qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patient reminder card • This should include key messages regarding the need for regular blood and pregnancy tests and provide spaces for the dates of appointments and the results of tests.
4/5 Carte aide mémoire destinée aux patients • Cette carte devra inclure les informations importantes concernant la nécessité d'effectuer régulièrement des bilans biologiques et des tests de grossesse et prévoir des intervalles entre les dates des rendez-vous et les résultats des tests.
What is Volibris?
Qu’ est -ce que Volibris?
Volibris is a medicine containing the active substance ambrisentan.
Volibris est un médicament contenant le principe actif ambrisentan.
It is available as tablets (pale pink, square:
Il est disponible en comprimés (rose pâle, carrés:
5 mg; deep pink, oval:
5 mg; rose foncé, ovales:
What is Volibris used for?
Dans quel cas Volibris est -il utilisé?
Volibris is used for the treatment of patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) to improve exercise capacity (the ability to carry out physical activity).
Volibris est utilisé pour le traitement des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), pour améliorer leur capacité d’ effort (capacité de pratiquer une activité physique).
Volibris is used in patients with class II or III disease.
Volibris est utilisé chez les patients souffrant de la maladie de classe II ou III.
The ‘ class ’ reflects the seriousness of the disease: ‘ class II ’ involves slight limitation of physical activity and ‘ class III’ involves marked limitation of physical activity.
La « classe » reflète la gravité de la maladie: la « classe II » implique une limitation légère de l'activité physique et la « classe III » implique une limitation prononcée de l’ activité physique.
The effectiveness of Volibris has been shown in PAH with no identified cause and in PAH caused by connective tissue disease.
L’ efficacité de Volibris a été montrée dans le traitement de l’ HTAP sans cause identifiée et de l'HTAP due à une maladie du tissu conjonctif.
Because the number of patients with PAH is low, the disease is considered ‘ rare’, and Volibris was designated an ‘ orphan medicine ’ (a medicine used in rare diseases) on 11 April 2005.
C’ est pourquoi Volibris a été désigné comme étant un « médicament orphelin » (médicament utilisé pour des maladies rares), le 11 avril 2005.
How is Volibris used?
Comment Volibris est -il utilisé?
Treatment with Volibris must be initiated by a doctor who has experience in the treatment of PAH.
Le traitement par Volibris doit être mis en place par un médecin ayant une expérience dans le traitement de l’ HTAP.
The standard dose of Volibris is 5 mg once a day.
La dose standard de Volibris est de 5 mg une fois par jour.
The tablets should be swallowed whole, with or without food.
Les comprimés doivent être avalés entiers, pendant ou en dehors des repas.
A 10 mg dose may have a greater effect in patients with class III disease but this is associated with an increased risk of fluid retention and swelling.
Une dose de 10 mg peut avoir un effet plus important chez les patients souffrant de la maladie de classe III, mais cela est associé à un risque accru de rétention de liquide et de gonflement.
Patients with PAH caused by connective tissue disease may also need to take 10 mg to get the best benefit from Volibris.
Les patients présentant une HTAP due à une maladie du tissu conjonctif peuvent également nécessiter une prise de 10 mg pour tirer le meilleur bénéfice de Volibris.
The dose should only be increased if the 5 mg dose is well tolerated.
La dose ne doit être augmentée que si la dose de 5 mg est bien tolérée.
Volibris is not recommended for use in patients below 18 years of age because of a lack of information on safety and effectiveness in this group.
L’ utilisation de Volibris n’ est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans, en raison d’ un manque d’ informations concernant la sécurité d’ emploi et l’ efficacité du médicament dans ce groupe.
Volibris should not be used in patients who have severe liver problems as it has not been studied in this group.
Chez les patients ayant de graves problèmes de rein, le traitement par Volibris doit être instauré avec prudence et une augmentation de la dose doit être effectuée avec des précautions particulières.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. pressure reduces the amount of oxygen that can get into the blood in the lungs, making physical activity more difficult.
Volibris ne doit pas être utilisé chez les patients présentant de graves problèmes de foie, car il n’ a pas été étudié dans ce groupe.
The active substance in Volibris, ambrisentan, blocks the receptors for a hormone called endothelin, which causes blood vessels to constrict.
Le principe actif de Volibris, l’ ambrisentan, bloque les récepteurs d’ une hormone appelée endothéline, qui provoque la constriction des vaisseaux sanguins.
By blocking the effect of endothelin, Volibris allows the vessels to dilate (expand), helping to lower the blood pressure and improving symptoms.
En bloquant l’ effet de l’ endothéline, Volibris permet aux vaisseaux de se dilater (d’ augmenter leur volume), ce qui aide à abaisser la pression sanguine et à améliorer les symptômes.
How has Volibris been studied?
Quelles études ont été menées sur Volibris?
The effects of Volibris were first tested in experimental models before being studied in humans.
Les effets de Volibris ont d’ abord été testés sur des modèles expérimentaux avant d’ être étudiés chez les humains.
The effectiveness of Volibris was studied in two main studies involving a total of 394 patients with PAH, most of whom had class II or III disease (slight or marked limitation of physical activity).
L’ efficacité de Volibris a fait l’ objet de deux études principales incluant au total 394 patients présentant une HTAP, dont la plupart souffraient de la maladie de classe II ou III (limitation légère ou prononcée de l'activité physique).
The studies compared various doses of Volibris (2.5, 5 and 10 mg) with placebo (a dummy treatment).
Dans le cadre des études, différentes doses de Volibris (2,5, 5 et 10 mg) ont été comparées avec un placebo (un traitement fictif).
The main measure of effectiveness was the change in the distance the patients could walk in six minutes after 12 weeks of treatment.
Le principal critère d’ évaluation de l’ efficacité a été la modification de la distance que le patient pouvait couvrir en marchant pendant six minutes, après 12 semaines de traitement.
This is a way of measuring the change in exercise capacity.
C’ est une manière de mesurer la modification de la capacité d’ effort.
What benefit has Volibris shown during the studies?
Quel est le bénéfice démontré par Volibris au cours des études?
Volibris was more effective than placebo at improving exercise capacity in patients with class II or III disease.
Volibris s’ est avéré plus efficace que le placebo, s’ agissant de l’ amélioration de la capacité d’ effort chez les patients souffrant de la maladie de classe II ou III.
Overall, in the two studies taken together, patients taking Volibris at a dose of 5 mg once a day could walk an average of 44.6 m further after 12 weeks of treatment, from a baseline of around 345 m at the start of the study.
Globalement, dans les deux études considérées ensemble, les patients prenant Volibris à la dose de 5 mg une fois par jour ont pu marcher en moyenne sur 44,6 mètres de plus après 12 semaines de traitement, en partant d’ une distance de base d'environ 345 mètres au début de l’ étude.
Patients taking placebo showed a reduction of 9.0 m after 12 weeks.
Les patients prenant le placebo présentait une réduction de 9,0 m après 12 semaines.
Patients with class III disease and those with PAH caused by connective tissue disease gained a greater benefit from the 10 mg dose than from the 5 mg dose.
Les patients atteints de la maladie de classe II et III et ceux présentant une HTAP due à une maladie du tissu conjonctif ont tiré un plus grand bénéfice de la dose de 10 mg que de la dose de 5 mg.
What is the risk associated with Volibris?
Quel est le risque associé à l'utilisation de Volibris?
The most common side effects with Volibris (seen in more than 1 patient in 10) are headache (including sinus headache and migraine), peripheral oedema (swelling, especially of the ankles and feet) and fluid retention.
Les effets indésirables les plus couramment observés avec Volibris (chez plus d’ un patient sur 10) sont: maux de tête (y compris douleurs des sinus et migraine), oedème périphérique (gonflement, en particulier des chevilles et des pieds) et rétention de liquide.
For the full list of all side effects reported with Volibris, see the Package Leaflet.
Pour une description complète des effets indésirables observés sous Volibris, voir la notice.
Volibris should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to soya, ambrisentan or any of the other ingredients.
Volibris ne doit pas être utilisé chez les personnes pouvant présenter une hypersensibilité (allergie) au soja, à l’ ambrisentan ou à l'un des autres composants.
Because it might be able to cause birth defects, Volibris should not be used in pregnant women or in women who could become pregnant unless they are using reliable contraception.
Du fait qu’ il peut provoquer des malformations congénitales, Volibris ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes, ni chez les femmes susceptibles d’ être enceintes, à moins qu’ elles n’ utilisent un moyen fiable de contraception.
It should not be used in patients who are breast feeding, who have severe liver problems or who have high levels of liver enzymes in the blood.
Il ne doit pas être utilisé chez les femmes allaitantes, chez les patients présentant de graves problèmes de foie ou qui ont des taux élevés d’ enzymes hépatiques dans le sang.
Why has Volibris been approved?
Pourquoi Volibris a -t-il été approuvé?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Volibris’ s benefits are greater than its risks for the treatment of patients with PAH classified as WHO functional class II and III, to improve exercise capacity.
Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a estimé que les bénéfices de Volibris sont supérieurs à ses risques pour le traitement de l’ HTAP de classe fonctionnelle OMS II et III, pour améliorer la capacité d’ effort.
The Committee recommended that Volibris be given marketing authorisation.
Il a recommandé l’ octroi d’ une autorisation de mise sur le marché pour Volibris.
Which measures are being taken to ensure the safe use of Volibris?
Quelles sont les mesures prises pour assurer la sécurité de Volibris?
The company that makes Volibris will set up a study in the European Union (EU) looking at how the medicine is used once it is on the market.
La société qui produit Volibris lancera une étude dans l’ Union européenne pour voir comment le médicament est utilisé une fois commercialisé.
It will also agree on a system in each Member State to control the distribution of Volibris, and will prepare information packs to make sure that health care workers, patients, and the male partners of female patients are provided with information on the medicine’ s side effects and the need to avoid pregnancy.
Elle conviendra également d’ un système dans chaque État membre pour contrôler la distribution de Volibris et préparera des lots d’ informations pour s’ assurer que les professionnels de santé, les patients et les partenaires masculins des femmes traitées 2/ 3 reçoivent les informations concernant les effets indésirables du médicament et la nécessité d’ éviter une grossesse.
Other information about Volibris:
Autres informations relatives à Volibris:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the EU for Volibris to Glaxo Group Ltd on 21 April 2008.
La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l’ Union européenne pour Volibris à Glaxo Group Ltd, le 21 avril 2008.
The summary of opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products for Volibris is available here.
Le résumé de l’ avis du comité des médicaments orphelins relatif à Volibris est disponible ici.
The full EPAR for Volibris can be found here.
L’ EPAR complet relatif à Volibris est disponible ici.
EU number EU/ 1/ 08/ 451/ 001 EU/ 1/ 08/ 451/ 002 EU/ 1/ 08/ 451/ 003 EU/ 1/ 08/ 451/ 004
EU/ 1/ 08/ 451/ 001
Invented name Volibris Volibris Volibris Volibris
Volibris
Strength 5 mg 5 mg 10 mg 10 mg
10 comprimés
Pharmaceutical Form Film coated tablets Film coated tablets Film coated tablets Film coated tablets
Plaquettes thermoformées (PVC/ PVDC/ Aluminium)
Route of administration Oral use Oral use Oral use Oral use
Plaquettes thermoformées (PVC/ PVDC/ Aluminium)
Packaging Blister (PVC/ PVdC/ Alu) Blister (PVC/ PVdC/ Alu) Blister (PVC/ PVdC/ Alu) Blister (PVC/ PVdC/ Alu)
Plaquettes thermoformées (PVC/ PVDC/ Aluminium)
Package size 10 tablets 30 tablets 10 tablets 30 tablets
30 comprimés
Volibris 5 mg film-coated tablets
Volibris 5 mg comprimés pelliculés
Each tablet contains 5 mg of ambrisentan.
Chaque comprimé contient 5 mg d' ambrisentan
Each tablet contains lactose monohydrate (approximately 95 mg), Lecithin (Soya) (E322) (approximately 0.25 mg) and Allura red AC Aluminium Lake (E129) (approximately 0.11 mg).
Chaque comprimé contient du lactose monohydraté (environ 95 mg), de la lécithine de soja (E322) (environ 0,25 mg) et de la laque aluminique rouge Allura (E129) (environ 0,11 mg).
Film-coated tablet.
Comprimés pelliculés
Pale-pink, square, convex, film-coated tablet with “ GS ” debossed on one side and “ K2C” on the other side.
Les comprimés pelliculés, carrés, convexes, rose pâle sont gravés "GS" sur un côté et "K2C" sur l'autre côté.
Volibris is indicated for the treatment of patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) classified as WHO functional class II and III, to improve exercise capacity (see section 5.1).
Volibris est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients en classe fonctionnelle II et III (classification OMS), pour améliorer la capacité à l'effort (voir la section 5.1).
Efficacy has been shown in idiopathic PAH (IPAH) and in PAH associated with connective tissue disease.
L'efficacité a été montrée dans l'HTAP idiopathique et dans l'HTAP associée à une collagénose systémique.
Treatment must be initiated by a physician experienced in the treatment of PAH.
Le traitement ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.
Volibris is to be taken orally at a dose of 5 mg once daily.
Volibris doit être administré par voie orale à la dose de 5 mg une fois par jour.
It is recommended that the tablet is swallowed whole and it can be taken with or without food.
Il est recommandé que le comprimé soit avalé en entier, pendant ou en dehors des repas.
Some additional efficacy has been observed with 10 mg Volibris in patients with class III symptoms, however an increase in peripheral oedema has also been observed.
Une efficacité supplémentaire a pu être observée lorsque Volibris 10 mg était utilisé chez les patients présentant des symptômes de classe fonctionnelle OMS III, toutefois une augmentation des oedèmes périphériques était également observée chez ces patients.
Patients with PAH associated with connective tissue disease may require 10 mg Volibris for optimal efficacy.
Le traitement des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire associée à une collagénose systémique peut nécessiter la prise de Volibris dosé à 10 mg pour une efficacité optimale.
Confirm that the 5 mg dose is well tolerated before considering an increase in dose to 10 mg Volibris in these patients (see sections 4.4 and 4.8).
Chez ces patients la dose de 5 mg doit être bien tolérée, avant d’ envisager une augmentation de la dose de Volibris à 10 mg (voir les sections 4.4 et 4.8).
Limited data suggest that the abrupt discontinuation of Volibris is not associated with rebound worsening of PAH.
Des données limitées suggèrent que l'interruption brutale de Volibris n'est pas associée à un effet rebond avec aggravation de l’ HTAP.
Children and adolescents
2 Enfants et adolescents
2 Volibris is not recommended for use in patients below 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy.
En l'absence de données suffisantes d'efficacité et de tolérance, l'utilisation de Volibris n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans.
No dose adjustment is required in patients over the age of 65 (see section 5.2).
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2).
Patients with renal impairment
Patients insuffisants rénaux
No dose adjustment is required in patients with renal impairment (see section 5.2).
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).
There is limited experience with Volibris in individuals with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min); initiate therapy cautiously in this subgroup and take particular care if the dose is increased to 10 mg Volibris.
Les données d'utilisation de Volibris étant limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/ min), le traitement doit être initié avec précaution dans cette population et en particulier si la dose doit être augmentée à 10 mg.
Patients with hepatic impairment
Patients insuffisants hépatiques
Volibris has not been studied in individuals with severe hepatic impairment (with or without cirrhosis).
Volibris n'a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (avec ou sans cirrhose).
Since the main routes of metabolism of ambrisentan are glucuronidation and oxidation with subsequent elimination in the bile, hepatic impairment would be expected to increase exposure (Cmax and AUC) to ambrisentan.
Comme les principales voies métaboliques de l'ambrisentan sont la glucuronoconjugaison et l'oxydation avec élimination par voie biliaire, l'insuffisance hépatique pourrait augmenter l'exposition systémique (Cmax et AUC) en ambrisentan.
Therefore Volibris should not be initiated in patients with severe hepatic impairment, or clinically significant elevated hepatic aminotransferases (greater than 3 times the Upper Limit of Normal (> 3xULN); see sections 4.3 and 4.4).
Par conséquent, un traitement par ambrisentan ne doit pas être instauré chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère ou présentant une augmentation des aminotransférases hépatiques cliniquement significative (plus de 3 fois la limite normale supérieure (> 3xLNS); voir rubriques 4.3 et 4.4).
• Hypersensitivity to the active substance, to soya, or to any of the excipients (see sections 4.4 and 6.1).
• Hypersensibilité à la substance active, au soja, ou à l'un des excipients (voir rubriques 4.4 et 6.1).
• Pregnancy (see section 4.6).
• Grossesse (voir rubrique 4.6).
• Women of child-bearing potential who are not using reliable contraception (see sections 4.4 and 4.6).
• Les femmes en âge de procréer n’ utilisant pas de méthode de contraception fiable (voir rubriques 4.4 et 4.6).
• Lactation (see section 4.6).
• Allaitement (voir rubrique 4.6).
• Severe hepatic impairment (with or without cirrhosis) (see section 4.2).
• Insuffisance hépatique sévère (avec ou sans cirrhose) (voir rubrique 4.2).
• Baseline values of hepatic aminotransferases (aspartate aminotransferases (AST) and/ or alanine aminotransferases (ALT)) > 3xULN (see sections 4.2 and 4.4).
• Taux initial des aminotransférases hépatiques (aspartate aminotransférase (ASAT) et/ ou alanine aminotransférase (ALAT)) > 3xLNS (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Volibris has not been studied in a sufficient number of patients to establish the benefit/ risk balance in WHO functional class I PAH.
Le rapport bénéfice/ risque de Volibris n'a pas été établi chez les patients présentant une HTAP de classe fonctionnelle I (classification OMS).
The efficacy of Volibris as monotherapy has not been established in patients with WHO functional class IV PAH.
L'efficacité de Volibris en monothérapie n'a pas été établie chez les patients présentant une HTAP de classe fonctionnelle IV (classification OMS).
Therapy that is recommended at the severe stage of the disease (e. g. epoprostenol) should be considered if the clinical condition deteriorates.
En cas de détérioration de l'état clinique, un traitement recommandé pour le stade sévère de la maladie (ex. époprosténol) doit être envisagé.
Liver function
Fonction hépatique
3 Liver function abnormalities have been associated with PAH.
3 Des anomalies de la fonction hépatique ont été associées à l'HTAP.
Hepatic enzyme elevations potentially related to therapy have been observed with endothelin receptor antagonists (ERAs) (see section 5.1).
Une augmentation des enzymes hépatiques potentiellement liée au traitement a été observée avec des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE) (voir rubrique 5.1).
Therefore hepatic aminotransferases (ALT and AST) should be evaluated prior to initiation of Volibris.
Les aminotransférases hépatiques sériques (ALAT et ASAT) doivent par conséquent être dosées avant l'initiation du traitement par Volibris.
Volibris treatment should not be initiated in patients with baseline values of ALT and/ or AST > 3xULN (see section 4.3).
Le traitement par Volibris ne doit pas être initié chez les patients dont les taux d'ASAT et/ ou ALAT sont supérieurs à 3xLNS (voir rubrique 4.3).
Monthly monitoring of ALT and AST is recommended.
Le suivi mensuel des taux d'ALAT et ASAT est recommandé.
If patients develop sustained, unexplained, clinically significant ALT and/ or AST elevation, or if ALT and/ or AST elevation is accompanied by signs or symptoms of hepatic injury (e. g. jaundice), Volibris therapy should be discontinued.
Si un patient présente une augmentation cliniquement significative, prolongée ou inexpliquée des taux d'ALAT et/ ou d'ASAT, ou si cette augmentation s'accompagne de signes ou de symptômes d'atteinte hépatique (ex. ictère), la prise du Volibris doit être interrompue.
In patients without clinical symptoms of hepatic injury or of jaundice, re-initiation of Volibris may be considered following resolution of hepatic enzyme abnormalities.
Chez les patients ne présentant pas de symptôme clinique d'atteinte hépatique ou d'ictère, la réintroduction de Volibris après normalisation des taux sériques d'enzymes hépatiques peut être envisagée.
Haemoglobin concentration
Taux d' hémoglobine
Reductions in haemoglobin concentrations and haematocrit have been associated with ERAs including Volibris (see section 4.8).
Des diminutions du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite ont été associées aux AREs, y compris avec Volibris (voir rubrique 4.8).
Most of these decreases were detected during the first 4 weeks of treatment and haemoglobin generally stabilised thereafter.
Dans la majorité des cas, la diminution a été détectée au cours des 4 premières semaines de traitement et le taux d'hémoglobine s'est ensuite généralement stabilisé.
Initiation of Volibris is not recommended for patients with clinically significant anaemia.
L'instauration du traitement par Volibris n'est pas recommandée chez des patients présentant une anémie cliniquement significative.
It is recommended that haemoglobin and/ or haematocrit levels are measured during treatment with Volibris, for example at 1 month, 3 months and periodically thereafter in line with clinical practice.
Un contrôle des taux d'hémoglobine et/ ou de l'hématocrite est recommandé pendant la prise du Volibris, par exemple 1 mois et 3 mois après le début du traitement et ensuite périodiquement selon la pratique clinique.
If a clinically significant decrease in haemoglobin or haematocrit is observed, and other causes have been excluded, dose reduction or discontinuation of treatment should be considered.
Si une diminution cliniquement significative de l'hémoglobine ou de l'hématocrite est observée, alors que d'autres causes ont été exclues, une diminution de la dose ou une interruption du traitement devra être envisagée.
Peripheral oedema has been observed with ERAs including ambrisentan.
Des œ dèmes périphériques ont été observés avec les AREs, y compris avec l’ ambrisentan.
Most cases of peripheral oedema in clinical studies with ambrisentan were mild to moderate in severity, although it appeared to occur with greater frequency and severity in patients ≥ 65 years.
La plupart des cas d 'œ dèmes périphériques rapportés au cours des études cliniques avec l’ ambrisentan ont été d’ intensité légère à modérée, cependant ils semblaient plus fréquents et d’ intensité plus importante chez les patients d'âge ≥ 65 ans.
Peripheral oedema was reported more frequently with 10 mg ambrisentan (see section 4.8).
Les oedèmes périphériques ont été plus fréquemment rapportés avec la dose de 10 mg d’ ambrisentan (voir rubrique 4.8).
Post-marketing reports of fluid retention occurring within weeks after starting ambrisentan have been received and, in some cases, have required intervention with a diuretic or hospitalisation for fluid management or decompensated heart failure.
Des cas de rétention hydrique survenant dans les semaines suivant l’ introduction de l’ ambrisentan ont été rapportés depuis la commercialisation de l'ambrisentan.
If patients have pre-existing fluid overload, this should be managed as clinically appropriate prior to starting ambrisentan.
Certains cas ont nécessité la mise en route d’ un traitement diurétique ou une hospitalisation pour prise en charge de la surcharge hydrique ou pour décompensation cardiaque.
If clinically significant fluid retention develops during therapy with ambrisentan, with or without associated weight gain, further evaluation should be undertaken to determine the cause, such as ambrisentan or underlying heart failure, and the possible need for specific treatment or discontinuation of ambrisentan therapy.
Si une rétention hydrique cliniquement significative se développe au cours du traitement par ambrisentan, avec ou sans prise de poids associée, une évaluation approfondie devra être menée afin d’ en déterminer la cause, à savoir la prise d’ ambrisentan ou une insuffisance cardiaque sous-jacente, et décider l'éventuelle nécessité d'un traitement spécifique ou l'arrêt du traitement par ambrisentan.
Women of child-bearing potential
Les femmes en âge de procréer
Volibris treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless the result of a pre-treatment pregnancy test is negative and reliable contraception is practiced.
Chez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant la mise en route du traitement et doit ensuite être évitée par une méthode de contraception fiable.
If there is any doubt on what contraceptive advice should be given to the individual patient, consultation with a gynaecologist should be considered.
En cas de doute sur le choix du mode de contraception adaptée à la patiente, la consultation d'un gynécologue doit être envisagée.
Monthly pregnancy tests during treatment with Volibris are recommended (see sections 4.3 and 4.6).
Des tests de grossesse mensuels sont recommandés pendant le traitement par Volibris (voir les rubriques 4.3 et 4.6).
4 Volibris tablets contain lactose monohydrate.
4 Excipients
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Il doit donc être évité chez les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
Volibris tablets contain the azo colouring agent Allura red AC Aluminium Lake (E129), which can cause allergic reactions.
Les comprimés de Volibris contiennent des agents colorants azoïques dont la laque aluminique rouge Allura AC (E129), ce qui peut provoquer des réactions allergiques.
Ambrisentan does not inhibit or induce phase I or II drug metabolizing enzymes at clinically relevant concentrations in in vitro and in vivo non-clinical studies, suggesting a low potential for ambrisentan to alter the profile of medicinal products metabolized by these pathways.
Dans des études non cliniques réalisées in vitro et in vivo, l'ambrisentan n'a provoqué ni l'inhibition ni l'induction des enzymes impliquées dans les phases I ou II du métabolisme des médicaments aux concentrations cliniquement pertinentes, ce qui suggère un faible potentiel d'interactions sur le profil pharmacocinétique des médicaments métabolisés par ces voies.
The potential for ambrisentan to induce CYP3A4 activity was explored in healthy volunteers with results suggesting a lack of inductive effect of ambrisentan on the CYP3A4 isoenzyme.
L'induction potentielle de l'activité du CYP3A4 par l'ambrisentan a été étudié chez des volontaires sains; les résultats suggèrent une absence d'effet inducteur de l'ambrisentan sur l'isoenzyme du CYP3A4.
Co-administration of ambrisentan with a phosphodiesterase inhibitor, either sildenafil or tadalafil (both substrates of CYP3A4) in healthy volunteers did not significantly affect the pharmacokinetics of the phosphodiesterase inhibitor or ambrisentan (see section 5.2).
L'administration concomitante d'ambrisentan et d'un inhibiteur de la phosphodiestérase, que ce soit du sildénafil ou du tadalafil (tous deux substrats du CYP3A4) chez des volontaires sains, n'a pas eu d'incidence significative sur la pharmacocinétique de l'inhibiteur de la phosphodiestérase ni sur celle de l'ambrisentan (voir rubrique 5.2).
Steady state administration of ketoconazole (a strong inhibitor of CYP3A4) did not result in a clinically significant increase in exposure to ambrisentan (see section 5.2).
L'administration à l'équilibre de kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4) n'a pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'ambrisentan (voir rubrique 5.2).
The impact of the co-administration of Volibris with inducers of CYP3A4 and 2C19 is unknown.
L'impact de la co-administration de Volibris avec des inducteurs des CYP3A4 et CYP2C19 est inconnu.
Ambrisentan had no effects on the steady state pharmacokinetics and anti-coagulant activity of warfarin in a healthy volunteer study (see section 5.2).
L'ambrisentan n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre et sur l'activité anticoagulante de la warfarine chez le volontaire sain (voir rubrique 5.2).
Warfarin also had no clinically significant effects on the pharmacokinetics of ambrisentan.
De son côté, la warfarine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'ambrisentan.
In addition, in patients, ambrisentan had no overall effect on the weekly warfarin-type anticoagulant dose, prothrombin time (PT) and international normalized ratio (INR).
En outre, chez les patients, l'ambrisentan n'a pas eu d'effet global sur la dose hebdomadaire d'anticoagulant de type warfarine, sur le temps de prothrombine (TP) et sur le rapport normalisé international (INR).
Cyclosporine A is an inhibitor of multiple metabolic enzymes and transporters.
La cyclosporine A est un inhibiteur de plusieurs enzymes métaboliques et des transporteurs.
Use caution when Volibris is co-administered with cyclosporine A.
Soyez vigilant lorsque Volibris est co-administré avec la cyclosporine A.
In a clinical study in healthy volunteers, steady-state dosing with ambrisentan 10 mg once daily did not significantly affect the single-dose pharmacokinetics of the ethinyl estradiol and norethindrone components of a combined oral contraceptive (see section 5.2).
Dans une étude clinique chez des volontaires sains, l’ administration d'ambrisentan à l'état d'équilibre (10mg, une fois par jour) n'a pas eu d'incidence significative sur la pharmacocinétique d'une dose unique d'un contraceptif oral associant l'éthinylestradiol et la noréthindrone (voir rubrique 5.2).
Based on this pharmacokinetic study, ambrisentan would not be expected to significantly affect exposure to oestrogen- or progestogen- based contraceptives.
Selon cette étude pharmacocinétique, l'ambrisentan ne devrait pas avoir une incidence significative sur l'imprégnation en oestrogène ou en progestérone des contraceptifs.
The efficacy and safety of Volibris when co-administered with other treatments for PAH (e. g. prostanoids and phosphodiesterase type V inhibitors) has not been specifically studied in controlled clinical trials (see section 5.1).
L'efficacité et la tolérance du Volibris, en administration concomitante avec d'autres traitements de l'HTAP (ex. prostanoïdes, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type V), n'ont pas été étudiées dans des essais cliniques contrôlés (voir rubrique 5.1).
Therefore, caution is recommended in the case of co-administration.
Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante.
Effect of ambrisentan on xenobiotic transporters
Effet de l'ambrisentan sur les transporteurs de xénobiotiques
In vitro, ambrisentan has no inhibitory effect on the P-glycoprotein (Pgp)-mediated efflux of digoxin and is a weak substrate for Pgp-mediated efflux.
5 In vitro, l'ambrisentan n'a eu aucun effet inhibiteur sur l'efflux de digoxine médié par la glycoprotéine P et constitue un substrat faible pour ce type d'efflux.
Additional in vitro studies in rat and human hepatocytes showed that ambrisentan did not inhibit sodium-taurocholate co-transporter (NTCP), organic anion export pump (OATP), bile salt export pump (BSEP) and multi-drug resistance protein isoform-2 (MRP2).
Des études complémentaires menées in vitro sur des hépatocytes de rat et humains ont montré que l'ambrisentan n'inhibait pas le cotransporteur de sodium-taurocholate (NTCP), l'OATP (organic anion export pump), la BSEP (bile salt export pump) et la MRP2 (multi-drug resistance protein isoform-2).
In vitro studies in rat hepatocytes also showed that ambrisentan has no inductive effects on Pgp, BSEP or MRP2.
Des études in vitro effectuées sur des hépatocytes de rat ont également montré que l'ambrisentan n'avait pas d'effet inducteur sur la glycoprotéine P, la BSEP ou la MRP2.
5 Steady-state administration of ambrisentan in healthy volunteers had no clinically relevant effects on the single-dose pharmacokinetics of digoxin, a substrate for Pgp (see section 5.2).
L’ administration répétée de l'ambrisentan chez des volontaires sains n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la digoxine à dose unique, substrat de la Pgp (voir rubrique 5.2).
Volibris is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Volibris est contre-indiqué durant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Animal studies have shown that ambrisentan is teratogenic.
Les études réalisées chez l'animal ont montré que l'ambrisentan était tératogène.
There is no experience in humans.
Il n'y a pas de données chez l'homme.
Volibris treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless the result of a pre-treatment pregnancy test is negative and reliable contraception is practiced.
Chez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant la mise en route du traitement, et évitée ensuite par une méthode de contraception fiable.
Monthly pregnancy tests during treatment with Volibris are recommended.
Des tests de grossesse mensuels durant le traitement sous Volibris sont recommandés.
Women receiving Volibris must be advised of the risk of foetal harm and alternative therapy initiated if pregnancy occurs (see sections 4.3, 4.4 and 5.3).
Les femmes traitées par Volibris doivent être informées du risque pour le fœ tus et un traitement alternatif devra être initié en cas de grossesse (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.3).
It is not known whether ambrisentan is excreted in human breast milk.
Il n'existe pas de données sur le passage de l'ambrisentan dans le lait maternel humain.
The excretion of ambrisentan in milk has not been studied in animals.
L'excrétion de l'ambrisentan dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal.
Therefore lactation is contraindicated in patients taking Volibris (see section 4.3).
Le Volibris est par conséquent contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
The development of testicular tubular atrophy in male animals has been linked to the chronic administration of ERAs, including ambrisentan (see section 5.3).
Le développement de l'atrophie tubulaire testiculaire chez les animaux mâles a été lié à l'administration chronique des AREs, y compris l’ ambrisentan (voir la section 5.3).
The effect on male human fertility is not known.
L'effet sur la fertilité chez l'homme n'est pas connu.
Chronic administration of ambrisentan was not associated with a change in plasma testosterone in clinical studies.
L'administration chronique d'ambrisentan n'a pas été associée à une modification de la testostérone plasmatique dans les études cliniques.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Aucune étude n’ a été réalisée concernant les effets de l'ambrisentan sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Experience from clinical studies
Données d'essais cliniques
Safety of Volibris has been evaluated in clinical trials of more than 483 patients with PAH (see section 5.1).
6 La tolérance du Volibris a été étudiée chez plus de 480 patients atteints d'HTAP (voir rubrique 5.1).
Adverse drug reactions (ADR) identified from 12 week placebo controlled clinical trial data are listed below by system organ class and frequency.
Les effets indésirables (EI) observés dans les essais cliniques 12 semaines contre placebo sont résumés ci-dessous par classes organes et par fréquence.
With longer observation in uncontrolled studies (mean observation of 79 weeks), the safety profile was similar to that observed in the short term studies.
Le profil de tolérance observé dans les études non controlées sur une durée plus longue (en moyenne 79 semaines) est similaire à celui observé dans les études court terme.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences: très fréquent (≥ 1/ 10), fréquent (≥ 1/ 100 à < 1/ 10), peu fréquent (≥ 1/ 1000 à < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10 000 à < 1/ 1000), très rare (< 1/ 10 000).
For dose-related adverse reactions the frequency category reflects the higher dose of Volibris.
Pour les effets indésirables dose dépendants de fréquences de survenue correspondent à la dose la plus élevée de Volibris.
Frequency categories do not account for other factors including varying study duration, pre-existing conditions and baseline patient characteristics.
Les fréquences ne tiennent pas compte d'autres facteurs incluant des variations de durée d'étude, les pathologies associées et les caractéristiques des patients à l'inclusion.
Adverse reaction frequency categories assigned based on clinical trial experience may not reflect the frequency of adverse events occurring during normal clinical practice.
Les fréquences de survenue des effets indésirables reposent sur l'expérience des essais cliniques et peuvent ne pas refléter les fréquences des effets indésirables survenant dans la pratique clinique.
Cardiac disorders
Affections cardiaques Palpitations
Anaemia (decreased haemoglobin, decreased haematocrit)
Anémie (diminution de l’ hémoglobine, diminution de l'hématocrite)
Nervous system disorders
Affections du système nerveux Céphalées (y compris céphalées sinusales, migraine)1
Upper respiratory (e. g. nasal2, sinus) congestion, sinusitis, nasopharyngitis, rhinitis
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Congestion des voies respiratoires hautes (ex. congestion nasale 2), sinusite, nasopharyngite, rhinite
Abdominal pain Constipation
Douleurs abdominales Constipation
Vascular disorders Flushing
Affections vasculaires Bouffées vasomotrices
General disorders and administration site conditions
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Oedème périphérique, rétention hydrique3
Peripheral oedema, fluid retention3
Affections du système immunitaire Réactions d’ hypersensibilité (ex: angioedème, éruption cutanée)
Very common
Peu fréquent
1 The frequency of headache appeared higher with 10 mg Volibris.
1 La fréquence des céphalées apparait plus élévée avec volibris 10mg.
2 The incidence of nasal congestion was dose related during Volibris therapy.
7 2 L'incidence des congestions nasales a été liée à la dose pendant le traitement par Volibris
3 Peripheral oedema was reported more frequently with 10 mg Volibris.
3 Les oedèmes périphériques ont été rapportés plus fréquemment avec Volibris 10mg.
In clinical studies peripheral oedema was reported more commonly and tended to be more severe in patients ≥ 65 years (see section 4.4).
Dans les études cliniques les oedèmes périphériques ont été rapportés plus fréquemment et ont eu tendance à être plus sévères chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique 4.4).
Decreased haemoglobin (see section 4.4).
Diminution de l'hémoglobine (voir rubrique 4.4).
The frequency of decreased haemoglobin (anaemia) was higher with 10 mg Volibris.
La fréquence de diminution de l'hémoglobine (anémie) apparaît plus élevée avec Volibris 10 mg.
Across the 12 week placebo controlled Phase III clinical studies, mean haemoglobin concentrations decreased for patients in the Volibris groups and were detected as early as week 4 (decrease by 0.83 g/ dl); mean changes from baseline appeared to stabilise over the subsequent 8 weeks.
Les variations par rapport à l'état de base ont semblé se stabiliser au cours des huit semaines suivantes.
A total of 17 patients (6.5%) in the Volibris treatment groups had decreases in haemoglobin of ≥ 15% from baseline and which fell below the lower limit of normal.
Au total, 17 patients (6,5%) des groupes Volibris ont présenté une diminution du taux d'hémoglobine d'au moins 15% par rapport à l'état de base et le taux était inférieur à la limite inférieure de la normale.
Post-marketing data
Données post-commercialisation
7 In addition to adverse reactions identified from clinical studies, the following adverse reactions were identified during post-approval use of Volibris.
En complément des effets indésirables observés dans les essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été identifiés après la mise sur le marché de Volibris.
Frequencies are defined as: ‘ not known’ (cannot be estimated from the available data).
Les effets indésirables sont mentionnés avec une fréquence indéterminée (ne pouvant pas être estimée à partir des données disponibles).
Cardiac disorders
Affections cardiaques Fréquence indéterminée Insuffisance cardiaque4
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquence indéterminée Dyspnée5
4 Most of the reported cases of cardiac failure were associated with fluid retention.
4 La plupart des cas d'insuffisance cardiaque rapportés étaient associés à une rétention hydrique.
5 Cases of worsening dyspnoea of unclear aetiology have been reported shortly after starting Volibris therapy.
5 Des cas d'aggravation de dyspnée d'étiologie indéterminée ont été rapportés peu de temps après le début d'un traitement par Volibris.
There is no experience in PAH patients of Volibris at daily doses greater than 10 mg.
Il n'y a pas de données rapportées chez des patients atteints d'HTAP traités avec plus de 10 mg par jour de Volibris.
In healthy volunteers, single doses of 50 and 100 mg (5 to 10 times the maximum recommended dose) were associated with headache, flushing, dizziness, nausea and nasal congestion.
Chez des volontaires sains, l’ administration d'une dose unique de 50 et 100 mg (5 à 10 fois la dose maximale recommandée) a été associée à des céphalées, des bouffées vasomotrices, des sensations vertigineuses, des nausées et des congestions nasales.
Due to the mechanism of action, an overdose of Volibris could potentially result in hypotension (see section 5.3).
Compte tenu de son mécanisme d'action, un surdosage par Volibris peut potentiellement conduire à une hypotension (voir rubrique 5.3).
In the case of pronounced hypotension, active cardiovascular support may be required.
Une hypotension prononcée peut nécessiter une assistance cardiovasculaire active.
No specific antidote is available.
Aucun antidote n'est disponible.
Pharmacotherapeutic group: other anti-hypertensives, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: autres antihypertenseurs, code ATC:
Ambrisentan is an orally active, propanoic acid-class, ERA selective for the endothelin A (ETA) receptor.
Ambrisentan est un antagoniste sélectif des récepteurs de type A de l'endothéline (ETA), actif par voie orale appartenant à la catégorie des acides propioniques.
Endothelin plays a significant role in the pathophysiology of PAH.
L'endothéline joue un rôle important dans la physiopathologie de l'HTAP.
• Ambrisentan blocks the ETA receptor subtype, localized predominantly on vascular smooth muscle cells and cardiac myocytes.
• Ambrisentan bloque les récepteurs de sous-type ETA, principalement localisés sur les cellules des muscles lisses vasculaires et sur les cardiomyocytes.
This prevents endothelin-mediated activation of second messenger systems that result in vasoconstriction and smooth muscle cell proliferation. • The selectivity of ambrisentan for the ETA over the ETB receptor is expected to retain ETB receptor mediated production of the vasodilators nitric oxide and prostacyclin.
Cela previent l'activation des médiateurs de l'endothéline, messagers secondaires du système qui provoque une vasoconstriction et une prolifération des cellules musculaires lisses. • La sélectivité d'ambrisentan pour le recepteur ETA plus que pour le récepteur ETB devrait maintenir la production médiée par le récepteur ETB de vasodilatateurs comme le monoxyde d'azote et de prostacycline.
8 Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo controlled, Phase 3 pivotal studies were conducted (ARIES-1 and 2).
Deux essais pivot de phase 3, multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo ont été réalisés (ARIES 1 et 2).
ARIES-1 included 201 patients and compared Volibris 5 mg and 10 mg with placebo.
L'essai ARIES-1 incluant 201 patients, a comparé Volibris 5 mg et Volibris 10 mg au placebo.
ARIES-2 included 192 patients and compared Volibris 2.5 mg and 5 mg with placebo.
L'essai ARIES-2 incluant 192 patients, a comparé Volibris 2,5 mg et Volibris 5 mg au placebo.
In both studies, Volibris was added to patients’ supportive/ background medication, which could have included a combination of digoxin, anticoagulants, diuretics, oxygen and vasodilators (calcium channel blockers, ACE inhibitors).
Dans ces deux études Volibris a été ajouté au traitement pré-existant, qui pouvait inclure une association de digoxine, d'anticoagulants, de diurétiques, d'oxygène et de vasodilatateurs (inhibiteurs des canaux calciques et inhibiteurs ACE).
Patients enrolled had IPAH or PAH associated with connective tissue disease.
Les patients inclus présentaient une HTAP idiopathique ou une HTAP associée à une collagénose systémique.
The majority of patients had WHO functional Class II (38.4%) or Class III (55.0%) symptoms.
La majorité des patients présentaient des symptômes de classe II (38,4%) ou de classe III (55,0%) selon la classification OMS.
Patients with pre-existent hepatic disease (cirrhosis or clinically significantly elevated aminotransferases) and patients using other targeted therapy for PAH (e. g. prostanoids) were excluded.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique préexistante (cirrhose ou taux d’ aminotransférases cliniquement significatif) et les patients utilisant d'autres thérapies ciblées pour l’ HTAP (par exemple prostanoïdes) ont été exclus.
Haemodynamic parameters were not assessed in these studies.
Les paramètres hémodynamiques n'ont pas été évalués durant ces études.
The primary endpoint defined for the Phase 3 studies was improvement in exercise capacity assessed by change from baseline in 6 minute walk distance (6MWD) at 12 weeks.
Le critère principal défini pour ces études de phase 3 était l'amélioration de la capacité d'exercice évalué par le changement par rapport à la baseline des résultats au test de marche de 6 minutes (TM6M) à 12 semaines.
In both studies, treatment with Volibris resulted in a significant improvement in 6MWD for each dose of Volibris.
Dans les deux études, le traitement par Volibris a produit une amélioration significative du TM6 pour chacune des doses.