qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Treatment with PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) resulted in 56.5% (POWER 1 and 2) and 52.2% (POWER 3) of responders with a decrease of at least 1 log10 in HIV RNA from baseline, 38.9% (POWER 1 and 2) and 42.1% (POWER 3) of subjects with an HIV RNA level < 50 copies/ml and 49.6% (POWER 1 and 2) and 50.0% (POWER 3) respectively of subjects with an HIV RNA level less than 400 copies/ml.
Après traitement par PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg 2 fois par jour), 56,5% (POWER 1 et 2) et 52,2% (POWER 3) des répondeurs ont présenté une diminution d’au moins 1 log10 de l’ARN VIH par rapport à l’inclusion; 38,9% (POWER 1 et 2) et 42,1% (POWER 3) des sujets ont obtenu un taux d’ARN VIH < 50 copies/ml et 49,6% (POWER 1 et 2) et 50,0% (POWER 3) des sujets un taux d’ARN VIH inférieur à 400 copies/ml.
Out of the 206 subjects who responded with complete viral suppression (< 50 copies/ml) at week 48, 177 subjects (86% of the responders at week 48) remained responders at week 96.
La diminution moyenne de la valeur d’ARN VIH par rapport à l’inclusion était de 1,58 (POWER 1 et 2) et 1,4 3 (POWER 3) log10 copies/ml et une augmentation moyenne du taux de CD4+ de 133 x 106 cellules /l (POWER 1 et 2) et de 103 x 106 cellules /l (POWER 3) a été observée.Parmi les 206 sujets qui ont répondu avec une suppression complète de la charge virale (< 50 copies/ml) à la semaine 48, 177 sujets (86% des répondeurs à la semaine 48) étaient encore répondeurs à la semaine 96.
Baseline genotype or phenotype and virologic outcome In a pooled analysis of the 600/100 mg b.i.d. groups of the POWER and DUET trials, the presence at baseline of 3 or more of mutations V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V or L89V was associated with a decreased virologic response to PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir.
Génotype ou phénotype à l’inclusion et réponse virologique Dans une analyse compilée des groupes 600/100 mg 2 fois par jour des essais POWER et DUET, la présence à l’inclusion de 3 mutations ou plus parmi les mutations V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V a été associée à une diminution de la réponse virologique à PREZISTA associé à 100 mg de ritonavir.
The presence of these individual mutations was associated with a median of 13 to 15 PI resistance associated mutations of the IAS-USA list of mutations.
La présence de ces mutations individuelles a été associée à une médiane de 13 à 15 mutations de résistance aux IP issues de la liste de mutations IAS-USA.
In early treatment-experienced patients (TITAN) three or more of these mutations were only found in 4% of the patients at baseline.
Chez les patients faiblement pré-traités (TITAN) la présence à l’inclusion de trois ou plus de ces mutations a été retrouvée chez seulement 4% des patients.
Response (HIV-1 RNA < 50 copies/ml at week 24) to PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) by baseline genotype* and by use of enfuvirtide (ENF):
Réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/ml à 2 4 semaines) à PREZISTA co-administré avec du ritonavir (600/100 mg, 2 fois par jour) en fonction du génotype à l’inclusion* et de l’utilisation d‘enfuvirtide (ENF):
As treated analysis of the POWER and DUET trials.
Analyse per protocole des essais POWER et DUET.
Number of mutations at baseline*
Nombre de mutations à l’inclusion*
All subjects% n/N
Tous les patients% n/N
Subjects with no/non-naïve use of ENF% n/N
Patients ne recevant pas/réutilisant ENF% n/N
Subjects with naïve use of ENF% n/N
Patients recevant pour la première fois ENF% n/N
All ranges
Réponse globale
45% 455/1,014
45% 455/1 014
0-2
0à2
* Number of mutations from the list of mutations associated with a diminished response to PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V or L89V)
* Nombre de mutations parmi la liste des mutations associées à une diminution de la réponse à PREZISTA associé au ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V)
Baseline darunavir phenotype (shift in susceptibility relative to reference) was shown to be a predictive factor of virologic outcome.
