qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Voie Sous-cutanée Voie Intraveineuse Voie Intra-artérielle Voie Intra-pleurale Voie Intrapéritonéale Voie locale/ Injections intratumorales
15 U (USP)/ vial
(USP)/ flacon
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration
Voie Intramusculaire Voie Sous-cutanée Voie Intraveineuse Voie Intra-artérielle Voie Intra-pleurale Voie Intrapéritonéale Voie locale/ Injections intratumorales
BLEOMYCINE TEVA 15 U (USP)/ vial 15U poudre pour solution injectable
15U poudre pour injectable
powder for solution for injection
solution flacon solution injectable
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Local/ Intratumoral injections
Voie Sous-cutanée Voie Intraveineuse Voie Intra-artérielle Voie Intra-pleurale Voie locale/ Injections intratumorales
Bleomycine 15 U (USP), 15 U (USP)/ vial poeder voor oplossing voor injectie
Bleomycine 15 U (USP), poeder voor oplossing voor injectie
Bleomycin Teva, Pulver 15 U (USP)/ vial og væske til injeksjonsvæske, oppløsning
15 U (USP)/ flacon
Bleomycin Teva 15 U (USP)/ vial
15 U (USP)/ flacon
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection
Voie Intramusculaire Voie Sous-cutanée Voie Intraveineuse Voie Intra-artérielle Voie Intra-pleurale Voie Intrapéritonéale Voie locale/ Injections intratumorales
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Voie Intramusculaire Voie Sous-cutanée Voie Intraveineuse Voie Intra-artérielle Voie Intra-pleurale Voie Intrapéritonéale
Slovak Republic
Concentrati on
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF BLEOMYCIN PHARMACHEMIE AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
RESUME GENERAL DE L’ EVALUATION SCIENTIFIQUE DE BLEOMYCIN PHARMACHEMIE ET DENOMINATIONS ASSOCIEES (VOIR ANNEXE I)
Bleomycin belongs to the cytostatic antibiotics: it is a mixture of structurally related, alkaline, water soluble, glycopeptide antibiotics with a cytostatic effect.
La bléomycine appartient à la famille des antibiotiques cytostatiques: elle est constituée d’ un mélange d’ antibiotiques glycopeptidiques structurellement apparentés, alcalins et hydrosolubles, à effet cytostatique.
The effect of bleomycin rests on intercalation with single and double strands of DNA, resulting in single and double strand ruptures, which inhibit cell division, growth and DNA synthesis.
L’ action de la bléomycine repose sur une intercalation de simples et doubles brins d’ ADN, créant des ruptures dans l’ ADN simple et double brin, qui inhibent la division cellulaire, la croissance et la synthèse d’ ADN.
In a lower degree bleomycin also affects the RNA and protein synthesis.
Dans une moindre mesure, la bléomycine affecte également la synthèse d’ ARN et de protéines.
The administration of bleomycin almost always takes place in combination with other cytostatic drugs and/ or radiation therapy.
L’ administration de bléomycine se fait presque toujours en association avec d’ autres médicaments cytostatiques et/ ou une radiothérapie.
In the Netherlands bleomycin is currently approved for the following indications:
Aux Pays-Bas, la bléomycine est actuellement approuvée pour les indications suivantes:
- Testis carcinoma
- - - - -
- Intrapleural therapy of malignant pleural effusion.
carcinome épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN) carcinome épidermoïde des organes génitaux externes: carcinome du pénis, carcinome cervical lymphome (non-)hodgkinien et autres lymphomes malins carcinome du testicule thérapie intrapleurale de l’ effusion pleurale maligne.
The Application for Bleomycin Pharmachemie was submitted as a generic application based on the marketing authorisation granted for the reference product in the Netherlands on 18 November 1997.
La demande concernant Bleomycin Pharmachemie a été soumise en tant que demande générique fondée sur l’ autorisation de mise sur le marché accordée pour le produit de référence aux Pays-Bas le 18 novembre 1997.
Concerns were raised on the proposed indications by an objecting member state, Germany.
Un État membre, l’ Allemagne, a soulevé des objections concernant les indications proposées.
Because the benefit/ risk assessment for these indications was negative for the originator product and because the indications were consequently deleted from the authorised indications for all bleomycin-containing products in Germany, the indications were regarded as new indications, and the objecting member state considered that the submitted data was insufficient for granting a marketing authorisation for the proposed new indications.
L’ évaluation du rapport bénéfices/ risques pour ces indications s’ étant avérée négative pour le produit d’ origine et les indications en question ayant par conséquent été retirées de la liste des indications autorisées pour tous les produits contenant de la bléomycine en Allemagne, les indications ont été considérées comme de nouvelles indications et l’ État membre ayant soulevé des objections a jugé que les données présentées étaient insuffisantes pour l’ octroi d’ une autorisation de mise sur le marché pour les nouvelles indications proposées.
Although the applicant was willing to remove the indications objected to by the objecting CMS, the RMS and the other positive CMSs were in favour of retaining these indications.
Malgré la volonté du demandeur de retirer les indications sur lesquelles portent les objections de l’ État membre concerné, l’ État membre de référence et les autres États membres concernés d’ avis positif étaient d’ accord pour maintenir ces indications.
Because consensus could not be reached, the CMD(h) referred the procedure to the CHMP.
Aucun accord n’ ayant pu être trouvé, le groupe de coordination pour la reconnaissance mutuelle et les procédures décentralisées (humain) a soumis la procédure au comité des médicaments à usage humain (CHMP).
The CHMP assessed the available data in order to establish whether the two indications can be supported.
Le CHMP a évalué les données disponibles, afin de déterminer si elles peuvent étayer les deux indications concernées.
