qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Terfenadine see Annex A tablet 30 mg oral use
terfénadine voir Annexe A comprimé 30 mg voie orale
The CPMP conclusion in the appeal procedure concerning the terfenadine 60 mg tablet formulation was considered by the CPMP to also apply to the CPMP opinions concerning the terfenadine 30 mg tablet and the 6 mg/ ml oral suspension formulations.
La conclusion du CPMP dans le cadre de la procédure de recours concernant la terfénadine 60 mg sous forme de comprimés a été considérée par le CPMP comme s'appliquant également aux avis du CPMP concernant la terfénadine 30 mg sous forme de comprimés et la terfénadine 6 mg/ ml sous forme de suspension buvable.
Such amendment to the draft Summary of Product Characteristics for terfenadine 60 mg tablet formulation also applies to the draft Summaries of Product Characteristics of terfenadine 30 mg tablet and 6 mg/ ml oral suspension formulations which were annexed to their respective opinions of November 1997 and therefore are to be revised accordingly.
Une telle modification du projet de résumé des caractéristiques pour la terfénadine 60 mg sous forme de comprimés s'applique également aux projets des résumés des caractéristiques du produit de la terfénadine 30 mg sous forme de comprimés et de la terfénadine 6 mg/ ml sous forme de suspension buvable, lesquels ont été joints à leurs avis respectifs de novembre 1997 et doivent être révisés en conséquence.
Final opinion
Avis final
The Scientific Conclusions and the grounds for amendment of the Summary of Product Characteristics are set out in Annex B.
Le résumé scientifique et les motifs de modification du Résumé des Caractéristiques du Produit sont présentés à l’ Annexe B.
This opinion is forwarded to the European Commission, to Member States and to the Marketing Authorisation Holder together with its annexes and appendices.
Cet avis est transmis à la Commission Européenne, aux États membres et au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, accompagné de ses annexes et de ses pièces jointes.
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Pack Size (tablets)
l‘ emballage
United
(comprimés) Royaume-Uni
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OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF TERFENADINE 30 MG TABLET.
RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L’ ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DU COMPRIMÉ DE TERFÉNADINE À 30 MG
The number of spontaneous reports of serious cardiac ADRs, including fatal cases, are relatively higher for terfenadine than for other NSAHs.
Autant que l’ puisse en juger à partir des notifications spontanées, les effets indésirables graves liés à on la terfénadine sont rares.
The increase in some MS, since 1992, of spontaneous ADR- reports related to terfenadine (absolute and relative to sales figures) has not been seen with other NSAHs and is likely to indicate a reporting bias.
Le nombre de notifications spontanées d’ effets indésirables cardiaques graves, dont certains cas mortels, est relativement plus élevé pour la terfénadine que pour d’ L’ augmentation depuis 1992, dans certains États membres, des notifications spontanées d’
Several risk factors have been recognised which appear to predispose to cardiotoxicity with terfenadine.
indésirables liés à la terfénadine (dans l’ absolu et relativement au chiffre des ventes) n’ pas été a observée pour les autres AHNS et constitue probablement un biais au niveau de notification.
Seven cohort studies, with a size of study population between 23,949 and 1,007,467 patients, were taken in account (five published studies:
Un nombre considérable de cas de notifications spontanées d'effets indésirables cardiaques graves liés à la terfénadine semblent avoir pour origine une utilisation incorrecte de ce médicament.
Herings (1993), Pratt (1994), Hanrahan (1995), Staffa (1995), Brandebourg (abstract 1996) and two unpublished studies:
Plusieurs facteurs de risque semblant prédisposer à une cardiotoxicité de la terfénadine ont été identifiés.
Martinez and Suissa and Garcia Rodriguez).
Données pharmacoépidemiologiques
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It is concluded that the safety of terfenadine was acceptable if used as recommended in the Summary of Product Characteristics (SPC).
Il a été conclu que la sécurité d’ utilisation de la terfénadine était satisfaisante lorsqu’ est utilisée en elle respectant les recommandations du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).
However the precautions for safe use were extensive and had become even more complicated.
Des précautions sont également requises pour une utilisation sans risque d’
Precautions are also required for the safe use of some other NSAHs and there was considered to be no basis for discriminating terfenadine from these NSAHs.
AHNS, et il a été considéré que celles -ci ne constituaient pas un motif pour établir une différence entre la terfénadine et ces AHNS.
It has been considered that the risk-benefit of terfenadine 30 mg is acceptable and the Marketing Authorisation should be maintained provided that:
Il a été jugé que le rapport bénéfice/ risque de la terfénadine à 30 mg est acceptable, et que l'autorisation de mise sur le marché devrait être maintenue, à condition que:
- the indications are restricted to adults and children over 12 years and 50 kg of body weight because the
- les indications soient limitées aux adultes et aux enfants âgés de plus de 12 ans et pesant plus de 50 kg
6 mg/ ml terfenadine suspension would permit a more accurate dose based on body weight for children.
du fait que, s'agissant des enfants, la suspension de terfénadine à 6 mg/ ml permettrait un dosage plus précis en fonction de leur poids corporel;
- the Summary of Product Characteristics (SPC) is revised with emphasis on contraindications due to
- le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) soit révisé en insistant sur les contre-indications
hepatic or cardiac diseases and pharmacokinetic or pharmacodynamic interactions between terfenadine and other substances as stated in Annex I.
dues à des maladies hépatiques ou cardiaques ainsi qu’
Madame Genoux-Hames, Prof Trouvin, Dr Abadie:
aux interactions pharmacocinétiques ou
THE AMENDMENTS OF THE
pharmacodynamiques entre la terfénadine et d’ l’ Annexe III.
SUMMARY
autres substances comme cela a été présenté dans
OF THE SUMMARY OF
Ces conclusions n’ pas été avalisées par les membres ont
CHARACTERISTICS
du CPMP dont les noms suivent:
Whereas
Madame
-the Committee considered the referral made under Article 12 of Council Directive 75/ 319/ EEC for terfenadine.
Genoux-Hames, le professeur Trouvin, le docteur Abadie:
-the Committee agreed that there was particular concern related to the safety of terfenadine containing medicinal products in relation to its arrhythmogenic potential and to its serious cardiac adverse effects for which various risk factors have been identified and that, as a consequence, the safety of terfenadine
À la lumière de l’ expérience acquise en France, particulièrement depuis 1992, et en raison de la gravité des effets indésirables cardiaques, qui comprenaient des décès, ils ont considéré qu’ utilisation sans une risque de la terfénadine ne serait pas suffisamment assurée par un RCP plus restrictif, et que les autorisations de mise sur le marché de tous les médicaments contenant de la terfénadine devraient être retirées.
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may only be considered acceptable if it is used according to very strict instructions since association to any risk factor may lead to serious consequences.
contenant de la terfénadine, eu égard à son potentiel arythmogène et à ses effets indésirables cardiaques graves pour lesquels divers facteurs de risque ont été identifiés et que, en conséquence, l’ innocuité de la terfénadine ne peut être considérée comme acceptable que si elle est utilisée selon des instructions très strictes, puisqu’ association avec tout facteur de risque est susceptible d’ graves;
It considered the risk-benefit balance of terfenadine 30 mg tablet acceptable and that the Marketing Authorisation should be maintained provided that the SPC is amended as stated in Annex I.
que le rapport bénéfice/ risque du comprimé de terfénadine à 30 mg était acceptable, et que l'autorisation de mise sur le marché devait être maintenue, à condition que le RCP soit modifié comme indiqué dans l’ Annexe I;
the EMEA has recommended the maintenance of the Marketing Authorisation for terfenadine 30 mg tablets in accordance with the draft SPC as stated in Annex I.
l’ EMEA a recommandé le maintien de l'autorisation de mise sur le marché pour les comprimés de terfénadine à 30 mg conformément au projet de RCP figurant à l’ Annexe I.
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CPMP/ 256/ 98-EN
CPMP/ 256/ 98-FR 1.
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One tablet contains 30 mg terfenadine.
Un comprimé contient 30 mg de terfénadine.
4.1 Therapeutic indications Symptomatic relief of allergic rhinitis and conjunctivitis and of allergic skin disorders
4.1 Indications thérapeutiques Traitement symptomatique de la rhinite allergique, de la conjonctivite allergique et des affections dermatologiques allergiques.
This dosage recommendation for 30 mg tablets applies to children over 12 years only if their body weight exceeds 50 kg.
Cette recommandation posologique relative aux comprimés à 30 mg s'adresse aux enfants âgés de plus de 12 ans, et seulement ceux dont le poids corporel dépasse 50 kg.
Starting dose is 60 mg daily (two tablets), increasing to 120 mg (four tablets) daily if required.
La dose initiale est de 60 mg par jour (deux comprimés); elle peut, si nécessaire, être portée à 120 mg par jour (quatre comprimés).
60 mg (two tablets) twice daily.
60 mg (deux comprimés) deux fois par jour.
Alternatively, 120 mg (four tablets) may be taken in the morning.
Il est également possible de prendre 120 mg (quatre comprimés) le matin.
CPMP/ 256/ 98-EN
CPMP/ 256/ 98-FR 4.3 Contre-indications
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See also section 4.3 and 4.5.
CPMP/ 256/ 98-FR Voir également sections 4.3 et 4.5.
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−
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d' interactions
macrolide antibiotics, such as erythromycin, clarithromycin, josamycin, and troleandomycin (including topical macrolide antibiotics)
Un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP 3A4 hépatique peut se traduire par une diminution du métabolisme de la terfénadine.
mibefradil dihydrochloride zileutone the serotonin reuptake inhibitors fluvoxamine, fluoxetine, nefazodone, paroxetine, citalopram the HIV protease inhibitors indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir.
L'accumulation de terfénadine non métabolisée peut entraîner un allongement de l'intervalle QT de l'ECG avec risque de troubles du rythme cardiaque menaçant le pronostic vital.
Grapefruit juice should not be taken during terfenadine treatment because this may inhibit its metabolism.
La consommation de jus de pamplemousse est contre-indiquée au cours du traitement par la terfénadine en raison du risque d'inhibition du métabolisme de la terfénadine.
Pharmacodynamic interactions between terfenadine and other potentially arrhythmogenic drugs may occur e.g.: − other antihistamines that prolong QT interval − antiarrhythmics, in particular those of class I and III − bepridil − trimethoprime − sparfloxacin − cisapride − tricyclic antidepressants, neuroleptics, lithium − probucol − pentamidine − halofantrine
Des interactions pharmacodynamiques entre la terfénadine potentiellement arythmogènes peuvent se produire, par exemple: − autres antihistaminiques qui prolongent l'intervalle QT − antiarythmiques, en particulier ceux des classes I et III − bépridil − triméthoprime − sparfloxacine − cisapride − antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, lithium − probucol − pentamidine − halofantrine
Drugs known to induce electrolyte imbalance may also precipitate QT prolongation and thus interact with terfenadine.
Les médicaments connus pour induire un déséquilibre électrolytique peuvent également favoriser l'allongement de QT et, par conséquent, interagir avec la terfénadine.
These include − diuretics and laxatives − supraphysiological use of steroid hormones with mineralocorticoid potential (e.g. systemic fludrocortisone)
Parmi ces médicaments, on peut citer: − les diurétiques et les laxatifs − les hormones stéroïdiennes dotées d'un potentiel minéralocorticoïde lorsqu'elles sont utilisées à des doses supraphysiologiques (p. ex. la fludrocortisone par voie générale).
Concomitant treatment with the medicinal products mentioned in this section is contraindicated.
Le traitement concomitant par les médicaments mentionnés dans cette section est contre-indiqué.
These drugs are also referred to under section 4.3 (Contra-indications).
Ces médicaments sont également repris à la section 4.3 (Contre-indications).
These lists may not be exhaustive, and any drug known to have the potential to either significantly inhibit terfenadine metabolism (via inhibition of CYP 3A4) or to prolong the QT interval should also not be used together with terfenadine.
Ces listes ne sont sans doute pas exhaustives, de sorte que tout médicament connu pour pouvoir inhiber de manière significative le métabolisme de la terfénadine (par l'inhibition du CYP 3A4) ou allonger l'intervalle QT, ne devra pas être utilisé en même temps que la terfénadine.
Before co-administration of another drug, particularly a newly available drug, and terfenadine, product information of the other drug should be consulted to determine if an interaction (by CYP 3A4 inhibition or QT prolongation) between that drug and terfenadine is possible.
Avant de décider d'administrer simultanément la terfénadine et un autre médicament, notamment un médicament disponible depuis peu de temps, il conviendra de consulter le résumé des caractéristiques du produit de cet autre médicament afin de déterminer si une interaction (par l'intermédiaire de l'inhibition du CYP 3A4 ou de l'allongement de QT) entre ce médicament et la terfénadine est possible.
4.6 Use during pregnancy and lactation
CPMP/ 256/ 98-FR 4.6 Grossesse et allaitement
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The carboxylic acid metabolite (fexofenadine) is detectable in human breast milk after terfenadine administration.
Effets sur la fertilité: les études de la terfénadine chez le rat n'ont mis en évidence, en l'absence de toxicité maternelle, aucun effet sur la fertilité des mâles comme des femelles.
Therefore, infants should not be fed breast milk by a patient receiving terfenadine unless, in the physician's judgement, the potential benefit to the patient outweighs the potential risk to the infant.
Allaitement Le métabolite acide carboxylique (féxofénadine) a été retrouvé dans le lait maternel après administration de terfénadine.
4.9 Overdose
CPMP/ 256/ 98-FR 4.9 Surdosage
Human Experience In some cases, QT prolongation, cardiac arrest and serious and potentially fatal arrhythmias including ventricular tachycardia or fibrillation or torsades de pointes have occurred at overdoses as low as 360 mg and up to 15 hours after the dose
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Hemodialysis or hemoperfusion does not effectively remove the carboxylic acid metabolite of terfenadine from blood.
L'hémodialyse et l'hémoperfusion ne permettent pas d'éliminer de manière efficace le métabolite acide carboxylique de la terfénadine.
Terfenadine is fast absorbed and after oral administration undergoes almost complete first pass biotransformation into two metabolites formed by the enzyme CYP 3A4; the carboxy terfenadine metabolite (fexofenadine) is active, the other (N-dealkylated terfenadine) is inactive:
Deux métabolites sont formés par l'enzyme CYP 3A4, l'un est actif, c'est le dérivé acide carboxylique de la terfénadine
As a consequence of this extensive first-pass biotransformation, less than 1% of unmetabolised terfenadine reaches systemic circulation.
Du fait de cet important métabolisme de premier passage, moins de 1% de terfénadine non métabolisée passe dans la circulation générale.
At therapeutic doses (60 mg twice daily), mean steady state peak plasma concentrations of 1.7 ng/ml for terfenadine and 340 ng/ml for carboxy terfenadine are observed.
Aux doses thérapeutiques (60 mg deux fois par jour), la concentration plasmatique maximale moyenne à l'état d'équilibre a été de 1,7 ng/ ml pour la terfénadine et de 340 ng/ ml pour le dérivé acide carboxylique.
However, dose reduction by 50% is advisable for patients with significant renal impairment, particularly with creatinine clearance below 40 ml/minute.
Une réduction de 50% de la dose est cependant recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale importante, notamment lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 40 ml/ min.
6.1 List of excipients One 30 mg tablet contains:
DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Un comprimé à 30 mg contient:...................................................................
CPMP/256/98-EN
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CPMP/ 257/ 98-EN
CPMP/ 257/ 98-FR
Pharmaceutical forms:
Forme pharmaceutique:
Terfenadine see Annex A oral suspension (including syrup and suspension syrup)
terfénadine voir Annexe A suspension buvable (y compris sirop et sirop en suspension)
6 mg/ ml oral use
6 mg/ ml voie orale
Section 4.5 of the draft Summary of Product Characteristics for terfenadine containing medicinal products should be amended as set out in Annex I.
Sur la base des motifs de recours en rapport avec le résumé des caractéristiques des produits, le CPMP considère que:
Member State
État
Marketing Authorisation Holder
Titulaire d'une autorisation
Product Name
Taille de
Pack Size (ml)
l‘ emballage (ml)
Stada Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Bad Vilbel D-61118 Germany
2-18 D-61118 Bad Vilbel Allemagne
Azupharma GmbH Dieselstrasse 5 D-70839 Gerlingen
5 D-70839 Gerlingen
Dermapharm GmbH Arzneimittel Lochhamer Schlag 10 D-82166 Gräfelfing
Dermapharm GmbH Lochhamer Schlag 10 D-82166 Gräfelfing
Dr August Wolf GmbH & Co Arzneimittel Sudbrackstrasse 56 D-33611 Bielefeld
56 D-33611 Bielefeld
Fabrik GmbH
Fabrik GmbH Brunsbütteler Damm 165/ 17 D- 13581 Berlin
Brunsbütteler Damm 165/ 173 13581 Berlin Germany
Allemagne
Heumann Pharma GmbH Heideloffstrasse 18-28 D-90478 Nürnberg
18-28 D-90478 Nürnberg
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen
25 D-83607 Holzkirchen
Hoechst AG Brüningstrasse 50 D-65929 Frankfurt
50 D-65929 Frankfurt
120 480
120 480 (4x120)
Merz + Co GmbH & Co Eckenheimer Landstrasse 100- 104 D-60318 Frankfurt
100-104 D-60318 Frankfurt
Mundipharma GmbH Mundipharmastrasse 2 D-65549 Limburg
2 D-65549 Limburg
Terfemundin suspension
Terfemundin Suspension
ratiopharm GmbH Graf-arco-Strasse 3 D-89079 Ulm
3 D-89079 Ulm
120
Terfenadin-ratiopharm 120 Suspension
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel
2-18 D-61118 Bad Vilbel
120
Terf Sus ST 120
TAD Pharmazeutisches Werk GmbH Heinz-Lohmann-Strasse 5 D-27472 Cuxhaven
5 D-27472 Cuxhaven
120
Terfedura Suspension 120
Triludan suspension 120
Triludan Suspension 120
6/ 18
6/ 19
Axque, Parcelas 13,14 Alcala de Henares 28806 Madrid Sweden
Axque, Parcelas 13,14 Alcala de Henares 28806 Madrid Suède
Triludan Suspension 30 mg/ 5 ml
Triludan Suspension 30 mg/ 5 ml
30 200
30 200
SCIENTIFIC CONCLUSIONS PRESENTED BY THE EMEA ON THE BASIS OF THE OPINION OF THE CPMP FORMULATED UNDER ARTICLE 12 OF COUNCIL DIRECTIVE 75/ 319/ EEC
ARTICLE 12 DE LA DIRECTIVE
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF TERFENADINE 6 MG/ ML ORAL SUSPENSION FORMULATIONS
ÉVALUATION À 6 MG/ ML
CPMP/ 257/ 98-EN
Données pharmacoépidemiologiques
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CPMP/ 257/ 98-FR 9/ 19
© EMEA 1998
une taille comprise entre 23 949 et 1 007 467 Herings (1993), Pratt (1994), Hanrahan (1995), © EMEA 1998
Taking all of the epidemiological data together the evidence indicated that the risk of cardiotoxicity for all non-sedating antihistamines was low but was higher than in non users.
cardiotoxicité pour tous les antihistaminiques non sédatifs était faible, mais plus élevé que chez les non- utilisateurs.
There was no evidence of a difference in risk between the NSAHs evaluated.
Aucune différence de risque entre les AHNS évalués n’ été relevée.
It is concluded that the safety of terfenadine was acceptable if used as recommended in the Summary of Product Characteristics (SPC).
une dose de deux à trois fois supérieure à la dose quotidienne
It has been considered that the risk-benefit of terfenadine 6 mg/ ml oral suspension formulations is acceptable and the Marketing Authorisations should be maintained provided that: -the Summaries of Product Characteristics (SPCs) are revised with emphasis on contraindications due to hepatic or cardiac diseases and pharmacokinetic or pharmacodynamic interactions between terfenadine and other substances as stated in Annex I.
Il a été estimé que le rapport bénéfice/ risque des suspensions orales de terfénadine à 6 mg/ ml est acceptable, et que les autorisations de mise sur le marché devaient être maintenues, à condition que:
Mrs Genoux-Hames, Prof Trouvin, Dr Abadie:
- les Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) soient révisés en insistant sur les contre-
GROUNDS FOR THE
indications dues à des maladies hépatiques ou cardiaques ainsi qu’
THE AMENDMENTS OF THE
aux interactions pharmacocinétiques
SUMMARIES
ou pharmacodynamiques entre la terfénadine et d’ l’ Annexe III.
OF THE SUMMARIES OF
autres substances comme cela a été présenté dans
PRODUCT
Ces conclusions n’ pas été avalisées par les membres ont
-the Committee agreed that there was particular concern related to the safety of terfenadine containing medicinal products in relation to its arrhythmogenic potential and to its serious cardiac adverse effects for which various risk factors have been identified and that, as a consequence, the safety of terfenadine may only be considered acceptable if it is used according to very strict instructions since association to any risk factor may lead to serious consequences.
À la lumière de l’ expérience acquise en France, particulièrement depuis 1992, et en raison de la gravité des effets indésirables cardiaques, qui comprenaient des décès, ils ont considéré qu’ utilisation sans une risque de la terfénadine ne serait pas suffisamment assurée par un RCP plus restrictif, et que les autorisations de mise sur le marché de tous les médicaments contenant de la terfénadine devraient être retirées.
-the Committee agreed that the efficacy of terfenadine containing medicinal products is considered similar to the other NSAHs.
- le Comité a examiné la saisine présentée conformément à l’ Article 12 de la directive 75/ 319/ CEE du
-the Committee considered the risk/ benefit balance of terfenadine containing medicinal products.
innocuité de médicaments
It considered the risk-benefit balance of terfenadine 6 mg/ ml oral suspension formulations acceptable and that the Marketing Authorisations should be maintained provided that the SPC is amended as stated in Annex I.
que le rapport bénéfice/ risque des suspensions buvables de terfénadine à 6 mg/ ml était acceptable, et que les autorisations de mise sur le marché devaient être maintenues, à condition que le RCP soit modifié comme indiqué dans l’ Annexe I;
the EMEA has recommended the maintenance of the Marketing Authorisations for terfenadine 6 mg/ ml oral suspension formulations in accordance with the draft SPC as stated in Annex I.
l’ EMEA a recommandé le maintien des autorisations de mise sur le marché pour les suspensions buvables de terfénadine à 6 mg/ ml conformément au projet de RCP figurant à l’ Annexe I.
CPMP/ 257/ 98-EN
CPMP/ 257/ 98-FR 1.
One ml of suspension contains 6 mg terfenadine.
Un ml de suspension contient 6 mg de terfénadine.
PHARMACEUTICAL FORM Suspension
FORME PHARMACEUTIQUE Suspension
This dosage recommendation for the suspension applies to children over 12 years only if their body weight exceeds 50 kg.
Cette recommandation posologique relative à la suspension s'adresse aux enfants âgés de plus de 12 ans, et seulement ceux dont le poids corporel dépasse 50 kg.
Starting dose is 60 mg daily (10 ml), increasing to 120 mg (20 ml) daily if required.
La dose initiale est de 60 mg par jour (10 ml); elle peut, si nécessaire, être portée à 120 mg par jour (20 ml).
60 mg (10 ml) twice daily.
60 mg (10 ml) deux fois par jour.
Alternatively, 120 mg (20 ml) may be taken in the morning.
Il est également possible de prendre 120 mg (20 ml) le matin.
Children, 3-12 years:
Enfants âgés de 3 à 12 ans:
Start with a lower dose (1 mg per kg daily), increasing to upper dose (maximum dose 1 mg per kg twice daily), if required.
Débuter par une dose plus faible (1 mg par kg par jour), puis augmenter, si nécessaire, jusqu'à la dose plus forte (dose maximum 1 mg par kg deux fois par jour).
Recommended and maximum dose 1 mg per kg twice daily.
1 mg par kg deux fois par jour.
CPMP/ 257/ 98-EN
CPMP/ 257/ 98-FR Posologie en fonction du poids corporel:
-30 kg: -40 kg: -50 kg: over 50 kg:
12 - 20 kg: - 30 kg: - 40 kg: - 50 kg: plus de 50 kg:
22,5 mg (3,75 ml) daily, increase to 22,5 mg twice daily, if required 30 mg (5 ml) daily, increase to 30 mg twice daily, if required 45 mg (7,5 ml) daily, increase to 45 mg twice daily, if required 60 mg (10 ml) daily, increase to 60 mg twice daily, if required
15 mg (2,5 ml) par jour, augmenter à 15 mg 2 fois par jour, si nécessaire 22,5 mg (3,75 ml) par jour, augmenter à 22,5 mg 2 fois par jour, si nécessaire 30 mg (5 ml) par jour, augmenter à 30 mg 2 fois par jour, si nécessaire 45 mg (7,5 ml) par jour, augmenter à 45 mg 2 fois par jour, si nécessaire 60 mg (10 ml) par jour, augmenter à 60 mg 2 fois par jour, si nécessaire
Terfenadine preparations must not be used in patients with hypersensitivity to terfenadine or any of the excipients of the formulation.
Les médicaments contenant de la terfénadine ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une hypersensibilité à la terfénadine ou à l'un des composants du produit.
Significant impairment of hepatic function or concomitant treatment with inhibitors of the hepatic cytochrome P4503A4 isoenzyme (CYP3A4) can result in a decrease of terfenadine metabolism.
Une altération importante de la fonction hépatique de même que l'administration concomitante d'un inhibiteur de l'isoenzyme du cytochrome hépatique P4503A4 (CYP3A4) peuvent entraîner une diminution du métabolisme de la terfénadine.
Elevated concentrations of terfenadine, whether due to terfenadine overdose, significant impairment of hepatic function or concomitant administration of inhibitors of CYP3A4, may cause QT interval prolongation with risk of life-threatening ventricular tachyarrhythmias (such as severe ventricular tachycardia, torsades de pointes, and ventricular fibrillation).
L'augmentation des concentrations de terfénadine, qu'elle soit due à un surdosage en terfénadine, à une altération importante de la fonction hépatique ou à l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4, peut provoquer un allongement de l'intervalle QT avec un risque de
In the majority of cases where serious cardiac adverse reactions were reported as related to terfenadine, underlying predisposing conditions for arrhythmias were identified.
Le traitement par la terfénadine doit être interrompu en cas de survenue de symptômes tels que palpitations, étourdissements, syncopes ou convulsions et le patient devra faire l'objet d'un bilan afin de rechercher un allongement de QT ou une arythmie.
Concomitant treatment with inhibitors of the hepatic CYP 3A4 may result in a decrease of terfenadine metabolism.
Un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP 3A4 hépatique peut se traduire par une diminution du métabolisme de la terfénadine.
Pharmacokinetic interactions between terfenadine and the following medicinal products which inhibit the hepatic terfenadine metabolism are expected: − azole antifungals / antimicrobials, such as miconazole, ketoconazole and itraconazole (including topical antifungals) − macrolide antibiotics, such as erythromycin, clarithromycin, josamycin, and troleandomycin (including topical macrolide antibiotics) − mibefradil dihydrochloride − zileutone − the serotonin reuptake inhibitors fluvoxamine, fluoxetine, nefazodone, paroxetine, citalopram − the HIV protease inhibitors indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir.
Des interactions pharmacocinétiques sont prévisibles entre la terfénadine et les médicaments suivants connus pour inhiber le métabolisme hépatique de la terfénadine: − antifongiques/ antibactériens azolés, tels que miconazole, kétoconazole et itraconazole (y compris les antifongiques locaux) − macrolides, tels que érythromycine, clarithromycine, josamycine et troléandomycine (y compris les macrolides locaux) − dichlorhydrate de mibéfradil − zileutone − les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine: fluvoxamine, fluoxétine, néfazodone, paroxétine, citalopram − les antiprotéases du VIH: indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir.
Pharmacodynamic interactions between terfenadine and other potentially arrhythmogenic drugs may occur e. g.: − other antihistamines that prolong QT interval − antiarrhythmics, in particular those of class I and III − bepridil − trimethoprime − sparfloxacin − cisapride − tricyclic antidepressants, neuroleptics, lithium − probucol − pentamidine − halofantrine
Des interactions pharmacodynamiques entre la terfénadine potentiellement arythmogènes peuvent se produire, par exemple: − autres antihistaminiques qui prolongent l'intervalle QT − antiarythmiques, en particulier ceux des classes I et III − bépridil − triméthoprime − sparfloxacine − cisapride − antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, lithium − probucol − pentamidine − halofantrine
Drugs known to induce electrolyte imbalance may also precipitate QT prolongation and thus interact with terfenadine.
d' autres
Concomitant treatment with the medicinal products mentioned in this section is contraindicated.
médicaments
Before co-administration of another drug, particularly a newly available drug, and terfenadine, product information of the other drug should be consulted to determine if an interaction (by CYP 3A4 inhibition or QT prolongation) between that drug and terfenadine is possible.
Parmi ces médicaments, on peut citer: − les diurétiques et les laxatifs
CPMP/ 257/ 98-EN 4.6 Use during pregnancy and lactation
CPMP/ 257/ 98-FR
15/ 18
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Pregnancy
−
Teratogenic/ non-teratogenic effects:
Le traitement concomitant par les médicaments mentionnés dans cette section est contre-indiqué.
No evidence of teratogenicity was observed in animal reproduction studies.
Ces médicaments sont également repris à la section 4.3 (Contre-indications).
Foetal toxicity was not observed in the absence of maternal toxicity.
Ces listes ne sont sans doute pas exhaustives, de sorte que tout médicament connu pour pouvoir inhiber de manière significative le métabolisme de la terfénadine (par l'inhibition du CYP 3A4) ou allonger l'intervalle QT, ne devra pas être utilisé en même temps que la terfénadine.
Fertility effects:
4.6 Grossesse et allaitement
Studies with terfenadine in rats showed no effects on male or female fertility in the absence of maternal toxicity.
En l'absence de toxicité maternelle, aucun effet foetotoxique n'a été mis en évidence.
Terfenadine should not normally be used in pregnancy unless, in the opinion of the physician, potential benefits outweigh possible risks.
Effets sur la fertilité: les études de la terfénadine chez le rat n'ont mis en évidence, en l'absence de toxicité maternelle, aucun effet sur la fertilité des mâles comme des femelles.
Lactation The carboxylic acid metabolite (fexofenadine) is detectable in human breast milk after terfenadine administration.
Allaitement Le métabolite acide carboxylique (féxofénadine) a été retrouvé dans le lait maternel après administration de terfénadine.
Therefore, infants should not be fed breast milk by a patient receiving terfenadine unless, in the physician's judgement, the potential benefit to the patient outweighs the potential risk to the infant.
Un nourrisson ne devra donc pas être allaité par sa mère si celle-ci est traitée par la terfénadine, sauf si le médecin estime que les bénéfices potentiels pour la mère l'emportent sur les risques possibles pour le nourrisson.
These include: − confusion, insomnia, depression, nightmares, drowsiness, fatigue, headache, dizziness − tremor, sweating, paresthesia, visual disturbances − anaphylaxis, angioedema, bronchospasm − pruritus, skin eruption (including rash, urticaria, erythema multiforme and photosensitivity), hair loss or thinning − dry mouth, nose, throat, gastrointestinal distress − transaminase elevations, cholestasis, jaundice, hepatitis − thrombocytopenia − galactorrhea, menstrual disorders (including dysmenorrhea) − increased urinary frequency − musculoskeletal symptoms
Parmi ces réactions, on peut citer: − confusion, insomnie, dépression, cauchemars, somnolence, fatigue, céphalées, étourdissements
4.9 Overdose
CPMP/257/98-FR
Dry mouth, nausea, vomiting, tiredness, dizziness, confusion, headache, tremor, in some cases seizures.
Symptômes Sécheresse de la bouche, nausées, vomissements, lassitude, étourdissements, confusion, céphalées, tremblement, dans certains cas crises convulsives.
Sinus tachycardia, hypotension, palpitation, ventricular arrhythmias (mainly torsades de pointes).
Tachycardie sinusale, hypotension artérielle, palpitations, arythmies ventriculaires (principalement torsades de pointes).
Cardiac reactions might occur without CNS symptoms.
Des réactions cardiaques peuvent intervenir en l'absence de symptômes neurologiques centraux.
Management Cardiac monitoring for at least 24 hours and control of QT interval is recommended, along with standard measures to remove any unabsorbed drug.
Conduite à tenir Une surveillance cardiaque d'au moins 24 heures avec contrôle de l'intervalle QT est recommandée en complément des moyens habituels d'élimination de tout médicament non absorbé.
Temporary cardiac pacing is the suggested mode of therapy in recurrent episode of torsades de pointes.
Une stimulation cardiaque temporaire est suggérée en cas d'épisode récurrent de torsades de pointes.
In clinical dosage regimen, it causes neither anticholinergic, adrenergic or serotoninergic nor sedative effects.
Lors des expériences in vitro, la terfénadine, mais pas son métabolite actif, a fait preuve d'une forte action inhibitrice sur certains canaux potassiques cardiaques, y compris à des
With in vitro experiments, terfenadine, but not its active metabolite, has been shown to exhibit strong inhibitory actions on certain cardiac potassium channels, even at concentrations which might be reached in human plasma with moderate overdoses, in patients with significant impairment of hepatic function or concomitant treatment with CYP 3A4 inhibitors.
concentrations susceptibles d'être atteintes dans le plasma humain après surdosage modéré chez des patients présentant une altération importante de la fonction hépatique ou traités de manière concomitante par des inhibiteurs du CYP 3A4.
At therapeutic doses (60 mg twice daily), mean steady state peak plasma concentrations of 1.7 ng/ ml for terfenadine and 340 ng/ ml for carboxy terfenadine are observed.
Aux doses thérapeutiques (60 mg deux fois par jour), la concentration plasmatique maximale moyenne à l'état d'équilibre a été de 1,7 ng/ml pour la terfénadine et de 340 ng/ml pour le dérivé acide carboxylique.
CPMP/ 257/ 98-EN 5.3 Preclinical safety data
Une réduction de 50% de la dose est cependant recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale importante, notamment lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 40 ml/min.
© EMEA 1998
5.3 Données de sécurité préclinique
6.1 List of excipients One ml suspension contains:...............................................
6.1 Liste des excipients Un ml de suspension contient:...................................................................
6.4 Special precautions for storage...............................................
CPMP/257/98-FR 6.4 Précautions particulières de conservation
6.5 Nature and contents of container Pack sizes: see Annex A
6.5 Nature et contenance du récipient Tailles de l’emballage: voir Annexe A
DATE FOR FIRST AUTHORISATION / RENEWAL OF AUTHORISATION...............................................
DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION/DU L'AUTORISATION...................................................................
CPMP/ 257/ 98-EN
CPMP/257/98-FR
CPMP/ 1000/ 97-EN
CPMP/ 1000/ 97-FR
OPINION OF THE COMMITTEE FOR PROPRIETARY MEDICINAL PRODUCTS PURSUANT TO ARTICLE 12 OF COUNCIL DIRECTIVE 75/ 319/ EEC AS AMENDED FOR
AVIS DU COMITÉ DES SPÉCIALITÉS PHARMACEUTIQUES CONFORMÉMENT À L’ ARTICLE 12 DE LA DIRECTIVE 75/ 319/ CEE DU CONSEIL, TELLE QUE MODIFIÉE, POUR
120 mg oral use
120 mg voie orale
On 10 February 1997 France presented to the EMEA a referral under Article 12 of Council Directive 75/ 319/ EEC as amended.
Le 10 février 1997, la France a transmis à l’
The grounds for referral were submitted on 10 February 1997 and are appended to this opinion.
Les motifs de cette saisine ont été soumis le 10 février 1997 et sont joints à cet avis.
The question referred by France to the CPMP was:
La question soumise par la France au CPMP était la suivante:
“ to give an opinion on whether there is an unfavourable benefit/ risk ratio for terfenadine in relation to its arrhythmogenic potential and to its serious cardiac adverse effects.
L’
The opinion should take into account the global safety profile of terfenadine in comparison with existing alternative non sedative anti- histaminic drugs available for the same indications in the European Union .”
compte le profil de sécurité global de la terfénadine en comparaison aux autres médicaments antihistaminiques non sédatifs existants, disponibles pour les mêmes indications dans l’ européenne .”
The matter was referred to the CPMP on 19 February 1997.
La question a été soumise au CPMP le 19 février 1997.
The above mentioned referral has been administered as outlined below.
La saisine susmentionnée a été examinée comme indiqué ci-dessous.
The initial time frame agreed by the CPMP on 19 February 1997 was 90 days, extended by an extra period of 90 days on 14 May 1997.
Le 19 février 1997, le CPMP a fixé un délai initial de 90 jours, lequel a été prolongé d’ une nouvelle période de 90 jours le 14 mai 1997.
On the basis of the grounds for referral, the following questions were forwarded to the Marketing Authorisation Holders:
Sur la base des motifs de la saisine, les requêtes suivantes ont été transmises aux titulaires des autorisations de mise sur le marché:
Please provide information on your terfenadine containing product(s) available on the EU market (indications, recommended doses, duration, sales figures and legal status).
Veuillez nous fournir des informations sur votre produit - ou vos produits - contenant de la terfénadine disponible(s) sur le marché de l’ (indications, posologie recommandée, durée, chiffre UE des ventes et statut légal).
Please provide information on the profile and incidence of adverse reactions to terfenadine in comparison with other non sedative anti-histamines on the EU market used to alleviate the same pathological conditions, with particular reference to serious adverse events (with respect to cardiotoxicity and other effects), outcome and risk factors.
utilisés pour soulager les mêmes états pathologiques, particulièrement en ce qui concerne les effets indésirables graves (en rapport avec la cardiotoxicité et autres effets), l’ issue de ceux -ci et les facteurs de risque.
Please provide evidence of efficacy of terfenadine in its indications, in comparison with other non sedative anti-histamines already available on the EU market (comparative study design, patient population, efficacy end points).
comparaison aux autres antihistaminiques non sédatifs déjà disponibles sur le marché de l’
4.
UE
What previous measures have been taken in order to minimise the risk of cardiac adverse reactions, especially as to the information provided in the SPC, and what has been the effect of it?
(conception des études comparatives, description des populations de patients, critères d’ efficacité).
What new measures and information could be taken in order to improve the control, the occurrence and consequences of serious cardiac reactions?
Quelles mesures antérieures ont été prises dans le but de minimiser les risques d’ effets cardiaques indésirables, notamment en ce qui concerne les informations fournies dans le RCP, et quels en ont été les résultats?
© EMEA 1998 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Written explanations were provided by the Marketing Authorisation Holders by 9 July 1997.
Quelles mesures et informations nouvelles pourraient servir à améliorer le contrôle des effets indésirables cardiaques graves, ainsi qu’ en limiter la fréquence et les conséquences? à
Oral explanations were given by Marketing Authorisation Holders on 23 July 1997.
Des explications orales ont été présentées par les titulaires des autorisations de mise sur le marché le 23 juillet 1997.
Supplementary written information was provided by Marketing Authorisation Holders during the period 15 August 1997 to 30 October 1997.
Des informations supplémentaires écrites ont été apportées par les titulaires des autorisations de mise sur le marché pendant la période du 15 août au 30 octobre 1997.
Opinion The CPMP, having considered the matter as set out in the appended Assessment Report, recommends the withdrawal of the Marketing Authorisations for all medicinal products referred to in Annex A.
Avis Le CPMP, après avoir examiné la question comme indiqué dans le rapport d’
The Scientific Conclusions and the grounds for withdrawal are set out in Annex B.
Le résumé scientifique et les motifs du retrait sont présentés à l’ Annexe B.
London, 19 November 1997
Londres, le 19 novembre 1997.
Pack Size (tablets)
l' emballage
TAD Pharmazeutisches Werk GmbH Heinz-Lohmann-Strasse 5 D-27472 Cuxhaven
TAD Pharmazeutisches Werk Heinz-Lohmann-Strasse 5 D-27472 Cuxhaven
Zikidis Victor Hugo 45 Athen 104 37
Zikidis Victor Hugo 45 Athènes 104 37
511 70 K.
511 K.
146 10 Nea Erythraea Athen
146 10 Nea Erythraea Athènes
RAFARM Kapodistriov and Korinthov 12 Psichico 154 51
RAFARM
Greece
Kapodistriov and Korinthov 12 Psichico 154 51 Grèce
Sanofi Winthrop A 1st km Avenue Peania-Markopoulo 19002 Peania
Sanofi Winthrop A 1st km Avenue Peania-Markopoulo 19002 Peania
6/ 12
6/ 13
Bruno Farmaceutici
Bruno Farmaceutici Via Castello della Magliana 38 00100 Roma
Via Castello della Magliana 38 00100 Rome Italy
Italie
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Sterke Terfenadine- Tabletten 120 Bij overgevoeligheidsre acties Samenwerkende Apothekers, tabletten
Sterke Terfenadine- Tabletten 120 Bij overgevoeligheidsreactie s Samenwerkende Apothekers, tabletten
United
Royaume-Uni
100 United
100 Royaume-Uni
SCIENTIFIC CONCLUSIONS PRESENTED BY THE EMEA ON THE BASIS OF THE OPINION OF THE CPMP FORMULATED UNDER ARTICLE 12 OF COUNCIL DIRECTIVE 75/ 319/ EEC
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES PRÉSENTÉES PAR L’ EMEA SUR LA BASE DE L’ AVIS
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF TERFENADINE 120 MG TABLET FORMULATIONS
RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L’ ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DE LA TERFÉNADINE SOUS FORME DE COMPRIMÉS À 120 MG
The CPMP at their meeting of 17-19 November 1997 considered the matter and reached the following conclusions, based on the evaluation of the Ad Hoc Expert Group and on the assessment reports distributed by the Rapporteur and the Co-Rapporteur:
Lors de sa réunion du 17 au 19 novembre 1997, le CPMP a examiné la question et abouti aux conclusions suivantes, sur la base de l’
From the electrophysiological viewpoint, some alternative NSAHs might be more favourable but some others, for which either the parent substance or the metabolites are cardiotoxic, seem to bear a similar cardiotoxic potential.
Du point de vue électrophysiologique, certains autres AHNS pourraient être préférables; d’
CPMP/ 1000/ 97-EN
Données pharmacoépidemiologiques
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CPMP/ 1000/ 97-FR 11/ 13
Taking this into account, a single dose of 120 mg is at the upper daily dose limit.
En conséquence, une dose unique de 120 mg se situe à la limite supérieure admise pour la dose quotidienne.
Given the likelihood that some people may occasionally take two of these tablets, the risk of overdose is increased.
Étant donné la probabilité que certaines personnes prennent occasionnellement deux de ces comprimés, le risque de surdosage se trouve accru.
Therefore in order to improve the margin of safety it is recommended that the Marketing Authorisation for 120 mg terfenadine tablet formulations should be withdrawn.
En conséquence, et pour augmenter la marge de sécurité, il est recommandé de retirer l'autorisation de mise sur le marché de la terfénadine sous forme de comprimés à 120 mg.
Based on these considerations, terfenadine 120 mg tablet formulations have an unacceptable risk/ benefit balance.
Sur la base de ces considérations, la terfénadine sous forme de comprimés à 120 mg présente un rapport bénéfice/ risque inacceptable.
GROUNDS FOR THE WITHDRAWAL OF THE MARKETING AUTHORISATIONS
- le Comité a reconnu qu’ existait des inquiétudes particulières quant à l’
Whereas
CPMP/ 1000/ 97-FR
-the Committee agreed that there was particular concern related to the safety of terfenadine containing medicinal products in relation to its arrhythmogenic potential and to its serious cardiac adverse effects for which various risk factors (including exceeding the recommended dose) have been identified and that, as a consequence, the safety of terfenadine may only be considered acceptable if it is used according to very strict instructions since association to any risk factor may lead to serious consequences.
© EMEA 1998
-the Committee agreed that the efficacy of terfenadine containing medicinal products is considered similar to the other NSAHs.
Il a jugé
Due to the higher risk of overdose, the risk/ benefit balance of terfenadine 120 mg tablet formulations was considered to be unfavourable.
que le rapport bénéfice/ risque de la terfénadine sous forme de comprimés à 120 mg était défavorable en raison de risques élevés de surdosage.
It concluded that terfenadine 120 mg tablet formulations should not be maintained on the market.
Le Comité a conclu que la terfénadine sous forme de comprimés à 120 mg ne devait pas être maintenue sur le marché;
the EMEA has recommended the withdrawal of the Marketing Authorisations for terfenadine 120 mg tablet formulation.
l’ EMEA a recommandé le retrait des autorisations de mise sur le marché de la terfénadine sous forme de comprimés à 120 mg.
CPMP/ 1001/ 97-EN
CPMP/ 1001/ 97-FR
International non-proprietary names:
Dénomination commune internationale:
Terfenadine and Pseudoephedrine hydrochloride see Annex A tablet (including coated tablet and film coated tablet)
terfénadine et hydrochlorure de pseudoéphédrine voir Annexe A comprimé (y compris comprimé enrobé et comprimé pelliculé)
terfenadine:
terfénadine:
60 mg pseudoephedrine hydrochloride:
60 mg hydrochlorure de pseudoéphédrine:
oral use
voie orale
Please provide evidence of efficacy of terfenadine in its indications, in comparison with other non sedative anti-histamines already available on the EU market (comparative study design, patient population, efficacy end points).
efficacité de la terfénadine dans ses indications, en
What previous measures have been taken in order to minimise the risk of cardiac adverse reactions, especially as to the information provided in the SPC, and what has been the effect of it?
comparaison aux autres antihistaminiques non sédatifs déjà disponibles sur le marché de l’
5.
UE
What new measures and information could be taken in order to improve the control, the occurrence and consequences of serious cardiac reactions?
(conception des études comparatives, description des populations de patients, critères d’ efficacité).
Opinion The CPMP, having considered the matter as set out in the appended Assessment Report, recommends the withdrawal of the Marketing Authorisations for all medicinal products referred to in Annex A.
recommande le retrait des autorisations de mise sur le marché pour tous les médicaments indiqués en Annexe A.
London, 19 November 1997.
Londres, le 19 novembre 1997.
Marketing Authorisation Holder
Titulaire d'une autorisation de
Product Name
Nom du
Pack Size (tablets)
Taille de
Austria
membre
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF TERFENADINE- PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE TABLET FORMULATIONS (referred as terfenadine-pseudoephedrine tablet formulations)
TERFÉNADINE-HYDROCHLORURE DE PSEUDOÉPHÉDRINE SOUS FORME DE COMPRIMÉS (ci-après dénommés "comprimés de terfénadine-pseudoéphédrine")
From the electrophysiological viewpoint, some alternative NSAHs might be more favourable but some others, for which either the parent substance or the metabolite is cardiotoxic, seem to bear a similar cardiotoxic potential.
Du point de vue électrophysiologique, certains autres AHNS pourraient être préférables; d’
CPMP/ 1001/ 97-EN
Données pharmacoépidemiologiques
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