qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Other signs and/ or symptoms may include nausea, hypertension, vomiting, pain, rigors, headache, cough, dizziness, rash, and asthenia.
D'autres signes et/ ou symptômes tels que nausées, hypertension, vomissements, douleur, tremblements, céphalées, toux, étourdissements, rash cutané et asthénie peuvent être également observés.
These symptoms are usually mild to moderate in severity, and occur infrequently with subsequent Herceptin infusions.
Ces symptômes sont souvent d’ intensité légère à modérée, et surviennent de façon peu fréquente lors des perfusions ultérieures de Herceptin.
These symptoms can be treated with an analgesic/ antipyretic such as meperidine or paracetamol, or an antihistamine such as diphenhydramine (see 4.2).
Ces symptômes peuvent être traités par des analgésiques/ antipyrétiques comme la péthidine ou le paracétamol, ou un antihistaminique comme la diphénhydramine (voir 4.2).
Some adverse reactions to Herceptin infusion including dyspnoea, hypotension, wheezing, bronchospasm, supraventricular tachyarrythmia, reduced oxygen saturation and respiratory distress can be serious and potentially fatal (see 4.4).
Quelques réactions indésirables liées à la perfusion de Herceptin telles que: dyspnée, hypotension, râles sibilants, bronchospasme, tachycardie supraventriculaire, désaturation en oxygène et détresse respiratoire peuvent être graves et potentiellement fatales (voir 4.4).
Allergic-like and hypersensitivity reactions Allergic reactions, anaphylaxis and anaphylactic shock, urticaria and angioedema occurring during the first infusion of Herceptin, have been reported rarely.
Réactions de type allergique et d'hypersensibilité De rares réactions allergiques, réaction et choc anaphylactique, urticaire et angio-œ dème ont été rapportés lors de la première perfusion.
Over a third of these patients had a negative re- challenge and continued to receive Herceptin.
Chez plus d'un tiers de ces patients, la réintroduction a été
Some of these reactions can be serious and potentially fatal (see 4.4).
Certaines de ces réactions peuvent être graves et potentiellement fatales (voir 4.4).
These events have been reported rarely with fatal outcome (see 4.4).
Evénements pulmonaires graves Des cas isolés d'infiltrats pulmonaires, pneumopathie, fibroses pulmonaires, épanchement pleural, détresse respiratoire, œ dème aigu du poumon, syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et insuffisance respiratoire ont été rarement rapportés. Ces événements ont rarement été rapportés avec une issue fatale (voir 4.4).
(see 4.4).
Toxicité cardiaque Une réduction de la fraction d'éjection, des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, tels que dyspnée, orthopnée, aggravation de la toux, oedème pulmonaire et galop S3 ont été observés chez des patients sous Herceptin (voir 4.4).
The incidence of cardiac adverse events from retrospective analysis of data from the combination therapy study (Herceptin plus paclitaxel versus paclitaxel alone and the Herceptin monotherapy study is shown in the following table:
L’ incidence des événements indésirables cardiaques issue de l’ analyse rétrospective des données de l’ étude du traitement en association (Herceptin plus paclitaxel contre paclitaxel seul) et de l'étude en monothérapie avec Herceptin est indiquée dans le tableau suivant:
Cardiac Adverse Event Incidence; n,% [95 %-confidence limits]
Incidence des événements indésirables cardiaques; n,% [intervalle de confiance à 95%]
Herceptin plus paclitaxel N=91
Herceptin plus paclitaxel
paclitaxel N=95
paclitaxel
Herceptin N=213
Herceptin
Symptomatic heart failure
Insuffisance cardiaque symptomatique Evénements indésirables
8, 8.8% [3.9-16.6]
8, 8,8% [3,9 - 16,6]
4, 4.2% [1.2-10.4]
4, 4,2% [1,2 - 10,4]
18, 8.5% [5.1-13.0]
18, 8,5% [5,1 - 13,0]
Cardiac diagnosis other
d'origine cardiaque autre qu’ une insuffisance cardiaque
4, 4.4%
4, 4,4% [1,2 - 10,9]
7, 7.4%
7, 7,4% [3,0 - 14,6]
7, 3.3%
7, 3,3% [1,3 - 6,7]
The incidence of symptomatic congestive heart failure in the study of Herceptin plus docetaxel versus docetaxel alone (M77001), is shown in the following table:
L’ incidence d’ insuffisance cardiaque congestive symptomatique dans l’ étude Herceptin plus docetaxel versus docetaxel seul (M77001) est montrée dans le tableau suivant:
Symptomatic heart failure
symptomatique
In this study, all patients had a baseline cardiac ejection fraction of greater than 50%.
Dans cette étude, tous les patients avaient une fraction d’ éjection cardiaque supérieure à 50% à l’ inclusion.
In the Herceptin plus docetaxel arm, 64% had received a prior anthracycline compared with 55% in the docetaxel alone arm.
Dans le bras Herceptin plus docetaxel, 64% des patients avait été précédemment traités par anthracycline contre 55% dans le bras docetaxel seul.
Summary of Patients with an LVEF Decrease by at least an Absolute 15% from Baseline and the Absolute LVEF Value below 50%, Safety Population (Before Crossover)
Synthèse des patients avec une diminution de la FEVG d’ au moins 15% en valeur absolue par rapport à l’ évaluation initiale et une FEVG en valeur absolue inférieure à 50%; population évaluée pour la tolérance (avant le cross-over)
Anastrozole alone n=104
Anastrozole seul n=104 0a
Symptomatic CHF Confirmed LVEF drops of ≥ 15% from Baseline and below 50%
Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
At least one LVEF drop of ≥ 15% from baseline and below 50% a
Diminution confirmée de la FEVG ≥ 15% par rapport à l’ évaluation initiale et < 50%
0c
14
One patient experienced symptomatic CHF after cross over to Herceptin-containing regimen following progression b Two patients experienced confirmed LVEF drops after cross over to Herceptin-containing regimen following progression c Four patients experienced one LVEF drops after cross over to Herceptin-containing regimen following progression
Un patient a présenté une insuffisance cardiaque congestive symptomatique après avoir reçu Herceptin après progression. b Deux patients ont présenté une diminution confirmée de la FEVG après avoir reçu Herceptin après progression. c Quatre patients ont présenté une diminution de la FEVG après avoir reçu Herceptin après progression.
In the HERA trial, NYHA class III-IV heart failure was observed in 0.6% of patients in the one-year arm.
Dans l’ étude HERA, l’ insuffisance cardiaque de classe III-IV (NYHA) a été observée chez 0,6% des patients du bras Herceptin 1 an.
Asymptomatic or mildly symptomatic NYHA class I – II events were observed in 3.0% of patients in the Herceptin arm compared to 0.5% of patients in the observation arm.
Les événements asymptomatiques ou modérément symptomatiques de classe I-II (NYHA) ont été observés chez 3,0% des patients du groupe Herceptin comparé à 0,5% des patients du groupe observationnel.
The percentage of patients with at least one significant LVEF drop (decrease of ≥ 10 EF points and to < 50%) during the study was 7.4% in the 1 year Herceptin arm versus 2.3% in the observation arm.
Au cours de l’ étude, le pourcentage de patients ayant présenté au moins une diminution significative de la FEVG (diminution ≥ 10 points et < 50%) était de 7,4% à 1 an dans le bras Herceptin versus 2,3% dans le bras observationnel.
Haematological toxicity Haematological toxicity was infrequent following the administration of Herceptin as a single agent in the metastatic setting, WHO Grade 3 leucopenia, thrombocytopenia and anaemia occurring in < 1% of patients.
Toxicité hématologique En situation métastatique, une toxicité hématologique a été observée de façon peu fréquente après l'administration de Herceptin seul, des cas de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie de grade 3 (OMS) ont été observés chez < 1% des patients.
No WHO Grade 4 toxicities were observed.
Aucune toxicité de grade 4 (OMS) n'a été signalée.
There was an increase in WHO Grade 3 or 4 haematological toxicity in patients treated with the combination of Herceptin and paclitaxel compared with patients receiving paclitaxel alone (34% versus 21%).
Il y a une augmentation de la toxicité hématologique de grade 3 ou 4 (OMS) chez les patients traités par l’ association Herceptin et paclitaxel par rapport aux patients recevant paclitaxel seul (34% versus 21%).
Haematological toxicity was also increased in patients receiving Herceptin and docetaxel, compared with docetaxel alone (32% grade 3/ 4 neutropenia versus 22%, using NCI-CTC criteria).
La toxicité hématologique a également été augmentée chez les patients recevant l'association Herceptin plus docetaxel, comparée au docetaxel seul (32% de neutropénie de grade 3/ 4 versus 22%, selon les critères du NCI-CTC).
Note that this is likely to be an underestimate since docetaxel alone at a dose of 100mg/ m2 is known to result in neutropenia in 97% of patients, 76% grade 4, based on nadir blood counts.
Il faut noter qu’ une sous-estimation de ces chiffres est possible car il est connu que le docetaxel seul à la dose de 100 mg/ m2 provoque des neutropénies chez 97% des patients, 76% de grade 4 selon la numération globulaire.
The incidence of febrile neutropenia/ neutropenic sepsis was also increased in patients treated with Herceptin plus docetaxel (23% versus 17% for patients treated with docetaxel alone).
L'incidence des neutropénies fébriles / neutropénies avec sepsis était également augmentée chez les patients traités par l'association Herceptin plus docetaxel (23% versus 17% pour les patients traités par docetaxel seul).
Using NCI-CTC criteria, in the HERA trial, 0.4% of Herceptin-treated patients experienced a shift of 3 or 4 grades from baseline, compared with 0.6% in the observation arm.
Dans l’ étude HERA, 0,4% des patients traités par Herceptin ont présenté une aggravation atteignant un grade 3 ou 4 par rapport à la valeur initiale, comparé à 0,6% dans le groupe observationnel (selon les critères du NCI-CTC).
Hepatic and renal toxicity WHO Grade 3 or 4 hepatic toxicity was observed in 12% of patients following administration of Herceptin as single agent, in the metastatic setting.
Toxicité hépatique et rénale En situation métastatique, une toxicité hépatique de grade 3 ou 4 (OMS) a été observée chez 12% des patients après l’ administration de Herceptin en monothérapie.
This toxicity was associated with progression of disease in the liver in 60% of these patients.
Cette toxicité était associée à la progression de la maladie au niveau hépatique chez 60% de ces patients.
WHO Grade 3 or 4 hepatic toxicity was less frequently observed among patients receiving Herceptin and paclitaxel than among patients receiving paclitaxel (7% compared with 15%).
Les patients traités par Herceptin et paclitaxel ont présenté moins fréquemment de toxicités hépatiques de grade 3 ou 4 (OMS) que les patients recevant paclitaxel (7% comparé à 15%).
No WHO Grade 3 or 4 renal toxicity was observed in patients treated with Herceptin.
Aucune toxicité rénale de grade 3 ou 4 (OMS) n’ a été observée chez les patients traités par Herceptin.
Diarrhoea Of patients treated with Herceptin as a single agent in the metastatic setting, 27% experienced diarrhoea.
Diarrhées En situation métastatique, des diarrhées ont été rapportées chez 27% des patients traités par Herceptin en monothérapie.
An increase in the incidence of diarrhoea, primarily mild to moderate in severity, has also been observed in patients receiving Herceptin in combination with paclitaxel or docetaxel compared with patients receiving paclitaxel or docetaxel alone.
Une augmentation de l’ incidence des diarrhées, d'intensité essentiellement légère à modérée, a également été observée chez les patients traités par Herceptin en association avec le paclitaxel ou le docetaxel comparativement à ceux ayant reçu le paclitaxel ou le docetaxel seul.
In the HERA trial, 7% of Herceptin-treated patients had diarrhoea.
Dans l’ étude HERA, 7% des patients traités par Herceptin ont présenté des diarrhées.
Infection
Infections Une incidence accrue d’ infections a été observée essentiellement chez les patients traités par Herceptin associé au paclitaxel ou au docetaxel comparativement à ceux traités par le paclitaxel ou le docetaxel
14 An increased incidence of infections, primarily mild upper respiratory infections of minor clinical significance or catheter infections, has been observed primarily in patients treated with Herceptin plus paclitaxel or docetaxel compared with patients receiving paclitaxel or docetaxel alone.
Ces infections ont été principalement des infections des voies aériennes supérieures d'expression cliniquement mineure ou des infections sur cathéter.
There is no experience with overdosage in human clinical trials.
Aucun cas de surdosage n’ a été observé lors des essais cliniques menés chez l’ homme.
Single doses of Herceptin alone greater than 10 mg/ kg have not been administered in the clinical trials.
Dans les essais cliniques, aucune dose unique de Herceptin seul n'a dépassé 10 mg/ kg.
Doses up to this level were well tolerated.
Jusqu'à cette dose, le produit a été bien toléré.
Antineoplastic agents, ATC code:
Agent antinéoplasique code ATC:
Trastuzumab is a recombinant humanised IgG1 monoclonal antibody against the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2).
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2).
Overexpression of HER2 is observed in 20 %-30% of primary breast cancers.
Une surexpression de HER2 s’ observe dans 20 à 30% des cancers primitifs du sein.
Studies indicate that patients whose tumours overexpress HER2 have a shortened disease-free survival compared to patients whose tumours do not overexpress HER2.
Des études montrent que la survie sans maladie est plus courte chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 que chez les patients dont les tumeurs ne présentent pas cette surexpression.
The extracellular domain of the receptor (ECD, p105) can be shed into the blood stream and measured in serum samples.
Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut passer dans la circulation sanguine et être dosé dans les échantillons sériques.
Trastuzumab has been shown, in both in vitro assays and in animals, to inhibit the proliferation of human tumour cells that overexpress HER2.
Des études in vitro et chez l’ animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2.
Additionally, trastuzumab is a potent mediator of antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC).
De plus, le trastuzumab est un puissant médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).
In vitro, trastuzumab-mediated ADCC has been shown to be preferentially exerted on HER2 overexpressing cancer cells compared with cancer cells that do not overexpress HER2.
In vitro, il a été établi que l’ ADCC du trastuzumab s’ exerce préférentiellement sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2, comparé aux cellules qui ne présentent pas cette surexpression.
Detection of HER2 overexpression or HER2 gene amplification Herceptin should only be used in patients whose tumours have HER2 overexpression or HER2 gene amplification as determined by an accurate and validated assay.
Détection de la surexpression de HER2 ou de l’ amplification du gène HER2 Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou amplifient le gène HER2, déterminé par une analyse précise et validée.
HER2 overexpression should be detected using an immunohistochemistry (IHC)-based assessment of fixed tumour blocks (see 4.4).
La surexpression HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (voir 4.4).
HER2 gene amplification should be detected using fluorescence in situ hybridisation (FISH) or chromogenic in situ hybridisation (CISH) of fixed tumour blocks.
L’ amplification du gène HER2 doit être détectée par FISH (Fluorescence In Situ Hybridation) ou par CISH (Chromogenic In Situ Hybridation) sur des fragments tumoraux fixés.
Patients are eligible for Herceptin treatment if they show strong HER2 overexpression as described by a 3+ score by IHC or a positive FISH or CISH result.
Les patients pourront bénéficier du traitement par Herceptin, s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un score 3+ par immunohistochimie ou par un résultat positif par FISH ou par CISH.
To ensure accurate and reproducible results, the testing must be performed in a specialised laboratory, which can ensure validation of the testing procedures.
Afin d'assurer des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des procédures d’ analyses.
The recommended scoring system to evaluate the IHC staining patterns is as follows:
16 La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est la suivante:
Staining Intensity Score
Score d’ intensité de coloration
Staining pattern
Coloration
HER2 Overexpression Assessment
Évaluation de la surexpression de HER2
No staining is observed or membrane staining is observed in < 10% of the tumour cells
Aucune coloration n’ est observée ou la coloration de la membrane est observée dans moins de 10% des cellules tumorales
Negative
Négatif
A faint/ barely perceptible membrane staining is detected in > 10% of the tumour cells.
Une coloration faible ou à peine perceptible de la membrane est observée dans plus de 10% des cellules tumorales.
The cells are only stained in part of their membrane.
Les cellules ne sont colorées que sur une partie de leur membrane.
A weak to moderate complete membrane staining is detected in > 10% of the tumour cells.
Une coloration faible à modérée de toute la membrane est observée dans plus de 10% des cellules tumorales
Weak to moderate overexpression
Surexpression faible à modérée
A moderate to strong complete membrane staining is detected in > 10% of the tumour cells.
Une coloration modérée à forte de toute la membrane est observée dans plus de 10% des cellules tumorales
Moderate to strong overexpression
Surexpression modérée à forte
15 In general, FISH is considered positive if the ratio of the HER2 gene copy number per tumour cell to the chromosome 17 copy number is greater than or equal to 2, or if there are more than 4 copies of the HER2 gene per tumour cell if no chromosome 17 control is used.
En général, FISH est considéré positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2, ou s’ il y a plus de 4 copies du gène HER2 par cellule tumorale si le contrôle du chromosome 17 n’ est pas utilisé.
In general, CISH is considered positive if there are more than 5 copies of the HER2 gene per nucleus in greater than 50% of tumour cells.
En général, CISH est considéré positif s’ il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de 50% des cellules tumorales.
For full instructions on assay performance and interpretation please refer to the package inserts of validated FISH and CISH assays.
Pour les instructions complètes sur la réalisation et l’ interprétation des tests, merci de vous référer à la notice des tests FISH et CISH homologués.
Official recommendations on HER2 testing may also apply.
Les recommandations nationales sur le test HER2 peuvent également s’ appliquer.
For any other method that may be used for the assessment of HER2 protein or gene expression, the analyses should only be performed by laboratories that provide adequate state-of-the-art performance of validated methods.
Pour toutes les autres méthodes qui peuvent être utilisées pour évaluer la surexpression de la protéine HER2 ou l’ amplification du gène HER2, les analyses devront être réalisées uniquement par des laboratoires rompus aux techniques de pointe et qui utilisent des méthodes validées.
Such methods must clearly be precise and accurate enough to demonstrate overexpression of HER2 and must be able to distinguish between moderate (congruent with 2+) and strong (congruent with 3+) overexpression of HER2.
De telles méthodes doivent être suffisamment précises et exactes pour démontrer la surexpression HER2 et être capables de distinguer une surexpression HER2 modérée (équivalent à 2+) d’ une surexpression HER2 élevée (équivalent à 3+).
Clinical Data Herceptin has been used in clinical trials as monotherapy for patients with metastatic breast cancer who have tumours that overexpress HER2 and who have failed one or more chemotherapy regimens for their metastatic disease (Herceptin alone).
Données cliniques Dans les essais cliniques Herceptin a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et après échec d'un ou plusieurs protocoles de chimiothérapie pour leur cancer métastatique (Herceptin seul).
Herceptin has also been used in combination with paclitaxel or docetaxel for the treatment of patients who have not received chemotherapy for their metastatic disease.
Herceptin a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docetaxel chez les patients n’ ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer métastatique.
Patients who had previously received anthracycline-based adjuvant chemotherapy were treated with paclitaxel (175 mg/ m2 infused over 3 hours) with or without Herceptin.
Les patients ayant précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d’ anthracyclines ont été traités avec le paclitaxel (175 mg/ m2 par perfusion pendant 3 heures), avec ou sans Herceptin.
In the pivotal trial of docetaxel (100 mg/ m2 infused over 1 hour) with or without Herceptin, 60% of the patients had received prior anthracycline-based adjuvant chemotherapy.
Dans l'étude pivotale avec le docetaxel (100 mg/ m² en perfusion pendant 1 heure), avec ou sans Herceptin, 60% des patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines.
Patients were treated with Herceptin until progression of disease.
Les patients ont été traités par Herceptin jusqu’ à progression de la maladie.
The efficacy of Herceptin in combination with paclitaxel in patients who did not receive prior adjuvant anthracyclines has not been studied.
L'efficacité de Herceptin en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu des anthracyclines en adjuvant n'a pas été étudiée.
However, Herceptin plus docetaxel was efficacious in patients whether or not they had received prior adjuvant anthracyclines.
Toutefois, l'association Herceptin plus docetaxel a été efficace chez les patients, qu'ils aient préalablement reçus ou non un traitement adjuvant par anthracyclines.
The test method for HER2 overexpression used to determine eligibility of patients in the pivotal Herceptin monotherapy and Herceptin plus paclitaxel clinical trials employed immunohistochemical staining for HER2 of fixed material from breast tumours using the murine monoclonal antibodies CB11 and 4D5.
La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 pour déterminer l'éligibilité des patients dans les essais cliniques pivotaux de Herceptin en monothérapie et de Herceptin plus paclitaxel était l'immunohistochimie sur du matériel fixé provenant de biopsies tissulaires utilisant des anticorps
These tissues were fixed in formalin or Bouin’ s fixative.
Le formol ou le Bouin ont été utilisés comme fixateur des tissus.
This investigative clinical trial assay performed in a central laboratory utilised a 0 to 3+ scale.
Pour les essais cliniques, cette technique a été conduite dans un laboratoire central utilisant une échelle de 0 à 3+.
Patients classified as staining 2+ or 3+ were included, while those staining 0 or 1+ were excluded.
Les patients cotés 2+ ou 3+ ont été inclus tandis que les 0 ou 1+ ont été exclus.
Greater than 70% of patients enrolled exhibited 3+ overexpression.
Plus de 70% des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+.
The data suggest that beneficial effects were greater among those patients with higher levels of overexpression of HER2 (3+).
Les données suggèrent que les bénéfices ont été supérieurs parmi les patients présentant une surexpression de HER2 (3+).
The main test method used to determine HER2 positivity in the pivotal trial of docetaxel, with or without Herceptin, was immunohistochemistry.
La principale méthode utilisée pour déterminer la positivité du test HER2 dans l'essai clinique du docetaxel, avec ou sans Herceptin, était l'immunohistochimie.
A minority of patients were tested using fluorescence in-situ hybridisation (FISH).
Un test FISH (Fluorescence In-Situ Hybridation) a été utilisé chez une minorité de patient.
In this trial, 87% of patients entered had disease that was IHC3+, and 95% of patients entered had disease that was IHC3+ and/ or FISH-positive.
Dans cette étude, 87% des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+, et 95% des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+ et/ ou FISH positif.
Weekly dosing in MBC
Cancer du sein métastatique: administration hebdomadaire
The efficacy results from the monotherapy and combination therapy studies are summarised in the following table:
Les données d’ efficacité recueillies à partir des études en monothérapie et en association sont résumées dans le tableau suivant:
16 Parameter
Paramètre
Monotherapy
Monothérapie 1
Herceptin1
Association
Herceptin Paclitaxel2 Herceptin Docetaxel3 plus plus 2 paclitaxel docetaxel3
Herceptin Paclitaxel2 Herceptin Docetaxel3 Herceptin
N=172
plus
N=68 N=77 N=92 N=94
plus
Response rate (95%CI)
docetaxel3 paclitaxel Taux de réponse
18%
N=172 18%
49% 17% 61% 34%
N=94 34%
(25-45)
(25-45)
Median duration of response (months)
Durée médiane de
9.1
4,6
8.3 4.6 11.7
11,7
(95%CI)
la réponse (mois) (95%IC)
(5.6-10.3)
(5,6-10,3)
(7.3-8.8) (3.7-7.4) (9.3 – 15.0)
(7,3-8,8)
(4.6-7.6)
(3,7-7,4)
Median TTP (months) (95%CI)
TTP médian (mois)
7.1 3.0 11.7
11,7 6,1
6.1
(95%IC)
(2.6-3.5)
(2,6-3,5)
(6.2-12.0) (2.0-4.4) (9.2-13.5)
(6,2-12,0)
(5.4-7.2)
(2,0-4,4)
Median Survival (months) (95%CI)
(9,2 - 13,5) (5,4 - 7,2)
(18.6-33.7) (11.2-23.8) (27.3-40.8) (19.1-30.8)
(18,6-33,7) (11,2-23,8)
TTP = time to progression; "ne" indicates that it could not be estimated or it was not yet reached.
TTP = Time To Progression (délai avant progression); “ ne ” indique qu’ il n’ a pas pu être estimé ou n’ a pas encore été atteint.
IHC3+ patient subset 2.
Etude H0649g: sous-population de patients IHC3+ 2.
IHC3+ patient subset 3.
Etude H0648g: sous-population de patients IHC3+ 3.
Full analysis set (intent-to-treat)
Etude M77001: analyse de toute la population (en intention de traiter)
Combination treatment with Herceptin and anastrozole
Traitement associant Herceptin et l’ anastrozole
Herceptin has been studied in combination with anastrozole for first line treatment of metastatic breast cancer in HER2 overexpressing, hormone-receptor (i. e. estrogen-receptor (ER) and/ or progesterone- receptor (PR)) positive postmenopausal patients.
Herceptin a été étudié en association à l’ anastrozole en première ligne de traitement du cancer du sein métastatique, chez des patientes ménopausées surexprimant HER2 et ayant des récepteurs hormonaux positifs (ex. récepteurs à l’œ strogène et/ ou récepteurs à la progestérone).
Progression free survival was doubled in the Herceptin plus anastrozole arm compared to anastrozole (4.8 months versus 2.4 months).
La survie sans progression a été doublée dans le bras Herceptin + anastrozole comparé à l’ anastrozole seul (4,8 mois vs.
For the other parameters the improvements seen for the combination were for overall response (16.5% versus 6.7%); clinical benefit rate (42.7% versus 27.9%); time to progression (4.8 months versus 2.4 months).
2,4 mois).
For time to response and duration of response no difference could be recorded between the arms.
Pour le délai de réponse et la durée de la réponse, aucune différence n’ a pu être mise en évidence entre les deux bras.
The median overall survival was extended by 4.6 months for patients in the combination arm.
La médiane de survie globale a été prolongée jusqu’ à 4,6 mois pour les patients du bras Herceptin plus anastrozole.
The difference was not statistically significant, however more than half of the patients in the anastrozole alone arm crossed over to a Herceptin containing regimen after progression of disease.
Toutefois plus de la moitié des patientes du groupe anastrozole seul ont reçu un traitement à base de Herceptin après progression de la maladie.
3-weekly dosing in MBC
18 Cancer du sein métastatique: administration toutes les 3 semaines
The efficacy results from the non-comparative monotherapy and combination therapy studies are summarised in the following table:
Les données d’ efficacité recueillies à partir des études en monothérapie non-comparative et en association sont résumées dans le tableau suivant:
17 Parameter
Paramètre
Monotherapy
Monothérapie
Combination Therapy
Assocation
Response rate (95%CI)
Taux de réponse
(15 - 35)
(15 - 35) 10.1
(14 - 43)
(14 - 43) 7.9
(41-76)
(41-76) 10.5
(63-81)
(63-81) 13.4
Median duration of response (months)
la réponse (mois) (95%IC)
10.5 (1.8-21)
(2,8-35,6)
(2.8-35.6)
(2,1-18,8)
(2.1-18.8)
(1,8-21)
(2.1-55.1)
(2,1-55,1)
(2.8-4.1)
(95%IC) Durée médiane de
(4.2-8.3)
(2,8-4,1) ne
(6.2-ne)
(4,2-8,3) ne
ne
(6,2-ne) ne
ne
(11-16) 47.3
ne
survie (mois) (95%IC)
Study WO16229: loading dose 8 mg/ kg, followed by 6 mg/ kg 3 weekly schedule 2.
Etude WO16229: dose de charge de 8 mg/ kg, suivie de 6 mg/ kg toutes les 3 semaines 2.
Study MO16982: loading dose 6mg/ kg weekly x 3; followed by 6mg/ kg 3-weekly schedule 3.
Etude MO16982: dose de charge de 6 mg/ kg une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie de 6 mg/ kg toutes les 3 semaines 3.
BO15935
Etude BO15935 4.
MO16419EBC
Cancer du sein en situation adjuvante
Early breast cancer is defined as non-metastatic primary invasive carcinoma of the breast.
Un cancer du sein en situation adjuvante est défini comme un carcinome primitif du sein, infiltrant, non métastatique.
Early breast cancer in the HERA trial was limited to operable, primary, invasive adenocarcinoma of the breast, with axillary nodes positive or axillary nodes negative if tumours at least 1 cm in diameter.
- sans atteinte ganglionnaire si la tumeur mesurait au moins 1 cm de diamètre.
In the adjuvant setting, Herceptin was investigated in a multicentre, randomised, trial (HERA) designed to compare one year of three-weekly Herceptin treatment versus observation in patients with HER2 positive early breast cancer following surgery, established chemotherapy and radiotherapy (if applicable).
En situation adjuvante, Herceptin a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée (HERA), comparant Herceptin 1 fois toutes les 3 semaines pendant 1 an versus observation, chez des patients atteints d’ un cancer du sein avec surexpression tumorale de HER2, après chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie (si indiquée).
Patients assigned to receive Herceptin were given an initial loading dose of 8 mg/ kg, followed by 6 mg/ kg every three weeks for one year.
Les patients traités par Herceptin ont reçu une dose de charge initiale de 8 mg/ kg, suivie de 6 mg/ kg toutes les 3 semaines pendant 1 an.
The efficacy results from the Hera trial are summarized in the following table:
Les résultats d’ efficacité de l’ étude HERA sont résumés dans le tableau suivant:
Parameter Disease-free survival
19 Paramètres Survie sans maladie (Disease-free survival - DFS)
Herceptin 1 Year N = 1693
Herceptin 1 an N=1693
P-value vs Observation
Valeur du p vs Observation
Hazard Ratio vs Observation
Risque Relatif (Hazard Ratio – HR) vs Observation
- No. patients with event - No. patients without event Recurrence-free survival
- N patients avec événement
219 (12.9%) 1474 (87.1%)
219 (12,9%)
127 (7.5%) 1566 (92.5%)
127 (7,5%)
- No. patients with event - No. patients without event Distant disease-free survival
- N patients avec événement - N patients sans événement Survie sans maladie à distance (Distant disease-free survival - DDFS)
208 (12.3%) 1485 (87.7%)
208 (12,3%) 1485 (87,7%) 1580
113 (6.7%) 1580 (93.3%)
113 (6,7%) (93,3%)
- No. patients with event - No. patients without event
- N patients avec événement - N patients sans événement N= Nombre
184 (10.9%) 1508 (89.1%)
184 (10,9%) 1508 (89,1%) 1594
99 (5.8%) 1594 (94.6%)
99 (5,8%) (94,6%)
For the primary endpoint, DFS, the hazard ratio translates into an absolute benefit, in terms of a 2-year disease-free survival rate, of 7.6 percentage points (85.8% vs 78.2%) in favour of the Herceptin arm.
Pour le critère principal, la survie sans maladie (DFS), le risque relatif se traduit par une différence en bénéfice absolu à 2 ans de 7,6 points (85.8% vs 78.2%) en faveur du bras Herceptin.
Immunogenicity Nine hundred and three patients treated with Herceptin, alone or in combination with chemotherapy, have been evaluated for antibody production.
Immunogénicité La production d’ anticorps a été étudiée chez 903 patients traités par Herceptin, seul ou en association à la chimiothérapie.
Human anti-trastuzumab antibodies were detected in one patient, who had no allergic manifestations.
Des anticorps anti-trastuzumab ont été décelés chez un patient qui ne présentait pas de manifestations allergiques.
19 Sites of progression After Herceptin and paclitaxel therapy for metastatic breast cancer in patients in the pivotal trial the following sites of disease progression were found:
Sites de progression Chez les patients inclus dans l’ essai pivotal et traités pour un cancer métastatique du sein par Herceptin et paclitaxel, les sites de progression de la maladie suivants ont été observés:
Site*
Site *
Herceptin plus paclitaxel (N=87)%
Herceptin plus paclitaxel
paclitaxel (N=92)%
Paclitaxel
p-value
(N = 92)%
Any site
Tout site
Node Mediastinum CNS Other
Abdomen Os Thorax Foie Poumon Ganglion périphérique Médiastin SNC Autre
0 17.2 5.7 21.8 16.1 3.4 4.6 12.6 4.6
0 17,2 5,7 21,8 16,1 3,4 4,6 12,6 4,6
0 16.3 13.0 45.7 18.5 6.5 2.2 6.5 9.8
0 16,3 13,0 45,7 18,5 6,5 2,2 6,5 9,8
- 0.986 0.250 0.004 0.915 0.643 0.667 0.377 0.410
- 0,986 0,250 0,004 0,915 0,643 0,667 0,377 0,410
*Patients may have had multiple sites of disease progression
* Les patients pouvaient présenter plusieurs sites de progression de la maladie
The frequency of progression in the liver was significantly reduced in patients treated with the combination of Herceptin and paclitaxel.
La fréquence de progression au niveau hépatique a été significativement réduite chez les patients recevant l’ association Herceptin/ paclitaxel.
More patients treated with Herceptin and paclitaxel progressed in the central nervous system than those treated with paclitaxel alone.
Chez les patients recevant Herceptin et paclitaxel la progression au niveau du système nerveux central a été plus importante que chez les patients sous paclitaxel seul.
5.2 Pharmacokinetic properties
20 5.2 Propriétés pharmacocinétiques
The pharmacokinetics of trastuzumab have been studied in patients with metastatic breast cancer and early breast cancer.
La pharmacocinétique du trastuzumab a été étudiée chez des patients atteints d’ un cancer du sein métastatique et en situation adjuvante.
Short duration intravenous infusions of 10, 50, 100, 250, and 500 mg trastuzumab once weekly in patients demonstrated dose-dependent pharmacokinetics.
Chez ces patients, l’ administration hebdomadaire de 10, 50, 100, 250 et 500 mg de trastuzumab en perfusion intraveineuse de courte durée a mis en évidence une pharmacocinétique dose-dépendante.
Drug interaction studies have not been performed with Herceptin.
Des études d'interactions n'ont pas été conduites avec Herceptin.
Half-life The half-life is approximately 28.5 days (95% confidence interval, 25.5 – 32.8 days).
Demi-vie La demi-vie est d’ environ 28,5 jours (intervalle de confiance à 95%, 25,5 - 32,8 jours).
The washout period is up to 24 weeks (95% confidence interval, 18-24 weeks)
La période nécessaire à l'élimination du produit de la circulation (washout) peut aller jusqu'à 24 semaines (intervalle de confiance à 95%, 18 - 24 semaines).
Steady State Concentration Steady state pharmacokinetics should be reached by approximately 20 weeks (95% confidence interval, 18 – 24 weeks).
Concentration à l'équilibre La concentration à l'équilibre devrait être atteinte approximativement dans les 20 semaines (intervalle de confiance à 95%, 18 - 24 semaines).
In a population pharmacokinetic assessment of Phase I, II and III clinical trials in metastatic breast cancer, the estimated mean AUC was 578 mg day/ L and the estimated mean peak and trough concentrations were 110 mg/ L and 66 mg/ L, respectively.
Suivant une pharmacocinétique de population de cancer du sein métastatique évaluée dans les études cliniques de phases I, II et III, l'aire sous la courbe (ASC) moyenne estimée était de 578 mg jour/ l et les concentrations moyennes estimées maximale (pic) et minimale (trough) étaient respectivement de 110 mg/ l et de 66 mg/ l.
In patients with early breast cancer administered Herceptin at a loading dose of 8 mg/ kg followed every three weeks by 6 mg/ kg, steady state trough concentrations of 63 mg/ L were achieved by cycle 13 (week 37).
Pour les patients en situation adjuvante qui ont reçu une dose de charge de Herceptin de 8 mg/ kg suivie de 6 mg/ kg toutes les 3 semaines, la concentration minimale à l’ équilibre de 63 mg/ l était atteinte vers le cycle 13 (semaine 37).
The concentrations were comparable to those reported previously in patients with metastatic breast cancer.
Les concentrations étaient comparables à celles reportées précédemment dans le cancer du sein métastatique.
Clearance Clearance decreased with increased dose level.
Clairance La clairance a diminué inversement à la dose.
In clinical trials where a loading dose of 4 mg/ kg trastuzumab followed by a subsequent weekly dose of 2 mg/ kg was used, the mean clearance was 0.225L/ day.
Dans les essais cliniques effectués avec une dose de charge de 4 mg/ kg de trastuzumab suivie d'une dose ultérieure hebdomadaire de 2 mg/ kg, la clairance moyenne était de 0,225 l/ jour.
The effects of patient characteristics (such as age or serum creatinine) on the disposition of trastuzumab have been evaluated.
L’ influence des caractéristiques des patients (telles que l’ âge ou la créatinémie) sur l’ élimination du trastuzumab a également été évaluée.
The data suggest that the disposition of trastuzumab is not altered in
Les données suggèrent que l’ élimination du trastuzumab n’ est affectée dans aucun de ces groupes de patients (voir 4.2), cependant, le design des études n'était pas spécifiquement conçu pour étudier l'impact de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique.
Volume of Distribution In all clinical studies, volume of distribution approximated serum volume, 2.95 L.
Volume de distribution Dans toutes les études cliniques, le volume de distribution était voisin du volume sérique, soit 2,95 l.
Circulating Shed Antigen Detectable concentrations of the circulating extracellular domain of the HER2 receptor (shed antigen) are found in the serum of some patients with HER2 overexpressing breast cancers.
Taux d'antigène circulant Des concentrations mesurables du domaine extracellulaire circulant du récepteur HER2 (antigène circulant) sont retrouvées dans le sérum de certains patients atteints de cancer mammaire avec surexpression de HER2.
Determination of shed antigen in baseline serum samples revealed that 64% (286/ 447) of patients had detectable shed antigen, which ranged as high as 1880 ng/ ml (median = 11 ng/ ml).
11 ng/ ml).
Patients with higher baseline shed antigen levels were more likely to have lower serum trough concentrations of trastuzumab.
Les patients dont les taux initiaux d'antigène circulant étaient les plus élevés avaient plus de chances d'avoir de faibles concentrations sériques minimales de trastuzumab.
However, with weekly dosing, most patients with elevated shed antigen levels achieved target serum concentrations of trastuzumab by week 6 and no significant relationship has been observed between baseline shed antigen and clinical response.
Toutefois, en administration hebdomadaire, la plupart des patients ayant un fort taux d'antigène circulant ont atteint les concentrations sériques souhaitées de trastuzumab à la 6ème semaine et aucune relation significative n'a été observée entre le taux initial d'antigène circulant et la réponse clinique.
There was no evidence of acute or multiple dose-related toxicity in studies of up to 6 months, or reproductive toxicity in teratology, female fertility or late gestational toxicity/ placental transfer studies.
Il n’ a été relevé aucun signe de toxicité aiguë ou chronique dose dépendante lors d’ études ayant duré jusqu’ à 6 mois, ni aucune toxicité pour la reproduction dans les études portant sur la tératogenèse, la fertilité des femelles ou la toxicité en fin de gestation/ passage transplacentaire.
Herceptin is not genotoxic.
Herceptin n’ est pas génotoxique.
A study of trehalose, a major formulation excipient did not reveal any toxicities.
Une étude avec le tréhalose, un important excipient entrant dans la composition du produit, n'a révélé aucune toxicité.
No long-term animal studies have been performed to establish the carcinogenic potential of Herceptin, or to determine its effects on fertility in males.
21 Aucune étude à long terme n’ a été menée chez l’ animal en vue de déterminer le potentiel carcinogène de Herceptin ou d’ évaluer ses effets sur la fertilité des mâles.
L-histidine hydrochloride L-histidine α ,α -trehalose dihydrate polysorbate 20
Chlorhydrate de L-histidine L-histidine Dihydrate d’α, α -tréhalose Polysorbate 20
Do not dilute with glucose solutions since these cause aggregation of the protein.
Ne pas diluer dans des solutions de glucose, car elles entraînent l’ agrégation de la protéine.
Herceptin should not be mixed or diluted with other products except those mentioned under section 6.6.
Herceptin ne doit pas être mélangé ou dilué avec d’ autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
After reconstitution with sterile water for injections the reconstituted solution is physically and chemically stable for 48 hours at 2°C – 8°C.
Après reconstitution avec de l’ eau pour préparations injectables stérile, la solution reconstituée est physiquement et chimiquement stable pendant 48 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C.
Any remaining reconstituted solution should be discarded.
Toute solution restante doit être jetée.
Solutions of Herceptin for infusion are physically and chemically stable in polyvinylchloride, polyethylene or polypropylene bags containing 0.9% sodium chloride for 24 hours at temperatures not exceeding 30°C.
Les solutions de Herceptin pour perfusion sont physiquement et chimiquement stables dans des poches de chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de polypropylène contenant du chlorure de sodium à 0,9%, pendant 24 heures à une température n’ excédant pas +30°C.
From a microbiological point of view, the reconstituted solution and Herceptin infusion solution should be used immediately.
Sur le plan microbiologique, la solution reconstituée et la solution pour perfusion de Herceptin doivent être utilisées immédiatement.
The product is not intended to be stored after reconstitution and dilution
Le produit ne doit pas être conservé après reconstitution et dilution, sauf si ces opérations ont été effectuées sous conditions d’ asepsie contrôlées et validées.
If not used immediately, in-use storage times and conditions are the responsibility of the user.
S’ il n’ est pas utilisé immédiatement, les conditions et les durées de conservation jusqu’ à l’ emploi sont sous la responsabilité de l’ utilisateur.
Do not freeze the reconstituted solution.
La solution reconstituée ne doit pas être congelée.
Herceptin vial:
Flacon de Herceptin:
One 15 ml clear glass type I vial with butyl rubber stopper laminated with a fluoro-resin film.
Un flacon de 15 ml en verre transparent de type I, muni d’ un bouchon élastomère butyl recouvert d’ un film de fluororésine.
Each carton contains one vial.
Chaque boîte contient un flacon.
6.6 Special Precautions for disposal
6.6 Précautions particulières d’ élimination
Preparation for Administration Appropriate aseptic technique should be used.
Préparation en vue de l’ administration Opérer dans des conditions d’ asepsie appropriées.
Each vial of Herceptin is reconstituted with 7.2 ml of sterile water for injections (not supplied).
Chaque flacon de Herceptin doit être reconstitué avec 7,2 ml d’ eau pour préparations injectables stérile (non fournie).
Use of other reconstitution solvents should be avoided.
Toute reconstitution à l’ aide d’ autres solvants doit être évitée.
This yields a 7.4 ml solution for single-dose use, containing approximately 21 mg/ ml trastuzumab, at a pH of approximately 6.0.
Une solution à usage unique de 7,4 ml est ainsi obtenue, contenant
A volume overage of 4% ensures that the labelled dose of 150 mg can be withdrawn from each vial.
Un volume supplémentaire de 4% permet de prélever de chaque flacon la dose de 150 mg figurant sur l’ étiquette.
Herceptin should be carefully handled during reconstitution.
Herceptin doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution.
Causing excessive foaming during reconstitution or shaking the reconstituted Herceptin may result in problems with the amount of Herceptin that can be withdrawn from the vial.
La formation excessive de mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée de Herceptin peut entraîner des difficultés pour prélever la quantité de Herceptin du flacon.
Instructions for Reconstitution:
Instructions pour la reconstitution:
1) Using a sterile syringe, slowly inject 7.2 ml of sterile water for injections in the vial containing the lyophilised Herceptin, directing the stream into the lyophilised cake.
Injecter lentement 7,2 ml d’ eau pour préparations injectables stérile dans le flacon de Herceptin lyophilisé, en dirigeant le jet directement sur le lyophilisat.
2) Swirl vial gently to aid reconstitution.
2) Retourner le flacon doucement pour faciliter la reconstitution.
DO NOT SHAKE!
NE PAS SECOUER!
Slight foaming of the product upon reconstitution is not unusual.
La formation d’ une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir.
Allow the vial to stand undisturbed for approximately 5 minutes.
Laisser le flacon au repos pendant environ 5 minutes.
The reconstituted Herceptin results in a colourless to pale yellow transparent solution and should be essentially free of visible particulates.
La solution de Herceptin reconstituée est transparente, incolore à jaune pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.
Determine the volume of the solution required: • based on a loading dose of 4 mg trastuzumab/ kg body weight, or a subsequent weekly dose of 2 mg trastuzumab/ kg body weight:
Calcul du volume de solution nécessaire: • pour une dose de charge de 4 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose hebdomadaire suivante de 2 mg de trastuzumab par kg de poids corporel:
Volume (ml) = Body weight (kg) x dose (4 mg/ kg for loading or 2 mg/ kg for maintenance) 21 (mg/ ml, concentration of reconstituted solution) • based on a loading dose of 8 mg trastuzumab/ kg body weight, or a subsequent 3-weekly dose of 6 mg trastuzumab/ kg body weight:
pour une dose de charge de 8 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose suivante de 6 mg de trastuzumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines:
Volume (ml) = Body weight (kg) x dose (8 mg/ kg for loading or 6 mg/ kg for maintenance) 21 (mg/ ml, concentration of reconstituted solution)
Volume (ml) = Poids corporel (kg) x dose (8 mg/kg pour une dose de charge ou 6 mg/kg pour une dose suivante) 21 (mg/ml, concentration de la solution reconstituée)
The appropriate amount of solution should be withdrawn from the vial and added to an infusion bag containing 250 ml of 0.9% sodium chloride solution.
Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon et introduit dans une poche à perfusion contenant 250 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9%.
Do not use with glucose-containing solutions (see 6.2).
Ne pas utiliser de solution contenant du glucose (voir 6.2).
The bag should be gently inverted to mix the solution in order to avoid foaming.
La poche, doit être retournée doucement pour éviter la formation de mousse lors du mélange de la solution.
Parenteral solutions should be inspected visually for particulates and discoloration prior to administration.
Les solutions à usage parentéral doivent être contrôlées visuellement avant administration, à la recherche de particules ou d’un changement de coloration.
Once the infusion is prepared it should be administered immediately.
Une fois préparée, la perfusion doit être administrée immédiatement.