qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Elevations in liver aminotransferases, i. e., aspartate and alanine aminotransferases (AST and/ or ALT), associated with bosentan are dose dependent.
L’ augmentation des taux sériques d’ aminotransférases hépatiques, aspartate et alanine aminotransférases (ASAT et/ ou ALAT), observée avec le bosentan est dose-dépendante.
Liver enzyme changes typically occur within the first 26 weeks of treatment but may also occur late in treatment (see section 4.8).
Ces anomalies du bilan hépatique apparaissent généralement au cours des 26 premières semaines de traitement mais peuvent également apparaître plus tardivement au cours du traitement (voir rubrique 4.8).
These increases may be partly due to competitive inhibition of the elimination of bile salts from hepatocytes but other mechanisms, which have not been clearly established, are probably also involved in the occurrence of liver dysfunction.
D’ autres mécanismes qui n’ ont pas encore été clairement déterminés, pourraient également être impliqués quand apparaît une perturbation des fonctions hépatiques.
The accumulation of bosentan in hepatocytes leading to cytolysis with potentially severe damage of the liver, or an immunological mechanism, are not excluded.
Un mécanisme immuno- allergique ou la possibilité d’ une accumulation du bosentan dans les hépatocytes entraînant une cytolyse et un risque potentiel d’ atteinte hépatique sévère ne peuvent être écartés.
Liver dysfunction risk may also be increased when medicinal products that are inhibitors of the bile salt export pump (BSEP), e. g., rifampicin, glibenclamide and cyclosporine A (see sections 4.3 and 4.5), are co- administered with bosentan, but limited data are available.
Cependant peu de données sont disponibles.
Liver aminotransferase levels must be measured prior to initiation of treatment and subsequently at monthly intervals for the duration of treatment with Tracleer.
Les aminotransférases hépatiques sériques seront dosées avant le début du traitement puis tous les mois pendant toute la durée du traitement.
In addition, liver aminotransferase levels must be measured 2 weeks after any dose increase.
De plus, un dosage sérique des aminotransférases hépatiques doit être réalisé 2 semaines après toute augmentation de posologie.
Recommendations in case of ALT/ AST elevations
Recommandations en cas d’ augmentation des taux sériques d’ ALAT/ ASAT
4 ALT/ AST levels > 3 and ≤ 5 × ULN
Taux d’ ALAT/ ASAT Recommandations pour le traitement et la surveillance > 3 et ≤ 5 LSN
Treatment and monitoring recommendations Confirm by another liver test; if confirmed, reduce the daily dose or stop treatment (see section 4.2), monitor aminotransferase levels at least every 2 weeks.
Confirmer l’ anomalie par un autre bilan hépatique; si l’ augmentation est confirmée, réduire la posologie quotidienne ou arrêter le traitement (voir rubrique 4.2) et recontrôler les aminotransférases au moins toutes les 2 semaines.
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values consider continuing or re-introducing Tracleer according to the conditions described below.
Si les taux reviennent à leurs valeurs de base, la poursuite ou la réintroduction de Tracleer pourront être envisagées selon les modalités décrites ci-dessous.
> 5 and ≤ 8 × ULN
> 5 et ≤ 8 LSN
Confirm by another liver test; if confirmed, stop treatment and monitor aminotransferase levels at least every 2 weeks.
Confirmer l’ anomalie par un autre bilan hépatique; si l’ augmentation est confirmée, arrêter le traitement et recontrôler les aminotransférases au moins toutes les 2 semaines.
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values consider re-introducing Tracleer according to the conditions described below.
Si les taux de transaminases reviennent à leurs valeurs de base, la réintroduction de Tracleer pourra être envisagée selon les modalités décrites ci- dessous.
> 8 × ULN
> 8 LSN
Treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
Le traitement doit être arrêté et Tracleer ne doit pas être réintroduit.
In case of associated clinical symptoms of liver injury, i. e., nausea, vomiting, fever, abdominal pain, jaundice, unusual lethargy or fatigue, flu-like syndrome (arthralgia, myalgia, fever), treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
abdominales, ictère, asthénie, syndrome grippal (arthralgies, myalgies, fièvre), l’ administration de Tracleer doit être interrompue et le traitement ne doit pas être repris.
Re-introduction of treatment Re-introduction of treatment with Tracleer should only be considered if the potential benefits of treatment with Tracleer outweigh the potential risks and when liver aminotransferase levels are within pre-treatment values.
La reprise du traitement par Tracleer après son interruption ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel prévaut sur le risque encouru et lorsque les taux sériques des aminotransférases sont revenus à leurs valeurs de base.
Re-introduction must follow the guidelines detailed in section 4.2.
Lors de la réintroduction de Tracleer, il conviendra de respecter les recommandations détaillées dans la rubrique 4.2.
Aminotransferase levels must then be checked within 3 days after re-introduction, then again after a further 2 weeks, and thereafter according to the recommendations above.
Les taux d’ aminotransférases sériques doivent être vérifiés dans les 3 jours suivant la reprise du traitement, puis après 2 semaines, puis selon les recommandations ci-dessus.
ULN= Upper Limit of Normal
LSN = Limite Supérieure de la Normale
Haemoglobin concentration
Taux d’ hémoglobine
Treatment with bosentan has been associated with dose-related decreases in haemoglobin concentration (see section 4.8).
Des cas de diminutions, dose-dépendantes du taux d’ hémoglobine, ont été observés au cours du traitement par le bosentan (voir rubrique 4.8).
