qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
any major surgery, defined as surgery that requires general or spinal anesthesia, performed within the 12-hour period immediately preceding drug infusion, or any postoperative patient who demonstrates evidence of active bleeding, or any patient with planned or anticipated surgery during the drug infusion period.
toute chirurgie majeure, nécessitant une anesthésie générale ou une rachi-anesthésie, réalisée dans les 12 heures précédant la perfusion du produit, ou tout patient en post- opératoire présentant une hémorragie évolutive ou encore tout patient avec une chirurgie programmée ou en urgence pendant la période de perfusion du produit.
history of severe head trauma that required hospitalization, intracranial or intraspinal surgery, or haemorrhagic stroke within the previous 3 months, or any history of intracerebral arteriovenous malformation, cerebral aneurysm, or central nervous system mass lesion; patients with an epidural catheter or who are anticipated to receive an epidural catheter during drug infusion
antécédent de traumatisme crânien sévère ayant nécessité une hospitalisation, de chirurgie intracrânienne ou intra-médullaire ou d’ un accident vasculaire cérébral hémorragique au cours des 3 derniers mois ou tout antécédent de malformation artérioveineuse intracrânienne, d’ anévrisme cérébral ou de lésion expansive du système nerveux central; patients porteurs d’ un cathéter péridural ou patients susceptibles de recevoir un cathéter péridural pendant la perfusion du produit.
history of congenital bleeding diatheses gastrointestinal bleeding within the last 6 weeks that has required medical intervention unless definitive surgery has been performed
antécédent de diathèse hémorragique congénitale. hémorragie gastro-intestinale au cours des 6 dernières semaines ayant nécessité une intervention médicale, sauf dans le cas où une chirurgie définitive a été réalisée.
trauma patients at increased risk of bleeding
patients polytraumatisés ayant un risque hémorragique élevé.
Patients with single organ dysfunction and recent surgery Xigris is not approved for the treatment of patients with single organ dysfunction and should not be used in this particular subgroup of patients, especially if they had recent surgery (within 30 days).
Patients présentant une seule défaillance d’ organe et ayant subi une chirurgie récente Xigris n’ est pas autorisé dans le traitement des patients présentant une seule défaillance d’ organe et ne doit pas être utilisé dans ce sous-groupe spécifique de patients, en particulier s’ ils ont subi une chirurgie récente (au cours des 30 derniers jours).
In each of two randomised, placebo-controlled trials, PROWESS and ADDRESS (see section 5.1), 28- day and in-hospital mortality were higher in patients treated with drotrecogin alfa (activated) compared to placebo for the sub-population of patients with single organ dysfunction and recent surgery (n=98 in PROWESS and n=636 in ADDRESS).
Dans chacun des deux essais randomisés versus placebo, PROWESS et ADDRESS (cf. rubrique 5.1), la mortalité à 28 jours et la mortalité hospitalière étaient plus élevées chez les patients traités par la drotrécogine alfa (activée) par rapport à celles observées chez les patients traités par placebo dans la sous-population de patients présentant une seule défaillance d’ organe et ayant subi une chirurgie récente (n=98 dans PROWESS et n=636 dans ADDRESS).
Bleeding Drotrecogin alfa (activated) increases the risk of bleeding.
Hémorragies La drotrécogine alfa (activée) augmente le risque hémorragique.
In the following conditions, the risks of the administration of Xigris should be weighed against the anticipated benefits:
Dans les situations suivantes, les risques encourus lors de l’ administration de Xigris doivent être évalués au regard des bénéfices attendus:
• Recent administration (within 3 days) of thrombolytic therapy • Recent administration (within 7 days) of oral anticoagulants • Recent administration (within 7 days) of aspirin or other platelet inhibitors • Recent (within 3 months) ischaemic stroke • Any other condition in which the physician considers significant bleeding is likely
3 • Administration récente (au cours des 3 derniers jours) d’ un traitement thrombolytique. • Administration récente (au cours des 7 derniers jours) d’ anticoagulants oraux. • Administration récente (au cours des 7 derniers jours) d’ aspirine ou d’ autres anti-agrégants plaquettaires. • Accident vasculaire cérébral ischémique récent (au cours des 3 derniers mois). • Toute autre situation dans laquelle le médecin considère qu'une hémorragie importante est possible.
For procedures with an inherent bleeding risk, discontinue Xigris for 2 hours prior to the start of the procedure.
Pour les interventions comportant un risque hémorragique intrinsèque, la perfusion de Xigris doit être arrêtée deux heures avant le début de l’ intervention.
The incidence of serious bleeding events with Xigris was higher in
La perfusion de Xigris peut être redémarrée 12 heures après une intervention invasive majeure ou chirurgicale si une hémostase correcte a été obtenue.
3 patients with recent [within 30 days] surgery than in “ medical” patients without surgery (see section 4.8).
L'incidence des événements hémorragiques graves avec Xigris est plus élevée chez les patients avec une chirurgie récente (dans les 30 jours précédents) que chez les patients sans chirurgie (voir rubrique 4.8).
Bleeding risk should be taken into account when considering the risk benefit for individual patients.
Le risque hémorragique doit être pris en compte lors de l'évaluation bénéfice/ risque pour chaque patient.
Xigris may be restarted immediately after uncomplicated less invasive procedures if adequate haemostasis has been achieved.
La perfusion de Xigris peut être redémarrée immédiatement après des interventions moins invasives non compliquées si une hémostase correcte est obtenue.
As a component of routine care, measures of haemostasis (e. g., activated partial thromboplastin time (APTT), prothrombin time (PT) and platelet count) should be obtained during the infusion of Xigris.
