qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
However, increased knowledge of the ecological effects of long-term administration of low-dose doxycycline is highly desirable, and the Applicant is requested to commit to submitting a study protocol for a well designed post-marketing clinical study investigating emergence of resistance in relevant bacterial groups in the intestinal and upper respiratory tract for validation and to carry out a study accordingly within 3 months of approval.
Il devra également s’ engager à conduire une étude dans les trois mois suivant l'autorisation.
The data resulting from this study should be provided to the relevant national competent authorities for assessment.
Les données résultant de cette étude doivent être fournies aux autorités compétentes nationales pour évaluation.
The Applicant was also requested to reflect information on this issue in sections 4.4 and 5.1 of the SPC.
Il sera également demandé au candidat de faire ressortir les informations sur cette question dans les sections 4.4 et 5.1 du RCP.
Finally, the CHMP also acknowledged the difficulty in breaking down the different subgroups of rosacea since symptoms often overlap between the different subtypes and recognised that Oracea is aimed towards the treatment of papules and pustules rather than treatment of rosacea as a whole or treatment of a specific subtype.
Enfin, le CHMP reconnaît également la difficulté de décomposer les différents sous-groupes de la rosacée puisque les symptômes se recoupent souvent entre les différents sous-types et il a reconnu qu'Oracea visait le traitement des papules et des pustules plutôt que le traitement de la rosacée dans son intégralité ou que le traitement d'un sous-type spécifique.
The CHMP was also satisfied with the explanation on the exclusion criteria of nodule numbers, as no effect on nodules is claimed in the proposed indication.
Le CHMP a également été satisfait de l'explication sur les critères d'exclusion relatifs au nombre de nodules, puisque aucun effet sur les nodules n'est déclaré dans l'indication proposée.
Regarding erythema, the CHMP considered that despite the absence of evidence of a positive effect on erythema, there are no indications of any risk of worsening of erythema during Oracea therapy.
En ce qui concerne l'érythème, le CHMP a considéré que, malgré l'absence de preuves d'effet positif sur l'érythème, il n'existait aucune indication d'un risque quelconque d'aggravation de l'érythème pendant la thérapie avec Oracea.
Furthermore, the CHMP was of the opinion that although the efficacy of doxycycline 40mg daily has not been demonstrated in patients with ocular rosacea, the literature data combined with the results from the
En outre, le CHMP était d'avis que, bien que l'efficacité de la doxycycline à 40 mg par jour n'ait pas été prouvée chez les patients présentant une rosacée oculaire, les données publiées combinées aux résultats des deux études soumises et contrôlées par placebo n'indiquaient pas de problème de sécurité spécifique pour ce sous- groupe.
5 two placebo-controlled studies submitted indicated no specific safety concerns in this subgroup.
Le CHMP a proposé la modification de la section 4.4 du RCP afin de réduire le risque d'arrêt du traitement des patients présentant une rosacée oculaire.
The CHMP proposed the amendment of section 4.4 of the SPC, in order to minimise the risk for withholding treatment from patients with ocular rosacea.
Le CHMP a également considéré que l'étude à laquelle se référait le candidat, montrant que les lésions papulopustulaires étaient déjà reconnues et évaluées par les dermatologues fournissant une mesure qualitative et quantitative, était pertinente.
The CHMP also considered that the survey referred to by the Applicant, showing that papulopustular lesions are readily recognized and rated by dermatologists providing a qualitative as well as quantitative measurement, was relevant; therefore the currently proposed indication was considered clinically applicable and practical.
Par conséquent, l'indication proposée actuellement était considérée comme cliniquement applicable et réalisable.
In conclusion, the CHMP considers the efficacy of Oracea to reduce papulopustular lesions in adult patients with facial rosacea to be sufficiently demonstrated.
En conclusion, le CHMP considère comme suffisamment prouvée l'efficacité d'Oracea dans la réduction des lésions papulopustulaires chez les patients adultes présentant une rosacée faciale.
The extensive clinical experience of long- term treatment with doxycycline at higher dosages (100-200 mg daily) and the fact that all Phase 3 studies indicate that Oracea is well tolerated and demonstrates a safety profile comparable to placebo was considered reassuring.
La large expérience clinique du traitement à long terme avec la doxycycline à des dosages plus élevés (100-200 mg par jour) et le fait que toutes les études de phase III indiquent qu'Oracea est bien toléré et présente un profil de sécurité comparable au placebo, étaient considérés comme rassurants.
However, the studies submitted concerning the absence of risk for selection of antibiotic resistance in the normal microbiota were not considered as fully convincing, due to limitations in the methods used.
Cependant, les études soumises concernant l'absence de risque pour la sélection relative à la résistance antibiotique dans le microbiote normal n'ont pas été jugées entièrement probantes en raison des limites des méthodes utilisées.
Consequently, the CHMP required a commitment from the Applicant to perform an appropriate post-marketing study in order to further elucidate the risk for emergence of resistance in the intestinal and upper respiratory microflora associated with the long- term use of Oracea.
Par conséquent, le CHMP a demandé au candidat de s'engager à réaliser une étude post-commercialisation appropriée afin d'élucider le risque d'émergence d'une résistance, dans la microflore intestinale et au niveau du système respiratoire supérieur, associée à une utilisation à long terme d'Oracea.
The Applicant should complete this study and file a report within a reasonable period of time (e. g.
L'étendue, la conception et les résultats finaux de l'étude doivent aller dans le sens des études similaires publiées dans la littérature et le protocole de l'étude sera soumis à l'Autorité nationale compétente de l'Etat Membre de référence qui la validera dans les trois mois suivant l'autorisation.
2 years) from the date of approval.
Le candidat doit terminer cette étude et rédiger un rapport dans un délai raisonnable (2 ans) à partir de la date d'autorisation.
The Applicant was also requested to revise the SPC for Oracea, in sections 4.4 and 5.1 due to the lack of experience in patients with ocular rosacea, as seen in the adopted revised Product Information.
Le candidat devra également revoir le RCP pour Oracea, dans les sections 4.4 et 5.1 en raison du manque d'expérience auprès des patients présentant une rosacée oculaire, comme mentionné dans l'information sur le produit révisé et adopté.
In assessing the benefit/ risk of Oracea, the current situation of limited treatment options for rosacea was taken into consideration, as well as the fact that Oracea is expected to provide an alternative to the international guidelines recommending off-label use of doxycycline (or other tetracycline derivates) for the treatment of rosacea, with the associated decrease in risk for adverse events.
En évaluant les bénéfices/ risques d'Oracea, la situation actuelle des options limitées de traitement de la rosacée a été prise en compte, ainsi que le fait qu'il est attendu qu'Oracea fournisse une alternative aux lignes directrices internationales recommandant une utilisation hors RCP de la doxycycline (ou d'autres dérivés de la tétracycline) pour le traitement de la rosacée, conjointement à la réduction du risque d'effets indésirables qui y est associée.
Thus, the CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present indication outweighs the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore consider the benefit-risk ratio to be positive.
Par conséquent, le CHMP considère que les avantages de commercialiser un médicament systémique comme Oracea dans l'indication actuelle compensent le risque d'effets potentiellement dangereux relatifs au développement d’ une résistance et considère par conséquent le rapport bénéfice-risque comme positif.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
7 MOTIFS DE LA MODIFICATION DU RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT, DE L’ ÉTIQUETAGE ET DE LA NOTICE
Whereas
Attendu que
- The CHMP considers the efficacy of Oracea to reduce papulopustular lesions in adult patients with
- le CHMP considère comme suffisamment prouvée l'efficacité d'Oracea dans la réduction des lésions
facial rosacea to be sufficiently demonstrated,
papulopustulaires chez les patients adultes présentant une rosacée faciale,
- The CHMP considers that Oracea is well tolerated and is satisfied with the safety profile when in
- le CHMP considère qu'Oracea est bien toléré et il est satisfait du profil de sécurité lorsqu'il s'ajoute à
conjunction with the commitment to carry out a post-marketing study as set out in Annex IV and the revision of the Summary of Product Characteristics as set out in Annex III,
l'engagement de conduire une étude post-commercialisation comme indiqué à l’ annexe IV et une révision du résumé des caractéristiques du produit comme indiqué à l’ annexe III,
- The CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present
- le CHMP considère que les avantages de commercialisation d’ un médicament systémique comme
indication outweigh the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore considers the benefit-risk ratio to be positive,
Oracea dans l'indication actuelle compensent le risque d'effets potentiellement dangereux relatifs au développement de résistance et considère par conséquent le rapport bénéfice-risque comme positif,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Oracea.
le CHMP a recommandé l’ octroi des autorisations de mise sur le marché pour lesquelles le résumé des caractéristiques du produit, l'étiquetage et la notice sont définis à l’ annexe III pour Oracea.
The conditions of the Marketing Authorisation are set out in Annex IV.
Les conditions d'autorisation de mise sur le marché sont exposées à l’ annexe IV.
6 ANNEX III
8 ANNEXE III
ORACEA 40 mg modified-release hard capsules
ORACEA, gélules de 40 mg à libération modifiée.
Each capsule contains 40 mg doxycycline (as monohydrate).
Chaque gélule contient 40 mg de doxycycline (sous forme de monohydrate).
Each hard capsule contains 102 – 150 mg of sucrose.
Chaque gélule contient 102 à 150 mg de sucrose.
Modified-release hard capsule
Gélule à libération modifiée
2 size, bear the marking “ CGPI 40”.
Gélule beige, taille 2, portant l’ inscription « CGPI 40 ».
ORACEA is indicated to reduce papulopustular lesions in adult patients with facial rosacea.
ORACEA est indiqué pour la réduction des lésions papulopustuleuses chez les patients adultes atteints de rosacée faciale
Adults, including the elderly:
Adultes, y compris sujets âgés:
The daily dose is 40 mg (1 capsule).
La dose quotidienne est de 40 mg (1 gélule).
The capsule should be taken in the morning with adequate amounts of water in order to reduce the risk of oesophageal irritation and ulceration (see section 4.4).
La gélule doit être prise le matin avec une quantité adéquate d’ eau afin de réduire le risque d’ irritation et d’ ulcération de l’œ sophage (voir rubrique 4.4).
Patients should be evaluated after 6 weeks and, if no effect is seen, consideration should be given to stopping treatment.
Les patients doivent être évalués après 6 semaines de traitement et l’ arrêt du traitement sera envisagé en cas d’ absence d'amélioration.
In clinical trials patients were treated for 16 weeks.
Les patients ayant participé aux essais cliniques ont été traités pendant 16 semaines.
Upon discontinuation, lesions tended to reappear at 4 weeks follow-up.
À l’ arrêt du traitement, les lésions avaient tendance à réapparaître à la 4e semaine de suivi.
Therefore it is recommended that patients should be assessed 4 weeks after stopping treatment.
Il est donc recommandé que les patients soient évalués 4 semaines après l’ arrêt du traitement.
No dosage adjustment is necessary in patients with renal impairment.
Aucune adaptation de la posologie n’ est nécessaire chez les patients atteints d’ insuffisance rénale.
Hepatic impairment ORACEA should be administered with caution to patients with hepatic impairment or to those receiving potentially hepatotoxic medicinal products (see section 4.4)
Insuffisance hépatique ORACEA doit être administré avec prudence chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique ou chez ceux recevant des médicaments potentiellement hépatotoxiques (voir rubrique 4.4).
Doxycycline is contraindicated in children below age 12 (see section 4.3).
La doxycycline est contre-indiquée chez l’ enfant de moins de 12 ans (voir rubrique 4.3).
9 4.3 Contraindications
11 4.3 Contre-indications
Hypersensitivity to the active substance, to other tetracyclines or to any of the excipients.
Hypersensibilité à la substance active, à d’ autres tétracyclines ou à l'un des excipients.
Infants and children up to 12 years of age.
Nourrissons et enfants de moins de 12 ans.
Second and third trimesters of pregnancy (see section 4.6).
Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.6).
Patients known to have, or suspected to have, achlorhydria or who have had surgery that bypasses or excludes the duodenum must not be prescribed doxycycline.
Il ne faut pas prescrire de doxycycline aux patients présentant une achlorhydrie connue ou suspectée ou aux patients ayant subi une chirurgie visant à court-circuiter ou exclure le duodénum du circuit alimentaire.
ORACEA contains doxycycline in a formulation designed to yield plasma levels below the antimicrobial threshold.
ORACEA contient de la doxycycline dans une formulation conçue pour obtenir des taux plasmatiques inférieurs au seuil antimicrobien.
ORACEA must not be used to treat infections caused by organisms susceptible (or suspected to be susceptible) to doxycycline.
ORACEA ne doit pas être utilisé pour traiter des infections dues à des micro-organismes sensibles (ou supposés être sensibles) à la doxycycline.
Solid dosage forms of the tetracyclines may cause oesophageal irritation and ulceration.
Les formulations solides de tétracycline peuvent entraîner une irritation ou une ulcération de l 'œ sophage.
To avoid oesophageal irritation and ulceration, adequate fluids (water) should be taken with this medicinal product (see section 4.2).
Afin d’ éviter l'irritation ou l'ulcération de l 'œ sophage, une quantité adéquate de liquide (eau) doit être prise avec ce médicament (voir rubrique 4.2).
ORACEA should be swallowed whilst in an upright sitting or standing posture.
ORACEA doit être avalé en position debout ou en position assise bien droit.
Whilst no overgrowth by opportunistic microorganisms such as yeasts were noted during the clinical studies with ORACEA, therapy with tetracyclines at higher doses may result in overgrowth of non- susceptible microorganisms including fungi.
Même si aucune colonisation par des micro-organismes opportunistes tels que les levures, n’ a été observée lors des études cliniques avec ORACEA, un traitement par tétracyclines à fortes doses peut entraîner une colonisation par de micro-organismes non sensibles, y compris par des champignons.
Although not observed in clinical trials with ORACEA, the use of tetracyclines at higher doses may increase the incidence of vaginal candidiasis.
L’ utilisation de tétracyclines à fortes doses peut augmenter l'incidence des candidoses vaginales, bien que cet effet n'ait pas été observé au cours des essais cliniques avec ORACEA.
ORACEA should be used with caution in patients with a history of predisposition to candidiasis overgrowth.
ORACEA doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une prédisposition au développement de candidose.
If superinfection is suspected, appropriate measures should be taken, including consideration of discontinuing ORACEA.
Des mesures appropriées, incluant l'arrêt du traitement par ORACEA, doivent être prises si une surinfection est suspectée.
Treatment with higher doses of tetracyclines is associated with emergence of resistant intestinal bacteria, such as enterococci and enterobacteria.
Le traitement par tétracyclines à fortes doses est associé à l'apparition de bactéries intestinales résistantes, tels les entérocoques et les entérobactéries.
Although not observed during clinical studies with low dose doxycycline (40 mg/ day), the risk for development of resistance in the normal microflora cannot be excluded in patients treated with ORACEA.
Le risque d'apparition d’ une résistance au sein de la flore microbienne normale ne peut être exclu chez les patients traités par ORACEA, bien que cet effet n’ a pas été observé lors d’ études cliniques avec de la doxycycline à faible dose (40 mg/ jour).
Doxycycline blood levels in patients treated with ORACEA are lower than in those treated with conventional antimicrobial formulations of doxycycline.
Les taux sanguins de doxycycline chez les patients traités par ORACEA sont plus faibles que ceux des patients traités par des formulations antimicrobiennes classiques de doxycyline.
However, as there are no data to support safety in hepatic impairment at this lower dose, ORACEA should be administered with caution to patients with hepatic impairment or to those receiving potentially hepatotoxic medicinal products.
Cependant, en l'absence de données sur la sécurité d'emploi de cette dose faible dans l'insuffisance hépatique, ORACEA doit être administré avec prudence chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique ou chez ceux recevant des médicaments potentiellement hépatotoxiques.
The antianabolic action of tetracyclines may cause an increase in BUN.
L’ effet antianabolisant des tétracyclines peut entraîner une augmentation du taux d’ azote uréique.
Studies to date indicate that this does not occur with the use of doxycycline in patients with impaired renal function.
Les études effectuées jusqu'à ce jour indiquent que cette augmentation ne se produit pas chez les patients atteints d’ insuffisance rénale utilisant la doxycycline.
Caution should be observed in the treatment of patients with myasthenia gravis who may be at risk of worsening of the condition.
La prudence est de rigueur lors du traitement de patients atteints de myasthénie, chez lesquels un risque d’ aggravation de leur pathologie est possible.
All patients receiving doxycycline, including ORACEA, should be advised to avoid excessive sunlight or artificial ultraviolet light whilst receiving doxycycline and to discontinue therapy if phototoxicity (eg skin eruption etc) occurs.
Tous les patients recevant de la doxycycline, y compris ORACEA, doivent être informés d’ éviter toute exposition excessive au soleil ou aux rayons ultraviolets artificiels pendant leur traitement par doxycyline et d’ arrêter le traitement en cas de phototoxicité (ex. éruption cutanée).
Use of sunscreen or sunblock should be considered.
L’ utilisation de crèmes ou d’ écrans solaires doit être envisagée.
Treatment should cease at the first sign of photosensitivity.
Le traitement doit être arrêté dès les premiers signes de photosensibilité.
In common with the use of antimicrobial medicinal products in general, there is a risk of the development of pseudomembranous colitis with doxycycline treatment.
12 Comme dans l’ utilisation des médicaments antimicrobiens en général, le risque d’ apparition d’ une entérocolite pseudomembraneuse existe lors d’ un traitement par la doxycycline.
This may include the discontinuation
En cas d'apparition d'une diarrhée lors du traitement par ORACEA, il faut envisager la possibilité d’ une entérocolite pseudomembraneuse et instaurer un traitement approprié.
10 of doxycycline and the institution of specific antibiotic therapy.
Ceci peut conduire à l’ arrêt du traitement par la doxycycline et à l’ instauration d’ une antibiothérapie spécifique.
Agents inhibiting peristalsis should not be employed in this situation.
Les agents freinant le transit intestinal ne sont, dans ce cas, à utiliser.
ORACEA should not be used in patients with ocular manifestations of rosacea (such as ocular rosacea and/ or blepharitis/ meibomianitis) as there are limited efficacy and safety data in this population.
ORACEA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des manifestations oculaires de rosacée (telles qu’ une rosacée oculaire et/ ou une blépharite/ orgelet interne) étant donné que les données d'efficacité et de sécurité d'emploi sont limitées dans cette population.
If these manifestations appear during the course of the treatment Oracea should be discontinued and the patient should be referred to an ophthalmologist.
Si ces manifestations se produisent au cours du traitement, ORACEA doit être interrompu et le patient doit être adressé à un ophtalmologue.
In humans, the use of tetracyclines during tooth development may cause permanent discolouration of the teeth (yellow-grey-brown).
Chez l’ humain, l’ utilisation de tétracyclines durant la période de formation des dents peut entraîner une coloration (jaune- gris- brun) permanente des dents.
This reaction is more common during long-term use of the medicinal product but has been observed following repeated short-term courses.
Cette réaction, plus fréquente après un traitement prolongé, a également été observée après des traitements répétés de courte durée.
Enamel hypoplasia has also been reported.
Ont également été signalés des cas d'hypoplasie de l’ émail dentaire.
As for other tetracyclines, doxycycline forms a stable calcium complex in any bone- forming tissue.
Comme les autres tétracyclines, la doxycycline forme un complexe stable avec le calcium dans les tissus ostéogéniques.
A decrease in fibula growth has been observed in premature infants given oral tetracycline in doses of 25 mg/ kg every 6 hours.
Chez des prématurés ayant reçu toutes les 6 heures 25 mg/ kg de poids de tétracycline per os, a été observé un ralentissement de la croissance du péroné.
This reaction was shown to be reversible when the medicinal product was discontinued.
Ce phénomène s’ est avéré réversible à l’ arrêt du traitement.
In the event of a severe acute hypersensitivity reaction (eg anaphylaxis), treatment with ORACEA must be stopped at once and the usual emergency measures taken (eg administration of antihistamines, corticosteroids, sympathomimetics and, if necessary, artificial respiration).
En cas de réaction d’ hypersensibilité aiguë sévère (ex. anaphylaxie), il faut immédiatement interrompre le traitement par ORACEA et prendre les mesures d’ urgence habituelles (ex. administration d’ antihistaminiques, de corticostéroïdes, de sympathomimétiques ou, si nécessaire une ventilation artificielle).
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicinal product.
Les patients présentant des troubles héréditaires rares d’ intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrose-isomaltase, ne doivent pas prendre ce médicament.
The recommendations below regarding the potential interactions between doxycycline and other medicinal products are based upon experience with the larger doses generally used in antimicrobial formulations of doxycycline rather than with ORACEA.
Les recommandations ci-dessous relatives à des interactions possibles entre la doxycycline et d’ autres médicaments se fondent sur des études réalisées à des dosages plus élevés, généralement utilisés dans les formulations antibactériennes de doxycycline, ce qui n'est pas le cas d’ ORACEA.
However, at the present time, insufficient data exist for reassurance that the interactions described with higher doses of doxycycline will not occur with ORACEA.
Cependant, on ne dispose pas, à l’ heure actuelle, de données suffisantes quant à l’ éventualité d’ interactions, constatées aux dosages plus élevés, qui pourraient également survenir sous ORACEA.
Interactions affecting doxycycline:
Interactions ayant un effet sur la doxycycline:
The absorption of doxycycline from the gastro-intestinal tract may be inhibited by bi- or tri-valent ions such as aluminium, zinc, calcium (found for example in milk, dairy products and calcium- containing fruit juices), by magnesium (found for example in antacids) or by iron preparations, activated charcoal, cholestyramine, bismuth chelates and sucralfate.
La résorption de la doxycycline dans le tractus gastro-intestinal peut être entravée par des ions bi- ou tri-valents, tels que l’ aluminium, le zinc, le calcium (retrouvé par exemple dans le lait, les produits laitiers et les jus de fruits contenant du calcium), par le magnésium (retrouvé par exemple dans les antiacides), par les préparations à base de fer, ainsi que par le charbon activé, la cholestyramine, les chélateurs du bismuth et les sucralfates.
Therefore such medicinal products or foodstuffs should be taken after a period of 2 to 3 hours following ingestion of doxycycline.
C’ est pourquoi de tels produits ou médicaments ne doivent être absorbés que dans un intervalle de 2 à 3 heures suivant l’ ingestion de doxycycline.
Medicinal products which increase gastric pH may reduce the absorption of doxycycline, and should be taken at least 2 hours after doxycycline.
Les médicaments entraînant une augmentation du pH gastrique peuvent réduire l’ absorption de doxycycline et doivent également être pris 2 heures au moins après la prise de doxycycline.
Quinapril may reduce the absorption of doxycycline due to the high magnesium content in quinapril tablets.
Le quinapril peut réduire l’ absorption de la doxycycline en raison de la forte concentration en magnésium des comprimés de quinapril.
Rifampicin, barbiturates, carbamazepine, diphenylhydantoin, primidone, phenytoin and chronic alcohol abuse may accelerate the decomposition of doxycycline due to enzyme induction in the liver thereby decreasing its half-life.
13 La rifampicine, les barbituriques, la carbamazépine, la diphénylhydantoïne, la primidone, la phénytoïne, ainsi que la consommation abusive et chronique d'alcool peuvent accélérer la dégradation de la doxycycline dans le foie par induction enzymatique et, de ce fait, diminuer’ sa demi-vie.
Sub-therapeutic doxycycline concentrations may result.
Il peut en résulter des concentrations subthérapeutiques de doxycycline.
Concurrent use of cyclosporin has been reported to decrease the half-life of doxycycline.
Une diminution de la demi-vie de la doxycycline a été rapportée lors de l’ utilisation concomitante de cyclosporine.
Interactions affecting other medicinal products:
Interactions ayant un effet sur d’ autres médicaments:
Concomitant use not recommended:
Utilisation concomitante contre-indiquée:
11 When doxycycline is administered shortly before, during or after courses of isotretinoin, there is the possibility of potentiation between the medicinal products to cause reversible pressure increase in the intracranial cavity (pseudotumour cerebri).
Lorsque la doxycycline est administrée peu de temps avant, pendant ou après un traitement par isotrétinoïne, il existe un risque de renforcement de l'effet thérapeutique des médicaments entraînant une augmentation réversible de la pression intracrânienne (syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne).
Concomitant administration should therefore be avoided.
L’ administration concomitante de ces deux médicaments doit donc être évitée.
Bacteriostatic medicinal products including doxycycline may interfere with the bacteriocidal action of penicillin and beta-lactam antibiotics.
Les bactériostatiques, tels que la doxycycline, peuvent entraver l’ effet bactéricide de la pénicilline et d’ antibiotiques du groupe des bêta-lactames.
It is advisable that doxycycline and beta-lactam antibiotics should not therefore be used in combination.
Il est recommandé de ne pas administrer de doxycycline en même temps que des antibiotiques du groupe des bêta-lactames.
Tetracyclines and methoxyflurane used in combination have been reported to result in fatal renal toxicity.
Une toxicité rénale fatale a été rapportée à la suite de l’ association de tétracyclines et de méthoxyflurane.
Doxycycline has been shown to potentiate the hypoglycaemic effect of sulphonylurea oral antidiabetic agents.
La doxycycline s’ est avérée renforcer l’ effet hypoglycémique des sulfonylurées (antidiabétiques oraux).
If administered in combination with these medicinal products, blood glucose levels should be monitored and, if necessary, the doses of the sulphonylureas should be reduced.
En cas d’ administration concomitante de ces médicaments, les taux de glycémie doivent être surveillés et il convient, le cas échéant, de réduire la posologie des sulfonylurées.
Doxycycline has been shown to depress plasma prothrombin activity thereby potentiating the effect of anticoagulants of the dicoumarol type.
La doxycycline s’ est avérée diminuer l’ activité de la prothrombine plasmatique, ce qui augmente l'effet des anticoagulants de type dicoumarinique.
If administered in combination with these agents, coagulation parameters including INR should be monitored and, if necessary, the doses of the anticoagulant medicinal products reduced.
En cas d’ administration concomitante de ces médicaments, il est nécessaire de surveiller les paramètres de la coagulation, y compris le rapport normalisé international (RNI) et, le cas échéant, de diminuer la posologie des anticoagulants.
The possibility of an increased risk of bleeding events should be borne in mind.
Il convient de prendre en considération la possibilité d'un risque accru d'hémorragie.
Tetracyclines used concurrently with oral contraceptives have in a few cases resulted in either breakthrough bleeding or pregnancy.
L'utilisation concomitante de tétracyclines et de contraceptifs oraux a conduit, dans quelques cas, à la survenue d'une hémorragie de rupture ou à une grossesse.
Studies in animals have not demonstrated a teratogenic effect.
Les études chez l'animal n'ont pas démontré d'effet tératogène.
In humans, the use of tetracyclines during a limited number of pregnancies has not revealed any specific malformation to date.
Chez l’ humain, l'utilisation de tétracyclines dans un nombre limité de grossesses n'a, jusqu’ à présent, révélé aucune malformation spécifique.
The administration of tetracyclines during the second and the third trimesters results in permanent discolouration of the deciduous teeth in the offspring.
L’ administration de tétracyclines pendant le deuxième et troisième trimestre de la grossesse entraîne une coloration permanente des dents de lait.
As a consequence, doxycycline is contraindicated during the second and third trimesters of pregnancy (see section 4.3).
Par conséquent, la doxycycline est donc contre-indiquée au cours du deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.3).
Low levels of tetracyclines are secreted into the milk of lactating women.
Des concentrations faibles de tétracyclines passent dans le lait maternel.
Doxycycline can be used by breast-feeding mothers for short term use only.
La doxycycline ne peut être utilisée qu’ à court terme chez les femmes qui allaitent.
Long term use of doxycycline may result in significant absorption by the suckling infant and is therefore not recommended because of a theoretical risk of dental discolouration and decreased bone growth of the suckling child.
L’ utilisation à long terme de doxycycline peut entraîner une absorption significative par l’ enfant, ce qui est déconseillé en raison du risque théorique de coloration des dents et de diminution de la croissance osseuse chez l'enfant allaité.
Doxycycline has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
14 La doxycycline a peu ou pas d’ effet sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
In the pivotal placebo-controlled studies with ORACEA in rosacea, 269 patients were treated with ORACEA 40 mg once daily and 268 patients were treated with placebo for 16 weeks.
Lors d’ études pivot contrôlées contre placebo sur ORACEA dans le traitement de la rosacée, 269 et 268 patients ont été respectivement traités pendant 16 semaines, soit par 40 mg d'ORACEA par jour soit par le placebo.
Gastrointestinal adverse reactions overall occurred in a higher proportion of patients on ORACEA (13.4%) than on placebo (8.6%).
Des effets indésirables gastrointestinaux se sont produits globalement chez une proportion plus élevée de patients sous ORACEA (13,4%) que sous placebo (8,6%).
The most commonly reported adverse reactions in patients treated with ORACEA, ie those which occurred with ≥ 3% frequency on ORACEA and with a frequency at least 1% higher than on placebo, were nasopharyngitis, diarrhoea and hypertension.
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés chez les patients traités par ORACEA, c’. -à-d. ceux survenant à une fréquence ≥ 3% sous ORACEA et à une fréquence d’ au moins 1% plus élevée que sous placebo, ont été la nasopharyngite, la diarrhée et l’ hypertension.
The table below lists adverse reactions on ORACEA in the pivotal clinical trials, ie adverse reactions for which the frequency on ORACEA was greater than the frequency on placebo (by ≥ 1%).
Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables sous ORACEA rapportés dans les études cliniques pivot, c’ -à-d. les effets indésirables pour lesquels la fréquence sous ORACEA a été supérieure à celle sous placebo (de ≥ 1%).
Common:
Les événements indésirables rapportés avec la tétracycline en tant que classe d'antibiotique, sont rapportés dans le tableau ci-dessous.
≥ 1/ 100 to < 1/ 10
Les catégories de fréquence utilisées sont: ≥ 1/ 100 à < 1/ 10 Fréquent:
Uncommon: ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 Rare: ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000 Very rare:
Très rare:
< 1/ 10,000
< 1/ 10 000
Adverse reactionsa on ORACEA in pivotal placebo-controlled studies in rosacea:
Evénements indésirablesa sous ORACEA rapportés lors d’ études cliniques pivot sur la rosacée:
MedDRA system organ class
Classe de système d’ organe MedDRA
Frequency ≥ 1/ 100, < 1/ 10
Fréquence ≥ 1/ 100, < 1/ 10
Nasopharyngitis Sinusitis Fungal infection
Nasopharyngite Sinusite, Infection fongique
Psychiatric disorders Nervous system disorders Vascular disorders Gastrointestinal disorders
Affections psychiatriques Affections du système nerveux Affections vasculaires Affections gastro-intestinales
Anxiety Sinus headache Hypertension Diarrhoea Abdominal pain, upper Dry mouth
Anxiété Céphalée associée à une sinusite Hypertension Diarrhée Douleur abdominale haute Sécheresse buccale
General disorders and administration site conditions
Troubles généraux et anomalies au site d' injection
ASAT increased Blood pressure increased Blood LDH increased Blood glucose increased
ASAT augmentée Pression artérielle augmentée LDH sanguins augmentés Glycémie augmentée
Defined as adverse events for which the frequency on ORACEA was higher than on placebo (by at least 1%)
Défini comme un événement indésirable dont la fréquence sous ORACEA a été plus élevée que sous placebo (d’ au moins 1%).
The following adverse reactions have been observed in patients receiving tetracyclines: -
Les événements indésirables suivants ont été observés chez les patients recevant des tétracyclines: -
Anogenital candidiasis
Candidose anogénitale
Blood and lymphatic system disorders:
15 Affections hématologiques et du système lymphatique:
Thrombocytopenia, neutropenia, eosinophilia Very rare:
Thrombocytopénie, neutropénie, éosinophilie
Hypersensitivity reactions including anaphylaxis There have also been reports of:
Réactions d’ hypersensibilité, y compris anaphylaxie
Anaphylactoid purpura
Purpura rhumatoïde
Brown-black microscopic discolouration of thyroid tissue has been reported with long- term use of tetracyclines.
Une coloration brun-noir de la thyroïde à l’ examen microscopique a été rapportée en cas de traitement à long terme par des tétracyclines.
Thyroid function is normal.
Le fonctionnement de la thyroïde est cependant normal.
Benign intracranial hypertension Very rare:
Hypertension intracrânienne bénigne
Bulging fontanelle in infants Treatment should cease if evidence of raised intracranial pressure develops.
Bombement de la fontanelle chez des nourrissons En cas de signes indiquant une hypertension intracrânienne, il faut interrompre le traitement.
These conditions disappeared rapidly when the drug was discontinued.
Ces réactions indésirables ont rapidement disparu à l’ arrêt du traitement.
13 Cardiac disorders:
Affections cardiaques:
Pericarditis
Péricardite
Nausea, vomiting, diarrhoea, anorexia Very rare:
Nausées, vomissements, diarrhée, anorexie
Glossitis, dysphagia, enterocolitis.
Glossite, dysphagie, entérocolite.
Oesophagitis and oesophageal ulceration have been reported most often in patients administered the hyclate salt in capsule form.
Des cas d’œ sophagite et d’ ulcère œ sophagien ont été rapportés le plus fréquemment chez des patients ayant absorbé le médicament sous forme d’ hyclate et en gélules.
Most of these patients took medication just prior to going to bed.
La plupart de ces patients avaient pris le médicament immédiatement avant le coucher.
Hepatotoxicity
Hépatotoxicité
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Affections de Rare:
Maculopapular and erythematous rashes, skin photosensitivity, urticaria Very rare:
Éruptions maculopapuleuse et érythémateuses, photosensibilité cutanée, urticaire
Exfoliative dermatitis, angioneurotic oedema
Dermatite exfoliative, œ dème angioneurotique
Exacerbation of systemic lupus erythematosus
Exacerbation d’ un lupus érythémateux systémique
Increased blood urea.
Augmentation du taux d’ urée sanguine.
Adverse reactions typical of the tetracycline class of medicinal products are less likely to occur during medication with ORACEA, due to the reduced dosage and the relatively low plasma levels involved.
La survenue d’ effets indésirables typiques aux médicaments appartenant au groupe des tétracyclines est moins probable lors de l’ utilisation d’ ORACEA étant donné le dosage plus faible et les concentrations plasmatiques relativement basses.
However, the clinician should always be aware of the possibility of adverse events occurring and should monitor patients accordingly.
Cependant, le clinicien doit être averti de la survenue possible d’ événements indésirables et doit surveiller les patients en conséquence.
To date no significant acute toxicity has been described in the case of a single oral intake of a multiple of therapeutic doses of doxycycline.
Jusqu'à présent aucune toxicité aiguë significative n'a été décrite en cas de prise orale unique de doxycycline représentant plusieurs fois la dose thérapeutique.
In case of overdose there is, however, a risk of parenchymatous hepatic and renal damage and of pancreatitis.
Toutefois, en cas de surdosage, il existe un risque d’ altération parenchymateuse hépatique et rénale et de pancréatite.
Treatment:
16 Traitement:
The usual dose of ORACEA is less than half the usual doses of doxycycline used for antimicrobial therapy.
La posologie usuelle d’ ORACEA est inférieure à la moitié de la posologie usuelle de doxycycline dans le traitement antibiotique.
Therefore clinicians should bear in mind that in many cases overdose is likely to produce blood concentrations of doxycycline within the therapeutic range for antimicrobial treatment, for which there is a large quantity of data supporting the safety of the medicinal product.
C’ est pourquoi, les cliniciens doivent garder à l’ esprit que de nombreux cas de surdosage entraînent des concentrations sériques de doxycyline qui restent dans la fourchette thérapeutique pour le traitement antimicrobien, pour laquelle il existe un grand nombre de données appuyant la sécurité de ce médicament.
In these cases observation is recommended.
Dans de tels cas, une période d’ observation est recommandée.
In cases of significant overdose, doxycycline therapy should be stopped immediately and symptomatic measures undertaken as required.
En cas de surdosage significatif, le traitement par doxycycline doit être arrêté immédiatement et des mesures de traitement symptomatique doivent être entreprises en conséquence.
Intestinal absorption of unabsorbed doxycycline should be minimised by administering magnesium or calcium salt-containing antacids to produce non-absorbable chelate complexes with doxycycline.
La résorption de la doxycycline non encore absorbée dans les voies digestives, doit être limitée par la formation de chélates non résorbables, au moyen de l’ administration d'antiacides à base de magnésium ou de calcium.
Gastric lavage should be considered.
Un lavage d’ estomac doit être envisagé.
Dialysis does not alter serum doxycycline half-life and thus would not be of benefit in treating cases of overdose.
Elle ne serait donc pas utile pour le traitement des cas de surdosage.
Antibacterials for systemic use, Tetracyclines.
Antibactériens à usage systémique, Tétracyclines.
Mechanism of Action:
Mécanisme d’ action:
The pathophysiology of the inflammatory lesions of rosacea is, in part, a manifestation of a neutrophil-mediated process.
La physiopathologie des lésions inflammatoires de rosacée, est en partie une manifestation relevant d’ un processus à médiation neutrophilique.
Doxycycline has been shown to inhibit neutrophil activity and several pro-inflammatory reactions including those associated with phospholipase A2, endogenous nitric oxide and interleukin-6.
La doxycycline a démontré une capacité d'inhibition de l'activité neutrophilique, ainsi que de plusieurs réactions pro-inflammatoires, y compris celles associées à la phospholipase A2, au monoxyde d’ azote endogène et à l’ interleukine 6.
The clinical significance of these findings is not known.
La signification clinique de ces données est inconnue.
The plasma concentration of doxycycline following administration of ORACEA is well below the level required to inhibit mircoorganisms commonly associated with bacterial diseases.
La concentration plasmatique de doxycycline après administration d’ ORACEA est très inférieure au taux requis pour inhiber les microorganismes fréquemment associés avec les maladies bactériennes.
In vivo microbiological studies using similar exposure to the active substance for 6 to 18 months could not demonstrate any effect on the dominating bacterial flora sampled from the oral cavity, skin, intestinal tract and vagina.
Les études microbiologiques in vivo utilisant une exposition identique à la substance active pendant 6 à 18 mois n’ ont démontré aucun effet sur la flore bactérienne dominante prélevée au niveau de la cavité buccale, de la peau, du tube digestif, et du vagin.
However, it can not be excluded that long-term use of Oracea can lead to emergence of resistant intestinal bacteria such as Enterobacteriaceae and enterococci, as well as to enrichment of resistance genes.
Cependant, en cas d’ utilisation à long terme d’ ORACEA, on ne peut exclure l’ émergence de bactéries intestinales résistantes, telles que les entérobactériacées et les entérocoques, ainsi qu’ un accroissement de la résistance des gènes.
ORACEA has been evaluated in two pivotal randomised, double-blind, placebo-controlled, 16-week studies in 537 patients with rosacea (10 to 40 papules and pustules, and two or fewer nodules).
ORACEA a été étudié dans deux études pivot randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 16 semaines sur 537 patients atteints de rosacée (présentant 10 à 40 papules et pustules et deux nodules ou plus).
In both studies, the mean reduction in the total inflammatory lesion count was significantly greater in the ORACEA group than in the placebo group:
Dans ces deux études, la réduction moyenne du nombre total de lésions inflammatoires a été significativement supérieure dans le groupe ORACEA, par rapport au groupe placebo:
Mean change from baseline to Week 16 in total inflammatory lesion count:
17 Changements moyens du nombre total de lésions inflammatoires entre la période d’ inclusion et la Semaine 16.
ORACEA 40 mg (N = 127)
ORACEA 40 mg(N = 127)
baseline
partir de l’ inclusion
Mean between-group difference
Différence moyenne entre les groupes
(95% confidence limits) a
(limites de confiance à 95%) a
(-8.9, -2.9)
(-8,9-2,9)
(-7.7, -2.7)
(-7,7-2,7)
p-Value
p-value
p-Value for treatment difference in change from baseline (ANOVA)
p-value de la différence entre les traitements en fonction des changements par rapport à l’ inclusion (analyse ANOVA)
Doxycycline is almost completely absorbed after oral administration.
La doxycycline est presque complètement absorbée après administration orale.
Following oral administration of ORACEA, mean peak plasma concentrations were 510 ng/ mL after a single dose and 600 ng/ mL at steady state (Day 7).
Après administration orale d’ ORACEA, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales était de 510 ng/ mL après dose unique et de 600 ng/ mL à l’ état d’ équilibre (Jour 7).
Peak plasma levels were generally achieved at 2 to 3 hours after administration.
Les pics plasmatiques ont généralement été atteints après 2 à 3 heures suivant l’ administration.
Coadministration with a high-fat, high-protein meal that included dairy products reduced the bioavailability (AUC) of doxycycline from ORACEA by about 20% and reduced the peak plasma level by 43%.
La prise concomitante d’ un repas riche graisse et en protéine, dont des produits laitiers, a conduit à une diminution de la biodisponibilité (ASC) de la doxycycline contenue dans ORACEA d’ environ 20% et à une réduction de la concentration plasmatique maximale d’ environ 43%.
Distribution, metabolism and elimination:
Distribution, métabolisme et élimination:
Doxycycline is greater than 90% bound to plasma proteins and has an apparent volume of distribution of 50 L.
La doxycycline se lie à raison de plus de 90% aux protéines plasmatiques et son volume de distribution apparent est de 50 L.
Major metabolic pathways of doxycycline have not been identified but enzyme inducers decrease the half-life of doxycycline.
Les principales voies métaboliques de la doxycycline n’ ont toujours pas été identifiées, mais les inducteurs enzymatiques diminuent la demi-vie de la doxycycline.
15 Doxycycline is excreted in the urine and faeces as unchanged active substance.
La doxycycline est éliminée sous forme inchangée dans l'urine et les fèces.
Between 40% and 60% of an administered dose can be accounted for in the urine by 92 hours, and approximately 30% in the faeces.
De 40% à 60% de la dose administrée peuvent être retrouvés dans l’ urine en 92 heures, et environ 30% sont retrouvés dans les fèces.
The terminal elimination half-life of doxycycline after administration of ORACEA was approximately 21 h after a single dose and approximately 23 h at steady state.
La demi-vie terminale de la doxycyline après administration d’ ORACEA a été d’ environ 21 heures après dose unique et d’ environ 23 heures à l’ état d’ équilibre.
The half-life of doxycycline is not significantly altered in patients with severely impaired renal function.
La demi-vie de la doxycycline n’ est pas significativement modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Doxycycline is not eliminated to any great extent during haemodialysis.
La doxycycline n'est pas éliminée de manière importante par l'hémodialyse.
There is no information on the pharmacokinetics of doxycycline in patients with hepatic impairment.
On ne dispose pas d’ informations sur la pharmacocinétique de la doxycycline chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Adverse reactions seen in repeat dose studies in animals include hyperpigmentation of the thyroid and tubular degeneration in the kidney.
Les effets indésirables observés au cours des études en administration répétée chez l’ animal comportent une hyperpigmentation de la thyroïde et une dégénérescence tubulaire rénale.
These effects were seen at exposure levels of 1.5 to 2 times those seen in humans administered ORACEA at the proposed dose.
Ces effets ont été observés à des expositions comprises entre 1,5 à 2 fois celles observées chez l’ homme à la dose
The clinical relevance of these findings remains unknown.
On ignore encore la pertinence clinique de ces données.