qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
APV30003 in protease inhibitor experienced patients, fosamprenavir given in combination with low dose ritonavir either once daily (1400 mg / 200 mg) (n =
Deux études pivotales de Phase III ont permis d'établir le profil de sécurité d'emploi du fosamprénavir associé à de faibles doses de ritonavir: • APV30002 (n = 322) réalisée chez des patients n’ ayant jamais reçu d’ antirétroviraux et recevant 1400 mg de fosamprénavir une fois par jour en association avec 200 mg de ritonavir, dans le cadre d'une trithérapie incluant abacavir et lamivudine. • APV30003 réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase et recevant fosamprénavir en association avec de faibles doses de ritonavir, soit en une prise par jour (1400 mg / 200 mg) (n = 106), soit en deux prises par jour (700 mg / 100 mg) (n = 106), en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse actifs (INTI).
The adverse reaction profile was similar across all the respective adult studies: antiretroviral naïve (APV30002) and protease inhibitor experienced (twice daily dosing, APV30003) patient populations.
Le profil de sécurité d'emploi a été similaire dans toutes les études réalisées chez l'adulte, qu'il s'agisse des patients n’ ayant jamais reçu d’ antirétroviraux (APV30002) ou des patients prétraités par inhibiteurs de protéase (posologie en deux prises par jour, APV30003).
Adverse reactions are listed by MedDRA system organ class and absolute frequency.
Les effets indésirables sont listés par système classe organe MedDRA et par fréquence absolue.
Very common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000) or Very rare (< 1/ 10,000), including isolated reports.
Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/ 10), fréquent (≥ 1/ 100 et < 1/ 10), peu fréquent (≥ 1/ 1 000 et < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10 000 et < 1/ 1 000) et très rare (< 1/ 10 000), y compris les cas isolés.
Frequency categories for the events below have been based on clinical trials and postmarketing data.
12 Les catégories de fréquence pour les effets suivants ont été calculées sur la base des études cliniques et des données de post commercialisation.
Most of the adverse events below were reported from two large clinical studies in adults, where the adverse events were of at least moderate intensity (Grade 2 or more) occurring in at least 1% of patients and reported by investigators as being attributable to the medicinal products used in the studies.
La plupart des effets indésirables ci-dessous ont été rapportés lors de deux grandes études cliniques réalisées chez l’ adulte, dans lesquelles les effets indésirables observés étaient d'intensité au moins modérée (grade 2 ou plus) survenant chez au moins 1% des patients et rapportés par les investigateurs comme étant imputables aux médicaments utilisés dans le cadre des essais.
Body System
Classe organe
Headache, dizziness, oral paraesthesia
Céphalées, sensations vertigineuses, paresthésie orale
Loose stools, nausea, vomiting, abdominal pain
Selles molles, nausées, vomissements, douleurs abdominales
Stevens Johnson syndrome
Eruption cutanée (voir le texte ci-dessous « éruptions/ réactions cutanées ») Angioedème Syndrome de Stevens Johnson
Rare
Fréquent Peu fréquent Rare
The adverse event profile in children and adolescents is based on integrated safety data from two studies (APV29005 and APV20003) in which 126 HIV-1 infected subjects 2 to 18 years of age received fosamprenavir with ritonavir with background nucleoside reverse transcriptase inhibitor therapy (see section 5.1 for information on dosing regimens applied for each age group).
Enfants et adolescents: le profil de sécurité d’ emploi chez les enfants et les adolescents est basé sur les données cliniques de deux études (APV29005 et APV20003) dans lesquelles 126 patients infectés par le virus du VIH-1, âgés de 2 à 18 ans ont reçu du fosamprénavir potentialisé par le ritonavir et associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (voir rubrique 5.1 pour les informations relatives aux schémas posologiques dans chaque groupe d’ âge).
70% of subjects received greater than 48 weeks of exposure.
70% des sujets ont été exposés au traitement pendant plus de 48 semaines.
Overall the safety profile in these 126 children and adolescents was similar to that observed in the adult population.
Globalement, le profil de sécurité d’ emploi chez ces 126 enfants et adolescents était similaire à celui observé dans la population adulte.
Drug-related adverse events were more common in APV20003 (55%) where subjects received once daily fosamprenavir / ritonavir when compared to APV29005 (39%) where subjects received twice daily fosamprenavir / ritonavir.
Les effets indésirables liés au traitement étaient plus fréquents dans l’ étude APV20003 (55%) où les sujets recevaient le traitement fosamprénavir/ ritonavir en une prise par jour comparé à l’ étude APV29005 (39%) où les sujets recevaient le traitement fosamprénavir/ ritonavir en deux prises par jour.
Rash / cutaneous reactions: erythematous or maculopapular cutaneous eruptions, with or without pruritus, may occur during therapy.
Des éruptions cutanées érythémateuses ou maculopapuleuses, avec ou sans prurit, peuvent survenir pendant le traitement.
The rash generally will resolve spontaneously without the necessity of discontinuing treatment with the fosamprenavir with ritonavir.
Elles disparaissent généralement spontanément sans qu’ il soit nécessaire d’ arrêter le traitement par l'association fosamprénavir / ritonavir.
12 Severe or life-threatening cases of rash, including Stevens-Johnson syndrome are rare.
Les cas d’ éruptions cutanées d’ intensité sévère ou pouvant menacer le pronostic vital (y compris le syndrome de Stevens-Johnson) sont rares.
Fosamprenavir with ritonavir therapy should be definitively stopped in case of severe rash or in case of rash of mild or moderate intensity associated with systemic or mucosal signs (see section 4.4).
L’ association fosamprénavir / ritonavir doit être définitivement arrêtée en cas d’ éruption cutanée sévère, ou d’ éruption cutanée d’ intensité légère à modérée associée à des symptômes systémiques ou à une atteinte muqueuse (voir rubrique 4.4).
