qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Discontinuation of Truvada therapy in patients co-infected with HIV and HBV may be associated with severe acute exacerbations of hepatitis.
L’ arrêt du traitement par Truvada chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l’ hépatite.
Patients co-infected with HIV and HBV who discontinue Truvada should be closely monitored with both clinical and laboratory follow-up for at least several months after stopping treatment.
Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Truvada doivent être étroitement surveillés au plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l’ arrêt du traitement.
If appropriate, resumption of hepatitis B therapy may be warranted.
Si nécessaire, une reprise du traitement contre l’ hépatite B pourra s’ imposer.
In patients with advanced liver disease or cirrhosis, treatment discontinuation is not recommended since post-treatment exacerbation of hepatitis may lead to hepatic decompensation.
Chez les patients atteints d’ une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’ arrêt du traitement n’ est pas recommandé car l’ exacerbation post-traitement de l’ hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Liver disease:
Maladie hépatique:
The safety and efficacy of Truvada have not been established in patients with significant underlying liver disorders.
La tolérance et l’ efficacité de Truvada n’ ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique.
The pharmacokinetics of tenofovir have been studied in patients with hepatic impairment and no dose adjustment is required in these patients.
La pharmacocinétique du ténofovir a en revanche été étudiée chez ces patients et aucune adaptation de la dose n’ est apparue nécessaire.
Based on minimal hepatic metabolism and the renal route of elimination for emtricitabine, it is unlikely that a dose adjustment would be required for Truvada in patients with hepatic impairment (see section 5.2).
En raison du faible métabolisme hépatique et de l’ élimination rénale de l’ emtricitabine, il est peu probable qu’ une adaptation de la dose de Truvada soit nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique 5.2).
Patients with pre-existing liver dysfunction, including chronic active hepatitis, have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d’ un traitement par association d’ antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’ anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’ objet d’ une surveillance appropriée.
Lactic acidosis:
5 Acidose lactique:
Lactic acidosis, usually associated with hepatic steatosis, has been reported with the use of nucleoside analogues.
Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d’ analogues nucléosidiques.
Early symptoms (symptomatic hyperlactataemia) include benign digestive symptoms (nausea, vomiting and abdominal pain), non-specific malaise, loss of appetite, weight loss, respiratory symptoms (rapid and/ or deep breathing) or neurological symptoms (including motor weakness).
Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d’ appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).
Treatment with nucleoside analogues should be discontinued in the setting of symptomatic hyperlactataemia and metabolic/ lactic acidosis, progressive hepatomegaly, or rapidly elevating aminotransferase levels.
Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d’ hyperlactatémie symptomatique et d’ acidose métabolique/ lactique, d’ hépatomégalie évolutive ou d’ élévation rapide des transaminases.
Patients co-infected with hepatitis C and treated with alpha interferon and ribavirin may constitute a special risk.
Les patients co-infectés par le virus de l’ hépatite C et traités par un interféron alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.
A connection between visceral 5 lipomatosis and protease inhibitors and lipoatrophy and nucleoside reverse transcriptase inhibitors has been hypothesised.
L’ hypothèse d’ une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d’ une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d’ autre part, a été émise.
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age, and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu’ un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu’ une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées.
Tenofovir is structurally related to nucleoside analogues hence the risk of lipodystrophy cannot be excluded.
Le ténofovir étant structurellement proche des analogues nucléosidiques, le risque de lipodystrophie ne peut donc être exclu.
However, 144-week clinical data from antiretroviral-naïve patients indicate that the risk of lipodystrophy was lower with tenofovir disoproxil fumarate than with stavudine when administered with lamivudine and efavirenz.
Cependant, des données cliniques à 144 semaines chez des patients naïfs de traitement antirétroviral montrent que le risque de lipodystrophie était plus faible avec le fumarate de ténofovir disoproxil qu’ avec la stavudine, administrés avec la lamivudine et l’ éfavirenz.
In HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’ instauration du traitement par association d’ antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire
Typically, such reactions have been observed within the first few weeks or months of initiation of CART.
6 et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes.
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/ or focal mycobacterial infections, and Pneumocystis jiroveci pneumonia.
A titre d’ exemples pertinents on peut noter: les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci.
Co-administration of tenofovir disoproxil fumarate and didanosine: is not recommended.
Co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine: cette co-administration n’ est pas recommandée.
Co-administration of tenofovir disoproxil fumarate and didanosine results in a 40-60% increase in systemic exposure to didanosine that may increase the risk of didanosine-related adverse events (see section 4.5).
L’ administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’ exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d’ effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5).
Co-administration of tenofovir disoproxil fumarate and didanosine at a dose of 400 mg daily has been associated with a significant decrease in CD4 cell count, possibly due to an intracellular interaction increasing phosphorylated (i. e. active) didanosine.
L’ administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d’ augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c’ est-à-dire active).
A decreased dosage of 250 mg didanosine co-administered with tenofovir disoproxil fumarate therapy has been associated with reports of high rates of virological failure within several tested combinations.
Dans plusieurs associations testées, l’ administration concomitante d’ un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d’ échec virologique.
Truvada contains lactose monohydrate.
Truvada contient du lactose monohydraté.
Consequently, patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d’ intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/ galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
6 The steady-state pharmacokinetics of emtricitabine and tenofovir were unaffected when emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate were administered together versus each medicinal product dosed alone.
Lors de l’ administration concomitante de ces deux molécules, les paramètres pharmacocinétiques de l’ emtricitabine et du ténofovir à l’ état d’ équilibre n’ ont pas été modifiés par rapport à ceux obtenus avec les agents utilisés séparément.
In vitro and clinical pharmacokinetic interaction studies have shown the potential for CYP450 mediated interactions involving emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate with other medicinal products is low.
Des études in vitro et des études d’ interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d’ interactions médiées par le CYP450 impliquant l’ emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil et d’ autres médicaments est faible.
Interactions relevant to emtricitabine:
Interactions avec l’ emtricitabine:
There are no clinically significant interactions when emtricitabine is co-administered with indinavir, zidovudine, stavudine or famciclovir.
Il n’ y a pas d’ interactions cliniquement significatives en cas de co-administration d’ emtricitabine et d’ indinavir, de zidovudine, de stavudine ou de famciclovir.
Co-administration of Truvada with medicinal products that are eliminated by active tubular secretion may lead to an increase in serum concentrations of either emtricitabine or a co-administered medicinal product due to competition for this elimination pathway.
La co-administration de Truvada et de médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active peut conduire à une augmentation des concentrations sériques soit de l’ emtricitabine soit du médicament co-administré en raison de la compétition pour cette voie d’ élimination.
There is no clinical experience with the co-administration of emtricitabine and cytidine analogues.
7 On ne dispose actuellement d’ aucune expérience clinique de la co-administration de l’ emtricitabine et d’ analogues de la cytidine.
Consequently, Truvada should not be administered in combination with lamivudine or zalcitabine for the treatment of HIV infection (see section 4.4).
Truvada ne doit donc pas être administré en association avec la lamivudine ou la zalcitabine pour le traitement de l’ infection par le VIH (voir rubrique 4.4).
Interactions relevant to tenofovir:
Interactions avec le ténofovir:
Co-administration of lamivudine, indinavir, efavirenz, nelfinavir or saquinavir (ritonavir boosted) with tenofovir disoproxil fumarate did not result in any clinically relevant interaction.
Aucune interaction ayant un impact clinique n’ a été observée lors de la co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec de la lamivudine, de l’ indinavir, de l’ éfavirenz, du nelfinavir ou du saquinavir (potentialisé par du ritonavir).
When tenofovir disoproxil fumarate was administered with lopinavir/ ritonavir, no changes were observed in the pharmacokinetics of lopinavir and ritonavir.
Lors de l’ administration concomitante du fumarate de ténofovir disoproxil et de l’ association fixe lopinavir/ ritonavir, il n’ a pas été observé de modification de la pharmacocinétique du lopinavir et du ritonavir.
Tenofovir AUC was increased by approximately 30% when tenofovir disoproxil fumarate was administered with lopinavir/ ritonavir.
L’ ASC du ténofovir a augmenté d’ environ 30% lorsque le fumarate de ténofovir disoproxil était administré avec l’ association fixe lopinavir/ ritonavir.
Higher tenofovir concentrations could potentiate tenofovir associated adverse events, including renal disorders.
Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les affections rénales.
When didanosine gastro-resistant capsules were administered 2 hours prior to or concurrently with tenofovir disoproxil fumarate, the AUC for didanosine was on average increased by 48% and 60% respectively.
Lors de l’ administration de gélules gastro-résistantes de didanosine, 2 heures avant ou simultanément à l’ administration de fumarate de ténofovir disoproxil, l’ ASC de la didanosine a augmenté en moyenne de, respectivement, 48% et 60%.
The mean increase in the AUC of didanosine was 44% when the buffered tablets were administered 1 hour prior to tenofovir.
L’ ASC de la didanosine a augmenté de 44% en moyenne lorsque des comprimés tamponnés ont été administrés 1 heure avant le ténofovir.
In both cases the pharmacokinetic parameters for tenofovir administered with a light meal were unchanged.
Dans ces 2 cas, les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir, administré avec un repas léger, n’ ont pas été modifiés.
The co-administration of tenofovir disoproxil fumarate and didanosine is not recommended (see section 4.4).
La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil et de la didanosine n’ est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
When tenofovir disoproxil fumarate was administered with atazanavir, a decrease in concentrations of atazanavir was observed (decrease of 25% and 40% of AUC and Cmin respectively compared to atazanavir 400 mg).
Lors de l’ administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et d’ atazanavir, une diminution des concentrations de l’ atazanavir a été observée (diminution de 25% et 40% de l’ ASC et de la Cmin respectivement, par rapport à l’ atazanavir dosé à 400 mg).
When ritonavir was added to atazanavir, the negative impact of tenofovir on atazanavir Cmin was significantly reduced, whereas the decrease of AUC was of the same magnitude (decrease of 25% and 26% of AUC and Cmin respectively compared to atazanavir/ ritonavir 300/ 100 mg).
Lorsque du ritonavir était ajouté à l’ atazanavir, l’ impact négatif du ténofovir sur la Cmin de l’ atazanavir était significativement réduit alors que la diminution de l’ ASC était du même ordre (diminution de 25% et 26% de l’ ASC et de la Cmin respectivement, par rapport à l’ association atazanavir/ ritonavir dosés à 300 et 100 mg).
The co-administration of atazanavir/ ritonavir with tenofovir resulted in increased exposure to tenofovir.
La co-administration d’ atazanavir/ ritonavir et de ténofovir a augmenté l’ exposition au ténofovir.
Tenofovir is excreted renally, both by filtration and active secretion via the human organic anion transporter 1 (hOAT1).
Le ténofovir est éliminé par voie rénale, à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion active via le transporteur anionique 1 (hOAT1).
Co-administration of tenofovir disoproxil fumarate with other medicinal
L’ administration concomitante du fumarate de ténofovir disoproxil et de médicaments également sécrétés de façon active par le transporteur anionique (par exemple le cidofovir) peut entraîner l’ augmentation des concentrations de ténofovir ou des médicaments co-administrés.
Tenofovir disoproxil fumarate has not been evaluated in patients receiving nephrotoxic medicinal products (e. g. aminoglycosides, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, cidofovir or interleukin-2).
Le fumarate de ténofovir disoproxil n’ a pas été évalué chez des patients traités par des médicaments néphrotoxiques (e. g. les aminosides, l’ amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’ interleukine-2).
Use of tenofovir disoproxil fumarate should be avoided with concurrent or recent use of a nephrotoxic medicinal product.
L’ utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’ utilisation courante ou récente d’ un médicament néphrotoxique.
If concomitant use of Truvada and nephrotoxic agents is unavoidable, renal function should be monitored weekly (see section 4.4).
Si l’ administration concomitante de Truvada et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, il convient d’ effectuer une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale (voir rubrique 4.4).
Co-administration of tenofovir disoproxil fumarate and methadone, ribavirin, rifampicin, adefovir dipivoxil or the hormonal contraceptive norgestimate/ ethinyl oestradiol did not result in any pharmacokinetic interaction.
Aucune interaction pharmacocinétique n’ a été observée lors de la co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec la méthadone, la ribavirine, la rifampicine, l’ adéfovir dipivoxil ou l’ association contraceptive hormonale norgestimate/ éthinylestradiol.
Interactions relevant to Truvada:
Interactions avec Truvada:
Co-administration of tacrolimus with the combination product emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate did not result in any clinically significant interactions.
Aucune interaction cliniquement significative n’ a été observée lors de la co-administration de tacrolimus avec la combinaison emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil.
For emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate, insufficient data on exposed pregnancies are available.
On ne dispose de données suffisantes sur l’ exposition à l’ emtricitabine et au fumarate de ténofovir disoproxil pendant la grossesse.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects of emtricitabine or tenofovir disoproxil fumarate with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Les études chez l’ animal n’ ont pas mis en évidence d’ effets délétères directs ou indirects de l’ emtricitabine ou du fumarate de ténofovir disoproxil sur la gestation, le développement embryonnaire/ fœ tal, l’ accouchement et le développement postnatal (voir rubrique 5.3).
However, Truvada should not be used during pregnancy unless no other alternative is available.
Truvada ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins qu’ aucune alternative ne soit disponible.
The use of Truvada must be accompanied by the use of effective contraception.
L’ utilisation de Truvada chez les femmes en âge de procréer devra s’ accompagner du recours à une contraception efficace.
It is not known whether emtricitabine or tenofovir are excreted in human milk.
On ne dispose pas de données sur le passage éventuel de l’ emtricitabine ou du ténofovir dans le lait maternel humain.
It is recommended that HIV infected women do not breast-feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV to the infant.
Il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d’ allaiter leur enfant de manière à éviter la transmission du virus au nouveau-né.
However, patients should be informed that dizziness has been reported during treatment with both emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate.
Les patients doivent toutefois être informés que des vertiges ont été rapportés au cours de traitements par l’ emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil.
In an open-label randomised clinical study in antiretroviral-naïve patients (GS-01-934; see section 5.1), patients received emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate and efavirenz for 144 weeks (administered as the combination formulation Truvada, plus efavirenz from week 96).
Au cours d’ une étude clinique en ouvert, randomisée, portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral (GS-01-934; voir rubrique 5.1), les patients ont reçu de l’ emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l’ éfavirenz pendant 144 semaines (administrés sous la forme de la formulation combinée Truvada plus de l’ éfavirenz à partir de la semaine 96).
The safety profile of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate was consistent with the previous experience with these agents when each was administered with other antiretroviral agents.
Le profil de tolérance de l’ emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil était comparable à celui qui a été observé lorsque chaque produit était administré avec d’ autres agents antirétroviraux.
The most frequently reported adverse reactions considered possibly or probably related to emtricitabine and/ or tenofovir disoproxil fumarate were nausea (12%) and diarrhoea (7%).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par l’ emtricitabine et/ ou le fumarate de ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (12%) et des diarrhées (7%).
The adverse reactions considered at least possibly related to treatment with the components of Truvada from clinical trial and post-marketing experience are listed below by body system organ class and absolute frequency.
Les effets indésirables dont la relation au traitement par les composants de Truvada a été considérée comme au moins possible, lors des études cliniques et depuis leur commercialisation, sont présentés ci-dessous par classe d’ organe et en fréquence absolue.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10),
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
8 uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000) or very rare (< 1/ 10,000) including isolated reports, or not known (identified through post-marketing safety surveillance and the frequency cannot be estimated from the available data).
On distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés ≥ 1/ 10), fréquents (≥ 1/ 100 et < 1/ 10), peu fréquents (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100), rares (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000) ou très rares (< 1/ 10.000), y compris les cas isolés ou dont la fréquence est indéterminée (cas identifiés par la pharmacovigilance après la commercialisation et dont la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Common: allergic reaction
Fréquent: réaction allergique
Very common: hypophosphataemia Common: hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia Rare: lactic acidosis Not known: hypokalaemia
Très fréquent: hypophosphatémie Fréquent: hyperglycémie, hypertriglycéridémie Rare: acidose lactique Fréquence indéterminée: hypokaliémie
Very common: headache, dizziness
Très fréquent: céphalées, vertiges
Very rare: dyspnoea
Très rare: dyspnée
Very common: diarrhoea, vomiting, nausea Common: elevated serum lipase, elevated amylase including elevated pancreatic amylase, abdominal pain, dyspepsia, flatulence Rare: pancreatitis
Très fréquent: diarrhée, vomissements, nausées Fréquent: élévation des lipases sériques, élévation de l’ amylase, y compris de l’ amylase pancréatique, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences Rare: pancréatite
Common: increased transaminases, hyperbilirubinaemia Very rare: hepatitis Not known: hepatic steatosis
Fréquent: augmentation des transaminases, hyperbilirubinémie Très rare: hépatite Fréquence indéterminée: stéatose hépatique
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Troubles cutanés et du tissu sous-cutané:
Common: urticaria, vesiculobullous rash, pustular rash, maculopapular rash, pruritus, rash and skin discolouration (increased pigmentation)
Fréquent: urticaire, éruption vésiculo-bulleuse, éruption pustuleuse, éruption maculopapuleuse, prurit, éruption et dyschromie cutanée (hyperpigmentation)
Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Troubles musculo-squelettiques et systémiques:
Very common: elevated creatine kinase Not known: rhabdomyolysis, osteomalacia (manifested as bone pain and infrequently contributing to fractures), muscular weakness, myopathy
Très fréquent: élévation de la créatine kinase Fréquence indéterminée: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie
Rare: renal failure (acute and chronic), proximal renal tubulopathy including Fanconi syndrome, increased creatinine, proteinuria Very rare: acute tubular necrosis Not known: nephritis (including acute interstitial nephritis), nephrogenic diabetes insipidus.
Rare: insuffisance rénale (aiguë et chronique), tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), augmentation de la créatinine, protéinurie Très rare: nécrose tubulaire aiguë Fréquence indéterminée: néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë), diabète insipide néphrogénique
Common: pain, asthenia
Fréquent: douleur, asthénie
9 The following adverse reactions, listed under the body system headings above, may occur as a consequence of proximal renal tubulopathy: rhabdomyolysis, osteomalacia (manifested as bone pain and infrequently contributing to fractures), hypokalaemia, muscular weakness, myopathy and hypophosphataemia.
Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d’ organes, peuvent survenir à la suite d’ une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie.
These events are not considered to be causally associated with tenofovir disoproxil fumarate therapy in the absence of proximal renal tubulopathy.
En l’ absence de tubulopathie rénale proximale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale avec le traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.
In addition anaemia was common and skin discolouration (increased pigmentation) was very common when emtricitabine was administered to paediatric patients.
De plus, les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées (hyperpigmentations) ont été très fréquentes lors de l’ administration d’ emtricitabine à des patients pédiatriques.
HIV/ HBV or HCV co-infected patients:
10 Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC:
The adverse reaction profile of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate in patients co-infected with HIV/ HBV or HIV/ HCV was similar to that observed in patients infected with HIV without co-infection.
Le profil des effets indésirables de l’ emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH/ VHB ou le VIH/ VHC était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection.
However, as would be expected in this patient population, elevations in AST and ALT occurred more frequently than in the general HIV infected population.
Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, les élévations des taux d’ ASAT et d’ ALAT ont été plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.
If overdose occurs the patient must be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary.
En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d’ éventuels signes de toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en oeuvre.
It is not known whether emtricitabine or tenofovir can be removed by peritoneal dialysis.
On ignore si l’ emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.
Mechanism of action and pharmacodynamic effects:
Mécanisme d’ action et effets pharmacodynamiques:
Both emtricitabine and tenofovir have activity that is specific to human immunodeficiency virus (HIV-1 and HIV-2) and hepatitis B virus.
L’ emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d’ une activité spécifique sur le virus de l’ immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l’ hépatite B.
10 Emtricitabine and tenofovir are phosphorylated by cellular enzymes to form emtricitabine triphosphate and tenofovir diphosphate, respectively.
L’ emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l’ emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate.
In vitro studies have shown that both emtricitabine and tenofovir can be fully phosphorylated when combined together in cells.
Des études in vitro ont montré que l’ emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur association au sein des cellules.
Both emtricitabine triphosphate and tenofovir diphosphate are weak inhibitors of mammalian DNA polymerases and there was no evidence of toxicity to mitochondria in vitro and in vivo.
11 L’ emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n’ a été observé in vitro et in vivo.
Synergistic antiviral activity was observed with the combination of emtricitabine and tenofovir in vitro.
Une activité antivirale synergique a été observée avec l’ association de l’ emtricitabine et du ténofovir in vitro.
Additive to synergistic effects were observed in combination studies with protease inhibitors, and with nucleoside and non-nucleoside analogue inhibitors of HIV reverse transcriptase.
Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d’ études ayant associé l’ emtricitabine ou le ténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.
Resistance has been seen in vitro and in some HIV-1 infected patients due to the development of the M184V/ I mutation with emtricitabine or the K65R mutation with tenofovir.
Une résistance a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 à la suite de la survenue de la mutation M184V/ I lors d’ un traitement par emtricitabine ou de la mutation K65R lors d’ un traitement par ténofovir.
Emtricitabine-resistant viruses with the M184V/ I mutation were cross-resistant to lamivudine, but retained sensitivity to didanosine, stavudine, tenofovir, zalcitabine and zidovudine.
Les virus résistants à l’ emtricitabine porteurs de la mutation M184V/ I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir, la zalcitabine et la zidovudine.
The K65R mutation can also be selected by abacavir, didanosine or zalcitabine and results in reduced susceptibility to these agents plus lamivudine, emtricitabine and tenofovir.
La mutation K65R peut également être sélectionnée par l’ abacavir, la didanosine et la zalcitabine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces agents et à la lamivudine, à l’ emtricitabine et au ténofovir.
Patients with HIV-1 expressing three or more thymidine analogue associated mutations (TAMs) that included either the M41L or L210W reverse transcriptase mutation showed reduced susceptibility to tenofovir disoproxil fumarate.
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.
In vivo resistance (antiretroviral-naïve patients):
Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral):
In an open-label randomised clinical study (GS-01-934) in antiretroviral-naïve patients, genotyping was performed on plasma HIV-1 isolates from all patients with confirmed HIV RNA > 400 copies/ ml at weeks 48, 96 or 144 or at the time of early study drug discontinuation.
Au cours d’ une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934) portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur des isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 supérieur à 400 copies/ ml confirmé aux semaines 48, 96 ou 144, ou au moment de l’ arrêt du médicament en cas de sortie d’ étude précoce.
• The M184V/ I mutation developed in 2/ 19 (10.5%) isolates analysed from patients in the emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate/ efavirenz group and in 10/ 29 (34.5%) isolates analysed from the lamivudine/ zidovudine/ efavirenz group (p-value < 0.05, Fisher’ s Exact test comparing the emtricitabine+tenofovir disoproxil fumarate group to the lamivudine/ zidovudine group among all subjects). • No virus analysed contained the K65R mutation. • Genotypic resistance to efavirenz, predominantly the K103N mutation, developed in virus from 13/ 19 (68%) patients in the emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate/ efavirenz group and in virus from 21/ 29 (72%) patients in the comparative group.
• La mutation M184V/ I est survenue dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés provenant de patients du groupe emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil/ éfavirenz, et dans 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe lamivudine/ zidovudine/ éfavirenz (p < 0,05, test exact de Fisher comparant le groupe emtricitabine+fumarate de ténofovir disoproxil au groupe lamivudine/ zidovudine parmi tous les sujets). • Aucun des virus analysés ne contenait la mutation K65R. • Une résistance génotypique à l’ éfavirenz, de façon prédominante la mutation K103N, s’ est développée dans les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil/ éfavirenz, et dans les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison.
In an open-label randomised clinical study (GS-01-934), antiretroviral-naïve HIV-1 infected patients received either a once daily regimen of emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate and efavirenz (n=255) or a fixed combination of lamivudine and zidovudine (Combivir) administered twice daily and efavirenz once daily (n=254).
Au cours d’ une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités soit selon un schéma posologique en une prise par jour par l’ emtricitabine, le fumarate de ténofovir disoproxil et l’ éfavirenz (n=255), soit par une combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine (Combivir) administrée deux fois par jour, et d’ éfavirenz une fois par jour (n=254).
Patients in the emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate group were given Truvada and efavirenz from week 96 to week 144.
Les patients du groupe emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil ont reçu du Truvada et de l’ éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144.
At baseline the randomised groups had similar median plasma HIV-1 RNA (5.02 and 5.00 log10 copies/ ml) and CD4 counts (233 and 241 cells/ mm3).
Lors de l’ entrée dans l’ étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d’ ARN-VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/ mm3).
The primary efficacy endpoint for this study was the achievement and maintenance of confirmed HIV-1 RNA concentrations < 400 copies/ ml over 48 weeks.
Le critère primaire d’ efficacité de cette étude était l’ obtention et le maintien de la charge virale d’ ARN-VIH-1 < 400 copies/ ml pendant 48 semaines.
Secondary efficacy analyses over 144 weeks included the proportion of patients with HIV-1 RNA concentrations < 400 or < 50 copies/ ml, and change from baseline in CD4 cell count.
L’ analyse secondaire des critères d’ efficacité sur 144 semaines portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d’ ARN-VIH-1 < 400 ou < 50 copies/ ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à l’ entrée dans l’ étude.
The 48-week primary endpoint data showed that the combination of emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate and efavirenz provided superior antiviral efficacy as compared with the fixed combination of lamivudine and zidovudine (Combivir) with efavirenz as shown in Table 1.
Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de la combinaison emtricitabine, fumarate de ténofovir disoproxil et éfavirenz à celle de la combinaison fixe
The 144 week secondary endpoint data are also presented in Table 1.
Les données des critères secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le tableau 1.
11 Table 1:
Tableau 1:
48- and 144-week efficacy data from study GS-01-934 in which emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate and efavirenz were administered to antiretroviral-naïve patients with HIV-1 infection
Données d’ efficacité à 48 et 144 semaines issues de l’ étude GS-01-934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l’ emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l’ éfavirenz
Treatment for 48 weeks
Traitement pendant 48 semaines
Treatment for 144 weeks
Traitement pendant 144 semaines
Lamivudine+ Emtricitabin
Lamivudine+ Emtricitabin
tenofovir disoproxil fumarate+efavirenz
fumarate de ténofovir
zidovudine+efaviren z
zidovudine+éfavirenz
tenofovir disoproxil fumarate+efavirenz*
fumarate de ténofovir disoproxil+éfavirenz*
HIV-1 RNA < 400 copies/ ml (TLOVR)
disoproxil+éfavirenz ARN VIH-1 < 400 copies/ ml (TLOVR)
% difference (95%CI)
Différence (%) (IC 95%)
11%
11% (4% à 19%)
13%
13% (4% à 22%)
HIV-1 RNA < 50 copies/ ml (TLOVR)
ARN VIH-1 < 50 copies/ ml (TLOVR)
(2% to 17%)
(2% à 17%)
8% (-1% to 17%)
(-1% à 17%)
Mean change from baseline in CD4 cell count (cells/ mm3)
Variation moyenne de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à l’ entrée dans l’ étude (cellules/ mm3)
p-value Difference (95%CI)
Différence (IC 95%)
0.002a 32 (9 to 55)
32 (9 à 55)
0.089a 41 (4 to 79)
41 (4 à 79)
* Patients receiving emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate and efavirenz were given Truvada plus efavirenz from week 96 to 144. ** The p-value based on the Cochran-Mantel-Haenszel Test stratified for baseline CD4 cell count TLOVR=Time to Loss of Virologic Response a:
* Les patients recevant de l’ emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l’ éfavirenz ont reçu du Truvada et de l’ éfavirenz de la semaine 96 à 144. ** p basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux de CD4 à l’ entrée dans l’ étude TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu’ à la Perte de la Réponse Virologique) a:
Van Elteren Test
Test Van Elteren
In a separate randomised clinical study (M02-418), one hundred and ninety antiretroviral-naïve adults were also treated once daily with emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate in combination with lopinavir/ ritonavir given once or twice daily.
Dans une autre étude clinique randomisée (M02-418), 190 adultes naïfs de tout traitement antirétroviral ont également été traités une fois par jour par l’ emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil en association au lopinavir/ ritonavir administré une versus deux fois par jour.
At 48 weeks, 70% and 64% of patients demonstrated HIV-1 RNA < 50 copies/ ml with the once and twice daily regimens of lopinavir/ ritonavir, respectively.
A 48 semaines, les proportions des patients présentant un taux d’ ARN du VIH-1 < 50 copies/ ml étaient de 70% et 64% respectivement avec une et deux prises par jour de lopinavir/ ritonavir.
The mean changes in CD4 cell count from baseline were +185 cells/ mm3 and +196 cells/ mm3 with the once and twice daily regimens of lopinavir/ ritonavir, respectively.
Les variations moyennes de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à l’ entrée dans l’ étude ont été de +185 et +196 cellules/ mm3 respectivement dans les groupes lopinavir/ ritonavir une fois par jour et deux fois par jour.
Limited clinical experience in patients co-infected with HIV and HBV suggests that treatment with emtricitabine or tenofovir disoproxil fumarate in antiretroviral combination therapy to control HIV infection also results in a reduction in HBV DNA (3 log10 reduction or 4 to 5 log10 reduction, respectively) (see section 4.4).
L’ expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par emtricitabine ou fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d’ une association antirétrovirale ayant pour objectif le contrôle de l’ infection par le VIH résulte également en une réduction du taux d’ ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et 4 à 5 log10) (voir rubrique 4.4).
The bioequivalence of one Truvada film-coated tablet with one emtricitabine 200 mg hard capsule and one tenofovir disoproxil fumarate 245 mg film-coated tablet was established following single dose administration to fasting healthy subjects.
La bioéquivalence d’ un comprimé pelliculé de Truvada et d’ une gélule d’ emtricitabine dosée à 200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245 mg a été établie après
Following oral administration of Truvada to healthy subjects, emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate are rapidly absorbed and tenofovir disoproxil fumarate is converted to tenofovir.
Après administration orale de Truvada à des sujets sains, l’ emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil ont été rapidement absorbés et le fumarate de ténofovir disoproxil a été converti en ténofovir.
Maximum emtricitabine and tenofovir concentrations are observed in serum within 0.5 to 3.0 h of dosing in the fasted state.
Les concentrations sériques en emtricitabine et ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun.
Administration of Truvada with food resulted in a delay of approximately three quarters of an hour in reaching maximum tenofovir concentrations and increases in tenofovir AUC and Cmax of approximately 35% and 15%, respectively, when administered with a high fat or light meal, compared to administration in the fasted state.
L’ administration de Truvada au cours d’ un repas riche ou léger en lipides a retardé d’ environ trois quarts d’ heure l’ obtention de la concentration maximale en ténofovir et provoqué l’ augmentation de l’ ASC et de la Cmax du ténofovir de environ 35% et 15% respectivement par rapport à une administration à jeun.
Following intravenous administration the volume of distribution of emtricitabine and tenofovir was approximately 1.4 l/ kg and 800 ml/ kg, respectively.
Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de l’ emtricitabine et du ténofovir à l’ état d’ équilibre sont estimés à environ 1,4 l/ kg et 800 ml/ kg.
After oral administration of emtricitabine or tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine and tenofovir are widely distributed throughout the body.
Après administration orale d’ emtricitabine ou de fumarate de ténofovir disoproxil, l’ emtricitabine et le ténofovir diffusent largement dans la plupart des tissus.
In vitro binding of emtricitabine to human plasma proteins was < 4% and independent of concentration over the range of 0.02 to 200 µg/ ml.
La liaison in vitro de l’ emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4% et indépendante de la concentration sur l’ intervalle 0,02-200 µg/ ml.
In vitro protein binding of tenofovir to plasma or serum protein was less than 0.7 and 7.2%, respectively, over the tenofovir concentration range 0.01 to 25 µg/ ml.
La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2% respectivement, dans l’ intervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ ml.
Neither emtricitabine nor tenofovir inhibited in vitro drug metabolism mediated by any of the major human CYP450 isoforms involved in drug biotransformation.
L’ emtricitabine et le ténofovir n’ ont pas entraîné in vitro l’ inhibition des médicaments métabolisés par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation de ces médicaments.
The systemic clearance of emtricitabine averaged 307 ml/ min.
La clairance systémique de l’ emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/ min.
Following oral administration, the elimination half-life of emtricitabine is approximately 10 hours.
Après administration orale, la demi- vie d’ élimination de l’ emtricitabine est d’ environ 10 heures.
Tenofovir is primarily excreted by the kidney by both filtration and an active tubular transport system with approximately 70-80% of the dose excreted unchanged in urine following intravenous administration.
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l’ urine après administration intraveineuse.
The apparent clearance of tenofovir averaged approximately 307 ml/ min.
La clairance apparente a été estimée à environ 307 ml/ min.
Renal clearance has been estimated to be approximately 210 ml/ min, which is in excess of the glomerular filtration rate.
La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/ min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire.
Age, gender and ethnicity:
Age, sexe et origine ethnique:
Emtricitabine and tenofovir pharmacokinetics are similar in male and female patients.
Les paramètres pharmacocinétiques de l’ emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe.
In general, the pharmacokinetics of emtricitabine in infants, children and adolescents (aged 4 months up to 18 years) are similar to those seen in adults.
D’ une manière générale, la pharmacocinétique de l’ emtricitabine chez l’ enfant et l’ adolescent (âgé de 4 mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chez l’ adulte.
Pharmacokinetic studies have not been performed with emtricitabine or tenofovir in the elderly (over 65 years).
Aucune étude pharmacocinétique n’ a été menée avec le ténofovir chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans) et aucune étude de pharmacocinétique n’ a été réalisée avec l’ emtricitabine ou le ténofovir chez les sujets âgés (de plus de 65 ans).
Limited pharmacokinetic data are available for emtricitabine and tenofovir after co-administration of separate preparations or as Truvada in patients with renal impairment.
Les données pharmacocinétiques sont limitées concernant la co-administration d’ emtricitabine et de ténofovir en formulations distinctes ou de Truvada chez des patients présentant une insuffisance rénale.
Pharmacokinetic parameters were mainly determined following administration of single doses of emtricitabine 200 mg or tenofovir disoproxil 245 mg to non-HIV infected patients with varying degrees of renal impairment.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration d’ une dose unique de 200 mg d’ emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil chez des patients non infectés par le VIH et présentant divers degrés d’ insuffisance rénale.
The degree of renal impairment was defined according to baseline creatinine clearance (CrCl) (normal renal function when CrCl > 80 ml/ min; mild impairment with CrCl = 50-79 ml/ min; moderate impairment with CrCl = 30-49 ml/ min and severe impairment with CrCl = 10-29 ml/ min).
ClCr = 30-49 ml/ min et sévère quand ClCr = 10-29 ml/ min).
The mean (%CV) emtricitabine drug exposure increased from 12 (25%) µg• h/ ml in subjects with normal renal function, to 20 (6%) µg• h/ ml, 25 (23%) µg• h/ ml and 34 (6%) µg• h/ ml, in patients with mild, moderate and severe renal impairment, respectively.
14 L’ exposition moyenne (% CV) à l’ emtricitabine a augmenté de 12 (25%) µg• h/ ml chez les sujets à fonction rénale normale à 20 (6%) µg• h/ ml, 25 (23%) µg• h/ ml et 34 (6%) µg• h/ ml chez les patients atteints d’ insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère.
The mean (%CV) tenofovir drug exposure increased from 2,185 (12%) ng• h/ ml in patients with normal renal function, to 3,064 (30%) ng• h/ ml, 6,009 (42%) ng• h/ ml and 15,985 (45%) ng• h/ ml, in patients with mild, moderate and severe renal impairment, respectively.
L’ exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2.185 (12%) ng• h/ ml chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3.064 (30%) ng• h/ ml, 6.009 (42%) ng• h / ml et 15.985 (45%) ng• h/ ml chez les patients présentant respectivement une insuffisance légère, modérée et sévère.