qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Gender and the concomitant use of intravenous epoprostenol had no significant effect on the pharmacokinetics of bosentan.
Il n’ a pas été mis en évidence d’ effet significatif lié au sexe du patient ou à l’ administration concomitante d’ époprosténol par voie intraveineuse sur la pharmacocinétique du bosentan.
Hepatic impairment In patients with mildly impaired liver function (Child-Pugh class A) no relevant changes in the pharmacokinetics have been observed.
Insuffisance hépatique Chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique légère (Classe A de Child-Pugh), aucune modification significative du profil pharmacocinétique n’ a été observée.
The steady state AUC of bosentan was 9% higher and the AUC of the active metabolite, Ro 48-5033, was 33% higher in patients with mild hepatic impairment than in healthy volunteers.
Les SSC à l’ état d’ équilibre de bosentan et du métabolite actif Ro 48-5033 étaient augmentées de 9% et de 33% respectivement, chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique légère par rapport à celles des volontaires sains.
The pharmacokinetics of bosentan have not been studied in patients with Child- Pugh class B or C hepatic impairment and Tracleer is contra-indicated in this patient population (see section 4.3).
Le profil pharmacocinétique du bosentan n’ a pas été étudié chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique de la classe B ou C de Child- Pugh et Tracleer est contre-indiqué dans cette population de patients (voir rubrique 4.3).
Renal impairment In patients with severe renal impairment (creatinine clearance 15–30 ml/min), plasma concentrations of bosentan decreased by approximately 10%.
19 Insuffisance rénale Chez les patients atteints d’ insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 30 ml/ min), les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent approximativement de 10%.
Plasma concentrations of bosentan metabolites increased about 2-fold in these patients as compared to subjects with normal renal function.
Les concentrations plasmatiques des métabolites du bosentan augmentent d’ environ deux fois chez ces patients, comparé aux sujets présentant une fonction rénale normale.
No dose adjustment is required in patients with renal impairment.
Aucune modification de la posologie n’ est nécessaire chez les patients souffrant d’ insuffisance rénale.
There is no specific clinical experience in patients undergoing dialysis.
Il n’ existe aucune expérience clinique chez les patients dialysés.
Based on physicochemical properties and the high degree of protein binding, bosentan is not expected to be removed from the circulation by dialysis to any significant extent (see section 4.2).
Considérant les propriétés physico-chimiques du bosentan et sa forte affinité pour les protéines plasmatiques, l’ élimination du bosentan par la dialyse est peu probable (voir rubrique 4.2).
A 2-year carcinogenicity study in mice showed an increased combined incidence of hepatocellular adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 2 to 4 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Une étude de carcinogénicité d’ une durée de 2 ans a mis en évidence une augmentation de l’ incidence combinée des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires chez les souris mâles, mais pas chez les femelles, à des concentrations plasmatiques de 2 à 4 fois celles des concentrations plasmatiques obtenues chez l’ homme à la dose thérapeutique.
In rats, oral administration of bosentan for 2 years produced a small, significant increase in the combined incidence of thyroid follicular cell adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 9 to 14 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Chez les rats mâles, mais pas chez les femelles, traités à des concentrations plasmatiques d’ environ 9 à 14 fois les concentrations thérapeutiques, l’ administration orale du bosentan pendant 2 ans a montré une légère mais significative augmentation de l’ incidence combinée des adénomes folliculaires thyroïdiens et des carcinomes.
Bosentan was negative in tests for genotoxicity.
Le bosentan a donné des résultats négatifs dans les tests de génotoxicité.
There was evidence for a mild thyroid hormonal imbalance induced by bosentan in rats.
Il a été observé chez le rat un effet modéré du bosentan sur l’ équilibre hormonal thyroïdien.
However, there was no evidence of bosentan affecting thyroid function (thyroxine, TSH) in humans.
Toutefois, rien n’ a laissé suggérer que le bosentan affectait la fonction thyroïdienne chez l’ homme (thyroxine, TSH).
The effect of bosentan on mitochondrial function is unknown.
L’ effet du bosentan sur la fonction mitochondriale n’ est pas connu.
Bosentan has been shown to be teratogenic in rats at plasma levels higher than 1.5 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Il a été démontré que le bosentan avait un effet tératogène chez le rat à des niveaux de concentration plasmatique supérieurs à 1,5 fois la concentration thérapeutique.
Teratogenic effects, including malformations of the head and face and of the major vessels, were dose dependent.
Des effets tératogènes tels que des malformations de la tête, de la face et des principaux vaisseaux étaient dose-dépendants.
The similarities of the pattern of malformations observed with other ET receptor antagonists and in ET knock-out mice indicate a class effect.
La similitude des malformations observées avec les autres antagonistes des récepteurs de l’ ET chez la souris déficiente en ET “ endothelin knockout”, indique qu’ il s’ agit d’ un effet de classe.
Appropriate precautions must be taken for women of child-bearing potential (see sections 4.3, 4.4, 4.6).
Des précautions appropriées doivent être prises chez les femmes en âge de procréer (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.6).
In fertility studies in male and female rats at plasma concentrations 21 and 43 times, respectively, the expected therapeutic level in humans, no effects on sperm count, motility and viability, or on mating performance or fertility were observed, nor was there any adverse effect on the development of the pre-implantation embryo or on implantation.
Les études de fertilité chez le rat mâle et femelle, réalisées à des concentrations plasmatiques respectivement de 21 et 43 fois les concentrations thérapeutiques, n’ ont montré aucun effet sur le nombre, sur la mobilité et la viabilité des spermatozoïdes, ni sur l’ accouplement ou sur la fertilité; aucun effet indésirable n’ a été rapporté sur le développement de la pré-implantation et de l’ implantation de l’ embryon.
Maize starch Pregelatinised starch Sodium starch glycollate Povidone Glycerol dibehenate Magnesium stearate
Amidon de maïs Amidon prégélatinisé Carboxyméthylamidon sodique Povidone Dibéhénate de glycérol Stéarate de magnésium
Film coat:
Pelliculage:
Hypromellose Glycerol triacetate Talc Titanium dioxide (E171) Iron oxide yellow (E172) Iron oxide red (E172) Ethylcellulose
Hypromellose Triacétate de glycérol Talc Dioxyde de titane (E171)
18 Do not store above 30°C.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
PVC/PE/PVDC/aluminium-blisters containing 14 film-coated tablets.
Plaquettes thermoformées en PVC/ PE/ PVDC/ aluminium contenant 14 comprimés pelliculés.
Cartons contain 14, 56 or 112 film-coated tablets.
Etuis contenant 14, 56 ou 112 comprimés pelliculés.
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL United Kingdom
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road Londres W4 4AL Royaume-Uni
Date of first authorisation:15 May 2002
Date de première autorisation:
Date of renewal:
15 mai 2002 Date de renouvellement:
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ Agence Européenne des Médicaments (EMEA) http: / / www. emea. europa. eu/.
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
21 1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Tracleer 125 mg film-coated tablets
Tracleer 125 mg, comprimés pelliculés
Each film-coated tablet contains 125 mg bosentan (as monohydrate).
Chaque comprimé pelliculé contient 125 mg de bosentan (sous forme de monohydrate).
Orange-white, oval, biconvex, film-coated tablets, embossed with “125” on one side.
Comprimés pelliculés de couleur blanc-orangé, ovales, biconvexes, sur lesquels est gravé “ 125” sur une face.
Efficacy has been shown in: • Primary (idiopathic and familial) PAH • PAH secondary to scleroderma without significant interstitial pulmonary disease • PAH associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmenger’s physiology
Traitement de l’ hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) dans le but d’ améliorer la tolérance à l’ effort et les symptômes chez les patients en classe fonctionnelle OMS III. • L’ efficacité a été démontrée dans: l’ hypertension artérielle pulmonaire primitive (idiopathique et familiale) • l’ hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermie sans pathologie interstitielle significative associée • l’ hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale de type shunt gauche- droite avec syndrome d’ Eisenmenger.
Pulmonary arterial hypertension.
Hypertension artérielle pulmonaire.
In the case of clinical deterioration (e.g., decrease in 6-minute walk test distance by at least 10% compared with pre-treatment measurement) despite Tracleer treatment for at least 8 weeks (target dose for at least 4 weeks), alternative therapies should be considered.
En cas de détérioration clinique (telle que la diminution du test de marche de 6 minutes d’ au moins 10% par rapport à la mesure avant traitement) et ce malgré un traitement par Tracleer pendant au moins 8 semaines (posologie d’ entretien administrée pendant au moins 4 semaines), un autre traitement devra être envisagé.
In the case of late clinical deterioration despite treatment with Tracleer (i.e., after several months of treatment), the treatment should be re-assessed.
En cas de détérioration clinique tardive malgré un traitement par Tracleer (après plusieurs mois de traitement), la prise en charge thérapeutique devra être réévaluée.
Some patients not responding well to 125 mg twice daily of Tracleer may slightly improve their exercise capacity when the dose is increased to 250 mg twice daily.
22 répondant insuffisamment à la dose de 125 mg deux fois par jour de Tracleer, peut parfois être légèrement améliorée après augmentation de la posologie à 250 mg deux fois par jour.
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration that the liver toxicity is dose dependent (see sections 4.4 and 5.1).
Le rapport bénéfice/ risque de la conduite thérapeutique envisagée devra alors être soigneusement évalué en tenant compte du fait que la toxicité hépatique du bosentan est dose-dépendante (voir rubriques 4.4 et 5.1).
20 Discontinuation of treatment
Interruption du traitement
The patient’s response to treatment and need for continued therapy should be re-evaluated on a regular basis.
La réponse du patient au traitement et la nécessité de poursuivre le traitement doivent être ré-évaluées sur une base régulière.
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration the liver toxicity of bosentan (see sections 4.4 and 4.8).
Une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque doit être faite en prenant en considération la toxicité hépatique du bosentan (voir rubriques 4.4 et 4.8)
No dose adjustment is needed in patients with mild hepatic impairment (i.e., Child-Pugh class A) (see section 5.2).
Aucune adaptation de la posologie n’ est nécessaire chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh) (voir rubrique 5.2).
The following dosing regimen was used in study AC-052-356 (BREATHE-3):
23 Les posologies suivantes ont été utilisées dans l’ essai AC-052-356 (BREATHE-3):
31.25 mg twice daily 62.5 mg twice daily
31,25 mg une fois par jour 31,25 mg deux fois par jour 62,5mg deux fois par jour
62.5 mg twice daily 125 mg twice daily
31,25 mg deux fois par jour 62,5 mg deux fois par jour 125 mg deux fois par jour
21 sub-optimal effect on pulmonary vasculature.
Ces données suggèrent la possibilité d’ un effet incomplet sur la vascularisation pulmonaire des doses utilisées dans cet essai.
- Systemic sclerosis with ongoing digital ulcer disease:
Sclérodermie systémique avec ulcères digitaux évolutifs:
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients • Child-Pugh Class B or C, i.e., moderate to severe hepatic impairment (see section 5.2) • Baseline values of liver aminotransferases, i.e., aspartate aminotransferases (AST) and/or alanine aminotransferases (ALT), greater than 3 times the upper limit of normal (see section 4.4) • Concomitant use of cyclosporine A (see section 4.5) • Pregnancy • Women of childbearing potential who are not using reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.5 and 4.6)
• Hypersensibilité à la substance active ou à l’ un des excipients. • Insuffisance hépatique modérée à sévère correspondant à la classe B ou C de la classification de Child-Pugh (voir rubrique 5.2) • Taux sériques des aminotransférases hépatiques, aspartate aminotransférases (ASAT) et/ ou alanine aminotransférases (ALAT), supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale avant la mise en route du traitement (voir rubrique 4.4) • Association à la cyclosporine A (voir rubrique 4.5) • Grossesse • Femmes en âge de procréer n’ utilisant pas de méthodes fiables de contraception (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.6)
Transfer to a therapy that is recommended at the severe stage of the disease (e.g., epoprostenol) should be considered if the clinical condition deteriorates (see section 4.2).
En cas de dégradation de l’ état clinique, le relais par un autre traitement recommandé dans les stades sévères de la maladie (tel que l’ époprosténol), sera envisagé (voir rubrique 4.2).
The benefit/risk balance of bosentan has not been established in patients with WHO class I functional status of pulmonary arterial hypertension.
Le rapport bénéfice/ risque du bosentan n’ a pas été établi chez les patients atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle OMS I.
Liver function
24 Fonctions hépatiques
Elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases (AST and/or ALT), associated with bosentan are dose dependent.
L’ augmentation des taux sériques d’ aminotransférases hépatiques, aspartate et alanine aminotransférases (ASAT et/ ou ALAT), observée avec le bosentan est dose-dépendante.
The se increases may be partly due to competitive inhibition of the elimination of bile salts from hepatocytes but other mechanisms, which have not been clearly established, are probably also involved in the occurrence of liver dysfunction.
D’ autres mécanismes qui n’ ont pas encore été clairement déterminés, pourraient également être impliqués quand apparaît une perturbation des fonctions hépatiques.
Liver dysfunction risk may also be increased when medicinal products that are inhibitors of the bile salt export pump (BSEP), e.g., rifampicin, glibenclamide and cyclosporine A (see sections 4.3 and 4.5), are co- administered with bosentan, but limited data are available.
Cependant peu de données sont disponibles.
Recommendations in case of ALT/AST elevations
Recommandations en cas d’ augmentation des taux sériques d’ ALAT/ ASAT
22 ALT/AST levels > 3 and ≤ 5 × ULN
Taux d’ ALAT/ ASAT Recommandations pour le traitement et la surveillance > 3 et ≤ 5 LSN
In case of associated clinical symptoms of liver injury, i.e., nausea, vomiting, fever, abdominal pain, jaundice, unusual lethargy or fatigue, flu-like syndrome (arthralgia, myalgia, fever), treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
abdominales, ictère, asthénie, syndrome grippal (arthralgies, myalgies, fièvre), l’ administration de Tracleer doit être interrompue et le traitement ne doit pas être repris.
In placebo-controlled studies, bosentan-related decreases in haemoglobin concentration were not progressive, and stabilised after the first 4–12 weeks of treatment.
Dans les essais cliniques contre placebo, les diminutions du taux de l’ hémoglobine induites par le bosentan se stabilisaient dans les 4 à 12 premières semaines de traitement.
If a clinically relevant decrease in haemoglobin concentration occurs, further evaluation and investigation should be undertaken to determine the cause and need for specific treatment.
25 d’ hémoglobine est observée, un bilan clinique et des examens complémentaires doivent être réalisés afin d’ en préciser la cause et de déterminer la conduite thérapeutique à envisager.
Patients and prescribers must be aware that, due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
Patients et prescripteurs doivent être informés qu’ en raison de potentielles interactions pharmacocinétiques, Tracleer peut rendre inefficace une contraception hormonale (voir rubrique 4.5) Par conséquent, les femmes en âge de procréer traitées par Tracleer ne doivent pas utiliser pour seule contraception la méthode hormonale (incluant les contraceptifs oraux, injectables, transdermiques et implantables) mais il conviendra de leur recommander une méthode de contraception complémentaire ou d’ avoir recours à une autre méthode de contraception fiable.
Therefore, women of child-bearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but should use an additional or an alternative reliable method of contraception.
En cas de doute pour le choix de la contraception la mieux adaptée à sa patiente, l’ avis auprès du gynécologue est recommandé Il existe un risque d’ échec de la contraception hormonale au cours du traitement par Tracleer.
23 Pulmonary veno-occlusive disease
Maladie pulmonaire veino-occlusive
However, 1,611 patients (804 Tracleer- and 807 placebo-treated patients) with severe chronic heart failure (CHF) were treated for a mean duration of 1.5 years in a placebo- controlled study (study AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]).
Toutefois, 1611 patients (804 patients traités par Tracleer et 807 patients traités par placebo) souffrant d’ insuffisance cardiaque chronique sévère ont été traités pendant une durée moyenne de 1,5 an dans un essai randomisé contre placebo (Essai AC-052-301/ 302 [ENABLE 1 & 2]).
Consequently, it is recommended that patients be monitored for signs of fluid retention (e.g., weight gain), especially if they concomitantly suffer from severe systolic dysfunction.
Par conséquent, il est recommandé de surveiller les signes de rétention hydrosodée (ex: la prise de poids), en particulier chez les patients présentant une dysfonction systolique sévère.
Pulmonary arterial hypertension associated with HIV infection
26 Hypertension artérielle pulmonaire associée à l’ infection par le Virus de l’ Immunodéficience Humaine (VIH)
The possibility 24 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered.
Il conviendra alors de prendre en considération la possibilité d’ une diminution de l’ efficacité des médicaments métabolisés par ces isoenzymes.
Therefore, hormone- based contraceptives alone, regardless of the route of administration (i.e. oral, injectable, transdermal, and implantable forms), are not considered as reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.6).
27 que soit sa voie d’ administration (orale, injectable, transdermique et implantable) ne peut être considérée comme fiable (voir rubriques 4.4, 4 ,6)
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β-hydroxy acid metabolite by 34% 25 and 46%, respectively.
Simvastatine: l’ association de Tracleer 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de simvastatine (un substrat du CYP3A4) et de son métabolite actif l’ acide β -hydroxylé, de 34% et de 46% respectivement.
However, when combined with a CYP3A4 inhibitor, patients who are poor metabolisers of CYP2C9 are at risk of increases in bosentan plasma concentrations that may be of higher magnitude, thus leading to potential harmful adverse events.
Toutefois, l’ association à un inhibiteur du CYP3A4 expose les patients, faibles métaboliseurs du CYP2C9, à une augmentation du risque d’ élévation des concentrations plasmatiques du bosentan pouvant entraîner des événements indésirables sévères.
Digoxin: co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 7 days decreased the AUC, Cmax and Cmin of digoxin by 12%, 9% and 23%, respectively.
28 Digoxine: la co-administration du bosentan, à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours, diminue la SSC, la Cmax et la Cmin de la digoxine de 12%, 9% et 23%, respectivement.
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3 A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
Cette diminution a atteint près de 90% chez un des sujets.
Data on other CYP3 A4 inducers, e.g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St John's wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan.
Des données concernant l’ utilisation concomitante avec d’ autres inducteurs de CYP3A4, ex: la carbamazépine, le phénobarbital, la phénitoïne et le millepertuis (hypericum perforatum) font défaut, néanmoins une diminution de l’ exposition systémique du bosentan est attendue.
The re are minimal data on the use of Tracleer in pregnant women.
Il n’ existe que peu de données sur l’ utilisation du Tracleer chez la femme enceinte.
The potential risk for humans is still unknown.
Le risque n’ est toujours pas connu dans la population humaine..
Tracleer is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
L’ administration de Tracleer est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Before the initiation of Tracleer treatment in women of child-bearing potential, the absence of pregnancy should be checked, appropriate advice on reliable methods of contraception provided, and reliable contraception initiated.
Avant l’ initiation d’ un traitement par Tracleer chez la femme en âge de procréer, l’ absence de grossesse en cours devra être vérifiée, les conseils et informations appropriés pour le choix des méthodes de contraception devront être apportés aux patientes afin que soit mise en route une contraception fiable et adaptée, Patients et prescripteurs doivent être informés qu’ en raison de potentielles interactions pharmacocinétiques, Tracleer peut rendre inefficace une contraception hormonale (voir rubrique 4.5) Par conséquent, les femmes en âge de procréer traitées par Tracleer ne doivent pas utiliser pour seule contraception la contraception hormonale (incluant les contraceptifs oraux, injectables, implantables ou trans-dermiques) mais il conviendra de leur recommander d’ utiliser une méthode de contraception complémentaire ou d’ avoir recours à une autre méthode de contraception fiable.
Patients and prescribers must be aware that due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
En cas de doute pour le choix du mode de contraception le mieux adapté en fonction de chaque patiente, l’ avis auprès d’ un gynécologue est recommandé.
Therefore, women of childbearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but must use an additional or an alternative reliable method of contraception.
Il existe un risque d’ échec de la contraception hormonale au cours du traitement par Tracleer.
26 Use during lactation
Utilisation durant l’ allaitement
Breast-feeding is not recommended during treatment with Tracleer.
En conséquence, l’ allaitement n’ est pas recommandé pendant le traitement par Tracleer.
In tegrated findings from placebo-controlled trials
Résultats issus des essais contrôlés contre placebo
Placebo-controlled trials in primary (idiopathic/familial) PAH and PAH associated with connective tissue diseases
Essais contrôlés contre placebo dans l’ hypertension artérielle pulmonaire primitive (idiopathique / familiale) et l‘ hypertension artérielle pulmonaire associée aux connectivites.
Headache Syncope Cardiac disorders
céphalées Syncope Troubles cardiaques
3. 5%
3,5%
Flushing Hypotension Musculoskeletal and connective tissue disorders
Bouffées de chaleur Hypotension Troubles musculosquelettiques
3 .9% 3.9%
3,9% 3,9%
Arthralgia General disorders and administration site conditions
30 Arthralgies Troubles généraux et anomalies au site d’ administration
Adverse drug reactions that occurred in ≥ 1% and < 3% of these patients and more frequently on Tracleer than on placebo (≥ 2% difference) were hepatic enzyme increased (2.7% on Tracleer versus 0% on placebo) and flushing (2.7% on Tracleer versus 0.6% on placebo).
A la posologie d’ entretien recommandée ou à deux fois cette posologie (125 mg ou 250 mg deux fois par jour), les effets indésirables observés plus souvent dans le groupe Tracleer que dans le groupe placebo (chez plus de 3% des patients traités par Tracleer avec une différence de plus de 2%) sont l’ infection des voies aériennes supérieures, l’ hypotension et l’ anémie.
Treatment discontinuations due to adverse events, during the clinical trials in patients with pulmonary arterial hypertension, at doses of 125 and 250 mg twice daily, occurred with the same frequency (5.8%) in bosentan and placebo-treated patients.
Les effets indésirables survenus chez plus de 1% et moins de 3% de ces patients et plus fréquemment sous traitement par Tracleer que sous placebo (différence ≥ 2%) sont l’ augmentation des enzymes hépatiques (2,7% sous Tracleer et 0% sous placebo) et les bouffées de chaleur (2,7% sous Tracleer versus 0% sous placebo) Le pourcentage d’ arrêts de traitement dus à des événements indésirables au cours des essais cliniques menés dans l’ hypertension artérielle pulmonaire aux doses de 125 mg et 250 mg deux fois par jour était similaire dans le groupe de patients traités par le bosentan et dans le groupe de patients traités par placebo (5.8%).
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 mg twice daily), in the placebo-controlled trials in digital ulcers
31 Evénements indésirables survenant chez plus de 3% des patients, et plus fréquemment chez les patients sous Tracleer (posologie 125mg 2 fois par jour) au cours des essais contrôlés contre placebo dans les ulcères digitaux.
The y returned, in all cases during the clinical programme, to pre-treatment levels, without sequelae, within a few days to 9 weeks either spontaneously or after dose reduction or discontinuation.
Toutes les anomalies observées au cours des essais cliniques ont été réversibles, sans séquelle, dans un délai allant de quelques jours à 9 semaines, soit spontanément, soit après une diminution de la posologie ou un arrêt du traitement.
In the post-marketing period rare cases of liver cirrhosis and liver failure have been reported (see end of section 4.8).
Depuis la commercialisation, de rares cas de cirrhose hépatique et d’ insuffisance hépatique ont été rapportés (voir fin de rubrique 4.8)
The mechanism of this adverse effect is unclear.
32 Le mécanisme de cet effet indésirable n’ est pas clairement établi.
In the eight integrated placebo-controlled studies, six of which were for indications other than pulmonary arterial hypertension, elevations in liver aminotransferases by greater than 3 times the upper limit of normal (ULN) were observed in 11.2% of the bosentan-treated patients as compared to 1.8% of the placebo-treated patients.
Sur l’ ensemble des huit études contrôlées contre placebo, dont six ont été conduites dans des indications autres que l’ hypertension artérielle pulmonaire, des augmentations des aminotransférases hépatiques au-delà de 3 fois la normale ont été observées chez 11,2% des patients traités par le bosentan contre 1,8% des patients traités par placebo.
In studies in patients with pulmonary arterial hypertension, the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 12.8% in bosentan-treated patients (N = 257), 12.3% in patients treated with 125 mg twice daily and 14.3% in patients treated with 250 mg twice daily.
Au cours des études menées chez les patients atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire, l’ incidence des augmentations des aminotransférases hépatiques (> 3 LSN) a été de 12,7% (n = 165); 11,6% des patients étaient traités par 125 mg de bosentan deux fois par jour et 14,3% des patients traités par 250 mg de bosentan deux fois par jour.
Eight-fold increases were seen in 3.7% of pulmonary arterial hypertension patients on 125 mg twice daily and 7.1% of pulmonary arterial hypertension patients on 250 mg twice daily.
Des augmentations au-delà de 8 fois la normale ont été observées chez 2,1% des patients atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire et traités à une posologie de 125 mg deux fois par jour et chez 7,1% des patients atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire et traités à une posologie de 250 mg deux fois par jour.
In the two studies in patients with digital ulcers the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 11.3% in bosentan-treated patients (N = 168) compared with 0.8% in placebo-treated patients (N = 1 29).
Dans les 2 essais réalisés chez les patients atteints d’ ulcères digitaux l’ incidence de l’ augmentation des aminotransférases hépatiques (> 3 x LSN) était de 11,3% chez les patients traités par Tracleer (N=168) comparée à 0,8% dans le groupe traité par le placebo (N=129).
29 Haemoglobin
Hémoglobine
The majority of adverse events reported during the post-marketing period have been similar to those reported in clinical trials.
, La majorité des effets indésirables rapportés depuis la commercialisation ont été similaires à ceux rapportés pendant les essais cliniques.
Common: nausea.
33 Fréquent: nausées.
Massive overdose may result in pronounced hypotension requiring active cardiovascular support.
Un surdosage important est susceptible d’ entraîner une hypotension prononcée nécessitant une assistance cardio- vasculaire.
Note: bosentan is not removed through dialysis.
Note: le bosentan n’ est pas éliminé au cours de la dialyse.
In pulmonary arterial hypertension and heart failure, in the absence of endothelin receptor antagonism, elevated ET-1 concentrations are strongly correlated with the severity and prognosis of these diseases.
En
Bosentan competes with the binding of ET-1 and other ET peptides to both ETA and ETB receptors, B
34 l’ absence d’ antagoniste des récepteurs de l’ endothéline, les concentrations d’ ET-1 sont fortement corrélées à la sévérité et au pronostic de l’ hypertension artérielle pulmonaire et de l’ insuffisance cardiaque.
with a slightly higher affinity for ETA receptors (Ki = 4.1–43 nM) than for ETB receptors B
Le bosentan agit par compétition avec la liaison d’ ET-1 et d’ autres ET à la fois sur les récepteurs ETA et ETB avec une affinité légèrement plus élevée pour les récepteurs ETA (Ki = 4,1– 43 nM) que pour les récepteurs ETB (Ki = 38-730 nM).
Efficacy in adult patients with pulmonary arterial hypertension Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 32 (Study AC-052-351) and 213 (Study AC-052-352, BREATHE-1) adult patients with WHO functional class III–IV pulmonary arterial hypertension (primary pulmonary hypertension or pulmonary hypertension secondary mainly to scleroderma).
Efficacité chez les patients adultes atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire Deux essais contrôlés contre placebo, multicentriques, en double aveugle, randomisés, ont été réalisés chez 32 patients adultes (Essai AC-052-351) et 213 patients adultes (Essai AC-052-352, BREATHE-1) de classe fonctionnelle OMS III– IV atteints d’ hypertension artérielle pulmonaire (hypertension pulmonaire primitive ou associée à une sclérodermie principalement).
31 250 mg twice daily were not statistically significant but there was a trend towards improved exercise capacity in the group treated with 250 mg twice daily.
L’ amélioration de la distance de marche avec Tracleer est apparue dès la quatrième semaine de traitement, a été confirmée à la huitième semaine et s’ est maintenue jusqu’ à la 28e semaine de traitement en double aveugle pour un sous-groupe de patients.
A reduction in symptoms of pulmonary arterial hypertension was observed with Tracleer treatment.
35 Une réduction des symptômes de l’ hypertension artérielle pulmonaire a été observée chez les patients traités par Tracleer.
In the AC-052-352 trial, 92% of the 213 patients were classified at baseline as WHO functional class III and 8% as class IV.
Dans l’ essai clinique AC-052-352, 92% des 213 patients étaient initialement classés dans la classe fonctionnelle OMS III et 8% dans la classe IV.
The co-primary endpoints were percentage change from baseline in PVR and change from baseline in 6-minute walk distance to Month 6 versus placebo.
Les deux critères de jugement primaires étaient les changements après 6 mois de traitement par rapport à la valeur initiale à l’ inclusio, de la mesure des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) et de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes.
The table below illustrates the pre- specified protocol analyses.
Le tableau ci-dessous décrit les analyses réalisées conformément au protocole de l’ étude.
6-Minute Walk Distance (m)
Distance de marche à 6 minute (mètres)
Treatment with bosentan was associated with a reduction in the rate of clinical worsening, defined as a composite of symptomatic progression, hospitalisation for PAH and death, compared with placebo (proportional risk reduction 77%, 95% CI 20%–94%, p = 0.0114).
La fréquence des cas d’ aggravation clinique, définie comme le critère compositie incluant la survenue d’ un épisode de progression des symptômes ou l’ hospitalisation pour HTAP ou le décès, étaient significativement réduit dans le groupe traités par bosentan comparativement au placebo: réduction du risque relatif 77%, IC 95% 20%-94%, p=0 ,0114.
The treatment effect was driven by improvement in the component symptomatic progression.
Cette réduction résultait d’ une moindre progression des symptômes dans le groupe bosentan par rapport au groupe placebo.
The re was one hospitalisation related to PAH worsening in the bosentan group and 3 hospitalisations in the placebo group.Only one death occurred in each treatment group during the 6-month double-blind study period, therefore no conclusion can be drawn on survival.
Un seul décès s’ est produit dans chacun des 2 groupes pendant les 6 mois de l’ étude en double aveugle, et aucune conclusion ne peut donc en être tirée concernant la survie.
Patients were treated with Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks followed by 125 mg bid for a further 12 weeks.
Les patients ont été traités par Tracleer 62,5 mg 2 fois par jour pendant 4 semaines suivi par Tracleer 125 mg
After 16 weeks treatment, there were significant improvements from baseline in exercise capacity: mean increase in 6-minute walk test: +91.4 meters from 332.6 meters on average at baseline (p < 0.001).
Après 16 semaines de traitement, une amélioration significative de la tolérance à l’ effort a été observée par rapport aux données initiales: augmentation moyenne au test de marche de 6 minutes: +91,4 mètres par rapport à la valeur moyenne de 332,6 mètres avant le début du traitement (p < 0,001).
The re are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with Tracleer.
Il n’ existe pas d’ étude démontrant l’ effet bénéfique d’ un traitement par le bosentan sur la survie.
The safety profile of the combination was not different from the one expected with each component and the combination therapy was well tolerated in children and adults.
Le profil de tolérance de l’ association n’ a pas été différent de celui attendu avec chacun des médicaments et
The clinical benefit of the combination has not been demonstrated.
37 l’ association a été bien tolérée chez les adultes et chez les enfants.
33 Systemic sclerosis with digital ulcer disease Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 122 (Study AC-052-401, RAPIDS-1) and 190 (Study AC-052-331, RAPIDS-2) adult patients with systemic sclerosis and digital ulcer disease (either ongoing digital ulcers or a history of digital ulcers within the last year).
Deux essais randomisés, multicentriques, en double aveugle, contrôlés contre placebo,, ont été réalisés respectivement chez 122 patients adultes (essai AC-052-101- RAPIDS-1) et 190 patients adultes (essai AC- 052-331, RAPIDS-2) atteints de sclérodermie systémique et d’ ulcères digitaux (soit des ulcères digitaux évolutifs, soit des antécédents d’ ulcères digitaux au cours de l’ année précédente).
A volume of distribution (Vss) of about 18 litres was determined after an intravenous dose of 250 mg.
38 Un volume de distribution (Vss) d’ environ 18 litres a été déterminé après une administration intraveineuse de 250 mg.
Biotransformation and elimination
Biotransformation et élimination
34 Upon multiple dosing, plasma concentrations of bosentan decrease gradually to 50%–65% of those seen after single dose administration.
Après l’ administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent progressivement à des niveaux correspondant à 50 %– 65% des concentrations observées après l’ administration d’ une dose unique.
The steady state AUC of bosentan was 9% higher and the AUC of the active metabolite, Ro 48-5033, was 33% higher in patients with mild hepatic impairment than in healthy volunteers.
39 métabolite actif Ro 48-5033 étaient augmentées de 9% et de 33% respectivement, chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique légère par rapport à celles des volontaires sains.
Renal impairment In patients with severe renal impairment (creatinine clearance 15–30 ml/min), plasma concentrations of bosentan decreased by approximately 10%.
Insuffisance rénale Chez les patients atteints d’ insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 30 ml/ min), les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent approximativement de 10%.
35 5.3 Preclinical safety data
5.3 Données de sécurité précliniques
The re was evidence for a mild thyroid hormonal imbalance induced by bosentan in rats.
Il a été observé chez le rat un effet modéré du bosentan sur l’ équilibre hormonal thyroïdien.
Film coat:
40 Pelliculage:
Hypromellose Glycerol triacetate Talc Titanium dioxide (E171) Iron oxide yellow (E172) Iron oxide red (E172) Ethylcellulose
Hypromellose Triacétate de glycérol Talc Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172) Ethylcellulose
36 6.4 Special precautions for storage
6.4 Précautions particulières de conservation
Cartons contain 56 or 112 film-coated tablets.
Etuis contenant 56 ou 112 comprimés pelliculés.
No t all pack sizes may be marketed.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
15 May 2002
15 mai 2002 Date de renouvellement:
37 ANNEX II
42 ANNEXE II
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH Basler Strasse 63-65 79100 Freiburg Germany
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH Basler Strasse 63-65 79100 Freiburg Allemagne
Summary of Product Characteristics, section 4.2)
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I:
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT
Résumé des Caractéristiques du Produit, 4.2). • CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’ UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT
The MAH shall agree the details of a controlled distribution system with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that prior to prescribing all health care professionals who intend to prescribe and/or dispense Tracleer are provided with a Prescriber Kit containing the following:
Le Titulaire de l’ Autorisation de Mise sur le Marché doit se mettre d’ accord sur les détails du système de distribution contrôlée avec l’ Autorité Nationale Compétente et doit mettre en place un tel programme sur le plan national afin de s’ assurer qu’ avant toute prescription tous les Professionnels de Santé qui sont habilités à prescrire et / ou délivrer Tracleer auront bien reçu un kit de prescription contenant les informations suivantes:
Information about Tracleer Patient Information Booklet/Patient Reminder Card
Information concernant Tracleer Le carnet d’Information du patient / Carte Patient.
The MAH shall set up a surveillance programme/registry to collect information on the demographics, safety and outcome data from patients prescribed Tracleer to reduce the number of new digital ulcers in patients with systemic sclerosis and ongoing digital ulcer disease.
Le Titulaire de L’AMM devra mettre en place un programme de surveillance /registre pour collecter des informations sur la démographie et la sécurité d’emploi ainsi que des données évaluant l’évolution des patients atteints de sclérodermie systémique et d’ulcères digitaux évolutifs aux quels Tracleer a été prescrit pour réduire le nombre de nouveaux ulcères digitaux.
The data to be collected shall be agreed with the CHMP.
Les données à collecter devront être approuvées par le CHMP.
Details of the operation of the surveillance programme/registry shall be agreed with the National Competent Authorities in each Member State.
Le détail du contenu du programme de surveillance / registre devra être approuvé par les Autorités Compétentes Nationales de chaque état membre.
The information provided about Tracleer shall contain the following key elements:
L’information à fournir concernant Tracleer devra contenir les éléments clefs suivants:
That Tracleer is teratogenic in animals o Use in pregnant women is contraindicated o The need for effective contraception o That there is an interaction with hormonal contraceptives o Monthly pregnancy tests in women of child bearing potential are recommended.
Que Tracleer est tératogène chez l’animal o L’utilisation chez la femme enceinte est contre-indiquée o L’obligation d’une contraception efficace o Qu’il existe une interaction avec les contraceptifs hormonaux o Que des tests de grossesse mensuels chez la femme apte à procréer sont recommandés
That Tracleer is hepatotoxic o Tracleer should not be used in Child Pugh Class B or C, ie moderate to severe hepatic impairment. o Need for liver function tests to be measured:
Que Tracleer est hépatotoxique o Tracleer ne doit pas être administré à des patients en classe B ou C de la classification de ChildPugh, c’est à dire avec une insuffisance hépatique modérée à sévère. o Obligation de réaliser des examens de la fonction hépatique:
Prior to initiation of treatment At monthly intervals during complete course of the treatment Two weeks after any dose increase. o Need for close monitoring and dosage adjustment if levels rise above 3 x upper limit normal (ULN): > 3 and ≤ 5 x ULN:
Avant l’initiation du traitement Mensuellement pendant toute la durée du traitement Deux semaines après toute augmentation de posologie. o Obligation d’une surveillance étroite et de l’ajustement de la posologie si les taux atteignent des valeurs supérieures à 3 fois la limite supérieure à la normale (LSN)
Confirm levels and if confirmed, reduce the daily dose or stop treatment and monitor liver function at least every 2 weeks. > 5 and ≤ 8 x ULN:
44 > 3 et ≤ 5 x LSN :Confirmer l’anomalie si l’augmentation est confirmée par un autre test, réduire la dose quotidienne ou arrêter le traitement et contrôler la fonction hépatique au moins toutes les 2 semaines. > 5 et ≤ 8x LSN:
In the above circumstances, if the levels return to pre-treatment values, continuing or re-introducing Tracleer may be considered.
Confirmer l’anomalie par un autre test et si l’anomalie est confirmer arrêter le traitement et contrôler la fonction hépatique au moins toutes les 2 semaines.
Treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
Dans les circonstances ci-dessus, si les taux reviennent aux valeurs de pré- traitement la possibilité de continuer ou de ré-introduire Tracleer doit être évaluée. > 8 x LSN ou toute autre circonstance ci-dessus énumérée associée à des symptômes cliniques d’atteintes hépatiques: le traitement doit être arrêté et la ré- introduction de Tracleer ne doit pas être envisagée
That treatment with Tracleer is associated with a decrease in haemoglobin. o Need for blood monitoring Prior to initiation of treatment Monthly during the first 4 months Quarterly thereafter.
Que le traitement par Tracleer est associé à une diminution de l’hémoglobine. o Obligation de réaliser des examens sanguins Avant l’initiation du traitement Tous les mois pendant les 4 premiers mois de traitement Puis tous les trimestres.
That co-administration of Tracleer with cyclosporine is contraindicated.
Que l’association de Tracleer à la cyclosporine est contre- indiquée.
That the safety database of Tracleer in the indication to reduce the number of new digital ulcers in patients with systemic sclerosis and ongoing digital ulcer disease is limited and physicians are encouraged to enrol patients in the surveillance programme/registry to further increase knowledge about the product.
Que les données de sécurité d’emploi de Tracleer dans la réduction du nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les patients atteints de sclérodermie systémique et d’ulcères digitaux évolutifs sont limitées et que les médecins prescripteurs sont encouragés à faire rentrer leurs patients dans le programme de surveillance/registre pour permettre d’améliorer la connaissance de ce médicament dans cette indication.
The surveillance programme/registry should prompt doctors to report adverse reactions.
Le programme de surveillance/registre doit inciter le médecin à rapporter les effets indésirables.
The patient information shall contain the following information:
L’information au patient doit contenir les informations suivantes:
That Tracleer is teratogenic in animals That pregnant women must not take Tracleer That women of child bearing potential must use effective contraception That hormonal contraceptives on their own are not effective The need for regular pregnancy tests That Tracleer causes a decrease in haemoglobin and the need for regular blood tests That Tracleer is hepatotoxic and the need for regular monitoring of liver function
L’obligation de pratiquer régulièrement des tests de grossesse Que Tracleer entraîne une diminution de l’hémoglobine et l’obligation de pratiquer régulièrement des examens sanguins
The MAH shall agree with each National Competent Authority the content of a "Reminder Letter" to all known prescribers of Tracleer, reminding them of the safety concerns with Tracleer in relation to pregnancy.
Le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché doit se mettre d’accord avec chaque Autorité Nationale Compétente sur le contenu de la « lettre de rappel » à adresser à tous les prescripteurs connus de Tracleer, leur rappelant les problèmes de sécurité d’emploi avec Tracleer relatifs à la grossesse.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version dated 23 May 2008 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plan de Gestion du Risque Le titulaire de l’AMM s’engage à réaliser les études et activités de pharmacovigilance complémentaires détaillées dans le plan de pharmacovigilance tel qu’approuvé dans la version datée du 23 mai 2008 du Plan de Gestion du Risque (PGR) présenté dans le module 1.8.2. de la demande d’Autorisation de Mise sur le Marché ainsi que toutes les mises à jour consécutives soumises à l’approbation du CHMP.