qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Oral solution dose 175 mg (2.2 ml) twice daily 350 mg (4.4 ml) twice daily 437.5 mg (5.5 ml) twice daily 525 mg (6.6 ml) twice daily
Dose de solution buvable 175 mg (2,2 ml) 2 fois par jour 350 mg (4,4 ml) 2 fois par jour 437,5 mg (5,5 ml) 2 fois par jour 525 mg (6,6 ml) 2 fois par jour
Capsule dose 200 mg in the morning and 200 mg in the evening 400 mg in the morning and 300 mg in the evening 500 mg in the morning and 400 mg in the evening 500 mg in the morning and 500 mg in the evening
Dose de capsules molles 200 mg le matin et 200 mg le soir 400 mg le matin et 300 mg le soir 500 mg le matin et 400 mg le soir 500 mg le matin et 500 mg le soir
The safety and efficacy of ritonavir in children under the age of 2 have not been established.
La tolérance et l’efficacité du ritonavir chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies.
Currently, there are no data specific to this patient population and therefore specific dosage recommendations cannot be made.
Il n’existe pas à ce jour de données spécifiques pour cette catégorie de patients, c’est pourquoi aucune recommandation spécifique de posologie ne peut être formulée.
The renal clearance of ritonavir is negligible, therefore, a decrease in the total body clearance is not expected in patients with renal impairment.
La clairance rénale du ritonavir est négligeable; par conséquent, il n’est pas attendu d’observer une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients ayant une insuffisance rénale.
Pharmacokinetic data indicate that no dose adjustment is necessary in patients with mild to moderate hepatic impairment (see section 5.2).
Les données de pharmacocinétique montrent qu’aucun ajustement posologique ne paraît nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2).
Pharmacokinetic data indicated that no dose adjustment is necessary for elderly patients (see section 5.2).
Les données pharmacocinétiques ont montré qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
30 4.3 Contraindications
4.3 Contre-indications
When ritonavir is used as a pharmacokinetic enhancer of other PIs, consult the Summary of Product Characteristics of the co-administered protease inhibitor for contraindications.
Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase (IPs), se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co- administré pour des informations sur les contre-indications.
Ritonavir should not be given as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent to patients with decompensated liver disease.
Le ritonavir ne doit pas être administré chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée, qu’il soit utilisé à doses thérapeutiques comme agent antirétroviral ou à faibles doses comme potentialisateur pharmacocinétique.
In vitro and in vivo studies have demonstrated that ritonavir is a potent inhibitor of CYP3A- and CYP2D6- mediated biotransformations.
Les études in vitro et in vivo ont démontré que le ritonavir est un puissant inhibiteur des biotransformations médiées par les isoformes CYP3A et CYP2D6 du cytochrome P450.
The following medicines are contraindicated when used with ritonavir and unless otherwise noted, the contraindication is based on the potential for ritonavir to inhibit metabolism of the co-administered drug, resulting in increased exposure to the co-administered drug and risk of clinically significant adverse effects.
Les médicaments ci-dessous sont contre-indiqués avec le ritonavir et sauf mention contraire, la contre- indication est due au potentiel du ritonavir à inhiber le métabolisme du médicament co-administré, entraînant une exposition accrue à ce dernier et un risque d’effets indésirables cliniquement significatifs.
Drug Class
Classe pharmacologique
Concomitant Drug Levels Increased α1-Adrenoreceptor Antagonist
Augmentation des concentrations du médicament co -administré Antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques
Increased plasma concentrations of alfuzosin which may lead to severe hypotension (see section 4.5).
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’alfuzosine pouvant entraîner une hypotension sévère (voir rubrique 4.5).
Thereby, increasing the risk of serious respiratory depression or haematologic abnormalities, or other serious adverse effects from these agents.
Augmentation des concentrations plasmatiques de normépéridine, piroxicam et propoxyphène et par conséquent, augmentation du risque de dépression respiratoire grave ou d’anomalies hématologiques, ou d’autres effets indésirables graves dus à ces produits.
Thereby, increasing the risk of arrhythmias or other serious adverse effects from these agents.
Augmentation des concentrations plasmatiques d’amiodarone, bépridil, encaïnide, flécaïnide, propafénone, quinidine et par conséquent, augmentation du risque d’arythmies ou d’autres effets indésirables graves dus à ces produits.
Increased plasma concentrations of fusidic acid and ritonavir.
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’acide fusidique et du ritonavir.
Concomitant use of ritonavir (400 mg twice daily and more) and voriconazole is contraindicated due to a reduction in voriconazole plasma concentrations and possible loss of effect (see section 4.5)
L’utilisation concomitante de ritonavir (400 mg deux fois par jour et plus) et de voriconazole est contre-indiquée en raison de la diminution des concentrations plasmatiques du voriconazole et d’une possible perte d’efficacité du médicament (voir rubrique 4.5).