Clinical chemistry abnormalities: clinical chemistry abnormalities (Grade 3 or 4) potentially related to treatment with fosamprenavir with ritonavir and reported in greater than or equal to 1% of adult patients, included: increased ALT (common), AST (common), serum lipase (common) and triglycerides (very common).
Des anomalies biologiques (grade 3 ou 4), potentiellement liées au traitement par l'association fosamprénavir / ritonavir et rapportées chez ≥ 1% des patients adultes, ont comporté: augmentation des ALAT (Fréquent), des ASAT (Fréquent), de la lipase sérique (Fréquent) et des triglycérides (Très fréquent).
Grade 3 or 4 elevations in total cholesterol values were observed in less than 1% of adult patients (< 1% APV30002; 0% APV 30003).
0%).
Lipodystrophy: combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump) (see section 4.4).
Les traitements par association d’ antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra- abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervicale (bosse de bison) – (voir rubrique 4.4).
Metabolic abnormalities: combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
Les traitements par association d’ antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que: hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique 4.4).
Hyperglycaemia: new onset of diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbations of existing diabetes mellitus have been reported in patients receiving antiretroviral protease inhibitors (see section 4.4).
Des cas de survenue de diabète sucré, d’ hyperglycémie ou d’ aggravation de diabète sucré préexistant ont été rapportés chez des patients traités par inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).
Rhabdomyolysis: an increase in CPK, myalgia, myositis, and rarely, rhabdomyolysis, have been reported with protease inhibitors, more specifically in association with nucleoside analogues.
Une élévation des CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, des rhabdomyolyses, ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, particulièrement en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Haemophiliac patients: there have been reports of increased spontaneous bleeding in haemophiliac patients receiving antiretroviral protease inhibitors (see section 4.4).
Des cas d’ augmentation des saignements spontanés ont été signalés chez des patients hémophiles traités par inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).
Immune Reactivation Syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’ instauration du traitement par une association d’ antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique 4.4).
There is no known antidote for Telzir.
Il n’ existe pas d’ antidote connu pour Telzir.
It is not known whether amprenavir can be removed by peritoneal dialysis or haemodialysis.
L’ intérêt de la dialyse péritonéale ou de l’ hémodialyse sur l’ élimination d’ amprénavir n’ est pas connu.
If overdosage occurs, the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8) and standard supportive treatment applied as necessary.
En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin de détecter une éventuelle toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitement standard approprié devra être instauré, si nécessaire.
Antivirals for systemic use, protease inhibitor, ATC Code:
Antiviral pour usage systémique, inhibiteur de protéase, code ATC:
Amprenavir is a competitive inhibitor of the HIV-1 protease.
L'amprénavir est un inhibiteur compétitif de la protéase du VIH-1.
Amprenavir binds to the active site of HIV-1 protease and thereby prevents the processing of viral gag and gag-pol polyprotein precursors, resulting in the formation of immature non-infectious viral particles.
L'amprénavir se lie au site actif de la protéase du VIH-1 et prévient ainsi la transformation des précurseurs polyprotéiniques gag et gag-pol viraux, conduisant à la formation de particules virales immatures non- infectieuses.
13 Co-administration of ritonavir with fosamprenavir increase plasma amprenavir AUC by approximately 2-fold and plasma C τ, ss by 4- to 6-fold, compared to values obtained when fosamprenavir is administered alone.
La co-administration de ritonavir et de fosamprénavir augmente l'ASC plasmatique d'amprénavir d’ environ 2 fois et la concentration plasmatique Cτ, ss de 4 à 6 fois, par rapport aux valeurs obtenues après administration de fosamprénavir seul.
Administration of fosamprenavir 700 mg twice daily with ritonavir 100 mg twice daily results in plasma amprenavir concentrations (data from study APV30003 in antiretroviral experienced patients) which results in protein adjusted median ratios of Cmin/ IC50 and Cmin/ IC95 of 21.7 (range 1.19-240) and 3.21 (range 0.26-30.0), respectively.
L’ administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour conduit à des concentrations plasmatiques 14 d’ amprénavir (données issues de l’ étude APV30003 chez les patients prétraités) aboutissant à des ratios médians ajustés aux protéines plasmatiques de Cmin/ IC50 et Cmin/ IC95 de respectivement 21,7 (intervalle 1,19-240) et 3,21 (intervalle 0,26-30,0).
HIV-1 isolates with decreased susceptibility to amprenavir have been selected during in vitro serial passage experiments.
Des souches de VIH-1 ayant une sensibilité réduite à l'amprénavir ont été sélectionnées in vitro au cours de tests de passages en série.
Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47V or I54M mutations.
Une sensibilité réduite à l'amprénavir a été associée à des virus ayant développé des mutations I50V ou I84V ou V32I+I47V ou I54M.
a) ART-naïve or PI-naïve patients Various regimens have been assessed in the amprenavir/ fosamprenavir development programs with and without co-administration of ritonavir.
a) Patients non préalablement traités par antirétroviraux (ART) ou par un Inhibiteur de Protéase (IP) Différents schémas thérapeutiques ont été évalués dans les programmes de développement d’ amprénavir/ fosamprénavir avec ou sans co-administration de ritonavir.
K20K/ R, I54I/ L and I93I/ L respectively
K20K/ R, I54I/ L et I93I/ L respectivement.
Genotypic analysis of isolates from 13 of 14 paediatric patients exhibiting virological failure among the 59 PI-naïve patients enrolled, demonstrated resistance patterns similar to those observed in adults.
