qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In a clinical study, there was no meaningful effect of laropiprant on the inhibition of ADP-induced platelet aggregation by clopidogrel, but there was a modest increase in the inhibition of collagen-induced platelet aggregation by clopidogrel.
Clopidogrel: dans une étude clinique, le laropiprant n’ a pas eu d’ effet significatif sur l’ inhibition par le clopidogrel de l’ agrégation plaquettaire induite par l’ ADP mais une faible augmentation de l’ inhibition par le clopidogrel de l’ agrégation plaquettaire induite par le collagène a été observée.
The clinical significance of these observations is unknown.
La pertinence clinique de ces observations n’ est pas connue.
In a clinical study, concomitant administration of laropiprant with acetylsalicylic acid did not have an effect on collagen-induced platelet aggregation or on bleeding time compared to treatment with acetylsalicylic acid alone (see section 5.1).
Acide acétylsalicylique: dans une étude clinique, l’ administration concomitante de laropiprant et d’ acide acétylsalicylique n’ a pas eu d’ effet sur l’ agrégation plaquettaire induite par le collagène ou sur le temps de saignement par rapport à l’ administration d’ acide acétylsalicylique seul (voir rubrique 5.1).
Clarithromycin (a potent inhibitor of CYP3A4 and P-gp) did not have a clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of laropiprant.
Effets d’ autres médicaments sur le laropiprant Inhibiteurs du CYP3A4: la clarithromycine (un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp) n’ a pas eu d’ effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du laropiprant.
Laropiprant is not a substrate of human P-gp, and therefore other inhibitors of CYP3A4 and/ or P-gp are also not expected to have a clinically meaningful impact on the pharmacokinetics of laropiprant.
Le laropiprant n’ est pas un substrat de la P-gp humaine et il n'est donc pas attendu que les autres inhibiteurs du CYP3A4 et/ ou de la P-gp aient un effet cliniquement significatif sur son profil pharmacocinétique.
Pregnancy Pelzont There are no data from the combined use of nicotinic acid and laropiprant in pregnant women.
Pelzont Il n'existe pas de donnée concernant l'utilisation de l’ association d’ acide nicotinique et de laropiprant chez la femme enceinte.
The combination has not been tested in reproductive toxicity studies.
Pelzont n'a pas été étudié lors d'études de toxicité sur la reproduction.
Therefore, Pelzont should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Pelzont ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
Nicotinic acid There are no adequate data from the use of high dose nicotinic acid in pregnant women.
Acide nicotinique Il n'existe pas de donnée pertinente concernant l'utilisation de fortes doses d'acide nicotinique chez la femme enceinte.
Animal studies are insufficient with respect to reproductive toxicity (see section 5.3).
Les études chez l'animal sont insuffisantes concernant la toxicité lors de la reproduction (voir rubrique 5.3).
Laropiprant There are no data from the use of laropiprant in pregnant women.
Laropiprant Il n'y a pas de donnée sur l'utilisation du laropiprant chez la femme enceinte.
Studies in animals have shown reproductive toxicity at high doses of laropiprant (see section 5.3).
Les études chez l'animal ont montré, à de fortes doses de laropiprant, une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Lactation Pelzont No studies in lactating animals have been conducted with Pelzont.
Pelzont Il n’ a pas été mené d’ études de Pelzont chez les animaux allaitant.
A decision on whether to continue/ discontinue breast-feeding or to continue/ discontinue therapy should be made taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of Pelzont to the woman.
La décision de poursuivre ou d’ interrompre l’ allaitement ou le traitement doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’ allaitement pour l’ enfant et du bénéfice de Pelzont pour la mère.
Nicotinic acid Nicotinic acid is excreted in human breast milk.
Acide nicotinique L’ acide nicotinique est excrété dans le lait maternel humain.
Laropiprant It is unknown whether laropiprant is excreted in human breast milk.
Laropiprant On ne sait pas si le laropiprant passe dans le lait maternel humain.
Animal studies have shown excretion of laropiprant in milk.
Les études chez l'animal ont montré le passage du laropiprant dans le lait.
However, when driving vehicles or operating machines, it should be taken into account that dizziness has been reported (see section 4.8).
Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés (voir rubrique 4.8).
4.8 Undesirable effects In clinical trials, over 2500 patients received Pelzont alone or with an HMG-CoA reductase inhibitor.
Dans les études cliniques, plus de 2 500 patients ont reçu Pelzont en monothérapie ou en association avec une statine.
Adverse reactions have usually been mild and transient.
En général, les effets indésirables ont été bénins et transitoires.
Flushing Flushing is the most common adverse reaction of Pelzont.
Bouffées vasomotrices Les bouffées vasomotrices sont l’ effet indésirable le plus fréquent de Pelzont.
Flushing is most prominent in the head, neck, and upper torso.
Elles apparaissent essentiellement au niveau de la tête, du cou et du haut du torse.
In a pool of four active- or placebo-controlled clinical trials (N=2548), flushing was reported by the investigator as a possibly, probably, or definitely treatment-related adverse reaction in 12.3% of patients taking Pelzont.
Dans quatre études cliniques combinées contrôlées contre comparateur actif ou contre placebo (n = 2 548), des bouffées vasomotrices considérées par les investigateurs comme ayant une relation possible, probable ou certaine avec le traitement ont été rapportées chez 12,3% des patients prenant Pelzont.
In these studies, the percentage of patients taking Pelzont, nicotinic acid (pooled prolonged-release formulations) or pooled placebo/ simvastatin who discontinued due to any flushing-related symptom (redness, warmth, itching and tingling) was 7.2%, 16.6%, and 0.4%, respectively.
Dans ces études, les taux d’ arrêts du traitement dus à des symptômes vasomoteurs (rougeur, chaleur, démangeaisons et fourmillements) ont été respectivement de 7,2%, 16,6% et 0,4% chez les patients des groupes Pelzont, acide nicotinique (formulations à libération prolongée combinées) ou placebo/ simvastatine combinés.
Discontinuations due to other specific adverse reactions among patients taking Pelzont were infrequent (< 1%).
Les arrêts du traitement en raison d’ autres effets indésirables spécifiques ont été rares chez les patients traités par Pelzont (moins de 1%).
7 Overall adverse reactions with Pelzont In addition to flushing, clinical adverse reactions reported by the investigators as possibly, probably, or definitely related to Pelzont in ≥ 1% of patients treated with Pelzont alone (n=947) or co-administered with statin (n=1601) and clinically meaningful adverse reactions (< 1%), for up to one year are listed below.
Profil d’ effets indésirables global de Pelzont Outre les bouffées vasomotrices, les effets indésirables cliniques rapportés par les investigateurs comme ayant une relation possible, probable ou certaine avec Pelzont chez plus de 1% des patients traités par Pelzont en monothérapie (n = 945) ou en association avec une statine (n = 1 601), et les effets indésirables cliniquement significatifs (< 1%), pendant des durées allant jusqu’ à un an sont présentés ci-dessous.
Very common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), Very rare (< 1/ 10,000).
La fréquence des événements indésirables a été classée selon les critères suivants: très fréquent (≥ 1/ 10); fréquent (≥ 1/ 100, < 1/ 10); peu fréquent (≥ 1/ 1 000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1 000); très rare (< 1/ 10 000).
System organ class Investigations
7 Classes de systèmes d'organes Investigations
Adverse reaction elevations in ALT and/ or AST (consecutive, ≥ 3 X ULN), fasting glucose, uric acid (see below)
Effets indésirables Elévation des ALT et/ ou des AST (consécutivement ≥ 3 x LSN) glycémie à jeun, acide urique (voir ci-dessous)
Frequency Common
Fréquence Fréquent
elevations in CK (≥ 10 X ULN), total bilirubin, reductions in phosphorus and platelet counts (see below)
Elévations des CPK (≥ 10 x LSN) bilirubine totale, réduction des taux de phosphore et de plaquettes (voir ci-dessous)
Nervous system disorders Gastrointestinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Affections du système nerveux Affections gastro-intestinales Affections de la peau et du tissu sous-cutané
dizziness, headache, paraesthesia diarrhoea, dyspepsia, nausea, vomiting erythema, pruritus, rash, urticaria
Etourdissements, céphalées, paresthésies Diarrhée, dyspepsie, nausées, vomissements Erythème, prurit, rash, urticaire
Vascular disorders
Affections vasculaires Troubles généraux et anomalies au site d' administration
flushing
Très fréquent Fréquent
Very common
Troubles du système immunitaire
General disorders and administration site conditions
Réactions d'hypersensibilité (voir ci- dessous)
feeling hot
Peu fréquent
Common
Une réaction d’ hypersensibilité apparente a été décrite (< 1%).
An apparent hypersensitivity reaction has been reported (< 1%) This is characterised by multiple symptoms that may include: angio-oedema, pruritus, erythema, paraesthesia, loss of consciousness, vomiting, urticaria, flushing, dyspnoea, nausea, incontinence of urine and stool, cold sweats, shivering, chills, increased blood pressure, lip swelling, burning sensation, drug eruption, arthralgia, leg swelling, and tachycardia.
Elle est caractérisée par des symptômes multiples pouvant inclure: angio-œ dème, prurit, érythème, paresthésies, perte de conscience, vomissements, urticaire, bouffées vasomotrices, dyspnée, nausées, incontinence urinaire et fécale, sueurs froides, tremblements, frissons, élévation de la pression artérielle, œ dème des lèvres, sensations de brûlure, éruption médicamenteuse, arthralgies, œ dème des jambes et tachycardie.
Investigations Marked and persistent increases of serum transaminases have been reported infrequently (see section 4.4).
Investigations Des cas peu fréquents d’ élévations marquées et persistantes des transaminases sériques ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
In controlled clinical studies, the incidence of clinically important elevations in serum transaminases (ALT and/ or AST ≥ 3 X ULN, consecutive) was 1.0% for patients treated with Pelzont with or without a statin.
Dans les études cliniques contrôlées, l’ incidence d’ élévations cliniquement importantes des transaminases sériques (ALAT) et/ ou (ASAT) ≥ 3 x LSN consécutivement) a été de 1,0% chez les patients traités par Pelzont avec ou sans statine.
These elevations were generally asymptomatic and returned to baseline after discontinuation of therapy or with continued treatment.
En général, ces élévations ont été asymptomatiques et les taux sont revenus aux valeurs initiales après l’ arrêt du traitement ou avec la poursuite de celui -ci.
Clinically important elevations of CK (≥ 10 X ULN) were seen in 0.3% of the patients treated with Pelzont with or without a statin (see section 4.4).
Des élévations cliniquement importantes de la CPK (≥ 10 x LSN) ont été observées chez 0,3% des patients recevant Pelzont avec ou sans statine (voir rubrique 4.4).
Other abnormal laboratory values reported were elevations in LDH, fasting glucose, uric acid, total bilirubin, and amylase, and reductions in phosphorus and platelet counts (see section 4.4).
Les autres anomalies biologiques rapportées ont été des élévations de la LDH, de la glycémie à jeun, de l’ acide urique, de la bilirubine totale et de l’ amylase et des diminutions du taux de phosphore et des plaquettes (voir rubrique 4.4).
As with other nicotinic acid medicinal products, elevations in fasting glucose (a median increase of approximately 4 mg/ dL), and uric acid (mean change from baseline of +14.7%), and reductions in platelet counts (a mean change from baseline of -14.0%) were reported in
Comme avec d'autres spécialités à base d'acide nicotinique, des élévations de la glycémie à jeun (une augmentation médiane d’ environ 0,04 g/ l) et de l'acide urique (augmentation moyenne de 14,7% par rapport aux valeurs initiales), et des réductions du nombre de plaquettes (une diminution moyenne de 14% par rapport aux valeurs initiales) ont été observées lors d'études cliniques contrôlées avec Pelzont (2000 mg/ 40 mg) (voir rubrique 4.4).
In diabetic patients a median increase in HbA1c of 0.2% was observed (where modification of hypoglycaemic therapy was allowed).
Chez des patients diabétiques, une augmentation médiane de l’ HbA1c de 0,2% a été observée (lorsque la modification du traitement hypoglycémiant était autorisée).
Nicotinic acid-related adverse reactions The following nicotinic acid-related adverse reactions have been seen in clinical trials or post-marketing experience with other nicotinic acid medicinal products at unknown frequency or in clinical trials with Pelzont (or the nicotinic acid component of Pelzont) in < 1% of the patients treated:
Effets indésirables liés à l’ acide nicotinique Les effets indésirables suivants, liés à l’ acide nicotinique, ont été rapportés dans les études cliniques ou depuis la mise sur le marché avec d’ autres spécialités à base d’ acide nicotinique, à une fréquence inconnue ou dans les études cliniques avec Pelzont (ou la composante acide nicotinique de Pelzont) chez moins de 1% des patients traités:
Atrial fibrillation and other cardiac arrhythmias, palpitations, tachycardia.
Affections cardiaques: fibrillation auriculaire et autres arythmies, palpitations, tachycardie.
Migraine, syncope.
Affections du système nerveux: migraine, syncope.
Cystoid macular oedema, toxic amblyopia.
Affections oculaires: œ dème maculaire cystoïde, amblyopie toxique.
Gastrointestinal disorders:
8 Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dyspnée.
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Affections gastro-intestinales: douleurs abdominales, œ dème buccal, éructations, ulcère gastro- duodénal.
Acanthosis nigricans, dry skin, hyperpigmentation, macular rash, sweating (night or cold sweat), vesicular rash.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: acanthosis nigricans, sécheresse cutanée, hyperpigmentation, éruption maculaire, hypersudation (sueurs nocturnes ou sueurs froides), éruption vésiculaire.
Muscular weakness, myalgia.
Affections musculo-squelettiques et systémiques: faiblesse musculaire, myalgies.
Impaired glucose tolerance, gout.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: diminution de la tolérance au glucose, goutte.
Rhinitis.
Infections et infestations: rhinite.
Hypotension, orthostatic hypotension.
Affections vasculaires: hypotension, hypotension orthostatique.
Asthaenia, chills, face oedema, generalised oedema, pain, peripheral oedema.
Troubles généraux et anomalies au site d’ administration: asthénie, frissons, œ dème du visage, œ dème généralisé, algies, œ dème périphérique.
Angio-oedema, type I hypersensitivity.
Affections du système immunitaire: angio-œ dème, hypersensibilité de type I.
Jaundice.
Affections hépatobiliaires: ictère.
Anxiety, insomnia.
Affections psychiatriques: anxiété, insomnies.
Pelzont In the event of an overdose, it is reasonable to employ the usual symptomatic and supportive measures.
Pelzont En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique et de prise en charge sont recommandées.
Cases of overdose have been reported; the maximum dose of Pelzont taken was 5000 mg/ 100 mg.
Des cas de surdosage ont été rapportés; la dose maximale ingérée a été de 5 000 mg/ 100 mg.
All patients recovered without sequelae.
Tous les patients ont guéri sans séquelles.
The most commonly reported adverse reactions from the subjects who received this higher dose were consistent with a high dose of nicotinic acid and included: flushing, headache, pruritus, nausea, dizziness, vomiting, diarrhoea, epigastric and abdominal pain/ discomfort, and back pain.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les sujets ayant reçu cette dose élevée correspondaient à ceux survenant en cas de prise d’ une forte dose d’ acide nicotinique et ont inclus: bouffées vasomotrices, céphalées, prurit, nausées, vertiges, vomissements, diarrhée, douleur ou gêne épigastrique et abdominale et dorsalgies.
Laboratory abnormalities included increased amylase and lipase, decreased haematocrit and occult blood in the stool.
Les anomalies biologiques étaient des élévations des taux d’ amylase et de lipase, une diminution de l’ hématocrite et du sang occulte dans les selles.
Nicotinic acid For an overdose of nicotinic acid, supportive measures should be employed.
Acide nicotinique En cas de surdosage de l’ acide nicotinique, une prise en charge adaptée devrait être mise en place.
Laropiprant During controlled clinical trials in healthy subjects, single doses of up to 900 mg laropiprant and multiple doses up to 450 mg once daily for 10 days were generally well tolerated.
Laropiprant Au cours des études cliniques menées chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu’ à 900 mg de laropiprant et des doses répétées allant jusqu’ à 450 mg une fois par jour pendant 10 jours ont été généralement bien tolérées.
There is no experience with doses of laropiprant above 900 mg in humans.
Des doses supérieures à 900 mg n'ont pas été testées chez l’ homme.
Prolongation of collagen-induced platelet aggregation was observed in subjects taking multiple doses of 300 mg or greater (see section 5.1).
Un allongement du temps d’ agrégation plaquettaire induite par le collagène a été observé chez des sujets prenant des doses répétées de 300 mg ou plus (voir rubrique 5.1).
Pharmacotherapeutic group: nicotinic acid and derivatives, ATC code:
Classe pharmacothérapeutique: acide nicotinique et dérivés, code ATC:
Pelzont contains nicotinic acid, which at therapeutic doses is a lipid-modifying agent, and laropiprant, a potent, selective antagonist of the prostaglandin D2 (PGD2) receptor subtype 1 (DP1).
Pelzont contient de l’ acide nicotinique qui aux doses thérapeutiques, modifie le profil lipidique, et du laropiprant, un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de sous-type 1 (DP1) des prostaglandines D2 (PGD2).
Nicotinic acid lowers the levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), total cholesterol (TC), very low density lipoprotein cholesterol (VLDL-C), apolipoprotein B (apo B, the major LDL protein), triglycerides (TG), and lipoprotein(a) (Lp(a), a modified LDL particle) and elevates the levels of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and apolipoprotein A-I (apo A-I, the major protein component of HDL).
L’ acide nicotinique diminue les taux de cholestérol des lipoprotéines de faible densité (LDL-C), de cholestérol total (CT), de cholestérol des lipoprotéines de très faible densité (VLDL-C), d’ apolipoprotéine B (apo B, la principale protéine des LDL), de triglycérides (TG) et de lipoprotéine(a) (Lp(a), une particule de LDL modifiée) et augmente les taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) et d’ apolipoprotéine A-I (apo A-I, la principale composante protéique des HDL).
Laropiprant suppresses PGD2 mediated flushing associated with administration of nicotinic acid.
Le laropiprant supprime les bouffées vasomotrices induites par la PGD2 qui sont associées à l’ acide nicotinique.
Laropiprant has no effect on lipid levels nor does it interfere with the effects of nicotinic acid on lipids.
Le laropiprant n’ a pas d’ effet sur le profil lipidique et il n’ interfère pas avec les effets de l’ acide nicotinique sur les lipides.
Nicotinic acid Mechanism of action The mechanisms by which nicotinic acid modifies the plasma lipid profile are not fully understood.
9 Acide nicotinique Mécanisme d’ action Les mécanismes par lesquels l’ acide nicotinique modifie le profil lipidique ne sont pas complètement connus.
Nicotinic acid inhibits release of free fatty acids (FFA) from adipose tissue, which may contribute to the reduced plasma LDL-C, TC, VLDL-C, apo B, TG, and Lp(a), as well as elevated HDL-C, and apo A-I, all of which are associated with lower cardiovascular risk.
L’ acide nicotinique inhibe la libération des acides gras libres (AGL) à partir du tissu adipeux, ce qui pourrait contribuer à la diminution des taux plasmatiques de LDL-C, de CT, de VLDL-C, d’ apo B, des TG et de Lp(a) ainsi qu’ à une augmentation du HDL-C et de l’ apo A-I, toutes associées à une diminution du risque cardiovasculaire.
Additional explanations that do not invoke plasma FFA reduction as the central driver of lipid profile modification include nicotinic acid-mediated inhibition of de novo lipogenesis or esterification of fatty acids into TG in the liver.
Les autres explications qui n’ évoquent pas la réduction des AGL plasmatiques comme élément central de la modification du profil lipidique sont l’ inhibition par l’ acide nicotinique de la lipogenèse de novo ou l’ estérification des acides gras en triglycérides au niveau du foie.
Pharmacodynamic effects Nicotinic acid causes a relative shift in the distribution of LDL subclasses from small, dense (most atherogenic) LDL particles to larger LDL particles.
Effets pharmacodynamiques L’ acide nicotinique provoque un changement relatif dans la distribution des sous-classes de LDL de particules petites et denses (les plus athérogènes) en particules plus grosses.
Nicotinic acid also elevates the HDL2 subfraction to a greater extent than the HDL3 subfraction, thereby increasing the HDL2: HDL3 ratio, which is associated with decreased cardiovascular disease risk.
L’ acide nicotinique induit également une augmentation plus importante de la sous-fraction HDL2 que de la sous-fraction HDL3, ce qui augmente donc le rapport HDL2/ HDL3, qui est associé à une réduction du risque cardiovasculaire.
HDL is hypothesised to participate in the transport of cholesterol from tissues back to the liver, to suppress vascular inflammation associated with atherosclerosis, and to have anti-oxidative and anti-thrombotic effects.
Il est présumé que le HDL participe au transport du cholestérol des tissus vers le foie, supprime l’ inflammation vasculaire associée à l’ athérosclérose et possède des effets antioxydants et anti-thrombotiques.
Like LDL, cholesterol-enriched triglyceride-rich lipoproteins, including VLDL, intermediate-density lipoproteins (IDL), and remnants, can also promote atherosclerosis.
Comme le LDL, les lipoprotéines riches en triglycérides enrichis en cholestérol, incluant les VLDL, les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et les remnants peuvent également favoriser l’ athérosclérose.
Elevated plasma TG levels are frequently found in a triad with low HDL-C levels and small LDL particles, as well as in association with non-lipid metabolic risk factors for coronary heart disease (CHD).
Un taux plasmatique élevé de TG est souvent observé dans une triade comprenant un taux faible de HDL-C et des petites particules de LDL, ainsi qu’ en association avec les facteurs de risque métaboliques (non lipidiques) de maladie coronarienne.
Treatment with nicotinic acid reduces the risk of death and cardiovascular events, and slows progression or promotes regression of atherosclerotic lesions.
Le traitement par l’ acide nicotinique réduit le risque de décès et d’ événements cardiovasculaires et ralentit la progression ou favorise la régression des lésions athéroscléreuses.
The Coronary Drug Project, a five year study completed in 1975, showed that nicotinic acid had a statistically significant benefit in decreasing nonfatal, recurrent myocardial infarctions (MI) in men 30 to 64 years old with a history of MI.
L’ étude Coronary Drug Project, une étude de cinq ans achevée en 1975, a montré que l’ acide nicotinique apporte un bénéfice statistiquement significatif pour diminuer l’ incidence d’ infarctus du myocarde (IDM) récurrents non fatals chez les hommes de 30 à 64 ans ayant des antécédents d’ IDM.
Though total mortality was similar in the two groups at five years, in a fifteen-year cumulative follow-up there were 11% fewer deaths in the nicotinic acid group compared to the placebo cohort.
Bien que la mortalité totale ait été comparable dans les deux groupes après 5 ans, les données d’ un suivi cumulé de 15 ans ont montré une diminution de 11% des décès dans le groupe acide nicotinique par rapport à la cohorte placebo.
10 Laropiprant Mechanism of action Nicotinic acid-induced flushing is mediated primarily by release of prostaglandin D2 (PGD2) in the skin.
Laropiprant Mécanisme d’ action Les bouffées vasomotrices induites par l’ acide nicotinique sont dues essentiellement à la libération de prostaglandine D2 (PGD2) dans la peau.
Genetic and pharmacologic studies in animal models have provided evidence that PGD2, acting through DP1, one of the two receptors for PGD2, plays a key role in nicotinic acid-induced flushing.
Les études génétiques et pharmacologiques chez les modèles animaux ont démontré que la PGD2, qui agit par l’ intermédiaire du récepteur DP1, l’ un des deux récepteurs à la PGD2, joue un rôle majeur dans les bouffées vasomotrices induites par l’ acide nicotinique.
Laropiprant is a potent and selective antagonist of DP1.
Le laropiprant est un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs DP1.
Laropiprant is not expected to inhibit the production of prostaglandins.
Il n’ est pas attendu que le laropiprant inhibe la synthèse de prostaglandines.
Pharmacodynamic effects Laropiprant has been shown to be effective in reducing flushing symptoms induced by nicotinic acid.
Effets pharmacodynamiques Le laropiprant s’ est révélé efficace pour réduire les symptômes vasomoteurs induits par l’ acide nicotinique.
The reduction in flushing symptoms (assessed by patient questionnaires) was correlated with a reduction in nicotinic acid-induced vasodilatation (assessed by measurements of skin blood flow).
La réduction des symptômes vasomoteurs (évalués à l’ aide de questionnaires remplis par les patients) a été corrélée à une réduction de la vasodilatation induite par l’ acide nicotinique (évaluée par des mesures du flux sanguin cutané).
In healthy subjects receiving Pelzont, pretreatment with acetylsalicylic acid 325 mg had no additional beneficial effects in reducing nicotinic acid-induced flushing symptoms compared to Pelzont alone (see section 4.8).
Chez des sujets sains recevant Pelzont, l’ administration préalable de 325 mg d’ acide acétylsalicylique n’ a pas eu d’ effet bénéfique supplémentaire pour réduire les symptômes vasomoteurs induits par l’ acide nicotinique par rapport à Pelzont administré seul (Voir rubrique 4.8).
Laropiprant also has affinity for the thromboxane A2 receptor (TP) (although it is substantially less potent at TP as compared to DP1).
Le laropiprant possède également une affinité pour les récepteurs (TP) au thromboxane A2 (bien qu’ il soit considérablement moins puissant sur les récepteurs TP que sur les récepteurs DP1).
TP plays a role in platelet function; however, therapeutic doses of laropiprant had no clinically relevant effect on bleeding time and collagen-induced platelet aggregation (see section 4.5).
Les récepteurs TP jouent un rôle dans la fonction plaquettaire; cependant, des doses thérapeutiques de laropiprant n’ ont pas eu d’ effet cliniquement significatif sur le temps de saignement et l’ agrégation plaquettaire induite par le collagène (Voir rubrique 4.5).
Clinical studies Effect on lipids Pelzont was consistently efficacious across all prespecified patient subpopulations defined by race, gender, baseline LDL-C, HDL-C and TG levels, age and diabetes status.
10 Etudes cliniques Effet sur les lipides Pelzont a été d'une efficacité constante chez des patients pré-définis appartenant à des sous-groupes de population ciblés sur le groupe ethnique, le sexe, les taux initiaux de LDL-C, de HDL-C et de TG, l’ âge, et le statut diabétique.
4.3%) as measured by percent change from baseline.
Les patients prenant Pelzont (2000 mg/ 40 mg) avec ou sans statine, versus placebo, ont présenté des réductions significatives du LDL-C (-18,9% versus -0,5%), des TG (-21,7% versus 3,6%), du rapport LDL-C/ HDL-C (-28,9% versus 2,3%), du non-HDL-C (-19,0% versus 0,8%), de l’ apo B (-16,4% versus 2,5%), du CT (-9,2% versus -0,6%), de la Lp(a) (-17,6% versus 1,1%) et du rapport CT/ HDL-C (-21,2% versus 1,9%) et des augmentations significatives du HDL-C (18,8% versus -1,2%) et de l’ apo A-I (11,2% versus 4,3%), mesurées par les modifications en pourcentage par rapport aux valeurs initiales.
In general, the between-group treatment effects on all lipid parameters were consistent across all patient subgroups examined.
En général, les effets intergroupes du traitement sur tous les paramètres lipidiques ont été uniformes dans tous les sous-groupes de patients évalués.
Patients receiving Pelzont, nicotinic acid (prolonged-released formulation), or placebo were also taking statins (29% atorvastatin [5-80 mg], 54% simvastatin [10-80 mg], 17% other statins [2.5-180 mg] (pravastatin, fluvastatin, rosuvastatin, lovastatin)), of which 9% were also taking ezetimibe [10 mg].
Les patients recevant Pelzont, l’ acide nicotinique (formulation à libération prolongée) ou le placebo prenaient également des statines (29% atorvastatine [5-80 mg], 54% simvastatine [10-80 mg], 17% autres statines [2,5-180 mg] (pravastatine, fluvastatine, rosuvastatine, lovastatine)) et 9% d’ entre eux prenaient également de l’ ézétimibe [10 mg].
The effect on lipids was similar whether Pelzont was given as monotherapy or was added to ongoing statin therapy with or without ezetimibe.
L'effet sur les lipides a été comparable lorsque Pelzont a été administré en monothérapie ou ajouté au traitement en cours par une statine, avec ou sans ézétimibe.
The placebo-adjusted LDL-C, HDL-C and TG responses appeared greater among women compared to men and appeared greater among elderly patients (≥ 65 years) compared to younger patients (< 65 years).
Les réponses ajustées pour les valeurs sous placebo en termes de LDL-C, de HDL-C et de TG ont semblé plus élevées chez les femmes que chez les hommes et chez les patients âgés (≥ 65 ans) que chez les patients plus jeunes (< 65 ans).
Pelzont (2000 mg/ 40 mg) co-administered with simvastatin when compared with simvastatin alone or Pelzont (2000 mg/ 40 mg) alone for 12 weeks, significantly lowered LDL-C (-47.9%, -37.0%, -17.0% respectively), TG (-33.3%, -14.7%, -21.6% respectively), apo B (-41.0%, -28.8%, -17.1%
Dans une étude factorielle multicentrique en double aveugle de 12 semaines, Pelzont 1000 mg/ 20 mg administré simultanément avec la simvastatine versus simvastatine seule ou Pelzont 1000 mg/ 20 mg seul, pendant 4 semaines, a induit des réductions significatives du LDL-C (-44,2%, -37,4%, -8,2% respectivement), des TG (-25,8%, -15,7%, -18,7% respectivement), du CT (-27,9%, -25,8%, -4,9% respectivement) et une augmentation significative du HDL-C (19,2%, 4,2%, 12,5% respectivement).
11 respectively), and TC (-29.6%, -24.9%, -9.1% respectively), as well as LDL-C: HDL-C (-57.1%, -39.8%, -31.2% respectively), non-HDL-C (-45.8%, -33.4%, -18.1% respectively), and TC: HDL-C (-43.0%, -28.0%, -24.9% respectively), and significantly increased HDL-C (27.5%, 6.0%, 23.4% respectively).
Pelzont 2000 mg/ 40 mg administré simultanément avec la simvastatine versus simvastatine seule ou Pelzont 2000 mg/ 40 mg seul pendant 12 semaines, a induit des diminutions significatives du LDL-C (-47,9%, -37%, -17,0% respectivement), des TG (-33,3%, -14,7%, -21,6% respectivement), des apo B (-1,0%, -28,8%, -17,1% respectivement), et du CT (-29,6%, -24,9%, -9,1% respectivement), ainsi que du rapport LDL-C/ HDL-C (-57,1%, -39,8%, -31,2% respectivement), du non-HDL-C (- 45,8%, -33,4%, -18,1% respectivement) et du rapport CT/ HDL-C (-43,0%, -28,0%, -24,9% respectivement) et augmenté significativement le HDL-C (27,5%, 6,0%, 23,4% respectivement).
Further analysis showed Pelzont (2000 mg/ 40 mg) co-administered with simvastatin when compared with simvastatin alone significantly increased apo A-I (8.6%, 2.3% respectively) and significantly decreased Lp(a) (-19.8%, 0.0% respectively).
Une autre analyse a montré que Pelzont 2000 mg/ 40 mg administré simultanément avec la simvastatine versus simvastatine seule augmentait significativement l’ apo A-I (8,6%, 2,3% respectivement) et diminuait significativement la Lp(a) (-19,8%, 0,0% respectivement).
Efficacy and safety of Pelzont in combination with simvastatin > 40 mg were not included in this study.
L’ efficacité et la sécurité d'emploi de Pelzont en association avec la simvastatine > 40 mg n’ ont pas été incluses dans cette étude.
Flushing In two large clinical trials measuring patient-reported flushing symptoms, patients taking Pelzont experienced less flushing than those taking nicotinic acid (prolonged-release formulations).
Bouffées vasomotrices Dans deux grandes études cliniques évaluant les symptômes vasomoteurs rapportés par le patient, les patients traités par Pelzont ont présenté moins de bouffées vasomotrices que ceux qui recevaient l’ acide nicotinique (formulations à libération prolongée).
In patients continuing in the first study (24 weeks), the frequency of moderate or greater flushing in patients treated with Pelzont declined and approached that of patients receiving placebo (see Figure 1), whereas in patients treated with nicotinic acid (prolonged-release formulation) the flushing frequency remained constant (after Week 6).
Chez les patients ayant poursuivi la première étude (24 semaines), la fréquence de bouffées vasomotrices modérées ou plus importantes a diminué chez les patients traités par Pelzont et elle s’ est rapprochée de celle des patients recevant le placebo (voir figure 1), alors que chez les patients traités par l’ acide nicotinique (formulation à libération prolongée), la fréquence de symptômes vasomoteurs est restée constante (après la semaine 6).
Flushing efficacy of laropiprant has not been established past 24 weeks.
L'efficacité du Laropiprant sur les bouffées vasomotrices n'a pas été établie au delà de 24 semaines.
Figure 1.
11 Figure 1.
1
Nombre de jours par semaine 1
0 0 1 2 3 4 5† 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
0 † 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Weeks on Treatment
Semaines sous traitement
● Pelzont (1000 mg/ 20 mg to 2000 mg/ 40 mg at week 5) ▲ Nicotinic acid (prolonged-release 1000 mg to 2000 mg at week 5) ○ Placebo *Includes patients with moderate, severe, or extreme flushing symptoms † Dose advancement at Week 5
● Pelzont (1000 mg/ 20 mg à 2000 mg/ 40 mg en semaine 5) ▲ Acide nicotinique (à libération prolongée, 1000 mg à 2000 mg en semaine 5) ○ Placebo * Patients présentant des symptômes vasomoteurs modérés, sévères ou très sévères † Augmentation de la posologie en semaine 5
In the second study (16 weeks) where acetylsalicylic acid was allowed, patients taking Pelzont experienced significantly fewer days per week with moderate or greater flushing compared to nicotinic acid (prolonged-release formulation taken as a 12-week multi-step 500 mg to 2000 mg titration) (p < 0.001).
Dans la seconde étude (16 semaines) dans laquelle l’ acide acétylsalicylique était autorisé, le nombre de jours par semaine avec symptômes vasomoteurs modérés ou plus importants a été significativement plus faible chez les patients prenant Pelzont que chez les patients recevant l’ acide nicotinique (formulation à libération prolongée administrée avec titration en plusieurs paliers de 500 mg à 2 000 mg sur 12 semaines) (p < 0,001).
Absorption Nicotinic acid Following a 2000 mg dose of nicotinic acid administered orally as two modified-release tablets of nicotinic acid/ laropiprant with food, nicotinic acid was absorbed with a median time to peak plasma concentration (Tmax) of 4 hours, a mean area under the plasma concentration-time curve (AUC0-last) of approximately 58.0 μ M·hr and a mean peak plasma concentration (Cmax) of approximately 20.2 μ M.
Absorption Acide nicotinique Après une dose orale de 2000 mg d’ acide nicotinique administrée sous forme de deux comprimés à libération modifiée d’ acide nicotinique/ laropiprant avec des aliments, l’ acide nicotinique a été absorbé avec un délai médian d’ obtention des concentrations plasmatiques maximales (Tmax) de 4 heures, une aire sous la courbe concentration plasmatique-temps moyenne (ASC0-∞) d’ environ 58,0 µM·h et une moyenne des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d’ environ 20,2 μ M.
Bioavailability with or without food is at least 72% based on the recovery of the nicotinic acid dose in the urine.
La biodisponibilité avec ou sans aliments est d’ au moins 72% sur la base de la dose d’ acide nicotinique retrouvée dans les urines.
The oral bioavailability of nicotinic acid is not altered when it is taken with a high-fat meal.
La biodisponibilité orale de l’ acide nicotinique n’ est pas modifiée lorsque le médicament est pris avec un repas riche en graisses.
Laropiprant Following a 40 mg dose of laropiprant administered orally as two modified-release tablets of nicotinic acid/ laropiprant with food, laropiprant is rapidly absorbed with a median Tmax of 1 hour, a mean AUC0- ∞ of approximately 13 μ M·hr, and a mean Cmax of approximately 1.6 μ M.
Laropiprant Après une dose orale de 40 mg de laropiprant administrée sous forme de deux comprimés à libération modifiée d’ acide nicotinique/ laropiprant avec des aliments, le laropiprant est rapidement absorbé, avec un Tmax médian de 1 heure, une ASC0-∞ moyenne d’ environ 13 μ M·h et une moyenne de Cmax d’ environ 1,6 μ M.
The rate and extent of absorption are not altered with a high-fat meal.
La vitesse et l’ importance de l’ absorption ne sont pas modifiées par un repas riche en graisses.
The pharmacokinetics of laropiprant are linear, displaying approximately dose-proportional increases in AUC and Cmax and no evidence of time-dependent clearance.
Le laropiprant possède un profil pharmacocinétique linéaire, avec des augmentations quasiment dose-proportionnelles de l’ ASC et de la Cmax et sans signe de clairance temps-dépendante.
The mean absolute bioavailability of laropiprant is approximately 71% following a 40 mg dose when administered as two modified-release tablets of nicotinic acid/ laropiprant after an overnight fast.
La biodisponibilité absolue moyenne du laropiprant est d’ environ 71% après une dose de 40 mg administrée sous forme de deux comprimés à libération modifiée d’ acide nicotinique/ laropiprant après une nuit de jeûne.
Distribution Nicotinic acid Nicotinic acid is less than 20% bound to serum proteins.
12 Distribution Acide nicotinique La fixation de l’ acide nicotinique aux protéines plasmatiques est de moins de 20%.
Laropiprant The mean volume of distribution at steady state following a single 40 mg intravenous dose of laropiprant to healthy subjects is approximately 70 litres.
Laropiprant Le volume moyen de distribution à l’ état d’ équilibre après administration d’ une dose intraveineuse unique de 40 mg de laropiprant à des sujets sains est d’ environ 70 litres.
Laropiprant is highly bound (> 99%) to plasma proteins, and its binding is independent of concentration.
Le laropiprant est fortement lié (> 99%) aux protéines plasmatiques et sa liaison est indépendante de la concentration.
Laropiprant crosses the placenta in rats and rabbits.
Le laropiprant traverse la barrière placentaire chez le rat et le lapin.
Metabolism Nicotinic acid Nicotinic acid undergoes extensive first-pass metabolism through two pathways that are dose and dose-rate dependent.
Métabolisme Acide nicotinique L’ acide nicotinique subit un métabolisme de premier passage important par deux voies qui dépendent de la dose et du débit de dose.
The first pathway results in the formation of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and nicotinamide.
La première voie entraîne la formation de nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) et de nicotinamide.
In humans, nicotinamide is further predominantly metabolised to N-methylnicotinamide (MNA) and to N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide (2PY).
Chez l’ homme, le nicotinamide est ensuite métabolisé essentiellement en N-méthylnicotinamide (MNA) et en N-méthyl-2-pyridone-5-carboxamide (2PY).
In the second pathway, glycine is conjugated with nicotinic acid to form nicotinuric acid (NUA).
Dans la seconde voie, la glycine est conjuguée à l’ acide nicotinique pour former l’ acide nicotinurique (NUA).
With low doses of nicotinic acid or lower rates of absorption, the first pathway predominates.
La première voie prédomine en cas de doses faibles d’ acide nicotinique ou de vitesses d’ absorption faibles.
At higher doses or higher rates of absorption, the NAD pathway is saturable, and an increasing fraction of the oral dose reaches the bloodstream unchanged as nicotinic acid.
A des doses ou des vitesses d’ absorption plus élevées, la voie NAD est saturable et une fraction plus importante de la dose orale entre dans le sang sous forme d’ acide nicotinique inchangé.
The glycine conjugation pathway is not saturated across the clinically relevant dose range, based on the dose-proportional increase in the plasma concentrations of NUA from 1000 mg to 2000 mg.
La voie de conjugaison de la glycine n’ est pas saturée dans l’ intervalle de doses thérapeutiques, sur la base de l’ augmentation dose-proportionnelle des concentrations plasmatiques du NUA de 1000 mg à 2000 mg.
In in vitro studies, nicotinic acid and its metabolites did not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, or CYP3A4-mediated reactions or UGT1A1-mediated 3-glucuronidation of estradiol.
Dans les études in vitro, l’ acide nicotinique et ses métabolites n’ ont pas inhibé les réactions médiées par les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 ni la 3- glucuroconjugaison de l’œ stradiol par l’ UGT1A1.
13 Laropiprant Laropiprant is metabolised primarily via acyl glucuronidation, with a smaller component of oxidative metabolism, followed by excretion of the glucuronide into faeces (via bile) and urine.
Laropiprant Le laropiprant est métabolisé essentiellement par glucuroconjugaison en acyl-glucuronide, avec une composante plus faible de métabolisme oxydatif, suivi par l’ excrétion du glucuronide dans les fèces (par la bile) et les urines.
Laropiprant and its acyl glucuronide conjugate are the major circulating components in human plasma.
Le laropiprant et son conjugué acyl-glucuronide sont les principaux composants en circulation dans le plasma chez l’ homme.
In vitro studies have shown that the acyl glucuronide conjugate of laropiprant had at least a 65-fold reduced affinity for DP1 as compared to laropiprant; thus, it is not expected to contribute to the overall DP1 activity of laropiprant.
Des études in vitro ont montré que le conjugué acyl-glucuronide possède une affinité pour les récepteurs DP1 65 fois plus faible environ que le laropiprant; il est donc peu probable que le métabolite contribue à l’ activité globale du laropiprant sur les récepteurs DP1.
The major component (73% of radioactivity) in faeces is laropiprant (comprising unabsorbed active substance and/ or hydrolysed glucuronic acid conjugate).
Le composant majeur (73% de la radioactivité) retrouvé dans les fèces est le laropiprant (comprenant la substance active non absorbée et/ ou le conjugué acide glucuronique hydrolysé).
In urine, the primary component is the acyl glucuronide conjugate (64% of radioactivity) with smaller contributions from the parent compound (5%).
Dans les urines, le principal composant du médicament est le conjugué acyl-glucuronide (64% de la radioactivité), avec une contribution plus faible de la molécule mère (5%).
The oxidative metabolism of laropiprant is catalysed primarily by CYP3A4, whereas several UGT isoforms (1A1, 1A3, 1A9 and 2B7) catalysed the acyl glucuronidation.
Le métabolisme oxydatif du laropiprant est catalysé essentiellement par le CYP3A4, alors que plusieurs isoformes de l’ UGT (1A1, 1A3, 1A9 ET 2B7) catalysent l’ acyl-glucuroconjugaison.
Elimination Nicotinic acid Nicotinic acid is predominantly excreted in the urine as metabolites.
Elimination Acide nicotinique L’ acide nicotinique est excrété essentiellement dans les urines sous forme de métabolites.
Laropiprant Laropiprant is eliminated primarily via acyl glucuronidation, followed by excretion of the glucuronide in faeces (via bile) and urine.
Laropiprant Le laropiprant est éliminé essentiellement par acyl-glucuroconjugaison, puis par excrétion du glucuronide dans les fèces (par la bile) et les urines.
Following oral administration of 14C-laropiprant in humans, approximately 68% of the dose was recovered in faeces (primarily as parent compound, comprising unabsorbed active substance and/ or hydrolysed glucuronic acid conjugate) and 22% was recovered in urine (primarily as metabolites).
Après administration orale de 14C-laropiprant chez l’ homme, 68% environ de la dose ont été retrouvés dans les fèces (essentiellement sous forme de molécule mère, comprenant la substance active non absorbée et/ ou le conjugué acide glucuronique hydrolysé) et 22% dans les urines (essentiellement sous forme de métabolites).
The majority of the dose was excreted within 96 hours.
La plus grande partie de la dose a été excrétée dans les 96 heures.
The apparent terminal half-life (t1/ 2) following a 40 mg dose of laropiprant administered as two modified-release tablets of nicotinic acid/ laropiprant with food was approximately 17 hours.
La demi-vie terminale apparente (t1/ 2) après une dose de 40 mg de laropiprant administrée avec des aliments sous forme de deux comprimés à libération modifiée d’ acide nicotinique/ laropiprant est d’ environ 17 heures.
Pharmacokinetic steady state is achieved within 2 days of once-daily dosing of laropiprant, with minimal accumulation in AUC (approximately 1.3-fold) and Cmax (approximately 1.1-fold).
L’ état d’ équilibre pharmacocinétique est atteint dans les deux jours suivant une prise quotidienne de laropiprant, avec une accumulation minimale (multiplication par 1,3 environ de l’ ASC et par 1,1 environ de la Cmax).
Use in patients with renal insufficiency has not been studied.
13 Caractéristiques des patients Insuffisance rénale Pelzont: l’ utilisation chez les patients insuffisants rénaux n’ a pas été étudiée.
Nicotinic acid: see section 4.4.
Acide nicotinique: voir rubrique 4.4
Administration of laropiprant 40 mg in non-dialysed patients with severe renal insufficiency resulted in no clinically meaningful change in the AUC and Cmax of laropiprant, compared to healthy control subjects.
Laropiprant: après administration de laropiprant 40 mg chez des patients atteints d’ insuffisance rénale sévère non dialysés, il n’ a pas été observé de modifications cliniquement significatives de l’ ASC et de la Cmax du laropiprant par rapport aux sujets sains témoins.
As no effect was observed in severe renal insufficiency, no effect is expected in patients with mild and moderate renal insufficiency; however, the effects of end-stage renal failure and dialysis on laropiprant pharmacokinetics cannot be inferred from this study.
Aucun effet n’ ayant été observé en cas d’ insuffisance rénale sévère, il est peu probable que la pharmacocinétique du laropiprant soit modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée; toutefois les effets de l’ insuffisance rénale terminale et de la dialyse sur la pharmacocinétique du laropiprant ne peuvent pas être déduits de cette étude.
Use in patients with hepatic insufficiency has not been studied.
Insuffisance hépatique Pelzont: l’ utilisation chez les patients insuffisants hépatiques n’ a pas été étudiée.
Nicotinic acid: see sections 4.3 and 4.4.
Acide nicotinique (voir rubriques 4.3 et 4.4)
Consistent with the characteristics of a medicinal product that is primarily cleared by metabolism, moderate hepatic disease has a significant impact on laropiprant pharmacokinetics, with an increase in AUC and Cmax of approximately 2.8- and 2.2-fold respectively.
Laropiprant: conformément aux caractéristiques d’ un médicament éliminé essentiellement par voie métabolique, l’ insuffisance hépatique modérée a un effet significatif sur la pharmacocinétique du laropiprant, l’ ASC et la Cmax étant multipliées respectivement par 2,8 et 2,2 environ.
14 Gender Nicotinic acid:
Sexe Acide nicotinique:
No dose adjustment is necessary based on gender.
Aucune adaptation posologique en fonction du sexe n’ est nécessaire.