qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Adult patients The following adverse reactions of moderate intensity or greater with at least a possible relationship to regimens containing REYATAZ and one or more NRTIs have also been reported.
Patients adultes Les effets indésirables suivants d’ intensité modérée à sévère ayant au moins un lien de causalité possible avec le traitement contenant de l'atazanavir et au moins un INTI ont été signalés.
The frequency of adverse reactions listed below is defined using the following convention: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), or very rare (< 1/ 10,000).
La fréquence des effets secondaires listés ci-après est définie selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/ 10); fréquents (≥ 1/ 100 à < 1/ 10); peu fréquents (≥ 1/ 1.000 à < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10.000 à < 1/ 1.000); très rare (< 1/ 10.000).
rare: oedema, palpitation
rares: oedème, palpitation Affections cardiaques
common: headache; uncommon: peripheral neuropathy, syncope, amnesia, dizziness, somnolence, dysgeusia
fréquents: maux de tête Affections du système nerveux: peu fréquents: neuropathies périphériques, syncope, amnésie, vertiges, somnolence, dysgueusie
common: ocular icterus
fréquents: ictère oculaire Affections oculaires:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
peu fréquents: dyspnée Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
common: vomiting, diarrhoea, abdominal pain, nausea, dyspepsia; uncommon: pancreatitis, gastritis, abdominal distension, stomatitis aphthous, flatulence, dry mouth
fréquents: vomissement, diarrhée, douleur abdominale, Affections gastro-intestinales: nausée, dyspepsie peu fréquents: pancréatite, gastrite, distension abdominale; aphtes buccaux, flatulence, sécheresse buccale
uncommon: nephrolithiasis, hematuria, proteinuria, pollakiuria; rare: kidney pain
peu fréquents: néphrolithiase, hématurie, protéinurie, Affections du rein et des voies
Skin and subcutaneous tissue disorders:
14 pollakiurie; urinaires: rares: douleur rénale
common: rash; uncommon: urticaria, alopecia, pruritus; rare: vesiculobullous rash, eczema, vasodilatation
fréquents: rash Affections de la peau et du tissu peu fréquents: urticaire, alopécie, prurit sous-cutané: rares: éruption vésiculo-bulleuse, eczéma, vasodilatation
Musculoskeletal and connective tissue disorders:
peu fréquents: atrophie musculaire, arthralgie, myalgie Affections musculo-squelettiques et rares: myopathie systémiques:
Metabolism and nutrition disorders:
peu fréquents: perte de poids, prise de poids, anorexie, Affections du métabolisme et de la augmentation de l’ appétit nutrition:
uncommon: hypertension
peu fréquents: hypertension Affections vasculaires:
common: lipodystrophy syndrome, fatigue; uncommon: chest pain, malaise, pyrexia, asthenia; rare: gait disturbance
fréquents: syndrome lipodystrophique, fatigue Troubles généraux et anomalies au peu fréquents: douleur de poitrine, malaise, pyréxie, site d’ administration: asthénie rares: démarche anormale peu fréquents: hypersensibilité Affections du système immunitaire:
uncommon: hypersensitivity
fréquents: jaunisse Affections hépatobiliaires: peu fréquents: hépatite rares: hépatosplénomégalie
Reproductive system and breast disorders:
peu fréquents: gynécomastie Affections des organes de reproduction et du sein:
uncommon: depression, disorientation, anxiety, insomnia, sleep disorder, abnormal dream
peu fréquents: dépression, désorientation, anxiété, Affections psychiatriques: insomnie, troubles du sommeil, rêves anormaux
Laboratory abnormalities The most frequently reported laboratory abnormality in patients receiving regimens containing REYATAZ and one or more NRTIs was elevated total bilirubin reported predominantly as elevated indirect [unconjugated] bilirubin (84% Grade 1, 2, 3, or 4).
(84% de Grade 1, 2, 3 ou 4).
Grade 3 or 4 elevation of total bilirubin was noted in 35% (5% Grade 4).
Des augmentations de la bilirubine totale de Grade 3 ou 4 ont été notées chez 35% des patients (28% de Grade 3, 5% de Grade 4).
Among experienced patients treated with REYATAZ 300 mg once daily with 100 mg ritonavir once daily for a median duration of 95 weeks, 53% had Grade 3-4 total bilirubin elevations.
Parmi les patients prétraités par REYATAZ 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 95 semaines, 53% avaient une élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4.
Among naive patients treated with REYATAZ 300 mg once daily with 100 mg ritonavir once daily for a median duration of 48 weeks, 39% had Grade 3-4 total bilirubin elevations (see section 4.4).
Parmi les patients naïfs traités par REYATAZ 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 48 semaines, 39% avaient une élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4 (voir rubrique 4.4).
Other marked clinical laboratory abnormalities (Grade 3 or 4) reported in ≥ 2% of patients receiving regimens containing REYATAZ and one or more NRTIs included: elevated creatine kinase (7%), elevated alanine aminotransferase/ serum glutamic-pyruvic transaminase (ALT/ SGPT) (4%), low neutrophils (4%), elevated aspartate aminotransferase/ serum glutamic-oxaloacetic transaminase (AST/ SGOT) (3%), and elevated lipase (2%).
Les autres anomalies biologiques (Grade 3 ou 4) rapportées chez ≥ 2% des patients traités par REYATAZ et au moins un INTI incluaient: hyperamylasémie (12%), augmentation de la créatine kinase (7%), élévation des ALAT/ SGPT (4%), neutropénie (4%), élévation ASAT/ SGOT (3%) et hyperlipasémie (2%).
