qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In the studies involving patients with documented Candida infections, the majority of the patients with invasive Candida infections had serious underlying medical conditions (e. g., haematologic or other malignancy, recent major surgery, HIV) requiring multiple concomitant medications.
Dans les études incluant des patients ayant des infections documentées à Candida, la majorité des patients ayant des infections à Candida invasives présentait des pathologies sous- jacentes graves (par exemple: hémopathie ou autre affection maligne, intervention chirurgicale lourde récente, infection par le VIH) nécessitant de nombreux traitements concomitants.
Patients in the non-comparative Aspergillus study often had serious predisposing medical conditions (e. g., bone marrow or peripheral stem cell transplants, haematologic malignancy, solid tumours or organ transplants) requiring multiple concomitant medications.
Les patients inclus dans l’ étude Aspergillus non comparative présentaient souvent des pathologies prédisposantes graves (par exemple: greffes de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, hémopathie maligne, tumeurs solides ou transplantations d'organe) nécessitant de nombreux traitements concomitants.
Phlebitis was a commonly reported local injection-site adverse reaction in all patient populations.
La phlébite au site d’ injection a été un effet indésirable local fréquemment signalé dans toutes les populations de patients.
Other local reactions included erythema, pain/ tenderness, itching, discharge, and a burning sensation.
Les autres réactions locales ont été: érythème, douleur/ sensibilité, démangeaisons, suppuration, et sensation de brûlure.
5 Reported clinical and laboratory abnormalities among all adult patients treated with CANCIDAS (total 989) were typically mild and rarely led to discontinuation.
Chez l’ ensemble des patients adultes traités par CANCIDAS (989 au total), les anomalies cliniques et biologiques signalées ont été habituellement légères et ont rarement conduit à l’ arrêt du traitement.
The following adverse reactions were reported:
Les effets indésirables suivants ont été rapportés:
[Very common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10)]
[Très fréquent (≥ 1/ 10), Fréquent (≥ 1/ 100), < 1/ 10)]
Common: anaemia
Fréquent: anémie
Common: headache
Fréquent: céphalées
Common: tachycardia
Fréquent: tachycardie
Common: phlebitis/ thrombophlebitis, flushing
Fréquent: phlébite / thrombophlébite, bouffées vasomotrices
Common: abdominal pain, nausea, diarrhoea, vomiting
Fréquent: douleurs abdominales, nausées, diarrhée, vomissements
Skin and subcutaneous tissue disorders:
6 Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Common: rash, pruritus, sweating
Fréquent: rash, prurit, sueurs
Very common: fever Common: pain, chills, infused-vein complications
Très fréquent: fièvre Fréquent: douleurs, frissons, complications au niveau de la veine perfusée
Common: elevated liver values (AST, ALT, alkaline phosphatase, direct and total bilirubin), increased serum creatinine, decreased haemoglobin, decreased haematocrit, blood potassium decreased, hypomagnesaemia, low albumin, decreased white blood cells, increased eosinophils, platelet count decreased, decreased neutrophils, increased urinary red blood cells, increased partial thromboplastin time, decreased total serum protein, increased urinary protein, increased prothrombin time, blood sodium decreased, increased urinary white blood cells and low calcium.
Fréquent: élévation des tests hépatiques (ASAT, ALAT, phosphatases alcalines, bilirubine directe et totale), élévation de la créatininémie, diminution de l’ hémoglobine, diminution de l’ hématocrite, diminution de la kaliémie, hypomagnésémie, hypoalbuminémie, leucopénie, hyperéosinophilie, diminution du nombre de plaquettes, neutropénie, hématurie microscopique, allongement du temps de céphaline, hypoprotéinémie, protéinurie, allongement du temps de Quick, diminution de la natrémie, leucocyturie et hypocalcémie.
High calcium has been reported as uncommon (≥ 1/ 1000, < 1/ 100).
L’ hypercalcémie a été rapportée comme peu fréquente (≥ 1/ 1 000, < 1/ 100).
Possible histamine-mediated symptoms have been reported including reports of rash, facial swelling, pruritus, sensation of warmth, or bronchospasm.
Des symptômes potentiellement liés à l’ histamine ont été signalés incluant des cas de rash, œ dème du visage, prurit, sensation de chaleur ou bronchospasme.
Anaphylaxis has been reported during administration of CANCIDAS.
Des réactions anaphylactiques ont été signalées lors de l’ administration de CANCIDAS.
Also reported in patients with invasive aspergillosis were pulmonary oedema, adult respiratory distress syndrome (ARDS), and radiographic infiltrates.
Œ dème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA) et images radiographiques d’ infiltrats ont été également signalés chez des patients atteints d’ aspergillose invasive.
Paediatric Patients In clinical studies, 171 paediatric patients received single or multiple doses of CANCIDAS:
Chez l'enfant Dans les études cliniques, 171 patients pédiatriques ont reçu des doses uniques ou multiples de CANCIDAS:
104 febrile, neutropenic patients; 56 patients with invasive candidiasis; 1 patient with esophageal candidiasis; and 10 patients with invasive aspergillosis.
104 patients neutropéniques fébriles, 56 patients avec candidose invasive, 1 patient avec candidose œ sophagienne et 10 patients avec aspergillose invasive.
The overall safety profile of CANCIDAS in paediatric patients is generally comparable to that in adult patients.
Le profil de sécurité global de CANCIDAS chez l'enfant est généralement comparable à celui de CANCIDAS chez l'adulte.
6 [Very common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10)]
[Très fréquent (≥ 1/ 10), Fréquent (≥ 1/ 100), < 1/ 10)]
Common: flushing, hypotension
Fréquent: bouffées vasomotrices, hypotension
Elevated liver enzyme levels (AST, ALT)
Fréquent: élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT)
Common: rash, pruritus
Très fréquent: rash, prurit
Very Common: fever Common: chills, catheter site pain
Très fréquent: fièvre Très fréquent: frissons, douleur au site de perfusion
Common: decreased potassium, hypomagnesemia, increased glucose, decreased phosphorus, increased phosphorus, and increased eosinophils.
Très fréquent: diminution de la kaliémie, hypomagnésémie, élévation du glucose, diminution du phosphore, augmentation du phosphore et hyperéosinophilie.
As in adult patients, similar histamine-mediated symptoms have also been reported in paediatric patients.
7 Comme chez l'adulte, les mêmes symptômes liés à l'histamine, ont été rapportés chez le patient pédiatrique.
Post-Marketing experience:
Effets indésirables depuis la mise sur le marché:
The following post-marketing adverse events have been reported:
Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché:
Hepatic dysfunction
Anomalies fonctionnelles hépatiques
Swelling and peripheral oedema
Gonflement et œ dème périphérique
Hypercalcaemia
Hypercalcémie
Inadvertent administration of up to 140 mg of caspofungin in one day has been reported.
Il a été rapporté que des doses allant jusqu’ à 140 mg de caspofungine pendant un jour ont été administrées accidentellement.
These occurrences did not result in clinically important adverse experiences.
Ces situations n’ ont pas entraîné d’ événement indésirable important cliniquement.
Caspofungin is not dialysable.
La caspofungine n’ est pas éliminée par dialyse.
Pharmacotherapeutic group: antimycotics for systemic use, ATC Code:
Classe pharmacothérapeutique: antimycosiques pour usage systémique, Code ATC:
J02AX04
J 02 AX 04.
Caspofungin acetate is a semi-synthetic lipopeptide (echinocandin) compound synthesised from a fermentation product of Glarea lozoyensis.
L’ acétate de caspofungine est un lipopeptide semi-synthétique (échinocandine) synthétisé à partir d’ un produit de fermentation de Glarea lozoyensis.
Caspofungin acetate inhibits the synthesis of beta (1,3)-D-glucan, an essential component of the cell wall of many filamentous fungi and yeast.
L’ acétate de caspofungine inhibe la synthèse du bêta (1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire de nombreux champignons filamenteux et levures.
Beta (1,3)-D-glucan is not present in mammalian cells.
Le bêta (1,3)-D-glucane n’ est pas présent dans les cellules de mammifères.
7 Fungicidal activity with caspofungin has been demonstrated against Candida yeasts.
L’ activité fongicide de la caspofungine a été démontrée sur Candida.
Studies in vitro and in vivo demonstrate that exposure of Aspergillus to caspofungin results in lysis and death of hyphal apical tips and branch points where cell growth and division occur.
Des études in vitro et in vivo démontrent que l’ exposition d’ Aspergillus à la caspofungine entraîne une lyse et la mort des extrémités des filaments mycéliens et des sites où se produisent la croissance et la division des cellules.
Caspofungin has in vitro activity against Aspergillus species (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52], and Aspergillus candidus [N = 3]).
La caspofungine a une activité in vitro sur les espèces d’ Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52], et Aspergillus candidus [N = 3]).
Caspofungin also has in vitro activity against Candida species (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1], and Candida tropicalis [N = 258]), including isolates with multiple resistance transport mutations and those with acquired or intrinsic resistance to fluconazole, amphotericin B, and 5-flucytosine.
La caspofungine possède également une activité in vitro sur les espèces de Candida (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] et Candida tropicalis [N = 258]), y compris sur les isolats ayant acquis des mutations de transport de résistance multiples et ceux ayant une résistance acquise ou intrinsèque au fluconazole, à l’ amphotéricine B et au 5-flucytosine.
Susceptibility testing was performed according to a modification of both the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, formerly known as the National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) method M38-A (for Aspergillus species) and method M27-A (for Candida species).
Un test de sensibilité a été réalisé selon une modification de la méthode M38-A (pour Aspergillus spp) et de la méthode M27-A (pour Candida spp) mises au point par le « Clinical and Laboratory Standards Institute » (CLSI, connu précédemment sous le nom de « National Committee for Clinical Laboratory Standards » [NCCLS]).
Mutants of Candida with reduced susceptibility to caspofungin have been identified in some patients during treatment.
Des mutants de Candida avec une sensibilité réduite à la caspofungine ont été identifiés chez certains patients au cours du traitement.
However, standardised techniques for susceptibility testing for antifungal agents, including beta (1,3)-D-glucan synthesis inhibitors, have not been established.
Cependant, les techniques standardisées pour le test de sensibilité vis- à-vis des agents antifongiques, y compris les inhibiteurs de la synthèse du bêta (1,3)-D-glucane, n’ ont pas été réalisées.
MIC values for caspofungin should not be used to predict clinical outcome, since a correlation between MIC values and clinical outcome has not been established.
Les valeurs des CMI ne doivent pas être utilisées pour présager de l’ évolution clinique, car aucune corrélation entre les valeurs des CMI et l’ évolution clinique n’ a été établie.
Development of in vitro resistance to caspofungin by Aspergillus species has not been identified.
Le développement in vitro de la résistance à la caspofungine par les espèces d’ Aspergillus n’ a pas été 8 identifié.
In limited clinical experience, resistance to caspofungin in patients with invasive aspergillosis has not been observed.
Au cours de l’ expérience clinique limitée, une résistance à la caspofungine chez des patients avec une aspergillose invasive n’ a pas été observée.
The incidence of resistance to caspofungin by various clinical isolates of Candida and Aspergillus is unknown.
L’ incidence de la résistance à la caspofungine par divers isolats cliniques de Candida et d’ Aspergillus est inconnue.
Invasive Candidiasis in Adult Patients:
Candidose invasive chez l'adulte:
Two hundred thirty-nine patients were enrolled in a study to compare caspofungin and amphotericin B for the treatment of invasive candidiasis.
Deux cent trente-neuf patients ont été inclus dans une étude afin de comparer la caspofungine et l'amphotéricine B dans le traitement de la candidose invasive.
Twenty-four patients had neutropaenia.
Vingt- quatre patients avaient une neutropénie.
The most frequent diagnoses were bloodstream infections (candidaemia) (77%, n=186) and Candida peritonitis (8%, n=19); patients with Candida endocarditis, osteomyelitis, or meningitis were excluded from this study.
Les diagnostics les plus fréquents ont été des infections systémiques (candidémie) (77%, n = 186) ainsi qu'une péritonite à Candida (8%, n = 19); les patients atteints d’ endocardite, d’ ostéomyélite ou de méningite à Candida ont été exclus de l’ étude.
Caspofungin 50 mg once daily was administered following a 70 mg loading dose, while amphotericin B was administered at 0.6 to 0.7 mg/ kg/ day to non-neutropaenic patients or 0.7 to 1.0 mg/ kg/ day to neutropaenic patients.
La caspofungine a été administrée à raison de 50 mg une fois par jour après une dose de charge de 70 mg, tandis que la posologie d'amphotéricine B était de 0,6 à 0,7 mg/ kg/ j pour les patients non neutropéniques ou de 0,7 à 1,0 mg/ kg/ j pour les patients neutropéniques.
The mean duration of intravenous therapy was 11.9 days, with a range of 1 to 28 days.
La durée moyenne de traitement intraveineux était de 11,9 jours avec une fourchette de 1 à 28 jours.
A favourable response required both symptom resolution and microbiological clearance of the Candida infection.
Une réponse favorable nécessitait à la fois la résolution des symptômes et la clairance microbiologique de l'infection à Candida.
Two hundred twenty-four patients were included in the primary efficacy analysis (MITT analysis) of response at the end of IV study therapy; favourable response rates for the treatment of invasive candidiasis were comparable for caspofungin (73% [80/ 109]) and amphotericin B (62% [71/ 115]) [% difference 12.7 (95.6% CI -0.7, 26.0)].
L'analyse primaire (analyse ITTM) d'efficacité de la réponse à la fin du traitement IV de l'étude a porté sur deux cent vingt quatre patients; les taux de réponse favorable en ce qui concerne le traitement de la candidose invasive ont été comparables pour la caspofungine (73% [80/ 109]) et l'amphotéricine B (62% [71/ 115]) [différence 12,7% (IC 95,6% -0,7; 26,0)].
Among patients with candidaemia, favourable response rates at the end of IV study therapy were comparable for caspofungin (72% [66/ 92]) and amphotericin B (63% [59/ 94]) in the primary efficacy analysis (MITT analysis) [% difference 10.0 (95.0% CI -4.5, 24.5)].
Chez les patients ayant une candidémie, les taux de réponse favorable à la fin du traitement IV de l'étude ont été comparables dans le groupe caspofungine (72% [66/ 92]) et dans le groupe amphotéricine B (63% [59/ 94]) dans l'analyse primaire d'efficacité (analyse ITTM) [différence 10,0% (IC 95,0% -4,5; 24,5)].
Data in patients with non-blood sites of infection were more limited.
Les données chez les patients avec des localisations infectieuses autres que sanguines ont été plus limitées.
Favourable response rates in neutropaenic patients were 7/ 14 (50%) in the caspofungin group and 4/ 10 (40%) in the amphotericin B group.
Les taux de réponse favorable chez les patients neutropéniques ont été de 7/ 14 (50%) dans le groupe caspofungine et de 4/ 10 (40%) dans le groupe amphotéricine B.
These limited data are supported by the outcome of the empirical therapy study.
Ces données limitées sont étayées par les résultats de l’ étude sur le traitement empirique.
Invasive Aspergillosis in Adult Patients:
Aspergillose invasive chez l'adulte:
Sixty-nine adult patients (age 18-80) with invasive aspergillosis were enrolled in an open-label, non-comparative study to evaluate the safety, tolerability, and efficacy of caspofungin.
Soixante-neuf patients adultes (âgés de 18 à 80 ans) ayant une aspergillose invasive ont été inclus dans une étude ouverte, non comparative, afin d’ évaluer la sécurité d’ emploi, la tolérance et l’ efficacité de la caspofungine.
Patients had to be either refractory to (disease progression or failure to improve with other antifungal therapies given for at least 7 days) (84% of the enrolled patients) or intolerant of (16% of enrolled patients) other standard antifungal therapies.
Les patients inclus devaient être soit réfractaires (progression de la maladie ou absence d’ amélioration avec d’ autres traitements antifongiques administrés pendant au moins 7 jours) (84% des patients inclus) ou intolérants (16% des patients inclus) à d’ autres traitements antifongiques standards.
Most patients had underlying conditions (haematologic malignancy [N = 24], allogeneic bone marrow transplant or stem cell transplant [N = 18], organ transplant [N = 8], solid tumour [N = 3], or other conditions [N = 10]).
La plupart des patients avait une maladie sous-jacente (hémopathie maligne [N = 24], allogreffe de moelle osseuse ou greffe de cellules souches [N = 18], transplantation d’ organe [N = 8], tumeur solide [N = 3], ou autres conditions cliniques [N = 10]).
Stringent definitions, modelled after the Mycoses Study Group Criteria, were used for diagnosis of invasive aspergillosis and for response to therapy (favourable response required clinically significant improvement in radiographs as well as in signs and symptoms).
Des définitions rigoureuses, élaborées d’ après les « Mycoses Study Group Criteria » ont été utilisées pour le diagnostic d’ aspergillose invasive et pour la réponse au traitement (une réponse favorable nécessitait une amélioration cliniquement significative des radiographies, ainsi que des signes et des symptômes).
The mean duration of therapy was 33.7 days, with a range of 1 to 162 days.
La durée moyenne de traitement était de 33,7 jours, avec une fourchette de 1 à 162 jours.
An independent expert panel determined that 41% (26/ 63) of patients receiving at least one dose of caspofungin had a favourable response.
Un comité d’ experts indépendant a déterminé que 41% (26/ 63) des patients ayant reçu au moins une dose de caspofungine ont eu une réponse favorable.
For those patients who received more than 7 days of therapy with caspofungin, 50% (26/ 52) had a favourable response.
Parmi les patients traités plus de 7 jours par la caspofungine, 50% (26/ 52) ont eu une réponse favorable.
8 were 36% (19/ 53) and 70% (7/ 10), respectively.
Les taux de réponse favorable pour les patients qui étaient soit réfractaires soit intolérants à des traitements antérieurs ont été de 36% (19/ 53) et 70% (7/ 10), respectivement.
Although the doses of prior antifungal therapies in 5 patients enrolled as refractory were lower than those often administered for invasive aspergillosis, the favourable response rate during therapy with caspofungin was similar in these patients to that seen in the remaining refractory patients (2/ 5 versus 17/ 48, respectively).
Bien que les doses de traitements antifongiques antérieurs de 5 patients inclus comme étant réfractaires, fussent plus basses que celles qui sont généralement administrées pour le traitement de l'aspergillose invasive, les taux de réponse favorable pour ces patients durant le traitement avec caspofungine furent similaires à ceux observés chez les patients qui sont restés réfractaires (2/ 5 versus 17/ 48 respectivement).
The response rates among patients with pulmonary disease and extrapulmonary disease were 47% (21/ 45) and 28% (5/ 18), respectively.
Les taux de réponse parmi les patients ayant une maladie pulmonaire et extrapulmonaire ont été de 47% (21/ 45) et 28% (5/ 18), respectivement.
Among patients with extrapulmonary disease, 2 of 8 patients who also had definite, probable, or possible CNS involvement had a favourable response.
Parmi les patients ayant une atteinte extrapulmonaire, 2 des 8 patients qui avaient également une affection certaine, probable ou possible du SNC ont présenté une réponse favorable.
Empirical Therapy in Febrile, Neutropaenic Adult Patients:
Traitement empirique des patients adultes neutropéniques fébriles:
A total of 1111 patients with persistent fever and neutropaenia were enrolled in a clinical study and treated with either caspofungin 50 mg once daily following a 70 mg loading dose or liposomal amphotericin B 3.0 mg/ kg/ day.
1111 patients au total avec fièvre persistante et neutropénie ont été inclus dans une étude clinique et traités soit par 50 mg de caspofungine une fois par jour après une dose de charge de 70 mg, soit par de l’ amphotéricine B
Eligible patients had received chemotherapy for malignancy or had undergone hematopoietic stem-cell transplantation, and presented with neutropaenia (< 500 cells/mm3 for 96 hours) and fever (> 38.0°C) not responding to ≥ 96 hours of parenteral antibacterial therapy.
Les patients éligibles avaient reçu une chimiothérapie pour affection maligne ou avaient eu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, et avaient une neutropénie (< 500 cellules/mm³ depuis 96 heures) et une fièvre (> 38.0°C) ne répondant pas à une antibiothérapie par voie parentérale depuis au moins 96 heures.
Patients were to be treated until up to 72 hours after resolution of neutropaenia, with a maximum duration of 28 days.
Les patients devaient être traités jusqu’ à 72 heures après la résolution de la neutropénie, pendant une durée maximale de 28 jours.
However, patients found to have a documented fungal infection could be treated longer.
Toutefois, les patients avec une infection fongique documentée pouvaient être traités plus longtemps.
If the drug was well tolerated but the patient’ s fever persisted and clinical condition deteriorated after 5 days of therapy, the dosage of study drug could be increased to 70 mg/ day of caspofungin (13.3% of patients treated) or to 5.0 mg/ kg/ day of liposomal amphotericin B (14.3% of patients treated).
Si le médicament était bien toléré mais que la fièvre du patient persistait et que l’ état clinique se détériorait après 5 jours de traitement, la posologie du médicament de l’ étude pouvait être augmentée à 70 mg/ jour de caspofungine (13,3% des patients traités) ou à 5,0 mg/ kg/ jour d’ amphotéricine B liposomale (14,3% des patients traités).
There were 1095 patients included in the primary Modified Intention-To-Treat (MITT) efficacy analysis of overall favourable response; caspofungin (33.9%) was as effective as liposomal amphotericin B (33.7%) [% difference 0.2 (95.2% CI – 5.6, 6.0)].
Il y a eu 1095 patients inclus dans l’ analyse principale d’ efficacité mesurée en réponse globale favorable et réalisée en Intention de Traiter Modifiée (analyse ITTM); la caspofungine (33,9%) a été aussi efficace que l’ amphotéricine B liposomale (33,7%) [différence 0,2% (IC 95,2% - 5,6; 6,0)].
An overall favourable response required meeting each of 5 criteria:
Une réponse globale favorable devait satisfaire chacun des 5 critères:
(1) successful treatment of any baseline fungal infection (caspofungin 51.9% [14/ 27], liposomal amphotericin B 25.9% [7/ 27]), (2) no breakthrough fungal infections during administration of study drug or within 7 days after completion of treatment (caspofungin 94.8% [527/ 556], liposomal amphotericin B 95.5% [515/ 539]), (3) survival for 7 days after completion of study therapy (caspofungin 92.6% [515/ 556], liposomal amphotericin B 89.2% [481/ 539]), (4) no discontinuation from the study drug because of drug-related toxicity or lack of efficacy (caspofungin 89.7% [499/ 556], liposomal amphotericin B 85.5% [461/ 539]), and (5) resolution of fever during the period of neutropaenia (caspofungin 41.2% [229/ 556], liposomal amphotericin B 41.4% [223/ 539]).
(1) succès thérapeutique quelle que soit l’ infection fongique initiale (caspofungine 51,9% [14/ 27], amphotéricine B liposomale 25,9% [7/ 27]), (2) absence de survenue d’ infection fongique au cours du traitement ou dans les 7 jours après la fin du traitement (caspofungine 94,8% [527/ 556], amphotéricine B liposomale 95,5% [515/ 539]), (3) survie à 7 jours après la fin du traitement de l’ étude (caspofungine 92,6% [515/ 556], amphotéricine B liposomale 89,2% [481/ 539]), (4) absence de sortie d’ étude due à une toxicité liée à ce médicament ou à un manque d’ efficacité (caspofungine 89,7% [499/ 556]), amphotéricine B liposomale 85,5% [461/ 539], et (5) disparition de la fièvre au cours de la période de neutropénie (caspofungine 41,2% [229/ 556], amphotéricine B liposomale 41,4% [223/ 539]).
Response rates to caspofungin and liposomal amphotericin B for baseline infections caused by Aspergillus species were, respectively, 41.7% (5/ 12) and 8.3% (1/ 12), and by Candida species were 66.7% (8/ 12) and 41.7% (5/ 12).
Les taux de réponse à la caspofungine et à l’ amphotéricine B liposomale pour des infections initiales causées par les Aspergillus spp ont été, respectivement de 41,7% (5/ 12) et 8,3% (1/ 12), et par les Candida spp de 66,7% (8/ 12) et 41,7% (5/ 12).
Patients in the caspofungin group experienced breakthrough infections due to the following uncommon yeasts and moulds:
Des infections par des champignons et des levures rares, Trichosporon sp. (1), Fusarium sp. (1), Mucor sp.
Trichosporon species (1), Fusarium species (1), Mucor species (1), and Rhizopus species (1).
(1) et Rhizopus sp (1) sont survenues chez des patients du groupe caspofungine.
Paediatric Patients The safety and efficacy of CANCIDAS was evaluated in paediatric patients 3 months to 17 years of age in two prospective, multicenter clinical trials.
Patients pédiatriques La sécurité d'emploi et l'efficacité de CANCIDAS ont été évaluées chez des patients pédiatriques de 3 mois à 17 ans dans deux essais cliniques prospectifs, multicentriques.
The study design, diagnostic criteria, and criteria for efficacy assessment were similar to the corresponding studies in adult patients (see section 5.1).
Le schéma de l'étude, les critères de diagnostic et les critères d'évaluation de l'efficacité ont été identiques à ceux des études correspondantes réalisées chez l'adulte (voir rubrique 5.1).
The first study, which enrolled 82 patients between 2 to 17 years of age, was a randomized, double- blind study comparing CANCIDAS (50 mg/ m2 IV once daily following a 70-mg/ m2 loading dose on Day 1 [not to exceed 70 mg daily]) to liposomal amphotericin B (3 mg/ kg IV daily) in a 2:1 treatment fashion (56 on caspofungin, 26 on liposomal amphotericin B) as empirical therapy in paediatric patients with persistent fever and neutropenia.
La première étude, réalisée chez 82 patients âgés de 2 à 17 ans dans le traitement empirique des enfants présentant une fièvre persistante et une neutropénie, était une étude randomisée, en double- aveugle comparant CANCIDAS (50 mg/ m2 par voie intraveineuse, une fois par jour, après une dose de charge de 70 mg/ m2 à J1 [sans dépasser 70 mg par jour]) à l'amphotéricine B liposomale (3 mg/ kg par jour par voie intraveineuse) dans un rapport 2:1 (56 patients dans le groupe caspofungine, 26 patients dans le groupe amphotéricine B liposomale).
The overall success rates in the MITT analysis results, adjusted by risk strata, were as follows:
Les taux de réponse favorable globale dans les résultats de l'analyse ITTM, ajustée par tranche de risque, étaient les suivants:
46.6% (26/ 56) for CANCIDAS and 32.2% (8/ 25) for liposomal amphotericin B.
46,6% (26/ 56) pour CANCIDAS et 32,2% (8/ 25) pour l'amphotéricine B liposomale.
The second study was a prospective, open-label, non-comparative study estimating the safety and efficacy of caspofungin in paediatric patients (ages 6 months to 17 years) with invasive candidiasis, esophageal candidiasis, and invasive aspergillosis (as salvage therapy).
La seconde étude était une étude prospective, ouverte, sans comparateur évaluant la sécurité d'emploi et l'efficacité de la caspofungine chez les patients pédiatriques (de 6 mois à 17 ans) atteints de candidose invasive, de candidose œ sophagienne et d'aspergillose invasive (en traitement de secours).
Forty-nine patients were enrolled and received CANCIDAS at 50 mg/ m2 IV once daily following a 70-mg/ m2 loading dose on Day 1 (not to exceed 70 mg daily), of whom 48 were included in the MITT analysis.
Quarante-neuf patients ont été inclus et ont reçu CANCIDAS à la dose de 50 mg/ m2 par voie intraveineuse, une fois par jour, après une dose de charge de 70 mg/ m2 à J1 (sans dépasser 70 mg par jour); 48 d'entre eux ont été inclus dans l'analyse ITTM.
Of these, 37 had invasive candidiasis, 10 had invasive aspergillosis, and 1 patient had esophageal candidiasis.
Parmi eux, 37 avaient une candidose invasive, 10 avaient une aspergillose invasive et 1 patient avait une candidose œ sophagienne.
The favorable response rate, by indication, at the end of caspofungin therapy was as follows in the MITT
Dans l'analyse ITTM, le taux de réponse favorable, par indication, à la fin du traitement par la caspofungine, était le suivant:
81% (30/ 37) in invasive candidiasis, 50% (5/ 10) in invasive aspergillosis, and 100% (1/ 1) in esophageal candidiasis.
81% (30/ 37) dans la candidose invasive, 50% (5/ 10) dans l'aspergillose invasive et 100 (1/ 1) dans la candidose œ sophagienne.
5.2 Pharmacokinetic properties
10 5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Distribution Caspofungin is extensively bound to albumin.
Distribution La caspofungine est fortement liée à l’ albumine.
The unbound fraction of caspofungin in plasma varies from 3.5% in healthy volunteers to 7.6% in patients with invasive candidiasis.
La fraction non liée de caspofungine dans le plasma varie de 3,5% chez des volontaires sains à 7,6% chez des patients ayant une candidose invasive.
Distribution plays the prominent role in caspofungin plasma pharmacokinetics and is the rate-controlling step in both the alpha- and beta-disposition phases.
La distribution dans l’ organisme joue un rôle prédominant dans la pharmacocinétique plasmatique de la caspofungine et est l’ étape contrôlant à la fois les phases alpha- et bêta de distribution.
The distribution into tissues peaked at 1.5 to 2 days after dosing when 92% of the dose was distributed into tissues.
La distribution dans les tissus a atteint un pic à 1,5-2 jours après l’ administration lorsque 92% de la dose a été distribuée dans les tissus.
It is likely that only a small fraction of the caspofungin taken up into tissues later returns to plasma as parent compound.
Il est probable qu’ une petite fraction de la caspofungine fixée dans les tissus retourne ultérieurement dans le plasma sous forme de composant apparenté.
Therefore, elimination occurs in the absence of a distribution equilibrium, and a true estimate of the volume of distribution of caspofungin is currently impossible to obtain.
Par conséquent, l’ élimination se produit en l’ absence d’ équilibre de distribution, et une estimation correcte du volume de distribution de la caspofungine est impossible à obtenir.
Metabolism Caspofungin undergoes spontaneous degradation to an open ring compound.
Métabolisme La caspofungine subit une dégradation spontanée en un composé cyclique ouvert.
Further metabolism involves peptide hydrolysis and N-acetylation.
Elle est métabolisée ensuite par hydrolyse peptidique et N-acétylation.
Two intermediate products, formed during the degradation of caspofungin to this open ring compound, form covalent adducts to plasma proteins resulting in a low-level, irreversible binding to plasma proteins.
Deux composés intermédiaires, formés pendant la dégradation de la caspofungine en ce composé cyclique ouvert, forment des liaisons covalentes qui se fixent faiblement de façon irréversible aux protéines plasmatiques.
In vitro studies show that caspofungin is not an inhibitor of cytochrome P450 enzymes 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 or 3A4.
Les études in vitro montrent que la caspofungine n’ est pas un inhibiteur des enzymes 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 du cytochrome P 450.
In clinical studies, caspofungin did not induce or inhibit the CYP3A4 metabolism of other medicinal products.
Dans les études cliniques, la caspofungine n’ a pas induit ou inhibé le métabolisme du CYP3A4 vis-à-vis d’ autres médicaments.
Caspofungin is not a substrate for P-glycoprotein and is a poor substrate for cytochrome P450 enzymes.
La caspofungine n’ est pas un substrat pour la P-glycoprotéine et ne représente qu’ un substrat médiocre pour les enzymes du cytochrome P450.
Elimination and excretion The elimination of caspofungin from plasma is slow with a clearance of 10-12 ml/ min.
Elimination et excrétion L’ élimination de la caspofungine du plasma est lente, la clairance oscillant de 10-12 ml/ min.
Plasma concentrations of caspofungin decline in a polyphasic manner following single 1-hour intravenous infusions.
Après perfusion intraveineuse unique d’ une durée d’ une heure la concentration plasmatique de caspofungine diminue en plusieurs phases.
A short alpha-phase occurs immediately post-infusion, followed by a beta-phase with a half- life of 9 to 11 hours.
Une brève phase alpha intervient immédiatement après la perfusion, suivie par une phase bêta dont la demi-vie varie de 9 à 11 heures.
An additional gamma-phase also occurs with a half-life of 45 hours.
Une phase gamma supplémentaire survient également et sa demi-vie est de 45 heures.
Distribution, rather than excretion or biotransformation, is the dominant mechanism influencing plasma clearance.
C’ est le phénomène de distribution, plus que le phénomène d’ excrétion ou de biotransformation, qui est le mécanisme essentiel influençant la clairance plasmatique.
Approximately 75% of a radioactive dose was recovered during 27 days:
Approximativement 75% d’ une dose marquée par un isotope radioactif était retrouvée 27 jours après son administration:
41% in urine and 34% in faeces.
41% dans les urines et 34% dans les fèces.
There is little excretion or biotransformation of caspofungin during the first 30 hours after administration.
L’ excrétion et la biotransformation de la caspofungine sont faibles durant les 30 premières heures qui suivent l’ administration.
Excretion is slow and the terminal half-life of radioactivity was 12 to 15 days.
L’ excrétion est lente et la demi-vie terminale de la radioactivité a été de 12 à 15 jours.
A small amount of caspofungin is excreted unchanged in urine (approximately 1.4% of dose).
Une faible quantité de caspofungine est excrétée sous forme inchangée dans les urines (environ 1,4% de la dose).
Caspofungin displays moderate non-linear pharmacokinetics with increased accumulation as the dose is increased, and a dose dependency in the time to reach steady state upon multiple-dose administration.
La caspofungine présente une pharmacocinétique modérément non-linéaire mais une accumulation accrue lorsque la dose croît, et une dose-dépendance temporelle pour atteindre un état d’ équilibre lors de l’ administration de doses multiples.
Special populations Increased caspofungin exposure was seen in adult patients with renal impairment and mild liver impairment, in female subjects, and in the elderly.
Populations spéciales Une augmentation de l’ exposition à la caspofungine a été observée chez les patients adultes atteints d’ insuffisance rénale et d’ une insuffisance hépatique modérée, chez les sujets de sexe féminin et chez les sujets âgés.
Generally the increase was modest and not large enough to warrant dosage adjustment.
Généralement, l’ augmentation a été modeste et insuffisante pour nécessiter un ajustement de la posologie.
In adult patients with moderate liver impairment or in higher weight patients, a dosage adjustment may be necessary (see below).
Chez les adultes souffrant d’ insuffisance hépatique modérée ou pesant un poids important, un ajustement de la posologie peut être nécessaire (voir ci-dessous).
Weight:
Poids:
Weight was found to influence caspofungin pharmacokinetics in the population pharmacokinetic analysis in adult candidiasis patients.
Chez des patients adultes atteints de candidose, on a observé que le poids a une influence sur les données pharmacocinétiques de la caspofungine.
The plasma concentrations decrease with increasing weight.
Les concentrations plasmatiques diminuent lorsque le poids augmente.
The average exposure in an adult patient weighing 80 kg was predicted to be about 23% lower than in an adult patient weighing 60 kg (see section 4.2).
Il est prévisible que l’ exposition moyenne chez un patient adulte pesant 80 kg soit environ 23% inférieure à celle d’ un patient adulte pesant 60 kg (voir rubrique 4.2).
Hepatic impairment:
11 Insuffisance hépatique:
In adult patients with mild and moderate hepatic impairment, the AUC is increased about 20 and 75%, respectively.
Chez des patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère et modérée, les ASC ont été augmentées de 20 et 75%, respectivement.
There is no clinical experience in adult patients with severe hepatic insufficiency and in paediatric patients with any degree of hepatic insufficiency.
On ne dispose d’ aucune expérience clinique chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique grave ainsi que chez l'enfant quel que soit le degré d'insuffisance hépatique.
In a multiple-dose study, a dose reduction of the daily dose to 35 mg in adult patients with moderate
Dans une étude à doses multiples, une réduction de la dose quotidienne à 35 mg chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique modérée a permis d’ obtenir une ASC similaire à celle observée chez des adultes dont la fonction hépatique est normale et qui reçoivent le traitement standard (voir rubrique 4.2).
In a clinical study of single 70 mg doses, caspofungin pharmacokinetics were similar in adult volunteers with mild renal insufficiency (creatinine clearance 50 to 80 ml/ min) and control subjects.
Insuffisance rénale: dans une étude clinique menée chez des volontaires adultes atteints d’ insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 à 80 ml/ min), la pharmacocinétique de la caspofungine à doses uniques de 70 mg a été similaire à celle des témoins.
Moderate (creatinine clearance 31 to 49 ml/ min), advanced (creatinine clearance 5 to 30 ml/ min), and end-stage (creatinine clearance < 10 ml/ min and dialysis dependent) renal insufficiency moderately increased caspofungin plasma concentrations after single-dose administration (range:
En insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 31 à 49 ml/ min), grave (clairance de la créatinine 5 à 30 ml/ min), ou terminale (clairance de la créatinine < 10 ml/ min et sous dialyse) les concentrations plasmatiques de caspofungine après dose unique se sont trouvées augmentées de façon modérée (fourchette:
30 to 49% for AUC).
30 à 49% pour l’ ASC).
However, in adult patients with invasive candidiasis, oesophageal candidiasis, or invasive aspergillosis who received multiple daily doses of CANCIDAS 50 mg, there was no significant effect of mild to advanced renal impairment on caspofungin concentrations.
Cependant, pour les patients adultes atteints de candidose invasive, de candidose oesophagienne ou d’ aspergillose invasive recevant des doses quotidiennes multiples de CANCIDAS 50 mg, une insuffisance rénale légère à grave n’ a pas entraîné d’ effet significatif sur les concentrations de caspofungine.
No dosage adjustment is necessary for patients with renal insufficiency.
Aucun ajustement de posologie n’ est donc nécessaire pour les patients ayant une insuffisance rénale.
Caspofungin is not dialysable, thus supplementary dosing is not required following haemodialysis.
La caspofungine n’ est pas éliminée par dialyse, et par conséquent une dose supplémentaire n’ est pas nécessaire à la suite d’ une hémodialyse.
Caspofungin plasma concentrations were on average 17-38% higher in women than in men.
Sexe: les concentrations plasmatiques de caspofungine ont été en moyenne de 17-38% plus élevées chez la femme que chez l’ homme.
A modest increase in AUC (28%) and C24h (32%) was observed in elderly male subjects compared with young male subjects.
Sujets âgés: une augmentation modeste de l’ ASC (28%) et de la C24h (32%) a été observée chez les sujets masculins âgés comparés à des sujets masculins jeunes.
In patients who were treated empirically or who had invasive candidiasis, a similar modest effect of age was seen in older patients relative to younger patients.
Chez les patients traités de façon empirique ou ayant eu une candidose invasive, un même effet modeste de l'âge a été constaté chez les patients plus âgés par rapport aux plus jeunes.
Patient pharmacokinetic data indicated that no clinically significant differences in the pharmacokinetics of caspofungin were seen among Caucasians, Blacks, Hispanics, and Mestizos.
Race: les données pharmacocinétiques des patients indiquent que l’ on n’ a observé aucune différence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de caspofungine chez les patients de race caucasienne et noire ou chez les sujets hispaniques et métis.
Paediatric Patients:
Patients pédiatriques:
All adolescents received doses > 50 mg daily, and, in fact, 6 of 8 received the maximum dose of 70 mg/ day.
Chez les adolescents (12 à 17 ans) traités par la caspofungine à raison de 50 mg/ m2 par jour (avec un maximum de 70 mg par jour), l'ASC0-24h des concentrations plasmatiques de caspofungine a été généralement comparable à celle des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine. Tous les adolescents ont reçu des doses supérieures à 50 mg par jour, et 6 des 8 adolescents ont, en fait, reçu la dose maximale de 70 mg/ jour.
The caspofungin plasma concentrations in these adolescents were reduced relative to adults receiving 70 mg daily, the dose most often administered to adolescents.
Les concentrations plasmatiques de caspofungine chez ces adolescents étaient plus faibles que celles des adultes traités par 70 mg par jour, dose la plus souvent administrée aux adolescents.
In children (ages 2 to 11 years) receiving caspofungin at 50 mg/ m2 daily (maximum 70 mg daily), the caspofungin plasma AUC0-24hr after multiple doses was comparable to that seen in adults receiving caspofungin at 50 mg/ day.
Chez les enfants (2 à 11 ans) traités par la caspofungine à raison de 50 mg/ m2 par jour (avec un maximum de 70 mg par jour), l'ASC0-24h des concentrations plasmatiques de caspofungine après des doses multiples a été comparable à celle des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine.
In young children and toddlers (ages 12 to 23 months) receiving caspofungin at 50 mg/ m2 daily (maximum 70 mg daily), the caspofungin plasma AUC0-24hr after multiple doses was comparable to that seen in adults receiving caspofungin at 50 mg daily and to that in older children (2 to 11 years of age) receiving the 50 mg/ m2 daily dose.
Chez les jeunes enfants (12 à 23 mois) traités par la caspofungine à la dose de 50 mg/ m2 par jour (avec un maximum de 70 mg par jour), l'ASC0-24h des concentrations plasmatiques de caspofungine après des doses multiples a été comparable à celle des adultes traités par 50 mg par jour de caspofungine et à celle des enfants plus âgés (2 à 11 ans) recevant la dose de 50 mg/ m2 par jour.
Overall, the available pharmacokinetic, efficacy, and safety data are limited in patients 3 to 10 months of age.
Les données pharmacocinétiques, d'efficacité et de sécurité d'emploi disponibles restent globalement limitées chez les patients de 3 à 10 mois.
Pharmacokinetic data from one 10-month old child receiving the 50 mg/ m2 daily dose indicated an AUC0-24hr within the same range as that observed in older children and adults at the 50 mg/ m2 and the 50 mg dose, respectively, while in one 6-month old child receiving the 50 mg/ m2 dose, the AUC0-24hr was somewhat higher.
12 des enfants plus âgés et des adultes recevant respectivement la dose de 50 mg/ m2 et la dose de 50 mg alors que chez un enfant de 6 mois recevant la dose de 50 mg/ m2, l'ASC était légèrement plus élevée.
In neonates and infants (< 3 months) receiving caspofungin at 25 mg/ m2 daily (corresponding mean daily dose of 2.1 mg/ kg), caspofungin peak concentration (C1 hr) and caspofungin trough concentration (C24 hr) after multiple doses were comparable to that seen in adults receiving caspofungin at 50 mg daily.
Chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 3 mois) traités par la caspofungine à raison de 25 mg/ m2 par jour (correspondant à une posologie quotidienne moyenne de 2,1 mg/ kg), les concentrations plasmatiques de caspofungine au pic (C1h) et au creux de l'effet (C24h), après des doses multiples, ont été comparables à celles des adultes traités par 50 mg/ jour de caspofungine.
On Day 1, C1 hr was comparable and C24 hr modestly elevated (36%) in these neonates and infants relative to adults.
Chez le nouveau-né et le nourrisson, à J1, la C1h a été comparable et la C24h a été légèrement supérieure (36%) à celles des adultes.
However, variability was seen in both C1 hr (Day 4 geometric mean 11.73 µg/ ml, range 2.63 to 22.05 µg/ ml) and C24 hr (Day 4 geometric mean 3.55 µg/ ml, range 0.13 to 7.17 µg/ ml).
0,13 à 7,17 µg/ ml).
AUC0-24hr measurements were not performed in this study due to the sparse plasma sampling.
Les mesures de l'ASC0-24h n'ont pas été effectuées dans cette étude en raison du faible échantillonnage plasmatique.
Of note, the efficacy and safety of CANCIDAS have not been adequately studied in prospective clinical trials involving neonates and infants under 3 months of age.
Il est à noter que l'efficacité et la sécurité d'emploi de CANCIDAS n'ont pas été étudiées de façon suffisante dans les essais cliniques prospectifs réalisés chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois.
Repeated dose toxicity studies in rats and monkeys using doses up to 7-8 mg/ kg given intravenously showed injection site reactions in rats and monkeys, signs of histamine release in rats, and evidence of adverse effects directed at the liver in monkeys.
Des études de toxicité à doses répétées menées chez les rats et les singes et utilisant des doses intraveineuses s’ élevant jusqu’ à 7-8 mg/ kg ont montré des réactions au site d’ injection chez les deux espèces, des signes de libération d’ histamine chez les rats, et des preuves d’ effets indésirables concernant le foie chez les singes.
Developmental toxicity studies in rats showed that caspofungin caused decreases in foetal body weights and an increase in the incidence of incomplete ossification of vertebra, sternebra, and skull bone at doses of 5 mg/ kg that were coupled to adverse maternal effects such as signs of histamine release in pregnant rats.
Une formation des côtes cervicales a été également notée à une fréquence accrue.
An increase in the incidence of cervical ribs was also noted.
Dans une série de tests in vitro, le potentiel génotoxique de caspofungine, s’ est avéré négatif.
Caspofungin was negative in in vitro assays for potential genotoxicity as well as in the in vivo mouse bone marrow chromosomal test.
Il en a été de même pour le test chromosomique in vivo sur moelle osseuse de souris.
No long-term studies in animals have been performed to evaluate the carcinogenic potential.
Aucune étude à long terme n’ a été réalisée chez l’ animal pour évaluer le potentiel carcinogène.
Sucrose Mannitol Glacial acetic acid Sodium hydroxide (to adjust the pH)
Saccharose Mannitol Acide acétique glacial Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
Do not mix with diluents containing glucose, as CANCIDAS is not stable in diluents containing glucose.
Ne pas mélanger avec des solutions contenant du glucose, car CANCIDAS n’ est pas stable dans les solutions contenant du glucose.