qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Compared to the historical adult population receiving fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily, a subset of five pediatric subjects ages 6 to < 24-months receiving fosamprenavir / ritonavir 45/ 7 mg/ kg twice daily demonstrated that despite an approximate 5-fold increase in fosamprenavir and ritonavir doses on a mg/ kg basis, plasma amprenavir AUC(0-τ) was approximately 48% lower, Cmax 26% lower, and Cτ 29% lower in the paediatric subjects.
Comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ ritonavir à la dose de 700/ 100 mg deux fois par jour, il a été observé dans un sous-groupe de 5 sujets âgés de 6 mois à moins de 24 mois recevant le fosamprénavir/ ritonavir à la dose de 45/ 7 mg/ kg deux fois par jour que malgré une augmentation d’ un facteur 5 des doses de fosamprénavir et de ritonavir sur la base d’ une posologie en mg/ kg, l’ ASC(0-τ) plasmatique d’ amprenavir était inférieure d’ environ 48%, la Cmax de 26% et la Cτ de 29% chez les enfants.
No dosing recommendations can be made for the very young (children < 2 years of age) and Telzir with ritonavir is not recommended for this patient population (see section 4.2).
Aucune recommandation de posologie ne peut être faite chez les enfants de moins de 2 ans et Telzir en association avec le ritonavir est déconseillé dans cette population (voir rubrique 4.2).
The pharmacokinetics of fosamprenavir in combination with ritonavir has not been studied in patients over 65 years of age.
La pharmacocinétique du fosamprénavir en association avec le ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Renal impairment
Insuffisants rénaux
Patients with renal impairment have not been specifically studied.
Aucune étude spécifique n’ a été réalisée chez les patients insuffisants rénaux.
Less than 1% of the therapeutic dose of amprenavir is excreted unchanged in the urine.
Moins de 1% de la dose thérapeutique d’ amprénavir administrée est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Renal clearance of ritonavir is also negligible, therefore the impact of renal impairment on amprenavir and ritonavir elimination should be minimal
L’ influence d’ une insuffisance rénale sur l’ élimination de l’ amprénavir et du ritonavir devrait donc être minimale.
Hepatic impairment
Insuffisants hépatiques
Fosamprenavir is converted in man to amprenavir.
Chez l’ homme, le fosamprénavir est métabolisé en amprénavir.
The principal route of amprenavir and ritonavir elimination is hepatic metabolism.
L’ amprénavir et le ritonavir sont principalement métabolisés au niveau hépatique.
The plasma amprenavir pharmacokinetics were evaluated in a 14 day repeat-dose study in HIV-1 infected adult subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment receiving fosamprenavir with ritonavir compared to matched control subjects with normal hepatic function.
Une étude en doses répétées pendant 14 jours réalisée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 et recevant le fosamprénavir associé au ritonavir, a comparé la pharmacocinétique plasmatique de l'amprénavir des patients ayant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère à celle des patients sains appariés du groupe contrôle ayant une fonction hépatique normale.
In subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh score of 5-6), the dosage regimen of fosamprenavir 700 mg twice daily with a reduced dosing frequency of ritonavir 100 mg once daily provided slightly higher plasma amprenavir Cmax (17%), slightly higher plasma amprenavir AUC(0-12) (22%), similar plasma total amprenavir C12 values and approximately 117% higher plasma unbound amprenavir C12 values compared to subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir / ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6), après administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à une posologie réduite de 100 mg de ritonavir une fois par jour, la Cmax et l’ ASC(0-12) plasmatiques de l'amprénavir étaient légèrement plus élevées (17% et 22% respectivement), la C12h d’ amprénavir plasmatique total était similaire et la C12h d’ amprénavir plasmatique libre était approximativement 117% plus élevée par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
In subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score of 7-9), a reduced dose of fosamprenavir 450 mg twice daily with a reduced dosing frequency of ritonavir 100 mg once daily is 20 predicted to deliver similar plasma amprenavir Cmax and AUC(0-12), but approximately 35% lower plasma total amprenavir C12 values and approximately 88% higher plasma unbound amprenavir C12 values than achieved in subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9), l’ administration d'une dose réduite de fosamprénavir de 450 mg deux fois par jour, associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour devrait délivrer une Cmax et une ASC(0-12) d'amprénavir plasmatique similaires, mais une C12h d’ amprénavir plasmatique total diminuée d'environ 35% et une C12h d’ amprénavir plasmatique libre augmentée d'environ 88% par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
In subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh score of 10-13), a reduced dose of fosamprenavir 300 mg twice daily with a reduced dosing frequency of ritonavir 100 mg once daily delivered 19% lower plasma amprenavir Cmax, 23% lower AUC(0-12), and 38% lower C12 values, but similar unbound plasma amprenavir C12 values than achieved in subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10-13), l'administration d'une dose réduite de fosamprénavir de 300 mg deux fois par jour, associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour a entraîné une diminution de 19% de la Cmax plasmatique d'amprénavir, une diminution de 23% de l'ASC(0-12) et une diminution de 38% de la C12h, mais une C12h d'amprénavir plasmatique libre similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction 22 hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Despite reducing the dosing frequency of ritonavir, subjects with severe hepatic impairment had 64% higher ritonavir Cmax, 40% higher ritonavir AUC(0-24), and 38% higher ritonavir C12 than achieved in subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, malgré l'ajustement de la posologie du ritonavir, la Cmax, l'AUC(0-24) la C12h du ritonavir ont été augmentées de 64%, 40% et 38% respectivement par rapport aux valeurs attendues chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
Fosamprenavir with ritonavir was generally well-tolerated in subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment, and these regimens had similar adverse event and clinical laboratory profiles as previous studies of HIV-1 infected subjects with normal hepatic function.
Le fosamprénavir associé au ritonavir a généralement été bien toléré chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère et ces schémas posologiques ont présenté des profils d'effets indésirables et de biologie clinique similaires à ceux observés dans les précédentes études chez les patients infectés par le VIH-1 ayant une fonction hépatique normale.
Toxicity was similar to that of amprenavir and occurred at amprenavir plasma exposure levels below human exposure after treatment with fosamprenavir in combination with ritonavir at the recommended dose.
La toxicité s'est révélée similaire à celle de l'amprénavir et est apparue pour des imprégnations plasmatiques en amprénavir inférieures à celles observées chez l'Homme après traitement par l'association fosamprénavir / ritonavir aux doses recommandées.
In repeated dose toxicity studies in adult rats and dogs, fosamprenavir produced evidence of gastrointestinal disturbances (salivation, vomiting and soft to liquid faeces), and hepatic changes (increased liver weights, raised serum liver enzyme activities and microscopic changes, including hepatocyte necrosis).
Au cours des études de toxicité à doses répétées réalisées après administration de fosamprénavir chez le rat et le chien, des troubles gastro-intestinaux (salivation, vomissements et selles molles à liquides) et des troubles hépatiques (augmentation du poids du foie, élévation de l'activité des enzymes hépatiques sériques et altérations microscopiques, incluant une nécrose hépatocytaire) ont été mis en évidence.
Toxicity was not aggravated when juvenile animals were treated as compared with adult animals, but the data did indicate a steeper dose response.
La toxicité n’ était pas plus grave chez les jeunes animaux qui étaient traités comparativement aux animaux adultes mais les données indiquent une plus forte dose-réponse.
In reproductive toxicity studies with fosamprenavir in rats, male fertility was not affected, but in females gravid uterine weights, numbers of ovarian corpora lutea and uterine implantation sites were reduced.
Cependant, chez les femelles gravides, une diminution du poids de l'utérus, du nombre de corps jaunes ovariens et des sites d'implantation utérins a été observée.
In pregnant rats and rabbits there were no major effects on embryo-foetal development.
Chez les rates et les lapines gravides, aucun effet majeur n'a été observé sur le développement embryo-fœ tal.
However, the number of abortions increased.
Toutefois, le nombre d'avortements a été augmenté.
In rabbits, systemic exposure at the high dose level was only 0.3 times human exposure at the maximum clinical dose and thus the developmental toxicity of fosamprenavir has not been fully determined.
Chez le lapin, l'imprégnation systémique après administration d'une dose élevée s'est révélée être seulement 0,3 fois celle retrouvée chez l'homme après administration de la posologie clinique maximum.
In rats exposed pre- and post-natally to fosamprenavir, pups showed impaired physical and functional development and reduced growth.
Chez les rats exposés au fosamprénavir avant et après la naissance, des anomalies du développement physique et fonctionnel ainsi qu'une diminution de la croissance ont été observées chez les jeunes rats.
Pup survival was decreased.
Le taux de survie des jeunes rats a été diminué.
In addition, decreased number of implantation sites per litter and a prolongation of gestation were seen when pups were mated after reaching maturity.
De plus, une diminution du nombre de sites d'implantation par portée et une augmentation de la durée de gestation ont été observées lorsque les jeunes rats ont été accouplés une fois leur maturité atteinte.
Fosamprenavir was not mutagenic or genotoxic in a standard battery of in vitro and in vivo assays.
Une batterie standard de tests réalisés in vitro et in vivo n'a mis en évidence aucune activité mutagène ou génotoxique du fosamprénavir.
In long-term carcinogenicity studies with fosamprenavir in mice and rats, there were increases in hepatocellular adenomas and hepatocellular carcinomas in mice at exposure levels equivalent to 0.1 to 0.3-fold those in humans given 700 mg of fosamprenavir plus 100mg ritonavir twice daily, and increases in hepatocellular adenomas and thyroid follicular cell adenomas in rats at exposure levels equivalent to 0.3 to 0.6-fold those in humans given 700 mg of fosamprenavir plus 100mg ritonavir twice daily.
Chez l’ Homme, la pertinence des observations retrouvées au niveau hépatocellulaire chez les rongeurs est incertaine.
The relevance of the hepatocellular findings in the rodents for humans is uncertain; however, there is no evidence from clinical trials or marketed use to suggest that these findings are of clinical significance.
Cependant, les données issues des essais cliniques ou de l’ utilisation après mise sur le marché, ne suggèrent pas que ces observations aient une pertinence sur le plan clinique.
Repeat dose studies with fosamprenavir in rats produced effects consistent with hepatic enzyme induction, which predisposes rats to thyroid neoplasms.
Des études de doses répétées de fosamprénavir réalisées chez le rat ont produit des effets correspondants à une induction des enzymes hépatiques, prédisposant les rats à des néoplasmes de la thyroïde.
The thyroid tumorigenic potential is regarded to be species-specific.
Le risque de développer une tumeur de la thyroïde est considéré comme spécifique à chaque espèce.
The clinical relevance of these findings is unknown.
La pertinence clinique de ces résultats n’ est pas connue.
In rats 21 only there was an increase in interstitial cell hyperplasia in males at exposure levels equivalent to 0.5- fold those in humans, and an increase in uterine endometrial adenocarcinoma in females at an exposure level equivalent to 1.1-fold those in humans.
Seule chez les rats, une augmentation de l’ hyperplasie des cellules interstitielles a été observée chez les mâles à des niveaux d'exposition équivalents à 0,5 fois celui constaté chez l’ Homme, alors qu’ une augmentation des adénocarcinomes 23 de l’ endomètre utérin a été observée chez les femelles à un niveau d'exposition équivalent à 1,1 fois celui constaté chez l’ Homme.
The incidence of endometrial findings was slightly increased over concurrent controls, but within background range for female rats.
L'incidence des observations endométriales a été légèrement accrue lors des contrôles simultanés, tout en restant dans les limites connues chez les rats femelles.
The relevance of the uterine endometrial adenocarcinomas for humans is uncertain; however there is no evidence from clinical trials or marketed use to suggest that these findings are of clinical significance.
La pertinence des observations d’ adénocarcinomes de l’ endomètre utérin est incertaine pour l’ espèce humaine; sachant que les données issues des essais cliniques ou de l’ utilisation après mise sur le marché, ne suggèrent aucune pertinence clinique de ces observations.
Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium Povidone K30 Magnesium stearate Colloidal anhydrous silica
Cellulose microcristalline, Croscarmellose sodique, Povidone K30, Stéarate de magnésium, Silice colloïdale anhydre.
Hypromellose Titanium dioxide (E171) Glycerol triacetate Iron oxide red (E172)
Hypromellose, Dioxyde de titane (E171), Triacétate de glycérol, Oxyde de fer rouge (E172).
HDPE bottles with a child resistant polypropylene closure containing 60 tablets.
60 comprimés en flacons (HDPE) avec fermeture de sécurité enfant (Polypropylène)
Any unused product should be disposed of in accordance with local requirements..
Tout produit non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
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TITULAIRE DE l’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Royaume-Uni
12 July 2004
12 juillet 2004
Telzir 50 mg/ ml oral suspension.
Telzir 50 mg/ ml, suspension buvable
Each ml of oral suspension contains 50 mg fosamprenavir as fosamprenavir calcium (equivalent to approximately 43 mg amprenavir).
Chaque ml de la suspension buvable contient 50 mg de fosamprénavir sous forme de sel calcique (équivalent à environ 43 mg d’ amprénavir).
The suspension is white to off-white in colour.
Suspension buvable de couleur blanc à blanc-cassé.
Telzir in combination with low dose ritonavir is indicated for the treatment of Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) infected adults, adolescents and children of 6 years and above in combination with other antiretroviral medicinal products.
Telzir associé à de faibles doses de ritonavir et à d’ autres antirétroviraux est indiqué dans le traitement des adultes, adolescents et enfants de 6 ans et plus, infectés par le Virus de l'Immunodéficience Humaine de Type 1 (VIH-1).
In protease inhibitor (PI) experienced patients, the choice of Telzir should be based on individual viral resistance testing and treatment history (see section 5.1).
Chez les patients prétraités par inhibiteurs de protéase (IP), le choix de Telzir devra prendre en compte les résultats individuels des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (voir rubrique 5.1).
24 Caution is advised if the recommended dose of fosamprenavir with ritonavir detailed below are exceeded (see section 4.4).
26 Il convient d'être prudent si les doses recommandées de Telzir et de ritonavir décrites ci-dessous sont dépassées (voir rubrique 4.4).
Telzir suspension is administered orally.
Telzir suspension est administré par voie orale.
Shake the bottle vigorously for 20 seconds before first dose is removed and 5 seconds before each subsequent dose.
Agiter vigoureusement le flacon pendant 20 secondes avant de prélever la première dose, puis pendant 5 secondes avant de prélever chacune des doses suivantes.
Telzir is also available as 700 mg film-coated tablets.
Telzir est également disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 700 mg.
In adults, the oral suspension should be taken without food and on an empty stomach.
Chez l’ adulte, la suspension buvable doit être prise sans nourriture et l’ estomac vide.
Please refer to the table below for the dosing recommendations in adults.
Se référer au tableau ci-après pour les recommandations posologiques chez l’ adulte.
Paediatric patients (from 6 years of age)
Enfants (à partir de 6 ans)
In paediatric patients, the oral suspension should be taken with food in order to aid palatability and assist compliance (see section 5.2).
Chez l’ enfant, la suspension buvable doit être prise avec de la nourriture afin d’ améliorer l’ acceptabilité du goût du médicament et favoriser l’ observance du traitement (voir rubrique 5.2).
Telzir oral suspension is the recommended option for the most accurate dosing in children based on body weight.
Telzir suspension buvable est recommandé chez l’ enfant pour un meilleur ajustement posologique en fonction du poids corporel.
Please refer to the table below for the dosing recommendations in paediatric patients.
Se référer au tableau ci-après pour les recommandations posologiques chez l’ enfant.
No dosing recommendations can be made for children weighing less than 25 kg.
Aucune recommandation posologique ne peut être faite chez les enfants pesant moins de 25 kg.
Children less than 6 years of age:
Enfants de moins de 6 ans:
Dosing recommendations for Telzir with ritonavir
27 Recommandations posologiques concernant l’ administration de Telzir associé au ritonavir
Telzir dose (TWICE DAILY)
Dose de Telzir
Ritonavir dose (TWICE DAILY)
Dose de Ritonavir
Adult (> 18
Adulte (> 18 ans)
Tablet or Oral suspension
Comprimé ou suspension buvable
Capsule or Solution
Capsule ou solution
700 mg (1 tablet or 14 ml suspension)
700 mg (1 comprimé ou 14 ml de suspension)
Oral suspension should be taken without food 6-17 years
La suspension buvable doit être prise sans nourriture
Oral suspension should be taken with food
La suspension buvable doit être prise avec de la nourriture
33-38 kg
33 – 38 kg
18 mg/ kg (0.36 ml/ kg); maximum 700 mg or 14 ml
18 mg/ kg (0,36 ml/ kg); maximum 700 mg ou 14 ml
25-32 kg
25 – 32 kg
18 mg/ kg (0.36 ml/ kg)
18 mg/ kg (0,36 ml/ kg)
No dosing recommendations
Aucune recommandation posologique
< 6 years
< 6 ans
Not recommended
Non recommandé
9 ml Telzir oral suspension) twice daily with 100 mg ritonavir once daily.
28 Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9), la posologie recommandée est de 450 mg de fosamprénavir (soit 9 ml de Telzir suspension buvable) deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour.
Even with these dose adjustments for adults with, some patients with hepatic impairment may have higher or lower than anticipated amprenavir and/ or ritonavir plasma concentrations as compared to patients with normal hepatic function, due to increased inter-patient variability (see section 5.2), therefore a close monitoring of safety and virologic response is warranted.
Malgré l'ajustement de la posologie chez les patients adultes, certains patients ayant une insuffisance hépatique peuvent présenter des concentrations plasmatiques d'amprénavir et/ ou de ritonavir plus élevées ou plus basses que celles attendues chez des patients ayant une fonction hépatique normale, en raison de la plus grande variabilité inter-individuelle (voir rubrique 5.2); une surveillance étroite de la tolérance et de la réponse virologique est par conséquent requise.
In this patient population, the oral suspension should be taken without food and on an empty stomach.
Dans cette population de patients, la suspension buvable doit être prise sans nourriture et l’ estomac vide.
No dose recommendation can be made for children and adolescents with hepatic impairment as no studies have been conducted in these age groups.
Aucune recommandation posologique ne peut être établie chez les enfants et les adolescents ayant une insuffisance hépatique, aucune étude n'ayant été réalisée dans ces groupes d'âge.
26 Telzir must not be administered concurrently with medicinal products with narrow therapeutic windows that are substrates of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), e. g. amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, pimozide, quinidine, terfenadine, oral midazolam (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), oral triazolam.
Telzir ne doit pas être co-administré avec des médicaments substrats du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ayant un index thérapeutique étroit, par exemple: amiodarone, astémizole, bépridil, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, pimozide, quinidine, terfénadine, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5), triazolam administré par voie orale.
Telzir with ritonavir must not be co-administered with medicinal products with narrow therapeutic windows that are highly dependent on CYP2D6 metabolism e. g. flecainide and propafenone (see section 4.5).
Telzir associé au ritonavir ne doit pas être co-administré avec des médicaments ayant un index thérapeutique étroit et fortement dépendants du métabolisme du cytochrome CYP2D6, par exemple: flécaïnide et propafénone (voir rubrique 4.5).
Combination of rifampicin with Telzir with concomitant low-dose ritonavir is contraindicated.
L’ administration concomitante de rifampicine avec Telzir associé à de faibles doses de ritonavir est contre-indiquée.
Patients should be advised that treatment with the Telzir, or any other current antiretroviral therapy, does not cure HIV and that they may still develop opportunistic infections and other complications of HIV infection.
La survenue d’ infections opportunistes ou d’ autres complications liées à l’ évolution de l’ infection par le VIH reste possible.
The Telzir oral suspension contains propyl and methyl parahydroxybenzoate.
29 La suspension buvable de Telzir contient du parahydroxybenzoate de propyle et de méthyle.
This reaction may be delayed.
Ces deux produits peuvent induire des réactions allergiques chez certaines personnes, cette réaction pouvant être retardée.
Telzir with ritonavir should be used with caution and at reduced doses in adults with mild, moderate or severe hepatic impairment (see section 4.2). Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk of severe and potentially fatal hepatic adverse events.
Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d’ antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer also to the relevant Summary of Product Characteristics for these medicinal products.
En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter les Résumés des Caractéristiques de ces médicaments.
The use of Telzir concomitantly with halofantrine or lidocaine (systemic) is not recommended.
L'administration concomitante de Telzir et d'halofantrine ou de lidocaïne (par voie systémique) n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
27 The use of Telzir concomitantly with PDE5 inhibitors (e. g. sildenafil and vardenafil) is not recommended (see section 4.5).
L'administration concomitante de Telzir et d'inhibiteurs de phosphodiésterase 5 (PDE5) (ex: sildénafil et vardénafil) n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Therapeutic concentration monitoring is recommended for tricyclic antidepressants (e. g. desipramine and nortriptyline) when co-administered with Telzir (see section 4.5).
30 Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques (ex: désipramine et nortriptyline) en cas de co-administration avec Telzir (voir rubrique 4.5).
When warfarin or other oral anticoagulants are co-administered with Telzir a reinforced monitoring of INR (International normalised ratio) is recommended (see section 4.5).
Un contrôle renforcé de l'INR (International Normalised Ratio) est recommandé en cas d'administration de Telzir avec la warfarine ou d’ autres anti-coagulants oraux (voir rubrique 4.5).
Severe and life-threatening skin reactions, including Stevens-Johnson syndrome, were reported in less than 1% of patients included in the clinical development programme.
Des réactions cutanées sévères et mettant en jeu le pronostic vital, dont le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées chez moins de 1% des patients inclus dans le programme de développement clinique.
There have been reports of increased bleeding including spontaneous skin haematomas and haemarthroses in haemophiliac patients type A and B treated with protease inhibitors (PIs).
Des cas d’ augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase.
In some patients administration of factor VIII was necessary.
Chez certains patients, l’ administration de Facteur VIII a été nécessaire.
28 New onset of diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbations of existing diabetes mellitus have been reported in patients receiving antiretroviral therapy, including protease inhibitors.
Des cas de survenue de diabète sucré, d’ hyperglycémie ou d’ aggravation de diabète sucré préexistant ont été rapportés chez des patients traités par des antirétroviraux comprenant des inhibiteurs de protéase.
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age, and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associée.
Immune Reactivation Syndrome
31 Syndrome de Restauration Immunitaire
Additionally, both amprenavir, the active metabolite of fosamprenavir, and ritonavir are primarily metabolised in the liver by CYP3A4.
De plus, l’ amprénavir (métabolite actif du fosamprénavir) et le ritonavir, sont tous deux principalement métabolisés au niveau hépatique par le cytochrome CYP3A4.
Therefore, any medicinal products that either share this metabolic pathway or modify CYP3A4 activity may modify the pharmacokinetics of amprenavir and ritonavir.
Par conséquent, tous les médicaments qui utilisent cette même voie métabolique ou qui modifient l’ activité du cytochrome CYP3A4 peuvent entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de l’ amprénavir et du ritonavir.
Similarily, administration of fosamprenavir with ritonavir may modify the pharmacokinetics of other active substances that share this metabolic pathway.
De la même façon, l’ administration de fosamprénavir avec le ritonavir peut également modifier les paramètres pharmacocinétiques d’ autres substances actives qui suivent cette même voie métabolique.
29 Telzir must not be administered concurrently with medicinal products with narrow therapeutic windows containing active substances that are substrates of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
Substrats du CYP3A4 avec index thérapeutique étroit Telzir ne doit pas être administré simultanément avec des médicaments ayant un index thérapeutique étroit et contenant des substances actives substrats du cytochrome P450-3A4 (CYP3A4).
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these active substances thus increasing their plasma levels and leading to serious and / or life-threatening adverse reactions such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfenadine) or peripheral vasospasm or ischaemia (e. g. ergotamine, dihydroergotamine).
Leur administration concomitante peut entraîner une inhibition compétitive du métabolisme de ces substances actives, induisant ainsi une augmentation de leur concentration plasmatique et un risque de survenue d'effets indésirables graves et/ ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital comme: arythmie cardiaque (ex: amiodarone, astémizole, bépridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfénadine) ou vasoconstriction périphérique ou ischémie (ex: ergotamine, dihydroergotamine).
CYP2D6 substrates with narrow therapeutic index Telzir with ritonavir must not be co-administered with medicinal products containing active substances that are highly dependent on CYP2D6 metabolism and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and / or life-threatening adverse reactions.
Substrats du CYP2D6 avec index thérapeutique étroit Telzir en association avec le ritonavir ne doit pas être co-administré avec les médicaments contenant des substances actives fortement dépendantes du métabolisme du CYP2D6 et pour lesquels une élévation des concentrations plasmatiques est associée à des effets indésirables graves et / ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
• Other combinations
• Autres associations
Based on data derived from these studies and because ritonavir is not expected to have a significant impact on the pharmacokinetics of NRTIs, the co-administration of fosamprenavir and ritonavir with these medicinal products is not expected to significantly alter the exposure of the co-administered active substances.
Sur la base des données issues de ces études et en raison du faible impact attendu du ritonavir sur la pharmacocinétique des INTI, il est peu probable que la co-administration de fosamprénavir et de ritonavir avec ces médicaments altère significativement l'imprégnation aux substances actives co-administrées.
No significant interaction is expected with didanosine gastro-resistent capsule
Aucune interaction significative n'est attendue en cas d'administration de didanosine sous forme de gélule gastro-résistante.
30 Tenofovir: no recommendations can be drawn at this stage on the co-administration of fosamprenavir with ritonavir with tenofovir.
La co-administration de fosamprénavir / ritonavir et de ténofovir ne peut, à ce stade, faire l'objet de recommandation.
Protease Inhibitors
33 Inhibiteurs de protéase (IP)
Co-administration of standard doses of lopinavir/ ritonavir with fosamprenavir results in a significant reduction in amprenavir concentrations.
La co-administration des doses standards de lopinavir/ ritonavir avec le fosamprénavir entraîne une réduction significative des concentrations d'amprénavir.
Co-administration of increased doses of fosamprenavir 1400mg twice daily with lopinavir/ ritonavir 533/ 133mg twice daily to PI-experienced patients resulted in a higher incidence of gastrointestinal adverse events and elevations in triglycerides with the combination regimen without increases in virological efficacy, when compared with standard doses of fosamprenavir/ ritonavir.
La co- administration de doses supérieures de fosamprénavir (1400 mg deux fois par jour) avec l’ association lopinavir/ ritonavir (533/ 133 mg deux fois par jour), chez les patients prétraités par inhibiteurs de protéase, a entraîné une incidence plus élevée des effets indésirables gastro-intestinaux et une augmentation des triglycérides sans augmentation de l'efficacité virologique par rapport aux doses standards de fosamprénavir/ ritonavir.
No interaction studies have been undertaken between fosamprenavir with ritonavir and the following protease inhibitors: indinavir, saquinavir, nelfinavir and atazanavir.
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée après administration concomitante de fosamprénavir / ritonavir avec les inhibiteurs de protéase suivants: indinavir, saquinavir, nelfinavir et atazanavir.
Antibiotics / Antifungals
Antibiotiques / antifongiques
Clarithromycin: a reduction in the clarithromycin dose should be considered when co-administered with Telzir with ritonavir in patients with renal impairment as moderate increases in clarithromycin concentrations are expected when coadministered with Telzir with ritonavir.
En cas de co-administration de clarithromycine et de l'association Telzir / ritonavir chez les patients insuffisants rénaux, une réduction de la posologie de clarithromycine doit être envisagée car une augmentation modérée des concentrations de clarithromycine est prévisible.
Further dose reduction may be necessary.
Sur la base de ces données, une réduction de 75% de la dose standard de rifabutine (soit jusqu’ à 150 mg tous les deux jours) est recommandée lors de l’ administration de Telzir avec le ritonavir. Une réduction posologique supplémentaire peut s’ avérer nécessaire.
Other medicinal products
Autres médicaments
The AUC and Cmax of amprenavir were decreased by 18% and 35% respectively, whilst the Cmin (C12h) was comparable, when a single 1400 mg dose of fosamprenavir was co-administered with a single 30 ml
En cas de co-administration d’ une dose unique de 1400 mg de fosamprénavir avec une dose unique de 30 ml de suspension d’ anti-acide (équivalent à 3,6 g d’ hydroxyde d’ aluminium et 1,8 g d’ hydroxyde de magnésium), l’ ASC et la Cmax de l’ amprénavir sont diminuées respectivement de 18% et 35%, alors que la Cmin (C12h) est comparable.
Serum levels of amprenavir can be reduced by concomitant use of histamine H2 receptor antagonists (for example ranitidine and cimetidine).
34 Les concentrations plasmatiques d’ amprénavir peuvent être réduites par l’ utilisation concomitante d’ antagonistes aux récepteurs H2 (ex: ranitidine et cimétidine).
Medicinal products whose plasma levels may be increased when co-administered with Telzir
Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en cas de co- administration avec Telzir
HMG-CoA reductase inhibitors: if treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended because their metabolism is not dependent on CYP3A4 and interactions are not expected with protease inhibitors.
Dans le cas où un traitement par inhibiteur de l’ HMG-CoA réductase est indiqué, l’ utilisation de la pravastatine ou de la fluvastatine est recommandée car leur métabolisme ne dépend pas du CYP3A4, et des interactions médicamenteuses ne sont pas attendues avec les inhibiteurs de protéase.
Since increased concentrations of HMG-CoA reductase inhibitors may cause myopathy, including rhabdomyolysis, the combination of lovastatin or simvastatin with Telzir with ritonavir is not
L’ augmentation des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l’ HMG-CoA réductase pouvant provoquer une myopathie, y compris une rhabdomyolyse, l’ association de la lovastatine ou de la simvastatine avec Telzir et ritonavir n’ est pas recommandée.
When used with Telzir with ritonavir, doses of atorvastatin no greater than 20 mg/ day should be administered, with careful monitoring for atorvastatin toxicity.
En cas d’ association à Telzir et ritonavir, les posologies de l’ atorvastatine ne doivent pas dépasser 20 mg / jour avec une surveillance clinique attentive de la toxicité de l’ atorvastatine.
Tricyclic antidepressants: careful monitoring of the therapeutic and adverse reactions of tricyclic antidepressants is recommended when they (for example desipramine and nortriptyline) are concomitantly administered with Telzir.
Il est recommandé d'être particulièrement attentifs à l'efficacité et aux effets indésirables des anti-dépresseurs tricycliques en cas de co-administration de ces médicaments (ex: désipramine et nortriptyline) avec Telzir.
Co-administration of fosamprenavir 700 mg twice daily + ritonavir 100 mg twice daily with an oral contraceptive containing ethinyl estradiol (EE) 0.035 mg/ norethisterone (NE) 0.5 mg once daily decreased plasma EE AUC(0- τ) and Cmax by 37% and 28%, respectively, and decreased plasma NE AUC(0-τ), Cmax, and Cτ by 34%, 38%, and 26%, respectively.
La co-administration de fosamprénavir (700 mg, deux fois par jour) et ritonavir (100 mg, deux fois par jour) avec un contraceptif oral contenant de l'ethinyl estradiol (EE) 0,035 mg / noréthistérone (NE) 0,5 mg, une fois par jour a diminué l'ASC (0-τ) plasmatique et la Cmax de l'EE de respectivement 37% et 28% et diminué l'ASC (0-τ) plasmatique, la Cmax et la Cτ de NE de respectivement 34%, 38% et 26%.
In addition, patients on stable dose of paroxetine who start treatment with Telzir and ritonavir should be monitored for antidepressant response.
De plus, les patients déjà traités avec une dose stable de paroxétine et qui commencent un traitement associant Telzir et ritonavir doivent être surveillés sur la base de la réponse au traitement antidépresseur.
Lactation Amprenavir-related material was found in rat milk, but it is not known whether amprenavir is excreted in human milk.
Des produits dérivés de l'amprénavir ont été retrouvés dans le lait de la rate, mais le passage d'amprénavir dans le lait maternel humain n’ a pas été établi.
As a general rule, it is recommended that HIV-infected women must not breast-feed under any circumstances to avoid transmission of HIV.
Quelles que soient les circonstances, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leurs nourrissons afin de prévenir la transmission du virus.
The adverse reaction profile of Telzir should be borne in mind when considering the patient’ s ability to drive or operate machinery (see section 4.8).
L'évaluation de l'aptitude du patient à conduire ou à 37 utiliser des machines devra tenir compte du profil des événements indésirables liés à Telzir (voir rubrique 4.8).
It should be noted that the Telzir oral suspension has not been evaluated clinically in adults and that the adverse reaction profile detailed in this section is based on the experience in adults with the Telzir film coated tablets.
Il est à noter que la suspension buvable de Telzir n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez l'adulte et que le profil d'effets indésirables détaillé dans cette rubrique est basé sur l'expérience acquise chez l'adulte avec la forme comprimé.
The safety of the co-administration of fosamprenavir with low dose ritonavir was established in two pivotal Phase III trials:
Deux études pivotales de Phase III ont permis d'établir le profil de sécurité d'emploi du fosamprénavir associé à de faibles doses de ritonavir:
APV30002 (n = 322) in antiretroviral naïve patients, fosamprenavir (1400 mg) given once daily in combination with ritonavir (200 mg) as part of a triple regimen including abacavir and lamivudine.
• APV30002 (n = 322) réalisée chez des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux et recevant 1400 mg de fosamprénavir une fois par jour en association avec 200 mg de ritonavir, dans le cadre d'une trithérapie incluant abacavir et lamivudine.
APV30003 in protease inhibitor experienced patients, fosamprenavir given in combination with low dose ritonavir either once daily (1400 mg / 200 mg) (n = 106) or twice daily (700 mg / 100 mg) (n = 106) in combination with two active reverse transcriptase inhibitors (RTIs).
• APV30003 réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase et recevant fosamprénavir en association avec de faibles doses de ritonavir, soit en une prise par jour (1400 mg / 200 mg) (n = 106), soit en deux prises par jour (700 mg / 100 mg) (n = 106), en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse actifs (INTI).
The adverse reaction profile was similar across all the respective adult studies: antiretroviral naïve (APV30002) and protease inhibitor experienced (twice daily dosing, APV30003) patient populations.
Le profil de sécurité d'emploi a été similaire dans toutes les études réalisées chez l'adulte, qu'il s'agisse des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux (APV30002) ou des patients prétraités par inhibiteurs de protéase (posologie en deux prises par jour, APV30003).
34 Adverse reactions are listed by MedDRA system organ class and absolute frequency.
Les effets indésirables sont listés par système classe organe MedDRA et par fréquence absolue.
Frequency categories for the events below have been based on clinical trials and postmarketing data.
Les catégories de fréquence pour les effets suivants ont été calculées sur la base des études cliniques et des données de post commercialisation.
Severe or life-threatening cases of rash, including Stevens-Johnson syndrome are rare.
Les cas d’ éruptions cutanées d’ intensité sévère ou pouvant menacer le pronostic vital (y compris le syndrome de Stevens-Johnson) sont rares.
35 Clinical chemistry abnormalities: clinical chemistry abnormalities (Grade 3 or 4) potentially related to treatment with fosamprenavir with ritonavir and reported in greater than or equal to 1% of adult patients, included: increased ALT (common), AST (common), serum lipase (common) and triglycerides (very common).
Des anomalies biologiques (grade 3 ou 4), potentiellement liées au traitement par l'association fosamprénavir / ritonavir et rapportées chez ≥ 1% des patients adultes, ont comporté: augmentation des ALAT (Fréquent), des ASAT (Fréquent), de la lipase sérique (Fréquent) et des triglycérides (Très fréquent).
Lipodystrophy: combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump) (see section 4.4).
Les traitements par association d’ antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra- abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau retro-cervicale (bosse de bison) – (voir rubrique 4.4).
Administration of fosamprenavir 700 mg twice daily with ritonavir 100 mg twice
La co-administration de ritonavir et de fosamprénavir augmente l'ASC plasmatique d'amprénavir d’ environ deux fois et la concentration plasmatique Cτ, ss de 4 à 6 fois, par rapport aux valeurs obtenues après administration de fosamprénavir seul.
36 daily results in plasma amprenavir concentrations (data from study APV30003 in antiretroviral experienced patients) which results in protein adjusted median ratios of Cmin/ IC50 and Cmin/ IC95 of 21.7 (range 1.19-240) and 3.21 (range 0.26-30.0), respectively.
L’ administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour conduit à des concentrations plasmatiques d’ amprénavir (données issues de l’ étude APV30003 chez les patients prétraités) aboutissant à des ratios médians ajustés aux protéines plasmatiques de Cmin/ IC50 et Cmin/ IC95 de respectivement 21,7 (intervalle 1,19-240) et 3,21 (intervalle 0,26-30,0).
Antiviral activity in vitro
40 Activité antivirale in vitro
Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47V or I54M mutations.
Une sensibilité réduite à l'amprénavir a été associée à la présence de virus ayant développé des mutations I50V ou I84V ou V32I+I47V ou I54M.
Various regimens have been assessed in the amprenavir/ fosamprenavir development programs with and without co-administration of ritonavir.
a) Patients non préalablement traités par antirétroviraux (ART) ou par un Inhibiteur de Protéase (IP Différents schémas thérapeutiques ont été évalués dans les programmes de développement d’ amprénavir/ fosamprénavir avec ou sans co-administration de ritonavir.
When ART naïve patients were treated with the currently approved doses of fosamprenavir/ ritonavir, as for other ritonavir boosted PI regimens, the mutations described were infrequently observed.
Quand des patients non préalablement traités par un antirétroviral recevaient les doses actuellement recommandées de fosamprénavir/ ritonavir, ou d’ autres schémas thérapeutiques avec un IP boosté par le ritonavir, les mutations décrites étaient peu fréquemment observées.
Sixteen of 434 ART-naïve patients who received fosamprenavir 700mg/ ritonavir 100mg twice daily in ESS100732 experienced virological failure by Week 48 with 14 isolates genotyped.
Dans l’ essai ESS100732, seize des 434 patients non préalablement traités par un antirétroviral, ayant reçu du fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg, deux fois par jour, étaient en échec virologique après la 48ème semaine dont 14 isolats viraux ont été génotypés.
Genotypic analysis of isolates from 13 of 14 paediatric patients exhibiting virological failure among the 59 PI-naïve patients enrolled, demonstrated resistance patterns similar to those observed in adults.
Parmi les 59 patients inclus dans les études pédiatriques, non préalablement traités par un IP, l’ analyse génotypique des isolats de 13 des 14 patients en échec virologique a montré un profil de résistance similaire à celui observé chez les adultes.
37 In the studies of PI-experienced patients, APV30003 and its extension, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg twice daily: n=107), the following mutations emerged in patients experiencing virological failure through 96 weeks:
Etudes chez les patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase: dans l’ étude APV30003 et son extension, APV30005 (fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour: n=107), les mutations suivantes sont apparues sur les isolats des patients en échec virologique après 96 semaines:
L10F/ I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/ L, I47V, I50V, I54L/ M/ S, A71I/ T/ V, G73S, V82A, I84V, and L90M.
41 L10F/ I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/ L, I47V, I50V, I54L/ M/ S, A71I/ T/ V, G73S, V82A, I84V, et L90M.
In the paediatric studies APV20003 and APV29005, 67 PI-experienced patients were treated with fosamprenavir / ritonavir and of 22 virological failure isolates genotyped, nine patients were found with treatment-emergent protease mutations.
Dans les études pédiatriques APV20003 et APV29005, 67 patients préalablement traités par Inhibiteur de Protéase ont reçu l'association fosamprénavir/ ritonavir et sur 22 isolats génotypés de patients en échec virologique, neuf patients ont présenté des mutations de la protéase liées au traitement.