Parmi les 59 patients, non préalablement traités par un IP, inclus dans les études pédiatriquesl’ analyse génotypique des isolats de 13 des 14 patients en échec virologique a montré un profil de résistance similaire à celui observé chez les adultes. b) Patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase (IP) Amprénavir
14 Fosamprenavir
Fosamprénavir
In the studies of PI-experienced patients, APV30003 and its extension, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg twice daily: n=107), the following mutations emerged in patients experiencing virological failure through 96 weeks:
Etudes chez les patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase: dans l’ étude APV30003 et son extension, APV30005 (fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour: n=107), les 15 mutations suivantes sont apparues sur les isolats des patients en échec virologique après 96 semaines:
L10F/ I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/ L, I47V, I50V, I54L/ M/ S, A71I/ T/ V, G73S, V82A, I84V, and L90M.
L10F/ I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/ L, I47V, I50V, I54L/ M/ S, A71I/ T/ V, G73S, V82A, I84V, et L90M.
Genotypic interpretation systems may be used to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in subjects with PI-resistant isolates.
Les systèmes d’ interprétation génotypique peuvent être utilisés pour estimer l’ activité de l’ association amprénavir / ritonavir ou fosamprénavir / ritonavir chez les sujets dont les isolats sont résistants aux Inhibiteurs de Protease.
Analyses based on phenotypic resistance testing.
Analyses basées sur un test de résistance phénotypique
Clinically validated phenotypic interpretation systems may be used in association with the genotypic data to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in patients with PI- resistant isolates.
Des systèmes d'interprétation phénotypique cliniquement validés peuvent être utilisés, en association avec les données génotypiques, pour évaluer l'activité de l'association amprénavir/ ritonavir ou de l'association fosamprénavir/ ritonavir chez les patients présentant des souches résistantes aux IP.
Cross-Resistance
Résistances croisées
Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47Vor I54M mutations.
Une sensibilité réduite à l’ amprénavir était associée à un virus ayant développé des mutations I50V ou I84V ou V32I+I47V ou I54M.
Based on data from twenty-five antiretroviral naïve patients failing a fosamprenavir containing regimen (one of whom showed Baseline resistance to lopinavir and saquinavir and another to tipranavir the resistance pathways associated with amprenavir produce limited cross-resistance to atazanavir/ ritonavir (three of 25 isolates), darunavir/ ritonavir (four of 25 isolates), indinavir/ ritonavir (one of 25 isolates), lopinavir/ ritonavir (three of 24 isolates, saquinavir (three of 24 isolates) and tipranavir/ ritonavir (four of 24 isolates).
Sur la base des données issues de 25 patients non préalablement traités par antirétroviraux, en échec de traitement contenant du fosamprénavir (l'un d'entre eux ayant présenté une résistance à l'inclusion au lopinavir et au saquinavir et un autre au tipranavir), les voies de résistance associées à l’ amprénavir produisent une résistance croisée limitée à l'association atazanavir/ ritonavir (trois souches sur 25), à l'association darunavir/ ritonavir (quatre souches sur 25), à l'association indinavir/ ritonavir (une souche sur 25), à l'association lopinavir/ ritonavir (trois souches sur 24), au saquinavir (trois souches sur 24) et à l'association tipranavir/ ritonavir (quatre souches sur 24).
The number of key PI-resistance mutations increases markedly the longer a failing PI-containing regimen is continued.
Poursuivre un traitement par Inhibiteur de Protéase pour lequel le patient est en échec augmente significativement le nombre de mutations clés entraînant des résistances aux Inhibiteurs de Protéase.
Cross-resistance between amprenavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely to occur because the enzyme targets are different.
Les résistances croisées entre l'amprénavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse sont peu probables, leurs cibles enzymatiques étant différentes.
Telzir is not recommended for use as monotherapy, due to the rapid emergence of resistant virus.
16 Il n’ est pas recommandé d’ utiliser Telzir en monothérapie du fait du risque d’ apparition rapide de virus résistants.
15 Clinical experience
Expérience clinique
Clinical experience with fosamprenavir boosted with ritonavir is mainly based on three open label studies.
- deux études réalisées chez des patients n’ ayant jamais reçu d’ antirétroviraux, dont une étude
Two studies performed in antiretroviral naïve patients, one in comparison to nelfinavir (study APV30002) and one in comparison to lopinavir / ritonavir (study ESS100732), and one study in antiretroviral experienced patients, in comparison to lopinavir / ritonavir (study APV30003).
comparative versus nelfinavir (APV30002) et une étude comparative versus l'association lopinavir / ritonavir (ESS100732),
Antiretroviral Naïve Adult Patients
Adultes n’ ayant jamais reçu d’ antirétroviraux
In antiretroviral naïve patients in APV30002, fosamprenavir (1400 mg) given once daily in combination with low dose ritonavir (200 mg) as part of a triple regimen including abacavir (300 mg twice daily) and lamivudine (150 mg twice daily) showed similar efficacy over 48 weeks compared to nelfinavir (1250 mg) given twice daily in combination with abacavir with lamivudine (300 and 150 mg twice daily).
Dans l’ étude APV30002 réalisée chez des patients n’ ayant jamais reçu d’ antirétroviraux, le traitement par fosamprénavir (1400 mg) en une prise par jour avec de faibles doses de ritonavir (200 mg) associé à abacavir (300 mg, deux fois par jour) et lamivudine (150 mg, deux fois par jour) a montré après 48 semaines de traitement, une efficacité similaire à celle de nelfinavir (1250 mg) administré deux fois par jour en association à abacavir et lamivudine (respectivement, 300 et 150 mg, deux fois par jour).
Non-inferiority was demonstrated between fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir based on the proportions of patients achieving plasma HIV-1 RNA levels < 400 copies/ ml at 48 weeks (primary endpoint).
La non infériorité a été démontrée entre fosamprénavir / ritonavir et nelfinavir sur le pourcentage de patients ayant une charge virale ARN VIH-1 < 400 copies/ ml à 48 semaines (critère d’ évaluation principal).
