qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Immunogenicity Immunogenic response or antibodies against eptifibatide have been observed in isolated cases in naïve patients or in rare cases of patients re-exposed to eptifibatide.
Immunogénicité Une réponse immunitaire ou une apparition d’ anticorps anti-eptifibatide a été observée dans des cas isolés chez des patients naïfs, ou rarement, chez des patients réexposés à l’ eptifibatide.
Only limited experience exists for readministration of INTEGRILIN.
Seule une expérience limitée de réadministration d’ INTEGRILIN existe.
If treatment with INTEGRILIN is repeated, no diminished therapeutic response is expected.
En cas de réadministration du traitement par INTEGRILIN, aucune diminution d’ activité n’ est attendue.
INTEGRILIN did not appear to increase the risk of major and minor bleeding associated with concomitant use of warfarin and dipyridamole.
INTEGRILIN ne semble pas augmenter le risque de saignement majeur et mineur associé à une utilisation concomitante de warfarine et de dipyridamole.
INTEGRILIN-treated patients who had a prothrombin time (PT) > 14.5 seconds and received warfarin concomitantly did not appear to be at an increased risk of bleeding.
Les patients traités par INTEGRILIN qui avaient un temps de Quick (TQ) > 14,5 secondes et recevaient simultanément de la warfarine ne semblaient pas avoir de risque plus important de saignement.
Data are limited on the use of INTEGRILIN in patients receiving thrombolytic agents.
Les données sur une utilisation d’ INTEGRILIN chez les patients recevant des agents thrombolytiques sont limitées.
There was no consistent evidence that eptifibatide increased the risk of major or minor bleeding associated with tissue plasminogen activator in either a PCI or an acute myocardial infarction study; however, eptifibatide appeared to increase the risk of bleeding when administered with streptokinase in an acute myocardial infarction study.
Aucune preuve d’ une augmentation du risque de saignement majeur ou mineur induite par l’ eptifibatide lors d’ association avec l’ activateur tissulaire du plasminogène n’ a été mise en évidence aussi bien lors de l’ étude menée dans l’ ICP que dans l’ infarctus aigu du myocarde; cependant, l’ eptifibatide semble augmenter le risque de saignement lorsqu’ il est administré avec la streptokinase dans une étude sur l’ infarctus aigu du myocarde.
In an acute myocardial infarction study involving 181 patients, eptifibatide (in regimens up to a bolus injection of 180 microgram/ kg, followed by an infusion up to 2 microgram/ kg/ min for up to 72 hours) was administered concomitantly with streptokinase (1.5 million units over 60 minutes).
Dans une étude dans l’ infarctus aigu du myocarde portant sur 181 patients, l’ eptifibatide (à des posologies telles qu’ injection en bolus de 180 microgrammes/ kg, suivie d’ une perfusion jusqu’ à 2 microgrammes/ kg/ min jusqu'à 72 heures) a été administré en association avec la streptokinase (1,5 millions d’ unités sur 60 minutes).
At the highest infusion rates (1.3 microgram/ kg/ min and 2.0 microgram/ kg/ min) studied, eptifibatide was associated with an increased incidence of bleeding and transfusions compared to the incidence seen when streptokinase was given alone.
Pour les concentrations de perfusion les plus élevées (1,3 microgrammes/ kg/ min et 2,0 microgrammes/ kg/ min) étudiées, l’ eptifibatide a été associé à une augmentation de l’ incidence des saignements et des transfusions par comparaison à l’ incidence observée lorsque la streptokinase a été administrée seule.
There are no adequate data from the use of eptifibatide in pregnant women.
Il n’ existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’ utilisation de l’ eptifibatide chez la femme enceinte.
Animal studies are insufficient with respect to effects on pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœ tal, l’ accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).
INTEGRILIN should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
INTEGRILIN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’ une nécessité absolue.
It is not known whether eptifibatide is excreted in human milk.
On ignore si l’ eptifibatide est excrété dans le lait maternel.
Interruption of breast-feeding during the treatment period is recommended.
L’ interruption de l’ allaitement pendant la période de traitement est recommandée.
Not relevant, as INTEGRILIN is intended for use in hospitalised patients.
Sans objet, INTEGRILIN étant destiné à être utilisé chez des patients hospitalisés.
The majority of undesirable effects experienced by patients treated with eptifibatide were generally related to bleeding, or to cardiovascular events that occur frequently in this patient population.
La majorité des effets indésirables observés chez les patients traités par l’ eptifibatide a été généralement liée aux saignements, ou à des évènements cardiovasculaires survenant fréquemment dans cette population.
At the recommended therapeutic dose, as administered in the PURSUIT trial involving nearly 11,000 patients, bleeding was the most common complication encountered during eptifibatide therapy.
A la dose thérapeutique recommandée, telle qu’ utilisée dans l’ étude PURSUIT sur près de 11.000 patients, les saignements ont constitué la complication la plus fréquente rencontrée au cours du traitement par l’ eptifibatide.
Administration of eptifibatide is associated with an increase in major and minor bleeding, as classified by the criteria of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) study group.
L’ administration de l’ eptifibatide est associée à une augmentation des saignements majeurs et mineurs, classés selon les critères de Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI).
5 Bleeding Minor bleeding was a very common (> 1/ 10) complication of eptifibatide administration (13.1% eptifibatide vs 7.6% placebo).
Saignements Les saignements mineurs ont représenté une complication très fréquente (> 1/ 10) de l’ administration de l’ eptifibatide (13,1% eptifibatide vs 7,6% placebo).
Minor bleeding was defined as spontaneous gross haematuria, spontaneous haematemesis, observed blood loss with a haemoglobin decrease of more than 3 g/ dl, or more than 4 g/ dl in the absence of an observed bleeding site.
Le saignement mineur est défini comme une hématurie spontanée, une hématémèse spontanée, une perte sanguine évidente accompagnée d’ une diminution de l’ hémoglobine de plus de 3 g/ dl, ou de plus de 4 g/ dl en l’ absence de signe évident de saignement.
Bleeding events were more frequent in patients receiving concurrent heparin while undergoing PCI, when ACT exceeded 350 seconds (see section 4.4, heparin use).
Les évènements à type de saignement étaient plus fréquents chez les patients recevant simultanément de l’ héparine pendant qu’ ils faisaient l’ objet d’ ICP, lorsque l’ ACT était supérieur à 350 secondes (voir rubrique 4.4, utilisation d’ héparine).
Major bleeding was also very common (> 1/ 10) and reported more frequently in patients treated with eptifibatide than with placebo, i. e., 10.8% vs 9.3%, respectively.
10,8% contre 9,3%, respectivement.
Major bleeding was defined as either an intracranial haemorrhage or a decrease in haemoglobin concentrations of more than 5 g/ dl (see table 1).
Le saignement majeur est défini à la fois comme une hémorragie intracrânienne ou une diminution de l’ hémoglobinémie de plus de 5 g/ dl (voir tableau 1).
The incidence of severe or life-threatening bleeding events with eptifibatide was common( > 1/ 100, < 1/ 10); 1.9% vs 1.1% with placebo.
L’ incidence des saignements sévères ou mettant en jeu le pronostic vital a été fréquente (> 1/ 100, < 1/ 10) (1,9% avec l’ eptifibatide vs 1,1% sous placebo).
Eptifibatide treatment increased the need for blood transfusions modestly (11.8% vs 9.3%, placebo).
Le traitement par l’ eptifibatide a augmenté modérément les besoins en transfusions sanguines (11,8% vs 9,3%, sous placebo).
In the subgroup of patients undergoing PCI, major bleeding was observed commonly, in 9.7% of eptifibatide-treated patients vs 4.6% of placebo-treated patients.
Dans le sous-groupe de patients faisant l’ objet d’ une ICP, les saignements majeurs ont été fréquemment observés (9,7% des patients traités par l’ eptifibatide vs 4,6% des patients traités par le placebo).
Other undesirable effects Overall, in the same trial, serious non-bleeding adverse events were reported at a similar rate in patients treated with eptifibatide and those treated with placebo.
Autres effets indésirables Dans l’ ensemble, dans la même étude, les effets indésirables sérieux autres que les saignements ont été rapportés avec une incidence similaire chez les patients traités par l’ eptifibatide ou par le placebo.
Commonly (> 1/ 100, < 1/ 10) reported events (occurring in ≥ 2% across all groups) in PURSUIT were events related to the underlying disease, such as atrial fibrillation, hypotension, congestive heart failure, cardiac arrest and shock.
Les effets fréquemment (> 1/ 100, < 1/ 10) rapportés (survenant chez ≥ 2% dans tous les groupes) au cours de l’ étude PURSUIT étaient des effets liés à la pathologie sous-jacente, tels que fibrillation auriculaire, hypotension, insuffisance cardiaque congestive, arrêt cardiaque et choc.
Adverse events reported within 30 days of initiation of eptifibatide treatment in PURSUIT are reported in Table 1 below.
Les effets indésirables rapportés dans les 30 jours suivant l’ initiation du traitement par l’ eptifibatide au cours de l’ étude PURSUIT sont rapportés dans le Tableau 1 ci-dessous.
Patients with unstable angina/ non-Q wave myocardial infarction (NQMI) [PURSUIT trial] received an IV bolus of 180 microgram/ kg followed by continuous infusion of 2.0 microgram/ kg/ min for up to 72 hours (96 hours if PCI performed).
Les patients avec angor instable/ infarctus du myocarde sans onde Q (IDMSOQ) [étude PURSUIT] ont reçu un bolus IV de 180 microgrammes/ kg suivi d’ une perfusion continue de 2,0 microgrammes/ kg/ min jusqu’ à 72 heures (96 heures en cas de réalisation d’ ICP).
6 Within each frequency grouping in the tables below, undesirable effects are presented in decreasing order of seriousness.
6 Tableau 1.
Reported Adverse Events in PURSUIT at 30 Days* Very common (> 1/ 10), Common (> 1/ 100 ,< 1/10), Uncommon (> 1/ 1,000 ,< 1/100), Rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1,000, Very rare (< 1/ 10,000)
Effets indésirables rapportés dans l’ étude PURSUIT à 30 jours* Très fréquent (> 1/ 10), Fréquent (> 1/ 100, < 1/10), Peu fréquent (> 1/ 1.000, < 1/100), Rare (> 1/ 10.000, < 1/ 1.000), Très rare (< 1/ 10.000)
Adverse Event
Effet indésirable
Eptifibatide
Eptifibatide
Blood and lymphatic system disorders Very common Major Bleeding
Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent
(N=4,696)
= 4.696)
(N=4,679)
= 4.679)
Type or Location of Major Bleeding:
Saignement majeur
Femoral Artery Access CABG-related Genitourinary Gastrointestinal Retroperitoneal Oral/ Oropharyngeal Haemoglobin/ Haematocrit decrease
Artère fémorale Lié au PAC Génito-urinaire Gastro-intestinal Rétro-péritonéal Oral/ Oropharyngé Diminution de l’ hémoglobine/ hématocrite Intracrânien Très fréquent
1.3 6.7 0.3 0.4 0.04 0.2 1.5
1,3 6,7 0,3 0,4 0,04 0,2 1,5 0,06
2.7 6.5 0.8 1.5 0.2 1.6 1.4
2,7 6,5 0,8 1,5 0,2 1,6 1,4 0,1
Minor Bleeding
Saignement mineur
Type or Location of Minor Bleeding:
Type ou localisation du saignement mineur:
Femoral Artery Access CABG-related Genitourinary Gastrointestinal Oral/ Oropharyngeal Haemoglobin/ Haematocrit decrease Uncommon
Artère fémorale Lié au PAC Génito-urinaire Gastro-intestinal Oral/ Oropharyngé Diminution de l’ hémoglobine/ hématocrite Peu fréquent
1.3 2.7 1.6 0.8 0.3 1.4
1,3 2,7 1,6 0,8 0,3 1,4
3.3 2.8 3.9 2.8 3.0 1.4
3,3 2,8 3,9 2,8 3,0 1,4
Thrombocytopaenia
Thrombocytopénie Très fréquent
< 0.1
< 0,1
Any Non-Bleeding Adverse Event
Tout effet indésirable autre que le saignement Affections cardiaques Fréquent
Cardiac Arrest Ventricular Fibrillation Ventricular Tachycardia Congestive Heart Failure Atrioventricular Block Atrial Fibrillation
Arrêt cardiaque Fibrillation ventriculaire Tachycardie ventriculaire Insuffisance cardiaque congestive Bloc auriculo-ventriculaire Fibrillation auriculaire Affections vasculaires Fréquent
Shock Hypotension Phlebitis Nervous system disorders Uncommon
Choc Hypotension Phlébite Affections du système nerveux Peu fréquent
Cerebral ischaemia
Ischémie cérébrale
*Causality has not been determined for all adverse events.
*La causalité n’ a pas été déterminée pour tous les effets indésirables.
Table 2 (below) depicts the incidence of bleeding by TIMI criteria and by invasive cardiac procedures in the PURSUIT trial.
7 Le Tableau 2 (ci-dessous) décrit l’ incidence des saignements selon les critères TIMI et en fonction des techniques cardiaques invasives au cours de l’ étude PURSUIT.
Bleeding (TIMI Criteria) by Procedures in the PURSUIT Trial
Saignement (critères TIMI) par techniques au cours de l’ étude PURSUIT
Major
Majeur
Minor
Mineur
Eptifibatide n (%)
Eptifibatide n (%)
Patients
Patients
Overall Incidence of Bleeding
Incidence totale des saignements
498 (10.8%)
498
347 (7.6%)
(10,8%) 347 (7,6%)
604 (13.1%)
604 (13,1
Breakdown by Procedure:
Répartition par procédures:
CABG Angioplasty without CABG Angiography without angioplasty or CABG
PAC Angioplastie sans PAC Angiographie sans angioplastie ou PAC
377 (8.2%) 64 (1.4%) 29 (0.6%)
377 (8,2%) 157 (3,4 64 (1,4%) 102 (2,2 29 (0,6%) 36 (0,8
157 (3.4%) 102 (2.2%) 36 (0.8%)
%)%)%)
Medical Therapy Only
Traitement médical seul
28 (0.6%)
28 (0,6%) 52 (1,1
52 (1.1%)
%)
Denominators are based on the total number of patients whose TIMI classification was resolved.
Les dénominateurs sont fondés sur le nombre total de patients pour lesquels la classification TIMI a été adoptée.
The most common bleeding complications were associated with cardiac invasive procedures (CABG- related or at femoral artery access site).
Les complications à type de saignements les plus fréquentes étaient associées à des techniques cardiaques invasives (liées au PAC ou au site de ponction artériel fémoral).
Major bleeding was infrequent in the PURSUIT trial in the large majority of patients who did not undergo CABG within 30 days of enrollment.
Le saignement majeur n’ était pas fréquent au cours de l’ étude PURSUIT dans la grande majorité des patients qui ne subissaient pas de PAC dans les 30 jours suivant l’ inclusion.
8 Adverse events reported in the ESPRIT trial are listed in Table 3.
8 Les effets indésirables rapportés dans l’ étude ESPRIT sont listés dans le tableau 3.
Reported Adverse Events in ESPRIT * Very common (> 1/ 10), Common (> 1/ 100 ,< 1/10), Uncommon (> 1/ 1,000 ,< 1/100), Rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1,000), Very rare (< 1/ 10,000)
Effets indésirables rapportés dans l’ étude ESPRIT* Très fréquent (> 1/ 10), Fréquent (> 1/ 100, < 1/10), Peu fréquent (> 1/ 1.000, < 1/100), Rare (> 1/ 10.000, < 1/ 1.000), Très rare (< 1/ 10.000)
Blood and lymphatic system disorders Common
Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent
(N=1,024)
(N = 1.024)
(N=1,040)
(N = 1.040)
Major Bleeding
Saignement majeur
Type or Location of Major Bleeding:
Type ou localisation du saignement majeur:
Femoral Artery Access Genitourinary Retroperitoneal Intracranial Hematemesis Hematuria Other Common
Artère fémorale Génito-urinaire Rétro-péritonéal Intracrânien Hématémèse Hématurie Autres Fréquent
(29) 2.8%
(29)
Femoral Artery Access Gastrointestinal Hematemesis Hematuria Other
Artère fémorale Gastro-intestinal Hématémèse Hématurie Autres Peu fréquent
Thrombocytopaenia Common
Thrombocytopénie Fréquent
Any Non-Bleeding Adverse Event
Tout effet indésirable autre que le saignement
(34) 3.3%
(34)
Cardiac disorders Uncommon
Affections cardiaques Peu fréquent
Cardiac Arrest Ventricular Fibrillation Ventricular Tachycardia Heart Failure Atrioventricular Block Atrial Fibrillation
Arrêt cardiaque Fibrillation ventriculaire Tachycardie ventriculaire Insuffisance cardiaque Bloc auriculo-ventriculaire Fibrillation auriculaire Affections vasculaires
Hypotension
Hypotension Affections du système nerveux Peu fréquent
*Causality has not been determined for all adverse events.
La causalité n’ a pas été déterminée pour tous les effets indésirables.
Bleeding events were reported at 48 hours and non bleeding events are reported at 30 days.
Les saignements ont été rapportés à 48 heures et les effets indésirables autres que les saignements à 30 jours.
Post-marketing experience
9 Expérience après commercialisation
Blood and lymphatic system disorders Very rare: fatal bleeding (the majority involved central and peripheral nervous system disorders: cerebral or intracranial haemorrhages); pulmonary haemorrhage, acute profound thrombocytopaenia, haematoma, anaemia.
Affections hématologiques et du système lymphatique Très rare: saignement fatal (dans la majorité des cas anomalies au niveau des systèmes nerveux central et périphérique: hémorragies cérébrale ou intracrânienne); hémorragie pulmonaire, thrombocytopénie aiguë d'intensité importante, hématome, anémie.
Immune system disorders Very rare: anaphylactic reactions.
Affections du système immunitaire Très rare: réactions anaphylactiques.
Skin and subcutaneous tissue disorders Very rare: rash, application site disorders such as urticaria.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très rare: rash, anomalies au niveau du site d’ injection telles qu’ urticaire.
Laboratory values Changes during eptifibatide treatment result from its known pharmacological action, i. e., inhibition of platelet aggregation.
Résultats de laboratoire Les changements observés au cours du traitement par l’ eptifibatide proviennent de son activité pharmacologique, i. e., l’ inhibition de l’ agrégation plaquettaire.
Thus, changes in laboratory parameters associated with bleeding (e. g., bleeding time) are common and expected.
Ainsi, les changements des paramètres de laboratoire associés aux saignements (i. e., le temps de saignement) sont habituels et attendus.
No apparent differences were observed between patients treated with eptifibatide or with placebo in values for liver function (SGOT/ AST, SGPT/ ALT, bilirubin, alkaline phosphatase) or renal function (serum creatinine, blood urea nitrogen).
Aucune différence significative n’ a été observée entre les patients traités par l’ eptifibatide ou ceux sous placebo pour les valeurs de la fonction hépatique (SGOT/ ASAT, SGPT/ ALAT, bilirubine, phosphatases alcalines) ou de la fonction rénale (créatinine sérique, urémie).
The experience in humans with overdosage of eptifibatide is extremely limited.
Chez l’ homme l’ expérience du surdosage par l’ eptifibatide est extrêmement limitée.
There was no indication of severe adverse events associated with administration of accidental large bolus doses, rapid infusion reported as overdose or large cumulative doses.
Il n’ y a pas eu d’ observation d’ effets indésirables sévères associée à une administration accidentelle de doses très élevées en bolus, ou d’ une perfusion rapide considérée comme un surdosage, ou de doses cumulées importantes.
In the PURSUIT trial, there were 9 patients who received bolus and/ or infusion doses more than double that specified in the protocol, or who were identified by the investigator as having received an overdose.
Au cours de l’ étude PURSUIT, 9 patients ont reçu un bolus et/ ou une perfusion, à des doses de plus du double de celles spécifiées dans le protocole, ou ont été identifiés par l’ investigateur comme ayant été surdosés.
There was no excessive bleeding in any of these patients, although one patient undergoing CABG surgery was reported as having had a moderate bleed.
Aucun saignement excessif n’ a été observé chez ces patients, bien que l’ un d’ entre eux ayant fait l’ objet d’ un PAC ait eu un saignement modéré.
Specifically, no patients experienced an intracranial bleed.
De façon plus spécifique, aucun patient n’ a eu de saignement intracrânien.
Potentially, an overdose of eptifibatide could result in bleeding.
Un surdosage par l’ eptifibatide peut potentiellement conduire à des saignements.
Because of its short half-life and rapid clearance, the activity of eptifibatide may be halted readily by discontinuing the infusion.
En raison de sa demi-vie courte et de sa clairance rapide, l’ activité de l’ eptifibatide prend pratiquement fin à l’ arrêt de la perfusion.
Thus, although eptifibatide can be dialysed, the need for dialysis is unlikely.
Ainsi, bien que l’ eptifibatide soit dialysable, la nécessité d’ une dialyse est peu probable.
Antithrombotic agent (platelet aggregation inhibitor excl. heparin), ATC code:
Agent antithrombotique (inhibiteur de l’ agrégation plaquettaire, héparine exclue), code ATC:
10 Eptifibatide, a synthetic cyclic heptapeptide containing six amino acids, including one cysteine amide and one mercaptopropionyl (desamino cysteinyl) residue, is an inhibitor of platelet aggregation and belongs to the class of RGD (arginine-glycine-aspartate)-mimetics.
L’ eptifibatide, heptapeptide cyclique de synthèse contenant six acides aminés, dont un résidu cystéine amide et un résidu mercaptopropionyl (désamino cystéinyl), est un inhibiteur de l’ agrégation plaquettaire appartenant à la classe des produits type RGD (arginine-glycine-aspartate).
Eptifibatide reversibly inhibits platelet aggregation by preventing the binding of fibrinogen, von Willebrand factor and other adhesive ligands to the glycoprotein (GP)IIb/ IIIa receptors.
L’ eptifibatide inhibe de façon réversible l’ agrégation plaquettaire en prévenant la liaison du fibrinogène, du facteur de Willebrand et des autres ligands d’ adhésion aux récepteurs de la glycoprotéine (GP)IIb/ IIIa.
Eptifibatide inhibits platelet aggregation in a dose- and concentration-dependent manner as demonstrated by ex vivo platelet aggregation using adenosine diphosphate (ADP) and other agonists to induce platelet aggregation.
L’ eptifibatide inhibe l’ agrégation plaquettaire de façon dose-et concentration-dépendantes comme cela a été démontré lors du test ex vivo d’ agrégation plaquettaire mettant en jeu l’ adénosine diphosphate (ADP) et d’ autres agonistes inducteurs de l’ agrégation plaquettaire.
The effect of eptifibatide is observed immediately after administration of a 180 microgram/ kg intravenous bolus.
L’ effet de l’ eptifibatide est observé immédiatement après l’ administration d’ un bolus intraveineux de 180 microgrammes/ kg.
When followed by a 2.0 microgram/ kg/ min continuous infusion, this regimen produces a > 80% inhibition of ADP-induced ex vivo platelet aggregation, at physiologic calcium concentrations, in more than 80% of patients.
10 entraîne chez plus de 80% des patients une inhibition > 80% de l’ agrégation plaquettaire ex vivo induite par l’ ADP, pour des concentrations physiologiques en calcium.
Platelet inhibition was readily reversed, with a return of platelet function towards baseline (> 50% platelet aggregation) 4 hours after stopping a continuous infusion of 2.0 microgram/ kg/ min.
L’ inhibition plaquettaire était rapidement réversible, avec un retour à la normale de la fonction plaquettaire (> 50% d’ agrégation plaquettaire) 4 heures après l’ arrêt de la perfusion continue de 2,0 microgrammes/ kg/ min.
Measurements of ADP-induced ex vivo platelet aggregation at physiologic calcium concentrations (D-phenylalanyl-L- prolyl-L-arginine chloromethyl ketone [PPACK] anticoagulant) in patients presenting with unstable angina and Non Q-Wave Myocardial Infarction showed a concentration-dependent inhibition with an IC50 (50% inhibitory concentration) of approximately 550 ng/ ml and an IC80 (80% inhibitory concentration) of approximately 1,100 ng/ ml.
Les mesures d’ agrégation plaquettaire, induite ex vivo par l’ ADP pour des concentrations physiologiques en calcium (anticoagulant D-phénylalanyl-L-prolyl-L-arginine chlorométhylcétone [PPACK]), chez les patients présentant un angor instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q, ont montré une inhibition concentration-dépendante avec une CI50 (50% de concentration inhibitrice) d’ environ 550 ng/ ml et une CI80 (80% de concentration inhibitrice) d’ environ 1.100 ng/ ml.
PURSUIT trial
Etude PURSUIT
The pivotal clinical trial for Unstable Angina (UA)/ Non-Q Wave Myocardial Infarction (NQMI) was PURSUIT.
L’ étude clinique pivot dans l’ angor instable (AI)/ infarctus du myocarde sans onde Q (IDMSOQ) était PURSUIT.
This study was a 726-center, 27-country, double-blind, randomised, placebo-controlled study in 10,948 patients presenting with UA or NQMI.
Cette étude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, a impliqué 726 centres, 27 pays et 10.948 patients présentant un AI ou un IDMSOQ.
Patients could be enrolled only if they had experienced cardiac ischemia at rest (≥ 10 minutes) within the previous 24 hours and had: • either ST-segment changes:
Les patients pouvaient être inclus seulement s’ ils avaient une ischémie cardiaque au repos (≥ 10 minutes) dans les 24 heures précédentes et avaient:
ST depression > 0.5 mm of less than 30 minutes or persistent ST elevation > 0.5 mm not requiring reperfusion therapy or thrombolytic agents, T-wave inversion (> 1 mm), • or increased CK-MB.
- soit des changements du segment ST: dépression de ST > 0,5 mm de moins de 30 minutes ou
Patients were randomised to either placebo, eptifibatide 180 microgram/ kg bolus followed by a 2.0 microgram/ kg/ min infusion (180/ 2.0), or eptifibatide 180 microgram/ kg bolus followed by a 1.3 microgram/ kg/ min infusion (180/ 1.3).
Les patients étaient randomisés soit sous placebo, soit sous eptifibatide avec un bolus de 180 microgrammes/ kg suivi d’ une perfusion de 2,0 microgrammes/ kg/ min (180/ 2,0), ou sous eptifibatide avec un bolus de 180 microgrammes/ kg suivi d’ une perfusion de 1,3 microgrammes/ kg/ min (180/ 1,3).
The infusion was continued until hospital discharge, until the time of coronary artery bypass grafting (CABG) or for up to 72 hours, whichever occurred first.
La perfusion a été poursuivie jusqu’ à la sortie de l’ hôpital, jusqu’ au pontage aorto-coronarien (PAC) ou jusqu'à 72 heures, en fonction de l’ évènement survenant le premier.
If PCI was performed, the eptifibatide infusion was continued for 24 hours after the procedure, allowing for a duration of infusion up to 96 hours.
Si ICP était réalisée, la perfusion de l’ eptifibatide était poursuivie pendant 24 heures après la procédure, ce qui correspondait à une durée de perfusion de 96 heures.
The 180/ 1.3 arm was stopped after an interim analysis, as prespecified in the protocol, when the two active-treatment arms appeared to have a similar incidence of bleeding.
Le bras 180/ 1,3 a été arrêté après une analyse intermédiaire, comme cela était spécifié dans le protocole, lorsqu’ il est apparu que les deux bras de traitement actif présentaient une incidence similaire en matière de saignement.
Patients were managed according to the usual standards of the investigational site; frequencies of angiography, PCI and CABG therefore differed widely from site to site and from country to country.
Les patients étaient surveillés selon les standards de traitement habituels du site investigateur; les fréquences des angiographies, ICP et du PAC différaient par conséquent largement d’ un site à l’ autre et d’ un pays à l’ autre.
Of the patients in PURSUIT, 13% were managed with PCI during eptifibatide infusion, of whom approximately 50% received intracoronary stents; 87% were managed medically (without PCI during eptifibatide infusion).
Parmi les patients inclus dans PURSUIT, 13% ont eu une ICP au cours de la perfusion de l’ eptifibatide, parmi lesquels environ 50% ont reçu un stent intracoronaire; 87% ont été surveillés médicalement (sans ICP au cours de la perfusion de l’ eptifibatide).
The vast majority of patients received acetylsalicylic acid (75-325 mg once daily).
La grande majorité des patients a reçu de l’ acide acétylsalicylique (75-325 mg une fois par jour).
Unfractionated heparin was administered intravenously or subcutaneously at the physician’ s discretion, most commonly as an intravenous bolus of 5,000 U followed by a continuous infusion of 1,000 U/ h.
L’ héparine non fractionnée était administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée selon le choix du médecin, le plus souvent sous forme d’ un bolus intraveineux de 5.000 U suivi par une perfusion continue de 1.000 U/ h.
A target aPTT of 50-70 seconds was recommended.
Un TCA de 50-70 secondes était recommandé.
11 after randomisation, in which case they received intravenous unfractionated heparin to maintain an activated clotting time (ACT) of 300-350 seconds.
Un total de 1.250 patients a subi une ICP dans les 72 heures suivant la randomisation, avec une administration intraveineuse d’ héparine non fractionnée afin de maintenir un temps de coagulation activée (ACT) de 300- 350 secondes.
The primary endpoint of the study was the occurrence of death from any cause or new myocardial infarction (MI) (evaluated by a blinded Clinical Events Committee) within 30 days of randomisation.
Le premier critère d’ évaluation de l’ étude était le décès quelle que soit la cause ou tout nouvel infarctus du myocarde (IDM) (évalué par un comité des évènements cliniques en aveugle) dans les 30 jours suivant la randomisation.
The component MI could be defined as asymptomatic with enzymatic elevation of CK-MB or new Q wave.
Le composant IDM pouvait être défini comme un infarctus asymptomatique avec une élévation enzymatique des CK-MB ou une nouvelle onde Q.
Compared to placebo, eptifibatide administered as 180/ 2.0 significantly reduced the incidence of the primary endpoint events (table 4): this represents around 15 events avoided for 1,000 patients treated:
11 Par comparaison au placebo, l’ eptifibatide administré à la dose 180/ 2,0 a diminué de façon significative l’ incidence des principaux évènements d’ évaluation (Tableau 4): cela représente environ 15 évènements évités pour 1.000 patients traités:
Table 4 Incidence of Death/ CEC-Assessed MI (« Treated as Randomised » Population)
Tableau 4 Incidence décès/ IDM évaluée par le CEC (Population “ traitée et randomisée ”)
p-Value
Valeur de p 0,034a
30 days
30 jours
743/ 4,697 (15.8%)
743/ 4.697 (15,8%) 667/ 4.680 (14,3%)
667/ 4,680 (14.3%)
2
Pearson’ s chi-square test of difference between placebo and eptifibatide.
Différence entre placebo et eptifibatide selon le test du chi de Pearson.
Results on the primary endpoint were principally attributed to the occurrence of myocardial infarction.
Les résultats du critère d’ évaluation principal étaient essentiellement dus à la prévention de la survenue d’ un infarctus du myocarde.
The reduction in the incidence of endpoint events in patients receiving eptifibatide appeared early during treatment (within the first 72-96 hours) and this reduction was maintained through 6 months, without any significant effect on mortality.
La diminution de l’ incidence des principaux évènements d’ évaluation chez les patients recevant l’ eptifibatide est apparue tôt au cours du traitement (dans les 72-96 heures) et cette diminution s’ est maintenue pendant 6 mois, sans effet significatif sur la mortalité.
Patients most likely to benefit from eptifibatide treatment are those at high risk of developing myocardial infarction within the first 3-4 days after onset of acute angina.
Les patients les plus susceptibles de tirer un bénéfice du traitement par l’ eptifibatide sont ceux ayant un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3-4 jours après la survenue de l’ angor aigu.
According to epidemiological findings, a higher incidence of cardiovascular events has been associated with certain indicators, for instance: − age − elevated heart rate or blood pressure − persistent or recurrent ischemic cardiac pain − marked ECG changes (in particular ST-segment abnormalities) − raised cardiac enzymes or markers (e. g.
Selon les données épidémiologiques, une incidence plus grande d’ effets cardiovasculaires a été associée à certains indicateurs, par exemple:
CK-MB, troponins) and − heart failure
- insuffisance cardiaque.
ESPRIT trial
Etude ESPRIT
ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/ IIIa Receptor with eptifibatide Therapy) was a double- blind, randomised, placebo-controlled trial (n= 2,064) for nonurgent PCI with intracoronary stenting.
ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/ IIIa Receptor with eptifibatide Therapy) était une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo sur 2.064 patients devant bénéficier d’ une ICP non urgente avec pose d’ un stent intracoronaire.
All patients received routine standard of care and were randomised to either placebo or eptifibatide (2 bolus doses of 180 microgram/ kg and a continuous infusion until discharge from hospital or a maximum of 18-24 hours).
Tous les patients étaient pris en charge selon les standards habituels et étaient randomisés pour recevoir soit le placebo soit l’ eptifibatide (2 bolus de 180 microgrammes/ kg et une perfusion continue jusqu’ à la sortie de l’ hôpital ou jusqu’ à un maximum de 18-24 heures).
The first bolus and the infusion were started simultaneously, immediately before the PCI procedure and were followed by a second bolus 10 minutes after the first.
Le premier bolus et la perfusion étaient démarrés simultanément, immédiatement avant le début de la procédure d’ ICP et suivis d’ un second bolus 10 minutes après le premier.
The rate of infusion was 2.0 microgram/ kg/ min for patients with serum creatinine ≤ 175 micromols/ l or 1.0 microgram/ kg/ min for serum creatinine > 175 up to 350 micromols/ l.
La perfusion était de 2,0 microgrammes/ kg/ min pour les patients présentant un taux de créatinine sérique ≤ 175 micromoles/ l ou de 1,0 microgramme/ kg/ min pour ceux ayant des taux de créatinine sérique allant de > 175 micromoles/ l à 350 micromoles/ l.
12 In the eptifibatide arm of the trial, virtually all patients received aspirin (99.7%), and 98.1% received a thienopyridine, (clopidogrel in 95.4% and ticlopidine in 2.7%).
Dans le bras eptifibatide, pratiquement tous les patients ont reçu de l’ aspirine (99,7%), et 98,1% ont reçu une thiénopyridine, (clopidogrel 95,4%; ticlopidine 2,7%).
On the day of PCI, prior to catheterization, 53.2% received a thienopyridine (clopidogrel 52.7%; ticlopidine 0.5%) – mostly as a loading dose (300 mg or more).
Le jour de l’ ICP, avant la réalisation du geste, 53,2% ont reçu une thiénopyridine (clopidrogel 52,7%; ticlopidine 0,5%) – la plupart en dose de charge (bolus de 300 mg ou davantage).
The placebo arm was comparable (aspirin 99.7%, clopidogrel 95.9%, ticlopidin 2.6%).
Le bras placebo était comparable (aspirine 99,7%, clopidrogel 95,9%, ticlopidine 2,6%).
The ESPRIT trial used a simplified regimen of heparin during PCI that consisted of an initial bolus of 60 units/ kg, with a target ACT of 200 - 300 seconds.
Durant l’ étude ESPRIT, il a été utilisé un schéma simplifié du dosage d’ héparine au cours de l’ ICP qui consistait en un bolus initial de 60 unités/ kg avec un objectif d’ ATC de 200 à 300 secondes à atteindre pendant la procédure.
The primary endpoint of the trial was death (D), MI, urgent target vessel revascularisation (UTVR), and acute antithrombotic rescue with GP IIb/ IIIa inhibitor therapy (RT) within 48 hours of randomisation.
Le critère principal de l’ étude regroupait le décès, l’ IDM, la nécessité d’ une revascularisation en urgence du vaisseau coronarien cible et d’ un recours à un traitement de sauvetage antithrombotique d’ urgence par un inhibiteur de la glycoprotéine IIb/ IIIa dans les 48 heures suivant la randomisation.
MI was identified per the CK-MB core laboratory criteria.
12 Le diagnostic d’ IDM était porté en fonction des valeurs de CK-MB du laboratoire centralisé.
For this diagnosis, within 24 hours after the index PCI procedure, there had to be at least two CK-MB values ≥ 3 x the upper limit of normal; thus, validation by the CEC was not required.
Pour conduire à ce diagnostic dans les 24 heures qui suivaient la procédure ICP, il fallait avoir obtenu au moins 2 valeurs de CK-MB ≥ 3 x la limite supérieure de la normale; dans ces conditions, une validation par le Comité des Evènements Cliniques (CEC) de l’ étude n’ était pas nécessaire.
MI could also be reported following CEC adjudication of an investigator report.
Un IDM pouvait également être rapporté après validation par le CEC du rapport d’ un investigateur.
The primary endpoint analysis [quadruple composite of death, MI, urgent target vessel revascularisation (UTVR) and thrombolytic bail-out (TBO) at 48 hours] showed a 37% relative and 3.9% absolute reduction in the eptifibatide group (6.6% events versus 10.5%, p = 0.0015).
Les résultats du critère principal (critère composite quadruple regroupant décès, IDM, nécessité d’ une revascularisation en urgence du vaisseau coronarien cible (RUVC) et recours à un traitement de secours antithrombotique d’ urgence dans les 48 heures) ont montré une réduction relative de 37% et une réduction absolue de 3,9% dans le groupe eptifibatide (6,6% d’ évènements versus 10,5%, p = 0,0015).
47 out of 56 MIs in the eptifibitide group).
Les résultats du critère principal étaient principalement dus à la réduction de la survenue d’ IDM enzymatique, identifiée comme étant l’ apparition d’ une élévation précoce des enzymes cardiaques après l’ ICP (80 des 92 IDM dans le groupe placebo versus 47 des 56 IDM dans le groupe eptifibatide).
The clinical relevance of such enzymatic MIs is still controversial.
La pertinence clinique de tels IDM enzymatiques est encore controversée.
Similar results were also obtained for the 2 secondary endpoints assessed at 30 days: a triple composite of death, MI and UTVR, and the more robust combination of death and MI.
Des résultats similaires ont également été obtenus pour les 2 critères secondaires évalués à 30 jours: un critère composite triple regroupant décès, IDM et nécessité d’ une revascularisation en urgence du vaisseau coronarien cible, et le critère composite double plus robuste de décès et IDM.
The reduction in the incidence of endpoint events in patients receiving eptifibatide appeared early during treatment.
La réduction de l’ incidence de ces évènements chez les patients recevant de l’ eptifibatide est apparue tôt au cours du traitement.
There was no increased benefit thereafter, up to 1 year.
Il n’ y a pas eu d’ augmentation ultérieure de ce bénéfice et ce jusqu’ à 1 an.
Prolongation of bleeding time Administration of eptifibatide by intravenous bolus and infusion causes up to a 5-fold increase in bleeding time.
Prolongation du temps de saignement L’ administration de l’ eptifibatide en bolus intraveineux ou en perfusion multiplie par 5 le temps de saignement.
This increase is readily reversible upon discontinuation of the infusion with bleeding times returning towards baseline in approximately 6 (2-8) hours.
Cette augmentation est facilement réversible à l’ arrêt de la perfusion avec un retour à la normale des temps de saignement dans les 6 (2-8) heures environ.
When administered alone, eptifibatide has no measurable effect on prothrombin time (PT) or activated partial thromboplastin time (aPTT).
Lorsqu’ il est administré seul, l’ eptifibatide n’ exerce pas d’ effet significatif sur le temps de Quick (TQ) ou sur le temps de céphaline activateur (TCA).
The pharmacokinetics of eptifibatide are linear and dose proportional for bolus doses ranging from 90 to 250 microgram/ kg and infusion rates from 0.5 to 3.0 microgram/ kg/ min.
L’ eptifibatide a une pharmacocinétique linéaire et dose-proportionnelle pour des doses administrées en bolus comprises entre 90 et 250 microgrammes/ kg et par perfusion entre 0,5 et 3,0 microgrammes/ kg/ min.
For a 2.0 microgram/ kg/ min infusion, mean steady-state plasma eptifibatide concentrations range from 1.5 to 2.2 microgram/ ml in patients with coronary artery disease.
Pour une perfusion de 2,0 microgrammes/ kg/ min, les concentrations plasmatiques moyennes d’ eptifibatide à l’ état d’ équilibre sont comprises entre 1,5 et 2,2 microgrammes/ ml chez les patients atteints de pathologie coronarienne.
These plasma concentrations are achieved rapidly when the infusion is preceded by a 180 microgram/ kg bolus.
Ces concentrations plasmatiques sont atteintes rapidement lorsque la perfusion est précédée d’ un bolus intraveineux de 180 microgrammes/ kg.
The extent of eptifibatide binding to human plasma protein is about 25%.
La fixation aux protéines plasmatiques humaines est d’ environ 25%.
In the same population, plasma elimination half-life is approximately 2.5 hours, plasma clearance 55 to 80 ml/ kg/ hr and volume of distribution of approximately 185 to 260 ml/ kg.
Au sein d’ une même population, la demi-vie d’ élimination plasmatique est approximativement de 2,5 heures, la clairance plasmatique est de 55 à 80 ml/ kg/ h et le volume de distribution d’ environ 185 à 260 ml/ kg.
In healthy subjects, renal excretion accounted for approximately 50% of total body clearance; approximately 50% of the amount cleared is excreted unchanged.
Chez le volontaire sain, l’ excrétion rénale représente approximativement 50% de la clairance corporelle totale; environ 50% de la quantité excrétée est inchangée.
In patients with moderate to severe renal insufficiency (creatinine clearance < 50 ml/ min), the clearance of eptifibatide is reduced by approximately 50% and steady-state plasma levels are approximately doubled.
Chez les patients atteints d’ insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/ min), la clairance de l’ eptifibatide est réduite d’ environ 50% et les concentrations plasmatiques à l’ état d’ équilibre sont approximativement doublées.
No formal pharmacokinetic interaction studies have been conducted.
Aucune étude d’ interaction pharmacocinétique spécifique n’ a été réalisée.
However, in a population pharmacokinetic study there was no evidence of a pharmacokinetic interaction between eptifibatide and the following concomitant medicinal products: amlodipine, atenolol, atropine, captopril, cefazolin,
Cependant, lors d’ une étude pharmacocinétique de population il n’ y avait pas de preuve d’ une interaction pharmacocinétique entre l’ eptifibatide et les médicaments co-administrés suivants: amlodipine, aténolol, atropine, captopril, céfazoline, diazépam, digoxine, diltiazem, diphenhydramine, énalapril, fentanyl, furosémide, héparine, lidocaïne, lisinopril, métoprolol, midazolam, morphine, dérivés nitrés, nifédipine, et warfarine.
Toxicology studies conducted with eptifibatide include single and repeated dose studies in the rat, rabbit and monkey, reproduction studies in the rat and rabbit, in vitro and in vivo genetic toxicity studies, and irritation, hypersensitivity and antigenicity studies.
Les études de toxicologie réalisées avec l’ eptifibatide comprennent des études en dose unique et en doses réitérées chez le rat, le lapin et le singe, des études sur la fonction de reproduction chez le rat et
No unexpected toxic effects for an agent with this pharmacologic profile were observed and findings were predictive of clinical experience, with bleeding effects being the principal adverse event.
Aucun effet toxique inattendu pour un produit disposant d’ un tel profil pharmacologique n’ a été noté et les observations se sont avérées prédictives de la clinique humaine, avec les saignements comme principal effet indésirable.
No genotoxic effects were observed with eptifibatide.
Aucun potentiel mutagène de l’ eptifibatide n’ a été observé.
Teratology studies have been performed by continuous intravenous infusion of eptifibatide in pregnant rats at total daily doses of up to 72 mg/ kg/ day (about 4 times the recommended maximum daily human dose on a body surface area basis) and in pregnant rabbits at total daily doses of up to 36 mg/ kg/ day (about 4 times the recommended maximum daily human dose on a body surface area basis).
Les études de tératologie ont été réalisées par perfusion intraveineuse continue d’ eptifibatide chez la rate en gestation avec des doses quotidiennes totales allant jusqu’ à 72 mg/ kg/ jour (environ 4 fois la dose recommandée maximale journalière chez l’ homme déterminée par rapport à la surface corporelle) et la lapine en gestation avec des doses quotidiennes totales allant jusqu’ à 36 mg/ kg/ jour (environ 4 fois la dose recommandée maximale journalière chez l’ homme déterminée par rapport à la surface corporelle).
These studies revealed no evidence of impaired fertility or harm to the foetus due to eptifibatide.
Ces études n’ ont révélé aucun effet négatif de l’ eptifibatide sur la fertilité ou sur le fœ tus.
Reproduction studies in animal species where eptifibatide shows a similar pharmacologic activity as in humans are not available.
Des études sur la fonction de reproduction chez l’ animal où l’ eptifibatide montrerait une activité pharmacologique similaire à celle chez l’ homme ne sont pas disponibles.
Consequently these studies are not suitable to evaluate the toxicity of eptifibatide on reproductive function (see section 4.6).
Par conséquent ces études ne sont pas adaptées pour évaluer la toxicité de l’ eptifibatide sur la fonction de reproduction (voir rubrique 4.6).
The carcinogenic potential of eptifibatide has not been evaluated in long-term studies.
Le potentiel carcinogène de l’ eptifibatide n’ a pas été évalué au cours d’ études d’ administration à long terme.
Citric acid monohydrate Sodium hydroxide Water for injections
Acide citrique monohydraté Hydroxyde de sodium Eau pour préparations injectables
INTEGRILIN is not compatible with furosemide.
INTEGRILIN n’ est pas compatible avec le furosémide.
In the absence of compatibility studies, INTEGRILIN must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in 6.6.
En l’ absence d’ études de compatibilité, INTEGRILIN ne doit pas être mélangé avec d’ autres médicaments à l’ exception de ceux mentionnés sous la rubrique 6.6.
Store in the original carton in order to protect from light.
A conserver dans l’ emballage d’ origine à l’ abri de la lumière.
One 100 ml Type I glass vial, closed with a butyl rubber stopper and sealed with a crimped aluminium seal.
Un flacon de 100 ml de verre de type I, muni d’ un bouchon en caoutchouc butyle et scellé à l’ aide d’ une capsule aluminium.
14 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Physical and chemical compatibility testing indicate that INTEGRILIN may be administered through an intravenous line with atropine sulfate, dobutamine, heparin, lidocaine, meperidine, metoprolol, midazolam, morphine, nitroglycerin, tissue plasminogen activator, or verapamil.
INTEGRILIN est compatible avec une
INTEGRILIN is compatible with 0.9% sodium chloride solution for infusion and with Dextrose 5% in Normosol R, in the presence or absence of potassium chloride.
14 solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% et avec une solution de glucose à 5% dans du Normosol R, en présence ou en l’ absence de chlorure de potassium.
Before using, inspect the vial contents.
Avant utilisation, inspecter le contenu du flacon.
Do not use if particulate matter or discoloration is present.
Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou de jaunissement.
Protection of INTEGRILIN solution from light is not necessary during administration.
Il n’ est pas nécessaire de protéger la solution d’ INTEGRILIN de la lumière lors de l’ administration.
Discard any unused material after opening.
Tout produit non utilisé doit être éliminé après ouverture.
1 July 1999 Date of latest renewal:
Date du dernier renouvellement:
1 July 2004
1 juillet 1999 1 juillet 2004
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ Agence européenne du médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
INTEGRILIN 2 mg/ ml, solution for injection
INTEGRILIN 2 mg/ ml, solution injectable
INTEGRILIN contains 2 mg/ ml of eptifibatide.
INTEGRILIN contient 2 mg/ ml d’ eptifibatide.