qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In Phase II dose finding trial, the efficacy in patients with rotational cervical dystonia at three doses (10, 20 and 30 U) of Xeomin was compared to the optimal dose of Botox (30 U).
Dans l’ étude de détermination de la dose de phase II, l’ efficacité de Xeomin administré à trois doses différentes (10, 20 et 30 U) a été comparée à celle de la dose optimale de Botox (30 U) chez des patients présentant un torticolis spasmodique.
The primary efficacy variable was the decrease from baseline of the most relevant (i. e. highest amplitude) surface electromyography (EMG) level in the dystonic sternocleidomastoid muscle during maximal voluntary activation 14 days post-injection.
La principale variable d’ efficacité était la diminution du tracé le plus pertinent (celui présentant la plus grande amplitude) de l’ électromyographie (EMG) de surface, par rapport au niveau de référence, dans le muscle sternocléidomastoïdien dystonique lors d’ une activation volontaire maximale 14 jours après l’ injection.
The study failed with respect to the determination of the optimal therapeutic dose of Xeomin in the treatment of spasmodic torticollis, as no statistically significant treatment differences (overall or pair-wise) were observed, but similar effectiveness of Xeomin and Botox in EMG measurements could be demonstrated.
L’ étude n'a pas permis de déterminer la dose thérapeutique optimale de Xeomin dans le traitement du torticolis
Nevertheless, the mean change of surface EMG level in the sternocleidomastoid muscle, which is to be regarded as an objective parameter, showed a clear dose-trend of Xeomin.
En revanche, une efficacité similaire entre Xeomin et Botox dans les relevés d’ EMG a pu être démontrée.
Considering the data from the non-clinical studies, the early Phase I study and its conclusions, and the Phase II study - although limited conclusions could be drawn from it, the dosage of Xeomin in both Phase III studies was based on the established dose of Botox.
Considérant les données des études non cliniques, l’ étude de phase I et ses conclusions et l’ étude de phase II (bien qu'il n'ait été possible d'en tirer que des conclusions limitées), le dosage de Xeomin dans les deux études de phase III a été défini d’ après la dose établie pour Botox.
This approach is considered acceptable.
Cette approche est considérée comme acceptable.
During a Scientific Advice procedure in 2000, the EMEA did not require or recommend that further Phase II studies be conducted before the Phase III studies were performed.
Au cours d’ une procédure de conseil scientifique qui s’ est déroulée en 2000, l’ EMEA n’ avait pas exigé ni recommandé la réalisation d’ autres études de phase II avant le lancement des études de phase III.
The applicant presented efficacy data of Phase III study in spasmodic torticollis.
Le demandeur a présenté des données d’ efficacité issues d'une étude de phase III pour le torticolis spasmodique.
This study showed the non-inferiority of Xeomin (70-300 U) compared to Botox (70-300 U).
Cette étude prouvait la non-infériorité de Xeomin (70-300 U) par rapport à Botox (70- 300 U).
A similar dose-efficacy response relationship has been demonstrated for Xeomin and Botox after one injection in spasmodic torticollis Phase III study.
Une relation dose-efficacité similaire a été établie pour Xeomin et Botox après une injection chez des patients présentant un torticolis spasmodique dans une étude de phase III.
Taken altogether, the data from the non-clinical and clinical development program, which has been designed with support of Scientific Advice, provided sufficient evidence that a 1:1 dose ratio between Xeomin and Botox with respect to efficacy and safety can be concluded and the adoption of the dosage which has been established for Botox is adequately justified.
Prises conjointement, les données non cliniques et les données issues du programme de développement clinique, conçu conformément aux conseils scientifiques de l’ EMEA, ont apporté des preuves suffisantes pour confirmer qu’ il est justifié d’ établir un ratio de dose 1:1 entre Xeomin et Botox en termes d’ efficacité et de tolérance et d’ adopter le dosage établi pour Botox.
Against this background a further extensive dose-ranging program would not have been justifiable from an ethical point of view.
Dans ce contexte, un programme plus approfondi de détermination de la dose n’ aurait pas été justifié d’ un point de vue éthique.
6 • Safety data The numbers of adverse events in Phase II study and in Phase III dystonia Study are submitted in the following Table:
• Données relatives à la tolérance Le tableau ci-dessous répertorie les événements indésirables survenus lors des études de phase II et de phase III (dystonie):
Due to the very low number in each group, results of this Phase II study were not considered to be useful from a safety point a view.
Événements indésirables lors des études de phase II (BTC 9801) et de phase III dans le cas de la dystonie cervicale (MRZ 0013)
It should be noted that some adverse events have only been reported in patients who received Xeomin, such as dysphagia (reported in one patient in each of the Xeomin groups versus no patients in the Botox group).
Étude de phase II sur la dystonie cervicale (BTC 9801) – ITT
In addition, two adverse events have been assessed as related to study medication, versus none in the Botox group.
Étude de phase III sur la dystonie cervicale (MRZ 0013) - ITT
The two related adverse events were reported in the same patient who received 30/ 60 U of Xeomin (one injection site pain and one dysphagia).
Xeomin Xeomin Xeomin Botox 10/ 20 U 20/ 40 U 30/ 60 U 30/ 60 U
The fact that the Phase III studies were performed in patients pretreated with Botox is adequately addressed in the SPC, which now states that ‘ there is limited experience in treatment-naïve patients’.
Nbre total de sujets Sujets présentant des
Lack of data on repeated administration and the need for data on immunogenicity • Non-clinical data Two non-clinical studies, LPT10929 and LPT12444 with repeated high dose administration of Xeomin (25 LDU/ animal in LPT10929 and 16-40LDU/ animal in LPT12444) at very short injection intervals were performed in rabbits:
5 5 2 6
A neutralising antibodies were found in 4 of 8 surviving rabbits treated with Botox, but in none of the 10 surviving rabbits treated with Xeomin.
57 65
- In LPT12444, in week 36, three weeks after the final injection, the ELISA test (indicating the
(35,7%) (38,5%) (14,3%) (50,0%)
presence of antibodies against Botulinum neurotoxin type A) revealed that seven of the 20 rabbits treated with Botox showed a positive response and four of these rabbits displayed BoNT/ A neutralising activity in the hemidiaphragm assay (HDA indicating if antibodies are neutralising or non-neutralising).
(29,3%)
In the non-clinical study, Xeomin was not more or less immunogenic than Botox even at dose levels clearly exceeding the recommended human dose.
(24,8%) (28,1%)
• Clinical data Botox and Xeomin are different drug substances in terms of clostridial protein content, although both contain the same 150 kDa neurotoxin, which is the actual active substance.
Du fait du nombre très réduit de sujets dans chaque groupe, les résultats de l’ étude de phase II n’ ont pas été considérés comme utiles en ce qui concerne la tolérance.
Botox has a protein content of 5 ng/ 100U, i. e. the 150 kDa neurotoxin and non-effective complexing proteins, and quickly dissociates into the neurotoxin and the complexing proteins after administration.
Il convient de noter que certains événements indésirables ont été signalés uniquement chez des patients traités par Xeomin, comme la dysphagie, signalée chez un patient dans chacun des groupes sous Xeomin, contre zéro patient du groupe Botox.
Xeomin has a protein content of only 0,6 ng/ 100U as it only consists of the 150 kDa neurotoxin, free from complexing proteins.
En outre, deux événements indésirables ont été classés comme liés au médicament de l’ étude, alors que cela n’ a jamais été le cas dans le groupe sous Botox.
By reason of these facts it is implausible, that injection of Xeomin would lead to more frequent secondary therapeutic failures than Botox.
Ces deux événements indésirables liés au médicament sont apparus chez un seul et même patient qui avait reçu 30/ 60 U de Xeomin (douleur au site d’ injection et dysphagie).
Publications of clinical studies have been mentioned
Le fait que les études de phase III aient été menées sur des patients déjà traités par Botox fait l’ objet d’ une remarque dans le RCP qui stipule désormais que « les données sont limitées pour les patients naïfs de traitement ».
7 (Jankovic et al, 20031, 20062, Barnes et al, 20053) to support the hypothesis that the amount of antibodies is correlated to the amount of clostridial protein load and thus, that there might be a lower risk for patients treated with Xeomin to develop secondary non-response.
7 Manque de données sur les administrations répétées et nécessité d’ obtenir plus d’ informations sur l’ immunogénicité • Données non cliniques Deux études non cliniques, LPT10929 et LPT12444, ont été menées sur des lapins, consistant en l'administration répétée de fortes doses de Xeomin (25 UDL/ animal pour LPT10929 et 16 à 40 UDL/ animal pour LPT12444) à intervalles très courts:
These findings must be interpreted cautiously because all patients were not systematically tested for Botulinum toxin antibodies.
- Dans l’ étude LPT10929, à la semaine 12 de l’ étude, deux semaines après la dernière injection, des
The immunological reactions on Xeomin were specifically investigated in the Phase III study MRZ- 0013 in patients with cervical dystonia.
anticorps neutralisant la neurotoxine botulique de type A ont été découverts chez 4 des 8 lapins survivants traités par Botox mais chez aucun des 10 lapins survivants traités par Xeomin.
These data were divided into 3 subgroups: patients with HDA negative, patients with positive antibodies< 5 mU/mL and patients with positive antibodies> 5 mU/ mL.
- Dans l’ étude LPT12444, à la semaine 36 de l’ étude, trois semaines après la dernière injection, le test
Of the Botox patients 4 individuals with a negative result at baseline had a positive result (< 5 mU/mL in 3 patients, > 5 mU/mL in 1 patient) at the final visit.
ELISA (indiquant la présence d’ anticorps dirigés contre la neurotoxine botulique de type A) a révélé que 7 des 20 lapins traités par Botox présentaient une réponse positive et quatre d’ entre eux affichaient une activité de neutralisation de la neurotoxine botulique de type A lors d’ un dosage dans l’ hémidiaphragme (test qui permet de déterminer s’ il s’ agit d’ anticorps neutralisants ou non).
In both treatment groups, 4 patients with a positive HDA result at baseline had a negative result at the final visit.
À l’ inverse, un animal traité par Xeomin a été testé positif au test ELISA mais sans qu’ aucune activité neutralisante n’ ait été détectée dans l’ hémidiaphragme.
In the Phase III study MRZ-0003 in patients with blepharospasm, no patient in both treatment groups had a HDA antibody titer higher than 1 mU/ l at baseline or at final visit.
Dans l’ étude non clinique, Xeomin est apparu ni plus ni moins immunogène que Botox, même à des doses nettement supérieures à la dose recommandée chez l’ homme.
The informational value of the Phase III studies concerning immunogenicity is limited, as the patients were pretreated with Botox, and Xeomin was administered only once.
• Données cliniques Botox et Xeomin sont des substances différentes en ce qui concerne la teneur en protéine clostridiale, même si les deux médicaments contiennent la même neurotoxine de 150 kDa, qui est le principe actif réel.
Therefore, no valid conclusions can be drawn from the resulting data with respect to immunogenicity of Xeomin compared to Botox.
Botox affiche une teneur en protéine de 5 ng/ 100 U, ce qui correspond à la neurotoxine de 150 kDa et à des protéines complexantes non efficaces.
However, there is no indication of a higher antigenic potential of Xeomin compared to Botox.
Xeomin affiche une teneur en protéine de 0,6 ng/ 100 U seulement car il ne contient que la neurotoxine de 150 kDa, sans protéines complexantes.
At present there are three ongoing clinical studies with Xeomin (all of which have a placebo- controlled single injection main period and subsequent extension periods, in which only Xeomin is administered).
Xeomin a été mis au point en vue de réduire le risque de formation d’ anticorps neutralisants, qui peut entraîner un échec thérapeutique secondaire.
In each of the ongoing studies, data are still blinded, but no secondary therapy failures due to antibody development have been reported up to now.
Certaines publications d’ études cliniques ont été citées (Jankovic et al, 20031, 20062, Barnes et al, 20053) pour étayer l’ hypothèse selon laquelle le nombre d'anticorps est corrélé à la teneur en protéine clostridiale et donc confirmer que le risque de développer une non-réponse secondaire serait diminué chez les patients traités par Xeomin.
In the upper limb spasticity study (MRZ 0410) 144 patients entered the 2nd injection cycle, in which doses up to 400 U of Xeomin are administered.
En 2003, Jankovic a comparé 130 patients traités pour dystonie cervicale avec le médicament Botox d’ origine (25 ng de protéine/ 100 U avant 1998), dont 42 n’ ont reçu que la première formulation de Botox et 119 étaient traités avec la formulation actuelle de Botox (5 ng de protéine/ 100 U depuis 1998).
One hundred and ten patients are in the 3rd and 13 patients in the 4th injection cycle.
Des anticorps bloquants ont été détectés chez 4 des 42 patients (9,5%) traités uniquement avec la première formulation de Botox et chez aucun patient traité uniquement avec la formulation actuelle de Botox, malgré le fait que la dose moyenne administrée à chaque visite soit plus élevée pour la formulation actuelle de Botox que pour la formulation d’ origine.
HDA tests are performed at baseline and repeatedly during the course of the study and the results which are, amongst others, available for 107 patients after the 2nd injection cycle and for 73 patients four weeks after 3rd injection did not show any neutralising antibodies.
Ces conclusions doivent être interprétées avec précaution car tous les patients n'ont pas fait l’ objet d’ un dosage systématique des anticorps dirigés contre la toxine botulique.
In the cervical dystonia study (MRZ 0408) in which doses up to 240 U of Xeomin are administered, 63 patients received the 2nd injection, 27 patients received the 3rd, and 6 patients received the 4th injection, respectively.
Les réactions immunologiques sous Xeomin ont fait l’ objet d’ études spécifiques lors de l’ étude de phase III MRZ-0013 portant sur des patients atteints de dystonie cervicale.
Meanwhile the respective results
Le demandeur a fourni les données concernant l’ évolution du score de sévérité TWSTRS chez les patients positifs au test de l’ hémidiaphragme entre la visite de contrôle (3 semaines après l’ injection) et la visite finale (12 semaines après l’ injection).
1 Jankovic J, Vuong KD, Ahsan J.
Ces données étaient réparties en trois sous-groupes: les patients 1 Jankovic J, Vuong KD, Ahsan J.
8 are available, showing one positive test result at baseline and before 3rd injection and two positive results four weeks after 1st injection and before 2nd injection.
Dans les deux groupes de traitement, 4 patients positifs au test de l’ hémidiaphragme au départ étaient toujours négatifs lors de la visite finale.
However, as one of the two positive results four weeks after 1st injection and before 2nd injection was found in a patient pretreated with Botox and the study is still blinded, no conclusions concerning immunogenicity of Xeomin can be drawn from these results.
Dans l’ étude de phase III MRZ-0003 chez des patients atteints de blépharospasme, aucun patient dans les deux groupes de traitement ne présentait un titrage d’ anticorps supérieur à 1 mU/ l, que ce soit au départ ou lors de la visite finale.
The applicant is requested to submit the results of all scheduled HDA tests of the upper limb spasticity study (MRZ 0410) and the cervical dystonia study (MRZ 0408) after unblinding of the respective studies.
Le demandeur est invité à soumettre les résultats de tous les tests sur l’ hémidiaphragme prévus dans l’ étude sur la spasticité des membres supérieurs (MRZ 0410) et dans l’ étude sur la dystonie cervicale (MRZ 0408), après la levée du secret pour ces études.
In the blepharospasmus study (MRZ 0433) 6 patients received the 2nd injection.
Dans l'étude consacrée au blépharospasme (MRZ 0433), 6 patients ont reçu une 2ème injection.
Thus, up to now no case of secondary therapy failure can be derived from the ongoing studies, in which Xeomin (or placebo) has been used repetitively in a total of 213 patients, even though Xeomin doses are partially very high (which is usually a risk factor of antibody formation).
Ainsi, à ce jour, aucun cas d’ échec thérapeutique secondaire ne peut être établi à partir des études en cours dans lesquelles Xeomin (ou un placebo) a été administré à plusieurs reprises chez 213 patients au total et ce, bien que les doses de Xeomin soient très élevées dans certains cas (ce qui constitue généralement un facteur de risque pour la formation d’ anticorps).
The applicant has committed to perform a post-marketing surveillance study, in which immunogenicity of Xeomin will be further investigated after repeated administration (up to 6 injection sessions).
9 Le demandeur s’ est engagé à mettre en place une étude de pharmacovigilance concernant l’ immunogénicité de Xeomin après des administrations répétées (jusqu’ à 6 sessions d’ injection).
The study proposed is an open, single arm study in which 74 patients with cervical dystonia (naïve and pre-treated) are planned.
L’ étude se fera sous la forme d’ un essai ouvert à un seul bras portant sur 74 patients (prévus) atteints de dystonie cervicale (naïfs de traitement ou non).
Lastly, the proposed SPC for Xeomin does not claim a potentially lower risk of development of antibodies with the product: “ It has not been investigated whether secondary non-response due to the development of antibodies is less frequent under Xeomin therapy than under treatment with conventional preparations containing the Botulinum neurotoxin type A complex.
Le dernier point porte sur le fait que le RCP proposé pour Xeomin ne fait pas état d’ un risque potentiellement réduit de développement d’ anticorps: « Aucune étude n’ a été menée pour déterminer si une non-réponse secondaire due au développement d’ anticorps était moins fréquente avec Xeomin qu’ avec un autre traitement traditionnel contenant la neurotoxine botulique de type A.
In cases of non- response, alternative therapies should be taken into consideration .”
En cas de non- réponse, d’ autres traitements devront être envisagés. »
Safety profile • Overall Comparison of Adverse Events in Phase I – III Studies A total of five clinical trials (BTC-9901, MRZ-0113, BTC-9801, MRZ-0013, MRZ-0003) have been completed to provide data on the safety and efficacy of Xeomin.
Profil de tolérance • Comparaison globale des événements indésirables dans les études de phase I à III Au total, cinq études cliniques (BTC-9901, MRZ-0113, BTC-9801, MRZ-0013, MRZ- 0003) ont été réalisées pour fournir des données sur l’ efficacité et la tolérance de Xeomin.
Overall, safety data from 908 participants have been included in these trials, 466 subjects were treated with Xeomin and 442 subjects were treated with Botox.
466 sujets traités par Xeomin et 442 traités par Botox.
Of the 908 participants, 239 thereof experienced adverse events (AEs).
Parmi les 908 participants, 239 ont présenté des événements indésirables (EI).
An almost identical percentage of patients in both treatment groups reported AEs (26.6% in the Xeomin group and 26.0% in the Botox group).
Le pourcentage de patients ayant présenté des EI était presque identique dans les deux groupes de traitement (26,6% dans le groupe sous Xeomin et 26,0% dans le groupe sous Botox).
The most common AEs (i. e. with an incidence of ≥ 1%) were dysphagia, ptosis, back and skeletal pain and muscle weakness, the majority of them assessed as mild or moderate.
Les EI les plus courants (incidence d’ au moins 1%) étaient la dysphagie, des phénomènes de ptose, des douleurs dorsales et squelettiques et une faiblesse musculaire, la majorité de ces EI étant évalués comme légers ou modérés.
The only severe case of dysphagia occurred in the Botox group.
Le seul cas de dysphagie sévère s’ est produit dans le groupe sous Botox.
The applicant has submitted the total number of adverse events with no distinction between adverse events related or not related.
Le demandeur a déposé le nombre total d’ événements indésirables sans faire la distinction entre ceux qui étaient liés au médicament et ceux qui ne l'étaient pas.
The difference of the total number of adverse events related or not related between Xeomin and Botox was not statistically significant.
La différence entre Xeomin et Botox dans le nombre total d’ EI liés ou non au médicament n’ était pas significative sur le plan statistique.
• Phase III Cervical Dystonia Study (MRZ 0013) In this trial, 65 out of 231 patients (28.1%) treated with Xeomin reported a total of 110 adverse events.
• Étude de phase III sur la dystonie cervicale (MRZ 0013) Dans cet essai, 65 patients sur 231 (28,1%) traités par Xeomin ont présenté un total de 110 événements indésirables.
For Botox, 57 out of 232 patients (24.6%) reported a total of 90 adverse events.
Pour le groupe sous Botox, 57 patients sur 232 (24,6%) ont présenté un total de 90 événements indésirables.
Most of the adverse events were of mild or moderate severity in both groups.
La plupart des EI étaient jugés légers ou modérés dans les deux groupes.
The most frequently reported adverse event was dysphagia (Xeomin 10.8%; Botox 8.2%; p=0.29).
8,2%; p=0,29).
One case with severe dysphagia was reported in the Botox group.
Un cas de dysphagie sévère a été signalé dans le groupe sous Botox.
• Phase III Blepharospasm Study In this trial, 40 out of 148 patients (27.0%) treated with Xeomin reported a total of 57 adverse events.
• Étude de phase III sur le blépharospasme Dans cet essai, 40 patients sur 148 (27,0%) traités par Xeomin ont présenté un total de 57 événements indésirables.
For Botox, 45 out of 152 patients (29.6%) reported a total of 62 adverse events.
Pour le groupe sous Botox, 45 patients sur 152 (29,6%) ont présenté un total de 62 événements indésirables.
All adverse events were of mild or moderate severity except one case of treatment-related ptosis in the Xeomin and one case of unrelated myocardial infarction in the Botox group.
Tous les EI étaient jugés légers ou modérés sauf pour un cas de ptose liée au traitement dans le groupe sous Xeomin et un cas d'infarctus du myocarde non lié au traitement dans le groupe sous Botox.
The most frequently reported adverse event was ptosis (Xeomin 6.1%; Botox 4.6%).
4,6%).
9 However, in clinical trials the related adverse events were numerically more frequent in the Xeomin group compared to the Botox group.
Cependant, dans le cadre des essais cliniques, les événements indésirables liés au médicament étaient plus nombreux dans le groupe sous Xeomin que dans le groupe sous Botox.
Phase III study in
Étude de phase III sur la dystonie cervicale
Phase III study in
Étude de phase III sur le blépharospasme (MRZ 60201-
cervical dystonia (MRZ 60201-0013)
(MRZ 60201-0013) XEOMIN BOTOX (n=231) (n=232)
blepharospasm, (MRZ 60201-0003)
0003) XEOMIN BOTOX (n=148) (n=155)
Patients with related adverse
traitement IC à 95% des différences entre la
XEOMIN BOTOX (n=231) (n=232) 38
38 (16,5%)
27 (11.6%)
27 (11,6%)
13 (8.38%)
13 (8,38%)
effects 95% CI of differences between related adverse effect
proportion d’ EI liés au traitement (-1,5%; +11,3%) (Xeomin par rapport à Botox)
Thus, related adverse effects occurred more frequently in the Xeomin group compared to Botox.
10 Il en ressort que les EI liés au traitement étaient plus fréquents dans le groupe sous Xeomin que dans le groupe sous Botox.
The rate of serious adverse events (SAEs) in all studies was 2.1% with Xeomin and 2.7% with Botox.
Le taux d’ EI graves, toutes études confondues, était de 2,1% avec Xeomin et de 2,7% avec Botox.
All of the SAEs were assessed as unrelated to treatment.
Tous les EI graves ont été jugés comme non liés au traitement.
One death (colon carcinoma), assessed as unrelated to study treatment (Botox), was reported during the Phase II cervical dystonia study.
Un décès (carcinome du côlon), évalué comme non lié à l’ étude (Botox), a été signalé dans le cadre de l’ étude de phase II sur la dystonie cervicale.
Three patients discontinued the studies prematurely due to adverse events considered as unrelated to study drug.
Trois patients ont dû arrêter l’ étude prématurément en raison d’ événements indésirables qui n’ étaient pas liés au médicament étudié.
Post-marketing experience revealed no different or new safety signals for Xeomin compared to other Botulinum toxin containing medicinal products.
Le suivi post-commercialisation n’ a révélé aucun problème lié à la tolérance nouveau ou différent pour Xeomin, par rapport aux autres médicaments contenant la toxine botulique.
1.3 RECOMMENDATION
Recommandation
The applicant has committed to perform a post-marketing study, in which immunogenicity of Xeomin is further investigated after repeated administration (up to 6 injection sessions).
Le demandeur s’ est engagé à mettre en place une étude de pharmacovigilance concernant l’ immunogénicité de Xeomin après des administrations répétées (jusqu’ à 6 sessions d’ injection).
26%, respectively).
Globalement, les données de tolérance indiquent que la prévalence des EI est presque identique dans les groupes sous Xeomin et sous Botox (26,6% contre 26%, respectivement).
8.2% in the cervical dystonia Phase III study, respectively).
L’ EI le plus fréquent pouvant être lié au traitement était la dysphagie (5,2% sous Xeomin contre 3,4% sous Botox dans l’ échantillon cumulé et 10% sous Xeomin contre 8,2% dans l’ étude de phase III sur la dystonie cervicale, respectivement).
No statistical differences were found between both treatment groups.
Aucune différence sur le plan statistique n’ a été constatée entre les deux groupes de traitement.
Of note, the only severe case of dysphagia occurred in a Botox treated patient.
Il convient de noter que le seul cas de dysphagie sévère s'est produit dans le groupe sous Botox.
4.6% for Botox in the blepharospasm Phase III study) and occurred in BPS patients only.
Le deuxième EI le plus fréquent (pouvant être lié au traitement) était la ptose, signalée dans des proportions comparables (1,9% sous Xeomin contre 1,8% sous Botox dans l’ échantillon cumulé et 6,1% sous Xeomin contre 4,6% sous Botox dans l’ étude de phase III sur le blépharospasme) et uniquement chez les patients atteints de blépharospasme.
0.2% of all Botox patients, whereas the Phase Ib study MRZ-0113 showed no difference in the diffusion of both preparations in adjacent muscles.
Une faiblesse musculaire liée au traitement a été observée chez 1,1% de tous les patients traités par Xeomin contre 0,2% des patients sous Botox, alors que l'étude de phase Ib MRZ-0113 a établi qu’ il n’ y avait aucune différence de diffusion dans les muscles adjacents entre les deux préparations.
The incidence of Serious Adverse Events was low in all studies, with a similar frequency in both treatment groups.
L’ incidence des événements indésirables graves était faible dans toutes les études et de fréquence similaire entre les deux groupes de traitement.
No drug-related SAE was reported, there were no withdrawals due to adverse events.
Aucun événement indésirable grave lié au médicament n’ a été signalé et on n’ a constaté aucun retrait dû aux événements indésirables.
10 In addition to the list of follow-up measures discussed and requested by the CMDh, the CHMP requested the following follow-up measures to be submitted to the National Competent Authorities and to be assessed under the co-ordination of the RMS: • To perform a post-marketing study to confirm the safety and efficacy of Xeomin after repeated injections (up to 6 injection sessions).
En complément de la liste des mesures de suivi évoquées et demandées par le CMDh, le CHMP a demandé la présentation des mesures de suivi énoncées ci-après aux autorités nationales compétentes, ainsi que leur évaluation sous la coordination de l’ État membre de référence: • Réalisation d’ une étude de pharmacovigilance pour confirmer l’ efficacité et la tolérance de Xeomin après des injections répétées (jusqu'à 6 sessions d’ injection).
• To submit the results of a pharmacodynamic study in which “ spread” of neurotoxin is quantified in comparison to two other Botox preparations.
• Présentation des résultats d’ une étude pharmacodynamique dans laquelle la diffusion de la neurotoxine serait quantifiée par rapport à deux autres préparations de Botox.
• To submit the results of all scheduled HDA tests of the upper limb spasticity study (MRZ 0410) and the cervical dystonia study (MRZ 0408) after unblinding of the respective studies.
11 • Soumission des résultats de tous les tests sur l’ hémidiaphragme prévus dans l’ étude sur la spasticité des membres supérieurs (MRZ 0410) et dans l’ étude sur la dystonie cervicale (MRZ 0408), après la levée du secret pour ces études.
• To submit a Risk Management Plan, according to the current guideline, including: o Detailed strategies for educating physicians including appropriate injection techniques, dosing and lack of interchangeability between products as well as programmes for continued and improved monitoring of spread reactions in clinical use and in clinical trials. o Information on usage patterns and on types of prescribers/ users of Xeomin in order to identify if and at what type of clinics off-label cosmetic use is taking place, especially in the EU. o Steps to be taken to ensure that patients are adequately informed of the safety issues associated with these products, e. g. adequate labelling and patient brochures.
• Dépôt d’ un Plan de gestion des risques, conformément aux directives actuelles, incluant: les stratégies détaillées d'information des médecins (techniques d’ injection, posologie et o non-interchangeabilité des produits), ainsi que les programmes de surveillance continue et améliorée des cas de diffusion dans le cadre d’ une utilisation clinique et des essais cliniques. des informations sur les schémas d’ utilisation et les prescripteurs/ utilisateurs de Xeomin o afin d’ identifier, le cas échéant, le type d’ établissements faisant une utilisation cosmétique hors indication du produit, notamment dans l’ UE. les mesures à prendre pour garantir que les patients sont bien informés des problèmes liés o à la tolérance de ces produits, par exemple par une notice et des brochures adaptées.
Specifically this information should include advice to seek immediate medical help in the event of swallowing, speech or respiratory difficulties arise. o Specifically include toxin spread events in their sentinel list of events for active monitoring. o Evaluation of the spread reactions, specifically as part of future studies. o Commitment to alert the National Competent Authorities if there is a significant change in reporting rate.
Ces documents devront notamment inclure une mention indiquant qu’ il convient de consulter immédiatement un médecin en cas de difficultés à avaler, à parler ou à respirer. les cas de diffusion de la toxine devront être ajoutés à la liste des événements faisant o l’ objet d’ une surveillance active. l’ évaluation des cas de diffusion, notamment dans le cadre des études à venir. o l’ engagement d’ alerter les autorités nationales compétentes en cas de variation o significative du taux d’ EI.
11 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
12 MOTIFS DE LA MODIFICATION DU RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT, DE L’ ÉTIQUETAGE ET DE LA NOTICE
Whereas
Considérant
• the scope of the referral was the potential risk to public health concerning the need for data in repeated administration and data on immunogenicity for Xeomin • the posology of Xeomin • the safety profile of Xeomin in the two Phase III clinical trials
• que la saisine portait sur le risque de santé publique lié à la nécessité d’ obtenir des données sur les administrations répétées et sur l’ immunogénicité de Xeomin, • la posologie de Xeomin, • le profil de tolérance de Xeomin dans les deux essais cliniques de phase III,
based on the documentation submitted by the Marketing Authorisation Holder and the scientific discussion within the Committee,
sur la base des documents déposés par le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché et suite à la discussion scientifique au sein du CHMP,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation for which the Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet are set out in Annex III for Xeomin.
le CHMP a recommandé l’ octroi de l’ autorisation de mise sur le marché correspondant au Résumé des caractéristiques du produit, à l’ étiquetage et à la notice présentés dans l’ annexe III pour Xeomin.
13 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
13 ANNEXE III
14 1.
14 RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
Xeomin 100 LD50 units powder for solution for injection [See Annex I - To be completed nationally]
Xeomin 100 unités DL50 poudre pour solution injectable
1 vial contains 100 LD50 units* of Clostridium Botulinum neurotoxin type A (150 kD), free of complexing proteins.
1 flacon contient 100 unités DL50* de neurotoxine de Clostridium Botulinum de type A (150 kD), sans protéines complexantes * Une unité correspond à la dose létale 50 (DL 50) du produit reconstitué et injecté par voie intrapéritonéale chez la souris dans des conditions contrôlées.
Due to differences in the LD50 assay, these units are specific to Xeomin and are not interchangeable with other Botulinum toxin preparations.
Étant donné les différences dans l’ essai DL50, ces unités sont propres à Xeomin et ne sont pas interchangeables avec d’ autres préparations de toxine botulinique.
Excipient(s):
Excipients:
For a full list of excipients, see section 6.1.
Pour la liste complète des excipients, voir section 6.1.
Powder for solution for injection
Poudre pour solution injectable
White powder
Poudre blanche
Xeomin is indicated for the symptomatic management of blepharospasm and cervical dystonia of a predominantly rotational form (spasmodic torticollis) in adults.
Xeomin est indiqué pour le traitement symptomatique du blépharospasme et de la dystonie cervicale rotationnelle (torticolis spasmodique) chez l’ adulte.
Unit doses recommended for Xeomin are not interchangeable with those for other preparations of Botulinum toxin.
Les doses recommandées de Xeomin ne sont pas interchangeables avec les autres préparations de toxine botulinique.
Xeomin may only be used by physicians with suitable qualifications and proven experience in the application of Botulinum toxin and in the use of the necessary equipment, e. g.
Xeomin doit être administré uniquement par des médecins spécialistes ayant déjà une bonne expérience de l'utilisation de la toxine botulinique et de l’ utilisation de l’ équipement approprié par ex:
EMG (electromyography).
EMG (électromyographie).
Reconstituted Xeomin is intended for intramuscular injection.
La solution reconstituée de Xeomin est administrée par voie intramusculaire.
The optimum dosage and number of injection sites in the treated muscle should be determined by the physician individually for each patient.
Les doses optimales et le nombre de sites d’ injection dans le muscle traité doivent être déterminés par le médecin individuellement pour chaque patient.
A titration of the dose should be performed.
Les doses optimales doivent être déterminées par augmentation progressive des doses.
For instructions on reconstitution / dilution of the vials, see section 6.6.
Pour les instructions sur la reconstitution / dilution des flacons, voir section 6.6.
After reconstitution, Xeomin should be used for only one injection session and for only one patient.
Après reconstitution, Xeomin ne devrait être utilisé que lors d’ une seule séance d’ injection et pour un seul patient.
A decrease or increase in the Xeomin dose is possible by administering a smaller or larger injection volume.
La diminution ou l’ augmentation de la dose de Xeomin est possible en administrant un volume d’ injection plus petit ou plus grand.
The smaller the injection volume the less pressure sensation and the less spread of Botulinum neurotoxin type A in the injected muscle occurs.
Plus le volume d’ injection est faible, moins il y a de sensation de pression et moins la toxine botulinique de type A diffuse dans les muscles injectés.
This is of benefit in reducing effects on nearby muscles when small muscle groups are being injected.
16 Cela permet de réduire les effets sur les muscles avoisinants lorsque des groupes de petits muscles sont injectés.
27-30 gauge/ 0.30-0.40 mm).
Blépharospasme La solution de Xeomin reconstituée est injectée au moyen d’ une aiguille stérile de taille appropriée (27 à 30 Gauge/ 0.30 à 0.40 mm).
Electromyographic guidance is not necessary.
Le guidage électromyographique n'est pas nécessaire.
An injection volume of approximately 0.05 to 0.1 ml is recommended.
Un volume d’ injection d’ environ 0,05 à 0,1 ml est recommandé.
Xeomin is injected into the medial and lateral orbicularis oculi of the upper lid and the lateral orbicularis oculi of the lower lid.
Xeomin est injecté dans la partie interne et externe du muscle orbiculaire de la paupière supérieure et dans la partie externe latérale du muscle orbiculaire de l’œ il de la paupière inférieure.
Additional sites in the brow area, the lateral orbicularis and in the upper facial area may also be injected if spasms here interfere with vision.
Le produit peut aussi être injecté dans d’ autres sites de l’ arcade sourcilière, de la partie latérale du muscle orbiculaire et de la zone faciale supérieure si des spasmes gênent la vision.
The initial recommended dose is 1.25-2.5 U (0.05-0.1 ml volume) at each site.
0.05 – 0.1 ml) dans chaque site.
The initial dose should not exceed 25 U per eye.
La dose initiale ne doit pas dépasser 25 unités par œ il.
In the management of blepharospasm, total dosing should not exceed 100 U every 12 weeks.
Pour le traitement du blépharospasme, la dose totale ne doit pas dépasser 100 unités toutes les 12 semaines.
Injections near the levator palpebrae superioris should be avoided to reduce the occurrence of ptosis.
Les injections à proximité du muscle releveur de la paupière supérieure doivent être évitées pour réduire le risque de ptôsis (chute de la paupière).
Diplopia may develop as a result of Botulinum neurotoxin type A diffusion into the inferior oblique.
Une diplopie peut se développer à la suite de la diffusion de la neurotoxine botulinique de type A dans le muscle oblique inférieur de l’œ il.
Avoiding medial injections into the lower lid may reduce this adverse reaction.
Le fait d’ éviter les injections dans le muscle médian de la paupière inférieure permet de réduire ce risque.
The median first onset of effect is observed within four days after injection.
L'effet des injections apparaît dans un délai médian de quatre jours suivant l'injection.
The effect of each treatment generally lasts approximately 3-4 months, however, it may last significantly longer or shorter.
L’ effet de chaque traitement dure généralement environ 3 à 4 mois; il peut toutefois durer plus ou moins longtemps.
The treatment can be repeated if required.
Le traitement peut être répété si nécessaire.
At repeat treatment sessions, the dose may be increased up to two-fold if the response to the initial treatment is considered insufficient – usually defined as an effect that does not last longer than two months.
Lors des réinjections, la dose peut être augmentée jusqu'à deux fois si le résultat du traitement initial est considéré insuffisant (effet durant moins de deux mois).
However, there appears to be no additional benefit obtainable from injecting more than 5.0 U per site.
Cependant, l’ injection de plus de 5.0 unités par site ne semble apporter aucun bénéfice supplémentaire.
Normally, no additional benefit is conferred by treating more frequently than every three months.
Normalement, un traitement plus fréquent que tous les 3 mois n'apporte aucun bénéfice supplémentaire.
Spasmodic torticollis In the management of spasmodic torticollis, Xeomin dosing must be tailored to the individual patient, based on the patient’ s head and neck position, location of possible pain, muscle hypertrophy, patient’ s body weight, and response to the injection.
Torticolis spasmodique Pour le traitement du torticolis spasmodique, la dose de Xeomin doit être adaptée individuellement pour chaque patient selon l’ orientation de la tête et du cou du patient, la localisation de la douleur éventuelle, l’ hypertrophie du muscle, le poids du patient et sa réponse au traitement précédent.
22 gauge/ 0.70 mm needle may be used for injections into deeper musculature.
Une aiguille stérile de taille appropriée (de 25 à 30 Gauge/ 0.30 à 0.50 mm) peut être utilisée pour l’ injection des muscles superficiels et une aiguille de 22 Gauge/ 0.70 mm pour les injections dans les muscles plus profonds.
An injection volume of approximately 0.1 to 0.5 ml is recommended.
Un volume d’ injection d’ environ 0.1 à 0.5 ml est recommandé.
In the management of spasmodic torticollis, Xeomin is usually injected into the sternocleidomastoid, levator scapulae, scalenus, splenius capitis, and/ or the trapezius muscle(s).
Pour le traitement du torticolis spasmodique, Xeomin est généralement injecté dans le sterno- cléido-mastoïdien, le muscle angulaire de l'omoplate, les scalènes, le splénius, et/ ou les trapèzes.
This list is not exhaustive as any of the muscles responsible for controlling head position may be involved and therefore require treatment.
Cette liste n’ est pas exhaustive car tous les muscles contrôlant la position de la tête peuvent être concernés et nécessiter un traitement.
If difficulties arise isolating single muscles, injections should be performed using electromyographic guidance.
En cas de difficulté pour isoler les muscles, les injections doivent être faites sous guidage électromyographique.
The muscle mass and the degree of hypertrophy or atrophy are factors to be taken into consideration when selecting the appropriate dose.
La masse musculaire et le degré d’ hypertrophie ou d’ atrophie sont des facteurs à prendre en considération dans le choix de la dose.
In practice, the maximum total dose is usually not more than 200 U.
En pratique, la dose totale maximale est habituellement inférieure à 200 unités.
Doses of up to 300 U may be given.
Il est possible d’ administrer jusqu’ à 300 unités.
No more than 50 U should be given at any one injection site.
Ne pas administrer plus de 50 unités par site.
Multiple injection sites permit Xeomin more uniform coverage of the innervated areas of the dystonic muscle and are especially useful in larger muscles.
Le choix de sites d’ injection multiples permet une diffusion plus uniforme de Xeomin dans les zones innervées du muscle dystonique et s’ avère particulièrement utiles dans les gros muscles.
The optimum number of injection sites is dependent upon the size of the muscle to be chemically denervated.
Le nombre optimal de sites d’ injection dépend de la taille des muscles à dénerver chimiquement.
The sternocleidomastoid should not be injected bilaterally as there is an increased risk of adverse reactions (in particular dysphagia) when bilateral injections or doses in excess of 100 U are administered into this muscle.
17 Le sterno-cléido-mastoïdien ne doit pas être injecté de façon bilatérale ni recevoir des doses supérieures à 100 unités, car cela augmente le risque d’ événements indésirables (en particulier de dysphagie),.
16 The median first onset of effect is observed within seven days after injection.
L'effet des injections apparaît dans un délai médian de sept jours suivant l’ injection.
The period between each treatment session should be at least 10 weeks.
Les séances de traitement doivent être espacées d’ au moins 10 semaines.
All indications If no treatment effect occurs within a month after the initial injection, the following measures should be taken:
Toutes les indications En l’ absence d’ amélioration un mois après la première séance d’ injections, il y a lieu:
clinical verification of the neurotoxin effect on the injected muscle: e. g. an electromyographic investigation in a specialised facility
de vérifier cliniquement (par un examen électromyographique en milieu spécialisé) l’ action de la toxine sur le(s) muscle(s) injecté(s)
analysis of the reason for non-response, e. g. poor isolation of the muscles intended to be injected, too low dose, poor injection technique, fixed contracture, too weak antagonist, possible development of antibodies
d’ analyser les causes de l’ échec qui peuvent être diverses: mauvaise isolation des muscles injectés, dose insuffisante, technique d’ injection inadaptée, apparition d’ une contracture fixée, muscles antagonistes trop faibles, formation d’ anticorps
review of Botulinum neurotoxin type A treatment as an adequate therapy if no adverse reactions have occurred during the initial treatment, an additional course of treatment can be performed under the following conditions:
réévaluer la pertinence du traitement par la neurotoxine botulinique de type A en l’ absence d’ effets indésirables lors de la première injection, pratiquer une deuxième injection dans les conditions suivantes:
1) dose adjustment with regard to analysis of the most recent failure to respond, 2) EMG-guidance, 3) the recommended minimum interval between the initial and repeat treatment is not exceeded
1) ajuster la dose, en tenant compte de l’ échec précédent; 2) guidage électromyographique; 3) respecter l’ intervalle minimal entre la première et la deuxième injection.
The patient should be regarded as a primary non-responder in cases of first injection failure.
En l’ absence d’ amélioration après une première injection, le patient doit être considéré comme un non-répondeur primaire.
It has not been investigated whether secondary non-response due to the development of antibodies is less frequent under Xeomin therapy than under treatment with conventional preparations containing the Botulinum toxin type A complex.
Aucune étude n’ a été menée pour savoir si une non-réponse secondaire liée au développement d’ anticorps est moins fréquente sous Xeomin qu’ avec des préparations conventionnelles de complexes de toxine botulinique de type A.
In cases of non-response, alternative therapies should be considered.
En cas de non- réponse, d’ autres traitements doivent être envisagés.
Xeomin has not been studied in the paediatric population and is therefore not recommended in the paediatric age group until further data become available.
Xeomin n’ a pas été étudié dans la population pédiatrique et n’ est donc pas recommandé dans cette population jusqu’ à l’ obtention de données supplémentaires.
Hypersensitivity to the active substance Botulinum neurotoxin type A or to any of the excipients.
Hypersensibilité à la neurotoxine botulinique de type A ou à l’ un des excipients
Generalised disorders of muscle activity (e. g. myasthenia gravis, Lambert-Eaton syndrome).
Troubles généralisés de l’ activité musculaire (ex: myasthénie grave, syndrome de Lambert- Eaton)
Presence of infection at the proposed injection site.
Existance d’ une infection au site proposé d’ injection
Side effects related to spread of Botulinum toxin distant from the site of administration have been reported (see section 4.8), sometimes resulting in death, which in some cases was associated with dysphagia, pneumonia and/ or significant debility.
Des effets indésirables, liés à la diffusion de la toxine à distance du site d’ administration, ont été rapportés (cf. section 4.8), ayant parfois conduit au décès associé dans certains cas à une dysphagie, une pneumonie d’ inhalation et/ ou chez des patients ayant une faiblesse généralisée.
Patients treated with therapeutic doses may experience exaggerated muscle weakness.
Les patients traités à dose thérapeutique peuvent présenter une faiblesse musculaire excessive.
Patients with underlying neurological disorders including swallowing difficulties are at increased risk of these side effects.
Les patients souffrant de troubles neurologiques préexistants incluant des difficultés de déglutition sont plus à risque de présenter ces effets.