The CHMP noted that bleomycin is in clinical use since the 1960ies, thereby explaining the lack of a clinical development programme.
Le CHMP a constaté que la bléomycine est utilisée en clinique depuis les années 1960, ce qui explique l’ absence d’ un programme de développement clinique.
Most of the presented data describe bleomycin as component of multi- drug chemotherapy including cisplatin and therefore the individual contribution of bleomycin cannot be unequivocally determined, however a number of studies and publications clearly indicate that bleomycin demonstrates efficacy.
La plupart des données présentées décrivent la bléomycine comme une composante d’ une polychimiothérapie incluant le cisplatine, d’ où l’ impossibilité de déterminer sans équivoque la contribution individuelle de la bléomycine; cependant, plusieurs études et publications indiquent clairement que la bléomycine présente une certaine efficacité.
Regarding the indication in Head and Neck cancer, the CHMP is of the opinion that although bleomycin has obvious disadvantages related to its toxicity (pulmonitis, pulmonary fibrosis, stomatitis and skin changes), there is still a role for bleomycin in (neoadjuvant) treatment of the disease.
En ce qui concerne l’ indication de cancer de la tête et du cou, le CHMP est d’ avis qu’ en dépit des inconvénients manifestes de la bléomycine liés à sa toxicité (pulmonite, fibrose pulmonaire, stomatite et modifications cutanées), la bléomycine a toujours un rôle à jouer dans le traitement (néoadjuvant) de la maladie.
In addition to the documentation already provided during the decentralised procedure, supporting a modest but certain role for bleomycin in the treatment of SCCHN, a number of recent reports support the role of bleomycin in conjunction with other chemotherapeutic moieties, identifying both a recovery ratio (RR) of 34% in second line treatment and the improvement of loco-regional control and survival in patients with advanced HNC through concomitant postoperative radio- and chemotherapeutical treatment with mitomycin C and bleomycin.
Outre la documentation déjà fournie au cours de la procédure décentralisée, étayant un rôle modeste mais certain de la bléomycine dans le traitement du SCCHN, plusieurs rapports récents documentent le rôle que joue la bléomycine conjointement avec d’ autres composantes chimiothérapeutiques, identifiant un taux de rétablissement (TR) de 34% dans le traitement de seconde intention et l’ amélioration du contrôle locorégional et de la survie chez les patients atteints d’ un cancer avancé de la tête et du cou par un traitement simultané radio et chimiothérapeutique postopératoire par la mitomycine C et la bléomycine.
Although bleomycin is currently not regarded as an essential component in the first line systemic treatment of SCCHN, it still constitutes a treatment option for (concomitant) chemotherapy, or in conjunction with RT, and can therefore not be considered obsolete for this indication.
Bien que la bléomycine ne soit actuellement pas considérée comme une composante essentielle dans le traitement systémique de première intention du SCCHN, elle constitue néanmoins une possibilité thérapeutique pour une chimiothérapie (en parallèle) ou conjointement avec une radiothérapie et ne peut donc pas être
The CHMP therefore considered the indication to be acceptable.
8 considérée comme obsolète pour cette indication.
Regarding the indication in Epidermoid carcinoma of external genitalia, the CHMP noted that bleomycin is currently still in use in cervical cancer, and it was agreed that although the clinical efficacy is modest in
Le CHMP a par conséquent estimé que l’ indication est acceptable.
7 this indication, as well as in penile cancer, several recent trials have illustrated the significance of bleomycin in these indications.
Concernant l’ indication de carcinome épidermoïde des organes génitaux externes, le CHMP a observé que la bléomycine est actuellement toujours en usage pour le cancer cervical et il a été reconnu que malgré une efficacité clinique modeste pour cette indication, ainsi que pour le cancer du pénis, plusieurs essais récents ont illustré l’ importance de la bléomycine dans ces indications.
The combination of bleomycin, vindesine, mitomycin C and cisplatin in patients with recurrent and/ or metastatic squamous cell carcinoma of the cervix was recently shown to be of benefit with regards to survival and a phase II study showed bleomycin to be part of a clinically relevant alternative treatment regimen for cisplatin, in patients with recurrent cervical cancer.
Il a récemment été montré que l’ association bléomycine, vindésine, mitomycine C et cisplatine chez les patientes souffrant de cancer épidermoïde récurrent et/ ou métastasique du col de l’ utérus était bénéfique pour la survie et une étude de phase II a montré que la bléomycine fait partie d’ un schéma thérapeutique alternatif d’ importance clinique pour le cisplatine, chez les patientes présentant un cancer cervical récurrent.
Although response rates are in general higher with bleomycin containing regimens, the added toxicity is readily acknowledged.
Bien que les taux de réponse soient en général plus élevés avec les schémas thérapeutiques incluant la bléomycine, la toxicité supplémentaire est volontiers reconnue.
Furthermore the difficulty to assess the sole efficacy of bleomycin when results are obtained with combination regimens is recognized, however the overall favourable efficacy of bleomycin containing regimen supports the indication for bleomycin.
En outre, la difficulté d’ évaluation de l’ efficacité de la bléomycine à elle seule, lorsque les résultats sont obtenus à l’ aide de schémas associés, est reconnue; l’ efficacité bénéfique générale d’ un schéma contenant de la bléomycine est cependant en faveur de l’ indication pour la bléomycine.
The CHMP considered that although bleomycin is not an obvious first line component for systemic treatment of cervical cancer, bleomycin remains a useful cytostatic drug that has to remain available to patients for this indication.
Le CHMP a considéré que bien que la bléomycine ne constitue pas une composante évidente de première intention pour un traitement systémique du cancer cervical, elle est toujours un médicament cytostatique utile qui doit rester à la disposition des patientes pour cette indication.