In placebo-controlled studies, bosentan-related decreases in haemoglobin concentration were not progressive, and stabilised after the first 4– 12 weeks of treatment.
Dans les essais contrôlés contre placebo, les diminutions du taux d’ hémoglobine induites par le bosentan se stabilisaient dans les 4 à 12 premières semaines de traitement.
It is recommended that haemoglobin concentrations be checked prior to initiation of treatment, every month during the first 4 months, and quarterly thereafter.
Il est recommandé de contrôler les taux d’ hémoglobine avant le début du traitement, tous les mois pendant les 4 premiers mois de traitement puis tous les trimestres.
If a clinically relevant decrease in haemoglobin concentration occurs, further evaluation and investigation should be undertaken to determine the cause and need for specific treatment.
5 d’ hémoglobine est observée, un bilan clinique et des examens complémentaires doivent être réalisés afin d’ en préciser la cause et de déterminer la conduite thérapeutique à envisager.
In the post-marketing period, cases of anaemia requiring red blood cell transfusion have been reported (see section 4.8).
Depuis la commercialisation, des cas d’ anémie nécessitant des transfusions sanguines ont été rapportés (voir rubrique 4.8)
Use in women of child-bearing potential
Utilisation chez les femmes en âge de procréer
Tracleer treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless they practice reliable contraception (see section 4.5) and the result of the pre-treatment pregnancy test is negative (see section 4.6).
Tracleer ne doit être administré aux femmes en âge de procréer que si elles utilisent une méthode de contraception fiable (voir rubrique 4.5) et si le test de grossesse réalisé avant la mise en route du traitement est négatif (voir rubrique 4.6).
Before the initiation of Tracleer treatment in women of child-bearing potential, the absence of pregnancy should be checked, appropriate advice on reliable methods of contraception provided, and reliable contraception initiated.
Avant l’ initiation d’ un traitement par Tracleer chez une femme en âge de procréer, l’ absence de grossesse en cours devra être vérifiée, les conseils et informations appropriés pour le choix des méthodes de contraception devront être apportés aux patientes afin que soit mise en route une contraception fiable et adaptée.
Patients and prescribers must be aware that, due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
Patients et prescripteurs doivent être informés qu’ en raison de potentielles interactions pharmacocinétiques, Tracleer peut rendre inefficace une contraception hormonale (voir rubrique 4.5) Par conséquent, les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser pour seule contraception la méthode hormonale (incluant les contraceptifs oraux, injectables, transdermiques, et implantables) mais il conviendra de leur recommander une méthode de contraception complémentaire ou d’ avoir recours à une autre méthode de contraception fiable.
Therefore, women of child-bearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but should use an additional or an alternative reliable method of contraception.
Il existe un risque d’ échec de la contraception hormonale au cours du traitement par Tracleer.
If there is any doubt on what contraceptive advice should be given to the individual patient, consultation with a gynaecologist is recommended.
De plus, la survenue d’ une grossesse est un facteur aggravant de l’ hypertension artérielle pulmonaire.
Because of possible hormonal contraception failure during Tracleer treatment and also bearing in mind the risk that pulmonary hypertension severely deteriorates with pregnancy, monthly pregnancy tests during treatment with Tracleer are recommended to allow early detection of pregnancy.
Par conséquent, afin de détecter la survenue d’ une grossesse au stade le plus précoce possible, il est recommandé de réaliser un test de grossesse chaque mois.
5 Pulmonary veno-occlusive disease
Maladie pulmonaire veino-occlusive
Cases of pulmonary oedema have been reported with vasodilators (mainly prostacyclins) when used in patients with pulmonary veno-occlusive disease.
Des cas d’œ dèmes pulmonaires ont été rapportés lors de l’ administration de médicaments vasodilatateurs (principalement des prostacyclines) chez des patients souffrant de maladie pulmonaire veino-occlusive.
Consequently, should signs of pulmonary oedema occur when Tracleer is administered in patients with PAH, the possibility of associated veno-occlusive disease should be considered.
Par conséquent, si des signes d’œ dèmes pulmonaires apparaissent au cours de l’ administration de Tracleer chez des patients souffrant d’ hypertension artérielle pulmonaire, la possibilité d’ une maladie veino-occlusive associée doit être évoquée.
In the post-marketing period there have been rare reports of pulmonary oedema in patients treated with Tracleer who had a suspected diagnosis of pulmonary veno-occlusive disease.
Lors de la période de surveillance ayant suivi la date de première commercialisation de rares cas d’œ dème pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Tracleer chez qui un diagnostic de maladie pulmonaire veino-occlusive était suspecté.
Pulmonary arterial hypertension patients with concomitant left ventricular failure
Patients atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire associée à une insuffisance cardiaque ventriculaire gauche
No specific study has been performed in patients with pulmonary hypertension and concomitant left ventricular dysfunction.
Aucune étude spécifique n’ a été réalisée chez des patients souffrant d’ hypertension artérielle pulmonaire associée à une insuffisance cardiaque ventriculaire gauche.
However, 1,611 patients (804 Tracleer- and 807 placebo-treated patients) with severe chronic heart failure (CHF) were treated for a mean duration of 1.5 years in a placebo- controlled study (study AC-052-301/ 302 [ENABLE 1 & 2]).
Toutefois, 1611 patients (804 patients traités par Tracleer et 807 patients traités par placebo) souffrant d’ insuffisance cardiaque chronique sévère ont été traités pendant une durée moyenne de 1,5 an dans un essai randomisé contre placebo (Essai AC-052-301/ 302 [ENABLE 1 & 2]).
In this study there was an increased incidence of hospitalisation due to CHF during the first 4 - 8 weeks of treatment with Tracleer, which could have been the result of fluid retention.
Dans cet essai, il a été observé une augmentation de l’ incidence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chronique au cours des 4 à 8 premières semaines de traitement par Tracleer, probablement en raison d’ une augmentation de la rétention hydrosodée.
In this study, fluid retention was manifested by early weight gain, decreased haemoglobin concentration and increased incidence of leg oedema.
Les manifestations signalées dans cet essai témoignant d’ une rétention hydrosodée étaient une augmentation de poids à la phase précoce, une diminution du taux d’ hémoglobine et une augmentation de l’ incidence des œ dèmes des membres inférieurs.
At the end of this study, there was no difference in overall hospitalisations for heart failure nor in mortality between Tracleer- and placebo-treated patients.
A la fin de cet essai, il n’ a été observé aucune différence sur le nombre total d’ hospitalisations pour insuffisance cardiaque ou sur la mortalité, entre le groupe de patients traités par Tracleer et le groupe de patients traités par placebo.
Consequently, it is recommended that patients be monitored for signs of fluid retention (e. g., weight gain), especially if they concomitantly suffer from severe systolic dysfunction.
Par conséquent, il est recommandé de surveiller les signes de rétention hydrosodée (ex: la prise de poids), en particulier chez les patients présentant une dysfonction systolique sévère.
Should this occur, starting treatment with diuretics is recommended, or the dose of existing diuretics should be increased.
En cas d’ apparition de signes évocateurs d’ une rétention hydrosodée, l’ augmentation ou la mise en route d’ un traitement diurétique sont recommandés.
Treatment with diuretics should be considered in patients with evidence of fluid retention before the start of treatment with Tracleer.
Un traitement diurétique doit être envisagé d’ emblée chez les patients présentant des signes de rétention hydrosodée avant le début du traitement par Tracleer.
Pulmonary arterial hypertension associated with HIV infection
6 Hypertension artérielle pulmonaire associée à l’ infection par le Virus de l’ Immunodéficience Humaine (VIH)
There is limited clinical trial experience with the use of Tracleer in patients with PAH associated with HIV infection, treated with antiretroviral medicinal products (see section 5.1).
Il existe des données limitées provenant d’ un essai clinique sur l’ utilisation de Tracleer chez des patients souffrant d’ HTAP associée à l’ infection par le VIH, traités par des médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1).
No specific interaction studies between bosentan and antiretroviral medicinal products have been performed.
Aucune étude spécifique d’ interaction entre le bosentan et les médicaments antirétroviraux n’ a été réalisée.
Due to the potential for such interactions especially related to the inducing effect of bosentan on CYP450 (see section 4.5), which could affect the efficacy of antiretroviral therapy, these patients should be monitored carefully regarding control of their HIV infection.
En raison de la possibilité d’ interactions entre ces médicaments en particulier liées à l’ effet inducteur du bosentan sur le CYP450 (voir rubrique 4.5), susceptibles d’ affecter l’ efficacité du traitement antirétroviral, ces patients doivent être surveillés attentivement en ce qui concerne le contrôle de leur infection par le VIH.
An increased risk of hepatic toxicity and haematological adverse events cannot be excluded when bosentan is used in combination with antiretroviral medicinal products.
De plus, une augmentation du risque de toxicité hépatique et des événements indésirables hématologiques ne peut pas être écartée quand le bosentan est administré en association avec des médicaments antirétroviraux.
Concomitant use with other medicinal products
Utilisation concomitante avec d’ autres médicaments
Glibenclamide:
Glibenclamide:
Tracleer should not be used concomitantly with glibenclamide, due to an increased risk of elevated liver aminotransferases (see section 4.5).
Tracleer ne doit pas être associé avec le glibenclamide, en raison d’ un risque accru d’ augmentation des taux sériques d’ aminotransférases hépatiques (voir rubrique 4.5).
An alternative antidiabetic medicinal product should be used in patients in whom an antidiabetic treatment is indicated.
Un autre médicament antidiabétique sera utilisé chez les patients chez qui un traitement antidiabétique est indiqué.
Fluconazole: concomitant use of Tracleer with fluconazole is not recommended (see section 4.5).
Fluconazole: l’ utilisation concomitante de Tracleer avec le fluconazole n’ est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Although not studied, this combination may lead to large increases in plasma concentrations of bosentan.
Bien que non étudiée, cette association est susceptible d’ entraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques du bosentan.
Rifampicin: co-administration of Tracleer with rifampicin is not recommended (see section 4.5).
Rifampicine: l’ utilisation concomitante de Tracleer et de rifampicine n’ est pas recommandée (voir rubrique 4.5)
Concomitant administration of both a CYP3A4 inhibitor and a CYP2C9 inhibitor should be avoided (see section 4.5).
L’ administration concomitante d’ un inhibiteur de CYP3A4 et d’ un inhibiteur de CYP2C9 doit être évitée pendant le traitement par Tracleer (voir rubrique 4.5).
Bosentan is an inducer of the cytochrome P450 (CYP) isoenzymes CYP2C9 and CYP3A4.
Le bosentan est un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), CYP2C9 et CYP3A4.
In vitro data also suggest an induction of CYP2C19.
Les données in vitro suggèrent également une induction du CYP2C19.
Consequently, plasma concentrations of substances metabolised by these isoenzymes will be decreased when Tracleer is co-administered.
En conséquence, les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes peuvent être diminuées quand Tracleer est associé.
The possibility 6 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered.
Il conviendra alors de prendre en considération la possibilité d’ une diminution de l’ efficacité des médicaments métabolisés par ces isoenzymes.
The dosage of these products may need to be adjusted after initiation, dose change or discontinuation of concomitant Tracleer treatment.
Une adaptation de la posologie de ces médicaments peut être nécessaire après l’ initiation, un changement de posologie ou l’ arrêt du traitement concomitant par Tracleer.
Bosentan is metabolised by CYP2C9 and CYP3A4.
Le bosentan est métabolisé par les isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4.
Inhibition of these isoenzymes may increase the plasma concentration of bosentan (see ketoconazole).
L’ inhibition de ces isoenzymes peut augmenter la concentration plasmatique du bosentan (voir kétoconazole).
The influence of CYP2C9 inhibitors on bosentan concentration has not been studied.
L’ influence des inhibiteurs du CYP2C9 sur les concentrations plasmatiques du bosentan n’ a pas été étudiée.
The combination should be used with caution.
La prudence est recommandée en cas d’ association de ce type de produits.
Concomitant administration with fluconazole, which inhibits mainly CYP2C9, but to some extent also CYP3A4, could lead to large increases in plasma concentrations of bosentan.
L’ administration concomitante de fluconazole, qui inhibe principalement le CYP2C9, mais également le CYP3A4 dans une moindre mesure, peut entraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques du bosentan.
The combination is not recommended (see section 4.4).
Cette association n’ est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
For the same reason, concomitant administration of both a potent CYP3A4 inhibitor (such as ketoconazole, itraconazole and ritonavir) and a CYP2C9 inhibitor (such as voriconazole) with Tracleer is not recommended (see section 4.4).
Pour ces mêmes raisons, l’ administration concomitante d’ un inhibiteur puissant du CYP3A4 (tel que le kétoconazole, l’ itraconazole et le ritonavir) et d’ un inhibiteur du CYP2C9 (tel que le voriconazole) au cours d’ un traitement par Tracleer n’ est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Specific interaction studies have demonstrated the following:
Des études d’ interaction spécifiques ont abouti aux résultats suivants:
Co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days with a single dose of oral contraceptive containing norethisterone 1 mg + ethinyl estradiol 35 mcg decreased the AUC of norethisterone and ethinyl estradiol by 14% and 31%, respectively.
Contraceptifs hormonaux: lors de l’ administration concomitante de Tracleer 125 mg, 2 fois par jour pendant 7 jours, et d’ une dose unique d’ un contraceptif oral contenant 1 mg de noréthistérone + 35 mcg d’ éthinylestradiol, il a été mis en évidence une diminution de l’ aire sous la courbe (SSC) de la noréthistérone et de l’ éthinylestradiol de respectivement 14% et 31%.
However, decreases in exposure were as much as 56% and 66%, respectively, in individual subjects.
Les réductions d’ exposition allaient respectivement jusqu’ à 56% et 66%, pour certains patients.
Therefore, hormone- based contraceptives alone, regardless of the route of administration (i. e. oral, injectable, transdermal, and implantable forms), are not considered as reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.6).
Par conséquent, une contraception uniquement hormonale quelle que soit sa voie d’ administration (orale, injectable, transdermique et implantable) ne peut être considérée comme fiable (voir rubriques 4.4, 4.6)
Cyclosporine A: co-administration of Tracleer and cyclosporine A (a calcineurin inhibitor) is contraindicated (see section 4.3).
Cyclosporine A: l’ association de cyclosporine A (un inhibiteur de la calcineurine) et de Tracleer est contre- indiquée (voir rubrique 4.3).
Indeed, when co-administered, initial trough concentrations of bosentan were approximately 30-fold higher than those measured after bosentan alone.
En effet, les études réalisées avec cette association ont révélé des taux plasmatiques résiduels du bosentan environ 30 fois supérieurs à ceux mesurés après administration du bosentan seul.
At steady state, bosentan plasma concentrations were 3- to 4-fold higher than with bosentan alone.
A l’ état d’ équilibre, ces taux étaient 3 à 4 fois supérieurs à ceux mesurés avec bosentan administré seul.
The mechanism of this interaction is unknown.
Le mécanisme de cette interaction n’ est pas connu.
The blood concentrations of cyclosporine A (a CYP3A4 substrate) decreased by approximately 50%.
Les concentrations plasmatiques de cyclosporine A (un substrat du CYP3A4) étaient diminuées d’ environ 50%.
Tacrolimus, sirolimus: co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer has not been studied in man but co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer may result in increased plasma concentrations of bosentan in analogy to co-administration with cyclosporine A.
Tacrolimus, sirolimus: l’ association de tacrolimus ou de sirolimus avec Tracleer n’ a pas été étudiée chez l’ homme.
Concomitant Tracleer may reduce the plasma concentrations of tacrolimus and sirolimus.
Néanmoins, de façon analogue à l’ interaction observée avec la cyclosporine A, une augmentation de la concentration plasmatique du bosentan est attendue en cas d’ administration concomitante de tacrolimus ou de sirolimus avec Tracleer.
Therefore, concomitant use of Tracleer and tacrolimus or sirolimus is not advisable.
En conséquence, l’ administration concomitante de Tracleer et de tacrolimus ou de sirolimus n’ est pas recommandée.
Patients in need of the combination should be closely monitored for adverse events related to Tracleer and for tacrolimus and sirolimus blood concentrations.
Chez les patients nécessitant une thérapie associant ces médicaments, il convient de rester particulièrement vigilants quant à la survenue d’ effets indésirables liés à Tracleer et de surveiller étroitement les concentrations plasmatiques de tacrolimus ou sirolimus.
Glibenclamide: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of glibenclamide (a CYP3A4 substrate) by 40%, with potential significant decrease of the hypoglycaemic effect.
Glibenclamide: l’ association de Tracleer 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours, diminue de 40% la concentration plasmatique du glibenclamide (un substrat du CYP3A4), pouvant entraîner une diminution de son effet hypoglycémiant.
The plasma concentrations of bosentan were also decreased by 29%.
Les concentrations plasmatiques du bosentan sont également diminuées de 29%.
In addition, an increased incidence of elevated aminotransferases was observed in patients receiving concomitant therapy.
De plus, une augmentation de la fréquence de l’ élévation des taux sériques d’ aminotransférases est observée chez les patients recevant les deux médicaments associés.
Both glibenclamide and bosentan inhibit the bile salt export pump, which could explain the elevated aminotransferases.
Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui pourrait expliquer l’ élévation des taux sériques d’ aminotransférases hépatiques.
In this context, this combination should not be used (see section 4.4).
En conséquence, cette association ne doit pas être utilisée (voir rubrique 4.4.).
No drug-drug interaction data are available with the other sulfonylureas.
Aucune donnée n’ est disponible sur l’ association de Tracleer avec les autres sulfonylurées.
Warfarin: co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 6 days decreased the plasma concentrations of both S-warfarin (a CYP2C9 substrate) and R-warfarin (a CYP3A4 substrate) by 29% and 38%, respectively.
Warfarine: l’ association du bosentan, à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant 6 jours, entraîne la diminution des concentrations plasmatiques de S-warfarine (un substrat du CYP2C9) et de R-warfarine (un substrat du CYP3A4) de 29% et de 38%, respectivement.
Clinical experience of concomitant administration of bosentan with warfarin in patients with pulmonary arterial hypertension did not result in clinically relevant changes in International Normalized Ratio (INR) or warfarin dose (baseline versus end of the clinical studies).
Au cours des essais cliniques, l’ administration concomitante du bosentan et de la warfarine chez des patients atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire n’ a pas entraîné de variations cliniquement significatives de l’ INR ni de modifications de la dose efficace de warfarine (comparaison réalisée entre l’ inclusion et la fin de l’ essai clinique).
In addition, the frequency of changes in warfarin dose during the trials due to changes in INR or due to adverse events was similar among bosentan- and placebo-treated patients.
En outre, la fréquence des modifications de la dose de warfarine au cours des essais cliniques en raison d’ un changement de l’ INR ou d’ un effet indésirable, était similaire chez les patients traités par bosentan et chez ceux traités par placebo.
No dose adjustment is needed for warfarin and similar oral anticoagulant agents when bosentan is initiated but intensified monitoring of INR is recommended, especially during bosentan initiation and the up-titration period.
Aucune adaptation de la posologie de la warfarine ou d’ autres anticoagulants oraux n’ est nécessaire lors de l’ initiation du traitement par bosentan, mais une surveillance accrue de l’ INR est recommandée, en particulier pendant les périodes d’ initiation et d’ augmentation de posologie.
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β -hydroxy acid metabolite by 34% 7 and 46%, respectively.
Simvastatine: l’ association de Tracleer 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de simvastatine (un substrat du CYP3A4) et de son métabolite actif l’ acide β -hydroxylé, de 34% et de 46% respectivement.
The plasma concentrations of bosentan were not affected by concomitant simvastatin.
Les concentrations plasmatiques du bosentan n’ ont pas été modifiées par l’ administration concomitante de simvastatine.
Monitoring of cholesterol levels and subsequent dosage adjustment should be considered.
Une surveillance du taux de cholestérol ainsi qu’ une adaptation de la posologie, si besoin, doivent être envisagées.
Ketoconazole: co-administration of Tracleer 62.5 mg twice daily for 6 days and ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, increased the plasma concentrations of bosentan approximately 2-fold.
Kétoconazole: l’ association de Tracleer 62,5 mg deux fois par jour pendant 6 jours et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté d’ un facteur deux environ les concentrations plasmatiques du bosentan.
No dose adjustment of Tracleer is considered necessary.
En conséquence, aucune adaptation de la posologie de Tracleer n’ est à prévoir.
Although not demonstrated through in vivo studies, similar increases in bosentan plasma concentrations are expected with the other potent CYP3A4 inhibitors (such as itraconazole and ritonavir).
Bien que non démontrée dans des études in vivo, une augmentation similaire des concentrations plasmatiques du bosentan est attendue avec d’ autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’ itraconazole et le ritonavir).
However, when combined with a CYP3A4 inhibitor, patients who are poor metabolisers of CYP2C9 are at risk of increases in bosentan plasma concentrations that may be of higher magnitude, thus leading to potential harmful adverse events.
8 une augmentation du risque d’ élévation des concentrations plasmatiques du bosentan pouvant entraîner des événements indésirables sévères.
Digoxin: co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 7 days decreased the AUC, Cmax and Cmin of digoxin by 12%, 9% and 23%, respectively.
Digoxine: la co-administration du bosentan, à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours, diminue la SSC, la Cmax et la Cmin de la digoxine de 12%, 9% et 23%, respectivement.
The mechanism for this interaction may be induction of P-glycoprotein.
Le mécanisme de cette interaction peut être lié à une induction de la P-glycoprotéine.
This interaction is unlikely to be of clinical relevance.
Cette interaction n’ a a priori aucune incidence clinique.
Epoprostenol: limited data obtained from a study (AC-052-356, BREATHE-3) in which 10 paediatric patients received the combination of Tracleer and epoprostenol indicate that after both single- and multiple-dose administration, the Cmax and AUC values of bosentan were similar in patients with or without continuous infusion of epoprostenol (see section 5.1).
Epoprosténol: des données limitées provenant d’ un essai (AC-052-356, BREATHE-3) au cours duquel 10 enfants ont reçu du Tracleer associé à de l’ époprosténol ont révélé des valeurs de concentrations maximales (Cmax) et d’ aires sous la courbe (SSC) après administrations uniques et répétées similaires chez les patients ayant reçu ou non de l’ époprosténol par voie intraveineuse (voir rubrique 5.1).
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
Cette diminution a atteint près de 90% chez un des sujets.
A subsequent significantly reduced effect of bosentan is expected when it is co-administered with rifampicin.
Une diminution significative de l’ effet du bosentan est attendue en cas d’ administration concomitante avec la rifampicine.
Data on other CYP3A4 inducers, e. g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St John's wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan.
Des données concernant l’ utilisation concomitante avec d’ autres inducteurs de CYP3A4, ex: la carbamazépine, le phénobarbital, la phénitoïne et le millepertuis (hypericum perforatum) font défaut, néanmoins une diminution de l’ exposition systémique du bosentan est attendue.
A clinically significant reduction of efficacy cannot be excluded.
Une réduction significative de son efficacité clinique ne peut pas être exclue dans ces situations.
Sildenafil: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily (steady state) with sildenafil 80 mg three times a day (at steady state) concomitantly administered during 6 days in healthy volunteers resulted in a 63% decrease of the sildenafil AUC and a 50% increase of the bosentan AUC.
Sildénafil: lors de l’ utilisation concomitante de Tracleer 125 mg, 2 fois par jour (état d’ équilibre) et de sildénafil, 80 mg 3 fois par jour (état d’ équilibre), pendant 6 jours chez des volontaires sains, une diminution de 63% de l’ aire sous la courbe du sildénafil et à une augmentation de 50% de l’ aire sous la courbe du bosentan ont été observées.
Caution is recommended in case of co-administration.
La prudence est recommandée en cas d’ association.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (teratogenicity, embryotoxicity, see section 5.3).
Les études réalisées chez l’ animal ont montré une toxicité du bosentan sur les fonctions de reproduction (tératogénicité, embryotoxicité, voir rubrique 5.3).
There are minimal data on the use of Tracleer in pregnant women.
Il n’ existe que peu de données sur l’ utilisation du Tracleer chez la femme enceinte.
Tracleer is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Le risque n’ est toujours pas connu dans la population humaine.; L’ administration de Tracleer est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Before the initiation of Tracleer treatment in women of child-bearing potential, the absence of pregnancy should be checked, appropriate advice on reliable methods of contraception provided, and reliable contraception initiated.
Avant l’ initiation d’ un traitement par Tracleer chez la femme en âge de procréer, l’ absence de grossesse en cours devra être vérifiée, les conseils et informations appropriés pour le choix des méthodes de contraception devront être apportés aux patientes afin que soit mise en route une contraception fiable et adaptée.
Patients and prescribers must be aware that due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
Patients et prescripteurs doivent être informés qu’ en raison de potentielles interactions pharmacocinétiques, Tracleer peut rendre inefficace une contraception hormonale (voir rubrique 4.5).
Therefore, women of childbearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but must use an additional or an alternative reliable method of contraception.
Par conséquent, les femmes en âge de procréer traitées par Tracleer ne doivent pas utiliser pour seule contraception la méthode hormonale (incluant les contraceptifs oraux, injectables, implantables ou trans-dermiques) mais il conviendra de leur recommander d’ utiliser une méthode de contraception complémentaire ou d’ avoir recours à une autre méthode de contraception fiable.
If there is any doubt on what contraceptive advice should be given to the individual patient, consultation with a gynaecologist is recommended.
De plus, la survenue d’ une grossesse constitue un facteur aggravant de l’ hypertension artérielle pulmonaire.
Because of possible hormonal contraception failure during Tracleer treatment, and also bearing in mind the risk that pulmonary hypertension severely deteriorates with pregnancy, monthly pregnancy tests during treatment with Tracleer are recommended to allow early detection of pregnancy.
Par conséquent, afin de détecter la survenue d’ une grossesse au stade le plus précoce possible, il est recommandé de réaliser un test de grossesse chaque mois.
8 Use during lactation
9 Utilisation durant l’ allaitement
It is not known whether bosentan is excreted into human milk.
Il n’ existe pas de données sur le passage du bosentan dans le lait maternel.
Breast-feeding is not recommended during treatment with Tracleer.
En conséquence, l’ allaitement n’ est pas recommandé pendant le traitement par Tracleer..
No studies on the effect of Tracleer on the ability to drive and use machines have been performed.
Les effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ ont pas été étudiés.
Tracleer may cause dizziness, which could influence the ability to drive or use machines.
Tracleer peut entraîner des sensations vertigineuses qui peuvent affecter la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
Adverse reactions
Evénements indésirables
Integrated findings from placebo-controlled trials
Résultats issus des essais contrôlés contre placebo
The foreseen duration of treatment ranged from 2 weeks to 6 months.
Au cours de huit études contrôlées contre placebo, dont six ont été conduites dans des indications autres que l’ hypertension artérielle pulmonaire, 677 patients ont été traités par du bosentan à des posologies quotidiennes de 100 mg à 2000 mg et 288 patients ont reçu du placebo pendant des durées allant de 2 semaines à 6 mois.
The adverse drug reactions that occurred more frequently on bosentan than on placebo (≥ 3% of bosentan-treated patients, with ≥ 2% difference) were headache (15.8% vs 12.8%), flushing (6.6% vs 1.7%), abnormal hepatic function (5.9% vs 2.1%), leg oedema (4.7% vs 1.4%), and anaemia (3.4% vs 1.0%), all of which were dose related.
Les effets indésirables observés plus fréquemment dans le groupe bosentan que dans le groupe placebo (plus de 3% des patients traités par le bosentan, avec une différence de ≥ 2%) étaient des céphalées (15,8% contre 12,8%), des bouffées de chaleur (6,6% contre 1,7%), des perturbations de la fonction hépatique (5,9% contre 2,1%), des oedèmes des membres inférieurs (4,7% contre 1,4%) et une anémie (3,4% contre 1,0%); tous ces événements étaient dose-dépendants.
Placebo-controlled trials in primary (idiopathic/ familial) PAH and PAH associated with connective tissue diseases
Essais contrôlés contre placebo dans l’ hypertension artérielle pulmonaire primitive (idiopathique / familiale) et l‘ hypertension artérielle pulmonaire associée aux connectivites.
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 and 250 mg twice daily) in the phase 3 placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension, and which were more frequent in these patients:
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables survenus chez plus de 3% des patients traités par Tracleer (posologie de 125 et 250 mg deux fois par jour) et plus fréquemment observés par rapport au groupe placebo, au cours des essais contrôlés contre placebo de phase 3 menés dans l’ hypertension artérielle pulmonaire:
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 and 250 mg twice daily), in placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension
Effets indésirables survenus chez plus de 3% des patients et plus fréquemment chez les patients sous Tracleer (posologie de 125 mg et 250 mg deux fois par jour) au cours des essais contrôlés contre placebo menés dans l’ hypertension artérielle pulmonaire.
Body system / Adverse event
Tracleer (toutes les posologies)
No.%
N°%
Upper respiratory tract infection Nasopharyngitis Respiratory tract infection
Infection des voies aériennes supérieures Nasopharyngite Infection des voies aériennes Sinusite Troubles hématologique et lymphatique
6.4% 8.1% 2.9%
6,4% 8,1% 2,9% 2,3%
24 9.3% 24 9.3% 9 3.5%
24 9,3% 7 4% 9 3,5% 9 3,5%
Sinusitis Blood and lymphatic system disorders
Anémie Troubles du système nerveux
8
8 3,1%
Headache Syncope Cardiac disorders
Céphalées Syncope Troubles cardiaques
14.5% 4.1%
14,5% 4,1%
15.1% 4.7%
15,1% 4,7%
Palpitations Vascular disorders
Palpitations
Flushing Hypotension Musculoskeletal and connective tissue disorders
10 Troubles vasculaires Bouffées de chaleur Hypotension Troubles musculosquelettiques
2.9% 1.7%
2,9% 1,7%
3.9% 3.9%
3,9% 3,9%
Arthralgia General disorders and administration site conditions
Arthralgies Troubles généraux et anomalies au site d’ administration
Oedema peripheral Chest pain Oedema Investigations
Œ dèmes périphériques Douleur thoracique Œ dèmes Examens
7.6% 4.7% 2.3%
7,6% 4,7% 2,3%
7.8% 5.0% 3.1%
7,8% 5,0% 3,1%
Liver function test abnormal
Anomalie des tests de la fonction hépatique
Note: only AEs with onset from start of treatment to 1 calendar day after end of treatment are included.
Remarque: seuls les événements indésirables survenus du début du traitement et jusqu’ à un jour après la fin du traitement sont pris en compte dans la table ci dessus.
One patient could have had more than one AE.
Un même patient peut avoir présenté plus d’ un événement indésirable.
Adverse drug reactions that occurred in ≥ 1% and < 3% of these patients and more frequently on Tracleer than on placebo (≥ 2% difference) were hepatic enzyme increased (2.7% on Tracleer versus 0% on placebo) and flushing (2.7% on Tracleer versus 0.6% on placebo).
A la posologie d’ entretien recommandée ou à deux fois cette posologie (125 mg ou 250 mg deux fois par jour), les effets indésirables observés plus souvent dans le groupe Tracleer que dans le groupe placebo (chez plus de 3% des patients traités par Tracleer avec une différence de plus de 2%) sont les infections des voies aériennes supérieures, l’ hypotension et l’ anémie. ,Les effets indésirables survenus chez plus de 1% et moins de 3% de ces patients et plus fréquemment sous traitement par Tracleer que sous placebo (différence ≥ 2%) sont l’ augmentation des enzymes hépatiques (2,7% sous Tracleer et 0% sous placebo) et les bouffées de chaleur (2,7% sous Tracleer et 0,6% sous placebo) Le pourcentage d’ arrêts de traitement dus à des événements indésirables au cours des essais cliniques menés dans l’ hypertension artérielle pulmonaire aux doses de 125 et de 250 mg deux fois par jour était similaire dans le groupe de patients traités par le bosentan et dans le groupe de patients traités par placebo (5.8%).
Placebo-controlled trial in PAH associated with congenital heart disease (BREATHE-5)
Essai contrôlé contre placebo dans l’ hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale (BREATHE-5)
The safety profile of Tracleer in this population was similar to that observed in the pivotal trials in patients with PAH.
Le profil de tolérance de Tracleer dans cette population était similaire à celui observé dans les essais pivots chez les patients atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire.
5.9%) and chest pain (8.1% vs.
Les événements indésirables qui sont survenus chez un pourcentage plus important de patients traités par Tracleer 62,5 mg 2 fois par jour pendant 4 semaines, suivi par Tracleer 125 mg 2 fois par jour (n = 37) que chez les patients sous placebo (n = 17) incluaient les oedèmes périphériques (18,9% vs 5,9%), les céphalées (13,5% vs 11,8%), les palpitations (10,8% vs 0%), les sensations vertigineuses (8,1% vs 5,9%) et les douleurs thoraciques (8,1% vs 0%).
Four patients discontinued due to adverse events, two (5.4%) in the bosentan group and two (11.8%) in the placebo group.
Quatre patients ont arrêté leur traitement en raison d’ événements indésirables, deux (5,4%) dans le groupe bosentan et deux (11,8%) dans le groupe placebo.
Uncontrolled trial in patients with PAH associated with HIV infection (BREATHE-4)
Essai non contrôlé chez des patients atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire associée à une infection par le VIH (BREATHE-4)
The safety profile in this population (n = 16) when treated with Tracleer 62.5 mg twice daily for four weeks, followed by 125 mg twice daily was similar to that observed in the pivotal trials in patients with PAH.
Le profil de tolérance dans cette population de patients (n = 16) traitée par Tracleer 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines suivi par Tracleer 125 mg deux fois par jour était similaire à celui observé dans les essais pivots chez les patients atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire.
The most frequent adverse events were peripheral oedema (31%), headache (19%), abnormal liver function (13%), muscle cramps (13%), fluid retention (13%) and vomiting (13%).
Les événements indésirables les plus fréquents étaient les oedèmes périphériques (31%), les céphalées (19%), les anomalies de la fonction hépatique (13%), les crampes musculaires (13%), la rétention hydrosodée (13%) et les vomissements (13%).
Haematological abnormalities (anaemia and decrease in neutrophil count) were observed in some patients (see section 4.4).
Des anomalies hématologiques (anémie et diminution des neutrophiles) ont été observées chez certains patients (voir rubrique 4.4)
Placebo-controlled trials in digital ulcers
Essais contrôlés contre placebo dans les ulcères digitaux.
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 mg twice daily) in the two pivotal placebo-controlled trials in digital ulcers, and which were more frequent in Tracleer-treated patients:
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables survenus chez plus de 3% des patients traités par Tracleer (125 mg 2 fois par jour) et qui ont été plus fréquents chez les patients traités par Tracleer dans les 2 essais pivot, contrôlés contre placebo dans les ulcères digitaux.
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 mg twice daily), in the placebo-controlled trials in digital ulcers
Classe organe/ événement indésirable
Infected skin ulcer Urinary tract infection Vascular disorders
Ulcères cutanés infectés Infection du tractus urinaire
2
15 9% 7 4%
Dyspnoea
Dyspnée Troubles gastro-intestinaux
Diarrhoea Gastrointestinal reflux disease Abdominal pain Constipation Skin and subcutaneous tissue disorders
Diarrhée Reflux gastro-intestinal Douleur abdominale Constipation Atteintes cutanées et sous-cutanées
Erythema Dermatitis Musculoskeletal system disorders
Erythème Dermatite Troubles du système musculo- squelettique
Pain in extremity Back pain General disorders and administration site conditions
Douleur des extrémités Douleur dorsale Troubles généraux et au site d’ administration
Peripheral oedema Peripheral oedema-worsening Fatigue Investigations
Oedèmes périphériques Aggravation des oedèmes périphériques Asthénie Examens
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased Liver function test abnormal
Augmentation des aspartate aminotransférases Augmentation des alanine aminotransférases Anomalie des tests de la fonction hépatique
Note: only AEs with onset from start of treatment to 1 calendar day after end of treatment are included.
Remarque: seuls les événements indésirables survenant du début du traitement et jusqu’ à un jour après la fin du traitement ont été pris en compte.
Liver test abnormalities
Anomalies des tests hépatiques
Bosentan has been associated with dose-related elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases.
Le traitement par le bosentan a été associé à des augmentations dose-dépendantes des taux sériques d’ aminotransférases hépatiques, aspartate et alanine aminotransférases.
In the clinical programme, liver enzyme changes generally occurred within the first 26 weeks of treatment, usually developed gradually, and were mainly asymptomatic.
Au cours des essais cliniques, ces anomalies du bilan hépatique ont été observées généralement au cours des 26 premières semaines de traitement, leur évolution était lente et elles restaient souvent asymptomatiques.
They returned, in all cases during the clinical programme, to pre-treatment levels, without sequelae, within a few days to 9 weeks either spontaneously or after dose reduction or discontinuation.
Toutes les anomalies observées au cours des essais cliniques ont été réversibles, sans séquelle, dans un délai allant de quelques jours à 9 semaines, soit spontanément, soit après une diminution de la posologie ou un arrêt du traitement.