qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Busilvex as well as busulfan has not been studied in patients with hepatic impairment.
Chez l’ insuffisant hépatique, Busilvex ainsi que le busulfan n’ ont pas été étudiés.
Since busulfan is mainly metabolized through the liver, caution should be observed when Busilvex is used in patients with pre-existing impairment of liver function, especially in those with severe hepatic impairment.
Le busulfan étant principalement métabolisé par le foie, son utilisation doit s’ entourer de précautions chez des patients ayant des antécédents d’ insuffisance de la fonction hépatique et particulièrement en cas d’ insuffisance hépatique sévère.
It is recommended when treating these patients that serum transaminase, alkaline phosphatase, and bilirubin should be monitored regularly 28 days following transplant for early detection of hepatotoxicity.
Durant le traitement de ces patients, il est recommandé de contrôler régulièrement les transaminases sériques, les phosphatases alcalines et la bilirubine durant les 28 jours suivant la greffe afin de détecter précocement tous signes d’ hépatotoxicité.
Hepatic veno-occlusive disease is a major complication that can occur during treatment with Busilvex.
La maladie veino-occlusive hépatique (MVO) est une complication majeure pouvant survenir pendant le traitement avec Busilvex.
Patients who have received prior radiation therapy, greater than or equal to three cycles of chemotherapy, or prior progenitor cell transplant may be at an increased risk (see section 4.8).
Le risque est accru chez les patients ayant été préalablement traités par radiothérapie, par 3 cycles de chimiothérapie ou plus, ou ayant un antécédent de greffe médullaire (voir section 4.8).
Caution should be exercised when using paracetamol prior to (less than 72 hours) or concurrently with Busilvex due to a possible decrease in the metabolism of busulfan (See section 4.5).
4 Le paracétamol pouvant diminuer le métabolisme du busulfan, il doit être utilisé avec prudence quand il est administré dans les 72 heures avant ou en même temps que Busilvex (voir section 4.5).
As documented in clinical studies, no treated patients experienced cardiac tamponade or other specific cardiac toxicities related to Busilvex.
Dans les études cliniques, aucun patient traité n’ a présenté de tamponnade cardiaque ou autres toxicités cardiaques spécifiques pouvant être attribuées à Busilvex.
However cardiac function should be monitored regularly in patients receiving Busilvex (see section 4.8).
Toutefois, la fonction cardiaque doit être contrôlée régulièrement chez les patients recevant Busilvex (voir section 4.8).
4 Occurrence of acute respiratory distress syndrome with subsequent respiratory failure associated with interstitial pulmonary fibrosis was reported in Busilvex studies in one patient who died, although, no clear aetiology was identified.
Le patient est décédé sans que l’ étiologie du décès n’ ait été identifiée.
In addition, busulfan might induce pulmonary toxicity that may be additive to the effects produced by other cytotoxic agents.
Le busulfan pourrait induire une toxicité pulmonaire s’ ajoutant aux effets d’ autres agents cytotoxiques.
Therefore, attention should be paid to this pulmonary issue in patients with prior history of mediastinal or pulmonary radiation (see section 4.8).
(voir section 4.8).
Periodic monitoring of renal function should be considered during therapy with Busilvex (see section 4.8).
La fonction rénale doit être périodiquement contrôlée pendant le traitement avec Busilvex (voir section 4.8).
Seizures have been reported with high dose busulfan treatment.
Des convulsions ont été rapportées au cours de traitement par de fortes doses de busulfan.
Special caution should be exercised when administering the recommended dose of Busilvex to patients with a history of seizures.
Une attention particulière doit être portée lors de l’ administration de la dose recommandée de Busilvex chez les patients ayant des antécédents de convulsions.
Patients should receive adequate anti-convulsant prophylaxis.
Les patients doivent recevoir une prophylaxie adéquate par des anti-convulsivants efficaces.
In adults, all data with Busilvex were obtained using phenytoin.
Chez l’ adulte, toutes les données avec Busilvex ont été obtenues avec l’ utilisation de phénytoïne.
There are no data available on the use of other anticonvulsant agents such as benzodiazepines.
Il n’ y a pas de données disponibles sur l’ emploi d’ autres anticonvulsivants comme les benzodiazépines.
(see sections 4.2 and 4.5).
De ce fait, les effets des anticonvulsivants autres que la phénytoïne sur la pharmacocinétique du busulfan ne sont pas connus (voir sections 4.2 et 4.5).
In paediatric patients, data with Busilvex were obtained using benzodiazepines or phenytoin.
Chez les nouveaux-nés, les enfants et les adolescents, les données avec Busilvex ont été obtenues en utilisant des benzodiazépines ou de la phénytoïne.
The increased risk of a second malignancy should be explained to the patient.
Le risque accru de développer une tumeur secondaire au traitement doit être expliqué au patient.
On the basis of human data, busulfan has been classified by the International Agency for Research on Cancer (IARC) as a human carcinogen.
Sur la base des données chez l’ homme, le busulfan a été classé par l’ Agence Internationale de Recherche Contre le Cancer (IARC) parmi les substances carcinogènes humaines.
The World Health Association has concluded that there is a causal relationship between busulfan exposure and cancer.
L’ Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a reconnu une relation de causalité entre l’ exposition au busulfan et la survenue de cancers.
Leukaemia patients treated with busulfan developed many different cytological abnormalities, and some developed carcinomas.
Certains patients leucémiques traités avec du busulfan ont développé plusieurs anomalies cytologiques différentes et certains d’ entre eux des carcinomes.
Busulfan is thought to be leukemogenic.
Le busulfan semble être leucémogène.
Fertility: busulfan can impair fertility.
Fertilité: le busulfan peut diminuer la fertilité.
Therefore, men treated with Busilvex are advised not to father a child during and up to 6 months after treatment and to seek advice on cryo-conservation of sperm prior to treatment because of the possibility of irreversible infertility due to therapy with Busilvex.