20 Le phénotype à l’inclusion pour le darunavir (exprimant la réduction de la sensibilité virale par rapport à la référence) est un facteur prédictif de la réponse virologique.
Response (HIV-1 RNA < 50 copies/ml at week 24) to PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) by baseline darunavir phenotype and by use of enfuvirtide:
Réponse(ARN VIH-1 < 50 copies/ml à 24 semaines) à PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg, 2 fois par jour) en fonction du phénotype pour le darunavir à l’inclusion et de l’utilisation d’ENF:
18 Baseline darunavir phenotype
Phénotype à l’inclusion pour le darunavir
10-40
10 à 40
The pharmacokinetic properties of darunavir, co-administered with ritonavir, have been evaluated in healthy adult volunteers and in HIV-1 infected patients.
Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec le ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1.
Exposure to darunavir was higher in HIV-1 infected patients than in healthy subjects.
L’exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains.
The increased exposure to darunavir in HIV-1 infected patients compared to healthy subjects may be explained by the higher concentrations of alpha-1-acid glycoprotein (AAG) in HIV-1 infected patients, resulting in higher darunavir binding to plasma AAG and, therefore, higher plasma concentrations.
L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortes concentrations en alpha-1 glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir aux protéines plasmatiques GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.
Darunavir is primarily metabolised by CYP3A.
Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A.
Ritonavir inhibits CYP3A, thereby increasing the plasma concentrations of darunavir considerably.
Le ritonavir inhibe le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir.
Absorption Darunavir was rapidly absorbed following oral administration.
Absorption Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale.
Maximum plasma concentration of darunavir in the presence of low dose ritonavir is generally achieved within 2.5-4.0 hours.
La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir à faible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à 4,0 heures.
The absolute oral bioavailability of a single 600 mg dose of darunavir alone was approximately 37% and increased to approximately 82% in the presence of 100 mg b.i.d. ritonavir.
La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul était d’environ 37% et elle a augmenté jusqu’à environ 82% en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mg 2 fois par jour.
The overall pharmacokinetic enhancement effect by ritonavir was an approximate 14-fold increase in the systemic exposure of darunavir when a single dose of 600 mg darunavir was given orally in combination with ritonavir at 100 mg b.i.d.
L’effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir à 100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).
When administered without food, the relative bioavailability of darunavir in the presence of low dose ritonavir is 30% lower as compared to intake with food.
Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé à une faible dose de ritonavir est 30% inférieure à celle d’une administration avec de la nourriture.
Therefore, PREZISTA tablets should be taken with ritonavir and with food.
Par conséquent, les comprimés de PREZISTA doivent être pris avec du ritonavir et en présence de nourriture.
The type of food does not affect exposure to darunavir.
L’exposition au darunavir n’est pas influencée par le type d’aliments.
Distribution Darunavir is approximately 95% bound to plasma protein.
Distribution Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques.
Darunavir binds primarily to plasma alpha-1-acid glycoprotein.
Le darunavir se lie principalement à l’alpha-1 glycoprotéine acide.
Following intravenous administration, the volume of distribution of darunavir alone was 88.1 ± 59.0 l (Mean ± SD) and increased to 131 ± 49.9 l (Mean ± SD) in the presence of 100 mg twice-daily ritonavir.
Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux fois par jour.
Metabolism In vitro experiments with human liver microsomes (HLMs) indicate that darunavir primarily undergoes oxidative metabolism.
Métabolisme Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif.
Darunavir is extensively metabolised by the hepatic CYP system and almost exclusively by isozyme CYP3A4.
Le darunavir est métabolisé de façon importante par le
A 14C-darunavir trial in healthy volunteers showed that a majority of the radioactivity in plasma after a single 400/100 mg darunavir with ritonavir dose was due to the parent active substance.
Des études chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C ont montré que la majorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère.
