qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
As a consequence of increased insulin sensitivity, patients receiving pioglitazone in dual or triple oral therapy with a sulphonylurea or in dual therapy with insulin may be at risk for dose-related hypoglycaemia, and a reduction in the dose of the sulphonylurea or insulin may be necessary.
En raison de l’ augmentation de la sensibilité à l’ insuline, les patients recevant la pioglitazone dans le cadre d'une bithérapie ou d'une trithérapie orale avec un sulfamide hypoglycémiant, ou d’ une bithérapie avec l’ insuline, peuvent présenter un risque d'hypoglycémie dose-dépendante et une réduction de la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l’ insuline pourrait alors s'avérer nécessaire.
Post-marketing reports of new-onset or worsening diabetic macular oedema with decreased visual acuity have been reported with thiazolidinediones, including pioglitazone.
Des cas de survenue ou d’ aggravation d’œ dèmes maculaires, avec diminution de l’ acuité visuelle, ont été rapportés avec les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone, après leur commercialisation.
Many of these patients reported concurrent peripheral oedema.
Parmi ces patients, plusieurs ont rapporté des oedèmes périphériques concomitants.
It is unclear whether or not there is a direct association between pioglitazone and macular oedema but prescribers should be alert to the possibility of macular oedema if patients report disturbances in visual acuity; an appropriate ophthalmological referral should be considered.
Une relation directe entre la pioglitazone et les oedèmes maculaires n’ a pas été clairement établie, cependant les prescripteurs doivent être alertés de la possible survenue d’ oedèmes maculaires chez les patients rapportant des troubles de l’ acuité visuelle; une consultation ophtalmologique doit être envisagée.
Others:
Autres:
An increased incidence in bone fractures in women was seen in a pooled analysis of adverse event reports of bone fracture from randomised, controlled, double blind clinical trials in over 8100 pioglitazone and 7400 comparator treated patients, on treatment for up to 3.5 years.
Une augmentation de l’ incidence des fractures osseuses chez les femmes, a été observée lors d’ une analyse des données issues des essais cliniques randomisés, contrôlés, en double aveugle, portant sur
Fractures were observed in 2.6% of women taking pioglitazone compared to 1.7% of women treated with a comparator.
Des fractures ont été observées chez 2,6% des femmes traitées par la pioglitazone contre 1,7% des femmes traitées par un comparateur.
No increase in fracture rates was observed in men treated with pioglitazone (1.3%) versus comparator (1.5%).
Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) versus un comparateur (1,5%).
4 The fracture incidence calculated was 1.9 fractures per 100 patient years in women treated with pioglitazone and 1.1 fractures per 100 patient years in women treated with a comparator.
L'incidence des fractures calculée pour 100 patient-années a été de 1,9 fractures chez les femmes traitées par la pioglitazone et de 1,1 fractures chez les femmes traitées par un comparateur.
The observed excess risk of fractures for women in this dataset on pioglitazone is therefore 0.8 fractures per 100 patient years of use.
Dans cette analyse, la différence de risque de fracture pour les femmes sous pioglitazone est donc de 0,8 fracture pour 100 patient-années en plus.
No increase in fracture rates was observed in men treated with pioglitazone (1.7%) versus comparator (2.1%).
Dans l'étude PROactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire menée sur 3,5 ans, 44/ 870 (5,1%, 1.0 fracture pour 100 patients-années) des patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures contre 23/ 905 (2,5%, 0,5 fracture pour 100 patients-années) des patientes traitées par un comparateur.
The risk of fractures should be considered in the long term care of women treated with pioglitazone.
Le risque de fracture doit être pris en considération lors de la prise en charge au long cours des femmes traitées par la pioglitazone
As a consequence of enhancing insulin action, pioglitazone treatment in patients with polycystic ovarian syndrome may result in resumption of ovulation.
Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l’ ovulation peut se produire chez les patientes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques.
These patients may be at risk of pregnancy.
Il existe alors un risque de grossesse.
Patients should be aware of the risk of pregnancy and if a patient wishes to become pregnant or if pregnancy occurs, the treatment should be discontinued (see section 4.6).
Si une patiente désire une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement devra être arrêté (voir paragraphe 4.6).
Pioglitazone should be used with caution during concomitant administration of cytochrome P450 2C8 inhibitors (e. g. gemfibrozil) or inducers (e. g. rifampicin).
La pioglitazone doit être utilisée avec prudence en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs (ex. gemfibrozil) ou d'inducteurs (ex. rifampicine) du cytochrome P450 2C8.
Glycaemic control should be monitored closely.
Le contrôle glycémique doit être étroitement surveillé.
Pioglitazone dose adjustment within the recommended posology or changes in diabetic treatment should be considered (see section 4.5).
Une adaptation de la dose de pioglitazone au sein de l'intervalle posologique recommandé ou des modifications du traitement antidiabétique doivent être envisagée (voir paragraphe 4.5).
Actos tablets contain lactose monohydrate and therefore should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
En raison de la présence de lactose monohydraté, les comprimés d’ ACTOS ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant des troubles héréditaires rares d’ intolérance au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose.
Interaction studies have shown that pioglitazone has no relevant effect on either the pharmacokinetics or pharmacodynamics of digoxin, warfarin, phenprocoumon and metformin.
Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine.
Co-administration of pioglitazone with sulphonylureas does not appear to affect the pharmacokinetics of the sulphonylurea.
L'administration concomitante de la pioglitazone et de sulfamides hypoglycémiants ne semble pas modifier la pharmacocinétique des sulfamides hypoglycémiants.
Studies in man suggest no induction of the main inducible cytochrome P450, 1A, 2C8/ 9 and 3A4.
1A, 2C8/ 9 et 3A4.
In vitro studies have shown no inhibition of any subtype of cytochrome P450.
Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'un sous-type du cytochrome P450.
Interactions with substances metabolised by these enzymes, e. g. oral contraceptives, cyclosporin, calcium channel blockers, and HMGCoA reductase inhibitors are not to be expected.
De ce fait, des interactions avec des substances métabolisées par ces enzymes (contraceptifs oraux, cyclosporine, inhibiteurs calciques et inhibiteurs de la HMG CoA-réductase) ne sont pas attendues.
Co-administration of pioglitazone with gemfibrozil (an inhibitor of cytochrome P450 2C8) is reported to result in a 3-fold increase in AUC of pioglitazone.
Au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8), une augmentation d’ un facteur 3 de l’ aire sous courbe (AUC) de la pioglitazone a été observée.
Since there is a potential for an increase in dose-related adverse events, a decrease in the dose of pioglitazone may be needed when gemfibrozil is concomitantly administered.
Compte tenu du risque potentiel d'augmentation des événements indésirables dose-dépendants, une diminution de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de gemfibrozil.
Close monitoring of glycaemic control should be considered (see section 4.4).
Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit être envisagée (voir paragraphe 4.4).
Co- administration of pioglitazone with rifampicin (an inducer of cytochrome P450 2C8) is reported to result in a 54% decrease in AUC of pioglitazone.
A l’ inverse, au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), une diminution de 54% de l'AUC de la pioglitazone a été observée.
The pioglitazone dose may need to be increased when rifampicin is concomitantly administered.
Une augmentation de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de rifampicine.
4.6 Pregnancy and lactation
5 4.6 Grossesse et allaitement
Use in pregnancy:
Grossesse:
There are no adequate human data to determine the safety of pioglitazone during pregnancy.
Chez l’ Homme, il n’ existe pas de données adéquates permettant d’ évaluer la sécurité de la pioglitazone pendant la grossesse.
Foetal growth restriction was apparent in animal studies with pioglitazone.
Chez l'animal, les études de toxicité ont montré une diminution de la croissance fœ tale chez des fœ tus exposés.
This was attributable to the action of pioglitazone in diminishing the maternal hyperinsulinaemia and increased insulin resistance that occurs during pregnancy thereby reducing the availability of metabolic substrates for foetal growth.
Cette toxicité est attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue l'hyper insulinémie chez la mère et à l'insulinorésistance qui apparaît durant la grossesse, réduisant ainsi l'utilisation des substrats métaboliques lors de la croissance fœ tale.
The relevance of such a mechanism in humans is unclear and pioglitazone should not be used in pregnancy.
La pioglitazone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.
5 Use in breast-feeding:
Allaitement:
Pioglitazone has been shown to be present in the milk of lactating rats.
Chez l'animal (rate), la pioglitazone a été détectée dans le lait.
Therefore, pioglitazone should not be administered to breast-feeding women.
En l’ absence de données concernant le passage de la pioglitazone dans le lait maternel, la pioglitazone ne doit pas être utilisée chez la femme qui allaite.
No effects on ability to drive and use machines have been observed.
Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ a été observé.
Adverse reactions reported in excess (> 0.5%) of placebo and as more than an isolated case in patients receiving pioglitazone in double-blind studies are listed below as MedDRA preferred term by system organ class and absolute frequency.
Les effets indésirables reportés à une fréquence supérieure à 0,5% par rapport au placebo et supérieure à un cas isolé chez les patients recevant de la pioglitazone dans le cadre d’ études en double aveugle sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe d’ organe et de fréquence absolue).
Frequencies are defined as: very common > 1/ 10; common > 1/ 100 ,< 1/10; uncommon > 1/1000 ,< 1/100; rare > 1/ 10000 ,< 1/1000; very rare < 1/10000; not known (cannot be estimated from the available data).
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent > 1/ 10, fréquent > 1/ 100 et < 1/10; peu fréquent > 1/ 1000 et < 1/100; rare > 1/ 10000 et < 1/ 1000; très rare < 1/ 10000; non connus (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
PIOGLITAZONE MONOTHERAPY Eye disorders
Troubles oculaires
visual disturbance
troubles visuels
Infection and infestations
Troubles infectieux
upper respiratory tract infection
infection respiratoire haute
Uncommon: sinusitis
Peu fréquent:
Investigations
para cliniques
weight increased
prise de poids
Nervous system disorders
Troubles du système nerveux:
hypoaesthesia
hypo-esthésie
Uncommon: insomnia
Peu fréquent:
PIOGLITAZONE IN COMBINATION THERAPY WITH METFORMIN Blood and lymphatic system disorders
6 PIOGLITAZONE EN ASSOCIATION AVEC LA METFORMINE
anaemia
anémie
Eye disorders
Troubles oculaires
Gastrointestinal disorders
Troubles gastro-intestinaux
Uncommon: flatulence
Peu fréquent:
6 Musculoskeletal system and connective tissue disorders
Troubles du système musculo-squelettique et des tissus conjonctifs
arthralgia
arthralgie
Nervous system disorders
Troubles du système nerveux
headache
céphalées
Renal and urinary disorders
Troubles rénaux et urinaires
haematuria
hématurie
Reproductive system and breast disorders
Troubles du système reproducteur et des seins
erectile dysfunction
dysfonction érectile
PIOGLITAZONE IN COMBINATION THERAPY WITH SULPHONYLUREA Ear and labyrinth disorders
EN ASSOCIATION AVEC UN SULFAMIDE HYPOGLYCEMIANT
Uncommon: vertigo
Peu fréquent:
Uncommon: visual disturbance
Peu fréquent:
General disorders and administration site conditions
Troubles généraux et localisés au site d’ administration
Uncommon: fatigue
Peu fréquent:
Uncommon: increased lactic dehydrogenase
: augmentation de la lactate déshydrogénase
Metabolism and nutritional disorders
7 Troubles du métabolisme et de la nutrition
Uncommon: appetite increased, hypoglycaemia
Peu fréquent:
dizziness
Peu fréquent
Uncommon: headache
: céphalée
Uncommon: glycosuria, proteinuria
Peu fréquent:
7 Skin and subcutaneous tissue disorders
Troubles cutanés et sous-cutanés
sweating
sudation
PIOGLITAZONE IN TRIPLE ORAL COMBINATION THERAPY WITH METFORMIN AND SULPHONYLUREA
PIOGLITAZONE EN ASSOCIATION TRIPLE AVEC LA METFORMINE ET UN SULFAMIDE HYPOGLYCEMIANT
Investigations
Examens cliniques et para cliniques
weight increased, blood creatine phosphokinase increased
prise de poids, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine
hypoglycaemia
hypoglycémie
connective tissue disorders
Troubles du système musculo-squelettique et des tissus conjonctifs
arthralgia
EN ASSOCIATION AVEC INSULINE
PIOGLITAZONE IN COMBINATION THERAPY WITH INSULIN Metabolism and nutrition disorders
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Very common: oedema
Très fréquent: œ dèmes
Infections and infestations
Troubles infectieux
Common:
Fréquent bronchites
weight increase
prise de poids
Musculoskeletal system and connective tissue disorders
Troubles du système musculo-squelettique et des tissus conjonctifs
back pain, arthralgia
mal de dos, arthralgie
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
8 Troubles respiratoires, thoraciques, et médiastinaux
Common:
Fréquent; dyspnée
heart failure
Fréquent; insuffisance cardiaque
POST-MARKETING DATA
DONNEES APRES COMMERCIALISATION:
Eye disorders Macular oedema: not known
Troubles oculaires:
8 Oedema was reported in 6 – 9% of patients treated with pioglitazone over one year in controlled clinical trials.
Des œ dèmes ont été reportés chez 6 à 9% des patients ayant reçu la pioglitazone pendant plus d’ un an au cours d’ essais cliniques contrôlés.
The oedema rates for comparator groups (sulphonylurea, metformin) were 2 – 5%.
Le taux d’œ dèmes dans les groupes comparateurs (sulfamides hypoglycémiants, metformine) était de 2 à 5%.
The reports of oedema were generally mild to moderate and usually did not require discontinuation of treatment.
Les œ dèmes étaient en général légers à modérés, ne nécessitant pas l’ arrêt du traitement.
In active comparator controlled trials mean weight increase with pioglitazone given as monotherapy was 2 – 3 kg over one year.
Lors d’ essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la prise de poids moyenne était de 2 à 3kg après un an.
This is similar to that seen in a sulphonylurea active comparator group.
Ceci est identique à ce qui a été observé avec le groupe comparateur sulfamide hypoglycémiant.
In combination trials pioglitazone added to metformin resulted in mean weight increase over one year of 1.5 kg and added to a sulphonylurea of 2.8 kg.
Dans les essais comparatifs où la pioglitazone a été associée à la metformine, la prise de poids moyenne après un an était de 1,5kg et, dans le cas de l’ association avec les sulfamides hypoglycémiants, de 2,8kg.
In comparator groups addition of sulphonylurea to metformin resulted in a mean weight gain of 1.3 kg and addition of metformin to a sulphonylurea a mean weight loss of 1.0 kg.
Dans les groupes comparateurs, l’ addition de sulfamide hypoglycémiant à la metformine aboutissait à une prise de poids moyenne de 1,3kg et l’ addition de metformine à un sulfamide hypoglycémiant à une perte de poids moyenne de 1,0kg.
Visual disturbance has been reported mainly early in treatment and is related to changes in blood glucose due to temporary alteration in the turgidity and refractive index of the lens as seen with other hypoglycaemic agents.
Ils sont liés au changement de la glycémie qui est responsable d’ une altération temporaire de la turgescence et de l’ indice de réfraction du cristallin comme cela a été observé avec d’ autres hypoglycémiants.
In clinical trials with pioglitazone the incidence of elevations of ALT greater than three times the upper limit of normal was equal to placebo but less than that seen in metformin or sulphonylurea comparator groups.
Dans les études cliniques avec la pioglitazone, l’ incidence d’ une augmentation des ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale était équivalente à celle du placebo mais inférieure à celle observée dans les groupes comparateurs metformine ou sulfamides hypoglycémiants.
Mean levels of liver enzymes decreased with treatment with pioglitazone.
Le niveau moyen des enzymes hépatiques a été réduit lors du traitement par la pioglitazone.
Rare cases of elevated liver enzymes and hepatocellular dysfunction have occurred in post-marketing experience.
De rares cas d’ élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés après commercialisation.
Although in very rare cases fatal outcome has been reported, causal relationship has not been established.
Bien que dans de très rares cas une évolution fatale ait été rapportée aucune relation de causalité n’ a été établie.
In controlled clinical trials the incidence of reports of heart failure with pioglitazone treatment was the same as in placebo, metformin and sulphonylurea treatment groups, but was increased when used in combination therapy with insulin.
Dans les essais cliniques contrôlés, l’ incidence des insuffisances cardiaques rapportées avec la pioglitazone était similaire à celle des groupes placebo, metformine et sulfamides hypoglycémiants, mais elle était augmentée quand la pioglitazone était utilisée en association avec l’ insuline.
In an outcome study of patients with pre-existing major macrovascular disease, the incidence of serious heart failure was 1.6% higher with pioglitazone than with placebo, when added to therapy that included insulin.
Dans une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire réalisée chez des patients ayant une pathologie macro vasculaire majeure préexistante, l’ incidence de l’ insuffisance cardiaque sévère, quand la pioglitazone a été ajoutée à un traitement comprenant de l’ insuline, était de 1,6% supérieure à celle du groupe placebo.
However, this did not lead to an increase in mortality in this study.
Cependant ceci n’ a pas conduit à une augmentation de la mortalité dans l’ étude.
Heart failure has been reported rarely with marketing use of pioglitazone, but more frequently when pioglitazone was used in combination with insulin or in patients with a history of cardiac failure.
De rares cas d’ insuffisance cardiaque ont été rapportés depuis la commercialisation de la pioglitazone, mais plus fréquemment quand la pioglitazone était utilisée en association avec l’ insuline ou chez des patients ayant des antécédents d’ insuffisance cardiaque.
A pooled analysis was conducted of adverse event reports of bone fractures from randomised, comparator controlled, double blind clinical trials in over 8100 patients in the pioglitazone-treated groups and 7400 in the comparator-treated groups of up to 3.5 years duration.
Des données issues des essais cliniques randomisés en double aveugle et contrôlés versus comparateurs (placebo ou comparateur actif), et portant sur plus de 8100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7400 patients traités par des comparateurs suivis jusqu’ à 3,5 ans ont été analysées.
A higher rate of fractures was observed in women taking pioglitazone (2.6%) versus comparator (1.7%).
Aucune augmentation du taux de
No increase in fracture rates was observed in men treated with pioglitazone (1.3%) versus comparator (1.5%).
9 fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) versus un comparateur (1,5%).
In the 3.5 year PROactive study, 44/ 870 (5.1%) of pioglitazone-treated female patients experienced fractures compared to 23/ 905 (2.5%) of female patients treated with comparator.
Dans l'étude PROactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire menée sur 3,5 ans, 44/ 870 (5,1%) des patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures contre 23/ 905 (2,5%) des patientes traitées par un comparateur.
No increase in fracture rates was observed in men treated with pioglitazone (1.7%) versus comparator (2.1%).
Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7%) versus comparateur (2,1%).
Patients have taken pioglitazone at higher than the recommended highest dose of 45 mg daily.
Des patients ont pris de la pioglitazone à des doses journalières supérieures à la dose maximale recommandée de 45mg.
The maximum reported dose of 120 mg/ day for four days, then 180 mg/ day for seven days was not associated with any symptoms.
Le cas de surdosage le plus important avec la pioglitazone a été rapporté chez un patient ayant pris 120 mg/ jour pendant quatre jours, puis 180 mg/ jour pendant sept jours, sans qu’ aucun symptôme ne soit observé.
Hypoglycaemia may occur in combination with sulphonylureas or insulin.
Un épisode d'hypoglycémie peut survenir en association avec les sulfamides hypoglycémiants ou l'insuline.
Symptomatic and general supportive measures should be taken in case of overdose.
En cas de surdosage, un traitement adapté à l'état clinique du patient doit être instauré.
Pharmacotherapeutic group: oral blood glucose lowering drugs; Thiazolidinediones; ATC code:
ANTIDIABETIQUE ORAL (thiazolidinedione) Code ATC:
9 Pioglitazone effects may be mediated by a reduction of insulin resistance.
La pioglitazone agit probablement par l'intermédiaire de la réduction de l'insulinorésistance.
Pioglitazone appears to act via activation of specific nuclear receptors (peroxisome proliferator activated receptor gamma) leading to increased insulin sensitivity of liver, fat and skeletal muscle cells in animals.
La pioglitazone est un agoniste sélectif des récepteurs nucléaires PPAR-γ (peroxisomal proliferator activated receptor gamma ou récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma) induisant chez l’ animal une sensibilité accrue à l'insuline au niveau du foie, du tissu adipeux et du muscle squelettique.
Treatment with pioglitazone has been shown to reduce hepatic glucose output and to increase peripheral glucose disposal in the case of insulin resistance.
Une diminution de la production hépatique de glucose et une augmentation de l’ utilisation périphérique du glucose en cas d’ insulinorésistance ont également été observées.
The improved glycaemic control is associated with a reduction in both fasting and postprandial plasma insulin concentrations.
Le contrôle de la glycémie à jeun et postprandiale est amélioré chez les patients présentant un diabète de type 2; il est associé à une réduction des concentrations d'insuline plasmatiques à jeun et post- prandiales.
A clinical trial of pioglitazone vs. gliclazide as monotherapy was extended to two years in order to assess time to treatment failure (defined as appearance of HbA1c ≥ 8.0% after the first six months of therapy).
Une étude clinique évaluant la pioglitazone vs le gliclazide en monothérapie a été prolongée à deux ans afin d’ évaluer le délai de survenue de l’ échec au traitement (défini comme l’ apparition d’ une HbA1c ≥ 8.0% après les six premiers mois de traitement).
Kaplan-Meier analysis showed shorter time to treatment failure in patients treated with gliclazide, compared with pioglitazone.
L’ analyse de Kaplan- Meier a montré un délai plus court de survenue de l’ échec au traitement chez les patients traités avec le gliclazide, comparé à la pioglitazone.
At two years, glycaemic control (defined as HbA1c < 8.0%) was sustained in 69% of patients treated with pioglitazone, compared with 50% of patients on gliclazide.
A deux ans le contrôle glycémique (défini par une HbA1c < 8.0%) était maintenu chez 69% des patients traités avec la pioglitazone, comparé à 50% des patients traités avec le gliclazide.
In a two-year study of combination therapy comparing pioglitazone with gliclazide when added to metformin, glycaemic control measured as mean change from baseline in HbA1c was similar between treatment groups after one year.
Dans une étude d’ une durée de 2 ans, en association à la metformine, comparant la pioglitazone au gliclazide, le contrôle glycémique, évalué par la variation moyenne de l’ HbA1c par rapport à la valeur de base, était semblable entre les groupes de traitement après un an.
The rate of deterioration of HbA1c during the second year was less with pioglitazone than with gliclazide.
Le taux de détérioration de l’ HbA1c pendant la deuxième année était inférieur avec la pioglitazone par rapport au gliclazide.
In a placebo controlled trial, patients with inadequate glycaemic control despite a three month insulin optimisation period were randomised to pioglitazone or placebo for 12 months.
Dans une étude contrôlée contre placebo, des patients avec un contrôle glycémique insuffisant malgré une période d’ optimisation de trois mois sous insuline, ont été randomisés dans les groupes pioglitazone ou placebo pendant 12 mois.
Patients receiving pioglitazone had a mean reduction in HbA1c of 0.45% compared with those continuing on insulin alone, and a reduction of insulin dose in the pioglitazone treated group.
Les patients recevant la pioglitazone avaient une réduction moyenne d’ HbA1c de 0,45% comparativement au groupe qui recevait uniquement l’ insuline, et une réduction des doses d’ insuline dans le groupe pioglitazone a été notée.
HOMA analysis shows that pioglitazone improves beta cell function as well as increasing insulin sensitivity.
L’ analyse HOMA a montré que la pioglitazone améliore le fonctionnement des cellules bêta et augmente la sensibilité à l’ insuline.
Two-year clinical studies have shown maintenance of this effect.
Des études cliniques sur deux ans montrent le maintien de cet effet.
In one year clinical trials, pioglitazone consistently gave a statistically significant reduction in the albumin/ creatinine ratio compared to baseline.
10 Dans les études cliniques sur un an, la pioglitazone entraîne uniformément une réduction statistiquement significative du ratio albumine/ créatinine par rapport à la valeur de base.
The effect of pioglitazone (45 mg monotherapy vs. placebo) was studied in a small 18-week trial in type 2 diabetics.
Les effets de la pioglitazone (45mg en monothérapie versus placebo) ont été étudiés dans un essai de 18 semaines chez des patients diabétiques de type 2.
Pioglitazone was associated with significant weight gain.
Une prise de poids significative a été observée sous pioglitazone.
Visceral fat was significantly decreased, while there was an increase in extra-abdominal fat mass.
Une diminution significative de la graisse abdominale a été observée en même temps qu’ une augmentation de la graisse sous-cutanée.
Similar changes in body fat distribution on pioglitazone have been accompanied by an improvement in insulin sensitivity.
Des changements similaires de la distribution de la masse grasse corporelle observés sous pioglitazone se sont accompagnés d’ une amélioration de l’ insulino-sensibilité.
In most clinical trials, reduced total plasma triglycerides and free fatty acids, and increased HDL-cholesterol levels were observed as compared to placebo, with small, but not clinically significant increases in LDL-cholesterol levels.
Une diminution des triglycérides plasmatiques et des acides gras libres circulants ainsi qu'une augmentation du HDL-cholestérol ont été observées dans la plupart des essais cliniques en comparaison au placebo, avec une augmentation légère, mais non cliniquement significative du LDL-cholestérol.
In clinical trials of up to two years duration, pioglitazone reduced total plasma triglycerides and free fatty acids, and increased HDL cholesterol levels, compared with placebo, metformin or gliclazide.
Dans des études cliniques d’ une durée allant jusqu'à deux ans, la pioglitazone a réduit comparativement au placebo, à la metformine, ou au gliclazide, les triglycérides plasmatiques totaux, les acides gras libres, et a augmenté le taux du HDL-Cholestérol.
Pioglitazone did not cause statistically significant increases in LDL cholesterol levels compared with placebo, whilst reductions were observed with metformin and gliclazide.
La pioglitazone n'a pas entraîné d’ augmentation statistiquement significative du niveau de cholestérol LDL comparée au placebo, alors qu'on observait des réductions avec la metformine et le gliclazide.
In a 20-week study, as well as reducing fasting triglycerides, pioglitazone reduced post prandial hypertriglyceridaemia through an effect on both absorbed and hepatically synthesised triglycerides.
Dans une étude sur 20 semaines, la pioglitazone a réduit l’ hypertriglycéridémie postprandiale, ainsi que les triglycérides à jeun, par un effet sur les triglycérides absorbés et ceux synthétisés par le foie.
These effects were independent of pioglitazone’ s effects on glycaemia and were statistically significant different to glibenclamide.
Ces effets étaient indépendants des effets de la pioglitazone sur la glycémie et avaient une différence statistiquement significative comparativement au glibenclamide.
In PROactive, a cardiovascular outcome study, 5238 patients with type 2 diabetes mellitus and pre-existing major macrovascular disease were randomised to pioglitazone or placebo in addition to existing antidiabetic and cardiovascular therapy, for up to 3.5 years.
Dans PROACTIVE, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire, 5238 patients diabétiques de type 2 avec atteinte macro vasculaire majeure préexistante ont reçu de façon randomisée de la pioglitazone ou un placebo en association à leurs traitements antidiabétiques et cardiovasculaires préexistants, pour une durée allant jusqu’ à 3,5 ans.
The study population had an average age of 62 years; the average duration of diabetes was 9.5 years.
L’ âge moyen de la population étudiée était de 62 ans et l’ ancienneté moyenne du diabète était de 9,5 ans.
Approximately one third of patients were receiving insulin in combination with metformin and/ or a sulphonylurea.
Environ un tiers des patients ont reçu de l’ insuline en association avec la metformine et/ ou un sulfamide hypoglycémiant.
To be eligible patients had to have had one or more of the following: myocardial infarction, stroke, percutaneous cardiac intervention or coronary artery bypass graft, acute coronary syndrome, coronary artery disease, or peripheral arterial obstructive disease.
Pour être inclus dans l’ étude, les patients devaient présenter un ou plusieurs des antécédents suivants: infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, intervention coronarienne transcutanée ou pontage coronarien, syndrome coronarien aigu, maladie coronaire, artériopathie périphérique obstructive.
Almost half of the patients had a previous myocardial infarction and approximately 20% had had a stroke.
Environ 50% des patients avaient un antécédent d’ infarctus du myocarde et 20% d’ accident vasculaire cérébral.
Approximately half of the study population had at least two of the cardiovascular history entry criteria.
Environ 50% de la population étudiée avaient au moins deux des antécédents cardiovasculaires retenus comme critères d’ inclusion.
Almost all subjects (95%) were receiving cardiovascular medications (beta blockers, ACE inhibitors, angiotensin II antagonists, calcium channel blockers, nitrates, diuretics, aspirin, statins, fibrates).
Presque tous les patients (95%) recevaient des traitements à visée cardiovasculaire (bêtabloquants, IEC, antagonistes de l’ angiotensine II, inhibiteurs calciques, dérivés nitrés, diurétiques, aspirine, statines, fibrates).
10 Although the study failed regarding its primary endpoint, which was a composite of all-cause mortality, non- fatal myocardial infarction, stroke, acute coronary syndrome, major leg amputation, coronary revascularisation and leg revascularisation, the results suggest that there are no long-term cardiovascular concerns regarding use of pioglitazone.
Bien que l’ étude n’ ait pas atteint son objectif principal qui était un critère composite incluant toutes les causes de mortalité, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral, syndrome coronarien aigu, amputation majeure du membre inferieur, revascularisation coronarienne et revascularisation de la jambe, les résultats suggèrent qu’ il n’ y a pas de risque cardiovasculaire lié à l’ utilisation à long terme de la pioglitazone.
However, the incidences of oedema, weight gain and heart failure were increased.
Cependant l’ incidence des œ dèmes, de la prise de poids et de l’ insuffisance cardiaque ont été augmentées.
No increase in mortality from heart failure was observed.
Il n’ a pas été observé une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque.
Following oral administration, pioglitazone is rapidly absorbed, and peak plasma concentrations of unchanged pioglitazone are usually achieved 2 hours after administration.
Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée; le pic de concentration plasmatique de pioglitazone inchangée se produit 2 heures après la prise.
Proportional increases of the plasma concentration were observed for doses from 2 – 60 mg.
Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose (doses de 2 à 60 mg).
Steady state is achieved after 4– 7 days of dosing.
L'état d'équilibre est atteint 4 à 7 jours après la prise.
Repeated dosing does not result in accumulation of the compound or metabolites.
L'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation du produit ou de ses métabolites.
Absorption is not influenced by food intake.
L'absorption n'est pas influencée par la prise alimentaire.
Absolute bioavailability is greater than 80%.
La biodisponibilité absolue est supérieure à 80%.
Distribution:
11 Distribution:
The estimated volume of distribution in humans is 0.25 l/ kg.
Chez l'homme, le volume de distribution estimé est de 0,25 l/ kg.
Pioglitazone and all active metabolites are extensively bound to plasma protein (> 99%).
La pioglitazone et tous les métabolites actifs sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99%).
This is predominantly via cytochrome P450 2C8 although other isoforms may be involved to a lesser degree.
La pioglitazone subit un métabolisme hépatique important par hydroxylation des groupes méthylène aliphatiques, essentiellement dû au cytochrome P4502C8, et peut être à de nombreux autres isoformes dans une moindre mesure.
Three of the six identified metabolites are active (M-II, M-III, and M-IV).
Trois des six métabolites identifiés sont actifs (M-II, M-III et M-IV).
When activity, concentrations and protein binding are taken into account, pioglitazone and metabolite M-III contribute equally to efficacy.
En prenant à la fois en compte les concentrations plasmatiques et la liaison aux protéines plasmatiques, la pioglitazone et le métabolite M-III contribuent de façon équivalente à l’ efficacité.
On this basis M-IV contribution to efficacy is approximately three-fold that of pioglitazone, whilst the relative efficacy of M-II is minimal.
Selon les mêmes critères, la contribution du métabolite M-IV à l’ efficacité est environ trois fois plus importante que celle de la pioglitazone, alors que l’ efficacité relative de M-II est minime.
In vitro studies have shown no evidence that pioglitazone inhibits any subtype of cytochrome P450.
Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'une sous-unité quelconque du cytochrome P450 par la pioglitazone.
There is no induction of the main inducible P450 isoenzymes 1A, 2C8/ 9, and 3A4 in man.
Chez l’ homme, il n’ y a pas d'induction des principales isoenzymes inductibles du cytochrome P450 :1A, 2C8/ 9 et 3A4.
Interaction studies have shown that pioglitazone has no relevant effect on either the pharmacokinetics or pharmacodynamics of digoxin, warfarin, phenprocoumon and metformin.
Des études d’ interaction ont montré que la pioglitazone n’ avait pas d’ effet significatif sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine.
Concomitant administration of pioglitazone with gemfibrozil (an inhibitor of cytochrome P450 2C8) or with rifampicin (an inducer of cytochrome P450 2C8) is reported to increase or decrease, respectively, the plasma concentration of pioglitazone (see section 4.5).
Au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8) ou de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), il a été observé, respectivement, une augmentation ou une diminution de la concentration plasmatique de la pioglitazone (voir paragraphe 4.5).
Following oral administration of radiolabelled pioglitazone to man, recovered label was mainly in faeces (55%) and a lesser amount in urine (45%).
Après administration par voie orale de pioglitazone radiomarquée chez l'homme, la fraction marquée a été retrouvée essentiellement dans les fèces (55%) et à un moindre degré dans les urines (45%).
In animals, only a small amount of unchanged pioglitazone can be detected in either urine or faeces.
Chez l'animal, seule une faible quantité de pioglitazone inchangée a pu être détectée dans les urines ou les fèces.
The mean plasma elimination half-life of unchanged pioglitazone in man is 5 to 6 hours and for its total active metabolites 16 to 23 hours.
La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la pioglitazone inchangée chez l'homme est de 5 à 6 heures et de 16 à 23 heures pour ses métabolites actifs totaux.
Steady state pharmacokinetics are similar in patients age 65 and over and young subjects.
A l'état d'équilibre la pharmacocinétique est identique chez les patients âgés de 65 ans et plus et chez les sujets jeunes.
11 Patients with renal impairment:
Insuffisant rénal:
In patients with renal impairment, plasma concentrations of pioglitazone and its metabolites are lower than those seen in subjects with normal renal function, but oral clearance of parent substance is similar.
Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de la pioglitazone et de ses métabolites sont plus faibles que celles observées chez les sujets ayant une fonction rénale normale, mais la clairance orale de la molécule mère est identique.
Thus free (unbound) pioglitazone concentration is unchanged.
Ainsi, la concentration de la pioglitazone libre (non liée) est inchangée.
Total plasma concentration of pioglitazone is unchanged, but with an increased volume of distribution.
La concentration plasmatique totale de pioglitazone est inchangée, mais le volume de distribution est supérieur.
Intrinsic clearance is therefore reduced, coupled with a higher unbound fraction of pioglitazone.
Ainsi, la clairance intrinsèque est diminuée avec une fraction libre plus importante de pioglitazone.
5.3 Preclinical safety data
12 5.3 Données de sécurité précliniques
In toxicology studies, plasma volume expansion with haemodilution, anaemia, and reversible eccentric cardiac hypertrophy was consistently apparent after repeated dosing of mice, rats, dogs, and monkeys.
Les études de toxicité après administration répétée chez la souris, le rat, le chien et le singe ont montré une augmentation du volume plasmatique avec hémodilution, une anémie et une hypertrophie cardiaque excentrique réversible.
In addition, increased fatty deposition and infiltration were observed.
De plus, une augmentation des infiltrations et dépôts graisseux a été observée.
These findings were observed across species at plasma concentrations ≤ 4 times the clinical exposure.
Ces résultats ont été notés d’ une espèce à l’ autre à des concentrations plasmatiques inférieures ou égales à 4 fois celles utilisées en clinique.
Foetal growth restriction was apparent in animal studies with pioglitazone.
Une diminution de la croissance fœ tale a été observée dans les études animales avec la pioglitazone.
This was attributable to the action of pioglitazone in diminishing the maternal hyperinsulinaemia and increased insulin resistance that occurs during pregnancy thereby reducing the availability of metabolic substrates for foetal growth.
Cette diminution est attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue l'hyper insulinémie maternelle, et à une augmentation de l’ insulinorésistance qui apparaît durant la grossesse, ce qui réduit ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance fœ tale.
Pioglitazone was devoid of genotoxic potential in a comprehensive battery of in vivo and in vitro genotoxicity assays.
Aucun potentiel génotoxique n'a été observé dans les essais de génotoxicité in vivo et in vitro.
An increased incidence of hyperplasia (males and females) and tumours (males) of the urinary bladder epithelium was apparent in rats treated with pioglitazone for up to 2 years.
Une incidence accrue d'hyperplasie (chez le mâle et la femelle) et de tumeurs (chez le mâle) de l'épithélium de la vessie a été observée chez les rats traités jusqu’ à 2 ans par la pioglitazone.
The relevance of this finding is unknown.
La signification de ces observations est inconnue.
There was no tumorigenic response in mice of either sex.
Aucune réponse tumorigène n'a été observée chez la souris quel que soit le sexe.
Hyperplasia of the urinary bladder was not seen in dogs or monkeys treated for up to 12 months.
L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez le chien ou le singe traités jusqu’ à 12 mois.
In an animal model of familial adenomatous polyposis (FAP), treatment with two other thiazolidinediones increased tumour multiplicity in the colon.
Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale, un traitement par deux autres thiazolidinediones a augmenté le nombre de tumeurs du colon.
The relevance of this finding is unknown.
La pertinence de cette découverte est inconnue.
Carmellose calcium Hyprolose Lactose monohydrate Magnesium stearate
Carmellose calcique, Hyprolose, Lactose monohydraté Stéarate de magnésium.
Aluminium/ aluminium blisters, packs of 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 and 98 tablets.
Plaquettes thermoformées aluminium/ aluminium, boîtes de 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 et 98 comprimés.
6.6 Special precautions for disposal
6.6 Instructions pour l’ utilisation et la manipulation
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE United Kingdom
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd 61 Aldwych London WC2B 4AE Royaume-Uni
EU/ 1/ 00/ 150/ 001-003, 007, 009, 016-018
EU/ 1/ 00/ 150/ 001-003, 007, 009, 016-018
13-10-2005
Date de renouvellement de l'autorisation:
13 1.
13 octobre 2005.
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
DATE DE REVISION DU TEXTE
Actos 30 mg tablets.
Actos 30 mg, comprimés.
Each tablet contains 30 mg of pioglitazone as hydrochloride.
Chaque comprimé contient 30 mg de pioglitazone sous forme de chlorhydrate.
The tablets are white to off-white, round, flat and marked ‘ 30’ on one face and ‘ ACTOS’ on the other face.
Les comprimés sont blanc à blanc cassé, ronds, plats et marqués '30 'sur une face et 'ACTOS' sur l’ autre face.
- metformin, in patients (particularly overweight patients) with insufficient glycaemic
- la metformine, chez le patient en particulier en surpoids, lorsqu’ une dose maximale tolérée
metformin is contraindicated, with insufficient glycaemic control despite maximal tolerated dose of monotherapy with a sulphonylurea.
pour lesquels la metformine est contre-indiquée lorsqu’ une dose maximale tolérée d’ une monothérapie orale par sulfamide hypoglycémiant ne permet pas d’ obtenir un contrôle glycémique suffisant.
In combination with insulin, the current insulin dose can be continued upon initiation of pioglitazone therapy.
15 En association à l’ insuline, la dose d’ insuline peut être maintenue lors de l’ initiation du traitement par pioglitazone.
14 Elderly:
Sujet âgé:
Pioglitazone can cause fluid retention, which may exacerbate or precipitate heart failure.
La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible d'aggraver ou d accélérer l’ évolution vers une insuffisance cardiaque.
Monitoring of liver function:
16 Surveillance de la fonction hépatique:
Liver enzymes should be checked prior to the initiation of therapy with pioglitazone in all
Chez tous les patients, un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par la pioglitazone.
The fracture incidence calculated was 1.9 fractures per 100 patient years in women treated with pioglitazone and 1.1 fractures per 100 patient years in women treated with a comparator.
L'incidence des fractures calculée pour 100 patient-années a été de 1,9 fractures chez les femmes traitées par la pioglitazone et de 1,1 fractures chez les femmes traitées par un comparateur.
4.6 Pregnancy and lactation
18 4.6 Grossesse et allaitement
Use in breast-feeding:
Allaitement:
17 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
PIOGLITAZONE IN COMBINATION THERAPY WITH METFORMIN Blood and lymphatic system disorders
19 PIOGLITAZONE EN ASSOCIATION AVEC LA METFORMINE
18 Nervous system disorders
Troubles du système nerveux
Metabolism and nutritional disorders
20 Troubles du métabolisme et de la nutrition
Skin and subcutaneous tissue disorders
Troubles cutanés et sous-cutanés
Uncommon: sweating
Peu fréquent:
19 PIOGLITAZONE IN TRIPLE ORAL COMBINATION THERAPY WITH METFORMIN AND SULPHONYLUREA
PIOGLITAZONE EN ASSOCIATION TRIPLE AVEC LA METFORMINE ET UN SULFAMIDE HYPOGLYCEMIANT
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
21 Troubles respiratoires, thoraciques, et médiastinaux
Oedema was reported in 6 – 9% of patients treated with pioglitazone over one year in controlled clinical trials.
Des œ dèmes ont été reportés chez 6 à 9% des patients ayant reçu la pioglitazone pendant plus d’ un an au cours d’ essais cliniques contrôlés.
20 In active comparator controlled trials mean weight increase with pioglitazone given as monotherapy was 2 – 3 kg over one year.
Lors d’ essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la prise de poids moyenne était de 2 à 3kg après un an.
No increase in fracture rates was observed in men treated with pioglitazone (1.3%) versus comparator (1.5%).
22 fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) versus un comparateur (1,5%).
5.1 Pharmacodynamic properties
5.2 Propriétés pharmacodynamiques
Pioglitazone effects may be mediated by a reduction of insulin resistance.
La pioglitazone agit probablement par l'intermédiaire de la réduction de l'insulinorésistance.
Pioglitazone appears to act via activation of specific nuclear receptors (peroxisome proliferator activated receptor gamma) leading to increased insulin sensitivity of liver, fat and skeletal muscle cells in animals.
La pioglitazone est un agoniste sélectif des récepteurs nucléaires PPAR-γ (peroxysomal proliferator activated receptor gamma ou récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma) induisant chez l’ animal une sensibilité accrue à l'insuline au niveau du foie, du tissu adipeux et du muscle squelettique.
The improved glycaemic control is associated with a reduction in both fasting and postprandial plasma insulin concentrations.
Le contrôle de la glycémie à jeun et post-prandiale est amélioré chez les patients présentant un diabète de type 2; il est associé à une réduction des concentrations d'insuline plasmatiques à jeun et post- prandiales.