qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Co-administration of proton pump inhibitors or other antiulcer medicinal products may increase plasma levels of raltegravir.
La co-administration d'inhibiteurs de la pompe à protons ou d'autres médicaments antiulcéreux peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir.
Do not use ISENTRESS with medicinal products that increase gastric pH unless this is unavoidable.
Ne pas utiliser ISENTRESS avec des médicaments qui augmentent le pH gastrique à moins que cela ne puisse être évité.
HORMONAL CONTRACEPTIVES Ethinyl Estradiol Norelgestromin (raltegravir 400 mg BID)
(raltégravir 400 mg deux fois par
Ehinyl Estradiol AUC ↓ 2% Ehinyl Estradiol Cmax ↑ 1% Norelgestromin AUC ↑ 14% Norelgestromin Cmax ↑ 29%
norelgestromine Cmax ↑ 29%
No dosage adjustment required for ISENTRESS or hormonal contraceptives (estrogen- and/ or progesterone-based)
contraceptifs hormonaux (à base d 'œ strogène ou de progestérone)
Pregnancy There are no adequate data from the use of raltegravir in pregnant women.
Grossesse Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du raltégravir chez la femme enceinte.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Des études réalisées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique
The potential risk for humans is unknown.
Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu.
ISENTRESS should not be used during pregnancy.
ISENTRESS ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Anti-retroviral Pregnancy Registry To monitor maternal-foetal outcomes in patients inadvertently administered ISENTRESS while pregnant, an Anti-retroviral Pregnancy Registry has been established.
Registre des grossesses sous antirétroviraux Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœ tus, d'une administration d'ISENTRESS par inadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en place.
Physicians are encouraged to register patients in this registry.
Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
Lactation It is not known whether raltegravir is secreted in human milk.
Allaitement Il n'est pas établi que le raltégravir soit excrété dans le lait maternel humain.
However, raltegravir is secreted in the milk of lactating rats.
Toutefois, le raltégravir est excrété dans le lait des rates allaitantes.
In rats, at a maternal dose of 600 mg/ kg/ day, mean active substance concentrations in milk were approximately 3-fold greater than in maternal plasma.
Chez des rates ayant reçu une dose de 600 mg/ kg/ jour, la concentration moyenne de substance active dans le lait a été environ 3 fois plus élevée que celle dans le plasma maternel.
Breastfeeding is not recommended while taking ISENTRESS.
L'allaitement est déconseillé au cours du traitement par ISENTRESS.
In addition, it is recommended that HIV-infected mothers should not breastfeed their infants to avoid risking postnatal transmission of HIV.
Il est, par ailleurs, déconseillé aux mères infectées par le VIH d'allaiter leurs nourrissons afin d’ éviter un risque de transmission post-natale du VIH.
No studies have been performed on the effects of ISENTRESS on the ability to drive and use machines.
Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets d'ISENTRESS sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
However, dizziness has been reported in some patients during treatment with regimens containing ISENTRESS, which may influence some patients' ability to drive and use machines (see section 4.8).
Toutefois, des sensations vertigineuses pouvant avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, ont été rapportées chez certains patients au cours du traitement par ISENTRESS (voir rubrique 4.8).
Treatment-experienced The safety assessment of ISENTRESS in treatment-experienced patients is based on the pooled safety data from three randomised clinical studies.
Patients prétraités L'évaluation de la sécurité d'emploi d'ISENTRESS chez les patients prétraités est basée sur les données de sécurité d'emploi combinées de 3 études cliniques randomisées.
These studies used the recommended dose of 400 mg twice daily in combination with optimised background therapy (OBT) in 507 patients, in comparison to 282 patients taking placebo in combination with OBT.
Dans ces études la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour a été utilisée en association avec un traitement de fond optimisé (TO) chez 507 patients, comparativement à 282 patients recevant un placebo en association au TO.
During double-blind treatment, the total follow-up was 504.1 patient-years in the ISENTRESS 400 mg b. i. d. group and 202.5 patient-years in the placebo group.
Au cours de la phase en double aveugle de l'étude, la totalité du suivi a représenté 504,1 patient-années dans le groupe ISENTRESS 400 mg deux fois par jour et 202,5 patient-années dans le groupe placebo.
For patients in the ISENTRESS 400 mg twice daily + OBT arm and the comparator placebo + OBT arm, the most commonly reported adverse reactions (> 10% in either group), of all intensities and regardless of causality were: diarrhoea in 17.6% and 20.6%, nausea in 11.2% and 15.2%, headache in 10.1% and 12.4%, pyrexia in 6.3% and 11.0% of patients, respectively.
Pour les patients du groupe ISENTRESS (400 mg deux fois par jour) + TO et ceux du groupe comparateur placebo + TO, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients (> 10% dans l'un ou l'autre des groupes), quelle que soit l'intensité et indépendamment de la cause, ont été respectivement: diarrhée (17,6% et 20,6%), nausées (11,2% et 15,2%), céphalées (10,1% et 12,4%) et fièvre (6,3% et 11,0%).
In this pooled analysis, the rates of discontinuation of therapy due to adverse reactions were 2.4% in patients receiving ISENTRESS + OBT and 2.8% in patients receiving placebo + OBT.
Dans cette analyse combinée, les taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables ont été de 2,4% chez les patients traités par ISENTRESS + TO et de 2,8% chez les patients traités par placebo + TO.
