qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
As with other xanthine oxidase inhibitors adverse reactions such as somnolence, dizziness and paraesthesia have been reported.
Comme avec les autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, des réactions indésirables, telles que somnolence, sensations vertigineuses et paresthésies, ont été rapportées.
Patients should exercise caution before driving, using machinery or participating in dangerous activities until they are reasonably certain that ADENURIC does not adversely affect performance.
Les patients doivent être prudents avant de conduire des véhicules, d’ utiliser des machines ou de participer à des activités dangereuses tant qu’ ils ne sont pas raisonnablement certains qu’ ADENURIC ne nuit pas à leurs performances.
A total of 2531 subjects received at least one dose of ADENURIC (10 mg – 300 mg) in clinical studies.
Au total, 2531 patients ont reçu au moins une dose d’ ADENURIC (10 mg – 300 mg) au cours des études cliniques.
Phase 3 randomised controlled studies 5 In randomised controlled phase 3 clinical studies, > ,1000 patients have been treated with the recommended doses of 80 mg or 120 mg (536 subjects enrolled in a 28 week study and 507 subjects enrolled in a 52 weeks study).
Études randomisées et contrôlées de phase III Au cours des études randomisées et contrôlées de phase III, plus de 1000 patients ont été traités à la dose recommandée de 80 mg ou 120 mg (536 sujets inclus dans une étude de 28 semaines et 507 sujets inclus dans une étude de 52 semaines).
The treatment-related events (ADRs) were mostly mild or moderate in severity.
Les événements indésirables liés au traitement ont généralement été de sévérité légère ou modérée.
The most commonly reported ADRs (investigator assessment) are liver function abnormalities (3.5%), diarrhoea (2.7%), headache (1.8%), nausea (1.7%), rash (1.5%).
Les événements indésirables liés au traitement (selon le jugement de l’ investigateur) les plus fréquemment rapportés ont été des anomalies du bilan hépatique (3,5%), des diarrhées (2,7%), des céphalées (1,8%), des nausées (1,7%) et des éruptions (1,5%).
A numerically greater incidence of investigator-reported cardiovascular events was observed in the febuxostat total group compared to the allopurinol group in the pivotal Phase III (1.3 vs 0.3 events per 100 PYs) and long-term extension studies (1.4 vs 0.7 events per 100 PYs), although no statistically significant differences were found and no causal relationship with febuxostat was established.
Comparativement au groupe allopurinol, il a été observé une incidence plus élevée des évènements cardiovasculaires rapportés par les investigateurs dans le groupe fébuxostat au cours des études pivots de phase III (1,3 événements par 100 patients-années contre 0,3) et des études d’ extension à long terme (1,4 événements par 100 patients-années contre 0,7), bien qu’ aucune différence statistiquement
Identified risk factors among these patients were a medical history of atherosclerotic disease and/ or myocardial infarction, or of congestive heart failure.
Chez ces patients, les facteurs de risque identifiés ont été des antécédents d’ athérosclérose et/ ou d’ infarctus du myocarde ou d’ insuffisance cardiaque congestive.
Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100) and rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000) adverse reactions suspected (investigator assessment) to be drug related occurring in the 80 mg/ 120 mg treatment groups and reported more than once in the total febuxostat treatment group are listed below.
Les événements indésirables fréquents (≥ 1/ 100 à < 1/ 10), peu fréquents (≥ 1/ 1 000 à < 1/ 100) et rares (≥ 1/ 10 000 à < 1/ 1 000), considérés comme pouvant être liés au traitement (selon le jugement de l’ investigateur), survenus dans les groupes traités par 80 mg/ 120 mg et rapportés à plus d’ une occasion dans la population totale traitée par fébuxostat sont mentionnés ci-dessous.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
6 Table 1:
Tableau 1:
Treatment related adverse reactions in phase 3 randomized controlled studies Investigations
Événements indésirables liés au traitement lors des études randomisées et contrôlées de phase III
Uncommon Blood amylase increase, platelet count decrease, blood creatinine increase, haemoglobin decrease, blood urea increase, LDH increase, triglycerides increase
Peu fréquent Augmentation de l’ amylasémie, diminution de la numération plaquettaire, augmentation de la créatininémie, diminution de l’ hémoglobinémie, augmentation de l’ urémie, augmentation des LDH, augmentation des triglycérides
Rare Palpitations
Rare Palpitations
Common Headache Uncommon Dizziness, paraesthesia, somnolence, altered taste
Fréquent Céphalées Peu fréquent Sensations vertigineuses, paresthésies, somnolence, altération du goût
Abdominal pain, gastro-oesophageal reflux disease, vomiting*, dry mouth, dyspepsia, constipation, frequent stools, flatulence, gastrointestinal discomfort,
Fréquent Diarrhées*, nausées* Peu fréquent Douleurs abdominales, reflux gastro-œ sophagien, vomissements*, sécheresse buccale, dyspepsie, constipation, selles fréquentes, flatulences, gêne gastro-intestinale
Uncommon Nephrolithiasis, haematuria, pollakiuria Rare Renal insufficiency
Peu fréquent Lithiase rénale, hématurie, pollakiurie Rare Insuffisance rénale
Common Rash** Uncommon Dermatitis, urticaria, pruritus
Fréquent Éruption** Peu fréquent Dermatite, urticaire, prurit
Uncommon Arthralgia, arthritis, myalgia, muscle cramp, musculoskeletal pain
Peu fréquent Arthralgie, arthrite, myalgies, crampes musculaires, douleurs musculo-squelettiques
Metabolism and nutrition disorders Vascular disorders
Troubles du métabolisme et de la nutrition Affections vasculaires
Uncommon Weight increase, increased appetite Uncommon Hypertension, flushing, hot flush,
Peu fréquent Prise de poids, augmentation de l’ appétit Peu fréquent Hypertension, bouffées vasomotrices
Uncommon Fatigue, oedema, influenza like symptoms Rare Asthenia, thirst
Peu fréquent Fatigue, œ dème, symptômes pseudo-grippaux
Common LFT abnormalities
Fréquent Anomalies du bilan hépatique
Psychiatric disorders
Affections psychiatriques *
Uncommon Libido decreased Rare Nervousness, Insomnia
Peu fréquent Diminution de la libido Rare Nervosité, insomnie
7 * Diarrhoea, nausea and vomiting are more frequent in patients concomitantly treated with colchicine ** No serious rashes or severe hypersensitivity reactions were noted in the clinical studies.
Les diarrhées, nausées et vomissements sont plus fréquents chez les patients traités de façon concomitante par la colchicine. ** Aucune éruption grave ni réaction sévère d’ hypersensibilité n’ ont été observées lors des études cliniques.
Long-term open label extension studies In the long-term open label extension studies, the number of patients treated with febuxostat 80 mg/ 120 mg up to 1 year was 906, up to 2 years was 322, up to 3 years was 57, and up 4 years was 53.
Études d’ extension en ouvert à long terme Au cours des études d’ extension en ouvert à long terme, le nombre de patients traités par fébuxostat 80/ 120 mg était de 906 à 1 an, 322 à 2 ans, 57 à 3 ans et 53 à 4 ans.
The treatment-related events reported during the long-term extension studies were similar to those reported in the Phase 3 studies (see Table 1).
Les événements indésirables liés au traitement survenus lors de ces extensions d’ études à long terme ont été similaires à ceux observés au cours des études de phase III (voir tableau 1).
The most commonly reported treatment-related events (investigator assessment) are: liver function abnormalities, diarrhoea, headache, rash, hypertension.
Les plus fréquents (selon le jugement de l’ investigateur) ont été des cas d’ anomalies de la fonction hépatique, de diarrhées, de céphalées, d’ éruption et d’ hypertension.
The following treatment-related events were reported more than once in the total febuxostat treatment group and were reported as uncommon in subjects taking febuxostat 80 mg/ 120 mg in long-term extension studies (up to 4 years, > 1,900 Patient-years of exposure).
Les événements indésirables suivants liés au traitement ont été rapportés plus d’ une fois dans la population totale traitée par fébuxostat et ont été décrits comme peu fréquents chez les sujets recevant le fébuxostat 80/ 120 mg lors des études d'extension à long terme (jusqu'à quatre ans, exposition > 1 900 patients-années).
Diabetes, hyperlipidaemia, insomnia, hypoaesthesia, ECG abnormal, cough, dyspnoea, skin discolouration, skin lesion, bursitis, proteinuria, renal insufficiency, erectile dysfunction, blood potassium increase, blood TSH increase, lymphocyte count decreased, WBC decrease.
Les événements indésirables liés au traitement qui n’ ont pas été rapportés ou ont été rapportés à une fréquence plus faible à ces doses lors des études pivots de phase III sont les suivants: diabète, hyperlipémie, insomnie, hypoesthésies, anomalie à l’ ECG, toux, dyspnée, décoloration cutanée, lésion cutanée, bursite, protéinurie, insuffisance rénale, dysfonction érectile, augmentation de la kaliémie, augmentation du taux sanguin de TSH, diminution de la numération lymphocytaire, diminution de la numération leucocytaire.
Patients with an overdose should be managed by symptomatic and supportive care.
Le traitement d’ un surdosage doit être symptomatique et comporter des mesures de soutien.
Preparations inhibiting uric acid production, ATC code:
Inhibiteurs de la synthèse d’ acide urique, code ATC:
Mechanism of action Uric acid is the end product of purine metabolism in humans and is generated in the cascade of hypoxanthine → xanthine → uric acid.
Mécanisme d’ action L’ acide urique est le produit final du métabolisme des purines chez l’ homme et résulte de la cascade hypoxanthine → xanthine → acide urique.
Both steps in the above transformations are catalyzed by xanthine oxidase (XO).
Ces deux étapes sont catalysées par la xanthine oxydase (XO).
Febuxostat is a 2-arylthiazole derivative that achieves its therapeutic effect of decreasing serum uric acid by selectively inhibiting XO.
Le fébuxostat est un dérivé 2-arylthiazole qui exerce son effet thérapeutique de diminution de l’ uricémie en inhibant sélectivement la XO.
Febuxostat is a potent, non-purine selective inhibitor of XO (NP-SIXO) with an in vitro inhibition Ki value less than one nanomolar.
Le fébuxostat est un inhibiteur non purinique puissant et sélectif de la XO (NP-SIXO).
Febuxostat has been shown to potently inhibit both the oxidized and reduced forms of XO.
In vitro, sa constante d’ inhibition Ki est inférieure à une nanomole. fébuxostat inhibe de façon puissante les formes oxydée et réduite de la XO.
At therapeutic concentrations febuxostat does not inhibit other enzymes involved in purine or pyrimidine metabolism, namely, guanine deaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase, orotate phosphoribosyltransferase, orotidine monophosphate decarboxylase or purine nucleoside phosphorylase.
Aux concentrations thérapeutiques, le fébuxostat n’ inhibe pas les autres enzymes intervenant dans le métabolisme des purines ou des pyrimidines (guanine désaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase, orotate phosphoribosyltransférase, orotidine monophosphate décarboxylase ou purine nucléoside phosphorylase).
Clinical studies results The efficacy of ADENURIC was demonstrated in two Phase 3 pivotal studies (APEX study and FACT study described below) that were conducted in 1832 patients with hyperuricemia and gout.
L’ efficacité d’ ADENURIC a été démontrée au cours de deux études pivots de phase III (études APEX et FACT décrites ci-dessous) menées chez 1832 patients présentant une hyperuricémie et une goutte.
The primary efficacy endpoint
Au cours de ces 2 études, ADENURIC a démontré sa supériorité vis à vis de l’ allopurinol pour diminuer et maintenir l’ uricémie.
8 in each study was the proportion of patients whose last 3 monthly serum uric acid levels were < 6.0 mg/ dl (357 µmol/ l).
Le critère principal d’ efficacité au cours de ces études était la proportion des patients présentant une uricémie < 6,0 mg/ dl (357 µmol/ l) au cours des 3 dernières mesures mensuelles.
No patients with organ transplant have been included in these studies (see section 4.2).
Aucun patient ayant reçu une greffe d’ organe n’ a été inclus dans ces études (voir rubrique 4.2).
APEX Study:
Étude APEX:
The Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat (APEX) was a Phase 3, randomized, double-blind, multicenter, 28-week study.
L’ étude APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) est une étude de phase III multicentrique randomisée, menée en double insu, d’ une durée de 28 semaines contrôlée contre placebo et allopurinol.
One thousand and seventy-two (1072) patients were randomized: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) or allopurinol (300 mg QD [n=258] for patients with a baseline serum creatinine ≤ 1.5 mg/ dl or 100 mg QD [n=10] for patients with a baseline serum creatinine > 1.5 mg/ dl and ≤ 2.0 mg/ dl).
Mille soixante-douze (1072) patients ont été randomisés dans les groupes suivants: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg une fois par jour (n=267), ADENURIC 120 mg une fois par jour (n=269), ADENURIC 240 mg une fois par jour (n=134) ou allopurinol (300 mg une fois par jour [n=258] chez les patients dont la créatinémie initiale était ≤ 1,5 mg/ dl ou 100 mg une fois par jour [n=10] chez ceux dont la créatinémie initiale était > 1,5 mg/ dl et ≤ 2,0 mg/ dl).
Two hundred and forty mg febuxostat (2 times the recommended highest dose) was used as a safety evaluation dose.
La dose de 240 mg de fébuxostat (deux fois la plus forte dose recommandée) à été étudiée pour évaluer la tolérance.
The APEX study showed statistically significant superiority of both the ADENURIC 80 mg QD and the ADENURIC 120 mg QD treatment arms versus the conventionnally used doses of allopurinol 300mg (n = 258) / 100mg (n = 10) treatment arm in reducing the sUA below 6 mg/ dl (357 µmol/ l) (see Table 2 and Figure 1).
L'étude APEX a démontré la supériorité statistiquement significative d’ ADENURIC 80 mg une fois par jour et d’ ADENURIC 120 mg une fois par jour par rapport à l’ allopurinol administré aux doses conventionnelles de 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) sur la diminution de l’ uricémie en dessous du seuil de 6 mg/ dl (357 µmol/ l) (voir tableau 2 et figure 1).
FACT Study:
Étude FACT:
The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT) Study was a Phase 3, randomized, double-blind, multicenter, 52-week study.
L'étude FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) est une étude de phase III multicentrique randomisée, menée en double insu, d’ une durée de 52 semaines, contrôlée contre allopurinol.
Seven hundred sixty (760) patients were randomized:
Sept cent soixante (760) patients ont été randomisés dans les groupes suivants:
ADENURIC 80 mg QD (n=256), ADENURIC 120 mg QD (n=251), or allopurinol 300 mg QD (n=253).
ADENURIC 80 mg une fois par jour (n=256), ADENURIC 120 mg une fois par jour (n=251) et allopurinol 300 mg une fois par jour (n=253).
The FACT study showed the statistically significant superiority of both ADENURIC 80 mg and ADENURIC 120 mg QD treatment arms versus the conventionally used dose of allopurinol 300 mg treatment arm in reducing and maintaining sUA below 6 mg/ dl (357 µmol/ l).
L'étude FACT a montré la supériorité statistiquement significative d’ ADENURIC 80 mg une fois par jour et d’ ADENURIC 120 mg une fois par jour par rapport à l’ allopurinol administré à la dose conventionnelle de 300 mg sur la réduction et le maintien de l’ uricémie au-dessous du seuil de 6 mg/ dl (357 µmol/ l).
Table 2 summarises the primary efficacy endpoint results:
Le tableau 2 résume les résultats sur le critère principal d’ efficacité.
Table 2 Proportion of Patients with Serum Uric Acid Levels < 6.0 mg/ dl (357µmol/ l) Last Three Monthly Visits
Tableau 2 Proportion des patients présentant une uricémie < 6,0 mg/ dl (357 µmol/ l) Au cours des trois dernières visites mensuelles
Study APEX
Étude
100
100 mg 1x/ jour1
(28 weeks) FACT (52 weeks) Combined Results
(28
(n=262) 53%* (n=255) 51%* (n=517)
(n=262) 53%*
(n=269) 62%* (n=250) 63%*, # (n=519)
(n=269) 62%*
(n=268) 21% (n=251) 22% (n=519)
(n=268) 21%
results from subjects receiving either 100 mg QD (n=10: patients with serum creatinine > 1.5 and ≤ 2.0 mg/ dl) or 300 mg QD (n=509) were pooled for analyses. * p < 0.001 vs allopurinol, # p < 0.001 vs 80 mg
Les résultats observés chez les sujets recevant 100 mg une fois par jour (n= 10, créatininémie > 1,5 et ≤ 2,0 mg/ dl) ou 300 mg une fois par jour (n=509) ont été regroupés pour les analyses. * p < 0,001 vs allopurinol, # p < 0,001 vs 80 mg
The ability of ADENURIC to lower serum uric acid levels was prompt and persistent.
8 La diminution de l'uricémie sous l’ effet d’ ADENURIC a été rapide et persistante.
Reduction in serum uric acid level to < 6.0 mg/ dl (357 µmol/ l) was noted by the Week 2 visit and was maintained throughout treatment.
Une réduction de l’ uricémie sous le seuil de 6,0 mg/ dl (357 µmol/ l) a été notée dès la visite en semaine 2 et s’ est maintenue pendant toute la durée du traitement.
The mean serum uric acid levels over time for each treatment group from the Phase 3 pivotal studies are shown in Figure 1.
La figure 1 présente l’ évolution de l’ uricémie moyenne au cours du temps dans chaque groupe de traitement au cours des études pivots de phase III.
9 Figure 1 Mean Serum Uric Acid Levels Combined Phase 3 Studies
Figure 1 Uricémie moyenne au cours des études de phase III combinées
Mean (±SEM) Serum Uric Acid Level (mg/ dL) Placebo
Uricémie moyenne ± ESM (mg/ dl)
12 16 20 24
12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Semaine
SEM=standard error of the mean
BL=entrée ESM = erreur standard de la moyenne
(10 patients out of 268 in APEX study).
509 patients ont reçu l’ allopurinol à raison de 300 mg 1x/ jour; 10 patients dont la créatininémie était > 1,5 et < 2.0 mg/ dl ont reçu 100 mg 1x/ jour (10 patients sur 268 dans l’ étude APEX).
240 mg febuxostat was used to evaluate the safety of febuxostat at twice the recommended highest dose.
La dose de 240 mg a été utilisée pour évaluer la tolérance du fébuxostat à une dose deux fois supérieure à la dose maximale recommandée).
Primary endpoint in the sub-group of patients with renal impairment The APEX Study evaluated efficacy in 40 patients with renal impairment (i. e., baseline serum creatinine > 1.5 mg/ dl and < =2.0 mg/ dl).
Critère principal dans le sous-groupe des patients insuffisants rénaux L’ étude APEX a évalué l’ efficacité chez 40 patients insuffisants rénaux (définie par une créatininémie initiale > 1,5 mg/ dl et ≤ 2,0 mg/ dl).
For renally impaired subjects who were randomized to allopurinol, the dose was capped at 100mg QD.
Chez les insuffisants rénaux randomisés dans le groupe allopurinol, la dose a été limitée à 100 mg une fois par jour.
ADENURIC achieved the primary efficacy endpoint in 44% (80 mgQD), 45% (120 mg QD), and 60% (240 mg QD) of patients compared to 0% in the allopurinol 100 mg QD and placebo groups.
Le critère principal d’ efficacité a été atteint sous ADENURIC chez 44% (80 mg une fois par jour), 45% (120 mg une fois par jour) et 60% (240 mg une fois par jour) des patients contre 0% des patients inclus dans le groupes allopurinol 100 mg une fois par jour et dans le groupe placebo.
There were no clinically significant differences in the percent decrease in serum uric acid concentration in healthy subjects irrespective of their renal function (58% in the normal renal function group and 55% in the severe renal dysfunction group).
La diminution de l’ uricémie en pourcentage n’ a pas différé de façon cliniquement significative en fonction de l’ état de la fonction rénale (58% dans le groupe fonction rénale normale et 55% dans le groupe dysfonction rénale sévère).
Primary endpoint in the sub group of patients with sUA ≥ 10 mg/ dl Approximately 40% of patients (combined APEX and FACT) had a baseline sUA of ≥ 10 mg/ dl.
Critère principal dans le sous-groupe des patients présentant une uricémie ≥ 10 mg/ dl L’ uricémie initiale était ≥ 10 mg/ dl chez environ 40% des patients inclus dans les études APEX et FACT (considérées simultanément).
In this subgroup ADENURIC achieved the primary efficacy endpoint in 41% (80 mg QD), 48% (120 mg QD), and 66% (240 mg QD) of patients compared to 9% in the allopurinol 300 mg/ 100 mg QD and 0% in the placebo groups.
Dans ce sous-groupe, le critère principal d’ efficacité a été atteint sous ADENURIC chez 41% (80 mg une fois par jour), 48% (120 mg une fois par jour) et 66% (240 mg une fois par jour) des patients contre 9% des patients inclus dans le groupes allopurinol 300 mg/ 100 mg une fois par jour et 0% dans le groupe placebo.
Clinical Outcomes: proportion of patients requiring treatment for a gout flare and tophi size change The proportion of subjects requiring treatment for a gout flare (APEX and FACT Study) was numerically lower in the groups that achieved an average post-baseline serum urate level < 6.0 mg/ dl, < 5.0 mg/ dl, or < 4.0 mg/ dl compared to the group that achieved an average post- baseline serum urate level ≥ 6.0 mg/ dl during the last 32 weeks of the treatment period (Week 20-Week 24 to Week 48 - 52 intervals).
Critères cliniques: proportion de patients ayant nécessité un traitement de la crise de goutte ou ayant présenté une modification de la taille des tophi La proportion des sujets ayant nécessité un traitement de la crise de goutte (études APEX et FACT) a été numériquement plus faible dans les groupes où l’ uricémie moyenne après l’ entrée dans l’ étude avait été < 6,0 mg/ dl, < 5,0 mg/ dl ou < 4,0 mg/ dl que dans le groupe où elle avait été ≥ 6,0 mg/ dl au
10 Two years of data from the Phase 3 Open Label Extension study showed that the maintenance of serum urate levels < 6 mg/ dl (< 357 µmol/ l) resulted in a decrease in the incidence of gout flares with less than 3% of subjects requiring treatment for a flare (i. e. more than 97% of patients did not require treatment for a flare) at Month 16-24.
Les données recueillies pendant 2 ans au cours de l’ étude de phase III d’ extension en ouvert ont montré que le maintien d’ une uricémie < 6 mg/ dl (< 357 µmol/ l) permet une diminution de l’ incidence des crises de goutte, puisqu’ un traitement pour une crise de goutte s’ est avéré nécessaire chez moins de 3% des sujets au bout de 16 à 24 mois (c’ est-à-dire que plus de 97% des patients n’ ont pas été traités pour une crise de goutte pendant cette période).
This was associated with a reduction of tophus size leading to complete resolution in 54% of subjects at Month 24.
Ce résultat a été associé à une réduction de la taille des tophi aboutissant à une disparition totale chez 54% des sujets au bout de 24 mois.
During the phase 3 clinical studies, mild liver function test abnormalities were observed in patients treated with febuxostat (3.5%).
Au cours des études cliniques de phase III, de légères anomalies du bilan hépatique ont été enregistrées chez des patients (3,5%) traités par le fébuxostat.
These rates were similar to the rates reported on allopurinol (3.6%) (see section 4.4).
Ce pourcentage a été similaire à celui rapporté avec l’ allopurinol (3,6%) (voir rubrique 4.4).
Increased TSH values (> 5.5 µIU/ ml) were observed in patients on long-term treatment with febuxostat (5.0%) and patients with allopurinol (5.8%) in the long term open label extension studies (see section 4.4).
Au cours des études d’ extension ouvertes à long terme, une augmentation du taux de TSH (> 5,5 µUI/ ml) a été constatée chez des patients traités au long cours par le fébuxostat (5,0%) et par l’ allopurinol (5,8%) (voir rubrique 4.4).
The total exposure to ADENURIC in phase 3 pivotal studies and long-term extension studies is greater than 2700 patient-years.
L’ exposition totale à ADENURIC lors des études pivots de phase III et des études d’ extension à long terme a été supérieure à 2 700 patients-années.
In healthy subjects, maximum plasma concentrations (Cmax) and area under the plasma concentration time curve (AUC) of febuxostat increased in a dose proportional manner following single and multiple doses of 10 mg to 120 mg.
Chez des sujets en bonne santé, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l’ aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) du fébuxostat ont augmenté de façon dose-dépendante à la suite de l’ administration de doses uniques et répétées de 10 à 120 mg.
For doses between 120 mg and 300 mg, a greater than dose proportional increase in AUC is observed for febuxostat.
L’ ASC a augmenté de façon plus que proportionnelle pour des doses de fébuxostat allant de 120 à 300 mg.
There is no appreciable accumulation when doses of 10 mg to 240 mg are administered every 24 hours.
Aucune accumulation notable n’ a été observée lors de l’ administration de 10 à 240 mg toutes les 24 heures.
Febuxostat has an apparent mean terminal elimination half-life (t1/ 2) of approximately 5 to 8 hours.
La demi-vie terminale d’ élimination apparente moyenne du fébuxostat (t1/ 2) est d’ environ 5 à 8 heures.
Population pharmacokinetic/ pharmacodynamic analyses were conducted in 211 patients with hyperuricemia and gout, treated with ADENURIC 40-240 mg QD.
Des analyses pharmacocinétiques/ pharmacodynamiques de population ont été menées chez 211 patients présentant une hyperuricémie et une goutte, qui ont été traités par ADENURIC 40 à 240 mg une fois par jour.
In general, febuxostat pharmacokinetic parameters estimated by these analyses are consistent with those obtained from healthy subjects, indicating that healthy subjects are representative for pharmacokinetic/ pharmacodynamic assessment in the patient population with gout.
En règle générale, les paramètres pharmacocinétiques du fébuxostat estimés par ces analyses ont été similaires à ceux déterminés chez les sujets sains, indiquant que ces derniers sont représentatifs pour l’ évaluation pharmacocinétique/ pharmacodynamique chez les patients atteints de goutte.
Absorption Febuxostat is rapidly (tmax of 1.0-1.5 h) and well absorbed (at least 84%).
Absorption L’ absorption du fébuxostat est rapide (tmax = 1,0 – 1 ,5 h) et élevée (au moins 84%).
After single or multiple oral 80 and 120 mg once daily doses, Cmax is approximately 2.8-3.2 µg/ ml, and 5.0- 5.3 µg/ ml, respectively.
Après des doses orales uniques ou répétées de 80 et 120 mg une fois par jour, la Cmax est respectivement d’ environ 2,8-3,2 µg/ ml et 5,0-5,3 µg/ ml.
Absolute bioavailability of the febuxostat tablet formulation has not been studied.
La biodisponibilité absolue de la formulation comprimé du fébuxostat n’ a pas été étudiée.
Following multiple oral 80 mg once daily doses or a single 120 mg dose with a high fat meal, there was a 49% and 38% decrease in Cmax and a 18% and 16% decrease in AUC, respectively.
A la suite de doses orales répétées de 80 mg une fois par jour ou d’ une dose unique de 120 mg avec un repas riche en lipide, la Cmax a diminué de respectivement 49% et 38% et l’ ASC de 18% et 16%.
However, no clinically significant change in the percent decrease in serum uric acid concentration was observed where tested (80 mg multiple dose).
Aucune modification cliniquement significative du pourcentage de diminution de l’ uricémie n’ a été cependant observée quand ce paramètre a été mesuré (doses répétées de 80 mg).
Thus, ADENURIC may be taken without regard to food.
ADENURIC peut donc être pris conjointement ou non avec une prise alimentaire.
Distribution The apparent steady state volume of distribution (Vss/ F) of febuxostat ranges from 29 to 75 l after oral doses of 10-300 mg.
Distribution Le volume apparent de distribution à l’ état d’ équilibre ((Vss/ F) du fébuxostat est de 29 à 75 l après des doses orales de 10 à 300 mg.
The plasma protein binding of febuxostat is approximately 99.2%, (primarily to albumin), and is constant over the concentration range achieved with 80 and 120 mg doses.
La liaison du fébuxostat aux protéines plasmatiques est d’ environ 99,2% (principalement à l’ albumine) et est constante avec les concentrations obtenues avec les doses de 80 et 120 mg.
Plasma protein binding of the active metabolites ranges from about 82% to 91%.
La liaison des métabolites actifs aux protéines plasmatiques est d’ environ 82% à 91%.
11 Metabolism Febuxostat is extensively metabolized by conjugation via uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UDPGT) enzyme system and oxidation via the cytochrome P450 (CYP) system.
Quatre métabolites
Four pharmacologically active hydroxyl metabolites have been identified, of which three occur in plasma of humans.
10 hydroxylés pharmacologiquement actifs ont été identifiés, dont trois ont été décelés dans le plasma chez l'homme.
In vitro studies with human liver microsomes showed that those oxidative metabolites were formed primarily by CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 or CYP2C9 and febuxostat glucuronide was formed mainly by UGT 1A1, 1A8, and 1A9
Des études in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que ces métabolites oxydatifs étaient principalement formés par CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ou CYP2C9 et que le glycuronide du fébuxostat était principalement formé par UGT 1A1, 1A8 et 1A9.
Elimination Febuxostat is eliminated by both hepatic and renal pathways.
Élimination Le fébuxostat est éliminé par voies hépatique et rénale.
Following an 80 mg oral dose of 14 C-labeled febuxostat, approximately 49% of the dose was recovered in the urine as unchanged febuxostat (3%), the acyl glucuronide of the active substance (30%), its known oxidative metabolites and their conjugates (13%), and other unknown metabolites (3%).
Après administration par voie orale d’ une dose de 80 mg de fébuxostat marqué au 14C, environ 49% de la dose a été retrouvée dans l’ urine sous forme de fébuxostat inchangé (3%), d’ acyl glycuronide de la substance active (30%), de ses métabolites oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (13%) et d’ autres métabolites inconnus (3%).
In addition to the urinary excretion, approximately 45% of the dose was recovered in the faeces as the unchanged febuxostat (12%), the acyl glucuronide of the active substance (1%), its known oxidative metabolites and their conjugates (25%), and other unknown metabolites (7%).
En dehors de l’ excrétion urinaire, près de 45% de la dose a été retrouvée dans les fèces sous forme de fébuxostat inchangé (12%), d’ acyl glycuronide de la substance active (1%), de ses métabolites oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (25%) et d’ autres métabolites inconnus (7%).
Special populations Renal insufficiency Following multiple doses of 80 mg of ADENURIC in patients with mild, moderate or severe renal insufficiency, the Cmax of febuxostat did not change, relative to subjects with normal renal function.
Populations particulières Insuffisance rénale Après administration de doses répétées de 80 mg d’ ADENURIC, la Cmax du fébuxostat n’ est pas différente entre les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport à des sujets à fonction rénale normale.
The mean total AUC of febuxostat increased by approximately 1.8-fold from 7.5 μ g⋅ h/ ml in the normal renal function group to 13.2 μ g. h/ ml in the severe renal dysfunction group.
L’ ASC moyenne totale du fébuxostat a été environ 1,8 fois plus élevée chez les patients présentant une dysfonction rénale sévère que chez les sujets à fonction rénale normale (13,2 μ g. h/ ml contre 7,5 μ g⋅ h/ ml).
The Cmax and AUC of active metabolites increased up to 2- and 4-fold, respectively.
La Cmax et l’ ASC des métabolites actifs ont été respectivement deux et quatre fois plus élevées.
However, no dose adjustment is necessary in patients with mild or moderate renal impairment.
Aucune adaptation de la posologie n’ est cependant nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
Hepatic impairment Following multiple doses of 80 mg of ADENURIC in patients with mild (Child-Pugh Class A) or moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment, the Cmax and AUC of febuxostat and its metabolites did not change significantly compared to subjects with normal hepatic function.
Insuffisance hépatique Après administration de doses répétées de 80 mg d’ ADENURIC, la Cmax et l’ ASC du fébuxostat et de ses métabolites ne sont significativement différents entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) par rapport à des sujets à fonction hépatique normale.
No studies have been conducted in patients with severe hepatic impairment (Child- Pugh Class C).
Aucune étude n’ a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Age There were no significant changes observed in AUC of febuxostat or its metabolites following multiple oral doses of ADENURIC in elderly as compared to younger healthy subjects.
Age Après administration répétée d’ ADENURIC par voie orale, aucune différence significative de l’ ASC du fébuxostat n’ a été observée entre des sujets âgés et des sujets sains plus jeunes.
Gender Following multiple oral doses of ADENURIC, the Cmax and AUC were 24% and 12% higher in females than in males, respectively.
Sexe Après administration répétée d’ ADENURIC par voie orale, la Cmax et l’ ASC du fébuxostat ont été plus élevées de respectivement 24% et 12% chez les femmes que chez les hommes.
However, weight-corrected Cmax and AUC were similar between the genders.
La Cmax et l’ ASC corrigées en fonction du poids ont été cependant similaires entre les sujets des deux sexes.
No dose adjustment is needed based on gender.
Aucune adaptation de la dose en fonction du sexe n’ est nécessaire.
Effects in non-clinical studies were generally observed at exposures in excess of the maximum human exposure.
Les effets observés lors des études précliniques sont généralement survenus à des expositions supérieures à l’ exposition maximale chez l’ homme
12 Carcinogenesis, mutagenesis, impairment of fertility In male rats, a statistically significant increase in urinary bladder tumours (transitional cell papilloma and carcinoma) was found only in association with xanthine calculi in the high dose group, at approximately 11 times human exposure.
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité Chez le rat mâle, une augmentation statistiquement significative des tumeurs de la vessie (papillomes et carcinomes à cellules transitionnelles) n’ a été observée qu’ en association à des calculs de xanthine dans le groupe recevant une dose élevée (environ 11 fois l’ exposition humaine).
There was no significant increase in any other tumour type in either male or female mice or rats.
Aucune augmentation significative d’ un autre type de tumeur n'a été observée chez la souris et le rat male ou femelle.
These findings are considered a consequence of species specific purine metabolism and urine composition and of no relevance to clinical use.
Ces observations sont considérées comme une conséquence d’ une composition de l’ urine et d’ un métabolisme des purines spécifiques à l’ espèce et comme dépourvues de signification en clinique.
A standard battery of test for genotoxicity did not reveal any biologically relevant genotoxic effects for febuxostat.
Une batterie standard de tests de génotoxicité n’ a révélé aucun effet génotoxique biologiquement pertinent du fébuxostat.
Febuxostat at oral doses up to 48 mg/ kg/ day was found to have no effect on fertility and reproductive performance of male and female rats.
11 Le fébuxostat à des doses orales allant jusqu’ à 48 mg/ jour n’ a montré aucun effet sur la fertilité et la capacité de reproduction chez le rat male ou femelle.
There was no evidence of impaired fertility, teratogenic effects, or harm to the foetus due to febuxostat.
Aucun signe d’ altération de la fertilité, d’ effet tératogène ou d’ effet délétère sur le foetus lié au fébuxostat n’ a été observé.
There was high dose maternal toxicity accompanied by a reduction in weaning index and reduced development of offspring in rats at approximately 4.3 times human exposure.
Une toxicité maternelle à été observée aux doses élevées, accompagnée d'une réduction de l’ indice de sevrage et du développement des petits chez le rat à une exposition d’ environ 4,3 fois celle observée chez l’ homme.
Teratology studies, performed in pregnant rats at approximately 4.3 times and pregnant rabbits at approximately 13 times human exposure did not reveal any teratogenic effects.
Des études de tératogenèse menées chez la rate gestante à une exposition équivalente à environ 4,3 fois l'exposition humaine et chez la lapine gestante à une exposition d’ environ 13 fois celle -ci n’ ont révélé aucun effet tératogène.
Tablet core Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Magnesium stearate Hydroxypropylcellulose Croscarmellose sodium Silica, colloidal hydrated
Noyau du comprimé Lactose monohydraté Cellulose microcristalline Stéarate de magnésium Hydroxypropylcellulose Croscarmellose sodique Silice colloïdale hydratée
Tablet coating Opadry II, Yellow, 85F42129 containing:
Pelliculage du comprimé Opadry II, jaune 85F42129 contenant:
Polyvinyl alcohol Titanium dioxide (E171) Macrogols 3350 Talc Iron oxide yellow (E172)
Polyvinylalcool Dioxyde de titane (E171) Macrogol 3350 Talc Oxyde de fer jaune (E172)
Clear (Aclar/ PVC/ Aluminium) blister of 14 tablets.
Plaquette transparente (Aclar/ PVC/ Aluminium) de 14 comprimés.
ADENURIC 80 mg is available in pack sizes of 28 and 84 film-coated tablets.
ADENURIC 80 mg est présenté en boîtes de 28 et 84 comprimés pelliculés.
Beaufour Ipsen Pharma 24 rue Erlanger 75781 Paris Cedex 16 France
12 Beaufour Ipsen Pharma 24 rue Erlanger 75781 Paris Cedex 16 France
ADENURIC 120 mg film-coated tablets
ADENURIC 120 mg comprimés pelliculés
Each tablet contains 120 mg of febuxostat.
Chaque comprimé contient 120 mg de fébuxostat.
Each tablet contains 114.75mg of lactose monohydrate
Chaque comprimé contient 114,75 mg de lactose monohydraté.
Pale yellow to yellow, film-coated, capsule shaped tablets, engraved with “ 120 ” on one side
Comprimé pelliculé jaune pâle à jaune en forme de gélule avec la gravure « 120 » sur une face.
Limited information is available in patients with moderate hepatic impairment.
L’ expérience clinique est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
The efficacy and safety of febuxostat has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child Pugh Class C).
L’ efficacité et la tolérance du fébuxostat n’ ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh).
15 Elderly No dose adjustment is required in the elderly (see section 5.2).
Sujet âgé Aucune adaptation posologique n’ est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Children and adolescents As there has been no experience in children and adolescents, the use of febuxostat in such patients is not recommended.
14 Enfant et adolescent En l’ absence d’ expérience clinique chez l’ enfant et l’ adolescent, l’ utilisation de fébuxostat n’ est pas recommandée chez ces patients.
Liver function test is recommended prior to the
Affections hépatiques Au cours des études cliniques de phase III, de légères anomalies du bilan hépatique ont été observées chez des patients (3,5%) traités par fébuxostat.
16 initiation of therapy with febuxostat and periodically thereafter based on clinical judgement (see section 5.1).
La réalisation d’ un bilan hépatique est recommandée avant l’ instauration du traitement par fébuxostat et périodiquement par la suite, en fonction du jugement clinique (voir rubrique 5.1).
Thyroid disorders Increased TSH values (> 5.5 µIU/ ml) were observed in patients on long-term treatment with febuxostat (5.0%) in the long term open label extension studies.
Affections de la thyroïde Au cours des études d’ extension en ouvert à long terme, une augmentation du taux de TSH (> 5,5 µUI/ ml) a été observée chez des patients traités au long cours par fébuxostat (5,0%).
Caution is required when febuxostat is used in patients with alteration of thyroid function (see section 5.1).
Le fébuxostat doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction thyroïdienne (voir rubrique 5.1).
Lactose Febuxostat tablets contain lactose.
15 Lactose Les comprimés de fébuxostat contiennent du lactose.
Colchicine/ indometacin/ hydrochlorothiazide/ warfarin Febuxostat can be co-administered with colchicine or indomethacin with no dose adjustment of febuxostat or the co-administered active substance being necessary.
Colchicine/ indométacine/ hydrochlorothiazide/ warfarine Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec la colchicine ou l’ indométacine sans adaptation de la dose de l’ une ou l’ autre des substances actives.
17 No dose adjustment is necessary for warfarin when administered with febuxostat.
Aucune adaptation posologique de la warfarine n’ est nécessaire en cas d’ administration concomitante avec le fébuxostat.
Febuxostat was shown to be a weak inhibitor of CYP2D6 in vitro.
16 Désipramine/ substrats du CYP2D6 Le fébuxostat exerce un léger effet inhibiteur du CYP2D6 in vitro.
Phase 3 randomised controlled studies In randomised controlled phase 3 clinical studies, > ,1000 patients have been treated with the recommended doses of 80 mg or 120 mg (536 subjects enrolled in a 28 week study and 507 subjects enrolled in a 52 weeks study).
Études randomisées et contrôlées de phase III Au cours des études randomisées et contrôlées de phase III, plus de 1000 patients ont été traités à la dose recommandée de 80 mg ou 120 mg (536 sujets inclus dans une étude de 28 semaines et 507 sujets inclus dans une étude de 52 semaines).
18 The most commonly reported ADRs (investigator assessment) are liver function abnormalities (3.5%), diarrhoea (2.7%), headache (1.8%), nausea (1.7%), rash (1.5%).
Les événements indésirables liés au traitement (selon le jugement de l’ investigateur) les plus fréquemment rapportés ont été des anomalies du bilan hépatique (3,5%), des diarrhées (2,7%), des céphalées (1,8%), des nausées (1,7%) et des éruptions (1,5%).
Treatment related adverse reactions in phase 3 randomized controlled studies Investigations
Événements indésirables liés au traitement lors des études randomisées et contrôlées de phase III Modifications des paramètres biologiques
19 Musculoskeletal and connective tissue disorders
Affections musculo-squelettiques Peu fréquent et systémiques
Uncommon Arthralgia, arthritis, myalgia, muscle cramp, musculoskeletal pain
Arthralgie, arthrite, myalgies, crampes musculaires, douleurs musculo-squelettiques
Metabolism and nutrition disorders Vascular disorders
Troubles du métabolisme et de la Peu fréquent nutrition Affections vasculaires
Uncommon Weight increase, increased appetite Uncommon Hypertension, flushing, hot flush,
Prise de poids, augmentation de l’ appétit Peu fréquent Hypertension, bouffées vasomotrices
Uncommon Fatigue, oedema, influenza like symptoms Rare Asthenia, thirst
Peu fréquent Fatigue, œ dème, symptômes pseudo-grippaux Rare
Psychiatric disorders *
Affections psychiatriques *
Diarrhoea, nausea and vomiting are more frequent in patients concomitantly treated with colchicine ** No serious rashes or severe hypersensitivity reactions were noted in the clinical studies.
Les diarrhées, nausées et vomissements sont plus fréquents chez les patients traités de façon concomitante par la colchicine. ** Aucune éruption grave ni réaction sévère d’ hypersensibilité n’ ont été observées lors des études cliniques.
In each phase 3 pivotal study, ADENURIC demonstrated superior ability to lower and maintain serum uric acid levels compared to allopurinol.
Au cours de ces 2 études, ADENURIC a démontré sa supériorité vis à vis de l’ allopurinol pour diminuer et maintenir l’ uricémie.
The primary efficacy endpoint in each study was the proportion of patients whose last 3 monthly serum uric acid levels were < 6.0 mg/ dl (357 µmol/ l).
Le critère principal d’ efficacité au cours de ces études était la proportion des patients présentant une uricémie < 6,0 mg/ dl (357 µmol/ l) au cours des 3 dernières mesures mensuelles.
21 Table 2 summarises the primary efficacy endpoint results:
Le tableau 2 résume les résultats sur le critère principal d’ efficacité.
APEX
Étude
ADENURIC 80 mg QD 48% *
120 mg
ADENURIC 120 mg QD 65% *, #
300/
The ability of ADENURIC to lower serum uric acid levels was prompt and persistent.
20 La diminution de l'uricémie sous l’ effet d’ ADENURIC a été rapide et persistante.
Figure 1 Mean Serum Uric Acid Levels Combined Phase 3 Studies
Figure 1 Uricémie moyenne au cours des études de phase III combinées
22 The APEX Study evaluated efficacy in 40 patients with renal impairment (i. e., baseline serum creatinine > 1.5 mg/ dl and < =2.0 mg/ dl).
Critère principal dans le sous-groupe des patients insuffisants rénaux L’ étude APEX a évalué l’ efficacité chez 40 patients insuffisants rénaux (définie par une créatininémie initiale > 1,5 mg/ dl et ≤ 2,0 mg/ dl).
Two years of data from the Phase 3 Open Label Extension study showed that the maintenance of serum urate levels < 6 mg/ dl (< 357 µmol/ l) resulted in a decrease in the incidence of gout flares with less than 3% of subjects requiring treatment for a flare (i. e. more than 97% of patients did not require treatment for a flare) at Month 16-24.
Les données recueillies pendant 2 ans au cours de l’ étude de phase III d’ extension en ouvert ont montré que le maintien d’ une uricémie < 6 mg/ dl (< 357 µmol/ l) permet une diminution de l’ incidence des crises de goutte, puisqu’ un traitement pour une crise de goutte s’ est avéré nécessaire chez moins de 3% des sujets au bout de 16 à 24 mois (c’ est-à-dire que plus de 97% des patients n’ ont pas été traités pour une crise de goutte pendant cette période).
In general, febuxostat pharmacokinetic parameters estimated by these analyses are consistent with those obtained 23 from healthy subjects, indicating that healthy subjects are representative for pharmacokinetic/ pharmacodynamic assessment in the patient population with gout.
En règle générale, les paramètres pharmacocinétiques du fébuxostat estimés par ces analyses ont été similaires à ceux déterminés chez les sujets sains, indiquant que ces derniers sont représentatifs pour l’ évaluation pharmacocinétique/ pharmacodynamique chez les patients atteints de goutte.
Distribution The apparent steady state volume of distribution (Vss/ F) of febuxostat ranges from 29 to 75 l after oral doses of 10-300 mg.
Distribution Le volume apparent de distribution à l’ état d’ équilibre (Vss/ F) du fébuxostat est de 29 à 75 l après des doses orales de 10 à 300 mg.
Metabolism Febuxostat is extensively metabolized by conjugation via uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UDPGT) enzyme system and oxidation via the cytochrome P450 (CYP) system.
Quatre métabolites
Four pharmacologically active hydroxyl metabolites have been identified, of which three occur in plasma of humans.
22 hydroxylés pharmacologiquement actifs ont été identifiés, dont trois ont été décelés dans le plasma chez l'homme.
24 Hepatic impairment Following multiple doses of 80 mg of ADENURIC in patients with mild (Child-Pugh Class A) or moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment, the Cmax and AUC of febuxostat and its metabolites did not change significantly compared to subjects with normal hepatic function.
Insuffisance hépatique Après administration de doses répétées de 80 mg d’ ADENURIC, la Cmax et l’ ASC du fébuxostat et de ses métabolites ne sont significativement différents entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) par rapport à des sujets à fonction hépatique normale.
Carcinogenesis, mutagenesis, impairment of fertility In male rats, a statistically significant increase in urinary bladder tumours (transitional cell papilloma and carcinoma) was found only in association with xanthine calculi in the high dose group, at approximately 11 times human exposure.
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité Chez le rat mâle, une augmentation statistiquement significative des tumeurs de la vessie (papillomes et carcinomes à cellules transitionnelles) n’ a été observée qu’ en association à des calculs de xanthine dans le groupe recevant une dose élevée (environ 11 fois l’ exposition humaine).