qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The company that makes Replagal will carry further studies with the medicine, looking in particular at the results of 5-year treatment, other dosages, maintenance dosages, and studies in children.
La société qui fabrique Replagal réalisera d’ autres études sur ce médicament, en s’ appuyant en particulier sur les résultats d’ un traitement sur 5 ans, d’ autres dosages, les dosages d’ entretien et les études sur les enfants.
Other information about Replagal:
Autres informations relatives à Replagal:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Replagal to TKT Europe AB on 3 August 2001.
Le 3 août 2001, la Commission européenne a délivré à TKT Europe AB une autorisation de mise sur le marché pour Replagal, valable dans toute l’ Union européenne.
The record of Replagal’ s designation as an Orphan medicine is available here.
Le registre de la désignation de Replagal en tant que médicament orphelin se trouve: ici.
The full EPAR for Replagal is available here.
L’ EPAR complet pour Replagal est disponible: ici.
Replagal 1 mg/ ml concentrate for solution for infusion.
Replagal 1 mg/ ml, solution à diluer pour perfusion
1 ml of concentrate for solution for infusion contains 1 mg of agalsidase alfa.
1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 1 mg d’ agalsidase alpha.
Each vial of 1 ml of concentrate contains 1 mg of agalsidase alfa.
Chaque flacon de 1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 1 mg d'agalsidase alpha.
Each vial of 3.5 ml of concentrate contains 3.5 mg of agalsidase alfa.
Chaque flacon de 3,5 ml de solution à diluer pour perfusion contient 3,5 mg d'agalsidase alpha.
Agalsidase alfa is the human protein α -galactosidase A produced in a human cell line by genetic engineering technology.
Agalsidase alpha est la protéine humaine α -galactosidase A produite par génie génétique dans une lignée cellulaire humaine.
A clear and colourless solution.
Solution à diluer pour perfusion Solution transparente et incolore
Replagal is indicated for long-term enzyme replacement therapy in patients with a confirmed diagnosis of Fabry Disease (α -galactosidase A deficiency).
Replagal est indiqué dans les enzymothérapies substitutives à long terme, lorsque le diagnostic médical a permis de confirmer la présence de la maladie de Fabry (déficit en α -galactosidase A) chez les patients.
Replagal treatment should be supervised by a physician experienced in the management of patients with Fabry Disease or other inherited metabolic diseases.
Le traitement par Replagal doit être supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie de Fabry ou d’ autres maladies métaboliques héréditaires.
Replagal is administered at a dose of 0.2 mg/ kg body weight every other week by intravenous infusion over 40 minutes.
Replagal doit être administré par doses de 0,2 mg/ kg de poids corporel, une semaine sur deux, par perfusion intraveineuse de 40 minutes.
For preparation and administration instructions, see section 6.6.
Pour les instructions de préparation et d’ administration, veuillez consulter la rubrique 6.6.
Patients aged over 65 years Studies in patients over the age of 65 have not been performed and no dosage regimen can presently be recommended in these patients as safety and efficacy have not yet been established.
Aucun schéma posologique ne peut donc être recommandé à ce jour pour ce type de patients, les données de sécurité et d'efficacité n'ayant pas encore été établies.
Patients with hepatic impairment No studies have been performed in patients with hepatic impairment.
Sujets atteints d’ insuffisance hépatique Aucune étude n'a été réalisée sur les personnes présentant des troubles de la fonction hépatique.
Patients with renal impairment No dose adjustment is necessary in patients with renal impairment.
Sujets atteints d’ insuffisance rénale Aucun ajustement de dose n’ est nécessaire chez les sujets atteints d’ insuffisance rénale.
The presence of extensive renal damage (eGFR < 60mL/ min) may limit the renal response to enzyme replacement therapy.
La présence d’ une lésion rénale étendue (filtration glomérulaire estimée (eGFR) < 60 ml/ min) est susceptible de limiter la réponse rénale à l’ enzymothérapie de substitution.
Limited data are available in patients on dialysis or post-kidney transplantation, no dose adjustment is recommended.
Des données limitées sont disponibles chez les patients sous dialyse ou après une transplantation rénale, aucun ajustement de dose n’ est recommandé.
Paediatric Patients The experience in children is limited.
2 Aucune étude chez les enfants (âgés de 0 à 6 ans) n’ a été menée.
Studies in children (0-6 years) have not been performed and no dosage regimen can presently be recommended in the patients as safety and efficacy have not yet been established.
Aucun schéma posologique ne peut donc être recommandé à ce jour pour ces patients, les données d’ innocuité et d’ efficacité n’ ayant pas encore été établies.
Because no unexpected safety issues were encountered in
Les données cliniques concernant les enfants âgés de 7 à 18 ans étant limitées, elles ne permettent pas de recommander un schéma posologique optimal à ce jour (voir rubrique 5.2).
2 the 6 month study with Replagal administered at 0.2 mg/ kg in this population, this dose regimen is suggested for children between 7– 18 years of age.
Etant donné qu’ aucun problème inattendu de sécurité n’ a été rencontré au cours des 6 mois de l’ étude avec le Replagal administré à 0,2 mg/ kg dans cette population, ce schéma posologique est suggéré chez l’ enfant âgé de 7 à 18 ans.
Hypersensitivity to the active substance or any of the excipients.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’ un des excipients..
Idiosyncratic infusion related reactions 13.7% of patients treated with Replagal in clinical trials have experienced idiosyncratic infusion related reactions.
Réactions idiosyncrasiques liées à la perfusion 13,7% des patients traités par Replagal au cours d’ études cliniques ont souffert de réactions idiosyncrasiques liées à la perfusion.
Overall, the percentage of infusion related reactions was significantly lower in females than males.
Dans l’ ensemble, le pourcentage des réactions liées à la perfusion était significativement plus faible chez les femmes que chez les hommes.
The most common symptoms have been rigors, headache, nausea, pyrexia, flushing and fatigue.
Les symptômes les plus fréquents étaient les suivants: frissons, céphalées, nausées, pyrexie, bouffées congestives et fatigue.
Serious infusion reactions have been reported uncommonly; symptoms reported include pyrexia, rigors, tachycardia, urticaria, nausea/ vomiting, angioneurotic oedema with throat tightness, stridor and swollen tongue.
Les symptômes suivants ont notamment été rapportés: pyrexie, frissons, tachycardie, urticaire, nausées/ vomissements, œ dème angioneurotique avec sensation de boule pharyngée, stridor et tuméfaction de la langue.
Other infusion-related symptoms may include dizziness and hyperhidrosis.
D’ autres symptômes liés à la perfusion peuvent inclure vertiges et hyperhidrose.
The onset of infusion related reactions has generally occurred within the first 2-4 months after initiation of treatment with Replagal although later onset (after 1 year) has been reported as well.
L’ apparition des réactions liées à la perfusion a généralement eu lieu entre les 2ème et 4ème premiers mois suivant le début du traitement par Replagal, bien qu’ une apparition tardive (après 1 an) ait été également rapportée.
These effects have decreased with time.
Ces effets ont diminué avec le temps.
If mild or moderate acute infusion reactions occur, medical attention must be sought immediately and appropriate actions instituted.
En cas de réactions d’ intolérance à la perfusion aiguës, modérées ou légères, il est nécessaire de solliciter immédiatement l’ attention d’ un médecin et de prendre les mesures qui s’ imposent.
The infusion can be temporarily interrupted (5 to 10 minutes) until symptoms subside and the infusion may then be restarted.
Il est possible d’ interrompre momentanément la perfusion (pendant 5 à 10 minutes) jusqu’ à disparition des symptômes.
Mild and transient effects may not require medical treatment or discontinuation of the infusion.
Il est possible que des réactions légères et passagères ne nécessitent ni traitement médical ni interruption de la perfusion.
In addition, oral or intravenous pre-treatment with antihistamines and/ or corticosteroids, from 1 to 24 hours prior to infusion may prevent subsequent reactions in those cases where symptomatic treatment was required.
En outre, un traitement préalable par antihistaminiques et/ ou corticostéroïdes administré per os ou par voie intraveineuse 1 à 24 heures avant la perfusion peut éviter des réactions consécutives chez les patients qui exigeaient un traitement symptomatique.
Allergic-type hypersensitivity reactions As with any intravenous protein product, allergic-type hypersensitivity reactions are possible.
Réactions d’ hypersensibilité de type allergique Comme avec tous les produits protéiniques administrés par voie intraveineuse, des réactions d’ hypersensibilité (allergies) sont possibles.
If severe allergic or anaphylactic-type reactions occur, the administration of Replagal should be discontinued immediately and appropriate treatment initiated.
Si des réactions allergiques sévères ou à type- anaphylactiques se produisent, il faut interrompre immédiatement l'administration de Replagal et débuter un traitement approprié.
The current medical standards for emergency treatment are to be observed.
Les normes médicales actuelles pour les traitements d'urgence devront être respectées.
IgG antibodies to the protein As with all protein pharmaceutical products, patients may develop IgG antibodies to the protein.
Anticorps IgG anti-protéine Comme avec tous les produits pharmaceutiques protéiniques, les patients sont susceptibles de développer des anticorps IgG à la protéine.
A low titre IgG antibody response has been observed in approximately 24% of the male patients treated with Replagal.
Une réponse par anticorps IgG de faible titre a été observée chez environ 24% des patients de sexe masculin traités par Replagal.
Based on limited data this percentage has been found to be lower (7%) in the male paediatric population.
D’ après des données limitées, ce pourcentage s’ est révélé inférieur (7%) chez la population pédiatrique masculine.
These IgG antibodies appeared to develop following approximately 3-12 months of treatment.
Apparemment, ces anticorps IgG apparaissent après environ 3 à 12 mois de traitement.
After 12 to 54 months of therapy, 17% of Replagal treated patients were still antibody positive whereas 7% showed evidence for the development of immunologic tolerance, based on the disappearance of IgG antibodies over time.
Après 12 à 54 mois de traitement, 17% des patients traités par Replagal continuaient à être positifs en anticorps, tandis que 7% d’ entre eux montraient des signes de tolérance immunologique, prouvée par la disparition des anticorps IgG avec le temps.
The remaining 76% remained antibody negative throughout.
Les 76% restants sont restés négatifs en anticorps tout au long de l’ étude.
No IgE antibodies have been detected in any patient receiving Replagal.
On n’ a détecté aucun anticorps IgE chez aucun des patients recevant le Replagal.
Patients with renal impairment The presence of extensive renal damage may limit the renal response to enzyme replacement therapy, possibly due to underlying irreversible pathological changes.
3 Patients atteints d’ une insuffisance rénale L'existence d'une détérioration importante de la fonction rénale peut limiter la réponse rénale à l'enzymothérapie substitutive, probablement en raison des modifications pathologiques irréversibles sous-jacentes.
In such cases, the loss of renal function remains within the expected range of the natural progression of disease.
Dans ce cas, la diminution de la fonction rénale reste dans les limites normales de la progression naturelle de la maladie.
Replagal should not be co-administered with chloroquine, amiodarone, benoquin or gentamicin since these substances have the potential to inhibit intra-cellular α -galactosidase activity.
Replagal ne doit pas être associé à la chloroquine, à l’ amiodarone, au monobenzone ou à la gentamicine, car ces substances ont le potentiel d’ inhiber l’ activité intracellulaire de l’α -galactosidase.
As α -galactosidase A is itself an enzyme, it would be an unlikely candidate for cytochrome P450 mediated drug-drug interactions.
Puisque l’α -galactosidase A est une enzyme, il est peu probable qu’ il existe une possibilité d’ interaction médicamenteuse avec d’ autres substances utilisant le cytochrome P450 comme médiateur.
In clinical studies, neuropathic pain medicinal products (such as carbamazepine, phenytoin and gabapentin) were administered concurrently to most patients without any evidence of interaction.
Lors des études cliniques, on a administré à la plupart des patients des traitements concomitants contre la douleur neuropathique (par exemple de la carbamazépine, de la phénytoïne et de la gabapentine) sans qu’ aucun signe d’ interaction n’ ait pu être constaté.
Very limited clinical data on pregnancies exposed to Replagal (n=4) have shown no adverse effects on the mother and newborn child.
Des données cliniques très limitées concernant des cas de grossesse exposés au Replagal (n=4) n’ ont révélé aucun effet indésirable ni pour la mère, ni pour le nouveau-né.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy or embryonal/ foetal development when exposed during organogenesis (see Section 5.3).
Les études chez l'animal n’ ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation ou le développement embryonnaire/ fœ tal en cas d’ exposition pendant l’ organogenèse (voir rubrique 5.3).
It is not known whether Replagal is excreted in human milk.
On ne sait pas si Replagal est excrété dans le lait maternel.
Caution should be exercised when prescribing to pregnant or breast-feeding women.
Replagal ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte ou allaitant.
Replagal has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
Replagal n’ a aucun effet ou qu’ un effet négligeable sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
The most commonly reported undesirable effects were infusion associated reactions, which occurred in 13.7% of patients treated with Replagal in clinical trials.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, apparus chez 13,7% des patients traités par Replagal au cours d’ études cliniques, étaient des réactions d’ intolérance à la perfusion.
Most undesirable effects were mild to moderate in severity.
La plupart des effets indésirables étaient de gravité légère à modérée.
Table 1 lists adverse drug reactions (ADRs) reported for the 153 patients treated with Replagal in clinical trials, including 21 patients with history of endstage renal disease and 17 female patients.
Le tableau 1 répertorie les effets indésirables constatés chez les 153 patients traités par Replagal dans le cadre d’ études cliniques, notamment 21 patients présentant des antécédents de maladie rénale en phase terminale et 17 patients de sexe féminin.
Information is presented by system organ class and frequency (very common > 1/ 10; common > 1/ 100 ,< 1/10; uncommon > 1/1000 ,< 1/100).
Les informations sont présentées par classes de systèmes d’ organes et par fréquence (très fréquent > 1/ 10; fréquent > 1/ 100, < 1/10; peu fréquent > 1/ 1000, < 1/ 100).
The occurrence of an event in a single patient is defined as uncommon in view of the number of patients treated.
On considérera que l’ occurrence d’ un événement chez un seul patient constitue un événement peu fréquent au vu du nombre de patients traités.
A single patient could be affected by several ADRs.
Un même patient peut être touché par plusieurs effets indésirables.
Table 1 Metabolism and nutrition disorders
Tableau 1
peripheral oedema
oedèmes périphériques
headache dizziness, dysgeusia, neuropathic pain, tremor, hypersomnia, hypoesthesia, paraesthesia
céphalées étourdissement, dysgueusie, douleurs neuropathiques, tremblements, hypersomnie, hypoesthésie, paresthésie
Eye disorders
Affections oculaires 4
lacrimation increased
augmentation de l’ activité lacrymale
tinnitus, tinnitus aggravated
acouphène, acouphène aggravé
tachycardia, palpitations
tachycardie, palpitations
Very Common:
Très fréquents:
flushing hypertension
bouffées congestives hypertension
cough, hoarseness, throat tightness, dyspnoea, nasopharyngitis, pharyngitis, throat secretion increased, rhinorrhoea
toux, enrouement, sensation de boule pharyngée, dyspnée, rhino- pharyngite, pharyngite, augmentation des sécrétions de la gorge, rhinorrhée
nausea diarrhoea, vomiting, abdominal pain/ discomfort
nausées diarrhées, vomissements, douleurs/ gêne abdominales
Skin and subcutaneous tissue disorders
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquents:
acne, erythema, pruritus, rash, livedo reticularis angioneurotic oedema, urticaria
acné, érythèmes, prurits, rash, livedo reticularis œ dème angioneurotique, urticaire
4 Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Affections musculo- squelettiques et systémiques
musculoskeletal discomfort, myalgia, back pain, limb pain, peripheral swelling, arthralgia, joint swelling
inconfort musculosquelettique, myalgie, douleurs dorsales, douleurs dans les membres, oedème périphérique, arthralgie, tuméfaction articulaire
sensation of heaviness
sensation de lourdeur
General disorders and administration site conditions
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration Très fréquents:
Common:
Investigations
rigors pyrexia, pain and discomfort, fatigue fatigue aggravated, feeling hot, feeling cold, asthenia, chest pain, chest tightness, influenza like illness, injection site rash, malaise
frissons, pyrexie, douleur et gêne, fatigue fatigue aggravée, sensation de chaleur, sensation de froid, asthénie, douleurs thoraciques, oppression thoracique, syndromes grippaux, rash au point d’ injection, malaises
corneal reflex decreased oxygen saturation decreased
diminution du réflexe cornéen diminution de la saturation en oxygène
See also section 4.4.
Voir également la rubrique 4.4.
Adverse drug reactions reported in patients with history of end stage renal disease were similar to those reported in the general patient population.
Les effets indésirables liés au traitement rapportés chez les patients présentant des antécédents de maladie rénale en phase terminale étaient similaires à ceux rapportés dans la population générale de patients.
Adverse drug reactions reported in the paediatric population (children and adolescents) were, in general, similar to those reported in adults.
Les effets indésirables liés au traitement rapportés dans la population pédiatrique (enfants et adolescents) étaient, en général, similaires à ceux rapportés chez les adultes.
However, infusion related reactions and pain exacerbation occurred more frequently.
Toutefois, les réactions liées à la perfusion et l’ exacerbation de la douleur sont survenus plus fréquemment.
The most frequent were mild infusion-related reactions that mainly included rigors, pyrexia, flushing, headache, nausea, and dyspnoea.
Les effets indésirables les plus fréquents étaient des réactions liées à la perfusion légères incluant principalement frissons, pyrexie, bouffées congestives, céphalées, nausées et dyspnée.
5.1 Pharmacodynamic properties
5 5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Other alimentary tract and metabolism products - Enzymes.
Autres produits agissant sur le système alimentaire et sur le métabolisme – Enzymes.
A16AB03 agalsidase alfa.
A16AB03 agalsidase alpha.
Fabry Disease is a glycosphingolipid storage disorder that is caused by deficient activity of the lysosomal enzyme α -galactosidase A, resulting in accumulation of globotriaosylceramide (also referred to as Gb3 or CTH), the glycosphingolipid substrate for this enzyme.
La maladie de Fabry est un trouble du stockage des glycosphingolipides causé par une activité déficiente de l’ enzyme lysosomale appelée α -galactosidase A, provoquant une accumulation de globotriaosylcéramide (que l’ on appelle également Gb3 ou CTH), substrat glycosphingolipide de cette enzyme.
Agalsidase alfa catalyses the hydrolysis of Gb3, cleaving a terminal galactose residue from the molecule.
L’ agalsidase alpha catalyse l’ hydrolyse du Gb3 en séparant de la molécule un résidu de galactose terminal.
Treatment with the enzyme has been shown to reduce accumulation of Gb3 in many cell types including endothelial and parenchymal cells.
L’ administration de cette enzyme réduit donc l’ accumulation de Gb3 dans de nombreux types de cellules, notamment les cellules endothéliales et parenchymales.
Agalsidase alfa has been produced in a human cell line to provide for a human glycosylation profile that can influence uptake by mannose-6-phosphate receptors on the surface of target cells.
L’ agalsidase alpha est produite dans une lignée cellulaire humaine; elle fournit un profil de glycosylation humain qui a une action sur l’ absorption réalisée par les récepteurs du mannose-6– phosphate situés à la surface des cellules cibles.
The safety and efficacy of Replagal was assessed in two randomised, double blind, placebo controlled studies and open label extension studies, in a total of forty patients with a diagnosis of Fabry Disease based on clinical and biochemical evidence.
La sécurité et l’ efficacité de Replagal ont été évaluées lors de deux études randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo et d’ études d’ extension ouvertes, portant sur un total de 40 patients chez lesquels on avait diagnostiqué une maladie de Fabry suite à des analyses cliniques et biochimiques.
Patients received the recommended dosage of 0.2 mg/ kg of Replagal.
Les patients ont reçu la dose recommandée de 0,2 mg/ kg de Replagal.
Twenty-five patients completed the first study and entered an extension study.
Vingt-cinq patients ont terminé la première étude puis ont participé à l’ étude d’ extension.
After 6 months of therapy there was a significant reduction in pain in the Replagal treated patients compared with placebo (p=0.021), as measured by the Brief Pain Inventory (a validated pain measurement scale).
Après 6 mois de thérapie, on a constaté, grâce au Brief Pain Inventory (outil validé de mesure de la douleur), une réduction significative de la douleur chez les patients sous Replagal, par rapport à ceux sous placebo (p=0,021).
This was associated with a significant reduction in chronic neuropathic pain medication use and number of days on pain medication.
On a observé également une réduction significative de l’ utilisation chronique de médicaments contre les douleurs neuropathiques et du nombre de jours pendant lesquels les patients prenaient des médicaments antalgiques.
In subsequent studies, in male paediatric patients, a reduction in pain was observed after 9 and 12 months of Replagal therapy compared to pre-treatment baseline.
Au cours des études ultérieures, on a observé chez le patient pédiatrique de sexe masculin une réduction de la douleur après 9 et 12 mois de traitement par Replagal comparé aux valeurs initiales pré-thérapeutiques.
5 Twelve to 18 months of treatment with Replagal resulted in improvement in quality of life (QoL), as measured by validated instruments.
Un traitement par Replagal de 12 à 18 mois a permis une amélioration de la qualité de vie (QdV) d’ après les scores obtenus par des instruments validés.
After 6 months of therapy Replagal stabilised renal function compared with a decline in placebo treated patients.
Après 6 mois de traitement, Replagal a stabilisé la fonction rénale de la population traitée, alors que les patients sous placebo ont vu la leur diminuer.
After 12 to 18 months of maintenance therapy, Replagal improved renal function as measured by inulin based glomerular filtration rate by 8.7 ± 3.7 ml/ min.
Les recherches effectuées sur des échantillons de biopsie du rein ont révélé une augmentation significative de la proportion des glomérules normaux et une diminution significative de la proportion des glomérules avec hypertrophie mésangiale chez les patients sous Replagal (à l’ inverse du placebo).
Longer term therapy (48-54 months) resulted in stabilisation of GFR in male patients with normal baseline GFR (≥ 90 mL/ min/ 1.73 m2) and with mild to moderate renal dysfunction (GFR 60 to < 90 mL/ min/ 1.73 m2), and in slowing of the rate of decline in renal function and progression to end-stage renal disease in male Fabry patients with more severe renal dysfunction (GFR 30 to < 60 mL/ min/ 1.73 m2).
Après 12 à 18 mois de traitement d’ entretien, Replagal a amélioré la fonction rénale: on a constaté une amélioration de 8,7 ± 3,7 ml/ min du taux de filtration glomérulaire mesuré par la clairance de l’ inuline (p=0,030 Un traitement à long terme (de 48 à 54 mois) a permis une stabilisation du taux de filtration glomérulaire chez les patients de sexe masculin dont le taux de filtration glomérulaire à la baseline était normal (≥ 90 ml/ min/ 1,73 m2) et ceux ayant une insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire de 60 à < 90 ml/ min/ 1,73 m2); ainsi qu’ un un ralentissement de la diminution de la fonction rénale et de la progression vers la maladie rénale en phase terminale. chez le patient de sexe masculin atteint de maladie de Fabry et ayant une insuffisance rénale plus sévère (taux de filtration glomérulaire de 30 à < 60 ml/ min/ 1,73 m2)
In male paediatric Fabry patients, hyperfiltration can be the earliest manifestation of renal involvement in the disease.
Chez les patients pédiatriques de sexe masculin atteints de la maladie de Fabry, l’ hyperfiltration peut être le signal le plus précoce d’ implication rénale de la maladie.
Reduction in their hypernormal eGFRs was observed within 6 months of initiating Replagal therapy.
Une réduction de leurs taux estimés de filtration glomérulaire hypernormaux a été observée dans les 6 mois suivant la mise en place du traitement par Replagal.
In a second study, fifteen patients with left ventricular hypertrophy completed a 6 month placebo- controlled study and entered an extension study.
6 ventricule gauche.
In addition, in the first study involving 25 patients, Replagal effected a significant reduction in cardiac mass after 12 to 18 months of maintenance therapy (p < 0.001).
De plus, dans la première étude à laquelle ont participé 25 patients, Replagal a provoqué une réduction significative de la masse cardiaque après 12 à 18 mois de traitement d’ entretien (p < 0.001).
Replagal was also associated with improved myocardial contractility, a decrease in mean QRS duration and a concomitant decrease in septal thickness on echocardiography.
Replagal a également été associé à une amélioration de la contractilité myocardiale, à une diminution de la durée de QRS moyenne et à une diminution concomitante de l’ épaisseur septale mesurée par échographie.
Two patients with right bundle branch block in the studies conducted reverted to normal following therapy with Replagal.
Deux patients souffrant de bloc de branche droit sont revenus à la normale grâce à la thérapie par Replagal.
Subsequent open label studies demonstrated significant reduction from baseline in left ventricular mass by echocardiography in both male and female Fabry patients over 24 to 36 months of Replagal treatment.
Des études ultérieures en ouvert ont montré une réduction significative par rapport à la baseline de la masse ventriculaire gauche mesurée par échocardiographie chez les patients atteints de maladie de Fabry à la fois de sexe masculin et féminin lors d’ un traitement par Replagal de 24 à 36 mois.
The reductions in LV mass observed by echocardiography in both male and female Fabry patients over 24 to 36 months of Replagal treatment were associated with meaningful symptom improvement as measured using the NYHA and CCS in Fabry patients with severe heart failure or anginal symptoms at baseline.
La réduction de la masse ventriculaire gauche observée par échocardiographie chez les patients atteints de maladie de Fabry à la fois de sexe masculin et féminin lors d’ un traitement par Replagal de 24 à 36 mois a été associée à une amélioration notable des symptômes, d’ après les mesures ultérieures les classifications NYHA et CCS chez les patients atteints de maladie de Fabry avec insuffisance cardiaque sévère ou symptômes angineux à la baseline.
Compared with placebo, treatment with Replagal also reduced accumulation of Gb3.
Par rapport au placebo, Replagal est également parvenu à réduire l’ accumulation du Gb3.
After the first 6 months of therapy mean decreases of approximately 20 - 50% were observed in plasma, urine sediment and liver, kidney and heart biopsy samples.
Après les 6 premiers mois de thérapie, on a observé une régression moyenne d’ environ 20 à 50% dans le plasma, le sédiment urinaire et le foie ainsi que dans les échantillons de biopsie du cœ ur et du rein.
After 12 to 18 months treatment a reduction of 50 – 80% was observed in plasma and urine sediment.
Après 12 à 18 mois de traitement, on a observé une réduction de 50 à 80% dans le plasma et le sédiment urinaire.
The metabolic effects were also associated with clinically significant weight gain, increased sweating and increased energy.
Ces effets métaboliques ont également été associés à des gains de poids cliniquement significatifs, à une augmentation de la sudation et de l’ énergie.
Consistent with the clinical effects of Replagal, treatment with the enzyme reduced accumulation of Gb3 in many cell types, including renal glomerular and tubular epithelial cells, renal capillary endothelial cells (cardiac and dermal capillary endothelial cells were not examined) and cardiac myocytes.
Le traitement par l’ enzyme a réduit l’ accumulation de Gb3 dans un grand nombre de types de cellules, y compris les cellules épithéliales tubulaires et glomérulaires du rein, les cellules endothéliales capillaires rénales (les cellules endothéliales capillaires dermiques et cardiaques n’ ont pas été examinées) et les cellules du muscle cardiaque, ce qui corrobore les effets cliniques déjà constatés avec Replagal.
In male paediatric Fabry patients plasma Gb3 decreased 40-50% after 6 months of Replagal therapy and this reduction persisted after a total of 12 months of treatment.
Chez le patient pédiatrique de sexe masculin atteint de la maladie de Fabry, le Gb3 plasmatique a diminué de 40-50% après 6 mois de traitement par Replagal.
Antibodies to agalsidase alfa have not been shown to be associated with any clinically significant effects on safety (e. g. infusion reactions) or efficacy.
On a montré que les anticorps de l’ agalsidase alpha ne sont associés à aucun effet cliniquement significatif du point de vue de la sécurité (par exemple les réactions à la perfusion) ou de l’ efficacité.
Infusion of Replagal at home may be considered for patients who are tolerating their infusions well.
La perfusion de Replagal à domicile est une option envisageable chez les patients tolérant bien leurs perfusions.
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Cela signifie qu’ en raison de la rareté de cette maladie, il n’ a pas été possible d’ obtenir des informations complètes sur ce médicament.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
L’ Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être fournie, et ce RCP sera mis à jour si nécessaire.
6 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Single doses ranging from 0.007 - 0.2 mg enzyme per kg body weight were administered to adult male patients as 20 - 40 minute intravenous infusions while female patients received 0.2 mg enzyme per kg body weight as 40 minute infusions.
On a administré à des patients adultes de sexe masculin des doses uniques d’ agalsidase alpha allant de 0,007 à 0,2 mg d’ enzyme par kilogramme de poids corporel en perfusion intraveineuse de 20 à 40 minutes et à des adultes de sexe féminin 0,2 mg d'enzyme par kilo de poids corporel en perfusion intraveineuse de 40 minutes.
The pharmacokinetic properties were essentially unaffected by the dose of the enzyme.
Les propriétés pharmacocinétiques n’ ont globalement pas été affectées par la dose d’ enzyme.
Following a single intravenous dose of 0.2 mg/ kg, agalsidase alfa had a biphasic distribution and elimination profile from the circulation.
Après une unique dose intraveineuse de 0,2 mg/ kg, l’ agalsidase alpha a eu dans la circulation un profil de distribution et d’ élimination biphasique.
Pharmacokinetic parameters were not significantly different between male and female patients.
Les paramètres pharmacocinétiques ne se sont pas avérés significativement différents entre les hommes et les femmes.
Elimination half-lives were 108 ± 17 minutes in males compared to 89 ± 28 minutes in females and volume of distribution was approximately 17% body weight in both sexes.
La demi-vie d’ élimination de la protéine a été d’ environ 108 ± 17 minutes chez les hommes contre 89 ± 28 minutes chez les femmes; le volume de distribution a été estimé à environ 17% du poids corporel pour les deux sexes.
Clearance normalised for body weight was 2.66 and 2.10 ml/ min/ kg for males and females, respectively.
La clairance normalisée en fonction du poids corporel est de 2,66 ml/ min/ kg chez les hommes et de 2,10 ml/ min/ kg chez les femmes.
Based on the similarity of pharmacokinetic properties of agalsidase alfa in both males and females, tissue distribution in major tissues and organs is also expected to be comparable in male and female patients.
Étant donné la similarité des propriétés pharmacocinétiques de l’ agalsidase alpha chez l'homme et la femme, on peut s'attendre à ce que sa distribution dans les principaux tissus et organes soit également comparable chez l'homme et la femme.
In children (aged 7-18 years), Replagal administered at 0.2 mg/ kg was cleared faster from the circulation than in adults.
7 Chez l’ enfant (âgé de 7 à 18 ans), le Replagal administré à 0,2 mg/ kg était éliminé plus rapidement de la circulation que chez l’ adulte.
Mean clearance of Replagal in children aged (7-11 years), in adolescents (aged 12-18 years), and adults was 4.2 ml/ min/ kg, 3.1 ml/ min/ kg, and 2.3 ml/ min/ kg, respectively.
La clairance moyenne du Replagal chez l’ enfant (âgé de 7 à 11 ans), chez l’ adolescent (âgé de 12 à 18 ans) et chez l’ adulte était respectivement de 4,2 ml/ min/ kg, 3,1 ml/ min/ kg et de 2,3 ml/ min/ kg,.
Pharmacodynamic data suggest that at a dose of 0.2 mg/ kg Replagal, the reductions in plasma Gb3 are more or less comparable between adolescents and young children (see section 5.1).
Les données pharmacodynamiques suggèrent qu’ à une dose de 0,2 mg/ kg de Replagal, les réductions en Gb3 plasmatique sont plus ou moins comparables chez l’ adolescent et le jeune enfant (voir rubrique 5.1).
Following six months of Replagal treatment 12 of 28 male patients showed altered pharmacokinetics including an apparent increase in clearance.
Après six mois de traitement sous Replagal, la pharmacocinétique s’ est altérée chez 12 des 28 patients masculins, avec augmentation visible de la clairance.
These changes were associated with the development of low titre antibodies to agalsidase alfa but no clinically significant effects on safety or efficacy were observed in the patients studied.
Ces modifications ont été associées au développement d’ anticorps à faible titre à l’ agalsidase alpha mais aucun effet cliniquement significatif pour la sécurité ou l'efficacité n’ a été observé chez les patients étudiés.
Based on the analysis of pre- and post-dose liver biopsies in males with Fabry Disease, the tissue half- life has been estimated to be in excess of 24 hours and hepatic uptake of the enzyme estimated to be 10% of administered dose.
L’ absorption hépatique de l’ enzyme est estimée à 10% de la dose administrée.
Agalsidase alfa is a protein and is therefore:
Par conséquent:
1) not expected to bind to proteins, 2) expected that metabolic degradation will follow the pathways of other proteins, i. e. peptide hydrolysis, 3) unlikely to be a candidate for drug-drug interactions.
1) elle ne devrait pas se lier aux protéines; 2) sa dégradation métabolique devrait suivre les mêmes voies que celle des autres protéines, c'est-à-dire l’ hydrolyse peptidique; 3) elle ne devrait pas être la cause d’ interactions médicamenteuses.
Renal elimination of agalsidase alfa is considered to be a minor clearance pathway since pharmacokinetic parameters are not altered by impaired renal function.
L’ élimination rénale de l’ agalsidase alpha est considérée comme une voie de clairance minime car les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas affectés par une dégradation de la fonction rénale.
As metabolism is expected to occur by peptide hydrolysis, impaired liver function is not expected to affect the pharmacokinetics of agalsidase alfa in a clinically significant manner.
Le métabolisme devant se produire par hydrolyse peptidique, une diminution de la fonction hépatique ne devrait pas affecter les propriétés pharmacocinétiques de l’ agalsidase alpha de façon cliniquement significative.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on studies of repeated dose toxicity.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée n’ ont pas révélé de risque particulier pour l’ homme.
Genotoxic and carcinogenic potential are not expected.
Aucun potentiel génotoxique ou cancérogène n’ a été mis en évidence.
Reproduction toxicity studies in female rats and rabbits have shown no effect on pregnancy or the developing foetus.
Les études toxicologiques sur la reproduction, réalisées sur la femelle du rat et du lapin, n’ ont révélé aucun effet sur la gestation ou sur le développement du fœ tus.
No studies have been conducted with respect to parturition or peri/ post-natal development.
Aucune étude n’ a été menée concernant la parturition ou le développement périnatal/ post-natal.
It is not known whether Replagal crosses the placenta.
On ne sait pas si Replagal passe dans le placenta.
Sodium phosphate monobasic, monohydrate Polysorbate 20 Sodium chloride Sodium hydroxide Water for injections
Phosphate monosodique monohydraté Polysorbate 20 Chlorure de sodium Hydroxyde de sodium Eau pour préparations injectables
In the absence of compatibility studies this medicinal product must not be mixed with other medicinal products.
En l’ absence d’ études d’ incompatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’ autres médicaments.
2 years Chemical and physical in use stability has been demonstrated for 24 hours at 25°C.
2 ans La stabilité physique et chimique en cours d’ utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
8 D’ un point de vue microbiologique, le produit doit être administré immédiatement.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8°C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
S’ il n’ est pas administré immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation sont sous la responsabilité de l’ utilisateur et ne devront normalement pas dépasser les 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de dilution effectuée dans des conditions d’ asepsie validées et contrôlées.
1 ml of concentrate for solution for infusion in a 3 ml vial (Type I glass) with a stopper (fluoro-resin coated butyl rubber), a one piece seal (aluminium) and flip-off cap.
1 ml de solution à diluer pour perfusion dans un flacon de 3 ml (verre de type 1) muni d’ un bouchon (butylcaoutchouc recouvert de résine fluorée) recouvert d’ une capsule (aluminium) munie d’ un opercule (standard term) de type flip-off®.
Pack sizes of 1, 4 or 10 vials.
Boîtes de 1, 4 ou 10 flacons.
3.5 ml of concentrate for solution for infusion in a 5 ml vial (Type I glass) with a stopper (fluoro-resin coated butyl rubber), a one piece seal (aluminium) and flip-off cap.
Même corrections 3,5 ml de solution à diluer pour perfusion dans un flacon de 5 ml (verre de type 1) fermé par un bouchon (de butylcaoutchouc recouvert de résine fluorée) recouvert d'un opercule (en aluminium) munie d'une capsule de type flip-off®.
Pack sizes of 1, 4 or 10 vials.
Chaque emballage cartonné contient 1, 4 ou 10 flacons.
• Calculate the dose and number of Replagal vials needed.
• Calculer la dose et le nombre de flacons de Replagal nécessaires.
• Dilute the total volume of Replagal concentrate required in 100 ml of 9 mg/ ml (0.9%) sodium chloride solution for infusion.
• Diluer le volume total de la solution à diluer Replagal requis dans 100 ml d’ une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ ml (0,9%).
Care must be taken to ensure the sterility of the prepared solutions since Replagal does not contain any preservative or bacteriostatic agent; aseptic technique must be observed.
Veiller à garantir la stérilité des solutions préparées car Replagal ne contient ni conservateur ni agent bactériostatique; les mesures d’ asepsie doivent être respectées.
Once diluted, the solution should be mixed gently but not shaken.
Après dilution, la solution doit être mélangée doucement sans l’ agiter.
• The solution should be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
• Avant administration, la solution doit faire l’ objet d’ un contrôle visuel afin de détecter la présence de particules ou une éventuelle décoloration.
• Administer the infusion solution over a period of 40 minutes using an intravenous line with an integral filter.
• Administrer la solution pour perfusion pendant 40 minutes à l’ aide d’ un nécessaire de perfusion IV équipé d’ un filtre intégré.
Since no preservative is present, it is recommended that administration is started as soon as possible and within 3 hours of dilution.
Étant donné que la solution ne contient pas de conservateur, il est recommandé de commencer la perfusion au plus tôt et dans les 3 heures suivant la dilution.
• Do not infuse Replagal concomitantly in the same intravenous line with other agents.
• Ne pas perfuser Replagal avec d’ autres agents dans la même perfusion.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
• La solution est à usage unique: tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Shire Human Genetic Therapies AB, Svärdvägen 11 D, 182 33 Danderyd, Sweden Tel: +46 8 5449 6400 Fax: +46 8 5449 6429
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03/ 08/ 2001 Date of last renewal:
03/ 08/ 2001 Date du dernier renouvellement de l’ autorisation:
PSURs should be submitted yearly at the time of the annual reassessment.
Des rapports periodiques de mise à jour sur la sécurité (PSUR) seront fournis une fois par an au moment de la ré-évaluation annuelle.
The Marketing Authorisation Holder shall complete the following programme of studies within the specified time frame, the results of which shall form the basis of the annual reassessment of the benefit/ risk profile.
Le titulaire de l’ autorisation de mise sur le marché doit mener à son terme le programme d’ études suivant, selon le calendrier indiqué, les résultats obtenus serviront de base pour la réévaluation annuelle du rapport bénéfice/ risque.
Five Year Clinical Outcome Study A study in an adequate number of male and female patients to evaluate the effects of long term agalsidase alfa therapy on the frequency of clinical events, such as those that arise as a result of cerebrovascular and cardiovascular pathology, or renal impairment to be undertaken.
1a Étude des résultats cliniques sur cinq ans Il conviendra de réaliser une étude menée sur un nombre adéquat de patients des deux sexes en vue d’ évaluer les effets de la thérapie à long terme avec agalsidase alpha sur la fréquence des événements cliniques, tels que ceux résultant des pathologies cérébrovasculaires et cardiovasculaires ou d’ une insuffisance rénale.
Within this population special emphasis will be put on assessment of progression, including reversibility, of organ dysfunction.
Au sein de cette population de patients, l’ accent portera tout particulièrement sur l’ évaluation de la progression, y compris la réversibilité, du dysfonctionnement des organes.
Data from historical controls will be collected for comparison.
Les données provenant de témoins historiques seront rassemblées à des fins de comparaison.
Alternative Dosing Study Evaluation of alternative initial dosing schedules to be undertaken.
12 1b Étude des différents schémas posologiques Il conviendra de réaliser une évaluation des différents schémas posologiques initiaux.
The final report will be submitted upon completion.
Le rapport final sera présenté dès qu’ il sera achevé.
11 Evaluation of maintenance dosing schedules and monitoring methods to be undertaken following completion of 5 year outcome evaluation.
1c Étude des posologies d’ entretien Suite à l’ évaluation des résultats de l’ étude clinique sur cinq ans, il conviendra de réaliser une évaluation des calendriers de posologie d’ entretien ainsi que des méthodes de suivi.
Study in Children:
Étude sur les enfants:
Additional pharmacokinetic analyses from a paediatric maintenance study (TKT029) will be submitted upon completion.
Les analyses pharmacocinétiques supplémentaires issues d’ une étude d’ entretien sur la population pédiatrique (TKT029) seront soumises au terme de l’ étude.
Adverse events Adverse events from study TKT023 and any other available data for paediatric patients will be analysed by age and submitted in the next Annual Re-Assessment.
Effets indésirables Les effets indésirables observés au cours de l’ étude TKT023, ainsi que toutes les autres données disponibles concernant les patients pédiatriques, seront analysés en fonction de l’ âge et présentés lors de la prochaine ré-évaluation annuelle.
The company will elucidate if the reported adverse events pain exacerbation, reactions to infusions, nasopharyngitis, and cough occur relatively more frequently in the younger children (versus the older children) and/ or if this phenomenon is due to relative overdosing.
Le laboratoire se chargera de démontrer si les effets indésirables rapportés suivants: crises de douleur, réactions à la perfusion, rhinopharyngite et toux sont apparus relativement plus fréquemment chez les jeunes enfants (par comparaison aux enfants plus âgés) et/ ou si ce phénomène est dû à un surdosage relatif.
OUTER CARTON / 3.5 ML VIAL
EMBALLAGE EXTERIEUR / FLACON DE 3,5 ML
Replagal 1 mg/ ml concentrate for solution for infusion Agalsidase alfa
Replagal 1 mg/ ml, solution à diluer pour perfusion Agalsidase alpha
One vial contains 3.5 mg of agalsidase alfa
Un flacon contient 3,5 mg d’ agalsidase alpha
Sodium phosphate monobasic, monohydrate polysorbate 20 sodium chloride sodium hydroxide water for injections
phosphate monosodique monohydraté polysorbate 20 chlorure de sodium hydroxyde de sodium eau pour préparations injectables
1 x 3.5 ml concentrate for solution for infusion 4 x 3.5 ml concentrate for solution for infusion 10 x 3.5 ml concentrate for solution for infusion
1 x 3,5 ml solution à diluer pour perfusion 4 x 3,5 ml solution à diluer pour perfusion 10 x 3,5 ml solution à diluer pour perfusion
Intravenous use Read the package leaflet before use
Voie intraveineuse Lire la notice avant utilisation
{mon/ year} Use within 3 hours after dilution
EXP {mois/ année} À utiliser dans les 3 heures suivant la dilution
Shire Human Genetic Therapies AB, Svärdvägen 11 D, 182 33 Danderyd, Sweden Tel: +46 8 5449 6400 Fax: +46 8 5449 6429
Shire Human Genetic Therapies AB, Svärdvägen 11 D, 182 33 Danderyd, Suède Tél: +46 8 5449 6400 Fax: +46 8 5449 6429
VIAL 3.5 ML PRESENTATION
FLACON DE 3,5 ML
Replagal 1 mg/ ml sterile concentrate Agalsidase alfa Intravenous use
Replagal 1 mg/ ml, solution à diluer pour perfusion Agalsidase alpha Voie intraveineuse
{mon/ year}
EXP {mois/ année}
OUTER CARTON / 1 ML VIAL
EMBALLAGE EXTERIEUR / FLACON DE 1 ML
One vial contains 1 mg of agalsidase alfa
Un flacon contient 1 mg d’ agalsidase alpha