At least 3 oxidative metabolites of darunavir have been identified in humans; all showed activity that was at least 10-fold less than the activity of darunavir against wild type HIV.
Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l’homme; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle de l’activité du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.
Elimination After a 400/100 mg 14C-darunavir with ritonavir dose, approximately 79.5% and 13.9% of the administered dose of 14C-darunavir could be retrieved in faeces and urine, respectively.
Elimination Après une dose de 400/100 mg de 14C-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l’urine.
Unchanged darunavir accounted for approximately 41.2% and 7.7% of the administered dose in faeces and urine,
Le darunavir inchangé n’a été retrouvé qu’à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée respectivement dans les fèces et dans l’urine.
The terminal elimination half-life of darunavir was approximately 15 hours when combined with ritonavir.
La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été d’environ 15 heures lorsqu’il était associé au ritonavir.
The intravenous clearance of darunavir alone (150 mg) and in the presence of low dose ritonavir was 32.8 l/h and 5.9 l/h, respectively.
La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence de ritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.
Special Populations Paediatrics There are no pharmacokinetic data available in children and adolescents.
Populations particulières Enfants Il n’y a pas de données de pharmacocinétique disponibles chez l’enfant et l’adolescent.
Elderly Population pharmacokinetic analysis in HIV infected patients showed that darunavir pharmacokinetics are not considerably different in the age range (18 to 75 years) evaluated in HIV infected patients (n=12, age ≥ 65) (see section 4.4).
Personnes âgées L’analyse des données de pharmacocinétique populationnelle chez les patients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4).
However, only limited data were available in patients above the age of 65 year.
Cependant, les données disponibles chez les patients d’âge supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).
Gender Population pharmacokinetic analysis showed a slightly higher darunavir exposure (16.8%) in HIV infected females compared to males.
Sexe L’analyse des données de pharmacocinétique populationnelle a montré une exposition au darunavir légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes.
This difference is not clinically relevant.
Cette différence n’est pas cliniquement significative.
Renal impairment Results from a mass balance study with 14C-darunavir with ritonavir showed that approximately 7.7% of the administered dose of darunavir is excreted in the urine unchanged.
Insuffisance rénale Les résultats d’une étude du bilan massique avec le 14C-darunavir associé au ritonavir ont montré qu’environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.
Although darunavir has not been studied in patients with renal impairment, population pharmacokinetic analysis showed that the pharmacokinetics of darunavir were not significantly affected in HIV infected patients with moderate renal impairment (CrCl between 30-60 ml/min, n=20) (see sections 4.2 and 4.4).
Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l’analyse des données pharmacocinétiques a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Hepatic impairment Darunavir is primarily metabolised and eliminated by the liver.
Insuffisance hépatique Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie.
In a multiple dose study with PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg) twice daily, it was demonstrated that the total plasma concentrations of darunavir in subjects with mild (Child-Pugh Class A, n=8) and moderate (Child-Pugh Class B, n=8) hepatic impairment were comparable with those in healthy subjects.
Dans une étude évaluant des doses multiples de PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée (Child-Pugh classe B, n=8) étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains.
However, unbound darunavir concentrations were approximately 55% (Child-Pugh Class A) and 100% (Child-Pugh Class B) higher, respectively.
Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh classe B).
The clinical relevance of this increase is unknown therefore, PREZISTA should be used with caution.
La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue, aussi, PREZISTA doit être utilisé avec prudence.
The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of darunavir has not been studied (see sections 4.2, 4.3 and 4.4).
L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Animal toxicology studies have been conducted at exposures up to clinical exposure levels with darunavir alone, in mice, rats and dogs and in combination with ritonavir in rats and dogs.
Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien.
In repe ated-dose toxicology studies in mice, rats and dogs, there were only limited effects of treatment with darunavir.
Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités.
In rodents the target organs identified were the haematopoietic system, the blood coagulation system, liver and thyroid.
22 système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde.
A variable but limited decrease in red blood cell-related parameters was observed, together with increases in activated partial thromboplastin time.