In the ITT (Rebound or Discontinuation = Failure) analysis, 69% (221 / 322) of patients receiving fosamprenavir with ritonavir achieved < 400 copies/ ml compared to 68% (221 / 327) of patients receiving nelfinavir.
Dans l’ analyse en ITT (Rebond ou Arrêt = Echec), 69% (221 / 322) des patients recevant fosamprénavir associé au ritonavir ont une charge virale ARN VIH-1 < 400 copies/ ml comparée à 68% (221 / 327) des patients recevant nelfinavir.
The median plasma HIV-1 RNA had decreased by 3.1 log10 copies/ ml and 3.0 log10 copies/ ml at Week 48 in the fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir arms respectively.
A 48 semaines, le taux plasmatique médian d’ ARN VIH-1 a diminué respectivement de 3,1 log10 copies/ ml et 3,0 log10 copies/ ml dans les bras fosamprénavir - ritonavir et nelfinavir.
The median baseline CD4 cell count was low (170 cells/ mm3 overall) in both groups.
A l’ inclusion, le taux médian de CD4 était bas dans les deux bras de traitement (170 cellules/ mm3).
CD4 + cell counts increased in both the fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir groups, with median increases above baseline being similar in magnitude at Week 48 (+ 203 and + 207 cells/ mm3, respectively).
A 48 semaines, ces taux ont augmenté de manière comparable dans les deux bras de traitement, fosamprénavir / ritonavir: + 203 cellules/ mm3 et nelfinavir: + 207 cellules/ mm3.
The data presented above demonstrates that the once daily regimen of fosamprenavir with ritonavir (1400 / 200 mg OD) in antiretroviral naïve patients showed similar efficacy compared to nelfinavir given twice daily.
Les données précédentes démontrent qu’ un traitement en une prise par jour de fosamprénavir (1400 mg) associé au ritonavir (200 mg) chez des patients n’ ayant jamais reçu d’ antirétroviraux, a montré une efficacité similaire comparée au nelfinavir en deux prises par jour.
This study in view of its design (open label versus nelfinavir) did not provide a sufficiently robust efficacy demonstration in antiretroviral naïve patients to support the once daily regimen of fosamprenavir with ritonavir.
Cette étude du fait de son design (en ouvert versus nelfinavir) n’ a pas fourni une démonstration d’ efficacité suffisament robuste chez les patients n’ ayant jamais reçu d’ antirétroviraux pour soutenir le schéma posologique en une prise par jour de l’ association fosamprénavir / ritonavir.
As a conservative approach, based on enhanced amprenavir Ctrough levels, the twice daily dosing regimen of fosamprenavir with ritonavir was recommended for optimal therapeutic management of this population (see section 4.2).
Par prudence, pour une prise en charge thérapeutique optimale de cette population, la posologie fosamprénavir / ritonavir en deux prises par jour permettant une augmentation des concentrations résiduelles d’ amprénavir a été recommandée (voir rubrique 4.2).
In a subsequent randomised open-label study (ESS100732) in antiretroviral naïve patients, fosamprenavir (700 mg) co-administered with low dose ritonavir (100 mg) in a twice daily regimen including abacavir / lamivudine (600 mg / 300 mg) fixed dose combination tablet once daily showed comparable efficacy over 48 weeks to lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg) given twice daily in combination with abacavir / lamivudine (600 mg / 300 mg once daily).
Dans une étude plus récente (ESS100732), randomisée, en ouvert, réalisée chez des patients n’ ayant jamais reçu d’ antirétroviraux, le fosamprénavir (700 mg), co-administré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg), deux fois par jour, et avec l’ association à dose fixe abacavir / lamivudine (600 mg / 300 mg) en un comprimé par jour, a montré une efficacité comparable sur 48 semaines au lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg) administré deux fois par jour en association avec abacavir / lamivudine (600 mg / 300 mg en une prise par jour).
Non-inferiority was demonstrated between fosamprenavir co-administered with ritonavir and lopinavir / ritonavir based on the proportions of patients achieving plasma HIV-1 RNA levels < 400 copies/ ml at 48 weeks (primary endpoint).
La non-infériorité entre fosamprénavir co-administré avec ritonavir et lopinavir / ritonavir a été démontrée sur la base du pourcentage de patients atteignant des taux plasmatiques d’ ARN VIH-1 < 400 copies/ ml à 48 semaines (critère d’ évaluation principal).
In the Time to loss of virological response (TLOVR) analysis for the ITT(E) population, the proportion of patients achieving < 400 copies/ ml was 73% (315 / 434) in the fosamprenavir with ritonavir group compared to 71% (317 / 444) of patients receiving lopinavir / ritonavir, with a 95% confidence interval of the difference of [-4,84%; 7; 05%].
Dans l’ analyse TLOVR (« Time to Loss Of Virological Response ») pour la population en intention de traiter exposée (ITTe), le pourcentage de patients atteignant des taux plasmatiques d’ ARN VIH-1 < 400 copies/ ml était de 73% (315 / 434)
The median plasma HIV-1 RNA had decreased by 3.34 log10 copies/ ml and 3.33 log10 copies/ ml at Week 48 in the fosamprenavir with ritonavir and lopinavir / ritonavir arms respectively.
La valeur médiane de l’ ARN VIH-1 plasmatique était respectivement diminuée de 3,34 log10 copies/ ml et de 3,33 log10 copies/ ml à la semaine 48 dans les bras fosamprénavir associé au ritonavir et lopinavir / ritonavir.
16 Median increase in CD4 cell count was 176 cells/ mm3 in the fosamprenavir with ritonavir arm and 191 cells/ mm3 in the lopinavir / ritonavir arm respectively by Week 48.