The same is applicable for the indication penile cancer; the indication is supported by reports suggesting a modest efficacy for this disease.
La même conclusion est applicable à l’ indication de cancer du pénis; cette indication est étayée par des rapports suggérant une efficacité modeste pour cette maladie.
Therefore, despite overt toxicity and modest efficacy, the CHMP considered that bleomycin is a valuable treatment option for systemic treatment, if deemed necessary for these indications.
Par conséquent, malgré une toxicité déclarée et une efficacité modeste de la bléomycine, le CHMP a estimé qu’ elle représente une option thérapeutique de valeur pour le traitement systémique, s’ il est jugé nécessaire, pour ces indications.
In the combination therapy bleomycin is also of value, even though the evidence of the sole contribution of bleomycin is not assessable.
Dans le traitement associé, la bléomycine est également appréciable, même s’ il est impossible d’ évaluer l’ évidence de la contribution de la bléomycine à elle seule.
The CHMP also noted that bleomycin is still in use and also mentioned in current treatment guidelines in Europe and North America, such as the SCCHN:
Le CHMP a aussi fait remarquer que la bléomycine est toujours en usage et qu’ elle est également mentionnée dans les lignes directrices actuelles en Europe et en Amérique du Nord, pour le traitement de maladies telles que le SCCHN:
Practice Guidelines in Oncology-v.2.2008 (HCCN, USA), the CCO (Cancer Care Ontario) Formulary, revised 2006/ 2007, and the Guidelines on penile cancer (March 2004) of the European Association of Urology.
Practice Guidelines in Oncology-v.2.2008 (HCCN, USA), the CCO (Cancer Care Ontario) Formulary, révisé en 2006/ 2007, ainsi que Guidelines on penile cancer (mars 2004) de l’ Association européenne d’ urologie.
In conclusion, the CHMP considered that this efficacy outweighs the toxicity of the product, and that the benefit/ risk balance is positive.
En conclusion, le CHMP a considéré que cette efficacité prime sur la toxicité du produit et que le rapport bénéfice/ risque est positif.
Therefore the CHMP is of the opinion that bleomycin is still a valuable chemotherapeutic drug, and adopted the totality of the proposed indications, for Bleomycin Pharmachemie:
Par conséquent, le CHMP estime que la bléomycine est toujours un médicament chimiothérapeutique de valeur et a adopté la totalité des indications proposées pour Bleomycin Pharmachemie:
Bleomycin is intended for the treatment of:
La bléomycine est destinée au traitement:
- Squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck, external genitalia and cervix.
- du carcinome épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN), des organes génitaux externes et du col
- Hodgkin’ s lymphoma.
- du lymphome de Hodgkin,
- Non-Hodgkin’ s lymphoma of intermediate and high malignancy in adults.
- des lymphomes non-hodgkiniens de malignité intermédiaire et élevée chez les adultes,
- Testis carcinoma (seminoma and non-seminoma).
- du carcinome du testicule (séminomateux et non séminomateux),
- Intrapleural therapy of malignant pleural effusion.
- ainsi qu’ à la thérapie intrapleurale de l’ effusion pleurale maligne.
8 GROUNDS FOR OPINION
9 MOTIFS DE L’ AVIS
- the observed toxicity risks are outweighed by the established efficacy of bleomycin,
- l’ efficacité établie de la bléomycine prime sur les risques observés de toxicité,
- the efficacy of bleomycin can be considered as established through published literature and current
- l’ efficacité de la bléomycine peut être considérée comme étant établie par des articles scientifiques publiés
treatment guidelines in Europe and North America
et les actuelles lignes directrices de traitement en Europe et en Amérique du Nord
- and taking into account the current therapeutic use of bleomycin,
et compte tenu de l’ usage thérapeutique actuel de la bléomycine,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet remain as per the final versions achieved during the Coordination Group procedure as mentioned in Annex III for Bleomycin Pharmachemie and associated names (see Annex I).
le CHMP a recommandé l’ octroi des autorisations de mise sur le marché pour lesquelles le résumé des caractéristiques du produit, l’ étiquetage et la notice restent conformes aux versions finales adoptées durant la procédure du groupe de coordination, comme mentionné dans l’ annexe III pour Bleomycin Pharmachemie et dénominations associées (voir annexe I).
11
11 Le Résumé des Caractéristiques du Produit, la Notice et l’ Etiquetage valides sont les dernières versions approuvées lors de la procédure du Groupe Coordination.
Ref.
Londres, le 17 Mars 2009 Réf. doc.
EMEA/ CHMP/ 191900/ 2009 EMEA/ H/ A-29/ 1096
EMEA/ 189570/ 2009 EMEA/ H/ A-29/ 1096
Questions and answers on the referral for Bleomycin, powder for solution for injection, 15 U/ Vial, from Pharmachemie BV
Questions et réponses sur la saisine relative à Bleomycin, Poudre pour solution injectable, 15 U/ flacon, de Pharmachemie BV
The European Medicines Agency (EMEA) has completed a referral procedure following a disagreement among Member States of the European Union regarding the authorisation of the medicine Bleomycin injection, from Pharmachemie BV.
L’ Agence européenne des médicaments (EMEA) a terminé une procédure de saisine à la suite d’ un différend entre les États membres de l’ Union européenne à propos de l’ autorisation du médicament Bleomycin pour injection, de Pharmachemie BV.
The Agency’ s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has concluded that the benefits of Bleomycin injection, from Pharmachemie BV, outweigh its risks, and the marketing authorisation can be granted in the Member States of the European Union and the European Economic Area.
Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’ Agence est parvenu à la conclusion selon laquelle les bénéfices de Bleomycin pour injection, de Pharmachemie BV, l’ emportaient sur ses risques et que l’ autorisation de mise sur le marché pouvait être délivrée dans les États membres de l’ Union européenne et dans l’ Espace économique européen.
The review was carried out under an ‘ Article 29’ referral1 procedure.
L’ examen a été mené dans le cadre d’ une procédure de saisine « au titre de l’ article 29»1.
What is Bleomycin?
Qu’ est ce que Bleomycin?
Bleomycin is an anti-cancer medicine used to treat certain forms of cancer of the head or the neck, cervix (the neck of the womb) and external sexual organs; certain forms of lymphoma (cancer of the lymphatic system) such as Hodgkin's disease; and to treat cancer of the testicles.
Bleomycin est un médicament anticancéreux utilisé pour traiter certaines formes de cancer de la tête ou du cou, du col de l’ utérus et des organes sexuels externes; certaines formes de lymphomes (cancer du système lymphatique) telles que la maladie de Hodgkin; et pour traiter le cancer des testicules.
Bleomycin can also be used by injection directly inside the chest cavity to treat fluid accumulation in the lungs as a result of cancer.
Bleomycin peut également être utilisé par injection directement à l’ intérieur de la cavité thoracique pour traiter une accumulation de liquide dans les poumons consécutive à un cancer.
Bleomycin is almost always used in combination with anti-cancer drugs or in combination with radiation.
Bleomycin est presque toujours utilisé en association à d’ autres médicaments anticancéreux ou en complément d’ une radiothérapie.
Bleomycin is a cytostatic substance; this means that it stops the growth of cells.
Bleomycin est une substance cytostatique, ce qui signifie qu’ elle interrompt la croissance cellulaire.
Bleomycin inserts itself within the strands of DNA, the genetic material of cells, making the strands break.
Bleomycin s’ insert dans les brins d’ ADN, le matériel génétique des cellules, ce qui provoque leur rupture.
As a result the cells cannot multiply.
Dés lors, les cellules ne peuvent plus se multiplier.
Why was Bleomycin reviewed?
Quelles étaient les raisons de l’ examen de Bleomycin?
Pharmachemie BV submitted a Marketing Authorisation Application for Bleomycin powder for solution for injection 15 U/ vial in the decentralised procedure on 10 July 2007, the Netherlands acting as the reference member state.
Le 10 juillet 2007, Pharmachemie BV a soumis une demande d’ autorisation de mise sur le marché pour Bleomycin, poudre pour solution injectable, 15 U/ flacon, au moyen de la procédure décentralisée, les Pays-Bas remplissant la fonction d’ État membre de référence.
The company wanted the authorisation to be granted in Austria, Belgium, Bulgaria, the Czech Republic, Denmark, Estonia, France, Germany, Italy, Latvia, Lithuania, Luxembourg, Norway, Poland, Portugal, Slovakia, Slovenia and Spain (the concerned Member States).
La société demandait l’ octroi de l’ autorisation en Autriche, en Belgique, en Bulgarie, en République tchèque, au Danemark, en Estonie, en France, en Allemagne, en Italie, en Lettonie, en Lituanie, au Luxembourg, en Norvège, en Pologne, au Portugal, en Slovaquie, en Slovénie et en Espagne (les États membres concernés).
On 3 November 2008, the Netherlands medicines regulatory agency, the Medicines Evaluation Board, referred the matter to the CHMP.
Le 3 novembre 2008, l’ agence hollandaise de réglementation des médicaments, le Medecines Evaluation Board, a transmis le dossier au CHMP.
The grounds for the referral were that Germany was not in a position to accept some of the anti-cancer indications because they were not recognised as acceptable for bleomycin in the country.
Les motifs de la saisine étaient que l’ Allemagne n’ était pas en mesure d’ accepter certaines indications anticancéreuses parce que celles -ci n’ étaient pas considérées comme acceptables pour la bléomycine dans le pays.
The indications ‘ head and neck carcinoma’ and ‘ epidermoid carcinoma of external genitalia such as penile carcinoma, or cervix’ had been deleted from the authorised indications for all bleomycin-containing products in Germany because the balance of benefit/ risk for bleomycin in these indications was considered negative.
En Allemagne, les indications « carcinomes de la tête et du cou » et « carcinome épidermoïde des organes génitaux externes, comme le carcinome pénien ou du col de l’ utérus » ont été supprimées des indications autorisées pour les médicaments contenant de la bléomycine parce que le rapport bénéfice/ risque de la bléomycine dans ces indications était considéré négatif.
Germany considered that the submitted data was insufficient for granting a marketing authorisation for the proposed indications.
L’ Allemagne estimait que les données fournies n’ étaient pas suffisantes pour octroyer une autorisation de mise sur
Because consensus could not be reached, the procedure was
1 Article 29 de la directive 2001/ 83/ CE telle que modifiée, saisine fondée sur le risque grave potentiel pour la santé publique.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. referred to the CHMP.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. le marché pour les indications proposées.
The CHMP assessed the available data in order to establish whether the two indications can be supported.
L’ État membre de référence et les autres États membres concernés positifs étaient favorables au maintien de ces indications.
Based on evaluation of the currently available data, including published literature and current treatment guidelines, and the scientific discussion within the Committee, the CHMP concluded that the benefits of Bleomycin injection, from Pharmachemie BV, outweigh its risks, and therefore the marketing authorisation for Bleomycin should be granted in all concerned member states.
Il a donc recommandé l’ octroi d’ une autorisation de mise sur le marché pour Bleomycin dans tous les États membres concernés.
The European Commission issued a decision on 12 March 2009.