One percent of patients treated with REYATAZ experienced concurrent Grade 3-4 ALT/ AST and Grade 3-4 total bilirubin elevations.
15 Un pour cent des patients traités par REYATAZ ont présenté des élévations concomitantes de Grade 3-4 des transaminases hépatiques ALAT/ ASAT et de la bilirubine totale.
Patients co-infected with hepatitis B and/ or hepatitis C virus Among 1,151 patients receiving atazanavir 400 mg once daily, 177 patients were co-infected with chronic hepatitis B or C, and among 655 patients receiving atazanavir 300 mg once daily with ritonavir 100 mg once daily, 97 patients were co-infected with chronic hepatitis B or C.
Patients co-infectés par l'hépatite B et/ ou l'hépatite C 177 patients parmi les 1151 patients recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour, et 97 patients parmi les 655 patients recevant de l'atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique.
Co-infected patients were more likely to have baseline hepatic transaminase elevations than those without chronic viral hepatitis.
Les patients co-infectés étaient plus susceptibles de présenter des élévations des transaminases hépatiques à l'inclusion par rapport à ceux sans hépatite virale chronique.
No differences in frequency of bilirubin elevations were observed between these patients and those without viral hepatitis.
Aucune différence dans la fréquence des hyperbilirubinémies n’ a été observée entre ces patients et les patients non infectés par une hépatite virale.
The frequency of treatment emergent hepatitis or transaminase elevations in co-infected patients was comparable between REYATAZ and comparator regimens (see section 4.4).
La fréquence des hépatites liées au traitement ou de l'augmentation des transaminases chez les patients co-infectés était comparable entre REYATAZ et les traitements comparateurs (voir rubrique 4.4).
Postmarketing experience There have been postmarketing reports of unknown frequency for torsades de pointes, QTc prolongation, diabetes mellitus, hyperglycaemia, nephrolithiasis, and gallbladder disorders including cholelithiasis, cholecystitis, and cholestasis.
Depuis la mise sur le marché du médicament, des cas de torsades de pointes, de prolongement de l’ intervalle QT, de diabète sucré, d’ hyperglycémie, de néphrolithiase, et de troubles de la vésicule biliaire dont la cholélithiase, la cholécystite et la cholestase dont la fréquence n’ est pas connue, ont été rapportés.
Human experience of acute overdose with REYATAZ is limited.
L’ expérience d’ un surdosage aigu de REYATAZ chez l'homme est limitée.
At high doses that lead to
Des doses uniques allant jusqu’ à 1.200 mg ont été administrées à des volontaires sains sans provoquer d’ effets symptomatiques gênants.
14 high drug exposures, jaundice due to indirect (unconjugated) hyperbilirubinaemia (without associated liver function test changes) or PR interval prolongations may be observed (see sections 4.4 and 4.8).
Aux doses élevées conduisant à des expositions importantes au médicament, une jaunisse due à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans changement du test d'exploration de la fonction hépatique) ou des allongements de l'espace PR, peuvent être observés (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Treatment of overdose with REYATAZ should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and electrocardiogram (ECG), and observations of the patient's clinical status.
Le traitement d'un surdosage de REYATAZ est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’ électrocardiogramme (ECG), et de l'état clinique du patient.
If indicated, elimination of unabsorbed atazanavir should be achieved by emesis or gastric lavage.
Si indiquée, l'élimination de l'atazanavir non-absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique.
Administration of activated charcoal may also be used to aid removal of unabsorbed drug.
Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance non- absorbée.
There is no specific antidote for overdose with REYATAZ.
Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par REYATAZ.
Since atazanavir is extensively metabolised by the liver and is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of this medicinal product.
Dans la mesure où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le foie et où il se lie fortement aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce médicament est limité.
Pharmacotherapeutic group: protease inhibitor, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: inhibiteur de protéase, code ATC:
Mechanism of action: atazanavir is an azapeptide HIV-1 protease inhibitor (PI).
Mécanisme d’ action: l'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides.
The compound selectively inhibits the virus-specific processing of viral Gag-Pol proteins in HIV-1 infected cells, thus preventing formation of mature virions and infection of other cells.
Le composé bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.
Antiviral activity in vitro: atazanavir exhibits anti-HIV-1 activity (EC50 of 2 to 5 nM) in the absence of human serum against a variety of laboratory and clinical HIV isolates.
Activité antivirale in vitro: l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (CE50 de 2 à 5 nM) en l'absence du sérum humain contre une variété d’ isolats du VIH cliniques et de laboratoire.
Atazanavir has activity against HIV-1 Group M subtype viruses A, B, C, D, AE, AG, F, G, and J isolates in cell culture.
L’ atazanavir possède une activité contre les isolats du virus du VIH-1 de groupe M de sous-types A, B, C, D, AE, AG, F, G et J en culture cellulaire.
Atazanavir has activity against HIV-2 isolates (EC50 of 1.9 to 32 nM).
L’ atazanavir possède une activité contre les isolats du VIH-2 (CE50 de 1,9 à 32 nM).
Combinations of atazanavir with stavudine, didanosine, lamivudine, zidovudine, nelfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir, did not result in antagonistic anti-HIV activity or enhanced cytotoxic effects at the highest concentrations used for antiviral evaluation.
L’ association d’ atazanavir avec la stavudine, la didanosine, la lamivudine, la zidovudine, le nelfinavir, l'indinavir, le ritonavir, le saquinavir, l'amprénavir n’ a pas montré d’ activité anti-VIH antagoniste ou un effet cytotoxique accru aux concentrations les plus élevées utilisées pour l'évaluation de l'activité antivirale.
Resistance Antiretroviral treatment naive patients In antiretroviral treatment naive patients, the I50L substitution, sometimes in combination with an A71V change, is the signature resistance substitution for atazanavir.
16 Résistance Patients naïfs de traitement antirétroviral Chez les patients naïfs de traitement antirétroviral, la substitution I50L, parfois en association avec la mutation A71V, signe la résistance à l'atazanavir.
An atazanavir resistance phenotype is expressed in all recombinant viral clones containing the I50L substitution in a variety of genetic backgrounds.
Une résistance phénotypique à l'atazanavir est retrouvée chez tous les clones viraux recombinants contenant la substitution I50L.
Resistance levels ranged from 3.5- to 29-fold.
Les niveaux des résistances ont varié de 3,5 à 29 fois.
There was no evidence of cross-resistance between atazanavir and amprenavir, with the presence of the I50L and I50V substitutions yielding selective resistance to atazanavir and amprenavir, respectively.
La présence des substitutions I50L et I50V correspondant respectivement à une résistance sélective à l'atazanavir et à l'amprénavir, n’ entraîne pas de résistance croisée entre l'atazanavir et l'amprénavir.
The N88S substitution has been rarely observed in patients with virologic failure on atazanavir treatment.
La substitution N88S a rarement été observée chez des patients en échec virologique lors d’ un traitement par l’ atazanavir.
While it may contribute to decreased susceptibility to atazanavir when it occurs with other protease substitutions, in clinical studies N88S by itself does not lead to phenotypic resistance to atazanavir or have a consistent impact on clinical efficacy.
Alors qu’ elle peut contribuer à une diminution de la sensibilité à l’ atazanavir quand celle -ci apparaît avec d’ autres substitutions de la protéase, dans les études cliniques, la N88S seule n’ entraîne pas de résistance phénotypique à l’ atazanavir et elle n’ a pas d’ impact systématique sur l’ efficacité clinique.
Antiretroviral treatment experienced patients In antiretroviral treatment experienced patients, 100 isolates from patients designated as virological failures on therapy that included either atazanavir, atazanavir + ritonavir, or atazanavir + saquinavir were determined to have developed resistance to atazanavir.
Patients prétraités par un traitement antirétroviral Chez les patients prétraités, une résistance à l'atazanavir a été décrite sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir.
Of the 60 isolates from patients treated with either atazanavir or atazanavir + ritonavir, 18 (30%) displayed the I50L phenotype previously described in naive patients.
Sur 60 isolats de patients traités par soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30%) ont présenté la mutation I50L précédemment décrite chez les patients naïfs.
The resistance in antiretroviral treatment experienced patients mainly occurs by accumulation of the primary and secondary resistance substitutions described previously to be involved in protease inhibitor resistance.
La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de résistance primaires et secondaires habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de protéase.
These isolates developed higher levels of resistance to the other protease inhibitors.
Ces isolats ont développé des niveaux de résistance plus élevés aux autres inhibiteurs de protéase.
Cross-resistance in vitro in viruses resistant to other protease inhibitors Atazanavir susceptibility was evaluated in 943 clinical isolates from patients without prior atazanavir exposure and exhibited a wide array of genotypic and phenotypic patterns.
Résistance croisée in vitro – virus résistants à d'autres inhibiteurs de protéase La sensibilité d'atazanavair a été évaluée sur 943 isolats cliniques de patients naïfs de traitement par atazanavir et a présenté une large gamme de profils génotypiques et phénotypiques.
In vitro, there was a clear trend toward decreased susceptibility to atazanavir as isolates exhibited high resistance levels to
In vitro, la perte de sensibilité à l'atazanavir était évidente quand les isolats présentaient des niveaux de résistance élevés à plusieurs inhibiteurs de protéase.
In general, susceptibility to atazanavir was retained (83% of isolates displayed < 2.5 fold change in EC50) among isolates resistant to no more than 2 protease inhibitors.
En général, la sensibilité à l'atazanavir était maintenue (chez 83% des isolats, la variation de l'EC50 restait inférieure à 2,5 fois la valeur initiale) parmi les isolats dont la résistance se limitait à 2 IP au maximum.
Eighteen percent of isolates had 4 or more of the following 6 substitutions considered critical substitutions for protease inhibitors: positions L10, M46, I54, V82, I84, and L90.
Dix huit pourcents des isolats avaient au moins 4 des 6 mutations suivantes qui sont considérées comme des mutations critiques pour des inhibiteurs de protéase: les substitutions sur les amino acides L10, M46, I54, V82, I84 et L90.
These isolates expressed a median fold change in EC50 relative to wildtype of 12.0 for atazanavir.
Ces isolats ont exprimé une modification médiane de l'EC50 de l'atazanavir de 12 fois par rapport au type sauvage.
Therefore, viral isolates having at least 4 of these specific mutations would be considered resistant for atazanavir.
Par conséquent, des isolats viraux présentant au moins 4 de ces mutations spécifiques doivent être considérés comme résistants à l'atazanavir.
Clinical results In antiretroviral naive patients Study 138 is an international randomised, open-label, multicenter, prospective trial of 883 antiretroviral treatment naïve patients comparing REYATAZ/ ritonavir (300 mg/ 100 mg once daily) to lopinavir/ ritonavir (400 mg/ 100 mg twice daily), each in combination with fixed dose tenofovir/ emtricitabine (300 mg/ 200 mg tablets once daily).
Résultats cliniques Chez les patients naïfs de traitement antirétroviral L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective comparant REYATAZ / ritonavir (300 mg/ 100 mg une fois par jour) au lopinavir/ ritonavir (400 mg/ 100 mg deux fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de ténofovir/ emtricitabine (300 mg/ 200 mg comprimés une fois par jour), chez 883 patients naïfs de traitement antirétroviral.
The mean baseline CD4 cell count was 214 cells/ mm3 (range:
La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/ mm3 (intervalle:
2 to 810 cells/ mm3) and mean baseline plasma HIV-1 RNA was 4.94 log10 copies/ ml (range:
2 à 810 cellules/ mm3) et la valeur initiale des taux plasmatiques d’ ARN-VIH-1 était de 4,94 log10 copies/ ml (intervalle:
2.6 to 5.88 log10 copies/ ml).
2,6 à 5,88 log10 copies/ ml).
The REYATAZ/ ritonavir arm has similar (non-inferior) antiviral efficacy compared to the lopinavir/ ritonavir arm, as assessed by the proportion of patients with HIV RNA < 50 copies/ ml at week 48:
L'efficacité de REYATAZ + ritonavir était similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ ml à 48 semaines:
1.7% [95% CI, -3.8%, 7.1%] according to the Confirmed Virologic Response (CVR) Non-Completer = Failure (NC = F) definition of response.
78% des patients sous REYATAZ/ ritonavir versus 76% sous lopinavir/ ritonavir (avec une différence ATV/ RTV-LPV/ RTV de 1,7% [IC 95%, -3,8%, 7,1%] selon la définition de la réponse virologique confirmée (RVC) données manquantes = échec.
In a per protocol analysis which excluded non-completers (i. e. patients who discontinued before the week 48 HIV RNA assessment) and patients with major protocol deviations, the proportion of patients with HIV RNA < 50 copies/ ml at week 48 was 86% (338/ 392) for REYATAZ/ ritonavir and 89% (332/ 372) for lopinavir/ ritonavir (difference estimate of ATV/ RTV-LPV/ RTV: -3% [95% CI, -7.6%, 1.5%].
Dans l’ analyse en per protocol qui exclut les patients n’ ayant pas terminé l’ étude (i. e. les patients qui ont arrêté avant l’ évaluation des taux d’ ARN-VIH à la semaine 48) et les patients avec des déviations majeures au protocole, le pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ ml à la semaine 48 était de 86% (338/ 392) pour REYATAZ/ ritonavir et de 89% (332/ 372) pour lopinavir/ ritonavir (avec une différence ATV/ RTV-LPV/ RTV de -3% [IC 95%, -7,6%, 1,5%].
Table 2:
17 Tableau 2:
Efficacy Outcomes at Week 48 (Study 138) for the CVR (NC=F) REYATAZ/ ritonavira (300 mg/ 100 mg once daily)
REYATAZ/ ritonavira lopinavir/ ritonavirb (300 mg/ 100 mg
analysis lopinavir/ ritonavirb (400 mg/ 100 mg twice daily)
(400 mg/ 100 mg
Parameter
jour)
HIV RNA < 50 copies/ ml,% c All patients Baseline Characteristics HIV RNA
Tous les patients Caractéristiques à l’ inclusion ARN-VIH
< 100,000 copies/ ml ≥ 100,000 copies/ ml
< 100,000 copies/ ml ≥ 100,000 copies/ ml
82 (n=217d) 74 (n=223)
74 (n= 223)
16 CD4 count
18 Taux de CD4
< 50 cells/ mm3 50 to < 100 cells/ mm3
< 50 cellules/ mm3 50 à < 100 cellules/ mm3
78 (n=58) 76 (n=45)
78 (n= 58) 76 (n= 45)
63 (n=48) 69 (n=29)
63 (n= 48) 69 (n= 29)
100 to < 200 cells/ mm3 ≥ 200 cells/ mm3
100 à < 200 cellules/ mm3
75 (n=106) 80 (n=222)
80 (n= 222)
78 (n=134) 80 (n=228)
80 (n= 228)
HIV RNA Mean Change from Baseline, log10 copies/ ml
Variation moyenne des taux d’ ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales (log10 copies/ ml)
-3.09 (n=397)
-3.09 (n= 397)
-3.13 (n=379)
-3.13 (n= 379)
CD4 Mean Change from Baseline, cells/ mm3 All patients Baseline Characteristics HIV RNA
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales (cellules/ mm3) Tous les patients Caractéristiques à l’ inclusion ARN-VIH
< 100,000 copies/ ml ≥ 100,000 copies/ ml a
< 100,000 copies/ ml ≥ 100,000 copies/ ml a
REYATAZ/ RTV with tenofovir/ emtricitabine (fixed dose 300 mg/ 200 mg tablets once daily). b Lopinavir/ RTV with tenofovir/ emtricitabine (fixed dose 300 mg/ 200 mg tablets once daily). c Intent-to-treat analysis, with missing values considered as failures. d Number of patients evaluable.
REYATAZ/ RTV associé au ténofovir/ emtricitabine (dose fixe de 300 mg/ 200 mg comprimés une fois par jour). b Lopinavir/ RTV associé au ténofovir/ emtricitabine (dose fixe de 300 mg/ 200 mg comprimés une fois par jour). c Analyse en intention de traiter: données manquantes considérées comme échecs. d Nombre de patients évaluables.
In antiretroviral experienced patients Study 045 is a randomised, multicenter trial comparing REYATAZ (300 mg once daily) with ritonavir (100 mg once daily) to REYATAZ (400 mg once daily) with saquinavir soft gelatine capsules (1,200 mg once daily), and to lopinavir + ritonavir (400/ 100 mg fixed dose combination twice daily), each in combination with tenofovir (see sections 4.5 and 4.8) and one NRTI, in 347 (of 358 randomised) patients with virologic failure on two or more prior regimens containing at least one PI, NRTI, and NNRTI.
Chez les patients prétraités par un traitement antirétroviral L'étude 045 est une étude, randomisée et multicentrique comparant REYATAZ (300 mg une fois par jour) associé au ritonavir (100 mg une fois par jour) au REYATAZ (400 mg une fois par jour) associé au saquinavir capsules molles (1.200 mg une fois par jour) et au lopinavir + ritonavir (400/ 100 mg – association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le ténofovir (voir rubriques 4.5 et 4.8) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez 347 patients (358 randomisés) en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant contenu au moins un IP, INTI et INNTI.
For randomised patients, the mean time of prior antiretroviral exposure was 138 weeks for PIs, 281 weeks for NRTIs, and 85 weeks for NNRTIs.
Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI et de 85 semaines pour les INNTI.
At baseline, 34% of patients were receiving a PI and 60% were receiving an NNRTI.
A l'inclusion, 34% des patients recevaient un IP et 60% recevaient un INNTI.
Fifteen of 120 (13%) patients in the REYATAZ + ritonavir treatment arm and 17 of 123 (14%) patients in the lopinavir + ritonavir arm had four or more of the PI substitutions L10, M46, I54, V82, I84, and L90.
L10, M46, 154, V82, I84 et L90.
Thirty-two percent of patients in the study had a viral strain with fewer than two NRTI substitutions.
Trente deux pour cent des patients dans l'étude avaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTI.
The mean baseline CD4 cell count was 337 cells/ mm3 (range:
Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/ mm3 (intervalle:
14 to 1,543 cells/ mm3) and the mean baseline plasma HIV-1 RNA level was 4.4 log10 copies/ ml (range:
14 à 1.543 cellules/ mm3) et les valeurs initiales des taux d’ ARN-VIH étaient de 4,4 log10 copies/ ml (intervalle:
The population included in this study was moderately pretreated.
La population incluse dans cette étude était modérément pré-traitée.
The primary endpoint was the time-averaged difference in change from baseline in HIV RNA through 48 weeks.
Le critère principal d’ efficacité de l'étude était la mesure de l'évolution moyenne sur 48 semaines des taux d’ ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales.
Through 48 weeks of treatment, the decreases from baseline in HIV RNA levels (primary endpoint) were 1.93 log10 copies/ ml for REYATAZ + ritonavir and 1.87 log10 copies/ ml for lopinavir + ritonavir.
A 48 semaines de traitement, la réduction des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales était de 1,93 log10 copies/ ml pour REYATAZ+ ritonavir et de 1,87 log10 copies/ ml pour le lopinavir + ritonavir.
REYATAZ + ritonavir was similar (non-inferior) to lopinavir + ritonavir on this efficacy measure (time-averaged difference of 0.13, 97.5% confidence interval [-0.12, 0.39]).
L'efficacité de REYATAZ + ritonavir était similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir + ritonavir (la différence était de 0,13 log10 copies/ ml avec un intervalle de confiance à 97,5% (IC 97,5%) de [-0,12, 0,39]).
Consistent results were obtained with the last observation carried forward method of analysis (time-averaged difference of 0.11, 97.5% confidence interval [-0.15, 0.36]).
Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec une différence entre les groupes de 0,11 log10 copies/ ml et un IC 97,5% de [-0,15, 0,36]).
The proportions of patients with HIV RNA < 50 copies/ ml in the REYATAZ + ritonavir arm and the lopinavir + ritonavir arm were 36% and 42%, respectively.
Selon l'analyse en intention à traiter (ITT, donnée manquante = échecs), les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ ml étaient de 53% et de 54%, dans les bras REYATAZ + ritonavir et lopinavir + ritonavir respectivement, et les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ ml étaient de 36% et de 42%, respectivement.
By as-treated analysis, excluding missing values, the proportions of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml (< 50 copies/ ml) in the REYATAZ + ritonavir arm and the lopinavir + ritonavir arm were 55% (40%) and 56% (46%), respectively.
Selon l'analyse en per protocol, les pourcentages des patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ ml (et inférieure à 50 copies/ ml) dans le bras REYATAZ + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient de 55% (40%) et de 56% (46%), respectivement.
The mean increases from baseline in CD4 cell count were 110 cells/ mm3 and 121 cells/ mm3 in the REYATAZ + ritonavir and lopinavir + ritonavir arms, respectively.
Les augmentations moyennes des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales étaient de 110 cellules/ mm3 et de 121 cellules/ mm3 dans les bras REYATAZ + ritonavir et lopinavir + ritonavir, respectivement.
Analyses of data through 96 weeks of treatment demonstrated durability of antiviral activity.
19 Les données à 96 semaines de traitement démontrent une durabilité de l'activité antivirale.
Mean HIV RNA changes from baseline at Week 96 (-2.29 log10 copies/ ml for REYATAZ + ritonavir and -2.08 log10 copies/ ml for lopinavir + ritonavir, time-averaged difference of 0.14, 97.5% confidence interval [-0.13, 0.41]) met criteria for non-inferiority based on observed cases.
La réduction des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales à 96 semaines (-2.29 log10 copies/ ml pour REYATAZ + ritonavir et - 2.08 log10 copies/ ml pour le lopinavir + ritonavir, la différence étant de 0,14 avec un intervalle de confiance à 97,5% de [-0,13, 0,41]) répond aux critères de non infériorité selon l’ analyse effectuée dans la population des patients restés sous traitement randomisés à 96 semaines (VR-OC).
Consistent results were obtained with the last observation carried forward method of analysis.
Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last observation carried forward).
The proportions of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml (< 50 copies/ ml) for REYATAZ + ritonavir were 43% (32%) and for
Les pourcentages de patients ayant une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ ml (< 50 copies/ ml) pour REYATAZ + ritonavir étaient de 43% (32%) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de 46% (35%).
Patients completing treatment while in response after 48 weeks were censored.
Les patients ayant arrêté le traitement alors qu’ ils étaient répondeurs après 48 semaines ont été exclus de l’ analyse.
By as-treated analysis, excluding missing values, the proportions of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml (< 50 copies/ ml) for REYATAZ + ritonavir were 84% (72%) and for lopinavir + ritonavir were 82% (72%).
Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ ml (< 50 copies/ ml) pour REYATAZ + ritonavir étaient de 84% (72%) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de 82% (72%).
It is important to note that at time of the 96-week analysis, 48% of patients overall remained on study.
Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48% de l'ensemble des patients restaient dans l'étude.
Through 48 weeks of treatment, two types of analyses were performed based on baseline genotypic mutations.
A 48 semaines de traitement, deux types d'analyses ont été effectués en tenant compte des mutations génotypiques à l'inclusion.
The first consisted in assessing the HIV RNA change from baseline in the subgroup of patients with < or ≥ of 4 of the following set of mutations:
La première analyse a consisté à évaluer la variation du taux d'ARN-VIH plasmatique par rapport aux valeurs initiales dans les sous-groupes de patients présentant soit < soit ≥ à 4 mutations parmi les suivantes:
10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 and 90.
10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 et 90.
The second consisted in assessing the HIV RNA change from baseline in the subgroup of patients with < or ≥ of 4 of the following more specific set of mutations:
La deuxième analyse a consisté à évaluer la variation du taux d'ARN-VIH plasmatique par rapport aux valeurs initiales dans les sous-groupes de patients présentant < ou ≥ à 4 mutations parmi les mutations plus spécifiques suivantes:
10, 46, 54, 82, 84, 90.
10, 46, 54, 82, 84 et 90.
In the analysis performed for patients with ≥ 4 protease gene mutations among the following set of mutations 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 and 90, the results significantly favoured the lopinavir + ritonavir arm.
10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 et 90, les résultats étaient significativement en faveur du bras lopinavir + ritonavir.
There were too few patients with ≥ 4 of the second more specific set of mutations (i. e.
Dans la deuxième analyse, il y avait trop peu de patients ayant au moins 4 mutations parmi les mutations plus spécifiques 10, 46, 54, 82, 84, et 90 pour comparer les groupes de traitement REYATAZ + ritonavir et lopinavir + ritonavir.
10, 46, 54, 82, 84, 90) to assess the comparability of the REYATAZ + ritonavir and lopinavir + ritonavir regimens, but reduced virologic activity may be anticipated among patients with this resistance profile.
Cependant, chez les patients présentant ce profil de résistance, une réduction de l'activité virologique peut être attendue.
REYATAZ + saquinavir was shown to be inferior to lopinavir + ritonavir.
L’ efficacité de REYATAZ + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l'association lopinavir + ritonavir.
The pharmacokinetics of atazanavir were evaluated in healthy adult volunteers and in HIV-infected patients; significant differences were observed between the two groups.
La pharmacocinétique d'atazanavir a été évaluée chez des volontaires sains adultes et des patients infectés par le VIH; des différences significatives ont été observées entre les deux groupes.
The pharmacokinetics of atazanavir exhibit a non-linear disposition.
La pharmacocinétique d'atazanavir est non-linéaire.
In healthy subjects, the AUC of atazanavir from the capsules and oral powder were similar.
Absorption:
Absorption: in HIV-infected patients (n=33, combined studies), multiple dosing of REYATAZ 300 mg once daily with ritonavir 100 mg once daily with food produced a geometric mean (CV%) for atazanavir, Cmax of 4466 (42%) ng/ ml, with time to Cmax of approximately 2.5 hours.
Chez des patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), des doses répétées de REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV%) de la Cmax de 4466 (42%) ng/ ml pour l’ atazanavir avec un temps pour la Cmax d’ environ 2,5 heures.
The geometric mean (CV%) for atazanavir Cmin and AUC was 654 (76%) ng/ ml and 44185 (51%) ng• h/ ml, respectively.
La moyenne géométrique (CV%) de la Cmin et l’ ASC pour l’ atazanavir étaient respectivement de 654 (76%) ng/ ml et de 44185 (51%) ng. h/ ml.
Food effect: co-administration of REYATAZ and ritonavir with food optimizes the bioavailability of atazanavir.
La co-administration de REYATAZ et de ritonavir avec de la nourriture optimise la biodisponibilité de l’ atazanavir.
Co-administration of a single 300-mg dose of REYATAZ and 100-mg dose of ritonavir with a light meal resulted in a 33% increase in the AUC and a 40% increase in both the Cmax and the 24-hour concentration of atazanavir relative to the fasting state.
La co-administration d’ une dose unique de 300 mg de REYATAZ et de 100 mg de ritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 33% de l’ ASC et une augmentation de 40% à la fois de la Cmax et de la concentration d’ atazanavir à 24 heures, par rapport à la prise à jeun.
Co-administration with a high-fat meal did not affect the AUC of atazanavir relative to fasting conditions and the Cmax was within 11% of fasting values.
La co-administration avec un repas riche en graisses n’ a pas affecté l’ ASC d’ atazanavir par rapport à la prise à jeun et la Cmax se situait à 11% des valeurs mesurées à jeun.
The 24-hour concentration following a high fat meal was increased by approximately 33% due to delayed absorption; the median Tmax increased from 2.0 to 5.0 hours.
Le Tmax médian a augmenté de 2,0 à 5,0 heures.
Administration of REYATAZ with ritonavir with either a light or a high-fat meal decreased the coefficient of variation of AUC and Cmax by approximately 25% compared to the fasting state.
L'administration de REYATAZ associé au ritonavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a diminué le coefficient de variation de l'ASC et de la Cmax d’ environ 25% par rapport à la prise à jeun.
To enhance bioavailability and minimise variability, REYATAZ is to be taken with food.
Afin d'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, REYATAZ doit être administré avec de la nourriture.
Distribution: atazanavir was approximately 86% bound to human serum proteins over a concentration range of 100 to 10,000 ng/ ml.
20 Distribution: la liaison d’ atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d’ environ 86% pour une concentration comprise entre 100 et 10.000 ng/ ml.
Atazanavir binds to both alpha-1-acid glycoprotein (AAG) and albumin to a similar extent (89% and 86%, respectively, at 1,000 ng/ ml).
L'atazanavir se lie à la fois à la alpha-1- glycoprotéine acide et à l'albumine dans les mêmes proportions (89% et 86%, respectivement, à la concentration de 1.000 ng/ ml).
In a multiple-dose study in HIV-infected patients dosed with 400 mg of atazanavir once daily with a light meal for 12 weeks, atazanavir was detected in the cerebrospinal fluid and semen.
Lors d'une étude à doses répétées chez des patients infectés par le VIH et recevant 400 mg d'atazanavir une fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l'atazanavir a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.
Metabolism: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes have demonstrated that atazanavir is principally metabolised by CYP3A4 isozyme to oxygenated metabolites.
Métabolisme: les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites oxygénés.
Metabolites are then excreted in the bile as either free or glucuronidated metabolites.
Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous forme glycuroconjuguée.
Additional minor metabolic pathways consist of N-dealkylation and hydrolysis.
Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une hydrolyse.
Two minor metabolites of atazanavir in plasma have been characterised.
Deux métabolites mineurs d'atazanavir ont été détectés dans le plasma.
Neither metabolite demonstrated in vitro antiviral activity.
Aucun de ces métabolites n'a démontré une activité antivirale in vitro.
18 Elimination: following a single 400-mg dose of 14C-atazanavir, 79% and 13% of the total radioactivity was recovered in the faeces and urine, respectively.
Elimination: après une dose unique de 400 mg d’ atazanavir marquée au 14C, 79% et 13% de la radioactivité totale a été retrouvée respectivement dans les selles et dans les urines.
Unchanged drug accounted for approximately 20% and 7% of the administered dose in the faeces and urine, respectively.
La substance mère non métabolisée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à 20% et 7% de la dose administrée respectivement.
Mean urinary excretion of unchanged drug was 7% following 2 weeks of dosing at 800 mg once daily.
L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de 7% après 2 semaines d’ administration de 800 mg une fois par jour.
In HIV-infected adult patients (n=33, combined studies) the mean half-life within a dosing interval for atazanavir was 12 hours at steady state following a dose of 300 mg daily with ritonavir 100 mg once daily with a light meal.
Chez des patients adultes infectés par le VIH (n = 33, études combinées) la demi-vie moyenne dans l’ intervalle de dose de l’ atazanavir était de 12 heures à l'état d'équilibre suivant l'administration de 300 mg d'atazanvir une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour avec un repas léger.
Impaired renal function: in healthy subjects, the renal elimination of unchanged atazanavir was approximately 7% of the administered dose.
Insuffisance rénale: chez les sujets sains, l'élimination rénale d’ atazanavir non transformé représentait approximativement 7% de la dose administrée.
There are no pharmacokinetic data available on patients with renal insufficiency (see section 4.2); however, the impact of renal impairment on atazanavir elimination is anticipated to be minimal.
Toutefois, l'insuffisance rénale devrait avoir peu d’ effet sur l'élimination d' atazanavir
Impaired hepatic function: atazanavir is metabolised and eliminated primarily by the liver.
Insuffisance hépatique: l'atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie.
The effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of atazanavir after a 300 mg dose with ritonavir have not been studied.
Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'atazanavir après une administration de 300 mg d’ atazanavir en association avec le ritonavir n'ont pas été étudiés.
Concentrations of atazanavir with or without ritonavir are expected to be increased in patients with moderately or severely impaired hepatic function (see sections 4.2, 4.3, and 4.4).
(voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Age/ Gender: a study of the pharmacokinetics of atazanavir was performed in 59 healthy male and female subjects (29 young, 30 elderly).
Âge/ Sexe: une étude de la pharmacocinétique d’ atazanavir a été réalisée sur 59 sujets hommes et femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés).
There were no clinically important pharmacokinetic differences based on age or gender.
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n’ a été retrouvée.
Race: a population pharmacokinetic analysis of samples from Phase II clinical trials indicated no effect of race on the pharmacokinetics of atazanavir.
Race: une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'essais cliniques de Phase II n'a pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique d'atazanavir.
Infants, toddlers, children, and adolescents: the pharmacokinetics of atazanavir is being studied after multiple doses in paediatric patients, stratified by age.
Nourrissons, enfants et adolescents: la pharmacocinétique d'atazanavir après administration de doses répétées chez l'enfant est en cours d'étude (voir rubrique 4.2).
There are insufficient data at this time to recommend a dose (see section 4.2).
Les données sont actuellement insuffisantes pour recommander une posologie.
In repeat-dose toxicity studies, conducted in mice, rats, and dogs, atazanavir-related findings were generally confined to the liver and included generally minimal to mild increases in serum bilirubin and liver enzymes, hepatocellular vacuolation and hypertrophy, and, in female mice only, hepatic single-cell necrosis.
Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris, le rat et le chien, des observations liées à l'atazanavir ont généralement été limitées au foie et comprenaient généralement des augmentations minimes à modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose uni-cellulaire hépatique observée uniquement chez les femelles souris.
Systemic exposures of atazanavir in mice (males), rats, and dogs at doses associated with hepatic changes were at least equal to that observed in humans given 400 mg once daily.
Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au moins équivalentes à celles observées chez l 'homme à la dose journalière de 400 mg.
In female mice, atazanavir exposure at a dose that produced single-cell necrosis was 12 times the exposure in humans given 400 mg once daily.
Chez les souris femelles une nécrose uni-cellulaire a été observée à une dose correspondant à une exposition 12 fois
Serum cholesterol and glucose were minimally to mildly increased in rats but not in mice or dogs.
Le cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à modérée chez les rats mais ne l'étaient pas chez les souris ou les chiens.
During in vitro studies, cloned human cardiac potassium channel (hERG), was inhibited by 15% at a concentration (30 μ M) of atazanavir corresponding to 30-fold the free drug concentration at Cmax in humans.
Des études in vitro ont montré que le canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) était inhibé à 15% avec une concentration d’ atazanavir (30 μ M) correspondant à 30 fois la Cmax de la substance libre chez l'homme.
Similar concentrations of atazanavir increased by 13% the action potential duration (APD90) in rabbit Purkinje fibres study.
La durée du potentiel d’ action (DPA90) a été augmentée de 13% avec des concentrations similaires d’ atazanavir dans une étude sur des fibres de Purkinje de lapin.
Electrocardiographic changes (sinus bradycardia, prolongation of PR interval, prolongation of QT interval, and prolongation of QRS complex) were observed only in an initial 2-week oral toxicity study performed in dogs.
Des modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'espace PR, allongement de l'intervalle QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors d'une étude initiale de deux semaines de toxicité par voie orale chez le chien.
Subsequent 9-month oral toxicity studies in dogs showed no drug-related electrocardiographic changes.
Des études ultérieures de 9 mois de toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification électrocardiographique liée au produit.
The clinical relevance of these non-clinical data is unknown.
La signification clinique de ces données non cliniques n'est pas connue.
Potential cardiac effects of this product in humans cannot be ruled out (see sections 4.4 and 4.8).
D'éventuels effets cardiaques induits par ce produit chez l'homme ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8).
The potential for PR prolongation should be considered in cases of overdose (see section4.9).
Le risque potentiel d'un allongement de l'espace PR doit être considéré en cas de surdosage (voir rubrique 4.9).
In a fertility and early embryonic development study in rats, atazanavir altered oestrus cycling with no effects on mating or fertility.
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité.
No teratogenic effects were observed in rats or rabbits at maternally toxic doses.
Aucun effet tératogène n’ a été observé chez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère.
In pregnant rabbits, gross lesions of the stomach and intestines were observed in dead or moribund does at maternal doses 2 and 4 times the highest dose administered in the definitive embryo-development study.
Chez les lapins gravides, des lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes à des doses pour la mère de 2 et 4 fois la dose la plus élevée administrée lors de l'étude de référence sur le développement de l'embryon.
In the pre- and postnatal development assessment in rats, atazanavir
Dans une évaluation du développement pré- et postnatal chez les rats, l'atazanavir a produit une baisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique pour la mère.
Systemic exposure to atazanavir at doses that resulted in maternal toxicity was at least equal to or slightly greater than that observed in humans given 400 mg once daily.
L'exposition systémique à l'atazanavir, à des doses toxiques pour la mère, a été au moins égale ou légèrement supérieure à celle observée chez l'homme ayant reçu 400 mg une fois par jour.
Atazanavir was negative in an Ames reverse-mutation assay but did induce chromosomal aberrations in vitro in both the absence and presence of metabolic activation.
Le test de la mutation inverse d’ Ames avec l'atazanavir s’ est révélé négatif mais l'atazanavir a provoqué des aberrations chromosomiques in vitro en l'absence et en présence d’ une activation métabolique.
In in vivo studies in rats, atazanavir did not induce micronuclei in bone marrow, DNA damage in duodenum (comet assay), or unscheduled DNA repair in liver at plasma and tissue concentrations exceeding those that were clastogenic in vitro.
Lors des tests in vivo chez le rat, l'atazanavir n'a pas induit des micronoyaux dans la moëlle osseuse, des lésions d'ADN dans le duodénum (dosage comète) ou de la réparation imprévue de l'ADN dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentrations clastogeniques in vitro.