L’ augmentation médiane du nombre de cellules CD4 était de 176 cellules/ mm3 dans le bras fosamprénavir associé au ritonavir et de 191 cellules/ mm3 dans le bras lopinavir / ritonavir à la semaine 48.
Antiretroviral Experienced Adult Patients
Adultes prétraités par antirétroviraux
In a randomised open-label study (APV30003) in protease inhibitor experienced patients with virological failure (less than or equal to two PIs) the fosamprenavir with ritonavir combination (700 / 100 mg twice daily or 1400 / 200 mg once daily) did not demonstrate non-inferiority to lopinavir / ritonavir with regard to viral suppression as measured by the average area under the curve minus baseline (AAUCMB) for plasma HIV-1 RNA over 48 weeks (the primary end point).
Dans une étude randomisée en ouvert (APV30003) réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase et en échec virologique (d'un ou deux IP) l'association fosamprénavir / ritonavir (700 / 100 mg deux fois par jour ou 1400 / 200 mg une fois par jour) n’ a pas démontré sa non-infériorité au lopinavir / ritonavir sur la suppression virale de l’ ARN VIH-1 mesurée par l'aire moyenne sous la courbe (AAUCMB) au cours des 48 semaines de traitement (critère principal d'évaluation).
Results were in favour of the lopinavir / ritonavir arm as detailed below.
Les résultats étaient en faveur du bras lopinavir / ritonavir comme détaillés ci-dessous.
All patients in this study had failed treatment with a previous protease inhibitor regimen (defined as plasma HIV-1 RNA that never went below 1,000 copies/ ml after at least 12 consecutive weeks of therapy, or initial suppression of HIV-1 RNA which subsequently rebounded to ≥ 1,000 copies/ ml).
Dans cette étude, tous les patients étaient en échappement virologique après un traitement antérieur comprenant un IP (échec défini par une charge virale ARN VIH-1 jamais inférieure à 1000 copies/ ml après au moins 12 semaines consécutives de traitement, ou par une suppression initiale de la charge virale ARN VIH-1 suivie d’ un rebond ≥ 1 000 copies/ ml).
However, only 65% of patients were receiving a PI based regimen at study entry.
Cependant, seuls 65% des patients recevaient un traitement comprenant un IP à l'inclusion.
The population enrolled mainly consisted of moderately antiretroviral experienced patients.
La majorité des patients inclus était modérément prétraitée par antirétroviraux.
The median durations of prior exposure to NRTIs were 257 weeks for patients receiving fosamprenavir with ritonavir twice daily (79% had ≥ 3 prior NRTIs) and 210 weeks for patients receiving lopinavir/ ritonavir (64% had ≥ 3 prior NRTIs).
Les durées médianes de l'exposition préalable aux INTI étaient de 257 semaines pour les patients recevant l'association fosamprénavir / ritonavir deux fois par jour (79% avaient préalablement reçu ≥ 3 INTI) et 210 semaines pour les patients recevant l'association lopinavir / ritonavir (64% avaient préalablement reçu ≥ 3 INTI).
The median durations of prior exposure to protease inhibitors were 149 weeks for patients receiving fosamprenavir with ritonavir twice daily (49% received ≥ 2 prior PIs) and 130 weeks for patients receiving lopinavir/ ritonavir (40% received ≥ 2 prior PIs).
Les durées médianes d'exposition préalable aux IP étaient de 149 semaines pour les patients recevant l'association fosamprénavir / ritonavir deux fois par jour (49% avaient préalablement reçu ≥ 2 IP) et 130 semaines pour les patients recevant l'association lopinavir / ritonavir (40% avaient préalablement reçu ≥ 2 IP).
The mean AAUCMBs (log10 c/ ml) in the ITT (E) population (Observed analysis) at 48 weeks are described in the table below:
Les valeurs moyennes d’ AAUCMB (log10 copies/ ml) dans la population en ITT (E) (analyse observée) à 48 semaines sont présentées dans le tableau ci-dessous:
Plasma HIV-1 RNA Average Area Under the Curve Minus Baseline (AAUCMB) Values (log10 copies/ ml) at week 48 by Randomisation Strata in APV30003 ITT (E) Population (Observed Analysis)
18 Valeurs (log10 copies/ ml) de baisse de la charge virale plasmatique (ARN VIH-1) moyenne exprimée par l'aire sous la courbe (AAUCMB) à la semaine 48, par strate de randomisation dans l'étude APV30003, dans la population en ITT (E) (Analyse Observée)
Observed analysis Observed analysis FPV/ RTV BID LPV/ RTV BID
FPV/ RTV deux fois par LPV/ RTV deux fois par
Observed analysis Mean Diff.
Strate de charge
Plasma HIV-1 RNA stratum 1000 – 10,000
FPV/ RTV deux fois par
N=107 N=103 Mean (n) Mean (n)
Moyenne (n) Moyenne (n)
(97.5% CI) FPV/ RTV BID vs LPV/ RTV BID
jour vs LPV/ RTV deux fois par jour
copies/ ml > 10,000 – 100,000
1000 – 10 000 copies/ ml
-0.104 (-0.550, 0.342)
-0,104 (-0,550; 0,342)
copies/ ml
> 10 000 – 100 000
0.216 (-0.213, 0.664)
(-0,213; 0,664)
> 100,000 copies/ ml
> 100 000 copies/ ml
1.232 (0.512, 1.952)
(0,512; 1,952)
Total population
Population totale
0.244 (-0.047, 0.536)
0,244
Key:
(-0,047; 0,536) Légende:
FPV/ RTV BID – Fosamprenavir with ritonavir twice daily, LPV/ RTV BID – Lopinavir / ritonavir twice daily
Lopinavir / ritonavir
When considering the proportion of patients with undetectable viral load in the fosamprenavir with ritonavir twice daily dosing regimens and lopinavir / ritonavir arms respectively, results showed a trend in favour of the lopinavir / ritonavir arms:
Concernant le pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable, les résultats ont montré une tendance en faveur du bras lopinavir / ritonavir:
58% versus 61% (plasma HIV-1 RNA < 400 copies/ ml) or 46% versus 50% (plasma HIV-1 RNA < 50 copies/ ml) at Week 48 (secondary efficacy endpoint) in the intent to treat (RD=F) analysis.
58% dans le bras fosamprénavir / ritonavir, deux fois par jour versus 61% dans le bras lopinavir / ritonavir (ARN VIH-1 plasmatique < 400 copies/ ml) ou 46% versus 50% (ARN VIH-1 plasmatique < 50 copies/ ml) à la semaine 48 (critère d'évaluation secondaire) dans l'analyse en intention de traiter (RD=F).
17 In patients with high viral load at baseline (> 100,000 copies/ ml) 7/ 14 (50%) patients in the lopinavir / ritonavir group and 6/ 19 (32%) patients in the fosamprenavir with ritonavir group had plasma HIV-1 RNA < 400 copies/ ml.
Chez les patients avec charge virale élevée à l'inclusion (> 100 000 copies/ ml), 7/ 14 (50%) des patients dans le groupe lopinavir / ritonavir et 6/ 19 (32%) des patients dans le groupe fosamprénavir/ ritonavir avaient une charge virale indétectable (seuil à 400 copies/ ml).
91 cells/ mm3).
Le traitement par fosamprénavir / ritonavir (deux prises par jour) et par lopinavir / ritonavir (deux prises par jour) a montré, au cours des 48 semaines de traitement, une amélioration immunologique comparable, mesurée par la variation médiane du taux de CD4: fosamprénavir / ritonavir (deux fois par jour) = + 81 cellules/ mm3; lopinavir / ritonavir (deux fois par jour) = + 91 cellules/ mm3).
There are insufficient data to recommend the use of fosamprenavir with ritonavir in heavily pre-treated patients.
Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de l'association fosamprénavir / ritonavir chez les patients lourdement prétraités.
Children and adolescent patients above the age of six
Enfants de plus de 6 ans et adolescents
Fosamprenavir tablets and oral suspension with ritonavir in combination with NRTIs have been evaluated in protease inhibitor naïve and experienced children and adolescent patients.
Le fosamprénavir en comprimé ou suspension buvable potentialisé par le ritonavir et associé avec des INTIs a été évalué chez des enfants et adolescents n’ ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase et chez des enfants et adolescents ayant été prétraités par des inhibiteurs de protéase.
The benefit in this age group has mainly been derived from the ongoing study, APV29005, an open label 48 week study evaluating the pharmacokinetic profiles, safety, and antiviral activity of fosamprenavir with ritonavir administered twice daily to HIV 1 protease inhibitor experienced and naive patients 2 to 18 years of age.
Le bénéfice dans cette tranche d’ âge a principalement été étudié dans l’ étude en cours APV29005, étude en ouvert de 48 semaines évaluant les profils de pharmacocinétique, la sécurité d’ emploi et l’ activité antivirale du fosamprénavir associé au ritonavir, administré en deux fois par jour, chez des patients âgés de 2 à 18 ans, n’ ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase ou ayant été prétraités par des inhibiteurs de protéase.
Results through 24 weeks of treatment are provided below.
Les résultats à 24 semaines de traitement sont rapportés ci- dessous.
APV29005 enrolled 25 patients aged 6 to 11 (the majority of whom were treated with fosamprenavir / ritonavir 18/ 3 mg/ kg twice daily or the adult tablet regimen), and 29 patients aged 12 to 18 (the majority of whom were treated with the adult tablet regimen).
Dans l’ étude APV29005 ont été recrutés 25 patients âgés de 6 à 11 ans (dont la majorité recevait un traitement fosamprénavir/ ritonavir à la dose de 18/ 3 mg/ kg deux fois par jour ou le schéma 19 posologique de l'adulte en comprimés) et 29 patients âgés de 12 à 18 ans (dont la majorité recevaient un traitement selon le schéma posologique de l’ adulte).
Overall, 27 (50%) were PI-naïve, 9 of whom were ART naïve, and 27 (50%) were PI-experienced.
Globalement, 27 (50%) n’ avaient jamais été traités par un IP, dont 9 n’ avaient jamais été traités par des antirétroviraux et 27 (50%) avaient été prétraités par un IP.
Prior NRTI exposure was extensive, with median durations of 421 and 389 weeks for the PI naïve and experienced patients respectively.
L'exposition préalable aux INTIs était importante, avec une durée médiane de 421 semaines chez les sujets n’ ayant jamais été traités par IP et de 389 semaines chez les sujets prétraités par IP.
The median duration of prior PI exposure was 239 weeks.
La durée médiane d’ exposition préalable aux IP était de 239 semaines.
Overall, patients enrolled with a median 4.6 HIV-1 RNA log10 copies/ ml (33% of whom had > 100,000 copies/ ml at baseline) and a median% CD4+ cell of 18% (37% of whom had% CD4+ of < 15% at baseline).
Les patients avaient à l’ inclusion une médiane de 4,6 log10 copies/ ml d’ ARN VIH-1 (dont 33% avaient plus de 100 000 copies/ ml à l’ inclusion) et un pourcentage médian de CD4+ de 18% (dont 39% avaient moins de 15% de CD4+ à l’ inclusion).
Through 24 weeks of therapy, 70% (19/ 27) of protease inhibitor naive and 56% (15/ 27) of protease inhibitor experienced patients achieved and maintained a plasma HIV 1 RNA < 400 copies/ ml (ITT(E), TLOVR).
Sur les 24 semaines de traitement, 70% (19/ 27) des patients n'ayant jamais été traité par un inhibiteur de protéase et 56% (15/ 27) des patients prétraités par un inhibiteur de protéase ont atteint et maintenu une charge virale < 400 copies/ ml (ITT(E), TLOVR).
In the ITT(E) population (Observed analysis) at Week 24 the median% CD4+ cell counts increased by 8% in the PI-naïve subjects and 4% in the PI-experienced subjects.
Dans la population ITT(E) (analyse observée) à la semaine 24, le pourcentage médian de CD4+ a augmenté de 8% chez les sujets n’ ayant jamais été traités par un IP et de 4% chez les sujets prétraités par IP.
These data were further substantiated by the supportive study APV20003; however, a different dosage regimen than that of study APV29005 was used.
Ces données ont été confortées par l’ étude support APV20003; cependant un schéma posologique différent de celui de l’ étude APV29005 a été utilisé.
After oral administration, fosamprenavir is rapidly and almost completely hydrolysed to amprenavir and inorganic phosphate prior to reaching the systemic circulation.
Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et presque totalement hydrolysé en amprénavir et phosphate inorganique avant d’ atteindre la circulation systémique.
The conversion of fosamprenavir to amprenavir appears to primarily occur in the gut epithelium.
La transformation du fosamprénavir en amprénavir semble se faire principalement dans l’ épithélium intestinal.
The pharmacokinetic properties of amprenavir following co-administration of Telzir with ritonavir have been evaluated in healthy adult subjects and HIV-infected patients and no substantial differences were observed between these two groups.
Aucune différence significative n’ a été observée entre ces deux groupes.
Telzir tablet and oral suspension formulations, both given fasted, delivered equivalent plasma amprenavir AUC∞ values and the Telzir oral suspension formulation delivered a 14% higher plasma amprenavir Cmax as compared to the oral tablet formulation.
Après administration chez le sujet à jeun, les deux formulations de Telzir (comprimés et suspension buvable) donnent des valeurs plasmatiques d'ASC∞ équivalentes, avec une Cmax d’ amprénavir supérieure de 14% pour la suspension buvable comparativement au comprimé.
18 After single dose administration of fosamprenavir, amprenavir peak plasma concentrations are observed approximately 2 hours after administration.
Le pic des concentrations plasmatiques d'amprénavir est atteint approximativement 2 heures après administration unique de fosamprénavir.
Fosamprenavir AUC values are, in general, less than 1% of those observed for amprenavir.
Les valeurs de l'ASC du fosamprénavir représentent moins de 1% à celles observées avec l'amprénavir.
The absolute bioavailability of fosamprenavir in humans has not been established.
Chez l'homme, la biodisponibilité absolue du fosamprénavir n'a pas été établie.
After multiple dose oral administration of equivalent fosamprenavir and amprenavir doses, comparable amprenavir AUC values were observed; however, Cmax values were approximately 30% lower and Cmin values were approximately 28% higher with fosamprenavir.
Toutefois, après administration de fosamprénavir, les valeurs de Cmax ont été environ 30% inférieures et celles de la Cmin environ 28% supérieures.
After multiple dose oral administration of fosamprenavir 700 mg with ritonavir 100 mg twice daily, amprenavir was rapidly absorbed with a geometric mean (95% CI) steady state peak plasma amprenavir concentration (Cmax) of 6.08 (5.38-6.86) µg/ ml occurring approximately 1.5 (0.75-5.0) hours after dosing (tmax).
Après administration orale répétées de fosamprénavir (700 mg deux fois par jour) et de ritonavir (100 mg deux fois par jour), l’ amprénavir est rapidement absorbé avec une Cmax plasmatique moyenne d’ amprénavir à l’ état d’ équilibre de 6,08 μ g/ ml (IC 95% [5,38-6,86]), atteinte approximativement 1,5 heures (Tmax) après administration (IC 95% [0,75-5,0]).
The mean steady state plasma amprenavir trough concentration (Cmin) was 2.12 (1.77-2.54) µg/ ml and AUC0-tau was 39.6 (34.5– 45.3) h*µg/ ml.
La Cmin des concentrations plasmatiques en amprénavir à l’ état d’ équilibre est de 2,12 μ g/ ml (IC 95% [1,77-2,54]) et l’ ASC0-τ est de 39,6 h.μ g/ ml (IC 95% [34,5– 45,3]).
Administration of the fosamprenavir tablet formulation in the fed state (standardised high fat meal:
L’ administration de fosamprénavir sous forme de comprimés lors des repas (repas riche en graisses standard:
967 kcal, 67 grams fat, 33 grams protein, 58 grams carbohydrate) did not alter plasma amprenavir pharmacokinetics (Cmax, tmax or AUC0- ∞) compared to the administration of this formulation in the fasted state.
967 kcal, 67 grammes de lipides, 33 grammes de protéines, 58 grammes de glucides) ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques (Cmax, Tmax ou ASC0-∞) comparativement à la prise à jeun de cette forme pharmaceutique.
Telzir tablets may be taken without regard to food intake.
Les comprimés de Telzir peuvent être pris en cours ou en dehors des repas.
Co-administration of amprenavir with grapefruit juice was not associated with clinically significant changes in plasma amprenavir pharmacokinetics.
20 La co-administration d'amprénavir et de jus de pamplemousse n'a pas été associée à des modifications cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir.
The apparent volume of distribution of amprenavir following administration of Telzir is approximately 430 l (6 l/ kg assuming a 70 kg body weight), suggesting a large volume of distribution, with penetration of amprenavir freely into tissues beyond the systemic circulation.
Après administration de Telzir, le volume apparent de distribution d’ amprénavir est approximativement de 430 litres (6 l/ kg pour un poids corporel de 70 kg), laissant supposer un large volume de distribution avec une libre pénétration de l’ amprénavir dans les tissus à partir de la circulation systémique.
This value is decreased by approximately 40% when Telzir is co-administered with ritonavir, most likely due to an increase in amprenavir bioavailability.
Cette valeur est diminuée d’ environ 40% lorsque Telzir est co-administré avec le ritonavir, probablement en raison d’ une augmentation de la biodisponibilité de l’ amprénavir.
In in vitro studies, the protein binding of amprenavir is approximately 90%.
Dans les études in vitro, la liaison de l’ amprénavir aux protéines est d’ environ 90%.
It is bound to the alpha-1- acid glycoprotein (AAG) and albumin, but has a higher affinity for AAG.
L’ amprénavir est lié à l’ alpha-1 glycoprotéine acide (AAG) et à l'albumine, avec une plus grande affinité pour l'AAG.
CSF penetration of amprenavir is negligible in humans.
Chez l'homme, la pénétration de l'amprénavir au niveau du LCR est négligeable.
Amprenavir appears to penetrate into semen, though semen concentrations are lower than plasma concentrations.
Il semble que l'amprénavir pénètre dans le sperme, bien que les concentrations y soient inférieures aux concentrations sanguines.
Fosamprenavir is rapidly and almost completely hydrolysed to amprenavir and inorganic phosphate as it is absorbed through the gut epithelium, following oral administration.
Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et presque totalement hydrolysé en amprénavir et phosphate inorganique au fur et à mesure de son absorption à travers l’ épithélium intestinal.
Amprenavir is primarily metabolised by the liver with less than 1% excreted unchanged in the urine.
L'amprénavir est principalement métabolisé par le foie, moins de 1% étant éliminé sous forme inchangée dans les urines.
The primary route of metabolism is via the cytochrome P450 3A4 enzyme.
L’ amprénavir est métabolisé principalement par le cytochrome P450 3A4.
Amprenavir metabolism is inhibited by ritonavir, via inhibition of CYP3A4, resulting in increased plasma concentrations of amprenavir.
Le métabolisme de l’ amprénavir est inhibé par le ritonavir par inhibition du CYP3A4, provoquant une augmentation des concentrations plasmatiques de l'amprénavir.
Amprenavir in addition is also an inhibitor of the CYP3A4 enzyme, although to a lesser extent than ritonavir.
De plus, l'amprénavir est également un inhibiteur de l'enzyme CYP3A4, bien que cette activité soit moins importante que celle du ritonavir.
Therefore medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Telzir with ritonavir (see sections 4.3 and 4.5).
Par conséquent, les médicaments inducteurs, inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence en cas de co-administration avec Telzir - ritonavir (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Following administration of Telzir, the half-life of amprenavir is 7.7 hours.
Après administration de Telzir, la demi-vie d’ élimination plasmatique de l'amprénavir est de 7,7 heures.
When Telzir is co-administered with ritonavir, the half-life of amprenavir is increased to 15 – 23 hours.
En cas de co-administration de Telzir et de ritonavir, la demi-vie de l'amprénavir est augmentée jusqu’ à 15-23 heures.
19 The primary route of elimination of amprenavir is via hepatic metabolism with less than 1% excreted unchanged in the urine and no detectable amprenavir in faeces.
L’ élimination de l’ amprénavir se fait principalement par métabolisme hépatique, avec moins de 1% du produit excrété sous forme inchangée dans les urines et aucune présence d'amprénavir détectable dans les fèces.
Metabolites account for approximately 14% of the administered amprenavir dose in the urine, and approximately 75% in the faeces.
Les métabolites retrouvés dans les urines et les fèces représentent respectivement, environ 14% et 75% de la dose administrée d'amprénavir.
Paediatrics
Enfants et adolescents
In a clinical study on pharmacokinetics of fosamprenavir in paediatric patients, eight subjects 12 to 18 years of age received the standard fosamprenavir adult tablet dose of 700 mg twice daily (with ritonavir 100 mg twice daily).
Dans une étude clinique étudiant la pharmacocinétique du fosamprénavir chez des enfants et adolescents infectés par le VIH, huit sujets âgés de 12 à 18 ans ont reçu la dose adulte standard de fosamprénavir comprimé, 700 mg deux fois par jour (associé au ritonavir à la dose de 100 mg deux fois par jour).
Compared to the historical adult population receiving fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg twice daily, 12 to 18 year old subjects had 20% lower plasma APV AUC(0- 24), 23% lower Cmax, and 20% lower Cmin values.
Comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ ritonavir à la dose de 700/ 100 mg deux fois par jour, les sujets âgés de 12 à 18 ans avaient une ASC(0-24) plasmatique d’ amprénavir inférieure de 20%, une Cmax inférieure de 23% et une Cmin inférieure de 20%.
Children 6 to 11 years of age (n=9) receiving fosamprenavir / ritonavir 18 / 3 mg/ kg twice daily had 26% higher AUC(0-24) and similar Cmax and Cmin values when compared to the historical adult population receiving fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg twice daily.
Les enfants âgés de 6 à 11 ans (n=9) recevant le fosamprénavir/ ritonavir à la dose de 18/ 3 mg/ kg deux fois par jour, avaient une ASC(0-24) supérieure de 26% et une Cmax et une
APV20002 is a 48 week, Phase II, open label study designed to evaluate the pharmacokinetics, safety, tolerability and antiviral activity of fosamprenavir with and without ritonavir in paediatric subjects 4 weeks to < 2 years of age.
L’ étude APV20002 est une étude de phase II de 48 semaines, en ouvert, destinée à évaluer la pharmacocinétique, la sécurité d’ emploi, la tolérance et l’ activité antivirale du fosamprénavir avec ou sans ritonavir chez des enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans.