qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
SPC 4.8 Undesirable Effects
Rubrique 4.5 Mises en gardes spéciales et précautions d’ emploi
During the last PSUR period (01 Sep 2004 to 01 Sep 2007), 36 cases of hyponatraemia and 8 cases of SIADH were reported for mirtazapine (Remeron).
Dans les rubriques 4.3 (Contre-indications) et 4.5 (Interaction avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interactions) du RCP, l’ interaction avec des IMAO fait l’ objet d’ une contre-indication absolue conformément aux RCP des ISRS et des IRSN.
Accordingly hyponatraemia and SIADH are already described under 4.4 Special warnings.
Le CHMP a estimé que les arguments avancés par le demandeur/ TAMM étaient insuffisants pour justifier le fait que la mirtazapine agirait différemment des ISRS et des IRSN (comme la venlafaxine).
For consistency, the CHMP considered that these undesirable effects should also be stated under 4.8 (Undesirable Effects).
De plus, le CHMP était d’ avis que le mécanisme d’ interaction des IMAO avec la mirtazapine est différent de celui des ISRS.
This proposal was adopted by the applicant/ MAH and the issue was resolved.
Le petit nombre de rapports postérieurs à l’ autorisation ne justifie pas cela non plus.
Package Leaflet
Il convient de recommander d’ utiliser ces médicaments avec prudence et une surveillance clinique plus étroite est nécessaire lorsque ceux -ci sont associés à la mirtazapine.
The following amendments to the PIL were recommended, in line with the changes made to the SPC.
Par conséquent, le libellé suivant à propos des interactions pharmacodynamiques a été recommandé pour la Rubrique 4.5 du RCP:
BEFORE YOU TAKE REMERON
Interactions pharmacodynamiques
Limited experience with Remeron administration to pregnant women does not indicate an increased risk.
- La mirtazapine ne doit pas être administrée de manière concomitante avec des inhibiteurs des MAO
However, caution should be exercised when used during pregnancy.
ou dans les deux heures suivant l’ arrêt du traitement par des inhibiteurs des MAO.
Despite this, in special cases your doctor may prescribe Remeron for you because it may be in the best interest of you and your child.
Il convient, au contraire, d’ attendre environ deux semaines avant que les patients sous mirtazapine puissent être traités avec des inhibiteurs des MAO.
BEFORE YOU TAKE REMERON Take care when taking Remeron in combination with:
- De plus, comme dans le cas des ISRS, la co-administration avec d’ autres principes actifs
• antidepressants such as SSRIs, venlafaxine and L-tryptophan or triptans (used to treat migraine), tramadol (a pain-killer), linezolid (an antibiotic), lithium (used to treat some psychiatric conditions) and St.
sérotoninergique (tryptophane, tryptamines, tramadol, linézolid, ISRS, venlafaxine, lithium et préparations contenant du millepertuis – Hypericum perforatum) est susceptible d’ aboutir à une incidence d’ effets associés à la sérotonine (syndrome sérotoninergique: voir rubrique 4.4).
Johns Wort – Hypericum perforatum preparations (a herbal remedy for depression).
Il convient de recommander d’ utiliser ces médicaments avec prudence et une surveillance clinique plus étroite est nécessaire lorsque ceux -ci sont associés à la mirtazapine.
In very rare cases Remeron alone or the combination of Remeron with these medicines, can lead to a so-called serotonin syndrome.
- La mirtazapine est susceptible d’ accentuer les propriétés sédatives des benzodiazépines et d’ autres
Some of the symptoms of this syndrome are: inexplicable fever, sweating, increased heart rate, diarrhoea, (uncontrollable) muscle contractions, shivering, overactive reflexes, restlessness, mood changes and unconsciousness.
sédatifs (notamment la plupart des agents antipsychotiques, des antagonistes des antihistaminiques H, des opiacés).
If you get a combination of these symptoms, talk to your doctor immediately.
Il convient de prescrire ces médicaments en même temps que la mirtazapine avec prudence.
The CHMP considered that the proposed wording under bullet point a and b were acceptable.
Il convient donc de
A warning concerning the use during pregnancy and the possible risk of withdrawal effects on the newborn were recommended to be included in the PIL.
Il est justifié de contrôler les signes de début de stimulation sérotonergique continue excessive.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
- À une dose de 30 mg une fois par jour, la mirtazapine induisait une augmentation légère mais
Whereas
Comme, à une dose plus forte de mirtazapine, un effet plus prononcé ne peut pas être exclus, il est conseillé de contrôler l’ INR en cas de traitement concomitant par la warfarine et la mirtazapine.
- the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics,
Enfin, l’ étude portant sur l’ interaction avec la cimétidine doit être incluse dans la rubrique 4.5.
labelling, package leaflet and Module 3.
Interactions pharmacocinétiques
- the Summaries of Products Characteristic, labelling, package leaflet and Module 3 proposed by the
- La carbamazépine et la phénytoïne, des inducteurs de CYP3A4, accroissaient la clairance de la
Marketing Authorisation Holders have been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
mirtazapine par un facteur 2 environ, ce qui aboutissait à une diminution de la concentration moyenne de mirtazapine dans le plasma de 60% et 45%, respectivement.
the CHMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Remeron and associated names (see Annex I).
Si de la carbamazépine ou un autre inducteur quelconque du métabolisme hépatique (comme la rifampicine) est ajouté au traitement par la mirtazapine, il peut être nécessaire d’ augmenter la dose de mirtazapine.
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
- La co-administration du kétoconazole, un puissant inhibiteur de CYP3A4, augmentait le niveau
17 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
du pic plasmatique et la surface sous la courbe de la mirtazapine d’ approximativement 40% et 50% respectivement. Il convient de coadministrer avec prudence la mirtazapine avec des inhibiteurs puissants de CYP3A4, des inhibiteurs des protéascs du VIH, des antifongiques à base d’ azole, l’ érythromycine ou la néfazodone.
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
- Si la cimétidine (un inhibiteur faible de CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4) est administrée avec
Remeron and associated names (see Annex I) 15 mg orodispersible tablets Remeron and associated names (see Annex I) 30 mg orodispersible tablets Remeron and associated names (see Annex I) 45 mg orodispersible tablets
Il convient d’ être prudent et la dose peut devoir être réduite lorsque la mirtazapine est co-administrée avec des inhibiteurs puissants de CYP3A4, des inhibiteurs des protéases du VIH, des antifongiques à base d’ azole, de l’ érythromycine, de la cimétidine ou du néfazodone.
[See Annex I - To be completed nationally]
- Aucune interaction pharmacocinétique significative n’ est prévisible entre la mirtazapine et
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
La mirtazapine n’ inhibe ou n’ active pas significativement les isoenzymes CYP.
Each Remeron 15 mg orodispersible tablet contains 15 mg of mirtazapine.
- Les études sur les interactions n'ont fait apparaître aucun effet pharmacocinétique pertinent sur
Each Remeron 30 mg orodispersible tablet contains 30 mg of mirtazapine.
le traitement simultané de la mirtazapine par la paroxétine, l’ amitriptyline, le or risperidone ou le lithium.
Each Remeron 45 mg orodispersible tablet contains 45 mg of mirtazapine.
Une dose unique de mirtazapine n’ aboutit pas à un effet aigu quelconque sur les pharmacocinétiques du lithium à l’ équilibre.
Excipients:
Rubrique 4.8 Effets indésirables
Each Remeron 15 mg orodispersible tablet contains 4.65 mg aspartame and 28 mg sucrose.
Pendant la dernière période du rapport de sécurité mis à jour périodiquement (01 septembre 2004 au 01 septembre 2007), 36 cas d’ hyponatrémie et 8 cas de SIADH ont été signalés sous mirtazapine (Remeron).
Each Remeron 30 mg orodispersible tablet contains 9.30 mg aspartame and 56 mg sucrose.
Par conséquent l’ hyponatrémie et le SIADH sont déjà décrits sous le point 4.4 Mises en gardes particulières.
Each Remeron 45 mg orodispersible tablet contains 13.95 mg aspartame and 84 mg sucrose.
Cette proposition a été adoptée par le demandeur/ TAMM et la question a été résolue.
For a full list of excipients, see section 6.1.
Il a été recommandé d’ apporter à la notice les modifications suivantes, conformément aux modifications du RCP.
3.
a.
PHARMACEUTICAL FORM
AVANT DE PRENDRE REMERON
Orodispersible tablet.
Ne prenez pas Remeron si vous êtes enceinte.
15 mg orodispersible tablet:
AVANT DE PRENDRE REMERON Soyez vigilants si vous prenez Remeron en association avec:
Round, white, standard bevelled-edge, coded with ‘ TZ/ 1’ on one side.
Dans de très rares cas, il arrive que Remeron, seul ou en association avec ces médicaments, provoque que l’ on appelle un syndrome sérotoninergique.
Round, white, standard bevelled-edge, coded with ‘ TZ/ 2‘ on one side.
Certains des symptômes de ce syndrome sont les suivants: fièvre inexplicable, accès de transpiration, accélération du rythme cardiaque, diarrhées, contractions musculaires (incontrôlables), frissons, accentuation des
45 mg orodispersible tablet:
19 réflexes, agitation, troubles de l’ humeur et inconscience.
Round, white, standard bevelled-edge, coded with ‘ TZ/ 4’ on one side.
Si vous ressentez plusieurs de ces symptômes, consultez immédiatement votre médecin.
CLINICAL PARTICULARS
Le CHMP a considéré que le texte proposé aux points a et b était acceptable.
4.1 Therapeutic indications
Considérant que
Treatment of episodes of major depression.
- la saisine était destinée à l’ harmonisation des résumés des caractéristiques du produit, de
4.2 Posology and method of administration
l’ étiquetage, de la notice et du module 3.
Adults The effective daily dose is usually between 15 and 45 mg; the starting dose is 15 or 30 mg.
- les résumés des caractéristiques du produit, l’ étiquetage, la notice et le module 3 proposés par les
Mirtazapine begins to exert its effect in general after 1-2 weeks of treatment.
titulaires de l’ autorisation de mise sur le marché ont été évalués en se fondant sur la documentation fournie et sur la discussion scientifique tenue au sein du comité,
With an insufficient response, the dose can be increased up to the maximum dose.
le CHMP a recommandé la modification des autorisations de mise sur le marché pour lesquelles le résumé des caractéristiques du produit, l’ étiquetage et la notice sont présentés à l’ annexe III pour Remeron et les dénominations associées (voir Annexe I).
If there is no response within a further 2-4 weeks, then treatment should be stopped.
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT, ETIQUETAGE ET NOTICE
Elderly The recommended dose is the same as that for adults.
21 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
In elderly patients an increase in dosing should be done under close supervision to elicit a satisfactory and safe response.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Children and adolescents under the age of 18 years Remeron should not be used in children and adolescents under the age of 18 years (see section 4.4).
Remeron et noms associés (voir Annexe 1) 15 mg, comprimés orodispersibles Remeron et noms associés (voir Annexe 1) 30 mg, comprimés orodispersibles Remeron et noms associés (voir Annexe 1) 45 mg, comprimés orodispersibles
19 Renal impairment The clearance of mirtazapine may be decreased in patients with moderate to severe renal impairment (creatinine clearance < 40 ml/ min).
[Voir annexe I – A compléter au niveau national]
This should be taken into account when prescribing Remeron to this category of patients (see section 4.4).
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Hepatic impairment The clearance of mirtazapine may be decreased in patients with hepatic impairment.
Chaque comprimé orodispersible de Remeron 15 mg contient 15 mg de mirtazapine.
This should be taken into account when prescribing Remeron to this category of patients, particularly with severe hepatic impairment, as patients with severe hepatic impairment have not been investigated (see section 4.4).
Chaque comprimé orodispersible de Remeron 45 mg contient 45 mg de mirtazapine.
Mirtazapine has an elimination half-life of 20-40 hours and therefore Remeron is suitable for once daily administration.
Chaque comprimé orodispersible de Remeron 15 mg contient 4,65 mg d’ aspartam et 28 mg de saccharose.
It should be taken preferably as a single night-time dose before going to bed.
Chaque comprimé orodispersible de Remeron 30 mg contient 9,30 mg d’ aspartam et 56 mg de saccharose.
Remeron may also be given in two divided doses (once in the morning and once at night-time, the higher dose should be taken at night).
Chaque comprimé orodispersible de Remeron 45 mg contient 13,95 mg d’ aspartam et 84 mg de saccharose.
The tablets should be taken orally.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
The tablet will rapidly disintegrate and can be swallowed without water.
FORME PHARMACEUTIQUE
Patients with depression should be treated for a sufficient period of at least 6 months to ensure that they are free from symptoms.
Comprimé orodispersible.
It is recommended to discontinue treatment with mirtazapine gradually to avoid withdrawal symptoms (see section 4.4).
Comprimé orodispersible à 30 mg:
4.3 Contraindications
DONNEES CLINIQUES
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
4.1 Indications thérapeutiques
Concomitant use of mirtazapine with monoamine oxidase (MAO) inhibitors (see section 4.5).
Traitement des épisodes dépressifs majeurs.
4.4 Special warnings and precautions for use
4.2 Posologie et mode d’ administration
Use in children and adolescents under 18 years of age Remeron should not be used in the treatment of children and adolescents under the age of 18 years.
Adultes La dose efficace journalière est habituellement comprise entre 15 et 45 mg; la dose de départ est de 15 ou 30 mg.
Suicide-related behaviours (suicide attempt and suicidal thoughts), and hostility (predominantly aggression, oppositional behaviour and anger) were more frequently observed in clinical trials among children and adolescents treated with antidepressants compared to those treated with placebo.
Un traitement à posologie adaptée devrait en théorie conduire à une réponse positive en 2 à 4 semaines.
If, based on clinical need, a decision to treat is nevertheless taken, the patient should be carefully monitored for the appearance of suicidal symptoms.
Si la réponse est insuffisante, la posologie pourra être augmentée jusqu’ à la dose maximale.
In addition, long-term safety data in children and adolescents concerning growth, maturation and cognitive and behavioural development are lacking.
Si aucune réponse n’ est constatée au cours des 2 à 4 semaines suivantes, le traitement devra être arrêté.
This risk persists until significant remission occurs.
23 La dose recommandée est la même que chez l’ adulte.
As improvement may not occur during the first few weeks or more of treatment, patients should be closely monitored until such improvement occurs.
Toute augmentaiton de posologie chez le sujet âgéimpose une surveillance particulière pour obtenir une réponse clinique satisfaisante et sans danger.
It is general clinical experience that the risk of suicide may increase in the early stages of recovery.
Enfants et adolescents de moins de 18 ans Remeron est déconseillé chez l’ enfant et l’ adolescent de moins de 18 ans (voir rubrique 4.4).
Close supervision of patients and in particular those at high risk should accompany therapy with antidepressants especially in early treatment and following dose changes.
Insuffisance rénale La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients atteints d’ une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 40 ml/ min).
Patients (and caregivers of patients) should be alerted about the need to monitor for any clinical worsening, suicidal behaviour or
Ceci est à prendre en compte lorsque Remeron est prescrit à cette catégorie de patients (voir rubrique 4.4).
20 thoughts and unusual changes in behaviour and to seek medical advice immediately if these symptoms present.
Insuffisance hépatique La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique.
With regard to the chance of suicide, in particular at the beginning of treatment, only a limited number of Remeron orodispersible tablets should be given to the patient.
Ceci doit être pris en compte lorsque Remeron est prescrit à cette catégorie de patients, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, qui n’ ont pas fait l’ objet d’ études spécifiques (voir rubrique 4.4).
Bone marrow depression Bone marrow depression, usually presenting as granulocytopenia or agranulocytosis, has been reported during treatment with Remeron.
La demi-vie d’ élimination de la mirtazapine étant de 20 à 40 heures, Remeron peut être administré en une prise quotidienne unique.
Reversible agranulocytosis has been reported as a rare occurrence in clinical studies with Remeron.
Il doit être pris de préférence en une prise unique le soir au coucher.
In the postmarketing period with Remeron very rare cases of agranulocytosis have been reported, mostly reversible, but in some cases fatal.
Remeron peut également être administré en deux prises (une le matin et une au coucher, la dose la plus importante devant être prise au coucher).
Fatal cases mostly concerned patients with an age above 65.
Les comprimés doivent être pris par voie orale.
The physician should be alert for symptoms like fever, sore throat, stomatitis or other signs of infection; when such symptoms occur, treatment should be stopped and blood counts taken.
Le comprimé se désagrègera rapidement et pourra être avalé sans eau.
Jaundice Treatment should be discontinued if jaundice occurs.
Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant une période suffisante d’ au moins 6 mois pour assurer la disparition complète des symptômes.
Following a single 15 mg oral dose of mirtazapine, the clearance of mirtazapine was approximately 35% decreased in mild to moderate hepatically impaired patients, compared to subjects with normal hepatic function.
Il est recommandé d’ arrêter le traitement par la mirtazapine progressivement afin d’ éviter les symptômes de sevrage (voir rubrique 4.4).
The average plasma concentration of mirtazapine was about 55% increased. – renal impairment:
Hypersensibilité à la substance active ou à l’ un des excipients.
Following a single 15 mg oral dose of mirtazapine, in patients with moderate (creatinine clearance < 40 ml/ min) and severe (creatinine clearance ≤ 10 ml/ min) renal impairment the clearance of mirtazapine was about 30% and 50% decreased respectively, compared to normal subjects.
Association de la mirtazapine et d’ inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir rubrique 4.5).
The average plasma concentration of mirtazapine was about 55% and 115 %increased respectively.
Utilisation chez l’ enfant et l’ adolescent de moins de 18 ans L’ utilisation de Remeron est déconseillée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
No significant differences were found in patients with mild renal impairment (creatinine clearance < 80 ml/ min) as compared to the control group. – cardiac diseases like conduction disturbances, angina pectoris and recent myocardial infarction, where normal precautions should be taken and concomitant medicines carefully administered. – low blood pressure. – diabetes mellitus:
Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d’ opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et les adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo.
In patients with diabetes, antidepressants may alter glycaemic control.
Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires.
Insulin and/ or oral hypoglycaemic dosage may need to be adjusted and close monitoring is recommended.
De plus, on ne dispose d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.
Like with other antidepressants, the following should be taken into account: – Worsening of psychotic symptoms can occur when antidepressants are administered to patients with schizophrenia or other psychotic disturbances; paranoid thoughts can be intensified. – When the depressive phase of bipolar disorder is being treated, it can transform into the manic phase.
Suicide/ idées suicidaires ou aggravation clinique La dépression est associée à un risque accru d’ idées suicidaires, d’ auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire).
Patients with a history of mania/ hypomania should be closely monitored.
Ce risque persiste jusqu’ à l’ obtention d’ une rémission significative.
Mirtazapine should be discontinued in any patient entering a manic phase. – Although Remeron is not addictive, post-marketing experience shows that abrupt termination of treatment after long term administration may sometimes result in withdrawal symptoms.
L’ amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’ à obtention de cette amélioration.
The majority of withdrawal reactions are mild and self-limiting.
L’ expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.
Among the various reported withdrawal symptoms, dizziness, agitation, anxiety, headache and nausea are the most frequently reported.
Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement le début du traitement et lors des changements de dose.
Even though they have been reported as withdrawal symptoms, it should be realized that these symptoms may be related to the underlying disease.
Les patients et leur entourage devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d’ une aggravation clinique, l’ apparition d’ idées comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.
As advised in section 4.2, it is recommended to discontinue treatment with mirtazapine gradually.
Au vu du risque suicidaire, notamment en début de traitement, seulement un nombre limité de comprimés pelliculés de Remeron devra être donné au patient.
21 – Care should be taken in patients with micturition disturbances like prostate hypertrophy and in patients with acute narrow-angle glaucoma and increased intra-ocular pressure (although there is little chance of problems with Remeron because of its very weak anticholinergic activity). – Akathisia/ psychomotor restlessness:
De rares cas d’ agranulocytose réversible ont été rapportés au cours d’ études cliniques avec Remeron.
The use of antidepressants have been associated with the development of akathisia, characterised by a subjectively unpleasant or distressing restlessness and need to move often accompanied by an inability to sit or stand still.
Depuis la commercialisation de Remeron, de très rares cas d’ agranulocytose ont été rapportés, le plus souvent réversibles, mais parfois d’ évolution fatale.
This is most likely to occur within the first few weeks of treatment.
Les cas ayant entraîné le décès concernaient principalement des patients âgés de plus de 65 ans.
In patients who develop these symptoms, increasing the dose may be detrimental.
Le médecin doit être attentif à l’ apparition de symptômes tels que fièvre, maux de gorge, stomatite ou autres signes d’ infection; si de tels symptômes survenaient, le traitement sera arrêté et une numération-formule sanguine sera effectuée.
Caution should be exercised in patients at risk, such as elderly patients or patients concomitantly treated with medications known to cause hyponatraemia.
Ictère Le traitement devra être arrêté en cas d’ apparition d’ un ictère.
Serotonin syndrome Interaction with serotonergic active substances: serotonin syndrome may occur when selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are used concomitantly with other serotonergic active substances (see section 4.5).
La concentration plasmatique moyenne de mirtazapine a augmenté d’ environ 55%. – une insuffisance rénale: après administration d’ une dose orale unique de 15 mg de mirtazapine chez des patients atteints d’ insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 40 ml/ min) et sévère (clairance de la créatinine ≤ 10 ml/ min), la clairance de la mirtazapine a diminué respectivement d’ environ 30% et 50%, comparativement aux sujets sains.
Symptoms of serotonin syndrome may be hyperthermia, rigidity, myoclonus, autonomic instability with possible rapid fluctuations of vital signs, mental status changes that include confusion, irritability and extreme agitation progressing to delirium and coma.
Aucune différence significative n’ est apparue entre les patients atteints d’ insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine < 80 ml/ min) et le groupe témoin. – une pathologie cardiaque, comme des troubles de la conduction, une angine de poitrine ou un infarctus du myocarde récent: les précautions habituelles doivent être prises et les traitements concomitants administrés avec prudence. – une pression artérielle basse. – un diabète: chez les patients diabétiques, les antidépresseurs peuvent altérer l’ équilibre glycémique.
From post marketing experience it appears that serotonin syndrome occurs very rarely in patients treated with Remeron alone (see section 4.8).
Une adaptation de la posologie d’ insuline et/ ou d’ hypoglycémiant oral peut s’ avérer nécessaire et une surveillance étroite est recommandée.
During clinical research with Remeron, undesirable effects have not been reported more often in elderly patients than in other age groups.
Comme avec les autres antidépresseurs, les situations suivantes doivent être prises en compte: – Une aggravation des symptômes psychotiques peut survenir en cas d’ administration d’ antidépresseurs à des patients atteints de schizophrénie ou d’ autres troubles psychotiques; les pensées paranoïdes peuvent être majorées.
Sucrose Remeron contains sugar spheres, containing sucrose.
25 – En cas de traitement de la phase dépressive d’ un trouble bipolaire, un passage à une phase maniaque est possible.
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicine.
La mirtazapine doit être arrêtée chez tout patient entrant dans une phase maniaque. – Bien que Remeron n’ entraîne pas de dépendance, l’ expérience depuis la commercialisation montre que l’ arrêt brutal d’ un traitement prolongé peut parfois entraîner des symptômes de sevrage.
Aspartame Remeron contains aspartame, a source of phenylalanine.
La plupart des réactions de sevrage sont modérées et spontanément réversibles.
Each tablet with 15 mg, 30 mg and 45 mg mirtazapine corresponds to 2.6 mg, 5.2 mg and 7.8 mg phenylalanine, respectively.
Parmi les divers symptômes de sevrage rapportés, les plus fréquents sont: sensations vertigineuses, agitation, anxiété, céphalées et nausées.
It may be harmful for patients with phenylketonuria.
Bien que ces symptômes aient été rapportés comme étant des symptômes de sevrage, il est à noter qu’ ils peuvent être dus à la pathologie sous- jacente.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Ces symptômes apparaissent le plus souvent au cours des premières semaines de traitement.
Pharmacodynamic interactions
Une augmentation de dose peut être préjudiciable chez les patients développant ces symptômes.
- Mirtazapine should not be administered concomitantly with MAO inhibitors or within two
Hyponatrémie Une hyponatrémie, probablement due à une sécrétion inappropriée d’ hormone antidiurétique (SIADH), a été très rarement rapportée avec la mirtazapine.
In the opposite way about two weeks should pass before patients treated with mirtazapine should be treated with MAO inhibitors (see section 4.3).
Syndrome sérotoninergique Interaction avec des substances à activité sérotoninergique: un syndrome sérotoninergique peut survenir lorsque des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont administrés en association avec d’ autres médicaments sérotoninergiques (voir rubrique 4.5).
In addition, as with SSRIs, co-administration with other serotonergic active substances (L- tryptophan, triptans, tramadol, linezolid, SSRIs, venlafaxine, lithium and St.
Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent être à type de: hyperthermie, rigidité, myoclonies, instabilité du système nerveux autonome, avec possibilité de fluctuations rapides des constantes vitales, modifications de l’ état mental incluant confusion, irritabilité et agitation extrême allant jusqu’ au délire et au coma.
John’ s Wort – Hypericum perforatum – preparations) may lead to an incidence of serotonin associated effects (serotonin syndrome: see section 4.4).
D’ après l’ expérience depuis commercialisation, la survenue d’ un syndrome sérotoninergique est très rare chez les patients traités par Remeron seul (voir rubrique 4.8).
- Mirtazapine may increase the sedating properties of benzodiazepines and other sedatives
Sujets âgés Les sujets âgés sont souvent plus sensibles, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables des antidépresseurs.
(notably most antipsychotics, antihistamine H1 antagonists, opioids).
Lactose Ce médicament contient du lactose.
Caution should be exercised when these medicinal products are prescribed together with mirtazapine.
Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce produit.
- Mirtazapine may increase the CNS depressant effect of alcohol.
4.5 Interaction avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interactions
Patients should therefore be
Interactions pharmacodynamiques
advised to avoid alcoholic beverages while taking mirtazapine.
semaines qui suivent l’ arrêt d’ un traitement par IMAO.
22
26 préparations à base de millerpertuis – Hypericum perforatum) peut entraîner l’ apparition d’ effets liés à la sérotonine (syndrome sérotoninergique: voir rubrique 4.4).
- Mirtazapine dosed at 30 mg once daily caused a small but statistically significant increase in the
- La mirtazapine peut augmenter les propriétés sédatives des benzodiazépines et des autres
international normalized ratio (INR) in subjects treated with warfarin.
sédatifs (notamment la plupart des antipsychotiques, les antihistaminiques H1 et les opiacés).
As at a higher dose of mirtazapine a more pronounced effect can not be excluded, it is advisable to monitor the INR in case of concomitant treatment of warfarin with mirtazapine.
La prudence s’ impose lorsque ces médicaments sont prescrits conjointement à la mirtazapine.
Pharmacokinetic interactions
Il faut donc conseiller
- Carbamazepine and phenytoin, CYP3A4 inducers, increased mirtazapine clearance about
aux patients d’ éviter la prise de boissons alcoolisées pendant le traitement par mirtazapine.
twofold, resulting in a decrease in average plasma mirtazapine concentration of 60% and 45%, respectively.
- La mirtazapine administrée à raison de 30 mg par jour a entraîné une augmentation faible mais
When carbamazepine or any other inducer of hepatic metabolism (such as rifampicin) is added to mirtazapine therapy, the mirtazapine dose may have to be increased.
statistiquement significative du rapport international normalisé (INR) chez les patients traités par la warfarine.
If treatment with such medicinal product is discontinued, it may be necessary to reduce the mirtazapine dose.
Etant donné qu’ avec des doses plus élevées de mirtazapine un effet plus prononcé ne peut pas être exclu, il est recommandé de surveiller l’ INR en cas de traitement concomitant par la warfarine et la mirtazapine.
levels and the AUC of mirtazapine by approximately 40% and 50% respectively.
Interactions pharmacocinétiques
- When cimetidine (weak inhibitor of CYP1A2, CYP2D6 and CYP3A4) is administered with
- La carbamazépine et la phénytoïne, inducteurs du CYP3A4, ont entraîné un quasi-doublement
mirtazapine, the mean plasma concentration of mirtazapine may increase more than 50%.
de la clairance de la mirtazapine, ainsi qu’ une diminution des concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine de respectivement 60% et 45%.
Caution should be exercised and the dose may have to be decreased when co-administering mirtazapine with potent CYP3A4 inhibitors, HIV protease inhibitors, azole antifungals, erythromycin, cimetidine or nefazodone.
Quand la carbamazépine ou tout autre inducteur du métabolisme hépatique (comme la rifampicine) est ajouté au traitement par la mirtazapine, il peut être nécessaire d’ augmenter la dose de mirtazapine.
- Interaction studies did not indicate any relevant pharmacokinetic effects on concurrent
- La coadministration de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une
treatment of mirtazapine with paroxetine, amitriptyline, risperidone or lithium.
augmentation du pic de concentration plasmatique et de l’ AUC de la mirtazapine de respectivement environ 40% et 50%.
4.6 Pregnancy and lactation
- Lorsque la cimétidine (faible inhibiteur du CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4) est administrée avec
Limited data of the use of mirtazapine in pregnant women do not indicate an increased risk for congenital malformations.
la mirtazapine, les concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine peuvent être augmentées de plus de 50%.
Caution should be exercised when prescribing to pregnant women.
Des précautions doivent être prises et on peut être amené à réduire la dose lors de l’ administration concomitante de mirtazapine avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, les inhibiteurs de protéase du VIH, les antifongiques azolés, l’ érythromycine, la cimétidine ou la néfazodone.
If Remeron is used until, or shortly before birth, postnatal monitoring of the newborn is recommended to account for possible discontinuation effects.
- Les études d’ interactions n’ ont mis en évidence aucun effet pharmacocinétique pertinent sur les
Animal studies and limited human data have shown excretion of mirtazapine in breast milk only in very small amounts.
traitements associant la mirtazapine à la paroxétine, l’ amitriptyline, la rispéridone ou le lithium.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.6 Grossesse et allaitement
Remeron has minor or moderate influence on the ability to drive and use machines.
Remeron ne sera prescrit qu’ avec prudence chez la femme enceinte.
Remeron may impair concentration and alertness (particularly in the initial phase of treatment).
Si Remeron est utilisé jusqu’ à la naissance ou peu avant, une surveillance post-natale du nouveau-né est recommandée afin de rechercher de possibles réactions de sevrage.
Patients should avoid the performance of potentially dangerous tasks, which require alertness and good concentration, such as driving a motor vehicle or operating machinery, at any time when affected.
La décision de poursuivre ou non l’ allaitement ou le traitement par Remeron doit être prise en tenant compte, d’ une part du bénéfice de l’ allaitement maternel pour l’ enfant, et d’ autre part du bénéfice du traitement par Remeron pour la mère.
4.8 Undesirable effects
4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Depressed patients display a number of symptoms that are associated with the illness itself.
Remeron a une influence mineure ou modérée sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
It is therefore sometimes difficult to ascertain which symptoms are a result of the illness itself and which are a result of treatment with Remeron.
Remeron peut altérer la concentration et la vigilance (en particulier en début de traitement).
The most commonly reported adverse reactions, occurring in more than 5% of patients treated with Remeron in randomized placebo-controlled trials (see below) are somnolence, sedation, dry mouth, weight increased, increase in appetite, dizziness and fatigue.
Par conséquent, il est parfois difficile de distinguer les symptômes qui résultent de la maladie elle-même de ceux causés par le traitement par Remeron.
All randomized placebo-controlled trials in patients (including indications other than major depressive disorder), have been evaluated for adverse reactions of Remeron.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 5% des patients traités par Remeron au cours d’ études randomisées versus placebo (voir ci-dessous) sont une somnolence, une sédation, une sécheresse buccale, une prise de poids, une augmentation de l’ appétit, un étourdissement et une fatigue.
The meta-analysis considered 20 trials, with a planned duration of treatment up to 12 weeks, with 1501 patients (134 person years) receiving doses of mirtazapine up to 60 mg and 850 patients (79 person years) receiving placebo.
Tous les essais randomisés versus placebo menés chez des patients (y compris dans des indications autres que l’ épisode dépressif majeur) ont évalué les effets indésirables de Remeron.
Extension phases of these trials have been excluded to maintain comparability to placebo treatment.
La méta-analyse a étudié 20 essais portant sur une durée prévue de traitement allant jusqu’ à 12 semaines et incluant 1 501 patients (134 années-patients) recevant des doses de mirtazapine allant jusqu’ à 60 mg, et 850 patients (79 années-patients) recevant un placebo.
23 Table 1 shows the categorized incidence of the adverse reactions, which occurred in the clinical trials statistically significantly more frequently during treatment with Remeron than with placebo, added with adverse reactions from spontaneous reporting.
Les phases d’ extension de ces essais ont été exclues de l’ analyse afin d’ assurer la comparabilité avec le traitement par placebo.
The frequencies of the adverse reactions from spontaneous reporting are based on the reporting rate of these events in the clinical trials.
Le tableau 1 présente l’ incidence par catégorie des effets indésirables survenus dans les essais cliniques avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée sous Remeron que sous placebo, ainsi que les effets indésirables spontanément rapportés.
The frequency of adverse reactions from spontaneous reporting for which no cases in the randomized placebo-controlled patient trials were observed with mirtazapine has been classified as ‘ not known’.
La fréquence des effets indésirables spontanément rapportés pour lesquels aucun cas n’ a été observé sous mirtazapine au cours des essais cliniques randomisés versus placebo, a été classée comme « indéterminée ».
Table 1.
Tableau 1.
Adverse reactions of Remeron
Effets indésirables de Remeron Classe anatomique et fonctionnelle
Very common (≥ 1/ 10) Weight increased1
Très fréquent (≥ 1/ 10)
Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100)
Peu fréquent (≥ 1/ 1000, < 1/ 100)
Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000)
Rare (≥ 1/ 10000, < 1/ 1000)
Frequency not known
Fréquence indéterminée
Blood and the lymphatic system disorders
Investigations Affections hématologiques et du système lymphatique
Bone marrow depression (granulocytopenia, agranulocytosis, aplastic anemia thrombocytopenia) Eosinophilia
Aplasie médullaire (granulocytopénie, agranulocytose, anémiearégénérative, thrombocytopénie) Eosinophilie
Nervous system disorders
Affections du
Somnolence1, 4 Sedation1, 4 Headache2
Somnolence1, 4
Lethargy1 Dizziness Tremor
Léthargie1
Paraesthesia2 Restless legs Syncope
Paresthesies2
Myoclonus
Myoclonies
Convulsions (insults) Serotonin syndrome Oral paraesthesia
Convulsions (crises)
Gastrointestinal disorders
système nerveux
Dry mouth
Sédation1, 4
Nausea3 Diarrhea2 Vomiting2
Sensations
Oral hypoaesthesia
Syndrome des
Mouth oedema
Céphalée2
Skin and subcutaneous tissue disorders
vertigineuses Tremblements Nausées3
Exanthema2
jambes sans repos Syncope
Musculoskeletal and connective tissue disorders
sérotoninergique Paresthésies orales
Arthralgia Myalgia Back pain1
Affections gastro-
Metabolism and nutrition disorders
Sécheresse de la
Increase in appetite1
Hypoesthésie
Hyponatraemia
Œ dème de la sphère
Vascular disorders General disorders and administration site conditions
intestinales Affections de la peau et du tissu sous-cutané Affections musculo- squelettiques et systémiques
Orthostatic hypotension Oedema peripheral1 Fatigue
Vomissements2 Exanthème2 Arthralgies Myalgies Rachialgies1
Hypotension2
buccale
Hepatobiliary disorders
Augmentation de l’ appétit1
Elevations in serum transaminase activities
Hypotension orthostatique Œ dème périphérique1 Fatigue
Psychiatric disorders
Hypotension2
Abnormal dreams Confusion Anxiety2, 5 Insomnia3, 5
Elévation des transaminases
Nightmares2 Mania Agitation2 Hallucinations Psychomotor restlessness (incl. akathisia, hyperkinesia)
Hyponatrémie
Suicidal ideation6 Suicidal behaviour6
28 Classe anatomique et fonctionnelle
Endocrine disorders 1
Très fréquent (≥ 1/ 10)
Inappropriate antidiuretic hormone secretion
Fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
4 N. B. dose reduction generally does not lead to less somnolence/ sedation but can jeopardize antidepressant efficacy.
Peu fréquent (≥ 1/ 1000, < 1/ 100)
24 5 Upon treatment with antidepressants in general, anxiety and insomnia (which may be symptoms of depression) can develop or become aggravated.
Rare (≥ 1/ 10000, < 1/ 1000)
Under mirtazapine treatment, development or aggravation of anxiety and insomnia has been reported.
Fréquence indéterminée
6 Cases of suicidal ideation and suicidal behaviours have been reported during mirtazapine therapy or early after treatment discontinuation (see section 4.4).
Affections
In laboratory evaluations in clinical trials transient increases in transaminases and gamma- glutamyltransferase have been observed (however associated adverse events have not been reported statistically significantly more frequently with Remeron than with placebo).
Rêves anormaux
4.9 Overdose
Cauchemars2
Activated charcoal or gastric lavage should also be considered.
Idées suicidaires6
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
psychiatriques
5.1 Pharmacodynamic properties
Comportement
Pharmacotherapeutic group: other antidepressants, ATC code:
Anxiété2, 5
N06AX11
maniaques
Mirtazapine is a centrally active presynaptic α 2-antagonist, which increases central noradrenergic and serotonergic neurotransmission.
Agitation2 Hallucinations Agitation psychomotrice (dont akathisie, hyperkinésie)
The enhancement of serotonergic neurotransmission is specifically mediated via 5-HT1 receptors, because 5-HT2 and 5-HT3 receptors are blocked by mirtazapine.
Sécrétion Affections inappropriée endocriniennes d’ hormone antidiurétique 1 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée au cours du traitement par Remeron qu’ avec le placebo.
Both enantiomers of mirtazapine are presumed to contribute to the antidepressant activity, the S(+) enantiomer by blocking α 2 and 5-HT2 receptors and the R(-) enantiomer by blocking 5-HT3 receptors.
2 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus plus fréquemment pendant le traitement par le placebo qu’ avec Remeron, mais sans différence statistiquement significative.
The histamine H1-antagonistic activity of mirtazapine is associated with its sedative properties.
3 Au cours des essais cliniques, ces évènements sont survenus avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée au cours du traitement par le placebo qu’ avec Remeron.
It has practically no anticholinergic activity and, at therapeutic doses, has practically no effect on the cardiovascular system.
4 N. B. une diminution de dose n’ entraîne généralement pas une réduction de la somnolence/ sédation, mais peut compromettre l’ efficacité antidépressive.
After oral administration of Remeron, the active substance mirtazapine is rapidly and well absorbed (bioavailability ≈ 50%), reaching peak plasma levels after approx. two hours.
5 Au cours d’ un traitement par antidépresseur en général, une anxiété et une insomnie (qui peuvent être des symptômes de la dépression) peuvent apparaître ou s’ aggraver.
85%.
Cela a par ailleurs été rapporté au cours d’ un traitement par mirtazapine.
Food intake has no influence on the pharmacokinetics of mirtazapine.
6 Des cas d’ idées et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant un traitement par la mirtazapine, ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).
In vitro data from human liver microsomes indicate that cytochrome P450 enzymes CYP2D6 and CYP1A2 are involved in the formation of the 8-hydroxy metabolite of mirtazapine, whereas CYP3A4 is considered to be responsible for the formation of the N-demethyl and N-oxide metabolites.
Les analyses de laboratoire effectuées au cours des essais cliniques ont montré des élévations transitoires des transaminases et des gamma-glutamyl-transférases (cependant, aucune augmentation de fréquence statistiquement significative des effets indésirables associés n’ a été rapportée sous Remeron comparativement au placebo).
The demethyl metabolite is pharmacologically active and appears to have the same pharmacokinetic profile as the parent compound.
4.9
25 5.3 Preclinical safety data
Surdosage
Preclinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, carcinogenicity or genotoxicity.
L’ expérience actuelle sur le surdosage avec Remeron seul indique que les symptômes sont en général modérés.
In reproductive toxicity studies in rats and rabbits no teratogenic effects were observed.
Une dépression du système nerveux central, avec désorientation et sédation prolongée, a été rapportée, ainsi qu’ une tachycardie et une hyper ou hypotension modérée.
At two-fold systemic exposure compared to maximum human therapeutic exposure, there was an increase in post- implantation loss, decrease in the pup birth weights, and reduction in pup survival during the first three days of lactation in rats.
Cependant, une issue plus sévère (y compris fatale) est possible, à des doses nettement supérieures aux doses thérapeutiques, en particulier en cas de polyintoxication.
Mirtazapine was not genotoxic in a series of tests for gene mutation and chromosomal and DNA damage.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié et un traitement assurant le maintien des fonctions vitales devront être instaurés.
Thyroid gland tumours found in a rat carcinogenicity study and hepatocellular neoplasms found in a mouse carcinogenicity study are considered to be species-specific, non-genotoxic responses associated with long-term treatment with high doses of hepatic enzyme inducers.
L’ utilisation de charbon activé ou un lavage gastrique doivent également être envisagés.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
6.1 List of excipients
5.1
SN027512) sodium hydrogen carbonate
Propriétés pharmacodynamiques
6.2 Incompatibilities
Classe
Not applicable.
N06AX11
6.3 Shelf life
Les deux énantiomères de la mirtazapine semblent intervenir dans l’ activité antidépressive, l’ énantiomère S (+) en bloquant les récepteurs α 2 et 5-HT2 et l’ énantiomère R (–) en bloquant les récepteurs 5-HT3.
3 years
La mirtazapine n’ a pratiquement aucune activité anticholinergique et, aux doses thérapeutiques, n’ a pratiquement pas d’ effet sur le système cardiovasculaire.
6.4 Special precautions for storage
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Store in the original package in order to protect from light and moisture
La liaison de la mirtazapine aux protéines plasmatiques est d’ environ 85%.
6.5 Nature and contents of container
5.3 Données de sécurité préclinique
Child-resistant, peel-to-open, rigid perforated unit dose blister, formed from a laminate of aluminum foil and plastic films sealed to a paper-based laminate of aluminum foil coated with a heat seal lacquer.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, carcinogénèse ou génotoxicité, n’ ont pas révélé de risque particulier pour l’ homme.