qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In patients given a thrombolytic, severe haemorrhage occurred in 1.3% of the ro
Parmi les patients initialement non reperfusés, l'incidence de la mortalité/ récidives d’ IDM au 30ème jour a été significativement réduite, de 15% dans C
fondaparinux patients and in 2.0% of controls.
le groupe contrôle à 12,1% dans le groupe fondaparinux (hazard ratio 0,79; IC 95%:
In patients initially not reperfused, the incidence of severe haemorrhage was 1.2% for fondaparinux vs 1.5% for controls.
Chez les patients traités par ICP primaire, l’ incidence de la mortalité/ récidives d’ IDM au 30ème jour n’ a pas été statistiquement différente entre les deux groupes [6,0% dans le groupe fondaparinux vs 4,8% dans le groupe contrôle; hazard ratio 1,26; IC 95%:
For patients receiving primary lP
0,96 - 1,66].
PCI, the incidence of severe haemorrhage was 1.0% for fondaparinux and 0.4% for controls.
Chez les patients initialement non reperfusés, l'incidence des hémorragies sévères a été de 1,2% dans le groupe fondaparinux vs 1,5% dans les groupes contrôle.
The efficacy findings and results on severe haemorrhage were consistent across prespecified na
22 dans les groupes contrôle.
subgroups such as elderly, renally impaired patients, type of concomitant platelet aggregation inhibitors (aspirin, thienopyridines). ici
Dans les sous-groupes prédéfinis tels que sujets âgés, patients insuffisants rénaux, patients recevant un traitement concomitant anti-agrégant plaquettaire (aspirine, thiénopyridines), les résultats d’ efficacité et de sécurité d’ emploi (hémorragies sévères) étaients concordants.
5.2 Pharmacokinetic properties ed
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption After subcutaneous dosing, fondaparinux is completely and rapidly absorbed (absolute bioavailability 100%).
Absorption Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé (biodisponibilité absolue 100%).
Following a single subcutaneous injection of fondaparinux 2.5 mg to young healthy subjects, M
Après une injection unique sous-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux chez le volontaire sain jeune, la concentration plasmatique maximale (Cmax moyenne = 0,34 mg/ l) est
peak plasma concentration (mean Cmax = 0.34 mg/ l) is obtained 2 hours post-dosing.
Les valeurs des concentrations plasmatiques correspondant à
Plasma concentrations of half the mean Cmax values are reached 25 minutes post-dosing.
ris la moitié de la Cmax moyenne sont atteintes 25 minutes après l’ administration.
In elderly healthy subjects, pharmacokinetics of fondaparinux are linear in the range of 2 to 8 mg by subcutaneous route.
Chez le volontaire sain âgé, la pharmacocinétique du fondaparinux administré par voie sous-cutanée
Following once daily subcutaneous dosing, steady state of plasma levels is obtained after 3 to 4 days with a 1.3-fold increase in Cmax and AUC.
A une injection sous-cutanée par jour, l'état d’ équilibre des concentrations plasmatiques est obtenu en 3 à 4 jours, avec une Cmax et une AUC augmentées d’ un facteur de 1,3.
20 Mean (CV%) steady state pharmacokinetic parameters estimates of fondaparinux in patients undergoing hip replacement surgery receiving fondaparinux 2.5 mg once daily are:
au Chez les patients ayant bénéficié d’ une prothèse de hanche et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef.
Cmax (mg/ l) - 0.39 (31%), Tmax (h) - 2.8 (18%) and Cmin (mg/ l) -0.14 (56%).
0,14 (56%).
In hip fracture patients, associated with their increased age, fondaparinux steady state plasma concentrations are:
En raison de l’ âge plus élevé des patients ayant eu une fracture de hanche, les pl concentrations plasmatiques du fondaparinux à l’ état d’ équilibre sont:
Cmax (mg/ l) - 0.50 (32%), Cmin (mg/ l) - 0.19 (58%).
0,50 (32%) et Cmin (mg/ l):
Distribution The distribution volume of fondaparinux is limited (7-11 litres).
Le volume de distribution du fondaparinux est faible (7 à 11 litres).
In vitro, fondaparinux is highly and specifically bound to antithrombin protein with a dose-dependant plasma concentration binding
In vitro, le fondaparinux se lie fortement et spécifiquement à l’ ATIII; cette liaison est dépendante des doses et des concentrations tn
Fondaparinux does not bind
plasmatiques (de 98,6% à 97,0% pour des concentrations de 0,5 à 2 mg/ l).
e significantly to other plasma proteins, including platelet factor 4 (PF4).
Le fondaparinux ne se lie pas significativement aux autres protéines plasmatiques, y compris au facteur plaquettaire 4 (FP4). en
ris Since fondaparinux does not bind significantly to plasma proteins other than ATIII, no interaction with other medicinal products by protein binding displacement are expected.
Le fondaparinux ne se liant pas significativement aux protéines plasmatiques à l'exception de l'ATIII, aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique n'est attendue. am
ho Metabolism Although not fully evaluated, there is no evidence of fondaparinux metabolism and in particular no
Métabolisme Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux, et en particulier de formation ic
ut evidence for the formation of active metabolites.
de métabolites actifs, bien que celui -ci n’ ait pas été complètement évalué. éd
ra Fondaparinux does not inhibit CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 or CYP3A4) in vitro.
Le fondaparinux n'inhibe pas les cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro.
Thus, fondaparinux is not expected to interact with other medicinal products in vivo by inhibition of CYP-mediated metabolism.
Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres m
e Excretion/ Elimination
médicaments n'est donc attendue in vivo par inhibition du métabolisme lié au CYP. e
ng
Excrétion/ élimination La demi-vie (t½) d’ élimination est d’ environ 17 heures chez les sujets sains jeunes, et d’ environ 21 C
The elimination half-life (t½) is about 17 hours in healthy young subjects and about 21 hours in healthy elderly subjects.
heures chez les sujets sains âgés.
Fondaparinux is excreted to 64 – 77% by the kidney as unchanged compound. lo Special populations no
64 à 77% du fondaparinux est excrété par le rein sous forme inchangée.
Paediatric patients - Fondaparinux has not been investigated in this population.
Populations particulières
Elderly patients - Renal function may decrease with age and thus, the elimination capacity for ct
Pédiatrie - Le fondaparinux n'a pas été étudié dans cette population.
fondaparinux may be reduced in elderly.
Sujets âgés - Compte tenu de la possible altération de la fonction rénale liée à l’ âge, la capacité à éliminer le fondaparinux peut être réduite chez les sujets âgés.
In patients > 75 years undergoing orthopaedic surgery, the estimated plasma clearance was 1.2 to 1.4 times lower than in patients < 65 years. du
Chez le sujet de plus de 75 ans, ayant bénéficié d’ une chirurgie orthopédique, la clairance plasmatique estimée était 1,2 à 1,4 fois inférieure à celle des sujets de moins de 65 ans.
clearance > 80 ml/ min), plasma clearance is 1.2 to 1.4 times lower in patients with mild renal impairment (creatinine clearance 50 to 80 ml/ min) and on average 2 times lower in patients with lP
23 Insuffisance rénale - Comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/ min), la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/ min), et en moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/ min).
In severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min), plasma clearance is approximately 5 times lower than in normal renal function.
En cas d’ insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/ min), la clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu’ en cas de fonction rénale normale.
Associated terminal half-life values were 29 h in moderate and 72 h in patients with na
La demi-vie terminale d’ élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères.
Gender - No gender differences were observed after adjustment for body weight. ici
Sexe - Après ajustement au poids corporel, aucune différence liée au sexe n’ a été mise en évidence.
However, studies ed
é Origine ethnique - Les différences de pharmacocinétique liées à l’ ethnie n’ ont pas été étudiées
performed in Asian (Japanese) healthy subjects did not reveal a different pharmacokinetic profile compared to Caucasian healthy subjects.
Cependant, des études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n’ ont pas mis en évidence de profil pharmacocinétique particulier en comparaison aux sujets sains de type caucasien.
M
Aucune différence dans les clairances plasmatiques n’ a été observée entre les patients
Body weight - Plasma clearance of fondaparinux increases with body weight (9% increase per 10 kg).
to d'origine ethnique noire et caucasienne après chirurgie orthopédique.
Hepatic impairment - Fondaparinux pharmacokinetics has not been evaluated in hepatic impairment.
au Poids corporel - La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9% par 10 kg de poids).
21 5.3 Preclinical safety data
us Insuffisance hépatique: la pharmacocinétique du fondaparinux n’ a pas été évaluée chez le patient insuffisant hépatique. pl 5.3 Données de sécurité pré-clinique st Les données non cliniques issues des études classiques de pharmacologie générale, de toxicité par 'e
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, and genotoxicity.
administration réitérée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Animal studies are insufficient with respect to effects on toxicity to reproduction because of limited exposure.
Les études chez l’ animal ne permettent pas de conclure concernant la toxicité sur les fonctions de tn
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
DONNEES PHARMACEUTIQUES am
Sodium chloride Water for injections
Chlorure de sodium ic
e
Eau pour préparations injectables éd
ris Hydrochloric acid Sodium hydroxide
Acide chlorhydrique Hydroxyde de sodium m
ho 6.2 Incompatibilities
6.2 Incompatibilités e
ut In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products.
C
ra 6.3 Shelf life
6.3 Durée de conservation
e 2 years. ng If fondaparinux sodium is added to a 0.9% saline minibag it should ideally be infused immediately, but can be stored at room temperature for up to 24 hours. lo 6.4 Special precautions for storage no
24 6.4 Précautions particulières de conservation.
6.5 Nature and contents of container ct
6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur
Type I glass barrel (1 ml) affixed with a 27 gauge x 12.7 mm needle and stoppered with a bromobutyl du
Cylindre en verre de type I (1 ml) muni d'une aiguille 27 gauge x 12,7 mm et d’ un capuchon d’ élastomère de bromobutyl ou chlorobutyl pour le piston.
Quixidar is available in pack sizes of 2, 7, 10 and 20 pre-filled syringes with a blue automatic safety system.
Quixidar est disponible en boîte de 2, 7, 10 et 20 seringues pré-remplies bleues avec système de sécurité automatique.
Not all pack sizes may be marketed. lP
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Special precautions for disposal and other handling na
é 6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
The subcutaneous injection is administered in the same way as with a classical syringe.
ris L’ injection sous-cutanée est réalisée de la même façon qu’ avec une seringue classique.
Intravenous administration should be through an existing intravenous line either directly or using a small volume (25 or 50ml) 0.9% saline minibag. ici
L'administration intraveineuse devra se faire via une voie veineuse pré-existante, soit directement
Parenteral solutions should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to ed
to dans la voie, soit en utilisant une mini poche de solution saline à 0,9% de petit volume (25 ou 50 ml).
administration.
au Les solutions parentérales doivent être examinées visuellement avant administration afin de déceler la présence de particules ou d’ une coloration.
