qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
A decision on whether to continue/ discontinue breast-feeding or to continue/ discontinue therapy with RoActemra should be made taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of RoActemra therapy to the woman.
Une décision concernant la poursuite ou l’ interruption de l’ allaitement ou la poursuite ou l’ interruption du traitement par RoActemra doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’ allaitement pour l’ enfant et de l’ intérêt de RoActemra pour la mère.
However, given that dizziness has been commonly reported, patients who experience this adverse reaction should be advised not to drive or use machines until it has resolved.
Cependant, des sensations vertigineuses ayant été fréquemment rapportées, les patients présentant de telles sensations doivent être avertis de ne pas conduire ni d’ utiliser de machines tant que ces sensations n’ ont pas disparu.
A total of 3,778 patients received at least one dose of RoActremra 4 mg/ kg or 8 mg/ kg.
Au total, 3 778 patients ont reçu au moins une dose de RoActemra à une posologie de 4 mg/ kg ou 8 mg/ kg.
The adverse drug reactions (ADRs) presented in Table 1 are based on the safety of tocilizumab studied in 4 placebo-controlled studies (studies II, III, IV and V) and 1 MTX-controlled study (study I) (see section 5.1).
Les effets indésirables présentés dans le Tableau 1 sont basés sur l’ analyse de la tolérance du tocilizumab au cours de 4 études contrôlées versus placebo (études II, III, IV et V) et d’ une étude contrôlée versus MTX (étude I) (voir rubrique 5.1).
In these studies, 774 patients received tocilizumab 4 mg/ kg in combination with MTX, 1,582 patients received tocilizumab 8 mg/ kg in combination with MTX or other DMARDs and 288 patients received tocilizumab 8 mg/ kg monotherapy.
Au cours de ces études, 774 patients ont reçu tocilizumab à la posologie de 4 mg/ kg en association avec le MTX, 1 582 patients ont reçu tocilizumab à la posologie de 8 mg/ kg en association avec le MTX ou un autre DMARD, et 288 patients ont reçu tocilizumab à la posologie de 8 mg/ kg en monothérapie.
The long-term open label extension studies included 2,562 patients who received tocilizumab 8 mg/ kg with or without DMARDs.
Les études d’ extension en ouvert à long terme ont inclus 2 562 patients ayant reçu tocilizumab à la posologie de 8 mg/ kg avec ou sans DMARD.
The total exposure in the long-term safety analysis was 3,685 patient years.
L’ exposition totale dans l’ analyse de la tolérance à long terme a été de 3 685 patients-années.
The most commonly reported ADRs (occurring in ≥ 5% of patients treated with tocilizumab monotherapy or in combination with DMARDs) were upper respiratory tract infections, nasopharyngitis, headache, hypertension and increased ALT.
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (c’ est-à-dire survenus chez ≥ 5% des patients traités par tocilizumab en monothérapie ou en association avec un DMARD) ont été les suivants: infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, céphalées, hypertension et augmentation des ALAT.
The ADRs listed in Table 1 are presented by system organ class and frequency categories, defined using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) or uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100).
7 Les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 1 par système organe classe et par fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/ 10); fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10); peu fréquent (≥ 1/ 1 000, < 1/ 100).
Summary of ADRs occurring in patients with RA receiving tocilizumab as monotherapy or in combination with MTX or other DMARDs
Résumé des effets indésirables survenus chez des patients atteints de PR traités par tocilizumab en monothérapie ou en association avec le MTX ou un autre DMARD
System Organ Class
Système organe classe
Upper respiratory tract infections
Infections des voies respiratoires supérieures
Cellulitis, Pneumonia, Oral herpes simplex, Herpes zoster
Cellulite, pneumonie, herpès labial, zona
Diverticulitis
Diverticulite
Mouth ulceration, Gastritis
Ulcération buccale, gastrite
Stomatitis
Stomatite
Rash, Pruritus
Rash, prurit
Headache, Dizziness
Céphalées, sensations vertigineuses
Hepatic transaminases increased
Augmentation des transaminases hépatiques
Total bilirubin increased
Augmentation de la bilirubine totale
Leukopenia, Neutropenia
Leucopénie, neutropénie
7 Infections In the controlled studies the rate of all infections reported with tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD treatment was 127 events per 100 patient years compared to 112 events per 100 patient years in the placebo plus DMARD group.
Au cours des études contrôlées, le taux global d’ infections rapportées avec tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD a été de 127 événements pour 100 patients-années, par rapport à 112 événements pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD.
In the long-term open label extension studies, the rate of infections with RoActemra plus DMARDs was 116 events per 100 patient years exposure.
Lors des études d’ extension en ouvert à long terme, le taux d’ infections avec RoActemra plus DMARD a été de 116 événements pour 100 patients- années.
In controlled clinical studies, the rate of serious infections with tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARDs was 5.3 events per 100 patient years exposure compared to 3.9 events per 100 patient years exposure in the placebo plus DMARD group.
Au cours des études cliniques contrôlées, le taux d’ infections graves avec tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD a été de 5,3 événements pour 100 patients-années par rapport à 3,9 événements pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD.
In the monotherapy study the rate of serious infections was 3.6 events per 100 patient years of exposure in the tocilizumab group and 1.5 events per 100 patient years of exposure in the MTX group.
Dans l’ étude en monothérapie, le taux d’ infections graves a été de 3,6 événements pour 100 patients-années dans le groupe tocilizumab et de 1,5 événements pour 100 patients-années dans le groupe MTX.
In the long-term safety population (core and extension studies), the rate of serious infections observed with tocilizumab plus DMARD treatment was 3.9 events per 100 patient years exposure.
Dans la population de tolérance à long terme (études contrôlées et d’ extension), le taux d’ infections graves observées avec tocilizumab plus DMARD a été de 3,9 événements pour 100 patients-années.
