qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Cimetidine: no significant effect on cimetidine PK parameters is seen.
Cimétidine: aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la cimétidine n’ a été observé.
Cimetidine and VIRAMUNE can be co-administered without dose adjustments.
La cimétidine et VIRAMUNE peuvent être associés sans ajustement posologique.
Nevirapine Cmin ↑ 1.07 ANTITHROMBOTICS Warfarin
Névirapine Cmin ↑ 1,07 ANTITHROMBOTIQUES Warfarine
The interaction between Nevirapine and the antithrombotic agent warfarin is complex, with the potential for both increases and decreases in coagulation time when used concomitantly.
L’ interaction entre la névirapine et la warfarine (agent antithrombotique) est complexe, avec un risque, aussi bien d’ augmentation que de réduction du temps de coagulation lorsque ces médicaments sont utilisés de façon concomitante.
Close monitoring of anticoagulation levels is warranted.
Une étroite surveillance de l’ activité anticoagulante est nécessaire.
12 CONTRACEPTIVES Depo- medroxyprogesterone acetate (DMPA) 150 mg every 3
(DMPA) 150 mg tous
DMPA AUC ↔ DMPA Cmin ↔ DMPA Cmax ↔
DMPA Cmax ↔
Viramune co-administration did not alter the ovulation suppression effects of DMPA.
suppression de l’ ovulation
months
les 3 mois
Nevirapine AUC ↑ 1.20 Nevirapine Cmax ↑ 1.20
Névirapine ASC ↑ 1,20 Névirapine Cmax ↑ 1,20
adjustments.
induite par le DMPA.
Ethinyl estradiol (EE) 0.035 mg
Ethinyl estradiol (EE) 0.035 mg
EE AUC ↓ 0.80 (0.67 - 0.97) EE Cmin ND EE Cmax ↔ 0.94 (0.79 - 1.12)
EE Cmin ND EE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12) NET ASC ↓ 0,81 (0,70-0,93)
Oral hormonal contraceptives should not be used as the sole method of contraception in women taking VIRAMUNE (see section 4.4).
Les contraceptifs hormonaux oraux comme méthode unique de contraception sont déconseillés chez les femmes traitées par VIRAMUNE
Norethindrone (NET) 1.0 mg QD
Noréthindrone (NET)
NET AUC ↓ 0.81 (0.70 - 0.93) NET Cmin ND NET Cmax ↓ 0.84 (0.73 - 0.97)
NET Cmin ND NET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97)
Appropriate doses for hormonal contraceptives (oral or other forms of application) other than DMPA in combination with VIRAMUNE have not been established with respect to safety and efficacy.
appropriées de contraceptifs hormonaux (oraux ou autres formes d’ application) autres que le DMPA en association avec VIRAMUNE n’ ont pas été établies en ce qui concerne le sécurité et l’ efficacité.
DRUG ABUSE Methadone Individual Patient Dosing
SUBSTITUTIFS AUX OPIACES Méthadone ASC ↓ 0,40 (0,31-0,51) Méthadone (dose individualisée)
Methadone AUC ↓ 0.40 (0.31 - 0.51) Methadone-maintained patients Methadone Cmin ND beginning VIRAMUNE therapy Methadone Cmax ↓ 0.58 (0.50 - 0.67) should be monitored for evidence of withdrawal and methadone dose should be adjusted accordingly.
Méthadone Cmin ND Méthadone Cmax ↓ 0,58 (0,50-0,67)
HERBAL PRODUCTS
Les patients sous méthadone initiant un traitement par VIRAMUNE doivent être surveillés pour un syndrome de sevrage éventuel et la dose de méthadone doit être adaptée en conséquence.
John's Wort
PRODUITS A BASE DE PLANTES Hypericum perforatum (Millepertuis)
John's Wort (Hypericum perforatum).
Les concentrations sériques de névirapine peuvent être réduites lors de l’ utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
John’ s Wort.
Ceci est dû à l’ induction par le millepertuis des enzymes du métabolisme et/ ou des protéines de transport.
John‘ s Wort and VIRAMUNE must not be co-administered (see section 4.3).
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à VIRAMUNE (voir rubrique 4.3).
John‘ s Wort check nevirapine and if possible viral levels and stop St John‘ s Wort.
Si un patient est déjà traité par du millepertuis, il faut vérifier les concentrations sériques de névirapine et si possible la charge virale et arrêter le millepertuis.
Nevirapine levels may increase on stopping St John‘ s Wort.
Suite à l’ arrêt du millepertuis, les concentrations de névirapine peuvent augmenter.
The dose of VIRAMUNE may need adjusting.
Une adaptation posologique de VIRAMUNE peut être nécessaire.
John‘ s Wort.
L’ effet inducteur peut se prolonger pendant au moins 2 semaines après l’ arrêt du millepertuis.
Other information:
Autres informations:
Studies using human liver microsomes indicated that the formation of nevirapine hydroxylated metabolites was not affected by the presence of dapsone, rifabutin, rifampicin, and trimethoprim/ sulfamethoxazole.
Des études menées sur microsomes hépatiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine n'est pas affectée par la présence des produits suivants: dapsone, rifabutine, rifampicine et triméthoprime-sulfaméthoxazole.
Ketoconazole and erythromycin significantly inhibited the formation of nevirapine hydroxylated metabolites.
En revanche, le kétoconazole et l'érythromycine ont significativement inhibé la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine.
No observable teratogenicity was detected in reproductive studies performed in pregnant rats and rabbits (see section 5.3).
Aucun effet tératogène observable n'a été constaté lors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate et la lapine gestantes.
There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women.
Aucune étude contrôlée n’ est disponible chez la femme enceinte.
As hepatotoxicity is more frequent in women with CD4 cell counts above 250 cells/ mm3, these conditions should be taken in consideration on therapeutic decision (see section 4.4).
En conséquence, VIRAMUNE ne doit être utilisé chez la femme enceinte que lorsque le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez l’ enfant et la prudence est recommandée en cas de prescription de VIRAMUNE chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4).
Women of childbearing potential should not use oral contraceptives as the sole method for birth control, since nevirapine might lower the plasma concentrations of these medications (see sections 4.4 & 4.5).
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifs oraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuer les concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Nevirapine readily crosses the placenta and is found in breast milk.
Les résultats d'une étude pharmacocinétique (ACTG 250) menée chez 10 femmes enceintes infectées par le VIH-1 et recevant une dose orale unique de 100 ou 200 mg de VIRAMUNE, 5,8 heures (médiane) avant la naissance de l'enfant montrent que la névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.
It is recommended that HIV-infected mothers do not breast-feed their infants to avoid risking postnatal transmission of HIV and that mothers should discontinue breast-feeding if they are receiving VIRAMUNE.
Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter un risque de transmission postnatale du virus et d'interrompre l'allaitement en cas d'instauration d'un traitement par VIRAMUNE.
The most frequently reported adverse reactions related to VIRAMUNE therapy, across all clinical trials, were rash, allergic reactions, hepatitis, abnormal liver function tests, nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain, fatigue, fever, headache and myalgia.
Au cours des essais cliniques, les effets indésirables le plus souvent décrits et imputés à VIRAMUNE ont été des cas d'éruption cutanée, de réactions allergiques, d’ hépatites, des tests de la fonction hépatique anormaux, de nausées, de vomissements, de diarrhées, de douleurs abdominales, d'asthénie, de fièvre, de céphalées, et de myalgies.
The postmarketing experience has shown that the most serious adverse reactions are Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis and serious hepatitis/ hepatic failure and hypersensitivity reactions, characterised by rash with constitutional symptoms such as fever, arthralgia, myalgia and lymphadenopathy, plus visceral involvement, such as hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, and renal dysfunction.
L’ expérience acquise depuis la mise sur le marché de VIRAMUNE montre que les effets indésirables les plus graves sont les cas de syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell, les cas graves d’ hépatite/ insuffisance hépatique et les réactions d’ hypersensibilité (éruptions cutanées accompagnées de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’ atteintes viscérales telles qu’ hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale).
The first 18 weeks of treatment is a critical period which requires close monitoring (see section 4.4).
Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique qui nécessite une surveillance étroite des patients (voir rubrique 4.4).
The frequencies estimated are based on pooled clinical trial data for events considered related to VIRAMUNE treatment.
Les effets indésirables suivants, pouvant être associés à l’ administration de névirapine, ont été rapportés: l’ estimation de leur fréquence de survenue est basée sur l’ analyse groupée des données des essais cliniques concernant les événements considérés comme associés au traitement par la névirapine.
Frequency is defined using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Les fréquences de survenue sont définies par la classification suivante: très fréquent (≥ 1/ 10); fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10); peu fréquent (≥ 1/ 1000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1000); très rare (< 1/ 10 000), non connu (pas d’ estimation possible avec les données disponibles).
Investigations Common
Investigations Fréquent:
liver function tests abnormal
anormaux
Blood and lymphatic system disorders Common Uncommon
Rare:
granulocytopenia* anaemia
granulocytopénie* anémie
* In study 1100.1090, from which the majority of related adverse events (n=28) were received, patients on placebo had a higher incidence of events of granulocytopenia (3.3%) than patients on nevirapine (2.5%).
*Dans l’ étude 1100.1090 pour laquelle la majorité des effets indésirables relatifs (n=28) ont été rapportés, l’ incidence des cas de granulocytopénies a été plus importante chez les patients sous placebo (3,3%) que chez les patients sous névirapine (2,5%).
14 Nervous system disorders Common
Affections du système nerveux Fréquent:
Gastrointestinal Common
Affections gastro-intestinales Fréquent:
disorders vomiting, diarrhoea, abdominal pain, nausea
vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, nausées
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common Uncommon oedema, urticaria
Peu fréquent:
rash (13.6%) Stevens Johnson Syndrome/ toxic epidermal necrolysis (0.1%), angioneurotic
rash (13,6%) syndrome de Stevens-Johnson/ syndrome de Lyell (0,1%), angioedème, urticaire
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common Uncommon
Peu fréquent:
myalgia arthralgia
myalgies arthralgies
General disorders and administration site conditions Common
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration Fréquent:
fever, fatigue
fièvre, fatigue
Immune system disorders Common Not known
Affections du système immunitaire Fréquent:
hypersensitivity drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, anaphylaxis
hypersensibilité réaction cutanée avec éosinophilie et symptômes généraux, anaphylaxie
Hepatobiliary disorders Common Uncommon Rare
Rare:
hepatitis (1.4%) jaundice hepatitis fulminant
hépatite (1,4%), jaunisse hépatite fulminante
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV infected patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra- abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Les traitements par association d’ antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).
The following events have also been reported when VIRAMUNE has been used in combination with other anti-retroviral agents: pancreatitis, peripheral neuropathy and thrombocytopaenia.
Les événements indésirables suivants ont également été rapportés lors de l’ administration de VIRAMUNE en association à d’ autres agents antirétroviraux: pancréatite, neuropathie sensitive périphérique et thrombocytopénie.
These events are commonly associated with other antiretroviral agents and may be expected to occur when VIRAMUNE is used in combination with other agents; however it is unlikely that these events are due to VIRAMUNE treatment.
Il est cependant peu probable que ces événements soient liés au traitement par VIRAMUNE.
Hepatic-renal failure syndromes have been reported rarely.
Rarement, des syndromes d'insuffisance hépato-rénale ont été rapportés.
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
16 Des cas d’ ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’ antirétroviraux au long cours.
Skin and subcutaneous tissues
Peau et tissu sous-cutané
The most common clinical toxicity of VIRAMUNE is rash, with VIRAMUNE attributable rash occurring in 13.6% of patients in combination regimens in controlled studies.
Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de VIRAMUNE sont des éruptions cutanées.
Rashes are usually mild to moderate, maculopapular erythematous cutaneous eruptions, with or
Les troubles de ce type ont été imputés à VIRAMUNE chez 13,6% des patients ayant reçu VIRAMUNE en association à d'autres antirétroviraux lors des études contrôlées.
15 without pruritus, located on the trunk, face and extremities.
Les éruptions cutanées sont habituellement d'intensité légère à modérée et à type d'éruptions érythémateuses maculopapuleuses s'accompagnant ou non de prurit et localisées au tronc, à la face et aux membres.
Allergic reactions (anaphylaxis, angioedema and urticaria) have been reported.
Des réactions allergiques (réaction anaphylactique, angioœ dème et urticaire) ont été rapportées.
Rashes occur alone or in the context of hypersensitivity reactions, characterised by rash with constitutional symptoms such as fever, arthralgia, myalgia and lympadenopathy, plus visceral involvement, such as hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, and renal dysfunction.
Les éruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de manifestation d’ hypersensibilité caractérisée par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’ atteintes viscérales telles qu’ hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale.
Severe and life-threatening skin reactions have occurred in patients treated with VIRAMUNE, including Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN).
Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital sont survenues chez des patients traités par VIRAMUNE, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell.
Fatal cases of SJS, TEN and hypersensitivity reactions have been reported.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell et des réactions d’ hypersensibilité fatals ont été rapportés.
The majority of severe rashes occurred within the first 6 weeks of treatment and some required hospitalisation, with one patient requiring surgical intervention (see section 4.4).
La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des 6 premières semaines de traitement nécessitant parfois une hospitalisation (une prise en charge chirurgicale a été nécessaire dans un cas) (voir rubrique 4.4).
Hepato-biliary
Foie et voies biliaires
The most frequently observed laboratory test abnormalities are elevations in liver function tests (LFTs), including ALAT, ASAT, GGT, total bilirubin and alkaline phosphatase.
Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment sont des augmentations des paramètres fonctionnels hépatiques (ALAT, ASAT, Gamma-GT, bilirubine totale et phosphatases alcalines).
Asymptomatic elevations of GGT levels are the most frequent.
Les élévations asymptomatiques des Gamma-GT sont les événements les plus fréquents.
Cases of jaundice have been reported.
Des cas d'ictères ont été rapportés.
Cases of hepatitis (severe and life-threatening hepatoxicity, including fatal fulminant hepatitis) have been reported in patients treated with VIRAMUNE.
Des cas d’ hépatite (hépatotoxicité sévère menaçant le pronostic vital, y compris des cas fatals d’ hépatite fulminante) sont survenus chez des patients traités par VIRAMUNE.
The best predictor of a serious hepatic event was elevated baseline liver function tests.
Le meilleur élément de pronostic pour la survenue des effets indésirables hépatiques graves était l’ élévation des paramètres fonctionnels hépatiques par rapport aux valeurs basales.
The first 18 weeks of treatment is a critical period which requires close monitoring (see section 4.4).
Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients (voir rubrique 4.4).
Paediatric population
Patients âgés de moins de 16 ans
Based on clinical trial experience of 361 paediatric patients the majority of which received combination treatment with ZDV or/ and ddI, the most frequently reported adverse events related to VIRAMUNE were similar to those observed in adults.
Au cours d’ une étude clinique chez 361 enfants dont la majorité recevait un traitement associant ZDV et/ ou ddI, les effets indésirables liés à l’ administration de VIRAMUNE et rapportés le plus fréquemment ont été comparables aux effets indésirables observés chez les adultes.
Granulocytopenia was more frequently observed in children.
Des cas de granulocytopénie ont été observés plus fréquemment chez l’ enfant.
In an open-label clinical trial (ACTG 180) granulocytopenia assessed as drug- related occurred in 5/ 37 (13.5%) of patients.
Au cours d’ une étude clinique en ouvert (ACTG 180), les cas de granulocytopénie considérés comme liés au traitement ont été observés chez 5/ 37 patients (13,5%).
In ACTG 245, a double-blind placebo controlled study, the frequency of serious drug-related granulocytopenia was 5/ 305 (1.6%).
Dans l’ étude ACTG 245 menée en double aveugle contrôlée versus placebo, la fréquence des cas de granulocytopénie graves considérés comme liés au traitement était de 5/ 305 (1,6%).
Isolated cases of Stevens- Johnson syndrome or Stevens-Johnson/ toxic epidermal necrolysis transition syndrome have been reported in this population.
Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de transition de Stevens-Johnson / Lyell ont été rapportés dans cette population.
There is no known antidote for VIRAMUNE overdosage.
Il n'existe aucun antidote connu de VIRAMUNE en cas de prise d'une dose excessive.
Cases of VIRAMUNE overdose at doses ranging from 800 to 6000 mg per day for up to 15 days have been reported.
Des cas de surdosage à VIRAMUNE ont été rapportés, concernant des doses comprises entre 800 et 6000 mg par jour sur des périodes allant jusqu’ à 15 jours.
Patients have experienced oedema, erythema nodosum, fatigue, fever, headache, insomnia, nausea, pulmonary infiltrates, rash, vertigo, vomiting, increase in transaminases and weight decrease.
Ils se sont manifestés par des œ dèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, élévation des transaminases et une perte de poids.
All of these effects subsided following discontinuation of VIRAMUNE.
Tous ces événements ont régressé à l’ arrêt du traitement.
NNRTI (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors), ATC code J05AG01.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC J05AG01.
Mechanism of Action Nevirapine is a NNRTI of HIV-1.
Mécanisme d'action La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1.
Nevirapine binds directly to reverse transcriptase and blocks the RNA-dependent and DNA-dependent DNA polymerase activities by causing a disruption of the enzyme's catalytic site.
Elle se lie directement à la transcriptase inverse et bloque les activités ADN-polymérase dépendantes de l'ARN et de l'ADN en perturbant le site catalytique de l'enzyme.
The activity of nevirapine does not compete with template or nucleoside triphosphates.
La névirapine n'entre pas en compétition avec la matrice génétique ou les nucléosides triphosphates.
HIV-2 reverse transcriptase and eukaryotic DNA polymerases (such as human DNA polymerases α, β, γ, or δ) are not inhibited by nevirapine.
Elle n'inhibe pas la transcriptase inverse du VIH-2 et les ADN-polymérases des eucaryotes (par exemple ADN- polymérases humaines alpha, bêta, gamma ou delta).
The in vitro antiviral activity of nevirapine has been measured in a variety of cell lines including peripheral blood mononuclear cells, monocyte derived macrophages, and lymphoblastoid cell lines.
Sensibilité in vitro au VIH L’ activité antivirale in vitro de la névirapine a été mesurée sur un grand nombre de lignées cellulaires incluant les cellules sanguines mononuclées périphériques, les macrophages dérivés des monocytes et les lignées de cellules lymphoblastoïdes.
In recent studies using human cord blood lymphocytes and human embryonic kidney 293 cells, EC50 values (50% inhibitory concentration) ranged from 14-302 nM against laboratory and clinical isolates of HIV-1.
Au cours d’ études récentes utilisant des lymphocytes humains issus du cordon ombilical et les cellules humaines embryonnaires de rein 293, les valeurs de l’ EC50 (concentration inhibitrice à 50%) variaient de 14 à 302 nM pour des isolats de VIH-1 cliniques et de laboratoires.
Nevirapine exhibited antiviral activity in vitro against group M HIV-1 isolates from clades A, B, C, D, F, G, and H, and circulating recombinant forms (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG and CRF12_BF (median EC50 value of 63 nM).
La névirapine a montré une activité antivirale in vitro contre des isolats du VIH-1 du groupe M de sous types A, B, C, D, F, G et H, et contre les formes circulantes recombinantes (CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF (valeur médiane de l’ EC50 de 63 nM).
Nevirapine had no antiviral activity in vitro against isolates from group O HIV-1 and HIV-2.
La névirapine n’ a pas montré d’ activité antivirale in vitro contre les isolats du groupe O du VIH-1 et contre le VIH-2.
Nevirapine in combination with efavirenz exhibited a strong antagonistic anti-HIV-1 activity in vitro (see section 4.5) and was additive to antagonistic with the protease inhibitor ritonavir or the fusion inhibitor enfuvirtide. Nevirapine exhibited additive to synergistic anti-HIV-1 activity in combination with the protease inhibitors amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir and tipranavir, and the NRTIs abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir and zidovudine.
La névirapine en association avec les inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine a montré une activité contre le VIH-1 additive à synergique.
The anti-HIV-1 activity of nevirapine was antagonized by the anti-HBV drug adefovir and by the anti-HCV drug ribavirin in vitro.
L’ activité in vitro anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée par l’ adéfovir, médicament contre le virus de l’ hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de l’ hépatite C.
Resistance HIV isolates with reduced susceptibility (100 to 250-fold) to nevirapine emerge in vitro.
Résistances Des souches de VIH de sensibilité diminuée (100-250 fois) à la névirapine émergent in vitro.
Phenotypic and genotypic changes occur in HIV isolates from patients treated with VIRAMUNE or VIRAMUNE + zidovudine over one to 12 weeks.
Des modifications phénotypiques et génotypiques de souches de VIH se sont produites chez des patients traités par VIRAMUNE seule ou associé à la zidovudine pendant une à douze semaines.
By week 8 of VIRAMUNE monotherapy, 100% of the patients tested had HIV isolates with a > 100-fold decrease in susceptibility to nevirapine, regardless of dose.
Des souches de VIH dont la sensibilité à la névirapine in vitro avait diminué de plus de 100 fois par rapport à la période pré-thérapeutique ont été isolées après 8 semaines de traitement par VIRAMUNE en monothérapie chez tous les patients testés, quelle que soit la posologie.
VIRAMUNE + zidovudine combination therapy did not alter the emergence rate of nevirapine- resistant virus.
L'association VIRAMUNE + zidovudine ne modifie pas le taux d'émergence de virus résistant à la névirapine.
Genotypic and phenotypic resistance was examined for patients receiving VIRAMUNE in triple and double therapy drug combination therapy, and in the non-VIRAMUNE comparative group from the INCAS study.
