qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The adverse reactions profile appears similar for adults and adolescents.
Le profil des effets indésirables semble comparable chez l’ adulte et chez l’ adolescent.
The most serious adverse reactions include anaemia (which may require transfusions), neutropenia and leucopenia.
Les effets indésirables les plus sévères sont: anémie (pouvant nécessiter des transfusions), neutropénie et leucopénie.
These occurred more frequently at higher dosages (1200-1500 mg/ day) and in patients with advanced HIV disease (especially when there is poor bone marrow reserve prior to treatment), and particularly in patients with CD4 cell counts less than 100/ mm3 (see section 4.4).
9 médullaire avant traitement), et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/ mm3 (voir rubrique 4.4).
The incidence of neutropenia was also increased in those patients whose neutrophil counts, haemoglobin levels and serum vitamin B12 levels were low at the start of zidovudine therapy.
L'incidence des neutropénies est également supérieure chez les sujets ayant de faibles taux de neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B12 à l'initiation du traitement par la zidovudine.
Blood and lymphatic system disorders Common:
Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent:
Anaemia, neutropenia and leucopenia Uncommon:
Peu fréquent:
Thrombocyopenia and pancytopenia (with marrow hypoplasia) Rare:
Thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie médullaire) Rare:
Pure red cell aplasia Very rare:
Très rare:
Aplastic anaemia
Anémie aplasique.
Metabolism and nutrition disorders Rare:
Troubles du métabolisme et de la nutrition Rare:
Lactic acidosis in the absence of hypoxaemia, anorexia
Acidose lactique en l’ absence d’ hypoxémie, anorexie.
Psychiatric disorders Rare:
Affections psychiatriques Rare:
Anxiety and depression
Anxiété et dépression.
Nervous system disorders Very common:
Affections du système nerveux Très fréquent:
Headache Common:
Céphalées.
Dizziness Rare:
Rare:
Insomnia, paraesthesiae, somnolence, loss of mental acuity, convulsions
Insomnie, paresthésies, somnolence, baisse de l’ acuité intellectuelle, convulsions.
Cardiac disorders Rare: Cardiomyopathy
Cardiomyopathie.
Dyspnoea Rare:
Rare:
Cough
Toux.
Gastrointestinal disorders Very common:
Affections gastro-intestinales Très fréquent:
Nausea Common:
Fréquent:
Vomiting, abdominal pain and diarrhoea Uncommon:
Vomissements, douleur abdominale et diarrhée.
Flatulence Rare:
Rare:
Oral mucosa pigmentation, taste perversion and dyspepsia.
Pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût et dyspepsie.
Pancreatitis
Pancréatite.
Hepatobiliary disorders Common:
Affections hépatobiliaires Fréquent:
Raised blood levels of liver enzymes and bilirubin Rare:
Elévation des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie.
Liver disorders such as severe hepatomegaly with steatosis
Anomalies hépatiques telles qu’ hépatomégalie sévère avec stéatose.
9 Skin and subcutaneous tissue disorders Uncommon:
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquent:
Rash and pruritus Rare:
Rare:
Nail and skin pigmentation, urticaria and sweating
Pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs.
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common:
Myalgies.
Myalgia Uncommon:
Peu fréquent:
Myopathy
Myopathie.
Renal and urinary disorders Rare:
Affections du rein et des voies urinaires Rare:
Urinary frequency
Pollakiurie.
Reproductive system and breast disorders Rare:
10 Affections des organes de reproduction et du sein Rare:
Gynaecomastia
Gynécomastie.
Malaise Uncommon:
Peu fréquent:
Fever, generalised pain and asthenia Rare: Chills, chest pain and influenza-like syndrome
Frissons, douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal.
The available data from both placebo-controlled and open-label studies indicate that the incidence of nausea and other frequently reported clinical adverse events consistently decreases over time during the first few weeks of therapy with zidovudine.
Les données disponibles des essais contrôlés contre placebo et des essais en ouvert montrent que l’ incidence des nausées et des autres événements indésirables fréquemment rapportés décroît progressivement, au cours des premières semaines de traitement par la zidovudine.
There is limited experience of overdosage with Combivir.
Peu de cas de surdosage ont été rapportés à ce jour pour Combivir.
No specific symptoms or signs have been identified following acute overdose with zidovudine or lamivudine apart from those listed as undesirable effects.
Excepté les effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n’ a été identifié suite à un surdosage aigu à la zidovudine ou à la lamivudine.
No fatalities occurred, and all patients recovered.
Aucun décès n’ est survenu et l'évolution a toujours été favorable.
If overdosage occurs the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary.
En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire (voir rubrique 4.8.).
Since lamivudine is dialysable, continuous haemodialysis could be used in the treatment of overdosage, although this has not been studied.
La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n’ ait pas été étudié.
Haemodialysis and peritoneal dialysis appear to have a limited effect on elimination of zidovudine, but enhance the elimination of the glucuronide metabolite.
L’ hémodialyse et la dialyse péritonéale semblent n’ avoir qu’ un effet limité sur l’ élimination de la zidovudine, mais facilite l’ élimination du métabolite glucuroconjugué.
For more details physicians should refer to the individual prescribing information for lamivudine and zidovudine.
Pour plus de détails, il est conseillé de se référer à chacun des résumés des caractéristiques du produit concernant la lamivudine et la zidovudine.
Antivirals for treatment of HIV infections, combinations, ATC Code:
Classe pharmaco-thérapeutique: antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d'antirétroviraux, code ATC:
Lamivudine and zidovudine are nucleoside analogues which have activity against HIV.
La lamivudine et la zidovudine sont des analogues nucléosidiques actifs sur le VIH.
Additionally, lamivudine has activity against hepatitis B virus (HBV).
La lamivudine est également active sur le Virus de l’ Hépatite B (VHB).
Both medicinal products are metabolised intracellularly to their active moieties, lamivudine 5’ -triphosphate (TP) and zidovudine 5’ -TP respectively.
Au niveau intracellulaire, la lamivudine et la zidovudine sont métabolisées respectivement en lamivudine 5’ -triphosphate (TP) et zidovudine 5’ -TP, dérivés actifs qui agissent principalement par arrêt de l’ élongation de la chaîne d’ ADN au niveau de la transcriptase inverse du VIH.
Their main modes of action are as chain terminators of viral reverse transcription.
In vitro, la lamivudine 5’ -triphosphate et la zidovudine 5’ -triphosphate présentent une activité inhibitrice sélective sur la réplication des virus VIH-1 et VIH-2.
Lamivudine-TP and zidovudine-TP have selective inhibitory activity against HIV-1 and HIV-2 replication in vitro; lamivudine is also active against zidovudine-resistant clinical isolates of HIV.
La lamivudine est également active sur les souches cliniques de VIH résistantes à la zidovudine.
Lamivudine in combination with zidovudine exhibits synergistic anti-HIV activity against clinical isolates in cell culture.
En association avec la zidovudine, la lamivudine possède une activité anti-VIH synergique sur les isolats cliniques en culture cellulaire.
HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184V amino acid change close to the active site of the viral reverse transcriptase (RT).
La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l’ apparition de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale.
This variant arises both in vitro and in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy.
Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine.
In
Les mutants M184V montrent une importante réduction de la sensibilité à la lamivudine et une diminution de leur capacité de réplication virale in vitro.
10 vitro studies indicate that zidovudine-resistant virus isolates can become zidovudine sensitive when they simultaneously acquire resistance to lamivudine.
Des études in vitro ont montré que des souches résistantes à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à celle -ci lorsqu'elles ont acquis simultanément une résistance à la lamivudine.
The clinical relevance of such findings remains, however, not well defined.
La pertinence clinique de ces résultats n'est cependant pas bien définie.
In vitro data tend to suggest that the continuation of lamivudine in anti-retroviral regimen despite the development of M184V might provide residual anti-retroviral activity (likely through impaired viral fitness).
Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement anti-rétroviral, malgré l’ émergence de la mutation M184V, permettrait d’ obtenir une activité anti-rétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus).
The clinical relevance of these findings is not established.
La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.
Indeed, the available clinical data are very limited and preclude any reliable conclusion in the field.
En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable.
In any case, initiation of susceptible NRTI’ s should always be preferred to maintenance of lamivudine therapy.
Dans tous les cas, l’ utilisation d’ INTIs actifs
Therefore, maintaining lamivudine therapy despite emergence of M184V mutation should only be considered in cases where no other active NRTIs are available
Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l’ émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible.
Cross-resistance conferred by the M184V RT is limited within the nucleoside inhibitor class of antiretroviral agents.
Les résistances croisées induites par la mutation M184V de la transcriptase inverse se limitent aux agents antirétroviraux de la classe des inhibiteurs nucléosidiques.
Zidovudine and stavudine maintain their antiretroviral activities against lamivudine-resistant HIV-1.
La zidovudine et la stavudine conservent leur activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine.
Abacavir maintains its antiretroviral activities against lamivudine- resistant HIV-1 harbouring only the M184V mutation.
L'abacavir conserve son activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine, porteurs de la mutation M184V uniquement.
The M184V RT mutant shows a < 4-fold decrease in susceptibility to didanosine and zalcitabine; the clinical significance of these findings is unknown.
Les mutants M184V de la transcriptase inverse montrent une diminution de la sensibilité à la didanosine et à la zalcitabine d'un facteur inférieur à 4; la signification clinique de ces données est inconnue.
In vitro susceptibility testing has not been standardised and results may vary according to methodological factors.
Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas standardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteurs méthodologiques.
Lamivudine demonstrates low cytotoxicity to peripheral blood lymphocytes, to established lymphocyte and monocyte-macrophage cell lines, and to a variety of bone marrow progenitor cells in vitro.
In vitro, la lamivudine présente une faible cytotoxicité sur les lymphocytes du sang circulant, sur les lymphocytes et monocytes-macrophages en lignée cellulaire continue et sur diverses cellules souches médullaires.
Resistance to thymidine analogues (of which zidovudine is one) is well characterised and is conferred by the stepwise accumulation of up to six specific mutations in the HIV reverse transcriptase at codons 41, 67, 70, 210, 215 and 219.
La résistance aux analogues de la thymidine (dont la zidovudine fait partie) est bien caractérisée et résulte de l'accumulation de mutations spécifiques successives (pouvant aller jusqu'à 6) au niveau des codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219 de la transcriptase inverse du VIH.
Viruses acquire phenotypic resistance to thymidine analogues through the combination of mutations at codons 41 and 215 or by the accumulation of at least four of the six mutations.
Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de la thymidine du fait de l'association de mutations au niveau des codons 41 et 215 ou par l'accumulation d'au moins 4 de ces 6 mutations.
These thymidine analogue mutations alone do not cause high-level cross-resistance to any of the other nucleosides, allowing for the subsequent use of any of the other approved reverse transcriptase inhibitors.
Ces mutations de résistance aux analogues de la thymidine n'entraînent pas, à elles seules, une forte résistance croisée aux autres nucléosidiques, ce qui autorise l’ utilisation ultérieure de n’ importe quel autre inhibiteur de la transcriptase inverse disponible sur le marché.
Either of these two patterns of multinucleoside resistance mutations severely limits future therapeutic options.
Deux profils de mutations induisant des résistances à plusieurs médicaments, le premier caractérisé par des mutations au niveau des codons 62, 75, 77, 116 et 151 de la transcriptase inverse du VIH et le second impliquant une mutation T69S avec insertion de six paires de bases à la même position, entraînent une résistance phénotypique à l'AZT ainsi qu'aux autres INTI disponibles sur le marché; ces deux profils de résistance à plusieurs analogues nucléosidiques ont pour conséquence de limiter fortement le choix des futures options thérapeutiques.
Clinical Experience
Expérience clinique:
In clinical trials, lamivudine in combination with zidovudine has been shown to reduce HIV-1 viral load and increase CD4 cell count.
Au cours des essais cliniques, il a été démontré que l’ association de la lamivudine à la zidovudine diminue la charge virale VIH-1 et augmente le taux de lymphocytes CD4.
Clinical end-point data indicate that lamivudine in combination with zidovudine, results in a significant reduction in the risk of disease progression and mortality.
Les données d’ évolution clinique de la maladie montrent que la lamivudine associée à la zidovudine diminuent de façon significative le risque de progression de la maladie et le taux de mortalité.
Lamivudine and zidovudine have been widely used as components of antiretroviral combination therapy with other antiretroviral agents of the same class (NRTIs) or different classes (PIs, non- nucleoside reverse transcriptase inhibitors).
La lamivudine et la zidovudine ont été largement utilisées dans les thérapies antirétrovirales en association à d'autres agents antirétroviraux de la même classe (INTI) ou d'autres classes (IP, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse).
Multiple drug antiretroviral therapy containing lamivudine has been shown to be effective in antiretrovirally-naive patients as well as in patients presenting with viruses containing the M184V mutations.
Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont la lamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablement traités par antirétroviral ainsi que chez les patients porteurs de virus avec une mutation M184V.
Evidence from clinical studies shows that lamivudine plus zidovudine delays the emergence of zidovudine resistant isolates in individuals with no prior antiretroviral therapy.
Des études cliniques ont montré que la lamivudine associée à la zidovudine retarde l'émergence des souches résistantes à la zidovudine chez les personnes sans traitement antirétroviral préalable.
Subjects receiving lamivudine and zidovudine with or without additional concomitant antiretroviral therapies and who already present with the M184V mutant virus also experience a delay in the onset of mutations that confer resistance to zidovudine and stavudine (Thymidine Analogue Mutations; TAMs).
Thymidine Analogue Mutations).
11 The relationship between in vitro susceptibility of HIV to lamivudine and zidovudine and clinical response to lamivudine/ zidovudine containing therapy remains under investigation.
La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à l’ association lamivudine/ zidovudine et la réponse clinique au traitement est encore à l’ étude.
Lamivudine at a dose of 100 mg once daily has also been shown to be effective for the treatment of adult patients with chronic HBV infection (for details of clinical studies, see the prescribing information for Zeffix).
12 La lamivudine à une posologie de 100 mg en une prise par jour s'est montrée efficace chez l'adulte pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (pour plus de renseignements concernant les études cliniques, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Zeffix).
However, for the treatment of HIV infection only a 300 mg daily dose of lamivudine (in combination with other antiretroviral agents) has been shown to be efficacious.
Cependant, pour le traitement de l'infection par le VIH, seule une posologie de 300 mg par jour (en association avec d'autres médicaments antirétroviraux) s'est montrée efficace.
Lamivudine has not been specifically investigated in HIV patients co-infected with HBV.
La lamivudine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB.
Lamivudine and zidovudine are well absorbed from the gastrointestinal tract.
La lamivudine et la zidovudine sont bien absorbées au niveau du tractus gastro-intestinal.
The bioavailability of oral lamivudine in adults is normally between 80– 85% and for zidovudine 60– 70%.
Chez l’ adulte, la biodisponibilité de la lamivudine administrée par voie orale est comprise entre 80 et 85%, et celle de la zidovudine entre 60 et 70%.
A bioequivalence study compared Combivir with lamivudine 150 mg and zidovudine 300 mg tablets taken together.
Une étude a comparé la bioéquivalence entre Combivir comprimé et lamivudine 150 mg comprimé / zidovudine 300 mg comprimé pris simultanément.
The effect of food on the rate and extent of absorption was also studied.
L’ effet de la prise de nourriture sur le taux et la vitesse d’ absorption a aussi été étudié.
Combivir was shown to be bioequivalent to lamivudine 150 mg and zidovudine 300 mg given as separate tablets, when administered to fasting subjects.
Une bioéquivalence a été démontrée entre Combivir et lamivudine 150 mg / zidovudine 300 mg donnés séparément chez le sujet à jeun.
Following single dose Combivir administration in healthy volunteers, mean (CV) lamivudine and zidovudine Cmax values were 1.6 µg/ ml (32%) and 2.0 µg/ ml (40%), respectively and the corresponding values for AUC were 6.1 µg h/ ml (20%) and 2.4 µg h/ ml (29%) respectively.
29%).
The median (range) lamivudine and zidovudine tmax values were 0.75 (0.50-2.00) hours and 0.50 (0.25- 2.00) hours respectively.
Les valeurs médianes de Tmax mesurées pour la lamivudine et la zidovudine sont respectivement de 0,75 h (0,50 - 2,00) et de 0,50 h (0,25 - 2,00).
The extent of lamivudine and zidovudine absorption (AUC∞) and estimates of half-life following administration of Combivir with food were similar when compared to fasting subjects, although the rates of absorption (Cmax, tmax) were slowed.
ASC) de la lamivudine et de la zidovudine ainsi que les estimations de leur demi-vie après administration de Combivir chez le sujet non à jeun sont similaires aux données mesurées chez le sujet à jeun, bien que la vitesse d’ absorption (Cmax, Tmax) soit légèrement ralentie.
Based on these data Combivir may be administered with or without food.
En conséquence, Combivir peut être administré en dehors ou au cours des repas.
Administration of crushed tablets with a small amount of semi-solid food or liquid would not be expected to have an impact on the pharmaceutical quality, and would therefore not be expected to alter the clinical effect.
Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide.
This conclusion is based on the physiochemical and pharmacokinetic data assuming that the patient crushes and transfers 100% of the tablet and ingests immediately.
Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.
Intravenous studies with lamivudine and zidovudine showed that the mean apparent volume of distribution is 1.3 and 1.6 l/ kg respectively.
Après injection intraveineuse de lamivudine et de zidovudine, le volume moyen de distribution est de respectivement 1,3 l/ kg et 1,6 l/ kg.
Lamivudine exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range and displays limited binding to the major plasma protein albumin (< 36% serum albumin in vitro).
La liaison de la lamivudine à l’ albumine plasmatique est faible (< 36% de liaison à l’ albumine sérique, in vitro).
Zidovudine plasma protein binding is 34% to 38%.
La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est de 34 à 38%.
Interactions involving binding site displacement are not anticipated with Combivir.
Des interactions mettant en jeu un déplacement des sites de liaison sont peu probables avec Combivir.
Data show that lamivudine and zidovudine penetrate the central nervous system (CNS) and reach the cerebrospinal fluid (CSF).
Un certain nombre d’ observations montre que la lamivudine et la zidovudine traversent la barrière hémato-méningée et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).
The mean ratios of CSF/ serum lamivudine and zidovudine concentrations 2-4 hours after oral administration were approximately 0.12 and 0.5 respectively.
Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/ sérum de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d’ environ 0,12 et 0,50.
The true extent of CNS penetration of lamivudine and its relationship with any clinical efficacy is unknown.
La relation entre l’ importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et un bénéfice clinique n’ est pas connue.
Metabolism of lamivudine is a minor route of elimination.
La lamivudine est peu métabolisée.
Lamivudine is predominately cleared unchanged by renal excretion.
Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée.
The likelihood of metabolic drug interactions with lamivudine is low due to the small extent of hepatic metabolism (5-10%) and low plasma binding.
La possibilité d’ interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d’ un métabolisme hépatique limité (5-10%) et d’ un faible taux de liaison protéique.
The 5’ -glucuronide of zidovudine is the major metabolite in both plasma and urine, accounting for approximately 50– 80% of the administered dose eliminated by renal excretion.
Il représente environ 50 à 80% de la dose administrée et excrétée par voie rénale.
3’ -amino-3’ - deoxythymidine (AMT) has been identified as a metabolite of zidovudine following intravenous dosing.
Un autre métabolite de la zidovudine, le 3’ -amino 3’ -déoxythymidine (AMT), a été identifié
The observed lamivudine half-life of elimination is 5 to 7 hours.
La demi-vie d’ élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures.
The mean systemic clearance of lamivudine is approximately 0.32 l/ h/ kg, with predominantly renal clearance (> 70%) via
La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’ environ 0,32 l/ h/ kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70%) par le système de transport cationique.
Studies in patients with renal impairment show lamivudine elimination is affected by renal dysfunction.
Des études chez l’ insuffisant rénal ont montré que l’ élimination de la lamivudine était altérée en cas d’ atteinte de la fonction rénale.
Dose reduction is required for patients with creatinine clearance ≤ 50 ml/ min (see section 4.2).
La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 50 ml/ min (voir rubrique 4.2.).
From studies with intravenous zidovudine, the mean terminal plasma half-life was 1.1 hours and the mean systemic clearance was 1.6 l/ h/ kg.
Après administration intraveineuse de la zidovudine, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/ h/ kg.
Renal clearance of zidovudine is estimated to be 0.34 l/ h/ kg, indicating glomerular filtration and active tubular secretion by the kidneys.
La clairance rénale de la zidovudine est de l’ ordre de 0,34 l/ h/ kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal.
Zidovudine concentrations are increased in patients with advanced renal failure.
Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
In children over the age of 5-6 months, the pharmacokinetic profile of zidovudine is similar to that in adults.
Pharmacocinétique chez l'enfant: chez les enfants âgés de plus de 5-6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui observé chez l'adulte.
Zidovudine is well absorbed from the gut and at all dose levels studied in adults and children, the bioavailability was between 60-74% with a mean of 65%.
La zidovudine est bien absorbée au niveau intestinal et, à tous les niveaux de posologie étudiés chez l'adulte et l'enfant, la biodisponibilité était comprise entre 60-74% avec une moyenne de 65%.
Cssmax levels were 4.45 μ M (1.19 μ g/ ml) following a dose of 120 mg zidovudine (in solution)/ m2 body surface area and 7.7 μ M (2.06 μ g/ ml) at 180 mg/ m2 body surface area.
Les valeurs de Cssmax étaient de 4,45 µM (1,19 µg/ ml) après administration d'une dose de 120 mg de zidovudine (en solution)/ m2 de surface corporelle, et de 7,7 µM (2,06 µg/ ml) à la posologie de 180 mg/ m2 de surface corporelle.
Dosages of 180 mg/ m2 four times daily in children produced similar systemic exposure (24 hour AUC 40.0 h μ M or 10.7 h μ g/ ml) as doses of 200 mg six times daily in adults (40.7 h μ M or 10.9 h μ g/ ml).
40,0 µM. h ou 10,7 µg. h/ ml) à celle de doses de 200 mg administrées six fois par jour chez l'adulte (40,7 µM. h ou 10,9 µg. h/ ml).
In six HIV-infected children from 2 to 13 years of age, zidovudine plasma pharmacokinetics were evaluated while subjects were receiving 120 mg/ m2 zidovudine three times daily and again after switching to 180 mg/ m2 twice daily.
Chez 6 enfants infectés par le VIH, âgés de 2 à 13 ans, les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de la zidovudine ont été évalués alors que les patients recevaient une dose de zidovudine de 120 mg/ m2 trois fois par jour, puis de nouveau, après passage à une posologie de 180 mg/ m2 deux fois par jour.
Systemic exposures (daily AUC and Cmax) in plasma from the twice daily regimen appeared equivalent to those from the same total daily dose given in three divided doses [Bergshoeff, 2004].
Les expositions systémiques (ASC journalière et Cmax) plasmatiques avec le schéma posologique en deux prises par jour étaient équivalentes à celles obtenues avec la même dose totale journalière, mais administrée en trois prises par jour [Bergshoeff, 2004].
In general, lamivudine pharmacokinetics in paediatric patients are similar to adults.
En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez les enfants est comparable à celle observée chez les adultes.
However, absolute bioavailability (approximately 55-65%) was reduced in paediatric patients below 12 years of age.
Cependant, la biodisponibilité absolue était réduite à approximativement 55-65% chez les enfants âgés de moins de 12 ans.
In addition, systemic clearance values were greater in younger paediatric patients and decreased with age, approaching adult values around 12 years of age.
De plus, la clairance systémique était supérieure chez les enfants plus jeunes, et diminuait avec l'âge, pour atteindre vers l'âge de 12 ans des valeurs proches de celles chez l'adulte.
Due to these differences, the recommended dose for lamivudine in children (aged more than three months and weighing less than 30 kg) is 4 mg/ kg twice a day.
En raison de ces différences, la posologie recommandée de lamivudine chez les enfants (âgés de plus de trois mois et pesant moins de 30 kg) est de 4 mg/ kg deux fois par jour.
This dose will achieve an average AUC0-12 ranging from approximately 3,800 to 5,300 ng h/ ml.
Cette posologie permettra d'atteindre une valeur moyenne d'ASC0-12 allant approximativement de 3 800 à 5 300 ng. h/ ml.
Recent findings indicate that exposure in children < 6 years of age may be reduced by about 30% compared with other age groups.
Des résultats récents montrent que, chez l'enfant de moins de 6 ans, l'exposition peut être réduite d'environ 30% comparé aux autres tranches d'âge.
Further data addressing this issue are currently awaited.
Des données complémentaires liées à cette problématique sont attendues.
At present, the available data do not suggest that lamivudine is less efficacious in this age group.
Pour le moment, les données disponibles ne suggèrent pas que la lamivudine soit moins efficace dans cette tranche d'âge.
The pharmacokinetics of lamivudine and zidovudine were similar to that of non-pregnant women.
Pharmacocinétique pendant la grossesse: les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine et de la zidovudine sont similaires à ceux des femmes non enceintes.
The clinically relevant effects of lamivudine and zidovudine in combination are anaemia, neutropenia and leucopenia.
Les principaux effets biologiques, cliniquement significatifs, observés après administration de l’ association de la lamivudine et de la zidovudine ont été: anémie, neutropénie et leucopénie.
Neither lamivudine nor zidovudine are mutagenic in bacterial tests, but like many nucleoside analogues they show activity in in vitro mammalian tests such as the mouse lymphoma assay.
Cependant, comme avec la plupart des analogues nucléosidiques, une activité mutagène a été observée dans un test de cytogénicité in vitro ainsi que dans le test du lymphome de souris.
Lamivudine has not shown any genotoxic activity in in vivo studies at doses that gave plasma concentrations up to 40-50 times higher than clinical plasma levels.
Un effet clastogène a été observé in
Zidovudine showed clastogenic effects in an or al repeated dose micronucleus test in mice.
14 vivo avec la zidovudine lors du test du micronucléus chez la souris, après administration orale de doses répétées.
Peripheral blood lymphocytes from AIDS patients receiving zidovudine treatment have also been observed to contain higher numbers of chromosome breakages.
Un nombre important de cassures chromosomiques a été également observé au niveau des lymphocytes circulant de patients atteints de SIDA et traités par la zidovudine.
A pilot study has demonstrated that zidovudine is incorporated into leukocyte nuclear DNA of adults, including pregnant women, taking zidovudine as treatment for HIV-1 infection, or for the prevention of mother to child viral transmission.
Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à l'ADN nucléaire des leucocytes chez les sujets adultes, y compris les femmes enceintes, recevant de la zidovudine pour le traitement de l'infection par le VIH-1 ou pour la prévention de la transmission materno-fœ tale.
Zidovudine was also incorporated into DNA from cord blood leukocytes of infants from zidovudine-treated mothers.
La zidovudine est également incorporée à l'ADN des leucocytes du sang de cordon des nouveau-nés dont les mères étaient traitées par la zidovudine.
A transplacental genotoxicity study conducted in monkeys compared zidovudine alone with the combination of zidovudine and lamivudine at human- 13 equivalent exposures.
Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine, avec une exposition comparable à l’ homme.
The study demonstrated that foetuses exposed in utero to the combination sustained a higher level of nucleoside analogue-DNA incorporation into multiple foetal organs, and showed evidence of more telomere shortening than in those exposed to zidovudine alone.
Chez les fœ tus exposés in utero à l'association, cette étude a démontré une incorporation des analogues nucléosidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du fœ tus ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères, par rapport à ceux exposés uniquement à la zidovudine.
The clinical significance of these findings is unknown.
La signification clinique de ces résultats n’ est pas connue.
The carcinogenic potential of a combination of lamivudine and zidovudine has not been tested.
Le potentiel carcinogène de l’ association lamivudine-zidovudine n’ a pas été testé.
In long-term oral carcinogenicity studies in rats and mice, lamivudine did not show any carcinogenic potential.
Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n’ a été mis en évidence.
In oral carcinogenicity studies with zidovudine in mice and rats, late appearing vaginal epithelial tumours were observed.
Dans les études de carcinogenèse réalisées chez la souris et le rat après administration orale de zidovudine, des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées.
A subsequent intravaginal carcinogenicity study confirmed the hypothesis that the vaginal tumours were the result of long term local exposure of the rodent vaginal epithelium to high concentrations of unmetabolised zidovudine in urine.
Une étude de cancérogenèse intravaginale à été réalisée ultérieurement et a confirmé l'hypothèse selon laquelle les tumeurs vaginales étaient le résultat d'une exposition locale, à long terme, de l'épithélium vaginal du rongeur à des concentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l'urine.
There were no other zidovudine-related tumours observed in either sex of either species.
Aucune autre tumeur liée à la zidovudine n’ a été observée chez les animaux mâles ou femelles des deux espèces.
In addition, two transplacental carcinogenicity studies have been conducted in mice.
Deux études supplémentaires de carcinogenèse transplacentaire ont été réalisées chez la souris.
In one study, by the US National Cancer Institute, zidovudine was administered at maximum tolerated doses to pregnant mice from day 12 to 18 of gestation.
Dans une étude réalisée par le US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gravides du 12ème au 18ème jour de gestation.
One year post-natally, there was an increase in the incidence of tumours in the lung, liver and female reproductive tract of offspring exposed to the highest dose level (420 mg/ kg term body weight).
Un an après la naissance, on a observé une incidence accrue de tumeurs pulmonaires, hépatiques et de l'appareil reproducteur femelle chez les souriceaux exposés à la plus forte dose (420 mg/ kg de poids corporel, à terme).
In a second study, mice were administered zidovudine at doses up to 40 mg/ kg for 24 months, with exposure beginning prenatally on gestation day 10.
Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses ≤ 40 mg/ kg à des souris pendant 24 mois, l'exposition débutant avant la naissance, au 10ème jour de gestation.
Treatment related findings were limited to late- occurring vaginal epithelial tumours, which were seen with a similar incidence and time of onset as in the standard oral carcinogenicity study.
Des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées avec une incidence et une période d'apparition semblables à celles de l'étude de carcinogenèse orale standard.
The second study thus provided no evidence that zidovudine acts as a transplacental carcinogen.
La seconde étude ne fournit ainsi aucune preuve d’ une activité cancérigène transplacentaire de la zidovudine.
It is concluded that as the increase in incidence of tumours in the first transplacental carcinogenicity study represents a hypothetical risk, this should be balanced against the proven therapeutic benefit.
En conclusion, même si les données de carcinogenèse transplacentaire provenant de la première étude représentent un risque hypothétique, ceci doit être mis en balance avec le bénéfice thérapeutique démontré.
In reproductive toxicity studies lamivudine has demonstrated evidence of causing an increase in early embryonic deaths in the rabbit at relatively low systemic exposures, comparable to those achieved in man, but not in the rat even at very high systemic exposure.
Les études toxicologiques de reproduction ont permis de démontrer que la lamivudine pouvait induire une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chez l’ homme.
Zidovudine had a similar effect in both species, but only at very high systemic exposures.
Des effets similaires ont été observés chez ces deux espèces avec la zidovudine, uniquement après une exposition systémique très élevée.
Lamivudine was not teratogenic in animal studies.
Aucun signe de tératogénicité n’ est apparu lors des études réalisées chez l’ animal avec la lamivudine.
At maternally toxic doses, zidovudine given to rats during organogenesis resulted in an increased incidence of malformations, but no evidence of foetal abnormalities was observed at lower doses.
La zidovudine administrée à des doses materno-toxiques chez des rats femelles pendant la période d’ organogenèse a montré une augmentation de la fréquence des malformations foetales.
Microcrystalline cellulose (E460), sodium starch glycollate, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate
Cellulose microcristalline (E460), Glycolate d'amidon sodique, Silice colloïdale, Stéarate de magnésium.
Tablet film coat:
Pelliculage:
Hypromellose (E464), titanium dioxide (E171), macrogol 400, polysorbate 80
Hypromellose (E464), Dioxyde de titane (E171), Macrogol 400, Polysorbate 80.
14 6.2 Incompatibilities
6.2 Incompatibilités
Not applicable
Néant.
6.5 Nature and content of container
6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur
Each pack type contains 60 film-coated tablets.
Boîtes contenant 60 comprimés pelliculés conditionnés sous forme de plaquettes thermoformées (PVC opaque) ou conditionnés dans un flacon blanc en polyéthylène de haute densité (HDPE) avec fermeture de sécurité enfant.
No special requirements
Pas d'exigences particulières.
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN United Kingdom
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Royaume-Uni
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMEROS D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
15 ANNEX II
17 ANNEXE II
Glaxo Operations U. K Limited, (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertforshire SG120DJ, Royaume-Uni
or
ou
Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Poland
Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Pologne
Summary of Product Characteristics, 4.2)
Résumé des Caractéristiques du Produit, 4.2).
Pharmacovigilance System The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 6.2 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Système de pharmacovigilance Le titulaire de l'AMM doit s'assurer que le système de pharmacovigilance, tel que décrit dans la version 6.2 présentée dans le Module 1.8.1 du dossier de demande d'Autorisation de Mise sur le Marché, est en place et opérationnel avant et pendant la mise sur le marché de la spécialité.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 01 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plan de Gestion du Risque Le titulaire de l'AMM s'engage à réaliser les études et activités complémentaires de pharmacovigilance décrites dans le Plan de Pharmacovigilance, tel qu'accepté dans la version 01 du Plan de Gestion du Risque (PGR) décrit dans le Module 1.8.2 du dossier de demande d'AMM et conformément aux mises à jour ultérieures du PGR acceptées par le CHMP.
In addition, an updated RMP should be submitted:
De plus, une version actualisée du PGR devra être soumise:
When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities.
tolérance, le Plan de Pharmacovigilance, ou les activités de minimisation du risque.
17 Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached.
- Dans un délai de 60 jours à compter d'une étape importante (de pharmacovigilance ou de
18 ANNEX III
minimisation du risque).
LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
- A la demande de l'EMEA.
19 A.
19 ANNEXE III
20 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
ETIQUETAGE
OUTER CARTON
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR (ETUI - FLACON)
Combivir 150 mg/ 300 mg film-coated tablets Lamivudine/ zidovudine
Combivir 150 mg/ 300 mg, Comprimés pelliculés Lamivudine/ zidovudine
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Each film-coated tablet contains lamivudine 150 mg zidovudine 300 mg
150 mg de lamivudine 300 mg de zidovudine
60 film-coated tablets Scored tablet
60 comprimés pelliculés Comprimés sécables
Do not store above 30°C
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN United Kingdom
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Royaume-Uni
22 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
23 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
BOTTLE LABEL
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE (ETIQUETTE - FLACON)
24 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
25 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR
BLISTER PACK OUTER CARTON
CONDITIONNEMENT EXTERIEUR (ETUI – PLAQUETTES THERMOFORMEES)
60 film-coated tablets Scored tablets
60 comprimés pelliculés Comprimés sécables
26 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
27 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
BATCH NUMBER
NUMERO DU LOT DE FABRICATION
28 PACKAGE LEAFLET-:
NOTICE
Combivir 150 mg/ 300 mg film-coated tablets Lamivudine/ zidovudine
Combivir 150 mg/ 300 mg, comprimés pelliculés Lamivudine/ zidovudine
- Keep this leaflet, you may need to read it again.
- Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
It may harm them even
Ne le donnez jamais à quelqu’ un d’ autre,
If any of the side effects get serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor or pharmacist.
mentionné dans cette notice, parlez -en à votre médecin ou votre pharmacien.
What Combivir is and what it is used for 2.
Qu’ est -ce que Combivir et dans quel cas est -il utilisé 2.
Before you take Combivir 3.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Combivir 3.
How to take Combivir 4.
Comment prendre Combivir 4.
How to store Combivir 6.
Comment conserver Combivir 6.
WHAT COMBIVIR IS AND WHAT IT IS USED FOR
QU’ EST-CE QUE COMBIVIR ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
Combivir belongs to a group of antiviral medicines, also known as antiretrovirals, called nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTIs).
Combivir appartient à une classe de médicaments antirétroviraux, encore appelés analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI).
These are used to treat Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection.
Ces médicaments sont utilisés dans le traitement de l'infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).
Combivir is used in antiretroviral combination therapy for the treatment of HIV infection in patients weighing more than 14 kg.
Combivir est utilisé, en association à d’ autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement de l’ infection par le VIH, chez les patients pesant plus de 14 kg.
Combivir reduces the amount of HIV virus in your body, and keeps it at a low level.
Combivir diminue la charge virale du VIH et la maintient à un faible niveau.
It also increases CD4 cell counts.
Combivir augmente également le nombre de lymphocytes CD4.
CD4 cells are a type of white blood cell, that play an important role in maintaining a healthy immune system to help fight infection.
Les lymphocytes CD4 (type de globules blancs) jouent un rôle important dans la préservation de votre système immunitaire, lequel contribue à combattre l’ infection.
Combivir has been shown to significantly reduce the risk of disease progression.
Combivir diminue significativement le risque de progression de la maladie.
Response to treatment with Combivir varies between patients.
La réponse au traitement par Combivir peut varier selon les patients.
Your doctor will be monitoring the effectiveness of your treatment.
Votre médecin assurera un suivi par rapport à l’ efficacité de votre traitement.
BEFORE YOU TAKE COMBIVIR
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE COMBIVIR
Do not take Combivir
Ne prenez jamais Combivir
- If you are hypersensitive (allergic) to lamivudine or zidovudine or any of the other ingredients of
- si vous présentez une hypersensibilité (allergie) à la lamivudine, à la zidovudine ou à tout autre
Combivir tablets.
composant des comprimés de Combivir,
- If you have very low red blood cell count (severe anaemia) or very low white blood cell count
- si votre taux de globules rouges est très faible (anémie sévère) ou si votre taux de globules
(neutropenia).
blancs est très faible (neutropénie).
If you are not sure please ask your doctor.
En cas de doute, il est indispensable de demander l’ avis de votre médecin.
Take special care with Combivir
Faites attention avec Combivir
Discuss the use of Combivir with your doctor if you have kidney or liver disease to ensure the doses of the active substances in Combivir are suitable for you.
Informez votre médecin en cas de maladie du rein ou du foie, afin que celui -ci adapte les doses de chaque substance active (lamivudine, zidovudine) de Combivir à votre cas.
It is important that your doctor knows about all your symptoms even if you think they are not related to HIV infection.
Il est important que vous informiez votre médecin de tout autre symptôme, même si vous pensez qu' il
Your doctor may decide to prescribe lamivudine or zidovudine as separate medicines instead of Combivir.
Votre médecin pourra alors être amené à modifier la posologie de votre traitement et pourra décider de vous prescrire séparément chacune des substances actives (lamivudine ou zidovudine) à la place de Combivir.
29 Anaemia (low red blood cell count) and neutropenia/ leucopenia (low white blood cell count) may occur within 4-6 weeks due to treatment with zidovudine, one of the active substances in Combivir.
Une anémie (globules rouges en faible nombre) ou une neutropénie/ leucopénie (globules blancs en faible nombre) peut survenir dans les 4 à 6 semaines suivant la prise de zidovudine, une des deux substances actives de Combivir.
If severe, your physician may stop treatment with Combivir.
En fonction de la sévérité des symptômes, votre médecin pourra interrompre votre traitement par Combivir.
This has occurred more commonly in patients with advanced HIV disease and with higher doses of zidovudine than the dose in Combivir.
Ces effets indésirables sont généralement apparus chez des patients à un stade avancé de la maladie à VIH, et après la prise de doses de zidovudine plus fortes que celles contenues dans Combivir.