Une diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu’une augmentation du tempsde thromboplastine partielle activée.
Changes were observed in liver (hepatocyte hypertrophy, vacuolation, increased liver enzymes) and thyroid (follicular hypertrophy).
Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire).
In the rat, the combination of darunavir with ritonavir lead to a small increase in effect on RBC parameters, liver and thyroid and increased incidence of islet fibrosis in the pancreas (in male rats only) compared to treatment with darunavir alone.
Chez le rat, l’association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur les paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l’incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir seul.
In the dog, no major toxicity findings or target organs were identified up to exposures equivalent to clinical exposure at the recommended dose.
Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des doses correspondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition clinique à la dose recommandée.
In a study conducted in rats, the number of corpora lutea and implantations were decreased in the presence of maternal toxicity.
Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d’implantations a diminué en présence de maternotoxicité.
Otherwise, there were no effects on mating or fertility with darunavir treatment up to 1,000 mg/kg/day and exposure levels below (AUC-0.5 fold) of that in human at the clinically recommended dose.
En dehors de ces effets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé avec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveaux d’exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l’homme.
The
Jusqu’à des doses similaires, il n’a pas été observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir.
20 exposure levels were lower than those with the recommended clinical dose in humans.
Les niveaux d’exposition étaient plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l’homme.
In a pre- and postnatal development assessment in rats, darunavir with and without ritonavir, caused a transient reduction in body weight gain of the offspring pre-weaning and there was a slight delay in the opening of eyes and ears.
Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et un faible retard dans l’ouverture des yeux et des oreilles.
Darunavir in combination with ritonavir caused a reduction in the number of pups that exhibited the startle response on day 15 of lactation and a reduced pup survival during lactation.
Le darunavir associé au ritonavir a entraîné u ne diminution du nombre de s rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15ème jour de l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l’allaitement.
These effects may be secondary to pup exposure to the active substance via the milk and/or maternal toxicity.
Ces effets peuvent être secondaires à l’exposition des petits à la susbstance active via le lait et/ou une toxicité maternelle.
No post weaning functions were affected with darunavir alone or in combination with ritonavir.
Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunavir administré seul ou en association avec le ritonavir.
In juvenile rats receiving darunavir up to days 23-26, increased mortality was observed with convulsions in some animals.
Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux.
Exposure in plasma, liver and brain was considerably higher than in adult rats after comparable doses in mg/kg between days 5 and 11 of age.
Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg.
After day 23 of life, the exposure was comparable to that in adult rats.
Après l’âge de 23 jours, l’exposition était comparable à celle des rats adultes.
The increased exposure was likely at least partly due to immaturity of the drug-metabolising enzymes in juvenile animals.
L’augmentation de l’exposition était problablement due, au moins en partie, à l’immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux.
No treatment related mortalities were noted in juvenile rats dosed at 1,000 mg/kg darunavir (single dose) on day 26 of age or at 500 mg/kg (repeated dose) from day 23 to 50 of age, and the exposures and toxicity profile were comparable to those observed in adult rats.
Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l’âge de 23 et 50 jours; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.
In humans, the activity of drug-metabolising enzymes approaches adult values by 1 to 3 years of age.
Chez l’homme, l’activité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments approche les valeurs adultes entre l’âge de 1 et 3 ans.
Darunavir was evaluated for carcinogenic potential by oral gavage administration to mice and rats up to 104 weeks.
Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines.
Daily doses of 150, 450 and 1,000 mg/kg were administered to mice and doses of 50, 150 and 500 mg/kg were administered to rats.
Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat.
Dose-related increases in the incidences of hepatocellular adenomas and carcinomas were observed in males and females of both species.
Des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces.
Thyroid follicular cell adenomas were noted in male rats.
Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez le rat mâle.
Administration of darunavir did not cause a statistically significant increase in the incidence of any other benign or malignant neoplasm in mice or rats.
L’administration de darunavir n’a pas entrainé d’augmentation statistiquement significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat.
The observed hepatocellular and thyroid tumours in rodents are considered to be of limited relevance to humans.
Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d’une pertinence limitée pour l’homme.
Repeated administration of darunavir to rats caused hepatic microsomal enzyme induction and increased thyroid hormone elimination, which predispose rats, but not humans, to thyroid neoplasms.
L’administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens.
At the highest tested doses, the systemic exposures (based on AUC) to darunavir were between 0.4- and 0.7-fold (mice) and 0.7- and 1-fold (rats), relative to those observed in humans at the recommended therapeutic doses.
Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ont été entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l’Homme aux doses thérapeutiques recommandées.
After 2 years administration of darunavir at exposures at or below the human exposure, kidney changes were observed in mice (nephrosis) and rats (chronic progressive nephropathy).
Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à ceux observés chez l’homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat (néphropathie chronique progressive).
Darunavir was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vitro and in vivo assays including bacterial reverse mutation (Ames), chromosomal aberration in human lymphocytes and in vivo micronucleus test in mice.
Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d’une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation
Tablet core Microcrystalline cellulose Colloidal anhydrous silica Crospovidone Magnesium stearate
Noyau du comprimé Cellulose microcristalline Silice anhydre colloïdale Crospovidone Stéarate de magnésium
Tablet film-coat Poly(vinyl alcohol) – partially hydrolyzed Macrogol 3350 Titanium dioxide (E171) Talc Sunset yellow FCF (E110)
Enrobage du comprimé Alcool polyvinylique – partiellement hydrolysé Macrogol 3350 Dioxyde de titane (E171) Talc Jaune orangé S (E110)
21 6.3 Shelf life
6.3 Durée de conservation
High density polyethylene (HDPE) plastic bottle containing 120 tablets, fitted with polypropylene (PP) child resistant closure.
Flacon plastique en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 120 comprimés avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP).
12 February 2007 Date of latest renewal:
12 février 2007 Date du dernier renouvellement:
12 February 2008
12 février 2008
PREZISTA 400 mg film-coated tablets
PREZISTA 400mg comprimés pelliculés
Each film-coated tablet contains 400 mg of darunavir (as ethanolate).
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de darunavir (sous forme d’éthanolate).
Each tablet contains 0.834 mg sunset yellow FCF (E110).
Chaque comprimé contient 0,834 mg de jaune orangé S (E110).
Light orange oval shaped tablet, debossed with “400MG” on one side and “TMC” on the other side.
Comprimé ovale de couleur orange clair qui porte les inscriptions "400MG "sur une face et" TMC "sur l’autre.
PREZISTA 400 mg, co-administered with low dose ritonavir is indicated in combination with other antiretroviral medicinal products for the treatment of human immunodeficiency virus (HIV-1) infection in antiretroviral therapy (ART) naïve adults.
PREZISTA 400 mg, co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l’infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes naïfs de traitement antirétroviral (ARV).
Therapy should be initiated by a physician experienced in the management of HIV infection.
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.
PREZISTA must always be given orally with 100 mg ritonavir as a pharmacokinetic enhancer and in combination with other antiretroviral medicinal products.
PREZISTA doit toujours être administré par voie orale avec 100 mg de ritonavir en tant que « booster » pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.
The Summary of Product Characteristics of ritonavir must therefore be consulted prior to initiation of therapy with PREZISTA.
Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit donc être consulté avant l’instauration d’un traitement par PREZISTA.
Adults ART-naïve patients The recommended dosage of PREZISTA is 800 mg once daily (q.d.) taken with ritonavir 100 mg q.d. and with food.
Adultes Patients naïfs d’ARV La dose recommandée de PREZISTA est de 800 mg une fois par jour, administrée avec 100 mg de ritonavir une fois par jour à prendre au cours d’un repas.
Patients should be instructed to take PREZISTA with low dose ritonavir within 30 minutes after completion of a meal.
Les patients doivent être informés que la prise de PREZISTA avec une dose faible de ritonavir doit se faire dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas.
The type of food does not affect the exposure to darunavir (see sections 4.4, 4.5 and 5.2).
Le type d’aliment n'a pas d'influence sur l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).
ART-experienced patients For dosage recommendations in ART-experienced patients see the Summary of Product Characteristics for PREZISTA 300 mg and 600 mg tablets.
Patients pré-traités par ARV Se reporter aux résumés des caractéristiques des produits PREZISTA 300 mg et 600 mg comprimés pour les recommandations de posologie chez les patients pré-traités par ARV.
After therapy with PREZISTA has been initiated, patients should be advised not to alter the dosage or discontinue therapy without instruction of their physician.
Après l’initiation du traitement par PREZISTA, les patients doivent être informés de ne pas modifier la posologie ou arrêter le traitement sans autorisation de leur médecin.
Children and adolescents PREZISTA is not recommended for use in children and adolescents because due to insufficient data on safety, efficacy and pharmacokinetics.
Enfants et adolescents L’utilisation de PREZISTA n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité, l’efficacité et la pharmacocinétique.
23 Limited information is available in this population and therefore PREZISTA should be used with caution in this age group (see sections 4.4 and 5.2).
26 Personnes âgées L’information disponible est limitée dans cette population et donc PREZISTA doit être utilisé avec prudence dans cette tranche d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Hepatic impairment Darunavir is metabolised by the hepatic system.
Insuffisance hépatique Le darunavir est métabolisé par voie hépatique.
No dose adjustment is recommended in patients with mild (Child-Pugh Class A) or moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment, however, PREZISTA should be used with caution in these patients.
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child- Pugh classe B), cependant PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
Severe hepatic impairment could result in an increase of darunavir exposure and a worsening of its safety profile.
Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au darunavir et une aggravation de son profil de tolérance.
Therefore, PREZISTA should not be used in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) (see sections 4.3, 4.4 and 5.2).
C’est pourquoi PREZISTA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Renal impairment No dose adjustment is required in patients with renal impairment (see sections 4.4 and 5.2).
Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).
If an 800/100 mg once daily dose of PREZISTA/ritonavir is missed within 12 hours of the time it is usually taken, patients should be instructed to take the prescribed dose of PREZISTA and ritonavir with food as soon as possible.
Si une dose de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour est oubliée dans les 12 heures qui suivent l’horaire de la prise habituelle, les patients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de PREZISTA et de ritonavir avec de la nourriture.
If this is noticed later than 12 hours of the time it is usually taken, the missed dose should not be taken and the patient should resume the usual dosing schedule.
Si l’oubli a été noté plus de 12 heures après l’horaire de la prise habituelle, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.
This guidance is based on the 15 hour half-life of darunavir in the presence of ritonavir and the recommended dosing interval of approximately 24 hours.
Cette recommandation est basée sur la demi-vie de 15 heures du darunavir en présence de ritonavir et l’intervalle de dose recommandé d’environ 24 heures.
The combination product lopinavir/ritonavir should not be used with PREZISTA because co-administration causes large decreases in darunavir concentrations, which may in turn significantly decrease the darunavir therapeutic effect (see section 4.5).
L’association lopinavir/ritonavir ne doit pas être utilisée avec PREZISTA, car leur co-administration entraîne une diminution importante des concentrations de darunavir, pouvant ainsi conduire à une diminution significative de son effet thérapeutique (voir rubrique 4.5).
Herbal preparations containing St John’s wort (Hypericum perforatum) must not be used while taking PREZISTA due to the risk of decreased plasma concentrations and reduced clinical effects of darunavir (see section 4.5).
Les préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées pendant le traitement par PREZISTA car elles risquent de réduire les concentrations plasmatiques et l'efficacité clinique du darunavir (voir rubrique 4.5).
Co-administration of PREZISTA with 100 mg ritonavir, with active substances that are highly dependent on CYP3A for clearance and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and/or life-threatening events is contraindicated.
La co-administration de PREZISTA associé à 100 mg de ritonavir, avec des substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée.
These active substances include e.g. antiarrhythmics (amiodarone, bepridil, quinidine, systemic lidocaine), antihistamines (astemizole, terfenadine), ergot derivatives (e.g. dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastrointestinal motility agents (cisapride), neuroleptics (pimozide, sertindole), sedatives/hypnotics [triazolam, midazolam administered orally (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5)] and HMG-CoA reductase inhibitors (simvastatin and lovastatin) (see section 4.5).
Ces substances actives incluent, par exemple les antiarrythmiques (amiodarone, bepridil, quinidine, lidocaïne par voie systémique), les antihistaminiques (astémizole, terfénadine), les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine), les stimulants de la motricité gastrointestinale (cisapride), les neuroleptiques (pimozide, sertindole), les sédatifs/hypnotiques [triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5)] et les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (simvastatine et lovastatine) (voir rubrique 4.5).
Patients should be advised that current antiretroviral therapy does not cure HIV and has not been proven to prevent the transmission of HIV to others through blood or sexual contact.
27 Les patients devront être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles ne guérissent pas l'infection par le VIH et n’ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du VIH à d’autres personnes par voies sanguine ou sexuelle.
PREZISTA should only be used in combination with 100 mg of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer (see section 5.2).
PREZISTA ne doit être administré qu’en association avec 100 mg de ritonavir, comme « booster » pharmacocinétique (voir rubrique 5.2).
Increasing the dose of ritonavir from that recommended in section 4.2 did not significantly affect darunavir concentrations and is not recommended.
L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée en rubrique 4.2 n’a pas modifié de façon significative les concentrations de darunavir et n’est pas recommandée.
24 Elderly:
Sujets âgés:
As limited information is available on the use of PREZISTA in patients aged 65 and over, caution should be exercised in the administration of PREZISTA in elderly patients, reflecting the greater frequency of decreased hepatic function and of concomitant disease or other therapy (see sections 4.2 and 5.2).
L’information disponible sur l’utilisation de PREZISTA chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant limitée, PREZISTA doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez qui la diminution de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Darunavir binds predominantly to α1-acid glycoprotein.
Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α1-glycoprotéine acide.
Therefore, protein displacement of medicinal products highly bound to α1-acid glycoprotein cannot be ruled out.
Par conséquent, un déplacement protéique des médicaments fortement liés à l’α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu.
Severe skin rash, which may be accompanied with fever and/or elevations of transaminases, has occurred in 0.5% of patients treated with PREZISTA.
Des éruptions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d’élévations des transaminases, sont survenues chez 0,5% des patients traités par PREZISTA.
Erythema multiforme and Stevens-Johnson Syndrome have been rarely (< 0.1%) observed.
De rare cas (< 0,1%) d’érythème multiforme et de syndrome de Stevens–Johnson ont été observés.
Patients with coexisting conditions Hepatic impairment The safety and efficacy of PREZISTA have not been established in patients with severe underlying liver disorders and PREZISTA is therefore contraindicated in patients with severe hepatic impairment.
Patients présentant des pathologies associées Insuffisance hépatique La sécurité d’emploi et l’efficacité de PREZISTA n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères.
Due to an increase in the unbound darunavir plasma concentrations, PREZIST A should be used with caution in patients with mild or moderate hepatic impairment (see sections 4.2, 4.3 and 5.2).
En raison d’une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir libre, PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez ces patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk for severe and potentially fatal hepatic adverse events.
Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par une association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
Renal impairment No special precautions or dose adjustments are required in patients with renal impairment.
Insuffisance rénale Aucune précaution particulière ni aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
As darunavir and ritonavir are highly bound to plasma proteins, it is unlikely that they will be significantly removed by haemodialysis or peritoneal dialysis.
Le darunavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient éliminés de façon significative lors d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale.
Therefore, no special precautions or dose adjustments are required in these patients (see sections 4.2 and 5.2).
Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Haemophiliac patients There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthrosis in patients with haemophilia type A and B treated with PIs.
Patients hémophiles Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase.
In more than half of the reported cases, treatment with PIs was continued or reintroduced if treatment had been discontinued.
Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi
Haemophiliac patients should therefore be made aware of the possibility of increased bleeding.
Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.
Diabetes mellitus/Hyperglycaemia New onset diabetes mellitus, hyperglycaemia, or exacerbation of existing diabetes mellitus has been reported in patients receiving antiretroviral therapy, including PIs.
Diabète sucré/Hyperglycémie Des cas de survenue de diabète sucré, d'hyperglycémie ou d’aggravation d’un diabète sucré pré- existant ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral incluant des inhibiteurs de protéase.
In some of these patients the hyperglycaemia was severe and in some cases also associated with ketoacidosis.
Chez certains d’entre eux, l'hyperglycémie a été sévère et, dans certains cas, associée à une acidocétose.
Many patients had confounding medical conditions some of which required therapy with agents that have been associated with the development of diabetes mellitus or hyperglycaemia.
De nombreux patients présentaient des pathologies associées, dont certaines nécessitaient un traitement par des médicaments susceptibles de provoquer l’apparition d’un diabète sucré ou d’une hyperglycémie.
25 Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV infected patients.
Redistribution des graisses et troubles métaboliques Chez les patients infectés par le VIH, le traitement par association d’antirétroviraux a été associé à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie).
A connection between visceral lipomatosis and PIs and lipoatrophy and NRTIs has been hypothesised.
L’hypothèse d’une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de la protéase d’une part et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d’autre part a été émise.
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tel qu’un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu’une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées.
Clinical examination should include evaluation for physical signs of fat redistribution.
L’examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses.
Osteonecrosis Although the etiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV disease and/or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Ostéonécrose Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH et/ou après un traitement par association d’antirétroviraux au long cours.
Immune reactivation syndrome In HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Syndrome de reconstitution immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes.
Typically, such reactions have been observed within the first weeks or months of initiation of CART.
De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux.
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/or focal mycobacterial infections and pneumonia caused by Pneumocystis jiroveci (formerly known as Pneumocystis carinii).
Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jiroveci (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii).
Interactions with medicinal products Several of the interaction studies have been performed at lower than recommended doses of darunavir.
Interactions avec d’autres médicaments Parmi les études d’interactions, plusieurs ont été menées à des doses de darunavir plus faibles que celles recommandées.
PREZISTA tablets contain sunset yellow FCF (E110) which may cause an allergic reaction.
Les comprimés de PREZISTA contiennent du jaune orangé S (E110) susceptible d’entraîner une réaction de type allergique.
Darunavir and ritonavir are both inhibitors of the CYP3A4 isoform.
29 Le darunavir et le ritonavir sont tous deux des inhibiteurs de l’isoforme CYP3A4.
Co-administration of darunavir and ritonavir and medicinal products primarily metabolised by CYP3A4 may result in increased systemic exposure to such medicinal products, which could increase or prolong their therapeutic effect and adverse reactions.
La co- administration de darunavir et de ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 peut provoquer une augmentation de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables.
PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir must not be combined with medicinal products that are highly dependent on CYP3A4 for clearance and for which increased systemic exposure is associated with serious and/or life-threatening events (narrow therapeutic index).
PREZISTA co-administré à 100 mg de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A4 et pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique).
These medicinal products include amiodarone, bepridil, quinidine, systemic lidocaine, astemizole, terfenadine, midazolam administered orally, triazolam, cisapride, pimozide, sertindole, simvastatin, lovastatin and the ergot alkaloids (e.g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine and methylergonovine) (see section 4.3).
Ces médicaments incluent l’amiodarone, le bepridil, la quinidine, la lidocaïne par voie systémique, l’astémizole, la terfénadine, le midazolam administré par voie orale, le triazolam, le cisapride, le pimozide, le sertindole, la simvastatine, la lovastatine et les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine) (voir rubrique 4.3).