Les résistances d’ origine phénotypique et génotypique ont été étudiées chez des patients traités par VIRAMUNE en association à un ou deux autres anti-rétroviraux, ainsi que chez les patients non traités par VIRAMUNE (groupe comparateur) de l’ essai INCAS.
Antiretroviral naive subjects with CD4 cells counts of 200-600/ mm3 were treated with either VIRAMUNE + zidovudine (n = 46), zidovudine + didanosine (n = 51) or VIRAMUNE + zidovudine + didanosine (n = 51) and followed for 52 weeks or longer on therapy.
VIRAMUNE + zidovudine (n = 46), zidovudine + didanosine (n = 51) ou VIRAMUNE + zidovudine + didanosine (n = 51).
Virologic evaluations were performed at baseline, six months and 12 months.
Des évaluations virologiques ont été réalisées au stade initial, puis à 6 et 12 mois.
The phenotypic resistance test performed required a minimum of 1000 copies/ ml HIV RNA in order to be able to amplify the virus.
Le test d’ évaluation des résistances d’ origine phénotypique nécessitait un minimum de 1000 copies d’ ARN viral par ml pour permettre l’ amplification du virus.
Of the three study groups, 16, 19 and 28 patients respectively had evaluable baseline isolates and subsequently remained in the study for at least 24 weeks.
Au sein des trois groupes étudiés, 16, 19 et 28 patients respectivement présentaient des isolats évaluables au stade initial, et ont été maintenus dans l’ étude pendant 24 semaines au moins.
At baseline, there were five cases of phenotypic resistance to nevirapine; the IC50 values were 5 to 6.5-fold increased in three and > 100 fold in two.
Cinq cas de résistance d’ origine phénotypique à la névirapine ont été identifiés au stade initial; les valeurs de la CI50 étaient augmentées d’ un facteur 5 à 6,5 dans trois cas, et de plus de
At 24 weeks, all available isolates recoverable from patients receiving nevirapine were resistant to this agent, while 18/ 21 (86%) patients carried such isolates at 30-60 weeks.
Au bout de 24 semaines, tous les isolats disponibles collectés chez les patients traités par VIRAMUNE étaient résistants à la névirapine, tandis que 18 patients sur 21 (86%) étaient porteurs de tels isolats entre les semaines 30 et 60.
In 16 subjects viral suppression was below the limits of detection (< 20 copies/ ml = 14, < 400 copies/ ml = 2).
Pour 16 patients, le taux d’ ARN viral était inférieur à la limite de détection (taux inférieur à 20 copies/ ml pour 14 patients et inférieur à 400 copies/ ml pour 2 patients).
Assuming that suppression below < 20 copies/ ml implies nevirapine susceptibility of the virus, 45% (17/ 38) of patients had virus measured or imputed to be susceptible to nevirapine.
En admettant que la diminution du taux d’ ARN viral en dessous de la limite de 20 copies/ ml implique une sensibilité du virus au traitement par névirapine, 45% des patients (17 sur 38) présentaient des isolats sensibles à la névirapine.
All 11 subjects receiving VIRAMUNE + zidovudine who were tested for phenotypic resistance were resistant to nevirapine by six months.
La totalité des isolats des 11 sujets traités par VIRAMUNE + zidovudine et testés pour la résistance d’ origine phénotypique étaient résistants à la névirapine au bout de 6 mois.
Over the entire period of observation, one case of didanosine resistance was seen.
Un cas de résistance à la didanosine a été observé au cours de la période de suivi.
Zidovudine resistance emerged as more frequent after 30 – 60 weeks, especially in patients receiving double combination therapy.
Les résistances à la zidovudine ont émergé plus fréquemment après 30 à 60 semaines, en particulier chez les patients sous bithérapie.
Based on the increase in IC50, zidovudine resistance appeared lower in the VIRAMUNE + zidovudine + didanosine group than the other treatment groups.
Les taux de résistance à la zidovudine, basés sur les valeurs de la CI50, sont apparus plus faibles dans le groupe traité par VIRAMUNE + zidovudine + didanosine que dans les autres groupes.
With respect to nevirapine resistance, all isolates that were sequenced carried at least one mutation associated with resistance, the most common single changes being K103N and Y181C.
En ce qui concerne la résistance à la névirapine, tous les isolats séquencés présentaient au moins une mutation liée à la résistance, les plus fréquentes étant les mutations isolées K103N et Y181C.
Combinations of mutations were found in nine of the 12 patients observed.
Des combinaisons de mutations ont été observées chez 9 des 12 patients étudiés.
These data from INCAS illustrate that the use of highly active drug therapies is associated with a delay in the development of antiretroviral drug resistance.
Ces données de l’ essai INCAS confirment que l’ utilisation de thérapeutiques puissantes retarde le développement des résistances aux traitements antirétroviraux.
The clinical relevance of phenotypic and genotypic changes associated with VIRAMUNE therapy has not been established.
La pertinence clinique des modifications phénotypiques et génotypiques observées sous VIRAMUNE n'est pas établie.
17 In addition to the data presented above, there exists a risk of rapid emergence of resistance to NNRTIs in case of virological failure.
Il existe également un risque d’ émergence rapide de résistance aux INNTI en cas d’ échec virologique.
Cross-resistance Rapid emergence of HIV strains which are cross-resistant to NNRTIs has been observed in vitro.
Résistances croisées L'émergence rapide de souches de VIH présentant une résistance croisée à divers INNTI a été observée in vitro.
Data on cross-resistance between the NNRTI nevirapine and NRTIs are very limited.
Les données ayant trait aux possibilités de résistance croisée entre la névirapine, INNTI, et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse sont très limitées.
In four patients, zidovudine-resistant isolates tested in vitro retained susceptibility to nevirapine and in six patients, nevirapine-resistant isolates were susceptible to zidovudine and didanosine.
Des souches, isolées de six patients, résistantes à la névirapine demeuraient sensibles à la zidovudine et à la didanosine.
Cross-resistance between nevirapine and HIV PIs is unlikely because the enzyme targets involved are different.
Des résistances croisées entre la névirapine et les antiprotéases semblent improbables, les cibles enzymatiques de ces deux types de molécules étant différentes.
Cross-resistance among the currently registered NNRTIs is broad.
Les résistances croisées entre les INNTI actuellement autorisés son multiples.
Some genotypic resistance data indicate that in most patients failing NNRTI, viral strains express cross-resistance to the other NNRTIs.
Des données génotypiques de résistance indiquent que chez la plupart des patients en échec thérapeutique aux INNTI, les souches virales expriment une résistance croisée aux autres INNTI.
The currently available data do not support sequential use of NNRTIs.
Les données actuellement disponibles ne permettent pas de recommander une utilisation séquentielle des INNTI.
Pharmacodynamic Effects VIRAMUNE has been evaluated in both treatment naive and treatment experienced patients.
Effets pharmacodynamiques VIRAMUNE a été évalué pour le traitement des patients naïfs et pour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.
Results from a trial (ACTG 241) evaluated triple therapy with VIRAMUNE, zidovudine and didanosine compared to zidovudine + didanosine, in 398 HIV-1 infected patients (mean baseline 153 CD4+ cells/ mm3; plasma HIV1 RNA 4.59 log10 copies/ ml), who had received at least 6 months of NRTI therapy prior to enrolment (median 115 weeks).
4,59 log10 copies/ ml) et traités préalablement pendant au moins six mois par analogues nucléosidiques (durée moyenne 115 semaines).
These heavily experienced patients demonstrated a significant improvement of the triple therapy group over the double therapy group for one year in both viral RNA and CD4+ cell counts.
Parmi ces patients lourdement prétraités, ceux du groupe traité par trithérapie ont présenté une amélioration significative des critères taux d'ARN viral et taux de CD4+ pendant une durée d'un an par rapport au groupe bithérapie.
A durable response for at least one year was documented in a trial (INCAS) for the triple therapy arm with VIRAMUNE, zidovudine and didanosine compared to zidovudine + didanosine or VIRAMUNE + zidovudine in 151 HIV-1 infected, treatment naive patients with CD4+ cell counts of 200- 600 cells/ mm3 (mean 376 cells/ mm3) and a mean baseline plasma HIV-1 RNA concentration of 4.41 log10 copies/ ml (25,704 copies/ ml).
L'étude INCAS, comparant trois associations, VIRAMUNE + zidovudine + didanosine, zidovudine + didanosine et VIRAMUNE + zidovudine, chez 151 patients naïfs infectés par le VIH-1 (taux de CD4+ compris entre 200 et 600 cellules/ mm3 [valeur moyenne 376 cellules/ mm3], concentration plasmatique moyenne initiale d'ARN de VIH-1:
Treatment doses were VIRAMUNE, 200 mg daily for two weeks, followed by 200 mg twice daily, or placebo; zidovudine, 200 mg three times daily; didanosine, 125 or 200 mg twice daily (depending on the weight).
Les patients étaient traités par VIRAMUNE (ou par son placebo) à la dose de 200 mg par jour pendant deux semaines puis 200 mg
Perinatal Transmission
19 deux fois par jour, par la zidovudine à la dose de 200 mg trois fois par jour, et par la didanosine aux doses de 125 ou 200 mg deux fois par jour (en fonction du poids).
Two studies evaluated the efficacy of VIRAMUNE to prevent vertical transmission of HIV-1 infection.
Transmission materno-fœ tale Deux études ont évalué l’ efficacité de VIRAMUNE dans la prévention de la transmission materno- fœ tale de l’ infection par le VIH-1.
Mothers received only study antiretroviral therapy during these trials.
Au cours de ces essais, les mères ont reçu uniquement les traitements anti-rétroviraux étudiés.
2 mg/ kg within 72 hours of birth), or an ultra-short oral zidovudine regimen (mother:
Dans l’ essai HIVNET 012, réalisé à Kampala (Ouganda), des couples mère-enfant étaient randomisés pour recevoir VIRAMUNE par voie orale (mére: dose unique de 200 mg au déclenchement du travail; enfant: dose unique de 2 mg/ kg dans les 72 heures suivant la naissance), ou la zidovudine selon un schéma thérapeutique ultra-court par voie orale (mére:
600 mg at the onset of labour and 300 mg every 3 hours until delivery; infant:
600 mg au déclenchement du travail puis 300 mg toutes les 3 heures jusqu'à l'accouchement, enfant:
4 mg/ kg twice daily for 7 days).
4 mg/ kg deux fois par jour pendant 7 jours).
The cumulative HIV-1 infant infection rate at 14-16 weeks was 13.1% (n = 310) in the VIRAMUNE group, versus 25.1% (n = 308 in the ultra-short zidovudine group (p = 0.00063).
Le taux cumulé d'infection par le VIH-1 chez l'enfant à 14-16 semaines était de 13,1% (n = 310) dans le groupe VIRAMUNE versus 25,1% dans le groupe de traitement ultra-court par zidovudine (n = 308) (p = 0,00063).
In the SAINT study conducted in South Africa, mother-infant pairs were randomised to receive oral VIRAMUNE (mother:
Dans l’ essai SAINT, réalisé en Afrique du Sud, des couples mère-enfant étaient randomisés pour recevoir VIRAMUNE par voie orale (mère:
200 mg during labor and 200 mg 24 to 48 hours postdelivery; infant:
200 mg pendant le travail et 200 mg 24 à 48 heures après l’ accouchement; enfant:
6 mg 24 to 48 hours postdelivery); or a short oral zidovudine plus lamivudine regimen (mother: zidovudine 600 mg, then 300 mg every 3 hours during labour, followed by 300 mg b. i. d. for 7 days postdelivery plus lamivudine 150 mg b. i. d. during labour and for 7 days postdelivery; infant: zidovudine 12 mg b. i. d. plus lamivudine 6 mg b. i. d. for 7 days [if infant weight < 2 kg, zidovudine 4 mg/ kg b. i. d. plus lamivudine 2 mg/ kg b. i. d. for 7 days]).
6 mg 24 à 48 heures après l’ accouchement); ou la zidovudine plus lamivudine suivant un schéma thérapeutique court par voie orale (mère: zidovudine 600 mg puis 300 mg toutes les 3 heures pendant le travail, suivis par 300 mg deux fois par jour pendant 7 jours après l’ accouchement plus lamivudine 150 mg deux fois par jour débuté au moment du travail et poursuivi pendant 7 jours après l’ accouchement; enfant: zidovudine 12 mg deux fois par jour plus lamivudine 6 mg deux fois par jour pendant 7 jours [si poids corporel de l’ enfant < 2 kg zidovudine 4 mg/ kg deux fois par jour plus lamivudine 2 mg/ kg deux fois par jour pendant 7 jours]).
There was no significant difference in HIV-1 transmission rates through 6 to 8 weeks between the VIRAMUNE group (5.7%, n = 652) and the zidovudine plus lamivudine group (3.6%, n = 649).
Il n’ y avait pas de différence significative entre les taux de transmission du VIH-1 observés après 6-8 semaines dans le groupe VIRAMUNE (5,7%, n = 652) et dans le groupe zidovudine plus lamivudine (3,6%, n=649).
In the SAINT study 68% of nevirapine-exposed mothers had resistant strains at
Un risque plus élevé de transmission du VIH-1 a été observé chez les bébés dont la mère avait reçu des doses de VIRAMUNE ou zidovudine plus lamivudine moins de deux heures avant l’ accouchement.
18 approximately 4 weeks after delivery.
Dans l’ étude SAINT, 68% des mères exposées à la névirapine ont présenté des souches résistantes environ 4 semaines après l’ accouchement.
The clinical relevance of these data in European populations has not been established.
La pertinence clinique de ces données dans la population européenne n’ a pas été établie.
Furthermore, in the case VIRAMUNE is used as single dose to prevent vertical transmission of HIV-1 infection, the risk of hepatotoxicity in mother and child cannot be excluded.
Par ailleurs dans le cas de l’ administration de VIRAMUNE en dose unique dans la prévention de la transmission materno-fœ tale du VIH-1, le risque d’ hépato-toxicité pour la mère et l’ enfant ne peut être exclu.
A blinded randomized clinical trial in women already taking antiretroviral therapy throughout pregnancy (PACTG 316) demonstrated no further reduction of vertical HIV-1 transmission when the mother and the child received a single VIRAMUNE dose during labour and after birth respectively.
Dans une étude clinique randomisée en aveugle, chez des femmes traitées par anti-rétroviraux pendant la grossesse (PACTG 316), aucune nouvelle réduction de la transmission materno-fœ tale du VIH-1 n’ a été observée lorsque la mère et l’ enfant recevaient VIRAMUNE en dose unique, respectivement pendant le travail et après la naissance.
HIV-1 transmission rates were similarly low in both treatment groups (1.3% in the VIRAMUNE group, 1.4% in the placebo group).
Les taux de transmission du VIH-1 étaient similaires et bas dans les deux groupes (1.3% dans le groupe VIRAMUNE, 1,4% dans le groupe placebo).
The vertical transmission decreased neither in women with HIV-1 RNA below the limit of quantification nor in women with HIV-1 RNA above the limit of quantification prior to partus.
Il n’ a pas été observé de diminution de la transmission materno-fœ tale ni chez les femmes ayant un taux d’ ARN de VIH-1 en dessous ni au dessus de la limite de quantification avant l’ accouchement.
Of the 95 women who received intrapartum VIRAMUNE, 15% developed nevirapine resistance mutations at 6 weeks post partus.
Sur les 95 femmes ayant reçu VIRAMUNE intrapartum, 15% d’ entre -elles ont développé des mutations de résistance à la névirapine 6 semaines après l’ accouchement.
VIRAMUNE tablets and oral suspension have been shown to be comparably bioavailable and interchangeable at doses up to 200 mg.
VIRAMUNE comprimés et suspension buvable ont fait preuve d’ une biodisponibilité comparable et se sont montrés bioéquivalents jusqu’ à la dose de 200 mg.
Nevirapine is readily absorbed (> 90%) after oral administration in healthy volunteers and in adults with HIV-1 infection.
La névirapine est facilement absorbée après administration orale (> 90%) chez des volontaires sains et des adultes infectés par le VIH-1.
Absolute bioavailability in 12 healthy adults following single-dose administration was 93 ± 9% (mean SD) for a 50 mg tablet and 91 ± 8% for an oral solution.
La biodisponibilité absolue du comprimé à 50 mg a été de 93 ± 9% (moyenne ± écart-type) et celle de la solution buvable de 91 ± 8% après l'administration d'une dose unique chez 12 adultes sains.
Peak plasma nevirapine concentrations of 2 ± 0.4 µg/ ml (7.5 µM) were attained by 4 hours following a single 200 mg dose.
La concentration plasmatique de la névirapine a atteint sa valeur maximale (2 ± 0,4 µg/ ml; 7,5 µM) quatre heures après la prise d'une dose unique de
Following multiple doses, nevirapine peak concentrations appear to increase linearly in the dose range of 200 to 400 mg/ day.
Lors d'administrations réitérées, les concentrations plasmatiques de la névirapine paraissent augmenter de façon linéaire avec des doses de 200 à 400 mg/ jour.
Data reported in the literature from 20 HIV infected patients suggest a steady state Cmax of 5.74 µg/ ml (5.00-7.44) and Cmin of 3.73 µg/ ml (3.20-5.08) with an AUC of 109.0 h*µg/ ml (96.0-143.5) in patients taking 200 mg of nevirapine bid.
D’ après des données de la littérature portant sur 20 patients infectés par le VIH, les concentrations Cmax et Cmin à l’ état d’ équilibre étaient respectivement de 5,74 µg/ ml (5,00 – 7,44) et de 3,73 µg/ ml (3,20 – 5,08) et l’ ASC (Aire Sous la Courbe) de 109,0 h*µg/ ml (96,0 – 143,5) chez des patients prenant 200 mg de névirapine 2 fois par jour.
Other published data support these conclusions.
D’ autres données publiées supportent ces conclusions.
Long-term efficacy appears to be most likely in patients whose nevirapine trough levels exceed 3.5 µg/ ml.
L’ efficacité à long terme du traitement semble vraisemblablement liée à des concentrations minimales de névirapine supérieures à 3,5 µg/ ml chez les patients.
Nevirapine is lipophilic and is essentially nonionized at physiologic pH.
La névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ionisée aux pH physiologiques.
Following intravenous administration to healthy adults, the volume of distribution (Vdss) of nevirapine was 1.21 ± 0.09 l/ kg, suggesting that nevirapine is widely distributed in humans.
Après injection intraveineuse chez des adultes sains, le volume de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ± 0,09 l/ kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme.
Nevirapine readily crosses the placenta and is found in breast milk.
La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait.
Nevirapine is about 60% bound to plasma proteins in the plasma concentration range of 1-10 µg/ ml.
Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques est d'environ 60% quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ ml.
Nevirapine concentrations in human cerebrospinal fluid (n = 6) were 45% (± 5%) of the concentrations in plasma; this ratio is approximately equal to the fraction not bound to plasma protein.
La concentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n = 6) a été égale à 45% (± 5%) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.
In vivo studies in humans and in vitro studies with human liver microsomes have shown that nevirapine is extensively biotransformed via cytochrome P450 (oxidative) metabolism to several hydroxylated metabolites.
Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés.
In vitro studies with human liver microsomes suggest that oxidative metabolism of nevirapine is mediated primarily by cytochrome P450 isozymes from the CYP3A family, although other isozymes may have a secondary role.
Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine est essentiellement médié par les iso-enzymes CYP3A du cytochrome P450, mais que d'autres iso- enzymes peuvent jouer un rôle accessoire.
In a mass balance/ excretion study in eight healthy male volunteers dosed to steady state with nevirapine 200 mg given twice daily followed by a single 50 mg dose of 14C-nevirapine, approximately 91.4 ± 10.5% of the radiolabelled dose was recovered, with urine (81.3 ± 11.1%) representing the primary route of excretion compared to faeces (10.1 ± 1.5%).
Après récupération de 91,4 ± 10,5%, de la dose radioactive administrée, il est apparu que l’ excrétion était principalement urinaire (81,3 ± 11,1% contre 10,1 ± 1,5% pour la voie fécale).
Greater than 80% of the radioactivity in urine was made up of glucuronide conjugates of hydroxylated metabolites.
Plus de 80% de la radioactivité urinaire correspondent à des glycuroconjugués des métabolites hydroxylés.
Thus cytochrome P450 metabolism, glucuronide conjugation, and urinary excretion of glucuronidated metabolites represent the primary route of nevirapine biotransformation and elimination in humans.
On peut en conclure que, le métabolisme par le cytochrome P450, la glycuroconjugaison et l'excrétion urinaire de métabolites glycuroconjugués représentent la principale voie de biotransformation et d'élimination de la névirapine chez l'homme.
Only a small fraction (< 5%) of the radioactivity in urine (representing < 3% of the total dose) was made up of parent compound; therefore, renal excretion plays a minor role in elimination of the parent compound.
Seule une faible fraction (< 5%) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3% de la dose totale) correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre que l'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'excrétion de la névirapine inchangée.
The
Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymes métaboliques hépatiques du cytochrome P450.
19 pharmacokinetics of autoinduction are characterised by an approximately 1.5 to 2 fold increase in the apparent oral clearance of nevirapine as treatment continues from a single dose to two-to-four weeks of dosing with 200-400 mg/ day.
La pharmacocinétique de l'auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 fois de la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale et deux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg/ jour.
Autoinduction also results in a corresponding decrease in the terminal phase half-life of nevirapine in plasma from approximately 45 hours (single dose) to approximately 25-30 hours following multiple dosing with 200-400 mg/ day.
Cette auto-induction résulte également en une diminution correspondante de la demi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de 200 à 400 mg/ jour.
Renal dysfunction:
Atteinte de la fonction rénale: