qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
AUC: ↔ 1.18 (0.68, 1.77) Midazolam.
ASC: ↔ 1,18 (0,68 – 1,77) Midazolam.
Cmax: ↔ 1.21 (0.51, 2.97) Maraviroc concentrations not measured, no interaction expected.
Cmax: ↔ 1,21 (0,51 - 2,97) Concentrations de maraviroc non mesurées,
CELSENTRI 300 mg twice daily and midazolam can be co- administered without dose adjustment.
CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et le midazolam peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
St John’ s Wort
aucune interaction n’ est attendue.
Coadministration of maraviroc with St.
Millepertuis
John's wort is expected to substantially decrease maraviroc concentrations and may result in suboptimal levels and lead to loss of virologic response and possible resistance to maraviroc.
concentrations de maraviroc est attendue en cas de co-administration avec le millepertuis avec risque de concentrations sous-optimales pouvant conduire à une perte de la réponse virologique et à une résistance possible au
John's wort (Hypericum Perforatum) or products containing St.
L’ utilisation concomitante de CELSENTRI et de millepertuis (Hypericum perforatum) ou de produits contenant du millepertuis n’ est pas recommandée.
John's wort is not recommended.
9 maraviroc.
No meaningful clinical data on exposure during pregnancy are available.
Aucune donnée clinique significative concernant l’ exposition au cours de la grossesse n’ est disponible.
Studies in rats and rabbits showed reproductive toxicity at high exposures.
Les études chez le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées.
Primary pharmacological activity (CCR5 receptor affinity) was limited in these species (see section 5.3).
L’ activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez ces espèces (voir rubrique 5.3).
CELSENTRI should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
CELSENTRI ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le fœ tus.
Studies in lactating rats indicate that maraviroc is extensively secreted into rat milk.
Des études menées chez le rat ont montré que le maraviroc était largement excrété dans le lait.
Primary pharmacological activity (CCR5 receptor affinity) was limited in these species.
L’ activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez ces espèces.
It is not known whether maraviroc is secreted into human milk.
On ignore si le maraviroc est sécrété dans le lait maternel humain.
Mothers should be instructed not to breast-feed if they are receiving CELSENTRI because of the potential for HIV transmission as well as any possible undesirable effects in breast-fed infants.
Les mères devront être informées de ne pas allaiter leurs enfants si elles reçoivent CELSENTRI en raison de la possibilité d’ une transmission du VIH ainsi que des effets indésirables possibles chez les nourrissons nourris au sein.
CELSENTRI may cause dizziness.
CELSENTRI peut être à l’ origine de vertiges.
Patients should be instructed that if they experience dizziness they should avoid potentially hazardous tasks such as driving or operating machinery.
Il convient d’ informer les patients qu’ ils devront éviter les situations potentiellement dangereuses telles que conduire ou faire fonctionner des machines s’ ils sont sujets à des vertiges.
8 4.8 Undesirable effects
4.8 Effets indésirables
The safety profile of CELSENTRI is based on 1349 HIV-1 infected patients who received at least one dose of CELSENTRI during clinical studies.
Le profil de tolérance de CELSENTRI est basé sur le suivi de 1 349 patients infectés par le VIH-1 ayant reçu au moins une dose de CELSENTRI au cours d’ études cliniques.
This includes 427 patients who received the recommended dose 300 mg twice daily and a further 401 patients who received 300 mg once daily for at least 24 weeks.
Parmi ces patients, 427 ont reçu la dose recommandée de 300 mg deux fois par jour et 401 autres ont reçu 300 mg une fois par jour pendant au moins 24 semaines.
Assessment of treatment related adverse reactions is based on pooled data at the recommended dose from two Phase 3 studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2) in CCR5-tropic HIV-1 infected patients.
L’ évaluation des événements indésirables liés au traitement est basée sur les données combinées obtenues à la dose recommandée provenant des deux études de phase 3 (MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2) chez des patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5.
The most frequently reported adverse reactions occurring in the Phase 3 studies at the recommended dose regardless of the incidence compared to OBT alone were diarrhoea, nausea and headache.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études de phase 3 à la dose recommandée, indépendamment de l’ incidence comparée à un TFO (Traitement de Fond Optimisé) seul, ont été des diarrhées, des nausées et des céphalées.
These adverse reactions were common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Ces effets indésirables étaient fréquents (≥ 1/ 100 à < 1/ 10).
The reported frequencies for these events as well as the rates of discontinuation due to any adverse reactions were similar in patients receiving CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT (Optimised Background Therapy) compared to those receiving OBT alone.
Les fréquences rapportées pour ces évènements ainsi que les taux de sortie d’ essai pour tout effet indésirable ont été similaires chez les patients recevant CELSENTRI 300 mg deux fois par jour + TFO et chez les patients recevant un TFO seul.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) and uncommon (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés survenus dans les essais de phase III sont listés ci-dessous par classe-organe et fréquence conformément aux catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/ 10), fréquent (de ≥ 1/ 100 à < 1/ 10) et peu fréquent (de ≥ 1/ 1000 à < 1/ 100).
The adverse reactions and laboratory abnormalities presented below are not exposure adjusted.
Les effets indésirables et les anomalies de laboratoire présentés ci-dessous n’ ont pas été ajustés selon l’ exposition.
The following table presents adverse reactions occurring at a numerically higher rate among patients receiving CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT than patients on OBT alone with an incidence of ≥ 1%.
Le tableau 3 suivant présente les effets indésirables rapportés à un taux numériquement plus élevé parmi les patients recevant CELSENTRI 300 mg deux fois par jour + TFO que chez les patients sous TFO seul avec une incidence ≥ 1%.
Table 3.
Tableau 3.
Adverse reactions occurring at a numerically higher rate among patients receiving CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT than patients on OBT alone with an incidence of ≥ 1%
Effets indésirables survenant à un taux numériquement supérieur chez les patients recevant CELSENTRI 300 mg deux fois par jour + TFO que chez les patients recevant le TFO seul avec une incidence ≥ 1%.
System Organ Class Investigations
Classes de systèmes organes Investigations
Adverse Reaction alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, gamma-glutamyltransferase increased, weight decreased
Effet indésirable élévation de l’ alanine-
Frequency common
Fréquence fréquent
Nervous system disorders
10 aminotransférase,
dizziness, paraesthesia, dysgeusia, somnolence
vertige, paresthésie, dysgueusie, somnolence
common
fréquent
Cough
toux
nausea
nausée
very common
très fréquent
vomiting, abdominal pain, abdominal distension, dyspepsia, constipation
vomissement, douleur abdominale, distension abdominale, dyspepsie, constipation
rash, pruritus
rash, prurit
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Affections musculo- squelettiques et systémiques
muscle spasms, back pain
spasmes musculaires, dorsalgie
General disorders and administration site conditions
Troubles généraux et anomalies au site d' administration
Asthenia
asthénie
Clinically important adverse reactions occurring in less than 1% of adult patients receiving CELSENTRI in Phase 3 studies are presented below.
Les effets indésirables cliniquement importants survenus chez moins de 1% des patients adultes recevant CELSENTRI au cours des études de phase 3 sont présentés ci-dessous dans le tableau 4.
Clinically important adverse reactions occurring in less than 1% of adult patients receiving CELSENTRI in Phase 3 studies
Effets indésirables cliniquement importants survenant chez moins de 1% des patients adultes recevant CELSENTRI au cours des études de phase 3 Classes de systèmes organes
System Organ Class Cardiac disorders
Effet indésirable
Frequency uncommon
Fréquence
9 ischaemia
Affections cardiaques
Blood and lymphatic system disorders
infarctus du myocarde, ischémie peu fréquent myocardique
pancytopenia, neutropenia, lymphadenopathy
Affections hématologiques et du pancytopénie, neutropénie, système lymphatique adénopathie
uncommon
peu fréquent
loss of consciousness, epilepsy, petit mal epilepsy, convulsion, facial palsy, polyneuropathy, areflexia
Affections du système nerveux perte de conscience, épilepsie, petit mal, convulsion, paralysie faciale, neuropathie multiple, aréflexie
Respiratory, thoracic and Mediastinal disorders
Affections respiratoires, détresse respiratoire, thoraciques et médiastinales bronchospasme
Gastrointestinal disorders Renal and urinary disorders Musculoskeletal and connective tissue disorders
peu fréquent peu fréquent
pancreatitis, rectal haemorrhage renal failure, polyuria Myositis
Affections musculo- myosite squelettiques et systémiques
uncommon uncommon uncommon
peu fréquent
Infections and infestations Hepatobiliary disorders Psychiatric disorders
Infections et infestations pneumonie Affections hépatobiliaires cirrhose hépatique Affections psychiatriques hallucination
uncommon uncommon uncommon
peu fréquent peu fréquent peu fréquent
In HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’ instauration du traitement par une association d’ antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique 4.4).
Laboratory abnormalities Table 5 shows the incidence ≥ 1% of Grade 3-4 Abnormalities (ACTG Criteria) based on the maximum shift in laboratory test values without regard to baseline values.
Anomalies biologiques Le tableau 5 décrit l’ incidence ≥ 1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales.
Table 5:
11 Tableau 5:
Incidence ≥ 1% of grade 3-4 abnormalities (ACTG criteria) based on maximum shift in laboratory test values without regard to baseline studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2 (pooled analysis, up to 48 weeks)
Incidence ≥ 1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales études MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2 (analyse combinée, jusqu’ à 48 semaines)
OBT
TFO
Laboratory parameter
Paramètre biologique
Limit
Limite
twice daily + OBT
deux fois par jour + TFO
alone
seul
=421* (%)
N = 421* (%)
=207* (%)
= 207* (%)
Upper Limit of Normal
Aspartate-aminotransférase Alanine-aminotransférase Bilirubine totale Amylase Lipase
> 5.0x ULN > 5.0x ULN > 5.0x ULN > 2.0x ULN > 2.0x ULN < 750/ mm3
> 5,0 x LSN > 5,0 x LSN > 5,0 x LSN > 2,0 x LSN > 2,0 x LSN < 750/ mm3
4.5 2.4 5.7 5.5 4.9 3.8
4,5 2,4 5,7 5,5 4,9
2.9 3.4 5.3 5.8 6.3 1.9
2,9 3,4 5,3 5,8 6,3
* Percentages based on total patients evaluated for each laboratory parameter
Limite supérieure de la normale * Pourcentages basés sur le nombre total de patients évalués pour chaque paramètre biologique
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Des cas d’ ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’ antirétroviraux au long cours.
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
Leur fréquence de survenue n’ est pas connue (voir rubrique 4.4).
The dose limiting adverse reaction was postural hypotension.
La dose la plus élevée administrée au cours des études cliniques était 1 200 mg, à cette dose l’ effet indésirable dose-limitant était une hypotension orthostatique.
Prolongation of the QT interval was seen in dogs and monkeys at plasma concentrations 6 and 12 times, respectively, those expected in humans at the maximum recommended dose of 300 mg twice daily.
Un allongement de l’ intervalle QT a été observé chez des chiens et des singes à des concentrations plasmatiques respectivement 6 et 12 fois plus élevées que celles attendues chez l’ homme à la dose maximale recommandée de 300 mg deux fois par jour.
However, no clinically significant QT prolongation compared to OBT alone was seen in the Phase 3 clinical studies using the recommended dose of maraviroc or in a specific pharmacokinetic study to evaluate the potential of CELSENTRI to prolong the QT interval.
Cependant aucun allongement cliniquement significatif de l’ intervalle QT n’ a été observé dans les études de phase 3 à la dose recommandée de maraviroc par rapport au TFO seul ou lors d’ une étude pharmacocinétique spécifique destinée à évaluer le potentiel de CELSENTRI à allonger l’ intervalle QT.
10 There is no specific antidote for overdose with CELSENTRI.
Il n’ y a pas d’ antidote spécifique en cas de surdosage à CELSENTRI.
Treatment of overdose should consist of general supportive measures including keeping the patient in a supine position, careful assessment of patient vital signs, blood pressure and ECG.
Le traitement d’ un surdosage doit comporter des mesures générales de surveillance, notamment le maintien du patient en position couchée sur le dos, une surveillance des signes vitaux, la mesure de la tension artérielle et un ECG.
If indicated, elimination of unabsorbed active maraviroc should be achieved by emesis or gastric lavage.
Si elle est indiquée, l’ élimination du maraviroc actif non absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed active substance.
Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l’ élimination de la substance active non absorbée.
Since maraviroc is moderately protein bound, dialysis may be beneficial in removal of this medicine.
Dans la mesure où le maraviroc n’ est que modérément lié aux protéines, une dialyse pourrait se révéler bénéfique pour l’ élimination de ce médicament.
Antivirals for systemic use, Other Antivirals ATC code:
Antiviraux à usage systémique, Autres antiviraux Code ATC:
J05AX09
JO5AX09
Maraviroc is a member of a therapeutic class called CCR5 antagonists.
Le maraviroc appartient à la classe thérapeutique des antagonistes du récepteur CCR5.
Maraviroc selectively binds to the human chemokine receptor CCR5, preventing CCR5-tropic HIV-1 from entering cells.
Le maraviroc se lie de façon sélective au récepteur aux chimiokines humain CCR5, empêchant ainsi le VIH-1 à tropisme CCR5 de pénétrer dans les cellules.
Antiviral activity in vitro:
12 Activité antivirale in vitro:
Maraviroc has no antiviral activity in vitro against viruses which can use CXCR4 as their entry co- receptor (dual-tropic or CXCR4-tropic viruses, collectively termed ‘ CXCR4-using’ virus below).
Le maraviroc ne possède pas d’ activité antivirale in vitro contre les virus qui peuvent utiliser le co- récepteur d’ entrée CXCR4 (virus à tropisme double ou à tropisme CXCR4, regroupés ci-dessous sous le nom de virus « utilisant le récepteur CXCR4 »).
The serum adjusted EC90 value in 43 primary HIV-1 clinical isolates was 0.57 (0.06 – 10.7) ng/ mL without significant changes between different subtypes tested.
La valeur sérique ajustée de la CE90 dans 43 isolats cliniques primaires du VIH-1 était de 0,57 (0,06 -10,7) ng/ mL sans modification significative entre les différents sous-types testés.
The antiviral activity of maraviroc against HIV-2 has not been evaluated.
L’ activité antivirale du maraviroc contre le VIH-2 n’ a pas été évaluée.
For details please refer to http: / /www. emea. europa. eu/ htms/ human/ epar/ eparintro.
Pour plus de détails, veuillez consulter http: / /www. emea. europa. eu/ htms/ human/ epar/ eparintro.
When used with other antiretroviral medicinal products in cell culture, the combination of maraviroc was not antagonistic with a range of NRTIs, NNRTIs, PIs or the HIV fusion inhibitor enfuvirtide.
Lors de l’ utilisation avec d’ autres médicaments antirétroviraux en culture cellulaire, l’ association du maraviroc avec différents INTIs, INNTIs, IPs ou l’ inhibiteur de fusion enfuvirtide n’ a pas montré d’ antagonisme.
Resistance:
Résistance:
Viral escape from maraviroc can occur via 2 routes: the selection of virus which can use CXCR4 as its entry co-receptor (CXCR4-using virus) or the selection of virus that continues to use exclusively CCR5 (CCR5-tropic virus).
L’ échappement viral au maraviroc peut se produire par 2 modes: la sélection de virus qui peut utiliser le CXCR4 comme co-récepteur d’ entrée (virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double) ou la sélection de virus qui continue d’ utiliser exclusivement le CCR5 (virus à tropisme CCR5).
HIV-1 variants with reduced susceptibility to maraviroc have been selected in vitro, following serial passage of two CCR5-tropic viruses (0 laboratory strains, 2 clinical isolates).
Des variants VIH-1 avec une sensibilité réduite au maraviroc ont été sélectionnés in vitro, par passage successif de deux souches virales à tropisme CCR5 (0 souche de laboratoire, 2 isolats cliniques).
The maraviroc-resistant viruses remained CCR5-tropic and there was no conversion from a CCR5-tropic virus to a CXCR4- using virus.
Les virus résistants au maraviroc ont conservé un tropisme CCR5 et aucune conversion d’ un virus à tropisme CCR5 vers un virus utilisant le récepteur CXCR4 n’ a été observée.
Phenotypic resistance: concentration response curves for the maraviroc-resistant viruses were characterized phenotypically by curves that did not reach 100% inhibition in assays using serial dilutions of maraviroc.
Résistance phénotypique: les courbes concentration-réponse pour les virus résistants au maraviroc ont été caractérisées phénotypiquement par des courbes n’ atteignant pas 100% d’ inhibition au cours de tests utilisant des dilutions successives de maraviroc.
Traditional IC50/ IC90 fold-change was not a useful parameter to measure phenotypic resistance, as those values were sometimes unchanged despite significantly reduced sensitivity.
Le changement dans la valeur du ratio IC50/ IC90, classiquement utilisé, n’ était pas un paramètre utile pour mesurer la résistance phénotypique, car ces valeurs étaient parfois inchangées malgré une diminution significative de la sensibilité.
Genotypic resistance: mutations were found to accumulate in the gp120 envelope glycoprotein (the viral protein that binds to the CCR5 co-receptor).
Résistance génotypique: des mutations s’ accumulant dans la glycoprotéine gp120 de l’ enveloppe (la protéine virale qui se lie au co-récepteur CCR5) ont été trouvées.
The position of these mutations was not consistent between different isolates.
La position de ces mutations n’ était pas constante entre les différents isolats.
Hence, the relevance of these mutations to maraviroc susceptibility in other viruses is not known.
De ce fait, la conséquence de ces mutations pour la sensibilité au maraviroc des autres virus n’ est pas connue.
Cross-resistance in vitro:
Résistance croisée in vitro:
HIV-1 clinical isolates resistant to nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTI), non- nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), protease inhibitors (PI) and enfuvirtide
Les isolats cliniques du VIH-1 résistants aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), aux inhibiteurs de la protéase (IP) et à l’ enfuvirtide étaient tous sensibles au maraviroc en culture cellulaire.
Maraviroc-resistant viruses that emerged in vitro remained sensitive to the fusion inhibitor enfuvirtide and the protease inhibitor saquinavir.
Les virus résistants au maraviroc ayant émergé in vitro sont restés sensibles à l’ inhibiteur de fusion enfuvirtide et à l’ inhibiteur de la protéase saquinavir.
Treatment naïve patients The resistance profile in treatment-naïve patients has not been characterized.
Patients naïfs Le profil de résistance chez les patients naïfs n’ a pas été caractérisé.
Treatment experienced patients In the pivotal studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2), 7.6% of patients had a change in tropism result from CCR5-tropic to CXCR4-tropic or dual/ mixed-tropic between screening and baseline (a period of 4-6 weeks).
Patients pré-traités Au cours des études pivots (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2), 7,6% des patients ont eu un changement de tropisme d’ un tropisme CCR5 vers un tropisme CXCR4 ou vers un tropisme double/ mixte entre le screening et l’ inclusion (période de 4-6 semaines).
Failure with CXCR4-using virus:
Echec en présence d’ un virus utilisant le co-récepteur CXCR4:
CXCR4-using virus was detected at failure in approximately 60% of subjects who failed treatment on CELSENTRI, as compared to 6% of subjects who experienced treatment failure in the OBT alone arm.
Un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l’ échec chez environ 60% des sujets en échec au traitement par CELSENTRI, et chez 6% des sujets en échec au traitement dans le bras TFO seul.
To investigate the likely origin of the on-treatment CXCR4-using virus, a detailed clonal analysis was conducted on virus from 20 representative subjects (16 subjects from the CELSENTRI arms and 4 subjects from the OBT alone arm) in whom CXCR4-using virus was detected at treatment failure.
13 une analyse clonale détaillée a été conduite à partir du virus de 20 sujets représentatifs (16 sujets du bras CELSENTRI et 4 sujets du bras TFO seul) chez lesquels un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l’ échec.
This analysis indicated that CXCR4-virus emerged from a pre-existing CXCR4-using reservoir not detected at baseline, rather than from mutation of CCR5-tropic virus present at baseline.
Cette analyse indiquait que les virus CXCR4 émergeaient d’ un réservoir préexistant CXCR4 non détecté à l’ inclusion, plutôt que d’ une mutation des virus à tropisme CCR5 présents à l’ inclusion.
An analysis of tropism following failure of CELSENTRI therapy with CXCR4 -using virus, demonstrated that the virus population reverted back to CCR5 tropism in the majority of patients during follow up after discontinuation of CELSENTRI.
Une analyse du tropisme suite à un échec du traitement par CELSENTRI avec des virus utilisant le CXCR4 a démontré que la population virale revenait à un tropisme CCR5 chez la majorité des patients au cours de la période de suivi après arrêt du CELSENTRI.
Out of 44 patients studied, the virus population in 30 reverted back to exclusively CCR5-tropism during a median follow-up of 203 days; 14 patients continued to have detectable CXCR4 -using virus.
Sur 44 patients étudiés, la population virale est revenue à un tropisme exclusivement CCR5 chez 30 patients au cours d’ une période de suivi d’ une durée médiane de 203 jours; 14 patients avaient toujours un virus utilisant le CXCR4 détectable.
However, the follow-up period in these patients were shorter (median 16 days).
Cependant, la période de suivi chez ces patients était plus courte (médiane de 16 jours).
At time of failure with CXCR4-using virus, the resistance pattern to other antiretrovirals appears similar to that of the CCR5-tropic population at baseline, based on available data.
Au moment de l’ échec avec un virus utilisant le CXCR4, les profils de résistance aux autres antirétroviraux apparaissent similaires à ceux de la population à tropisme CCR5 à l’ inclusion, sur la base des données disponibles.
Hence, in the selection of a treatment regimen, it should be assumed that viruses forming part of the previously undetected CXCR4 -using population (i. e. minor viral population) harbours the same resistance pattern as the CCR5-tropic population.
De ce fait, au moment du choix d’ un traitement, il doit être supposé que les virus appartenant à la population utilisant le CXCR4 précédemment non détectée (c’ est-à-dire population virale mineure) présentent les mêmes profils de résistance que la population à tropisme CCR5.
Failure with CCR5-tropic virus:
Echec en présence d’ un virus à tropisme CCR5:
Phenotypic resistance: in patients with CCR5-tropic virus at time of treatment failure with CELSENTRI, 22 out of 58 patients had virus with reduced sensitivity to maraviroc.
Résistance phénotypique: chez les patients avec un virus à tropisme CCR5 au moment de l’ échec au traitement par CELSENTRI, 22 des 58 patients avaient un virus à sensibilité réduite au maraviroc.
In the remaining 36 patients, there was no evidence of virus with reduced sensitivity as identified by exploratory virology analyses on a representative group.
Chez les 36 patients restant, il n’ y a pas eu de preuve de présence de virus à sensibilité réduite tel qu’ identifié par analyses virologiques exploratoires sur un groupe représentatif.
The latter group had markers correlating to low compliance (low and variable drug levels and often a calculated high residual sensitivity score of the OBT).
Le dernier groupe avait des marqueurs de faible compliance (niveaux faibles et irréguliers des concentrations de médicament et souvent un score de sensibilité résiduelle du TFO élevé).
In patients failing therapy with R5-virus only, maraviroc might be considered still active if the maximal percentage inhibition (MPI) value is ≥ 95% (Phenosense Entry assay).
Chez les patients en échec au traitement avec un virus R5 uniquement, le maraviroc pourrait être considéré encore actif si la valeur du pourcentage d’ inhibition maximale (MPI ou « maximal percentage inhibition ») est ≥ 95% (test « Phenosense Entry »).
Residual activity in vivo for viruses with MPI-values < 95% has not been determined.
L’ activité résiduelle in vivo pour les virus avec des valeurs de MPI < 95% n’ a pas été définie.
Key mutations (V3-loop) can presently not be suggested due to the high variability of the V3-sequence, and the low number of samples analysed.
Résistance génotypique: aucune mutation clé (boucle V3) ne peut actuellement être proposée en raison de la grande variabilité de la séquence V3 et du faible nombre d’ échantillons analysés.
Clinical Results
Résultats cliniques
Studies in CCR5-tropic Treatment-Experienced Patients:
Études chez des patients pré-traités par antirétroviraux et infectés par un VIH-1 à tropisme CCR5:
The clinical efficacy of CELSENTRI (in combination with other antiretroviral medicinal products) on plasma HIV RNA levels and CD4+ cell counts have been investigated in two pivotal ongoing, randomized, double blind, multicentre studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, n=1076) in patients infected with CCR5 tropic HIV-1 as determined by the Monogram Trofile Assay.
L’ efficacité de CELSENTRI (en association avec d’ autres antirétroviraux) sur la charge virale (ARN VIH) plasmatique et sur le nombre de cellules CD4+ a été étudiée dans deux essais pivots en cours, randomisés, en double aveugle, multicentriques (MOTIVATE-1 et MOTIVATE -2, n=1076) chez des patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 tel que déterminé par le test Trofile de Monogram.
Patients who were eligible for these studies had prior exposure to at least 3 antiretroviral medicinal product classes [≥ 1 nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), ≥ 1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), ≥ 2 protease inhibitors (PI), and/ or enfurvirtide] or documented
Les patients éligibles à ces essais avaient précédemment été traités par au moins 3 classes de médicaments antirétroviraux [≥ 1 inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), ≥ 1 inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), ≥ 2 inhibiteurs de la protéase (IP), et/ ou de l’ enfuvirtide] ou avaient une résistance documentée à au moins un médicament de chaque classe.
Patients were randomised in a 2:2:1 ratio to CELSENTRI 300 mg (dose equivalence) once daily, twice daily or placebo in combination with an optimized background consisting of 3 to 6 antiretroviral medicinal products (excluding low-dose ritonavir).
Les patients étaient randomisés selon un ratio 2:2:1 pour recevoir CELSENTRI 300 mg (dose équivalente) une fois par jour, deux fois par jour ou du placebo en combinaison avec un traitement de fond optimisé (TFO) constitué de 3 à 6 médicaments antirétroviraux (à l’ exception du ritonavir à faible dose).
The OBT was selected on the basis of the subject’ s prior treatment history and baseline genotypic and phenotypic viral resistance measurements.
Le TFO était choisi sur la base des précédents traitements reçus et des mesures de la résistance virale phénotypique et génotypique.
Table 6:
Tableau 6:
Demographic and baseline characteristics of patients in studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2 (Pooled Analysis)
Caractéristiques démographiques à l’ inclusion des patients dans les études MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2 (analyse combinée des données)
Demographic and Baseline Characteristics
Caractéristiques démographiques à l’ inclusion
alone
seul jour + TFO
Age (years)
Âge (années) (intervalle, années)
= 426 46.3
N = 426 46,3 21-73
= 209 45.7
= 209 45,7 29-72
(Range, years) Male Sex
Sexe masculin
21-73 89.7%
89,7%
29-72 88.5%
88,5%
Race (White/ Black/ Other) Mean Baseline HIV-1 RNA (log10 copies/ mL) Median Baseline CD4+ Cell Count (cells/ mm3)
Race (Blanche/ Noire/ Autre)
85.2% /
85,2%
12% / 2.8% 4.85 166.8
/ 12% / 2,8%
85.2% /
85,2
12.4% / 2.4% 4.86 171.3
% / 12,4% / 2,4%
(range, cells/ mm3)
Valeur moyenne de l’ ARN VIH-1 à l’ inclusion (log10 copies/ mL)
Screening Viral Load > 100,000 copies/ mL
(cellules/ mm3) (intervalle, cellules/ mm3)
179 (42.0%)
(2,0-820,0)
84 (40.2%)
(1,0-675,0)
Baseline CD4+ Cell Count ≤ 200 cells/ mm3 Number (Percentage) of patients with GSS score:
Charge virale > 100 000 copies/ mL à l’ inclusion Nombre de patients avec CD4+ ≤ 200 cellules/ mm3 à l’ inclusion Nombre (pourcentage) de patients avec un score GSS de:
250 (58.7%)
179 (42,0%) 250 (58,7%)
118 (56.5%)
84 (40,2%) 118 (56,5%)
0 1 2 ≥ 3
0 1 2 ≥ 3 Test de résistance GeneSeq
Limited numbers of patients from ethnicities other than Caucasian were included in the pivotal clinical studies, therefore very limited data are available in these patient populations.
Un nombre limité de patients d’ origine ethnique autre que caucasienne a été inclus dans les essais cliniques pivots, par conséquent les données disponibles sont limitées chez ces populations de patients.
The mean increase in CD4+ cell count from baseline in patients who failed with a change in tropism result to dual/ mixed tropic or CXCR4, in the CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT (+56 cells/ mm3) group was greater than that seen in patients failing OBT alone (+13.8 cells/ mm3) regardless of tropism.
L’ augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ par rapport à l’ inclusion chez les patients en échec avec une modification du tropisme vers un tropisme double/ mixte ou CXCR4, était plus importante dans le groupe CELSENTRI 300 mg deux fois par jour + TFO (+56 cellules/ mm3) que celle observée chez les patients en échec sous TFO seul (+13,8 cellules/ mm3) indépendamment du tropisme.
Outcomes of randomised treatment at week 48 (pooled studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2)
Résultats à la semaine 48 en fonction du groupe de randomisation (études combinées MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2)
HIV-1 RNA
Résultats
OBT alone N=209
fois par jour + TFO
Treatment Difference1 (Confidence Interval2)
(Intervalle de confiance 2)
Change from baseline
Variation de l’ ARN VIH-1
-1.84
N = 426
-0.78
N = 209
-1.05
-1,84
(log10 copies/ mL)
-0,78
(-1.33, -0.78)
-1,05 (-1,33; -0,78)
Proportion of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml
avec un ARN VIH-1 < 400 copies/ mL Pourcentage de patients
4.76 (3.24, 7.00)
4,76 (3,24; 7,00)
Proportion of patients with HIV RNA < 50 copies/ ml CD4+ cell count
avec un ARN VIH-1 < 50 copies/ mL Variation du nombre de
4.49 (2.96, 6.83)
4,49 (2,96; 6,83)
Change from baseline (cells/ mm3) 1 p-values < 0.0001
CD4+ par rapport à l’ inclusion (cellules/ mm3) 1 p < 0,0001 2
60.93
60,93
63.13 (44.28, 81.99)
63,13 (44,28; 81,99)
13 2 For all efficacy endpoints the confidence intervals were 95%, except for HIV-1 RNA Change from baseline which was 97.5%
Pour tous les critères de jugement relatifs à l’ efficacité, les intervalles de confiance ont été à 95%, à l’ exception de celui concernant la variation du taux d’ ARN VIH-1 par rapport à l’ inclusion, qui était de 97,5%
CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT was superior to OBT alone across all subgroups of patients analysed (see Table 8).
15 CELSENTRI 300 mg deux fois par jour + TFO était supérieur au TFO seul dans tous les sous-groupes de patients analysés (voir Tableau 8).
Patients with very low CD4+ count at baseline (i. e. < 50 cells/ uL) had a less favourable outcome.
Les patients avec un taux de CD4 très bas à l’ inclusion (c'est-à- dire < 50 cellules/ µL) avaient un résultat moins favorable.
This subgroup had a high degree of bad prognostic markers, i. e. extensive resistance and high baseline viral loads.
Ce sous groupe avait un haut degré de marqueurs de mauvais pronostic, c'est-à-dire résistance importante et forte charge virale à l’ inclusion.
However, a significant treatment benefit for CELSENTRI compared to OBT alone was still demonstrated (see Table 8).
Cependant, un bénéfice significatif du traitement avec CELSENTRI en comparaison au TFO seul a toujours été démontré (voir tableau 8).
Table 8.
Tableau 8.
Proportion of patients achieving < 50 copies/ ml at Week 48 by subgroup (pooled Studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, ITT)
Pourcentage de patients atteignant un ARN VIH-1 < 50 copies/ mL à la semaine 48 par sous-groupe (études combinées MOTIVATE-1 et MOTIVATE – 2, ITT) ARN VIH-1 < 50 copies/ mL
HIV-1 RNA < 50 copies/ ml
Sous-groupes
CELSENTRI 300 mg
300 mg
N=426
ARN VIH-1 à l’ inclusion
N=209
N = 426
Baseline HIV-1 RNA:
N = 209
< 5.0 log10 copies/ ml ≥ 5.0 log10 copies/ ml
< 5,0 log10 copies/ mL ≥ 5,0 log10 copies/ mL Nombre de CD4+ (cellules/ µL) à l’ inclusion:
50-100 101-200 201-350 ≥ 350
< 50 50-100 101-200 201-350 ≥ 350 Nombre d’ ARV actif dans le traitement de fond 1,2:
Number of active ARVs in OBT1,2:
16,5% 36,4% 56,7% 57,8% 72,9%
32.7% 44.5% 58.2%
2,6% 12,0% 21,8% 21,0% 38,5%
Discontinuations or virological failures considered as failures.
Les arrêts ou les échecs virologiques sont considérés comme des échecs.
2 Based on GSS.
2 D’ après le score GSS.
Studies in Non-CCR5-tropic Treatment-Experienced Patients:
Études chez des patients pré-traités par antirétroviraux et infectés par un VIH-1 à tropisme non-CCR5:
Study A4001029 was an exploratory study in patients infected with dual/ mixed or CXCR4 tropic HIV-1 with a similar design as the studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2.
L’ étude A4001029 était un essai exploratoire, avec un design similaire à celui des essais MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2, chez des patients infectés par un VIH-1 à tropisme double/ mixte ou CXCR4.
In this study, neither superiority nor non-inferiority to OBT alone were demonstrated although there was no adverse outcome on viral load or CD4+ cell count
Au cours de cet essai, la supériorité ou la non-infériorité sur le TFO seul n’ ont pas été démontrées et il n’ y a pas eu de résultat défavorable sur la charge virale ou sur le taux de CD4+.
Absorption: the absorption of maraviroc is variable with multiple peaks.
Absorption: l’ absorption du maraviroc est variable avec des pics multiples.
Median peak maraviroc plasma concentrations is attained at 2 hours (range 0.5-4 hours) following single oral doses of 300 mg commercial tablet administered to healthy volunteers.
La concentration plasmatique maximale médiane de maraviroc est atteinte 2 heures (intervalle 0,5-4 heures) après des doses orales uniques de comprimés à 300 mg administrées chez des volontaires sains.
The pharmacokinetics of oral maraviroc are not dose proportional over the dose range.
La pharmacocinétique du maraviroc oral n’ est pas proportionnelle à la dose administrée dans cet intervalle de dose.
The absolute bioavailability of a 100 mg dose is 23% and is predicted to be 33% at 300 mg.
La biodisponibilité absolue d’ une dose de 100 mg est de 23% et elle est estimée à 33% à la dose de 300 mg.
Maraviroc is a substrate for the efflux transporter P-glycoprotein.
Le maraviroc est un substrat de la pompe d’ efflux P-glycoprotéine.
Coadministration of a 300 mg tablet with a high fat breakfast reduced maraviroc Cmax and AUC by 33% in healthy volunteers.
L’ administration d’ un comprimé de 300 mg avec un petit-déjeuner riche en graisses a réduit la Cmax et l’ ASC du maraviroc de 33% chez des volontaires sains.
There were no food restrictions in the studies that demonstrated the efficacy and safety of CELSENTRI (see section 5.1).
Les études ayant démontré l’ efficacité et la tolérance du maraviroc n’ ont comporté aucune restriction alimentaire (voir rubrique 5.1).
Therefore, CELSENTRI can be taken with or without food at the recommended doses (see section 4.2).
Par conséquent, CELSENTRI peut être pris avec ou sans la nourriture aux doses recommandées (voir rubrique 4.2).
Distribution: maraviroc is bound (approximately 76%) to human plasma proteins, and shows moderate affinity for albumin and alpha-1 acid glycoprotein.
16 Distribution: le maraviroc est lié approximativement à 76% aux protéines plasmatiques humaines et possède une affinité modérée pour l’ albumine et l’ alpha-1-glycoprotéine acide.
The volume of distribution of maraviroc is approximately 194 L.
Le volume de distribution du maraviroc est d’ environ 194 L.
14 Metabolism: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes and expressed enzymes have demonstrated that maraviroc is principally metabolized by the cytochrome P450 system to metabolites that are essentially inactive against HIV-1.
Métabolisme: des études chez l’ homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et les enzymes exprimés ont démontré que le maraviroc est principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites essentiellement inactifs contre le VIH-1.
In vitro studies indicate that CYP3A4 is the major enzyme responsible for maraviroc metabolism.
Les études in vitro indiquent que l’ iso-enzyme CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du maraviroc.
In vitro studies also indicate that polymorphic enzymes CYP2C9, CYP2D6 and CYP2C19 do not contribute significantly to the metabolism of maraviroc.
Les études in vitro indiquent également que les enzymes polymorphes CYP2C9, CYP2D6 et CYP2C19 ne contribuent pas de manière significative au métabolisme du maraviroc.
Maraviroc is the major circulating component (approximately 42% radioactivity) following a single oral dose of 300 mg.
Le maraviroc est le principal composant circulant (environ 42% de la radioactivité) après une dose orale unique de 300 mg.
The most significant circulating metabolite in humans is a secondary amine (approximately 22% radioactivity) formed by N-dealkylation.
Le métabolite circulant le plus significatif chez l’ homme est une amine secondaire (approximativement 22% de la radioactivité) formée par N-désalkylation.
This polar metabolite has no significant pharmacological activity.
Ce métabolite polaire ne possède pas d’ activité pharmacologique significative.
Other metabolites are products of mono-oxidation and are only minor components of plasma radioactivity.
Les autres métabolites sont les produits de la mono-oxydation et ne représentent que des composants mineurs de la radioactivité plasmatique.
Approximately 20% of the radiolabel was recovered in the urine and 76% was recovered in the faeces over 168 hours.
Élimination: après une dose unique de 300 mg de maraviroc marqué au 14C, environ 20% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 76% dans les selles après 168 heures.
Maraviroc was the major component present in urine (mean of 8% dose) and faeces (mean of 25% dose).
Le maraviroc a été le principal composant retrouvé dans les urines et dans les selles avec respectivement 8% et 25% de la dose administrée.
The remainder was excreted as metabolites.
Le reste a été excrété sous forme de métabolites.
After intravenous administration (30 mg), the half-life of maraviroc was 13.2 h, 22% of the dose was excreted unchanged in the urine and the values of total clearance and renal clearance were 44.0 L/ h and 10.17 L/ h respectively.
Après perfusion intraveineuse (30 mg), la demi-vie du maraviroc était de 13,2 h, 22% de la dose était éliminée de façon inchangée dans les urines et les valeurs de la clairance totale et de la clairance rénale étaient de 44,0 L/ h et de 10,17 L/ h respectivement.
Children: the pharmacokinetics of maraviroc in paediatric patients have not been established (see section 4.2).
Enfants: le profil pharmacocinétique du maraviroc chez l’ enfant n’ a pas été étudié (voir rubrique 4.2).
Elderly: population analysis of the Phase 1/ 2a and Phase 3 studies (16-65 years of age) has been conducted and no effect of age has been observed (see section 4.2).
Patients âgés: l’ analyse de la population (allant de 16-65 ans) incluse dans les essais de phase 1/ 2a et de phase 3 n’ a pas montré d’ effet de l’ âge (voir rubrique 4.2).
Renal impairment: the pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in patients with renal impairment.
Insuffisance rénale: le profil pharmacocinétique du maraviroc n’ a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale.
However, renal clearance contributes less than 25% of maraviroc total clearance in the absence of CYP3A4 inhibitors, therefore the impact of renal impairment on maraviroc elimination should be minimal.
Cependant, la clairance rénale contribuant pour moins de 25% de la clairance totale du maraviroc en l’ absence d’ inhibiteur du CYP3A4, l’ influence de l’ insuffisance rénale sur l’ élimination du maraviroc devrait être minime.
In the presence of metabolic inhibitors, renal clearance may account for up to 70% of total clearance of maraviroc and hence renal impairment may result in increased maraviroc exposures in this case (see sections 4.2 and 4.4).
En présence d’ inhibiteurs métaboliques, la clairance rénale peut représenter jusqu’ à 70% de la clairance totale du maraviroc et de ce fait une insuffisance rénale peut conduire à une exposition augmentée au maraviroc dans ce cas (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Hepatic impairment: maraviroc is primarily metabolized and eliminated by the liver.
Insuffisance hépatique: le maraviroc est principalement métabolisé et éliminé par le foie.
A study compared the pharmacokinetics of a single 300 mg dose of CELSENTRI in patients with mild (Child- Pugh Class A, n=8), and moderate (Child-Pugh Class B, n=8) hepatic impairment compared to healthy subjects (n=8).
Un essai a comparé la pharmacocinétique d’ une dose unique de 300 mg de CELSENTRI chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A, n=8) à modérée (score de Child- Pugh B, n=8) à celle chez des patients sains (n=8).
Geometric mean ratios for Cmax and AUClast were 11% and 25% higher respectively for subjects with mild hepatic impairment, and 32% and 46% higher respectively for subjects with moderate hepatic impairment compared to subjects with normal hepatic function.
La moyenne géométrique des ratios pour la Cmax et l’ ASC étaient respectivement plus élevées de 11% et 25% pour les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et de 32% et 46% pour les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée en comparaison aux sujets avec une fonction hépatique normale.
The effects of moderate hepatic impairment may be underestimated due to limited data in patients with decreased metabolic capacity and higher renal clearance in these subjects.
Les effets d’ une insuffisance hépatique modérée peuvent être sous estimés à cause des données limitées chez les patients avec une capacité métabolique diminuée et à cause d’ une augmentation de la clairance rénale chez ces patients.
The results should therefore be interpreted with caution.
Les résultats doivent donc être interprétés avec prudence.
The pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in subjects with severe hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.4).
La pharmacocinétique du maraviroc n’ a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Race: no relevant difference between Caucasian, Asian and Black subjects has been observed.
Race: il n’ a pas été observé de différence significative entre les sujets caucasiens, asiatiques et noirs.
The pharmacokinetics in other races has not been evaluated.
La pharmacocinétique n’ a pas été évaluée pour les autres races.
Gender: no relevant differences in pharmacokinetics have been observed.
Sexe: il n’ a pas été observé de différence significative de pharmacocinétique.
5.3 Preclinical safety data
17 5.3 Données de sécurité précliniques
Primary pharmacological activity (CCR5 receptor affinity) was present in the monkey (100% receptor occupancy) and limited in the mouse, rat, rabbit and dog.
L’ activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était présente chez les singes (100% d’ occupation des récepteurs) et limitée chez la souris, le rat, le lapin et le chien.
In mice and human beings that lack CCR5 receptors through genetic deletion, no significant adverse consequences have been reported.
Il n’ a pas été rapporté de conséquence indésirable chez les souris et les êtres humains chez qui le récepteur CCR5 est absent par délétion génétique.
15 In vitro and in vivo studies showed that maraviroc has a potential to increase QTc interval at supratherapeutic doses with no evidence of arrhythmia.
Les études in vitro et in vivo ont montré que le maraviroc avait un potentiel pour augmenter l’ intervalle QT à des doses supra-thérapeutiques sans signes d’ arythmie.
Repeated dose toxicity studies in rats identified the liver as the primary target organ for toxicity (increases in transaminases, bile duct hyperplasia, necrosis).
Des études de toxicité de dose répétée chez le rat ont identifié le foie comme organe cible principal de la toxicité (augmentation des transaminases, hyperplasie du canal biliaire, nécrose).
Maraviroc was evaluated for carcinogenic potential by a 6 month transgenic mouse study and a 24 month study in rats.
Le potentiel carcinogène de maraviroc a été évalué par une étude de 6 mois sur des souris transgéniques et par une étude de 24 mois chez le rat.
In mice, no statistically significant increase in the incidence of tumors was reported at systemic exposures from 7 to 39-times the human exposure (unbound AUC 0-24h measurement) at a dose of 300 mg twice daily.
Chez la souris, aucune augmentation statistiquement significative de l’ incidence de tumeurs n’ a été rapportée à des niveaux d’ expositions systémiques compris entre 7 et 39 fois l’ exposition chez l’ homme (mesure de l’ ASC 0-24 heures de la forme libre) à la dose de 300 mg deux fois par jour.
In rats, administration of maraviroc at a systemic exposure 21-times the expected human exposure produced thyroid adenomas associated with adaptive liver changes.
Chez le rat, l’ administration de maraviroc à une exposition systémique 21 fois supérieure à celle attendue chez l’ homme, a généré des adénomes thyroïdiens, associés à des modifications hépatiques d’ adaptation.
These findings are considered of low human relevance.
Ces résultats sont considérés comme peu significatifs pour l’ homme.
In addition, cholangiocarcinomas (2/ 60 males at 900 mg/ kg) and cholangioma (1/ 60 females at 500 mg/ kg) were reported in the rat study at a systemic exposure at least 15-times the expected free human exposure.
De plus, des cholangiocarcinomes (2/ 60 mâles à 900 mg/ kg) et un cholangiome (1/ 60 femelle à 500 mg/ kg) ont été rapportés au cours de l’ étude chez le rat à une exposition systémique au moins 15 fois supérieure à l’ exposition libre systémique attendue chez l’ homme.