M
us Les instructions pour auto-administration par injection sous-cutanée sont incluses dans la notice.
The needle protection system of the Quixidar pre-filled syringe has been designed with an automatic safety system to protect from needle stick injuries following injection.
pl Le système de sécurité des seringues pré-remplies de Quixidar a été conçu avec un système de sécurité automatique, destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection. st Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en 'e
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
vigueur. tn
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE en
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN United Kingdom
Glaxo Group Ltd Greenford am
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS
NUMERO(S) D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE m
e EU/ 1/ 02/ 207/ 001-004
EU/ 1/ 02/ 207/ 001-004 e
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE C
21 March 2002
Date de la première autorisation:
ut Date of latest renewal:
Date du dernier renouvellement:
21 March 2007
21 mars 2002 21 mars 2007
e Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu ct du ro lP na ici ed M
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Quixidar 5 mg/ 0.4 ml solution for injection, pre-filled syringe.
Quixidar 5 mg/ 0,4 ml solution injectable, en seringue pré-remplie.
Each pre-filled syringe contains 5 mg of fondaparinux sodium in 0.4 ml solution for injection.
Chaque seringue pré-remplie contient 5 mg de fondaparinux sodique dans 0,4 ml de solution pour injection.
ris For a full list of excipients, see section 6.1.
é ris Pour une liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
ho 3.
to 3.
ut Solution for injection.
au Solution injectable.
The solution is a clear and colourless to slightly yellow liquid.
La solution est limpide et incolore à légèrement jaune.
CLINICAL PARTICULARS
DONNEES CLINIQUES pl 4.1 Indications thérapeutiques st Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) aiguës et des embolies pulmonaires (EP) 'e
Treatment of acute Deep Vein Thrombosis (DVT) and treatment of acute Pulmonary Embolism (PE), lo except in haemodynamically unstable patients or patients who require thrombolysis or pulmonary embolectomy. no
aiguës, à l’ exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire. tn
4.2 Posology and method of administration
4.2 Posologie et mode d'administration en
The recommended dose of fondaparinux is 7.5 mg (patients with body weight ≥ 50, ≤ 100kg) once ct
La posologie recommandée de fondaparinux est de 7,5 mg (pour les patients dont le poids est compris entre 50 et 100 kg) une fois par jour, administrée par injection sous-cutanée.
For patients with body weight < 50 kg, the du
Pour les patients dont le am
recommended dose is 5 mg.
poids est inférieur à 50 kg, la posologie recommandée est de 5 mg.
For patients with body weight > 100 kg, the recommended dose is 10 mg.
Pour les patients dont le poids est supérieur à 100 kg, la posologie recommandée est de 10 mg. ic
Treatment should be continued for at least 5 days and until adequate oral anticoagulation is established ro
Le traitement sera poursuivi pendant au moins 5 jours et jusqu’ à ce que la posologie adéquate du traitement anticoagulant oral instauré en relais soit atteinte (International Normalized Ratio compris éd
(International Normalised Ratio 2 to 3).
entre 2 et 3).
Concomitant oral anticoagulation treatment should be initiated as soon as possible and usually within 72 hours.
Un traitement anticoagulant concomitant par voie orale doit être initié dès que possible et généralement dans les 72 heures.
The average duration of administration in clinical lP
La durée moyenne d’ administration dans les études cliniques était m
trials was 7 days and the clinical experience from treatment beyond 10 days is limited.
de 7 jours et l’ expérience clinique au-delà de 10 jours est limitée. e
Elderly patients - No dosing adjustment is necessary.
Populations particulières Sujets âgés - Aucune adaptation posologique n’ est nécessaire.
In patients ≥ 75 years, fondaparinux should be used with care, as renal function decreases with age (see section 4.4). ici
Chez les patients de 75 ans et plus, le C
Renal impairment - Fondaparinux should be used with caution in patients with moderate renal ed
fondaparinux doit être utilisé avec précaution, du fait de la dégradation de la fonction rénale liée à l’ âge (voir rubrique 4.4).
impairment (see section 4.4).
Insuffisance rénale - Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (voir rubrique 4.4).
renal impairment (creatinine clearance 30-50 ml/ min).
Il n’ y a pas d’ expérience dans le sous-groupe des patients de poids élevé (> 100 kg) et ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/ min).
In this subgroup, after an initial 10 mg daily dose, a reduction of the daily dose to 7.5 mg may be considered, based on pharmacokinetic modelling (see section 4.4).
Dans ce sous- groupe, après une posologie initiale de 10 mg une fois par jour, une diminution de la posologie quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée sur la base des données de modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 4.4).
Fondaparinux should not be used in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) (see section 4.3).
26 Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/ min) (voir rubrique 4.3).
24 Hepatic impairment - No dosing adjustment is necessary.
Insuffisance hépatique - Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Paediatric population - Fondaparinux is not recommended for use in children below 17 years of age due to a lack of data on safety and efficacy.
Pédiatrie - L’ utilisation du fondaparinux n’ est pas recommandée chez l’ enfant de moins de 17 ans, étant donné l’ insuffisance des données de tolérance et d’ efficacité.
Method of administration Fondaparinux is administered by deep subcutaneous injection while the patient is lying down.
Mode d'administration Le fondaparinux doit être injecté par voie sous-cutanée profonde, le patient étant en position allongée.
Sites of administration should alternate between the left and the right anterolateral and left and right
é Les sites d'injection doivent être alternés entre la ceinture abdominale antérolatérale et
To avoid the loss of medicinal product when using the pre-filled
ris postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche.
e syringe do not expel the air bubble from the syringe before the injection.
Pour éviter toute perte de médicament lors de l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer l'injection.
The whole length of the needle should be inserted perpendicularly into a skin fold held between the thumb and the forefinger;
L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute sa longueur dans
ris the skin fold should be held throughout the injection.
to l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index; ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection.
ho For additional instructions for use and handling and disposal see section 6.6.
au Pour des instructions supplémentaires sur l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir rubrique 6.6.
4.3 Contraindications
us 4.3 Contre-indications pl
ra
st
- severe renal impairment defined by creatinine clearance < 30 ml/ min.
- insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 30 ml/ min.
e 4.4
tn
Special warnings and precautions for use
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi en
Do not administer intramuscularly. lo There is limited experience from treatment with fondaparinux in haemodynamically unstable patients no
Le fondaparinux ne doit pas être injecté par voie intramusculaire.
and no experience in patients requiring thrombolysis, embolectomy or insertion of a vena cava filter.
et il n’ y a pas d’ expérience chez les patients nécessitant une thrombolyse, une embolectomie, ou la mise en place d’ un filtre cave. ic
Haemorrhage Fondaparinux should be used with caution in patients who have an increased risk of haemorrhage, ct
Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de risque hémorragique accru, notamment troubles acquis ou congénitaux de la coagulation (par exemple, numération plaquettaire < 50 000/ mm3), maladie ulcéreuse gastro-intestinale en poussée, hémorragie intracrânienne récente ou m
such as those with congenital or acquired bleeding disorders (e. g. platelet count < 50,000/ mm3), active ulcerative gastrointestinal disease and recent intracranial haemorrhage or shortly after brain, spinal or du
dans les suites récentes d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, et dans les populations particulières mentionnées ci-dessous. e
ophthalmic surgery and in special patient groups as outlined below. ro
Comme pour les autres anticoagulants, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les C
As for other anticoagulants, fondaparinux should be used with caution in patients who have undergone recent surgery (< 3 days) and only once surgical haemostasis has been established. lP
patients qui ont bénéficié d’ une intervention chirurgicale récente (< 3 jours) et seulement lorsqu’ une hémostase chirurgicale a été établie.
These agents include desirudin, fibrinolytic agents, GP IIb/ IIIa receptor antagonists, na
Ces traitements comprennent: désirudine, agents fibrinolytiques, antagonistes du récepteur GP IIb/ IIIa, héparine, héparinoïdes ou Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM).
During treatment of VTE, concomitant therapy with vitamin K antagonist should be administered in accordance with the information of Section 4.5.
Lors du traitement d’ évènements thrombo-emboliques veineux, un traitement concomitant par antivitamine K sera administré selon les modalités définies à la rubrique 4.5.
sulfinpyrazone, ticlopidine or clopidogrel), and NSAIDs should be used with caution.
Les autres médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone, ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution.
If co- administration is essential, close monitoring is necessary. ed
Si l'association ne peut être évitée, une surveillance particulière s'impose.
Spinal / Epidural anaesthesia In patients receiving fondaparinux for treatment of VTE rather than prophylaxis, spinal/ epidural M
27 Rachianesthésie/ Anesthésie péridurale Chez les patients recevant du fondaparinux à titre curatif pour le traitement d’ évènements thrombo- emboliques veineux, à la différence du traitement préventif, les anesthésies péridurales ou les rachianesthésies ne doivent pas être utilisées lors d’ actes chirurgicaux.
Elderly patients The elderly population is at increased risk of bleeding.
Sujets âgés Les sujets âgés présentent un risque accru de saignement.
As renal function generally decreases with age, elderly patients may show reduced elimination and increased exposure of fondaparinux (see section 5.2).
Une dégradation de la fonction rénale apparaissant généralement avec l’ âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de l’ élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques de fondaparinux (voir rubrique 5.2).
Incidences of bleeding events in patients receiving the recommended regimen in the treatment of DVT or PE and aged< 65 years, 65-75 and > 75 years were 3.0%, 4.5% and 6.5%, respectively.
Chez les patients de moins de 65 ans, de 65 à 75 ans et de plus de 75 ans, traités aux doses recommandées pour des TVP ou des EP, l’ incidence des hémorragies était respectivement de
The corresponding incidences in patients receiving the recommended regimen of enoxaparin in the
Les incidences correspondantes pour les patients recevant enoxaparine aux
25 treatment of DVT were 2.5%, 3.6% and 8.3% respectively, while the incidences in patients receiving the recommended regimen of UFH in the treatment of PE were 5.5%, 6.6% and 7.4%, respectively.
Chez les
Fondaparinux should be used with caution in elderly patients (see section 4.2).
to patients âgés, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).
Low body weight Clinical experience is limited in patients with body weight < 50 kg.
au Sujets de faible poids L’ expérience clinique est limitée chez les patients d’ un poids inférieur à 50 kg.
Fondaparinux should be used with caution at a daily dose of 5 mg in this population (see sections 4.2 and 5.2).
Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution et à une posologie quotidienne de 5 mg dans cette population (voir
Renal impairment
us rubriques 4.2 et 5.2).
Fondaparinux is known to be
pl Insuffisance rénale Le risque de saignement augmente avec la dégradation de la fonction rénale.
e excreted mainly by the kidney.
Le fondaparinux est st essentiellement excrété par le rein.
Incidences of bleeding events in patients receiving the recommended regimen in the treatment of DVT or PE with normal renal function, mild renal impairment, moderate
L’ incidence des hémorragies chez les patients traités aux doses recommandées pour une TVP ou une EP, et ayant une fonction rénale normale, une insuffisance 'e
ris renal impairment and severe renal impairment were 3.0% (34/ 1132), 4.4% (32/ 733), 6.6% (21/ 318), and 14.5% (8/ 55) respectively.
rénale légère, modérée ou sévère, était respectivement de 3,0% (34/ 1132), 4,4% (32/ 733), 6,6% (21/ 318), et 14,5% (8/ 55).
The corresponding incidences in patients receiving the recommended
Les incidences correspondantes pour les patients traités par enoxaparine tn
ho regimen of enoxaparin in the treatment of DVT were 2.3% (13/ 559), 4.6% (17/ 368), 9.7% (14/ 145) and 11.1% (2/ 18) respectively, and in patients receiving the recommended regimen of unfractionated heparin in the treatment of PE were 6.9% (36/ 523), 3.1% (11/ 352), 11.1% (18/ 162) and 10.7% (3/ 28),
aux doses recommandées pour le traitement d’ une TVP étaient respectivement de 2,3% (13/ 559), 4,6% (17/ 368), 9,7% (14/ 145) et 11,1% (2/ 18), alors que les incidences chez les patients traités par en
ut respectively.
une Héparine non fractionnée aux doses recommandées pour le traitement d’ une EP étaient derespectivement 6,9% (36/ 523), 3,1% (11/ 352), 11,1% (18/ 162) et 10,7% (3/ 28). am
ra Fondaparinux is contra-indicated in severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) and should be used with caution in patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30-50 ml/ min).
Le fondaparinux est contre-indiqué chez l’ insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/ min) et doit être utilisé avec précaution chez l’ insuffisant rénal modéré (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/ min).
The duration of treatment should not exceed that evaluated during clinical trial (mean 7 days)
dans les études cliniques (en moyenne 7 jours) (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2). éd
e (see sections 4.2, 4.3 and 5.2). ng There is no experience in the subgroup of patients with both high body weight (> 100 kg) and moderate renal impairment (creatinine clearance 30-50 ml/ min).
Le m
Fondaparinux should be used with care in these lo patients.
fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez ces patients.
After an initial 10 mg daily dose, a reduction of the daily dose to 7.5 mg may be considered, based on pharmacokinetic modelling (see section 4.2). no
Après une posologie initiale de 10 mg une fois par jour, une diminution de la posologie quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée sur la base e
Severe hepatic impairment The use of fondaparinux should be considered with caution because of an increased risk of bleeding due to a deficiency of coagulation factors in patients with severe hepatic impairment (see section 4.2). ct du
C
The efficacy and safety of fondaparinux have not ro
Insuffisance hépatique sévère L’ utilisation du fondaparinux doit être envisagée avec précaution en raison d'un risque hémorragique accru dû au déficit en facteurs de coagulation chez l’ insuffisanthépatique sévère (voir rubrique 4.2).
been formally studied in patients with HIT type II. lP
L’ efficacité et la tolérance du fondaparinux n’ ont pas été étudiés de façon formelle chez les patients ayant une TIH de type II.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
28 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d' interactions
enhance the risk of haemorrhage (see section 4.4).
L’ association du fondaparinux avec des traitements susceptibles d’ accroître le risque hémorragique augmente le risque de saignement (voir rubrique 4.4).
In clinical studies performed with fondaparinux, oral anticoagulants (warfarin) did not interact with ici
Dans les études cliniques réalisées avec du fondaparinux, les anticoagulants oraux (warfarine) n‘ ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux; à la dose de 10 mg, utilisée dans les études d’ interaction, le fondaparinux n’ a pas modifié l’ effet de la warfarine sur l’ INR.
Platelet inhibitors (acetylsalicylic acid), NSAIDs (piroxicam) and digoxin did not interact with the pharmacokinetics of fondaparinux.
Les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux.
At the 10 mg dose used in the interaction studies, fondaparinux did M
A la dose de 10 mg utilisée dans les études d’ interaction, le fondaparinux n'a pas modifié le temps de saignement sous traitement par acide
not influence the bleeding time under acetylsalicylic acid or piroxicam treatment, nor the pharmacokinetics of digoxin at steady state.
é acétylsalicylique ou piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre.
26 4.6 Pregnancy and lactation
ris 4.6 Grossesse et allaitement
No clinical data on exposed pregnancies are available.
to Aucune donnée clinique concernant des grossesses exposées n’ est actuellement disponible.
Animal studies are insufficient with respect to effects on pregnancy, embryo/ foetal development, parturition and postnatal development because of limited exposure.
au développement embryonnaire ou fœ tal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d’ une exposition limitée.
Fondaparinux is excreted in rat milk but it is not known whether fondaparinux is excreted in human milk.
us Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un pl éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel.
Oral absorption by the child is however unlikely.
L'absorption orale par l'enfant est cependant peu probable. st 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines 'e
Effects on ability to drive and use machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ ont pas été étudiés. tn
ho 4.8 Undesirable effects
4.8 Effets indésirables en
The safety of fondaparinux has been evaluated in 2,517 patients treated for Venous Thrombo-
La tolérance du fondaparinux a été évaluée chez 2517 patients traités pour des évènements thrombo- emboliques veineux pendant, en moyenne 7 jours.
The most common adverse reactions were bleeding complications (see section 4.4).
complications hémorragiques (voir rubrique 4.4).
ra The adverse reactions reported by the investigator as at least possibly related to fondaparinux are presented within each frequency grouping (very common ≥ 1/ 10; common: ≥ 1/ 100 to < 1/ 10;
fondaparinux sont présentés au sein de chaque classe organe par ordre décroissant de fréquence de survenue (très fréquent: ≥ 1/ 10; fréquent: ≥ 1/ 100 à < 1/ 10; peu fréquent: ≥ 1/ 1.000 à ≤ 1/ 100; éd
e uncommon: ≥ 1/ 1,000 to ≤ 1/ 100; rare: ≥ 1/ 10,000 to ≤ 1/ 1,000; very rare ≤ 1/ 10,000) and system organ class by decreasing order of seriousness. ng lo no ct du ro lP na ici ed M
rare: ≥ 1/ 10.000 à ≤ 1/ 1.000; très rare: ≤ 1/ 10.000) et de sévérité. m e C
System organ class MedDRA
Classe-organe MedDRA
Undesirable effects in patients treated for VTE1
Effets indésirables chez des patients traités pour des évènements thrombo-emboliques veineux (ETV)1
Common: bleeding (gastrointestinal, haematuria, haematoma, epistaxis, haemoptysis, utero-vaginal haemorrhage, haemarthrosis, ocular, purpura, bruise)
Fréquent: saignement (gastro-intestinal, hématurie, hématome, epistaxis, hémoptysie, hémorragie utéro-vaginale, hémarthrose, oculaire, purpura, ecchymose)
d Uncommon: anaemia, thrombocytopaenia
Peu fréquent: anémie, thrombocytopénie.
e Rare: other bleeding (hepatic, retroperitoneal,
Rare: autres saignements (hépatique, rétropéritonéal, intracranien/ intracérébral)
Rare: allergic reaction
é thrombocytémie
Metabolism and nutrition disorders
ris Rare: réaction allergique Affections du système immunitaire Rare: augmentation de l’ azote non-protéique Troubles du métabolisme et de la nutrition (ANP)2
Rare: non-protein-nitrogen (Npn) 2 increased
to Peu fréquent: céphalée Affections du système nerveux
Uncommon: headache
au Rare: vertige Peu fréquent: nausée, vomissement.
e Rare: dizziness
Affections gastro-intestinales
Gastrointestinal ng Uncommon: nausea, vomiting disorders lo Hepatobiliary disorders Uncommon: abnormal liver function no
us Peu fréquent: anomalie de la fonction hépatique Affections hépatobiliaires Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rare: éruption érythémateuse Troubles généraux et anomalies au site Peu fréquent: douleur, œ dème pl d’ administration Rare: réaction au point d’ injection st (1) les effets indésirables rapportés isolément n’ ont pas été pris en compte sauf s’ ils étaient 'e
Rare: rash erythematous
médicalement pertinents. tn
Uncommon: pain, oedema, Rare: reaction at injection site
(2) ANP signifie azote non-protéique comme l’ urée, l’ acide urique, l’ acide aminé, etc.
conditions ro
4.9 Surdosage en
(2) Npn stands for non-protein-nitrogen such as urea, uric acid, amino acid, etc. lP
L'administration de doses de fondaparinux supérieures à celles recommandées peut conduire à une am
Fondaparinux doses above the recommended regimen may lead to an increased risk of bleeding.
augmentation du risque de saignement.
There is no known antidote to fondaparinux. ici
Il n’ existe pas d’ antidote connu au fondaparinux.
Overdose associated with bleeding complications should lead to treatment discontinuation and search for the primary cause.
Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la recherche de l’ origine du saignement.
Initiation of appropriate therapy such as surgical haemostasis, blood ed
L'instauration d'un traitement approprié tel que l’ hémostase ic
M
chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée. éd
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES m
5.1 Pharmacodynamic properties
5.1 Propriétés pharmacodynamiques e C
ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: agent anti-thrombotique, code ATC:
Fondaparinux is a synthetic and selective inhibitor of activated Factor X (Xa).
Effets pharmacodynamiques Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa).
The antithrombotic activity of fondaparinux is the result of antithrombin III (antithrombin) mediated selective inhibition of Factor Xa.
L’ activité antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l’ inhibition sélective du Facteur Xa par l’ antithrombine III (antithrombine).
By binding selectively to antithrombin, fondaparinux potentiates (about 300 times) the innate neutralization of Factor Xa by antithrombin.
En se liant sélectivement à l’ antithrombine, le fondaparinux potentialise (environ 300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l’ antithrombine.
Neutralisation of Factor Xa interrupts the blood coagulation cascade and inhibits both thrombin formation and thrombus development.
L'inhibition du Facteur Xa interrompt la cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine que le développement du thrombus.
Fondaparinux does not inactivate thrombin (activated Factor II) and has no effects on platelets.
Le fondaparinux n’ inactive pas la thrombine (Facteur II activé) et n’ a pas d’ effet sur les plaquettes.
e coagulation tests such as activated partial thromboplastin time (aPTT), activated clotting time (ACT) or prothrombin time (PT)/ International Normalised Ratio (INR) tests in plasma nor bleeding time or
30 Aux doses utilisées pour le traitement, le fondaparinux ne modifie pas, de façon cliniquement pertinente les tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activé (TCA), le temps de coagulation activé (ACT) ou le taux de prothrombine (TP) / International Normalised Ratio (INR) dans le plasma, ni le temps de saignement ou l'activité fibrinolytique.
At higher doses, moderate changes in aPTT can occur.
A doses plus élevées, le TCA peut être modifié de façon modérée.
At the 10 mg dose used in interaction studies, fondaparinux did not significantly influence the anticoagulation activity (INR) of
A la dose de 10 mg utilisée dans les études d’ interaction, le fondaparinux n’ a pas modifié, de façon significative, l’ effet de la warfarine sur l’ INR
Fondaparinux does not cross-react with sera from patients with heparin-induced thrombocytopaenia.
Il n’ existe pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant une thrombopénie induite par l’ héparine.
ut Clinical studies
Etudes cliniques
ra The fondaparinux clinical program in treatment of Venous Thromboembolism was designed to demonstrate the efficacy of fondaparinux for the treatment of deep vein thrombosis (DVT) and
é Le programme de développement clinique du fondaparinux dans le traitement des événements
e pulmonary embolism (PE).
ris thrombo-emboliques veineux a été conçu pour démontrer l’ efficacité du fondaparinux dans le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP).
Treatment of Deep Venous Thrombosis
Plus de 4874 patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phase II et III.
In a randomised, double-blind, clinical trial in patients with a confirmed diagnosis of acute symptomatic DVT, fondaparinux 5 mg (body weight < 50 kg), 7.5 mg (body weight ≥ 50 kg, ≤ 100 no
to au Traitement des thromboses veineuses profondes Dans un essai clinique, randomisé, en double-aveugle, chez des patients ayant un diagnosticconfirmé de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique, le fondaparinux administré en une injection sous-cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou
kg) or 10 mg (body weight > 100 kg) SC once daily was compared to enoxaparin sodium 1 mg/ kg SC twice daily.
us 10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l’ enoxaparine 1 mg/ kg administré en injection sous-cutanée deux fois par jour.
A total of 2192 patients were treated; for both groups, patients were treated for at least 5 days and up to 26 days (mean 7 days).
Un total de 2192 patients a été traité; dans les deux groupes les pl patients ont été traités au moins 5 jours, et jusqu’ à 26 jours (en moyenne 7 jours).
Both treatment groups received Vitamin K antagonist therapy usually initiated within 72 hours after the first study drug administration and continued for 90 ± 7 ct
Le critère principal d’ efficacité était un critère 'e
days, with regular dose adjustments to achieve an INR of 2-3.
combiné associant récidive confirmée d’ évènements thrombo-emboliques veineux (ETEV) symptomatique non fatal et ETEV fatal rapportés dans les 97 jours.
The primary efficacy endpoint was the du
Il a été démontré que le tn
Treatment with fondaparinux was demonstrated to be non-inferior to enoxaparin (VTE rates 3.9% and 4.1%, respectively). ro
fondaparinux est non-inférieur à l’ enoxaparine (taux d’ ETEV de 3,9% et 4,1% respectivement) en
Major bleeding during the initial treatment period was observed in 1.1% of fondaparinux patients, lP
Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,1% des patients traités par le fondaparinux et 1,2% de ceux traités par l’ énoxaparine. am
compared to 1.2% with enoxaparin.
Le diagnostic a été confirmé par des tests objectifs (scanner pulmonaire, ic
Treatment of Pulmonary Embolism na
angiographie pulmonaire ou tomodensitométrie hélicoïdale).
A randomised, open-label, clinical trial was conducted in patients with acute symptomatic PE.
thrombolyse, une embolectomie, ou la mise en place d’ un filtre cave ont été exclus.
Randomised ici
Les patients randomisés pouvaient avoir été traités dans un premier temps par une Héparine non fractionnée pendant la phase de sélection, mais les patients traités pendant plus de 24 heures avec des m
patients could have been pre-treated with UFH during the screening phase but patients treated for more than 24 hours with therapeutic dose of anticoagulant or with uncontrolled hypertension were ed
Le fondaparinux administré en une injection cutanée par jour de 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg e
A total M
(poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg), a été comparé à l’ héparine non fractionnée, administrée en bolus IV (5000 UI) suivi d’ une perfusion IV continue ajustée pour C
of 2184 patients were treated; for both groups, patients were treated for at least 5 days and up to 22 days (mean 7 days).
Un total de 2184 patients ont été traités; dans les deux groupes, les patients ont été traités au moins 5 jours et jusqu’ à 22 jours (en moyenne 7 jours).
Both treatment groups received Vitamin K antagonist therapy usually initiated within 72 hours after the first study drug administration and continued for 90 ± 7 days, with regular dose adjustments to achieve an INR of 2-3.
Les 2 groupes de patients ont reçu un traitement par anti-vitamine K, généralement initié dans les 72 heures après la première administration du produit étudié et continué pendant 90 ± 7 jours, avec des adaptations régulières de la posologie pour atteindre un INR de 2-3.
The primary efficacy endpoint was the composite of confirmed symptomatic recurrent non-fatal VTE and fatal VTE reported up to Day 97.
Le critère principal d’ efficacité était un critère combiné associant récidive confirmée d’ ETEV symptomatique non fatal et ETEV fatal rapportés dans les 97 jours.
Treatment with fondaparinux was demonstrated to be non-inferior to unfractionated heparin (VTE rates 3.8% and 5.0%, respectively).
Il a été démontré que le fondaparinux est non-inférieur à l’ héparine non fractionnée (taux d’ ETEV de 3,8% et 5,0% respectivement).
29 Major bleeding during the initial treatment period was observed in 1.3% of fondaparinux patients, compared to 1.1% with unfractionated heparin.
Pendant la phase initiale du traitement, des saignements majeurs ont été observés chez 1,3% des patients traités par le fondaparinux et 1,1% de ceux traités par l’ héparine non fractionnée.
The pharmacokinetics of fondaparinux sodium are derived from fondaparinux plasma concentrations quantified via anti factor Xa activity.
Les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux sodique ont été déterminés à partir des concentrations plasmatiques de fondaparinux quantifiées par l’ activité anti-Xa.
Only fondaparinux can be used to calibrate the anti-Xa assay (the international standards of heparin or LMWH are not appropriate for this use).
Seul le fondaparinux peut être utilisé pour étalonner le test anti-Xa (les standards internationaux des héparines, ou des HBPM ne sont pas appropriés dans ce cas).
As a result, the concentration of fondaparinux is expressed as milligrams (mg).
Par conséquent, la concentration en fondaparinux est exprimée en milligrammes (mg).
After subcutaneous dosing, fondaparinux is completely and rapidly absorbed (absolute bioavailability
Absorption Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé (biodisponibilité absolue 100%).
Plasma
é chez le volontaire sain jeune, la concentration plasmatique maximale (Cmax moyenne = 0,34 mg/ l) est
ho concentrations of half the mean Cmax values are reached 25 minutes post-dosing.
Les valeurs des concentrations plasmatiques correspondant à la moitié de la Cmax moyenne sont atteintes 25 minutes après l’ administration.
In elderly healthy subjects, pharmacokinetics of fondaparinux is linear in the range of 2 to 8 mg by
to Chez le volontaire sain âgé, la pharmacocinétique du fondaparinux administré par voie sous-cutanée est linéaire entre 2 et 8 mg.
Following once daily dosing, steady state of plasma levels is obtained after 3 to 4 days with a 1.3-fold increase in Cmax and AUC.
au est obtenu en 3 à 4 jours, avec une Cmax et une AUC augmentées d’ un facteur de 1,3.
ra Mean (CV%) steady state pharmacokinetic parameters estimates of fondaparinux in patients undergoing hip replacement surgery receiving fondaparinux 2.5 mg once daily are:
Chez les patients ayant bénéficié d’ une prothèse de hanche et recevant une dose quotidienne de
Cmax (mg/ l) - 0.39
Cmax (mg/ l):
e (31%), Tmax (h) - 2.8 (18%) and Cmin (mg/ l) -0.14 (56%).
2,8 (18%) et Cmin pl (mg/ l):
In hip fracture patients, associated with their ng increased age, fondaparinux steady state plasma concentrations are:
0,19 (58%). 'e
Cmax (mg/ l) - 0.50 (32%), Cmin (mg/ l) - 0.19 (58%). lo In DVT and PE treatment, patients receiving fondaparinux 5 mg (body weight< 50 kg), 7.5 mg (body weight 50- 100 kg inclusive) and 10 mg (body weight > 100 kg) once daily, the body weight-adjusted no
Dans le traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires, chez les patients traités par le fondaparinux 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) tn
doses provide similar exposure across all body weight categories.
Chez les patients en
The mean (CV%) steady state pharmacokinetic parameters estimates of fondaparinux in patients with VTE receiving the fondaparinux proposed dose regimen once daily are:
ayant un ETEV et recevant quotidiennement le fondaparinux à la posologie proposée, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)] estimés à l’ état d’ équilibre sont:
Cmax (mg/ l) - 1.41 (23%), Tmax (h) – 2.4 (8%) and Cmin (mg/ l) -0.52 (45%).
2,4 (8%) et Cmin (mg/ l):
The associated 5th and 95th percentiles are, respectively, 0.97 and 1.92 for ct
Les 5ème et 95ème am
Cmax (mg/ l), and 0.24 and 0.95 for Cmin (mg/ l). du
percentiles associés sont respectivement 0,97 et 1,92 pour Cmax (mg/ l), et 0,24 et 0,95 pour Cmin (mg/ l). ic
Distribution The distribution volume of fondaparinux is limited (7-11 litres).
Distribution Le volume de distribution du fondaparinux est faible (7 à 11 litres).
In vitro, fondaparinux is highly and ro
In vitro, le fondaparinux se lie éd
specifically bound to antithrombin protein with a dose-dependant plasma concentration binding (98.6% to 97.0% in the concentration range from 0.5 to 2 mg/ l).
fortement et spécifiquement à l’ ATIII; cette liaison est dépendante des doses et des concentrations plasmatiques (de 98,6% à 97,0% pour des concentrations de 0,5 à 2 mg/ l).
Fondaparinux does not bind lP
Le fondaparinux ne se lie m
significantly to other plasma proteins, including platelet factor 4 (PF4).
pas significativement aux autres protéines plasmatiques, y compris au facteur plaquettaire 4 (FP4). e
Since fondaparinux does not bind significantly to plasma proteins other than antithrombin, no na
Le fondaparinux ne se liant pas significativement aux protéines plasmatiques à l'exception de l'antithrombine, aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique C
Metabolism ici
n'est attendue.
Although not fully evaluated, there is no evidence of fondaparinux metabolism and in particular no evidence for the formation of active metabolites. ed
Métabolisme Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux, et en particulier de formation de métabolites actifs, bien que celui -ci n’ ait pas été complètement évalué.