En tant que mesures habituelles de surveillance, les bilans d’ hémostase (par exemple, le Temps de Céphaline Activée (TCA), le Taux de Prothrombine (TP) et la numération plaquettaire) doivent être obtenus au cours de la perfusion de Xigris.
If sequential tests of haemostasis indicate an uncontrolled or worsening coagulopathy that significantly increases the risk of bleeding, the benefits of continuing the infusion must be weighed against the potential increased risk of bleeding for that patient.
Si les tests successifs d’ hémostase indiquent un état de coagulopathie non contrôlé ou en voie d’ aggravation, augmentant significativement le risque hémorragique, les bénéfices de la poursuite de la perfusion doivent être évalués au regard du risque potentiel accru d'hémorragie pour ce patient.
Laboratory tests Drotrecogin alfa (activated) has minimal effect on the PT.
Examens biologiques La drotrécogine alfa (activée) a un effet minime sur le TP.
Prolongation of the APTT in patients with severe sepsis receiving Xigris may be due to the underlying coagulopathy, the pharmacodynamic effect of drotrecogin alfa (activated), and/ or the effect of other concurrent medicinal products.
L’ allongement du TCA chez les patients en sepsis sévère et recevant du Xigris peut être dû à une coagulopathie sous-jacente, à l’ effet pharmacodynamique de la drotrécogine alfa (activée), et/ ou à l’ effet d'autres traitements médicamenteux concomitants.
The pharmacodynamic effect of drotrecogin alfa (activated) on the APTT assay is dependent on the reagent and instrument used to perform the assay and the time that elapses between sample acquisition and assay performance.
L’ effet pharmacodynamique de la drotrécogine alfa (activée) sur le TCA dépend du réactif et de l'appareil utilisé pour effectuer le test et du temps écoulé entre le prélèvement des échantillons et la réalisation du test.
Drotrecogin alfa (activated) that is present in a blood or plasma sample drawn from a patient who is being infused with the drug will be gradually neutralized by endogenous plasma protease inhibitors present in the sample.
La drotrécogine alfa (activée), présente dans un échantillon plasmatique ou sanguin prélevé chez un patient ayant reçu le produit, sera progressivement neutralisée par les inhibiteurs de protéases plasmatiques endogènes présentes dans l’ échantillon.
Virtually no measurable activity of drotrecogin alfa (activated) is present 2 hours after obtaining the blood sample.
En pratique, aucune activité mesurable de la drotrécogine alfa (activée) n’ est retrouvée deux heures après l’ obtention de l’ échantillon.
Due to these biological and analytical variables, the APTT should not be used to assess the pharmacodynamic effect of drotrecogin alfa (activated).
En raison de ces variabilités biologiques et analytiques, le TCA ne doit pas être utilisé pour évaluer l’ effet pharmacodynamique de la drotrécogine alfa (activée).
In addition, approximately 2 hours after terminating the infusion of the drug, there is virtually no measurable activity of drotrecogin alfa (activated) remaining in the circulation of the patient; blood samples drawn for APTT determination after this point are no longer affected by the drug.
De plus, environ deux heures après la fin de la perfusion du produit, aucune activité de la drotrécogine alfa (activée) restant dans la circulation sanguine du patient ne peut être mesurée en pratique; après ce délai, le produit ne peut plus modifier les échantillons de sang prélevés pour la mesure du TCA.
The interpretation of sequential determinations of the PT and/ or APTT should take these variables into consideration.
L’ interprétation des tests successifs de TP et/ ou de TCA doit prendre en compte cette variabilité.
Because drotrecogin alfa (activated) may affect the APTT assays, drotrecogin alfa (activated) present in plasma samples may interfere with one-stage coagulation assays based on the APTT (such as factor VIII, IX, and XI assays).
Présente dans les échantillons plasmatiques, elle peut interférer avec les méthodes en un temps des facteurs de la coagulation évalués par le TCA (tels que les dosages des facteurs VIII, IX et XI).
Drotrecogin alfa (activated) present in plasma samples does not interfere with one-stage factor assays based on the PT (such as Factors II, V, VII and X assays).
La drotrécogine alfa (activée) présente dans les échantillons plasmatiques n’ interfère pas avec les dosages des facteurs évalués par le TP (tels que les dosages des facteurs II, V, VII et X).
If sequential measures of coagulopathy (including platelet count) indicate severe or worsening coagulopathy, the risk of continuing the infusion should be weighed against the expected benefit.
Si des mesures répétées de l’ hémostase (incluant la numération plaquettaire) indiquent une coagulopathie sévère ou en voie d’ aggravation, le risque encouru en poursuivant la perfusion doit être évalué au regard du bénéfice attendu.
Immunogenicity In adult patients in severe sepsis clinical studies, the frequency of anti-human Activated Protein C IgA/ IgG/ IgM antibodies or neutralizing antibodies is low and is similar between drotrecogin alfa (activated) and placebo-treated patients tested.
Immunogénicité Au cours des essais cliniques chez des patients adultes présentant un sepsis sévère, la fréquence des anticorps anti-Protéine C activée humaine IgA/ IgG/ IgM ou des anticorps neutralisants est faible et similaire entre les patients testés, traités par la drotrécogine alfa (activée) ou par un placebo.
In patients developing antibodies adverse events were not more frequent in drotrecogin alfa (activated) than in placebo patients.
Chez les patients développant des anticorps, les effets indésirables n’ étaient pas plus fréquents chez les patients
There was no evidence that the antibodies detected represented a specific immune response to drotrecogin alfa (activated) therapy.
Il n’ y a eu aucune preuve que les anticorps détectés correspondaient à une réponse immune spécifique au traitement par la drotrécogine alfa (activée).
There have been no clinical trials in severe sepsis specifically studying drotrecogin alfa (activated) re- administration.
Il n’ y a pas eu d’ essai clinique dans le sepsis sévère étudiant spécifiquement la ré-administration de drotrécogine alfa (activée).
However, a small number of patients in severe sepsis controlled clinical trials received a prior course of drotrecogin alfa (activated).
Cependant, un petit nombre de patients des essais cliniques contrôlés dans le sepsis sévère avaient reçu au préalable de la drotrécogine alfa (activée).
No hypersensitivity reactions were reported in these patients.
Aucune réaction d’ hypersensibilité n’ a été rapportée chez ces patients.
Samples available were subsequently tested and all were negative for anti-human Activated Protein C antibody.
Les échantillons testés étaient tous négatifs aux anticorps anti-Protéine C activée humaine.
No anti-activated Protein C antibody formation was detected in healthy subjects, even after repeat administration.
Aucune formation d’ anticorps anti-Protéine C activée humaine n’ a été détectée chez les sujets sains, même après administrations répétées.
However, the possibility of allergic reactions to constituents of the preparation cannot be completely excluded in certain predisposed patients.
Cependant, la possibilité de réaction allergique aux constituants de la préparation ne peut pas être complètement exclue chez certains patients préalablement sensibilisés.
If allergic or anaphylactic reactions occur, treatment should be discontinued immediately and appropriate therapy initiated.
Si des réactions allergiques ou anaphylactiques surviennent, le traitement doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié doit être initié.
If Xigris is readministered to patients, caution should be employed.
Si Xigris est ré-administré aux patients, des précautions doivent être prises.
Paediatric patients Xigris is not recommended in children below the age of 18 and therefore it should not be used in children.
Population pédiatrique L'administration de Xigris est déconseillée chez les enfants de moins de 18 ans, par conséquent il ne doit pas être utilisé chez l'enfant.
Data from a placebo-controlled clinical trial did not establish efficacy of Xigris in paediatric patients suffering from severe sepsis, acute infection, systemic inflammation and respiratory and
Les données issues d’ un essai clinique contrôlé versus placebo n’ ont pas démontré l’ efficacité de Xigris dans la population pédiatrique atteinte de sepsis sévère, d’ infection aiguë, d’ inflammation systémique et de défaillances d’ organe cardiovasculaire et respiratoire.
This trial was stopped for futility after 477 patients had received the study drug (out of 600 patients intended).
Cette étude a été interrompue prématurément après que 477 patients aient été traités (600 patients devaient être inclus).
A planned interim analysis (with 400 patients enrolled) showed a low likelihood of demonstrating a significant difference in the primary endpoint of “ Composite Time to Complete Organ Failure Resolution” (CTCOFR score of 9.8 versus 9.7 mean days over 14 days).
L’ analyse intermédiaire (prévue après l’ inclusion de 400 patients) a montré une faible probabilité à démontrer une différence significative sur le critère de jugement principal « Délai Cumulé de Résolution des Défaillances d’ Organe » (DCRDO: score moyen de 9,8 jours versus 9,7 sur 14 jours).
There was also no difference in 28-day mortality (17.1% versus 17.3% in the Xigris and placebo groups, respectively).
Il n’ y a pas eu non plus de différence significative sur la mortalité à 28 jours (17,1% versus 17,3% dans les groupes Xigris et placebo respectivement).
Investigators attributed 2 deaths in the Xigris group and 5 deaths in the placebo group to bleeding events.
Deux décès dans le groupe Xigris et 5 dans le groupe placebo ont été liés aux événements hémorragiques par les investigateurs.
There was a higher rate of central nervous system (CNS) bleeding in the drotrecogin alfa (activated) versus the placebo group.
Le taux d’ hémorragies au niveau du SNC a été plus élevé dans le groupe drotrécogine alfa (activée) par rapport au groupe placebo.
Over the infusion period (study days 0-6) the number of patients experiencing CNS bleeding was 5 versus 1 (2.1% versus 0.4%) for the overall population (drotrecogin alfa (activated) versus placebo), with 4 of the 5 events in the drotrecogin alfa (activated) group occurring in patients ≤ 60 days old or ≤ 3.5 kg bodyweight.
Pendant la perfusion (jours J0 à J6 de l’ étude), le nombre de patients ayant présenté une hémorragie au niveau du SNC était de 5 versus 1 (2,1% versus 0,4%) dans la population globale (drotrécogine alfa (activée) versus placebo), avec 4 des 5 événements survenus dans le groupe drotrécogine alfa (activée) chez des patients d’ âge ≤ 60 jours ou d’ un poids ≤ 3,5 kg.
Fatal CNS bleeding events, serious bleeding events (over the infusion period and over the 28-day study period), serious adverse events, and major amputations were similar in the drotrecogin alfa (activated) and placebo groups.
Les nombres d’ hémorragies fatales au niveau du SNC, d’ événements hémorragiques graves (au cours de la perfusion et de la période de 28 jours), d’ événements indésirables graves, et d’ amputations majeures étaient comparables dans les groupes drotrécogine alfa (activée) et placebo.
This medicinal product contains approximately 68 mg sodium per vial.
Ce médicament contient environ 68 mg de sodium par flacon.
Caution should be employed when Xigris is used with other drugs that affect haemostasis (see sections 4.3 and 4.4) including Protein C, thrombolytics (e. g. streptokinase, tPA, rPA and urokinase), oral anticoagulants (e. g. warfarin), hirudins, antithrombin, aspirin and other anti platelets agents, e. g. non- steroidal anti-inflammatory drugs, ticlopidine and clopidogrel, glycoprotein IIb/ IIIa antagonists (such as abciximab, eptifibatide, tirofiban) and prostacyclins such as iloprost.
Il convient d’ être prudent lorsque Xigris est utilisé de manière concomitante avec d’ autres médicaments modifiant l’ hémostase (cf. rubriques 4.3 et 4.4), comprenant la Protéine C, les thrombolytiques (par exemple la streptokinase, le tPA, le rtPA et l’ urokinase), les anticoagulants oraux (par exemple la warfarine), les hirudines, l’ antithrombine, l’ aspirine et les autres médicaments anti- plaquettaires comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens, la ticlopidine et le clopidogrel, les antagonistes de la glycoprotéine IIb/ IIIa (tels que l’ abciximab, l’ eptifibatide, le tirofiban) et les prostacyclines telles que l’ iloprost.
Co-administration of low-dose heparin for prophylaxis of venous thrombotic events (VTE) Low-dose heparin for VTE prophylaxis may be co-administered with drotrecogin alfa (activated).
Administration concomitante d’ héparine à dose faible en prophylaxie des évènements thrombotiques veineux (ETV) L’ héparine à dose faible peut être administrée concomitamment à la drotrécogine alfa (activée) en prophylaxie des ETV.
In a randomised study of heparin versus placebo (XPRESS) in 1935 adult severe sepsis patients, all treated with drotrecogin alfa (activated), prophylactic heparin did not adversely affect mortality (heparin 28.3% versus placebo 31.9% in the overall ITT population, and heparin 30.3% versus placebo 26.9% in patients with multiple organ dysfunction treated within 24 hours of their first sepsis-induced organ dysfunction (n=890)).
Lors d’ une étude clinique randomisée (XPRESS) réalisée chez 1935 adultes présentant un sepsis sévère tous traités par la drotrécogine alfa (activée) et recevant de l’ héparine ou bien un placebo, l’ héparine à dose prophylactique n’ a pas augmenté la mortalité (héparine 28,3% versus placebo 31,9% dans la population totale en intention de traiter, et héparine 30,3% versus
In the subgroup of 885 patients who were already receiving prophylactic heparin at study entry, mortality was 26.9% in the group randomised to continue heparin versus 35.6% in the group whose randomisation (to placebo) led to the discontinuation of heparin.
Dans le sous-groupe des 885 patients qui étaient déjà sous héparine à dose prophylactique au moment de leur inclusion, la mortalité était de 26,9% dans le groupe qui a été randomisé pour poursuivre l’ héparine et de 35,6% dans le groupe qui a été randomisé pour arrêter l’ héparine (placebo).
However the reasons for this difference are unknown and could be related to other factors.
Cependant, les raisons de cette différence ne sont pas connues et peuvent être liées à d’ autres facteurs.
Additionally there was no increased risk of serious bleeding, including central nervous system (CNS) bleeding.
En outre, il n’ y a pas eu d’ augmentation du risque d’ événements hémorragiques graves incluant les hémorragies au niveau du SNC.
Prophylactic heparin increased the risk of non-serious bleeding (see section 4.8).
L’ administration d’ héparine à dose prophylactique a augmenté le risque d’ événements hémorragiques non graves (voir rubrique 4.8).
There was no statistical difference in the rates of VTE between study arms.
Il n’ y a pas eu de différence significative constatée sur le taux de survenue des ETV entre les 2 bras de l’ étude.
Animal studies with respect to effects on pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition and postnatal development have not been conducted with Xigris.
Les effets de Xigris sur la grossesse, le développement embryonnaire et fœ tal, la parturition et le développement postnatal n’ ont pas été évalués chez l’ animal.
Therefore, the potential risk for humans is unknown.
Par conséquent, le risque potentiel pour l’ espèce humaine n’ est pas connu.
Xigris should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Xigris ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
It is not known whether Xigris is excreted in human milk or if there is a potential effect on the breast- fed infant.
Il n’ y a pas de données sur l’ excrétion de Xigris dans le lait maternel, ni sur l’ effet potentiel chez le nouveau-né allaité.
Therefore, the patient should not breast feed whilst treated with Xigris.
Aussi, les patientes traitées par Xigris ne doivent pas allaiter.
Xigris increases the risk of bleeding.
Xigris augmente le risque hémorragique.
5 The Phase 3 international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial (PROWESS) involved 850 drotrecogin alfa (activated)-treated and 840 placebo-treated patients.
L’ essai clinique international de phase 3, multicentrique, randomisé, en double aveugle versus placebo (PROWESS) a inclus 850 patients traités par la drotrécogine alfa (activée) et 840 patients traités par placebo.
In both treatment groups, the majority of bleeding events were ecchymosis or gastrointestinal tract bleeding.
Dans les deux groupes traités, des ecchymoses ou des hémorragies du tractus gastro-intestinal ont constitué la majorité des événements hémorragiques.
The difference in the incidence of serious bleeding events between the two treatment groups occurred primarily during study drug administration.
La différence d’ incidence des événements hémorragiques graves entre les deux groupes traités est principalement survenue pendant l’ administration du produit étudié.
A total of 2378 adult patients with severe sepsis received drotrecogin alfa (activated) in a Phase 3b, international, single-arm, open-label clinical trial (ENHANCE).
Dans l’ essai clinique international de phase 3b non comparatif, en ouvert (ENHANCE), 2378 patients adultes présentant un sepsis sévère ont reçu la drotrécogine alfa (activée).
The incidence of serious bleeding events in the PROWESS and ENHANCE studies is provided below.
L’ incidence des événements hémorragiques graves dans les études PROWESS et ENHANCE est indiquée ci-dessous.
In these studies serious bleeding events included any intracranial haemorrhage, any life-threatening or fatal bleed, any bleeding event requiring the administration of ≥ 3 units of packed red blood cells per day for 2 consecutive days, or any bleeding event assessed as serious by the investigator.
Dans ces études, les événements hémorragiques graves incluaient toute hémorragie intracrânienne, toute hémorragie fatale ou menaçant le pronostic vital, tout événement hémorragique nécessitant l’ administration d’ au moins 3 culots globulaires par jour pendant 2 jours consécutifs ou tout événement hémorragique considéré comme grave par l’ investigateur.
A Phase 3b international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial (ADDRESS) of adult severe sepsis patients at low risk of death, involved 1317 drotrecogin alfa (activated)-treated and 1293 placebo-treated patients.
Un essai clinique international de phase 3b, multicentrique, randomisé, en double aveugle contrôlé versus placebo (ADDRESS) portant sur des patients adultes présentant un sepsis sévère à faible risque de mortalité a inclus 1317 patients traités par la drotrécogine alfa (activée) et 1293 patients traités par placebo.
The percentage of patients experiencing at least one bleeding event in the two treatment groups was 10.9% and 6.4%, respectively (p < 0.001).
Le pourcentage de patients ayant présenté au moins un événement hémorragique dans les deux groupes, était respectivement de 10,9% et 6,4% (p < 0,001).
Bleeding events included serious bleeding events, bleeding events assessed as possibly study-drug related by the investigator, bleeding events associated with the need for a red blood cell transfusion, and bleeding events that led to permanent discontinuation of the study drug.
Les événements hémorragiques incluaient les événements hémorragiques graves, les événements hémorragiques considérés par l’ investigateur comme potentiellement liés au produit étudié, les événements hémorragiques ayant nécessité une transfusion de globules rouges, et les événements hémorragiques ayant conduit à l’ arrêt définitif du produit étudié.
In the ADDRESS trial, serious bleeding events included any fatal bleed, any life-threatening bleed, any CNS bleed, or any bleeding event assessed as serious by the investigator.
Dans l’ essai ADDRESS, les événements hémorragiques graves incluaient
Serious bleeding events during the infusion period The following table lists the percent of patients in PROWESS and ENHANCE experiencing serious bleeding events by site of haemorrhage during the study drug infusion period (defined as the duration of infusion plus the next full calendar day following the end of the infusion).
Evénements hémorragiques graves pendant la perfusion Le tableau ci-dessous indique le pourcentage de patients dans PROWESS et ENHANCE ayant présenté des événements hémorragiques graves par site d’ hémorragie pendant la perfusion du produit étudié (définie comme la durée de la perfusion à laquelle s’ ajoute la journée complète suivant la fin de la perfusion).
Drotrecogin alfa (activated)
Drotrécogine alfa (activée)
Placebo
Placebo [PROWESS] N=840
Site of haemorrhage Gastrointestinal Intra-abdominal Intra-thoracic Retroperitoneal Central Nervous
Gastro-intestinal Intra-abdominal Intra-thoracique Rétropéritonéal Système Nerveux
15 (0.6%)
20 (2,4%)
Petechial, parenchymal, subarachnoid, subdural, and stroke with haemorrhagic transformation.
Les hémorragies au niveau du SNC sont définies comme tout saignement survenant au niveau du système nerveux central comprenant les types d’ hémorragie suivants: pétéchial, parenchymateux, sous-arachnoïdien, sous-dural, et accident vasculaire cérébral avec transformation hémorragique.
2 Patients requiring the administration of ≥ 3 units of packed red blood cells per day for 2 consecutive days without an identified site of bleeding 3 In ENHANCE six patients experienced multiple serious bleeding events during the study drug infusion period (94 events observed in 85 patients).
2 Patients nécessitant l’ administration d’ au moins 3 culots globulaires par jour pendant 2 jours consécutifs sans site d’ hémorragie identifié 3 Dans ENHANCE six patients ont présenté plusieurs événements hémorragiques graves pendant la perfusion du produit étudié (94 événements observés chez 85 patients).
6 During the infusion period in PROWESS and ENHANCE the incidence of serious bleeding events with Xigris was numerically higher in patients with recent [within 30 days] surgery than in patients without surgery (PROWESS:
Pendant la perfusion, dans les études PROWESS et ENHANCE, l'incidence des événements hémorragiques graves avec Xigris est plus élevée chez les patients avec une chirurgie récente (dans les 30 jours précédents) que chez les patients sans chirurgie (respectivement PROWESS:
3.3% vs 2.0%; ENHANCE:
3,3% versus 2,0%; ENHANCE:
5.0% vs 3.1% respectively.
5,0% versus 3,1%.
Placebo rates in PROWESS 0.4% vs 1.2% respectively).
Les incidences sous placebo dans PROWESS sont respectivement de 0,4% versus 1,2%).
In ADDRESS, the percent of treated patients experiencing a serious bleeding event by site of haemorrhage was similar to that observed in PROWESS.
Dans ADDRESS, le pourcentage de patients traités ayant présenté des événements hémorragiques graves par site hémorragique était similaire à celui observé dans PROWESS.
The incidence of serious bleeding events during infusion (defined as study Day 0 through study Day 6) was 31 (2.4%) and 15 (1.2%) in drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively (p=0.02).
L’ incidence des événements hémorragiques graves pendant la perfusion (définie comme la période de J0 à J6 de l’ étude) était respectivement de 31 (2,4%) et 15 (1,2%) chez les patients traités par la drotrécogine alfa (activée) et chez les patients traités par placebo (p=0,02).
The incidence of CNS bleeds during infusion was 4 (0.3%) and 3 (0.2%) for drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
L’ incidence des hémorragies au niveau du SNC pendant la perfusion était respectivement de 4 (0,3%) et 3 (0,2%) chez les patients traités par la drotrécogine alfa (activée) et chez les patients traités par placebo.
Recent surgery (within 30 days prior to study entry) was associated with a numerically higher risk of serious bleeding during infusion in both the Xigris-treated and the placebo-treated patients (Xigris:
Une chirurgie récente (dans les 30 jours ayant précédé l’ inclusion dans l’ étude) était associée à un risque plus élevé d’ hémorragies graves pendant la perfusion, à la fois dans les groupes traités par la drotrécogine alfa (activée) et par placebo (dans le groupe Xigris:
3.6% in patients with recent surgery versus 1.6% in patients without recent surgery; placebo:
3,6% chez les patients avec chirurgie récente versus 1,6% chez les patients sans chirurgie récente; dans le groupe placebo: respectivement 1,6% versus 0,9%).
1.6% versus 0.9% respectively).
L’ administration d’ héparine
In XPRESS, a randomised study of prophylactic heparin versus placebo in adult severe sepsis patients, all treated with drotrecogin alfa (activated), serious bleeding rates were consistent with those observed in previous studies over the treatment period of 0-6 days, and prophylactic heparin did not increase the risk of serious bleeding compared to placebo (2.3% vs 2.5%, respectively), including CNS bleeding (0.3% on both arms).
7 à dose prophylactique n’ a pas augmenté le risque d’ événements hémorragiques graves comparé au placebo (respectivement 2,3% vs 2,5%), y compris au niveau du SNC (0,3% dans les deux bras).
However prophylactic heparin increased the risk of non-serious bleeding compared with placebo (8.7% vs 5.7%, respectively; p= 0.0116).
Cependant, l’ administration d’ héparine à dose prophylactique a augmenté le risque d’ événements hémorragiques non graves comparée au placebo (respectivement 8,7% versus 5,7%; p=0,0116).
Serious bleeding events during the 28-day study period In PROWESS, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 3.5% and 2.0% in drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
Événements hémorragiques graves pendant la période de 28 jours Dans PROWESS, l’ incidence des événements hémorragiques graves pendant la période de 28 jours était respectivement de 3,5% et 2,0% chez les patients traités par la drotrécogine alfa (activée) et chez les patients traités par placebo.
The incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 0.2% and 0.1% for drotrecogin alfa (activated)- treated and placebo-treated patients, respectively.
L’ incidence des hémorragies au niveau du SNC pendant la période de 28 jours était respectivement de 0,2% et 0,1% chez les patients traités par la drotrécogine alfa (activée) et chez les patients traités par placebo.
The risk of CNS bleeding may increase with severe coagulopathy and severe thrombocytopenia (see sections 4.3 and 4.4).
Le risque d’ hémorragie au niveau du SNC peut augmenter en présence d’ une coagulopathie sévère et d’ une thrombocytopénie sévère (cf. rubriques 4.3 et 4.4).
In the open-label ENHANCE study, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 6.5%, and the incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 1.5%.
Dans l’ étude en ouvert ENHANCE, l’ incidence des événements hémorragiques graves pendant la période de 28 jours était de 6,5% et l’ incidence des hémorragies au niveau du SNC pendant la période de 28 jours était de 1,5%.
In the placebo-controlled ADDRESS study, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 51 (3.9%) and 28 (2.2%) in drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively (p=0.01).
Dans l’ étude ADDRESS, contrôlée versus placebo, l’ incidence des événements hémorragiques graves pendant la période de 28 jours était respectivement de 51 (3,9%) et 28 (2,2%) chez les patients traités par la drotrécogine alfa (activée) et chez les patients traités par placebo (p=0,01).
The incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 6 (0.5%) and 5 (0.4%) for drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
L’ incidence des hémorragies au niveau du SNC pendant la période de 28 jours était respectivement de 6 (0,5%) et 5 (0,4%) chez les patients traités par la drotrécogine alfa (activée) et chez les patients traités par placebo.
In XPRESS serious bleeding rates were consistent with those observed in previous studies during the 28-day study period (days 0-28).
Dans l’ étude XPRESS, pendant la période de 28 jours (J0 à 28), les taux d’ événements hémorragiques graves étaient concordants avec ceux observés dans les études précédentes.
Prophylactic heparin did not increase the risk of serious bleeding compared to placebo (3.9% vs 5.2%, respectively), including CNS bleeding (1.0% vs 0.7%, respectively).
L’ administration d’ héparine à dose prophylactique n’ a pas augmenté le risque d’ événements hémorragiques graves comparée au placebo (respectivement 3,9% vs 5,2%), y compris au niveau du SNC (respectivement 1,0% vs 0,7%).
In the phase 1 studies, adverse events with a frequency of ≥ 5% included headache (30.9%), ecchymosis (23.0%), and pain (5.8%).
Dans les études de phase 1, les événements indésirables rapportés avec une fréquence ≥ 5% comprenaient des céphalées (30,9%), des ecchymoses (23,0%) et des douleurs (5,8%).
In clinical trials and in post marketing experience there have been reports of accidental overdosing.
Au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation, des surdosages accidentels ont été notifiés.
In the majority of cases, no reactions have been observed.
Dans la plupart des cas, aucun effet n'a été observé.
For the other reports, the observed events were consistent with known undesirable effects of the drug (see section 4.8), effects of the drug on laboratory tests (see section 4.4), or consequences of the underlying condition of sepsis.
Dans les autres cas, les évènements observés ont été conformes aux effets indésirables connus du médicament (cf. rubrique 4.8), aux effets du médicament sur les paramètres biologiques (cf. rubrique 4.4) ou aux conséquences liées à l’ état initial du sepsis.
There is no known antidote for drotrecogin alfa (activated).
Il n’ y a pas d’ antidote connu pour la drotrécogine alfa (activée).
In case of overdose, immediately stop the infusion (see section 5.2).
En cas de surdosage, il faut arrêter immédiatement la perfusion (cf. rubrique 5.2).
Pharmacotherapeutic group: antithrombotic agents, enzymes, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: agents antithrombotiques, enzymes, code ATC:
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
Une Autorisation de Mise sur le Marché « sous circonstances exceptionnelles » a été octroyée à ce médicament.
This means that for scientific reasons it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Cela signifie que pour des raisons scientifiques, il n’ a pas été possible d’ obtenir des informations complètes sur ce médicament.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
L’ Agence Européenne du Médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information disponible, et si nécessaire ce RCP sera mis à jour.
Mechanism of Action Xigris is a recombinant version of the natural plasma-derived activated Protein C, from which it differs only by unique oligosaccharides in the carbohydrate portion of the molecule.
8 Mécanisme d’ action Xigris est un analogue recombinant de la Protéine C activée naturelle plasmatique et n'en diffère que par un seul oligosaccharide situé dans le segment glucidique de la molécule.
Activated Protein C is a crucial coagulation regulator.
La Protéine C activée est un facteur régulateur essentiel de la coagulation.
It limits thrombin formation by inactivating factors Va and VIIIa, thereby providing negative feedback regulation of coagulation.
Elle limite la formation de thrombine en inactivant les facteurs Va et VIIIa, exerçant ainsi un rétrocontrôle négatif sur la coagulation.
Excessive coagulation activation in the microcirculatory bed plays a significant part in the pathophysiology of severe sepsis.
L’ activation excessive de la coagulation dans le lit microcirculatoire joue un rôle important dans la physiopathologie du sepsis sévère.
Furthermore, Activated Protein C is an important modulator of the systemic response to infection and has antithrombotic and profibrinolytic properties.
De plus, la Protéine C activée est un modulateur important de la réponse systémique à l’ infection et elle possède des propriétés antithrombotique et profibrinolytique.
Xigris has similar properties to those of endogenous human Activated Protein C.
Xigris possède des propriétés similaires à celles de la Protéine C Activée humaine endogène.
Pharmacodynamic Effects In placebo-controlled clinical trials in patients with severe sepsis, Xigris exerted an antithrombotic effect by limiting thrombin generation and improved sepsis-associated coagulopathy, as shown by a more rapid improvement in markers of coagulation and fibrinolysis.
Effets pharmacodynamiques Dans les essais cliniques contrôlés versus placebo, chez les patients présentant un sepsis sévère, Xigris a montré un effet antithrombotique en limitant la formation de thrombine et a amélioré la coagulopathie associée au sepsis, ce qui s'est illustré par une amélioration plus rapide des marqueurs de la coagulation et de la fibrinolyse.
Xigris caused a more rapid decline in thrombotic markers such as D-dimer, prothrombin F1.2, and thrombin-antithrombin levels and a more rapid increase in Protein C and antithrombin levels.
Xigris a induit une baisse plus rapide des marqueurs thrombotiques tels que les taux de D-dimères, de Fragments 1.2 de la prothrombine et du complexe thrombine-antithrombine, ainsi qu'une augmentation plus rapide des taux de protéine C et d’ antithrombine.
Xigris also restored endogenous fibrinolytic potential, as evidenced by a more rapid trend toward normalisation in plasminogen levels and a more rapid decline in plasminogen activator inhibitor-1 levels.
Xigris a également restauré les propriétés fibrinolytiques endogènes, ce qui s'est traduit par une tendance plus rapide à la normalisation des taux de plasminogène et une diminution plus rapide des taux de l’ inhibiteur-1 de l’ activateur du plasminogène.
Additionally, patients with severe sepsis treated with Xigris had a more rapid decline in interleukin-6 levels, a global marker of inflammation, consistent with a reduction in the inflammatory response.
De plus, les patients présentant un sepsis sévère traités par Xigris ont eu une diminution plus rapide des taux d’ interleukine-6, un marqueur global de l’ inflammation, compatible avec une diminution de la réponse inflammatoire.
Clinical Efficacy Xigris was studied in one Phase 3 international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo- controlled trial (PROWESS) in 1690 patients with severe sepsis.
Efficacité Clinique Xigris a été évalué lors d’ une étude de phase 3 internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo (étude PROWESS) sur 1690 patients présentant un sepsis sévère.
Severe sepsis is defined as sepsis associated with acute organ dysfunction.
Le sepsis sévère est défini comme un sepsis associé à une défaillance aiguë d’ organe.
Patients meeting the clinical diagnosis of severe sepsis had a) known or suspected infection, b) clinical evidence of systemic response to infection including fever or hypothermia, leucopenia or leucocytosis, tachycardia and tachypnoea, and c) acute organ dysfunction.
Les patients répondant au diagnostic clinique de sepsis sévère avaient a) une infection connue ou suspectée, b) une manifestation clinique de la réponse systémique à l’ infection, comprenant fièvre ou hypothermie, leucopénie ou leucocytose, tachycardie et tachypnée, et c) une défaillance aiguë d'organe.
Organ dysfunction was defined as shock, hypotension or the need for vasopressor support despite adequate fluid resuscitation, relative hypoxemia (ratio of partial pressure of oxygen in arterial blood in mmHg to the percentage of oxygen in the inspired air expressed as a decimal (PaO2/ FiO2 ratio) < 250), oliguria despite adequate fluid resuscitation, marked reduction in blood platelet counts, and/ or elevated lactic acid concentrations.
La défaillance d’ organe était caractérisée par un choc, une hypotension artérielle ou la nécessité d’ un traitement vasoactif malgré un remplissage adéquat, une hypoxémie relative (rapport de la pression partielle en oxygène dans le sang artériel en mmHg sur le pourcentage de la fraction en oxygène inspirée dans l'air, exprimé en nombre décimal (PaO2/ FiO2) < 250), une oligurie malgré un remplissage adéquat, une diminution marquée de la numération plaquettaire et/ ou des taux élevés d'acide lactique.
Exclusion criteria encompassed patients at high risk of bleeding (see sections 4.3 and 4.4), patients who were not expected to survive for 28 days due to a pre-existing, non-sepsis related medical condition, HIV positive patients whose most recent CD4 count was ≤ 50/ mm3, patients on chronic dialysis, and patients who had undergone bone marrow, lung, liver, pancreas or small bowel transplantation, and patients with acute clinical pancreatitis without a proven source of infection.
Les critères d’ exclusion regroupaient les patients à risque élevé d’ hémorragie (cf. rubriques 4.3 et 4.4), les patients ayant un pronostic de survie inférieur à 28 jours en raison d’ une co- morbidité pré-existante non liée au sepsis, les patients VIH+ ayant un taux de CD4 récent ≤ 50/ mm3, les patients sous dialyse chronique et les patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou une transplantation de poumon, de foie, de pancréas, d’ intestin grêle, et les patients présentant une pancréatite clinique aiguë sans origine d’ infection documentée.
8 In the PROWESS trial, treatment was initiated within 48 hours of onset of the first sepsis-induced organ dysfunction.
Dans l’ étude PROWESS, le traitement a été initié dans les 48 heures suivant la survenue de la première défaillance d’ organe documentée, induite par le sepsis.
The median duration of organ dysfunction prior to treatment was 18 hours.
La durée médiane de la défaillance d’ organe avant le début du traitement était de 18 heures.
Patients were given a 96-hour constant rate infusion of Xigris at 24 µg/ kg/ hr (n=850) or placebo (n=840).
Les patients ont reçu soit une perfusion de Xigris (n = 850) à débit constant de 24 µg/ kg/ h pendant 96 heures soit le placebo (n = 840).
Best standard care includes adequate antibiotics, source control and supportive treatment (fluids, inotropes, vasopressors and support of failing organs, as required).
Xigris était utilisé en complément à une prise en charge conventionnelle optimale comprenant une prescription adéquate d’ antibiotiques, le contrôle de la porte d’ entrée de l’ infection et les traitements symptomatiques (liquides de remplissage, inotropes, vasopresseurs et support des organes défaillants) si besoin.
Patients treated with Xigris experienced improved 28-day survival compared to those treated with placebo.
Les patients traités par Xigris ont présenté une amélioration de la survie à J 28 comparés aux patients traités par placebo.
At 28 days, the overall mortality rates were 24.7% for the Xigris-treated group and 30.8% for the placebo-treated group (p=0.005).
A J 28, le taux de mortalité globale était de 24,7% chez les patients traités par Xigris et de 30,8% chez les patients traité par placebo (p=0,005).
Significant absolute death reduction was limited to the subgroup of patients with greater disease severity i. e. baseline APACHE II score ≥ 25 or at least 2 acute organ dysfunctions at baseline.
9 Une réduction absolue significative de la mortalité était limitée au sous-groupe de patients les plus sévères, c’ est-à-dire ayant un score APACHE II ≥ 25 ou au moins deux défaillances d’ organe à l’ inclusion.
(The APACHE II score is designed to assess the risk of mortality based on acute physiology and chronic health evaluation).
(Le score APACHE II, basé sur la valeur des constantes physiologiques aiguës et sur l’ évaluation de l’ état chronique, permet d’ évaluer le risque de mortalité).
In the subgroup of patients with an APACHE II score ≥ 25 at baseline, the mortality was 31% in the Xigris group (128 out of 414) and 44% in the placebo group (176 out of 403).
Dans le sous-groupe de patients ayant un score APACHE II ≥ 25 à l’ inclusion, la mortalité était de 31% dans le groupe Xigris (128 sur 414) et de 44% dans le groupe placebo (176 sur 403).
No death reduction was observed in the subgroup of patients with lower disease severity.
Il n’ a pas été observé de réduction de la mortalité dans le sous-groupe de patients moins sévères.
In the subgroup of patients with at least 2 acute organ dysfunctions at baseline, the mortality was 26.5% in the Xigris group (168 out of 634) and 33.9% in the placebo group (216 out of 637).
Dans le sous-groupe de patients ayant au moins deux défaillances d’ organe à l’ inclusion, la mortalité était de 26,5% dans le groupe Xigris (168 sur 634) et de 33,9% dans le groupe placebo (216 sur 637).
No significant death reduction was observed in the subgroup of patients with less than 2 acute organ dysfunctions at baseline.
Il n’ a pas été observé de réduction significative de la mortalité dans le sous-groupe de patients avec moins de deux défaillances d’ organe à l’ inclusion.
A consistent treatment effect on mortality with Xigris administration was observed across patient subgroups defined by age, gender and infection type.
Après administration de Xigris, un même effet sur la mortalité a été observé dans les sous-groupes de patients définis selon l’ âge, le sexe et le type d’ infection.
PROWESS Follow-up Study Survival status was assessed in a follow-up study of PROWESS survivors.
Etude de suivi de l’ essai PROWESS Une étude de suivi a évalué le statut des patients survivants de l’ essai PROWESS.
In-hospital and 3 month survival status was reported for 98% and 94% of the 1690 PROWESS subjects respectively.
La survie hospitalière et la survie à 3 mois ont été rapportées pour respectivement 98% et 94% des 1690 patients de PROWESS.
In the overall population, the in-hospital mortality was significantly lower in patients on Xigris than in patients on placebo (29.4% vs.
Chez les patients traités par Xigris, la mortalité hospitalière dans la population globale était significativement plus faible que celle observée chez les patients traités par placebo (29,4% vs.