qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
After a 1-month placebo run-in period, lisinopril 2.5 mg or placebo was given at randomisation followed by lisinopril 10 mg od or placebo od.
Après une période d’ un mois sous placebo, du lisinopril 2,5 mg ou un placebo ont été administrés de manière aléatoire et suivis d’ une administration de lisinopril 10 mg sd ou d’ un placebo sd.
The dose was doubled if DBP > 75 mmHg at any time after 3 months.
La dose était doublée si la PSD dépassait 75 mmHg, à tout moment après une période de 3 mois.
Duration of the trial was 24 months.
La durée de l’ étude était de 24 mois.
Nifedipine 20 mg twice daily (bd) in an open manner was allowed if SBP > 160 mmHg or DBP > 95 mmHg on 2 consecutive occasions within a 4- week period at any time during the trial.
On pouvait administrer de la Nifédipine 20 mg deux fois par jour (dd) selon les besoins si la PSA dépassait 160 mmHg ou si la PSD dépassait 95 mmHg à deux occasions consécutives au cours d’ une période de 4 semaines, à tout moment pendant l’ étude.
The primary efficacy endpoint was the rate of change in urinary albumin excretion rate (AER) at 24 months.
Le critère primaire d’ évaluation de l’ efficacité était le changement du taux d’ excrétion urinaire d’ albumine (EUA) au bout de 24 mois.
Secondary endpoints were glomerular filtration rate (GFR), retinopathy, vascular risk factors (lipid and haemostatic factors), glycosylated haemoglobin (HbA 1C), BP, heart rate, and quality of life.
Les critères secondaires d’ évaluation de l’ efficacité étaient le taux de filtration glomérulaire (TFG), la rétinopathie, le facteur de risques vasculaires (lipides et facteurs hémostatiques), l’ hémoglobine glycosylée (HbA 1C), la pression sanguine, le rythme cardiaque et la qualité de la vie.
At baseline, the included patients, with a mean age of 34 years and a mean duration of IDDM of 14-15 years, had a mean AER of 8 ug/ min.
Avant l’ initiation du traitement, les patients inclus dans l’ étude, d’ un âge moyen de 34 ans et souffrant de diabète sucré insulinodépendant (DSID) en moyenne depuis 14 à 15 ans, présentaient un EUA moyen de 8 ug/ min.
Only 13% of patients with placebo and 17% with lisinopril had evidence of microalbuminuria (AER 20-200 µg/ min), although 40% had been assumed for the calculation of the statistical power of the trial.
13% des patients sous placebo et 17% des patients sous lisinopril seulement présentaient des signes de microalbuminurie (EUA de 20 à 200 µg/ min), bien que 40% aient été pris en compte pour calculer la validité statistique de l’ étude.
Mean SBP was 122±11 and 123±11 mmHg, and mean DBP was 80±5 and 80±4 mmHg in the lisin opril and placebo groups, respectively.
La PSA moyenne était de 122±11 et 123±11 mmHg, et la PSD moyenne de 80±5 et 80±4 mmHg dans les groupes sous lisinopril et sous placebo, respectivement.
Primary efficacy outcomes Lisinopril produced a 2.2 µg/ min lower mean AER compared with placebo (p=0.03) after 24 months of treatment and after adjustment for baseline AER and trial centre, as specified in the protocol (Table 1).
Résultats d’ efficacité primaire Lisinopril a produit un taux d’ EUA moyen inférieur de 2,2 µg/ min par rapport au groupe placebo (p=0,03) après 24 mois de traitement et après ajustement pour le taux d’ EUA de base et le centre d’ essai, comme spécifié dans le protocole (tableau 1).
When adjusted for BP, the difference was reduced to 17.3% (p=0.05).
Après ajustement pour la PA, la différence était réduite à 17,3% (p=0,05).
Table 1 Urinary AER at baseline and at the end of 24 months of treatment Treatment
Tableau 1 Taux d’ EUA urinaire avant traitement et après 24 mois de traitement Traitement
Baseline
Avant traitement
24 months
Après 24 mois
n
n Moyenne
Geometric mean
25ème,
25th, 75th percentile
n Moyenne
n
25ème,
Geometric mean
géométrique
25th, 75th percentile
75ème percentiles
4.4, 14.8 4.7, 14.0
8,0 4,4, 14,8 8,0 4,7, 14,0
7.4 9.5
7,4 9,5
The effect of lisinopril and placebo was further compared in patients who were normo-albuminuric (AER < 20 µg/ min) or microalbuminuric (AER 20-200 µg/ min) at baseline (Table 2).
L’ effet du lisinopril et du placebo a été comparé chez les patients normoalbuminuriques (taux d’ EUA < 20 µg/ min) ou microalbuminuriques (taux d’ EUA 20-200 µg/ min) avant traitement.
No significant difference between the treatment groups was found in the relative% difference in AER although there was a tendency in favour of lisinopril.
Aucune
Group-difference
©EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04
in AER decrease
19/ 42
µg / min
différence significative n’ a été observée dans les deux groupes au niveau du pourcentage relatif de différence au niveau du taux d’ EUA, malgré une tendance en faveur du lisinopril.
%
Tableau 2 Différence de diminution de l’ EUA entre les groupes (lisinopril - placebo) au bout de 24 mois et différence du pourcentage relatif de différence au niveau du taux d’ EUA (à savoir le% de réduction de l’ EUA dans le groupe sous lisinopril par comparaison au groupe sous placebo) chez des patients normoalbuminuriques ou microalbuminuriques avant initiation du traitement Avant traitement
95% CI
Différences de diminution du taux d’ EUA entre les groupes µg / min% 95% CI p=
Normoalbuminuric Microalbuminuric*
Normoalbuminuriques 1,0
-2.9; 26 -14.5; 77.9
12,7 -2,9; 26 0,1
0.1 0.1
49,7
* n=39 in lisinopril and n=34 in placebo group.
* n=39 dans le groupe sous lisinopril et n=34 dans le groupe sous placebo.
Treatment effect was also analysed according to baseline AER using four categories: < 5, 5- < 10, 10- < 20 and 20-200 µg/ min and statistical difference was reached in none of these categories.
L’ effet du traitement a également été analysé en fonction de l’ EUA de base en utilisant quatre catégories: < 5, 5- < 10, 10- < 20 et 20-200 µg/ minute et aucune différence statistique n’ a été observée dans ces catégories.
Furthermore, a separate analysis (not predefined) was performed after adjustment for baseline AER and centre, and only patients who attended the final visit were included in this analysis.
Une analyse distincte (non prédéfinie) a en outre été réalisée après ajustement pour le taux d’ EUA de base et le centre, et seuls les patients qui ont participé à la visite finale ont été inclus dans cette analyse.
CPMP/ 423/ 04
Cette analyse a montré que la différence dans les groupes de traitement était de 0,23 µg/ minute chez des patients normoalbuminuriques (p=0,6) et de 38,5 µg/ minute chez les patients microalbuminuriques (p < 0,001).
Changes in albuminuric status did not show significant differences between the treatment groups
Les modifications concernant le statut albuminurique ne présentaient pas de différences significatives entre les groupes de traitement.
The relative% difference in AER at 24 months was only significant in the subgroups of patients with poor glycaemic control (HbA 1c > 7%), in women, and in patients with baseline DBP < 80 mmHg.
Changements au niveau du taux d’ EUA et autres facteurs: le pourcentage relatif de différence au niveau du taux d’ EUA à 24 mois n’ était significatif que dans les sous-groupes de patients à faible contrôle glycémique (HbA 1c > 7%), chez les femmes et chez les patients dont la PSD était inférieure à 80 mmHg.
Secondary endpoints
Critères secondaires d’ évaluation
GFR:
TFG:
Approximately 10% of GFR measurements were excluded from analysis, as the values were below 30 ml/ min/ 1.73m2 which were judged inconsistent with other assessments of renal function and attributable to problems in collection of blood samples.
Approximativement 10% des mesures de TFG ont été exclues de l’ analyse car les valeurs étaient inférieures à 30 ml/ minute/ 1,73m2, ce qui a été jugé comme incohérent avec les autres évaluations de la fonction rénale et attribuable à des problèmes de prélèvement d’ échantillons de sang.
After 24 months, GFR increased from baseline similarly in lisinopril (4.7 ml/ min/ 1.73m2) and in placebo (4.6 ml/ min/ 1.73m2) groups.
Au bout de 24 mois, le TFG augmentait de la même manière dans le groupe sous lisinopril (4,7 ml/ min/ 1,73m2) et le groupe sous placebo (4,6 ml/ min/ 1,73m2) par rapport à la valeur de base.
Sitting BP:
Pression sanguine en position assise:
The treatment differences in mean reduction in both SBP and DBP were significant (8.2 and 6.7 in the lisinopril vs 4.5 (p < 0.0004) and 4.7 (p < 0.006) mmHg in the placebo groups, respectively).
Les différences de réduction moyenne de la PSA et la PSD étaient significatives (8,2 et 6,7 dans le groupe sous lisinopril vs 4,5 (p < 0,0004) et 4,7 (p < 0,006) mmHg dans les groupes placebo, respectivement).
This difference might have been caused by the fact that the BP reduction aimed at DBP< 75mmHg by doubling the lisinopril or placebo dose, while nifedipine was allowed only if SBP > 160 or DBP> 95 mmHg in both groups.
Cette différence pourrait être causée par le fait que la réduction de pression sanguine visait à obtenir une PSD < 75mmHg en doublant la dose de lisinopril ou de placebo, alors que la nifédipine n’ était administrée que si la PSA était supérieure à 160 ou la PSD à 95 mmHg dans les deux groupes.
Retinopathy Retinal photographs of two 45° fields of each eye were taken at baseline and 24 months by trained photographers.
Rétinopathie Les photographies de la rétine de deux champs à 45° de chaque œ il ont été prises avant le traitement et au bout de 24 mois par des photographes qualifiés.
Slides of the photographs were graded by an expert at the retinal grading centre, without knowledge of treatment assignment.
Les dia positives ont été évaluées en aveugle par un expert du centre d’ examen de la rétine.
Patients were assigned to 1 of 6 retinopathy levels by the worst affected eye: • level 0 - no retinopathy • level 1 - minimal non-proliferative retinopathy • level 2 - moderate non-proliferative retinopathy • level 3 - severe non-proliferative retinopathy • level 4 - photocoagulated retinopathy • level 5 - proliferative retinopathy
Le degré de la rétinopathie a été évalué de 1 à 6 en se référant aux yeux les plus gravement atteints: • degré 0 – pas de rétinopathie • degré 1 – rétinopathie minimale non proliférative • degré 2 – rétinopathie modérée non proliférative ©EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04 • degré 3 – rétinopathie sévère non proliférative • degré 4 – rétinopathie photocoagulée • degré 5 – rétinopathie proliférative
The main outcome parameter was the progression of retinopathy by at least 1 level.
Le principal paramètre d’ évaluation était la progression de la rétinopathie d’ au moins un degré.
Those who could not progress (levels 4 and 5) were excluded from the analyses.
Les patients présentant un degré de rétinopathie qui ne pouvait pas progresser (degrés 4 et 5) ont été exclus de l’ étude.
Progression by at least 2 levels was also examined, and those with levels 3,4 or 5 at baseline were excluded in this case.
Une progression de deux degrés au moins a également été examinée et ceux présentant les degrés 3, 4 ou 5 avant l’ initiation du traitement ont été exclus dans ce cas.
The incidence of new retinopathy was examined in those who had no retinopathy at baseline.
L’ incidence d’ une nouvelle rétinopathie a été examinée chez les sujets qui ne présentaient pas de rétinopathie avant initialisation du traitement.
Progression to proliferative retinopathy or photocoagulation (levels 4 or 5) was examined in those with no or non-proliferative retinopathy at baseline.
Une progression vers une rétinopathie proliférative ou une photogoagulation (degrés 4 ou 5) a été examinée chez les sujets qui ne présentaient pas de rétinopathie ou une rétinopathie non proliférative avant initialisation du traitement.
Odds ratios were calculated and adjustment for centre was included in the protocol.
Les odds ratios ont été calculés et un ajustement pour le centre a été inclus dans le protocole.
Adjustments were made using logistic regression.
Les ajustements ont été effectués en utilisant une régression logistique.
The prevalence of retinopathy at baseline was 59% (103/ 175) in the lisinopril group and 65% (117/ 179) in the placebo group (p=0.2).
La prévalence d’ une rétinopathie de base était de 59% (103/ 175) dans le groupe sous lisinopril et de 65% (117/ 179) dans le groupe sous placebo (p=0,2).
There were significant treatment differences in favour of lisinopril regarding progression and regression (Table 3).
Des différences significatives ont été observées entre les groupes de traitement en termes de progression et de régression en faveur du lisinopril (tableau 3).
However, after adjustment for centre and/ or glycaemic control, the only statistical significance that remained was the difference in progression to levels 4 or 5.
Néanmoins, après ajustement pour le centre et le contrôle glycémique, la seule signification statistique qui restait concernait la différence de progression aux degrés 4 ou 5.
Table 3 Progression or regression of retinopathy at 24 months
Tableau 3 Progression ou régression de la rétinopathie après 24 mois
Odds ratio (95% CI)
Odds ratios (95% CI)
p value
Valeur de p 0,021
Progression by at
Progression d’ au moins un degré
21/ 159
21/ 159 (13)
39/ 166
39/ 166 (23)
(13)
0,50 (0,28, 0,89)
(23)
0,052
Progression by at
Progression d’ au moins deux degrés
(0.07, 1.00)
0,27 (0,07, 1,00)
Progression to
Progression aux degrés 4 ou 5
Incidence of
Incidence d’ une nouvelle rétinopathie
13/ 72
13/ 72 (18)
(18)
0,69 (0,30, 1,59)
Regression by at
Régression d’ au moins un degré
33/ 103
33/ 103 (32)
After adjustment for centre and centre plus glycaemic control, the odds ratio became 0.5 (0.28, 0.92; p=0.03)) and 0.55 (p=0.06), respectively.
Après ajustement pour le centre et ajustement pour le centre plus contrôle glycémique, les odds ratios étaient de 0,5 (0,28, 0,92; p=0,03) et 0,55 (p=0,06), respectivement.
Adjustment for HbA 1C at baseline attenuated the odds ratio to 0.30 (p=0.07).
Un ajustement pour le taux d’ HbA 1C à la base atténuait l’ odds ratio à une valeur de 0,30 (p=0,07).
Systolic BP was 3 mmHg lower in the lisinopril group than in the placebo group during the study.
La pression sanguine systolique était plus basse de 3 mmHg dans le groupe sous lisinopril par comparaison au groupe sous placebo pendant l’ étude.
After adjustment for this difference in S BP, the odds ratio for progression to levels 4 or 5 was attenuated to 0.57 and became insignificant (p=0.09).
Après ajustement pour cette différence de PSA, l’ odds ratio pour la progression jusqu’ aux degrés 4 ou 5 était atténué à une valeur de 0,57 et n’ était plus significatif (p=0,09).
In summary, trial 306 (EUCLID) was ill suited to provide the documentation to support the proposed claim in incipient nephropathy.
En résumé, l’ étude 306 (EUCLID) n’ était pas vraiment appropriée pour fournir une documentation à l’ appui de l’ indication proposée pour la néphropathie débutante.
Only a minorit y of the enrolled patients belonged to the suggested target population of normotensive IDDM patients with microalbuminuria, and in this group statistically significant efficacy of lisinopril over placebo could not be demonstrated in predefined analyses.
Seule une minorité des patients inclus dans l’ étude appartenait à la population cible suggérée de patients normotendus atteints de diabète insulinodépendant associé à une microalbuminurie et, dans ce groupe, aucune efficacité statistiquement significative du lisinopril par rapport au placebo n’ a pu être démontrée à l’ aide d’ analyses prédéfinies. ©EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04
Significant beneficial effects of lisinopril on retinopathy in IDDM patients, in addition to the effects of blood pressure lowering and glycaemic control, were not demonstrated.
Aucun effet bénéfique significatif du lisinopril sur la rétinopathie, outre les effets sur l’ abaissement de la pression sanguine et le contrôle de la glycémie, n’ a pu être démontré chez les patients atteints de DSID.
Incipient nephropathy in hypertensive NIDDM patients (study 298) Study 298 (BRILLIANT) was a randomised, parallel-group trial of lisinopril (n=168) versus nifedipine (n=167) on AER and BP control in 59 European centres.
Néphropathie débutante chez des patients souffrant de DSNID et d’ hypertension (étude 298) L’ étude 298 (BRILLIANT) était une étude randomisée avec groupe parallèle du lisinopril (n=168) par rapport à la nifédipine (n=167) sur le contrôle du taux d’ EUA et de la pression sanguine dans 59 centres européens.
For inclusion, patients should be male 18-75 years or post-menopausal/ non-fertile female patients aged 40-75 years with type 2 diabetes at least 3 months from diagnosis, clinically stable on oral hypoglycaemics and/ or dietary advice, and with incipient nephropathy (AER 20-300 ug/ min) at some time within a 6 month screening period prior to entry to the run-in and confirmed before randomisation, sitting DBP 90-110 mmHg during run-in, and anti-hypertensive treatment withdrawn at least 2-4 weeks before the start of run-in.
Pour l’ inclusion, les patients devaient être des hommes âgés de 18 à 75 ans ou des femmes monoposausées/ stériles âgées de 40 à 75 ans, atteints de diabète de type 2 diagnostiqué depuis au moins 3 mois, cliniquement stabilisés par un traitement hypoglycémique oral et/ ou des conseils diététiques, et présentant une néphropathie débutante (EUA 20-300 ug/ min) à un moment quelconque pendant la période de dépistage de 6 mois avant l’ entrée dans l’ étude et confirmée avant la randomisation, une PSD en position assise de 90-110 mmHg pendant l’ étude et ayant interrompu tout traitement antihypertensif au moins 2 à 4 semaines avant le début de l’ étude.
Lisinopril 10 mg od or nifedipine SR 20 mg bd was given orally.
Du lisinopril 10 mg sd ou de la nifédipine SR 20 mg dd ont été administrés par voie orale.
The dose should be doubled if DBP was greater than 90 mmHg at any visit after randomisation, and changed back if at any subsequent time the investigator thought it appropriate.
La dose était doublée si la PSD dépassait 90 mmHg à l’ occasion d’ une visite quelconque après la randomisation, et ramenée à sa valeur initiale dès que l’ investigateur l’ estimait approprié.
Additional medication, frusemide, could be given if DBP was higher than 90 mmHg despite the higher treatment doses.
Un médicament supplémentaire, la frusemide, pouvait être administré si la PSD dépassait 90 mmHg malgré une augmentation des doses du traitement.
Patients with a sitting DBP ≥ 120 mmHg at any time during the study were withdrawn.
Les patients chez lesquels la PSD en position assise était ≥ 120 mmHg à un moment quelconque ont été retirés de l’ étude.
The primary efficacy endpoints were the change from baseline to 12 months in urinary albumin excretion (AER) and BP.
Les critères primaires d’ évaluation étaient une modification du taux d’ excrétion urinaire d’ albumine (EUA) et de la pression sanguine au bout d 12 mois par rapport à la valeur de base.
Secondary endpoints were HbA1C, creatinine clearance, lipids and haemostatic factors.
Les critères e secondaires d’ évaluation étaient le taux d’ HbA 1C, la clairance de créatinine, les lipides et des facteurs hémostatiques.
However, no difference was found in creatinine clearance between treatment groups (Table 5).
Résultats d’ efficacité primaires Les patients traités au lisinopril ont obtenu une réduction supérieure de 20 µg/ min du taux d’ EUA médian, en comparaison avec les patients traités à la nifédipine SR à 6 et 12 mois (tableau 4) Toutefois, aucune différence n’ a été observée dans la clairance de la créatinine entre les deux groupes de traitement (tableau 5).
Table 4
Table 4 Taux d’ EUA (ug/ min) dans les groupes de traitement
Nifedipine SR
Nifédipine SR
(lisinopril-nifedipine)*
Différence de traitement (lisinopril-nifédipine)*
n=156; Mean=91.4 Median=65.5; Range=20-297
Avant initiation du traitement
n=158; Mean=86.6; Median=63.0; Range=20-289
n=156; moyenne=91,4 n=158; moyenne =86,6; médiane=65,5; médiane =63,0; gamme=20-297 gamme =20-289
12 months
12 mois
n=123; Mean=73.6; Median=39.0; Range=2-510
n=123; moyenne =73,6; médiane =39,0; gamme=2-510
n=123; Mean=100.0; Median=58.0; Range=9-1192
n=123; moyenne =100,0; médiane =58,0; gamme =9-1192
Change from baseline to
Changement entre les
-20 (median);
-20 (médiane);
6 months
de base et à 6 mois
Median= -24.5
médiane = -24,5
Median= -8.0
médiane = -8,0
95%
95% CI: -30; -10 p=0,0002
CI: -30; -10 p=0.0002
Changement entre les
12 months
valeurs de base et à 12 mois
Median= -17.0
médiane = -17,0
Median= -2.0
médiane = -2,0
95% CI: -32; -9 p=0.0006
95% CI: -32; -9 p=0,0006
* The treatment difference was not lisinopril median - nifedipine median.
* La différence de traitement n’ était pas la médiane de lisinopril – la médiane de nifédipine.
Table 5 Creatinine clearance (mean and SD)
Table 5 Clairance de créatinine (moyenne et écart type)
Nifedipine
Nifédipine
At 6 months At 12 months
Avant initialisation du traitement À 6 mois À 12 mois
Analysis of sitting BP showed numerical, although statistically not significant differences in the reduction of SBP and DBP between treatment groups after 12 months (13 and 9.5 mmHg in the lisinopril group, and 11 (p=0.27) and 10 mmHg (p=0.49) in the nifedipine SR group, respectively.
Une analyse de la pression sanguine en position assise a fait apparaître des différences numériques, bien que non statistiquement significatives, de la réduction de la PSA et de la PAD entre les groupes de traitement après 12 mois (13 et 9,5 mmHg dans le groupe sous lisinopril, et 11 (p=0,27) et 10 mmHg (p=0,49) dans le groupe sous nifédipine SR, respectivement.
The highest allowed dose was used in 48% of lisinopril-treated patients (20 mg od) and in 46% of nifedipine SR-treated patients (40 mg bd) (p=0.6).
La dose la plus élevée autorisée a été utilisée chez 48% des patients traités par lisinopril (20 mg sd) et chez 46% des patients recevant de la nifédipine SR (40 mg dd) (p=0,6).
However, a greater proportion of patients treated with lisinopril received additional frusemide (27%) compared with patients treated with nifedipine SR (17%; p=0.055).
Toutefois, une proportion plus élevée de patients traités par lisinopril a reçu également de la frusemide (27%) par comparaison aux patients traités par la nifédipine SR (17%; p=0,055).
HbA 1c increased slightly in both treatment groups from baseline to 12 months (7.5 to 7.8 in lisinopril group and 7.6 to 7.8 in nifedipine SR group, p=0.27).
Le taux d’ HbA 1c a légèrement augmenté dans les deux groupes de traitement au bout de 12 mois (7,5 à 7,8 dans le groupe sous lisinopril et 7,6 à 7,8 dans le groupe sous nifédipine SR, p=0,27).
Other data used to support the indication can be summarised as follows:
D’ autres données utilisées à l’ appui de l’ indication peuvent être résumées comme suit:
Normotensive IDDM A number of trials with different ACEi have been performed in this population and show reduced AER and reduced progression to macroalbuminuria.
Patients normotendus souffrant de DSID Plusieurs études ont été effectuées avec différents IEAC dans cette population et montrent un taux d’ EUA réduit et une progression réduite vers la microalbuminurie.
As far as is understood, there are no further ACEi trials focusing on retinopathy.
Il n’ existe, à notre connaissance, aucune autre étude sur les IEAC focalisée sur la rétinopathie.
Hypertensive NIDDM The expert report makes reference to micro-HOPE (ramipril) and RENAAL (losartan), which provided clinical outcome data.
Patients hypertendus atteints de DSNID Le rapport des experts mentionne les études micro-HOPE (ramipril) et RENAAL (losartan), qui apportaient des résultats cliniques.
The IDNT and IRMA-2 (irbesartan) could also be taken into account
Les études IDNT et IRMA -2 (irbesartan) pourraient également être prises en compte.
It is accepted that ACEi is established first-line therapy in patients with IDDM and any degree of hypertension.
Il est admis que l’ IEAC est le traitement de première ligne établi chez les patients atteints de DSIS et d’ hypertension à un degré quelconque.
The definition of “ normotension” may be elusive in this population.
La définition de la « normotension » peut être insaisissable dans cette population.
Generically, ACEi reduce microalbuminuria in IDDM, to an extent that may not be fully accounted for by blood pressure reduction.
Les IEAC considérés de manière générique réduisent la microalbuminurie chez les patients souffrant de DSID, dans une mesure qui pourrait ne pas expliquer uniquement la réduction de la pression sanguine.
The documentation from EUCLID is considered too weak to warrant an indication specific to Zestril, however:
La documentation fournie par l’ étude EUCLID est considérée comme insuffisante pour justifier une indication spécifique pour Zestril, cependant: globalement, la réduction du taux d’ EUA vs. placebo dans cette étude était peu significative après ajustement pour la pression sanguine et le contrôle de la glycémie et l’ efficacité n’ a pas pu être démontrée dans la populatio n cible présentant une microalbuminurie à la base, qui était insuffisamment représentée dans l’ étude.
Overall, reduction of AER vs. placebo in this trial was marginally significant when adjusted for BP, and efficacy could not be demonstrated in the target population with microalbuminuria at baseline, which was insufficiently represented in the trial.
Chez les patients hypertendus atteints de DSNID et présentant une néphropathie (débutante), il existe des arguments externes forts à l’ appui du bénéfice d’ une modification du système rénine-angiotensine aldosterone.
The effects on retinopathy in the study population were not convincing after adjustment for BP and glycaemic control and are not further supported by external data.
L’ étude BRILLIANT était insuffisante en termes de durée de l’ étude et n’ a pas réussi à montrer un effet sur le TFG.
CPMP/ 423/ 04
©EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04 4.1 Indications thérapeutiques
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Hypertension Treatment of hypertension.
Hypertension Traitement de l’ hypertension.
Heart Failure Treatment of symptomatic heart failure.
Insuffisance cardiaque Traitement de l’ insuffisance cardiaque symptomatique.
Acute Myocardial Infarction Short-term (6 weeks) treatment of haemodynamically stable patients within 24 hours of an acute myocardial infarction.
Infarctus aigu du myocarde Traitement de courte durée (6 semaines) chez les patients en situation hémodynamique stable dès les 24 premières heures de l’ infarctus aigu du myocarde.
Renal Complications of Diabetes Mellitus Treatment of renal disease in hypertensive patients with Type 2 diabetes mellitus and incipient nephropathy (see section 5.1).
Complication rénale du diabète sucré Traitement d’ une maladie rénale chez des patients hypertendus atteints d’ un diabète sucré de type 2 et d’ une néphropathie débutante (voir rubrique 5.1).
Section 4.2.
Rubrique 4.2.
Posology and method of administration
Posologie et mode d’ administration
The MAH was requested to substantiate scientifically the divergent information across member states and justify a proposed common wording, especially with regard to therapeutic daily dose range.
Le TAMM a été invité à étayer scientif iquement les informations divergentes entre les États membres et à proposer et justifier une formulation commune, notamment à propos des gammes de doses thérapeutiques quotidiennes.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zestril the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.2 Posology text:
Après étude de la documentation fournie par le TAMM et évaluation des pratiques cliniques actuelles dans toute l’ UE à propos de l’ utilisation de Zestril le texte suivant a été considéré comme étant le texte harmonisé le plus approprié pour la rubrique 4.2 Posologie:
Zestril should be administered orally in a single daily dose.
Zestril doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique.
As with all other medication taken once daily, Zestril should be taken at approximately the same time each day.
Comme tous les médicaments administrés une fois par jour, Zestril doit être pris chaque jour approximativement à la même heure.
The absorption of Zestril tablets is not affected by food.
La prise d’ aliments ne modifie pas l’ absorption des comprimés de Zestril.
The dose should be individualised according to patient profile and blood pressure response (see section 4.4)
La posologie doit être déterminée sur une base individuelle en fonction du profil du patient et de la réponse tensionnelle (voir rubrique 4.4)
Hypertension Zestril may be used as monotherapy or in combination with other classes of antihypertensive medicinal products.
Hypertension Zestril peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d’ autres classes de médicaments antihypertenseurs.
Maintenance dose CPMP/ 423/ 04
©EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04 Dose d’ initiation
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©EMEA 2004
En cas d’ insuffisance rénale, la posologie initiale sera plus faible (voir tableau 1 ci-dessous).
The usual effective maintenance dosage is 20 mg administered in a single daily dose.
Posologie d’ entretien La posologie d’ entretien efficace habituelle est de 20 mg administrés en une prise quotidienne unique.
In general if the desired therapeutic effect cannot be achieved in a period of 2 to 4 weeks on a certain dose level, the dose can be further increased.
D’ une manière générale, si l’ effet thérapeutique désiré ne peut pas être atteint dans une période de 2 à 4 semaines à une posologie donnée, la dose peut être augmentée.
The maximum dose used in long-term, controlled clinical trials was 80 mg/ day.
La posologie maximale au long cours utilisée dans les études cliniques contrôlées était de 80 mg/ jour.
Diuretic -Treated Patients Symptomatic hypotension may occur following initiation of therapy with Zestril.
Patients sous diurétiques Une hypotension symptomatique peut survenir après l’ initiation du traitement par Zestril, plus probablement chez des patients traités simultanément par des diurétiques.
Caution is recommended therefore, since these patients may be volume and/ or salt depleted.
Il est par conséquent recommandé d’ initier le traitement avec prudence car ces patients peuvent présenter une diminution de la volémie et/ ou une déplétion sodée.
If possible, the diuretic should be discontinued 2 to 3 days before beginning therapy with Zestril.
Le traitement diurétique sera si possible interrompu 2 à 3 jours avant l’ initiation du traitement par Zestril.
In hypertensive patients in whom the diuretic cannot be discontinued, therapy with Zestril should be initiated with a 5 mg dose.
Chez les sujets hypertendus chez lesquels le traitement diurétique ne peut pas être interrompu, le traitement par Zestril sera initié à une posologie de 5 mg.
Renal function and serum potassium should be monitored.
La fonction rénale et la kaliémie doivent être surveillées.
The subsequent dosage of Zestril should be adjusted according to blood pressure response.
La posologie de Zestril sera ensuite adaptée en fonction de la réponse tensionnelle obtenue.
If required, diuretic therapy may be resumed (see section 4.4 and section 4.5).
Si nécessaire, le traitement diurétique pourra être réintroduit (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Dosage Adjustment In Renal Impairment Dosage in patients with renal impairment should be based on creatinine clearance as outlined in Table 1 below.
Ajustement de la posologie en cas d’ insuffisance rénale
The dosage may be titrated upward until blood pressure is controlled or to a maximum of 40 mg daily.
En cas d’ insuffisance rénale, la posologie doit être basée sur la clairance de la créatinine comme décrit dans le tableau 1 ci dessous.
Zestril may be initiated at a starting dose of 2.5 mg once a day, which should be administered under medical supervision to determine the initial effect on the blood pressure.
Tableau 1 Ajustement de la posologie en cas d’ insuffisance rénale Clairance de la créatinine(ml/ minute) Moins de 10 ml/ minute (y compris les patients dialysés)
Dose adjustment should be based on the clinical response of individual patients.
Dose initiale (mg/ jour) 2,5 mg*
Renal function and serum potassium should be monitored (see section 4.4).
31 – 80 ml/ minute
Intravenous or transdermal glyceryl trinitrate may be used together with Zestril.
* Posologie et/ ou fréquence d’ administration doivent être ajustés en fonction de la réponse tensionnelle.
Starting dose (first 3 days after infarction) Treatment with Zestril may be started within 24 hours of the onset of symptoms.
La posologie peut être augmentée jusqu’ à ce que la pression sanguine soit contrôlée ou jusqu’ à une dose quotidienne de 40 mg par jour.
The first dose of Zestril is 5 mg given CPMP/ 423/ 04
©EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04 Insuffisance cardiaque
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Le traitement par Zestril peut être associé à une administration par voie intraveineuse ou transdermique de trinitrate de glycéryle.
orally, followed by 5 mg after 24 hours, 10 mg after 48 hours and then 10 mg once daily.
La posologie est de 5 mg pour la première dose, suivie de 5 mg à la 24e heure, 10 mg à la 48e heure, puis 10 mg quotidiennement en une seule prise.
Patients with a low systolic blood pressure (120 mm Hg or less) when treatment is started or during the first 3 days after the infarction should be given a lower dose - 2.5 mg orally (see section 4.4).
En cas de pression sanguine systolique faible (inférieure ou égale à 120 mm Hg) au début du traitement ou dans les 3 jours suivant l'infarctus du myocarde, la dose administrée devra être réduite de 2,5 mg (voir rubrique 4.4).
In cases of renal impairment (creatinine clearance < 80 ml/ min), the initial Zestril dosage should be adjusted according to the patient’ s creatinine clearance (see Table 1).
En cas d’ insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 80 ml/ minute), la posologie initiale de Zestril doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine chez le patient (voir tableau 1).
Maintenance dose The maintenance dose is 10 mg once daily.
Posologie d’ entretien La posologie d’ entretien est de 10 mg par jour en une seule prise.
If hypotension occurs (systolic blood pressure less than or equal to 100 mm Hg) a daily maintenance dose of 5 mg may be given with temporary reductions to 2.5 mg if needed.
En cas de survenue d'une hypotension (pression sanguine systolique inférieure ou égale à 100 mmHg), la posologie d'entretien sera de 5 mg par jour et éventuellement réduite temporairement à 2,5 mg par jour, si nécessaire.
If prolonged hypotension occurs (systolic blood pressure less than 90 mm Hg for more than 1 hour) Zestril should be withdrawn.
En cas d'hypotension prolongée (pression sanguine systolique inférieure à 90 mm Hg pendant plus d'une heure), le traitement par Zestril devra être arrêté.
Treatment should continue for 6 weeks and then the patient should be re-evaluated.
La durée du traitement est de 6 semaines, le patient devra alors être réévalué.
Patients who develop symptoms of heart failure should continue with Zestril (see section 4.2).
En cas d’ apparition de symptômes d’ insuffisance cardiaque, le traitement doit être poursuivi (voir rubrique 4.2).
Renal Complications of Diabetes Mellitus In hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and incipient nephropathy, the dose is 10 mg Zestril once daily which can be increased to 20 mg once daily, if necessary, to achieve a sitting diastolic blood pressure below 90 mm Hg.
Complications rénales du diabète sucré Chez les patients hypertendus souffrant d’ un diabète sucré de type 2 et d’ une néphropathie débutante, la posologie de Zestril est de 10 mg par jour en une prise unique et elle pourra si nécessaire être augmentée à 20 mg par jour en une prise unique, pour parvenir à une pression sanguine diastolique en position assise inférieure à 90 mm Hg.
Paediatric Use Efficacy and safety of use in children has not been fully established.
Usage pédiatrique L’ efficacité et la sécurité de l’ utilisation chez l’ enfant n’ ont pas été clairement établies.
Therefore, use in children is not recommended.
L’ utilisation chez l’ enfant n’ est par conséquent pas recommandée. ©EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04 Utilisation chez les patients âgés
Use In The Elderly In clinical studies, there was no age-related change in the efficacy or safety profile of the drug.
Aucune modification du profil d’ efficacité ou de sécurité du médicament associée à l’ âge n’ a été observée dans les études cliniques.
When advanced age is associated with decrease in renal function, however, the guidelines set out in Table 1 should be used to determine the starting dose of Zestril.
Lorsque la fonction rénale est diminuée en raison d’ un âge avancé, il est toutefois recommandé d’ utiliser les orientations présentées dans le tableau 1 pour déterminer la posologie initiale de Zestril.
Thereafter, the dosage should be adjusted according to the blood pressure response.
Par la suite, la posologie doit être ajustée en fonction de la réponse tensionnelle.
Use in kidney transplant patients There is no experience regarding the administration of Zestril in patients with recent kidney transplantation.
Utilisation chez les transplantés rénaux On n’ a aucune expérience à propos de l’ administration de Zestril chez des patients qui ont récemment subi une transplantation rénale.
Treatment with Zestril is therefore not recommended.
Le traitement par Zestril n’ est par conséquent pas recommandé.
Safety issues
• • • •
CPMP/ 423/ 04
sténose bilatérale de l’artère rénale ou sténose unilatérale de l’artère rénale sur rein unique, après transplantation rénale, pression sanguine systolique < 100 mmHg avant initiation du traitement par lisinopril, sténose de la valve mitrale ou aortique pertinente sur le plan hémodynamique ou cardiomyopathie hypertrophique,
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• •
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grossesse et allaitement, usage concomitant de lisinopril et de membranes à haut débit de poly (acrylonitrile, sodium- 2-méthylallyl-sulphonate) (par exemple AN 69) pour la dialyse en urgence,
Haemodynamically unstable patients after acute myocardial infarction.
choc cardiogénique, insuffisance rénale sévère, dialyse, patients en situation hémodynamique instable après un infarctus aigu du myocarde.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zestril, the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.3 Contraindications, the text in the harmonised SPC is not so dissimilar to the currently approved SPCs that it will significantly change clinical practices:
Le texte du RCP harmonisé ne diffère pas des RCP actuellement approuvés au point de changer notablement les pratiques cliniques:
4.3 Contraindications
4.3 Contre -indications
- Hypersensitivity to Zestril, to any of the excipients or any other angiotensin converting enzyme
- Hypersensibi lité au Zestril, à l’un quelconque de ses excipients ou à tout autre inhibiteur de l’enzyme
(ACE) inhibitor.
de conversion de l’angiotensine (IEAC).
- History of angioedema associated with previous ACE inhibitor therapy
- Antécédent d’angio-œdème lié à la prise d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de
- Hereditary or idiopathic angioedema
- Second et troisième trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.6).
- Second or third trimesters of pregnancy (see section 4.6)
©EMEA 2004 CPMP/423/04
Section 4.4.
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All other sections of the SPC were harmonised as a result of the referral procedure (except See Below; Administrative Issues).
Toutes les autres rubriques du RCP étaient harmonisées à la suite de la procédure de saisine (voir les exceptions ci-dessous; aspects administratifs).
Administrative issues
Aspects administratifs
Other sections of the SPC which were not harmonised and which need to be introduced nationally by the Member States when implementing the harmonised SPC are the following:
Les autres rubriques du RCP qui n’étaient pas harmonisées et qui doivent être introduites au niveau national par les États membres, lors de la mise en application du RCP harmonisé, sont les suivantes:
MAH, MA number, date of first authorisation/renewal of authorisation, Date of revision of the text.
TAMM, numéro d’autorisation de mise sur le marché, date de première autorisation/renouvellement de l’autorisation, date de mise à jour du texte.
Benefit/Risk considerations Based on the documentation submitted by the MAH and the scientific discussion within the Committee, the CPMP considered that the benefit/risk ratio of Zestril is favourable for use relating to treatment-resistant schizophrenic patients and psychotic disorders occurring during the course of Parkinson’s disease in cases where standard treatment has failed.
Rapport bénéfice/ris que D’après la documentation fournie par le TAMM et en se fondant sur la discussion scientifique tenue au sein du comité, le CPMP a considéré que le rapport bénéfice/risque de Zestril est favorable pour une utilisation relative aux patients souffrant de schizophrénies résistantes au traitement et de troubles psychotiques survenant au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson en cas d’échec de la stratégie thérapeutique habituelle
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS
MOTIFS DE LA MODIFICATION DU/DES RÉSUMÉ(S) DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
The scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics, The Summary of Products Characteristic proposed by the Marketing Authorisation Holders has been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
• la saisine était destinée à l’harmonisation des résumés des caractéristiques du produit; • le résumé des caractéristiques du produit proposé par les titulaires d’autorisations de mise sur le marché a été évalué en se fondant sur la documentation fournie et sur la discussion scientifique tenue au sein du Comité,
The CPMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III of the Opinion.
le CPMP a recommandé la modification des autorisations de mise sur le marché pour lesquelles le résumé des caractéristiques du produit est défini à l’annexe III de l’avis.
The divergences identified at the start of the referral have been resolved.
Les divergences identifiées au début de la saisine ont été résolues.
CPMP/423/04
©EMEA 2004 CPMP/423/04
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ANNEXE III
This SPC is the one that was Annexed to the Commission Decision on this Article 30 referral for lisinopril containing medicinal products.
Ce Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) est celui annexé à la décision de la Commission relative à la saisine communautaire conformément à l’article 30 des médicaments contenant de la lisinopril.
After the Commission Decision, the Member State competent authorities will update the product information as required.
Après la décision de la Commission, ce RCP fera, si nécessaire, l’objet de mises à jour par les autorités compétentes de l’état-membre.
CPMP/423/04 1.
©EMEA 2004 CPMP/423/04 1.
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Zestril, 2.5 mg, tablets.
Zestril 2,5 mg, comprimés.
Zestril, 5 mg, tablets.
Zestril 5 mg, comprimés.
Zestril, 10 mg, tablets.
Zestril 10 mg, comprimés.
Zestril, 20 mg, tablets.
Zestril 20 mg, comprimés.
Zestril, 30 mg, tablets.
Zestril 30 mg, comprimés.
Zestril, 40 mg, tablets.
Zestril 40 mg, comprimés.
[To be implemented nationally]
[A mettre en place au niveau national]
Each tablet contains lisinopril dihydrate equivalent to 2.5 mg anhydrous lisinopril.
Lisinopril dihydraté, correspondant à 2,5 mg de lisinopril anhydre, pour 1 comprimé.
Each tablet contains lisinopril dihydrate equivalent to 5 mg anhydrous lisinopril.
Lisinopril dihydraté, correspondant à 5 mg de lisinopril anhydre, pour 1 comprimé.
Each tablet contains lisinopril dihydrate equivalent to 10 mg anhydrous lisinopril.
Lisinopril dihydraté, correspondant à 10 mg de lisinopril anhydre, pour 1 comprimé.
Each tablet contains lisinopril dihydrate equivalent to 20 mg anhydrous lisinopril.
Lisinopril dihydraté, correspondant à 20 mg de lisinopril anhydre, pour 1 comprimé.
Each tablet contains lisinopril dihydrate equivalent to 30 mg anhydrous lisinopril.
Lisinopril dihydraté, correspondant à 30 mg de lisinopril anhydre, pour 1 comprimé.
Each tablet contains lisinopril dihydrate equivalent to 40 mg anhydrous lisinopril.
Lisinopril dihydraté, correspondant à 40 mg de lisinopril anhydre, pour 1 comprimé.
For excipients, see 6.1 List of excipients.
Pour les excipients, cf.
[To be implemented nationally]
6.1 Liste des excipients [A mettre en place au niveau national]
They have a diameter of 9 mm.
Comprimé à 2,5 mg: blanc, rond, biconvexe, de 6 mm de diamètre Comprimé à 5 mg: rose, rond, biconvexe, de 6 mm de diamètre Comprimé à 10 mg: rose, rond, biconvexe, de 8 mm de diamètre Comprimé à 20 mg: rose, rond, biconvexe, de 8 mm de diamètre Comprimé à 30 mg: rose, rond, biconvexe, de 9 mm de diamètre Comprimé à 40 mg: jaune, rond, biconvexe, de 9 mm de diamètre
All tablets are marked on one side with a number denoting the tablet strength.
Le dosage du comprimé est gravé sur l’une des faces.
Hypertension Treatment of hypertension.
Hypertension artérielle Traitement de l'hypertension artérielle.
Heart Failure Treatment of symptomatic heart failure.
Insuffisance cardiaque Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique.
Acute Myocardial Infarction Short-term (6 weeks) treatment of haemodynamically stable patients within 24 hours of an acute myocardial infarction.
Infarctus du myocarde en phase aiguë Traitement à court terme (6 semaines), chez les patients en situation hémodynamique stable, de l'infarctus du myocarde en phase aiguë, dès les 24 premières heures.
Renal Complications of Diabetes Mellitus
Complications rénales du diabète Traitement de l'atteinte rénale chez l’hypertendu diabétique de type II présentant une néphropathie débutante (cf. section 5.1).
CPMP/423/04
©EMEA 2004 CPMP/423/04 4.2 Posologie et mode d’administration
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Zestril should be administered orally in a single daily dose.
Zestril doit être administré par voie orale en une prise par jour.
As with all other medication taken once daily, Zestril should be taken at approximately the same time each day.
Comme tout traitement administré en 1 prise quotidienne, il doit être pris à heure régulière.
The absorption of Zestril tablets is not affected by food.
La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption de Zestril.
The dose should be individualised according to patient profile and blood pressure response (see section 4.4)
La posologie doit être adaptée individuellement en fonction du profil du patient et de la réponse tensionnelle (cf. section 4.4).
Hypertension Zestril may be used as monotherapy or in combination with other classes of antihypertensive medicinal products.
Hypertension artérielle Zestril peut être utilisé seul ou en association avec d'autres classes de médicaments antihypertenseurs.
Starting dose In patients with hypertension the usual recommended starting dose is 10 mg.
Initiation du traitement Dans l'hypertension artérielle, la dose initiale recommandée est de 10 mg/jour.
Patients with a strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system (in particular, renovascular hypertension, salt and /or volume depletion, cardiac decompensation, or severe hypertension) may experience an excessive blood pressure fall following the initial dose.
En cas de stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone (en particulier en cas d'hypertension réno-vasculaire, de déplétion sodée et/ou hydrique, de décompensation cardiaque ou d’hypotension sévère), une chute tensionnelle excessive peut survenir à l’occasion de la première prise.
A starting dose of 2.5-5 mg is recommended in such patients and the initiation of treatment should take place under medical supervision.
Chez ces patients, il est recommandé de débuter le traitement à la dose de 2,5 à 5 mg/jour, sous surveillance médicale attentive.
A lower starting dose is required in the presence of renal impairment (see Table 1 below).
En cas d'insuffisance rénale, la posologie initiale doit être réduite (voir tableau 1 ci-dessous).
Maintenance dose The usual effective maintenance dosage is 20 mg administered in a single daily dose.
Traitement d'entretien La posologie d'entretien habituelle est de 20 mg/jour, en une prise.
In general if the desired therapeutic effect cannot be achieved in a period of 2 to 4 weeks on a certain dose level, the dose can be further increased.
En général, si l'effet thérapeutique recherché n'est pas atteint en 2 à 4 semaines à une posologie donnée, celle -ci pourra être augmentée.
The maximum dose used in long-term, controlled clinical trials was 80 mg/day.
La posologie maximale utilisée lors des études cliniques contrôlées au long cours a été de 80 mg/j.