurs liée au médicament dans aucun autre organe chez les rats mâles et femelles. Les études mécanistiques ont montré un mécanisme spécifique chez le rat qui est considéré comme étant de faible pertinence chez l’ Homme.
8 Administration of miglustat to male and female CD1 mice by oral gavage at dose levels of 210, 420 and 840/ 500 mg/ kg/ day (dose reduction after half a year) for 2 years resulted in an increased incidence of inflammatory and hyperplastic lesions in the large intestine in both sexes.
L’ administration de miglustat par gavage oral à des souris CD1 mâles et femelles à des doses de 210, 420 et 840/ 500 mg/ kg/ j (réduction de dose après 6 mois) pendant 2 ans a entraîné une augmentation de l’ incidence des lésions inflammatoires et hyperplasiques dans le gros intestin des animaux des deux sexes.
Based on mg/ kg/ day and corrected for differences in faecal excretion, the doses corresponded to 8, 16 and 33/ 19 times the highest recommended human dose (200 mg t. i. d.).
Sur la base de la dose en mg / kg/ j et en corrigeant pour tenir compte des différences d’ excrétion fécale, les doses correspondaient à 8,16 et 33/ 19 fois la dose la plus haute recommandée chez l’ Homme (200 mg 3 fois par jour).
Carcinomas in the large intestine occurred occasionally at all doses with a statistically significant increase in the high dose group.
Des carcinomes du gros intestin sont apparus occasionnellement à toutes les doses avec une augmentation statistiquement significative dans le groupe recevant la dose la plus élevée.
A relevance of these findings to humans cannot be excluded.
La pertinence de ces observations chez l’ Homme ne peut pas être exclue.
There was no drug-related increase in tumour incidence in any other organ.
Il n’ y a eu aucune augmentation d’ incidence des tumeurs liée au médicament dans aucun autre organe.
Miglustat did not show any potential for mutagenic or clastogenic effects in the standard battery of genotoxicity tests.
9 Le miglustat n’ a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les batteries de tests standard sur la génotoxicité.