qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients were randomized to receive either Rebetol (800 mg/day) plus peginterferon alfa-2b (1.5 µg/kg/week) or Rebetol (800 mg/day) plus interferon alfa-2b (3 MIU TIW) for 48 weeks with a follow-up period of 6 months.
Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du Rebetol (800 mg/ jour) en association avec peginterféron alfa-2b (1,5 µg/ kg/ semaine) ou Rebetol (800 mg/ jour) en association avec interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois.
Patients were randomized to receive either Rebetol (800-1,200 mg/day based on weight) plus peginterferon alfa-2b (100 or 150 µg/week based on weight) or Rebetol (800- 1,200 mg/day based on weight) plus interferon alfa-2b (3 MIU TIW).
La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à
The duration of therapy was 18 48 weeks with a follow-up period of 6 months except for patients infected with genotypes 2 or 3 and viral load < 800,000 IU/ml (Amplicor) who were treated for 24 weeks with a 6 month follow-up period.
20 l’ exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale < 800 000 UI/ ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois.
Table 9 Sustained virological response based on genotype after Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b in HCV/HIV co-infected patients
Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b chez les patients co-infectés VHC-VIH
Study 11
Etude 11
Study 22
Etude 22
Rebetol (800- Rebetol (800-
(800 mg/ jour) (800 mg/ jour)
(800 mg/day)
1
1,200 mg/day) 1,200 mg/day) d d
200 mg/ 1 200 mg/ d d
Rebetol
jour) + jour)
+
Interféron alfa- pegi
peginterferon (800 mg/day) + peginterferon
peginterféron Interféron alfa- peginterféron
Interferon alfa-
2b (3 MUI
alfa-2b (100
alfa-2b (100
Interferon
Interféron
(1.5 µg /kg/
(1,5 µg/ kg/
2b (3 MIU
3 fois par
p
ou
alfa-2 b
150cµg/ semai (3MUI 3 fois
week)
semaine)
TIW)
semaine)
value a
ne)
µg/week)
par semaine)
All Genotype 1, 17 4
Tous sujets Génotype 1, 17 4
27% (56/205) 20%% (21/125)
27% (56/ 205) 20%% (21/ 125)
Genotype 2, 44% (35/80) 3
Génotype 2, 44 3
Rebetol dosing was 800 mg for patients < 60 kg, 1,000 mg for patients 60-75 kg, and 1,200 mg for patients > 75 kg.
MUI = million d’ unités internationales a: valeur de p basé sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel. b: valeur de p basé sur le test du Chi 2. c: sujets < 75 kg recevant 100 µg/ semaine de peginterféron alfa-2b et sujets ≥ 75 kg recevant 150 µg/ semaine de peginterféron alfa-2b. d: posologie de Rebetol de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60- 75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.
Histological response Liver biopsies were obtained before and after treatment in Study 1 and were available for 210 of the 412 subjects (51%).
Réponse histologique Des biopsies hépatiques ont été effectuées avant et après le traitement dans le cadre de l’ Etude 1 et étaient disponibles pour 210 des 412 sujets (51%).
Both the Metavir score and Ishak grade decreased among subjects treated with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b.
Parmi les patients traités par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b, il a été observé un diminution du score Métavir et du score Ishak.
This decline was significant among responders (-0.3 for Metavir and -1.2 for Ishak) and stable (-0.1 for Metavir and -0.2 for Ishak) among non- responders.
Cette diminution était significative pour les patients répondeurs (-0,3 pour Métavir et -1,2 pour Ishak) et stable pour les patients non-répondeurs (-0,1 pour Métavir et -0,2 pour Ishak).
Previous treatment failure patients Retreatment of prior treatment failures (relapse and non-responder patients) with peginterferon alfa- 2b in combination with Rebetol In a non-comparative trial, 2,293 patients with moderate to severe fibrosis who failed previous treatment with combination alpha interferon/ribavirin were retreated with peginterferon alfa 2b, 1.5 microgram/kg subcutaneously, once weekly, in combination with weight adjusted Rebetol.
Retraitement par peginterféron alfa-2b en association avec Rebetol des patients en situation d’ échec à un précédent traitement (patients rechuteurs et non répondeurs) Dans une étude non-comparative, 2 293 patients avec une fibrose modérée à sévère en échec à un précédent traitement par un interféron alpha en association avec la ribavirine ont été retraités par peginterféron alfa-2b, 1,5 microgramme/ kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine, en association avec Rebetol adapté au poids.
Table 10 Rates of Response to retreatment in prior treatment failures
21 Tableau 10 Taux de réponse virologique prolongée (RVP) lors d’ un retraitement après échecs à un précédent traitement
Patients with undetectable HCV–RNA 19 at treatment Week 12 and SVR upon retreatement Overall
Patients avec un niveau indétectable d’ ARN-VHC à la 12ème semaine de traitement et RVP après retraitement Population totale*
Overall Prior Response
Tous les sujets Réponse précédente
38.6 (549/1,423) 59.4 (326/549) 54.0,64.8
38,6 (549/ 1 423)
31.5 (272/863) 50.4 (137/272) 42.6, 58.2
59,4 (326/ 549) 54,0; 64,8
21.7 (497/2,293) 19.5, 23.9
31,5 (272/ 863) 50,4 (137/ 272) 42,6; 58,2
Relapse
21,7 (497/ 2 293) 19,5; 23,9
67.7 (203/300)
Rechute
59.6 (121/203) 50.7, 68.5
67,7 (203/ 300)
58.1 (200/344)
59,6 (121/ 203) 50,7; 68,5
52.5 (105/200) 43.4, 61.6
58,1 (200/ 344) 52,5 (105/ 200) 43,4; 61,6
59.7 (129/216)
59,7 (129/ 216)
51.2 (66/129) 39.8, 62.5
51,2 (66/ 129) 39,8; 62,5
44.3 (54/122) 32.7, 55.8
48,6 (122/ 251) 44,3 (54/ 122) 32,7; 55,8
28.6 (134/468) 23.3, 34.0
28,6 (134/ 468) 23,3; 34,0
88.9 (72/81)
88,9 (72/ 81)
73.6 (53/72) (60.2, 87.0)
73,6 (53/ 72) 60,2; 87,0
44.1 (26/59) 27.4, 60.7
12,4 (59/ 476) 44,1 (26/ 59) 27,4; 60,7
9.9 (44/446)
51,6 (94/ 182) 42,1; 61,2
38.6 (17/44) 19.7, 57.5
9,9 (44/ 446) 38,6 (17/ 44) 19,7; 57,5
60.0 (9/ 15) 27.4, 92.6
53,6 (15/ 28) 60,0 (9/ 15) 27,4; 92,6
75.6 (96/127) 63.5 (61/96) 50.9, 76.2
75,6 (96/ 127) 63,5 (61/ 96) 50,9; 76,2
4
4 Score de fibrose METAVIR
44.4 (12/27) 50.0 (6/12) 12.8, 87.2
44,4 (12/ 27) 50,0 (6/ 12) 12,8; 87,2
METAVIR Fibrosis score
28,4 (19/ 67) 14,2; 42,5
57.7 (45/78) 43.3, 72.1
33,6 (78/ 232) 57,7 (45/ 78) 43,3; 72,1
51.3 (40/78) 36.7, 65.9
21,9 (147/ 672) 17,8; 26,0
21.9 (147/672) 17.8, 26.0
F4 Charge Virale Initiale
Baseline Viral Load HVL (> 600,000 IU/ml)
Forte Charge Virale (> 600 000 UI/ m l)
Overall, approximately 36% (821/2,286) of patients had undetectable plasma HCV-RNA levels at Week 12 of therapy measured using a research-based test (limit of detection 125 IU/ml).
125 UI/ ml).
20 Non-responders to prior therapy with pegylated interferon alpha/ribavirin were less likely to achieve a Week 12 response to retreatment than non-responders to nonpegylated interferon alpha/ribavirin (12.4% vs.
La probabilité de réponse à la 12ème semaine lors d’ un retraitement a été plus faible chez les patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha pégylé/ ribavirine par rapport à celle des non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha non-pégylé/ ribavirine (12,4% vs.
Retreatment of relapse patients with Rebetol and interferon alfa-2b combination treatment Two trials examined the use of Rebetol and interferon alfa-2b combination treatment in relapse patients (C95-144 and I95-145); 345 chronic hepatitis patients who had relapsed after previous interferon treatment were treated for six months with a six month follow-up.
Retraitement des patients rechuteurs à un traitement par Rebetol en association avec interféron alfa- 2b Deux études ont évalué l’ utilisation de l’ association Rebetol + interféron alfa-2b chez les patients rechuteurs (C95-144 et I95-145); 345 patients ayant une hépatite chronique rechuteurs à un traitement par interféron ont été traités pendant six mois puis suivis pendant six mois.
Combination therapy with Rebetol and interferon alfa-2b resulted in a sustained virological response that was ten-fold higher than that with interferon alfa-2b alone (49% vs 5%, p < 0.0001).
Le traitement combiné Rebetol + interféron alfa-2b s’ est traduit par une réponse virologique prolongée dix fois supérieure à celle de l’ interféron alfa-2b seul (49% vs 5%, p < 0,0001).
This benefit was maintained irrespective of standard predictors of response to interferon alfa-2b such as virus level, HCV genotype and histological staging.
Ce bénéfice était maintenu quels que soient les facteurs prédictifs de la réponse à l’ interféron alfa-2b c’ est-à-dire la charge virale, le génotype du VHC et le score histologique.
Long-term efficacy data Two large long-term follow-up studies enrolled 1,071 patients and 567 patients after treatment in prior studies with nonpegylated interferon alfa-2b (with or without Rebetol) and pegylated interferon alfa- 2b (with or without Rebetol), respectively.
Données d’ efficacité à long-terme Deux larges études cliniques de suivi à long terme ont enrôlé 1 071 et 567 patients ayant préalablement été traités respectivement par l’ interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans Rebetol) et l’ interféron alfa-2b pégylé (avec ou sans Rebetol) lors d’ études cliniques.
The purpose of the studies was to evaluate the durability of sustained virologic response (SVR) and assess the impact of continued viral negativity on clinical outcomes.
L’ objectif de ces études étaient l’ évaluation du maintien de la réponse virologique prolongée (RVP) et l’ estimation de l’ impact d’ une virémie négative continue sur les résultats cliniques.
At least 5 years of long-term follow-up was completed after treatment in 462 patients and 327 patients, respectively.
Un suivi à long terme de 5 ans minimum après la fin du traitement était disponible chez 462 patients et 327 patients, respectivement.
12 out of 492 sustained responders and only 3 out of 366 sustained responders relapsed, respectively, in the studies.
Dans ces études, 12 des 492 répondeurs prolongés et seulement 3 des 366 répondeurs prolongés ont rechuté, respectivement.
The Kaplan-Meier estimate for continued sustained response over 5 years is 97% (95% CI:
La probabilité de réponse virologique maintenue à 5 ans a été estimée à 97% (IC 95%:
95-99%) for patients receiving nonpegylated interferon alfa-2b (with or without Rebetol), and is 99% (95% CI:
95-99%) pour les patients recevant l’ interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans Rebetol) et à 99% (IC 95%:
98-100%) for patients receiving pegylated interferon alfa-2b (with or without Rebetol).
98-100%) pour les patients recevant l’ interféron alfa-2b pégylé (avec ou sans Rebetol).
SVR after treatment of chronic HCV with interferon alfa-2b (pegylated and nonpegylated,with or without Rebetol) results in long-term clearance of the virus providing resolution of the hepatic infection and clinical'cure' from chronic HCV.
La RVP après un traitement de l’ hépatite chronique C avec l’ interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé, avec ou sans Rebetol) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution de l’ infection hépatique et la « guérison » clinique de l’ hépatite chronique C.
Children and adolescents 3 to 16 years of age with compensated chronic hepatitis C and detectable HCV-RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) were enrolled in two multicentre trials and received Rebetol 15 mg/kg per day plus interferon alfa-2b 3 MIU/m2 3 times a week for 1 year followed by 6 months follow-up after treatment.
Etudes cliniques chez les enfants et les adolescents Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN- VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non commercialisée) ont été inclus dans deux études multicentriques et ont reçu Rebetol 15 mg/ kg par jour et interféron alfa-2b 3 MUI/ m2 trois fois par semaine pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une période de 6 mois après arrêt du traitement.
57% male, 80% Caucasian, and 78% genotype 1, 64% ≤ 12 years of age.
57% de garçons, 80% de type caucasien, et 78% de génotype 1, 64% d’ enfants ≤ 12 ans.
The population enrolled mainly consisted in children with mild to moderate hepatitis C.
La population sélectionnée comportait principalement des enfants avec une hépatite C minime à modérée.
Due to the lack of data in children with severe progression of the disease, and the potential for undesirable effects, the benefit/risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
Du fait du manque de données chez les enfants et adolescents ayant une progression rapide de la maladie et des potentiels effets indésirables, le rapport bénéfice/ risque de l’ association ribavirine et interféron alfa-2b doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Study results are summarized in Table 11.
23 Les résultats de l’ étude sont présentés dans le Tableau 11:
Table 11.
Tableau 11
Virological response in previously untreated children and adolescents Rebetol 15 mg/kg/day + interferon alfa-2b 3 MIU/m2 3 times a week
Réponse virologique chez des enfants et adolescents naïfs au traitement Rebetol 15 mg/ kg/ jour + interféron alfa-2b 3 MUI/ m2 3 fois par semaine
21 Genotype 2/3/4 (n=26) * Number (%) of patients
Réponse tous génotypes confondus1 (n=118) Génotype 1 (n=92) Génotype 2/ 3/ 4 (n=26) * Nombre (%) de patients 1
Defined as HCV-RNA below limit of detection using a research based RT-PCR assay at end of treatment and during follow-up period
Définie comme une valeur de l’ ARN-VHC en dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et durant la période de suivi.
Ribavirin is absorbed rapidly following oral administration of a single dose (mean Tmax= 1.5 hours), followed by rapid distribution and prolonged elimination phases (single dose half-lives of absorption, distribution and elimination are 0.05, 3.73 and 79 hours, respectively).
La ribavirine est rapidement absorbée après administration orale d’ une dose unique (Tmax moyen = 1,5 heures), puis rapidement distribuée et éliminée par des phases prolongées (les demi-vies d’ absorption, de distribution et d’ élimination après une dose unique sont respectivement de 0,05, 3,73 et 79 heures).
Absorption is extensive with approximately 10% of a radiolabelled dose excreted in the faeces.
L’ absorption est importante avec environ 10% de la dose marquée excrétée dans les fécès.
However, absolute bioavailability is approximately 45 %-65%, which appears to be due to first pass metabolism.
Cependant, la biodisponibilité absolue est d’ environ 45 %-65%, ce qui semble dû à un effet de premier passage.
There is a linear relationship between dose and AUCtf following single doses of 200-1,200 mg ribavirin.
Il existe une relation linéaire entre la dose et l’ ASCtf après l’ administration de doses uniques de 200-1 200 mg de ribavirine.
Volume of distribution is approximately 5,000 l.
Le volume de distribution est approximativement de 5 000 l.
Ribavirin does not bind to plasma proteins.
La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Ribavirin has been shown to produce high inter- and intra-subject pharmacokinetic variability following single oral doses (intrasubject variability of approximately 30% for both AUC and Cmax), which may be due to extensive first pass metabolism and transfer within and beyond the blood compartment.
Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique inter- et intra-sujet élevée après l’ administration de doses orales uniques (variabilité intra-sujet d’ environ 30% pour l’ ASC et la Cmax), qui pourrait être due à un important effet de premier passage et à un transfert à l’ intérieur et à l’ extérieur du compartiment sanguin.
Ribavirin transport in non-plasma compartments has been most extensively studied in red cells, and has been identified to be primarily via an es-type equilibrative nucleoside transporter.
Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les globules rouges, et a été principalement identifié comme lié à un transporteur de nucléosides de type es.
This type of transporter is present on virtually all cell types and may account for the high volume of distribution of ribavirin.
Ce type de transporteur est présent dans toutes les cellules et participe au large volume de distribution de la ribavirine.
The ratio of whole blood:plasma ribavirin concentrations is approximately 60: 1; the excess of ribavirin in whole blood exists as ribavirin nucleotides sequestered in erythrocytes.
Le rapport des concentrations en ribavirine sang total: plasma est approximativement de 60:1; le surplus de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine séquestrés dans les érythrocytes.
Ribavirin has two pathways of metabolism:
La ribavirine est métabolisée selon deux voies:
1) a reversible phosphorylation pathway; 2) a degradative pathway involving deribosylation and amide hydrolysis to yield a triazole carboxyacid metabolite.
1) par phosphorylation réversible; 2) par dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse de la fonction amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé.
Both ribavirin and its triazole carboxamide and triazole carboxylic acid metabolites are also excreted renally.
La ribavirine comme ses métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par les reins.
Upon multiple dosing, ribavirin accumulates extensively in plasma with a six-fold ratio of multiple-dose to single-dose AUC12hr.
Lors d’ une administration réitérée, la ribavirine s’ accumule largement dans le plasma avec un rapport multiplicatif de six entre les ASC12h d’ une dose multiple par rapport à une dose unique.
Following oral dosing with 600 mg BID, steady-state was reached by approximately four weeks, with mean steady state plasma concentrations approximately 2,200 ng/ml.
Après une administration orale de 600 mg deux fois par jour, l’ état d’ équilibre est atteint après environ quatre semaines avec des concentrations plasmatiques à l’ état d’ équilibre d’ environ 2.200 ng/ ml.
Upon discontinuation of dosing the half-life was approximately 298 hours, which probably reflects slow elimination from non-plasma compartments.
A l’ arrêt du traitement, la demi-vie est approximativement de 298 heures, ce qui traduit probablement une élimination lente à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Food effect:
Effet de l’ alimentation:
The bioavailability of a single oral dose of ribavirin was increased by co-administration of a high fat meal (AUCtf and Cmax both increased by 70%).
La biodisponibilité d’ une dose orale unique de ribavirine a été augmentée lors de la co-administration d’ un repas riche en graisses (ASCtf et Cmax ont été augmentées toutes les deux de 70%).
It is possible that the increased bioavailability in this study was due to delayed transit of ribavirin or modified pH.
Il est possible que l’ élévation de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à un pH modifié.
The clinical relevance of results from this single dose study is unknown.
La signification clinique de ces résultats issus d’ une étude par administration unique est inconnue.
In the pivotal clinical efficacy trial, patients were instructed to take ribavirin with food to achieve the maximal plasma concentration of ribavirin.
Lors de l’ étude clinique pivot d’ efficacité, les patients avaient reçu des instructions pour prendre la ribavirine au moment des repas afin d’ atteindre les concentrations plasmatiques maximales de la ribavirine.
Renal function:
24 Fonction rénale:
Single-dose ribavirin pharmacokinetics were altered (increased AUCtf and Cmax) in patients with renal dysfunction compared with control subjects (creatinine clearance > 90 ml/minute).
Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine ont été modifiés (augmentation de l’ ASCtf et de la Cmax) chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal par rapport aux patients témoins (clairance de la créatinine > 90 ml/ minute).
This appears to be due to reduction of apparent clearance in these patients.
Cela s’ avère être dû à une diminution de la clairance apparente chez ces patients.
Ribavirin concentrations are essentially unchanged by haemodialysis.
Les concentrations en ribavirine sont pratiquement inchangées par l’ hémodialyse.
Single-dose pharmacokinetics of ribavirin in patients with mild, moderate or severe hepatic dysfunction (Child-Pugh Classification A, B or C) are similar to those of normal controls.
Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine sont inchangés chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique faible, modéré ou sévère (Classification de Child-Pugh A, B ou C) par rapport aux patients témoins.
Elderly patients (≥ 65 years of age):
Personnes âgées (≥ 65 ans):
Specific pharmacokinetic evaluations for elderly subjects have not been performed.
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’ a été conduite chez les personnes âgées.
However, in a population pharmacokinetic study, age was not a key factor in the kinetics of ribavirin; renal function is the determining factor.
Cependant, lors d’ une étude pharmacocinétique de population, l’ âge ne constituait pas un paramètre pharmacocinétique clé de la ribavirine; la fonction rénale est le facteur déterminant.
Population pharmacokinetic analysis was performed using sparsely sampled serum concentration values from four controlled clinical trials.
Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des valeurs de concentrations sériques recueillies de façon très parsemée lors de quatre études cliniques contrôlées.
The clearance model developed showed that body weight, gender, age, and serum creatinine were the main covariates.
Le modèle de clairance développé montre que le poids, le sexe, l’ âge et la créatinine sérique constituent les principaux covariants.
For males, clearance was approximately 20% higher than 22 for females.
Chez l’ homme, la clairance est approximativement 20% supérieure à celle de la femme.
Clearance increased as a function of body weight and was reduced at ages greater than 40 years.
La clairance augmente en fonction du poids et diminue pour un âge supérieur à 40 ans.
Effects of these covariates on ribavirin clearance appear to be of limited clinical significance due to the substantial residual variability not accounted for by the model.
Les effets de ces covariants sur la clairance de la ribavirine semblent avoir une signification clinique limitée en raison d’ une variabilité substantielle résiduelle non prise en compte par ce modèle.
Multiple-dose pharmacokinetic properties for Rebetol capsules and interferon alfa-2b in children and adolescents with chronic hepatitis C between 5 and 16 years of age are summarized in Table 12.
Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée de Rebetol en gélules et d’ interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents de 5 à 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le Tableau 12.
The pharmacokinetics of Rebetol and interferon alfa-2b (dose-normalized) are similar in adults and children or adolescents.
Les propriétés pharmacocinétiques de Rebetol et d’ interféron alfa-2b (dose normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou adolescents.
Table 12.
Tableau 12
Mean (% CV) multiple-dose pharmacokinetic parameters for interferon alfa-2b and Rebetol capsules when administered to children or adolescents with chronic hepatitis C
d’ interféron alfa-2b et de Rebetol en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une hépatite C chronique
Interferon alfa-2b
Interféron alfa-2b
AUC*
ASC*
clearance l/hr/kg
Clairance apparente l/ hr/ kg
*AUC12 (ng.hr/ml) for Rebetol; AUC0-24 (IU.hr/ml) for interferon alfa-2b
* ASC12 (ng. hr/ ml) pour Rebetol; ASC0-24 (UI. hr/ ml) pour interféron alfa-2b
Ribavirin:
Ribavirine:
Ribavirin is embryotoxic or teratogenic, or both, at doses well below the recommended human dose in all animal species in which studies have been conducted.
La ribavirine est embryotoxique ou tératogène, ou les deux, à des doses bien inférieures à celles recommandées chez l’ homme dans toutes les espèces animales étudiées.
Malformations of the skull, palate, eye, jaw, limbs, skeleton and gastrointestinal tract were noted.
Des fentes palatines, des malformations du crâne, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro- intestinal ont été observées.
The incidence and severity of teratogenic effects increased with escalation of the dose.
L’ incidence et la sévérité de ces effets tératogènes ont augmenté avec la dose.
Survival of foetuses and offspring was reduced.
Une diminution de la survie des fœ tus et des nouveau-nés a été observée.
In a juvenile rat toxicity study, pups dosed from postnatal day 7 to 63 with 10, 25 and 50 mg/kg of ribavirin demonstrated a dose-related decrease in overall growth, which was subsequently manifested as slight decreases in body weight, crown-rump length and bone length.
Dans une étude de toxicité chez de jeunes rats recevant de la ribavirine à 10, 25 et 50 mg/ kg du 7ème au 63ème jours suivants leur naissance, il a été démontré un retard de la croissance globale dose-dépendant se traduisant par de faibles diminutions du poids corporel et des longueurs cranio-caudale et osseuse.
At the end of the recovery period, tibial and femoral changes were minimal although generally statistically significant compared to controls in males at all dose levels and in females dosed with the two highest doses compared to controls.
A la fin de la période de suivi, les changements au niveau du tibia et du fémur ont été minimes bien qu’ une différence statistiquement significative, par comparaison aux groupes contrôles, a été généralement observée chez les mâles quelque soient les niveaux de doses et chez les femelles ayant reçu les deux plus fortes doses.
No histopathological effects on bone were observed.
Aucun effet histopathogique sur l’ os n’ a été observé.
No ribavirin effects were observed regarding neurobehavioural or reproductive development.
Aucun effet de la ribavirine sur le développement neurocomportemental ou sur la maturation de l’ appareil reproducteur n’ a été observé.
Plasma concentrations achieved in rat pups were below human plasma concentrations at the therapeutic dose.
Les concentrations plasmatiques chez les jeunes rats étaient en dessous des concentrations plasmatiques chez l’ homme à la dose thérapeutique.
Erythrocytes are a primary target of toxicity for ribavirin in animal studies.
25 Lors des études chez l’ animal, les érythrocytes ont constitué la cible toxicologique principale.
Anaemia occurs shortly after initiation of dosing, but is rapidly reversible upon cessation of treatment.
Une anémie survient rapidement après le début de l’ administration, mais est rapidement réversible à l’ arrêt du traitement.
In 3- and 6-month studies in mice to investigate ribavirin-induced testicular and sperm effects, abnormalities in sperm, occurred at doses of 15 mg/kg and above.
Lors des études à 3 et 6 mois chez la souris destinées à évaluer les effets induits par la ribavirine sur les testicules et le sperme, des anomalies du sperme sont apparues pour des doses de 15 mg/ kg et plus.
These doses in animals produce systemic exposures well below those achieved in humans at therapeutic doses.
Ces doses, chez l’ animal, représentent des expositions systémiques bien inférieures à celles atteintes chez l’ homme aux doses thérapeutiques.
Upon cessation of treatment, essentially total recovery from ribavirin-induced testicular toxicity occurred within one or two spermatogenic cycles (see section 4.6).
Ces effets sont réversibles en un à deux cycles de spermatogenèse à l’ arrêt de la ribavirine (voir rubrique 4.6).
Genotoxicity studies have demonstrated that ribavirin does exert some genotoxic activity.
Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine exerce une certaine activité génotoxique.
Ribavirin was active in the Balb/3T3 in vitro Transformation Assay.
La ribavirine était active sur l’ Essai de Transformation in vitro sur cellules Balb/ 3T3.
Genotoxic activity was observed in the mouse lymphoma assay, and at doses of 20-200 mg/kg in a mouse micronucleus assay.
L’ activité génotoxique a été observée lors d’ une étude sur cellules de lymphome de souris et pour des doses de 20-200 mg/ kg chez la souris lors du test du micronoyau.
A dominant lethal assay in rats was negative, indicating that if mutations occurred in rats they were not transmitted through male gametes.
Une étude de dominant léthal chez le rat s’ est avérée négative, ce qui indique que si des mutations apparaissent chez le rat, elles ne se transmettent pas par le biais des gamètes mâles.
Conventional carcinogenicity rodent studies with low exposures compared to human exposure under therapeutic conditions (factor 0.1 in rats and 1 in mice) did not reveal tumorigenicity of ribavirin.
Des études conventionnelles de carcinogénicité conduites chez des rongeurs avec des taux d’ exposition faibles comparés aux valeurs d’ exposition à dose thérapeutique chez l’ homme (facteur 0,1 chez le rat, facteur 1 chez la souris) n’ ont pas révélé de potentiel tumoral à la ribavirine.
In addition, in a 26 week carcinogenicity study using the heterozygous p53(+/-) mouse model, ribavirin did not produce tumours at the maximally tolerated dose of 300 mg/kg (plasma exposure factor
De plus, dans une étude de carcinogénicité de 26 semaines utilisant le modèle de souris hétérozygote (+/ -) gène p53, la ribavirine n’ a pas induit le développement de tumeurs à la dose maximale tolérée de 300 mg/ kg (taux d’ exposition plasmatique d’ environ 2,5 comparé aux valeurs d’ exposition chez l’ homme).
These studies suggest that a carcinogenic potential of ribavirin in humans is unlikely.
Ces études suggèrent que le potentiel carcinogène de la ribavirine chez l’ homme est peu probable.
Ribavirin plus interferon alfa-2b:
Ribavirine plus interféron alfa-2b:
When used in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b, ribavirin did not cause any effects not previously seen with either active substance alone.
Lorsque la ribavirine était utilisée en association avec le peginterféron alfa-2b ou l’ interféron alfa-2b, elle n’ engendrait pas de toxicité inattendue par rapport à la substance active seule.
The major treatment-related change was a reversible mild to moderate anaemia, the severity of which was greater than that produced by either active substance alone.
Le principal changement lié au traitement était une anémie faible à modérée, dont la sévérité était plus importante que celle produite par chacune des substances actives seules.
Microcrystalline cellulose, Lactose monohydrate, Croscarmellose sodium, Magnesium stearate.
Cellulose microcristalline, Lactose monohydraté, Croscarmellose sodique, Stéarate de magnésium.
Capsule shell:
Parois de la gélule:
Gelatine, Titanium dioxide.
Gélatine, Dioxyde de titane.
Capsule imprint:
Marquage de la gélule:
Shellac, Propylene glycol, Ammonium hydroxide, Colouring agent (E 132).
Gomme laque de qualité pharmaceutique, Propylèneglycol, Hydroxyde d’ ammonium, Colorant (E 132).
6.4 Special precautions for storage
2 ans 26 6.4 Précautions particulières de conservation
Ribavirin capsules are packaged in blisters consisting of polyvinyl chloride (PVC)/polyethylene (PE)/polyvinylidene chloride (PVdC).
Les gélules de ribavirine sont conditionnées en plaquettes thermoformées constituées de chlorure de polyvinyle (PVC)/ polyéthylène (PE)/ chlorure de polyvinylidène (PVdC).
Packs of 84, 112, 140 and 168 capsules.
Présentations de 84, 112, 140 et 168 gélules.
SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles 24 Belgium
SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgique
84 hard capsules 112 hard capsules 140 hard capsules 168 hard capsules
84 gélules 112 gélules 140 gélules 168 gélules
7 May 1999 Date of last renewal:
7 mai 1999 Date du dernier renouvellement:
02 September 2004
2 septembre 2004
Rebetol 40 mg/ml oral solution
Rebetol 40 mg/ ml solution buvable
Each ml of oral solution contains 40 mg of ribavirin.
Chaque ml de solution buvable contient 40 mg de ribavirine.
Rebetol contains 142 mg of sorbitol and 300 mg of sucrose per ml.
Rebetol contient 142 mg de sorbitol et 300 mg de saccharose par ml.
Clear, colourless to pale or light yellow oral solution
Solution buvable limpide, incolore à jaune clair
Rebetol is intended for use, in a combination regimen with interferon alfa-2b, for the treatment of children and adolescents 3 years of age and older, who have chronic hepatitis C, not previously treated, without liver decompensation, and who are positive for serum HCV-RNA.
Rebetol est destiné à être utilisé, en association avec l’ interféron alfa-2b, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents atteints d’ hépatite C chronique, non préalablement traités, en l’ absence de décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC sérique positif.
The expected benefit of treatment should be weighed against the safety findings observed for paediatric subjects in the clinical trials (See sections 4.4, 4.8 and 5.1).
Le bénéfice attendu du traitement doit être évalué au regard des données de sécurité issues des études cliniques réalisées chez les enfants et adolescents (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).
There is no safety or efficacy information in children or adolescents on the use of Rebetol with pegylated or other forms of interferon (i.e., not alfa-2b).
Il n’ y a pas de données de sécurité d’ emploi ou d’ efficacité sur l’ utilisation chez l’ enfant ou l’ adolescent de Rebetol avec l’ interféron pégylé ou d’ autres formes d’ interféron (c’ est-à-dire, autre que l’ interféron alfa-2b).
Dose to be administered Rebetol oral solution is supplied in a concentration of 40 mg/ml.
Posologie à administrer Rebetol est une solution buvable à une concentration de 40 mg/ ml.
Rebetol oral solution is administered in two divided doses (morning and evening) with food.
Rebetol, solution buvable, est administré quotidiennement en deux prises (matin et soir) au moment des repas.
In clinical studies performed in this population ribavirin was used in a dose of 15 mg/kg/day (Table 1).
Lors des études cliniques réalisées dans cette population, la ribavirine a été utilisée à une posologie de 15 mg/ kg/ jour (Tableau 1).
Rebetol must be used in combination with interferon alfa-2b solution for injection, administered at a dose of 3 million international units (MIU)/m2 three times a week.
Rebetol doit être utilisé en association avec l’ interféron alfa-2b, solution injectable, administré à la posologie de 3 millions d’ unités internationales/ m2 (MUI) trois fois par semaine.
26 Please refer also to the interferon alfa-2b Summary of Product Characteristics (SPC).
Se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l’ interféron alfa-2b.
Table 1
28 Tableau 1:
Rebetol Oral Solution - Paediatric Dosage
Rebetol solution buvable - Posologie chez l’ enfant et adolescent
10-12 13-14 15-17 18-20 21-22 23-25 26-28 29-31 32-33 34-36 37-39 40-41 42-44 45-47
Poids (kg) 10-12 13-14 15-17 18-20 21-22 23-25 26-28 29-31 32-33 34-36 37-39 40-41 42-44 45-47
2 ml / 2 ml 3 ml / 2 ml 3 ml / 3 ml 4 ml / 3 ml 4 ml / 4 ml 5 ml / 4 ml 5 ml / 5 ml 6 ml / 5 ml 6 ml / 6 ml 7 ml / 6 ml 7 ml / 7 ml 8 ml / 7 ml 8 ml / 8 ml 9 ml / 8 ml
Dose mesurée (matin / soir) 2 ml / 2 ml 3 ml / 2 ml 3 ml / 3 ml 4 ml / 3 ml 4 ml / 4 ml 5 ml / 4 ml 5 ml / 5 ml 6 ml / 5 ml 6 ml / 6 ml 7 ml / 6 ml 7 ml / 7 ml 8 ml / 7 ml 8 ml / 8 ml 9 ml / 8 ml
Patients who weigh > 47 kg and are able to swallow capsules may take the equivalent dose of ribavirin 200 mg capsules in two divided doses (Please see SPC for ribavirin capsules).
Les patients pesant plus de 47 kg et pouvant avaler des gélules peuvent prendre une dose équivalente de ribavirine gélule 200 mg en deux prises (se référer au RCP de la ribavirine en gélule).
Duration of treatment Genotype 1.
Durée du traitement Génotype 1:
Patients who fail to achieve virological response at 6 months are highly unlikely to become sustained virological responders (negative predictive value 96%).
Les patients qui n’ ont pas eu de réponse virologique à la 12ème semaine de traitement ont peu de chance de devenir des répondeurs avec une réponse virologique prolongée (valeur prédictive négative 96%).
Virological response is defined as absence of detectable HCV-RNA at 12 weeks of treatment.
La réponse virologique est définie par un niveau indétectable d’ ARN-VHC à la 12ème semaine de traitement.
Dose modification If severe adverse reactions or laboratory abnormalities develop during therapy with Rebetol oral solution and interferon alfa-2b, modify the dosages of each product if appropriate, until the adverse reactions abate.
Modification des posologies Si des effets indésirables ou des anomalies sévères des analyses de laboratoire apparaissent pendant le traitement par Rebetol solution buvable en association avec l’ interféron alfa-2b, modifier si nécessaire les posologies de chaque produit, jusqu’ à ce que les effets indésirables cessent.
Guidelines were developed in clinical trials for dose modification (see Dosage modification guidelines, Table 2).
Des recommandations en matière de modification de la posologie ont été développées durant les études cliniques (voir Recommandations en matière de modification de la posologie, Tableau 2).
Dosage modification guidelines for children and adolescents Reduce only Rebetol Reduce only interferon
Recommandations en matière de modification de la posologie chez les enfants et adolescents
Discontinue
Paramètres
Laboratory Values
Diminuer uniquement Diminuer Interrompre le traitement
dose to 7.5 mg/kg* per
biologiques
alfa-2b dose
la posologie de
combination therapy
uniquement la
day, if:
combiné si:
to one-half dose, if:
par jour*, si:
if:
d’ interféron alfa-2b de moitié, si:
Haemoglobin
Hémoglobine
-
- 9
< 8.5 g/dl
< 8,5 g/ dl
White blood cells Neutrophils Platelets Bilirubin – Direct
< 1,0 x 109/ l Globules blancs
< 1.5 x 109/l < 0.75 x 109/l < 80 x 109/l -
< 0,75 x 109/ l 9
< 1.0 x 109/l < 0.5 x 109/l < 50 x 109/l 2.5 x ULN**
< 0,5 x 109/ l < 50 x 109/ l
Bilirubin – Indirect
Bilirubine - indirecte
(for > 4 weeks)
(pendant > 4 semaines) Créatininémie
> 2.0 mg/dl
> 2,0 mg/ dl
Children and adolescent patients whose dose of Rebetol is reduced to 7.5 mg/kg per day receive the dose in two divided amounts, in the morning and the evening ** Upper limit of normal
* Les enfants et adolescents dont la posologie de Rebetol a été diminuée à 7,5 mg/ kg par jour reçoivent leur dose en deux prises, le matin et le soir. ** Limite Normale Supérieure
Patients with creatinine clearance < 50 ml/minute must not be treated with Rebetol (see section 4.3).
Les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/ minute ne doivent pas être traités par Rebetol (voir rubrique 4.3).
If serum creatinine rises to > 2 mg/dl (see Table 2), Rebetol and interferon alfa-2b must be discontinued.
Si la créatinine sérique devient > 2 mg/ dl (voir Tableau -3), Rebetol et interféron alfa-2b doivent être interrompus.
Therefore, no dose adjustment of Rebetol is required in patients with hepatic impairment.
Par conséquent, aucun ajustement de la posologie de Rebetol n’ est nécessaire chez les patients atteints d’ insuffisance hépatique.
Patients taking NRTI treatment in association with ribavirin and interferon alfa-2b or peginterferon alfa-2b may be at increased risk of mitochondrial toxicity, lactic acidosis and hepatic decompensation (see section 4.4).
Patients co-infectés par le VIH/ VHC: les patients traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) en association avec la ribavirine et l’ interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b peuvent présenter un risque augmenté de toxicité mitochondriale, d’ acidose lactique et de décompensation hépatique (voir rubrique 4.4).
- Pregnant women (see section 4.4).
- Femmes enceintes (voir rubrique 4.4).
In females of childbearing potential, Rebetol must not be
Chez les femmes en âge de procréer, Rebetol ne sera
initiated until a report of a negative pregnancy test has been obtained immediately prior to initiation of therapy.
initié que si le résultat du test de grossesse, effectué juste avant le début du traitement, est négatif.
- Women who are breast-feed ing.
- Femmes qui allaitent.
with creatinine clearance < 50 ml/minute and/or on haemodialysis.
une clairance de la créatinine < 50 ml/ minute et/ ou sous hémodialyse.
- Haemoglobinopathies (e.g., thalassemia, sickle-cell anaemia).
- Hémoglobinopathies (telles que thalassémies, drépanocytose).
Because of co-administration with interferon alfa-2b:
En raison de la co-administration avec l’ interféron alfa-2b:
4.4 Special warnings and precautions for use
30 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’ emploi
Severe CNS effects, particularly depression, suicidal ideation and attempted suicide have been observed in some patients during Rebetol combination therapy with interferon alfa-2b, and even after treatment discontinuation mainly during the 6-month follow-up period.
Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont été observés chez certains patients traités par Rebetol en association avec l’ interféron alfa-2b, pendant le traitement mais également après l’ arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l’ arrêt.
As in adult patients, 28 children and adolescents experienced other psychiatric adverse events (e.g., depression, emotional lability, and somnolence).
Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont présenté d’ autres effets indésirables d’ ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence.
If psychiatric symptoms persist or worsen, or suicidal ideation is identified, it is recommended that treatment with Rebetol and interferon alfa-2b be discontinued, and the patient followed, with psychiatric intervention as appropriate.
Si les symptômes psychiatriques persistent ou s’ aggravent, ou si des idées suicidaires sont identifiées, il est recommandé d’ interrompre le traitement par Rebetol et interféron alfa-2b et de suivre le patient avec une prise en charge psychiatrique appropriée.
The use of Rebetol and interferon alfa-2b in children and adolescents with existence of or history of severe psychiatric conditions is contraindicated (see section 4.3).
L’ utilisation de Rebetol et de l’ interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
The safety and efficacy of this combination have been established only using ribavirin together with interferon alfa-2b.
La sécurité et l’ efficacité de cette association ont été établies uniquement après utilisation conjointe de ribavirine avec l’ interféron alfa-2b.
A decrease in haemoglobin levels to < 10 g/dl was observed in up to 14% of adult patients and in 7% of children and adolescents treated with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b (adults only) or interferon alfa-2b (adult, children and adolescents) in clinical trials.
Une chute de l’ hémoglobinémie à < 10 g/ dl a été observée chez 14% des adultes et 7% des enfants et adolescents traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b (adultes seulement) ou interféron alfa-2b (adultes, enfants et adolescents) dans les études cliniques.
Although ribavirin has no direct cardiovascular effects, anaemia associated with Rebetol may result in deterioration of cardiac function, or exacerbation of the symptoms of coronary disease or both.
Bien que la ribavirine n’ exerce pas d’ effets cardio-vasculaires directs, l’ anémie associée à Rebetol peut se traduire par une altération de la fonction cardiaque ou une exacerbation des symptômes de la maladie coronarienne, ou les deux.
Cardiac status must be assessed before start of therapy and monitored clinically during therapy; if any deterioration occurs, therapy must be stopped.
L’ état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et suivi pendant le traitement; si une altération survient, le traitement doit être interrompu.
Adult patients with a history of congestive heart failure, myocardial infarction and/or previous or current arrhythmic disorders must be closely monitored.
Les patients adultes ayant des antécédents d’ insuffisance cardiaque congestive, d’ infarctus du myocarde et/ ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés.
There are no data in children and adolescents with a history of cardiac disease.
Il n’ y a pas de données chez les enfants et adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.
If an acute hypersensitivity reaction (e.g., urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis) develops, Rebetol must be discontinued immediately and appropriate medical therapy instituted.
Si une réaction aiguë d’ hypersensibilité (telle qu’ urticaire, angio-œ dème, bronchoconstriction, anaphylaxie) se développe, Rebetol doit être immédiatement interrompu et une prise en charge médicale appropriée instituée.
Ocular changes:
31 Modifications oculaires:
Retinopathy including retinal haemorrhages, cotton wool spots, papilloedema, optic neuropathy and retinal artery or vein obstruction which may result in loss of vision have been reported in rare instances with combination therapy with alpha interferons.
Des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des œ dèmes de la papille, des neuropathies optiques et des occlusions de l’ artère ou de la veine rétinienne pouvant entraîner être à l’ origine d’ une perte de la vue ont été rapportées dans de rares cas lors d’ un traitement combiné avec les interférons alfa.
All patients should have a baseline eye examination.
Tous les patients devraienoivent avoir un examen ophtalmologique avant traitement.
Patients with preexisting ophthalmologic disorders (e.g., diabetic or hypertensive retinopathy) should receive periodic ophthalmologic exams during combination therapy with alpha interferons.
Les patients avec des troubles oculaires préexistants (e. g, rétinopathie diabétique ou hypertensive) devraioivent subir des examens ophtalmologiques périodiques durant le traitement combiné avec les interférons alpha.
Combination therapy with alpha interferons should be discontinued in patients who develop new or worsening ophthalmologic disorders.
Le traitement combiné avec les interférons alpha devraoit être arrêté chez les patients développant de nouveaux troubles ophtalmologiques ou une aggravation de troubles ophtalmologiques préexistants.
29 Supplemental monitoring specific for children and adolescents
Suivi spécifique supplémentaire chez les enfants et adolescents
Therefore, the risk/benefit of the combined use of Rebetol and interferon alfa-2b should be assessed in young children prior to the initiation of therapy.
Ainsi, le rapport bénéfice/ risque de l’ utilisation combinée de Rebetol et d’ interféron alfa-2b chez les jeunes enfants doit être évalué avant l’ initiation du traitement.
Thyroid Monitoring:
Surveillance de la thyroïde:
If thyroid abnormalities are detected, the patient’s thyroid status should be evaluated and treated as clinically appropriate.
Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, les taux de TSH doivent être déterminés et un traitement correcteur doit être mis en œ uvre.
Children and adolescents patients should be monitored every 3 months for evidence of thyroid dysfunction (e.g.
Un bilan devra être effectué tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien (e. g.
HCV/HIV Co-infection:
Co-infection VIH/ VHC:
Caution should be taken in HIV-positive subjects co-infected with HCV who receive nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) treatment (especially ddI and d4T) and associated interferon alfa-2b/ribavirin treatment.
Des précautions doivent être prises chez les patients VIH positifs co-infectés par le VHC et traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (en particulier ddI et d4T) et par l’ association interféron alfa-2b/ ribavirine.
In particular, co-administration of Rebetol and didanosine is not recommended due to the risk of mitochondrial toxicity (see section 4.5).
En particulier, la co-administration de Rebetol et de didanosine n’ est pas recommandée en raison d’ un risque de toxicité mitochondriale (voir rubrique 4.5).