Adverse reactions considered by investigators to be causally related to ISENTRESS (alone or in combination with OBT) are listed below by System Organ Class.
Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme étant en rapport avec ISENTRESS (seul ou en association avec un TO) sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes.
Any term that includes at least one serious adverse reaction is identified with a dagger (†).
Tout effet incluant au moins un effet indésirable grave est identifié par une croix (†).
Adverse reactions identified from post-marketing experience are included in italics.
Les effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché du médicament sont indiqués en italiques.
Frequencies are defined as common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), and not known (cannot be estimated from the available data).
Les fréquences sont définies comme suit: fréquent (≥ 1/ 100 à < 1/ 10), peu fréquent (≥ 1/ 1000 à < 1/ 100), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
System Organ Class
Classes de systèmes d' organes
Adverse reactions
Effets indésirables
ISENTRESS (alone or in combination with OBT) Infections and infestations
ISENTRESS (seul ou en association au TO) herpès génital†, folliculite, herpès simplex, Infections et infestations
genital herpes†, folliculitis, herpes simplex, herpes virus infection, herpes zoster, influenza, molluscum contagiosum
infection à virus herpès, zona, grippe, molluscum contagiosum
iron deficiency anaemia
anémie par carence en fer
drug hypersensitivity† central obesity, decreased appetite, diabetes mellitus, dyslipidaemia, hypercholesterolaemia, increased appetite
obésité centrale, perte d'appétit, diabète, dyslipidémie, hypercholestérolémie, augmentation de l' appétit
abnormal dreams, anxiety, depression, middle insomnia, sleep disorder
rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie de milieu de nuit, troubles du sommeil
not known
indéterminé
suicidal ideation, suicidal behaviour (particularly in patients with a pre-existing history of psychiatric illness)
idées suicidaires, comportement suicidaire (en particulier chez les patients avec antécédent de maladie psychiatrique)
dizziness, headache
sensation vertigineuse, céphalée
carpal tunnel syndrome, disturbance in attention, dizziness postural, dysgeusia, hypersomnia, hypoaesthesia, lethargy, neuropathy, neuropathy peripheral, paraesthesia, somnolence, tension headache, tremor
syndrome du canal carpien, trouble de l'attention, sensation vertigineuse posturale, dysgueusie, hypersomnie, hypoesthésie, léthargie, neuropathie, neuropathie périphérique, paresthésie, somnolence, céphalée de tension, tremblements
Eye disorders Ear and labyrinth disorders Cardiac disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Affections oculaires Affections de l'oreille et du labyrinthe
uncommon uncommon uncommon uncommon
peu fréquent peu fréquent
System Organ Class
trouble visuel vertige
Frequency
Affections cardiaques Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
ISENTRESS (alone
peu fréquent peu fréquent
Adverse reactions or in combination with OBT)
palpitations, extrasystoles ventriculaires dysphonie, épistaxis, congestion nasale, érythème pharyngé
abdominal distention, abdominal pain, constipation, diarrhoea, flatulence, nausea, vomiting
Distension abdominale, douleur abdominale, constipation, diarrhée, flatulence, nausées, vomissement
Hepato-biliary disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
hepatitis† hyperhidrosis, night sweats, pruritus, rash
hyperhidrose, sueurs nocturnes, prurit, rash acné, dermatite acnéiforme, peau sèche,
acne, dermatitis acneiforme, dry skin, erythema, facial wasting, lipoatrophy, lipodystrophy acquired, lipohypertrophy, prurigo, pruritis generalised, rash macular, rash maculo-papular, rash pruritic, xeroderma
érythème, atrophie faciale, lipo-atrophie, lipodystrophie acquise, lipo-hypertrophie, prurigo, prurit généralisé, rash maculaire, rash maculopapuleux, rash prurigineux, xérodermie
Stevens Johnson syndrome
Syndrome de Stevens-Johnson
back pain, muscle atrophy, musculoskeletal pain, myalgia, myositis, pain in extremity, tendonitis
dorsalgie, atrophie musculaire, douleur musculo-squelettique, myalgie, myosite,
Renal and urinary disorders
Classes de systèmes d' organes
renal failure†, nephritis interstitial, nephrolithiasis, nocturia, pollakiuria
lithiase rénale, nycturie, pollakiurie
erectile dysfunction, gynaecomastia, menopausal symptoms
dysfonction érectile, gynécomastie, symptômes de la ménopause
asthenia, fatigue
asthénie, fatigue
chest discomfort, chills, face oedema, fat tissue increased, feeling hot, feeling jittery, pyrexia, xerosis
gêne thoracique, frissons, œ dème de la face, augmentation du tissu adipeux, sensation de chaud, sensation de nervosité, fièvre, xérose
alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, blood triglycerides increased, serum creatinine kinase increased, lipase increased
augmentation ASAT/ ALAT, augmentation du taux de triglycérides sanguins, augmentation des créatine kinases, augmentation du taux de lipase
absolute neutrophil count decreased, blood amylase increased, blood cholesterol increased, blood creatinine increased, blood glucose increased, blood urea nitrogen increased, fasting blood glucose increased, glucose urine present, high density lipoprotein increased, low density lipoprotein increased, platelet count decreased, red blood cells urine positive, weight increased, white blood cell count decreased
numération des neutrophiles absolus diminuée, amylasémie augmentée, cholestérolémie augmentée, créatininémie augmentée, glycémie augmentée, azote uréique du sang augmenté, glycémie à jeun augmentée, présence de glucose dans l'urine, lipoprotéines de haute densité augmentées, lipoprotéines de basse densité augmentées, plaquettes diminuées, globules rouges: recherche positive dans l'urine, prise de poids, globules blancs diminués surdose accidentelle†
Injury, poisoning and procedural complications †
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures †
includes at least one serious adverse reaction
Comprend au moins un effet indésirable grave
Cancers were reported in treatment-experienced patients who initiated ISENTRESS with OBT; several were recurrent.
Des cas de cancers ont été rapportés chez les patients prétraités recevant ISENTRESS en association avec un TO; plusieurs de ces cancers étaient des récidives.
The types and rates of specific cancers were those expected in a highly immunodeficient population (many had CD4 cell counts below 50 cells/ mm3 and most had prior AIDS diagnoses).
Les types et les taux des cancers étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée (beaucoup de patients avaient un taux de CD4 inférieur à 50 cellules/ mm3 et la majorité des patients avait un diagnostic de SIDA).
The cancers included Kaposi’ s sarcoma, lymphoma, squamous cell carcinoma, hepatocellular carcinoma and anal cancer.
Les cancers comprenaient sarcome de Kaposi, lymphome, carcinome cellulaire squameux, carcinome hépatocellulaire et cancer anal.
Most patients had other risk factors for cancer including 8 tobacco use, papillomavirus and active hepatitis B virus infection.
La majorité des patients présentait d'autres facteurs de risque de cancers tels que tabagisme, infections à papillomavirus et hépatite B active.
It is unknown if these cancer diagnoses were related to ISENTRESS use (see section 4.4).
On ignore si les cancers diagnostiqués étaient liés à l'utilisation d'ISENTRESS (voir rubrique 4.4).
Grade 2-4 creatine kinase laboratory abnormalities were observed in subjects treated with ISENTRESS.
Des anomalies biologiques des créatine phosphokinases (CPK) de grade 2-4 ont été observées chez des sujets traités par ISENTRESS.
Myopathy and rhabdomyolysis have been reported; however, the relationship of ISENTRESS to these events is not known.
Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés; cependant, la relation entre ces effets et ISENTRESS n'est pas établie.
Use with caution in patients who have had myopathy or rhabdomyolysis in the past or have any predisposing issues including other medicinal products associated with these conditions (see section 4.4).
Utiliser ISENTRESS avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.4).
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Des cas d'ostéonécroses ont été rapportés, particulièrement chez les patients ayant des facteurs de risque avérés: une maladie VIH avancée ou un traitement par des associations d'antirétroviraux pendant une longue période.
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
La fréquence de ces cas n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Patients co-infected with hepatitis B and/ or hepatitis C virus In Phase III studies, patients with chronic active hepatitis B and/ or hepatitis C co-infection (N = 113/ 699 or 16.2%; HBV=6%, HCV=9%, HBV+HCV=1%) were permitted to enrol provided that AST, ALT, and alkaline phosphatase tests did not exceed 5 times the upper limit of normal.
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ ou de l'hépatite C Les patients avec hépatite B et/ ou C chronique active concomitante (n = 113/ 699 soit 16,2%, VHB = 6%, VHC = 9%, VHB + VHC = 1%) ont été autorisés à participer aux essais cliniques de
In general the safety profile of ISENTRESS in patients with hepatitis B and/ or hepatitis C virus co- infection was similar to that in patients without hepatitis B and/ or hepatitis C virus co-infection.
Généralement, le profil de sécurité d'emploi d'ISENTRESS chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ ou C a été comparable à celui observé chez les patients sans co-infection par le virus de l'hépatite B et/ ou C.
Grade 2 or higher laboratory abnormalities that represent a worsening from baseline of AST, ALT or total bilirubin occurred in 31%, 31% and 16%, respectively, of raltegravir-treated co-infected subjects as compared to 9%, 8% and 8% of all other raltegravir-treated subjects.
Des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées chez respectivement 31%, 31% et 16% des sujets co-infectés traités par le raltégravir en comparaison des 9%, 8% et 8% des autres sujets traités par le raltégravir.
No specific information is available on the treatment of overdosage with ISENTRESS.
Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement d'un surdosage d'ISENTRESS.
In the event of an overdose, it is reasonable to employ the standard supportive measures, e. g., remove unabsorbed material from the gastrointestinal tract, employ clinical monitoring (including obtaining an electrocardiogram), and institute supportive therapy if required.
En cas de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en œ uvre, c’ est-à-dire l'élimination du produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique si nécessaire.
It should be taken into account that raltegravir is presented for clinical use as the potassium salt.
Il faut prendre en compte le fait que le raltégravir utilisé en clinique se présente sous forme de sel de potassium.
The extent to which ISENTRESS may be dialysable is unknown.
On ne sait pas dans quelle mesure ISENTRESS peut être dialysable.
Antiviral for systemic use, Other Antivirals, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: antiviral à usage systémique, autres antirétroviraux, code ATC:
Mechanism of action Raltegravir is an integrase strand transfer inhibitor active against the Human Immunodeficiency Virus (HIV-1).
Mécanisme d'action Le raltégravir est un inhibiteur de l'intégrase du VIH, actif contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).
Raltegravir inhibits the catalytic activity of integrase, an HIV-encoded enzyme that is required for viral replication.
Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase, une enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale.
Inhibition of integrase prevents the covalent insertion, or integration, of the HIV genome into the host cell genome.
L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte.
HIV genomes that fail to integrate cannot direct the production of new infectious viral particles, so inhibiting integration prevents propagation of the viral infection.
Les génomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles particules virales infectieuses, et par conséquent l'inhibition de l'intégration empêche la propagation de l'infection virale.
Antiviral activity in vitro Raltegravir at concentrations of 31 ± 20 nM resulted in 95% inhibition (IC95) of HIV-1 replication (relative to an untreated virus-infected culture) in human T-lymphoid cell cultures infected with the cell-line adapted HIV-1 variant H9IIIB.
Activité antivirale in vitro Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31 ± 20 nM, a inhibé la réplication du VIH-1 de 95% (IC95) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus.
In addition, raltegravir inhibited viral replication in cultures of mitogen-activated human peripheral blood mononuclear cells infected with diverse, primary clinical isolates of HIV-1, including isolates resistant to reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors.
Par ailleurs, le raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sang périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires de VIH-1, y compris des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase.
9 Resistance Most viruses isolated from patients failing raltegravir had high-level raltegravir resistance resulting from the appearance of two or more mutations.
Résistance La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau de résistance au raltégravir résultant de l'émergence de 2 mutations ou plus.
Most had a signature mutation at amino acid 155 (N155 changed to H), amino acid 148 (Q148 changed to H, K, or R), or amino acid 143 (Y143 changed to H, C, or R), along with one or more additional integrase mutations.
La plupart présentaient une mutation au niveau de l'acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l'acide aminé 148 (Q148 modifié en H, K ou R) ou de l'acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires de l'intégrase.
These signature mutations decrease viral susceptibility to raltegravir and addition of other mutations results in a further decrease in raltegravir susceptibility.
Ces mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir.
Factors that reduced the likelihood of developing resistance included lower baseline viral load and use of other active anti-retroviral agents.
Les facteurs qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à l'inclusion et l'utilisation d'autres agents antirétroviraux actifs.
Preliminary data indicate that there is potential for at least some degree of cross-resistance to occur between raltegravir and other integrase inhibitors.
Des données préliminaires indiquent qu'il y a un risque potentiel d'apparition de résistances croisées entre le raltégravir et les autres inhibiteurs de l'intégrase.
Clinical experience Efficacy of ISENTRESS in treatment-experienced patients BENCHMRK 1 and BENCHMRK 2 (ongoing multi-centre, randomised, double-blind, placebo- controlled trials) evaluate the safety and anti-retroviral activity of ISENTRESS 400 mg b. i. d. vs. placebo in a combination with optimized background therapy (OBT), in HIV-infected patients, 16 years or older, with documented resistance to at least 1 drug in each of 3 classes (NRTIs, NNRTIs, PIs) of anti-retroviral therapies.
10 Expérience clinique Efficacité d'ISENTRESS chez les patients prétraités BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques en cours, randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo) évaluent la tolérance et l'activité antirétrovirale d'ISENTRESS 400 mg deux fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients infectés par le VIH, âgés de 16 ans et plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament de chacune des 3 classes d'antirétroviraux (INTIs, INNTIs, IPs).
Prior to randomization, OBT were selected by the investigator based on the patient's prior treatment history, as well as baseline genotypic and phenotypic viral resistance testing.
Avant la randomisation, les TO ont été déterminés par l'investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des résultats des tests de résistance génotypique et phénotypique à l'inclusion.
Patient demographics (gender, age and race) and baseline characteristics were comparable between ISENTRESS 400 mg b. i. d. and placebo groups.
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les groupes ISENTRESS 400 mg deux fois par jour et placebo.
Patients had prior exposure to a median of 12 anti-retrovirals for a median of 10 years.
Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux pendant une durée médiane de 10 ans.
A median of 4 ARTs was used in OBT.
Un nombre médian de 4 ARVs a été utilisé dans le TO.
Results 48 week analyses Durable week 48 outcomes for patients on the recommended dose ISENTRESS 400 mg b. i. d. from the pooled studies BENCHMRK 1 and BENCHMRK 2 are shown in Table 2.
Résultats des analyses à 48 semaines Les résultats combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 qui sont confirmés à la semaine 48 chez les patients traités à la dose recommandée d'ISENTRESS 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 2.
Table 2 Efficacy Outcome at Week 48
Tableau 2 Résultats d'efficacité à Semaine 48
BENCHMRK 1 and 2 Pooled Parameter Percent HIV-RNA < 400 copies/ ml (95% CI)
Paramètre Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 400 copies/ ml (IC à 95%)
ISENTRESS 400 mg b. i. d. + OBT (N = 462)
2 fois/ jour + TO (n = 462)
Placebo + OBT (N = 237)
(n = 237)
All patients† Baseline Characteristic‡
Tous les patients† Caractéristiques à l' inclusion‡
72 (68, 76)
72 (68; 76)
37 (31, 44)
37 (31; 44)
HIV-RNA > 100,000 copies/ ml ≤ 100,000 copies/ ml CD4-count ≤ 50 cells/ mm3 > 50 and ≤ 200 cells/ mm3 > 200 cells/ mm3 Sensitivity score (GSS) §
ARN-VIH > 100.000 copies/ ml ≤ 100.000 copies/ ml Taux de CD4 ≤ 50 cellules/ mm3 > 50 et ≤ 200 cellules/ mm3 > 200 cellules/ mm3 Score de sensibilité (GSS) §
62 (53, 69) 82 (77, 86) 61 (53, 69) 80 (73, 85) 83 (76, 89)
62 (53; 69) 82 (77; 86) 61 (53; 69) 80 (73; 85) 83 (76; 89)
17 (9, 27) 49 (41, 58) 21 (13, 32) 44 (33, 55) 51 (39, 63)
17 (9; 27) 49 (41; 58) 21 (13; 32) 44 (33; 55) 51 (39; 63)
0 1 2 and above Percent HIV-RNA < 50 copies/ ml (95% CI)
0 1 2 et plus Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 50 copies/ ml (IC à 95%)
52 (42, 61) 81 (75, 87) 84 (77, 89)
52 (42; 61) 81 (75; 87) 84 (77; 89)
8 (3, 17) 40 (30, 51) 65 (52, 76)
8 (3; 17) 40 (30; 51) 65 (52; 76)
62 (57, 67)
62 (57; 67)
33 (27, 39)
33 (27; 39)
48 (40, 56) 73 (68, 78) 50 (41, 58) 67 (59, 74) 76 (68, 83)
48 (40; 56) 73 (68; 78) 50 (41; 58) 67 (59; 74) 76 (68; 83)
16 (8, 26) 43 (35, 52) 20 (12, 31) 39 (28, 50) 44 (32, 56)
16 (8; 26) 43 (35; 52) 20 (12; 31) 39 (28; 50) 44 (32; 56)
0 1
0 1 2 et plus Variation moyenne du taux de CD4 (IC à 95%), cellules/ mm3
45 (35, 54) 67 (59, 74)
45 (35; 54) 67 (59; 74) 75 (68; 82)
3 (0, 11) 37 (27, 48)
3 (0; 11) 37 (27; 48) 59 (46; 71)
10 BENCHMRK 1 and 2 Pooled Parameter
Tous les patients‡ Caractéristiques à l'inclusion ‡
ISENTRESS 400 mg b. i. d. + OBT (N = 462)
109 (98; 121)
Placebo + OBT (N = 237)
45 (32; 57)
2 and above Mean CD4 Cell Change (95% CI), cells/ mm3
ARN-VIH > 100.000 copies/ ml ≤ 100.000 copies/ ml
75 (68, 82)
126 (107; 144) 100 (86; 115)
59 (46, 71)
36 (17; 55) 49 (33; 65)
All patients‡ Baseline Characteristic‡
11 BENCHMRK 1 et 2 combinés
109 (98, 121)
2 fois/ jour + TO (n = 462)
45 (32, 57)
(n = 237)
HIV-RNA > 100,000 copies/ ml ≤ 100,000 copies/ ml CD4-count ≤ 50 cells/ mm3 > 50 and ≤ 200 cells/ mm3 > 200 cells/ mm3 § Sensitivity score (GSS)
Taux de CD4 ≤ 50 cellules/ mm3 > 50 et ≤ 200 cellules/ mm3 > 200 cellules/ mm3 Score de sensibilité (GSS) §
126 (107, 144) 100 (86, 115) 121 (100, 142) 104 (88, 119) 104 (80, 129)
121 (100; 142) 104 (88; 119) 104 (80; 129)
36 (17, 55) 49 (33, 65) 33 (18, 48) 47 (28, 66) 54 (24, 84)
33 (18; 48) 47 (28; 66) 54 (24; 84)
0 1 2 and above †
0 1 2 et plus †
81 (55, 106) 113 (96, 130) 125 (105, 144)
81 (55; 106) 113 (96; 130) 125 (105; 144)
11 (4, 26) 44 (24, 63) 76 (48, 103)
11 (4; 26) 44 (24; 63) 76 (48; 103)
Non-completer is failure imputation: patients who discontinued prematurely are imputed as failure thereafter.
Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs: les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Percent of patients with response and associated 95% confidence interval (CI) are reported. ‡ For analysis by prognostic factors, virologic failures were carried forward for percent < 400 and 50 copies/ ml.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95% sont reportés. ‡ Pour l'analyse selon les facteurs de pronostic, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages de patients inférieurs aux seuils de 400 et de 50 copies/ ml.
For mean CD4 changes, baseline-carry-forward was used for virologic failures. § The Genotypic Sensitivity Score (GSS) was defined as the total oral ARTs in the optimised background therapy (OBT) to which a patient's viral isolate showed genotypic sensitivity based upon genotypic resistance test.
Pour la variation moyenne des taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échecs virologiques. § Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d'ARVs du traitement de fond optimisé (TO) auquel la souche virale du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance génotypique.
Enfuvirtide use in OBT in enfuvirtide-naïve patients was counted as one active drug in OBT.
L'utilisation de l'enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d'enfuvirtide a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO.
Similarly, darunavir use in OBT in darunavir-naïve patients was counted as one active drug in OBT.
De même, l'utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO.
Raltegravir achieved virologic responses (using Not Completer=Failure approach) of HIV RNA < 50 copies/ ml in 61.7% of patients at Week 16 and in 62.1% at Week 48.
Le traitement par raltégravir a permis d'obtenir des charges virales plasmatiques < 50 copies/ ml chez 61,7% des patients à la semaine 16 et chez 62,1% des patients à la semaine 48 (données manquantes = échec).
Some patients experienced viral rebound between Week 16 and Week 48.
Chez certains patients un rebond viral a été observé entre la semaine 16 et la semaine 48.
Factors associated with failure include high baseline viral load and OBT that did not include at least one potent active agent.
Les facteurs associés à l'échec comprenaient une charge virale élevée à l'inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti-rétroviral actif puissant.
Long-term efficacy data of ISENTRESS 400 mg b. i. d. in treatment-experienced patients up to 48 weeks are also available from the Phase II dose-finding study (Protocol 005).
Des données d'efficacité à long terme (jusqu'à 48 semaines) avec ISENTRESS 400 mg deux fois par jour, ont été également obtenues chez des patients prétraités dans le cadre d'une étude de Phase II de recherche de dose (Protocole 005).
At week 24, 71% of patients receiving ISENTRESS 400 mg b. i. d. maintained HIV RNA < 400 copies/ ml and 56% also maintained HIV RNA < 50 copies/ ml.
A 24 semaines, 71% des patients traités par ISENTRESS 400 mg deux fois par jour ont maintenu une charge virale plasmatique en dessous du seuil de 400 copies/ ml et 56% d'entre eux en dessous du seuil de 50 copies/ ml.
Through 48 weeks of treatment, 64% receiving ISENTRESS 400 mg b. i. d. maintained HIV RNA < 400 copies/ ml and 46% also maintained HIV RNA < 50 copies/ ml.
A 48 semaines de traitement, 64% des patients traités par ISENTRESS 400 mg deux fois par jour ont maintenu une charge virale plasmatique en dessous du seuil de 400 copies/ ml et 46% d'entre eux en dessous du seuil de 50 copies/ ml.
This medicinal product has been authorised under a so-called “ conditional approval” scheme.
Ce médicament a été autorisé dans le cadre d'une "approbation conditionnelle".
This means that further evidence on this medicinal product is awaited.
Cela signifie que des données complémentaires concernant ce médicament sont attendues.
The European Medicines Agency (EMEA) will review new information on the product every year and this SPC will be updated as necessary.
L'Agence Européenne du Médicament (EMEA) examinera, chaque année, ces nouvelles données et ce RCP sera, si nécessaire, mis à jour.
Absorption As demonstrated in healthy volunteers administered single oral doses of raltegravir in the fasted state, raltegravir is rapidly absorbed with a tmax of approximately 3 hours postdose.
Absorption Il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un tmax d'environ 3 heures après administration.
Raltegravir AUC and Cmax increase dose proportionally over the dose range 100 mg to 1600 mg.
L'ASC et la Cmax du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1600 mg.
Raltegravir C12 hr increases dose proportionally over the dose range of 100 to 800 mg and increases slightly less than dose proportionally over the dose range 100 mg to 1600 mg.
La C12h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente de manière légèrement moins que proportionnelle à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1600 mg.
Dose proportionality has not been established in patients.
La proportionnalité par rapport aux doses administrées n'a pas été établie chez les patients infectés par le VIH.
With twice-daily dosing, pharmacokinetic steady state is achieved rapidly, within approximately the first 2 days of dosing.
En cas d'administration deux fois par jour, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement dans un délai d'environ 2 jours.
There is little to no accumulation in AUC and Cmax and evidence of slight accumulation in C12 hr.
On note peu ou pas d'accumulation au niveau de l'ASC et de la Cmax et une légère accumulation au niveau de la C12h.
The absolute bioavailability of raltegravir has not been established.
La biodisponibilité absolue du raltégravir n'a pas été établie.
ISENTRESS may be administered with or without food.
ISENTRESS peut être administré au cours ou en dehors des repas.
Raltegravir was administered without regard to food in the pivotal safety and efficacy studies in HIV-infected patients.
Dans les études pivots de tolérance et d'efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré au cours ou en dehors des repas.
Administration of multiple doses of raltegravir following a moderate-fat meal did not affect raltegravir AUC to a clinically
L'administration de doses multiples de raltégravir après des repas modérément riches en graisses n'a pas eu d'incidence cliniquement significative sur l'ASC du raltégravir (augmentation de
11 meaningful degree with an increase of 13% relative to fasting.
12 13% par rapport à l'administration à jeun).
Raltegravir C12 hr was 66% higher and Cmax was 5% higher following a moderate-fat meal compared to fasting.
La C12h a augmenté de 66% et la Cmax de 5% après un repas modérément riche en graisses comparé à l'administration à jeun.
Administration of raltegravir following a high-fat meal increased AUC and Cmax by approximately 2-fold and increased C12 hr by 4.1-fold.
L'administration du raltégravir après un repas riche en graisses a multiplié approximativement l'ASC et la Cmax d'un facteur 2 et la C12h d'un facteur 4,1.
Administration of raltegravir following a low-fat meal decreased AUC and Cmax by 46% and 52%, respectively; C12 hr was essentially unchanged.
L'administration du raltégravir après un repas pauvre en graisses a diminué l'ASC et la Cmax respectivement de 46% et de 52%; la C12h est restée globalement inchangée.
Food appears to increase pharmacokinetic variability relative to fasting.
L'administration avec la nourriture semble accroître la variabilité pharmacocinétique par rapport à l'administration à jeun.
Overall, considerable variability was observed in the pharmacokinetics of raltegravir.
Globalement, une variabilité importante a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir.
For observed C12hr in BENCHMRK 1 and 2 the coefficient of variation (CV) for inter-subject variability = 212% and the CV for intra-subject variability = 122%.
Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité inter-individuelle de la C12h était de 212% et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C12h était de 122%.
Sources of variability may include differences in co-administration with food and concomitant medications.
Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d'administration au regard de la nourriture et de l'utilisation concomitante de médicaments.
Distribution Raltegravir is approximately 83% bound to human plasma protein over the concentration range of 2 to 10 µM.
Distribution Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83% sur l'intervalle de concentrations de 2 à 10 µM.
Raltegravir readily crossed the placenta in rats, but did not penetrate the brain to any appreciable extent.
Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière notable dans le cerveau.
Metabolism and excretion The apparent terminal half-life of raltegravir is approximately 9 hours, with a shorter α -phase half-life (~1 hour) accounting for much of the AUC.
Métabolisme et élimination La demi-vie d'élimination terminale du raltégravir est d'environ 9h, avec une phase α plus courte (environ 1h) représentant la majeure partie de l'ASC.
Following administration of an oral dose of radiolabeled raltegravir, approximately 51 and 32% of the dose was excreted in faeces and urine, respectively.
Après administration d'une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51% et 32% de la dose sont éliminés respectivement dans les fèces et dans l'urine.
In faeces, only raltegravir was present, most of which is likely to be derived from hydrolysis of raltegravir-glucuronide secreted in bile as observed in preclinical species.
Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie proviendrait de l'hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu'observé dans les études précliniques.
Two components, namely raltegravir and raltegravir-glucuronide, were detected in urine and accounted for approximately 9 and 23% of the dose, respectively.
Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été détectés dans l'urine, représentant environ respectivement 9% et 23% de la dose.
The major circulating entity was raltegravir and represented approximately 70% of the total radioactivity; the remaining radioactivity in plasma was accounted for by raltegravir-glucuronide.
Le principal produit circulant a été le raltégravir, qui a représenté environ 70% de la radioactivité totale; la radioactivité plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir.
Studies using isoform-selective chemical inhibitors and cDNA-expressed UDP-glucuronosyltransferases (UGT) show that UGT1A1 is the main enzyme responsible for the formation of raltegravir-glucuronide.
Des études utilisant des inhibiteurs chimiques sélectifs d'une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l'ADNc montrent que l'UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du glucuronide du raltégravir.
Thus the data indicate that the major mechanism of clearance of raltegravir in humans is UGT1A1-mediated glucuronidation.
Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du raltégravir chez l'homme est une glucuronidation médiée par l'UGT1A1.
UGT1A1 Polymorphism In a comparison of 30 subjects with *28/ *28 genotype to 27 subjects with wild-type genotype, the geometric mean ratio (90% CI) of AUC was 1.41 (0.96, 2.09) and the geometric mean ratio of C12 hr was 1.91 (1.43, 2.55).
Polymorphysme de l'UGT1A1 Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/ *28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport des moyennes géométriques (IC à 90%) des ASC a été de 1,41 (0,96; 2,09) et le rapport des moyennes géométriques de la C12h a été de 1,91 (1,43; 2,55).
Dose adjustment is not considered necessary in subjects with reduced UGT1A1 activity due to genetic polymorphism.
Des adaptations posologiques ne sont pas nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un polymorphysme génétique.
Children The pharmacokinetics of raltegravir in paediatric patients has not been established.
Enfants La pharmacocinétique du raltégravir n'a pas été étudiée chez l'enfant.
Elderly There was no clinically meaningful effect of age on raltegravir pharmacokinetics over the age range studied (19 to 71 years, with few (8) subjects over the age of 65).
Sujets âgés Il n'y a pas eu d’ effet cliniquement significatif de l'âge sur la pharmacocinétique du raltégravir sur l'étendue des âges étudiés (19 à 71 ans, dont quelques sujets (8) âgés de plus de 65 ans).
Gender, Race and BMI There were no clinically important pharmacokinetic differences due to gender, race or body mass index (BMI).
Sexe, origine ethnique et IMC Il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à l'origine ethnique ou à l'indice de masse corporelle (IMC).
Renal impairment Renal clearance of unchanged medicinal product is a minor pathway of elimination.
Insuffisance rénale La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d'élimination.
There were no clinically important pharmacokinetic differences between patients with severe renal insufficiency and healthy subjects (see section 4.2).
Il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance rénale
Because the extent to which ISENTRESS may be dialysable is unknown, dosing before a dialysis session should be avoided.
Etant donné que l'on ne sait pas dans quelle mesure ISENTRESS peut être dialysable, il conviendra d'éviter l'administration avant une séance de dialyse.
12 Hepatic impairment Raltegravir is eliminated primarily by glucuronidation in the liver.
Insuffisance hépatique Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie.
There were no clinically important pharmacokinetic differences between patients with moderate hepatic insufficiency and healthy subjects.
Il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains.
The effect of severe hepatic insufficiency on the pharmacokinetics of raltegravir has not been studied (see sections 4.2 and 4.4).
L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a pas été étudié (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Non-clinical toxicology studies, including conventional studies of safety pharmacology, repeated-dose toxicity, genotoxicity, and developmental toxicity, have been conducted with raltegravir, in mice, rats, dogs and rabbits.
Des études précliniques de toxicologie incluant des études conventionnelles pharmacologiques de tolérance, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité et de toxicité sur le développement ont été conduites avec le raltégravir, chez les souris, les rats, les chiens et les lapins.
Effects at exposure levels sufficiently in excess of clinical exposure levels indicate no special hazard for humans.
Des effets à des niveaux d'exposition dépassant suffisamment les niveaux d'exposition clinique n'ont pas révélé de risques particuliers chez l'homme.
Mutagenicity No evidence of mutagenicity or genotoxicity was observed in in vitro microbial mutagenesis (Ames) tests, in vitro alkaline elution assays for DNA breakage and in vitro and in vivo chromosomal aberration studies.
Potentiel mutagène Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n'a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne in vitro (Ames), les tests d'élution alcaline in vitro à la recherche d'une cassure de l'ADN et les tests d'aberrations chromosomiques in vitro et in vivo.
Carcinogenicity Long-term (2-year) carcinogenicity studies of raltegravir in rodents are ongoing but have not been completed.
Potentiel carcinogène Des études à long-terme (2 ans) du potentiel carcinogène du raltégravir chez des rongeurs sont en cours.
Developmental Toxicity Raltegravir was not teratogenic in developmental toxicity studies in rats and rabbits.
Toxicité pour le développement Aucun effet tératogène n'a été observé avec le raltégravir au cours des études de toxicité sur le développement des rats et des lapins.
A slight increase in incidence of supernumerary ribs was observed in rat pups of dams exposed to raltegravir at approximately 4.4-fold human exposure at 400 mg twice daily based on AUC0-24 hr.
Une légère augmentation de l'incidence de côtes surnuméraires a été observée chez les petits de rates exposées au raltégravir à environ 4,4 fois l'exposition humaine, obtenue à 400 mg deux fois par jour, sur la base de l'ASC0-24h.
No development effects were seen at 3.4-fold human exposure at 400 mg twice daily based on AUC0-24 hr (see section 4.6).
Aucun effet sur le développement n'a été observé à 3,4 fois l'exposition humaine, obtenue à 400 mg deux fois par jour, sur la base de l'ASC0-24h (voir rubrique 4.6).
Similar findings were not observed in rabbits.
Des résultats similaires n'ont pas été observés chez les lapins.
Tablet core
Comprimé nu
- microcrystalline cellulose
- cellulose microcristalline
- lactose monohydrate
- lactose monohydraté
- calcium phosphate dibasic anhydrous
- phosphate de calcium dibasique anhydre
- hypromellose 2208
- hypromellose 2208
- poloxamer 407
- poloxamère 407
- sodium stearyl fumarate
- stéaryle fumarate de sodium
Film-coating
Pelliculage
- polyvinyl alcohol
- alcool polyvinylique
- polyethylene glycol 3350
- polyéthylène glycol 3350
- red iron oxide (E 172)
- oxyde de fer rouge (E 172)
- black iron oxide (E 172)
- oxyde de fer noir (E 172)
13 6.3 Shelf life
6.3 Durée de conservation
High density polyethylene (HDPE) bottle with a child-resistant polypropylene closure.
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon sécurité enfant en polypropylène.
Two pack sizes are available:
2 conditionnements sont disponibles:
1 bottle with 60 tablets, and a multi-pack containing 3 bottles of 60 tablets.
1 flacon de 60 comprimés et une boîte contenant 3 flacons de 60 comprimés.
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/ RENOUVELLEMENT DE L' AUTORISATION
20 December 2007
20 décembre 2007
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l'Agence Européenne du Médicament (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
14 ANNEX II
15 ANNEXE II
Waarderweg 39 P. O. Box 581 2003 PC Haarlem The Netherlands
Box 581 2003 PC Haarlem Pays-Bas
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 3 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Système de pharmacovigilance Le titulaire de l'AMM doit s'assurer que le système de pharmacovigilance, tel que décrit dans la version 3 présenté dans le module 1.8.1 de la demande d'autorisation de mise sur le marché, est en place et fonctionnel avant et pendant la commercialisation du produit.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 3 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Plan de gestion du risque Le titulaire de l'AMM s'engage à réaliser les études et activités complémentaires de pharmacovigilance détaillées dans le plan de pharmacovigilance en accord avec la version 3 du plan de gestion du risque (PGR) présentée dans le module 1.8.2 de la demande d'autorisation de mise sur le marché et les actualisations ultérieures du PGR agréées par le CHMP.
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
De plus, un PGR actualisé doit être soumis: • lors de la réception d'une nouvelle information pouvant avoir un impact sur la description du profil de sécurité d'emploi, le plan de pharmacovigilance ou les activités de minimisation du risque • dans les 60 jours suivant une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) • à la demande de l'EMEA.