Reported serious infections included pneumonia, cellulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis and bacterial arthritis.
Les infections graves rapportées ont été les suivantes: pneumonie, cellulite, zona, gastro-entérite, diverticulite, septicémie et arthrite bactérienne.
Serious infections were rarely fatal.
Les infections graves ont rarement été fatales.
Cases of opportunistic infections have been reported.
Des cas d’ infections opportunistes ont été rapportés.
Complications of diverticulitis During the six month controlled trials, complications of diverticulitis including generalised purulent peritonitis, lower gastrointestinal perforation, fistulae and abscess have been reported uncommonly with tocilizumab therapy.
8 Complications de diverticulite Pendant les six mois des études contrôlées, des complications de diverticulite, notamment péritonite purulente généralisée, perforation gastro-intestinale basse, fistule et abcès, ont été rapportées peu fréquemment sous tocilizumab.
Infusion reactions Adverse events associated with infusion (selected events occurring during or within 24 hours of infusion) were reported by 6.9% of patients in the tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD group and 5.1% of patients in the placebo plus DMARD group.
Réactions liées à la perfusion Des événements indésirables associés à la perfusion (événements survenus pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion) ont été rapportés chez 6,9% des patients du groupe tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD et 5,1% des patients dans le groupe placebo plus DMARD.
Events reported during the infusion were primarily episodes of hypertension; events reported within 24 hours of finishing an infusion were headache and skin reactions (rash, urticaria).
Les événements rapportés au cours de la perfusion ont été principalement des épisodes d’ hypertension; les événements rapportés au cours des 24 heures suivant la fin d’ une perfusion ont été des céphalées et des réactions cutanées (rash, urticaire).
These events were not treatment limiting.
Ces événements n’ ont pas entraîné de modifications du traitement.
The rate of anaphylactic reactions (occurring in a total of 6/ 3,778 patients, 0.2%) was several fold higher with the 4 mg/ kg dose, compared to the 8 mg/ kg dose.
Le taux de réactions anaphylactiques (survenues chez un total de 6 patients sur 3 778, soit 0,2%) a été plus élevé avec la posologie de 4 mg/ kg qu’ avec celle de 8 mg/ kg.
Clinically significant hypersensitivity reactions associated with tocilizumab and requiring treatment discontinuation were reported in a total of 13 out of 3,778 patients (0.3%) treated with tocilizumab during the controlled and open label clinical studies.
Des réactions d’ hypersensibilité cliniquement significatives associées à tocilizumab et nécessitant l’ interruption du traitement ont été rapportées chez un total de 13 patients sur 3 778 (soit 0,3%) traités par tocilizumab au cours des études cliniques contrôlées et en ouvert.
These reactions were generally observed during the second to fifth infusions of tocilizumab (see section 4.4).
Ces réactions ont été généralement observées entre la deuxième et la cinquième perfusion de tocilizumab (voir rubrique 4.4).
Immunogenicity A total of 2,876 patients have been tested for anti-tocilizumab antibodies in the controlled clinical trials.
Immunogénicité La présence d’ anticorps anti-tocilizumab a été recherchée chez un total de 2 876 patients au cours des études cliniques contrôlées.
Of the 46 patients (1.6%) who developed anti-tocilizumab antibodies, 6 had an associated medically significant hypersensitivity reaction, of which 5 led to permanent discontinuation of treatment.
Quarante-six patients (1,6%) ont développé des anticorps anti- tocilizumab, parmi lesquels 6 ont présenté une réaction d’ hypersensibilité médicalement significative ayant entraîné l’ arrêt définitif du traitement chez 5 d’ entre eux.
In 30 patients (1.1%) who developed neutralising antibodies, no apparent correlation to clinical response was observed.
Chez 30 patients (1,1%) ayant développé des anticorps neutralisants, aucune corrélation apparente n’ a été observée avec la réponse clinique.
Haematological abnormalities Decreases in neutrophil counts below 1 x 109/ l occurred in 3.4% of patients on tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARDs compared to < 0.1% of patients on placebo plus DMARDs.
Anomalies hématologiques Une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1 000 x 106/ l a été observée chez 3,4% des patients traités par tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD par rapport à moins de 0,1% des patients ayant reçu le placebo plus DMARD.
Approximately half of the patients who developed an ANC < 1 x 109/ l did so within 8 weeks after starting therapy.
Approximativement la moitié des patients ayant présenté un nombre de neutrophiles < 1 000 x 106/ l ont développé cet effet indésirable dans les 8 semaines ayant suivi le début du traitement.
Decreases below 0.5 x 109/ l were reported in 0.3% patients receiving tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARDs.
Des diminutions inférieures à 500 x 106/ l ont été rapportées chez 0,3% des patients recevant tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD.
There was no clear association between decreases in neutrophils and the occurrence of serious infections.
Aucune relation n’ a été établie entre la diminution des neutrophiles et la survenue d’ infections graves.
Decreases in platelet counts below 100 x 103/ μ l occurred in 1.7% of patients on tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARDs compared to < 1% on placebo plus DMARDs.
Une diminution de la numération plaquettaire inférieure à 100 000 / µl a été mise en évidence chez 1,7% des patients recevant tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD par rapport à moins de 1% des patients sous placebo plus DMARD.
These decreases occurred without associated bleeding events.
Ces diminutions sont survenues sans événements hémorragiques associés.
8 Hepatic transaminase elevations Transient elevations in ALT/ AST > 3 x ULN were observed in 2.1% of patients on tocilizumab 8 mg/ kg compared to 4.9% of patients on MTX and in 6.5% of patients who received 8 mg/ kg tocilizumab plus DMARDs compared to 1.5% of patients on placebo plus DMARDs.
Augmentation des transaminases hépatiques Des augmentations transitoires des ALAT et ASAT > 3 x LSN ont été observées chez 2,1% des patients traités par tocilizumab 8 mg/ kg par rapport à 4,9% des patients sous MTX et chez 6,5% des patients ayant reçu tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD, par rapport à 1,5% des patients sous placebo plus DMARD.
MTX) to tocilizumab monotherapy resulted in increased frequency of these elevations.
L’ adjonction de médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, MTX) au tocilizumab en monothérapie a majoré la fréquence de ces augmentations.
Elevations of ALT/ AST > 5 x ULN were observed in 0.7% of tocilizumab monotherapy patients and 1.4% of tocilizumab plus DMARD patients, the majority of whom were discontinued permanently from tocilizumab treatment.
La majorité de ces patients ont interrompu définitivement le traitement par tocilizumab.
These elevations were not associated with clinically relevant increase in direct bilirubin, nor were they associated with clinical evidence of hepatitis or hepatic impairment.
Ces augmentations n’ ont pas été associées à une élévation cliniquement significative de la bilirubine conjuguée, ni à des signes cliniques d’ hépatite ou d’ insuffisance hépatique.
Lipid parameters During the six month controlled trials, increases of lipid parameters such as total cholesterol, triglycerides, LDL cholesterol, and/ or HDL cholesterol have been reported commonly.
9 Paramètres lipidiques Au cours de la phase contrôlée de six mois des études cliniques, des élévations des paramètres lipidiques, tels que cholestérol total, triglycérides, LDL-cholestérol et/ ou HDL-cholestérol, ont été rapportées fréquemment.
Approximately 24% of patients receiving RoActemra in clinical trials experienced sustained elevations in total cholesterol ≥ 6.2 mmol/ l, with 15% experiencing a sustained increase in LDL to ≥ 4.1 mmol/ l.
Environ 24% des patients recevant RoActemra dans les études cliniques ont présenté des élévations prolongées du cholestérol total ≥ 6,2 mmol/ l, et 15% ont présenté une élévation prolongée du LDL-cholestérol ≥ 4,1 mmol/ l.
Elevations in lipid parameters responded to treatment with lipid-lowering agents.
Les augmentations des paramètres lipidiques ont répondu à un traitement par hypolipémiant.
Malignancies The clinical data are insufficient to assess the potential incidence of malignancy following exposure to tocilizumab.
Affections malignes Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer l’ incidence potentielle des affections malignes après une exposition au tocilizumab.
Long-term safety evaluations are ongoing.
Des évaluations de tolérance à long terme sont en cours.
There are limited data available on overdose with RoActemra.
Les données disponibles sont limitées sur le surdosage par RoActemra.
One case of accidental overdose was reported in which a patient with multiple myeloma received a single dose of 40 mg/ kg.
Un cas de surdosage accidentel a été rapporté, au cours duquel un patient atteint de myélome multiple a reçu une dose unique de 40 mg/ kg.
No adverse reactions were observed.
Aucune réaction indésirable n’ a été observée.
No serious adverse reactions were observed in healthy volunteers who received a single dose up to 28 mg/ kg, although dose limiting neutropenia was observed.
Aucune réaction indésirable grave n’ a été observée chez des volontaires sains ayant reçu des doses uniques allant jusqu’ à 28 mg/ kg, bien qu’ une neutropénie limitant la dose ait été observée.
Immunosupressants, Interleukin inhibitors; ATC code:
Immunosuppresseurs, Inhibiteurs d’ interleukine; Code ATC:
Mechanism of action Tocilizumab binds specifically to both soluble and membrane-bound IL-6 receptors (sIL-6R and mIL-6R).
Mécanisme d’ action Le tocilizumab se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles et membranaires de l’ IL-6 (sIL-6R et mIL-6R).
Tocilizumab has been shown to inhibit sIL-6R and mIL-6R-mediated signalling.
Il a été démontré que le tocilizumab inhibe la transmission du signal médié par les récepteurs sIL-6R et mIL-6R.
IL-6 is a pleiotropic pro-inflammatory cytokine produced by a variety of cell types including T- and B-cells, monocytes and fibroblasts.
L’ IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par un grand nombre de types cellulaires notamment les lymphocytes T et B, les monocytes et les fibroblastes.
IL-6 is involved in diverse physiological processes such as T-cell activation, induction of immunoglobulin secretion, induction of hepatic acute phase protein synthesis and stimulation of haemopoiesis.
L’ IL-6 participe à différents processus physiologiques, tels que l’ activation des lymphocytes T, l’ induction de la sécrétion d’ immunoglobulines, l’ induction de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë de l’ inflammation et la stimulation de l’ hématopoïèse.
IL-6 has been implicated in the pathogenesis of diseases including inflammatory diseases, osteoporosis and neoplasia.
Le rôle de l’ IL-6 a été mis en évidence dans la pathogenèse d’ un certain nombre de maladies, notamment les affections inflammatoires, l’ ostéoporose et les néoplasies.
In clinical studies with tocilizumab, rapid decreases in CRP, erythrocyte sedimentation rate (ESR) and serum amyloid A (SAA) were observed.
Au cours des études cliniques sur tocilizumab, une diminution rapide de la CRP, de la vitesse de sédimentation et de la concentration sérique de la protéine amyloïde A a été observée.
Consistent with the effect on acute phase reactants, treatment with tocilizumab was associated with reduction in platelet count within the normal range.
En relation avec ses effets sur les marqueurs de la phase aiguë de l’ inflammation, le traitement par tocilizumab a été associé à une diminution du nombre de plaquettes en restant dans les valeurs normales.
Increases in haemoglobin levels were observed, through tocilizumab decreasing the IL-6 driven effects on hepcidin production to increase iron availability.
Les augmentations des concentrations en hémoglobine observées s’ expliquent par le fait que tocilizumab diminue les effets induits par l’ IL-6 sur la production d’ hepcidine, et augmente ainsi la disponibilité du fer.
In tocilizumab-treated patients, decreases in the levels of CRP to within normal ranges were seen as early as week 2, with decreases maintained while on treatment.
Chez les patients traités par tocilizumab, la normalisation du taux de CRP a été constatée dès la 2ème semaine et maintenue tout au long du traitement.
9 Clinical efficacy The efficacy of tocilizumab in alleviating the signs and symptoms of RA was assessed in five randomised, double-blind, multi-centre studies.
Efficacité clinique L’ efficacité du tocilizumab sur le soulagement des signes et des symptômes de la PR a été évaluée au cours de cinq études multicentriques randomisées en double aveugle.
Studies I-V enrolled patients ≥ 18 years of age with active RA diagnosed according to the American College of Rheumatology (ACR) criteria and who had at least eight tender and six swollen joints at baseline.
Les études I à V ont inclus des patients âgés d’ au moins 18 ans présentant une PR active diagnostiquée selon les critères du Collège américain de rhumatologie (American College of Rheumatology, ACR), et qui présentaient au moins huit articulations douloureuses et six articulations gonflées à l’ inclusion.
In Study I, tocilizumab was administered intravenously every four weeks as monotherapy.
10 Dans l’ étude I, le tocilizumab a été administré par voie intraveineuse toutes les quatre semaines en monothérapie.
In Studies II, III and V, tocilizumab was administered intravenously every four weeks in combination with MTX vs. placebo and MTX.
Au cours des études II, III et V, le tocilizumab a été administré par voie intraveineuse toutes les quatre semaines en association avec le MTX et comparé à l’ association d’ un placebo et du MTX.
In Study IV, tocilizumab was administered intravenously every 4 weeks in combination with other DMARDs vs. placebo and other DMARDs.
Dans l’ étude IV, le tocilizumab a été administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines en association avec un autre DMARD et comparé à un placebo associé à un autre DMARD.
The primary endpoint for each of the five studies was the proportion of patients who achieved an ACR 20 response at week 24.
Le critère de jugement principal de chacune des cinq études a été la proportion de patients atteignant une réponse ACR 20 à la semaine 24.
Study I evaluated 673 patients who had not been treated with MTX within six months prior to randomisation and who had not discontinued previous MTX treatment as a result of clinically important toxic effects or lack of response.
L’ étude I a évalué 673 patients n’ ayant pas été traités par MTX au cours des six mois précédant la randomisation, et n’ ayant pas interrompu un précédent traitement par MTX à la suite d’ effets toxiques cliniquement importants ou d’ une absence de réponse.
The majority (67%) of patients were MTX-naïve.
La majorité des patients (67%) étaient naïfs de MTX.
Doses of 8 mg/ kg of tocilizumab were given every four weeks as monotherapy.
Le tocilizumab a été administré toutes les quatre semaines en monothérapie à la posologie de 8 mg/ kg.
The comparator group was weekly MTX (dose titrated from 7.5 mg to a maximum of 20 mg weekly over an eight week period).
Le groupe de comparaison a reçu le MTX toutes les semaines (augmentation posologique de 7,5 mg à une dose maximale de 20 mg une fois par semaine au cours d’ une période de huit semaines).
Study II, a two year study with planned analyses at week 24 and week 52, evaluated 1196 patients who had an inadequate clinical response to MTX.
L’ étude II, d’ une durée de deux ans, comportait des analyses programmées aux semaines 24 et 52, et a évalué 1 196 patients ayant présenté une réponse clinique inadéquate au MTX.
Doses of 4 or 8 mg/ kg of tocilizumab or placebo were given every four weeks as blinded therapy for 52 weeks in combination with stable MTX (10 mg to 25 mg weekly).
Les posologies de 4 ou 8 mg/ kg de tocilizumab ou un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines en aveugle pendant 52 semaines en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois par semaine).
The primary endpoint at week 24 was the proportion of patients who achieved an ACR 20 response.
Le critère de jugement principal à la semaine 24 a été la proportion de patients ayant atteint une réponse ACR 20.
At week 52 the co-primary endpoints were prevention of joint damage and improvement in physical function.
À la semaine 52, les critères de jugement principaux ont été la prévention des lésions articulaires et l’ amélioration des capacités fonctionnelles.
Study III evaluated 623 patients who had an inadequate clinical response to MTX.
L’ étude III a évalué 623 patients ayant présenté une réponse clinique inadéquate au MTX.
Doses of 4 or 8 mg/ kg tocilizumab or placebo were given every four weeks, in combination with stable MTX (10 mg to 25 mg weekly).
Les posologies de 4 ou 8 mg/ kg de tocilizumab ou un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines, en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois par semaine).
Study IV evaluated 1,220 patients who had an inadequate response to their existing rheumatologic therapy, including one or more DMARDs.
L’ étude IV a évalué 1 220 patients ayant présenté une réponse inadéquate à un ou plusieurs DMARDs.
Doses of 8 mg/ kg tocilizumab or placebo were given every four weeks in combination with stable DMARDs.
Une posologie de 8 mg/ kg de tocilizumab ou un placebo a été administré toutes les quatre semaines en association avec une dose stable de DMARD.
Study V evaluated 499 patients who had an inadequate clinical response or were intolerant to one or more TNF antagonist therapies.
L’ étude V a évalué 499 patients qui avaient présenté une réponse clinique inadéquate ou qui étaient intolérants à un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).
The TNF antagonist therapy was discontinued prior to randomisation.
Le traitement par anti-TNF a été interrompu avant la randomisation.
Doses of 4 or 8 mg/ kg tocilizumab or placebo were given every four weeks in combination with stable MTX (10 mg to 25 mg weekly).
Les posologies de 4 ou 8 mg/ kg de tocilizumab ou un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois par semaine).
Clinical response In all studies, patients treated with tocilizumab 8 mg/ kg had statistically significant higher ACR 20, 50, 70 response rates at 6 months compared to control (Table 2).
Réponse clinique Dans toutes les études, les patients traités par tocilizumab à la posologie de 8 mg/ kg ont présenté des taux de réponse ACR 20, 50 et 70 statistiquement significativement supérieurs à ceux rapportés avec le groupe contrôle à 6 mois (Tableau 2).
In study I, superiority of tocilizumab 8 mg/ kg was demonstrated against the active comparator MTX.
Dans l’ étude I, la supériorité du tocilizumab 8 mg/ kg a été démontrée par rapport au MTX utilisé comme comparateur actif.
The treatment effect was similar in patients independent of rheumatoid factor status, age, gender, race, number of prior treatments or disease status.
L’ effet thérapeutique a été similaire chez les patients indépendamment du facteur rhumatoïde, de l’ âge, du sexe, de la race, du nombre de traitements précédents ou de l’ état de la maladie.
Time to onset was rapid (as early as week 2) and the magnitude of response continued to improve with duration of treatment.
Le délai d’ apparition de la réponse a été rapide (dès la 2ème semaine) et l’ amplitude de la réponse a continué à augmenter au cours du traitement.
Continued durable responses were seen for over 24 months in the ongoing open label extension studies I, III, IV and V.
Des réponses durables et continues ont été observées pendant plus de 24 mois pendant les études d’ extension en ouvert en cours I, III, IV et V.
In patients treated with tocilizumab 8 mg/ kg, significant improvements were noted on all individual components of the ACR response including: tender and swollen joint counts; patients and physician global assessment; disability index scores; pain assessment and CRP compared to patients receiving placebo plus MTX or other DMARDs in all studies.
Chez les patients traités par tocilizumab 8 mg/ kg, des améliorations significatives ont été constatées pour toutes les composantes individuelles de la réponse ACR, notamment: nombre d’ articulations douloureuses et gonflées; évaluation globale par le patient et par le médecin; scores de handicap fonctionnel; évaluation de la douleur et CRP, par rapport aux patients recevant le placebo plus MTX ou d’ autre DMARD dans toutes les études.
Patients in studies I – V had a mean Disease Activity Score (DAS28) of 6.5 – 6.8 at baseline.
Les patients des études I à V avaient un score d’ activité de la maladie (DAS 28) moyen compris entre 6,5 et 6,8 à l’ inclusion.
The proportion of patients achieving a DAS28 clinical remission (DAS28 < 2.6) was significantly higher in patients receiving
Des diminutions significatives moyennes du score DAS28 par rapport à la
10 tocilizumab (28 – 34%) compared to 1– 12% of control patients at 24 weeks.
La proportion de patients ayant atteint une rémission DAS28 (DAS28 < 2,6) à 24 semaines a été significativement supérieure chez les patients recevant le tocilizumab (28 à 34%) par rapport aux patients du groupe contrôle (1 à 12%).
In study II, 47% of patients achieved a DAS28 < 2.6 at 52 weeks compared to 33% of patients at week 24.
Dans l’ étude II, 47% des patients ont atteint une rémission DAS 28 (DAS28 < 2,6) à 52 semaines, contre 33% à 24 semaines.
Similarly the proportion of patients achieving a DAS 28 remission (DAS28 < 2.6) was significantly higher (31% vs.
Dans une analyse poolée des études II, III et IV, les proportions de patients ayant atteint une réponse ACR 20, 50 ou 70 ont été significativement supérieures (respectivement 59% contre 50%, 37% contre 27%, et 18% contre 11%) dans le groupe du tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD par rapport au groupe traité par le tocilizumab 4 mg/ kg plus DMARD (p < 0,03).
16% respectively) in patients receiving tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD than in patients receiving tocilizumab 4 mg/ kg plus DMARD (p < 0.0001).
De même, la proportion de patients ayant atteint une rémission selon le score DAS28 (DAS28 < 2,6) a été significativement supérieure (respectivement 31% contre 16%) chez les patients recevant le tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD par rapport aux patients recevant le tocilizumab 4 mg/ kg plus DMARD (p < 0,0001).
ACR responses in placebo-/ MTX-/ DMARDs-controlled studies (% patients)
Réponses ACR lors des études contrôlées versus placebo / MTX / DMARD (% de patients)
Study I
Étude I
Study II
Étude II
Study III
Étude III
Study IV
Étude IV
Study V
Étude V
Week
Sem
TCZ MTX TCZ
MTX TCZ
PBO TCZ PBO TCZ
PBO+ TCZ PBO+
TCZ MTX TCZ
TCZ PBO+ TCZ
PBO TCZ PBO TCZ
PBO
PBO +
aine
8 +
8 mg/ kg
8 mg/ kg + MTX + MTX
MTX 8 mg/ kg MTX
8 mg/ kg DMARD + DMARD
8 mg/ kg + DMARD 8 mg/ kg
8 +
MTX
N= 170
N= N= 413 170
70%** *
70 %***
56%** * 56%** *
56 %*** 56 %***
61%***
61 %***
50%***
50 %***
44%**
44 %**
32%***
32 %*** 36 %***
44%** *
44 %*** ACR 70
38%***
38 %***
29%** *
29 %***
28%**
28 %**
13%***
13 %*** 20 %***
22%** *
22 %***
21%***
21 %***
12%**
12 %**
PBO + MTX/ DMARD
TCZ - Tocilizumab MTX - Méthotrexate PBO -Placebo DMARD - traitement de fond * - p < 0,05, TCZ vs PBO + MTX / DMARD ** - p < 0,01, TCZ vs PBO + MTX / DMARD *** - p < 0,0001, TCZ vs PBO + MTX / DMARD
Radiographic response In Study II, in patients with an inadequate response to MTX, inhibition of structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified Sharp score and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
Réponse radiographique Dans l’ étude II, chez les patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX, la réduction de la progression des dommages structuraux articulaires a été évaluée par radiographie et exprimée par le changement du score total de Sharp modifié par Genant et ses composants, le score d’ érosion et le score de pincement articulaire.
Inhibition of joint structural damage was shown with significantly less radiographic progression in patients receiving tocilizumab compared to control (Table 3).
La réduction de la progression des dommages structuraux articulaires a été mise en évidence par un taux de progression radiographique significativement moindre chez les patients traités par tocilizumab comparé au groupe contrôle (Tableau 3).
11 Table 3.
12 Tableau 3.
Radiographic mean changes over 52 weeks in Study II
Changements radiographiques moyens au cours des 52 semaines de l’ étude II
PBO + MTX
PBO+ MTX
(+ TCZ from week 24) Total Sharp-Genant score Erosion score
(+TCZ à partir de la semaine
= 393 1.13 0.71
24) = 393
- Placebo - Methotrexate - Tocilizumab - Joint space narrowing
Score total de Sharp modifié par Genant
0.12**
0,29 *
PBO
Score d’ érosion Score de pincement articulaire PBO - Placebo MTX - Méthotrexate TCZ - Tocilizumab * - p ≤ 0,0001, TCZ vs PBO + MTX ** - p < 0,005, TCZ vs PBO + MTX
+ MTX
0,71 0,42
** - p < 0.005, TCZ vs.
0,17 * 0,12 **
Health-related and quality of life outcomes Tocilizumab-treated patients reported an improvement in all patient-reported outcomes (Health Assessment Questionnaire Disability Index - HAQ-DI), Short Form-36 and Functional Assessment of Chronic Illness Therapy questionnaires.
Résultats relatifs à l’ état de santé et à la qualité de vie Les patients traités par tocilizumab ont noté une amélioration de leurs capacités fonctionnelles dans les questionnaires d’ auto-évaluation (questionnaire d’ évaluation de l’ état de santé (HAQ-DI), SF-36 et fatigue mesurée à l’ aide des scores d’ évaluation fonctionnelle du traitement de maladies chroniques (FACIT-Fatigue)).
Statistically significant improvements in HAQ-DI scores were observed in patients treated with RoActemra compared with patients treated with DMARDs.
Des améliorations statistiquement significatives du HAQ-DI ont été observées chez les patients traités par RoActemra par rapport aux patients ayant reçu des DMARDs.
Haemoglobin levels Statistically significant improvements in haemoglobin levels were observed with tocilizumab compared with DMARDs (p < 0.0001) at week 24.
Concentration en hémoglobine Des augmentations statistiquement significatives des concentrations en hémoglobine ont été observées avec tocilizumab par rapport aux DMARDs (p < 0,0001) à la semaine 24.
Mean haemoglobin levels increased by week 2 and remained within normal range through to week 24.
Les concentrations moyennes en hémoglobine ont augmenté dès la 2ème semaine, et sont restées dans la limite de la normale jusqu’ à la 24ème semaine.
The pharmacokinetics of tocilizumab were determined using a population pharmacokinetic analysis on a database composed of 1,793 RA patients treated with a one-hour infusion of 4 and 8 mg/ kg tocilizumab every 4 weeks for 24 weeks.
Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab ont été déterminées à l’ aide d’ une analyse pharmacocinétique de population menée sur une base de données regroupant 1 793 patients atteints de PR traités par une perfusion d’ une durée d’ une heure de tocilizumab aux posologies de 4 et 8 mg/ kg administrées toutes les 4 semaines pendant 24 semaines.
The following parameters (predicted mean ± SD) were estimated for a dose of 8 mg/ kg tocilizumab given every 4 weeks: steady-state area under curve (AUC) = 35000 ± 15500 h µg/ ml, trough concentration (Cmin) = 9.74 ± 10.5 μ g/ ml and maximum concentration (Cmax) = 183 ± 85.6 µg/ ml, and. the accumulation ratios for AUC and Cmax were small, 1.22 and 1.06, respectively.
Les ratios d’ accumulation pour l’ AUC et la Cmax ont été faibles, respectivement de 1,22 et 1,06.
The accumulation ratio was higher for Cmin (2.35), which was expected based on the non-linear clearance contribution at lower concentrations.
Le ratio d’ accumulation a été supérieur pour la Cmin (2,35), ce qui était attendu compte tenu de la contribution de la clairance non linéaire à des concentrations plus faibles.
Steady-state was reached following the first administration for Cmax and after 8 and 20 weeks for AUC and Cmin, respectively.
L’ état d’ équilibre a été atteint après la première administration pour la Cmax, et après 8 et 20 semaines respectivement pour l’ AUC et la Cmin.
Distribution In RA patients the central volume of distribution was 3.5 l, the peripheral volume of distribution was 2.9 l resulting in a volume of distribution at steady state of 6.4 l.
Distribution Chez les patients atteints de PR, le volume central de distribution a été de 3,5 l, le volume périphérique de distribution a été de 2,9 l, ce qui a conduit à un volume de distribution à l’ état d’ équilibre de 6,4 l.
Elimination Following intravenous administration, tocilizumab undergoes biphasic elimination from the circulation.
Elimination Après l’ administration intraveineuse, le tocilizumab est éliminé de la circulation de manière biphasique.
The total clearance of tocilizumab was concentration-dependent and is the sum of the linear and non-linear clearance.
La clairance totale du tocilizumab a été dépendante de la concentration, et égale à la somme des clairances linéaire et non linéaire.
The linear clearance was estimated as a parameter in the population pharmacokinetic analysis and was 12.5 ml/ h.
La valeur de la clairance linéaire a été estimée à 12,5 ml/ h dans l’ analyse pharmacocinétique de population.
The concentration-dependent non-linear clearance plays a major role at low tocilizumab concentrations.
La clairance non linéaire, dépendante de la concentration, joue un rôle majeur aux concentrations faibles de tocilizumab.
Once the non-linear clearance pathway is saturated, at higher tocilizumab concentrations, clearance is mainly determined by the linear clearance.
Lorsque la voie de la clairance non linéaire est saturée, à des concentrations plus élevées de tocilizumab, la clairance est principalement déterminée par la clairance linéaire.
The t1/ 2 of tocilizumab was concentration-dependent.
13 La demi-vie (t1/ 2) de tocilizumab est dépendante de la concentration.
At steady-state following a dose of 8 mg/ kg every 4 weeks, the effective t1/ 2 decreased with decreasing concentrations within a dosing interval from 14 days to 8 days.
A l’ état d’ équilibre, après une dose de 8 mg/ kg administrée toutes les 4 semaines, la t1/ 2 effective a diminué de 14 à 8 jours au fur et à mesure que les concentrations diminuent entre deux perfusions.
Linearity Pharmacokinetic parameters of tocilizumab did not change with time.
Linéarité Les paramètres pharmacocinétiques du tocilizumab n’ ont pas changé avec le temps.
A more than dose-proportional increase in the AUC and Cmin was observed for doses of 4 and 8 mg/ kg every 4 weeks.
Une augmentation non proportionnelle à la dose de l’ AUC et de la Cmin a été observée pour les posologies de 4 et 8 mg/ kg administrées toutes les 4 semaines.
Cmax increased
La Cmax a augmenté proportionnellement à la dose.
At steady-state, predicted AUC and Cmin were 2.7 and 6.5 fold higher at 8 mg/ kg as compared to 4 mg/ kg, respectively.
À l’ état d’ équilibre, l’ AUC et la Cmin attendues ont été respectivement 2,7 fois et 6,5 fois supérieures avec 8 mg/ kg par rapport à la posologie de 4 mg/ kg.
Special populations Renal impairment:
Populations spéciales Insuffisance rénale:
No formal study of the effect of renal impairment on the pharmacokinetics of tocilizumab has been conducted.
Aucune étude spécifique concernant les effets de l’ insuffisance rénale sur les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab n’ a été effectuée.
Most of the patients in the population pharmacokinetic analysis had normal renal function or mild renal impairment.
La plupart des patients de l’ analyse pharmacocinétique de population présentaient une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère.
Mild renal impairment (creatinine clearance based on Cockcroft-Gault < 80 ml/ min and ≥ 50 ml/ min) did not impact the pharmacokinetics of tocilizumab.
L’ insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine calculée avec la formule de Cockcroft- Gault < 80 ml/ mn et ≥ 50 ml/ min) n’ a pas eu d’ impact sur les propriétés pharmacocinétiques de tocilizumab.
No formal study of the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of tocilizumab has been conducted.
Aucune étude spécifique concernant l’ effet de l’ insuffisance hépatique sur les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab n’ a été effectuée.
Age, gender and ethnicity:
Age, sexe et ethnicité:
Population pharmacokinetic analyses in adult RA patients, showed that age, gender and ethnic origin did not affect the pharmacokinetics of tocilizumab.
Les analyses pharmacocinétiques de population menées chez les patients adultes atteints de PR ont montré que l’ âge, le sexe et l’ origine ethnique n’ affectaient pas les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab.
Carcinogenicity and fertility studies were not performed with tocilizumab due to the lack of appropriate models for an antibody with no reactivity to rodent IL-6 receptors.
Aucune étude de cancérogénicité et de fertilité n’ a été effectuée avec le tocilizumab compte tenu du manque de modèles appropriés pour un anticorps ne présentant aucune affinité pour les récepteurs de l’ IL-6 chez les rongeurs.
Available non-clinical data demonstrated the effect of IL-6 on malignant progression and apoptosis resistance to various cancer types.
Les données non-cliniques disponibles ont montré l’ effet de l’ IL-6 sur la progression maligne et sur la résistance à l’ apoptose de différents types de cancers.
This data does not suggest a relevant risk for cancer initiation and progression under tocilizumab treatment.
Ces données ne suggèrent pas l’ existence d’ un risque pour l’ apparition ou la progression d’ un cancer sous traitement par tocilizumab.
Additionally, proliferative lesions were not observed in a 6-month chronic toxicity study in cynomolgus monkeys or in IL-6 deficient mice.
En outre, aucune lésion proliférative n’ a été observée au cours d’ une étude de toxicité chronique de 6 mois menée chez le singe cynomolgus ou chez la souris déficiente en IL-6.
Available non-clinical data do not suggest an effect on fertility under tocilizumab treatment.
Les données non-cliniques disponibles ne suggèrent aucun effet sur la fertilité sous traitement par tocilizumab.
Effects on endocrine active and reproductive system organs were not observed in a chronic cynomolgus monkey toxicity study and reproductive performance was not affected in IL-6 deficient mice.
Aucun effet sur les organes endocriniens et du système reproducteur n’ a été mis en évidence au cours d’ une étude de toxicité chronique sur le singe cynomolgus, et les capacités de reproduction n’ ont pas été affectées chez des souris déficientes en IL-6.
Tocilizumab administered to cynomolgus monkeys during early gestation, was observed to have no direct or indirect harmful effect on pregnancy or embryonal-foetal development.
Tocilizumab administré à des singes cynomolgus au cours des phases précoces de la gestation n’ a entraîné aucun effet nocif direct ou indirect sur la grossesse et le développement embryonnaire et fœ tal.
However, a slight increase in abortion/ embryonal-foetal death was observed with high systemic exposure (> 100 x human exposure) in the 50 mg/ kg/ day high-dose group compared to placebo and other low-dose groups.
Cependant, une légère augmentation des avortements et de la mortalité embryonnaire et fœ tale a été observée à la suite d’ une exposition systémique élevée (supérieure à 100 fois l’ exposition chez l’ homme) dans un groupe recevant une dose élevée de 50 mg/ kg/ jour, en comparaison avec les groupes placebo ou recevant des doses plus faibles.
Although IL-6 does not seem to be a critical cytokine for foetal growth or the immunological control of the maternal/ foetal interface, a relation of this finding to tocilizumab cannot be excluded.
Bien que l’ IL-6 ne semble pas constituer une cytokine essentielle dans la croissance fœ tale ou le contrôle immunologique de l’ interface mère / fœ tus, une relation entre cette observation et le tocilizumab ne peut pas être exclue.
Sucrose Polysorbate 80 Disodium phosphate dodecahydrate Sodium dihydrogen phosphate dihydrate Water for injections
Saccharose Polysorbate 80 Phosphate disodique dodécahydraté Phosphate monosodique dihydraté Eau pour préparations injectables
Unopened vial:
Flacon avant ouverture:
Diluted product:
Produit dilué:
After dilution, the prepared solution for infusion is physically and chemically stable in sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection at 30ºC for 24 hours.
Après dilution, la solution pour perfusion préparée est physiquement et chimiquement stable dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ ml (0,9%) à 30 °C pendant 24 heures.
From a microbiological point of view, the prepared solution for infusion should be used immediately.
D’ un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion préparée doit être utilisée immédiatement.
If not used immediately, in use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C– 8°C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Si elle n’ est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant l’ utilisation relèvent de la responsabilité de l’ utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée sous des conditions aseptiques contrôlées et validées.
RoActemra is supplied as a sterile concentrate that does not contain preservatives.
RoActemra se présente sous la forme d’ une solution à diluer stérile qui ne comporte pas de conservateur.
Store vials in a refrigerator (2°C– 8°C).
Conserver le(s) flacon(s) au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Keep the vial(s) in the outer carton in order to protect from light.
Conserver le(s) flacon(s) dans l’ emballage extérieur à l’ abri de la lumière.
For storage conditions of the diluted medicinal product see section 6.3.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
RoActemra is supplied in a vial (type I glass) with a stopper (butyl rubber) containing 4 ml, 10 ml or 20 ml concentrate.
RoActemra est présenté en flacon (en verre de type I) muni d’ un bouchon (caoutchouc butyle) contenant 4 ml, 10 ml ou 20 ml de solution à diluer.
Pack sizes of 1 and 4 vials.
Boîtes de 1 et 4 flacons.
Instructions for dilution prior to administration Parenteral medicinal products should be inspected visually for particulate matter or discoloration prior to administration.
Instructions pour la dilution avant l’ administration Les médicaments en administration parentérale doivent être inspectés visuellement afin de mettre en évidence la présence de particules ou d’ un changement de coloration avant l’ administration.
Only solutions which are clear to opalescent, colourless to pale yellow and free of visible particles should be diluted
Seules les solutions qui sont transparentes à opalescentes, incolores à jaune pâle et sans particules visibles doivent être diluées.
Withdraw a volume of sterile, non-pyrogenic sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection from a 100 ml infusion bag, equal to the volume of RoActemra concentrate required for the patients dose, under aseptic conditions.
15 Retirer de la poche de perfusion de 100 ml, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ ml (0,9%) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de RoActemra pour obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d’ asepsie.
This should be a final volume of 100 ml.
La quantité nécessaire de solution à diluer de RoActemra (0,4 ml/ kg) doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la poche de perfusion afin d’ obtenir un volume final de 100 ml.
To mix the solution, gently invert the infusion bag to avoid foaming.
Pour mélanger la solution, retourner doucement la poche de perfusion afin d’ éviter la formation de mousse.
RoActemra is for single-use only.
RoActemra est seulement à usage unique.
16-3 Kiyohara Kogyodanchi Utsunomiya City Tochigi, 321-3231 Japan
16-3 Kiyohara Kogyodanchi Utsunomiya City Tochigi, 321-3231 Japon
Physician Information Pack Nurse Information Pack Patient Information Pack
Matériel d’Information pour le Médecin Materiel d’Information pour l’Infirmière Materiel d’Information pour le Patient
The Physician Information pack should contain the following key elements: • The Summary of Product Characteristics • Dose calculation, preparation of infusion and infusion rate • Risk of serious infections o The product should not be given to patients with active or suspected infection o The product may lessen signs and symptoms of acute infection delaying the diagnosis • Serious infusion reaction and their management • Serious hypersensitivity reactions and their management • Risk of gastrointestinal perforations especially in patients with history of diverticulitis or intestinal ulcerations • Reporting of serious adverse drug reactions • The Patient Information Packs (to be given to patients by healthcare professionals)
Le Matériel d’Information pour le Médecin doit comporter les éléments suivants: • Le Résumé des Caractéristiques du Produit • Le calcul de la dose, la préparation de la perfusion et la vitesse de perfusion • Le risque d’infections graves o Le produit ne doit pas être administré en cas de suspicion d’infection ou d’infection active o Le produit peut atténuer les signes et symptômes d’une infection aigüe retardant ainsi son diagnostic • Les réactions graves liées à la perfusion et leur prise en charge • Les réactions graves d’hypersensibilité et leur prise en charge • Le risque de perforation gastro-intestinale, notamment chez les patients ayant des antécédents de diverticulite ou d’ulcérations intestinales • Notification des effets indésirables graves • Le Matériel d’Information pour le Patient (qui sera remis aux patients par les professionnels de santé)