Thereby, increasing the risk of serious arrhythmias from these agents.
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’astémizole et de la terfénadine et par conséquent, augmentation du risque d’arythmies graves dues à ces produits.
31 Antimycobacterial
Antimycobactérien
Concomitant use of ritonavir dosed as an antiretroviral agent (600 mg twice daily) and rifabutin due to an increase of rifabutin serum concentrations and risk of adverse events including uveitis (see section 4.4).
L’utilisation concomitante de ritonavir à doses thérapeutiques (600 mg deux fois par jour) et de rifabutine entraîne une augmentation des concentrations sériques de rifabutine et du risque d’événements indésirables, notamment d’uvéite (voir rubrique 4.4).
Recommendations regarding use of ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer with rifabutin are noted in section 4.5
Les recommandations d’utilisation du ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique avec la rifabutine figurent à la rubrique 4.5.
Antipsychotics/ Neuroleptics
Antipsychotiques/ Neuroleptiques
Thereby, increasing the risk of serious haematologic abnormalities, or other serious adverse effects from these agents.
Augmentation des concentrations plasmatiques de la clozapine et du pimozide et par conséquent, augmentation du risque d’anomalies hématologiques graves ou d’autres effets indésirables graves dus à ces produits.
Thereby, increasing the risk of serious arrhythmias from this agent.
Augmentation des concentrations plasmatiques du cisapride et par conséquent, augmentation du risque d’arythmies graves dues à ce produit.
Sedatives/hypnotics
Sédatifs/Hypnotiques
Increased plasma concentrations of clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, oral midazolam and triazolam.
Augmentation des concentrations plasmatiques de clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré par voie orale et triazolam, majorant le risque de sédation extrême et de dépression respiratoire dû à ces produits.
Thereby, increasing the risk of extreme sedation and respiratory depression from these agents.
(Pour les précautions d’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5).
(For caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5.)
Diminution des concentrations
Ritonavir Drug Level Decreased Herbal Preparation
plasmatiques du ritonavir
John’s Wort
Préparation à base de plantes
Herbal preparations containing St John’s wort (Hypericum perforatum) due to the risk of decreased plasma concentrations and reduced clinical effects of ritonavir (see section 4.5).
Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’activité clinique du ritonavir (voir rubrique 4.5).
Ritonavir is not a cure for HIV-1 infection or AIDS.
Le ritonavir ne guérit pas de l’infection par le VIH-1 ou du SIDA.
Patients receiving Ritonavir or any other antiretroviral therapy may continue to develop opportunistic infections and other complications of HIV-1 infection.
Les patients recevant du ritonavir ou un autre traitement antirétroviral peuvent encore développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection par le VIH-1.
When ritonavir is used as a pharmacokinetic enhancer with other PIs, full details on the warnings and precautions relevant to that particular PI should be considered, therefore the Summary of Product Characteristics for the particular PI must be consulted.
Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de protéase, il est nécessaire de tenir compte des mises en garde spéciales et précautions particulières de l’IP co-administré et donc de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’IP concerné.
Ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer 32 Patients with chronic diarrhoea or malabsorption:
Ritonavir administré comme agent antirétroviral ou potentialisateur de la pharmacocinétique
The relatively high frequency of diarrhoea during treatment with ritonavir may compromise the absorption and efficacy (due to decreased compliance) of ritonavir or other concurrent medications.
La fréquence relativement élevée des diarrhées survenant au cours du traitement par ritonavir peut compromettre l'absorption et l'efficacité du ritonavir ou d'autres médicaments associés (du fait de la diminution de l’observance du patient au traitement).
Serious persistent vomiting and/or diarrhoea associated with ritonavir use might also compromise renal function.
Des vomissements sérieux et persistants et/ou des diarrhées associés à l’utilisation du ritonavir pourraient avoir un retentissement sur la fonction rénale.
New onset diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbation of existing diabetes mellitus has been reported in patients receiving protease inhibitors.
Diabète sucré et hyperglycémie: des cas de survenue de diabète sucré, d’hyperglycémie et de décompensation de diabète sucré préexistant ont été signalés chez des patients recevant des inhibiteurs de protéase.
In some of these the hyperglycaemia was severe and in some cases also associated with ketoacidosis.
Chez certains de ces patients, l’hyperglycémie était importante et dans certains cas associée à une acidocétose.
Many patients had confounding medical conditions, some of which required therapy with agents that have been associated with the development of diabetes mellitus or hyperglycaemia.
Beaucoup de patients avaient des pathologies associées rendant difficile l’analyse des cas; parmi ces pathologies associées, certaines nécessitaient un traitement par des médicaments pouvant provoquer un diabète sucré ou une hyperglycémie.
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients.
Lipodystrophie: les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie).
Pancreatitis should be considered if clinical symptoms (nausea, vomiting, abdominal pain) or abnormalities in laboratory values (such as increased serum lipase or amylase values) suggestive of pancreatitis should occur.
Pancréatite: la pancréatite doit être envisagée si les symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu’une augmentation de l’amylase ou de la lipase sérique) évocateurs de pancréatite surviennent.
Immune Reactivation Syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymtomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Syndrome de Restauration Immunitaire: chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes.
Ritonavir should not be given to patients with decompensated liver disease.
Maladie hépatique: le ritonavir ne doit pas être administré aux patients ayant une maladie hépatique décompensée.
Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk for severe and potentially fatal hepatic adverse events.
Les patients présentant une hépatite chronique B ou C et traités par une association d'antirétroviraux sont exposés à un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement fatals.
Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic active hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant y compris une hépatite chronique active ont une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique lors d’association de traitements antirétroviraux et doivent être surveillés selon la prise en charge habituelle.
If there is evidence of worsening liver disease in such patients, interruption or discontinuation of treatment must be considered.
Si la maladie hépatique s’aggrave chez de tels patients, il faut envisager d’interrompre ou de suspendre le traitement.
Since the renal clearance of ritonavir is negligible, the decrease in the total body clearance is not expected in patients with renal impairment.
Maladie rénale: la clairance rénale du ritonavir étant négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients 0insuffisants rénaux est improbable.
For specific dosing information in patients with renal impairment, refer to the Summary of Product Characteristics (SPC) of the co-administered protease inhibitor.
Pour des informations spécifiques relatives à la posologie chez les patients insuffisants rénaux, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l’inhibiteur de la protéase co-administré.
Osteonecrosis:
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Although the etiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported in patients with advanced HIV-disease and/or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Ostéonécrose: l’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours.
This medicinal product contains small amounts of ethanol (alcohol), less than 100 mg per maximum dose of 600 mg.
Ce médicament contient de faibles quantités d’alcool, moins de 100 mg par dose maximum de 600 mg.
PR interval prolongation: ritonavir has been shown to cause modest asymptomatic prolongation of the PR interval in some healthy adult subjects.
Allongement de l’intervalle PR: le ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l’intervalle PR chez certains sujets adultes sains.
Rare reports of 2nd or 3rd degree atrioventricular block in patients with underlying structural heart disease and pre-existing conduction system abnormalities or in patients receiving drugs known to prolong the PR interval (such as verapamil or atazanavir) have been reported in patients receiving ritonavir.
De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire de 2ème ou 3ème degré ont été observés, pendant le traitement par le ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple).
Interactions with other medicinal products
Interactions avec d’autres médicaments
The following Warnings and Precautions should be considered when ritonavir is used as a antiretroviral agent.
Les mises en garde et précautions suivantes doivent être prises en considération lorsque le ritonavir est utilisé à doses thérapeutiques.
When ritonavir is used as a pharmacokinetic enhancer at the 100 mg and 200 mg level it cannot be assumed that the following warnings and precautions will also apply.
Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique aux doses de 100 mg et 200 mg, il est peu probable que ces mises en garde et précautions s’appliquent.
When ritonavir is used as a pharmacokinetic enhancer, full details on the warnings and precautions relevant to that particular PI must be considered, therefore the Summary of Product Characteristics, section 4.4, for the particular PI must be consulted to determine if the information below is applicable.
Lorsqu’il est administré pour potentialiser la pharmacocinétique d’autres IP, il est nécessaire de tenir compte des mises en garde spéciales et précautions relatives à l’IP co- administré et donc, de consulter la rubrique 4.4 du Résumé des Caractéristiques du Produit de l’IP concerné pour déterminer si les informations ci-dessous s’appliquent.
Particular caution should be used when prescribing sildenafil, tadalafil or vardenafil in patients receiving ritonavir.
Inhibiteurs des PDE5: des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de sildénafil, tadalafil ou vardénafil chez des patients recevant du ritonavir.
Co-administration of ritonavir with these medicinal products is expected to substantially increase their concentrations and may result in associated adverse events such as hypotension and prolonged erection (see section 4.5).
La co-administration de ritonavir et de ces médicaments entraîne une augmentation importante de leurs concentrations et peut provoquer des effets indésirables liés à ces médicaments tels qu’une hypotension et une érection prolongée (voir rubrique 4.5).
The HMG-CoA reductase inhibitors simvastatin and lovastatin are highly dependent on CYP3A for metabolism, thus concomitant use of ritonavir with simvastatin or lovastatin is not recommended due to an increased risk of myopathy including rhabdomyolysis.
Par conséquent, l’administration concomitante de Norvir et de simvastatine ou de lovastatine n’est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie voire de rhabdomyolyse.
Caution must also be exercised and reduced doses should be considered if ritonavir is used concurrently with atorvastatin, which is metabolised to a lesser extent by CYP3A.
Lorsque Norvir est administré avec l’atorvastatine, qui est métabolisée à un degré moindre par le CYP3A, la prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées.
When used with ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent, the lowest doses of atorvastatin or rosuvastatin should be administered.
En cas d’administration concomitante avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques, il est conseillé d’administrer les plus faibles doses recommandées d’atorvastatine ou de rosuvastatine.
Particular caution should be used when prescribing ritonavir in patients taking digoxin since co-administration of ritonavir with digoxin is expected to increase digoxin levels.
Digoxine: des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez les patients prenant de la digoxine puisqu’une augmentation des concentrations de digoxine est attendue lors de la co-administration de ritonavir et de digoxine.
The increased digoxin levels may lessen over time (see section 4.5).
L’augmentation de la digoxinémie peut s’atténuer au cours du temps (voir rubrique 4.5).
In patients who are already taking digoxin when ritonavir is introduced, the digoxin dose should be reduced to one-half of the patients’ normal dose and patients need to be followed more closely than usual for several weeks after initiating co-administration of ritonavir and digoxin.
Lorsqu’un traitement par ritonavir est instauré chez des patients prenant déjà de la digoxine, la posologie de digoxine doit être réduite de moitié par rapport à la dose usuelle des patients et une surveillance plus étroite que celle réalisée en pratique courante devra être mise en œuvre pendant plusieurs semaines après le début de la co-administration de la digoxine et du ritonavir.
34 In patients who are already taking ritonavir when digoxin is introduced, digoxin should be introduced more gradually than usual.
Lorsqu’un traitement par digoxine est instauré chez des patients prenant déjà du ritonavir, la digoxine doit être instaurée de façon plus progressive par rapport à la pratique courante.
Digoxin levels should be monitored more intensively than usual during this period, with dose adjustments made, as necessary, based on clinical, electrocardiographic and digoxin level findings.
Pendant cette période, la surveillance de la digoxinémie doit être renforcée et accompagnée d’adaptations posologiques, autant que nécessaire, sur la base des résultats cliniques, électrocardiographiques et de la digoxinémie.
Barrier or other non-hormonal methods of contraception should be considered when administering ritonavir at therapeutic or low doses as ritonavir is likely to reduce the effect and change the uterine bleeding profile when co-administered with estradiol-containing contraceptives.
Ethinyl estradiol: l’utilisation de méthodes contraceptives de barrières ou d’autres méthodes non hormonales doit être envisagée en cas d’administration de ritonavir à doses thérapeutiques ou à faibles doses, car le ritonavir peut diminuer l’effet des contraceptifs contenant de l’estradiol et modifier le cycle menstruel.
Concomitant use of ritonavir and fluticasone or other glucocorticoids that are metabolised by CYP3A4 is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects, including Cushing’s syndrome and adrenal suppression (see section 4.5).
Glucocorticoïdes: l'utilisation concomitante de ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).
Adverse events of nausea, dizziness, hypotension and syncope have been observed in single dose interaction studies in healthy volunteers (see section 4.5)
Des effets indésirables tels que des nausées, vertiges, une hypotension et des syncopes ont été observés dans des études d’interaction à dose unique chez des volontaires sains (voir rubrique 4.5).
The interaction profiles of HIV-protease inhibitors, co-administered with low dose ritonavir, are dependant on the specific co-administered protease inhibitor.
Les profils d’interaction des inhibiteurs de la protéase du VIH, administrés en association avec le ritonavir à faible dose, dépendent de l’IP co-administré.
For a description of the mechanisms and potential mechanisms contributing to the interaction profile of the PIs, see section 4.5.
Se reporter à la rubrique 4.5 pour une description des mécanismes connus et potentiels qui contribuent au profil d’interactions des IP.
Please also review the Summary of Product Characteristics for the particular boosted PI.
Consulter également le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’IP dont la pharmacocinétique est amplifiée par le ritonavir.
Higher doses of ritonavir have been shown to be associated with an increased incidence of adverse events.
Il a été observé que des doses plus élevées étaient associées à une incidence accrue d’événements indésirables.
Co-administration of saquinavir and ritonavir has led to severe adverse events, mainly diabetic ketoacidosis and liver disorders, especially in patients with pre-existing liver disease.
La co-administration de saquinavir et de ritonavir a entraîné des effets indésirables sévères, essentiellement une acidocétose diabétique et des troubles hépatiques, notamment chez les patients ayant une maladie hépatique préexistante.
Saquinavir/ritonavir should not be given together with rifampicin, due to the risk of severe hepatotoxicity (presenting as increased hepatic transaminases) if the three medicines are given together (see section 4.5).
Saquinavir/ritonavir ne doit pas être co-administré avec la rifampicine, en raison d’un risque d’hépatotoxicité sévère (se traduisant par une augmentation des transaminases hépatiques) lorsque les trois médicaments sont administrés simultanément (voir rubrique 4.5).
Tipranavir: co-administered with 200 mg of ritonavir has been associated with reports of clinical hepatitis and hepatic decompensation including some fatalities.
Tipranavir: la co-administration de tipranavir et de ritonavir à la dose de 200 mg a été associée à des cas d’hépatite clinique et de décompensation hépatique, dont certains ont été fatals.
Extra vigilance is warranted in patients with chronic hepatitis B or hepatitis C co-infection, as these patients have an increased risk of hepatotoxicity.
Une vigilance particulière est recommandée chez les patients présentant une co-infection chronique par l’hépatite B ou C en raison du risque accru d’hépatotoxicité.
Doses of ritonavir lower than 200 mg twice daily should not be used as they might alter the efficacy profile of the combination.
Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées, car cela pourrait modifier le profil de sécurité de l’association.
Co-administration of fosamprenavir with ritonavir in doses greater than 100 mg twice daily has not been clinically evaluated.
Fosamprenavir: la co-administration de fosamprénavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour n’a pas été évaluée cliniquement.
The use of higher ritonavir doses might alter the safety profile of the combination and therefore is not recommended.
L’utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait modifier le profil de sécurité de l’association, elle n’est donc pas recommandée.
Atazanavir:
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Co-administration of atazanavir with ritonavir in doses greater than 100 mg once daily has not been clinically evaluated.
Atazanavir: la co-administration d’atazanavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n’a pas été évaluée cliniquement.
The use of higher ritonavir doses might alter the safety profile of atazanavir (cardiac effects, hyperbilirubinemia) and therefore is not recommended.
L’utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait modifier le profil de sécurité de l’atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie), elle n’est donc pas recommandée.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d'interactions
35 Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral
For select medicinal products (eg alprazolam) the inhibitory effects of ritonavir on CYP3A4 may decrease over time.
Pour certains médicaments (par exemple l’alprazolam), les effets inhibiteurs du ritonavir sur le CYP3A4 peuvent diminuer au cours du temps.
The inhibitory effect of ritonavir (with or without other protease inhibitors) on P-gp activity may decrease over time (eg digoxin and fexofenadine-see table “Ritonavir effects on non-antiretroviral drugs” below).
L’effet inhibiteur du ritonavir (avec ou sans autres inhibiteurs de la protéase) sur l’activité de la P-gp peut diminuer au cours du temps (par exemple digoxine et fexofénadine – voir le tableau « Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante »).
Ritonavir may induce glucuronidation and oxidation by CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 and CYP2C19 thereby increasing the biotransformation of some medicinal products metabolised by these pathways, and may result in decreased systemic exposure to such medicinal products, which could decease or shorten their therapeutic effect.
Le ritonavir peut induire une glycuronidation et une oxydation par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9 et le CYP2C19 et potentialiser ainsi le métabolisme de certains médicaments métabolisés par ces voies, ce qui peut entraîner une diminution de l’exposition systémique à ces médicaments et réduire ou raccourcir leur effet thérapeutique..
Important information regarding drug interactions when ritonavir is used as a pharmacokinetic enhancer is also contained in the Summary of Product Characteristics of the co-administered protease inhibitor.
Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’inhibiteur de protéase co-administré.
Drugs that affect ritonavir levels
Médicaments ayant un effet sur les concentrations de ritonavir
Serum levels of ritonavir can be reduced by concomitant use of herbal preparations containing St John’s wort (Hypericum perforatum).
Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être diminuées par l’usage concomitant de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
This is due to the induction of drug metabolising enzymes by St John’s wort.
Ceci est dû à l’induction par le millepertuis d’enzymes métabolisant le médicament.
Herbal preparations containing St John’s wort must not be used in combination with ritonavir.
Par conséquent, les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées au ritonavir.
If a patient is already taking St John’s wort, stop St John’s wort and if possible check viral levels.
Si un patient prend déjà du millepertuis, la prise de millepertuis doit être arrêtée et, si possible, la charge virale doit être contrôlée.
Ritonavir levels may increase on stopping St John’s wort.
Les concentrations de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis.
The inducing effect may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment with St John’s wort (see section 4.3).
L’effet inducteur peut persister durant au moins deux semaines après l’arrêt du traitement à base de millepertuis (voir rubrique 4.3).
These interactions are noted in the drug interaction tables below.
Ces interactions sont décrites sur les tableaux d’interactions médicamenteuses ci-dessous.
Drugs that are affected by the use of ritonavir
Médicaments sur lesquels le ritonavir a un effet
Interactions between ritonavir and protease inhibitors, antiretroviral agents other than protease inhibitors and other non-antiretroviral drugs are listed in the tables below.
Les interactions entre le ritonavir et les inhibiteurs de protéase, les antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase et les médicaments autres que les antirétroviraux sont répertoriées dans les tableaux ci-dessous.
Drug
co-administré (mg)
Amprenavir
Amprenavir2 ↑ 64% Amprénavir
↑ 64%
x5
Ritonavir increases the serum levels of amprenavir as a result of CYP3A4 inhibition.
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’amprénavir par inhibition du CYP3A4.
Clinical trials confirmed the safety and efficacy of 600 mg amprenavir twice daily with ritonavir 100 mg twice daily.
Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de l’association d’amprénavir 600 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Norvir oral solution should not be co-administered with amprenavir oral solution to children due to the risk of toxicity from excipients in the two formulations.
Norvir solution buvable ne doit pas être co-administré avec l’amprénavir solution buvable chez l’enfant en raison du risque de toxicité des excipients contenus dans les deux formulations.
For further information, physicians should refer to the Agenerase Summary of Product Characteristics.
Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit d’Agénérase.
300 q24h
300 /24 h
Atazanavir 300 q24h 100 q24h Atazanavir
Atazanavir 300 /24 h 100 /24 h Atazanavir
Atazanavir1
Atazanavir1 x 2
↑ 2 fold
x3à7
Ritonavir increases the serum levels of atazanavir as a result of CYP3A4 inhibition.
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’atazanavir par inhibition du CYP3A4.
Clinical trials confirmed the safety and efficacy of 300 mg atazanavir once daily with ritonavir 100 mg once daily in treatment experienced patients.
Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de l’association d’atazanavir 300 mg une fois par jour et de ritonavir 100 mg une fois par jour chez des patients non naïfs de traitement antirétroviral.
For further information, physicians should refer to the Reyataz Summary of Product Characteristics.
Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Reyataz.
36 Ritonavir increases the serum levels of darunavir as a result of CYP3A inhibition.
Le ritonavir augmente les concentrations sériques du darunavir par inhibition du CYP3A.
Ritonavir doses higher than 100 mg twice daily have not been studied with darunavir.
Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n’ont pas été étudiées avec le darunavir.
For further information, refer to the Summary of Product Characteristics for Prezista.
Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Prezista.
700 q12h
700 /12 h
Ritonavir increases the serum levels of amprenavir (from fosamprenavir) as a result of CYP3A4 inhibition.
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’amprénavir (à partir du fosamprénavir) par inhibition du CYP 3A4.
Clinical trials confirmed the safety and efficacy of fosamprenavir 700 mg twice daily with ritonavir 100 mg twice daily.
Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de l’association de fosamprénavir 700 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Ritonavir doses higher than 100 mg twice daily have not been studied with fosamprenavir.
Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n’ont pas été étudiées avec le fosamprénavir.
For further information, physicians should refer to the Telzir Summary of Product Characteristics.
Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Telzir.
800 q12h
800 /12 h
1000 q12h
1000 /12 h
↑ 15-fold ↔
4
Ritonavir100 mg twice daily with saquinavir 1000 mg twice daily provides saquinavir systemic exposure over 24 hours similar to or greater than those achieved with saquinavir 1200 mg three times daily without ritonavir.
L’association de ritonavir 100 mg deux fois par jour et de saquinavir 1000 mg deux fois par jour permet d’obtenir une exposition systémique au saquinavir sur 24 heures égale ou supérieure à celle obtenue avec le saquinavir 1200 mg trois fois par jour sans ritonavir.
In a clinical study investigating the interaction of rifampicin 600 mg once daily and saquinavir 1000 mg with ritonavir 100 mg twice daily in healthy volunteers, severe hepatocellular toxicity with transaminase elevations up to > 20-fold the upper limit of normal after 1 to 5 days of co-administration was noted.
Dans une étude évaluant l’interaction de 600 mg de rifampicine administré une fois par jour et de 1000 mg de saquinavir avec 100 mg de ritonavir administrés deux fois par jour chez des volontaires sains, il a été mis en évidence une toxicité hépatocellulaire sévère avec une augmentation des transaminases de plus de 20 fois par rapport à la limite supérieure de la normale après 1 à 5 jours de co- administration.
Not determined.
Non déterminée
Based on cross-study comparison to 400 mg atazanavir once daily alone.
Sur la base d’une comparaison croisée avec l’atazanavir 400 mg une fois par
Based on cross-study comparison to 1200 mg amprenavir twice daily alone.
Sur la base d’une comparaison croisée avec l’amprénavir 1200 mg deux fois
Based on cross-study comparison to 800 mg indinavir three times daily alone.
Sur la base d’une comparaison croisée avec l’indinavir 800 mg trois fois par
Based on cross-stud y comparison to 600 mg saquinavir three times daily alone.
Sur la base d’une comparaison croisée avec le saquinavir 600 mg trois fois
Dose of NORVIR
par jour en monothérapie.
Cmin
- 42 -
administered Drug (mg)
Interactions médicamenteuses - Ritonavir et antirétroviraux autres que les inhibiteurs de la protéase Médicament Dose du médicament Dose de co-administré co-administré (mg)
Assessed
Médicament ASC évalué
Didanosine
Cmin
200 q12h
Didanosine 200 /12 h
600 q12h 2 h later
600 /12 h 2 h plus tard
As ritonavir is recommended to be taken with food and didanosine should be taken on an empty stomach, dosing should be separated by 2.5 h.
Comme il est recommandé de prendre le ritonavir au cours d’un repas et que la didanosine doit être prise à jeun, un intervalle de 2,5 h doit être respecté entre la prise des deux médicaments.
↔ ↑ 50%
↔ 50%
Efavirenz 600 q24h 500 q12h Efavirenz
Efavirenz Ritonavir
↑ 17%
↑ 21% ↑ 17%
100 q12h 100 q12h Maraviroc ↑ 161%
100 /12 h
Maraviroc 100 q12h 100 q12h Maraviroc
Maraviroc 100 /12 h 100 /12h Maraviroc
600 q12h
600 /12 h Névirapine Ritonavir
Effect on Co- administered Drug AUC
Effet sur le médicament co-administré ASC
Effect on Co- administered Drug Cmax
Effet sur le médicament co-administré Cmax
Alpha1-Adrenoreceptor Antagonist
Antagonistes des récepteurs α1-adrénergiques Alfuzosine
Alfuzosin
- 43 -
Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of alfuzosin and is therefore contraindicated (see section 4.3).
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante Médicament co-administré Dérivés des amphétamines
Amphetamine Derivatives Amphetamine
Dose du médicament co-administré (mg)
16 q24h
16 /24 h
↓ 36%
Dose du
↓ 38%
Dose de
Dose adjustment should be considered based on the patient’s clinical response to methadone therapy.
co-administré co-administré ASC Cmax
Morphine levels may be decreased due to induction of glucuronidation by co-administered ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer.
raison de l’induction d’une glycuronidation par le ritonavir, administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.
0.5 single IV dose 300 q12h, 3 days ↑ 86% ND 0.4 single oral 200 q12h, 13 days ↑ 22% ↔ dose This interaction may be due to modification of P-glycoprotein mediated digoxin efflux by ritonavir dosed as an antriretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer.
0,5 dose IV 300 /12 h, 3 j ↑ 86% ND unique 0,4 dose orale 200 /12 h, 13 j ↑ 22% ↔ unique Cette interaction peut être due à une modification par le ritonavir, administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, du mécanisme d’efflux de la digoxine médié par la glycoprotéine P.
↓ 32%
Agents anticancéreux
An increased dose of theophyline may be required when co- administered with ritonavir, due to induction of CYP1A2.
Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut entraîner une incidence accrue des effets indésirables.
3 9 Ritonavir effects on Non-antiretroviral Co-administered Drugs Co-administered Drug
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante Médicament co-administré Anticoagulants
Anticoagulant Warfarin S-Warfarin R-Warfarin
Warfarine S-warfarine R-warfarine
Antidepressants Amitriptyline, fluoxetine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline
Antidépresseurs Amitriptyline, fluoxétine, imipramine, nortriptyline, paroxétine, sertraline
Desipramine
médicament
100 single oral dose 500 q12h ↑ 145% ↑ 22% The AUC and Cmax of the 2-hydroxy metabolite were decreased 15 and 67%, respectively.
L’ASC et la Cmax du métabolite 2-hydroxy ont été diminuées respectivement de 15% et 67%.
If trazodone is co- administered with ritonavir, the combination should be used with caution, initiating trazodone at the lowest dosage and monitoring for clinical response and tolerability.
Si la trazodone est co- administrée avec le ritonavir, l’association doit être utilisée avec prudence, en instaurant le traitement antidépresseur à la posologie la plus faible et en surveillant la réponse clinique ainsi que la tolérance.
Anti-infectives Fusidic Acid
- 47 -
Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of both fusidic acid and ritonavir and is therefore contraindicated (see section 4.3).
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante Médicament co-administré Anti-infectieux
Rifabutin1
Dose de NORVIR (mg)
150 daily 500 q12h, ↑ 4-fold ↑ 2.5-fold
Effet sur le médicament co-administré ASC
25-O-desacetyl rifabutin metabolite
Effet sur le médicament co-administré Cmax
↑ 38-fold
Acide fusidique
↑ 16-fold
150 par jour 500 /12 h x4 x 2,5 x 38 x 16
200 q12h 400 q12h ↓ 82% ↓ 66% 200 q12h 100 q12h ↓ 39% ↓ 24%
200 /12 h 400 /12 h ↓ 82% ↓ 66% 200 /12 h 100 /12 h ↓ 39% ↓ 24% L’utilisation concomitante de ritonavir à doses thérapeutiques et de voriconazole est contre-indiquée en raison de la diminution des concentrations plasmatiques du voriconazole (voir rubrique 4.3).
41 Ritonavir effects on Non-antiretroviral Co-administered Drugs Co-administered Drug
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante Médicament co-administré
Dose of Co- administered Drug (mg)
médicament
Dose of NORVIR (mg)
NORVIR médicament
Effect on Co- administered Drug AUC
médicament
Effect on Co- administered Drug Cmax
co-administré (mg) (mg)
Concomitant use of ritonavir dosed as an antiretroviral agent and voriconazole is contraindicated due to reduction in voriconazole concentrations (see section 4.3).
co-administré co-administré ASC Cmax
Clarithromycin
Clarithromycine Métabolite 14-OH clarithromycine
Due to the large therapeutic window of clarithromycin no dose reduction should be necessary in patients with normal renal function.
Compte tenu de la grande fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, il n'est pas nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale.
200 daily 500 q12h ↑ 3.4-fold ↑ 55% Ritonavir inhibits CYP3A-mediated metabolism of ketoconazole.
200 par jour 500 /12 h x 3,4 ↑ 55% Le ritonavir inhibe le métabolisme du kétoconazole médié par le CYP3A.
Due to an increased incidence of gastrointestinal and hepatic adverse events, a dose reduction of ketoconazole should be considered when co- administered with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer.
Etant donné l’inci dence accrue d’effets indésirables gastro-intestinaux et hépatiques, une réduction de la posologie du kétoconazole doit être envisagée en cas d’utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses théra peutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.
Antipsychotics/Neuroleptics Clozapine, pimozide
- 49 -
Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of clozapine or pimozide and is therefore contraindicated (see section 4.3).
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante Médicament co-administré Antipsychotiques/Neuroleptiques
Haloperidol, risperidone, thioridazine
Dose du médicament co-administré (mg)
Ritonavir dosed as an antiretroviral agent is likely to inhibit CYP2D6 and as a result is expected to increase concentrations of haloperidol, risperidone and thioridazine.
Dose de NORVIR (mg)
42 Ritonavir effects on Non-antiretroviral Co-administered Drugs Co-administered Drug
Effet sur le médicament co-administré ASC
Dose of Co- administered Drug (mg)
Effet sur le médicament co-administré Cmax
Dose of NORVIR (mg)
Clozapine, pimozide
Effect on Co- administered Drug AUC
L’ administration
Effect on Co- administered Drug Cmax
concomitante
Calcium channel antagonists
de ritonavir peut
Amlodipine, diltiazem, nifedipine
Halopéridol, rispéridone, thioridazine
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent inhibits CYP3A4 and as a result is expected to increase the plasma concentrations of calcium channel antagonists.
Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le CYP2D6 et par conséquent, augmenter les concentrations d’halopéridol, de rispéridone et de thioridazine.
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when these medicines are concomitantly administered with ritonavir.
Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir à doses thérapeutiques (voir rubrique 4.3).
Ergot Derivatives
Amlodipine, diltiazem, nifédipine Dérivés de l'ergot de seigle
HMG Co-A Reductase Inhibitors Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravstatin, Rosuvastatin, Simvastatin
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante Médicament co-administré Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase
HMG-CoA reductase inhibitors which are highly dependent on CYP3A metabolism, such as lovastatin and simvastatin, are expected to have markedly increased plasma concentrations when co-administered with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer.
Les inhibiteurs de la HMG -CoA réductase dont le métabolisme est fortement dépendant de l’isoforme CYP3A, comme la lovastatine et la simvastatine, sont susceptibles d’avoir des concentrations plasmatiques fortement augmentées lorsqu’ils sont administrés avec le ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.
Since increased concentrations of lovastatin and simvastatin may predispose patients to myopathies, including rhabdomyolysis, the combination of these medicinal products with ritonavir is contraindicated (see section 4.3).
L’augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et simvastatine pouvant provoquer des myopathies voire des rhabdomyolyses, l’association de ces médicaments avec le ritonavir est contre- indiquée (voir rubrique 4.3).
43 Ritonavir effects on Non-antiretroviral Co-administered Drugs Co-administered Drug
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante Médicament co-administré Immunosuppresseurs
Cyclosporine, tacrolimus, everolimus
Ciclosporine, tacrolimus, évérolimus
Concomitant use of sildenafil with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer is not recommended and in no instance should sildenafil doses exceed 25 mg in 48 hours (see also section 4.4).
L’utilisation concomitante de sildénafil et de ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique n’est pas recommandée; en aucun cas, les doses de sildénafil ne doivent être supérieures à 25 mg sur 48 heures (voir également rubrique 4.4).
Sedatives/hynoptics Clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, oral and parenteral midazolam and triazolam
Clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam oral et parentéral et triazolam
0.125 single dose 200, 4 doses ↑ > 20 fold ↑ 87%
0,125, dose 200, 4 > x 20 ↑ 87% unique doses L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du triazolam, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
44 Ritonavir effects on Non-antiretroviral Co-administered Drugs Co-administered Drug
Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante Médicament co-administré
500 q 12h
500 /12 h
↑2.5 fold
200 /12 h, x 2,5 2 jours
500 q12h, 10 days
500 /12, h ↓ 12% 10 jours