Compte tenu de la probable stérilité liée au traitement avec Busilvex, il est conseillé aux hommes traités de ne pas concevoir d’ enfant pendant et jusqu’ à 6 mois après le traitement, et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’ être traités.
Ovarian suppression and amenorrhoea with menopausal symptoms commonly occur in pre-menopausal patients.
La suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause surviennent fréquemment chez les patientes pré-ménopausées.
Busulfan treatment in a pre-adolescent girl prevented the onset of puberty due to ovarian failure.
Chez une pré-adolescente, le traitement par le busulfan a inhibé la puberté suite à l’ arrêt de l’ ovulation.
Impotence, sterility, azoospermia, and testicular atrophy have been reported in male patients.
Des cas d’ impuissance, de stérilité masculine, d’ azoospermie et d’ atrophie testiculaire ont été rapportés.
The solvent dimethylacetamide (DMA) may also impair fertility.
Le solvant, diméthylacétamide (DMA) peut aussi diminuer la fertilité.
DMA decreases fertility in male and female rodents (see sections 4.6 and 5.3)
Le DMA diminue la fertilité chez les rongeurs mâles et femelles (voir sections 4.6 et 5.3).
No specific clinical trial was carried out to assess drug-drug interaction between intravenous busulfan and itraconazole.
Aucune étude spécifique n’ a été réalisée afin d’ évaluer l’ interaction entre le busulfan intraveineux et l’ itraconazole.
From published studies, in adults administration of itraconazole to patients receiving high-dose busulfan may result in reduced busulfan clearance.
Selon la littérature, chez l’ adulte, l’ administration d’ itraconazole chez des patients recevant de fortes doses de busulfan peut diminuer la clairance du busulfan.
Patients should be monitored for signs of busulfan toxicity when itraconazole is used as an antifungal prophylaxis with intravenous busulfan.
Les patients recevant des traitements antifongiques prophylactiques à base d’ itraconazole doivent être surveillés afin de détecter les signes de toxicité due au busulfan intraveineux.
Published studies in adults described that ketobemidone (analgesic) might be associated with high levels of plasma busulfan.
La littérature, chez l’ adulte, rapporte que l’ utilisation de kétobemidone pourrait être associée à des concentrations plus élevées de busulfan.
Therefore special care is recommended when combining these two compounds.
L’ association de ces deux médicaments doit donc s’ accompagner d’ une attention particulière.
In adults, for the BuCy2 regimen it has been reported that the time interval between the last oral busulfan administration and the first cyclophosphamide administration may influence the development of toxicities.
5 Chez l’ adulte, dans le cadre du protocole BuCy2, il a été rapporté que l’ intervalle de temps entre la dernière administration orale de busulfan et la première administration de cyclophosphamide peut influencer la survenue de toxicités.
A reduced incidence of Hepatic Veino Occlusive Disease (HVOD) and other regimen- related toxicity have been observed in patients when the lag time between the last dose of oral busulfan and the first dose of cyclophosphamide is > 24hours.
L’ incidence de la MVO et d’ autres toxicités reliées au protocole d’ administration est réduite lorsque le délai entre la dernière dose de busulfan oral et la première dose de cyclophosphamide est supérieur à 24 heures.
In paediatric patients, for the BuMel regimen it has been reported that the administration of melphalan less than 24 hours after the last oral busulfan administration may influence the development of toxicities.
En pédiatrie, dans le cadre du protocole BuMel, il a été rapporté que l’ administration de Melphalan moins de 24 h après la dernière dose de busulfan orale peut influencer la survenue de toxicités.
Paracetamol is described to decrease glutathione levels in blood and tissues, and may therefore decrease busulfan clearance when used in combination (see section 4.4).
Le paracétamol est décrit comme pouvant diminuer les taux de glutathion dans le sang et les tissus, et peut par conséquent diminuer la clairance du busulfan quand il est associé (voir section 4.4).
5 Phenytoin or benzodiazepines were administered for seizure prophylaxis in all patients in the clinical trials conducted with intravenous busulfan.
La phénytoïne ou les benzodiazépines ont été administrées en prévention des convulsions à tous les patients inclus dans les études cliniques avec busulfan intraveineux Il a été rapporté chez des patients traités par de fortes doses de busulfan que l’ administration concomitante de phénytoïne augmente la clairance du busulfan par induction de la glutathion-S-transférase.
The concomitant systemic administration of phenytoin to patients receiving high-dose busulfan has been reported to increase busulfan clearance, due to induction of glutathion-S-transferase.
Toutefois, aucune preuve de cet effet n’ a été observée sur les données en intraveineux (voir section 4.4).
However no evidence of this effect has been seen in intravenous data. (see section 4.4) No interaction has been reported when benzodiazepines such as diazepam, clonazepam or lorazepam have been used to prevent seizures with high-dose busulfan (see sections 4.2 and 4.4).
Aucune interaction n’ a été rapportée avec les benzodiazépines telles que le diazépam, le clonazépam ou le lorazépam en cas d’ association au traitement par busulfan à hautes doses (voir sections 4.2 et 4.4).
No interaction was observed when busulfan was combined with fluconazole (antifungal agent) or 5 HT3 antiemetics such as ondansetron or granisetron.
Le busulfan a été associé avec le fluconazole (agent antifongique) ou les anti-émétiques 5-HT 3 tels que l’ ondansétron ou le granisétron et aucune interaction n’ a été observée.
Pregnancy HPCT is contraindicated in pregnant women; therefore, Busilvex is contraindicated during pregnancy.
Grossesse La greffe de CSH est contre-indiquée chez la femme enceinte; par conséquent Busilvex est contre- indiqué pendant la grossesse.
Busulfan has caused embryofoetal lethality and malformations in pre-clinical studies. (see section 5.3)
Dans les études pré-cliniques, le busulfan est à l’ origine d’ embryopathies létales et de malformations chez le fœ tus (voir section 5.3).
There are no adequate data from the use of either busulfan or DMA in pregnant woman.
Il n’ existe pas de données sur l’ utilisation soit du busulfan soit du DMA chez la femme enceinte.
A few cases of congenital abnormalities have been reported with low-dose oral busulfan, not necessarily attributable to the active substance, and third trimester exposure may be associated with impaired intrauterine growth.
L’ exposition au cours du 3ème trimestre de grossesse pourrait être associé à un retard de développement intra-utérin.
Women of childbearing potential have to use effective contraception during and up to 6 months after treatment.
Chez les femmes en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée pendant et jusqu’ à 6 mois après le traitement.
Lactation It is not known whether busulfan and DMA are excreted in human milk.
Allaitement On ignore si le busulfan et le DMA sont excrétés dans le lait.
Because of the potential for tumorigenicity shown for busulfan in human and animal studies, breast-feeding should be discontinued at the start of therapy.
En raison du potentiel tumorigène démontré du busulfan chez l’ homme et l’ animal, l’ allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.
Fertility Busulfan and DMA can impair fertility in man or woman.
Fertilité Le busulfan et le DMA peuvent diminuer la fertilité chez l’ homme et chez la feme.
Therefore it is advised not to father child during the treament and up to 6 months after treatment and to seek advice on cryo-conservation of sperm prior to treatment because of the possibility of irreversible infertility (see section 4.4).
C’ est pourquoi, il est conseillé de ne pas concevoir d’ enfant pendant le traitement et jusqu’ à 6 mois après la fin du traitement et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’ être traités compte tenu de la probable stérilité irréversible liée au traitement avec Busilvex.
Not relevant
Sans objet.
Averse events in adults Adverse events information is derived from two clinical trials (n=103) of Busilvex.
Les informations sur les effets secondaires sont issues de 2 essais cliniques Busilvex (n=103).
Serious toxicities involving the haematologic, hepatic and respiratory systems were considered as expected consequences of the conditioning regimen and transplant process.
Elles sont considérées comme des conséquences attendues lors du conditionnement et du déroulement des greffes de CSH.
These include infection and Graft-versus host disease (GVHD) which although not directly related, were the major causes of morbidity and mortality, especially in allogeneic HPCT.
Sont également incluses: les infections et la réaction du greffon contre l’ hôte (GVHD), qui bien que non directement liées à Busilvex, sont les causes majeures de morbidité et de mortalité, spécialement dans les greffes de CSH allogéniques.
Myelo-suppression and immuno-suppression were the desired therapeutic effects of the conditioning regimen.
Troubles du système sanguin et lymphatique La myélosuppression et l’ immunosuppression sont les effets thérapeutiques attendus du conditionnement de la greffe de CSH.
Therefore all patients experienced profound cytopenia: leukopenia 96%, thrombocytopenia 94%, and anemia 88%.
Tous les patients ont présenté une profonde cytopénie: leucopénie 96%, thrombocytopénie 94% et anémie 88%.
The median time to neutropenia was 4 days for both autologous and allogeneic patients.
La médiane de survenue de la neutropénie est de 4 jours, quelque soit le type de greffe (allogénique et autologue).
The median duration of neutropenia was 6 days and 9 days for autologous and allogeneic patients.
La durée médiane de la neutropénie est de 6 et 9 jours respectivement chez les patients ayant reçu une greffe autologue et allogénique.
6 The incidence of acute graft versus host disease (a-GVHD) data was collected in OMC-BUS-4 study(allogeneic)(n=61).
Trouble du système immunitaire Les données sur l’ incidence de la réaction du greffon contre l’ hôte (GVHD) sont issues de l’ étude OMC-BUS-4 (allogénique) (n = 61).
A total of 11 patients (18%) experienced a-GVHD.
Un total de 11 patients (18%) ont présenté un épisode aigu.
The incidence of a- GVHD grades I-II was 13% (8/ 61), while the incidence of grade III-IV was 5% (3/ 61).
L’ incidence de la réaction aiguë du greffon contre l’ hôte de grade I-II était de 13% (8/ 61) tandis que l’ incidence des grades III-IV était de 5% (3/ 61).
Acute GVHD was rated as serious in 3 patients.
La réaction aiguë du greffon contre l’ hôte a été évaluée comme grave chez 3 patients.
Chronic GVHD (c-GVHD) was reported if serious or the cause of death, and was reported as the cause of death in 3 patients.
Seuls les cas graves ou ayant entraîné le décès suite à une réaction chronique du greffon contre l’ hôte ont été rapportés.
39% of patients (40/ 103) experienced one or more episodes of infection, of which 83% (33/ 40) were rated as mild or moderate.
Infections 39% des patients (40/ 103) ont présenté un ou plusieurs épisodes d’ infection, parmi lesquels 83% (33/ 40) des infections étaient faibles ou modérées.
Pneumonia was fatal in 1% (1/ 103) and life-threatening in 3% of patients.
La pneumonie a été fatale dans 1% des cas (1/ 103) et a représenté une menace pour le pronostic vital chez 3% des patients.
Other infections were considered severe in 3% of patients.
D’ autres infections ont été considérées comme sévères pour 3% des patients.
Fever was reported in 87% of patients and graded as mild/ moderate in 84% and severe in 3%.
Des fièvres ont été rapportées chez 87% des patients, de sévérité faible/ modérée dans 84% et grave dans 3%.
47% of patients experienced chills which were mild/ moderate in 46% and severe in 1%.
47% des patients ont présenté des frissons d’ intensité faible/ modérée (46%) et sévère (1%).
15% of SAEs involved liver toxicity.
Troubles hépato-biliaires 15% des évènements indésirables graves relevaient d’ une toxicité hépatique.
HVOD is a recognized potential complication of conditioning therapy post-transplant.
La MVO est reconnue comme une complication potentielle du conditionnement des greffes de CSH.
HVOD occurred in:
Six des 103 patients (6%) ont présenté une maladie veino-occlusive.
8.2% (5/ 61) allogeneic patients (fatal in 2 patients) and 2.5% (1/ 42) of autologous patients.
Une MVO est survenue chez 8,2% (5/ 61) des patients ayant reçu une allogreffe (fatale pour 2 patients) et chez 2,5% (1/ 42) des patients ayant reçu une autogreffe.
Elevated bilirubine (n=3) and elevated AST (n=1) were also observed.
Des augmentations de la bilirubine (n=3) et des ASAT (n=1) ont aussi été observées.
Two of the above four patients with serious serum hepatotoxicity were among patients with diagnosed HVOD.
Parmi les 4 patients ayant présenté des signes graves d’ hépatotoxicité, 2 ont développé une MVO.
One patient experienced a fatal case of acute respiratory distress syndrome with subsequent respiratory failure associated with interstitial pulmonary fibrosis in the Busilvex studies.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Dans les essais cliniques avec Busilvex, un patient est décédé suite à un syndrome de détresse respiratoire aiguë ayant entraîné une insuffisance respiratoire associée à une fibrose pulmonaire interstitielle.
In addition the literature review reports alterations of cornea and lens of the eye with oral busulfan.
Des cas d’ altération de la cornée et du cristallin ont été décrits dans la littérature lors de traitements par busulfan forme orale.
Adverse events in paediatric patients Adverse events information are derived from the clinical study in paediatrics (n=55).
Les informations sur les effets secondaires sont issues de l'essai clinique réalisé en pédiatrie (n=55).
Serious toxicities involving the hepatic and respiratory systems were considered as expected consequences of the conditioning regimen and transplant process.
Les toxicités sévères concernant les fonctions hépatique et respiratoire, ont été considérées comme des conséquences attendues du conditionnement et de la greffe de CSH.
The incidence of acute graft versus host disease (a-GVHD) data was collected in allogeneic patients (n=28).
Trouble du système immunitaire 7 Les données sur l’ incidence de la réaction du greffon contre l’ hôte (GVHD) sont issues de l’ étude chez les patients allogéniques (n = 28).
A total of 14 patients (50%) experienced a-GVHD.
Un total de 14 patients (50%) ont présenté une réaction aiguë (a- GVHD).
The incidence of a-GVHD grades I-II was 46.4% (13/ 28), while the incidence of grade III-IV was 3.6% (1/ 28).
L’ incidence de la réaction aiguë du greffon contre l’ hôte de grade I-II était de 46,4% (13/ 28) tandis que l’ incidence des grades III-IV était de 3,6% (1/ 28).
Chronic GVHD was reported only if it is the cause of death: one patient died 13 months post-transplant.
Seules les réactions chroniques du greffon contre l’ hôte ayant entraîné le décès du patient ont été rapportées: un patient est décédé 13 mois après la greffe.
Infections (documented and non documented febrile neutropenia) were experienced in 89% of patients (49/ 55).
Infections 89% des patients (49/ 55) ont présenté des infections (neutropénie fébrile documentée ou non).
Mild/ moderate fever was reported in 76% of patients.
Des fièvres faibles ou modérées ont été rapportées chez 76% des patients.
Grade 3 elevated transaminases were reported in 24% of patients.
Troubles hépato-biliaires Une augmentation des transaminases de Grade 3 a été rapportée chez 24% des patients.
Veino occlusive disease (VOD) was reported in 15% (4/ 27) and 7% (2/ 28) of the autologous and allogenic transplant respectively.
Une maladie veino-occlusive (MVO) est survenue chez 7% (2/ 28) des patients ayant reçu une allogreffe et chez 15% (4/ 27) des patients ayant reçu une autogreffe.
VOD observed were neither fatal nor severe and resolved in all cases.
Les MVO observées n’ ont jamais été ni sévères ni mortelles et ont été réversibles dans tous les cas.
Adverse reactions reported both in adults and paediatric patients as more than an isolated case are listed below, by system organ class and by frequency.
Les effets indésirables observés chez l’ adulte et l’ enfant, en dehors des cas isolés, sont repris ci- dessous: ils sont classés par organe et par ordre de fréquence.
Within each frequency grouping, adverse events are presented in order of decreasing seriousness.
Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100).
Les fréquences sont définies comme suit:: très fréquent (≥ 1/ 10), fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10), peu fréquent (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100).
System organ class
Infections et infestations
Very common
Très fréquent Rhinite Pharyngite
Uncommon
Fréquent
Rhinitis Pharyngitis
Peu fréquent
Neutropenia Thrombocytopenia Febrile neutropenia Anaemia Pancytopenia
Neutropénie Thrombocytopénie Neutropénie fébrile Anémie Pancytopénie
Allergic reaction
Réaction allergique
Anorexia Hyperglycaemia Hypocalcaemia Hypokalaemia Hypomagnesaemia Hypophosphatemia
Anorexie Hyperglycémie Hypocalcémie Hypokaliémie Hypomagnésémie Hypophosphatémie
Hyponatraemia
Hyponatrémie
Anxiety Depression Insomnia
Anxiété Dépression Insomnie
Confusion
Confusion
Delirium Nervousness Hallucination Agitation
Delirium Nervosité Hallucination Agitation
Headache Dizziness
Maux de tête Vertiges
Seizure Encephalopathy Cerebral haemorrhage
Crise convulsive Encéphalopathie Hémorragie cérébrale
Cardiac disorders
Affections cardiaques
Arrhythmia Atrial fibrillation Cardiomegaly Pericardial effusion Pericarditis
Arythmie Fibrillation auriculaire Cardiomégalie
Ventricular extrasystoles Bradycardia
8 Epanchement péricardique Péricardite
Hypertension Hypotension Thrombosis Vasodilatation
Hypertension Hypotension Thrombose Vasodilatation
Femoral artery thrombosis Capillary leak syndrome
Thrombose de l’ artère fémorale Syndrome de fuite capillaire
Respiratory thoracic and mediastinal disorders
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnoea Epistaxis Cough Hiccup
Dyspnée Epistaxis Toux Hoquet
Hyperventilation Respiratory failure Alveolar haemorrhages Asthma Atelectasis Pleural effusion
Hyperventilation Insuffisance respiratoire Hémorragie alvéolaire Asthme Atélectasie Epanchement pleural
Hypoxia
Hypoxie
Gastrointestinal disorders
Affections gastro-intestinales
Stomatitis Diarrhoea Abdominal pain Nausea Vomiting Dyspepsia Ascites
Stomatite Diarrhée Douleurs abdominales Nausée
Haematemesis Ileus Oesophagitis
Hématémèse Iléus Oesophagite
Gastrointestinal haemorrhage
Hémorragie gastro- intestinale
Constipation
Vomissement Dyspepsie Ascites
Anus discomfort
Constipation Gêne anale
8 Hepato-biliary disorders
Affections hépatobiliaires
Hepatomegaly Jaundice
Hépatomégalie Ictère
Skin and subcutaneous tissue disorders
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash Pruritis Alopecia
Rash cutané Prurit Alopécie
Skin desquamation Erythema Pigmentation disorder
Desquamation Erythème Modification de la pigmentation
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Affections musculo-squelettiques, Myalgie et systémiques
Myalgia Back pain
Douleur dorsale Arthralgie
Arthralgia Renal and urinary disorders
Affections des reins et des voies
Dysuria Oligurea
urinaires
Haematuria Moderate renal insufficiency
Hématurie Insuffisance rénale modérée
General disorders and administration site conditions
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration
Asthenia Chills Fever Chest pain
Asthénie Frissons Fièvre
Oedema Oedema general
Douleur thoracique
Pain
Oedème
Pain or inflammation at injection site
9 Oedème généralisé Douleur Douleur ou inflammation au Site d’ injection
Mucositis Investigations
Mucite Investigations
Transaminases increased Bilirubin increased GGT increased Alkaline phosphatases increased Weight increased
Augmentation des transaminases, Augmentation de la bilirubine, Augmentation des GGT, Augmentation des phosphatases alcalines sanguines Prise de poids Bruits anormaux à l’ auscultation cardio-respiratoire Elévation de la créatinine
Bun increase Decrease ejection fraction
Augmentation de l’ urée sanguine Diminution de la fraction d’ éjection
The principal toxic effect is profound myeloablation and pancytopenia but the central nervous system, liver, lungs, and gastrointestinal tract may also be affected.
Le principal effet toxique est une myélosuppression à l'origine d'une pancytopénie mais le système nerveux central, le foie, les poumons et le tractus gastro-intestinal peuvent aussi être atteints.
There is no known antidote to Busilvex other than haematopoietic progenitor cell transplantation.
Il n’ y a aucun antidote connu du Busilvex autre que la greffe de CSH.
In the absence of haematopoietic progenitor cell transplantation, the recommended dosage of Busilvex would constitute an overdose of busulfan.
En l’ absence de greffe de CSH, la dose recommandée de Busilvex constitue un surdosage en busulfan.
The haematologic status should be closely monitored and vigorous supportive measures instituted as medically indicated.
Les paramètres hématologiques doivent être rigoureusement contrôlés et des mesures de prise en charge doivent être mises en place.
There have been two reports that busulfan is dialyzable, thus dialysis should be considered in the case of an overdose.
De ce fait, en cas de surdosage, la dialyse doit être envisagée.
Since, busulfan is metabolized through conjugation with glutathione, administration of glutathione might be considered.
Le busulfan étant métabolisé par conjugaison avec le glutathion, l’ administration de glutathion pourrait être envisagée.
9 It must be considered that overdose of Busilvex will also increase exposure to DMA.
L’ augmentation de l’ exposition au DMA, en cas de surdosage en Busilvex, doit être considérée.
In human the principal toxic effects were hepatotoxicity and central nervous system (CNS) effects.
Chez l’ homme, les principaux effets toxiques du DMA sont l’ hépatotoxicité et les effets sur le système nerveux central (SNC).
CNS changes precede any of the more severe side effects.
Les modifications du SNC précèdent tous les effets indésirables les plus graves.
In case of overdose, management would include general supportive care.
On ne connaît pas d’ antidote spécifique au surdosage en DMA et sa prise en charge s’ accompagne de mesures générales.
Pharmacotherapeutic group:
Groupe Pharmacothérapeutique:
Alkyl sulfonates, ATC code:
Alkyl sulfonates, ATC Code:
Busulfan is a potent cytotoxic agent and a bifunctional alkylating agent.
Busilvex est un agent cytotoxique puissant et un agent alkylant bifonctionnel.
In aqueous media, release of the methanesulphonate groups produces carbonium ions which can alkylate DNA, thought to be an important biological mechanism for its cytotoxic effect.
En milieu aqueux, la libération des groupes méthanesulfonate produit des ions carbonium qui peuvent alkyler l'ADN, mécanisme biologique présumé de l’ effet cytotoxique.
Clinical trials in adults Documentation of the safety and efficacy of Busilvex in combination with cyclophosphamide in the BuCy2 regimen prior to conventional allogeneic and/ or autologous HPCT derive from two clinical trials (OMC-BUS-4 and OMC-BUS-3).
10 Les données de tolérance et d’ efficacité du Busilvex en association avec le cyclophosphamide selon le protocole BuCy2, administrés avant autogreffe et/ ou allogreffe conventionnelle de CSH sont issues de deux études cliniques (OMC-BUS 4 et OMC-BUS 3).
Two prospective, single arm, open-label, uncontrolled phase II studies were conducted in patients with haematological disease, the majority of whom had advanced disease.
Deux études ouvertes prospectives de phase II, non randomisées, non contrôlées ont été réalisées chez des patients présentant des hémopathies, la majorité d’ entre eux ayant une maladie à un stade avancé.
Diseases included were acute leukemia past first remission, in first or subsequent relapse, in first remission (high risk), or induction failures; chronic melogenous leukemia in chronic or advanced phase; primary refractory or resistant relapsed Hodgkin’ s disease or non-Hodgkin’ s lymphoma, and myelodysplastic syndrome.
Les hémopathies incluaient des leucémies aiguës au delà de la première rémission, après une ou plusieurs rechutes, en première rémission (risque élevé), ou après échec d’ induction; des leucémies myéloïdes en phase chronique ou à des stades avancés, des maladies de Hodgkin ou des lymphomes non-Hodgkiniens réfractaires primaires, ou en rechute chimiorésistante et des syndromes myélodysplasiques.
Patients received doses of 0.8 mg/ kg busulfan every 6 hours infusion for a total 16 doses followed by cyclophosphamide at 60 mg/ kg once per day for two days (BuCy2 regimen).
Les patients ont reçu des doses de 0,8 mg/ kg de busulfan toutes les 6 heures, soit un total de 16 administrations suivies par 60 mg/ kg de cyclophosphamide une fois par jour pendant 2 jours (BuCy2).
The primary efficacy parameters in these studies were myeloablation, engraftment, relapse, and survival.
Les critères primaires d’ efficacité dans ces études étaient la myéloablation, la greffe, la rechute et la survie.
In both studies, all patients received a 16/ 16 dose regimen of Busilvex.
Dans les deux études, tous les patients ont reçu toutes les doses de Busilvex (16/ 16).
No patients were discontinued from treatment due to adverse reactions related to Busilvex.
Aucun patient n’ a interrompu le traitement en raison d’ effets indésirables liés à Busilvex.
All patients experienced a profound myelosuppression.
Tous les patients ont présenté une myélosuppression profonde.
The time to Absolute Neutrophil Count (ANC) greater than 0.5x109 / l was 13 days (range 9-29 days) in allogenic patients (OMC-BUS 4), and 10 days (range 8-19 days) in autologous patients (OMC-BUS 3).
Le temps nécessaire pour atteindre le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) supérieur à 0,5x109/ l a été de 13 jours (variant entre 9 et 29 jours) dans le cas des allogreffes (OMC-BUS 4) et de 10 jours (variant entre 8 et 19 jours) dans le cas des autogreffes (OMC-BUS 3).
All evaluable patients engrafted.
Une prise de greffe a été observée chez tous les patients évaluables.
There is no primary nor secondary graft rejection.
Aucun rejet primaire ou secondaire n’ a été constaté chez les patients.
Overall mortality and non- relapse mortality at more than 100 days post-transplant was (8/ 61) 13% and (6/ 61) 10% in allotransplanted patients, respectively.
Chez les patients ayant reçu une allogreffe, les taux de mortalité totale et de mortalité non liée à la maladie après plus de 100 jours post greffe étaient respectivement de 13% (8/ 61) et 10% (6/ 61).
During the same period there was no death in autologous recipients.
Durant la même période, il n’ y a pas eu de cas de décès chez les patients autogreffés.
Clinical trials in paediatric patients Documentation of the safety and efficacy of Busilvex in combination with cyclophosphamide in the BuCy4 or with melphalan in the BuMel regimen prior to conventional allogeneic and/ or autologous HPCT derives from clinical trial F60002 IN 101 G0.
Essais cliniques chez l’ enfant Les données de tolérance et d’ efficacité du Busilvex en association avec le cyclophosphamide selon le protocole BuCy4 ou en association avec le melphalan selon le protocole BuMel, administrés avant autogreffe et/ ou allogreffe conventionnelle de CSH sont issues de l’ étude F60002 IN101 G0.
The patients received the dosing mentioned in section 4.2.
Les patients ont reçu les doses mentionnées à la section 4.2.
The time to Absolute Neutrophil Count (ANC) greater than 0.5x109/ l was 21 days (range 12-47 days) in allogenic patients, and 11 days (range 10-15 days) in autologous patients.
Le temps nécessaire pour atteindre le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) supérieur à 0,5x109/ l a été de 21 jours (variant entre 12 et 47 jours) dans le cas des allogreffes et de 11 jours (variant entre 10 et 15 jours) dans le cas des autogreffes.
All children engrafted.
Une prise de greffe a observée chez tous les enfants.
There is no primary or secondary graft rejection.
Aucun rejet primaire ou secondaire n’ a été constaté chez les patients.
93% of allogeneic patients showed complete chimerism.
93% des patients allogreffés ont présenté un chimérisme complet.
There was no regimen-related death through the first 100-day post-transplant and up to one year post-transplant.
Il n’ y a pas eu de décès lié au traitement durant les 100 jours après la greffe et jusqu’ à un an après la greffe.
10 The pharmacokinetics of Busilvex has been investigated.
La pharmacocinétique du Busilvex a été étudiée.
The information presented on metabolism and elimination is based on oral busulfan.
Les informations spécifiques relatives au métabolisme et à l’ élimination sont basées sur les données du busulfan oral.
Pharmacokinetics in adults Absorption The pharmacokinetics of intravenous busulfan was studied in 124 evaluable patients following a 2- hour intravenous infusion for a total of 16 doses over four days.
Pharmacocinétique chez l’ adulte Absorption La pharmacocinétique de busulfan intraveineux a été étudiée chez 124 patients évaluables après l’ administration sur 4 jours de 16 doses en perfusion de 2 heures.
Immediate and complete availability of the dose is obtained after intravenous infusion of busulfan.
Après perfusion intraveineuse de busulfan, la biodisponibilité est immédiate et complète.
Similar blood exposure was observed when comparing plasma concentrations in adult patients receiving oral and intravenous busulfan at 1 mg/ kg and 0.8 mg/ kg respectively.
Les expositions plasmatiques sont comparables chez les patients adultes ayant reçu du busulfan oral et du busulfan intraveineux respectivement aux doses de 1 mg/ kg et 0,8 mg/ kg.
Low inter (CV=21%) and intra (CV=12%) patient variability on busulfan exposure was demonstrated through a population pharmacokinetic analysis, performed on 102 patients.
Une analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur 102 patients indique une faible variabilité inter-patient (CV = 21%) et intra-patient (CV = 12%) de l’ exposition.
Distribution Terminal volume of distribution Vz ranged between 0.62 and 0.85 l/ kg.
11 Distribution Le volume de distribution de la phase terminale (V Z) varie entre 0,62 - 0,85 l/ kg.
Busulfan concentrations in the cerebrospinal fluid are comparable to those in plasma although these concentrations are probably insufficient for anti-neoplastic activity.
Les concentrations de busulfan dans le liquide céphalorachidien sont comparables à celles observées dans le plasma bien que ces concentrations soient probablement insuffisantes pour avoir une activité anti-tumorale.
Reversible binding to plasma proteins was around 7% while irreversible binding, primarily to albumin, was about 32%.
La liaison irréversible, principalement à l’ albumine, est de 32%.
Metabolism Busulfan is metabolised mainly through conjugation with glutathione (spontaneous and glutathione-S- transferase mediated).
Métabolisme Le busulfan est métabolisé principalement par conjugaison au glutathion (spontanément et par la glutathion-S-transférase).
The glutathione conjugate is then further metabolised in the liver by oxidation.
Le glutathion conjugué est ensuite métabolisé dans le foie par oxydation.
None of the metabolites is thought to contribute significantly to either efficacy or toxicity.
Aucun des métabolites ne semble contribuer significativement à l’ efficacité et à la toxicité.
Elimination Total clearance in plasma ranged 2.25 - 2.74 ml/ minute/ kg.
Elimination La clairance totale varie de 2,25 à 2,74 ml/ minute/ kg.
The terminal half-life ranged from 2.8 to 3.9 hours.
La demi-vie d’ élimination varie de 2,8 à 3,9 heures.
Approximately 30% of the administered dose is excreted into the urine over 48 hours with 1% as unchanged busulfan.
Approximativement 30% de la dose administrée est excrétée dans les urines pendant 48 h dont environ 1% sous forme inchangée.
Elimination in faeces is negligible.
Des quantités négligeables sont retrouvées dans les fécès.
Irreversible protein binding may explain the incomplete recovery.
La liaison irréversible aux protéines peut expliquer un bilan d'élimination incomplet.
Contribution of long-lasting metabolites is not excluded.
La contribution de métabolites lents n’ est pas exclue.
Pharmacokinetic linearity The dose proportional increase of busulfan exposure was demonstrated following intravenous busulfan up to 1 mg/ kg.
Linéarité Il a été démontré que l’ exposition au busulfan augmentait de façon proportionnelle à la dose après administration intraveineuse de busulfan jusqu’ à 1 mg/ kg.
Pharmacokinetic/ pharmacodynamic relationships The literature on busulfan suggests a therapeutic window between 900 and 1500 µMol. minute for AUC.
Relation Pharmacocinétique/ Pharmacodynamique La littérature du busulfan suggère une fenêtre thérapeutique située entre 900 et 1500 µMol. minute pour l’ exposition plasmatique (AUC).
During clinical trials with intravenous busulfan, 90% of patients AUCs were below the upper AUC limit (1500 µMol. minute) and at least 80% were within the targeted therapeutic window (900- 1500 µMol. minute).
Pendant les études cliniques avec busulfan intraveineux, 90% des patients avaient une exposition (AUC) < 1500 µMol. minute et au moins 80% des AUC étaient dans la fenêtre thérapeutique recherchée (900-1500 µMol. minute).
Special populations The effects of renal dysfunction on intravenous. busulfan disposition have not been assessed.
Populations spéciales Les effets de l’ insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du busulfan intraveineux n’ ont pas été évalués.
The effects of hepatic dysfunction on intravenous busulfan disposition have not been assessed.
Les effets de l’ insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du busulfan intraveineux n’ ont pas été évalués.
Nevertheless the risk of liver toxicity may be increased in this population.
Il n’ est pas exclu que le risque de toxicité hépatique puisse être accru dans cette population.
No age effect on busulfan clearance was evidenced from available intravenous busulfan data in patients over 60 years.
Les données disponibles de busulfan intraveineux chez les patients de plus de 60 ans ne montrent pas un effet lié à l’ âge sur la clairance.
Pharmacokinetics in paediatric patients A continuous variation of clearance ranging from 2.49 to 3.92 ml/ minute/ kg has been established in children from < 6 months up to 17 years old.
Pharmacocinétique chez l’ enfant Il a été établi que la clairance varie de manière continue de 2,49 à 3,92 ml/ minute/ kg chez l’ enfant < à 6 mois jusqu’ à 17 ans.
The terminal half life ranged from 2.26 to 2.52 h.
La demi-vie d’ élimination varie de 2,26 à 2,52 h.
The dosing recommended in section 4.2. allows to achieve a similar AUC whatever the children's age, the targeted range of AUCs being the one used for adults.
La dose recommandée chez l'enfant à la section 4.2. a permis d’ obtenir une AUC similaire quelque soit l’ âge de l’ enfant, la fenêtre d 'AUC ciblée étant identique à celle utilisée pour le patient adulte.
Inter and intra patient variabilities in plasma exposure were lower than 20% and 10%, respectively.
Les variabilités inter et intra-patient de l’ exposition plasmatique sont respectivement inférieures à 20% et à 10%.
11 Pharmacokinetic/ pharmacodynamic relationships:
Relation Pharmacocinétique/ Pharmacodynamique
The successful engraftment achieved in all patients during phase II trials suggests the appropriateness of the targeted AUCs.
La prise de greffe a été obtenue avec succès chez tous les patients inclus dans l'étude de phase II; ceci illustre le bon contrôle des AUCs dans la fenêtre ciblée.
Occurrence of VOD was not related to overexposure.
La survenue de MVO n'a pas été corrélée à une sur-exposition plasmatique.
PK/ PD relationship was observed between stomatitis and AUCs in autologous patients and between bilirubin increase and AUCs in a combined autologous and allogeneic patient analysis.
Une analyse combinée des patients auto et allogreffés a montré une relation PK/ PD entre l'augmentation de la bilirubine totale plasmatique et celle des AUCs.
5.3 Preclinical safety data
12 5.3 Données de sécurité pré-cliniques
Busulfan is mutagenic and clastogenic.
Busulfan est mutagène et clastogène.
Busulfan was mutagenic in Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster and barley.
Le busulfan s’ est révélé être mutagène sur Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster et barley.
Busulfan induced chromosomal aberrations in vitro (rodent and human cell) and in vivo (rodents and humans).
Le busulfan induit des aberrations chromosomiques in vitro (cellules de rongeurs et humaines) et in vivo (rongeurs et humains).
Various chromosome aberrations have been observed in cells from patients receiving oral busulfan.
Des aberrations chromosomiques variées ont été observées sur des cellules de patients recevant du busulfan oral.
Busulfan belongs to a class of substances which are potentially carcinogenic based on their mechanism of action.
Le busulfan appartient à une classe de produits potentiellement carcinogènes compte tenu de leur mécanisme d’ action.
On the basis of human data, busulfan has been classified by the IARC as a human carcinogen.
En raison des données obtenues chez l’ Homme, le busulfan a été classé parmi les substances carcinogènes humaines par l’ IARC.
WHO has concluded that there is a causal relationship between busulfan exposure and cancer.
L’ OMS reconnaît une relation de causalité entre l’ exposition au busulfan et la survenue de cancers.
The available data in animals support the carcinogenic potential of busulfan.
Les données disponibles chez l’ animal confirme le potentiel carcinogène du busulfan.
Intravenous administration of busulfan to mice significantly increased the incidences of thymic and ovarian tumours.
L’ administration intraveineuse de busulfan à la souris accroît significativement l’ incidence de tumeurs du thymus et des ovaires.
Busulfan is teratogen in rats, mice and rabbits.
Le busulfan est tératogène chez le rat, la souris et le lapin.
Malformations and anomalies included significant alterations in the musculoskeletal system, body weight gain, and size.
Les malformations et les anomalies observées incluent des modifications significatives sur le système musculaire et le squelette, sur la prise de poids et de taille.
In pregnant rats, busulfan produced sterility in both male and female offspring due to the absence of germinal cells in testes and ovaries.
Chez les rates gestantes, le busulfan induit une stérilité chez la progéniture mâle et femelle causée par l’ absence de cellules germinales dans les testicules et les ovaires.
Busulfan was shown to cause sterility in rodents.
Il a été montré que le busulfan provoque une stérilité chez les rongeurs.
Busulfan depleted oocytes of female rats, and induced sterility in male rats and hamster.
Le busulfan déplète les oocytes de la rate et induit une stérilité chez le rat mâle et le hamster.
Repeated doses of DMA produced signs of liver toxicity, the first being increases in serum clinical enzymes followed by histopatological changes in the hepatocytes.
Des doses répétées de DMA entraînent des signes de toxicité hépatique avec en premier lieu des augmentations des enzymes sériques suivies de modifications histopathologiques des hépatocytes.
Higher doses can produce hepatic necrosis and liver damage can be seen following single high exposures.
Des doses plus élevées peuvent être à l’ origine de nécroses hépatiques et des altérations du foie peuvent être observées suite à des expositions fortes et uniques.
DMA is teratogenic in rats.
Le DMA est tératogène chez le rat.
Doses of 400 mg/ kg/ day DMA administered during organogenesis caused significant developmental anomalies.
Des doses de 400 mg/ kg/ jour de DMA administrées pendant l’ organogenèse ont causé des anomalies significatives du développement.
The malformations included serious heart and/ or major vessels anomalies: a common truncus arteriosis and no ductus arteriosis, coarctation of the pulmonary trunk and the pulmonary arteries, intraventricular defects of the heart.
Les malformations incluaient des anomalies graves du cœ ur et/ ou des anomalies majeures des vaisseaux: persistance anormale du canal artériel, absence du canal artériel de Botal, rétrécissement du tronc et des artères pulmonaires, anomalies intraventriculaires cardiaques.
Other frequent anomalies included cleft palate, anasarca and skeletal anomalies of the vertebrae and ribs.
D’ autres anomalies fréquentes incluent: une fente palatine, un épanchement dans toutes les cavités et des anomalies des vertèbres et des côtes.
DMA decreases fertility in male and female rodents.
Le DMA diminue la fertilité chez le rongeur mâle et femelle.
A single s. c. dose of 2.2 g/ kg administered on gestation day 4 terminated pregnancy in 100% of tested hamster.
Une dose s. c. unique de 2,2 g/ kg administrée au jour 4 de la gestation provoque l’ interruption de la grossesse chez 100% des hamsters traités.
In rats, a DMA daily dose of 450 mg/ kg given to rats for nine days caused inactive spermatogenesis.
Chez le rat, une dose journalière de DMA de 450 mg/ kg administrée pendant 9 jours a provoqué une spermatogenèse inactive.
Dimethylacetamide Macrogol 400.
Diméthylacétamide Macrogol 400.
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
En l’ absence d’ études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’ autres médicaments à l’ exception de ceux mentionnés en section 6.6.
Do not use polycarbonate syringes with Busilvex.
Ne pas utiliser de seringue en polycarbonate avec Busilvex.
Vials:
Flacons:
2 years 12 Diluted solution
2 ans Solution diluée: