qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
4 reversible and usually managed by withholding dasatinib temporarily or by dose reduction (see sections 4.2 and 4.8).
Les cas de myélosuppression ont généralement été réversibles et le plus souvent pris en charge par un arrêt temporaire de dasatinib ou par une réduction de dose (voir rubriques 4.2 et 4.8).
In a Phase III dose-optimisation study in patients with chronic phase CML, grade 3 or 4 myelosuppression was reported more frequently in patients treated with 70 mg twice daily than in patients treated with 100 mg once daily; fluid retention was also reported more frequently in patients treated with twice daily schedule compared to once daily (see section 4.8).
Dans une étude de phase III d'optimisation de dose chez les patients en phase chronique de LMC, des myélosuppressions de grade 3 ou 4 ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités avec 70 mg deux fois par jour que chez les patients traités avec 100 mg une fois par jour; les rétentions hydriques ont également été rapportées plus fréquemment chez les patients traités avec un schéma en deux prises par jour comparé à un schéma en une prise par jour (voir rubrique 4.8).
Therefore, the starting dose of 100 mg once daily is the recommended initial dose for patients with chronic phase CML.
En conséquence, la dose initiale de 100 mg une fois par jour est la dose initiale recommandée pour les patients en phase chronique de LMC.
Bleeding: in all clinical studies, severe central nervous system (CNS) haemorrhage occurred in < 1% of patients.
Accidents hémorragiques: dans l'ensemble des études cliniques, une hémorragie sévère du système nerveux central (SNC) est survenue chez moins de 1% des patients.
Eight cases were fatal and 5 of them were associated with Common Toxicity Criteria (CTC) grade 4 thrombocytopenia.
Huit cas ont été fatals dont 5 ont été associés à une thrombocytopénie de grade 4 selon le Common Toxicity Criteria (CTC).
Severe gastrointestinal haemorrhage occurred in 4% of patients and generally required treatment interruptions and transfusions.
Une hémorragie gastro-intestinale sévère est survenue chez 4% des patients et a généralement nécessité l'interruption du traitement et des transfusions.
Other severe haemorrhage occurred in 2% of patients.
D'autres hémorragies sévères sont survenues chez 2% des patients.
Most bleeding related events were typically associated with severe thrombocytopenia (see section 4.8).
La plupart de ces évènements hémorragiques liés au traitement ont été associées à une thrombocytopénie sévère (voir rubrique 4.8).
In some trials, the use of anticoagulants, acetylsalicylic acid, and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) was allowed concurrently with SPRYCEL 3 if the platelet count was > 50,000/ mm.
Les patients traités par des médicaments antiagrégants plaquettaires ou anticoagulants ont été exclus des études cliniques conduites avec SPRYCEL. Dans certaines études, l'utilisation concomitante de SPRYCEL et d'anticoagulants, acide acétylsalicylique, et anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) était autorisée lorsque le taux de plaquettes était > 50 000/ mm3.
Caution should be exercised if patients are required to take medicinal products that inhibit platelet function or anticoagulants.
Des précautions doivent être prises chez les patients nécessitant un traitement par des médicaments antiagrégants plaquettaires ou par anticoagulants.
Fluid retention: dasatinib is associated with fluid retention.
Rétention hydrique: dasatinib est associé à des rétentions hydriques.
In all clinical studies, severe fluid retention was reported in 9% of patients, including severe pleural and pericardial effusion reported in 6% and 1% of patients, respectively.
Dans l'ensemble des études cliniques, des rétentions hydriques d'intensité sévère ont été rapportées chez 9% des patients, incluant des épanchements pleuraux et péricardiques sévères, rapportés respectivement chez 6% et 1% des patients.
Severe ascites and generalised oedema were each reported in < 1% of patients.
Des ascites et des œ dèmes généralisés sévères ont été rapportés pour chacun d'eux chez moins de 1% des patients.
Severe non-cardiogenic pulmonary oedema was reported in 1% of patients.
Des œ dèmes pulmonaires non-cardiogéniques sévères ont été rapportés chez 1% des patients.
Patients who develop symptoms suggestive of pleural effusion such as dyspnoea or dry cough should be evaluated by chest X-ray.
Les patients développant des symptômes évoquant un épanchement pleural telles qu'une dyspnée ou une toux sèche, doivent être explorés par des radiographies pulmonaires.
Severe pleural effusion may require thoracocentesis and oxygen therapy.
Les épanchements pleuraux sévères peuvent nécessiter des ponctions évacuatrices et la mise sous oxygène.
Fluid retention events were typically managed by supportive care measures that include diuretics and short courses of steroids.
Les rétentions hydriques ont généralement été prises en charge par des traitements symptomatiques dont des diurétiques et des cures courtes de stéroïdes.
While the safety profile of SPRYCEL in the elderly population was similar to that in the younger population, patients aged 65 years and older are more likely to experience fluid retention events and should be monitored closely (see section 4.8).
Alors que le profil de tolérance de SPRYCEL dans la population âgée était similaire à celui de la population plus jeune, les patients âgés de 65 ans et plus sont susceptibles de développer plus de rétentions hydriques et doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.8).
QT Prolongation: in vitro data suggest that dasatinib has the potential to prolong cardiac ventricular repolarization (QT Interval) (see section 5.3).
Allongement de l'intervalle QT: les données in vitro suggèrent que SPRYCEL peut potentiellement entraîner un allongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT) (voir rubrique 5.3).
In 865 patients with leukaemia treated with dasatinib in Phase II clinical trials, the mean changes from baseline in QTc interval using Fridericia's method (QTcF) were 4 - 6 msec; the upper 95% confidence intervals for all mean changes from baseline were < 7 msec (see section 4.8).
Chez 865 patients atteints de leucémie traités par dasatinib dans les études cliniques de Phase II, les variations moyennes de l'intervalle QTc par rapport à la valeur initiale (utilisant la méthode de Fredericia QTcF), étaient de 4 à 6 msec; la valeur maximale de la limite supérieure des intervalles de confiance à 95% des variations moyennes était < 7 msec.
Of the 2,182 patients who received dasatinib in Phase II/ III clinical trials, 18 had QTc prolongation reported as an adverse event.
Parmi les 2 182 patients ayant reçu dasatinib dans les études cliniques de Phase II/ III, 18 ont eu une prolongation
Seventeen patients (< 1%) experienced a QTcF > 500 msec.
Dix-sept patients (< 1%) ont eu un QTcF > 500 msec.
Dasatinib should be administered with caution to patients who have or may develop prolongation of QTc.
Dasatinib doit être administré avec précaution chez les patients présentant ou susceptibles de développer un allongement de l'intervalle QTc.
These include patients with hypokalemia or hypomagnesemia, patients with congenital long QT syndrome, patients taking anti-arrhythmic medicinal products or other medicinal products which lead to QT prolongation, and cumulative high dose anthracycline therapy.
Cela inclut les patients présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, les patients présentant un syndrome d’ allongement congénital du QT, les patients traités par des médicaments antiarythmiques ou d'autres médicaments susceptibles d'entraîner un allongement de l'intervalle QT et les patients ayant reçu des doses cumulatives d’ anthracyclines élevées.
Hypokalemia or hypomagnesemia should be corrected prior to dasatinib administration.
L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant administration de dasatinib.
Patients with uncontrolled or significant cardiovascular disease were not included in the clinical studies.
Les patients présentant des maladies cardiovasculaires incontrôlées ou importantes n'ont pas été inclus dans les études cliniques.
Lactose This medicinal product contains 135 mg of lactose monohydrate in a 100 mg daily dose and 189 mg of lactose monohydrate in a 140 mg daily dose.
Lactose Ce médicament contient 135 mg de lactose monohydraté pour une dose quotidienne de 100 mg et 189 mg de lactose monohydraté pour une dose quotidienne de 140 mg.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
Les patients présentant un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, une déficience en lactase Lapp ou une malabsorption du glucose ou du galactose, ne devraient pas prendre ce médicament.
Active substances that may increase dasatinib plasma concentrations In vitro studies indicate that dasatinib is a CYP3A4 substrate.
Substances actives susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de dasatinib Les études in vitro montrent que dasatinib est un substrat du CYP3A4.
Concomitant use of dasatinib and medicinal products which potently inhibit CYP3A4 (e. g. ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, ritonavir, telithromycin) may increase exposure to dasatinib.
L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments puissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple: kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine) peut augmenter l'exposition au dasatinib.
Therefore, in patients receiving dasatinib, systemic administration of a potent CYP3A4 inhibitor is not recommended.
Par conséquent, chez les patients recevant dasatinib, l'administration systémique d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 n'est pas recommandée.
At clinically relevant concentrations, binding of dasatinib to plasma proteins is approximately 96% on the basis of in vitro experiments.
Aux concentrations cliniquement significatives, la liaison de dasatinib aux protéines plasmatiques est approximativement de 96% sur la base des expériences in vitro.
No studies have been performed to evaluate dasatinib interaction with other protein-bound medicinal products.
Aucune étude d'évaluation de l'interaction de dasatinib avec d'autres médicaments liés aux protéines n'a été menée.
The potential for displacement and its clinical relevance are unknown.
L'altération de cette interaction et sa signification clinique ne sont pas connues.
Active substances that may decrease dasatinib plasma concentrations When dasatinib was administered following 8 daily evening administrations of 600 mg rifampicin, a potent CYP3A4 inducer, the AUC of dasatinib was decreased by 82%.
Substances actives susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de dasatinib L’ administration de dasatinib après 8 jours d'administration quotidienne, le soir, de 600 mg de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4, réduit l'ASC (aire sous la courbe) de dasatinib de 82%.
John´s Wort) may also increase metabolism and decrease dasatinib plasma concentrations.
D'autres médicaments inducteurs du CYP3A4 (exemple: dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou préparations à base de plante contenant de l'Hypericum perforatum connu sous le nom de millepertuis) peuvent également augmenter le métabolisme et diminuer les concentrations plasmatiques de dasatinib.
Therefore, concomitant use of potent CYP3A4 inducers with dasatinib is not recommended.
En conséquence, l'utilisation concomitante de dasatinib et de puissants inducteurs du CYP3A4, n'est pas recommandée.
In patients in whom rifampicin or other CYP3A4 inducers are indicated, alternative medicinal products with less enzyme induction potential should be used.
Chez les patients pour lesquels la rifampicine ou d'autres inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, des thérapeutiques alternatives entraînant une induction enzymatique plus faible doivent être envisagées.
Histamine-2 antagonists and proton pump inhibitors:
Antihistaminiques H2 et inhibiteurs de pompe à protons:
Long-term suppression of gastric acid secretion by H2 antagonists or proton pump inhibitors (e. g. famotidine and omeprazole) is likely to reduce dasatinib exposure.
Une inhibition prolongée de la sécrétion acide gastrique par des antihistaminiques H2 ou des inhibiteurs de pompe à protons (par exemple: famotidine, oméprazole) risque de réduire l'exposition à dasatinib.
In a single-dose study in healthy subjects, the administration of famotidine 10 hours prior to a single dose of SPRYCEL reduced dasatinib exposure by 61%.
Dans une étude en dose unique conduite chez des volontaires sains, l'administration de famotidine 10 heures avant une dose unique de SPRYCEL a réduit l'exposition à dasatinib de 61%.
The use of antacids should be considered in place of H2 antagonists or proton pump inhibitors in patients receiving SPRYCEL therapy (see section 4.4).
L'utilisation d'antiacides doit être envisagée en remplacement des antihistaminiques H2 ou des inhibiteurs de pompe à protons chez les patients traités par SPRYCEL (voir rubrique 4.4).
Non-clinical data demonstrate that the solubility of dasatinib is pH-dependent.
Des données non cliniques montrent que la solubilité du dasatinib est pH-dépendante.
In healthy subjects, the concomitant use of aluminium hydroxide/ magnesium hydroxide antacids with SPRYCEL reduced the AUC of a single dose of SPRYCEL by 55% and the Cmax by 58%.
Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d’ antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium / d'hydroxyde de magnésium avec SPRYCEL a réduit l'ASC d'une dose unique de SPRYCEL de 55% et la Cmax de 58%.
However, when antacids were administered 2 hours prior to a single dose of SPRYCEL, no relevant changes in dasatinib concentration or exposure were observed.
Cependant, lorsque les antiacides ont été administrés deux heures avant une dose unique de SPRYCEL, aucun changement significatif de la concentration ou de l'exposition à dasatinib n’ a été
Thus, antacids may be administered up to 2 hours prior to or 2 hours following SPRYCEL (see section 4.4).
Par conséquent, les antiacides peuvent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après la prise du SPRYCEL (voir rubrique 4.4).
Active substances that may have their plasma concentrations altered by dasatinib Concomitant use of dasatinib and a CYP3A4 substrate may increase exposure to the CYP3A4 substrate.
Substances actives dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d’ être modifiées par dasatinib L'utilisation concomitante du dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 peut augmenter l'exposition au substrat du CYP3A4.
In a study in healthy subjects, a single 100 mg dose of dasatinib increased AUC and Cmax exposure to simvastatin, a known CYP3A4 substrate, by 20 and 37% respectively.
Dans une étude chez des sujets sains, une dose unique de 100 mg de dasatinib a augmenté à l'ASC et la Cmax de la simvastatine, substrat connu du CYP3A4, de 20% et 37% respectivement.
It cannot be excluded that the effect is larger after multiple doses of dasatinib.
On ne peut pas exclure une augmentation de cet effet suite à des doses répétées de dasatinib.
Therefore, CYP3A4 substrates known to have a narrow therapeutic index (e. g. astemizole, terfenadine, cisapride, pimozide, quinidine, bepridil or ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine)) should be administered with caution in patients receiving dasatinib (see section 4.4).
Par conséquent, les substrats du CYP3A4 connus pour avoir un faible index thérapeutique (exemple: astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) devraient être administrés avec précaution chez les patients recevant dasatinib (voir rubrique 4.4).
In vitro data indicate a potential risk for interaction with CYP2C8 substrates, such as glitazones.
Les données in vitro montrent un risque potentiel d'interaction avec les substrats du CYP2C8, tels les glitazones.
Pregnancy There are no adequate data from the use of dasatinib in pregnant women.
Grossesse Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de dasatinib chez la femme enceinte.
The potential risk for humans is unknown.
Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu.
SPRYCEL should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
SPRYCEL ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
If it is used during pregnancy, the patient must be informed of the potential risk to the foetus.
En cas d'utilisation pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœ tus.
6 Lactation There is insufficient/ limited information on the excretion of dasatinib in human or animal breast milk.
Allaitement Les données sur l'excrétion du dasatinib dans le lait maternel humain ou animal sont limitées/ insuffisantes.
Physico-chemical and available pharmacodynamic/ toxicological data on dasatinib point to excretion in breast milk and a risk to the suckling child cannot be excluded.
Les données physico-chimiques et les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles orientent vers une excrétion de dasatinib dans le lait maternel et le risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.
Breast-feeding should be stopped during treatment with SPRYCEL.
L'allaitement devrait être interrompu durant le traitement par SPRYCEL.
Fertility The effect of dasatinib on sperm is unknown, therefore both sexually active men and women should use effective methods of contraception during treatment.
Fertilité Les effets de dasatinib sur le sperme sont inconnus, par conséquent les hommes ou les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Patients should be advised that they may experience undesirable effects such as dizziness or blurred vision during treatment with dasatinib.
Les patients doivent être informés de potentiels effets indésirables tels que des étourdissements ou une vision floue pendant le traitement par dasatinib.
Therefore, caution should be recommended when driving a car or operating machines.
En conséquence, une attention particulière en cas de conduite de véhicule ou de machines est recommandée.
The data described below reflect exposure to SPRYCEL in 2,182 patients in clinical trials (starting dose 100 mg once daily, 140 mg once daily, 50 mg twice daily, or 70 mg twice daily).
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à SPRYCEL de 2182 patients traités dans les études cliniques (dose initiale de 100 mg une fois par jour, 140 mg une fois par jour, 50 mg deux fois par jour, ou 70 mg deux fois par jour).
Of the 2,182 patients treated, 25% were ≥ 65 years of age, while 5% were ≥ 75 years of age.
Sur les 2 182 patients traités, 25% étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que 5% étaient âgés de ≥ 75 ans ou plus.
The median duration of therapy was 11 months (range 0.03 -31 months).
La durée médiane du traitement était de 11 mois (de 0,03 à 31 mois).
The majority of SPRYCEL-treated patients experienced adverse reactions at some time.
La majorité des patients traités par SPRYCEL ont présenté des effets indésirables au cours du traitement.
Most reactions were of mild-to-moderate grade.
La plupart de ces réactions ont été d'intensité légère à modérée.
Treatment was discontinued for adverse reactions in 11% of patients in chronic phase CML, 12% in accelerated phase CML, 15% in myeloid blast phase CML, and 8% in lymphoid blast phase CML or Ph+ ALL.
Le traitement a été interrompu pour cause d'effets indésirables chez 11% des patients en phase chronique de LMC, 12% en phase accélérée, 15% en phase blastique myéloïde, et 8% en phase blastique lymphoïde de LMC ou en LAL Ph+.
In the Phase III dose-optimisation study in patients with chronic phase CML, the rate of discontinuation for adverse drug reaction was lower for patients treated with 100 mg once daily than for those treated with 70 mg twice daily (3% and 11%, respectively).
Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose chez des patients en phase chronique de LMC, le taux d'arrêt de traitement pour effets indésirables était plus bas chez les patients traités avec
The majority of imatinib-intolerant patients with chronic phase CML were able to tolerate treatment with dasatinib.
La majorité des patients en phase chronique de LMC intolérants à l'imatinib ont pu tolérer le traitement par dasatinib.
In the Phase II single-arm study in chronic phase CML, 3 of the 99 imatinib-intolerant patients had the same grade 3 or 4 non-hematological toxicity with SPRYCEL as they did with prior imatinib; all 3 patients continued SPRYCEL treatment after dose reduction.
Dans l'étude de Phase II, bras unique en phase chronique de LMC, 3 des 99 patients intolérants à l'imatinib ont développé la même toxicité non-hématologique de grade 3 ou 4 avec SPRYCEL qu'avec le traitement antérieur par imatinib: l'ensemble des 3 patients ont continué leur traitement par SPRYCEL après réduction de dose.
The most frequently reported adverse reactions were fluid retention (including pleural effusion), diarrhoea, headache, nausea, skin rash, dyspnoea, haemorrhage, fatigue, musculoskeletal pain, infection, vomiting, cough, abdominal pain and pyrexia (Table 3).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été: rétention hydrique (dont épanchement pleural), diarrhée, céphalée, nausée, rash cutané, dyspnée, hémorragie, fatigue, douleur musculo- squelettique, infection, vomissement, toux, douleur abdominale et fièvre (Tableau 3).
Drug-related febrile neutropenia was reported in 5% of patients.
Une neutropénie fébrile liée au médicament a été rapportée chez 5% des patients.
Miscellaneous adverse reactions such as pleural effusion, ascites, pulmonary oedema and pericardial effusion with or without superficial oedema may be collectively described as “ fluid retention”.
Divers effets indésirables, tels qu'épanchement pleural, ascite, œ dème pulmonaire et épanchement péricardique avec ou sans œ dème superficiel, ont été décrits dans le cadre de "rétention hydrique".
The use of dasatinib is associated with fluid retention with severe cases in 9% of patients.
L'utilisation de dasatinib est associée à une rétention hydrique, d'intensité sévère chez 9% des patients.
Severe pleural and pericardial effusion were reported in 6% and 1% of patients, respectively.
Des épanchements sévères pleuraux et péricardiques ont été rapportés respectivement chez 6% et 1% des patients.
Severe ascites and generalised oedema were each reported in < 1%.
Des ascites et des œ dèmes généralisés sévères ont été rapportés chez moins de 1% des patients.
One percent of patients experienced severe non-cardiogenic pulmonary oedema.
Un pour cent des patients a eu un œ dème pulmonaire non cardiogénique sévère.
Fluid retention events were typically managed by supportive care measures that include diuretics or short courses of steroids.
Les rétentions hydriques ont été prises en charge par des traitements symptomatiques dont des diurétiques et des courtes cures de stéroïdes.
While the safety profile of SPRYCEL in the elderly population was similar to that in the younger population, patients aged 65 years and older are more likely to experience fluid retention events and should be monitored closely (see section 4.4).
Alors que le profil de tolérance de SPRYCEL dans la population âgée était similaire à celui de la population plus jeune, les patients âgés de 65 ans et plus sont susceptibles de développer plus de rétentions hydriques et doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.4).
Bleeding drug-related events, ranging from petechiae and epistaxis to severe gastrointestinal haemorrhage and CNS bleeding, were reported in patients taking SPRYCEL (see section 4.4).
Des évènements hémorragiques liés au médicament, allant des pétéchies et épistaxis aux hémorragies gastro-intestinales sévères et hémorragies sévères du système nerveux central (SNC) ont été rapportés chez les patients traités par SPRYCEL (voir rubrique 4.4).
Severe CNS haemorrhage occurred in < 1% of patients; 8 cases were fatal and 5 of them were associated with CTC grade 4 thrombocytopenia.
Une hémorragie sévère du SNC est survenue chez < 1% des patients; 8 cas ont été fatals dont 5 associés à une thrombocytopénie de grade CTC 4.
Severe gastrointestinal haemorrhage occurred in 4% of patients and generally required treatment interruption and transfusions.
Une hémorragie gastro-intestinale sévère est survenue chez 4% des patients et a généralement nécessité l'interruption du traitement et des transfusions.
Other severe haemorrhage occurred in 2%
D'autres hémorragies sévères sont survenues chez 2% des patients.
Most bleeding related events were typically associated with severe thrombocytopenia.
La plupart de ces évènements hémorragiques liés au traitement ont généralement été associés à une thrombocytopénie sévère.
Treatment with SPRYCEL is associated with anaemia, neutropenia and thrombocytopenia.
Le traitement par SPRYCEL est associé à des anémies, des neutropénies et des thrombocytopénies.
Their occurrence is more frequent in patients with advanced phase CML or Ph+ ALL than in chronic phase CML (see section 4.4).
Leur survenue est plus fréquente chez les patients en phase avancée de LMC ou avec une LAL Ph+ qu'en phase chronique de LMC (voir rubrique 4.4).
In the Phase III dose-optimisation study in patients with chronic phase CML (median duration of treatment approximately 8 months), the incidence of pleural effusion and congestive heart failure/ cardiac dysfunction was lower in patients treated with SPRYCEL 100 mg once daily than in those treated with SPRYCEL 70 mg twice daily (Table 2a).
Dans l'étude de Phase III d'optimisation de dose chez des patients en phase chronique de LMC (durée médiane de traitement d'environ 8 mois), l'incidence des épanchements pleuraux et des insuffisances cardiaques congestives/ dysfonctionnements cardiaques a été plus faible chez les patients traités avec SPRYCEL 100 mg une fois par jour que chez des patients traités avec SPRYCEL 70 mg deux fois par jour (Tableau 2a).
Myelosuppression was also reported less frequently with the 100 mg once daily (see Laboratory test abnormalities below).
La myélosuppression a également été rapportée moins fréquemment avec 100 mg une fois par jour (voir Anomalies biologiques ci-dessous).
Table 2a:
8 Tableau 2a:
Selected Adverse Drug Reactions Reported in Phase III Dose-Optimisation Study:
Phase Chronique de LMC
Chronic Phase CML 100 mg once daily 140 mg once daily 50 mg twice daily 70 mg twice daily n = 166 n = 163 n = 166 n = 167 All Grade All Grade All Grade All Grade Grades 3/ 4 Grades 3/ 4 Grades 3/ 4 Grades 3/ 4
rapportés dans l'étude de Phase III
Preferred Term
par jour par jour
Percent (%) of
n = 163 n = 166
Patients
n = 167
Diarrhoea Fluid Retention Superficial Oedema Pleural Effusion Generalised oedema
Tous Grades Tous Grades Tous Grade Tous
24 21 14 7 2
Grade
1 1 0 1 0
Grades
23 26 12 15 2
4
2 4 1 3 0
21
24 22 13 11 1
26
2 2 0 2 0
22
22 28 14 16 1
28
Congestive heart failure/ cardiac dysfunction
Œ dème superficiel Epanchement pleural Œ dème généralisé Insuffisance cardiaque congestive/ dysfonctionnement cardiaque
1
1 3 0 1
1
0 2 0 1
1
0 1 0 2
Pericardial effusion Pulmonary oedema Pulmonary hypertension Haemorrhage
Œ dème pulmonaire Hypertension pulmonaire Hémorragie
Gastrointestinal bleeding
Saignement gastro intestinal
In the Phase III dose-optimisation study in patients with advanced phase CML and Ph+ ALL, fluid retention (pleural effusion and pericardial effusion) was reported less frequently in patients treated with SPRYCEL 140 mg once daily than in those treated with 70 mg twice daily (Table 2b).
Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose chez les patients en phase avancée de LMC et les patients atteints de LAL Ph+, une rétention hydrique (épanchement pleural et épanchement péricardique) a été rapportée moins fréquemment chez les patients traités avec SPRYCEL 140 mg une fois par jour que chez les patients traités avec 70 mg deux fois par jour (Tableau 2b).
8 Table 2b:
Tableau 2b:
Selected Adverse Drug Reactions Reported in Phase Advanced Phase CML and Ph+ALL
Effets indésirables sélectionnés rapportés dans l'étude de Phase III d'optimisation de dose: phase avancées de LMC et LAL Ph+ 140 mg une fois par jour 70 mg deux fois par jour n = 304 n = 305 Tous Grades Grades 3/ 4 Tous Grades Grades 3/ 4
III Dose-Optimisation Study:
Terme préférentiel
Percent (%) of Patients
Pourcentage (%) de Patients
Fluid Retention
Rétention hydrique
Superficial oedema Pleural Effusion Generalised oedema Congestive heart failure/ cardiac dysfunction
Œ dème superficiel Epanchement pleural Œ dème généralisé Insuffisance cardiaque congestive/ dysfonctionnement cardiaque
12 16 1 1
< 1 16 4 23 0 2 0 2
< 1 4 0 0
1 6 1 1
16 23 2 2
0 4
1 6 1 1
1
Pericardial effusion Pulmonary oedema Ascites Pulmonary hypertension
Œ dème pulmonaire Ascites Hypertension pulmonaire
0 1 0 0
1 1 0 0 0 0
4 3 1 1
3 1 1
1 1 0 < 1
1 0 < 1
Gastrointestinal bleeding
Saignement gastro-intestinal
In clinical trials, it was recommended that treatment with imatinib be discontinued at least 7 days before starting treatment with SPRYCEL.
9 Dans les études cliniques, il a été recommandé d'interrompre le traitement par imatinib au moins 7 jours avant le traitement par SPRYCEL.
The following adverse reactions were reported in patients in SPRYCEL clinical trials.
Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients ayant participé aux études cliniques SPRYCEL.
These reactions are presented by system organ class and by frequency.
Ces effets sont présentés par système classe-organe et par ordre de fréquence.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000).
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/ 10); fréquent (≥ 1/ 100 à < 1/ 10); peu fréquent (≥ 1/ 1 000 à < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10 000 à < 1/ 1 000).
Adverse drug reactions, excluding laboratory abnormalities, that were reported in ≥ 5% of patients in SPRYCEL clinical trials are shown in Table 3:
Les effets indésirables, exception faite des anomalies biologiques, qui ont été rapportés chez ≥ 5% des patients dans les études cliniques SPRYCEL sont présentés dans le tableau 3:
All Patients (n= 2,182) Percent (%) of Patients
Effets indésirables (EI) rapportés à une fréquence ≥ 5% dans les études cliniques Nombre total de patient (n= 2 182) Pourcentage (%) de patients
All
Tous Grades
Grades
Grades 3/ 4
Grades
5
3/ 4
5
Common: febrile neutropenia Nervous system disorders
Très fréquent: céphalée Fréquent: neuropathie (dont neuropathie
Very common: headache Common: neuropathy (including
1
peripheral neuropathy) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
périphérique) Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Very common: pleural effusion, dyspnoea, cough Gastrointestinal disorders
< 1
Very common: diarrhoea, nausea, vomiting, abdominal pain
Très fréquent: diarrhées, nausées, Vomissements, douleur abdominale Fréquent: hémorragie gastro-intestinale, inflammation des muqueuses (dont
dyspepsia, abdominal distension Skin and subcutaneous tissue disorders a
mucites/ stomatites), dyspepsie, distension abdominale Affections de la peau et du tissu sous- cutané
0 0
7 5 5
22
< 1 0 0
Common: pruritus Musculoskeletal and connective tissue disorders
Très fréquent: rash cutanéa Fréquent: prurit Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Très fréquent: douleurs musculo-
14 8
22 7
1 1
1 < 1
myalgia Metabolism and nutrition disorders
squelettiques Fréquent: arthralgie, myalgie Troubles du métabolisme et de la nutrition
8
14 8 8
Common: anorexia Infections and infestations
Fréquent: anorexie
Very common: infection (including bacterial, viral, fungal, non-specific) Vascular disorders
< 1
Very common: haemorrhageb General disorders and administration site conditions
Très fréquent: hémorragieb Troubles généraux et anomalies au site d' injection
Very common: superficial oedemac, fatigue, pyrexia Common: pain, asthenia, chest pain a
Très fréquent: œ dème superficielc, fatigue, fièvre Fréquent: douleur, asthénie, douleur dans la poitrine a
Includes drug eruption, erythema, erythema multiforme, erythrosis, exfoliative rash, fungal rash, generalised erythema, genital rash, heat rash, milia, rash, rash erythematous, rash follicular, rash generalised, rash macular, rash maculo-papular, rash papular, rash pruritic, rash pustular, rash vesicular, skin exfoliation, skin irritation, and urticaria vesiculosa. b Excludes gastrointestinal bleeding and CNS bleeding; these ADRs are reported under the gastrointestinal disorders system organ class and the nervous system disorders system organ class, respectively. c Includes auricular swelling, conjunctival oedema, eye oedema, eye swelling, eyelid oedema, face oedema, gravitational oedema, lip oedema, localised oedema, macular oedema, oedema genital, oedema mouth, oedema peripheral, orbital oedema, penile oedema, periorbital oedema, pitting oedema, scrotal oedema, swelling face, and tongue oedema.
Inclut éruption cutanée liée au médicament, érythème, érythème polymorphe, érythrose, rash exfoliant, rash de nature fongique, érythème généralisé, rash génital, rash cutané à la chaleur, milium, rash, rash érythémateux, rash folliculaire, rash généralisé, rash maculaire, rash maculo-papuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash pustuleux, rash vésiculaire, exfoliation cutanée, irritation cutanée et urticaire vésiculeux. b Exclut les hémorragies gastro-intestinales et les hémorragies du système nerveux central; ces effets secondaires sont reportés dans le système classe-organe des affections gastro-intestinales et des affections du système nerveux respectivement. c Inclut gonflement des oreilles, oedème conjonctival, oedème des yeux, gonflement des yeux, œ dème des paupières, œ dème de la face, œ dème gravitationnel, œ dème de la lèvre, œ dème localisé, œ dème maculaire, œ dème génital, œ dème de la bouche, œ dème périphérique, œ dème orbital, œ dème pénien, œ dème périorbital, œ dème prenant le godet, œ dème scrotal, gonflement de la face et œ dème de la langue.
The following adverse drug reactions were reported in patients in the SPRYCEL clinical trials at a frequency of < 5%:
Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez les patients des études cliniques SPRYCELà une fréquence < 5%:
Investigations Common: weight decreased, weight increased Uncommon: blood creatine phosphokinase increased
Investigations Fréquent: perte de poids, prise de poids Peu fréquent: augmentation de la phospho-créatine-kinase sanguine
Cardiac disorders Common: congestive heart failure/ cardiac dysfunction, pericardial effusion, arrhythmia (including tachycardia), palpitations Uncommon: myocardial infarction, pericarditis, ventricular arrhythmia (including ventricular tachycardia), angina pectoris, cardiomegaly Rare: cor pulmonale, myocarditis, acute coronary syndrome
Rare: cœ ur pulmonaire, myocardite, syndrome coronaire aigu
Blood and lymphatic system disorders Common: pancytopenia Rare: aplasia pure red cell
Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent: pancytopénie Rare: aplasie érythrocytaire
CNS bleeding, syncope, tremor, amnesia Rare: cerebrovascular accident, transient ischaemic attack, convulsion
Affections du système nerveux Fréquent: étourdissement, dysgueusie, somnolence Peu fréquent: hémorragie du SNC, syncope, tremblement, amnésie Rare: accident cérébro-vasculaire, accident ischémique transitoire, convulsion
Eye disorders Common: visual disorder (including visual disturbance, vision blurred, and visual acuity reduced), dry eye Uncommon: conjunctivitis
Affections oculaires Fréquent: trouble visuel (incluant perturbation de la vue, vision trouble et réduction de l'acuité visuelle), sécheresse oculaire Peu fréquent: conjonctivite
Ear and labyrinth disorders Common: tinnitus Uncommon: vertigo
Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquent: acouphènes Peu fréquent: vertige
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common: pulmonary oedema, lung infiltration, pneumonitis Uncommon: bronchospasm, pulmonary hypertenstion, asthma Rare: acute respiratory distress syndrome
11 Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent: œ dème pulmonaire, infiltration pulmonaire, pneumonite Peu fréquent: bronchospasme, hypertension pulmonaire, asthme Rare: syndrome de détresse respiratoire aigu
Gastrointestinal disorders Common: colitis (including neutropenic colitis), gastritis, constipation, oral soft tissue disorder Uncommon: pancreatitis, upper gastrointestinal ulcer, oesophagitis, ascites, anal fissure, dysphagia
Affections gastro-intestinales Fréquent: colite (dont colite neutropénique), gastrite, constipation, troubles des tissus mous de la bouche Peu fréquent: pancréatite, ulcère gastro-intestinal haut, œ sophagite, ascite, fissure anale, dysphagie
Renal and urinary disorders Uncommon: renal failure, urinary frequency, proteinuria
Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent: insuffisance rénale, pollakiurie, protéinurie
Skin and subcutaneous tissue disorders Common: alopecia, dermatitis (including eczema), acne, dry skin, urticaria, hyperhidrosis Uncommon: acute febrile neutrophilic dermatosis, photosensitivity, pigmentation disorder, panniculitis, skin ulcer, bullous conditions, nail disorder, palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent: alopécie, dermatite (dont eczéma), acné, sécheresse cutanée, urticaire, hyperhydrose Peu fréquent: syndrome de Sweet (dermatose neutrophilique aiguë fébrile), photosensibilité, trouble pigmentaire, panniculite, ulcère cutané, affections bulleuses, trouble unguéal, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire.
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common: muscle inflammation, muscular weakness Uncommon: rhabdomyolysis, musculoskeletal stiffness Rare: tendonitis
Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent: inflammation musculaire, faiblesse musculaire Peu fréquent: rhabdomyolyse, raideur musculo-squelettique Rare: tendinites
Metabolism and nutrition disorders Common: appetite disturbances Uncommon: hyperuricaemia
Peu fréquent: hyperuricémie
Infections and infestations Common: sepsis (including fatal outcome), pneumonia (including bacterial, viral, and fungal), upper respiratory tract infection/ inflammation, herpes viral infection, enterocolitis infection
Infections et infestations Fréquent: septicémie (d'issue parfois fatale), pneumonie (dont infection bactérienne, virale, et fongique), infection/ inflammation des voies respiratoires hautes, infection virale herpétique, entérocolite.
Injury, poisoning, and procedural complications Common: contusion
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent: contusion
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) Uncommon: tumour lysis syndrome
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes) Peu fréquent: syndrome de lyse tumorale
Vascular disorders Common: hypertension, flushing Uncommon: hypotension, thrombophlebitis Rare: livedo reticularis
Affections vasculaires Fréquent: hypertension, flush Peu fréquent: hypotension, thrombophlébite Rare: livedo
11 General disorders and administration site conditions Common: generalised oedema, chills Uncommon: malaise Rare: temperature intolerance
Troubles généraux et accident liés au site d'injection Fréquent: œ dème généralisé, frissons Peu fréquent: malaise Rare: intolérance à la température
Immune System Disorders Uncommon: hypersensitivity (including erythema nodosum)
Affections du système immunitaire Peu fréquent: hypersensibilité (dont érythème noueux).
Hepatobiliary disorders Uncommon: hepatitis, cholestasis Rare: cholecystitis
Affections hépatobiliaires Peu fréquent: hépatite, cholestase Rare: cholécystite
Reproductive system and breast disorders Uncommon: gynecomastia, irregular menstruation
12 Affections des organes de reproduction et du sein Peu fréquent: gynécomastie, dysménorrhée
Psychiatric disorders Common: depression, insomnia Uncommon: anxiety, confusional state, affect lability, libido decreased
Affections psychiatriques Fréquent: dépression, insomnie Peu fréquent: anxiété, état confusionnel, affection de l'humeur, diminution de la libido
Laboratory test abnormalities:
Anomalies biologiques:
In CML, cytopenias (thrombocytopenia, neutropenia, and anaemia) were a consistent finding.
Des cytopénies (thrombocytopénie, neutropénie et anémie) ont systématiquement été associées aux LMC.
However, the occurrence of cytopenias was also clearly dependent on the stage of the disease.
Cependant, la survenue des cytopénies s'est montrée clairement dépendante de la phase de la maladie.
The frequency of grade 3 and 4 haematological abnormalities is presented in Table 4.
La fréquence des anomalies hématologiques de grade 3 ou 4 est présentée dans le Tableau 4.
CTC Grades 3/ 4 Haematological Laboratory Abnormalities in Clinical Studies
Anomalies biologiques hématologiques de grade CTC 3/ 4 dans les Etudes Cliniques
Lymphoid Blast Phase
Phase blastique
Haematology Parameters
lymphoïde et LAL Ph+
a Myeloid Blast Chronic Phase Accelerated Phase Phase (n= 1150) (n= 502) (n= 280) Percent (%) of Patients
(n = 1 150) (n = 502) (n= 280)
Neutropenia Thrombocytopenia Anaemia a
Paramètres hématologiques
46 68 80 41 71 81 19 55 75
19
78 78 45
45
The chronic phase data include patients treated with any dose of SPRYCEL.
Les données concernant la phase chronique incluent des patients traités par SPRYCELtoutes doses confondues.
CTC grades: neutropenia (Grade 3 ≥ 0.5– 1.0 × 109/ l, Grade 4 < 0.5 × 109/ l); thrombocytopenia (Grade 3 ≥ 10– 50 × 109/ l, Grade 4 < 10 × 109/ l); anaemia (hemoglobin Grade 3 ≥ 65– 80 g/ l, Grade 4 < 65 g/ l).
Grades CTC: neutropénie (Grade 3 ≥ 0,5– 1,0 × 109/ l, Grade 4 < 0,5 × 109/ l); thrombocytopénie (Grade 3 ≥ 10– 50 × 109/ l, Grade 4 < 10 × 109/ l); anémie (hémoglobine Grade 3 ≥ 65– 80 g/ l, Grade 4 < 65 g/ l).
In the Phase III dose-optimisation study in patients with chronic phase CML, the frequency of neutropenia, thrombocytopenia and anaemia was lower in the SPRYCEL 100 mg once daily than in the SPRYCEL 70 mg twice daily group.
Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose chez les patients en phase chronique de LMC, la fréquence des neutropénies, thrombocytopénies et anémies était plus faible dans le groupe SPRYCEL 100 mg une fois par jour que dans le groupe SPRYCEL 70 mg deux fois par jour.
In patients who experienced severe myelosuppression, recovery generally occurred following brief dose interruptions and/ or reductions and permanent discontinuation of treatment occurred in 1% of patients.
Chez les patients ayant présenté des myélosuppressions sévères, le retour à la normale est généralement survenu après de brèves interruptions et/ ou réductions de dose et après arrêt définitif du traitement dans 1% des cas.
Most patients continued treatment without further evidence of myelosuppression.
La plupart des patients ont poursuivi le traitement sans récidive d’ autres signes de myélosuppression.
Grade 3 or 4 elevations of transaminases or bilirubin were reported in < 5% of patients with chronic or accelerated phase CML but elevations were reported with an increased frequency of 4 to 7% in patients with myeloid or lymphoid blast CML and Ph+ ALL.
Des augmentations des transaminases ou de la bilirubine à un grade 3 ou 4 ont été rapportées chez < 5% des patients atteints de LMC en phase chronique ou accélérée, mais cette fréquence a été supérieure chez les patients atteints de LMC en phase blastique myéloïde ou lymphoïde et dans les LAL Ph+ atteignant 4% à 7% des patients.
It was usually managed with dose reduction or interruption.
Cet événement a été habituellement traité par réduction de dose ou par interruption de traitement.
In the phase III dose optimisation studies, grade 3 or 4 elevations of transaminases or bilirubin were reported in ≤ 1% of patients with chronic phase CML with similar low
Dans les études de phase III d'optimisation de dose, des élévations de transaminases ou de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été rapportées chez ≤ 1% des patients en phase chronique de LMC avec une incidence faible, similaire dans les quatre groupes de traitement; des élévations ont été rapportées chez 1% et 4% des patients en phase avancée de LMC et LAL Ph+.
Approximately 5% of the dasatinib-treated patients who had normal baseline levels experienced grade 3 or 4 transient hypocalcemia at some time during the course of the study.
13 Environ 5% des patients traités par dasatinib qui avaient une calcémie normale ont présenté une hypocalcémie transitoire de grade 3 ou 4 durant l'étude.
In general; there was no association of decreased calcium with clinical symptoms.
En général, la survenue d’ une hypocalcémie n'était pas associée à des symptômes cliniques.
Patients developing grade 3 or 4 hypocalcemia often had recovery with oral supplementation.
Les patients ayant développé une hypocalcémie de grade 3 ou 4 ont vu leur taux revenir à la normale après supplémentation orale.
Grade 3 and 4 hypocalcemia and hypophosphatemia were reported in patients with all phases of CML but were reported with an increased frequency in patients with myeloid or lymphoid blast phase CML and Ph+ ALL.
Des hypocalcémies et hypophosphatémies de grades 3 et 4 ont été rapportées dans toutes les phases de LMC mais ont été rapportées à une fréquence plus élevée chez les patients en phase blastique myéloïde ou blastique lymphoïde de LMC et LAL Ph+.
Electrocardiogram:
Electrocardiogramme:
In 5 Phase II clinical trials in patients with leukaemia, repeated baseline and on-treatment ECGs were obtained at pre-specified time points and read centrally for 865 patients receiving SPRYCEL 70 mg twice daily.
Dans les 5 études cliniques de phase II, 865 patients leucémiques recevant SPRYCEL à la dose de 70 mg deux fois par jour ont eu des ECG répétés et effectués à des temps prédéfinis avant traitement et en cours de traitement, avec lecture centralisée.
QT interval was corrected for heart rate by Fridericia's method.
L'intervalle QT a été corrigé en fonction de la fréquence cardiaque selon la méthode de Fredericia.
At all post-dose time points on day 8, the mean changes from baseline in QTcF interval were 4 -6 msec, with associated upper 95% confidence intervals < 7 msec.
A toutes les évaluations post dose faites au 8ème jour, les variations moyennes de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale étaient de 4 à 6 msec; la valeur maximale de la limite supérieure des intervalles de confiance à 95% des variations moyennes était < 7 msec.
Of the 2,182 patients who received SPRYCEL in clinical trials, 18 had QTc prolongation reported as an adverse event.
Parmi les 2 182 patients ayant reçu SPRYCEL dans les études cliniques, 18 ont eu une prolongation de l'intervalle QTc rapportée comme un évènement indésirable.
Seventeen patients (< 1%) experienced a QTcF > 500 msec (see section 4.4).
Dix-sept patients (< 1%) ont eu un QTcF > 500 msec (voir rubrique 4.4).
Experience with overdose of SPRYCEL in clinical studies is limited to isolated cases.
Les observations de surdosage de SPRYCEL dans les études cliniques se limitent à des cas isolés.
The highest reported dose ingested was 280 mg per day for one week with no associated clinical symptoms.
La dose absorbée la plus élevée rapportée a été de 280 mg par jour pendant une semaine avec aucun symptôme clinique associé.
Since dasatinib is associated with severe myelosuppression (see section 4.4), patients who ingested more than the recommended dose should be closely monitored for myelosuppression and appropriate supportive treatment given.
Compte tenu que dasatinib est associé à des myélosuppressions sévères (voir rubrique 4.4), les patients ayant absorbé une dose plus importante que la dose recommandée doivent être étroitement surveillés pour la myélosuppression et un traitement symptomatique approprié doit être donné.
Protein kinase inhibitor, ATC code:
Inhibiteur de protéine kinase, code ATC:
L01XE06
LO1XE06
Dasatinib inhibits the activity of the BCR-ABL kinase and SRC family kinases along with a number of other selected oncogenic kinases including c-KIT, ephrin (EPH) receptor kinases, and PDGFβ receptor.
Dasatinib inhibe l'activité de la kinase BCR-ABL, des kinases de la famille SRC, d'un certain nombre d'autres kinases oncogènes sélectives dont le c-KIT, des récepteurs de l'éphrine (EPH), et du récepteur β du PDGF.