La Commission européenne a adopté une décision le 12 mars 2009.
Barbara van Zwieten-Boot (NL) Harald Enzmann (DE) 20 November 2008 18 December 2008
Barbara van Zwieten-Boot (NL) Harald Enzmann (DE) 20 novembre 2008 18 décembre 2008
London, 20 August 2003 EMEA/ CPMP/ 4260/ 03/ en
Londres, le 20 août 2003 EMEA/ CPMP/ 4260/ 03/ fr
COMMITTEE FOR PROPRIETARY MEDICINAL PRODUCTS (CPMP) SUMMARY INFORMATION ON REFERRAL OPINION FOLLOWING ARBITRATION PURSUANT TO ARTICLE 29 OF COUNCIL DIRECTIVE 2001/ 83/ EC FOR
CONFORMÉMENT À L’ ARTICLE 29 DE LA DIRECTIVE 2001/ 83/ CE POUR
Clostridium botulinum type A neurotoxin complex
Substance active: complexe de neurotoxine de type A de Clostridium botulinum
Botox [Clostridium botulinum toxin type A neurotoxin complex] inhibits the release of acetylcholine at the presynaptic membrane on cholinergic neurons.
Le Botox [complexe de neurotoxine de type A de Clostridium botulinum] bloque la libération d’ acétylcholine au niveau de la membrane présynaptique des neurones cholinergiques.
Botox was first licensed in the European Union in 1994 for neuromuscular disorders via intramuscular route.
Botox a été autorisé pour la première fois dans l’ Union européenne en 1994 afin de soigner les troubles neuromusculaires par voie intramusculaire.
In June 2002, the Marketing Authorisation Holder, Allergan Pharmaceuticals (Ireland) Ltd applied for a new indication through Mutual Recognition Procedure (MRP), for Botox for the treatment of axillary hyperhidrosis.
En juin 2002, le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché, Allergan Pharmaceuticals (Irlande) Ltd a fait une demande pour une nouvelle indication par le biais de la procédure de reconnaissance mutuelle (PRM), en vue d’ employer Botox dans le traitement de l’ hyperhidrose axillaire.
Primary hyperhydrosis is a chronic idiopathic disorder of excessive and uncontrolled sweating.
L’ hyperhidrose primaire est un trouble idiopathique chronique entraînant la sudation excessive et incontrôlée.
The mechanism of action of Botox in hyperhidrosis is thought to be the inhibition of cholinergically-induced excessive sweating by blockage of autonomic sympathetic nerve fibres innervating sweat glands.
On pense que le mécanisme d’ action de Botox dans l’ hyperhidrose est l’ inhibition de la sudation excessive d’ origne cholinergique par bloquage des fibres nerveuses sympathiques autonomiques qui innervent les glandes sudoripares.
The Reference Member State for this MRP was Ireland with Austria, Belgium, Denmark, Germany, Greece, Finland, Iceland, Italy, Luxembourg, Norway, Portugal, Spain, and Sweden as Concerned Member States.
L'État membre de référence pour cette PRM était l’ Irlande, alors que l’ Autriche, la Belgique, le Danemark, l'Allemagne, la Grèce, la Finlande, l’ Islande, l’ Italie, le Luxembourg, la Norvège, le Portugal, l’ Espagne et la Suède étaient les États membres concernés.
On September 3rd 2002 a referral for arbitration according to article 29 of Directive 2001/ 83/ EC was triggered by Germany and Italy regarding the major objections on the clinical safety and efficacy of this new indication for the medicinal product Botox.
Le 3 septembre 2002, une saisine d’ arbitrage conforme à l’ article 29 de la directive 2001/ 83/ CE a été introduite par l’ Allemagne et l’ Italie en ce qui concerne les principales objections en matière de sécurité et d’ efficacité cliniques de cette nouvelle indication pour le médicament Botox.
The procedure started on 17 October 2002.
La procédure a débuté le 17 octobre 2002.
Supplementary information was provided by the Marketing Authorisation Holder on 11 November 2002 and further written explanations on 5 February 2003.
Des informations complémentaires ont été fournies par le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché le 11 novembre 2002, ainsi que des explications écrites supplémentaires le 5 février 2003.
The CPMP, having considered the points of disagreement and the responses provided by the Marketing Authorisation Holder, was of the opinion that the objections raised by Germany and Italy should not prevent the granting of a Marketing Authorisation for the new indication “ persistent severe primary hyperhidrosis of the axillae, which interferes with the activities of daily living and is resistant to topical treatment ” subject to certain essential conditions for the safe and effective use of the medicinal product.
Le CPMP, ayant examiné les points de désaccord ainsi que les réponses fournies par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, était d'avis que les objections émises par l'Allemagne et l'Italie n'étaient pas de nature à empêcher l’ octroi d’ une autorisation de mise sur le marché pour la nouvelle indication sous réserve du respect de certaines conditions essentielles concernant l'utilisation sûre et efficace du médicament.
The CPMP adopted a positive opinion on 20 February 2003.
Le CPMP a donc adopté un avis positif le 20 février 2003.
The scientific conclusions and the grounds for the amendment of the Summary of Product Characteristics are set out in Annex II.
Les conclusions scientifiques et les motifs de la modification du résumé des caractéristiques de produit figurent à l’ annexe II.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 13 E-mail: mail@emea. eu. int http: / /www. emea. eu. int ©EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 13 E-mail: mail@emea. eu. int http: / /www. emea. eu. int ©EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged L’ avis définitif est devenu décision de la Commission européenne en date du 25 juin 2003.
LIST OF THE NAME, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT MARKETING AUTHORISATION HOLDER, PACKAGING AND PACKAGE SIZE IN THE MEMBER STATES
LISTE REPRENANT LES NOMS, LA FORME PHARMACEUTIQUE, LES DOSAGES DES MÉDICAMENTS, LA VOIE D'ADMINISTRATION, LES TITULAIRES DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ, LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ET LES TAILLES D'EMBALLAGE DANS LES ÉTATS MEMBRES
CPMP/ 4260/ 03
 EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 4260/ 03
 EMEA 2003
État Titulaire de
Applicant
Dosage Forme
Invented name
Conditionnemen Taille de
Strength
membre
Pharmaceutical Form
/ dénomination
Route of administration
pharmaceutique Poudre pour solution
Package- size
l' emballage
100 units
100
Intradermal use
injectable
Vial (glass)
Voie intradermique Flacon (verre)
100 units
100 Unités
Vial (glass)
Voie intradermique Vial (glass)
Member State
Titulaire de
Marketing Authorisation Applicant Holder
Forme pharmaceutique
Invented Strength name
Voie d’ administration Conditionnemen
Pharmaceutical Form
Taille de
Route of administration
l'autorisation de mise sur le marché
Packaging
fantaisie / dénomination
Allergan Pharmaceuticals Allergan Ireland Pharmaceuticals Ireland
Allergan Pharmaceuticals Ireland
BOTOX 100 units
100 Unités
3/ 19
3/ 21
CPMP/ 4260/ 03 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
 EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 4260/ 03 CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF BOTOX
RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L’ ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DE BOTOX
- Safety and efficacy issues
- Questions de sécurité et d’ efficacité
The pivotal trial plus its open extension demonstrates that Botox in the 50U/ axial dose is efficacious in the symptomatic treatment of primary axilar hyperhidrosis.
L’ étude pivot et son extension ouverte montrent que Botox à une dose de 50U/ aisselle est efficace dans le traitement symptomatique de l’ hyperhidrose axillaire primaire.
It is acknowledge that the recommended dose did not result from a dose-finding study but rather from a confirmatory study (the pivotal trial).
Il est admis que la dose recommandée ne résultait pas d’ une étude reposant sur des observations relatives à la dose mais d’ un essai de confirmation (l’ étude pivot).
The choice of dose used in the pivotal trial was based on common practice of off-label use.
Le choix de la dose utilisée dans l’ étude pivot était fondé sur une pratique courante d’ utilisation non portée sur l’ étiquetage.
The dose proved to be efficacious with an acceptable safety profile.
Cette dose s’ est avérée efficace avec un profil de sécurité acceptable.
The efficacy and safety of Botox, on repetitive use for primary axillary hyperhidrosis is not firmly established by direct data.
La sécurité et l’ efficacité de Botox lors d’ une utilisation répétitive en cas d’ hyperhidrose axillaire primaire ne sont pas fermement établies par des données directes.
However taking into consideration the large database generated by the use in other indications and the lack of evidence to the contrary, it is accepted that the Benefit/ Risk of Botox for long-term use is favourable.
Cependant, compte tenu de la vaste base de données générée par son utilisation dans d’ autres indications et du manque de preuves du contraire, il est admis que le rapport bénéfice/ risque de Botox pour l’ utilisation à long terme est favorable.
It is also important to recognise that Botox duration of effect in primary hyperhidrosis is longer than in focal dystonias, which would imply a very long (several years) clinical trial if efficacy of repetitive injections was to be established by such a clinical study.
Il est également important de noter que Botox a un effet plus long en cas d’ hyperhidrose axillaire primaire que dans celui de dystonies focales, ce qui fait que pour établir l’ efficacité d’ injections répétées à l’ aide d’ une étude clinique, celle -ci devrait porter sur une très longue durée (plusieurs années).
Benefit/ Risk Intradermal injection of Botox, 50 U per axilla in a placebo-controlled clinical trial setting reduced mean sweat production to physiological levels within one week of administration and benefit was maintained on average for 30.6 weeks.
Rapport bénéfice/ risque L’ injection intradermique de Botox, à raison de 50 U par aisselle dans le cadre d’ une étude clinique versus placebo, a réduit la production moyenne de sueur à des niveaux physiologiques dans la semaine suivant l’ administration et le bénéfice a été maintenu en moyenne pendant 30,6 semaines.
These clinical findings, along with the high levels of patient satisfaction with treatment, were consistently statistically significantly superior to those seen with placebo.
Ces observations cliniques, combinées aux niveaux élevés de satisfaction des patients à l’ égard de leur traitement, ont été notablement supérieures d’ un point de vue statistique à ce qui a été observé sous placebo.
In addition, the safety profile of this treatment was remarkably benign, with no serious treatment related adverse events seen among over 440 exposures to treatment, no statistically significant difference in overall adverse events compared with placebo and no change of adverse event profile with repeat exposures.
De plus, le profil de sécurité de ce traitement était remarquablement bénin, aucun effet indésirable grave associé au traitement n’ ayant été observé au cours de plus de 440 expositions au traitement, aucune différence notable sur le plan statistique au niveau des effets indésirables n’ ayant été décelée vis-à-vis du placebo et aucune modification du profil d’ effets indésirables n’ ayant été notée au cours des expositions répétées.
Therefore, the benefit-risk profile of Botox in the proposed indication can be considered as favourable.
Aussi, le profil bénéfice/ risque de Botox dans l’ indication proposée peut être considéré comme favorable.
- it is acknowledged that no specific dose-finding study was conducted, the data available is
- qu’ il est admis qu’ aucune étude de recherche de dose spécifique n’ a été effectuée, les données
considered to be sufficient to support the 50U/ axilae proposed by the applicant.
disponibles sont considérées comme suffisantes pour soutenir la dose de 50 U/ aisselle proposée par le demandeur,
- there is a lack of data on repetitive use and the number of patients studied in this indication is small,
- l’ insuffisance des données sur l’ utilisation répétitive et le faible nombre de patients étudiés quant à
the available data is considered to be sufficient to support the efficacy of Botox in primary axillary hyperhidrosis.
cette indication, les données disponibles sont considérées comme suffisantes pour démontrer l’ efficacité de Botox pour l’ hyperhidrose axillaire primaire.
Botox has now been used on thousands of patients for different indications and the safety data generated by the total use in all of the indications is reassuring taking into account the data generated specifically for this application.
Botox a maintenant été utilisé chez des milliers de patients pour différentes indications et les données de sécurité issues de l’ utilisation, toutes indications confondues, sont rassurantes compte tenu des données spécifiquement produites pour la présente demande,
- the data generated by the 30 patients in the present dossier can be considered small to support the
- que les données provenant de 30 patients pris en compte dans le présent dossier peuvent paraître
indication, considering all the data available on maintenance of efficacy over repetitive treatments with Botox; the duration of follow – up to support the efficacy of repeat doses is considered to be adequate.
peu nombreuses pour appuyer cette indication, si l’ on considère la totalité des données disponibles sur la persistance de l’ efficacité au cours de traitements répétés avec Botox; la durée du suivi étayant l’ efficacité de doses répétées est considérée comme appropriée,
- the safety database to support repeat intermittent use of Botox and the suitability of the safety
- que la base de données en matière de sécurité à l’ appui d’ une utilisation intermittente répétée de
parameters recorded in the pivotal study is small, when taken together with the supportive data it is considered to be adequate since the dose used is well in the range of the established indications and the safety profile seen in the pivotal trial does not suggest that in primary hyperhidrosis there are any specific side-effects.
Botox et de la pertinence des paramètres de sécurité enregistrés dans l’ étude pivot est limitée mais, qu’ associée aux données d’ appui, elle est considérée comme adéquate, la dose utilisée tombant dans la plage des indications établies et le profil de sécurité observé dans l’ étude pivot ne suggérant pas l’ existence d’ effets secondaires particuliers dans le cas de l’ hyperhidrose primaire,
the CPMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III for Botox (see Annex I).
le CPMP a recommandé l’ octroi de l’ autorisation de mise sur le marché pour laquelle le résumé des caractéristiques du produit figure dans l’ annexe III pour Botox (voir annexe I).
AMENDED SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS OF THE REFERENCE MEMBER STATE
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
CPMP/ 4260/ 03
 EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 4260/ 03 1.
BOTOX 100 Units Powder for solution for injection
BOTOX 100 Unités Poudre pour solution injectable
One vial contains:
Chaque flacon contient:
Clostridium botulinum type A neurotoxin complex (900 kD), 100 unit/ vial.
Clostridium botulinum type A neurotoxinecomplex (900 kD), 100 unités/ flacon.
One unit corresponds to the median lethal dose (LD50) when the reconstituted product is injected intraperitoneally into mice under defined conditions.
Une unité correspond à la dose létale 50 (DL50) de BOTOX 100 Unités Allergan reconstitué et injecté, du manière controlée, par voie intra péritonéale chez la souris.
These units are specific to BOTOX and are not applicable to other botulinum toxin preparations.
Ces unités sont propres à BOTOX et ne s'appliquent pas à d'autres préparations de toxine botulique.
For excipients, see 6.1.
6.1
White powder
Poudre blanche pour solution injectable.
BOTOX is indicated for the management of:
BOTOX est indiqué pour le traitement des pathologies suivantes:
Blepharospasm, hemifacial spasm and associated focal dystonias.
- Blépharospasme, hémispasme facial et dystonies focales associées.
Idiopathic rotational cervical dystonia (spasmodic torticollis).
- Dystonie cervicale rotationnelle idiopathique (torticolis spasmodique).
Focal spasticity,
- Spasticité focale,
- associated with dynamic equinus foot deformity due to spasticity in ambulant paediatric
- associée à la déformation dynamique du pied en équin chez les enfants (2 ans et plus) présentant
cerebral palsy patients, two years of age or older.
une spasticité due à une infirmité motrice cérébrale.
- of the wrist and hand in adult post stroke patients.
- du poignet et de la main chez l’ adulte après un AVC.
Persistent severe primary hyperhidrosis of the axillae, which interferes with the activities of daily living and is resistant to topical treatment.
- Hyperhidrose axillaire primaire sévère persistante, ayant un retentissement sur la vie
Doses recommended for BOTOX are not interchangeable with other preparations of botulinum toxin.
Les doses recommandées pour BOTOX ne sont pas interchangeables avec d'autres préparations de toxine botulique.
Dosages for the elderly are as for other adults.
La posologie est la même chez les sujets âgés et chez les adultes.
The safety and effectiveness of BOTOX in the treatment of blepharospasm, hemifacial spasm, or idiopathic cervical dystonia in children (under 12 years) have not been demonstrated.
Chez l’ enfant de moins de 12 ans, l'innocuité et l'efficacité de BOTOX dans le traitement du blépharospasme, de l'hémispasme facial ou du torticolis spasmodique n'ont pas été démontrées.
The safety and effectiveness of BOTOX in the treatment of primary hyperhidrosis of the axillae have not been investigated in children and adolescents under 18 years.
Chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans, l’ innocuité et l’ efficacité de BOTOX dans le traitement de l’ hyperhidrose axillaire primaire n’ ont pas été étudiés.
 EMEA 2003
Le traitement par BOTOX doit être administré par des médecins spécialistes ayant une bonne expérience du traitement et disposant du matériel approprié.
Generally valid optimum dose levels and number of injection sites per muscle have not been established.
Les doses optimales et le nombre de sites d'injection par muscle n'ont pas été établis de façon générale.
Individual treatment regimens should therefore be drawn up by the physician.
Les traitements individuels doivent donc être élaborés par le médecin.
Optimum dose levels should be determined by titration.
Les doses optimales doivent être déterminées par augmentation progressive des doses.
The recommended injection volumes per muscle site range from 0.05-0.1 ml (blepharospasm, hemifacial spasm) to 0.1-0.5 ml (cervical dystonia, cerebral palsy).
Les volumes d'injection recommandés par site musculaire vont de 0,05 - 0,1 ml (blépharospasme, hémispasme facial) à 0,1 - 0,5 ml (torticolis spasmodique, infirmité motrice cérébrale).
The recommended injection volume per intradermal injection in primary axillary hyperhidrosis is 0.1-0.2 ml.
Les volumes d’ injection recommandés par injection intradermique dans les cas d’ hyperhidrose axillaire primaire est de 0,1 – 0,2 ml.
See also dilution table in Section 6.6.
Voir également la table de dilutions chapitre 6-6.
For instructions on use, handling, and disposal of vials, please refer to 6.6.
Pour l’ utilisation, la manipulation et l’ élimination des flacons, se référer au chapitre 6-6.
Blepharospasm/ hemifacial spasm Reconstituted BOTOX is injected using a sterile, 27-30 gauge / 0.40 – 0.30 mm needle.
Blépharospasme/ hémispasme facial BOTOX, après reconstitution, est injecté à l'aide d'une aiguille de 27 ou 30 gauges (0,40 – 0,30 mm) stérile.
The initial recommended dose is 1.25-2.5 U injected into the medial and lateral orbicularis oculi of the upper lid and the lateral orbicularis oculi of the lower lid.
La dose initiale recommandée est de 1,25-2,5 U, injectée dans la partie médial et latéral du muscle orbiculaire de l’ oeil de la paupière supérieure et dans la partie latérale du muscle orbiculaire de l’ oeil de la paupière inférieure.
Additional sites in the brow area, the lateral orbicularis and in the upper facial area may also be injected if spasms here interfere with vision.
Le produit peut également être injecté dans d'autres sites de l'arcade sourcilière, de la partie latérale du muscle orbiculaire de l’ oeil et de la zone faciale supérieure si des spasmes gênent la vision.
Avoiding injection near levator palpebrae superioris may reduce the complication of ptosis.
On peut réduire les risques de ptôsis en évitant les injections à proximité du muscle releveur de la paupière supérieure.
Avoiding medial lower lid injections, and thereby reducing diffusion into the inferior oblique, may reduce the complication of diplopia.
De même, on peut réduire les risques de diplopie en évitant les injections dans le muscle médian de la paupière inférieure, ce qui réduit la diffusion dans le muscle oblique inférieur de l 'œ il.
The following diagrams indicate the possible injection sites:
Les schémas ci-dessous indiquent les sites d’ injections possibles:
In general, the initial effect of the injections is seen within three days and reaches a peak at one to two weeks post-treatment.
En général, l'effet initial des injections s'observe au bout de trois jours et atteint un maximum une à deux semaines après le traitement.
Each treatment lasts approximately three months, following which the procedure can be repeated as needed.
Chaque traitement dure environ trois mois, après quoi la procédure peut être répétéede manière illimitée.
At repeat treatment sessions, the dose may be increased up to two-fold if the response from the initial treatment is considered insufficient.
Lors des nouvelles séances de traitement, la dose peut être augmentée jusqu'à être doublée si la réponse au traitement initial est jugée insuffisante.
However, there appears to be little benefit obtainable from injecting more than 5.0 U per site.
Toutefois, injecter plus de 5,0 U par site semble peu bénéfique.
The initial dose should not exceed 25 U per eye.
La dose initiale ne doit pas dépasser 25 U par oeil.
Normally no additional benefit is conferred by treating more frequently than every three months.
Normalement, un intervalle inférieur à trois mois entre deux traitements n’ apporte aucun bénéfice supplémentaire.
In the management of blepharospasm total dosing should not exceed 100 U every 12 weeks.
Dans le traitement du blépharospasme, la dose totale ne doit pas dépasser 100 U toutes les 12 semaines.
Patients with hemifacial spasm or VIIth nerve disorders should be treated as for unilateral blepharospasm, with other affected facial muscles being injected as needed.
Les patients atteints d'hémispasme facial ou de troubles du nerf facial (VII) doivent être traités comme pour un blépharospasme unilatéral, les autres muscles faciaux affectés étant injectés selon les besoins.
Cervical dystonia Reconstituted BOTOX is injected using an appropriately sized needle (usually 25-30 gauge / 0.50 – 0.30 mm).
Torticolis spasmodique BOTOX est injecté avec une aiguille de taille appropriée (généralement 25-30 gauges / 0,50 – 0,30 mm).
The treatment of cervical dystonia typically may include injection of BOTOX into the sternocleidomastoid, levator scapulae, scalene, splenius capitis, and/ or the trapezius muscle(s).
Le traitement du torticolis spasmodique peut nécessiter une injection de BOTOX dans le(s) muscle(s) sterno-cléido-mastoïdien, angulaire de l'omoplate, scalène, splénius et/ ou trapèze.
The muscle mass and the degree of hypertrophy or atrophy are factors to be taken into consideration when selecting the appropriate dose.
La masse musculaire et le degré d'atrophie ou d'hypertrophie sont des facteurs à prendre en considération dans le choix de la dose.